Etiologia XLA - genetyczne podłoże choroby Brutona

Agammaglobulinemia związana z chromosomem X, znana również jako choroba Brutona, jest pierwotnym niedoborem odporności spowodowanym defektem genetycznym1. Schorzenie to powstaje w wyniku specyficznych zaburzeń na poziomie molekularnym, które prowadzą do niemożności wytwarzania przeciwciał niezbędnych do obrony przed infekcjami2.

Genetyczne podstawy choroby

Główną przyczyną agammaglobulinemii związanej z chromosomem X są mutacje w genie BTK (Bruton tyrosine kinase), który koduje kinazę tyrozynową Brutona3. Gen ten znajduje się na długim ramieniu chromosomu X, w regionie Xq21.3-Xq22, i jest kluczowy dla prawidłowego rozwoju limfocytów B4. Białko BTK pełni rolę transduktora sygnału, który napędza końcowe etapy dojrzewania komórek B w szpiku kostnym.

Ważne: Zidentyfikowano setki różnych mutacji w genie BTK, które mogą prowadzić do XLA. Obejmują one mutacje missense, frameshift, delecje, insercje, przedwczesne kodony stop oraz mutacje punktowe. Żadna pojedyncza mutacja nie odpowiada za więcej niż 3% znanych przypadków choroby4.

Mutacje w genie BTK uniemożliwiają produkcję funkcjonalnego białka BTK lub prowadzą do wytwarzania nieprawidłowego białka, które jest szybko degradowane w komórce5. Brak funkcjonalnego białka BTK blokuje rozwój limfocytów B i prowadzi do zatrzymania różnicowania na etapie pre-B komórek w szpiku kostnym4.

Mechanizm dziedziczenia

Agammaglobulinemia związana z chromosomem X dziedziczy się w sposób recesywny sprzężony z chromosomem X3. Ponieważ chłopcy posiadają tylko jeden chromosom X, są oni dotknięci chorobą, jeśli odziedziczą chromosom X zawierający zmutowany gen BTK3. Dziewczynki, które posiadają dwa chromosomy X, są zazwyczaj jedynie nosicielkami, ponieważ drugi, prawidłowy chromosom X kompensuje defekt6.

Kobiety będące nosicielkami mają 50% prawdopodobieństwa przekazania wadliwego chromosomu X dziecku przy każdej ciąży7. Jeśli syn odziedziczy zmutowany gen, rozwinie XLA, natomiast córka prawdopodobnie będzie zdrową nosicielką jak matka8. Zobacz więcej: Wzorce dziedziczenia agammaglobulinemii związanej z chromosomem X

Rodzaje mutacji genetycznych

Chociaż większość przypadków agammaglobulinemii wynika z dziedziczenia sprzężonego z chromosomem X, około 10% przypadków jest rezultatem mutacji genów autosomalnych9. Ta forma choroby, znana jako autosomalnie recesywna agammaglobulinemia (ARA), opisuje fenotyp kliniczny obserwowany u kobiet z wrodzoną agammaglobulinemią, porównywalny z XLA u mężczyzn9.

Defekty molekularne odpowiedzialne za ARA obejmują mutacje następujących genów: mu heavy chain (UGHN), gamma 5 (IGLL1), Igalfa (CD79A), Igbeta (CD79B) oraz BLNK9. Białka kodowane przez te geny współpracują z BTK w promowaniu przejścia od pro-B komórek do pre-B komórek w szpiku kostnym podczas dojrzewania limfocytów B9. Zobacz więcej: Inne genetyczne przyczyny agammaglobulinemii - formy autosomalnie recesywne

Istotne: Około 40-50% pacjentów z XLA ma pozytywny wywiad rodzinny wskazujący na dziedziczenie genetyczne. Pozostałe przypadki występują jako mutacje spontaniczne10. W niektórych sytuacjach agammaglobulinemia może być wynikiem nowej mutacji na chromosomie X dziecka, która nie została odziedziczona od matki11.

Konsekwencje molekularne defektu

Dziedziczenie chorobotwórczej mutacji genu BTK interferuje z ekspresją białka BTK, co prowadzi do zatrzymania różnicowania na etapie pre-B komórek w szpiku kostnym4. W konsekwencji dochodzi do głębokiego braku dojrzałych limfocytów B w krążeniu obwodowym oraz odpowiadającego temu braku lub znacznego zmniejszenia wszystkich izotypów immunoglobulin w surowicy4.

Pacjenci z XLA mogą mieć pre-B komórki w szpiku kostnym, ale posiadają niewiele lub wcale funkcjonalnych (dojrzałych) limfocytów B we krwi obwodowej i tkankach limfoidalnych12. Bez przeciwciał układ odpornościowy nie może właściwie reagować na obce czynniki chorobotwórcze i zapobiegać infekcjom2.

Znaczenie kliniczne defektu genetycznego

Agammaglobulinemia związana z chromosomem X stanowi około 85-90% wszystkich przypadków wrodzonej agammaglobulinemii13. Była to pierwsza zidentyfikowana choroba niedoboru odporności, opisana w 1952 roku przez pułkownika Ogdena Brutona14. Odkrycie genu BTK w 1993 roku stanowiło przełom w zrozumieniu molekularnych podstaw tej choroby14.

Zrozumienie genetycznych przyczyn XLA ma kluczowe znaczenie dla diagnostyki, poradnictwa genetycznego i planowania rodziny. Identyfikacja konkretnych mutacji w rodzinie umożliwia przeprowadzenie prenatalnych badań genetycznych u kobiet będących nosicielkami15.

Pytania i odpowiedzi

Co powoduje agammaglobulinemię związaną z chromosomem X?

Agammaglobulinemia związana z chromosomem X jest spowodowana mutacjami w genie BTK, który koduje kinazę tyrozynową Brutona - białko niezbędne do rozwoju limfocytów B i produkcji przeciwciał.

Dlaczego XLA dotyka głównie chłopców?

Ponieważ gen BTK znajduje się na chromosomie X, a chłopcy mają tylko jeden chromosom X. Jeśli odziedziczy zmutowany gen BTK, rozwinie chorobę, podczas gdy dziewczynki z dwoma chromosomami X są zazwyczaj tylko nosicielkami.

Czy XLA może wystąpić bez wywiadu rodzinnego?

Tak, około 50-60% przypadków XLA wynika z nowych mutacji spontanicznych, które nie zostały odziedziczone od rodziców.

Jakie jest prawdopodobieństwo przekazania XLA potomstwu?

Matka będąca nosicielką ma 50% szans przekazania zmutowanego genu przy każdej ciąży. Syn, który odziedziczy gen, rozwinie XLA, córka będzie nosicielką.

Czy istnieją inne formy agammaglobulinemii niż związana z chromosomem X?

Tak, około 10% przypadków to autosomalnie recesywna agammaglobulinemia (ARA) spowodowana mutacjami w innych genach, która może dotykać również dziewczynki.

REKLAMA