Molekularne podstawy rozwoju raka dna jamy ustnej

Rak dna jamy ustnej rozwija się w wyniku złożonego procesu patogenetycznego, który obejmuje szereg molekularnych zmian prowadzących do transformacji nowotworowej normalnych komórek nabłonka płaskiego1. Proces ten charakteryzuje się jako wieloetapowy mechanizm, który postępuje od normalnego nabłonka poprzez hiperplazję, dysplazję i raka in situ, aż do rozwoju inwazyjnego raka płaskonabłonkowego2.

Podstawowym mechanizmem patogenezy jest uszkodzenie DNA komórek znajdujących się pod językiem, które prowadzi do utraty kontroli nad wzrostem i podziałem komórkowym1. W zdrowych komórkach DNA zawiera instrukcje określające tempo wzrostu i podziału komórek, a także moment ich śmierci. W komórkach nowotworowych zmiany w DNA powodują, że komórki zaczynają się dzielić znacznie szybciej, a jednocześnie tracą zdolność do naturalnej śmierci, co prowadzi do nadmiernego nagromadzenia komórek1.

Ważne: Około 90% przypadków raka dna jamy ustnej stanowi rak płaskonabłonkowy, który rozwija się w najwyższej warstwie błony śluzowej jamy ustnej3. Komórki nowotworowe mogą tworzyć masę zwaną guzem, który może rosnąć, inwadować i niszczyć zdrowe tkanki, a z czasem komórki mogą się oderwać i rozprzestrzenić do innych części ciała w procesie zwanym przerzutowaniem1.

Genetyczne podstawy patogenezy

Rozwój raka dna jamy ustnej jest wynikiem akumulacji licznych mutacji genetycznych, które dotyczą genów supresorowych nowotworów oraz onkogenów45. Nowoczesne technologie DNA, szczególnie badania dotyczące nierównowagi allelicznej, zidentyfikowały zmiany chromosomalne wskazujące na zaangażowanie genów supresorowych nowotworów, zwłaszcza w chromosomach 3, 9, 11 i 176.

Najczęściej identyfikowanymi regionami są te znajdujące się na krótkim ramieniu chromosomu 3, gen supresorowy P16 na chromosomie 9 oraz gen TP53 na chromosomie 176. Więcej niż 50% wszystkich pierwotnych nowotworów głowy i szyi zawiera mutację p537. Najczęściej delecji ulegający region w nowotworach głowy i szyi znajduje się w chromosomie 9p21-22, a utrata chromosomu 9p21 występuje w większości inwazyjnych guzów w nowotworach głowy i szyi7.

Aberracyjna ekspresja receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), K-ras, c-myc, int-2, PRAD-1 i genów podobnych do B-cell lymphoma (bcl) została zgłoszona w rozwoju raka jamy ustnej7. Zmiany genetyczne obejmują, w kolejności malejącej częstości, chromosomy 9, 3, 17, 13 i 11, i dotyczą inaktywowanych genów supresorowych nowotworów, zwłaszcza P16 i TP53, oraz nadekspresji onkogenów, szczególnie PRAD18 Zobacz więcej: Mutacje genetyczne w patogenezie raka dna jamy ustnej.

Szlaki molekularne i transformacja nowotworowa

Zmiany genetyczne prowadzą do nieprawidłowej aktywacji onkogennych szlaków sygnałowych, takich jak EGFR, Wnt/β-catenin, JAK/STAT, NOTCH, PI3K/AKT/mTOR, MET i RAS/RAF/MAPK, a także do zakłócenia szlaków supresorowych, takich jak TP53/RB i p16/Cyclin D1/Rb9. Te aberracje molekularne znacząco przyczyniają się do progresji raka płaskonabłonkowego jamy ustnej.

Transformacja komórki przedrakowej w komórkę złośliwą następuje w wyniku inaktywacji genu supresorowego nowotworu, co stanowi główne zdarzenie prowadzące do rozwoju złośliwości10. Cząsteczki regulujące cykl komórkowy, takie jak kompleks cyklina-CDK i białko retinoblastoma (RB), odgrywają kluczową rolę w patogenezie nowotworów głowy i szyi10.

Mechanizmy molekularne: Karcinogeneza jamy ustnej to molekularny i histologiczny proces wieloetapowy, charakteryzujący się genetycznymi i fenotypowymi markerami molekularnymi, który obejmuje wzmocnioną funkcję kilku protoonkogenów, onkogenów i/lub dezaktywację genów supresorowych nowotworów10. Prowadzi to do nadaktywności czynników wzrostu i ich receptorów powierzchniowych, co może wzmocnić sygnalizację wewnątrzkomórkową i zwiększyć produkcję czynników transkrypcyjnych.

Modyfikacje epigenetyczne

Oprócz zmian genetycznych, w patogenezie raka dna jamy ustnej istotną rolę odgrywają także modyfikacje epigenetyczne, takie jak metylacja DNA, kowalencyjne modyfikacje histonów, przebudowa chromatyny oraz regulacja genów przez niekodujące RNA11. Główną modyfikacją epigenetyczną w nowotworach jest metylacja, a zmiany we wzorcach metylacji mogą odgrywać ważną rolę w tumorygenezie7.

Wzorce metylacji genów p16, MGMT (methylguanine-DNA methyltransferase) i DAP-K (Death-associated protein kinase) w rozmaz­ach pacjentów cierpiących na nowotwory głowy i szyi wykazują nieprawidłowe wzorce hipermetylacji7 Zobacz więcej: Modyfikacje epigenetyczne w patogenezie raka dna jamy ustnej.

Niestabilność genomowa

Niestabilność genomowa, taka jak utrata heterozygotyczności (LOH) i niestabilność mikrosatelitarna (MSI), są często obserwowane w nowotworach i taka niestabilność została zbadana w raku jamy ustnej7. Te zjawiska przyczyniają się do dalszego gromadzenia mutacji i progresji nowotworowej.

Różnice geograficzne w patogenezie

Interesujące jest to, że zmiany molekularne występujące w raku płaskonabłonkowym jamy ustnej w krajach zachodnich, szczególnie mutacje TP53, są rzadkie w krajach wschodnich, gdzie częściej występuje zaangażowanie onkogenów ras812. Sugeruje to różnice genetyczne, które mogą być zaangażowane w wyjaśnienie podatności niektórych grup na raka płaskonabłonkowego jamy ustnej.

Specyfika patogenezy raka dna jamy ustnej

Rak dna jamy ustnej wykazuje szczególną wrażliwość na działanie kancerogenów ze względu na specyficzną strukturę tej lokalizacji13. Dno jamy ustnej ma cienką, niekeratynizowaną błonę śluzową, a kancerogeny mają tendencję do gromadzenia się po zmieszaniu ze śliną, co pozwala na dłuższy czas kontaktu z substancjami szkodliwymi13. Ponieważ dno jamy ustnej nie ma tej bariery ochronnej, jest bardziej wrażliwe na kancerogeny i ciepło dymu tytoniowego14.

Około 99% guzów dna jamy ustnej ma postać wrzodziejącą, co oznacza, że guz inwaduje głęboko do istniejącej tkanki, pozostawiając „krater”15. Guz rośnie niezwykle szybko i często jest już znacznie zaawansowany w momencie postawienia diagnozy. Ponadto guzy wrzodziejące mają tendencję do tworzenia przerzutów15.

Pytania i odpowiedzi

Jak rozpoczyna się proces patogenezy raka dna jamy ustnej?

Proces rozpoczyna się od uszkodzenia DNA komórek nabłonka płaskiego pod językiem, które prowadzi do utraty kontroli nad wzrostem i podziałem komórkowym. Zmiany w DNA powodują, że komórki zaczynają się dzielić znacznie szybciej i tracą zdolność do naturalnej śmierci.

Które geny są najczęściej mutowane w raku dna jamy ustnej?

Najczęściej mutowane są geny supresorowe nowotworów p53 i p16, znajdujące się odpowiednio na chromosomach 17 i 9. Więcej niż 50% nowotworów głowy i szyi zawiera mutację p53. Często występuje też aberracyjna ekspresja receptora EGFR.

Dlaczego dno jamy ustnej jest szczególnie wrażliwe na kancerogeny?

Dno jamy ustnej ma cienką, niekeratynizowaną błonę śluzową bez bariery ochronnej. Kancerogeny gromadzą się po zmieszaniu ze śliną, co pozwala na dłuższy kontakt z substancjami szkodliwymi. Ta struktura czyni tę lokalizację bardziej wrażliwą na działanie kancerogenów.

Jakie są główne szlaki molekularne zaangażowane w patogenezę?

Kluczowe są nieprawidłowo aktywowane szlaki onkogenne: EGFR, Wnt/β-catenin, JAK/STAT, NOTCH, PI3K/AKT/mTOR, MET i RAS/RAF/MAPK, oraz zakłócone szlaki supresorowe: TP53/RB i p16/Cyclin D1/Rb. Te aberracje molekularne znacząco przyczyniają się do progresji nowotworu.

Czy istnieją różnice geograficzne w mechanizmach patogenezy?

Tak, w krajach zachodnich najczęstsze są mutacje TP53, podczas gdy w krajach wschodnich częściej występuje zaangażowanie onkogenów ras. Sugeruje to różnice genetyczne w podatności różnych populacji na rozwój raka płaskonabłonkowego jamy ustnej.

REKLAMA