Ospemifen to lek stosowany głównie u kobiet po menopauzie w celu łagodzenia objawów atrofii sromu i pochwy, takich jak suchość i ból podczas współżycia. Działa jako selektywny modulator receptora estrogenowego, wspierając odbudowę i funkcjonowanie nabłonka pochwy, co przekłada się na poprawę komfortu życia. Lek jest dostępny w formie tabletek i charakteryzuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa, choć wymaga ostrożności w przypadku niektórych schorzeń.

Jak działa ospemifen?

Ospemifen należy do grupy selektywnych modulatorów receptora estrogenowego (SERM). Jest stosowany u kobiet po menopauzie, gdzie pomaga łagodzić objawy związane z atrofią sromu i pochwy, takie jak suchość czy ból podczas współżycia. Wpływa korzystnie na nabłonek pochwy, poprawiając jego strukturę i funkcjonowanie1.

Dostępne postacie i dawki

  • Tabletki powlekane, 60 mg ospemifenu w jednej tabletce2.

Ospemifen występuje wyłącznie w formie tabletek powlekanych, które należy przyjmować doustnie, raz dziennie z posiłkiem. Nie występuje w połączeniu z innymi substancjami czynnymi2.

Najważniejsze wskazania

Ogólne zasady dawkowania

Najczęściej stosowana dawka to jedna tabletka 60 mg raz na dobę, przyjmowana codziennie o tej samej porze, zawsze z posiłkiem4.

Najważniejsze przeciwwskazania

Profil bezpieczeństwa

Ospemifen nie jest zalecany dla kobiet w ciąży ani podczas karmienia piersią. Lek nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Nie są znane interakcje z alkoholem. U osób starszych oraz u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki. U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie nie jest zalecane4.

Przedawkowanie ospemifenu

W przypadku przyjęcia zbyt dużej ilości leku mogą wystąpić objawy niepożądane. Nie ma specyficznego antidotum, a leczenie polega na łagodzeniu objawów5.

Najważniejsze interakcje

  • Flukonazol i inne leki hamujące aktywność enzymów CYP3A4 i CYP2C9 mogą zwiększać stężenie ospemifenu
  • Silne induktory enzymów, jak karbamazepina czy fenytoina, mogą osłabiać działanie ospemifenu
  • Nie zaleca się stosowania z estrogenami lub innymi SERM
  • Może wpływać na leki transportowane przez OCT1, np. metforminę

Najczęstsze działania niepożądane

  • Uderzenia gorąca
  • Infekcje grzybicze sromu i pochwy
  • Ból głowy
  • Wysypka
  • Skurcze mięśni
  • Upławy z pochwy, krwawienie z pochwy
  • Przerost endometrium (rzadko)

Mechanizm działania

Ospemifen działa poprzez wiązanie się z receptorami estrogenowymi, wykazując zarówno działanie podobne do estrogenów, jak i blokujące je w różnych tkankach. W pochwie wspiera odbudowę nabłonka, a w tkance piersiowej działa antagonistycznie1.

Stosowanie w ciąży

Nie zaleca się stosowania ospemifenu u kobiet w ciąży4.

Stosowanie u dzieci

Ospemifen nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci i młodzieży6.

Stosowanie u kierowców

Ospemifen nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów ani obsługę maszyn4.

Ospemifen – porównanie substancji czynnych

Ospemifen, bazedoksyfen i raloksyfen to selektywne modulatory receptorów estrogenowych o różnych wskazaniach i profilu bezpieczeństwa. Porównywane substancje czynne – co je łączy? Ospemifen, bazedoksy...

czytaj więcej ❯❯
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Senshio 60 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 60 mg ospemifenu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 1,82 mg laktozy w postaci jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Owalne, dwuwypukłe, białe lub prawie białe tabletki powlekane o wymiarach 12 mm x 6,45 mm, z wytłoczonym napisem "60" po jednej stronie.
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Senshio jest wskazany do stosowania w leczeniu umiarkowanej lub ciężkiej objawowej atrofii sromu i pochwy u kobiet po menopauzie.
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Senshio to jedna tabletka 60 mg, raz na dobę, z posiłkiem, przyjmowana codziennie o tej samej porze. Jeśli pacjentka pominęła dawkę, powinna ją przyjąć natychmiast z posiłkiem, gdy tylko sobie o tym przypomni. Nie należy przyjmować dawki podwójnej tego samego dnia. Pacjentki w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentek w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentek z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Ospemifenu nie badano u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego produkt Senshio nie jest zalecany do stosowania u takich pacjentek (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Dawkowanie
    Dzieci i młodzież Stosowanie ospemifenu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu leczenie umiarkowanej lub ciężkiej objawowej atrofii sromu i pochwy u kobiet po menopauzie. Sposób podawania Podanie doustne. Jedną tabletkę należy połykać w całości, raz na dobę, z posiłkiem i należy przyjmować codziennie o tej samej porze.
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Występujące obecnie lub w przeszłości żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (ŻChZZ), w tym zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna i zakrzepica żył siatkówki. - Krwawienie z pochwy o nieznanej etiologii. - Pacjentki z podejrzewanym rakiem piersi lub pacjentki poddawane aktywnemu leczeniu (w tym terapii adjuwantowej) raka piersi (patrz punkt 4.4). - Podejrzewany lub aktywny nowotwór złośliwy zależny od hormonów płciowych (np. rak endometrium). - Pacjentki z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi rozrostu endometrium, w tej grupie pacjentek nie zbadano bezpieczeństwa stosowania.
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W leczeniu atrofii sromu i pochwy stosowanie ospemifenu należy rozpoczynać tylko w przypadku objawów negatywnie wpływających na jakość życia, np. dyspareunii i suchości pochwy. We wszystkich przypadkach należy dokładnie oceniać zagrożenia i korzyści co najmniej raz do roku, uwzględniając inne objawy menopauzy, wpływ na tkanki macicy i piersi, zagrożenia zakrzepowo-zatorowe i naczyniowo-mózgowe. Stosowanie ospemifenu należy kontynuować tylko w przypadku przeważania korzyści nad ryzykiem. Zmiany w endometrium W badaniach klinicznych obserwowano średnie zwiększenie grubości endometrium o 0,08 mm po 12 miesiącach (zgodnie z oceną w badaniu USG określonym w protokole), a nie występowało zwiększenie występowania krwawienia z pochwy lub plamienia w grupie leczonej ospemifenem w porównaniu z grupą leczoną placebo.
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeśli krwawienie lub plamienie występuje w czasie trwania leczenia lub nadal występuje po przerwaniu leczenia, należy to zawsze zbadać, co może obejmować biopsję endometrium, w celu wykluczenia nowotworu złośliwego endometrium. Częstość występowania przerostu endometrium wynosiła 0,3% (1 przypadek na 317 biopsji) po 1 roku leczenia z górnym przedziałem ufności 95% wynoszącym 1,74% (patrz punkt 5.1). U kobiet po menopauzie, które otrzymywały leczenie ospemifenem przez okres do 1 roku, zgłaszano występowanie łagodnych polipów endometrium u 0,4% w porównaniu z 0,2% u kobiet otrzymujących leczenie placebo. Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (ŻChZZ) Ryzyko ŻChZZ (zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej) jest zwiększone w przypadku innych selektywnych modulatorów receptora estrogenowego (ang. selective oestrogen receptor modulator , SERM). Nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia ŻChZZ związanej z ospemifenem.
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Do uznanych czynników ryzyka ŻChZZ należą zaawansowany wiek, wywiad rodzinny, otyłość znacznego stopnia (wskaźnik masy ciała BMI >30 kg/m 2 ) i toczeń rumieniowaty układowy (ang. systemic lupus erythematosus , SLE). Ryzyko wystąpienia ŻChZZ może być okresowo zwiększone przez długotrwałe unieruchomienie, rozległe urazy lub duże zabiegi chirurgiczne. Należy przerwać stosowanie ospemifenu przynajmniej 4-6 tygodni przed i w czasie dłuższego unieruchomienia (np. rekonwalescencja po operacji, dłuższe pozostawanie w łóżku). Leczenie należy wznowić dopiero po mobilizacji pacjentki. Jeśli po rozpoczęciu leczenia wystąpi ŻChZZ, należy przerwać leczenie. Pacjentki należy poinstruować, aby w przypadku wystąpienia objawów mogących wskazywać na powikłanie zakrzepowo-zatorowe (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność) natychmiast skontaktowały się z lekarzem.
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zdarzenia naczyniowo-mózgowe Ryzyko wystąpienia zdarzeń naczyniowo-mózgowych jest prawdopodobnie zwiększone w przypadku innych SERM. Nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia zdarzeń naczyniowo-mózgowych związanych z ospemifenem. Należy to uwzględnić podczas przepisywania ospemifenu kobietom po menopauzie z udarem w wywiadzie lub innymi znacznymi czynnikami ryzyka udaru. Uprzednio stwierdzona patologia ginekologiczna inna niż objawy atrofii pochwy Istnieją ograniczone dane z badań klinicznych dotyczące stosowania ospemifenu u pacjentek z innymi chorobami ginekologicznymi. Zalecane jest odpowiednie zbadanie i leczenie dodatkowych patologii przed rozpoczęciem stosowania ospemifenu. Rak piersi Ospemifenu nie badano formalnie u kobiet z rakiem piersi w wywiadzie. Brak jest dostępnych danych dotyczących jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu wczesnego lub zaawansowanego raka piersi.
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Z tego powodu ospemifen należy stosować w leczeniu atrofii sromu i pochwy dopiero po zakończeniu leczenia raka piersi, w tym terapii uzupełniającej. Uderzenia gorąca Ospemifen może zwiększać częstość występowania uderzeń gorąca i nie jest skuteczny w zmniejszaniu występowania uderzeń gorąca związanych z niedoborem estrogenów. U niektórych bezobjawowych pacjentek uderzenia gorąca mogą wystąpić po rozpoczęciu leczenia. Około 1% pacjentek przerwało udział w programie klinicznym fazy 2/3 z powodu uderzeń gorąca. Jednoczesne podawanie z flukonazolem Podczas jednoczesnego podawania ospemifenu z flukonazolem zalecane jest zachowanie ostrożności (patrz punkt 4.5). W razie konieczności spowodowanej zmniejszoną tolerancją należy przerwać stosowanie ospemifenu na czas trwania leczenia flukonazolem. Zawartość laktozy Produkt leczniczy Senshio zawiera laktozę.
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Zawartość sodu Produkt leczniczy Senshio zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na ospemifen Flukonazol, umiarkowany inhibitor CYP3A / umiarkowany inhibitor CYP2C9 / silny inhibitor CYP2C19, zwiększał 2,7-krotnie pole pod krzywą (AUC) ospemifenu. Wyniki te sugerują, że oczekiwane jest, że jednoczesne podawanie ospemifenu z produktem leczniczym hamującym aktywność CYP3A4 i CYP2C9 (np. flukonazolem) będzie w podobny sposób zwiększać ekspozycję na ospemifen. Z tego powodu zalecane jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawania ospemifenu z flukonazolem. W przypadku zmniejszonej tolerancji ospemifenu należy przerwać jego stosowanie na czas trwania leczenia flukonazolem. Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4 i umiarkowany inhibitor glikoproteiny P, zwiększał 1,4-krotnie AUC ospemifenu. Zwiększenia tego nie uznaje się za istotne klinicznie biorąc pod uwagę nieodłączną zmienność parametrów farmakokinetycznych ospemifenu.
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Interakcje
    W związku z tym nie ma powodu, aby spodziewać się, że silne inhibitory CYP3A4 będą powodować klinicznie istotną zmianę ekspozycji na ospemifen. Należy unikać jednoczesnego podawania ospemifenu z silnymi / umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 u pacjentów ze stwierdzonym lub podejrzewanym słabym metabolizmem CYP2C9 na podstawie genotypowania lub uprzedniego wywiadu/doświadczenia z innymi substratami CYP2C9. Ryfampicyna, silny induktor enzymów CYP3A / CYP2C9, zmniejszała AUC ospemifenu o 58%. Z tego powodu oczekiwane jest, że jednoczesne podawanie ospemifenu z silnymi induktorami enzymów, takimi jak karbamazepina, fenytoina, dziurawiec zwyczajny i ryfabutyna, będzie zmniejszać ekspozycję na ospemifen, co może zmniejszać działanie kliniczne. Hamowanie działania enzymów UGT1A3, UGT2B7, UGT1A1 lub UGT1A8 może mieć potencjalny wpływ na glukuronidację ospemifenu i (lub) 4-hydroksyospemifenu.
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Interakcje
    Jednoczesne podawanie doustne omeprazolu, leku zwiększającego wartość pH w żołądku, nie wpływa na wchłanianie ospemifenu u zdrowych osób. Wpływ ospemifenu na inne produkty lecznicze Przeprowadzono badania interakcji z substratami badawczymi dla CYP2C9 (warfaryna), CYP3A4 (midazolam), CYP2C19 i CYP3A4 (omeprazol) oraz CYP2B6 (bupropion). Ospemifen nie powodował istotnej klinicznie zmiany ekspozycji na substraty, wskazując, że ospemifen nie wpływa na aktywność tych enzymów in vivo w zakresie mającym znaczenie kliniczne. Ospemifen i jego główny metabolit, 4-hydroksyospemifen, hamowały transporter kationów organicznych (ang. organic cation transporter , OCT)1 in vitro w istotnych klinicznie stężeniach. Z tego powodu ospemifen może zwiększać stężenia produktów leczniczych, które są substratami OCT1 (np. metformina, acyklowir, gancyklowir i oksaliplatyna).
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Interakcje
    In vitro , ospemifen i 4-hydroksyospemifen w istotnych klinicznie stężeniach hamowały glukuronidację głównie za pośrednictwem enzymów UGT1A3 i UGT1A9. Farmakokinetyka produktów leczniczych, które są metabolizowane głównie przez enzymy UGT1A3 i UGT1A9 może być zakłócona w razie jednoczesnego podawania ospemifenu. Należy zachować ostrożność w razie ich jednoczesnego podawania. Nie badano bezpieczeństwa stosowania ospemifenu jednocześnie z estrogenami lub innymi SERM, takimi jak tamoksyfen, toremifen, bazedoksyfen i raloksyfen, i ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Z powodu lipofilności i charakterystyki absorpcyjnej nie można wykluczyć interakcji między ospemifenem a takimi produktami leczniczymi jak orlistat. Z tego powodu zalecana jest ostrożność podczas skojarzenia ospemifenu z orlistatem. Konieczne jest monitorowanie kliniczne zmniejszenia skuteczności ospemifenu.
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt leczniczy Senshio jest przeznaczony tylko do stosowania u kobiet po menopauzie i nie należy go stosować u kobiet w wieku rozrodczym. W przypadku ciąży podczas leczenia ospemifenem należy niezwłocznie przerwać stosowanie ospemifenu. Brak danych dotyczących stosowania ospemifenu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Karmienie piersią Produkt leczniczy Senshio nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią.
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Senshio nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są uderzenia gorąca (7,5%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane wymieniono poniżej według preferowanego pojęcia MedDRA klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania określono jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Działania niepożądane
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządów MedDRACzęstoNiezbyt często
    Zakażenia i zarażenia pasożytniczekandydoza sromu i pochwy /zakażenia grzybicze-
    Zaburzenia układuimmunologicznego-nadwrażliwość na lekb,nadwrażliwośćb, obrzęk języka
    Zaburzenia układu nerwowegoból głowyc
    Zaburzenia naczynioweuderzenia gorącad-
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejwysypka (w tym wysypka rumieniowa, wysypkauogólniona)świądpokrzywka
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznejskurcze mięśni-
    Zaburzenia układu rozrodczegoi piersiupławy z pochwy,upławy z narządów rodnych,krwawienie z pochwyprzerost endometriuma(grubość endometrium wbadaniu USG)
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Działania niepożądane
    a Przerost endometrium jest pojęciem słownika MedDRA, oznaczającym zmiany grubości endometrium w badaniu USG. b Zgłaszano reakcje nadwrażliwości obejmujące działania niepożądane wymienione jako zaburzenia skóry i tkanki podskórnej, obrzęk języka, obrzęk gardła i zwężenie gardła. c Częstość występowania bólu głowy podana w tabeli została obliczona na podstawie badań klinicznych fazy II/III, w których częstość ta była porównywalna w grupie otrzymującej ospemifen w dawce 60 mg (5,4%) i grupie otrzymującej placebo (5,9%). d Uderzenia gorąca z nadmierną potliwością. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Działania niepożądane
    Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Ospemifen podawano pacjentkom w dawkach pojedynczych do 800 mg/dobę i w dawkach wielokrotnych do 240 mg/dobę przez 7 dni i do 200 mg/dobę przez 12 tygodni. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania ospemifenu. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć ogólne leczenie wspomagające na podstawie objawów przedmiotowych i podmiotowych u pacjentki.
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony płciowe i modulatory układu płciowego, selektywne modulatory receptora estrogenowego, kod ATC: G03XC05. Działanie farmakodynamiczne Ospemifen jest niesteroidowym selektywnym modulatorem receptora estrogenowego. Zmniejszenia stężenia estrogenów występujące po menopauzie prowadzą do atrofii sromu i pochwy, charakteryzującej się zmniejszeniem dojrzewania komórek nabłonka pochwy, postępującym zmniejszeniem unaczynienia tkanek pochwy i zmniejszeniem zwilżenia. Zmniejsza się również zawartość glikogenu w komórkach nabłonka pochwy, co prowadzi do mniejszej kolonizacji przez pałeczki kwasu mlekowego i wyższej wartości odczynu pH pochwy. Zmiany te prowadzą do klinicznych objawów przedmiotowych, które obejmują suchość pochwy, zaczerwienienie, wybroczyny, bladość i kruchość błon śluzowych.
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ponadto zmiany te mogą prowadzić do przewlekłych objawów związanych z atrofią sromu i pochwy, z których najczęstszymi są suchość pochwy i dyspareunia. Działanie biologiczne ospemifenu wywierane jest przez wiązanie ospemifenu i jego głównego metabolitu do receptorów estrogenowych. Wkład względny metabolitu w działanie farmakologiczne jest szacowany na około 40%. Wiązanie to prowadzi do aktywacji niektórych szlaków estrogenowych (agonizm) i blokady innych szlaków estrogenowych (antagonizm). Profil aktywności biologicznej u ludzi jest związany głównie ze związkiem macierzystym. Wyniki niekliniczne wykazują, że ospemifen i jego główny metabolit wywierają działanie podobne do estrogenów w pochwie, zwiększając dojrzewanie komórkowe i ześluzowacenie nabłonka pochwy. W sutku mają głównie działanie antagonistyczne do estrogenów. W kościach ospemifen ma działanie podobne do agonistycznego. W macicy ospemifen i jego główny metabolit mają słabe częściowe działanie agonistyczne/antagonistyczne.
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Te wyniki niekliniczne są zgodne z wynikami badań klinicznych, w których ospemifen wykazywał korzystne działanie na fizjologię pochwy bez widocznego działania estrogenopodobnego na tkanki piersi (patrz podpunkt „Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania”). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania ospemifenu określono głównie w dwóch wieloośrodkowych badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwających 12 tygodni (badania 15-50310 i 15-50821) i w trzecim długoterminowym badaniu bezpieczeństwa stosowania, trwającym 52 tygodnie (badanie 15-50718), z udziałem pacjentek po menopauzie z atrofią sromu i pochwy. W badaniach tych łącznie 1 102 pacjentek otrzymywało 60 mg ospemifenu, 787 pacjentek otrzymywało placebo. W dwóch 12-tygodniowych badaniach (badania 15-50310 i 15-50821) 739 pacjentek otrzymywało ospemifen, a 724 pacjentki otrzymywały placebo.
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wszystkie pacjentki otrzymały niehormonalny środek do nawilżenia pochwy do stosowania w razie potrzeby. Z tego powodu wpływ na punkty końcowe skuteczności w grupie otrzymującej leczenie ospemifenem były dodatkowe do tych uzyskanych z samego stosowania środka nawilżającego. Populacja poddana badaniu składała się z ogólnie zdrowych kobiet po menopauzie w wieku między 41 a 80 lat (średni wiek = 59 lat), u których w punkcie początkowym występowało ≤ 5,0% komórek powierzchniowych w cytologii, wartość odczynu pH w pochwie wynosiła > 5,0 i u których musiał występować co najmniej jeden objaw umiarkowanej lub ciężkiej atrofii sromu i pochwy, przy czym pacjentki musiały wybrać objaw, który był najbardziej dokuczliwy (ang. most bothersome symptom , MBS). Występowały cztery pierwszorzędowe punkty końcowe, dla których oceniano zmiany od punktu początkowego: odsetek komórek przypodstawnych i powierzchniowych w cytologii, wartość odczynu pH pochwy i MBS atrofii sromu i pochwy (suchość lub dyspareunia).
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badanie długoterminowe (badanie 15-50718) było 52-tygodniowym, randomizowanym, przeprowadzanym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo badaniem bezpieczeństwa stosowania i skuteczności z udziałem 426 kobiet po menopauzie z nieuszkodzoną macicą. Spośród 426 pacjentek zakwalifikowanych do badania 363 (85,2%) pacjentki przydzielono losowo do otrzymywania raz na dobę dawek doustnych ospemifenu 60 mg, a 63 (14,8%) pacjentki przydzielono losowo do otrzymywania placebo. Średni wiek uczestniczek wynosił 61,7 lat w grupie otrzymującej ospemifen 60 mg i 62,9 lat w grupie otrzymującej placebo. Skuteczność kliniczna Odpowiedzi fizjologiczne (parametry obiektywne) Ospemifen poprawiał zmiany fizjologiczne występujące po menopauzie. W dwóch oddzielnych, 12-tygodniowych, głównych badaniach (badania 15-50310 i 15-50821) ospemifen był związany ze statystycznie istotnym średnim zmniejszeniem w porównaniu z punktem początkowym odsetka komórek przypodstawnych i wartości odczynu pH pochwy oraz statystycznie istotnym średnim zwiększeniem w porównaniu z punktem początkowym odsetka komórek powierzchniowych w porównaniu z placebo (P<0,001 dla każdego parametru) w 4.
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    i 12. tygodniu. Ta poprawa parametrów obiektywnych (komórki powierzchniowe i przypodstawne i wartość odczynu pH) była potwierdzona u kobiet leczonych ospemifenem w długoterminowym badaniu trwającym do 52 tygodni. Skala działania była podobna we wszystkich trzech badaniach (badania 15-50310 i 15-50821 oraz 15- 50718). Objawy (parametry subiektywne) Najbardziej dokuczliwy objaw (MBS) oceniano w punkcie początkowym, w 4. i 12. tygodniu z nasileniem podawanym według następującej skali: Brak = 0, Łagodne = 1, Umiarkowane = 2, Ciężkie = 3. Tabela 2 przedstawia średnią zmianę stopnia nasilenia MPB po 12 tygodniach z powiązanymi badaniami statystycznymi dla różnicy w porównaniu z placebo w badaniach 15-50310 i 15-50821. Tabela 2. Pierwszorzędowa analiza skuteczności - zmiana od punktu początkowego do 12. tygodnia w zakresie najbardziej dokuczliwego objawu MBS (ITT, LOCF)
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    BadanieSuchośćDyspareunia
    60 mg OSPPlaceboWartość p (P)60 mg OSPPlaceboWartość p (P)
    Badanie 15-50310-1,26-0,840,021-1,19-0,890,023
    Badanie 15-50821-1,3-1,10,0803-1,5-1,20,0001
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W Tabeli 3 przedstawiono odsetek pacjentek, które zgłaszały zmianę MBS w 12. tygodniu. "Poprawa" była zdefiniowana jako zmniejszenie stopnia nasilenia o 1 lub więcej. "Złagodzenie dolegliwości" było zdefiniowane jako brak lub tylko łagodne objawy w 12. tygodniu. "Znaczna poprawa" była ograniczona do pacjentek, u których występowało umiarkowane lub ciężkie MBS w punkcie początkowym i u których wystąpiła zmiana z ciężkiego do umiarkowanego lub ciężkiego lub umiarkowanego do braku. Tabela 3. Odsetek pacjentek z poprawą, złagodzeniem dolegliwości lub znaczną poprawą MBS po 12 tygodniach leczenia ospemifenem w porównaniu z placebo (ITT, LOCF)
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    PoprawaZłagodzenie dolegliwościZnaczna poprawa
    60 mg OSPPlacebo60 mg OSPPlacebo60 mg OSPPlacebo
    Badanie 15-50310Suchość74,6%57,7%66,1%49,0%42,4%26,9%
    p=0,0101p=0,0140p=0,0172
    Badanie 15-50821Suchość70,6%68,2%61,9%53,2%46,3%34,3%
    p=0,7134p=0,1380p=0,0385
    Badanie 15-50310Dyspareunia68,3%54,1%57,5%41,8%40,8%29,5%
    p=0,0255p=0,0205p=0,0799
    Badanie 15-50821Dyspareunia79,9%63,9%63,0%47,4%52,8%38,7%
    p=0,0000p=0,0001p=0,0006
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W obu badaniach obserwowano tendencję poprawy MBS od punktu początkowego do 4. tygodnia na korzyść ospemifenu w porównaniu z placebo, chociaż różnica nie była statystycznie istotna. Bezpieczeństwo stosowania We wszystkich badaniach klinicznych ospemifenu z grupą kontrolną otrzymującą placebo zakrzepica żył głębokich występowała z częstością około 3,65 przypadków na 1 000 pacjento-lat w grupie otrzymującej ospemifen 60 mg (95% przedział ufności 0,44 do 13,19) w porównaniu z 3,66 przypadkami na 1 000 pacjento-lat w grupie otrzymującej placebo (95% przedział ufności 0,09 do 20,41; ryzyko względne wynosi 1,0). Bezpieczeństwo stosowania dla endometrium u kobiet oceniano w punkcie początkowym i po 12 tygodniach w dwóch 12-tygodniowych badaniach fazy III (badania 15-50310 i 15-50821: ospemifen, n = 302; placebo, n = 301).
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U pacjentek, które ukończyły badanie rozszerzone, stanowiące kontynuację badania 15-50310 (ospemifen, n = 41; placebo, n = 18), i u pacjentek w długoterminowym, 52-tygodniowym badaniu bezpieczeństwa stosowania (badanie 15-50718: ospemifen, n = 276; placebo, n = 46) oceniono bezpieczeństwo stosowania dla endometrium poprzez biopsję endometrium w punkcie początkowym i po 12 miesiącach. Łącznie 317 pacjentek otrzymujących ospemifen i 64 pacjentki otrzymujące placebo miało wykonana biopsję w punkcie początkowym i w 52. tygodniu. W żadnym punkcie czasowym nie zgłaszano przypadków przerostu endometrium. U jednej pacjentki (0,3%) wystąpił przerost endometrium w grupie otrzymującej ospemifen (przerost prosty bez atypii) po upływie 88 dni od ostatniej dawki badanego leku. U żadnej z pacjentek w żadnej z grup nie wystąpił nowotwór złośliwy endometrium ani rak piersi w czasie trwania badań.
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    We wszystkich badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo nie zaobserwowano znaczącej różnicy w zakresie działań niepożądanych dotyczących piersi między ospemifenem a placebo. Częstość występowania nieprawidłowych, ale nieistotnych klinicznie, zmian w badaniu palpacyjnym piersi i mammografii zmniejszyła się w populacji otrzymującej ospemifen w dawce 60 mg w 1-rocznym badaniu (badanie 15-50718) odpowiednio z 1,6% do 0,6% i z 11,8% do 8,1%. Natomiast nieprawidłowe, nieistotne klinicznie zmiany w mammografii zwiększyły się w populacji otrzymującej placebo z 6,5% do 8,3%. Nieprawidłowe zmiany nie występowały w badaniu palpacyjnym piersi w grupie otrzymującej placebo w punkcie początkowym ani na zakończenie badania. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań ospemifenu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w atrofii sromu i pochwy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Ospemifen jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym, z T max wynoszącym około 3–4 godzin po przyjęciu dawki po spożyciu posiłku. Nie określono bezwzględnej dostępności biologicznej ospemifenu. Średnie C max i AUC 0-24h ospemifenu wynosiło odpowiednio 785 ng/ml i 5 448 ng•h/ml, po wielokrotnych dawkach 60 mg ospemifenu podawanych raz na dobę, po spożyciu posiłku. W przypadku podawania ospemifenu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu C max i AUC są odpowiednio 2,4-krotnie i 1,9-krotnie większe z mniejszą zmiennością względem przyjmowania na czczo. Posiłek o niskiej zawartości tłuszczu prowadził do około 2-krotnego zwiększenia ekspozycji na ospemifen, a posiłek o dużej zawartości tłuszczu prowadził do około 3-krotnego zwiększenia ekspozycji na ospemifen w dwóch badaniach wpływu posiłku, przeprowadzanych z postaciami tabletek różniącymi się od postaci dostępnych na rynku.
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zalecane jest przyjmowanie ospemifenu z posiłkiem codziennie o tej samej porze. Dystrybucja Ospemifen i 4-hydroksyospemifen w znacznym (oba > 99%) stopniu wiąże się z białkami surowicy. Przenikanie ospemifenu znakowanego [ 14 C]- (< 3%) i 4-hydroksyospemifenu znakowanego [ 14 C] (< 2%) do osocza/krwinek jest niskie. Pozorna objętość dystrybucji wynosi 448 l. Metabolizm Ospemifen i jego główny metabolit, 4-hydroksyospemifen, są metabolizowane przez wiele szlaków metabolicznych, głównie przez enzymy UGT1A3, UGT2B7, UGT1A1, UGT1A8, CYP2C9, CYP3A4 i CYP2C19. W badaniu równowagi masy u ludzi obserwowano, że główny metabolit, 4-hydroksyospemifen, podlega eliminacji ograniczonej szybkością tworzenia (przy t 1/2 podobnym do związku macierzystego). Głównym składnikiem radioaktywnym w osoczu i w kale był ospemifen i główny metabolit 4-hydroksyospemifen. Ospemifen i 4-hydroksyospemifen stanowiły odpowiednio około 20% i 14% całkowitej radioaktywności w surowicy.
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Pozorny klirens całkowity w organizmie wynosi 9,16 l/h przy użyciu metody populacyjnej. In vitro ospemifen i 4-hydroksyospemifen nie hamują ani nie indukują aktywności enzymów CYP450 w klinicznie istotnych stężeniach. In vitro , ospemifen i 4-hydroksyospemifen w istotnych klinicznie stężeniach hamowały glukuronidację za pośrednictwem enzymów UGT1A3 i UGT1A9. W badaniach in vitro ospemifen jest słabym inhibitorem CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 i CYP2D6. Ponadto badania in vitro wykazały, że ospemifen jest słabym induktorem CYP2B6 i CYP3A4. W badaniach in vitro ospemifen i 4-hydroksyospemifen nie hamowały glikoproteiny P (P-gp), białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP), polipeptydów transportujących aniony organiczne (ang. organic anion transporter polypeptide , OATP)1B1, OATP1B3, OCT2, transportera anionów organicznych (ang. organic anion transporter , OAT)1, OAT3 lub transporterów pompy eksportu soli kwasów żółciowych (ang.
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    bile salt export pump , BSEP) w klinicznie istotnych stężeniach. Nie wiadomo, czy ospemifen jest substratem BCRP w jelitach. Z tego względu należy zachować ostrożność w przypadku podawania ospemifenu z inhibitorem BCRP. Eliminacja Pozorny końcowy okres półtrwania ospemifenu u kobiet po menopauzie wynosi około 25 godzin. Po podaniu doustnym ospemifenu znakowanego [ 3 -H] na czczo około 75% i 7% dawki było wydalane odpowiednio w kale i w moczu. Mniej niż 0,2% dawki ospemifenu było wydalane w postaci niezmienionej w moczu. Po jednokrotnym przyjęciu po posiłku 60 mg ospemifenu, 17,9 %, 10,0% i 1,4% podanej dawki było wydalane w kale odpowiednio jako ospemifen, 4-hydroksyospemifen i 4’- hydroksyospemifen. Nie wiadomo, co dzieje się z pozostałą częścią podanej dawki, jednak prawdopodobnie jest ona konwertowana do metabolitów glukuronidowych. Liniowość lub nieliniowość Ospemifen wykazuje liniowy profil farmakokinetyczny po przyjęciu po posiłku dawek w zakresie od 60 mg do 240 mg.
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Szczególne grupy pacjentów Wiek Nie obserwowano klinicznie istotnych różnych farmakokinetyki ospemifenu w badanym przedziale wiekowym (40-80 lat). Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentek w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki ospemifenu u dzieci i młodzieży. Zaburzenia czynności nerek Klirens nerkowy substancji czynnej w niezmienionej postaci jest drugorzędną drogą eliminacji, mniej niż 0,2% dawki ospemifenu jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu. U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na ospemifen była większa o około 20% w porównaniu ze zdrowymi osobami. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic farmakokinetyki między osobami z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek a zdrowymi osobami. Różnica nie jest uznawana za klinicznie istotną i nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Ospemifen jest metabolizowany głównie przez wątrobę.
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (stopień 5–9 wg klasyfikacji Child-Pugh) mają tylko niewielki wpływ na farmakokinetykę ospemifenu w odpowiednim porównaniu ze zdrowymi osobami. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na ospemifen i 4-hydroksyospemifen była około 30% i 70% większa. Takie zmiany farmakokinetyki ospemifenu wskutek umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby nie są uznawane za klinicznie istotne biorąc pod uwagę nieodłączną zmienność parametrów farmakokinetycznych ospemifenu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Farmakokinetyki ospemifenu nie badano u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień >9 wg klasyfikacji Child-Pugh). Płeć Produkt leczniczy Senshio jest wskazany do stosowania tylko u kobiet po menopauzie.
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Rasa Różnice farmakokinetyki wynikające z rasy badano u 1 091 kobiet po menopauzie, w tym 93,1% rasy białej, 3,9% rasy czarnej, 1,8% rasy azjatyckiej i 1,1% innej rasy, w badaniach atrofii sromu i pochwy. Nie zaobserwowano widocznych różnic stężenia ospemifenu w osoczu wśród tych grup; jednak nie można ostatecznie określić wpływu rasy. Osoby ze słabym metabolizmem CYP2C9 CYP2C9 i CYP3A4 są zaangażowane w metabolizm ospemifenu. Jednoczesne podawanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, zwiększało 1,4-krotnie AUC ospemifenu. U osób ze słabym metabolizmem CYP2C9 jednoczesne podawanie inhibitorów CYP3A4 może w większym stopniu zwiększać stężenie ogólnoustrojowe ospemifenu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania ospemifenu z silnymi/umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 u osób ze stwierdzonym lub podejrzewanym słabym metabolizmem CYP2C9 na podstawie genotypowania lub uprzedniego wywiadu/doświadczenia z innymi substratami CYP2C9.
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u myszy, szczurów, psów i makaków głównymi narządami docelowymi toksyczności były jajniki, macica i wątroba. Zmiany związane z ospemifenem obejmowały torbiele pęcherzykowe jajników, zanik zrębu endometrium i hipertrofia/hiperplazja endometrium, które są zgodne z farmakologiczną aktywnością ospemifenu u zdrowych zwierząt o prawidłowym cyklu. Obserwowano hipertrofię komórek wątrobowych lub zwiększone gromadzenie glikogenu, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i fosfatazy alkalicznej (ALP). Ogólnie wyniki te są charakterystyczne dla indukcji izoenzymów CYP i są uważane za odpowiedzi adaptacyjne bez histopatologicznych oznak uszkodzenia wątroby. Nie oznaczono zmian parametrów biochemicznych krwi, takich jak AlAT lub ALP, u kobiet po menopauzie leczonych ospemifenem w badaniach klinicznych.
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Interpretując łącznie, zmiany wątroby obserwowane u zwierząt doświadczalnych w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym są uważane za zmiany adaptacyjne z powodu indukcji enzymów i ze względu na brak jakichkolwiek oznak klinicznych jest mało prawdopodobne, aby stanowiły zagrożenie bezpieczeństwa dla ludzi. Ospemifen nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego podczas oceny w standardowym zestawie testów in vitro i in vivo . W 2-letnim badaniu rakotwórczości u samic szczurów ospemifen powodował związane z leczeniem zwiększenie zmian nowotworowych w nadnerczu i jajniku. Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) przy takich dawkach była 2,1-, 4,0- i 4,7-krotnie większa niż AUC u kobiet po menopauzie, którym podawano 60 mg/dobę. W nadnerczach występowała większa częstość występowania guzów komórek podtorebkowych nadnerczy i kory nadnerczy u zwierząt otrzymujących wysokie dawki.
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W jajnikach występowała większa częstość występowania guzów wywodzących się ze sznurów płciowych, guzów cewkowo-podścieliskowych, błoniaków ziarnistych i luteomów we wszystkich grupach terapeutycznych. W 2-letnim badaniu rakotwórczości u szczurów odnotowano wyraźne zwiększenie występowania przeważnie łagodnych guzów grasicy we wszystkich poziomach dawek ospemifenu. Działanie to było prawdopodobnie spowodowane działaniem anty-estrogennym ospemifenu w tych tkankach docelowych, co osłabiało fizjologiczny proces inwolucji (atrofii) grasicy indukowany przez estrogeny zaczynając od okresu dojrzewania. W wątrobie odnotowano zwiększenie występowania guzów pochodzących z komórek wątroby we wszystkich poziomach dawek ospemifenu. Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) przy podanych dawkach była 0,3-, 1,0- i 1,2-krotnie większa niż AUC u kobiet po menopauzie, którym podawano 60 mg/dobę.
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Ogólnie rozwój guzów w tych badaniach jest uznawany za wynik swoistych dla gryzoni mechanizmów hormonalnych podczas leczenia w okresie reprodukcyjnym. Wyniki te nie mają prawdopodobnie znaczenia klinicznego u kobiet po menopauzie. Ospemifen nie miał działania teratogennego u szczurów ani królików. W dwupokoleniowym badaniu rozrodczości dotyczącym rozwoju przed- i pourodzeniowego ospemifen indukował zwiększenie częstości utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka, zwiększenie liczby urodzonych martwych młodych oraz zwiększenie częstości występowania zgonów pourodzeniowych młodych w pokoleniu F1. W pokoleniu matek F0 obserwowano znacznie wydłużony okres ciąży. Jednak wszystkie ekspozycje były znacznie poniżej planowanej ekspozycji u ludzi. Obserwowane działanie na rozrodczość są uznawane za związane z aktywnością receptora estrogenowego ospemifenu. Nie przeprowadzono badań płodności.
  • CHPL leku Senshio, tabletki powlekane, 60 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Krzemu dwutlenek koloidalny (E 551) Magnezu stearynian (E 578) Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna (E 460) Powidon (E 1201) Skrobia żelowana (kukurydziana) Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Otoczka Hypromeloza (E 464) Laktoza jednowodna Tytanu dwutlenek (E 171) Triacetyna (E 1518) Makrogole (E 1521) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z PVC/PVdC-Aluminium. Opakowania po 7, 28 lub 84 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CONBRIZA 20 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera octan bazedoksyfenu w ilości odpowiadającej 20 mg bazedoksyfenu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 142,8 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Tabletka powlekana o kształcie kapsułki, w kolorze białym lub prawie białym, z wytłoczonym po jednej stronie napisem „WY20”. Tabletka ma około 1,5 cm długości.
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania CONBRIZA jest wskazana w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej u kobiet ze zwiększonym ryzykiem złamań. Wykazano znaczące zmniejszenie częstości złamań kręgów; nie ustalono skuteczności w odniesieniu do złamań szyjki kości udowej. Decyzję o rozpoczęciu leczenia produktem CONBRIZA lub zastosowaniu innej terapii, w tym estrogenów, należy podjąć indywidualnie u każdej kobiety w okresie pomenopauzalnym, biorąc pod uwagę objawy menopauzy, wpływ na tkanki macicy i piersi oraz korzyści i ryzyko dla układu sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka produktu CONBRIZA to jedna tabletka na dobę, o dowolnej porze dnia, z jedzeniem lub bez (patrz punkt 5.2). Dawki większe niż 20 mg nie są zalecane, ponieważ nie wykazano ich większej skuteczności. Stosowanie większych dawek może być związane z dodatkowym ryzykiem (patrz punkt 5.1). Dietę należy uzupełnić o wapń i (lub) witaminę D, jeżeli ich dzienna podaż jest niewystarczająca. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Doświadczenie dotyczące stosowania bazedoksyfenu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy w tej grupie pacjentek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie dokonano oceny bezpieczeństwa i skuteczności stosowania bazedoksyfenu u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby.
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Dawkowanie
    Stosowanie w tej grupie pacjentek nie jest zalecane (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od wieku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ma wskazań do stosowania bazedoksyfenu u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Podanie doustne.
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne lub w wywiadzie zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna i zakrzepica siatkówki. Produkt CONBRIZA jest wskazany do stosowania tylko u kobiet w okresie pomenopauzalnym. Bazedoksyfenu nie wolno przyjmować kobietom mogącym zajść w ciążę (patrz punkty 4.6 i 5.3). Krwawienia z dróg rodnych o nieustalonej etiologii. Pacjentki z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi raka endometrium: bezpieczeństwo stosowania w tej grupie pacjentek nie zostało odpowiednio zbadane.
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowanie produktu CONBRIZA nie jest zalecane u kobiet ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Stosowanie produktu CONBRIZA związane jest ze zwiększonym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ang. VTE). W trakcie badań klinicznych obserwowano większy odsetek pacjentów z chorobą zakrzepowo-zatorową żył podczas pierwszego roku leczenia, względne ryzyko w porównaniu z placebo wynosiło 2,69. Po 3 latach względne ryzyko wynosiło 1,63 a po 5-letnim okresie badania 1,50; po 7 latach względne ryzyko wynosiło 1,51 (patrz punkty 4.8 i 5.1). W czasie badań klinicznych do czynników ryzyka związanych z wystąpieniem zdarzeń zakrzepowo-zatorowych zaliczano: zaawansowany wiek, otyłość, unieruchomienie, zabieg chirurgiczny, poważny uraz i nowotwór złośliwy. Należy przerwać przyjmowanie produktu CONBRIZA przed oraz podczas długotrwałego unieruchomienia (np.
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    rekonwalescencja po zabiegu chirurgicznym, długotrwałe unieruchomienie w pozycji leżącej), a terapia może być wznowiona dopiero, gdy możliwe będzie ambulatoryjne leczenie pacjentki. Ponadto, kobiety przyjmujące produkt CONBRIZA powinny zostać poinformowane o konieczności okresowego wykonywania kilku ćwiczeń ruchowych podczas długiej podróży. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania bazedoksyfenu u kobiet w okresie przedmenopauzalnym. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u kobiet w okresie przedmenopauzalnym i jego stosowanie nie jest zalecane w tej grupie. Brak dowodów wskazujących na możliwość wystąpienia rozrostu endometrium. Wystąpienie jakiegokolwiek krwawienia z dróg rodnych w czasie leczenia produktem CONBRIZA należy traktować jako niespodziewane i powinno zostać w pełni zdiagnozowane. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania bazedoksyfenu u kobiet ze stężeniem triglicerydów >300 mg/dl (>3,4 mmol/litr).
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Bazedoksyfen może zwiększać stężenie triglicerydów w surowicy; w związku z tym, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu leczniczego u pacjentek z rozpoznaną hipertriglicerydemią (patrz punkt 5.1). Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu CONBRIZA u pacjentek z rakiem piersi. Brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania z substancjami używanymi w leczeniu raka piersi we wczesnym lub zaawansowanym stadium. Dlatego też, nie zaleca się stosowania bazedoksyfenu w zapobieganiu lub leczeniu raka piersi. Nie przeprowadzono wystarczającej oceny stosowania bazedoksyfenu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność podczas stosowania w tej grupie pacjentek. U pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby wykazano (średnio) 4,3-krotne zwiększenie pola pod krzywą AUC, w porównaniu z grupą kontrolną.
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Stosowanie w tej grupie nie jest zalecane (patrz punkty 4.2 i 5.2) Substancje pomocnicze o znanym działaniu Produkt CONBRIZA zawiera laktozę. Pacjentki z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinny stosować tego produktu. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W 30-dniowym badaniu wykazano, że bazedoksyfen zwiększał stężenia globulin wiążących hormony, w tym globulin wiążących kortykosteroidy (ang. CBG), globulin wiążących hormony płciowe (ang. SHBG) i globulin wiążących tyroksynę (ang.TBG). Bazedoksyfen metabolizowany jest w przewodzie pokarmowym i wątrobie przez transferazy urydynobifosfoglukuronowe (ang. UGT) (patrz punkt 5.2). Podczas jednoczesnego stosowania substancji indukujących działanie UGT, takich jak ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina i fenytoina, metabolizm bazedoksyfenu może być zwiększony, co może prowadzić do zmniejszenia jego stężenia w ustroju. Bazedoksyfen nie podlega lub podlega w niewielkim stopniu metabolizmowi z udziałem cytochromu P450 (CYP). Bazedoksyfen nie indukuje, ani nie hamuje aktywności głównych izoenzymów CYP.
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Interakcje
    Dane uzyskane w badaniach in vitro sugerują znikome prawdopodobieństwo interakcji bazedoksyfenu z jednocześnie przyjmowanymi produktami leczniczymi metabolizowanymi z udziałem CYP. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między bazedoksyfenem a następującymi produktami leczniczymi: ibuprofenem, atorwastatyną, azytromycyną lub produktami zobojętniającymi kwas żołądkowy zawierającymi wodorotlenek glinu i magnezu. Opierając się na charakterystyce wiązania bazedoksyfenu z białkami osocza w warunkach in vitro , jest mało prawdopodobne, aby dochodziło do interakcji z warfaryną, digoksyną i diazepamem.
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt CONBRIZA jest zalecany do stosowania jedynie u kobiet w okresie pomenopauzalnym. Produkt jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkt 4.3). Brak danych dotyczących stosowania bazedoksyfenu u kobiet w ciąży. Badania na królikach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy bazedoksyfen przenika do ludzkiego mleka. Produkt CONBRIZA jest wskazany do stosowania tylko u kobiet w okresie pomenopauzalnym (patrz punkt 4.3) i nie powinno się go stosować w okresie karmienia piersią. Płodność Badania na szczurach wykazały niekorzystny wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt CONBRIZA ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W badaniach klinicznych zaobserwowano występowanie senności jako działania niepożądanego, dlatego należy poinformować pacjentkę o potencjalnym wpływie na prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn. U pacjentek mogą występować zaburzenia widzenia, takie jak zaburzenia ostrości widzenia czy niewyraźne widzenie. W razie pojawienia się takich objawów, pacjentki powinny unikać wykonywania czynności wymagających niezaburzonej zdolności widzenia, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn, aż do momentu ustąpienia objawów lub do czasu, gdy lekarz stwierdzi, że jest to bezpieczne.
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania produktu CONBRIZA zostało ocenione w dwóch wieloośrodkowych, podwójnie zaślepionych, randomizowanych, kontrolowanych placebo i aktywnie badaniach klinicznych fazy III: u 7 492 badanych kobiet w wieku pomenopauzalnym w 3-letnim badaniu dotyczącym leczenia osteoporozy (1 886 kobiet otrzymywało bazedoksyfen w dawce 20 mg; 1 872 kobiety otrzymywały bazedoksyfen w dawce 40 mg; 1 849 kobiet otrzymywało raloksyfen; 1 885 kobiet otrzymywało placebo) oraz u 1 583 badanych kobiet w wieku pomenopauzalnym w 2-letnim badaniu dotyczącym zapobiegania osteoporozie (321 kobiet otrzymywało bazedoksyfen w dawce 10 mg; 322 kobiety otrzymywały bazedoksyfen w dawce 20 mg; 319 kobiet otrzymywało bazedoksyfen w dawce 40 mg; 311 kobiet otrzymywało raloksyfen; 310 kobiet otrzymywało placebo).
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Działania niepożądane
    Większość działań niepożądanych występujących podczas badań klinicznych miała nasilenie łagodne do umiarkowanego i nie prowadziła do przerwania terapii. W podwójnie zaślepionych, randomizowanych badaniach najczęściej występujące działania niepożądane związane z przyjmowaniem produktu to: uderzenia gorąca oraz kurcze mięśni (w tym kurcze mięśni kończyn dolnych). Zestawienie działań niepożądanych Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania przedstawione w poniższej tabeli pochodzą z badań klinicznych oraz ze zgłoszeń spontanicznych działań niepożądanych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane są pogrupowane zgodnie z następującymi częstościami: bardzo często (  1/10); często (  1/100 do  1/10); niezbyt często (  1/1 000 do  1/100); rzadko (  1/10 000 do  1/1 000); bardzo rzadko (  1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Działania niepożądane
    Działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem w obrębie każdej grupy o określonej częstości ich występowania.
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówBardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoCzęstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
    Zaburzenia układuimmunologicznegoNadwrażliwość
    Zaburzenia układu nerwowegoSenność
    Zaburzenia okaZakrzepica żył siatkówki*Zaburzenia widzenia/ Zdarzeniaokulistyczne#
    Zaburzenia sercaKołatanie serca
    Zaburzenia naczynioweUderzenia gorącaZakrzepica żył głębokich*, zakrzepowe zapalenie żył powierzcho-wnych
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaZatorowość płucna*
    Zaburzenia żołądkai jelitSuchość w ustach
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejPokrzywka, wysypka, świąd
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznejKurcze mięśniowe (w tym kurcze mięśnikończyn dolnych)
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaObrzęki obwodowe
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówBardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoCzęstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
    Badania diagnostyczneZwiększenie stężenia triglicerydów we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginianowej
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Działania niepożądane
    Informacje dotyczące wybranych działań niepożądanych *W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia osteoporozy wśród 7 492 badanych pacjentek (średni wiek = 66 lat), u kobiet przyjmujących bazedoksyfen występowało zwiększone ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej żył (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna i zakrzepica żył siatkówki). W ciągu 3 lat częstość zdarzeń na 1000 kobieto –lat wynosiła 2,86 w grupie przyjmującej bazedoksyfen w dawce 20 mg oraz 1,76 w grupie przyjmującej placebo, w ciągu 5-letniego okresu badania 2,34 w grupie przyjmującej 20 mg bazedoksyfenu oraz 1,56 w grupie przyjmującej placebo. Częstość występowania na 1000 kobieto-lat w 7-letnim okresie badania wynosiła 2,06 w grupie otrzymującej bazedoksyfen w dawce 20 mg oraz 1,36 w grupie otrzymującej placebo. Odsetek pacjentów z chorobą zakrzepowo-zatorową żył był największy w pierwszym roku, względne ryzyko wynosiło 2,69. Po 3 latach względne ryzyko wynosiło 1,63 a po 5-letnim okresie badania 1,50.
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Działania niepożądane
    Po 7 latach względne ryzyko wynosiło 1,51 (patrz punkt 5.1). Mogły wystąpić również inne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. # Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano zdarzenia okulistyczne inne niż zakrzepica żyły siatkówki. Te doniesienia dotyczyły pogorszenia ostrości widzenia, niewyraźnego widzenia, fotopsji, ubytków pola widzenia, wad wzroku, zespołu suchego oka, obrzęku powiek, kurczu powiek, bólu i obrzęku oczu. Nie ma pewności co do zasadniczego charakteru takich zdarzeń. W razie wystąpienia wymienionych objawów ocznych pacjentki powinny zwrócić się do lekarza. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Działania niepożądane
    Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Nie istnieje żadne specyficzne antidotum w przypadku przedawkowania, a jego leczenie powinno być objawowe.
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony płciowe i modulatory układu płciowego, wybiórczy modulator receptora estrogenowego, kod ATC: G03XC02. Mechanizm działania Bazedoksyfen należy do grupy związków znanych jako selektywne modulatory receptora estrogenowego (ang. selective estrogen receptor modulators, SERM). Bazedoksyfen działa jako agonista i (lub) antagonista receptora estrogenowego, w zależności od komórki i typu tkanki, oraz docelowych genów. Bazedoksyfen zmniejsza resorbcję kości i zmniejsza stężenie biochemicznych markerów obrotu kostnego do zakresu właściwego dla okresu przedmenopauzalnego. Takie działania na przebudowę kości, prowadzą do zwiększenia gęstości mineralnej kości (ang. BMD - bone mineral density), co przyczynia się do zmniejszenia ryzyka złamań. Bazedoksyfen działa głównie jako antagonista receptora estrogenowego w tkankach macicy i gruczołu piersiowego.
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skuteczność kliniczna Skuteczność bazedoksyfenu została ustalona w dwóch wieloośrodkowych, podwójnie zaślepionych, randomizowanych, kontrolowanych placebo i aktywnie, badaniach klinicznych fazy III: 3-letnim badaniu dotyczącym leczenia osteoporozy oraz 2-letnim badaniu dotyczącym zapobiegania osteoporozie. Badanie dotyczące leczenia osteoporozy W badaniu dotyczącym leczenia osteoporozy, 7 492 kobiety w wieku pomenopauzalnym (średni wiek 66 lat, przedział wiekowy od 50 do 85 lat, średni okres od wystąpienia menopauzy 19,5 roku) otrzymywały bazedoksyfen (20 mg lub 40 mg na dobę), raloksyfen (60 mg na dobę) lub placebo w celu przeprowadzenia oceny częstości występowania nowych złamań kręgów w ciągu 3 lat (3-letnie główne badanie). 3-letnie główne badanie zostało rozszerzone dwukrotnie, o 2 lata przedłużono badanie metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo czyli długość leczenia wyniosła do 7 lat (7-letnie badanie).
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Łączna liczba 3 146 pacjentek kontynuowała badanie w pierwszym 2-letnim rozszerzeniu (bazedoksyfen w dawce 20 mg: n=1 047, bazedoksyfen w dawce 40/20 mg: n=1 041, placebo: n=1 058). Po około 4 latach dawka bazedoksyfenu 40 mg została zmniejszona do 20 mg. W grupie otrzymującej raloksyfen obserwacja została zakończona w czasie pierwszego 2-letniego rozszerzenia. Łącznie 1732 osoby kontynuowały udział w drugim 2-letnim przedłużeniu badania (bazedoksyfen 20 mg: n=560, bazedoksyfen 40/20 mg: n=582 oraz placebo: n=590). Wszystkie pacjentki otrzymywały 1200 mg wapnia pierwiastkowego oraz 400 j.m. witaminy D na dobę. W badaniu tym uczestniczyły głównie pacjentki rasy kaukaskiej (87,3%), z osteoporozą bez wyjściowych złamań kręgów [wskaźnik BMD T (ang. BMD T-score) dla kręgosłupa lędźwiowego (ang. LS) lub szyjki kości udowej (ang. FN) pomiędzy -2,5 i -4,0] bądź też z osteoporozą, z przynajmniej 1 wyjściowym łagodnym złamaniem kręgu.
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Średnia wartość T-score dla LS i FN w punkcie wyjściowym wynosiła odpowiednio -2,4 i -1,7. Wystąpiło istotne zmniejszenie częstości nowych złamań kręgów po 3 latach leczenia bazedoksyfenem w dawce 20 mg (42%), bazedoksyfenem w dawce 40 mg (37%), i raloksyfenem w dawce 60 mg (42 %) w porównaniu z placebo. Redukcja częstości złamań kręgów była podobna w grupach leczonych bazedoksyfenem i raloksyfenem. Skutek leczenia był podobny wśród pacjentek, u których w przeszłości wystąpiło złamanie kręgu, jak i u tych, u których złamanie kręgu nie wystąpiło (Tabela 1).
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Tabela 1: Wpływ działania bazedoksyfenu na ryzyko złamań kręgów po 3 latach leczenia.
    Liczba pacjentek Bazedoksyfen Placebo20 mgBezwzględne zmniejszenie ryzykaWzględne zmniejszenie ryzyka [CI 95%]
    Łączna liczba pacjentekn=1 724n=1 741
    Liczba (%)a pacjentek z35 (2,34%)59 (4,07%)1,73%42%b
    nowym złamaniem kręgu(11%, 62%)
    Pacjentki bez wyjściowegon=757n=760
    złamania kręgu
    Liczba (%)a pacjentek z ≥113 (1,98%)20 (3,13%)1,15%35%c
    nowym złamaniem kręgu
    Pacjentki z ≥1 wyjściowymn=967n=981
    złamaniem kręgu
    Liczba (%)a pacjentek z ≥122 (2,63%)39 (4,80%)2,17%45%d
    nowym złamaniem kręgu(6%, 68%)
    aszacowana wartość wskaźników Kaplana-Meiera
    bwartość p=0,015
    cwartość p=0,22
    dwartość p=0,035
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Po 5 latach leczenia częstość nowych złamań kręgów pozostała mniejsza w grupie otrzymującej bazedoksyfen w dawce 20 mg (4,49%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (6,82%), względne ryzyko zmniejszyło się o 36% (p=0,014). Po 7 latach leczenia wskaźnik występowania nowych przypadków złamań kręgów pozostał nadal mniejszy w grupie stosującej bazedoksyfen 20 mg (7,64%) w porównaniu z grupą stosującą placebo (9,90%) z 30% zmniejszeniem ryzyka względnego (p=0,022). Częstość związanych z osteoporozą złamań pozakręgowych była podobna w grupach otrzymujących bazedoksyfen w dawce 20 mg (5,68%), raloksyfen w dawce 60 mg (5,87%) oraz placebo (6,26%). W analizie post-hoc, określono 10-letnie prawdopodobieństwo złamania wyrażone jako wskaźnik wyjściowego ryzyka złamania. Średnie 10-letnie prawdopodobieństwo poważnego złamania osteoporotycznego dla całej populacji badania wynosiło 11%.
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U pacjentek leczonych bazedoksyfenem, ryzyko złamania było związane z wyjściowym ryzykiem złamania: im większe ryzyko złamania, tym większa korzyść z leczenia bazedoksyfenem. U pacjentek z 10-letnim prawdopodobieństwem złamania równym lub większym niż 16%, bazedoksyfen wiązany był z istotnym zmniejszeniem ryzyka wszystkich złamań klinicznych. W analizie post-hoc, względne ryzyko złamań pozakręgowych u pacjentek leczonych bazedoksyfenem zmniejszało się wraz ze wzrostem prawdopodobieństwa wystąpienia złamania. U pacjentek z prawdopodobieństwem złamania 20% lub więcej (n = 618), ryzyko złamań pozakręgowych w grupie leczonej bazedoksyfenem zmniejszyło się o 55% (95% CI: 18-76) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Zwiększenie wartości BMD dla kręgosłupa lędźwiowego, porównując placebo z 20 mg bazedoksyfenu oraz 60 mg raloksyfenu, było znaczące w 6. miesiącu (odpowiednio 1,02% i 1,29%) i utrzymywało się przez 3 lata (odpowiednio 1,32% i 2,08%).
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Efekt działania bazedoksyfenu na wynik BMD mierzony w innych odcinkach układu szkieletowego był podobny. Zwiększenie wartości BMD we wszystkich odcinkach układu szkieletowego w grupie otrzymującej bazedoksyfen, w porównaniu do grupy otrzymującej placebo pozostało statystycznie znaczące przez 5 lat. Po 7 latach leczenia bazedoksyfenem przyrost BMD, w porównaniu z grupą placebo, pozostał statystycznie istotny w oparciu o pomiar szyjki kości udowej, krętarz kości udowej i całego biodra. Po 7 latach leczenia w grupie stosującej bazedoksyfen 20 mg, przyrost BMD w kręgach lędźwiowych w stosunku do wartości początkowej nie był statystycznie większy niż w grupie stosującej placebo. W przypadku nadmiernej utraty tkanki kostnej lub incydentu złamania kręgu wymagane było przerwanie udziału w badaniu.
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Takie przypadki przerwania badania istotnie statystycznie częściej występowały w grupie placebo (4,0%) niż w grupach przyjmujących bazedoksyfen w dawce 20 mg (2,8%) lub raloksyfen w dawce 60 mg (2,1%). Badanie dotyczące działania profilaktycznego W badaniu dotyczącym działania profilaktycznego (1 583 pacjentki, średni wiek 58 lat; średni czas od wystąpienia menopauzy 11 lat) porównywano wpływ działania bazedoksyfenu (10, 20 lub 40 mg na dobę), raloksyfenu (60 mg na dobę) i placebo na BMD. Wszystkie pacjentki otrzymywały codzienną suplementację preparatem wapnia. Większość otrzymywała 600 mg wapnia (np. Caltrate™) na dobę, podczas gdy niektóre otrzymywały nawet 1200 mg na dobę. Badanie obejmowało pacjentki, u których BMD T-score dla kręgosłupa lędźwiowego oraz szyjki kości udowej nie był niższy niż -2,5. Mediana wartości T-score wahała się między -0,6 a -1,4, w zależności od odcinka układu szkieletowego.
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U pacjentek leczonych bazedoksyfenem w dawce 20 mg i raloksyfenem w dawce 60 mg BMD utrzymywał się na stałym poziomie, podczas gdy u pacjentek otrzymujących placebo zaobserwowano istotne zmniejszenie jego wartości. Wzrost BMD dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa w grupie przyjmującej bazedoksyfen w dawce 20 mg i raloksyfen w dawce 60 mg, w porównaniu z placebo, był istotny już w 6. miesiącu (odpowiednio 1,14% i 1,26%) i utrzymywał się przez 2 lata (odpowiednio 1,41% i 1,49%). Efekt działania bazedoksyfenu na BMD dla innych odcinków układu szkieletowego był podobny. Bezpieczeństwo kliniczne Ocena histomorfometryczna kości i obrotu kostnego W badaniu dotyczącym leczenia osteoporozy wśród 7 492 kobiet po menopauzie (średni wiek = 66 lat) wykonano 121 biopsji kości z talerza biodrowego po podaniu znacznika fluorochromowego u pacjentek z grup przyjmujących bazedoksyfen, raloksyfen i placebo (bazedoksyfen 20 mg = 28; bazedoksyfen 40 mg = 29, raloksyfen 60 mg = 32, placebo = 32) po upływie około 2 do 3 lat leczenia.
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ocena histologiczna biopsji kostnych ze wszystkich grup terapeutycznych wykazała formowanie się prawidłowej kości blaszkowatej u wszystkich leczonych pacjentek. Nie wykazano oznak osteomalacji, włóknienia okołobeleczkowego lub włóknienia szpiku, toksyczności komórkowej czy kości splotowatej w żadnej z próbek biopsji kości, w żadnej z grup leczenia. Ocena histomorfometryczna wykazała prawidłową mineralizację potwierdzoną przez obecność prawidłowej grubości osteoidów, prawidłowy czas opóźnienia mineralizacji pierwotnej oraz szybkość przywarstwiania. W badaniu dotyczącym leczenia osteoporozy, terapia bazedoksyfenem w dawce 20 mg i raloksyfenem w dawce 60 mg, powodowała znaczące zmniejszenie stężenia osoczowych markerów resorbcji kości (C- telopeptyd) oraz tworzenia kości (osteokalcyna) w porównaniu z placebo, wskazując na zmniejszenie obrotu kostnego.
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W terapii bazedoksyfenem zaobserwowano medianę zmniejszenia wartości na poziomie powyżej 25% dla C-telopeptydu oraz osteokalcyny w porównaniu z wartością wyjściową. Podobne zmniejszenie wskaźników obrotu kostnego zaobserwowano w badaniu dotyczącym zapobiegania osteoporozie. Wpływ na metabolizm lipidów i układ sercowo-naczyniowy W badaniu dotyczącym leczenia osteoporozy, po 3 latach terapii bazedoksyfenem w dawce 20 mg oraz raloksyfenem w dawce 60 mg, wykazano istotne zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego w surowicy, frakcji LDL cholesterolu, oraz istotne zwiększenie stężenia frakcji HDL cholesterolu w porównaniu z placebo. Mediana procentowa wartości zmiany w porównaniu ze stężeniem wyjściowym cholesterolu całkowitego, frakcji LDL cholesterolu oraz frakcji HDL cholesterolu podczas stosowania bazedoksyfenu w dawce 20 mg wynosiła odpowiednio –3,75%, –5,36% oraz 5,10%, i była podobna do zaobserwowanej podczas stosowania raloksyfenu w dawce 60 mg.
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wpływ na stężenie triglicerydów w grupach przyjmujących 20 mg bazedoksyfenu i 60 mg raloksyfenu był podobny jak w grupie przyjmującej placebo. Taki profil lipidów utrzymywał się przez 7 lat leczenia. Wpływ terapii na metabolizm lipidów był podobny w badaniu dotyczącym zapobiegania osteoporozie. Kliniczne znaczenie tych zmian nie zostało ustalone. W badaniu klinicznym leczenia osteoporozy u 7492 pacjentów (średni wiek = 66 lat), u kobiet leczonych bazedoksyfenem stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia VTE (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna i zakrzepica żyły siatkówki) (patrz punkt 4.8). Największą częstość występowania VTE w przeliczeniu na 1000 kobieto-lat obserwacji stwierdzono w trakcie pierwszego roku leczenia: 4,64 w grupie otrzymującej bazedoksyfen w dawce 20 mg i 1,73 w grupie otrzymującej placebo (względne ryzyko 2,69).
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Częstość występowania VTE na 1000 kobieto-lat w ciągu 3 lat leczenia wynosiła 2,86 w grupie otrzymującej bazedoksyfen w dawce 20 mg i 1,76 w grupie otrzymującej placebo (względne ryzyko 1,63). Częstość występowania VTE na 1000 kobieto-lat w ciągu 5 lat leczenia wynosiła 2,34 w grupie otrzymującej bazedoksyfen w dawce 20 mg i 1,56 w grupie otrzymującej placebo (względne ryzyko 1,50). Po 7 latach wskaźnik na 1 000 kobieto-lat wynosił 2,06 w grupie otrzymującej bazedoksyfen 20 mg oraz 1,36 w grupie otrzymującej placebo (względne ryzyko wynosiło 1,51). Wpływ na układ naczyniowy mózgu W głównym badaniu klinicznym, trwającym 3 lata, częstość występowania udarów niedokrwiennych mózgu na 1000 kobieto-lat była podobna w grupie otrzymującej bazedoksyfen w dawce 20 mg (1,98) i w grupie otrzymującej placebo (2,2), natomiast była większa w grupie otrzymującej bazedoksyfen w dawce 40 mg (2,72).
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Częstość występowania przemijających napadów niedokrwiennych mózgu na 1000 kobieto-lat była podobna w grupie otrzymującej bazedoksyfen w dawce 20 mg (1,1) i w grupie otrzymującej placebo (0,88), natomiast była większa w grupie otrzymującej bazedoksyfen w dawce 40 mg (1,59). Po 5 latach leczenia częstość występowania udarów niedokrwiennych mózgu na 1000 kobieto-lat była podobna w grupie otrzymującej bazedoksyfen w dawce 20 mg (1,87) i w grupie otrzymującej placebo (2,02). Częstość występowania przemijających napadów niedokrwiennych mózgu na 1000 kobieto-lat była większa w grupie otrzymującej bazedoksyfen w dawce 20 mg (0,94) niż w grupie otrzymującej placebo (0,62). Po 7 latach leczenia częstość występowania udarów niedokrwiennych na 1000 kobieto-lat była taka sama w grupie stosującej bazedoksyfen 20 mg (1,78) jak i w grupie stosującej placebo (1,78). Częstość występowania przemijającego napadu niedokrwiennego (ang.
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    TIA) na 1 000 kobieto-lat była większa dla grupy stosującej bazedoksyfen 20 mg (0,96) niż dla grupy stosującej placebo (0,55). Wpływ na macicę W badaniu dotyczącym leczenia osteoporozy, po 2 latach, USG przezpochwowe wykazało minimalne zmiany w grubości endometrium w grupie pacjentek przyjmujących placebo (-0,08 mm, n=131), bazedoksyfen w dawce 20 mg (-0,07 mm, n=129), oraz raloksyfen w dawce 60 mg (0,16mm, n=110). Po upływie 3 lat nie stwierdzono żadnego przypadku raka endometrium oraz stwierdzono 1 przypadek (0,1%) rozrostu endometrium wśród pacjentek leczonych bazedoksyfenem w dawce 20 mg. Stwierdzono 1 przypadek (0,1%) raka endometrium, 1 przypadek mięśniaka macicy (0,1%) oraz 1 przypadek (0,1%) rozrostu endometrium wśród pacjentek leczonych raloksyfenem w dawce 60 mg. Wystąpiły także 3 przypadki (0,2%) raka endometrium oraz 1 przypadek (0,1%) rozrostu endometrium w grupie placebo.
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W ciągu 36 miesięcy zdiagnozowano polipy endometrium u 10 pacjentek przyjmujących bazedoksyfen w dawce 20 mg, u 17 pacjentek przyjmujących raloksyfen w dawce 60 mg oraz u 11 pacjentek przyjmujących placebo. Po 5 latach leczenia grubość błony śluzowej trzonu macicy w grupie otrzymującej bazedoksyfen w dawce 20 mg nie zmieniła się i była podobna do grupy otrzymującej placebo; w grupie otrzymującej bazedoksyfen w dawce 20 mg nie stwierdzono żadnego przypadku raka trzonu macicy, w porównaniu z 6 przypadkami w grupie otrzymującej placebo (p<0,05). Po 7 latach leczenia grubość endometrium w grupie stosującej bazedoksyfen 20 mg nie zmieniła się i pozostała na poziomie zbliżonym do grupy placebo; w grupie stosującej bazedoksyfen 20 mg nie stwierdzono przypadków raka endometrium, w porównaniu z 7 przypadkami w grupie stosującej placebo (p<0,008).
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniu dotyczącym zapobiegania osteoporozie, po 2 latach, USG przezpochwowe wykazało minimalne zmiany w grubości endometrium w grupie pacjentek przyjmujących placebo (-0,24 mm, n=154), bazedoksyfen w dawce 20 mg (-0,06 mm, n=158) oraz raloksyfen w dawce 60 mg (0,01 mm, n=154) w porównaniu ze stanem początkowym. Nie rozpoznano żadnego przypadku rozrostu lub procesu złośliwego endometrium w grupach pacjentek leczonych bazedoksyfenem i raloksyfenem. Wpływ na gruczoł piersiowy W badaniu dotyczącym leczenia osteoporozy po 3 latach, częstość występowania działań niepożądanych dotyczących gruczołu piersiowego w grupie kobiet przyjmujących bazedoksyfen była podobna do tej w grupie kobiet przyjmujących placebo. Stwierdzono 5 przypadków raka piersi na 4 591 pacjento-lat w okresie obserwacji w grupie pacjentek przyjmujących bazedoksyfen w dawce 20 mg (1,09 na 1000), 7 przypadków raka piersi na 4 526 pacjento-lat w okresie obserwacji w grupie pacjentek przyjmujących raloksyfen w dawce 60 mg (1,55 na 1000) oraz 8 przypadków raka piersi na 4 604 pacjento-lat w okresie obserwacji w grupie pacjentek przyjmujących placebo (1,74 na 1000).
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Po 5 latach leczenia stwierdzono 9 przypadków raka piersi w grupie przyjmującej bazedoksyfen w dawce 20 mg (1,40 na 1000 kobieto-lat) oraz 10 przypadków w grupie przyjmującej placebo (1,56 na 1000 kobieto-lat). Po 7 latach leczenia odnotowano 13 przypadków raka piersi w grupie stosującej bazedoksyfen 20 mg (1,78 na 1000 kobieto-lat) oraz 11 przypadków w grupie stosującej placebo (1,50 na 1000 kobieto-lat). W badaniu dotyczącym zapobiegania osteoporozie, częstość występowania działań niepożądanych związanych z gruczołem piersiowym (tkliwość piersi, ból, rak piersi, łagodny nowotwór piersi) w grupach przyjmujących bazedoksyfen w dawce 20 mg oraz raloksyfen w dawce 60 mg była podobna do tej w grupie pacjentek przyjmujących placebo. W badaniu gęstości sutka (dodatkowa ocena prowadzona w ramach badania dotyczącego leczenia osteoporozy) u 444 kobiet po menopauzie (średni wiek = 59 lat) z osteoporozą z wszystkich 4 grup oceniano mammograficznie zmiany gęstości sutka po 24 miesiącach leczenia.
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Średnie zmiany gęstości sutka oceniane mammograficznie w grupie otrzymującej bazedoksyfen w dawce 20 mg były istotnie mniejsze od wartości wyjściowej (-1,45 punktów procentowych, p<0,05), nie obserwowano żadnych zmian w grupie otrzymującej placebo (-0,15 punktów procentowych). Wpływ na nowotwory złośliwe tarczycy i jajników W badaniu nad leczeniem osteoporozy, prowadzonym z udziałem 7492 kobiet w wieku pomenopauzalnym (średnia wieku 66 lat), w grupie 1886 pacjentek stosujących bazedoksyfen (20 mg) odnotowano 5 przypadków raka tarczycy (0,69 na 1000), a w grupie 1885 pacjentek stosujących placebo odnotowano 1 przypadek raka tarczycy (0,14 na 1000) po 7 latach leczenia. W grupie stosującej dawkę 40 mg przez okres do 5 lat nie stwierdzono żadnego przypadku raka tarczycy. W badaniu dotyczącym leczenia osteoporozy, prowadzonym z udziałem 7492 kobiet w wieku pomenopauzalnym (średnia wieku 66 lat), w grupie 1886 pacjentek stosujących bazedoksyfen (20 mg) odnotowano 5 przypadków raka jajnika (0,69 na 1000), a w grupie 1885 pacjentek stosujących placebo nie odnotowano żadnego przypadku raka jajnika po 7 latach leczenia.
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W grupie otrzymującej dawkę 40 mg przez okres do 5 lat stwierdzono jeden przypadek raka jajnika.
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Średnie wartości parametrów farmakokinetycznych bazedoksyfenu po podaniu dawek wielokrotnych u zdrowych, niehospitalizowanych kobiet po menopauzie, które w naturalny sposób przeszły menopauzę lub zostały poddane obustronnemu wycięciu jajników, przedstawiono w Tabeli 2.
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Tabela 2. Średnie ± odchylenie standardowe dla parametrów farmakokinetycznych bazedoksyfenu (n=23)
    Cmaxtmaxt½AUCCl/F
    (ng/ml)(h)(h)(ngh/ml)(l/h/kg)
    Dawki wielokrotne 20 mg/dobę6,2 ± 2,21,7 ± 1,828 ± 1182 ± 374,1 ± 1,7
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wchłanianie Bazedoksyfen jest szybko wchłaniany, osiąga t max po około 2 godzinach i wykazuje liniowy wzrost stężenia w osoczu dla dawek pojedynczych od 0,5 mg do 120 mg oraz wielokrotnych dawek dobowych od 1 mg do 80 mg. Bezwzględna dostępność biologiczna bazedoksyfenu wynosi około 6%. Przy podawaniu pojedynczych dawek 20 mg bazedoksyfenu z posiłkiem bogatotłuszczowym, C max oraz pole pod krzywą AUC wzrastało odpowiednio o 28% oraz 22%. Dodatkowe badanie oceniające wpływ standaryzowanego posiłku ze średnią zawartością tłuszczu na farmakokinetykę bazedoksyfenu w stanie stacjonarnym wykazało wzrost C max oraz AUC odpowiednio o 42% i 35%, przy podawaniu 20 mg bazedoksyfenu łącznie z posiłkiem. Z uwagi na fakt, iż zmiany te nie znajdują odzwierciedlenia klinicznego, bazedoksyfen może być podawany niezależnie od posiłków. Dystrybucja Po podaniu dożylnym dawki 3 mg bazedoksyfenu, objętość dystrybucji wynosiła 14,7 ± 3,9 l/kg.
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W warunkach in vitro bazedoksyfen w wysokim stopniu (98%-99%) wiąże się z białkami osocza. Metabolizm Proces metabolizmu bazedoksyfenu u kobiet po menopauzie był określany po doustnym podaniu 20 mg bazedoksyfenu znakowanego radioizotopem. Bazedoksyfen jest silnie metabolizowany przez organizm kobiet. Glukuronidacja stanowi główny szlak metaboliczny. Metabolizm przy udziale cytochromu P450 nie występuje lub występuje w niewielkim stopniu. Głównym krążącym metabolitem jest 5-glukuronian bazedoksyfenu. Stężenia tego glukuronianu osiągają poziom 10-krotnie większy niż stężenia niezwiązanej substancji czynnej w osoczu krwi. Eliminacja Okres półtrwania bazedoksyfenu wynosi około 30 godzin. Stężenia osiągają stan stacjonarny przed upływem drugiego tygodnia przy podawaniu leku raz na dobę. Klirens bazedoksyfenu po podaniu doustnym wynosi od 4 do 5 l/h/kg. Znakowany radioizotopem bazedoksyfen jest wydalany głównie z kałem, natomiast mniej niż 1% dawki jest wydalane z moczem.
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Porównano farmakokinetykę pojedynczej dawki 20 mg bazedoksyfenu u pacjentów z niewydolnością wątroby (stopień wg klasyfikacji Child-Pugh A (n=6), B (n=6), i C (n=6)) oraz u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby (n=18). U pacjentów z niewydolnością wątroby wykazano średnio 4,3-krotnie zwiększenie pola pod krzywą AUC w porównaniu z próbą kontrolną. Nie dokonano dalszej oceny bezpieczeństwa i skuteczności produktu u pacjentów z niewydolnością wątroby. Stosowanie w tej populacji nie jest zalecane (patrz punkty 4.2 i 4.4) Zaburzenia czynności nerek Istnieją ograniczone dane kliniczne (n=5) dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny  50 ml/min). Pacjentom tym podano pojedynczą dawkę 20 mg bazedoksyfenu. Śladowe ilości bazedoksyfenu były wydalane z moczem.
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Niewydolność nerek wykazywała bardzo mały wpływ lub pozostawała bez wpływu na farmakokinetykę bazedoksyfenu i nie ma konieczności dostosowywania dawki w tym przypadku. Pacjentki w podeszłym wieku Przeprowadzono ocenę farmakokinetyki pojedynczej dawki 20 mg bazedoksyfenu u 26 zdrowych kobiet po menopauzie. W porównaniu do kobiet w wieku od 51 do 64 lat (n=8), kobiety w wieku od 65 do 74 lat wykazują średnio 1,5-krotne zwiększenie pola pod krzywą AUC, a kobiety w wieku >75 lat (n=8) wykazują średnio 2,3-krotne zwiększenie pola pod krzywą AUC. To zwiększenie wartości pola pod krzywą AUC najprawdopodobniej należy przypisać związanym z wiekiem zmianom czynności wątroby. Nie ma konieczności dostosowywania dawki w zależności od wieku. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań dotyczących farmakokinetyki bazedoksyfenu u dzieci i młodzieży. Rasa Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce produktu leczniczego związanych z przynależnością do grupy etnicznej.
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na królikach po stosowaniu dawki toksycznej dla matki  0,5 mg/kg/dobę (ekspozycja 1,5 razy większa niż u ludzi) zaobserwowano poronienia oraz zwiększoną częstość wystąpienia u płodów wady serca (ubytek przegrody międzykomorowej) i układu szkieletowego (opóźnienie kostnienia, zniekształcenia lub nieprawidłowe ustawienie kości, szczególnie kręgosłupa i czaszki). W badaniu na szczurach po zastosowaniu dawki toksycznej dla matki  1 mg/kg/dobę (ekspozycja  0,3 razy większa niż u ludzi) zaobserwowano zmniejszenie liczby żywych płodów i (lub) zmniejszenie wagi urodzeniowej płodów. Nie zaobserwowano żadnych anomalii rozwojowych. Samicom szczurów podawano dobowe dawki od 0,3 do 30 mg/kg (ekspozycja 0,03 do 8 razy większa niż u ludzi) przed oraz w czasie kojarzenia z nieleczonymi samcami. Zaobserwowano niekorzystny wpływ na cykl płciowy oraz płodność we wszystkich grupach samic leczonych bazedoksyfenem.
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Ocenę wpływu leczenia bazedoksyfenem na kości, macicę oraz gruczoły sutkowe przeprowadzono na szczurach po owariektomii (0,15 do 1,5 mg/kg/dobę) oraz u naczelnych nieczłekoształtnych ( Cynomolgus macaques ) (0,2 do 25,0 mg/kg/dobę). U szczurów leczenie bazedoksyfenem przez około 1 rok częściowo hamowało wpływ owariektomii na różne parametry kostne (zawartość mineralna kości, gęstość mineralna kości oraz struktura kości). Dodatkowo, zmniejszeniu uległa masa macicy w porównaniu z nieleczonymi osobnikami kontrolnymi, natomiast ocena histologiczna wykazała niewielkie różnice lub ich brak w porównaniu z nieleczonymi osobnikami kontrolnymi. Wśród małp leczenie bazedoksyfenem przez 18 miesięcy wywołało częściowe zachowanie korowej i gąbczastej masy kostnej, co wykazały pomiary BMD. Częściowe zachowanie masy kostnej zostało osiągnięte przez zmniejszenie, wywołanego owariektomią zwiększenia obrotu kostnego, co oceniono przy pomocy markerów biochemicznych obrotu kostnego oraz wskaźników histomorfometrycznych zmierzonych w gąbczastej i korowej tkance kostnej.
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Co ważne, u obu gatunków podawanie bazedoksyfenu nie wywołało szkodliwego wpływu na jakość tkanki kostnej. Tak jak u gryzoni, leczenie bazedoksyfenem u naczelnych nieczłekoształtnych wywołało atrofię macicy oraz gruczołu piersiowego, nie powodując jednak innych zmian histologicznych w porównaniu z nieleczonymi zwierzętami. Badania z użyciem dawek wielokrotnych, u zachowujących prawidłowy cykl płciowy gryzoni i małp z gatunku Cynomolgus, wykazały znaczną stymulację wzrostu pęcherzyków jajowych bez owulacji, prowadzącą do częściowo krwotocznych torbieli jajników oraz znacznie zwiększonego stężenia estradiolu. Pojawienia się tego efektu farmakologicznego bazedoksyfenu można spodziewać się także u kobiet przed menopauzą, jednakże uważa się go za nieistotny klinicznie u kobiet po menopauzie. W 6-miesięcznym badaniu karcynogenności u myszy transgenicznych, zaobserwowano u samic otrzymujących 150 lub 500 mg/kg/dobę zwiększoną częstość występowania łagodnych nowotworów jajnika wywodzących się z komórek warstwy ziarnistej.
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Ekspozycja układowa (AUC) na bazedoksyfen w tych grupach była odpowiednio 35 i 69 razy większa niż u kobiet po menopauzie otrzymujących 20 mg/dobę przez 14 dni. W 2-letnim badaniu nad działaniem rakotwórczym u szczurów, u samic otrzymujących wraz z dietą stężenia 0,03 oraz 0,1% zaobserwowano zwiększoną częstość występowania łagodnych nowotworów jajnika wywodzących się z komórek warstwy ziarnistej. Ekspozycja układowa (AUC) na bazedoksyfen w tych grupach była odpowiednio 2,6 i 6,6 razy większa niż u kobiet po menopauzie otrzymujących 20 mg/dobę przez 14 dni. Zaobserwowanie łagodnych nowotworów jajnika, wywodzących się z komórek warstwy ziarnistej u samic myszy i szczurów otrzymujących bazedoksyfen, stanowi efekt grupowy selektywnych modulatorów receptora estrogenowego (SERM) związany z ich działaniem farmakologicznym u gryzoni leczonych w okresie reprodukcyjnym, gdy ich jajniki są czynne i odpowiadają na stymulację hormonalną.
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Bazedoksyfen nie wykazał genotoksyczności, ani właściwości mutagennych w szerokim zestawie testów, obejmujących próbę mutacji wstecznej in vitro u bakterii, próbę mutacji pierwotnej in vitro na komórkach ssaków wobec kinazy tymidynowej (TK±) umiejscowionej w mysich komórkach chłoniaka L5178Y, próbę abberacji chromosowej in vitro na komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. CHO- chinese hamster ovary) oraz próbę in vivo na jądrach komórek myszy. Bazedoksyfen u samców szczurów powodował korowo-rdzeniową wapnicę nerek i nasilał samoistną postępującą przewlekłą nefropatię (ang. CPN - chronic progressive nephropathy). Obserwowano patologiczne zmiany w wynikach badań moczu. W badaniach długoterminowych przy wszystkich stosowanych dawkach obserwowane były guzy nerek (gruczolaki i raki), najprawdopodobniej jako następstwo przewlekłego uszkodzenia nerek.
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W 2-letnim badaniu nad działaniem rakotwórczym bazedoksyfenu, podawano go doustnie szczurom z pokarmem w dawkach 0, 0,003%, 0,01%, 0,03% lub 0,1%, w przeliczeniu na powierzchnię ciała (mg/m 2 ), dawało to ekspozycję będącą wielokrotnością dawki klinicznej 20 mg około 0,6 do 23 razy i 0,9 do 31 razy odpowiednio u kobiet i mężczyzn. Ponieważ postępująca przewlekła nefropatia i korowo-rdzeniowe zwapnienie nerek są najczęstszymi nefropatiami typowymi dla szczurów, wyniki tych badań przypuszczalnie nie mają odniesienia do ludzi. W 18-miesięcznym badaniu wpływu na kości, małpom z gatunku Cynomolgus w starszym wieku, po owariektomii, podawano bazedoksyfen w dawkach 0, 0,2, 0,5, 1, 5 lub 25 mg/kg/dobę w przeliczeniu na powierzchnię ciała (mg/m 2 ), dawało to ekspozycję będącą wielokrotnością dawki klinicznej 20 mg 0,2 do 24 razy. W badaniu tym zaobserwowano występowanie raka nerkowokomórkowego.
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Guzy te są traktowane jako samoistne przypadki raka nerkowokomórkowego, których występowanie u naczelnych nieczłekoształtnych jest znane i wystąpienie tych guzów u ludzi jest mało prawdopodobne.
  • CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia żelowana (kukurydziana) Karboksymetyloskrobia sodowa Sodu laurylosiarczan Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Kwas askorbowy Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 400 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/Aclar zawierające 7, 28, 30, 84 lub 90 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO DUAVIVE 0,45 mg/20 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu zawiera 0,45 mg skoniugowanych estrogenów i octan bazedoksyfenu w ilości odpowiadającej 20 mg bazedoksyfenu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu : Każda tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu zawiera 96,9 mg sacharozy (w tym 0,7 mg w postaci monopalmitynianu sacharozy), 59,8 mg laktozy (w postaci jednowodnej) i 0,2 mg płynnego maltitolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu w kolorze różowym, owalna (o długości 12 mm), z nadrukiem „0.45/20” po jednej stronie.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania DUAVIVE jest wskazany do: Leczenia objawów niedoboru estrogenów u kobiet po menopauzie z zachowaną macicą (u których od ostatniej miesiączki upłynęło co najmniej 12 miesięcy), u których nie jest właściwe stosowanie terapii zawierającej progestyny. Doświadczenie w leczeniu kobiet w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie W przypadku rozpoczęcia i kontynuowania leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować najniższą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy czas (patrz punkt 4.4). Zalecana dawka produktu leczniczego DUAVIVE to 0,45 mg skoniugowanych estrogenów (ang. conjugated oestrogens, CE) i 20 mg bazedoksyfenu przyjmowanych w postaci jednej doustnej tabletki raz na dobę. W przypadku pominięcia dawki pacjentka powinna przyjąć tabletkę, jak tylko sobie o tym przypomni. Następnie należy kontynuować terapię zgodnie z dotychczasowym schematem. Jeśli pacjentka zapomni o przyjęciu więcej niż jednej tabletki, powinna przyjąć tylko jedną tabletkę odpowiadającą ostatniej dawce. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętych tabletek. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie badano produktu DUAVIVE u kobiet w wieku powyżej 75 lat.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Dawkowanie
    Dostępne dane wskazują, że nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od wieku (patrz punkt 5.2). Doświadczenia w leczeniu kobiet w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Nie oceniano parametrów farmakokinetycznych skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego w tej grupie pacjentek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby. W związku z tym stosowanie produktu leczniczego w tej grupie pacjentek jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego DUAVIVE u dzieci i młodzieży nie jest właściwe. Sposób podawania Podanie doustne. DUAVIVE można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2). Tabletkę należy połknąć w całości.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Stwierdzony, podejrzewany lub przebyty w przeszłości rak piersi. - Stwierdzone, przebyte lub podejrzewane estrogenozależne nowotwory złośliwe (np. rak błony śluzowej macicy). - Niezdiagnozowane krwawienie z dróg rodnych. - Nieleczony rozrost błony śluzowej macicy. - Występująca obecnie lub w przeszłości żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna i zakrzepica żył siatkówki). - Stwierdzony stan nadkrzepliwości (trombofilia) (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4). - Występująca obecnie lub w przeszłości choroba zakrzepowo-zatorowa tętnic (np. zawał mięśnia sercowego, udar mózgu). - Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, o ile wyniki badań czynnościowych wątroby nie powróciły do normy.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Przeciwwskazania
    - DUAVIVE jest wskazany do stosowania tylko u kobiet po menopauzie i nie może być przyjmowany przez kobiety mogące zajść w ciążę (patrz punkty 4.6 i 5.3). - Porfiria.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Leczenie produktem DUAVIVE w celu złagodzenia objawów pomenopauzalnych należy rozpoczynać tylko wtedy, gdy objawy te wpływają niekorzystnie na jakość życia. U wszystkich pacjentek należy co najmniej raz do roku przeprowadzić dokładną ocenę zagrożeń i korzyści związanych ze stosowaniem produktu leczniczego i kontynuować leczenie tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem. Kobiety przyjmujące produkt DUAVIVE nie powinny stosować progestynów, dodatkowych preparatów estrogenowych ani selektywnych modulatorów receptora estrogenowego (ang. selective oestrogen receptor modulators, SERMs). Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu DUAVIVE w leczeniu przedwczesnej menopauzy. Badanie lekarskie/obserwacja Przed rozpoczęciem lub ponownym wdrożeniem leczenia produktem DUAVIVE należy przeprowadzić pełny wywiad medyczny pacjentki i jej rodziny.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Przeprowadzając badanie przedmiotowe (w tym narządów miednicy i piersi), należy brać pod uwagę dane z wywiadu oraz przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące stosowania produktu. W trakcie leczenia zaleca się przeprowadzanie okresowych badań kontrolnych, których częstotliwość i charakter powinny być dostosowane indywidualnie. Należy poinformować pacjentki o tym, jakie zmiany w obrębie piersi powinny zgłaszać lekarzowi lub pielęgniarce (patrz poniżej punkt „Rak piersi”). Badania diagnostyczne, w tym odpowiednie badania obrazowe, np. mammografię, należy przeprowadzić zgodnie z aktualnie przyjętą praktyką, wprowadzając odpowiednie modyfikacje w zależności od potrzeb klinicznych danej osoby. Stany wymagające nadzoru Jeśli którykolwiek z wymienionych stanów występuje obecnie lub występował w przeszłości i (lub) uległ zaostrzeniu w trakcie ciąży lub poprzedniego leczenia hormonalnego, pacjentkę należy poddać starannej obserwacji.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Należy uwzględnić fakt, że mogą one nawracać lub nasilać się w trakcie stosowania produktu leczniczego DUAVIVE. Dotyczy to zwłaszcza następujących stanów: - mięśniaki (włókniaki macicy) lub endometrioza; - czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz poniżej); - czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia; - nadciśnienie tętnicze; - zaburzenia czynności wątroby (np. gruczolak wątroby); - cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez takich zmian; - kamica żółciowa; - migrena lub (silne) bóle głowy; - toczeń rumieniowaty układowy; - rozrost błony śluzowej macicy w wywiadzie (patrz poniżej); - padaczka; - astma; - otoskleroza. Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia przeciwwskazań do jego stosowania (np.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, udaru mózgu i ciąży) oraz w następujących sytuacjach: - żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby; - istotne podwyższenie ciśnienia tętniczego; - wystąpienie bólu głowy typu migrenowego u osoby, która dotychczas nie miała takich dolegliwości. Rozrost błony śluzowej macicy i rak błony śluzowej macicy U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu błony śluzowej macicy i raka błony śluzowej macicy zwiększa się w przypadku stosowania estrogenów w monoterapii przez długi czas. W zależności od czasu leczenia i dawki estrogenów ryzyko wystąpienia raka błony śluzowej macicy u pacjentek stosujących same estrogeny wzrasta 2- do 12-krotnie w porównaniu z pacjentkami niestosującymi estrogenów. Zwiększone ryzyko może utrzymywać się przez co najmniej 10 lat od zakończenia leczenia.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Kobiety przyjmujące produkt DUAVIVE nie powinny stosować dodatkowo preparatów estrogenowych, ponieważ może to spowodować zwiększenie ryzyka rozrostu błony śluzowej macicy i raka błony śluzowej macicy. Dodatek bazedoksyfenu w produkcie DUAVIVE zmniejsza ryzyko rozrostu błony śluzowej macicy, który może poprzedzać rozwój raka błony śluzowej macicy. Podczas leczenia mogą wystąpić krwawienia i plamienia w trakcie cyklu. Jeśli krwawienia i plamienia wystąpią po pewnym czasie od rozpoczęcia leczenia lub utrzymują się mimo odstawienia produktu, należy przeprowadzić badania w celu wykrycia ich przyczyny. Badania te mogą obejmować wykonanie biopsji błony śluzowej macicy w celu wykluczenia raka błony śluzowej macicy. Rak piersi Wszystkie dane wskazują, że u kobiet przyjmujących same estrogeny ryzyko wystąpienia raka piersi może być zwiększone w zależności od czasu leczenia.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W badaniu Women’s Health Initiative (WHI) nie stwierdzono zwiększenia ryzyka wystąpienia raka piersi u kobiet poddanych histerektomii stosujących estrogeny w monoterapii. W większości badań obserwacyjnych odnotowano niewielkie zwiększenie ryzyka rozpoznania raka piersi. Ten przyrost ryzyka był znacznie mniejszy niż u kobiet stosujących leczenie skojarzone estrogen-progestagen (patrz punkt 4.8). Zwiększenie ryzyka uwidacznia się po kilku latach stosowania leczenia, lecz wraca do poziomu wyjściowego w ciągu kilku (najwyżej pięciu) lat po zaprzestaniu terapii. Wpływ produktu DUAVIVE na ryzyko wystąpienia raka piersi jest nieznany. Nowotwór jajnika Nowotwór jajnika występuje znacznie rzadziej niż nowotwór piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków, u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Z niektórych innych badań, w tym badania WHI wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8). Wpływ produktu DUAVIVE na ryzyko wystąpienia raka jajnika jest nieznany. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ang. venous thromboembolism, VTE) W badaniach klinicznych skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu prowadzonych przez okres do 2 lat u kobiet po menopauzie opisywano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia incydentu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej lub podejrzenia takiego incydentu należy natychmiast przerwać leczenie produktem DUAVIVE. Selektywne modulatory receptora estrogenowego (w tym bazedoksyfen) oraz estrogeny zwiększają ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej niezależnie od siebie (patrz punkt 4.8). Terapia hormonalna wiąże się z 1,3–3-krotnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Wystąpienie takiego incydentu jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) niż w późniejszym okresie (patrz punkt 4.8). U pacjentek ze stwierdzonymi stanami nadkrzepliwości ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej jest podwyższone, a stosowanie terapii hormonalnej może dodatkowo zwiększać to ryzyko. Produkt DUAVIVE jest przeciwwskazany u tych pacjentek (patrz punkt 4.3). Do ogólnie uznanych czynników ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej należą: stosowanie estrogenów, starszy wiek, poważne zabiegi chirurgiczne, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (BMI >30 kg/m 2 ), ciąża/okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (ang. systemic lupus erythematosus, SLE) oraz choroba nowotworowa. Nie ma zgodności co do możliwej roli żylaków w powstawaniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Podobnie jak w przypadku wszystkich pacjentek poddanych zabiegom chirurgicznym, należy rozważyć stosowanie środków profilaktycznych w celu zapobieżenia żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej w okresie pooperacyjnym. W przypadku gdy po zabiegu operacyjnym planowane jest długie unieruchomienie, zaleca się, aby na okres od 4 do 6 tygodni przed zabiegiem odstawić produkt DUAVIVE. Leczenia nie należy wznawiać do czasu odzyskania przez kobietę pełnej aktywności ruchowej. Ponadto należy poinstruować kobiety przyjmujące produkt DUAVIVE, że w czasie podróży związanych z długotrwałym unieruchomieniem powinny poruszać się co pewien czas. U kobiet, które nigdy nie przebyły żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ale u ich krewnego pierwszego stopnia wystąpiła zakrzepica w młodym wieku, można zaproponować badanie przesiewowe po szczegółowym wyjaśnieniu jego ograniczeń (tylko część zaburzeń o charakterze trombofilii zostaje wykrytych w badaniach przesiewowych).
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Terapia hormonalna jest przeciwwskazana, jeśli stwierdzone zostaną dziedziczne zaburzenia o charakterze trombofilii w połączeniu z zakrzepicą u członków rodziny lub w przypadku gdy defekt jest „ciężki” (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C bądź kombinacja tych defektów). U kobiet długotrwałe stosujących leczenie przeciwzakrzepowe, należy starannie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka w związku ze stosowaniem terapii hormonalnej. W przypadku wystąpienia lub podejrzenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po rozpoczęciu terapii należy natychmiast przerwać leczenie produktem DUAVIVE. Należy poinformować pacjentkę o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w razie zauważenia objawów choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Choroba wieńcowa (ang.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Coronary artery disease, CAD) W randomizowanych badaniach z grupą kontrolną nie wykazano ochronnego wpływu przed wystąpieniem zawału mięśnia sercowego u kobiet z chorobą wieńcową lub bez, które leczono estrogenami w monoterapii. W randomizowanych badaniach z grupą kontrolną nie stwierdzono zwiększonego ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej u kobiet poddanych histerektomii stosujących estrogeny w monoterapii. Udar niedokrwienny mózgu Terapia samymi estrogenami wiąże się z maksymalnie 1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Ryzyko względne nie zmienia się z wiekiem ani czasem od menopauzy. Jednak z uwagi na to, że wyjściowe ryzyko udaru mózgu jest w dużym stopniu zależne od wieku, całkowite ryzyko udaru mózgu u kobiet stosujących terapię hormonalną będzie wzrastało z wiekiem (patrz punkt 4.8). Wpływ produktu DUAVIVE na ryzyko wystąpienia udaru mózgu jest nieznany.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W przypadku wystąpienia lub podejrzenia udaru mózgu należy natychmiast przerwać leczenie produktem DUAVIVE (patrz punkt 4.3). Inne stany - Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów w organizmie, dlatego pacjentki z zaburzeniami czynności serca lub nerek powinny być pod ścisłą obserwacją w trakcie leczenia produktem DUAVIVE. - Pacjentki ze schyłkową niewydolnością nerek powinny być dokładnie obserwowane, ponieważ można oczekiwać, że dojdzie do zwiększenia stężenia we krwi estrogenów, które wchodzą w skład produktu DUAVIVE. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego w tej grupie pacjentek (patrz punkty 4.2 i 5.2). - Kobiety z wcześniej występującą hipertrójglicerydemią powinny być poddane ścisłej obserwacji w trakcie leczenia estrogenami, ponieważ zgłaszano rzadkie przypadki dużego wzrostu stężenia trójglicerydów w osoczu prowadzącego do zapalenia trzustki podczas terapii estrogenowej u kobiet z tym zaburzeniem.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Nie prowadzono badań skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu u kobiet z wyjściowym stężeniem trójglicerydów >300 mg/dl (>3,4 mmol/l). W badaniach klinicznych trwających do 2 lat stosowanie skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu wiązało się ze zwiększeniem stężenia trójglicerydów w surowicy w stosunku do wartości wyjściowych o około 16% w 12. miesiącu i o 20% w 24. miesiącu obserwacji. W związku z tym należy rozważyć coroczne monitorowanie stężenia trójglicerydów w surowicy. - Nie prowadzono badań skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2) lub żółtaczką cholestatyczną w wywiadzie. U kobiet z zaburzeniami czynności wątroby estrogeny mogą być gorzej metabolizowane. U pacjentek, u których w przeszłości wystąpiła żółtaczka cholestatyczna, w trakcie wcześniejszego stosowania estrogenów lub w czasie ciąży, należy zachować ostrożność, a w przypadku nawrotu żółtaczki przerwać stosowanie produktu DUAVIVE.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    - W badaniach klinicznych skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu zgłaszano przypadki (<1%) zapalenia pęcherzyka żółciowego. U kobiet po menopauzie otrzymujących estrogeny odnotowano 2–4-krotne zwiększenie ryzyka choroby pęcherzyka żółciowego wymagającej interwencji chirurgicznej (patrz punkt 4.8). - Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (ang. thyroid binding globulin, TBG), co prowadzi do podwyższenia całkowitego stężenia hormonów tarczycy we krwi ocenianego na podstawie stężenia jodu związanego z białkiem (ang. protein-bound iodine, PBI), T4 (metodą kolumnową lub radioimmunologiczną) lub T3 (metodą radioimmunologiczną). Wychwyt T3 przez żywice jest zmniejszony, co odzwierciedla podwyższone stężenie TBG. Stężenia wolnej T4 oraz wolnej T3 pozostają niezmienione. Mogą występować podwyższone stężenia innych białek wiążących w surowicy, tj. globuliny wiążącej kortykoidy (ang. corticoid binding globulin, CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (ang.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    sex-hormone-binding globulin, SHBG), co z kolei prowadzi do podwyższenia stężenia we krwi odpowiednio kortykosteroidów i steroidów płciowych. Stężenia hormonów wolnych lub aktywnych biologicznie pozostają niezmienione. Mogą występować podwyższone stężenia innych białek osocza (substratu angiotensynogenu/reniny, alfa-1 antytrypsyny, ceruloplazminy). Terapia estrogenowa nie powoduje poprawy funkcji poznawczych. Istnieją dane wskazujące na zwiększone ryzyko wystąpienia otępienia u kobiet, które rozpoczęły stosowanie samych estrogenów po 65 roku życia. Wpływ produktu DUAVIVE na ryzyko wystąpienia otępienia jest nieznany. Produkt DUAVIVE zawiera laktozę, sacharozę, glukozę (w polidekstrozie i płynnym maltitolu) oraz sorbitol (w polidekstrozie). Pacjentki z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp, nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinny stosować tego produktu.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Poniżej przedstawiono wyniki z badania klinicznego interakcji z innymi lekami przeprowadzonego z zastosowaniem produktu leczniczego DUAVIVE, jak również z innych badań dotyczących interakcji skoniugowanych estrogenów lub bazedoksyfenu w monoterapii. Skoniugowane estrogeny Wyniki badań in vitro i in vivo wykazały, że estrogeny są częściowo metabolizowane przez enzymy cytochromu P450, w tym CYP3A4. Jednak w badaniu klinicznym interakcji z innymi lekami wielokrotne podawanie 200 mg itrakonazolu, tj. silnego inhibitora CYP3A4, miało minimalny wpływ na farmakokinetykę skoniugowanych estrogenów (mierzony z zastosowaniem estronu i ekwiliny) i bazedoksyfenu po podaniu pojedynczej dawki skoniugowanych estrogenów 0,45 mg / bazedoksyfenu 20 mg. Jednoczesne stosowanie substancji pobudzających działanie enzymów metabolizujących leki, takich jak leki przeciwdrgawkowe (np.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Interakcje
    fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) oraz leki stosowane przeciw zakażeniom (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz) może powodować nasilenie metabolizmu estrogenów. Rytonawir i nelfinawir są znane jako silne inhibitory enzymów metabolizujących leki, jednak w przypadku jednoczesnego stosowania z hormonami steroidowymi wykazują przeciwne, pobudzające właściwości. Preparaty ziołowe zawierające dziurawiec ( Hypericum perforatum ) mogą pobudzać metabolizm estrogenów. Efektem klinicznym zwiększonego metabolizmu estrogenów może być ich słabsze działanie i zmiana charakteru krwawień z macicy. Bazedoksyfen Bazedoksyfen jest metabolizowany przez transferazę urydyno-difosforano-glukuronozylową (ang. diphosphate glucuronosyltransferase, UGT) w jelitach i wątrobie (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie substancji pobudzających UGT, takich jak ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina i fenytoina, może nasilać metabolizm bazedoksyfenu i prowadzić do zmniejszenia jego stężenia ogólnoustrojowego.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Interakcje
    Zmniejszenie ekspozycji na bazedoksyfen może być związane ze zwiększeniem ryzyka rozrostu błony śluzowej macicy. Jeśli po pewnym czasie od rozpoczęcia leczenia wystąpią krwawienia lub plamienia lub jeśli objawy te będą się utrzymywały mimo odstawienia produktu, należy przeprowadzić badania w celu wykrycia ich przyczyny. Badania te mogą obejmować wykonanie biopsji błony śluzowej macicy w celu wykluczenia raka błony śluzowej macicy (patrz punkt 4.4). Bazedoksyfen nie podlega lub podlega w niewielkim stopniu metabolizmowi z udziałem cytochromu P450 (CYP). Bazedoksyfen nie pobudza ani nie hamuje aktywności głównych izoenzymów CYP, dlatego interakcje bazedoksyfenu z jednocześnie przyjmowanymi produktami leczniczymi metabolizowanymi z udziałem CYP są mało prawdopodobne. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między bazedoksyfenem a następującymi produktami leczniczymi: ibuprofenem, atorwastatyną, azytromycyną, produktami zobojętniającymi kwas żołądkowy zawierającymi wodorotlenek glinu lub magnezu.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Interakcje
    W oparciu o charakterystykę wiązania bazedoksyfenu z białkami osocza w warunkach in vitro uważa się, że jest mało prawdopodobne, aby dochodziło do interakcji z warfaryną, digoksyną lub diazepamem.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt DUAVIVE jest przeznaczony do stosowania tylko u kobiet po menopauzie i jest przeciwwskazany u kobiet będących w ciąży lub mogących zajść w ciążę (patrz punkty 4.3). Brak danych dotyczących stosowania produktu DUAVIVE u kobiet w ciąży. Jeśli w czasie leczenia produktem DUAVIVE okaże się, że pacjentka jest w ciąży, należy natychmiast odstawić produkt. Wyniki większości przeprowadzonych dotychczas badań epidemiologicznych dotyczących przypadkowej ekspozycji płodu na estrogeny nie wskazują na działanie teratogenne ani fetotoksyczne. Badania na królikach nie wykazały toksycznego wpływu bazedoksyfenu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Karmienie piersią Produkt DUAVIVE jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Nie wiadomo, czy bazedoksyfen przenika do mleka ludzkiego. W mleku matek stosujących skoniugowane estrogeny stwierdzono wykrywalne ilości estrogenów.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Wykazano, że podawanie estrogenów matkom karmiącym piersią powoduje zmniejszenie ilości mleka i pogorszenie jego jakości. Płodność Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu oceny wpływu leczenia skojarzonego skoniugowanymi estrogenami/bazedoksyfenem na reprodukcję. Badania na szczurach nie wykazały szkodliwego wpływu bazedoksyfenu na płodność (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt DUAVIVE wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W badaniach klinicznych bazedoksyfenu stosowanego w monoterapii zgłaszano występowanie działania niepożądanego w postaci senności, dlatego należy poinformować pacjentki o możliwym wpływie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po dopuszczeniu produktu do obrotu u pacjentek otrzymujących bazedoksyfen w monoterapii zgłaszano objawy ze strony narządu wzroku, takie jak pogorszenie ostrości wzroku lub niewyraźne widzenie. W przypadku wystąpienia takich objawów pacjentki powinny unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli wymaga to dobrej percepcji wzrokowej, do czasu ustąpienia objawów bądź uzyskania od lekarza potwierdzenia, że jest to bezpieczne.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu oceniano u 4868 pacjentek po menopauzie, które uczestniczyły w 5 badaniach III fazy. Spośród nich u 1585 kobiet stosowano skoniugowane estrogeny w dawce 0,45 mg/bazedoksyfen w dawce 20 mg, a 1241 kobiet otrzymywało placebo. Oceniano długotrwałą ekspozycję na skoniugowane estrogeny/bazedoksyfen przez okres do 2 lat; u 3322 kobiet okres ekspozycji na skoniugowane estrogeny/bazedoksyfen wynosił co najmniej 1 rok, a u 1999 kobiet – 2 lata. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym jest ból brzucha, występujący u ponad 10% pacjentek uczestniczących w badaniach klinicznych. Rzadko mogą wystąpić ciężkie incydenty żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (nie częściej niż u 1 na 1000 pacjentek).
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych z grupą kontrolną przyjmującą placebo u kobiet leczonych skoniugowanymi estrogenami/bazedoksyfenem (n = 3168). Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), lub rzadko (  1/10 000 do <1/1000).
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układówi narządówCzęstość występowania działań niepożądanych
    Bardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoRzadko
    Zakażenia i zarażeniapasożytniczekandydoza sromu i pochwy
    Zaburzenia naczynioweincydenty zakrzepowo- zatorowe (w tym zatorowość płucna, zakrzepica żyły siatkówki, zakrzepica żył głębokich izakrzepowe zapalenie żył)
    Zaburzeniażołądka i jelitból brzuchazaparcie,biegunka, nudności
    Zaburzeniawątroby i dróg żółciowychzapaleniepęcherzyka żółciowego
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznejskurcze mięśni
    Badania diagnostycznezwiększenie stężenia trójglicerydów wekrwi
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Ryzyko raka piersi Ryzyko wystąpienia raka piersi związane ze stosowaniem estrogenów w monoterapii określono na podstawie danych z kilku badań klinicznych. Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących same estrogeny jest znacznie mniejsze niż w przypadku pacjentek stosujących leczenie skojarzone estrogen- progestagen. Poziom ryzyka zależy od czasu stosowania leczenia (patrz punkt 4.4). Wyniki największego badania randomizowanego z grupą kontrolną przyjmującą placebo (WHI) i największego badania epidemiologicznego (MWS) przedstawiono poniżej. Grupa przyjmująca same estrogeny (ET) w badaniu WHI prowadzonym w Stanach Zjednoczonych – dodatkowe ryzyko wystąpienia raka piersi po 5 latach leczenia.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    Zakres wieku (lata)Zapadalność na1000 kobiet w grupie przyjmującej placebo wciągu 5 latWspółczynnik ryzyka i 95% CIDodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących ET w ciągu 5 lat (95% CI)
    Tylko estrogen CE
    50–79210,8 (0,7–1,0)-4 (-6–0)*
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    *Badanie WHI u kobiet po usunięciu macicy, u których nie wykazano zwiększenia ryzyka raka piersi Badanie „Million Women Study” (grupa przyjmująca sam estradiol) – oszacowane dodatkowe ryzyko wystąpienia raka piersi po 5 latach leczenia.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    Zakres wieku (lata)Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, wokresie 5 lat*Współczynnik ryzyka#Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących ET w ciągu 5 lat (95% CI)
    Tylko estradiol
    50–659–121,21–2 (0–3)
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    * Na podstawie wyjściowej zapadalności w krajach rozwiniętych # Całkowity współczynnik ryzyka. Współczynnik ryzyka nie jest stały, lecz zwiększa się z czasem trwania leczenia. Ryzyko raka błony śluzowej macicy Kobiety po menopauzie z zachowaną macicą Ryzyko wystąpienia raka błony śluzowej macicy zwiększa się o około 5 przypadków na każde 1000 kobiet z zachowaną macicą niestosujących hormonalnej terapii zastępczej (HTZ). U kobiet z zachowaną macicą stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest zalecane, ponieważ powoduje to zwiększenie ryzyka raka błony śluzowej macicy (patrz punkt 4.4). W badaniach epidemiologicznych wykazano, że w zależności od czasu stosowania samych estrogenów i ich dawki ryzyko raka błony śluzowej macicy zwiększa się o 5 do 55 dodatkowych przypadków na każde 1000 kobiet w wieku 50–65 lat.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    Produkt DUAVIVE zawiera bazedoksyfen, co powoduje zmniejszenie ryzyka rozrostu błony śluzowej macicy, który może wystąpić w przypadku stosowania samych estrogenów (patrz punkt 4.4). Rozrost błony śluzowej macicy może poprzedzać rozwój raka błony śluzowej macicy. Nowotwór jajnika Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować około 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej W badaniu dotyczącym zastosowania bazedoksyfenu w leczeniu osteoporozy (średnia -wieku = 66,5 roku) częstość występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej na 1000 kobieto-lat w ciągu 3-letniego okresu obserwacji wynosiła 2,86 w grupie bazedoksyfenu (20 mg) i 1,76 w grupie placebo, a w ciągu 5-letniego okresu obserwacji – 2,34 w grupie bazedoksyfenu 20 mg i 1,56 w grupie placebo. Po 7 latach częstość występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej na 1000 kobieto-lat wynosiła 2,06 w grupie bazedoksyfenu 20 mg i 1,36 w grupie placebo. Estrogeny zwiększają ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (patrz punkt 4.4). Wystąpienie takiego incydentu jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku leczenia. Poniżej przedstawiono dane z największego badania randomizowanego: Grupa przyjmująca same estrogeny w badaniu WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w ciągu 5 lat leczenia.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    Zakres wieku (lata)Zapadalność na 1000 kobiet w grupie przyjmującej placebo w ciągu 5 latWspółczynnik ryzyka i 95% CIDodatkowe przypadki na 1000 kobietstosujących ET
    Tylko estrogen doustnie*
    50–5971,2 (0,6–2,4)1 (-3–10)
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    *Badanie obejmujące kobiety po usunięciu macicy Ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu Stosowanie samych estrogenów wiąże się z maksymalnie 1,5-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. To ryzyko względne nie zależy od wieku ani czasu trwania terapii, ale z uwagi na to, że wyjściowe ryzyko udaru mózgu jest w dużym stopniu zależne od wieku, całkowite ryzyko udaru mózgu u kobiet stosujących terapię estrogenową będzie wzrastało z wiekiem (patrz punkt 4.4). Dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu w ciągu 5 lat stosowania terapii oceniono w największym randomizowanym badaniu u kobiet po usunięciu macicy (WHI) w wieku 50–59 lat. Badanie WHI, wszystkie grupy – dodatkowe ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu* w ciągu 5 lat leczenia.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    Zakres wieku (lata)Zapadalność na 1000 kobiet w grupie przyjmującej placebo w ciągu 5 latWspółczynnik ryzyka i 95% CIDodatkowe przypadki na 1000 kobietstosujących HTZ w ciągu 5 lat
    50–5981,3 (1,1–1,6)3 (1–5)
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    * Nie różnicowano między udarem niedokrwiennym a krwotocznym. Działania niepożądane zgłaszane podczas monoterapii skoniugowanymi estrogenami i (lub) bazedoksyfenem Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane obserwowane podczas monoterapii skoniugowanymi estrogenami.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówCzęstość występowania działań niepożądanych
    CzęstoNiezbyt częstoRzadkoBardzo rzadko
    Zakażenia i zarażenia pasożytniczezapalenie pochwy
    Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)przyspieszenie wzrostu oponiaka łagodnego; mastopatia włóknisto-torbielowatapowiększenie naczyniaków krwionośnych wątroby
    Zaburzenia układu immunologicznegonadwrażliwośćobrzęk naczynioru- chowy; reakcje anafilaktyczne/ rzekomoanafi- laktyczne;pokrzywka
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianianietolerancja glukozyzaostrzenie porfirii; hipokalcemia (u pacjentek z chorobą predysponującą do ciężkiejhipokalcemii)
    Zaburzenia psychiczneotępienie; depresja; zmiany nastroju;zaburzenia libidodrażliwość
    Zaburzenia układu nerwowegomigrena; ból głowy; zawroty głowy;nerwowośćzaostrzenie padaczkizaostrzenie pląsawicy
    Zaburzenia okanietolerancja soczewek kontaktowych
    Zaburzenia sercazawał mięśnia sercowego
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersiazaostrzenie astmy
    Zaburzenia żołądka i jelitnudnościzapalenie trzustki; niedokrwienne zapalenie jelita grubego;wymioty
    Zaburzenia skóryi tkanki podskórnejłysienienadmierne owłosienie; wysypka; świąd; ostudarumień wielopostaciowy; rumień guzowaty
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówCzęstość występowania działań niepożądanych
    CzęstoNiezbyt częstoRzadkoBardzo rzadko
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznejból stawów; kurcze nóg
    Zaburzenia układu rozrodczego i piersiból, tkliwość, powiększenie piersi, wydzielinaz piersi; upławyzmiana w nadżerce szyjki macicy, zmianawydzielania śluzuból w obrębie miednicy
    Badania diagnostyczneZmiany masy ciała (zwiększenielub zmniejszenie)wzrost ciśnienia tętniczego
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    Działania niepożądane obserwowane podczas monoterapii bazedoksyfenem
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układówi narządówCzęstość występowania działań niepożądanych
    Bardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoNieznana
    Zaburzenia układu immunologicznegonadwrażliwość
    Zaburzenia układu nerwowegosenność
    Zaburzenia okazakrzepica żył siatkówkizaburzenia widzenia, inne objawy dotycząceoka*
    Zaburzenia sercakołatanie serca
    Zaburzenia naczynioweuderzenia gorącazakrzepica żył głębokich; zakrzepowe zapalenie żyłpowierzchownych
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersiazatorowość płucna
    Zaburzenia żołądka i jelitsuchość w ustach
    Zaburzenia skóryi tkanki podskórnejpokrzywka, wysypka, świąd
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznejskurcze mięśni (w tym kurcze nóg)
    Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podaniaobrzęk obwodowy
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układówi narządówCzęstość występowania działań niepożądanych
    Bardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoNieznana
    Badania diagnostycznezwiększone stężenie trójglicerydów we krwi; zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej; zwiększona aktywność aminotransferazyasparaginianowej
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    *U pacjentek przyjmujących bazedoksyfen w monoterapii po wprowadzeniu do obrotu raportowano działania dotyczące oczu inne niż zakrzepica żyły siatkówki. Zgłaszano pogorszenie ostrości wzroku, niewyraźne widzenie, błyski w oczach, ubytek pola widzenia, zaburzenia widzenia, suchość oka, obrzęk powiek, kurcz powiek, ból oka i obrzęk oka. Nie wyjaśniono przyczyny wystąpienia tych zdarzeń. Należy poinformować pacjentki, że powinny zasięgnąć pomocy medycznej, jeśli wystąpią objawy dotyczące oczu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Nie ma określonego antidotum w przypadku przedawkowania produktu DUAVIVE. Należy wdrożyć leczenie objawowe. Podmiotowymi objawami przedawkowania produktów leczniczych zawierających estrogeny u dorosłych i dzieci mogą być m.in.: nudności, wymioty, tkliwość piersi, zawroty głowy, ból brzucha, senność/zmęczenie; u kobiet może wystąpić krwawienie z odstawienia.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Układ moczowo-płciowy i hormony płciowe; estrogeny; preparaty złożone zawierające estrogeny i inne leki, kod ATC: G03CC07 Mechanizm działania Produkt DUAVIVE łączy właściwości skoniugowanych estrogenów z selektywnym modulatorem receptora estrogenowego (SERM), bazedoksyfenem, co jest określane jako swoisty tkankowo kompleks estrogenowy (ang. tissue selective oestrogen complex, TSEC). Czynnymi składnikami skoniugowanych estrogenów są głównie siarczanowe estry estronu, siarczany ekwiliny i 17α/β- estradiol. Zastępują one estrogeny, których produkcja ustaje u kobiet po menopauzie, i powodują złagodzenie objawów menopauzy. W związku z tym, że estrogeny pobudzają wzrost endometrium, estrogeny stosowane bez związków o antagonistycznym działaniu zwiększają ryzyko rozrostu błony śluzowej macicy i raka macicy.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dodanie bazedoksyfenu, działającego jako antagonista receptora estrogenowego w macicy, w znacznym stopniu zmniejsza związane z estrogenami ryzyko rozrostu błony śluzowej macicy u kobiet niepoddanych histerektomii. Informacje pochodzące z badań klinicznych Złagodzenie objawów niedoboru estrogenów i charakter krwawień W ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia uzyskano złagodzenie objawów menopauzy. W badaniu 12-tygodniowym, w którym podawano skoniugowane estrogeny/bazedoksyfen w dawce odpowiednio 0,45 mg/20 mg na dobę wykazano znaczące zmniejszenie liczby i ciężkości epizodów uderzeń gorąca w grupie leczonej w porównaniu do placebo w tygodniu 4. oraz 12. W jednym z badań zgłoszono brak miesiączki u 97% kobiet leczonych skoniugowanymi estrogenami/bazedoksyfenem w dawce odpowiednio 0,45 mg/20 mg w okresie od 10. do 12. miesiąca.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia nieregularne krwawienie i (lub) plamienie zgłaszano w grupie przyjmujących skoniugowane estrogeny/bazedoksyfen w dawce odpowiednio 0,45 mg/20 mg u 7% kobiet, a w okresie od 10. do 12. miesiąca leczenia odpowiednio u 3%. W innym badaniu brak miesiączki zgłoszono u 95% kobiet leczonych skoniugowanymi estrogenami/bazedoksyfenem w dawce odpowiednio 0,45 mg/20 mg w okresie od 10. do 12. miesiąca. W ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia nieregularne krwawienie i (lub) plamienie zgłaszano u 6% kobiet przyjmujących skoniugowane estrogeny/bazedoksyfen w dawce odpowiednio 0,45 mg/20 mg, a w okresie od 10. do 12. miesiąca leczenia u 5%. Gęstość mammograficzna piersi Po roku leczenia u kobiet leczonych skoniugowanymi estrogenami/bazedoksyfenem w dawce odpowiednio 0,45 mg/20 mg stwierdzono podobne zmiany w gęstości mammograficznej piersi, jak u kobiet w grupie placebo. Wpływ na gęstość mineralną kości (ang.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    bone mineral density, BMD) W trwającym 1 rok badaniu klinicznym wykazano, że stosowanie skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu w dawce odpowiednio 0,45 mg/20 mg wiązało się z istotną różnicą w stosunku do wartości wyjściowych w zakresie BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (+1,52%) w 12. miesiącu w porównaniu do placebo. Zmiana BMD była podobna do wartości stwierdzonych w tym samym badaniu w przypadku monoterapii bazedoksyfenem w dawce 20 mg (+1,35%) i mniejsza niż w przypadku stosowania skoniugowanych estrogenów/medroksyprogesteronu w dawce odpowiednio 0,45 mg/1,5 mg (+2,58%). Osoby w podeszłym wieku Nie badano stosowania skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu u kobiet w wieku 75 lat ani starszych. Spośród wszystkich kobiet uczestniczących w badaniach klinicznych fazy III leczonych skoniugowanymi estrogenami/bazedoksyfenem w dawce 20 mg, 2,4% (n = 77) stanowiły kobiety w wieku ≥65 lat.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Nie zaobserwowano żadnych różnic w bezpieczeństwie stosowania ani skuteczności pomiędzy kobietami w wieku >65 lat oraz kobietami młodszymi, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości osobniczej u kobiet w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego DUAVIVE we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniach „leczenie objawów niedoboru estrogenów u kobiet po menopauzie” (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Badania właściwości farmakokinetycznych skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu zostały przeprowadzone u zdrowych kobiet po menopauzie, które w naturalny sposób przeszły menopauzę lub zostały poddane obustronnej owariektomii. Średnie wartości parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym dla skoniugowanych estrogenów i bazedoksyfenu (estronu całkowitego skorygowanego względem wartości wyjściowej) uzyskane po podaniu dawek wielokrotnych zawierających 0,45 mg skoniugowanych estrogenów i 20 mg bazedoksyfenu przedstawiono poniżej. Parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym — wartości średnie ± odchylenie standardowe (n = 24)
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Cmax (ng/ml)Tmax (godz.)AUCss(ng*godz./ml)
    Bazedoksyfen6,9 ± 3,92,5 ± 2,171 ± 34
    Estron całkowity skorygowany względem2,6 ± 0,86,5 ± 1,635 ± 12
    wartości wyjściowej
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wchłanianie Po podaniu dawki pojedynczej skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu bazedoksyfen i estron całkowity skorygowany względem wartości wyjściowej były wchłaniane z czasem t max wynoszącym odpowiednio ok. 2 godzin i 8,5 godziny. Przy podawaniu dawek pojedynczych zawierających 0,625 mg skoniugowanych estrogenów/20 mg bazedoksyfenu z posiłkiem bogatotłuszczowym wartość C max bazedoksyfenu nie ulegała zmianie, natomiast wartość AUC wzrosła o ok. 25%. Posiłki nie miały wpływu lub wywierały niewielki wpływ na ekspozycję na skoniugowane estrogeny. Skoniugowane estrogeny/bazedoksyfen mogą być podawane niezależnie od posiłków. Przy podawaniu samego bazedoksyfenu zaobserwowano liniowy wzrost stężenia w osoczu dla dawek pojedynczych od 0,5 mg do 120 mg oraz dawek wielokrotnych od 1 mg do 80 mg podawanych raz na dobę. Bezwzględna dostępność biologiczna bazedoksyfenu wynosi ok. 6%.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    CE rozpuszczają się w wodzie i dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego po uwolnieniu z formulacji produktu leczniczego. Proporcjonalność do dawek estrogenów oceniano w dwóch badaniach dotyczących skoniugowanych estrogenów. Zaobserwowano proporcjonalny do dawki wzrost wartości AUC i C max w zakresie dawek od 0,3 mg do 0,625 mg skoniugowanych estrogenów dla ekwiliny całkowitej (skoniugowanej i nieskoniugowanej), estronu całkowitego skorygowanego względem wartości wyjściowej oraz estronu nieskoniugowanego skorygowanego względem wartości wyjściowej. Dystrybucja Nie przeprowadzono badań dotyczących dystrybucji skoniugowanych estrogenów i bazedoksyfenu po podaniu skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu. Po podaniu dożylnym dawki 3 mg samego bazedoksyfenu objętość dystrybucji wynosi 14,7  3,9 l/kg. W warunkach in vitro bazedoksyfen w wysokim stopniu (98–99%) wiąże się z białkami osocza, ale nie wiąże się z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG).
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dystrybucja estrogenów egzogennych jest podobna do dystrybucji estrogenów endogennych. Estrogeny są szeroko dystrybuowane w organizmie i na ogół występują w wyższych stężeniach w narządach docelowych hormonów płciowych. Estrogeny krążą we krwi w dużym stopniu związane z globuliną SHBG i albuminą. Metabolizm Nie przeprowadzono badań dotyczących procesu metabolicznego skoniugowanych estrogenów i bazedoksyfenu po podaniu skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu. Estrogeny egzogenne są metabolizowane w taki sam sposób jak estrogeny endogenne. Krążące estrogeny są w dynamicznej równowadze wzajemnych przemian metabolicznych. 17β-estradiol jest w odwracalny sposób przekształcany do estronu i oba mogą zostać przekształcone do estriolu, który jest głównym metabolitem w moczu. U kobiet po menopauzie znaczny odsetek krążących estrogenów występuje w postaci siarczanowych koniugatów, zwłaszcza siarczanu estronu, który służy jako krążący rezerwuar do powstawania bardziej aktywnych estrogenów.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Proces metabolizmu bazedoksyfenu u kobiet po menopauzie był określany po doustnym podaniu 20 mg bazedoksyfenu znakowanego radioizotopem. Bazedoksyfen jest silnie metabolizowany przez organizm kobiet. Glukuronidacja jest głównym szlakiem metabolicznym. Cytochrom P450 nie uczestniczy w metabolizmie lub uczestniczy w niewielkim stopniu. Głównym krążącym metabolitem jest 5-glukuronian bazedoksyfenu. Stężenia tego glukuronianu osiągają wartości ok. 10-krotnie większe niż stężenia niezmienionego bazedoksyfenu w osoczu. Eliminacja Po podaniu dawki pojedynczej skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu okres półtrwania estronu całkowitego skorygowanego względem wartości wyjściowej (przedstawiającego skoniugowane estrogeny) wynosi ok. 17 godzin. Okres półtrwania bazedoksyfenu wynosi ok. 30 godzin. Stężenia osiągają stan stacjonarny przed upływem drugiego tygodnia przy podawaniu raz na dobę.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Składniki skoniugowanych estrogenów, 17β-estradiol, estron i estriol, są wydalane z moczem wraz z glukuronianem i siarczanowymi koniugatami. Klirens bazedoksyfenu po podaniu dożylnym wynosi 0,4 ± 0,1 l/godz./kg. Znakowany radioizotopem bazedoksyfen jest wydalany głównie z kałem, natomiast mniej niż 1% dawki jest wydalane z moczem. Szczególne grupy pacjentów Kobiety w podeszłym wieku Nie oceniano parametrów farmakokinetycznych skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu u kobiet w wieku >75 lat. Przeprowadzono ocenę parametrów farmakokinetycznych dawki pojedynczej 20 mg bazedoksyfenu u 26 zdrowych kobiet po menopauzie. W porównaniu do kobiet w wieku 51–64 lat (n = 8) kobiety w wieku 65–74 lat (n = 8) wykazują średnio 1,5-krotne zwiększenie wartości AUC, a kobiety w wieku >75 lat (n = 8) wykazują średnio 2,6-krotne zwiększenie wartości AUC. To zwiększenie najprawdopodobniej należy przypisać związanym z wiekiem zmianom czynnościowym wątroby.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zaburzenia czynności nerek Nie oceniano parametrów farmakokinetycznych skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek. Istnieją ograniczone dane kliniczne (n = 5) dotyczące stosowania bazedoksyfenu u pacjentek z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min). Pacjentkom tym podano dawkę pojedynczą 20 mg bazedoksyfenu. Śladowe ilości (  1%) bazedoksyfenu były wydalane z moczem. Zaburzenia czynności nerek wykazywały bardzo mały wpływ lub nie miały wpływu na parametry farmakokinetyczne bazedoksyfenu. Zaburzenia czynności wątroby Nie oceniano parametrów farmakokinetycznych skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu u kobiet z zaburzeniami czynności wątroby. Porównano parametry farmakokinetyczne dawki pojedynczej 20 mg bazedoksyfenu u kobiet z zaburzeniami czynności wątroby (stopień według klasyfikacji Child-Pugh A [n = 6], B [n = 6] i C [n = 6]) oraz u pacjentek z prawidłową funkcją wątroby (n = 18).
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    U kobiet z zaburzeniami czynności wątroby wykazano średnio 4,3-krotne zwiększenie wartości AUC w porównaniu z grupą kontrolną. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u kobiet z niewydolnością wątroby. Skoniugowane estrogeny/bazedoksyfen są przeciwwskazane do stosowania w tej grupie pacjentek (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Wskaźnik masy ciała (BMI) Wynik badania farmakokinetycznego (n = 24) wykazał, że BMI ma niewielki wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową na skoniugowane estrogeny i bazedoksyfen.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości, mutagenności ani zaburzeń płodności z zastosowaniem skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu. Poniższe dane bazują na wynikach uzyskanych w ramach badań z zastosowaniem bazedoksyfenu. W 6-miesięcznym badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych, u samic otrzymujących bazedoksyfen w dawce 150 lub 500 mg/kg/dobę zaobserwowano zwiększoną częstość występowania łagodnych guzów jajnika wywodzących się z komórek warstwy ziarnistej. Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) na bazedoksyfen w tych grupach była odpowiednio 35 i 69 razy większa niż u kobiet po menopauzie otrzymujących 20 mg/dobę przez 14 dni. W 2-letnim badaniu rakotwórczości u szczurów, u samic otrzymujących wraz z dietą bazedoksyfen w stężeniu 0,03% lub 0,1% zaobserwowano zwiększoną częstość występowania łagodnych guzów jajnika wywodzących się z komórek warstwy ziarnistej.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) na bazedoksyfen w tych grupach była odpowiednio 2,6 i 6,6 razy większa niż u kobiet po menopauzie otrzymujących 20 mg/dobę przez 14 dni. Zaobserwowanie łagodnych guzów jajnika wywodzących się z komórek warstwy ziarnistej u samic myszy i szczurów, którym podano bazedoksyfen, jest efektem klasy selektywnych modulatorów receptora estrogenowego (SERM) związanym z ich farmakologią u gryzoni leczonych w okresie reprodukcyjnym, kiedy ich jajniki są aktywne i reagują na stymulację hormonalną. U samców szczurów bazedoksyfen powodował korowo-rdzeniową nefrokalcynozę i nasilał samoistną postępującą przewlekłą nefropatię (ang. chronic progressive nephropathy, CPN). Obserwowano patologiczne zmiany w wynikach badań moczu. W badaniach długoterminowych przy wszystkich badanych dawkach obserwowane były guzy nerek (gruczolaki i raki), najprawdopodobniej będące następstwem przewlekłego uszkodzenia nerek.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Ponieważ postępująca przewlekła nefropatia i korowo- rdzeniowa nefrokalcynoza są najczęstszymi nefropatiami typowymi dla szczurów, wyniki tych badań przypuszczalnie nie mają odniesienia do ludzi. W 2-letnim badaniu dotyczącym rakotwórczości bazedoksyfenu podawano go doustnie szczurom z pokarmem w dawkach 0%, 0,003%, 0,01%, 0,03% lub 0,1%. Współczynniki ekspozycji wynosiły 0,05 do 4 razy u samców i 0,26 do 6,61 razy u samic. Ponadto, w przeliczeniu na powierzchnię ciała (mg/m 2 ) współczynniki dawek wynosiły około 0,6 do 22 razy i 1,0 do 29 razy wielokrotność dawki klinicznej 20 mg odpowiednio u samców i samic. Występowanie raka nerkowokomórkowego zaobserwowano w 18-miesięcznym badaniu wpływu na kości u makaków jawajskich w starszym wieku, po owariektomii. Nowotwory te są traktowane jako samoistne przypadki raka nerkowokomórkowego, których występowanie wraz z wiekiem u naczelnych nieczłekokształtnych jest znane, a wystąpienie tych nowotworów u ludzi jest mało prawdopodobne.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Bazedoksyfen podawano małpom doustnie w dawkach 0; 0,2; 0,5; 1; 5 lub 25 mg/kg/dobę. Współczynniki ekspozycji wynosiły odpowiednio 0,05 do 16,3 razy, a współczynniki dawek w przeliczeniu na powierzchnię ciała (mg/m 2 ) wynosiły około 0,2 do 24 razy wielokrotność dawki klinicznej 20 mg. Bazedoksyfen nie wykazał genotoksyczności ani właściwości mutagennych w szerokim zestawie testów obejmujących test mutacji powrotnych in vitro u bakterii, test mutacji prostych in vitro na komórkach ssaków na przykładzie genu kinazy tymidynowej (TK+/-) w mysich komórkach chłoniaka linii L5178Y, test aberracji chromosomalnych in vitro na komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. chinese hamster ovary, CHO) oraz test mikrojądrowy in vivo u myszy. Nie przeprowadzono badań dotyczących toksycznego wpływu na rozród ani zaburzeń płodności z zastosowaniem skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu. Poniższe dane bazują na wynikach uzyskanych w ramach badań z zastosowaniem bazedoksyfenu.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W badaniach bazedoksyfenu na królikach przy stosowaniu dawki toksycznej dla matki ≥0,5 mg/kg/dobę (ekspozycja 1,5 raza większa niż u ludzi) zaobserwowano poronienia oraz zwiększoną częstość wystąpienia u płodów wady serca (ubytek przegrody międzykomorowej) i układu szkieletowego (opóźnienie kostnienia, zniekształcenia lub nieprawidłowe ustawienie kości, szczególnie kręgosłupa i czaszki). W leczeniu bazedoksyfenem szczurów zastosowanie dawki toksycznej dla matki ≥1 mg/kg/dobę (dawka w przeliczeniu na powierzchnię ciała wynosiła wielokrotność ≥0,4 dawki u ludzi) doprowadziło do zmniejszenia liczby żywych płodów i (lub) zmniejszenia wagi urodzeniowej płodów. Nie zaobserwowano żadnych anomalii rozwojowych. Samicom szczurów podawano dzienne dawki od 0,3 do 30 mg/kg (dawka w przeliczeniu na powierzchnię ciała [mg/m 2 ] 0,15 do 14,6 razy większa niż u ludzi [dawka 20 mg/kg w przeliczeniu na powierzchnię ciała u ludzi wynosi 12,3 mg/m 2 ]) przed oraz w czasie kojarzenia z nieleczonymi samcami.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Zaobserwowano niekorzystny wpływ na cykl rujowy oraz płodność we wszystkich grupach samic leczonych bazedoksyfenem.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki zawierającej skoniugowane estrogeny Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Celuloza sproszkowana Hypromeloza 2208 (100 000 mPa•s) Stearynian magnezu Fosforan wapniowy Powłoka obojętnego wypełniacza Sacharoza Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Hypromeloza 2910 (6 mPa•s) (E464) Hypromeloza 2910 (15 mPa•s) Makrogol 400 Aktywna powłoka bazedoksyfenu Sacharoza Hypromeloza 2910 (3 mPa•s) Sacharozy monopalmitynian Kwas askorbinowy Kolorowa powłoka Hypromeloza 2910 (6 mPa•s) Dwutlenek tytanu (E171) Makrogol 400 Czerwony tlenek żelaza (E172) Przezroczysta powłoka Hydroksyetyloceluloza Powidon (E1201) Polidekstroza (E1200) Płynny maltitol Poloksamer 188 Tusz do nadruku Czarny tlenek żelaza (E172) Alkohol izopropylowy Glikol propylenowy (E1520) Hypromeloza 2910 (6 mPa•s) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Po otwarciu saszetki na blister, zużyć w ciągu 60 dni.
  • CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
    Dane farmaceutyczne
    6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister wykonany z UPVC/monochlorotrifluoroetylenu zawierający 28 tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Evista 60 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 60 mg chlorowodorku raloksyfenu, co odpowiada 56 mg wolnej zasady raloksyfenu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera laktozę (149,40 mg). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Tabletki o eliptycznym kształcie i białej barwie.
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Evista jest wskazany w leczeniu i zapobieganiu osteoporozie u kobiet w okresie po menopauzie. Wykazano znaczące zmniejszenie częstości występowania złamań kręgów, nie wykazano natomiast zmniejszenia częstości występowania złamań szyjki kości udowej. Przed podjęciem decyzji o zastosowaniu u kobiet w okresie po menopauzie produktu Evista, jak również innych rodzajów terapii, włącznie z podawaniem estrogenów, należy wziąć pod uwagę objawy pomenopauzalne, wpływ produktu na macicę i sutek oraz rozważyć ryzyko i korzyści związane z oddziaływaniem produktu na układ sercowo-naczyniowy (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to jedna tabletka na dobę, przyjmowana doustnie o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków. Ze względu na charakter procesu chorobowego, produkt Evista jest przeznaczony do długotrwałego stosowania. Małą zawartość wapnia i witaminy D w diecie należy uzupełniać, podając preparaty zawierające wapń i witaminę D. Osoby w podeszłym wieku: Nie ma potrzeby dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek: Nie należy stosować produktu Evista u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność stosując produkt Evista u pacjentek z umiarkowanymi i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: Nie należy stosować produktu Evista u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież: Produktu Evista nie należy stosować u dzieci bez względu na wiek. Evista nie ma zastosowania terapeutycznego u dzieci.
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nie stosować u kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkt 4.6). Występująca obecnie lub w przeszłości choroba zakrzepowo-zatorowa, w tym zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, zakrzepica żył siatkówki. Zaburzenia czynności wątroby, w tym cholestaza. Ciężkie zaburzenia czynności nerek. Krwawienie z dróg rodnych o nieustalonej przyczynie. Produktu Evista nie należy stosować u pacjentek z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi raka endometrium, ponieważ bezpieczeństwo stosowania w tej grupie pacjentek nie zostało odpowiednio przebadane.
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowanie raloksyfenu zwiększa ryzyko wystąpienia zmian zakrzepowych w układzie żylnym, w podobnym stopniu do zgłaszanego ryzyka, związanego ze stosowaniem hormonalnej terapii zastępczej. U pacjentek z czynnikami ryzyka wystąpienia zmian zakrzepowych w układzie żylnym, niezależnie od etiologii, należy zawsze rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. W każdym przypadku wystąpienia choroby lub stanu wymagającego długotrwałego unieruchomienia należy przerwać stosowanie produktu Evista. Przerwanie stosowania produktu Evista powinno nastąpić najszybciej jak jest to możliwe w przypadku choroby powodującej unieruchomienie lub na 3 dni przed planowanym unieruchomieniem. Nie należy ponownie rozpoczynać podawania produktu, dopóki przyczyna unieruchomienia nie ustąpi, a pacjentka nie będzie w pełni sprawna.
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W badaniu przeprowadzonym z udziałem kobiet po menopauzie z udokumentowaną chorobą wieńcową lub z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia incydentów wieńcowych, stosowanie raloksyfenu, w porównaniu z placebo, nie wpływało na częstość występowania zawału mięśnia sercowego, ostrych zespołów wieńcowych wymagających hospitalizacji, umieralność ogólną, w tym umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych, lub częstość występowania udaru. Stwierdzono jednak zwiększoną liczbę zgonów na skutek udaru wśród kobiet przyjmujących raloksyfen. Częstość występowania zgonów wskutek udaru mózgu wynosiła 2,2 na 1000 kobiet rocznie w grupie stosującej raloksyfen w porównaniu do 1,5 na 1000 kobiet rocznie w grupie placebo (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć to, zalecając przyjmowanie raloksyfenu u kobiet po menopauzie z udarem w wywiadzie lub innymi istotnymi czynnikami ryzyka wystąpienia udaru, takimi jak przemijające ataki niedokrwienne lub migotanie przedsionków.
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Nie obserwowano rozrostu błony śluzowej macicy. Podczas stosowania produktu Evista każde krwawienie z dróg rodnych jest nieoczekiwane i wymaga dokładnego zbadania przez specjalistę. Dwie najczęściej rozpoznawane przyczyny krwawień z dróg rodnych podczas stosowania raloksyfenu, to zanik endometrium oraz łagodne polipy endometrium. Łagodne polipy endometrium stwierdzono u 0,9% kobiet po menopauzie, które przez 4 lata otrzymywały raloksyfen w porównaniu z 0,3% - kobiet otrzymujących placebo. Raloksyfen jest metabolizowany głównie w wątrobie. Po podaniu pojedynczej dawki raloksyfenu pacjentkom z marskością wątroby i łagodną niewydolnością wątroby (stopień A w klasyfikacji Child- Pugh), stężenie raloksyfenu w osoczu było 2,5-krotnie większe niż w grupie kontrolnej i było skorelowane z całkowitym stężeniem bilirubiny. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu Evista u pacjentek z niewydolnością wątroby.
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Należy ściśle kontrolować stężenia w surowicy bilirubiny, gammaglutamylotransferazy, fosfatazy zasadowej, AlAT i AspAT, jeżeli zaobserwowano zwiększenie ich stężenia podczas stosowania raloksyfenu. Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentek, u których wstąpiła hipertrójglicerydemia (>5,6 mmol/l) po doustnym leczeniu estrogenami, stosowanie raloksyfenu może spowodować znaczne zwiększenie stężenia trójglicerydów w surowicy krwi. Podczas stosowania raloksyfenu u tych pacjentek należy kontrolować stężenie trójglicerydów w surowicy krwi. Nie przebadano dokładnie bezpieczeństwa stosowania produktu Evista u pacjentek z rakiem sutka. Brak jest danych dotyczących jednoczesnego podawania produktu Evista i preparatów stosowanych w leczeniu wczesnych i zaawansowanych postaci raka sutka. Dlatego produkt Evista powinien być stosowany w leczeniu i zapobieganiu osteoporozie, dopiero po zakończeniu leczenia raka sutka, w tym po zakończeniu terapii wspomagającej.
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Nie zaleca się jednoczesnego stosowania raloksyfenu i estrogenów podawanych ogólnie ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania takiego połączenia. Evista nie zmniejsza objawów naczynioruchowych (uderzeń gorąca) ani innych objawów klimakterium związanych z niedoborem estrogenów. Evista zawiera laktozę. Pacjentki z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinny zażywać tego leku.
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie leków zobojętniających, zawierających węglan wapnia, wodorotlenek glinu lub wodorotlenek magnezu nie wpływa na działanie raloksyfenu na organizm. Jednoczesne stosowanie raloksyfenu i warfaryny nie zmienia farmakokinetyki tych związków, obserwowano jednak umiarkowane skrócenie czasu protrombinowego. W przypadku jednoczesnego stosowania raloksyfenu i warfaryny lub innych pochodnych kumaryny należy kontrolować czas protrombinowy. Jeżeli produkt Evista został podany pacjentkom przyjmującym uprzednio leki przeciwzakrzepowe (pochodne kumaryny) wydłużenie czasu protrombinowego może wystąpić dopiero po kilku tygodniach. Raloksyfen nie wpływa na farmakokinetykę metyloprednizolonu podanego w pojedynczej dawce. Raloksyfen nie wpływa na wartość pola pod krzywą (AUC) digoksyny w stanie równowagi. Stężenie maksymalne C max digoksyny zwiększyło się o mniej niż 5%.
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Interakcje
    W badaniach dotyczących leczenia i zapobiegania osteoporozie, określano wpływ jednocześnie stosowanych leków na stężenie raloksyfenu w surowicy krwi. Wśród stosowanych jednocześnie z raloksyfenem leków były: paracetamol, niesteroidowe leki przeciwzapalne (tj. kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, naproksen), doustne antybiotyki, antagoniści receptora H1 lub H2 i benzodiazepiny. Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu tych leków na stężenie raloksyfenu w osoczu. W badaniu klinicznym zezwolono na jednoczesne stosowanie dopochwowych preparatów estrogenowych, jeżeli zachodziła konieczność leczenia zmian atroficznych błony śluzowej pochwy. W porównaniu z placebo, nie odnotowano zwiększenia potrzeby stosowania tych preparatów u pacjentek przyjmujących produkt Evista. W badaniu in vitro raloksyfen nie wpływał na wiązanie warfaryny, fenytoiny i tamoksyfenu.
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Interakcje
    Nie należy stosować raloksyfenu jednocześnie z cholestyraminą oraz innymi żywicami anionowymiennymi, które w znacznym stopniu hamują wchłanianie i krążenie wątrobowo-jelitowe raloksyfenu. Jednoczesne stosowanie ampicyliny prowadzi do zmniejszenia maksymalnych stężeń raloksyfenu. Ponieważ jednak, całkowita ilość wchłoniętego raloksyfenu, ani szybkość jego eliminacji nie ulegają zmianie, raloksyfen i ampicylina mogą być stosowane jednocześnie. Raloksyfen w umiarkowanym stopniu zwiększa stężenia globulin wiążących hormony, w tym globulin wiążących hormony płciowe (SHBG), tyroksynę (TBG) i kortykosteroidy (CBG) prowadząc do zwiększenia całkowitych stężeń tych hormonów. Zmiany te nie wpływają na stężenie frakcji wolnej hormonów.
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt Evista jest przeznaczony wyłącznie do stosowania u kobiet po menopauzie. Nie wolno stosować produktu Evista u kobiet w wieku rozrodczym. Stosowanie raloksyfenu u kobiety w ciąży może spowodować uszkodzenie płodu. W przypadku omyłkowego zażycia raloksyfenu przez kobietę w ciąży lub zajścia w ciążę podczas leczenia raloksyfenem, należy pacjentkę poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Nie wiadomo czy raloksyfen/metabolity raloksyfenu przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Dlatego też nie może być zalecane stosowanie raloksyfenu u kobiet karmiących piersią. Evista może wpływać na rozwój dziecka.
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Raloksyfen nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Do najistotniejszych klinicznie działań niepożądanych zgłaszanych u kobiet po menopauzie przyjmujących produkt Evista należały incydenty zakrzepowo-zatorowe w układzie żylnym (patrz punkt 4.4), które wystąpiły u mniej niż 1% leczonych pacjentek. b. Podsumowanie występowania działań niepożądanych w formie tabelarycznej W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane i częstości ich występowania zaobserwowane w badaniach dotyczących leczenia i zapobiegania osteoporozie przeprowadzonych z udziałem ponad 13 000 kobiet po menopauzie oraz działania niepożądane zgłaszane w raportach po wprowadzeniu produktu do obrotu. Czas leczenia w tych badaniach wynosił od 6 do 60 miesięcy. Większość działań niepożądanych zazwyczaj nie wymagała przerwania leczenia.
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Działania niepożądane
    Częstości występowania działań niepożądanych zgłaszanych w raportach po wprowadzeniu produktu do obrotu obliczono na podstawie danych z badań klinicznych kontrolowanych placebo (z łączną liczbą 15 234 pacjentek, 7601 przyjmowały raloksyfen w dawce 60 mg, natomiast 7633 otrzymywały placebo) z udziałem kobiet po menopauzie chorych na osteoporozę lub rozpoznaną chorobę wieńcową, albo ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby wieńcowej, bez porównania z częstościami występowania działań niepożądanych w grupach otrzymujących placebo. W badaniach, w których stosowano produkt Evista w celu zapobiegania osteoporozie, konieczność przerwania terapii z powodu działań niepożądanych wystąpiła u 10,7% pacjentek z grupy 581 kobiet przyjmujących produkt Evista oraz u 11,1% z 584 kobiet przyjmujących placebo.
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Działania niepożądane
    W grupie stosującej produkt Evista w celu leczenia osteoporozy konieczność przerwania terapii z powodu wystąpienia objawów niepożądanych wystąpiła u 12,8% z 2557 pacjentek stosujących produkt Evista i u 11,1% z 2576 pacjentek przyjmujących placebo. W tabeli poniżej zostały podane działania niepożądane związane ze stosowaniem raloksyfenu, które wystąpiły podczas badań klinicznych dotyczących osteoporozy. Zastosowano następującą klasyfikację działań niepożądanych: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000).
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Działania niepożądane
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoNiezbyt często: trombocytopeniaa
    Zaburzenia układu nerwowegoCzęsto: bóle głowy, w tym migrenowe bóle głowyaNiezbyt często: udar mózgu zakończony zgonem
    Zaburzenia naczynioweBardzo często: rozszerzenie naczyń (uderzenia gorąca)Niezbyt często: incydenty zakrzepowo-zatorowe w obrębie układu żylnego, w tym zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, zakrzepica żył siatkówki, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownychreakcje zakrzepowo-zatorowe w układzie tętniczyma
    Zaburzenia żołądka i jelitBardzo często: objawy żołądkowo-jelitowea, takie jak nudności, wymioty, ból brzucha, niestrawność
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejCzęsto: wysypkaa
    Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejCzęsto: kurcze mięśni kończyn dolnych
    Zaburzenia układu rozrodczego i piersiCzęsto: łagodne dolegliwości w obrębie piersia, takie jak ból, powiększenie i tkliwość
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaBardzo często: objawy grypopodobneCzęsto: obrzęki obwodowe
    Badania diagnostyczneBardzo często: zwiększone ciśnienie tętnicze krwia
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Działania niepożądane
    a Określenie(a) uwzględnione na podstawie danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu. c. Opis wybranych działań niepożądanych W porównaniu z grupą placebo częstość występowania epizodów rozszerzenia naczyń (uderzeń gorąca) była umiarkowanie większa w grupie pacjentek przyjmujących produkt Evista (w badaniu dotyczącym zapobiegania osteoporozie, od 2 do 8 lat po menopauzie: odpowiednio u 24,3% kobiet leczonych raloksyfenem i u 18,2% przyjmujących placebo; w badaniu dotyczącym leczenia osteoporozy, średnia wieku 66 lat, odpowiednio u 10,6% kobiet przyjmujących produkt Evista i u 7,1% po zastosowaniu placebo). Te działania niepożądane występowały najczęściej podczas pierwszych 6 miesięcy leczenia i rzadko pojawiały się po raz pierwszy po tym czasie. W badaniu, w którym wzięło udział 10 101 kobiet po monopauzie z udokumentowaną chorobą niedokrwienną serca lub z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia incydentów wieńcowych (RUTH), częstość występowania rozszerzenia naczyń (uderzeń gorąca) wynosiła 7,8% w grupie otrzymującej raloksyfen i 4,7% w grupie otrzymującej placebo.
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Działania niepożądane
    We wszystkich badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, dotyczących stosowania raloksyfenu w osteoporozie incydenty zakrzepowo-zatorowe w układzie żylnym, w tym zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna i zakrzepica żył siatkówki, występowały z częstością około 0,8% (3,22 przypadki na 1000 pacjento-lat). Względne ryzyko u pacjentek stosujących produkt Evista w porównaniu z grupą placebo wynosiło 1,60 (przedział ufności 0,95; 2,71). Ryzyko wystąpienia incydentów zakrzepowo- zatorowych było największe w pierwszych czterech miesiącach leczenia. Zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych występowało z częstością mniejszą niż 1%. W badaniu RUTH, incydenty zakrzepowo-zatorowe w układzie żylnym występowały z częstością około 2,0% lub 3,88 przypadków na 1000 pacjento-lat w grupie stosującej raloksyfen i 1,4% lub 2,70 przypadków na 1000 pacjento-lat w grupie otrzymującej placebo.
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Działania niepożądane
    W badaniu RUTH, wskaźnik ryzyka (HR) dla wszystkich incydentów zakrzepowo-zatorowych w układzie żylnym wynosił 1,44 (1,06-1,95). Zakrzepowe zapalenie żył powierzchniowych występowało z częstością 1% w grupie otrzymującej raloksyfen i 0,6% w grupie placebo. W badaniu RUTH raloksyfen nie wpływał na częstość występowania udaru mózgu w porównaniu z placebo. Stwierdzono jednak zwiększoną liczbę zgonów na skutek udaru wśród kobiet przyjmujących raloksyfen. Częstość występowania zgonów wskutek udaru mózgu wynosiła 2,2 na 1000 kobiet rocznie w grupie stosującej raloksyfen w porównaniu do 1,5 na 1000 kobiet rocznie w grupie placebo (patrz punkt 4.4). Podczas okresu obserwacji trwającego średnio 5,6 roku 59 (1,2%) kobiet przyjmujących raloksyfen zmarło wskutek udaru w porównaniu z 39 (0,8%) kobietami otrzymującymi placebo.
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Działania niepożądane
    Innymi obserwowanymi działaniami niepożądanymi były kurcze mięśni kończyn dolnych (w badaniu dotyczącym zapobiegania osteoporozie – u 5,5% kobiet w grupie otrzymującej produkt Evista, i u 1,9% kobiet w grupie otrzymującej placebo; w badaniu obejmującym leczenie osteoporozy u 9,2% w grupie otrzymującej produkt Evista i 6,0% w grupie otrzymującej placebo). W badaniu RUTH kurcze mięśni kończyn dolnych obserwowano u 12,1% pacjentek otrzymujących raloksyfen i u 8,3% pacjentek w grupie otrzymującej placebo. Objawy grypopodobne obserwowano u 16,2% pacjentek przyjmujących produkt Evista i 14,0% kobiet stosujących placebo. Kolejną różnicą, choć nieznamienną statystycznie (p>0,05), jednak wykazującą wyraźną zależność od dawki, było występowanie obrzęków obwodowych. W badaniu dotyczącym zapobiegania osteoporozie obrzęki obwodowe wystąpiły u 3,1% kobiet przyjmujących produkt Evista i u 1,9% w grupie placebo; w badaniu dotyczącym leczenia osteoporozy u 7,1% kobiet w grupie otrzymującej produkt Evista i 6,1% w grupie otrzymującej placebo.
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Działania niepożądane
    W badaniu RUTH, obrzęki obwodowe wystąpiły u 14,1% pacjentek otrzymujących raloksyfen oraz u 11,7% pacjentek otrzymujących placebo, i były istotne statystycznie. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dotyczących stosowania raloksyfenu w osteoporozie, zgłaszano nieznaczne zmniejszenie (6-10%) liczby płytek krwi w czasie leczenia raloksyfenem. Zgłaszano rzadkie przypadki umiarkowanego zwiększenia aktywności enzymów AspAT i (lub) AlAT, gdzie związek przyczynowy ze stosowaniem raloksyfenu nie może być wykluczony. Z podobną częstością występowało zwiększenie aktywności tych enzymów wśród pacjentek przyjmujących placebo. W badaniu (RUTH), w którym brały udział kobiety po monopauzie z udokumentowaną chorobą niedokrwienną serca lub z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia incydentów wieńcowych, kamica żółciowa była dodatkowym objawem niepożądanym występującym u 3,3% pacjentek leczonych raloksyfenem i u 2,6% pacjentek otrzymujących placebo.
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Działania niepożądane
    Częstość wykonywania zabiegów usunięcia pęcherzyka żółciowego w grupie otrzymującej raloksyfen (2,3%) nie różniła się znacząco w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (2,0%). W niektórych badaniach klinicznych porównywano reakcje w grupie otrzymującej produkt Evista (n = 317) i w grupach otrzymujących złożoną hormonalną terapię zastępczą ciągłą (n = 110) lub cykliczną (n = 205). Częstość dolegliwości ze strony piersi oraz krwawień z dróg rodnych w grupie otrzymującej raloksyfen była znamiennie mniejsza niż u kobiet otrzymujących hormonalną terapię zastępczą. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Działania niepożądane
    Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie W niektórych badaniach klinicznych dawki dobowe wynosiły do 600 mg przyjmowane przez 8 tygodni oraz 120 mg przez 3 lata. Podczas badań klinicznych nie zgłoszono przypadków przedawkowania raloksyfenu. U dorosłych pacjentów, którzy jednorazowo przyjęli dawkę większą niż 120 mg zgłaszano kurcze nóg i zawroty głowy. Maksymalna dawka leku podana w wyniku przypadkowego przedawkowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat wynosiła 180 mg. Objawami przypadkowego przedawkowania u dzieci są: ataksja, zawroty głowy, wymioty, wysypka, biegunka, drżenie, zaczerwienienie, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej. Największa dawka przyjęta na skutek przedawkowania wynosiła 1,5 g. Nie zgłoszono zgonów z powodu przedawkowania. Nie jest znane specyficzne antidotum w przypadku zatrucia chlorowodorkiem raloksyfenu.
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: selektywny modulator receptora estrogenowego, kod ATC: G03XC01. Mechanizm działania i rezultat działania farmakodynamicznego Jako selektywny modulator receptora estrogenowego (SERM), raloksyfen wykazuje selektywne działanie agonistyczne lub antagonistyczne w stosunku do tkanek wrażliwych na estrogeny. Jako agonista działa na kości i częściowo na metabolizm cholesterolu (zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego i frakcji LDL cholesterolu). Natomiast nie wykazuje działania agonistycznego na podwzgórze, macicę ani tkanki sutka. Biologiczna aktywność raloksyfenu, podobnie jak estrogenów, jest zależna od wiązania, z dużym powinowactwem, z receptorami estrogenowymi i regulacji ekspresji genu. Wiązanie to wywołuje zróżnicowaną ekspresję regulowanych wielorako przez estrogeny genów w różnych tkankach.
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badania wykazują, że receptor estrogenowy może regulować ekspresję genu na co najmniej 2 z następujących sposobów: ligandowo-, tkankowo- oraz (lub) genowo-specyficzne. a) Wpływ na tkankę kostną Zmniejszenie wydzielania estrogenów występujące po menopauzie prowadzi do znacznego nasilenia resorpcji kości, utraty masy kostnej i ryzyka wystąpienia złamań. Utrata tkanki kostnej jest szczególnie szybka w ciągu pierwszych 10 lat po menopauzie, gdy kompensacyjne nasilenie tworzenia kości nie wystarcza dla uzupełnienia strat będących skutkiem resorpcji. Innymi czynnikami ryzyka, mogącymi prowadzić do rozwoju osteoporozy są: wczesna menopauza, osteopenia (zmniejszenie masy kostnej o co najmniej 1 odchylenie standardowe poniżej szczytowej masy kostnej), drobna budowa ciała, przynależność do rasy kaukaskieji lub azjatyckiej, osteoporoza w wywiadzie rodzinnym. Terapia zastępcza zazwyczaj hamuje nadmierną resorpcję tkanki kostnej.
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U kobiet po menopauzie, z osteoporozą, Evista redukuje ilość złamań kręgów, pomaga zachować masę kostną i zwiększa mineralną gęstość kości (BMD). Biorąc pod uwagę duże ryzyko wystąpienia złamań kości w przebiegu osteoporozy u kobiet po menopauzie, profilaktyczne stosowanie produktu Evista jest wskazane u kobiet, u których w ciągu dziesięciu lat od menopauzy, gęstość mineralna kości (BMD) kręgosłupa zmniejszyła się o 1,0 do 2,5 odchylenia standardowe (SD) w stosunku do średnich wartości w populacji kobiet młodych. Ponadto, produkt Evista jest wskazany w leczeniu osteoporozy lub w potwierdzonej osteoporozie u kobiet, u których gęstość mineralna tkanki kostnej kręgosłupa jest o 2,5 SD mniejsza od średnich wartości w populacji kobiet młodych i (lub) ze złamaniami kręgów, niezależnie od gęstości mineralnej tkanki kostnej. i) Złamania.
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniu 7705 kobiet w okresie po menopauzie, o średniej wieku 66 lat, u których stwierdzono osteoporozę lub osteoporozę z towarzyszącymi złamaniami, stosowanie produktu Evista przez 3 lata zmniejszyło częstość złamań kręgów odpowiednio o 47% w grupie z osteoporozą (RR 0,53; CI 0,35; 0,79; p<0,001) i o 31% w grupie z osteoporozą i towarzyszącymi złamaniami (RR 0,69; CI 0,56; 0,86; p<0,001). Czterdzieści pięć kobiet, u których stwierdzono osteoporozę i piętnaście, u których stwierdzono osteoporozę z towarzyszącymi złamaniami wymagało stosowania produktu Evista przez 3 lata, aby zapobiec jednemu lub więcej złamaniom kręgów. Stosowanie produktu Evista przez 4 lata zmniejszało częstość występowania złamań kręgów odpowiednio o 46% (RR 0,54; CI 0,38; 0,75) u kobiet, u których stwierdzono osteoporozę i o 32% (RR 0,68; CI 0,56; 0,83) u kobiet z osteoporozą i towarzyszącymi złamaniami. W 4.
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    roku leczenia, stosowanie produktu Evista zmniejszyło ryzyko nowych złamań kręgów o 39% (RR 0,61; CI 0,43; 0,88). Nie zaobserwowano wpływu na złamania pozakręgowe. Od 4. do 8. roku zezwolono pacjentkom na jednoczesne stosowanie bisfosfonianów, kalcytoniny i flourków, a wszystkie pacjentki w tym badaniu otrzymywały uzupełniająco wapń i witaminę D. W badaniu RUTH całkowita liczba złamań była oceniana jako drugorzędowy punkt krańcowy. Produkt Evista w porównaniu z placebo, powodował zmniejszenie częstości złamań kręgów o 35% (wskaźnik ryzyka HR 0,65; CI 0,47; 0,89). Różnice w początkowych wartościach mineralnej gęstości kości (BMD) oraz złamaniach kręgów mogły mieć wpływ na te wyniki. W grupach leczonych kobiet nie stwierdzono różnicy w częstości występowania nowych złamań pozakręgowych. W czasie trwania badania zezwolono na jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na kości. ii) Gęstość mineralna tkanki kostnej (BMD).
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skuteczność produktu Evista stosowanego raz na dobę u kobiet w okresie pomenopauzalnym, poniżej 60 lat, po histerektomii lub niepoddanych temu zabiegowi, określano po dwuletnim leczeniu. Kobiety były od 2 do 8 lat po menopauzie. W trzech badaniach brało udział 1764 kobiet po menopauzie, którym podawano produkt Evista i wapń, lub placebo i wapń. W jednym badaniu brały udział kobiety po histerektomii. Produkt Evista, w porównaniu z placebo, powodował istotne zwiększenie gęstości mineralnej tkanki kostnej szyjki kości udowej i kręgosłupa oraz zwiększenie całkowitej masy mineralnej organizmu. Gęstość mineralna tkanki kostnej zwiększyła się o 2% w porównaniu z placebo. Podobne zwiększenie gęstości mineralnej tkanki kostnej było widoczne w pozostałych grupach leczonych kobiet, które otrzymywały produktu Evista w okresie do 7 lat.
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniu oceniającym wpływ produktu na zapobieganie osteoporozie, odsetek kobiet, u których w czasie leczenia raloksyfenem wystąpiło zmniejszenie lub zwiększenie gęstości mineralnej kości, był następujący: dla kręgosłupa – 37% zmniejszenie i 63% zwiększenie; dla szyjki kości udowej – 29% zmniejszenie i 71% zwiększenie. iii) Kinetyka wapnia. Produkt Evista i estrogeny wpływają podobnie na przebudowę tkanki kostnej i metabolizm wapnia. Produkt Evista hamował resorpcję kości i prowadził do dodatniego bilansu wapnia (przewaga przyswajania wapnia nad wydalaniem o około 60 mg na dobę), głównie na drodze zmniejszenia wydalania wapnia z moczem. iv) Badanie histologiczne (jakość tkanki kostnej). W badaniu porównawczym tkanka kostna, pobrana zarówno od pacjentek przyjmujących produkt Evista jak i otrzymujących zastępczą terapię hormonalną była histologicznie prawidłowa, bez zaburzeń mineralizacji, zaburzeń struktury tkanki kostnej i zwłóknienia szpiku.
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Raloksyfen hamuje resorpcję tkanki kostnej; ten wpływ na tkankę kostną wyraża się głównie zmniejszeniem stężenia markerów obrotu kostnego w surowicy i w moczu, zmniejszeniem resorpcji tkanki kostnej stwierdzonym w oparciu o badania kinetyczne z użyciem radioaktywnego wapnia, zwiększeniem gęstości mineralnej kości i zmniejszeniem częstości złamań. b) Wpływ na metabolizm lipidów i układ sercowo-naczyniowy W badaniach klinicznych wykazano, że produkt Evista w dawce 60 mg na dobę istotnie zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego (od 3 do 6%) oraz frakcji LDL cholesterolu (od 4 do 10%). Zmniejszenie stężenia cholesterolu było największe u kobiet, u których początkowe stężenie cholesterolu było największe. Stężenia frakcji HDL cholesterolu i trójglicerydów nie zmieniły się istotnie. Po trzech latach stosowania produktu Evista stężenie fibrynogenu zmniejszyło się o 6,71%.
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniu mającym na celu ocenę leczenia osteoporozy, znacząco mniej kobiet stosujących produkt Evista wymagało zastosowania preparatów zmniejszających stężenie lipidów, w porównaniu z placebo. W badaniu dotyczącym leczenia osteoporozy, stosowanie produktu Evista przez 8 lat nie wpływało w znaczący sposób na ryzyko wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego. Podobnie, w badaniu RUTH stosowanie raloksyfenu, w porównaniu z placebo, nie wpływało na częstość występowania zawału mięśnia sercowego, ostrych zespołów wieńcowych wymagających hospitalizacji, częstość występowania udaru, śmiertelność ogólną, w tym śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych (zwiększenie ryzyka zgonu wskutek udaru, patrz punkt 4.4). Potencjalne ryzyko wystąpienia zmian zakrzepowo-zatorowych w czasie leczenia raloksyfenem wynosiło 1,60 (CI 0,95; 2,71) w porównaniu z placebo i 1,0 (CI 0,3; 6,2) w porównaniu z estrogenami lub hormonalną terapią zastępczą.
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ryzyko wystąpienia zmian zakrzepowo-zatorowych było największe w pierwszych czterech miesiącach leczenia. c) Wpływ na endometrium i dno miednicy W badaniach klinicznych u kobiet w okresie pomenopauzalnym produkt Evista nie stymulował wzrostu endometrium. W porównaniu z placebo, raloksyfen nie powodował plamień, krwawień i przerostu endometrium. We wszystkich grupach, stosujących różne dawki raloksyfenu, wykonano około 3000 przezpochwowych badań USG u 831 kobiet. U pacjentek otrzymujących raloksyfen grubość endometrium była identyczna jak u kobiet w grupie placebo. Po trzech latach leczenia u 1,9% z 211 kobiet leczonych raloksyfenem w dawce 60 mg/dobę, w porównaniu z 1,8% z 219 kobiet otrzymujących placebo, zaobserwowano zwiększenie grubości endometrium o co najmniej 5 mm, co zostało potwierdzone w przezpochwowym badaniu USG. Nie stwierdzono różnicy w częstości występowania krwawień z dróg rodnych w obu grupach pacjentek.
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Biopsje endometrium wykonane po sześciu miesiącach stosowania produktu Evista w dawce 60 mg na dobę, wykazały nie proliferujące endometrium u wszystkich pacjentek. Ponadto, u kobiet, którym podawano produkt Evista w dawce 2,5-krotnie większej niż zalecana dawka dobowa nie stwierdzono przerostu endometrium ani zwiększenia objętości macicy. W czteroletnim badaniu, dotyczącym leczenia osteoporozy w podgrupie 1 644 pacjentek, grubość endometrium była badana raz w roku. Po czterech latach leczenia pomiary grubości endometrium u kobiet przyjmujących produkt Evista nie różniły się od wartości początkowych. Nie odnotowano różnic w częstości występowania krwawień (plamień) lub wydzieliny z dróg rodnych w grupie kobiet stosujących produkt Evista i w grupie kobiet przyjmujących placebo. Mniej kobiet stosujących produkt Evista w porównaniu z grupą, u której stosowano placebo, wymagało interwencji chirurgicznej związanej z wypadaniem macicy.
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania raloksyfenu po trzyletnim okresie leczenia wskazują, że stosowanie raloksyfenu nie powoduje zwiotczenia mięśni dna miednicy i zwiększenia częstości operacji chirurgicznych dna miednicy. Raloksyfen nie zwiększał ryzyka występowania raka jajnika ani endometrium po czteroletnim okresie stosowania. Odnotowano występowanie łagodnych polipów endometrium u 0,9% kobiet w okresie po menopauzie, leczonych przez 4 lata raloksyfenem, w porównaniu z 0,3% kobiet otrzymujących placebo. d) Wpływ na sutek Evista nie pobudza tkanki sutka. We wszystkich kontrolowanych badaniach z zastosowaniem placebo, częstość i nasilenie objawów ze strony sutka (obrzmienie, tkliwość, ból) w grupie otrzymującej produkt Evista i w grupie placebo była identyczna. Podczas czteroletniego badania, dotyczącego leczenia osteoporozy (7705 pacjentek), stosowanie produktu Evista w porównaniu z placebo zmniejszało ryzyko wystąpienia raka sutka o 62% (RR 0,38; Cl 0,21; 0,69), ryzyko wystąpienia inwazyjnego raka sutka o 71% (RR 0,29; Cl 0,13; 0,58) i ryzyko inwazyjnego raka sutka estrogenozależnego (ER+) o 79% (RR 0,21; Cl 0,07; 0,50).
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Evista nie wywiera wpływu na ryzyko wystąpienia raka sutka estrogenoniezależnego. Obserwacje te potwierdzają, że raloksyfen nie wykazuje wewnętrznej agonistycznej aktywności estrogenowej wobec tkanki sutka. e) Wpływ na funkcje poznawcze Nie odnotowano działań niepożądanych mających wpływ na funkcje poznawcze.
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Raloksyfen jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Wchłonięciu ulega około 60% podanej doustnie dawki. Raloksyfen w znacznym stopniu ulega efektowi pierwszego przejścia na skutek nasilonego sprzęgania z kwasem glukuronowym. Bezwzględna dostępność biologiczna raloksyfenu wynosi 2%. Czas wystąpienia maksymalnego stężenia w surowicy oraz dostępność biologiczna są zależne od przemian oraz krążenia wątrobowo-jelitowego raloksyfenu i jego glukuronianów. Dystrybucja Raloksyfen ulega szerokiej dystrybucji w organizmie. Objętość dystrybucji nie zależy od dawki. Raloksyfen jest w dużym stopniu wiązany z białkami osocza (98-99%). Metabolizm Raloksyfen w znacznym stopniu ulega sprzęganiu z kwasem glukuronowym w procesie pierwszego przejścia, tworząc 4′-glukuronian, 6-glukuronian, i 6,4′-dwuglukuronian raloksyfenu. Żadne inne metabolity nie zostały wykryte.
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W łącznym stężeniu raloksyfenu i jego glukuronianów we krwi, związek macierzysty stanowi zaledwie 1%. Stężenie raloksyfenu utrzymuje się dzięki krążeniu wątrobowo-jelitowemu. Okres półtrwania raloksyfenu w osoczu wynosi 27,7 h. Farmakokinetykę raloksyfenu po wielokrotnym podaniu można przewidzieć na podstawie wyników uzyskanych po podaniu pojedynczej dawki. Zwiększenie dawek raloksyfenu prowadzi do nieco mniejszego zwiększenia pola pod krzywą (AUC) niż wynikałoby to ze zwiększenia dawki. Eliminacja Większość podanej dawki raloksyfenu i jego glukuronidowe metabolity zostają wydalone w ciągu 5 dni, głównie z kałem. Mniej niż 6% zostaje wydalone z moczem. Szczególne grupy pacjentów Niewydolność nerek – Mniej niż 6% całkowitej dawki raloksyfenu jest wydalane z moczem. W populacyjnym badaniu farmakokinetycznym stwierdzono, iż zmniejszenie klirensu kreatyniny o 47% w stosunku do beztłuszczowej masy ciała, wiązało się ze zmniejszeniem klirensu raloksyfenu o 17% i zmniejszeniem klirensu sprzężonego raloksyfenu (metabolitów) o 15%.
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Niewydolność wątroby - Porównywano farmakokinetykę po podaniu pojedynczej dawki raloksyfenu u pacjentów z marskością wątroby oraz z łagodną niewydolnością wątroby (w klasyfikacji Child-Pugh stopień A) z farmakokinetyką raloksyfenu u osób zdrowych. Stężenia raloksyfenu w osoczu były około 2,5-krotnie większe niż w grupie kontrolnej i wykazywały korelację ze stężeniem bilirubiny.
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W dwuletnim badaniu karcynogenności raloksyfenu u szczurów, duże dawki raloksyfenu (279 mg/kg/dobę) powodowały zwiększenie częstości występowania nowotworów jajnika wywodzących się z komórek warstwy ziarnistej/otoczki wewnętrznej. Wartość pola pod krzywą AUC w tej grupie szczurów była około 400-krotnie większa niż u kobiet po menopauzie, leczonych dawką 60 mg/dobę. W badaniu karcynogenności na myszach, trwającym 21 miesięcy, stwierdzano zwiększenie częstości występowania nowotworów wywodzących się z tkanki śródmiąższowej jąder oraz gruczolaków i gruczolakoraków gruczołu krokowego u samców otrzymujących raloksyfen w dawce 41 lub 210 mg/kg, jak również mięśniaków gładkokomórkowych zarodkowych gruczołu krokowego u samców otrzymujących dawkę 210 mg/kg.
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    U samic dawki od 9 do 242 mg/kg (po których wartość AUC była od 0,3 do 32 razy większa niż u ludzi) powodowały zwiększenie częstości występowania nowotworów jajnika, łącznie z łagodnymi i złośliwymi nowotworami wywodzącymi się z komórek warstwy ziarnistej/otoczki zewnętrznej oraz łagodnych nowotworów pochodzenia nabłonkowego. W tych badaniach samicom gryzoni podawano raloksyfen w okresie rozrodczym, gdy jajniki były w pełni funkcjonalne i bardzo wrażliwe na stymulację hormonalną. W przeciwieństwie do tego modelu zwierzęcego, ludzki jajnik po menopauzie jest względnie niewrażliwy na stymulację przez hormony płciowe. W szerokim zestawie testów genetycznych raloksyfen nie wykazywał genotoksyczności. Wpływ raloksyfenu na reprodukcję i rozwój zwierząt jest zgodny z jego znanym profilem farmakologicznym.
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W dawkach 0,1 do 10 mg/kg/dobę, raloksyfen przerywał cykl płciowy u samic szczurów podczas stosowania, jednak nie opóźniał zapłodnienia po odstawieniu produktu, zaś liczebność miotów była śladowo mniejsza. Raloksyfen przedłużał czas trwania ciąży oraz zmieniał w czasie rozwój noworodka szczura. Raloksyfen podany przed implantacją opóźniał lub uniemożliwiał zagnieżdżenie jaja płodowego, co prowadziło do przedłużenia czasu trwania ciąży lub zmniejszenia liczebności miotów, ale rozwój potomstwa do czasu zaprzestania karmienia nie był zaburzony. Badania teratogenności były prowadzone na królikach i szczurach. U królików obserwowano poronienie i rzadkie występowanie wad przegrody komorowej (≥0,1 mg/kg) oraz wodogłowie (≥10 mg/kg). U szczurów występowały opóźnienie w rozwoju zarodka, faliste żebra i torbielowatość nerek (≥1 mg/kg). Raloksyfen jest u szczura silnym antagonistą estrogenów w tkance macicy i hamuje u szczurów i myszy wzrost nowotworów sutka zależnych od estrogenów.
  • CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Powidon Polisorbat 80 Laktoza bezwodna Laktoza jednowodna Krospowidon Stearynian magnezu Otoczka tabletki: Dwutlenek tytanu (E171) Polisorbat 80 Hydroksypropylometyloceluloza Makrogol 400 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt Evista pakowany jest w blistry PCW/PE/PVCD lub butelki HDPE. Pudełko z blistrami zawiera 14, 28 lub 84 tabletki. Butelka zawiera 100 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.

Zobacz również:

REKLAMA