Apremilast – mechanizm działania

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Otezla 10 mg tabletki powlekane Otezla 20 mg tabletki powlekane Otezla 30 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Otezla 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg apremilastu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 57 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Otezla 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg apremilastu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 114 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Otezla 30 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg apremilastu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 171 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Otezla 10 mg tabletki powlekane Różowa, romboidalna tabletka powlekana 10 mg o długości 8 mm z napisem „APR” wytłoczonym na jednej stronie, oraz napisem „10” wytłoczonym na drugiej stronie. Otezla 20 mg tabletki powlekane Brązowa, romboidalna tabletka powlekana 20 mg o długości 10 mm z napisem „APR” wytłoczonym na jednej stronie, oraz napisem „20” wytłoczonym na drugiej stronie. Otezla 30 mg tabletki powlekane Beżowa, romboidalna tabletka powlekana 30 mg o długości 12 mm z napisem „APR” wytłoczonym na jednej stronie, oraz napisem „30” wytłoczonym na drugiej stronie.

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Łuszczycowe zapalenie stawów Lek Otezla podawany w monoterapii lub łącznie z lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (LMPCh) jest wskazany do leczenia czynnego łuszczycowego zapalenia stawów (ang. active psoriatic arthritis, PsA) u dorosłych pacjentów, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie LMPCh, lub u których wystąpiła nietolerancja przy wcześniejszym leczeniu LMPCh (patrz punkt 5.1). Łuszczyca Produkt leczniczy Otezla jest wskazany do leczenia przewlekłej łuszczycy plackowatej (PSOR) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi, mają przeciwwskazania, lub u których występuje nietolerancja na inny rodzaj leczenia systemowego, włączając w to leczenie z wykorzystaniem cyklosporyny, metotreksatu, lub psoralenu i światła ultrafioletowego A (PUVA).

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Wskazania do stosowania

Łuszczyca u dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Otezla jest wskazany do leczenia łuszczycy plackowatej o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat i o masie ciała co najmniej 20 kg, będących kandydatami do leczenia ogólnoustrojowego. Choroba Behçeta Produkt leczniczy Otezla jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych z owrzodzeniami w jamie ustnej związanymi z chorobą Behçeta (ang. Behçet’s Disease , BD), którzy są kandydatami do leczenia systemowego.

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Otezla powinno zostać rozpoczęte przez specjalistę doświadczonego w leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów lub choroby Behçeta. Dawkowanie Pacjenci dorośli z łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą lub chorobą Behçeta Zalecana dawka apremilastu dla pacjentów dorosłych to 30 mg w podaniu doustnym dwa razy na dobę. Konieczne jest początkowe ustalenie dawki, zgodnie ze schematem zamieszczonym poniżej w Tabeli 1. Tabela 1. Schemat ustalania dawki dla pacjentów dorosłych

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Dawkowanie

Dzień 1	Dzień 2	Dzień 3	Dzień 4	Dzień 5	Dzień 6 i kolejne
rano	rano	po południu	rano	po południu	rano	po południu	rano	po południu	rano	po południu
10 mg	10 mg	10 mg	10 mg	20 mg	20 mg	20 mg	20 mg	30 mg	30 mg	30 mg

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego Zalecana dawka apremilastu dla dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 6 lat z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego zależy od masy ciała. Zalecana dawka apremilastu to 20 mg w podaniu doustnym dwa razy na dobę w przypadku dzieci i młodzieży o masie ciała od 20 kg do mniej niż 50 kg oraz 30 mg w podaniu doustnym dwa razy na dobę w przypadku dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 50 kg, zgodnie ze schematem początkowego ustalania dawki zamieszczonym poniżej w Tabeli 2. Tabela 2. Schemat ustalania dawki dla dzieci i młodzieży

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Dawkowanie

Masa ciała	Dzień 1	Dzień 2	Dzień 3	Dzień 4	Dzień 5	Dzień 6 i kolejne
rano	rano	po połud- niu	rano	po połud- niu	rano	po połud- niu	rano	po połud- niu	rano	po połud- niu
Od 20 kg do mniej niż 50 kg	10 mg	10 mg	10 mg	10 mg	20 mg	20 mg	20 mg	20 mg	20 mg	20 mg	20 mg
Co naj- mniej 50 kg	10 mg	10 mg	10 mg	10 mg	20 mg	20 mg	20 mg	20 mg	30 mg	30 mg	30 mg

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Dawkowanie

Wszystkie wskazania (łuszczyca u dorosłych oraz dzieci i młodzieży, łuszczycowe zapalenie stawów, choroba Behçeta) Po początkowym ustaleniu dawki nie jest konieczne powtarzanie tej procedury. Zalecaną dawkę apremilastu przyjmowaną dwa razy na dobę należy przyjmować mniej więcej co 12 godzin (rano i wieczorem), z posiłkiem lub bez. Jeżeli pacjent nie przyjmie dawki, kolejna powinna zostać przyjęta tak szybko, jak jest to możliwe. Jeżeli zbiegnie się to z czasem przyjęcia kolejnej dawki, nie należy przyjmować opuszczonej dawki, ale przyjąć kolejną o wyznaczonej porze. W czasie kluczowych badań klinicznych największą poprawę obserwowano w czasie pierwszych 24 tygodni leczenia w przypadku łuszczycowego zapalenia stawów i łuszczycy oraz w czasie pierwszych 12 tygodni leczenia w przypadku BD. Jeżeli po upływie tego okresu u pacjenta nie zaobserwuje się odpowiedzi klinicznej, należy ponownie poddać ocenie stosowane leczenie. Odpowiedź pacjenta na leczenie powinna podlegać regularnej ocenie.

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów należących do tej grupy (patrz punkty 4.8 oraz 5.2). Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek Pacjenci dorośli z łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą lub chorobą Behçeta Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów dorosłych z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. U pacjentów dorosłych z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml na minutę, zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta) dawka apremilastu powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę. W tej grupie pacjentów, podczas początkowego ustalania dawki zaleca się podawanie apremilastu tylko w godzinach rannych wg schematu przedstawionego w Tabeli 1; dawki popołudniowe należy pominąć (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież z łuszczycą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 6 lat z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. U dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 6 lat z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml na minutę, zgodnie ze wzorem Cockrofta-Gaulta) zalecane jest dostosowanie dawki. W przypadku dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 50 kg dawka apremilastu powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę, a u dzieci i młodzieży o masie ciała od 20 kg do mniej niż 50 kg do 20 mg raz na dobę. W tych grupach pacjentów podczas początkowego ustalania dawki zaleca się podawanie apremilastu tylko w godzinach rannych wg schematu przedstawionego w Tabeli 2 powyżej dla odpowiedniej kategorii masy ciała; dawki popołudniowe należy pominąć.

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apremilastu u dzieci z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, w wieku poniżej 6 lat lub o masie ciała poniżej 20 kg, bądź w innych wskazaniach dla dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Otezla przeznaczony jest do podawania doustnego. Tabletki powlekane należy połykać w całości, z jedzeniem lub bez.

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6)

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Biegunka, nudności i wymioty W doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano przypadki ciężkiej biegunki, nudności i wymiotów związane ze stosowaniem apremilastu. Większość zdarzeń wystąpiła w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia. W niektórych przypadkach pacjenci zostali poddani hospitalizacji. Pacjenci w wieku 65 lat i powyżej mogą być narażeni na zwiększone ryzyko powikłań. Jeśli u pacjenta pojawi się ciężka biegunka, nudności lub wymioty, może być konieczne przerwanie leczenia apremilastem. Zaburzenia psychiczne Stosowanie apremilastu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń psychicznych takich jak bezsenność i depresja. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano przypadki myśli i zachowań samobójczych, w tym samobójstw, zarówno u pacjentów, którzy przebyli depresję, jak i u osób bez depresji w wywiadzie (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów zgłaszających występowanie w przeszłości lub obecnie objawów psychicznych, lub jeśli planowane jest jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi mogącymi wywołać objawy psychiczne, należy starannie ocenić ryzyko i korzyści związane z rozpoczęciem lub kontynuacją leczenia apremilastem. Należy poinstruować pacjentów i opiekunów, że powinni zgłosić lekarzowi wszelkie zmiany zachowania lub nastroju oraz występowanie myśli samobójczych. Jeśli u pacjenta pojawiły się lub nasiliły objawy psychiczne, występują myśli samobójcze lub miały miejsce próby samobójcze, zaleca się przerwanie leczenia apremilastem. Ciężkie zaburzenia czynności nerek U pacjentów dorosłych z ciężkim zaburzeniem czynności nerek dawka leku Otezla powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę (patrz punkty 4.2 oraz 5.2).

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Specjalne środki ostrozności

U dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 6 lat z ciężkim zaburzeniem czynności nerek dawka powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę, jeśli ich masa ciała wynosi co najmniej 50 kg, i do 20 mg raz na dobę, jeśli ich masa ciała wynosi od 20 kg do mniej niż 50 kg (patrz punkty 4.2 oraz 5.2). Pacjenci z niedowagą W przypadku pacjentów, u których na początku leczenia występuje niedowaga, oraz u dzieci i młodzieży, u których na początku leczenia wskaźnik masy ciała jest graniczny lub niski, należy regularnie monitorować masę ciała. W przypadku niewyjaśnionego i istotnego klinicznie spadku masy ciała pacjenci powinni zostać zbadani przez lekarza; należy rozważyć przerwanie leczenia. Zawartość laktozy Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Równoczesne podawanie silnego induktora cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), ryfampicyny, prowadziło do spadku ogólnoustrojowej ekspozycji na apremilast, co mogło prowadzić do zmniejszenia skuteczności apremilastu. W związku z tym, nie zaleca się stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina oraz dziurawiec) łącznie z apremilastem. Równoczesne podawanie apremilastu z dawkami wielokrotnymi ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia powierzchni pod krzywą (AUC) stężenia apremilastu oraz zmniejszenia maksymalnego stężenia w surowicy (C max ) odpowiednio o około 72% oraz 43%. Ekspozycja na apremilast jest zmniejszona podczas równoczesnego podawania z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna), co może prowadzić do osłabienia odpowiedzi klinicznej.

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Interakcje

W badaniach klinicznych apremilast podawano równolegle do leczenia miejscowego (włączając w to kortykosteroidy, szampon ze smołą pogazową oraz preparaty do stosowania na skórze głowy zawierające kwas salicylowy) oraz fototerapii z wykorzystaniem światła UV-B. Nie stwierdzono istotnej interakcji pomiędzy ketokonazolem a apremilastem. Apremilast może być podawany z silnym inhibitorem CYP3A4, takim jak ketokonazol. Nie stwierdzono istotnej interakcji pomiędzy apremilastem a metotreksatem u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów. Apremilast może być podawany z metotreksatem. Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej pomiędzy apremilastem a doustnymi lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol i norgestimat. Apremilast może być podawany z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi.

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym mogące zajść w ciążę Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć, że kobieta jest w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym mogące zajść w ciążę powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcyjną, aby zapobiec zajściu w ciążę podczas leczenia. Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania apremilastu u kobiet w okresie ciąży. Apremilast jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Stosowanie apremilastu w okresie ciąży prowadziło do utraty zarodka/ płodu u myszy i małp, obniżenia masy płodu oraz opóźnienia kostnienia u myszy po podaniu w dawkach większych niż największe zalecane do stosowania u ludzi. Nie obserwowano takiego działania u zwierząt przy ekspozycji 1,3 razy wyższej niż ekspozycja kliniczna (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Apremilast został wykryty w mleku karmiących myszy (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy apremilast lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią, i w związku z tym apremilast nie powinien być stosowany w czasie karmienia piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. W badaniach na myszach nie obserwowano wpływu na płodność u samców przy ekspozycji trzykrotnie przekraczającej ekspozycję po podaniu dawek leczniczych, a u samic przy ekspozycji na poziomie ekspozycji po podaniu dawek leczniczych. Wyniki badań przedklinicznych w zakresie wpływu na płodność, patrz punkt 5.3.

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Apremilast nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane objawy niepożądane związane ze stosowaniem apremilastu u pacjentów dorosłych z łuszczycowym zapaleniem stawów i łuszczycą to zaburzenia czynności układu pokarmowego, włączając w to biegunkę (15,7%) oraz nudności (13,9%). Do innych najczęściej występujących objawów niepożądanych można zaliczyć zakażenia górnych dróg oddechowych (8,4%), ból głowy (7,9%) oraz napięciowy ból głowy (7,2%). Objawy te w większości mają charakter łagodny lub umiarkowany. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane apremilastu stosowanego u pacjentów dorosłych z BD to: biegunka (41,3%), nudności (19,2%), ból głowy (14,4%), zakażenie górnych dróg oddechowych (11,5%), ból w nadbrzuszu (8,7%), wymioty (8,7%) i ból pleców (7,7%), które najczęściej mają nasilenie od łagodnego do umiarkowanego.

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego występowały na ogół w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia i zazwyczaj przemijały w ciągu czterech tygodni. Nadwrażliwość obserwowana jest niezbyt często (patrz punkt 4.3). Tabelaryczne zestawienie objawów niepożądanych Objawy niepożądane obserwowane u pacjentów dorosłych leczonych apremilastem zostały przedstawione poniżej, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Dla każdego z układów lub narządów objawy niepożądane ułożone zostały w kolejności odpowiadającej zmniejszającej się ciężkości. Objawy niepożądane określono w oparciu o dane uzyskane w czasie badań klinicznych apremilastu oraz o doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów dorosłych. Częstość występowania objawów niepożądanych odpowiada częstości zgłaszanej w grupie otrzymującej apremilast w czterech badaniach klinicznych fazy III u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów (n = 1 945) lub w dwóch badaniach fazy III przeprowadzonych u pacjentów z łuszczycą (n=1 184) oraz w badaniu fazy III u pacjentów z chorobą Behçeta (n = 207).

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Działania niepożądane

W tabeli 3. przedstawiono najwyższą wartość z obu grup Częstość została zdefiniowana jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3. Sumaryczne zestawienie objawów niepożądanych występujących u pacjentów leczonych w kierunku łuszczycowego zapalenia stawów, łuszczycy i choroby Behçeta (BD)

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Objaw niepożądany
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zakażenia górnych dróg oddechowycha
Często	Zapalenie oskrzeli
Zapalenia w obrębie nosogardzieli*
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Zmniejszony apetyt*
Zaburzenia psychiczne	Często	Bezsenność
Depresja
Niezbyt często	Myśli i zachowania samobójcze
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy*, a
Często	Migrena*
Napięciowy ból głowy*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka*
Nudności*
Często	Wymioty*
Niestrawność
Przyspieszone ruchy robaczkowe jelit
Ból w górnej części brzucha*
Refluks żołądkowo-przełykowy
Niezbyt często	Krwotok z przewodu pokarmowego
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Niezbyt często	Wysypka
Pokrzywka
Nieznana	Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Często	Ból pleców*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Zmęczenie
Badania diagnostyczne	Niezbyt często	Obniżona masa ciała

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Działania niepożądane

*Przynajmniej jeden z tych objawów by zgłaszany jako ciężki a W przypadku ŁZS i łuszczycy częstość występowania została określona jako często. Opis wybranych objawów niepożądanych Zaburzenia psychiczne W badaniach klinicznych i doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano niezbyt częste przypadki myśli i zachowań samobójczych, natomiast dokonane samobójstwa zgłaszano po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Należy poinstruować pacjentów i opiekunów, że powinni zgłosić lekarzowi wszelkie myśli samobójcze (patrz punkt 4.4). Obniżona masa ciała Masa ciała pacjentów w czasie badań klinicznych była sprawdzana rutynowo. Średnie zmniejszenie masy ciała u pacjentów dorosłych z łuszczycowym zapaleniem stawów i łuszczycą leczonych 52 tygodnie wyniosło 1,99 kg. U 14,3% pacjentów obserwowano zmniejszenie masy ciała o 5-10%, podczas gdy w przypadku 5,7% pacjentów leczonych apremilastem obserwowano spadek masy ciała o więcej niż 10%.

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Działania niepożądane

Żaden z tych pacjentów nie miał jawnych klinicznie objawów spowodowanych utratą masy ciała. W przypadku 0,1% pacjentów leczonych apremilastem konieczne było przerwanie leczenia z powodu spadku masy ciała. Średni obserwowany spadek masy ciała u pacjentów dorosłych z BD leczonych apremilastem przez 52 tygodnie wynosił 0,52 kg. Łącznie u 11,8% pacjentów przyjmujących apremilast obserwowano spadek masy ciała o 5–10%, natomiast u 3,8% pacjentów przyjmujących apremilast obserwowano spadek masy ciała o więcej niż 10%. U żadnego z tych pacjentów nie występowały jawne skutki kliniczne spadku masy ciała. Żaden z pacjentów nie przerwał udziału w badaniu z powodu działania niepożądanego w postaci zmniejszenia masy ciała. Należy zapoznać się z dodatkowymi ostrzeżeniami w punkcie 4.4 w odniesieniu do pacjentów, u których na początku leczenia występuje niedowaga.

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Działania niepożądane

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Z danych zgromadzonych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wynika, że pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) mogą być narażeni na wyższe ryzyko powikłań w postaci ciężkiej biegunki, nudności i wymiotów (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie oceniono bezpieczeństwa stosowania apremilastu u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą lub chorobą Behçeta oraz zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek W badaniach klinicznych dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów, łuszczycy lub choroby Behçeta profil bezpieczeństwa u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek był porównywalny do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie oceniono bezpieczeństwa stosowania apremilastu u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą lub chorobą Behçeta oraz umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania apremilastu oceniono w badaniu klinicznym trwającym 52 tygodnie z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (badanie SPROUT). Profil bezpieczeństwa apremilastu obserwowany podczas badania był zgodny z profilem bezpieczeństwa ustalonym wcześniej u dorosłych pacjentów z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przeprowadzono badania apremilastum na zdrowych osobach przy zastosowaniu maksymalnej całkowitej dobowej dawki 100 mg (50 mg dwa razy na dobę) podawanej przez 4,5 doby, nie obserwując toksyczności ograniczającej dawkowanie. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta w kierunku oznak i objawów niepożądanych oraz rozpoczęcie właściwego leczenia objawowego. W przypadku przedawkowania zaleca się wdrożenie leczenia objawowego oraz podtrzymującego.

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA32 Mechanizm działania Apremilast, doustny małocząsteczkowy inhibitor fosfodiesterazy 4 (PDE4), działa wewnątrzkomórkowo modulując szlaki przekaźników pro- i przeciwzapalnych. PDE4 jest fosfodiesterazą cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i główną fosfodiesterazą w komórkach zapalnych. Obniżenie poziomu PDE4 prowadzi do wzrostu stężenia wewnątrzkomórkowego cAMP, co wtórnie prowadzi do zmniejszenia odpowiedzi zapalnej poprzez modyfikację ekspresji TNF-α, IL-23, IL-17 i innych cytokin zapalnych. Cykliczny AMP moduluje również stężenie cytokin przeciwzapalnych, takich jak IL-10. Te przekaźniki pro- i przeciwzapalne pełnią również rolę w rozwoju łuszczycowego zapalenia stawów oraz łuszczycy.

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne W badaniach klinicznych u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów apremilast znacząco, ale nie całkowicie, obniżał stężenie IL-1α, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1β, MMP-3 oraz TNF-α w osoczu. Po 40 tygodniach leczenia apremilastem obserwowano zmniejszenie stężenia IL-17 oraz IL-23, oraz zwiększenie stężenia IL-10 w osoczu. W badaniach klinicznych u pacjentów z łuszczycą podawanie apremilastu prowadziło do zmniejszenia grubości zmian skórnych, infiltracji komórek zapalnych oraz ekspresji genów prozapalnych, włączając w to geny indukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS), IL-12/IL-23p40, IL-17A, IL-22 oraz IL-8. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z BD leczonych apremilastem występował istotny dodatni związek pomiędzy zmianą stężenia TNF-alfa w osoczu a skutecznością kliniczną mierzoną w oparciu o liczbę owrzodzeń w jamie ustnej. Apremilast podawany w dawce 50 mg dwa razy na dobę nie prowadził do wydłużenia odstępu QT u zdrowych osób.

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania kliniczne skuteczności i bezpieczeństwa Łuszczycowe zapalenie stawów Bezpieczeństwo stosowania oraz skuteczność apremilastu zostały poddane ocenie w 3 wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, badaniach klinicznych kontrolowanych z wykorzystaniem placebo (badania PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3). Wszystkie badania były zaprojektowane podobnie i przeprowadzone z udziałem dorosłych pacjentów z aktywnym łuszczycowym zapaleniem stawów (≥ 3 spuchnięte stawy oraz ≥ 3 tkliwe stawy), pomimo wcześniejszego leczenia małocząsteczkowymi lub biologicznymi LMPCh. Grupa 1 493 pacjentów została poddana randomizacji i pacjentom z każdej z powstałych podgrup podawano placebo, apremilast w dawce 20 mg lub apremilast w dawce 30 mg doustnie dwa razy na dobę. U pacjentów włączonych do badań rozpoznano łuszczycowe zapalenie stawów trwające przynajmniej 6 miesięcy. W badaniu PALACE 3 wymagane było również występowanie przynajmniej jednej zmiany skórnej (o średnicy przynajmniej 2 cm).

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Apremilast był stosowany w monoterapii (34,8%) lub w połączeniu ze stałymi dawkami małocząsteczkowych LMPCh (65,2%). Pacjenci otrzymujący apremilast w połączeniu z metotreksatem (MTX, ≤ 25 mg/tydzień, 54,5%), sulfasalazyną (SSZ, ≤ 2 g/dobę, 9,0%) lub leflunomidem (LEF; ≤ 20 mg/dobę, 7,4%). Niedozwolone było równoczesne podawanie produktu z biologicznymi LMPCh, włączając w to inhibitory TNF. Pacjenci z każdym z podtypów łuszczycowego zapalenia stawów zostali włączeni do opisanych trzech badań, włączając w to pacjentów z symetrycznym zapaleniem stawów (62,0%), pacjentów z niesymetrycznym zapaleniem kilku stawów (26,9%), pacjentów z zapaleniem stawu międzypaliczkowego dalszego (6,2%), pacjentów z okaleczającym zapaleniem stawów (2,7%) oraz pacjentów z dominującym zapaleniem stawów kręgosłupa (2,1%). Włączeni do badania zostali pacjenci, u których uprzednio stwierdzono entezpatię (63%) lub zapalenie stawów palców (42%) zostali.

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 76,4% pacjentów było uprzednio leczonych z wykorzystaniem wyłącznie małocząsteczkowych LMPCh, natomiast 22,4% pacjentów było uprzednio leczonych biologicznymi LMPCh, włączając w to 7,8% pacjentów, u których wcześniejsze leczenie biologicznymi LMPCh skończyło się niepowodzeniem. Mediana czasu trwania łuszczycowego zapalenia stawów wynosiła 5 lat. Zgodnie z planem badania, pacjenci u których tkliwość i opuchlizna stawów nie zmniejszyła się o co najmniej 20% w 16 tygodniu, uznawani byli za pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź kliniczna. Grupa przyjmująca placebo uznana została za grupę pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź kliniczna i została poddana zaślepionej randomizacji w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej apremilast w dawce 20 mg dwa razy na dobę lub do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę. W tygodniu 24 wszyscy pacjenci otrzymujący do tego momentu placebo zaczęli otrzymywać apremilast w dawcę 20 lub 30 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 52 tygodniach leczenia pacjenci mogli dalej otrzymywać apremilast w dawce 20 mg lub 30 mg w ramach długoterminowego, prowadzonego metodą otwartej próby badania będącego przedłużeniem badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 przez łączny czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat (260 tygodni). Celem pierwszorzędowym był odsetek pacjentów, którzy w 16 tygodniu osiągnęli odpowiedź 20 w skali American College of Rheumatology (ACR). Leczenie apremilastem skutkowało w tygodniu 16 znacząca poprawą w zakresie objawów i oznak łuszczycowego zapalenia stawów na poziomie ACR 20, w porównaniu do grupy przyjmującej placebo. Odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wystąpiła odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 (odpowiedzi na leczenie w badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3, oraz w zbiorczych danych z badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3), dla apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę zostały pokazane w Tabeli 4.

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 utrzymała się do 24 tygodnia. W przypadku pacjentów, którzy już na początku zostali przydzieleni do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, w oparciu o zbiorcze dane z badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3, odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 utrzymała się do 52 tygodnia (Rycina 1.). Tabela 4. Odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie spełniającą kryteria ACR w badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 oraz w zbiorczych danych z tych badań w 16 tygodniu

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	PALACE 1	PALACE 2	PALACE 3	DANE ZBIORCZE
Na	Placebo+/- LMPCh N = 168	Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 168	Placebo+/- LMPCh N = 159	Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 162	Placebo+/- LMPCh N = 169	Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 167	Placebo+/- LMPCh N = 496	Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 497
ACR 20a
Tydzień 16	19,0%	38,1%**	18,9%	32,1%*	18,3%	40,7%**	18,8%	37,0%**
ACR 50
Tydzień 16	6,0%	16,1%*	5,0%	10,5%	8,3%	15,0%	6,5%	13,9%**

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	PALACE 1	PALACE 2	PALACE 3	DANE ZBIORCZE
Na	Placebo+/- LMPCh N = 168	Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 168	Placebo+/- LMPCh N = 159	Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 162	Placebo+/- LMPCh N = 169	Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 167	Placebo+/- LMPCh N = 496	Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 497
ACR 70
Tydzień 16	1,2%	4,2%	0,6%	1,2%	2,4%	3,6%	1,4%	3,0%

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*p ≤ 0,01 grupa otrzymująca apremilast vs. grupa otrzymująca placebo **p ≤ 0,001 grupa otrzymująca apremilast vs. grupa otrzymująca placebo a N oznacza liczbę pacjentów randomizowanych i leczonych

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek odpowiedzi +/- SE (%) Rycina 1. Odsetek pacjentów z odpowiedzią kliniczną na poziomie ACR 20/50/70 w 52 tygodniu w zbiorczej analizie danych z badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 (NRI*)

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

50

40

30

20

10

0

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

0

16

24

40

52

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tydzień badania

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	n/m (%)	n/m (%)	n/m (%)	n/m (%)
ACR 20	184/497 (37,0)	196/497 (39,4)	222/497 (44,7)	209/497 (42,1)
ACR 50	69/497 (13,9)	93/497 (18,7)	102/497 (20,5)	90/497 (18,1)
ACR 70	15/497 (3,0)	33/497 (6,6)	44/497 (8,9)	38/497 (7,6)

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ACR 20 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ACR 50 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ACR 70 *NRI: Brak danych dotyczących odpowiedzi. Pacjenci, którzy przerwali leczenie przed punktem czasowym oraz pacjenci, w przypadku których dostępne dane były niewystarczające dla określenia poziomu odpowiedzi w punkcie czasowym, byli traktowani jak pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź kliniczna. Spośród 497 pacjentów początkowo przydzielonych przez randomizację do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, 375 (75%) pacjentów kontynuowało leczenie w 52 tygodniu. W grupie tej odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 wynosił w 52 tygodniu odpowiednio 57%, 25% oraz 11%. Spośród 497 pacjentów początkowo przydzielonych przez randomizację do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, 375 (75%) pacjentów zostało włączonych do długoterminowych badań przedłużonych, a spośród nich 221 (59%) pacjentów kontynuowało leczenie w 260 tygodniu. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź na leczenie zgodnie z kryterium ACR w długoterminowych, prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych utrzymywała się przez okres do 5 lat. Odpowiedź kliniczna obserwowana u pacjentów należących do grupy leczonej apremilastem w przypadku równoczesnego podawania LMPCh (włączając w to MTX), była podobna do obserwowanej podczas monoterapii. Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20, był wyższy w 16 tygodniu w grupie pacjentów przyjmujących wcześniej LMPCh lub leki biologiczne, niż w grupie pacjentów przyjmujących placebo. Podobna odpowiedź na leczenie zgodnie z kryterium ACR wystąpiła w przypadku pacjentów z różnymi typami łuszczycowego zapalenia stawów, włączając w to pacjentów z zapaleniem stawów międzypaliczkowych dalszych (DIP). Liczba pacjentów z okaleczającym zapaleniem stawów oraz dominującym zapaleniem stawów kręgosłupa była zbyt niska, aby pozwolić na wiarygodną ocenę. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3, w 16 tygodniu obserwowano poprawę w Skali Aktywności Choroby (DAS) 28, mierzonej poprzez poziom białka C-reaktywnego (CRP) oraz zwiększenie odsetka pacjentów którzy spełnili zmodyfikowane kryteria odpowiedzi łuszczycowego zapalenia stawów (wskaźnik PsARC), w przypadku pacjentów z grupy leczonej apremilastem, w porównaniu do pacjentów z grupy przyjmującej placebo (nominalne wartości p wynosiły odpowiednio p< 0,0004 i p≤ 0,0017). Poprawa wyniku DAS28(CRP) utrzymała się do 24 tygodnia. Poprawa wyniku DAS28(CRP) i poprawa wskaźnika PsARC utrzymały się do 52 tygodnia u pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast. Poprawę parametrów aktywności obwodowej, typowych dla łuszczycowego zapalenia stawów (np. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne liczba opuchniętych stawów, liczba bolesnych/tkliwych stawów, palce ze stanem zapalnym oraz zapalenie przyczepów ścięgnistych) oraz poprawę zmian skórnych związanych z łuszczycą, obserwowano w 16 i 24 tygodniu u pacjentów należących do grupy przyjmującej apremilast. Opisana poprawa utrzymała się do 52 tygodnia u pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast. W prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych odpowiedź kliniczna w zakresie tych samych parametrów aktywności obwodowej i zmian skórnych związanych z łuszczycą utrzymywała się przez czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat. Funkcje fizyczne oraz jakość życia zależna od stanu zdrowia U pacjentów leczonych apremilastem wykazano znaczącą poprawę funkcji fizycznych, zgodnie ze zmianą od wartości początkowej wartości współczynnika niepełnosprawności w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia (ang. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne HAQ-DI - Health Assessment Questionnaire ), w porównaniu do placebo w 16 tygodniu w badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 oraz w danych zebranych. Poprawa wyniku HAQ-DI utrzymała się do 24 tygodnia. W przypadku pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, zmiana wartości HAQ-DI w 52 tygodniu w stosunku do wartości początkowej wyniosła -0,333, zgodnie ze zbiorczym wynikiem otwartej fazy badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3. W badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 wykazano w 16 i 24 tygodniu znaczącą poprawę jakości życia zależnej od stanu zdrowia u pacjentów leczonych apremilastem w porównaniu do grupy przyjmującej placebo, zgodnie z analizą zmiany funkcjonowania fizycznego (PF) zgodnie z Kwestionariuszem Oceny Jakości Życia, wersja 2 (ang. Short Form Health Survey version 2, SF-36v2), oraz oceną uzyskaną w Kwestionariuszu Oceny Funkcjonalnej Osób Przewlekle Chorych (ang. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne FACIT-F- Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue ). Poprawa w wyniku FACIT-F utrzymała się do 52 tygodnia w przypadku pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast. W prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych poprawa funkcji fizycznych ocenionych za pomocą HAQ-DI i aspektu PF w kwestionariuszu SF36v2 oraz wyniku FACIT-F utrzymywała się przez czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat. Łuszczyca u pacjentów dorosłych Bezpieczeństwo i skuteczność apremilastu zostały poddane ocenie w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych z wykorzystaniem placebo (badania ESTEEM 1 oraz ESTEEM 2), w których wzięło udział w łącznie 1 257 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej łuszczyca plackowatą, u których powierzchnia ciała dotknięta zmianami stanowiła ≥ 10%, wskaźnik rozległości i nasilenia łuszczycowych zmian skórnych (ang. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne PASI - Psoriasis Area and Severity Index ) wynosił ≥ 12, wskaźnik statycznej Ogólna Ocena przez Lekarza (ang. sPGA - static Physician Global Assessment ) wynosił ≥ 3 (umiarkowana lub ciężka) oraz którzy byli kandydatami do fototerapii lub leczenia ogólnoustrojowego. Do 32 tygodnia badania te miały podobny schemat. W przypadku obu badań pacjenci zostali przydzieleni przez randomizację w stosunku 2:1 do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę lub placebo przez 16 tygodni (faza kontrolowana z wykorzystaniem placebo). W tygodniach 16-32 wszyscy pacjenci otrzymywali apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę (faza podtrzymująca). Podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia (tygodnie 32-52), pacjenci początkowo przydzieleni do grupy przyjmującej apremilast, u których nastąpiła przynajmniej 75% zmniejszenie współczynnika PASI (PASI-75) (ESTEEM 1) lub 50% zmniejszenie współczynnika PASI (PASI-50) (ESTEEM 2) w 32 tygodniu byli ponownie randomizowani do grupy przyjmującej placebo lub do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci, którzy w tej fazie zostali przydzieleni przez randomizację do grupy przyjmującej placebo i u których odpowiedź zmniejszyła się poniżej poziomu PASI-75 (ESTEEM 1) lub zmniejszyła się poniżej poziomu 50% wartość poprawy wskaźnika PASI w odniesieniu do wartości początkowej w 32 tygodniu (ESTEEM 2) byli ponownie leczeni apremilastem w dawce 30 mg dwa razy na dobę. Pacjenci, u których nie wystąpiła poprawa mierzona współczynnikiem PASI do 32 tygodnia lub pacjenci, którzy początkowo byli randomizowani do grupy otrzymującej placebo kontynuowali przyjmowanie apremilastu do 52 tygodnia. W ramach badania dozwolone było miejscowe stosowanie na twarzy, pachach oraz pachwinach kortykosteroidów o niskiej mocy, szamponów ze smołą pogazową i/lub preparatów do stosowania na skórze głowy zawierających kwas salicylowy. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Ponadto, pacjenci, którzy w 32 tygodniu nie osiągnęli poprawy na poziomie PASI-75 w badaniu ESTEEM 1 lub na poziomie PASI-50 w badaniu ESTEEM 2, mogli stosować miejscowe leki przeciwko łuszczycy i (lub) fototerapię równolegle do apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę. Po 52 tygodniach leczenia pacjenci mogli dalej otrzymywać apremilast w dawce 30 mg w ramach długoterminowego, prowadzonego metodą otwartej próby badania będącego przedłużeniem badań ESTEEM 1 i ESTEEM 2 przez łączny czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat (260 tygodni). W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wystąpiła odpowiedź kliniczna na poziomie PASI-75. Głównym drugorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wskaźnik sPGA miała wartość czysty (0) lub prawie czysty (1). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Średni współczynnik PASI na początku wynosił 19,07 (mediana 16,80), natomiast odsetek pacjentów ze wskaźnikiem sPGA równym 3 (umiarkowane) oraz 4 (ciężkie) wynosił na początku odpowiednio 70,0% oraz 29,8%, ze średnią powierzchnia ciała dotknięta zmianami na początku na poziomie 25,19% (mediana 21,0%). Około 30% wszystkich pacjentów poddało się wcześniej fototerapii, natomiast 54% otrzymywało wcześniej konwencjonalne leczenie ogólnoustrojowe i (lub) biologiczne łuszczycy (włączając w to nieodpowiadających na leczenie), z czego 37% otrzymywało wcześniej konwencjonalne leczenie ogólnoustrojowe, natomiast 30% poddało się leczeniu biologicznemu. Około jedna trzecia pacjentów nie otrzymała wcześniej fototerapii ani konwencjonalnego czy biologicznego leczenia systemowego. U 18% wszystkich pacjentów stwierdzono łuszczycowe zapalenie stawów w wywiadzie. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-50, -75 oraz -90, a wskaźnik sPGA miał wartość czysty (0) lub prawie czysty (1), zostały zaprezentowane w poniższej Tabeli 5. Leczenie apremilastem prowadziło do znaczącej poprawy przy umiarkowanej do ciężkiej łuszczycy plackowatej w porównaniu do placebo, jak wykazano poprzez odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu poprawa kliniczna była na poziomie PASI-75. W 16 tygodniu określono również odpowiedź mierzoną wskaźnikiem sPGA, oraz odpowiedź na poziomie PASI-50 i PASI-90. Ponadto, dla apremilastu wykazano korzyści z leczenia w wielu postaciach łuszczycy, włączając w to świąd, chorobę paznokci, objawy w rejonie owłosionej skóry głowy oraz wskaźniki jakości życia. Tabela 5. Odpowiedź kliniczna w 16 tygodniu w badaniach ESTEEM 1 oraz ESTEEM 2 (FAS a (ang. Full Analysis Set ) LOCF b (ang. Last Observation Carried Forward )) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ESTEEM 1 ESTEEM 2 Placebo Apremilast w dawce 30 mg dwarazy na dobę* Placebo Apremilast w dawce 30 mg dwarazy na dobę* N 282 562 137 274 PASIc 75, n (%) 15 (5,3) 186 (33,1) 8 (5,8) 79 (28,8) Wskaźnik sPGAd czysty lub prawie czysty, n (%) 11 (3,9) 122 (21,7) 6 (4,4) 56 (20,4) PASI 50, n (%) 48 (17,0) 330 (58,7) 27 (19,7) 152 (55,5) PASI 90, n (%) 1 (0,4) 55 (9,8) 2 (1,5) 24 (8,8) Procentowa zmiana średniej powierzchnia ciała dotkniętej zmianami e (%)średnia ± SD -6,9± 38,95 -47,8± 38,48 -6,1± 47,57 -48,4± 40,78 Zmiana świądu VASf (mm), średnia ± SD -7,3± 27,08 -31,5± 32,43 -12,2± 30,94 -33,5± 35,46 Zmiana DLQIg (ang. Dermatology Life Quality Index), średnia± SD -2,1± 5,69 -6,6± 6,66 -2,8± 7,22 -6,7± 6,95 Zmiana SF-36 MCS h, średnia ± SD -1,02± 9,161 2,39± 9,504 0,00± 10,498 2,58± 10,129 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne * p < 0,0001 grupa otrzymująca apremilast vs. grupa otrzymująca placebo, poza wartością PASI 90 oraz zmianą SF-36 MCS w badaniu ESTEEM 2, gdzie wartości wyniosły odpowiednio p = 0,0042 i p = 0,0078. a FAS = pełny zestaw analiz b LOCF = przeniesienie poprzedniej obserwacji do kolejnego punktu c PASI = wskaźnik rozległości i nasilenia łuszczycowych zmian skórnych d sPGA = statyczna Ogólna Ocena przez Lekarza e BSA = powierzchnia ciała f VAS = wizualna skala analogowa; 0 = najlepiej, 100 = najgorzej g DLQI = Wskaźnik Wpływu Dolegliwości Skórnych na Jakość Życia (DLQI); 0 = najlepiej, 30 = najgorzej h SF-36 MCS = skrócony kwestionariusz efektu medycznego, 36-punktowy kwestionariusz oceny jakości życia, podsumowanie elementu dotyczącego zdrowia psychicznego Korzyść kliniczna wynikająca ze stosowania apremilastu została wykazana w wielu podgrupach, zdefiniowanych na podstawie wyjściowych parametrów demograficznych oraz charakterystyki klinicznej schorzenia (w tym czas trwania łuszczycy oraz pacjentów, u których stwierdzono łuszczycowe zapalenie stawów w wywiadzie). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Korzyść kliniczną wynikającą ze stosowania apremilastu wykazano również niezależnie od tego, czy pacjent uprzednio był leczony w kierunku łuszczycy i niezależnie od wcześniejszej odpowiedzi na leczenie. Podobny odsetek odpowiedzi stwierdzono we wszystkich kategoriach wagowych. Odpowiedź na apremilast w porównaniu do placebo była szybka, ze znaczną poprawą w zakresie objawów i oznak łuszczycy, włączając w to wskaźnik PASI, dyskomfort/ból skóry oraz świąd w 2 tygodniu. Ogólnie, odpowiedź mierzona za pomocą wskaźnika PASI została osiągnięta w 16 tygodniu i utrzymana do 32 tygodnia. W obu badaniach, średnia procentowa zmiana wskaźnika PASI w porównaniu do stanu początkowego była niezmienna podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia w przypadku pacjentów ponownie randomizowanych w 32 tygodniu do grupy przyjmującej apremilast (Tabela 6.). Tabela 6. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Utrzymanie się efektów działania wśród pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w tygodniu 0 oraz ponownie randomizowanych do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w tygodniach od 32 do 52 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkt czasowy ESTEEM 1 ESTEEM 2 Pacjenci, u których w32 tygodniu wystąpiła poprawa na poziomie PASI-75 Pacjenci, u których w32 tygodniu wystąpiła poprawa na poziomie PASI-50 Procentowa Tydzień 16 -77,7 ± 20,30 -69,7 ± 24,23 zmiana Tydzień 32 -88 ± 8,30 -76,7 ± 13,42 wskaźnika PASI w stosunku do stanupoczątkowego, Tydzień 52 -80,5 ± 12,60 -74,4 ± 18,91 średnia (%) ± SDa Zmiana DLQI w Tydzień 16 -8,3 ± 6,26 -7,8 ± 6,41 stosunku do Tydzień 32 -8,9 ± 6,68 -7,7 ± 5,92 stanu początkowego,średnia± SDa Tydzień 52 -7,8 ± 5,75 -7,5 ± 6,27 Odsetek Tydzień 16 40/48 (83,3) 21/37 (56,8) pacjentów z Tydzień 32 39/48 (81,3) 27/37 (73,0) Ogólną Oceną Łuszczycy Owłosionej Skóry Głowyprzez Lekarza Tydzień 52 35/48 (72,9) 20/37 (54,1) (wskaźnik ScPGA) równą 0 lub 1, n/N (%)b CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne a łącznie z pacjentami ponownie randomizowanymi do grupy otrzymującymi apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w 32 tygodniu z wartością początkową i późniejszą w tygodniu podlegającemu ocenie. b wartość liczby N jest zależna od liczby pacjentów z umiarkowanymi lub cięższymi objawami w rejonie owłosionej skóry głowy w punkcie początkowym, którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w 32 tygodniu. Pacjenci, w przypadku których dane były niepełne, sklasyfikowani zostali jako pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź. W badaniu ESTEEM 1 u około 61% pacjentów ponownie randomizowanych do grupy przyjmującej apremilast w 32 tygodniu, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-75. U 11,7% pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na poziomie przynajmniej PASI-75 i którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej placebo w 32 tygodniu podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-75. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Mediana czasu do utraty odpowiedzi na poziomie PASI-75 u pacjentów ponownie randomizowanych do grupy otrzymującej placebo wynosiła 5,1 tygodnia. W badaniu ESTEEM 2 u około 80,3% pacjentów ponownie randomizowanych do grupy przyjmującej apremilast w 32 tygodniu, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-50. U 24,2% pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na poziomie przynajmniej PASI-50, którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej placebo w 32 tygodniu podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-50. Mediana czasu do utraty 50% wartości wcześniejszej poprawy w skali PASI obswerwowanej w 32 tygodniu wynosiła 12,4 tygodnia. Po randomizowanym odstawieniu leczenia w 32 tygodniu, u około 70% pacjentów w badaniu ESTEEM 1 oraz 65,6% pacjentów w badaniu ESTEEM 2 doszło do ponownego uzyskania odpowiedzi na leczenie na poziomie PASI-75 (ESTEEM 1) lub PASI-50 (ESTEEM 2) po ponownym rozpoczęciu leczenia apremilastem. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne W związku ze schematem badania, czas ponownego leczenia był zmienny i mieścił się w zakresie od 2,6 do 22,1 tygodni. W badaniu ESTEEM 1, pacjenci randomizowani do grupy otrzymującej apremilast na początku badania, u których nie wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-75 w 32 tygodniu, mogli równocześnie stosować leczenie miejscowe i (lub) fototerapię UVB w tygodniach od 32 do 52. U 12% spośród tych pacjentów w 52 tygodniu stwierdzono odpowiedź na leczenie na poziomie PASI-75 podczas leczenia apremilastem łącznie z leczeniem miejscowym i (lub) fototerapią. W badaniach ESTEEM 1 i ESTEEM 2 znaczącą poprawę w zakresie łuszczycy paznokci (zmniejszenie) w 16 tygodniu, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo, mierzoną jako średnia zmiana procentowa Wskaźnika Ciężkości Przebiegu Łuszczycy Paznokci (ang. NAPSI - Nail Psoriasis Severity Index ) od wartości początkowej, obserwowano u pacjentów otrzymujących apremilast (odpowiednio p< 0,0001 i p = 0,0052). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Dalszą poprawa w zakresie łuszczycy paznokci obserwowano w 32 tygodniu u pacjentów w dalszym ciągu leczonych apremilastem. W badaniach ESTEEM 1 i ESTEEM 2 znaczącą poprawę w zakresie łuszczycy owłosionej skóry głowy o ciężkości przynajmniej umiarkowanej (≥ 3), mierzoną jako odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wskaźnik ogólnej oceny łuszczycy owłosionej skóry głowy, przez lekarza, (wskaźnik ScPGA) był na poziomie czysty (0) lub minimalny (1), obserwowano u pacjentów przyjmujących apremilast w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (dla obu badań p< 0,0001). Poprawa utrzymywała się generalnie u pacjentów, którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej apremilast w tygodniach od 32 do 52 (Tabela 6.). W badaniach ESTEEM 1 i ESTEEM 2, została stwierdzona znacząca poprawa jakości życia mierzona Wskaźnikiem Wpływu Dolegliwości Skórnych na Jakość Życia (DLQI) oraz SF-36v2MCS u pacjentów przyjmujących apremilast w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (Tabela 5.). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Poprawa DLQI utrzymywała się do 52 tygodnia u pacjentów ponownie randomizowanych w 32 tygodniu do grupy przyjmującej apremilast (Tabela 6.). Ponadto, w badaniu ESTEEM 1 stwierdzono znaczącą poprawę wskaźnika Kwestionariusza Ograniczeń Zawodowych (ang. WLQ-25 - Work Limitations Questionnaire ) u pacjentów przyjmujących apremilast w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo. Spośród 832 pacjentów początkowo przydzielonych przez randomizację do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, 443 pacjentów (53%) zostało włączonych do prowadzonych metodą otwartej próby badań będących przedłużeniem ESTEEM 1 i ESTEEM 2, a spośród nich 115 pacjentów (26%) kontynuowało leczenie w 260 tygodniu. U pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie apremilastu w prowadzonym metodą otwartej próby badaniu będącym przedłużeniem badań ESTEEM 1 i ESTEEM 2, zasadniczo utrzymywała się poprawa w zakresie wskaźnika PASI, powierzchni ciała dotkniętej zmianami, świądu, zmian w obrębie paznokci i jakości życia przez okres do 5 lat. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Długotrwałe bezpieczeństwo stosowania apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów i łuszczycą oceniano przez łączny czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat. Długoterminowe doświadczenie w prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych apremilastu było ogółem porównywalne do badań 52-tygodniowych. Łuszczyca u dzieci i młodzieży Wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane z wykorzystaniem placebo (SPROUT) przeprowadzono z udziałem 245 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat (włącznie) z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, które kwalifikowały się do fototerapii lub leczenia ogólnoustrojowego. U włączonych do badania pacjentów wskaźnik sPGA miał wartość ≥ 3 (nasilenie choroby umiarkowane lub ciężkie), powierzchnia ciała dotknięta zmianami stanowiła ≥ 10%, wskaźnik PASI wynosił ≥ 12, a łuszczyca była niewystarczająco kontrolowana lub nie kwalifikowała się do leczenia miejscowego. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej apremilast (n = 163) lub placebo (n = 82) przez 16 tygodni. Pacjenci z początkową masą ciała od 20 kg do < 50 kg otrzymywali apremilast w dawce 20 mg dwa razy na dobę lub placebo dwa razy na dobę, a pacjenci z początkową masą ciała ≥ 50 kg otrzymywali apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę lub placebo dwa razy na dobę. W 16. tygodniu grupa otrzymująca placebo zaczęła otrzymywać apremilast (z dawką zależną od początkowej masy ciała), a grupa otrzymująca apremilast dalej otrzymywała lek (zgodnie z pierwotnie ustalonym dawkowaniem) do 52. tygodnia. Pacjenci mogli stosować kortykosteroidy o niskiej lub słabej mocy miejscowo na twarz, pachy i pachwiny oraz nielecznicze środki nawilżające skórę tylko na zmiany chorobowe na ciele. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź w zakresie wskaźnika sPGA (zdefiniowaną jako czysty [0] lub prawie czysty [1] z co najmniej 2-punktową redukcją względem wartości początkowej) w 16. tygodniu. Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym był odsetek uczestników, którzy osiągnęli odpowiedź na poziomie PASI-75 (co najmniej 75% zmniejszenie współczynnika PASI względem wartości początkowej) w 16. tygodniu. Inne punkty końcowe w 16. tygodniu obejmowały odsetek uczestników, którzy osiągnęli odpowiedź na poziomie PASI-50 (co najmniej 50% zmniejszenie współczynnika PASI względem wartości początkowej), odpowiedź na poziomie PASI-90 (co najmniej 90% zmniejszenie współczynnika PASI względem wartości początkowej) i odpowiedź w zakresie Wskaźnika Wpływu Dolegliwości Skórnych na Jakość Życia Dzieci (CDLQI) (całkowity wskaźnik CDLQI 0 lub 1), procentową zmianę względem wartości początkowej w powierzchni ciała dotkniętej zmianami, zmianę względem wartości początkowej wskaźnika PASI i zmianę względem wartości początkowej całkowitego wskaźnika CDLQI. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Włączeni do badania pacjenci byli w wieku od 6 do 17 lat, z medianą wieku wynoszącą 13 lat; 41,2% pacjentów było w wieku od 6 do 11 lat, a 58,8% pacjentów było w wieku od 12 do 17 lat. Średnia początkowa powierzchnia ciała dotknięta zmianami wynosiła 31,5% (mediana 26,0%), średni początkowy współczynnik PASI wynosił 19,8 (mediana 17,2), a odsetek osób ze wskaźnikiem sPGA wynoszącym 3 (umiarkowany) i 4 (ciężki) na początku badania wynosił odpowiednio 75,5% i 24,5%. Spośród włączonych do badania pacjentów 82,9% nie otrzymywało wcześniej konwencjonalnego leczenia ogólnoustrojowego, 82,4% nie otrzymywało wcześniej fototerapii, a 94,3% nie otrzymywało leków biologicznych. Wyniki skuteczności w tygodniu 16. zamieszczono w Tabeli 7. Tabela 7. Wyniki skuteczności w tygodniu 16. u dzieci i młodzieży z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (populacja ITT) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne SPROUT Punkt końcowya Placebo Apremilast Liczba zrandomizowanych pacjentów N = 82 N = 163 Odpowiedź w zakresie sPGAb 11,5% 33,1% Odpowiedź na poziomie PASI-75b 16,1% 45,4% Odpowiedź na poziomie PASI-50b 32,1% 70,5% Odpowiedź na poziomie PASI-90b 4,9% 25,2% Zmiana procentowa powierzchni ciała dotkniętej zmianami względem wartości początkowejc -21,82 ±5,104 -56,59 ±3,558 Zmiana wskaźnika CDLQI względem wartości początkowejc, d -3,2 ±0,45 -5,1 ±0,31 Liczba pacjentów z początkową wartością wskaźnika CDLQI≥ 2 N = 76 N = 148 Odpowiedź w zakresie wskaźnika CDLQIb 31,3% 35,4% CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne BSA = powierzchnia ciała (ang. body surface area ); CDLQI = Wskaźnika Wpływu Dolegliwości Skórnych na Jakość Życia Dzieci (ang. Children’s Dermatology Life Quality Index ); ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. intent to treat ); PASI = wskaźnik rozległości i nasilenia łuszczycowych zmian skórnych (ang. Psoriasis Area and Severity Index ); sPGA = statyczna Ogólna Ocena przez Lekarza (ang. Static Physician Global Assessment ); a Apremilast w dawce 20 lub 30 mg dwa razy na dobę w porównaniu z placebo w 16. tygodniu; wartość p < 0,0001 dla odpowiedzi w zakresie wskaźnika sPGA i na poziomie PASI-75, nominalna wartość p < 0,01 dla wszystkich pozostałych punktów końcowych z wyjątkiem odpowiedzi w zakresie wskaźnika CDLQI (nominalna wartość p 0,5616). b Odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź c Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów +/- błąd standardowy d 0 = najlepszy wynik, 30 = najgorszy wynik Średnią procentową zmianę całkowitego wskaźnika PASI względem wartości początkowej u pacjentów leczonych apremilastem i otrzymujących placebo w fazie kontrolowanej placebo przedstawiono na Rycinie 2. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Rycina 2. Zmiana procentowa względem wartości początkowej całkowitego wskaźnika PASI do CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Średnia zmiana procentowa +/- SE(%) 16. tygodnia (populacja ITT; MI) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne 0 2 4 8 12 16 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne GRH2605 v1 Tydzień CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo -12,71 (N = 82) -20,13 (N = 82) -24,24 (N = 82) -30,27 (N = 82) -37,49 (N = 82) APR -21,81 (N = 163) -37,63 (N = 163) -49,82 (N = 163) -59,89 (N = 163) -64,52 (N = 163) Leczenie CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne APR ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent-to-Treat ). MI = wielokrotna imputacja (ang. Multiple Imputation ) Wśród pacjentów początkowo zrandomizowanych do grupy otrzymującej apremilast odpowiedź w zakresie wskaźnika sPGA, odpowiedź na poziomie PASI-75 oraz inne punkty końcowe uzyskane w 16. tygodniu zostały utrzymane do tygodnia 52. Choroba Behçeta Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania apremilastu oceniano w ramach wieloośrodkowego, randomizowanego badania fazy III z grupą kontrolną otrzymującą placebo (RELIEF) z udziałem pacjentów dorosłych z czynną chorobą Behçeta (BD) z owrzodzeniami w jamie ustnej. Pacjenci byli leczeni wcześniej co najmniej jednym lekiem niebiologicznym na BD w związku z owrzodzeniami w jamie ustnej i byli kandydatami do leczenia ogólnoustrojowego. Stosowanie leczenia towarzyszącego BD było niedozwolone. Kryteria rozpoznania BD opracowane przez Międzynarodową Grupę Badawczą (ang. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne International Study Group , ISG) spełniała badana populacja ze stwierdzonymi w wywiadzie zmianami skórnymi (98,6%), owrzodzeniem narządów płciowych (90,3%), objawami mięśniowo­szkieletowymi (72,5%), objawami ocznymi (17,4%), objawami ze strony ośrodkowego układu nerwowego (9,7%) lub objawami ze strony układu pokarmowego (9,2%), zapaleniem najądrza (2,4%) i zajęciem naczyń (1,4%). Pacjenci z ciężką postacią BD definiowani jako pacjenci z zajęciem głównego narządu (np. z zapaleniem opon mózgowo­rdzeniowych lub tętniakiem tętnicy płucnej) byli wykluczeni. Zrandomizowano łącznie 207 pacjentów z BD w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę (n = 104) albo placebo (n = 103) przez 12 tygodni (faza kontrolowana placebo), a od 12. do 64. tygodnia wszyscy pacjenci przyjmowali apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę (faza leczenia substancją czynną). Pacjenci byli w wieku od 19 do 72 lat, a średni wiek wynosił 40 lat. Średni czas trwania BD wynosił 6,84 roku. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne U wszystkich pacjentów stwierdzono w wywiadzie nawracające owrzodzenia w jamie ustnej z co najmniej dwoma owrzodzeniami w jamie ustnej podczas badań przesiewowych i w momencie randomizacji: średnia liczba owrzodzeń w jamie ustnej w punkcie początkowym w grupach otrzymujących apremilast i placebo wynosiła odpowiednio 4,2 i 3,9. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowiło pole powierzchni pod krzywą (ang. Area Under the Curve , AUC) dla liczby owrzodzeń w jamie ustnej od punktu początkowego do 12. tygodnia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały inne wskaźniki dotyczące owrzodzeń w jamie ustnej: wynik oceny bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej w wizualnej skali analogowej (ang. Visual Analog Scale , VAS), odsetek pacjentów bez owrzodzeń w jamie ustnej (odpowiedź całkowita), czas do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej oraz odsetek pacjentów, u których doszło do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej do 6. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia i u których w dalszym ciągu nie występowały owrzodzenia w jamie ustnej podczas żadnej wizyty przez co najmniej sześć dodatkowych tygodni w trakcie 12-tygodniowej fazy leczenia kontrolowanej placebo. Do innych punktów końcowych należały: wynik oceny aktywności zespołu Behçeta (ang. Behçet’s Syndrome Activity Score , BSAS), wynik oceny według formularza oceny obecnej aktywności BD (ang. Behçet Disease Current Activity Form , BDCAF), w tym wskaźnik obecnej aktywności BD (ang. Behçet Disease Current Activity Index , BDCAI), wrażenie aktywności choroby w ocenie pacjenta, ogólne wrażenie aktywności choroby w ocenie lekarza oraz wynik oceny według kwestionariusza oceny jakości życia w BD (ang. Behçet Disease Quality of Life Questionnaire , BD QoL). Wskaźniki dotyczące owrzodzeń w jamie ustnej Stosowanie apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę spowodowało istotną poprawę w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej, na co wskazywała wartość AUC liczby owrzodzeń w jamie ustnej od punktu początkowego do 12. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia (p< 0,0001) w porównaniu z placebo. Wykazano istotną poprawę w zakresie innych wskaźników dotyczących owrzodzeń w jamie ustnej w 12. tygodniu. Tabela 8. Odpowiedź kliniczna w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej w 12. tygodniu w badaniu RELIEF (populacja ITT) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkt końcowya Placebo N = 103 Apremilast 30 mg dwa razy na dobęN = 104 AUCb liczby owrzodzeń w jamie ustnej od punktu początkowego do 12. tygodnia (MI) Średnia LS 222,14 Średnia LS 129,54 Zmiana bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej mierzonego w skali VASc w 12. tygodniu względem wartości początkowej (MMRM) Średnia LS-18,7 Średnia LS-42,7 Odsetek uczestników, u których doszło do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej (bez owrzodzeń w jamie ustnej) do 6. tygodniai u których w dalszym ciągu nie występowały owrzodzenia w jamie ustnej podczas żadnej wizyty przez co najmniej sześć dodatkowych tygodni w trakcie 12-tygodniowej fazy leczenia kontrolowanejplacebo 4,9% 29,8% Mediana czasu (w tygodniach) do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej w trakcie fazy leczenia kontrolowanej placebo 8,1 tygodnia 2,1 tygodnia Odsetek uczestników, u których wystąpiła odpowiedź całkowita w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej w 12. tygodniu (NRI) 22,3% 52,9% Odsetek uczestników, u których wystąpiła odpowiedź częściowa w zakresie owrzodzeń w jamie ustnejd w 12. tygodniu (NRI) 47,6% 76,0% CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent To Treat ); LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. Least Squares ); MI = wielokrotna imputacja (ang. Multiple Imputation ); MMRM = model efektów mieszanych wielokrotnych pomiarów (ang. Mixed-effects Model for Repeated Measures ); NRI = kwalifikacja do grupy braku odpowiedzi (ang. Non-Responder Imputation ). a Wartość p < 0,0001 dla wszystkich porównań apremilastu i placebo. b AUC = pole powierzchni pod krzywą. c VAS = wizualna skala analogowa; 0 = brak bólu, 100 = najgorszy możliwy ból. d Odpowiedź częściowa w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej = zmniejszenie liczby owrzodzeń w jamie ustnej o ≥ 50% po punkcie początkowym (analiza eksploracyjna); nominalna wartość p – < 0,0001. Spośród 104 pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę 75 pacjentów (około 72%) kontynuowało przyjmowanie tego produktu w 64. tygodniu. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne W grupie leczenia otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę obserwowano istotne zmniejszenie średniej liczby owrzodzeń w jamie ustnej i bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej w porównaniu z grupą leczenia otrzymującą placebo podczas każdej wizyty już w 1. tygodniu aż do 12. tygodnia w odniesieniu do liczby owrzodzeń w jamie ustnej (p≤ 0,0015) i bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej (p≤ 0,0035). Wśród pacjentów, których w dalszym ciągu leczono apremilastem i którzy kontynuowali udział w badaniu, poprawa w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej i zmniejszenie bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej utrzymywały się do 64. tygodnia (Ryciny 3. i 4.). Wśród pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, którzy kontynuowali udział w badaniu, odsetki pacjentów z odpowiedzią całkowitą i odpowiedzią częściową w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej utrzymywały się do 64. tygodnia (odpowiednio 53,3% i 76,0%). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Średnia liczba owrzodzeń w jamie ustnej Rycina 3. Średnia liczba owrzodzeń w jamie ustnej w poszczególnych terminach do 64. tygodnia (populacja ITT; DAO) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne 5 Placebo APR 30 2x/d 4 3 2 1 0 0 1 2 4 6 8 10 12 16 28. Czas (tygod 40 nie) 52 64. Okres obserwacji kontrolnej CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Tygodnie 0 1 2 4 6 8 10 12 16 28 40 52 64 Obserwacja kontrolna 103 98 97 93 91 86 83 82 83 78 73 70 67 82 Placebo, n (średnia) (3,9) (2,9) (2,8) (2,3) (2,5) (2,2) (1,9) (2,0) (0,7) (0,8) (0,7) (1,1) (0,8) (2,0) APR 30 2x/d, n(średnia) 104 101 101 101 98 94 94 97 95 92 85 79 75 85 (4,2) (1,9) (1,4) (1,3) (1,6) (1,2) (1,0) (1,1) (0,9) (0,9) (0,9) (0,9) (1,4) (2,5) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent To Treat ); DAO = analiza danych zaobserwowanych (ang. Data As Observed ). APR 30 2x/d = apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę. Uwaga: Placebo albo APR 30 mg 2x/d wskazuje grupę leczenia, do której zostali zrandomizowani pacjenci. W 12. tygodniu pacjenci z grupy leczenia otrzymującej placebo przeszli do grupy APR 30 2x/d. Termin obserwacji kontrolnej przypadał po upływie czterech tygodni po ukończeniu przez pacjentów 64. tygodnia albo czterech tygodni po przerwaniu leczenia przez pacjentów przed 64. tygodniem. Tygodnie 1 2 4 6 8 10 12 16 28 40 52 64. Obserwacja kontrolna CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Rycina 4. Średnia zmiana bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej w wizualnej skali analogowej w poszczególnych terminach do 64. tygodnia względem wartości początkowej (populacja ITT; DAO) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Średnia zmiana bólu związanegoz owrzodzeniami w jamie ustnej względem wartości początkowej 0 Placebo APR 30 2x/d -10 -20 -30 -40 -50 0 1 2 4 6 8 10 12 16 28Czas (tygod 40nie) 52 64 Okres obserwacjikontrolnej CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo, n (średnia) 95 96 91 90 85 82 81(-15,5)(-17,0)(-16,3)(-14,9)(-20,9)(-24,3)(-19,1) 82(-44,8) 77(-40,6) 73(-39,8) 70(-38,3) 68(-41,0) 81(-19,7) APR 30 2x/d, n(średnia) 95 97 99 97 92 93 95(-26,1)(-39,4)(-40,7)(-36,8)(-41,0)(-43,4)(-42,5) 94(-42,1) 91(-41,9) 84(-43,5) 78(-42,4) 75(-34,3) 84(-19,3) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne APR 30 2x/d = apremilast dwa razy na dobę; ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent-To-Treat ); DAO = analiza danych zaobserwowanych (ang. Data As Observed ) Uwaga: Placebo albo APR 30 mg 2x/d wskazuje grupę leczenia, do której zostali zrandomizowani pacjenci. W 12. tygodniu pacjenci z grupy leczenia otrzymującej placebo przeszli do grupy APR 30 2x/d. Termin obserwacji kontrolnej przypadał po upływie czterech tygodni po ukończeniu przez pacjentów 64. tygodnia albo czterech tygodni po przerwaniu leczenia przez pacjentów przed 64. tygodniem. Poprawa w zakresie ogólnej aktywności choroby Behçeta Stosowanie apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę spowodowało istotne zmniejszenie ogólnej aktywności choroby w porównaniu z placebo, na co wskazywała średnia zmiana wyników ocen BSAS (p<0,0001) i BDCAF (BDCAI, wrażenie aktywności choroby w ocenie pacjenta i ogólne wrażenie aktywności choroby w ocenie lekarza; wartości p ≤0,0335 dla wszystkich trzech składowych) w 12. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu względem wartości początkowych. Wśród pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, którzy kontynuowali udział w badaniu, poprawa (średnia zmiana względem wartości początkowej) wyników ocen BSAS i BDCAF utrzymywała się do 64. tygodnia. Poprawa jakości życia Stosowanie apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę powodowało istotnie większą poprawę jakości życia w 12. tygodniu w porównaniu z placebo, na co wskazywały wyniki oceny według kwestionariusza BD QoL (p = 0,0003). Wśród pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, którzy kontynuowali udział w badaniu, poprawa wyniku oceny według kwestionariusza BD QoL utrzymywała się do 64. tygodnia. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań apremilastu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z chorobą Behçeta i łuszczycowym zapaleniem stawów (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Apremilast jest dobrze wchłaniany, z całkowitą biodostępnością po podaniu doustnym na poziomie 73%, z maksymalnym stężeniem w osoczu (C max ) występującym po czasie t max (mediana) około 2,5 godziny. Farmakokinetyka apremilastu jest liniowa, z zależnym od dawki, proporcjonalnym zwiększaniem ekspozycji ogólnoustrojowej po dawkach w zakresie 10 do 100 mg na dobę. Akumulacja jest minimalna, jeżeli apremilast podawany jest raz na dobę, i wynosi około 53% u zdrowych osób, a u pacjentów z łuszczycą, podczas podawania dwa razy na dobę 68%. Równoczesne podawanie produktu z jedzeniem nie zmienia biodostępności, w związku z czym apremilast może być podawany z jedzeniem lub bez. Dystrybucja Około 68% apremilastu w ludzkim osoczu jest związana z białkami. Średnia pozorna objętość dystrybucji (Vd) wynosi 87 l, co wskazuje na dystrybucję leku poza naczynia. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakokinetyczne Metabolizm Apremilast jest ekstensywnie metabolizowany na drogach zależnych jak również niezależnych od cytochromu P450, włączając w to utlenianie, hydrolizę oraz koniugację, co sugeruje, że zahamowanie pojedynczego szlaku eliminacji nie będzie prowadziło do znaczącej interakcji pomiędzy lekami. Metabolizm apremilastu przez utlenienie jest w pierwszej kolejności prowadzony przez CYP3A4, z niewielkim udziałem CYP1A2 oraz CYP2A6. Po podaniu doustnym w krążeniu apremilast jest głównym komponentem. Apremilast podlega ekstensywnemu metabolizmowi, a w moczu i w kale znajduje się, odpowiednio, tylko 3% i 7% substancji czynnej. Głównym powstającym nieaktywnym metabolitem jest koniugat glukuronidowy O -demetylowanego apremilastu (M12). W związku z faktem, że apremilast jest substratem dla CYP3A4, ekspozycja na apremilast jest obniżona podczas równoczesnego podawania z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakokinetyczne W warunkach in vitro , apremilast nie hamuje ani nie indukuje enzymów należących do grupy cytochromu P450. W związku z tym jest mało prawdopodobne, aby równoczesne podawanie apremilastu z substratami cytochromami P450 wpływało na klirens i ekspozycję na substancje czynne, które są metabolizowane przez cytochromy P450. W warunkach in vitro , apremilast jest substratem i słabym inhibitorem glikoproteiny P (IC 50 >50 µM). Jednakże, nie oczekuje się wystąpienia istotnych interakcji pomiędzy lekami mediowanych przez glikoproteinę P. W warunkach in vitro , apremilast ma słaby lub żaden wpływ hamujący (IC 50 >10 µM) na transportery anionów organicznych (ang. OAT - Organic Anion Transporter ) 1 oraz OAT3, transporter kationów organicznych (ang. OCT - Organic Cation Transporter ) 2, polipeptydy transportujące aniony organiczne (ang. OAPT - Organic Anion Transporting Polypeptide ) 1B1 oraz OATP1B3 lub białko oporności raka piersi (ang. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakokinetyczne BRCP – Breast Cancer Resistance Protein ), i nie jest substratem dla tych transporterów. W związku z tym nieprawdopodobne jest wystąpienie klinicznie istotnych interakcji między lekami, podczas równoczesnego podawania apremilastu z lekami, które są substratami lub inhibitorami dla tych transporterów. Eliminacja Klirens apremilastu z osocza wynosi średnio około 10 l/h u zdrowych osób, z końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 9 godzin. Po podaniu doustnym znakowanego radioizotopami apremilastu, odpowiednio około 58% i 39% radioaktywności wykryto w moczu i w kale. Około 3% i 7% radioaktywności, odpowiednio w moczu i w kale pochodziło od apremilastu. Osoby w podeszłym wieku Badania dotyczące apremilastu przeprowadzono u osób młodych oraz osób w podeszłym wieku. Ekspozycja na apremilast w przypadku osób w podeszłym wieku (65 do 85 lat) była o około 13% wyższa, zgodnie z wartością pola pod krzywą AUC oraz o około 6% wyższa, zgodnie ze stężeniem C max , niż u młodszych pacjentów (18 do 55 lat). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakokinetyczne Istnieją tylko ograniczone dane z badań klinicznych dotyczące farmakokinetyki u osób w wieku powyżej 75 lat. W przypadku pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę apremilastu oceniano w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów w wieku od 6 do 17 lat z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, otrzymujących zalecany schemat dawkowania dla dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1). Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że ekspozycja w stanie stacjonarnym (AUC i C max ) apremilastu u dzieci i młodzieży otrzymujących schemat dawkowania dla dzieci i młodzieży (20 mg lub 30 mg dwa razy na dobę, w zależności od masy ciała) była podobna do ekspozycji w stanie stacjonarnym u dorosłych pacjentów otrzymujących dawkę 30 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakokinetyczne Zaburzenie czynności nerek Nie ma istotnej różnicy w farmakokinetyce apremilastu u pacjentów dorosłych z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek oraz dobranymi osobami zdrowymi (N = 8 dla każdej z grup). Wyniki te wskazują, że nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. W przypadku 8 pacjentów dorosłych z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, którzy otrzymali apremilast w pojedynczej dawce 30 mg, wartość AUC oraz Cmax dla apremilastu wzrosła odpowiednio o 89% oraz 42%. Dawka apremilastu powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę u pacjentów dorosłych z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 lub klirens kreatyniny < 30 ml/min).U dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 6 lat z ciężkim zaburzeniem czynności nerek dawka apremilastu powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę, jeśli ich masa ciała wynosi co najmniej 50 kg, i do 20 mg raz na dobę, jeśli ich masa ciała wynosi od 20 kg do mniej niż 50 kg (patrz punkt 4.2). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakokinetyczne Zaburzenie czynności wątroby Umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności wątroby nie wpływa na farmakokinetykę apremilastu oraz jego głównego metabolitu M12. Nie jest konieczne dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie ma dowodów na działanie immunotoksyczne, drażniące dla skóry lub fototoksyczne. Płodność oraz wczesny rozwój embrionalny W badaniu na samcach myszy dotyczącym płodności, apremilast podawany w dawkach doustnych 1, 10, 25 oraz 50 mg/kg/dobę nie miał wpływu na płodność samców; dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego na płodność samców była wyższa niż 50 mg/kg/dobę, przekraczając 3-krotnie ekspozycję kliniczną. W łączonym badaniu dotyczącym wpływu na płodność samic myszy oraz toksyczności dla rozwoju embrionalnego i płodowego z zastosowaniem dawek doustnych 10, 20, 40 oraz 80 mg/kg/dobę, obserwowano wydłużenie fazy płodności oraz wydłużony czas krycia po dawce 20 mg/kg/dobę i wyższych; niezależnie od tego, wszystkie samice myszy zostały pokryte, a leczenie nie miało wpływu na odsetek zwierząt w ciąży. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego na płodność samic wynosiła 10 mg/kg/dobę i była równa ekspozycji klinicznej. Rozwój embrionalny i płodowy W łączonym badaniu dotyczącym wpływu na płodność samic myszy oraz toksyczności dla rozwoju embrionalnego i płodowego z zastosowaniem dawek doustnych 10, 20, 40 oraz 80 mg/kg/dobę, całkowita i (lub) względna waga serc matek zwiększyła się po dawkach 20, 40 oraz 80 mg/kg/dobę. Obserwowano zwiększoną liczbę wczesnych resorpcji oraz zmniejszoną liczbę skostniałych skoków przy dawkach 20, 40 oraz 80 mg/kg/dobę. Zmniejszona waga płodów i opóźnione kostnienie kości potylicznej górnej były obserwowane po dawkach 40 oraz 80 mg/kg/dobę. Dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego na matkę i rozwój wynosiła 10 mg/kg/dobę i była równa 1,3 krotnej ekspozycji klinicznej. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniu dotyczącym toksyczności dla rozwoju embrionalnego i płodowego małp podanie dawek doustnych 20, 50, 200 oraz 1 000 mg/kg/dobę prowadziło do zależnego od dawki wzrostu liczby straconych płodów (poronień) po dawce 50 mg/kg/dobę i wyższych; nie obserwowano wpływu badanego produktu na poronienia po dawce 20 mg/kg/dobę (1,4-krotność ekspozycji klinicznej). Rozwój pre- i postnatalny W badaniu dotyczącym rozwoju pre- i postnatalnego apremilast podawany był doustnie ciężarnym samicom myszy w dawkach 10, 80 oraz 300 mg/kg/dobę od 6 dnia od rozpoczęcia ciąży do 20 dnia laktacji. Po dawce 300 mg/kg/dobę obserwowano zmniejszenie masy ciała matki i spowolniony wzrost masy ciała oraz jeden przypadek śmierci zwierzęcia, związanej z trudnościami w czasie porodu. Fizyczne objawy toksyczności dla matki związanej z porodem obserwowano również u jednej myszy po dawce 80 mg/kg/dobę oraz u jednej myszy po dawce 300 mg/kg/dobę. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Po dawkach ≥ 80 mg/kg/dobę (≥ 4,0-krotność ekspozycji klinicznej) obserwowano zwiększoną liczbę zgonów w okresie peri- i postnatalnym oraz obniżoną masę ciała osesków w czasie pierwszego tygodnia laktacji. Nie obserwowano związanej z podawaniem apremilastu zmiany czasu trwania ciąży, liczby ciężarnych myszy pod koniec okresu krycia, liczby myszy, które urodziły potomstwo lub innego wpływu na rozwój u osesków po dniu 7 w okresie postnatalnym. Prawdopodobnie wpływ na rozwój osesków obserwowany w pierwszym tygodniu okresu postnatalnego był związany ze związaną ze stosowaniem apremilastu toksycznością dla osesków (zmniejszona masa ciała oraz żywotność) i (lub) brakiem opieki matczynej (częściej stwierdzano brak mleka w żołądku osesków). Wszystkie efekty związane z wpływem na rozwój obserwowano podczas pierwszego tygodnia okresu postnatalnego; nie obserwowano działań związanych z podawaniem apremilastu podczas pozostałego okresu przed i po odstawieniu od piersi matki, włączając w to dojrzewanie seksualne, zachowanie, krycie, płodność oraz parametry macicy. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dawka, po której nie obserwowano toksyczności dla matki oraz pokolenie F1 wynosiła 10 mg/kg/dobę (1,3-krotność ekspozycji klinicznej). Badanie dotyczące rakotwórczości Badania dotyczące rakotwórczości u myszy i szczurów wykazały brak rakotwórczości związanej z leczeniem apremilastem. Badania dotyczące genotoksyczności Apremilast nie jest genotoksyczny. Apremilast nie indukował powstawania mutacji w teście Amesa, ani aberracji chromosomowych w hodowanych ludzkich limfocytach obwodowych przy aktywacji metabolicznej i bez niej. Apremilast nie miał działania klastogennego w teście mikrojąder in vivo u myszy po dawkach do 2000 mg/kg/dobę. Inne badania Nie ma dowodów na działanie immunotoksyczne, drażniące dla skóry lub fototoksyczne. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Poli (alkohol winylowy) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (3350) Talk Żelaza tlenek czerwony (E172) Tabletki 20 mg zawierają również żelaza tlenek żółty (E172). Tabletki 30 mg zawierają również żelaza tlenek żółty (E172) oraz żelaza tlenek czarny (E172). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Zestawy do rozpoczęcia leczenia lekiem Otezla Blistry z folii PVC/ aluminiowej zawierające 27 tabletek powlekanych (4 × 10 mg, 23 × 20 mg). Blistry z folii PVC/ aluminiowej zawierające 27 tabletek powlekanych (4 × 10 mg, 4 × 20 mg, 19 × 30 mg). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Dane farmaceutyczne Opakowania leku Otezla 20 mg Blistry z folii PVC/aluminiowej zawierające 14 tabletek powlekanych w opakowaniach po 56 tabletek. Opakowania leku Otezla 30 mg Blistry z folii PVC/aluminiowej zawierające 14 tabletek powlekanych w opakowaniach po 56 i 168 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Otezla 10 mg tabletki powlekane Otezla 20 mg tabletki powlekane Otezla 30 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Otezla 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg apremilastu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 57 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Otezla 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg apremilastu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 114 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Otezla 30 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg apremilastu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 171 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Otezla 10 mg tabletki powlekane Różowa, romboidalna tabletka powlekana 10 mg o długości 8 mm z napisem „APR” wytłoczonym na jednej stronie, oraz napisem „10” wytłoczonym na drugiej stronie. Otezla 20 mg tabletki powlekane Brązowa, romboidalna tabletka powlekana 20 mg o długości 10 mm z napisem „APR” wytłoczonym na jednej stronie, oraz napisem „20” wytłoczonym na drugiej stronie. Otezla 30 mg tabletki powlekane Beżowa, romboidalna tabletka powlekana 30 mg o długości 12 mm z napisem „APR” wytłoczonym na jednej stronie, oraz napisem „30” wytłoczonym na drugiej stronie. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Łuszczycowe zapalenie stawów Lek Otezla podawany w monoterapii lub łącznie z lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (LMPCh) jest wskazany do leczenia czynnego łuszczycowego zapalenia stawów (ang. active psoriatic arthritis, PsA) u dorosłych pacjentów, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie LMPCh, lub u których wystąpiła nietolerancja przy wcześniejszym leczeniu LMPCh (patrz punkt 5.1). Łuszczyca Produkt leczniczy Otezla jest wskazany do leczenia przewlekłej łuszczycy plackowatej (PSOR) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi, mają przeciwwskazania, lub u których występuje nietolerancja na inny rodzaj leczenia systemowego, włączając w to leczenie z wykorzystaniem cyklosporyny, metotreksatu, lub psoralenu i światła ultrafioletowego A (PUVA). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Wskazania do stosowania Łuszczyca u dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Otezla jest wskazany do leczenia łuszczycy plackowatej o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat i o masie ciała co najmniej 20 kg, będących kandydatami do leczenia ogólnoustrojowego. Choroba Behçeta Produkt leczniczy Otezla jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych z owrzodzeniami w jamie ustnej związanymi z chorobą Behçeta (ang. Behçet’s Disease , BD), którzy są kandydatami do leczenia systemowego. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Otezla powinno zostać rozpoczęte przez specjalistę doświadczonego w leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów lub choroby Behçeta. Dawkowanie Pacjenci dorośli z łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą lub chorobą Behçeta Zalecana dawka apremilastu dla pacjentów dorosłych to 30 mg w podaniu doustnym dwa razy na dobę. Konieczne jest początkowe ustalenie dawki, zgodnie ze schematem zamieszczonym poniżej w Tabeli 1. Tabela 1. Schemat ustalania dawki dla pacjentów dorosłych CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Dawkowanie Dzień 1 Dzień 2 Dzień 3 Dzień 4 Dzień 5 Dzień 6 i kolejne rano rano po południu rano po południu rano po południu rano po południu rano po południu 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Dawkowanie Dzieci i młodzież z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego Zalecana dawka apremilastu dla dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 6 lat z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego zależy od masy ciała. Zalecana dawka apremilastu to 20 mg w podaniu doustnym dwa razy na dobę w przypadku dzieci i młodzieży o masie ciała od 20 kg do mniej niż 50 kg oraz 30 mg w podaniu doustnym dwa razy na dobę w przypadku dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 50 kg, zgodnie ze schematem początkowego ustalania dawki zamieszczonym poniżej w Tabeli 2. Tabela 2. Schemat ustalania dawki dla dzieci i młodzieży CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Dawkowanie Masa ciała Dzień 1 Dzień 2 Dzień 3 Dzień 4 Dzień 5 Dzień 6 i kolejne rano rano po połud- niu rano po połud- niu rano po połud- niu rano po połud- niu rano po połud- niu Od 20 kg do mniej niż 50 kg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg Co naj- mniej 50 kg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Dawkowanie Wszystkie wskazania (łuszczyca u dorosłych oraz dzieci i młodzieży, łuszczycowe zapalenie stawów, choroba Behçeta) Po początkowym ustaleniu dawki nie jest konieczne powtarzanie tej procedury. Zalecaną dawkę apremilastu przyjmowaną dwa razy na dobę należy przyjmować mniej więcej co 12 godzin (rano i wieczorem), z posiłkiem lub bez. Jeżeli pacjent nie przyjmie dawki, kolejna powinna zostać przyjęta tak szybko, jak jest to możliwe. Jeżeli zbiegnie się to z czasem przyjęcia kolejnej dawki, nie należy przyjmować opuszczonej dawki, ale przyjąć kolejną o wyznaczonej porze. W czasie kluczowych badań klinicznych największą poprawę obserwowano w czasie pierwszych 24 tygodni leczenia w przypadku łuszczycowego zapalenia stawów i łuszczycy oraz w czasie pierwszych 12 tygodni leczenia w przypadku BD. Jeżeli po upływie tego okresu u pacjenta nie zaobserwuje się odpowiedzi klinicznej, należy ponownie poddać ocenie stosowane leczenie. Odpowiedź pacjenta na leczenie powinna podlegać regularnej ocenie. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Dawkowanie Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów należących do tej grupy (patrz punkty 4.8 oraz 5.2). Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek Pacjenci dorośli z łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą lub chorobą Behçeta Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów dorosłych z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. U pacjentów dorosłych z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml na minutę, zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta) dawka apremilastu powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę. W tej grupie pacjentów, podczas początkowego ustalania dawki zaleca się podawanie apremilastu tylko w godzinach rannych wg schematu przedstawionego w Tabeli 1; dawki popołudniowe należy pominąć (patrz punkt 5.2). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Dawkowanie Dzieci i młodzież z łuszczycą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 6 lat z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. U dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 6 lat z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml na minutę, zgodnie ze wzorem Cockrofta-Gaulta) zalecane jest dostosowanie dawki. W przypadku dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 50 kg dawka apremilastu powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę, a u dzieci i młodzieży o masie ciała od 20 kg do mniej niż 50 kg do 20 mg raz na dobę. W tych grupach pacjentów podczas początkowego ustalania dawki zaleca się podawanie apremilastu tylko w godzinach rannych wg schematu przedstawionego w Tabeli 2 powyżej dla odpowiedniej kategorii masy ciała; dawki popołudniowe należy pominąć. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Dawkowanie Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apremilastu u dzieci z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, w wieku poniżej 6 lat lub o masie ciała poniżej 20 kg, bądź w innych wskazaniach dla dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Otezla przeznaczony jest do podawania doustnego. Tabletki powlekane należy połykać w całości, z jedzeniem lub bez. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Biegunka, nudności i wymioty W doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano przypadki ciężkiej biegunki, nudności i wymiotów związane ze stosowaniem apremilastu. Większość zdarzeń wystąpiła w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia. W niektórych przypadkach pacjenci zostali poddani hospitalizacji. Pacjenci w wieku 65 lat i powyżej mogą być narażeni na zwiększone ryzyko powikłań. Jeśli u pacjenta pojawi się ciężka biegunka, nudności lub wymioty, może być konieczne przerwanie leczenia apremilastem. Zaburzenia psychiczne Stosowanie apremilastu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń psychicznych takich jak bezsenność i depresja. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano przypadki myśli i zachowań samobójczych, w tym samobójstw, zarówno u pacjentów, którzy przebyli depresję, jak i u osób bez depresji w wywiadzie (patrz punkt 4.8). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Specjalne środki ostrozności W przypadku pacjentów zgłaszających występowanie w przeszłości lub obecnie objawów psychicznych, lub jeśli planowane jest jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi mogącymi wywołać objawy psychiczne, należy starannie ocenić ryzyko i korzyści związane z rozpoczęciem lub kontynuacją leczenia apremilastem. Należy poinstruować pacjentów i opiekunów, że powinni zgłosić lekarzowi wszelkie zmiany zachowania lub nastroju oraz występowanie myśli samobójczych. Jeśli u pacjenta pojawiły się lub nasiliły objawy psychiczne, występują myśli samobójcze lub miały miejsce próby samobójcze, zaleca się przerwanie leczenia apremilastem. Ciężkie zaburzenia czynności nerek U pacjentów dorosłych z ciężkim zaburzeniem czynności nerek dawka leku Otezla powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę (patrz punkty 4.2 oraz 5.2). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Specjalne środki ostrozności U dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 6 lat z ciężkim zaburzeniem czynności nerek dawka powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę, jeśli ich masa ciała wynosi co najmniej 50 kg, i do 20 mg raz na dobę, jeśli ich masa ciała wynosi od 20 kg do mniej niż 50 kg (patrz punkty 4.2 oraz 5.2). Pacjenci z niedowagą W przypadku pacjentów, u których na początku leczenia występuje niedowaga, oraz u dzieci i młodzieży, u których na początku leczenia wskaźnik masy ciała jest graniczny lub niski, należy regularnie monitorować masę ciała. W przypadku niewyjaśnionego i istotnego klinicznie spadku masy ciała pacjenci powinni zostać zbadani przez lekarza; należy rozważyć przerwanie leczenia. Zawartość laktozy Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Równoczesne podawanie silnego induktora cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), ryfampicyny, prowadziło do spadku ogólnoustrojowej ekspozycji na apremilast, co mogło prowadzić do zmniejszenia skuteczności apremilastu. W związku z tym, nie zaleca się stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina oraz dziurawiec) łącznie z apremilastem. Równoczesne podawanie apremilastu z dawkami wielokrotnymi ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia powierzchni pod krzywą (AUC) stężenia apremilastu oraz zmniejszenia maksymalnego stężenia w surowicy (C max ) odpowiednio o około 72% oraz 43%. Ekspozycja na apremilast jest zmniejszona podczas równoczesnego podawania z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna), co może prowadzić do osłabienia odpowiedzi klinicznej. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Interakcje W badaniach klinicznych apremilast podawano równolegle do leczenia miejscowego (włączając w to kortykosteroidy, szampon ze smołą pogazową oraz preparaty do stosowania na skórze głowy zawierające kwas salicylowy) oraz fototerapii z wykorzystaniem światła UV-B. Nie stwierdzono istotnej interakcji pomiędzy ketokonazolem a apremilastem. Apremilast może być podawany z silnym inhibitorem CYP3A4, takim jak ketokonazol. Nie stwierdzono istotnej interakcji pomiędzy apremilastem a metotreksatem u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów. Apremilast może być podawany z metotreksatem. Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej pomiędzy apremilastem a doustnymi lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol i norgestimat. Apremilast może być podawany z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym mogące zajść w ciążę Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć, że kobieta jest w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym mogące zajść w ciążę powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcyjną, aby zapobiec zajściu w ciążę podczas leczenia. Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania apremilastu u kobiet w okresie ciąży. Apremilast jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Stosowanie apremilastu w okresie ciąży prowadziło do utraty zarodka/ płodu u myszy i małp, obniżenia masy płodu oraz opóźnienia kostnienia u myszy po podaniu w dawkach większych niż największe zalecane do stosowania u ludzi. Nie obserwowano takiego działania u zwierząt przy ekspozycji 1,3 razy wyższej niż ekspozycja kliniczna (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Apremilast został wykryty w mleku karmiących myszy (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy apremilast lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią, i w związku z tym apremilast nie powinien być stosowany w czasie karmienia piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. W badaniach na myszach nie obserwowano wpływu na płodność u samców przy ekspozycji trzykrotnie przekraczającej ekspozycję po podaniu dawek leczniczych, a u samic przy ekspozycji na poziomie ekspozycji po podaniu dawek leczniczych. Wyniki badań przedklinicznych w zakresie wpływu na płodność, patrz punkt 5.3. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Apremilast nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane objawy niepożądane związane ze stosowaniem apremilastu u pacjentów dorosłych z łuszczycowym zapaleniem stawów i łuszczycą to zaburzenia czynności układu pokarmowego, włączając w to biegunkę (15,7%) oraz nudności (13,9%). Do innych najczęściej występujących objawów niepożądanych można zaliczyć zakażenia górnych dróg oddechowych (8,4%), ból głowy (7,9%) oraz napięciowy ból głowy (7,2%). Objawy te w większości mają charakter łagodny lub umiarkowany. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane apremilastu stosowanego u pacjentów dorosłych z BD to: biegunka (41,3%), nudności (19,2%), ból głowy (14,4%), zakażenie górnych dróg oddechowych (11,5%), ból w nadbrzuszu (8,7%), wymioty (8,7%) i ból pleców (7,7%), które najczęściej mają nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Działania niepożądane Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego występowały na ogół w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia i zazwyczaj przemijały w ciągu czterech tygodni. Nadwrażliwość obserwowana jest niezbyt często (patrz punkt 4.3). Tabelaryczne zestawienie objawów niepożądanych Objawy niepożądane obserwowane u pacjentów dorosłych leczonych apremilastem zostały przedstawione poniżej, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Dla każdego z układów lub narządów objawy niepożądane ułożone zostały w kolejności odpowiadającej zmniejszającej się ciężkości. Objawy niepożądane określono w oparciu o dane uzyskane w czasie badań klinicznych apremilastu oraz o doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów dorosłych. Częstość występowania objawów niepożądanych odpowiada częstości zgłaszanej w grupie otrzymującej apremilast w czterech badaniach klinicznych fazy III u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów (n = 1 945) lub w dwóch badaniach fazy III przeprowadzonych u pacjentów z łuszczycą (n=1 184) oraz w badaniu fazy III u pacjentów z chorobą Behçeta (n = 207). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Działania niepożądane W tabeli 3. przedstawiono najwyższą wartość z obu grup Częstość została zdefiniowana jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3. Sumaryczne zestawienie objawów niepożądanych występujących u pacjentów leczonych w kierunku łuszczycowego zapalenia stawów, łuszczycy i choroby Behçeta (BD) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość Objaw niepożądany Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenia górnych dróg oddechowycha Często Zapalenie oskrzeli Zapalenia w obrębie nosogardzieli* Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Zmniejszony apetyt* Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność Depresja Niezbyt często Myśli i zachowania samobójcze Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy*, a Często Migrena* Napięciowy ból głowy* Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka* Nudności* Często Wymioty* Niestrawność Przyspieszone ruchy robaczkowe jelit Ból w górnej części brzucha* Refluks żołądkowo-przełykowy Niezbyt często Krwotok z przewodu pokarmowego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często Wysypka Pokrzywka Nieznana Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej Często Ból pleców* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Zmęczenie Badania diagnostyczne Niezbyt często Obniżona masa ciała CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Działania niepożądane *Przynajmniej jeden z tych objawów by zgłaszany jako ciężki a W przypadku ŁZS i łuszczycy częstość występowania została określona jako często. Opis wybranych objawów niepożądanych Zaburzenia psychiczne W badaniach klinicznych i doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano niezbyt częste przypadki myśli i zachowań samobójczych, natomiast dokonane samobójstwa zgłaszano po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Należy poinstruować pacjentów i opiekunów, że powinni zgłosić lekarzowi wszelkie myśli samobójcze (patrz punkt 4.4). Obniżona masa ciała Masa ciała pacjentów w czasie badań klinicznych była sprawdzana rutynowo. Średnie zmniejszenie masy ciała u pacjentów dorosłych z łuszczycowym zapaleniem stawów i łuszczycą leczonych 52 tygodnie wyniosło 1,99 kg. U 14,3% pacjentów obserwowano zmniejszenie masy ciała o 5-10%, podczas gdy w przypadku 5,7% pacjentów leczonych apremilastem obserwowano spadek masy ciała o więcej niż 10%. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Działania niepożądane Żaden z tych pacjentów nie miał jawnych klinicznie objawów spowodowanych utratą masy ciała. W przypadku 0,1% pacjentów leczonych apremilastem konieczne było przerwanie leczenia z powodu spadku masy ciała. Średni obserwowany spadek masy ciała u pacjentów dorosłych z BD leczonych apremilastem przez 52 tygodnie wynosił 0,52 kg. Łącznie u 11,8% pacjentów przyjmujących apremilast obserwowano spadek masy ciała o 5–10%, natomiast u 3,8% pacjentów przyjmujących apremilast obserwowano spadek masy ciała o więcej niż 10%. U żadnego z tych pacjentów nie występowały jawne skutki kliniczne spadku masy ciała. Żaden z pacjentów nie przerwał udziału w badaniu z powodu działania niepożądanego w postaci zmniejszenia masy ciała. Należy zapoznać się z dodatkowymi ostrzeżeniami w punkcie 4.4 w odniesieniu do pacjentów, u których na początku leczenia występuje niedowaga. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Działania niepożądane Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Z danych zgromadzonych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wynika, że pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) mogą być narażeni na wyższe ryzyko powikłań w postaci ciężkiej biegunki, nudności i wymiotów (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie oceniono bezpieczeństwa stosowania apremilastu u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą lub chorobą Behçeta oraz zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek W badaniach klinicznych dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów, łuszczycy lub choroby Behçeta profil bezpieczeństwa u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek był porównywalny do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie oceniono bezpieczeństwa stosowania apremilastu u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą lub chorobą Behçeta oraz umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Działania niepożądane Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania apremilastu oceniono w badaniu klinicznym trwającym 52 tygodnie z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (badanie SPROUT). Profil bezpieczeństwa apremilastu obserwowany podczas badania był zgodny z profilem bezpieczeństwa ustalonym wcześniej u dorosłych pacjentów z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Przeprowadzono badania apremilastum na zdrowych osobach przy zastosowaniu maksymalnej całkowitej dobowej dawki 100 mg (50 mg dwa razy na dobę) podawanej przez 4,5 doby, nie obserwując toksyczności ograniczającej dawkowanie. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta w kierunku oznak i objawów niepożądanych oraz rozpoczęcie właściwego leczenia objawowego. W przypadku przedawkowania zaleca się wdrożenie leczenia objawowego oraz podtrzymującego. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA32 Mechanizm działania Apremilast, doustny małocząsteczkowy inhibitor fosfodiesterazy 4 (PDE4), działa wewnątrzkomórkowo modulując szlaki przekaźników pro- i przeciwzapalnych. PDE4 jest fosfodiesterazą cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i główną fosfodiesterazą w komórkach zapalnych. Obniżenie poziomu PDE4 prowadzi do wzrostu stężenia wewnątrzkomórkowego cAMP, co wtórnie prowadzi do zmniejszenia odpowiedzi zapalnej poprzez modyfikację ekspresji TNF-α, IL-23, IL-17 i innych cytokin zapalnych. Cykliczny AMP moduluje również stężenie cytokin przeciwzapalnych, takich jak IL-10. Te przekaźniki pro- i przeciwzapalne pełnią również rolę w rozwoju łuszczycowego zapalenia stawów oraz łuszczycy. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Działanie farmakodynamiczne W badaniach klinicznych u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów apremilast znacząco, ale nie całkowicie, obniżał stężenie IL-1α, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1β, MMP-3 oraz TNF-α w osoczu. Po 40 tygodniach leczenia apremilastem obserwowano zmniejszenie stężenia IL-17 oraz IL-23, oraz zwiększenie stężenia IL-10 w osoczu. W badaniach klinicznych u pacjentów z łuszczycą podawanie apremilastu prowadziło do zmniejszenia grubości zmian skórnych, infiltracji komórek zapalnych oraz ekspresji genów prozapalnych, włączając w to geny indukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS), IL-12/IL-23p40, IL-17A, IL-22 oraz IL-8. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z BD leczonych apremilastem występował istotny dodatni związek pomiędzy zmianą stężenia TNF-alfa w osoczu a skutecznością kliniczną mierzoną w oparciu o liczbę owrzodzeń w jamie ustnej. Apremilast podawany w dawce 50 mg dwa razy na dobę nie prowadził do wydłużenia odstępu QT u zdrowych osób. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Badania kliniczne skuteczności i bezpieczeństwa Łuszczycowe zapalenie stawów Bezpieczeństwo stosowania oraz skuteczność apremilastu zostały poddane ocenie w 3 wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, badaniach klinicznych kontrolowanych z wykorzystaniem placebo (badania PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3). Wszystkie badania były zaprojektowane podobnie i przeprowadzone z udziałem dorosłych pacjentów z aktywnym łuszczycowym zapaleniem stawów (≥ 3 spuchnięte stawy oraz ≥ 3 tkliwe stawy), pomimo wcześniejszego leczenia małocząsteczkowymi lub biologicznymi LMPCh. Grupa 1 493 pacjentów została poddana randomizacji i pacjentom z każdej z powstałych podgrup podawano placebo, apremilast w dawce 20 mg lub apremilast w dawce 30 mg doustnie dwa razy na dobę. U pacjentów włączonych do badań rozpoznano łuszczycowe zapalenie stawów trwające przynajmniej 6 miesięcy. W badaniu PALACE 3 wymagane było również występowanie przynajmniej jednej zmiany skórnej (o średnicy przynajmniej 2 cm). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Apremilast był stosowany w monoterapii (34,8%) lub w połączeniu ze stałymi dawkami małocząsteczkowych LMPCh (65,2%). Pacjenci otrzymujący apremilast w połączeniu z metotreksatem (MTX, ≤ 25 mg/tydzień, 54,5%), sulfasalazyną (SSZ, ≤ 2 g/dobę, 9,0%) lub leflunomidem (LEF; ≤ 20 mg/dobę, 7,4%). Niedozwolone było równoczesne podawanie produktu z biologicznymi LMPCh, włączając w to inhibitory TNF. Pacjenci z każdym z podtypów łuszczycowego zapalenia stawów zostali włączeni do opisanych trzech badań, włączając w to pacjentów z symetrycznym zapaleniem stawów (62,0%), pacjentów z niesymetrycznym zapaleniem kilku stawów (26,9%), pacjentów z zapaleniem stawu międzypaliczkowego dalszego (6,2%), pacjentów z okaleczającym zapaleniem stawów (2,7%) oraz pacjentów z dominującym zapaleniem stawów kręgosłupa (2,1%). Włączeni do badania zostali pacjenci, u których uprzednio stwierdzono entezpatię (63%) lub zapalenie stawów palców (42%) zostali. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Łącznie 76,4% pacjentów było uprzednio leczonych z wykorzystaniem wyłącznie małocząsteczkowych LMPCh, natomiast 22,4% pacjentów było uprzednio leczonych biologicznymi LMPCh, włączając w to 7,8% pacjentów, u których wcześniejsze leczenie biologicznymi LMPCh skończyło się niepowodzeniem. Mediana czasu trwania łuszczycowego zapalenia stawów wynosiła 5 lat. Zgodnie z planem badania, pacjenci u których tkliwość i opuchlizna stawów nie zmniejszyła się o co najmniej 20% w 16 tygodniu, uznawani byli za pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź kliniczna. Grupa przyjmująca placebo uznana została za grupę pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź kliniczna i została poddana zaślepionej randomizacji w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej apremilast w dawce 20 mg dwa razy na dobę lub do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę. W tygodniu 24 wszyscy pacjenci otrzymujący do tego momentu placebo zaczęli otrzymywać apremilast w dawcę 20 lub 30 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Po 52 tygodniach leczenia pacjenci mogli dalej otrzymywać apremilast w dawce 20 mg lub 30 mg w ramach długoterminowego, prowadzonego metodą otwartej próby badania będącego przedłużeniem badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 przez łączny czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat (260 tygodni). Celem pierwszorzędowym był odsetek pacjentów, którzy w 16 tygodniu osiągnęli odpowiedź 20 w skali American College of Rheumatology (ACR). Leczenie apremilastem skutkowało w tygodniu 16 znacząca poprawą w zakresie objawów i oznak łuszczycowego zapalenia stawów na poziomie ACR 20, w porównaniu do grupy przyjmującej placebo. Odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wystąpiła odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 (odpowiedzi na leczenie w badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3, oraz w zbiorczych danych z badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3), dla apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę zostały pokazane w Tabeli 4. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 utrzymała się do 24 tygodnia. W przypadku pacjentów, którzy już na początku zostali przydzieleni do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, w oparciu o zbiorcze dane z badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3, odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 utrzymała się do 52 tygodnia (Rycina 1.). Tabela 4. Odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie spełniającą kryteria ACR w badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 oraz w zbiorczych danych z tych badań w 16 tygodniu CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne PALACE 1 PALACE 2 PALACE 3 DANE ZBIORCZE Na Placebo+/- LMPCh N = 168 Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 168 Placebo+/- LMPCh N = 159 Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 162 Placebo+/- LMPCh N = 169 Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 167 Placebo+/- LMPCh N = 496 Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 497 ACR 20a Tydzień 16 19,0% 38,1%** 18,9% 32,1%* 18,3% 40,7%** 18,8% 37,0%** ACR 50 Tydzień 16 6,0% 16,1%* 5,0% 10,5% 8,3% 15,0% 6,5% 13,9%** CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne PALACE 1 PALACE 2 PALACE 3 DANE ZBIORCZE Na Placebo+/- LMPCh N = 168 Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 168 Placebo+/- LMPCh N = 159 Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 162 Placebo+/- LMPCh N = 169 Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 167 Placebo+/- LMPCh N = 496 Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 497 ACR 70 Tydzień 16 1,2% 4,2% 0,6% 1,2% 2,4% 3,6% 1,4% 3,0% CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne *p ≤ 0,01 grupa otrzymująca apremilast vs. grupa otrzymująca placebo **p ≤ 0,001 grupa otrzymująca apremilast vs. grupa otrzymująca placebo a N oznacza liczbę pacjentów randomizowanych i leczonych CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Odsetek odpowiedzi +/- SE (%) Rycina 1. Odsetek pacjentów z odpowiedzią kliniczną na poziomie ACR 20/50/70 w 52 tygodniu w zbiorczej analizie danych z badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 (NRI*) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne 50 40 30 20 10 0 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne 0 16 24 40 52 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Tydzień badania CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkt końcowy n/m (%) n/m (%) n/m (%) n/m (%) ACR 20 184/497 (37,0) 196/497 (39,4) 222/497 (44,7) 209/497 (42,1) ACR 50 69/497 (13,9) 93/497 (18,7) 102/497 (20,5) 90/497 (18,1) ACR 70 15/497 (3,0) 33/497 (6,6) 44/497 (8,9) 38/497 (7,6) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkt końcowy CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ACR 20 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ACR 50 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ACR 70 *NRI: Brak danych dotyczących odpowiedzi. Pacjenci, którzy przerwali leczenie przed punktem czasowym oraz pacjenci, w przypadku których dostępne dane były niewystarczające dla określenia poziomu odpowiedzi w punkcie czasowym, byli traktowani jak pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź kliniczna. Spośród 497 pacjentów początkowo przydzielonych przez randomizację do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, 375 (75%) pacjentów kontynuowało leczenie w 52 tygodniu. W grupie tej odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 wynosił w 52 tygodniu odpowiednio 57%, 25% oraz 11%. Spośród 497 pacjentów początkowo przydzielonych przez randomizację do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, 375 (75%) pacjentów zostało włączonych do długoterminowych badań przedłużonych, a spośród nich 221 (59%) pacjentów kontynuowało leczenie w 260 tygodniu. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź na leczenie zgodnie z kryterium ACR w długoterminowych, prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych utrzymywała się przez okres do 5 lat. Odpowiedź kliniczna obserwowana u pacjentów należących do grupy leczonej apremilastem w przypadku równoczesnego podawania LMPCh (włączając w to MTX), była podobna do obserwowanej podczas monoterapii. Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20, był wyższy w 16 tygodniu w grupie pacjentów przyjmujących wcześniej LMPCh lub leki biologiczne, niż w grupie pacjentów przyjmujących placebo. Podobna odpowiedź na leczenie zgodnie z kryterium ACR wystąpiła w przypadku pacjentów z różnymi typami łuszczycowego zapalenia stawów, włączając w to pacjentów z zapaleniem stawów międzypaliczkowych dalszych (DIP). Liczba pacjentów z okaleczającym zapaleniem stawów oraz dominującym zapaleniem stawów kręgosłupa była zbyt niska, aby pozwolić na wiarygodną ocenę. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3, w 16 tygodniu obserwowano poprawę w Skali Aktywności Choroby (DAS) 28, mierzonej poprzez poziom białka C-reaktywnego (CRP) oraz zwiększenie odsetka pacjentów którzy spełnili zmodyfikowane kryteria odpowiedzi łuszczycowego zapalenia stawów (wskaźnik PsARC), w przypadku pacjentów z grupy leczonej apremilastem, w porównaniu do pacjentów z grupy przyjmującej placebo (nominalne wartości p wynosiły odpowiednio p< 0,0004 i p≤ 0,0017). Poprawa wyniku DAS28(CRP) utrzymała się do 24 tygodnia. Poprawa wyniku DAS28(CRP) i poprawa wskaźnika PsARC utrzymały się do 52 tygodnia u pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast. Poprawę parametrów aktywności obwodowej, typowych dla łuszczycowego zapalenia stawów (np. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne liczba opuchniętych stawów, liczba bolesnych/tkliwych stawów, palce ze stanem zapalnym oraz zapalenie przyczepów ścięgnistych) oraz poprawę zmian skórnych związanych z łuszczycą, obserwowano w 16 i 24 tygodniu u pacjentów należących do grupy przyjmującej apremilast. Opisana poprawa utrzymała się do 52 tygodnia u pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast. W prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych odpowiedź kliniczna w zakresie tych samych parametrów aktywności obwodowej i zmian skórnych związanych z łuszczycą utrzymywała się przez czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat. Funkcje fizyczne oraz jakość życia zależna od stanu zdrowia U pacjentów leczonych apremilastem wykazano znaczącą poprawę funkcji fizycznych, zgodnie ze zmianą od wartości początkowej wartości współczynnika niepełnosprawności w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia (ang. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne HAQ-DI - Health Assessment Questionnaire ), w porównaniu do placebo w 16 tygodniu w badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 oraz w danych zebranych. Poprawa wyniku HAQ-DI utrzymała się do 24 tygodnia. W przypadku pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, zmiana wartości HAQ-DI w 52 tygodniu w stosunku do wartości początkowej wyniosła -0,333, zgodnie ze zbiorczym wynikiem otwartej fazy badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3. W badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 wykazano w 16 i 24 tygodniu znaczącą poprawę jakości życia zależnej od stanu zdrowia u pacjentów leczonych apremilastem w porównaniu do grupy przyjmującej placebo, zgodnie z analizą zmiany funkcjonowania fizycznego (PF) zgodnie z Kwestionariuszem Oceny Jakości Życia, wersja 2 (ang. Short Form Health Survey version 2, SF-36v2), oraz oceną uzyskaną w Kwestionariuszu Oceny Funkcjonalnej Osób Przewlekle Chorych (ang. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne FACIT-F- Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue ). Poprawa w wyniku FACIT-F utrzymała się do 52 tygodnia w przypadku pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast. W prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych poprawa funkcji fizycznych ocenionych za pomocą HAQ-DI i aspektu PF w kwestionariuszu SF36v2 oraz wyniku FACIT-F utrzymywała się przez czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat. Łuszczyca u pacjentów dorosłych Bezpieczeństwo i skuteczność apremilastu zostały poddane ocenie w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych z wykorzystaniem placebo (badania ESTEEM 1 oraz ESTEEM 2), w których wzięło udział w łącznie 1 257 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej łuszczyca plackowatą, u których powierzchnia ciała dotknięta zmianami stanowiła ≥ 10%, wskaźnik rozległości i nasilenia łuszczycowych zmian skórnych (ang. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne PASI - Psoriasis Area and Severity Index ) wynosił ≥ 12, wskaźnik statycznej Ogólna Ocena przez Lekarza (ang. sPGA - static Physician Global Assessment ) wynosił ≥ 3 (umiarkowana lub ciężka) oraz którzy byli kandydatami do fototerapii lub leczenia ogólnoustrojowego. Do 32 tygodnia badania te miały podobny schemat. W przypadku obu badań pacjenci zostali przydzieleni przez randomizację w stosunku 2:1 do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę lub placebo przez 16 tygodni (faza kontrolowana z wykorzystaniem placebo). W tygodniach 16-32 wszyscy pacjenci otrzymywali apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę (faza podtrzymująca). Podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia (tygodnie 32-52), pacjenci początkowo przydzieleni do grupy przyjmującej apremilast, u których nastąpiła przynajmniej 75% zmniejszenie współczynnika PASI (PASI-75) (ESTEEM 1) lub 50% zmniejszenie współczynnika PASI (PASI-50) (ESTEEM 2) w 32 tygodniu byli ponownie randomizowani do grupy przyjmującej placebo lub do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci, którzy w tej fazie zostali przydzieleni przez randomizację do grupy przyjmującej placebo i u których odpowiedź zmniejszyła się poniżej poziomu PASI-75 (ESTEEM 1) lub zmniejszyła się poniżej poziomu 50% wartość poprawy wskaźnika PASI w odniesieniu do wartości początkowej w 32 tygodniu (ESTEEM 2) byli ponownie leczeni apremilastem w dawce 30 mg dwa razy na dobę. Pacjenci, u których nie wystąpiła poprawa mierzona współczynnikiem PASI do 32 tygodnia lub pacjenci, którzy początkowo byli randomizowani do grupy otrzymującej placebo kontynuowali przyjmowanie apremilastu do 52 tygodnia. W ramach badania dozwolone było miejscowe stosowanie na twarzy, pachach oraz pachwinach kortykosteroidów o niskiej mocy, szamponów ze smołą pogazową i/lub preparatów do stosowania na skórze głowy zawierających kwas salicylowy. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Ponadto, pacjenci, którzy w 32 tygodniu nie osiągnęli poprawy na poziomie PASI-75 w badaniu ESTEEM 1 lub na poziomie PASI-50 w badaniu ESTEEM 2, mogli stosować miejscowe leki przeciwko łuszczycy i (lub) fototerapię równolegle do apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę. Po 52 tygodniach leczenia pacjenci mogli dalej otrzymywać apremilast w dawce 30 mg w ramach długoterminowego, prowadzonego metodą otwartej próby badania będącego przedłużeniem badań ESTEEM 1 i ESTEEM 2 przez łączny czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat (260 tygodni). W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wystąpiła odpowiedź kliniczna na poziomie PASI-75. Głównym drugorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wskaźnik sPGA miała wartość czysty (0) lub prawie czysty (1). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Średni współczynnik PASI na początku wynosił 19,07 (mediana 16,80), natomiast odsetek pacjentów ze wskaźnikiem sPGA równym 3 (umiarkowane) oraz 4 (ciężkie) wynosił na początku odpowiednio 70,0% oraz 29,8%, ze średnią powierzchnia ciała dotknięta zmianami na początku na poziomie 25,19% (mediana 21,0%). Około 30% wszystkich pacjentów poddało się wcześniej fototerapii, natomiast 54% otrzymywało wcześniej konwencjonalne leczenie ogólnoustrojowe i (lub) biologiczne łuszczycy (włączając w to nieodpowiadających na leczenie), z czego 37% otrzymywało wcześniej konwencjonalne leczenie ogólnoustrojowe, natomiast 30% poddało się leczeniu biologicznemu. Około jedna trzecia pacjentów nie otrzymała wcześniej fototerapii ani konwencjonalnego czy biologicznego leczenia systemowego. U 18% wszystkich pacjentów stwierdzono łuszczycowe zapalenie stawów w wywiadzie. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-50, -75 oraz -90, a wskaźnik sPGA miał wartość czysty (0) lub prawie czysty (1), zostały zaprezentowane w poniższej Tabeli 5. Leczenie apremilastem prowadziło do znaczącej poprawy przy umiarkowanej do ciężkiej łuszczycy plackowatej w porównaniu do placebo, jak wykazano poprzez odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu poprawa kliniczna była na poziomie PASI-75. W 16 tygodniu określono również odpowiedź mierzoną wskaźnikiem sPGA, oraz odpowiedź na poziomie PASI-50 i PASI-90. Ponadto, dla apremilastu wykazano korzyści z leczenia w wielu postaciach łuszczycy, włączając w to świąd, chorobę paznokci, objawy w rejonie owłosionej skóry głowy oraz wskaźniki jakości życia. Tabela 5. Odpowiedź kliniczna w 16 tygodniu w badaniach ESTEEM 1 oraz ESTEEM 2 (FAS a (ang. Full Analysis Set ) LOCF b (ang. Last Observation Carried Forward )) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ESTEEM 1 ESTEEM 2 Placebo Apremilast w dawce 30 mg dwarazy na dobę* Placebo Apremilast w dawce 30 mg dwarazy na dobę* N 282 562 137 274 PASIc 75, n (%) 15 (5,3) 186 (33,1) 8 (5,8) 79 (28,8) Wskaźnik sPGAd czysty lub prawie czysty, n (%) 11 (3,9) 122 (21,7) 6 (4,4) 56 (20,4) PASI 50, n (%) 48 (17,0) 330 (58,7) 27 (19,7) 152 (55,5) PASI 90, n (%) 1 (0,4) 55 (9,8) 2 (1,5) 24 (8,8) Procentowa zmiana średniej powierzchnia ciała dotkniętej zmianami e (%)średnia ± SD -6,9± 38,95 -47,8± 38,48 -6,1± 47,57 -48,4± 40,78 Zmiana świądu VASf (mm), średnia ± SD -7,3± 27,08 -31,5± 32,43 -12,2± 30,94 -33,5± 35,46 Zmiana DLQIg (ang. Dermatology Life Quality Index), średnia± SD -2,1± 5,69 -6,6± 6,66 -2,8± 7,22 -6,7± 6,95 Zmiana SF-36 MCS h, średnia ± SD -1,02± 9,161 2,39± 9,504 0,00± 10,498 2,58± 10,129 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne * p < 0,0001 grupa otrzymująca apremilast vs. grupa otrzymująca placebo, poza wartością PASI 90 oraz zmianą SF-36 MCS w badaniu ESTEEM 2, gdzie wartości wyniosły odpowiednio p = 0,0042 i p = 0,0078. a FAS = pełny zestaw analiz b LOCF = przeniesienie poprzedniej obserwacji do kolejnego punktu c PASI = wskaźnik rozległości i nasilenia łuszczycowych zmian skórnych d sPGA = statyczna Ogólna Ocena przez Lekarza e BSA = powierzchnia ciała f VAS = wizualna skala analogowa; 0 = najlepiej, 100 = najgorzej g DLQI = Wskaźnik Wpływu Dolegliwości Skórnych na Jakość Życia (DLQI); 0 = najlepiej, 30 = najgorzej h SF-36 MCS = skrócony kwestionariusz efektu medycznego, 36-punktowy kwestionariusz oceny jakości życia, podsumowanie elementu dotyczącego zdrowia psychicznego Korzyść kliniczna wynikająca ze stosowania apremilastu została wykazana w wielu podgrupach, zdefiniowanych na podstawie wyjściowych parametrów demograficznych oraz charakterystyki klinicznej schorzenia (w tym czas trwania łuszczycy oraz pacjentów, u których stwierdzono łuszczycowe zapalenie stawów w wywiadzie). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Korzyść kliniczną wynikającą ze stosowania apremilastu wykazano również niezależnie od tego, czy pacjent uprzednio był leczony w kierunku łuszczycy i niezależnie od wcześniejszej odpowiedzi na leczenie. Podobny odsetek odpowiedzi stwierdzono we wszystkich kategoriach wagowych. Odpowiedź na apremilast w porównaniu do placebo była szybka, ze znaczną poprawą w zakresie objawów i oznak łuszczycy, włączając w to wskaźnik PASI, dyskomfort/ból skóry oraz świąd w 2 tygodniu. Ogólnie, odpowiedź mierzona za pomocą wskaźnika PASI została osiągnięta w 16 tygodniu i utrzymana do 32 tygodnia. W obu badaniach, średnia procentowa zmiana wskaźnika PASI w porównaniu do stanu początkowego była niezmienna podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia w przypadku pacjentów ponownie randomizowanych w 32 tygodniu do grupy przyjmującej apremilast (Tabela 6.). Tabela 6. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Utrzymanie się efektów działania wśród pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w tygodniu 0 oraz ponownie randomizowanych do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w tygodniach od 32 do 52 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkt czasowy ESTEEM 1 ESTEEM 2 Pacjenci, u których w32 tygodniu wystąpiła poprawa na poziomie PASI-75 Pacjenci, u których w32 tygodniu wystąpiła poprawa na poziomie PASI-50 Procentowa Tydzień 16 -77,7 ± 20,30 -69,7 ± 24,23 zmiana Tydzień 32 -88 ± 8,30 -76,7 ± 13,42 wskaźnika PASI w stosunku do stanupoczątkowego, Tydzień 52 -80,5 ± 12,60 -74,4 ± 18,91 średnia (%) ± SDa Zmiana DLQI w Tydzień 16 -8,3 ± 6,26 -7,8 ± 6,41 stosunku do Tydzień 32 -8,9 ± 6,68 -7,7 ± 5,92 stanu początkowego,średnia± SDa Tydzień 52 -7,8 ± 5,75 -7,5 ± 6,27 Odsetek Tydzień 16 40/48 (83,3) 21/37 (56,8) pacjentów z Tydzień 32 39/48 (81,3) 27/37 (73,0) Ogólną Oceną Łuszczycy Owłosionej Skóry Głowyprzez Lekarza Tydzień 52 35/48 (72,9) 20/37 (54,1) (wskaźnik ScPGA) równą 0 lub 1, n/N (%)b CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne a łącznie z pacjentami ponownie randomizowanymi do grupy otrzymującymi apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w 32 tygodniu z wartością początkową i późniejszą w tygodniu podlegającemu ocenie. b wartość liczby N jest zależna od liczby pacjentów z umiarkowanymi lub cięższymi objawami w rejonie owłosionej skóry głowy w punkcie początkowym, którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w 32 tygodniu. Pacjenci, w przypadku których dane były niepełne, sklasyfikowani zostali jako pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź. W badaniu ESTEEM 1 u około 61% pacjentów ponownie randomizowanych do grupy przyjmującej apremilast w 32 tygodniu, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-75. U 11,7% pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na poziomie przynajmniej PASI-75 i którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej placebo w 32 tygodniu podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-75. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Mediana czasu do utraty odpowiedzi na poziomie PASI-75 u pacjentów ponownie randomizowanych do grupy otrzymującej placebo wynosiła 5,1 tygodnia. W badaniu ESTEEM 2 u około 80,3% pacjentów ponownie randomizowanych do grupy przyjmującej apremilast w 32 tygodniu, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-50. U 24,2% pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na poziomie przynajmniej PASI-50, którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej placebo w 32 tygodniu podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-50. Mediana czasu do utraty 50% wartości wcześniejszej poprawy w skali PASI obswerwowanej w 32 tygodniu wynosiła 12,4 tygodnia. Po randomizowanym odstawieniu leczenia w 32 tygodniu, u około 70% pacjentów w badaniu ESTEEM 1 oraz 65,6% pacjentów w badaniu ESTEEM 2 doszło do ponownego uzyskania odpowiedzi na leczenie na poziomie PASI-75 (ESTEEM 1) lub PASI-50 (ESTEEM 2) po ponownym rozpoczęciu leczenia apremilastem. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne W związku ze schematem badania, czas ponownego leczenia był zmienny i mieścił się w zakresie od 2,6 do 22,1 tygodni. W badaniu ESTEEM 1, pacjenci randomizowani do grupy otrzymującej apremilast na początku badania, u których nie wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-75 w 32 tygodniu, mogli równocześnie stosować leczenie miejscowe i (lub) fototerapię UVB w tygodniach od 32 do 52. U 12% spośród tych pacjentów w 52 tygodniu stwierdzono odpowiedź na leczenie na poziomie PASI-75 podczas leczenia apremilastem łącznie z leczeniem miejscowym i (lub) fototerapią. W badaniach ESTEEM 1 i ESTEEM 2 znaczącą poprawę w zakresie łuszczycy paznokci (zmniejszenie) w 16 tygodniu, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo, mierzoną jako średnia zmiana procentowa Wskaźnika Ciężkości Przebiegu Łuszczycy Paznokci (ang. NAPSI - Nail Psoriasis Severity Index ) od wartości początkowej, obserwowano u pacjentów otrzymujących apremilast (odpowiednio p< 0,0001 i p = 0,0052). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Dalszą poprawa w zakresie łuszczycy paznokci obserwowano w 32 tygodniu u pacjentów w dalszym ciągu leczonych apremilastem. W badaniach ESTEEM 1 i ESTEEM 2 znaczącą poprawę w zakresie łuszczycy owłosionej skóry głowy o ciężkości przynajmniej umiarkowanej (≥ 3), mierzoną jako odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wskaźnik ogólnej oceny łuszczycy owłosionej skóry głowy, przez lekarza, (wskaźnik ScPGA) był na poziomie czysty (0) lub minimalny (1), obserwowano u pacjentów przyjmujących apremilast w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (dla obu badań p< 0,0001). Poprawa utrzymywała się generalnie u pacjentów, którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej apremilast w tygodniach od 32 do 52 (Tabela 6.). W badaniach ESTEEM 1 i ESTEEM 2, została stwierdzona znacząca poprawa jakości życia mierzona Wskaźnikiem Wpływu Dolegliwości Skórnych na Jakość Życia (DLQI) oraz SF-36v2MCS u pacjentów przyjmujących apremilast w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (Tabela 5.). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Poprawa DLQI utrzymywała się do 52 tygodnia u pacjentów ponownie randomizowanych w 32 tygodniu do grupy przyjmującej apremilast (Tabela 6.). Ponadto, w badaniu ESTEEM 1 stwierdzono znaczącą poprawę wskaźnika Kwestionariusza Ograniczeń Zawodowych (ang. WLQ-25 - Work Limitations Questionnaire ) u pacjentów przyjmujących apremilast w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo. Spośród 832 pacjentów początkowo przydzielonych przez randomizację do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, 443 pacjentów (53%) zostało włączonych do prowadzonych metodą otwartej próby badań będących przedłużeniem ESTEEM 1 i ESTEEM 2, a spośród nich 115 pacjentów (26%) kontynuowało leczenie w 260 tygodniu. U pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie apremilastu w prowadzonym metodą otwartej próby badaniu będącym przedłużeniem badań ESTEEM 1 i ESTEEM 2, zasadniczo utrzymywała się poprawa w zakresie wskaźnika PASI, powierzchni ciała dotkniętej zmianami, świądu, zmian w obrębie paznokci i jakości życia przez okres do 5 lat. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Długotrwałe bezpieczeństwo stosowania apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów i łuszczycą oceniano przez łączny czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat. Długoterminowe doświadczenie w prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych apremilastu było ogółem porównywalne do badań 52-tygodniowych. Łuszczyca u dzieci i młodzieży Wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane z wykorzystaniem placebo (SPROUT) przeprowadzono z udziałem 245 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat (włącznie) z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, które kwalifikowały się do fototerapii lub leczenia ogólnoustrojowego. U włączonych do badania pacjentów wskaźnik sPGA miał wartość ≥ 3 (nasilenie choroby umiarkowane lub ciężkie), powierzchnia ciała dotknięta zmianami stanowiła ≥ 10%, wskaźnik PASI wynosił ≥ 12, a łuszczyca była niewystarczająco kontrolowana lub nie kwalifikowała się do leczenia miejscowego. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej apremilast (n = 163) lub placebo (n = 82) przez 16 tygodni. Pacjenci z początkową masą ciała od 20 kg do < 50 kg otrzymywali apremilast w dawce 20 mg dwa razy na dobę lub placebo dwa razy na dobę, a pacjenci z początkową masą ciała ≥ 50 kg otrzymywali apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę lub placebo dwa razy na dobę. W 16. tygodniu grupa otrzymująca placebo zaczęła otrzymywać apremilast (z dawką zależną od początkowej masy ciała), a grupa otrzymująca apremilast dalej otrzymywała lek (zgodnie z pierwotnie ustalonym dawkowaniem) do 52. tygodnia. Pacjenci mogli stosować kortykosteroidy o niskiej lub słabej mocy miejscowo na twarz, pachy i pachwiny oraz nielecznicze środki nawilżające skórę tylko na zmiany chorobowe na ciele. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź w zakresie wskaźnika sPGA (zdefiniowaną jako czysty [0] lub prawie czysty [1] z co najmniej 2-punktową redukcją względem wartości początkowej) w 16. tygodniu. Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym był odsetek uczestników, którzy osiągnęli odpowiedź na poziomie PASI-75 (co najmniej 75% zmniejszenie współczynnika PASI względem wartości początkowej) w 16. tygodniu. Inne punkty końcowe w 16. tygodniu obejmowały odsetek uczestników, którzy osiągnęli odpowiedź na poziomie PASI-50 (co najmniej 50% zmniejszenie współczynnika PASI względem wartości początkowej), odpowiedź na poziomie PASI-90 (co najmniej 90% zmniejszenie współczynnika PASI względem wartości początkowej) i odpowiedź w zakresie Wskaźnika Wpływu Dolegliwości Skórnych na Jakość Życia Dzieci (CDLQI) (całkowity wskaźnik CDLQI 0 lub 1), procentową zmianę względem wartości początkowej w powierzchni ciała dotkniętej zmianami, zmianę względem wartości początkowej wskaźnika PASI i zmianę względem wartości początkowej całkowitego wskaźnika CDLQI. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Włączeni do badania pacjenci byli w wieku od 6 do 17 lat, z medianą wieku wynoszącą 13 lat; 41,2% pacjentów było w wieku od 6 do 11 lat, a 58,8% pacjentów było w wieku od 12 do 17 lat. Średnia początkowa powierzchnia ciała dotknięta zmianami wynosiła 31,5% (mediana 26,0%), średni początkowy współczynnik PASI wynosił 19,8 (mediana 17,2), a odsetek osób ze wskaźnikiem sPGA wynoszącym 3 (umiarkowany) i 4 (ciężki) na początku badania wynosił odpowiednio 75,5% i 24,5%. Spośród włączonych do badania pacjentów 82,9% nie otrzymywało wcześniej konwencjonalnego leczenia ogólnoustrojowego, 82,4% nie otrzymywało wcześniej fototerapii, a 94,3% nie otrzymywało leków biologicznych. Wyniki skuteczności w tygodniu 16. zamieszczono w Tabeli 7. Tabela 7. Wyniki skuteczności w tygodniu 16. u dzieci i młodzieży z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (populacja ITT) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne SPROUT Punkt końcowya Placebo Apremilast Liczba zrandomizowanych pacjentów N = 82 N = 163 Odpowiedź w zakresie sPGAb 11,5% 33,1% Odpowiedź na poziomie PASI-75b 16,1% 45,4% Odpowiedź na poziomie PASI-50b 32,1% 70,5% Odpowiedź na poziomie PASI-90b 4,9% 25,2% Zmiana procentowa powierzchni ciała dotkniętej zmianami względem wartości początkowejc -21,82 ±5,104 -56,59 ±3,558 Zmiana wskaźnika CDLQI względem wartości początkowejc, d -3,2 ±0,45 -5,1 ±0,31 Liczba pacjentów z początkową wartością wskaźnika CDLQI≥ 2 N = 76 N = 148 Odpowiedź w zakresie wskaźnika CDLQIb 31,3% 35,4% CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne BSA = powierzchnia ciała (ang. body surface area ); CDLQI = Wskaźnika Wpływu Dolegliwości Skórnych na Jakość Życia Dzieci (ang. Children’s Dermatology Life Quality Index ); ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. intent to treat ); PASI = wskaźnik rozległości i nasilenia łuszczycowych zmian skórnych (ang. Psoriasis Area and Severity Index ); sPGA = statyczna Ogólna Ocena przez Lekarza (ang. Static Physician Global Assessment ); a Apremilast w dawce 20 lub 30 mg dwa razy na dobę w porównaniu z placebo w 16. tygodniu; wartość p < 0,0001 dla odpowiedzi w zakresie wskaźnika sPGA i na poziomie PASI-75, nominalna wartość p < 0,01 dla wszystkich pozostałych punktów końcowych z wyjątkiem odpowiedzi w zakresie wskaźnika CDLQI (nominalna wartość p 0,5616). b Odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź c Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów +/- błąd standardowy d 0 = najlepszy wynik, 30 = najgorszy wynik Średnią procentową zmianę całkowitego wskaźnika PASI względem wartości początkowej u pacjentów leczonych apremilastem i otrzymujących placebo w fazie kontrolowanej placebo przedstawiono na Rycinie 2. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Rycina 2. Zmiana procentowa względem wartości początkowej całkowitego wskaźnika PASI do CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Średnia zmiana procentowa +/- SE(%) 16. tygodnia (populacja ITT; MI) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne 0 2 4 8 12 16 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne GRH2605 v1 Tydzień CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo -12,71 (N = 82) -20,13 (N = 82) -24,24 (N = 82) -30,27 (N = 82) -37,49 (N = 82) APR -21,81 (N = 163) -37,63 (N = 163) -49,82 (N = 163) -59,89 (N = 163) -64,52 (N = 163) Leczenie CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne APR ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent-to-Treat ). MI = wielokrotna imputacja (ang. Multiple Imputation ) Wśród pacjentów początkowo zrandomizowanych do grupy otrzymującej apremilast odpowiedź w zakresie wskaźnika sPGA, odpowiedź na poziomie PASI-75 oraz inne punkty końcowe uzyskane w 16. tygodniu zostały utrzymane do tygodnia 52. Choroba Behçeta Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania apremilastu oceniano w ramach wieloośrodkowego, randomizowanego badania fazy III z grupą kontrolną otrzymującą placebo (RELIEF) z udziałem pacjentów dorosłych z czynną chorobą Behçeta (BD) z owrzodzeniami w jamie ustnej. Pacjenci byli leczeni wcześniej co najmniej jednym lekiem niebiologicznym na BD w związku z owrzodzeniami w jamie ustnej i byli kandydatami do leczenia ogólnoustrojowego. Stosowanie leczenia towarzyszącego BD było niedozwolone. Kryteria rozpoznania BD opracowane przez Międzynarodową Grupę Badawczą (ang. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne International Study Group , ISG) spełniała badana populacja ze stwierdzonymi w wywiadzie zmianami skórnymi (98,6%), owrzodzeniem narządów płciowych (90,3%), objawami mięśniowo­szkieletowymi (72,5%), objawami ocznymi (17,4%), objawami ze strony ośrodkowego układu nerwowego (9,7%) lub objawami ze strony układu pokarmowego (9,2%), zapaleniem najądrza (2,4%) i zajęciem naczyń (1,4%). Pacjenci z ciężką postacią BD definiowani jako pacjenci z zajęciem głównego narządu (np. z zapaleniem opon mózgowo­rdzeniowych lub tętniakiem tętnicy płucnej) byli wykluczeni. Zrandomizowano łącznie 207 pacjentów z BD w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę (n = 104) albo placebo (n = 103) przez 12 tygodni (faza kontrolowana placebo), a od 12. do 64. tygodnia wszyscy pacjenci przyjmowali apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę (faza leczenia substancją czynną). Pacjenci byli w wieku od 19 do 72 lat, a średni wiek wynosił 40 lat. Średni czas trwania BD wynosił 6,84 roku. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne U wszystkich pacjentów stwierdzono w wywiadzie nawracające owrzodzenia w jamie ustnej z co najmniej dwoma owrzodzeniami w jamie ustnej podczas badań przesiewowych i w momencie randomizacji: średnia liczba owrzodzeń w jamie ustnej w punkcie początkowym w grupach otrzymujących apremilast i placebo wynosiła odpowiednio 4,2 i 3,9. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowiło pole powierzchni pod krzywą (ang. Area Under the Curve , AUC) dla liczby owrzodzeń w jamie ustnej od punktu początkowego do 12. tygodnia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały inne wskaźniki dotyczące owrzodzeń w jamie ustnej: wynik oceny bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej w wizualnej skali analogowej (ang. Visual Analog Scale , VAS), odsetek pacjentów bez owrzodzeń w jamie ustnej (odpowiedź całkowita), czas do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej oraz odsetek pacjentów, u których doszło do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej do 6. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia i u których w dalszym ciągu nie występowały owrzodzenia w jamie ustnej podczas żadnej wizyty przez co najmniej sześć dodatkowych tygodni w trakcie 12-tygodniowej fazy leczenia kontrolowanej placebo. Do innych punktów końcowych należały: wynik oceny aktywności zespołu Behçeta (ang. Behçet’s Syndrome Activity Score , BSAS), wynik oceny według formularza oceny obecnej aktywności BD (ang. Behçet Disease Current Activity Form , BDCAF), w tym wskaźnik obecnej aktywności BD (ang. Behçet Disease Current Activity Index , BDCAI), wrażenie aktywności choroby w ocenie pacjenta, ogólne wrażenie aktywności choroby w ocenie lekarza oraz wynik oceny według kwestionariusza oceny jakości życia w BD (ang. Behçet Disease Quality of Life Questionnaire , BD QoL). Wskaźniki dotyczące owrzodzeń w jamie ustnej Stosowanie apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę spowodowało istotną poprawę w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej, na co wskazywała wartość AUC liczby owrzodzeń w jamie ustnej od punktu początkowego do 12. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia (p< 0,0001) w porównaniu z placebo. Wykazano istotną poprawę w zakresie innych wskaźników dotyczących owrzodzeń w jamie ustnej w 12. tygodniu. Tabela 8. Odpowiedź kliniczna w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej w 12. tygodniu w badaniu RELIEF (populacja ITT) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkt końcowya Placebo N = 103 Apremilast 30 mg dwa razy na dobęN = 104 AUCb liczby owrzodzeń w jamie ustnej od punktu początkowego do 12. tygodnia (MI) Średnia LS 222,14 Średnia LS 129,54 Zmiana bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej mierzonego w skali VASc w 12. tygodniu względem wartości początkowej (MMRM) Średnia LS-18,7 Średnia LS-42,7 Odsetek uczestników, u których doszło do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej (bez owrzodzeń w jamie ustnej) do 6. tygodniai u których w dalszym ciągu nie występowały owrzodzenia w jamie ustnej podczas żadnej wizyty przez co najmniej sześć dodatkowych tygodni w trakcie 12-tygodniowej fazy leczenia kontrolowanejplacebo 4,9% 29,8% Mediana czasu (w tygodniach) do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej w trakcie fazy leczenia kontrolowanej placebo 8,1 tygodnia 2,1 tygodnia Odsetek uczestników, u których wystąpiła odpowiedź całkowita w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej w 12. tygodniu (NRI) 22,3% 52,9% Odsetek uczestników, u których wystąpiła odpowiedź częściowa w zakresie owrzodzeń w jamie ustnejd w 12. tygodniu (NRI) 47,6% 76,0% CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent To Treat ); LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. Least Squares ); MI = wielokrotna imputacja (ang. Multiple Imputation ); MMRM = model efektów mieszanych wielokrotnych pomiarów (ang. Mixed-effects Model for Repeated Measures ); NRI = kwalifikacja do grupy braku odpowiedzi (ang. Non-Responder Imputation ). a Wartość p < 0,0001 dla wszystkich porównań apremilastu i placebo. b AUC = pole powierzchni pod krzywą. c VAS = wizualna skala analogowa; 0 = brak bólu, 100 = najgorszy możliwy ból. d Odpowiedź częściowa w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej = zmniejszenie liczby owrzodzeń w jamie ustnej o ≥ 50% po punkcie początkowym (analiza eksploracyjna); nominalna wartość p – < 0,0001. Spośród 104 pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę 75 pacjentów (około 72%) kontynuowało przyjmowanie tego produktu w 64. tygodniu. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne W grupie leczenia otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę obserwowano istotne zmniejszenie średniej liczby owrzodzeń w jamie ustnej i bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej w porównaniu z grupą leczenia otrzymującą placebo podczas każdej wizyty już w 1. tygodniu aż do 12. tygodnia w odniesieniu do liczby owrzodzeń w jamie ustnej (p≤ 0,0015) i bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej (p≤ 0,0035). Wśród pacjentów, których w dalszym ciągu leczono apremilastem i którzy kontynuowali udział w badaniu, poprawa w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej i zmniejszenie bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej utrzymywały się do 64. tygodnia (Ryciny 3. i 4.). Wśród pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, którzy kontynuowali udział w badaniu, odsetki pacjentów z odpowiedzią całkowitą i odpowiedzią częściową w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej utrzymywały się do 64. tygodnia (odpowiednio 53,3% i 76,0%). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Średnia liczba owrzodzeń w jamie ustnej Rycina 3. Średnia liczba owrzodzeń w jamie ustnej w poszczególnych terminach do 64. tygodnia (populacja ITT; DAO) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne 5 Placebo APR 30 2x/d 4 3 2 1 0 0 1 2 4 6 8 10 12 16 28. Czas (tygod 40 nie) 52 64. Okres obserwacji kontrolnej CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Tygodnie 0 1 2 4 6 8 10 12 16 28 40 52 64 Obserwacja kontrolna 103 98 97 93 91 86 83 82 83 78 73 70 67 82 Placebo, n (średnia) (3,9) (2,9) (2,8) (2,3) (2,5) (2,2) (1,9) (2,0) (0,7) (0,8) (0,7) (1,1) (0,8) (2,0) APR 30 2x/d, n(średnia) 104 101 101 101 98 94 94 97 95 92 85 79 75 85 (4,2) (1,9) (1,4) (1,3) (1,6) (1,2) (1,0) (1,1) (0,9) (0,9) (0,9) (0,9) (1,4) (2,5) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent To Treat ); DAO = analiza danych zaobserwowanych (ang. Data As Observed ). APR 30 2x/d = apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę. Uwaga: Placebo albo APR 30 mg 2x/d wskazuje grupę leczenia, do której zostali zrandomizowani pacjenci. W 12. tygodniu pacjenci z grupy leczenia otrzymującej placebo przeszli do grupy APR 30 2x/d. Termin obserwacji kontrolnej przypadał po upływie czterech tygodni po ukończeniu przez pacjentów 64. tygodnia albo czterech tygodni po przerwaniu leczenia przez pacjentów przed 64. tygodniem. Tygodnie 1 2 4 6 8 10 12 16 28 40 52 64. Obserwacja kontrolna CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Rycina 4. Średnia zmiana bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej w wizualnej skali analogowej w poszczególnych terminach do 64. tygodnia względem wartości początkowej (populacja ITT; DAO) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Średnia zmiana bólu związanegoz owrzodzeniami w jamie ustnej względem wartości początkowej 0 Placebo APR 30 2x/d -10 -20 -30 -40 -50 0 1 2 4 6 8 10 12 16 28Czas (tygod 40nie) 52 64 Okres obserwacjikontrolnej CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo, n (średnia) 95 96 91 90 85 82 81(-15,5)(-17,0)(-16,3)(-14,9)(-20,9)(-24,3)(-19,1) 82(-44,8) 77(-40,6) 73(-39,8) 70(-38,3) 68(-41,0) 81(-19,7) APR 30 2x/d, n(średnia) 95 97 99 97 92 93 95(-26,1)(-39,4)(-40,7)(-36,8)(-41,0)(-43,4)(-42,5) 94(-42,1) 91(-41,9) 84(-43,5) 78(-42,4) 75(-34,3) 84(-19,3) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne APR 30 2x/d = apremilast dwa razy na dobę; ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent-To-Treat ); DAO = analiza danych zaobserwowanych (ang. Data As Observed ) Uwaga: Placebo albo APR 30 mg 2x/d wskazuje grupę leczenia, do której zostali zrandomizowani pacjenci. W 12. tygodniu pacjenci z grupy leczenia otrzymującej placebo przeszli do grupy APR 30 2x/d. Termin obserwacji kontrolnej przypadał po upływie czterech tygodni po ukończeniu przez pacjentów 64. tygodnia albo czterech tygodni po przerwaniu leczenia przez pacjentów przed 64. tygodniem. Poprawa w zakresie ogólnej aktywności choroby Behçeta Stosowanie apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę spowodowało istotne zmniejszenie ogólnej aktywności choroby w porównaniu z placebo, na co wskazywała średnia zmiana wyników ocen BSAS (p<0,0001) i BDCAF (BDCAI, wrażenie aktywności choroby w ocenie pacjenta i ogólne wrażenie aktywności choroby w ocenie lekarza; wartości p ≤0,0335 dla wszystkich trzech składowych) w 12. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu względem wartości początkowych. Wśród pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, którzy kontynuowali udział w badaniu, poprawa (średnia zmiana względem wartości początkowej) wyników ocen BSAS i BDCAF utrzymywała się do 64. tygodnia. Poprawa jakości życia Stosowanie apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę powodowało istotnie większą poprawę jakości życia w 12. tygodniu w porównaniu z placebo, na co wskazywały wyniki oceny według kwestionariusza BD QoL (p = 0,0003). Wśród pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, którzy kontynuowali udział w badaniu, poprawa wyniku oceny według kwestionariusza BD QoL utrzymywała się do 64. tygodnia. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań apremilastu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z chorobą Behçeta i łuszczycowym zapaleniem stawów (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Apremilast jest dobrze wchłaniany, z całkowitą biodostępnością po podaniu doustnym na poziomie 73%, z maksymalnym stężeniem w osoczu (C max ) występującym po czasie t max (mediana) około 2,5 godziny. Farmakokinetyka apremilastu jest liniowa, z zależnym od dawki, proporcjonalnym zwiększaniem ekspozycji ogólnoustrojowej po dawkach w zakresie 10 do 100 mg na dobę. Akumulacja jest minimalna, jeżeli apremilast podawany jest raz na dobę, i wynosi około 53% u zdrowych osób, a u pacjentów z łuszczycą, podczas podawania dwa razy na dobę 68%. Równoczesne podawanie produktu z jedzeniem nie zmienia biodostępności, w związku z czym apremilast może być podawany z jedzeniem lub bez. Dystrybucja Około 68% apremilastu w ludzkim osoczu jest związana z białkami. Średnia pozorna objętość dystrybucji (Vd) wynosi 87 l, co wskazuje na dystrybucję leku poza naczynia. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakokinetyczne Metabolizm Apremilast jest ekstensywnie metabolizowany na drogach zależnych jak również niezależnych od cytochromu P450, włączając w to utlenianie, hydrolizę oraz koniugację, co sugeruje, że zahamowanie pojedynczego szlaku eliminacji nie będzie prowadziło do znaczącej interakcji pomiędzy lekami. Metabolizm apremilastu przez utlenienie jest w pierwszej kolejności prowadzony przez CYP3A4, z niewielkim udziałem CYP1A2 oraz CYP2A6. Po podaniu doustnym w krążeniu apremilast jest głównym komponentem. Apremilast podlega ekstensywnemu metabolizmowi, a w moczu i w kale znajduje się, odpowiednio, tylko 3% i 7% substancji czynnej. Głównym powstającym nieaktywnym metabolitem jest koniugat glukuronidowy O -demetylowanego apremilastu (M12). W związku z faktem, że apremilast jest substratem dla CYP3A4, ekspozycja na apremilast jest obniżona podczas równoczesnego podawania z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakokinetyczne W warunkach in vitro , apremilast nie hamuje ani nie indukuje enzymów należących do grupy cytochromu P450. W związku z tym jest mało prawdopodobne, aby równoczesne podawanie apremilastu z substratami cytochromami P450 wpływało na klirens i ekspozycję na substancje czynne, które są metabolizowane przez cytochromy P450. W warunkach in vitro , apremilast jest substratem i słabym inhibitorem glikoproteiny P (IC 50 >50 µM). Jednakże, nie oczekuje się wystąpienia istotnych interakcji pomiędzy lekami mediowanych przez glikoproteinę P. W warunkach in vitro , apremilast ma słaby lub żaden wpływ hamujący (IC 50 >10 µM) na transportery anionów organicznych (ang. OAT - Organic Anion Transporter ) 1 oraz OAT3, transporter kationów organicznych (ang. OCT - Organic Cation Transporter ) 2, polipeptydy transportujące aniony organiczne (ang. OAPT - Organic Anion Transporting Polypeptide ) 1B1 oraz OATP1B3 lub białko oporności raka piersi (ang. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakokinetyczne BRCP – Breast Cancer Resistance Protein ), i nie jest substratem dla tych transporterów. W związku z tym nieprawdopodobne jest wystąpienie klinicznie istotnych interakcji między lekami, podczas równoczesnego podawania apremilastu z lekami, które są substratami lub inhibitorami dla tych transporterów. Eliminacja Klirens apremilastu z osocza wynosi średnio około 10 l/h u zdrowych osób, z końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 9 godzin. Po podaniu doustnym znakowanego radioizotopami apremilastu, odpowiednio około 58% i 39% radioaktywności wykryto w moczu i w kale. Około 3% i 7% radioaktywności, odpowiednio w moczu i w kale pochodziło od apremilastu. Osoby w podeszłym wieku Badania dotyczące apremilastu przeprowadzono u osób młodych oraz osób w podeszłym wieku. Ekspozycja na apremilast w przypadku osób w podeszłym wieku (65 do 85 lat) była o około 13% wyższa, zgodnie z wartością pola pod krzywą AUC oraz o około 6% wyższa, zgodnie ze stężeniem C max , niż u młodszych pacjentów (18 do 55 lat). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakokinetyczne Istnieją tylko ograniczone dane z badań klinicznych dotyczące farmakokinetyki u osób w wieku powyżej 75 lat. W przypadku pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę apremilastu oceniano w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów w wieku od 6 do 17 lat z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, otrzymujących zalecany schemat dawkowania dla dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1). Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że ekspozycja w stanie stacjonarnym (AUC i C max ) apremilastu u dzieci i młodzieży otrzymujących schemat dawkowania dla dzieci i młodzieży (20 mg lub 30 mg dwa razy na dobę, w zależności od masy ciała) była podobna do ekspozycji w stanie stacjonarnym u dorosłych pacjentów otrzymujących dawkę 30 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakokinetyczne Zaburzenie czynności nerek Nie ma istotnej różnicy w farmakokinetyce apremilastu u pacjentów dorosłych z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek oraz dobranymi osobami zdrowymi (N = 8 dla każdej z grup). Wyniki te wskazują, że nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. W przypadku 8 pacjentów dorosłych z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, którzy otrzymali apremilast w pojedynczej dawce 30 mg, wartość AUC oraz Cmax dla apremilastu wzrosła odpowiednio o 89% oraz 42%. Dawka apremilastu powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę u pacjentów dorosłych z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 lub klirens kreatyniny < 30 ml/min).U dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 6 lat z ciężkim zaburzeniem czynności nerek dawka apremilastu powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę, jeśli ich masa ciała wynosi co najmniej 50 kg, i do 20 mg raz na dobę, jeśli ich masa ciała wynosi od 20 kg do mniej niż 50 kg (patrz punkt 4.2). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakokinetyczne Zaburzenie czynności wątroby Umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności wątroby nie wpływa na farmakokinetykę apremilastu oraz jego głównego metabolitu M12. Nie jest konieczne dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie ma dowodów na działanie immunotoksyczne, drażniące dla skóry lub fototoksyczne. Płodność oraz wczesny rozwój embrionalny W badaniu na samcach myszy dotyczącym płodności, apremilast podawany w dawkach doustnych 1, 10, 25 oraz 50 mg/kg/dobę nie miał wpływu na płodność samców; dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego na płodność samców była wyższa niż 50 mg/kg/dobę, przekraczając 3-krotnie ekspozycję kliniczną. W łączonym badaniu dotyczącym wpływu na płodność samic myszy oraz toksyczności dla rozwoju embrionalnego i płodowego z zastosowaniem dawek doustnych 10, 20, 40 oraz 80 mg/kg/dobę, obserwowano wydłużenie fazy płodności oraz wydłużony czas krycia po dawce 20 mg/kg/dobę i wyższych; niezależnie od tego, wszystkie samice myszy zostały pokryte, a leczenie nie miało wpływu na odsetek zwierząt w ciąży. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego na płodność samic wynosiła 10 mg/kg/dobę i była równa ekspozycji klinicznej. Rozwój embrionalny i płodowy W łączonym badaniu dotyczącym wpływu na płodność samic myszy oraz toksyczności dla rozwoju embrionalnego i płodowego z zastosowaniem dawek doustnych 10, 20, 40 oraz 80 mg/kg/dobę, całkowita i (lub) względna waga serc matek zwiększyła się po dawkach 20, 40 oraz 80 mg/kg/dobę. Obserwowano zwiększoną liczbę wczesnych resorpcji oraz zmniejszoną liczbę skostniałych skoków przy dawkach 20, 40 oraz 80 mg/kg/dobę. Zmniejszona waga płodów i opóźnione kostnienie kości potylicznej górnej były obserwowane po dawkach 40 oraz 80 mg/kg/dobę. Dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego na matkę i rozwój wynosiła 10 mg/kg/dobę i była równa 1,3 krotnej ekspozycji klinicznej. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniu dotyczącym toksyczności dla rozwoju embrionalnego i płodowego małp podanie dawek doustnych 20, 50, 200 oraz 1 000 mg/kg/dobę prowadziło do zależnego od dawki wzrostu liczby straconych płodów (poronień) po dawce 50 mg/kg/dobę i wyższych; nie obserwowano wpływu badanego produktu na poronienia po dawce 20 mg/kg/dobę (1,4-krotność ekspozycji klinicznej). Rozwój pre- i postnatalny W badaniu dotyczącym rozwoju pre- i postnatalnego apremilast podawany był doustnie ciężarnym samicom myszy w dawkach 10, 80 oraz 300 mg/kg/dobę od 6 dnia od rozpoczęcia ciąży do 20 dnia laktacji. Po dawce 300 mg/kg/dobę obserwowano zmniejszenie masy ciała matki i spowolniony wzrost masy ciała oraz jeden przypadek śmierci zwierzęcia, związanej z trudnościami w czasie porodu. Fizyczne objawy toksyczności dla matki związanej z porodem obserwowano również u jednej myszy po dawce 80 mg/kg/dobę oraz u jednej myszy po dawce 300 mg/kg/dobę. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Po dawkach ≥ 80 mg/kg/dobę (≥ 4,0-krotność ekspozycji klinicznej) obserwowano zwiększoną liczbę zgonów w okresie peri- i postnatalnym oraz obniżoną masę ciała osesków w czasie pierwszego tygodnia laktacji. Nie obserwowano związanej z podawaniem apremilastu zmiany czasu trwania ciąży, liczby ciężarnych myszy pod koniec okresu krycia, liczby myszy, które urodziły potomstwo lub innego wpływu na rozwój u osesków po dniu 7 w okresie postnatalnym. Prawdopodobnie wpływ na rozwój osesków obserwowany w pierwszym tygodniu okresu postnatalnego był związany ze związaną ze stosowaniem apremilastu toksycznością dla osesków (zmniejszona masa ciała oraz żywotność) i (lub) brakiem opieki matczynej (częściej stwierdzano brak mleka w żołądku osesków). Wszystkie efekty związane z wpływem na rozwój obserwowano podczas pierwszego tygodnia okresu postnatalnego; nie obserwowano działań związanych z podawaniem apremilastu podczas pozostałego okresu przed i po odstawieniu od piersi matki, włączając w to dojrzewanie seksualne, zachowanie, krycie, płodność oraz parametry macicy. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dawka, po której nie obserwowano toksyczności dla matki oraz pokolenie F1 wynosiła 10 mg/kg/dobę (1,3-krotność ekspozycji klinicznej). Badanie dotyczące rakotwórczości Badania dotyczące rakotwórczości u myszy i szczurów wykazały brak rakotwórczości związanej z leczeniem apremilastem. Badania dotyczące genotoksyczności Apremilast nie jest genotoksyczny. Apremilast nie indukował powstawania mutacji w teście Amesa, ani aberracji chromosomowych w hodowanych ludzkich limfocytach obwodowych przy aktywacji metabolicznej i bez niej. Apremilast nie miał działania klastogennego w teście mikrojąder in vivo u myszy po dawkach do 2000 mg/kg/dobę. Inne badania Nie ma dowodów na działanie immunotoksyczne, drażniące dla skóry lub fototoksyczne. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Poli (alkohol winylowy) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (3350) Talk Żelaza tlenek czerwony (E172) Tabletki 20 mg zawierają również żelaza tlenek żółty (E172). Tabletki 30 mg zawierają również żelaza tlenek żółty (E172) oraz żelaza tlenek czarny (E172). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Zestawy do rozpoczęcia leczenia lekiem Otezla Blistry z folii PVC/ aluminiowej zawierające 27 tabletek powlekanych (4 × 10 mg, 23 × 20 mg). Blistry z folii PVC/ aluminiowej zawierające 27 tabletek powlekanych (4 × 10 mg, 4 × 20 mg, 19 × 30 mg). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Dane farmaceutyczne Opakowania leku Otezla 20 mg Blistry z folii PVC/aluminiowej zawierające 14 tabletek powlekanych w opakowaniach po 56 tabletek. Opakowania leku Otezla 30 mg Blistry z folii PVC/aluminiowej zawierające 14 tabletek powlekanych w opakowaniach po 56 i 168 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Apremilast Aristo, 10 mg, tabletki powlekane Apremilast Aristo, 20 mg, tabletki powlekane Apremilast Aristo, 30 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Apremilast Aristo, 10 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg apremilastu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 48 mg laktozy. Apremilast Aristo, 20 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg apremilastu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 95 mg laktozy. Apremilast Aristo, 30 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg apremilastu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 143 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Apremilast Aristo, 10 mg, tabletki powlekane Różowa, podłużna tabletka powlekana 10 mg, z wytłoczeniem „10” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie, o długości 8 mm i szerokości 3 mm. Apremilast Aristo, 20 mg, tabletki powlekane Pomarańczowa, podłużna tabletka powlekana 20 mg, z wytłoczeniem „20” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie, o długości 12 mm i szerokości 6 mm. Apremilast Aristo, 30 mg, tabletki powlekane Czerwono-brązowa, podłużna tabletka powlekana 30 mg, z wytłoczeniem „30” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie, o długości 13 mm i szerokości 7 mm. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Łuszczycowe zapalenie stawów Produkt leczniczy Apremilast Aristo podawany w monoterapii lub łącznie z lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (LMPCh) jest wskazany do leczenia czynnego łuszczycowego zapalenia stawów (ang. active psoriatic arthritis, PsA) u dorosłych pacjentów, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie LMPCh, lub u których wystąpiła nietolerancja przy wcześniejszym leczeniu LMPCh (patrz punkt 5.1). Łuszczyca Produkt leczniczy Apremilast Aristo jest wskazany do leczenia przewlekłej łuszczycy plackowatej o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u pacjentów dorosłych, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie, którzy mają przeciwwskazania lub u których występuje nietolerancja na inny rodzaj leczenia systemowego, włączając w to leczenie z wykorzystaniem cyklosporyny, metotreksatu, lub psoralenu i światła ultrafioletowego A (PUVA). CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Wskazania do stosowania Choroba Behçeta Produkt leczniczy Apremilast Aristo jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych z owrzodzeniami w jamie ustnej związanymi z chorobą Behçeta (ang. Behçet’s Disease , BD), którzy są kandydatami do leczenia systemowego. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Apremilast Aristo powinno zostać rozpoczęte przez specjalistę doświadczonego w diagnostyce i leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów lub choroby Behçeta. Dawkowanie Zalecana dawka apremilastu to 30 mg, podawana doustnie dwa razy na dobę, co około 12 godzin (tj. rano i wieczorem), niezależnie od posiłku. Konieczne jest początkowe ustalenie dawki, zgodnie ze schematem zamieszczonym poniżej w Tabeli 1. Po początkowym ustaleniu dawki nie jest konieczne ponowne dostosowanie dawki. Tabela 1. Schemat ustalania dawki CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Dawkowanie Dzień 1 Dzień 2 Dzień 3 Dzień 4 Dzień 5 Dzień 6 i kolejne rano rano wieczorem rano wieczorem rano wieczorem rano wieczorem rano wieczorem 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Dawkowanie Jeżeli pacjent nie przyjmie dawki, kolejna powinna zostać przyjęta tak szybko, jak jest to możliwe. Jeżeli zbliża się czas przyjęcia kolejnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki, ale przyjąć kolejną o wyznaczonej porze. W czasie kluczowych badań klinicznych największą poprawę obserwowano w czasie pierwszych 24 tygodni leczenia w przypadku łuszczycowego zapalenia stawów i łuszczycy oraz w czasie pierwszych 12 tygodni leczenia w przypadku BD. Jeżeli po upływie tego okresu u pacjenta nie zaobserwuje się odpowiedzi klinicznej, należy ponownie poddać ocenie stosowane leczenie. Odpowiedź pacjenta na leczenie powinna podlegać regularnej ocenie. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów należących do tej grupy (patrz punkty 4.8 oraz 5.2). Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Dawkowanie U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml na minutę, zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta) dawka apremilastu powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę. W tej grupie pacjentów, podczas początkowego ustalania dawki zaleca się podawanie apremilastu tylko przed południem (rano) wg schematu przedstawionego w Tabeli 1; dawki popołudniowe (wieczorem) należy pominąć (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apremilastu u dzieci w wieku od 0 do 17 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Apremilast Aristo przeznaczony jest do podawania doustnego. Tabletki powlekane należy połykać w całości, ponieważ przełamanie tabletki może wpływać na jej właściwości. Produkt leczniczy Apremilast Aristo można przyjmować z posiłkiem lub bez. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6). CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Biegunka, nudności i wymioty W doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, opisywano przypadki ciężkiej biegunki, nudności i wymiotów związanych ze stosowaniem apremilastu. Większość zdarzeń wystąpiła w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia. W niektórych przypadkach pacjenci zostali hospitalizowani. Pacjenci w wieku 65 lat lub starsi mogą być narażeni na zwiększone ryzyko powikłań. Jeśli u pacjenta pojawi się ciężka biegunka, nudności lub wymioty, może być konieczne przerwanie leczenia apremilastem. Zaburzenia psychiczne Stosowanie apremilastu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zaburzeń psychicznych, takich jak bezsenność i depresja. Przypadki myśli samobójczych i zachowań samobójczych, w tym samobójstw obserwowano zarówno u pacjentów z depresją jak i pacjentów bez depresji w wywiadzie (patrz punkt 4.8). CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Specjalne środki ostrozności W przypadku pacjentów zgłaszających występowanie w przeszłości lub obecnie objawów psychicznych, lub jeśli planowane jest jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych mogących wywołać objawy psychiczne, należy starannie ocenić ryzyko i korzyści związane z rozpoczęciem lub kontynuacją leczenia apremilastem. Należy poinstruować pacjentów i opiekunów, że powinni zgłosić lekarzowi wszelkie zmiany zachowania lub nastroju oraz występowanie myśli samobójczych. Jeśli u pacjenta pojawiły się lub nasiliły objawy psychiczne, występują myśli samobójcze lub miały miejsce próby samobójcze, zaleca się przerwanie leczenia apremilastem . Ciężkie zaburzenie czynności nerek U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek dawka leku Apremilast Aristo powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę (patrz punkty 4.2 oraz 5.2). Pacjenci z niedowagą W przypadku pacjentów, u których na początku leczenia występuje niedowaga należy regularnie monitorować masę ciała. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Specjalne środki ostrozności W przypadku niewyjaśnionego i istotnego klinicznie spadku masy ciała, pacjenci powinni zostać zbadani przez lekarza i należy rozważyć przerwanie leczenia. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Produkt leczniczy Apremilast Aristo zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy- galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie silnego induktora cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), ryfampicyny, prowadziło do spadku ogólnoustrojowej ekspozycji na apremilast, co mogło powodować zmniejszenie skuteczności apremilastu. W związku z tym, nie zaleca się stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina oraz dziurawiec) łącznie z apremilastem. Jednoczesne podawanie apremilastu z dawkami wielokrotnymi ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia powierzchni pod krzywą (AUC) stężenia apremilastu oraz zmniejszenia maksymalnego stężenia w surowicy (C max ) odpowiednio o około 72% oraz 43%. Ekspozycja na apremilast jest zmniejszona podczas jednoczesnego podawania z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna), co może prowadzić do osłabienia odpowiedzi klinicznej. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Interakcje W badaniach klinicznych apremilast podawano równolegle do leczenia miejscowego (włączając w to kortykosteroidy, szampon ze smołą pogazową i preparaty do stosowania na skórze głowy zawierające kwas salicylowy) oraz fototerapii z wykorzystaniem światła UV-B. Nie stwierdzono interakcji pomiędzy ketokonazolem a apremilastem. Apremilast może być podawany z silnym inhibitorem CYP3A4, takim jak ketokonazol. Nie stwierdzono interakcji pomiędzy apremilastem a metotreksatem u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów. Apremilast może być podawany z metotreksatem. Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej pomiędzy apremilastem a doustnymi lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol i norgestimat. Apremilast może być podawany z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym, które mogą zajść w ciążę Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć, że kobieta jest w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym mogące zajść w ciążę powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcyjną, aby zapobiec zajściu w ciążę podczas leczenia. Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania apremilastu u kobiet w okresie ciąży. Apremilast jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Stosowanie apremilastu w okresie ciąży prowadziło do utraty zarodka lub płodu u myszy i małp, obniżenia masy płodu oraz opóźnienia kostnienia u myszy po podaniu w dawkach większych niż największe zalecane do stosowania u ludzi. Nie obserwowano takiego działania u zwierząt przy ekspozycji 1,3 razy wyższej niż ekspozycja kliniczna (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Apremilast został wykryty w mleku karmiących myszy (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy apremilast lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią, i w związku z tym apremilast nie powinien być stosowany w czasie karmienia piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. W badaniach na myszach nie obserwowano wpływu na płodność u samców przy ekspozycji trzykrotnie przekraczającej ekspozycję po podaniu dawek leczniczych, a u samic przy ekspozycji na poziomie ekspozycji po podaniu dawek leczniczych. Wyniki badań przedklinicznych w zakresie wpływu na płodność, patrz punkt 5.3. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Apremilast nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane ze stosowaniem apremilastu w łuszczycowym zapaleniu stawów i łuszczycy to zaburzenia czynności układu pokarmowego, włączając w to biegunkę (15,7%) oraz nudności (13,9%). Do innych najczęściej występujących działań niepożądanych, które najczęściej mają nasilenie łagodne do umiarkowanego, można zaliczyć zakażenia górnych dróg oddechowych (8,4%), ból głowy (7,9%) oraz napięciowy ból głowy (7,2%). Najczęściej zgłaszane działania niepożądane apremilastu stosowanego w BD to: biegunka (41,3%), nudności (19,2%), ból głowy (14,4%), zakażenie górnych dróg oddechowych (11,5%), ból w nadbrzuszu (8,7%), wymioty (8,7%) i ból pleców (7,7%), które najczęściej mają nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego występowały na ogół w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia i zazwyczaj przemijały w ciągu czterech tygodni. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Działania niepożądane Reakcje nadwrażliwości obserwowano niezbyt często (patrz punkt 4.3). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych apremilastem zostały przedstawione poniżej, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Dla każdego z układów lub narządów działania niepożądane ułożone zostały w kolejności odpowiadającej zmniejszającej się ciężkości. Działania niepożądane określono w oparciu o dane uzyskane w czasie badań klinicznych apremilastu oraz o doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych odpowiada częstości zgłaszanej w grupie otrzymującej apremilast w czterech badaniach klinicznych fazy III u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów (n = 1945) lub w dwóch badaniach fazy III przeprowadzonych u pacjentów z łuszczycą (n=1184) oraz w badaniu fazy III u pacjentów z chorobą Behçeta (n = 207) (w tabeli 2. przedstawiono najwyższą wartość z obu grup ). CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Działania niepożądane Częstość została zdefiniowana jako: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2. Sumaryczne zestawienie objawów niepożądanych występujących u pacjentów leczonych w łuszczycowym zapaleniu stawów, łuszczycy i chorobie Behçeta (BD) CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenia górnych dróg oddechowycha Często Zapalenie oskrzeli Zapalenie w obrębie nosogardzieli* Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Zmniejszony apetyt* Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność Depresja Niezbyt często Myśli i zachowania samobójcze Zaburzenia układunerwowego Bardzo często Ból głowy*, a Często Migrena* Napięciowy ból głowy* Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia Często Kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka* Nudności* Często Wymioty* Niestrawność Przyspieszone ruchy robaczkowe jelit Ból w górnej części brzucha* Refluks żołądkowo-przełykowy Niezbyt często Krwotok z przewodu pokarmowego Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej Niezbyt często Wysypka Pokrzywka Częstość nieznana Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból pleców* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Zmęczenie Badania diagnostyczne Niezbyt często Zmniejszenie masy ciała CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Działania niepożądane *Przynajmniej jedno z tych działań niepożądanych było zgłaszane jako ciężkie a W przypadku ŁZS i łuszczycy częstość występowania została określona jako często. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia psychiczne W badaniach klinicznych i doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano niezbyt częste przypadki myśli i zachowań samobójczych, podczas gdy popełnione samobójstwa zgłaszano po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Należy poinstruować pacjentów i opiekunów, aby zgłaszali lekarzowi wszelkie myśli samobójcze (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie masy ciała Podczas badań klinicznych masę ciała pacjentów sprawdzano rutynowo. Średnie zmniejszenie masy ciała u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów i łuszczycą leczonych apremilastem przez 52 tygodnie wyniosło 1,99 kg. U 14,3% pacjentów obserwowano zmniejszenie masy ciała o 5-10%, podczas gdy w przypadku 5,7% pacjentów leczonych apremilastem obserwowano spadek masy ciała o więcej niż 10%. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Działania niepożądane Żaden z tych pacjentów nie miał jawnych klinicznie objawów spowodowanych zmniejszeniem masy ciała. W przypadku 0,1% pacjentów leczonych apremilastem konieczne było przerwanie leczenia z powodu spadku masy ciała. Średni obserwowany spadek masy ciała u pacjentów z BD leczonych apremilastem przez 52 tygodnie wynosił 0,52 kg. Łącznie u 11,8% pacjentów przyjmujących apremilast obserwowano spadek masy ciała o 5–10%, natomiast u 3,8% pacjentów przyjmujących apremilast obserwowano spadek masy ciała o więcej niż 10%. U żadnego z tych pacjentów nie występowały jawne skutki kliniczne spadku masy ciała. Żaden z pacjentów nie przerwał udziału w badaniu z powodu działania niepożądanego w postaci zmniejszenia masy ciała. Należy zapoznać się z dodatkowymi ostrzeżeniami w punkcie 4.4 w odniesieniu do pacjentów, u których na początku leczenia występuje niedowaga. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Działania niepożądane Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Z danych zgromadzonych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wynika, że pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) mogą być narażeni na wyższe ryzyko powikłań w postaci ciężkiej biegunki, nudności i wymiotów (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby Nie oceniono bezpieczeństwa stosowania apremilastu u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą lub chorobą Behçeta i z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek W badaniach klinicznych dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów, łuszczycy lub choroby Behçeta profil bezpieczeństwa u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek był porównywalny do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie oceniono bezpieczeństwa stosowania apremilastu u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą lub chorobą Behçeta z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Działania niepożądane Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: + 48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Apremilast przebadano podając zdrowym ochotnikom maksymalną całkowitą dobową dawkę 100 mg (50 mg dwa razy na dobę) przez 4,5 doby bez uzyskania dowodu na toksyczność ograniczającą dawkowanie. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta w kierunku oznak i objawów niepożądanych oraz rozpoczęcie właściwego leczenia objawowego. W przypadku przedawkowania zaleca się wdrożenie leczenia objawowego oraz podtrzymującego. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA32 Mechanizm działania Apremilast, doustny małocząsteczkowy inhibitor fosfodiesterazy 4 (PDE4), działa wewnątrzkomórkowo modulując szlaki przekaźników pro- i przeciwzapalnych. PDE4 jest fosfodiesterazą cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i główną fosfodiesterazą w komórkach zapalnych. Obniżenie poziomu PDE4 prowadzi do wzrostu stężenia wewnątrzkomórkowego cAMP, co wtórnie prowadzi do zmniejszenia odpowiedzi zapalnej poprzez modyfikację ekspresji TNF-α, IL-23, IL-17 i innych cytokin zapalnych. Cykliczny AMP moduluje również stężenie cytokin przeciwzapalnych, takich jak IL-10. Te przekaźniki pro- i przeciwzapalne pełnią również rolę w rozwoju łuszczycowego zapalenia stawów oraz łuszczycy. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Działanie farmakodynamiczne W badaniach klinicznych u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów apremilast znacząco, ale nie całkowicie, obniżał stężenie IL-1α, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1β, MMP-3 oraz TNF-α w osoczu. Po 40 tygodniach leczenia apremilastem obserwowano zmniejszenie stężenia IL-17 oraz IL-23, oraz zwiększenie stężenia IL-10 w osoczu. W badaniach klinicznych u pacjentów z łuszczycą podawanie apremilastu prowadziło do zmniejszenia grubości zmian skórnych, infiltracji komórek zapalnych oraz ekspresji genów prozapalnych, włączając w to geny indukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS), IL-12/IL- 23p40, IL-17A, IL-22 oraz IL-8. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z BD leczonych apremilastem występował istotny dodatni związek pomiędzy zmianą stężenia TNF-alfa w osoczu a skutecznością kliniczną mierzoną w oparciu o liczbę owrzodzeń w jamie ustnej. Apremilast podawany w dawce 50 mg dwa razy na dobę nie prowadził do wydłużenia odstępu QT u zdrowych osób. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Badania kliniczne skuteczności i bezpieczeństwa Łuszczycowe zapalenie stawów Bezpieczeństwo stosowania oraz skuteczność apremilastu zostały poddane ocenie w 3 wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, badaniach klinicznych kontrolowanych z wykorzystaniem placebo (badania PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3). Wszystkie badania były zaprojektowane podobnie i przeprowadzone z udziałem dorosłych pacjentów z aktywnym łuszczycowym zapaleniem stawów (≥3 spuchnięte stawy oraz ≥3 tkliwe stawy), pomimo wcześniejszego leczenia małocząsteczkowymi lub biologicznymi LMPCh. Grupa 1493 pacjentów została poddana randomizacji i pacjentom z każdej z powstałych podgrup podawano placebo, apremilast w dawce 20 mg lub apremilast w dawce 30 mg doustnie dwa razy na dobę. U pacjentów włączonych do badań rozpoznano łuszczycowe zapalenie stawów trwające przynajmniej 6 miesięcy. W badaniu PALACE 3 wymagane było również występowanie przynajmniej jednej zmiany skórnej (o średnicy przynajmniej 2 cm). CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Apremilast był stosowany w monoterapii (34,8%) lub w połączeniu ze stałymi dawkami małocząsteczkowych LMPCh (65,2%). Pacjenci otrzymujący apremilast w połączeniu z metotreksatem (MTX, ≤25 mg na tydzień, 54,5%), sulfasalazyną (SSZ, ≤2 g na dobę, 9%) lub leflunomidem (LEF; ≤20 mg na dobę, 7,4%). Niedozwolone było równoczesne podawanie produktu z biologicznymi LMPCh, włączając w to inhibitory TNF. Pacjenci z każdym z podtypów łuszczycowego zapalenia stawów zostali włączeni do opisanych trzech badań, włączając w to pacjentów z symetrycznym zapaleniem stawów (62%), pacjentów z niesymetrycznym zapaleniem kilku stawów (26,9%), pacjentów z zapaleniem stawu międzypaliczkowego dalszego (6,2%), pacjentów z okaleczającym zapaleniem stawów (2,7%) oraz pacjentów z dominującym zapaleniem stawów kręgosłupa (2,1%). Włączeni do badania zostali pacjenci, u których uprzednio stwierdzono entezpatię (63%) lub zapalenie stawów palców (42%). CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Łącznie 76,4% pacjentów było uprzednio leczonych z wykorzystaniem wyłącznie małocząsteczkowych LMPCh, natomiast 22,4% pacjentów było uprzednio leczonych biologicznymi LMPCh, włączając w to 7,8% pacjentów, u których wcześniejsze leczenie biologicznymi LMPCh skończyło się niepowodzeniem. Mediana czasu trwania łuszczycowego zapalenia stawów wynosiła 5 lat. Zgodnie z planem badania, pacjenci u których tkliwość i opuchlizna stawów nie zmniejszyła się o co najmniej 20% w 16 tygodniu, uznawani byli za pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź kliniczna. Grupa przyjmująca placebo uznana została za grupę pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź kliniczna i została poddana zaślepionej randomizacji w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej apremilast w dawce 20 mg dwa razy na dobę lub do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę. W tygodniu 24 wszyscy pacjenci otrzymujący do tego momentu placebo zaczęli otrzymywać apremilast w dawcę 20 mg lub 30 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Po 52 tygodniach leczenia pacjenci mogli dalej otrzymywać apremilast w dawce 20 mg lub 30 mg w ramach długoterminowego, prowadzonego metodą otwartej próby badania będącego przedłużeniem badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 przez łączny czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat (260 tygodni). Celem pierwszorzędowym był odsetek pacjentów, którzy w 16 tygodniu osiągnęli odpowiedź 20 w skali American College of Rheumatology (ACR). Leczenie apremilastem skutkowało w tygodniu 16 znaczącą poprawą w zakresie objawów przedmiotowych i podmiotowych łuszczycowego zapalenia stawów na poziomie ACR 20, w porównaniu do grupy przyjmującej placebo. Odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wystąpiła odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 (odpowiedzi na leczenie w badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3, oraz w zbiorczych danych z badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3), dla apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę zostały pokazane w Tabeli 3. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 utrzymała się do 24 tygodnia. W przypadku pacjentów, którzy już na początku zostali przydzieleni do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, w oparciu o zbiorcze dane z badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3, odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 utrzymała się do 52 tygodnia (Rycina 1.). Tabela 3. Odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie spełniającą kryteria ACR w badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 oraz w zbiorczych danych z tych badań w 16 tygodniu CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne PALACE 1 PALACE 2 PALACE 3 DANE ZBIORCZE Na Placebo+/- LMPCh N = 168 Apremilast 30 mgdwa razy na dobę+/- LMPCh N = 168 Placebo+/- LMPCh N = 159 Apremilast 30 mgdwa razyna dobę+/-LMPCh N = 162 Placebo+/- LMPCh N = 169 Apremilast 30 mgdwa razyna dobę+/-LMPCh N = 167 Placebo+/- LMPCh N = 496 Apremilast 30 mgdwa razy na dobę+/-LMPCh N = 497 ACR 20a Tydzień 16 19% 38,1%** 18,9% 32,1%* 18,3% 40,7%** 18,8% 37%** ACR 50 Tydzień 16 6% 16,1%* 5% 10,5% 8,3% 15% 6,5% 13,9%** ACR 70 Tydzień 16 1,2% 4,2% 0,6% 1,2% 2,4% 3,6% 1,4% 3% CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne *p ≤0,01 grupa otrzymująca apremilast vs. grupa otrzymująca placebo **p ≤0,001 grupa otrzymująca apremilast vs. grupa otrzymująca placebo a N oznacza liczbę pacjentów randomizowanych i leczonych Rycina 1. Odsetek pacjentów z odpowiedzią kliniczną na poziomie ACR 20/50/70 w 52 tygodniu w zbiorczej analizie danych z badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 (NRI*) CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne *NRI: Brak danych dotyczących odpowiedzi. Pacjenci, którzy przerwali leczenie przed punktem czasowym oraz pacjenci, w przypadku których dostępne dane były niewystarczające dla określenia poziomu odpowiedzi w punkcie czasowym, byli traktowani jak pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź kliniczna. Spośród 497 pacjentów początkowo przydzielonych przez randomizację do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, 375 (75%) pacjentów kontynuowało leczenie w 52 tygodniu. W grupie tej odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 wynosił w 52 tygodniu odpowiednio 57%, 25% oraz 11%. Spośród 497 pacjentów początkowo przydzielonych przez randomizację do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, 375 (75%) pacjentów zostało włączonych do długoterminowych badań przedłużonych, a spośród nich 221 (59%) pacjentów kontynuowało leczenie w 260 tygodniu. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź na leczenie zgodnie z kryterium ACR w długoterminowych, prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych utrzymywała się przez okres do 5 lat. Odpowiedź kliniczna obserwowana u pacjentów należących do grupy leczonej apremilastem w przypadku równoczesnego podawania LMPCh (włączając w to MTX), była podobna do obserwowanej podczas monoterapii. Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20, był wyższy w 16 tygodniu w grupie pacjentów przyjmujących wcześniej LMPCh lub leki biologiczne, niż w grupie pacjentów przyjmujących placebo. Podobna odpowiedź na leczenie zgodnie z kryterium ACR wystąpiła w przypadku pacjentów z różnymi typami łuszczycowego zapalenia stawów, włączając w to pacjentów z zapaleniem stawów międzypaliczkowych dalszych (DIP). Liczba pacjentów z okaleczającym zapaleniem stawów oraz dominującym zapaleniem stawów kręgosłupa była zbyt niska, aby pozwolić na wiarygodną ocenę. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3, w 16 tygodniu obserwowano poprawę w Skali Aktywności Choroby (DAS) 28, mierzonej poprzez poziom białka C-reaktywnego (CRP) oraz zwiększenie odsetka pacjentów którzy spełnili zmodyfikowane kryteria odpowiedzi łuszczycowego zapalenia stawów (wskaźnik PsARC), w przypadku pacjentów z grupy leczonej apremilastem, w porównaniu do pacjentów z grupy przyjmującej placebo (nominalne wartości p wynosiły odpowiednio p < 0,0004 i p≤0,0017). Poprawa wyniku DAS28(CRP) utrzymała się do 24 tygodnia. Poprawa wyniku DAS28(CRP) i poprawa wskaźnika PsARC utrzymały się do 52 tygodnia u pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast. Poprawę parametrów aktywności obwodowej, typowych dla łuszczycowego zapalenia stawów (np. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne liczba opuchniętych stawów, liczba bolesnych lub tkliwych stawów, palce ze stanem zapalnym oraz zapalenie przyczepów ścięgnistych) oraz poprawę zmian skórnych związanych z łuszczycą, obserwowano w 16 i 24 tygodniu u pacjentów należących do grupy przyjmującej apremilast. Opisana poprawa utrzymała się do 52 tygodnia u pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast. W prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych odpowiedź kliniczna w zakresie tych samych parametrów aktywności obwodowej i zmian skórnych związanych z łuszczycą utrzymywała się przez czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat. Funkcje fizyczne oraz jakość życia zależna od stanu zdrowia U pacjentów leczonych apremilastem wykazano znaczącą poprawę funkcji fizycznych, zgodnie ze zmianą od wartości początkowej współczynnika niepełnosprawności w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia (ang. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne HAQ-DI - Health Assessment Questionnaire ), w porównaniu do placebo w 16 tygodniu w badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 oraz w danych zebranych. Poprawa wyniku HAQ-DI utrzymała się do 24 tygodnia. W przypadku pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, zmiana wartości HAQ-DI w 52 tygodniu w stosunku do wartości początkowej wyniosła -0,333, zgodnie ze zbiorczym wynikiem otwartej fazy badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3. W badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 wykazano w 16 i 24 tygodniu znaczącą poprawę jakości życia zależnej od stanu zdrowia u pacjentów leczonych apremilastem w porównaniu do grupy przyjmującej placebo, zgodnie z analizą zmiany funkcjonowania fizycznego (PF) zgodnie z Kwestionariuszem Oceny Jakości Życia, wersja 2 (ang. Short Form Health Survey version 2, SF- 36v2), oraz oceną uzyskaną w Kwestionariuszu Oceny Funkcjonalnej Osób Przewlekle Chorych (ang. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne FACIT-F- Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue ). Poprawa w wyniku FACIT-F utrzymała się do 52 tygodnia w przypadku pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast. W prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych poprawa funkcji fizycznych ocenionych za pomocą HAQ-DI i aspektu PF w kwestionariuszu SF36v2 oraz wyniku FACIT-F utrzymywała się przez czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat. Łuszczyca Bezpieczeństwo i skuteczność apremilastu zostały poddane ocenie w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych z wykorzystaniem placebo (badania ESTEEM 1 oraz ESTEEM 2), w których wzięło udział w łącznie 1257 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej łuszczyca plackowatą, u których powierzchnia ciała dotknięta zmianami stanowiła ≥10%, wskaźnik rozległości i nasilenia łuszczycowych zmian skórnych (ang. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne PASI - Psoriasis Area and Severity Index ) wynosił ≥12, wskaźnik statycznej Ogólna Ocena przez Lekarza (ang. sPGA - static Physician Global Assessment ) wynosił ≥3 (umiarkowana lub ciężka) oraz którzy byli kandydatami do fototerapii lub leczenia ogólnoustrojowego. Do 32 tygodnia badania te miały podobny schemat. W przypadku obu badań pacjenci zostali przydzieleni przez randomizację w stosunku 2:1 do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę lub placebo przez 16 tygodni (faza kontrolowana z wykorzystaniem placebo). W tygodniach 16-32 wszyscy pacjenci otrzymywali apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę (faza podtrzymująca). Podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia (tygodnie 32-52), pacjenci początkowo przydzieleni do grupy przyjmującej apremilast, u których nastąpiła przynajmniej 75% zmniejszenie współczynnika PASI (PASI-75) (ESTEEM 1) lub 50% zmniejszenie współczynnika PASI (PASI-50) (ESTEEM 2) w 32 tygodniu byli ponownie randomizowani do grupy przyjmującej placebo lub do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci, którzy w tej fazie zostali przydzieleni przez randomizację do grupy przyjmującej placebo i u których odpowiedź zmniejszyła się poniżej poziomu PASI-75 (ESTEEM 1) lub zmniejszyła się poniżej poziomu 50% wartość poprawy wskaźnika PASI w odniesieniu do wartości początkowej w 32 tygodniu (ESTEEM 2) byli ponownie leczeni apremilastem w dawce 30 mg dwa razy na dobę. Pacjenci, u których nie wystąpiła poprawa mierzona współczynnikiem PASI do 32 tygodnia lub pacjenci, którzy początkowo byli randomizowani do grupy otrzymującej placebo kontynuowali przyjmowanie apremilastu do 52 tygodnia. W ramach badania dozwolone było miejscowe stosowanie na twarzy, pachach oraz pachwinach kortykosteroidów o niskiej mocy, szamponów ze smołą pogazową i/lub preparatów do stosowania na skórze głowy zawierających kwas salicylowy. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Ponadto, pacjenci, którzy w 32 tygodniu nie osiągnęli poprawy na poziomie PASI-75 w badaniu ESTEEM 1 lub na poziomie PASI-50 w badaniu ESTEEM 2, mogli stosować miejscowe leki przeciwko łuszczycy i (lub) fototerapię równolegle do apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę. Po 52 tygodniach leczenia pacjenci mogli dalej otrzymywać apremilast w dawce 30 mg w ramach długoterminowego, prowadzonego metodą otwartej próby badania będącego przedłużeniem badań ESTEEM 1 i ESTEEM 2 przez łączny czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat (260 tygodni). W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wystąpiła odpowiedź kliniczna na poziomie PASI-75. Głównym drugorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wskaźnik sPGA miała wartość czysty (0) lub prawie czysty (1). CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Średni współczynnik PASI na początku wynosił 19,07 (mediana 16,80), natomiast odsetek pacjentów ze wskaźnikiem sPGA równym 3 (umiarkowane) oraz 4 (ciężkie) wynosił na początku odpowiednio 70% oraz 29,8%, ze średnią powierzchnia ciała dotknięta zmianami na początku na poziomie 25,19% (mediana 21%). Około 30% wszystkich pacjentów poddało się wcześniej fototerapii, natomiast 54% otrzymywało wcześniej konwencjonalne leczenie ogólnoustrojowe i (lub) biologiczne łuszczycy (włączając w to pacjentów nieodpowiadających na leczenie), z czego 37% otrzymywało wcześniej konwencjonalne leczenie ogólnoustrojowe, natomiast 30% poddało się leczeniu biologicznemu. Około jedna trzecia pacjentów nie otrzymała wcześniej fototerapii ani konwencjonalnego czy biologicznego leczenia systemowego. U 18% wszystkich pacjentów stwierdzono łuszczycowe zapalenie stawów w wywiadzie. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-50, -75 oraz -90, a wskaźnik sPGA miał wartość czysty (0) lub prawie czysty (1), zostały zaprezentowane w poniższej Tabeli 4. Leczenie apremilastem prowadziło do znaczącej poprawy przy umiarkowanej do ciężkiej łuszczycy plackowatej w porównaniu do placebo, jak wykazano poprzez odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu poprawa kliniczna była na poziomie PASI-75. W 16 tygodniu określono również odpowiedź mierzoną wskaźnikiem sPGA, oraz odpowiedź na poziomie PASI-50 i PASI-90. Ponadto, dla apremilastu wykazano korzyści z leczenia w wielu postaciach łuszczycy, włączając w to świąd, chorobę paznokci, objawy w rejonie owłosionej skóry głowy oraz wskaźniki jakości życia. Tabela 4. Odpowiedź kliniczna w 16 tygodniu w badaniach ESTEEM 1 oraz ESTEEM 2 (FAS a (ang. Full Analysis Set ) LOCF b (ang. Last Observation Carried Forward ) ) CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ESTEEM 1 ESTEEM 2 Placebo Apremilast 30 mg dwa razy na dobę* Placebo Apremilast 30 mg dwa razy na dobę* N 282 562 137 274 PASIc 75, n (%) 15 (5,3) 186 (33,1) 8 (5,8) 79 (28,8) Wskaźnik sPGAd czysty lubprawie czysty, n (%) 11 (3,9) 122 (21,7) 6 (4,4) 56 (20,4) PASI 50, n (%) 48 (17,0) 330 (58,7) 27 (19,7) 152 (55,5) PASI 90, n (%) 1 (0,4) 55 (9,8) 2 (1,5) 24 (8,8) Procentowa zmiana średniej powierzchni ciała dotkniętej zmianami e (%)średnia ± SD -6,9 ± 38,95 -47,8 ± 38,48 -6,1 ± 47,57 -48,4 ± 40,78 Zmiana świądu VASf (mm), średnia ± SD -7,3 ± 27,08 -31,5 ± 32,43 -12,2 ± 30,94 -33,5 ± 35,46 Zmiana DLQIg (ang. Dermatology Life Quality Index), średnia± SD -2,1 ± 5,69 -6,6 ± 6,66 -2,8 ± 7,22 -6,7 ± 6,95 Zmiana SF-36 MCS h, średnia ± SD -1,02 ± 9,161 2,39 ± 9,504 0,00 ± 10,498 2,58 ± 10,129 CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne * p <0,0001 grupa otrzymująca apremilast vs. grupa otrzymująca placebo, poza wartością PASI 90 oraz zmianą SF-36 MCS w badaniu ESTEEM 2, gdzie wartości wyniosły odpowiednio p = 0,0042 i p = 0,0078. a FAS = pełny zestaw analiz b LOCF = przeniesienie poprzedniej obserwacji do kolejnego punktu c PASI = wskaźnik rozległości i nasilenia łuszczycowych zmian skórnych d sPGA = statyczna Ogólna Ocena przez Lekarza e BSA = powierzchnia ciała f VAS = wizualna skala analogowa; 0 = najlepiej, 100 = najgorzej g DLQI = Wskaźnik Wpływu Dolegliwości Skórnych na Jakość Życia (DLQI); 0 = najlepiej, 30 = najgorzej h SF-36 MCS = skrócony kwestionariusz efektu medycznego, 36-punktowy kwestionariusz oceny jakości życia, podsumowanie elementu dotyczącego zdrowia psychicznego Korzyść kliniczna wynikająca ze stosowania apremilastu została wykazana w wielu podgrupach, zdefiniowanych na podstawie wyjściowych parametrów demograficznych oraz charakterystyki klinicznej schorzenia (włączając czas trwania łuszczycy oraz pacjentów, u których stwierdzono łuszczycowe zapalenie stawów w wywiadzie). CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Korzyść kliniczną wynikającą ze stosowania apremilastu wykazano również niezależnie od tego, czy pacjent uprzednio był leczony w kierunku łuszczycy i niezależnie od wcześniejszej odpowiedzi na leczenie. Podobny odsetek odpowiedzi stwierdzono we wszystkich kategoriach wagowych. Odpowiedź na apremilast w porównaniu do placebo była szybka, ze znaczną poprawą w zakresie objawów i oznak łuszczycy, włączając w to wskaźnik PASI, dyskomfort/ból skóry oraz świąd w 2 tygodniu. Ogólnie, odpowiedź mierzona za pomocą wskaźnika PASI została osiągnięta w 16 tygodniu i utrzymana do 32 tygodnia. W obu badaniach, średnia procentowa zmiana wskaźnika PASI w porównaniu do stanu początkowego była niezmienna podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia w przypadku pacjentów ponownie randomizowanych w 32 tygodniu do grupy przyjmującej apremilast (Tabela 5.). Tabela 5. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Utrzymanie się efektów działania wśród pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w tygodniu 0 oraz ponownie randomizowanych do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w tygodniach od 32 do 52 CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkt czasowy ESTEEM 1 ESTEEM 2 Pacjenci, u którychw 32 tygodniu wystąpiła poprawa na poziomie PASI-75 Pacjenci, u którychw 32 tygodniu wystąpiła poprawa na poziomie PASI-50 Procentowa zmiana Tydzień 16 -77,7 ± 20,30 -69,7 ± 24,23 wskaźnika PASI w Tydzień 32 -88 ± 8,30 -76,7 ± 13,42 stosunku do stanupoczątkowego, średnia Tydzień 52 -80,5 ± 12,60 -74,4 ± 18,91 (%) ±SDa Zmiana DLQI w Tydzień 16 -8,3 ± 6,26 -7,8 ± 6,41 stosunku do stanu Tydzień 32 -8,9 ± 6,68 -7,7 ± 5,92 początkowego,średnia± SDa Tydzień 52 -7,8 ± 5,75 -7,5 ± 6,27 Odsetek pacjentów z Tydzień 16 40/48 (83,3) 21/37 (56,8) Ogólną Oceną Łuszczycy Tydzień 32 39/48 (81,3) 27/37 (73,0) Owłosionej Skóry Głowyprzez Lekarza (wskaźnik Tydzień 52 35/48 (72,9) 20/37 (54,1) ScPGA) równą 0 lub 1, n/N (%)b CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne a łącznie z pacjentami ponownie randomizowanymi do grupy otrzymującymi apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w 32 tygodniu z wartością początkową i późniejszą w tygodniu podlegającemu ocenie. b wartość liczby N jest zależna od liczby pacjentów z umiarkowanymi lub cięższymi objawami w rejonie owłosionej skóry głowy w punkcie początkowym, którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w 32 tygodniu. Pacjenci, w przypadku których dane były niepełne, sklasyfikowani zostali jako pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź. W badaniu ESTEEM 1 u około 61% pacjentów ponownie randomizowanych do grupy przyjmującej apremilast w 32 tygodniu, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-75. U 11,7% pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na poziomie przynajmniej PASI-75 i którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej placebo w 32 tygodniu podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-75. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Mediana czasu do utraty odpowiedzi na poziomie PASI-75 u pacjentów ponownie randomizowanych do grupy otrzymującej placebo wynosiła 5,1 tygodnia. W badaniu ESTEEM 2 u około 80,3% pacjentów ponownie randomizowanych do grupy przyjmującej apremilast w 32 tygodniu, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-50. U 24,2% pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na poziomie przynajmniej PASI-50, którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej placebo w 32 tygodniu podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-50. Mediana czasu do utraty 50% wartości wcześniejszej poprawy w skali PASI obswerwowanej w 32 tygodniu wynosiła 12,4 tygodnia. Po randomizowanym odstawieniu leczenia w 32 tygodniu, u około 70% pacjentów w badaniu ESTEEM 1 oraz 65,6% pacjentów w badaniu ESTEEM 2 doszło do ponownego uzyskania odpowiedzi na leczenie na poziomie PASI-75 (ESTEEM 1) lub PASI-50 (ESTEEM 2) po ponownym rozpoczęciu leczenia apremilastem. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne W związku ze schematem badania, czas ponownego leczenia był zmienny i mieścił się w zakresie od 2,6 do 22,1 tygodni. W badaniu ESTEEM 1, pacjenci randomizowani do grupy otrzymującej apremilast na początku badania, u których nie wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-75 w 32 tygodniu, mogli równocześnie stosować leczenie miejscowe i (lub) fototerapię UVB w tygodniach od 32 do 52. U 12% spośród tych pacjentów w 52 tygodniu stwierdzono odpowiedź na leczenie na poziomie PASI-75 podczas leczenia apremilastem łącznie z leczeniem miejscowym i (lub) fototerapią. W badaniach ESTEEM 1 i ESTEEM 2 znaczącą poprawę w zakresie łuszczycy paznokci (zmniejszenie) w 16 tygodniu, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo, mierzoną jako średnia zmiana procentowa Wskaźnika Ciężkości Przebiegu Łuszczycy Paznokci (ang. NAPSI - Nail Psoriasis Severity Index ) od wartości początkowej, obserwowano u pacjentów otrzymujących apremilast (odpowiednio p<0,0001 i p = 0,0052). CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Dalszą poprawę w zakresie łuszczycy paznokci obserwowano w 32 tygodniu u pacjentów w dalszym ciągu leczonych apremilastem. W badaniach ESTEEM 1 i ESTEEM 2 znaczącą poprawę w zakresie łuszczycy owłosionej skóry głowy o ciężkości przynajmniej umiarkowanej (≥3), mierzoną jako odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wskaźnik ogólnej oceny łuszczycy owłosionej skóry głowy, przez lekarza, (wskaźnik ScPGA) był na poziomie czysty (0) lub minimalny (1), obserwowano u pacjentów przyjmujących apremilast w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (dla obu badań p<0,0001). Poprawa utrzymywała się generalnie u pacjentów, którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej apremilast w tygodniach od 32 do 52 (Tabela 5.). W badaniach ESTEEM 1 i ESTEEEM 2, została stwierdzona znacząca poprawa jakości życia mierzona Wskaźnikiem Wpływu Dolegliwości Skórnych na Jakość Życia (DLQI) oraz SF-36v2MCS u pacjentów przyjmujących apremilast w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (Tabela 4.). CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Poprawa DLQI utrzymywała się do 52 tygodnia u pacjentów ponownie randomizowanych w 32 tygodniu do grupy przyjmującej apremilast (Tabela 5.). Ponadto, w badaniu ESTEEM 1 stwierdzono znaczącą poprawę wskaźnika Kwestionariusza Ograniczeń Zawodowych (ang. WLQ-25 - Work Limitations Questionnaire ) u pacjentów przyjmujących apremilast w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo. Spośród 832 pacjentów początkowo przydzielonych przez randomizację do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, 443 pacjentów (53%) zostało włączonych do prowadzonych metodą otwartej próby badań będących przedłużeniem ESTEEM 1 i ESTEEM 2, a spośród nich 115 pacjentów (26%) kontynuowało leczenie w 260 tygodniu. U pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie apremilastu w prowadzonym metodą otwartej próby badaniu będącym przedłużeniem badań ESTEEM 1 i ESTEEM 2, zasadniczo utrzymywała się poprawa w zakresie wskaźnika PASI, powierzchni ciała dotkniętej zmianami, świądu, zmian w obrębie paznokci i jakości życia przez okres do 5 lat. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Długotrwałe bezpieczeństwo stosowania apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów i łuszczycą oceniano przez łączny czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat. Długoterminowe doświadczenie w prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych apremilastu było ogółem porównywalne do badań 52-tygodniowych. Choroba Behçeta Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania apremilastu oceniano w ramach wieloośrodkowego, randomizowanego badania fazy III z grupą kontrolną otrzymującą placebo (RELIEF) z udziałem pacjentów dorosłych z czynną chorobą Behçeta (BD) z owrzodzeniami w jamie ustnej. Pacjenci byli leczeni wcześniej co najmniej jednym lekiem niebiologicznym na BD w związku z owrzodzeniami w jamie ustnej i byli kandydatami do leczenia ogólnoustrojowego. Stosowanie leczenia towarzyszącego BD było niedozwolone. Kryteria rozpoznania BD opracowane przez Międzynarodową Grupę Badawczą (ang. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne International Study Group , ISG) spełniała badana populacja ze stwierdzonymi w wywiadzie zmianami skórnymi (98,6%), owrzodzeniem narządów płciowych (90,3%), objawami mięśniowo­szkieletowymi (72,5%), objawami ocznymi (17,4%), objawami ze strony ośrodkowego układu nerwowego (9,7%) lub objawami ze strony układu pokarmowego (9,2%), zapaleniem najądrza (2,4%) i zajęciem naczyń (1,4%). Pacjenci z ciężką postacią BD definiowani jako pacjenci z zajęciem głównego narządu (np. z zapaleniem opon mózgowo- rdzeniowych lub tętniakiem tętnicy płucnej) zostali wykluczeni. Zrandomizowano łącznie 207 pacjentów z BD w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę (n = 104) albo placebo (n = 103) przez 12 tygodni (faza kontrolowana placebo), a od 12. do 64. tygodnia wszyscy pacjenci przyjmowali apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę (faza leczenia substancją czynną). Pacjenci byli w wieku od 19 do 72 lat, a średni wiek wynosił 40 lat. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Średni czas trwania BD wynosił 6,84 roku. U wszystkich pacjentów stwierdzono w wywiadzie nawracające owrzodzenia w jamie ustnej z co najmniej dwoma owrzodzeniami w jamie ustnej podczas badań przesiewowych i w momencie randomizacji: średnia liczba owrzodzeń w jamie ustnej w punkcie początkowym w grupach otrzymujących apremilast i placebo wynosiła odpowiednio 4,2 i 3,9. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowiło pole powierzchni pod krzywą (ang. Area Under the Curve , AUC) dla liczby owrzodzeń w jamie ustnej od punktu początkowego do 12. tygodnia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały inne wskaźniki dotyczące owrzodzeń w jamie ustnej: wynik oceny bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej w wizualnej skali analogowej (ang. Visual Analog Scale , VAS), odsetek pacjentów bez owrzodzeń w jamie ustnej (odpowiedź całkowita), czas do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej oraz odsetek pacjentów, u których doszło do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej do 6. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia i u których w dalszym ciągu nie występowały owrzodzenia w jamie ustnej podczas żadnej wizyty przez co najmniej sześć dodatkowych tygodni w trakcie 12-tygodniowej fazy leczenia kontrolowanej placebo. Do innych punktów końcowych należały: wynik oceny aktywności zespołu Behçeta (ang. Behçet’s Syndrome Activity Score , BSAS), wynik oceny według formularza oceny obecnej aktywności BD (ang. Behçet Disease Current Activity Form , BDCAF), w tym wskaźnik obecnej aktywności BD (ang. Behçet Disease Current Activity Index , BDCAI), wrażenie aktywności choroby w ocenie pacjenta, ogólne wrażenie aktywności choroby w ocenie lekarza oraz wynik oceny według kwestionariusza oceny jakości życia w BD (ang. Behçet Disease Quality of Life Questionnaire , BD QoL). Wskaźniki dotyczące owrzodzeń w jamie ustnej Stosowanie apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę spowodowało istotną poprawę w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej, na co wskazywała wartość AUC liczby owrzodzeń w jamie ustnej od punktu początkowego do 12. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia (p<0,0001) w porównaniu z placebo. Wykazano istotną poprawę w zakresie innych wskaźników dotyczących owrzodzeń w jamie ustnej w 12. tygodniu. Tabela 6. Odpowiedź kliniczna w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej w 12. tygodniu w badaniu RELIEF (populacja ITT) CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkt końcowya Placebo N = 103 Apremilast 30 mgdwa razy na dobęN = 104 AUCb liczby owrzodzeń w jamie ustnej od punktupoczątkowego do 12. tygodnia (MI) Średnia LS222,14 Średnia LS129,54 Zmiana bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej mierzonego w skali VASc w 12. tygodniu względem wartości początkowej (MMRM) Średnia LS-18,7 Średnia LS-42,7 Odsetek uczestników, u których doszło do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej (bez owrzodzeń w jamie ustnej) do 6. tygodnia i u których w dalszym ciągu nie występowały owrzodzenia w jamie ustnej podczas żadnej wizyty przez co najmniej sześć dodatkowych tygodni w trakcie12-tygodniowej fazy leczenia kontrolowanej placebo 4,9% 29,8% Mediana czasu (w tygodniach) do ustąpienia owrzodzeń wjamie ustnej w trakcie fazy leczenia kontrolowanej placebo 8,1 tygodnia 2,1 tygodnia Odsetek uczestników, u których wystąpiła odpowiedź całkowita w zakresie owrzodzeń w jamie ustnejw 12. tygodniu (NRI) 22,3% 52,9% Odsetek uczestników, u których wystąpiła odpowiedź częściowa w zakresie owrzodzeń w jamie ustnejdw 12. tygodniu (NRI) 47,6% 76% CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent To Treat ); LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. Least Squares ); MI = wielokrotna imputacja (ang. Multiple Imputation ); MMRM = model efektów mieszanych wielokrotnych pomiarów (ang. Mixed-effects Model for Repeated Measures ); NRI = kwalifikacja do grupy braku odpowiedzi (ang. Non-Responder Imputation ). a Wartość p<0,0001 dla wszystkich porównań apremilastu i placebo. b AUC = pole powierzchni pod krzywą. c VAS = wizualna skala analogowa; 0 = brak bólu, 100 = najgorszy możliwy ból. d Odpowiedź częściowa w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej = zmniejszenie liczby owrzodzeń w jamie ustnej o ≥50% po punkcie początkowym (analiza eksploracyjna); nominalna wartość p – <0,0001. Spośród 104 pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę 75 pacjentów (około 72%) kontynuowało przyjmowanie tego produktu w 64. tygodniu. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne W grupie leczenia otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę obserwowano istotne zmniejszenie średniej liczby owrzodzeń w jamie ustnej i bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej w porównaniu z grupą leczenia otrzymującą placebo podczas każdej wizyty już w 1. tygodniu aż do 12. tygodnia w odniesieniu do liczby owrzodzeń w jamie ustnej (p≤0,0015) i bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej (p≤0,0035). Wśród pacjentów, których w dalszym ciągu leczono apremilastem i którzy kontynuowali udział w badaniu, poprawa w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej i zmniejszenie bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej utrzymywały się do 64. tygodnia (Ryciny 2. i 3.). Wśród pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, którzy kontynuowali udział w badaniu, odsetki pacjentów z odpowiedzią całkowitą i odpowiedzią częściową w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej utrzymywały się do 64. tygodnia (odpowiednio 53,3% i 76%). CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Rycina 2. Średnia liczba owrzodzeń w jamie ustnej w poszczególnych terminach do 64. tygodnia (populacja ITT; DAO) CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent To Treat ); DAO = analiza danych zaobserwowanych (ang. Data As Observed ). APR 30 2x/d = apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę. Uwaga: Placebo albo APR 30 mg 2x/d wskazuje grupę leczenia, do której zostali zrandomizowani pacjenci. W 12. tygodniu pacjenci z grupy leczenia otrzymującej placebo przeszli do grupy APR 30 2x/d. Termin obserwacji kontrolnej przypadał po upływie czterech tygodni po ukończeniu przez pacjentów 64. tygodnia albo czterech tygodni po przerwaniu leczenia przez pacjentów przed 64. tygodniem. Rycina 3. Średnia zmiana bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej w wizualnej skali analogowej w poszczególnych terminach do 64. tygodnia względem wartości początkowej (populacja ITT; DAO) CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne APR 30 2x/d = apremilast dwa razy na dobę; ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent-To-Treat ); DAO = analiza danych zaobserwowanych (ang. Data As Observed ) Uwaga: Placebo albo APR 30 mg 2x/d wskazuje grupę leczenia, do której zostali zrandomizowani pacjenci. W 12. tygodniu pacjenci z grupy leczenia otrzymującej placebo przeszli do grupy APR 30 2x/d. Termin obserwacji kontrolnej przypadał po upływie czterech tygodni po ukończeniu przez pacjentów 64. tygodnia albo czterech tygodni po przerwaniu leczenia przez pacjentów przed 64. tygodniem. Poprawa w zakresie ogólnej aktywności choroby Behçeta Stosowanie apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę spowodowało istotne zmniejszenie ogólnej aktywności choroby w porównaniu z placebo, na co wskazywała średnia zmiana wyników ocen BSAS (p<0,0001) i BDCAF (BDCAI, wrażenie aktywności choroby w ocenie pacjenta i ogólne wrażenie aktywności choroby w ocenie lekarza; wartości p≤0,0335 dla wszystkich trzech składowych) w 12. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu względem wartości początkowych. Wśród pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, którzy kontynuowali udział w badaniu, poprawa (średnia zmiana względem wartości początkowej) wyników ocen BSAS i BDCAF utrzymywała się do 64. tygodnia. Poprawa jakości życia Stosowanie apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę powodowało istotnie większą poprawę jakości życia w 12. tygodniu w porównaniu z placebo, na co wskazywały wyniki oceny według kwestionariusza BD QoL (p = 0,0003). Wśród pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, którzy kontynuowali udział w badaniu, poprawa wyniku oceny według kwestionariusza BD QoL utrzymywała się do 64. tygodnia. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Apremilast jest dobrze wchłaniany, z całkowitą biodostępnością po podaniu doustnym na poziomie 73%, z maksymalnym stężeniem w osoczu (C max ) występującym po czasie t max (mediana) około 2,5 godziny. Farmakokinetyka apremilastu jest liniowa, z zależnym od dawki, proporcjonalnym zwiększaniem ekspozycji ogólnoustrojowej po dawkach w zakresie 10 do 100 mg na dobę. Akumulacja jest minimalna, jeżeli apremilast podawany jest raz na dobę, i wynosi około 53% u zdrowych osób, a u pacjentów z łuszczycą, podczas podawania dwa razy na dobę 68%. Jednoczesne podawanie produktu z jedzeniem nie zmienia biodostępności, w związku z czym apremilast może być podawany z jedzeniem lub bez. Dystrybucja Około 68% apremilastu w ludzkim osoczu jest związana z białkami. Średnia pozorna objętość dystrybucji (Vd) wynosi 87 l, co wskazuje na dystrybucję leku poza naczynia. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakokinetyczne Metabolizm Apremilast jest ekstensywnie metabolizowany na drogach zależnych jak również niezależnych od CYP , włączając w to utlenianie, hydrolizę oraz koniugację, co sugeruje, że zahamowanie pojedynczego szlaku eliminacji nie będzie prowadziło do znaczącej interakcji pomiędzy lekami. Metabolizm apremilastu przez utlenienie jest w pierwszej kolejności prowadzony przez CYP3A4, z niewielkim udziałem CYP1A2 oraz CYP2A6. Po podaniu doustnym w krążeniu apremilast jest głównym komponentem. Apremilast podlega ekstensywnemu metabolizmowi, a w moczu i w kale znajduje się, odpowiednio, tylko 3% i 7% substancji czynnej. Głównym powstającym nieaktywnym metabolitem jest koniugat glukuronidowy O -demetylowanego apremilastu (M12). W związku z faktem, że apremilast jest substratem dla CYP3A4, ekspozycja na apremilast jest obniżona podczas równoczesnego podawania z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakokinetyczne W warunkach in vitro , apremilast nie hamuje ani nie indukuje enzymów należących do grupy cytochromu P450. W związku z tym jest mało prawdopodobne, aby równoczesne podawanie apremilastu z substratami cytochromami P450 wpływało na klirens i ekspozycję na substancje czynne, które są metabolizowane przez cytochromy P450. W warunkach in vitro , apremilast jest substratem i słabym inhibitorem glikoproteiny P (IC 50 >50 µM). Jednakże, nie oczekuje się wystąpienia istotnych interakcji pomiędzy lekami mediowanych przez glikoproteinę P. W warunkach in vitro , apremilast ma słaby lub żaden wpływ hamujący (IC 50 >10 µM) na transportery anionów organicznych (ang. OAT - Organic Anion Transporter ) 1 oraz OAT3, transporter kationów organicznych (ang. OCT - Organic Cation Transporter ) 2, polipeptydy transportujące aniony organiczne (ang. OAPT - Organic Anion Transporting Polypeptide ) 1B1 oraz OATP1B3 lub białko oporności raka piersi (ang. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakokinetyczne BRCP – Breast Cancer Resistance Protein ), i nie jest substratem dla tych transporterów. W związku z tym nieprawdopodobne jest wystąpienie klinicznie istotnych interakcji między lekami, podczas równoczesnego podawania apremilastu z lekami, które są substratami lub inhibitorami dla tych transporterów. Eliminacja Klirens apremilastu z osocza wynosi średnio około 10 l/h u zdrowych osób, z końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 9 godzin. Po podaniu doustnym znakowanego radioizotopami apremilastu, odpowiednio około 58% i 39% radioaktywności wykryto w moczu i w kale. Około 3% i 7% radioaktywności, odpowiednio w moczu i w kale pochodziło od apremilastu. Pacjenci w podeszłym wieku Badania dotyczące apremilastu przeprowadzono u osób młodych oraz osób w podeszłym wieku. Ekspozycja na apremilast w przypadku osób w podeszłym wieku (65 do 85 lat) była o około 13% wyższa, zgodnie z wartością pola pod krzywą AUC oraz o około 6% wyższa, zgodnie ze stężeniem C max , niż u młodszych pacjentów (18 do 55 lat). CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakokinetyczne Istnieją tylko ograniczone dane z badań klinicznych dotyczące farmakokinetyki u osób w wieku powyżej 75 lat. W przypadku pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Zaburzenie czynności nerek Nie ma istotnej różnicy w farmakokinetyce apremilastu u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek oraz dobranymi osobami zdrowymi (N = 8 dla każdej z grup). Wyniki te wskazują, że nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Dawka apremilastu powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 pc. lub klirens kreatyniny <30 ml/min). W przypadku 8 pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, którzy otrzymali apremilast w pojedynczej dawce 30 mg, wartość AUC oraz C max dla apremilastu wzrosła odpowiednio o 89% oraz 42%. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakokinetyczne Zaburzenie czynności wątroby Umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności wątroby nie wpływa na farmakokinetykę apremilastu oraz jego głównego metabolitu M12. Nie jest konieczne dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie ma dowodów na działanie immunotoksyczne, drażniące dla skóry lub fototoksyczne. Płodność oraz wczesny rozwój embrionalny W badaniu na samcach myszy dotyczącym płodności, apremilast podawany w dawkach doustnych 1, 10, 25 oraz 50 mg/kg mc./dobę nie miał wpływu na płodność samców; dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego na płodność samców była wyższa niż 50 mg/kg mc./dobę, przekraczając 3-krotnie ekspozycję kliniczną. W łączonym badaniu dotyczącym wpływu na płodność samic myszy oraz toksyczności dla rozwoju embrionalnego i płodowego z zastosowaniem dawek doustnych 10, 20, 40 oraz 80 mg/kg mc./dobę, obserwowano wydłużenie fazy płodności oraz wydłużony czas krycia po dawce 20 mg/kg mc./dobę i wyższych; niezależnie od tego, wszystkie samice myszy zostały pokryte, a leczenie nie miało wpływu na odsetek zwierząt w ciąży. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego na płodność samic wynosiła 10 mg/kg mc./dobę i była równa ekspozycji klinicznej. Rozwój embrionalny i płodowy W łączonym badaniu dotyczącym wpływu na płodność samic myszy oraz toksyczności dla rozwoju embrionalnego i płodowego z zastosowaniem dawek doustnych 10, 20, 40 oraz 80 mg/kg mc./dobę, całkowita i (lub) względna waga serc matek zwiększyła się po dawkach 20, 40 oraz 80 mg/kg mc./dobę. Obserwowano zwiększoną liczbę wczesnych resorpcji oraz zmniejszoną liczbę skostniałych skoków przy dawkach 20, 40 oraz 80 mg/kg mc./dobę. Zmniejszona waga płodów i opóźnione kostnienie kości potylicznej górnej były obserwowane po dawkach 40 oraz 80 mg/kg mc./dobę. Dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego na matkę i rozwój wynosiła 10 mg/kg mc./dobę (1,3-krotność ekspozycji klinicznej). CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniu dotyczącym toksyczności dla rozwoju embrionalnego i płodowego małp podanie dawek doustnych 20, 50, 200 oraz 1000 mg/kg mc./dobę prowadziło do zależnego od dawki wzrostu liczby straconych płodów (poronień) po dawce 50 mg/kg mc./dobę i wyższych; nie obserwowano wpływu badanego produktu na poronienia po dawce 20 mg/kg mc./dobę (1,4-krotność ekspozycji klinicznej). Rozwój prenatalny i postnatalny W badaniu dotyczącym rozwoju prenatalnego i postnatalnego apremilast podawany był doustnie ciężarnym samicom myszy w dawkach 10, 80 oraz 300 mg/kg mc./dobę od 6 dnia od rozpoczęcia ciąży do 20 dnia laktacji. Po dawce 300 mg/kg mc./dobę obserwowano zmniejszenie masy ciała matki i spowolniony wzrost masy ciała oraz jeden przypadek śmierci zwierzęcia, związanej z trudnościami w czasie porodu. Fizyczne objawy toksyczności dla matki związanej z porodem obserwowano również u jednej myszy po dawce 80 mg/kg mc./dobę oraz u jednej myszy po dawce 300 mg/kg mc./dobę. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Po dawkach ≥80 mg/kg mc./dobę (≥ 4-krotność ekspozycji klinicznej) obserwowano zwiększoną liczbę zgonów w okresie perinatalnym i postnatalnym oraz obniżoną masę ciała osesków w czasie pierwszego tygodnia laktacji. Nie obserwowano związanej z podawaniem apremilastu zmiany czasu trwania ciąży, liczby ciężarnych myszy pod koniec okresu krycia, liczby myszy, które urodziły potomstwo lub innego wpływu na rozwój u osesków po dniu 7 w okresie postnatalnym. Prawdopodobnie wpływ na rozwój osesków obserwowany w pierwszym tygodniu okresu postnatalnego był związany ze związaną ze stosowaniem apremilastu toksycznością dla osesków (zmniejszona masa ciała oraz żywotność) i (lub) brakiem opieki matczynej (częściej stwierdzano brak mleka w żołądku osesków). Wszystkie efekty związane z wpływem na rozwój obserwowano podczas pierwszego tygodnia okresu postnatalnego; nie obserwowano działań związanych z podawaniem apremilastu podczas pozostałego okresu przed i po odstawieniu od piersi matki, włączając w to dojrzewanie seksualne, zachowanie, krycie, płodność oraz parametry macicy. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dawka, po której nie obserwowano toksyczności dla matki oraz pokolenie F1 wynosiła 10 mg/kg mc./dobę (1,3-krotność ekspozycji klinicznej). Badanie dotyczące rakotwórczości Badania dotyczące rakotwórczości u myszy i szczurów wykazały brak rakotwórczości związanej z leczeniem apremilastem. Badania dotyczące genotoksyczności Apremilast nie jest genotoksyczny. Apremilast nie indukował powstawania mutacji w teście Amesa, ani aberracji chromosomowych w hodowanych ludzkich limfocytach obwodowych przy aktywacji metabolicznej i bez niej. Apremilast nie miał działania klastogennego w teście mikrojąder in vivo u myszy po dawkach do 2000 mg/kg mc./dobę. Inne badania Nie ma dowodów na działanie immunotoksyczne, drażniące dla skóry lub fototoksyczne. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Dla 10 mg Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka Opadry 20A240045 Pink Hydroksypropyloceluloza Hypromeloza – 6 mPas Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tabletki 30 mg zawierają również żelaza tlenek czarny (E172). Dla 20 mg Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka 20A230061 Orange Hydroksypropyloceluloza Hypromeloza – 6 mPas Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Dla 30 mg Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka Opadry 20A265023 Brown Hydroksypropyloceluloza Hypromeloza – 6 mPas Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Dane farmaceutyczne 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Apremilast Aristo 10 mg, 20 mg, 30 mg tabletki powlekane (zestaw do rozpoczęcia leczenia) Blistry z folii PVC/Al. zawierające 27 tabletek powlekanych (4 x 10 mg, 4 x 20 mg, 19 x 30 mg) w tekturowym pudełku. Apremilast Aristo 30 mg tabletki powlekane Blistry z folii PVC/Al. zawierające 14 tabletek powlekanych w opakowaniach po 56 lub 168 tabletek w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Apremilast Aristo, 10 mg, tabletki powlekane Apremilast Aristo, 20 mg, tabletki powlekane Apremilast Aristo, 30 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Apremilast Aristo, 10 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg apremilastu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 48 mg laktozy. Apremilast Aristo, 20 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg apremilastu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 95 mg laktozy. Apremilast Aristo, 30 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg apremilastu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 143 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Apremilast Aristo, 10 mg, tabletki powlekane Różowa, podłużna tabletka powlekana 10 mg, z wytłoczeniem „10” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie, o długości 8 mm i szerokości 3 mm. Apremilast Aristo, 20 mg, tabletki powlekane Pomarańczowa, podłużna tabletka powlekana 20 mg, z wytłoczeniem „20” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie, o długości 12 mm i szerokości 6 mm. Apremilast Aristo, 30 mg, tabletki powlekane Czerwono-brązowa, podłużna tabletka powlekana 30 mg, z wytłoczeniem „30” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie, o długości 13 mm i szerokości 7 mm. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Łuszczycowe zapalenie stawów Produkt leczniczy Apremilast Aristo podawany w monoterapii lub łącznie z lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (LMPCh) jest wskazany do leczenia czynnego łuszczycowego zapalenia stawów (ang. active psoriatic arthritis, PsA) u dorosłych pacjentów, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie LMPCh, lub u których wystąpiła nietolerancja przy wcześniejszym leczeniu LMPCh (patrz punkt 5.1). Łuszczyca Produkt leczniczy Apremilast Aristo jest wskazany do leczenia przewlekłej łuszczycy plackowatej o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u pacjentów dorosłych, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie, którzy mają przeciwwskazania lub u których występuje nietolerancja na inny rodzaj leczenia systemowego, włączając w to leczenie z wykorzystaniem cyklosporyny, metotreksatu, lub psoralenu i światła ultrafioletowego A (PUVA). CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Wskazania do stosowania Choroba Behçeta Produkt leczniczy Apremilast Aristo jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych z owrzodzeniami w jamie ustnej związanymi z chorobą Behçeta (ang. Behçet’s Disease , BD), którzy są kandydatami do leczenia systemowego. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Apremilast Aristo powinno zostać rozpoczęte przez specjalistę doświadczonego w diagnostyce i leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów lub choroby Behçeta. Dawkowanie Zalecana dawka apremilastu to 30 mg, podawana doustnie dwa razy na dobę, co około 12 godzin (tj. rano i wieczorem), niezależnie od posiłku. Konieczne jest początkowe ustalenie dawki, zgodnie ze schematem zamieszczonym poniżej w Tabeli 1. Po początkowym ustaleniu dawki nie jest konieczne ponowne dostosowanie dawki. Tabela 1. Schemat ustalania dawki CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Dawkowanie Dzień 1 Dzień 2 Dzień 3 Dzień 4 Dzień 5 Dzień 6 i kolejne rano rano wieczorem rano wieczorem rano wieczorem rano wieczorem rano wieczorem 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Dawkowanie Jeżeli pacjent nie przyjmie dawki, kolejna powinna zostać przyjęta tak szybko, jak jest to możliwe. Jeżeli zbliża się czas przyjęcia kolejnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki, ale przyjąć kolejną o wyznaczonej porze. W czasie kluczowych badań klinicznych największą poprawę obserwowano w czasie pierwszych 24 tygodni leczenia w przypadku łuszczycowego zapalenia stawów i łuszczycy oraz w czasie pierwszych 12 tygodni leczenia w przypadku BD. Jeżeli po upływie tego okresu u pacjenta nie zaobserwuje się odpowiedzi klinicznej, należy ponownie poddać ocenie stosowane leczenie. Odpowiedź pacjenta na leczenie powinna podlegać regularnej ocenie. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów należących do tej grupy (patrz punkty 4.8 oraz 5.2). Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Dawkowanie U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml na minutę, zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta) dawka apremilastu powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę. W tej grupie pacjentów, podczas początkowego ustalania dawki zaleca się podawanie apremilastu tylko przed południem (rano) wg schematu przedstawionego w Tabeli 1; dawki popołudniowe (wieczorem) należy pominąć (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apremilastu u dzieci w wieku od 0 do 17 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Apremilast Aristo przeznaczony jest do podawania doustnego. Tabletki powlekane należy połykać w całości, ponieważ przełamanie tabletki może wpływać na jej właściwości. Produkt leczniczy Apremilast Aristo można przyjmować z posiłkiem lub bez. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6). CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Biegunka, nudności i wymioty W doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, opisywano przypadki ciężkiej biegunki, nudności i wymiotów związanych ze stosowaniem apremilastu. Większość zdarzeń wystąpiła w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia. W niektórych przypadkach pacjenci zostali hospitalizowani. Pacjenci w wieku 65 lat lub starsi mogą być narażeni na zwiększone ryzyko powikłań. Jeśli u pacjenta pojawi się ciężka biegunka, nudności lub wymioty, może być konieczne przerwanie leczenia apremilastem. Zaburzenia psychiczne Stosowanie apremilastu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zaburzeń psychicznych, takich jak bezsenność i depresja. Przypadki myśli samobójczych i zachowań samobójczych, w tym samobójstw obserwowano zarówno u pacjentów z depresją jak i pacjentów bez depresji w wywiadzie (patrz punkt 4.8). CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Specjalne środki ostrozności W przypadku pacjentów zgłaszających występowanie w przeszłości lub obecnie objawów psychicznych, lub jeśli planowane jest jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych mogących wywołać objawy psychiczne, należy starannie ocenić ryzyko i korzyści związane z rozpoczęciem lub kontynuacją leczenia apremilastem. Należy poinstruować pacjentów i opiekunów, że powinni zgłosić lekarzowi wszelkie zmiany zachowania lub nastroju oraz występowanie myśli samobójczych. Jeśli u pacjenta pojawiły się lub nasiliły objawy psychiczne, występują myśli samobójcze lub miały miejsce próby samobójcze, zaleca się przerwanie leczenia apremilastem . Ciężkie zaburzenie czynności nerek U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek dawka leku Apremilast Aristo powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę (patrz punkty 4.2 oraz 5.2). Pacjenci z niedowagą W przypadku pacjentów, u których na początku leczenia występuje niedowaga należy regularnie monitorować masę ciała. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Specjalne środki ostrozności W przypadku niewyjaśnionego i istotnego klinicznie spadku masy ciała, pacjenci powinni zostać zbadani przez lekarza i należy rozważyć przerwanie leczenia. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Produkt leczniczy Apremilast Aristo zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy- galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie silnego induktora cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), ryfampicyny, prowadziło do spadku ogólnoustrojowej ekspozycji na apremilast, co mogło powodować zmniejszenie skuteczności apremilastu. W związku z tym, nie zaleca się stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina oraz dziurawiec) łącznie z apremilastem. Jednoczesne podawanie apremilastu z dawkami wielokrotnymi ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia powierzchni pod krzywą (AUC) stężenia apremilastu oraz zmniejszenia maksymalnego stężenia w surowicy (C max ) odpowiednio o około 72% oraz 43%. Ekspozycja na apremilast jest zmniejszona podczas jednoczesnego podawania z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna), co może prowadzić do osłabienia odpowiedzi klinicznej. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Interakcje W badaniach klinicznych apremilast podawano równolegle do leczenia miejscowego (włączając w to kortykosteroidy, szampon ze smołą pogazową i preparaty do stosowania na skórze głowy zawierające kwas salicylowy) oraz fototerapii z wykorzystaniem światła UV-B. Nie stwierdzono interakcji pomiędzy ketokonazolem a apremilastem. Apremilast może być podawany z silnym inhibitorem CYP3A4, takim jak ketokonazol. Nie stwierdzono interakcji pomiędzy apremilastem a metotreksatem u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów. Apremilast może być podawany z metotreksatem. Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej pomiędzy apremilastem a doustnymi lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol i norgestimat. Apremilast może być podawany z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym, które mogą zajść w ciążę Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć, że kobieta jest w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym mogące zajść w ciążę powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcyjną, aby zapobiec zajściu w ciążę podczas leczenia. Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania apremilastu u kobiet w okresie ciąży. Apremilast jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Stosowanie apremilastu w okresie ciąży prowadziło do utraty zarodka lub płodu u myszy i małp, obniżenia masy płodu oraz opóźnienia kostnienia u myszy po podaniu w dawkach większych niż największe zalecane do stosowania u ludzi. Nie obserwowano takiego działania u zwierząt przy ekspozycji 1,3 razy wyższej niż ekspozycja kliniczna (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Apremilast został wykryty w mleku karmiących myszy (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy apremilast lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią, i w związku z tym apremilast nie powinien być stosowany w czasie karmienia piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. W badaniach na myszach nie obserwowano wpływu na płodność u samców przy ekspozycji trzykrotnie przekraczającej ekspozycję po podaniu dawek leczniczych, a u samic przy ekspozycji na poziomie ekspozycji po podaniu dawek leczniczych. Wyniki badań przedklinicznych w zakresie wpływu na płodność, patrz punkt 5.3. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Apremilast nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane ze stosowaniem apremilastu w łuszczycowym zapaleniu stawów i łuszczycy to zaburzenia czynności układu pokarmowego, włączając w to biegunkę (15,7%) oraz nudności (13,9%). Do innych najczęściej występujących działań niepożądanych, które najczęściej mają nasilenie łagodne do umiarkowanego, można zaliczyć zakażenia górnych dróg oddechowych (8,4%), ból głowy (7,9%) oraz napięciowy ból głowy (7,2%). Najczęściej zgłaszane działania niepożądane apremilastu stosowanego w BD to: biegunka (41,3%), nudności (19,2%), ból głowy (14,4%), zakażenie górnych dróg oddechowych (11,5%), ból w nadbrzuszu (8,7%), wymioty (8,7%) i ból pleców (7,7%), które najczęściej mają nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego występowały na ogół w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia i zazwyczaj przemijały w ciągu czterech tygodni. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Działania niepożądane Reakcje nadwrażliwości obserwowano niezbyt często (patrz punkt 4.3). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych apremilastem zostały przedstawione poniżej, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Dla każdego z układów lub narządów działania niepożądane ułożone zostały w kolejności odpowiadającej zmniejszającej się ciężkości. Działania niepożądane określono w oparciu o dane uzyskane w czasie badań klinicznych apremilastu oraz o doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych odpowiada częstości zgłaszanej w grupie otrzymującej apremilast w czterech badaniach klinicznych fazy III u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów (n = 1945) lub w dwóch badaniach fazy III przeprowadzonych u pacjentów z łuszczycą (n=1184) oraz w badaniu fazy III u pacjentów z chorobą Behçeta (n = 207) (w tabeli 2. przedstawiono najwyższą wartość z obu grup ). CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Działania niepożądane Częstość została zdefiniowana jako: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2. Sumaryczne zestawienie objawów niepożądanych występujących u pacjentów leczonych w łuszczycowym zapaleniu stawów, łuszczycy i chorobie Behçeta (BD) CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenia górnych dróg oddechowycha Często Zapalenie oskrzeli Zapalenie w obrębie nosogardzieli* Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Zmniejszony apetyt* Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność Depresja Niezbyt często Myśli i zachowania samobójcze Zaburzenia układunerwowego Bardzo często Ból głowy*, a Często Migrena* Napięciowy ból głowy* Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia Często Kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka* Nudności* Często Wymioty* Niestrawność Przyspieszone ruchy robaczkowe jelit Ból w górnej części brzucha* Refluks żołądkowo-przełykowy Niezbyt często Krwotok z przewodu pokarmowego Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej Niezbyt często Wysypka Pokrzywka Częstość nieznana Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból pleców* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Zmęczenie Badania diagnostyczne Niezbyt często Zmniejszenie masy ciała CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Działania niepożądane *Przynajmniej jedno z tych działań niepożądanych było zgłaszane jako ciężkie a W przypadku ŁZS i łuszczycy częstość występowania została określona jako często. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia psychiczne W badaniach klinicznych i doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano niezbyt częste przypadki myśli i zachowań samobójczych, podczas gdy popełnione samobójstwa zgłaszano po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Należy poinstruować pacjentów i opiekunów, aby zgłaszali lekarzowi wszelkie myśli samobójcze (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie masy ciała Podczas badań klinicznych masę ciała pacjentów sprawdzano rutynowo. Średnie zmniejszenie masy ciała u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów i łuszczycą leczonych apremilastem przez 52 tygodnie wyniosło 1,99 kg. U 14,3% pacjentów obserwowano zmniejszenie masy ciała o 5-10%, podczas gdy w przypadku 5,7% pacjentów leczonych apremilastem obserwowano spadek masy ciała o więcej niż 10%. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Działania niepożądane Żaden z tych pacjentów nie miał jawnych klinicznie objawów spowodowanych zmniejszeniem masy ciała. W przypadku 0,1% pacjentów leczonych apremilastem konieczne było przerwanie leczenia z powodu spadku masy ciała. Średni obserwowany spadek masy ciała u pacjentów z BD leczonych apremilastem przez 52 tygodnie wynosił 0,52 kg. Łącznie u 11,8% pacjentów przyjmujących apremilast obserwowano spadek masy ciała o 5–10%, natomiast u 3,8% pacjentów przyjmujących apremilast obserwowano spadek masy ciała o więcej niż 10%. U żadnego z tych pacjentów nie występowały jawne skutki kliniczne spadku masy ciała. Żaden z pacjentów nie przerwał udziału w badaniu z powodu działania niepożądanego w postaci zmniejszenia masy ciała. Należy zapoznać się z dodatkowymi ostrzeżeniami w punkcie 4.4 w odniesieniu do pacjentów, u których na początku leczenia występuje niedowaga. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Działania niepożądane Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Z danych zgromadzonych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wynika, że pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) mogą być narażeni na wyższe ryzyko powikłań w postaci ciężkiej biegunki, nudności i wymiotów (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby Nie oceniono bezpieczeństwa stosowania apremilastu u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą lub chorobą Behçeta i z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek W badaniach klinicznych dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów, łuszczycy lub choroby Behçeta profil bezpieczeństwa u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek był porównywalny do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie oceniono bezpieczeństwa stosowania apremilastu u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą lub chorobą Behçeta z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Działania niepożądane Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: + 48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Apremilast przebadano podając zdrowym ochotnikom maksymalną całkowitą dobową dawkę 100 mg (50 mg dwa razy na dobę) przez 4,5 doby bez uzyskania dowodu na toksyczność ograniczającą dawkowanie. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta w kierunku oznak i objawów niepożądanych oraz rozpoczęcie właściwego leczenia objawowego. W przypadku przedawkowania zaleca się wdrożenie leczenia objawowego oraz podtrzymującego. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA32 Mechanizm działania Apremilast, doustny małocząsteczkowy inhibitor fosfodiesterazy 4 (PDE4), działa wewnątrzkomórkowo modulując szlaki przekaźników pro- i przeciwzapalnych. PDE4 jest fosfodiesterazą cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i główną fosfodiesterazą w komórkach zapalnych. Obniżenie poziomu PDE4 prowadzi do wzrostu stężenia wewnątrzkomórkowego cAMP, co wtórnie prowadzi do zmniejszenia odpowiedzi zapalnej poprzez modyfikację ekspresji TNF-α, IL-23, IL-17 i innych cytokin zapalnych. Cykliczny AMP moduluje również stężenie cytokin przeciwzapalnych, takich jak IL-10. Te przekaźniki pro- i przeciwzapalne pełnią również rolę w rozwoju łuszczycowego zapalenia stawów oraz łuszczycy. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Działanie farmakodynamiczne W badaniach klinicznych u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów apremilast znacząco, ale nie całkowicie, obniżał stężenie IL-1α, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1β, MMP-3 oraz TNF-α w osoczu. Po 40 tygodniach leczenia apremilastem obserwowano zmniejszenie stężenia IL-17 oraz IL-23, oraz zwiększenie stężenia IL-10 w osoczu. W badaniach klinicznych u pacjentów z łuszczycą podawanie apremilastu prowadziło do zmniejszenia grubości zmian skórnych, infiltracji komórek zapalnych oraz ekspresji genów prozapalnych, włączając w to geny indukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS), IL-12/IL- 23p40, IL-17A, IL-22 oraz IL-8. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z BD leczonych apremilastem występował istotny dodatni związek pomiędzy zmianą stężenia TNF-alfa w osoczu a skutecznością kliniczną mierzoną w oparciu o liczbę owrzodzeń w jamie ustnej. Apremilast podawany w dawce 50 mg dwa razy na dobę nie prowadził do wydłużenia odstępu QT u zdrowych osób. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Badania kliniczne skuteczności i bezpieczeństwa Łuszczycowe zapalenie stawów Bezpieczeństwo stosowania oraz skuteczność apremilastu zostały poddane ocenie w 3 wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, badaniach klinicznych kontrolowanych z wykorzystaniem placebo (badania PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3). Wszystkie badania były zaprojektowane podobnie i przeprowadzone z udziałem dorosłych pacjentów z aktywnym łuszczycowym zapaleniem stawów (≥3 spuchnięte stawy oraz ≥3 tkliwe stawy), pomimo wcześniejszego leczenia małocząsteczkowymi lub biologicznymi LMPCh. Grupa 1493 pacjentów została poddana randomizacji i pacjentom z każdej z powstałych podgrup podawano placebo, apremilast w dawce 20 mg lub apremilast w dawce 30 mg doustnie dwa razy na dobę. U pacjentów włączonych do badań rozpoznano łuszczycowe zapalenie stawów trwające przynajmniej 6 miesięcy. W badaniu PALACE 3 wymagane było również występowanie przynajmniej jednej zmiany skórnej (o średnicy przynajmniej 2 cm). CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Apremilast był stosowany w monoterapii (34,8%) lub w połączeniu ze stałymi dawkami małocząsteczkowych LMPCh (65,2%). Pacjenci otrzymujący apremilast w połączeniu z metotreksatem (MTX, ≤25 mg na tydzień, 54,5%), sulfasalazyną (SSZ, ≤2 g na dobę, 9%) lub leflunomidem (LEF; ≤20 mg na dobę, 7,4%). Niedozwolone było równoczesne podawanie produktu z biologicznymi LMPCh, włączając w to inhibitory TNF. Pacjenci z każdym z podtypów łuszczycowego zapalenia stawów zostali włączeni do opisanych trzech badań, włączając w to pacjentów z symetrycznym zapaleniem stawów (62%), pacjentów z niesymetrycznym zapaleniem kilku stawów (26,9%), pacjentów z zapaleniem stawu międzypaliczkowego dalszego (6,2%), pacjentów z okaleczającym zapaleniem stawów (2,7%) oraz pacjentów z dominującym zapaleniem stawów kręgosłupa (2,1%). Włączeni do badania zostali pacjenci, u których uprzednio stwierdzono entezpatię (63%) lub zapalenie stawów palców (42%). CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Łącznie 76,4% pacjentów było uprzednio leczonych z wykorzystaniem wyłącznie małocząsteczkowych LMPCh, natomiast 22,4% pacjentów było uprzednio leczonych biologicznymi LMPCh, włączając w to 7,8% pacjentów, u których wcześniejsze leczenie biologicznymi LMPCh skończyło się niepowodzeniem. Mediana czasu trwania łuszczycowego zapalenia stawów wynosiła 5 lat. Zgodnie z planem badania, pacjenci u których tkliwość i opuchlizna stawów nie zmniejszyła się o co najmniej 20% w 16 tygodniu, uznawani byli za pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź kliniczna. Grupa przyjmująca placebo uznana została za grupę pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź kliniczna i została poddana zaślepionej randomizacji w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej apremilast w dawce 20 mg dwa razy na dobę lub do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę. W tygodniu 24 wszyscy pacjenci otrzymujący do tego momentu placebo zaczęli otrzymywać apremilast w dawcę 20 mg lub 30 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Po 52 tygodniach leczenia pacjenci mogli dalej otrzymywać apremilast w dawce 20 mg lub 30 mg w ramach długoterminowego, prowadzonego metodą otwartej próby badania będącego przedłużeniem badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 przez łączny czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat (260 tygodni). Celem pierwszorzędowym był odsetek pacjentów, którzy w 16 tygodniu osiągnęli odpowiedź 20 w skali American College of Rheumatology (ACR). Leczenie apremilastem skutkowało w tygodniu 16 znaczącą poprawą w zakresie objawów przedmiotowych i podmiotowych łuszczycowego zapalenia stawów na poziomie ACR 20, w porównaniu do grupy przyjmującej placebo. Odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wystąpiła odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 (odpowiedzi na leczenie w badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3, oraz w zbiorczych danych z badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3), dla apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę zostały pokazane w Tabeli 3. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 utrzymała się do 24 tygodnia. W przypadku pacjentów, którzy już na początku zostali przydzieleni do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, w oparciu o zbiorcze dane z badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3, odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 utrzymała się do 52 tygodnia (Rycina 1.). Tabela 3. Odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie spełniającą kryteria ACR w badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 oraz w zbiorczych danych z tych badań w 16 tygodniu CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne PALACE 1 PALACE 2 PALACE 3 DANE ZBIORCZE Na Placebo+/- LMPCh N = 168 Apremilast 30 mgdwa razy na dobę+/- LMPCh N = 168 Placebo+/- LMPCh N = 159 Apremilast 30 mgdwa razyna dobę+/-LMPCh N = 162 Placebo+/- LMPCh N = 169 Apremilast 30 mgdwa razyna dobę+/-LMPCh N = 167 Placebo+/- LMPCh N = 496 Apremilast 30 mgdwa razy na dobę+/-LMPCh N = 497 ACR 20a Tydzień 16 19% 38,1%** 18,9% 32,1%* 18,3% 40,7%** 18,8% 37%** ACR 50 Tydzień 16 6% 16,1%* 5% 10,5% 8,3% 15% 6,5% 13,9%** ACR 70 Tydzień 16 1,2% 4,2% 0,6% 1,2% 2,4% 3,6% 1,4% 3% CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne *p ≤0,01 grupa otrzymująca apremilast vs. grupa otrzymująca placebo **p ≤0,001 grupa otrzymująca apremilast vs. grupa otrzymująca placebo a N oznacza liczbę pacjentów randomizowanych i leczonych Rycina 1. Odsetek pacjentów z odpowiedzią kliniczną na poziomie ACR 20/50/70 w 52 tygodniu w zbiorczej analizie danych z badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 (NRI*) CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne *NRI: Brak danych dotyczących odpowiedzi. Pacjenci, którzy przerwali leczenie przed punktem czasowym oraz pacjenci, w przypadku których dostępne dane były niewystarczające dla określenia poziomu odpowiedzi w punkcie czasowym, byli traktowani jak pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź kliniczna. Spośród 497 pacjentów początkowo przydzielonych przez randomizację do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, 375 (75%) pacjentów kontynuowało leczenie w 52 tygodniu. W grupie tej odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 wynosił w 52 tygodniu odpowiednio 57%, 25% oraz 11%. Spośród 497 pacjentów początkowo przydzielonych przez randomizację do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, 375 (75%) pacjentów zostało włączonych do długoterminowych badań przedłużonych, a spośród nich 221 (59%) pacjentów kontynuowało leczenie w 260 tygodniu. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź na leczenie zgodnie z kryterium ACR w długoterminowych, prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych utrzymywała się przez okres do 5 lat. Odpowiedź kliniczna obserwowana u pacjentów należących do grupy leczonej apremilastem w przypadku równoczesnego podawania LMPCh (włączając w to MTX), była podobna do obserwowanej podczas monoterapii. Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20, był wyższy w 16 tygodniu w grupie pacjentów przyjmujących wcześniej LMPCh lub leki biologiczne, niż w grupie pacjentów przyjmujących placebo. Podobna odpowiedź na leczenie zgodnie z kryterium ACR wystąpiła w przypadku pacjentów z różnymi typami łuszczycowego zapalenia stawów, włączając w to pacjentów z zapaleniem stawów międzypaliczkowych dalszych (DIP). Liczba pacjentów z okaleczającym zapaleniem stawów oraz dominującym zapaleniem stawów kręgosłupa była zbyt niska, aby pozwolić na wiarygodną ocenę. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3, w 16 tygodniu obserwowano poprawę w Skali Aktywności Choroby (DAS) 28, mierzonej poprzez poziom białka C-reaktywnego (CRP) oraz zwiększenie odsetka pacjentów którzy spełnili zmodyfikowane kryteria odpowiedzi łuszczycowego zapalenia stawów (wskaźnik PsARC), w przypadku pacjentów z grupy leczonej apremilastem, w porównaniu do pacjentów z grupy przyjmującej placebo (nominalne wartości p wynosiły odpowiednio p < 0,0004 i p≤0,0017). Poprawa wyniku DAS28(CRP) utrzymała się do 24 tygodnia. Poprawa wyniku DAS28(CRP) i poprawa wskaźnika PsARC utrzymały się do 52 tygodnia u pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast. Poprawę parametrów aktywności obwodowej, typowych dla łuszczycowego zapalenia stawów (np. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne liczba opuchniętych stawów, liczba bolesnych lub tkliwych stawów, palce ze stanem zapalnym oraz zapalenie przyczepów ścięgnistych) oraz poprawę zmian skórnych związanych z łuszczycą, obserwowano w 16 i 24 tygodniu u pacjentów należących do grupy przyjmującej apremilast. Opisana poprawa utrzymała się do 52 tygodnia u pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast. W prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych odpowiedź kliniczna w zakresie tych samych parametrów aktywności obwodowej i zmian skórnych związanych z łuszczycą utrzymywała się przez czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat. Funkcje fizyczne oraz jakość życia zależna od stanu zdrowia U pacjentów leczonych apremilastem wykazano znaczącą poprawę funkcji fizycznych, zgodnie ze zmianą od wartości początkowej współczynnika niepełnosprawności w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia (ang. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne HAQ-DI - Health Assessment Questionnaire ), w porównaniu do placebo w 16 tygodniu w badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 oraz w danych zebranych. Poprawa wyniku HAQ-DI utrzymała się do 24 tygodnia. W przypadku pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, zmiana wartości HAQ-DI w 52 tygodniu w stosunku do wartości początkowej wyniosła -0,333, zgodnie ze zbiorczym wynikiem otwartej fazy badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3. W badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 wykazano w 16 i 24 tygodniu znaczącą poprawę jakości życia zależnej od stanu zdrowia u pacjentów leczonych apremilastem w porównaniu do grupy przyjmującej placebo, zgodnie z analizą zmiany funkcjonowania fizycznego (PF) zgodnie z Kwestionariuszem Oceny Jakości Życia, wersja 2 (ang. Short Form Health Survey version 2, SF- 36v2), oraz oceną uzyskaną w Kwestionariuszu Oceny Funkcjonalnej Osób Przewlekle Chorych (ang. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne FACIT-F- Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue ). Poprawa w wyniku FACIT-F utrzymała się do 52 tygodnia w przypadku pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast. W prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych poprawa funkcji fizycznych ocenionych za pomocą HAQ-DI i aspektu PF w kwestionariuszu SF36v2 oraz wyniku FACIT-F utrzymywała się przez czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat. Łuszczyca Bezpieczeństwo i skuteczność apremilastu zostały poddane ocenie w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych z wykorzystaniem placebo (badania ESTEEM 1 oraz ESTEEM 2), w których wzięło udział w łącznie 1257 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej łuszczyca plackowatą, u których powierzchnia ciała dotknięta zmianami stanowiła ≥10%, wskaźnik rozległości i nasilenia łuszczycowych zmian skórnych (ang. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne PASI - Psoriasis Area and Severity Index ) wynosił ≥12, wskaźnik statycznej Ogólna Ocena przez Lekarza (ang. sPGA - static Physician Global Assessment ) wynosił ≥3 (umiarkowana lub ciężka) oraz którzy byli kandydatami do fototerapii lub leczenia ogólnoustrojowego. Do 32 tygodnia badania te miały podobny schemat. W przypadku obu badań pacjenci zostali przydzieleni przez randomizację w stosunku 2:1 do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę lub placebo przez 16 tygodni (faza kontrolowana z wykorzystaniem placebo). W tygodniach 16-32 wszyscy pacjenci otrzymywali apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę (faza podtrzymująca). Podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia (tygodnie 32-52), pacjenci początkowo przydzieleni do grupy przyjmującej apremilast, u których nastąpiła przynajmniej 75% zmniejszenie współczynnika PASI (PASI-75) (ESTEEM 1) lub 50% zmniejszenie współczynnika PASI (PASI-50) (ESTEEM 2) w 32 tygodniu byli ponownie randomizowani do grupy przyjmującej placebo lub do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci, którzy w tej fazie zostali przydzieleni przez randomizację do grupy przyjmującej placebo i u których odpowiedź zmniejszyła się poniżej poziomu PASI-75 (ESTEEM 1) lub zmniejszyła się poniżej poziomu 50% wartość poprawy wskaźnika PASI w odniesieniu do wartości początkowej w 32 tygodniu (ESTEEM 2) byli ponownie leczeni apremilastem w dawce 30 mg dwa razy na dobę. Pacjenci, u których nie wystąpiła poprawa mierzona współczynnikiem PASI do 32 tygodnia lub pacjenci, którzy początkowo byli randomizowani do grupy otrzymującej placebo kontynuowali przyjmowanie apremilastu do 52 tygodnia. W ramach badania dozwolone było miejscowe stosowanie na twarzy, pachach oraz pachwinach kortykosteroidów o niskiej mocy, szamponów ze smołą pogazową i/lub preparatów do stosowania na skórze głowy zawierających kwas salicylowy. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Ponadto, pacjenci, którzy w 32 tygodniu nie osiągnęli poprawy na poziomie PASI-75 w badaniu ESTEEM 1 lub na poziomie PASI-50 w badaniu ESTEEM 2, mogli stosować miejscowe leki przeciwko łuszczycy i (lub) fototerapię równolegle do apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę. Po 52 tygodniach leczenia pacjenci mogli dalej otrzymywać apremilast w dawce 30 mg w ramach długoterminowego, prowadzonego metodą otwartej próby badania będącego przedłużeniem badań ESTEEM 1 i ESTEEM 2 przez łączny czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat (260 tygodni). W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wystąpiła odpowiedź kliniczna na poziomie PASI-75. Głównym drugorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wskaźnik sPGA miała wartość czysty (0) lub prawie czysty (1). CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Średni współczynnik PASI na początku wynosił 19,07 (mediana 16,80), natomiast odsetek pacjentów ze wskaźnikiem sPGA równym 3 (umiarkowane) oraz 4 (ciężkie) wynosił na początku odpowiednio 70% oraz 29,8%, ze średnią powierzchnia ciała dotknięta zmianami na początku na poziomie 25,19% (mediana 21%). Około 30% wszystkich pacjentów poddało się wcześniej fototerapii, natomiast 54% otrzymywało wcześniej konwencjonalne leczenie ogólnoustrojowe i (lub) biologiczne łuszczycy (włączając w to pacjentów nieodpowiadających na leczenie), z czego 37% otrzymywało wcześniej konwencjonalne leczenie ogólnoustrojowe, natomiast 30% poddało się leczeniu biologicznemu. Około jedna trzecia pacjentów nie otrzymała wcześniej fototerapii ani konwencjonalnego czy biologicznego leczenia systemowego. U 18% wszystkich pacjentów stwierdzono łuszczycowe zapalenie stawów w wywiadzie. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-50, -75 oraz -90, a wskaźnik sPGA miał wartość czysty (0) lub prawie czysty (1), zostały zaprezentowane w poniższej Tabeli 4. Leczenie apremilastem prowadziło do znaczącej poprawy przy umiarkowanej do ciężkiej łuszczycy plackowatej w porównaniu do placebo, jak wykazano poprzez odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu poprawa kliniczna była na poziomie PASI-75. W 16 tygodniu określono również odpowiedź mierzoną wskaźnikiem sPGA, oraz odpowiedź na poziomie PASI-50 i PASI-90. Ponadto, dla apremilastu wykazano korzyści z leczenia w wielu postaciach łuszczycy, włączając w to świąd, chorobę paznokci, objawy w rejonie owłosionej skóry głowy oraz wskaźniki jakości życia. Tabela 4. Odpowiedź kliniczna w 16 tygodniu w badaniach ESTEEM 1 oraz ESTEEM 2 (FAS a (ang. Full Analysis Set ) LOCF b (ang. Last Observation Carried Forward ) ) CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ESTEEM 1 ESTEEM 2 Placebo Apremilast 30 mg dwa razy na dobę* Placebo Apremilast 30 mg dwa razy na dobę* N 282 562 137 274 PASIc 75, n (%) 15 (5,3) 186 (33,1) 8 (5,8) 79 (28,8) Wskaźnik sPGAd czysty lubprawie czysty, n (%) 11 (3,9) 122 (21,7) 6 (4,4) 56 (20,4) PASI 50, n (%) 48 (17,0) 330 (58,7) 27 (19,7) 152 (55,5) PASI 90, n (%) 1 (0,4) 55 (9,8) 2 (1,5) 24 (8,8) Procentowa zmiana średniej powierzchni ciała dotkniętej zmianami e (%)średnia ± SD -6,9 ± 38,95 -47,8 ± 38,48 -6,1 ± 47,57 -48,4 ± 40,78 Zmiana świądu VASf (mm), średnia ± SD -7,3 ± 27,08 -31,5 ± 32,43 -12,2 ± 30,94 -33,5 ± 35,46 Zmiana DLQIg (ang. Dermatology Life Quality Index), średnia± SD -2,1 ± 5,69 -6,6 ± 6,66 -2,8 ± 7,22 -6,7 ± 6,95 Zmiana SF-36 MCS h, średnia ± SD -1,02 ± 9,161 2,39 ± 9,504 0,00 ± 10,498 2,58 ± 10,129 CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne * p <0,0001 grupa otrzymująca apremilast vs. grupa otrzymująca placebo, poza wartością PASI 90 oraz zmianą SF-36 MCS w badaniu ESTEEM 2, gdzie wartości wyniosły odpowiednio p = 0,0042 i p = 0,0078. a FAS = pełny zestaw analiz b LOCF = przeniesienie poprzedniej obserwacji do kolejnego punktu c PASI = wskaźnik rozległości i nasilenia łuszczycowych zmian skórnych d sPGA = statyczna Ogólna Ocena przez Lekarza e BSA = powierzchnia ciała f VAS = wizualna skala analogowa; 0 = najlepiej, 100 = najgorzej g DLQI = Wskaźnik Wpływu Dolegliwości Skórnych na Jakość Życia (DLQI); 0 = najlepiej, 30 = najgorzej h SF-36 MCS = skrócony kwestionariusz efektu medycznego, 36-punktowy kwestionariusz oceny jakości życia, podsumowanie elementu dotyczącego zdrowia psychicznego Korzyść kliniczna wynikająca ze stosowania apremilastu została wykazana w wielu podgrupach, zdefiniowanych na podstawie wyjściowych parametrów demograficznych oraz charakterystyki klinicznej schorzenia (włączając czas trwania łuszczycy oraz pacjentów, u których stwierdzono łuszczycowe zapalenie stawów w wywiadzie). CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Korzyść kliniczną wynikającą ze stosowania apremilastu wykazano również niezależnie od tego, czy pacjent uprzednio był leczony w kierunku łuszczycy i niezależnie od wcześniejszej odpowiedzi na leczenie. Podobny odsetek odpowiedzi stwierdzono we wszystkich kategoriach wagowych. Odpowiedź na apremilast w porównaniu do placebo była szybka, ze znaczną poprawą w zakresie objawów i oznak łuszczycy, włączając w to wskaźnik PASI, dyskomfort/ból skóry oraz świąd w 2 tygodniu. Ogólnie, odpowiedź mierzona za pomocą wskaźnika PASI została osiągnięta w 16 tygodniu i utrzymana do 32 tygodnia. W obu badaniach, średnia procentowa zmiana wskaźnika PASI w porównaniu do stanu początkowego była niezmienna podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia w przypadku pacjentów ponownie randomizowanych w 32 tygodniu do grupy przyjmującej apremilast (Tabela 5.). Tabela 5. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Utrzymanie się efektów działania wśród pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w tygodniu 0 oraz ponownie randomizowanych do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w tygodniach od 32 do 52 CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkt czasowy ESTEEM 1 ESTEEM 2 Pacjenci, u którychw 32 tygodniu wystąpiła poprawa na poziomie PASI-75 Pacjenci, u którychw 32 tygodniu wystąpiła poprawa na poziomie PASI-50 Procentowa zmiana Tydzień 16 -77,7 ± 20,30 -69,7 ± 24,23 wskaźnika PASI w Tydzień 32 -88 ± 8,30 -76,7 ± 13,42 stosunku do stanupoczątkowego, średnia Tydzień 52 -80,5 ± 12,60 -74,4 ± 18,91 (%) ±SDa Zmiana DLQI w Tydzień 16 -8,3 ± 6,26 -7,8 ± 6,41 stosunku do stanu Tydzień 32 -8,9 ± 6,68 -7,7 ± 5,92 początkowego,średnia± SDa Tydzień 52 -7,8 ± 5,75 -7,5 ± 6,27 Odsetek pacjentów z Tydzień 16 40/48 (83,3) 21/37 (56,8) Ogólną Oceną Łuszczycy Tydzień 32 39/48 (81,3) 27/37 (73,0) Owłosionej Skóry Głowyprzez Lekarza (wskaźnik Tydzień 52 35/48 (72,9) 20/37 (54,1) ScPGA) równą 0 lub 1, n/N (%)b CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne a łącznie z pacjentami ponownie randomizowanymi do grupy otrzymującymi apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w 32 tygodniu z wartością początkową i późniejszą w tygodniu podlegającemu ocenie. b wartość liczby N jest zależna od liczby pacjentów z umiarkowanymi lub cięższymi objawami w rejonie owłosionej skóry głowy w punkcie początkowym, którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w 32 tygodniu. Pacjenci, w przypadku których dane były niepełne, sklasyfikowani zostali jako pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź. W badaniu ESTEEM 1 u około 61% pacjentów ponownie randomizowanych do grupy przyjmującej apremilast w 32 tygodniu, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-75. U 11,7% pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na poziomie przynajmniej PASI-75 i którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej placebo w 32 tygodniu podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-75. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Mediana czasu do utraty odpowiedzi na poziomie PASI-75 u pacjentów ponownie randomizowanych do grupy otrzymującej placebo wynosiła 5,1 tygodnia. W badaniu ESTEEM 2 u około 80,3% pacjentów ponownie randomizowanych do grupy przyjmującej apremilast w 32 tygodniu, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-50. U 24,2% pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na poziomie przynajmniej PASI-50, którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej placebo w 32 tygodniu podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-50. Mediana czasu do utraty 50% wartości wcześniejszej poprawy w skali PASI obswerwowanej w 32 tygodniu wynosiła 12,4 tygodnia. Po randomizowanym odstawieniu leczenia w 32 tygodniu, u około 70% pacjentów w badaniu ESTEEM 1 oraz 65,6% pacjentów w badaniu ESTEEM 2 doszło do ponownego uzyskania odpowiedzi na leczenie na poziomie PASI-75 (ESTEEM 1) lub PASI-50 (ESTEEM 2) po ponownym rozpoczęciu leczenia apremilastem. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne W związku ze schematem badania, czas ponownego leczenia był zmienny i mieścił się w zakresie od 2,6 do 22,1 tygodni. W badaniu ESTEEM 1, pacjenci randomizowani do grupy otrzymującej apremilast na początku badania, u których nie wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-75 w 32 tygodniu, mogli równocześnie stosować leczenie miejscowe i (lub) fototerapię UVB w tygodniach od 32 do 52. U 12% spośród tych pacjentów w 52 tygodniu stwierdzono odpowiedź na leczenie na poziomie PASI-75 podczas leczenia apremilastem łącznie z leczeniem miejscowym i (lub) fototerapią. W badaniach ESTEEM 1 i ESTEEM 2 znaczącą poprawę w zakresie łuszczycy paznokci (zmniejszenie) w 16 tygodniu, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo, mierzoną jako średnia zmiana procentowa Wskaźnika Ciężkości Przebiegu Łuszczycy Paznokci (ang. NAPSI - Nail Psoriasis Severity Index ) od wartości początkowej, obserwowano u pacjentów otrzymujących apremilast (odpowiednio p<0,0001 i p = 0,0052). CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Dalszą poprawę w zakresie łuszczycy paznokci obserwowano w 32 tygodniu u pacjentów w dalszym ciągu leczonych apremilastem. W badaniach ESTEEM 1 i ESTEEM 2 znaczącą poprawę w zakresie łuszczycy owłosionej skóry głowy o ciężkości przynajmniej umiarkowanej (≥3), mierzoną jako odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wskaźnik ogólnej oceny łuszczycy owłosionej skóry głowy, przez lekarza, (wskaźnik ScPGA) był na poziomie czysty (0) lub minimalny (1), obserwowano u pacjentów przyjmujących apremilast w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (dla obu badań p<0,0001). Poprawa utrzymywała się generalnie u pacjentów, którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej apremilast w tygodniach od 32 do 52 (Tabela 5.). W badaniach ESTEEM 1 i ESTEEEM 2, została stwierdzona znacząca poprawa jakości życia mierzona Wskaźnikiem Wpływu Dolegliwości Skórnych na Jakość Życia (DLQI) oraz SF-36v2MCS u pacjentów przyjmujących apremilast w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (Tabela 4.). CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Poprawa DLQI utrzymywała się do 52 tygodnia u pacjentów ponownie randomizowanych w 32 tygodniu do grupy przyjmującej apremilast (Tabela 5.). Ponadto, w badaniu ESTEEM 1 stwierdzono znaczącą poprawę wskaźnika Kwestionariusza Ograniczeń Zawodowych (ang. WLQ-25 - Work Limitations Questionnaire ) u pacjentów przyjmujących apremilast w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo. Spośród 832 pacjentów początkowo przydzielonych przez randomizację do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, 443 pacjentów (53%) zostało włączonych do prowadzonych metodą otwartej próby badań będących przedłużeniem ESTEEM 1 i ESTEEM 2, a spośród nich 115 pacjentów (26%) kontynuowało leczenie w 260 tygodniu. U pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie apremilastu w prowadzonym metodą otwartej próby badaniu będącym przedłużeniem badań ESTEEM 1 i ESTEEM 2, zasadniczo utrzymywała się poprawa w zakresie wskaźnika PASI, powierzchni ciała dotkniętej zmianami, świądu, zmian w obrębie paznokci i jakości życia przez okres do 5 lat. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Długotrwałe bezpieczeństwo stosowania apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów i łuszczycą oceniano przez łączny czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat. Długoterminowe doświadczenie w prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych apremilastu było ogółem porównywalne do badań 52-tygodniowych. Choroba Behçeta Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania apremilastu oceniano w ramach wieloośrodkowego, randomizowanego badania fazy III z grupą kontrolną otrzymującą placebo (RELIEF) z udziałem pacjentów dorosłych z czynną chorobą Behçeta (BD) z owrzodzeniami w jamie ustnej. Pacjenci byli leczeni wcześniej co najmniej jednym lekiem niebiologicznym na BD w związku z owrzodzeniami w jamie ustnej i byli kandydatami do leczenia ogólnoustrojowego. Stosowanie leczenia towarzyszącego BD było niedozwolone. Kryteria rozpoznania BD opracowane przez Międzynarodową Grupę Badawczą (ang. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne International Study Group , ISG) spełniała badana populacja ze stwierdzonymi w wywiadzie zmianami skórnymi (98,6%), owrzodzeniem narządów płciowych (90,3%), objawami mięśniowo­szkieletowymi (72,5%), objawami ocznymi (17,4%), objawami ze strony ośrodkowego układu nerwowego (9,7%) lub objawami ze strony układu pokarmowego (9,2%), zapaleniem najądrza (2,4%) i zajęciem naczyń (1,4%). Pacjenci z ciężką postacią BD definiowani jako pacjenci z zajęciem głównego narządu (np. z zapaleniem opon mózgowo- rdzeniowych lub tętniakiem tętnicy płucnej) zostali wykluczeni. Zrandomizowano łącznie 207 pacjentów z BD w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę (n = 104) albo placebo (n = 103) przez 12 tygodni (faza kontrolowana placebo), a od 12. do 64. tygodnia wszyscy pacjenci przyjmowali apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę (faza leczenia substancją czynną). Pacjenci byli w wieku od 19 do 72 lat, a średni wiek wynosił 40 lat. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Średni czas trwania BD wynosił 6,84 roku. U wszystkich pacjentów stwierdzono w wywiadzie nawracające owrzodzenia w jamie ustnej z co najmniej dwoma owrzodzeniami w jamie ustnej podczas badań przesiewowych i w momencie randomizacji: średnia liczba owrzodzeń w jamie ustnej w punkcie początkowym w grupach otrzymujących apremilast i placebo wynosiła odpowiednio 4,2 i 3,9. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowiło pole powierzchni pod krzywą (ang. Area Under the Curve , AUC) dla liczby owrzodzeń w jamie ustnej od punktu początkowego do 12. tygodnia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały inne wskaźniki dotyczące owrzodzeń w jamie ustnej: wynik oceny bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej w wizualnej skali analogowej (ang. Visual Analog Scale , VAS), odsetek pacjentów bez owrzodzeń w jamie ustnej (odpowiedź całkowita), czas do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej oraz odsetek pacjentów, u których doszło do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej do 6. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia i u których w dalszym ciągu nie występowały owrzodzenia w jamie ustnej podczas żadnej wizyty przez co najmniej sześć dodatkowych tygodni w trakcie 12-tygodniowej fazy leczenia kontrolowanej placebo. Do innych punktów końcowych należały: wynik oceny aktywności zespołu Behçeta (ang. Behçet’s Syndrome Activity Score , BSAS), wynik oceny według formularza oceny obecnej aktywności BD (ang. Behçet Disease Current Activity Form , BDCAF), w tym wskaźnik obecnej aktywności BD (ang. Behçet Disease Current Activity Index , BDCAI), wrażenie aktywności choroby w ocenie pacjenta, ogólne wrażenie aktywności choroby w ocenie lekarza oraz wynik oceny według kwestionariusza oceny jakości życia w BD (ang. Behçet Disease Quality of Life Questionnaire , BD QoL). Wskaźniki dotyczące owrzodzeń w jamie ustnej Stosowanie apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę spowodowało istotną poprawę w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej, na co wskazywała wartość AUC liczby owrzodzeń w jamie ustnej od punktu początkowego do 12. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia (p<0,0001) w porównaniu z placebo. Wykazano istotną poprawę w zakresie innych wskaźników dotyczących owrzodzeń w jamie ustnej w 12. tygodniu. Tabela 6. Odpowiedź kliniczna w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej w 12. tygodniu w badaniu RELIEF (populacja ITT) CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkt końcowya Placebo N = 103 Apremilast 30 mgdwa razy na dobęN = 104 AUCb liczby owrzodzeń w jamie ustnej od punktupoczątkowego do 12. tygodnia (MI) Średnia LS222,14 Średnia LS129,54 Zmiana bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej mierzonego w skali VASc w 12. tygodniu względem wartości początkowej (MMRM) Średnia LS-18,7 Średnia LS-42,7 Odsetek uczestników, u których doszło do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej (bez owrzodzeń w jamie ustnej) do 6. tygodnia i u których w dalszym ciągu nie występowały owrzodzenia w jamie ustnej podczas żadnej wizyty przez co najmniej sześć dodatkowych tygodni w trakcie12-tygodniowej fazy leczenia kontrolowanej placebo 4,9% 29,8% Mediana czasu (w tygodniach) do ustąpienia owrzodzeń wjamie ustnej w trakcie fazy leczenia kontrolowanej placebo 8,1 tygodnia 2,1 tygodnia Odsetek uczestników, u których wystąpiła odpowiedź całkowita w zakresie owrzodzeń w jamie ustnejw 12. tygodniu (NRI) 22,3% 52,9% Odsetek uczestników, u których wystąpiła odpowiedź częściowa w zakresie owrzodzeń w jamie ustnejdw 12. tygodniu (NRI) 47,6% 76% CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent To Treat ); LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. Least Squares ); MI = wielokrotna imputacja (ang. Multiple Imputation ); MMRM = model efektów mieszanych wielokrotnych pomiarów (ang. Mixed-effects Model for Repeated Measures ); NRI = kwalifikacja do grupy braku odpowiedzi (ang. Non-Responder Imputation ). a Wartość p<0,0001 dla wszystkich porównań apremilastu i placebo. b AUC = pole powierzchni pod krzywą. c VAS = wizualna skala analogowa; 0 = brak bólu, 100 = najgorszy możliwy ból. d Odpowiedź częściowa w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej = zmniejszenie liczby owrzodzeń w jamie ustnej o ≥50% po punkcie początkowym (analiza eksploracyjna); nominalna wartość p – <0,0001. Spośród 104 pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę 75 pacjentów (około 72%) kontynuowało przyjmowanie tego produktu w 64. tygodniu. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne W grupie leczenia otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę obserwowano istotne zmniejszenie średniej liczby owrzodzeń w jamie ustnej i bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej w porównaniu z grupą leczenia otrzymującą placebo podczas każdej wizyty już w 1. tygodniu aż do 12. tygodnia w odniesieniu do liczby owrzodzeń w jamie ustnej (p≤0,0015) i bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej (p≤0,0035). Wśród pacjentów, których w dalszym ciągu leczono apremilastem i którzy kontynuowali udział w badaniu, poprawa w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej i zmniejszenie bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej utrzymywały się do 64. tygodnia (Ryciny 2. i 3.). Wśród pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, którzy kontynuowali udział w badaniu, odsetki pacjentów z odpowiedzią całkowitą i odpowiedzią częściową w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej utrzymywały się do 64. tygodnia (odpowiednio 53,3% i 76%). CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Rycina 2. Średnia liczba owrzodzeń w jamie ustnej w poszczególnych terminach do 64. tygodnia (populacja ITT; DAO) CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent To Treat ); DAO = analiza danych zaobserwowanych (ang. Data As Observed ). APR 30 2x/d = apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę. Uwaga: Placebo albo APR 30 mg 2x/d wskazuje grupę leczenia, do której zostali zrandomizowani pacjenci. W 12. tygodniu pacjenci z grupy leczenia otrzymującej placebo przeszli do grupy APR 30 2x/d. Termin obserwacji kontrolnej przypadał po upływie czterech tygodni po ukończeniu przez pacjentów 64. tygodnia albo czterech tygodni po przerwaniu leczenia przez pacjentów przed 64. tygodniem. Rycina 3. Średnia zmiana bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej w wizualnej skali analogowej w poszczególnych terminach do 64. tygodnia względem wartości początkowej (populacja ITT; DAO) CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne APR 30 2x/d = apremilast dwa razy na dobę; ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent-To-Treat ); DAO = analiza danych zaobserwowanych (ang. Data As Observed ) Uwaga: Placebo albo APR 30 mg 2x/d wskazuje grupę leczenia, do której zostali zrandomizowani pacjenci. W 12. tygodniu pacjenci z grupy leczenia otrzymującej placebo przeszli do grupy APR 30 2x/d. Termin obserwacji kontrolnej przypadał po upływie czterech tygodni po ukończeniu przez pacjentów 64. tygodnia albo czterech tygodni po przerwaniu leczenia przez pacjentów przed 64. tygodniem. Poprawa w zakresie ogólnej aktywności choroby Behçeta Stosowanie apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę spowodowało istotne zmniejszenie ogólnej aktywności choroby w porównaniu z placebo, na co wskazywała średnia zmiana wyników ocen BSAS (p<0,0001) i BDCAF (BDCAI, wrażenie aktywności choroby w ocenie pacjenta i ogólne wrażenie aktywności choroby w ocenie lekarza; wartości p≤0,0335 dla wszystkich trzech składowych) w 12. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu względem wartości początkowych. Wśród pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, którzy kontynuowali udział w badaniu, poprawa (średnia zmiana względem wartości początkowej) wyników ocen BSAS i BDCAF utrzymywała się do 64. tygodnia. Poprawa jakości życia Stosowanie apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę powodowało istotnie większą poprawę jakości życia w 12. tygodniu w porównaniu z placebo, na co wskazywały wyniki oceny według kwestionariusza BD QoL (p = 0,0003). Wśród pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, którzy kontynuowali udział w badaniu, poprawa wyniku oceny według kwestionariusza BD QoL utrzymywała się do 64. tygodnia. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Apremilast jest dobrze wchłaniany, z całkowitą biodostępnością po podaniu doustnym na poziomie 73%, z maksymalnym stężeniem w osoczu (C max ) występującym po czasie t max (mediana) około 2,5 godziny. Farmakokinetyka apremilastu jest liniowa, z zależnym od dawki, proporcjonalnym zwiększaniem ekspozycji ogólnoustrojowej po dawkach w zakresie 10 do 100 mg na dobę. Akumulacja jest minimalna, jeżeli apremilast podawany jest raz na dobę, i wynosi około 53% u zdrowych osób, a u pacjentów z łuszczycą, podczas podawania dwa razy na dobę 68%. Jednoczesne podawanie produktu z jedzeniem nie zmienia biodostępności, w związku z czym apremilast może być podawany z jedzeniem lub bez. Dystrybucja Około 68% apremilastu w ludzkim osoczu jest związana z białkami. Średnia pozorna objętość dystrybucji (Vd) wynosi 87 l, co wskazuje na dystrybucję leku poza naczynia. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakokinetyczne Metabolizm Apremilast jest ekstensywnie metabolizowany na drogach zależnych jak również niezależnych od CYP , włączając w to utlenianie, hydrolizę oraz koniugację, co sugeruje, że zahamowanie pojedynczego szlaku eliminacji nie będzie prowadziło do znaczącej interakcji pomiędzy lekami. Metabolizm apremilastu przez utlenienie jest w pierwszej kolejności prowadzony przez CYP3A4, z niewielkim udziałem CYP1A2 oraz CYP2A6. Po podaniu doustnym w krążeniu apremilast jest głównym komponentem. Apremilast podlega ekstensywnemu metabolizmowi, a w moczu i w kale znajduje się, odpowiednio, tylko 3% i 7% substancji czynnej. Głównym powstającym nieaktywnym metabolitem jest koniugat glukuronidowy O -demetylowanego apremilastu (M12). W związku z faktem, że apremilast jest substratem dla CYP3A4, ekspozycja na apremilast jest obniżona podczas równoczesnego podawania z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakokinetyczne W warunkach in vitro , apremilast nie hamuje ani nie indukuje enzymów należących do grupy cytochromu P450. W związku z tym jest mało prawdopodobne, aby równoczesne podawanie apremilastu z substratami cytochromami P450 wpływało na klirens i ekspozycję na substancje czynne, które są metabolizowane przez cytochromy P450. W warunkach in vitro , apremilast jest substratem i słabym inhibitorem glikoproteiny P (IC 50 >50 µM). Jednakże, nie oczekuje się wystąpienia istotnych interakcji pomiędzy lekami mediowanych przez glikoproteinę P. W warunkach in vitro , apremilast ma słaby lub żaden wpływ hamujący (IC 50 >10 µM) na transportery anionów organicznych (ang. OAT - Organic Anion Transporter ) 1 oraz OAT3, transporter kationów organicznych (ang. OCT - Organic Cation Transporter ) 2, polipeptydy transportujące aniony organiczne (ang. OAPT - Organic Anion Transporting Polypeptide ) 1B1 oraz OATP1B3 lub białko oporności raka piersi (ang. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakokinetyczne BRCP – Breast Cancer Resistance Protein ), i nie jest substratem dla tych transporterów. W związku z tym nieprawdopodobne jest wystąpienie klinicznie istotnych interakcji między lekami, podczas równoczesnego podawania apremilastu z lekami, które są substratami lub inhibitorami dla tych transporterów. Eliminacja Klirens apremilastu z osocza wynosi średnio około 10 l/h u zdrowych osób, z końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 9 godzin. Po podaniu doustnym znakowanego radioizotopami apremilastu, odpowiednio około 58% i 39% radioaktywności wykryto w moczu i w kale. Około 3% i 7% radioaktywności, odpowiednio w moczu i w kale pochodziło od apremilastu. Pacjenci w podeszłym wieku Badania dotyczące apremilastu przeprowadzono u osób młodych oraz osób w podeszłym wieku. Ekspozycja na apremilast w przypadku osób w podeszłym wieku (65 do 85 lat) była o około 13% wyższa, zgodnie z wartością pola pod krzywą AUC oraz o około 6% wyższa, zgodnie ze stężeniem C max , niż u młodszych pacjentów (18 do 55 lat). CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakokinetyczne Istnieją tylko ograniczone dane z badań klinicznych dotyczące farmakokinetyki u osób w wieku powyżej 75 lat. W przypadku pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Zaburzenie czynności nerek Nie ma istotnej różnicy w farmakokinetyce apremilastu u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek oraz dobranymi osobami zdrowymi (N = 8 dla każdej z grup). Wyniki te wskazują, że nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Dawka apremilastu powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 pc. lub klirens kreatyniny <30 ml/min). W przypadku 8 pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, którzy otrzymali apremilast w pojedynczej dawce 30 mg, wartość AUC oraz C max dla apremilastu wzrosła odpowiednio o 89% oraz 42%. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakokinetyczne Zaburzenie czynności wątroby Umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności wątroby nie wpływa na farmakokinetykę apremilastu oraz jego głównego metabolitu M12. Nie jest konieczne dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie ma dowodów na działanie immunotoksyczne, drażniące dla skóry lub fototoksyczne. Płodność oraz wczesny rozwój embrionalny W badaniu na samcach myszy dotyczącym płodności, apremilast podawany w dawkach doustnych 1, 10, 25 oraz 50 mg/kg mc./dobę nie miał wpływu na płodność samców; dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego na płodność samców była wyższa niż 50 mg/kg mc./dobę, przekraczając 3-krotnie ekspozycję kliniczną. W łączonym badaniu dotyczącym wpływu na płodność samic myszy oraz toksyczności dla rozwoju embrionalnego i płodowego z zastosowaniem dawek doustnych 10, 20, 40 oraz 80 mg/kg mc./dobę, obserwowano wydłużenie fazy płodności oraz wydłużony czas krycia po dawce 20 mg/kg mc./dobę i wyższych; niezależnie od tego, wszystkie samice myszy zostały pokryte, a leczenie nie miało wpływu na odsetek zwierząt w ciąży. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego na płodność samic wynosiła 10 mg/kg mc./dobę i była równa ekspozycji klinicznej. Rozwój embrionalny i płodowy W łączonym badaniu dotyczącym wpływu na płodność samic myszy oraz toksyczności dla rozwoju embrionalnego i płodowego z zastosowaniem dawek doustnych 10, 20, 40 oraz 80 mg/kg mc./dobę, całkowita i (lub) względna waga serc matek zwiększyła się po dawkach 20, 40 oraz 80 mg/kg mc./dobę. Obserwowano zwiększoną liczbę wczesnych resorpcji oraz zmniejszoną liczbę skostniałych skoków przy dawkach 20, 40 oraz 80 mg/kg mc./dobę. Zmniejszona waga płodów i opóźnione kostnienie kości potylicznej górnej były obserwowane po dawkach 40 oraz 80 mg/kg mc./dobę. Dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego na matkę i rozwój wynosiła 10 mg/kg mc./dobę (1,3-krotność ekspozycji klinicznej). CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniu dotyczącym toksyczności dla rozwoju embrionalnego i płodowego małp podanie dawek doustnych 20, 50, 200 oraz 1000 mg/kg mc./dobę prowadziło do zależnego od dawki wzrostu liczby straconych płodów (poronień) po dawce 50 mg/kg mc./dobę i wyższych; nie obserwowano wpływu badanego produktu na poronienia po dawce 20 mg/kg mc./dobę (1,4-krotność ekspozycji klinicznej). Rozwój prenatalny i postnatalny W badaniu dotyczącym rozwoju prenatalnego i postnatalnego apremilast podawany był doustnie ciężarnym samicom myszy w dawkach 10, 80 oraz 300 mg/kg mc./dobę od 6 dnia od rozpoczęcia ciąży do 20 dnia laktacji. Po dawce 300 mg/kg mc./dobę obserwowano zmniejszenie masy ciała matki i spowolniony wzrost masy ciała oraz jeden przypadek śmierci zwierzęcia, związanej z trudnościami w czasie porodu. Fizyczne objawy toksyczności dla matki związanej z porodem obserwowano również u jednej myszy po dawce 80 mg/kg mc./dobę oraz u jednej myszy po dawce 300 mg/kg mc./dobę. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Po dawkach ≥80 mg/kg mc./dobę (≥ 4-krotność ekspozycji klinicznej) obserwowano zwiększoną liczbę zgonów w okresie perinatalnym i postnatalnym oraz obniżoną masę ciała osesków w czasie pierwszego tygodnia laktacji. Nie obserwowano związanej z podawaniem apremilastu zmiany czasu trwania ciąży, liczby ciężarnych myszy pod koniec okresu krycia, liczby myszy, które urodziły potomstwo lub innego wpływu na rozwój u osesków po dniu 7 w okresie postnatalnym. Prawdopodobnie wpływ na rozwój osesków obserwowany w pierwszym tygodniu okresu postnatalnego był związany ze związaną ze stosowaniem apremilastu toksycznością dla osesków (zmniejszona masa ciała oraz żywotność) i (lub) brakiem opieki matczynej (częściej stwierdzano brak mleka w żołądku osesków). Wszystkie efekty związane z wpływem na rozwój obserwowano podczas pierwszego tygodnia okresu postnatalnego; nie obserwowano działań związanych z podawaniem apremilastu podczas pozostałego okresu przed i po odstawieniu od piersi matki, włączając w to dojrzewanie seksualne, zachowanie, krycie, płodność oraz parametry macicy. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dawka, po której nie obserwowano toksyczności dla matki oraz pokolenie F1 wynosiła 10 mg/kg mc./dobę (1,3-krotność ekspozycji klinicznej). Badanie dotyczące rakotwórczości Badania dotyczące rakotwórczości u myszy i szczurów wykazały brak rakotwórczości związanej z leczeniem apremilastem. Badania dotyczące genotoksyczności Apremilast nie jest genotoksyczny. Apremilast nie indukował powstawania mutacji w teście Amesa, ani aberracji chromosomowych w hodowanych ludzkich limfocytach obwodowych przy aktywacji metabolicznej i bez niej. Apremilast nie miał działania klastogennego w teście mikrojąder in vivo u myszy po dawkach do 2000 mg/kg mc./dobę. Inne badania Nie ma dowodów na działanie immunotoksyczne, drażniące dla skóry lub fototoksyczne. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Dla 10 mg Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka Opadry 20A240045 Pink Hydroksypropyloceluloza Hypromeloza – 6 mPas Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tabletki 30 mg zawierają również żelaza tlenek czarny (E172). Dla 20 mg Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka 20A230061 Orange Hydroksypropyloceluloza Hypromeloza – 6 mPas Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Dla 30 mg Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka Opadry 20A265023 Brown Hydroksypropyloceluloza Hypromeloza – 6 mPas Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. CHPL leku Apremilast Aristo, tabletki powlekane, 30 mg Dane farmaceutyczne 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Apremilast Aristo 10 mg, 20 mg, 30 mg tabletki powlekane (zestaw do rozpoczęcia leczenia) Blistry z folii PVC/Al. zawierające 27 tabletek powlekanych (4 x 10 mg, 4 x 20 mg, 19 x 30 mg) w tekturowym pudełku. Apremilast Aristo 30 mg tabletki powlekane Blistry z folii PVC/Al. zawierające 14 tabletek powlekanych w opakowaniach po 56 lub 168 tabletek w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Bratiti, 10 mg, tabletki powlekane Bratiti, 20 mg, tabletki powlekane Bratiti, 30 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Bratiti, 10 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg apremilastu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 48 mg laktozy. Bratiti, 20 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg apremilastu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 95 mg laktozy. Bratiti, 30 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg apremilastu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 143 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Bratiti, 10 mg, tabletki powlekane Różowa, podłużna tabletka powlekana 10 mg, z wytłoczeniem „10” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie, o długości 8 mm i szerokości 3 mm. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Bratiti, 20 mg, tabletki powlekane Pomarańczowa, podłużna tabletka powlekana 20 mg, z wytłoczeniem „20” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie, o długości 12 mm i szerokości 6 mm. Bratiti, 30 mg, tabletki powlekane Czerwono-brązowa, podłużna tabletka powlekana 30 mg, z wytłoczeniem „30” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie, o długości 13 mm i szerokości 7 mm. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Łuszczycowe zapalenie stawów Produkt leczniczy Bratiti podawany w monoterapii lub łącznie z lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (LMPCh) jest wskazany do leczenia czynnego łuszczycowego zapalenia stawów (ang. active psoriatic arthritis, PsA) u dorosłych pacjentów, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie LMPCh, lub u których wystąpiła nietolerancja przy wcześniejszym leczeniu LMPCh (patrz punkt 5.1). Łuszczyca Produkt leczniczy Bratiti jest wskazany do leczenia przewlekłej łuszczycy plackowatej o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u pacjentów dorosłych, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie, mają przeciwwskazania, lub u których występuje nietolerancja na inny rodzaj leczenia systemowego, włączając w to leczenie z wykorzystaniem cyklosporyny, metotreksatu, lub psoralenu i światła ultrafioletowego A (PUVA). CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Wskazania do stosowania Choroba Behçeta Produkt leczniczy Bratiti jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych z owrzodzeniami w jamie ustnej związanymi z chorobą Behçeta (ang. Behçet’s Disease , BD), którzy są kandydatami do leczenia systemowego. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Bratiti powinno zostać rozpoczęte przez specjalistę doświadczonego w leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów lub choroby Behçeta. Dawkowanie Zalecana dawka apremilastu to 30 mg, podawana doustnie dwa razy na dobę, mniej więcej co 12 godzin (rano i wieczorem), niezależnie od posiłku. Konieczne jest początkowe ustalenie dawki, zgodnie ze schematem zamieszonym poniżej w Tabeli 1. Po początkowym ustaleniu dawki nie jest konieczne ponowne dostosowanie dawki. Tabela 1. Schemat ustalania dawki CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Dawkowanie Dzień 1 Dzień 2 Dzień 3 Dzień 4 Dzień 5 Dzień 6 i kolejne rano rano po południu rano po południu rano po południu rano po południu rano po południu 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Dawkowanie Jeżeli pacjent nie przyjmie dawki, kolejna powinna zostać przyjęta tak szybko, jak jest to możliwe. Jeżeli zbliża się czas przyjęcia kolejnej dawki, nie należy przyjmować opuszczonej dawki, ale przyjąć kolejną o wyznaczonej porze. W czasie kluczowych badań klinicznych największą poprawę obserwowano w czasie pierwszych 24 tygodni leczenia w przypadku łuszczycowego zapalenia stawów i łuszczycy oraz w czasie pierwszych 12 tygodni leczenia w przypadku BD. Jeżeli po upływie tego okresu u pacjenta nie zaobserwuje się odpowiedzi klinicznej, należy ponownie poddać ocenie stosowane leczenie. Odpowiedź pacjenta na leczenie powinna podlegać regularnej ocenie. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów należących do tej grupy (patrz punkty 4.8 oraz 5.2). Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Dawkowanie U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml na minutę, zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta) dawka apremilastu powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę. W tej grupie pacjentów, podczas początkowego ustalania dawki zaleca się podawanie apremilastu tylko przed południem wg schematu przedstawionego w Tabeli 1; dawki popołudniowe należy pominąć (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apremilastu u dzieci w wieku od 0 do 17 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Bratiti przeznaczony jest do podawania doustnego. Tabletki powlekane należy połykać w całości, ponieważ przełamanie tabletki może wpływać na jej właściwości. Produkt leczniczy Bratiti można przyjmować z jedzeniem lub bez. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6). CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Biegunka, nudności i wymioty W doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, opisywano przypadki ciężkiej biegunki, nudności i wymiotów związane ze stosowaniem apremilastu. Większość zdarzeń wystąpiła w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia. W niektórych przypadkach pacjenci zostali hospitalizowani. Pacjenci w wieku 65 lat lub starsi mogą być narażeni na zwiększone ryzyko powikłań. Jeśli u pacjenta pojawi się ciężka biegunka, nudności lub wymioty, może być konieczne przerwanie leczenia apremilastem. Zaburzenia psychiczne Stosowanie apremilastu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń psychicznych, takich jak bezsenność i depresja. Przypadki myśli samobójczych i zachowań samobójczych, w tym samobójstw obserwowano zarówno u pacjentów z depresją jak i pacjentów bez depresji w wywiadzie (patrz punkt 4.8). CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Specjalne środki ostrozności W przypadku pacjentów zgłaszających występowanie w przeszłości lub obecnie objawów psychicznych, lub jeśli planowane jest jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych mogącymi wywołać objawy psychiczne, należy starannie ocenić ryzyko i korzyści związane z rozpoczęciem lub kontynuacją leczenia apremilastem. Należy poinstruować pacjentów i opiekunów, że powinni zgłosić lekarzowi wszelkie zmiany zachowania lub nastroju oraz występowanie myśli samobójczych. Jeśli u pacjenta pojawiły się lub nasiliły objawy psychiczne, występują myśli samobójcze lub miały miejsce próby samobójcze, zaleca się przerwanie leczenia apremilastem . Ciężkie zaburzenie czynności nerek U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek dawka leku Bratiti powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę (patrz punkty 4.2 oraz 5.2). Pacjenci z niedowagą W przypadku pacjentów, u których na początku leczenia występuje niedowaga należy regularnie monitorować masę ciała. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Specjalne środki ostrozności W przypadku niewyjaśnionego i istotnego klinicznie spadku masy ciała, pacjenci powinni zostać zbadani przez lekarza i należy rozważyć przerwanie leczenia. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Produkt leczniczy Bratiti zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy- galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie silnego induktora cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), ryfampicyny, prowadziło do spadku ogólnoustrojowej ekspozycji na apremilast, co mogło powodować zmniejszenie skuteczności apremilastu. W związku z tym, nie zaleca się stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina oraz dziurawiec) łącznie z apremilastem. Jednoczesne podawanie apremilastu z dawkami wielokrotnymi ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia powierzchni pod krzywą (AUC) stężenia apremilastu oraz zmniejszenia maksymalnego stężenia w surowicy (C max ) odpowiednio o około 72% oraz 43%. Ekspozycja na apremilast jest zmniejszona podczas jednoczesnego podawania z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna), co może prowadzić do osłabienia odpowiedzi klinicznej. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Interakcje W badaniach klinicznych apremilast podawano równolegle do leczenia miejscowego (włączając w to kortykosteroidy, szampon ze smołą pogazową i preparaty do stosowania na skórze głowy zawierające kwas salicylowy) oraz fototerapii z wykorzystaniem światła UV-B. Nie stwierdzono istotnej interakcji pomiędzy ketokonazolem a apremilastem. Apremilast może być podawany z silnym inhibitorem CYP3A4, takim jak ketokonazol. Nie stwierdzono istotnej interakcji pomiędzy apremilastem a metotreksatem u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów. Apremilast może być podawany z metotreksatem. Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej pomiędzy apremilastem a doustnymi lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol i norgestimat. Apremilast może być podawany z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym, które mogą zajść w ciążę Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć, że kobieta jest w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym mogące zajść w ciążę powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcyjną, aby zapobiec zajściu w ciążę podczas leczenia. Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania apremilastu u kobiet w okresie ciąży. Apremilast jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Stosowanie apremilastu w okresie ciąży prowadziło do utraty zarodka lub płodu u myszy i małp, obniżenia masy płodu oraz opóźnienia kostnienia u myszy po podaniu w dawkach większych niż największe zalecane do stosowania u ludzi. Nie obserwowano takiego działania u zwierząt przy ekspozycji 1,3 razy wyższej niż ekspozycja kliniczna (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Apremilast został wykryty w mleku karmiących myszy (patrz punkt 5.3). CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie wiadomo, czy apremilast lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią, i w związku z tym apremilast nie powinien być stosowany w czasie karmienia piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. W badaniach na myszach nie obserwowano wpływu na płodność u samców przy ekspozycji trzykrotnie przekraczającej ekspozycję po podaniu dawek leczniczych, a u samic przy ekspozycji na poziomie ekspozycji po podaniu dawek leczniczych. Wyniki badań przedklinicznych w zakresie wpływu na płodność, patrz punkt 5.3. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Apremilast nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane ze stosowaniem apremilastu w łuszczycowym zapaleniu stawów i łuszczycy to zaburzenia czynności układu pokarmowego, włączając w to biegunkę (15,7%) oraz nudności (13,9%). Do innych najczęściej występujących działań niepożądanych, które najczęściej mają nasilenie łagodne do umiarkowanego, można zaliczyć zakażenia górnych dróg oddechowych (8,4%), ból głowy (7,9%) oraz napięciowy ból głowy (7,2%). Najczęściej zgłaszane działania niepożądane apremilastu stosowanego w BD to: biegunka (41,3%), nudności (19,2%), ból głowy (14,4%), zakażenie górnych dróg oddechowych (11,5%), ból w nadbrzuszu (8,7%), wymioty (8,7%) i ból pleców (7,7%), które najczęściej mają nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego występowały na ogół w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia i zazwyczaj przemijały w ciągu czterech tygodni. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Działania niepożądane Reakcje nadwrażliwości obserwowano niezbyt często (patrz punkt 4.3). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych apremilastem zostały przedstawione poniżej, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Dla każdego z układów lub narządów działania niepożądane ułożone zostały w kolejności odpowiadającej zmniejszającej się ciężkości. Działania niepożądane określono w oparciu o dane uzyskane w czasie badań klinicznych apremilastu oraz o doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych odpowiada częstości zgłaszanej w grupie otrzymującej apremilast w czterech badaniach klinicznych fazy III u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów (n = 1945) lub w dwóch badaniach fazy III przeprowadzonych u pacjentów z łuszczycą (n=1184) oraz w badaniu fazy III u pacjentów z chorobą Behçeta (n = 207) (w tabeli 2. przedstawiono najwyższą wartość z obu grup ). CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Działania niepożądane Częstość została zdefiniowana jako: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2. Sumaryczne zestawienie objawów niepożądanych występujących u pacjentów leczonych w kierunku łuszczycowego zapalenia stawów, łuszczycy i choroby Behçeta (BD) CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenia górnych dróg oddechowycha Często Zapalenie oskrzeli Zapalenie w obrębie nosogardzieli* Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Zmniejszony apetyt* Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność Depresja Niezbyt często Myśli i zachowania samobójcze Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy*, a Często Migrena* Napięciowy ból głowy* Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka* Nudności* Często Wymioty* Niestrawność Przyspieszone ruchy robaczkowe jelit Ból w górnej części brzucha* Refluks żołądkowo-przełykowy Niezbyt często Krwotok z przewodu pokarmowego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często Wysypka Pokrzywka Częstość nieznana Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból pleców* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Zmęczenie CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Działania niepożądane Badania diagnostyczne Niezbyt często Zmniejszenie masy ciała CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Działania niepożądane *Przynajmniej jedno z tych działań niepożądanych było zgłaszane jako ciężkie a W przypadku ŁZS i łuszczycy częstość występowania została określona jako często. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia psychiczne W badaniach klinicznych i doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano niezbyt częste przypadki myśli i zachowań samobójczych, podczas gdy popełnione samobójstwa zgłaszano po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Należy poinstruować pacjentów i opiekunów, aby zgłaszali lekarzowi wszelkie myśli samobójcze (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie masy ciała Podczas badań klinicznych masę ciała pacjentów sprawdzano rutynowo. Średnie zmniejszenie masy ciała u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów i łuszczycą leczonych apremilastem przez 52 tygodnie wyniosło 1,99 kg. U 14,3% pacjentów obserwowano zmniejszenie masy ciała o 5-10%, podczas gdy w przypadku 5,7% pacjentów leczonych apremilastem obserwowano spadek masy ciała o więcej niż 10%. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Działania niepożądane Żaden z tych pacjentów nie miał jawnych klinicznie objawów spowodowanych zmniejszeniem masy ciała. W przypadku 0,1% pacjentów leczonych apremilastem konieczne było przerwanie leczenia z powodu spadku masy ciała. Średni obserwowany spadek masy ciała u pacjentów z BD leczonych apremilastem przez 52 tygodnie wynosił 0,52 kg. Łącznie u 11,8% pacjentów przyjmujących apremilast obserwowano spadek masy ciała o 5–10%, natomiast u 3,8% pacjentów przyjmujących apremilast obserwowano spadek masy ciała o więcej niż 10%. U żadnego z tych pacjentów nie występowały jawne skutki kliniczne spadku masy ciała. Żaden z pacjentów nie przerwał udziału w badaniu z powodu działania niepożądanego w postaci zmniejszenia masy ciała. Należy zapoznać się z dodatkowymi ostrzeżeniami w punkcie 4.4 w odniesieniu do pacjentów, u których na początku leczenia występuje niedowaga. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Działania niepożądane Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Z danych zgromadzonych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wynika, że pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) mogą być narażeni na wyższe ryzyko powikłań w postaci ciężkiej biegunki, nudności i wymiotów (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby Nie oceniono bezpieczeństwa stosowania apremilastu u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą lub chorobą Behçeta oraz zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek W badaniach klinicznych dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów, łuszczycy lub choroby Behçeta profil bezpieczeństwa u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek był porównywalny do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie oceniono bezpieczeństwa stosowania apremilastu u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą lub chorobą Behçeta oraz umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Działania niepożądane Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: + 48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Apremilast przebadano podając zdrowym ochotnikom maksymalną całkowitą dobową dawkę 100 mg (50 mg dwa razy na dobę) przez 4,5 doby bez uzyskania dowodu na toksyczność ograniczającą dawkowanie. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowe działań niepożądanych oraz rozpoczęcie właściwego leczenia objawowego. W przypadku przedawkowania zaleca się wdrożenie leczenia objawowego oraz podtrzymującego. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA32 Mechanizm działania Apremilast, doustny małocząsteczkowy inhibitor fosfodiesterazy 4 (PDE4), działa wewnątrzkomórkowo modulując szlaki przekaźników pro- i przeciwzapalnych. PDE4 jest fosfodiesterazą cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i główną fosfodiesterazą w komórkach zapalnych. Obniżenie poziomu PDE4 prowadzi do wzrostu stężenia wewnątrzkomórkowego cAMP, co wtórnie prowadzi do zmniejszenia odpowiedzi zapalnej poprzez modyfikację ekspresji TNF-α, IL-23, IL-17 i innych cytokin zapalnych. Cykliczny AMP moduluje również stężenie cytokin przeciwzapalnych, takich jak IL-10. Te przekaźniki pro- i przeciwzapalne pełnią również rolę w rozwoju łuszczycowego zapalenia stawów oraz łuszczycy. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Działanie farmakodynamiczne W badaniach klinicznych u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów apremilast znacząco, ale nie całkowicie, obniżał stężenie IL-1α, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1β, MMP-3 oraz TNF-α w osoczu. Po 40 tygodniach leczenia apremilastem obserwowano zmniejszenie stężenia IL-17 oraz IL-23, oraz zwiększenie stężenia IL-10 w osoczu. W badaniach klinicznych u pacjentów z łuszczycą podawanie apremilastu prowadziło do zmniejszenia grubości zmian skórnych, infiltracji komórek zapalnych oraz ekspresji genów prozapalnych, włączając w to geny indukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS), IL-12/IL- 23p40, IL-17A, IL-22 oraz IL-8. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z BD leczonych apremilastem występował istotny dodatni związek pomiędzy zmianą stężenia TNF-alfa w osoczu a skutecznością kliniczną mierzoną w oparciu o liczbę owrzodzeń w jamie ustnej. Apremilast podawany w dawce 50 mg dwa razy na dobę nie prowadził do wydłużenia odstępu QT u zdrowych osób. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Badania kliniczne skuteczności i bezpieczeństwa Łuszczycowe zapalenie stawów Bezpieczeństwo stosowania oraz skuteczność apremilastu zostały poddane ocenie w 3 wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, badaniach klinicznych kontrolowanych z wykorzystaniem placebo (badania PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3). Wszystkie badania były zaprojektowane podobnie i przeprowadzone z udziałem dorosłych pacjentów z aktywnym łuszczycowym zapaleniem stawów (≥3 spuchnięte stawy oraz ≥3 tkliwe stawy), pomimo wcześniejszego leczenia małocząsteczkowymi lub biologicznymi LMPCh. Grupa 1493 pacjentów została poddana randomizacji i pacjentom z każdej z powstałych podgrup podawano placebo, apremilast w dawce 20 mg lub apremilast w dawce 30 mg doustnie dwa razy na dobę. U pacjentów włączonych do badań rozpoznano łuszczycowe zapalenie stawów trwające przynajmniej 6 miesięcy. W badaniu PALACE 3 wymagane było również występowanie przynajmniej jednej zmiany skórnej (o średnicy przynajmniej 2 cm). CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Apremilast był stosowany w monoterapii (34,8%) lub w połączeniu ze stałymi dawkami małocząsteczkowych LMPCh (65,2%). Pacjenci otrzymujący apremilast w połączeniu z metotreksatem (MTX, ≤25 mg na tydzień, 54,5%), sulfasalazyną (SSZ, ≤2 g na dobę, 9%) lub leflunomidem (LEF; ≤20 mg na dobę, 7,4%). Niedozwolone było równoczesne podawanie produktu z biologicznymi LMPCh, włączając w to inhibitory TNF. Pacjenci z każdym z podtypów łuszczycowego zapalenia stawów zostali włączeni do opisanych trzech badań, włączając w to pacjentów z symetrycznym zapaleniem stawów (62%), pacjentów z niesymetrycznym zapaleniem kilku stawów (26,9%), pacjentów z zapaleniem stawu międzypaliczkowego dalszego (6,2%), pacjentów z okaleczającym zapaleniem stawów (2,7%) oraz pacjentów z dominującym zapaleniem stawów kręgosłupa (2,1%). Włączeni do badania zostali pacjenci, u których uprzednio stwierdzono entezpatię (63%) lub zapalenie stawów palców (42%). CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Łącznie 76,4% pacjentów było uprzednio leczonych z wykorzystaniem wyłącznie małocząsteczkowych LMPCh, natomiast 22,4% pacjentów było uprzednio leczonych biologicznymi LMPCh, włączając w to 7,8% pacjentów, u których wcześniejsze leczenie biologicznymi LMPCh skończyło się niepowodzeniem. Mediana czasu trwania łuszczycowego zapalenia stawów wynosiła 5 lat. Zgodnie z planem badania, pacjenci u których tkliwość i opuchlizna stawów nie zmniejszyła się o co najmniej 20% w 16 tygodniu, uznawani byli za pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź kliniczna. Grupa przyjmująca placebo uznana została za grupę pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź kliniczna i została poddana zaślepionej randomizacji w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej apremilast w dawce 20 mg dwa razy na dobę lub do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę. W tygodniu 24 wszyscy pacjenci otrzymujący do tego momentu placebo zaczęli otrzymywać apremilast w dawcę 20 mg lub 30 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Po 52 tygodniach leczenia pacjenci mogli dalej otrzymywać apremilast w dawce 20 mg lub 30 mg w ramach długoterminowego, prowadzonego metodą otwartej próby badania będącego przedłużeniem badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 przez łączny czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat (260 tygodni). Celem pierwszorzędowym był odsetek pacjentów, którzy w 16 tygodniu osiągnęli odpowiedź 20 w skali American College of Rheumatology (ACR). Leczenie apremilastem skutkowało w tygodniu 16 znacząca poprawą w zakresie objawów przedmiotowych i podmiotowych łuszczycowego zapalenia stawów na poziomie ACR 20, w porównaniu do grupy przyjmującej placebo. Odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wystąpiła odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 (odpowiedzi na leczenie w badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3, oraz w zbiorczych danych z badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3), dla apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę zostały pokazane w Tabeli 3. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 utrzymała się do 24 tygodnia. W przypadku pacjentów, którzy już na początku zostali przydzieleni do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, w oparciu o zbiorcze dane z badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3, odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 utrzymała się do 52 tygodnia (Rycina 1.). Tabela 3. Odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie spełniającą kryteria ACR w badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 oraz w zbiorczych danych z tych badań w 16 tygodniu CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne PALACE 1 PALACE 2 PALACE 3 DANE ZBIORCZE Na Placebo+/- LMPCh N = 168 Apremilast 30 mgdwa razy na dobę+/- LMPCh N = 168 Placebo+/- LMPCh N = 159 Apremilast 30 mgdwa razy na dobę+/-LMPCh N = 162 Placebo+/- LMPCh N = 169 Apremilast 30 mgdwa razy na dobę+/-LMPCh N = 167 Placebo+/- LMPCh N = 496 Apremilast 30 mgdwa razy na dobę+/-LMPCh N = 497 ACR 20a Tydzień 16 19% 38,1%** 18,9% 32,1%* 18,3% 40,7%** 18,8% 37%** ACR 50 Tydzień 16 6% 16,1%* 5% 10,5% 8,3% 15% 6,5% 13,9%** ACR 70 Tydzień 16 1,2% 4,2% 0,6% 1,2% 2,4% 3,6% 1,4% 3% CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne *p ≤0,01 grupa otrzymująca apremilast vs. grupa otrzymująca placebo **p ≤0,001 grupa otrzymująca apremilast vs. grupa otrzymująca placebo a N oznacza liczbę pacjentów randomizowanych i leczonych Rycina 1. Odsetek pacjentów z odpowiedzią kliniczną na poziomie ACR 20/50/70 w 52 tygodniu w zbiorczej analizie danych z badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 (NRI*) CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne *NRI: Brak danych dotyczących odpowiedzi. Pacjenci, którzy przerwali leczenie przed punktem czasowym oraz pacjenci, w przypadku których dostępne dane były niewystarczające dla określenia poziomu odpowiedzi w punkcie czasowym, byli traktowani jak pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź kliniczna. Spośród 497 pacjentów początkowo przydzielonych przez randomizację do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, 375 (75%) pacjentów kontynuowało leczenie w 52 tygodniu. W grupie tej odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 wynosił w 52 tygodniu odpowiednio 57%, 25% oraz 11%. Spośród 497 pacjentów początkowo przydzielonych przez randomizację do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, 375 (75%) pacjentów zostało włączonych do długoterminowych badań przedłużonych, a spośród nich 221 (59%) pacjentów kontynuowało leczenie w 260 tygodniu. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź na leczenie zgodnie z kryterium ACR w długoterminowych, prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych utrzymywała się przez okres do 5 lat. Odpowiedź kliniczna obserwowana u pacjentów należących do grupy leczonej apremilastem w przypadku równoczesnego podawania LMPCh (włączając w to MTX), była podobna do obserwowanej podczas monoterapii. Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20, był wyższy w 16 tygodniu w grupie pacjentów przyjmujących wcześniej LMPCh lub leki biologiczne, niż w grupie pacjentów przyjmujących placebo. Podobna odpowiedź na leczenie zgodnie z kryterium ACR wystąpiła w przypadku pacjentów z różnymi typami łuszczycowego zapalenia stawów, włączając w to pacjentów z zapaleniem stawów międzypaliczkowych dalszych (DIP). Liczba pacjentów z okaleczającym zapaleniem stawów oraz dominującym zapaleniem stawów kręgosłupa była zbyt niska, aby pozwolić na wiarygodną ocenę. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3, w 16 tygodniu obserwowano poprawę w Skali Aktywności Choroby (DAS) 28, mierzonej poprzez poziom białka C-reaktywnego (CRP) oraz zwiększenie odsetka pacjentów którzy spełnili zmodyfikowane kryteria odpowiedzi łuszczycowego zapalenia stawów (wskaźnik PsARC), w przypadku pacjentów z grupy leczonej apremilastem, w porównaniu do pacjentów z grupy przyjmującej placebo (nominalne wartości p wynosiły odpowiednio p < 0,0004 i p≤0,0017). Poprawa wyniku DAS28(CRP) utrzymała się do 24 tygodnia. Poprawa wyniku DAS28(CRP) i poprawa wskaźnika PsARC utrzymały się do 52 tygodnia u pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast. Poprawę parametrów aktywności obwodowej, typowych dla łuszczycowego zapalenia stawów (np. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne liczba opuchniętych stawów, liczba bolesnych lub tkliwych stawów, palce ze stanem zapalnym oraz zapalenie przyczepów ścięgnistych) oraz poprawę zmian skórnych związanych z łuszczycą, obserwowano w 16 i 24 tygodniu u pacjentów należących do grupy przyjmującej apremilast. Opisana poprawa utrzymała się do 52 tygodnia u pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast. W prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych odpowiedź kliniczna w zakresie tych samych parametrów aktywności obwodowej i zmian skórnych związanych z łuszczycą utrzymywała się przez czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat. Funkcje fizyczne oraz jakość życia zależna od stanu zdrowia U pacjentów leczonych apremilastem wykazano znaczącą poprawę funkcji fizycznych, zgodnie ze zmianą od wartości początkowej wartości współczynnika niepełnosprawności w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia (ang. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne HAQ-DI - Health Assessment Questionnaire ), w porównaniu do placebo w 16 tygodniu w badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 oraz w danych zebranych. Poprawa wyniku HAQ-DI utrzymała się do 24 tygodnia. W przypadku pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, zmiana wartości HAQ-DI w 52 tygodniu w stosunku do wartości początkowej wyniosła -0,333, zgodnie ze zbiorczym wynikiem otwartej fazy badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3. W badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 wykazano w 16 i 24 tygodniu znaczącą poprawę jakości życia zależnej od stanu zdrowia u pacjentów leczonych apremilastem w porównaniu do grupy przyjmującej placebo, zgodnie z analizą zmiany funkcjonowania fizycznego (PF) zgodnie z Kwestionariuszem Oceny Jakości Życia, wersja 2 (ang. Short Form Health Survey version 2, SF- 36v2), oraz oceną uzyskaną w Kwestionariuszu Oceny Funkcjonalnej Osób Przewlekle Chorych (ang. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne FACIT-F- Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue ). Poprawa w wyniku FACIT-F utrzymała się do 52 tygodnia w przypadku pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast. W prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych poprawa funkcji fizycznych ocenionych za pomocą HAQ-DI i aspektu PF w kwestionariuszu SF36v2 oraz wyniku FACIT-F utrzymywała się przez czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat. Łuszczyca Bezpieczeństwo i skuteczność apremilastu zostały poddane ocenie w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych z wykorzystaniem placebo (badania ESTEEM 1 oraz ESTEEM 2), w których wzięło udział w łącznie 1257 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej łuszczyca plackowatą, u których powierzchnia ciała dotknięta zmianami stanowiła ≥10%, wskaźnik rozległości i nasilenia łuszczycowych zmian skórnych (ang. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne PASI - Psoriasis Area and Severity Index ) wynosił ≥12, wskaźnik statycznej Ogólna Ocena przez Lekarza (ang. sPGA - static Physician Global Assessment ) wynosił ≥3 (umiarkowana lub ciężka) oraz którzy byli kandydatami do fototerapii lub leczenia ogólnoustrojowego. Do 32 tygodnia badania te miały podobny schemat. W przypadku obu badań pacjenci zostali przydzieleni przez randomizację w stosunku 2:1 do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę lub placebo przez 16 tygodni (faza kontrolowana z wykorzystaniem placebo). W tygodniach 16-32 wszyscy pacjenci otrzymywali apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę (faza podtrzymująca). Podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia (tygodnie 32-52), pacjenci początkowo przydzieleni do grupy przyjmującej apremilast, u których nastąpiła przynajmniej 75% zmniejszenie współczynnika PASI (PASI-75) (ESTEEM 1) lub 50% zmniejszenie współczynnika PASI (PASI-50) (ESTEEM 2) w 32 tygodniu byli ponownie randomizowani do grupy przyjmującej placebo lub do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci, którzy w tej fazie zostali przydzieleni przez randomizację do grupy przyjmującej placebo i u których odpowiedź zmniejszyła się poniżej poziomu PASI-75 (ESTEEM 1) lub zmniejszyła się poniżej poziomu 50% wartość poprawy wskaźnika PASI w odniesieniu do wartości początkowej w 32 tygodniu (ESTEEM 2) byli ponownie leczeni apremilastem w dawce 30 mg dwa razy na dobę. Pacjenci, u których nie wystąpiła poprawa mierzona współczynnikiem PASI do 32 tygodnia lub pacjenci, którzy początkowo byli randomizowani do grupy otrzymującej placebo kontynuowali przyjmowanie apremilastu do 52 tygodnia. W ramach badania dozwolone było miejscowe stosowanie na twarzy, pachach oraz pachwinach kortykosteroidów o niskiej mocy, szamponów ze smołą pogazową i/lub preparatów do stosowania na skórze głowy zawierających kwas salicylowy. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Ponadto, pacjenci, którzy w 32 tygodniu nie osiągnęli poprawy na poziomie PASI-75 w badaniu ESTEEM 1 lub na poziomie PASI-50 w badaniu ESTEEM 2, mogli stosować miejscowe leki przeciwko łuszczycy i (lub) fototerapię równolegle do apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę. Po 52 tygodniach leczenia pacjenci mogli dalej otrzymywać apremilast w dawce 30 mg w ramach długoterminowego, prowadzonego metodą otwartej próby badania będącego przedłużeniem badań ESTEEM 1 i ESTEEM 2 przez łączny czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat (260 tygodni). W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wystąpiła odpowiedź kliniczna na poziomie PASI-75. Głównym drugorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wskaźnik sPGA miała wartość czysty (0) lub prawie czysty (1). CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Średni współczynnik PASI na początku wynosił 19,07 (mediana 16,80), natomiast odsetek pacjentów ze wskaźnikiem sPGA równym 3 (umiarkowane) oraz 4 (ciężkie) wynosił na początku odpowiednio 70% oraz 29,8%, ze średnią powierzchnia ciała dotknięta zmianami na początku na poziomie 25,19% (mediana 21%). Około 30% wszystkich pacjentów poddało się wcześniej fototerapii, natomiast 54% otrzymywało wcześniej konwencjonalne leczenie ogólnoustrojowe i (lub) biologiczne łuszczycy (włączając w to pacjentów nieodpowiadających na leczenie), z czego 37% otrzymywało wcześniej konwencjonalne leczenie ogólnoustrojowe, natomiast 30% poddało się leczeniu biologicznemu. Około jedna trzecia pacjentów nie otrzymała wcześniej fototerapii ani konwencjonalnego czy biologicznego leczenia systemowego. U 18% wszystkich pacjentów stwierdzono łuszczycowe zapalenie stawów w wywiadzie. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-50, -75 oraz -90, a wskaźnik sPGA miał wartość czysty (0) lub prawie czysty (1), zostały zaprezentowane w poniższej Tabeli 4. Leczenie apremilastem prowadziło do znaczącej poprawy przy umiarkowanej do ciężkiej łuszczycy plackowatej w porównaniu do placebo, jak wykazano poprzez odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu poprawa kliniczna była na poziomie PASI-75. W 16 tygodniu określono również odpowiedź mierzoną wskaźnikiem sPGA, oraz odpowiedź na poziomie PASI-50 i PASI-90. Ponadto, dla apremilastu wykazano korzyści z leczenia w wielu postaciach łuszczycy, włączając w to świąd, chorobę paznokci, objawy w rejonie owłosionej skóry głowy oraz wskaźniki jakości życia. Tabela 4. Odpowiedź kliniczna w 16 tygodniu w badaniach ESTEEM 1 oraz ESTEEM 2 (FAS a (ang. Full Analysis Set ) LOCF b (ang. Last Observation Carried Forward ) ) CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ESTEEM 1 ESTEEM 2 Placebo Apremilast 30 mg dwa razy na dobę* Placebo Apremilast 30 mg dwa razy na dobę* N 282 562 137 274 PASIc 75, n (%) 15 (5,3) 186 (33,1) 8 (5,8) 79 (28,8) Wskaźnik sPGAd czysty lub prawie czysty, n (%) 11 (3,9) 122 (21,7) 6 (4,4) 56 (20,4) PASI 50, n (%) 48 (17,0) 330 (58,7) 27 (19,7) 152 (55,5) PASI 90, n (%) 1 (0,4) 55 (9,8) 2 (1,5) 24 (8,8) Procentowa zmiana średniej powierzchnia ciała dotkniętej zmianami e (%)średnia ± SD -6,9 ± 38,95 -47,8 ± 38,48 -6,1 ± 47,57 -48,4 ± 40,78 Zmiana świądu VASf (mm),średnia ± SD -7,3 ± 27,08 -31,5 ± 32,43 -12,2 ± 30,94 -33,5 ± 35,46 Zmiana DLQIg (ang. Dermatology Life Quality Index), średnia± SD -2,1 ± 5,69 -6,6 ± 6,66 -2,8 ± 7,22 -6,7 ± 6,95 Zmiana SF-36 MCS h, średnia ± SD -1,02 ± 9,161 2,39 ± 9,504 0,00 ± 10,498 2,58 ± 10,129 CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne * p <0,0001 grupa otrzymująca apremilast vs. grupa otrzymująca placebo, poza wartością PASI 90 oraz zmianą SF-36 MCS w badaniu ESTEEM 2, gdzie wartości wyniosły odpowiednio p = 0,0042 i p = 0,0078. a FAS = pełny zestaw analiz b LOCF = przeniesienie poprzedniej obserwacji do kolejnego punktu c PASI = wskaźnik rozległości i nasilenia łuszczycowych zmian skórnych d sPGA = statyczna Ogólna Ocena przez Lekarza e BSA = powierzchnia ciała f VAS = wizualna skala analogowa; 0 = najlepiej, 100 = najgorzej g DLQI = Wskaźnik Wpływu Dolegliwości Skórnych na Jakość Życia (DLQI); 0 = najlepiej, 30 = najgorzej h SF-36 MCS = skrócony kwestionariusz efektu medycznego, 36-punktowy kwestionariusz oceny jakości życia, podsumowanie elementu dotyczącego zdrowia psychicznego Korzyść kliniczna wynikająca ze stosowania apremilastu została wykazana w wielu podgrupach, zdefiniowanych na podstawie wyjściowych parametrów demograficznych oraz charakterystyki klinicznej schorzenia (włączając czas trwania łuszczycy oraz pacjentów, u których stwierdzono łuszczycowe zapalenie stawów w wywiadzie). CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Korzyść kliniczną wynikającą ze stosowania apremilastu wykazano również niezależnie od tego, czy pacjent uprzednio był leczony w kierunku łuszczycy i niezależnie od wcześniejszej odpowiedzi na leczenie. Podobny odsetek odpowiedzi stwierdzono we wszystkich kategoriach wagowych. Odpowiedź na apremilast w porównaniu do placebo była szybka, ze znaczną poprawą w zakresie objawów i oznak łuszczycy, włączając w to wskaźnik PASI, dyskomfort/ból skóry oraz świąd w 2 tygodniu. Ogólnie, odpowiedź mierzona za pomocą wskaźnika PASI została osiągnięta w 16 tygodniu i utrzymana do 32 tygodnia. W obu badaniach, średnia procentowa zmiana wskaźnika PASI w porównaniu do stanu początkowego była niezmienna podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia w przypadku pacjentów ponownie randomizowanych w 32 tygodniu do grupy przyjmującej apremilast (Tabela 5.). Tabela 5. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Utrzymanie się efektów działania wśród pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w tygodniu 0 oraz ponownie randomizowanych do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w tygodniach od 32 do 52 CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkt czasowy ESTEEM 1 ESTEEM 2 Pacjenci, u których w 32 tygodniu wystąpiłapoprawa na poziomie PASI-75 Pacjenci, u których w 32 tygodniu wystąpiłapoprawa na poziomie PASI-50 Procentowa zmiana Tydzień 16 -77,7 ± 20,30 -69,7 ± 24,23 wskaźnika PASI w Tydzień 32 -88 ± 8,30 -76,7 ± 13,42 stosunku do stanupoczątkowego, średnia Tydzień 52 -80,5 ± 12,60 -74,4 ± 18,91 (%) ±SDa Zmiana DLQI w Tydzień 16 -8,3 ± 6,26 -7,8 ± 6,41 stosunku do stanu Tydzień 32 -8,9 ± 6,68 -7,7 ± 5,92 początkowego,średnia± SDa Tydzień 52 -7,8 ± 5,75 -7,5 ± 6,27 Odsetek pacjentów z Tydzień 16 40/48 (83,3) 21/37 (56,8) Ogólną Oceną Łuszczycy Tydzień 32 39/48 (81,3) 27/37 (73,0) Owłosionej Skóry Głowyprzez Lekarza (wskaźnik Tydzień 52 35/48 (72,9) 20/37 (54,1) ScPGA) równą 0 lub 1, n/N (%)b CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne a łącznie z pacjentami ponownie randomizowanymi do grupy otrzymującymi apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w 32 tygodniu z wartością początkową i późniejszą w tygodniu podlegającemu ocenie. b wartość liczby N jest zależna od liczby pacjentów z umiarkowanymi lub cięższymi objawami w rejonie owłosionej skóry głowy w punkcie początkowym, którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w 32 tygodniu. Pacjenci, w przypadku których dane były niepełne, sklasyfikowani zostali jako pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź. W badaniu ESTEEM 1 u około 61% pacjentów ponownie randomizowanych do grupy przyjmującej apremilast w 32 tygodniu, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-75. U 11,7% pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na poziomie przynajmniej PASI-75 i którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej placebo w 32 tygodniu podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-75. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Mediana czasu do utraty odpowiedzi na poziomie PASI-75 u pacjentów ponownie randomizowanych do grupy otrzymującej placebo wynosiła 5,1 tygodnia. W badaniu ESTEEM 2 u około 80,3% pacjentów ponownie randomizowanych do grupy przyjmującej apremilast w 32 tygodniu, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-50. U 24,2% pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na poziomie przynajmniej PASI-50, którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej placebo w 32 tygodniu podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-50. Mediana czasu do utraty 50% wartości wcześniejszej poprawy w skali PASI obswerwowanej w 32 tygodniu wynosiła 12,4 tygodnia. Po randomizowanym odstawieniu leczenia w 32 tygodniu, u około 70% pacjentów w badaniu ESTEEM 1 oraz 65,6% pacjentów w badaniu ESTEEM 2 doszło do ponownego uzyskania odpowiedzi na leczenie na poziomie PASI-75 (ESTEEM 1) lub PASI-50 (ESTEEM 2) po ponownym rozpoczęciu leczenia apremilastem. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne W związku ze schematem badania, czas ponownego leczenia był zmienny i mieścił się w zakresie od 2,6 do 22,1 tygodni. W badaniu ESTEEM 1, pacjenci randomizowani do grupy otrzymującej apremilast na początku badania, u których nie wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-75 w 32 tygodniu, mogli równocześnie stosować leczenie miejscowe i (lub) fototerapię UVB w tygodniach od 32 do 52. U 12% spośród tych pacjentów w 52 tygodniu stwierdzono odpowiedź na leczenie na poziomie PASI-75 podczas leczenia apremilastem łącznie z leczeniem miejscowym i (lub) fototerapią. W badaniach ESTEEM 1 i ESTEEM 2 znaczącą poprawę w zakresie łuszczycy paznokci (zmniejszenie) w 16 tygodniu, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo, mierzoną jako średnia zmiana procentowa Wskaźnika Ciężkości Przebiegu Łuszczycy Paznokci (ang. NAPSI - Nail Psoriasis Severity Index ) od wartości początkowej, obserwowano u pacjentów otrzymujących apremilast (odpowiednio p<0,0001 i p = 0,0052). CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Dalszą poprawa w zakresie łuszczycy paznokci obserwowano w 32 tygodniu u pacjentów w dalszym ciągu leczonych apremilastem. W badaniach ESTEEM 1 i ESTEEM 2 znaczącą poprawę w zakresie łuszczycy owłosionej skóry głowy o ciężkości przynajmniej umiarkowanej (≥3), mierzoną jako odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wskaźnik ogólnej oceny łuszczycy owłosionej skóry głowy, przez lekarza, (wskaźnik ScPGA) był na poziomie czysty (0) lub minimalny (1), obserwowano u pacjentów przyjmujących apremilast w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (dla obu badań p<0,0001). Poprawa utrzymywała się generalnie u pacjentów, którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej apremilast w tygodniach od 32 do 52 (Tabela 5.). W badaniach ESTEEM 1 i ESTEEEM 2, została stwierdzona znacząca poprawa jakości życia mierzona Wskaźnikiem Wpływu Dolegliwości Skórnych na Jakość Życia (DLQI) oraz SF-36v2MCS u pacjentów przyjmujących apremilast w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (Tabela 4.). CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Poprawa DLQI utrzymywała się do 52 tygodnia u pacjentów ponownie randomizowanych w 32 tygodniu do grupy przyjmującej apremilast (Tabela 5.). Ponadto, w badaniu ESTEEM 1 stwierdzono znaczącą poprawę wskaźnika Kwestionariusza Ograniczeń Zawodowych (ang. WLQ-25 - Work Limitations Questionnaire ) u pacjentów przyjmujących apremilast w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo. Spośród 832 pacjentów początkowo przydzielonych przez randomizację do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, 443 pacjentów (53%) zostało włączonych do prowadzonych metodą otwartej próby badań będących przedłużeniem ESTEEM 1 i ESTEEM 2, a spośród nich 115 pacjentów (26%) kontynuowało leczenie w 260 tygodniu. U pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie apremilastu w prowadzonym metodą otwartej próby badaniu będącym przedłużeniem badań ESTEEM 1 i ESTEEM 2, zasadniczo utrzymywała się poprawa w zakresie wskaźnika PASI, powierzchni ciała dotkniętej zmianami, świądu, zmian w obrębie paznokci i jakości życia przez okres do 5 lat. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Długotrwałe bezpieczeństwo stosowania apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów i łuszczycą oceniano przez łączny czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat. Długoterminowe doświadczenie w prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych apremilastu było ogółem porównywalne do badań 52-tygodniowych. Choroba Behçeta Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania apremilastu oceniano w ramach wieloośrodkowego, randomizowanego badania fazy III z grupą kontrolną otrzymującą placebo (RELIEF) z udziałem pacjentów dorosłych z czynną chorobą Behçeta (BD) z owrzodzeniami w jamie ustnej. Pacjenci byli leczeni wcześniej co najmniej jednym lekiem niebiologicznym na BD w związku z owrzodzeniami w jamie ustnej i byli kandydatami do leczenia ogólnoustrojowego. Stosowanie leczenia towarzyszącego BD było niedozwolone. Kryteria rozpoznania BD opracowane przez Międzynarodową Grupę Badawczą (ang. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne International Study Group , ISG) spełniała badana populacja ze stwierdzonymi w wywiadzie zmianami skórnymi (98,6%), owrzodzeniem narządów płciowych (90,3%), objawami mięśniowo-szkieletowymi (72,5%), objawami ocznymi (17,4%), objawami ze strony ośrodkowego układu nerwowego (9,7%) lub objawami ze strony układu pokarmowego (9,2%), zapaleniem najądrza (2,4%) i zajęciem naczyń (1,4%). Pacjenci z ciężką postacią BD definiowani jako pacjenci z zajęciem głównego narządu (np. z zapaleniem opon mózgowo- rdzeniowych lub tętniakiem tętnicy płucnej) zostali wykluczeni. Zrandomizowano łącznie 207 pacjentów z BD w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę (n = 104) albo placebo (n = 103) przez 12 tygodni (faza kontrolowana placebo), a od 12. do 64. tygodnia wszyscy pacjenci przyjmowali apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę (faza leczenia substancją czynną). Pacjenci byli w wieku od 19 do 72 lat, a średni wiek wynosił 40 lat. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Średni czas trwania BD wynosił 6,84 roku. U wszystkich pacjentów stwierdzono w wywiadzie nawracające owrzodzenia w jamie ustnej z co najmniej dwoma owrzodzeniami w jamie ustnej podczas badań przesiewowych i w momencie randomizacji: średnia liczba owrzodzeń w jamie ustnej w punkcie początkowym w grupach otrzymujących apremilast i placebo wynosiła odpowiednio 4,2 i 3,9. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowiło pole powierzchni pod krzywą (ang. Area Under the Curve , AUC) dla liczby owrzodzeń w jamie ustnej od punktu początkowego do 12. tygodnia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały inne wskaźniki dotyczące owrzodzeń w jamie ustnej: wynik oceny bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej w wizualnej skali analogowej (ang. Visual Analog Scale , VAS), odsetek pacjentów bez owrzodzeń w jamie ustnej (odpowiedź całkowita), czas do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej oraz odsetek pacjentów, u których doszło do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej do 6. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia i u których w dalszym ciągu nie występowały owrzodzenia w jamie ustnej podczas żadnej wizyty przez co najmniej sześć dodatkowych tygodni w trakcie 12-tygodniowej fazy leczenia kontrolowanej placebo. Do innych punktów końcowych należały: wynik oceny aktywności zespołu Behçeta (ang. Behçet’s Syndrome Activity Score , BSAS), wynik oceny według formularza oceny obecnej aktywności BD (ang. Behçet Disease Current Activity Form , BDCAF), w tym wskaźnik obecnej aktywności BD (ang. Behçet Disease Current Activity Index , BDCAI), wrażenie aktywności choroby w ocenie pacjenta, ogólne wrażenie aktywności choroby w ocenie lekarza oraz wynik oceny według kwestionariusza oceny jakości życia w BD (ang. Behçet Disease Quality of Life Questionnaire , BD QoL). Wskaźniki dotyczące owrzodzeń w jamie ustnej Stosowanie apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę spowodowało istotną poprawę w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej, na co wskazywała wartość AUC liczby owrzodzeń w jamie ustnej od punktu początkowego do 12. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia (p<0,0001) w porównaniu z placebo. Wykazano istotną poprawę w zakresie innych wskaźników dotyczących owrzodzeń w jamie ustnej w 12. tygodniu. Tabela 6. Odpowiedź kliniczna w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej w 12. tygodniu w badaniu RELIEF (populacja ITT) CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkt końcowya Placebo N = 103 Apremilast 30 mg dwa razy na dobęN = 104 AUCb liczby owrzodzeń w jamie ustnej od punktu początkowego do 12. tygodnia (MI) Średnia LS 222,14 Średnia LS 129,54 Zmiana bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej mierzonego w skali VASc w 12. tygodniu względem wartości początkowej (MMRM) Średnia LS-18,7 Średnia LS-42,7 Odsetek uczestników, u których doszło do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej (bez owrzodzeń w jamie ustnej) do 6. tygodnia i u których w dalszym ciągu nie występowały owrzodzenia w jamie ustnej podczas żadnej wizyty przez co najmniej sześć dodatkowych tygodni w trakcie12-tygodniowej fazy leczenia kontrolowanej placebo 4,9% 29,8% Mediana czasu (w tygodniach) do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej w trakcie fazy leczenia kontrolowanej placebo 8,1 tygodnia 2,1 tygodnia Odsetek uczestników, u których wystąpiła odpowiedź całkowita w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej w12. tygodniu (NRI) 22,3% 52,9% Odsetek uczestników, u których wystąpiła odpowiedź częściowa w zakresie owrzodzeń w jamie ustnejd w12. tygodniu (NRI) 47,6% 76% CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent To Treat ); LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. Least Squares ); MI = wielokrotna imputacja (ang. Multiple Imputation ); MMRM = model efektów mieszanych wielokrotnych pomiarów (ang. Mixed-effects Model for Repeated Measures ); NRI = kwalifikacja do grupy braku odpowiedzi (ang. Non-Responder Imputation ). a Wartość p<0,0001 dla wszystkich porównań apremilastu i placebo. b AUC = pole powierzchni pod krzywą. c VAS = wizualna skala analogowa; 0 = brak bólu, 100 = najgorszy możliwy ból. d Odpowiedź częściowa w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej = zmniejszenie liczby owrzodzeń w jamie ustnej o ≥50% po punkcie początkowym (analiza eksploracyjna); nominalna wartość p – <0,0001. Spośród 104 pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę 75 pacjentów (około 72%) kontynuowało przyjmowanie tego produktu w 64. tygodniu. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne W grupie leczenia otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę obserwowano istotne zmniejszenie średniej liczby owrzodzeń w jamie ustnej i bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej w porównaniu z grupą leczenia otrzymującą placebo podczas każdej wizyty już w 1. tygodniu aż do 12. tygodnia w odniesieniu do liczby owrzodzeń w jamie ustnej (p≤0,0015) i bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej (p≤0,0035). Wśród pacjentów, których w dalszym ciągu leczono apremilastem i którzy kontynuowali udział w badaniu, poprawa w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej i zmniejszenie bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej utrzymywały się do 64. tygodnia (Ryciny 2. i 3.). Wśród pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, którzy kontynuowali udział w badaniu, odsetki pacjentów z odpowiedzią całkowitą i odpowiedzią częściową w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej utrzymywały się do 64. tygodnia (odpowiednio 53,3% i 76%). CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Rycina 2. Średnia liczba owrzodzeń w jamie ustnej w poszczególnych terminach do 64. tygodnia (populacja ITT; DAO) CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent To Treat ); DAO = analiza danych zaobserwowanych (ang. Data As Observed ). APR 30 2x/d = apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę. Uwaga: Placebo albo APR 30 mg 2x/d wskazuje grupę leczenia, do której zostali zrandomizowani pacjenci. W 12. tygodniu pacjenci z grupy leczenia otrzymującej placebo przeszli do grupy APR 30 2x/d. Termin obserwacji kontrolnej przypadał po upływie czterech tygodni po ukończeniu przez pacjentów 64. tygodnia albo czterech tygodni po przerwaniu leczenia przez pacjentów przed 64. tygodniem. Rycina 3. Średnia zmiana bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej w wizualnej skali analogowej w poszczególnych terminach do 64. tygodnia względem wartości początkowej (populacja ITT; DAO) CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne APR 30 2x/d = apremilast dwa razy na dobę; ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent-To-Treat ); DAO = analiza danych zaobserwowanych (ang. Data As Observed ) Uwaga: Placebo albo APR 30 mg 2x/d wskazuje grupę leczenia, do której zostali zrandomizowani pacjenci. W 12. tygodniu pacjenci z grupy leczenia otrzymującej placebo przeszli do grupy APR 30 2x/d. Termin obserwacji kontrolnej przypadał po upływie czterech tygodni po ukończeniu przez pacjentów 64. tygodnia albo czterech tygodni po przerwaniu leczenia przez pacjentów przed 64. tygodniem. Poprawa w zakresie ogólnej aktywności choroby Behçeta Stosowanie apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę spowodowało istotne zmniejszenie ogólnej aktywności choroby w porównaniu z placebo, na co wskazywała średnia zmiana wyników ocen BSAS (p<0,0001) i BDCAF (BDCAI, wrażenie aktywności choroby w ocenie pacjenta i ogólne wrażenie aktywności choroby w ocenie lekarza; wartości p≤0,0335 dla wszystkich trzech składowych) w 12. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu względem wartości początkowych. Wśród pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, którzy kontynuowali udział w badaniu, poprawa (średnia zmiana względem wartości początkowej) wyników ocen BSAS i BDCAF utrzymywała się do 64. tygodnia. Poprawa jakości życia Stosowanie apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę powodowało istotnie większą poprawę jakości życia w 12. tygodniu w porównaniu z placebo, na co wskazywały wyniki oceny według kwestionariusza BD QoL (p = 0,0003). Wśród pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, którzy kontynuowali udział w badaniu, poprawa wyniku oceny według kwestionariusza BD QoL utrzymywała się do 64. tygodnia. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Apremilast jest dobrze wchłaniany, z całkowitą biodostępnością po podaniu doustnym na poziomie 73%, z maksymalnym stężeniem w osoczu (C max ) występującym po czasie t max (mediana) około 2,5 godziny. Farmakokinetyka apremilastu jest liniowa, z zależnym od dawki, proporcjonalnym zwiększaniem ekspozycji ogólnoustrojowej po dawkach w zakresie 10 do 100 mg na dobę. Akumulacja jest minimalna, jeżeli apremilast podawany jest raz na dobę, i wynosi około 53% u zdrowych osób, a u pacjentów z łuszczycą, podczas podawania dwa razy na dobę 68%. Jednoczesne podawanie produktu z jedzeniem nie zmienia biodostępności, w związku z czym apremilast może być podawany z jedzeniem lub bez. Dystrybucja Około 68% apremilastu w ludzkim osoczu jest związana z białkami. Średnia pozorna objętość dystrybucji (Vd) wynosi 87 l, co wskazuje na dystrybucję leku poza naczynia. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakokinetyczne Metabolizm Apremilast jest ekstensywnie metabolizowany na drogach zależnych jak również niezależnych od CYP , włączając w to utlenianie, hydrolizę oraz koniugację, co sugeruje, że zahamowanie pojedynczego szlaku eliminacji nie będzie prowadziło do znaczącej interakcji pomiędzy lekami. Metabolizm apremilastu przez utlenienie jest w pierwszej kolejności prowadzony przez CYP3A4, z niewielkim udziałem CYP1A2 oraz CYP2A6. Po podaniu doustnym w krążeniu apremilast jest głównym komponentem. Apremilast podlega ekstensywnemu metabolizmowi, a w moczu i w kale znajduje się, odpowiednio, tylko 3% i 7% substancji czynnej. Głównym powstającym nieaktywnym metabolitem jest koniugat glukuronidowy O -demetylowanego apremilastu (M12). W związku z faktem, że apremilast jest substratem dla CYP3A4, ekspozycja na apremilast jest obniżona podczas równoczesnego podawania z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakokinetyczne W warunkach in vitro , apremilast nie hamuje ani nie indukuje enzymów należących do grupy cytochromu P450. W związku z tym jest mało prawdopodobne, aby równoczesne podawanie apremilastu z substratami cytochromami P450 wpływało na klirens i ekspozycję na substancje czynne, które są metabolizowane przez cytochromy P450. W warunkach in vitro , apremilast jest substratem i słabym inhibitorem glikoproteiny P (IC 50 >50 µM). Jednakże, nie oczekuje się wystąpienia istotnych interakcji pomiędzy lekami mediowanych przez glikoproteinę P. W warunkach in vitro , apremilast ma słaby lub żaden wpływ hamujący (IC 50 >10 µM) na transportery anionów organicznych (ang. OAT - Organic Anion Transporter ) 1 oraz OAT3, transporter kationów organicznych (ang. OCT - Organic Cation Transporter ) 2, polipeptydy transportujące aniony organiczne (ang. OAPT - Organic Anion Transporting Polypeptide ) 1B1 oraz OATP1B3 lub białko oporności raka piersi (ang. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakokinetyczne BRCP – Breast Cancer Resistance Protein ), i nie jest substratem dla tych transporterów. W związku z tym nieprawdopodobne jest wystąpienie klinicznie istotnych interakcji między lekami, podczas równoczesnego podawania apremilastu z lekami, które są substratami lub inhibitorami dla tych transporterów. Eliminacja Klirens apremilastu z osocza wynosi średnio około 10 l/h u zdrowych osób, z końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 9 godzin. Po podaniu doustnym znakowanego radioizotopami apremilastu, odpowiednio około 58% i 39% radioaktywności wykryto w moczu i w kale. Około 3% i 7% radioaktywności, odpowiednio w moczu i w kale pochodziło od apremilastu. Pacjenci w podeszłym wieku Badania dotyczące apremilastu przeprowadzono u osób młodych oraz osób w podeszłym wieku. Ekspozycja na apremilast w przypadku osób w podeszłym wieku (65 do 85 lat) była o około 13% wyższa, zgodnie z wartością pola pod krzywą AUC oraz o około 6% wyższa, zgodnie ze stężeniem C max , niż u młodszych pacjentów (18 do 55 lat). CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakokinetyczne Istnieją tylko ograniczone dane z badań klinicznych dotyczące farmakokinetyki u osób w wieku powyżej 75 lat. W przypadku pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Zaburzenie czynności nerek Nie ma istotnej różnicy w farmakokinetyce apremilastu u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek oraz dobranymi osobami zdrowymi (N = 8 dla każdej z grup). Wyniki te wskazują, że nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Dawka apremilastu powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 pc. lub klirens kreatyniny <30 ml/min). W przypadku 8 pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, którzy otrzymali apremilast w pojedynczej dawce 30 mg, wartość AUC oraz C max dla apremilastu wzrosła odpowiednio o 89% oraz 42%. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakokinetyczne Zaburzenie czynności wątroby Umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności wątroby nie wpływa na farmakokinetykę apremilastu oraz jego głównego metabolitu M12. Nie jest konieczne dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie ma dowodów na działanie immunotoksyczne, drażniące dla skóry lub fototoksyczne. Płodność oraz wczesny rozwój embrionalny W badaniu na samcach myszy dotyczącym płodności, apremilast podawany w dawkach doustnych 1, 10, 25 oraz 50 mg/kg mc./dobę nie miał wpływu na płodność samców; dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego na płodność samców była wyższa niż 50 mg/kg mc./dobę, przekraczając 3-krotnie ekspozycję kliniczną. W łączonym badaniu dotyczącym wpływu na płodność samic myszy oraz toksyczności dla rozwoju embrionalnego i płodowego z zastosowaniem dawek doustnych 10, 20, 40 oraz 80 mg/kg mc./dobę, obserwowano wydłużenie fazy płodności oraz wydłużony czas krycia po dawce 20 mg/kg mc./dobę i wyższych; niezależnie od tego, wszystkie samice myszy zostały pokryte, a leczenie nie miało wpływu na odsetek zwierząt w ciąży. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego na płodność samic wynosiła 10 mg/kg mc./dobę i była równa ekspozycji klinicznej. Rozwój embrionalny i płodowy W łączonym badaniu dotyczącym wpływu na płodność samic myszy oraz toksyczności dla rozwoju embrionalnego i płodowego z zastosowaniem dawek doustnych 10, 20, 40 oraz 80 mg/kg mc./dobę, całkowita i (lub) względna waga serc matek zwiększyła się po dawkach 20, 40 oraz 80 mg/kg mc./dobę. Obserwowano zwiększoną liczbę wczesnych resorpcji oraz zmniejszoną liczbę skostniałych skoków przy dawkach 20, 40 oraz 80 mg/kg mc./dobę. Zmniejszona waga płodów i opóźnione kostnienie kości potylicznej górnej były obserwowane po dawkach 40 oraz 80 mg/kg mc./dobę. Dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego na matkę i rozwój wynosiła 10 mg/kg mc./dobę (1,3-krotność ekspozycji klinicznej). CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniu dotyczącym toksyczności dla rozwoju embrionalnego i płodowego małp podanie dawek doustnych 20, 50, 200 oraz 1000 mg/kg mc./dobę prowadziło do zależnego od dawki wzrostu liczby straconych płodów (poronień) po dawce 50 mg/kg mc./dobę i wyższych; nie obserwowano wpływu badanego produktu na poronienia po dawce 20 mg/kg mc./dobę (1,4-krotność ekspozycji klinicznej). Rozwój prenatalny i postnatalny W badaniu dotyczącym rozwoju prenatalnego i postnatalnego apremilast podawany był doustnie ciężarnym samicom myszy w dawkach 10, 80 oraz 300 mg/kg mc./dobę od 6 dnia od rozpoczęcia ciąży do 20 dnia laktacji. Po dawce 300 mg/kg mc./dobę obserwowano zmniejszenie masy ciała matki i spowolniony wzrost masy ciała oraz jeden przypadek śmierci zwierzęcia, związanej z trudnościami w czasie porodu. Fizyczne objawy toksyczności dla matki związanej z porodem obserwowano również u jednej myszy po dawce 80 mg/kg mc./dobę oraz u jednej myszy po dawce 300 mg/kg mc./dobę. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Po dawkach ≥80 mg/kg mc./dobę (≥ 4-krotność ekspozycji klinicznej) obserwowano zwiększoną liczbę zgonów w okresie perinatalnym i postnatalnym oraz obniżoną masę ciała osesków w czasie pierwszego tygodnia laktacji. Nie obserwowano związanej z podawaniem apremilastu zmiany czasu trwania ciąży, liczby ciężarnych myszy pod koniec okresu krycia, liczby myszy, które urodziły potomstwo lub innego wpływu na rozwój u osesków po dniu 7 w okresie postnatalnym. Prawdopodobnie wpływ na rozwój osesków obserwowany w pierwszym tygodniu okresu postnatalnego był związany ze związaną ze stosowaniem apremilastu toksycznością dla osesków (zmniejszona masa ciała oraz żywotność) i (lub) brakiem opieki matczynej (częściej stwierdzano brak mleka w żołądku osesków). Wszystkie efekty związane z wpływem na rozwój obserwowano podczas pierwszego tygodnia okresu postnatalnego; nie obserwowano działań związanych z podawaniem apremilastu podczas pozostałego okresu przed i po odstawieniu od piersi matki, włączając w to dojrzewanie seksualne, zachowanie, krycie, płodność oraz parametry macicy. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dawka, po której nie obserwowano toksyczności dla matki oraz pokolenie F1 wynosiła 10 mg/kg mc./dobę (1,3-krotność ekspozycji klinicznej). Badanie dotyczące rakotwórczości Badania dotyczące rakotwórczości u myszy i szczurów wykazały brak rakotwórczości związanej z leczeniem apremilastem. Badania dotyczące genotoksyczności Apremilast nie jest genotoksyczny. Apremilast nie indukował powstawania mutacji w teście Amesa, ani aberracji chromosomowych w hodowanych ludzkich limfocytach obwodowych przy aktywacji metabolicznej i bez niej. Apremilast nie miał działania klastogennego w teście mikrojąder in vivo u myszy po dawkach do 2000 mg/kg mc./dobę. Inne badania Nie ma dowodów na działanie immunotoksyczne, drażniące dla skóry lub fototoksyczne. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna, bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hydroksypropyloceluloza Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Talk Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tabletki 30 mg zawierają również żelaza tlenek czarny (E172). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Bratiti 10 mg, 20 mg, 30 mg tabletki powlekane (zestaw do rozpoczęcia leczenia) Blistry z folii PVC/Aluminium zawierające 27 tabletek powlekanych (4 x 10 mg, 4 x 20 mg, 19 x 30 mg) w tekturowym pudełku. Bratiti 30 mg tabletki powlekane Blistry z folii PVC/Aluminium zawierające 14 tabletek powlekanych w opakowaniach po 56 lub 168 tabletek w tekturowym pudełku. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Dane farmaceutyczne Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Bratiti, 10 mg, tabletki powlekane Bratiti, 20 mg, tabletki powlekane Bratiti, 30 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Bratiti, 10 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg apremilastu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 48 mg laktozy. Bratiti, 20 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg apremilastu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 95 mg laktozy. Bratiti, 30 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg apremilastu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 143 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Bratiti, 10 mg, tabletki powlekane Różowa, podłużna tabletka powlekana 10 mg, z wytłoczeniem „10” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie, o długości 8 mm i szerokości 3 mm. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Bratiti, 20 mg, tabletki powlekane Pomarańczowa, podłużna tabletka powlekana 20 mg, z wytłoczeniem „20” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie, o długości 12 mm i szerokości 6 mm. Bratiti, 30 mg, tabletki powlekane Czerwono-brązowa, podłużna tabletka powlekana 30 mg, z wytłoczeniem „30” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie, o długości 13 mm i szerokości 7 mm. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Łuszczycowe zapalenie stawów Produkt leczniczy Bratiti podawany w monoterapii lub łącznie z lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (LMPCh) jest wskazany do leczenia czynnego łuszczycowego zapalenia stawów (ang. active psoriatic arthritis, PsA) u dorosłych pacjentów, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie LMPCh, lub u których wystąpiła nietolerancja przy wcześniejszym leczeniu LMPCh (patrz punkt 5.1). Łuszczyca Produkt leczniczy Bratiti jest wskazany do leczenia przewlekłej łuszczycy plackowatej o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u pacjentów dorosłych, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie, mają przeciwwskazania, lub u których występuje nietolerancja na inny rodzaj leczenia systemowego, włączając w to leczenie z wykorzystaniem cyklosporyny, metotreksatu, lub psoralenu i światła ultrafioletowego A (PUVA). CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Wskazania do stosowania Choroba Behçeta Produkt leczniczy Bratiti jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych z owrzodzeniami w jamie ustnej związanymi z chorobą Behçeta (ang. Behçet’s Disease , BD), którzy są kandydatami do leczenia systemowego. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Bratiti powinno zostać rozpoczęte przez specjalistę doświadczonego w leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów lub choroby Behçeta. Dawkowanie Zalecana dawka apremilastu to 30 mg, podawana doustnie dwa razy na dobę, mniej więcej co 12 godzin (rano i wieczorem), niezależnie od posiłku. Konieczne jest początkowe ustalenie dawki, zgodnie ze schematem zamieszonym poniżej w Tabeli 1. Po początkowym ustaleniu dawki nie jest konieczne ponowne dostosowanie dawki. Tabela 1. Schemat ustalania dawki CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Dawkowanie Dzień 1 Dzień 2 Dzień 3 Dzień 4 Dzień 5 Dzień 6 i kolejne rano rano po południu rano po południu rano po południu rano po południu rano po południu 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Dawkowanie Jeżeli pacjent nie przyjmie dawki, kolejna powinna zostać przyjęta tak szybko, jak jest to możliwe. Jeżeli zbliża się czas przyjęcia kolejnej dawki, nie należy przyjmować opuszczonej dawki, ale przyjąć kolejną o wyznaczonej porze. W czasie kluczowych badań klinicznych największą poprawę obserwowano w czasie pierwszych 24 tygodni leczenia w przypadku łuszczycowego zapalenia stawów i łuszczycy oraz w czasie pierwszych 12 tygodni leczenia w przypadku BD. Jeżeli po upływie tego okresu u pacjenta nie zaobserwuje się odpowiedzi klinicznej, należy ponownie poddać ocenie stosowane leczenie. Odpowiedź pacjenta na leczenie powinna podlegać regularnej ocenie. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów należących do tej grupy (patrz punkty 4.8 oraz 5.2). Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Dawkowanie U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml na minutę, zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta) dawka apremilastu powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę. W tej grupie pacjentów, podczas początkowego ustalania dawki zaleca się podawanie apremilastu tylko przed południem wg schematu przedstawionego w Tabeli 1; dawki popołudniowe należy pominąć (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apremilastu u dzieci w wieku od 0 do 17 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Bratiti przeznaczony jest do podawania doustnego. Tabletki powlekane należy połykać w całości, ponieważ przełamanie tabletki może wpływać na jej właściwości. Produkt leczniczy Bratiti można przyjmować z jedzeniem lub bez. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6). CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Biegunka, nudności i wymioty W doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, opisywano przypadki ciężkiej biegunki, nudności i wymiotów związane ze stosowaniem apremilastu. Większość zdarzeń wystąpiła w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia. W niektórych przypadkach pacjenci zostali hospitalizowani. Pacjenci w wieku 65 lat lub starsi mogą być narażeni na zwiększone ryzyko powikłań. Jeśli u pacjenta pojawi się ciężka biegunka, nudności lub wymioty, może być konieczne przerwanie leczenia apremilastem. Zaburzenia psychiczne Stosowanie apremilastu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń psychicznych, takich jak bezsenność i depresja. Przypadki myśli samobójczych i zachowań samobójczych, w tym samobójstw obserwowano zarówno u pacjentów z depresją jak i pacjentów bez depresji w wywiadzie (patrz punkt 4.8). CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Specjalne środki ostrozności W przypadku pacjentów zgłaszających występowanie w przeszłości lub obecnie objawów psychicznych, lub jeśli planowane jest jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych mogącymi wywołać objawy psychiczne, należy starannie ocenić ryzyko i korzyści związane z rozpoczęciem lub kontynuacją leczenia apremilastem. Należy poinstruować pacjentów i opiekunów, że powinni zgłosić lekarzowi wszelkie zmiany zachowania lub nastroju oraz występowanie myśli samobójczych. Jeśli u pacjenta pojawiły się lub nasiliły objawy psychiczne, występują myśli samobójcze lub miały miejsce próby samobójcze, zaleca się przerwanie leczenia apremilastem . Ciężkie zaburzenie czynności nerek U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek dawka leku Bratiti powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę (patrz punkty 4.2 oraz 5.2). Pacjenci z niedowagą W przypadku pacjentów, u których na początku leczenia występuje niedowaga należy regularnie monitorować masę ciała. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Specjalne środki ostrozności W przypadku niewyjaśnionego i istotnego klinicznie spadku masy ciała, pacjenci powinni zostać zbadani przez lekarza i należy rozważyć przerwanie leczenia. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Produkt leczniczy Bratiti zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy- galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie silnego induktora cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), ryfampicyny, prowadziło do spadku ogólnoustrojowej ekspozycji na apremilast, co mogło powodować zmniejszenie skuteczności apremilastu. W związku z tym, nie zaleca się stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina oraz dziurawiec) łącznie z apremilastem. Jednoczesne podawanie apremilastu z dawkami wielokrotnymi ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia powierzchni pod krzywą (AUC) stężenia apremilastu oraz zmniejszenia maksymalnego stężenia w surowicy (C max ) odpowiednio o około 72% oraz 43%. Ekspozycja na apremilast jest zmniejszona podczas jednoczesnego podawania z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna), co może prowadzić do osłabienia odpowiedzi klinicznej. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Interakcje W badaniach klinicznych apremilast podawano równolegle do leczenia miejscowego (włączając w to kortykosteroidy, szampon ze smołą pogazową i preparaty do stosowania na skórze głowy zawierające kwas salicylowy) oraz fototerapii z wykorzystaniem światła UV-B. Nie stwierdzono istotnej interakcji pomiędzy ketokonazolem a apremilastem. Apremilast może być podawany z silnym inhibitorem CYP3A4, takim jak ketokonazol. Nie stwierdzono istotnej interakcji pomiędzy apremilastem a metotreksatem u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów. Apremilast może być podawany z metotreksatem. Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej pomiędzy apremilastem a doustnymi lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol i norgestimat. Apremilast może być podawany z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym, które mogą zajść w ciążę Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć, że kobieta jest w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym mogące zajść w ciążę powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcyjną, aby zapobiec zajściu w ciążę podczas leczenia. Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania apremilastu u kobiet w okresie ciąży. Apremilast jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Stosowanie apremilastu w okresie ciąży prowadziło do utraty zarodka lub płodu u myszy i małp, obniżenia masy płodu oraz opóźnienia kostnienia u myszy po podaniu w dawkach większych niż największe zalecane do stosowania u ludzi. Nie obserwowano takiego działania u zwierząt przy ekspozycji 1,3 razy wyższej niż ekspozycja kliniczna (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Apremilast został wykryty w mleku karmiących myszy (patrz punkt 5.3). CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie wiadomo, czy apremilast lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią, i w związku z tym apremilast nie powinien być stosowany w czasie karmienia piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. W badaniach na myszach nie obserwowano wpływu na płodność u samców przy ekspozycji trzykrotnie przekraczającej ekspozycję po podaniu dawek leczniczych, a u samic przy ekspozycji na poziomie ekspozycji po podaniu dawek leczniczych. Wyniki badań przedklinicznych w zakresie wpływu na płodność, patrz punkt 5.3. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Apremilast nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane ze stosowaniem apremilastu w łuszczycowym zapaleniu stawów i łuszczycy to zaburzenia czynności układu pokarmowego, włączając w to biegunkę (15,7%) oraz nudności (13,9%). Do innych najczęściej występujących działań niepożądanych, które najczęściej mają nasilenie łagodne do umiarkowanego, można zaliczyć zakażenia górnych dróg oddechowych (8,4%), ból głowy (7,9%) oraz napięciowy ból głowy (7,2%). Najczęściej zgłaszane działania niepożądane apremilastu stosowanego w BD to: biegunka (41,3%), nudności (19,2%), ból głowy (14,4%), zakażenie górnych dróg oddechowych (11,5%), ból w nadbrzuszu (8,7%), wymioty (8,7%) i ból pleców (7,7%), które najczęściej mają nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego występowały na ogół w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia i zazwyczaj przemijały w ciągu czterech tygodni. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Działania niepożądane Reakcje nadwrażliwości obserwowano niezbyt często (patrz punkt 4.3). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych apremilastem zostały przedstawione poniżej, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Dla każdego z układów lub narządów działania niepożądane ułożone zostały w kolejności odpowiadającej zmniejszającej się ciężkości. Działania niepożądane określono w oparciu o dane uzyskane w czasie badań klinicznych apremilastu oraz o doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych odpowiada częstości zgłaszanej w grupie otrzymującej apremilast w czterech badaniach klinicznych fazy III u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów (n = 1945) lub w dwóch badaniach fazy III przeprowadzonych u pacjentów z łuszczycą (n=1184) oraz w badaniu fazy III u pacjentów z chorobą Behçeta (n = 207) (w tabeli 2. przedstawiono najwyższą wartość z obu grup ). CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Działania niepożądane Częstość została zdefiniowana jako: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2. Sumaryczne zestawienie objawów niepożądanych występujących u pacjentów leczonych w kierunku łuszczycowego zapalenia stawów, łuszczycy i choroby Behçeta (BD) CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenia górnych dróg oddechowycha Często Zapalenie oskrzeli Zapalenie w obrębie nosogardzieli* Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Zmniejszony apetyt* Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność Depresja Niezbyt często Myśli i zachowania samobójcze Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy*, a Często Migrena* Napięciowy ból głowy* Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka* Nudności* Często Wymioty* Niestrawność Przyspieszone ruchy robaczkowe jelit Ból w górnej części brzucha* Refluks żołądkowo-przełykowy Niezbyt często Krwotok z przewodu pokarmowego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często Wysypka Pokrzywka Częstość nieznana Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból pleców* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Zmęczenie CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Działania niepożądane Badania diagnostyczne Niezbyt często Zmniejszenie masy ciała CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Działania niepożądane *Przynajmniej jedno z tych działań niepożądanych było zgłaszane jako ciężkie a W przypadku ŁZS i łuszczycy częstość występowania została określona jako często. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia psychiczne W badaniach klinicznych i doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano niezbyt częste przypadki myśli i zachowań samobójczych, podczas gdy popełnione samobójstwa zgłaszano po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Należy poinstruować pacjentów i opiekunów, aby zgłaszali lekarzowi wszelkie myśli samobójcze (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie masy ciała Podczas badań klinicznych masę ciała pacjentów sprawdzano rutynowo. Średnie zmniejszenie masy ciała u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów i łuszczycą leczonych apremilastem przez 52 tygodnie wyniosło 1,99 kg. U 14,3% pacjentów obserwowano zmniejszenie masy ciała o 5-10%, podczas gdy w przypadku 5,7% pacjentów leczonych apremilastem obserwowano spadek masy ciała o więcej niż 10%. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Działania niepożądane Żaden z tych pacjentów nie miał jawnych klinicznie objawów spowodowanych zmniejszeniem masy ciała. W przypadku 0,1% pacjentów leczonych apremilastem konieczne było przerwanie leczenia z powodu spadku masy ciała. Średni obserwowany spadek masy ciała u pacjentów z BD leczonych apremilastem przez 52 tygodnie wynosił 0,52 kg. Łącznie u 11,8% pacjentów przyjmujących apremilast obserwowano spadek masy ciała o 5–10%, natomiast u 3,8% pacjentów przyjmujących apremilast obserwowano spadek masy ciała o więcej niż 10%. U żadnego z tych pacjentów nie występowały jawne skutki kliniczne spadku masy ciała. Żaden z pacjentów nie przerwał udziału w badaniu z powodu działania niepożądanego w postaci zmniejszenia masy ciała. Należy zapoznać się z dodatkowymi ostrzeżeniami w punkcie 4.4 w odniesieniu do pacjentów, u których na początku leczenia występuje niedowaga. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Działania niepożądane Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Z danych zgromadzonych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wynika, że pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) mogą być narażeni na wyższe ryzyko powikłań w postaci ciężkiej biegunki, nudności i wymiotów (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby Nie oceniono bezpieczeństwa stosowania apremilastu u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą lub chorobą Behçeta oraz zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek W badaniach klinicznych dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów, łuszczycy lub choroby Behçeta profil bezpieczeństwa u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek był porównywalny do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie oceniono bezpieczeństwa stosowania apremilastu u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą lub chorobą Behçeta oraz umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Działania niepożądane Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: + 48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Apremilast przebadano podając zdrowym ochotnikom maksymalną całkowitą dobową dawkę 100 mg (50 mg dwa razy na dobę) przez 4,5 doby bez uzyskania dowodu na toksyczność ograniczającą dawkowanie. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowe działań niepożądanych oraz rozpoczęcie właściwego leczenia objawowego. W przypadku przedawkowania zaleca się wdrożenie leczenia objawowego oraz podtrzymującego. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA32 Mechanizm działania Apremilast, doustny małocząsteczkowy inhibitor fosfodiesterazy 4 (PDE4), działa wewnątrzkomórkowo modulując szlaki przekaźników pro- i przeciwzapalnych. PDE4 jest fosfodiesterazą cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i główną fosfodiesterazą w komórkach zapalnych. Obniżenie poziomu PDE4 prowadzi do wzrostu stężenia wewnątrzkomórkowego cAMP, co wtórnie prowadzi do zmniejszenia odpowiedzi zapalnej poprzez modyfikację ekspresji TNF-α, IL-23, IL-17 i innych cytokin zapalnych. Cykliczny AMP moduluje również stężenie cytokin przeciwzapalnych, takich jak IL-10. Te przekaźniki pro- i przeciwzapalne pełnią również rolę w rozwoju łuszczycowego zapalenia stawów oraz łuszczycy. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Działanie farmakodynamiczne W badaniach klinicznych u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów apremilast znacząco, ale nie całkowicie, obniżał stężenie IL-1α, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1β, MMP-3 oraz TNF-α w osoczu. Po 40 tygodniach leczenia apremilastem obserwowano zmniejszenie stężenia IL-17 oraz IL-23, oraz zwiększenie stężenia IL-10 w osoczu. W badaniach klinicznych u pacjentów z łuszczycą podawanie apremilastu prowadziło do zmniejszenia grubości zmian skórnych, infiltracji komórek zapalnych oraz ekspresji genów prozapalnych, włączając w to geny indukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS), IL-12/IL- 23p40, IL-17A, IL-22 oraz IL-8. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z BD leczonych apremilastem występował istotny dodatni związek pomiędzy zmianą stężenia TNF-alfa w osoczu a skutecznością kliniczną mierzoną w oparciu o liczbę owrzodzeń w jamie ustnej. Apremilast podawany w dawce 50 mg dwa razy na dobę nie prowadził do wydłużenia odstępu QT u zdrowych osób. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Badania kliniczne skuteczności i bezpieczeństwa Łuszczycowe zapalenie stawów Bezpieczeństwo stosowania oraz skuteczność apremilastu zostały poddane ocenie w 3 wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, badaniach klinicznych kontrolowanych z wykorzystaniem placebo (badania PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3). Wszystkie badania były zaprojektowane podobnie i przeprowadzone z udziałem dorosłych pacjentów z aktywnym łuszczycowym zapaleniem stawów (≥3 spuchnięte stawy oraz ≥3 tkliwe stawy), pomimo wcześniejszego leczenia małocząsteczkowymi lub biologicznymi LMPCh. Grupa 1493 pacjentów została poddana randomizacji i pacjentom z każdej z powstałych podgrup podawano placebo, apremilast w dawce 20 mg lub apremilast w dawce 30 mg doustnie dwa razy na dobę. U pacjentów włączonych do badań rozpoznano łuszczycowe zapalenie stawów trwające przynajmniej 6 miesięcy. W badaniu PALACE 3 wymagane było również występowanie przynajmniej jednej zmiany skórnej (o średnicy przynajmniej 2 cm). CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Apremilast był stosowany w monoterapii (34,8%) lub w połączeniu ze stałymi dawkami małocząsteczkowych LMPCh (65,2%). Pacjenci otrzymujący apremilast w połączeniu z metotreksatem (MTX, ≤25 mg na tydzień, 54,5%), sulfasalazyną (SSZ, ≤2 g na dobę, 9%) lub leflunomidem (LEF; ≤20 mg na dobę, 7,4%). Niedozwolone było równoczesne podawanie produktu z biologicznymi LMPCh, włączając w to inhibitory TNF. Pacjenci z każdym z podtypów łuszczycowego zapalenia stawów zostali włączeni do opisanych trzech badań, włączając w to pacjentów z symetrycznym zapaleniem stawów (62%), pacjentów z niesymetrycznym zapaleniem kilku stawów (26,9%), pacjentów z zapaleniem stawu międzypaliczkowego dalszego (6,2%), pacjentów z okaleczającym zapaleniem stawów (2,7%) oraz pacjentów z dominującym zapaleniem stawów kręgosłupa (2,1%). Włączeni do badania zostali pacjenci, u których uprzednio stwierdzono entezpatię (63%) lub zapalenie stawów palców (42%). CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Łącznie 76,4% pacjentów było uprzednio leczonych z wykorzystaniem wyłącznie małocząsteczkowych LMPCh, natomiast 22,4% pacjentów było uprzednio leczonych biologicznymi LMPCh, włączając w to 7,8% pacjentów, u których wcześniejsze leczenie biologicznymi LMPCh skończyło się niepowodzeniem. Mediana czasu trwania łuszczycowego zapalenia stawów wynosiła 5 lat. Zgodnie z planem badania, pacjenci u których tkliwość i opuchlizna stawów nie zmniejszyła się o co najmniej 20% w 16 tygodniu, uznawani byli za pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź kliniczna. Grupa przyjmująca placebo uznana została za grupę pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź kliniczna i została poddana zaślepionej randomizacji w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej apremilast w dawce 20 mg dwa razy na dobę lub do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę. W tygodniu 24 wszyscy pacjenci otrzymujący do tego momentu placebo zaczęli otrzymywać apremilast w dawcę 20 mg lub 30 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Po 52 tygodniach leczenia pacjenci mogli dalej otrzymywać apremilast w dawce 20 mg lub 30 mg w ramach długoterminowego, prowadzonego metodą otwartej próby badania będącego przedłużeniem badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 przez łączny czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat (260 tygodni). Celem pierwszorzędowym był odsetek pacjentów, którzy w 16 tygodniu osiągnęli odpowiedź 20 w skali American College of Rheumatology (ACR). Leczenie apremilastem skutkowało w tygodniu 16 znacząca poprawą w zakresie objawów przedmiotowych i podmiotowych łuszczycowego zapalenia stawów na poziomie ACR 20, w porównaniu do grupy przyjmującej placebo. Odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wystąpiła odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 (odpowiedzi na leczenie w badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3, oraz w zbiorczych danych z badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3), dla apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę zostały pokazane w Tabeli 3. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 utrzymała się do 24 tygodnia. W przypadku pacjentów, którzy już na początku zostali przydzieleni do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, w oparciu o zbiorcze dane z badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3, odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 utrzymała się do 52 tygodnia (Rycina 1.). Tabela 3. Odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie spełniającą kryteria ACR w badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 oraz w zbiorczych danych z tych badań w 16 tygodniu CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne PALACE 1 PALACE 2 PALACE 3 DANE ZBIORCZE Na Placebo+/- LMPCh N = 168 Apremilast 30 mgdwa razy na dobę+/- LMPCh N = 168 Placebo+/- LMPCh N = 159 Apremilast 30 mgdwa razy na dobę+/-LMPCh N = 162 Placebo+/- LMPCh N = 169 Apremilast 30 mgdwa razy na dobę+/-LMPCh N = 167 Placebo+/- LMPCh N = 496 Apremilast 30 mgdwa razy na dobę+/-LMPCh N = 497 ACR 20a Tydzień 16 19% 38,1%** 18,9% 32,1%* 18,3% 40,7%** 18,8% 37%** ACR 50 Tydzień 16 6% 16,1%* 5% 10,5% 8,3% 15% 6,5% 13,9%** ACR 70 Tydzień 16 1,2% 4,2% 0,6% 1,2% 2,4% 3,6% 1,4% 3% CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne *p ≤0,01 grupa otrzymująca apremilast vs. grupa otrzymująca placebo **p ≤0,001 grupa otrzymująca apremilast vs. grupa otrzymująca placebo a N oznacza liczbę pacjentów randomizowanych i leczonych Rycina 1. Odsetek pacjentów z odpowiedzią kliniczną na poziomie ACR 20/50/70 w 52 tygodniu w zbiorczej analizie danych z badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 (NRI*) CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne *NRI: Brak danych dotyczących odpowiedzi. Pacjenci, którzy przerwali leczenie przed punktem czasowym oraz pacjenci, w przypadku których dostępne dane były niewystarczające dla określenia poziomu odpowiedzi w punkcie czasowym, byli traktowani jak pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź kliniczna. Spośród 497 pacjentów początkowo przydzielonych przez randomizację do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, 375 (75%) pacjentów kontynuowało leczenie w 52 tygodniu. W grupie tej odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 wynosił w 52 tygodniu odpowiednio 57%, 25% oraz 11%. Spośród 497 pacjentów początkowo przydzielonych przez randomizację do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, 375 (75%) pacjentów zostało włączonych do długoterminowych badań przedłużonych, a spośród nich 221 (59%) pacjentów kontynuowało leczenie w 260 tygodniu. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź na leczenie zgodnie z kryterium ACR w długoterminowych, prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych utrzymywała się przez okres do 5 lat. Odpowiedź kliniczna obserwowana u pacjentów należących do grupy leczonej apremilastem w przypadku równoczesnego podawania LMPCh (włączając w to MTX), była podobna do obserwowanej podczas monoterapii. Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20, był wyższy w 16 tygodniu w grupie pacjentów przyjmujących wcześniej LMPCh lub leki biologiczne, niż w grupie pacjentów przyjmujących placebo. Podobna odpowiedź na leczenie zgodnie z kryterium ACR wystąpiła w przypadku pacjentów z różnymi typami łuszczycowego zapalenia stawów, włączając w to pacjentów z zapaleniem stawów międzypaliczkowych dalszych (DIP). Liczba pacjentów z okaleczającym zapaleniem stawów oraz dominującym zapaleniem stawów kręgosłupa była zbyt niska, aby pozwolić na wiarygodną ocenę. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3, w 16 tygodniu obserwowano poprawę w Skali Aktywności Choroby (DAS) 28, mierzonej poprzez poziom białka C-reaktywnego (CRP) oraz zwiększenie odsetka pacjentów którzy spełnili zmodyfikowane kryteria odpowiedzi łuszczycowego zapalenia stawów (wskaźnik PsARC), w przypadku pacjentów z grupy leczonej apremilastem, w porównaniu do pacjentów z grupy przyjmującej placebo (nominalne wartości p wynosiły odpowiednio p < 0,0004 i p≤0,0017). Poprawa wyniku DAS28(CRP) utrzymała się do 24 tygodnia. Poprawa wyniku DAS28(CRP) i poprawa wskaźnika PsARC utrzymały się do 52 tygodnia u pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast. Poprawę parametrów aktywności obwodowej, typowych dla łuszczycowego zapalenia stawów (np. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne liczba opuchniętych stawów, liczba bolesnych lub tkliwych stawów, palce ze stanem zapalnym oraz zapalenie przyczepów ścięgnistych) oraz poprawę zmian skórnych związanych z łuszczycą, obserwowano w 16 i 24 tygodniu u pacjentów należących do grupy przyjmującej apremilast. Opisana poprawa utrzymała się do 52 tygodnia u pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast. W prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych odpowiedź kliniczna w zakresie tych samych parametrów aktywności obwodowej i zmian skórnych związanych z łuszczycą utrzymywała się przez czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat. Funkcje fizyczne oraz jakość życia zależna od stanu zdrowia U pacjentów leczonych apremilastem wykazano znaczącą poprawę funkcji fizycznych, zgodnie ze zmianą od wartości początkowej wartości współczynnika niepełnosprawności w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia (ang. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne HAQ-DI - Health Assessment Questionnaire ), w porównaniu do placebo w 16 tygodniu w badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 oraz w danych zebranych. Poprawa wyniku HAQ-DI utrzymała się do 24 tygodnia. W przypadku pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, zmiana wartości HAQ-DI w 52 tygodniu w stosunku do wartości początkowej wyniosła -0,333, zgodnie ze zbiorczym wynikiem otwartej fazy badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3. W badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 wykazano w 16 i 24 tygodniu znaczącą poprawę jakości życia zależnej od stanu zdrowia u pacjentów leczonych apremilastem w porównaniu do grupy przyjmującej placebo, zgodnie z analizą zmiany funkcjonowania fizycznego (PF) zgodnie z Kwestionariuszem Oceny Jakości Życia, wersja 2 (ang. Short Form Health Survey version 2, SF- 36v2), oraz oceną uzyskaną w Kwestionariuszu Oceny Funkcjonalnej Osób Przewlekle Chorych (ang. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne FACIT-F- Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue ). Poprawa w wyniku FACIT-F utrzymała się do 52 tygodnia w przypadku pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast. W prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych poprawa funkcji fizycznych ocenionych za pomocą HAQ-DI i aspektu PF w kwestionariuszu SF36v2 oraz wyniku FACIT-F utrzymywała się przez czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat. Łuszczyca Bezpieczeństwo i skuteczność apremilastu zostały poddane ocenie w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych z wykorzystaniem placebo (badania ESTEEM 1 oraz ESTEEM 2), w których wzięło udział w łącznie 1257 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej łuszczyca plackowatą, u których powierzchnia ciała dotknięta zmianami stanowiła ≥10%, wskaźnik rozległości i nasilenia łuszczycowych zmian skórnych (ang. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne PASI - Psoriasis Area and Severity Index ) wynosił ≥12, wskaźnik statycznej Ogólna Ocena przez Lekarza (ang. sPGA - static Physician Global Assessment ) wynosił ≥3 (umiarkowana lub ciężka) oraz którzy byli kandydatami do fototerapii lub leczenia ogólnoustrojowego. Do 32 tygodnia badania te miały podobny schemat. W przypadku obu badań pacjenci zostali przydzieleni przez randomizację w stosunku 2:1 do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę lub placebo przez 16 tygodni (faza kontrolowana z wykorzystaniem placebo). W tygodniach 16-32 wszyscy pacjenci otrzymywali apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę (faza podtrzymująca). Podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia (tygodnie 32-52), pacjenci początkowo przydzieleni do grupy przyjmującej apremilast, u których nastąpiła przynajmniej 75% zmniejszenie współczynnika PASI (PASI-75) (ESTEEM 1) lub 50% zmniejszenie współczynnika PASI (PASI-50) (ESTEEM 2) w 32 tygodniu byli ponownie randomizowani do grupy przyjmującej placebo lub do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci, którzy w tej fazie zostali przydzieleni przez randomizację do grupy przyjmującej placebo i u których odpowiedź zmniejszyła się poniżej poziomu PASI-75 (ESTEEM 1) lub zmniejszyła się poniżej poziomu 50% wartość poprawy wskaźnika PASI w odniesieniu do wartości początkowej w 32 tygodniu (ESTEEM 2) byli ponownie leczeni apremilastem w dawce 30 mg dwa razy na dobę. Pacjenci, u których nie wystąpiła poprawa mierzona współczynnikiem PASI do 32 tygodnia lub pacjenci, którzy początkowo byli randomizowani do grupy otrzymującej placebo kontynuowali przyjmowanie apremilastu do 52 tygodnia. W ramach badania dozwolone było miejscowe stosowanie na twarzy, pachach oraz pachwinach kortykosteroidów o niskiej mocy, szamponów ze smołą pogazową i/lub preparatów do stosowania na skórze głowy zawierających kwas salicylowy. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Ponadto, pacjenci, którzy w 32 tygodniu nie osiągnęli poprawy na poziomie PASI-75 w badaniu ESTEEM 1 lub na poziomie PASI-50 w badaniu ESTEEM 2, mogli stosować miejscowe leki przeciwko łuszczycy i (lub) fototerapię równolegle do apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę. Po 52 tygodniach leczenia pacjenci mogli dalej otrzymywać apremilast w dawce 30 mg w ramach długoterminowego, prowadzonego metodą otwartej próby badania będącego przedłużeniem badań ESTEEM 1 i ESTEEM 2 przez łączny czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat (260 tygodni). W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wystąpiła odpowiedź kliniczna na poziomie PASI-75. Głównym drugorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wskaźnik sPGA miała wartość czysty (0) lub prawie czysty (1). CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Średni współczynnik PASI na początku wynosił 19,07 (mediana 16,80), natomiast odsetek pacjentów ze wskaźnikiem sPGA równym 3 (umiarkowane) oraz 4 (ciężkie) wynosił na początku odpowiednio 70% oraz 29,8%, ze średnią powierzchnia ciała dotknięta zmianami na początku na poziomie 25,19% (mediana 21%). Około 30% wszystkich pacjentów poddało się wcześniej fototerapii, natomiast 54% otrzymywało wcześniej konwencjonalne leczenie ogólnoustrojowe i (lub) biologiczne łuszczycy (włączając w to pacjentów nieodpowiadających na leczenie), z czego 37% otrzymywało wcześniej konwencjonalne leczenie ogólnoustrojowe, natomiast 30% poddało się leczeniu biologicznemu. Około jedna trzecia pacjentów nie otrzymała wcześniej fototerapii ani konwencjonalnego czy biologicznego leczenia systemowego. U 18% wszystkich pacjentów stwierdzono łuszczycowe zapalenie stawów w wywiadzie. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-50, -75 oraz -90, a wskaźnik sPGA miał wartość czysty (0) lub prawie czysty (1), zostały zaprezentowane w poniższej Tabeli 4. Leczenie apremilastem prowadziło do znaczącej poprawy przy umiarkowanej do ciężkiej łuszczycy plackowatej w porównaniu do placebo, jak wykazano poprzez odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu poprawa kliniczna była na poziomie PASI-75. W 16 tygodniu określono również odpowiedź mierzoną wskaźnikiem sPGA, oraz odpowiedź na poziomie PASI-50 i PASI-90. Ponadto, dla apremilastu wykazano korzyści z leczenia w wielu postaciach łuszczycy, włączając w to świąd, chorobę paznokci, objawy w rejonie owłosionej skóry głowy oraz wskaźniki jakości życia. Tabela 4. Odpowiedź kliniczna w 16 tygodniu w badaniach ESTEEM 1 oraz ESTEEM 2 (FAS a (ang. Full Analysis Set ) LOCF b (ang. Last Observation Carried Forward ) ) CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ESTEEM 1 ESTEEM 2 Placebo Apremilast 30 mg dwa razy na dobę* Placebo Apremilast 30 mg dwa razy na dobę* N 282 562 137 274 PASIc 75, n (%) 15 (5,3) 186 (33,1) 8 (5,8) 79 (28,8) Wskaźnik sPGAd czysty lub prawie czysty, n (%) 11 (3,9) 122 (21,7) 6 (4,4) 56 (20,4) PASI 50, n (%) 48 (17,0) 330 (58,7) 27 (19,7) 152 (55,5) PASI 90, n (%) 1 (0,4) 55 (9,8) 2 (1,5) 24 (8,8) Procentowa zmiana średniej powierzchnia ciała dotkniętej zmianami e (%)średnia ± SD -6,9 ± 38,95 -47,8 ± 38,48 -6,1 ± 47,57 -48,4 ± 40,78 Zmiana świądu VASf (mm),średnia ± SD -7,3 ± 27,08 -31,5 ± 32,43 -12,2 ± 30,94 -33,5 ± 35,46 Zmiana DLQIg (ang. Dermatology Life Quality Index), średnia± SD -2,1 ± 5,69 -6,6 ± 6,66 -2,8 ± 7,22 -6,7 ± 6,95 Zmiana SF-36 MCS h, średnia ± SD -1,02 ± 9,161 2,39 ± 9,504 0,00 ± 10,498 2,58 ± 10,129 CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne * p <0,0001 grupa otrzymująca apremilast vs. grupa otrzymująca placebo, poza wartością PASI 90 oraz zmianą SF-36 MCS w badaniu ESTEEM 2, gdzie wartości wyniosły odpowiednio p = 0,0042 i p = 0,0078. a FAS = pełny zestaw analiz b LOCF = przeniesienie poprzedniej obserwacji do kolejnego punktu c PASI = wskaźnik rozległości i nasilenia łuszczycowych zmian skórnych d sPGA = statyczna Ogólna Ocena przez Lekarza e BSA = powierzchnia ciała f VAS = wizualna skala analogowa; 0 = najlepiej, 100 = najgorzej g DLQI = Wskaźnik Wpływu Dolegliwości Skórnych na Jakość Życia (DLQI); 0 = najlepiej, 30 = najgorzej h SF-36 MCS = skrócony kwestionariusz efektu medycznego, 36-punktowy kwestionariusz oceny jakości życia, podsumowanie elementu dotyczącego zdrowia psychicznego Korzyść kliniczna wynikająca ze stosowania apremilastu została wykazana w wielu podgrupach, zdefiniowanych na podstawie wyjściowych parametrów demograficznych oraz charakterystyki klinicznej schorzenia (włączając czas trwania łuszczycy oraz pacjentów, u których stwierdzono łuszczycowe zapalenie stawów w wywiadzie). CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Korzyść kliniczną wynikającą ze stosowania apremilastu wykazano również niezależnie od tego, czy pacjent uprzednio był leczony w kierunku łuszczycy i niezależnie od wcześniejszej odpowiedzi na leczenie. Podobny odsetek odpowiedzi stwierdzono we wszystkich kategoriach wagowych. Odpowiedź na apremilast w porównaniu do placebo była szybka, ze znaczną poprawą w zakresie objawów i oznak łuszczycy, włączając w to wskaźnik PASI, dyskomfort/ból skóry oraz świąd w 2 tygodniu. Ogólnie, odpowiedź mierzona za pomocą wskaźnika PASI została osiągnięta w 16 tygodniu i utrzymana do 32 tygodnia. W obu badaniach, średnia procentowa zmiana wskaźnika PASI w porównaniu do stanu początkowego była niezmienna podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia w przypadku pacjentów ponownie randomizowanych w 32 tygodniu do grupy przyjmującej apremilast (Tabela 5.). Tabela 5. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Utrzymanie się efektów działania wśród pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w tygodniu 0 oraz ponownie randomizowanych do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w tygodniach od 32 do 52 CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkt czasowy ESTEEM 1 ESTEEM 2 Pacjenci, u których w 32 tygodniu wystąpiłapoprawa na poziomie PASI-75 Pacjenci, u których w 32 tygodniu wystąpiłapoprawa na poziomie PASI-50 Procentowa zmiana Tydzień 16 -77,7 ± 20,30 -69,7 ± 24,23 wskaźnika PASI w Tydzień 32 -88 ± 8,30 -76,7 ± 13,42 stosunku do stanupoczątkowego, średnia Tydzień 52 -80,5 ± 12,60 -74,4 ± 18,91 (%) ±SDa Zmiana DLQI w Tydzień 16 -8,3 ± 6,26 -7,8 ± 6,41 stosunku do stanu Tydzień 32 -8,9 ± 6,68 -7,7 ± 5,92 początkowego,średnia± SDa Tydzień 52 -7,8 ± 5,75 -7,5 ± 6,27 Odsetek pacjentów z Tydzień 16 40/48 (83,3) 21/37 (56,8) Ogólną Oceną Łuszczycy Tydzień 32 39/48 (81,3) 27/37 (73,0) Owłosionej Skóry Głowyprzez Lekarza (wskaźnik Tydzień 52 35/48 (72,9) 20/37 (54,1) ScPGA) równą 0 lub 1, n/N (%)b CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne a łącznie z pacjentami ponownie randomizowanymi do grupy otrzymującymi apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w 32 tygodniu z wartością początkową i późniejszą w tygodniu podlegającemu ocenie. b wartość liczby N jest zależna od liczby pacjentów z umiarkowanymi lub cięższymi objawami w rejonie owłosionej skóry głowy w punkcie początkowym, którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w 32 tygodniu. Pacjenci, w przypadku których dane były niepełne, sklasyfikowani zostali jako pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź. W badaniu ESTEEM 1 u około 61% pacjentów ponownie randomizowanych do grupy przyjmującej apremilast w 32 tygodniu, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-75. U 11,7% pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na poziomie przynajmniej PASI-75 i którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej placebo w 32 tygodniu podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-75. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Mediana czasu do utraty odpowiedzi na poziomie PASI-75 u pacjentów ponownie randomizowanych do grupy otrzymującej placebo wynosiła 5,1 tygodnia. W badaniu ESTEEM 2 u około 80,3% pacjentów ponownie randomizowanych do grupy przyjmującej apremilast w 32 tygodniu, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-50. U 24,2% pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na poziomie przynajmniej PASI-50, którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej placebo w 32 tygodniu podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-50. Mediana czasu do utraty 50% wartości wcześniejszej poprawy w skali PASI obswerwowanej w 32 tygodniu wynosiła 12,4 tygodnia. Po randomizowanym odstawieniu leczenia w 32 tygodniu, u około 70% pacjentów w badaniu ESTEEM 1 oraz 65,6% pacjentów w badaniu ESTEEM 2 doszło do ponownego uzyskania odpowiedzi na leczenie na poziomie PASI-75 (ESTEEM 1) lub PASI-50 (ESTEEM 2) po ponownym rozpoczęciu leczenia apremilastem. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne W związku ze schematem badania, czas ponownego leczenia był zmienny i mieścił się w zakresie od 2,6 do 22,1 tygodni. W badaniu ESTEEM 1, pacjenci randomizowani do grupy otrzymującej apremilast na początku badania, u których nie wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-75 w 32 tygodniu, mogli równocześnie stosować leczenie miejscowe i (lub) fototerapię UVB w tygodniach od 32 do 52. U 12% spośród tych pacjentów w 52 tygodniu stwierdzono odpowiedź na leczenie na poziomie PASI-75 podczas leczenia apremilastem łącznie z leczeniem miejscowym i (lub) fototerapią. W badaniach ESTEEM 1 i ESTEEM 2 znaczącą poprawę w zakresie łuszczycy paznokci (zmniejszenie) w 16 tygodniu, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo, mierzoną jako średnia zmiana procentowa Wskaźnika Ciężkości Przebiegu Łuszczycy Paznokci (ang. NAPSI - Nail Psoriasis Severity Index ) od wartości początkowej, obserwowano u pacjentów otrzymujących apremilast (odpowiednio p<0,0001 i p = 0,0052). CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Dalszą poprawa w zakresie łuszczycy paznokci obserwowano w 32 tygodniu u pacjentów w dalszym ciągu leczonych apremilastem. W badaniach ESTEEM 1 i ESTEEM 2 znaczącą poprawę w zakresie łuszczycy owłosionej skóry głowy o ciężkości przynajmniej umiarkowanej (≥3), mierzoną jako odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wskaźnik ogólnej oceny łuszczycy owłosionej skóry głowy, przez lekarza, (wskaźnik ScPGA) był na poziomie czysty (0) lub minimalny (1), obserwowano u pacjentów przyjmujących apremilast w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (dla obu badań p<0,0001). Poprawa utrzymywała się generalnie u pacjentów, którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej apremilast w tygodniach od 32 do 52 (Tabela 5.). W badaniach ESTEEM 1 i ESTEEEM 2, została stwierdzona znacząca poprawa jakości życia mierzona Wskaźnikiem Wpływu Dolegliwości Skórnych na Jakość Życia (DLQI) oraz SF-36v2MCS u pacjentów przyjmujących apremilast w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (Tabela 4.). CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Poprawa DLQI utrzymywała się do 52 tygodnia u pacjentów ponownie randomizowanych w 32 tygodniu do grupy przyjmującej apremilast (Tabela 5.). Ponadto, w badaniu ESTEEM 1 stwierdzono znaczącą poprawę wskaźnika Kwestionariusza Ograniczeń Zawodowych (ang. WLQ-25 - Work Limitations Questionnaire ) u pacjentów przyjmujących apremilast w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo. Spośród 832 pacjentów początkowo przydzielonych przez randomizację do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, 443 pacjentów (53%) zostało włączonych do prowadzonych metodą otwartej próby badań będących przedłużeniem ESTEEM 1 i ESTEEM 2, a spośród nich 115 pacjentów (26%) kontynuowało leczenie w 260 tygodniu. U pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie apremilastu w prowadzonym metodą otwartej próby badaniu będącym przedłużeniem badań ESTEEM 1 i ESTEEM 2, zasadniczo utrzymywała się poprawa w zakresie wskaźnika PASI, powierzchni ciała dotkniętej zmianami, świądu, zmian w obrębie paznokci i jakości życia przez okres do 5 lat. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Długotrwałe bezpieczeństwo stosowania apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów i łuszczycą oceniano przez łączny czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat. Długoterminowe doświadczenie w prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych apremilastu było ogółem porównywalne do badań 52-tygodniowych. Choroba Behçeta Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania apremilastu oceniano w ramach wieloośrodkowego, randomizowanego badania fazy III z grupą kontrolną otrzymującą placebo (RELIEF) z udziałem pacjentów dorosłych z czynną chorobą Behçeta (BD) z owrzodzeniami w jamie ustnej. Pacjenci byli leczeni wcześniej co najmniej jednym lekiem niebiologicznym na BD w związku z owrzodzeniami w jamie ustnej i byli kandydatami do leczenia ogólnoustrojowego. Stosowanie leczenia towarzyszącego BD było niedozwolone. Kryteria rozpoznania BD opracowane przez Międzynarodową Grupę Badawczą (ang. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne International Study Group , ISG) spełniała badana populacja ze stwierdzonymi w wywiadzie zmianami skórnymi (98,6%), owrzodzeniem narządów płciowych (90,3%), objawami mięśniowo-szkieletowymi (72,5%), objawami ocznymi (17,4%), objawami ze strony ośrodkowego układu nerwowego (9,7%) lub objawami ze strony układu pokarmowego (9,2%), zapaleniem najądrza (2,4%) i zajęciem naczyń (1,4%). Pacjenci z ciężką postacią BD definiowani jako pacjenci z zajęciem głównego narządu (np. z zapaleniem opon mózgowo- rdzeniowych lub tętniakiem tętnicy płucnej) zostali wykluczeni. Zrandomizowano łącznie 207 pacjentów z BD w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę (n = 104) albo placebo (n = 103) przez 12 tygodni (faza kontrolowana placebo), a od 12. do 64. tygodnia wszyscy pacjenci przyjmowali apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę (faza leczenia substancją czynną). Pacjenci byli w wieku od 19 do 72 lat, a średni wiek wynosił 40 lat. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Średni czas trwania BD wynosił 6,84 roku. U wszystkich pacjentów stwierdzono w wywiadzie nawracające owrzodzenia w jamie ustnej z co najmniej dwoma owrzodzeniami w jamie ustnej podczas badań przesiewowych i w momencie randomizacji: średnia liczba owrzodzeń w jamie ustnej w punkcie początkowym w grupach otrzymujących apremilast i placebo wynosiła odpowiednio 4,2 i 3,9. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowiło pole powierzchni pod krzywą (ang. Area Under the Curve , AUC) dla liczby owrzodzeń w jamie ustnej od punktu początkowego do 12. tygodnia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały inne wskaźniki dotyczące owrzodzeń w jamie ustnej: wynik oceny bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej w wizualnej skali analogowej (ang. Visual Analog Scale , VAS), odsetek pacjentów bez owrzodzeń w jamie ustnej (odpowiedź całkowita), czas do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej oraz odsetek pacjentów, u których doszło do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej do 6. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia i u których w dalszym ciągu nie występowały owrzodzenia w jamie ustnej podczas żadnej wizyty przez co najmniej sześć dodatkowych tygodni w trakcie 12-tygodniowej fazy leczenia kontrolowanej placebo. Do innych punktów końcowych należały: wynik oceny aktywności zespołu Behçeta (ang. Behçet’s Syndrome Activity Score , BSAS), wynik oceny według formularza oceny obecnej aktywności BD (ang. Behçet Disease Current Activity Form , BDCAF), w tym wskaźnik obecnej aktywności BD (ang. Behçet Disease Current Activity Index , BDCAI), wrażenie aktywności choroby w ocenie pacjenta, ogólne wrażenie aktywności choroby w ocenie lekarza oraz wynik oceny według kwestionariusza oceny jakości życia w BD (ang. Behçet Disease Quality of Life Questionnaire , BD QoL). Wskaźniki dotyczące owrzodzeń w jamie ustnej Stosowanie apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę spowodowało istotną poprawę w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej, na co wskazywała wartość AUC liczby owrzodzeń w jamie ustnej od punktu początkowego do 12. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia (p<0,0001) w porównaniu z placebo. Wykazano istotną poprawę w zakresie innych wskaźników dotyczących owrzodzeń w jamie ustnej w 12. tygodniu. Tabela 6. Odpowiedź kliniczna w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej w 12. tygodniu w badaniu RELIEF (populacja ITT) CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkt końcowya Placebo N = 103 Apremilast 30 mg dwa razy na dobęN = 104 AUCb liczby owrzodzeń w jamie ustnej od punktu początkowego do 12. tygodnia (MI) Średnia LS 222,14 Średnia LS 129,54 Zmiana bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej mierzonego w skali VASc w 12. tygodniu względem wartości początkowej (MMRM) Średnia LS-18,7 Średnia LS-42,7 Odsetek uczestników, u których doszło do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej (bez owrzodzeń w jamie ustnej) do 6. tygodnia i u których w dalszym ciągu nie występowały owrzodzenia w jamie ustnej podczas żadnej wizyty przez co najmniej sześć dodatkowych tygodni w trakcie12-tygodniowej fazy leczenia kontrolowanej placebo 4,9% 29,8% Mediana czasu (w tygodniach) do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej w trakcie fazy leczenia kontrolowanej placebo 8,1 tygodnia 2,1 tygodnia Odsetek uczestników, u których wystąpiła odpowiedź całkowita w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej w12. tygodniu (NRI) 22,3% 52,9% Odsetek uczestników, u których wystąpiła odpowiedź częściowa w zakresie owrzodzeń w jamie ustnejd w12. tygodniu (NRI) 47,6% 76% CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent To Treat ); LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. Least Squares ); MI = wielokrotna imputacja (ang. Multiple Imputation ); MMRM = model efektów mieszanych wielokrotnych pomiarów (ang. Mixed-effects Model for Repeated Measures ); NRI = kwalifikacja do grupy braku odpowiedzi (ang. Non-Responder Imputation ). a Wartość p<0,0001 dla wszystkich porównań apremilastu i placebo. b AUC = pole powierzchni pod krzywą. c VAS = wizualna skala analogowa; 0 = brak bólu, 100 = najgorszy możliwy ból. d Odpowiedź częściowa w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej = zmniejszenie liczby owrzodzeń w jamie ustnej o ≥50% po punkcie początkowym (analiza eksploracyjna); nominalna wartość p – <0,0001. Spośród 104 pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę 75 pacjentów (około 72%) kontynuowało przyjmowanie tego produktu w 64. tygodniu. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne W grupie leczenia otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę obserwowano istotne zmniejszenie średniej liczby owrzodzeń w jamie ustnej i bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej w porównaniu z grupą leczenia otrzymującą placebo podczas każdej wizyty już w 1. tygodniu aż do 12. tygodnia w odniesieniu do liczby owrzodzeń w jamie ustnej (p≤0,0015) i bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej (p≤0,0035). Wśród pacjentów, których w dalszym ciągu leczono apremilastem i którzy kontynuowali udział w badaniu, poprawa w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej i zmniejszenie bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej utrzymywały się do 64. tygodnia (Ryciny 2. i 3.). Wśród pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, którzy kontynuowali udział w badaniu, odsetki pacjentów z odpowiedzią całkowitą i odpowiedzią częściową w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej utrzymywały się do 64. tygodnia (odpowiednio 53,3% i 76%). CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Rycina 2. Średnia liczba owrzodzeń w jamie ustnej w poszczególnych terminach do 64. tygodnia (populacja ITT; DAO) CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent To Treat ); DAO = analiza danych zaobserwowanych (ang. Data As Observed ). APR 30 2x/d = apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę. Uwaga: Placebo albo APR 30 mg 2x/d wskazuje grupę leczenia, do której zostali zrandomizowani pacjenci. W 12. tygodniu pacjenci z grupy leczenia otrzymującej placebo przeszli do grupy APR 30 2x/d. Termin obserwacji kontrolnej przypadał po upływie czterech tygodni po ukończeniu przez pacjentów 64. tygodnia albo czterech tygodni po przerwaniu leczenia przez pacjentów przed 64. tygodniem. Rycina 3. Średnia zmiana bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej w wizualnej skali analogowej w poszczególnych terminach do 64. tygodnia względem wartości początkowej (populacja ITT; DAO) CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne APR 30 2x/d = apremilast dwa razy na dobę; ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent-To-Treat ); DAO = analiza danych zaobserwowanych (ang. Data As Observed ) Uwaga: Placebo albo APR 30 mg 2x/d wskazuje grupę leczenia, do której zostali zrandomizowani pacjenci. W 12. tygodniu pacjenci z grupy leczenia otrzymującej placebo przeszli do grupy APR 30 2x/d. Termin obserwacji kontrolnej przypadał po upływie czterech tygodni po ukończeniu przez pacjentów 64. tygodnia albo czterech tygodni po przerwaniu leczenia przez pacjentów przed 64. tygodniem. Poprawa w zakresie ogólnej aktywności choroby Behçeta Stosowanie apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę spowodowało istotne zmniejszenie ogólnej aktywności choroby w porównaniu z placebo, na co wskazywała średnia zmiana wyników ocen BSAS (p<0,0001) i BDCAF (BDCAI, wrażenie aktywności choroby w ocenie pacjenta i ogólne wrażenie aktywności choroby w ocenie lekarza; wartości p≤0,0335 dla wszystkich trzech składowych) w 12. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu względem wartości początkowych. Wśród pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, którzy kontynuowali udział w badaniu, poprawa (średnia zmiana względem wartości początkowej) wyników ocen BSAS i BDCAF utrzymywała się do 64. tygodnia. Poprawa jakości życia Stosowanie apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę powodowało istotnie większą poprawę jakości życia w 12. tygodniu w porównaniu z placebo, na co wskazywały wyniki oceny według kwestionariusza BD QoL (p = 0,0003). Wśród pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, którzy kontynuowali udział w badaniu, poprawa wyniku oceny według kwestionariusza BD QoL utrzymywała się do 64. tygodnia. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Apremilast jest dobrze wchłaniany, z całkowitą biodostępnością po podaniu doustnym na poziomie 73%, z maksymalnym stężeniem w osoczu (C max ) występującym po czasie t max (mediana) około 2,5 godziny. Farmakokinetyka apremilastu jest liniowa, z zależnym od dawki, proporcjonalnym zwiększaniem ekspozycji ogólnoustrojowej po dawkach w zakresie 10 do 100 mg na dobę. Akumulacja jest minimalna, jeżeli apremilast podawany jest raz na dobę, i wynosi około 53% u zdrowych osób, a u pacjentów z łuszczycą, podczas podawania dwa razy na dobę 68%. Jednoczesne podawanie produktu z jedzeniem nie zmienia biodostępności, w związku z czym apremilast może być podawany z jedzeniem lub bez. Dystrybucja Około 68% apremilastu w ludzkim osoczu jest związana z białkami. Średnia pozorna objętość dystrybucji (Vd) wynosi 87 l, co wskazuje na dystrybucję leku poza naczynia. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakokinetyczne Metabolizm Apremilast jest ekstensywnie metabolizowany na drogach zależnych jak również niezależnych od CYP , włączając w to utlenianie, hydrolizę oraz koniugację, co sugeruje, że zahamowanie pojedynczego szlaku eliminacji nie będzie prowadziło do znaczącej interakcji pomiędzy lekami. Metabolizm apremilastu przez utlenienie jest w pierwszej kolejności prowadzony przez CYP3A4, z niewielkim udziałem CYP1A2 oraz CYP2A6. Po podaniu doustnym w krążeniu apremilast jest głównym komponentem. Apremilast podlega ekstensywnemu metabolizmowi, a w moczu i w kale znajduje się, odpowiednio, tylko 3% i 7% substancji czynnej. Głównym powstającym nieaktywnym metabolitem jest koniugat glukuronidowy O -demetylowanego apremilastu (M12). W związku z faktem, że apremilast jest substratem dla CYP3A4, ekspozycja na apremilast jest obniżona podczas równoczesnego podawania z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakokinetyczne W warunkach in vitro , apremilast nie hamuje ani nie indukuje enzymów należących do grupy cytochromu P450. W związku z tym jest mało prawdopodobne, aby równoczesne podawanie apremilastu z substratami cytochromami P450 wpływało na klirens i ekspozycję na substancje czynne, które są metabolizowane przez cytochromy P450. W warunkach in vitro , apremilast jest substratem i słabym inhibitorem glikoproteiny P (IC 50 >50 µM). Jednakże, nie oczekuje się wystąpienia istotnych interakcji pomiędzy lekami mediowanych przez glikoproteinę P. W warunkach in vitro , apremilast ma słaby lub żaden wpływ hamujący (IC 50 >10 µM) na transportery anionów organicznych (ang. OAT - Organic Anion Transporter ) 1 oraz OAT3, transporter kationów organicznych (ang. OCT - Organic Cation Transporter ) 2, polipeptydy transportujące aniony organiczne (ang. OAPT - Organic Anion Transporting Polypeptide ) 1B1 oraz OATP1B3 lub białko oporności raka piersi (ang. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakokinetyczne BRCP – Breast Cancer Resistance Protein ), i nie jest substratem dla tych transporterów. W związku z tym nieprawdopodobne jest wystąpienie klinicznie istotnych interakcji między lekami, podczas równoczesnego podawania apremilastu z lekami, które są substratami lub inhibitorami dla tych transporterów. Eliminacja Klirens apremilastu z osocza wynosi średnio około 10 l/h u zdrowych osób, z końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 9 godzin. Po podaniu doustnym znakowanego radioizotopami apremilastu, odpowiednio około 58% i 39% radioaktywności wykryto w moczu i w kale. Około 3% i 7% radioaktywności, odpowiednio w moczu i w kale pochodziło od apremilastu. Pacjenci w podeszłym wieku Badania dotyczące apremilastu przeprowadzono u osób młodych oraz osób w podeszłym wieku. Ekspozycja na apremilast w przypadku osób w podeszłym wieku (65 do 85 lat) była o około 13% wyższa, zgodnie z wartością pola pod krzywą AUC oraz o około 6% wyższa, zgodnie ze stężeniem C max , niż u młodszych pacjentów (18 do 55 lat). CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakokinetyczne Istnieją tylko ograniczone dane z badań klinicznych dotyczące farmakokinetyki u osób w wieku powyżej 75 lat. W przypadku pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Zaburzenie czynności nerek Nie ma istotnej różnicy w farmakokinetyce apremilastu u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek oraz dobranymi osobami zdrowymi (N = 8 dla każdej z grup). Wyniki te wskazują, że nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Dawka apremilastu powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 pc. lub klirens kreatyniny <30 ml/min). W przypadku 8 pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, którzy otrzymali apremilast w pojedynczej dawce 30 mg, wartość AUC oraz C max dla apremilastu wzrosła odpowiednio o 89% oraz 42%. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakokinetyczne Zaburzenie czynności wątroby Umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności wątroby nie wpływa na farmakokinetykę apremilastu oraz jego głównego metabolitu M12. Nie jest konieczne dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie ma dowodów na działanie immunotoksyczne, drażniące dla skóry lub fototoksyczne. Płodność oraz wczesny rozwój embrionalny W badaniu na samcach myszy dotyczącym płodności, apremilast podawany w dawkach doustnych 1, 10, 25 oraz 50 mg/kg mc./dobę nie miał wpływu na płodność samców; dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego na płodność samców była wyższa niż 50 mg/kg mc./dobę, przekraczając 3-krotnie ekspozycję kliniczną. W łączonym badaniu dotyczącym wpływu na płodność samic myszy oraz toksyczności dla rozwoju embrionalnego i płodowego z zastosowaniem dawek doustnych 10, 20, 40 oraz 80 mg/kg mc./dobę, obserwowano wydłużenie fazy płodności oraz wydłużony czas krycia po dawce 20 mg/kg mc./dobę i wyższych; niezależnie od tego, wszystkie samice myszy zostały pokryte, a leczenie nie miało wpływu na odsetek zwierząt w ciąży. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego na płodność samic wynosiła 10 mg/kg mc./dobę i była równa ekspozycji klinicznej. Rozwój embrionalny i płodowy W łączonym badaniu dotyczącym wpływu na płodność samic myszy oraz toksyczności dla rozwoju embrionalnego i płodowego z zastosowaniem dawek doustnych 10, 20, 40 oraz 80 mg/kg mc./dobę, całkowita i (lub) względna waga serc matek zwiększyła się po dawkach 20, 40 oraz 80 mg/kg mc./dobę. Obserwowano zwiększoną liczbę wczesnych resorpcji oraz zmniejszoną liczbę skostniałych skoków przy dawkach 20, 40 oraz 80 mg/kg mc./dobę. Zmniejszona waga płodów i opóźnione kostnienie kości potylicznej górnej były obserwowane po dawkach 40 oraz 80 mg/kg mc./dobę. Dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego na matkę i rozwój wynosiła 10 mg/kg mc./dobę (1,3-krotność ekspozycji klinicznej). CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniu dotyczącym toksyczności dla rozwoju embrionalnego i płodowego małp podanie dawek doustnych 20, 50, 200 oraz 1000 mg/kg mc./dobę prowadziło do zależnego od dawki wzrostu liczby straconych płodów (poronień) po dawce 50 mg/kg mc./dobę i wyższych; nie obserwowano wpływu badanego produktu na poronienia po dawce 20 mg/kg mc./dobę (1,4-krotność ekspozycji klinicznej). Rozwój prenatalny i postnatalny W badaniu dotyczącym rozwoju prenatalnego i postnatalnego apremilast podawany był doustnie ciężarnym samicom myszy w dawkach 10, 80 oraz 300 mg/kg mc./dobę od 6 dnia od rozpoczęcia ciąży do 20 dnia laktacji. Po dawce 300 mg/kg mc./dobę obserwowano zmniejszenie masy ciała matki i spowolniony wzrost masy ciała oraz jeden przypadek śmierci zwierzęcia, związanej z trudnościami w czasie porodu. Fizyczne objawy toksyczności dla matki związanej z porodem obserwowano również u jednej myszy po dawce 80 mg/kg mc./dobę oraz u jednej myszy po dawce 300 mg/kg mc./dobę. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Po dawkach ≥80 mg/kg mc./dobę (≥ 4-krotność ekspozycji klinicznej) obserwowano zwiększoną liczbę zgonów w okresie perinatalnym i postnatalnym oraz obniżoną masę ciała osesków w czasie pierwszego tygodnia laktacji. Nie obserwowano związanej z podawaniem apremilastu zmiany czasu trwania ciąży, liczby ciężarnych myszy pod koniec okresu krycia, liczby myszy, które urodziły potomstwo lub innego wpływu na rozwój u osesków po dniu 7 w okresie postnatalnym. Prawdopodobnie wpływ na rozwój osesków obserwowany w pierwszym tygodniu okresu postnatalnego był związany ze związaną ze stosowaniem apremilastu toksycznością dla osesków (zmniejszona masa ciała oraz żywotność) i (lub) brakiem opieki matczynej (częściej stwierdzano brak mleka w żołądku osesków). Wszystkie efekty związane z wpływem na rozwój obserwowano podczas pierwszego tygodnia okresu postnatalnego; nie obserwowano działań związanych z podawaniem apremilastu podczas pozostałego okresu przed i po odstawieniu od piersi matki, włączając w to dojrzewanie seksualne, zachowanie, krycie, płodność oraz parametry macicy. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dawka, po której nie obserwowano toksyczności dla matki oraz pokolenie F1 wynosiła 10 mg/kg mc./dobę (1,3-krotność ekspozycji klinicznej). Badanie dotyczące rakotwórczości Badania dotyczące rakotwórczości u myszy i szczurów wykazały brak rakotwórczości związanej z leczeniem apremilastem. Badania dotyczące genotoksyczności Apremilast nie jest genotoksyczny. Apremilast nie indukował powstawania mutacji w teście Amesa, ani aberracji chromosomowych w hodowanych ludzkich limfocytach obwodowych przy aktywacji metabolicznej i bez niej. Apremilast nie miał działania klastogennego w teście mikrojąder in vivo u myszy po dawkach do 2000 mg/kg mc./dobę. Inne badania Nie ma dowodów na działanie immunotoksyczne, drażniące dla skóry lub fototoksyczne. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna, bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hydroksypropyloceluloza Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Talk Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tabletki 30 mg zawierają również żelaza tlenek czarny (E172). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Bratiti 10 mg, 20 mg, 30 mg tabletki powlekane (zestaw do rozpoczęcia leczenia) Blistry z folii PVC/Aluminium zawierające 27 tabletek powlekanych (4 x 10 mg, 4 x 20 mg, 19 x 30 mg) w tekturowym pudełku. Bratiti 30 mg tabletki powlekane Blistry z folii PVC/Aluminium zawierające 14 tabletek powlekanych w opakowaniach po 56 lub 168 tabletek w tekturowym pudełku. CHPL leku Bratiti, tabletki powlekane, 30 mg Dane farmaceutyczne Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Apremilast Krka, 10 mg, tabletki powlekane Apremilast Krka, 20 mg, tabletki powlekane Apremilast Krka, 30 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Apremilast Krka, 10 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg apremilastu. Apremilast Krka, 20 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg apremilastu. Apremilast Krka, 30 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg apremilastu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Apremilast Krka, 10 mg, tabletki powlekane Różowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z oznakowaniem 10 po jednej stronie tabletki. Wymiary tabletki: średnica około 6 mm. Apremilast Krka, 20 mg, tabletki powlekane Pomarańczowobrązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z oznakowaniem 20 po jednej stronie tabletki. Wymiary tabletki: średnica około 8 mm. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Apremilast Krka, 30 mg, tabletki powlekane Jasnobrązowofioletowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z oznakowaniem 30 po jednej stronie tabletki. Wymiary tabletki: średnica około 10 mm CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Łuszczycowe zapalenie stawów Produkt leczniczy Apremilast Krka podawany w monoterapii lub łącznie z lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (LMPCh) jest wskazany do leczenia czynnego łuszczycowego zapalenia stawów (ang. active psoriatic arthritis, PsA) u dorosłych pacjentów, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie LMPCh, lub u których wystąpiła nietolerancja przy wcześniejszym leczeniu LMPCh (patrz punkt 5.1). Łuszczyca Produkt leczniczy Apremilast Krka jest wskazany do leczenia przewlekłej łuszczycy plackowatej o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi, mają przeciwwskazania, lub u których występuje nietolerancja na inny rodzaj leczenia systemowego, włączając w to leczenie z wykorzystaniem cyklosporyny, metotreksatu, lub psoralenu i światła ultrafioletowego A (PUVA). CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Wskazania do stosowania Choroba Behçeta Produkt leczniczy Apremilast Krka jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych z owrzodzeniami w jamie ustnej związanymi z chorobą Behçeta (ang. Behçet’s Disease, BD), którzy są kandydatami do leczenia systemowego. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Apremilast Krka powinno zostać rozpoczęte przez specjalistę doświadczonego w diagnostyce i leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów lub choroby Behçeta. Dawkowanie Zalecana dawka apremilastu to 30 mg w podaniu doustnym dwa razy na dobę, co około 12 godzin (tj. rano i wieczorem), niezależnie od posiłków. Konieczne jest początkowe ustalenie dawki, zgodnie ze schematem przedstawionym poniżej w Tabeli 1. Po początkowym ustaleniu dawki nie jest konieczne powtarzanie tej procedury. Tabela 1. Schemat ustalania dawki CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Dawkowanie Dzień 1 Dzień 2 Dzień 3 Dzień 4 Dzień 5 Dzień 6 i kolejne rano rano wieczorem rano wieczorem rano wieczorem rano wieczorem rano wieczorem 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Dawkowanie Jeżeli pacjent nie przyjmie dawki, kolejna powinna zostać przyjęta tak szybko, jak jest to możliwe. Jeżeli zbiegnie się to z czasem przyjęcia kolejnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki, ale przyjąć kolejną o wyznaczonej porze. W czasie kluczowych badań klinicznych największą poprawę obserwowano w czasie pierwszych 24 tygodni leczenia w przypadku łuszczycowego zapalenia stawów i łuszczycy oraz w czasie pierwszych 12 tygodni leczenia w przypadku BD. Jeżeli po upływie tego okresu u pacjenta nie zaobserwuje się odpowiedzi klinicznej, należy ponownie poddać ocenie stosowane leczenie. Odpowiedź pacjenta na leczenie powinna podlegać regularnej ocenie. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów należących do tej grupy (patrz punkty 4.8 oraz 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Dawkowanie U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml na minutę, zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta) dawka apremilastu powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę. W tej grupie pacjentów, podczas początkowego ustalania dawki zaleca się podawanie apremilastu tylko w godzinach rannych wg schematu przedstawionego w Tabeli 1; dawki popołudniowe (wieczorem) należy pominąć (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apremilastu u dzieci w wieku od 0 do 17 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produktu leczniczy Apremilast Krka przeznaczony jest do podania doustnego. Tabletki powlekane należy połykać w całości, niezależnie od posiłków. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6). CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Biegunka, nudności i wymioty W doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano przypadki ciężkiej biegunki, nudności i wymiotów związane ze stosowaniem apremilastu. Większość zdarzeń wystąpiła w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia. W niektórych przypadkach pacjenci zostali poddani hospitalizacji. Pacjenci w wieku 65 lat i powyżej mogą być narażeni na zwiększone ryzyko powikłań. Jeśli u pacjenta pojawi się ciężka biegunka, nudności lub wymioty, może być konieczne przerwanie leczenia apremilastem. Zaburzenia psychiczne Stosowanie apremilastu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zaburzeń psychicznych takich jak bezsenność i depresja. Obserwowano przypadki myśli i zachowań samobójczych, w tym samobójstw, zarówno u pacjentów, którzy przebyli depresję, jak i u osób bez depresji w wywiadzie (patrz punkt 4.8). CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Specjalne środki ostrozności W przypadku pacjentów zgłaszających występowanie w przeszłości lub obecnie objawów psychicznych, lub jeśli planowane jest jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi mogącymi wywołać objawy psychiczne, należy starannie ocenić ryzyko i korzyści związane z rozpoczęciem lub kontynuacją leczenia apremilastem. Należy poinstruować pacjentów i opiekunów, że powinni zgłosić lekarzowi wszelkie zmiany zachowania lub nastroju oraz występowanie myśli samobójczych. Jeśli u pacjenta pojawiły się lub nasiliły objawy psychiczne, występują myśli samobójcze lub miały miejsce próby samobójcze, zaleca się przerwanie leczenia apremilastem . Ciężkie zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek dawka produktu leczniczego Apremilast Krka powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę (patrz punkty 4.2 oraz 5.2). Pacjenci z niedowagą W przypadku pacjentów, u których na początku leczenia występuje niedowaga należy regularnie monitorować masę ciała. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Specjalne środki ostrozności W przypadku niewyjaśnionego i istotnego klinicznie spadku masy ciała pacjenci powinni zostać zbadani przez lekarza; należy rozważyć przerwanie leczenia. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie silnego induktora cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), ryfampicyny, prowadziło do spadku ogólnoustrojowej ekspozycji na apremilast, co mogło prowadzić do zmniejszenia skuteczności apremilastu. W związku z tym, nie zaleca się stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyny, fenobarbitalu, karbamazepiny, fenytoiny oraz ziela dziurawca zwyczajnego) łącznie z apremilastem. Jednoczesne podawanie apremilastu z dawkami wielokrotnymi ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia powierzchni pod krzywą (AUC) stężenia apremilastu oraz zmniejszenia maksymalnego stężenia w surowicy (C max ) odpowiednio o około 72% oraz 43%. Ekspozycja na apremilast jest zmniejszona podczas równoczesnego podawania z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną), co może prowadzić do osłabienia odpowiedzi klinicznej. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Interakcje W badaniach klinicznych apremilast podawano równolegle do leczenia miejscowego (włączając w to kortykosteroidy, szampon ze smołą pogazową oraz preparaty do stosowania na skórze głowy zawierające kwas salicylowy) oraz fototerapii z wykorzystaniem światła UV-B. Nie stwierdzono istotnej interakcji pomiędzy ketokonazolem a apremilastem. Apremilast może być podawany z silnym inhibitorem CYP3A4, takim jak ketokonazol. Nie stwierdzono istotnej interakcji pomiędzy apremilastem a metotreksatem u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów. Apremilast może być podawany z metotreksatem. Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej pomiędzy apremilastem a doustnymi lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol i norgestimat. Apremilast może być podawany z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym mogące zajść w ciążę Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć, że kobieta jest w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym mogące zajść w ciążę powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcyjną, aby zapobiec zajściu w ciążę podczas leczenia. Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania apremilastu u kobiet w okresie ciąży. Apremilast jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Stosowanie apremilastu w okresie ciąży prowadziło do utraty zarodka i (lub) płodu u myszy i małp, obniżenia masy płodu oraz opóźnienia kostnienia u myszy po podaniu w dawkach większych niż największe zalecane do stosowania u ludzi. Nie obserwowano takiego działania u zwierząt przy ekspozycji 1,3 razy wyższej niż ekspozycja kliniczna (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Apremilast został wykryty w mleku karmiących myszy (patrz punkt 5.3). CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie wiadomo, czy apremilast lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią, i w związku z tym apremilast nie powinien być stosowany w czasie karmienia piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. W badaniach na myszach nie obserwowano wpływu na płodność u samców przy ekspozycji trzykrotnie przekraczającej ekspozycję po podaniu dawek leczniczych, a u samic przy ekspozycji na poziomie ekspozycji po podaniu dawek leczniczych. Wyniki badań przedklinicznych w zakresie wpływu na płodność, patrz punkt 5.3. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Apremilast nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane objawy niepożądane związane ze stosowaniem apremilastu w łuszczycowym zapaleniu stawów i łuszczycy to zaburzenia czynności układu pokarmowego, włączając w to biegunkę (15,7%) oraz nudności (13,9%). Do innych najczęściej występujących objawów niepożądanych można zaliczyć zakażenia górnych dróg oddechowych (8,4%), ból głowy (7,9%) oraz napięciowy ból głowy (7,2%). Objawy te w większości mają charakter łagodny lub umiarkowany. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane apremilastu stosowanego w BD to: biegunka (41,3%), nudności (19,2%), ból głowy (14,4%), zakażenie górnych dróg oddechowych (11,5%), ból w nadbrzuszu (8,7%), wymioty (8,7%) i ból pleców (7,7%), które najczęściej mają nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego występowały na ogół w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia i zazwyczaj przemijały w ciągu czterech tygodni. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Działania niepożądane Nadwrażliwość obserwowana jest niezbyt często (patrz punkt 4.3). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych apremilastem zostały przedstawione poniżej, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (ang. system organ class, SOC) oraz częstością występowania. Dla każdego z układów lub narządów objawy niepożądane ułożone zostały w kolejności odpowiadającej zmniejszającej się ciężkości. Działania niepożądane określono w oparciu o dane uzyskane w czasie badań klinicznych apremilastu oraz o doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania objawów niepożądanych odpowiada częstości zgłaszanej w grupie otrzymującej apremilast w czterech badaniach klinicznych fazy III u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów (n = 1945) lub w dwóch badaniach fazy III przeprowadzonych u pacjentów z łuszczycą (n = 1184) oraz w badaniu fazy III u pacjentów z chorobą Behçeta (n = 207) (w Tabeli 2. przedstawiono najwyższą wartość z obu grup ). CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Działania niepożądane Częstość została zdefiniowana jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2. Sumaryczne zestawienie objawów niepożądanych występujących u pacjentów leczonych w łuszczycowym zapaleniu stawów, łuszczycy i chorobie Behçeta (BD) CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość Objaw niepożądany Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenia górnych dróg oddechowycha Często Zapalenie oskrzeli Zapalenia w obrębie nosogardzieli* Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Zmniejszony apetyt* Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność Depresja Niezbyt często Myśli i zachowania samobójcze Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy*, a Często Migrena* Napięciowy ból głowy* Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka* Nudności* CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Działania niepożądane Często Wymioty* Niestrawność Przyspieszone ruchy robaczkowe jelit Ból w górnej części brzucha* Refluks żołądkowo-przełykowy Niezbyt często Krwotok z przewodu pokarmowego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często Wysypka Pokrzywka Nieznana Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowei tkanki łącznej Często Ból pleców* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Zmęczenie Badania diagnostyczne Niezbyt często Obniżona masa ciała CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Działania niepożądane * Przynajmniej jeden z tych objawów by zgłaszany jako ciężki a W przypadku ŁZS i łuszczycy częstość występowania została określona jako często. Opis wybranych objawów niepożądanych Zaburzenia psychiczne W badaniach klinicznych i doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano niezbyt częste przypadki myśli i zachowań samobójczych, natomiast dokonane samobójstwa zgłaszano po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Należy poinstruować pacjentów i opiekunów, że powinni zgłosić lekarzowi wszelkie myśli samobójcze (patrz punkt 4.4). Obniżona masa ciała Masa ciała pacjentów w czasie badań klinicznych była sprawdzana rutynowo. Średnie zmniejszenie masy ciała u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów i łuszczycą leczonych apremilastem przez okres do 52 tygodni wyniosło 1,99 kg. U 14,3% pacjentów obserwowano zmniejszenie masy ciała o 5-10%, podczas gdy w przypadku 5,7% pacjentów leczonych apremilastem obserwowano spadek masy ciała o więcej niż 10%. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Działania niepożądane Żaden z tych pacjentów nie miał jawnych klinicznie objawów spowodowanych utratą masy ciała. W przypadku 0,1% pacjentów leczonych apremilastem konieczne było przerwanie leczenia z powodu spadku masy ciała. Średni obserwowany spadek masy ciała u pacjentów z BD leczonych apremilastem przez 52 tygodnie wynosił 0,52 kg. Łącznie u 11,8% pacjentów przyjmujących apremilast obserwowano spadek masy ciała o 5–10%, natomiast u 3,8% pacjentów przyjmujących apremilast obserwowano spadek masy ciała o więcej niż 10%. U żadnego z tych pacjentów nie występowały jawne skutki kliniczne spadku masy ciała. Żaden z pacjentów nie przerwał udziału w badaniu z powodu działania niepożądanego w postaci zmniejszenia masy ciała. Należy zapoznać się z dodatkowymi ostrzeżeniami w punkcie 4.4 w odniesieniu do pacjentów, u których na początku leczenia występuje niedowaga. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Działania niepożądane Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Z danych zgromadzonych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wynika, że pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) mogą być narażeni na wyższe ryzyko powikłań w postaci ciężkiej biegunki, nudności i wymiotów (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie oceniono bezpieczeństwa stosowania apremilastu u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą lub chorobą Behçeta i z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek W badaniach klinicznych dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów, łuszczycy lub choroby Behçeta profil bezpieczeństwa u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek był porównywalny do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie oceniono bezpieczeństwa stosowania apremilastu u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą lub chorobą Behçeta z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Działania niepożądane Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02 222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Przeprowadzono badania apremilastu na zdrowych osobach przy zastosowaniu maksymalnej całkowitej dobowej dawki 100 mg (50 mg dwa razy na dobę) podawanej przez 4,5 doby, nie obserwując toksyczności ograniczającej dawkowanie. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta w kierunku oznak i objawów niepożądanych oraz rozpoczęcie właściwego leczenia objawowego. W przypadku przedawkowania zaleca się wdrożenie leczenia objawowego oraz podtrzymującego. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: l eki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA32 Mechanizm działania Apremilast, doustny małocząsteczkowy inhibitor fosfodiesterazy 4 (PDE4), działa wewnątrzkomórkowo modulując szlaki przekaźników pro- i przeciwzapalnych. PDE4 jest fosfodiesterazą cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i główną fosfodiesterazą w komórkach zapalnych. Obniżenie poziomu PDE4 prowadzi do wzrostu stężenia wewnątrzkomórkowego cAMP, co wtórnie prowadzi do zmniejszenia odpowiedzi zapalnej poprzez modyfikację ekspresji TNF-α, IL-23, IL-17 i innych cytokin zapalnych. Cykliczny AMP moduluje również stężenie cytokin przeciwzapalnych, takich jak IL-10. Te przekaźniki pro- i przeciwzapalne pełnią również rolę w rozwoju łuszczycowego zapalenia stawów oraz łuszczycy. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Działanie farmakodynamiczne W badaniach klinicznych u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów apremilast znacząco, ale nie całkowicie, obniżał stężenie IL-1α, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1β, MMP-3 oraz TNF-α w osoczu. Po 40 tygodniach leczenia apremilastem obserwowano zmniejszenie stężenia IL-17 oraz IL-23, oraz zwiększenie stężenia IL-10 w osoczu. W badaniach klinicznych u pacjentów z łuszczycą podawanie apremilastu prowadziło do zmniejszenia grubości zmian skórnych, infiltracji komórek zapalnych oraz ekspresji genów prozapalnych, włączając w to geny indukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS), IL-12/IL-23p40, IL-17A, IL-22 oraz IL-8. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z BD leczonych apremilastem występował istotny dodatni związek pomiędzy zmianą stężenia TNF-alfa w osoczu a skutecznością kliniczną mierzoną w oparciu o liczbę owrzodzeń w jamie ustnej. Apremilast podawany w dawce 50 mg dwa razy na dobę nie prowadził do wydłużenia odstępu QT u zdrowych osób. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Badania kliniczne skuteczności i bezpieczeństwa Łuszczycowe zapalenie stawów Bezpieczeństwo stosowania oraz skuteczność apremilastu zostały poddane ocenie w 3 wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, badaniach klinicznych kontrolowanych z wykorzystaniem placebo (badania PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3). Wszystkie badania były zaprojektowane podobnie i przeprowadzone z udziałem dorosłych pacjentów z aktywnym łuszczycowym zapaleniem stawów (≥ 3 spuchnięte stawy oraz ≥ 3 tkliwe stawy), pomimo wcześniejszego leczenia małocząsteczkowymi lub biologicznymi LMPCh. Grupa 1493 pacjentów została poddana randomizacji i pacjentom z każdej z powstałych podgrup podawano placebo, apremilast w dawce 20 mg lub apremilast w dawce 30 mg doustnie dwa razy na dobę. U pacjentów włączonych do badań rozpoznano łuszczycowe zapalenie stawów trwające przynajmniej 6 miesięcy. W badaniu PALACE 3 wymagane było również występowanie przynajmniej jednej zmiany skórnej (o średnicy przynajmniej 2 cm). CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Apremilast był stosowany w monoterapii (34,8%) lub w połączeniu ze stałymi dawkami małocząsteczkowych LMPCh (65,2%). Pacjenci otrzymujący apremilast w połączeniu z metotreksatem (MTX, ≤ 25 mg/tydzień, 54,5%), sulfasalazyną (SSZ, ≤ 2 g/dobę, 9,0%) lub leflunomidem (LEF; ≤ 20 mg/dobę, 7,4%). Niedozwolone było równoczesne podawanie produktu z biologicznymi LMPCh, włączając w to inhibitory TNF. Pacjenci z każdym z podtypów łuszczycowego zapalenia stawów zostali włączeni do opisanych trzech badań, włączając w to pacjentów z symetrycznym zapaleniem stawów (62,0%), pacjentów z niesymetrycznym zapaleniem kilku stawów (26,9%), pacjentów z zapaleniem stawu międzypaliczkowego dalszego (6,2%), pacjentów z okaleczającym zapaleniem stawów (2,7%) oraz pacjentów z dominującym zapaleniem stawów kręgosłupa (2,1%). Włączeni do badania zostali pacjenci, u których uprzednio stwierdzono entezpatię (63%) lub zapalenie stawów palców (42%). CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Łącznie 76,4% pacjentów było uprzednio leczonych z wykorzystaniem wyłącznie małocząsteczkowych LMPCh, natomiast 22,4% pacjentów było uprzednio leczonych biologicznymi LMPCh, włączając w to 7,8% pacjentów, u których wcześniejsze leczenie biologicznymi LMPCh skończyło się niepowodzeniem. Mediana czasu trwania łuszczycowego zapalenia stawów wynosiła 5 lat. Zgodnie z planem badania, pacjenci u których tkliwość i opuchlizna stawów nie zmniejszyła się o co najmniej 20% w 16 tygodniu, uznawani byli za pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź kliniczna. Grupa przyjmująca placebo uznana została za grupę pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź kliniczna i została poddana zaślepionej randomizacji w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej apremilast w dawce 20 mg dwa razy na dobę lub do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę. W tygodniu 24 wszyscy pacjenci otrzymujący do tego momentu placebo zaczęli otrzymywać apremilast w dawcę 20 lub 30 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Po 52 tygodniach leczenia pacjenci mogli dalej otrzymywać apremilast w dawce 20 mg lub 30 mg w ramach długoterminowego, prowadzonego metodą otwartej próby badania będącego przedłużeniem badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 przez łączny czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat (260 tygodni). Celem pierwszorzędowym był odsetek pacjentów, którzy w 16 tygodniu osiągnęli odpowiedź 20 w skali American College of Rheumatology (ACR). Leczenie apremilastem skutkowało w tygodniu 16 znaczącą poprawą w zakresie objawów i oznak łuszczycowego zapalenia stawów na poziomie ACR 20, w porównaniu do grupy przyjmującej placebo. Odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wystąpiła odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 (odpowiedzi na leczenie w badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3, oraz w zbiorczych danych z badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3), dla apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę zostały pokazane w Tabeli 3. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 utrzymała się do 24 tygodnia. W przypadku pacjentów, którzy już na początku zostali przydzieleni do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, w oparciu o zbiorcze dane z badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3, odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 utrzymała się do 52 tygodnia (Rycina 1.). Tabela 3. Odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie spełniającą kryteria ACR w badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 oraz w zbiorczych danych z tych badań w 16 tygodniu CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne PALACE 1 PALACE 2 PALACE 3 DANE ZBIORCZE Na Placebo+/-LMPChN = 168 Apremilast 30 mgdwa razy na dobę+/-LMPCh N = 168 Placebo+/-LMPChN = 159 Apremilast 30 mgdwa razy na dobę+/-LMPChN = 162 Placebo+/-LMPChN = 169 Apremilast 30 mgdwa razy na dobę+/-LMPChN = 167 Placebo+/-LMPChN = 496 Apremilast 30 mgdwa razy na dobę+/-LMPChN = 497 ACR 20a Tydzień16 19,0% 38,1%** 18,9% 32,1%* 18,3% 40,7%** 18,8% 37,0%** ACR 50 Tydzień16 6,0% 16,1%* 5,0% 10,5% 8,3% 15,0% 6,5% 13,9%** ACR 70 Tydzień16 1,2% 4,2% 0,6% 1,2% 2,4% 3,6% 1,4% 3,0% CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne * p ≤ 0,01 grupa otrzymująca apremilast vs. grupa otrzymująca placebo **p ≤ 0,001 grupa otrzymująca apremilast vs. grupa otrzymująca placebo a N oznacza liczbę pacjentów randomizowanych i leczonych Rycina 1. Odsetek pacjentów z odpowiedzią kliniczną na poziomie ACR 20/50/70 w 52 tygodniu w zbiorczej analizie danych z badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 (NRI*) CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne *NRI: Brak danych dotyczących odpowiedzi. Pacjenci, którzy przerwali leczenie przed punktem czasowym oraz pacjenci, w przypadkuktórych dostępne dane były niewystarczające dla określenia poziomu odpowiedzi w punkcie czasowym, byli traktowani jak pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź kliniczna. Spośród 497 pacjentów początkowo przydzielonych przez randomizację do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, 375 (75%) pacjentów kontynuowało leczenie w 52 tygodniu. W grupie tej odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 wynosił w 52 tygodniu odpowiednio 57%, 25% oraz 11%. Spośród 497 pacjentów początkowo przydzielonych przez randomizację do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, 375 (75%) pacjentów zostało włączonych do długoterminowych badań przedłużonych, a spośród nich 221 (59%) pacjentów kontynuowało leczenie w 260 tygodniu. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź na leczenie zgodnie z kryterium ACR w długoterminowych, prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych utrzymywała się przez okres do 5 lat. Odpowiedź kliniczna obserwowana u pacjentów należących do grupy leczonej apremilastem w przypadku równoczesnego podawania LMPCh (włączając w to MTX), była podobna do obserwowanej podczas monoterapii. Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20, był wyższy w 16 tygodniu w grupie pacjentów przyjmujących wcześniej LMPCh lub leki biologiczne, niż w grupie pacjentów przyjmujących placebo. Podobna odpowiedź na leczenie zgodnie z kryterium ACR wystąpiła w przypadku pacjentów z różnymi typami łuszczycowego zapalenia stawów, włączając w to pacjentów z zapaleniem stawów międzypaliczkowych dalszych (DIP). Liczba pacjentów z okaleczającym zapaleniem stawów oraz dominującym zapaleniem stawów kręgosłupa była zbyt niska, aby pozwolić na wiarygodną ocenę. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3, w 16 tygodniu obserwowano poprawę w Skali Aktywności Choroby (DAS) 28, mierzonej poprzez poziom białka C-reaktywnego (CRP) oraz zwiększenie odsetka pacjentów którzy spełnili zmodyfikowane kryteria odpowiedzi łuszczycowego zapalenia stawów (wskaźnik PsARC), w przypadku pacjentów z grupy leczonej apremilastem, w porównaniu do pacjentów z grupy przyjmującej placebo (nominalne wartości p wynosiły odpowiednio p< 0,0004 i p≤ 0,0017). Poprawa wyniku DAS28(CRP) utrzymała się do 24 tygodnia. Poprawa wyniku DAS28(CRP) i poprawa wskaźnika PsARC utrzymały się do 52 tygodnia u pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast. Poprawę parametrów aktywności obwodowej, typowych dla łuszczycowego zapalenia stawów (np. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne liczba opuchniętych stawów, liczba bolesnych/tkliwych stawów, palce ze stanem zapalnym oraz zapalenie przyczepów ścięgnistych) oraz poprawę zmian skórnych związanych z łuszczycą, obserwowano w 16 i 24 tygodniu u pacjentów należących do grupy przyjmującej apremilast. Opisana poprawa utrzymała się do 52 tygodnia u pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast. W prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych odpowiedź kliniczna w zakresie tych samych parametrów aktywności obwodowej i zmian skórnych związanych z łuszczycą utrzymywała się przez czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat. Funkcje fizyczne oraz jakość życia zależna od stanu zdrowia U pacjentów leczonych apremilastem wykazano znaczącą poprawę funkcji fizycznych, zgodnie ze zmianą od wartości początkowej wartości współczynnika niepełnosprawności w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia (ang. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Health Assessment Questionnaire , HAQ-DI), w porównaniu do placebo w 16 tygodniu w badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 oraz w danych zebranych. Poprawa wyniku HAQ-DI utrzymała się do 24 tygodnia. W przypadku pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, zmiana wartości HAQ-DI w 52 tygodniu w stosunku do wartości początkowej wyniosła -0,333, zgodnie ze zbiorczym wynikiem otwartej fazy badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3. W badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 wykazano w 16 i 24 tygodniu znaczącą poprawę jakości życia zależnej od stanu zdrowia u pacjentów leczonych apremilastem w porównaniu do grupy przyjmującej placebo, zgodnie z analizą zmiany funkcjonowania fizycznego (PF) zgodnie z Kwestionariuszem Oceny Jakości Życia, wersja 2 (ang. Short Form Health Survey version 2 , SF-36v2), oraz oceną uzyskaną w Kwestionariuszu Oceny Funkcjonalnej Osób Przewlekle Chorych (ang. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue, FACIT-F). Poprawa w wyniku FACIT-F utrzymała się do 52 tygodnia w przypadku pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast. W prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych poprawa funkcji fizycznych ocenionych za pomocą HAQ-DI i aspektu PF w kwestionariuszu SF36v2 oraz wyniku FACIT-F utrzymywała się przez czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat. Łuszczyca Bezpieczeństwo i skuteczność apremilastu zostały poddane ocenie w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych z wykorzystaniem placebo (badania ESTEEM 1 oraz ESTEEM 2), w których wzięło udział w łącznie 1257 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej łuszczyca plackowatą, u których powierzchnia ciała dotknięta zmianami stanowiła ≥ 10%, wskaźnik rozległości i nasilenia łuszczycowych zmian skórnych (ang. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Psoriasis Area and Severity Index, PASI) wynosił ≥ 12, wskaźnik statycznej Ogólna Ocena przez Lekarza (ang. static Physician Global Assessment, sPGA) wynosił ≥ 3 (umiarkowana lub ciężka) oraz którzy byli kandydatami do fototerapii lub leczenia ogólnoustrojowego. Do 32 tygodnia badania te miały podobny schemat. W przypadku obu badań pacjenci zostali przydzieleni przez randomizację w stosunku 2:1 do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę lub placebo przez 16 tygodni (faza kontrolowana z wykorzystaniem placebo). W tygodniach 16-32 wszyscy pacjenci otrzymywali apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę (faza podtrzymująca). Podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia (tygodnie 32-52), pacjenci początkowo przydzieleni do grupy przyjmującej apremilast, u których nastąpiła przynajmniej 75% zmniejszenie współczynnika PASI (PASI-75) (ESTEEM 1) lub 50% zmniejszenie współczynnika PASI (PASI-50) (ESTEEM 2) w 32 tygodniu byli ponownie randomizowani do grupy przyjmującej placebo lub do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci, którzy w tej fazie zostali przydzieleni przez randomizację do grupy przyjmującej placebo i u których odpowiedź zmniejszyła się poniżej poziomu PASI-75 (ESTEEM 1) lub zmniejszyła się poniżej poziomu 50% wartość poprawy wskaźnika PASI w odniesieniu do wartości początkowej w 32 tygodniu (ESTEEM 2) byli ponownie leczeni apremilastem w dawce 30 mg dwa razy na dobę. Pacjenci, u których nie wystąpiła poprawa mierzona współczynnikiem PASI do 32 tygodnia lub pacjenci, którzy początkowo byli randomizowani do grupy otrzymującej placebo kontynuowali przyjmowanie apremilastu do 52 tygodnia. W ramach badania dozwolone było miejscowe stosowanie na twarzy, pachach oraz pachwinach kortykosteroidów o niskiej mocy, szamponów ze smołą pogazową i/lub preparatów do stosowania na skórze głowy zawierających kwas salicylowy. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Ponadto, pacjenci, którzy w 32 tygodniu nie osiągnęli poprawy na poziomie PASI-75 w badaniu ESTEEM 1 lub na poziomie PASI-50 w badaniu ESTEEM 2, mogli stosować miejscowe leki przeciwko łuszczycy i (lub) fototerapię równolegle do apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę. Po 52 tygodniach leczenia pacjenci mogli dalej otrzymywać apremilast w dawce 30 mg w ramach długoterminowego, prowadzonego metodą otwartej próby badania będącego przedłużeniem badań ESTEEM 1 i ESTEEM 2 przez łączny czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat (260 tygodni). W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wystąpiła odpowiedź kliniczna na poziomie PASI-75. Głównym drugorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wskaźnik sPGA miała wartość czysty (0) lub prawie czysty (1). CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Średni współczynnik PASI na początku wynosił 19,07 (mediana 16,80), natomiast odsetek pacjentów ze wskaźnikiem sPGA równym 3 (umiarkowane) oraz 4 (ciężkie) wynosił na początku odpowiednio 70,0% oraz 29,8%, ze średnią powierzchnia ciała dotknięta zmianami na początku na poziomie 25,19% (mediana 21,0%). Około 30% wszystkich pacjentów poddało się wcześniej fototerapii, natomiast 54% otrzymywało wcześniej konwencjonalne leczenie ogólnoustrojowe i (lub) biologiczne łuszczycy (włączając w to nieodpowiadających na leczenie), z czego 37% otrzymywało wcześniej konwencjonalne leczenie ogólnoustrojowe, natomiast 30% poddało się leczeniu biologicznemu. Około jedna trzecia pacjentów nie otrzymała wcześniej fototerapii ani konwencjonalnego czy biologicznego leczenia systemowego. U 18% wszystkich pacjentów stwierdzono łuszczycowe zapalenie stawów w wywiadzie. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-50, -75 oraz -90, a wskaźnik sPGA miał wartość czysty (0) lub prawie czysty (1), zostały zaprezentowane w poniższej Tabeli 4. Leczenie apremilastem prowadziło do znaczącej poprawy przy umiarkowanej do ciężkiej łuszczycy plackowatej w porównaniu do placebo, jak wykazano poprzez odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu poprawa kliniczna była na poziomie PASI-75. W 16 tygodniu określono również odpowiedź mierzoną wskaźnikiem sPGA, oraz odpowiedź na poziomie PASI-50 i PASI-90. Ponadto, dla apremilastu wykazano korzyści z leczenia w wielu postaciach łuszczycy, włączając w to świąd, chorobę paznokci, objawy w rejonie owłosionej skóry głowy oraz wskaźniki jakości życia. Tabela 4. Odpowiedź kliniczna w 16 tygodniu w badaniach ESTEEM 1 oraz ESTEEM 2 (FAS a ( ang. Full Analysis Set,), LOCF b (ang. Last Observation Carried Forward) ) CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ESTEEM 1 ESTEEM 2 Placebo Apremilast Placebo Apremilast w dawce 30 mg w dawce 30 mg dwa razy na dwa razy na dobę* dobę* N 282 562 137 274 PASIc 75, n (%) 15 (5,3) 186 (33,1) 8 (5,8) 79 (28,8) Wskaźnik sPGAd czysty lub prawie czysty, n (%) 11 (3,9) 122 (21,7) 6 (4,4) 56 (20,4) PASI 50, n (%) 48 (17,0) 330 (58,7) 27 (19,7) 152 (55,5) PASI 90, n (%) 1 (0,4) 55 (9,8) 2 (1,5) 24 (8,8) Procentowa zmiana BSAe (%), -6,9 -47,8 -6,1 -48,4 średnia ± SD ± 38,95 ± 38,48 ± 47,57 ± 40,78 Zmiana świądu VASf (mm), -7,3 -31,5 -12,2 -33,5 średnia ± SD ± 27,08 ± 32,43 ± 30,94 ± 35,46 Zmiana DLQIg -2,1 -6,6 -2,8 -6,7 średnia ± SD ± 5,69 ± 6,66 ± 7,22 ± 6,95 Zmiana SF-36 MCSh, -1,02 2,39 0,00 2,58 średnia ± SD ± 9,161 ± 9,504 ± 10,498 ± 10,129 CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne * p < 0,0001 grupa otrzymująca apremilast vs. grupa otrzymująca placebo, poza wartością PASI 90 oraz zmianą SF-36 MCS w badaniu ESTEEM 2, gdzie wartości wyniosły odpowiednio p = 0,0042 i p = 0,0078. a FAS = pełny zestaw analiz b LOCF = przeniesienie poprzedniej obserwacji do kolejnego punktu c PASI = wskaźnik rozległości i nasilenia łuszczycowych zmian skórnych d sPGA = statyczna Ogólna Ocena przez Lekarza e BSA = powierzchnia ciała f VAS = wizualna skala analogowa; 0 = najlepiej, 100 = najgorzej g DLQI = Wskaźnik Wpływu Dolegliwości Skórnych na Jakość Życia (ang. Dermatology Life Quality Index , DLQI); 0 = najlepiej, 30 = najgorzej h SF-36 MCS = skrócony kwestionariusz efektu medycznego, 36-punktowy kwestionariusz oceny jakości życia, podsumowanie elementu dotyczącego zdrowia psychicznego Korzyść kliniczna wynikająca ze stosowania apremilastu została wykazana w wielu podgrupach, zdefiniowanych na podstawie wyjściowych parametrów demograficznych oraz charakterystyki klinicznej schorzenia (w tym czas trwania łuszczycy oraz pacjentów, u których stwierdzono łuszczycowe zapalenie stawów w wywiadzie). CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Korzyść kliniczną wynikającą ze stosowania apremilastu wykazano również niezależnie od tego, czy pacjent uprzednio był leczony w kierunku łuszczycy i niezależnie od wcześniejszej odpowiedzi na leczenie. Podobny odsetek odpowiedzi stwierdzono we wszystkich kategoriach wagowych. Odpowiedź na apremilast w porównaniu do placebo była szybka, ze znaczną poprawą w zakresie objawów i oznak łuszczycy, włączając w to wskaźnik PASI, dyskomfort/ból skóry oraz świąd w 2 tygodniu. Ogólnie, odpowiedź mierzona za pomocą wskaźnika PASI została osiągnięta w 16 tygodniu i utrzymana do 32 tygodnia. W obu badaniach, średnia procentowa zmiana wskaźnika PASI w porównaniu do stanu początkowego była niezmienna podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia w przypadku pacjentów ponownie randomizowanych w 32 tygodniu do grupy przyjmującej apremilast (Tabela 5.). Tabela 5. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Utrzymanie się efektów działania wśród pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w tygodniu 0 oraz ponownie randomizowanych do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w tygodniach od 32 do 52 CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Punktczasowy ESTEEM 1 ESTEEM 2 Pacjenci, u którychw 32 tygodniu wystąpiła poprawa napoziomie PASI-75 Pacjenci, u którychw 32 tygodniu wystąpiła poprawa napoziomie PASI-50 Procentowa zmiana wskaźnika PASI w stosunku do stanu początkowego,średnia(%) ± SDa Tydzień 16 -77,7 ± 20,30 -69,7 ± 24,23 Tydzień 32 -88 ± 8,30 -76,7 ± 13,42 Tydzień 52 -80,5 ± 12,60 -74,4 ± 18,91 Zmiana DLQI w stosunku do stanu początkowego, średnia(%) ± SDa Tydzień 16 -8,3 ± 6,26 -7,8 ± 6,41 Tydzień 32 -8,9 ± 6,68 -7,7 ± 5,92 Tydzień 52 -7,8 ± 5,75 -7,5 ± 6,27 Odsetek pacjentów z Ogólną Oceną Łuszczycy Owłosionej Skóry Głowy przez Lekarza (wskaźnik ScPGA)równą 0 lub 1, n/N (%)b Tydzień 16 40/48 (83,3) 21/37 (56,8) Tydzień 32 39/48 (81,3) 27/37 (73,0) Tydzień 52 35/48 (72,9) 20/37 (54,1) CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne a łącznie z pacjentami ponownie randomizowanymi do grupy otrzymującymi apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w 32 tygodniu z wartością początkową i późniejszą w tygodniu podlegającemu ocenie. b wartość liczby N jest zależna od liczby pacjentów z umiarkowanymi lub cięższymi objawami w rejonie owłosionej skóry głowy w punkcie początkowym, którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w 32 tygodniu. Pacjenci, w przypadku których dane były niepełne, sklasyfikowani zostali jako pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź. W badaniu ESTEEM 1 u około 61% pacjentów ponownie randomizowanych do grupy przyjmującej apremilast w 32 tygodniu, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-75. U 11,7% pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na poziomie przynajmniej PASI-75 i którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej placebo w 32 tygodniu podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-75. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Mediana czasu do utraty odpowiedzi na poziomie PASI-75 u pacjentów ponownie randomizowanych do grupy otrzymującej placebo wynosiła 5,1 tygodnia. W badaniu ESTEEM 2 u około 80,3% pacjentów ponownie randomizowanych do grupy przyjmującej apremilast w 32 tygodniu, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-50. U 24,2% pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na poziomie przynajmniej PASI-50, którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej placebo w 32 tygodniu podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-50. Mediana czasu do utraty 50% wartości wcześniejszej poprawy w skali PASI obserwowanej w 32 tygodniu wynosiła 12,4 tygodnia. Po randomizowanym odstawieniu leczenia w 32 tygodniu, u około 70% pacjentów w badaniu ESTEEM 1 oraz 65,6% pacjentów w badaniu ESTEEM 2 doszło do ponownego uzyskania odpowiedzi na leczenie na poziomie PASI-75 (ESTEEM 1) lub PASI-50 (ESTEEM 2) po ponownym rozpoczęciu leczenia apremilastem. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne W związku ze schematem badania, czas ponownego leczenia był zmienny i mieścił się w zakresie od 2,6 do 22,1 tygodni. W badaniu ESTEEM 1, pacjenci randomizowani do grupy otrzymującej apremilast na początku badania, u których nie wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-75 w 32 tygodniu, mogli równocześnie stosować leczenie miejscowe i (lub) fototerapię UVB w tygodniach od 32 do 52. U 12% spośród tych pacjentów w 52 tygodniu stwierdzono odpowiedź na leczenie na poziomie PASI-75 podczas leczenia apremilastem łącznie z leczeniem miejscowym i (lub) fototerapią. W badaniach ESTEEM 1 i ESTEEM 2 znaczącą poprawę w zakresie łuszczycy paznokci (zmniejszenie) w 16 tygodniu, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo, mierzoną jako średnia zmiana procentowa Wskaźnika Ciężkości Przebiegu Łuszczycy Paznokci (ang. Nail Psoriasis Severity Index , NAPSI) od wartości początkowej, obserwowano u pacjentów otrzymujących apremilast (odpowiednio p< 0,0001 i p = 0,0052). CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Dalszą poprawę w zakresie łuszczycy paznokci obserwowano w 32 tygodniu u pacjentów kontynuujących leczenie apremilastem. W badaniach ESTEEM 1 i ESTEEM 2 znaczącą poprawę w zakresie łuszczycy owłosionej skóry głowy o ciężkości przynajmniej umiarkowanej (≥ 3), mierzoną jako odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wskaźnik ogólnej oceny łuszczycy owłosionej skóry głowy, przez lekarza, (wskaźnik ScPGA) był na poziomie czysty (0) lub minimalny (1), obserwowano u pacjentów przyjmujących apremilast w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (dla obu badań p< 0,0001). Poprawa utrzymywała się generalnie u pacjentów, którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej apremilast w tygodniach od 32 do 52 (Tabela 5.). W badaniach ESTEEM 1 i ESTEEEM 2, została stwierdzona znacząca poprawa jakości życia mierzona Wskaźnikiem Wpływu Dolegliwości Skórnych na Jakość Życia (DLQI) oraz SF-36v2MCS u pacjentów przyjmujących apremilast w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (Tabela 4.). CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Poprawa DLQI utrzymywała się do 52 tygodnia u pacjentów ponownie randomizowanych w 32 tygodniu do grupy przyjmującej apremilast (Tabela 5.). Ponadto, w badaniu ESTEEM 1 stwierdzono znaczącą poprawę wskaźnika Kwestionariusza Ograniczeń Zawodowych (ang. Work Limitations Questionnaire, WLQ-25) u pacjentów przyjmujących apremilast w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo. Spośród 832 pacjentów początkowo przydzielonych przez randomizację do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, 443 pacjentów (53%) zostało włączonych do prowadzonych metodą otwartej próby badań będących przedłużeniem ESTEEM 1 i ESTEEM 2, a spośród nich 115 pacjentów (26%) kontynuowało leczenie w 260 tygodniu. U pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie apremilastu w prowadzonym metodą otwartej próby badaniu będącym przedłużeniem badań ESTEEM 1 i ESTEEM 2, zasadniczo utrzymywała się poprawa w zakresie wskaźnika PASI, powierzchni ciała dotkniętej zmianami, świądu, zmian w obrębie paznokci i jakości życia przez okres do 5 lat. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Długotrwałe bezpieczeństwo stosowania apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów i łuszczycą oceniano przez łączny czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat. Długoterminowe doświadczenie w prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych apremilastu było ogółem porównywalne do badań 52-tygodniowych. Choroba Behçeta Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania apremilastu oceniano w ramach wieloośrodkowego, randomizowanego badania fazy III z grupą kontrolną otrzymującą placebo (RELIEF) z udziałem pacjentów dorosłych z czynną chorobą Behçeta (BD) z owrzodzeniami w jamie ustnej. Pacjenci byli leczeni wcześniej co najmniej jednym lekiem niebiologicznym na BD w związku z owrzodzeniami w jamie ustnej i byli kandydatami do leczenia ogólnoustrojowego. Stosowanie leczenia towarzyszącego BD było niedozwolone. Kryteria rozpoznania BD opracowane przez Międzynarodową Grupę Badawczą (ang. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne International Study Group, ISG) spełniała badana populacja ze stwierdzonymi w wywiadzie zmianami skórnymi (98,6%), owrzodzeniem narządów płciowych (90,3%), objawami mięśniowoszkieletowymi (72,5%), objawami ocznymi (17,4%), objawami ze strony ośrodkowego układu nerwowego (9,7%) lub objawami ze strony układu pokarmowego (9,2%), zapaleniem najądrza (2,4%) i zajęciem naczyń (1,4%). Pacjenci z ciężką postacią BD definiowani jako pacjenci z zajęciem głównego narządu (np. z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych lub tętniakiem tętnicy płucnej) byli wykluczeni. Zrandomizowano łącznie 207 pacjentów z BD w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę (n = 104) albo placebo (n = 103) przez 12 tygodni (faza kontrolowana placebo), a od 12. do 64. tygodnia wszyscy pacjenci przyjmowali apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę (faza leczenia substancją czynną). Pacjenci byli w wieku od 19 do 72 lat, a średni wiek wynosił 40 lat. Średni czas trwania BD wynosił 6,84 roku. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne U wszystkich pacjentów stwierdzono w wywiadzie nawracające owrzodzenia w jamie ustnej z co najmniej dwoma owrzodzeniami w jamie ustnej podczas badań przesiewowych i w momencie randomizacji: średnia liczba owrzodzeń w jamie ustnej w punkcie początkowym w grupach otrzymujących apremilast i placebo wynosiła odpowiednio 4,2 i 3,9. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowiło pole powierzchni pod krzywą (ang. Area Under the Curve, AUC) dla liczby owrzodzeń w jamie ustnej od punktu początkowego do 12. tygodnia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały inne wskaźniki dotyczące owrzodzeń w jamie ustnej: wynik oceny bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej w wizualnej skali analogowej (ang. Visual Analog Scale, VAS), odsetek pacjentów bez owrzodzeń w jamie ustnej (odpowiedź całkowita), czas do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej oraz odsetek pacjentów, u których doszło do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej do 6. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia i u których w dalszym ciągu nie występowały owrzodzenia w jamie ustnej podczas żadnej wizyty przez co najmniej sześć dodatkowych tygodni w trakcie 12-tygodniowej fazy leczenia kontrolowanej placebo. Do innych punktów końcowych należały: wynik oceny aktywności zespołu Behçeta (ang. Behçet’s Syndrome Activity Score, BSAS), wynik oceny według formularza oceny obecnej aktywności BD (ang. Behçet Disease Current Activity Form, BDCAF), w tym wskaźnik obecnej aktywności BD (ang. Behçet Disease Current Activity Index, BDCAI), wrażenie aktywności choroby w ocenie pacjenta, ogólne wrażenie aktywności choroby w ocenie lekarza oraz wynik oceny według kwestionariusza oceny jakości życia w BD (ang. Behçet Disease Quality of Life Questionnaire, BD QoL). Wskaźniki dotyczące owrzodzeń w jamie ustnej Stosowanie apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę spowodowało istotną poprawę w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej, na co wskazywała wartość AUC liczby owrzodzeń w jamie ustnej od punktu początkowego do 12. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia (p< 0,0001) w porównaniu z placebo. Wykazano istotną poprawę w zakresie innych wskaźników dotyczących owrzodzeń w jamie ustnej w 12. tygodniu. Tabela 6. Odpowiedź kliniczna w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej w 12. tygodniu w badaniu RELIEF (populacja ITT) CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkt końcowya Placebo N = 103 Apremilast 30 mg dwa razyna dobęN = 104 AUCb liczby owrzodzeń w jamie ustnej od punktu początkowego do 12. tygodnia (MI) Średnia LS222,14 Średnia LS 129,54 Zmiana bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej mierzonego w skali VASc w 12. tygodniu względem wartościpoczątkowej (MMRM) Średnia LS-18,7 Średnia LS-42,7 Odsetek uczestników, u których doszło do ustąpienia owrzodzeńw jamie ustnej (bez owrzodzeń w jamie ustnej) do 6. tygodniai u których w dalszym ciągu nie występowały owrzodzenia w jamie ustnej podczas żadnej wizyty przez co najmniej sześć dodatkowych tygodni w trakcie 12-tygodniowej fazy leczenia kontrolowanejplacebo 4,9% 29,8% CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Mediana czasu (w tygodniach) do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej w trakcie fazy leczenia kontrolowanej placebo 8,1 tygodnia 2,1 tygodnia Odsetek uczestników, u których wystąpiła odpowiedź całkowitaw zakresie owrzodzeń w jamie ustnej w 12. tygodniu (NRI) 22,3% 52,9% Odsetek uczestników, u których wystąpiła odpowiedź częściowaw zakresie owrzodzeń w jamie ustnejd w 12. tygodniu (NRI) 47,6% 76,0% CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent To Treat); LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. Least Squares); MI = wielokrotna imputacja (ang. Multiple Imputation); MMRM = model efektów mieszanych wielokrotnych pomiarów (ang. Mixed-effects Model for Repeated Measures); NRI = kwalifikacja do grupy braku odpowiedzi (ang. Non-Responder Imputation). a Wartość p < 0,0001 dla wszystkich porównań apremilastu i placebo. b AUC = pole powierzchni pod krzywą. c VAS = wizualna skala analogowa; 0 = brak bólu, 100 = najgorszy możliwy ból. d Odpowiedź częściowa w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej = zmniejszenie liczby owrzodzeń w jamie ustnej o ≥ 50% po punkcie początkowym (analiza eksploracyjna); nominalna wartość p – < 0,0001. Spośród 104 pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę 75 pacjentów (około 72%) kontynuowało przyjmowanie tego produktu w 64. tygodniu. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne W grupie leczenia otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę obserwowano istotne zmniejszenie średniej liczby owrzodzeń w jamie ustnej i bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej w porównaniu z grupą leczenia otrzymującą placebo podczas każdej wizyty już w 1. tygodniu aż do 12. tygodnia w odniesieniu do liczby owrzodzeń w jamie ustnej (p≤ 0,0015) i bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej (p≤ 0,0035). Wśród pacjentów, których w dalszym ciągu leczono apremilastem i którzy kontynuowali udział w badaniu, poprawa w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej i zmniejszenie bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej utrzymywały się do 64. tygodnia (Ryciny 2. i 3.). Wśród pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, którzy kontynuowali udział w badaniu, odsetki pacjentów z odpowiedzią całkowitą i odpowiedzią częściową w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej utrzymywały się do 64. tygodnia (odpowiednio 53,3% i 76,0%). CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Rycina 2. Średnia liczba owrzodzeń w jamie ustnej w poszczególnych terminach do 64. tygodnia (populacja ITT; DAO) CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent To Treat); DAO = analiza danych zaobserwowanych (ang. Data As Observed). APR 30 2x/d = apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę. Uwaga: Placebo albo APR 30 mg 2x/d wskazuje grupę leczenia, do której zostali zrandomizowani pacjenci. W 12. tygodniu pacjenci z grupy leczenia otrzymującej placebo przeszli do grupy APR 30 2x/d. Termin obserwacji kontrolnej przypadał po upływie czterech tygodni po ukończeniu przez pacjentów 64. tygodnia albo czterech tygodni po przerwaniu leczenia przez pacjentów przed 64. tygodniem. Rycina 3. Średnia zmiana bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej w wizualnej skali analogowej w poszczególnych terminach do 64. tygodnia względem wartości początkowej (populacja ITT; DAO) CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne APR 30 2x/d = apremilast dwa razy na dobę; ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent-To-Treat); DAO = analiza danych zaobserwowanych (ang. Data As Observed) Uwaga: Placebo albo APR 30 mg 2x/d wskazuje grupę leczenia, do której zostali zrandomizowani pacjenci. W 12. tygodniu pacjenci z grupy leczenia otrzymującej placebo przeszli do grupy APR 30 2x/d. Termin obserwacji kontrolnej przypadał po upływie czterech tygodni po ukończeniu przez pacjentów 64. tygodnia albo czterech tygodni po przerwaniu leczenia przez pacjentów przed 64. tygodniem. Poprawa w zakresie ogólnej aktywności choroby Behçeta Stosowanie apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę spowodowało istotne zmniejszenie ogólnej aktywności choroby w porównaniu z placebo, na co wskazywała średnia zmiana wyników ocen BSAS (p<0,0001) i BDCAF (BDCAI, wrażenie aktywności choroby w ocenie pacjenta i ogólne wrażenie aktywności choroby w ocenie lekarza; wartości p ≤0,0335 dla wszystkich trzech składowych) w 12. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu względem wartości początkowych. Wśród pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, którzy kontynuowali udział w badaniu, poprawa (średnia zmiana względem wartości początkowej) wyników ocen BSAS i BDCAF utrzymywała się do 64. tygodnia. Poprawa jakości życia Stosowanie apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę powodowało istotnie większą poprawę jakości życia w 12. tygodniu w porównaniu z placebo, na co wskazywały wyniki oceny według kwestionariusza BD QoL (p = 0,0003). Wśród pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, którzy kontynuowali udział w badaniu, poprawa wyniku oceny według kwestionariusza BD QoL utrzymywała się do 64. tygodnia. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Apremilast jest dobrze wchłaniany, z całkowitą biodostępnością po podaniu doustnym na poziomie 73%, z maksymalnym stężeniem w osoczu (C max ) występującym po czasie t max (mediana) około 2,5 godziny. Farmakokinetyka apremilastu jest liniowa, z zależnym od dawki, proporcjonalnym zwiększaniem ekspozycji ogólnoustrojowej po dawkach w zakresie 10 do 100 mg na dobę. Akumulacja jest minimalna, jeżeli apremilast podawany jest raz na dobę, i wynosi około 53% u zdrowych osób, a u pacjentów z łuszczycą, podczas podawania dwa razy na dobę 68%. Równoczesne podawanie produktu z jedzeniem nie zmienia biodostępności, w związku z czym apremilast może być podawany z jedzeniem lub bez. Dystrybucja Około 68% apremilastu w ludzkim osoczu jest związana z białkami. Średnia pozorna objętość dystrybucji (Vd) wynosi 87 l, co wskazuje na dystrybucję leku poza naczynia. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakokinetyczne Metabolizm Apremilast jest ekstensywnie metabolizowany na drogach zależnych jak również niezależnych od cytochromu P450, włączając w to utlenianie, hydrolizę oraz koniugację, co sugeruje, że zahamowanie pojedynczego szlaku eliminacji nie będzie prowadziło do znaczącej interakcji pomiędzy lekami. Metabolizm apremilastu przez utlenienie jest w pierwszej kolejności prowadzony przez CYP3A4, z niewielkim udziałem CYP1A2 oraz CYP2A6. Po podaniu doustnym w krążeniu apremilast jest głównym komponentem. Apremilast podlega ekstensywnemu metabolizmowi, a w moczu i w kale znajduje się, odpowiednio, tylko 3% i 7% substancji czynnej. Głównym powstającym nieaktywnym metabolitem jest koniugat glukuronidowy O -demetylowanego apremilastu (M12). W związku z faktem, że apremilast jest substratem dla CYP3A4, ekspozycja na apremilast jest obniżona podczas równoczesnego podawania z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakokinetyczne W warunkach in vitro , apremilast nie hamuje ani nie indukuje enzymów należących do grupy cytochromu P450. W związku z tym jest mało prawdopodobne, aby równoczesne podawanie apremilastu z substratami cytochromami P450 wpływało na klirens i ekspozycję na substancje czynne, które są metabolizowane przez cytochromy P450. W warunkach in vitro , apremilast jest substratem i słabym inhibitorem glikoproteiny P (IC 50 >50 μM). Jednakże, nie oczekuje się wystąpienia istotnych interakcji pomiędzy lekami mediowanych przez glikoproteinę P. W warunkach in vitro, apremilast ma słaby lub żaden wpływ hamujący (IC 50 >10 μM) na transportery anionów organicznych (ang. Organic Anion Transporter, OAT) 1 oraz OAT3, transporter kationów organicznych (ang. Organic Cation Transporter, OCT) 2, polipeptydy transportujące aniony organiczne (ang. Organic Anion Transporting Polypeptide, OAPT) 1B1 oraz OATP1B3 lub białko oporności raka piersi (ang. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakokinetyczne Breast Cancer Resistance Protein, BRCP), i nie jest substratem dla tych transporterów. W związku z tym nieprawdopodobne jest wystąpienie klinicznie istotnych interakcji między lekami, podczas równoczesnego podawania apremilastu z lekami, które są substratami lub inhibitorami dla tych transporterów. Eliminacja Klirens apremilastu z osocza wynosi średnio około 10 l/h u zdrowych osób, z końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 9 godzin. Po podaniu doustnym znakowanego radioizotopami apremilastu, odpowiednio około 58% i 39% radioaktywności wykryto w moczu i w kale. Około 3% i 7% radioaktywności, odpowiednio w moczu i w kale pochodziło od apremilastu. Pacjenci w podeszłym wieku Badania dotyczące apremilastu przeprowadzono u osób młodych oraz osób w podeszłym wieku. Ekspozycja na apremilast w przypadku osób w podeszłym wieku (65 do 85 lat) była o około 13% wyższa, zgodnie z wartością pola pod krzywą AUC oraz o około 6% wyższa, zgodnie ze stężeniem C max , niż u młodszych pacjentów (18 do 55 lat). CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakokinetyczne Istnieją tylko ograniczone dane z badań klinicznych dotyczące farmakokinetyki u osób w wieku powyżej 75 lat. W przypadku pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Zaburzenie czynności nerek Nie ma istotnej różnicy w farmakokinetyce apremilastu u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek oraz dobranymi osobami zdrowymi (N = 8 dla każdej z grup). Wyniki te wskazują, że nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Dawka apremilastu powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 lub klirens kreatyniny < 30 ml/min). W przypadku 8 pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, którzy otrzymali apremilast w pojedynczej dawce 30 mg, wartość AUC oraz C max dla apremilastu wzrosła odpowiednio o 89% oraz 42%. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakokinetyczne Zaburzenie czynności wątroby Umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności wątroby nie wpływa na farmakokinetykę apremilastu oraz jego głównego metabolitu M12. Nie jest konieczne dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Brak dowodów na działanie immunotoksyczne, drażniące dla skóry lub fototoksyczne Płodność oraz wczesny rozwój embrionalny W badaniu na samcach myszy dotyczącym płodności, apremilast podawany w dawkach doustnych 1, 10, 25 oraz 50 mg/kg/dobę nie miał wpływu na płodność samców; dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego na płodność samców była wyższa niż 50 mg/kg/dobę, przekraczając 3-krotnie ekspozycję kliniczną. W łączonym badaniu dotyczącym wpływu na płodność samic myszy oraz toksyczności dla rozwoju embrionalnego i płodowego z zastosowaniem dawek doustnych 10, 20, 40 oraz 80 mg/kg/dobę, obserwowano wydłużenie fazy płodności oraz wydłużony czas krycia po dawce 20 mg/kg/dobę i wyższych; niezależnie od tego, wszystkie samice myszy zostały pokryte, a leczenie nie miało wpływu na odsetek zwierząt w ciąży. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego na płodność samic wynosiła 10 mg/kg/dobę i była równa ekspozycji klinicznej. Rozwój embrionalny i płodowy W łączonym badaniu dotyczącym wpływu na płodność samic myszy oraz toksyczności dla rozwoju embrionalnego i płodowego z zastosowaniem dawek doustnych 10, 20, 40 oraz 80 mg/kg/dobę, całkowita i (lub) względna waga serc matek zwiększyła się po dawkach 20, 40 oraz 80 mg/kg/dobę. Obserwowano zwiększoną liczbę wczesnych resorpcji oraz zmniejszoną liczbę skostniałych skoków przy dawkach 20, 40 oraz 80 mg/kg/dobę. Zmniejszona waga płodów i opóźnione kostnienie kości potylicznej górnej były obserwowane po dawkach 40 oraz 80 mg/kg/dobę. Dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego na matkę i rozwój wynosiła 10 mg/kg/dobę i była równa 1,3 krotnej ekspozycji klinicznej. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniu dotyczącym toksyczności dla rozwoju embrionalnego i płodowego małp podanie dawek doustnych 20, 50, 200 oraz 1000 mg/kg/dobę prowadziło do zależnego od dawki wzrostu liczby straconych płodów (poronień) po dawce 50 mg/kg/dobę i wyższych; nie obserwowano wpływu badanego produktu na poronienia po dawce 20 mg/kg/dobę (1,4-krotność ekspozycji klinicznej). Rozwój prenatalny i postnatalny W badaniu dotyczącym rozwoju pre- i postnatalnego apremilast podawany był doustnie ciężarnym samicom myszy w dawkach 10, 80 oraz 300 mg/kg/dobę od 6 dnia od rozpoczęcia ciąży do 20 dnia laktacji. Po dawce 300 mg/kg/dobę obserwowano zmniejszenie masy ciała matki i spowolniony wzrost masy ciała oraz jeden przypadek śmierci zwierzęcia, związanej z trudnościami w czasie porodu. Fizyczne objawy toksyczności dla matki związanej z porodem obserwowano również u jednej myszy po dawce 80 mg/kg/dobę oraz u jednej myszy po dawce 300 mg/kg/dobę. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Po dawkach ≥ 80 mg/kg/dobę (≥ 4,0-krotność ekspozycji klinicznej) obserwowano zwiększoną liczbę zgonów w okresie peri- i postnatalnym oraz obniżoną masę ciała osesków w czasie pierwszego tygodnia laktacji. Nie obserwowano związanej z podawaniem apremilastu zmiany czasu trwania ciąży, liczby ciężarnych myszy pod koniec okresu krycia, liczby myszy, które urodziły potomstwo lub innego wpływu na rozwój u osesków po dniu 7 w okresie postnatalnym. Prawdopodobnie wpływ na rozwój osesków obserwowany w pierwszym tygodniu okresu postnatalnego był związany ze związaną ze stosowaniem apremilastu toksycznością dla osesków (zmniejszona masa ciała oraz żywotność) i (lub) brakiem opieki matczynej (częściej stwierdzano brak mleka w żołądku osesków). Wszystkie efekty związane z wpływem na rozwój obserwowano podczas pierwszego tygodnia okresu postnatalnego; nie obserwowano działań związanych z podawaniem apremilastu podczas pozostałego okresu przed i po odstawieniu od piersi matki, włączając w to dojrzewanie seksualne, zachowanie, krycie, płodność oraz parametry macicy. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dawka, po której nie obserwowano toksyczności dla matki oraz pokolenie F1 wynosiła 10 mg/kg/dobę (1,3-krotność ekspozycji klinicznej). Badanie dotyczące rakotwórczości Badania dotyczące rakotwórczości u myszy i szczurów wykazały brak rakotwórczości związanej z leczeniem apremilastem. Badania dotyczące genotoksyczności Apremilast nie jest genotoksyczny. Apremilast nie indukował powstawania mutacji w teście Amesa, ani aberracji chromosomowych w hodowanych ludzkich limfocytach obwodowych przy aktywacji metabolicznej i bez niej. Apremilast nie miał działania klastogennego w teście mikrojąder in vivo u myszy po dawkach do 2000 mg/kg mc./dobę. Inne badania Brak dowodów na działanie immunotoksyczne, drażniące dla skóry lub fototoksyczne. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian (E470b) Otoczka Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) – tylko dla 20 mg oraz 30 mg Żelaza tlenek czarny (E 172) – tylko dla 30 mg 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Zestaw do rozpoczęcia leczenia: Blister z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w tekturowym pudełku. Każde opakowanie 27 tabletek powlekanych zawiera: - 4 tabletki powlekane Apremilast Krka 10 mg - 4 tabletki powlekane Apremilast Krka 20 mg - 19 tabletek powlekanych Apremilast Krka 30 mg Apremilast Krka, 30 mg, tabletki powlekane Blister z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium: 56 tabletek powlekanych, w tekturowym pudełku. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Dane farmaceutyczne Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Apremilast Krka, 10 mg, tabletki powlekane Apremilast Krka, 20 mg, tabletki powlekane Apremilast Krka, 30 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Apremilast Krka, 10 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg apremilastu. Apremilast Krka, 20 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg apremilastu. Apremilast Krka, 30 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg apremilastu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Apremilast Krka, 10 mg, tabletki powlekane Różowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z oznakowaniem 10 po jednej stronie tabletki. Wymiary tabletki: średnica około 6 mm. Apremilast Krka, 20 mg, tabletki powlekane Pomarańczowobrązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z oznakowaniem 20 po jednej stronie tabletki. Wymiary tabletki: średnica około 8 mm. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Apremilast Krka, 30 mg, tabletki powlekane Jasnobrązowofioletowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z oznakowaniem 30 po jednej stronie tabletki. Wymiary tabletki: średnica około 10 mm CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Łuszczycowe zapalenie stawów Produkt leczniczy Apremilast Krka podawany w monoterapii lub łącznie z lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (LMPCh) jest wskazany do leczenia czynnego łuszczycowego zapalenia stawów (ang. active psoriatic arthritis, PsA) u dorosłych pacjentów, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie LMPCh, lub u których wystąpiła nietolerancja przy wcześniejszym leczeniu LMPCh (patrz punkt 5.1). Łuszczyca Produkt leczniczy Apremilast Krka jest wskazany do leczenia przewlekłej łuszczycy plackowatej o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi, mają przeciwwskazania, lub u których występuje nietolerancja na inny rodzaj leczenia systemowego, włączając w to leczenie z wykorzystaniem cyklosporyny, metotreksatu, lub psoralenu i światła ultrafioletowego A (PUVA). CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Wskazania do stosowania Choroba Behçeta Produkt leczniczy Apremilast Krka jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych z owrzodzeniami w jamie ustnej związanymi z chorobą Behçeta (ang. Behçet’s Disease, BD), którzy są kandydatami do leczenia systemowego. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Apremilast Krka powinno zostać rozpoczęte przez specjalistę doświadczonego w diagnostyce i leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów lub choroby Behçeta. Dawkowanie Zalecana dawka apremilastu to 30 mg w podaniu doustnym dwa razy na dobę, co około 12 godzin (tj. rano i wieczorem), niezależnie od posiłków. Konieczne jest początkowe ustalenie dawki, zgodnie ze schematem przedstawionym poniżej w Tabeli 1. Po początkowym ustaleniu dawki nie jest konieczne powtarzanie tej procedury. Tabela 1. Schemat ustalania dawki CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Dawkowanie Dzień 1 Dzień 2 Dzień 3 Dzień 4 Dzień 5 Dzień 6 i kolejne rano rano wieczorem rano wieczorem rano wieczorem rano wieczorem rano wieczorem 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Dawkowanie Jeżeli pacjent nie przyjmie dawki, kolejna powinna zostać przyjęta tak szybko, jak jest to możliwe. Jeżeli zbiegnie się to z czasem przyjęcia kolejnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki, ale przyjąć kolejną o wyznaczonej porze. W czasie kluczowych badań klinicznych największą poprawę obserwowano w czasie pierwszych 24 tygodni leczenia w przypadku łuszczycowego zapalenia stawów i łuszczycy oraz w czasie pierwszych 12 tygodni leczenia w przypadku BD. Jeżeli po upływie tego okresu u pacjenta nie zaobserwuje się odpowiedzi klinicznej, należy ponownie poddać ocenie stosowane leczenie. Odpowiedź pacjenta na leczenie powinna podlegać regularnej ocenie. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów należących do tej grupy (patrz punkty 4.8 oraz 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Dawkowanie U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml na minutę, zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta) dawka apremilastu powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę. W tej grupie pacjentów, podczas początkowego ustalania dawki zaleca się podawanie apremilastu tylko w godzinach rannych wg schematu przedstawionego w Tabeli 1; dawki popołudniowe (wieczorem) należy pominąć (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apremilastu u dzieci w wieku od 0 do 17 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produktu leczniczy Apremilast Krka przeznaczony jest do podania doustnego. Tabletki powlekane należy połykać w całości, niezależnie od posiłków. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6). CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Biegunka, nudności i wymioty W doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano przypadki ciężkiej biegunki, nudności i wymiotów związane ze stosowaniem apremilastu. Większość zdarzeń wystąpiła w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia. W niektórych przypadkach pacjenci zostali poddani hospitalizacji. Pacjenci w wieku 65 lat i powyżej mogą być narażeni na zwiększone ryzyko powikłań. Jeśli u pacjenta pojawi się ciężka biegunka, nudności lub wymioty, może być konieczne przerwanie leczenia apremilastem. Zaburzenia psychiczne Stosowanie apremilastu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zaburzeń psychicznych takich jak bezsenność i depresja. Obserwowano przypadki myśli i zachowań samobójczych, w tym samobójstw, zarówno u pacjentów, którzy przebyli depresję, jak i u osób bez depresji w wywiadzie (patrz punkt 4.8). CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Specjalne środki ostrozności W przypadku pacjentów zgłaszających występowanie w przeszłości lub obecnie objawów psychicznych, lub jeśli planowane jest jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi mogącymi wywołać objawy psychiczne, należy starannie ocenić ryzyko i korzyści związane z rozpoczęciem lub kontynuacją leczenia apremilastem. Należy poinstruować pacjentów i opiekunów, że powinni zgłosić lekarzowi wszelkie zmiany zachowania lub nastroju oraz występowanie myśli samobójczych. Jeśli u pacjenta pojawiły się lub nasiliły objawy psychiczne, występują myśli samobójcze lub miały miejsce próby samobójcze, zaleca się przerwanie leczenia apremilastem . Ciężkie zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek dawka produktu leczniczego Apremilast Krka powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę (patrz punkty 4.2 oraz 5.2). Pacjenci z niedowagą W przypadku pacjentów, u których na początku leczenia występuje niedowaga należy regularnie monitorować masę ciała. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Specjalne środki ostrozności W przypadku niewyjaśnionego i istotnego klinicznie spadku masy ciała pacjenci powinni zostać zbadani przez lekarza; należy rozważyć przerwanie leczenia. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie silnego induktora cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), ryfampicyny, prowadziło do spadku ogólnoustrojowej ekspozycji na apremilast, co mogło prowadzić do zmniejszenia skuteczności apremilastu. W związku z tym, nie zaleca się stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyny, fenobarbitalu, karbamazepiny, fenytoiny oraz ziela dziurawca zwyczajnego) łącznie z apremilastem. Jednoczesne podawanie apremilastu z dawkami wielokrotnymi ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia powierzchni pod krzywą (AUC) stężenia apremilastu oraz zmniejszenia maksymalnego stężenia w surowicy (C max ) odpowiednio o około 72% oraz 43%. Ekspozycja na apremilast jest zmniejszona podczas równoczesnego podawania z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną), co może prowadzić do osłabienia odpowiedzi klinicznej. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Interakcje W badaniach klinicznych apremilast podawano równolegle do leczenia miejscowego (włączając w to kortykosteroidy, szampon ze smołą pogazową oraz preparaty do stosowania na skórze głowy zawierające kwas salicylowy) oraz fototerapii z wykorzystaniem światła UV-B. Nie stwierdzono istotnej interakcji pomiędzy ketokonazolem a apremilastem. Apremilast może być podawany z silnym inhibitorem CYP3A4, takim jak ketokonazol. Nie stwierdzono istotnej interakcji pomiędzy apremilastem a metotreksatem u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów. Apremilast może być podawany z metotreksatem. Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej pomiędzy apremilastem a doustnymi lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol i norgestimat. Apremilast może być podawany z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym mogące zajść w ciążę Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć, że kobieta jest w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym mogące zajść w ciążę powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcyjną, aby zapobiec zajściu w ciążę podczas leczenia. Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania apremilastu u kobiet w okresie ciąży. Apremilast jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Stosowanie apremilastu w okresie ciąży prowadziło do utraty zarodka i (lub) płodu u myszy i małp, obniżenia masy płodu oraz opóźnienia kostnienia u myszy po podaniu w dawkach większych niż największe zalecane do stosowania u ludzi. Nie obserwowano takiego działania u zwierząt przy ekspozycji 1,3 razy wyższej niż ekspozycja kliniczna (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Apremilast został wykryty w mleku karmiących myszy (patrz punkt 5.3). CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie wiadomo, czy apremilast lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią, i w związku z tym apremilast nie powinien być stosowany w czasie karmienia piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. W badaniach na myszach nie obserwowano wpływu na płodność u samców przy ekspozycji trzykrotnie przekraczającej ekspozycję po podaniu dawek leczniczych, a u samic przy ekspozycji na poziomie ekspozycji po podaniu dawek leczniczych. Wyniki badań przedklinicznych w zakresie wpływu na płodność, patrz punkt 5.3. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Apremilast nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane objawy niepożądane związane ze stosowaniem apremilastu w łuszczycowym zapaleniu stawów i łuszczycy to zaburzenia czynności układu pokarmowego, włączając w to biegunkę (15,7%) oraz nudności (13,9%). Do innych najczęściej występujących objawów niepożądanych można zaliczyć zakażenia górnych dróg oddechowych (8,4%), ból głowy (7,9%) oraz napięciowy ból głowy (7,2%). Objawy te w większości mają charakter łagodny lub umiarkowany. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane apremilastu stosowanego w BD to: biegunka (41,3%), nudności (19,2%), ból głowy (14,4%), zakażenie górnych dróg oddechowych (11,5%), ból w nadbrzuszu (8,7%), wymioty (8,7%) i ból pleców (7,7%), które najczęściej mają nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego występowały na ogół w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia i zazwyczaj przemijały w ciągu czterech tygodni. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Działania niepożądane Nadwrażliwość obserwowana jest niezbyt często (patrz punkt 4.3). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych apremilastem zostały przedstawione poniżej, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (ang. system organ class, SOC) oraz częstością występowania. Dla każdego z układów lub narządów objawy niepożądane ułożone zostały w kolejności odpowiadającej zmniejszającej się ciężkości. Działania niepożądane określono w oparciu o dane uzyskane w czasie badań klinicznych apremilastu oraz o doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania objawów niepożądanych odpowiada częstości zgłaszanej w grupie otrzymującej apremilast w czterech badaniach klinicznych fazy III u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów (n = 1945) lub w dwóch badaniach fazy III przeprowadzonych u pacjentów z łuszczycą (n = 1184) oraz w badaniu fazy III u pacjentów z chorobą Behçeta (n = 207) (w Tabeli 2. przedstawiono najwyższą wartość z obu grup ). CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Działania niepożądane Częstość została zdefiniowana jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2. Sumaryczne zestawienie objawów niepożądanych występujących u pacjentów leczonych w łuszczycowym zapaleniu stawów, łuszczycy i chorobie Behçeta (BD) CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość Objaw niepożądany Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenia górnych dróg oddechowycha Często Zapalenie oskrzeli Zapalenia w obrębie nosogardzieli* Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Zmniejszony apetyt* Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność Depresja Niezbyt często Myśli i zachowania samobójcze Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy*, a Często Migrena* Napięciowy ból głowy* Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka* Nudności* CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Działania niepożądane Często Wymioty* Niestrawność Przyspieszone ruchy robaczkowe jelit Ból w górnej części brzucha* Refluks żołądkowo-przełykowy Niezbyt często Krwotok z przewodu pokarmowego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często Wysypka Pokrzywka Nieznana Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowei tkanki łącznej Często Ból pleców* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Zmęczenie Badania diagnostyczne Niezbyt często Obniżona masa ciała CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Działania niepożądane * Przynajmniej jeden z tych objawów by zgłaszany jako ciężki a W przypadku ŁZS i łuszczycy częstość występowania została określona jako często. Opis wybranych objawów niepożądanych Zaburzenia psychiczne W badaniach klinicznych i doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano niezbyt częste przypadki myśli i zachowań samobójczych, natomiast dokonane samobójstwa zgłaszano po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Należy poinstruować pacjentów i opiekunów, że powinni zgłosić lekarzowi wszelkie myśli samobójcze (patrz punkt 4.4). Obniżona masa ciała Masa ciała pacjentów w czasie badań klinicznych była sprawdzana rutynowo. Średnie zmniejszenie masy ciała u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów i łuszczycą leczonych apremilastem przez okres do 52 tygodni wyniosło 1,99 kg. U 14,3% pacjentów obserwowano zmniejszenie masy ciała o 5-10%, podczas gdy w przypadku 5,7% pacjentów leczonych apremilastem obserwowano spadek masy ciała o więcej niż 10%. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Działania niepożądane Żaden z tych pacjentów nie miał jawnych klinicznie objawów spowodowanych utratą masy ciała. W przypadku 0,1% pacjentów leczonych apremilastem konieczne było przerwanie leczenia z powodu spadku masy ciała. Średni obserwowany spadek masy ciała u pacjentów z BD leczonych apremilastem przez 52 tygodnie wynosił 0,52 kg. Łącznie u 11,8% pacjentów przyjmujących apremilast obserwowano spadek masy ciała o 5–10%, natomiast u 3,8% pacjentów przyjmujących apremilast obserwowano spadek masy ciała o więcej niż 10%. U żadnego z tych pacjentów nie występowały jawne skutki kliniczne spadku masy ciała. Żaden z pacjentów nie przerwał udziału w badaniu z powodu działania niepożądanego w postaci zmniejszenia masy ciała. Należy zapoznać się z dodatkowymi ostrzeżeniami w punkcie 4.4 w odniesieniu do pacjentów, u których na początku leczenia występuje niedowaga. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Działania niepożądane Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Z danych zgromadzonych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wynika, że pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) mogą być narażeni na wyższe ryzyko powikłań w postaci ciężkiej biegunki, nudności i wymiotów (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie oceniono bezpieczeństwa stosowania apremilastu u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą lub chorobą Behçeta i z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek W badaniach klinicznych dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów, łuszczycy lub choroby Behçeta profil bezpieczeństwa u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek był porównywalny do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie oceniono bezpieczeństwa stosowania apremilastu u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą lub chorobą Behçeta z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Działania niepożądane Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02 222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Przeprowadzono badania apremilastu na zdrowych osobach przy zastosowaniu maksymalnej całkowitej dobowej dawki 100 mg (50 mg dwa razy na dobę) podawanej przez 4,5 doby, nie obserwując toksyczności ograniczającej dawkowanie. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta w kierunku oznak i objawów niepożądanych oraz rozpoczęcie właściwego leczenia objawowego. W przypadku przedawkowania zaleca się wdrożenie leczenia objawowego oraz podtrzymującego. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: l eki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA32 Mechanizm działania Apremilast, doustny małocząsteczkowy inhibitor fosfodiesterazy 4 (PDE4), działa wewnątrzkomórkowo modulując szlaki przekaźników pro- i przeciwzapalnych. PDE4 jest fosfodiesterazą cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i główną fosfodiesterazą w komórkach zapalnych. Obniżenie poziomu PDE4 prowadzi do wzrostu stężenia wewnątrzkomórkowego cAMP, co wtórnie prowadzi do zmniejszenia odpowiedzi zapalnej poprzez modyfikację ekspresji TNF-α, IL-23, IL-17 i innych cytokin zapalnych. Cykliczny AMP moduluje również stężenie cytokin przeciwzapalnych, takich jak IL-10. Te przekaźniki pro- i przeciwzapalne pełnią również rolę w rozwoju łuszczycowego zapalenia stawów oraz łuszczycy. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Działanie farmakodynamiczne W badaniach klinicznych u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów apremilast znacząco, ale nie całkowicie, obniżał stężenie IL-1α, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1β, MMP-3 oraz TNF-α w osoczu. Po 40 tygodniach leczenia apremilastem obserwowano zmniejszenie stężenia IL-17 oraz IL-23, oraz zwiększenie stężenia IL-10 w osoczu. W badaniach klinicznych u pacjentów z łuszczycą podawanie apremilastu prowadziło do zmniejszenia grubości zmian skórnych, infiltracji komórek zapalnych oraz ekspresji genów prozapalnych, włączając w to geny indukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS), IL-12/IL-23p40, IL-17A, IL-22 oraz IL-8. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z BD leczonych apremilastem występował istotny dodatni związek pomiędzy zmianą stężenia TNF-alfa w osoczu a skutecznością kliniczną mierzoną w oparciu o liczbę owrzodzeń w jamie ustnej. Apremilast podawany w dawce 50 mg dwa razy na dobę nie prowadził do wydłużenia odstępu QT u zdrowych osób. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Badania kliniczne skuteczności i bezpieczeństwa Łuszczycowe zapalenie stawów Bezpieczeństwo stosowania oraz skuteczność apremilastu zostały poddane ocenie w 3 wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, badaniach klinicznych kontrolowanych z wykorzystaniem placebo (badania PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3). Wszystkie badania były zaprojektowane podobnie i przeprowadzone z udziałem dorosłych pacjentów z aktywnym łuszczycowym zapaleniem stawów (≥ 3 spuchnięte stawy oraz ≥ 3 tkliwe stawy), pomimo wcześniejszego leczenia małocząsteczkowymi lub biologicznymi LMPCh. Grupa 1493 pacjentów została poddana randomizacji i pacjentom z każdej z powstałych podgrup podawano placebo, apremilast w dawce 20 mg lub apremilast w dawce 30 mg doustnie dwa razy na dobę. U pacjentów włączonych do badań rozpoznano łuszczycowe zapalenie stawów trwające przynajmniej 6 miesięcy. W badaniu PALACE 3 wymagane było również występowanie przynajmniej jednej zmiany skórnej (o średnicy przynajmniej 2 cm). CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Apremilast był stosowany w monoterapii (34,8%) lub w połączeniu ze stałymi dawkami małocząsteczkowych LMPCh (65,2%). Pacjenci otrzymujący apremilast w połączeniu z metotreksatem (MTX, ≤ 25 mg/tydzień, 54,5%), sulfasalazyną (SSZ, ≤ 2 g/dobę, 9,0%) lub leflunomidem (LEF; ≤ 20 mg/dobę, 7,4%). Niedozwolone było równoczesne podawanie produktu z biologicznymi LMPCh, włączając w to inhibitory TNF. Pacjenci z każdym z podtypów łuszczycowego zapalenia stawów zostali włączeni do opisanych trzech badań, włączając w to pacjentów z symetrycznym zapaleniem stawów (62,0%), pacjentów z niesymetrycznym zapaleniem kilku stawów (26,9%), pacjentów z zapaleniem stawu międzypaliczkowego dalszego (6,2%), pacjentów z okaleczającym zapaleniem stawów (2,7%) oraz pacjentów z dominującym zapaleniem stawów kręgosłupa (2,1%). Włączeni do badania zostali pacjenci, u których uprzednio stwierdzono entezpatię (63%) lub zapalenie stawów palców (42%). CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Łącznie 76,4% pacjentów było uprzednio leczonych z wykorzystaniem wyłącznie małocząsteczkowych LMPCh, natomiast 22,4% pacjentów było uprzednio leczonych biologicznymi LMPCh, włączając w to 7,8% pacjentów, u których wcześniejsze leczenie biologicznymi LMPCh skończyło się niepowodzeniem. Mediana czasu trwania łuszczycowego zapalenia stawów wynosiła 5 lat. Zgodnie z planem badania, pacjenci u których tkliwość i opuchlizna stawów nie zmniejszyła się o co najmniej 20% w 16 tygodniu, uznawani byli za pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź kliniczna. Grupa przyjmująca placebo uznana została za grupę pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź kliniczna i została poddana zaślepionej randomizacji w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej apremilast w dawce 20 mg dwa razy na dobę lub do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę. W tygodniu 24 wszyscy pacjenci otrzymujący do tego momentu placebo zaczęli otrzymywać apremilast w dawcę 20 lub 30 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Po 52 tygodniach leczenia pacjenci mogli dalej otrzymywać apremilast w dawce 20 mg lub 30 mg w ramach długoterminowego, prowadzonego metodą otwartej próby badania będącego przedłużeniem badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 przez łączny czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat (260 tygodni). Celem pierwszorzędowym był odsetek pacjentów, którzy w 16 tygodniu osiągnęli odpowiedź 20 w skali American College of Rheumatology (ACR). Leczenie apremilastem skutkowało w tygodniu 16 znaczącą poprawą w zakresie objawów i oznak łuszczycowego zapalenia stawów na poziomie ACR 20, w porównaniu do grupy przyjmującej placebo. Odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wystąpiła odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 (odpowiedzi na leczenie w badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3, oraz w zbiorczych danych z badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3), dla apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę zostały pokazane w Tabeli 3. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 utrzymała się do 24 tygodnia. W przypadku pacjentów, którzy już na początku zostali przydzieleni do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, w oparciu o zbiorcze dane z badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3, odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 utrzymała się do 52 tygodnia (Rycina 1.). Tabela 3. Odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie spełniającą kryteria ACR w badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 oraz w zbiorczych danych z tych badań w 16 tygodniu CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne PALACE 1 PALACE 2 PALACE 3 DANE ZBIORCZE Na Placebo+/-LMPChN = 168 Apremilast 30 mgdwa razy na dobę+/-LMPCh N = 168 Placebo+/-LMPChN = 159 Apremilast 30 mgdwa razy na dobę+/-LMPChN = 162 Placebo+/-LMPChN = 169 Apremilast 30 mgdwa razy na dobę+/-LMPChN = 167 Placebo+/-LMPChN = 496 Apremilast 30 mgdwa razy na dobę+/-LMPChN = 497 ACR 20a Tydzień16 19,0% 38,1%** 18,9% 32,1%* 18,3% 40,7%** 18,8% 37,0%** ACR 50 Tydzień16 6,0% 16,1%* 5,0% 10,5% 8,3% 15,0% 6,5% 13,9%** ACR 70 Tydzień16 1,2% 4,2% 0,6% 1,2% 2,4% 3,6% 1,4% 3,0% CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne * p ≤ 0,01 grupa otrzymująca apremilast vs. grupa otrzymująca placebo **p ≤ 0,001 grupa otrzymująca apremilast vs. grupa otrzymująca placebo a N oznacza liczbę pacjentów randomizowanych i leczonych Rycina 1. Odsetek pacjentów z odpowiedzią kliniczną na poziomie ACR 20/50/70 w 52 tygodniu w zbiorczej analizie danych z badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 (NRI*) CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne *NRI: Brak danych dotyczących odpowiedzi. Pacjenci, którzy przerwali leczenie przed punktem czasowym oraz pacjenci, w przypadkuktórych dostępne dane były niewystarczające dla określenia poziomu odpowiedzi w punkcie czasowym, byli traktowani jak pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź kliniczna. Spośród 497 pacjentów początkowo przydzielonych przez randomizację do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, 375 (75%) pacjentów kontynuowało leczenie w 52 tygodniu. W grupie tej odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 wynosił w 52 tygodniu odpowiednio 57%, 25% oraz 11%. Spośród 497 pacjentów początkowo przydzielonych przez randomizację do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, 375 (75%) pacjentów zostało włączonych do długoterminowych badań przedłużonych, a spośród nich 221 (59%) pacjentów kontynuowało leczenie w 260 tygodniu. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź na leczenie zgodnie z kryterium ACR w długoterminowych, prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych utrzymywała się przez okres do 5 lat. Odpowiedź kliniczna obserwowana u pacjentów należących do grupy leczonej apremilastem w przypadku równoczesnego podawania LMPCh (włączając w to MTX), była podobna do obserwowanej podczas monoterapii. Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20, był wyższy w 16 tygodniu w grupie pacjentów przyjmujących wcześniej LMPCh lub leki biologiczne, niż w grupie pacjentów przyjmujących placebo. Podobna odpowiedź na leczenie zgodnie z kryterium ACR wystąpiła w przypadku pacjentów z różnymi typami łuszczycowego zapalenia stawów, włączając w to pacjentów z zapaleniem stawów międzypaliczkowych dalszych (DIP). Liczba pacjentów z okaleczającym zapaleniem stawów oraz dominującym zapaleniem stawów kręgosłupa była zbyt niska, aby pozwolić na wiarygodną ocenę. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3, w 16 tygodniu obserwowano poprawę w Skali Aktywności Choroby (DAS) 28, mierzonej poprzez poziom białka C-reaktywnego (CRP) oraz zwiększenie odsetka pacjentów którzy spełnili zmodyfikowane kryteria odpowiedzi łuszczycowego zapalenia stawów (wskaźnik PsARC), w przypadku pacjentów z grupy leczonej apremilastem, w porównaniu do pacjentów z grupy przyjmującej placebo (nominalne wartości p wynosiły odpowiednio p< 0,0004 i p≤ 0,0017). Poprawa wyniku DAS28(CRP) utrzymała się do 24 tygodnia. Poprawa wyniku DAS28(CRP) i poprawa wskaźnika PsARC utrzymały się do 52 tygodnia u pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast. Poprawę parametrów aktywności obwodowej, typowych dla łuszczycowego zapalenia stawów (np. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne liczba opuchniętych stawów, liczba bolesnych/tkliwych stawów, palce ze stanem zapalnym oraz zapalenie przyczepów ścięgnistych) oraz poprawę zmian skórnych związanych z łuszczycą, obserwowano w 16 i 24 tygodniu u pacjentów należących do grupy przyjmującej apremilast. Opisana poprawa utrzymała się do 52 tygodnia u pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast. W prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych odpowiedź kliniczna w zakresie tych samych parametrów aktywności obwodowej i zmian skórnych związanych z łuszczycą utrzymywała się przez czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat. Funkcje fizyczne oraz jakość życia zależna od stanu zdrowia U pacjentów leczonych apremilastem wykazano znaczącą poprawę funkcji fizycznych, zgodnie ze zmianą od wartości początkowej wartości współczynnika niepełnosprawności w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia (ang. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Health Assessment Questionnaire , HAQ-DI), w porównaniu do placebo w 16 tygodniu w badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 oraz w danych zebranych. Poprawa wyniku HAQ-DI utrzymała się do 24 tygodnia. W przypadku pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, zmiana wartości HAQ-DI w 52 tygodniu w stosunku do wartości początkowej wyniosła -0,333, zgodnie ze zbiorczym wynikiem otwartej fazy badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3. W badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 wykazano w 16 i 24 tygodniu znaczącą poprawę jakości życia zależnej od stanu zdrowia u pacjentów leczonych apremilastem w porównaniu do grupy przyjmującej placebo, zgodnie z analizą zmiany funkcjonowania fizycznego (PF) zgodnie z Kwestionariuszem Oceny Jakości Życia, wersja 2 (ang. Short Form Health Survey version 2 , SF-36v2), oraz oceną uzyskaną w Kwestionariuszu Oceny Funkcjonalnej Osób Przewlekle Chorych (ang. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue, FACIT-F). Poprawa w wyniku FACIT-F utrzymała się do 52 tygodnia w przypadku pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast. W prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych poprawa funkcji fizycznych ocenionych za pomocą HAQ-DI i aspektu PF w kwestionariuszu SF36v2 oraz wyniku FACIT-F utrzymywała się przez czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat. Łuszczyca Bezpieczeństwo i skuteczność apremilastu zostały poddane ocenie w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych z wykorzystaniem placebo (badania ESTEEM 1 oraz ESTEEM 2), w których wzięło udział w łącznie 1257 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej łuszczyca plackowatą, u których powierzchnia ciała dotknięta zmianami stanowiła ≥ 10%, wskaźnik rozległości i nasilenia łuszczycowych zmian skórnych (ang. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Psoriasis Area and Severity Index, PASI) wynosił ≥ 12, wskaźnik statycznej Ogólna Ocena przez Lekarza (ang. static Physician Global Assessment, sPGA) wynosił ≥ 3 (umiarkowana lub ciężka) oraz którzy byli kandydatami do fototerapii lub leczenia ogólnoustrojowego. Do 32 tygodnia badania te miały podobny schemat. W przypadku obu badań pacjenci zostali przydzieleni przez randomizację w stosunku 2:1 do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę lub placebo przez 16 tygodni (faza kontrolowana z wykorzystaniem placebo). W tygodniach 16-32 wszyscy pacjenci otrzymywali apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę (faza podtrzymująca). Podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia (tygodnie 32-52), pacjenci początkowo przydzieleni do grupy przyjmującej apremilast, u których nastąpiła przynajmniej 75% zmniejszenie współczynnika PASI (PASI-75) (ESTEEM 1) lub 50% zmniejszenie współczynnika PASI (PASI-50) (ESTEEM 2) w 32 tygodniu byli ponownie randomizowani do grupy przyjmującej placebo lub do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci, którzy w tej fazie zostali przydzieleni przez randomizację do grupy przyjmującej placebo i u których odpowiedź zmniejszyła się poniżej poziomu PASI-75 (ESTEEM 1) lub zmniejszyła się poniżej poziomu 50% wartość poprawy wskaźnika PASI w odniesieniu do wartości początkowej w 32 tygodniu (ESTEEM 2) byli ponownie leczeni apremilastem w dawce 30 mg dwa razy na dobę. Pacjenci, u których nie wystąpiła poprawa mierzona współczynnikiem PASI do 32 tygodnia lub pacjenci, którzy początkowo byli randomizowani do grupy otrzymującej placebo kontynuowali przyjmowanie apremilastu do 52 tygodnia. W ramach badania dozwolone było miejscowe stosowanie na twarzy, pachach oraz pachwinach kortykosteroidów o niskiej mocy, szamponów ze smołą pogazową i/lub preparatów do stosowania na skórze głowy zawierających kwas salicylowy. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Ponadto, pacjenci, którzy w 32 tygodniu nie osiągnęli poprawy na poziomie PASI-75 w badaniu ESTEEM 1 lub na poziomie PASI-50 w badaniu ESTEEM 2, mogli stosować miejscowe leki przeciwko łuszczycy i (lub) fototerapię równolegle do apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę. Po 52 tygodniach leczenia pacjenci mogli dalej otrzymywać apremilast w dawce 30 mg w ramach długoterminowego, prowadzonego metodą otwartej próby badania będącego przedłużeniem badań ESTEEM 1 i ESTEEM 2 przez łączny czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat (260 tygodni). W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wystąpiła odpowiedź kliniczna na poziomie PASI-75. Głównym drugorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wskaźnik sPGA miała wartość czysty (0) lub prawie czysty (1). CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Średni współczynnik PASI na początku wynosił 19,07 (mediana 16,80), natomiast odsetek pacjentów ze wskaźnikiem sPGA równym 3 (umiarkowane) oraz 4 (ciężkie) wynosił na początku odpowiednio 70,0% oraz 29,8%, ze średnią powierzchnia ciała dotknięta zmianami na początku na poziomie 25,19% (mediana 21,0%). Około 30% wszystkich pacjentów poddało się wcześniej fototerapii, natomiast 54% otrzymywało wcześniej konwencjonalne leczenie ogólnoustrojowe i (lub) biologiczne łuszczycy (włączając w to nieodpowiadających na leczenie), z czego 37% otrzymywało wcześniej konwencjonalne leczenie ogólnoustrojowe, natomiast 30% poddało się leczeniu biologicznemu. Około jedna trzecia pacjentów nie otrzymała wcześniej fototerapii ani konwencjonalnego czy biologicznego leczenia systemowego. U 18% wszystkich pacjentów stwierdzono łuszczycowe zapalenie stawów w wywiadzie. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-50, -75 oraz -90, a wskaźnik sPGA miał wartość czysty (0) lub prawie czysty (1), zostały zaprezentowane w poniższej Tabeli 4. Leczenie apremilastem prowadziło do znaczącej poprawy przy umiarkowanej do ciężkiej łuszczycy plackowatej w porównaniu do placebo, jak wykazano poprzez odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu poprawa kliniczna była na poziomie PASI-75. W 16 tygodniu określono również odpowiedź mierzoną wskaźnikiem sPGA, oraz odpowiedź na poziomie PASI-50 i PASI-90. Ponadto, dla apremilastu wykazano korzyści z leczenia w wielu postaciach łuszczycy, włączając w to świąd, chorobę paznokci, objawy w rejonie owłosionej skóry głowy oraz wskaźniki jakości życia. Tabela 4. Odpowiedź kliniczna w 16 tygodniu w badaniach ESTEEM 1 oraz ESTEEM 2 (FAS a ( ang. Full Analysis Set,), LOCF b (ang. Last Observation Carried Forward) ) CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ESTEEM 1 ESTEEM 2 Placebo Apremilast Placebo Apremilast w dawce 30 mg w dawce 30 mg dwa razy na dwa razy na dobę* dobę* N 282 562 137 274 PASIc 75, n (%) 15 (5,3) 186 (33,1) 8 (5,8) 79 (28,8) Wskaźnik sPGAd czysty lub prawie czysty, n (%) 11 (3,9) 122 (21,7) 6 (4,4) 56 (20,4) PASI 50, n (%) 48 (17,0) 330 (58,7) 27 (19,7) 152 (55,5) PASI 90, n (%) 1 (0,4) 55 (9,8) 2 (1,5) 24 (8,8) Procentowa zmiana BSAe (%), -6,9 -47,8 -6,1 -48,4 średnia ± SD ± 38,95 ± 38,48 ± 47,57 ± 40,78 Zmiana świądu VASf (mm), -7,3 -31,5 -12,2 -33,5 średnia ± SD ± 27,08 ± 32,43 ± 30,94 ± 35,46 Zmiana DLQIg -2,1 -6,6 -2,8 -6,7 średnia ± SD ± 5,69 ± 6,66 ± 7,22 ± 6,95 Zmiana SF-36 MCSh, -1,02 2,39 0,00 2,58 średnia ± SD ± 9,161 ± 9,504 ± 10,498 ± 10,129 CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne * p < 0,0001 grupa otrzymująca apremilast vs. grupa otrzymująca placebo, poza wartością PASI 90 oraz zmianą SF-36 MCS w badaniu ESTEEM 2, gdzie wartości wyniosły odpowiednio p = 0,0042 i p = 0,0078. a FAS = pełny zestaw analiz b LOCF = przeniesienie poprzedniej obserwacji do kolejnego punktu c PASI = wskaźnik rozległości i nasilenia łuszczycowych zmian skórnych d sPGA = statyczna Ogólna Ocena przez Lekarza e BSA = powierzchnia ciała f VAS = wizualna skala analogowa; 0 = najlepiej, 100 = najgorzej g DLQI = Wskaźnik Wpływu Dolegliwości Skórnych na Jakość Życia (ang. Dermatology Life Quality Index , DLQI); 0 = najlepiej, 30 = najgorzej h SF-36 MCS = skrócony kwestionariusz efektu medycznego, 36-punktowy kwestionariusz oceny jakości życia, podsumowanie elementu dotyczącego zdrowia psychicznego Korzyść kliniczna wynikająca ze stosowania apremilastu została wykazana w wielu podgrupach, zdefiniowanych na podstawie wyjściowych parametrów demograficznych oraz charakterystyki klinicznej schorzenia (w tym czas trwania łuszczycy oraz pacjentów, u których stwierdzono łuszczycowe zapalenie stawów w wywiadzie). CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Korzyść kliniczną wynikającą ze stosowania apremilastu wykazano również niezależnie od tego, czy pacjent uprzednio był leczony w kierunku łuszczycy i niezależnie od wcześniejszej odpowiedzi na leczenie. Podobny odsetek odpowiedzi stwierdzono we wszystkich kategoriach wagowych. Odpowiedź na apremilast w porównaniu do placebo była szybka, ze znaczną poprawą w zakresie objawów i oznak łuszczycy, włączając w to wskaźnik PASI, dyskomfort/ból skóry oraz świąd w 2 tygodniu. Ogólnie, odpowiedź mierzona za pomocą wskaźnika PASI została osiągnięta w 16 tygodniu i utrzymana do 32 tygodnia. W obu badaniach, średnia procentowa zmiana wskaźnika PASI w porównaniu do stanu początkowego była niezmienna podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia w przypadku pacjentów ponownie randomizowanych w 32 tygodniu do grupy przyjmującej apremilast (Tabela 5.). Tabela 5. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Utrzymanie się efektów działania wśród pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w tygodniu 0 oraz ponownie randomizowanych do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w tygodniach od 32 do 52 CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Punktczasowy ESTEEM 1 ESTEEM 2 Pacjenci, u którychw 32 tygodniu wystąpiła poprawa napoziomie PASI-75 Pacjenci, u którychw 32 tygodniu wystąpiła poprawa napoziomie PASI-50 Procentowa zmiana wskaźnika PASI w stosunku do stanu początkowego,średnia(%) ± SDa Tydzień 16 -77,7 ± 20,30 -69,7 ± 24,23 Tydzień 32 -88 ± 8,30 -76,7 ± 13,42 Tydzień 52 -80,5 ± 12,60 -74,4 ± 18,91 Zmiana DLQI w stosunku do stanu początkowego, średnia(%) ± SDa Tydzień 16 -8,3 ± 6,26 -7,8 ± 6,41 Tydzień 32 -8,9 ± 6,68 -7,7 ± 5,92 Tydzień 52 -7,8 ± 5,75 -7,5 ± 6,27 Odsetek pacjentów z Ogólną Oceną Łuszczycy Owłosionej Skóry Głowy przez Lekarza (wskaźnik ScPGA)równą 0 lub 1, n/N (%)b Tydzień 16 40/48 (83,3) 21/37 (56,8) Tydzień 32 39/48 (81,3) 27/37 (73,0) Tydzień 52 35/48 (72,9) 20/37 (54,1) CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne a łącznie z pacjentami ponownie randomizowanymi do grupy otrzymującymi apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w 32 tygodniu z wartością początkową i późniejszą w tygodniu podlegającemu ocenie. b wartość liczby N jest zależna od liczby pacjentów z umiarkowanymi lub cięższymi objawami w rejonie owłosionej skóry głowy w punkcie początkowym, którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w 32 tygodniu. Pacjenci, w przypadku których dane były niepełne, sklasyfikowani zostali jako pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź. W badaniu ESTEEM 1 u około 61% pacjentów ponownie randomizowanych do grupy przyjmującej apremilast w 32 tygodniu, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-75. U 11,7% pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na poziomie przynajmniej PASI-75 i którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej placebo w 32 tygodniu podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-75. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Mediana czasu do utraty odpowiedzi na poziomie PASI-75 u pacjentów ponownie randomizowanych do grupy otrzymującej placebo wynosiła 5,1 tygodnia. W badaniu ESTEEM 2 u około 80,3% pacjentów ponownie randomizowanych do grupy przyjmującej apremilast w 32 tygodniu, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-50. U 24,2% pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na poziomie przynajmniej PASI-50, którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej placebo w 32 tygodniu podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-50. Mediana czasu do utraty 50% wartości wcześniejszej poprawy w skali PASI obserwowanej w 32 tygodniu wynosiła 12,4 tygodnia. Po randomizowanym odstawieniu leczenia w 32 tygodniu, u około 70% pacjentów w badaniu ESTEEM 1 oraz 65,6% pacjentów w badaniu ESTEEM 2 doszło do ponownego uzyskania odpowiedzi na leczenie na poziomie PASI-75 (ESTEEM 1) lub PASI-50 (ESTEEM 2) po ponownym rozpoczęciu leczenia apremilastem. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne W związku ze schematem badania, czas ponownego leczenia był zmienny i mieścił się w zakresie od 2,6 do 22,1 tygodni. W badaniu ESTEEM 1, pacjenci randomizowani do grupy otrzymującej apremilast na początku badania, u których nie wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-75 w 32 tygodniu, mogli równocześnie stosować leczenie miejscowe i (lub) fototerapię UVB w tygodniach od 32 do 52. U 12% spośród tych pacjentów w 52 tygodniu stwierdzono odpowiedź na leczenie na poziomie PASI-75 podczas leczenia apremilastem łącznie z leczeniem miejscowym i (lub) fototerapią. W badaniach ESTEEM 1 i ESTEEM 2 znaczącą poprawę w zakresie łuszczycy paznokci (zmniejszenie) w 16 tygodniu, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo, mierzoną jako średnia zmiana procentowa Wskaźnika Ciężkości Przebiegu Łuszczycy Paznokci (ang. Nail Psoriasis Severity Index , NAPSI) od wartości początkowej, obserwowano u pacjentów otrzymujących apremilast (odpowiednio p< 0,0001 i p = 0,0052). CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Dalszą poprawę w zakresie łuszczycy paznokci obserwowano w 32 tygodniu u pacjentów kontynuujących leczenie apremilastem. W badaniach ESTEEM 1 i ESTEEM 2 znaczącą poprawę w zakresie łuszczycy owłosionej skóry głowy o ciężkości przynajmniej umiarkowanej (≥ 3), mierzoną jako odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wskaźnik ogólnej oceny łuszczycy owłosionej skóry głowy, przez lekarza, (wskaźnik ScPGA) był na poziomie czysty (0) lub minimalny (1), obserwowano u pacjentów przyjmujących apremilast w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (dla obu badań p< 0,0001). Poprawa utrzymywała się generalnie u pacjentów, którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej apremilast w tygodniach od 32 do 52 (Tabela 5.). W badaniach ESTEEM 1 i ESTEEEM 2, została stwierdzona znacząca poprawa jakości życia mierzona Wskaźnikiem Wpływu Dolegliwości Skórnych na Jakość Życia (DLQI) oraz SF-36v2MCS u pacjentów przyjmujących apremilast w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (Tabela 4.). CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Poprawa DLQI utrzymywała się do 52 tygodnia u pacjentów ponownie randomizowanych w 32 tygodniu do grupy przyjmującej apremilast (Tabela 5.). Ponadto, w badaniu ESTEEM 1 stwierdzono znaczącą poprawę wskaźnika Kwestionariusza Ograniczeń Zawodowych (ang. Work Limitations Questionnaire, WLQ-25) u pacjentów przyjmujących apremilast w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo. Spośród 832 pacjentów początkowo przydzielonych przez randomizację do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, 443 pacjentów (53%) zostało włączonych do prowadzonych metodą otwartej próby badań będących przedłużeniem ESTEEM 1 i ESTEEM 2, a spośród nich 115 pacjentów (26%) kontynuowało leczenie w 260 tygodniu. U pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie apremilastu w prowadzonym metodą otwartej próby badaniu będącym przedłużeniem badań ESTEEM 1 i ESTEEM 2, zasadniczo utrzymywała się poprawa w zakresie wskaźnika PASI, powierzchni ciała dotkniętej zmianami, świądu, zmian w obrębie paznokci i jakości życia przez okres do 5 lat. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Długotrwałe bezpieczeństwo stosowania apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów i łuszczycą oceniano przez łączny czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat. Długoterminowe doświadczenie w prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych apremilastu było ogółem porównywalne do badań 52-tygodniowych. Choroba Behçeta Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania apremilastu oceniano w ramach wieloośrodkowego, randomizowanego badania fazy III z grupą kontrolną otrzymującą placebo (RELIEF) z udziałem pacjentów dorosłych z czynną chorobą Behçeta (BD) z owrzodzeniami w jamie ustnej. Pacjenci byli leczeni wcześniej co najmniej jednym lekiem niebiologicznym na BD w związku z owrzodzeniami w jamie ustnej i byli kandydatami do leczenia ogólnoustrojowego. Stosowanie leczenia towarzyszącego BD było niedozwolone. Kryteria rozpoznania BD opracowane przez Międzynarodową Grupę Badawczą (ang. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne International Study Group, ISG) spełniała badana populacja ze stwierdzonymi w wywiadzie zmianami skórnymi (98,6%), owrzodzeniem narządów płciowych (90,3%), objawami mięśniowoszkieletowymi (72,5%), objawami ocznymi (17,4%), objawami ze strony ośrodkowego układu nerwowego (9,7%) lub objawami ze strony układu pokarmowego (9,2%), zapaleniem najądrza (2,4%) i zajęciem naczyń (1,4%). Pacjenci z ciężką postacią BD definiowani jako pacjenci z zajęciem głównego narządu (np. z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych lub tętniakiem tętnicy płucnej) byli wykluczeni. Zrandomizowano łącznie 207 pacjentów z BD w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę (n = 104) albo placebo (n = 103) przez 12 tygodni (faza kontrolowana placebo), a od 12. do 64. tygodnia wszyscy pacjenci przyjmowali apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę (faza leczenia substancją czynną). Pacjenci byli w wieku od 19 do 72 lat, a średni wiek wynosił 40 lat. Średni czas trwania BD wynosił 6,84 roku. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne U wszystkich pacjentów stwierdzono w wywiadzie nawracające owrzodzenia w jamie ustnej z co najmniej dwoma owrzodzeniami w jamie ustnej podczas badań przesiewowych i w momencie randomizacji: średnia liczba owrzodzeń w jamie ustnej w punkcie początkowym w grupach otrzymujących apremilast i placebo wynosiła odpowiednio 4,2 i 3,9. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowiło pole powierzchni pod krzywą (ang. Area Under the Curve, AUC) dla liczby owrzodzeń w jamie ustnej od punktu początkowego do 12. tygodnia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały inne wskaźniki dotyczące owrzodzeń w jamie ustnej: wynik oceny bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej w wizualnej skali analogowej (ang. Visual Analog Scale, VAS), odsetek pacjentów bez owrzodzeń w jamie ustnej (odpowiedź całkowita), czas do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej oraz odsetek pacjentów, u których doszło do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej do 6. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia i u których w dalszym ciągu nie występowały owrzodzenia w jamie ustnej podczas żadnej wizyty przez co najmniej sześć dodatkowych tygodni w trakcie 12-tygodniowej fazy leczenia kontrolowanej placebo. Do innych punktów końcowych należały: wynik oceny aktywności zespołu Behçeta (ang. Behçet’s Syndrome Activity Score, BSAS), wynik oceny według formularza oceny obecnej aktywności BD (ang. Behçet Disease Current Activity Form, BDCAF), w tym wskaźnik obecnej aktywności BD (ang. Behçet Disease Current Activity Index, BDCAI), wrażenie aktywności choroby w ocenie pacjenta, ogólne wrażenie aktywności choroby w ocenie lekarza oraz wynik oceny według kwestionariusza oceny jakości życia w BD (ang. Behçet Disease Quality of Life Questionnaire, BD QoL). Wskaźniki dotyczące owrzodzeń w jamie ustnej Stosowanie apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę spowodowało istotną poprawę w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej, na co wskazywała wartość AUC liczby owrzodzeń w jamie ustnej od punktu początkowego do 12. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia (p< 0,0001) w porównaniu z placebo. Wykazano istotną poprawę w zakresie innych wskaźników dotyczących owrzodzeń w jamie ustnej w 12. tygodniu. Tabela 6. Odpowiedź kliniczna w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej w 12. tygodniu w badaniu RELIEF (populacja ITT) CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkt końcowya Placebo N = 103 Apremilast 30 mg dwa razyna dobęN = 104 AUCb liczby owrzodzeń w jamie ustnej od punktu początkowego do 12. tygodnia (MI) Średnia LS222,14 Średnia LS 129,54 Zmiana bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej mierzonego w skali VASc w 12. tygodniu względem wartościpoczątkowej (MMRM) Średnia LS-18,7 Średnia LS-42,7 Odsetek uczestników, u których doszło do ustąpienia owrzodzeńw jamie ustnej (bez owrzodzeń w jamie ustnej) do 6. tygodniai u których w dalszym ciągu nie występowały owrzodzenia w jamie ustnej podczas żadnej wizyty przez co najmniej sześć dodatkowych tygodni w trakcie 12-tygodniowej fazy leczenia kontrolowanejplacebo 4,9% 29,8% CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Mediana czasu (w tygodniach) do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej w trakcie fazy leczenia kontrolowanej placebo 8,1 tygodnia 2,1 tygodnia Odsetek uczestników, u których wystąpiła odpowiedź całkowitaw zakresie owrzodzeń w jamie ustnej w 12. tygodniu (NRI) 22,3% 52,9% Odsetek uczestników, u których wystąpiła odpowiedź częściowaw zakresie owrzodzeń w jamie ustnejd w 12. tygodniu (NRI) 47,6% 76,0% CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent To Treat); LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. Least Squares); MI = wielokrotna imputacja (ang. Multiple Imputation); MMRM = model efektów mieszanych wielokrotnych pomiarów (ang. Mixed-effects Model for Repeated Measures); NRI = kwalifikacja do grupy braku odpowiedzi (ang. Non-Responder Imputation). a Wartość p < 0,0001 dla wszystkich porównań apremilastu i placebo. b AUC = pole powierzchni pod krzywą. c VAS = wizualna skala analogowa; 0 = brak bólu, 100 = najgorszy możliwy ból. d Odpowiedź częściowa w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej = zmniejszenie liczby owrzodzeń w jamie ustnej o ≥ 50% po punkcie początkowym (analiza eksploracyjna); nominalna wartość p – < 0,0001. Spośród 104 pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę 75 pacjentów (około 72%) kontynuowało przyjmowanie tego produktu w 64. tygodniu. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne W grupie leczenia otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę obserwowano istotne zmniejszenie średniej liczby owrzodzeń w jamie ustnej i bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej w porównaniu z grupą leczenia otrzymującą placebo podczas każdej wizyty już w 1. tygodniu aż do 12. tygodnia w odniesieniu do liczby owrzodzeń w jamie ustnej (p≤ 0,0015) i bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej (p≤ 0,0035). Wśród pacjentów, których w dalszym ciągu leczono apremilastem i którzy kontynuowali udział w badaniu, poprawa w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej i zmniejszenie bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej utrzymywały się do 64. tygodnia (Ryciny 2. i 3.). Wśród pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, którzy kontynuowali udział w badaniu, odsetki pacjentów z odpowiedzią całkowitą i odpowiedzią częściową w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej utrzymywały się do 64. tygodnia (odpowiednio 53,3% i 76,0%). CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Rycina 2. Średnia liczba owrzodzeń w jamie ustnej w poszczególnych terminach do 64. tygodnia (populacja ITT; DAO) CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent To Treat); DAO = analiza danych zaobserwowanych (ang. Data As Observed). APR 30 2x/d = apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę. Uwaga: Placebo albo APR 30 mg 2x/d wskazuje grupę leczenia, do której zostali zrandomizowani pacjenci. W 12. tygodniu pacjenci z grupy leczenia otrzymującej placebo przeszli do grupy APR 30 2x/d. Termin obserwacji kontrolnej przypadał po upływie czterech tygodni po ukończeniu przez pacjentów 64. tygodnia albo czterech tygodni po przerwaniu leczenia przez pacjentów przed 64. tygodniem. Rycina 3. Średnia zmiana bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej w wizualnej skali analogowej w poszczególnych terminach do 64. tygodnia względem wartości początkowej (populacja ITT; DAO) CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne APR 30 2x/d = apremilast dwa razy na dobę; ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent-To-Treat); DAO = analiza danych zaobserwowanych (ang. Data As Observed) Uwaga: Placebo albo APR 30 mg 2x/d wskazuje grupę leczenia, do której zostali zrandomizowani pacjenci. W 12. tygodniu pacjenci z grupy leczenia otrzymującej placebo przeszli do grupy APR 30 2x/d. Termin obserwacji kontrolnej przypadał po upływie czterech tygodni po ukończeniu przez pacjentów 64. tygodnia albo czterech tygodni po przerwaniu leczenia przez pacjentów przed 64. tygodniem. Poprawa w zakresie ogólnej aktywności choroby Behçeta Stosowanie apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę spowodowało istotne zmniejszenie ogólnej aktywności choroby w porównaniu z placebo, na co wskazywała średnia zmiana wyników ocen BSAS (p<0,0001) i BDCAF (BDCAI, wrażenie aktywności choroby w ocenie pacjenta i ogólne wrażenie aktywności choroby w ocenie lekarza; wartości p ≤0,0335 dla wszystkich trzech składowych) w 12. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu względem wartości początkowych. Wśród pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, którzy kontynuowali udział w badaniu, poprawa (średnia zmiana względem wartości początkowej) wyników ocen BSAS i BDCAF utrzymywała się do 64. tygodnia. Poprawa jakości życia Stosowanie apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę powodowało istotnie większą poprawę jakości życia w 12. tygodniu w porównaniu z placebo, na co wskazywały wyniki oceny według kwestionariusza BD QoL (p = 0,0003). Wśród pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, którzy kontynuowali udział w badaniu, poprawa wyniku oceny według kwestionariusza BD QoL utrzymywała się do 64. tygodnia. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Apremilast jest dobrze wchłaniany, z całkowitą biodostępnością po podaniu doustnym na poziomie 73%, z maksymalnym stężeniem w osoczu (C max ) występującym po czasie t max (mediana) około 2,5 godziny. Farmakokinetyka apremilastu jest liniowa, z zależnym od dawki, proporcjonalnym zwiększaniem ekspozycji ogólnoustrojowej po dawkach w zakresie 10 do 100 mg na dobę. Akumulacja jest minimalna, jeżeli apremilast podawany jest raz na dobę, i wynosi około 53% u zdrowych osób, a u pacjentów z łuszczycą, podczas podawania dwa razy na dobę 68%. Równoczesne podawanie produktu z jedzeniem nie zmienia biodostępności, w związku z czym apremilast może być podawany z jedzeniem lub bez. Dystrybucja Około 68% apremilastu w ludzkim osoczu jest związana z białkami. Średnia pozorna objętość dystrybucji (Vd) wynosi 87 l, co wskazuje na dystrybucję leku poza naczynia. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakokinetyczne Metabolizm Apremilast jest ekstensywnie metabolizowany na drogach zależnych jak również niezależnych od cytochromu P450, włączając w to utlenianie, hydrolizę oraz koniugację, co sugeruje, że zahamowanie pojedynczego szlaku eliminacji nie będzie prowadziło do znaczącej interakcji pomiędzy lekami. Metabolizm apremilastu przez utlenienie jest w pierwszej kolejności prowadzony przez CYP3A4, z niewielkim udziałem CYP1A2 oraz CYP2A6. Po podaniu doustnym w krążeniu apremilast jest głównym komponentem. Apremilast podlega ekstensywnemu metabolizmowi, a w moczu i w kale znajduje się, odpowiednio, tylko 3% i 7% substancji czynnej. Głównym powstającym nieaktywnym metabolitem jest koniugat glukuronidowy O -demetylowanego apremilastu (M12). W związku z faktem, że apremilast jest substratem dla CYP3A4, ekspozycja na apremilast jest obniżona podczas równoczesnego podawania z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakokinetyczne W warunkach in vitro , apremilast nie hamuje ani nie indukuje enzymów należących do grupy cytochromu P450. W związku z tym jest mało prawdopodobne, aby równoczesne podawanie apremilastu z substratami cytochromami P450 wpływało na klirens i ekspozycję na substancje czynne, które są metabolizowane przez cytochromy P450. W warunkach in vitro , apremilast jest substratem i słabym inhibitorem glikoproteiny P (IC 50 >50 μM). Jednakże, nie oczekuje się wystąpienia istotnych interakcji pomiędzy lekami mediowanych przez glikoproteinę P. W warunkach in vitro, apremilast ma słaby lub żaden wpływ hamujący (IC 50 >10 μM) na transportery anionów organicznych (ang. Organic Anion Transporter, OAT) 1 oraz OAT3, transporter kationów organicznych (ang. Organic Cation Transporter, OCT) 2, polipeptydy transportujące aniony organiczne (ang. Organic Anion Transporting Polypeptide, OAPT) 1B1 oraz OATP1B3 lub białko oporności raka piersi (ang. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakokinetyczne Breast Cancer Resistance Protein, BRCP), i nie jest substratem dla tych transporterów. W związku z tym nieprawdopodobne jest wystąpienie klinicznie istotnych interakcji między lekami, podczas równoczesnego podawania apremilastu z lekami, które są substratami lub inhibitorami dla tych transporterów. Eliminacja Klirens apremilastu z osocza wynosi średnio około 10 l/h u zdrowych osób, z końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 9 godzin. Po podaniu doustnym znakowanego radioizotopami apremilastu, odpowiednio około 58% i 39% radioaktywności wykryto w moczu i w kale. Około 3% i 7% radioaktywności, odpowiednio w moczu i w kale pochodziło od apremilastu. Pacjenci w podeszłym wieku Badania dotyczące apremilastu przeprowadzono u osób młodych oraz osób w podeszłym wieku. Ekspozycja na apremilast w przypadku osób w podeszłym wieku (65 do 85 lat) była o około 13% wyższa, zgodnie z wartością pola pod krzywą AUC oraz o około 6% wyższa, zgodnie ze stężeniem C max , niż u młodszych pacjentów (18 do 55 lat). CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakokinetyczne Istnieją tylko ograniczone dane z badań klinicznych dotyczące farmakokinetyki u osób w wieku powyżej 75 lat. W przypadku pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Zaburzenie czynności nerek Nie ma istotnej różnicy w farmakokinetyce apremilastu u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek oraz dobranymi osobami zdrowymi (N = 8 dla każdej z grup). Wyniki te wskazują, że nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Dawka apremilastu powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 lub klirens kreatyniny < 30 ml/min). W przypadku 8 pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, którzy otrzymali apremilast w pojedynczej dawce 30 mg, wartość AUC oraz C max dla apremilastu wzrosła odpowiednio o 89% oraz 42%. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakokinetyczne Zaburzenie czynności wątroby Umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności wątroby nie wpływa na farmakokinetykę apremilastu oraz jego głównego metabolitu M12. Nie jest konieczne dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Brak dowodów na działanie immunotoksyczne, drażniące dla skóry lub fototoksyczne Płodność oraz wczesny rozwój embrionalny W badaniu na samcach myszy dotyczącym płodności, apremilast podawany w dawkach doustnych 1, 10, 25 oraz 50 mg/kg/dobę nie miał wpływu na płodność samców; dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego na płodność samców była wyższa niż 50 mg/kg/dobę, przekraczając 3-krotnie ekspozycję kliniczną. W łączonym badaniu dotyczącym wpływu na płodność samic myszy oraz toksyczności dla rozwoju embrionalnego i płodowego z zastosowaniem dawek doustnych 10, 20, 40 oraz 80 mg/kg/dobę, obserwowano wydłużenie fazy płodności oraz wydłużony czas krycia po dawce 20 mg/kg/dobę i wyższych; niezależnie od tego, wszystkie samice myszy zostały pokryte, a leczenie nie miało wpływu na odsetek zwierząt w ciąży. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego na płodność samic wynosiła 10 mg/kg/dobę i była równa ekspozycji klinicznej. Rozwój embrionalny i płodowy W łączonym badaniu dotyczącym wpływu na płodność samic myszy oraz toksyczności dla rozwoju embrionalnego i płodowego z zastosowaniem dawek doustnych 10, 20, 40 oraz 80 mg/kg/dobę, całkowita i (lub) względna waga serc matek zwiększyła się po dawkach 20, 40 oraz 80 mg/kg/dobę. Obserwowano zwiększoną liczbę wczesnych resorpcji oraz zmniejszoną liczbę skostniałych skoków przy dawkach 20, 40 oraz 80 mg/kg/dobę. Zmniejszona waga płodów i opóźnione kostnienie kości potylicznej górnej były obserwowane po dawkach 40 oraz 80 mg/kg/dobę. Dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego na matkę i rozwój wynosiła 10 mg/kg/dobę i była równa 1,3 krotnej ekspozycji klinicznej. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniu dotyczącym toksyczności dla rozwoju embrionalnego i płodowego małp podanie dawek doustnych 20, 50, 200 oraz 1000 mg/kg/dobę prowadziło do zależnego od dawki wzrostu liczby straconych płodów (poronień) po dawce 50 mg/kg/dobę i wyższych; nie obserwowano wpływu badanego produktu na poronienia po dawce 20 mg/kg/dobę (1,4-krotność ekspozycji klinicznej). Rozwój prenatalny i postnatalny W badaniu dotyczącym rozwoju pre- i postnatalnego apremilast podawany był doustnie ciężarnym samicom myszy w dawkach 10, 80 oraz 300 mg/kg/dobę od 6 dnia od rozpoczęcia ciąży do 20 dnia laktacji. Po dawce 300 mg/kg/dobę obserwowano zmniejszenie masy ciała matki i spowolniony wzrost masy ciała oraz jeden przypadek śmierci zwierzęcia, związanej z trudnościami w czasie porodu. Fizyczne objawy toksyczności dla matki związanej z porodem obserwowano również u jednej myszy po dawce 80 mg/kg/dobę oraz u jednej myszy po dawce 300 mg/kg/dobę. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Po dawkach ≥ 80 mg/kg/dobę (≥ 4,0-krotność ekspozycji klinicznej) obserwowano zwiększoną liczbę zgonów w okresie peri- i postnatalnym oraz obniżoną masę ciała osesków w czasie pierwszego tygodnia laktacji. Nie obserwowano związanej z podawaniem apremilastu zmiany czasu trwania ciąży, liczby ciężarnych myszy pod koniec okresu krycia, liczby myszy, które urodziły potomstwo lub innego wpływu na rozwój u osesków po dniu 7 w okresie postnatalnym. Prawdopodobnie wpływ na rozwój osesków obserwowany w pierwszym tygodniu okresu postnatalnego był związany ze związaną ze stosowaniem apremilastu toksycznością dla osesków (zmniejszona masa ciała oraz żywotność) i (lub) brakiem opieki matczynej (częściej stwierdzano brak mleka w żołądku osesków). Wszystkie efekty związane z wpływem na rozwój obserwowano podczas pierwszego tygodnia okresu postnatalnego; nie obserwowano działań związanych z podawaniem apremilastu podczas pozostałego okresu przed i po odstawieniu od piersi matki, włączając w to dojrzewanie seksualne, zachowanie, krycie, płodność oraz parametry macicy. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dawka, po której nie obserwowano toksyczności dla matki oraz pokolenie F1 wynosiła 10 mg/kg/dobę (1,3-krotność ekspozycji klinicznej). Badanie dotyczące rakotwórczości Badania dotyczące rakotwórczości u myszy i szczurów wykazały brak rakotwórczości związanej z leczeniem apremilastem. Badania dotyczące genotoksyczności Apremilast nie jest genotoksyczny. Apremilast nie indukował powstawania mutacji w teście Amesa, ani aberracji chromosomowych w hodowanych ludzkich limfocytach obwodowych przy aktywacji metabolicznej i bez niej. Apremilast nie miał działania klastogennego w teście mikrojąder in vivo u myszy po dawkach do 2000 mg/kg mc./dobę. Inne badania Brak dowodów na działanie immunotoksyczne, drażniące dla skóry lub fototoksyczne. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian (E470b) Otoczka Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) – tylko dla 20 mg oraz 30 mg Żelaza tlenek czarny (E 172) – tylko dla 30 mg 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Zestaw do rozpoczęcia leczenia: Blister z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w tekturowym pudełku. Każde opakowanie 27 tabletek powlekanych zawiera: - 4 tabletki powlekane Apremilast Krka 10 mg - 4 tabletki powlekane Apremilast Krka 20 mg - 19 tabletek powlekanych Apremilast Krka 30 mg Apremilast Krka, 30 mg, tabletki powlekane Blister z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium: 56 tabletek powlekanych, w tekturowym pudełku. CHPL leku Apremilast Krka, tabletki powlekane, 30 mg Dane farmaceutyczne Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ozlam, 10 mg, tabletki powlekane Ozlam, 20 mg, tabletki powlekane Ozlam, 30 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ozlam, 10 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg apremilastu ( Apremilastum ). Ozlam, 20 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg apremilastu ( Apremilastum ). Ozlam, 30 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg apremilastu ( Apremilastum ). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Ozlam, 10 mg, tabletki powlekane Owalne, obustronnie wypukłe, jasnożółte tabletki powlekane, z wytłoczonym oznakowaniem „10” po jednej stronie, o długości 8,0-8,6 mm i szerokości 4,1-4,7 mm. Ozlam, 20 mg, tabletki powlekane Owalne, obustronnie wypukłe, żółte tabletki powlekane z wytłoczonym oznakowaniem „20” na jednej stronie, o długości 10,2-10,8 mm i szerokości 5,3-5,9 mm. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Ozlam, 30 mg, tabletki powlekane Owalne, obustronnie wypukłe, jasnoróżowe do różowych tabletki powlekane z wytłoczonym oznakowaniem „30” na jednej stronie, o długości 11,7-12,3 mm i szerokości 6,1-6,7 mm. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Łuszczycowe zapalenie stawów Produkt leczniczy Ozlam podawany w monoterapii lub łącznie z lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (LMPCh) jest wskazany do leczenia czynnego łuszczycowego zapalenia stawów (ang. active psoriatic arthritis , PsA) u dorosłych pacjentów, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie LMPCh, lub u których wystąpiła nietolerancja przy wcześniejszym leczeniu LMPCh (patrz punkt 5.1). Łuszczyca Produkt leczniczy Ozlam jest wskazany do leczenia przewlekłej łuszczycy plackowatej o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi na leczenie, mają przeciwwskazania, lub u których występuje nietolerancja na inny rodzaj leczenia systemowego, włączając w to leczenie z wykorzystaniem cyklosporyny, metotreksatu, lub psoralenu i światła ultrafioletowego A (PUVA). CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Wskazania do stosowania Choroba Behçeta Produkt leczniczy Ozlam jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych z owrzodzeniami w jamie ustnej związanymi z chorobą Behçeta (ang. Behçet’s Disease , BD), którzy są kandydatami do leczenia systemowego. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Ozlam powinno zostać rozpoczęte przez specjalistę doświadczonego w diagnostyce i leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów lub choroby Behçeta. Dawkowanie Zalecana dawka apremilastu to 30 mg, podawana doustnie dwa razy na dobę, co około 12 godzin (tj. rano i wieczorem), z posiłkiem lub bez. Konieczne jest początkowe ustalenie dawki, zgodnie ze schematem zamieszonym poniżej w Tabeli 1. Po początkowym ustaleniu dawki nie jest konieczne ponowne jej dostosowanie. Tabela 1 Schemat ustalania dawki CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Dawkowanie Dzień 1 Dzień 2 Dzień 3 Dzień 4 Dzień 5 Dzień 6i kolejne rano rano wieczór rano wieczór rano wieczór rano wieczór rano wieczór 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Dawkowanie Jeżeli pacjent nie przyjmie dawki, kolejna powinna zostać przyjęta tak szybko, jak jest to możliwe. Jeżeli zbliża się czas przyjęcia kolejnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki, ale przyjąć kolejną o wyznaczonej porze. W czasie kluczowych badań klinicznych największą poprawę obserwowano w czasie pierwszych 24 tygodni leczenia w przypadku łuszczycowego zapalenia stawów i łuszczycy oraz w czasie pierwszych 12 tygodni leczenia w przypadku BD. Jeżeli po upływie tego okresu u pacjenta nie zaobserwuje się odpowiedzi klinicznej, należy ponownie poddać ocenie stosowane leczenie. Odpowiedź pacjenta na leczenie powinna podlegać regularnej ocenie. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów należących do tej grupy (patrz punkty 4.8 oraz 5.2). Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Dawkowanie U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml na minutę, zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta) dawka apremilastu powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę. W tej grupie pacjentów, podczas początkowego ustalania dawki zaleca się podawanie apremilastu tylko w godzinach porannych wg schematu przedstawionego w Tabeli 1; dawki wieczorne należy pominąć (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apremilastu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Ozlam przeznaczony jest do podawania doustnego. Tabletki powlekane należy połykać w całości, z jedzeniem lub bez. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6). CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Biegunka, nudności i wymioty W doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego apremilast do obrotu opisywano przypadki ciężkiej biegunki, nudności i wymiotów związane ze stosowaniem apremilastu. Większość zdarzeń wystąpiła w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia. W niektórych przypadkach pacjenci zostali hospitalizowani. Pacjenci w wieku 65 lat i powyżej mogą być narażeni na zwiększone ryzyko powikłań. Jeśli u pacjenta pojawi się ciężka biegunka, nudności lub wymioty, może być konieczne przerwanie leczenia apremilastem. Zaburzenia psychiczne Stosowanie apremilastu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń psychicznych takich jak bezsenność i depresja. Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego apremilast do obrotu obserwowano przypadki myśli i zachowań samobójczych, w tym samobójstw, zarówno u pacjentów z depresją, jak i u pacjentów bez depresji w wywiadzie (patrz punkt 4.8). CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Specjalne środki ostrozności W przypadku pacjentów zgłaszających występowanie w przeszłości lub obecnie objawów psychicznych, lub jeśli planowane jest jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych mogących wywołać objawy psychiczne, należy starannie ocenić ryzyko i korzyści związane z rozpoczęciem lub kontynuacją leczenia apremilastem. Należy poinstruować pacjentów i opiekunów, że powinni zgłosić lekarzowi wszelkie zmiany zachowania lub nastroju oraz występowanie myśli samobójczych. Jeśli u pacjenta pojawiły się lub nasiliły objawy psychiczne, występują myśli samobójcze lub miały miejsce próby samobójcze, zaleca się przerwanie leczenia apremilastem . Ciężkie zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek dawka produktu leczniczego Ozlam powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę (patrz punkty 4.2 oraz 5.2). Pacjenci z niedowagą W przypadku pacjentów, u których na początku leczenia występuje niedowaga należy regularnie monitorować masę ciała. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Specjalne środki ostrozności W przypadku niewyjaśnionego i istotnego klinicznie spadku masy ciała pacjenci powinni zostać zbadani przez lekarza; należy rozważyć przerwanie leczenia. Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za ,,wolny od sodu”. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie silnego induktora cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), ryfampicyny, prowadziło do spadku ogólnoustrojowej ekspozycji na apremilast, co mogło powodować zmniejszenie skuteczności apremilastu. W związku z tym, nie zaleca się stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina oraz dziurawiec) łącznie z apremilastem. Jednoczesne podawanie apremilastu z dawkami wielokrotnymi ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia powierzchni pod krzywą (AUC) stężenia apremilastu oraz zmniejszenia maksymalnego stężenia w surowicy (C max ) odpowiednio o około 72% oraz 43%. Ekspozycja na apremilast jest zmniejszona podczas jednoczesnego podawania z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna), co może prowadzić do osłabienia odpowiedzi klinicznej. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Interakcje W badaniach klinicznych apremilast podawano równolegle do leczenia miejscowego (włączając w to kortykosteroidy, szampon ze smołą pogazową oraz preparaty do stosowania na skórze głowy zawierające kwas salicylowy) oraz fototerapii z wykorzystaniem światła UV-B. Nie stwierdzono istotnej interakcji pomiędzy ketokonazolem a apremilastem. Apremilast może być podawany z silnym inhibitorem CYP3A4, takim jak ketokonazol. Nie stwierdzono istotnej interakcji pomiędzy apremilastem a metotreksatem u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów. Apremilast może być podawany z metotreksatem. Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej pomiędzy apremilastem a doustnymi lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol i norgestimat. Apremilast może być podawany z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym, które mogą zajść w ciążę Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć, że kobieta jest w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym mogące zajść w ciążę powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcyjną, aby zapobiec zajściu w ciążę podczas leczenia. Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania apremilastu u kobiet w okresie ciąży. Apremilast jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Stosowanie apremilastu w okresie ciąży prowadziło do utraty zarodka lub płodu u myszy i małp, zmniejszenia masy płodu oraz opóźnienia kostnienia u myszy po podaniu w dawkach większych niż największe zalecane do stosowania u ludzi. Nie obserwowano takiego działania u zwierząt przy ekspozycji 1,3 razy wyższej niż ekspozycja kliniczna (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Apremilast został wykryty w mleku karmiących myszy (patrz punkt 5.3). CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie wiadomo, czy apremilast lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią, i w związku z tym apremilast nie powinien być stosowany w czasie karmienia piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. W badaniach na myszach nie obserwowano wpływu na płodność u samców przy ekspozycji trzykrotnie przekraczającej ekspozycję po podaniu dawek leczniczych, a u samic przy ekspozycji na poziomie ekspozycji po podaniu dawek leczniczych. Wyniki badań przedklinicznych w zakresie wpływu na płodność, patrz punkt 5.3. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Apremilast nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane ze stosowaniem apremilastu w łuszczycowym zapaleniu stawów i łuszczycy to zaburzenia czynności układu pokarmowego, włączając w to biegunkę (15,7%) oraz nudności (13,9%). Do innych najczęściej występujących działań niepożądanych można zaliczyć zakażenia górnych dróg oddechowych (8,4%), ból głowy (7,9%) oraz napięciowy ból głowy (7,2%). Objawy te najczęściej mają nasilenie łagodne lub umiarkowane. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane apremilastu stosowanego w BD to: biegunka (41,3%), nudności (19,2%), ból głowy (14,4%), zakażenie górnych dróg oddechowych (11,5%), ból w nadbrzuszu (8,7%), wymioty (8,7%) i ból pleców (7,7%), które najczęściej mają nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego występowały na ogół w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia i zazwyczaj przemijały w ciągu czterech tygodni. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Działania niepożądane Reakcje nadwrażliwości obserwowano niezbyt często (patrz punkt 4.3). Tabelaryczne zestawienie objawów niepożądanych Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych apremilastem zostały przedstawione poniżej, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Dla każdego z układów lub narządów działania niepożądane ułożone zostały w kolejności odpowiadającej zmniejszającej się ciężkości. Działania niepożądane określono w oparciu o dane uzyskane w trakcie badań klinicznych apremilastu oraz o doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego apremilast do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych odpowiada częstości zgłaszanej w grupie otrzymującej apremilast w czterech badaniach klinicznych fazy III u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów (n=1 945) lub w dwóch badaniach fazy III przeprowadzonych u pacjentów z łuszczycą (n=1 184) oraz w badaniu fazy III u pacjentów z chorobą Behçeta (n=207) (w tabeli 2. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Działania niepożądane przedstawiono najwyższą wartość z obu grup ). Częstość została zdefiniowana jako: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2 Sumaryczne zestawienie działań niepożądanych występujących u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą i chorobą Behçeta (BD) CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenia górnych dróg oddechowycha Często Zapalenie oskrzeli Zapalenie w obrębie nosogardzieli* Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Zmniejszony apetyt* Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Działania niepożądane Depresja Niezbyt często Myśli i zachowania samobójcze Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy*, a Często Migrena* Napięciowy ból głowy* Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka* Nudności* Często Wymioty* Niestrawność Przyspieszone ruchy robaczkowe jelit Ból w górnej części brzucha* Refluks żołądkowo-przełykowy Niezbyt często Krwotok z przewodu pokarmowego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często Wysypka Pokrzywka Częstośćnieznana Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkankiłącznej Często Ból pleców* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Zmęczenie Badania diagnostyczne Niezbyt często Zmniejszenie masy ciała CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Działania niepożądane *Przynajmniej jedno z tych działań niepożądanych było zgłaszane jako ciężkie a W przypadku ŁZS i łuszczycy częstość występowania została określona jako często. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia psychiczne W badaniach klinicznych i doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego apremilast do obrotu opisywano niezbyt częste przypadki myśli i zachowań samobójczych, podczas gdy popełnione samobójstwa zgłaszano po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego apremilast do obrotu. Należy poinstruować pacjentów i opiekunów, aby zgłaszali lekarzowi wszelkie myśli samobójcze (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie masy ciała W trakcie badań klinicznych masę ciała pacjentów sprawdzano rutynowo. Średnie zmniejszenie masy ciała u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów i łuszczycą leczonych apremilastem przez 52 tygodnie wyniosło 1,99 kg. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Działania niepożądane U 14,3% pacjentów obserwowano zmniejszenie masy ciała o 5-10%, podczas gdy w przypadku 5,7% pacjentów leczonych apremilastem obserwowano spadek masy ciała o więcej niż 10%. Żaden z tych pacjentów nie miał jawnych klinicznie objawów spowodowanych zmniejszeniem masy ciała. W przypadku 0,1% pacjentów leczonych apremilastem konieczne było przerwanie leczenia z powodu spadku masy ciała. Średni obserwowany spadek masy ciała u pacjentów z BD leczonych apremilastem przez 52 tygodnie wynosił 0,52 kg. Łącznie u 11,8% pacjentów przyjmujących apremilast obserwowano spadek masy ciała o 5-10%, natomiast u 3,8% pacjentów przyjmujących apremilast obserwowano spadek masy ciała o więcej niż 10%. U żadnego z tych pacjentów nie występowały jawne skutki kliniczne spadku masy ciała. Żaden z pacjentów nie przerwał udziału w badaniu z powodu działania niepożądanego w postaci zmniejszenia masy ciała. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Działania niepożądane Należy zapoznać się z dodatkowymi ostrzeżeniami w punkcie 4.4 w odniesieniu do pacjentów, u których na początku leczenia występuje niedowaga. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Z danych zgromadzonych po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego apremilast do obrotu wynika, że pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) mogą być narażeni na wyższe ryzyko powikłań w postaci ciężkiej biegunki, nudności i wymiotów (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie oceniono bezpieczeństwa stosowania apremilastu u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą lub chorobą Behçeta i z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek W badaniach klinicznych dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów, łuszczycy lub choroby Behçeta profil bezpieczeństwa u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek był porównywalny do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Działania niepożądane Nie oceniono bezpieczeństwa stosowania apremilastu u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą lub chorobą Behçeta i z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Apremilast przebadano podając zdrowym ochotnikom maksymalną całkowitą dobową dawkę 100 mg (50 mg dwa razy na dobę) przez 4,5 doby, nie obserwując toksyczności ograniczającej dawkowanie. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych działań niepożądanych oraz rozpoczęcie właściwego leczenia objawowego. W przypadku przedawkowania zaleca się wdrożenie leczenia objawowego oraz podtrzymującego. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA32 Mechanizm działania Apremilast, doustny małocząsteczkowy inhibitor fosfodiesterazy 4 (PDE4), działa wewnątrzkomórkowo modulując szlaki przekaźników pro- i przeciwzapalnych. PDE4 jest fosfodiesterazą cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i główną fosfodiesterazą w komórkach zapalnych. Obniżenie poziomu PDE4 prowadzi do wzrostu stężenia wewnątrzkomórkowego cAMP, co wtórnie prowadzi do zmniejszenia odpowiedzi zapalnej poprzez modyfikację ekspresji TNF-α, IL-23, IL-17 i innych cytokin zapalnych. Cykliczny AMP moduluje również stężenie cytokin przeciwzapalnych, takich jak IL-10. Te przekaźniki pro- i przeciwzapalne pełnią również rolę w rozwoju łuszczycowego zapalenia stawów oraz łuszczycy. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Działanie farmakodynamiczne W badaniach klinicznych u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów apremilast znacząco, ale nie całkowicie, obniżał stężenie IL-1α, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1β, MMP-3 oraz TNF-α w osoczu. Po 40 tygodniach leczenia apremilastem obserwowano zmniejszenie stężenia IL-17 oraz IL-23, oraz zwiększenie stężenia IL-10 w osoczu. W badaniach klinicznych u pacjentów z łuszczycą podawanie apremilastu prowadziło do zmniejszenia grubości zmian skórnych, infiltracji komórek zapalnych oraz ekspresji genów prozapalnych, włączając w to geny indukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS), IL-12/IL-23p40, IL-17A, IL-22 oraz IL-8. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z BD leczonych apremilastem występował istotny dodatni związek pomiędzy zmianą stężenia TNF-α w osoczu a skutecznością kliniczną mierzoną w oparciu o liczbę owrzodzeń w jamie ustnej. Apremilast podawany w dawce 50 mg dwa razy na dobę nie prowadził do wydłużenia odstępu QT u zdrowych osób. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Badania kliniczne skuteczności i bezpieczeństwa Łuszczycowe zapalenie stawów Bezpieczeństwo stosowania oraz skuteczność apremilastu zostały poddane ocenie w 3 wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, badaniach klinicznych kontrolowanych z wykorzystaniem placebo (badania PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3). Wszystkie badania były zaprojektowane podobnie i przeprowadzone z udziałem dorosłych pacjentów z aktywnym łuszczycowym zapaleniem stawów (≥3 spuchnięte stawy oraz ≥3 tkliwe stawy), pomimo wcześniejszego leczenia małocząsteczkowymi lub biologicznymi LMPCh. Grupa 1 493 pacjentów została poddana randomizacji i pacjentom z każdej z powstałych podgrup podawano placebo, apremilast w dawce 20 mg lub apremilast w dawce 30 mg doustnie dwa razy na dobę. U pacjentów włączonych do badań rozpoznano łuszczycowe zapalenie stawów trwające przynajmniej 6 miesięcy. W badaniu PALACE 3 wymagane było również występowanie przynajmniej jednej zmiany skórnej (o średnicy przynajmniej 2 cm). CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Apremilast był stosowany w monoterapii (34,8%) lub w połączeniu ze stałymi dawkami małocząsteczkowych LMPCh (65,2%). Pacjenci otrzymujący apremilast w połączeniu z metotreksatem (MTX, ≤25 mg na tydzień, 54,5%), sulfasalazyną (SSZ, ≤2 g na dobę, 9,0%) lub leflunomidem (LEF; ≤20 mg na dobę, 7,4%). Niedozwolone było jednoczesne podawanie produktu z biologicznymi LMPCh, włączając w to inhibitory TNF. Pacjenci z każdym z podtypów łuszczycowego zapalenia stawów zostali włączeni do opisanych trzech badań, włączając w to pacjentów z symetrycznym zapaleniem stawów (62%), pacjentów z niesymetrycznym zapaleniem kilku stawów (26,9%), pacjentów z zapaleniem stawu międzypaliczkowego dalszego (6,2%), pacjentów z okaleczającym zapaleniem stawów (2,7%) oraz pacjentów z dominującym zapaleniem stawów kręgosłupa (2,1%). CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Włączeni do badania zostali pacjenci, u których uprzednio stwierdzono entezpatię (63%) lub zapalenie stawów palców (42%) Łącznie 76,4% pacjentów było uprzednio leczonych z wykorzystaniem wyłącznie małocząsteczkowych LMPCh, natomiast 22,4% pacjentów było uprzednio leczonych biologicznymi LMPCh, włączając w to 7,8% pacjentów, u których wcześniejsze leczenie biologicznymi LMPCh skończyło się niepowodzeniem. Mediana czasu trwania łuszczycowego zapalenia stawów wynosiła 5 lat. Zgodnie z planem badania, pacjenci u których tkliwość i opuchlizna stawów nie zmniejszyła się o co najmniej 20% w 16 tygodniu, uznawani byli za pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź kliniczna. Grupa przyjmująca placebo uznana została za grupę pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź kliniczna i została poddana zaślepionej randomizacji w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej apremilast w dawce 20 mg dwa razy na dobę lub do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne W tygodniu 24 wszyscy pacjenci otrzymujący do tego momentu placebo zaczęli otrzymywać apremilast w dawcę 20 mg lub 30 mg dwa razy na dobę. Po 52 tygodniach leczenia pacjenci mogli dalej otrzymywać apremilast w dawce 20 mg lub 30 mg w ramach długoterminowego, prowadzonego metodą otwartej próby badania będącego przedłużeniem badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 przez łączny czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat (260 tygodni). Celem pierwszorzędowym był odsetek pacjentów, którzy w 16 tygodniu osiągnęli odpowiedź 20 w skali American College of Rheumatology (ACR). Leczenie apremilastem skutkowało w tygodniu 16 znaczącą poprawą w zakresie objawów podmiotowych i przedmiotowych łuszczycowego zapalenia stawów na poziomie ACR 20, w porównaniu do grupy przyjmującej placebo. Odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wystąpiła odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 (odpowiedzi na leczenie w badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3, oraz w zbiorczych danych z badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3), dla apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę zostały pokazane w Tabeli 3. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 utrzymała się do 24 tygodnia. W przypadku pacjentów, którzy już na początku zostali przydzieleni do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, w oparciu o zbiorcze dane z badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3, odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 utrzymała się do 52 tygodnia (Rycina 1.). Tabela 3 Odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie spełniającą kryteria ACR w badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 oraz w zbiorczych danych z tych badań w 16 tygodniu CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne PALACE 1 PALACE 2 PALACE 3 Dane zbiorcze Apremilast Apremilast Apremilast Apremilast 30 mg 30 mg 30 mg 30 mg Na Placebo dwa razyna dobę Placebo dwa razyna dobę Placebo dwa razyna dobę Placebo dwa razyna dobę +/- +/- +/- +/- +/- +/- +/- +/- LMPCh LMPCh LMPCh LMPCh LMPCh LMPCh LMPCh LMPCh N=168 N=168 N=159 N=162 N=169 N=167 N=496 N=497 ACR 20a Tydzień 16 19,0% 38,1%** 18,9% 32,1%* 18,3% 40,7%** 18,8% 37,0%** ACR 50 Tydzień 16 6,0% 16,1%* 5,0% 10,5% 8,3% 15,0% 6,5% 13,9%** ACR 70 Tydzień 16 1,2% 4,2% 0,6% 1,2% 2,4% 3,6% 1,4% 3,0% CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne *p≤0,01 grupa otrzymująca apremilast vs. grupa otrzymująca placebo **p≤0,001 grupa otrzymująca apremilast vs. grupa otrzymująca placebo a N oznacza liczbę pacjentów randomizowanych i leczonych Rycina 1 Odsetek pacjentów z odpowiedzią kliniczną na poziomie ACR 20/50/70 w 52 tygodniu w zbiorczej analizie danych z badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 (NRI*) CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne * NRI: Brak danych dotyczących odpowiedzi. Pacjenci, którzy przerwali leczenie przed punktem czasowym oraz pacjenci, w przypadku których dostępne dane były niewystarczające dla określenia poziomu odpowiedzi w punkcie czasowym, byli traktowani jak pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź kliniczna. Spośród 497 pacjentów początkowo przydzielonych przez randomizację do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, 375 (75%) pacjentów kontynuowało leczenie w 52 tygodniu. W grupie tej odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 wynosił w 52 tygodniu odpowiednio 57%, 25% oraz 11%. Spośród 497 pacjentów początkowo przydzielonych przez randomizację do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, 375 (75%) pacjentów zostało włączonych do długoterminowych badań przedłużonych, a spośród nich 221 (59%) pacjentów kontynuowało leczenie w 260 tygodniu. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź na leczenie zgodnie z kryterium ACR w długoterminowych, prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych utrzymywała się przez okres do 5 lat. Odpowiedź kliniczna obserwowana u pacjentów należących do grupy leczonej apremilastem w przypadku jednoczesnego podawania LMPCh (włączając w to MTX), była podobna do obserwowanej podczas monoterapii. Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20, był wyższy w 16 tygodniu w grupie pacjentów przyjmujących wcześniej LMPCh lub leki biologiczne, niż w grupie pacjentów przyjmujących placebo. Podobna odpowiedź na leczenie zgodnie z kryterium ACR wystąpiła w przypadku pacjentów z różnymi typami łuszczycowego zapalenia stawów, włączając w to pacjentów z zapaleniem stawów międzypaliczkowych dalszych (DIP). Liczba pacjentów z okaleczającym zapaleniem stawów oraz dominującym zapaleniem stawów kręgosłupa była zbyt niska, aby pozwolić na wiarygodną ocenę. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3, w 16 tygodniu obserwowano poprawę w Skali Aktywności Choroby (DAS) 28, mierzonej poprzez poziom białka C-reaktywnego (CRP) oraz zwiększenie odsetka pacjentów którzy spełnili zmodyfikowane kryteria odpowiedzi łuszczycowego zapalenia stawów (wskaźnik PsARC), w przypadku pacjentów z grupy leczonej apremilastem, w porównaniu do pacjentów z grupy przyjmującej placebo (nominalne wartości p wynosiły odpowiednio p < 0,0004 i p≤ 0,0017). Poprawa wyniku DAS28(CRP) utrzymała się do 24 tygodnia. Poprawa wyniku DAS28(CRP) i poprawa wskaźnika PsARC utrzymały się do 52 tygodnia u pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast. Poprawę parametrów aktywności obwodowej, typowych dla łuszczycowego zapalenia stawów (np. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne liczba opuchniętych stawów, liczba bolesnych/tkliwych stawów, palce ze stanem zapalnym oraz zapalenie przyczepów ścięgnistych) oraz poprawę zmian skórnych związanych z łuszczycą, obserwowano w 16 i 24 tygodniu u pacjentów należących do grupy przyjmującej apremilast. Opisana poprawa utrzymała się do 52 tygodnia u pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast. W prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych odpowiedź kliniczna w zakresie tych samych parametrów aktywności obwodowej i zmian skórnych związanych z łuszczycą utrzymywała się przez czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat. Funkcje fizyczne oraz jakość życia zależna od stanu zdrowia U pacjentów leczonych apremilastem wykazano znaczącą poprawę funkcji fizycznych, zgodnie ze zmianą od wartości początkowej wartości współczynnika niepełnosprawności w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia (ang. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne HAQ-DI - Health Assessment Questionnaire ), w porównaniu do placebo w 16 tygodniu w badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 oraz w danych zebranych. Poprawa wyniku HAQ-DI utrzymała się do 24 tygodnia. W przypadku pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, zmiana wartości HAQ-DI w 52 tygodniu w stosunku do wartości początkowej wyniosła -0,333, zgodnie ze zbiorczym wynikiem otwartej fazy badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3. W badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 wykazano w 16 i 24 tygodniu znaczącą poprawę jakości życia zależnej od stanu zdrowia u pacjentów leczonych apremilastem w porównaniu do grupy przyjmującej placebo, zgodnie z analizą zmiany funkcjonowania fizycznego (PF) zgodnie z Kwestionariuszem Oceny Jakości Życia, wersja 2 (ang. Short Form Health Survey version 2 , SF36v2), oraz oceną uzyskaną w Kwestionariuszu Oceny Funkcjonalnej Osób Przewlekle Chorych (ang. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne FACIT-F- Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue ). Poprawa w wyniku FACIT-F utrzymała się do 52 tygodnia w przypadku pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast. W prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych poprawa funkcji fizycznych ocenionych za pomocą HAQ-DI i aspektu PF w kwestionariuszu SF36v2 oraz wyniku FACIT-F utrzymywała się przez czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat. Łuszczyca Bezpieczeństwo i skuteczność apremilastu zostały poddane ocenie w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych z wykorzystaniem placebo (badania ESTEEM 1 oraz ESTEEM 2), w których wzięło udział w łącznie 1 257 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej łuszczyca plackowatą, u których powierzchnia ciała dotknięta zmianami stanowiła ≥10%, wskaźnik rozległości i nasilenia łuszczycowych zmian skórnych (ang. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne PASI - Psoriasis Area and Severity Index ) wynosił ≥12, wskaźnik statycznej Ogólna Ocena przez Lekarza (ang. sPGA - static Physician Global Assessment ) wynosił ≥3 (umiarkowana lub ciężka) oraz którzy byli kandydatami do fototerapii lub leczenia ogólnoustrojowego. Do 32 tygodnia badania te miały podobny schemat. W przypadku obu badań pacjenci zostali przydzieleni przez randomizację w stosunku 2:1 do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę lub placebo przez 16 tygodni (faza kontrolowana z wykorzystaniem placebo). W tygodniach 16-32 wszyscy pacjenci otrzymywali apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę (faza podtrzymująca). Podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia (tygodnie 32-52), pacjenci początkowo przydzieleni do grupy przyjmującej apremilast, u których nastąpiła przynajmniej 75% zmniejszenie współczynnika PASI (PASI-75) (ESTEEM 1) lub 50% zmniejszenie współczynnika PASI (PASI-50) (ESTEEM 2) w 32 tygodniu byli ponownie randomizowani do grupy przyjmującej placebo lub do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci, którzy w tej fazie zostali przydzieleni przez randomizację do grupy przyjmującej placebo i u których odpowiedź zmniejszyła się poniżej poziomu PASI-75 (ESTEEM 1) lub zmniejszyła się poniżej poziomu 50% wartość poprawy wskaźnika PASI w odniesieniu do wartości początkowej w 32 tygodniu (ESTEEM 2) byli ponownie leczeni apremilastem w dawce 30 mg dwa razy na dobę. Pacjenci, u których nie wystąpiła poprawa mierzona współczynnikiem PASI do 32 tygodnia lub pacjenci, którzy początkowo byli randomizowani do grupy otrzymującej placebo kontynuowali przyjmowanie apremilastu do 52 tygodnia. W ramach badania dozwolone było miejscowe stosowanie na twarzy, pachach oraz pachwinach kortykosteroidów o niskiej mocy, szamponów ze smołą pogazową i (lub) preparatów do stosowania na skórze głowy zawierających kwas salicylowy. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Ponadto, pacjenci, którzy w 32 tygodniu nie osiągnęli poprawy na poziomie PASI-75 w badaniu ESTEEM 1 lub na poziomie PASI-50 w badaniu ESTEEM 2, mogli stosować miejscowe leki przeciwko łuszczycy i (lub) fototerapię równolegle do apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę. Po 52 tygodniach leczenia pacjenci mogli dalej otrzymywać apremilast w dawce 30 mg w ramach długoterminowego, prowadzonego metodą otwartej próby badania będącego przedłużeniem badań ESTEEM 1 i ESTEEM 2 przez łączny czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat (260 tygodni). W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wystąpiła odpowiedź kliniczna na poziomie PASI-75. Głównym drugorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wskaźnik sPGA miała wartość czysty (0) lub prawie czysty (1). CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Średni współczynnik PASI na początku wynosił 19,07 (mediana 16,80), natomiast odsetek pacjentów ze wskaźnikiem sPGA równym 3 (umiarkowane) oraz 4 (ciężkie) wynosił na początku odpowiednio 70,0% oraz 29,8%, ze średnią powierzchnia ciała dotknięta zmianami na początku na poziomie 25,19% (mediana 21,0%). Około 30% wszystkich pacjentów poddało się wcześniej fototerapii, natomiast 54% otrzymywało wcześniej konwencjonalne leczenie ogólnoustrojowe i (lub) biologiczne łuszczycy (włączając w to pacjentów nieodpowiadających na leczenie), z czego 37% otrzymywało wcześniej konwencjonalne leczenie ogólnoustrojowe, natomiast 30% poddało się leczeniu biologicznemu. Około jedna trzecia pacjentów nie otrzymała wcześniej fototerapii ani konwencjonalnego czy biologicznego leczenia systemowego. U 18% wszystkich pacjentów stwierdzono łuszczycowe zapalenie stawów w wywiadzie. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-50, -75 oraz -90, a wskaźnik sPGA miał wartość czysty (0) lub prawie czysty (1), zostały zaprezentowane w poniższej Tabeli 4. Leczenie apremilastem prowadziło do znaczącej poprawy przy umiarkowanej do ciężkiej łuszczycy plackowatej w porównaniu do placebo, jak wykazano poprzez odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu poprawa kliniczna była na poziomie PASI-75. W 16 tygodniu określono również odpowiedź mierzoną wskaźnikiem sPGA, oraz odpowiedź na poziomie PASI-50 i PASI-90. Ponadto, dla apremilastu wykazano korzyści z leczenia w wielu postaciach łuszczycy, włączając w to świąd, chorobę paznokci, objawy w rejonie owłosionej skóry głowy oraz wskaźniki jakości życia. Tabela 4 Odpowiedź kliniczna w 16 tygodniu w badaniach ESTEEM 1 oraz ESTEEM 2 (FAS a (ang. Full Analysis Set ) LOCF b (ang. Last Observation Carried Forward )) CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ESTEEM 1 ESTEEM 2 Placebo Apremilast w dawce 30 mgdwa razy na dobę* Placebo Apremilast w dawce 30 mgdwa razy na dobę* N 282 562 137 274 PASIc 75, n (%) 15 (5,3) 186 (33,1) 8 (5,8) 79 (28,8) Wskaźnik sPGAd czysty lub prawie czysty, n (%) 11 (3,9) 122 (21,7) 6 (4,4) 56 (20,4) PASI 50, n (%) 48 (17,0) 330 (58,7) 27 (19,7) 152 (55,5) PASI 90, n (%) 1 (0,4) 55 (9,8) 2 (1,5) 24 (8,8) CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Procentowa zmiana średniej powierzchnia ciała dotkniętejzmianami e (%) średnia ± SD -6,9 ± 38,95 -47,8 ± 38,48 -6,1 ± 47,57 -48,4 ± 40,78 Zmiana świądu VASf (mm), średnia ± SD -7,3 ± 27,08 -31,5 ± 32,43 -12,2 ± 30,94 -33,5 ± 35,46 Zmiana DLQIg (ang. Dermatology Life Quality Index),średnia± SD -2,1± 5,69 -6,6 ± 6,66 -2,8 ± 7,22 -6,7 ± 6,95 Zmiana SF-36 MCS h, średnia ± SD -1,02 ± 9,161 2,39 ± 9,504 0,00 ± 10,498 2,58 ± 10,129 CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne * p<0,0001 grupa otrzymująca apremilast vs. grupa otrzymująca placebo, poza wartością PASI 90 oraz zmianą SF-36 MCS w badaniu ESTEEM 2, gdzie wartości wyniosły odpowiednio p=0,0042 i p=0,0078. a FAS = pełny zestaw analiz b LOCF = przeniesienie poprzedniej obserwacji do kolejnego punktu c PASI = wskaźnik rozległości i nasilenia łuszczycowych zmian skórnych d sPGA = statyczna Ogólna Ocena przez Lekarza e BSA = powierzchnia ciała. f VAS = wizualna skala analogowa; 0 = najlepiej, 100 = najgorzej g DLQI = Wskaźnik Wpływu Dolegliwości Skórnych na Jakość Życia (DLQI); 0 = najlepiej, 30 = najgorzej h SF-36 MCS = skrócony kwestionariusz efektu medycznego, 36-punktowy kwestionariusz oceny jakości życia, podsumowanie elementu dotyczącego zdrowia psychicznego Korzyść kliniczna wynikająca ze stosowania apremilastu została wykazana w wielu podgrupach, zdefiniowanych na podstawie wyjściowych parametrów demograficznych oraz charakterystyki klinicznej schorzenia (w tym czas trwania łuszczycy oraz pacjentów, u których stwierdzono łuszczycowe zapalenie stawów w wywiadzie). CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Korzyść kliniczną wynikającą ze stosowania apremilastu wykazano również niezależnie od tego, czy pacjent uprzednio był leczony w kierunku łuszczycy i niezależnie od wcześniejszej odpowiedzi na leczenie. Podobny odsetek odpowiedzi stwierdzono we wszystkich kategoriach wagowych. Odpowiedź na apremilast w porównaniu do placebo była szybka, ze znaczną poprawą w zakresie objawów podmiotowych i przedmiotowych łuszczycy, włączając w to wskaźnik PASI, dyskomfort/ból skóry oraz świąd w 2 tygodniu. Ogólnie, odpowiedź mierzona za pomocą wskaźnika PASI została osiągnięta w 16 tygodniu i utrzymana do 32 tygodnia. W obu badaniach, średnia procentowa zmiana wskaźnika PASI w porównaniu do stanu początkowego była niezmienna podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia w przypadku pacjentów ponownie randomizowanych w 32 tygodniu do grupy przyjmującej apremilast (Tabela 5.). CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Tabela 5 Utrzymanie się efektów działania wśród pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w tygodniu 0 oraz ponownie randomizowanych do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w tygodniach od 32 do 52 CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkt czasowy ESTEEM 1 ESTEEM 2 Pacjenci, u których w 32 tygodniu wystąpiła poprawa na poziomie PASI-75 Pacjenci, u których w 32 tygodniu wystąpiła poprawa na poziomie PASI-50 Procentowa zmianawskaźnika PASI Tydzień 16 -77,7 ± 20,30 -69,7 ± 24,23 Tydzień 32 -88 ± 8,30 -76,7 ± 13,42 CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne w stosunku do stanu początkowego, średnia (%)± SDa Tydzień 52 -80,5 ± 12,60 -74,4 ± 18,91 Zmiana DLQIw stosunku do stanu początkowego, średnia± SDa Tydzień 16 -8,3 ± 6,26 -7,8 ± 6,41 Tydzień 32 -8,9 ± 6,68 -7,7 ± 5,92 Tydzień 52 -7,8 ± 5,75 -7,5 ± 6,27 Odsetek pacjentów z Ogólną Oceną Łuszczycy Owłosionej SkóryGłowy przez Lekarza (wskaźnik ScPGA) równą 0 lub 1, n/N (%)b Tydzień 16 40/48 (83,3) 21/37 (56,8) Tydzień 32 39/48 (81,3) 27/37 (73,0) Tydzień 52 35/48 (72,9) 20/37 (54,1) CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne a łącznie z pacjentami ponownie randomizowanymi do grupy otrzymującymi apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w 32 tygodniu z wartością początkową i późniejszą w tygodniu podlegającemu ocenie. b wartość liczby N jest zależna od liczby pacjentów z umiarkowanymi lub cięższymi objawami w rejonie owłosionej skóry głowy w punkcie początkowym, którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w 32 tygodniu. Pacjenci, w przypadku których dane były niepełne, sklasyfikowani zostali jako pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź. W badaniu ESTEEM 1 u około 61% pacjentów ponownie randomizowanych do grupy przyjmującej apremilast w 32 tygodniu, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-75. U 11,7% pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na poziomie przynajmniej PASI-75 i którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej placebo w 32 tygodniu podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-75. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Mediana czasu do utraty odpowiedzi na poziomie PASI-75 u pacjentów ponownie randomizowanych do grupy otrzymującej placebo wynosiła 5,1 tygodnia. W badaniu ESTEEM 2 u około 80,3% pacjentów ponownie randomizowanych do grupy przyjmującej apremilast w 32 tygodniu, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-50. U 24,2% pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na poziomie przynajmniej PASI-50, którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej placebo w 32 tygodniu podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-50. Mediana czasu do utraty 50% wartości wcześniejszej poprawy w skali PASI obserwowanej w 32 tygodniu wynosiła 12,4 tygodnia. Po randomizowanym odstawieniu leczenia w 32 tygodniu, u około 70% pacjentów w badaniu ESTEEM 1 oraz 65,6% pacjentów w badaniu ESTEEM 2 doszło do ponownego uzyskania odpowiedzi na leczenie na poziomie PASI-75 (ESTEEM 1) lub PASI-50 (ESTEEM 2) po ponownym rozpoczęciu leczenia apremilastem. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne W związku ze schematem badania, czas ponownego leczenia był zmienny i mieścił się w zakresie od 2,6 do 22,1 tygodni. W badaniu ESTEEM 1, pacjenci randomizowani do grupy otrzymującej apremilast na początku badania, u których nie wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-75 w 32 tygodniu, mogli jednocześnie stosować leczenie miejscowe i (lub) fototerapię UVB w tygodniach od 32 do 52. U 12% spośród tych pacjentów w 52 tygodniu stwierdzono odpowiedź na leczenie na poziomie PASI-75 podczas leczenia apremilastem łącznie z leczeniem miejscowym i (lub) fototerapią. W badaniach ESTEEM 1 i ESTEEM 2 znaczącą poprawę w zakresie łuszczycy paznokci (zmniejszenie) w 16 tygodniu, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo, mierzoną jako średnia zmiana procentowa Wskaźnika Ciężkości Przebiegu Łuszczycy Paznokci (ang. NAPSI - Nail Psoriasis Severity Index ) od wartości początkowej, obserwowano u pacjentów otrzymujących apremilast (odpowiednio p<0,0001 i p=0,0052). CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Dalszą poprawę w zakresie łuszczycy paznokci obserwowano w 32 tygodniu u pacjentów w dalszym ciągu leczonych apremilastem. W badaniach ESTEEM 1 i ESTEEM 2 znaczącą poprawę w zakresie łuszczycy owłosionej skóry głowy o ciężkości przynajmniej umiarkowanej (≥3), mierzoną jako odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wskaźnik ogólnej oceny łuszczycy owłosionej skóry głowy, przez lekarza, (wskaźnik ScPGA) był na poziomie czysty (0) lub minimalny (1), obserwowano u pacjentów przyjmujących apremilast w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (dla obu badań p<0,0001). Poprawa utrzymywała się generalnie u pacjentów, którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej apremilast w tygodniach od 32 do 52 (Tabela 5.). W badaniach ESTEEM 1 i ESTEEEM 2, została stwierdzona znacząca poprawa jakości życia mierzona Wskaźnikiem Wpływu Dolegliwości Skórnych na Jakość Życia (DLQI) oraz SF-36v2MCS u pacjentów przyjmujących apremilast w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (Tabela 4.). CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Poprawa DLQI utrzymywała się do 52 tygodnia u pacjentów ponownie randomizowanych w 32 tygodniu do grupy przyjmującej apremilast (Tabela 5.). Ponadto, w badaniu ESTEEM 1 stwierdzono znaczącą poprawę wskaźnika Kwestionariusza Ograniczeń Zawodowych (ang. WLQ-25 - Work Limitations Questionnaire ) u pacjentów przyjmujących apremilast w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo. Spośród 832 pacjentów początkowo przydzielonych przez randomizację do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, 443 pacjentów (53%) zostało włączonych do prowadzonych metodą otwartej próby badań będących przedłużeniem ESTEEM 1 i ESTEEM 2, a spośród nich 115 pacjentów (26%) kontynuowało leczenie w 260 tygodniu. U pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie apremilastu w prowadzonym metodą otwartej próby badaniu będącym przedłużeniem badań ESTEEM 1 i ESTEEM 2, zasadniczo utrzymywała się poprawa w zakresie wskaźnika PASI, powierzchni ciała dotkniętej zmianami, świądu, zmian w obrębie paznokci i jakości życia przez okres do 5 lat. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Długotrwałe bezpieczeństwo stosowania apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów i łuszczycą oceniano przez łączny czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat. Długoterminowe doświadczenie w prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych apremilastu było ogółem porównywalne do badań 52-tygodniowych. Choroba Behçeta Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania apremilastu oceniano w ramach wieloośrodkowego, randomizowanego badania fazy III z grupą kontrolną otrzymującą placebo (RELIEF) z udziałem pacjentów dorosłych z czynną chorobą Behçeta (BD) z owrzodzeniami w jamie ustnej. Pacjenci byli leczeni wcześniej co najmniej jednym lekiem niebiologicznym na BD w związku z owrzodzeniami w jamie ustnej i byli kandydatami do leczenia ogólnoustrojowego. Stosowanie leczenia towarzyszącego BD było niedozwolone. Kryteria rozpoznania BD opracowane przez Międzynarodową Grupę Badawczą (ang. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne International Study Group , ISG) spełniała badana populacja ze stwierdzonymi w wywiadzie zmianami skórnymi (98,6%), owrzodzeniem narządów płciowych (90,3%), objawami mięśniowo-szkieletowymi (72,5%), objawami ocznymi (17,4%), objawami ze strony ośrodkowego układu nerwowego (9,7%) lub objawami ze strony układu pokarmowego (9,2%), zapaleniem najądrza (2,4%) i zajęciem naczyń (1,4%). Pacjenci z ciężką postacią BD definiowani jako pacjenci z zajęciem głównego narządu (np. z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych lub tętniakiem tętnicy płucnej) byli wykluczeni. Zrandomizowano łącznie 207 pacjentów z BD w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę (n=104) albo placebo (n=103) przez 12 tygodni (faza kontrolowana placebo), a od 12. do 64. tygodnia wszyscy pacjenci przyjmowali apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę (faza leczenia substancją czynną). Pacjenci byli w wieku od 19 do 72 lat, a średni wiek wynosił 40 lat. Średni czas trwania BD wynosił 6,84 roku. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne U wszystkich pacjentów stwierdzono w wywiadzie nawracające owrzodzenia w jamie ustnej z co najmniej dwoma owrzodzeniami w jamie ustnej podczas badań przesiewowych i w momencie randomizacji: średnia liczba owrzodzeń w jamie ustnej w punkcie początkowym w grupach otrzymujących apremilast i placebo wynosiła odpowiednio 4,2 i 3,9. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowiło pole powierzchni pod krzywą (ang. Area Under the Curve , AUC) dla liczby owrzodzeń w jamie ustnej od punktu początkowego do 12. tygodnia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały inne wskaźniki dotyczące owrzodzeń w jamie ustnej: wynik oceny bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej w wizualnej skali analogowej (ang. Visual Analog Scale , VAS), odsetek pacjentów bez owrzodzeń w jamie ustnej (odpowiedź całkowita), czas do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej oraz odsetek pacjentów, u których doszło do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej do 6. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia i u których w dalszym ciągu nie występowały owrzodzenia w jamie ustnej podczas żadnej wizyty przez co najmniej sześć dodatkowych tygodni w trakcie 12-tygodniowej fazy leczenia kontrolowanej placebo. Do innych punktów końcowych należały: wynik oceny aktywności zespołu Behçeta (ang. Behçet’s Syndrome Activity Score , BSAS), wynik oceny według formularza oceny obecnej aktywności BD (ang. Behçet Disease Current Activity Form , BDCAF), w tym wskaźnik obecnej aktywności BD (ang. Behçet Disease Current Activity Index , BDCAI), wrażenie aktywności choroby w ocenie pacjenta, ogólne wrażenie aktywności choroby w ocenie lekarza oraz wynik oceny według kwestionariusza oceny jakości życia w BD (ang. Behçet Disease Quality of Life Questionnaire , BD QoL). Wskaźniki dotyczące owrzodzeń w jamie ustnej Stosowanie apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę spowodowało istotną poprawę w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej, na co wskazywała wartość AUC liczby owrzodzeń w jamie ustnej od punktu początkowego do 12. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia (p<0,0001) w porównaniu z placebo. Wykazano istotną poprawę w zakresie innych wskaźników dotyczących owrzodzeń w jamie ustnej w 12. tygodniu. Tabela 6 Odpowiedź kliniczna w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej w 12. tygodniu w badaniu RELIEF (populacja ITT) CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkt końcowya Placebo N=103 Apremilast 30 mg dwa razy na dobę N=104 AUCb liczby owrzodzeń w jamie ustnej od punktu początkowego do 12. tygodnia (MI) Średnia LS222,14 Średnia LS129,54 Zmiana bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej mierzonego w skali VASc w 12. tygodniu względem wartości początkowej (MMRM) Średnia LS-18,7 Średnia LS-42,7 Odsetek uczestników, u których doszło do ustąpienia owrzodzeńw jamie ustnej (bez owrzodzeń w jamie ustnej) do 6. tygodniai u których w dalszym ciągu nie występowały owrzodzeniaw jamie ustnej podczas żadnej wizyty przez co najmniej sześć dodatkowych tygodni w trakcie 12-tygodniowej fazy leczenia kontrolowanej placebo 4,9% 29,8% Mediana czasu (w tygodniach) do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej w trakcie fazy leczenia kontrolowanej placebo 8,1 tygodnia 2,1 tygodnia Odsetek uczestników, u których wystąpiła odpowiedź całkowitaw zakresie owrzodzeń w jamie ustnej w 12. tygodniu (NRI) 22,3% 52,9% Odsetek uczestników, u których wystąpiła odpowiedź częściowaw zakresie owrzodzeń w jamie ustnejd w 12. tygodniu (NRI) 47,6% 76,0% CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent To Treat ); LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. Least Squares ); MI = wielokrotna imputacja (ang. Multiple Imputation ); MMRM = model efektów mieszanych wielokrotnych pomiarów (ang. Mixed-effects Model for Repeated Measures ); NRI = kwalifikacja do grupy braku odpowiedzi (ang. Non-Responder Imputation ) a Wartość p<0,0001 dla wszystkich porównań apremilastu i placebo b AUC = pole powierzchni pod krzywą c VAS = wizualna skala analogowa; 0 = brak bólu, 100 = najgorszy możliwy ból d Odpowiedź częściowa w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej = zmniejszenie liczby owrzodzeń w jamie ustnej o ≥ 50% po punkcie początkowym (analiza eksploracyjna); nominalna wartość p-<0,0001. Spośród 104 pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę 75 pacjentów (około 72%) kontynuowało przyjmowanie tego produktu w 64. tygodniu. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne W grupie leczenia otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę obserwowano istotne zmniejszenie średniej liczby owrzodzeń w jamie ustnej i bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej w porównaniu z grupą leczenia otrzymującą placebo podczas każdej wizyty już w 1. tygodniu aż do 12. tygodnia w odniesieniu do liczby owrzodzeń w jamie ustnej (p≤0,0015) i bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej (p≤0,0035). Wśród pacjentów, których w dalszym ciągu leczono apremilastem i którzy kontynuowali udział w badaniu, poprawa w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej i zmniejszenie bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej utrzymywały się do 64. tygodnia (Ryciny 2. i 3.). Wśród pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, którzy kontynuowali udział w badaniu, odsetki pacjentów z odpowiedzią całkowitą i odpowiedzią częściową w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej utrzymywały się do 64. tygodnia (odpowiednio 53,3% i 76,0%). CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Rysunek 2 Średnia liczba owrzodzeń w jamie ustnej w poszczególnych terminach do 64. tygodnia (populacja ITT; DAO) CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent To Treat ); DAO = analiza danych zaobserwowanych (ang. Data As Observed ). APR 30 2x/d = apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę. Uwaga: Placebo albo APR 30 mg 2x/d wskazuje grupę leczenia, do której zostali zrandomizowani pacjenci. W 12. tygodniu pacjenci z grupy leczenia otrzymującej placebo przeszli do grupy APR 30 2x/d. Termin obserwacji kontrolnej przypadał po upływie czterech tygodni po ukończeniu przez pacjentów 64. tygodnia albo czterech tygodni po przerwaniu leczenia przez pacjentów przed 64. tygodniem. Rysunek 3 Średnia zmiana bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej w wizualnej skali analogowej w poszczególnych terminach do 64. tygodnia względem wartości początkowej (populacja ITT; DAO) CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne APR 30 2x/d = apremilast dwa razy na dobę; ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent-To-Treat ); DAO = analiza danych zaobserwowanych (ang. Data As Observed ) Uwaga: Placebo albo APR 30 mg 2x/d wskazuje grupę leczenia, do której zostali zrandomizowani pacjenci. W 12. tygodniu pacjenci z grupy leczenia otrzymującej placebo przeszli do grupy APR 30 2x/d. Termin obserwacji kontrolnej przypadał po upływie czterech tygodni po ukończeniu przez pacjentów 64. tygodnia albo czterech tygodni po przerwaniu leczenia przez pacjentów przed 64. tygodniem. Poprawa w zakresie ogólnej aktywności choroby Behçeta Stosowanie apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę spowodowało istotne zmniejszenie ogólnej aktywności choroby w porównaniu z placebo, na co wskazywała średnia zmiana wyników ocen BSAS (p<0,0001) i BDCAF (BDCAI, wrażenie aktywności choroby w ocenie pacjenta i ogólne wrażenie aktywności choroby w ocenie lekarza; wartości p≤0,0335 dla wszystkich trzech składowych) w 12. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu względem wartości początkowych. Wśród pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, którzy kontynuowali udział w badaniu, poprawa (średnia zmiana względem wartości początkowej) wyników ocen BSAS i BDCAF utrzymywała się do 64. tygodnia. Poprawa jakości życia Stosowanie apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę powodowało istotnie większą poprawę jakości życia w 12. tygodniu w porównaniu z placebo, na co wskazywały wyniki oceny według kwestionariusza BD QoL (p=0,0003). Wśród pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, którzy kontynuowali udział w badaniu, poprawa wyniku oceny według kwestionariusza BD QoL utrzymywała się do 64. tygodnia. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Apremilast jest dobrze wchłaniany, z całkowitą biodostępnością po podaniu doustnym na poziomie 73%, z maksymalnym stężeniem w osoczu (C max ) występującym po czasie t max (mediana) około 2,5 godziny. Farmakokinetyka apremilastu jest liniowa, z zależnym od dawki, proporcjonalnym zwiększaniem ekspozycji ogólnoustrojowej po dawkach w zakresie 10 do 100 mg na dobę. Akumulacja jest minimalna, jeżeli apremilast podawany jest raz na dobę, i wynosi około 53% u zdrowych osób, a u pacjentów z łuszczycą, podczas podawania dwa razy na dobę 68%. Jednoczesne podawanie produktu z jedzeniem nie zmienia biodostępności, w związku z czym apremilast może być podawany z jedzeniem lub bez. Dystrybucja Około 68% apremilastu w ludzkim osoczu jest związana z białkami. Średnia pozorna objętość dystrybucji (Vd) wynosi 87 l, co wskazuje na dystrybucję leku poza naczynia. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakokinetyczne Metabolizm Apremilast jest ekstensywnie metabolizowany na drogach zależnych jak również niezależnych od cytochromu P450, włączając w to utlenianie, hydrolizę oraz koniugację, co sugeruje, że zahamowanie pojedynczego szlaku eliminacji nie będzie prowadziło do znaczącej interakcji pomiędzy lekami. Metabolizm apremilastu przez utlenienie jest w pierwszej kolejności prowadzony przez CYP3A4, z niewielkim udziałem CYP1A2 oraz CYP2A6. Po podaniu doustnym w krążeniu apremilast jest głównym komponentem. Apremilast podlega ekstensywnemu metabolizmowi, a w moczu i w kale znajduje się, odpowiednio, tylko 3% i 7% substancji czynnej. Głównym powstającym nieaktywnym metabolitem jest koniugat glukuronidowy O -demetylowanego apremilastu (M12). W związku z faktem, że apremilast jest substratem dla CYP3A4, ekspozycja na apremilast jest obniżona podczas jednoczesnego podawania z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakokinetyczne W warunkach in vitro , apremilast nie hamuje ani nie indukuje enzymów należących do grupy cytochromu P450. W związku z tym jest mało prawdopodobne, aby jednoczesne podawanie apremilastu z substratami cytochromami P450 wpływało na klirens i ekspozycję na substancje czynne, które są metabolizowane przez cytochromy P450. W warunkach in vitro , apremilast jest substratem i słabym inhibitorem glikoproteiny P (IC 50 >50 µM). Jednakże, nie oczekuje się wystąpienia istotnych interakcji pomiędzy lekami mediowanych przez glikoproteinę P. W warunkach in vitro , apremilast ma słaby lub żaden wpływ hamujący (IC 50 >10 µM) na transportery anionów organicznych (ang. OAT - Organic Anion Transporter ) 1 oraz OAT3, transporter kationów organicznych (ang. OCT - Organic Cation Transporter ) 2, polipeptydy transportujące aniony organiczne (ang. OAPT - Organic Anion Transporting Polypeptide ) 1B1 oraz OATP1B3 lub białko oporności raka piersi (ang. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakokinetyczne BRCP – Breast Cancer Resistance Protein ), i nie jest substratem dla tych transporterów. W związku z tym nieprawdopodobne jest wystąpienie klinicznie istotnych interakcji między lekami, podczas jednoczesnego podawania apremilastu z lekami, które są substratami lub inhibitorami dla tych transporterów. Eliminacja Klirens apremilastu z osocza wynosi średnio około 10 l/h u zdrowych osób, z końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 9 godzin. Po podaniu doustnym znakowanego radioizotopami apremilastu, odpowiednio około 58% i 39% radioaktywności wykryto w moczu i w kale. Około 3% i 7% radioaktywności, odpowiednio w moczu i w kale pochodziło od apremilastu. Pacjenci w podeszłym wieku Badania dotyczące apremilastu przeprowadzono u osób młodych oraz osób w podeszłym wieku. Ekspozycja na apremilast w przypadku osób w podeszłym wieku (65 do 85 lat) była o około 13% wyższa, zgodnie z wartością pola pod krzywą AUC oraz o około 6% wyższa, zgodnie ze stężeniem C max , niż u młodszych pacjentów (18 do 55 lat). CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakokinetyczne Istnieją tylko ograniczone dane z badań klinicznych dotyczące farmakokinetyki u osób w wieku powyżej 75 lat. W przypadku pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Zaburzenie czynności nerek Nie ma istotnej różnicy w farmakokinetyce apremilastu u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek oraz dobranymi osobami zdrowymi (N=8 dla każdej z grup). Wyniki te wskazują, że nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Dawka apremilastu powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 pc. lub klirens kreatyniny <30 ml/min). W przypadku 8 pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, którzy otrzymali apremilast w pojedynczej dawce 30 mg, wartość AUC oraz C max dla apremilastu wzrosła odpowiednio o 89% oraz 42%. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakokinetyczne Zaburzenie czynności wątroby Umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności wątroby nie wpływa na farmakokinetykę apremilastu oraz jego głównego metabolitu M12. Nie jest konieczne dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie ma dowodów na działanie immunotoksyczne, drażniące dla skóry lub fototoksyczne. Płodność oraz wczesny rozwój embrionalny W badaniu na samcach myszy dotyczącym płodności, apremilast podawany w dawkach doustnych 1, 10, 25 oraz 50 mg/kg mc. na dobę nie miał wpływu na płodność samców; dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego na płodność samców była wyższa niż 50 mg/kg mc. na dobę, przekraczając 3-krotnie ekspozycję kliniczną. W łączonym badaniu dotyczącym wpływu na płodność samic myszy oraz toksyczności dla rozwoju embrionalnego i płodowego z zastosowaniem dawek doustnych 10, 20, 40 oraz 80 mg/kg mc. na dobę, obserwowano wydłużenie fazy płodności oraz wydłużony czas krycia po dawce 20 mg/kg mc. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie na dobę i większych; niezależnie od tego, wszystkie samice myszy zostały pokryte, a leczenie nie miało wpływu na odsetek zwierząt w ciąży. Dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego na płodność samic wynosiła 10 mg/kg mc. na dobę i była równa ekspozycji klinicznej. Rozwój embrionalny i płodowy W łączonym badaniu dotyczącym wpływu na płodność samic myszy oraz toksyczności dla rozwoju embrionalnego i płodowego z zastosowaniem dawek doustnych 10, 20, 40 oraz 80 mg/kg mc. na dobę, całkowita i (lub) względna waga serc matek zwiększyła się po dawkach 20, 40 oraz 80 mg/kg mc. na dobę. Obserwowano zwiększoną liczbę wczesnych resorpcji oraz zmniejszoną liczbę skostniałych kości stępu przy dawkach 20, 40 oraz 80 mg/kg mc. na dobę. Zmniejszona waga płodów i opóźnione kostnienie kości potylicznej górnej były obserwowane po dawkach 40 oraz 80 mg/kg mc. na dobę. Dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego na matkę i rozwój płodu wynosiła 10 mg/kg mc. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie na dobę i była równa 1,3-krotnej ekspozycji klinicznej. W badaniu dotyczącym toksyczności dla rozwoju embrionalnego i płodowego małp podanie dawek doustnych 20, 50, 200 oraz 1000 mg/kg mc. na dobę prowadziło do zależnego od dawki wzrostu liczby straconych płodów (poronień) po dawce 50 mg/kg mc. na dobę i większych; nie obserwowano wpływu badanego produktu na poronienia po dawce 20 mg/kg mc. na dobę (1,4-krotność ekspozycji klinicznej). Rozwój prenatalny i postnatalny W badaniu dotyczącym rozwoju prenatalnego i postnatalnego apremilast podawany był doustnie ciężarnym samicom myszy w dawkach 10, 80 oraz 300 mg/kg mc. na dobę od 6 dnia od rozpoczęcia ciąży do 20 dnia laktacji. Po dawce 300 mg/kg mc. na dobę obserwowano zmniejszenie masy ciała matki i spowolniony wzrost masy ciała oraz jeden przypadek śmierci zwierzęcia, związanej z trudnościami w czasie porodu. Fizyczne objawy toksyczności dla matki związanej z porodem obserwowano również u jednej myszy po dawce 80 mg/kg mc. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie na dobę oraz u jednej myszy po dawce 300 mg/kg mc. na dobę. Po dawkach ≥80 mg/kg mc. na dobę (≥4,0-krotność ekspozycji klinicznej) obserwowano zwiększoną liczbę zgonów w okresie perinatalnym i postnatalnym oraz zmniejszoną masę ciała osesków w czasie pierwszego tygodnia laktacji. Nie obserwowano związanej z podawaniem apremilastu zmiany czasu trwania ciąży, liczby ciężarnych myszy pod koniec okresu krycia, liczby myszy, które urodziły potomstwo lub innego wpływu na rozwój u osesków po dniu 7 w okresie postnatalnym. Prawdopodobnie wpływ na rozwój osesków obserwowany w pierwszym tygodniu okresu postnatalnego był związany ze związaną ze stosowaniem apremilastu toksycznością dla osesków (zmniejszona masa ciała oraz żywotność) i (lub) brakiem opieki matczynej (częściej stwierdzano brak mleka w żołądku osesków). CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wszystkie efekty związane z wpływem na rozwój obserwowano podczas pierwszego tygodnia okresu postnatalnego; nie obserwowano działań związanych z podawaniem apremilastu podczas pozostałego okresu przed i po odstawieniu od piersi matki, włączając w to dojrzewanie seksualne, zachowanie, krycie, płodność oraz parametry macicy. Dawka, po której nie obserwowano toksyczności dla matki oraz pokolenie F1 wynosiła 10 mg/kg mc. na dobę (1,3-krotność ekspozycji klinicznej). Badanie dotyczące rakotwórczości Badania dotyczące rakotwórczości u myszy i szczurów wykazały brak rakotwórczości związanej z leczeniem apremilastem. Badania dotyczące genotoksyczności Apremilast nie jest genotoksyczny. Apremilast nie indukował powstawania mutacji w teście Amesa, ani aberracji chromosomowych w hodowanych ludzkich limfocytach obwodowych przy aktywacji metabolicznej i bez niej. Apremilast nie miał działania klastogennego w teście mikrojąder in vivo u myszy po dawkach do 2000 mg/kg mc. na dobę. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Inne badania Nie ma dowodów na działanie immunotoksyczne, drażniące dla skóry lub fototoksyczne. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna (typ 102) Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka Hypromeloza 2910 (6 mPas) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol (8000) Talk (tylko dla mocy 10 mg i 30 mg) Żelaza tlenek żółty (E 172) (tylko dla mocy 10 mg i 20 mg) Żelaza tlenek czerwony (E 172) (tylko dla mocy 20 mg i 30 mg) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ozlam 10 mg, 20 mg, 30 mg tabletki powlekane (zestaw do rozpoczęcia leczenia) Blistry Aluminium/PVC zawierające 27 tabletek powlekanych (4 x 10 mg, 4 x 20 mg, 19 x 30 mg) umieszczone w składanym opakowaniu. Ozlam 30 mg tabletki powlekane Blistry Aluminium/PVC w opakowaniach zawierających 28, 56, 112 i 168 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. CHPL leku Ozlam, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Dane farmaceutyczne 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Otezla 10 mg tabletki powlekane Otezla 20 mg tabletki powlekane Otezla 30 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Otezla 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg apremilastu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 57 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Otezla 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg apremilastu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 114 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Otezla 30 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg apremilastu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 171 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Otezla 10 mg tabletki powlekane Różowa, romboidalna tabletka powlekana 10 mg o długości 8 mm z napisem „APR” wytłoczonym na jednej stronie, oraz napisem „10” wytłoczonym na drugiej stronie. Otezla 20 mg tabletki powlekane Brązowa, romboidalna tabletka powlekana 20 mg o długości 10 mm z napisem „APR” wytłoczonym na jednej stronie, oraz napisem „20” wytłoczonym na drugiej stronie. Otezla 30 mg tabletki powlekane Beżowa, romboidalna tabletka powlekana 30 mg o długości 12 mm z napisem „APR” wytłoczonym na jednej stronie, oraz napisem „30” wytłoczonym na drugiej stronie. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Łuszczycowe zapalenie stawów Lek Otezla podawany w monoterapii lub łącznie z lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (LMPCh) jest wskazany do leczenia czynnego łuszczycowego zapalenia stawów (ang. active psoriatic arthritis, PsA) u dorosłych pacjentów, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie LMPCh, lub u których wystąpiła nietolerancja przy wcześniejszym leczeniu LMPCh (patrz punkt 5.1). Łuszczyca Produkt leczniczy Otezla jest wskazany do leczenia przewlekłej łuszczycy plackowatej (PSOR) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi, mają przeciwwskazania, lub u których występuje nietolerancja na inny rodzaj leczenia systemowego, włączając w to leczenie z wykorzystaniem cyklosporyny, metotreksatu, lub psoralenu i światła ultrafioletowego A (PUVA). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Wskazania do stosowania Łuszczyca u dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Otezla jest wskazany do leczenia łuszczycy plackowatej o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat i o masie ciała co najmniej 20 kg, będących kandydatami do leczenia ogólnoustrojowego. Choroba Behçeta Produkt leczniczy Otezla jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych z owrzodzeniami w jamie ustnej związanymi z chorobą Behçeta (ang. Behçet’s Disease , BD), którzy są kandydatami do leczenia systemowego. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Otezla powinno zostać rozpoczęte przez specjalistę doświadczonego w leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów lub choroby Behçeta. Dawkowanie Pacjenci dorośli z łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą lub chorobą Behçeta Zalecana dawka apremilastu dla pacjentów dorosłych to 30 mg w podaniu doustnym dwa razy na dobę. Konieczne jest początkowe ustalenie dawki, zgodnie ze schematem zamieszczonym poniżej w Tabeli 1. Tabela 1. Schemat ustalania dawki dla pacjentów dorosłych CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Dawkowanie Dzień 1 Dzień 2 Dzień 3 Dzień 4 Dzień 5 Dzień 6 i kolejne rano rano po południu rano po południu rano po południu rano po południu rano po południu 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Dawkowanie Dzieci i młodzież z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego Zalecana dawka apremilastu dla dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 6 lat z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego zależy od masy ciała. Zalecana dawka apremilastu to 20 mg w podaniu doustnym dwa razy na dobę w przypadku dzieci i młodzieży o masie ciała od 20 kg do mniej niż 50 kg oraz 30 mg w podaniu doustnym dwa razy na dobę w przypadku dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 50 kg, zgodnie ze schematem początkowego ustalania dawki zamieszczonym poniżej w Tabeli 2. Tabela 2. Schemat ustalania dawki dla dzieci i młodzieży CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Dawkowanie Masa ciała Dzień 1 Dzień 2 Dzień 3 Dzień 4 Dzień 5 Dzień 6 i kolejne rano rano po połud- niu rano po połud- niu rano po połud- niu rano po połud- niu rano po połud- niu Od 20 kg do mniej niż 50 kg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg Co naj- mniej 50 kg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Dawkowanie Wszystkie wskazania (łuszczyca u dorosłych oraz dzieci i młodzieży, łuszczycowe zapalenie stawów, choroba Behçeta) Po początkowym ustaleniu dawki nie jest konieczne powtarzanie tej procedury. Zalecaną dawkę apremilastu przyjmowaną dwa razy na dobę należy przyjmować mniej więcej co 12 godzin (rano i wieczorem), z posiłkiem lub bez. Jeżeli pacjent nie przyjmie dawki, kolejna powinna zostać przyjęta tak szybko, jak jest to możliwe. Jeżeli zbiegnie się to z czasem przyjęcia kolejnej dawki, nie należy przyjmować opuszczonej dawki, ale przyjąć kolejną o wyznaczonej porze. W czasie kluczowych badań klinicznych największą poprawę obserwowano w czasie pierwszych 24 tygodni leczenia w przypadku łuszczycowego zapalenia stawów i łuszczycy oraz w czasie pierwszych 12 tygodni leczenia w przypadku BD. Jeżeli po upływie tego okresu u pacjenta nie zaobserwuje się odpowiedzi klinicznej, należy ponownie poddać ocenie stosowane leczenie. Odpowiedź pacjenta na leczenie powinna podlegać regularnej ocenie. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Dawkowanie Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów należących do tej grupy (patrz punkty 4.8 oraz 5.2). Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek Pacjenci dorośli z łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą lub chorobą Behçeta Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów dorosłych z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. U pacjentów dorosłych z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml na minutę, zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta) dawka apremilastu powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę. W tej grupie pacjentów, podczas początkowego ustalania dawki zaleca się podawanie apremilastu tylko w godzinach rannych wg schematu przedstawionego w Tabeli 1; dawki popołudniowe należy pominąć (patrz punkt 5.2). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Dawkowanie Dzieci i młodzież z łuszczycą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 6 lat z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. U dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 6 lat z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml na minutę, zgodnie ze wzorem Cockrofta-Gaulta) zalecane jest dostosowanie dawki. W przypadku dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 50 kg dawka apremilastu powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę, a u dzieci i młodzieży o masie ciała od 20 kg do mniej niż 50 kg do 20 mg raz na dobę. W tych grupach pacjentów podczas początkowego ustalania dawki zaleca się podawanie apremilastu tylko w godzinach rannych wg schematu przedstawionego w Tabeli 2 powyżej dla odpowiedniej kategorii masy ciała; dawki popołudniowe należy pominąć. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Dawkowanie Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apremilastu u dzieci z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, w wieku poniżej 6 lat lub o masie ciała poniżej 20 kg, bądź w innych wskazaniach dla dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Otezla przeznaczony jest do podawania doustnego. Tabletki powlekane należy połykać w całości, z jedzeniem lub bez. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Biegunka, nudności i wymioty W doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano przypadki ciężkiej biegunki, nudności i wymiotów związane ze stosowaniem apremilastu. Większość zdarzeń wystąpiła w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia. W niektórych przypadkach pacjenci zostali poddani hospitalizacji. Pacjenci w wieku 65 lat i powyżej mogą być narażeni na zwiększone ryzyko powikłań. Jeśli u pacjenta pojawi się ciężka biegunka, nudności lub wymioty, może być konieczne przerwanie leczenia apremilastem. Zaburzenia psychiczne Stosowanie apremilastu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń psychicznych takich jak bezsenność i depresja. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano przypadki myśli i zachowań samobójczych, w tym samobójstw, zarówno u pacjentów, którzy przebyli depresję, jak i u osób bez depresji w wywiadzie (patrz punkt 4.8). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Specjalne środki ostrozności W przypadku pacjentów zgłaszających występowanie w przeszłości lub obecnie objawów psychicznych, lub jeśli planowane jest jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi mogącymi wywołać objawy psychiczne, należy starannie ocenić ryzyko i korzyści związane z rozpoczęciem lub kontynuacją leczenia apremilastem. Należy poinstruować pacjentów i opiekunów, że powinni zgłosić lekarzowi wszelkie zmiany zachowania lub nastroju oraz występowanie myśli samobójczych. Jeśli u pacjenta pojawiły się lub nasiliły objawy psychiczne, występują myśli samobójcze lub miały miejsce próby samobójcze, zaleca się przerwanie leczenia apremilastem. Ciężkie zaburzenia czynności nerek U pacjentów dorosłych z ciężkim zaburzeniem czynności nerek dawka leku Otezla powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę (patrz punkty 4.2 oraz 5.2). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Specjalne środki ostrozności U dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 6 lat z ciężkim zaburzeniem czynności nerek dawka powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę, jeśli ich masa ciała wynosi co najmniej 50 kg, i do 20 mg raz na dobę, jeśli ich masa ciała wynosi od 20 kg do mniej niż 50 kg (patrz punkty 4.2 oraz 5.2). Pacjenci z niedowagą W przypadku pacjentów, u których na początku leczenia występuje niedowaga, oraz u dzieci i młodzieży, u których na początku leczenia wskaźnik masy ciała jest graniczny lub niski, należy regularnie monitorować masę ciała. W przypadku niewyjaśnionego i istotnego klinicznie spadku masy ciała pacjenci powinni zostać zbadani przez lekarza; należy rozważyć przerwanie leczenia. Zawartość laktozy Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Równoczesne podawanie silnego induktora cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), ryfampicyny, prowadziło do spadku ogólnoustrojowej ekspozycji na apremilast, co mogło prowadzić do zmniejszenia skuteczności apremilastu. W związku z tym, nie zaleca się stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina oraz dziurawiec) łącznie z apremilastem. Równoczesne podawanie apremilastu z dawkami wielokrotnymi ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia powierzchni pod krzywą (AUC) stężenia apremilastu oraz zmniejszenia maksymalnego stężenia w surowicy (C max ) odpowiednio o około 72% oraz 43%. Ekspozycja na apremilast jest zmniejszona podczas równoczesnego podawania z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna), co może prowadzić do osłabienia odpowiedzi klinicznej. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Interakcje W badaniach klinicznych apremilast podawano równolegle do leczenia miejscowego (włączając w to kortykosteroidy, szampon ze smołą pogazową oraz preparaty do stosowania na skórze głowy zawierające kwas salicylowy) oraz fototerapii z wykorzystaniem światła UV-B. Nie stwierdzono istotnej interakcji pomiędzy ketokonazolem a apremilastem. Apremilast może być podawany z silnym inhibitorem CYP3A4, takim jak ketokonazol. Nie stwierdzono istotnej interakcji pomiędzy apremilastem a metotreksatem u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów. Apremilast może być podawany z metotreksatem. Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej pomiędzy apremilastem a doustnymi lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol i norgestimat. Apremilast może być podawany z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym mogące zajść w ciążę Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć, że kobieta jest w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym mogące zajść w ciążę powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcyjną, aby zapobiec zajściu w ciążę podczas leczenia. Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania apremilastu u kobiet w okresie ciąży. Apremilast jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Stosowanie apremilastu w okresie ciąży prowadziło do utraty zarodka/ płodu u myszy i małp, obniżenia masy płodu oraz opóźnienia kostnienia u myszy po podaniu w dawkach większych niż największe zalecane do stosowania u ludzi. Nie obserwowano takiego działania u zwierząt przy ekspozycji 1,3 razy wyższej niż ekspozycja kliniczna (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Apremilast został wykryty w mleku karmiących myszy (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy apremilast lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią, i w związku z tym apremilast nie powinien być stosowany w czasie karmienia piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. W badaniach na myszach nie obserwowano wpływu na płodność u samców przy ekspozycji trzykrotnie przekraczającej ekspozycję po podaniu dawek leczniczych, a u samic przy ekspozycji na poziomie ekspozycji po podaniu dawek leczniczych. Wyniki badań przedklinicznych w zakresie wpływu na płodność, patrz punkt 5.3. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Apremilast nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane objawy niepożądane związane ze stosowaniem apremilastu u pacjentów dorosłych z łuszczycowym zapaleniem stawów i łuszczycą to zaburzenia czynności układu pokarmowego, włączając w to biegunkę (15,7%) oraz nudności (13,9%). Do innych najczęściej występujących objawów niepożądanych można zaliczyć zakażenia górnych dróg oddechowych (8,4%), ból głowy (7,9%) oraz napięciowy ból głowy (7,2%). Objawy te w większości mają charakter łagodny lub umiarkowany. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane apremilastu stosowanego u pacjentów dorosłych z BD to: biegunka (41,3%), nudności (19,2%), ból głowy (14,4%), zakażenie górnych dróg oddechowych (11,5%), ból w nadbrzuszu (8,7%), wymioty (8,7%) i ból pleców (7,7%), które najczęściej mają nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Działania niepożądane Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego występowały na ogół w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia i zazwyczaj przemijały w ciągu czterech tygodni. Nadwrażliwość obserwowana jest niezbyt często (patrz punkt 4.3). Tabelaryczne zestawienie objawów niepożądanych Objawy niepożądane obserwowane u pacjentów dorosłych leczonych apremilastem zostały przedstawione poniżej, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Dla każdego z układów lub narządów objawy niepożądane ułożone zostały w kolejności odpowiadającej zmniejszającej się ciężkości. Objawy niepożądane określono w oparciu o dane uzyskane w czasie badań klinicznych apremilastu oraz o doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów dorosłych. Częstość występowania objawów niepożądanych odpowiada częstości zgłaszanej w grupie otrzymującej apremilast w czterech badaniach klinicznych fazy III u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów (n = 1 945) lub w dwóch badaniach fazy III przeprowadzonych u pacjentów z łuszczycą (n=1 184) oraz w badaniu fazy III u pacjentów z chorobą Behçeta (n = 207). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Działania niepożądane W tabeli 3. przedstawiono najwyższą wartość z obu grup Częstość została zdefiniowana jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3. Sumaryczne zestawienie objawów niepożądanych występujących u pacjentów leczonych w kierunku łuszczycowego zapalenia stawów, łuszczycy i choroby Behçeta (BD) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość Objaw niepożądany Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenia górnych dróg oddechowycha Często Zapalenie oskrzeli Zapalenia w obrębie nosogardzieli* Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Zmniejszony apetyt* Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność Depresja Niezbyt często Myśli i zachowania samobójcze Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy*, a Często Migrena* Napięciowy ból głowy* Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka* Nudności* Często Wymioty* Niestrawność Przyspieszone ruchy robaczkowe jelit Ból w górnej części brzucha* Refluks żołądkowo-przełykowy Niezbyt często Krwotok z przewodu pokarmowego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często Wysypka Pokrzywka Nieznana Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej Często Ból pleców* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Zmęczenie Badania diagnostyczne Niezbyt często Obniżona masa ciała CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Działania niepożądane *Przynajmniej jeden z tych objawów by zgłaszany jako ciężki a W przypadku ŁZS i łuszczycy częstość występowania została określona jako często. Opis wybranych objawów niepożądanych Zaburzenia psychiczne W badaniach klinicznych i doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano niezbyt częste przypadki myśli i zachowań samobójczych, natomiast dokonane samobójstwa zgłaszano po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Należy poinstruować pacjentów i opiekunów, że powinni zgłosić lekarzowi wszelkie myśli samobójcze (patrz punkt 4.4). Obniżona masa ciała Masa ciała pacjentów w czasie badań klinicznych była sprawdzana rutynowo. Średnie zmniejszenie masy ciała u pacjentów dorosłych z łuszczycowym zapaleniem stawów i łuszczycą leczonych 52 tygodnie wyniosło 1,99 kg. U 14,3% pacjentów obserwowano zmniejszenie masy ciała o 5-10%, podczas gdy w przypadku 5,7% pacjentów leczonych apremilastem obserwowano spadek masy ciała o więcej niż 10%. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Działania niepożądane Żaden z tych pacjentów nie miał jawnych klinicznie objawów spowodowanych utratą masy ciała. W przypadku 0,1% pacjentów leczonych apremilastem konieczne było przerwanie leczenia z powodu spadku masy ciała. Średni obserwowany spadek masy ciała u pacjentów dorosłych z BD leczonych apremilastem przez 52 tygodnie wynosił 0,52 kg. Łącznie u 11,8% pacjentów przyjmujących apremilast obserwowano spadek masy ciała o 5–10%, natomiast u 3,8% pacjentów przyjmujących apremilast obserwowano spadek masy ciała o więcej niż 10%. U żadnego z tych pacjentów nie występowały jawne skutki kliniczne spadku masy ciała. Żaden z pacjentów nie przerwał udziału w badaniu z powodu działania niepożądanego w postaci zmniejszenia masy ciała. Należy zapoznać się z dodatkowymi ostrzeżeniami w punkcie 4.4 w odniesieniu do pacjentów, u których na początku leczenia występuje niedowaga. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Działania niepożądane Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Z danych zgromadzonych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wynika, że pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) mogą być narażeni na wyższe ryzyko powikłań w postaci ciężkiej biegunki, nudności i wymiotów (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie oceniono bezpieczeństwa stosowania apremilastu u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą lub chorobą Behçeta oraz zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek W badaniach klinicznych dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów, łuszczycy lub choroby Behçeta profil bezpieczeństwa u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek był porównywalny do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie oceniono bezpieczeństwa stosowania apremilastu u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą lub chorobą Behçeta oraz umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Działania niepożądane Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania apremilastu oceniono w badaniu klinicznym trwającym 52 tygodnie z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (badanie SPROUT). Profil bezpieczeństwa apremilastu obserwowany podczas badania był zgodny z profilem bezpieczeństwa ustalonym wcześniej u dorosłych pacjentów z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Przeprowadzono badania apremilastum na zdrowych osobach przy zastosowaniu maksymalnej całkowitej dobowej dawki 100 mg (50 mg dwa razy na dobę) podawanej przez 4,5 doby, nie obserwując toksyczności ograniczającej dawkowanie. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta w kierunku oznak i objawów niepożądanych oraz rozpoczęcie właściwego leczenia objawowego. W przypadku przedawkowania zaleca się wdrożenie leczenia objawowego oraz podtrzymującego. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA32 Mechanizm działania Apremilast, doustny małocząsteczkowy inhibitor fosfodiesterazy 4 (PDE4), działa wewnątrzkomórkowo modulując szlaki przekaźników pro- i przeciwzapalnych. PDE4 jest fosfodiesterazą cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i główną fosfodiesterazą w komórkach zapalnych. Obniżenie poziomu PDE4 prowadzi do wzrostu stężenia wewnątrzkomórkowego cAMP, co wtórnie prowadzi do zmniejszenia odpowiedzi zapalnej poprzez modyfikację ekspresji TNF-α, IL-23, IL-17 i innych cytokin zapalnych. Cykliczny AMP moduluje również stężenie cytokin przeciwzapalnych, takich jak IL-10. Te przekaźniki pro- i przeciwzapalne pełnią również rolę w rozwoju łuszczycowego zapalenia stawów oraz łuszczycy. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Działanie farmakodynamiczne W badaniach klinicznych u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów apremilast znacząco, ale nie całkowicie, obniżał stężenie IL-1α, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1β, MMP-3 oraz TNF-α w osoczu. Po 40 tygodniach leczenia apremilastem obserwowano zmniejszenie stężenia IL-17 oraz IL-23, oraz zwiększenie stężenia IL-10 w osoczu. W badaniach klinicznych u pacjentów z łuszczycą podawanie apremilastu prowadziło do zmniejszenia grubości zmian skórnych, infiltracji komórek zapalnych oraz ekspresji genów prozapalnych, włączając w to geny indukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS), IL-12/IL-23p40, IL-17A, IL-22 oraz IL-8. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z BD leczonych apremilastem występował istotny dodatni związek pomiędzy zmianą stężenia TNF-alfa w osoczu a skutecznością kliniczną mierzoną w oparciu o liczbę owrzodzeń w jamie ustnej. Apremilast podawany w dawce 50 mg dwa razy na dobę nie prowadził do wydłużenia odstępu QT u zdrowych osób. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Badania kliniczne skuteczności i bezpieczeństwa Łuszczycowe zapalenie stawów Bezpieczeństwo stosowania oraz skuteczność apremilastu zostały poddane ocenie w 3 wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, badaniach klinicznych kontrolowanych z wykorzystaniem placebo (badania PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3). Wszystkie badania były zaprojektowane podobnie i przeprowadzone z udziałem dorosłych pacjentów z aktywnym łuszczycowym zapaleniem stawów (≥ 3 spuchnięte stawy oraz ≥ 3 tkliwe stawy), pomimo wcześniejszego leczenia małocząsteczkowymi lub biologicznymi LMPCh. Grupa 1 493 pacjentów została poddana randomizacji i pacjentom z każdej z powstałych podgrup podawano placebo, apremilast w dawce 20 mg lub apremilast w dawce 30 mg doustnie dwa razy na dobę. U pacjentów włączonych do badań rozpoznano łuszczycowe zapalenie stawów trwające przynajmniej 6 miesięcy. W badaniu PALACE 3 wymagane było również występowanie przynajmniej jednej zmiany skórnej (o średnicy przynajmniej 2 cm). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Apremilast był stosowany w monoterapii (34,8%) lub w połączeniu ze stałymi dawkami małocząsteczkowych LMPCh (65,2%). Pacjenci otrzymujący apremilast w połączeniu z metotreksatem (MTX, ≤ 25 mg/tydzień, 54,5%), sulfasalazyną (SSZ, ≤ 2 g/dobę, 9,0%) lub leflunomidem (LEF; ≤ 20 mg/dobę, 7,4%). Niedozwolone było równoczesne podawanie produktu z biologicznymi LMPCh, włączając w to inhibitory TNF. Pacjenci z każdym z podtypów łuszczycowego zapalenia stawów zostali włączeni do opisanych trzech badań, włączając w to pacjentów z symetrycznym zapaleniem stawów (62,0%), pacjentów z niesymetrycznym zapaleniem kilku stawów (26,9%), pacjentów z zapaleniem stawu międzypaliczkowego dalszego (6,2%), pacjentów z okaleczającym zapaleniem stawów (2,7%) oraz pacjentów z dominującym zapaleniem stawów kręgosłupa (2,1%). Włączeni do badania zostali pacjenci, u których uprzednio stwierdzono entezpatię (63%) lub zapalenie stawów palców (42%) zostali. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Łącznie 76,4% pacjentów było uprzednio leczonych z wykorzystaniem wyłącznie małocząsteczkowych LMPCh, natomiast 22,4% pacjentów było uprzednio leczonych biologicznymi LMPCh, włączając w to 7,8% pacjentów, u których wcześniejsze leczenie biologicznymi LMPCh skończyło się niepowodzeniem. Mediana czasu trwania łuszczycowego zapalenia stawów wynosiła 5 lat. Zgodnie z planem badania, pacjenci u których tkliwość i opuchlizna stawów nie zmniejszyła się o co najmniej 20% w 16 tygodniu, uznawani byli za pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź kliniczna. Grupa przyjmująca placebo uznana została za grupę pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź kliniczna i została poddana zaślepionej randomizacji w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej apremilast w dawce 20 mg dwa razy na dobę lub do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę. W tygodniu 24 wszyscy pacjenci otrzymujący do tego momentu placebo zaczęli otrzymywać apremilast w dawcę 20 lub 30 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Po 52 tygodniach leczenia pacjenci mogli dalej otrzymywać apremilast w dawce 20 mg lub 30 mg w ramach długoterminowego, prowadzonego metodą otwartej próby badania będącego przedłużeniem badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 przez łączny czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat (260 tygodni). Celem pierwszorzędowym był odsetek pacjentów, którzy w 16 tygodniu osiągnęli odpowiedź 20 w skali American College of Rheumatology (ACR). Leczenie apremilastem skutkowało w tygodniu 16 znacząca poprawą w zakresie objawów i oznak łuszczycowego zapalenia stawów na poziomie ACR 20, w porównaniu do grupy przyjmującej placebo. Odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wystąpiła odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 (odpowiedzi na leczenie w badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3, oraz w zbiorczych danych z badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3), dla apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę zostały pokazane w Tabeli 4. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 utrzymała się do 24 tygodnia. W przypadku pacjentów, którzy już na początku zostali przydzieleni do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, w oparciu o zbiorcze dane z badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3, odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 utrzymała się do 52 tygodnia (Rycina 1.). Tabela 4. Odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie spełniającą kryteria ACR w badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 oraz w zbiorczych danych z tych badań w 16 tygodniu CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne PALACE 1 PALACE 2 PALACE 3 DANE ZBIORCZE Na Placebo+/- LMPCh N = 168 Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 168 Placebo+/- LMPCh N = 159 Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 162 Placebo+/- LMPCh N = 169 Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 167 Placebo+/- LMPCh N = 496 Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 497 ACR 20a Tydzień 16 19,0% 38,1%** 18,9% 32,1%* 18,3% 40,7%** 18,8% 37,0%** ACR 50 Tydzień 16 6,0% 16,1%* 5,0% 10,5% 8,3% 15,0% 6,5% 13,9%** CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne PALACE 1 PALACE 2 PALACE 3 DANE ZBIORCZE Na Placebo+/- LMPCh N = 168 Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 168 Placebo+/- LMPCh N = 159 Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 162 Placebo+/- LMPCh N = 169 Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 167 Placebo+/- LMPCh N = 496 Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 497 ACR 70 Tydzień 16 1,2% 4,2% 0,6% 1,2% 2,4% 3,6% 1,4% 3,0% CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne *p ≤ 0,01 grupa otrzymująca apremilast vs. grupa otrzymująca placebo **p ≤ 0,001 grupa otrzymująca apremilast vs. grupa otrzymująca placebo a N oznacza liczbę pacjentów randomizowanych i leczonych CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Odsetek odpowiedzi +/- SE (%) Rycina 1. Odsetek pacjentów z odpowiedzią kliniczną na poziomie ACR 20/50/70 w 52 tygodniu w zbiorczej analizie danych z badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 (NRI*) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne 50 40 30 20 10 0 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne 0 16 24 40 52 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Tydzień badania CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkt końcowy n/m (%) n/m (%) n/m (%) n/m (%) ACR 20 184/497 (37,0) 196/497 (39,4) 222/497 (44,7) 209/497 (42,1) ACR 50 69/497 (13,9) 93/497 (18,7) 102/497 (20,5) 90/497 (18,1) ACR 70 15/497 (3,0) 33/497 (6,6) 44/497 (8,9) 38/497 (7,6) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkt końcowy CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne ACR 20 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne ACR 50 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne ACR 70 *NRI: Brak danych dotyczących odpowiedzi. Pacjenci, którzy przerwali leczenie przed punktem czasowym oraz pacjenci, w przypadku których dostępne dane były niewystarczające dla określenia poziomu odpowiedzi w punkcie czasowym, byli traktowani jak pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź kliniczna. Spośród 497 pacjentów początkowo przydzielonych przez randomizację do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, 375 (75%) pacjentów kontynuowało leczenie w 52 tygodniu. W grupie tej odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 wynosił w 52 tygodniu odpowiednio 57%, 25% oraz 11%. Spośród 497 pacjentów początkowo przydzielonych przez randomizację do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, 375 (75%) pacjentów zostało włączonych do długoterminowych badań przedłużonych, a spośród nich 221 (59%) pacjentów kontynuowało leczenie w 260 tygodniu. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź na leczenie zgodnie z kryterium ACR w długoterminowych, prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych utrzymywała się przez okres do 5 lat. Odpowiedź kliniczna obserwowana u pacjentów należących do grupy leczonej apremilastem w przypadku równoczesnego podawania LMPCh (włączając w to MTX), była podobna do obserwowanej podczas monoterapii. Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20, był wyższy w 16 tygodniu w grupie pacjentów przyjmujących wcześniej LMPCh lub leki biologiczne, niż w grupie pacjentów przyjmujących placebo. Podobna odpowiedź na leczenie zgodnie z kryterium ACR wystąpiła w przypadku pacjentów z różnymi typami łuszczycowego zapalenia stawów, włączając w to pacjentów z zapaleniem stawów międzypaliczkowych dalszych (DIP). Liczba pacjentów z okaleczającym zapaleniem stawów oraz dominującym zapaleniem stawów kręgosłupa była zbyt niska, aby pozwolić na wiarygodną ocenę. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3, w 16 tygodniu obserwowano poprawę w Skali Aktywności Choroby (DAS) 28, mierzonej poprzez poziom białka C-reaktywnego (CRP) oraz zwiększenie odsetka pacjentów którzy spełnili zmodyfikowane kryteria odpowiedzi łuszczycowego zapalenia stawów (wskaźnik PsARC), w przypadku pacjentów z grupy leczonej apremilastem, w porównaniu do pacjentów z grupy przyjmującej placebo (nominalne wartości p wynosiły odpowiednio p< 0,0004 i p≤ 0,0017). Poprawa wyniku DAS28(CRP) utrzymała się do 24 tygodnia. Poprawa wyniku DAS28(CRP) i poprawa wskaźnika PsARC utrzymały się do 52 tygodnia u pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast. Poprawę parametrów aktywności obwodowej, typowych dla łuszczycowego zapalenia stawów (np. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne liczba opuchniętych stawów, liczba bolesnych/tkliwych stawów, palce ze stanem zapalnym oraz zapalenie przyczepów ścięgnistych) oraz poprawę zmian skórnych związanych z łuszczycą, obserwowano w 16 i 24 tygodniu u pacjentów należących do grupy przyjmującej apremilast. Opisana poprawa utrzymała się do 52 tygodnia u pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast. W prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych odpowiedź kliniczna w zakresie tych samych parametrów aktywności obwodowej i zmian skórnych związanych z łuszczycą utrzymywała się przez czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat. Funkcje fizyczne oraz jakość życia zależna od stanu zdrowia U pacjentów leczonych apremilastem wykazano znaczącą poprawę funkcji fizycznych, zgodnie ze zmianą od wartości początkowej wartości współczynnika niepełnosprawności w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia (ang. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne HAQ-DI - Health Assessment Questionnaire ), w porównaniu do placebo w 16 tygodniu w badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 oraz w danych zebranych. Poprawa wyniku HAQ-DI utrzymała się do 24 tygodnia. W przypadku pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, zmiana wartości HAQ-DI w 52 tygodniu w stosunku do wartości początkowej wyniosła -0,333, zgodnie ze zbiorczym wynikiem otwartej fazy badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3. W badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 wykazano w 16 i 24 tygodniu znaczącą poprawę jakości życia zależnej od stanu zdrowia u pacjentów leczonych apremilastem w porównaniu do grupy przyjmującej placebo, zgodnie z analizą zmiany funkcjonowania fizycznego (PF) zgodnie z Kwestionariuszem Oceny Jakości Życia, wersja 2 (ang. Short Form Health Survey version 2, SF-36v2), oraz oceną uzyskaną w Kwestionariuszu Oceny Funkcjonalnej Osób Przewlekle Chorych (ang. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne FACIT-F- Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue ). Poprawa w wyniku FACIT-F utrzymała się do 52 tygodnia w przypadku pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast. W prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych poprawa funkcji fizycznych ocenionych za pomocą HAQ-DI i aspektu PF w kwestionariuszu SF36v2 oraz wyniku FACIT-F utrzymywała się przez czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat. Łuszczyca u pacjentów dorosłych Bezpieczeństwo i skuteczność apremilastu zostały poddane ocenie w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych z wykorzystaniem placebo (badania ESTEEM 1 oraz ESTEEM 2), w których wzięło udział w łącznie 1 257 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej łuszczyca plackowatą, u których powierzchnia ciała dotknięta zmianami stanowiła ≥ 10%, wskaźnik rozległości i nasilenia łuszczycowych zmian skórnych (ang. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne PASI - Psoriasis Area and Severity Index ) wynosił ≥ 12, wskaźnik statycznej Ogólna Ocena przez Lekarza (ang. sPGA - static Physician Global Assessment ) wynosił ≥ 3 (umiarkowana lub ciężka) oraz którzy byli kandydatami do fototerapii lub leczenia ogólnoustrojowego. Do 32 tygodnia badania te miały podobny schemat. W przypadku obu badań pacjenci zostali przydzieleni przez randomizację w stosunku 2:1 do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę lub placebo przez 16 tygodni (faza kontrolowana z wykorzystaniem placebo). W tygodniach 16-32 wszyscy pacjenci otrzymywali apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę (faza podtrzymująca). Podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia (tygodnie 32-52), pacjenci początkowo przydzieleni do grupy przyjmującej apremilast, u których nastąpiła przynajmniej 75% zmniejszenie współczynnika PASI (PASI-75) (ESTEEM 1) lub 50% zmniejszenie współczynnika PASI (PASI-50) (ESTEEM 2) w 32 tygodniu byli ponownie randomizowani do grupy przyjmującej placebo lub do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci, którzy w tej fazie zostali przydzieleni przez randomizację do grupy przyjmującej placebo i u których odpowiedź zmniejszyła się poniżej poziomu PASI-75 (ESTEEM 1) lub zmniejszyła się poniżej poziomu 50% wartość poprawy wskaźnika PASI w odniesieniu do wartości początkowej w 32 tygodniu (ESTEEM 2) byli ponownie leczeni apremilastem w dawce 30 mg dwa razy na dobę. Pacjenci, u których nie wystąpiła poprawa mierzona współczynnikiem PASI do 32 tygodnia lub pacjenci, którzy początkowo byli randomizowani do grupy otrzymującej placebo kontynuowali przyjmowanie apremilastu do 52 tygodnia. W ramach badania dozwolone było miejscowe stosowanie na twarzy, pachach oraz pachwinach kortykosteroidów o niskiej mocy, szamponów ze smołą pogazową i/lub preparatów do stosowania na skórze głowy zawierających kwas salicylowy. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Ponadto, pacjenci, którzy w 32 tygodniu nie osiągnęli poprawy na poziomie PASI-75 w badaniu ESTEEM 1 lub na poziomie PASI-50 w badaniu ESTEEM 2, mogli stosować miejscowe leki przeciwko łuszczycy i (lub) fototerapię równolegle do apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę. Po 52 tygodniach leczenia pacjenci mogli dalej otrzymywać apremilast w dawce 30 mg w ramach długoterminowego, prowadzonego metodą otwartej próby badania będącego przedłużeniem badań ESTEEM 1 i ESTEEM 2 przez łączny czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat (260 tygodni). W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wystąpiła odpowiedź kliniczna na poziomie PASI-75. Głównym drugorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wskaźnik sPGA miała wartość czysty (0) lub prawie czysty (1). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Średni współczynnik PASI na początku wynosił 19,07 (mediana 16,80), natomiast odsetek pacjentów ze wskaźnikiem sPGA równym 3 (umiarkowane) oraz 4 (ciężkie) wynosił na początku odpowiednio 70,0% oraz 29,8%, ze średnią powierzchnia ciała dotknięta zmianami na początku na poziomie 25,19% (mediana 21,0%). Około 30% wszystkich pacjentów poddało się wcześniej fototerapii, natomiast 54% otrzymywało wcześniej konwencjonalne leczenie ogólnoustrojowe i (lub) biologiczne łuszczycy (włączając w to nieodpowiadających na leczenie), z czego 37% otrzymywało wcześniej konwencjonalne leczenie ogólnoustrojowe, natomiast 30% poddało się leczeniu biologicznemu. Około jedna trzecia pacjentów nie otrzymała wcześniej fototerapii ani konwencjonalnego czy biologicznego leczenia systemowego. U 18% wszystkich pacjentów stwierdzono łuszczycowe zapalenie stawów w wywiadzie. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-50, -75 oraz -90, a wskaźnik sPGA miał wartość czysty (0) lub prawie czysty (1), zostały zaprezentowane w poniższej Tabeli 5. Leczenie apremilastem prowadziło do znaczącej poprawy przy umiarkowanej do ciężkiej łuszczycy plackowatej w porównaniu do placebo, jak wykazano poprzez odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu poprawa kliniczna była na poziomie PASI-75. W 16 tygodniu określono również odpowiedź mierzoną wskaźnikiem sPGA, oraz odpowiedź na poziomie PASI-50 i PASI-90. Ponadto, dla apremilastu wykazano korzyści z leczenia w wielu postaciach łuszczycy, włączając w to świąd, chorobę paznokci, objawy w rejonie owłosionej skóry głowy oraz wskaźniki jakości życia. Tabela 5. Odpowiedź kliniczna w 16 tygodniu w badaniach ESTEEM 1 oraz ESTEEM 2 (FAS a (ang. Full Analysis Set ) LOCF b (ang. Last Observation Carried Forward )) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne ESTEEM 1 ESTEEM 2 Placebo Apremilast w dawce 30 mg dwarazy na dobę* Placebo Apremilast w dawce 30 mg dwarazy na dobę* N 282 562 137 274 PASIc 75, n (%) 15 (5,3) 186 (33,1) 8 (5,8) 79 (28,8) Wskaźnik sPGAd czysty lub prawie czysty, n (%) 11 (3,9) 122 (21,7) 6 (4,4) 56 (20,4) PASI 50, n (%) 48 (17,0) 330 (58,7) 27 (19,7) 152 (55,5) PASI 90, n (%) 1 (0,4) 55 (9,8) 2 (1,5) 24 (8,8) Procentowa zmiana średniej powierzchnia ciała dotkniętej zmianami e (%)średnia ± SD -6,9± 38,95 -47,8± 38,48 -6,1± 47,57 -48,4± 40,78 Zmiana świądu VASf (mm), średnia ± SD -7,3± 27,08 -31,5± 32,43 -12,2± 30,94 -33,5± 35,46 Zmiana DLQIg (ang. Dermatology Life Quality Index), średnia± SD -2,1± 5,69 -6,6± 6,66 -2,8± 7,22 -6,7± 6,95 Zmiana SF-36 MCS h, średnia ± SD -1,02± 9,161 2,39± 9,504 0,00± 10,498 2,58± 10,129 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne * p < 0,0001 grupa otrzymująca apremilast vs. grupa otrzymująca placebo, poza wartością PASI 90 oraz zmianą SF-36 MCS w badaniu ESTEEM 2, gdzie wartości wyniosły odpowiednio p = 0,0042 i p = 0,0078. a FAS = pełny zestaw analiz b LOCF = przeniesienie poprzedniej obserwacji do kolejnego punktu c PASI = wskaźnik rozległości i nasilenia łuszczycowych zmian skórnych d sPGA = statyczna Ogólna Ocena przez Lekarza e BSA = powierzchnia ciała f VAS = wizualna skala analogowa; 0 = najlepiej, 100 = najgorzej g DLQI = Wskaźnik Wpływu Dolegliwości Skórnych na Jakość Życia (DLQI); 0 = najlepiej, 30 = najgorzej h SF-36 MCS = skrócony kwestionariusz efektu medycznego, 36-punktowy kwestionariusz oceny jakości życia, podsumowanie elementu dotyczącego zdrowia psychicznego Korzyść kliniczna wynikająca ze stosowania apremilastu została wykazana w wielu podgrupach, zdefiniowanych na podstawie wyjściowych parametrów demograficznych oraz charakterystyki klinicznej schorzenia (w tym czas trwania łuszczycy oraz pacjentów, u których stwierdzono łuszczycowe zapalenie stawów w wywiadzie). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Korzyść kliniczną wynikającą ze stosowania apremilastu wykazano również niezależnie od tego, czy pacjent uprzednio był leczony w kierunku łuszczycy i niezależnie od wcześniejszej odpowiedzi na leczenie. Podobny odsetek odpowiedzi stwierdzono we wszystkich kategoriach wagowych. Odpowiedź na apremilast w porównaniu do placebo była szybka, ze znaczną poprawą w zakresie objawów i oznak łuszczycy, włączając w to wskaźnik PASI, dyskomfort/ból skóry oraz świąd w 2 tygodniu. Ogólnie, odpowiedź mierzona za pomocą wskaźnika PASI została osiągnięta w 16 tygodniu i utrzymana do 32 tygodnia. W obu badaniach, średnia procentowa zmiana wskaźnika PASI w porównaniu do stanu początkowego była niezmienna podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia w przypadku pacjentów ponownie randomizowanych w 32 tygodniu do grupy przyjmującej apremilast (Tabela 6.). Tabela 6. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Utrzymanie się efektów działania wśród pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w tygodniu 0 oraz ponownie randomizowanych do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w tygodniach od 32 do 52 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkt czasowy ESTEEM 1 ESTEEM 2 Pacjenci, u których w32 tygodniu wystąpiła poprawa na poziomie PASI-75 Pacjenci, u których w32 tygodniu wystąpiła poprawa na poziomie PASI-50 Procentowa Tydzień 16 -77,7 ± 20,30 -69,7 ± 24,23 zmiana Tydzień 32 -88 ± 8,30 -76,7 ± 13,42 wskaźnika PASI w stosunku do stanupoczątkowego, Tydzień 52 -80,5 ± 12,60 -74,4 ± 18,91 średnia (%) ± SDa Zmiana DLQI w Tydzień 16 -8,3 ± 6,26 -7,8 ± 6,41 stosunku do Tydzień 32 -8,9 ± 6,68 -7,7 ± 5,92 stanu początkowego,średnia± SDa Tydzień 52 -7,8 ± 5,75 -7,5 ± 6,27 Odsetek Tydzień 16 40/48 (83,3) 21/37 (56,8) pacjentów z Tydzień 32 39/48 (81,3) 27/37 (73,0) Ogólną Oceną Łuszczycy Owłosionej Skóry Głowyprzez Lekarza Tydzień 52 35/48 (72,9) 20/37 (54,1) (wskaźnik ScPGA) równą 0 lub 1, n/N (%)b CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne a łącznie z pacjentami ponownie randomizowanymi do grupy otrzymującymi apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w 32 tygodniu z wartością początkową i późniejszą w tygodniu podlegającemu ocenie. b wartość liczby N jest zależna od liczby pacjentów z umiarkowanymi lub cięższymi objawami w rejonie owłosionej skóry głowy w punkcie początkowym, którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w 32 tygodniu. Pacjenci, w przypadku których dane były niepełne, sklasyfikowani zostali jako pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź. W badaniu ESTEEM 1 u około 61% pacjentów ponownie randomizowanych do grupy przyjmującej apremilast w 32 tygodniu, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-75. U 11,7% pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na poziomie przynajmniej PASI-75 i którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej placebo w 32 tygodniu podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-75. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Mediana czasu do utraty odpowiedzi na poziomie PASI-75 u pacjentów ponownie randomizowanych do grupy otrzymującej placebo wynosiła 5,1 tygodnia. W badaniu ESTEEM 2 u około 80,3% pacjentów ponownie randomizowanych do grupy przyjmującej apremilast w 32 tygodniu, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-50. U 24,2% pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na poziomie przynajmniej PASI-50, którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej placebo w 32 tygodniu podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-50. Mediana czasu do utraty 50% wartości wcześniejszej poprawy w skali PASI obswerwowanej w 32 tygodniu wynosiła 12,4 tygodnia. Po randomizowanym odstawieniu leczenia w 32 tygodniu, u około 70% pacjentów w badaniu ESTEEM 1 oraz 65,6% pacjentów w badaniu ESTEEM 2 doszło do ponownego uzyskania odpowiedzi na leczenie na poziomie PASI-75 (ESTEEM 1) lub PASI-50 (ESTEEM 2) po ponownym rozpoczęciu leczenia apremilastem. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne W związku ze schematem badania, czas ponownego leczenia był zmienny i mieścił się w zakresie od 2,6 do 22,1 tygodni. W badaniu ESTEEM 1, pacjenci randomizowani do grupy otrzymującej apremilast na początku badania, u których nie wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-75 w 32 tygodniu, mogli równocześnie stosować leczenie miejscowe i (lub) fototerapię UVB w tygodniach od 32 do 52. U 12% spośród tych pacjentów w 52 tygodniu stwierdzono odpowiedź na leczenie na poziomie PASI-75 podczas leczenia apremilastem łącznie z leczeniem miejscowym i (lub) fototerapią. W badaniach ESTEEM 1 i ESTEEM 2 znaczącą poprawę w zakresie łuszczycy paznokci (zmniejszenie) w 16 tygodniu, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo, mierzoną jako średnia zmiana procentowa Wskaźnika Ciężkości Przebiegu Łuszczycy Paznokci (ang. NAPSI - Nail Psoriasis Severity Index ) od wartości początkowej, obserwowano u pacjentów otrzymujących apremilast (odpowiednio p< 0,0001 i p = 0,0052). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Dalszą poprawa w zakresie łuszczycy paznokci obserwowano w 32 tygodniu u pacjentów w dalszym ciągu leczonych apremilastem. W badaniach ESTEEM 1 i ESTEEM 2 znaczącą poprawę w zakresie łuszczycy owłosionej skóry głowy o ciężkości przynajmniej umiarkowanej (≥ 3), mierzoną jako odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wskaźnik ogólnej oceny łuszczycy owłosionej skóry głowy, przez lekarza, (wskaźnik ScPGA) był na poziomie czysty (0) lub minimalny (1), obserwowano u pacjentów przyjmujących apremilast w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (dla obu badań p< 0,0001). Poprawa utrzymywała się generalnie u pacjentów, którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej apremilast w tygodniach od 32 do 52 (Tabela 6.). W badaniach ESTEEM 1 i ESTEEM 2, została stwierdzona znacząca poprawa jakości życia mierzona Wskaźnikiem Wpływu Dolegliwości Skórnych na Jakość Życia (DLQI) oraz SF-36v2MCS u pacjentów przyjmujących apremilast w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (Tabela 5.). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Poprawa DLQI utrzymywała się do 52 tygodnia u pacjentów ponownie randomizowanych w 32 tygodniu do grupy przyjmującej apremilast (Tabela 6.). Ponadto, w badaniu ESTEEM 1 stwierdzono znaczącą poprawę wskaźnika Kwestionariusza Ograniczeń Zawodowych (ang. WLQ-25 - Work Limitations Questionnaire ) u pacjentów przyjmujących apremilast w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo. Spośród 832 pacjentów początkowo przydzielonych przez randomizację do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, 443 pacjentów (53%) zostało włączonych do prowadzonych metodą otwartej próby badań będących przedłużeniem ESTEEM 1 i ESTEEM 2, a spośród nich 115 pacjentów (26%) kontynuowało leczenie w 260 tygodniu. U pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie apremilastu w prowadzonym metodą otwartej próby badaniu będącym przedłużeniem badań ESTEEM 1 i ESTEEM 2, zasadniczo utrzymywała się poprawa w zakresie wskaźnika PASI, powierzchni ciała dotkniętej zmianami, świądu, zmian w obrębie paznokci i jakości życia przez okres do 5 lat. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Długotrwałe bezpieczeństwo stosowania apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów i łuszczycą oceniano przez łączny czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat. Długoterminowe doświadczenie w prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych apremilastu było ogółem porównywalne do badań 52-tygodniowych. Łuszczyca u dzieci i młodzieży Wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane z wykorzystaniem placebo (SPROUT) przeprowadzono z udziałem 245 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat (włącznie) z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, które kwalifikowały się do fototerapii lub leczenia ogólnoustrojowego. U włączonych do badania pacjentów wskaźnik sPGA miał wartość ≥ 3 (nasilenie choroby umiarkowane lub ciężkie), powierzchnia ciała dotknięta zmianami stanowiła ≥ 10%, wskaźnik PASI wynosił ≥ 12, a łuszczyca była niewystarczająco kontrolowana lub nie kwalifikowała się do leczenia miejscowego. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej apremilast (n = 163) lub placebo (n = 82) przez 16 tygodni. Pacjenci z początkową masą ciała od 20 kg do < 50 kg otrzymywali apremilast w dawce 20 mg dwa razy na dobę lub placebo dwa razy na dobę, a pacjenci z początkową masą ciała ≥ 50 kg otrzymywali apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę lub placebo dwa razy na dobę. W 16. tygodniu grupa otrzymująca placebo zaczęła otrzymywać apremilast (z dawką zależną od początkowej masy ciała), a grupa otrzymująca apremilast dalej otrzymywała lek (zgodnie z pierwotnie ustalonym dawkowaniem) do 52. tygodnia. Pacjenci mogli stosować kortykosteroidy o niskiej lub słabej mocy miejscowo na twarz, pachy i pachwiny oraz nielecznicze środki nawilżające skórę tylko na zmiany chorobowe na ciele. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź w zakresie wskaźnika sPGA (zdefiniowaną jako czysty [0] lub prawie czysty [1] z co najmniej 2-punktową redukcją względem wartości początkowej) w 16. tygodniu. Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym był odsetek uczestników, którzy osiągnęli odpowiedź na poziomie PASI-75 (co najmniej 75% zmniejszenie współczynnika PASI względem wartości początkowej) w 16. tygodniu. Inne punkty końcowe w 16. tygodniu obejmowały odsetek uczestników, którzy osiągnęli odpowiedź na poziomie PASI-50 (co najmniej 50% zmniejszenie współczynnika PASI względem wartości początkowej), odpowiedź na poziomie PASI-90 (co najmniej 90% zmniejszenie współczynnika PASI względem wartości początkowej) i odpowiedź w zakresie Wskaźnika Wpływu Dolegliwości Skórnych na Jakość Życia Dzieci (CDLQI) (całkowity wskaźnik CDLQI 0 lub 1), procentową zmianę względem wartości początkowej w powierzchni ciała dotkniętej zmianami, zmianę względem wartości początkowej wskaźnika PASI i zmianę względem wartości początkowej całkowitego wskaźnika CDLQI. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Włączeni do badania pacjenci byli w wieku od 6 do 17 lat, z medianą wieku wynoszącą 13 lat; 41,2% pacjentów było w wieku od 6 do 11 lat, a 58,8% pacjentów było w wieku od 12 do 17 lat. Średnia początkowa powierzchnia ciała dotknięta zmianami wynosiła 31,5% (mediana 26,0%), średni początkowy współczynnik PASI wynosił 19,8 (mediana 17,2), a odsetek osób ze wskaźnikiem sPGA wynoszącym 3 (umiarkowany) i 4 (ciężki) na początku badania wynosił odpowiednio 75,5% i 24,5%. Spośród włączonych do badania pacjentów 82,9% nie otrzymywało wcześniej konwencjonalnego leczenia ogólnoustrojowego, 82,4% nie otrzymywało wcześniej fototerapii, a 94,3% nie otrzymywało leków biologicznych. Wyniki skuteczności w tygodniu 16. zamieszczono w Tabeli 7. Tabela 7. Wyniki skuteczności w tygodniu 16. u dzieci i młodzieży z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (populacja ITT) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne SPROUT Punkt końcowya Placebo Apremilast Liczba zrandomizowanych pacjentów N = 82 N = 163 Odpowiedź w zakresie sPGAb 11,5% 33,1% Odpowiedź na poziomie PASI-75b 16,1% 45,4% Odpowiedź na poziomie PASI-50b 32,1% 70,5% Odpowiedź na poziomie PASI-90b 4,9% 25,2% Zmiana procentowa powierzchni ciała dotkniętej zmianami względem wartości początkowejc -21,82 ±5,104 -56,59 ±3,558 Zmiana wskaźnika CDLQI względem wartości początkowejc, d -3,2 ±0,45 -5,1 ±0,31 Liczba pacjentów z początkową wartością wskaźnika CDLQI≥ 2 N = 76 N = 148 Odpowiedź w zakresie wskaźnika CDLQIb 31,3% 35,4% CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne BSA = powierzchnia ciała (ang. body surface area ); CDLQI = Wskaźnika Wpływu Dolegliwości Skórnych na Jakość Życia Dzieci (ang. Children’s Dermatology Life Quality Index ); ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. intent to treat ); PASI = wskaźnik rozległości i nasilenia łuszczycowych zmian skórnych (ang. Psoriasis Area and Severity Index ); sPGA = statyczna Ogólna Ocena przez Lekarza (ang. Static Physician Global Assessment ); a Apremilast w dawce 20 lub 30 mg dwa razy na dobę w porównaniu z placebo w 16. tygodniu; wartość p < 0,0001 dla odpowiedzi w zakresie wskaźnika sPGA i na poziomie PASI-75, nominalna wartość p < 0,01 dla wszystkich pozostałych punktów końcowych z wyjątkiem odpowiedzi w zakresie wskaźnika CDLQI (nominalna wartość p 0,5616). b Odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź c Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów +/- błąd standardowy d 0 = najlepszy wynik, 30 = najgorszy wynik Średnią procentową zmianę całkowitego wskaźnika PASI względem wartości początkowej u pacjentów leczonych apremilastem i otrzymujących placebo w fazie kontrolowanej placebo przedstawiono na Rycinie 2. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Rycina 2. Zmiana procentowa względem wartości początkowej całkowitego wskaźnika PASI do CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Średnia zmiana procentowa +/- SE(%) 16. tygodnia (populacja ITT; MI) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne 0 2 4 8 12 16 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne GRH2605 v1 Tydzień CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo -12,71 (N = 82) -20,13 (N = 82) -24,24 (N = 82) -30,27 (N = 82) -37,49 (N = 82) APR -21,81 (N = 163) -37,63 (N = 163) -49,82 (N = 163) -59,89 (N = 163) -64,52 (N = 163) Leczenie CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne APR ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent-to-Treat ). MI = wielokrotna imputacja (ang. Multiple Imputation ) Wśród pacjentów początkowo zrandomizowanych do grupy otrzymującej apremilast odpowiedź w zakresie wskaźnika sPGA, odpowiedź na poziomie PASI-75 oraz inne punkty końcowe uzyskane w 16. tygodniu zostały utrzymane do tygodnia 52. Choroba Behçeta Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania apremilastu oceniano w ramach wieloośrodkowego, randomizowanego badania fazy III z grupą kontrolną otrzymującą placebo (RELIEF) z udziałem pacjentów dorosłych z czynną chorobą Behçeta (BD) z owrzodzeniami w jamie ustnej. Pacjenci byli leczeni wcześniej co najmniej jednym lekiem niebiologicznym na BD w związku z owrzodzeniami w jamie ustnej i byli kandydatami do leczenia ogólnoustrojowego. Stosowanie leczenia towarzyszącego BD było niedozwolone. Kryteria rozpoznania BD opracowane przez Międzynarodową Grupę Badawczą (ang. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne International Study Group , ISG) spełniała badana populacja ze stwierdzonymi w wywiadzie zmianami skórnymi (98,6%), owrzodzeniem narządów płciowych (90,3%), objawami mięśniowo­szkieletowymi (72,5%), objawami ocznymi (17,4%), objawami ze strony ośrodkowego układu nerwowego (9,7%) lub objawami ze strony układu pokarmowego (9,2%), zapaleniem najądrza (2,4%) i zajęciem naczyń (1,4%). Pacjenci z ciężką postacią BD definiowani jako pacjenci z zajęciem głównego narządu (np. z zapaleniem opon mózgowo­rdzeniowych lub tętniakiem tętnicy płucnej) byli wykluczeni. Zrandomizowano łącznie 207 pacjentów z BD w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę (n = 104) albo placebo (n = 103) przez 12 tygodni (faza kontrolowana placebo), a od 12. do 64. tygodnia wszyscy pacjenci przyjmowali apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę (faza leczenia substancją czynną). Pacjenci byli w wieku od 19 do 72 lat, a średni wiek wynosił 40 lat. Średni czas trwania BD wynosił 6,84 roku. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne U wszystkich pacjentów stwierdzono w wywiadzie nawracające owrzodzenia w jamie ustnej z co najmniej dwoma owrzodzeniami w jamie ustnej podczas badań przesiewowych i w momencie randomizacji: średnia liczba owrzodzeń w jamie ustnej w punkcie początkowym w grupach otrzymujących apremilast i placebo wynosiła odpowiednio 4,2 i 3,9. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowiło pole powierzchni pod krzywą (ang. Area Under the Curve , AUC) dla liczby owrzodzeń w jamie ustnej od punktu początkowego do 12. tygodnia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały inne wskaźniki dotyczące owrzodzeń w jamie ustnej: wynik oceny bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej w wizualnej skali analogowej (ang. Visual Analog Scale , VAS), odsetek pacjentów bez owrzodzeń w jamie ustnej (odpowiedź całkowita), czas do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej oraz odsetek pacjentów, u których doszło do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej do 6. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia i u których w dalszym ciągu nie występowały owrzodzenia w jamie ustnej podczas żadnej wizyty przez co najmniej sześć dodatkowych tygodni w trakcie 12-tygodniowej fazy leczenia kontrolowanej placebo. Do innych punktów końcowych należały: wynik oceny aktywności zespołu Behçeta (ang. Behçet’s Syndrome Activity Score , BSAS), wynik oceny według formularza oceny obecnej aktywności BD (ang. Behçet Disease Current Activity Form , BDCAF), w tym wskaźnik obecnej aktywności BD (ang. Behçet Disease Current Activity Index , BDCAI), wrażenie aktywności choroby w ocenie pacjenta, ogólne wrażenie aktywności choroby w ocenie lekarza oraz wynik oceny według kwestionariusza oceny jakości życia w BD (ang. Behçet Disease Quality of Life Questionnaire , BD QoL). Wskaźniki dotyczące owrzodzeń w jamie ustnej Stosowanie apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę spowodowało istotną poprawę w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej, na co wskazywała wartość AUC liczby owrzodzeń w jamie ustnej od punktu początkowego do 12. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia (p< 0,0001) w porównaniu z placebo. Wykazano istotną poprawę w zakresie innych wskaźników dotyczących owrzodzeń w jamie ustnej w 12. tygodniu. Tabela 8. Odpowiedź kliniczna w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej w 12. tygodniu w badaniu RELIEF (populacja ITT) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkt końcowya Placebo N = 103 Apremilast 30 mg dwa razy na dobęN = 104 AUCb liczby owrzodzeń w jamie ustnej od punktu początkowego do 12. tygodnia (MI) Średnia LS 222,14 Średnia LS 129,54 Zmiana bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej mierzonego w skali VASc w 12. tygodniu względem wartości początkowej (MMRM) Średnia LS-18,7 Średnia LS-42,7 Odsetek uczestników, u których doszło do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej (bez owrzodzeń w jamie ustnej) do 6. tygodniai u których w dalszym ciągu nie występowały owrzodzenia w jamie ustnej podczas żadnej wizyty przez co najmniej sześć dodatkowych tygodni w trakcie 12-tygodniowej fazy leczenia kontrolowanejplacebo 4,9% 29,8% Mediana czasu (w tygodniach) do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej w trakcie fazy leczenia kontrolowanej placebo 8,1 tygodnia 2,1 tygodnia Odsetek uczestników, u których wystąpiła odpowiedź całkowita w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej w 12. tygodniu (NRI) 22,3% 52,9% Odsetek uczestników, u których wystąpiła odpowiedź częściowa w zakresie owrzodzeń w jamie ustnejd w 12. tygodniu (NRI) 47,6% 76,0% CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent To Treat ); LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. Least Squares ); MI = wielokrotna imputacja (ang. Multiple Imputation ); MMRM = model efektów mieszanych wielokrotnych pomiarów (ang. Mixed-effects Model for Repeated Measures ); NRI = kwalifikacja do grupy braku odpowiedzi (ang. Non-Responder Imputation ). a Wartość p < 0,0001 dla wszystkich porównań apremilastu i placebo. b AUC = pole powierzchni pod krzywą. c VAS = wizualna skala analogowa; 0 = brak bólu, 100 = najgorszy możliwy ból. d Odpowiedź częściowa w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej = zmniejszenie liczby owrzodzeń w jamie ustnej o ≥ 50% po punkcie początkowym (analiza eksploracyjna); nominalna wartość p – < 0,0001. Spośród 104 pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę 75 pacjentów (około 72%) kontynuowało przyjmowanie tego produktu w 64. tygodniu. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne W grupie leczenia otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę obserwowano istotne zmniejszenie średniej liczby owrzodzeń w jamie ustnej i bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej w porównaniu z grupą leczenia otrzymującą placebo podczas każdej wizyty już w 1. tygodniu aż do 12. tygodnia w odniesieniu do liczby owrzodzeń w jamie ustnej (p≤ 0,0015) i bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej (p≤ 0,0035). Wśród pacjentów, których w dalszym ciągu leczono apremilastem i którzy kontynuowali udział w badaniu, poprawa w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej i zmniejszenie bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej utrzymywały się do 64. tygodnia (Ryciny 3. i 4.). Wśród pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, którzy kontynuowali udział w badaniu, odsetki pacjentów z odpowiedzią całkowitą i odpowiedzią częściową w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej utrzymywały się do 64. tygodnia (odpowiednio 53,3% i 76,0%). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Średnia liczba owrzodzeń w jamie ustnej Rycina 3. Średnia liczba owrzodzeń w jamie ustnej w poszczególnych terminach do 64. tygodnia (populacja ITT; DAO) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne 5 Placebo APR 30 2x/d 4 3 2 1 0 0 1 2 4 6 8 10 12 16 28. Czas (tygod 40 nie) 52 64. Okres obserwacji kontrolnej CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Tygodnie 0 1 2 4 6 8 10 12 16 28 40 52 64 Obserwacja kontrolna 103 98 97 93 91 86 83 82 83 78 73 70 67 82 Placebo, n (średnia) (3,9) (2,9) (2,8) (2,3) (2,5) (2,2) (1,9) (2,0) (0,7) (0,8) (0,7) (1,1) (0,8) (2,0) APR 30 2x/d, n(średnia) 104 101 101 101 98 94 94 97 95 92 85 79 75 85 (4,2) (1,9) (1,4) (1,3) (1,6) (1,2) (1,0) (1,1) (0,9) (0,9) (0,9) (0,9) (1,4) (2,5) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent To Treat ); DAO = analiza danych zaobserwowanych (ang. Data As Observed ). APR 30 2x/d = apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę. Uwaga: Placebo albo APR 30 mg 2x/d wskazuje grupę leczenia, do której zostali zrandomizowani pacjenci. W 12. tygodniu pacjenci z grupy leczenia otrzymującej placebo przeszli do grupy APR 30 2x/d. Termin obserwacji kontrolnej przypadał po upływie czterech tygodni po ukończeniu przez pacjentów 64. tygodnia albo czterech tygodni po przerwaniu leczenia przez pacjentów przed 64. tygodniem. Tygodnie 1 2 4 6 8 10 12 16 28 40 52 64. Obserwacja kontrolna CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Rycina 4. Średnia zmiana bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej w wizualnej skali analogowej w poszczególnych terminach do 64. tygodnia względem wartości początkowej (populacja ITT; DAO) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Średnia zmiana bólu związanegoz owrzodzeniami w jamie ustnej względem wartości początkowej 0 Placebo APR 30 2x/d -10 -20 -30 -40 -50 0 1 2 4 6 8 10 12 16 28Czas (tygod 40nie) 52 64 Okres obserwacjikontrolnej CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo, n (średnia) 95 96 91 90 85 82 81(-15,5)(-17,0)(-16,3)(-14,9)(-20,9)(-24,3)(-19,1) 82(-44,8) 77(-40,6) 73(-39,8) 70(-38,3) 68(-41,0) 81(-19,7) APR 30 2x/d, n(średnia) 95 97 99 97 92 93 95(-26,1)(-39,4)(-40,7)(-36,8)(-41,0)(-43,4)(-42,5) 94(-42,1) 91(-41,9) 84(-43,5) 78(-42,4) 75(-34,3) 84(-19,3) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne APR 30 2x/d = apremilast dwa razy na dobę; ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent-To-Treat ); DAO = analiza danych zaobserwowanych (ang. Data As Observed ) Uwaga: Placebo albo APR 30 mg 2x/d wskazuje grupę leczenia, do której zostali zrandomizowani pacjenci. W 12. tygodniu pacjenci z grupy leczenia otrzymującej placebo przeszli do grupy APR 30 2x/d. Termin obserwacji kontrolnej przypadał po upływie czterech tygodni po ukończeniu przez pacjentów 64. tygodnia albo czterech tygodni po przerwaniu leczenia przez pacjentów przed 64. tygodniem. Poprawa w zakresie ogólnej aktywności choroby Behçeta Stosowanie apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę spowodowało istotne zmniejszenie ogólnej aktywności choroby w porównaniu z placebo, na co wskazywała średnia zmiana wyników ocen BSAS (p<0,0001) i BDCAF (BDCAI, wrażenie aktywności choroby w ocenie pacjenta i ogólne wrażenie aktywności choroby w ocenie lekarza; wartości p ≤0,0335 dla wszystkich trzech składowych) w 12. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu względem wartości początkowych. Wśród pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, którzy kontynuowali udział w badaniu, poprawa (średnia zmiana względem wartości początkowej) wyników ocen BSAS i BDCAF utrzymywała się do 64. tygodnia. Poprawa jakości życia Stosowanie apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę powodowało istotnie większą poprawę jakości życia w 12. tygodniu w porównaniu z placebo, na co wskazywały wyniki oceny według kwestionariusza BD QoL (p = 0,0003). Wśród pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, którzy kontynuowali udział w badaniu, poprawa wyniku oceny według kwestionariusza BD QoL utrzymywała się do 64. tygodnia. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań apremilastu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z chorobą Behçeta i łuszczycowym zapaleniem stawów (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Apremilast jest dobrze wchłaniany, z całkowitą biodostępnością po podaniu doustnym na poziomie 73%, z maksymalnym stężeniem w osoczu (C max ) występującym po czasie t max (mediana) około 2,5 godziny. Farmakokinetyka apremilastu jest liniowa, z zależnym od dawki, proporcjonalnym zwiększaniem ekspozycji ogólnoustrojowej po dawkach w zakresie 10 do 100 mg na dobę. Akumulacja jest minimalna, jeżeli apremilast podawany jest raz na dobę, i wynosi około 53% u zdrowych osób, a u pacjentów z łuszczycą, podczas podawania dwa razy na dobę 68%. Równoczesne podawanie produktu z jedzeniem nie zmienia biodostępności, w związku z czym apremilast może być podawany z jedzeniem lub bez. Dystrybucja Około 68% apremilastu w ludzkim osoczu jest związana z białkami. Średnia pozorna objętość dystrybucji (Vd) wynosi 87 l, co wskazuje na dystrybucję leku poza naczynia. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakokinetyczne Metabolizm Apremilast jest ekstensywnie metabolizowany na drogach zależnych jak również niezależnych od cytochromu P450, włączając w to utlenianie, hydrolizę oraz koniugację, co sugeruje, że zahamowanie pojedynczego szlaku eliminacji nie będzie prowadziło do znaczącej interakcji pomiędzy lekami. Metabolizm apremilastu przez utlenienie jest w pierwszej kolejności prowadzony przez CYP3A4, z niewielkim udziałem CYP1A2 oraz CYP2A6. Po podaniu doustnym w krążeniu apremilast jest głównym komponentem. Apremilast podlega ekstensywnemu metabolizmowi, a w moczu i w kale znajduje się, odpowiednio, tylko 3% i 7% substancji czynnej. Głównym powstającym nieaktywnym metabolitem jest koniugat glukuronidowy O -demetylowanego apremilastu (M12). W związku z faktem, że apremilast jest substratem dla CYP3A4, ekspozycja na apremilast jest obniżona podczas równoczesnego podawania z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakokinetyczne W warunkach in vitro , apremilast nie hamuje ani nie indukuje enzymów należących do grupy cytochromu P450. W związku z tym jest mało prawdopodobne, aby równoczesne podawanie apremilastu z substratami cytochromami P450 wpływało na klirens i ekspozycję na substancje czynne, które są metabolizowane przez cytochromy P450. W warunkach in vitro , apremilast jest substratem i słabym inhibitorem glikoproteiny P (IC 50 >50 µM). Jednakże, nie oczekuje się wystąpienia istotnych interakcji pomiędzy lekami mediowanych przez glikoproteinę P. W warunkach in vitro , apremilast ma słaby lub żaden wpływ hamujący (IC 50 >10 µM) na transportery anionów organicznych (ang. OAT - Organic Anion Transporter ) 1 oraz OAT3, transporter kationów organicznych (ang. OCT - Organic Cation Transporter ) 2, polipeptydy transportujące aniony organiczne (ang. OAPT - Organic Anion Transporting Polypeptide ) 1B1 oraz OATP1B3 lub białko oporności raka piersi (ang. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakokinetyczne BRCP – Breast Cancer Resistance Protein ), i nie jest substratem dla tych transporterów. W związku z tym nieprawdopodobne jest wystąpienie klinicznie istotnych interakcji między lekami, podczas równoczesnego podawania apremilastu z lekami, które są substratami lub inhibitorami dla tych transporterów. Eliminacja Klirens apremilastu z osocza wynosi średnio około 10 l/h u zdrowych osób, z końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 9 godzin. Po podaniu doustnym znakowanego radioizotopami apremilastu, odpowiednio około 58% i 39% radioaktywności wykryto w moczu i w kale. Około 3% i 7% radioaktywności, odpowiednio w moczu i w kale pochodziło od apremilastu. Osoby w podeszłym wieku Badania dotyczące apremilastu przeprowadzono u osób młodych oraz osób w podeszłym wieku. Ekspozycja na apremilast w przypadku osób w podeszłym wieku (65 do 85 lat) była o około 13% wyższa, zgodnie z wartością pola pod krzywą AUC oraz o około 6% wyższa, zgodnie ze stężeniem C max , niż u młodszych pacjentów (18 do 55 lat). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakokinetyczne Istnieją tylko ograniczone dane z badań klinicznych dotyczące farmakokinetyki u osób w wieku powyżej 75 lat. W przypadku pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę apremilastu oceniano w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów w wieku od 6 do 17 lat z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, otrzymujących zalecany schemat dawkowania dla dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1). Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że ekspozycja w stanie stacjonarnym (AUC i C max ) apremilastu u dzieci i młodzieży otrzymujących schemat dawkowania dla dzieci i młodzieży (20 mg lub 30 mg dwa razy na dobę, w zależności od masy ciała) była podobna do ekspozycji w stanie stacjonarnym u dorosłych pacjentów otrzymujących dawkę 30 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakokinetyczne Zaburzenie czynności nerek Nie ma istotnej różnicy w farmakokinetyce apremilastu u pacjentów dorosłych z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek oraz dobranymi osobami zdrowymi (N = 8 dla każdej z grup). Wyniki te wskazują, że nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. W przypadku 8 pacjentów dorosłych z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, którzy otrzymali apremilast w pojedynczej dawce 30 mg, wartość AUC oraz Cmax dla apremilastu wzrosła odpowiednio o 89% oraz 42%. Dawka apremilastu powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę u pacjentów dorosłych z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 lub klirens kreatyniny < 30 ml/min).U dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 6 lat z ciężkim zaburzeniem czynności nerek dawka apremilastu powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę, jeśli ich masa ciała wynosi co najmniej 50 kg, i do 20 mg raz na dobę, jeśli ich masa ciała wynosi od 20 kg do mniej niż 50 kg (patrz punkt 4.2). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakokinetyczne Zaburzenie czynności wątroby Umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności wątroby nie wpływa na farmakokinetykę apremilastu oraz jego głównego metabolitu M12. Nie jest konieczne dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie ma dowodów na działanie immunotoksyczne, drażniące dla skóry lub fototoksyczne. Płodność oraz wczesny rozwój embrionalny W badaniu na samcach myszy dotyczącym płodności, apremilast podawany w dawkach doustnych 1, 10, 25 oraz 50 mg/kg/dobę nie miał wpływu na płodność samców; dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego na płodność samców była wyższa niż 50 mg/kg/dobę, przekraczając 3-krotnie ekspozycję kliniczną. W łączonym badaniu dotyczącym wpływu na płodność samic myszy oraz toksyczności dla rozwoju embrionalnego i płodowego z zastosowaniem dawek doustnych 10, 20, 40 oraz 80 mg/kg/dobę, obserwowano wydłużenie fazy płodności oraz wydłużony czas krycia po dawce 20 mg/kg/dobę i wyższych; niezależnie od tego, wszystkie samice myszy zostały pokryte, a leczenie nie miało wpływu na odsetek zwierząt w ciąży. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego na płodność samic wynosiła 10 mg/kg/dobę i była równa ekspozycji klinicznej. Rozwój embrionalny i płodowy W łączonym badaniu dotyczącym wpływu na płodność samic myszy oraz toksyczności dla rozwoju embrionalnego i płodowego z zastosowaniem dawek doustnych 10, 20, 40 oraz 80 mg/kg/dobę, całkowita i (lub) względna waga serc matek zwiększyła się po dawkach 20, 40 oraz 80 mg/kg/dobę. Obserwowano zwiększoną liczbę wczesnych resorpcji oraz zmniejszoną liczbę skostniałych skoków przy dawkach 20, 40 oraz 80 mg/kg/dobę. Zmniejszona waga płodów i opóźnione kostnienie kości potylicznej górnej były obserwowane po dawkach 40 oraz 80 mg/kg/dobę. Dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego na matkę i rozwój wynosiła 10 mg/kg/dobę i była równa 1,3 krotnej ekspozycji klinicznej. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniu dotyczącym toksyczności dla rozwoju embrionalnego i płodowego małp podanie dawek doustnych 20, 50, 200 oraz 1 000 mg/kg/dobę prowadziło do zależnego od dawki wzrostu liczby straconych płodów (poronień) po dawce 50 mg/kg/dobę i wyższych; nie obserwowano wpływu badanego produktu na poronienia po dawce 20 mg/kg/dobę (1,4-krotność ekspozycji klinicznej). Rozwój pre- i postnatalny W badaniu dotyczącym rozwoju pre- i postnatalnego apremilast podawany był doustnie ciężarnym samicom myszy w dawkach 10, 80 oraz 300 mg/kg/dobę od 6 dnia od rozpoczęcia ciąży do 20 dnia laktacji. Po dawce 300 mg/kg/dobę obserwowano zmniejszenie masy ciała matki i spowolniony wzrost masy ciała oraz jeden przypadek śmierci zwierzęcia, związanej z trudnościami w czasie porodu. Fizyczne objawy toksyczności dla matki związanej z porodem obserwowano również u jednej myszy po dawce 80 mg/kg/dobę oraz u jednej myszy po dawce 300 mg/kg/dobę. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Po dawkach ≥ 80 mg/kg/dobę (≥ 4,0-krotność ekspozycji klinicznej) obserwowano zwiększoną liczbę zgonów w okresie peri- i postnatalnym oraz obniżoną masę ciała osesków w czasie pierwszego tygodnia laktacji. Nie obserwowano związanej z podawaniem apremilastu zmiany czasu trwania ciąży, liczby ciężarnych myszy pod koniec okresu krycia, liczby myszy, które urodziły potomstwo lub innego wpływu na rozwój u osesków po dniu 7 w okresie postnatalnym. Prawdopodobnie wpływ na rozwój osesków obserwowany w pierwszym tygodniu okresu postnatalnego był związany ze związaną ze stosowaniem apremilastu toksycznością dla osesków (zmniejszona masa ciała oraz żywotność) i (lub) brakiem opieki matczynej (częściej stwierdzano brak mleka w żołądku osesków). Wszystkie efekty związane z wpływem na rozwój obserwowano podczas pierwszego tygodnia okresu postnatalnego; nie obserwowano działań związanych z podawaniem apremilastu podczas pozostałego okresu przed i po odstawieniu od piersi matki, włączając w to dojrzewanie seksualne, zachowanie, krycie, płodność oraz parametry macicy. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dawka, po której nie obserwowano toksyczności dla matki oraz pokolenie F1 wynosiła 10 mg/kg/dobę (1,3-krotność ekspozycji klinicznej). Badanie dotyczące rakotwórczości Badania dotyczące rakotwórczości u myszy i szczurów wykazały brak rakotwórczości związanej z leczeniem apremilastem. Badania dotyczące genotoksyczności Apremilast nie jest genotoksyczny. Apremilast nie indukował powstawania mutacji w teście Amesa, ani aberracji chromosomowych w hodowanych ludzkich limfocytach obwodowych przy aktywacji metabolicznej i bez niej. Apremilast nie miał działania klastogennego w teście mikrojąder in vivo u myszy po dawkach do 2000 mg/kg/dobę. Inne badania Nie ma dowodów na działanie immunotoksyczne, drażniące dla skóry lub fototoksyczne. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Poli (alkohol winylowy) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (3350) Talk Żelaza tlenek czerwony (E172) Tabletki 20 mg zawierają również żelaza tlenek żółty (E172). Tabletki 30 mg zawierają również żelaza tlenek żółty (E172) oraz żelaza tlenek czarny (E172). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Zestawy do rozpoczęcia leczenia lekiem Otezla Blistry z folii PVC/ aluminiowej zawierające 27 tabletek powlekanych (4 × 10 mg, 23 × 20 mg). Blistry z folii PVC/ aluminiowej zawierające 27 tabletek powlekanych (4 × 10 mg, 4 × 20 mg, 19 × 30 mg). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Dane farmaceutyczne Opakowania leku Otezla 20 mg Blistry z folii PVC/aluminiowej zawierające 14 tabletek powlekanych w opakowaniach po 56 tabletek. Opakowania leku Otezla 30 mg Blistry z folii PVC/aluminiowej zawierające 14 tabletek powlekanych w opakowaniach po 56 i 168 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO XELJANZ 5 mg tabletki powlekane XELJANZ 10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY XELJANZ 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera cytrynian tofacytynibu odpowiadający 5 mg tofacytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 59,44 mg laktozy. XELJANZ 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera cytrynian tofacytynibu odpowiadający 10 mg tofacytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 118,88 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) XELJANZ 5 mg tabletki powlekane Biała, okrągła tabletka o średnicy 7,9 mm z napisem „Pfizer” wytłoczonym po jednej stronie i „JKI 5” po drugiej stronie. XELJANZ 10 mg tabletki powlekane Niebieska, okrągła tabletka o średnicy 9,5 mm z napisem „Pfizer” wytłoczonym po jednej stronie i „JKI 10” po drugiej stronie. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Tofacytynib w skojarzeniu z metotreksatem (ang. MTX, methotrexate) jest wskazany w leczeniu aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią lub z nietolerancją na jeden lub więcej leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (ang. DMARD, disease-modifying antirheumatic drug) (patrz punkt 5.1). Tofacytynib może być stosowany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub jeśli leczenie metotreksatem jest nieodpowiednie (patrz punkty 4.4 i 4.5). Łuszczycowe zapalenie stawów Tofacytynib w skojarzeniu z MTX jest wskazany w leczeniu aktywnego łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) u dorosłych pacjentów, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź lub nietolerancja na wcześniejsze leczenie lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (DMARD) (patrz punkt 5.1). CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Wskazania do stosowania Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Tofacytynib jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z aktywną postacią zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ZZSK), u których odpowiedź na standardowe leczenie była niewystarczająca. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Tofacytynib jest wskazany w leczeniu aktywnej postaci wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (WZJG) o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią, utratą odpowiedzi lub nietolerancją leczenia konwencjonalnego lub leczenia biologicznego (patrz punkt 5.1). Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) Tofacytynib jest wskazany do stosowania w leczeniu aktywnej postaci młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów [zapalenia wielostawowego z czynnikiem reumatoidalnym (RF+) lub bez czynnika reumatoidalnego (RF-) i rozszerzającego zapalenia nielicznostawowego] oraz młodzieńczego łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) u pacjentów w wieku 2 lat i starszych, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na wcześniejsze leczenie DMARD. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Wskazania do stosowania Tofacytynib można stosować w skojarzeniu z metotreksatem (MTX) lub w monoterapii w przypadku nietolerancji MTX, lub gdy dalsze leczenie MTX jest nieodpowiednie. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpocząć i nadzorować lekarz specjalizujący się w rozpoznaniu i leczeniu chorób, w których wskazane jest stosowanie tofacytynibu. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów lub łuszczycowe zapalenie stawów Zalecana dawka to tabletki powlekane 5 mg, podawane dwa razy na dobę. Dawki tej nie należy przekraczać. Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku stosowania tego produktu w skojarzeniu z MTX. Informacje dotyczące zmiany z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub odwrotnie znajdują się w tabeli 1. Tabela 1: Zmiana z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub odwrotnie Zmiany leczenia z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych 5 mg dwa razy na dobę na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę lub odwrotnie można dokonać następnego dnia po przyjęciu ostatniej dawki którejkolwiek z tabletek. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Dawkowanie Zmiana z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych 5 mg na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg lub odwrotnie a a Patrz punkt 5.2 w celu porównania farmakokinetyki tabletek o przedłużonym uwalnianiu i tabletek powlekanych. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecana dawka tofacytynibu to 5 mg podawane dwa razy na dobę. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Leczenie indukujące Zalecana dawka to 10 mg podawane doustnie dwa razy na dobę przez 8 tygodni w leczeniu indukującym. U pacjentów, u których do 8. tygodnia nie uzyska się wystarczających korzyści terapeutycznych, leczenie indukujące dawką 10 mg dwa razy na dobę można przedłużyć o dodatkowe 8 tygodni (co daje łącznie 16 tygodni), a następnie dawkę należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę w leczeniu podtrzymującym. Leczenie indukujące tofacytynibem należy przerwać u każdego pacjenta, u którego do 16. tygodnia nie uzyska się żadnych korzyści terapeutycznych. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Dawkowanie Leczenie podtrzymujące Zalecana dawka w leczeniu podtrzymującym to 5 mg tofacytynibu podawane doustnie dwa razy na dobę. Nie zaleca się stosowania tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę w leczeniu podtrzymującym u pacjentów z WZJG, u których występują czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE, ang. major adverse cardiovascular events ) i nowotworów złośliwych, chyba że nie ma dostępnych odpowiednich alternatywnych metod leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów z WZJG, którzy nie są narażeni na zwiększone ryzyko ŻChZZ, MACE ani nowotworu złośliwego (patrz punkt 4.4), można rozważyć stosowanie tofacytynibu w dawce 10 mg doustnie dwa razy na dobę, jeżeli wystąpi u nich zmniejszenie odpowiedzi na leczenie tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę i nie zareagują na alternatywne opcje leczenia WZJG, na przykład na leczenie inhibitorami czynnika martwicy nowotworów (inhibitorami TNF). CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Dawkowanie Tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę w leczeniu podtrzymującym należy stosować przez możliwie najkrótszy okres. Należy zastosować najmniejszą skuteczną dawkę potrzebną do utrzymania odpowiedzi na leczenie. U pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie tofacytynibem, można – zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania – zmniejszyć dawkę kortykosteroidów i (lub) zaprzestać ich podawania. Wznowienie leczenia u pacjentów z WZJG U pacjentów, u których leczenie zostało przerwane, można rozważyć jego wznowienie. U pacjentów z utratą odpowiedzi można rozważyć ponowne przeprowadzenie leczenia indukującego tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę. W badaniach klinicznych okres przerwy w leczeniu nie przekraczał roku. Skuteczność można odzyskać do 8. tygodnia, stosując tofacytynib w dawce10 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). Wielostawowe MIZS i młodzieńcze ŁZS (dzieci w wieku od 2 do 18 lat) Tofacytynib można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem (MTX). CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Dawkowanie Zalecana dawka u pacjentów w wieku 2 lat i starszych ustalana jest na podstawie następujących kategorii masy ciała: Tabela 2: Dawka tofacytynibu u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i młodzieńczym ŁZS w wieku 2 lat i starszych CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Dawkowanie Masa ciała (kg) Schemat dawkowania 10 – < 20 3,2 mg (3,2 ml roztworu doustnego) dwa razy na dobę 20 – < 40 4 mg (4 ml roztworu doustnego) dwa razy na dobę ≥ 40 5 mg (5 ml roztworu doustnego lub tabletka powlekana 5 mg) dwa razy na dobę CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Dawkowanie U pacjentów o masie ciała ≥ 40 kg, leczonych tofacytynibem w postaci roztworu doustnego podawanego w dawce 5 ml dwa razy na dobę, można zmienić schemat leczenia na tofacytynib w postaci tabletek powlekanych podawanych w dawce 5 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała < 40 kg nie można zmienić schematu leczenia z tofacytynibu w postaci roztworu doustnego. Przerwanie i zaprzestanie leczenia u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, leczenie tofacytynibem należy przerwać i wznowić dopiero po ustąpieniu zakażenia. W przypadku stwierdzenia w wynikach badań laboratoryjnych krwi nieprawidłowości zależnych od dawki, w tym limfopenii, neutropenii i niedokrwistości, konieczne może być przerwanie dawkowania. Jak zostało opisane w tabelach 3, 4 i 5 poniżej, zalecenia dotyczące przerwania dawkowania lub trwałego zaprzestania leczenia wydawane są w zależności od stopnia nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4). CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Dawkowanie Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów, u których bezwzględna liczba limfocytów (ALC) wynosi mniej niż 750 komórek/mm 3 . Tabela 3: Zmniejszona bezwzględna liczba limfocytów CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Dawkowanie Zmniejszona bezwzględna liczba limfocytów (ALC) (patrz punkt 4.4) Wynik badania laboratoryjnego (komórki/mm3) Zalecane postępowanie ALC większa niż lub równa 750 Dawkę należy utrzymać. ALC 500–750 W przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie, należy zmniejszyć dawkowanie lub przerwać podawanie leku.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę dawkowanie należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę podawanie produktu należy przerwać.Gdy ALC będzie większa niż 750, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. ALC mniejsza niż 500 Jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone wbadaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Dawkowanie Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u dorosłych pacjentów, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi mniej niż 1000 komórek/mm 3 . Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów pediatrycznych, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi mniej niż 1200 komórek/mm 3 . Tabela 4: Zmniejszona bezwzględna liczba neutrofili CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Dawkowanie Zmniejszona bezwzględna liczba neutrofili (ANC) (patrz punkt 4.4) Wynik badania laboratoryjnego (komórki/mm3) Zalecane postępowanie ANC większa niż 1000 Dawkę należy utrzymać. ANC 500–1000 W przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie, należy zmniejszyć dawkowanie lub przerwać podawanie leku.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę dawkowanie należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę podawanie leku należy przerwać.Gdy ANC będzie większa niż 1000, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. ANC mniejsza niż 500 Jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone wbadaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Dawkowanie Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u dorosłych pacjentów, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 9 g/dl. Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów pediatrycznych, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 10 g/dl. Tabela 5: Zmniejszone stężenie hemoglobiny CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Dawkowanie Zmniejszone stężenie hemoglobiny (patrz punkt 4.4) Wynik badania laboratoryjnego (g/dl) Zalecane postępowanie Zmniejszenie stężenia o wartość mniejszą lub równą 2 g/dl i do stężenia większego lub równego 9,0 g/dl Dawkę należy utrzymać. Zmniejszenie stężenia o więcej niż 2 g/dl lub poniżej 8,0 g/dl (potwierdzone w badaniachwielokrotnych) Dawkowanie należy przerwać, aż do uzyskania prawidłowych wartości stężenia hemoglobiny. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Dawkowanie Interakcje Całkowitą dawkę dobową tofacytynibu należy zmniejszyć o połowę u pacjentów przyjmujących silne inhibitory izoenzymu 3A4 cytochromu P450 (np. ketokonazol) oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie 1 lub więcej produktów leczniczych, które zarówno umiarkowanie hamują aktywność izoenzymu CYP3A4, jak i są silnymi inhibitorami izoenzymu CYP2C19 (np. flukonazol) (patrz punkt 4.5):  dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do 5 mg raz na dobę u pacjentów przyjmujących 5 mg dwa razy na dobę (dotyczy zarówno dorosłych pacjentów, jak i dzieci i młodzieży),  dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę u pacjentów przyjmujących 10 mg dwa razy na dobę (dotyczy dorosłych pacjentów). Dotyczy stosowania wyłącznie u dzieci i młodzieży: dostępne dane sugerują, że poprawę kliniczną uzyskuje się w ciągu 18 tygodni od rozpoczęcia leczenia tofacytynibem. U pacjentów, u których w tym okresie nie zaobserwowano poprawy klinicznej, należy dokładnie rozważyć kontynuację leczenia. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Dawkowanie Przerwanie dawkowania u pacjentów z ZZSK Dostępne dane sugerują, że poprawę kliniczną u pacjentów z ZZSK obserwuje się w ciągu 16 tygodni od rozpoczęcia leczenia tofacytynibem. U pacjentów, u których w tym okresie nie zaobserwowano poprawy klinicznej, należy ponownie dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Dane dotyczące pacjentów w wieku 75 lat i starszych są ograniczone. Stosowanie u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, patrz punkt 4.4. Zaburzenia czynności wątroby Tabela 6: Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Dawkowanie Kategoria nasileniazaburzeń czynności wątroby Klasyfikacja Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dla tabletek o różnej mocy Łagodne Klasa A w skali Childa-Pugh Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Umiarkowane Klasa B w skali Childa-Pugh Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg raz na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności wątroby wynosi 5 mg dwa razy na dobę.Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę,gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności wątroby wynosi 10 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). Ciężkie Klasa C w skali Childa-Pugh Tofacytynibu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Dawkowanie Zaburzenia czynności nerek Tabela 7: Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Dawkowanie Kategoria nasileniazaburzeń czynności nerek Klirens kreatyniny Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dla tabletek o różnej mocy Łagodne 50–80 ml/min Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Umiarkowane 30–49 ml/min Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Ciężkie (w tym pacjenci poddawani hemodializie) < 30 ml/min Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg raz na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności nerek wynosi 5 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Dawkowanie Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności nerek wynosi 10 mg dwa razy na dobę.U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zmniejszoną dawkę należy utrzymać nawet po hemodializie (patrz punkt 5.2). CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Dawkowanie Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tofacytynibu u dzieci w wieku poniżej 2 lat z wielostawowym MIZS i młodzieńczym ŁZS. Dane nie są dostępne. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tofacytynibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z innymi wskazaniami (np. wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego). Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Tofacytynib podawany jest doustnie niezależnie od posiłku. W przypadku pacjentów mających trudności z połykaniem, tabletki tofacytynibu można rozkruszyć i podawać z wodą. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Czynna gruźlica, ciężkie zakażenia, takie jak posocznica lub zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2).  Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6). CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Tofacytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia u pacjentów: - w wieku 65 lat i starszych - z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego lub innymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo- naczyniowego w wywiadzie (takimi jak palenie tytoniu obecnie lub palenie tytoniu długotrwale w przeszłości) - z czynnikami ryzyka nowotworu złośliwego (np. nowotwór złośliwy obecnie lub w wywiadzie). Stosowanie u pacjentów w wieku 65 lat i starszych Biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko ciężkich zakażeń, zawału mięśnia sercowego, nowotworów złośliwych oraz zgonu z dowolnej przyczyny, związanych ze stosowaniem tofacytynibu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, tofacytynib należy stosować u tych pacjentów tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia (szczegółowe informacje przedstawiono poniżej w punktach 4.4 i 5.1). CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Specjalne środki ostrozności Stosowanie w skojarzeniu z innymi lekami Nie przeprowadzono badań dotyczących skojarzonego stosowania tofacytynibu z lekami biologicznymi, takimi jak antagoniści TNF, antagoniści receptora interleukiny-1 (IL)-1R, antagoniści receptora interleukiny-6 (IL-6R), przeciwciała monoklonalne anty-CD20, antagoniści IL-17, antagoniści IL-12/IL- 23, antyintegryny, selektywne modulatory kostymulacji i silne immunosupresanty, takie jak azatiopryna, 6-merkaptopuryna, cyklosporyna i takrolimus, dlatego należy unikać stosowania takich skojarzeń ze względu na możliwość zwiększonej immunosupresji oraz zwiększonego ryzyka zakażeń. W badaniach klinicznych dotyczących RZS większą częstość występowania zdarzeń niepożądanych zgłaszano w przypadku skojarzonego stosowania tofacytynibu z MTX niż tofacytynibu w monoterapii. W badaniach klinicznych tofacytynibu nie badano stosowania tofacytynibu w skojarzeniu z inhibitorami fosfodiesterazy 4. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Specjalne środki ostrozności Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) U pacjentów leczonych tofacytynibem zgłaszano przypadki ŻChZZ o ciężkim przebiegu, w tym zatorowości płucnej (ZP) (niektóre z nich zakończone zgonem) oraz zakrzepicy żył głębokich (ZŻG). W randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzonym po dopuszczeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat lub starszych, u których stwierdzono co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych, w grupie, w której stosowano tofacytynib, obserwowano zależne od dawki zwiększone ryzyko ŻChZZ w porównaniu ze stosowaniem inhibitorów TNF (patrz punkty 4.8 i 5.1). W eksploracyjnej analizie danych post hoc, prowadzonej w ramach tego badania, u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka ŻChZZ kolejne przypadki ŻChZZ obserwowano częściej u pacjentów otrzymujących tofacytynib, u których po 12 miesiącach leczenia stężenie D-dimerów wynosiło ≥ 2 × GGN, niż u pacjentów, u których stężenie D-dimerów wynosiło < 2 × GGN; obserwacji tej nie odnotowano u pacjentów leczonych inhibitorem TNF. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Specjalne środki ostrozności Interpretacja danych jest ograniczona ze względu na niewielką liczbę zdarzeń ŻChZZ oraz ograniczoną dostępność testów na oznaczanie stężenia D-dimerów (testy te wykonano wyłącznie na początku badania, w 12. miesiącu i po zakończeniu badania). U pacjentów, u których w trakcie badania nie wystąpiła ŻChZZ, średnie stężenia D-dimerów były w znacznym stopniu zmniejszone w 12. miesiącu względem wartości wyjściowej we wszystkich leczonych grupach. Jednakże stężenia D-dimerów wynoszące ≥ 2 × GGN w 12. miesiącu zaobserwowano u około 30% pacjentów, u których nie wystąpiły kolejne zdarzenia ŻChZZ, co wskazuje na ograniczoną swoistość testów do oznaczania stężenia D-dimerów w tym badaniu. Nie zaleca się stosowania tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę w leczeniu podtrzymującym u pacjentów z WZJG, u których występują czynniki ryzyka ŻChZZ, MACE i nowotworu złośliwego, chyba że nie ma dostępnych odpowiednich alternatywnych metod leczenia (patrz punkt 4.2). CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Specjalne środki ostrozności U pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworu złośliwego [patrz również punkt 4.4 „Ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE)” i „Nowotwory złośliwe”] tofacytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. U pacjentów z czynnikami ryzyka ŻChZZ innymi niż czynniki ryzyka MACE lub nowotworu złośliwego tofacytynib należy stosować z ostrożnością. Do czynników ryzyka ŻChZZ innych niż czynniki ryzyka MACE lub nowotworu złośliwego zalicza się: ŻChZZ w wywiadzie, duży zabieg chirurgiczny, unieruchomienie, stosowanie złożonych hormonalnych leków antykoncepcyjnych lub hormonalnej terapii zastępczej, dziedziczne zaburzenia krzepnięcia krwi. Podczas leczenia tofacytynibem pacjentów należy poddawać okresowym badaniom kontrolnym w celu oceny zmian pod kątem ryzyka ŻChZZ. U pacjentów z RZS ze znanymi czynnikami ryzyka ŻChZZ należy rozważyć wykonanie oznaczenia stężenia D-dimerów po około 12 miesiącach leczenia. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Specjalne środki ostrozności Jeżeli wynik tego testu będzie wynosił ≥ 2 × GGN, przed podjęciem decyzji o kontynuacji leczenia tofacytynibem należy potwierdzić, że korzyści kliniczne przewyższają istniejące ryzyko. Pacjentów, u których wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe ŻChZZ, należy poddać niezwłocznej ocenie, a u pacjentów z podejrzeniem ŻChZZ stosowanie tofacytynibu należy przerwać, niezależnie od dawki czy wskazania. Zakrzep naczyń żylnych siatkówki U pacjentów leczonych tofacytynibem zgłaszano przypadki zakrzepu naczyń żylnych siatkówki (RVT, ang. retinal venous thrombosis ) (patrz punkt 4.8). Pacjentom należy zalecić, aby w przypadku wystąpienia objawów sugerujących RVT niezwłocznie zwrócili się do lekarza. Ciężkie zakażenia U pacjentów przyjmujących tofacytynib zgłaszano ciężkie, a niekiedy zakończone zgonem zakażenia wywołane patogenami bakteryjnymi, mykobakteryjnymi, inwazyjnymi grzybiczymi, wirusowymi oraz innymi patogenami oportunistycznymi (patrz punkt 4.8). CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Specjalne środki ostrozności Ryzyko zakażeń oportunistycznych jest większe u pacjentów z azjatyckich regionów geograficznych (patrz punkt 4.8). Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmujący kortykosteroidy mogą być bardziej narażeni na zakażenia. Nie należy rozpoczynać leczenia tofacytynibem u pacjentów z czynnymi zakażeniami, w tym zakażeniami miejscowymi. Przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem należy rozważyć ryzyko i korzyści z leczenia u pacjentów:  z nawracającymi zakażeniami,  z ciężkimi lub oportunistycznymi zakażeniami w wywiadzie,  mieszkających lub podróżujących po terenach występowania endemicznych grzybic,  z współistniejącymi chorobami, które mogą predysponować do występowania zakażeń. Pacjentów należy ściśle monitorować w kierunku rozwoju objawów podmiotowych i przedmiotowych zakażeń w trakcie i po zakończeniu leczenia tofacytynibem. Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, zakażenie oportunistyczne lub posocznica, leczenie należy przerwać. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Specjalne środki ostrozności Pacjenta, u którego rozwinęło się nowe zakażenie podczas leczenia tofacytynibem, należy jak najszybciej poddać pełnym badaniom diagnostycznym właściwym dla pacjentów z niedoborami odporności oraz rozpocząć u niego odpowiednie leczenie przeciwdrobnoustrojowe. Pacjent powinien być ściśle monitorowany. Na ogół zakażenia występują częściej w populacji pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z cukrzycą, należy więc zachować ostrożność podczas leczenia w tych grupach pacjentów (patrz punkt 4.8). U pacjentów w wieku 65 lat i starszych tofacytynib należy stosować wyłącznie w przypadkach, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia (patrz punkt 5.1). Ryzyko zakażenia może zwiększać się wraz ze wzrostem stopnia limfopenii, więc podczas indywidualnej oceny ryzyka zakażenia u danego pacjenta należy wziąć pod uwagę liczbę limfocytów. Kryteria dotyczące przerwania leczenia i monitorowania pacjentów w kierunku występowania limfopenii zostały omówione w punkcie 4.2. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Specjalne środki ostrozności Gruźlica Przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem należy rozważyć ryzyko i korzyści z leczenia u pacjentów:  którzy byli narażeni na gruźlicę,  którzy mieszkali w regionach występowania gruźlicy endemicznej lub po takich regionach podróżowali. Pacjentów należy ocenić i zbadać w kierunku występowania utajonego lub czynnego zakażenia przed rozpoczęciem podawania tofacytynibu oraz zgodnie z obowiązującymi wytycznymi w trakcie terapii. Przed rozpoczęciem podawania tofacytynibu pacjentów z utajoną gruźlicą, u których wyniki badań były dodatnie, należy poddać standardowemu leczeniu przeciwprątkowemu. Leczenie przeciwgruźlicze należy również rozważyć przed rozpoczęciem podawania tofacytynibu pacjentom, u których wyniki badań w kierunku gruźlicy były ujemne, ale którzy przebyli utajoną lub czynną gruźlicę w przeszłości i nie można u nich potwierdzić odpowiedniego schematu leczenia, jak też u pacjentów z ujemnym wynikiem badania, ale u których występują czynniki ryzyka zakażenia prątkami gruźlicy. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Specjalne środki ostrozności Zaleca się konsultację z lekarzem specjalizującym się w leczeniu gruźlicy. Pomoże to w ustaleniu, czy rozpoczęcie leczenia przeciwko gruźlicy jest odpowiednie dla danego pacjenta. Pacjentów należy ściśle monitorować w kierunku występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych gruźlicy, w tym pacjentów, u których badania przed rozpoczęciem leczenia w kierunku występowania utajonej gruźlicy były ujemne. Reaktywacja wirusa U pacjentów otrzymujących tofacytynib obserwowano reaktywację wirusa oraz przypadki reaktywacji wirusa z grupy herpes (np. półpasiec) (patrz punkt 4.8). W grupie pacjentów leczonych tofacytynibem zapadalność na półpaśca wydaje się być większa u:  pacjentów pochodzenia japońskiego lub koreańskiego,  pacjentów, u których ALC wynosi mniej niż 1000 komórek/mm 3 (patrz punkt 4.2),  pacjentów z wieloletnim przebiegiem RZS, którzy otrzymywali wcześniej co najmniej dwa biologiczne leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby (DMARD),  pacjentów przyjmujących dawkę 10 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Specjalne środki ostrozności Wpływ tofacytynibu na reaktywację wirusa wywołującego przewlekłe zapalenie wątroby nie jest znany. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C zostali wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem u pacjentów należy przeprowadzić badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej. Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (w tym zawał mięśnia sercowego) U pacjentów przyjmujących tofacytynib obserwowano poważne niepożądane zdarzenia sercowo- naczyniowe. W randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzonym po dopuszczeniu do obrotu z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych, u których stwierdzono co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych, podczas stosowania tofacytynibu zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zawałów mięśnia sercowego w porównaniu do stosowania z inhibitorami TNF (patrz punkty 4.8 i 5.1). CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Specjalne środki ostrozności U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów palących tytoń obecnie lub długotrwale w przeszłości oraz pacjentów z miażdżycą sercowo-naczyniową w wywiadzie albo z innymi czynnikami ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych tofacytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia (patrz punkt 5.1). Nowotwory złośliwe oraz zaburzenia limfoproliferacyjne Tofacytynib może wpływać na mechanizmy obronne organizmu przeciw nowotworom złośliwym. W randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzonym po wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych i z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych, podczas stosowania tofacytynibu zaobserwowano zwiększoną częstość występowania nowotworów złośliwych, zwłaszcza niemelanocytowego nowotworu skóry (NMSC), raka płuca i chłoniaka, w porównaniu do stosowania z inhibitorami TNF (patrz punkty 4.8 i 5.1). CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Specjalne środki ostrozności NMSC, nowotwory płuc i chłoniak u pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano również w innych badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu. W badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano inne nowotwory, w tym między innymi raka piersi, czerniaka, raka gruczołu krokowego i raka trzustki. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów palących tytoń obecnie lub długotrwale w przeszłości oraz pacjentów z innymi czynnikami ryzyka nowotworów (np. z obecnym lub przebytym nowotworem złośliwym innym niż skutecznie leczony niemelanocytowy nowotwór skóry) tofacytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia (patrz punkt 5.1). U wszystkich pacjentów, zwłaszcza tych znajdujących się w grupie zwiększonego ryzyka raka skóry, zaleca się przeprowadzanie okresowych badań skóry (patrz tabela 8 w punkcie 4.8). CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Specjalne środki ostrozności Śródmiąższowa choroba płuc Zachowanie ostrożności zaleca się również u pacjentów z przewlekłymi chorobami płuc w wywiadzie, ponieważ mogą być oni bardziej podatni na zakażenia. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z RZS leczonych tofacytynibem zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (niektóre zakończone zgonem), jednak rola hamowania aktywności kinaz janusowych (JAK) w zgłoszonych przypadkach nie jest znana. Wiadomo, że pacjenci pochodzenia azjatyckiego z RZS znajdują się w grupie większego ryzyka śródmiąższowej choroby płuc, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia tej grupy pacjentów. Perforacja żołądka i jelit W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki występowania perforacji żołądka i jelit, jednak rola hamowania JAK nie jest w nich znana. U pacjentów, którzy mogą należeć do grupy zwiększonego ryzyka perforacji żołądka i jelit należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania tofacytynibu (np. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Specjalne środki ostrozności u pacjentów z zapaleniem uchyłków w wywiadzie, pacjentów stosujących jednocześnie kortykosteroidy i (lub) niesteroidowe leki przeciwzapalne). Pacjentów, u których pojawiły się nowe objawy podmiotowe i przedmiotowe ze strony jamy brzusznej, należy jak najszybciej poddać badaniom w kierunku wczesnego rozpoznania perforacji żołądka i jelit. Złamania U pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano przypadki złamań. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tofacytynibu u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka złamań, w tym u pacjentów w podeszłym wieku, kobiet oraz u pacjentów stosujących kortykosteroidy, niezależnie od wskazania i dawkowania. Enzymy wątrobowe Leczenie tofacytynibem było związane ze zwiększoną częstością występowania u niektórych pacjentów większej aktywności enzymów wątrobowych (patrz próby wątrobowe punkt 4.8). CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Specjalne środki ostrozności Należy zachować ostrożność rozważając rozpoczęcie leczenia tofacytynibem pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginowej (AspAT), szczególnie podczas skojarzonego leczenia potencjalnie hepatotoksycznymi produktami leczniczymi, takimi jak MTX. Po rozpoczęciu leczenia zaleca się przeprowadzanie rutynowych prób wątrobowych i jak najszybsze ustalenie przyczyny wszelkich zaobserwowanych zwiększonych aktywności enzymów wątrobowych, aby zidentyfikować potencjalne przypadki polekowego uszkodzenia wątroby. Jeśli istnieje podejrzenie polekowego uszkodzenia wątroby, należy przerwać podawanie tofacytynibu aż do wykluczenia takiej diagnozy. Nadwrażliwość W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu notowano przypadki nadwrażliwości związanej z podaniem tofacytynibu. Reakcje alergiczne obejmowały obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę; występowały ciężkie reakcje. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Specjalne środki ostrozności Jeśli u pacjenta wystąpi jakakolwiek ciężka reakcja alergiczna lub anafilaktyczna, należy natychmiast przerwać podawanie tofacytynibu. Parametry laboratoryjne Limfocyty Leczenie tofacytynibem było związane ze zwiększoną częstością występowania limfopenii w porównaniu z placebo. Liczba limfocytów mniejsza niż 750 komórek/mm 3 była związana ze zwiększoną częstością ciężkich zakażeń. U pacjentów, u których potwierdzona liczba limfocytów wynosi mniej niż 750 komórek/mm 3 , nie zaleca się rozpoczynania ani kontynuacji leczenia tofacytynibem. Liczbę limfocytów należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co 3 miesiące. Zalecane modyfikacje w zależności od liczby limfocytów podano w punkcie 4.2. Neutrofile Leczenie tofacytynibem było związane ze zwiększoną częstością występowania neutropenii (mniej niż 2000 komórek/mm 3 ) w porównaniu z placebo. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Specjalne środki ostrozności U dorosłych pacjentów, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) jest mniejsza niż 1000 komórek/mm 3 , ani u pacjentów pediatrycznych, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) jest mniejsza niż 1200 komórek/mm 3 , nie zaleca się rozpoczynania leczenia tofacytynibem. ANC należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, po upływie 4 do 8 tygodni od jego rozpoczęcia, a następnie co 3 miesiące. Zalecane modyfikacje w zależności od ANC podano w punkcie 4.2. Hemoglobina Leczenie tofacytynibem było związane ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia tofacytynibem u dorosłych pacjentów, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 9 g/dl, ani u pacjentów pediatrycznych, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 10 g/dl. Stężenie hemoglobiny należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, po upływie 4 do 8 tygodni od jego rozpoczęcia, a następnie co 3 miesiące. Zalecane modyfikacje w zależności od stężenia hemoglobiny podano w punkcie 4.2. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Specjalne środki ostrozności Monitorowanie lipidów Leczenie tofacytynibem było związane z występowaniem zwiększonych parametrów lipidowych, takich jak całkowity cholesterol, lipoproteiny o małej gęstości (LDL) i lipoproteiny o dużej gęstości (HDL). Maksymalny wpływ obserwowano na ogół w ciągu 6 tygodni. Badanie parametrów lipidowych należy przeprowadzić po 8 tygodniach od rozpoczęcia stosowania tofacytynibu. Pacjentów należy poddać leczeniu zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej dotyczącymi leczenia hiperlipidemii. Zwiększone wartości cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu LDL związane ze stosowaniem tofacytynibu można zmniejszyć do ich wartości sprzed rozpoczęcia leczenia poprzez leczenie statynami. Hipoglikemia u pacjentów leczonych z powodu cukrzycy Po rozpoczęciu leczenia tofacytynibem u pacjentów otrzymujących leki przeciwcukrzycowe zgłaszano przypadki hipoglikemii. W przypadku wystąpienia hipoglikemii może być konieczne dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Specjalne środki ostrozności Szczepienia Zaleca się, aby przed rozpoczęciem stosowania tofacytynibu u wszystkich pacjentów, a w szczególności u pacjentów z wielostawowym MIZS i pacjentów z młodzieńczym ŁZS, wykonać wszystkie obowiązujące szczepienia zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień. Zaleca się, aby nie podawać żywych szczepionek jednocześnie z tofacytynibem. Podejmując decyzję o zastosowaniu żywych szczepionek przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem, należy wziąć pod uwagę, czy dany pacjent znajduje się w stanie immunosupresji. Profilaktyczne podanie szczepionki przeciw półpaścowi należy rozważyć zgodnie z wytycznymi dotyczącymi szczepień. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z długotrwałym RZS, którzy wcześniej otrzymywali dwa lub więcej biologiczne leki z grupy DMARD. Jeśli podawana jest żywa szczepionka przeciw półpaścowi, należy ją podać jedynie pacjentom, którzy przebyli ospę wietrzną lub tym, którzy są seropozytywni względem wirusa ospy wietrznej i półpaśca (VZV). CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Specjalne środki ostrozności Jeśli przebycie ospy wietrznej jest wątpliwe lub niepewne, zaleca się wykonanie badań w kierunku przeciwciał przeciw VZV. Szczepienie żywymi szczepionkami powinno nastąpić co najmniej 2 tygodnie, a najlepiej 4 tygodnie, przed rozpoczęciem stosowania tofacytynibu lub zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień w odniesieniu do immunomodulujących produktów leczniczych. Brak jest danych dotyczących wtórnego przenoszenia zakażenia przez żywe szczepionki u pacjentów otrzymujących tofacytynib. Zawartość substancji pomocniczych Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Możliwość oddziaływania innych produktów leczniczych na farmakokinetykę (PK) tofacytynibu Ponieważ tofacytynib jest metabolizowany przez izoenzym CYP3A4, możliwa jest interakcja z produktami leczniczymi, które hamują lub indukują izoenzym CYP3A4. Ekspozycja na tofacytynib jest większa w przypadku jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 (np. ketokonazolem) lub jednoczesnego podawania z jednym lub kilkoma produktami leczniczymi, które powodują zarówno umiarkowane hamowanie aktywności izoenzymu CYP3A4, jak i silne hamowanie aktywności izoenzymu CYP2C19 (np. flukonazolem) (patrz punkt 4.2). Ekspozycja na tofacytynib zmniejsza się podczas jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP (np. ryfampicyną). Ma ło prawdopodobne jest, aby inhibitory samego izoenzymu CYP2C19 lub glikoproteiny P znacząco zmieniały farmakokinetykę tofacytynibu. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Interakcje Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem (silnym inhibitorem CYP3A4), flukonazolem (umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i silnym inhibitorem CYP2C19), takrolimusem (łagodnym inhibitorem CYP3A4) oraz cyklosporyną (umiarkowanym inhibitorem CYP3A4) zwiększało pole pod krzywą (AUC) tofacytynibu, natomiast z ryfampicyną (silnym induktorem CYP) zmniejszało AUC tofacytynibu. Jednoczesne stosowanie tofacytynibu z silnymi induktorami CYP (np. ryfampicyną) może powodować brak lub zmniejszenie odpowiedzi klinicznej (patrz rysunek 1). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tofacytynibu z silnymi induktorami izoenzymu CYP3A4. Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem i flukonazolem spowodowało zwiększenie C max tofacytynibu, natomiast z takrolimusem, cyklosporyną i ryfampicyną zmniejszenie C max tofacytynibu. Jednoczesne stosowanie z MTX w dawce 15–25 mg raz na tydzień nie wpływało na farmakokinetykę tofacytynibu u pacjentów z RZS (patrz rysunek 1). Rysunek 1. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Interakcje Wpływ innych produktów leczniczych na PK tofacytynibu CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Interakcje CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Interakcje Uwaga: Grupa odniesienia to podawanie tofacytynibu w monoterapii a U pacjentów przyjmujących 10 mg dwa razy na dobę dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę. U pacjentów przyjmujących 5 mg dwa razy na dobę dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do 5 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Możliwość oddziaływania tofacytynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Jednoczesne podawanie tofacytynibu nie wpływało na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych, lewonorgestrelu i etynyloestradiolu u zdrowych ochotniczek. U pacjentów z RZS jednoczesne podawanie tofacytynibu z MTX w dawkach 15–25 mg raz na tydzień zmniejszało AUC i C max MTX o 10% i 13%, odpowiednio. Stopień zmniejszenia ekspozycji na MTX nie uzasadnia konieczności modyfikacji indywidualnego dawkowania MTX. Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono odpowiednich i właściwie kontrolowanych badań dotyczących stosowania tofacytynibu u kobiet w ciąży. Tofacytynib wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików, a także wpływał na przebieg porodu oraz na rozwój okołoporodowy i poporodowy (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności tofacytynib jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia tofacytynibem i co najmniej przez 4 tygodnie po podaniu ostatniej dawki. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tofacytynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Tofacytynib przenikał do mleka samic szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację W celu zachowania ostrożności tofacytynib jest przeciwwskazany do stosowania podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Tofacytynib zaburzał płodność samic szczurów, ale nie samców szczurów (patrz punkt 5.3). CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tofacytynib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Reumatoidalne zapalenie stawów Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4). W badaniu długotrwałego bezpieczeństwa stosowania uwzględniającym wszystkie populacje pacjentów narażonych na ten produkt leczniczy najczęściej zgłaszanymi ciężkimi zakażeniami związanymi ze stosowaniem tofacytynibu były: zapalenie płuc, (1,7%), półpasiec (0,6%), zakażenie układu moczowego (0,4%), zapalenie tkanki łącznej (0,4%), zapalenie uchyłków (0,3%) oraz zapalenie wyrostka robaczkowego (0,2%). Spośród zakażeń oportunistycznych związanych ze stosowaniem tofacytynibu zgłaszano: gruźlicę i inne zakażenia prątkami i kryptokokami, histoplazmozę, kandydozę przełyku, półpaśca obejmującego wiele dermatomów, zakażenia wirusem cytomegalii, zakażenia wirusem BK oraz listeriozę. U niektórych pacjentów stwierdzono rozsiane, a nie miejscowe ogniska chorobowe. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Działania niepożądane Istnieje również możliwość wystąpienia innych ciężkich zakażeń, które nie były zgłaszane w badaniach klinicznych (np. kokcydioidomikozy). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas pierwszych 3 miesięcy badań klinicznych kontrolowanych metodą podwójnie ślepej próby, z zastosowaniem placebo lub MTX były: ból głowy (3,9%), zakażenia górnych dróg oddechowych (3,8%), wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych (3,3%), biegunka (2,9%), nudności (2,7%) i nadciśnienie tętnicze (2,2%). Odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych w ciągu pierwszych 3 miesięcy badań klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby i kontrolowanych placebo lub MTX wynosił 3,8% u pacjentów przyjmujących tofacytynib. Najczęstszymi zakażeniami powodującymi przerwanie leczenia w ciągu pierwszych 3 miesięcy w kontrolowanych badaniach klinicznych były półpasiec (0,19%) i zapalenie płuc (0,15%). CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Działania niepożądane Łuszczycowe zapalenie stawów Ogólnie profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z aktywnym ŁZS leczonych tofacytynibem pokrywał się z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u pacjentów z RZS leczonych tym produktem. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Ogólnie profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z czynnym ZZSK leczonych tofacytynibem pokrywał się z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u pacjentów z RZS leczonych tofacytynibem. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi u pacjentów przyjmujących tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę w badaniach dotyczących leczenia indukującego były: bóle głowy, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, nudności i bóle stawów. W grupach pacjentów otrzymujących tofacytynib i placebo, którzy brali udział w badaniach dotyczących leczenia indukującego i podtrzymującego, najczęstszymi kategoriami poważnych zdarzeń niepożądanych były zaburzenia żołądkowo-jelitowe i zakażenia, natomiast najczęstszym ciężkim zdarzeniem niepożądanym było nasilenie WZJG. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Działania niepożądane Profil bezpieczeństwa stwierdzony u pacjentów z WZJG leczonych tofacytynibem w zasadzie pokrywał się z profilem bezpieczeństwa stwierdzonym u leczonych tym produktem pacjentów z RZS. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w poniższej tabeli pochodzą z badań klinicznych z udziałem pacjentów z RZS, ŁZS, ZZSK oraz WZJG i zostały uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów oraz następujących kategorii częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000) lub częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane zostały uszeregowane według malejącego nasilenia. Tabela 8: Działania niepożądane CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Często≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często≥ 1/1000 do< 1/100 Rzadko≥ 1/10000 do< 1/1000 Bardzo rzadko< 1/10000 Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnychdanych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie płuc Grypa Półpasiec Zakażenie dróg moczowych Zapalenie zatokZapalenie oskrzeli Zapalenie jamy nosowo-gardłowej Zapalenie gardła GruźlicaZapalenie uchyłków Odmiedniczkowe zapalenie nerek Zapalenie tkanki łącznej Opryszczka zwykła Wirusowe zapalenie żołądka i jelit Zakażenie wirusowe Posocznica Posocznica moczowa Gruźlica rozsiana Bakteriemia Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii Pneumokokowe zapalenie płuc Bakteryjne zapalenie płuc Zakażenie wirusem cytomegalii Bakteryjne zapalenie stawów Gruźlica ośrodkowego układu nerwowego Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych Martwicze zapalenie powięzi Zapalenie mózgu Bakteriemia gronkowcowa Zakażenie wywołane przez Mycobacteriu m avium complex Mykobakterio- za atypowa Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (wtym torbiele i polipy) Rak płuca Niemelanocytowe nowotwory skóry Chłoniak Zaburzenia krwi i układu chłonnego Limfopenia Niedokrwistość Leukopenia Neutropenia Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość* Obrzęk naczynio- ruchowy* Pokrzywka* Zaburzeniametabolizmu i odżywiania DyslipidemiaHiperlipidemia Odwodnienie Zaburzenia psychiczne Bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Parestezje Zaburzenia serca Zawał mięśnia sercowego Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa** Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia Kaszel Duszność Niedrożność zatok CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Często≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często≥ 1/1000 do< 1/100 Rzadko≥ 1/10000 do< 1/1000 Bardzo rzadko< 1/10000 Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnychdanych) Zaburzenia żołądka i jelit Ból brzucha Wymioty Biegunka Nudności Nieżyt błonyśluzowej żołądka Niestrawność Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Stłuszczenie wątroby Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie aktywnościgamma- glutamylotransferazy Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Rumień Świąd Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Ból stawów Obrzęk stawów Zapalenie ścięgien Ból mięśniowo- szkieletowy Zaburzenia ogólne istany w miejscu podania Obrzęk obwodowy Gorączka Zmęczenie Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Zwiększone stężenie cholesterolu we krwi Zwiększone stężenie lipoprotein o niskiej gęstościZwiększenie masy ciała Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Naciągnięcie więzadła Nadwyrężenie mięśni CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Działania niepożądane * Dane pochodzące ze spontanicznego raportowania ** Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa obejmuje ZP, ZŻG i zakrzep naczyń żylnych siatkówki Opis wybranych działań niepożądanych Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Reumatoidalne zapalenie stawów W dużym (N = 4362), randomizowanym badaniu klinicznym oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, częstość występowania ŻChZZ była większa i zależna od dawki u pacjentów leczonych tofacytynibem niż u pacjentów leczonych inhibitorami TNF (patrz punkt 5.1). Większość tych zdarzeń miała ciężki przebieg, a niektóre z nich zakończyły się zgonem. Częstość występowania (95% CI) ZP u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę i inhibitorami TNF wyniosła odpowiednio 0,17 (0,08– 0,33), 0,50 (0,32–0,74) i 0,06 (0,01–0,17) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Działania niepożądane W porównaniu z grupą leczoną inhibitorami TNF współczynnik ryzyka (HR) dla ZP wyniósł odpowiednio 2,93 (0,79–10,83) i 8,26 (2,49–27,43) dla tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę i tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). Wśród pacjentów leczonych tofacytynibem, u których zaobserwowano ZP, większość (97%) miała czynniki ryzyka ŻChZZ. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa W połączonych kontrolowanych badaniach klinicznych II i III fazy z randomiazacją nie zaobserwowano epizodów ŻChZZ u 420 pacjentów (233 pacjentolat obserwacji) otrzymujących tofacytynib przez okres do 48 tygodni. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG) W trwającym przedłużeniu badania klinicznego dotyczącego WZJG u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz u pacjentów, u których występował(y) czynnik(i) ryzyka ŻChZZ, zgłaszano przypadki ZP i ZŻG. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Działania niepożądane Ogólne zakażenia Reumatoidalne zapalenie stawów W kontrolowanych badaniach klinicznych III fazy odsetek zakażeń w okresie od 0 do 3 miesięcy w grupach pacjentów otrzymujących tofacytynib w monoterapii w dawce 5 mg dwa razy na dobę (ogółem 616 pacjentów) oraz 10 mg dwa razy na dobę (ogółem 642 pacjentów) wyniósł odpowiednio 16,2% (100 pacjentów) i 17,9% (115 pacjentów), w porównaniu do 18,9% (23 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo (ogółem 122 pacjentów). W kontrolowanych badaniach klinicznych III fazy z zastosowaniem leczenia podstawowego lekami DMARD odsetek zakażeń w okresie od 0 do 3 miesięcy w grupach pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę (ogółem 973 pacjentów) oraz 10 mg dwa razy na dobę (ogółem 969 pacjentów) w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD wyniósł odpowiednio 21,3% (207 pacjentów) i 21,8% (211 pacjentów), w porównaniu do 18,4% (103 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z DMARD (ogółem 559 pacjentów). CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Działania niepożądane Najczęściej zgłaszanymi zakażeniami były: zakażenia górnych dróg oddechowych i zapalenie jamy nosowo-gardłowej (odpowiednio 3,7% i 3,2%). Całkowity wskaźnik zakażeń dla tofacytynibu w badaniu długotrwałego bezpieczeństwa stosowania uwzględniającym wszystkie populacje pacjentów narażonych na ten produkt (w sumie 4867 pacjentów) wyniósł 46,1 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat (odpowiednio 43,8 i 47,2 pacjenta dla dawki 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę). W przypadku pacjentów stosujących tofacytynib w monoterapii (ogółem 1750 pacjentów) zakażenia wystąpiły u 48,9 i 41,9 pacjenta na 100 pacjentolat dla dawki 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio. U pacjentów stosujących leki DMARD w ramach leczenia podstawowego (ogółem 3117 pacjentów) zakażenia wystąpiły u 41,0 i 50,3 pacjenta na 100 pacjentolat dla dawki 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Działania niepożądane Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa W połączonych badaniach klinicznych II i III fazy, w okresie prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą placebo trwającym do 16 tygodni, częstość zakażeń w grupie leczonej tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę (185 pacjentów) wyniosła 27,6%, natomiast w grupie otrzymującej placebo (187 pacjentów) 23,0%. W połączonych badaniach klinicznych II i III fazy wśród 316 pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę przez okres do 48 tygodni częstość zakażeń wyniosła 35,1%. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego W badaniach klinicznych II i III fazy z randomizacją dotyczących leczenia indukującego, prowadzonych przez 8 tygodni, zakażenia wystąpiły u 21,1% (198) pacjentów otrzymujących tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę oraz u 15,2% (43) pacjentów otrzymujących placebo. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Działania niepożądane W badaniu klinicznym III fazy z randomizacją dotyczącym leczenia podtrzymującego, prowadzonego przez 52 tygodnie, zakażenia wystąpiły u 35,9% (71) pacjentów otrzymujących tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę oraz u 39,8% (78) pacjentów otrzymujących tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę, natomiast w grupie otrzymującej placebo zakażenia wystąpiły u 24,2% (48) pacjentów. U wszystkich pacjentów leczonych tofacytynibem najczęściej zgłaszanym zakażeniem było zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, do którego doszło u 18,2% ( 211) pacjentów. U wszystkich pacjentów leczonych tofacytynibem całkowita częstość zakażeń wyniosła 60,3 zdarzenia na 100 pacjentolat (z udziałem 49,4% pacjentów; łącznie 572 pacjentów). Ciężkie zakażenia Reumatoidalne zapalenie stawów W kontrolowanych badaniach klinicznych, które prowadzono przez okres 6 miesięcy i 24 miesięcy, ciężkie zakażenia w grupie pacjentów otrzymujących tofacytynib w monoterapii w dawce 5 mg dwa razy na dobę wystąpiły u 1,7 pacjenta na 100 pacjentolat. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Działania niepożądane W grupie pacjentów stosujących tofacytynib w monoterapii w dawce 10 mg dwa razy na dobę ciężkie zakażenia wystąpiły u 1,6 pacjenta na 100 pacjentolat, w grupie otrzymującej placebo nie było zdarzeń tego typu, natomiast w grupie otrzymującej MTX ciężkie zakażenia wystąpiły u 1,9 pacjenta na 100 pacjentolat obserwacji. W badaniach klinicznych trwających 6, 12 lub 24 miesiące, ciężkie zakażenia w grupach pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg dwa razy na dobę oraz 10 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD wystąpiły u odpowiednio 3,6 i 3,4 pacjenta na 100 pacjentolat, natomiast w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z DMARD u 1,7 pacjenta na 100 pacjentolat obserwacji. W badaniu długoterminowego bezpieczeństwa stosowania uwzględniającym wszystkie populacje pacjentów ciężkie zakażenia w grupach pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę wystąpiły ogólnie u odpowiednio 2,4 i 3,0 pacjenta na 100 pacjentolat obserwacji. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Działania niepożądane Najczęściej występującymi ciężkimi zakażeniami były: zapalenie płuc, półpasiec, zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie żołądka i jelit oraz zapalenie uchyłków. Zgłaszano przypadki zakażeń oportunistycznych (patrz punkt 4.4). W dużym (N = 4362), randomizowanym badaniu klinicznym, oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów leczonych tofacytynibem zaobserwowano zwiększoną, zależną od dawki, częstość występowania ciężkich zakażeń, w porównaniu z pacjentami leczonymi inhibitorami TNF (patrz punkt 4.4). Częstość (95% CI) ciężkich zakażeń u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitorami TNF wyniosła odpowiednio 2,86 (2,41; 3,37), 3,64 (3,11; 4,23) i 2,44 (2,02; 2,92) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Działania niepożądane W porównaniu z grupą leczoną inhibitorami TNF współczynnik ryzyka (HR) dla ciężkich zakażeń wyniósł odpowiednio 1,17 (0,92; 1,50) i 1,48 (1,17; 1,87) dla tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę i dla tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa W połączonych badaniach klinicznych II i III fazy wśród 316 pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę przez okres do 48 tygodni wystąpił jeden przypadek ciężkiego zakażenia (aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych), co daje wskaźnik 0,43 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Częstości i rodzaje ciężkich zakażeń w badaniach klinicznych dotyczących WZJG były na ogół podobne do zgłaszanych w badaniach klinicznych dotyczących RZS w grupach pacjentów leczonych tofacytynib w monoterapii. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Działania niepożądane Ciężkie zakażenia u pacjentów w podeszłym wieku Spośród 4271 pacjentów, którzy wzięli udział w badaniach I–VI dotyczących RZS (patrz punkt 5.1), ogółem 608 pacjentów z RZS było w wieku 65 lat i starszych, w tym 85 pacjentów w wieku 75 lat i starszych. Częstość występowania ciężkich zakażeń u pacjentów w wieku 65 lat i starszych leczonych tofacytynibem była większa niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat (4,8 pacjenta na 100 pacjentolat w porównaniu do 2,4 pacjenta na 100 pacjentolat, odpowiednio). W dużym (N = 4362), randomizowanym badaniu klinicznym, oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, częstość ciężkich zakażeń była większa u pacjentów w wieku 65 lat i starszych leczonych tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę niż u pacjentów leczonych inhibitorami TNF oraz u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Działania niepożądane Częstość (95% CI) ciężkich zakażeń u pacjentów w wieku ≥ 65 lat wyniosła odpowiednio 4,03 (3,02; 5,27), 5,85 (4,64; 7,30) i 3,73 (2,81; 4,85) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat w grupie leczonej tofacytynibem 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibem 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitorami TNF. W porównaniu z inhibitorami TNF współczynnik ryzyka (HR) dla ciężkich zakażeń u pacjentów w wieku ≥ 65 lat wyniósł odpowiednio 1,08 (0,74; 1,58) i 1,55 (1,10; 2,19) dla tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę i dla tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę. Ciężkie zakażenia zgłoszone w nieinterwencyjnym, porejestracyjnym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa Na podstawie danych pochodzących z nieinterwencyjnego, porejestracyjnego badania dotyczącego bezpieczeństwa, w którym oceniano stosowanie tofacytynibu u pacjentów z RZS, ujętych w rejestrze klinicznym (US Corrona), wykazano, że częstość występowania ciężkiego zakażenia u pacjentów, którym podawano lek w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę był liczbowo większy niż u pacjentów, którym podawano lek w postaci tabletek powlekanych 5 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Działania niepożądane Surowe (tj. nieskorygowane ze względu na wiek lub płeć) współczynniki występowania ciężkiego zakażenia (95% CI), wyliczane od momentu dostępności obu postaci tego produktu leczniczego, po 12 miesiącach od rozpoczęcia leczenia wynosiły 3,45 (1,93; 5,69) i 2,78 (1,74; 4,21), a po 36 miesiącach 4,71 (3,08; 6,91) i 2,79 (2,01; 3,77) pacjenta na 100 pacjentolat, odpowiednio w grupie otrzymującej tabletki o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę i w grupie otrzymującej tabletki powlekane 5 mg dwa razy na dobę. Nieskorygowany hazard względny wynosił 1,30 (95% CI: 0,67; 2,50) po 12 miesiącach i 1,93 (95% CI: 1,15; 3,24) po 36 miesiącach w przypadku tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę, w porównaniu z tabletkami powlekanymi 5 mg dwa razy na dobę. Dane te oparte są na niewielkiej liczbie pacjentów, przy czym zdarzenia niepożądane obserwowano ze stosunkowo dużymi przedziałami ufności i w ograniczonym czasie obserwacji. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Działania niepożądane Reaktywacja wirusa U leczonych tofacytynibem pacjentów pochodzenia japońskiego i koreańskiego lub u pacjentów z długotrwałym RZS, którzy wcześniej otrzymywali co najmniej dwa biologiczne leki z grupy DMARD, lub u pacjentów z ALC wynoszącą mniej niż 1000 komórek/mm 3 lub leczonych dawką 10 mg dwa razy na dobę, może wystąpić zwiększone ryzyko półpaśca (patrz punkt 4.4). W dużym (N=4362), randomizowanym badaniu klinicznym, oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat i starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, częstość występowania półpaśca była większa u pacjentów leczonych tofacytynibem niż u pacjentów leczonych inhibitorami TNF. Częstość występowania (95% CI) półpaśca u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitory TNF wynosiła odpowiednio 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) i 1,18 (0,90; 1,52) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Działania niepożądane Badania laboratoryjne Limfocyty W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących RZS potwierdzone zmniejszenie ALC poniżej 500 komórek/mm 3 wystąpiło u 0,3% pacjentów, a ALC pomiędzy 500 i 750 komórek/mm 3 u 1,9% pacjentów łącznie po dawkach 5 mg dwa razy na dobę i 10 mg dwa razy na dobę. W długoterminowym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania tego produktu u pacjentów z RZS potwierdzone zmniejszenie ALC poniżej 500 komórek/mm 3 wystąpiło u 1,3% pacjentów, a ALC pomiędzy 500 i 750 komórek/mm 3 u 8,4% pacjentów łącznie po dawkach 5 mg dwa razy na dobę i 10 mg dwa razy na dobę. Potwierdzone ALC poniżej 750 komórek/mm 3 było związane ze zwiększoną częstością występowania ciężkich zakażeń (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych dotyczących WZJG zmiany w ALC obserwowane u pacjentów leczonych tofacytynibem były podobne do obserwowanych w badaniach klinicznych dotyczących RZS. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Działania niepożądane Neutrofile W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących RZS potwierdzone zmniejszenie liczby ANC poniżej 1000 komórek/mm 3 wystąpiło u 0,08% pacjentów łącznie po dawkach 5 mg dwa razy na dobę i 10 mg dwa razy na dobę. W żadnej grupie leczenia nie zaobserwowano potwierdzonego zmniejszenia liczby ANC poniżej 500 komórek/mm 3 . Nie stwierdzono wyraźnego związku pomiędzy neutropenią, a występowaniem ciężkich zakażeń. W długoterminowym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania tego produktu u pacjentów z RZS schemat oraz częstość potwierdzonego zmniejszenia liczby ANC były zgodne z zaobserwowanymi w kontrolowanych badaniach klinicznych (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych dotyczących WZJG zmiany w ANC obserwowane u pacjentów leczonych tofacytynibem były podobne do obserwowanych w badaniach klinicznych dotyczących RZS. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Działania niepożądane Płytki krwi Jednym z warunków kwalifikacji do udziału w kontrolowanych badaniach klinicznych III fazy (RZS, ŁZS, ZZSK i WZJG) była liczba płytek krwi ≥ 100 000 komórek/mm 3 , dlatego nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów, u których liczba płytek krwi wynosiła < 100 000 komórek/mm 3 przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem. Badania enzymów wątrobowych Potwierdzone zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, trzykrotnie przekraczające górną granicę normy (3 × GGN), obserwowano niezbyt często u pacjentów z RZS. U tych pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zmiana schematu leczenia, taka jak zmniejszenie dawki jednocześnie podawanego leku z grupy DMARD, przerwanie stosowania tofacytynibu lub zmniejszenie dawki tofacytynibu, spowodowała zmniejszenie lub unormowanie aktywności enzymów wątrobowych. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Działania niepożądane W kontrolowanej części badania klinicznego III fazy dotyczącego stosowania tego produktu w monoterapii u pacjentów z RZS (0–3 miesiące) (badanie I, patrz punkt 5.1) u 1,65%, 0,41%, i 0% pacjentów otrzymujących odpowiednio placebo, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę obserwowano zwiększenie aktywności AlAT, trzykrotnie przekraczające GGN. W badaniu aktywność AspAT 3 × GGN obserwowano u 1,65%, 0,41% i 0% pacjentów otrzymujących placebo, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio. W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym stosowania tego produktu w monoterapii u pacjentów z RZS (0–24 miesiące) (badanie VI, patrz punkt 5.1) u 7,1%, 3,0%, i 3,0% pacjentów otrzymujących odpowiednio MTX, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę obserwowano zwiększenie aktywności AlAT 3 × GGN. W badaniu aktywność AspAT 3 × GGN obserwowano u 3,3%, 1,6% i 1,5% pacjentów otrzymujących MTX, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Działania niepożądane W kontrolowanej części badań klinicznych III fazy dotyczących stosowania leków z grupy DMARD w ramach leczenia podstawowego u pacjentów z RZS (0–3 miesiące) (badania II–V, patrz punkt 5.1) zwiększenie aktywności AlAT 3 × GGN obserwowano u 0,9%, 1,24% i 1,14% pacjentów otrzymujących placebo, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio. W badaniach aktywność AspAT 3 × GGN obserwowano u 0,72%, 0,5% i 0,31% pacjentów otrzymujących placebo, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio. W długoterminowych przedłużonych badaniach dotyczących stosowania produktu w monoterapii u pacjentów z RZS zwiększenie aktywności AlAT powyżej 3 × GGN obserwowano u odpowiednio 1,1% i 1,4% pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę. Zwiększenie aktywności AspAT powyżej 3 × GGN obserwowano u < 1,0% pacjentów w obu grupach otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Działania niepożądane W długoterminowych przedłużonych badaniach dotyczących stosowania leków z grupy DMARD jako leczenia podstawowego u pacjentów z RZS zwiększenie aktywności AlAT powyżej 3 × GGN obserwowano u odpowiednio 1,8% i 1,6% pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę. Zwiększenie aktywności AspAT powyżej 3 × GGN obserwowano u < 1,0% pacjentów w obu grupach otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę. W dużym (N=4362), randomizowanym badaniu klinicznym, oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat i starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, zwiększenie aktywności AlAT o wartość większą lub równą 3 × GGN obserwowano u 6,01%, 6,54% oraz 3,77% pacjentów, którzy otrzymywali odpowiednio tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitory TNF. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Działania niepożądane Zwiększenie aktywności AspAT o wartość większą lub równą 3 × GGN obserwowano odpowiednio u 3,21%, 4,57% i 2,38% pacjentów, którzy otrzymywali odpowiednio tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę i inhibitory TNF. W badaniach klinicznych dotyczących WZJG zmiany w testach enzymów wątrobowych obserwowane u pacjentów leczonych tofacytynibem były podobne do obserwowanych w badaniach klinicznych dotyczących RZS. Lipidy Zwiększone wartości parametrów lipidowych (cholesterolu całkowitego, LDL, HDL oraz trójglicerydów) zostały odnotowane po raz pierwszy po miesiącu od rozpoczęcia stosowania tofacytynibu w prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych badaniach klinicznych RZS. Zwiększenie wartości zaobserwowano w tym punkcie czasowym, a w dalszym okresie badania pozostawały one niezmienne. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Działania niepożądane Zmiany w parametrach lipidowych od rozpoczęcia do zakończenia badania (6–24 miesiące) w kontrolowanych badaniach klinicznych RZS są przedstawione poniżej:  W 12. miesiącu średnia wartość LDL w grupie pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę zwiększyła się o 15%, a w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg dwa razy na dobę o 20%, natomiast w 24. miesiącu w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 5 mg dwa razy na dobę zwiększyła się o 16%, a w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg dwa razy na dobę o 19%.  W 12. miesiącu średnia wartość HDL w grupie pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę zwiększyła się o 17%, a w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg dwa razy na dobę o 18%, natomiast w 24. miesiącu w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 5 mg dwa razy na dobę zwiększyła się o 19%, a w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg dwa razy na dobę o 20%. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Działania niepożądane Po przerwaniu leczenia tofacytynibem stężenie lipidów powracało do wartości wyjściowej. Średnie stosunki LDL do HDL oraz apolipoproteiny B (ApoB) do ApoA1 zasadniczo nie zmieniły się u pacjentów leczonych tofacytynibem. W kontrolowanym badaniu klinicznym dotyczącym RZS zwiększone stężenia LDL i ApoB wyrównywały się do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia po zastosowaniu leczenia statynami. W długoterminowym badaniu populacji dotyczącym bezpieczeństwa stosowania tego produktu u pacjentów z RZS zwiększone parametry lipidowe pozostawały zgodne z odnotowanymi w kontrolowanych badaniach klinicznych. W dużym (N=4362), randomizowanym badaniu klinicznym oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, zmiany w parametrach lipidowych zaobserwowane od początku badania do 24. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Działania niepożądane miesiąca podsumowano poniżej:  Średnia wartość cholesterolu LDL w 12. miesiącu zwiększyła się odpowiednio o 13,80%, 17,04% i 5,50% u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitor TNF. W 24. miesiącu wartość ta zwiększyła się odpowiednio o 12,71%, 18,14% i 3,64%,  Średnia wartość cholesterolu HDL w 12. miesiącu zwiększyła się odpowiednio o 11,71%, 13,63% i 2,82% u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitor TNF. W 24. miesiącu wartość ta zwiększyła się odpowiednio o 11,58%, 13,54% i 1,42%. W badaniach klinicznych dotyczących WZJG zmiany parametrów lipidowych obserwowane u pacjentów leczonych tofacytynibem były podobne do obserwowanych w badaniach klinicznych dotyczących RZS. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Działania niepożądane Zawał mięśnia sercowego Reumatoidalne zapalenie stawów W szeroko zakrojonym (N=4362) randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania po dopuszczeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, częstość występowania (95% CI) zawału mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego podczas stosowania tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę i inhibitorów TNF wynosiła odpowiednio 0,37 (0,22; 0,57), 0,33 (0,19; 0,53) i 0,16 (0,07; 0,31) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat. U pacjentów leczonych tofacytynibem wystąpiło kilka przypadków zawału mięśnia sercowego zakończonych zgonem, podobnie jak u pacjentów leczonych inhibitorami TNF (patrz punkty 4.4 i 5.1). Podczas badania konieczna była obserwacja co najmniej 1500 pacjentów przez 3 lata. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Działania niepożądane Nowotwory złośliwe z wyjątkiem NMSC Reumatoidalne zapalenie stawów W szeroko zakrojonym (N=4362) randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania po dopuszczeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, częstość występowania (95% CI) raka płuca podczas stosowania tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę i inhibitorów TNF wynosiła odpowiednio 0,23 (0,12; 0,40), 0,32 (0,18; 0,51) i 0,13 (0,05; 0,26) pacjenta na 100 pacjentolat (patrz punkty 4.4 i 5.1). Podczas badania konieczna była obserwacja co najmniej 1500 pacjentów przez 3 lata. Częstość występowania (95% CI) chłoniaka podczas stosowania tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę i inhibitorów TNF wynosiła odpowiednio 0,07 (0,02; 0,18), 0,11 (0,04; 0,24) i 0,02 (0,00; 0,10) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat (patrz punkty 4.4 i 5.1). CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Działania niepożądane Dzieci i młodzież Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów i młodzieńcze ŁZS Działania niepożądane u pacjentów z MIZS w programie badań klinicznych pokrywały się pod względem rodzaju i częstości występowania z działaniami niepożądanymi obserwowanymi u dorosłych pacjentów z RZS, z wyjątkiem niektórych zakażeń (grypa, zapalenie gardła, zapalenie zatok, zakażenie wirusowe) oraz zaburzeń żołądka i jelit lub zaburzeń ogólnych (ból brzucha, nudności, wymioty, gorączka, ból głowy, kaszel), które występowały częściej u dzieci i młodzieży z MIZS. Najczęstszym lekiem stosowanym w skojarzeniu z csDMARD był MTX (w 1. dniu 156 ze 157 pacjentów stosujących csDMARD przyjęło MTX). Brak wystarczających danych dotyczących profilu bezpieczeństwa stosowania tofacytynibu w skojarzeniu z innymi csDMARD. Zakażenia W podwójnie zaślepionej części głównego badania III fazy (badanie JIA-I) zakażenia były najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym (44,3%). CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Działania niepożądane Zakażenia miały na ogół nasilenie łagodne do umiarkowanego. W zintegrowanej populacji, w której oceniano bezpieczeństwo, u 7 pacjentów w trakcie leczenia tofacytynibem w okresie sprawozdawczym (do 28 dni po podaniu ostatniej dawki badanego produktu leczniczego) wystąpiły ciężkie zakażenia, co odpowiada współczynnikowi zapadalności na ciężkie zakażenia wynoszącemu 1,92 pacjenta na 100 pacjentolat: zapalenie płuc, ropień zewnątrzoponowy (z towarzyszącym zapaleniem zatok i ropniem podokostnowym), torbiel włosowa, zapalenie wyrostka robaczkowego, odmiedniczkowe zapalenie nerek, ropień zlokalizowany w okolicy kończyn i zakażenie dróg moczowych. W zintegrowanej populacji, w której oceniano bezpieczeństwo, u 3 pacjentów w okresie sprawozdawczym wystąpił półpasiec o przebiegu nieciężkim, co odpowiada współczynnikowi zapadalności wynoszącemu 0,82 pacjenta na 100 pacjentolat. U jednego (1) dodatkowego pacjenta poza okresem sprawozdawczym wystąpił półpasiec o przebiegu ciężkim. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Działania niepożądane Zaburzenia wątroby Jednym z kryteriów kwalifikacji do badania głównego dotyczącego MIZS był wynik aktywności AspAT i AlAT mieszczący się poniżej 1,5-krotności górnej granicy normy. W zintegrowanej populacji, w której oceniano bezpieczeństwo, u 2 pacjentów wynik aktywności AlAT podczas 2 kolejnych wizyt był ≥ 3- krotność GGN. Żadne z tych zdarzeń nie spełniało kryteriów zgodnych z regułą Hy’a. Obaj pacjenci byli poddawani jednocześnie podstawowemu leczeniu MTX, a każde z tych zdarzeń ustąpiło po przerwaniu stosowania MTX i zaprzestaniu leczenia tofacytynibem. Badania laboratoryjne Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych u pacjentów z MIZS w programie badań klinicznych pokrywały się ze zmianami obserwowanymi u dorosłych pacjentów z RZS. Jednym z kryteriów kwalifikacji do badania głównego dotyczącego MIZS był wynik liczby płytek krwi ≥ 100 000 komórek/mm 3 . CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Działania niepożądane W związku z tym nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z MIZS, u których przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem liczba płytek krwi wynosiła < 100 000 komórek/mm 3 . Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych działań niepożądanych. Nie ma swoistego antidotum po przedawkowaniu tofacytynibu. Należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Dane farmakokinetyczne dla dawki pojedynczej o wielkości do 100 mg podanej zdrowym ochotnikom potwierdziły, że ponad 95% podanej dawki powinno zostać wyeliminowane w ciągu 24 godzin. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA29. Mechanizm działania Tofacytynib jest silnym selektywnym inhibitorem z rodziny JAK. W testach enzymatycznych tofacytynib hamuje aktywność kinaz JAK1, JAK2, JAK3 i w mniejszym stopniu TyK2. Tofacytynib wykazuje jednak wysoki stopień selektywności wobec innych kinaz w genomie ludzkim. W komórkach ludzkich tofacytynib preferencyjnie hamuje sygnalizację heterodimerycznych receptorów cytokin, z którymi łączą się kinazy JAK3 i (lub) JAK1, charakteryzujące się selektywnością funkcjonalną wiekszą od receptorów cytokin, które przesyłają sygnały poprzez pary kinaz JAK2. Hamowanie kinaz JAK1 i JAK3 przez tofacytynib osłabia sygnalizację interleukinową (IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21) oraz interferonową typu I i typu II, co skutkuje modulacją odpowiedzi immunologicznej i zapalnej. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Działanie farmakodynamiczne Leczenie pacjentów z RZS tofacytynibem przez maksymalnie 6 miesięcy powodowało zależne od dawki zmniejszenie liczby krążących komórek NK CD16/56+ (NK, ang. natural killer), przy czym szacuje się, że maksymalne zmniejszenie wystąpiło po około 8–10 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Zmiany na ogół cofały się po 2–6 tygodniach od przerwania leczenia. Leczenie tofacytynibem powodowało zależne od dawki zwiększenie liczby komórek B. Zmiany w liczbie krążących limfocytów T i subpopulacji limfocytów T (CD3+, CD4+ i CD8+) były niewielkie i nietrwałe. Po długotrwałym leczeniu (mediana czasu leczenia tofacytynibem wynosiła około 5 lat) liczba CD4+ i CD8+ zmniejszała się, odpowiednio, o 28% i 27% (mediana), w porównaniu do wartości wyjściowych. W przeciwieństwie do obserwowanego zmniejszenia po krótkoterminowym dawkowaniu, liczba komórek NK CD16/56+ wzrosła o 73% (mediana) od wartości wyjściowych. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Po długoterminowym stosowaniu tofacytynibu liczba komórek B CD19+ nie uległa dalszemu zwiększeniu. Po tymczasowym przerwaniu leczenia wszystkie zmienione wartości subpopulacji limfocytów powracały do wartości wyjściowych. Nie stwierdzono związku pomiędzy występowaniem ciężkich lub oportunistycznych zakażeń albo półpaśca a liczbą subpopulacji limfocytów (monitorowanie bezwzględnej liczby limfocytów, patrz punkt 4.2). Zmiany całkowitego stężenia IgG, IgM i IgA w surowicy w ciągu 6-miesięcznego stosowania tofacytynibu u pacjentów z RZS były niewielkie, nie zależały od dawki i były podobne do zmian obserwowanych w grupie pacjentów otrzymujących placebo, co wskazuje na brak tłumienia ogólnoustrojowej odpowiedzi humoralnej. Po zastosowaniu tofacytynibu u pacjentów z RZS obserwowano gwałtowne zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy, który utrzymywał się przez cały okres dawkowania. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Zmiany stężenia CRP obserwowane po zastosowaniu tofacytynibu nie ustępowały całkowicie w ciągu 2 tygodni od przerwania leczenia. Sugeruje to przedłużoną aktywność farmakodynamiczną w porównaniu do biologicznego okresu półtrwania. Badania dotyczące szczepień W kontrolowanym badaniu klinicznym pacjentów z RZS, którzy rozpoczęli przyjmowanie tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę lub placebo, liczba pacjentów reagujących na szczepienie przeciw grypie była podobna w obu grupach: tofacytynib (57%) i placebo (62%). W przypadku szczepionki polisacharydowej przeciw pneumokokom liczba pacjentów reagujących na szczepienie była następująca: 32% w grupie pacjentów otrzymujących tofacytynib w skojarzeniu z MTX, 62% w grupie pacjentów otrzymujących tofacytynib w monoterapii, 62% w grupie pacjentów otrzymujących MTX w monoterapii i 77% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane, jednak podobne uzyskano w odrębnym badaniu dotyczącym szczepionki przeciw grypie oraz polisacharydowej szczepionki przeciw pneumokokom z udziałem pacjentów długotrwale leczonych tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę. Przeprowadzono badanie kontrolowane z udziałem pacjentów z RZS stosujących MTX w ramach leczenia podstawowego, którzy 2 do 3 tygodni przed rozpoczęciem 12-tygodniowego stosowania tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub placebo zostali zaszczepieni szczepionką zawierającą żywe, atenuowane herpeswirusy. Po 6 tygodniach odnotowano potwierdzoną odpowiedź humoralną i komórkową na szczepienie przeciw wirusowi VZV zarówno w grupie pacjentów przyjmujących tofacytynib, jak i w grupie otrzymującej placebo. Odpowiedzi były podobne do zaobserwowanych u zdrowych ochotników w wieku 50 lat i starszych. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne U pacjenta, który nie chorował wcześniej na ospę wietrzną i u którego nie stwierdzono przeciwciał przeciw ospie wietrznej na początku badania, po 16 dniach od szczepienia nastąpiło rozsiewanie się szczepów wirusa ze szczepionki przeciw ospie wietrznej. Przerwano u niego stosowanie tofacytynibu i po standardowych dawkach produktu przeciwwirusowego pacjent powrócił do zdrowia. U tego samego pacjenta odnotowano później silną, chociaż opóźnioną, odpowiedź humoralną i komórkową na szczepionkę (patrz punkt 4.4). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych oceniano w 6 randomizowanych, kontrolowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku powyżej 18 lat z aktywnym RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów American College of Rheumatology (ACR). CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne W tabeli 9 podano informacje dotyczące istotnych aspektów schematu badania oraz charakterystyki populacji. Tabela 9: Badania kliniczne III fazy tofacytynibu w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę u pacjentów z RZS CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Badania Badanie I (ORAL Solo) Badanie II (ORALSync) Badanie III (ORALStandard) Badanie IV (ORALScan) Badanie V (ORALStep) Badanie VI (ORALStart) Badanie VII (ORAL Strategy) Populacja DMARD-IR DMARD-IR MTX-IR MTX-IR TNFi-IR Pacjenci nieleczeni wcześniej MTXa MTX-IR Kontrola Placebo Placebo Placebo Placebo Placebo MTX MTX, ADA Leczenie podstawowe Brakb csDMARD MTX MTX MTX Brakb 3 grupy równoległe: Kluczowe cechy Monoterapia Różne leki z grupy csDMARD Czynny lek porównawczy (ADA) RTG TNFi-IR Monoterapia, czynny lekporównawczy (MTX), RTG Tofacytynib z MTX i bez MTX wporównaniu z ADA+MTX Liczba leczonych pacjentów 610 792 717 797 399 956 1146 Całkowity czas badania 6 miesięcy 1 rok 1 rok 2 lata 6 miesięcy 2 lata 1 rok Skojarzone pierwotne punkty końcowe dotyczące skutecznościc Miesiąc 3: ACR20 HAQ-DI DAS28- 4(OB) <2,6 Miesiąc 6: ACR20 DAS28- 4(OB) <2,6Miesiąc 3: HAQ-DI Miesiąc 6: ACR20 DAS28- 4(OB) <2,6Miesiąc 3: HAQ-DI Miesiąc 6: ACR20 mTSS DAS28- 4(OB) <2,6Miesiąc 3: HAQ-DI Miesiąc 3: ACR20 HAQ-DI DAS28- 4(OB) <2,6 Miesiąc 6: mTSS ACR70 Miesiąc 6: ACR50 Punkt czasowy wymaganego przejścia z placebo na tofacytynib 5 mg lub 10 mg dwarazy na dobę Miesiąc 3 Miesiąc 6 (pacjenci otrzymujący placebo, u których poprawa pod względem liczby bolesnych i opuchniętych stawów wyniosła<20%, zostali przestawieni na tofacytynib w3. miesiącu) Miesiąc 3 Nie dotyczy Nie dotyczy CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne  Tofacytynib w monoterapii  Tofacytynib+MTX  ADA+MTX a ≤3 dawki tygodniowo (pacjenci nieleczeni wcześniej MTX). b Dozwolone było stosowanie leków przeciwmalarycznych. c Skojarzone pierwotne punkty końcowe: średnia zmiana mTSS w stosunku do wartości wyjściowej; odsetek pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź ACR20 lub ACR70; średnia zmiana wskaźnika HAQ-DI w stosunku do wartości wyjściowej; odsetek pacjentów, którzy osiągnęli wynik DAS28-4(OB) <2,6 (remisja). mTSS = zmodyfikowana całkowita skala Sharpa (ang. modified Total Sharp Score), ACR20(70) = poprawa ≥20% (≥70%) według kryteriów American College of Rheumatology, DAS28 = wskaźnik aktywności choroby z uwzględnieniem 28 stawów (ang. Disease Activity Score), OB = odczyn Biernackiego (wskaźnik opadania erytrocytów), HAQ-DI = wskaźnik niepełnosprawności kwestionariusza oceny jakości życia (ang. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Health Assessment Questionnaire Disability Index), DMARD = lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby, IR = pacjent z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie, csDMARD = konwencjonalny syntetyczny lek z grupy DMARD, TNFi = inhibitor czynnika martwicy nowotworu, ADA = adalimumab, MTX = metotreksat Odpowiedź kliniczna Odpowiedź ACR Odsetki pacjentów leczonych tofacytynibem, którzy uzyskali odpowiedzi ACR20, ACR50 i ACR70 w badaniach ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start i ORAL Strategy podano w tabeli 10. We wszystkich badaniach u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawkach 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę uzyskano istotny statystycznie odsetek odpowiedzi ACR20, ACR50 i ACR70 w 3. miesiącu i w 6. miesiącu w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo (lub MTX w badaniu ORAL Start). CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniu ORAL Strategy odpowiedzi na tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę + MTX były podobne liczbowo do odpowiedzi na adalimumab w dawce 40 mg + MTX i obie były liczbowo wyższe od odpowiedzi na tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę. Wyniki leczenia były podobne niezależnie od obecności lub braku czynnika reumatoidalnego, wieku, płci, rasy i zaawansowania choroby. Rezultaty pojawiały się szybko (w badaniach ORAL Solo, ORAL Sync i ORAL Step już w 2. tygodniu), a wraz z kontynuacją leczenia wielkość uzyskanych odpowiedzi na leczenie zwiększała się. Podobnie jak w przypadku ogólnej odpowiedzi ACR u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawkach 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę, następowała konsekwentna poprawa każdego z parametrów odpowiedzi w skali ACR w porównaniu do punktu wyjściowego, w tym w liczbie bolesnych i opuchniętych stawów, ogólnej ocenie dokonanej przez pacjenta i przez lekarza, wskaźniku niepełnosprawności, ocenie dolegliwości bólowych oraz wartości CRP, w porównaniu do grup pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z MTX lub innymi lekami z grupy DMARD we wszystkich badaniach. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Tabela 10: Odsetek (%) pacjentów z odpowiedzią na leczenie wg kryteriów ACR CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne ORAL Solo: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leki DMARD Punkt końcowy Punkt czasowy Placebo N = 122 Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobęw monoterapii N = 241 Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę w monoterapiiN = 243 ACR20 Miesiąc 3 26 60*** 65*** Miesiąc 6 Nie dotyczy 69 71 ACR50 Miesiąc 3 12 31*** 37*** Miesiąc 6 Nie dotyczy 42 47 ACR70 Miesiąc 3 6 15* 20*** Miesiąc 6 Nie dotyczy 22 29 ORAL Sync: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leki DMARD Punkt końcowy Punkt czasowy Placebo + DMARDN = 158 Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę + DMARDN = 312 Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę + DMARDN = 315 ACR20 Miesiąc 3 27 56*** 63*** Miesiąc 6 31 53*** 57*** Miesiąc 12 Nie dotyczy 51 56 ACR50 Miesiąc 3 9 27*** 33*** Miesiąc 6 13 34*** 36*** Miesiąc 12 Nie dotyczy 33 42 ACR70 Miesiąc 3 2 8** 14*** Miesiąc 6 3 13*** 16*** Miesiąc 12 Nie dotyczy 19 25 ORAL Standard: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX Punkt końcowy Punkt czasowy Placebo Tofacytynib dwa razy na dobę + MTX Adalimumab 40 mg QOW + MTX ACR20 N = 105 5 mgN = 198 10 mgN = 197 N = 199 Miesiąc 3 26 59*** 57*** 56*** Miesiąc 6 28 51*** 51*** 46** Miesiąc 12 Nie dotyczy 48 49 48 ACR50 Miesiąc 3 7 33*** 27*** 24*** Miesiąc 6 12 36*** 34*** 27** CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Miesiąc 12 Nie dotyczy 36 36 33 ACR70 Miesiąc 3 2 12** 15*** 9* Miesiąc 6 2 19*** 21*** 9* Miesiąc 12 Nie dotyczy 22 23 17 ORAL Scan: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX Punkt końcowy Punkt czasowy Placebo + MTX N = 156 Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę+ MTX N = 316 Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę+ MTX N = 309 ACR20 Miesiąc 3 27 55*** 66*** Miesiąc 6 25 50*** 62*** Miesiąc 12 Nie dotyczy 47 55 Miesiąc 24 Nie dotyczy 40 50 ACR50 Miesiąc 3 8 28*** 36*** Miesiąc 6 8 32*** 44*** Miesiąc 12 Nie dotyczy 32 39 Miesiąc 24 Nie dotyczy 28 40 ACR70 Miesiąc 3 3 10** 17*** Miesiąc 6 1 14*** 22*** Miesiąc 12 Nie dotyczy 18 27 Miesiąc 24 Nie dotyczy 17 26 ORAL Step: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie inhibitorami TNF Punkt końcowy Punkt czasowy Placebo + MTX N = 132 Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę+ MTX N = 133 Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę+ MTX N = 134 ACR20 Miesiąc 3 24 41* 48*** Miesiąc 6 Nie dotyczy 51 54 ACR50 Miesiąc 3 8 26*** 28*** Miesiąc 6 Nie dotyczy 37 30 ACR70 Miesiąc 3 2 14*** 10* Miesiąc 6 Nie dotyczy 16 16 ORAL Start: pacjenci nieleczeni wcześniej MTX Punkt końcowy Punkt czasowy MTX N = 184 Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobęw monoterapii N = 370 Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę w monoterapiiN = 394 ACR20 Miesiąc 3 52 69*** 77*** Miesiąc 6 51 71*** 75*** Miesiąc 12 51 67** 71*** Miesiąc 24 42 63*** 64*** ACR50 Miesiąc 3 20 40*** 49*** Miesiąc 6 27 46*** 56*** Miesiąc 12 33 49** 55*** Miesiąc 24 28 48*** 49*** ACR70 Miesiąc 3 5 20*** 26*** Miesiąc 6 12 25*** 37*** Miesiąc 12 15 28** 38*** Miesiąc 24 15 34*** 37*** ORAL Strategy: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na MTX Punkt końcowy Punkt czasowy Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobę N = 384 Tofacytynib 5 mg dwarazy na dobę + MTX N = 376 Adalimumab + MTX N = 386 CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne ACR20 Miesiąc 3 62,50 70,48ǂ 69,17 Miesiąc 6 62,84 73,14ǂ 70,98 Miesiąc 12 61,72 70,21ǂ 67,62 ACR50 Miesiąc 3 31,51 40,96ǂ 37,31 Miesiąc 6 38,28 46,01ǂ 43,78 Miesiąc 12 39,31 47,61ǂ 45,85 ACR70 Miesiąc 3 13,54 19,41ǂ 14,51 Miesiąc 6 18,23 25,00ǂ 20,73 Miesiąc 12 21,09 28,99ǂ 25,91 CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne *p <0,05 **p <0,001 ***p <0,0001 w porównaniu do placebo (w porównaniu do MTX w badaniu ORAL Start) ǂp <0,05 – tofacytynib 5 mg + MTX w porównaniu z tofacytynibem 5 mg w badaniu ORAL Strategy (normalne wartości p bez poprawki na porównania wielokrotne) QOW = co drugi tydzień, N = liczba analizowanych pacjentów, ACR20/50/70 = poprawa ≥20%, 50%, 70% wg kryteriów American College of Rheumatology; MTX = metotreksat Odpowiedź DAS28-4(OB) U pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych III fazy średnia wartość wskaźnika aktywności choroby (DAS28-4[OB]) w punkcie wyjściowym wyniosła 6,1–6,7. U pacjentów leczonych dawkami 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę w 3. miesiącu zaobserwowano znaczne zmniejszenie wskaźnika aktywności choroby DAS28-4(OB) w stosunku do punktu wyjściowego (średnia poprawa), odpowiednio, o wartości 1,8–2,0 i 1,9–2,2 w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo (0,7–1,1). CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Odsetek pacjentów, u których wystąpiła remisja kliniczna (DAS28-4[OB] < 2,6) w badaniach ORAL Step, ORAL Sync i ORAL Standard przedstawiono w tabeli 11. Tabela 11: Liczba (%) uczestników, u których wystąpiła remisja (DAS28-4[OB] < 2,6) w 3. i 6. miesiącu CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkt czasowy N % ORAL Step: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie inhibitorami TNF Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę + MTX Miesiąc 3 133 6 Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę + MTX Miesiąc 3 134 8* Placebo + MTX Miesiąc 3 132 2 ORAL Sync: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie lekami DMARD Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę Miesiąc 6 312 8* Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę Miesiąc 6 315 11*** Placebo Miesiąc 6 158 3 ORAL Standard: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę + MTX Miesiąc 6 198 6* Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę + MTX Miesiąc 6 197 11*** Adalimumab 40 mg SC QOW + MTX Miesiąc 6 199 6* Placebo + MTX Miesiąc 6 105 1 CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne *p <0,05,***p <0,0001 w porównaniu z placebo, SC = podskórnie, QOW = co drugi tydzień, N = liczba analizowanych pacjentów, DAS28 = skala (wskaźnik) aktywności choroby z uwzględnieniem 28 stawów (ang. Disease Activity Scale), OB = odczyn Biernackiego (wskaźnik opadania erytrocytów) Odpowiedź radiologiczna W badaniach klinicznych ORAL Scan i ORAL Start zahamowanie postępującego uszkadzania struktury stawów oceniano za pomocą badania radiologicznego, a wyniki wyrażono jako średnią zmianę wartości względem wartości wyjściowej w skali mTSS i jej składowych: skali oceny nadżerek i skali oceny zwężenia szpary stawowej (JSN) w 6. i 12. miesiącu. W badaniu klinicznym ORAL Scan stosowanie tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z MTX podawanym w ramach leczenia podstawowego przyczyniło się do znacznie większego zahamowania progresji strukturalnych uszkodzeń stawów w 6. i 12. miesiącu w porównaniu do stosowania placebo w skojarzeniu z MTX. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Tofacytynib stosowany w dawce 5 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z MTX wykazywał podobny wpływ na średnią progresji uszkodzeń strukturalnych (nie było to istotne statystycznie). Wyniki analizy nadżerek oraz zwężenia szpary stawowej były zgodne z ogólnymi wynikami. W grupie pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z MTX u 78% pacjentów nie stwierdzono progresji radiologicznej (zmiana w skali mTSS mniejsza niż lub równa 0,5) w 6. miesiącu, w porównaniu do 89% i 87% pacjentów z grup leczonych tofacytynibem w dawkach, odpowiednio, 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z MTX (w obu przypadkach wartości te były istotne statystycznie w porównaniu do placebo w skojarzeniu z MTX). W badaniu klinicznym ORAL Start stosowanie tofacytynibu w monoterapii hamowało progresję strukturalnych uszkodzeń stawów w znacząco większym stopniu niż MTX w 6. i 12. miesiącu, jak zostało to przedstawione w tabeli 12. Zahamowanie postępów choroby utrzymywało się również w 24. miesiącu. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Wyniki analizy nadżerek oraz zwężenia szpary stawowej były zgodne z ogólnymi wynikami. W grupie pacjentów otrzymujących MTX u 70% pacjentów nie stwierdzono radiologicznej progresji w 6. miesiącu, w porównaniu do 83% i 90% pacjentów z grup leczonych tofacytynibem w dawkach, odpowiednio, 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę (w obu przypadkach wartości te były istotne statystycznie w porównaniu do MTX). Tabela 12: Zmiany radiologiczne w 6. i 12. miesiącu CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne ORAL Scan: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX Placebo + MTXN = 139Średnia (SD)a Tofacytynib 5 mg dwa razyna dobę + MTX N = 277Średnia (SD)a Tofacytynib 5 mg dwa razyna dobę + MTX Średnia różnica w porównaniu z placebob (CI) Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę+ MTX N = 290Średnia (SD)a Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę + MTXŚrednia różnica w porównaniu z placebob(CI) mTSSc Punkt wyjściowy 33 (42) 31 (48) - 37 (54) - Miesiąc 6 0,5 (2,0) 0,1 (1,7) -0,3 (-0,7; 0,0) 0,1 (2,0) -0,4 (-0,8; 0,0) Miesiąc 12 1,0 (3,9) 0,3 (3,0) -0,6 (-1,3; 0,0) 0,1 (2,9) -0,9 (-1,5; -0,2) ORAL Start: pacjenci nieleczeni wcześniej MTX MTX Tofacytynib Tofacytynib Tofacytynib Tofacytynib N = 168 5 mg dwa razy 5 mg dwa razy 10 mg dwa 10 mg dwa razy Średnia na dobę na dobę razy na dobę na dobę (SD)a N = 344 Średnia różnica N = 368 Średnia różnica w Średnia (SD)a w porównaniu z Średnia porównaniu z MTXd (CI) (SD)a MTXd (CI) mTSSc Punkt wyjściowy 16 (29) 20 (41) - 19 (39) - Miesiąc 6 0,9 (2,7) 0,2 (2,3) -0,7 (-1,0; -0,3) 0,0 (1,2) -0,8 (-1,2; -0,4) Miesiąc 12 1,3 (3,7) 0,4 (3,0) -0,9 (-1,4; -0,4) 0,0 (1,5) -1,3 (-1,8; -0,8) CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne a SD = odchylenie standardowe b Różnica pomiędzy średnimi najmniejszych kwadratów dla tofacytynibu minus placebo (95% CI = 95% przedział ufności). c Dane z 6. i 12. miesiąca wskazują wartość średnią zmian w stosunku do wartości wyjściowej. d Różnica pomiędzy średnimi najmniejszych kwadratów dla tofacytynibu minus MTX (95% CI = 95% przedział ufności). Ocena sprawności fizycznej oraz wyniki dotyczące stanu zdrowia Wykazano, że tofacytynib stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z MTX poprawia sprawność fizyczną ocenianą za pomocą wskaźnika HAQ-DI. U pacjentów, którzy otrzymywali tofacytynib w dawce 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę odnotowano w 3. miesiącu (badania: ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard i ORAL Step) oraz w 6. miesiącu (badania: ORAL Sync i ORAL Standard) znacząco większą poprawę sprawności fizycznej w porównaniu do oceny wyjściowej niż u pacjentów, którzy otrzymywali placebo. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę odnotowano znacząco większą poprawę sprawności fizycznej w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo już w 2. tygodniu w badaniach ORAL Solo i ORAL Sync. Średnie zmiany wyjściowej wartości HAQ-DI w badaniach ORAL Standard, ORAL Step and ORAL Sync przedstawiono w tabeli 13. Tabela 13: Zmiana średniej LS w porównaniu do wyjściowej wartości wskaźnika HAQ-DI w 3. miesiącu CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo + MTX Tofacytynib5 mg dwa razy na dobę+ MTX Tofacytynib10 mg dwa razy na dobę+ MTX Adalimumab 40 mg QOW+ MTX ORAL Standard: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX N = 96 N = 185 N = 183 N = 188 -0,24 -0,54*** -0,61*** -0,50*** ORAL Step: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie inhibitorami TNF N = 118 N = 117 N = 125 Nie dotyczy -0,18 -0,43*** -0,46*** Nie dotyczy Placebo + DMARD Tofacytynib5 mg dwa razy na dobę + DMARD Tofacytynib10 mg dwa razy na dobę+ DMARD ORAL Sync: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leki DMARD N = 147 N = 292 N = 292 Nie dotyczy -0,21 -0,46*** -0,56*** Nie dotyczy CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne *** p <0,0001, tofacytynib w porównaniu z placebo + MTX, LS = metoda najmniejszych kwadratów, N = liczba pacjentów, QOW = co drugi tydzień, HAQ-DI = wskaźnik niepełnosprawności kwestionariusza oceny zdrowia (ang. Health Assessment Questionnaire Disability Index) Oceny jakości życia związanej ze stanem zdrowia pacjenta dokonano za pomocą krótkiego kwestionariusza Short Form Health Survey (SF-36). W 3. miesiącu w badaniach ORAL Solo, ORAL Scan i ORAL Step u pacjentów przyjmujących tofacytynib w dawce 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę uzyskano znacząco większą poprawę we wszystkich 8 ocenianych domenach oraz w zakresie zdrowia fizycznego (Physical Component Summary) i psychicznego (Mental Component Summary) w porównaniu do oceny wyjściowej niż u pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu ORAL Scan średnia poprawa SF-36 u pacjentów leczonych tofacytynibem utrzymywała się do 12 miesięcy. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne We wszystkich badaniach poprawę w zakresie zmęczenia oceniano za pomocą skali zmęczenia kwestionariusza funkcjonalnej oceny terapii chorób przewlekłych Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue (FACIT-F) w 3. miesiącu. We wszystkich 5 badaniach u pacjentów przyjmujących tofacytynib w dawce 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę wykazano znacząco większą poprawę w zakresie zmęczenia w porównaniu do oceny początkowej niż w przypadku pacjentów stosujących placebo. W badaniach ORAL Standard i ORAL Scan średnia poprawa FACIT-F u pacjentów leczonych tofacytynibem utrzymywała się do 12 miesięcy. We wszystkich badaniach poprawę jakości snu oceniano za pomocą skal sumarycznych Sleep Problems Index I i II narzędzia Medical Outcomes Study Sleep (MOS-Sleep) w 3. miesiącu. W badaniach ORAL Sync, ORAL Standard i ORAL Scan u pacjentów przyjmujących tofacytynib w dawce 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę wykazano znacząco większą poprawę na obu skalach w porównaniu do wartości początkowych niż w przypadku pacjentów stosujących placebo. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniach ORAL Standard i ORAL Scan u pacjentów leczonych tofacytynibem średnia poprawa oceniana za pomocą obu skal utrzymywała się do 12 miesięcy. Trwanie odpowiedzi klinicznych Czas utrzymywania się skutków leczenia oceniano za pomocą odsetków odpowiedzi ACR20, ACR50 i ACR70 w badaniach klinicznych trwających do dwóch lat. Zmiany średnich wartości HAQ-DI oraz DAS28-4(OB) utrzymywały się w obu grupach pacjentów leczonych tofacytynibem aż do zakończenia badań. Dowody na utrzymywanie się skuteczności leczenia tofacytynibem przez okres do 5 lat uzyskano również na podstawie danych z badania klinicznego z randomizacją, oceniającego bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, a także trwających do 8 lat, już zakończonych otwartych długoterminowych badań obserwacyjnych. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa Badanie ORAL Surveillance (A3921133) było szeroko zakrojonym (N = 4362), badaniem klinicznym z randomizacją i aktywną grupą kontrolną prowadzonym w celu oceny bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo- naczyniowych (do czynników ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych zalicza się: aktualne palenie tytoniu, rozpoznane nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, przedwczesna choroba niedokrwienna serca w wywiadzie rodzinnym, choroba wieńcowa w wywiadzie, w tym przebyty zabieg rewaskularyzacji, pomostowanie tętnic wieńcowych, zawał mięśnia sercowego, zatrzymanie akcji serca, niestabilna dławica piersiowa, ostry zespół wieńcowy i występowanie zmian pozastawowych związanych z RZS, np. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne guzków reumatoidalnych, zespołu Sjögrena, niedokrwistości chorób przewlekłych, objawów ze strony płuc). U większości (ponad 90%) pacjentów leczonych tofacytynibem, którzy wówczas lub w przeszłości palili tytoń, okres palenia wynosił ponad 10 lat, a jego mediana odpowiednio 35,0 i 39,0 lat. Pacjenci musieli przyjmować stałą dawkę metotreksatu na początku badania; w trakcie badania dozwolone było dostosowanie dawki. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1:1 do grupy otwartej otrzymującej tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub inhibitor TNF (inhibitorem TNF był albo etanercept podawany w dawce 50 mg raz na tydzień, albo adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień). Pierwszorzędowe punkty końcowe to: stwierdzone nowotwory złośliwe [z wyłączeniem niemelanocytowych nowotworów skóry (NMSC)] i stwierdzone poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE); łączna częstość występowania i statystyczna ocena punktów końcowych były zaślepione. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Było to badanie oparte na zdarzeniach. Jednym z wymogów prowadzenia tego badania była obserwacja co najmniej 1500 pacjentów przez okres 3 lat. Leczenie tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę w ramach badania przerwano z powodu zależnego od dawki zwiększonego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), a pacjentom z tej grupy badania zmieniono dawkę na 5 mg dwa razy na dobę. W przypadku pacjentów z grupy leczenia tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę dane zebrane przed zmianą i po zmianie dawki zostały przeanalizowane w ich pierwotnie randomizowanej grupie leczenia. Badanie nie spełniło kryterium „non-inferiority” dla głównego porównania skojarzonych dawek tofacytynibu z inhibitorem TNF, ponieważ górna granica 95% CI dla HR przekroczyła wcześniej określone kryterium „non-inferiority” o wartości 1,8 dla ocenianych MACE i ocenianych nowotworów złośliwych z wyjątkiem NMSC. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Wyniki dla rozpoznanych przypadków MACE, rozpoznanych nowotworów złośliwych z wyjątkiem NMSC i wybranych innych zdarzeń przedstawiono poniżej. MACE (w tym zawał mięśnia sercowego) oraz żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) U pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano zwiększenie, w porównaniu z leczeniem inhibitorem TNF, częstości występowania niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego. U pacjentów leczonych tofacytynibem zaobserwowano zwiększoną, zależną od dawki, częstość ŻChZZ w porównaniu z pacjentami leczonymi inhibitorem TNF (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 14: Częstość występowania i współczynnik ryzyka dla MACE, zawału mięśnia sercowego i żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Tofacytynib, 5 mg dwa razyna dobę Tofacytynib, 10 mg dwa razyna dobęa Wszystkie dawki tofacytynibub Inhibitor TNF (TNFi) MACEc IR (95% CI) na 100 PY 0,91 (0,67; 1,21) 1,05 (0,78; 1,38) 0,98 (0,79; 1,19) 0,73 (0,52; 1,01) HR (95% CI) vs TNFi 1,24 (0,81; 1,91) 1,43 (0,94; 2,18) 1,33 (0,91; 1,94) MI ze skutkiem śmiertelnvmc IR (95% CI) na 100PY 0,00 (0,00; 0,07) 0,06 (0,01; 0,18) 0,03 (0,01; 0,09) 0,06 (0,01; 0,17) HR (95% CI) vs TNFi 0,00 (0,00; Inf) 1,03 (0,21; 5,11) 0,50 (0,10; 2,49) MI bez skutku śmiertelnegoc IR (95% CI) na 100 PY 0,37 (0,22; 0,57) 0,33 (0,19; 0,53) 0,35 (0,24; 0,48) 0,16 (0,07; 0,31) HR (95% CI) vs TNFi 2,32 (1,02; 5,30) 2,08 (0,89; 4,86) 2,20 (1,02; 4,75) ŻChZZd IR (95% CI) na 100 PY 0,33 (0,19; 0,53) 0,70 (0,49; 0,99) 0,51 (0,38; 0,67) 0,20 (0,10; 0,37) HR (95% CI) vs TNFi 1,66 (0,76; 3,63) 3,52 (1,74; 7,12) 2,56 (1,30; 5,05) ZPd IR (95% CI) na 100 PY 0,17 (0,08; 0,33) 0,50 (0,32; 0,74) 0,33 (0,23; 0,46) 0,06 (0,01; 0,17) HR (95% CI) vs TNFi 2,93 (0,79; 10,83) 8,26 (2,49; 27,43) 5,53 (1,70; 18,02) ZŻGd IR (95% CI) na 100 PY 0,21 (0,11; 0,38) 0,31 (0,17; 0,51) 0,26 (0,17; 0,38) 0,14 (0,06; 0,29) HR (95% CI) vs TNFi 1,54 (0,60; 3,97) 2,21 (0,90; 5,43) 1,87 (0,81; 4,30) CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne a Grupa leczona tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę obejmuje dane od pacjentów, u których w wyniku modyfikacji badania zmieniono leczenie tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę na tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę. b Łącznie tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę i tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę. c Na podstawie zdarzeń występujących w trakcie leczenia lub w ciągu 60 dni od przerwania leczenia. d Na podstawie zdarzeń występujących w trakcie leczenia lub w ciągu 28 dni od przerwania leczenia. Skróty: MACE = poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe, MI = zawał mięśnia sercowego, ŻchZZ = żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, ZP = zatorowość płucna, ZŻG = zakrzepica żył głębokich, TNF = czynnik martwicy nowotworu, IR = częstość występowania, HR = współczynnik ryzyka, CI = przedział ufności, PY = pacjentolata, Inf = nieskończoność Następujące czynniki predykcyjne rozwoju zawału mięśnia sercowego (ze skutkiem śmiertelnym i bez skutku śmiertelnego) zidentyfikowano z zastosowaniem modelu wielozmiennego Coxa z selekcją wsteczną: wiek ≥ 65 lat, płeć męska, palenie tytoniu obecnie lub w przeszłości, cukrzyca w wywiadzie oraz choroba wieńcowa w wywiadzie (która obejmuje zawał mięśnia sercowego, chorobę wieńcową, stabilną dusznicę bolesną lub zabiegi w obszarze tętnic wieńcowych) (patrz punkty 4.4 i 4.8). CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Nowotwory złośliwe U pacjentów leczonych tofacytynibem zaobserwowano zwiększenie, w porównaniu do leczenia inhibitorem TNF, występowania nowotworów złośliwych z wyjątkiem NMSC, zwłaszcza raka płuca i chłoniaka, oraz zwiększenie częstości występowania NMSC. Tabela 15: Częstość występowania i współczynnik ryzyka dla nowotworów złośliwych a CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Tofacytynib, 5 mg dwa razy na dobę Tofacytynib, 10 mg dwa razy na dobęb Wszystkie dawki tofacytynibuc Inhibitor TNF (TNFi) CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Nowotwory złośliwe z wyjątkiem NMSC IR (95% CI) na 100 PY 1,13 (0,87; 1,45) 1,13 (0,86; 1,45) 1,13 (0,94; 1,35) 0,77 (0,55; 1,04) HR (95% CI) vs TNFi 1,47 (1,00; 2,18) 1,48 (1,00; 2,19) 1,48 (1,04; 2,09) Rak płuca IR (95% CI) na 100 PY 0,23 (0,12; 0,40) 0,32 (0,18; 0,51) 0,28 (0,19; 0,39) 0,13 (0,05; 0,26) HR (95% CI) vs TNFi 1,84 (0,74; 4,62) 2,50 (1,04; 6,02) 2,17 (0,95; 4,93) Chłoniak IR (95% CI) na 100 PY 0,07 (0,02; 0,18) 0,11 (0,04; 0,24) 0,09 (0,04; 0,17) 0,02 (0,00; 0,10) HR (95% CI) vs TNFi 3,99 (0,45; 35,70) 6,24 (0,75; 51,86) 5,09 (0,65; 39,78) NMSC IR (95% CI) na 100 PY 0,61 (0,41; 0,86) 0,69 (0,47; 0,96) 0,64 (0,50; 0,82) 0,32 (0,18; 0,52) HR (95% CI) vs TNFi 1,90 (1,04; 3,47) 2,16 (1,19; 3,92) 2,02 (1,17; 3,50) CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne a Dla nowotworów złośliwych, z wyjątkiem NMSC, raka płuc i chłoniaka, na podstawie zdarzeń występujących w trakcie leczenia lub po jego przerwaniu aż do końca badania. Dla NMSC na podstawie zdarzeń występujących w trakcie leczenia lub w ciągu 28 dni od przerwania leczenia. b Grupa leczenia tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę obejmuje dane od pacjentów, u których w wyniku modyfikacji badania zmieniono leczenie tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę na tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę. c Skojarzone leczenie tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę i tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę. Skróty: NMSC = niemelanocytowy nowotwór skóry, TNF = czynnik martwicy nowotworu, IR = częstość występowania, HR = współczynnik ryzyka, CI = przedział ufności, PY = pacjentolata Zidentyfikowano następujące czynniki predykcyjne rozwoju nowotworów złośliwych z wyjątkiem NMSC z zastosowaniem modelu wielozmiennego Coxa z selekcją wsteczną: wiek ≥ 65 lat oraz palenie tytoniu obecnie lub w przeszłości (patrz punkty 4.4 i 4.8). CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Śmiertelność U pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano większą śmiertelność niż u pacjentów leczonych inhibitorami TNF. Śmiertelność była głównie spowodowana zdarzeniami sercowo-naczyniowymi, zakażeniami i nowotworami złośliwymi. Tabela 16: Częstość występowania i współczynnik ryzyka dla śmiertelności a CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobęb Tofacytynib w dowolnej dawcec Inhibitor TNF (TNFi) Zgon (z dowolnej przyczyny) IR (95% CI) na 100 PY 0,50 (0,33; 0,74) 0,80 (0,57; 1,09) 0,65 (0,50; 0,82) 0,34 (0,20; 0,54) HR (95% CI) vs TNFi 1,49 (0,81; 2,74) 2,37 (1,34; 4,18) 1,91 (1,12; 3,27) Zakażenia zakończone zgonem IR (95% CI) na 100 PY 0,08 (0,02; 0,20) 0,18 (0,08; 0,35) 0,13 (0,07; 0,22) 0,06 (0,01; 0,17) HR (95% CI) vs TNFi 1,30 (0,29; 5,79) 3,10 (0,84; 11,45) 2,17 (0,62; 7,62) Zdarzenia sercowo- naczyniowe zakończone zgonem IR (95% CI) na 100 PY 0,25 (0,13; 0,43) 0,41 (0,25; 0,63) 0,33 (0,23; 0,46) 0,20 (0,10; 0,36) HR (95% CI) vs TNFi 1,26 (0,55; 2,88) 2,05 (0,96; 4,39) 1,65 (0,81; 3,34) Nowotwory złośliwe zakończone zgonem IR (95% CI) na 100 PY 0,10 (0,03; 0,23) 0,00 (0,00; 0,08) 0,05 (0,02; 0,12) 0,02 (0,00; 0,11) HR (95% CI) vs TNFi 4,88 (0,57; 41,74) 0 (0,00; Inf) 2,53 (0,30; 21,64) CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne a Na podstawie zdarzeń występujących w trakcie leczenia lub w ciągu 28 dni od przerwania leczenia b Grupa leczenia tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę obejmuje dane od pacjentów, którzy w wyniku modyfikacji badania przeszli z tofacytynibu 10 mg dwa razy na dobę na tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę. c Łącznie tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę i tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę Skróty: TNF = czynnik martwicy nowotworu, IR = częstość występowania, HR = współczynnik ryzyka, CI = przedział ufności, PY = pacjentolata, Inf = nieskończoność Łuszczycowe zapalenie stawów Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych oceniano w 2 randomizowanych badaniach klinicznych fazy III , prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem dorosłych pacjentów z aktywnym ŁZS (≥ 3 obrzęknięte i ≥ 3 bolesne stawy). CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Jednym z kryteriów kwalifikacji było rozpoznanie aktywnej łuszczycy plackowatej podczas wizyty przesiewowej. W przypadku obu badań pierwszorzędowymi punktami końcowymi były odsetek pacjentów z uzyskaną odpowiedzią ACR20 i zmiana wartości wskaźnika HAQ-DI w stosunku do wartości wyjściowej w 3. miesiącu. W badaniu PsA-I (OPAL BROADEN) oceniano 422 pacjentów, u których wcześniej wystąpiła niewystarczająca odpowiedź (z powodu braku skuteczności lub nietolerancji) na jeden z leków z grupy csDMARD (MTX w przypadku 92,7% pacjentów); u 32,7% pacjentów w tym badaniu wystąpiła w przeszłości niewystarczająca odpowiedź na > 1 lek z grupy csDMARD lub 1 lek z grupy csDMARD i ukierunkowany molekularnie syntetyczny DMARD (ang. tsDMARD – targeted synthetic disease- modifying antirheumatic drug). Kryteria włączenia do badania OPAL BROADEN nie zezwalały na udział pacjentów wcześniej leczonych inhibitorami TNF. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Wszyscy pacjenci musieli otrzymywać jednocześnie 1 lek z grupy csDMARD; 83,9% pacjentów otrzymywało jednocześnie MTX, 9,5% pacjentów otrzymywało jednocześnie sulfasalazynę, 5,7% pacjentów otrzymywało jednocześnie leflunomid. Mediana czasu od rozpoznania ŁZS wyniosła 3,8 roku. Na początku badania u 79,9% pacjentów stwierdzono zapalenie przyczepów ścięgien i więzadeł, a u 56,2% pacjentów zapalenie palców. Pacjenci zrandomizowani do grup leczonych tofacytynibem otrzymywali przez 12 miesięcy tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub 10 mg dwa razy na dobę. Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo zostali w 3. miesiącu badania przydzieleni w warunkach zaślepienia do grupy otrzymującej do 12. miesiąca tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub grupy otrzymującej do 12. miesiąca tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej adalimumab (grupy kontrolnej otrzymującej substancję czynną) otrzymywali ten produkt w dawce 40 mg podskórnie raz na 2 tygodnie przez 12 miesięcy. W badaniu PsA II (OPAL BEYOND) oceniano 394 pacjentów, u których przerwano stosowanie inhibitora TNF z powodu braku skuteczności lub nietolerancji; u 36,0% pacjentów wystąpiła w przeszłości niewystarczająca odpowiedź na > 1 biologiczny DMARD. Wszyscy pacjenci musieli otrzymywać jednocześnie 1 lek z grupy csDMARD; 71,6% pacjentów otrzymywało jednocześnie MTX, 15,7% pacjentów otrzymywało jednocześnie sulfasalazynę, 8,6% pacjentów otrzymywało jednocześnie leflunomid. Mediana czasu od rozpoznania ŁZS wyniosła 7,5 roku. Na początku badania u 80,7% pacjentów stwierdzono zapalenie przyczepów ścięgien i więzadeł, a u 49,2% pacjentów zapalenie palców. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci zrandomizowani do grup leczonych tofacytynibem otrzymywali przez 6 miesięcy tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub 10 mg dwa razy na dobę. Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo zostali w 3. miesiącu badania przydzieleni w warunkach zaślepienia do grupy otrzymującej do 6. miesiąca tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub grupy otrzymującej do 6. miesiąca tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę. Objawy przedmiotowe i podmiotowe Leczenie tofacytynibem spowodowało w 3. miesiącu badania znaczne złagodzenie niektórych objawów ŁZS, co oceniono na podstawie kryteriów odpowiedzi ACR20 w porównaniu z placebo. Wyniki oceny skuteczności dla istotnych ocenianych punktów końcowych przedstawiono w tabeli 17. Tabela 17: Odsetek pacjentów z ŁZS, u których uzyskano odpowiedź kliniczną i średnią zmianę w stosunku do wartości wyjściowej w badaniach OPAL BROADEN i OPAL BEYOND CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie konwencjonalnymi syntetycznymi DMARDa (nieleczeni wcześniej TNFi) Pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie TNFib OPAL BROADEN OPAL BEYONDc Badana grupa Placebo Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę Adalimumab 40 mgsc. co drugi tydzień Placebo Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę N 105 107 106 131 131 ACR20Miesiąc 3 33% 50%d,* 52%* 24% 50%d,*** Miesiąc 6 nd. 59% 64% nd. 60% Miesiąc 12 nd. 68% 60% – – ACR50Miesiąc 3 10% 28%e,** 33%*** 15% 30%e,* Miesiąc 6 nd. 38% 42% nd. 38% Miesiąc 12 nd. 45% 41% – – ACR70Miesiąc 3 5% 17%e,* 19%* 10% 17% Miesiąc 6 nd. 18% 30% nd. 21% Miesiąc 12 nd. 23% 29% – – ∆LEIf Miesiąc 3 -0,4 -0,8 -1,1* -0,5 -1,3* Miesiąc 6 nd. -1,3 -1,3 nd. -1,5 Miesiąc 12 nd. -1,7 -1,6 – – ∆DSSf Miesiąc 3 -2,0 -3,5 -4,0 -1,9 -5,2* Miesiąc 6 nd. -5,2 -5,4 nd. -6,0 Miesiąc 12 nd. -7,4 -6,1 – – PASI75gMiesiąc 3 15% 43%d,*** 39%** 14% 21% Miesiąc 6 nd. 46% 55% nd. 34% Miesiąc 12 nd. 56% 56% – – CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne * nominalna wartość p ≤ 0,05; ** nominalna wartość p < 0,001; *** nominalna wartość p < 0,0001 dla grupy otrzymującej aktywny lek w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w 3. miesiącu Skróty: BSA = powierzchnia ciała (ang. body surface area); ∆LEI = zmiana wartości wskaźnika stopnia nasilenia zapalenia przyczepów ścięgien i więzadeł Leeds (ang. Leeds Enthesitis Index) w porównaniu z wartością wyjściową; ∆DSS = zmiana nasilenia zapalenia palców w porównaniu z wartością wyjściową; ACR20/50/70 = poprawa ≥20%, 50%, 70% wg kryteriów Amerykańskiego Kolegium Reumatologii (ang. ACR - American College of Rheumatology); csDMARD = konwencjonalny syntetyczny lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby; N = liczba zrandomizowanych i leczonych pacjentów; nd. = nie dotyczy z powodu braku dostępnych danych w grupie otrzymującej placebo po upływie 3. miesiąca, ponieważ w 3. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne miesiącu badania pacjenci z tej grupy zostali przydzieleni do grupy otrzymującej tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub grupy otrzymującej tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę; sc. = podskórnie; TNFi = inhibitor czynnika martwicy nowotworu; PASI = indeks PASI (ang. Psoriasis Area and Severity Index) oceniający stopień nasilenia zmian łuszczycowych; PASI75 = zmniejszenie o ≥ 75% stopnia nasilenia zmian łuszczycowych wg wskaźnika PASI a Niewystarczająca odpowiedź na co najmniej 1 csDMARD z powodu braku skuteczności leczenia i (lub) jego nietolerancji. b Niewystarczająca odpowiedź na co najmniej 1 TNFi z powodu braku skuteczności leczenia i (lub) jego nietolerancji. c Badanie OPAL BEYOND trwało 6 miesięcy. d Uzyskano istotność statystyczną na poziomie globalnym przy p ≤ 0,05 zgodnie z ustaloną wcześniej określoną procedurą testową. e Uzyskano istotność statystyczną w ramach kryteriów ACR (ACR50 i ACR70) przy p ≤ 0,05 zgodnie z ustaloną wcześniej procedurą testową. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne f Dotyczy pacjentów, u których wartość wyjściowa wynosiła > 0. g Dotyczy pacjentów, u których wartość wyjściowa BSA wynosiła ≥ 3%, a wartość wskaźnika PASI > 0. Zarówno u pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami TNF, jak i tych z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie tymi inhibitorami, którzy otrzymywali tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, uzyskano istotnie wyższe odsetki odpowiedzi ACR20 w 3. miesiącu badania niż w grupie otrzymującej placebo. Analiza wieku, płci, rasy, oceny aktywności choroby na początku badania i podtypu ŁZS nie wykazała różnic w odpowiedzi na leczenie tofacytynibem. Liczba pacjentów z okaleczającym zapaleniem stawów lub z zapaleniem stawów z zajęciem szkieletu osiowego była zbyt mała, aby można było przeprowadzić wiarygodną statystycznie ocenę. Istotne statystycznie odsetki odpowiedzi ACR20 zaobserwowano u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę w obu badaniach już w drugim tygodniu (pierwsza ocena po rozpoczęciu badania) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniu OPAL BROADEN minimalną aktywność choroby (ang. MDA, minimal disease activity) w 3. miesiącu badania uzyskano u 26,2%, 25,5% i 6,7% pacjentów leczonych, odpowiednio, tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę, adalimumabem i placebo [różnica w uzyskanym wyniku pomiędzy tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę a placebo wyniosła 19,5% (95% CI: 9,9; 29,1)]. W badaniu OPAL BEYOND MDA uzyskano u 22,9 % i 14,5% pacjentów leczonych, odpowiednio, tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę i placebo. Jednakże wynik uzyskany w grupie leczonej tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę nie był w tym przypadku nominalnie istotny statystycznie [różnica w uzyskanym wyniku w porównaniu z placebo wyniosła 8,5% (95% CI: -1,0; 17,8) w 3. miesiącu badania]. Odpowiedź radiologiczna W badaniu klinicznym OPAL BROADEN progresję strukturalnych uszkodzeń stawów oceniano radiologicznie, korzystając ze skali Sharpa zmodyfikowanej przez van der Heijde (ang. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne mTSS - modified Total Sharp Score), a odsetek pacjentów z progresją radiologiczną (zwiększenie wartości mTSS względem wartości wyjściowej większe niż 0,5) oceniano w 12. miesiącu. W 12. miesiącu u 96% i 98% pacjentów otrzymujących, odpowiednio, tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę i adalimumab w dawce 40 mg podskórnie raz na 2 tygodnie nie stwierdzono progresji radiologicznej (zwiększenia wartości mTSS względem wartości wyjściowej mniejsze niż lub równe 0,5). Ocena sprawności fizycznej i jakości życia związana ze stanem zdrowia Poprawę sprawności fizycznej mierzono za pomocą wskaźnika HAQ-DI. U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę w 3. miesiącu badania wykazano większą poprawę sprawności fizycznej (p ≤ 0,05) względem wartości wyjściowych niż u pacjentów otrzymujących placebo (patrz tabela 18). Tabela 18: Zmiana wartości wskaźnika HAQ-DI w porównaniu z wartością wyjściową w badaniach OPAL BROADEN i OPAL BEYOND dotyczących ŁZS CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Zmiana wyliczonej metodą najmniejszych kwadratów średniej wartości wskaźnika HAQ-DI w porównaniu z wartością wyjściową Pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie konwencjonalnymi syntetycznymiDMARDa (nieleczeni wcześniej TNFi) Pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie TNFib OPAL BROADEN OPAL BEYOND Badana grupa Placebo Tofacytynib 5 mg dwa razyna dobę Adalimumab 40 mgsc. co drugi tydzień Placebo Tofacytynib 5 mg dwa razyna dobę N 104 107 106 131 129 Miesiąc 3 -0.18 -0,35c,* -0,38* -0,14 -0,39c,*** Miesiąc 6 nd. -0,45 -0,43 nd. -0,44 Miesiąc 12 nd. -0,54 -0,45 nd. nd. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne * nominalna wartość p ≤ 0,05; *** nominalna wartość p < 0,0001 dla grupy otrzymującej aktywny lek w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w 3. miesiącu Skróty: DMARD = lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby; HAQ-DI = wskaźnik niepełnosprawności kwestionariusza oceny stanu zdrowia (Health Assessment Questionnaire Disability Index); N = łączna liczba pacjentów w analizie statystycznej; sc. = podskórnie; TNFi = inhibitor czynnika martwicy nowotworu a Niewystarczająca odpowiedź na co najmniej 1 konwencjonalny, syntetyczny lek z grupy DMARD (csDMARD) z powodu braku skuteczności leczenia i/lub jego nietolerancji. b Niewystarczająca odpowiedź na co najmniej 1 inhibitor TNF (TNFi) z powodu braku skuteczności leczenia i/lub jego nietolerancji. c Uzyskano istotność statystyczną na poziomie globalnym przy p ≤ 0,05 zgodnie z ustaloną wcześniej określoną procedurą testową. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Odsetek odpowiedzi HAQ-DI (zdefiniowanej jako spadek uzyskanej wartości o ≥ 0,35 względem wartości wyjściowej) w 3. miesiącu w badaniach OPAL BROADEN i OPAL BEYOND wyniósł, odpowiednio, 53% i 50% u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, 31% i 28%, odpowiednio, u pacjentów otrzymujących placebo i 53% u pacjentów otrzymujących adalimumab w dawce 40 mg podskórnie raz na 2 tygodnie (tylko badanie OPAL BROADEN). Jakość życia związaną ze stanem zdrowia oceniano za pomocą kwestionariusza SF-36v2, natomiast zmniejszenie nasilenia zmęczenia oceniano za pomocą kwestionariusza FACIT-F. Pacjenci otrzymujący tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę w 3. miesiącu badania wykazywali większą poprawę względem wartości wyjściowych w zakresie domeny sprawności fizycznej (ang . physical functioning domain) ocenianej za pomocą kwestionariusza SF-36v2, stanu zdrowia fizycznego (ang. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne physical component summary) ocenianego za pomocą kwestionariusza SF-36v2 oraz zmęczenia ocenianego za pomocą kwestionariusza FACIT-F w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w badaniach OPAL BROADEN i OPAL BEYOND (nominalna p ≤ 0,05). Poprawa względem wartości wyjściowych w zakresie SF-36v2 i FACIT-F utrzymywała się do 6. miesiąca (badania OPAL BROADEN i OPAL BEYOND) oraz do 12. miesiąca (badanie OPAL BROADEN). Pacjenci otrzymujący tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę wykazywali większe złagodzenie dolegliwości bólowych związanych z zapaleniem stawów (nasilenie bólu oceniano za pomocą wizualnej skali analogowej w zakresie wartości 0–100) w porównaniu z wartościami wyjściowymi w 2. tygodniu (pierwsza ocena przeprowadzona po rozpoczęciu badania) do 3. miesiąca w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniach OPAL BROADEN i OPAL BEYOND (nominalna wartość p ≤ 0,05). CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Program badań klinicznych nad tofacytynibem mający na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania obejmował jedno badanie potwierdzające prowadzone z grupą kontrolną otrzymującą placebo (badanie AS-I). Badanie AS-I było trwającym 48 tygodni badaniem klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomiazacją, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w którym wzięło udział 269 dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią (niewystarczającą odpowiedzią kliniczną lub nietolerancją) na co najmniej 2 niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Pacjentów zrandomizowano do grupy leczonej tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub do grupy otrzymującej placebo przez 16 tygodni leczenia prowadzonego w warunkach ślepej próby, po którym to okresie przez dodatkowe 32 tygodnie wszystkich pacjentów leczono tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów biorących udział w badaniu występowała czynna postać choroby określona na podstawie wskaźnika aktywności zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa BASDAI (ang. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ) i uzyskanego wyniku oceny bólu pleców (pytanie 2 formularza BASDAI) o wartości równej lub większej niż 4 pomimo leczenia NLPZ, kortykosteroidami lub DMARD. U około, odpowiednio, 7% i 21% pacjentów stosowano jednocześnie metotreksat lub sulfasalazynę od początku badania do 16. tygodnia. Pacjenci mogli otrzymywać stałą małą dawkę kortykosteroidów podawanych doustnie (otrzymywało je 8,6% pacjentów) i (lub) NLPZ (otrzymywało je 81,8% pacjentów) od początku badania do 48. tygodnia. U 22% pacjentów nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi na leczenie 1 lub 2 inhibitorami TNF. Pierwszorzędowym punktem końcowym była ocena odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedź ASAS20 w 16. tygodniu. Odpowiedź kliniczna W 16. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę uzyskano większą poprawę w zakresie odpowiedzi ASAS20 i ASAS40 niż u pacjentów otrzymujących placebo (tabela 19). U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę odpowiedzi te utrzymywały się od 16. tygodnia do 48. tygodnia. Tabela 19: Odpowiedzi ASAS20 i ASAS40 w 16. tygodniu, badanie AS-I CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo (N=136) Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę (N=133) Różnica w stosunku do placebo (95% CI) Odpowiedź ASAS20*, % 29 56 27 (16, 38)** Odpowiedź ASAS40*, % 13 41 28 (18, 38)** CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne * monitorowana pod kątem błędu pierwszego rodzaju ** p < 0,0001 Skuteczność tofacytynibu wykazano u pacjentów wcześniej nieleczonych bDMARD oraz u pacjentów leczonych wcześniej TNF z niewystarczającą odpowiedzią lub bDMARD (przy braku niewystarczającej odpowiedzi) (tabela 20). Tabela 20. Odpowiedzi ASAS20 i ASAS40 (%) według historii leczenia w 16. tygodniu, badanie AS- I CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Wcześniejsze leczenie Punkt końcowy dotyczący oceny skuteczności ASAS20 ASAS40 Placebo N Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobę N Różnica w stosunku do placebo (95% CI) Placebo N Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobęN Różnica w stosunku do placebo (95% CI) Pacjenci nieleczeni 105 102 28 105 102 31 wcześniej bDMARD (15, 41) (19, 43) Pacjenci z TNFi-IR lub 31 31 23 31 31 19 leczeni bDMARD (1, 44) (2, 37) (non-IR) CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne ASAS20 = poprawa w stosunku do wartości wyjściowej ≥ 20% i wzrost o ≥ 1 jednostkę w co najmniej 3 domenach w skali od 0 do 10 oraz brak pogorszenia o ≥ 20% i ≥ 1 jednostkę w pozostałej domenie; ASAS40 = poprawa w stosunku do wartości wyjściowej o ≥ 40% i ≥ 2 jednostki w co najmniej 3 domenach w skali od 0 do 10 i brak pogorszenia w pozostałej domenie; bDMARD = biologiczny lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (ang. biologic disease-modifying anti- rheumatic drug ); CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); non-IR = brak niewystarczającej odpowiedzi (ang. non- inadequate response ); TNFi-IR = niewystarczająca odpowiedź na inhibitor czynnika martwicy nowotworu (ang. tumour necrosis factor inhibitor inadequate response ). Większą poprawę w zakresie poszczególnych komponentów odpowiedzi ASAS i innych parametrów aktywności choroby w 16. tygodniu zaobserwowano u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę niż u pacjentów otrzymujących placebo. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Wyniki przedstawiono w tabeli 21. U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę poprawa utrzymywała się od 16. tygodnia do 48. tygodnia. Tabela 21: Komponenty odpowiedzi ASAS i inne parametry aktywności choroby w 16. tygodniu, badanie AS-I CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo (N=136) Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę(N=133) Wartość wyjściowa (średnia) Tydzień 16. (zmiana wartości LSM w stosunku do wartościwyjściowej) Wartość wyjściowa (średnia) Tydzień 16. (zmiana wartości LSM w stosunku do wartościwyjściowej) Różnica w stosunku do placebo (95% CI) Komponenty odpowiedzi ASAS  Ogólna ocena 7,0 -0,9 6,9 -2,5 -1,6 aktywnościchoroby dokonana (-2,07; -1,05)** przez pacjenta (0‒ 10)a,*  Ogólny ból 6,9 -1,0 6,9 -2,6 -1,6 kręgosłupa (0‒10)a,* (-2,10; -1,14)**  BASFI 5,9 -0,8 5,8 -2,0 -1,2 (0‒10)b,* (-1,66; -0,80)**  Stan zapalny (0‒ 6,8 -1,0 6,6 -2,7 -1,7 10)c,* (-2,18; -1,25)** Wynik w skali BASDAId 6,5 -1,1 6,4 -2,6 -1,4(-1,88; -1,00)** BASMIe,* 4,4 -0,1 4,5 -0,6 -0,5(-0,67; -0,37)** hsCRPf,* (mg/dl) 1,8 -0,1 1,6 -1,1 -1,0(-1,20; -0,72)** ASDAScrpg,* 3,9 -0,4 3,8 -1,4 -1,0(-1,16; -0,79)** CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne * monitorowana pod kątem błędu pierwszego rodzaju ** p < 0,0001 a mierzona w skali numerycznej, przy czym 0 = nieaktywny przebieg choroby lub brak bólu a 10 = bardzo aktywny przebieg choroby lub najsilnielszy ból b Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (wskaźnik funkcjonalny ZZSK) określany za pomocą skali numerycznej, gdzie 0 = łatwo a 10 = niemożliwe c Stan zapalny określany jest jako średnia z dwóch samoocen sztywności zgłaszanych przez pacjenta w skali BASDAI. d ogólny wynik uzyskany w skali BASDAI (ang. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) e wskaźnik BASMI (ang. Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index ) f białko C-reaktywne wysokiej czułości g wskaźnik ASDAS (ang. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score ) uwzględniający stężenie białka C-reaktywnego LSM = średnia najmniejszych kwadratów (ang. least squares mean ) Inne wyniki dotyczące stanu zdrowia U pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę uzyskano większą poprawę w 16. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu w stosunku do wartości wyjściowych w zakresie wyniku uzyskanego w kwestionariuszu jakości życia pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa ASQoL (ang. Ankylosing Spondylitis Quality of Life ) (-4,0 wobec -2,0) oraz całkowitego wyniku uzyskanego w skali zmęczenia kwestionariusza funkcjonalnej oceny terapii chorób przewlekłych FACIT-F (ang. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue ) (6,5 wobec 3,1) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo ( p < 0,001). U pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę w 16. tygodniu uzyskiwano konsekwentnie lepsze wyniki w porównaniu z wartościami wyjściowymi w zakresie poziomu aktywności fizycznej (PCS, ang. Physical Component Summary ) kwestionariusza oceny jakości życia zależnej od stanu zdrowia SF-36v2 (ang. Short Form Health Survey version 2 ) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych w leczeniu dorosłych pacjentów z czynną postacią WZJG o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim (z wynikiem w skali Mayo mieszczącym się w zakresie od 6 do 12 punktów, wynikiem w podskali badania endoskopowego ≥ 2 punktów oraz wynikiem w podskali krwawienia z odbytnicy ≥ 1 punktu) oceniano w 3 wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z randomizacją prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby: 2 identycznych badaniach dotyczących leczenia indukującego (OCTAVE Induction 1 i OCTAVE Induction 2), a następnie w 1 badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego (OCTAVE Sustain). Pacjenci zakwalifikowani do badania byli wcześniej poddawani leczeniu co najmniej 1 lekiem konwencjonalnym (w tym kortykosteroidami, immunomodulatorami i (lub) inhibitorem TNF), które zakończyło się niepowodzeniem. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci mogli jednocześnie przyjmować ustalone dawki aminosalicylanów i kortykosteroidów (prednizonu w dawce dobowej nieprzekraczającej 25 mg lub równoważną dawkę innego kortykosteroidu) pod warunkiem stopniowego zmniejszania dawki kortykosteroidu do całkowitego zaprzestania jego stosowania w ciągu 15 tygodni od włączenia do badania dotyczącego leczenia podtrzymującego. Pacjenci z WZJG przyjmowali tofacytynib w monoterapii (to znaczy bez jednoczesnego stosowania leków biologicznych i immunosupresyjnych). Tabela 22 zawiera dodatkowe informacje dotyczące istotnych aspektów konstrukcji badania oraz charakterystyki badanej populacji. Tabela 22: Badania kliniczne III fazy tofacytynibu w dawkach 5 mg i 10 mg przyjmowanych dwa razy na dobę u pacjentów z WZJG CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne OCTAVE Induction 1 OCTAVE Induction 2 OCTAVE Sustain Badane grupy (stosunek randomizacji) Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę Placebo(4:1) Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę Placebo(4:1) Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę Placebo(1 : 1 : 1) Liczba pacjentów włączonych do badania 598 541 593 Czas trwania badania 8 tygodni 8 tygodni 52 tygodnie Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności Remisja Remisja Remisja Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym Utrzymująca się wolna od kortykosteroidów remisja u pacjentów z remisjąchoroby na początku badania CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne OCTAVE Induction 1 OCTAVE Induction 2 OCTAVE Sustain Niepowodzenie wcześniejszego leczenia inhibitorami TNF 51,3% 52,1% 44,7% Niepowodzenie wcześniejszego leczeniakortykosteroidami 74,9% 71,3% 75,0% Niepowodzenie wcześniejszego leczenia lekamiimmunosupresyjnymi 74,1% 69,5% 69,6% Stosowanie kortykosteroidówna początku badania 45,5% 46,8% 50,3% CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Skróty: TNFi = inhibitor czynnika martwicy nowotworu; WZJG = wrzodziejące zapalenie jelita grubego Ponadto skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tofacytynibu oceniano w otwartym długoterminowym badaniu kontynuacyjnym (OCTAVE Open). Do udziału w badaniu OCTAVE Open kwalifikowali się pacjenci, którzy ukończyli jedno z badań dotyczących leczenia indukującego (OCTAVE Induction 1 lub OCTAVE Induction 2), ale u których nie uzyskano odpowiedzi klinicznej, oraz pacjenci, którzy ukończyli badanie dotyczące leczenia podtrzymującego (OCTAVE Sustain) lub byli zmuszeni wycofać się z niego z powodu niepowodzenia leczenia. Pacjenci z badania OCTAVE Induction 1 lub OCTAVE Induction 2, u których nie uzyskano odpowiedzi klinicznej po upływie 8 tygodni w badaniu OCTAVE Open, byli z niego wyłączani. Jednym z wymogów przystąpienia do badania OCTAVE Open było stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów przed rozpoczęciem badania. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Dane dotyczące skuteczności leczenia indukującego (OCTAVE Induction 1 i OCTAVE Induction 2) Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniach OCTAVE Induction 1 i OCTAVE Induction 2 był odsetek pacjentów, u których wystąpiła remisja w 8. tygodniu, a kluczowym drugorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z poprawą wyglądu błony śluzowej w 8. tygodniu w badaniu endoskopowym. Remisję zdefiniowano jako remisję kliniczną (całkowity wynik uzyskany w skali Mayo ≤ 2 punktów oraz brak w którejkolwiek z podskal wyniku > 1 punktu) oraz wynik uzyskany w podskali krwawienia z odbytnicy równy 0. Poprawę wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako wynik w podskali badania endoskopowego równy 0 lub 1. W obu badaniach remisję, poprawę wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym oraz odpowiedź kliniczną w 8. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu badania uzyskano u znacznie większego odsetka pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę niż u pacjentów otrzymujących placebo, co przedstawia tabela 23. Wyniki oceny skuteczności oparte na interpretacji wyników badań endoskopowych w poszczególnych ośrodkach badawczych pokrywały się z wynikami oceny skuteczności opartymi na interpretacji wyników badań endoskopowych na poziomie centralnym. Tabela 23. Odsetek pacjentów, u których osiągnięto punkty końcowe dotyczące skuteczności w 8. tygodniu (badanie OCTAVE Induction 1 i badanie OCTAVE Induction 2) CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Badanie OCTAVE Induction 1 Centralna interpretacja wyników badańendoskopowych Lokalna interpretacja wyników badańendoskopowych Punkt końcowy Placebo Tofacytynib 10 mgdwa razy nadobę Placebo Tofacytynib 10 mgdwa razy nadobę N = 122 N = 476 N = 122 N = 476 Remisjaa 8,2% 18,5%‡ 11,5% 24,8%‡ Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowymb 15,6% 31,3%† 23,0% 42,4%* Normalizacja wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowymc 1,6% 6,7%‡ 2,5% 10,9%‡ Odpowiedź klinicznad 32,8% 59,9%* 34,4% 60,7%* Badanie OCTAVE Induction 2 Centralna interpretacja wyników badańendoskopowych Lokalna interpretacja wyników badańendoskopowych Punkt końcowy Placebo Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobę Placebo Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobę N = 112 N = 429 N = 112 N = 429 Remisjaa 3,6% 16,6%† 5,4% 20,7%† Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowymb 11,6% 28,4%† 15,2% 36,4%* Normalizacja wyglądu błonyśluzowej w badaniu endoskopowymc 1,8% 7,0%‡ 0,0% 9,1%‡ Odpowiedź klinicznad 28,6% 55,0%* 29,5% 58,0%* CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne * p < 0,0001; † p < 0,001; ‡ p < 0,05 N = liczba pacjentów poddanych analizie a. Pierwszorzędowy punkt końcowy: Remisję zdefiniowano jako remisję kliniczną (wynik uzyskany w skali Mayo ≤ 2 punktów oraz brak w którejkolwiek z podskal wyniku > 1 punktu) oraz wynik uzyskany w podskali krwawienia z odbytnicy równy 0. b. Kluczowy drugorzędowy punkt końcowy: Poprawę wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako wynik w podskali Mayo badania endoskopowego równy 0 (prawidłowa błona śluzowa lub nieczynna postać choroby) lub 1 (przekrwienie błony śluzowej, słabo widoczna siatka naczyniowa). c. Normalizację wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako wynik w podskali Mayo badania endoskopowego równy 0. d. Odpowiedź kliniczną zdefiniowano jako obniżenie wartości wyniku w skali Mayo o ≥ 3 punkty i o ≥ 30% w stosunku do wartości wyjściowej przy jednoczesnym obniżeniu wartości w podskali krwawienia z odbytnicy o ≥ 1 punkt lub uzyskanie całkowitego wyniku 0 lub 1 w podskali krwawienia z odbytnicy. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne W obu podgrupach pacjentów, niezależnie od niepowodzenia wcześniejszego leczenia inhibitorami TNF, poprawę w wyglądzie błony śluzowej w badaniu endoskopowym w 8. tygodniu uzyskano u większego odsetka pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę niż u pacjentów otrzymujących placebo. Ta różnica w wynikach oceny skuteczności leczenia pokrywała się w obu podgrupach (tabela 24). Tabela 24. Odsetek pacjentów, u których osiągnięto pierwszorzędowy oraz kluczowy drugorzędowy punkt końcowy w 8. tygodniu w podziale na podgrupy leczenia inhibitorami TNF (badanie OCTAVE Induction 1 oraz OCTAVE Induction 2, centralna interpretacja wyników badań endoskopowych) CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Badanie OCTAVE Induction 1 Punkt końcowy Placebo N = 122 Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobę N = 476 Remisjaa Z niepowodzeniem wcześniejszego leczenia inhibitorami TNF 1,6% (1/64) 11,1% (27/243) Bez niepowodzenia wcześniejszego leczenia inhibitoramiTNFb 15,5%(9/58) 26,2%(61/233) Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowymc Z niepowodzeniem wcześniejszego leczenia inhibitorami TNF 6,3% (4/64) 22,6% (55/243) Bez niepowodzenia wcześniejszego leczenia inhibitorami TNFb 25,9% (15/58) 40,3% (94/233) Badanie OCTAVE Induction 2 Punkt końcowy Placebo N = 112 Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobę N = 429 Remisjaa Z niepowodzeniem wcześniejszego leczenia inhibitorami TNF 0,0% (0/60) 11,7% (26/222) Bez niepowodzenia wcześniejszego leczenia inhibitoramiTNFb 7,7%(4/52) 21,7%(45/207) Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowymc Z niepowodzeniem wcześniejszego leczenia inhibitorami TNF 6,7% (4/60) 21,6% (48/222) Bez niepowodzenia wcześniejszego leczenia inhibitorami TNFb 17,3% (9/52) 35,7% (74/207) CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne TNF = czynnik martwicy nowotworów (ang. tumour necrosis factor); N = liczba pacjentów poddanych analizie a. Remisję zdefiniowano jako remisję kliniczną (wynik uzyskany w skali Mayo ≤ 2 punktów oraz brak w którejkolwiek z podskal wyniku > 1 punktu) oraz wynik uzyskany w podskali krwawienia z odbytnicy równy 0. b. w tym pacjenci nieleczeni wcześniej inhibitorami TNF c. Poprawę wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako wynik w podskali Mayo badania endoskopowego równy 0 (prawidłowa błona śluzowa lub nieczynna postać choroby) lub 1 (przekrwienie błony śluzowej, słabo widoczna siatka naczyniowa). Już w 2. tygodniu, czyli podczas najwcześniejszej wizyty planowej w ramach badania, i podczas każdej kolejnej wizyty obserwowano istotne różnice w zakresie zmian dotyczących krwawienia z odbytnicy, częstości oddawania stolca oraz częściowych wyników w skali Mayo w stosunku do wartości wyjściowych między pacjentami leczonymi tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę a pacjentami otrzymującymi placebo. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Badanie dotyczące leczenia podtrzymującego (OCTAVE Sustain) Pacjenci, którzy ukończyli 8-tygodniowe badanie dotyczące leczenia indukującego i u których uzyskano odpowiedź kliniczną, zostali ponownie zrandomizowani w ramach badania OCTAVE Sustain; na początku badania OCTAVE Sustain choroba utrzymywała się w stanie remisji u 179 z 593 (30,2%) pacjentów. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu OCTAVE Sustain był odsetek pacjentów z remisją choroby w 52. tygodniu. Dwoma kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi były odsetek pacjentów, u których wystąpiła poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym w 52. tygodniu, oraz odsetek pacjentów z utrzymującą się remisją bez stosowania kortykosteroidów zarówno w 24., jak i w 52. tygodniu spośród pacjentów z remisją choroby na początku badania OCTAVE Sustain. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkty końcowe, w tym remisję, poprawę wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym, normalizację wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym, utrzymywanie się odpowiedzi klinicznej, remisję u pacjentów z remisją choroby na początku badania oraz utrzymującą się remisję bez stosowania kortykosteroidów w 24. i 52. tygodniu badania u pacjentów z remisją choroby na początku badania, osiągnięto u znacznie większego odsetka pacjentów przyjmujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę i tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę niż u pacjentów otrzymujących placebo, co przedstawia tabela 25. Tabela 25. Odsetek pacjentów, u których osiągnięto punkty końcowe dotyczące skuteczności w 52. tygodniu (OCTAVE Sustain) CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Centralna interpretacja wyników badań endoskopowych Lokalna interpretacja wyników badań endoskopowych Punkt końcowy Placebo N = 198 Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobęN = 198 Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobęN = 197 Placebo N = 198 Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobęN = 198 Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobęN = 197 Remisjaa 11,1% 34,3%* 40,6%* 13,1% 39,4%* 47,7%* Poprawa wyglądu błony śluzowejw badaniu endoskopowymb 13,1% 37,4%* 45,7%* 15,7% 44,9%* 53,8%* Normalizacja wyglądu błonyśluzowej w badaniu endoskopowymc 4,0% 14,6%** 16,8%* 5,6% 22,2%* 29,4%* Utrzymywanie się odpowiedziklinicznejd 20,2% 51,5%* 61,9%* 20,7% 51,0%* 61,4%* Remisja u pacjentów z remisją choroby napoczątku badaniaa,f 10,2% 46,2%* 56,4%* 11,9% 50,8%* 65,5%* Utrzymująca się remisja bez stosowania kortykosteroidóww 24. i 52. tygodniu badaniau pacjentów zremisją choroby na początku badaniae,f 5,1% 35,4%* 47,3%* 11,9% 47,7%* 58,2%* CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Centralna interpretacja wyników badań endoskopowych Lokalna interpretacja wyników badań endoskopowych Punkt końcowy Placebo N = 198 Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobęN = 198 Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobęN = 197 Placebo N = 198 Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobęN = 198 Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobęN = 197 Remisja bez stosowania kortykosteroidów u pacjentów przyjmujących kortykosteroidy napoczątku badaniaa,g 10,9% 27,7%† 27,6%† 13,9% 32,7%† 31,0%† CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne * p < 0,0001; **p < 0,001; †p < 0,05 dla tofacytynibu w porównaniu z placebo N = liczba pacjentów poddanych analizie a. Remisję zdefiniowano jako remisję kliniczną (wynik uzyskany w skali Mayo ≤ 2 punktów oraz brak w którejkolwiek z podskal wyniku > 1 punktu) oraz wynik uzyskany w podskali krwawienia z odbytnicy równy 0. b. Poprawę wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako wynik w podskali Mayo badania endoskopowego równy 0 (prawidłowa błona śluzowa lub nieaktywna postać choroby) lub 1 (przekrwienie błony śluzowej, słabo widoczna siatka naczyniowa). c. Normalizację wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako wynik w podskali Mayo badania endoskopowego równy 0. d. Utrzymywanie się odpowiedzi klinicznej zdefiniowano jako zmniejszenie wartości wyniku w skali Mayo w stosunku do wartości wyjściowej w badaniu dotyczącym leczenia indukującego (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) o ≥ 3 punkty i o ≥ 30% przy jednoczesnym zmniejszeniu wartości wyniku w podskali krwawienia z odbytnicy o ≥ 1 punkt lub uzyskanie wyniku 0 lub 1 w podskali krwawienia z odbytnicy. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Na początku badania dotyczącego leczenia podtrzymującego OCTAVE Sustain u wszystkich pacjentów musiała występować odpowiedź kliniczna. e. Utrzymująca się remisja bez stosowania kortykosteroidów została zdefiniowana jako choroba w stanie remisji i nieprzyjmowanie kortykosteroidów przez co najmniej 4 tygodnie przed wizytą zarówno w 24., jak i 52. tygodniu. f. N = 59 w grupie otrzymującej placebo, N = 65 w grupie otrzymującej tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę, N = 55 w grupie otrzymującej tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę g. N = 101 w grupie otrzymującej placebo, N = 101 w grupie otrzymującej tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę, N = 87 w grupie otrzymującej tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę W obu podgrupach pacjentów, niezależnie od niepowodzenia uprzedniego leczenia inhibitorami TNF, punkty końcowe, w tym remisja, poprawa w wyglądzie błony śluzowej w badaniu endoskopowym lub utrzymująca się remisja bez stosowania kortykosteroidów zarówno w 24., jak i w 52. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu u pacjentów z remisją choroby na początku badania, zostały osiągnięte w 52. tygodniu badania OCTAVE Sustain u większego odsetka pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub 10 mg dwa razy na dobę niż u pacjentów otrzymujących placebo (tabela 26). W podgrupie pacjentów bez wcześniejszego niepowodzenia terapii inhibitorami TNF ta różnica w wynikach oceny skuteczności leczenia w porównaniu z placebo była podobna zarówno u pacjentów przyjmujących tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę, jak i tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę. W podgrupie pacjentów z wcześniejszym niepowodzeniem leczenia inhibitorami TNF zaobserwowana różnica w wynikach oceny skuteczności leczenia w porównaniu z placebo była liczebnie większa u pacjentów przyjmujących tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę niż tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę o 9,7–16,7 punktu procentowego w obrębie pierwszorzędowego i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych. Tabela 26. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Odsetek pacjentów, u których osiągnięto pierwszorzędowy oraz kluczowe drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności w 52. tygodniu w podziale na podgrupy leczenia inhibitorami TNF (badanie OCTAVE Sustain, centralna interpretacja wyników badań endoskopowych) CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkt końcowy Placebo N = 198 Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobę N = 198 Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobę N = 197 Remisjaa Z niepowodzeniem wcześniejszego 10/89 20/83 34/93 leczenia inhibitorami TNF (11,2%) (24,1%) (36,6%) Bez niepowodzenia wcześniejszego 12/109 48/115 46/104 leczenia inhibitorami TNFb (11,0%) (41,7%) (44,2%) Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowymc Z niepowodzeniem wcześniejszego 11/89 25/83 37/93 leczenia inhibitorami TNF (12,4%) (30,1%) (39,8%) Bez niepowodzenia wcześniejszego 15/109 49/115 53/104 leczenia inhibitorami TNFb (13,8%) (42,6%) (51,0%) Utrzymująca się remisja bez stosowania kortykosteroidów w 24. i 52. tygodniu badania u pacjentów z remisją choroby na początku badaniad Z niepowodzeniem wcześniejszego 1/21 4/18 7/18 leczenia inhibitorami TNF (4,8%) (22,2%) (38,9%) Bez niepowodzenia wcześniejszego 2/38 19/47 19/37 leczenia inhibitorami TNFb (5,3%) (40,4%) (51,4%) CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne TNF = czynnik martwicy nowotworów (ang. tumour necrosis factor); N = liczba pacjentów poddanych analizie a. Remisję zdefiniowano jako remisję kliniczną (wynik uzyskany w skali Mayo ≤ 2 punktów oraz brak w którejkolwiek z podskal wyniku > 1 punktu) oraz wynik uzyskany w podskali krwawienia z odbytnicy równy 0. b. w tym pacjenci nieleczeni wcześniej inhibitorami TNF c. Poprawę wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako wynik w podskali Mayo badania endoskopowego równy 0 (prawidłowa błona śluzowa lub nieczynna postać choroby) lub 1 (przekrwienie błony śluzowej, słabo widoczna siatka naczyniowa). d. Utrzymująca się remisja bez stosowania kortykosteroidów została zdefiniowana jako choroba w stanie remisji i nieprzyjmowanie kortykosteroidów przez co najmniej 4 tygodnie przed wizytą zarówno w 24., jak i 52. tygodniu. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne W obu grupach przyjmujących tofacytynib odsetek pacjentów, u których leczenie nie powiodło się, był niższy w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w każdym punkcie czasowym, począwszy od 8. tygodnia – pierwszego punktu czasowego, w którym oceniano niepowodzenie leczenia, co ilustruje rysunek 2. 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 TOFACYTYNIB 10 mg 2x/d 0,2 0,1 0,0 TOFACYTYNIB 5 mg 2 ×/d TOFACYTYNIB 10 mg 2 ×/d PLACEBO CZAS DO NIEPOWODZENIA LECZENIA (TYGODNIE) TOFACYTYNIB 5 mg 2x/d PLACEBO CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne ODSETEK OSÓB, U KTÓRYCH WYSTĄPIŁO ZDARZENIE Rysunek 2. Czas do niepowodzenia leczenia w badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego OCTAVE Sustain (krzywe Kaplana-Meiera) p < 0,0001 dla tofacytynibu 5 mg dwa razy na dobę w porównaniu z placebo p < 0,0001 dla tofacytynibu 10 mg dwa razy na dobę w porównaniu z placebo 2×/d = dwa razy na dobę Niepowodzenie leczenia zdefiniowano jako zwiększenie wyniku w skali Mayo o ≥ 3 punkty w stosunku do wartości wyjściowej w badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego przy jednoczesnym zwiększeniu wyniku w podskali krwawienia z odbytnicy o ≥ 1 punkt oraz zwiększenie wyniku w podskali badania endoskopowego o ≥ 1 punkt, co daje całkowity wynik w podskali badania endoskopowego ≥ 2 punkty po co najmniej 8-tygodniowym okresie leczenia w badaniu. Wyniki związane ze stanem zdrowia i jakością życia W badaniach dotyczących leczenia indukującego (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) stosowanie tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę prowadziło, w porównaniu z placebo, do uzyskania większej poprawy w stosunku do wyjściowej sumarycznej punktacji komponenty fizycznej (PCS, ang. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne physical component summary) oraz sumarycznej punktacji komponenty psychicznej (MCS, ang. mental component summary), a także we wszystkich 8 domenach kwestionariusza SF-36. W badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego (OCTAVE Sustain) stosowanie tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub w dawce 10 mg dwa razy na dobę prowadziło, w porównaniu z placebo, do dłuższego utrzymywania się poprawy w zakresie PCS i MCS oraz we wszystkich 8 domenach SF-36 w 24. tygodniu i w 52. tygodniu. W badaniach dotyczących leczenia indukującego (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) stosowanie tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę prowadziło, w porównaniu z placebo, do uzyskania w 8. tygodniu badania większej poprawy w stosunku do wartości wyjściowej w zakresie łącznej liczby punktów oraz punktów w poszczególnych 4 domenach kwestionariusza IBDQ (ang. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) (dolegliwości jelitowe, ogólnoustrojowe funkcjonowanie organizmu, funkcjonowanie emocjonalne i funkcjonowanie społeczne). W badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego (OCTAVE Sustain) stosowanie tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub w dawce 10 mg dwa razy na dobę prowadziło, w porównaniu z placebo, do dłuższego utrzymywania się poprawy w zakresie łącznej liczby punktów oraz punktów w poszczególnych 4 domenach kwestionariusza IBDQ w 24. tygodniu i w 52. tygodniu. Zarówno w badaniach dotyczących leczenia indukującego, jak i badaniach dotyczących leczenia podtrzymującego również obserwowano poprawę, w porównaniu z placebo, w liczbie punktów uzyskiwanych w 5-wymiarowym kwestionariuszu EuroQoL (EQ-5D) oraz w różnych domenach kwestionariusza WPAI-UC (ang. Work Productivity and Activity Impairment), badającego wydajność pracy oraz pogorszenie aktywności. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Otwarte badanie kontynuacyjne (OCTAVE Open) Pacjenci, u których w jednym z badań dotyczących leczenia indukującego (OCTAVE Induction 1 lub OCTAVE Induction 2) nie uzyskano odpowiedzi klinicznej po upływie 8 tygodni tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę, zostali dopuszczeni do udziału w otwartym badaniu kontynuacyjnym (OCTAVE Open). Po upływie dodatkowych 8 tygodni leczenia tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę w badaniu OCTAVE Open u 53% (154/293) pacjentów uzyskano odpowiedź kliniczną, a u 14% (42/293) pacjentów remisję. U pacjentów, u których w jednym z badań dotyczących leczenia indukującego (OCTAVE Induction 1 lub OCTAVE Induction 2) uzyskano odpowiedź kliniczną w wyniku leczenia tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę, lecz po zmniejszeniu dawki tofacytynibu do 5 mg dwa razy na dobę lub przerwaniu leczenia w badaniu OCTAVE Sustain (to znaczy randomizacji do grupy otrzymującej placebo) nastąpiło niepowodzenie leczenia, dawkę tofacytynibu w badaniu OCTAVE Open zwiększono do 10 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Po upływie 8 tygodni leczenia tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę w badaniu OCTAVE Open remisję uzyskano u 35% (20/58) pacjentów przyjmujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę w badaniu OCTAVE Sustain oraz u 40% (40/99) pacjentów, którym przestano podawać ten produkt w badaniu OCTAVE Sustain. W 12. miesiącu badania OCTAVE Open remisję uzyskano u odpowiednio 52% (25/48) oraz 45% (37/83) wspomnianych pacjentów. Ponadto w 12. miesiącu badania OCTAVE Open u 74% (48/65) pacjentów, u których uzyskano remisję pod koniec badania OCTAVE Sustain w wyniku leczenia tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub 10 mg dwa razy na dobę, choroba pozostawała w stanie remisji podczas stosowania tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań tofacytynibu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w innych rzadszych typach młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów oraz we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów i młodzieńcze ŁZS Program badań klinicznych III fazy dotyczących stosowania tofacytynibu w leczeniu MIZS składał się z jednego zakończonego badania III fazy [badanie JIA-I (A3921104)] i jednego trwającego długoterminowego badania przedłużonego (LTE, ang. long-term extension) (A3921145). Do badań tych włączono następujące podgrupy pacjentów z MIZS: pacjentów z zapaleniem wielostawowym z czynnikiem reumatoidalnym (RF+) lub bez czynnika reumatoidalnego (RF-), pacjentów z rozszerzającym zapaleniem nielicznostawowym oraz pacjentów z ogólnoustrojowym MIZS z czynną postacią zapalenia stawów, ale bez aktualnych objawów ogólnoustrojowych (dane uzyskane w tych podgrupach określono jako zbiór danych dotyczących wielostawowego MIZS), a także dwie oddzielne podgrupy: pacjentów z młodzieńczym ŁZS oraz pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych (ERA, ang. enthesitis-related arthritis). CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Jednakże do populacji, w której oceniano skuteczność w leczeniu wielostawowego MIZS, włączono wyłącznie pacjentów z zapaleniem wielostawowym z czynnikiem reumatoidalnym (RF+) lub bez czynnika reumatoidalnego (RF-), albo pacjentów z rozszerzającym zapaleniem nielicznostawowym; w podgrupie pacjentów z ogólnoustrojowym MIZS z czynną postacią zapalenia stawów, ale bez aktualnych objawów ogólnoustrojowych uzyskano niejednoznaczne wyniki. Pacjenci z młodzieńczym ŁZS zostali uwzględnieni jako oddzielna podgrupa, w której oceniano skuteczność, natomiast pacjentów z ERA nie uwzględniono w analizie skuteczności. Wszyscy pacjenci kwalifikujący się do badania JIA-I otrzymywali tofacytynib w postaci tabletek powlekanych, podawany w dawce 5 mg dwa razy na dobę metodą otwartej próby lub tofacytynib w postaci roztworu doustnego w dawce równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej dwa razy na dobę przez 18 tygodni (faza początkowa). CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci, którzy uzyskali odpowiedź co najmniej ACR30 w leczeniu MIZS pod koniec fazy prowadzonej metodą otwartej próby, zostali zrandomizowani (w stosunku 1:1) do grupy aktywnie leczonej tofacytynibem w postaci tabletek powlekanych w dawce 5 mg lub tofacytynibem w postaci roztworu doustnego, albo do grupy otrzymującej placebo w 26- tygodniowej fazie badania prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Pacjenci, którzy nie uzyskali odpowiedzi ACR30 w leczeniu MIZS pod koniec fazy początkowej prowadzonej metodą otwartej próby lub u których wystąpił pojedynczy epizod zaostrzenia choroby w dowolnym momencie badania, zostali wykluczeni z udziału w badaniu. Łącznie do fazy początkowej prowadzonej metodą otwartej próby włączono 225 pacjentów. Spośród tych pacjentów, 173 (76,9%) kwalifikowało się do randomizacji do fazy prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby, do grupy aktywnie leczonej tofacytynibem w postaci tabletek powlekanych w dawce 5 mg lub tofacytynibem w postaci roztworu doustnego w dawce równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej dwa razy na dobę (n=88), albo do grupy otrzymującej placebo (n=85). CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Pięćdziesięciu ośmiu (65,9%) pacjentów w grupie leczonej tofacytynibem i 58 (68,2%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo przyjmowało MTX podczas fazy prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby, co było dozwolone, ale nie było wymagane w protokole. Stu trzydziestu trzech pacjentów z wielostawowym MIZS (z zapaleniem wielostawowym z czynnikiem reumatoidalnym (RF+) lub bez czynnika reumatoidalnego (RF-), lub z rozszerzającym zapaleniem nielicznostawowym) oraz 15 pacjentów z młodzieńczym ŁZS zrandomizowano do fazy badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby i uwzględniono w przedstawionych poniżej analizach skuteczności. Objawy przedmiotowe i podmiotowe W badaniu JIA-I zaostrzenie choroby w 44. tygodniu wystąpiło u znacznie mniejszego odsetka pacjentów z wielostawowym MIZS leczonych tofacytynibem w postaci tabletek powlekanych, podawanym w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub tofacytynibem w postaci roztworu doustnego w dawce równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej dwa razy na dobę, w porównaniu z pacjentami z wielostawowym MIZS, którym podawano placebo. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne U znacznie większego odsetka pacjentów z wielostawowym MIZS leczonych tofacytynibem w postaci tabletek powlekanych 5 mg lub tofacytynibem w postaci roztworu doustnego uzyskano odpowiedzi ACR 30, 50 i 70 w leczeniu MIZS w 44. tygodniu, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (tabela 27). Wyniki dotyczące odsetka pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie choroby, oraz odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedzi ACR 30, 50 i 70 w leczeniu MIZS, były lepsze w grupie leczonej tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę niż w grupie otrzymującej placebo w następujących podtypach MIZS: zapalenia wielostawowego RF+, zapalenia wielostawowego RF-, rozszerzającego zapalenia nielicznostawowego oraz młodzieńczego ŁZS i pokrywały się z wynikami uzyskanymi dla całej populacji badania. Wyniki dotyczące odsetka pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie choroby, oraz odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedzi ACR 30, 50 i 70 w leczeniu MIZS, były lepsze w grupie pacjentów z wielostawowym MIZS leczonej tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z MTX w 1. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne dniu [n=101 (76%)] oraz tofacytynibem w monoterapii [n=32 (24%)] niż w grupie otrzymującej placebo. Ponadto wyniki dotyczące odsetka pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie choroby, oraz odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedzi ACR30, 50 i 70 w leczeniu MIZS, biorąc pod uwagę pacjentów z wielostawowym MIZS leczonych wcześniej bDMARD [n=39 (29%)] i nieleczonych wcześniej bDMARD [n=94 (71%)], były również lepsze w grupie pacjentów otrzymującej tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu JIA-I, w 2. tygodniu fazy początkowej prowadzonej metodą otwartej próby, odsetek pacjentów z wielostawowym MIZS, u których uzyskano odpowiedź ACR30 w leczeniu MIZS, wyniósł 45,03%. Tabela 27: Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności u pacjentów z wielostawowym MIZS w 44. tygodniu* w badaniu JIA-I (wszystkie wartości p < 0,05) CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Pierwszorzędowy punkt końcowy (monitorowany pod kątem błędupierwszego rodzaju) Grupa poddawana leczeniu Odsetek pacjentów, u których wystąpiło zaostrzeniechoroby Różnica (%) względem placebo (95% CI) Wystąpienie zaostrzenia choroby Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobę (N=67) 28% -24,7 (-40,8; -8,5) Placebo (N=66) 53% Drugorzędowy punkt końcowy (monitorowany pod kątem błędupierwszego rodzaju) Grupa poddawana leczeniu Odsetek odpowiedzi Różnica (%) względem placebo (95% CI) ACR30 w leczeniu MIZS Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę(N=67) 72% 24,7 (8,50; 40,8) Placebo (N=66) 47% ACR50 w leczeniu MIZS Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobę (N=67) 67% 20,2 (3,72; 36,7) Placebo (N=66) 47% ACR70 w leczeniu MIZS Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę (N=67) 55% 17,4 (0,65; 34,0) Placebo (N=66) 38% Drugorzędowy punkt końcowy (monitorowany pod kątem błędupierwszego rodzaju) Grupa poddawana leczeniu Średnia wyliczona metodą LS (SEM) Różnica (%) względem placebo (95% CI) Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej we wskaźniku niepełnosprawności CHAQ w fazie badania prowadzonej metodąpodwójnie ślepej próby Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobę (N=67; n=46) -0,11 (0,04) -0,11 (-0,22; -0,01) Placebo (N=66; n=31) 0,00 (0,04) CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne ACR = American College of Rheumatology; CHAQ = Childhood Health Assessment Questionnaire; CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. least squares ); n = liczba pacjentów, u których występowały objawy podczas wizyty; N = całkowita liczba pacjentów; MIZS = młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów; SEM = błąd standardowy średniej (ang. standard error of the mean ) * 26-tygodniowa faza prowadzona metodą podwójnie ślepej próby trwała od 18. tygodnia do 44. tygodnia włącznie, z uwzględnieniem dnia randomizacji i po nim. Punkty końcowe monitorowane pod kątem błędu pierwszego rodzaju są testowane w następującej kolejności: zaostrzenie choroby, ACR50 w leczeniu MIZS, ACR30 w leczeniu MIZS, ACR70 w leczeniu MIZS, wskaźnik niepełnosprawności CHAQ. W badaniu JIA-I, w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby, każdy z elementów składowych odpowiedzi ACR w leczeniu MIZS wykazywał znaczącą poprawę w stosunku do wartości wyjściowej w fazie badania prowadzonej metodą otwartej próby (dzień 1.) w 24. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu i 44. tygodniu u pacjentów z wielostawowym MIZS leczonych tofacytynibem w postaci roztworu doustnego w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub w dawce równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej dwa razy na dobę, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Sprawność fizyczna i jakość życia związana ze stanem zdrowia Zmiany w poziomie sprawności fizycznej w badaniu JIA-I mierzono za pomocą wskaźnika niepełnosprawności CHAQ. Średnia zmiana w wynikach wskaźnika niepełnosprawności CHAQ w 44. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowej w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów z wielostawowym MIZS była znacząco mniejsza w grupie pacjentów leczonych tofacytynibem w postaci tabletek powlekanych w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub tofacytynibem w postaci roztworu doustnego w dawce równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej dwa razy na dobę, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (tabela 27). CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne Średnią zmianę w wynikach wskaźnika niepełnosprawności CHAQ w stosunku do wartości wyjściowej w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby przypisano na korzyść tofacytynibu podawanego w dawce 5 mg dwa razy na dobę w porównaniu z placebo w leczeniu następujących podtypów MIZS: zapalenia wielostawowego RF+, zapalenia wielostawowego RF-, rozszerzającego zapalenia nielicznostawowego oraz młodzieńczego ŁZS. Wyniki te pokrywały się z wynikami uzyskanymi dla całej badanej populacji. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Profil PK tofacytynibu charakteryzuje się szybkim wchłanianiem (maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu 0,5–1 godziny), szybką eliminacją (okres półtrwania wynosi około 3 godzin) i proporcjonalnym do dawki zwiększeniem ekspozycji ogólnoustrojowej. Stężenia w stanie stacjonarnym są osiągane w czasie 24–48 godzin, przy czym akumulacja po podaniu dwa razy na dobę jest znikoma. Wchłanianie i dystrybucja Tofacytynib jest dobrze wchłaniany, a biodostępność drogą doustną wynosi 74%. Jednoczesne podawanie tofacytynibu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu nie powodowało zmian wartości AUC, natomiast wartość C max zmniejszała się o 32%. W badaniach klinicznych tofacytynib był podawany niezależnie od posiłku. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji wynosi 87 l. Około 40% krążącego tofacytynibu wiąże się z białkami osocza. Tofacytynib wiąże się głównie z albuminami i nie wydaje się, aby wiązał się z kwaśną  1-glikoproteiną. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakokinetyczne Tofacytynib rozprowadza się równomiernie pomiędzy krwinkami czerwonymi a osoczem. Metabolizm i eliminacja Biorąc pod uwagę mechanizmy klirensu, tofacytynib jest w około 70% metabolizowany w wątrobie i w 30% wydalany przez nerki w formie leku macierzystego. Tofacytynib jest głównie metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 z niewielkim udziałem izoenzymu CYP2C19. W badaniu z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie produktu leczniczego u ludzi ponad 65% całkowitej ilości krążących izotopów promieniotwórczych przypadało na niezmienioną substancję czynną, natomiast pozostałe 35% pochodziło od 8 metabolitów, z których każdy stanowił mniej niż 8% całkowitej radioaktywności. Wszystkie metabolity wykrywano u zwierząt i przewiduje się, że są one 10-krotnie słabszymi inhibitorami kinaz JAK1/3 niż tofacytynib. Nie stwierdzono konwersji stereochemicznej w próbkach ludzkich. Aktywność farmakologiczną wykazuje cząsteczka macierzysta tofacytynibu. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakokinetyczne Badania in vitro wskazują, że tofacytynib w klinicznie istotnych stężeniach jest substratem MDR1, natomiast nie jest substratem białka oporności raka piersi (BCRP), OATP1B1/1B3 ani OCT1/2. Farmakokinetyka u pacjentów Aktywność enzymatyczna enzymów CYP u pacjentów z RZS jest zmniejszona z powodu występowania przewlekłego zapalenia. U pacjentów z RZS klirens tofacytynibu po podaniu doustnym nie zmienia się wraz z czasem, co oznacza, że leczenie tofacytynibem nie normalizuje aktywności enzymów CYP. Populacyjna analiza farmakokinetyczna przeprowadzona u pacjentów z RZS wykazała, że ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) na tofacytynib u pacjentów o skrajnych masach ciała (40 kg, 140 kg) była podobna (w granicach 5%) do ekspozycji odnotowanej u pacjentów o wadze 70 kg. Oszacowano, że u pacjentów w wieku 80 lat wartość AUC zwiększyła się o mniej niż 5% w porównaniu do wartości odnotowanej u pacjentów o średniej wieku 55 lat. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakokinetyczne Oszacowano, że wartość AUC u kobiet była o 7% mniejsza w porównaniu do wartości występującej u mężczyzn. Dostępne dane wykazały również, że nie występują znaczące różnice w wartości AUC tofacytynibu pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej i pochodzenia azjatyckiego. Zaobserwowano w przybliżeniu liniową zależność między masą ciała a objętością dystrybucji, co objawiało się większymi wartościami C max i niższymi wartościami C min u pacjentów o mniejszej masie. Nie uważa się jednak, aby ta różnica była istotna klinicznie. Szacuje się, że zmienność pomiędzy pacjentami (procentowy współczynnik zmienności) w wartościach AUC tofacytynibu wynosi około 27%. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z aktywnym ŁZS, u pacjentów z WZJG o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego oraz u pacjentów z ZZSK pokrywały się z wynikami u pacjentów z RZS. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakokinetyczne Zaburzenia czynności nerek U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny 50–80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30– 49 ml/min) oraz ciężkimi (klirens kreatyniny <30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek występowały większe o, odpowiednio, 37%, 43% i 123% wartości AUC w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2) . U osób ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wpływ dializy na całkowity klirens tofacytynibu był stosunkowo niewielki. Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg średnie wartości AUC u osób z ESRD uzyskane na podstawie stężeń mierzonych w dzień bez dializy były o około 40% (90% przedział ufności: 1,5%–95%) większe w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania tofacytynibu u pacjentów z wyjściowymi wartościami klirensu kreatyniny (oszacowanymi za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta) mniejszymi niż 40 ml/min (patrz punkt 4.2). CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakokinetyczne Zaburzenia czynności wątroby U osób z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha) i umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby występowały większe o, odpowiednio, 3% i 65% wartości AUC w porównaniu do wartości występujących u osób z prawidłową czynnością wątroby. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania tofacytynibu u osób z ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4), ani u pacjentów z dodatnim wynikiem testu na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Interakcje Tofacytynib nie jest inhibitorem ani induktorem izoenzymów CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4) i nie jest inhibitorem izoenzymów UGTs (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 ani UGT2B7). Tofacytynib nie jest inhibitorem MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 ani MRP w klinicznie istotnych stężeniach. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakokinetyczne Porównanie farmakokinetyki tabletek o przedłużonym uwalnianiu i tabletek powlekanych Wykazano równoważność parametrów farmakokinetycznych (AUC i C max ) tofacytynibu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę i tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych 5 mg dwa razy na dobę. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów W populacyjnej analizie farmakokinetycznej opartej na wynikach uzyskanych zarówno dla tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych, podawanego w dawce 5 mg dwa razy na dobę, jak i tofacytynibu w postaci roztworu doustnego w dawce równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej dwa razy na dobę, wykazano, że klirens i objętość dystrybucji tofacytynibu zmniejszały się wraz ze zmniejszaniem masy ciała u pacjentów z MIZS. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakokinetyczne Dostępne dane wskazują, że nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na tofacytynib (AUC) w zależności od wieku, rasy, płci, typu pacjenta lub nasilenia objawów choroby na początku badania. Zmienność międzyosobniczą (% współczynnik zmienności) w (AUC) oszacowano na około 24%. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych obserwowano wpływ na układ odpornościowy i krwiotwórczy, który przypisywany był właściwościom farmakologicznym (hamowaniem aktywności JAK) tofacytynibu. Wtórne skutki leczenia immunosupresyjnego, takie jak zakażenia bakteryjne i wirusowe oraz występowanie chłoniaków zostały zaobserwowane po stosowaniu klinicznie istotnych dawek. Chłoniaka zaobserwowano u 3 z 8 dorosłych małp przy 6- lub 3-krotnym poziomie ekspozycji klinicznej na tofacytynib (AUC niezwiązanej frakcji u ludzi po dawce 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę) i u żadnej z 14 młodych małp przy 5- lub 2,5-krotnym poziomie ekspozycji klinicznej na dawkę 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę. Ekspozycję u małp na poziomie dawkowania, po którym nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL) w postaci chłoniaków, stwierdzono w przybliżeniu przy 1- lub 0,5-krotnym poziomie ekspozycji na dawkę 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Inne ustalenia dotyczące dawek przekraczających poziom ekspozycji u ludzi odnosiły się między innymi do wpływu leczenia na wątrobę i przewód pokarmowy. Na podstawie wyników szeregu badań in vitro i in vivo dotyczących mutacji genetycznych i aberracji chromosomalnych stwierdzono, że tofacytynib nie ma działania mutagennego ani genotoksycznego. Potencjalne działanie rakotwórcze tofacytynibu oceniano w 6-miesięcznym badaniu dotyczącym rakotwórczości u myszy transgenicznych rasH2 i w 2-letnim badaniu dotyczącym rakotwórczości u szczurów. Nie odnotowano działania rakotwórczego tofacytynibu u myszy przy ekspozycji 38 lub 19 razy przekraczającej poziom ekspozycji klinicznej na dawki 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę. U szczurów obserwowano występowanie guzów z komórek śródmiąższowych jądra (komórek Leydiga). Niezłośliwe guzy z komórek Leydiga u szczurów nie są powiązane z ryzykiem występowania guzów z komórek Leydiga u ludzi. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U samic szczurów obserwowano występowanie zimowiaka (nowotworu powstającego z brunatnej tkanki tłuszczowej) przy ekspozycji co najmniej 83 lub 41 razy przekraczającej kliniczny poziom ekspozycji na dawki 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę. Przy ekspozycji 187 lub 94 razy przekraczającej kliniczny poziom ekspozycji na dawki 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę u samic szczurów obserwowano występowanie łagodnych grasiczaków. Tofacytynib wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików, jak również miał wpływ na płodność samic szczurów (zmniejszenie odsetka ciąż; zmniejszenie liczby ciałek żółtych, miejsc zagnieżdżenia zarodków i żywych płodów oraz zwiększenie liczby wczesnych resorpcji), przebieg porodu oraz rozwój okołoporodowy i pourodzeniowy potomstwa. Tofacytynib nie wykazywał wpływu na płodność samców, ani na ruchliwość i stężenie plemników. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Tofacytynib przenikał do mleka karmiących samic szczurów w stężeniach około 2-krotnie większych niż stężenie tego produktu leczniczego w surowicy występujące po 1 do 8 godzinach od podania dawki. W badaniach przeprowadzonych na młodych szczurach i małpach nie stwierdzono związanego ze stosowaniem tofacytynibu wpływu na rozwój kości ani u samców, ani u samic, przy ekspozycji podobnej do uzyskiwanej po podaniu zatwierdzonych dawek u ludzi. W badaniach prowadzonych na młodych zwierzętach nie uzyskano żadnych obserwacji związanych ze stosowaniem tofacytynibu, które sugerowałyby większą wrażliwość populacji młodych osobników w porównaniu z dorosłymi osobnikami. W badaniu dotyczącym płodności młodych szczurów nie stwierdzono toksyczności rozwojowej, szkodliwego wpływu na dojrzewanie płciowe ani toksycznego wpływu na reprodukcję (zdolność kojarzenia się w pary i płodność) po osiągnięciu dojrzałości płciowej. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W jednomiesięcznym badaniu prowadzonym na młodych szczurach i 39-tygodniowym badaniu prowadzonym na młodych małpach zaobserwowano, że stosowanie tofacytynibu wpływa na parametry immunologiczne i hematologiczne w sposób zgodny z hamowaniem aktywności JAK1/3 i JAK2. Te działania niepożądane były odwracalne i pokrywały się z działaniami obserwowanymi również u dorosłych zwierząt przy podobnej ekspozycji. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki celuloza mikrokrystaliczna laktoza jednowodna kroskarmeloza sodowa magnezu stearynian Otoczka tabletki hypromeloza 6cP (E 464) tytanu dwutlenek (E 171) laktoza jednowodna makrogol 3350 triacetyna indygokarmin (E 132) (wyłącznie dawka 10 mg) błękit brylantowy (E 133) (wyłącznie dawka 10 mg) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania XELJANZ 5 mg tabletki powlekane Butelki z HDPE ze środkiem osuszającym w postaci żelu krzemionkowego i z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci zawierające 60 lub 180 tabletek powlekanych. Blistry Aluminium/PVC/Aluminium zawierające 14 tabletek powlekanych. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg Dane farmaceutyczne Każde opakowanie zawiera 56, 112 lub 182 tabletek powlekanych. XELJANZ 10 mg tabletki powlekane Butelki z HDPE ze środkiem osuszającym w postaci żelu krzemionkowego i z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci zawierające 60 lub 180 tabletek powlekanych. Blistry Aluminium/PVC/Aluminium zawierające 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 56, 112 lub 182 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO XELJANZ 5 mg tabletki powlekane XELJANZ 10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY XELJANZ 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera cytrynian tofacytynibu odpowiadający 5 mg tofacytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 59,44 mg laktozy. XELJANZ 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera cytrynian tofacytynibu odpowiadający 10 mg tofacytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 118,88 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) XELJANZ 5 mg tabletki powlekane Biała, okrągła tabletka o średnicy 7,9 mm z napisem „Pfizer” wytłoczonym po jednej stronie i „JKI 5” po drugiej stronie. XELJANZ 10 mg tabletki powlekane Niebieska, okrągła tabletka o średnicy 9,5 mm z napisem „Pfizer” wytłoczonym po jednej stronie i „JKI 10” po drugiej stronie. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Tofacytynib w skojarzeniu z metotreksatem (ang. MTX, methotrexate) jest wskazany w leczeniu aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią lub z nietolerancją na jeden lub więcej leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (ang. DMARD, disease-modifying antirheumatic drug) (patrz punkt 5.1). Tofacytynib może być stosowany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub jeśli leczenie metotreksatem jest nieodpowiednie (patrz punkty 4.4 i 4.5). Łuszczycowe zapalenie stawów Tofacytynib w skojarzeniu z MTX jest wskazany w leczeniu aktywnego łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) u dorosłych pacjentów, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź lub nietolerancja na wcześniejsze leczenie lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (DMARD) (patrz punkt 5.1). CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg Wskazania do stosowania Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Tofacytynib jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z aktywną postacią zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ZZSK), u których odpowiedź na standardowe leczenie była niewystarczająca. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Tofacytynib jest wskazany w leczeniu aktywnej postaci wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (WZJG) o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią, utratą odpowiedzi lub nietolerancją leczenia konwencjonalnego lub leczenia biologicznego (patrz punkt 5.1). Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) Tofacytynib jest wskazany do stosowania w leczeniu aktywnej postaci młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów [zapalenia wielostawowego z czynnikiem reumatoidalnym (RF+) lub bez czynnika reumatoidalnego (RF-) i rozszerzającego zapalenia nielicznostawowego] oraz młodzieńczego łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) u pacjentów w wieku 2 lat i starszych, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na wcześniejsze leczenie DMARD. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg Wskazania do stosowania Tofacytynib można stosować w skojarzeniu z metotreksatem (MTX) lub w monoterapii w przypadku nietolerancji MTX, lub gdy dalsze leczenie MTX jest nieodpowiednie. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpocząć i nadzorować lekarz specjalizujący się w rozpoznaniu i leczeniu chorób, w których wskazane jest stosowanie tofacytynibu. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów lub łuszczycowe zapalenie stawów Zalecana dawka to tabletki powlekane 5 mg, podawane dwa razy na dobę. Dawki tej nie należy przekraczać. Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku stosowania tego produktu w skojarzeniu z MTX. Informacje dotyczące zmiany z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub odwrotnie znajdują się w tabeli 1. Tabela 1: Zmiana z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub odwrotnie Zmiany leczenia z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych 5 mg dwa razy na dobę na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę lub odwrotnie można dokonać następnego dnia po przyjęciu ostatniej dawki którejkolwiek z tabletek. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg Dawkowanie Zmiana z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych 5 mg na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg lub odwrotnie a a Patrz punkt 5.2 w celu porównania farmakokinetyki tabletek o przedłużonym uwalnianiu i tabletek powlekanych. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecana dawka tofacytynibu to 5 mg podawane dwa razy na dobę. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Leczenie indukujące Zalecana dawka to 10 mg podawane doustnie dwa razy na dobę przez 8 tygodni w leczeniu indukującym. U pacjentów, u których do 8. tygodnia nie uzyska się wystarczających korzyści terapeutycznych, leczenie indukujące dawką 10 mg dwa razy na dobę można przedłużyć o dodatkowe 8 tygodni (co daje łącznie 16 tygodni), a następnie dawkę należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę w leczeniu podtrzymującym. Leczenie indukujące tofacytynibem należy przerwać u każdego pacjenta, u którego do 16. tygodnia nie uzyska się żadnych korzyści terapeutycznych. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg Dawkowanie Leczenie podtrzymujące Zalecana dawka w leczeniu podtrzymującym to 5 mg tofacytynibu podawane doustnie dwa razy na dobę. Nie zaleca się stosowania tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę w leczeniu podtrzymującym u pacjentów z WZJG, u których występują czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE, ang. major adverse cardiovascular events ) i nowotworów złośliwych, chyba że nie ma dostępnych odpowiednich alternatywnych metod leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów z WZJG, którzy nie są narażeni na zwiększone ryzyko ŻChZZ, MACE ani nowotworu złośliwego (patrz punkt 4.4), można rozważyć stosowanie tofacytynibu w dawce 10 mg doustnie dwa razy na dobę, jeżeli wystąpi u nich zmniejszenie odpowiedzi na leczenie tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę i nie zareagują na alternatywne opcje leczenia WZJG, na przykład na leczenie inhibitorami czynnika martwicy nowotworów (inhibitorami TNF). CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg Dawkowanie Tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę w leczeniu podtrzymującym należy stosować przez możliwie najkrótszy okres. Należy zastosować najmniejszą skuteczną dawkę potrzebną do utrzymania odpowiedzi na leczenie. U pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie tofacytynibem, można – zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania – zmniejszyć dawkę kortykosteroidów i (lub) zaprzestać ich podawania. Wznowienie leczenia u pacjentów z WZJG U pacjentów, u których leczenie zostało przerwane, można rozważyć jego wznowienie. U pacjentów z utratą odpowiedzi można rozważyć ponowne przeprowadzenie leczenia indukującego tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę. W badaniach klinicznych okres przerwy w leczeniu nie przekraczał roku. Skuteczność można odzyskać do 8. tygodnia, stosując tofacytynib w dawce10 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). Wielostawowe MIZS i młodzieńcze ŁZS (dzieci w wieku od 2 do 18 lat) Tofacytynib można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem (MTX). CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg Dawkowanie Zalecana dawka u pacjentów w wieku 2 lat i starszych ustalana jest na podstawie następujących kategorii masy ciała: Tabela 2: Dawka tofacytynibu u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i młodzieńczym ŁZS w wieku 2 lat i starszych CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg Dawkowanie Masa ciała (kg) Schemat dawkowania 10 – < 20 3,2 mg (3,2 ml roztworu doustnego) dwa razy na dobę 20 – < 40 4 mg (4 ml roztworu doustnego) dwa razy na dobę ≥ 40 5 mg (5 ml roztworu doustnego lub tabletka powlekana 5 mg) dwa razy na dobę CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg Dawkowanie U pacjentów o masie ciała ≥ 40 kg, leczonych tofacytynibem w postaci roztworu doustnego podawanego w dawce 5 ml dwa razy na dobę, można zmienić schemat leczenia na tofacytynib w postaci tabletek powlekanych podawanych w dawce 5 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała < 40 kg nie można zmienić schematu leczenia z tofacytynibu w postaci roztworu doustnego. Przerwanie i zaprzestanie leczenia u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, leczenie tofacytynibem należy przerwać i wznowić dopiero po ustąpieniu zakażenia. W przypadku stwierdzenia w wynikach badań laboratoryjnych krwi nieprawidłowości zależnych od dawki, w tym limfopenii, neutropenii i niedokrwistości, konieczne może być przerwanie dawkowania. Jak zostało opisane w tabelach 3, 4 i 5 poniżej, zalecenia dotyczące przerwania dawkowania lub trwałego zaprzestania leczenia wydawane są w zależności od stopnia nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4). CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg Dawkowanie Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów, u których bezwzględna liczba limfocytów (ALC) wynosi mniej niż 750 komórek/mm 3 . Tabela 3: Zmniejszona bezwzględna liczba limfocytów CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg Dawkowanie Zmniejszona bezwzględna liczba limfocytów (ALC) (patrz punkt 4.4) Wynik badania laboratoryjnego (komórki/mm3) Zalecane postępowanie ALC większa niż lub równa 750 Dawkę należy utrzymać. ALC 500–750 W przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie, należy zmniejszyć dawkowanie lub przerwać podawanie leku.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę dawkowanie należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę podawanie produktu należy przerwać.Gdy ALC będzie większa niż 750, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. ALC mniejsza niż 500 Jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone wbadaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg Dawkowanie Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u dorosłych pacjentów, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi mniej niż 1000 komórek/mm 3 . Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów pediatrycznych, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi mniej niż 1200 komórek/mm 3 . Tabela 4: Zmniejszona bezwzględna liczba neutrofili CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg Dawkowanie Zmniejszona bezwzględna liczba neutrofili (ANC) (patrz punkt 4.4) Wynik badania laboratoryjnego (komórki/mm3) Zalecane postępowanie ANC większa niż 1000 Dawkę należy utrzymać. ANC 500–1000 W przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie, należy zmniejszyć dawkowanie lub przerwać podawanie leku.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę dawkowanie należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę podawanie leku należy przerwać.Gdy ANC będzie większa niż 1000, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. ANC mniejsza niż 500 Jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone wbadaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg Dawkowanie Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u dorosłych pacjentów, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 9 g/dl. Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów pediatrycznych, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 10 g/dl. Tabela 5: Zmniejszone stężenie hemoglobiny CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg Dawkowanie Zmniejszone stężenie hemoglobiny (patrz punkt 4.4) Wynik badania laboratoryjnego (g/dl) Zalecane postępowanie Zmniejszenie stężenia o wartość mniejszą lub równą 2 g/dl i do stężenia większego lub równego 9,0 g/dl Dawkę należy utrzymać. Zmniejszenie stężenia o więcej niż 2 g/dl lub poniżej 8,0 g/dl (potwierdzone w badaniachwielokrotnych) Dawkowanie należy przerwać, aż do uzyskania prawidłowych wartości stężenia hemoglobiny. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg Dawkowanie Interakcje Całkowitą dawkę dobową tofacytynibu należy zmniejszyć o połowę u pacjentów przyjmujących silne inhibitory izoenzymu 3A4 cytochromu P450 (np. ketokonazol) oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie 1 lub więcej produktów leczniczych, które zarówno umiarkowanie hamują aktywność izoenzymu CYP3A4, jak i są silnymi inhibitorami izoenzymu CYP2C19 (np. flukonazol) (patrz punkt 4.5):  dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do 5 mg raz na dobę u pacjentów przyjmujących 5 mg dwa razy na dobę (dotyczy zarówno dorosłych pacjentów, jak i dzieci i młodzieży),  dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę u pacjentów przyjmujących 10 mg dwa razy na dobę (dotyczy dorosłych pacjentów). Dotyczy stosowania wyłącznie u dzieci i młodzieży: dostępne dane sugerują, że poprawę kliniczną uzyskuje się w ciągu 18 tygodni od rozpoczęcia leczenia tofacytynibem. U pacjentów, u których w tym okresie nie zaobserwowano poprawy klinicznej, należy dokładnie rozważyć kontynuację leczenia. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg Dawkowanie Przerwanie dawkowania u pacjentów z ZZSK Dostępne dane sugerują, że poprawę kliniczną u pacjentów z ZZSK obserwuje się w ciągu 16 tygodni od rozpoczęcia leczenia tofacytynibem. U pacjentów, u których w tym okresie nie zaobserwowano poprawy klinicznej, należy ponownie dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Dane dotyczące pacjentów w wieku 75 lat i starszych są ograniczone. Stosowanie u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, patrz punkt 4.4. Zaburzenia czynności wątroby Tabela 6: Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg Dawkowanie Kategoria nasileniazaburzeń czynności wątroby Klasyfikacja Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dla tabletek o różnej mocy Łagodne Klasa A w skali Childa-Pugh Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Umiarkowane Klasa B w skali Childa-Pugh Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg raz na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności wątroby wynosi 5 mg dwa razy na dobę.Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę,gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności wątroby wynosi 10 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). Ciężkie Klasa C w skali Childa-Pugh Tofacytynibu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg Dawkowanie Zaburzenia czynności nerek Tabela 7: Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg Dawkowanie Kategoria nasileniazaburzeń czynności nerek Klirens kreatyniny Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dla tabletek o różnej mocy Łagodne 50–80 ml/min Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Umiarkowane 30–49 ml/min Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Ciężkie (w tym pacjenci poddawani hemodializie) < 30 ml/min Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg raz na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności nerek wynosi 5 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg Dawkowanie Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności nerek wynosi 10 mg dwa razy na dobę.U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zmniejszoną dawkę należy utrzymać nawet po hemodializie (patrz punkt 5.2). CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg Dawkowanie Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tofacytynibu u dzieci w wieku poniżej 2 lat z wielostawowym MIZS i młodzieńczym ŁZS. Dane nie są dostępne. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tofacytynibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z innymi wskazaniami (np. wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego). Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Tofacytynib podawany jest doustnie niezależnie od posiłku. W przypadku pacjentów mających trudności z połykaniem, tabletki tofacytynibu można rozkruszyć i podawać z wodą. CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Czynna gruźlica, ciężkie zakażenia, takie jak posocznica lub zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2).  Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6). CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO XELJANZ 1 mg/ml roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu doustnego zawiera cytrynian tofacytynibu odpowiadający 1 mg tofacytynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każdy ml roztworu doustnego zawiera 2,39 mg glikolu propylenowego. Każdy ml roztworu doustnego 0,9 mg benzoesanu sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny Klarowny, bezbarwny roztwór. CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Tofacytynib jest wskazany do stosowania w leczeniu aktywnej postaci młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów [zapalenia wielostawowego z czynnikiem reumatoidalnym (RF+) lub bez czynnika reumatoidalnego (RF-) i rozszerzającego zapalenia nielicznostawowego] oraz młodzieńczego łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) u pacjentów w wieku 2 lat i starszych, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na wcześniejsze leczenie lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (ang. DMARD, disease-modifying antirheumatic drug). Tofacytynib można stosować w skojarzeniu z metotreksatem (MTX) lub w monoterapii w przypadku nietolerancji MTX, lub gdy dalsze leczenie MTX jest nieodpowiednie. CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpocząć i nadzorować lekarz specjalizujący się w rozpoznaniu i leczeniu chorób, w których wskazane jest stosowanie tofacytynibu. Dawkowanie Tofacytynib można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem (MTX). Zalecana dawka u pacjentów w wieku 2 lat i starszych ustalana jest na podstawie następujących kategorii masy ciała: Tabela 1: Dawka tofacytynibu u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i pacjentów z młodzieńczym ŁZS w wieku 2 lat i starszych CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml Dawkowanie Masa ciała (kg) Schemat dawkowania 10 – < 20 3,2 mg (3,2 ml roztworu doustnego) dwa razy na dobę 20 – < 40 4 mg (4 ml roztworu doustnego) dwa razy na dobę ≥ 40 5 mg (5 ml roztworu doustnego lub tabletka powlekana 5 mg) dwa razy na dobę CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml Dawkowanie U pacjentów o masie ciała ≥ 40 kg leczonych tofacytynibem w postaci roztworu doustnego podawanego w dawce 5 ml dwa razy na dobę można zmienić schemat leczenia na tofacytynib w postaci tabletek powlekanych podawanych w dawce 5 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała < 40 kg nie można zmienić schematu leczenia z tofacytynibu w postaci roztworu doustnego. Dostosowywanie dawki Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku stosowania w skojarzeniu z MTX. Przerwanie i zaprzestanie leczenia Dostępne dane sugerują, że poprawę kliniczną uzyskuje się w ciągu 18 tygodni od rozpoczęcia leczenia tofacytynibem. U pacjentów, u których w tym okresie nie zaobserwowano poprawy klinicznej, należy dokładnie rozważyć kontynuację leczenia. Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, leczenie tofacytynibem należy przerwać i wznowić dopiero po ustąpieniu zakażenia. CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml Dawkowanie W przypadku stwierdzenia w wynikach badań laboratoryjnych krwi nieprawidłowości zależnych od dawki, w tym limfopenii, neutropenii i niedokrwistości, konieczne może być przerwanie dawkowania. Jak zostało opisane w tabelach 2, 3 i 4 poniżej, zalecenia dotyczące przerwania dawkowania lub trwałego zaprzestania leczenia wydawane są w zależności od stopnia nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4). Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów pediatrycznych, u których bezwzględna liczba limfocytów (ALC) wynosi mniej niż 750 komórek/mm 3 . Tabela 2: Zmniejszona bezwzględna liczba limfocytów CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml Dawkowanie Zmniejszona bezwzględna liczba limfocytów (ALC) (patrz punkt 4.4) Wynik badania laboratoryjnego (komórki/mm3) Zalecane postępowanie ALC większa niż lub równa 750 Dawkę należy utrzymać. ALC 500–750 W przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie, należy zmniejszyć dawkowanie lub przerwać podawanie leku aż do uzyskania ALC powyżej 750.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę podawanie produktu należy przerwać.Gdy ALC będzie większa niż 750, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. ALC mniejsza niż 500 Jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone wbadaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać. CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml Dawkowanie Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów pediatrycznych, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi mniej niż 1200 komórek/mm 3 . Tabela 3: Zmniejszona bezwzględna liczba neutrofili CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml Dawkowanie Zmniejszona bezwzględna liczba neutrofili (ANC) (patrz punkt 4.4) Wynik badania laboratoryjnego (komórki/mm3) Zalecane postępowanie ANC większa niż 1000 Dawkę należy utrzymać. ANC 500–1000 W przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie, należy zmniejszyć dawkowanie lub przerwać podawanie leku aż do uzyskania ANC powyżej 1000.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę podawanie leku należy przerwać.Gdy ANC będzie większa niż 1000, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. ANC mniejsza niż 500 Jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone w badaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać. CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml Dawkowanie Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów pediatrycznych, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 10 g/dl. Tabela 4: Zmniejszone stężenie hemoglobiny CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml Dawkowanie Zmniejszone stężenie hemoglobiny (patrz punkt 4.4) Wynik badania laboratoryjnego (g/dl) Zalecane postępowanie Zmniejszenie stężenia o wartość mniejszą lub równą 2 g/dl i do stężenia większego lub równego 9,0 g/dl Dawkę należy utrzymać. Zmniejszenie stężenia o więcej niż 2 g/dl lub poniżej 8,0 g/dl (potwierdzone w badaniachwielokrotnych) Dawkowanie należy przerwać, aż do uzyskania prawidłowych wartości stężenia hemoglobiny. CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml Dawkowanie Interakcje Całkowitą dawkę dobową tofacytynibu należy zmniejszyć do dawki 5 mg raz na dobę w przypadku stosowania leku w postaci tabletki powlekanej lub do dawki równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej raz na dobę u pacjentów przyjmujących tabletki powlekane 5 mg lub dawkę równoważną, wyliczoną na podstawie masy ciała dwa razy na dobę oraz silne inhibitory izoenzymu 3A4 cytochromu P450 (np. ketokonazol) oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie 1 lub więcej produktów leczniczych, które zarówno umiarkowanie hamują aktywność izoenzymu CYP3A4, jak i są silnymi inhibitorami izoenzymu CYP2C19 (np. flukonazol) (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tofacytynibu u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby Tabela 5: Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml Dawkowanie Kategoria nasilenia zaburzeń czynności wątroby Klasyfikacja Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dla roztworu doustnego Łagodne Klasa A w skali Childa-Pugh Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Umiarkowane Klasa B w skali Childa-Pugh Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg lub dawki równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej raz na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności wątroby to 5 mg lub dawka równoważna, wyliczona na podstawie masy ciała,podawane dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). Ciężkie Klasa C w skali Childa-Pugh Tofacytynibu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml Dawkowanie Zaburzenia czynności nerek Tabela 6: Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml Dawkowanie Kategoria nasileniazaburzeń czynności nerek Klirens kreatyniny Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dla roztworu doustnego Łagodne 50–80 ml/min Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Umiarkowane 30–49 ml/min Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Ciężkie (w tym pacjenci poddawani hemodializie) < 30 ml/min Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg lub do dawki równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej raz na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności nerek to 5 mg lub dawka równoważna, wyliczona na podstawie masy ciała, podawane dwa razy na dobę.U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zmniejszoną dawkę należy utrzymać nawet pohemodializie (patrz punkt 5.2). CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml Dawkowanie Dzieci i młodzież (dzieci w wieku poniżej 2 lat) Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tofacytynibu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Tofacytynib w postaci roztworu doustnego należy podawać z zastosowaniem nasadki typu Press-In Bottle Adapter (PIBA) oraz strzykawki doustnej z podziałką. Tofacytynib podawany jest doustnie niezależnie od posiłku. CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Czynna gruźlica, ciężkie zakażenia, takie jak posocznica lub zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2).  Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6). CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO XELJANZ 11 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera cytrynian tofacytynibu odpowiadający 11 mg tofacytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 152,23 mg sorbitolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu Różowa, owalna tabletka o przybliżonych średnich wymiarach 10,8 mm (długość) × 5,5 mm (szerokość) × 4,4 mm (grubość) z wydrążonym otworem na jednym końcu obwódki tabletki i z napisem „JKI 11” wytłoczonym po jednej stronie tabletki. CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Tofacytynib w skojarzeniu z metotreksatem (ang. MTX, methotrexate) jest wskazany w leczeniu aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią lub z nietolerancją na jeden lub więcej leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (ang. DMARD, disease-modifying antirheumatic drug) (patrz punkt 5.1). Tofacytynib może być stosowany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub jeśli leczenie metotreksatem jest nieodpowiednie (patrz punkty 4.4 i 4.5). Łuszczycowe zapalenie stawów Tofacytynib w skojarzeniu z MTX jest wskazany w leczeniu aktywnego łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) u dorosłych pacjentów, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź lub nietolerancja na wcześniejsze leczenie lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (DMARD) (patrz punkt 5.1). CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg Wskazania do stosowania Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Tofacytynib jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z aktywną postacią zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ZZSK), u których odpowiedź na standardowe leczenie była niewystarczająca. CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpocząć i nadzorować lekarz specjalizujący się w rozpoznaniu i leczeniu chorób, w których wskazane jest stosowanie tofacytynibu. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów i zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecana dawka to jedna tabletka o przedłużonym uwalnianiu 11 mg podawana raz na dobę. Dawki tej nie należy przekraczać. Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku stosowania tego produktu w skojarzeniu z MTX. Informacje dotyczące zmiany z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu znajdują się w tabeli 1. Tabela 1: Zmiana z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub odwrotnie Zmiany leczenia z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych 5 mg dwa razy na dobę na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę lub odwrotnie można dokonać następnego dnia po przyjęciu ostatniej dawki którejkolwiek z tabletek. CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg Dawkowanie Zmiana z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych 5 mg na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg lub odwrotnie a a Patrz punkt 5.2 w celu porównania farmakokinetyki tabletek o przedłużonym uwalnianiu i tabletek powlekanych. Przerwanie i zaprzestanie leczenia Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, leczenie tofacytynibem należy przerwać i wznowić dopiero po ustąpieniu zakażenia. W przypadku stwierdzenia w wynikach badań laboratoryjnych krwi nieprawidłowości zależnych od dawki, w tym limfopenii, neutropenii i niedokrwistości, konieczne może być przerwanie dawkowania. Jak zostało opisane w tabelach 2, 3 i 4 poniżej, zalecenia dotyczące przerwania dawkowania lub trwałego zaprzestania leczenia wydawane są w zależności od stopnia nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4). Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów, u których bezwzględna liczba limfocytów (ALC) wynosi mniej niż 750 komórek/mm 3 . CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg Dawkowanie Tabela 2: Zmniejszona bezwzględna liczba limfocytów CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg Dawkowanie Zmniejszona bezwzględna liczba limfocytów (ALC) (patrz punkt 4.4) Wynik badania laboratoryjnego (komórki/mm3) Zalecane postępowanie ALC większa niż lub równa 750 Dawkę należy utrzymać. ALC 500–750 W przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie podawanie tofacytynibu tabletki o przedłużonym uwalnianiu 11 mg należy przerwać.Gdy ALC będzie większa niż 750, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. ALC mniejsza niż 500 Jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone w badaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać. CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg Dawkowanie Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi mniej niż 1000 komórek/mm 3 . Tabela 3: Zmniejszona bezwzględna liczba neutrofili CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg Dawkowanie Zmniejszona bezwzględna liczba neutrofili (ANC) (patrz punkt 4.4) Wynik badania laboratoryjnego (komórki/mm3) Zalecane postępowanie ANC większa niż 1000 Dawkę należy utrzymać. ANC 500–1000 W przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie podawanie tofacytynibu tabletki o przedłużonym uwalnianiu 11 mg należy przerwać.Gdy ANC będzie większa niż 1000, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. ANC mniejsza niż 500 Jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone w badaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać. CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg Dawkowanie Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 9 g/dl. Tabela 4: Zmniejszone stężenie hemoglobiny CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg Dawkowanie Zmniejszone stężenie hemoglobiny (punkt 4.4) Wynik badania laboratoryjnego (g/dl) Zalecane postępowanie Zmniejszenie stężenia o wartość mniejszą lub równą 2 g/dl i do stężenia większego lub równego 9,0 g/dl Dawkę należy utrzymać. Zmniejszenie stężenia o więcej niż 2 g/dl lub poniżej 8,0 g/dl (potwierdzone w badaniachwielokrotnych) Dawkowanie należy przerwać, aż do uzyskania prawidłowych wartości stężenia hemoglobiny. CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg Dawkowanie Interakcje Całkowitą dawkę dobową tofacytynibu należy zmniejszyć o połowę u pacjentów przyjmujących silne inhibitory izoenzymu 3A4 cytochromu P450 (np. ketokonazol) oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie 1 lub więcej produktów leczniczych, które zarówno umiarkowanie hamują aktywność izoenzymu CYP3A4, jak i są silnymi inhibitorami izoenzymu CYP2C19 (np. flukonazol) (patrz punkt 4.5), w następujący sposób:  dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do 5 mg podawanych w postaci tabletek powlekanych raz na dobę u pacjentów przyjmujących tabletki o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę. Przerwanie dawkowania u pacjentów z ZZSK Dostępne dane sugerują, że poprawę kliniczną u pacjentów z ZZSK obserwuje się w ciągu 16 tygodni od rozpoczęcia leczenia tofacytynibem. U pacjentów, u których w tym okresie nie zaobserwowano poprawy klinicznej należy ponownie dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie. CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg Dawkowanie Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Dane dotyczące pacjentów w wieku 75 lat i starszych są ograniczone. Stosowanie u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, patrz punkt 4.4. Zaburzenia czynności wątroby Tabela 5: Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg Dawkowanie Kategoria nasileniazaburzeń czynności wątroby Klasyfikacja Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dla tabletek o różnej mocy Łagodne Klasa A w skali Childa-Pugh Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Umiarkowane Klasa B w skali Childa-Pugh Dawkę należy zmniejszyć do jednej tabletki powlekanej 5 mg raz na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności wątroby to jedna tabletka o przedłużonymuwalnianiu 11 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Ciężkie Klasa C w skali Childa-Pugh Tofacytynibu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg Dawkowanie Zaburzenia czynności nerek Tabela 6: Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg Dawkowanie Kategoria nasileniazaburzeń czynności nerek Klirens kreatyniny Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dla tabletek o różnej mocy Łagodne 50–80 ml/min Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Umiarkowane 30–49 ml/min Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Ciężkie (w tym pacjenci poddawani dializie) < 30 ml/min Dawkę należy zmniejszyć do jednej tabletki powlekanej 5 mg raz na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności nerek to jedna tabletka o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2).U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zmniejszoną dawkę należy utrzymać nawet pohemodializie (patrz punkt 5.2). CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg Dawkowanie Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tofacytynibu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Tofacytynib podawany jest doustnie niezależnie od posiłku. Tabletki tofacytynibu o przedłużonym uwalnianiu 11 mg należy przyjmować w całości, aby zapewnić dostarczenie pełnej dawki. Nie wolno ich kruszyć, dzielić ani żuć. CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Czynna gruźlica, ciężkie zakażenia, takie jak posocznica lub zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2).  Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6). CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO RINVOQ 15 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu RINVOQ 30 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu RINVOQ 45 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY RINVOQ 15 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera upadacytynib półwodny w ilości odpowiadającej 15 mg upadacytynibu. RINVOQ 30 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera upadacytynib półwodny w ilości odpowiadającej 30 mg upadacytynibu. RINVOQ 45 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera upadacytynib półwodny w ilości odpowiadającej 45 mg upadacytynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu RINVOQ 15 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Fioletowe, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki o przedłużonym uwalnianiu o wymiarach 14 x 8 mm, z nadrukiem „a15” po jednej stronie. CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna RINVOQ 30 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Czerwone, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki o przedłużonym uwalnianiu o wymiarach 14 x 8 mm, z nadrukiem „a30” po jednej stronie. RINVOQ 45 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Żółte do cętkowanych żółtych, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki o przedłużonym uwalnianiu o wymiarach 14 x 8 mm, z nadrukiem „a45” po jednej stronie. CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Produkt leczniczy RINVOQ jest wskazany w leczeniu czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na jeden lub więcej leków modyfikujących przebieg choroby (ang . disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs) jest niewystarczająca lub którzy nie tolerują takiego leczenia. Produkt leczniczy RINVOQ może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem. Łuszczycowe zapalenie stawów Produkt leczniczy RINVOQ jest wskazany w leczeniu czynnego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na jeden lub więcej leków DMARD jest niewystarczająca lub którzy nie tolerują takiego leczenia. Produkt leczniczy RINVOQ może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem. CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg Wskazania do stosowania Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Produkt leczniczy RINVOQ jest wskazany w leczeniu czynnego zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na leczenie konwencjonalne jest niewystarczająca. Atopowe zapalenie skóry Produkt leczniczy RINVOQ jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego atopowego zapalenia skóry u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych, którzy kwalifikują się do leczenia ogólnego. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Produkt leczniczy RINVOQ jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego czynnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, którzy przestali odpowiadać na leczenie lub nie tolerowali leczenia konwencjonalnego, lub biologicznego. CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie upadacytynibem powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze mający doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu stanów chorobowych, w przypadku których wskazane jest stosowanie upadacytynibu. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów i zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecana dawka upadacytynibu wynosi 15 mg raz na dobę. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, którzy nie wykazali odpowiedzi klinicznej po 16 tygodniach leczenia. U niektórych pacjentów z początkową częściową odpowiedzią na leczenie poprawa może wystąpić później, gdy leczenie jest kontynuowane dłużej niż przez 16 tygodni. Atopowe zapalenie skóry Dorośli Zalecana dawka upadacytynibu wynosi 15 mg lub 30 mg raz na dobę, w zależności od stopnia zaawansowania choroby u danego pacjenta.  Dawka 30 mg raz na dobę może być odpowiednia dla pacjentów z dużym obciążeniem chorobą. CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg Dawkowanie  Dawka 30 mg raz na dobę może być odpowiednia u pacjentów, u których odpowiedź na leczenie dawką 15 mg raz na dobę jest niewystarczająca.  Należy rozważyć zastosowanie najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. U pacjentów w wieku ≥ 65 lat zalecana dawka wynosi 15 mg raz na dobę. Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) Zalecana dawka upadacytynibu wynosi 15 mg raz na dobę u młodzieży o masie ciała co najmniej 30 kg. Równoczesne terapie miejscowe Upadacytynib może być stosowany z kortykosteroidami do podawania miejscowego lub bez nich. Inhibitory kalcyneuryny do podawania miejscowego mogą być stosowane na obszarach wrażliwych, takich jak twarz, szyja, okolice między palcami i okolice narządów płciowych. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia upadacytynibem u pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi po 12 tygodniach leczenia. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Dawka indukcyjna Zalecana dawka indukcyjna upadacytynibu wynosi 45 mg raz na dobę przez 8 tygodni. CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg Dawkowanie U pacjentów, którzy nie osiągnęli odpowiedniej korzyści terapeutycznej do tygodnia 8, upadacytynib w dawce 45 mg raz na dobę można kontynuować przez dodatkowe 8 tygodni (patrz punkty 4.8 i 5.1). Upadacytynib należy odstawić u każdego pacjenta, który nie wykazuje dowodów korzyści terapeutycznej do tygodnia 16. Dawka podtrzymująca Zalecana dawka podtrzymująca upadacytynibu wynosi 15 mg lub 30 mg raz na dobę, w zależności od stopnia zaawansowania choroby u danego pacjenta:  Dawka 30 mg raz na dobę może być odpowiednia u niektórych pacjentów, u których występuje duże obciążenie chorobami lub którzy wymagają 16-tygodniowego leczenia indukcyjnego.  Dawka 30 mg raz na dobę może być odpowiednia u pacjentów, którzy nie wykazują wystarczającej korzyści terapeutycznej z dawki 15 mg raz na dobę.  Należy rozważyć zastosowanie najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. U pacjentów w wieku ≥ 65 lat zalecana dawka wynosi 15 mg raz na dobę. CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg Dawkowanie U pacjentów odpowiadających na leczenie upadacytynibem dawkę kortykosteroidów można zmniejszyć i/lub odstawić zgodnie ze standardem opieki. Interakcje U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, otrzymujących silne inhibitory cytochromu P450 (CYP) 3A4 (np. ketokonazol, klarytromycyna), zalecana dawka indukcyjna wynosi 30 mg raz na dobę, a zalecana dawka podtrzymująca wynosi 15 mg raz na dobę (patrz punkt 4.5). Rozpoczęcie podawania produktu Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów, u których bezwzględna liczba limfocytów (ang. absolute lymphocyte count , ALC) wynosi < 0,5 x 10 9 komórek/l, bezwzględna liczba neutrofili (ang. absolute neutrophil count , ANC) wynosi < 1 x 10 9 komórek/l lub stężenie hemoglobiny (Hb) wynosi < 8 g/dl (patrz punkty 4.4 i 4.8). Przerwanie podawania produktu Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, leczenie należy przerwać do czasu opanowania zakażenia. CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg Dawkowanie Przerwanie podawania produktu może być konieczne w przypadku wystąpienia nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych opisanych w Tabeli 1. Tabela 1 Parametry laboratoryjne i zalecenia dotyczące monitorowania CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg Dawkowanie Parametrlaboratoryjny Postępowanie Zalecenia dotyczące monitorowania Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) Leczenie należy przerwać, jeśli ANC wynosi < 1 x 109 komórek/l i można je wznowić, gdy ANC powtórnie przekroczytę wartość. Oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia, a następnie nie później niż 12 tygodni porozpoczęciu leczenia. Następnie poddać ocenie zgodnie z zasadami indywidualnego postępowania terapeutycznego. Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) Leczenie należy przerwać, jeśli ALC wynosi< 0,5 x 109 komórek/l i można je wznowić, gdy ALC powtórnieprzekroczy tę wartość. Hemoglobina (Hb) Leczenie należy przerwać, jeśli stężenie Hb wynosi < 8 g/dli można je wznowić, gdy stężenie Hb powtórnie przekroczytę wartość. Transaminazy wątrobowe Leczenie należy czasowo przerwać w przypadku podejrzenia polekowegouszkodzenia wątroby. Oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia,a następnie zgodnie z zasadami rutynowego postępowania terapeutycznego. Lipidy Należy postępować zgodniez międzynarodowymi wytycznymi klinicznymi dotyczącymihiperlipidemii. Oznaczyć 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi klinicznymi dotyczącymi hiperlipidemii. CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg Dawkowanie Specjalne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Dane dotyczące pacjentów w wieku 75 lat i starszych są ograniczone. Atopowe zapalenie skóry W przypadku atopowego zapalenia skóry dawki powyżej 15 mg raz na dobę nie są zalecane u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 4.8). Wrzodziejące zapalenie jelita grubego W przypadku wrzodziejącego zapalenia jelita grubego dawki powyżej 15 mg raz na dobę w terapii podtrzymującej nie są zalecane u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 4.8). Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności upadacytynibu u pacjentów w wieku 75 lat i starszych. Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dane dotyczące stosowania upadacytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są ograniczone (patrz punkt 5.2). CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg Dawkowanie Upadacytynib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zgodnie z opisem przedstawionym w Tabeli 2. Stosowanie upadacytynibu nie było badane u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i dlatego nie jest zalecane u tych pacjentów. Tabela 2 Zalecana dawka w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek a CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg Dawkowanie Wskazanie terapeutyczne Zalecana dawka raz na dobę Reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawówkręgosłupa, atopowe zapalenie skóry 15 mg Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Dawka indukcyjna: 30 mg Dawka podtrzymująca: 15 mg aszacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) 15 do < 30 ml/min/1,73 m2 CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg Dawkowanie Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Upadacytynibu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego RINVOQ u dzieci w wieku poniżej 12 lat z atopowym zapaleniem skóry. Dane nie są dostępne. Nie są dostępne dane dotyczące ekspozycji klinicznej u młodzieży o masie ciała < 40 kg (patrz punkt 5.2). Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego RINVOQ u dzieci i młodzieży w wieku 0 do poniżej 18 lat z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów, zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg Dawkowanie Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy RINVOQ należy przyjmować doustnie raz na dobę z jedzeniem lub bez jedzenia, o dowolnej porze dnia. Tabletki należy połykać w całości i nie należy ich dzielić, rozkruszać lub rozgryzać w celu zapewnienia prawidłowego podania całej dawki. CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Czynna gruźlica lub czynne ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2).  Ciąża (patrz punkt 4.6). CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO RINVOQ 15 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu RINVOQ 30 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu RINVOQ 45 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY RINVOQ 15 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera upadacytynib półwodny w ilości odpowiadającej 15 mg upadacytynibu. RINVOQ 30 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera upadacytynib półwodny w ilości odpowiadającej 30 mg upadacytynibu. RINVOQ 45 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera upadacytynib półwodny w ilości odpowiadającej 45 mg upadacytynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu RINVOQ 15 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Fioletowe, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki o przedłużonym uwalnianiu o wymiarach 14 x 8 mm, z nadrukiem „a15” po jednej stronie. CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna RINVOQ 30 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Czerwone, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki o przedłużonym uwalnianiu o wymiarach 14 x 8 mm, z nadrukiem „a30” po jednej stronie. RINVOQ 45 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Żółte do cętkowanych żółtych, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki o przedłużonym uwalnianiu o wymiarach 14 x 8 mm, z nadrukiem „a45” po jednej stronie. CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Produkt leczniczy RINVOQ jest wskazany w leczeniu czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na jeden lub więcej leków modyfikujących przebieg choroby (ang . disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs) jest niewystarczająca lub którzy nie tolerują takiego leczenia. Produkt leczniczy RINVOQ może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem. Łuszczycowe zapalenie stawów Produkt leczniczy RINVOQ jest wskazany w leczeniu czynnego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na jeden lub więcej leków DMARD jest niewystarczająca lub którzy nie tolerują takiego leczenia. Produkt leczniczy RINVOQ może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem. CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg Wskazania do stosowania Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Produkt leczniczy RINVOQ jest wskazany w leczeniu czynnego zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na leczenie konwencjonalne jest niewystarczająca. Atopowe zapalenie skóry Produkt leczniczy RINVOQ jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego atopowego zapalenia skóry u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych, którzy kwalifikują się do leczenia ogólnego. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Produkt leczniczy RINVOQ jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego czynnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, którzy przestali odpowiadać na leczenie lub nie tolerowali leczenia konwencjonalnego, lub biologicznego. CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie upadacytynibem powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze mający doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu stanów chorobowych, w przypadku których wskazane jest stosowanie upadacytynibu. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów i zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecana dawka upadacytynibu wynosi 15 mg raz na dobę. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, którzy nie wykazali odpowiedzi klinicznej po 16 tygodniach leczenia. U niektórych pacjentów z początkową częściową odpowiedzią na leczenie poprawa może wystąpić później, gdy leczenie jest kontynuowane dłużej niż przez 16 tygodni. Atopowe zapalenie skóry Dorośli Zalecana dawka upadacytynibu wynosi 15 mg lub 30 mg raz na dobę, w zależności od stopnia zaawansowania choroby u danego pacjenta.  Dawka 30 mg raz na dobę może być odpowiednia dla pacjentów z dużym obciążeniem chorobą. CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg Dawkowanie  Dawka 30 mg raz na dobę może być odpowiednia u pacjentów, u których odpowiedź na leczenie dawką 15 mg raz na dobę jest niewystarczająca.  Należy rozważyć zastosowanie najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. U pacjentów w wieku ≥ 65 lat zalecana dawka wynosi 15 mg raz na dobę. Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) Zalecana dawka upadacytynibu wynosi 15 mg raz na dobę u młodzieży o masie ciała co najmniej 30 kg. Równoczesne terapie miejscowe Upadacytynib może być stosowany z kortykosteroidami do podawania miejscowego lub bez nich. Inhibitory kalcyneuryny do podawania miejscowego mogą być stosowane na obszarach wrażliwych, takich jak twarz, szyja, okolice między palcami i okolice narządów płciowych. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia upadacytynibem u pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi po 12 tygodniach leczenia. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Dawka indukcyjna Zalecana dawka indukcyjna upadacytynibu wynosi 45 mg raz na dobę przez 8 tygodni. CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg Dawkowanie U pacjentów, którzy nie osiągnęli odpowiedniej korzyści terapeutycznej do tygodnia 8, upadacytynib w dawce 45 mg raz na dobę można kontynuować przez dodatkowe 8 tygodni (patrz punkty 4.8 i 5.1). Upadacytynib należy odstawić u każdego pacjenta, który nie wykazuje dowodów korzyści terapeutycznej do tygodnia 16. Dawka podtrzymująca Zalecana dawka podtrzymująca upadacytynibu wynosi 15 mg lub 30 mg raz na dobę, w zależności od stopnia zaawansowania choroby u danego pacjenta:  Dawka 30 mg raz na dobę może być odpowiednia u niektórych pacjentów, u których występuje duże obciążenie chorobami lub którzy wymagają 16-tygodniowego leczenia indukcyjnego.  Dawka 30 mg raz na dobę może być odpowiednia u pacjentów, którzy nie wykazują wystarczającej korzyści terapeutycznej z dawki 15 mg raz na dobę.  Należy rozważyć zastosowanie najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. U pacjentów w wieku ≥ 65 lat zalecana dawka wynosi 15 mg raz na dobę. CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg Dawkowanie U pacjentów odpowiadających na leczenie upadacytynibem dawkę kortykosteroidów można zmniejszyć i/lub odstawić zgodnie ze standardem opieki. Interakcje U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, otrzymujących silne inhibitory cytochromu P450 (CYP) 3A4 (np. ketokonazol, klarytromycyna), zalecana dawka indukcyjna wynosi 30 mg raz na dobę, a zalecana dawka podtrzymująca wynosi 15 mg raz na dobę (patrz punkt 4.5). Rozpoczęcie podawania produktu Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów, u których bezwzględna liczba limfocytów (ang. absolute lymphocyte count , ALC) wynosi < 0,5 x 10 9 komórek/l, bezwzględna liczba neutrofili (ang. absolute neutrophil count , ANC) wynosi < 1 x 10 9 komórek/l lub stężenie hemoglobiny (Hb) wynosi < 8 g/dl (patrz punkty 4.4 i 4.8). Przerwanie podawania produktu Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, leczenie należy przerwać do czasu opanowania zakażenia. CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg Dawkowanie Przerwanie podawania produktu może być konieczne w przypadku wystąpienia nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych opisanych w Tabeli 1. Tabela 1 Parametry laboratoryjne i zalecenia dotyczące monitorowania CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg Dawkowanie Parametrlaboratoryjny Postępowanie Zalecenia dotyczące monitorowania Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) Leczenie należy przerwać, jeśli ANC wynosi < 1 x 109 komórek/l i można je wznowić, gdy ANC powtórnie przekroczytę wartość. Oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia, a następnie nie później niż 12 tygodni porozpoczęciu leczenia. Następnie poddać ocenie zgodnie z zasadami indywidualnego postępowania terapeutycznego. Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) Leczenie należy przerwać, jeśli ALC wynosi< 0,5 x 109 komórek/l i można je wznowić, gdy ALC powtórnieprzekroczy tę wartość. Hemoglobina (Hb) Leczenie należy przerwać, jeśli stężenie Hb wynosi < 8 g/dli można je wznowić, gdy stężenie Hb powtórnie przekroczytę wartość. Transaminazy wątrobowe Leczenie należy czasowo przerwać w przypadku podejrzenia polekowegouszkodzenia wątroby. Oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia,a następnie zgodnie z zasadami rutynowego postępowania terapeutycznego. Lipidy Należy postępować zgodniez międzynarodowymi wytycznymi klinicznymi dotyczącymihiperlipidemii. Oznaczyć 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi klinicznymi dotyczącymi hiperlipidemii. CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg Dawkowanie Specjalne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Dane dotyczące pacjentów w wieku 75 lat i starszych są ograniczone. Atopowe zapalenie skóry W przypadku atopowego zapalenia skóry dawki powyżej 15 mg raz na dobę nie są zalecane u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 4.8). Wrzodziejące zapalenie jelita grubego W przypadku wrzodziejącego zapalenia jelita grubego dawki powyżej 15 mg raz na dobę w terapii podtrzymującej nie są zalecane u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 4.8). Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności upadacytynibu u pacjentów w wieku 75 lat i starszych. Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dane dotyczące stosowania upadacytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są ograniczone (patrz punkt 5.2). CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg Dawkowanie Upadacytynib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zgodnie z opisem przedstawionym w Tabeli 2. Stosowanie upadacytynibu nie było badane u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i dlatego nie jest zalecane u tych pacjentów. Tabela 2 Zalecana dawka w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek a CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg Dawkowanie Wskazanie terapeutyczne Zalecana dawka raz na dobę Reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawówkręgosłupa, atopowe zapalenie skóry 15 mg Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Dawka indukcyjna: 30 mg Dawka podtrzymująca: 15 mg aszacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) 15 do < 30 ml/min/1,73 m2 CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg Dawkowanie Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Upadacytynibu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego RINVOQ u dzieci w wieku poniżej 12 lat z atopowym zapaleniem skóry. Dane nie są dostępne. Nie są dostępne dane dotyczące ekspozycji klinicznej u młodzieży o masie ciała < 40 kg (patrz punkt 5.2). Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego RINVOQ u dzieci i młodzieży w wieku 0 do poniżej 18 lat z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów, zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg Dawkowanie Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy RINVOQ należy przyjmować doustnie raz na dobę z jedzeniem lub bez jedzenia, o dowolnej porze dnia. Tabletki należy połykać w całości i nie należy ich dzielić, rozkruszać lub rozgryzać w celu zapewnienia prawidłowego podania całej dawki. CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Czynna gruźlica lub czynne ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2).  Ciąża (patrz punkt 4.6). Używamy plików cookie Strona wykorzystuje pliki cookies, aby zapewnić użytkownikom jak najwyższy komfort korzystania z serwisu, personalizować treści i reklamy, udostępniać funkcje społecznościowe oraz analizować ruch w Internecie. Dane te mogą obejmować Twój adres IP, identyfikatory plików cookie oraz dane przeglądarki. Przetwarzanie Twoich danych osobowych odbywa się zgodnie z Polityką prywatności. Klikając przycisk „Akceptuję”, wyrażasz zgodę na korzystanie z plików cookies oraz przetwarzanie Twoich danych osobowych w celach marketingowych, takich jak dopasowanie reklam do Twoich preferencji i analiza efektywności reklam. Masz prawo do wycofania zgody, dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. Szczegóły na temat przetwarzania danych osobowych znajdują się w Polityce prywatności. Akceptuję