Padaczka skroniowa - złożone mechanizmy patofizjologiczne

Patogeneza padaczki skroniowej stanowi jeden z najbardziej złożonych mechanizmów neurobiologicznych w epileptologii. To najczęstsza forma padaczki ogniskowej, która dotyka około 50 milionów ludzi na świecie, charakteryzuje się nieprawidłową aktywnością elektryczną w płatach skroniowych mózgu1. Zrozumienie mechanizmów patogenetycznych tej choroby jest kluczowe dla opracowania skutecznych strategii terapeutycznych i prewencyjnych.

Podstawowym mechanizmem leżącym u podłoża patogenezy padaczki skroniowej jest zaburzenie równowagi między pobudzającą a hamującą aktywnością neuronalną. Nieprawidłowe przewodnictwo neurologiczne wynika głównie z nadaktywności pobudzających neuroprzekaźników, takich jak glutaminian, lub niedostatecznej aktywności hamujących neuroprzekaźników, szczególnie kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), z pierwotnym ogniskiem w płacie skroniowym1. Ta dysregulacja prowadzi do procesu epileptogenezy, czyli rozwoju trwałej skłonności do występowania napadów padaczkowych.

Stwardnienie hipokampa jako główny mechanizm patogenetyczny

Stwardnienie hipokampa (HS) stanowi najczęstszą przyczynę padaczki skroniowej przyśrodkowej (MTLE) i jest obecne u większości pacjentów z tym rozpoznaniem po ocenie histologicznej1. Według definicji Międzynarodowej Ligi Przeciwpadaczkowej, stwardnienie hipokampa charakteryzuje się ciężką segmentalną utratą neuronów piramidowych w regionie CA1, z mniej wyraźną utratą neuronów w obszarach CA3 i CA42.

Podstawowe cechy histopatologiczne padaczki skroniowej ze stwardnieniem hipokampa obejmują: utratę głównych komórek i interneuronów wraz ze zmianami w wzorcach wyładowań neuronalnych związanych z nieprawidłowym składem lub ekspresją receptorów i kanałów; strukturalne reakcje adaptacyjne, takie jak rozrastanie się włókien i neurogeneza z dyspersją komórek; glejozę, w tym zmiany w funkcjonowaniu komórek glejowych; utratę integralności bariery krew-mózg oraz neuroinflammację3.

Ważne: Stwardnienie hipokampa jest jednocześnie przyczyną i konsekwencją napadów padaczkowych. Długotrwała aktywność napadowa wywołuje uszkodzenie, które wyzwala reorganizację synaptyczną, prowadząc do hiperpobudliwości obwodów neuronalnych i zwiększonej podatności na napady epileptyczne.

Badania eksperymentalne wykazały, że aktywacja receptorów N-metylo-d-asparaginianu (NMDA) może powodować utratę neuronów w padaczce skroniowej2. Powtarzające się napady nieodwracalnie uszkadzają interneurony, prowadząc do trwałej utraty hamowania nawrotnego4. Uszkodzenie interneuronów GABAergicznych prowadzi do utraty hamowania i niekontrolowanych wyładowań neuronalnych, co skutkuje napadami5.

Mechanizmy molekularne i kanały jonowe

Istotną rolę w patogenezie padaczki skroniowej odgrywa mutacja transportera K+/Cl typu 2 (KCC2) specyficznego dla neuronów w niektórych komórkach piramidowych podkręgowych, która prowadzi do utraty funkcji6. Ta mutacja KCC2 uniemożliwia neuronom podkręgowym wydalanie potasu i chloru, prowadząc do wewnątrzkomórkowego gromadzenia chloru i pozytywnych prądów mediowanych przez GABA5.

Wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia chloru powoduje wypływ chloru przez receptory GABA, skutkując depolaryzacją i hiperpobudliwością, a ostatecznie prowadząc do napadów6. Gromadzący się chlor wypływa przez receptory GABA, prowadząc do depolaryzacji neuronów, zwiększonej pobudliwości neuronalnej i ostatecznie do napadów5.

Badania wykazały również znaczenie kanałów sodowych w patogenezie. Ekspresja Nav1.5 w hipokampie podczas okresów utajonych i przewlekłych była znacząco wyższa niż w grupie kontrolnej, z maksymalną ekspresją 30 dni po stanie padaczkowym, utrzymującą się przez 60 dni7. Te wyniki sugerują, że Nav1.5 może być zaangażowany w patogenezę padaczki skroniowej Zobacz więcej: Molekularne mechanizmy patogenezy padaczki skroniowej.

Reorganizacja strukturalna i neuroplastyczność

Dyspersja komórek ziarnistych (GCD) w zakręcie zębatym obserwowana w stwardnieniu hipokampa może być konsekwencją wzmożonej proliferacji prekursorów komórek ziarnistych w wyniku napadów6. GCD powoduje neuroplastyczność aksonów komórek ziarnistych w ich własne pole dendrytyczne – proces reorganizacji znany jako rozrastanie włókien mszystych6.

Proces ten tworzy nowe nawrotne obwody pobudzające, zwiększając tym samym pobudzenie, które może obniżyć próg synchronizacji komórek ziarnistych, skutkując padaczką z powodu wzrostu sygnałów pobudzających6. Hipoteza zakłada, że dyspersja komórek ziarnistych może zakłócać normalny szlak włókien mszystych łączący komórki ziarniste i komórki piramidowe CA3, prowadząc do rozrastania włókien mszystych i nowych sieci pobudzających zdolnych do generowania napadów8.

Mechanizmy patogenetyczne: Reorganizacja synaptyczna w padaczce skroniowej obejmuje tworzenie nowych połączeń neuronalnych, które zaburzają normalną architekturę mózgu. Rozrastanie włókien mszystych tworzy aberracyjne obwody pobudzające, które zwiększają podatność na napady i mogą utrzymywać stan hiperpobudliwości neuronalnej na długi czas.

Zaangażowanie struktur pozahipokampalnych

Chociaż większość badań nad padaczką skroniową koncentruje się głównie na zmianach występujących w strukturze hipokampa, linie dowodów sugerują, że inne regiony pozahipokampalne są zaangażowane w padaczkę skroniową i mogą przyczyniać się do generowania napadów9. Ocena pacjentów z padaczką skroniową bez stwardnienia hipokampa wykazała występowanie redukcji objętościowych w regionach takich jak kora śródwęchowa i okoławęchowa, wzgórze i ciało migdałowate9.

Kora śródwęchowa (EC) odgrywa szczególnie ważną rolę w patogenezie padaczki skroniowej. Wzajemne glutaminergiczne szlaki kory śródwęchowej łączą hipokamp z otaczającą korą, a uszkodzenie EC wiąże się ze zwiększonym ryzykiem generowania napadów10. Utrata neuronów warstwy III kory śródwęchowej została zgłoszona w próbkach chirurgicznych pacjentów z padaczką skroniową10 Zobacz więcej: Rola kory śródwęchowej w patogenezie padaczki skroniowej.

Procesy neuroinflammacyjne i autoimmunologiczne

Coraz więcej dowodów wskazuje na znaczenie neuroinflammacji w patogenezie padaczki skroniowej. Obserwacja pochodząca z badań klinicznych wspierająca pogląd, że mikroglej jest trwale aktywowana po urazie mózgu, czyni te komórki glejowe kluczowym graczem w uruchamianiu złożonej kaskady zdarzeń, która definitywnie prowadzi do trwałego stanu zapalnego11.

Rola autoimmunizacji w padaczce została niedawno przeanalizowana przez odniesienie się do szeregu zespołów padaczkowych związanych z zaburzeniami immunologicznymi i odpowiadających na środki immunomodulujące11. Padaczka skroniowa u dorosłych związana z autoimmunizacją stanowi coraz bardziej rozpoznawany zespół chorobowy w spektrum padaczek12.

Znaczenie kliniczne mechanizmów patogenetycznych

Zrozumienie mechanizmów patogenetycznych padaczki skroniowej ma kluczowe znaczenie dla rozwoju nowych strategii terapeutycznych. Badania nad wykorzystaniem leków przeciwpadaczkowych jako środków neuroprotekcyjnych, poza ograniczonymi przypadkami takimi jak diazepam, okazały się frustrujące, głównie z powodu ograniczonych wyników w epileptogenezie lub nawet braku spójnych ustaleń11.

Najcięższa forma padaczki u dorosłych, padaczka skroniowa, charakteryzuje się złożonymi zmianami patologicznymi, których związek z opornością na terapię jest niejasny11. Te ustalenia sugerują, że nowe narzędzia farmakologiczne mogą być brane pod uwagę jako obiecujące molekuły neuroprotekcyjne i/lub leczenie dodatkowe w padaczce opornej na leki11.

Perspektywy rozwoju wiedzy o patogenezie

Patofizjologia padaczki skroniowej jest złożona i nie do końca zrozumiała – do dziś istnieje kilka ustaleń patologicznych w padaczce skroniowej13. Jednak dokładne zrozumienie mechanizmu choroby jest kluczowe w opracowywaniu nowych terapii farmakologicznych13.

Pomimo rozległych badań z modelami zwierzęcymi i badań na ludziach, uzyskano ograniczone wglądy w mechanizmy leżące u podstaw napadów i epileptogenezy, co nie przełożyło się na znaczące redukcje oporności na leki, zachorowalności lub śmiertelności14. Dalsze badania nad mechanizmami molekularnymi i patofizjologicznymi padaczki skroniowej są niezbędne dla opracowania bardziej skutecznych metod leczenia i prewencji tej przewlekłej choroby neurologicznej.

Pytania i odpowiedzi

Czym jest stwardnienie hipokampa w padaczce skroniowej?

Stwardnienie hipokampa to proces neurodegeneracyjny charakteryzujący się ciężką utratą neuronów piramidowych w regionie CA1 hipokampa, z mniejszą utratą w obszarach CA3 i CA4. Jest to najczęstsza przyczyna padaczki skroniowej przyśrodkowej.

Jakie są główne mechanizmy patogenetyczne padaczki skroniowej?

Główne mechanizmy obejmują zaburzenie równowagi między pobudzeniem a hamowaniem neuronalnym, nadaktywność glutaminianu, niedobór GABA, utratę neuronów, reorganizację synaptyczną oraz neuroinflammację.

Jak mutacja KCC2 wpływa na rozwój padaczki skroniowej?

Mutacja transportera KCC2 uniemożliwia neuronom wydalanie potasu i chloru, prowadząc do wewnątrzkomórkowego gromadzenia chloru. To powoduje depolaryzację neuronów przez receptory GABA i zwiększa pobudliwość neuronalną.

Co to jest rozrastanie włókien mszystych?

To proces reorganizacji synaptycznej, w którym aksony komórek ziarnistych rozrastają się w ich własne pole dendrytyczne, tworząc nowe nawrotne obwody pobudzające, które zwiększają podatność na napady padaczkowe.

Czy neuroinflammacja odgrywa rolę w patogenezie padaczki skroniowej?

Tak, neuroinflammacja jest ważnym elementem patogenezy. Trwała aktywacja mikrogleju po urazie mózgu uruchamia kaskadę zdarzeń prowadzących do przewlekłego stanu zapalnego, który może przyczyniać się do epileptogenezy.

REKLAMA