Zaawansowane aspekty patogenezy atrezji zastawki płucnej

Zrozumienie zaawansowanych mechanizmów rozwojowych atrezji zastawki tętnicy płucnej bez ubytku przegrody międzykomorowej wymaga głębokiej analizy procesów embriogenezy serca oraz najnowszych odkryć w dziedzinie genetyki molekularnej. Te złożone mechanizmy rzucają światło na to, jak różne czynniki mogą prowadzić do rozwoju tej rzadkiej wady serca.

Genetyka molekularna PA/IVS

Badania genetyczne dostarczają coraz więcej informacji na temat molekularnych podstaw PA/IVS. Chociaż konkretne mechanizmy genetyczne pozostają w dużej mierze nieuchwytne, najnowsze badania sugerują silny składnik dziedziczny1. Sekwencjonowanie całego egzomu odkryło nowe geny związane z atrezją płucnej2.

Szczególnie interesujące są najnowsze odkrycia dotyczące genu SCN5A. Po raz pierwszy postawiono pytania o patogenne warianty w genie SCN5A jako przyczynę zespołu Brugada współistniejącego z atrezją płucnej z nietkniętą przegrodą międzykomorową. To skojarzenie sugeruje, że szkodliwe warianty w genie SCN5A mogą być zaangażowane w embriogenezę PA/IVS, prowadząc do nakładających się fenotypów3.

Odkrycie genetyczne: Analiza molekularna zidentyfikowała dwualleliczną delecję 55-kb chromosomu 20q13.12 u dwóch dziewczynek z PA/IVS, co sugeruje autosomalny sposób dziedziczenia z niepełną penetracją4.

Teoria przepływu hemodynamicznego

Teoria przepływu stanowi najszerzej akceptowane wyjaśnienie morfogenezy atrezji zastawki płucnej. Zgodnie z tą teorią, nieprawidłowość anatomiczna na wczesnym etapie rozwoju zmniejsza przepływ krwi przez prawe serce, co skutkuje zmniejszonym wzrostem struktur prawego serca5.

Brak wzrostu prowadzi do dalszego zmniejszenia przepływu przez prawe serce, tworząc błędne koło. Ostatecznie ten cykl kończy się nabytą atrezją zastawki płucnej. Kilka wad strukturalnych ma potencjał do zakłócenia przepływu przez prawą komorę, w tym pierwotne nieprawidłowości otworu owalnego, zastawki Eustachiusza, zastawki trójdzielnej i zastawki płucnej5.

Prawdopodobnie timing atrezji zastawki ma kluczowe znaczenie. Niemowlęta z najmniejszymi strukturami prawego serca to prawdopodobnie te, które doświadczyły najwcześniejszej progresji do atrezji, podczas gdy te z rozszerzonymi prawymi sercami mogły mieć przepływ anterogradowy przez dłuższy okres, umożliwiając większy wzrost prawego serca w macicy5.

Rozwój nieprawidłowości tętnic wieńcowych

Jednym z najbardziej złożonych aspektów PA/IVS jest rozwój nieprawidłowości tętnic wieńcowych. Nieprawidłowości łożyska naczyniowego wieńcowego występują u 50% pacjentów z atrezją płucnej, nietkniętą przegrodą międzykomorową i małą prawą komorą67.

Te nieprawidłowości są albo wtórne do zaburzeń hemodynamicznych wady, albo współistniejącymi nieprawidłowościami morfologicznymi, takimi jak atrezja ujścia lub dysplazja włóknisto-mięśniowa z ogniskowym zwężeniem światła7. Prawidłowy krążenie wieńcowe rozwija się w uporządkowanej sekwencji wysp krwionośnych, połączeń żylnych wieńcowych i połączeń tętnica wieńcowa-aorta8.

Mechanizm rozwoju: Nadciśnieniowa prawa komora może działać jako atraktor, kierując migrację wieńcową w jej stronę. Alternatywnie, bardzo wczesne naturalne połączenia między rozwijającą się prawą komorą a krążeniem wieńcowym mogą utrzymywać się w celu umożliwienia dekompresji i stworzenia drogi wyjścia z embrionalnej prawej komory, gdy zastawka płucna jest atretyczna9.

Embriogeneza i timing rozwoju

Obecność nietkniętej przegrody międzykomorowej dostarcza ważnych informacji o timing rozwoju wady. Silnie sugeruje to, że rozwój przebiegał normalnie poza 8. tydzień ciąży, gdyż jest to czas prawidłowego zamknięcia embrionalnego połączenia międzykomorowego10.

Zastawka płucna była drożna w tym stadium rozwoju. Wynika z tego, że uszkodzenie rozwojowe, które powoduje atrezję płucną, prawdopodobnie występuje po zamknięciu połączenia międzykomorowego. Wiodący paradygmat mówi, że pierwotne uszkodzenie rozwojowe początkowo powoduje zwężenie zastawkowe, które progresuje do atrezji10.

Ten pogląd jest poparty dowodami z echokardiografii płodowej, która udokumentowała przypadki progresji ze zwężenia płucnego do atrezji. Jednak czynnik promujący takie początkowe zwężenie i ostateczne zrośnięcie płatków zastawkowych nie został jeszcze zidentyfikowany10.

Mechanizmy nabyte podczas życia płodowego

PA/IVS może być również nabyta w trakcie ciąży. Krytyczne zwężenie płucne może progresować do atrezji płucnej9. Ten mechanizm sugeruje, że niektóre przypadki PA/IVS mogą być wynikiem progresywnego procesu chorobowego, a nie pierwotnej wady rozwojowej.

Obserwacje pokazujące rozwój tej wady podczas życia płodowego w związku z zespołem transfuzji bliźniąt wspierają koncepcję, że czynniki nabyte mogą odgrywać rolę w patogenezie10. Sugeruje to, że morfologiczna jednostka prawdopodobnie reprezentuje wspólny punkt końcowy dla szeregu podstawowych zaburzeń, zarówno dziedzicznych, jak i nabytych podczas życia płodowego.

Heterogenność anatomiczna i jej znaczenie

PA/IVS charakteryzuje się znaczną heterogenością anatomiczną opartą na wielu czynnikach anatomicznych, w tym stopniu i formie atrezji płucnej, wielkości prawej komory i zastawki trójdzielnej (które często wykazują znaczne stopnie hipoplazji)11.

Typowo morfologia zastawki płucnej będzie korelować z charakterem prawej komory. Atrezja płucna może być nieprzezierna z powodu błoniastej lub grubszej atrezji mięśniowej12. Ta heterogenność ma fundamentalne znaczenie dla wyboru strategii leczenia i rokowania długoterminowego.

W większości przypadków tętnice płucne są zespolone i zasilane przez przewód tętniczy po lewej stronie. Rzadko występują nieciągłe tętnice płucne zasilane przez obustronne przewody lub kolaterały aortalno-płucne12.

Pytania i odpowiedzi

Jaką rolę odgrywa gen SCN5A w rozwoju PA/IVS?

Najnowsze badania sugerują, że patogenne warianty w genie SCN5A mogą być zaangażowane w embriogenezę PA/IVS, prowadząc do nakładających się fenotypów z zespołem Brugada.

Jak teoria przepływu wyjaśnia rozwój PA/IVS?

Według teorii przepływu, wczesna nieprawidłowość anatomiczna zmniejsza przepływ krwi przez prawe serce, co prowadzi do zmniejszonego wzrostu struktur prawego serca i utworzenia błędnego koła kończącego się atrezją zastawki.

Dlaczego u niektórych pacjentów z PA/IVS występują nieprawidłowości tętnic wieńcowych?

Nieprawidłowości tętnic wieńcowych występują u 50% pacjentów z PA/IVS i są wynikiem zaburzeń hemodynamicznych lub współistniejących wad morfologicznych, takich jak połączenia między prawą komorą a tętnicami wieńcowymi.

W którym momencie rozwoju płodowego powstaje PA/IVS?

PA/IVS prawdopodobnie rozwija się po 8. tygodniu ciąży, gdyż przegroda międzykomorowa jest nietknięta. Uszkodzenie rozwojowe występuje po zamknięciu embrionalnego połączenia międzykomorowego.

Czy PA/IVS może być nabyta podczas życia płodowego?

Tak, PA/IVS może być nabyta w trakcie ciąży poprzez progresję krytycznego zwężenia płucnego do atrezji, co obserwowano w związku z zespołem transfuzji bliźniąt.

REKLAMA