Czym jest miopatia po statynach?

Statyny, czyli inhibitory reduktazy HMg-Koenzymu A to jedne z najczęściej przepisywanych leków na świecie. Zostały dopuszczone do obrotu po wielu intensywnych badaniach klinicznych, udowadniających ich skuteczność i bezpieczeństwo stosowania. Najważniejsze są ich badania w kwestii przedłużania życia u chorych po przebytym incydencie sercowo-naczyniowym oraz w profilaktyce pierwotnej tych incydentów u pacjentów w grupie ryzyka.

Dlaczego więc są przyjmowane jedynie przez połowę pacjentów ze wskazaniami do ich stosowania? Co istotne kontynuacja leczenia trwa zaledwie pół roku po ich zleceniu u 25 % pacjentów, a ponad 50 % chorych przerywa ich stosowanie po dwóch latach leczenia.

Dlaczego pacjenci boją się stosować statyny?

Odpowiedź nie jest jednoznaczna. Na pewno wpływ na stosowanie leku mają działania niepożądane statyn, do których zalicza się możliwość uszkodzenia wątroby, a także ryzyko uszkodzenia mięśni szkieletowych.

W randomizowanych badaniach klinicznych ryzyko miopatii oceniono na około 1 % a w badaniach obserwacyjnych ryzyko miopatii oceniono juz znacznie wyżej , bo od 9 do 20 %.

Miopatia to zjawisko uszkodzenia mięśni szkieletowych, manifestujące się bólem, pieczeniem, sztywnością dużych grup mięśniowych. Pojawia się symetrycznie w mięśniach i zwykle częściej odczuwają je osoby szczupłe i aktywne fizycznie.

Jeśli pacjent uskarża się na ból mięśni podczas terapii statynami trzeba zweryfikować ,czy nie stosuje innych leków mogących taki efekt wywołać. Do leków powodujących bóle mięśni zaliczamy [1,2]:

• bisfosfoniany stosowane w leczeniu osteoporozy
• zydowudyna lek hamujący replikację wirusów HIV 1 i HIV 2 a także wirus Epsteina -Barr
• glikokortykosteroidy
• leki antyarytmiczne
• leki przeciw padaczkowe
• witamina E

Upatruje się też roli niedoborów witaminy D w przebiegu miopatii a także wiąże się ja z niedoczynnością tarczycy.

Jak diagnozuje się miopatię?

Lekarz podejrzewający miopatię po statynach kieruje pacjenta na badanie poziomu kinazy kreatynowej. Jest to enzym, który pomaga dostarczyć energię do komórek, które mają wysokie zapotrzebowanie energetyczne. Do takich komórek należą mięśnie szkieletowe, ale także komórki mózgowe, mięsień sercowy i siatkówka oka. W warunkach prawidłowych stężenie kinazy kreatynowej w osoczu jest niskie, gdy dochodzi do uszkodzenia mięśni poprzecznie prążkowanych jej stężenie rośnie, proporcjonalnie do masy uszkodzonych mięśni.

Jest to zatem pierwszy wskaźnik mówiący o uszkodzeniu mięśni poza objawami bólowymi. Ważne by pacjent zgłaszał się na badanie, gdy przerwa pomiędzy wysiłkiem fizycznym wynosi chociaż 72 godziny. Wzmożona aktywność fizyczna czy przepracowanie mięśni mogą skutkować wynikami fałszywie dodatnimi.

Bywają też sytuacje, gdy lekarz nie ma pewności, że bóle mięśni odczuwane przez pacjenta są spowodowane stosowaniem statyn. Jeśli stężenie kinazy kreatynowej jest wysokie lekarz może podjąć decyzję o odstawieniu statyny na dwa tygodnie. Jeśli po tym  czasie bóle ustąpią, prawdopodobnie statyna jest za nie odpowiedzialna. Po dwóch tygodniach przerwy bóle na ogół mijają i znów gdy pacjent zacznie stosować statynę a one powrócą, jest pewność, że wspomniane bóle mięśni są wywołane stosowanym lekiem.

Należy jednak dodać, że u sporej liczby pacjentów bóle mięśni podczas leczenia statyną ustępują samoistnie w ciągu dwóch tygodni [1,2]. 

Zaczynając terapię statyną lekarz nie ma obowiązku zbadania poziomu kinazy kreatynowej a jedynie przeprowadza dokładny wywiad z pacjentem, uwzględniając jego stan zdrowia, aktywność fizyczną, BMI.

Czym jest rabdomioliza po statynach?

W porównaniu z bólami mięśniowymi, które mogą być objawami miopatii, bardzo rzadko obserwuje się także zjawisko rabdomiolizy. Jest to stan mogący zagrażać zdrowiu i życiu pacjenta.

Rabdomioliza jest zespołem klinicznych i biochemicznych procesów występujących po uszkodzeniu i rozpadzie mięśni szkieletowych. Zawartość komórek uwalniana jest do przestrzeni pozakomórkowej i krwioobiegu. Komórki uwalniają mioglobinę (białko pigmentowe) a także enzymy (m.inn.kinazę kreatynową, potas, fosforany i związki purynowe.

Rabdomiolizie towarzyszą objawy bólowe i ponad 10 krotny wzrost poziomu kinazy kreatynowej w surowicy. Przebieg rabdomiolizy może mieć obraz względnie łagodny, poprzez ciężki i zagrażający życiu pacjenta, związany z uszkodzeniem nerek, martwicą dużych grup mięśni i zjawiskiem wykrzepiania wewnątrznaczyniowego.

Dolegliwości  związane z mialgią, czyli bólem mięśni mogą pogarszać jakość życia chorych i być przyczyną obawy przed stosowaniem leku, gdyż choroba (dyslipidemia),  nie daje żadnych objawów zauważalnych, czyli bólu, sztywności i pieczenia mięśni. Pacjenci dlatego też wielokrotnie rezygnują z terapii nie informując o tym swojego lekarza. Jest to bardzo ryzykowne, gdyż nagłe odstawienie statyn może skutkować nieskutecznością leczenia-progresem zmian miażdżycowych i spowodować zawał serca lub udar mózgu u pacjentów z grupy ryzyka.

Jeśli pacjent odczuwa ból mięśni i nie jest w stanie go zaakceptować, zwykle odstawia się statynę na dwa do sześciu tygodni, a następnie znów włącza się ją do leczenia.

Badania kliniczne nad miopatią po statynach

We francuskim badaniu PRIMO wzięły udział 7924 osoby z hiperlipidemią od 3 miesięcy przyjmujące statyny w dużych dawkach. Schematy leczenia obejmowały codzienne stosowanie: atorwastatyny w dawce 40 lub 80 mg, fluwastatyny w dawce 80 mg,  prawastatyny w dawce 40 mg i simwastatyny w dawce 40 i 80 mg.

u 752 pacjentów (około 10,5%) wystąpiły dolegliwości bólowe mięśni. Najmniejszy odsetek odczuwania bólu wystapił u chorych stosujących fluwastatynę (5,1%), u przyjmujących prawasatynę wyniósł 10,9 %, u 14,9 % leczonych atorwastatyną i u 18,2 % pacjentów leczonych simwastatyną [1].

Większość chorych (ponad 57%) nie potrafiła zidentyfikować czynnika wyzwalającego ból mięśni. Jednak pacjenci wskazywali na wzmożony wysiłek fizyczny, zmianę leku lub zwiększenie dawki. Około 24 % pacjentów, u których wystąpiły dolegliwości bólowe wskazywało na ból uogólniony. Ból odczuwany był zazwyczaj w kończynach dolnych (łydki i uda), rzadziej w kończynach górnych i tułowiu. Większość chorych około 71 % zgłaszało uczucie bólu a także ciężkości nóg, sztywność lub skurcze.

Prawie 40 % pacjentów odczuwających ból musiało zastosować leki przeciwbólowe. U większości osób ból uniemożliwiał wykonanie umiarkowanie trudnych czynności i zmniejszał wydolność organizmu podczas wzmożonego wysiłku fizycznego [2].

U 57 % pacjentów z objawami bólu konieczna była zmiana leczenia hipolipemizującego (na inną statynę lub fibrat), u 20 % odstawienie statyny a w 17 % przypadków zmniejszenie dawki stosowanego leku.

Kolejne badanie, a dokładniej metaanaliza przeprowadzona na ponad 71 tysiącach chorych udowodniła 316 zdarzeń mięśniowych (mialgia, miopatia i astenia) w porównaniu z 253 osobami przyjmującymi placebo. Rabdomiolizę odnotowano u 9 chorych leczonych simwastatyną, u 1 chorego leczonego lowastatyną i 5 chorych przyjmujących placebo. Na podstawie tych danych określono, że liczba osób, które muszą być leczone statynami, aby doszło do poważnych powikłań ze strony mięśni wynosi 3400. Jest to tzw współczynnik NNH-number needed to hurt. Oznacza to, że aby rozpoznać jeden przypadek rabdomiolizy lub 10 krotny wzrost kinazy kreatynowej należy podawać statyny właśnie 3400 chorym [1,2].

Na podstawie wielu badań oceniono, że najlepiej zapobiegać rozwojowi mialgii określając stosunek jej ryzyka. Należą do nich:

1. płeć-częściej mialgii doświadczają kobiety
2. wątła budowa ciała, niskie BMI
3. osoby aktywnie fizycznie (często z urazami sportowymi)
4. niedoczynność tarczycy
5. równoległe stosowanie inhibitorów izoenzymów CYP450
6. upośledzenie sprawności wątroby i nerek
7. polipragmazja czyli wielolekowość u osób w podeszłym wieku

Stwierdzono,że miopatia jest zależna od dawki statyny. Mniejsze ryzyko wystąpienia miopatii obserwuje się przy stosowaniu niższych dawek silniej działających statyn, niż podczas stosowania dużych dawek, słabiej działających statyn [2].

Większość statyn ulega metabolizmowi za pośrednictwem izoenzymów cytochromu P450,  a szczególnie CYP3A4. Metabolizowana jest w ten sposób simwastatyna, atorwastatyna i lowastatyna. Prawastatyna nie jest metabolizowana przez CYP3A4, dlatego często jest lekiem pierwszego wyboru u pacjentów z niewydolnością wątroby i funkcjonujących ze znaczną wielolekowością. Rosuwastatyna w niewielkim stopniu ulega biotransformacji przy udziale CYP2C9 i CYP2C19. Jej działanie hipolipemizujące jest najwyższe w grupie statyn.

Do miopatii może dochodzić przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu często i w dużych ilościach-u osób uzależnionych i nadużywających.

Większe ryzyko mialgii i rabdomiolizy występuje u pacjentów stosujących równocześnie statynę i fibrat. Fibraty są lekami obniżającymi stężenie triglicerydów. Ich połączenie w schorzeniach lipidowych jest zasadne ale trzeba liczyć się ze zwiększeniem częstości działań niepożądanych [1].

38 % przypadków rabdomiolizy zgłoszonych między 1997 a 2000 r do FDA dotyczyło połączenia statyny i gemfibrozilu.

Gemfibrozil hamuje metabolizm niektórych statyn poprzez zmniejszenie sprzęgania z kwasem glukuronowym. W wyniku tego procesu dochodzi do zwiększenia biodostępności statyn, zwłaszcza atorwastatyny i simwastatyny. Może to być przyczyną zwiększonego występowania miopatii i rabdomiolizy.

Czym są statyny? Charakterystyka

Fluwastatyna jest lekiem syntetycznym z dużym efektem pierwszego przejścia przez wątrobę. Charakteryzuje się niską biodostępnością, krótkim okresem półtrwania oraz dużym stopniem wiązania się z białkami osocza. Nie podlega metabolizmowi przez izoenzym CYP3A4 ani w procesie glukuronidacji. Jest bezpieczna u chorych po przeszczepie nerek, stosujących cyklosporynę. Jest  statyną z wyboru u pacjentów nietolerujących innych statyn. Nie spowodowała do tej pory w badaniach żadnego zgonu z powodu rabdomiolizy [1,3].

Rozuwastatyna jest statyną względnie hydrofilną, ma długi okres półtrwania około 19 h, nie jest metabolizowana przez izoenzym CYP3A4 ani w procesie glukuronidacji. Jest lekiem bardzo skutecznym i bezpiecznym.

Prawastatyna nie podlega metabolizmowi wątrobowemu przy udziale izoenzymu CYP3A4 a jedynie w niedużym stopniu przez izoenzym CYP2C9 i CYP2C19.

Czy statyny są niebezpieczne?

Statyny jaki i inne leki niosą za sobą ryzyko działań niepożądanych. Jednym z nich jest opisana miopatia. Pacjentom ciężko jest zaakceptować jakiekolwiek działania uboczne, gdy sama ich choroba “nie boli”. Dlatego wielu pacjentów rezygnuje z terapii, co może mieć poważne konsekwencje zdrowotne. W toku wielu badań i metaanaliz dowiedziono, że leki te przedłużają życie zarówno pacjentom po przebytym zawale serca czy udarze mózgu jak i opóźniają bądź w ogóle nie dopuszczają do pojawienia się incydentów sercowo-naczyniowych w grupach ryzyka. Istotną informacją jest samoistnie ustąpienie dolegliwości bólowych miopatii po dwóch tygodniach leczenia. Pacjent powinien pozostawać w kontakcie ze swoim lekarzem lub farmaceutą na wypadek komplikacji a nie rezygnować z terapii statynami na własną rękę.