Selperkatynib

REKLAMA

Spis treści

REKLAMA

Selperkatynib to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu określonych typów nowotworów, takich jak niedrobnokomórkowy rak płuca, rak tarczycy czy inne guzy lite z obecnością zmian w genie RET. Jego działanie polega na hamowaniu procesów sprzyjających rozwojowi komórek nowotworowych, co przekłada się na poprawę wyników leczenia u wybranych pacjentów. Selperkatynib jest dostępny w formie kapsułek i może być stosowany zarówno u dorosłych, jak i u młodzieży powyżej 12. roku życia w określonych wskazaniach.

Jak działa selperkatynib?

Selperkatynib należy do nowoczesnych leków przeciwnowotworowych. Jego główne działanie polega na blokowaniu aktywności kinazy tyrozynowej RET, która bierze udział w rozwoju niektórych nowotworów. Dzięki temu hamuje wzrost komórek nowotworowych, zwłaszcza w przypadkach, gdy obecne są określone zmiany genetyczne¹².

Dostępne postacie leku

Kapsułki twarde 40 mg – każda kapsułka zawiera 40 mg selperkatynibu³⁴
Kapsułki twarde 80 mg – każda kapsułka zawiera 80 mg selperkatynibu³⁴

Lek występuje wyłącznie jako monoterapia, czyli nie jest dostępny w połączeniu z innymi substancjami czynnymi³⁴.

Wskazania

Leczenie dorosłych z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z obecnością fuzji genu RET⁵⁶
Leczenie dorosłych i młodzieży (od 12 lat) z zaawansowanym rakiem tarczycy z obecnością fuzji genu RET lub mutacją w genie RET⁵⁶
Leczenie dorosłych z innymi zaawansowanymi guzami litymi z obecnością fuzji genu RET, gdy inne metody leczenia nie są skuteczne⁵⁶

Dawkowanie

Najczęściej stosowana dawka zależy od masy ciała pacjenta. Osoby ważące poniżej 50 kg zazwyczaj przyjmują 120 mg dwa razy na dobę, natomiast osoby o masie 50 kg lub więcej – 160 mg dwa razy na dobę, zawsze doustnie w postaci kapsułek⁷⁸.

Przeciwwskazania

Nie należy stosować selperkatynibu w przypadku uczulenia na tę substancję czynną lub którykolwiek z jej składników pomocniczych⁹¹⁰.

Profil bezpieczeństwa

Selperkatynib może być stosowany u osób starszych oraz u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami nerek lub wątroby, choć w niektórych przypadkach może być konieczne dostosowanie dawki. Bezpieczeństwo stosowania w ciąży i podczas karmienia piersią nie zostało ustalone – nie zaleca się stosowania w tych okresach. Lek może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów, zwłaszcza jeśli wystąpią zawroty głowy czy zmęczenie. Brak informacji o bezpośrednich interakcjach z alkoholem, ale należy zachować ostrożność¹¹¹².

Przedawkowanie

Nie określono typowych objawów przedawkowania selperkatynibu. W przypadku podejrzenia przyjęcia zbyt dużej dawki należy zastosować leczenie objawowe¹³¹⁴.

Interakcje

Selperkatynib wchodzi w interakcje z lekami wpływającymi na enzym CYP3A4. Nie zaleca się łączenia z silnymi inhibitorami lub induktorami tego enzymu. Może również wpływać na działanie innych leków, takich jak leki na tarczycę czy niektóre leki przeciwcukrzycowe i przeciwpadaczkowe¹⁵¹⁶.

Działania niepożądane

Zapalenie płuc¹⁷¹⁸
Krwotok
Ból brzucha
Biegunka
Nadwrażliwość
Wymioty
Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
Nadciśnienie tętnicze
Ból głowy
Zmęczenie

Wszystkie działania niepożądane nie muszą wystąpić u każdego pacjenta¹⁷¹⁸.

Mechanizm działania

Selperkatynib blokuje aktywność kinazy tyrozynowej RET, co hamuje wzrost i podział komórek nowotworowych, szczególnie w przypadkach, gdzie obecne są określone mutacje lub fuzje genu RET¹².

Stosowanie w ciąży

Nie zaleca się stosowania selperkatynibu w ciąży, ponieważ brak jest wystarczających danych na temat bezpieczeństwa dla rozwijającego się dziecka¹⁹²⁰.

Stosowanie u dzieci

Lek można stosować u młodzieży od 12 roku życia w określonych wskazaniach, jednak nie zaleca się stosowania u dzieci młodszych, ponieważ nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności w tej grupie wiekowej²¹²².

Stosowanie u kierowców

Selperkatynib może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, szczególnie jeśli pojawią się zawroty głowy lub zmęczenie¹¹¹².

Selperkatynib – porównanie substancji czynnych

Selperkatynib, pralsetynib i larotrektynib to nowoczesne leki przeciwnowotworowe, stosowane u dorosłych i dzieci w wybranych guzach litych. Różnią się zakresem wskazań i bezpieczeństwem u szczególnych...

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Retsevmo 40 mg kapsułki twarde Retsevmo 80 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Retsevmo 40 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 40 mg selperkatynibu. Retsevmo 80 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 80 mg selperkatynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułki twarde. Retsevmo 40 mg kapsułki twarde Szare, nieprzezroczyste kapsułki o wymiarach 6 x 18 mm (rozmiar 2), z nadrukowanymi czarnym tuszem napisami „Lilly”, „3977” i „40 mg”. Retsevmo 80 mg kapsułki twarde Niebieskie, nieprzezroczyste kapsułki o wymiarach 8 x 22 mm (rozmiar 0), z nadrukowanymi czarnym tuszem napisami „Lilly”, „2980” i „80 mg”.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Retsevmo w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych z: – zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z obecnością fuzji genu RET , którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorem genu RET ; – zaawansowanymi guzami litymi z obecnością fuzji genu RET , gdy metody leczenia nieukierunkowane na RET przynoszą ograniczone korzyści kliniczne lub zostały wyczerpane (patrz punkty 4.4 i 5.1 ) . Produkt leczniczy Retsevmo w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych z: – zaawansowanym rakiem tarczycy z obecnością fuzji genu RET opornych na leczenie jodem radioaktywnym (w przypadkach, gdy podawanie jodu radioaktywnego jest właściwe);  zaawansowanym rakiem rdzeniastym tarczycy (RRT) z mutacją w genie RET .
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Retsevmo powinno być rozpoczynane i prowadzone pod nadzorem lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Badanie na obecność rearanżacji genu RET Obecność mutacji w genie RET (RRT) lub fuzji genu RET (wszystkie pozostałe typy nowotworów) należy potwierdzić zwalidowanym testem przed rozpoczęciem leczenia produktem Retsevmo. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Retsevmo wyliczona na podstawie masy ciała to: - mniej niż 50 kg: 120 mg dwa razy na dobę. - 50 kg lub więcej: 160 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent zwymiotuje lub pominie dawkę, należy go pouczyć, aby następną dawkę przyjął w wyznaczonym czasie; nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Leczenie należy kontynuować do czasu stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowanych objawów toksyczności.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Dawkowanie
Aktualnie przyjmowaną dawkę selperkatynibu należy zmniejszyć o 50%, jeśli lek podawany jest jednocześnie z silnym inhibitorem aktywności CYP3A. W przypadku zaprzestania podawania inhibitora CYP3A, należy zwiększyć dawkę selperkatynibu (po upływie czasu odpowiadającego 3-5 okresom półtrwania inhibitora) do dawki stosowanej przed rozpoczęciem podawania inhibitora. Modyfikacja dawki W przypadku wystąpienia niektórych działań niepożądanych może być konieczne przerwanie podawania i (lub) zmniejszenie dawki produktu. Zasady modyfikacji dawki produktu Retsevmo podsumowano w Tabeli 1 i Tabeli 2. Tabela 1 Zalecane modyfikacje dawki produktu Retsevmo w zależności od masy ciała w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Dawkowanie

Modyfikacja dawkowania Dorośli i młodzież o masie ciała ≥50 kg Dorośli i młodzież o masie ciała <50 kg
Dawka początkowa 160 mg doustnie dwa razy nadobę 120 mg doustnie dwa razy nadobę
Pierwsze zmniejszenie dawki 120 mg doustnie dwa razy na dobę 80 mg doustnie dwa razy na dobę
Drugie zmniejszenie dawki 80 mg doustnie dwa razy nadobę 40 mg doustnie dwa razy nadobę
Trzecie zmniejszenie dawki 40 mg doustnie dwa razy na dobę Nie dotyczy

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Dawkowanie
Tabela 2 Zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Dawkowanie

Niepożądanedziałanie leku Modyfikacja dawki
Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT Stopnia 3. lub stopnia 4. selperkatynib jest tolerowany bez nawracającego zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT, zwiększyć dawkę o 1 poziom.nawrotu przez co najmniej 4 tygodnie, zwiększyć dawkę do dawki przyjmowanej przed wystąpieniem zwiększenia aktywności AspAT lub AlAT stopnia 3. lub 4.selperkatynibu, jeśli zwiększenie aktywności AspAT lub AlAT stopnia 3.lub 4. nawraca pomimo modyfikacji dawki.
Nadwrażliwość Wszystkich stopni zmniejszyć dawkę steroidów.
Wydłużenie odstępu QT Stopnia 3. >500 ms wstrzymać dawkowanie, dopóki długość odstępu QTcF nie zmniejszy się<470 ms lub nie powróci do wartości początkowej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Dawkowanie
 Wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do poziomu początkowego (patrz punkty 4.4 i 4.8). Wznowić podawanie od dawki zmniejszonej o 2 poziomy.  Jeśli po co najmniej 2 tygodniach  Jeśli selperkatynib jest tolerowany bez  Trwale zaprzestać podawania  Wstrzymać dawkowanie do czasu ustąpienia objawów toksyczności i rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce wynoszącej 1 mg/kg masy ciała (patrz punkty 4.4 i 4.8). Wznowić podawanie selperkatynibu w dawce wynoszącej 40 mg dwa razy na dobę, kontynuując jednocześnie leczenie steroidami. W przypadku nawrotu nadwrażliwości zaprzestać podawania selperkatynibu.  Jeżeli po upływie co najmniej 7 dni selperkatynib jest tolerowany bez nawracającej nadwrażliwości, stopniowo zwiększać dawkę selperkatynibu o jeden poziom każdego tygodnia do chwili osiągnięcia dawki przyjmowanej przed wystąpieniem nadwrażliwości.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Dawkowanie
Jeśli selperkatynib był dobrze tolerowany co najmniej przez 7 dni w dawce ostatecznej,  W przypadku wydłużenia odstępu QTcF  Wznowić leczenie selperkatynibem od następnej dawki niższej o jeden poziom.

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Dawkowanie

Stopnia 4. rytmu serca.
Nadciśnienie tętnicze Stopnia 3. poziom (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Stopnia 4. podawania selperkatynibu.
Incydentykrwotoczne Stopnia 3. selperkatynibu.
Stopnia 4.
Choroba śródmiąższowa płuc i (lub) zapalenie płuc Stopnia 2. czasu ustąpienia objawów.płuc i (lub) zapalenia płuc.
Stopnia 3. lub stopnia 4.
Inne działania niepożądane Stopnia 3. lub stopnia 4. selperkatynibu.

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Dawkowanie
 Trwale zaprzestać podawania selperkatynibu, jeśli wydłużenie odstępu QT wciąż jest niekontrolowane po dwukrotnym zmniejszeniu dawki lub jeśli u pacjenta występują przedmiotowe albo podmiotowe objawy ciężkich zaburzeń  Przed rozpoczęciem leczenia należy ustabilizować ciśnienie tętnicze u pacjenta.  Należy wstrzymać podawanie selperkatynibu na pewien czas w przypadku wystąpienia istotnego z medycznego punktu widzenia nadciśnienia tętniczego, dopóki nie zostanie ustabilizowane lekami przeciwnadciśnieniowymi. W przypadkach wskazanych ze względów klinicznych należy wznowić podawanie od następnej dawki niższej o jeden  Jeśli istotnego z medycznego punktu widzenia nadciśnienia nie można ustabilizować, należy trwale zaprzestać  Należy wstrzymać podawanie selperkatynibu do czasu ich ustąpienia i powrotu do stanu początkowego. Wznowić podawanie w mniejszej dawce.  Jeśli incydenty stopnia 3.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Dawkowanie
wystąpią ponownie po modyfikacji dawki, należy trwale zaprzestać podawania  Trwale zaprzestać podawania selperkatynibu.  Wstrzymać podawanie selperkatynibu do  Wznowić podawanie w mniejszej dawce.  Odstawić selperkatynib w przypadku nawracającej choroby śródmiąższowej  Przerwać podawanie selperkatynibu.  Należy wstrzymać podawanie selperkatynibu do czasu ich ustąpienia i powrotu do stanu początkowego. Wznowić podawanie w mniejszej dawce.  Jeśli incydenty stopnia 4. wystąpią ponownie po modyfikacji dawki, należy trwale zaprzestać podawania Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja dawki ze względu na wiek pacjenta (patrz punkt 5.2). Nie stwierdzono ogólnych różnic dotyczących związanych z leczeniem zdarzeń niepożądanych ani skuteczności selperkatynibu u pacjentów w wieku ≥65 lat i u młodszych pacjentów. Dostępne dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat są ograniczone.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Brak danych dotyczących pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek lub pacjentów dializowanych (punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Istotne znaczenie ma ścisłe monitorowanie pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A w klasyfikacji Child-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B w klasyfikacji Child-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według klasyfikacji Child-Pugha) należy podawać selperkatynib w dawce 80 mg dwa razy na dobę (punkt 5.2). Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Retsevmo nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 12 lat . Brak danych dotyczących dzieci lub młodzieży z nowotworami z obecnością fuzji genu RET, z wyjątkiem raka tarczycy z obecnością fuzji genu RET.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Dawkowanie
Produkt leczniczy Retsevmo jest przeznaczony do stosowania w wieku od 12 lat w leczeniu pacjentów z RRT z obecnością mutacji w genie RET i rakiem tarczycy z obecnością fuzji genu RET (patrz punkt 5.1). W przypadku RRT z mutacją w genie RET i raka tarczycy z obecnością fuzji genu RET dostępne dane dotyczące dzieci lub młodzieży w wieku poniżej 18 lat są bardzo ograniczone. Pacjentom należy podawać dawkę wyliczoną na podstawie masy ciała (patrz punkt 4.2). Na podstawie wyników badania przedklinicznego (patrz punkt 5.3), należy monitorować otwarte chrząstki wzrostowe u młodzieży. Należy rozważyć przerwanie podawania leku lub zaprzestanie leczenia, biorąc pod uwagę nasilenie wszelkich nieprawidłowości w chrząstce wzrostowej oraz ocenę stosunku korzyści do ryzyka u konkretnego pacjenta. Sposób podawania Produkt leczniczy Retsevmo jest przeznaczony do podawania doustnego.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Dawkowanie
Kapsułki należy połykać w całości (pacjenci nie powinni otwierać, rozgniatać ani żuć kapsułki przed połknięciem) i można je przyjmować w czasie posiłku lub niezależnie od posiłków. Pacjenci powinni przyjmować dawki codziennie mniej więcej o tej samej porze. Produkt leczniczy Retsevmo musi być przyjmowany z posiłkiem, jeśli stosowany jest jednocześnie z inhibitorem pompy protonowej (patrz punkt 4.5). Produkt leczniczy Retsevmo należy podawać 2 godziny przed przyjęciem lub 10 godzin po przyjęciu antagonistów receptora H 2 (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Skuteczność w różnych rodzajach nowotworów Korzyści ze stosowania selperkatynibu ustalono w jednoramiennych badaniach klinicznych obejmujących stosunkowo niewielką liczbę pacjentów, u których nowotwory wykazują obecność fuzji genu RET. Na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi na leczenie wykazano korzystne działanie selperkatynibu w ograniczonej liczbie rodzajów nowotworów. Działanie może różnić się ilościowo w zależności od rodzaju nowotworu, a także od współistniejących zmian genomowych (patrz punkt 5.1). Z tych powodów selperkatynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie ma metod leczenia zapewniających potwierdzoną korzyść kliniczną lub gdy takie metody leczenia zostały wyczerpane (tj. nie ma zadowalających metod leczenia).
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Choroba śródmiąższowa płuc i (lub) zapalenie płuc U pacjentów leczonych selperkatynibem zgłaszano ciężkie, zagrażające życiu lub zakończone zgonem przypadki choroby śródmiąższowej płuc i (lub) zapalenia płuc (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów płucnych wskazujących na chorobę śródmiąższową płuc i (lub) zapalenie płuc. Należy wstrzymać podawanie selperkatynibu i niezwłocznie zbadać pacjentów w kierunku choroby śródmiąższowej płuc, jeśli wystąpią u nich ostre lub nasilone objawy ze strony układu oddechowego mogące wskazywać na śródmiąższową chorobę płuc (np. duszność, kaszel i gorączka) i zastosować odpowiednie leczenie. W zależności od nasilenia choroby śródmiąższowej płuc i (lub) zapalenia płuc podawanie selperkatynibu należy przerwać, zmniejszyć dawkę lub całkowicie odstawić (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) stopnia ≥3 i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) stopnia ≥3 (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia selperkatynibem należy skontrolować aktywność AlAT i AspAT, po czym monitorować ją co dwa tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia, co miesiąc przez następne 3 miesiące leczenia oraz w przypadkach wskazań klinicznych. W zależności od stopnia zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT może być wymagana modyfikacja dawki selperkatynibu (patrz punkt 4.2). Nadciśnienie tętnicze U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano występowanie nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia selperkatynibem należy skontrolować ciśnienie tętnicze u pacjenta, a następnie monitorować je w trakcie leczenia i w razie potrzeby zastosować standardową terapię przeciwnadciśnieniową. W zależności od stopnia podwyższenia ciśnienia tętniczego krwi może być wymagana modyfikacja dawki selperkatynibu (patrz punkt 4.2). Jeśli istotne klinicznie nadciśnienie nie może zostać ustabilizowane lekami przeciwnadciśnieniowymi, należy na stałe zaprzestać podawania selperkatynibu. Wydłużenie odstępu QT U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 5.1). Należy zachować ostrożność stosując selperkatynib u pacjentów z takimi zaburzeniami, jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT lub nabyty zespół wydłużonego odstępu QT, albo z innymi stanami klinicznymi zwiększającymi podatność na występowanie niemiarowości serca.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia selperkatynibem długość odstępu QTcF u pacjentów powinna wynosić ≤470 ms, a stężenie elektrolitów w surowicy powinno mieścić się w zakresie wartości prawidłowych. U wszystkich pacjentów po 1 tygodniu leczenia selperkatynibem należy wykonywać badania elektrokardiograficzne i kontrolować stężenie elektrolitów w surowicy co najmniej raz w miesiącu przez pierwsze 6 miesięcy oraz w przypadkach wskazań klinicznych, dostosowując częstość kontroli na podstawie występowania czynników ryzyka, w tym biegunki, wymiotów i (lub) nudności. Przed rozpoczęciem leczenia selperkatynibem i w trakcie leczenia należy wyrównywać hipokaliemię, hipomagnezemię oraz hipokalcemię. Należy częściej monitorować odstęp QT za pomocą EKG u pacjentów, którzy wymagają jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT. Może być wymagane przerwanie podawania lub modyfikacja dawki selperkatynibu (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Niedoczynność tarczycy U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). U wszystkich pacjentów zaleca się pomiary laboratoryjne czynności tarczycy na początku leczenia. Pacjenci z istniejącą wcześniej niedoczynnością tarczycy powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką medyczną przed rozpoczęciem leczenia selperkatynibem. Podczas leczenia selperkatynibem należy uważnie obserwować wszystkich pacjentów, czy nie występują u nich objawy podmiotowe i przedmiotowe zaburzeń czynności tarczycy. W trakcie leczenia selperkatynibem należy okresowo monitorować czynność tarczycy. Pacjenci, u których wystąpią zaburzenia czynności tarczycy, powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką medyczną, jednak u pacjentów tych może wystąpić niewystarczająca odpowiedź na substytucję lewotyroksyną (T4), ponieważ selperkatynib może hamować przemianę lewotyroksyny w trójjodotyroninę (T3) i może być konieczna suplementacja liotyroniną (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Silne induktory CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 ze względu na ryzyko zmniejszenia skuteczności selperkatynibu (patrz punkt 4.5). Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej tydzień po przyjęciu ostatniej dawki selperkatynibu. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej tydzień po przyjęciu ostatniej dawki selperkatynibu (patrz punkt 4.6). Płodność Na podstawie wyników oceny bezpieczeństwa z badań nieklinicznych ustalono, że leczenie produktem Retsevmo może powodować zmniejszenie płodności u mężczyzn i kobiet (patrz punkty 4.6 i 5.3). Zarówno mężczyźni, jak i kobiety, przed leczeniem powinni zgłosić się po poradę dotyczącą zachowania płodności.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Nadwrażliwość U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano występowanie nadwrażliwości przy czym większość przypadków obserwowano u pacjentów z NDRP otrzymujących wcześniej immunoterapię przeciwciałem anty-PD-1/PD-L1 (patrz punkt 4.8). Do przedmiotowych i podmiotowych objawów nadwrażliwości należały: gorączka, wysypka i bóle stawów lub bóle mięśni z jednoczesnym zmniejszeniem liczby płytek krwi lub zwiększeniem aktywności aminotransferaz. W przypadku wystąpienia nadwrażliwości należy wstrzymać podawanie selperkatynibu i rozpocząć leczenie steroidami. W zależności od stopnia nasilenia reakcji nadwrażliwości może być wymagana modyfikacja dawki selperkatynibu (patrz punkt 4.2). Leczenie steroidami należy kontynuować do czasu osiągnięcia przez pacjenta dawki docelowej, a następnie stopniowo zmniejszać dawkę. W przypadku nawrotu nadwrażliwości należy na stałe zaprzestać podawania selperkatynibu.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Krwotoki U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano występowanie ciężkich, w tym zakończonych zgonem, incydentów krwotocznych (patrz punkt 4.8). Należy na stałe zaprzestać podawania selperkatynibu u pacjentów z zagrażającym życiu lub nawracającym, ciężkim krwotokiem (patrz punkt 4.2). Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome , TLS) Przypadki TLS obserwowano u pacjentów leczonych selperkatynibem. Do czynników ryzyka TLS należą: duża masa guza, istniejąca wcześniej przewlekła niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie i kwaśny mocz. Pacjentów tych należy ściśle monitorować i leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi oraz należy rozważyć odpowiednią profilaktykę, w tym nawodnienie.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę selperkatynibu Selperkatynib jest metabolizowany przez CYP3A4. Dlatego produkty lecznicze mogące wpływać na aktywność enzymów CYP3A4 mogą zmieniać farmakokinetykę selperkatynibu. Selperkatynib jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka warunkującego oporność lekową w raku piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) w warunkach in vitro , aczkolwiek wydaje się, że te transportery nie ograniczają wchłaniania selperkatynibu po podaniu doustnym, ponieważ jego biodostępność po podaniu doustnym wynosi 73%, a ekspozycja na selperkatynib była minimalnie zwiększona przez jednoczesne podanie inhibitora P-gp, ryfampicyny (zwiększenie wartości AUC 0-24 i C max selperkatynibu odpowiednio o około 6,5% i 19%).
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Interakcje
Produkty lecznicze mogące zwiększać stężenie selperkatynibu w osoczu Jednoczesne podanie pojedynczej dawki selperkatynibu wynoszącej 160 mg z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, spowodowało zwiększenie wartości C max i AUC selperkatynibu odpowiednio o 30% i 130% w porównaniu z podaniem samego selperkatynibu. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A i (lub) P-gp, w tym między innymi ketokonazolu, itrakonazolu, worykonazolu, rytonawiru, sakwinawiru, telitromycyny, pozakonazolu i nefazodonu, należy zmniejszyć dawkę selperkatynibu (patrz punkt 4.2). Produkty lecznicze mogące zmniejszać stężenie selperkatynibu w osoczu Jednoczesne podawanie ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, powodowało zmniejszenie o około 87% i 70% odpowiednio wartości AUC i C max selperkatynibu w porównaniu z podaniem samego selperkatynibu.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Interakcje
Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, w tym między innymi karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfabutyny, ryfampicyny i ziela dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ). Wpływ selperkatynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych (zwiększenie stężenia w osoczu) Wrażliwe substraty CYP2C8 Selperkatynib powodował zwiększenie wartości C max i AUC repaglinidu (substratu CYP2C8) odpowiednio o około 91% i 188%. Dlatego należy unikać jednoczesnego podawania z wrażliwymi substratami CYP2C8 (np. amodiachiną, cerywastatyną, enzalutamidem, paklitakselem, repaglinidem, torasemidem, sorafenibem, rozyglitazonem, buprenorfiną, seleksypagiem, dazabuwirem i montelukastem). Wrażliwe substraty CYP3A4 Selperkatynib powodował zwiększenie wartości C max i AUC midazolamu (substratu CYP3A4) odpowiednio o około 39% i 54%. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania z wrażliwymi substratami CYP3A4 (np.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Interakcje
alfentanylem, awanafilem, buspironem, koniwaptanem, daryfenacyną, darunawirem, ebastyną, lomitapidem, lowastatyną, midazolamem, naloksegolem, nisoldypiną, sakwinawirem, symwastatyną, typranawirem, triazolamem, wardenafilem). Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi wpływającymi na wartość pH treści żołądkowej Rozpuszczalność selperkatynibu zależy od wartości pH, przy czym zmniejsza się przy wyższych wartościach pH. Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki selperkatynibu w przypadku stosowania jednocześnie z ranitydyną (antagonistą receptora H 2 ) podawaną w wielokrotnych dawkach dobowych 2 godziny po podaniu dawki selperkatynibu. Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami pompy protonowej Jednoczesne podawanie z omeprazolem (inhibitorem pompy protonowej) w wielokrotnych dawkach dobowych spowodowało zmniejszenie wartości AUC 0-INF i C max selperkatynibu podawanego na czczo.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie z omeprazolem w wielokrotnych dawkach dobowych nie zmieniło istotnie wartości AUC 0-INF i C max selperkatynibu, gdy produkt Retsevmo podawany był z pokarmem. Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi będącymi substratami białek transportujących Selperkatynib hamuje aktywność nerkowego transportera, białka ekstruzji wielolekowej i toksyn typu 1 (ang. multidrug and toxin extrusion protein 1, MATE1). In vivo mogą wystąpić interakcje selperkatynibu ze znaczącymi klinicznie substratami MATE1, takimi jak kreatynina (patrz punkt 5.2). Selperkatynib jest inhibitorem P-gp i BRCP in vitro . In vivo , selperkatynib zwiększał C max i AUC dabigatranu, substratu P-gp, odpowiednio o 43% i 38%. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku przyjmowania wrażliwych substratów P-gp (np. feksofenadyny, eteksylanu dabigatranu, kolchicyny, saksagliptyny), a zwłaszcza tych o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksyny) (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Interakcje
Produkty lecznicze, które mogą być mniej skuteczne, gdy są podawane z selperkatynibem Selperkatynib może hamować dejodynazę D2, a tym samym zmniejszać konwersję lewotyroksyny (T4) do trójjodotyroniny (T3). W związku z tym reakcja pacjentów na substytucję lewotyroksyną może być niewystarczająca i może być konieczna suplementacja liotyroniną (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej jeden tydzień po przyjęciu ostatniej dawki selperkatynibu. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej jeden tydzień po przyjęciu ostatniej dawki selperkatynibu. Ciąża Brak jest dostępnych danych dotyczących stosowania selperkatynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Produkt Retsevmo nie jest zalecany do stosowania w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących antykoncepcji. Można go stosować w ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy selperkatynib przenika do mleka ludzkiego.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt karmionych piersią. Należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia produktem Retsevmo i co najmniej na jeden tydzień po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu selperkatynibu na płodność u ludzi. Na podstawie wyników z badań na zwierzętach można wnioskować, że leczenie produktem Retsevmo może powodować zmniejszenie płodności u osobników płci męskiej i żeńskiej (patrz punkt 5.3). Zarówno mężczyźni, jak i kobiety, przed leczeniem powinni zgłosić się po poradę dotyczącą zachowania płodności.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Retsevmo może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować, aby zachowali ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn w przypadku wystąpienia uczucia zmęczenia lub zawrotów głowy w trakcie leczenia produktem Retsevmo (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstsze (≥ 1,0%) ciężkie niepożądane działania leku to: zapalenie płuc (6,6%), krwotok (3,2%), ból brzucha (2,9%), biegunka (2,0%), nadwrażliwość (1,9%), wymioty (1,8%), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (1,6%), zwiększenie aktywności AlAT (1,3%), zwiększenie aktywności AspAT (1,3%), gorączka (1,3%), zmęczenie (1,2%), nudności (1,2%), ból głowy (1,1%), chłonkotok w jamie opłucnej (1,0%) i nadciśnienie tętnicze (1,0%). Produkt Retsevmo na stałe zaprzestano podawać ze względu na wystąpienie działań niepożądanych związanych z leczeniem u 9,6% pacjentów, niezależnie od przypisywanego związku przyczynowo- skutkowego. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi powodującymi trwałe zaprzestanie podawania produktu (u 3 lub większej liczby pacjentów) były: zwiększenie aktywności AlAT (0,7%), zmęczenie (0,6%), zwiększenie aktywności AspAT (0,5%), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (0,4%), zapalenie płuc (0,4%), trombocytopenia (0,4%) i krwotok (0,4%).
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych selperkatynibem podano w Tabeli 3. Działania niepożądane sklasyfikowano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością występowania. Kategorie częstości występowania określono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Mediana czasu stosowania leczenia selperkatynibem wynosiła 30,09 miesiąca. Tabela 3 Niepożądane działania leku u pacjentów otrzymujących selperkatynib w monoterapii (LIBRETTO-001; N=837)

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Termin preferowany MedDRA Częstość wszystkich stopni Częstość stopnia≥3.
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie płuca Bardzo często Często
Zaburzenia układu immunologicznegob Nadwrażliwośćc Często Często
Zaburzenia endokrynologiczne Niedoczynność tarczycy Bardzo często -
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszenie łaknienia (apetytu) Bardzo często Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowyd Bardzo często Często
Zawroty głowye Bardzo często Niezbyt często
Zaburzenia serca Wydłużenie odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznymf Bardzo często Często

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Termin preferowany MedDRA Częstość wszystkich stopni Częstość stopnia≥3.
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętniczeg Bardzo często Bardzo często
Krwotokh Bardzo często Często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Choroba śródmiąższowa płuc/zapalenie płuci Często Niezbyt często
Chłonkotok w jamie opłucnej Często Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit Biegunkaj Bardzo często Często
Suchość w jamie ustnejk Bardzo często -
Ból brzuchal Bardzo często Często
Zaparcie Bardzo często Niezbyt często
Nudności Bardzo często Często
Wymiotym Bardzo często Często
Chłonkotok w jamie otrzewnejn Często Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypkao Bardzo często Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Obrzękp Bardzo często Często
Zmęczenieq Bardzo często Często
Gorączka Bardzo często Niezbyt często
Badania diagnostyczner Zwiększenie aktywności AspAT Bardzo często Bardzo często
Zwiększenie aktywności AlAT Bardzo często Bardzo często
Zmniejszenie liczby limfocytów Bardzo często Bardzo często
Zwiększenie stężenia kreatyniny Bardzo często Często
Zmniejszenie liczby białych krwinek Bardzo często Często
Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej Bardzo często Często
Zmniejszenie liczby płytek krwi Bardzo często Często
Zmniejszenie stężenia magnezu Bardzo często Niezbyt często
Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Bardzo często Często
Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej Bardzo często Często
Zmniejszenie liczby neutrofili Bardzo często Często

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Działania niepożądane
a Zapalenie płuc obejmuje zapalenie płuc, zakażenie płuc, zachłystowe zapalenie płuc, ropniak, zagęszczenie płuc, zakażenie opłucnej, bakteryjne zapalenie płuc, gronkowcowe zapalenie płuc, atypowe zapalenie płuc, ropień płuc, zapalenie płuc wywołane przez pneumocystis jirovecii , pneumokokowe zapalenie płuc i zapalenie płuc wywołane przez syncytialny wirus oddechowy. b Reakcje nadwrażliwości charakteryzowały się występowaniem wysypki grudkowo-plamistej często poprzedzonej gorączką z towarzyszącymi bólami stawów/mięśni w pierwszym cyklu leczenia pacjenta (zazwyczaj w dniach 7-21). c Nadwrażliwość obejmuje nadwrażliwość na lek i nadwrażliwość. d Ból głowy obejmuje ból głowy, zatokowy ból głowy i napięciowy ból głowy. e Zawroty głowy obejmują zawroty głowy, zawroty głowy związane z zaburzeniami błędnika, stan przedomdleniowy i ortostatyczne zawroty głowy.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Działania niepożądane
f Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie obejmuje wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie i nieprawidłowy odstęp QT w elektrokardiogramie. g Nadciśnienie tętnicze obejmuje nadciśnienie tętnicze i zwiększone ciśnienie krwi. h Krwotok obejmuje krwawienie z nosa, krwioplucie, stłuczenie, krwiomocz, krwotok z odbytu, krwotok z pochwy, krwotok mózgowy, krwiak pourazowy, obecność krwi w moczu, krwotok spojówkowy, krwiak, krwawienie z dziąseł, hematochezję, wybroczyny, pęcherze z krwią, samoistny krwiak, krwiak ściany brzucha, krwotok z odbytu, pęcherze z krwią w jamie ustnej (ang. angina bullosa haemorrhagica), rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, krwotok do oka, krwotok żołądkowy, krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok śródczaszkowy, krwotok podskórny, krwotok z hemoroidów, krwiak wątroby, krwotok śródbrzuszny, krwotok z jamy ustnej, krwotok z przełyku, krwiak miednicy, krwiak okołooczodołowy, krwotok okołooczodołowy, krwotok gardłowy, stłuczenie płuc, plamica, krwiak zaotrzewnowy, krwotok skórny, krwotok podpajęczynówkowy, krwotok jelitowy uchyłka, krwiak oka, krwawe wymioty, krwotok, udar krwotoczny, krwotok wątrobowy, krwotok z krtani, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, smoliste stolce, krwotok miesiączkowy, obecność krwi utajonej, krwotok pozabiegowy, krwotok pomenopauzalny, krwotok siatkówkowy, krwotok twardówkowy, krwotok podtwardówkowy, urazowy krwiak opłucnej, krwotok nowotworowy, krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego, krwotok z macicy i krwiak w miejscu nakłucia naczynia.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Działania niepożądane
i Termin „choroba śródmiąższowa płuc/zapalenie płuc” obejmuje zapalenie płuc, zapalenie płuc po napromienianiu, restrykcyjną chorobę płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, zapalenie pęcherzyków płucnych, zapalenie oskrzelików, histiocytoza komórek Langerhansa i popromienne uszkodzenie płuc. j Biegunka obejmuje biegunkę, nietrzymanie stolca, parcie na stolec, częste wypróżnienia, nasiloną motorykę przewodu pokarmowego. k Suchość w jamie ustnej obejmuje suchość w jamie ustnej i suchość błony śluzowej. l Ból brzucha obejmuje ból brzucha, ból w nadbrzuszu, dyskomfort w jamie brzusznej, ból w podbrzuszu i ból żołądkowo-jelitowy. m Wymioty obejmują wymioty, odruchy wymiotne i zarzucanie treści pokarmowej. n Chłonkotok w jamie otrzewnej obejmuje chłonkotok w jamie otrzewnej i wodobrzusze chłonkowe (MedDRA LLTs).
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Działania niepożądane
o Wysypka obejmuje wysypkę, wysypkę plamisto-grudkową, zapalenie skóry, złuszczanie skóry, wysypkę plamkową, wysypkę rumieniową, pokrzywkę, alergiczne zapalenie skóry, wysypkę złuszczającą, wysypkę grudkową, wysypkę odropodobną, wysypkę swędzącą, wysypkę pęcherzykową, wysypkę motylkową, wysypkę pęcherzykową, wysypkę uogólnioną i wysypkę krostkową. p Obrzęk obejmuje obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy, obrzęk okołooczodołowy, opuchnięcie twarzy, obrzęk miejscowy, obrzęk obwodowy, obrzęk uogólniony, obrzęk powiek, opuchnięcie oka, obrzęk limfatyczny, obrzęk narządów płciowych, opuchnięcie moszny, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk oka, obrzęk, obrzęk moszny, obrzęk skóry, opuchnięcie, obrzęk oczodołu, opuchnięcie jąder i opuchnięcie sromu i pochwy. q Zmęczenie obejmuje zmęczenie, astenię i złe samopoczucie. r Na podstawie ocen laboratoryjnych.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Działania niepożądane
Odsetek oblicza się na podstawie liczby pacjentów z wynikiem początkowym i co najmniej jednym wynikiem uzyskanym po wyniku początkowym jako mianownikiem, która wynosiła 806 dla zmniejszenia liczby limfocytów, 830 dla zmniejszenia stężenia magnezu, 814 dla zmniejszenia liczby neutrofili i 834 dla pozostałych. Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększenie aktywności aminotransferaz (zwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT) Na podstawie oceny badań laboratoryjnych wykazano, że zwiększenie aktywności AlAT i AspAT zgłoszono odpowiednio u 56,7% i 61,3% pacjentów. Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 3. lub 4. zgłoszono odpowiednio u 12,2% i 10,4% pacjentów. Mediana czasu, jaki upłynął do chwili wystąpienia zdarzenia wynosiła: zwiększenie aktywności AspAT - 4,7 tygodnia (zakres: 0,7-227,9), zwiększenie aktywności AlAT - 4,4 tygodnia (zakres: 0,9-186,1). U pacjentów, u których wystąpi zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia 3.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Działania niepożądane
lub 4., zaleca się modyfikację dawki (patrz punkt 4.2). Wydłużenie odstępu QT Spośród 837 pacjentów, u których zostało wykonane badanie EKG, po przeglądzie danych wykazano, że u 8,1% pacjentów maksymalna wartość QTcF oznaczona po badaniu początkowym wyniosła >500 milisekund, a u 21,6% pacjentów nastąpiło maksymalne wydłużenie odstępu QTcF o >60 milisekund w porównaniu z wartością początkową. W czasie ostatniego pomiaru wykonanego po badaniu początkowym wydłużenie wartości QTc o >60 milisekund zgłoszono u 2,0% pacjentów. Nie zgłoszono przypadków częstoskurczu typu torsade de pointes , nagłego zgonu, tachykardii komorowej, migotania komór ani trzepotania komór związanych ze stosowaniem selperkatynibu. Jeden pacjent (0,1%) przerwał leczenie z powodu wydłużenia odstępu QT. Może być wymagane przerwanie podawania lub modyfikacja dawki produktu Retsevmo (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Działania niepożądane
Nadciśnienie tętnicze U 837 pacjentów, u których wykonano pomiary ciśnienia krwi, mediana maksymalnego wzrostu skurczowego ciśnienia krwi w porównaniu z wartością początkową wynosiła 32 mmHg (zakres: –15, +100). Tylko u 10,3% pacjentów początkowy stopień nadciśnienia nie zmienił się w trakcie leczenia, u 40,7% nastąpił wzrost o 1 stopień, u 38,5% o 2 stopnie, a u 9,8% o 3 stopnie. Nadciśnienie tętnicze jako działanie niepożądane związane z leczeniem zgłoszono u 44,8% pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie (28,2% z nadciśnieniem tętniczym stopnia 3., 4.) i u 41,7% pacjentów bez nadciśnienia tętniczego w wywiadzie (u 14,1% nadciśnienie tętnicze stopnia 3., 4.). Ogółem u 19,8% osób stwierdzono nadciśnienie tętnicze stopnia 3. związane z leczeniem (zdefiniowane jako maksymalna wartość skurczowego ciśnienia krwi powyżej 160 mmHg). Nadciśnienie tętnicze stopnia 4. związane z leczeniem zgłoszono u 0,1% pacjentów.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Działania niepożądane
Wyniki dotyczące rozkurczowego ciśnienia krwi były podobne, ale wzrosty ciśnienia były mniejsze. U dwóch pacjentów (0,2%) przerwano leczenie na stałe z powodu nadciśnienia tętniczego. U pacjentów, u których wystąpi nadciśnienie tętnicze, zaleca się modyfikację dawki (patrz punkt 4.2). Jeśli istotne z medycznego punktu widzenia nadciśnienie tętnicze nie może zostać ustabilizowane lekami przeciwnadciśnieniowymi, należy trwale zaprzestać podawania selperkatynibu (patrz punkt 4.4). Nadwrażliwość Do przedmiotowych i podmiotowych objawów nadwrażliwości należały: gorączka, wysypka i bóle stawów lub bóle mięśni z jednoczesnym zmniejszeniem liczby płytek krwi lub zwiększeniem aktywności aminotransferaz. W badaniu LIBRETTO-001 24,0% (201 z 837) pacjentów leczonych selperkatynibem otrzymało wcześniej immunoterapię anty-PD-1 lub anty-PD-L1. Nadwrażliwość wystąpiła łącznie u 5,7% (48 z 837) pacjentów otrzymujących selperkatynib, w tym nadwrażliwość stopnia 3. u 1,9% (16 z 837) pacjentów.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Działania niepożądane
Spośród 48 pacjentów z nadwrażliwością 54,2% (26 z 48) miało NDRP i otrzymywało wcześniej immunoterapię anty-PD-1 lub anty-PD-L1. Nadwrażliwość stopnia 3. wystąpiła u 3,5% (7 z 201) pacjentów wcześniej leczonych anty-PD-1 lub anty-PD-L1. Mediana czasu, jaki upłynął do chwili wystąpienia zdarzenia wynosiła 1,9 tygodnia (zakres: od 0,7 do 203,9 tygodni): 1,7 tygodnia u pacjentów otrzymujących uprzednio immunoterapię przeciwciałami anty-PD-1 lub anty-PD-L1 i 4,4 tygodnia u pacjentów wcześniej nieleczonych immunologicznie anty- PD-1 lub anty-PD-L1. Może być wymagane przerwanie podawania lub modyfikacja dawki produktu Retsevmo (patrz punkt 4.2). Krwotoki Incydenty krwotoczne stopnia ≥3 wystąpiły u 3,5% pacjentów leczonych selperkatynibem, w tym u 4 (0,5%) pacjentów ze śmiertelnymi incydentami krwotocznymi – dwa przypadki krwotoku mózgowego i po jednym przypadku krwotoku w miejscu wytworzenia tracheostomii oraz krwioplucia.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Działania niepożądane
Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wynosiła 34,1 tygodnia (zakres: od 0,1 tygodnia do 234,6 tygodnia). Należy trwale zaprzestać podawania selperkatynibu u pacjentów z zagrażającym życiu lub nawracającym, ciężkim krwotokiem (patrz punkt 4.2). Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów Dzieci i młodzież W badaniu LIBRETTO-001 wzięło udział 3 pacjentów w wieku poniżej 18 lat (zakres: 15-17 lat) z rakiem rdzeniastym tarczycy z mutacją w genie RET. W badaniu LIBRETTO-121 uczestniczyło 8 pacjentów w wieku poniżej 18 lat (zakres: 12-17 lat) z rakiem tarczycy z obecnością fuzji genu RET. Nie dokonano żadnych szczególnych ustaleń dotyczących bezpieczeństwa stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Osoby w podeszłym wieku W grupie pacjentów otrzymujących selperkatynib 24,7% stanowiły osoby w wieku ≥65-74 lat, 8,6% stanowiły osoby w wieku 75-84 lat, a 1,0% stanowiły osoby w wieku ≥85 lat.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania zgłaszanych ciężkich działań niepożądanych była większa u pacjentów w wieku ≥65-74 lat (58,0%), 75-84 lat (62,5%) i ≥85 lat (100,0%) niż u pacjentów w wieku <65 lat (46,7%). Częstość występowania działań niepożądanych prowadzących do zaprzestania stosowania selperkatynibu była większa u pacjentów w wieku ≥65-74 lat (10,1%), 75-84 lat (19,4%) i ≥85 lat (37,5%) niż u pacjentów w wieku <65 lat (7,6%). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie określono objawów przedawkowania. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, inne leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EX22 Mechanizm działania Selperkatynib jest inhibitorem receptora o aktywności kinazy tyrozynowej „przegrupowanego podczas transfekcji” (ang. rearranged during transfection, RET ). Selperkatynib hamował aktywność kinazy RET typu dzikiego oraz wielu zmutowanych izoform RET, a także VEGFR1 i VEGFR3, których wartości IC50 są w zakresie od 0,92 nM do 67,8 nM. W innych testach enzymatycznych selperkatynib hamował także FGFR 1, 2 i 3 w większych stężeniach, które nadal były osiągalne w warunkach klinicznych. W teście wiązania przy stężeniu selperkatynibu wynoszącym 1 µM obserwowano istotną zdolność wiązania antagonisty (>50%) dla transportera 5-HT (serotoniny) (70,2% antagonisty) i receptora α2C-adrenergicznego (51,7% antagonisty).
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stężenie wynoszące 1 µM jest około 7-krotnie większe niż maksymalne stężenie osoczowe frakcji niezwiązanej leku przy skutecznej dawce selperkatynibu. Pewne punktowe mutacje w genie RET lub rearanżacje chromosomowe obejmujące fuzje genu RET z zachowaniem ramki odczytu (ang. in-frame) z różnymi partnerami mogą spowodować powstanie aktywowanych konstytutywnie chimerycznych białek fuzyjnych RET, które mogą działać jak aktywatory transformacji onkogennej, pobudzając proliferację komórek nowotworowych linii komórkowych. Wykazano, że w modelach nowotworów in vitro i in vivo selperkatynib miał działanie przeciwnowotworowe w komórkach, w których doszło do konstytutywnej aktywacji białka RET w wyniku fuzji i mutacji genu, w tym CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M i RET M918T. Ponadto wykazano przeciwnowotworowe działanie selperkatynibu u myszy, którym wszczepiono wewnątrzczaszkowo pochodzący od pacjenta nowotwór z fuzją genu RET.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Właściwości farmakodynamiczne Elektrofizjologia mięśnia sercowego W szczegółowym badaniu odstępu QT prowadzonym z kontrolą pozytywną z udziałem 32 zdrowych osób nie wykryto żadnej dużej zmiany (to znaczy >20 ms) odstępu QTcF przy stężeniu selperkatynibu zbliżonym do obserwowanego w przypadku podawania leku według schematu stosowania w dawkach terapeutycznych. Wyniki analizy zależności odpowiedzi od ekspozycji wskazywały na to, że stężenia supraterapeutyczne mogą powodować wydłużenie QTc > 20 ms. U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT. Dlatego u pacjentów może być konieczne przerwanie podawania leku lub modyfikacja dawki (patrz punkty 4.2 i 4.4). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu leczniczego Retsevmo oceniano u dorosłych pacjentów z zaawansowanym NDRP z fuzją genu RET, rakiem tarczycy z fuzją genu RET, innymi guzami litymi z obecnością fuzji genu RET oraz u dorosłych pacjentów i młodzieży z RRT z mutacją w genie RET włączonych do wieloośrodkowego badania klinicznego fazy 1/2 z jedną grupą leczenia prowadzonego metodą otwartej próby: badania LIBRETTO-001.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
To badanie było podzielone na dwie części: fazę 1 (zwiększania dawki) i fazę 2 (rozszerzania dawkowania). W fazie 1 pierwszorzędowym celem było ustalenie dawki selperkatynibu zalecanej do stosowania w fazie 2. Celem pierwszorzędowym w fazie 2 była ocena przeciwnowotworowego działania selperkatynibu na podstawie wartości ORR ocenianej przez niezależną komisję weryfikacyjną. Do badania włączono pacjentów z mierzalnymi i niemierzalnymi zmianami chorobowymi określanymi według kryteriów RECIST 1.1 i obecnością zmian genu RET w guzie, u których leczenie standardowe nie powiodło się lub którzy takiego leczenia nie tolerowali. Do udziału w badaniu kwalifikowali się pacjenci z przerzutami w OUN, jeśli ich stan był stabilny, natomiast pacjenci z objawowym pierwotnym guzem OUN, przerzutami, nowotworowym zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych lub uciskiem rdzenia kręgowego byli z badania wykluczeni.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z badania wykluczono też pacjentów z potwierdzoną zmianą głównego aktywatora transformacji onkogennej innego niż RET, istotną klinicznie aktywną chorobą układu sercowo-naczyniowego lub z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie, odstępem QTcF >470 milisekund. Pacjenci w fazie 2 badania otrzymywali produkt Retsevmo w dawce 160 mg doustnie dwa razy na dobę do czasu wystąpienia nieakceptowanych objawów toksyczności lub progresji choroby. Zmiany w genie RET identyfikowano w sposób prospektywny w lokalnych laboratoriach metodą sekwencjonowania następnej generacji (ang. next generation sequencing, NGS), reakcji łańcuchowej polimerazy (ang. polymerase chain reaction, PCR) albo fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (ang. fluorescence in situ hybridization, FISH). Głównym parametrem oceny wyników dotyczących skuteczności był całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR) według kryteriów RECIST v1.1., określany przez zaślepioną niezależną komisję weryfikacyjną (ang.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
independent review committee, IRC). Drugorzędowe wyniki skuteczności obejmowały czas trwania odpowiedzi na leczenie (ang. duration of response, DOR), czas przeżycia wolnego od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS) i czas przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS). Wcześniej nieleczony niedrobnokomórkowy rak płuca z fuzją genu RET Spośród 362 pacjentów z NDRP z fuzją genu RET , włączonych do badania LIBRETTO-001, 69 nie było wcześniej leczonych. Mediana wieku wyniosła 63 lata (zakres od 23 do 92 lat). 62,3% pacjentów stanowiły kobiety. 69,6% pacjentów stanowiły osoby rasy białej, 18,8% osoby rasy żółtej, 5,8% osoby rasy czarnej, a 69,6% nigdy nie paliło tytoniu. U większości pacjentów (98,6%) w chwili włączenia do badania stwierdzono przerzuty, a 23,2% miało przerzuty do OUN na początku badania, zgodnie z oceną badacza. Wyniki oceny sprawności ogólnej wg kryteriów ECOG wynosiły 0-1 (94,2%) lub 2 (5,8%).
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najczęstszym partnerem fuzyjnym było białko KIF5B (69,6%), następnie białko CCDC6 (14,5%), a najrzadziej białko NCOA4 (1,4%). Wyniki dotyczące skuteczności u dotychczas nieleczonych pacjentów z NDRP z fuzją genu RET podsumowano w Tabeli 4. Tabela 4 Odpowiedź obiektywna i czas trwania odpowiedzi

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci spełniający kryteria skutecznościOcena IRC
N 69
Odpowiedź obiektywna (CR + PR)
% (95% CI) 82,6 (71,6; 90,7)
Odpowiedź całkowita n (%) 5 (7,2)
Odpowiedź częściowa n (%) 52 (75,4)
Czas trwania odpowiedzi na leczenie (miesiące)*
Mediana, 95% CI 20,23 (15,4; 29,5)
Odsetek (%) pacjentów z czasem trwania odpowiedzi
≥ 6 miesięcy (95% CI) 87,5 (75,5, 93,8)
≥ 12 miesięcy (95% CI) 66,7 (52,4, 77,6)

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*Mediana czasu obserwacji wynosiła 37,09 miesiąca (25.; 75. percentyl: 24,0; 45,1) Data odcięcia danych: 13 stycznia 2023 r. Wcześniej leczony NDRP z fuzją genu RET Łącznie 247 pacjentów otrzymało wcześniej chemioterapię opartą na związkach platyny. Mediana wieku wyniosła 61 lat (zakres: od 23 do 81 lat). 56,7% pacjentów stanowiły kobiety. 43,7% pacjentów stanowiły osoby rasy białej, 47,8% osoby rasy żółtej, 4,9% osoby rasy czarnej, a 66,8% nigdy nie paliło tytoniu. U większości pacjentów (98,8%) w chwili włączenia do badania stwierdzono przerzuty, a 31,2% miało przerzuty do OUN na początku badania, zgodnie z oceną badacza. Wyniki oceny sprawności ogólnej wg kryteriów ECOG wynosiły 0-1 (97,1%) lub 2 (2,8%). Najczęstszym partnerem fuzyjnym było białko KIF5B (61,9%), następnie CCDC6 (21,5%), a najrzadziej białko NCOA4 (2,0%).
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana liczby wcześniejszych terapii systemowych wyniosła 2 (zakres 1–15), a 43,3% (n = 107/247) otrzymało 3 lub więcej wcześniejszych schematów systemowych; wcześniejsze leczenie obejmowało terapię anty-PD1 lub anty-PD-L1 (58,3%), inhibitor wielokinazowy (MKI) (31,6%) i taksany (34,8%); 41,3% otrzymało inne leczenie systemowe. Wyniki dotyczące skuteczności dla wcześniej leczonych pacjentów z NDRP z fuzją genu RET podsumowano w Tabeli 5. Tabela 5 Odpowiedź obiektywna i czas trwania odpowiedzi

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci spełniający kryteria skutecznościOcena IRC
N 247
Odpowiedź obiektywna (CR + PR)
% (95% CI) 61,5 (55,2; 67,6)
Odpowiedź całkowita n (%) 20 (8,1)
Odpowiedź częściowa n (%) 132 (53,4)
Czas trwania odpowiedzi na leczenie (miesiące)*
Mediana (95% CI) 31,6 (20,4; 42,3)
Odsetek (%) pacjentów z czasem trwania odpowiedzi
≥ 6 miesięcy (95% CI) 87,0 (80,4; 91,5)
≥ 12 miesięcy (95% CI) 73,0 (65,0; 79,5)

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*Mediana czasu obserwacji wynosiła 39,52 miesiąca (25.; 75. percentyl: 24,6; 45,0) Data odcięcia danych: 13 stycznia 2023 r. Odpowiedź OUN w NDRP z fuzją genu RET Wartość ORR OUN oceniona przez niezależną komisję weryfikacyjną wyniosła 84,6% (22/26; 95% CI: 65,1; 95,6) u 26 pacjentów z mierzalną chorobą. CR obserwowano u 7 (26,9%) pacjentów, a PR u 15 (57,5%) pacjentów. Mediana DOR OUN wyniosła 9,36 miesiąca (95% CI: 7,4, 15,3). Rak tarczycy z obecnością fuzji genu RET nieleczony wcześniej ogólnoustrojowo Spośród pacjentów z rakiem tarczycy z obecnością fuzji genu RET niestosujących wcześniej leczenia ogólnoustrojowego innego niż terapia jodem radioaktywnym i włączonych do badania LIBRETTO- 001, 24 miało możliwość pozostania pod obserwacją przez co najmniej 6 miesięcy i zostało uznanych za osoby spełniające kryteria skuteczności. Mediana wieku wynosiła 60,5 lat (zakres: od 20 do 84 lat). 58,3% pacjentów stanowili mężczyźni. 75% pacjentów stanowiły osoby rasy białej.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki oceny sprawności ogólnej wg kryteriów ECOG wynosiły 0-1 (95,8%) lub 2 (4,2%). U 100% pacjentów stwierdzono obecność przerzutów w wywiadzie. 22 spośród 24 pacjentów (91,7%) otrzymywało jod radioaktywny przed włączeniem do badania i dlatego uznano ich za opornych na leczenie jodem radioaktywnym. Typy histologiczne występujące u tych 24 pacjentów to: rak brodawkowaty (n = 23) i rak słabo zróżnicowany (n = 1). Najczęstszym partnerem fuzyjnym było białko CCDC6 (45,8%), rzadszym białko NCOA4 (20,8%). Wyniki oceny skuteczności u pacjentów z rakiem tarczycy z obecnością fuzji genu RET niestosujących wcześniej leczenia ogólnoustrojowego podsumowano w tabeli 6. Tabela 6 Odpowiedź obiektywna i czas trwania odpowiedzi

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci spełniający kryteria skutecznościOcena IRC
N 24
Odpowiedź obiektywna (CR + PR)
% (95% CI) 95,8 (78,9; 99,9)
Odpowiedź całkowita n (%) 5 (20,8)
Odpowiedź częściowa n (%) 18 (75,0)
Czas trwania odpowiedzi na leczenie(miesiące)*
Mediana (95% CI) NE (42,8; NE)
Odsetek (%) pacjentów, u których czas trwania odpowiedzi wynosił
≥ 12 miesięcy (95% CI) 100,0 (NE; NE)
≥ 24 miesiące (95% CI) 90,9 (50,8; 98,7)

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
NE (ang. not estimable) = nie do określenia *Mediana czasu obserwacji kontrolnej wynosiła 17,81 miesiąca (25.; 75. percentyl: 9,2; 42,3) Data odcięcia danych: 13 stycznia 2023 r. Wcześniej leczony rak tarczycy z fuzją genu RET Spośród pacjentów z rakiem tarczycy z fuzją genu RET leczonych wcześniej systemowo terapią inną niż jodem radioaktywnym i włączonych do badania LIBRETTO-001, 41 miało możliwość pozostania pod obserwacją przez co najmniej 6 miesięcy i zostało uznanych za osoby spełniające kryteria skuteczności. Mediana wieku wynosiła 58 lat (zakres: od 25 do 88 lat). 43,9% pacjentów stanowili mężczyźni. 58,5% pacjentów stanowiły osoby rasy białej, natomiast 29,3% stanowiły osoby rasy żółtej, a 7,3% osoby rasy czarnej. Wyniki oceny sprawności ogólnej wg kryteriów ECOG wynosiły 0-1 (92,7%) lub 2 (7,3%). Przerzuty występowały u 100% pacjentów. Mediana otrzymanych wcześniej terapii systemowych wynosiła 3 (zakres: 1-7).
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wcześniej najczęściej stosowano jod radioaktywny (73,2%) i MKI (85,4%). 9,8% osób otrzymywało inne leczenie systemowe. Inne typy histologiczne występujące u 41 pacjentów to: rak brodawkowaty (n = 31), rak słabo zróżnicowany (n = 5), rak anaplastyczny (n = 4) i rak z komórek Hürthle'a (n = 1). Najczęstszym partnerem fuzyjnym było białko CCDC6 (61,0%), rzadszym białko NCOA4 (19,5%). Wyniki dotyczące skuteczności w leczonym wcześniej raku tarczycy z fuzją genu RET podsumowano w Tabeli 7. Tabela 7 Odpowiedź obiektywna i czas trwania odpowiedzi

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci spełniający kryteria skutecznościOcena IRC
N 41
Odpowiedź obiektywna (CR + PR)
% (95% CI) 85,4 (70,8; 94,4)
Odpowiedź całkowita n (%) 5 (12,2)
Odpowiedź częściowa n (%) 30 (73,2)
Czas trwania odpowiedzi na leczenie (miesiące)*
Mediana (95% CI) 26,7 (12,1; NE)
Odsetek (%) pacjentów z czasem trwania odpowiedzi
≥ 12 miesięcy (95% CI) 71,7 (52,4; 84,2)
≥ 24 miesięce (95% CI) 50,7 (30,4; 67,8)

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
NE (ang. not estimable ) = niemożliwe do określenia *Mediana czasu obserwacji wynosiła 33,87 miesiąca (25.; 75. percentyl: 12,9; 44,8) Data odcięcia danych: 13 stycznia 2023 r. Pacjenci z rakiem rdzeniastym tarczycy z mutacją w genie RET, nieleczeni wcześniej kabozantynibem i wandetanibem Spośród 324 pacjentów z RRT z mutacją w genie RET włączonych do badania LIBRETTO-001, 143 nie było wcześniej leczonych kabozantynibem i wandetanibem. Spośród nich 116 nie otrzymywało dotychczas innej terapii systemowej, a 27 otrzymywało wcześniej inną terapię systemową. Wśród pacjentów nieleczonych wcześniej kabozantynibem i wandetanibem mediana wieku wynosiła 57 lat (zakres od 15 do 87 lat). 2 pacjentów (1,4%) było w wieku < 18 lat. 58,0% pacjentów stanowili mężczyźni. 86,7% pacjentów stanowiły osoby rasy białej, 5,6% osoby rasy żółtej, 1,4% osoby rasy czarnej. U większości pacjentów (97,9%) występowały przerzuty w momencie włączenia do badania.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki oceny sprawności ogólnej wg kryteriów ECOG wynosiły 0-1 (95,9%) lub 2 (4,2%). Najczęstszą mutacją była mutacja M918T (60,1%), w następnej kolejności pod względem częstości występowały mutacje zewnątrzkomórkowych reszt cysteinowych (23,8%). Wyniki dotyczące skuteczności leczenia u pacjentów z RRT z mutacją genu RET, którzy nie byli dotychczas leczeni kabozantynibem i wandetanibem, podsumowano w Tabeli 8. Tabela 8 Odpowiedź obiektywna i czas trwania odpowiedzi

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci spełniający kryteria skutecznościOcena IRC
N 143
Odpowiedź obiektywna (CR + PR)
% (95% CI) 82,5 (75,3; 88,4)
Odpowiedź całkowita n (%) 34 (23,8)
Odpowiedź częściowa n (%) 84 (58,7)
Czas trwania odpowiedzi na leczenie (miesiące)*
Mediana (95% CI) NE (51,3, NE)
Odsetek (%) czasu trwania odpowiedzi
≥ 12 miesięcy (95% CI) 91,4 (84,6; 95,3)
≥ 24 miesięce (95% CI) 84,1 (75,9; 89,7)

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
NE (ang. not estimable ) = niemożliwe do określenia *Mediana czasu obserwacji wynosiła 39,4 miesiąca (25.; 75. percentyl: 32,3; 45,4). Data odcięcia danych: 13 stycznia 2023 r. Wcześniej leczony rak rdzeniasty tarczycy z mutacją w genie RET Spośród pacjentów z RRT z mutacją w genie RET włączonych do badania LIBRETTO-001, 152 było wcześniej leczonych kabozantynibem i (lub) wandetanibem i zostało uznanych za osoby spełniające kryteria skuteczności. Mediana wieku wynosiła 58 lat (zakres: od 17 do 90 lat); 1 pacjent (0,7%) był w wieku <18 lat. 63,8% pacjentów stanowili mężczyźni. 90,1% pacjentów stanowiły osoby rasy białej, natomiast 1,3% stanowiły osoby rasy żółtej, 1,3% osoby rasy czarnej. Wyniki oceny sprawności ogólnej wg kryteriów ECOG wynosiły 0-1 (92,7%) lub 2 (7,2%). Przerzuty występowały u 98,0% pacjentów. Najczęstszą mutacją była mutacja M918T (65,1%), w następnej kolejności pod względem częstości występowały mutacje zewnątrzkomórkowych reszt cysteinowych (15,8%).
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
100% (n = 152) pacjentów otrzymywało wcześniej leczenie systemowe, przy czym mediana liczby stosowanych uprzednio schematów terapii systemowej wynosiła 2, a 27,6% (n = 42) osób stosowało uprzednio 3 lub więcej schematów terapii systemowej. Wyniki dotyczące skuteczności w leczonym wcześniej RRT z mutacją w genie RET podsumowano w Tabeli 9. Tabela 9 Odpowiedź obiektywna i czas trwania odpowiedzi

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci spełniający kryteria skutecznościOcena IRC
N 152
Odpowiedź obiektywna (CR + PR)
% (95% CI) 77,6 (70,2; 84,0)
Odpowiedź całkowita n (%) 19 (12,5)
Odpowiedź częściowa n (%) 99 (65,1)
Czas trwania odpowiedzi na leczenie (miesiące)*
Mediana (95% CI) 45,3 (33,6; NE)
Odsetek (%) czasu trwania odpowiedzi
≥ 12 miesięcy (95% CI) 83,0 (74,6; 88,8)
≥ 24 miesięce (95% CI) 66,4 (56,3; 74,7)

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
NE (ang. not estimable ) = niemożliwe do określenia *Mediana czasu obserwacji wynosiła 38,3 miesiąca (25.; 75. percentyl: 23,0; 46,1). Data odcięcia danych: 13 stycznia 2023 r. Inne guzy lite z obecnością fuzji genu RET Skuteczność oceniano u 52 pacjentów z nowotworami z obecnością fuzji genu RET, innymi niż NDRP i rak tarczycy, u których nastąpiła progresja choroby w trakcie leczenia lub po wcześniejszym leczeniu ogólnoustrojowym, albo dla których nie było żadnych innych zadowalających metod leczenia. Mediana wieku wynosiła 54 lata (zakres: od 21 do 85 lat); 51,9% stanowiły kobiety; 67,3% pacjentów stanowiły osoby rasy białej, 25,0% stanowiły osoby rasy żółtej, a 5,8% osoby rasy czarnej; wyniki oceny sprawności ogólnej wg kryteriów ECOG wynosiły 0-1 (92,3%) lub 2 (7,7%), a u 96,2% pacjentów stwierdzono przerzuty.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czterdziestu siedmiu pacjentów (90,4%) otrzymywało wcześniej leczenie ogólnoustrojowe ze średnio 2 zastosowanymi wcześniej liniami leczenia ogólnoustrojowego (zakres od 0 do 9), a 28,8% otrzymało wcześniej 3 lub więcej linii leczenia ogólnoustrojowego. Żaden z pacjentów nie był wcześniej leczony selektywnym inhibitorem RET. Najczęstszymi nowotworami były: rak trzustki (25%), rak okrężnicy (25%) i rak ślinianki (7,7%). Najczęstszymi partnerami fuzyjnymi były: białka NCOA4 (34,6%), CCDC6 (17,3%) i KIF5B (11,5%). Wyniki oceny skuteczności dla guzów litych z obecnością fuzji genu RET, innych niż NDRP i rak tarczycy, podsumowano w Tabeli 10 i Tabeli 11. Tabela 10 Odpowiedź obiektywna i czas trwania odpowiedzi

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci spełniający kryteria skutecznościOcena IRC
N 52
Odpowiedź ogółem (CR+PR)
% (95% CI) 44,2 (30,5; 58,7)
Odpowiedź całkowita n (%) 3 (5,8)
Odpowiedź częściowa n (%) 20 (38,5)
Czas trwania odpowiedzi na leczenie (miesiące)*
Mediana (95% CI) 37,19 (13,3; NE)
Odsetek (%) czasu trwania odpowiedzi
6 miesięcy (95% CI) 84,7 (59,5; 94,8)
12 miesięcy (95% CI) 79 (53,1; 91,6)

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*Mediana czasu obserwacji kontrolnej wynosiła 28,55 miesiąca (25.; 75. percentyl: 11,2; 40,9) NE (ang. not estimable) = nie do określenia Data odcięcia danych: 13 stycznia 2023 r. Tabela 11 Odpowiedź obiektywna i czas trwania odpowiedzi w zależności od rodzaju nowotworu

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Rodzaj nowotworu Pacjenci(N = 52) ORR (ocena IRC) DORPrzedział (miesiące)
n (%) 95% CI
Rak trzustki 13 7 (53,8) 25,1; 80,8 2,50; 52,14
Rak jelita grubego 13 4 (30,8) 9,1; 61,4 1,84+; 13,31
Rak ślinianki 4 2 (50,0) 6,8; 93,2 5,72; 37,19
Rak dróg żółciowych 3 1 (33,3) 0,8; 90,6 14,82
Nieznany guz pierwotny 3 1 (33,3) 0,8; 90,6 9,23
Mięsak 3 1 (33,3) 0,8; 90,6 31,44+
Rak piersi 2 PR, CR Nie dot. 2,30+; 17,28
Żółtakoziarniniak 2 NE, NE a Nie dot. Nie dot.
Rak skóry 2 NE, PR Nie dot. 14,82+
Rakowiak 1 PR Nie dot. 40,94+
Rak jajnika 1 PR Nie dot. 28,55+
Mięsakorak płuca 1 NE Nie dot. Nie dot.
Guz neuroendokrynnyodbytnicy 1 NE Nie dot. Nie dot.
Rak jelita cienkiego 1 CR Nie dot. 24,54
Guz neuroendokrynny 1 PR Nie dot. 3,54+
Drobnokomórkowy rak płuca 1 SD Nie dot. Nie dot.

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
+ oznacza trwającą odpowiedź. a U jednego pacjenta z żółtakoziarniniakiem choroba nie mogła zostać oceniona przez IRC, ponieważ jedynym miejscem występowania zmian chorobowych była skóra. Według oceny przeprowadzonej przez badacza u tego pacjenta wystąpiła odpowiedź całkowita (CR). CI (ang. confidence interval) = przedział ufności, CR (ang. complete response) = odpowiedź całkowita, DOR (ang. duration of response) = czas trwania odpowiedzi, Nie dot. = nie dotyczy, NE (ang. not evaluable) = niemożliwy do oceny, ORR (ang. overall response rate) = całkowity odsetek odpowiedzi, PR (ang. partial response) = odpowiedź częściowa, SD (ang. stable disease) = stabilizacja choroby. Data odcięcia danych: 13 stycznia 2023 r. Ze względu na rzadkość występowania raka z obecnością fuzji genu RET przeprowadzono badania u pacjentów z wieloma rodzajami nowotworów, przy czym liczba pacjentów z niektórymi rodzajami nowotworów była ograniczona, w wyniku czego nie ma pewności odnośnie oszacowania ORR dla poszczególnych rodzajów nowotworów.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
ORR w całej populacji może nie odzwierciedlać oczekiwanej odpowiedzi w określonym rodzaju nowotworu. Dzieci i młodzież Do dnia 13 stycznia 2023 r. 10 pacjentów z rakiem tarczycy z obecnością fuzji genu RET w wieku od 12 do   lat było leczonych w ramach nadal trwającego badania fazy 1/2 LIBRETTO-121 prowadzonego z udziałem dzieci i młodzieży z zaawansowanym guzem litym lub pierwotnym guzem OUN z aktywującą zmianą w genie RET. 8 spośród tych 10 pacjentów miało mniej niż 18 lat. 4 spośród 10 pacjentów było wcześniej leczonych wyłącznie jodem radioaktywnym, 2 otrzymywało wcześniej leczenie ogólnoustrojowe bez jodu radioaktywnego, a u 4 nie stosowano wcześniej żadnej terapii ogólnoustrojowej. W przypadku wszystkich 10 pacjentów, zgodnie z oceną IRC, odsetek odpowiedzi obiektywnych wynosił 60,0% (95% CI: 26,2; 87,8). U 3 pacjentów potwierdzono odpowiedź całkowitą, a u 3 odpowiedź częściową.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań dotyczących selperkatynibu u pacjentów w wieku 6 miesięcy i młodszych z guzami litymi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań dotyczących selperkatynibu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nawrotowymi lub opornymi na leczenie guzami litymi, w tym guzami litymi z fuzją genu RET , rdzeniastego raka tarczycy z mutacją genu RET i innymi guzami ze zmianami lub aktywacją genu RET (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Warunkowe dopuszczenie do obrotu Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę selperkatynibu oceniano u pacjentów z miejscowo zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi, którym podawano dawkę 160 mg dwa razy na dobę, o ile nie określono inaczej. Wartości AUC i C max selperkatynibu w stanie stacjonarnym zwiększały się liniowo do dawki ponadfizjologicznej w sposób proporcjonalny w zakresie dawkowania od 20 mg raz na dobę do 240 mg dwa razy na dobę. Stan stacjonarny osiągany był w ciągu około 7 dni, a mediana współczynnika kumulacji po podaniu w dawce 160 mg dwa razy na dobę była 3,4-krotna. Średnia wartość [współczynnik zmienności (CV%)] C max selperkatynibu w stanie stacjonarnym wynosiła 2980 (53%) ng/ml, a wartość AUC0-24h wynosiła 51 600 (58%) ng*h/ml. Badania in vivo wskazują, że selperkatynib jest łagodnym inhibitorem P-gp. Wyniki badań in vitro wskazują na to, że selperkatynib nie hamuje ani nie indukuje aktywności CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 w stężeniach znaczących klinicznie.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki badań in vitro wskazują na to, że selperkatynib hamuje aktywność MATE1 i BCRP, ale nie hamuje aktywności OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP i MATE2-K w stężeniach znaczących klinicznie. Selperkatynib może zwiększać stężenie kreatyniny w surowicy, powodując zmniejszenie wydzielania kanalikowego kreatyniny w nerkach poprzez zahamowanie aktywności MATE1. Wchłanianie Po podaniu doustnym dawki 160 mg produkt leczniczy Retsevmo był szybko wchłaniany, przy czym wartość T max wynosiła około 2 godzin. Średnia geometryczna bezwzględnej biodostępności po podaniu doustnym wynosiła 73,2% (zakres: 60,2-81,5%). Wpływ pokarmu W porównaniu z wartościami AUC i C max selperkatynibu na czczo, wartość AUC selperkatynibu zwiększała się o 9%, a wartość C max zmniejszała o 14% po podaniu doustnym zdrowym osobom pojedynczej dawki 160 mg w czasie posiłku o dużej zawartości tłuszczu. Zmian tych nie uznano za znaczące klinicznie.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W związku z tym selperkatynib może być przyjmowany podczas posiłku lub niezależnie od posiłków. Dystrybucja Średnia (CV%) objętość dystrybucji (V ss /F) selperkatynibu określona na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki (PK) wynosi 191 (69%) l po podaniu doustnym selperkatynibu u dorosłych pacjentów. Selperkatynib wiąże się w 96% z białkami osocza ludzkiego in vitro, a wiązanie jest niezależne od stężenia. Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,7. Metabolizm Selperkatynib jest metabolizowany głównie przy udziale CYP3A4. Po podaniu doustnym pojedynczej znakowanej radioaktywnie [ 14 C] dawki 160 mg selperkatynibu zdrowym osobom, selperkatynib w postaci niezmienionej stanowił 86% składników radioaktywnych oznaczonych w osoczu. Eliminacja Średnia (CV%) wartość klirensu (CL/F) selperkatynibu wynosi 6,0 (49%) l/h, a okres półtrwania wynosi 22 godziny po podaniu doustnym selperkatynibu u dorosłych pacjentów.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym pojedynczej znakowanej radioaktywnie [ 14 C] dawki 160 mg selperkatynibu zdrowym osobom, 69% (14% w postaci niezmienionej) podanej dawki radioaktywnej odzyskiwano w kale, a 24% (11,5% w postaci niezmienionej) odzyskiwano w moczu. Szczególne grupy pacjentów Wiek, płeć i masa ciała Wiek (zakres: od 15 do 90 lat) ani płeć nie miały znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę produktu Retsevmo. Pacjenci o masie ciała <50 kg powinni rozpoczynać leczenie produktem Retsevmo od dawki wynoszącej 120 mg dwa razy na dobę, natomiast pacjenci o masie ciała ≥50 kg powinni rozpoczynać leczenie produktem Retsevmo od dawki wynoszącej 160 mg dwa razy na dobę. Zaburzenia czynności wątroby Wartość AUC 0-∞ selperkatynibu zwiększała się o 7% u osób z łagodnymi i o 32% u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby według klasyfikacji Child-Pugha.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dlatego ekspozycja na selperkatynib (AUC) u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B wg klasyfikacji Child-Pugha) jest porównywalna z ekspozycją u zdrowych osób w przypadku podawania dawki 160 mg. Wartość AUC 0-∞ selperkatynibu zwiększała się o 77% u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Child-Pugha). Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania selperkatynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z tego względu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się modyfikację dawki (punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek W klinicznym badaniu farmakologicznym z zastosowaniem pojedynczej dawki selperkatynibu wynoszącej 160 mg ekspozycja (AUC) była niezmieniona u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR <15 ml/min) i dializowanych.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Na podstawie ograniczonych danych farmakokinetycznych ustalono, że wartości C max i AUC były podobne u młodzieży w wieku 12-18 lat i u dorosłych.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania ze stosowaniem dawek wielokrotnych u młodych i dorastających/dorosłych szczurów i dorastających/dorosłych świnek miniaturowych w celu sporządzenia charakterystyki toksyczności. Narządami docelowymi dla działań toksycznych wspólnymi dla szczurów i świnek miniaturowych były: układ krwiotwórczy, tkanki limfoidalne, język, trzustka, przewód pokarmowy, nasadowa płytka wzrostu i tkanki męskich narządów rozrodczych. Zasadniczo, objawy toksyczności w tych narządach były odwracalne; wyjątkiem był toksyczny wpływ na jądra u osobników dorastających/dorosłych i młodych oraz zmiany w płytkach wzrostu u młodych szczurów. Odwracalny toksyczny wpływ obserwowano w jajnikach tylko u świnek miniaturowych. W dużych dawkach działania toksyczne na układ pokarmowy były przyczyną zachorowalności u świnek miniaturowych, gdy narażenie było na ogół mniejsze niż narażenie występujące u ludzi w przypadku stosowania zalecanej dawki.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W jednym badaniu u świnek miniaturowych u samic odnotowano niewielkie, odwracalne zwiększenie wydłużenia odstępu QTc o około 12% w porównaniu z grupą kontrolną i o 7% w porównaniu z wartościami sprzed podania dawki. Narządami docelowymi dla działań toksycznych wyłącznie u szczurów były zęby sieczne, wątroba, pochwa, płuca, gruczoł Brunnera oraz mineralizacja wielu tkanek związana z hiperfosfatemią. Te działania toksyczne występujące tylko w wymienionych narządach u szczurów były odwracalne. Toksyczność u młodych zwierząt Ekspozycja na selperkatynib około 0,5-2 krotnie większa niż ekspozycja u dorosłych ludzi powodowała śmiertelność u szczurów w wieku poniżej 21 dni. Porównywalna ekspozycja była tolerowana u szczurów w wieku 21 dni i starszych. U młodych i dorastających/dorosłych szczurów oraz dorastających/dorosłych miniaturowych świnek z otwartymi chrząstkami wzrostowymi, którym podawano selperkatynib, wykazano mikroskopijne zmiany w postaci hipertrofii, rozrostu i dysplazji chrząstki wzrostowej (nasady).
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U młodych szczurów dysplazja chąstek wzrostowych była nieodwracalna i związana ze zmniejszoną długością kości udowej i zmniejszeniem gęstości mineralnej kości. Zmiany szkieletowe obserwowano przy poziomach ekspozycji równoważnych do tych obserwowanych u dorosłych pacjentów przyjmujących zalecaną dawkę 160 mg dwa razy na dobę. U młodych samców szczurów, którym podawano selperkatynib i które osiągnęły wiek rozrodczy po zaprzestaniu podawania, obserwowano zmniejszoną zdolność rozrodczą po skojarzeniu z nieleczonymi samicami szczurów. Przy ekspozycji około 3,4 razy większej niż skuteczna ekspozycja u dorosłych zaobserwowano zmniejszenie wskaźników płodności i kopulacji, zwiększenie liczby p rzed- i poimplantacyjnych poronień oraz zmniejszenie liczby żywotnych zarodków. Genotoksyczność Selperkatynib nie wykazuje działania genotoksycznego w dawkach terapeutycznych.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W teście mikrojądrowym in vivo u szczurów selperkatynib był genotoksyczny w stężeniach >7-krotnie większych niż wartość C max po podaniu dawki stosowanej u ludzi wynoszącej 160 mg dwa razy na dobę. W teście mikrojądrowym in vitro na ludzkich limfocytach krwi obwodowej obserwowano niejednoznaczną odpowiedź przy stężeniu około 485 razy większym niż wartość C max po podaniu dawki stosowanej u ludzi. Mutageneza Selperkatynib nie powodował mutacji w bakteryjnym teście mutagenności. Rakotwórczość Nie przeprowadzono długoterminowych badań dotyczących oceny działania rakotwórczego selperkatynibu. Działanie embriotoksyczne/teratogenne Na podstawie danych z badań rozrodczości u zwierząt i mechanizmu działania ustalono, że selperkatynib podawany kobiecie w ciąży może mieć szkodliwy wpływ na płód. Podawanie selperkatynibu ciężarnym samicom szczurów w czasie organogenezy przy narażeniu matki w przybliżeniu równym narażeniu obserwowanemu w przypadku podawania dawki zalecanej u ludzi wynoszącej 160 mg dwa razy na dobę powodowało obumarcie zarodków i wady rozwojowe.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczny wpływ na rozrodczość Wyniki badań prowadzonych u szczurów i świnek miniaturowych wskazują na to, że selperkatynib może powodować zmniejszenie płodności u samców i samic. W badaniu płodności samców szczurów obserwowano zależne od dawki zmniejszenie liczby komórek zarodkowych i zatrzymanie podziałów spermatyd przy narażeniu subklinicznym określonym na podstawie AUC (stanowiącym 0,2-krotność narażenia występującego w warunkach klinicznych w przypadku podawania dawki zalecanej u ludzi). Działania te wiązały się ze zmniejszeniem masy narządów, zmniejszeniem ruchliwości plemników oraz zwiększeniem liczby nieprawidłowych plemników przy narażeniu określonym na podstawie AUC około dwukrotnie większym niż narażenie występujące w warunkach klinicznych w przypadku podawania dawki zalecanej u ludzi.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zmiany mikroskopowe obserwowane w badaniu płodności u samców szczurów były zgodne z działaniami odnotowanymi w badaniach ze stosowaniem dawek wielokrotnych u szczurów i świnek miniaturowych, w których zależne od dawki, nieodwracalne zmiany zwyrodnieniowe jąder wiązały się ze zmniejszeniem liczby plemników w świetle przewodu najądrza przy narażeniu subklinicznym określonym na podstawie AUC (stanowiącym 0,1- do 0,4-krotność narażenia występującego w warunkach klinicznych w przypadku podawania dawki zalecanej u ludzi). W badaniu płodności i wczesnych etapów rozwoju zarodkowego u samic szczurów obserwowano zmniejszenie liczby cykli rujowych, a także obumarcie zarodków przy narażeniu określonym na podstawie AUC w przybliżeniu równym narażeniu występującemu w warunkach klinicznych w przypadku podawania dawki zalecanej u ludzi.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach ze stosowaniem dawek wielokrotnych u szczurów odnotowano odwracalne ześluzowacenie nabłonka pochwy z rogowaceniem pojedynczych komórek i zmienionymi cyklami rujowymi przy znaczącym klinicznie narażeniu określonym na podstawie AUC. U świnek miniaturowych obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych i (lub) torbieli ciałka żółtego przy narażeniu subklinicznym określonym na podstawie AUC (stanowiącym 0,07- do 0,3-krotność narażenia występującego w warunkach klinicznych w przypadku podawania dawki zalecanej u ludzi).
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka kapsułki Retsevmo 40 mg kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek (E172) Retsevmo 80 mg kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Błękit brylantowy FCF (E133) Skład czarnego tuszu na kapsułkach Szelak Etanol (96-procentowy) Alkohol izopropylowy Butanol Glikol propylenowy Woda oczyszczona Roztwór amoniaku stężony Potasu wodorotlenek Żelaza tlenek czarny 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Plastikowa butelka Każde opakowanie zawiera 1 butelkę wykonaną z HDPE z plastikową zakrętką. Retsevmo 40 mg kapsułki twarde Retsevmo 40 mg kapsułki twarde jest dostępny w butelkach z HDPE zawierających po 60 sztuk.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Dane farmaceutyczne
Retsevmo 80 mg kapsułki twarde Retsevmo 80 mg kapsułki twarde jest dostępny w butelkach z HDPE zawierających po 60 sztuk lub w butelkach z HDPE zawierających po 120 sztuk. Blister Retsevmo 40 mg kapsułki twarde Blistry PCTFE/PE/PVC zamknięte folią aluminiową w opakowaniach zawierających 14, 42, 56 lub 168 kapsułek twardych. Retsevmo 80 mg kapsułki twarde Blistry PCTFE/PE/PVC zamknięte folią aluminiową w opakowaniach zawierających 14, 28, 56 lub 112 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Retsevmo 40 mg kapsułki twarde Retsevmo 80 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Retsevmo 40 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 40 mg selperkatynibu. Retsevmo 80 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 80 mg selperkatynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułki twarde. Retsevmo 40 mg kapsułki twarde Szare, nieprzezroczyste kapsułki o wymiarach 6 x 18 mm (rozmiar 2), z nadrukowanymi czarnym tuszem napisami „Lilly”, „3977” i „40 mg”. Retsevmo 80 mg kapsułki twarde Niebieskie, nieprzezroczyste kapsułki o wymiarach 8 x 22 mm (rozmiar 0), z nadrukowanymi czarnym tuszem napisami „Lilly”, „2980” i „80 mg”.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Retsevmo w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych z: – zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z obecnością fuzji genu RET , którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorem genu RET ; – zaawansowanymi guzami litymi z obecnością fuzji genu RET , gdy metody leczenia nieukierunkowane na RET przynoszą ograniczone korzyści kliniczne lub zostały wyczerpane (patrz punkty 4.4 i 5.1 ) . Produkt leczniczy Retsevmo w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych z: – zaawansowanym rakiem tarczycy z obecnością fuzji genu RET opornych na leczenie jodem radioaktywnym (w przypadkach, gdy podawanie jodu radioaktywnego jest właściwe);  zaawansowanym rakiem rdzeniastym tarczycy (RRT) z mutacją w genie RET .
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Retsevmo powinno być rozpoczynane i prowadzone pod nadzorem lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Badanie na obecność rearanżacji genu RET Obecność mutacji w genie RET (RRT) lub fuzji genu RET (wszystkie pozostałe typy nowotworów) należy potwierdzić zwalidowanym testem przed rozpoczęciem leczenia produktem Retsevmo. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Retsevmo wyliczona na podstawie masy ciała to: - mniej niż 50 kg: 120 mg dwa razy na dobę. - 50 kg lub więcej: 160 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent zwymiotuje lub pominie dawkę, należy go pouczyć, aby następną dawkę przyjął w wyznaczonym czasie; nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Leczenie należy kontynuować do czasu stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowanych objawów toksyczności.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Dawkowanie
Aktualnie przyjmowaną dawkę selperkatynibu należy zmniejszyć o 50%, jeśli lek podawany jest jednocześnie z silnym inhibitorem aktywności CYP3A. W przypadku zaprzestania podawania inhibitora CYP3A, należy zwiększyć dawkę selperkatynibu (po upływie czasu odpowiadającego 3-5 okresom półtrwania inhibitora) do dawki stosowanej przed rozpoczęciem podawania inhibitora. Modyfikacja dawki W przypadku wystąpienia niektórych działań niepożądanych może być konieczne przerwanie podawania i (lub) zmniejszenie dawki produktu. Zasady modyfikacji dawki produktu Retsevmo podsumowano w Tabeli 1 i Tabeli 2. Tabela 1 Zalecane modyfikacje dawki produktu Retsevmo w zależności od masy ciała w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Dawkowanie

Modyfikacja dawkowania Dorośli i młodzież o masie ciała ≥50 kg Dorośli i młodzież o masie ciała <50 kg
Dawka początkowa 160 mg doustnie dwa razy nadobę 120 mg doustnie dwa razy nadobę
Pierwsze zmniejszenie dawki 120 mg doustnie dwa razy na dobę 80 mg doustnie dwa razy na dobę
Drugie zmniejszenie dawki 80 mg doustnie dwa razy nadobę 40 mg doustnie dwa razy nadobę
Trzecie zmniejszenie dawki 40 mg doustnie dwa razy na dobę Nie dotyczy

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Dawkowanie
Tabela 2 Zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Dawkowanie

Niepożądanedziałanie leku Modyfikacja dawki
Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT Stopnia 3. lub stopnia 4. selperkatynib jest tolerowany bez nawracającego zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT, zwiększyć dawkę o 1 poziom.nawrotu przez co najmniej 4 tygodnie, zwiększyć dawkę do dawki przyjmowanej przed wystąpieniem zwiększenia aktywności AspAT lub AlAT stopnia 3. lub 4.selperkatynibu, jeśli zwiększenie aktywności AspAT lub AlAT stopnia 3.lub 4. nawraca pomimo modyfikacji dawki.
Nadwrażliwość Wszystkich stopni zmniejszyć dawkę steroidów.
Wydłużenie odstępu QT Stopnia 3. >500 ms wstrzymać dawkowanie, dopóki długość odstępu QTcF nie zmniejszy się<470 ms lub nie powróci do wartości początkowej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Dawkowanie
 Wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do poziomu początkowego (patrz punkty 4.4 i 4.8). Wznowić podawanie od dawki zmniejszonej o 2 poziomy.  Jeśli po co najmniej 2 tygodniach  Jeśli selperkatynib jest tolerowany bez  Trwale zaprzestać podawania  Wstrzymać dawkowanie do czasu ustąpienia objawów toksyczności i rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce wynoszącej 1 mg/kg masy ciała (patrz punkty 4.4 i 4.8). Wznowić podawanie selperkatynibu w dawce wynoszącej 40 mg dwa razy na dobę, kontynuując jednocześnie leczenie steroidami. W przypadku nawrotu nadwrażliwości zaprzestać podawania selperkatynibu.  Jeżeli po upływie co najmniej 7 dni selperkatynib jest tolerowany bez nawracającej nadwrażliwości, stopniowo zwiększać dawkę selperkatynibu o jeden poziom każdego tygodnia do chwili osiągnięcia dawki przyjmowanej przed wystąpieniem nadwrażliwości.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Dawkowanie
Jeśli selperkatynib był dobrze tolerowany co najmniej przez 7 dni w dawce ostatecznej,  W przypadku wydłużenia odstępu QTcF  Wznowić leczenie selperkatynibem od następnej dawki niższej o jeden poziom.

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Dawkowanie

Stopnia 4. rytmu serca.
Nadciśnienie tętnicze Stopnia 3. poziom (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Stopnia 4. podawania selperkatynibu.
Incydentykrwotoczne Stopnia 3. selperkatynibu.
Stopnia 4.
Choroba śródmiąższowa płuc i (lub) zapalenie płuc Stopnia 2. czasu ustąpienia objawów.płuc i (lub) zapalenia płuc.
Stopnia 3. lub stopnia 4.
Inne działania niepożądane Stopnia 3. lub stopnia 4. selperkatynibu.

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Dawkowanie
 Trwale zaprzestać podawania selperkatynibu, jeśli wydłużenie odstępu QT wciąż jest niekontrolowane po dwukrotnym zmniejszeniu dawki lub jeśli u pacjenta występują przedmiotowe albo podmiotowe objawy ciężkich zaburzeń  Przed rozpoczęciem leczenia należy ustabilizować ciśnienie tętnicze u pacjenta.  Należy wstrzymać podawanie selperkatynibu na pewien czas w przypadku wystąpienia istotnego z medycznego punktu widzenia nadciśnienia tętniczego, dopóki nie zostanie ustabilizowane lekami przeciwnadciśnieniowymi. W przypadkach wskazanych ze względów klinicznych należy wznowić podawanie od następnej dawki niższej o jeden  Jeśli istotnego z medycznego punktu widzenia nadciśnienia nie można ustabilizować, należy trwale zaprzestać  Należy wstrzymać podawanie selperkatynibu do czasu ich ustąpienia i powrotu do stanu początkowego. Wznowić podawanie w mniejszej dawce.  Jeśli incydenty stopnia 3.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Dawkowanie
wystąpią ponownie po modyfikacji dawki, należy trwale zaprzestać podawania  Trwale zaprzestać podawania selperkatynibu.  Wstrzymać podawanie selperkatynibu do  Wznowić podawanie w mniejszej dawce.  Odstawić selperkatynib w przypadku nawracającej choroby śródmiąższowej  Przerwać podawanie selperkatynibu.  Należy wstrzymać podawanie selperkatynibu do czasu ich ustąpienia i powrotu do stanu początkowego. Wznowić podawanie w mniejszej dawce.  Jeśli incydenty stopnia 4. wystąpią ponownie po modyfikacji dawki, należy trwale zaprzestać podawania Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja dawki ze względu na wiek pacjenta (patrz punkt 5.2). Nie stwierdzono ogólnych różnic dotyczących związanych z leczeniem zdarzeń niepożądanych ani skuteczności selperkatynibu u pacjentów w wieku ≥65 lat i u młodszych pacjentów. Dostępne dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat są ograniczone.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Brak danych dotyczących pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek lub pacjentów dializowanych (punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Istotne znaczenie ma ścisłe monitorowanie pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A w klasyfikacji Child-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B w klasyfikacji Child-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według klasyfikacji Child-Pugha) należy podawać selperkatynib w dawce 80 mg dwa razy na dobę (punkt 5.2). Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Retsevmo nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 12 lat . Brak danych dotyczących dzieci lub młodzieży z nowotworami z obecnością fuzji genu RET, z wyjątkiem raka tarczycy z obecnością fuzji genu RET.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Dawkowanie
Produkt leczniczy Retsevmo jest przeznaczony do stosowania w wieku od 12 lat w leczeniu pacjentów z RRT z obecnością mutacji w genie RET i rakiem tarczycy z obecnością fuzji genu RET (patrz punkt 5.1). W przypadku RRT z mutacją w genie RET i raka tarczycy z obecnością fuzji genu RET dostępne dane dotyczące dzieci lub młodzieży w wieku poniżej 18 lat są bardzo ograniczone. Pacjentom należy podawać dawkę wyliczoną na podstawie masy ciała (patrz punkt 4.2). Na podstawie wyników badania przedklinicznego (patrz punkt 5.3), należy monitorować otwarte chrząstki wzrostowe u młodzieży. Należy rozważyć przerwanie podawania leku lub zaprzestanie leczenia, biorąc pod uwagę nasilenie wszelkich nieprawidłowości w chrząstce wzrostowej oraz ocenę stosunku korzyści do ryzyka u konkretnego pacjenta. Sposób podawania Produkt leczniczy Retsevmo jest przeznaczony do podawania doustnego.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Dawkowanie
Kapsułki należy połykać w całości (pacjenci nie powinni otwierać, rozgniatać ani żuć kapsułki przed połknięciem) i można je przyjmować w czasie posiłku lub niezależnie od posiłków. Pacjenci powinni przyjmować dawki codziennie mniej więcej o tej samej porze. Produkt leczniczy Retsevmo musi być przyjmowany z posiłkiem, jeśli stosowany jest jednocześnie z inhibitorem pompy protonowej (patrz punkt 4.5). Produkt leczniczy Retsevmo należy podawać 2 godziny przed przyjęciem lub 10 godzin po przyjęciu antagonistów receptora H 2 (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Skuteczność w różnych rodzajach nowotworów Korzyści ze stosowania selperkatynibu ustalono w jednoramiennych badaniach klinicznych obejmujących stosunkowo niewielką liczbę pacjentów, u których nowotwory wykazują obecność fuzji genu RET. Na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi na leczenie wykazano korzystne działanie selperkatynibu w ograniczonej liczbie rodzajów nowotworów. Działanie może różnić się ilościowo w zależności od rodzaju nowotworu, a także od współistniejących zmian genomowych (patrz punkt 5.1). Z tych powodów selperkatynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie ma metod leczenia zapewniających potwierdzoną korzyść kliniczną lub gdy takie metody leczenia zostały wyczerpane (tj. nie ma zadowalających metod leczenia).
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Choroba śródmiąższowa płuc i (lub) zapalenie płuc U pacjentów leczonych selperkatynibem zgłaszano ciężkie, zagrażające życiu lub zakończone zgonem przypadki choroby śródmiąższowej płuc i (lub) zapalenia płuc (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów płucnych wskazujących na chorobę śródmiąższową płuc i (lub) zapalenie płuc. Należy wstrzymać podawanie selperkatynibu i niezwłocznie zbadać pacjentów w kierunku choroby śródmiąższowej płuc, jeśli wystąpią u nich ostre lub nasilone objawy ze strony układu oddechowego mogące wskazywać na śródmiąższową chorobę płuc (np. duszność, kaszel i gorączka) i zastosować odpowiednie leczenie. W zależności od nasilenia choroby śródmiąższowej płuc i (lub) zapalenia płuc podawanie selperkatynibu należy przerwać, zmniejszyć dawkę lub całkowicie odstawić (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) stopnia ≥3 i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) stopnia ≥3 (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia selperkatynibem należy skontrolować aktywność AlAT i AspAT, po czym monitorować ją co dwa tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia, co miesiąc przez następne 3 miesiące leczenia oraz w przypadkach wskazań klinicznych. W zależności od stopnia zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT może być wymagana modyfikacja dawki selperkatynibu (patrz punkt 4.2). Nadciśnienie tętnicze U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano występowanie nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia selperkatynibem należy skontrolować ciśnienie tętnicze u pacjenta, a następnie monitorować je w trakcie leczenia i w razie potrzeby zastosować standardową terapię przeciwnadciśnieniową. W zależności od stopnia podwyższenia ciśnienia tętniczego krwi może być wymagana modyfikacja dawki selperkatynibu (patrz punkt 4.2). Jeśli istotne klinicznie nadciśnienie nie może zostać ustabilizowane lekami przeciwnadciśnieniowymi, należy na stałe zaprzestać podawania selperkatynibu. Wydłużenie odstępu QT U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 5.1). Należy zachować ostrożność stosując selperkatynib u pacjentów z takimi zaburzeniami, jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT lub nabyty zespół wydłużonego odstępu QT, albo z innymi stanami klinicznymi zwiększającymi podatność na występowanie niemiarowości serca.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia selperkatynibem długość odstępu QTcF u pacjentów powinna wynosić ≤470 ms, a stężenie elektrolitów w surowicy powinno mieścić się w zakresie wartości prawidłowych. U wszystkich pacjentów po 1 tygodniu leczenia selperkatynibem należy wykonywać badania elektrokardiograficzne i kontrolować stężenie elektrolitów w surowicy co najmniej raz w miesiącu przez pierwsze 6 miesięcy oraz w przypadkach wskazań klinicznych, dostosowując częstość kontroli na podstawie występowania czynników ryzyka, w tym biegunki, wymiotów i (lub) nudności. Przed rozpoczęciem leczenia selperkatynibem i w trakcie leczenia należy wyrównywać hipokaliemię, hipomagnezemię oraz hipokalcemię. Należy częściej monitorować odstęp QT za pomocą EKG u pacjentów, którzy wymagają jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT. Może być wymagane przerwanie podawania lub modyfikacja dawki selperkatynibu (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Niedoczynność tarczycy U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). U wszystkich pacjentów zaleca się pomiary laboratoryjne czynności tarczycy na początku leczenia. Pacjenci z istniejącą wcześniej niedoczynnością tarczycy powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką medyczną przed rozpoczęciem leczenia selperkatynibem. Podczas leczenia selperkatynibem należy uważnie obserwować wszystkich pacjentów, czy nie występują u nich objawy podmiotowe i przedmiotowe zaburzeń czynności tarczycy. W trakcie leczenia selperkatynibem należy okresowo monitorować czynność tarczycy. Pacjenci, u których wystąpią zaburzenia czynności tarczycy, powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką medyczną, jednak u pacjentów tych może wystąpić niewystarczająca odpowiedź na substytucję lewotyroksyną (T4), ponieważ selperkatynib może hamować przemianę lewotyroksyny w trójjodotyroninę (T3) i może być konieczna suplementacja liotyroniną (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Silne induktory CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 ze względu na ryzyko zmniejszenia skuteczności selperkatynibu (patrz punkt 4.5). Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej tydzień po przyjęciu ostatniej dawki selperkatynibu. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej tydzień po przyjęciu ostatniej dawki selperkatynibu (patrz punkt 4.6). Płodność Na podstawie wyników oceny bezpieczeństwa z badań nieklinicznych ustalono, że leczenie produktem Retsevmo może powodować zmniejszenie płodności u mężczyzn i kobiet (patrz punkty 4.6 i 5.3). Zarówno mężczyźni, jak i kobiety, przed leczeniem powinni zgłosić się po poradę dotyczącą zachowania płodności.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Nadwrażliwość U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano występowanie nadwrażliwości przy czym większość przypadków obserwowano u pacjentów z NDRP otrzymujących wcześniej immunoterapię przeciwciałem anty-PD-1/PD-L1 (patrz punkt 4.8). Do przedmiotowych i podmiotowych objawów nadwrażliwości należały: gorączka, wysypka i bóle stawów lub bóle mięśni z jednoczesnym zmniejszeniem liczby płytek krwi lub zwiększeniem aktywności aminotransferaz. W przypadku wystąpienia nadwrażliwości należy wstrzymać podawanie selperkatynibu i rozpocząć leczenie steroidami. W zależności od stopnia nasilenia reakcji nadwrażliwości może być wymagana modyfikacja dawki selperkatynibu (patrz punkt 4.2). Leczenie steroidami należy kontynuować do czasu osiągnięcia przez pacjenta dawki docelowej, a następnie stopniowo zmniejszać dawkę. W przypadku nawrotu nadwrażliwości należy na stałe zaprzestać podawania selperkatynibu.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Krwotoki U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano występowanie ciężkich, w tym zakończonych zgonem, incydentów krwotocznych (patrz punkt 4.8). Należy na stałe zaprzestać podawania selperkatynibu u pacjentów z zagrażającym życiu lub nawracającym, ciężkim krwotokiem (patrz punkt 4.2). Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome , TLS) Przypadki TLS obserwowano u pacjentów leczonych selperkatynibem. Do czynników ryzyka TLS należą: duża masa guza, istniejąca wcześniej przewlekła niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie i kwaśny mocz. Pacjentów tych należy ściśle monitorować i leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi oraz należy rozważyć odpowiednią profilaktykę, w tym nawodnienie.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę selperkatynibu Selperkatynib jest metabolizowany przez CYP3A4. Dlatego produkty lecznicze mogące wpływać na aktywność enzymów CYP3A4 mogą zmieniać farmakokinetykę selperkatynibu. Selperkatynib jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka warunkującego oporność lekową w raku piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) w warunkach in vitro , aczkolwiek wydaje się, że te transportery nie ograniczają wchłaniania selperkatynibu po podaniu doustnym, ponieważ jego biodostępność po podaniu doustnym wynosi 73%, a ekspozycja na selperkatynib była minimalnie zwiększona przez jednoczesne podanie inhibitora P-gp, ryfampicyny (zwiększenie wartości AUC 0-24 i C max selperkatynibu odpowiednio o około 6,5% i 19%).
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Interakcje
Produkty lecznicze mogące zwiększać stężenie selperkatynibu w osoczu Jednoczesne podanie pojedynczej dawki selperkatynibu wynoszącej 160 mg z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, spowodowało zwiększenie wartości C max i AUC selperkatynibu odpowiednio o 30% i 130% w porównaniu z podaniem samego selperkatynibu. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A i (lub) P-gp, w tym między innymi ketokonazolu, itrakonazolu, worykonazolu, rytonawiru, sakwinawiru, telitromycyny, pozakonazolu i nefazodonu, należy zmniejszyć dawkę selperkatynibu (patrz punkt 4.2). Produkty lecznicze mogące zmniejszać stężenie selperkatynibu w osoczu Jednoczesne podawanie ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, powodowało zmniejszenie o około 87% i 70% odpowiednio wartości AUC i C max selperkatynibu w porównaniu z podaniem samego selperkatynibu.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Interakcje
Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, w tym między innymi karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfabutyny, ryfampicyny i ziela dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ). Wpływ selperkatynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych (zwiększenie stężenia w osoczu) Wrażliwe substraty CYP2C8 Selperkatynib powodował zwiększenie wartości C max i AUC repaglinidu (substratu CYP2C8) odpowiednio o około 91% i 188%. Dlatego należy unikać jednoczesnego podawania z wrażliwymi substratami CYP2C8 (np. amodiachiną, cerywastatyną, enzalutamidem, paklitakselem, repaglinidem, torasemidem, sorafenibem, rozyglitazonem, buprenorfiną, seleksypagiem, dazabuwirem i montelukastem). Wrażliwe substraty CYP3A4 Selperkatynib powodował zwiększenie wartości C max i AUC midazolamu (substratu CYP3A4) odpowiednio o około 39% i 54%. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania z wrażliwymi substratami CYP3A4 (np.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Interakcje
alfentanylem, awanafilem, buspironem, koniwaptanem, daryfenacyną, darunawirem, ebastyną, lomitapidem, lowastatyną, midazolamem, naloksegolem, nisoldypiną, sakwinawirem, symwastatyną, typranawirem, triazolamem, wardenafilem). Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi wpływającymi na wartość pH treści żołądkowej Rozpuszczalność selperkatynibu zależy od wartości pH, przy czym zmniejsza się przy wyższych wartościach pH. Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki selperkatynibu w przypadku stosowania jednocześnie z ranitydyną (antagonistą receptora H 2 ) podawaną w wielokrotnych dawkach dobowych 2 godziny po podaniu dawki selperkatynibu. Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami pompy protonowej Jednoczesne podawanie z omeprazolem (inhibitorem pompy protonowej) w wielokrotnych dawkach dobowych spowodowało zmniejszenie wartości AUC 0-INF i C max selperkatynibu podawanego na czczo.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie z omeprazolem w wielokrotnych dawkach dobowych nie zmieniło istotnie wartości AUC 0-INF i C max selperkatynibu, gdy produkt Retsevmo podawany był z pokarmem. Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi będącymi substratami białek transportujących Selperkatynib hamuje aktywność nerkowego transportera, białka ekstruzji wielolekowej i toksyn typu 1 (ang. multidrug and toxin extrusion protein 1, MATE1). In vivo mogą wystąpić interakcje selperkatynibu ze znaczącymi klinicznie substratami MATE1, takimi jak kreatynina (patrz punkt 5.2). Selperkatynib jest inhibitorem P-gp i BRCP in vitro . In vivo , selperkatynib zwiększał C max i AUC dabigatranu, substratu P-gp, odpowiednio o 43% i 38%. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku przyjmowania wrażliwych substratów P-gp (np. feksofenadyny, eteksylanu dabigatranu, kolchicyny, saksagliptyny), a zwłaszcza tych o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksyny) (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Interakcje
Produkty lecznicze, które mogą być mniej skuteczne, gdy są podawane z selperkatynibem Selperkatynib może hamować dejodynazę D2, a tym samym zmniejszać konwersję lewotyroksyny (T4) do trójjodotyroniny (T3). W związku z tym reakcja pacjentów na substytucję lewotyroksyną może być niewystarczająca i może być konieczna suplementacja liotyroniną (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej jeden tydzień po przyjęciu ostatniej dawki selperkatynibu. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej jeden tydzień po przyjęciu ostatniej dawki selperkatynibu. Ciąża Brak jest dostępnych danych dotyczących stosowania selperkatynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Produkt Retsevmo nie jest zalecany do stosowania w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących antykoncepcji. Można go stosować w ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy selperkatynib przenika do mleka ludzkiego.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt karmionych piersią. Należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia produktem Retsevmo i co najmniej na jeden tydzień po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu selperkatynibu na płodność u ludzi. Na podstawie wyników z badań na zwierzętach można wnioskować, że leczenie produktem Retsevmo może powodować zmniejszenie płodności u osobników płci męskiej i żeńskiej (patrz punkt 5.3). Zarówno mężczyźni, jak i kobiety, przed leczeniem powinni zgłosić się po poradę dotyczącą zachowania płodności.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Retsevmo może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować, aby zachowali ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn w przypadku wystąpienia uczucia zmęczenia lub zawrotów głowy w trakcie leczenia produktem Retsevmo (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstsze (≥ 1,0%) ciężkie niepożądane działania leku to: zapalenie płuc (6,6%), krwotok (3,2%), ból brzucha (2,9%), biegunka (2,0%), nadwrażliwość (1,9%), wymioty (1,8%), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (1,6%), zwiększenie aktywności AlAT (1,3%), zwiększenie aktywności AspAT (1,3%), gorączka (1,3%), zmęczenie (1,2%), nudności (1,2%), ból głowy (1,1%), chłonkotok w jamie opłucnej (1,0%) i nadciśnienie tętnicze (1,0%). Produkt Retsevmo na stałe zaprzestano podawać ze względu na wystąpienie działań niepożądanych związanych z leczeniem u 9,6% pacjentów, niezależnie od przypisywanego związku przyczynowo- skutkowego. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi powodującymi trwałe zaprzestanie podawania produktu (u 3 lub większej liczby pacjentów) były: zwiększenie aktywności AlAT (0,7%), zmęczenie (0,6%), zwiększenie aktywności AspAT (0,5%), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (0,4%), zapalenie płuc (0,4%), trombocytopenia (0,4%) i krwotok (0,4%).
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych selperkatynibem podano w Tabeli 3. Działania niepożądane sklasyfikowano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością występowania. Kategorie częstości występowania określono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Mediana czasu stosowania leczenia selperkatynibem wynosiła 30,09 miesiąca. Tabela 3 Niepożądane działania leku u pacjentów otrzymujących selperkatynib w monoterapii (LIBRETTO-001; N=837)

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Termin preferowany MedDRA Częstość wszystkich stopni Częstość stopnia≥3.
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie płuca Bardzo często Często
Zaburzenia układu immunologicznegob Nadwrażliwośćc Często Często
Zaburzenia endokrynologiczne Niedoczynność tarczycy Bardzo często -
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszenie łaknienia (apetytu) Bardzo często Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowyd Bardzo często Często
Zawroty głowye Bardzo często Niezbyt często
Zaburzenia serca Wydłużenie odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznymf Bardzo często Często

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Termin preferowany MedDRA Częstość wszystkich stopni Częstość stopnia≥3.
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętniczeg Bardzo często Bardzo często
Krwotokh Bardzo często Często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Choroba śródmiąższowa płuc/zapalenie płuci Często Niezbyt często
Chłonkotok w jamie opłucnej Często Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit Biegunkaj Bardzo często Często
Suchość w jamie ustnejk Bardzo często -
Ból brzuchal Bardzo często Często
Zaparcie Bardzo często Niezbyt często
Nudności Bardzo często Często
Wymiotym Bardzo często Często
Chłonkotok w jamie otrzewnejn Często Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypkao Bardzo często Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Obrzękp Bardzo często Często
Zmęczenieq Bardzo często Często
Gorączka Bardzo często Niezbyt często
Badania diagnostyczner Zwiększenie aktywności AspAT Bardzo często Bardzo często
Zwiększenie aktywności AlAT Bardzo często Bardzo często
Zmniejszenie liczby limfocytów Bardzo często Bardzo często
Zwiększenie stężenia kreatyniny Bardzo często Często
Zmniejszenie liczby białych krwinek Bardzo często Często
Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej Bardzo często Często
Zmniejszenie liczby płytek krwi Bardzo często Często
Zmniejszenie stężenia magnezu Bardzo często Niezbyt często
Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Bardzo często Często
Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej Bardzo często Często
Zmniejszenie liczby neutrofili Bardzo często Często

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Działania niepożądane
a Zapalenie płuc obejmuje zapalenie płuc, zakażenie płuc, zachłystowe zapalenie płuc, ropniak, zagęszczenie płuc, zakażenie opłucnej, bakteryjne zapalenie płuc, gronkowcowe zapalenie płuc, atypowe zapalenie płuc, ropień płuc, zapalenie płuc wywołane przez pneumocystis jirovecii , pneumokokowe zapalenie płuc i zapalenie płuc wywołane przez syncytialny wirus oddechowy. b Reakcje nadwrażliwości charakteryzowały się występowaniem wysypki grudkowo-plamistej często poprzedzonej gorączką z towarzyszącymi bólami stawów/mięśni w pierwszym cyklu leczenia pacjenta (zazwyczaj w dniach 7-21). c Nadwrażliwość obejmuje nadwrażliwość na lek i nadwrażliwość. d Ból głowy obejmuje ból głowy, zatokowy ból głowy i napięciowy ból głowy. e Zawroty głowy obejmują zawroty głowy, zawroty głowy związane z zaburzeniami błędnika, stan przedomdleniowy i ortostatyczne zawroty głowy.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Działania niepożądane
f Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie obejmuje wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie i nieprawidłowy odstęp QT w elektrokardiogramie. g Nadciśnienie tętnicze obejmuje nadciśnienie tętnicze i zwiększone ciśnienie krwi. h Krwotok obejmuje krwawienie z nosa, krwioplucie, stłuczenie, krwiomocz, krwotok z odbytu, krwotok z pochwy, krwotok mózgowy, krwiak pourazowy, obecność krwi w moczu, krwotok spojówkowy, krwiak, krwawienie z dziąseł, hematochezję, wybroczyny, pęcherze z krwią, samoistny krwiak, krwiak ściany brzucha, krwotok z odbytu, pęcherze z krwią w jamie ustnej (ang. angina bullosa haemorrhagica), rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, krwotok do oka, krwotok żołądkowy, krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok śródczaszkowy, krwotok podskórny, krwotok z hemoroidów, krwiak wątroby, krwotok śródbrzuszny, krwotok z jamy ustnej, krwotok z przełyku, krwiak miednicy, krwiak okołooczodołowy, krwotok okołooczodołowy, krwotok gardłowy, stłuczenie płuc, plamica, krwiak zaotrzewnowy, krwotok skórny, krwotok podpajęczynówkowy, krwotok jelitowy uchyłka, krwiak oka, krwawe wymioty, krwotok, udar krwotoczny, krwotok wątrobowy, krwotok z krtani, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, smoliste stolce, krwotok miesiączkowy, obecność krwi utajonej, krwotok pozabiegowy, krwotok pomenopauzalny, krwotok siatkówkowy, krwotok twardówkowy, krwotok podtwardówkowy, urazowy krwiak opłucnej, krwotok nowotworowy, krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego, krwotok z macicy i krwiak w miejscu nakłucia naczynia.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Działania niepożądane
i Termin „choroba śródmiąższowa płuc/zapalenie płuc” obejmuje zapalenie płuc, zapalenie płuc po napromienianiu, restrykcyjną chorobę płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, zapalenie pęcherzyków płucnych, zapalenie oskrzelików, histiocytoza komórek Langerhansa i popromienne uszkodzenie płuc. j Biegunka obejmuje biegunkę, nietrzymanie stolca, parcie na stolec, częste wypróżnienia, nasiloną motorykę przewodu pokarmowego. k Suchość w jamie ustnej obejmuje suchość w jamie ustnej i suchość błony śluzowej. l Ból brzucha obejmuje ból brzucha, ból w nadbrzuszu, dyskomfort w jamie brzusznej, ból w podbrzuszu i ból żołądkowo-jelitowy. m Wymioty obejmują wymioty, odruchy wymiotne i zarzucanie treści pokarmowej. n Chłonkotok w jamie otrzewnej obejmuje chłonkotok w jamie otrzewnej i wodobrzusze chłonkowe (MedDRA LLTs).
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Działania niepożądane
o Wysypka obejmuje wysypkę, wysypkę plamisto-grudkową, zapalenie skóry, złuszczanie skóry, wysypkę plamkową, wysypkę rumieniową, pokrzywkę, alergiczne zapalenie skóry, wysypkę złuszczającą, wysypkę grudkową, wysypkę odropodobną, wysypkę swędzącą, wysypkę pęcherzykową, wysypkę motylkową, wysypkę pęcherzykową, wysypkę uogólnioną i wysypkę krostkową. p Obrzęk obejmuje obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy, obrzęk okołooczodołowy, opuchnięcie twarzy, obrzęk miejscowy, obrzęk obwodowy, obrzęk uogólniony, obrzęk powiek, opuchnięcie oka, obrzęk limfatyczny, obrzęk narządów płciowych, opuchnięcie moszny, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk oka, obrzęk, obrzęk moszny, obrzęk skóry, opuchnięcie, obrzęk oczodołu, opuchnięcie jąder i opuchnięcie sromu i pochwy. q Zmęczenie obejmuje zmęczenie, astenię i złe samopoczucie. r Na podstawie ocen laboratoryjnych.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Działania niepożądane
Odsetek oblicza się na podstawie liczby pacjentów z wynikiem początkowym i co najmniej jednym wynikiem uzyskanym po wyniku początkowym jako mianownikiem, która wynosiła 806 dla zmniejszenia liczby limfocytów, 830 dla zmniejszenia stężenia magnezu, 814 dla zmniejszenia liczby neutrofili i 834 dla pozostałych. Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększenie aktywności aminotransferaz (zwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT) Na podstawie oceny badań laboratoryjnych wykazano, że zwiększenie aktywności AlAT i AspAT zgłoszono odpowiednio u 56,7% i 61,3% pacjentów. Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 3. lub 4. zgłoszono odpowiednio u 12,2% i 10,4% pacjentów. Mediana czasu, jaki upłynął do chwili wystąpienia zdarzenia wynosiła: zwiększenie aktywności AspAT - 4,7 tygodnia (zakres: 0,7-227,9), zwiększenie aktywności AlAT - 4,4 tygodnia (zakres: 0,9-186,1). U pacjentów, u których wystąpi zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia 3.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Działania niepożądane
lub 4., zaleca się modyfikację dawki (patrz punkt 4.2). Wydłużenie odstępu QT Spośród 837 pacjentów, u których zostało wykonane badanie EKG, po przeglądzie danych wykazano, że u 8,1% pacjentów maksymalna wartość QTcF oznaczona po badaniu początkowym wyniosła >500 milisekund, a u 21,6% pacjentów nastąpiło maksymalne wydłużenie odstępu QTcF o >60 milisekund w porównaniu z wartością początkową. W czasie ostatniego pomiaru wykonanego po badaniu początkowym wydłużenie wartości QTc o >60 milisekund zgłoszono u 2,0% pacjentów. Nie zgłoszono przypadków częstoskurczu typu torsade de pointes , nagłego zgonu, tachykardii komorowej, migotania komór ani trzepotania komór związanych ze stosowaniem selperkatynibu. Jeden pacjent (0,1%) przerwał leczenie z powodu wydłużenia odstępu QT. Może być wymagane przerwanie podawania lub modyfikacja dawki produktu Retsevmo (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Działania niepożądane
Nadciśnienie tętnicze U 837 pacjentów, u których wykonano pomiary ciśnienia krwi, mediana maksymalnego wzrostu skurczowego ciśnienia krwi w porównaniu z wartością początkową wynosiła 32 mmHg (zakres: –15, +100). Tylko u 10,3% pacjentów początkowy stopień nadciśnienia nie zmienił się w trakcie leczenia, u 40,7% nastąpił wzrost o 1 stopień, u 38,5% o 2 stopnie, a u 9,8% o 3 stopnie. Nadciśnienie tętnicze jako działanie niepożądane związane z leczeniem zgłoszono u 44,8% pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie (28,2% z nadciśnieniem tętniczym stopnia 3., 4.) i u 41,7% pacjentów bez nadciśnienia tętniczego w wywiadzie (u 14,1% nadciśnienie tętnicze stopnia 3., 4.). Ogółem u 19,8% osób stwierdzono nadciśnienie tętnicze stopnia 3. związane z leczeniem (zdefiniowane jako maksymalna wartość skurczowego ciśnienia krwi powyżej 160 mmHg). Nadciśnienie tętnicze stopnia 4. związane z leczeniem zgłoszono u 0,1% pacjentów.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Działania niepożądane
Wyniki dotyczące rozkurczowego ciśnienia krwi były podobne, ale wzrosty ciśnienia były mniejsze. U dwóch pacjentów (0,2%) przerwano leczenie na stałe z powodu nadciśnienia tętniczego. U pacjentów, u których wystąpi nadciśnienie tętnicze, zaleca się modyfikację dawki (patrz punkt 4.2). Jeśli istotne z medycznego punktu widzenia nadciśnienie tętnicze nie może zostać ustabilizowane lekami przeciwnadciśnieniowymi, należy trwale zaprzestać podawania selperkatynibu (patrz punkt 4.4). Nadwrażliwość Do przedmiotowych i podmiotowych objawów nadwrażliwości należały: gorączka, wysypka i bóle stawów lub bóle mięśni z jednoczesnym zmniejszeniem liczby płytek krwi lub zwiększeniem aktywności aminotransferaz. W badaniu LIBRETTO-001 24,0% (201 z 837) pacjentów leczonych selperkatynibem otrzymało wcześniej immunoterapię anty-PD-1 lub anty-PD-L1. Nadwrażliwość wystąpiła łącznie u 5,7% (48 z 837) pacjentów otrzymujących selperkatynib, w tym nadwrażliwość stopnia 3. u 1,9% (16 z 837) pacjentów.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Działania niepożądane
Spośród 48 pacjentów z nadwrażliwością 54,2% (26 z 48) miało NDRP i otrzymywało wcześniej immunoterapię anty-PD-1 lub anty-PD-L1. Nadwrażliwość stopnia 3. wystąpiła u 3,5% (7 z 201) pacjentów wcześniej leczonych anty-PD-1 lub anty-PD-L1. Mediana czasu, jaki upłynął do chwili wystąpienia zdarzenia wynosiła 1,9 tygodnia (zakres: od 0,7 do 203,9 tygodni): 1,7 tygodnia u pacjentów otrzymujących uprzednio immunoterapię przeciwciałami anty-PD-1 lub anty-PD-L1 i 4,4 tygodnia u pacjentów wcześniej nieleczonych immunologicznie anty- PD-1 lub anty-PD-L1. Może być wymagane przerwanie podawania lub modyfikacja dawki produktu Retsevmo (patrz punkt 4.2). Krwotoki Incydenty krwotoczne stopnia ≥3 wystąpiły u 3,5% pacjentów leczonych selperkatynibem, w tym u 4 (0,5%) pacjentów ze śmiertelnymi incydentami krwotocznymi – dwa przypadki krwotoku mózgowego i po jednym przypadku krwotoku w miejscu wytworzenia tracheostomii oraz krwioplucia.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Działania niepożądane
Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wynosiła 34,1 tygodnia (zakres: od 0,1 tygodnia do 234,6 tygodnia). Należy trwale zaprzestać podawania selperkatynibu u pacjentów z zagrażającym życiu lub nawracającym, ciężkim krwotokiem (patrz punkt 4.2). Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów Dzieci i młodzież W badaniu LIBRETTO-001 wzięło udział 3 pacjentów w wieku poniżej 18 lat (zakres: 15-17 lat) z rakiem rdzeniastym tarczycy z mutacją w genie RET. W badaniu LIBRETTO-121 uczestniczyło 8 pacjentów w wieku poniżej 18 lat (zakres: 12-17 lat) z rakiem tarczycy z obecnością fuzji genu RET. Nie dokonano żadnych szczególnych ustaleń dotyczących bezpieczeństwa stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Osoby w podeszłym wieku W grupie pacjentów otrzymujących selperkatynib 24,7% stanowiły osoby w wieku ≥65-74 lat, 8,6% stanowiły osoby w wieku 75-84 lat, a 1,0% stanowiły osoby w wieku ≥85 lat.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania zgłaszanych ciężkich działań niepożądanych była większa u pacjentów w wieku ≥65-74 lat (58,0%), 75-84 lat (62,5%) i ≥85 lat (100,0%) niż u pacjentów w wieku <65 lat (46,7%). Częstość występowania działań niepożądanych prowadzących do zaprzestania stosowania selperkatynibu była większa u pacjentów w wieku ≥65-74 lat (10,1%), 75-84 lat (19,4%) i ≥85 lat (37,5%) niż u pacjentów w wieku <65 lat (7,6%). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie określono objawów przedawkowania. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, inne leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EX22 Mechanizm działania Selperkatynib jest inhibitorem receptora o aktywności kinazy tyrozynowej „przegrupowanego podczas transfekcji” (ang. rearranged during transfection, RET ). Selperkatynib hamował aktywność kinazy RET typu dzikiego oraz wielu zmutowanych izoform RET, a także VEGFR1 i VEGFR3, których wartości IC50 są w zakresie od 0,92 nM do 67,8 nM. W innych testach enzymatycznych selperkatynib hamował także FGFR 1, 2 i 3 w większych stężeniach, które nadal były osiągalne w warunkach klinicznych. W teście wiązania przy stężeniu selperkatynibu wynoszącym 1 µM obserwowano istotną zdolność wiązania antagonisty (>50%) dla transportera 5-HT (serotoniny) (70,2% antagonisty) i receptora α2C-adrenergicznego (51,7% antagonisty).
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stężenie wynoszące 1 µM jest około 7-krotnie większe niż maksymalne stężenie osoczowe frakcji niezwiązanej leku przy skutecznej dawce selperkatynibu. Pewne punktowe mutacje w genie RET lub rearanżacje chromosomowe obejmujące fuzje genu RET z zachowaniem ramki odczytu (ang. in-frame) z różnymi partnerami mogą spowodować powstanie aktywowanych konstytutywnie chimerycznych białek fuzyjnych RET, które mogą działać jak aktywatory transformacji onkogennej, pobudzając proliferację komórek nowotworowych linii komórkowych. Wykazano, że w modelach nowotworów in vitro i in vivo selperkatynib miał działanie przeciwnowotworowe w komórkach, w których doszło do konstytutywnej aktywacji białka RET w wyniku fuzji i mutacji genu, w tym CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M i RET M918T. Ponadto wykazano przeciwnowotworowe działanie selperkatynibu u myszy, którym wszczepiono wewnątrzczaszkowo pochodzący od pacjenta nowotwór z fuzją genu RET.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Właściwości farmakodynamiczne Elektrofizjologia mięśnia sercowego W szczegółowym badaniu odstępu QT prowadzonym z kontrolą pozytywną z udziałem 32 zdrowych osób nie wykryto żadnej dużej zmiany (to znaczy >20 ms) odstępu QTcF przy stężeniu selperkatynibu zbliżonym do obserwowanego w przypadku podawania leku według schematu stosowania w dawkach terapeutycznych. Wyniki analizy zależności odpowiedzi od ekspozycji wskazywały na to, że stężenia supraterapeutyczne mogą powodować wydłużenie QTc > 20 ms. U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT. Dlatego u pacjentów może być konieczne przerwanie podawania leku lub modyfikacja dawki (patrz punkty 4.2 i 4.4). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu leczniczego Retsevmo oceniano u dorosłych pacjentów z zaawansowanym NDRP z fuzją genu RET, rakiem tarczycy z fuzją genu RET, innymi guzami litymi z obecnością fuzji genu RET oraz u dorosłych pacjentów i młodzieży z RRT z mutacją w genie RET włączonych do wieloośrodkowego badania klinicznego fazy 1/2 z jedną grupą leczenia prowadzonego metodą otwartej próby: badania LIBRETTO-001.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
To badanie było podzielone na dwie części: fazę 1 (zwiększania dawki) i fazę 2 (rozszerzania dawkowania). W fazie 1 pierwszorzędowym celem było ustalenie dawki selperkatynibu zalecanej do stosowania w fazie 2. Celem pierwszorzędowym w fazie 2 była ocena przeciwnowotworowego działania selperkatynibu na podstawie wartości ORR ocenianej przez niezależną komisję weryfikacyjną. Do badania włączono pacjentów z mierzalnymi i niemierzalnymi zmianami chorobowymi określanymi według kryteriów RECIST 1.1 i obecnością zmian genu RET w guzie, u których leczenie standardowe nie powiodło się lub którzy takiego leczenia nie tolerowali. Do udziału w badaniu kwalifikowali się pacjenci z przerzutami w OUN, jeśli ich stan był stabilny, natomiast pacjenci z objawowym pierwotnym guzem OUN, przerzutami, nowotworowym zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych lub uciskiem rdzenia kręgowego byli z badania wykluczeni.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z badania wykluczono też pacjentów z potwierdzoną zmianą głównego aktywatora transformacji onkogennej innego niż RET, istotną klinicznie aktywną chorobą układu sercowo-naczyniowego lub z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie, odstępem QTcF >470 milisekund. Pacjenci w fazie 2 badania otrzymywali produkt Retsevmo w dawce 160 mg doustnie dwa razy na dobę do czasu wystąpienia nieakceptowanych objawów toksyczności lub progresji choroby. Zmiany w genie RET identyfikowano w sposób prospektywny w lokalnych laboratoriach metodą sekwencjonowania następnej generacji (ang. next generation sequencing, NGS), reakcji łańcuchowej polimerazy (ang. polymerase chain reaction, PCR) albo fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (ang. fluorescence in situ hybridization, FISH). Głównym parametrem oceny wyników dotyczących skuteczności był całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR) według kryteriów RECIST v1.1., określany przez zaślepioną niezależną komisję weryfikacyjną (ang.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
independent review committee, IRC). Drugorzędowe wyniki skuteczności obejmowały czas trwania odpowiedzi na leczenie (ang. duration of response, DOR), czas przeżycia wolnego od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS) i czas przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS). Wcześniej nieleczony niedrobnokomórkowy rak płuca z fuzją genu RET Spośród 362 pacjentów z NDRP z fuzją genu RET , włączonych do badania LIBRETTO-001, 69 nie było wcześniej leczonych. Mediana wieku wyniosła 63 lata (zakres od 23 do 92 lat). 62,3% pacjentów stanowiły kobiety. 69,6% pacjentów stanowiły osoby rasy białej, 18,8% osoby rasy żółtej, 5,8% osoby rasy czarnej, a 69,6% nigdy nie paliło tytoniu. U większości pacjentów (98,6%) w chwili włączenia do badania stwierdzono przerzuty, a 23,2% miało przerzuty do OUN na początku badania, zgodnie z oceną badacza. Wyniki oceny sprawności ogólnej wg kryteriów ECOG wynosiły 0-1 (94,2%) lub 2 (5,8%).
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najczęstszym partnerem fuzyjnym było białko KIF5B (69,6%), następnie białko CCDC6 (14,5%), a najrzadziej białko NCOA4 (1,4%). Wyniki dotyczące skuteczności u dotychczas nieleczonych pacjentów z NDRP z fuzją genu RET podsumowano w Tabeli 4. Tabela 4 Odpowiedź obiektywna i czas trwania odpowiedzi

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci spełniający kryteria skutecznościOcena IRC
N 69
Odpowiedź obiektywna (CR + PR)
% (95% CI) 82,6 (71,6; 90,7)
Odpowiedź całkowita n (%) 5 (7,2)
Odpowiedź częściowa n (%) 52 (75,4)
Czas trwania odpowiedzi na leczenie (miesiące)*
Mediana, 95% CI 20,23 (15,4; 29,5)
Odsetek (%) pacjentów z czasem trwania odpowiedzi
≥ 6 miesięcy (95% CI) 87,5 (75,5, 93,8)
≥ 12 miesięcy (95% CI) 66,7 (52,4, 77,6)

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*Mediana czasu obserwacji wynosiła 37,09 miesiąca (25.; 75. percentyl: 24,0; 45,1) Data odcięcia danych: 13 stycznia 2023 r. Wcześniej leczony NDRP z fuzją genu RET Łącznie 247 pacjentów otrzymało wcześniej chemioterapię opartą na związkach platyny. Mediana wieku wyniosła 61 lat (zakres: od 23 do 81 lat). 56,7% pacjentów stanowiły kobiety. 43,7% pacjentów stanowiły osoby rasy białej, 47,8% osoby rasy żółtej, 4,9% osoby rasy czarnej, a 66,8% nigdy nie paliło tytoniu. U większości pacjentów (98,8%) w chwili włączenia do badania stwierdzono przerzuty, a 31,2% miało przerzuty do OUN na początku badania, zgodnie z oceną badacza. Wyniki oceny sprawności ogólnej wg kryteriów ECOG wynosiły 0-1 (97,1%) lub 2 (2,8%). Najczęstszym partnerem fuzyjnym było białko KIF5B (61,9%), następnie CCDC6 (21,5%), a najrzadziej białko NCOA4 (2,0%).
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana liczby wcześniejszych terapii systemowych wyniosła 2 (zakres 1–15), a 43,3% (n = 107/247) otrzymało 3 lub więcej wcześniejszych schematów systemowych; wcześniejsze leczenie obejmowało terapię anty-PD1 lub anty-PD-L1 (58,3%), inhibitor wielokinazowy (MKI) (31,6%) i taksany (34,8%); 41,3% otrzymało inne leczenie systemowe. Wyniki dotyczące skuteczności dla wcześniej leczonych pacjentów z NDRP z fuzją genu RET podsumowano w Tabeli 5. Tabela 5 Odpowiedź obiektywna i czas trwania odpowiedzi

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci spełniający kryteria skutecznościOcena IRC
N 247
Odpowiedź obiektywna (CR + PR)
% (95% CI) 61,5 (55,2; 67,6)
Odpowiedź całkowita n (%) 20 (8,1)
Odpowiedź częściowa n (%) 132 (53,4)
Czas trwania odpowiedzi na leczenie (miesiące)*
Mediana (95% CI) 31,6 (20,4; 42,3)
Odsetek (%) pacjentów z czasem trwania odpowiedzi
≥ 6 miesięcy (95% CI) 87,0 (80,4; 91,5)
≥ 12 miesięcy (95% CI) 73,0 (65,0; 79,5)

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*Mediana czasu obserwacji wynosiła 39,52 miesiąca (25.; 75. percentyl: 24,6; 45,0) Data odcięcia danych: 13 stycznia 2023 r. Odpowiedź OUN w NDRP z fuzją genu RET Wartość ORR OUN oceniona przez niezależną komisję weryfikacyjną wyniosła 84,6% (22/26; 95% CI: 65,1; 95,6) u 26 pacjentów z mierzalną chorobą. CR obserwowano u 7 (26,9%) pacjentów, a PR u 15 (57,5%) pacjentów. Mediana DOR OUN wyniosła 9,36 miesiąca (95% CI: 7,4, 15,3). Rak tarczycy z obecnością fuzji genu RET nieleczony wcześniej ogólnoustrojowo Spośród pacjentów z rakiem tarczycy z obecnością fuzji genu RET niestosujących wcześniej leczenia ogólnoustrojowego innego niż terapia jodem radioaktywnym i włączonych do badania LIBRETTO- 001, 24 miało możliwość pozostania pod obserwacją przez co najmniej 6 miesięcy i zostało uznanych za osoby spełniające kryteria skuteczności. Mediana wieku wynosiła 60,5 lat (zakres: od 20 do 84 lat). 58,3% pacjentów stanowili mężczyźni. 75% pacjentów stanowiły osoby rasy białej.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki oceny sprawności ogólnej wg kryteriów ECOG wynosiły 0-1 (95,8%) lub 2 (4,2%). U 100% pacjentów stwierdzono obecność przerzutów w wywiadzie. 22 spośród 24 pacjentów (91,7%) otrzymywało jod radioaktywny przed włączeniem do badania i dlatego uznano ich za opornych na leczenie jodem radioaktywnym. Typy histologiczne występujące u tych 24 pacjentów to: rak brodawkowaty (n = 23) i rak słabo zróżnicowany (n = 1). Najczęstszym partnerem fuzyjnym było białko CCDC6 (45,8%), rzadszym białko NCOA4 (20,8%). Wyniki oceny skuteczności u pacjentów z rakiem tarczycy z obecnością fuzji genu RET niestosujących wcześniej leczenia ogólnoustrojowego podsumowano w tabeli 6. Tabela 6 Odpowiedź obiektywna i czas trwania odpowiedzi

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci spełniający kryteria skutecznościOcena IRC
N 24
Odpowiedź obiektywna (CR + PR)
% (95% CI) 95,8 (78,9; 99,9)
Odpowiedź całkowita n (%) 5 (20,8)
Odpowiedź częściowa n (%) 18 (75,0)
Czas trwania odpowiedzi na leczenie(miesiące)*
Mediana (95% CI) NE (42,8; NE)
Odsetek (%) pacjentów, u których czas trwania odpowiedzi wynosił
≥ 12 miesięcy (95% CI) 100,0 (NE; NE)
≥ 24 miesiące (95% CI) 90,9 (50,8; 98,7)

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
NE (ang. not estimable) = nie do określenia *Mediana czasu obserwacji kontrolnej wynosiła 17,81 miesiąca (25.; 75. percentyl: 9,2; 42,3) Data odcięcia danych: 13 stycznia 2023 r. Wcześniej leczony rak tarczycy z fuzją genu RET Spośród pacjentów z rakiem tarczycy z fuzją genu RET leczonych wcześniej systemowo terapią inną niż jodem radioaktywnym i włączonych do badania LIBRETTO-001, 41 miało możliwość pozostania pod obserwacją przez co najmniej 6 miesięcy i zostało uznanych za osoby spełniające kryteria skuteczności. Mediana wieku wynosiła 58 lat (zakres: od 25 do 88 lat). 43,9% pacjentów stanowili mężczyźni. 58,5% pacjentów stanowiły osoby rasy białej, natomiast 29,3% stanowiły osoby rasy żółtej, a 7,3% osoby rasy czarnej. Wyniki oceny sprawności ogólnej wg kryteriów ECOG wynosiły 0-1 (92,7%) lub 2 (7,3%). Przerzuty występowały u 100% pacjentów. Mediana otrzymanych wcześniej terapii systemowych wynosiła 3 (zakres: 1-7).
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wcześniej najczęściej stosowano jod radioaktywny (73,2%) i MKI (85,4%). 9,8% osób otrzymywało inne leczenie systemowe. Inne typy histologiczne występujące u 41 pacjentów to: rak brodawkowaty (n = 31), rak słabo zróżnicowany (n = 5), rak anaplastyczny (n = 4) i rak z komórek Hürthle'a (n = 1). Najczęstszym partnerem fuzyjnym było białko CCDC6 (61,0%), rzadszym białko NCOA4 (19,5%). Wyniki dotyczące skuteczności w leczonym wcześniej raku tarczycy z fuzją genu RET podsumowano w Tabeli 7. Tabela 7 Odpowiedź obiektywna i czas trwania odpowiedzi

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci spełniający kryteria skutecznościOcena IRC
N 41
Odpowiedź obiektywna (CR + PR)
% (95% CI) 85,4 (70,8; 94,4)
Odpowiedź całkowita n (%) 5 (12,2)
Odpowiedź częściowa n (%) 30 (73,2)
Czas trwania odpowiedzi na leczenie (miesiące)*
Mediana (95% CI) 26,7 (12,1; NE)
Odsetek (%) pacjentów z czasem trwania odpowiedzi
≥ 12 miesięcy (95% CI) 71,7 (52,4; 84,2)
≥ 24 miesięce (95% CI) 50,7 (30,4; 67,8)

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
NE (ang. not estimable ) = niemożliwe do określenia *Mediana czasu obserwacji wynosiła 33,87 miesiąca (25.; 75. percentyl: 12,9; 44,8) Data odcięcia danych: 13 stycznia 2023 r. Pacjenci z rakiem rdzeniastym tarczycy z mutacją w genie RET, nieleczeni wcześniej kabozantynibem i wandetanibem Spośród 324 pacjentów z RRT z mutacją w genie RET włączonych do badania LIBRETTO-001, 143 nie było wcześniej leczonych kabozantynibem i wandetanibem. Spośród nich 116 nie otrzymywało dotychczas innej terapii systemowej, a 27 otrzymywało wcześniej inną terapię systemową. Wśród pacjentów nieleczonych wcześniej kabozantynibem i wandetanibem mediana wieku wynosiła 57 lat (zakres od 15 do 87 lat). 2 pacjentów (1,4%) było w wieku < 18 lat. 58,0% pacjentów stanowili mężczyźni. 86,7% pacjentów stanowiły osoby rasy białej, 5,6% osoby rasy żółtej, 1,4% osoby rasy czarnej. U większości pacjentów (97,9%) występowały przerzuty w momencie włączenia do badania.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki oceny sprawności ogólnej wg kryteriów ECOG wynosiły 0-1 (95,9%) lub 2 (4,2%). Najczęstszą mutacją była mutacja M918T (60,1%), w następnej kolejności pod względem częstości występowały mutacje zewnątrzkomórkowych reszt cysteinowych (23,8%). Wyniki dotyczące skuteczności leczenia u pacjentów z RRT z mutacją genu RET, którzy nie byli dotychczas leczeni kabozantynibem i wandetanibem, podsumowano w Tabeli 8. Tabela 8 Odpowiedź obiektywna i czas trwania odpowiedzi

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci spełniający kryteria skutecznościOcena IRC
N 143
Odpowiedź obiektywna (CR + PR)
% (95% CI) 82,5 (75,3; 88,4)
Odpowiedź całkowita n (%) 34 (23,8)
Odpowiedź częściowa n (%) 84 (58,7)
Czas trwania odpowiedzi na leczenie (miesiące)*
Mediana (95% CI) NE (51,3, NE)
Odsetek (%) czasu trwania odpowiedzi
≥ 12 miesięcy (95% CI) 91,4 (84,6; 95,3)
≥ 24 miesięce (95% CI) 84,1 (75,9; 89,7)

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
NE (ang. not estimable ) = niemożliwe do określenia *Mediana czasu obserwacji wynosiła 39,4 miesiąca (25.; 75. percentyl: 32,3; 45,4). Data odcięcia danych: 13 stycznia 2023 r. Wcześniej leczony rak rdzeniasty tarczycy z mutacją w genie RET Spośród pacjentów z RRT z mutacją w genie RET włączonych do badania LIBRETTO-001, 152 było wcześniej leczonych kabozantynibem i (lub) wandetanibem i zostało uznanych za osoby spełniające kryteria skuteczności. Mediana wieku wynosiła 58 lat (zakres: od 17 do 90 lat); 1 pacjent (0,7%) był w wieku <18 lat. 63,8% pacjentów stanowili mężczyźni. 90,1% pacjentów stanowiły osoby rasy białej, natomiast 1,3% stanowiły osoby rasy żółtej, 1,3% osoby rasy czarnej. Wyniki oceny sprawności ogólnej wg kryteriów ECOG wynosiły 0-1 (92,7%) lub 2 (7,2%). Przerzuty występowały u 98,0% pacjentów. Najczęstszą mutacją była mutacja M918T (65,1%), w następnej kolejności pod względem częstości występowały mutacje zewnątrzkomórkowych reszt cysteinowych (15,8%).
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
100% (n = 152) pacjentów otrzymywało wcześniej leczenie systemowe, przy czym mediana liczby stosowanych uprzednio schematów terapii systemowej wynosiła 2, a 27,6% (n = 42) osób stosowało uprzednio 3 lub więcej schematów terapii systemowej. Wyniki dotyczące skuteczności w leczonym wcześniej RRT z mutacją w genie RET podsumowano w Tabeli 9. Tabela 9 Odpowiedź obiektywna i czas trwania odpowiedzi

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci spełniający kryteria skutecznościOcena IRC
N 152
Odpowiedź obiektywna (CR + PR)
% (95% CI) 77,6 (70,2; 84,0)
Odpowiedź całkowita n (%) 19 (12,5)
Odpowiedź częściowa n (%) 99 (65,1)
Czas trwania odpowiedzi na leczenie (miesiące)*
Mediana (95% CI) 45,3 (33,6; NE)
Odsetek (%) czasu trwania odpowiedzi
≥ 12 miesięcy (95% CI) 83,0 (74,6; 88,8)
≥ 24 miesięce (95% CI) 66,4 (56,3; 74,7)

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
NE (ang. not estimable ) = niemożliwe do określenia *Mediana czasu obserwacji wynosiła 38,3 miesiąca (25.; 75. percentyl: 23,0; 46,1). Data odcięcia danych: 13 stycznia 2023 r. Inne guzy lite z obecnością fuzji genu RET Skuteczność oceniano u 52 pacjentów z nowotworami z obecnością fuzji genu RET, innymi niż NDRP i rak tarczycy, u których nastąpiła progresja choroby w trakcie leczenia lub po wcześniejszym leczeniu ogólnoustrojowym, albo dla których nie było żadnych innych zadowalających metod leczenia. Mediana wieku wynosiła 54 lata (zakres: od 21 do 85 lat); 51,9% stanowiły kobiety; 67,3% pacjentów stanowiły osoby rasy białej, 25,0% stanowiły osoby rasy żółtej, a 5,8% osoby rasy czarnej; wyniki oceny sprawności ogólnej wg kryteriów ECOG wynosiły 0-1 (92,3%) lub 2 (7,7%), a u 96,2% pacjentów stwierdzono przerzuty.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czterdziestu siedmiu pacjentów (90,4%) otrzymywało wcześniej leczenie ogólnoustrojowe ze średnio 2 zastosowanymi wcześniej liniami leczenia ogólnoustrojowego (zakres od 0 do 9), a 28,8% otrzymało wcześniej 3 lub więcej linii leczenia ogólnoustrojowego. Żaden z pacjentów nie był wcześniej leczony selektywnym inhibitorem RET. Najczęstszymi nowotworami były: rak trzustki (25%), rak okrężnicy (25%) i rak ślinianki (7,7%). Najczęstszymi partnerami fuzyjnymi były: białka NCOA4 (34,6%), CCDC6 (17,3%) i KIF5B (11,5%). Wyniki oceny skuteczności dla guzów litych z obecnością fuzji genu RET, innych niż NDRP i rak tarczycy, podsumowano w Tabeli 10 i Tabeli 11. Tabela 10 Odpowiedź obiektywna i czas trwania odpowiedzi

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci spełniający kryteria skutecznościOcena IRC
N 52
Odpowiedź ogółem (CR+PR)
% (95% CI) 44,2 (30,5; 58,7)
Odpowiedź całkowita n (%) 3 (5,8)
Odpowiedź częściowa n (%) 20 (38,5)
Czas trwania odpowiedzi na leczenie (miesiące)*
Mediana (95% CI) 37,19 (13,3; NE)
Odsetek (%) czasu trwania odpowiedzi
6 miesięcy (95% CI) 84,7 (59,5; 94,8)
12 miesięcy (95% CI) 79 (53,1; 91,6)

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*Mediana czasu obserwacji kontrolnej wynosiła 28,55 miesiąca (25.; 75. percentyl: 11,2; 40,9) NE (ang. not estimable) = nie do określenia Data odcięcia danych: 13 stycznia 2023 r. Tabela 11 Odpowiedź obiektywna i czas trwania odpowiedzi w zależności od rodzaju nowotworu

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Rodzaj nowotworu Pacjenci(N = 52) ORR (ocena IRC) DORPrzedział (miesiące)
n (%) 95% CI
Rak trzustki 13 7 (53,8) 25,1; 80,8 2,50; 52,14
Rak jelita grubego 13 4 (30,8) 9,1; 61,4 1,84+; 13,31
Rak ślinianki 4 2 (50,0) 6,8; 93,2 5,72; 37,19
Rak dróg żółciowych 3 1 (33,3) 0,8; 90,6 14,82
Nieznany guz pierwotny 3 1 (33,3) 0,8; 90,6 9,23
Mięsak 3 1 (33,3) 0,8; 90,6 31,44+
Rak piersi 2 PR, CR Nie dot. 2,30+; 17,28
Żółtakoziarniniak 2 NE, NE a Nie dot. Nie dot.
Rak skóry 2 NE, PR Nie dot. 14,82+
Rakowiak 1 PR Nie dot. 40,94+
Rak jajnika 1 PR Nie dot. 28,55+
Mięsakorak płuca 1 NE Nie dot. Nie dot.
Guz neuroendokrynnyodbytnicy 1 NE Nie dot. Nie dot.
Rak jelita cienkiego 1 CR Nie dot. 24,54
Guz neuroendokrynny 1 PR Nie dot. 3,54+
Drobnokomórkowy rak płuca 1 SD Nie dot. Nie dot.

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
+ oznacza trwającą odpowiedź. a U jednego pacjenta z żółtakoziarniniakiem choroba nie mogła zostać oceniona przez IRC, ponieważ jedynym miejscem występowania zmian chorobowych była skóra. Według oceny przeprowadzonej przez badacza u tego pacjenta wystąpiła odpowiedź całkowita (CR). CI (ang. confidence interval) = przedział ufności, CR (ang. complete response) = odpowiedź całkowita, DOR (ang. duration of response) = czas trwania odpowiedzi, Nie dot. = nie dotyczy, NE (ang. not evaluable) = niemożliwy do oceny, ORR (ang. overall response rate) = całkowity odsetek odpowiedzi, PR (ang. partial response) = odpowiedź częściowa, SD (ang. stable disease) = stabilizacja choroby. Data odcięcia danych: 13 stycznia 2023 r. Ze względu na rzadkość występowania raka z obecnością fuzji genu RET przeprowadzono badania u pacjentów z wieloma rodzajami nowotworów, przy czym liczba pacjentów z niektórymi rodzajami nowotworów była ograniczona, w wyniku czego nie ma pewności odnośnie oszacowania ORR dla poszczególnych rodzajów nowotworów.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
ORR w całej populacji może nie odzwierciedlać oczekiwanej odpowiedzi w określonym rodzaju nowotworu. Dzieci i młodzież Do dnia 13 stycznia 2023 r. 10 pacjentów z rakiem tarczycy z obecnością fuzji genu RET w wieku od 12 do   lat było leczonych w ramach nadal trwającego badania fazy 1/2 LIBRETTO-121 prowadzonego z udziałem dzieci i młodzieży z zaawansowanym guzem litym lub pierwotnym guzem OUN z aktywującą zmianą w genie RET. 8 spośród tych 10 pacjentów miało mniej niż 18 lat. 4 spośród 10 pacjentów było wcześniej leczonych wyłącznie jodem radioaktywnym, 2 otrzymywało wcześniej leczenie ogólnoustrojowe bez jodu radioaktywnego, a u 4 nie stosowano wcześniej żadnej terapii ogólnoustrojowej. W przypadku wszystkich 10 pacjentów, zgodnie z oceną IRC, odsetek odpowiedzi obiektywnych wynosił 60,0% (95% CI: 26,2; 87,8). U 3 pacjentów potwierdzono odpowiedź całkowitą, a u 3 odpowiedź częściową.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań dotyczących selperkatynibu u pacjentów w wieku 6 miesięcy i młodszych z guzami litymi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań dotyczących selperkatynibu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nawrotowymi lub opornymi na leczenie guzami litymi, w tym guzami litymi z fuzją genu RET , rdzeniastego raka tarczycy z mutacją genu RET i innymi guzami ze zmianami lub aktywacją genu RET (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Warunkowe dopuszczenie do obrotu Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę selperkatynibu oceniano u pacjentów z miejscowo zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi, którym podawano dawkę 160 mg dwa razy na dobę, o ile nie określono inaczej. Wartości AUC i C max selperkatynibu w stanie stacjonarnym zwiększały się liniowo do dawki ponadfizjologicznej w sposób proporcjonalny w zakresie dawkowania od 20 mg raz na dobę do 240 mg dwa razy na dobę. Stan stacjonarny osiągany był w ciągu około 7 dni, a mediana współczynnika kumulacji po podaniu w dawce 160 mg dwa razy na dobę była 3,4-krotna. Średnia wartość [współczynnik zmienności (CV%)] C max selperkatynibu w stanie stacjonarnym wynosiła 2980 (53%) ng/ml, a wartość AUC0-24h wynosiła 51 600 (58%) ng*h/ml. Badania in vivo wskazują, że selperkatynib jest łagodnym inhibitorem P-gp. Wyniki badań in vitro wskazują na to, że selperkatynib nie hamuje ani nie indukuje aktywności CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 w stężeniach znaczących klinicznie.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki badań in vitro wskazują na to, że selperkatynib hamuje aktywność MATE1 i BCRP, ale nie hamuje aktywności OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP i MATE2-K w stężeniach znaczących klinicznie. Selperkatynib może zwiększać stężenie kreatyniny w surowicy, powodując zmniejszenie wydzielania kanalikowego kreatyniny w nerkach poprzez zahamowanie aktywności MATE1. Wchłanianie Po podaniu doustnym dawki 160 mg produkt leczniczy Retsevmo był szybko wchłaniany, przy czym wartość T max wynosiła około 2 godzin. Średnia geometryczna bezwzględnej biodostępności po podaniu doustnym wynosiła 73,2% (zakres: 60,2-81,5%). Wpływ pokarmu W porównaniu z wartościami AUC i C max selperkatynibu na czczo, wartość AUC selperkatynibu zwiększała się o 9%, a wartość C max zmniejszała o 14% po podaniu doustnym zdrowym osobom pojedynczej dawki 160 mg w czasie posiłku o dużej zawartości tłuszczu. Zmian tych nie uznano za znaczące klinicznie.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W związku z tym selperkatynib może być przyjmowany podczas posiłku lub niezależnie od posiłków. Dystrybucja Średnia (CV%) objętość dystrybucji (V ss /F) selperkatynibu określona na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki (PK) wynosi 191 (69%) l po podaniu doustnym selperkatynibu u dorosłych pacjentów. Selperkatynib wiąże się w 96% z białkami osocza ludzkiego in vitro, a wiązanie jest niezależne od stężenia. Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,7. Metabolizm Selperkatynib jest metabolizowany głównie przy udziale CYP3A4. Po podaniu doustnym pojedynczej znakowanej radioaktywnie [ 14 C] dawki 160 mg selperkatynibu zdrowym osobom, selperkatynib w postaci niezmienionej stanowił 86% składników radioaktywnych oznaczonych w osoczu. Eliminacja Średnia (CV%) wartość klirensu (CL/F) selperkatynibu wynosi 6,0 (49%) l/h, a okres półtrwania wynosi 22 godziny po podaniu doustnym selperkatynibu u dorosłych pacjentów.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym pojedynczej znakowanej radioaktywnie [ 14 C] dawki 160 mg selperkatynibu zdrowym osobom, 69% (14% w postaci niezmienionej) podanej dawki radioaktywnej odzyskiwano w kale, a 24% (11,5% w postaci niezmienionej) odzyskiwano w moczu. Szczególne grupy pacjentów Wiek, płeć i masa ciała Wiek (zakres: od 15 do 90 lat) ani płeć nie miały znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę produktu Retsevmo. Pacjenci o masie ciała <50 kg powinni rozpoczynać leczenie produktem Retsevmo od dawki wynoszącej 120 mg dwa razy na dobę, natomiast pacjenci o masie ciała ≥50 kg powinni rozpoczynać leczenie produktem Retsevmo od dawki wynoszącej 160 mg dwa razy na dobę. Zaburzenia czynności wątroby Wartość AUC 0-∞ selperkatynibu zwiększała się o 7% u osób z łagodnymi i o 32% u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby według klasyfikacji Child-Pugha.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dlatego ekspozycja na selperkatynib (AUC) u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B wg klasyfikacji Child-Pugha) jest porównywalna z ekspozycją u zdrowych osób w przypadku podawania dawki 160 mg. Wartość AUC 0-∞ selperkatynibu zwiększała się o 77% u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Child-Pugha). Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania selperkatynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z tego względu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się modyfikację dawki (punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek W klinicznym badaniu farmakologicznym z zastosowaniem pojedynczej dawki selperkatynibu wynoszącej 160 mg ekspozycja (AUC) była niezmieniona u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR <15 ml/min) i dializowanych.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Na podstawie ograniczonych danych farmakokinetycznych ustalono, że wartości C max i AUC były podobne u młodzieży w wieku 12-18 lat i u dorosłych.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania ze stosowaniem dawek wielokrotnych u młodych i dorastających/dorosłych szczurów i dorastających/dorosłych świnek miniaturowych w celu sporządzenia charakterystyki toksyczności. Narządami docelowymi dla działań toksycznych wspólnymi dla szczurów i świnek miniaturowych były: układ krwiotwórczy, tkanki limfoidalne, język, trzustka, przewód pokarmowy, nasadowa płytka wzrostu i tkanki męskich narządów rozrodczych. Zasadniczo, objawy toksyczności w tych narządach były odwracalne; wyjątkiem był toksyczny wpływ na jądra u osobników dorastających/dorosłych i młodych oraz zmiany w płytkach wzrostu u młodych szczurów. Odwracalny toksyczny wpływ obserwowano w jajnikach tylko u świnek miniaturowych. W dużych dawkach działania toksyczne na układ pokarmowy były przyczyną zachorowalności u świnek miniaturowych, gdy narażenie było na ogół mniejsze niż narażenie występujące u ludzi w przypadku stosowania zalecanej dawki.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W jednym badaniu u świnek miniaturowych u samic odnotowano niewielkie, odwracalne zwiększenie wydłużenia odstępu QTc o około 12% w porównaniu z grupą kontrolną i o 7% w porównaniu z wartościami sprzed podania dawki. Narządami docelowymi dla działań toksycznych wyłącznie u szczurów były zęby sieczne, wątroba, pochwa, płuca, gruczoł Brunnera oraz mineralizacja wielu tkanek związana z hiperfosfatemią. Te działania toksyczne występujące tylko w wymienionych narządach u szczurów były odwracalne. Toksyczność u młodych zwierząt Ekspozycja na selperkatynib około 0,5-2 krotnie większa niż ekspozycja u dorosłych ludzi powodowała śmiertelność u szczurów w wieku poniżej 21 dni. Porównywalna ekspozycja była tolerowana u szczurów w wieku 21 dni i starszych. U młodych i dorastających/dorosłych szczurów oraz dorastających/dorosłych miniaturowych świnek z otwartymi chrząstkami wzrostowymi, którym podawano selperkatynib, wykazano mikroskopijne zmiany w postaci hipertrofii, rozrostu i dysplazji chrząstki wzrostowej (nasady).
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U młodych szczurów dysplazja chąstek wzrostowych była nieodwracalna i związana ze zmniejszoną długością kości udowej i zmniejszeniem gęstości mineralnej kości. Zmiany szkieletowe obserwowano przy poziomach ekspozycji równoważnych do tych obserwowanych u dorosłych pacjentów przyjmujących zalecaną dawkę 160 mg dwa razy na dobę. U młodych samców szczurów, którym podawano selperkatynib i które osiągnęły wiek rozrodczy po zaprzestaniu podawania, obserwowano zmniejszoną zdolność rozrodczą po skojarzeniu z nieleczonymi samicami szczurów. Przy ekspozycji około 3,4 razy większej niż skuteczna ekspozycja u dorosłych zaobserwowano zmniejszenie wskaźników płodności i kopulacji, zwiększenie liczby p rzed- i poimplantacyjnych poronień oraz zmniejszenie liczby żywotnych zarodków. Genotoksyczność Selperkatynib nie wykazuje działania genotoksycznego w dawkach terapeutycznych.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W teście mikrojądrowym in vivo u szczurów selperkatynib był genotoksyczny w stężeniach >7-krotnie większych niż wartość C max po podaniu dawki stosowanej u ludzi wynoszącej 160 mg dwa razy na dobę. W teście mikrojądrowym in vitro na ludzkich limfocytach krwi obwodowej obserwowano niejednoznaczną odpowiedź przy stężeniu około 485 razy większym niż wartość C max po podaniu dawki stosowanej u ludzi. Mutageneza Selperkatynib nie powodował mutacji w bakteryjnym teście mutagenności. Rakotwórczość Nie przeprowadzono długoterminowych badań dotyczących oceny działania rakotwórczego selperkatynibu. Działanie embriotoksyczne/teratogenne Na podstawie danych z badań rozrodczości u zwierząt i mechanizmu działania ustalono, że selperkatynib podawany kobiecie w ciąży może mieć szkodliwy wpływ na płód. Podawanie selperkatynibu ciężarnym samicom szczurów w czasie organogenezy przy narażeniu matki w przybliżeniu równym narażeniu obserwowanemu w przypadku podawania dawki zalecanej u ludzi wynoszącej 160 mg dwa razy na dobę powodowało obumarcie zarodków i wady rozwojowe.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczny wpływ na rozrodczość Wyniki badań prowadzonych u szczurów i świnek miniaturowych wskazują na to, że selperkatynib może powodować zmniejszenie płodności u samców i samic. W badaniu płodności samców szczurów obserwowano zależne od dawki zmniejszenie liczby komórek zarodkowych i zatrzymanie podziałów spermatyd przy narażeniu subklinicznym określonym na podstawie AUC (stanowiącym 0,2-krotność narażenia występującego w warunkach klinicznych w przypadku podawania dawki zalecanej u ludzi). Działania te wiązały się ze zmniejszeniem masy narządów, zmniejszeniem ruchliwości plemników oraz zwiększeniem liczby nieprawidłowych plemników przy narażeniu określonym na podstawie AUC około dwukrotnie większym niż narażenie występujące w warunkach klinicznych w przypadku podawania dawki zalecanej u ludzi.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zmiany mikroskopowe obserwowane w badaniu płodności u samców szczurów były zgodne z działaniami odnotowanymi w badaniach ze stosowaniem dawek wielokrotnych u szczurów i świnek miniaturowych, w których zależne od dawki, nieodwracalne zmiany zwyrodnieniowe jąder wiązały się ze zmniejszeniem liczby plemników w świetle przewodu najądrza przy narażeniu subklinicznym określonym na podstawie AUC (stanowiącym 0,1- do 0,4-krotność narażenia występującego w warunkach klinicznych w przypadku podawania dawki zalecanej u ludzi). W badaniu płodności i wczesnych etapów rozwoju zarodkowego u samic szczurów obserwowano zmniejszenie liczby cykli rujowych, a także obumarcie zarodków przy narażeniu określonym na podstawie AUC w przybliżeniu równym narażeniu występującemu w warunkach klinicznych w przypadku podawania dawki zalecanej u ludzi.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach ze stosowaniem dawek wielokrotnych u szczurów odnotowano odwracalne ześluzowacenie nabłonka pochwy z rogowaceniem pojedynczych komórek i zmienionymi cyklami rujowymi przy znaczącym klinicznie narażeniu określonym na podstawie AUC. U świnek miniaturowych obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych i (lub) torbieli ciałka żółtego przy narażeniu subklinicznym określonym na podstawie AUC (stanowiącym 0,07- do 0,3-krotność narażenia występującego w warunkach klinicznych w przypadku podawania dawki zalecanej u ludzi).
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka kapsułki Retsevmo 40 mg kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek (E172) Retsevmo 80 mg kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Błękit brylantowy FCF (E133) Skład czarnego tuszu na kapsułkach Szelak Etanol (96-procentowy) Alkohol izopropylowy Butanol Glikol propylenowy Woda oczyszczona Roztwór amoniaku stężony Potasu wodorotlenek Żelaza tlenek czarny 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Plastikowa butelka Każde opakowanie zawiera 1 butelkę wykonaną z HDPE z plastikową zakrętką. Retsevmo 40 mg kapsułki twarde Retsevmo 40 mg kapsułki twarde jest dostępny w butelkach z HDPE zawierających po 60 sztuk.
CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
Dane farmaceutyczne
Retsevmo 80 mg kapsułki twarde Retsevmo 80 mg kapsułki twarde jest dostępny w butelkach z HDPE zawierających po 60 sztuk lub w butelkach z HDPE zawierających po 120 sztuk. Blister Retsevmo 40 mg kapsułki twarde Blistry PCTFE/PE/PVC zamknięte folią aluminiową w opakowaniach zawierających 14, 42, 56 lub 168 kapsułek twardych. Retsevmo 80 mg kapsułki twarde Blistry PCTFE/PE/PVC zamknięte folią aluminiową w opakowaniach zawierających 14, 28, 56 lub 112 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Gavreto 100 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg pralsetynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Jasnoniebieska, nieprzezroczysta kapsułka twarda, rozmiaru 0 (22 mm długości x 7 mm szerokości) z nadrukowanymi białym tuszem „BLU-667” na korpusie kapsułki i „100 mg” na wieczku kapsułki.
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Gavreto w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów dorosłych z RET-dodatnim (ang. Rearranged During Transfection, RET) zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) nieleczonych wcześniej inhibitorem RET.
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być inicjowane przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dobór pacjentów do leczenia RET-dodatniego zaawansowanego NDRP powinien zostać przeprowadzony na podstawie zwalidowanego testu. Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 400 mg pralsetynibu raz na dobę na pusty żołądek (patrz sposób podawania). Leczenie należy kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności. Jeśli po przyjęciu dawki pralsetynibu wystąpią wymioty, pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, lecz kontynować przyjęcie kolejnej dawki o zaplanowanej porze. Pominięcie przyjęcia dawki Jeśli dawka pralsetynibu zostanie pominięta, pacjent powinien przyjąć pominiętą dawkę tak szybko jak to możliwe tego samego dnia. Następnego dnia należy wznowić przyjmowanie dobowych dawek pralsetynibu zgodnie z planem.
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie
Modyfikacja dawkowania z powodu wystąpienia działań niepożądanych W przypadku wystąpienia działań niepożądanych, na podstawie stopnia nasilenia oraz objawów klinicznych należy rozważyć przerwanie leczenia z redukcją lub bez redukcji dawki. Dawka podawana pacjentom może być zmniejszana o 100 mg do minimalnej dawki 100 mg raz na dobę. U pacjentów, którzy nie są w stanie tolerować dawki 100 mg przyjmowanej doustnie raz na dobę należy trwale zakończyć stosowanie produktu leczniczego Gavreto. Zalecane modyfikacje dawkowania z powodu wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1. Zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego Gavreto z powodu wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane Nasileniea Modyfikacja dawki
Zapalenie płuc/Śródmiąższowa choroba płuc (ang. Interstitial lung disease, ILD)(patrz punkt 4.4) Stopień 1. lub 2. Przerwać leczenie produktem leczniczym Gavreto do czasu ustąpienia objawów. Wznowić leczenie zmniejszoną dawką. Trwale zakończyć leczenie produktem leczniczym Gavreto w przypadku nawracającegozapalenia płuc/ILD.
Stopień 3. lub 4. Trwale zakończyć leczenie wprzypadku zapalenia płuc/ILD.
Nadciśnienie tętnicze Stopień 3. Przerwać leczenie produktem leczniczym Gavreto w przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego Stopnia 3., które utrzymuje się pomimo stosowania optymalnej terapii przeciwnadciśnieniowej.Wznowić leczenie zmniejszoną dawką, gdy nadciśnienietętnicze jest pod kontrolą.
Stopień 4. Trwale zakończyć leczenieproduktem leczniczym Gavreto.
Zwiększenie aktywnościaminotransferaz Stopień 3. lub 4. Przerwać leczenie produktem leczniczym Gavreto i monitorować aktywność aminotransferazy asparaginowej (AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT) raz w tygodniu do czasu poprawy do Stopnia 1. lub stanu wyjściowego.Wznowić leczenie zmniejszoną dawką.W przypadku gdy aktywność transaminaz ponownie ulegnie zwiększeniu do Stopnia 3. lub wyższego, trwale zakończyć leczenie produktem leczniczymGavreto.

CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane Nasileniea Modyfikacja dawki
Zdarzenia krwotoczne Stopień 3. lub 4. Przerwać leczenie produktem leczniczym Gavreto do czasu poprawy do Stopnia 1.Wznowić leczenie zmniejszoną dawką.Trwale zakończyć leczenie produktem leczniczym Gavreto w przypadku wystąpienia zagrażających życiu lub nawracających, ciężkichzdarzeń krwotocznych.
Wydłużenie odstępu QT Stopień 3. Przerwać leczenie produktem leczniczym Gavreto w przypadku wydłużenia odstępu QT >500 ms do czasu powrotu odstępu QT do wartości <470 ms.Wznowić leczenie tą samą dawką, jeśli czynniki ryzyka powodujące wydłużenie odstępu QT zostaną zidentyfikowane i skorygowane.Wznowić leczenie zmniejszoną dawką, jeśli nie zostaną zidentyfikowane inne czynniki ryzyka powodujące wydłużenieodstępu QT.
Stopień 4. Trwale zakończyć leczenie produktem leczniczym Gavreto, jeśli u pacjenta występujezagrażająca życiu arytmia.
Inne działania niepożądaneistotne klinicznie (patrz punkt 4.8) Stopień 3. lub 4. Przerwać leczenie produktem leczniczym Gavreto do czasu poprawy do Stopnia ≤2.Wznowić leczenie zmniejszoną dawką. Trwale zakończyć w przypadku nawracających działań niepożądanych Stopnia4.

CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie
a Działania niepożądane sklasyfikowane według Kryteriów Wspólnej Terminologii dla Zdarzeń Niepożądanych Narodowego Instytutu Nowotworów (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events , NCI-CTCAE) wersja 4.03 Modyfikacje dawki podczas stosowania z silnymi inhibitorami cytochromu P-450 (CYP)3A4 lub połączenia inhibitorów glikoproteiny P (P-gp) i silnych inhibitorów CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania pralsetynibu ze znanymi silnymi inhibitorami CYP3A4 lub połączeniem inhibitora P-gp i silnego inhibitora CYP3A4 (patrz punkt 4.4 i 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podania z silnym inhibitorem CYP3A4 lub połączeniem inhibitora P-gp i silnego inhibitora CYP3A4, obecnie stosowana dawka pralsetynibu powinna zostać zmniejszona zgodnie z zaleceniami w Tabeli 2.
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie
Po przerwaniu stosowania silnego inhibitora CYP3A4 lub połączenia inhibitora P-gp i silnego inhibitora CYP3A4 na 3-5 okresów półtrwania, należy wznowić stosowanie pralsetynibu w dawce przyjmowanej przed zastosowaniem inhibitora. Tabela 2. Zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego Gavreto podczas jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub połączenia inhibitora P-gp i silnego inhibitora CYP3A4

CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie

Obecnie stosowana dawka produktu leczniczego Gavreto Zalecana dawka produktu leczniczego Gavreto
400 mg doustnie raz na dobę 200 mg doustnie raz na dobę
300 mg doustnie raz na dobę 200 mg doustnie raz na dobę
200 mg doustnie raz na dobę 100 mg doustnie raz na dobę

CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie
Modyfikacje dawki podczas stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania pralsetynibu z silnymi induktorami CYP3A4 (patrz punkt 4.4 i 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podania z silnym induktorem CYP3A4, dawka pralsetynibu powinna zostać zwiększona do dwukrotności obecnie stosowanej dawki początkowej w 7. dniu jednoczesnego podawania pralsetynibu z silnym induktorem CYP3A4. Po zakończeniu stosowania silnego induktora CYP3A4 po co najmniej 14 dniach, należy wznowić stosowanie pralsetynibu w dawce przyjmowanej przed zastosowaniem induktora. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny [CL CR ] 30 do 89 ml/min określony wzorem Cockcrofta-Gaulta) nie jest zalecane dostosowanie dawki. Nie badano pralsetynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CL CR 15 do 29 ml/min) lub schyłkową chorobą nerek (CL CR < 15 ml/min).
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową chorobą nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki, ponieważ pralsetynib jest wydalany przez nerki w znikomej ilości (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤ górnej granicy normy [GGN] i AspAT > GGN lub bilirubina całkowita > 1 do 1,5 x GGN i każda wartość AspAT) nie jest zalecane dostosowanie dawki. Pralsetynibu nie badano u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zaburzeniem czynności wątroby, dlatego nie zaleca się jego stosowania u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku 65 lat i więcej nie zaleca się dostosowania dawki (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pralsetynibu w grupie pacjentów w wieku poniżej 18 lat z RET-dodatnim zaawansowanym NDRP. Żadne dane nie są dostępne.
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt leczniczy Gavreto jest przeznaczony do stosowania doustnego. Pacjenci powinni połykać kapsułki w całości popijając szklanką wody, na pusty żołądek. Nie powinno się spożywać pokarmu na co najmniej dwie godziny przed i przez co najmniej jedną godzinę po przyjęciu pralsetynibu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zapalenie płuc/ILD Zgłaszano ciężkie, zagrażające życiu lub śmiertelne przypadki zapalenia płuc/ILD u pacjentów, którzy otrzymywali pralsetynib w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). Z badań klinicznych wykluczono pacjentów, u których wystąpiły kliniczne objawy zapalenia płuc lub ILD. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego kontaktu z przedstawicielem zawodu medycznego w celu zgłoszenia nowych lub pogarszających się objawów oddechowych. Pacjentów, u których wystąpiły ostre lub pogarszające się objawy oddechowe wskazujące na zapalenie płuc/ILD (np. duszności, kaszel i gorączka), należy zbadać pod kątem wykluczenia innych potencjalnych przyczyn. Jeśli podejrzewany jest związek zapalenia płuc/ILD z pralsetynibem, dawkowanie produktu leczniczego Gavreto powinno zostać przerwane, zmniejszone lub trwale zakończone na podstawie nasilenia potwierdzonych przypadków zapalenia płuc/ILD (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Nadciśnienie tętnicze U pacjentów leczonych pralsetynibem w badaniach klinicznych obserwowano występowanie nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.8). Nadciśnienie tętnicze związane z terapią było najczęściej leczone za pomocą leków przeciwnadciśnieniowych. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Gavreto u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym. Istniejące wcześniej nadciśnienie tętnicze należy odpowiednio kontrolować przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gavreto. Monitorowanie ciśnienia krwi jest zalecane po 1 tygodniu, a następnie co najmniej raz w miesiącu oraz zgodnie z zaleceniami klinicznymi. Należy rozpocząć lub odpowiednio dostosować terapię przeciwnadciśnieniową. Leczenie produktem leczniczym Gavreto należy przerwać, zmniejszyć dawkę lub trwale zakończyć w zależności od nasilenia nadciśnienia tętniczego obserwowanego podczas leczenia produktem leczniczym Gavreto (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwiększenie aktywności aminotransferaz U pacjentów, którzy otrzymywali pralsetynib w badaniach klinicznych, zgłaszano ciężkie przypadki zwiększenia aktywności transaminaz (patrz punkt 4.8). Należy monitorować aktywność AlAT i AspAT przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gavreto, co 2 tygodnie w trakcie pierwszych 3 miesięcy, następnie co miesiąc oraz zgodnie z zaleceniami klinicznymi. Na podstawie stopnia nasilenia aktywności transaminaz obserwowanego podczas terapii produktem leczniczym Gavreto leczenie powinno zostać przerwane, dawka zmniejszona lub trwale zakończone (patrz punkt 4.2). Zdarzenia krwotoczne Podczas stosowania produktu leczniczego Gavreto mogą wystąpić ciężkie, w tym śmiertelne, zdarzenia krwotoczne. U pacjentów, u których wystąpiło zagrażające życiu lub nawracające ciężkie krwawienie, należy trwale przerwać stosowanie produktu leczniczego Gavreto (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Wydłużenie odstępu QT U pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Gavreto w badaniach klinicznych, obserwowano wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.8). Dlatego u pacjentów przed rozpoczęciem leczenia produktem Gavreto wartość odstępu QT powinna być ≤470 ms i stężenie elektrolitów w surowicy powinno być w granicach normy. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gavreto oraz w jego trakcie należy skorygować hipokaliemię, hipomagnezemię i hipokalcemię. Należy monitorować elektrokardiogram (EKG) i stężenie elektrolitów w surowicy pod koniec pierwszego tygodnia i pierwszego miesiąca leczenia produktem leczniczym Gavreto, a następnie okresowo, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, również w zależności od obecności innych czynników ryzyka (np. współistniejącej biegunki, wymiotów, nudności, jednoczesnego stosowania leków).
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas stosowania pralsetynibu u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca lub wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie, jak również u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A4 lub produkty lecznicze, o których wiadomo, że są związane z wydłużeniem odstępu QT/QTc. Stosowanie produktu leczniczego Gavreto może wymagać przerwania, modyfikacji dawki lub zaprzestania stosowania (patrz punkt 4.2). Interakcje lekowe Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Gavreto z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub połączeniem P-gp i silnego inhibitora CYP3A4, ponieważ mogą one spowodować zwiększenie stężenia pralsetynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Gavreto z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ mogą one zmniejszyć stężenie pralsetynibu w osoczu (patrz punkt 4.2 i punkt 4.5).
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Płodność i ciąża Podczas leczenia produktem leczniczym Gavreto i przez co najmniej 1 tydzień po podaniu ostatniej dawki, mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować skuteczną antykoncepcję (patrz punkt 4.6). Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić, aby unikały zajścia w ciążę podczas przyjmowania produktu leczniczego Gavreto. Podczas leczenia pralsetynibem u kobiet jest wymagana wysoce skuteczna niehormonalna metoda antykoncepcji, ponieważ pralsetynib może unieczynniać hormonalne środki antykoncepcyjne. Jeśli hormonalna metoda antykoncepcji jest nieunikniona, w połączeniu z metodą hormonalną musi zostać zastosowana prezerwatywa. Należy kontynuować stosowanie skutecznej antykoncepcji przez co najmniej 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6). Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w kapsułce twardej, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Dane z badań in vitro wskazują, że pralsetynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i transportowany przez P-gp. Induktory i inhibitory CYP3A4 i P-gp mogą zatem zmieniać stężenie pralsetynibu w osoczu. Substancje czynne, które mogą wpływać na pralsetynib Silne inhibitory CYP3A4 lub połączenie P-gp i silnych inhibitorów CYP3A4 Jednoczesne podawanie pralsetynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub połączeniem inhibitorów P- gp i silnych inhibitorów CYP3A4 może zwiększać stężenie pralsetynibu w osoczu, co może zwiększać częstość i nasilenie działań niepożądanych pralsetynibu. Jednoczesne podawanie 200 mg pralsetynibu raz na dobę z 200 mg itrakonazolu raz na dobę (silny inhibitor CYP3A4 i P-gp) zwiększało C max pralsetynibu o 84% i AUC 0-∞ o 251% w porównaniu z pralsetynibem stosowanym samodzielnie.
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
Należy zatem unikać jednoczesnego podawania pralsetynibu z silnymi inhibitorami CYP3A lub połączeniem P-gp i silnych inhibitorów CYP3A4 (włączając, ale nie ograniczając się do rytonawiru, sakwinawiru, telitromycyny, ketokonazolu, itrakonazolu, worykonazolu, pozakonazolu, nefazodonu, grejpfrutów lub gorzkich pomarańczy) (patrz punkt 4.4). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub połączeniem P-gp i silnych inhibitorów CYP3A4, należy zmniejszyć obecnie stosowaną dawkę pralsetynibu (patrz punkt 4.2). Silne induktory CYP3A4 Jednoczesne podawanie pralsetynibu z silnymi induktorami CYP3A4 może zmniejszać stężenie pralsetynibu w osoczu, co może zmniejszać skuteczność pralsetynibu. Jednoczesne podawanie 400 mg pralsetynibu w pojedynczej dawce z 600 mg ryfampicyny raz na dobę (silny induktor CYP3A4) zmniejszało C max pralsetynibu o 30% a AUC 0-∞ o 68%.
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
Na podstawie analizy PK populacji słabe induktory CYP3A4 zmniejszały narażenie na pralsetynib, ale nie były istotne klinicznie u pacjentów z NDRP. Należy zatem unikać jednoczesnego podawania pralsetynibu z silnymi induktorami CYP3A (włączając, ale nie ograniczając się do karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfabutyny, ryfampicyny i ziela dziurawca [ Hypericum perforatum ]) (patrz punkt 4.4). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy zwiększyć dawkę pralsetynibu (patrz punkt 4.2). Wrażliwe substraty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1 oraz MATE2-K o wąskim indeksie terapeutycznym Jednoczesne podawanie pralsetynibu może zmieniać ekspozycję wrażliwych substratów enzymów CYP (CYP3A4, CYP2C9 i CYP2C8) oraz transporterów (P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1 i MATE2-K).
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
Należy unikać stosowania leków będących substratami tych enzymów CYP i transporterów o wąskim indeksie terapeutycznym (włączając, ale nie ograniczając się do cyklosporyny, paklitakselu i warfaryny).
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja kobiet i mężczyzn Należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym, że pralsetynib może powodować uszkodzenia płodu (patrz punkt. 5.3). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gavreto należy zweryfikować stan ciążowy kobiet w wieku rozrodczym. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną niehormonalną antykoncepcję podczas leczenia i przez co najmniej 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Gavreto (patrz punkt 4.4). Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem leczniczym Gavreto i przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Gavreto. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku zajścia w ciążę lub podejrzenia ciąży podczas stosowania produktu leczniczego Gavreto.
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża Brak danych dotyczących stosowania pralsetynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Na podstawie mechanizmu działania i wyników badań na zwierzętach pralsetynib może powodować uszkodzenia płodu, gdy jest podawany kobietom w okresie ciąży. Nie należy stosować produktu leczniczego Gavreto w czasie ciąży, o ile stan kliniczny pacjentki nie wymaga leczenia pralsetynibem. Karmienie piersią Nie wiadomo czy pralsetynib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Karmienie piersią powinno zostać przerwane podczas leczenia produktem leczniczym Gavreto i na czas 1 tygodnia po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Brak danych z badań klinicznych dotyczących wpływu pralsetynibu na płodność.
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Na podstawie nieklinicznych wyników badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania, podczas leczenia pralsetynibem może dojść do upośledzenia płodności (patrz punkt 5.3). Przed leczeniem mężczyźni i kobiety powinni zasięgnąć porady dotyczącej skutecznego zachowania płodności.
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Gavreto ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, ponieważ u pacjentów może wystąpić zmęczenie w trakcie leczenia produktem leczniczym Gavreto (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: niedokrwistość (47,2%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej (46,0%), neutropenia (43,9%), zaparcie (41,9%), ból mięśniowo- szkieletowy (39,8%), zmęczenie (37,3%), leukopenia (35,4%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (33,9%) oraz nadciśnienie tętnicze (33,0%). Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: zapalenie płuc (11,7%), nieinfekcyjne zapalenie płuc (5,3%) oraz niedokrwistość (3,8%). Na podstawie danych z badań klinicznych, zaobserwowano zależność ekspozycja-odpowiedź dla każdego działania niepożądanego Stopnia 3. lub 4. przy wyższej ekspozycji, z szybszym czasem wystąpienia działań niepożądanych przy wzrastającej ekspozycji na pralsetynib. Zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 41,5% pacjentów leczonych produktem leczniczym Gavreto.
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi skutkującymi zmniejszeniem dawki były: neutropenia (14,0%), niedokrwistość (8,5%), limfopenia (5,3%), nieinfekcyjne zapalenie płuc (5,3%), leukopenia (4,2%), zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi (4,0%), nadciśnienie tętnicze (4,0%) oraz zmęczenie (3,8%). Trwałe zakończenie stosowania z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 8,1% pacjentów leczonych produktem leczniczym Gavreto. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do trwałego zaprzestania stosowania produktu leczniczego Gavreto były zapalenie płuc i nieinfekcyjne zapalenie płuc (1,9% dla każdego). Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych Populacja, u której oceniano bezpieczeństwo stosowania, obejmuje łącznie 528 pacjentów, w tym 281 pacjentów z zaawansowanym NDRP, a także pacjentów z innymi guzami litymi (w tym rakiem tarczycy z fuzją RET i rakiem rdzeniastym tarczycy z mutacją RET), którzy otrzymywali pralsetynib w dawce początkowej 400 mg, patrz punkt 5.1.
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa we wszystkich wskazaniach. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych produktem leczniczym Gavreto w badaniu ARROW (Tabela 3), na podstawie klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Częstość występowania określono z użyciem następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane są przedstawiane w kolejności malejącej częstości występowania i ciężkości. Tabela 3. Działania niepożądane zgłaszane w badaniu ARROW (N=528) u pacjentów z zaawansowanym NDRP leczonych 400 mg produktu leczniczego Gavreto

CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów / działanianiepożądane Kategoria częstości Wszystkie stopnie % Stopnie 3-4 %
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zapalenie płuc1Zakażenie dróg moczowych Bardzo często 17,412,7 10,23,8
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość2 47,2 17,6
Neutropenia3 43,9 20,1
Leukopenia4 Bardzo często 35,4 8,3
Limfopenia5 22,3 14,2
Trombocytopenia6 18,8 4,7
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipokalcemia 20,6 3,6
Hiperfosfatemia 17,8 0,2
Hipoalbuminemia Bardzo często 11,6 -
Hipofosfatemia 10,4 5,5
Hiponatremia 10,2 4,2
Zaburzenia układu nerwowego
Zaburzenia smaku7 Bardzo często 15,9 -
Ból głowy8 15,7 0,4
Zaburzenia naczyniowe
Nadciśnienie tętnicze9 Bardzo często 33,0 16,1
Krwotok10 18,8 3,0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Kaszel11 23,7 0,6
Duszność Bardzo często 16,9 2,1
Nieinfekcyjne zapalenie płuc 11,6 3,0
Zaburzenia żołądka i jelit
Zaparcie 41,929,415,915,915,312,3 0,62,8-0,21,31,1
Biegunka
Suchość błony śluzowej
jamy ustnej Bardzo często
Nudności
Ból brzucha13
Wymioty
Zapalenie jamy ustnej14 Często 6,8 1,3

CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywności
aminotransferazy 46,0 5,7
asparaginowej*
Zwiększenie aktywności Bardzo często
aminotransferazy 33,9 4,2
alaninowej*
Hiperbilirubinemia15 13,4 1,3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka16 Bardzo często 17,2 -
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból mięśniowo-szkieletowy17 Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej wekrwi Bardzo często 39,816,3 2,16,4
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Zmęczenie18 37,3 4,0
Obrzęk19 Bardzo często 28,2 0,2
Gorączka 25,2 1,1
Zaburzenia serca
Wydłużenie odstępu QT20 Często 5,1 0,4
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Zwiększenie poziomukreatyniny we krwi Bardzo często 22,3 0,4
Badania diagnostyczne
Zwiększenie aktywnościfosfatazy zasadowej we krwi Bardzo często 10,4 1,1

CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
1 w tym zapalenie płuc, zapalenie płuc o etiologii pneumocystis jiroveci, cytomegalowirusowe zapalenie płuc, atypowe zapalenie płuc, zakażenie płuc, bakteryjne zapalenie płuc, zapalenie płuc o etiologii haemophilusowej, zapalenie płuc o etiologii grypowej, paciorkowcowe zapalenie płuc, zapalenie płuc o etiologii moraxella, zapalenie płuc o etiologii gronkowcowej, zapalenie płuc o etiologii pseudomonas, atypowe zapalenie płuc o etiologii mycobacterium, zapalenie płuc o etiologii legionellowej 2 w tym niedokrwistość, zmniejszenie hematokrytu, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, zmniejszenie poziomu hemoglobiny, niedokrwistość aplastyczna 3 w tym zmniejszenie liczby neutrofili, neutropenia 4 w tym zmniejszenie liczby krwinek białych, leukopenia 5 w tym limfopenia, zmniejszenie liczby limfocytów 6 w tym trombocytopenia, zmniejszenie liczby płytek krwi 7 w tym brak odczuwania smaku, zaburzenia odczuwania smaku 8 w tym ból głowy, napięciowy ból głowy 9 w tym nadciśnienie tętnicze, zwiększenie ciśnienia krwi 10 w tym 39 preferowanych terminów z wąskiego zakresu SMQ Haemorrage (z wyłączeniem terminów laboratoryjnych) z wyłączeniem terminów związanych z inwazyjnym podaniem leku, terminów związanych z pęknięciem, rozsianą koagulopatią wewnątrznaczyniową, terminów związanych z krwotokami urazowymi oraz terminów związanych z krwotokami w czasie ciąży, porodu lub u noworodka 11 w tym kaszel, kaszel z odkrztuszaniem 12 w tym nieinfekcyjne zapalenie płuc, śródmiąższowa choroba płuc 13 w tym ból brzucha, ból w nadbrzuszu 14 w tym zapalenie jamy ustnej, afty 15 w tym zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, hiperbilirubinemia, zwiększenie stężenia bilirubiny związanej, zwiększenie stężenia bilirubiny niezwiązanej 16 w tym wysypka, wysypka plamisto-grudkowa, trądzikopodobne zapalenie skóry, rumień, wysypka uogólniona, wysypka grudkowa, wysypka krostkowa, wysypka plamista, wysypka rumieniowa 17 w tym ból mięśniowo-szkieletowy klatki piersiowej, ból mięśniowy, ból stawowy, ból kończyn, ból karku, ból mięśniowo-szkieletowy, ból pleców, ból kości, ból kręgosłupa, sztywność mięśniowo-szkieletowa 18 w tym astenia, zmęczenie 19 w tym obrzęk, opuchlizna twarzy, opuchlizna obwodowa, obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy, obrzęk okołooczodołowy, obrzęk powiek, uogólniony obrzęk, opuchlizna, obrzęk miejscowy 20 w tym wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie, zespół wydłużonego odstępu QT * dodatkowo, 3,0% zgłoszeń zwiększenia aktywności transaminaz (0,6% dla Stopni 3-4) Opis wybranych działań niepożądanych Nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD Nieinfekcyjne zapalenie płuc oraz ILD wystąpiło u 11,6% z 528 pacjentów z NDRP lub innymi guzami litymi, włączonych do badania ARROW, którzy otrzymywali produkt leczniczy Gavreto (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
Spośród pacjentów, u których wystąpiło nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD, mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 15,6 tygodni. Nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD jako ciężkie działanie niepożądane zgłoszono u 5,3% pacjentów, w tym zdarzenia Stopnia 3. (2,5%), Stopnia 4. (0,6%) i jedno śmiertelne (Stopnia 5.) zdarzenie (0,2%). W badaniach klinicznych większość pacjentów z nieinfekcyjnym zapaleniem płuc Stopnia 1. lub 2. była w stanie kontynuować leczenie bez nawrotu nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD po przerwaniu dawkowania i zmniejszeniu dawki. Wstrzymanie dawkowania wystąpiło u 8,9%, zmniejszenie dawki u 5,3% oraz stałe zakończenie dawkowania z powodu ILD/nieinfekcyjnego zapalenia płuc u 1,9% pacjentów. Mediana czasu do wznowienia leczenia wyniosła 3,7 tygodnia. Nadciśnienie tętnicze Nadciśnienie tętnicze (w tym podwyższone ciśnienie tętnicze) występowało u 33,0% z 528 pacjentów z NDRP lub innymi guzami litymi, w tym zdarzenia Stopnia ≤2 u 16,9% pacjentów oraz Stopnia 3.
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
u 16,1% pacjentów. Nie zgłoszono żadnych zdarzeń Stopnia 4. lub 5. Spośród pacjentów, w których wystąpiło nadciśnienie tętnicze, mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 2,1 tygodnia. Nadciśnienie tętnicze jako ciężkie działanie niepożądane zgłoszono u 1,3% wszystkich pacjentów (wszystkie zdarzenia Stopnia 3.). Wstrzymanie dawkowania wystąpiło u 7,4% pacjentów, zmniejszenie dawki u 4,0% oraz jeden pacjent (0,2%) wymagał stałego zaprzestania podawania leku. Mediana czasu do ustąpienia objawów wyniosła 3,1 tygodnia. Zwiększenie aktywności transaminaz Zwiększenie aktywności AspAT wystąpiło u 46,0% z 528 pacjentów, w tym Stopnia 3. lub 4. u 5,7% pacjentów. Zwiększenie aktywności AlAT wystąpiło u 33,9% pacjentów, w tym zdarzenia Stopnia 3. lub 4. u 4,2% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zwiększenia aktywności AspAT wyniosła 2,1 tygodnia i 3,1 tygodnia dla zwiększonej aktywności AlAT.
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
Ciężkie działania niepożądane zwiększenia aktywności AspAT i AlAT zgłaszano dla 0,6% wszystkich pacjentów dla każdego z nich. Wstrzymanie dawkowania z powodu zwiększenia aktywności AspAT lub AlAT wystąpiło odpowiednio u 4,4% oraz 3,4% pacjentów oraz zmniejszenie dawki u 1,3% dla obydwu zdarzeń. Żaden z pacjentów nie wymagał trwałego zaprzestania podawania. Mediana czasu do ustąpienia objawów wyniosła 5,3 i 4,1 tygodnia odpowiednio dla zwiększonych aktywności AspAT i AlAT. Zdarzenia krwotoczne Zdarzenia krwotoczne wystąpiły u 18,8% z 528 pacjentów, w tym zdarzenia Stopnia 3. u 2,8% pacjentów oraz zdarzenia Stopnia 4. lub śmiertelne (Stopnia 5.) wystąpiły u jednego pacjenta (0,2%). Ciężkie krwotoczne działania niepożądane zgłaszano dla 3,2% pacjentów. Czternastu pacjentów (2,7%) wymagało wstrzymania dawkowania oraz redukcji dawki lub stałego zakończenia dawkowania z powodu krwotoku oba wystąpiły u jednego pacjenta.
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
Wydłużenie odstępu QT Wydłużenie odstępu QT wystąpiło u 5,1% z 528 pacjentów z NDRP lub innymi guzami litymi. U 2 pacjentów (0,4%) zdarzenie oceniono jako poważne. Większość pacjentów doświadczyło zdarzeń innych niż poważne, np. Stopnia 1. u 21 (4,0%) oraz Stopnia 2. u 4 (0,8%) pacjentów. U dwóch pacjentów (0,4%) wystąpiły zdarzenia wydłużenia odstępu QT w elektrokardiogramie Stopnia 3., które u obu ustąpiły. Żaden przypadek wydłużenia odstępu QT nie był śmiertelny lub zagrażający życiu. U trzech pacjentów (0,6%) wystąpiło zdarzenie, które nie ustąpiło w momencie odcięcia danych. Dwóch pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w elektrokardiogramie wymagało zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia. Żadne zdarzenie związane z wydłużenien odstępu QT nie prowadziło do trwałego zakończenia leczenia pralsetynibem. Zakażenia Zakażenia występowały powszechnie u 57,2% z 528 pacjentów w czasie mediany czasu leczenia wynoszącej 9,5 miesiąca.
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
Najczęściej (>10%) zgłaszano zapalenie płuc i zakażenie dróg moczowych (odpowiednio 14,2% i 12,7%). Większość zakażeń miała łagodny przebieg (Stopień 1. lub 2.) i ustępowała; ciężkie zakażenia (Stopień ≥3.) wystąpiły u 23,5% pacjentów (w tym zdarzenia śmiertelne odnotowano u 1,9%). Zakażenia zgłoszone jako ciężkie wystąpiły u 24,2% pacjentów. Najczęstszą (>2%) poważną infekcją było zapalenie płuc (9,8%), następnie zakażenie dróg moczowych (3,4%) i sepsa (2,8%). Większość pacjentów, u których wystąpiła sepsa, zgłosiła jednocześnie zapalenie płuc lub zakażenie dróg moczowych. Przerwanie dawkowania z powodu zakażeń wystąpiło u 19,5% pacjentów (głównie z powodu zapalenia płuc [6,8%] i zakażenia dróg moczowych [2,7%]). Z powodu zakażeń dawkę zmniejszono u 3,2% pacjentów (głównie z powodu zapalenia płuc [1,9%]). Trwałe zakończenie leczenia z powodu zakażeń było wymagane u 3,4% pacjentów (głównie z powodu zapalenia płuc [1,7%]).
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
Podeszły wiek W badaniu ARROW (N=528), 37,8% pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych. W porównaniu z młodszymi pacjentami (<65 lat), u większej liczby pacjentów w wieku ≥65 lat zgłaszano działania niepożądane prowadzące do stałego przerwania dawkowania (25,8% w porówaniu z 13,4%). Spośród powszechnie zgłaszanych zdarzeń występujących ze zwiększoną częstością u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 roku życia), nadciśnienie tętnicze wykazuje największą różnicę w porówaniu z pacjentami <65 roku życia. Przewiduje się jednak, że nadciśnienie tętnicze będzie występować częściej również w populacji osób starszych. Starsi pacjenci zgłaszali więcej działań niepożądanych Stopnia 3. i wyższych w porówaniu z młodszymi pacjentami (87,1% w porówaniu z 72,3%). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Podczas badań klinicznych nad pralsetynibem nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania. Maksymalna dawka pralsetynibu badana klinicznie wynosi 600 mg doustnie raz na dobę. Działania niepożądane obserwowane przy tej dawce były zgodne z profilem bezpieczeństwa przy stosowaniu dawki 400 mg raz na dobę (patrz punkt 4.8). Postępowanie Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego Gavreto. W przypadku podejrzenia przedawkowania, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Gavreto i wprowadzić leczenie wspomagające. Na podstawie dużej objętości dystrybucji pralsetynibu i szerokiej zdolności do wiązania z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializa spowodowała znaczące usunięcie pralsetynibu.
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01XE23. Mechanizm działania Pralsetynib jest silnym inhibitorem kinazy białkowej, skierowanym wybiórczo na onkogenne fuzje RET (KIF5B-RET i CCDC6-RET). W przypadku NDRP fuzje RET są jednymi z głównych czynników onkogennych. W warunkach in vitro pralsetynib hamował kilka onkogennych RET fuzji kinaz silniej niż kinaz niedocelowych w stężeniach istotnych klinicznie, (np. z 81-krotną selektywnością w stosunku do VEGFR2). Pralsetynib wykazywał działanie przeciwnowotworowe w hodowlach komórkowych oraz modelach implantacji guzów zwierzęcych reprezentujących wiele typów nowotworów z omijającymi, onkogennymi fuzjami RET (KIF5B-RET, CCDC6-RET). Działanie farmakodynamiczne Elektrofizjologia serca Zdolność pralsetynibu do wydłużania odstępu QT zbadano u 34 pacjentów z guzami litymi z fuzją RET, otrzymującymi 400 mg raz na dobę w dedykowanym badaniu cząstkowym EKG.
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów otrzymujących pralsetynib w badaniu ARROW zgłaszano wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.8). W związku z tym u pacjentów leczonych pralsetynibem może być wymagane przerwanie lub modyfikacja dawkowania (patrz punkty 4.2 i 4.4.) Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu leczniczego Gavreto zbadano u pacjentów z RET-dodatnim zaawansowanym NDRP w badaniu BLU-667-1101 (ARROW), wieloośrodkowym, otwartym, wielokohortowym badaniu klinicznym fazy I/II bez randomizacji. Do badania włączono, w oddzielnych grupach, pacjentów z RET-dodatnim NDRP, który uległ progresji po chemioterapii na bazie platyny, jak również pacjentów, u których progresja wystąpiła po uprzedniej terapii innej niż oparta na platynie lub którzy nie byli uprzednio poddani terapii systemowej. Badanie trwało w momencie uzyskania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Od wszystkich pacjentów z NDRP wymagano obecności choroby miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej, mierzalnej przy użyciu kryteriów RECIST (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours ) wersja 1.1 (v1.1) oraz obecności fuzji RET potwierdzonej lokalnym testem (sekwencjonowaniem nowej generacji [ang. Next Generation Sequencing , NGS], hybrydyzacją fluorescencyjną in situ [ang. fluorescence in situ hybridization , FISH], innym). Włączono pacjentów z obecnością bezobjawowych przerzutów w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), w tym pacjentów stosujących steroidy w stałej lub malejącej dawce w czasie 2 tygodni przed rozpoczęciem badania. Protokół wykluczał pacjentów ze znaną pierwotną zmianą czynnika innego niż fuzje RET, pacjentów z zespołem przedłużonego odstępu QT lub Torsades de pointes w wywiadzie lub z zespołem przedłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym, z klinicznymi objawami nieinfekcyjnego zapalenia płuc oraz wszelkimi wcześniejszymi lub trwającymi, klinicznie istotnymi stanami chorobowymi, które mogłyby wpływać na bezpieczeństwo pacjenta.
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym wskaźnikiem pomiaru skuteczności był odsetek obiektywnych odpowiedzi (ang. overall response rate , ORR), według RECIST v1.1 oceniany przez Zaślepiony Niezależny Komitet Oceniający (ang. Blinded Independent Central Review , BICR). Drugorzędowymi wskaźnikami pomiaru skuteczności były czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response , DOR), czas przeżycia wolny od progresji (ang. progression-free survival , PFS) oraz przeżycie całkowite (ang. overall survival , OS). Ogólna populacja pacjentów z NDRP z fuzją RET Grupa do analizy skuteczności składała się z 233 pacjentów z RET-dodatnim zaawansowanym NDRP, leczonych dawką początkową 400 mg doustnie raz na dobę, w tym z 75, którzy nie byli uprzednio poddani leczeniu oraz 136, którzy otrzymywali poprzednio chemioterapię na bazie platyny. Od czasu ostatniego odcięcia danych klinicznych mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 17,1 miesiąca.
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Charakterystyka demograficzna 233 pacjentów była następująca: 52,4% kobiety, 51,9% rasy białej, 39,5% Azjaci, 3,9% Hiszpanie/Latynosi, mediana wieku wynosiła 60,0 lat (zakres: 26 do 87), z 37,8% pacjentów w wieku ≥65 lat. U większości pacjentów wyjściowy stan sprawności według ECOG ( Eastern Cooperative Oncology Group ) wynosił 0 (33,5%) lub 1 (63,9%), rozpoznano u nich chorobę w fazie rozsiewu (97,4%), nigdy nie palili (62,2%) lub palili w przeszłości (33,5%) oraz rozpoznano u nich typ gruczolakoraka (96,1%). U 37,3% pacjentów obserwowano występowanie w przeszłości przerzutów do mózgu. U pacjentów, którzy otrzymywali poprzednio chemioterapię na bazie platyny (N=136), mediana wcześniejszej terapii systemowej wynosiła 2 (zakres 1-8). Oprócz chemioterapii na bazie platyny, u 40,4% stosowano uprzednio terapię anty-PD-1/PD-L1, u 27,9% inhibitory wielokinazowe (ang. multikinase inhibitors , MKI), a 47,8% otrzymało wcześniejszą radioterapię.
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
21,3% pacjentów uprzednio niepoddanych terapii systemowej (N=75) otrzymało wcześniejszą radioterapię. Fuzje RET wykryto u 79,4% pacjentów przy użyciu NGS (42,9% próbek guza; 15,9% próbek krwi lub osocza, 20,6% nieznanych), 18,0% przy użyciu FISH, a 2,6% przy użyciu innych metod. Najczęstszymi partnerami fuzyjnymi RET były KIF5B (70,4%) oraz CCD6 (17,6%). Wyniki skuteczności podsumowano w Tabeli 4. Mediana czasu do pierwszej odpowiedzi wynosiła 1,8 miesiąca dla populacji ogólnej (zakres 0,9-11,4 miesięcy), jak również dla pacjentów otrzymujących wcześniej chemioterapię na bazie platyny (zakres 1,3-11,4 miesięcy) oraz u pacjentów uprzednio nie poddanych terapii (zakres 0,9-6,1 miesięcy). Tabela 4. Wyniki skuteczności dla RET-dodatniego zaawansowanego NDRP (ARROW) (grupa do analizy skuteczności)

CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr ocenyskuteczności Ogółem(N=233) Poddani uprzednio chemioterapii na bazie platyny (N=136) Poddani uprzednio terapii systemowej nieopartej na platynie(N=22) Uprzednio niepoddani terapii (N=75)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR)a (95%CI) 64,4%(57,9%, 70,5%) 58,8%(50,1%,67,2%) 72,7%(49,8%,89,3%) 72,0%(60,4%,81,8%)
Odpowiedź całkowita, n (%) 11 (4,7) 7 (5,1) 0 4 (5,3)
Odpowiedź częściowa, n (%) 139 (59,7) 73 (53,7) 16 (72,7) 50 (66,7)
Czas trwania odpowiedzi (DOR) N=150 N=80 N=16 N=54

CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
DOR, mediana (95% CI) wmiesiącach 22,3 (14,7; NR) 22,3 (15,1; NR) NR (9,2; NR) NR (9,0; NR)
Pacjenci z DOR ≥ 6 miesięcyb, % 68,0% 73,8% 81,3% 55,6%
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
NR= nie osiągnięty a Potwierdzony ogólny wskaźnik odpowiedzi oceniany przez BICR b Obliczony na podstawie odsetka respondentów, których obserwowany czas trwania odpowiedzi wynosi co najmniej 6 miesięcy lub więcej ORR i mediana DOR dla 233 pacjentów z RET-dodatnim zaawansowanym NDRP w grupie do analizy skuteczności wynosiły odpowiednio 64,4% (95% CI: 57,9; 70,5) i 22,3 miesiąca (95% CI: 14,7; NR). Nie zaobserwowano istotnej klinicznie różnicy w skuteczności u pacjentów z partnerem fuzyjnym KIF5B lub CCDC6. Wskaźniki odpowiedzi oceniane przez BICR wynosiły: ORR= 67,7% (95% CI: 59,9, 74,8) u 164 pacjentów z partnerem fuzyjnym KIF5B; oraz ORR= 68,3% (95% CI: 51,9, 81,9) u 41 pacjentów z partnerem fuzyjnym CCDC6. ORR w zakresie zmian wewnątrzczaszkowych oceniany przez BIRC wynosił 70,0% (95% CI: 34,8, 93,3) u 10 pacjentów z odpowiedzią możliwą do oceny, z przerzutami do mózgu w stanie wyjściowym, w tym u 3 pacjentów z odpowiedzią całkowitą.
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wszystkich pacjentów z mierzalną zmianą docelową guz uległ zmniejszeniu w wyniku leczenia pralsetynibem. Populacja osób w podeszłym wieku W badaniu ARROW (N=528) 37,8% pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w farmakokinetyce, bezpieczeństwie i skuteczności w porównaniu z młodszymi pacjentami. Populacja dzieci i młodzieży Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedłożenia wyników badań produktu leczniczego Gavreto we wszystkich podzbiorach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka płuc (drobnokomórkowego i niedrobnokomórkowego raka płuc) (informacje dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży patrz punkt 4.2). Warunkowe dopuszczenie do obrotu Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne C max oraz AUC pralsetynibu zwiększają się niejednoznacznie w zakresie dawek 60 mg do 600 mg raz na dobę (0,15 do 1,5-krotności zalecanej dawki); u zdrowych ochotników farmakokinetyka była liniowa w zakresie dawek 200 oraz 400 mg. Stężenia pralsetynibu w osoczu osiągały stan stacjonarny w czasie 3 do 5 dni. W zalecanej dawce 400 mg raz na dobę na czczo, średnie C max pralsetynibu w stanie stacjonarnym wynosiło 2830 ng/ml oraz średnia powierzchnia pola pod krzywą stężenia do czasu w stanie stacjonarnym (AUC 0-24h ) wynosiła 43900 h•ng/ml. Średni wskaźnik akumulacji wynosił ~2-krotności po powtórnym dawkowaniu. Wchłanianie Mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego (T max ) mieściła się w zakresie od 2,0 do 4,0 godzin po podaniu pojedynczych dawek 60 mg do 600 mg pralsetynibu (0,15 do 1,5-krotności zalecanej dawki). Biodostępność bezwzględna pralsetynibu nie została określona.
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ pokarmu Po podaniu pojedynczej dawki 200 mg produktu leczniczego Gavreto z wysokotłuszczowym posiłkiem (około 800 do 1000 kalorii, z czego 50 do 60% kalorii z tłuszczu), średnie (90% CI) C max pralsetynibu zwiększyło się o 104% (65%, 153%), średnie AUC 0-∞ zwiększyło się o 122% (96%, 152%) oraz mediana T max uległa opóźnieniu z 4 do 8,5 godziny w porównaniu do wartości na czczo. Dystrybucja Średnia pozorna objętość dystrybucji pralsetynibu wynosi 3,8 l/kg (268 l). Stopień wiązania pralsetynibu z białkami osocza wynosi 97,1% i zależy od stężenia. Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,6 do 0,7. Metabolizm W warunkach in vitro pralsetynib jest metabolizowany głównie przy udziale CYP3A4 oraz UGT1A4 i w mniejszym stopniu przez CYP2D6 oraz CYP1A2. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki około 310 mg pralsetynibu znakowanego radioaktywnie, metabolity pralsetynibu po utlenieniu (M531, M453, M549b) i glukuronidacji (M790) zostały wykryte w ilościach niewielkich do śladowych (~5%).
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Średni okres półtrwania pralsetynibu w fazie eliminacji w osoczu wynosił 14,7 godziny po podaniu pojedynczej dawki 400 mg (zalecana dawka) pralsetynibu i 22,2 godziny po podaniu dawek wielokrotnych 400 mg pralsetynibu. Pozorny klirens (CL/F) pralsetynibu w stanie stacjonarnym wynosi 9,1 l/h. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki pralsetynibu znakowanego radioaktywnie, 72,5% dawki radioaktywnej odzyskano w kale (66% w postaci niezmienionej) i 6,1% w moczu (4,8% w postaci niezmienionej). Interakcje z substratami CYP Badania in vitro wskazują, że pralsetynib jest zależnym od czasu inhibitorem CYP3A4/5 w stężeniach istotnych klinicznie. Pralsetynib może mieć potencjał do hamowania lub indukowania CYP2C8, CYP2C9 oraz CYP3A4/5 w stężeniach istotnych klinicznie. Interakcje z białkami transportującymi Badania in vitro wskazują, że pralsetynib może mieć potencjalny wpływ hamujący na białka P-gp, BCRP, OATP1B1, OAT1, MATE1 oraz MATE2-K w stężeniach istotnych klinicznie.
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pralsetynib jest substratem dla P-gp (patrz punkt 4.5). Badania in vitro z transporterami leków Badania in vitro wskazują, że pralsetynib może być potencjalnym substratem glikoproteiny P (P-gp) i BCRP w stężeniach istotnych klinicznie. Szczególne grupy pacjentów Nie zaobserwowano znaczących różnic w farmakokinetyce pralsetynibu w zależności od wieku (19 do 87 lat), płci, rasy (biała, czarna, azjatycka), masy ciała (34,9 do 128 kg), łagodnej do umiarkowanej (CL CR 30 do 89 ml/min określony przez Cockcrofta-Gaulta) niewydolności nerek lub łagodnej niewydolności wątroby (bilirubina całkowita ≤ GGN oraz AspAT > GGN lub bilirubina całkowita >1 do 1,5 x GGN i każda wartość AspAT). Wpływ ciężkiej niewydolności nerek (CL CR 15 do 29 ml/min), schyłkowej choroby nerek (CL CR <15 ml/min) lub umiarkowanej do ciężkiej niewydolności wątroby (bilirubina całkowita >1,5 x GGN i każda wartość AspAT) na farmakokinetykę pralsetynibu nie jest znany (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W związku z tym nie ma potrzeby modyfikacji dawki u wyżej wymienionych, szczególnych grup pacjentów.
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności dawek wielokrotnych W badaniach trwających do 13 tygodni prowadzonych na szczurach i małpach cynomolgus, pierwotne wyniki badań przy narażeniu podobnym do narażenia u ludzi w stanie stacjonarnym (AUC) przy dawce 400 mg raz na dobę u chorych z zaawansowanym NDRP, obejmowały dysplazję nasadową u szczurów (2-krotna przewaga) oraz skutki hematologiczne (1-krotna przewaga) u obu gatunków. Dodatkowe niekorzystne wyniki badań przy większym narażeniu obejmują zmiany zwyrodnieniowe w męskich i żeńskich narządach rozrodczych (2-krotna przewaga) oraz zwiększenie stężenia fosforu we krwi z odpowiadającą mu mineralizacją w tkankach miękkich u szczurów (≥2-krotna przewaga), a także krwotok z mięśnia sercowego u szczurów (4,4-krotna przewaga). Podwyższone ciśnienie tętnicze obserwowano u szczurów po podaniu pojedynczej dawki 25 mg/kg (2-krotnie).
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach trwających 13 tygodni, narażenie na pralsetynib, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (ang. No-Observed-Adverse-Effect Level , NOAEL), wynosiło 10 mg/kg/dobę u obu gatunków, co odpowiadało narażeniu (AUC) o przewadze 1-krotnej w stosunku do narażenia u człowieka. Nie istnieje dowód na wywoływanie zaburzeń żołądkowo-jelitowych u obu gatunków w dawkach sięgających dawki NOAEL 10 mg/kg (0,9-krotna przewaga) w odniesieniu do narażenia miejscowego i toksyczności. Przy zastosowaniu wyższych dawek u małp zaobserwowano owrzodzenia żołądkowo- jelitowe. Embriotoksyczność/Teratogenność W badaniu nad rozwojem zarodka i płodu podawanie pralsetynibu szczurom w okresie organogenezy wywoływało działanie teratogenne i embriotoksyczne przy narażeniu niższym niż narażenie kliniczne u człowieka w stanie stacjonarnym (AUC) przy dawce 400 mg raz na dobę.
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zniekształcenia, w tym narządów wewnętrznych (głównie nerek i moczowodu) oraz szkieletu (kręgowe, żeber, chrząstki żebrowej oraz nieprawidłowości wewnątrzkręgowe) obserwowano przy około 0,2-krotności narażenia u człowieka. Utrata poimplantacyjna wystąpiła przy 0,5-krotności narażenia człowieka i wzrosła do częstości 100% przy 1,5-krotności narażenia człowieka. Toksyczny wpływ na reprodukcję W dedykowanym badaniu płodności i wczesnego rozwoju embrionalnego przeprowadzonym u leczonych samców szczurów połączonych w pary z leczonymi samicami szczurów, pralsetynib nie miał wpływu na wyniki krycia samców i samic ani na zdolność do zajścia w ciążę. Jednakże, zgodnie z wynikami badania toksykologicznego rozwoju embrionalno-płodowego, utrata poimplantacyjna nastąpiła przy dawce zaledwie 5 mg/kg (około 0,3-krotnego narażenia u człowieka [AUC] przy klinicznej dawce 400 mg na podstawie danych toksykokinetycznych z 13-tygodniowego badania toksykologicznego szczurów).
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przy dawce 20 mg/kg (około 2,5-3,6-krotnego narażenia u człowieka) u 82% samic szczurów miot uległ resorpcji z 92% utratą po implantacji (wczesna resorpcja). W 13-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych u samców szczurów stwierdzono mikroskopowe dowody na zwyrodnienie/atrofię cewek w jądrze z drugorzędowymi szczątkami komórkowymi i zmniejszoną ilością plemników w świetle najądrza, co korelowało z niższymi średnimi masami jąder i najądrzy oraz całościową obserwacją miękkich i małych jąder. Samice szczurów wykazały zwyrodnienie ciałka żółtego w jajniku. W przypadku obu płci skutki te obserwowano przy dawkach pralsetynibu ≥10 mg/kg/dobę, około 0,9-krotnego narażenia u człowieka (na podstawie AUC) przy dawce klinicznej 400 mg. W 13-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu dawki wielokrotnej u małp w dawce do 10 mg/kg/dobę (w przybliżeniu 1-krotne narażenie u człowieka przy dawce 400 mg raz na dobę) nie odnotowano żadnych zmian w narządach rozrodczych.
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Genotoksyczność i kancerogenność Pralsetynib nie wykazywał działania mutagennego in vitro w teście mutacji powrotnych (Amesa) na komórkach bakteryjnych oraz dał negatywny wynik w badaniu aberracji chromosomowych na ludzkich limfocytach in vitro jak i testach mikrojądrowych szpiku kostnego szczurów in vivo . Nie przeprowadzono badań kancerogenności z pralsetynibem.
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Korpus kapsułki Hypromeloza Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia preżelowana Sodu wodorowęglan Kwas cytrynowy Magnezu stearynian Wieczko kapsułki Błękit brylantowy FCF (E133) Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Tusz drukarski Szelak Glikol propylenowy (E1520) Potasu wodorotlenek Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z wieczkiem zabezpieczającym przed dostępem dzieci (polipropylenowym) i zafoliowaną indukcyjnie wkładką uszczelniającą oraz saszetką ze środkiem suszącym (żelem krzemionkowym). Wielkości opakowań: 60, 90, 120 kapsułek.
CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Nie wszystkie wielkości opakowań mogą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VITRAKVI 25 mg kapsułki twarde VITRAKVI 100 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY VITRAKVI 25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera siarczan larotrektynibu odpowiadający 25 mg larotrektynibu. VITRAKVI 100 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera siarczan larotrektynibu odpowiadający 100 mg larotrektynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda (kapsułka) VITRAKVI 25 mg kapsułki twarde Biała, nieprzezroczysta, twarda kapsułka żelatynowa, rozmiar 2 (18 mm długości x 6 mm szerokości), z niebieskim nadrukiem logo firmy BAYER - krzyż i „LARO 25 mg” na korpusie kapsułki. VITRAKVI 100 mg kapsułki twarde Biała, nieprzezroczysta, twarda kapsułka żelatynowa, rozmiar 0 (22 mm długości x 7 mm szerokości), z niebieskim nadrukiem logo firmy BAYER - krzyż i „LARO 100 mg” na korpusie kapsułki.
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy VITRAKVI w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z guzami litymi, które wykazują fuzję genu receptorowej kinazy tyrozynowej dla neurotrofin (ang. Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase, NTRK ), - są miejscowo zaawansowane, przerzutowe lub w przypadku, których resekcja chirurgiczna prawdopodobnie doprowadzi do poważnej choroby oraz - nie mają zadowalających opcji leczenia (patrz punkt 4.4 i 5.1).
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym VITRAKVI powinno być rozpoczynane przez lekarzy z doświadczeniem w podawaniu terapii przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym VITRAKVI należy potwierdzić obecność fuzji genu NTRK w próbce guza zwalidowanym testem. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka larotrektynibu u dorosłych to 100 mg dwa razy na dobę, do progresji choroby lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Dzieci i młodzież Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest oparte na powierzchni ciała (pc.). Zalecana dawka u dzieci i młodzieży to 100 mg/m 2 larotrektynibu dwa razy na dobę, maksymalnie 100 mg na dawkę, do progresji choroby lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pominięta dawka W przypadku pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek o tej samej porze w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Pacjenci powinni przyjąć następną dawkę o następnej zaplanowanej porze.
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Dawkowanie
Jeśli pacjent zwymiotuje po przyjęciu dawki, nie powinien przyjmować dodatkowej dawki w celu uzupełnienia zwymiotowanej dawki. Modyfikacja dawki W przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia 2 kontynuowanie dawkowania może być właściwe, ale zalecane jest ścisłe monitorowanie, aby nie doszło do pogorszenia toksyczności. U pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT stopnia 2 należy wykonywać seryjnie badania laboratoryjne co 1-2 tygodnie po zaobserwowaniu toksyczności stopnia 2 do czasu jej ustąpienia w celu ustalenia, czy wymagane jest przerwanie podawania lub zmniejszenie dawki. W przypadku działań niepożądanych stopnia 3 lub 4: - Wstrzymać podawanie produktu leczniczego VITRAKVI do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub poprawy do wartości początkowej lub stopnia 1. Jeśli działanie niepożądane ustąpi w ciągu 4 tygodni, wznowić podawanie produktu leczniczego z jednoczesną modyfikacją dawki.
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Dawkowanie
- Przerwać na stałe podawanie produktu leczniczego VITRAKVI, jeśli działanie niepożądane nie ustąpi w ciągu 4 tygodni. Tabela 1 zawiera zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego VITRAKVI w przypadku działań niepożądanych. Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego VITRAKVI w przypadku działań niepożądanych

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Dawkowanie

Modyfikacja dawki Dorośli oraz dzieci i młodzieżo powierzchni ciała wynoszącej co najmniej 1,0 m2 Dzieci i młodzież o powierzchni ciała mniejszej niż 1,0 m2
Pierwsza 75 mg dwa razy na dobę 75 mg/m2 dwa razy na dobę
Druga 50 mg dwa razy na dobę 50 mg/m2 dwa razy na dobę
Trzecia 100 mg raz na dobę 25 mg/m2 dwa razy na dobę

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Dawkowanie
Podawanie produktu leczniczego VITRAKVI należy przerwać na stałe u pacjentów, którzy nie tolerują produktu leczniczego VITRAKVI po trzech modyfikacjach dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Dostosowanie dawki nie jest zalecane u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Zmniejszyć dawkę początkową produktu leczniczego VITRAKVI o 50% u pacjentów z umiarkowanymi (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) i ciężkimi (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh) dostosowanie dawki nie jest zalecane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Dawkowanie
Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego VITRAKVI o 50%. Po upływie 3 do 5 okresów półtrwania od przerwania stosowania inhibitora należy ponownie rozpocząć stosowanie produktu leczniczego VITRAKVI w dawce przyjmowanej przed rozpoczęciem stosowania inhibitora CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Sposób podawania Produkt leczniczy VITRAKVI jest przeznaczony do podawania doustnego. Produkt leczniczy VITRAKVI jest dostępny w postaci kapsułki lub roztworu doustnego z równoważną dostępnością biologiczną po podaniu doustnym i można je stosować zamiennie. Należy zalecić pacjentowi, aby połykał kapsułkę w całości i popijał dużą ilością wody. Ze względu na gorzki smak kapsułki nie należy otwierać, żuć ani rozgniatać. Produkt leczniczy VITRAKVI można podawać z posiłkiem lub bez posiłku, ale nie należy przyjmować z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym.
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Skuteczność w różnych typach nowotworów Korzyści ze stosowania VITRAKVI ustalono w badaniach z pojedynczym ramieniem obejmujących małą próbę pacjentów, u których guzy wykazują fuzje genu NTRK. Korzystny wpływ VITRAKVI wykazano na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi w ograniczonej liczbie typów nowotworów. Efekt może być ilościowo różny w zależności od rodzaju guza, jak również towarzyszących zmian genetycznych (patrz punkt 5.1). Dlatego VITRAKVI należy stosować tylko, jeśli nie ma zadowalających opcji leczenia, dla których ustalono korzyści kliniczne lub gdy takie możliwości leczenia zostały wyczerpane (tj. brak zadowalających możliwości leczenia). Zaburzenia neurologiczne U pacjentów otrzymujących larotrektynib zgłaszano występowanie zaburzeń neurologicznych, w tym zawrotów głowy, zaburzeń chodu i parestezji (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W większości przypadków zaburzenia neurologiczne wystąpiły w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. Należy rozważyć wstrzymanie, zmniejszenie lub przerwanie podawania dawki produktu leczniczego VITRAKVI, w zależności od nasilenia i utrzymywania się tych objawów (patrz punkt 4.2). Zwiększenie aktywności aminotransferaz U pacjentów otrzymujących larotrektynib zgłaszano zwiększenie aktywności AlAT i AspAT (patrz punkt 4.8). Większość przypadków zwiększenia aktywności AlAT i AspAT występowała w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia. Przed pierwszą dawką i co miesiąc przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie okresowo podczas leczenia, należy monitorować czynność wątroby, łącznie z badaniami aktywności AlAT i AspAT. Badania powinny być wykonywane częściej u pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz. Wstrzymać lub na stałe przerwać stosowanie produktu leczniczego VITRAKVI w zależności od nasilenia.
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wstrzymania, dawka produktu leczniczego VITRAKVI powinna być zmodyfikowana po ponownym rozpoczęciu jego stosowania (patrz punkt 4.2). Stosowanie z induktorami CYP3A4 / P-gp Należy unikać jednoczesnego podawania silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4 / P-gp z produktem VITRAKVI ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji (patrz punkt 4.5). Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie przyjmowania VITRAKVI i co najmniej przez jeden miesiąc po zaprzestaniu leczenia (patrz punkty 4.5 i 4.6). Mężczyznom w wieku rozrodczym, będącym w związku z partnerką w wieku rozrodczym niebędącą w ciąży, należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia VITRAKVI i przez co najmniej jeden miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Oddziaływanie innych leków na larotrektynib Oddziaływanie inhibitorów CYP3A, P-gp i BCRP na larotrektynib Larotrektynib jest substratem cytochromu P450 (CYP) 3A, P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP). Jednoczesne podawanie produktu leczniczego VITRAKVI z silnymi inhibitorami CYP3A, inhibitorami P-gp i BCRP (np. atazanawirem, klarytromycyną, indynawirem, itrakonazolem, ketokonazolem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną, troleandomycyną, worykonazolem lub grejpfrutem) może zwiększać stężenie larotrektynibu w osoczu (patrz punkt 4.2). Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI z itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A i inhibitorem P-gp i BCRP) 200 mg raz na dobę przez 7 dni zwiększało C max i AUC larotrektynibu odpowiednio 2,8-krotnie i 4,3-krotnie .
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Interakcje
Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI z pojedynczą dawką 600 mg ryfampicyny (P-gp i inhibitorem BCRP) zwiększało C max i AUC larotrektynibu odpowiednio 1,8-krotnie i 1,7-krotnie. Oddziaływanie induktorów CYP3A i P-gp na larotrektynib Jednoczesne podawanie produktu leczniczego VITRAKVI z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A i P-gp (np. karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, ryfabutyną, ryfampicyną lub zielem dziurawca zwyczajnego) może zmniejszać stężenie larotrektynibu w osoczu i należy tego unikać (patrz punkt 4.4). Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI z ryfampicyną (silnym induktorem CYP3A i P-gp) 600 mg dwa razy na dobę przez 11 dni zmniejszało C max i AUC larotrektynibu odpowiednio o 71% i 81%.
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Interakcje
Brak danych klinicznych dotyczących wpływu umiarkowanego induktora, ale spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji na larotrektynib. Oddziaływanie larotrektynibu na inne leki Oddziaływanie larotrektynibu na substraty CYP3A Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podawanie produktu leczniczego VITRAKVI (100 mg dwa razy na dobę przez 10 dni) zwiększało C max i AUC podawanego doustnie midazolamu 1,7-krotnie w porównaniu z midazolamem podawanym w monoterapii, co wskazuje, że larotrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania substratów CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym (np. alfentanylu, cyklosporyny, dihydroergotaminy, ergotaminy, fentanylu, pimozydu, chinidyny, syrolimusu lub takrolimusu) u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy VITRAKVI.
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Interakcje
Jeśli jednoczesne stosowanie tych substratów CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym jest wymagane u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy VITRAKVI, może być konieczne zmniejszenie dawki substratów CYP3A ze względu na działania niepożądane. Oddziaływanie larotrektynibu na substraty CYP2B6 Badania in vitro wskazują, że larotrektynib indukuje CYP2B6. Jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami CYP2B6 (np. bupropionem, efawirenzem) może zmniejszać ich ekspozycję. Wpływ larotrektynibu na inne substraty transportowe Badania in vitro wskazują, że larotrektynib jest inhibitorem OATP1B1. Nie przeprowadzono badań klinicznych w celu zbadania interakcji z substratami OATP1B1. Dlatego nie można wykluczyć, że jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami OATP1B1 (np. walsartanem, statynami) może zwiększyć ich ekspozycję. Wpływ larotrektynibu na substraty enzymów regulowanych PXR Badania in vitro wskazują, że larotrektynib może indukować enzymy regulowane PXR (np.
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Interakcje
rodzina CYP2C i UGT). Jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami CYP2C8, CYP2C9 lub CYP2C19 (np. repaglinid, warfaryna, tolbutamid lub omeprazol) może zmniejszyć ekspozycję na te leki. Hormonalne środki antykoncepcyjne Obecnie nie wiadomo, czy larotrektynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających układowo. Dlatego kobietom stosującym układowo działające hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić dodanie metody barierowej.
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Na podstawie mechanizmu działania nie można wykluczyć uszkodzenia płodu w przypadku podawania larotrektynibu kobiecie w okresie ciąży . Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym VITRAKVI kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test ciążowy. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym VITRAKVI i przez co najmniej miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Ponieważ obecnie nie wiadomo, czy larotrektynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających ogólnoustrojowo, kobietom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne o działaniu ogólnoustrojowym należy zalecić dodanie metody barierowej.
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W przypadku mężczyzn w wieku rozrodczym z niebędącymi w ciąży partnerkami w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym VITRAKVI i przez co najmniej miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania larotrektynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu VITRAKVI w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy larotrektynib / metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków / niemowląt. Podczas leczenia produktem VITRAKVI i przez 3 dni po przyjęciu ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu larotrektynibu na płodność.
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym nie zaobserwowano istotnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn VITRAKVI ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów otrzymujących larotrektynib zgłaszano występowanie zawrotów głowy i zmęczenia, głównie stopnia 1 i 2 w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia. To może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w tym okresie. Pacjentom należy doradzić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, dopóki nie będą oni całkiem pewni, że terapia produktem leczniczym VITRAKVI nie ma na nich niekorzystnego wpływu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo VITRAKVI oceniono u 125 pacjentów z nowotworami ze stwierdzoną fuzją TRK w jednym z trzech badań klinicznych: Badania 1, 2 ("NAVIGATE") i 3 ("SCOUT"). Mediana czasu leczenia dla całej populacji do oceny bezpieczeństwa wynosiła 7,4 miesiąca (zakres: 0,03 do 40,7). Populacja w badaniu bezpieczeństwa obejmowała pacjentów z medianą wieku 45 lat (zakres: 0,1, 80), przy czym 30% stanowili pacjenci pediatryczni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥20%) VITRAKVI wymienionymi w kolejności ze zmniejszającą się częstością występowania były zmęczenie (32%), zwiększenie aktywności AlAT (31%), zawroty głowy (30%), zwiększenie aktywności AspAT (29%), zaparcia (29%), nudności (26%), niedokrwistość (24%) i wymioty (20%).
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane
Większość działań niepożądanych była stopnia 1 lub 2 Stopień 4 był największym zgłaszanym stopniem dla takich działań niepożądanych jak zmniejszenie liczby neutrofilów (1,6%) i zwiększenie aktywności AlAT (<1%). Stopień 3 był największym zgłaszanym stopniem dla takich działań niepożądanych jak niedokrwistość, zwiększenie masy ciała, zmęczenie, zwiększenie aktywności AspAT, zawroty głowy, parestezje, nudności, bóle mięśniowe i zmniejszona liczba leukocytów. Wszystkie zgłaszane działania niepożądane stopnia 3 występowały u mniej niż 5% pacjentów, z wyjątkiem niedokrwistości (7%). Trwałe przerwanie stosowania produktu leczniczego VITRAKVI z powodu działań niepożądanych występujących w czasie leczenia, przypisywanych badanemu lekowi, miało miejsce u 3% pacjentów (zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, perforacja jelit, żółtaczka, niedrożność jelita cienkiego).
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane
Większość działań niepożądanych prowadzących do zmniejszenia dawki wystąpiła w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych produktem leczniczym VITRAKVI przedstawiono w tabeli 2 i tabeli 3. Działania niepożądane zostały pogrupowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Grupy częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z nowotworem ze stwierdzoną fuzją TRK leczonych VITRAKVI w zalecanej dawce (n = 125)

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów Częstość Wszystkie stopnie Stopień 3 i 4
Zaburzenia krwii układu chłonnego Bardzo często Anemia Zmniejszenie liczbyneutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)
Często Anemia Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia)a Zmniejszenie liczbyLeukocytów (leukopenia)
Zaburzenia układunerwowego Bardzo często Zawroty głowy Parestezje
Często Zaburzenia chodu Zawroty głowy Parestezje
Zaburzenia żołądka ijelit Bardzo często Nudności Zaparcia Wymioty
Często Zaburzenia smaku Nudności
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Ból mięśni Osłabienie mięśni
Często Ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zmęczenie
Często Zmęczenie
Badania diagnostyczne Bardzo często Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)
Często Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane
a odnotowano reakcję stopnia 4. Table 3: Działania niepożądane zgłaszane u dzieci z nowotworem ze stwierdzoną fuzją TRK leczonych VITRAKVI w zalecanej dawce (n = 37); wszystkie stopnie

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładówi narządów Częstość Niemowlęta i małe dzieci (n=14)a Dzieci(n=15)b Młodzież(n=8)c Pacjenci pediatryczni (n=37)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Anemia Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia) Anemia Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia) Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia) Anemia Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zawroty głowy Parestezje
Często Parestezje Zaburzenia chodu Zawroty głowy Parestezje Zaburzenia chodu
Zaburzeniażołądka i jelit Bardzo często Nudności Zaparcia Wymioty Nudności Zaparcia Wymioty Nudności Wymioty Nudności Zaparcia Wymioty
Często Zaburzenia smaku Zaburzenia smaku
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Ból mięśniOsłabienie mięśni
Często Ból mięśni Ból mięśni Osłabienie mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania Bardzo często Zmęczenie Zmęczenie Zmęczenie
Badania diagnostyczne Bardzo często Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała) Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Wzrost fosfatazy alkalicznej we krwi Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane
krwi krwi
Często Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane
a Niemowlęta / małe dzieci (od 28 dni do 23 miesięcy): odnotowano jedno zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) 4 stopnia. Reakcje stopnia 3 obejmowały dwa przypadki zmniejszenia liczby neutrofilów (neutropenia) i jeden przypadek niedokrwistości. b Dzieci (od 2 do 11 lat): nie zgłoszono reakcji stopnia 4. Zgłoszono 1 przypadek 3. stopnia, w którym zmniejszyła się liczba neutrofilów (neutropenia), parestezje, bóle mięśniowe, zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała). c Młodzież (od 12 do <18 lat): nie odnotowano reakcji stopnia 3 i 4. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia neurologiczne W całej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa (n=125) zaburzeniami neurologicznymi najwyższego stopnia były reakcje stopnia 3, obserwowane u trzech (2%) pacjentów i obejmujące zawroty głowy (jeden pacjent, <1%), parestezje (dwóch pacjentów, 1,6%). Łączna częstość występowania wynosiła 30% dla zawrotów głowy, 10% dla parestezji i 3% dla zaburzeń chodu.
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia neurologiczne prowadzące do modyfikacji dawki obejmowały zawroty głowy (2%). Żadne z tych działań niepożądanych nie prowadziło do przerwania leczenia. We wszystkich przypadkach pacjenci z udokumentowaną aktywnością przeciwnowotworową, którzy wymagali zmniejszenia dawki, mogli kontynuować dawkowanie przy mniejszej dawce i (lub) schemacie (patrz punkt 4.4). Zwiększenie aktywności aminotransferaz W całej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa (n=125) zwiększeniem aktywności aminotransferaz najwyższego stopnia było zwiększenie aktywności AlAT stopnia 4 u 1 pacjenta (<1%). Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 3 u odpowiednio dla obu parametrów 3 (2%) i 2 (2%) pacjentów. Większość przypadków zwiększenia stopnia 3 była przemijająca, występowała w pierwszym lub drugim miesiącu leczenia i ustępowała do stopnia 1 w miesiącach 3-4.
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 2 obserwowano odpowiednio dla obu parametrów u 9 pacjentów (7%) i 6 (5%), a zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 1 obserwowano odpowiednio u 26 (21%) i 28 (22%) pacjentów. Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT prowadzące do modyfikacji dawki występowały odpowiednio u 7 pacjentów (6%) i 6 pacjentów (5%) (patrz punkt 4.4). Żaden z pacjentów trwale nie przerwał leczenia z powodu zwiększenia AlAT i AspAT do stopnia 3-4. Dodatkowe informacje dotyczące specjalnych grup pacjentów Dzieci i młodzież Spośród 125 pacjentów leczonych produktem leczniczym VITRAKVI 37 (30%) pacjentów było w wieku od 28 dni do 18 lat. Spośród tych 37 pacjentów 38% było w wieku 28 dni do <2 lat (n=14), 41% było w wieku 2 lat do <12 lat (n=15), a 22% było w wieku 12 lat do <18 lat (n=8). Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży (<18 lat) był spójny w zakresie rodzajów zgłaszanych działań niepożądanych z profilem obserwowanym w populacji dorosłych.
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane
Większość działań niepożądanych była o nasileniu w stopniu 1 lub 2 (patrz tabela 3) i ustąpiła bez konieczności modyfikacji dawki lub przerwania stosowania produktu leczniczego VITRAKVI. Takie działania niepożądane jak wymioty (35% wobec 14% u dorosłych), zmniejszenie liczby leukocytów (22% wobec 9% u dorosłych), zmniejszenie liczby neutrofilów (30% wobec 7% u dorosłych), wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi (14% wobec 2% u dorosłych) i zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT 41% wobec 27% u dorosłych i AspAT 35% wobec 26% u dorosłych) występowały częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Osoby w podeszłym wieku Spośród 125 pacjentów w całej populacji do oceny bezpieczeństwa, którzy otrzymywali produkt leczniczy VITRAKVI, 28 pacjentów (22%) było w wieku 65 lat lub starszych, a 8 pacjentów (6%) było w wieku 75 lat lub starszych. Profil bezpieczeństwa u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) jest spójny z profilem obserwowanym u młodszych pacjentów (<65 lat).
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane
Takie działania niepożądane jak zaburzenia chodu (17% wobec 3% u pacjentów poniżej 65 lat) i wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi (4% wobec 2% u pacjentów poniżej 65 lat) występowały częściej u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie związane z przedawkowaniem VITRAKVI jest ograniczone. Objawy przedawkowania nie zostały ustalone. W przypadku przedawkowania lekarze powinni stosować ogólne środki wspomagające i leczyć objawowo.
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej Kod ATC: L01XE53 Mechanizm działania Larotrektynib jest kompetycyjnym dla adenozyno-trifosforanu (ATP) i selektywnym inhibitorem kinazy receptora tropomiozyny (TRK), opracowanym w sposób uniemożliwiający wiązanie się z niedocelową kinazą. Celem działania larotrektynibu jest rodzina białek TRK, łącznie z TRKA, TRKB i TRKC, które są kodowane odpowiednio przez geny NTRK1, NTRK2 i NTRK3. W szerokim panelu testów przy użyciu oczyszczonych enzymów larotrektynib hamował TRKA, TRKB i TRKC przy wartościach IC 50 w zakresie 5-11 nM. Jedyna inna aktywność kinazy wystąpiła przy 100-krotnie wyższych stężeniach. W modelach nowotworów in vitro i in vivo larotrektynib wykazywał aktywność przeciwnowotworową w komórkach z konstytutywną aktywacją białek TRK wynikającą z fuzji genów, delecji domeny regulującej białka lub w komórkach z nadekspresją białka TRK.
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zdarzenia fuzji genów bez przesunięcia ramki odczytu wynikające z przemian chromosomowych ludzkich genów NTRK1, NTRK2 i NTRK3 prowadzą do powstania onkogennych białek fuzyjnych TRK. Te powstałe nowe chimeryczne onkogenne białka podlegają odbiegającej od normy ekspresji, prowadząc do konstytutywnej aktywności kinazy, w rezultacie aktywując późniejsze szlaki sygnałowe komórek zaangażowane w proliferację i przeżycie komórek oraz prowadząc do powstania nowotworu z fuzją TRK. Zaobserwowano nabyte mutacje oporności po progresji po zastosowaniu inhibitorów TRK. Larotrektynib wykazywał minimalną aktywność w liniach komórkowych z mutacjami punktowymi w domenie kinazy TRKA, w tym klinicznie zidentyfikowaną nabytą mutacją opornościową G595R. Mutacje punktowe w domenie kinazy TRKC z klinicznie zidentyfikowaną nabytą opornością na larotrektynib obejmują G623R, G696A i F617L. Molekularne przyczyny pierwotnej oporności na larotrektynib nie są znane.
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie wiadomo zatem, czy obecność towarzyszącego czynnika onkogennego oprócz fuzji genu NTRK wpływa na skuteczność hamowania TRK. Zmierzony wpływ różnych jednoczesnych zmian genomicznych na skuteczność larotrektynibu przedstawiono poniżej (patrz skuteczność kliniczna). Działanie farmakodynamiczne Elektrofizjologia serca U 36 zdrowych dorosłych osób otrzymanie pojedynczych dawek produktu leczniczego VITRAKVI w zakresie od 100 mg do 900 mg nie wydłużało odstępu QT w jakimkolwiek klinicznie istotnym stopniu. Dawka 200 mg odpowiada szczytowej ekspozycji (C max ) podobnej do obserwowanej dla larotrektynibu w dawce 100 mg dwa razy na dobę (BID) w stanie stacjonarnym. W przypadku dawkowania VITRAKVI obserwowano skrócenie QTcF, z maksymalnym średnim efektem obserwowanym między 3 a 24 godziną po C max , ze zmniejszeniem średniej geometrycznej QTcF od wartości wyjściowej o -13,2 msec (zakres -10 do -15,6 msec). Znaczenie kliniczne tego znaleziska nie zostało ustalone.
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna Przegląd badań Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego VITRAKVI badano w trzech wieloośrodkowych, otwartych, jednoramiennych badaniach klinicznych u dorosłych i pediatrycznych pacjentów z nowotworem złośliwym (tabela 4). Badania były w toku w momencie uzyskania pozwolenia. W badaniu 1 i badaniu 3 („SCOUT”) mogli wziąć udział pacjenci z udokumentowaną fuzją genu NTRK lub bez niej. U pacjentów włączonych do badania 2 („NAVIGATE”) musiał występować nowotwór ze stwierdzoną fuzją TRK. Pierwotna, zbiorcza analiza skuteczności obejmowała 93 pacjentów z nowotworem z fuzją TRK, włączonych do tych trzech badań, u których występowała mierzalna choroba oceniana według kryteriów RECIST v1.1, pierwotny guz inny niż OUN oraz którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę larotrektynibu.
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wymagane było, aby pacjenci ci otrzymali uprzednio standardowe leczenie odpowiednie dla rodzaju ich nowotworu oraz stadium choroby lub w opinii badacza musieliby zostać poddani radykalnej operacji (takiej jak amputacja kończyny, resekcja twarzy lub zabieg powodujący porażenie) lub mało prawdopodobne było, że będą tolerować lub odniosą klinicznie znaczącą korzyść z dostępnych standardowych terapii w zaawansowanym stadium choroby. Głównymi parametrami skuteczności były całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR ) i czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR ) zgodnie z ustaleniem przez nieznającą przydziału do grup terapeutycznych niezależną komisję (ang. blinded independent review committee, BIRC ). Ponadto 9 pacjentów z pierwotnymi guzami OUN i mierzalną chorobą w punkcie początkowym leczono w badaniu 2 („NAVIGATE”) i badaniu 3 („SCOUT”).
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszyscy pacjenci z pierwotnymi guzami OUN otrzymywali uprzednie leczenie przeciwnowotworowe (operacja, radioterapia i (lub) uprzednie leczenie systemowe). Odpowiedź nowotworów na leczenie była oceniana przez badacza za pomocą kryteriów RANO lub RECIST v1.1. Identyfikacja fuzji genu NTRK polegała na molekularnych metodach testowych: sekwencjonowania nowej generacji (ang. next generation sequencing, NGS ) zastosowanej u 98 pacjentów, łańcuchowej reakcji polimerazy z odwrotną transkrypcją (ang. reverse transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR ) zastosowanej u 1 pacjenta oraz hybrydyzacji fluorescencyjnej in situ (ang. fluorescence in situ hybridization, FISH ) użytej u 6 pacjentów rutynowo przeprowadzane w certyfikowanych laboratoriach. Tabela 4: Badania kliniczne składające się na analizę skuteczności w nowotworach litych i pierwotnych guzach OUN

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Nazwa i metodyka badania i populacja pacjentów Dawka i postać Rodzaje guzów włączonych do analizy skuteczności n
Badanie 1NCT02122913z zaawansowanymi guzami litymi z fuzją genu NTRK Dawki do 200 mg raz lub dwa razy na dobę (kapsułki25 mg, 100 mg lub roztwór doustny 20 mg/ml) Gruczoł ślinowy (n=3) GIST (n=2)aNSCLC (n=1)cMięsak tkanek miękkich (n=1)Tarczyca (n=1) 8
Badanie 2 „NAVIGATE” NCT02576431„koszykową”≥12 lat z zaawansowanymi guzami litymiz fuzją genu NTRK 100 mg dwa razy na dobę (kapsułki25 mg, 100 mg lub roztwór doustny 20 mg/ml) Gruczoł ślinowy (n=14) Tarczyca (n=9)bMięsak tkanek miękkich(n=9)Jelito grube (n=6) Czerniak (n=6) NSCLC (n=5)b, cPierwotny OUN (n=4) GIST (n=2)aDrogi żółciowe (n=2) SCLC (n=1)b, dWyrostek robaczkowy (n=1)Gruczoł piersiowy (n=1) Mięsak kości (n=1) Trzustka (n=1) 62
Badanie 3 „SCOUT” NCT02637687od ≥1 miesiąca do 21 latz zaawansowanym nowotworem lubz pierwotnymi guzami OUN Dawki do 100 mg/m2 dwa razy na dobę (kapsułki 25 mg, 100 mg lub roztwór doustny 20 mg/ml) Włókniakomięsak typu niemowlęcego (n=13) Mięsak tkanek miękkich (n=11)Pierwotny OUN (n=5) Mięsak kości (n=1) Wrodzony nerczak mezoblastyczny (n=1) Czerniak (n=1) 32
Łączna liczba pacjentów (n)* 102

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
• Fazy I, otwarte badanie eskalacji dawki i rozszerzenia; faza rozszerzenia wymagała występowania guzów z fuzją genu NTRK • Dorośli pacjenci (≥18 lat) • Fazy II, międzynarodowe, otwarte badanie nowotworów metodą • Dorośli i pediatryczni pacjenci w wieku • Fazy I/II, międzynarodowe, otwarte badanie eskalacji dawki i rozszerzenia; kohorta rozszerzenia fazy II wymagała występowania zaawansowanych guzów litych z fuzją genu NTRK, w tym miejscowo zaawansowanego włókniakomięsaka typu niemowlęcego • Pacjenci pediatryczni w wieku * obejmuje 93 pacjentów z oceną odpowiedzi nowotworu na leczenie przez IRC i 9 pacjentów z pierwotnymi guzami OUN (w tym glejakiem, glejakiem wielopostaciowym i gwiaździakiem) z oceną odpowiedzi guza na leczenie przez badacza a GIST = nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego b przerzuty do mózgu obserwowane u jednego pacjenta z rakiem tarczycy, jednego z NSCLC i jednego z SCLC c NSCLC = niedrobnokomórkowy rak płuca d SCLC = drobnokomórkowy rak płuca Charakterystyka początkowa w analizie zbiorczej obejmującej 93 pacjentów z guzami litymi z fuzją genu NTRK była następująca: mediana wieku 41 lat (zakres 0,1-78 lat); 30% w wieku <18 lat i 70% w wieku ≥18 lat; 70% rasy białej i 53% mężczyzn oraz stan sprawności według ECOG PS 0-1 (89%) lub 2 (11%).
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dziewięćdziesiąt siedem procent pacjentów otrzymało uprzednio leczenie nowotworu, zdefiniowane jako operacja, radioterapia lub terapia systemowa. Spośród nich 77% otrzymało uprzednio leczenie systemowe, mediana uprzednich schematów terapii systemowej wynosiła 1. Dwadzieścia trzy procent wszystkich pacjentów nie otrzymało uprzednio leczenia systemowego. Najczęstszymi rodzajami nowotworów był mięsak tkanek miękkich (23%), rak gruczołów ślinowych (18%), włókniakomięsak typu niemowlęcego (14%), nowotwór tarczycy (11%), nowotwór płuca i czerniak (po 8%) i rak jelita grubego (6%). Charakterystyka początkowa 9 pacjentów z pierwotnymi guzami OUN z fuzją genu NTRK ocenionych przez badacza była następująca: mediana wieku 12 lat (zakres 2-79 lat); 6 pacjentów w wieku <18 lat i 3 pacjentów w wieku ≥18 lat, 8 pacjentów rasy białej i 5 mężczyzn oraz ECOG PS 0-1 (8 pacjentów) lub 2 (1 pacjent).
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszyscy pacjenci otrzymywali uprzednio leczenie nowotworu definiowane jako operacja, radioterapia lub leczenie systemowe. Mediana otrzymanych uprzednio schematów terapii systemowej wynosiła 1. Wyniki dotyczące skuteczności Zbiorcze wyniki dotyczące skuteczności w zakresie całkowitego odsetka odpowiedzi, czasu trwania odpowiedzi i czasu do pierwszej odpowiedzi, w pierwotnie badanej populacji (n = 93) oraz po dodaniu post-hoc pierwotnych guzów OUN (n = 9), w wyniku czego uzyskano populację zbiorczą (n = 102), zostały przedstawione w tabeli 5 i tabeli 6. Tabela 5: Zbiorcze wyniki dotyczące skuteczności dla guzów litych, włączając i wyłączając pierwotne nowotwory OUN

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności Analiza danych dla nowotworów litych z wyłączeniem pierwotnych nowotworów OUN (n=93)a Analiza danych dla nowotworów litych uwzględniająca pierwotne nowotwory OUN (n=102)a, b
Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) % (n) [95% CI] 72% (67)[62, 81] 67% (68)[57, 76]
Odpowiedź całkowita (CR) 16% (15) 15% (15)
Chirurgiczna odpowiedź całkowitac 1% (1) 1% (1)
Odpowiedź częściowa (PR) 55% (51) 51% (52)
Czas do pierwszej odpowiedzi (mediana, miesiące) [zakres] 1,81[0,95, 14,55] 1.81[0,95, 14,55]
Czas trwania odpowiedzi (mediana, miesiące) [zakres]% z czasem trwania ≥6 miesięcy% z czasem trwania ≥12 miesięcy NR[1,6+, 38,7+]88%75% NR[1,6+, 38,7+]88%75%

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
NR: not reached = nieosiągnięte; a Niezależna analiza komisji wg. RECIST v1.1 dla guzów litych z wyjątkiem pierwotnych guzów OUN (93 pacjentów). b Ocena badacza według kryteriów RANO lub RECIST v1.1 dla pierwotnych guzów OUN (9 pacjentów). c Pacjent pediatryczny (w wieku 6 miesięcy w momencie włączenia do badania) z miejscowo zaawansowanym, nieresekcyjnym włókniakomięsakiem typu niemowlęcego z całkowitą remisją chirurgiczną. Tabela 6: Całkowity odsetek odpowiedzi i czas trwania odpowiedzi według rodzaju guza

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Rodzaj guza Pacjenci(n=102) ORR DOR
% 95% CI ≥12 miesięcy Zakres(miesiące)
Mięsak tkanek miękkicha 21 81% 58%, 95% 78% 1,9+, 38,7+
Gruczoł ślinowya 17 88% 64%, 99% 91% 3,7+, 33,7+
Włókniakomięsak typu niemowlęcegoa 13 92% 64%, 100% 60% 1,6+, 17,3+
Tarczycaa 10 70% 35%, 93% 86% 3,7, 29,8+
Pierwotny OUNb 9 11% 0%, 48% NR 2.0+
Płucoa 7 71% 29%, 96% 75% 7,4+, 25,8+
Czerniaka 7 43% 10%, 82% 50% 1,9+, 23,2+
Jelito grubea 6 33% 4%, 78% NR 5,6, 9,2+
Nowotwór zrębu przewodupokarmowegoa 4 100% 40%, 100% 67% 7,4+, 20,0+
Mięsak kościa 2 50% 1%, 99% 0% 9,5
Rak dróg żółciowycha 2 SD, NE NA NA NA
Wrodzony nerczak mezoblastycznya 1 100% 3%; 100% NR 9,8+
Wyrostekrobaczkowya 1 SD NA NA NA
Gruczoł piersiowya, c 1 PD NA NA NA
Trzustkaa 1 SD NA NA NA

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
DOR = czas trwania odpowiedzi NA = nie dotyczy z powodu małej liczby lub braku odpowiedzi NE = nieoznaczalne NR = nie osiągnięto PD = choroba postępująca SD = stabilizacja choroby + oznacza trwającą odpowiedź a niezależna analiza komisji wg. RECIST v1.1 b pacjentów z pierwotnym nowotworem OUN oceniano na podstawie oceny badacza za pomocą kryteriów RANO lub RECIST v1.1 c nie sekrecyjne Ze względu na rzadkie występowanie nowotworu z fuzją TRK, pacjenci byli badani w wielu typach nowotworów z ograniczoną liczbą pacjentów w niektórych typach nowotworów, powodując niepewność oszacowania ORR na typ nowotworu. ORR w całej populacji może nie odzwierciedlać oczekiwanej odpowiedzi w konkretnym typie nowotworu. W podgrupie dorosłych (n = 65) ORR wynosiła 68%. W podgrupie pediatrycznej (n=28) ORR wynosił 82%.
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U 85 pacjentów z szeroką charakterystyką molekularną przed leczeniem larotrektynibem, ORR u 48 pacjentów, u których oprócz fuzji genu NTRK występowały inne zmiany genomiczne, wynosił 58%, a u 37 pacjentów bez innych zmian genomicznych ORR - 84%. Zestaw zbiorczych danych do analizy pierwotnej Zestaw zbiorczych danych do analizy pierwotnej składał się z 93 pacjentów i nie obejmował pierwotnych nowotworów OUN. Średni czas trwania leczenia wynosił 12,1 miesiąca (zakres: 0,66 do 40,7 miesiąca) w oparciu o odcięcie w lipcu 2018 roku. Pięćdziesiąt dwa procent pacjentów otrzymywało produkt leczniczy VITRAKVI przez 12 miesięcy lub dłużej, a 30% otrzymywało produkt leczniczy VITRAKVI przez 18 miesięcy lub dłużej. Obserwacja trwała w momencie analizy. W momencie analizy mediana czasu trwania odpowiedzi nie została osiągnięta, u 75% pacjentów występowała trwająca odpowiedź z szacowanymi 88% odpowiedzi trwającymi 6 miesięcy lub dłużej oraz 75% odpowiedzi trwającymi 12 miesięcy lub dłużej.
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rok po rozpoczęciu leczenia osiemdziesiąt osiem procent (88%) [95% CI: 81,95] leczonych pacjentów żyło. Mediana przeżycia wolnego od progresji choroby nie została osiągnięta w momencie analizy. Mediana zmiany wielkości guza w zbiorczej analizie pierwotnej zmniejszyła się o 66%. Pacjenci z pierwotnymi guzami OUN W momencie odcięcia danych 8 z 9 włączonych do badania pacjentów z pierwotnymi guzami OUN mogło podlegać ocenie odpowiedzi przez badacza. Odpowiedź częściową zaobserwowano u 1 pacjenta.W momencie odcięcia danych czas leczenia trwał od 2,8 do 9,2 miesięcy u 6 z 9 pacjentów. Zatwierdzenie warunkowe Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne U pacjentów z nowotworem, którym podawano produkt leczniczy VITRAKVI w postaci kapsułek, maksymalne stężenie larotrektynibu w osoczu (C max ) osiągano po około 1 godzinie po podaniu dawki. Okres półtrwania (t ½ ) wynosi około 3 godzin, a stan stacjonarny uzyskuje się w ciągu 8 dni z 1,6-krotną akumulacją ogólnoustrojową. Po zalecanej dawce 100 mg, przyjmowanej dwa razy na dobę, średnia arytmetyczna C max w stanie stacjonarnym (± odchylenie standardowe) i dobowe AUC u dorosłych wynosiły odpowiednio 914 ± 445 ng/ml i 5410 ± 3813 ng*h/ml. Badania in vitro wskazują, że larotrektynib nie jest substratem ani OATP1B1 ani OATP1B3. Badania in vitro wskazują, że larotrektynib nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 w istotnych klinicznie stężeniach i jest mało prawdopodobne, że wpływa na klirens substratów tych CYP.
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vitro wskazują, że larotrektynib nie hamuje transporterów BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 i MATE2-K w istotnych klinicznie stężeniach i jest mało prawdopodobne, że wpływa na klirens substratów tych transporterów. Wchłanianie Produkt leczniczy VITRAKVI jest dostępny w postaci kapsułki i roztworu doustnego. Średnia bezwzględna biodostępność larotrektynibu wynosiła 34% (zakres: 32% do 37%) po podaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg. U zdrowych dorosłych osób AUC larotrektynibu w postaci roztworu doustnego była podobna do kapsułki, przy C max wyższym o 36% w przypadku roztworu doustnego. C max larotrektynibu było mniejsze o około 35% i nie obserwowano wpływu na AUC u zdrowych osób, którym podano produkt leczniczy VITRAKVI po wysokokalorycznym posiłku o dużej zawartości tłuszczów w porównaniu do C max i AUC po nocnym poszczeniu.
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Oddziaływanie leków zwiększających pH w żołądku na larotrektynib Larotrektynib charakteryzuje się rozpuszczalnością zależną od pH. Badania in vitro wykazują, że w objętościach płynu typowych dla układu pokarmowego larotrektynib jest całkowicie rozpuszczalny w całym zakresie pH układu pokarmowego. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby leki modyfikujące pH miały wpływ na larotrektynib. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji larotrektynibu u zdrowych dorosłych osób wynosiła 48 l po podaniu dożylnym mikroznacznika iv. w połączeniu z dawką doustną 100 mg, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję do tkanek z osocza. Wiązanie larotrektynibu z białkami osocza ludzkiego in vitro wynosiło około 70% i było niezależne od stężenia leku. Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosił około 0,9. Metabolizm W warunkach in vitro larotrektynib był metabolizowany głównie przez CYP3A4/5.
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 100 mg znakowanego radioizotopem larotrektynibu zdrowym dorosłym osobom głównymi krążącymi radioaktywnymi komponentami leku był larotrektynib w postaci niezmienionej (19%) i O-glukuronid powstały po utracie cząsteczki hydroksypirolidyno-mocznika (26%). Eliminacja Okres półtrwania larotrektynibu w osoczu pacjentów z nowotworem, podawanego w dawce 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI dwa razy na dobę, wynosił około 3 godzin. Średni klirens (CL) larotrektynibu wynosił około 34 l/h po podaniu dożylnym mikroznacznika iv. w połączeniu z dawką doustną 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI. Wydalanie Po podaniu doustnym 100 mg znakowanego radioizotopem larotrektynibu zdrowym dorosłym osobom 58% podanej radioaktywności odzyskano w kale, a 39% odzyskano w moczu. W przypadku podania dawki mikroznacznika iv. w połączeniu z dawką doustną 100 mg larotrektynibu 35% podanej radioaktywności odzyskano w kale, a 53% odzyskano w moczu.
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dawki mikroznacznika iv. część wydalona w moczu jako lek w niezmienionej postaci wynosiła 29%, co wskazuje na bezpośrednie wydalanie nerkowe, odpowiadające za 29% klirensu całkowitego. Liniowość lub nieliniowość Pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) larotrektynibu po jednej dawce u zdrowych dorosłych osób były proporcjonalne do dawki do 400 mg i nieznacznie większe niż proporcjonalne w przypadku dawek 600 do 900 mg. Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej ekspozycja (C max i AUC) u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 miesiąca do <3 miesięcy) przy zalecanej dawce 100 mg/m 2 z dawką maksymalną wynoszącą 100 mg dwa razy na dobę była 3-krotnie wyższa niż u dorosłych (≥18 lat), którym podawano dawkę 100 mg dwa razy na dobę. W zalecanej dawce C max u dzieci (≥3 miesiące do <12 lat) był wyższy niż u dorosłych, ale AUC była podobna do AUC u dorosłych.
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku dzieci w wieku powyżej 12 lat zalecana dawka może dawać podobne wartości C max i AUC jak u dorosłych. Dane określające narażenie u małych dzieci (od 1 miesiąca do <6 lat) w zalecanej dawce są ograniczone (n=33). Osoby w podeszłym wieku Istnieją ograniczone dane dotyczące osób w podeszłym wieku. Dane farmakokinetyczne są dostępne tylko dla 2 pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u osób z łagodnymi (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh), umiarkowanymi (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) i ciężkimi (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby oraz u zdrowych dorosłych osób z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby, dopasowanych pod względem wieku, wskaźnika masy ciała i płci. Wszystkie osoby otrzymały pojedynczą dawkę 100 mg larotrektynibu.
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zwiększenie AUC 0-inf larotrektynibu obserwowano u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wynoszące odpowiednio 1,3-, 2- i 3,2-krotność wartości obserwowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby. Obserwowano nieznaczny wzrost C max wynoszący odpowiednio 1,1-, 1,1- i 1,5-krotność. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Badanie farmakokinetyki przeprowadzono u osób ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializy oraz u zdrowych dorosłych osób z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością nerek, dopasowanych pod względem wieku, wskaźnika masy ciała i płci. Wszystkie osoby otrzymały pojedynczą dawkę 100 mg larotrektynibu. U osób z zaburzeniami czynności nerek zaobserwowano zwiększenie C max i AUC 0-inf larotrektynibu wynoszące odpowiednio 1,25-krotność i 1,46-krotność w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Inne specjalne populacje Nie wydaje się, aby płeć miała wpływ na farmakokinetykę larotrektynibu w klinicznie istotnym stopniu.
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie było wystarczająco dużo danych do zbadania potencjalnego wpływu rasy na ekspozycję ogólnoustrojową na larotrektynib. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ogólnoustrojowa Toksyczność ogólnoustrojową oceniano w badaniach z dobowym podawaniem doustnym szczurom i małpom przez okres do 3 miesięcy. Zmiany skórne wymagające zmniejszenia dawki były obserwowane tylko u szczurów i były głównie odpowiedzialne za śmiertelność i chorobowość. Zmian skórnych nie obserwowano u małp. Objawy kliniczne toksyczności żołądkowo-jelitowej wymagały zmniejszenia dawki u małp. U szczurów ostrą toksyczność (STD10) obserwowano w przypadku dawek odpowiadających od 1- do 2-krotności AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. U małp nie obserwowano istotnej toksyczności ogólnoustrojowej w przypadku dawek odpowiadających do >10-krotności AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Działanie embriotoksyczne / działanie teratogenne Larotrektynib nie wykazywał działania teratogennego ani embriotoksycznego w przypadku codziennego podawania w okresie organogenezy ciężarnym szczurom i królikom przy dawkach toksycznych dla matki, tzn. odpowiadających 32-krotności (szczury) i 16-krotności (króliki) AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Larotrektynib przenika przez łożysko u obu gatunków. Toksyczny wpływ na reprodukcję Nie przeprowadzono badań wpływu larotrektynibu na płodność. W 3-miesięcznych badaniach toksyczności larotrektynib nie miał wpływu na obraz histologiczny męskich narządów rozrodczych u szczurów i małp po najwyższych badanych dawkach odpowiadających około 7-krotności (samce szczurów) i 10-krotności (samce małp) AUC u ludzi po zalecanej dawce klinicznej. Ponadto larotrektynib nie miał wpływu na spermatogenezę u szczurów.
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W 1-miesięcznym badaniu dawki wielokrotnej u szczurów obserwowano mniejszą liczbę ciałek żółtych, większą częstość występowania okresu bezrujowego i mniejszą masę macicy z atrofią macicy. Efekty te były odwracalne. W 3-miesięcznych badaniach toksyczności u szczurów i małp nie zaobserwowano wpływu na żeńskie narządy rozrodcze po dawkach odpowiadających około 3-krotności (samice szczurów) i 17-krotności (samice małp) AUC u ludzi po zalecanej dawce klinicznej. Larotrektynib podawano młodocianym szczurom od 7 do 70 dnia po porodzie (PND). Śmiertelność przed odstawieniem od piersi (przed PND 21) obserwowano na wysokim poziomie dawki odpowiadającym 2,5-4-krotności AUC w zalecanej dawce. Wpływ na proces wzrostu i działania ze strony układu nerwowego obserwowano po dawce 0,5-4 razy większej niż AUC po zalecanej dawce.
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Przyrost masy ciała zmniejszył się u młodych samców i samic w okresie karmienia piersią, z obserwowanym u samic wzrostem pod koniec ekspozycji i w okresie po zakończeniu karmienia, podczas gdy u samców obserwowano zmniejszony przyrost masy ciała także po zakończeniu karmienia piersią bez poprawy. Opóźniony wzrost u samców był związany z opóźnionym dojrzewaniem. Działanie ze strony układu nerwowego (tj. zmieniona funkcjonalność kończyn tylnych i prawdopodobnie wzrost zamknięcia powieki) wykazały częściową poprawę. Po dużej dawce odnotowano również spadek częstości występowania ciąży pomimo prawidłowego krycia. Genotoksyczność i rakotwórczość Nie przeprowadzano badań rakotwórczości larotrektynibu. Larotrektynib nie był mutagenny w testach rewersji mutacji na bakteriach (Ames’a) i w testach in vitro mutagenezy u ssaków. Larotrektynib uzyskał negatywny wynik w teście mikrojądrowym in vivo na myszach po maksymalnej tolerowanej dawce 500 mg/kg.
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakologia bezpieczeństwa Farmakologia bezpieczeństwa larotrektynibu była oceniana w kilku badaniach in vitro i in vivo , oceniających wpływ na układ krążenia, OUN, układ oddechowy i pokarmowy u różnych gatunków. Larotrektynib nie wykazywał niepożądanego wpływu na parametry hemodynamiczne i odstępy w EKG u ocenianych telemetrycznie małp przy ekspozycji (C max ) odpowiadającej około 6-krotności ekspozycji terapeutycznej u ludzi. Larotrektynib nie powodował zmian neurobehawioralnych u dorosłych zwierząt (szczurów, myszy, małp cynomolgus) przy ekspozycjach (C max ) wynoszących co najmniej 7-krotność ekspozycji u ludzi. Larotrektynib nie miał wpływu na czynność oddechową u szczurów przy ekspozycji (C max ) wynoszącej co najmniej 8-krotność ekspozycji terapeutycznej u ludzi. U szczurów larotrektynib przyspieszał pasaż jelitowy i zwiększał wydzielanie żołądkowe i kwaśność.
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ogólnoustrojowa Toksyczność ogólnoustrojową oceniano w badaniach z dobowym podawaniem doustnym szczurom i małpom przez okres do 3 miesięcy. Zmiany skórne wymagające zmniejszenia dawki były obserwowane tylko u szczurów i były głównie odpowiedzialne za śmiertelność i chorobowość. Zmian skórnych nie obserwowano u małp. Objawy kliniczne toksyczności żołądkowo-jelitowej wymagały zmniejszenia dawki u małp. U szczurów ostrą toksyczność (STD10) obserwowano w przypadku dawek odpowiadających od 1- do 2-krotności AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. U małp nie obserwowano istotnej toksyczności ogólnoustrojowej w przypadku dawek odpowiadających do >10-krotności AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Działanie embriotoksyczne / działanie teratogenne Larotrektynib nie wykazywał działania teratogennego ani embriotoksycznego w przypadku codziennego podawania w okresie organogenezy ciężarnym szczurom i królikom przy dawkach toksycznych dla matki, tzn.
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
odpowiadających 32-krotności (szczury) i 16-krotności (króliki) AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Larotrektynib przenika przez łożysko u obu gatunków. Toksyczny wpływ na reprodukcję Nie przeprowadzono badań wpływu larotrektynibu na płodność. W 3-miesięcznych badaniach toksyczności larotrektynib nie miał wpływu na obraz histologiczny męskich narządów rozrodczych u szczurów i małp po najwyższych badanych dawkach odpowiadających około 7-krotności (samce szczurów) i 10-krotności (samce małp) AUC u ludzi po zalecanej dawce klinicznej. Ponadto larotrektynib nie miał wpływu na spermatogenezę u szczurów. W 1-miesięcznym badaniu dawki wielokrotnej u szczurów obserwowano mniejszą liczbę ciałek żółtych, większą częstość występowania okresu bezrujowego i mniejszą masę macicy z atrofią macicy. Efekty te były odwracalne.
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W 3-miesięcznych badaniach toksyczności u szczurów i małp nie zaobserwowano wpływu na żeńskie narządy rozrodcze po dawkach odpowiadających około 3-krotności (samice szczurów) i 17-krotności (samice małp) AUC u ludzi po zalecanej dawce klinicznej. Larotrektynib podawano młodocianym szczurom od 7 do 70 dnia po porodzie (PND). Śmiertelność przed odstawieniem od piersi (przed PND 21) obserwowano na wysokim poziomie dawki odpowiadającym 2,5-4-krotności AUC w zalecanej dawce. Wpływ na proces wzrostu i działania ze strony układu nerwowego obserwowano po dawce 0,5-4 razy większej niż AUC po zalecanej dawce. Przyrost masy ciała zmniejszył się u młodych samców i samic w okresie karmienia piersią, z obserwowanym u samic wzrostem pod koniec ekspozycji i w okresie po zakończeniu karmienia, podczas gdy u samców obserwowano zmniejszony przyrost masy ciała także po zakończeniu karmienia piersią bez poprawy. Opóźniony wzrost u samców był związany z opóźnionym dojrzewaniem.
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie ze strony układu nerwowego (tj. zmieniona funkcjonalność kończyn tylnych i prawdopodobnie wzrost zamknięcia powieki) wykazały częściową poprawę. Po dużej dawce odnotowano również spadek częstości występowania ciąży pomimo prawidłowego krycia. Genotoksyczność i rakotwórczość Nie przeprowadzano badań rakotwórczości larotrektynibu. Larotrektynib nie był mutagenny w testach rewersji mutacji na bakteriach (Ames’a) i w testach in vitro mutagenezy u ssaków. Larotrektynib uzyskał negatywny wynik w teście mikrojądrowym in vivo na myszach po maksymalnej tolerowanej dawce 500 mg/kg. Farmakologia bezpieczeństwa Farmakologia bezpieczeństwa larotrektynibu była oceniana w kilku badaniach in vitro i in vivo , oceniających wpływ na układ krążenia, OUN, układ oddechowy i pokarmowy u różnych gatunków.
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Larotrektynib nie wykazywał niepożądanego wpływu na parametry hemodynamiczne i odstępy w EKG u ocenianych telemetrycznie małp przy ekspozycji (C max ) odpowiadającej około 6-krotności ekspozycji terapeutycznej u ludzi. Larotrektynib nie powodował zmian neurobehawioralnych u dorosłych zwierząt (szczurów, myszy, małp cynomolgus) przy ekspozycjach (C max ) wynoszących co najmniej 7-krotność ekspozycji u ludzi. Larotrektynib nie miał wpływu na czynność oddechową u szczurów przy ekspozycji (C max ) wynoszącej co najmniej 8-krotność ekspozycji terapeutycznej u ludzi. U szczurów larotrektynib przyspieszał pasaż jelitowy i zwiększał wydzielanie żołądkowe i kwaśność.
CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kapsułka Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Tusz drukarski Szelak Lak aluminiowy indygokarminy (E 132) Tytanu dwutlenek (E 171) Glikol propylenowy (E 1520) Dimetikon 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z wieczkiem zabezpieczającym przed dostępem dzieci wykonanym z polipropylenu (PP) z polietylenową (PE) warstwą uszczelnianą na gorąco. Każde opakowanie zawiera butelkę z 56 kapsułkami twardymi. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VITRAKVI 20 mg/ml roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu doustnego zawiera siarczan larotrektynibu odpowiadający 20 mg larotrektynibu Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy ml roztworu doustnego zawiera 295 mg sacharozy, 22 mg sorbitolu, 1,6 mg glikolu propylenowego i 0,2 mg metylu parahydroksybenzoesanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny. Przejrzysty roztwór o zabarwieniu żółtym do pomarańczowego.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy VITRAKVI w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z guzami litymi, które wykazują - fuzję genu receptorowej kinazy tyrozynowej dla neurotrofin (ang. Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase, NTRK ) - są miejscowo zaawansowane, przerzutowe lub w przypadku których resekcja chirurgiczna prawdopodobnie doprowadzi do poważnej choroby oraz - nie mają zadowalających opcji leczenia (patrz punkt 4.4 i 5.1).
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym VITRAKVI powinno być rozpoczynane przez lekarzy z doświadczeniem w podawaniu terapii przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym VITRAKVI należy potwierdzić obecność fuzji genu NTRK w próbce guza zwalidowanym testem. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka larotrektynibu u dorosłych to 100 mg dwa razy na dobę, do progresji choroby lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Dzieci i młodzież Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest oparte na powierzchni ciała (pc.). Zalecana dawka u dzieci i młodzieży to 100 mg/m 2 larotrektynibu dwa razy na dobę, maksymalnie 100 mg na dawkę, do progresji choroby lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pominięta dawka W przypadku pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek o tej samej porze w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Pacjenci powinni przyjąć następną dawkę o następnej zaplanowanej porze.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Dawkowanie
Jeśli pacjent zwymiotuje po przyjęciu dawki, nie powinien przyjmować dodatkowej dawki w celu uzupełnienia zwymiotowanej dawki. Modyfikacja dawki W przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia 2 kontynuowanie dawkowania może być właściwe, ale zalecane jest ścisłe monitorowanie, aby nie doszło do pogorszenia toksyczności. U pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT stopnia 2 należy wykonywać seryjnie badania laboratoryjne co 1-2 tygodnie po zaobserwowaniu toksyczności stopnia 2 do czasu jej ustąpienia w celu ustalenia, czy wymagane jest przerwanie podawania lub zmniejszenie dawki. W przypadku działań niepożądanych stopnia 3 lub 4: - Wstrzymać podawanie produktu leczniczego VITRAKVI do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub poprawy do wartości początkowej lub stopnia 1. Jeśli działanie niepożądane ustąpi w ciągu 4 tygodni, wznowić podawanie produktu leczniczego z jednoczesną modyfikacją dawki.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Dawkowanie
- Przerwać na stałe podawanie produktu leczniczego VITRAKVI, jeśli działanie niepożądane nie ustąpi w ciągu 4 tygodni. Tabela 1 zawiera zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego VITRAKVI w przypadku działań niepożądanych. Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego VITRAKVI w przypadku działań niepożądanych

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Dawkowanie

Modyfikacja dawki Dorośli oraz dzieci i młodzieżo powierzchni ciała wynoszącej co najmniej 1,0 m2 Dzieci i młodzież o powierzchniciała mniejszej niż 1,0 m2
Pierwsza 75 mg dwa razy na dobę 75 mg/m2 dwa razy na dobę
Druga 50 mg dwa razy na dobę 50 mg/m2 dwa razy na dobę
Trzecia 100 mg raz na dobę 25 mg/m2 dwa razy na dobę

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Dawkowanie
Podawanie produktu leczniczego VITRAKVI należy przerwać na stałe u pacjentów, którzy nie tolerują produktu leczniczego VITRAKVI po trzech modyfikacjach dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Dostosowanie dawki nie jest zalecane u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Zmniejszyć dawkę początkową produktu leczniczego VITRAKVI o 50% u pacjentów z umiarkowanymi (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) i ciężkimi (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh) dostosowanie dawki nie jest zalecane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Dawkowanie
Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego VITRAKVI o 50%. Po upływie 3 do 5 okresów półtrwania od przerwania stosowania inhibitora należy ponownie rozpocząć stosowanie produktu leczniczego VITRAKVI w dawce przyjmowanej przed rozpoczęciem stosowania inhibitora CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Sposób podawania Produkt leczniczy VITRAKVI jest przeznaczony do podawania doustnego. Produkt leczniczy VITRAKVI jest dostępny w postaci kapsułki lub roztworu doustnego z równoważną dostępnością biologiczną po podaniu doustnym i można je stosować zamiennie. Roztwór doustny należy podawać doustnie przy użyciu 1 ml lub 5 ml strzykawki doustnej lub dojelitowo przez sondę nosowo-żołądkową. - W przypadku dawek poniżej 1 ml należy stosować strzykawkę doustną o pojemności 1 ml. Obliczoną objętość dawki należy zaokrąglić do najbliższego 0,1 ml.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Dawkowanie
- W przypadku dawek 1 ml i większych należy stosować strzykawkę doustną o pojemności 5 ml. Objętość dawki należy obliczyć z dokładnością do 0,2 ml. - Jeśli produkt leczniczy VITRAKVI jest podawany przez sondę nosowo-żołądkową, nie mieszać produktu leczniczego VITRAKVI z preparatami do żywienia. Zmieszanie mogłoby spowodować zablokowanie sondy. - Instrukcja stosowania strzykawek doustnych i probówek do karmienia znajdują się w sekcji 6.6. Roztwór doustny można podawać z posiłkiem lub bez posiłku, ale nie należy przyjmować go z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Skuteczność w różnych typach nowotworów Korzyści ze stosowania VITRAKVI ustalono w badaniach z pojedynczym ramieniem obejmujących małą próbę pacjentów, u których guzy wykazują fuzje genu NTRK. Korzystny wpływ VITRAKVI wykazano na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi w ograniczonej liczbie typów nowotworów. Efekt może być ilościowo różny w zależności od rodzaju guza, jak również towarzyszących zmian genetycznych (patrz punkt 5.1). Dlatego VITRAKVI należy stosować, tylko jeśli nie ma zadowalających opcji leczenia, dla których ustalono korzyści kliniczne lub gdy takie możliwości leczenia zostały wyczerpane (tj. brak zadowalających możliwości leczenia). Zaburzenia neurologiczne U pacjentów otrzymujących larotrektynib zgłaszano występowanie zaburzeń neurologicznych, w tym zawrotów głowy, zaburzeń chodu i parestezji (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W większości przypadków zaburzenia neurologiczne wystąpiły w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. Należy rozważyć wstrzymanie, zmniejszenie lub przerwanie podawania dawki produktu leczniczego VITRAKVI, w zależności od nasilenia i utrzymywania się tych objawów (patrz punkt 4.2). Zwiększenie aktywności aminotransferaz U pacjentów otrzymujących larotrektynib zgłaszano zwiększenie aktywności AlAT i AspAT (patrz punkt 4.8). Większość przypadków zwiększenia aktywności AlAT i AspAT występowała w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia. Przed pierwszą dawką i co miesiąc przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie okresowo podczas leczenia, należy monitorować czynność wątroby, łącznie z badaniami aktywności AlAT i AspAT. Badania powinny być wykonywane częściej u pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz. Wstrzymać lub na stałe przerwać stosowanie produktu leczniczego VITRAKVI w zależności od nasilenia.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wstrzymania, dawka produktu leczniczego VITRAKVI powinna być zmodyfikowana po ponownym rozpoczęciu jego stosowania (patrz punkt 4.2). Stosowanie z induktorami CYP3A4 / P-gp Należy unikać jednoczesnego podawania silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4 / P-gp z produktem VITRAKVI ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji (patrz punkt 4.5). Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję, w trakcie przyjmowania VITRAKVI i co najmniej przez jeden miesiąc po zaprzestaniu leczenia (patrz punkty 4.5 i 4.6). Mężczyznom w wieku rozrodczym, będącym w związku z partnerką w wieku rozrodczym nie będącą w ciąży, należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji, w trakcie przyjmowania VITRAKVI i przez co najmniej jeden miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Ważne informacje o niektórych składnikach Sacharoza : pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować produktu leczniczego. Sorbitol: pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Sód: produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 5 ml, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Glikol propylenowy : jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takimi jak etanol, może powodować ciężkie działania niepożądane u noworodków. Parahydroksybenzoesan : może powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego).
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Oddziaływanie innych leków na larotrektynib Oddziaływanie inhibitorów CYP3A, P-gp i BCRP na larotrektynib Larotrektynib jest substratem cytochromu P450 (CYP) 3A, P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP). Jednoczesne podawanie produktu leczniczego VITRAKVI z silnymi inhibitorami CYP3A, inhibitorami P-gp i BCRP (np. atazanawirem, klarytromycyną, indynawirem, itrakonazolem, ketokonazolem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną, troleandomycyną, worykonazolem lub grejpfrutem) może zwiększać stężenie larotrektynibu w osoczu (patrz punkt 4.2). Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI z itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A i inhibitorem P-gp i BCRP) 200 mg raz na dobę przez 7 dni zwiększało C max i AUC larotrektynibu odpowiednio 2,8-krotnie i 4,3-krotnie .
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Interakcje
Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI z pojedynczą dawką 600 mg ryfampicyny (P-gp i inhibitorem BCRP) zwiększało C max i AUC larotrektynibu odpowiednio 1,8-krotnie i 1,7-krotnie. Oddziaływanie induktorów CYP3A i P-gp na larotrektynib Jednoczesne podawanie produktu leczniczego VITRAKVI z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A i P-gp (np. karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, ryfabutyną, ryfampicyną lub zielem dziurawca zwyczajnego) może zmniejszać stężenie larotrektynibu w osoczu i należy tego unikać (patrz punkt 4.4). Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI z ryfampicyną (silnym induktorem CYP3A i P-gp) 600 mg dwa razy na dobę przez 11 dni zmniejszało C max i AUC larotrektynibu odpowiednio o 71% i 81%.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Interakcje
Brak danych klinicznych dotyczących wpływu umiarkowanego induktora, ale spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji na larotrektynib. Oddziaływanie larotrektynibu na inne leki Oddziaływanie larotrektynibu na substraty CYP3A Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podawanie produktu leczniczego VITRAKVI (100 mg dwa razy na dobę przez 10 dni) zwiększało C max i AUC podawanego doustnie midazolamu 1,7-krotnie w porównaniu z midazolamem podawanym w monoterapii, co wskazuje, że larotrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania substratów CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym (np. alfentanylu, cyklosporyny, dihydroergotaminy, ergotaminy, fentanylu, pimozydu, chinidyny, syrolimusu lub takrolimusu) u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy VITRAKVI.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Interakcje
Jeśli jednoczesne stosowanie tych substratów CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym jest wymagane u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy VITRAKVI, może być konieczne zmniejszenie dawki substratów CYP3A ze względu na działania niepożądane. Oddziaływanie larotrektynibu na substraty CYP2B6 Badania in vitro wskazują, że larotrektynib indukuje CYP2B6. Jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami CYP2B6 (np. bupropionem, efawirenzem) może zmniejszać ich ekspozycję. Wpływ larotrektynibu na inne substraty transportowe Badania in vitro wskazują, że larotrektynib jest inhibitorem OATP1B1. Nie przeprowadzono badań klinicznych w celu zbadania interakcji z substratami OATP1B1. Dlatego nie można wykluczyć, że jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami OATP1B1 (np. walsartanem, statynami) może zwiększyć ich ekspozycję. Wpływ larotrektynibu na substraty enzymów regulowanych PXR Badania in vitro wskazują, że larotrektynib może indukować enzymy regulowane PXR (np.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Interakcje
rodzina CYP2C i UGT). Jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami CYP2C8, CYP2C9 lub CYP2C19 (np. repaglinid, warfaryna, tolbutamid lub omeprazol) może zmniejszyć ekspozycję na te leki. Hormonalne środki antykoncepcyjne Obecnie nie wiadomo, czy larotrektynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających układowo. Dlatego kobietom stosującym układowo działające hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić dodanie metody barierowej.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Na podstawie mechanizmu działania nie można wykluczyć uszkodzenia płodu w przypadku podawania larotrektynibu kobiecie w okresie ciąży . Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym VITRAKVI kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test ciążowy. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym VITRAKVI i przez co najmniej miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Ponieważ obecnie nie wiadomo, czy larotrektynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających ogólnoustrojowo, kobietom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne o działaniu ogólnoustrojowym należy zalecić dodanie metody barierowej.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W przypadku mężczyzn w wieku rozrodczym z niebędącymi w ciąży partnerkami w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym VITRAKVI i przez co najmniej miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania larotrektynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu VITRAKVI w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy larotrektynib / metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków / niemowląt. Podczas leczenia produktem VITRAKVI i przez 3 dni po przyjęciu ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu larotrektynibu na płodność.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym nie zaobserwowano istotnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn VITRAKVI ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów otrzymujących larotrektynib zgłaszano występowanie zawrotów głowy i zmęczenia, głównie stopnia 1 i 2 w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia. To może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w tym okresie. Pacjentom należy doradzić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, dopóki nie będą oni całkiem pewni, że terapia produktem leczniczym VITRAKVI nie ma na nich niekorzystnego wpływu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo VITRAKVI oceniono u 125 pacjentów z nowotworami ze stwierdzoną fuzją TRK w jednym z trzech badań klinicznych: Badania 1, 2 ("NAVIGATE") i 3 ("SCOUT"). Mediana czasu leczenia dla całej populacji do oceny bezpieczeństwa wynosiła 7,4 miesiąca (zakres: 0,03 do 40,7). Populacja w badaniu bezpieczeństwa obejmowała pacjentów z medianą wieku 45 lat (zakres: 0,1, 80), przy czym 30% stanowili pacjenci pediatryczni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥20%) VITRAKVI wymienionymi w kolejności ze zmniejszającą się częstością występowania były zmęczenie (32%), zwiększenie aktywności AlAT (31%), zawroty głowy (30%), zwiększenie aktywności AspAT (29%), zaparcia (29%), nudności (26%), niedokrwistość (24%), i wymioty (20%). Większość działań niepożądanych była stopnia 1 lub 2.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Stopień 4 był największym zgłaszanym stopniem dla takich działań niepożądanych jak zmniejszenie liczby neutrofilów (1,6%) i zwiększenie aktywności AlAT (<1%). Stopień 3 był największym zgłaszanym stopniem dla takich działań niepożądanych jak niedokrwistość, zwiększenie masy ciała, zmęczenie, zwiększenie aktywności AspAT, zawroty głowy, parestezje, nudności, bóle mięśniowe i zmniejszona liczba leukocytów. Wszystkie zgłaszane działania niepożądane stopnia 3 występowały u mniej niż 5% pacjentów, z wyjątkiem niedokrwistości (7%). Trwałe przerwanie stosowania produktu leczniczego VITRAKVI z powodu działań niepożądanych występujących w czasie leczenia, przypisywanych badanemu lekowi, miało miejsce u 3% pacjentów (zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, perforacja jelit, żółtaczka, niedrożność jelita cienkiego). Większość działań niepożądanych prowadzących do zmniejszenia dawki wystąpiła w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych produktem leczniczym VITRAKVI przedstawiono w tabeli 2 i tabeli 3. Działania niepożądane zostały pogrupowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Grupy częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z nowotworem ze stwierdzoną fuzją TRK leczonych VITRAKVI w zalecanej dawce (n = 125)

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów Częstość Wszystkie stopnie Stopień 3 i 4
Zaburzenia krwii układu chłonnego Bardzo często Anemia Zmniejszenie liczbyneutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)
Często Anemia Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia)a Zmniejszenie liczbyLeukocytów (leukopenia)
Zaburzenia układunerwowego Bardzo często Zawroty głowy Parestezje
Często Zaburzenia chodu Zawroty głowy Parestezje
Zaburzenia żołądka ijelit Bardzo często Nudności Zaparcia Wymioty
Często Zaburzenia smaku Nudności
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Ból mięśni Osłabienie mięśni
Często Ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zmęczenie
Często Zmęczenie
Badania diagnostyczne Bardzo często Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)
Często Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Działania niepożądane
a odnotowano reakcję stopnia 4. Table 3: Działania niepożądane zgłaszane u dzieci z nowotworem ze stwierdzoną fuzją TRK leczonych VITRAKVI w zalecanej dawce (n = 37); wszystkie stopnie

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładówi narządów Częstość Niemowlęta i małe dzieci (n=14)a Dzieci(n=15)b Młodzież(n=8)c Pacjenci pediatryczni (n=37)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Anemia Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia) Anemia Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia) Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia) Anemia Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zawroty głowy Parestezje
Często Parestezje Zaburzenia chodu Zawroty głowy Parestezje Zaburzenia chodu
Zaburzeniażołądka i jelit Bardzo często Nudności Zaparcia Wymioty Nudności Zaparcia Wymioty Nudności Wymioty Nudności Zaparcia Wymioty
Często Zaburzenia smaku Zaburzenia smaku
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Ból mięśniOsłabienie mięśni
Często Ból mięśni Ból mięśni Osłabienie mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania Bardzo często Zmęczenie Zmęczenie Zmęczenie
Badania diagnostyczne Bardzo często Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała) Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Wzrost fosfatazy alkalicznej we krwi Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Często Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Działania niepożądane
a Niemowlęta / małe dzieci (od 28 dni do 23 miesięcy): odnotowano jedno zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) 4 stopnia. Reakcje stopnia 3 obejmowały dwa przypadki zmniejszenia liczby neutrofilów (neutropenia) i jeden przypadek niedokrwistości. b Dzieci (od 2 do 11 lat): nie zgłoszono reakcji stopnia 4. Zgłoszono 1 przypadek 3. stopnia, w którym zmniejszyła się liczba neutrofili (neutropenia), parestezje, bóle mięśniowe, zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała). c Młodzież (od 12 do <18 lat): nie odnotowano reakcji stopnia 3 i 4. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia neurologiczne W całej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa (n=125) zaburzeniami neurologicznymi najwyższego stopnia były reakcje stopnia 3, obserwowane u trzech (2%) pacjentów i obejmujące zawroty głowy (jeden pacjent, <1%), parestezje (dwóch pacjentów, 1,6%). Łączna częstość występowania wynosiła 30% dla zawrotów głowy, 10% dla parestezji i 3% dla zaburzeń chodu.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia neurologiczne prowadzące do modyfikacji dawki obejmowały zawroty głowy (2%). Żadne z tych działań niepożądanych nie prowadziło do przerwania leczenia. We wszystkich przypadkach pacjenci z udokumentowaną aktywnością przeciwnowotworową, którzy wymagali zmniejszenia dawki, mogli kontynuować dawkowanie przy mniejszej dawce i (lub) schemacie (patrz punkt 4.4). Zwiększenie aktywności aminotransferaz W całej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa (n=125) zwiększeniem aktywności aminotransferaz najwyższego stopnia było zwiększenie aktywności AlAT stopnia 4 u 1 pacjenta (<1%). Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 3 u odpowiednio dla obu parametrów 3 (2%) i 2 (2%) pacjentów. Większość przypadków zwiększenia stopnia 3 była przemijająca, występowała w pierwszym lub drugim miesiącu leczenia i ustępowała do stopnia 1 w miesiącach 3-4.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 2 obserwowano odpowiednio dla obu parametrów u 9 pacjentów (7%) i 6 (5%), a zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 1 obserwowano odpowiednio u 26 (21%) i 28 (22%) pacjentów. Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT prowadzące do modyfikacji dawki występowały odpowiednio u 7 pacjentów (6%) i 6 pacjentów (5%) (patrz punkt 4.4). Żaden z pacjentów trwale nie przerwał leczenia z powodu zwiększenia AlAT i AspAT stopnia 3-4. Dodatkowe informacje dotyczące specjalnych grup pacjentów Dzieci i młodzież Spośród 125 pacjentów leczonych produktem leczniczym VITRAKVI 37 (30%) pacjentów było w wieku od 28 dni do 18 lat. Spośród tych 37 pacjentów 38% było w wieku 28 dni do <2 lat (n=14), 41% było w wieku 2 lat do <12 lat (n=15), a 22% było w wieku 12 lat do <18 lat (n=8). Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży (<18 lat) był spójny w zakresie rodzajów zgłaszanych działań niepożądanych z profilem obserwowanym w populacji dorosłych.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Większość działań niepożądanych była o nasileniu w stopniu 1 lub 2 (patrz tabela 3) i ustąpiła bez konieczności modyfikacji dawki lub przerwania stosowania produktu leczniczego VITRAKVI. Takie działania niepożądane jak wymioty (35% wobec 14% u dorosłych), zmniejszenie liczby leukocytów (22% wobec 9% u dorosłych), zmniejszenie liczby neutrofilów (30% wobec 7% u dorosłych) ), wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi (14% wobec 2% u dorosłych) i zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT 41% wobec 27% u dorosłych i AspAT 35% wobec 26% u dorosłych) występowały częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Osoby w podeszłym wieku Spośród 125 pacjentów w całej populacji do oceny bezpieczeństwa, którzy otrzymywali produkt leczniczy VITRAKVI, 28 pacjentów (22%) było w wieku 65 lat lub starszych, a 8 pacjentów (6%) było w wieku 75 lat lub starszych. Profil bezpieczeństwa u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) jest spójny z profilem obserwowanym u młodszych pacjentów (<65 lat).
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Takie działania niepożądane jak zaburzenia chodu (17% wobec 3% u pacjentów poniżej 65 lat) i wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi (4% wobec 2% u pacjentów poniżej 65 lat) występowały częściej u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie związane z przedawkowaniem VITRAKVI jest ograniczone. Objawy przedawkowania nie zostały ustalone. W przypadku przedawkowania lekarze powinni stosować ogólne środki wspomagające i leczyć objawowo.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej Kod ATC: L01XE53 Mechanizm działania Larotrektynib jest kompetycyjnym dla adenozyno-trifosforanu (ATP) i selektywnym inhibitorem kinazy receptora tropomiozyny (TRK), opracowanym w sposób uniemożliwiający wiązanie się z niedocelową kinazą. Celem działania larotrektynibu jest rodzina białek TRK, łącznie z TRKA, TRKB i TRKC, które są kodowane odpowiednio przez geny NTRK1, NTRK2 i NTRK3. W szerokim panelu testów przy użyciu oczyszczonych enzymów larotrektynib hamował TRKA, TRKB i TRKC przy wartościach IC 50 w zakresie 5-11 nM. Jedyna inna aktywność kinazy wystąpiła przy 100-krotnie wyższych stężeniach. W modelach nowotworów in vitro i in vivo larotrektynib wykazywał aktywność przeciwnowotworową w komórkach z konstytutywną aktywacją białek TRK wynikającą z fuzji genów, delecji domeny regulującej białka lub w komórkach z nadekspresją białka TRK.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Zdarzenia fuzji genów bez przesunięcia ramki odczytu wynikające z przemian chromosomowych ludzkich genów NTRK1, NTRK2 i NTRK3 prowadzą do powstania onkogennych białek fuzyjnych TRK. Te powstałe nowe chimeryczne onkogenne białka podlegają odbiegającej od normy ekspresji, prowadząc do konstytutywnej aktywności kinazy, w rezultacie aktywując późniejsze szlaki sygnałowe komórek zaangażowane w proliferację i przeżycie komórek oraz prowadząc do powstania nowotworu z fuzją TRK. Zaobserwowano nabyte mutacje oporności po progresji po zastosowaniu inhibitorów TRK. Larotrektynib wykazywał minimalną aktywność w liniach komórkowych z mutacjami punktowymi w domenie kinazy TRKA, w tym klinicznie zidentyfikowaną nabytą mutacją opornościową G595R. Mutacje punktowe w domenie kinazy TRKC z klinicznie zidentyfikowaną nabytą opornością na larotrektynib obejmują G623R, G696A i F617L. Molekularne przyczyny pierwotnej oporności na larotrektynib nie są znane.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Nie wiadomo zatem, czy obecność towarzyszącego czynnika onkogennego oprócz fuzji genu NTRK wpływa na skuteczność hamowania TRK. Zmierzony wpływ różnych jednoczesnych zmian genomicznych na skuteczność larotrektynibu przedstawiono poniżej (patrz skuteczność kliniczna). Działanie farmakodynamiczne Elektrofizjologia serca U 36 zdrowych dorosłych osób otrzymanie pojedynczych dawek produktu leczniczego VITRAKVI w zakresie od 100 mg do 900 mg nie wydłużało odstępu QT w jakimkolwiek klinicznie istotnym stopniu. Dawka 200 mg odpowiada szczytowej ekspozycji (C max ) podobnej do obserwowanej dla larotrektynibu w dawce 100 mg dwa razy na dobę (BID) w stanie stacjonarnym. W przypadku dawkowania VITRAKVI obserwowano skrócenie QTcF, z maksymalnym średnim efektem obserwowanym między 3 a 24 godziną po C max , ze zmniejszeniem średniej geometrycznej QTcF od wartości wyjściowej o -13,2 msec (zakres -10 do -15,6 msec). Znaczenie kliniczne tego znaleziska nie zostało ustalone.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna Przegląd badań Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego VITRAKVI badano w trzech wieloośrodkowych, otwartych, jednoramiennych badaniach klinicznych u dorosłych i pediatrycznych pacjentów z nowotworem złośliwym (tabela 4). Badania były w toku w momencie uzyskania pozwolenia. W badaniu 1 i badaniu 3 („SCOUT”) mogli wziąć udział pacjenci z udokumentowaną fuzją genu NTRK lub bez niej. U pacjentów włączonych do badania 2 („NAVIGATE”) musiał występować nowotwór ze stwierdzoną fuzją TRK. Pierwotna, zbiorcza analiza skuteczności obejmowała 93 pacjentów z nowotworem z fuzją TRK, włączonych do tych trzech badań, u których występowała mierzalna choroba oceniana według kryteriów RECIST v1.1, pierwotny guz inny niż OUN oraz którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę larotrektynibu.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wymagane było, aby pacjenci ci otrzymali uprzednio standardowe leczenie odpowiednie dla rodzaju ich nowotworu oraz stadium choroby lub w opinii badacza musieliby zostać poddani radykalnej operacji (takiej jak amputacja kończyny, resekcja twarzy lub zabieg powodujący porażenie) lub mało prawdopodobne było, że będą tolerować lub odniosą klinicznie znaczącą korzyść z dostępnych standardowych terapii w zaawansowanym stadium choroby. Głównymi parametrami skuteczności były całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR ) i czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR ) zgodnie z ustaleniem przez nieznającą przydziału do grup terapeutycznych niezależną komisję (ang . blinded independent review committee, BIRC ). Ponadto 9 pacjentów z pierwotnymi guzami OUN i mierzalną chorobą w punkcie początkowym leczono w badaniu 2 („NAVIGATE”) i badaniu 3 („SCOUT”).
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wszyscy pacjenci z pierwotnymi guzami OUN otrzymywali uprzednie leczenie przeciwnowotworowe (operacja, radioterapia i (lub) uprzednie leczenie systemowe). Odpowiedź nowotworów na leczenie była oceniana przez badacza za pomocą kryteriów RANO lub RECIST v1.1. Identyfikacja fuzji genu NTRK polegała na molekularnych metodach testowych sekwencjonowania nowej generacji (ang. next generation sequencing, NGS ) zastosowanej u 98 pacjentów, łańcuchowej reakcji polimerazy z odwrotną transkrypcją (ang. reverse transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR ) zastosowanej u 1 pacjenta oraz hybrydyzacji fluorescencyjnej in situ (ang. fluorescence in situ hybridization, FI S H ) użytej u 6 pacjentów, rutynowo przeprowadzane w certyfikowanych laboratoriach. Tabela 4: Badania kliniczne składające się na analizę skuteczności w nowotworach litych i pierwotnych guzach OUN

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Nazwa i metodyka badania i populacja pacjentów Dawka i postać Rodzaje guzów włączonych do analizy skuteczności n
Badanie 1NCT02122913z zaawansowanymi guzami litymi z fuzją genu NTRK Dawki do 200 mg raz lub dwa razy na dobę (kapsułki25 mg, 100 mg lub roztwór doustny 20 mg/ml) Gruczoł ślinowy (n=3) GIST (n=2)aNSCLC (n=1)cMięsak tkanek miękkich (n=1) Tarczyca (n=1) 8
Badanie 2 „NAVIGATE” NCT02576431„koszykową”≥12 lat z zaawansowanymi guzami litymiz fuzją genu NTRK 100 mg dwa razy na dobę (kapsułki25 mg, 100 mg lub roztwór doustny 20 mg/ml) Gruczoł ślinowy (n=14) Tarczyca (n=9)bMięsak tkanek miękkich (n=9) Jelito grube (n=6)Czerniak (n=6) NSCLC (n=5)b, cPierwotny OUN (n=4) GIST (n=2)aDrogi żółciowe (n=2) SCLC (n=1)b, dWyrostek robaczkowy (n=1) Gruczoł piersiowy (n=1) Mięsak kości (n=1) Trzustka (n=1) 62
Badanie 3 „SCOUT” NCT02637687od ≥1 miesiąca do 21 latz zaawansowanym nowotworem lub z pierwotnymi guzami OUN Dawki do 100 mg/m2 dwa razy na dobę (kapsułki 25 mg, 100 mg lub roztwór doustny 20 mg/ml) Włókniakomięsak typu niemowlęcego (n=13)Mięsak tkanek miękkich (n=11) Pierwotny OUN (n=5)Mięsak kości (n=1) Wrodzony nerczak mezoblastyczny (n=1) Czerniak (n=1) 32
Łączna liczba pacjentów (n)* 102

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
• Fazy I, otwarte badanie eskalacji dawki i rozszerzenia; faza rozszerzenia wymagała występowania guzów z fuzją genu NTRK • Dorośli pacjenci (≥18 lat) • Fazy II, międzynarodowe, otwarte badanie nowotworów metodą • Dorośli i pediatryczni pacjenci w wieku • Fazy I/II, międzynarodowe, otwarte badanie eskalacji dawki i rozszerzenia; kohorta rozszerzenia fazy II wymagała występowania zaawansowanych guzów litych z fuzją genu NTRK, w tym miejscowo zaawansowanego włókniakomięsaka typu niemowlęcego • Pacjenci pediatryczni w wieku * obejmuje 93 pacjentów z oceną odpowiedzi nowotworu na leczenie przez IRC i 9 pacjentów z pierwotnymi guzami OUN (w tym glejakiem, glejakiem wielopostaciowym i gwiaździakiem) z oceną odpowiedzi guza na leczenie przez badacza a GIST = nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego b przerzuty do mózgu obserwowane u jednego pacjenta z rakiem tarczycy, jednego z NSCLC i jednego z SCLC c NSCLC = niedrobnokomórkowy rak płuca d SCLC = drobnokomórkowy rak płuca Charakterystyka początkowa w analizie zbiorczej obejmującej 93 pacjentów z guzami litymi z fuzją genu NTRK była następująca: mediana wieku 41 lat (zakres 0,1-78 lat); 30% w wieku <18 lat i 70% w wieku ≥18 lat; 70% rasy białej i 53% mężczyzn oraz stan sprawności według ECOG PS 0-1 (89%) lub 2 (11%).
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dziewięćdziesiąt siedem procent pacjentów otrzymało uprzednio leczenie nowotworu, zdefiniowane jako operacja, radioterapia lub terapia systemowa. Spośród nich 77% otrzymało uprzednio leczenie systemowe, mediana uprzednich schematów terapii systemowej wynosiła 1. Dwadzieścia trzy procent wszystkich pacjentów nie otrzymało uprzednio leczenia systemowego. Najczęstszymi rodzajami nowotworów był mięsak tkanek miękkich (23%), rak gruczołów ślinowych (18%), włókniakomięsak typu niemowlęcego (14%), nowotwór tarczycy (11%), nowotwór płuca i czerniak (po 8%) i rak jelita grubego (6%). Charakterystyka początkowa 9 pacjentów z pierwotnymi guzami OUN z fuzją genu NTRK ocenionych przez badacza była następująca: mediana wieku 12 lat (zakres 2-79 lat); 6 pacjentów w wieku <18 lat i 3 pacjentów w wieku ≥18 lat, 8 pacjentów rasy białej i 5 mężczyzn oraz ECOG PS 0-1 (8 pacjentów) lub 2 (1 pacjent).
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wszyscy pacjenci otrzymywali uprzednio leczenie nowotworu definiowane jako operacja, radioterapia lub leczenie systemowe. Mediana otrzymanych uprzednio schematów terapii systemowej wynosiła 1. Wyniki dotyczące skuteczności Zbiorcze wyniki dotyczące skuteczności w zakresie całkowitego odsetka odpowiedzi, czasu trwania odpowiedzi i czasu do pierwszej odpowiedzi, w pierwotnie badanej populacji (n = 93) oraz po dodaniu post-hoc pierwotnych guzów OUN (n = 9), w wyniku czego uzyskano populację zbiorczą (n = 102), zostały przedstawione w tabeli 5 i tabeli 6. Tabela 5: Zbiorcze wyniki dotyczące skuteczności dla guzów litych, włączając i wyłączając pierwotne nowotwory OUN

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności Analiza danych dla nowotworów litych z wyłączeniem pierwotnych nowotworów OUN (n=93)a Analiza danych dla nowotworów litych uwzględniająca pierwotne nowotwory OUN (n=102)a, b
Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR)a % (n) [95% CI] 72% (67)[62, 81] 67% (68)[57, 76]
Odpowiedź całkowita (CR) 16% (15) 15% (15)
Chirurgiczna odpowiedź całkowitac 1% (1) 1% (1)
Odpowiedź częściowa (PR) 55% (51) 51% (52)
Czas do pierwszej odpowiedzi (mediana, miesiące) [zakres] 1,81[0,95, 14,55] 1.81[0.95, 14.55]
Czas trwania odpowiedzi (mediana, miesiące) [zakres]% z czasem trwania ≥6 miesięcy% z czasem trwania ≥12 miesięcy NR[1,6+, 38,7+]88%75% NR[1.6+, 38.7+]88%75%

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
NR: not reached = nieosiągnięte; a Niezależna analiza komisji wg. RECIST v1.1 dla guzów litych z wyjątkiem pierwotnych guzów OUN (93 pacjentów b Ocena badacza według kryteriów RANO lub RECIST v1.1 dla pierwotnych guzów OUN (9 pacjentów c Pacjent pediatryczny (w wieku 6 miesięcy w momencie włączenia do badania) z miejscowo zaawansowanym, nieresekcyjnym włókniakomięsakiem typu niemowlęcego z całkowitą remisją chirurgiczną. Tabela 6: Całkowity odsetek odpowiedzi i czas trwania odpowiedzi według rodzaju guza

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Rodzaj guza Pacjenci(n=102) ORR DOR
% 95% CI ≥12 miesięcy Zakres(miesiące)
Mięsak tkanek miękkicha 21 81% 56%, 95% 78% 1,9+, 38,7+
Gruczoł ślinowya 17 88% 64%, 99% 91% 3,7+, 33,7+
Włókniakomięsak typu niemowlęcegoa 13 92% 64%, 100% 60% 1,6+, 17,3+
Tarczycaa 10 70% 35%, 93% 86% 3,7, 29,8+
Pierwotny OUNb 9 11% 0%, 48% NR 2.0+
Płucoa 7 71% 29%, 96% 75% 7,4+, 25,8+
Czerniaka 7 43% 10%, 82% 50% 1,9+, 23,2+
Jelito grubea 6 33% 4%, 78% NR 5,6, 9,2+
Nowotwór zrębu przewodupokarmowegoa 4 100% 40%, 100% 67% 7,4+, 20,0+
Mięsak kościa 2 50% 1%, 99% 0% 9,5
Rak dróg żółciowycha 2 SD, NE NA NA NA
Wrodzony nerczak mezoblastycznya 1 100% 3%; 100% NR 9,8+
Wyrostekrobaczkowya 1 SD NA NA NA
Gruczoł piersiowya, c 1 PD NA NA NA
Trzustkaa 1 SD NA NA NA

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
DOR = czas trwania odpowiedzi NA = nie dotyczy z powodu małej liczby lub braku odpowiedzi NE = nieoznaczalne NR = nie osiągnięto PD = choroba postępująca SD = stabilizacja choroby + oznacza trwającą odpowiedź a niezależna analiza komisji wg. RECIST v1.1 b pacjentów z pierwotnym nowotworem OUN oceniano na podstawie oceny badacza za pomocą kryteriów RANO lub RECIST v1.1 c nie sekrecyjne Ze względu na rzadkie występowanie nowotworu z fuzją TRK, pacjenci byli badani w wielu typach nowotworów z ograniczoną liczbą pacjentów w niektórych typach nowotworów, powodując niepewność oszacowania ORR na typ nowotworu. ORR w całej populacji może nie odzwierciedlać oczekiwanej odpowiedzi w konkretnym typie nowotworu. W podgrupie dorosłych (n = 65) ORR wynosiła 68%. W podgrupie pediatrycznej (n=28) ORR wynosił 82%.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U 85 pacjentów z szeroką charakterystyką molekularną przed leczeniem larotrektynibem, ORR u 48 pacjentów, u których oprócz fuzji genu NTRK występowały inne zmiany genomiczne, wynosił 58%, a u 37 pacjentów bez innych zmian genomicznych ORR - 84%. Zestaw zbiorczych danych do analizy pierwotnej Zestaw zbiorczych danych do analizy pierwotnej składał się z 93 pacjentów i nie obejmował pierwotnych nowotworów OUN. Średni czas trwania leczenia wynosił 12,1 miesiąca (zakres: 0,66 do 40,7 miesiąca) w oparciu o odcięcie w lipcu 2018 roku. Pięćdziesiąt dwa procent pacjentów otrzymywało produkt leczniczy VITRAKVI przez 12 miesięcy lub dłużej, a 30% otrzymywało produkt leczniczy VITRAKVI przez 18 miesięcy lub dłużej. Obserwacja trwała w momencie analizy. W momencie analizy mediana czasu trwania odpowiedzi nie została osiągnięta, u 75% pacjentów występowała trwająca odpowiedź z szacowanymi 88% odpowiedzi trwającymi 6 miesięcy lub dłużej oraz 75% odpowiedzi trwającymi 12 miesięcy lub dłużej.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Rok po rozpoczęciu leczenia osiemdziesiąt osiem procent (88%) [95% CI: 81,95] leczonych pacjentów żyło. Mediana przeżycia wolnego od progresji choroby nie została osiągnięta w momencie analizy. Mediana zmiany wielkości guza w zbiorczej analizie pierwotnej zmniejszyła się o 66%. Pacjenci z pierwotnymi guzami OUN W momencie odcięcia danych 8 z 9 włączonych do badania pacjentów z pierwotnymi guzami OUN mogło podlegać ocenie odpowiedzi przez badacza. Odpowiedź częściową zaobserwowano u 1 pacjenta. W momencie odcięcia danych czas leczenia trwał od 2,8 do 9,2 miesięcy u 6 z 9 pacjentów. Zatwierdzenie warunkowe Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne U pacjentów z nowotworem, którym podawano produkt leczniczy VITRAKVI w postaci kapsułek, maksymalne stężenie larotrektynibu w osoczu (C max ) osiągano po około 1 godzinie po podaniu dawki. Okres półtrwania (t ½ ) wynosi około 3 godzin, a stan stacjonarny uzyskuje się w ciągu 8 dni z 1,6-krotną akumulacją ogólnoustrojową. Po zalecanej dawce 100 mg, przyjmowanej dwa razy na dobę, średnia arytmetyczna C max w stanie stacjonarnym (± odchylenie standardowe) i dobowe AUC u dorosłych wynosiły odpowiednio 914 ± 445 ng/ml i 5410 ± 3813 ng*h/ml. Badania in vitro wskazują, że larotrektynib nie jest substratem ani OATP1B1 ani OATP1B3. Badania in vitro wskazują, że larotrektynib nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 w istotnych klinicznie stężeniach i jest mało prawdopodobne, że wpływa na klirens substratów tych CYP.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vitro wskazują, że larotrektynib nie hamuje transporterów BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 i MATE2-K w istotnych klinicznie stężeniach i jest mało prawdopodobne, że wpływa na klirens substratów tych transporterów. Wchłanianie Produkt leczniczy VITRAKVI jest dostępny w postaci kapsułki i roztworu doustnego. Średnia bezwzględna biodostępność larotrektynibu wynosiła 34% (zakres: 32% do 37%) po podaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg. U zdrowych dorosłych osób AUC larotrektynibu w postaci roztworu doustnego była podobna do kapsułki, przy C max wyższym o 36% w przypadku roztworu doustnego. C max larotrektynibu było mniejsze o około 35% i nie obserwowano wpływu na AUC u zdrowych osób, którym podano produkt leczniczy VITRAKVI po wysokokalorycznym posiłku o dużej zawartości tłuszczów w porównaniu do C max i AUC po nocnym poszczeniu.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Oddziaływanie leków zwiększających pH w żołądku na larotrektynib Larotrektynib charakteryzuje się rozpuszczalnością zależną od pH. Badania in vitro wykazują, że w objętościach płynu typowych dla układu pokarmowego larotrektynib jest całkowicie rozpuszczalny w całym zakresie pH układu pokarmowego. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby leki modyfikujące pH miały wpływ na larotrektynib. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji larotrektynibu u zdrowych dorosłych osób wynosiła 48 l po podaniu dożylnym mikroznacznika i.v. w połączeniu z dawką doustną 100 mg, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję do tkanek z osocza. Wiązanie larotrektynibu z białkami osocza ludzkiego in vitro wynosiło około 70% i było niezależne od stężenia leku. Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosił około 0,9. Metabolizm W warunkach in vitro larotrektynib był metabolizowany głównie przez CYP3A4/5.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 100 mg znakowanego radioizotopem larotrektynibu zdrowym dorosłym osobom głównymi krążącymi radioaktywnymi komponentami leku był larotrektynib w postaci niezmienionej (19%) i O-glukuronid powstały po utracie cząsteczki hydroksypirolidyno-mocznika (26%). Eliminacja Okres półtrwania larotrektynibu w osoczu pacjentów z nowotworem, podawanego w dawce 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI dwa razy na dobę, wynosił około 3 godzin. Średni klirens (CL) larotrektynibu wynosił około 34 l/h po podaniu dożylnym mikroznacznika iv. w połączeniu z dawką doustną 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI. Wydalanie Po podaniu doustnym 100 mg znakowanego radioizotopem larotrektynibu zdrowym dorosłym osobom 58% podanej radioaktywności odzyskano w kale, a 39% odzyskano w moczu. W przypadku podania dawki mikroznacznika iv. w połączeniu z dawką doustną 100 mg larotrektynibu 35% podanej radioaktywności odzyskano w kale, a 53% odzyskano w moczu.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dawki mikroznacznika iv. część wydalona w moczu jako lek w niezmienionej postaci wynosiła 29%, co wskazuje na bezpośrednie wydalanie nerkowe, odpowiadające za 29% klirensu całkowitego. Liniowość lub nieliniowość Pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) larotrektynibu po jednej dawce u zdrowych dorosłych osób były proporcjonalne do dawki do 400 mg i nieznacznie większe niż proporcjonalne w przypadku dawek 600 do 900 mg. Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej ekspozycja (C max i AUC) u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 miesiąca do <3 miesięcy) przy zalecanej dawce 100 mg/m 2 z dawką maksymalną wynoszącą 100 mg dwa razy na dobę była 3-krotnie wyższa niż u dorosłych (≥18 lat), którym podawano dawkę 100 mg dwa razy na dobę. W zalecanej dawce C max u dzieci (≥3 miesiące do <12 lat) był wyższy niż u dorosłych, ale AUC była podobna do AUC u dorosłych.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku dzieci w wieku powyżej 12 lat zalecana dawka może dawać podobne wartości C max i AUC jak u dorosłych. Dane określające narażenie u małych dzieci (od 1 miesiąca do <6 lat) w zalecanej dawce są ograniczone (n=33). Osoby w podeszłym wieku Istnieją ograniczone dane dotyczące osób w podeszłym wieku. Dane farmakokinetyczne są dostępne tylko dla 2 pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u osób z łagodnymi (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh), umiarkowanymi (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) i ciężkimi (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby oraz u zdrowych dorosłych osób z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby, dopasowanych pod względem wieku, wskaźnika masy ciała i płci. Wszystkie osoby otrzymały pojedynczą dawkę 100 mg larotrektynibu.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Zwiększenie AUC 0-inf larotrektynibu obserwowano u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wynoszące odpowiednio 1,3-, 2- i 3,2-krotność wartości obserwowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby. Obserwowano nieznaczny wzrost C max wynoszący odpowiednio 1,1-, 1,1- i 1,5-krotność. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Badanie farmakokinetyki przeprowadzono u osób ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializy oraz u zdrowych dorosłych osób z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością nerek, dopasowanych pod względem wieku, wskaźnika masy ciała i płci. Wszystkie osoby otrzymały pojedynczą dawkę 100 mg larotrektynibu. U osób z zaburzeniami czynności nerek zaobserwowano zwiększenie C max i AUC 0-inf larotrektynibu wynoszące odpowiednio 1,25-krotność i 1,46-krotność w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Inne specjalne populacje Nie wydaje się, aby płeć miała wpływ na farmakokinetykę larotrektynibu w klinicznie istotnym stopniu.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Nie było wystarczająco dużo danych do zbadania potencjalnego wpływu rasy na ekspozycję ogólnoustrojową na larotrektynib. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ogólnoustrojowa Toksyczność ogólnoustrojową oceniano w badaniach z dobowym podawaniem doustnym szczurom i małpom przez okres do 3 miesięcy. Zmiany skórne wymagające zmniejszenia dawki były obserwowane tylko u szczurów i były głównie odpowiedzialne za śmiertelność i chorobowość. Zmian skórnych nie obserwowano u małp. Objawy kliniczne toksyczności żołądkowo-jelitowej wymagały zmniejszenia dawki u małp. U szczurów ostrą toksyczność (STD10) obserwowano w przypadku dawek odpowiadających od 1- do 2-krotności AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. U małp nie obserwowano istotnej toksyczności ogólnoustrojowej w przypadku dawek odpowiadających do >10-krotności AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Działanie embriotoksyczne / działanie teratogenne Larotrektynib nie wykazywał działania teratogennego ani embriotoksycznego w przypadku codziennego podawania w okresie organogenezy ciężarnym szczurom i królikom przy dawkach toksycznych dla matki, tzn. odpowiadających 32-krotności (szczury) i 16-krotności (króliki) AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Larotrektynib przenika przez łożysko u obu gatunków. Toksyczny wpływ na reprodukcję Nie przeprowadzono badań wpływu larotrektynibu na płodność. W 3-miesięcznych badaniach toksyczności larotrektynib nie miał wpływu na obraz histologiczny męskich narządów rozrodczych u szczurów i małp po najwyższych badanych dawkach odpowiadających około 7-krotności (samce szczurów) i 10-krotności (samce małp) AUC u ludzi po zalecanej dawce klinicznej. Ponadto larotrektynib nie miał wpływu na spermatogenezę u szczurów.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
W 1-miesięcznym badaniu dawki wielokrotnej u szczurów obserwowano mniejszą liczbę ciałek żółtych, większą częstość występowania okresu bezrujowego i mniejszą masę macicy z atrofią macicy. Efekty te były odwracalne. W 3-miesięcznych badaniach toksyczności u szczurów i małp nie zaobserwowano wpływu na żeńskie narządy rozrodcze po dawkach odpowiadających około 3-krotności (samice szczurów) i 17-krotności (samice małp) AUC u ludzi po zalecanej dawce klinicznej. Larotrektynib podawano młodocianym szczurom od 7 do 70 dnia po porodzie (PND). Śmiertelność przed odstawieniem od piersi (przed PND 21) obserwowano na wysokim poziomie dawki odpowiadającym 2,5-4-krotności AUC w zalecanej dawce. Wpływ na proces wzrostu i działania ze strony układu nerwowego obserwowano po dawce 0,5-4 razy większej niż AUC po zalecanej dawce.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Przyrost masy ciała zmniejszył się u młodych samców i samic w okresie karmienia piersią, z obserwowanym u samic wzrostem pod koniec ekspozycji i w okresie po zakończeniu karmienia, podczas gdy u samców obserwowano zmniejszony przyrost masy ciała także po zakończeniu karmienia piersią bez poprawy. Opóźniony wzrost u samców był związany z opóźnionym dojrzewaniem. Działanie ze strony układu nerwowego (tj. zmieniona funkcjonalność kończyn tylnych i prawdopodobnie wzrost zamknięcia powieki) wykazały częściową poprawę. Po dużej dawce odnotowano również spadek częstości występowania ciąży pomimo prawidłowego krycia. Genotoksyczność i rakotwórczość Nie przeprowadzano badań rakotwórczości larotrektynibu. Larotrektynib nie był mutagenny w testach rewersji mutacji na bakteriach (Ames’a) i w testach in vitro mutagenezy u ssaków. Larotrektynib uzyskał negatywny wynik w teście mikrojądrowym in vivo na myszach po maksymalnej tolerowanej dawce 500 mg/kg.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakologia bezpieczeństwa Farmakologia bezpieczeństwa larotrektynibu była oceniana w kilku badaniach in vitro i in vivo , oceniających wpływ na układ krążenia, OUN, układ oddechowy i pokarmowy u różnych gatunków. Larotrektynib nie wykazywał niepożądanego wpływu na parametry hemodynamiczne i odstępy w EKG u ocenianych telemetrycznie małp przy ekspozycji (C max ) odpowiadającej około 6-krotności ekspozycji terapeutycznej u ludzi. Larotrektynib nie powodował zmian neurobehawioralnych u dorosłych zwierząt (szczurów, myszy, małp cynomolgus) przy ekspozycjach (C max ) wynoszących co najmniej 7-krotność ekspozycji u ludzi. Larotrektynib nie miał wpływu na czynność oddechową u szczurów przy ekspozycji (C max ) wynoszącej co najmniej 8-krotność ekspozycji terapeutycznej u ludzi. U szczurów larotrektynib przyspieszał pasaż jelitowy i zwiększał wydzielanie żołądkowe i kwaśność.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ogólnoustrojowa Toksyczność ogólnoustrojową oceniano w badaniach z dobowym podawaniem doustnym szczurom i małpom przez okres do 3 miesięcy. Zmiany skórne wymagające zmniejszenia dawki były obserwowane tylko u szczurów i były głównie odpowiedzialne za śmiertelność i chorobowość. Zmian skórnych nie obserwowano u małp. Objawy kliniczne toksyczności żołądkowo-jelitowej wymagały zmniejszenia dawki u małp. U szczurów ostrą toksyczność (STD10) obserwowano w przypadku dawek odpowiadających od 1- do 2-krotności AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. U małp nie obserwowano istotnej toksyczności ogólnoustrojowej w przypadku dawek odpowiadających do >10-krotności AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Działanie embriotoksyczne / działanie teratogenne Larotrektynib nie wykazywał działania teratogennego ani embriotoksycznego w przypadku codziennego podawania w okresie organogenezy ciężarnym szczurom i królikom przy dawkach toksycznych dla matki, tzn.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
odpowiadających 32-krotności (szczury) i 16-krotności (króliki) AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Larotrektynib przenika przez łożysko u obu gatunków. Toksyczny wpływ na reprodukcję Nie przeprowadzono badań wpływu larotrektynibu na płodność. W 3-miesięcznych badaniach toksyczności larotrektynib nie miał wpływu na obraz histologiczny męskich narządów rozrodczych u szczurów i małp po najwyższych badanych dawkach odpowiadających około 7-krotności (samce szczurów) i 10-krotności (samce małp) AUC u ludzi po zalecanej dawce klinicznej. Ponadto larotrektynib nie miał wpływu na spermatogenezę u szczurów. W 1-miesięcznym badaniu dawki wielokrotnej u szczurów obserwowano mniejszą liczbę ciałek żółtych, większą częstość występowania okresu bezrujowego i mniejszą masę macicy z atrofią macicy. Efekty te były odwracalne.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W 3-miesięcznych badaniach toksyczności u szczurów i małp nie zaobserwowano wpływu na żeńskie narządy rozrodcze po dawkach odpowiadających około 3-krotności (samice szczurów) i 17-krotności (samice małp) AUC u ludzi po zalecanej dawce klinicznej. Larotrektynib podawano młodocianym szczurom od 7 do 70 dnia po porodzie (PND). Śmiertelność przed odstawieniem od piersi (przed PND 21) obserwowano na wysokim poziomie dawki odpowiadającym 2,5-4-krotności AUC w zalecanej dawce. Wpływ na proces wzrostu i działania ze strony układu nerwowego obserwowano po dawce 0,5-4 razy większej niż AUC po zalecanej dawce. Przyrost masy ciała zmniejszył się u młodych samców i samic w okresie karmienia piersią, z obserwowanym u samic wzrostem pod koniec ekspozycji i w okresie po zakończeniu karmienia, podczas gdy u samców obserwowano zmniejszony przyrost masy ciała także po zakończeniu karmienia piersią bez poprawy. Opóźniony wzrost u samców był związany z opóźnionym dojrzewaniem.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie ze strony układu nerwowego (tj. zmieniona funkcjonalność kończyn tylnych i prawdopodobnie wzrost zamknięcia powieki) wykazały częściową poprawę. Po dużej dawce odnotowano również spadek częstości występowania ciąży pomimo prawidłowego krycia. Genotoksyczność i rakotwórczość Nie przeprowadzano badań rakotwórczości larotrektynibu. Larotrektynib nie był mutagenny w testach rewersji mutacji na bakteriach (Ames’a) i w testach in vitro mutagenezy u ssaków. Larotrektynib uzyskał negatywny wynik w teście mikrojądrowym in vivo na myszach po maksymalnej tolerowanej dawce 500 mg/kg. Farmakologia bezpieczeństwa Farmakologia bezpieczeństwa larotrektynibu była oceniana w kilku badaniach in vitro i in vivo , oceniających wpływ na układ krążenia, OUN, układ oddechowy i pokarmowy u różnych gatunków.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Larotrektynib nie wykazywał niepożądanego wpływu na parametry hemodynamiczne i odstępy w EKG u ocenianych telemetrycznie małp przy ekspozycji (C max ) odpowiadającej około 6-krotności ekspozycji terapeutycznej u ludzi. Larotrektynib nie powodował zmian neurobehawioralnych u dorosłych zwierząt (szczurów, myszy, małp cynomolgus) przy ekspozycjach (C max ) wynoszących co najmniej 7-krotność ekspozycji u ludzi. Larotrektynib nie miał wpływu na czynność oddechową u szczurów przy ekspozycji (C max ) wynoszącej co najmniej 8-krotność ekspozycji terapeutycznej u ludzi. U szczurów larotrektynib przyspieszał pasaż jelitowy i zwiększał wydzielanie żołądkowe i kwaśność.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Woda oczyszczona Sacharoza Hydroksypropylobetadeks Glicerol (E 422) Sorbitol (E 420) Sodu cytrynian (E 331) Sodu diwodorofosforan dwuwodny (E 339) Kwas cytrynowy (E 330) Glikol propylenowy (E 1520) Potasu sorbinian (E 202) Metylu parahydroksybenzoesan (E 218) Aromat cytrusowy Naturalny aromat 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Po pierwszym otwarciu: 30 dni Przechowywać w lodówce (2°C-8°C) 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka ze szkła oranżowego (typu III) z wieczkiem zabezpieczającym przed dostępem dzieci wykonanym z polipropylenu (PP) z polietylenową (PE). Każde opakowanie zawiera butelkę ze 100 ml roztworu doustnego.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Instrukcja użycia: Strzykawka doustna - Stosować odpowiednią strzykawkę doustną z oznaczeniem CE i adapterem do butelek (średnica 28 mm), jeśli ma to zastosowanie. - W przypadku objętości mniejszych niż 1 ml należy użyć strzykawki doustnej o pojemności 1 ml z podziałką 0,1 ml. - W przypadku objętości 1 ml i większych należy użyć strzykawki doustnej o pojemności 5 ml z podziałką 0,2 ml. - Otworzyć butelkę: nacisnąć wieczko butelki i obrócić w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara. - Włożyć adapter do szyjki butelki i upewnić się, że jest dobrze przymocowany. - Wziąć strzykawkę doustną i upewnić się, że tłok jest całkowicie wciśnięty. Włożyć strzykawkę doustną do otworu adaptera. Odwrócić butelkę do góry dnem. - Napełnić strzykawkę doustną niewielką ilością roztworu pociągając tłok w dół, następnie pociągnąć tłok do góry w celu usunięcia pęcherzyków.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne
- Pociągnąć tłok w dół do oznaczenia podziałki odpowiadającego przepisanej ilości w ml. - Odwrócić butelkę we właściwym kierunku do góry i wyjąć strzykawkę doustną z adaptera. - Powoli nacisnąć tłok, kierując płyn w kierunku wewnętrznej strony policzka, aby umożliwić połknięcie produktu leczniczego w naturalny sposób. - Zamknąć butelkę oryginalnym wieczkiem (pozostawić adapter na miejscu). Sonda nosowo-żołądkowa - Użyć odpowiedniej sondy nosowo-żołądkowej do podawania pokarmów. Średnicę sondy nosowo-żołądkowej należy dobrać odpowiednio dla pacjenta. Typowa średnica i długość sondy oraz pochodne objętości podstawowe przedstawiono w tabeli 8. - Karmienie powinno zostać zatrzymane, a sonda przepłukana co najmniej 10 ml wody. UWAGA: Patrz wyjątki dotyczące noworodków i pacjentów z ograniczeniami dotyczącymi płynów w podpunkcie poniżej. - Odpowiednia strzykawka powinna być użyta do podania VITRAKVI do sondy nosowo- żołądkowej.
CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Sondę należy ponownie przepłukać co najmniej 10 ml wody, aby upewnić się, że VITRAKVI zostało dostarczone i wyczyścić sondę. Noworodki i dzieci z ograniczeniami dotyczącymi płynów mogą wymagać minimalnej objętości płukania od 0,5 do 1 ml lub udrożnienia powietrzem w celu dostarczenia VITRAKVI. - Ponownie rozpocząć podawanie pokarmu. Tabela 7: Zalecane wymiary rurki dla poszczególnych grup wiekowych

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne

Pacjent Średnica sondy dla standardowego pokarmu Średnica sondy dla pokarmu o wysokiej gęstości Długość sondy (cm) Objętość sondy(ml)
Noworodki 4-5 FR 6 FR 40-50 0,25-0,5
Dzieci 6 FR 8 FR 50-80 0,7-1,4
Dorośli 8 FR 10 FR 80-120 1,4-4,2

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami

Zobacz również:

REKLAMA

Produkty

Brak produktów z tym składnikiem.

Modyfikacja dawkowania	Dorośli i młodzież o masie ciała ≥50 kg	Dorośli i młodzież o masie ciała <50 kg
Dawka początkowa	160 mg doustnie dwa razy nadobę	120 mg doustnie dwa razy nadobę
Pierwsze zmniejszenie dawki	120 mg doustnie dwa razy na dobę	80 mg doustnie dwa razy na dobę
Drugie zmniejszenie dawki	80 mg doustnie dwa razy nadobę	40 mg doustnie dwa razy nadobę
Trzecie zmniejszenie dawki	40 mg doustnie dwa razy na dobę	Nie dotyczy

Niepożądanedziałanie leku		Modyfikacja dawki
Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT	Stopnia 3. lub stopnia 4.	selperkatynib jest tolerowany bez nawracającego zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT, zwiększyć dawkę o 1 poziom.nawrotu przez co najmniej 4 tygodnie, zwiększyć dawkę do dawki przyjmowanej przed wystąpieniem zwiększenia aktywności AspAT lub AlAT stopnia 3. lub 4.selperkatynibu, jeśli zwiększenie aktywności AspAT lub AlAT stopnia 3.lub 4. nawraca pomimo modyfikacji dawki.
Nadwrażliwość	Wszystkich stopni	zmniejszyć dawkę steroidów.
Wydłużenie odstępu QT	Stopnia 3.	>500 ms wstrzymać dawkowanie, dopóki długość odstępu QTcF nie zmniejszy się<470 ms lub nie powróci do wartości początkowej (patrz punkt 4.4).

	Stopnia 4.	rytmu serca.
Nadciśnienie tętnicze	Stopnia 3.	poziom (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Stopnia 4.	podawania selperkatynibu.
Incydentykrwotoczne	Stopnia 3.	selperkatynibu.
Stopnia 4.
Choroba śródmiąższowa płuc i (lub) zapalenie płuc	Stopnia 2.	czasu ustąpienia objawów.płuc i (lub) zapalenia płuc.
Stopnia 3. lub stopnia 4.
Inne działania niepożądane	Stopnia 3. lub stopnia 4.	selperkatynibu.

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Termin preferowany MedDRA	Częstość wszystkich stopni	Częstość stopnia≥3.
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie płuca	Bardzo często	Często
Zaburzenia układu immunologicznegob	Nadwrażliwośćc	Często	Często
Zaburzenia endokrynologiczne	Niedoczynność tarczycy	Bardzo często	-
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie łaknienia (apetytu)	Bardzo często	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowyd	Bardzo często	Często
Zawroty głowye	Bardzo często	Niezbyt często
Zaburzenia serca	Wydłużenie odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznymf	Bardzo często	Często

	Pacjenci spełniający kryteria skutecznościOcena IRC
N	69
Odpowiedź obiektywna (CR + PR)
% (95% CI)	82,6 (71,6; 90,7)
Odpowiedź całkowita n (%)	5 (7,2)
Odpowiedź częściowa n (%)	52 (75,4)
Czas trwania odpowiedzi na leczenie (miesiące)*
Mediana, 95% CI	20,23 (15,4; 29,5)
Odsetek (%) pacjentów z czasem trwania odpowiedzi
≥ 6 miesięcy (95% CI)	87,5 (75,5, 93,8)
≥ 12 miesięcy (95% CI)	66,7 (52,4, 77,6)

	Pacjenci spełniający kryteria skutecznościOcena IRC
N	52
Odpowiedź ogółem (CR+PR)
% (95% CI)	44,2 (30,5; 58,7)
Odpowiedź całkowita n (%)	3 (5,8)
Odpowiedź częściowa n (%)	20 (38,5)
Czas trwania odpowiedzi na leczenie (miesiące)*
Mediana (95% CI)	37,19 (13,3; NE)
Odsetek (%) czasu trwania odpowiedzi
6 miesięcy (95% CI)	84,7 (59,5; 94,8)
12 miesięcy (95% CI)	79 (53,1; 91,6)

Rodzaj nowotworu	Pacjenci(N = 52)	ORR (ocena IRC)	DORPrzedział (miesiące)
n (%)	95% CI
Rak trzustki	13	7 (53,8)	25,1; 80,8	2,50; 52,14
Rak jelita grubego	13	4 (30,8)	9,1; 61,4	1,84+; 13,31
Rak ślinianki	4	2 (50,0)	6,8; 93,2	5,72; 37,19
Rak dróg żółciowych	3	1 (33,3)	0,8; 90,6	14,82
Nieznany guz pierwotny	3	1 (33,3)	0,8; 90,6	9,23
Mięsak	3	1 (33,3)	0,8; 90,6	31,44+
Rak piersi	2	PR, CR	Nie dot.	2,30+; 17,28
Żółtakoziarniniak	2	NE, NE a	Nie dot.	Nie dot.
Rak skóry	2	NE, PR	Nie dot.	14,82+
Rakowiak	1	PR	Nie dot.	40,94+
Rak jajnika	1	PR	Nie dot.	28,55+
Mięsakorak płuca	1	NE	Nie dot.	Nie dot.
Guz neuroendokrynnyodbytnicy	1	NE	Nie dot.	Nie dot.
Rak jelita cienkiego	1	CR	Nie dot.	24,54
Guz neuroendokrynny	1	PR	Nie dot.	3,54+
Drobnokomórkowy rak płuca	1	SD	Nie dot.	Nie dot.

Działanie niepożądane	Nasileniea	Modyfikacja dawki
Zapalenie płuc/Śródmiąższowa choroba płuc (ang. Interstitial lung disease, ILD)(patrz punkt 4.4)	Stopień 1. lub 2.	Przerwać leczenie produktem leczniczym Gavreto do czasu ustąpienia objawów. Wznowić leczenie zmniejszoną dawką. Trwale zakończyć leczenie produktem leczniczym Gavreto w przypadku nawracającegozapalenia płuc/ILD.
Stopień 3. lub 4.	Trwale zakończyć leczenie wprzypadku zapalenia płuc/ILD.
Nadciśnienie tętnicze	Stopień 3.	Przerwać leczenie produktem leczniczym Gavreto w przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego Stopnia 3., które utrzymuje się pomimo stosowania optymalnej terapii przeciwnadciśnieniowej.Wznowić leczenie zmniejszoną dawką, gdy nadciśnienietętnicze jest pod kontrolą.
Stopień 4.	Trwale zakończyć leczenieproduktem leczniczym Gavreto.
Zwiększenie aktywnościaminotransferaz	Stopień 3. lub 4.	Przerwać leczenie produktem leczniczym Gavreto i monitorować aktywność aminotransferazy asparaginowej (AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT) raz w tygodniu do czasu poprawy do Stopnia 1. lub stanu wyjściowego.Wznowić leczenie zmniejszoną dawką.W przypadku gdy aktywność transaminaz ponownie ulegnie zwiększeniu do Stopnia 3. lub wyższego, trwale zakończyć leczenie produktem leczniczymGavreto.

Obecnie stosowana dawka produktu leczniczego Gavreto	Zalecana dawka produktu leczniczego Gavreto
400 mg doustnie raz na dobę	200 mg doustnie raz na dobę
300 mg doustnie raz na dobę	200 mg doustnie raz na dobę
200 mg doustnie raz na dobę	100 mg doustnie raz na dobę

Klasyfikacja układów i narządów / działanianiepożądane	Kategoria częstości	Wszystkie stopnie %	Stopnie 3-4 %
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zapalenie płuc1Zakażenie dróg moczowych	Bardzo często	17,412,7	10,23,8
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość2		47,2	17,6
Neutropenia3		43,9	20,1
Leukopenia4	Bardzo często	35,4	8,3
Limfopenia5		22,3	14,2
Trombocytopenia6		18,8	4,7
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipokalcemia		20,6	3,6
Hiperfosfatemia		17,8	0,2
Hipoalbuminemia	Bardzo często	11,6	-
Hipofosfatemia		10,4	5,5
Hiponatremia		10,2	4,2
Zaburzenia układu nerwowego
Zaburzenia smaku7	Bardzo często	15,9	-
Ból głowy8	15,7	0,4
Zaburzenia naczyniowe
Nadciśnienie tętnicze9	Bardzo często	33,0	16,1
Krwotok10	18,8	3,0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Kaszel11		23,7	0,6
Duszność	Bardzo często	16,9	2,1
Nieinfekcyjne zapalenie płuc		11,6	3,0
Zaburzenia żołądka i jelit
Zaparcie		41,929,415,915,915,312,3	0,62,8-0,21,31,1
Biegunka
Suchość błony śluzowej
jamy ustnej	Bardzo często
Nudności
Ból brzucha13
Wymioty
Zapalenie jamy ustnej14	Często	6,8	1,3

DOR, mediana (95% CI) wmiesiącach	22,3 (14,7; NR)	22,3 (15,1; NR)	NR (9,2; NR)	NR (9,0; NR)
Pacjenci z DOR ≥ 6 miesięcyb, %	68,0%	73,8%	81,3%	55,6%

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywności
aminotransferazy		46,0	5,7
asparaginowej*
Zwiększenie aktywności	Bardzo często
aminotransferazy		33,9	4,2
alaninowej*
Hiperbilirubinemia15		13,4	1,3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka16	Bardzo często	17,2	-
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból mięśniowo-szkieletowy17 Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej wekrwi	Bardzo często	39,816,3	2,16,4
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Zmęczenie18		37,3	4,0
Obrzęk19	Bardzo często	28,2	0,2
Gorączka		25,2	1,1
Zaburzenia serca
Wydłużenie odstępu QT20	Często	5,1	0,4
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Zwiększenie poziomukreatyniny we krwi	Bardzo często	22,3	0,4
Badania diagnostyczne
Zwiększenie aktywnościfosfatazy zasadowej we krwi	Bardzo często	10,4	1,1

Parametr ocenyskuteczności	Ogółem(N=233)	Poddani uprzednio chemioterapii na bazie platyny (N=136)	Poddani uprzednio terapii systemowej nieopartej na platynie(N=22)	Uprzednio niepoddani terapii (N=75)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR)a (95%CI)	64,4%(57,9%, 70,5%)	58,8%(50,1%,67,2%)	72,7%(49,8%,89,3%)	72,0%(60,4%,81,8%)
Odpowiedź całkowita, n (%)	11 (4,7)	7 (5,1)	0	4 (5,3)
Odpowiedź częściowa, n (%)	139 (59,7)	73 (53,7)	16 (72,7)	50 (66,7)
Czas trwania odpowiedzi (DOR)	N=150	N=80	N=16	N=54

Modyfikacja dawki	Dorośli oraz dzieci i młodzieżo powierzchni ciała wynoszącej co najmniej 1,0 m2	Dzieci i młodzież o powierzchni ciała mniejszej niż 1,0 m2
Pierwsza	75 mg dwa razy na dobę	75 mg/m2 dwa razy na dobę
Druga	50 mg dwa razy na dobę	50 mg/m2 dwa razy na dobę
Trzecia	100 mg raz na dobę	25 mg/m2 dwa razy na dobę

Klasyfikacjaukładów i narządów	Częstość	Wszystkie stopnie	Stopień 3 i 4
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Bardzo często	Anemia Zmniejszenie liczbyneutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)
Często		Anemia Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia)a Zmniejszenie liczbyLeukocytów (leukopenia)
Zaburzenia układunerwowego	Bardzo często	Zawroty głowy Parestezje
Często	Zaburzenia chodu	Zawroty głowy Parestezje
Zaburzenia żołądka ijelit	Bardzo często	Nudności Zaparcia Wymioty
Często	Zaburzenia smaku	Nudności
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból mięśni Osłabienie mięśni
Często		Ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Zmęczenie
Często		Zmęczenie
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)
Często	Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)

Klasyfikacjaukładówi narządów	Częstość	Niemowlęta i małe dzieci (n=14)a	Dzieci(n=15)b	Młodzież(n=8)c	Pacjenci pediatryczni (n=37)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Anemia Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)	Anemia Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)	Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)	Anemia Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często			Zawroty głowy Parestezje
Często		Parestezje Zaburzenia chodu		Zawroty głowy Parestezje Zaburzenia chodu
Zaburzeniażołądka i jelit	Bardzo często	Nudności Zaparcia Wymioty	Nudności Zaparcia Wymioty	Nudności Wymioty	Nudności Zaparcia Wymioty
Często		Zaburzenia smaku		Zaburzenia smaku
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często			Ból mięśniOsłabienie mięśni
Często		Ból mięśni		Ból mięśni Osłabienie mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Bardzo często	Zmęczenie	Zmęczenie		Zmęczenie
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Wzrost fosfatazy alkalicznej we krwi	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we

			krwi		krwi
Często	Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi

Nazwa i metodyka badania i populacja pacjentów	Dawka i postać	Rodzaje guzów włączonych do analizy skuteczności	n
Badanie 1NCT02122913z zaawansowanymi guzami litymi z fuzją genu NTRK	Dawki do 200 mg raz lub dwa razy na dobę (kapsułki25 mg, 100 mg lub roztwór doustny 20 mg/ml)	Gruczoł ślinowy (n=3) GIST (n=2)aNSCLC (n=1)cMięsak tkanek miękkich (n=1)Tarczyca (n=1)	8
Badanie 2 „NAVIGATE” NCT02576431„koszykową”≥12 lat z zaawansowanymi guzami litymiz fuzją genu NTRK	100 mg dwa razy na dobę (kapsułki25 mg, 100 mg lub roztwór doustny 20 mg/ml)	Gruczoł ślinowy (n=14) Tarczyca (n=9)bMięsak tkanek miękkich(n=9)Jelito grube (n=6) Czerniak (n=6) NSCLC (n=5)b, cPierwotny OUN (n=4) GIST (n=2)aDrogi żółciowe (n=2) SCLC (n=1)b, dWyrostek robaczkowy (n=1)Gruczoł piersiowy (n=1) Mięsak kości (n=1) Trzustka (n=1)	62
Badanie 3 „SCOUT” NCT02637687od ≥1 miesiąca do 21 latz zaawansowanym nowotworem lubz pierwotnymi guzami OUN	Dawki do 100 mg/m2 dwa razy na dobę (kapsułki 25 mg, 100 mg lub roztwór doustny 20 mg/ml)	Włókniakomięsak typu niemowlęcego (n=13) Mięsak tkanek miękkich (n=11)Pierwotny OUN (n=5) Mięsak kości (n=1) Wrodzony nerczak mezoblastyczny (n=1) Czerniak (n=1)	32
Łączna liczba pacjentów (n)*	102

Parametr skuteczności	Analiza danych dla nowotworów litych z wyłączeniem pierwotnych nowotworów OUN (n=93)a	Analiza danych dla nowotworów litych uwzględniająca pierwotne nowotwory OUN (n=102)a, b
Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) % (n) [95% CI]	72% (67)[62, 81]	67% (68)[57, 76]
Odpowiedź całkowita (CR)	16% (15)	15% (15)
Chirurgiczna odpowiedź całkowitac	1% (1)	1% (1)
Odpowiedź częściowa (PR)	55% (51)	51% (52)
Czas do pierwszej odpowiedzi (mediana, miesiące) [zakres]	1,81[0,95, 14,55]	1.81[0,95, 14,55]
Czas trwania odpowiedzi (mediana, miesiące) [zakres]% z czasem trwania ≥6 miesięcy% z czasem trwania ≥12 miesięcy	NR[1,6+, 38,7+]88%75%	NR[1,6+, 38,7+]88%75%

Rodzaj guza	Pacjenci(n=102)	ORR	DOR
%	95% CI	≥12 miesięcy	Zakres(miesiące)
Mięsak tkanek miękkicha	21	81%	58%, 95%	78%	1,9+, 38,7+
Gruczoł ślinowya	17	88%	64%, 99%	91%	3,7+, 33,7+
Włókniakomięsak typu niemowlęcegoa	13	92%	64%, 100%	60%	1,6+, 17,3+
Tarczycaa	10	70%	35%, 93%	86%	3,7, 29,8+
Pierwotny OUNb	9	11%	0%, 48%	NR	2.0+
Płucoa	7	71%	29%, 96%	75%	7,4+, 25,8+
Czerniaka	7	43%	10%, 82%	50%	1,9+, 23,2+
Jelito grubea	6	33%	4%, 78%	NR	5,6, 9,2+
Nowotwór zrębu przewodupokarmowegoa	4	100%	40%, 100%	67%	7,4+, 20,0+
Mięsak kościa	2	50%	1%, 99%	0%	9,5
Rak dróg żółciowycha	2	SD, NE	NA	NA	NA
Wrodzony nerczak mezoblastycznya	1	100%	3%; 100%	NR	9,8+
Wyrostekrobaczkowya	1	SD	NA	NA	NA
Gruczoł piersiowya, c	1	PD	NA	NA	NA
Trzustkaa	1	SD	NA	NA	NA

Modyfikacja dawki	Dorośli oraz dzieci i młodzieżo powierzchni ciała wynoszącej co najmniej 1,0 m2	Dzieci i młodzież o powierzchniciała mniejszej niż 1,0 m2
Pierwsza	75 mg dwa razy na dobę	75 mg/m2 dwa razy na dobę
Druga	50 mg dwa razy na dobę	50 mg/m2 dwa razy na dobę
Trzecia	100 mg raz na dobę	25 mg/m2 dwa razy na dobę

Selperkatynib

Spis treści

Jak działa selperkatynib?

Dostępne postacie leku

Wskazania

Dawkowanie

Przeciwwskazania

Profil bezpieczeństwa

Przedawkowanie

Interakcje

Działania niepożądane

Mechanizm działania

Stosowanie w ciąży

Stosowanie u dzieci

Stosowanie u kierowców

Selperkatynib – porównanie substancji czynnych

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgDawkowanie

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgDawkowanie

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgDawkowanie

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgDawkowanie

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgDawkowanie

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgDawkowanie

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgDawkowanie

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgDawkowanie

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgDawkowanie

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgDawkowanie

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgDawkowanie

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgDawkowanie

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgDawkowanie

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgInterakcje

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgInterakcje

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgInterakcje

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgInterakcje

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgInterakcje

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgInterakcje

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Dawkowanie

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Dawkowanie

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Dawkowanie

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Dawkowanie

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Dawkowanie

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Dawkowanie

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Dawkowanie

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Dawkowanie

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Dawkowanie

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Dawkowanie

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Dawkowanie

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Dawkowanie

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Dawkowanie

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Interakcje

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Interakcje

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Interakcje

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Interakcje

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Interakcje

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Interakcje

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pacjent	Średnica sondy dla standardowego pokarmu	Średnica sondy dla pokarmu o wysokiej gęstości	Długość sondy (cm)	Objętość sondy(ml)
Noworodki	4-5 FR	6 FR	40-50	0,25-0,5
Dzieci	6 FR	8 FR	50-80	0,7-1,4
Dorośli	8 FR	10 FR	80-120	1,4-4,2