Patogeneza krztuśca – mechanizmy rozwoju choroby wywołanej przez Bordetella pertussis

Patogeneza krztuśca, znanego również jako koklusz, stanowi złożony proces chorobotwórczy, w którym bakteria Bordetella pertussis wykorzystuje liczne mechanizmy molekularne do kolonizacji dróg oddechowych i wywołania charakterystycznych objawów choroby¹. Krztusiec jest przede wszystkim chorobą mediowaną przez toksyny, w której bakterie przywierają do rzęsek nabłonka oddechowego, produkują toksyny paraliżujące rzęski i powodują stan zapalny dróg oddechowych, co zakłóca proces oczyszczania wydzielin płucnych².

Mechanizm przywierania i kolonizacji

Proces patogenezy krztuśca rozpoczyna się od wdychania zakażonych kropelek zawierających bakterie Bordetella pertussis³. Bakterie kolonizują wyłącznie komórki rzęskowe błony śluzowej dróg oddechowych i szybko się namnażają³. Badania mikroskopowe wykazały, że szczepy fazy I Bordetella pertussis przywierają jedynie do kępek komórek rzęskowych w błonie śluzowej ludzkich dróg oddechowych, nie obserwowano przylegania do komórek bez rzęsek³.

Przywieranie bakterii Bordetella pertussis do rzęsek ludzkich jest efektem synergistycznego działania toksyny krztuścowej i hemaglutyniny nitkowatej, z których każda działa jako dwuwartościowy mostek między bakterią a receptorem rzęskowym³. Po wdychaniu bakterie początkowo przywierają do nabłonka rzęskowego w nosogardlu, a następnie namnażają się⁴. Białka powierzchniowe B. pertussis, w tym hemaglutynina nitkowata i pertaktyna, pośredniczą w przyleganiu do nabłonka⁴.

Bakterium zawiera białko powierzchniowe zwane adhezyną hemaglutyniny nitkowatej, które wiąże się z sulfatydami znajdującymi się na rzęskach komórek nabłonkowych⁵. Po zakotwieniu bakterium produkuje cytotoksynę tchawiczą, która zatrzymuje bicie rzęsek, co uniemożliwia rzęskom oczyszczanie płuc organizmu z zanieczyszczeń⁵ Zobacz więcej: Mechanizmy przywierania i kolonizacji Bordetella pertussis w drogach oddechowych.

Produkcja i działanie czynników wirulencji

Bordetella pertussis wytwarza liczne czynniki wirulencji, które przyczyniają się do patogenezy choroby, w tym toksyny, czynniki adhezji, systemy pozyskiwania żelaza i struktury powierzchniowe⁶. Komponenty B. pertussis, które prawdopodobnie są czynnikami wirulencji, obejmują białka kategoryzowane jako toksyny i adhezyny, a także inne molekuły, które oddziałują z komórkami gospodarza, zmieniając ich funkcję¹.

Czynniki wirulencji Bordetella pertussis obejmują aglutynogeny, fimbrie, P.69/pertaktynę, toksynę krztuścową, hemaglutynynę nitkowatą, cyklazę adenylową, cytotoksynę tchawiczą, toksynę dermonekrotyczną, lipopolisacharyd, czynnik kolonizacji tchawicy, czynnik oporności na surowicę i sekrecję typu III⁷. Sekwencja patofizjologiczna składa się z przywierania, unikania obrony gospodarza, efektów lokalnych i efektów ogólnoustrojowych⁷ Zobacz więcej: Czynniki wirulencji Bordetella pertussis - toksyny i mechanizmy patogenezy krztuśca.

Mechanizmy unikania odpowiedzi immunologicznej

B. pertussis ma zdolność hamowania funkcji układu immunologicznego gospodarza poprzez czynniki wirulencji⁵. Toksyna krztuścowa hamuje sprzężenie białek G, które reguluje konwersję ATP do cyklicznego AMP mediowaną przez cyklazę adenylową⁵. W rezultacie fagocyty przekształcają zbyt dużo ATP w cykliczny AMP, co może powodować zaburzenia w mechanizmach sygnalizacji komórkowej i uniemożliwia fagocytom prawidłowe reagowanie na infekcję⁵.

Antygeny krztuścowe wydają się pozwalać organizmowi na unikanie obrony gospodarza, ponieważ promowana jest limfocytoza, ale chemotaksja jest upośledzona². Wcześnie w infekcji toksyna krztuścowa powoduje znaczne opóźnienie w rekrutacji białych krwinek do miejsca infekcji poprzez blokowanie produkcji chemokin, molekuły sygnałowej, która normalnie jest wysyłana z zainfekowanych komórek w celu ogłoszenia niebezpieczeństwa⁸.

Uszkodzenie nabłonka i wpływ na funkcje rzęsek

Cytotoksyna tchawicza, fragment peptydoglikanu, zabija rzęskowe komórki nabłonka w drogach oddechowych i tym samym hamuje mechanizm, który oczyszcza drogi oddechowe ze śluzu i zanieczyszczeń⁴. Cytotoksyna tchawicza może przyczyniać się do kaszlu charakterystycznego dla krztuśca⁴. Badania licznych toksyn Bordetella pertussis i ich odpowiadających im aktywności biologicznych dostarczyły wiarygodnych wyjaśnień dla wielu objawów krztuśca⁹.

Stwierdzenie, że izolaty fazy I Bordetella bronchiseptica powodują niemal całkowitą ciliostazę w ciągu 3 godzin w rzęskowych wyrostkach komórek nabłonkowych z eksplantatów tchawicy psiej może być wyjaśnione działaniem toksyny cyklazy adenylowej i cytotoksyny tchawiczej⁹. Te same toksyny najwyraźniej hamują aktywność fagocytarną gospodarza⁹.

Wpływ ogólnoustrojowy i powikłania

Toksyna krztuścowa powoduje limfocytozę poprzez nieznany mechanizm⁴. Podwyższona liczba białych krwinek prowadzi do nadciśnienia płucnego, głównej przyczyny śmierci z powodu krztuśca⁴. U niemowląt, które rozwijają encefalopatię, występują krwotoki mózgowe i zanik kory mózgowej, prawdopodobnie spowodowane niedotlenieniem⁴.

U ludzi występuje początkowo miejscowa okołoskrzelowa hiperplazja limfoidalna, któremu towarzyszy lub następuje po nim martwicze zapalenie i naciek leukocytarny w częściach krtani, tchawicy i oskrzeli⁹. Zazwyczaj rozwijają się również okołoskrzelikowe zapalenie i różnorodne wzorce niedodmy i rozedmy⁹.

Niewyjaśnione aspekty patogenezy

Pomimo dziesięcioleci badań, wiele aspektów fizjologii i patogenezy B. pertussis pozostaje słabo poznanych⁶. Do tej pory nie ma wiarygodnego wyjaśnienia rozwoju zespołu napadowego kaszlu charakterystycznego dla krztuśca¹⁰. Według Pittmana krztusiec jest mediowany przez toksynę krztuścową i charakteryzuje się dwuetapowym procesem infekcji (kolonizacja) i choroby, przypominając w ten sposób inne bakteryjne toksykozy, takie jak błonica, tężec i cholera¹⁰.

Ta fascynująca idea może być zaakceptowana tylko wtedy, gdy zostanie jasno wykazane, że toksyna krztuścowa powoduje napadowy kaszel¹⁰. Takiej demonstracji brakuje. Ponadto napadowy kaszel występuje w infekcjach Bordetella parapertussis, która nie syntetyzuje toksyny krztuścowej¹⁰. Nie ma przekonującego wyjaśnienia ostrej encefalopatii czasami obserwowanej w krztuścu¹⁰.