Temozolomid

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Temozolomide FAIR-MED, 5 mg, kapsułki, twarde Temozolomide FAIR-MED, 20 mg, kapsułki, twarde Temozolomide FAIR-MED, 100 mg, kapsułki, twarde Temozolomide FAIR-MED, 140 mg, kapsułki, twarde Temozolomide FAIR-MED, 180 mg, kapsułki, twarde Temozolomide FAIR-MED, 250 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka, twarda zawiera: 5 mg temozolomidu (Temozolomidum) 20 mg temozolomidu (Temozolomidum) 100 mg temozolomidu (Temozolomidum) 140 mg temozolomidu (Temozolomidum) 180 mg temozolomidu (Temozolomidum) 250 mg temozolomidu (Temozolomidum) Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda kapsułka, twarda o mocy 5 mg zawiera 399,3 mg laktozy bezwodnej. Każda kapsułka, twarda o mocy 20 mg zawiera 384,3 mg laktozy bezwodnej. Każda kapsułka, twarda o mocy 100 mg zawiera 61,7 mg laktozy bezwodnej. Każda kapsułka, twarda o mocy 140 mg zawiera 86,4 mg laktozy bezwodnej.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Każda kapsułka, twarda o mocy 180 mg zawiera 111,1 mg laktozy bezwodnej. Każda kapsułka, twarda o mocy 250 mg zawiera 154,3 mg laktozy bezwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda. Kapsułki o mocy 5 mg: Żelatynowe kapsułki twarde rozmiaru 0 złożone z zielonego, nieprzezroczystego wieczka i białego, nieprzezroczystego korpusu. Na korpusie nadrukowana czarnym tuszem liczba „5”. Kapsułki o mocy 20 mg: Żelatynowe kapsułki twarde rozmiaru 0 złożone z pomarańczowego, nieprzezroczystego wieczka i białego, nieprzezroczystego korpusu. Na korpusie nadrukowana czarnym tuszem liczba „20”. Kapsułki o mocy 100 mg: Żelatynowe kapsułki twarde rozmiaru 0 złożone z fioletowego, nieprzezroczystego wieczka i białego, nieprzezroczystego korpusu. Na korpusie nadrukowana czarnym tuszem liczba „100”.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Kapsułki o mocy 140 mg: Żelatynowe kapsułki twarde rozmiaru 0 złożone z niebieskiego, nieprzezroczystego wieczka i białego, nieprzezroczystego korpusu. Na korpusie nadrukowana czarnym tuszem liczba „140”. Kapsułki o mocy 180 mg: Żelatynowe kapsułki twarde rozmiaru 0 złożone z czekoladowobrązowego, nieprzezroczystego wieczka i białego, nieprzezroczystego korpusu. Na korpusie nadrukowana czarnym tuszem liczba „180”. Kapsułki o mocy 250 mg: Żelatynowe kapsułki twarde rozmiaru 0 złożone z białego, nieprzezroczystego wieczka i białego, nieprzezroczystego korpusu. Na korpusie nadrukowana czarnym tuszem liczba „250”.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Temozolomide FAIR-MED kapsułki twarde jest wskazany w leczeniu: dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym w skojarzeniu z radioterapią, a następnie w monoterapii. dzieci w wieku od 3 lat, młodzieży oraz pacjentów dorosłych z glejakiem złośliwym, jak glejak wielopostaciowy lub gwiaździak anaplastyczny, wykazującym wznowę lub progresję po standardowym leczeniu.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Temozolomide FAIR-MED kapsułki twarde powinien być przepisywany wyłącznie przez lekarzy z doświadczeniem w onkologicznym leczeniu guzów mózgu. Może być zastosowane leczenie przeciwwymiotne (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Dorośli z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym: Produkt leczniczy Temozolomide FAIR-MED, kapsułki, twarde, podaje się w skojarzeniu z celowaną radioterapią (okres leczenia skojarzonego), a następnie podaje się do 6 cykli temozolomidu w monoterapii (okres monoterapii). Okres leczenia skojarzonego Temozolid podaje się doustnie w dawce 75 mg/m2 pc. na dobę przez 42 dni w skojarzeniu z celowaną radioterapią (60 Gy podane w 30 dawkach). Nie zaleca się zmniejszania dawki, ale biorąc pod uwagę ocenianą raz w tygodniu toksyczność hematologiczną i pozahematologiczną opóźnia się podanie kolejnej dawki lub zaprzestaje się podawania temozolomidu.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

Skojarzone leczenie temozolomidem można kontynuować przez 42 dni (do 49 dni) jeśli są spełnione wszystkie wymienione warunki: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 109/l liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l toksyczność pozahematologiczna według kryteriów CTC (ang. Common Toxicity Criteria - CTC) ≤ Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). W czasie leczenia należy raz w tygodniu wykonywać pełne badania krwi (morfologia z rozmazem). Należy czasowo przerwać lub całkowicie zaprzestać podawania temozolomidu w czasie leczenia skojarzonego, zgodnie z kryteriami toksyczności hematologicznej i pozahematologicznej podanymi w Tabeli 1. Tabela 1. Przerwanie lub zaprzestanie podawania temozolomidu (TMZ) w okresie skojarzonego leczenia radioterapią i temozolomidem Toksyczność: Całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 0,5 i < 1,5 x 109/l; TMZ przerwanie Toksyczność: Całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 x 109/l; TMZ zaprzestanie Toksyczność: Liczba płytek krwi ≥ 10 i < 100 x 109/l; TMZ przerwanie Toksyczność: Liczba płytek krwi < 10 x 109/l; TMZ zaprzestanie Toksyczność: Toksyczność pozahematologiczna wg CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów) Stopień 2.; TMZ przerwanie Toksyczność: Toksyczność pozahematologiczna wg CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów) Stopień 3.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

lub 4.; TMZ zaprzestanie a: Leczenie skojarzone temozolomidem można kontynuować, gdy wszystkie z wymienionych warunków są spełnione: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 109/l, liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l, toksyczność pozahematologiczna wg CTC ≤ Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). Okres monoterapii Po czterech tygodniach od zakończenia leczenia skojarzonego temozolomidem i radioterapią rozpoczyna się monoterapię temozolomidem, stosując do 6 cykli. W 1. cyklu (monoterapii) podaje się dawkę 150 mg/m2 pc. raz na dobę przez 5 dni, po których następuje 23-dniowa przerwa w podawaniu leku. Na początku 2. cyklu dawkę zwiększa się do 200 mg/m2 pc., o ile toksyczność pozahematologiczna wg CTC w czasie 1. cyklu była ≤ Stopniowi 2. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów), całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 109/l i liczba płytek ≥ 100 x 109/l. Jeśli nie zwiększono dawki w 2.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

cyklu, nie należy zwiększać jej w kolejnych cyklach. Raz zwiększona do 200 mg/m2 pc. na dobę dawka jest stosowana w 5 pierwszych kolejnych dniach każdego następnego cyklu, o ile nie wystąpią działania toksyczne. W okresie monoterapii należy zmniejszać dawkę lub zaprzestać podawania produktu leczniczego, kierując się wytycznymi zawartymi w Tabelach 2. i 3. W czasie leczenia należy wykonywać pełne badania krwi (morfologia z rozmazem) w 22. dniu cyklu (21 dni po podaniu pierwszej dawki temozolomidu). Dawkę należy zmniejszyć lub zaprzestać podawania produktu leczniczego, kierując się danymi zawartymi w Tabeli 3. Tabela 2. Poziomy dawek temozolomidu w monoterapii Poziom dawki -1: 100 mg; Zmniejszenie z powodu wcześniejszej toksyczności Poziom dawki 0: 150 mg; Dawka w czasie 1. cyklu Poziom dawki 1: 200 mg; Dawka w czasie 2-6 cyklu, jeśli brak toksyczności Tabela 3.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

Zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia temozolomidem (TMZ) w czasie monoterapii Toksyczność: Całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1.0 x 109/l; Zmniejszenie dawki TMZ o 1 poziom Toksyczność: Liczba płytek krwi < 50 x 109/l; Zmniejszenie dawki TMZ o 1 poziom Toksyczność: Toksyczność pozahematologiczna wg CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów) Stopień 3.; Zaprzestanie podawania TMZ Toksyczność: Toksyczność pozahematologiczna wg CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów) Stopień 4.; Zaprzestanie podawania TMZ a: poziom dawki temozolomidu wymieniony w Tabeli 2. b: należy przerwać podawanie temozolomidu, jeśli: poziom dawki -1 (100 mg/m2 pc.) w dalszym ciągu powoduje zbyt dużą toksyczność po zmniejszeniu dawki pojawia się ten sam 3. Stopień toksyczności pozahematologicznej (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów).

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

Dorośli pacjenci i dzieci w wieku 3 lat lub starsze z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję: Cykl leczenia obejmuje 28 dni. Pacjentom nie poddawanym wcześniej chemioterapii, temozolomid podaje się doustnie w dawce 200 mg/m2 pc. raz na dobę przez pierwsze 5 dni, po których następuje 23-dniowa przerwa w leczeniu (w sumie 28 dni). U pacjentów poddawanych wcześniej chemioterapii początkowa dawka wynosi 150 mg/m2 pc. raz na dobę i może być zwiększona w drugim cyklu do 200 mg/m2 pc. raz na dobę przez 5 dni pod warunkiem, że nie występuje toksyczność hematologiczna (patrz punkt 4.4). Szczególne populacje Dzieci i młodzież U dzieci w wieku 3 lat lub starszych temozolomid stosuje się wyłącznie w glejaku złośliwym wykazującym wznowę lub progresję. U tych dzieci dane te są bardzo ograniczone (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Nie ma dostępnych danych.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby lub nerek Farmakokinetyka temozolomidu była porównywalna u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Nie ma danych dotyczących stosowania temozolomidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa C Childa) oraz z zaburzeniami czynności nerek. Biorąc pod uwagę farmakokinetyczne właściwości temozolomidu mało prawdopodobna jest konieczność zmniejszenia dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu nasilenia. Jednak należy zachować ostrożność w przypadku stosowania temozolomidu u tych pacjentów. Osoby w podeszłym wieku Analiza danych farmakokinetycznych populacji pacjentów w wieku 19-78 lat wskazuje, że wiek nie ma wpływu na klirens temozolomidu. Jednakże, u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat) może występować zwiększone ryzyko neutropenii i trombocytopenii (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt leczniczy Temozolomide FAIR-MED, kapsułki twarde, należy podawać na czczo. Kapsułki należy połykać w całości popijając szklanką wody. Nie wolno ich otwierać ani rozgryzać. Jeśli po podaniu produktu leczniczego wystąpią wymioty, nie należy podawać drugiej dawki w tym samym dniu.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na dakarbazynę (DTIC). Ciężka mielosupresja (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego temzolomid do obrotu, u pacjentów przyjmujących temzolomid w skojarzeniu z radioterapią, w tym podczas jednoczesnego stosowania steroidów, obserwowano przypadki opryszczkowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (w tym także przypadki śmiertelne). Zakażenia oportunistyczne i reaktywacja zakażeń Podczas leczenia temozolomidem obserwowano zakażenia oportunistyczne (takie jak zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii) i reaktywację zakażeń (np. wirusami zapalenia wątroby typu B lub cytomegalii) (patrz punkt 4.8). Zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii W pilotażowym badaniu dotyczącym przedłużonego 42-dniowego schematu podawania stwierdzono, że pacjenci, którzy otrzymywali temozolomid w skojarzeniu z radioterapią, byli szczególnie narażeni na wystąpienie zapalenia płuc spowodowanego przez Pneumocystis jirovecii (ang.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pneumocystis carinii pneumonia - PCP). Dlatego konieczne jest zastosowanie środków zapobiegających zapaleniu płuc spowodowanemu przez PCP u wszystkich pacjentów otrzymujących temozolomid w skojarzeniu z radioterapią w 42-dniowym schemacie leczenia (maksymalnie do 49 dni), bez względu na liczbę limfocytów. Jeśli wystąpi limfopenia, profilaktykę stosuje się do czasu kiedy limfopenia jest ≤ Stopniowi 1. Częstość występowania PCP może być większa, gdy temozolomid stosuje się w schemacie dłuższego podawania. Jednak należy dokładnie kontrolować wszystkich pacjentów, a w szczególności pacjentów leczonych równocześnie steroidami, czy nie rozwija się u nich PCP. U pacjentów stosujących TMZ, w szczególności w skojarzeniu z deksametazonem lub innymi steroidami, zgłaszano przypadki niewydolności oddechowej zakończonej zgonem.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Wirusowe zapalenie wątroby typu B Zgłaszano występowanie zapalenia wątroby na skutek reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, w niektórych przypadkach skutkującego zgonem pacjenta. W przypadku pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych w celu wykrycia obecności wirusa zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywnym zapaleniem wątroby), przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się ze specjalistą w dziedzinie chorób wątroby. Podczas leczenia należy monitorować stan zdrowia pacjentów i wdrażać odpowiednie postępowanie. Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych TMZ (patrz punkt 4.8) stwierdzano uszkodzenie wątroby, w tym niewydolność wątroby, zakończoną zgonem. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać testy czynnościowe wątroby. Jeśli ich wyniki nie są prawidłowe, przed rozpoczęciem leczenia temozolomidem lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka leczenia temozolomidem, w tym możliwości wystąpienia niewydolności wątroby zakończonej zgonem.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przechodzących 42-dniowy cykl leczenia, testy czynnościowe wątroby należy powtórzyć w połowie cyklu. U wszystkich pacjentów testy czynnościowe wątroby należy wykonać po zakończeniu każdego cyklu leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły istotne nieprawidłowości czynności wątroby, lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka kontynuowania leczenia. Toksyczność temozolomidu w stosunku do wątroby może wystąpić po kilku tygodniach lub nawet po dłuższym czasie po ostatnim leczeniu temozolomidem. Nowotwory złośliwe Bardzo rzadko obserwowano przypadki zespołu mielodysplastycznego i wtórne nowotwory złośliwe, w tym białaczkę szpikową (patrz punkt 4.8). Leczenie przeciwwymiotne Nudności i wymioty są bardzo często związane z leczeniem temozolomidem. Leczenie przeciwwymiotne może być wdrożone przed podaniem temozolomidu lub po jego podaniu.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Dorośli pacjenci z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym Zaleca się, aby leki przeciwwymiotne były podane w leczeniu skojarzonym przed zastosowaniem pierwszej dawki temozolomidu. Bardzo wskazane jest, aby były podawane w czasie monoterapii. Pacjenci z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję Pacjenci, u których występowały podczas poprzednich cykli leczenia ciężkie wymioty (Stopień 3. lub 4.) mogą wymagać leczenia przeciwwymiotnego. Parametry laboratoryjne U pacjentów leczonych temozolamidem może wystąpić zahamowanie czynności szpiku, w tym długotrwała pancytopenia, która może skutkować niedokrwistością aplastyczną, w niektórych przypadkach prowadzącą do zgonu. Czasami ocenę komplikuje jednoczesne podawanie leków stosowanych w terapii niedokrwistości aplastycznej, w tym karbamazepiny, fenytoiny oraz sulfametoksazolu/trimetoprymu.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed podaniem temozolomidu muszą być osiągnięte następujące wartości parametrów laboratoryjnych: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 109/l oraz liczba płytek ≥ 100 x 109/l. W 22 dniu (21 dni po podaniu pierwszej dawki) lub w ciągu 48 godzin od tego dnia, należy oznaczyć całkowitą liczbę krwinek, a następnie oznaczać co tydzień, do czasu, gdy całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągnie wartość > 1,5 x 109/l, a liczba płytek > 100 x 109/l. Jeśli podczas któregokolwiek cyklu chemioterapii całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się < 1,0 x 109/l lub liczba płytek będzie < 50 x 109/l, w następnym cyklu dawki temozolomidu należy zmniejszyć o jeden poziom (patrz punkt 4.2). Poziomy dawkowania obejmują 100 mg/m2 pc., 150 mg/m2 pc. i 200 mg/m2 pc. Najmniejsza zalecana dawka wynosi 100 mg/m2 pc. Dzieci i młodzież Nie ma doświadczeń klinicznych w stosowaniu temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Dane dotyczące stosowania temozolomidu u dzieci starszych i młodzieży są bardzo ograniczone (patrz punkty 4.2 i 5.1). Pacjenci w podeszłym wieku (> 70 lat) U osób w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia neutropenii i trombocytopenii wydaje się być zwiększone w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dlatego należy zwrócić szczególną uwagę podczas stosowania temozolomidu u osób w podeszłym wieku. Stosowanie u mężczyzn Należy poinformować mężczyzn leczonych temozolomidem, że nie należy poczynać dziecka podczas leczenia i nie krócej niż przez 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki temozolomidu, oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.6). Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W pojedynczym badaniu klinicznym I fazy podanie temozolomidu z ranitydyną nie miało wpływu na wielkość wchłaniania temozolomidu lub narażenie na jego aktywny metabolit monometylotriazenoimidazolo-karboksamid (MTIC). Podanie temozolomidu z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości Cmax o 33% i wartości pola pod krzywą (AUC) o 9%. Ponieważ nie można wykluczyć, że zmiany Cmax mają znaczenie kliniczne, produkt leczniczy Temozolomide FAIR-MED nie powinien być stosowany z pokarmem. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej w badaniach klinicznych II fazy stwierdzono, że jednoczesne podanie z deksametazonem, prochlorperazyną, fenytoiną, karbamazepiną, ondansetronem, antagonistami receptora H2 lub fenobarbitalem nie zmieniało klirensu temozolomidu. Podanie w skojarzeniu z kwasem walproinowym spowodowało niewielkie, ale istotne statystycznie zmniejszenie klirensu temozolomidu.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Interakcje

Nie przeprowadzono badań mających na celu określenie wpływu temozolomidu na metabolizm lub eliminację innych leków. Ze względu na to, że temozolomid nie jest metabolizowany w wątrobie i w małym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby mógł mieć wpływ na farmakokinetykę innych produktów leczniczych (patrz punkt 5.2). Stosowanie temozolomidu w skojarzeniu z innymi lekami mioelosupresyjnymi może zwiększać prawdopodobieństwo mielosupresji. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących kobiet w ciąży. W badaniach przedklinicznych na szczurach i królikach otrzymujących temozolomid w dawce 150 mg/m2 pc. wykazano działanie teratogenne i (lub) uszkadzające płód (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować produktu leczniczego Temozolomide FAIR-MED, kapsułki twarde, u kobiet w ciąży. W razie konieczności rozważenia stosowania temozolomidu podczas ciąży, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy temozolomid przenika do mleka kobiet karmiących piersią; dlatego też należy przerwać karmienie piersią podczas przyjmowania leczenia temozolomidem. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas przyjmowania temozolomidu. Płodność męska Temozolomid może wywierać działanie genotoksyczne.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego należy poinformować mężczyzn leczonych temozolomidem, że powinni unikać poczęcia dziecka podczas leczenia i do 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki temozolomidu, oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności w wyniku leczenia temozolomidem.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Temozolomid wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ze względu na możliwość wywołania zmęczenia i senności (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Doświadczenie uzyskane w badaniach klinicznych U pacjentów leczonych temozolomidem w badaniu klinicznym, najczęstszymi działaniami niepożądanymi były nudności, wymioty, zaparcia, jadłowstręt, bóle głowy, zmęczenie, drgawki i wysypka. Większość odchyleń w parametrach hematologicznych (stopnia 3. i 4.) zgłaszano często. Prezentowane są w Tabeli 4. U pacjentów z glejakiem wykazującym wznowę czy progresję, nudności (43%) i wymioty (36%) miały zwykle stopień 1 lub 2 (0-5 epizodów wymiotów w ciągu 24 godzin) i były samoograniczające się lub łatwo kontrolowane za pomocą standardowego leczenia przeciwwymiotnego. Częstość występowania ciężkich nudności i wymiotów wynosiła 4%. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu temozolomidu do obrotu wymieniono w Tabeli 4. Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów narządowych i częstości.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Częstość uporządkowano wg następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do 1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 4. Działania niepożądane występujące w czasie leczenia temozolomidem Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: Zakażenia, półpasiec, zapalenie gardła, kandydoza jamy ustnej Niezbyt często: Zakażenia oportunistyczne (w tym zapalenie płuc wywołane przez PCP); posocznica, opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zakażenie wirusem CMV, reaktywacja zakażenia wirusem CMV, reaktywacja zakażenia, takiego jak zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, opryszczką zwykłą, zakażenia ran, zapalenie żołądka i jelit Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone Niezbyt często: Zespół mielodysplastyczny, nowotwory złośliwe wtórne, w tym białaczka szpikowa Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Gorączka neutropeniczna, neutropenia, trombocytopenia, limfopenia, leukopenia, niedokrwistość Niezbyt często: Długotrwała pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna, pancytopenia, wybroczyny Zaburzenia układu immunologicznego Często: Reakcje alergiczne Niezbyt często: Reakcje anafilaktyczne Zaburzenia endokrynologiczne Często: Objawy przypominające zespół Cushinga Niezbyt często: Moczówka prosta Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Jadłowstręt Często: Hiperglikemia Niezbyt często: Hipokaliemia, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej Zaburzenia psychiczne Często: Pobudzenie, amnezja, depresja, lęk, dezorientacja, bezsenność Niezbyt często: Zaburzenia zachowania, labilność emocjonalna, omamy, apatia Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Drgawki, niedowład połowiczny, afazja/dysfazja, ból głowy Często: Ataksja, zaburzenia równowagi, zaburzenia zdolności poznawczej, zaburzenia koncentracji, zmniejszenie świadomości, zawroty głowy, zmniejszenie wrażliwości na dotyk, zaburzenia pamięci, zaburzenia neurologiczne, neuropatia, parastezje, senność, zaburzenia mowy, zaburzenia smaku, drżenia Niezbyt często: Stan padaczkowy, porażenie połowicze, zaburzenia pozapiramidowe, omamy węchowe, zaburzenia chodzenia, nadwrażliwość na dotyk, zaburzenia czucia, zaburzenia koordynacji Zaburzenia oka Często: Zaniewidzenie połowicze, zamglone widzenie, zaburzenia widzenia, ubytki w polu widzenia, diplopia, ból gałki ocznej Niezbyt często: Zmniejszenie ostrości wzroku, suchość gałki ocznej Zaburzenia ucha i błędnika Często: Głuchota, zawroty głowy, szumy uszne, ból ucha Niezbyt często: Zaburzenia słuchu, nadwrażliwość na dźwięki, zapalenie ucha środkowego Zaburzenia serca Niezbyt często: Kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe Często: Krwotok, zator tętnicy płucnej, zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie Niezbyt często: Krwotok mózgowy, nagłe zaczerwienienie, uderzenia gorąca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Zapalenie płuc, duszność, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, kaszel, zakażenie górnych dróg oddechowych Niezbyt często: Niewydolność oddechowa Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka, zaparcie, nudności, wymioty Często: Zapalenie jamy ustnej, ból brzucha, dyspepsja, zaburzenia połykania Niezbyt często: Uczucie pełności w brzuchu, nietrzymanie kału, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, guzki krwawicze, suchość w jamie ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Niewydolność wątroby, uszkodzenie wątroby, zapalenie wątroby, cholestaza, hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Wysypka, łysienie Często: Rumień, suchość skóry, świąd Niezbyt często: Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, erytrodermia, złuszczenie skóry, reakcje nadwrażliwości na światło, pokrzywka, osutka, zapalenie skóry, nasilona potliwość, zaburzenia pigmentacji Częstość nieznana: Polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Miopatia, słabość mięśni, ból stawów, ból pleców, ból kostno-mięśniowy, ból mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Zwiększenie częstości oddawania moczu, nietrzymanie moczu Niezbyt często: Dyzuria Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: Krwawienie z pochwy, menorrhagia, brak miesiączki, zapalenie pochwy, ból piersi, impotencja Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Zmęczenie Często: Gorączka, objawy grypopodobne, astenia, złe samopoczucie, ból, obrzęk, obrzęk obwodowy Niezbyt często: Pogorszenie stanu ogólnego, dreszcze, obrzęk twarzy, przebarwienie języka, pragnienie, choroby zębów Badania diagnostyczne Często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała Niezbyt często: Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Często: Uszkodzenia spowodowane promieniowaniem Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy Wyniki badań laboratoryjnych Obserwowano mielosupresję (neutropenia i trombocytopenia), która jest znanym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę większości leków cytotoksycznych, w tym temozolomidu.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Po zsumowaniu zaburzeń wyników laboratoryjnych i zdarzeń niepożądanych występujących w okresie leczenia skojarzonego i monoterapii stwierdzono, że zaburzenia liczby granulocytów obojętnochłonnych w Stopniu 3. i 4., w tym neutropenia, wystąpiły u 8% pacjentów. Zaburzenia liczby trombocytów w Stopniu 3. i 4, w tym trombocytopenia, wystąpiły u 14% pacjentów otrzymujących temozolomid. Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję Wyniki badań laboratoryjnych Trombocytopenia i neutropenia stopnia 3 lub 4 występowały odpowiednio u 19% i 17% pacjentów leczonych z powodu glejaka złośliwego. Doprowadziło to do hospitalizacji i (lub) przerwania leczenia temozolomidem odpowiednio u 8% i 4% pacjentów. Spodziewana mielosupresja (występowała zwykle w czasie pierwszych kilku cykli z największym nasileniem (nadir) między dniem 21 i dniem 28), ustępowała szybko, zwykle w ciągu 1-2 tygodni. Nie stwierdzono skłonności do kumulowania się mielosupresji.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Wystąpienie trombocytopenii może zwiększać ryzyko krwawień, a wystąpienie neutropenii lub leukopenii może zwiększać ryzyko zakażeń. Płeć W analizie farmakokinetyki w populacji w badaniach klinicznych było 101 kobiet i 169 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby neutrofili obojętnochłonnych oraz 110 kobiet i 174 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby płytek krwi. U kobiet, w porównaniu do mężczyzn, w pierwszym cyklu terapii obserwowano większą częstość występowania neutropenii 4. stopnia (całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych - ANC < 0,5 x 109/l) - 12% u kobiet w porównaniu do 5% u mężczyzn, oraz trombocytopenii (< 20 x 109/l) - 9% u kobiet w porównaniu do 3% u mężczyzn. Według danych dotyczących 400 chorych z nawrotowym glejakiem, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 8% kobiet w porównaniu do 4% u mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 8% kobiet w porównaniu do 3% u mężczyzn w czasie pierwszego cyklu terapii.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

W badaniu dotyczącym 288 pacjentów z nowo rozpoznanym glejakiem wielopostaciowym neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 3% kobiet w porównaniu do 0% u mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 1% kobiet w porównaniu do 0% u mężczyzn w pierwszym cyklu terapii. Dzieci i młodzież Badano skutki podawania doustnego temozolamidu u dzieci i młodzieży (w wieku 3–18 lat) z nawracającym glejakiem pnia mózgu lub nawracającym wysoko złośliwym gwiaździakiem, według schematu obejmującego podawanie produktu leczniczego codziennie przez 5 dni co 28 dni. Chociaż ilość danych jest ograniczona, wydaje się, że tolerancja u dzieci powinna być taka sama jak u dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Klinicznie oceniono u pacjentów dawki wynoszące 500, 750, 1000 i 1250 mg/m2 pc. (całkowita dawka w cyklu podana w ciągu 5 dni). Toksyczność wobec układu hematologicznego ograniczała wielkość dawki. Obserwowano ją po podaniu każdej dawki, ale uważa się, że jest ona cięższa po zastosowaniu większych dawek. U pacjenta, który przyjął nadmierną dawkę 10 000 mg (całkowita dawka w jednym cyklu, podana w ciągu 5 dni) obserwowano następujące działania niepożądane: pancytopenię, gorączkę, niewydolność wielonarządową i zgon. Istnieją doniesienia o pacjentach, którzy przyjmowali zalecaną dawkę dłużej niż przez 5 dni leczenia (do 64 dni) i zgłaszano u nich działania niepożądane obejmujące mielosupresję z zakażeniami lub bez zakażeń, która w pewnych przypadkach była ciężka i długotrwała i prowadziła do zgonu. W przypadku przedawkowania konieczna jest ocena hematologiczna. Jeśli jest to konieczne, należy zastosować leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe – Inne leki alkilujące, kod ATC: L01A X03. Mechanizm działania Temozolomid jest triazenem, który w fizjologicznym pH ulega szybkiej chemicznej przemianie do aktywnego monometylo-triazenoimidazolo-karboksamidu (MTIC). Przypuszcza się, że cytotoksyczność MTIC wynika głównie z alkilacji w pozycji O6 guaniny oraz dodatkowo alkilacji w pozycji N7. Pojawiające się w następstwie działania cytotoksycznego uszkodzenia przypuszczalnie obejmują błędną naprawę adduktów metylowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy 573 pacjentów randomizowano do grupy leczonej temozolomidem i radioterapią (n=287) lub do grupy leczonej samą radioterapią (n=286). Przez 42 dni (maksymalnie do 49 dni), zaczynając od pierwszego dnia radioterapii do czasu jej zakończenia, pacjenci z grupy leczonej temozolomidem i radioterapią otrzymywali temozolomid (75 mg/m2 pc.) raz na dobę.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Następnie w 4 tygodnie po zakończeniu radioterapii rozpoczynano monoterapię temozolomidem (150 - 200 mg/m2 pc.). Temozolomid podawano od 1. do 5. dnia każdego 28-dniowego cyklu. Stosowano do 6 cykli. Pacjenci grupy kontrolnej otrzymywali tylko radioterapię. W czasie radioterapii oraz terapii skojarzonej z leczeniem z temozolomidem konieczna była profilaktyka zapalenia płuc wywoływanego przez Pneumocystis carinii. W okresie obserwacji po zakończeniu badania temozolomid podawano jako leczenie ratujące życie 161 pacjentom spośród 282 pacjentów (57%) z grupy leczonej tylko radioterapią i 62 pacjentom spośród 277 pacjentów (22%) z grupy leczonej temozolomidem i radioterapią. Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio - HR) dotyczący ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (poziom ufności 95% dla HR=1,33 –1,91) z log-rank p < 0,0001 na korzyść pacjentów leczonych temozolomidem.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oszacowano, że prawdopodobieństwo przeżycia 2 lat lub dłużej (26% vs 10%) jest większe dla grupy leczonej radioterapią i temozolomidem. Skojarzenie radioterapii z podawaniem temozolomidu, a następnie zastosowanie monoterapii temozolomidem w leczeniu pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym powoduje statystycznie istotne zwiększenie ogólnego czasu przeżycia w porównaniu do stosowania samej radioterapii. Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera ogólnego czasu przeżycia dla populacji ITT (zgodnie z zaplanowanym leczeniem) Wyniki badania nie były zgodne z wynikami w podgrupie pacjentów w złym stanie ogólnym (WHO PS=2, n=70), w której to podgrupie ogólny czas przeżycia i czas do wystąpienia progresji były podobne w obu ramionach badania. Jednak nie wystąpiło nie dające się zaakceptować zagrożenie w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję Dane dotyczące skuteczności klinicznej u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym (stan ogólny według skali Karnofskiego [KPS] ≥ 70) z progresją lub wznową, po zabiegu chirurgicznym i radioterapii, pochodzą z dwóch badań klinicznych, w których temozolomid podawano doustnie. Jedno z tych badań było badaniem nieporównawczym przeprowadzonym w grupie 138 pacjentów (29% otrzymywało wcześniej chemioterapię). Drugie badanie było randomizowanym badaniem z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, w którym w grupie 225 pacjentów (67% poddano wcześniej chemioterapii nitrozomocznikiem) porównywano skuteczność temozolomidu i prokarbazyny. W obu badaniach podstawowym kryterium (pierwszorzędowym punktem końcowym) był wolny od progresji czas przeżycia (ang. progressive-free survival - PFS), który określono na podstawie analizy obrazowania metodą jądrowego rezonansu magnetycznego (MRI) lub pogorszenia objawów neurologicznych.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu nieporównawczym PFS po 6 miesiącach wynosił 19%, mediana wolnego od progresji czasu przeżycia wynosiła 2,1 miesiąca, a mediana ogólnego przeżycia 5,4 miesiąca. Odsetek obiektywnych odpowiedzi ustalony na podstawie analizy MRI wyniósł 8%. W badaniu randomizowanym, z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, po 6 miesiącach PFS był istotnie większy dla temozolomidu niż prokarbazyny (odpowiednio 21% i 8%, chi-kwadrat p = 0,008) z medianą PFS wynoszącą odpowiednio 2,89 i 1,88 miesiąca (log rank p = 0,0063). Mediana przeżycia wyniosła odpowiednio 7,34 i 5,66 miesiąca dla temozolomidu i prokarbazyny (log rank p = 0,33). Po 6 miesiącach odsetek pacjentów, którzy przeżyli, był istotnie większy w grupie otrzymującej temozolomid (60%) w porównaniu z grupą otrzymującą prokarbazynę (44%) (chikwadrat p = 0,019). U pacjentów, u których stosowano uprzednio chemioterapię, wykazano korzystny efekt gdy KPS wynosił 80 lub więcej.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu neurologicznego, wykazują przewagę temozolomidu wobec prokarbazyny, podobnie jak dane dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu ogólnego (KPS < 70 lub spadek, o co najmniej 30 punktów). Według tych kryteriów mediana czasów do progresji wynosiła od 0,7 do 2,1 miesiąca dłużej dla temozolomidu niż dla prokarbazyny (log rank p = < 0,01 do 0,03). Gwiaździak anaplastyczny wykazujący wznowę W wieloośrodkowych, prospektywnych badaniach II fazy, oceniających skuteczność i bezpieczeństwo doustnego stosowania temozolomidu w leczeniu pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym, u których wystąpiła pierwsza wznowa, wolny od progresji czas przeżycia po 6 miesiącach wynosił 46%. Mediana wolnego od progresji czasu przeżycia wynosiła 5,4 miesiące. Mediana ogólnego czasu przeżycia wynosiła 14,6 miesięcy.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie oceny ogólnych wyników stopień odpowiedzi na leczenie w populacji ITT, n=162 (zgodnie z zaplanowanym leczeniem) wynosił 35% (13 odpowiedzi całkowitych i 43 odpowiedzi częściowe). U 43 pacjentów nastąpiła stabilizacja choroby. Wolny od objawów czas przeżycia po 6 miesiącach dla całej badanej populacji wynosił 44%, z medianą czasu przeżycia wolnego od objawów wynoszącą 4,6 miesięcy, co jest wynikiem podobnym do czasu przeżycia wolnego od progresji. Dla dobranej pod względem histologicznym populacji wyniki dotyczące skuteczności były podobne. Uzyskanie potwierdzonej radiologicznie odpowiedzi na leczenie lub utrzymanie stanu wolnego od progresji było ściśle skorelowane z utrzymaniem jakości życia lub jej poprawą. Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych temozolomid podawano doustnie przez 5 dni co 28 dni dzieciom (w wieku 3-18 lat) z glejakiem pnia mózgu wykazującym wznowę lub gwiaździakiem o wysokim stopniu złośliwości wykazującym wznowę.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tolerancja na leczenie temozolomidem była podobna jak u dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Temozolomid ulega samoistnej hydrolizie w fizjologicznym pH do aktywnej formy 3-metylo(triazeno-1-yl)imidazolo-4-karboksyamidu (MTIC). MTIC jest samoistnie hydrolizowany do 5-aminoimidazolo-4-karboksyamidu (AIC), związku pośredniego biorącego udział w biosyntezie puryny i kwasów nukleinowych, oraz do metylohydrazyny, uważanej za aktywny związek alkilujący. Uważa się, że cytotoksyczność MTIC jest przede wszystkim wynikiem alkilacji DNA, głównie w pozycji O6 i N7 guaniny. Porównując do AUC temozolomidu, narażenie na MTIC i AIC wynosi odpowiednio ~2,4% i 23%. In vivo, t1/2 MTIC jest podobne do okresu półtrwania temozolomidu i wynosił 1,8 godziny. Wchłanianie Po podaniu doustnym dorosłym pacjentom temozolomid ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając stężenie maksymalne już po 20 minutach od podania (średnio po 0,5 do 1,5 godziny).

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym znakowanego 14C temozolomidu, średnie wydalanie 14C z kałem w ciągu 7 dni po podaniu wyniosło 0,8%, co wskazuje na całkowite wchłanianie. Dystrybucja Temozolomid w niewielkim stopniu wiąże się z białkami (10% do 20%), w związku z czym nie przewiduje się interakcji temozolomidu z lekami w znacznym stopniu wiążącymi się z białkami. Badania emisyjnej tomografii pozytronowej (PET) u ludzi oraz wyniki badań przedklinicznych sugerują, że temozolomid szybko przenika przez barierę krew-mózg i dostaje się do płynu mózgowo-rdzeniowego. Przenikanie temozolomidu do płynu mózgowo-rdzeniowego zostało potwierdzone u jednego pacjenta, u którego AUC w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło około 30% AUC oznaczonego w osoczu, co jest zgodne z danymi uzyskanymi u zwierząt. Eliminacja Okres półtrwania (t1/2) w osoczu wynosi około 1,8 godziny. Główną drogą wydalania 14C są nerki.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym około 5% do 10% podanej dawki leku jest wykrywane w moczu w ciągu 24 godzin w stanie niezmienionym, natomiast pozostała ilość wydalana jest w postaci kwasu temozolomidowego, 5-aminoimidazolo-4-karboksamidu (AIC) oraz niezidentyfikowanych metabolitów polarnych. Stężenie w osoczu zwiększa się w zależności od dawki. Klirens osoczowy, objętość dystrybucji i okres półtrwania są niezależne od dawki. Szczególne populacje Analiza farmakokinetyki populacyjnej temozolomidu wykazała, że klirens osoczowy temozolomidu był niezależny od wieku, czynności nerek lub palenia tytoniu. W oddzielnym badaniu farmakokinetycznym stwierdzono, że profile farmakokinetyczne w osoczu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby były podobne do obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. U dzieci wartość AUC była większa niż u dorosłych, jednakże maksymalna tolerowana dawka (MTD) wynosiła 1000 mg/m2 pc.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

na 1 cykl chemioterapii, zarówno u dzieci jak i dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania toksyczności na szczurach i psach obejmujące pojedynczy cykl (5-dniowe podanie, 23 dni bez podawania), 3 cykle i 6 cykli. Docelowymi miejscami działania toksycznego był szpik kostny, układ siateczkowo-śródbłonkowy, jądra, układ pokarmowy. Po podaniu większych dawek, które były śmiertelne dla 60% do 100% badanych szczurów i psów, występowało zwyrodnienie siatkówki. Większość efektów toksycznych była przemijająca, z wyjątkiem niepożądanych zdarzeń wobec układu rozrodczego samców oraz zwyrodnienia siatkówki. Jednak, ponieważ dawki wywołujące zwyrodnienie siatkówki były rzędu dawek śmiertelnych oraz nie stwierdzono porównywalnych efektów w czasie badań klinicznych, uznano że spostrzeżenie to nie ma znaczenia klinicznego. Temozolomid jest embriotoksycznym, teratogennym i genotoksycznym środkiem alkilującym.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Temozolomid jest bardziej toksyczny dla szczurów i psów niż dla człowieka, a dawka kliniczna jest zbliżona do minimalnej dawki śmiertelnej dla szczurów i psów. Wydaje się, że czułym wskaźnikiem toksyczności może być zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów i płytek krwi. U szczurów w czasie badania obejmującego 6 cykli wystąpiły różne rodzaje nowotworów, w tym rak piersi, rogowiak kolczystokomórkowy skóry, gruczolak podstawnokomórkowy, podczas gdy w badaniach na psach nie zaobserwowano guzów ani zmian przednowotworowych. Szczury wydają się być szczególnie wrażliwe na onkogenne działanie temozolomidu. Pierwsze guzy pojawiły się u nich w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia podawania. Obserwowany okres utajenia jest bardzo krótki, nawet w odniesieniu do środków alkilujących. Wyniki testów Amesa (salmonella) i aberacji chromosomowych ludzkich limfocytów krwi obwodowej (ang. Human Peripheral Blood Lymphocyte - HPBL) dały pozytywną odpowiedź mutagenną.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki: Laktoza bezwodna Krzemionka koloidalna bezwodna Karboksymetyloskrobia sodowa Typ A Kwas winowy Kwas stearynowy Otoczka kapsułki, rozmiar 0: Kapsułki o mocy 5 mg: Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Indygotyna (E 132) Kapsułki o mocy 20 mg: Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Kapsułki o mocy 100 mg: Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Indygotyna (E 132) Kapsułki o mocy 140 mg: Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Indygotyna (E 132) Kapsułki o mocy 180 mg: Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Kapsułki o mocy 250 mg: Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Tusz do nadruku, czarny: Szelak Glikol propylenowy Woda oczyszczona Stężony roztwór amoniaku Potasu wodorotlenek Żelaza tlenek czarny (E 172) 6.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Dane farmaceutyczne

Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Kapsułki w butelkach z HDPE: 2 lata Kapsułki w saszetkach: kapsułki o mocy 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg i 250 mg: 24 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Butelka z HDPE Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. Saszetki Kapsułki o mocy 5 mg i 20 mg: przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Kapsułki o mocy 100 mg, 140 mg, 180 mg i 250 mg: przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 5 kapsułek w butelce z HDPE z zamknięciem PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierającej zwitek z poliestru i środek pochłaniający wilgoć, w tekturowym pudełku. 5 lub 20 kapsułek w oddzielnych saszetkach Papier/LDPE/Aluminium/Etylenu i kwasu akrylowego kopolimer, w tekturowym pudełku.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nie należy otwierać kapsułek. Jeśli kapsułka jest uszkodzona, należy unikać kontaktu proszku zawartego w kapsułce ze skórą i błonami śluzowymi. W przypadku kontaktu temozolomidu ze skórą lub błonami śluzowymi, należy natychmiast i całkowicie zmyć go za pomocą mydła i wody. Pacjentów należy poinformować o konieczności przechowywania kapsułek w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci, najlepiej w szafce zamkniętej na klucz. Przypadkowe połknięcie produktu leczniczego może spowodować u dzieci zgon. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Temozolomide Teva 5 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 100 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 140 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 180 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 250 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Temozolomide Teva 5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 5 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 87 mg laktozy. Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 20 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 72 mg laktozy oraz barwnik żółcień pomarańczowa FCF (E110) Temozolomide Teva 100 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 84 mg laktozy. Temozolomide Teva 140 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 140 mg temozolomidu.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 117 mg laktozy. Temozolomide Teva 180 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 180 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 150 mg laktozy. Temozolomide Teva 250 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 250 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 209 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Temozolomide Teva 5 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane zielonym tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany zielonym tuszem napis „T 5 mg”. Każda kapsułka ma około 16 mm długości. Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane pomarańczowym tuszem.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Na dolnej części znajduje się wykonany pomarańczowym tuszem napis „T 20 mg”. Każda kapsułka ma około 18 mm długości. Temozolomide Teva 100 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane różowym tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany różowym tuszem napis „T 100 mg”. Każda kapsułka ma około 19,5 mm długości. Temozolomide Teva 140 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane niebieskim tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany niebieskim tuszem napis „T 140 mg”. Każda kapsułka ma około 22 mm długości. Temozolomide Teva 180 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane czerwonym tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany czerwonym tuszem napis „T 180 mg”. Każda kapsułka ma około 22 mm długości.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Temozolomide Teva 250 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa pasy oznakowane czarnym tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany czarnym tuszem napis „T 250 mg”. Każda kapsułka ma około 22 mm długości.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Temozolomide Teva jest wskazany w leczeniu: – dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym w skojarzeniu z radioterapią, a następnie w monoterapii – dzieci od 3 lat, młodzieży oraz pacjentów dorosłych z glejakiem złośliwym, jak glejak wielopostaciowy lub gwiaździak anaplastyczny, wykazującym wznowę lub progresję po standardowym leczeniu.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Temozolomide Teva powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy z doświadczeniem w onkologicznym leczeniu guzów mózgu. Leczenie przeciwwymiotne może być zastosowane (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Dorośli z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym Temozolomide Teva podaje się w skojarzeniu z celowaną radioterapią (okres leczenia skojarzonego) a następnie podaje się do 6 cykli temozolomidu (TMZ) w monoterapii (okres monoterapii). Okres leczenia skojarzonego TMZ podaje się doustnie w dawce 75 mg/m² pc. na dobę przez 42 dni w skojarzeniu z celowaną radioterapią (60 Gy podane w 30 dawkach). Nie zaleca się zmniejszania dawki, ale biorąc pod uwagę ocenianą raz w tygodniu toksyczność hematologiczną i pozahematologiczną opóźnia się podanie kolejnej dawki lub zaprzestaje się podawania TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

Skojarzone leczenie TMZ można kontynuować przez 42 dni (do 49 dni), jeśli są spełnione wszystkie wymienione warunki: – całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l – liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l – toksyczność pozahematologiczna wg CTC (ang. Common Toxicity Criteria - CTC) ≤ Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). W czasie leczenia należy raz w tygodniu wykonywać badania krwi (morfologia). Należy czasowo przerwać lub całkowicie zaprzestać podawania TMZ w czasie leczenia skojarzonego zgodnie z kryteriami toksyczności hematologicznej i pozahematologicznej podanymi w Tabeli 1.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

Tabela 1. Przerwanie lub zaprzestanie podawania TMZ w czasie skojarzonego leczenia radioterapią i TMZ
Toksyczność	TMZ przerwaniea	TMZ zaprzestanie
Całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych	≥ 0,5 i < 1,5 x 109/l	< 0,5 x 109/l
Liczba płytek	≥ 10 i < 100 x 109/l	< 10 x 109/l
Toksyczność pozahematologiczna wg CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów)	Stopień 2.	Stopień 3. lub 4.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

a: Leczenie skojarzone TMZ można kontynuować, gdy wszystkie z wymienionych warunków są spełnione: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l, liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l, toksyczność pozahematologiczna wg CTC ≤ Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). Okres monoterapii Cztery tygodnie po zakończeniu leczenia skojarzonego TMZ i radioterapią, rozpoczyna się monoterapię TMZ, stosując do 6 cykli. W 1. cyklu monoterapii podaje się dawkę 150 mg/m² pc. raz na dobę przez 5 dni, po których następuje 23-dniowa przerwa w podawaniu leku. Na początku 2. cyklu dawkę zwiększa się do 200 mg/m² pc., o ile toksyczność pozahematologiczna wg CTC w czasie 1. cyklu była ≤ Stopniowi 2. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów), całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l i liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l. Jeśli nie zwiększono dawki w 2. cyklu, nie należy zwiększać jej w kolejnych cyklach. Raz zwiększona do 200 mg/m² pc.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

na dobę dawka jest stosowana w 5 pierwszych kolejnych dniach każdego następnego cyklu, o ile nie wystąpią działania toksyczne. W okresie monoterapii należy zmniejszać dawkę lub zaprzestać podawania preparatu, kierując się wytycznymi zawartymi w Tabelach 2. i 3. W czasie leczenia należy wykonywać badania krwi (morfologia) w 22. dniu cyklu (21 dni po podaniu pierwszej dawki TMZ). Dawkę należy zmniejszyć lub zaprzestać podawania preparatu, kierując się danymi zawartymi w Tabeli 3.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

Tabela 2. Poziomy dawek TMZ w czasie monoterapii
Poziom dawki	Dawka TMZ(mg/m² pc./dobę)	Uwagi
–1	100	Zmniejszenie z powodu wcześniejszej toksyczności
0	150	Dawka w czasie 1. cyklu
1	200	Dawka w czasie 2.-6. cyklu, jeśli brak toksyczności
Tabela 3. Zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia TMZ w czasie monoterapii
Toksyczność	Zmniejszenie dawki TMZ o 1 pozioma	Zaprzestanie podawania TMZ
Całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych	< 1,0 x 109/l	patrz b
Liczba płytek	< 50 x 109/l	patrz b
Toksyczność pozahematologiczna wg CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów)	Stopień 3	Stopień 4.b

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

a: poziom dawki TMZ wymieniony w Tabeli 2. b: należy przerwać podawanie TMZ, jeśli: • poziom dawki -1 (100 mg/m² pc.) w dalszym ciągu powoduje dużą toksyczność • po zmniejszeniu dawki pojawia się ten sam 3. Stopień toksyczności pozahematologicznej (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). Dorośli pacjenci i dzieci w wieku 3 lat lub starsze z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję Cykl leczenia obejmuje 28 dni. Pacjentom nie poddawanym wcześniej chemioterapii TMZ podaje się lek doustnie w dawce 200 mg/m² pc. raz na dobę przez pierwsze 5 dni, po których następuje 23- dniowa przerwa w leczeniu (w sumie 28 dni). U pacjentów poddawanych wcześniej chemioterapii początkowa dawka wynosi 150 mg/m² pc. raz na dobę i może być zwiększona w drugim cyklu do 200 mg/m² pc. raz na dobę przez 5 dni pod warunkiem, że nie występuje toksyczność hematologiczna (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

Populacje szczególne Dzieci i młodzież U dzieci w wieku 3 lat lub starszych TMZ stosuje się wyłącznie w glejaku złośliwym wykazującym wznowę lub progresję. U tych dzieci dane te są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.4 i punkt 5.1). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Nie ma dostępnych danych. Pacjenci z niewydolnością wątroby i nerek Farmakokinetyka TMZ była porównywalna u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Brak danych dotyczących stosowania TMZ u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa C Childa) oraz z niewydolnością nerek. Biorąc pod uwagę farmakokinetyczne właściwości TMZ mało prawdopodobna jest konieczność zmniejszenia dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu zaawansowania.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

Jednakże, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania TMZ u tych pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Analiza danych farmakokinetycznych populacji pacjentów w wieku 19-78 lat wskazuje, że wiek nie ma wpływu na klirens TMZ. Jednakże u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat) może występować zwiększone ryzyko neutropenii i trombocytopenii (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Preparat Temozolomide Teva kapsułki twarde należy podawać na czczo. Kapsułki należy połykać w całości popijając szklanką wody. Nie wolno ich otwierać ani rozgryzać. Jeśli po podaniu leku wystąpią wymioty, nie należy podawać drugiej dawki leku w tym samym dniu.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na dakarbazynę (DTIC). Ciężka mielosupresja (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zakażenia oportunistyczne i reaktywacja zakażeń Podczas leczenia temozolomidem obserwowano zakażenia oportunistyczne (takie jak zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii pneumonia ) i reaktywację zakażeń (np. wirusami zapalenia wątroby typu B lub cytomegalii) (patrz punkt 4.8). Opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących temozolomid w skojarzeniu z radioterapią, w tym podczas jednoczesnego stosowania steroidów, obserwowano przypadki opryszczkowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (w tym także przypadki śmiertelne). Zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii W pilotażowym badaniu dotyczącym przedłużonego 42-dniowego schematu podawania stwierdzono, że pacjenci, którzy otrzymywali TMZ w skojarzeniu z radioterapią byli szczególnie narażeni na wystąpienie zapalenia płuc spowodowanego przez Pneumocystis jirovecii (ang.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pneumocystis jirovecii pneumonia - PCP). Dlatego konieczne jest zastosowanie środków zapobiegających zapaleniu płuc spowodowanemu przez PCP u wszystkich pacjentów otrzymujących TMZ w skojarzeniu z radioterapią w 42-dniowym schemacie leczenia (maksymalnie do 49 dni) bez względu na liczbę limfocytów. Jeśli wystąpi limfopenia profilaktykę stosuje się do czasu, kiedy limfopenia jest ≤ Stopniowi 1. Częstość występowania PCP może być większa, gdy TMZ stosuje się w schemacie dłuższego podawania. Jednakże, należy dokładnie kontrolować wszystkich pacjentów czy nie rozwija się u nich PCP. Dotyczy to w szczególności pacjentów leczonych równocześnie steroidami. U pacjentów stosujących TMZ zgłaszano przypadki niewydolności oddechowej zakończonej zgonem, w szczególności w skojarzeniu z deksametazonem lub innymi steroidami.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Wirusowe zapalenie wątroby typu B Zgłaszano występowanie zapalenia wątroby na skutek reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, w niektórych przypadkach skutkującego zgonem pacjenta. W przypadku pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych w celu wykrycia obecności wirusa zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywnym zapaleniem wątroby), przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się z ekspertem w dziedzinie chorób wątroby. Podczas leczenia pacjentów należy monitorować i wdrażać odpowiednie postępowanie. Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych TMZ (patrz punkt 4.8) stwierdzano uszkodzenie wątroby, w tym niewydolność wątroby, zakończoną zgonem. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać testy czynnościowe wątroby. Jeśli ich wyniki nie są prawidłowe, przed rozpoczęciem leczenia temozolomidem lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka leczenia temozolomidem, w tym możliwości wystąpienia niewydolności wątroby zakończonej zgonem.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przechodzących 42-dniowy cykl leczenia, testy czynnościowe wątroby należy powtórzyć w połowie cyklu. U wszystkich pacjentów testy czynnościowe wątroby należy wykonać po zakończeniu każdego cyklu leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły istotne nieprawidłowości czynności wątroby, lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka kontynuowania leczenia. Toksyczność temozolomidu w stosunku do wątroby może wystąpić po kilku tygodniach lub nawet po dłuższym czasie po ostatnim leczeniu temozolomidem. Nowotwory złośliwe Bardzo rzadko obserwowano przypadki zespołu mielodysplastycznego i wtórne nowotwory złośliwe, w tym białaczkę szpikową (patrz punkt 4.8). Leczenie przeciwwymiotne Nudności i wymioty są bardzo często związane z leczeniem TMZ. Leczenie przeciwwymiotne może być wdrożone przed lub po podaniu TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Dorośli pacjenci z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym Zaleca się, aby leki przeciwwymiotne były podane w leczeniu skojarzonym przed zastosowaniem pierwszej dawki TMZ. Bardzo wskazane jest, aby były podane w czasie monoterapii. Pacjenci z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję Pacjenci, u których występowały podczas poprzednich cykli leczenia ciężkie wymioty (Stopień 3 lub 4) mogą wymagać leczenia przeciwwymiotnego. Parametry laboratoryjne U pacjentów leczonych temozolamidem może wystąpić zahamowanie czynności szpiku, w tym z długotrwałą pancytopenią, która może prowadzić do niedokrwistości aplastycznej, czasem ze skutkiem śmiertelnym. W niektórych przypadkach ocenę komplikuje jednoczesne podawanie leków, stosowanych w terapii niedokrwistości aplastycznej, w tym karbamazepiny, fenytoiny oraz sulfametoksazolu/trimetoprymu.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed podaniem leku wartości następujących parametrów laboratoryjnych muszą wynosić: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l a liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l. W 22 dniu (21 dni po podaniu pierwszej dawki leku) lub w ciągu 48 godzin od tego dnia, należy oznaczyć całkowitą liczbę krwinek, a następnie oznaczać co tydzień, do czasu, gdy całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągnie wartość > 1,5 x 10 9 /l, a liczba płytek > 100 x 10 9 /l. Jeśli podczas któregokolwiek cyklu chemioterapii całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się < 1,0 x 10 9 /l lub liczba płytek będzie < 50 x 10 9 /l, w następnym cyklu dawki leku należy zmniejszyć o jeden poziom (patrz punkt 4.2). Poziomy dawkowania obejmują 100 mg/m² pc., 150 mg/m² pc. i 200 mg/m² pc. Najmniejszą zalecaną dawką jest 100 mg/m² pc. Dzieci i młodzież Nie ma doświadczeń klinicznych w stosowaniu TMZ u dzieci poniżej 3 lat.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Dane dotyczące stosowania leku u dzieci starszych i młodzieży są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.2 i 5.1). Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat) U pacjentów w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia neutropenii i trombocytopenii wydaje się być zwiększone w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dlatego należy zwrócić szczególną uwagę podczas stosowania TMZ u pacjentów w podeszłym wieku. Stosowanie u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas przyjmowania temozolomidu i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Stosowanie u mężczyzn Należy poinformować mężczyzn leczonych TMZ, że nie należy poczynać dziecka podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki TMZ, oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Laktoza Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Żółcień pomarańczowa FCF (E110) Substancja pomocnicza żółcień pomarańczowa FCF (E 110) zawarta w kapsułce może powodować reakcje alergiczne.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji W pojedynczym badaniu klinicznym fazy I, podanie TMZ z ranitydyną nie miało wpływu na wielkość wchłaniania temozolomidu lub narażenie na jego aktywny metabolit monometylotriazenoimidazolo- karboksamid (MTIC). Podanie TMZ z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości C max o 33% i wartości pola pod krzywą (AUC) o 9%. Ponieważ nie można wykluczyć, że zmiany C max mają znaczenie kliniczne, preparat Temozolomide Teva nie powinien być stosowany z pokarmem. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej w II fazie badań klinicznych, stwierdzono, że jednoczesne podanie z deksametazonem, prochlorperazyną, fenytoiną, karbamazepiną, ondansetronem, antagonistami receptora H2 lub fenobarbitalem nie zmieniało klirensu TMZ. Podanie w skojarzeniu z kwasem walproinowym spowodowało niewielkie, ale istotne statystycznie zmniejszenie klirensu TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Interakcje

Nie przeprowadzono badań mających na celu określenie wpływu TMZ na metabolizm lub eliminację innych leków. Ze względu na to, że TMZ nie jest metabolizowany w wątrobie i w małym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby mógł mieć wpływ na farmakokinetykę innych produktów leczniczych (patrz punkt 5.2). Stosowanie TMZ w skojarzeniu z innymi lekami mioelosupresyjnymi może zwiększać prawdopodobieństwo mielosupresji. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania temozolomidu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach przedklinicznych na szczurach i królikach otrzymujących TMZ w dawce 150 mg/m² pc. wykazano działanie teratogenne i(lub) uszkadzające płód (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować preparatu Temozolomide Teva u kobiet w ciąży. W razie konieczności rozważenia stosowania leku podczas ciąży, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo czy TMZ przenika do mleka ludzkiego; dlatego też, należy przerwać karmienie piersią w chwili rozpoczęcia leczenia TMZ. Kobiety w wieku rozrodczym. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas przyjmowania temozolomidu i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Płodność męska TMZ może wywierać działanie genotoksyczne.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego mężczyźni leczeni TMZ powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i należy poinformować ich, że powinni unikać poczęcia dziecka podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki TMZ, oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności w wyniku leczenia TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Temozolomid wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na zmęczenie i senność (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Doświadczenie uzyskane w badaniach klinicznych U pacjentów leczonych temozolomidem w badaniu klinicznym najczęstszymi działaniami niepożądanymi były nudności, wymioty, zaparcia, jadłowstręt, bóle głowy, zmęczenie, drgawki, i wysypka. Większość odchyleń w parametrach hematologicznych (stopnia 3. i 4.) zgłaszano często. Prezentowane są w Tabeli 4. U pacjentów z glejakiem wykazującym wznowę czy progresję, nudności (43%) i wymioty (36%) miały zwykle stopień 1 lub 2 (0-5 epizodów wymiotów w ciągu 24 godzin) i były samoograniczające się lub łatwo kontrolowane za pomocą standardowego leku przeciwwymiotnego. Częstość występowania ciężkich nudności i wymiotów wynosiła 4%. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu temozolomidu do obrotu wymieniono w Tabeli 4.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów narządowych i częstości. Częstość uporządkowano wg następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Tabela 4. Zdarzenia niepożądane występujące w czasie leczenia temozolomidem
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często:	Zakażenia, półpasiec, zapalenie gardłaa, kandydoza jamy ustnej
Niezbyt często:	Zakażenia oportunistyczne (w tym zapalenie płuc wywołane przez PCP); posocznica †, opryszczkowe zapalenie opon mózgowo- rdzeniowych, zakażenie wirusem CMV, reaktywacja zakażenia wirusem CMV, reaktywacja zakażenia, takiego jak zakażeniawirusem zapalenia wątroby typu B†, opryszczką zwykłą, zakażenia ran, zapalenie żołądka i jelitb
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone
Niezbyt często:	Zespół mielodysplastyczny, nowotwory złośliwe wtórne, w tym białaczka szpikowa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często:	Gorączka neutropeniczna, neutropenia, trombocytopenia, limfopenia, leukopenia, niedokrwistość
Niezbyt często:	Długotrwała pancytopenia, niedokrwistośćaplastyczna†, pancytopenia, wybroczyny
Zaburzenia układu immunologicznego
Często:	Reakcje alergiczne
Niezbyt często:	Reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia endokrynologiczne
Często:	Objawy przypominające zespół Cushingac
Niezbyt często:	Moczówka prosta
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często:	Jadłowstręt
Często:	Hiperglikemia
Niezbyt często:	Hipokaliemia, zwiększenie aktywności fosfatazyalkalicznej
Zaburzenia psychiczne
Często:	Pobudzenie, amnezja, depresja, lęk, dezorientacja, bezsenność
Niezbyt często:	Zaburzenia zachowania, labilność emocjonalna,omamy, apatia
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:	Drgawki, niedowład połowiczny, afazja/dysfazja, ból głowy
Często:	Ataksja, zaburzenia równowagi, zaburzeniazdolności poznawczej, zaburzenia koncentracji,

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

	zmniejszenie świadomości, zawroty głowy, zmniejszenie wrażliwości na dotyk, zaburzenia pamięci, zaburzenia neurologiczne, neuropatiad, parastezje, senność, zaburzenia mowy,zaburzenia smaku, drżenia
Niezbyt często:	Stan padaczkowy, porażenie połowicze, zaburzenia pozapiramidowe, omamy węchowe, zaburzenia chodzenia, nadwrażliwość na dotyk,zaburzenia czucia, zaburzenia koordynacji
Zaburzenia oka
Często:	Zaniewidzenie połowicze, zamglone widzenie, zaburzenia widzeniae, ubytki w polu widzenia, diplopia, ból gałki ocznej
Niezbyt często:	Zmniejszenie ostrości wzroku, suchość gałkiocznej
Zaburzenia ucha i błędnika
Często:	Głuchotaf, zawroty głowy, szumy uszne, bóluchag
Niezbyt często:	Zaburzenia słuchu, nadwrażliwość na dźwięki, zapalenie ucha środkowego
Zaburzenia serca
Niezbyt często:	Kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe
Często:	Krwotok, zator tętnicy płucnej, zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie
Niezbyt często:	Krwotok mózgowy, nagłe zaczerwienienie, uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często:	Zapalenie płuc, duszność, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, kaszel, zakażenie górnychdróg oddechowych
Niezbyt często:	Niewydolność oddechowa†, śródmiąższowe zapalenie płuc/zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, przekrwienie błony śluzowej nosa
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	Biegunka, zaparcie, nudności, wymioty
Często:	Zapalenie jamy ustnej, ból brzuchah, dyspepsja,zaburzenia połykania
Niezbyt często:	Uczucie pełności w brzuchu, nietrzymanie kału, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, guzki krwawicze, suchość w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często:	Niewydolność wątroby†, uszkodzenie wątroby, zapalenie wątroby, cholestaza, hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często:	Wysypka, łysienie
Często:	Rumień, suchość skóry, świąd
Niezbyt często:	Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, erytrodermia, złuszczenie skóry, reakcje nadwrażliwości na światło, pokrzywka, osutka, zapalenie skóry,nasilona potliwość, zaburzenia pigmentacji
Nieznana:	Polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często:	Miopatia, słabość mięśni, ból stawów, bólpleców, ból kostno-mięśniowy, ból mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często:	Zwiększenie częstości oddawania moczu,nietrzymanie moczu
Niezbyt często:	Dyzuria
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często:	Krwawienie z pochwy, krwotok miesiączkowy, brak miesiączki, zapalenie pochwy, ból piersi,impotencja
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często:	Zmęczenie
Często:	Gorączka, objawy grypopodobne, astenia, złe samopoczucie, ból, obrzęk, obrzęk obwodowyi
Niezbyt często:	Pogorszenie stanu ogólnego, dreszcze, obrzęktwarzy, przebarwienie języka, pragnienie, choroby zębów
Badania diagnostyczne
Często:	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowychj, zwiększenie masy ciała,zmniejszenie masy ciała,
Niezbyt często:	Zwiększenie aktywnościgammaglutamylotransferazy
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często:	Uszkodzenia spowodowane promieniowaniem

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

a W tym zapalenie gardła, zapalenie gardła i nosogardzieli, paciorkowcowe zapalenie gardła b W tym zapalenie żołądka i jelit, wirusowe zapalenie żołądka i jelit c W tym objawy przypominające zespół Cushinga, zespół Cushinga d W tym neuropatia, obwodowa neuropatia, polineuropatia, obwodowa neuropatia czuciowa, obwodowa neuropatia ruchowa e W tym zaburzenia wzroku, zaburzenia oka f W tym głuchota, głuchota dwustronna, głuchota neurosensoryczna, głuchota jednostronna g W tym ból ucha, dyskomfort ucha h W tym ból brzucha, ból dolnej części brzucha, ból górnej części brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej i W tym obrzęk obwodowy, opuchlizna obwodowa j W tym zwiększenie wyników badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych k W tym uszkodzenia spowodowane promieniowaniem, uszkodzenia skóry spowodowane promieniowaniem † W tym przypadki śmiertelne Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy Wyniki badań laboratoryjnych Obserwowano mielosupresję (neutropenia i trombocytopenia), która jest znanym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę większości leków cytotoksycznych, w tym TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Po zsumowaniu zaburzeń wyników laboratoryjnych i zdarzeń niepożądanych występujących w okresie leczenia skojarzonego i monoterapii stwierdzono, że zaburzenia liczby granulocytów obojętnochłonnych w Stopniu 3. i 4, w tym neutropenia, wystąpiły u 8% pacjentów. Zaburzenia liczby trombocytów w Stopniu 3. i 4, w tym trombocytopenia, wystąpiły u 14% pacjentów otrzymujących temozolomid. Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję Wyniki badań laboratoryjnych Trombocytopenia i neutropenia stopnia 3 lub 4 występowały odpowiednio u 19% i 17% pacjentów leczonych z powodu glejaka złośliwego. Doprowadziło to do hospitalizacji i(lub) przerwania leczenia TMZ odpowiednio u 8% i 4% pacjentów. Spodziewana mielosupresja (występowała zwykle w czasie pierwszych kilku cykli z największym nasileniem (nadir) między dniem 21 i dniem 28), ustępowała szybko, zwykle w ciągu 1-2 tygodni. Nie stwierdzono skłonności do kumulowania się mielosupresji.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Wystąpienie trombocytopenii może zwiększać ryzyko krwawień, a neutropenii lub leukopenii ryzyko zakażeń. Płeć W badaniach klinicznych analizy farmakokinetyki w populacji wzięło udział 101 kobiet i 169 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby neutrofili obojętnochłonnych oraz 110 kobiet i 174 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby płytek krwi. U kobiet w porównaniu do mężczyzn, w pierwszym cyklu terapii obserwowano większą częstość występowania neutropenii 4. stopnia (całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych - ANC < 0.5 x 10 9 /l ) - 12% u kobiet w porównaniu do 5% u mężczyzn, oraz trombocytopenii (< 20 x 10 9 /l) - 9% u kobiet w porównaniu do 3% u mężczyzn. Według danych dotyczących 400 chorych z nawrotowym glejakiem, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 8% kobiet w porównaniu do 4% u mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 8% kobiet w porównaniu do 3% u mężczyzn w czasie pierwszego cyklu terapii.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

W badaniu dotyczącym 288 pacjentów z nowo rozpoznanym glejakiem wielopostaciowym, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 3% kobiet w porównaniu do 0% u mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 1% kobiet w porównaniu do 0% u mężczyzn w pierwszym cyklu terapii. Dzieci i młodzież Badano skutki podawania doustnego temozolamidu u dzieci i młodzieży (w wieku 3–18 lat) z nawracającym glejakiem pnia mózgu lub nawracającym wysoko złośliwym gwiaździakiem, według schematu obejmującego podawanie produktu leczniczego codziennie przez 5 dni co 28 dni. Chociaż ilość danych jest ograniczona, wydaje się, że tolerancja u dzieci powinna być taka sama jak u dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Klinicznie oceniono u pacjentów dawki 500, 750, 1 000 i 1 250 mg/m² pc. (całkowita dawka w cyklu podana w ciągu 5 dni). Toksyczność wobec układu hematologicznego ograniczała wielkość dawki. Obserwowano ją po podaniu każdej dawki, ale uważa się, że jest ona cięższa po zastosowaniu większych dawek. U pacjenta, który przyjął nadmierną dawkę 10 000 mg (całkowita dawka w jednym cyklu, podana w ciągu 5 dni) obserwowano następujące działania niepożądane: pancytopenię, gorączkę, niewydolność wielonarządową i śmierć. Istnieją doniesienia o pacjentach, którzy przyjmowali zalecaną dawkę dłużej niż przez 5 dni leczenia (do 64 dni). Do obserwowanych u nich działań niepożądanych należały mielosupresja z zakażeniami lub bez zakażeń, w pewnych przypadkach ciężkimi i długotrwałymi, prowadzącymi do śmierci. W przypadku przedawkowania konieczna jest ocena hematologiczna. Jeśli jest to konieczne należy zastosować leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe - inne leki alkilujące, kod ATC: L01A X03. Mechanizm działania Temozolomid jest triazenem, który w fizjologicznym pH ulega szybkiej chemicznej przemianie do aktywnego monometylo-triazenoimidazolo-karboksamidu (MTIC). Przypuszcza się, że cytotoksyczność MTIC wynika głównie z alkilacji w pozycji O 6 guaniny oraz dodatkowo alkilacji w pozycji N 7 . Pojawiające się w następstwie działania cytotoksycznego uszkodzenia przypuszczalnie obejmują błędną naprawę adduktów metylowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy 573 pacjentów randomizowano do grupy leczonej TMZ i radioterapią (n=287) lub do grupy leczonej samą radioterapią (n=286). Przez 42 dni (maksymalnie do 49 dni), zaczynając od pierwszego dnia radioterapii do czasu jej zakończenia, pacjenci z grupy leczonej TMZ i radioterapią otrzymywali TMZ (75 mg/m² pc.) raz na dobę.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Następnie w 4 tygodnie po zakończeniu radioterapii rozpoczynano monoterapię TMZ (150 – 200 mg/m² pc.). TMZ podawano od 1. do 5. dnia każdego 28-dniowego cyklu. Stosowano do 6 cykli. Pacjenci grupy kontrolnej otrzymywali tylko radioterapię. W czasie radioterapii skojarzonej z leczeniem z TMZ konieczna była profilaktyka zapalenia płuc wywoływanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP). W okresie obserwacji po zakończeniu badania TMZ podawano, jako leczenie ratujące życie 161 pacjentom spośród 282 pacjentów (57%) z grupy leczonej tylko radioterapią i 62 pacjentom spośród 277 pacjentów (22%) z grupy leczonej TMZ i radioterapią. Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) dotyczący ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (poziom ufności 95% dla HR=1,33 –1,91) z testem logarytmicznym rang p < 0,0001 na korzyść pacjentów leczonych TMZ. Oszacowano, że prawdopodobieństwo przeżycia 2 lat lub dłużej (26% vs 10%) jest większe dla grupy leczonej radioterapią i TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skojarzenie radioterapii z podawaniem TMZ, a następnie zastosowanie monoterapii TMZ w leczeniu pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym powoduje statystycznie istotne zwiększenie ogólnego czasu przeżycia w porównaniu do stosowania samej radioterapii (Rycina 1).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera ogólnego czasu przeżycia dla populacji ITT (zgodnie z zaplanowanym leczeniem) Wyniki badania nie były zgodne z wynikami w podgrupie pacjentów w złym stanie ogólnym (WHO PS=2, n=70), w której to podgrupie ogólny czas przeżycia i czas do wystąpienia progresji były podobne w obu ramionach badania. Jednakże, nie obserwowano nie dającego się zaakceptować zagrożenie w tej grupie pacjentów. Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję Dane dotyczące skuteczności klinicznej u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym (stan ogólny według skali Karnofskiego [KPS] ≥ 70), z progresją lub wznową, po zabiegu chirurgicznym i radioterapii pochodzą z dwóch badań klinicznych, w których TMZ podawano doustnie. Jedno z tych badań było badaniem nieporównawczym przeprowadzonym w grupie 138 pacjentów (29% otrzymywało wcześniej chemioterapię).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugie badanie było randomizowanym badaniem z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, w którym w grupie 225 pacjentów (67% poddano wcześniej chemioterapii nitrozomocznikiem) porównywano skuteczność TMZ i prokarbazyny. W obu badaniach podstawowym kryterium (pierwszorzędowym punktem końcowym) był wolny od progresji czas przeżycia (ang. progressive-free survival - PFS), który określono na podstawie analizy obrazowania metodą jądrowego rezonansu magnetycznego (MRI) lub pogorszenia objawów neurologicznych. W badaniu nieporównawczym PFS po 6 miesiącach wynosił 19%, mediana wolnego od progresji czasu przeżycia wynosiła 2,1 miesiąca, a mediana ogólnego przeżycia 5,4 miesiąca. Odsetek obiektywnych odpowiedzi ustalony na podstawie analizy MRI wyniósł 8%. W badaniu randomizowanym, z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną po 6 miesiącach PFS był istotnie większy dla TMZ niż prokarbazyny (odpowiednio 21% i 8%, chi-kwadrat p = 0,008) z medianą PFS wynoszącą odpowiednio 2,89 i 1,88 miesiąca (test logarytmiczny rang p = 0,0063).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana przeżycia wyniosła odpowiednio 7,34 i 5,66 miesiąca dla TMZ i prokarbazyny ( test logarytmiczny rang p = 0,33). Po 6 miesiącach odsetek pacjentów, którzy przeżyli był istotnie większy w grupie otrzymującej TMZ (60%) w porównaniu z grupą otrzymującą prokarbazynę (44%) (chi kwadrat p = 0,019). U pacjentów, u których stosowano uprzednio chemioterapię wykazano korzystny efekt, gdy KPS wynosił 80 lub więcej. Wyniki dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu neurologicznego wykazują przewagę TMZ wobec prokarbazyny, podobnie jak dane dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu ogólnego (KPS < 70 lub spadek, o co najmniej 30 punktów). Według tych kryteriów mediana czasów do progresji wynosiła od 0,7 do 2,1 miesiąca dłużej dla TMZ niż dla prokarbazyny (test logarytmiczny rang p = < 0,01 do 0,03).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Gwiaździak anaplastyczny wykazujący wznowę W wieloośrodkowych, prospektywnych badaniach fazy II oceniających skuteczność i bezpieczeństwo doustnego stosowania TMZ w leczeniu pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym, u których wystąpiła pierwsza wznowa, wolny od progresji czas przeżycia po 6 miesiącach wynosił 46%. Mediana wolnego od progresji czasu przeżycia wynosiła 5,4 miesiące. Mediana ogólnego czasu przeżycia wynosiła 14,6 miesięcy. Na podstawie oceny ogólnych wyników, stopień odpowiedzi na leczenie populacji ITT, n=162 (zgodnie z zaplanowanym leczeniem) wynosił 35% (13 odpowiedzi całkowitych i 43 odpowiedzi częściowe). U 43 pacjentów nastąpiła stabilizacja choroby. Wolny od objawów czas przeżycia po 6 miesiącach, dla całej badanej populacji wynosił 44%. Mediana czasu przeżycia wolnego od objawów wynosiła 4,6 miesięcy, co jest wynikiem podobnym do czasu przeżycia wolnego od progresji. Dla dobranej pod względem histologicznym populacji, wyniki dotyczące skuteczności były podobne.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uzyskanie potwierdzonej radiologicznie odpowiedzi na leczenie lub utrzymanie stanu wolnego od progresji było ściśle skorelowane z utrzymaniem jakości życia lub jej poprawą. Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych TMZ podawano doustnie przez 5 dni co 28 dni dzieciom (w wieku 3 - 18 lat) z glejakiem pnia mózgu, wykazującym wznowę lub gwiaździakiem o wysokim stopniu złośliwości wykazującym wznowę. Tolerancja leczenia była podobna jak u dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne TMZ ulega samoistnej hydrolizie w fizjologicznym pH do aktywnego związku 3metylo(triazeno-1-yl)imidazolo-4-karboksyamidu (MTIC). MTIC samoistnie hydrolizuje do 5-aminoimidazolo-4-karboksyamidu (AIC), związku pośredniego biorącego udział w biosyntezie puryny i kwasów nukleinowych, oraz do metylohydrazyny, uważanej za aktywny związek alkilujący. Uważa się, że cytotoksyczność MTIC jest przede wszystkim wynikiem alkilacji DNA, głównie w pozycji O 6 i N 7 guaniny. Porównując do AUC TMZ, narażenie na MTIC i AIC wynosi odpowiednio ~2,4% i 23%. In vivo, t1/2 MTIC jest podobne do okresu półtrwania TMZ i wynosił 1,8 godziny. Wchłanianie Po podaniu doustnym dorosłym pacjentom, TMZ ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając stężenie maksymalne już po 20 minutach od podania (średnio po 0,5 do 1,5 godziny). Po podaniu doustnym znakowanego 14 C TMZ, średnie wydalanie 14 C z kałem w ciągu 7 dni po podaniu wyniosło 0,8%, co wskazuje na całkowite wchłanianie.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja TMZ w niewielkim stopniu wiąże się z białkami (10% do 20%), w związku z czym nie przewiduje się interakcji TMZ z lekami w znacznym stopniu wiążącymi się z białkami. Badania emisyjnej tomografii pozytronowej (PET) u ludzi oraz wyniki badań przedklinicznych sugerują, że TMZ szybko przenika przez barierę krew-mózg i dostaje się do płynu mózgowordzeniowego (CSF). Przenikanie TMZ do CSF zostało potwierdzone u jednego pacjenta, u którego AUC w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło około 30% AUC oznaczonego w osoczu, co jest zgodne z danymi uzyskanymi u zwierząt. Eliminacja Okres półtrwania (t1/2) w osoczu wynosi około 1,8 godziny. Główną drogą wydalania 14 C są nerki. Po podaniu doustnym około 5% do 10% podanej dawki leku jest wykrywane w moczu w ciągu 24 godzin w stanie niezmienionym, natomiast pozostała ilość wydalana jest w postaci kwasu temozolomidu, 5aminoimidazolo-4-karboksamidu (AIC) oraz niezidentyfikowanych metabolitów polarnych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie w osoczu zwiększa się w zależności od dawki. Klirens osoczowy, objętość dystrybucji i okres półtrwania są niezależne od dawki. Populacje szczególne Analiza farmakokinetyki populacyjnej TMZ wykazała, że klirens osoczowy TMZ był niezależny od wieku, czynności nerek lub palenia tytoniu. W oddzielnym badaniu farmakokinetycznym stwierdzono, że profile farmakokinetyczne w osoczu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby były podobne do obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. U dzieci wartość AUC była większa niż u dorosłych, jednakże maksymalna tolerowana dawka (MTD) wynosiła 1 000 mg/m² pc. na 1 cykl chemioterapii, zarówno u dzieci jak i dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania toksyczności na szczurach i psach obejmujące pojedynczy cykl (5-dniowe podanie, 23 dni bez podawania), 3 cykle i 6 cykli. Docelowymi miejscami działania toksycznego był szpik kostny, układ siateczkowo-śródbłonkowy, jądra, układ pokarmowy. Po podaniu większych dawek, które były śmiertelne dla 60% do 100% badanych szczurów i psów występowało zwyrodnienie siatkówki. Większość efektów toksycznych była przemijająca, z wyjątkiem niepożądanych zdarzeń wobec układu rozrodczego samców oraz zwyrodnienia siatkówki. Jednakże, ponieważ dawki wywołujące zwyrodnienie siatkówki były rzędu dawek śmiertelnych oraz nie stwierdzono porównywalnych efektów w czasie badań klinicznych uznano, że spostrzeżenie to nie ma znaczenia klinicznego. TMZ jest embriotoksycznym, teratogennym i genotoksycznym środkiem alkilującym.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

TMZ jest bardziej toksyczny dla szczurów i psów niż dla człowieka, a dawka kliniczna jest zbliżona do minimalnej dawki śmiertelnej dla szczurów i psów. Wydaje się, że czułym wskaźnikiem toksyczności może być zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów i płytek. U szczurów w czasie badania obejmującego 6 cykli wystąpiły różne rodzaje nowotworów, w tym rak piersi, rogowiak kolczystokomórkowy skóry, gruczolak podstawnokomórkowy, podczas gdy w badaniach na psach nie zaobserwowano guzów ani zmian przednowotworowych. Szczury wydają się być szczególnie wrażliwe na onkogenne działanie TMZ. Pierwsze guzy pojawiły się u nich w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia podawania. Obserwowany okres utajenia jest bardzo krótki, nawet w odniesieniu do środków alkilujących. Wyniki testów Amesa (salmonella) i aberracji chromosomowych ludzkich limfocytów krwi obwodowej (ang. Human Peripheral Blood Lymphocyte - HPBL) dały pozytywną odpowiedź mutagenną.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki laktoza, karboksymetyloskrobia sodowa typ A, krzemionka koloidalna bezwodna, kwas winowy, kwas stearynowy. Otoczka kapsułki żelatyna, tytanu dwutlenek (E171), Temozolomide Teva 5 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, tytanu dwutlenek (E171), żelaza tlenek żółty (E172), indygokarmin (E132) lak aluminiowy Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, tytanu dwutlenek (E171), Żółcień pomarańczowa FCF lak aluminiowy (E110) Temozolomide Teva 100 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, żelaza tlenek czerwony (E172), żelaza tlenek żółty (E172) tytanu dwutlenek (E171) Temozolomide Teva 140 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, indygokarmin (E132) lak aluminiowy Temozolomide Teva 180 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, żelaza tlenek czerwony (E172) Temozolomide Teva 250 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, żelaza tlenek czarny (E172), glikol propylenowy, amonu wodorotlenek (E527) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka ze szkła oranżowego z białym polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci oraz indukcyjnym uszczelnieniem z polietylenu, zawierające 5 lub 20 kapsułek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nie należy otwierać kapsułek. Jeśli kapsułka jest uszkodzona, należy unikać kontaktu proszku zawartego w kapsułce ze skórą i błonami śluzowymi. W przypadku kontaktu preparatu Temozolomide Teva ze skórą lub błonami śluzowymi, należy natychmiast i całkowicie zmyć go za pomocą mydła i wody.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 5 mg

Dane farmaceutyczne

Pacjentów należy poinformować o konieczności przechowywania kapsułek w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Zaleca się przechowywanie preparatu w szafce zamkniętej na klucz. Przypadkowe połknięcie preparatu może spowodować śmierć dzieci. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Temozolomide Teva 5 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 100 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 140 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 180 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 250 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Temozolomide Teva 5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 5 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 87 mg laktozy. Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 20 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 72 mg laktozy oraz barwnik żółcień pomarańczowa FCF (E110) Temozolomide Teva 100 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 84 mg laktozy. Temozolomide Teva 140 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 140 mg temozolomidu.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 117 mg laktozy. Temozolomide Teva 180 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 180 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 150 mg laktozy. Temozolomide Teva 250 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 250 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 209 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Temozolomide Teva 5 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane zielonym tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany zielonym tuszem napis „T 5 mg”. Każda kapsułka ma około 16 mm długości. Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane pomarańczowym tuszem.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Na dolnej części znajduje się wykonany pomarańczowym tuszem napis „T 20 mg”. Każda kapsułka ma około 18 mm długości. Temozolomide Teva 100 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane różowym tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany różowym tuszem napis „T 100 mg”. Każda kapsułka ma około 19,5 mm długości. Temozolomide Teva 140 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane niebieskim tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany niebieskim tuszem napis „T 140 mg”. Każda kapsułka ma około 22 mm długości. Temozolomide Teva 180 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane czerwonym tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany czerwonym tuszem napis „T 180 mg”. Każda kapsułka ma około 22 mm długości.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Temozolomide Teva 250 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa pasy oznakowane czarnym tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany czarnym tuszem napis „T 250 mg”. Każda kapsułka ma około 22 mm długości.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Temozolomide Teva jest wskazany w leczeniu: – dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym w skojarzeniu z radioterapią, a następnie w monoterapii – dzieci od 3 lat, młodzieży oraz pacjentów dorosłych z glejakiem złośliwym, jak glejak wielopostaciowy lub gwiaździak anaplastyczny, wykazującym wznowę lub progresję po standardowym leczeniu.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Temozolomide Teva powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy z doświadczeniem w onkologicznym leczeniu guzów mózgu. Leczenie przeciwwymiotne może być zastosowane (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Dorośli z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym Temozolomide Teva podaje się w skojarzeniu z celowaną radioterapią (okres leczenia skojarzonego) a następnie podaje się do 6 cykli temozolomidu (TMZ) w monoterapii (okres monoterapii). Okres leczenia skojarzonego TMZ podaje się doustnie w dawce 75 mg/m² pc. na dobę przez 42 dni w skojarzeniu z celowaną radioterapią (60 Gy podane w 30 dawkach). Nie zaleca się zmniejszania dawki, ale biorąc pod uwagę ocenianą raz w tygodniu toksyczność hematologiczną i pozahematologiczną opóźnia się podanie kolejnej dawki lub zaprzestaje się podawania TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

Skojarzone leczenie TMZ można kontynuować przez 42 dni (do 49 dni), jeśli są spełnione wszystkie wymienione warunki: – całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l – liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l – toksyczność pozahematologiczna wg CTC (ang. Common Toxicity Criteria - CTC) ≤ Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). W czasie leczenia należy raz w tygodniu wykonywać badania krwi (morfologia). Należy czasowo przerwać lub całkowicie zaprzestać podawania TMZ w czasie leczenia skojarzonego zgodnie z kryteriami toksyczności hematologicznej i pozahematologicznej podanymi w Tabeli 1.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

Tabela 1. Przerwanie lub zaprzestanie podawania TMZ w czasie skojarzonego leczenia radioterapią i TMZ
Toksyczność	TMZ przerwaniea	TMZ zaprzestanie
Całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych	≥ 0,5 i < 1,5 x 109/l	< 0,5 x 109/l
Liczba płytek	≥ 10 i < 100 x 109/l	< 10 x 109/l
Toksyczność pozahematologiczna wg CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów)	Stopień 2.	Stopień 3. lub 4.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

a: Leczenie skojarzone TMZ można kontynuować, gdy wszystkie z wymienionych warunków są spełnione: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l, liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l, toksyczność pozahematologiczna wg CTC ≤ Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). Okres monoterapii Cztery tygodnie po zakończeniu leczenia skojarzonego TMZ i radioterapią, rozpoczyna się monoterapię TMZ, stosując do 6 cykli. W 1. cyklu monoterapii podaje się dawkę 150 mg/m² pc. raz na dobę przez 5 dni, po których następuje 23-dniowa przerwa w podawaniu leku. Na początku 2. cyklu dawkę zwiększa się do 200 mg/m² pc., o ile toksyczność pozahematologiczna wg CTC w czasie 1. cyklu była ≤ Stopniowi 2. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów), całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l i liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l. Jeśli nie zwiększono dawki w 2. cyklu, nie należy zwiększać jej w kolejnych cyklach. Raz zwiększona do 200 mg/m² pc.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

na dobę dawka jest stosowana w 5 pierwszych kolejnych dniach każdego następnego cyklu, o ile nie wystąpią działania toksyczne. W okresie monoterapii należy zmniejszać dawkę lub zaprzestać podawania preparatu, kierując się wytycznymi zawartymi w Tabelach 2. i 3. W czasie leczenia należy wykonywać badania krwi (morfologia) w 22. dniu cyklu (21 dni po podaniu pierwszej dawki TMZ). Dawkę należy zmniejszyć lub zaprzestać podawania preparatu, kierując się danymi zawartymi w Tabeli 3.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

Tabela 2. Poziomy dawek TMZ w czasie monoterapii
Poziom dawki	Dawka TMZ(mg/m² pc./dobę)	Uwagi
–1	100	Zmniejszenie z powodu wcześniejszej toksyczności
0	150	Dawka w czasie 1. cyklu
1	200	Dawka w czasie 2.-6. cyklu, jeśli brak toksyczności
Tabela 3. Zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia TMZ w czasie monoterapii
Toksyczność	Zmniejszenie dawki TMZ o 1 pozioma	Zaprzestanie podawania TMZ
Całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych	< 1,0 x 109/l	patrz b
Liczba płytek	< 50 x 109/l	patrz b
Toksyczność pozahematologiczna wg CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów)	Stopień 3	Stopień 4.b

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

a: poziom dawki TMZ wymieniony w Tabeli 2. b: należy przerwać podawanie TMZ, jeśli: • poziom dawki -1 (100 mg/m² pc.) w dalszym ciągu powoduje dużą toksyczność • po zmniejszeniu dawki pojawia się ten sam 3. Stopień toksyczności pozahematologicznej (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). Dorośli pacjenci i dzieci w wieku 3 lat lub starsze z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję Cykl leczenia obejmuje 28 dni. Pacjentom nie poddawanym wcześniej chemioterapii TMZ podaje się lek doustnie w dawce 200 mg/m² pc. raz na dobę przez pierwsze 5 dni, po których następuje 23- dniowa przerwa w leczeniu (w sumie 28 dni). U pacjentów poddawanych wcześniej chemioterapii początkowa dawka wynosi 150 mg/m² pc. raz na dobę i może być zwiększona w drugim cyklu do 200 mg/m² pc. raz na dobę przez 5 dni pod warunkiem, że nie występuje toksyczność hematologiczna (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

Populacje szczególne Dzieci i młodzież U dzieci w wieku 3 lat lub starszych TMZ stosuje się wyłącznie w glejaku złośliwym wykazującym wznowę lub progresję. U tych dzieci dane te są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.4 i punkt 5.1). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Nie ma dostępnych danych. Pacjenci z niewydolnością wątroby i nerek Farmakokinetyka TMZ była porównywalna u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Brak danych dotyczących stosowania TMZ u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa C Childa) oraz z niewydolnością nerek. Biorąc pod uwagę farmakokinetyczne właściwości TMZ mało prawdopodobna jest konieczność zmniejszenia dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu zaawansowania.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

Jednakże, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania TMZ u tych pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Analiza danych farmakokinetycznych populacji pacjentów w wieku 19-78 lat wskazuje, że wiek nie ma wpływu na klirens TMZ. Jednakże u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat) może występować zwiększone ryzyko neutropenii i trombocytopenii (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Preparat Temozolomide Teva kapsułki twarde należy podawać na czczo. Kapsułki należy połykać w całości popijając szklanką wody. Nie wolno ich otwierać ani rozgryzać. Jeśli po podaniu leku wystąpią wymioty, nie należy podawać drugiej dawki leku w tym samym dniu.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na dakarbazynę (DTIC). Ciężka mielosupresja (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zakażenia oportunistyczne i reaktywacja zakażeń Podczas leczenia temozolomidem obserwowano zakażenia oportunistyczne (takie jak zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii pneumonia ) i reaktywację zakażeń (np. wirusami zapalenia wątroby typu B lub cytomegalii) (patrz punkt 4.8). Opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących temozolomid w skojarzeniu z radioterapią, w tym podczas jednoczesnego stosowania steroidów, obserwowano przypadki opryszczkowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (w tym także przypadki śmiertelne). Zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii W pilotażowym badaniu dotyczącym przedłużonego 42-dniowego schematu podawania stwierdzono, że pacjenci, którzy otrzymywali TMZ w skojarzeniu z radioterapią byli szczególnie narażeni na wystąpienie zapalenia płuc spowodowanego przez Pneumocystis jirovecii (ang.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Pneumocystis jirovecii pneumonia - PCP). Dlatego konieczne jest zastosowanie środków zapobiegających zapaleniu płuc spowodowanemu przez PCP u wszystkich pacjentów otrzymujących TMZ w skojarzeniu z radioterapią w 42-dniowym schemacie leczenia (maksymalnie do 49 dni) bez względu na liczbę limfocytów. Jeśli wystąpi limfopenia profilaktykę stosuje się do czasu, kiedy limfopenia jest ≤ Stopniowi 1. Częstość występowania PCP może być większa, gdy TMZ stosuje się w schemacie dłuższego podawania. Jednakże, należy dokładnie kontrolować wszystkich pacjentów czy nie rozwija się u nich PCP. Dotyczy to w szczególności pacjentów leczonych równocześnie steroidami. U pacjentów stosujących TMZ zgłaszano przypadki niewydolności oddechowej zakończonej zgonem, w szczególności w skojarzeniu z deksametazonem lub innymi steroidami.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Wirusowe zapalenie wątroby typu B Zgłaszano występowanie zapalenia wątroby na skutek reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, w niektórych przypadkach skutkującego zgonem pacjenta. W przypadku pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych w celu wykrycia obecności wirusa zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywnym zapaleniem wątroby), przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się z ekspertem w dziedzinie chorób wątroby. Podczas leczenia pacjentów należy monitorować i wdrażać odpowiednie postępowanie. Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych TMZ (patrz punkt 4.8) stwierdzano uszkodzenie wątroby, w tym niewydolność wątroby, zakończoną zgonem. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać testy czynnościowe wątroby. Jeśli ich wyniki nie są prawidłowe, przed rozpoczęciem leczenia temozolomidem lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka leczenia temozolomidem, w tym możliwości wystąpienia niewydolności wątroby zakończonej zgonem.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przechodzących 42-dniowy cykl leczenia, testy czynnościowe wątroby należy powtórzyć w połowie cyklu. U wszystkich pacjentów testy czynnościowe wątroby należy wykonać po zakończeniu każdego cyklu leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły istotne nieprawidłowości czynności wątroby, lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka kontynuowania leczenia. Toksyczność temozolomidu w stosunku do wątroby może wystąpić po kilku tygodniach lub nawet po dłuższym czasie po ostatnim leczeniu temozolomidem. Nowotwory złośliwe Bardzo rzadko obserwowano przypadki zespołu mielodysplastycznego i wtórne nowotwory złośliwe, w tym białaczkę szpikową (patrz punkt 4.8). Leczenie przeciwwymiotne Nudności i wymioty są bardzo często związane z leczeniem TMZ. Leczenie przeciwwymiotne może być wdrożone przed lub po podaniu TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Dorośli pacjenci z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym Zaleca się, aby leki przeciwwymiotne były podane w leczeniu skojarzonym przed zastosowaniem pierwszej dawki TMZ. Bardzo wskazane jest, aby były podane w czasie monoterapii. Pacjenci z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję Pacjenci, u których występowały podczas poprzednich cykli leczenia ciężkie wymioty (Stopień 3 lub 4) mogą wymagać leczenia przeciwwymiotnego. Parametry laboratoryjne U pacjentów leczonych temozolamidem może wystąpić zahamowanie czynności szpiku, w tym z długotrwałą pancytopenią, która może prowadzić do niedokrwistości aplastycznej, czasem ze skutkiem śmiertelnym. W niektórych przypadkach ocenę komplikuje jednoczesne podawanie leków, stosowanych w terapii niedokrwistości aplastycznej, w tym karbamazepiny, fenytoiny oraz sulfametoksazolu/trimetoprymu.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed podaniem leku wartości następujących parametrów laboratoryjnych muszą wynosić: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l a liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l. W 22 dniu (21 dni po podaniu pierwszej dawki leku) lub w ciągu 48 godzin od tego dnia, należy oznaczyć całkowitą liczbę krwinek, a następnie oznaczać co tydzień, do czasu, gdy całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągnie wartość > 1,5 x 10 9 /l, a liczba płytek > 100 x 10 9 /l. Jeśli podczas któregokolwiek cyklu chemioterapii całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się < 1,0 x 10 9 /l lub liczba płytek będzie < 50 x 10 9 /l, w następnym cyklu dawki leku należy zmniejszyć o jeden poziom (patrz punkt 4.2). Poziomy dawkowania obejmują 100 mg/m² pc., 150 mg/m² pc. i 200 mg/m² pc. Najmniejszą zalecaną dawką jest 100 mg/m² pc. Dzieci i młodzież Nie ma doświadczeń klinicznych w stosowaniu TMZ u dzieci poniżej 3 lat.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Dane dotyczące stosowania leku u dzieci starszych i młodzieży są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.2 i 5.1). Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat) U pacjentów w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia neutropenii i trombocytopenii wydaje się być zwiększone w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dlatego należy zwrócić szczególną uwagę podczas stosowania TMZ u pacjentów w podeszłym wieku. Stosowanie u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas przyjmowania temozolomidu i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Stosowanie u mężczyzn Należy poinformować mężczyzn leczonych TMZ, że nie należy poczynać dziecka podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki TMZ, oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Laktoza Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Żółcień pomarańczowa FCF (E110) Substancja pomocnicza żółcień pomarańczowa FCF (E 110) zawarta w kapsułce może powodować reakcje alergiczne.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji W pojedynczym badaniu klinicznym fazy I, podanie TMZ z ranitydyną nie miało wpływu na wielkość wchłaniania temozolomidu lub narażenie na jego aktywny metabolit monometylotriazenoimidazolo- karboksamid (MTIC). Podanie TMZ z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości C max o 33% i wartości pola pod krzywą (AUC) o 9%. Ponieważ nie można wykluczyć, że zmiany C max mają znaczenie kliniczne, preparat Temozolomide Teva nie powinien być stosowany z pokarmem. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej w II fazie badań klinicznych, stwierdzono, że jednoczesne podanie z deksametazonem, prochlorperazyną, fenytoiną, karbamazepiną, ondansetronem, antagonistami receptora H2 lub fenobarbitalem nie zmieniało klirensu TMZ. Podanie w skojarzeniu z kwasem walproinowym spowodowało niewielkie, ale istotne statystycznie zmniejszenie klirensu TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Interakcje

Nie przeprowadzono badań mających na celu określenie wpływu TMZ na metabolizm lub eliminację innych leków. Ze względu na to, że TMZ nie jest metabolizowany w wątrobie i w małym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby mógł mieć wpływ na farmakokinetykę innych produktów leczniczych (patrz punkt 5.2). Stosowanie TMZ w skojarzeniu z innymi lekami mioelosupresyjnymi może zwiększać prawdopodobieństwo mielosupresji. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania temozolomidu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach przedklinicznych na szczurach i królikach otrzymujących TMZ w dawce 150 mg/m² pc. wykazano działanie teratogenne i(lub) uszkadzające płód (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować preparatu Temozolomide Teva u kobiet w ciąży. W razie konieczności rozważenia stosowania leku podczas ciąży, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo czy TMZ przenika do mleka ludzkiego; dlatego też, należy przerwać karmienie piersią w chwili rozpoczęcia leczenia TMZ. Kobiety w wieku rozrodczym. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas przyjmowania temozolomidu i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Płodność męska TMZ może wywierać działanie genotoksyczne.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego mężczyźni leczeni TMZ powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i należy poinformować ich, że powinni unikać poczęcia dziecka podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki TMZ, oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności w wyniku leczenia TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Temozolomid wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na zmęczenie i senność (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Doświadczenie uzyskane w badaniach klinicznych U pacjentów leczonych temozolomidem w badaniu klinicznym najczęstszymi działaniami niepożądanymi były nudności, wymioty, zaparcia, jadłowstręt, bóle głowy, zmęczenie, drgawki, i wysypka. Większość odchyleń w parametrach hematologicznych (stopnia 3. i 4.) zgłaszano często. Prezentowane są w Tabeli 4. U pacjentów z glejakiem wykazującym wznowę czy progresję, nudności (43%) i wymioty (36%) miały zwykle stopień 1 lub 2 (0-5 epizodów wymiotów w ciągu 24 godzin) i były samoograniczające się lub łatwo kontrolowane za pomocą standardowego leku przeciwwymiotnego. Częstość występowania ciężkich nudności i wymiotów wynosiła 4%. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu temozolomidu do obrotu wymieniono w Tabeli 4.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów narządowych i częstości. Częstość uporządkowano wg następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Tabela 4. Zdarzenia niepożądane występujące w czasie leczenia temozolomidem
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często:	Zakażenia, półpasiec, zapalenie gardłaa, kandydoza jamy ustnej
Niezbyt często:	Zakażenia oportunistyczne (w tym zapalenie płuc wywołane przez PCP); posocznica †, opryszczkowe zapalenie opon mózgowo- rdzeniowych, zakażenie wirusem CMV, reaktywacja zakażenia wirusem CMV, reaktywacja zakażenia, takiego jak zakażeniawirusem zapalenia wątroby typu B†, opryszczką zwykłą, zakażenia ran, zapalenie żołądka i jelitb
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone
Niezbyt często:	Zespół mielodysplastyczny, nowotwory złośliwe wtórne, w tym białaczka szpikowa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często:	Gorączka neutropeniczna, neutropenia, trombocytopenia, limfopenia, leukopenia, niedokrwistość
Niezbyt często:	Długotrwała pancytopenia, niedokrwistośćaplastyczna†, pancytopenia, wybroczyny
Zaburzenia układu immunologicznego
Często:	Reakcje alergiczne
Niezbyt często:	Reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia endokrynologiczne
Często:	Objawy przypominające zespół Cushingac
Niezbyt często:	Moczówka prosta
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często:	Jadłowstręt
Często:	Hiperglikemia
Niezbyt często:	Hipokaliemia, zwiększenie aktywności fosfatazyalkalicznej
Zaburzenia psychiczne
Często:	Pobudzenie, amnezja, depresja, lęk, dezorientacja, bezsenność
Niezbyt często:	Zaburzenia zachowania, labilność emocjonalna,omamy, apatia
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:	Drgawki, niedowład połowiczny, afazja/dysfazja, ból głowy
Często:	Ataksja, zaburzenia równowagi, zaburzeniazdolności poznawczej, zaburzenia koncentracji,

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

	zmniejszenie świadomości, zawroty głowy, zmniejszenie wrażliwości na dotyk, zaburzenia pamięci, zaburzenia neurologiczne, neuropatiad, parastezje, senność, zaburzenia mowy,zaburzenia smaku, drżenia
Niezbyt często:	Stan padaczkowy, porażenie połowicze, zaburzenia pozapiramidowe, omamy węchowe, zaburzenia chodzenia, nadwrażliwość na dotyk,zaburzenia czucia, zaburzenia koordynacji
Zaburzenia oka
Często:	Zaniewidzenie połowicze, zamglone widzenie, zaburzenia widzeniae, ubytki w polu widzenia, diplopia, ból gałki ocznej
Niezbyt często:	Zmniejszenie ostrości wzroku, suchość gałkiocznej
Zaburzenia ucha i błędnika
Często:	Głuchotaf, zawroty głowy, szumy uszne, bóluchag
Niezbyt często:	Zaburzenia słuchu, nadwrażliwość na dźwięki, zapalenie ucha środkowego
Zaburzenia serca
Niezbyt często:	Kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe
Często:	Krwotok, zator tętnicy płucnej, zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie
Niezbyt często:	Krwotok mózgowy, nagłe zaczerwienienie, uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często:	Zapalenie płuc, duszność, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, kaszel, zakażenie górnychdróg oddechowych
Niezbyt często:	Niewydolność oddechowa†, śródmiąższowe zapalenie płuc/zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, przekrwienie błony śluzowej nosa
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	Biegunka, zaparcie, nudności, wymioty
Często:	Zapalenie jamy ustnej, ból brzuchah, dyspepsja,zaburzenia połykania
Niezbyt często:	Uczucie pełności w brzuchu, nietrzymanie kału, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, guzki krwawicze, suchość w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często:	Niewydolność wątroby†, uszkodzenie wątroby, zapalenie wątroby, cholestaza, hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często:	Wysypka, łysienie
Często:	Rumień, suchość skóry, świąd
Niezbyt często:	Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, erytrodermia, złuszczenie skóry, reakcje nadwrażliwości na światło, pokrzywka, osutka, zapalenie skóry,nasilona potliwość, zaburzenia pigmentacji
Nieznana:	Polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często:	Miopatia, słabość mięśni, ból stawów, bólpleców, ból kostno-mięśniowy, ból mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często:	Zwiększenie częstości oddawania moczu,nietrzymanie moczu
Niezbyt często:	Dyzuria
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często:	Krwawienie z pochwy, krwotok miesiączkowy, brak miesiączki, zapalenie pochwy, ból piersi,impotencja
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często:	Zmęczenie
Często:	Gorączka, objawy grypopodobne, astenia, złe samopoczucie, ból, obrzęk, obrzęk obwodowyi
Niezbyt często:	Pogorszenie stanu ogólnego, dreszcze, obrzęktwarzy, przebarwienie języka, pragnienie, choroby zębów
Badania diagnostyczne
Często:	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowychj, zwiększenie masy ciała,zmniejszenie masy ciała,
Niezbyt często:	Zwiększenie aktywnościgammaglutamylotransferazy
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często:	Uszkodzenia spowodowane promieniowaniem

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

a W tym zapalenie gardła, zapalenie gardła i nosogardzieli, paciorkowcowe zapalenie gardła b W tym zapalenie żołądka i jelit, wirusowe zapalenie żołądka i jelit c W tym objawy przypominające zespół Cushinga, zespół Cushinga d W tym neuropatia, obwodowa neuropatia, polineuropatia, obwodowa neuropatia czuciowa, obwodowa neuropatia ruchowa e W tym zaburzenia wzroku, zaburzenia oka f W tym głuchota, głuchota dwustronna, głuchota neurosensoryczna, głuchota jednostronna g W tym ból ucha, dyskomfort ucha h W tym ból brzucha, ból dolnej części brzucha, ból górnej części brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej i W tym obrzęk obwodowy, opuchlizna obwodowa j W tym zwiększenie wyników badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych k W tym uszkodzenia spowodowane promieniowaniem, uszkodzenia skóry spowodowane promieniowaniem † W tym przypadki śmiertelne Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy Wyniki badań laboratoryjnych Obserwowano mielosupresję (neutropenia i trombocytopenia), która jest znanym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę większości leków cytotoksycznych, w tym TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Po zsumowaniu zaburzeń wyników laboratoryjnych i zdarzeń niepożądanych występujących w okresie leczenia skojarzonego i monoterapii stwierdzono, że zaburzenia liczby granulocytów obojętnochłonnych w Stopniu 3. i 4, w tym neutropenia, wystąpiły u 8% pacjentów. Zaburzenia liczby trombocytów w Stopniu 3. i 4, w tym trombocytopenia, wystąpiły u 14% pacjentów otrzymujących temozolomid. Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję Wyniki badań laboratoryjnych Trombocytopenia i neutropenia stopnia 3 lub 4 występowały odpowiednio u 19% i 17% pacjentów leczonych z powodu glejaka złośliwego. Doprowadziło to do hospitalizacji i(lub) przerwania leczenia TMZ odpowiednio u 8% i 4% pacjentów. Spodziewana mielosupresja (występowała zwykle w czasie pierwszych kilku cykli z największym nasileniem (nadir) między dniem 21 i dniem 28), ustępowała szybko, zwykle w ciągu 1-2 tygodni. Nie stwierdzono skłonności do kumulowania się mielosupresji.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Wystąpienie trombocytopenii może zwiększać ryzyko krwawień, a neutropenii lub leukopenii ryzyko zakażeń. Płeć W badaniach klinicznych analizy farmakokinetyki w populacji wzięło udział 101 kobiet i 169 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby neutrofili obojętnochłonnych oraz 110 kobiet i 174 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby płytek krwi. U kobiet w porównaniu do mężczyzn, w pierwszym cyklu terapii obserwowano większą częstość występowania neutropenii 4. stopnia (całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych - ANC < 0.5 x 10 9 /l ) - 12% u kobiet w porównaniu do 5% u mężczyzn, oraz trombocytopenii (< 20 x 10 9 /l) - 9% u kobiet w porównaniu do 3% u mężczyzn. Według danych dotyczących 400 chorych z nawrotowym glejakiem, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 8% kobiet w porównaniu do 4% u mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 8% kobiet w porównaniu do 3% u mężczyzn w czasie pierwszego cyklu terapii.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

W badaniu dotyczącym 288 pacjentów z nowo rozpoznanym glejakiem wielopostaciowym, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 3% kobiet w porównaniu do 0% u mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 1% kobiet w porównaniu do 0% u mężczyzn w pierwszym cyklu terapii. Dzieci i młodzież Badano skutki podawania doustnego temozolamidu u dzieci i młodzieży (w wieku 3–18 lat) z nawracającym glejakiem pnia mózgu lub nawracającym wysoko złośliwym gwiaździakiem, według schematu obejmującego podawanie produktu leczniczego codziennie przez 5 dni co 28 dni. Chociaż ilość danych jest ograniczona, wydaje się, że tolerancja u dzieci powinna być taka sama jak u dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Klinicznie oceniono u pacjentów dawki 500, 750, 1 000 i 1 250 mg/m² pc. (całkowita dawka w cyklu podana w ciągu 5 dni). Toksyczność wobec układu hematologicznego ograniczała wielkość dawki. Obserwowano ją po podaniu każdej dawki, ale uważa się, że jest ona cięższa po zastosowaniu większych dawek. U pacjenta, który przyjął nadmierną dawkę 10 000 mg (całkowita dawka w jednym cyklu, podana w ciągu 5 dni) obserwowano następujące działania niepożądane: pancytopenię, gorączkę, niewydolność wielonarządową i śmierć. Istnieją doniesienia o pacjentach, którzy przyjmowali zalecaną dawkę dłużej niż przez 5 dni leczenia (do 64 dni). Do obserwowanych u nich działań niepożądanych należały mielosupresja z zakażeniami lub bez zakażeń, w pewnych przypadkach ciężkimi i długotrwałymi, prowadzącymi do śmierci. W przypadku przedawkowania konieczna jest ocena hematologiczna. Jeśli jest to konieczne należy zastosować leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe - inne leki alkilujące, kod ATC: L01A X03. Mechanizm działania Temozolomid jest triazenem, który w fizjologicznym pH ulega szybkiej chemicznej przemianie do aktywnego monometylo-triazenoimidazolo-karboksamidu (MTIC). Przypuszcza się, że cytotoksyczność MTIC wynika głównie z alkilacji w pozycji O 6 guaniny oraz dodatkowo alkilacji w pozycji N 7 . Pojawiające się w następstwie działania cytotoksycznego uszkodzenia przypuszczalnie obejmują błędną naprawę adduktów metylowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy 573 pacjentów randomizowano do grupy leczonej TMZ i radioterapią (n=287) lub do grupy leczonej samą radioterapią (n=286). Przez 42 dni (maksymalnie do 49 dni), zaczynając od pierwszego dnia radioterapii do czasu jej zakończenia, pacjenci z grupy leczonej TMZ i radioterapią otrzymywali TMZ (75 mg/m² pc.) raz na dobę.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Następnie w 4 tygodnie po zakończeniu radioterapii rozpoczynano monoterapię TMZ (150 – 200 mg/m² pc.). TMZ podawano od 1. do 5. dnia każdego 28-dniowego cyklu. Stosowano do 6 cykli. Pacjenci grupy kontrolnej otrzymywali tylko radioterapię. W czasie radioterapii skojarzonej z leczeniem z TMZ konieczna była profilaktyka zapalenia płuc wywoływanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP). W okresie obserwacji po zakończeniu badania TMZ podawano, jako leczenie ratujące życie 161 pacjentom spośród 282 pacjentów (57%) z grupy leczonej tylko radioterapią i 62 pacjentom spośród 277 pacjentów (22%) z grupy leczonej TMZ i radioterapią. Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) dotyczący ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (poziom ufności 95% dla HR=1,33 –1,91) z testem logarytmicznym rang p < 0,0001 na korzyść pacjentów leczonych TMZ. Oszacowano, że prawdopodobieństwo przeżycia 2 lat lub dłużej (26% vs 10%) jest większe dla grupy leczonej radioterapią i TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skojarzenie radioterapii z podawaniem TMZ, a następnie zastosowanie monoterapii TMZ w leczeniu pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym powoduje statystycznie istotne zwiększenie ogólnego czasu przeżycia w porównaniu do stosowania samej radioterapii (Rycina 1).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera ogólnego czasu przeżycia dla populacji ITT (zgodnie z zaplanowanym leczeniem) Wyniki badania nie były zgodne z wynikami w podgrupie pacjentów w złym stanie ogólnym (WHO PS=2, n=70), w której to podgrupie ogólny czas przeżycia i czas do wystąpienia progresji były podobne w obu ramionach badania. Jednakże, nie obserwowano nie dającego się zaakceptować zagrożenie w tej grupie pacjentów. Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję Dane dotyczące skuteczności klinicznej u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym (stan ogólny według skali Karnofskiego [KPS] ≥ 70), z progresją lub wznową, po zabiegu chirurgicznym i radioterapii pochodzą z dwóch badań klinicznych, w których TMZ podawano doustnie. Jedno z tych badań było badaniem nieporównawczym przeprowadzonym w grupie 138 pacjentów (29% otrzymywało wcześniej chemioterapię).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugie badanie było randomizowanym badaniem z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, w którym w grupie 225 pacjentów (67% poddano wcześniej chemioterapii nitrozomocznikiem) porównywano skuteczność TMZ i prokarbazyny. W obu badaniach podstawowym kryterium (pierwszorzędowym punktem końcowym) był wolny od progresji czas przeżycia (ang. progressive-free survival - PFS), który określono na podstawie analizy obrazowania metodą jądrowego rezonansu magnetycznego (MRI) lub pogorszenia objawów neurologicznych. W badaniu nieporównawczym PFS po 6 miesiącach wynosił 19%, mediana wolnego od progresji czasu przeżycia wynosiła 2,1 miesiąca, a mediana ogólnego przeżycia 5,4 miesiąca. Odsetek obiektywnych odpowiedzi ustalony na podstawie analizy MRI wyniósł 8%. W badaniu randomizowanym, z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną po 6 miesiącach PFS był istotnie większy dla TMZ niż prokarbazyny (odpowiednio 21% i 8%, chi-kwadrat p = 0,008) z medianą PFS wynoszącą odpowiednio 2,89 i 1,88 miesiąca (test logarytmiczny rang p = 0,0063).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana przeżycia wyniosła odpowiednio 7,34 i 5,66 miesiąca dla TMZ i prokarbazyny ( test logarytmiczny rang p = 0,33). Po 6 miesiącach odsetek pacjentów, którzy przeżyli był istotnie większy w grupie otrzymującej TMZ (60%) w porównaniu z grupą otrzymującą prokarbazynę (44%) (chi kwadrat p = 0,019). U pacjentów, u których stosowano uprzednio chemioterapię wykazano korzystny efekt, gdy KPS wynosił 80 lub więcej. Wyniki dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu neurologicznego wykazują przewagę TMZ wobec prokarbazyny, podobnie jak dane dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu ogólnego (KPS < 70 lub spadek, o co najmniej 30 punktów). Według tych kryteriów mediana czasów do progresji wynosiła od 0,7 do 2,1 miesiąca dłużej dla TMZ niż dla prokarbazyny (test logarytmiczny rang p = < 0,01 do 0,03).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Gwiaździak anaplastyczny wykazujący wznowę W wieloośrodkowych, prospektywnych badaniach fazy II oceniających skuteczność i bezpieczeństwo doustnego stosowania TMZ w leczeniu pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym, u których wystąpiła pierwsza wznowa, wolny od progresji czas przeżycia po 6 miesiącach wynosił 46%. Mediana wolnego od progresji czasu przeżycia wynosiła 5,4 miesiące. Mediana ogólnego czasu przeżycia wynosiła 14,6 miesięcy. Na podstawie oceny ogólnych wyników, stopień odpowiedzi na leczenie populacji ITT, n=162 (zgodnie z zaplanowanym leczeniem) wynosił 35% (13 odpowiedzi całkowitych i 43 odpowiedzi częściowe). U 43 pacjentów nastąpiła stabilizacja choroby. Wolny od objawów czas przeżycia po 6 miesiącach, dla całej badanej populacji wynosił 44%. Mediana czasu przeżycia wolnego od objawów wynosiła 4,6 miesięcy, co jest wynikiem podobnym do czasu przeżycia wolnego od progresji. Dla dobranej pod względem histologicznym populacji, wyniki dotyczące skuteczności były podobne.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uzyskanie potwierdzonej radiologicznie odpowiedzi na leczenie lub utrzymanie stanu wolnego od progresji było ściśle skorelowane z utrzymaniem jakości życia lub jej poprawą. Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych TMZ podawano doustnie przez 5 dni co 28 dni dzieciom (w wieku 3 - 18 lat) z glejakiem pnia mózgu, wykazującym wznowę lub gwiaździakiem o wysokim stopniu złośliwości wykazującym wznowę. Tolerancja leczenia była podobna jak u dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne TMZ ulega samoistnej hydrolizie w fizjologicznym pH do aktywnego związku 3metylo(triazeno-1-yl)imidazolo-4-karboksyamidu (MTIC). MTIC samoistnie hydrolizuje do 5-aminoimidazolo-4-karboksyamidu (AIC), związku pośredniego biorącego udział w biosyntezie puryny i kwasów nukleinowych, oraz do metylohydrazyny, uważanej za aktywny związek alkilujący. Uważa się, że cytotoksyczność MTIC jest przede wszystkim wynikiem alkilacji DNA, głównie w pozycji O 6 i N 7 guaniny. Porównując do AUC TMZ, narażenie na MTIC i AIC wynosi odpowiednio ~2,4% i 23%. In vivo, t1/2 MTIC jest podobne do okresu półtrwania TMZ i wynosił 1,8 godziny. Wchłanianie Po podaniu doustnym dorosłym pacjentom, TMZ ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając stężenie maksymalne już po 20 minutach od podania (średnio po 0,5 do 1,5 godziny). Po podaniu doustnym znakowanego 14 C TMZ, średnie wydalanie 14 C z kałem w ciągu 7 dni po podaniu wyniosło 0,8%, co wskazuje na całkowite wchłanianie.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja TMZ w niewielkim stopniu wiąże się z białkami (10% do 20%), w związku z czym nie przewiduje się interakcji TMZ z lekami w znacznym stopniu wiążącymi się z białkami. Badania emisyjnej tomografii pozytronowej (PET) u ludzi oraz wyniki badań przedklinicznych sugerują, że TMZ szybko przenika przez barierę krew-mózg i dostaje się do płynu mózgowordzeniowego (CSF). Przenikanie TMZ do CSF zostało potwierdzone u jednego pacjenta, u którego AUC w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło około 30% AUC oznaczonego w osoczu, co jest zgodne z danymi uzyskanymi u zwierząt. Eliminacja Okres półtrwania (t1/2) w osoczu wynosi około 1,8 godziny. Główną drogą wydalania 14 C są nerki. Po podaniu doustnym około 5% do 10% podanej dawki leku jest wykrywane w moczu w ciągu 24 godzin w stanie niezmienionym, natomiast pozostała ilość wydalana jest w postaci kwasu temozolomidu, 5aminoimidazolo-4-karboksamidu (AIC) oraz niezidentyfikowanych metabolitów polarnych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie w osoczu zwiększa się w zależności od dawki. Klirens osoczowy, objętość dystrybucji i okres półtrwania są niezależne od dawki. Populacje szczególne Analiza farmakokinetyki populacyjnej TMZ wykazała, że klirens osoczowy TMZ był niezależny od wieku, czynności nerek lub palenia tytoniu. W oddzielnym badaniu farmakokinetycznym stwierdzono, że profile farmakokinetyczne w osoczu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby były podobne do obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. U dzieci wartość AUC była większa niż u dorosłych, jednakże maksymalna tolerowana dawka (MTD) wynosiła 1 000 mg/m² pc. na 1 cykl chemioterapii, zarówno u dzieci jak i dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania toksyczności na szczurach i psach obejmujące pojedynczy cykl (5-dniowe podanie, 23 dni bez podawania), 3 cykle i 6 cykli. Docelowymi miejscami działania toksycznego był szpik kostny, układ siateczkowo-śródbłonkowy, jądra, układ pokarmowy. Po podaniu większych dawek, które były śmiertelne dla 60% do 100% badanych szczurów i psów występowało zwyrodnienie siatkówki. Większość efektów toksycznych była przemijająca, z wyjątkiem niepożądanych zdarzeń wobec układu rozrodczego samców oraz zwyrodnienia siatkówki. Jednakże, ponieważ dawki wywołujące zwyrodnienie siatkówki były rzędu dawek śmiertelnych oraz nie stwierdzono porównywalnych efektów w czasie badań klinicznych uznano, że spostrzeżenie to nie ma znaczenia klinicznego. TMZ jest embriotoksycznym, teratogennym i genotoksycznym środkiem alkilującym.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

TMZ jest bardziej toksyczny dla szczurów i psów niż dla człowieka, a dawka kliniczna jest zbliżona do minimalnej dawki śmiertelnej dla szczurów i psów. Wydaje się, że czułym wskaźnikiem toksyczności może być zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów i płytek. U szczurów w czasie badania obejmującego 6 cykli wystąpiły różne rodzaje nowotworów, w tym rak piersi, rogowiak kolczystokomórkowy skóry, gruczolak podstawnokomórkowy, podczas gdy w badaniach na psach nie zaobserwowano guzów ani zmian przednowotworowych. Szczury wydają się być szczególnie wrażliwe na onkogenne działanie TMZ. Pierwsze guzy pojawiły się u nich w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia podawania. Obserwowany okres utajenia jest bardzo krótki, nawet w odniesieniu do środków alkilujących. Wyniki testów Amesa (salmonella) i aberracji chromosomowych ludzkich limfocytów krwi obwodowej (ang. Human Peripheral Blood Lymphocyte - HPBL) dały pozytywną odpowiedź mutagenną.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki laktoza, karboksymetyloskrobia sodowa typ A, krzemionka koloidalna bezwodna, kwas winowy, kwas stearynowy. Otoczka kapsułki żelatyna, tytanu dwutlenek (E171), Temozolomide Teva 5 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, tytanu dwutlenek (E171), żelaza tlenek żółty (E172), indygokarmin (E132) lak aluminiowy Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, tytanu dwutlenek (E171), Żółcień pomarańczowa FCF lak aluminiowy (E110) Temozolomide Teva 100 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, żelaza tlenek czerwony (E172), żelaza tlenek żółty (E172) tytanu dwutlenek (E171) Temozolomide Teva 140 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, indygokarmin (E132) lak aluminiowy Temozolomide Teva 180 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, żelaza tlenek czerwony (E172) Temozolomide Teva 250 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, żelaza tlenek czarny (E172), glikol propylenowy, amonu wodorotlenek (E527) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka ze szkła oranżowego z białym polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci oraz indukcyjnym uszczelnieniem z polietylenu, zawierające 5 lub 20 kapsułek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nie należy otwierać kapsułek. Jeśli kapsułka jest uszkodzona, należy unikać kontaktu proszku zawartego w kapsułce ze skórą i błonami śluzowymi. W przypadku kontaktu preparatu Temozolomide Teva ze skórą lub błonami śluzowymi, należy natychmiast i całkowicie zmyć go za pomocą mydła i wody.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Pacjentów należy poinformować o konieczności przechowywania kapsułek w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Zaleca się przechowywanie preparatu w szafce zamkniętej na klucz. Przypadkowe połknięcie preparatu może spowodować śmierć dzieci. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Temozolomide Teva 5 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 100 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 140 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 180 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 250 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Temozolomide Teva 5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 5 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 87 mg laktozy. Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 20 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 72 mg laktozy oraz barwnik żółcień pomarańczowa FCF (E110) Temozolomide Teva 100 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 84 mg laktozy. Temozolomide Teva 140 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 140 mg temozolomidu.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 117 mg laktozy. Temozolomide Teva 180 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 180 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 150 mg laktozy. Temozolomide Teva 250 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 250 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 209 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Temozolomide Teva 5 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane zielonym tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany zielonym tuszem napis „T 5 mg”. Każda kapsułka ma około 16 mm długości. Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane pomarańczowym tuszem.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Na dolnej części znajduje się wykonany pomarańczowym tuszem napis „T 20 mg”. Każda kapsułka ma około 18 mm długości. Temozolomide Teva 100 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane różowym tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany różowym tuszem napis „T 100 mg”. Każda kapsułka ma około 19,5 mm długości. Temozolomide Teva 140 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane niebieskim tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany niebieskim tuszem napis „T 140 mg”. Każda kapsułka ma około 22 mm długości. Temozolomide Teva 180 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane czerwonym tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany czerwonym tuszem napis „T 180 mg”. Każda kapsułka ma około 22 mm długości.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Temozolomide Teva 250 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa pasy oznakowane czarnym tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany czarnym tuszem napis „T 250 mg”. Każda kapsułka ma około 22 mm długości.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Temozolomide Teva jest wskazany w leczeniu: – dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym w skojarzeniu z radioterapią, a następnie w monoterapii – dzieci od 3 lat, młodzieży oraz pacjentów dorosłych z glejakiem złośliwym, jak glejak wielopostaciowy lub gwiaździak anaplastyczny, wykazującym wznowę lub progresję po standardowym leczeniu.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Temozolomide Teva powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy z doświadczeniem w onkologicznym leczeniu guzów mózgu. Leczenie przeciwwymiotne może być zastosowane (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Dorośli z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym Temozolomide Teva podaje się w skojarzeniu z celowaną radioterapią (okres leczenia skojarzonego) a następnie podaje się do 6 cykli temozolomidu (TMZ) w monoterapii (okres monoterapii). Okres leczenia skojarzonego TMZ podaje się doustnie w dawce 75 mg/m² pc. na dobę przez 42 dni w skojarzeniu z celowaną radioterapią (60 Gy podane w 30 dawkach). Nie zaleca się zmniejszania dawki, ale biorąc pod uwagę ocenianą raz w tygodniu toksyczność hematologiczną i pozahematologiczną opóźnia się podanie kolejnej dawki lub zaprzestaje się podawania TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Skojarzone leczenie TMZ można kontynuować przez 42 dni (do 49 dni), jeśli są spełnione wszystkie wymienione warunki: – całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l – liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l – toksyczność pozahematologiczna wg CTC (ang. Common Toxicity Criteria - CTC) ≤ Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). W czasie leczenia należy raz w tygodniu wykonywać badania krwi (morfologia). Należy czasowo przerwać lub całkowicie zaprzestać podawania TMZ w czasie leczenia skojarzonego zgodnie z kryteriami toksyczności hematologicznej i pozahematologicznej podanymi w Tabeli 1.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Tabela 1. Przerwanie lub zaprzestanie podawania TMZ w czasie skojarzonego leczenia radioterapią i TMZ
Toksyczność	TMZ przerwaniea	TMZ zaprzestanie
Całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych	≥ 0,5 i < 1,5 x 109/l	< 0,5 x 109/l
Liczba płytek	≥ 10 i < 100 x 109/l	< 10 x 109/l
Toksyczność pozahematologiczna wg CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów)	Stopień 2.	Stopień 3. lub 4.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

a: Leczenie skojarzone TMZ można kontynuować, gdy wszystkie z wymienionych warunków są spełnione: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l, liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l, toksyczność pozahematologiczna wg CTC ≤ Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). Okres monoterapii Cztery tygodnie po zakończeniu leczenia skojarzonego TMZ i radioterapią, rozpoczyna się monoterapię TMZ, stosując do 6 cykli. W 1. cyklu monoterapii podaje się dawkę 150 mg/m² pc. raz na dobę przez 5 dni, po których następuje 23-dniowa przerwa w podawaniu leku. Na początku 2. cyklu dawkę zwiększa się do 200 mg/m² pc., o ile toksyczność pozahematologiczna wg CTC w czasie 1. cyklu była ≤ Stopniowi 2. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów), całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l i liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l. Jeśli nie zwiększono dawki w 2. cyklu, nie należy zwiększać jej w kolejnych cyklach. Raz zwiększona do 200 mg/m² pc.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

na dobę dawka jest stosowana w 5 pierwszych kolejnych dniach każdego następnego cyklu, o ile nie wystąpią działania toksyczne. W okresie monoterapii należy zmniejszać dawkę lub zaprzestać podawania preparatu, kierując się wytycznymi zawartymi w Tabelach 2. i 3. W czasie leczenia należy wykonywać badania krwi (morfologia) w 22. dniu cyklu (21 dni po podaniu pierwszej dawki TMZ). Dawkę należy zmniejszyć lub zaprzestać podawania preparatu, kierując się danymi zawartymi w Tabeli 3.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Tabela 2. Poziomy dawek TMZ w czasie monoterapii
Poziom dawki	Dawka TMZ(mg/m² pc./dobę)	Uwagi
–1	100	Zmniejszenie z powodu wcześniejszej toksyczności
0	150	Dawka w czasie 1. cyklu
1	200	Dawka w czasie 2.-6. cyklu, jeśli brak toksyczności
Tabela 3. Zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia TMZ w czasie monoterapii
Toksyczność	Zmniejszenie dawki TMZ o 1 pozioma	Zaprzestanie podawania TMZ
Całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych	< 1,0 x 109/l	patrz b
Liczba płytek	< 50 x 109/l	patrz b
Toksyczność pozahematologiczna wg CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów)	Stopień 3	Stopień 4.b

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

a: poziom dawki TMZ wymieniony w Tabeli 2. b: należy przerwać podawanie TMZ, jeśli: • poziom dawki -1 (100 mg/m² pc.) w dalszym ciągu powoduje dużą toksyczność • po zmniejszeniu dawki pojawia się ten sam 3. Stopień toksyczności pozahematologicznej (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). Dorośli pacjenci i dzieci w wieku 3 lat lub starsze z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję Cykl leczenia obejmuje 28 dni. Pacjentom nie poddawanym wcześniej chemioterapii TMZ podaje się lek doustnie w dawce 200 mg/m² pc. raz na dobę przez pierwsze 5 dni, po których następuje 23- dniowa przerwa w leczeniu (w sumie 28 dni). U pacjentów poddawanych wcześniej chemioterapii początkowa dawka wynosi 150 mg/m² pc. raz na dobę i może być zwiększona w drugim cyklu do 200 mg/m² pc. raz na dobę przez 5 dni pod warunkiem, że nie występuje toksyczność hematologiczna (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Populacje szczególne Dzieci i młodzież U dzieci w wieku 3 lat lub starszych TMZ stosuje się wyłącznie w glejaku złośliwym wykazującym wznowę lub progresję. U tych dzieci dane te są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.4 i punkt 5.1). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Nie ma dostępnych danych. Pacjenci z niewydolnością wątroby i nerek Farmakokinetyka TMZ była porównywalna u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Brak danych dotyczących stosowania TMZ u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa C Childa) oraz z niewydolnością nerek. Biorąc pod uwagę farmakokinetyczne właściwości TMZ mało prawdopodobna jest konieczność zmniejszenia dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu zaawansowania.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Jednakże, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania TMZ u tych pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Analiza danych farmakokinetycznych populacji pacjentów w wieku 19-78 lat wskazuje, że wiek nie ma wpływu na klirens TMZ. Jednakże u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat) może występować zwiększone ryzyko neutropenii i trombocytopenii (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Preparat Temozolomide Teva kapsułki twarde należy podawać na czczo. Kapsułki należy połykać w całości popijając szklanką wody. Nie wolno ich otwierać ani rozgryzać. Jeśli po podaniu leku wystąpią wymioty, nie należy podawać drugiej dawki leku w tym samym dniu.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na dakarbazynę (DTIC). Ciężka mielosupresja (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zakażenia oportunistyczne i reaktywacja zakażeń Podczas leczenia temozolomidem obserwowano zakażenia oportunistyczne (takie jak zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii pneumonia ) i reaktywację zakażeń (np. wirusami zapalenia wątroby typu B lub cytomegalii) (patrz punkt 4.8). Opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących temozolomid w skojarzeniu z radioterapią, w tym podczas jednoczesnego stosowania steroidów, obserwowano przypadki opryszczkowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (w tym także przypadki śmiertelne). Zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii W pilotażowym badaniu dotyczącym przedłużonego 42-dniowego schematu podawania stwierdzono, że pacjenci, którzy otrzymywali TMZ w skojarzeniu z radioterapią byli szczególnie narażeni na wystąpienie zapalenia płuc spowodowanego przez Pneumocystis jirovecii (ang.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pneumocystis jirovecii pneumonia - PCP). Dlatego konieczne jest zastosowanie środków zapobiegających zapaleniu płuc spowodowanemu przez PCP u wszystkich pacjentów otrzymujących TMZ w skojarzeniu z radioterapią w 42-dniowym schemacie leczenia (maksymalnie do 49 dni) bez względu na liczbę limfocytów. Jeśli wystąpi limfopenia profilaktykę stosuje się do czasu, kiedy limfopenia jest ≤ Stopniowi 1. Częstość występowania PCP może być większa, gdy TMZ stosuje się w schemacie dłuższego podawania. Jednakże, należy dokładnie kontrolować wszystkich pacjentów czy nie rozwija się u nich PCP. Dotyczy to w szczególności pacjentów leczonych równocześnie steroidami. U pacjentów stosujących TMZ zgłaszano przypadki niewydolności oddechowej zakończonej zgonem, w szczególności w skojarzeniu z deksametazonem lub innymi steroidami.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Wirusowe zapalenie wątroby typu B Zgłaszano występowanie zapalenia wątroby na skutek reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, w niektórych przypadkach skutkującego zgonem pacjenta. W przypadku pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych w celu wykrycia obecności wirusa zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywnym zapaleniem wątroby), przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się z ekspertem w dziedzinie chorób wątroby. Podczas leczenia pacjentów należy monitorować i wdrażać odpowiednie postępowanie. Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych TMZ (patrz punkt 4.8) stwierdzano uszkodzenie wątroby, w tym niewydolność wątroby, zakończoną zgonem. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać testy czynnościowe wątroby. Jeśli ich wyniki nie są prawidłowe, przed rozpoczęciem leczenia temozolomidem lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka leczenia temozolomidem, w tym możliwości wystąpienia niewydolności wątroby zakończonej zgonem.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przechodzących 42-dniowy cykl leczenia, testy czynnościowe wątroby należy powtórzyć w połowie cyklu. U wszystkich pacjentów testy czynnościowe wątroby należy wykonać po zakończeniu każdego cyklu leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły istotne nieprawidłowości czynności wątroby, lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka kontynuowania leczenia. Toksyczność temozolomidu w stosunku do wątroby może wystąpić po kilku tygodniach lub nawet po dłuższym czasie po ostatnim leczeniu temozolomidem. Nowotwory złośliwe Bardzo rzadko obserwowano przypadki zespołu mielodysplastycznego i wtórne nowotwory złośliwe, w tym białaczkę szpikową (patrz punkt 4.8). Leczenie przeciwwymiotne Nudności i wymioty są bardzo często związane z leczeniem TMZ. Leczenie przeciwwymiotne może być wdrożone przed lub po podaniu TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Dorośli pacjenci z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym Zaleca się, aby leki przeciwwymiotne były podane w leczeniu skojarzonym przed zastosowaniem pierwszej dawki TMZ. Bardzo wskazane jest, aby były podane w czasie monoterapii. Pacjenci z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję Pacjenci, u których występowały podczas poprzednich cykli leczenia ciężkie wymioty (Stopień 3 lub 4) mogą wymagać leczenia przeciwwymiotnego. Parametry laboratoryjne U pacjentów leczonych temozolamidem może wystąpić zahamowanie czynności szpiku, w tym z długotrwałą pancytopenią, która może prowadzić do niedokrwistości aplastycznej, czasem ze skutkiem śmiertelnym. W niektórych przypadkach ocenę komplikuje jednoczesne podawanie leków, stosowanych w terapii niedokrwistości aplastycznej, w tym karbamazepiny, fenytoiny oraz sulfametoksazolu/trimetoprymu.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed podaniem leku wartości następujących parametrów laboratoryjnych muszą wynosić: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l a liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l. W 22 dniu (21 dni po podaniu pierwszej dawki leku) lub w ciągu 48 godzin od tego dnia, należy oznaczyć całkowitą liczbę krwinek, a następnie oznaczać co tydzień, do czasu, gdy całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągnie wartość > 1,5 x 10 9 /l, a liczba płytek > 100 x 10 9 /l. Jeśli podczas któregokolwiek cyklu chemioterapii całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się < 1,0 x 10 9 /l lub liczba płytek będzie < 50 x 10 9 /l, w następnym cyklu dawki leku należy zmniejszyć o jeden poziom (patrz punkt 4.2). Poziomy dawkowania obejmują 100 mg/m² pc., 150 mg/m² pc. i 200 mg/m² pc. Najmniejszą zalecaną dawką jest 100 mg/m² pc. Dzieci i młodzież Nie ma doświadczeń klinicznych w stosowaniu TMZ u dzieci poniżej 3 lat.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Dane dotyczące stosowania leku u dzieci starszych i młodzieży są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.2 i 5.1). Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat) U pacjentów w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia neutropenii i trombocytopenii wydaje się być zwiększone w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dlatego należy zwrócić szczególną uwagę podczas stosowania TMZ u pacjentów w podeszłym wieku. Stosowanie u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas przyjmowania temozolomidu i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Stosowanie u mężczyzn Należy poinformować mężczyzn leczonych TMZ, że nie należy poczynać dziecka podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki TMZ, oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Laktoza Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Żółcień pomarańczowa FCF (E110) Substancja pomocnicza żółcień pomarańczowa FCF (E 110) zawarta w kapsułce może powodować reakcje alergiczne.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji W pojedynczym badaniu klinicznym fazy I, podanie TMZ z ranitydyną nie miało wpływu na wielkość wchłaniania temozolomidu lub narażenie na jego aktywny metabolit monometylotriazenoimidazolo- karboksamid (MTIC). Podanie TMZ z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości C max o 33% i wartości pola pod krzywą (AUC) o 9%. Ponieważ nie można wykluczyć, że zmiany C max mają znaczenie kliniczne, preparat Temozolomide Teva nie powinien być stosowany z pokarmem. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej w II fazie badań klinicznych, stwierdzono, że jednoczesne podanie z deksametazonem, prochlorperazyną, fenytoiną, karbamazepiną, ondansetronem, antagonistami receptora H2 lub fenobarbitalem nie zmieniało klirensu TMZ. Podanie w skojarzeniu z kwasem walproinowym spowodowało niewielkie, ale istotne statystycznie zmniejszenie klirensu TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Nie przeprowadzono badań mających na celu określenie wpływu TMZ na metabolizm lub eliminację innych leków. Ze względu na to, że TMZ nie jest metabolizowany w wątrobie i w małym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby mógł mieć wpływ na farmakokinetykę innych produktów leczniczych (patrz punkt 5.2). Stosowanie TMZ w skojarzeniu z innymi lekami mioelosupresyjnymi może zwiększać prawdopodobieństwo mielosupresji. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania temozolomidu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach przedklinicznych na szczurach i królikach otrzymujących TMZ w dawce 150 mg/m² pc. wykazano działanie teratogenne i(lub) uszkadzające płód (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować preparatu Temozolomide Teva u kobiet w ciąży. W razie konieczności rozważenia stosowania leku podczas ciąży, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo czy TMZ przenika do mleka ludzkiego; dlatego też, należy przerwać karmienie piersią w chwili rozpoczęcia leczenia TMZ. Kobiety w wieku rozrodczym. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas przyjmowania temozolomidu i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Płodność męska TMZ może wywierać działanie genotoksyczne.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego mężczyźni leczeni TMZ powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i należy poinformować ich, że powinni unikać poczęcia dziecka podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki TMZ, oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności w wyniku leczenia TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Temozolomid wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na zmęczenie i senność (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Doświadczenie uzyskane w badaniach klinicznych U pacjentów leczonych temozolomidem w badaniu klinicznym najczęstszymi działaniami niepożądanymi były nudności, wymioty, zaparcia, jadłowstręt, bóle głowy, zmęczenie, drgawki, i wysypka. Większość odchyleń w parametrach hematologicznych (stopnia 3. i 4.) zgłaszano często. Prezentowane są w Tabeli 4. U pacjentów z glejakiem wykazującym wznowę czy progresję, nudności (43%) i wymioty (36%) miały zwykle stopień 1 lub 2 (0-5 epizodów wymiotów w ciągu 24 godzin) i były samoograniczające się lub łatwo kontrolowane za pomocą standardowego leku przeciwwymiotnego. Częstość występowania ciężkich nudności i wymiotów wynosiła 4%. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu temozolomidu do obrotu wymieniono w Tabeli 4.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów narządowych i częstości. Częstość uporządkowano wg następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Tabela 4. Zdarzenia niepożądane występujące w czasie leczenia temozolomidem
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często:	Zakażenia, półpasiec, zapalenie gardłaa, kandydoza jamy ustnej
Niezbyt często:	Zakażenia oportunistyczne (w tym zapalenie płuc wywołane przez PCP); posocznica †, opryszczkowe zapalenie opon mózgowo- rdzeniowych, zakażenie wirusem CMV, reaktywacja zakażenia wirusem CMV, reaktywacja zakażenia, takiego jak zakażeniawirusem zapalenia wątroby typu B†, opryszczką zwykłą, zakażenia ran, zapalenie żołądka i jelitb
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone
Niezbyt często:	Zespół mielodysplastyczny, nowotwory złośliwe wtórne, w tym białaczka szpikowa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często:	Gorączka neutropeniczna, neutropenia, trombocytopenia, limfopenia, leukopenia, niedokrwistość
Niezbyt często:	Długotrwała pancytopenia, niedokrwistośćaplastyczna†, pancytopenia, wybroczyny
Zaburzenia układu immunologicznego
Często:	Reakcje alergiczne
Niezbyt często:	Reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia endokrynologiczne
Często:	Objawy przypominające zespół Cushingac
Niezbyt często:	Moczówka prosta
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często:	Jadłowstręt
Często:	Hiperglikemia
Niezbyt często:	Hipokaliemia, zwiększenie aktywności fosfatazyalkalicznej
Zaburzenia psychiczne
Często:	Pobudzenie, amnezja, depresja, lęk, dezorientacja, bezsenność
Niezbyt często:	Zaburzenia zachowania, labilność emocjonalna,omamy, apatia
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:	Drgawki, niedowład połowiczny, afazja/dysfazja, ból głowy
Często:	Ataksja, zaburzenia równowagi, zaburzeniazdolności poznawczej, zaburzenia koncentracji,

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

	zmniejszenie świadomości, zawroty głowy, zmniejszenie wrażliwości na dotyk, zaburzenia pamięci, zaburzenia neurologiczne, neuropatiad, parastezje, senność, zaburzenia mowy,zaburzenia smaku, drżenia
Niezbyt często:	Stan padaczkowy, porażenie połowicze, zaburzenia pozapiramidowe, omamy węchowe, zaburzenia chodzenia, nadwrażliwość na dotyk,zaburzenia czucia, zaburzenia koordynacji
Zaburzenia oka
Często:	Zaniewidzenie połowicze, zamglone widzenie, zaburzenia widzeniae, ubytki w polu widzenia, diplopia, ból gałki ocznej
Niezbyt często:	Zmniejszenie ostrości wzroku, suchość gałkiocznej
Zaburzenia ucha i błędnika
Często:	Głuchotaf, zawroty głowy, szumy uszne, bóluchag
Niezbyt często:	Zaburzenia słuchu, nadwrażliwość na dźwięki, zapalenie ucha środkowego
Zaburzenia serca
Niezbyt często:	Kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe
Często:	Krwotok, zator tętnicy płucnej, zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie
Niezbyt często:	Krwotok mózgowy, nagłe zaczerwienienie, uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często:	Zapalenie płuc, duszność, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, kaszel, zakażenie górnychdróg oddechowych
Niezbyt często:	Niewydolność oddechowa†, śródmiąższowe zapalenie płuc/zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, przekrwienie błony śluzowej nosa
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	Biegunka, zaparcie, nudności, wymioty
Często:	Zapalenie jamy ustnej, ból brzuchah, dyspepsja,zaburzenia połykania
Niezbyt często:	Uczucie pełności w brzuchu, nietrzymanie kału, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, guzki krwawicze, suchość w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często:	Niewydolność wątroby†, uszkodzenie wątroby, zapalenie wątroby, cholestaza, hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często:	Wysypka, łysienie
Często:	Rumień, suchość skóry, świąd
Niezbyt często:	Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, erytrodermia, złuszczenie skóry, reakcje nadwrażliwości na światło, pokrzywka, osutka, zapalenie skóry,nasilona potliwość, zaburzenia pigmentacji
Nieznana:	Polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często:	Miopatia, słabość mięśni, ból stawów, bólpleców, ból kostno-mięśniowy, ból mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często:	Zwiększenie częstości oddawania moczu,nietrzymanie moczu
Niezbyt często:	Dyzuria
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często:	Krwawienie z pochwy, krwotok miesiączkowy, brak miesiączki, zapalenie pochwy, ból piersi,impotencja
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często:	Zmęczenie
Często:	Gorączka, objawy grypopodobne, astenia, złe samopoczucie, ból, obrzęk, obrzęk obwodowyi
Niezbyt często:	Pogorszenie stanu ogólnego, dreszcze, obrzęktwarzy, przebarwienie języka, pragnienie, choroby zębów
Badania diagnostyczne
Często:	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowychj, zwiększenie masy ciała,zmniejszenie masy ciała,
Niezbyt często:	Zwiększenie aktywnościgammaglutamylotransferazy
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często:	Uszkodzenia spowodowane promieniowaniem

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

a W tym zapalenie gardła, zapalenie gardła i nosogardzieli, paciorkowcowe zapalenie gardła b W tym zapalenie żołądka i jelit, wirusowe zapalenie żołądka i jelit c W tym objawy przypominające zespół Cushinga, zespół Cushinga d W tym neuropatia, obwodowa neuropatia, polineuropatia, obwodowa neuropatia czuciowa, obwodowa neuropatia ruchowa e W tym zaburzenia wzroku, zaburzenia oka f W tym głuchota, głuchota dwustronna, głuchota neurosensoryczna, głuchota jednostronna g W tym ból ucha, dyskomfort ucha h W tym ból brzucha, ból dolnej części brzucha, ból górnej części brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej i W tym obrzęk obwodowy, opuchlizna obwodowa j W tym zwiększenie wyników badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych k W tym uszkodzenia spowodowane promieniowaniem, uszkodzenia skóry spowodowane promieniowaniem † W tym przypadki śmiertelne Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy Wyniki badań laboratoryjnych Obserwowano mielosupresję (neutropenia i trombocytopenia), która jest znanym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę większości leków cytotoksycznych, w tym TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Po zsumowaniu zaburzeń wyników laboratoryjnych i zdarzeń niepożądanych występujących w okresie leczenia skojarzonego i monoterapii stwierdzono, że zaburzenia liczby granulocytów obojętnochłonnych w Stopniu 3. i 4, w tym neutropenia, wystąpiły u 8% pacjentów. Zaburzenia liczby trombocytów w Stopniu 3. i 4, w tym trombocytopenia, wystąpiły u 14% pacjentów otrzymujących temozolomid. Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję Wyniki badań laboratoryjnych Trombocytopenia i neutropenia stopnia 3 lub 4 występowały odpowiednio u 19% i 17% pacjentów leczonych z powodu glejaka złośliwego. Doprowadziło to do hospitalizacji i(lub) przerwania leczenia TMZ odpowiednio u 8% i 4% pacjentów. Spodziewana mielosupresja (występowała zwykle w czasie pierwszych kilku cykli z największym nasileniem (nadir) między dniem 21 i dniem 28), ustępowała szybko, zwykle w ciągu 1-2 tygodni. Nie stwierdzono skłonności do kumulowania się mielosupresji.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Wystąpienie trombocytopenii może zwiększać ryzyko krwawień, a neutropenii lub leukopenii ryzyko zakażeń. Płeć W badaniach klinicznych analizy farmakokinetyki w populacji wzięło udział 101 kobiet i 169 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby neutrofili obojętnochłonnych oraz 110 kobiet i 174 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby płytek krwi. U kobiet w porównaniu do mężczyzn, w pierwszym cyklu terapii obserwowano większą częstość występowania neutropenii 4. stopnia (całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych - ANC < 0.5 x 10 9 /l ) - 12% u kobiet w porównaniu do 5% u mężczyzn, oraz trombocytopenii (< 20 x 10 9 /l) - 9% u kobiet w porównaniu do 3% u mężczyzn. Według danych dotyczących 400 chorych z nawrotowym glejakiem, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 8% kobiet w porównaniu do 4% u mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 8% kobiet w porównaniu do 3% u mężczyzn w czasie pierwszego cyklu terapii.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

W badaniu dotyczącym 288 pacjentów z nowo rozpoznanym glejakiem wielopostaciowym, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 3% kobiet w porównaniu do 0% u mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 1% kobiet w porównaniu do 0% u mężczyzn w pierwszym cyklu terapii. Dzieci i młodzież Badano skutki podawania doustnego temozolamidu u dzieci i młodzieży (w wieku 3–18 lat) z nawracającym glejakiem pnia mózgu lub nawracającym wysoko złośliwym gwiaździakiem, według schematu obejmującego podawanie produktu leczniczego codziennie przez 5 dni co 28 dni. Chociaż ilość danych jest ograniczona, wydaje się, że tolerancja u dzieci powinna być taka sama jak u dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Klinicznie oceniono u pacjentów dawki 500, 750, 1 000 i 1 250 mg/m² pc. (całkowita dawka w cyklu podana w ciągu 5 dni). Toksyczność wobec układu hematologicznego ograniczała wielkość dawki. Obserwowano ją po podaniu każdej dawki, ale uważa się, że jest ona cięższa po zastosowaniu większych dawek. U pacjenta, który przyjął nadmierną dawkę 10 000 mg (całkowita dawka w jednym cyklu, podana w ciągu 5 dni) obserwowano następujące działania niepożądane: pancytopenię, gorączkę, niewydolność wielonarządową i śmierć. Istnieją doniesienia o pacjentach, którzy przyjmowali zalecaną dawkę dłużej niż przez 5 dni leczenia (do 64 dni). Do obserwowanych u nich działań niepożądanych należały mielosupresja z zakażeniami lub bez zakażeń, w pewnych przypadkach ciężkimi i długotrwałymi, prowadzącymi do śmierci. W przypadku przedawkowania konieczna jest ocena hematologiczna. Jeśli jest to konieczne należy zastosować leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe - inne leki alkilujące, kod ATC: L01A X03. Mechanizm działania Temozolomid jest triazenem, który w fizjologicznym pH ulega szybkiej chemicznej przemianie do aktywnego monometylo-triazenoimidazolo-karboksamidu (MTIC). Przypuszcza się, że cytotoksyczność MTIC wynika głównie z alkilacji w pozycji O 6 guaniny oraz dodatkowo alkilacji w pozycji N 7 . Pojawiające się w następstwie działania cytotoksycznego uszkodzenia przypuszczalnie obejmują błędną naprawę adduktów metylowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy 573 pacjentów randomizowano do grupy leczonej TMZ i radioterapią (n=287) lub do grupy leczonej samą radioterapią (n=286). Przez 42 dni (maksymalnie do 49 dni), zaczynając od pierwszego dnia radioterapii do czasu jej zakończenia, pacjenci z grupy leczonej TMZ i radioterapią otrzymywali TMZ (75 mg/m² pc.) raz na dobę.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Następnie w 4 tygodnie po zakończeniu radioterapii rozpoczynano monoterapię TMZ (150 – 200 mg/m² pc.). TMZ podawano od 1. do 5. dnia każdego 28-dniowego cyklu. Stosowano do 6 cykli. Pacjenci grupy kontrolnej otrzymywali tylko radioterapię. W czasie radioterapii skojarzonej z leczeniem z TMZ konieczna była profilaktyka zapalenia płuc wywoływanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP). W okresie obserwacji po zakończeniu badania TMZ podawano, jako leczenie ratujące życie 161 pacjentom spośród 282 pacjentów (57%) z grupy leczonej tylko radioterapią i 62 pacjentom spośród 277 pacjentów (22%) z grupy leczonej TMZ i radioterapią. Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) dotyczący ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (poziom ufności 95% dla HR=1,33 –1,91) z testem logarytmicznym rang p < 0,0001 na korzyść pacjentów leczonych TMZ. Oszacowano, że prawdopodobieństwo przeżycia 2 lat lub dłużej (26% vs 10%) jest większe dla grupy leczonej radioterapią i TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skojarzenie radioterapii z podawaniem TMZ, a następnie zastosowanie monoterapii TMZ w leczeniu pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym powoduje statystycznie istotne zwiększenie ogólnego czasu przeżycia w porównaniu do stosowania samej radioterapii (Rycina 1).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera ogólnego czasu przeżycia dla populacji ITT (zgodnie z zaplanowanym leczeniem) Wyniki badania nie były zgodne z wynikami w podgrupie pacjentów w złym stanie ogólnym (WHO PS=2, n=70), w której to podgrupie ogólny czas przeżycia i czas do wystąpienia progresji były podobne w obu ramionach badania. Jednakże, nie obserwowano nie dającego się zaakceptować zagrożenie w tej grupie pacjentów. Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję Dane dotyczące skuteczności klinicznej u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym (stan ogólny według skali Karnofskiego [KPS] ≥ 70), z progresją lub wznową, po zabiegu chirurgicznym i radioterapii pochodzą z dwóch badań klinicznych, w których TMZ podawano doustnie. Jedno z tych badań było badaniem nieporównawczym przeprowadzonym w grupie 138 pacjentów (29% otrzymywało wcześniej chemioterapię).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugie badanie było randomizowanym badaniem z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, w którym w grupie 225 pacjentów (67% poddano wcześniej chemioterapii nitrozomocznikiem) porównywano skuteczność TMZ i prokarbazyny. W obu badaniach podstawowym kryterium (pierwszorzędowym punktem końcowym) był wolny od progresji czas przeżycia (ang. progressive-free survival - PFS), który określono na podstawie analizy obrazowania metodą jądrowego rezonansu magnetycznego (MRI) lub pogorszenia objawów neurologicznych. W badaniu nieporównawczym PFS po 6 miesiącach wynosił 19%, mediana wolnego od progresji czasu przeżycia wynosiła 2,1 miesiąca, a mediana ogólnego przeżycia 5,4 miesiąca. Odsetek obiektywnych odpowiedzi ustalony na podstawie analizy MRI wyniósł 8%. W badaniu randomizowanym, z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną po 6 miesiącach PFS był istotnie większy dla TMZ niż prokarbazyny (odpowiednio 21% i 8%, chi-kwadrat p = 0,008) z medianą PFS wynoszącą odpowiednio 2,89 i 1,88 miesiąca (test logarytmiczny rang p = 0,0063).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana przeżycia wyniosła odpowiednio 7,34 i 5,66 miesiąca dla TMZ i prokarbazyny ( test logarytmiczny rang p = 0,33). Po 6 miesiącach odsetek pacjentów, którzy przeżyli był istotnie większy w grupie otrzymującej TMZ (60%) w porównaniu z grupą otrzymującą prokarbazynę (44%) (chi kwadrat p = 0,019). U pacjentów, u których stosowano uprzednio chemioterapię wykazano korzystny efekt, gdy KPS wynosił 80 lub więcej. Wyniki dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu neurologicznego wykazują przewagę TMZ wobec prokarbazyny, podobnie jak dane dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu ogólnego (KPS < 70 lub spadek, o co najmniej 30 punktów). Według tych kryteriów mediana czasów do progresji wynosiła od 0,7 do 2,1 miesiąca dłużej dla TMZ niż dla prokarbazyny (test logarytmiczny rang p = < 0,01 do 0,03).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Gwiaździak anaplastyczny wykazujący wznowę W wieloośrodkowych, prospektywnych badaniach fazy II oceniających skuteczność i bezpieczeństwo doustnego stosowania TMZ w leczeniu pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym, u których wystąpiła pierwsza wznowa, wolny od progresji czas przeżycia po 6 miesiącach wynosił 46%. Mediana wolnego od progresji czasu przeżycia wynosiła 5,4 miesiące. Mediana ogólnego czasu przeżycia wynosiła 14,6 miesięcy. Na podstawie oceny ogólnych wyników, stopień odpowiedzi na leczenie populacji ITT, n=162 (zgodnie z zaplanowanym leczeniem) wynosił 35% (13 odpowiedzi całkowitych i 43 odpowiedzi częściowe). U 43 pacjentów nastąpiła stabilizacja choroby. Wolny od objawów czas przeżycia po 6 miesiącach, dla całej badanej populacji wynosił 44%. Mediana czasu przeżycia wolnego od objawów wynosiła 4,6 miesięcy, co jest wynikiem podobnym do czasu przeżycia wolnego od progresji. Dla dobranej pod względem histologicznym populacji, wyniki dotyczące skuteczności były podobne.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uzyskanie potwierdzonej radiologicznie odpowiedzi na leczenie lub utrzymanie stanu wolnego od progresji było ściśle skorelowane z utrzymaniem jakości życia lub jej poprawą. Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych TMZ podawano doustnie przez 5 dni co 28 dni dzieciom (w wieku 3 - 18 lat) z glejakiem pnia mózgu, wykazującym wznowę lub gwiaździakiem o wysokim stopniu złośliwości wykazującym wznowę. Tolerancja leczenia była podobna jak u dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne TMZ ulega samoistnej hydrolizie w fizjologicznym pH do aktywnego związku 3metylo(triazeno-1-yl)imidazolo-4-karboksyamidu (MTIC). MTIC samoistnie hydrolizuje do 5-aminoimidazolo-4-karboksyamidu (AIC), związku pośredniego biorącego udział w biosyntezie puryny i kwasów nukleinowych, oraz do metylohydrazyny, uważanej za aktywny związek alkilujący. Uważa się, że cytotoksyczność MTIC jest przede wszystkim wynikiem alkilacji DNA, głównie w pozycji O 6 i N 7 guaniny. Porównując do AUC TMZ, narażenie na MTIC i AIC wynosi odpowiednio ~2,4% i 23%. In vivo, t1/2 MTIC jest podobne do okresu półtrwania TMZ i wynosił 1,8 godziny. Wchłanianie Po podaniu doustnym dorosłym pacjentom, TMZ ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając stężenie maksymalne już po 20 minutach od podania (średnio po 0,5 do 1,5 godziny). Po podaniu doustnym znakowanego 14 C TMZ, średnie wydalanie 14 C z kałem w ciągu 7 dni po podaniu wyniosło 0,8%, co wskazuje na całkowite wchłanianie.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja TMZ w niewielkim stopniu wiąże się z białkami (10% do 20%), w związku z czym nie przewiduje się interakcji TMZ z lekami w znacznym stopniu wiążącymi się z białkami. Badania emisyjnej tomografii pozytronowej (PET) u ludzi oraz wyniki badań przedklinicznych sugerują, że TMZ szybko przenika przez barierę krew-mózg i dostaje się do płynu mózgowordzeniowego (CSF). Przenikanie TMZ do CSF zostało potwierdzone u jednego pacjenta, u którego AUC w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło około 30% AUC oznaczonego w osoczu, co jest zgodne z danymi uzyskanymi u zwierząt. Eliminacja Okres półtrwania (t1/2) w osoczu wynosi około 1,8 godziny. Główną drogą wydalania 14 C są nerki. Po podaniu doustnym około 5% do 10% podanej dawki leku jest wykrywane w moczu w ciągu 24 godzin w stanie niezmienionym, natomiast pozostała ilość wydalana jest w postaci kwasu temozolomidu, 5aminoimidazolo-4-karboksamidu (AIC) oraz niezidentyfikowanych metabolitów polarnych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie w osoczu zwiększa się w zależności od dawki. Klirens osoczowy, objętość dystrybucji i okres półtrwania są niezależne od dawki. Populacje szczególne Analiza farmakokinetyki populacyjnej TMZ wykazała, że klirens osoczowy TMZ był niezależny od wieku, czynności nerek lub palenia tytoniu. W oddzielnym badaniu farmakokinetycznym stwierdzono, że profile farmakokinetyczne w osoczu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby były podobne do obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. U dzieci wartość AUC była większa niż u dorosłych, jednakże maksymalna tolerowana dawka (MTD) wynosiła 1 000 mg/m² pc. na 1 cykl chemioterapii, zarówno u dzieci jak i dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania toksyczności na szczurach i psach obejmujące pojedynczy cykl (5-dniowe podanie, 23 dni bez podawania), 3 cykle i 6 cykli. Docelowymi miejscami działania toksycznego był szpik kostny, układ siateczkowo-śródbłonkowy, jądra, układ pokarmowy. Po podaniu większych dawek, które były śmiertelne dla 60% do 100% badanych szczurów i psów występowało zwyrodnienie siatkówki. Większość efektów toksycznych była przemijająca, z wyjątkiem niepożądanych zdarzeń wobec układu rozrodczego samców oraz zwyrodnienia siatkówki. Jednakże, ponieważ dawki wywołujące zwyrodnienie siatkówki były rzędu dawek śmiertelnych oraz nie stwierdzono porównywalnych efektów w czasie badań klinicznych uznano, że spostrzeżenie to nie ma znaczenia klinicznego. TMZ jest embriotoksycznym, teratogennym i genotoksycznym środkiem alkilującym.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

TMZ jest bardziej toksyczny dla szczurów i psów niż dla człowieka, a dawka kliniczna jest zbliżona do minimalnej dawki śmiertelnej dla szczurów i psów. Wydaje się, że czułym wskaźnikiem toksyczności może być zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów i płytek. U szczurów w czasie badania obejmującego 6 cykli wystąpiły różne rodzaje nowotworów, w tym rak piersi, rogowiak kolczystokomórkowy skóry, gruczolak podstawnokomórkowy, podczas gdy w badaniach na psach nie zaobserwowano guzów ani zmian przednowotworowych. Szczury wydają się być szczególnie wrażliwe na onkogenne działanie TMZ. Pierwsze guzy pojawiły się u nich w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia podawania. Obserwowany okres utajenia jest bardzo krótki, nawet w odniesieniu do środków alkilujących. Wyniki testów Amesa (salmonella) i aberracji chromosomowych ludzkich limfocytów krwi obwodowej (ang. Human Peripheral Blood Lymphocyte - HPBL) dały pozytywną odpowiedź mutagenną.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki laktoza, karboksymetyloskrobia sodowa typ A, krzemionka koloidalna bezwodna, kwas winowy, kwas stearynowy. Otoczka kapsułki żelatyna, tytanu dwutlenek (E171), Temozolomide Teva 5 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, tytanu dwutlenek (E171), żelaza tlenek żółty (E172), indygokarmin (E132) lak aluminiowy Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, tytanu dwutlenek (E171), Żółcień pomarańczowa FCF lak aluminiowy (E110) Temozolomide Teva 100 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, żelaza tlenek czerwony (E172), żelaza tlenek żółty (E172) tytanu dwutlenek (E171) Temozolomide Teva 140 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, indygokarmin (E132) lak aluminiowy Temozolomide Teva 180 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, żelaza tlenek czerwony (E172) Temozolomide Teva 250 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, żelaza tlenek czarny (E172), glikol propylenowy, amonu wodorotlenek (E527) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka ze szkła oranżowego z białym polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci oraz indukcyjnym uszczelnieniem z polietylenu, zawierające 5 lub 20 kapsułek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nie należy otwierać kapsułek. Jeśli kapsułka jest uszkodzona, należy unikać kontaktu proszku zawartego w kapsułce ze skórą i błonami śluzowymi. W przypadku kontaktu preparatu Temozolomide Teva ze skórą lub błonami śluzowymi, należy natychmiast i całkowicie zmyć go za pomocą mydła i wody.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Pacjentów należy poinformować o konieczności przechowywania kapsułek w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Zaleca się przechowywanie preparatu w szafce zamkniętej na klucz. Przypadkowe połknięcie preparatu może spowodować śmierć dzieci. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Temozolomide Teva 5 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 100 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 140 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 180 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 250 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Temozolomide Teva 5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 5 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 87 mg laktozy. Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 20 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 72 mg laktozy oraz barwnik żółcień pomarańczowa FCF (E110) Temozolomide Teva 100 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 84 mg laktozy. Temozolomide Teva 140 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 140 mg temozolomidu.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 117 mg laktozy. Temozolomide Teva 180 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 180 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 150 mg laktozy. Temozolomide Teva 250 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 250 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 209 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Temozolomide Teva 5 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane zielonym tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany zielonym tuszem napis „T 5 mg”. Każda kapsułka ma około 16 mm długości. Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane pomarańczowym tuszem.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Na dolnej części znajduje się wykonany pomarańczowym tuszem napis „T 20 mg”. Każda kapsułka ma około 18 mm długości. Temozolomide Teva 100 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane różowym tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany różowym tuszem napis „T 100 mg”. Każda kapsułka ma około 19,5 mm długości. Temozolomide Teva 140 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane niebieskim tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany niebieskim tuszem napis „T 140 mg”. Każda kapsułka ma około 22 mm długości. Temozolomide Teva 180 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane czerwonym tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany czerwonym tuszem napis „T 180 mg”. Każda kapsułka ma około 22 mm długości.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Temozolomide Teva 250 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa pasy oznakowane czarnym tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany czarnym tuszem napis „T 250 mg”. Każda kapsułka ma około 22 mm długości.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Temozolomide Teva jest wskazany w leczeniu: – dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym w skojarzeniu z radioterapią, a następnie w monoterapii – dzieci od 3 lat, młodzieży oraz pacjentów dorosłych z glejakiem złośliwym, jak glejak wielopostaciowy lub gwiaździak anaplastyczny, wykazującym wznowę lub progresję po standardowym leczeniu.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Temozolomide Teva powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy z doświadczeniem w onkologicznym leczeniu guzów mózgu. Leczenie przeciwwymiotne może być zastosowane (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Dorośli z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym Temozolomide Teva podaje się w skojarzeniu z celowaną radioterapią (okres leczenia skojarzonego) a następnie podaje się do 6 cykli temozolomidu (TMZ) w monoterapii (okres monoterapii). Okres leczenia skojarzonego TMZ podaje się doustnie w dawce 75 mg/m² pc. na dobę przez 42 dni w skojarzeniu z celowaną radioterapią (60 Gy podane w 30 dawkach). Nie zaleca się zmniejszania dawki, ale biorąc pod uwagę ocenianą raz w tygodniu toksyczność hematologiczną i pozahematologiczną opóźnia się podanie kolejnej dawki lub zaprzestaje się podawania TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Dawkowanie

Skojarzone leczenie TMZ można kontynuować przez 42 dni (do 49 dni), jeśli są spełnione wszystkie wymienione warunki: – całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l – liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l – toksyczność pozahematologiczna wg CTC (ang. Common Toxicity Criteria - CTC) ≤ Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). W czasie leczenia należy raz w tygodniu wykonywać badania krwi (morfologia). Należy czasowo przerwać lub całkowicie zaprzestać podawania TMZ w czasie leczenia skojarzonego zgodnie z kryteriami toksyczności hematologicznej i pozahematologicznej podanymi w Tabeli 1.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Dawkowanie

Tabela 1. Przerwanie lub zaprzestanie podawania TMZ w czasie skojarzonego leczenia radioterapią i TMZ
Toksyczność	TMZ przerwaniea	TMZ zaprzestanie
Całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych	≥ 0,5 i < 1,5 x 109/l	< 0,5 x 109/l
Liczba płytek	≥ 10 i < 100 x 109/l	< 10 x 109/l
Toksyczność pozahematologiczna wg CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów)	Stopień 2.	Stopień 3. lub 4.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Dawkowanie

a: Leczenie skojarzone TMZ można kontynuować, gdy wszystkie z wymienionych warunków są spełnione: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l, liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l, toksyczność pozahematologiczna wg CTC ≤ Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). Okres monoterapii Cztery tygodnie po zakończeniu leczenia skojarzonego TMZ i radioterapią, rozpoczyna się monoterapię TMZ, stosując do 6 cykli. W 1. cyklu monoterapii podaje się dawkę 150 mg/m² pc. raz na dobę przez 5 dni, po których następuje 23-dniowa przerwa w podawaniu leku. Na początku 2. cyklu dawkę zwiększa się do 200 mg/m² pc., o ile toksyczność pozahematologiczna wg CTC w czasie 1. cyklu była ≤ Stopniowi 2. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów), całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l i liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l. Jeśli nie zwiększono dawki w 2. cyklu, nie należy zwiększać jej w kolejnych cyklach. Raz zwiększona do 200 mg/m² pc.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Dawkowanie

na dobę dawka jest stosowana w 5 pierwszych kolejnych dniach każdego następnego cyklu, o ile nie wystąpią działania toksyczne. W okresie monoterapii należy zmniejszać dawkę lub zaprzestać podawania preparatu, kierując się wytycznymi zawartymi w Tabelach 2. i 3. W czasie leczenia należy wykonywać badania krwi (morfologia) w 22. dniu cyklu (21 dni po podaniu pierwszej dawki TMZ). Dawkę należy zmniejszyć lub zaprzestać podawania preparatu, kierując się danymi zawartymi w Tabeli 3.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Dawkowanie

Tabela 2. Poziomy dawek TMZ w czasie monoterapii
Poziom dawki	Dawka TMZ(mg/m² pc./dobę)	Uwagi
–1	100	Zmniejszenie z powodu wcześniejszej toksyczności
0	150	Dawka w czasie 1. cyklu
1	200	Dawka w czasie 2.-6. cyklu, jeśli brak toksyczności
Tabela 3. Zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia TMZ w czasie monoterapii
Toksyczność	Zmniejszenie dawki TMZ o 1 pozioma	Zaprzestanie podawania TMZ
Całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych	< 1,0 x 109/l	patrz b
Liczba płytek	< 50 x 109/l	patrz b
Toksyczność pozahematologiczna wg CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów)	Stopień 3	Stopień 4.b

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Dawkowanie

a: poziom dawki TMZ wymieniony w Tabeli 2. b: należy przerwać podawanie TMZ, jeśli: • poziom dawki -1 (100 mg/m² pc.) w dalszym ciągu powoduje dużą toksyczność • po zmniejszeniu dawki pojawia się ten sam 3. Stopień toksyczności pozahematologicznej (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). Dorośli pacjenci i dzieci w wieku 3 lat lub starsze z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję Cykl leczenia obejmuje 28 dni. Pacjentom nie poddawanym wcześniej chemioterapii TMZ podaje się lek doustnie w dawce 200 mg/m² pc. raz na dobę przez pierwsze 5 dni, po których następuje 23- dniowa przerwa w leczeniu (w sumie 28 dni). U pacjentów poddawanych wcześniej chemioterapii początkowa dawka wynosi 150 mg/m² pc. raz na dobę i może być zwiększona w drugim cyklu do 200 mg/m² pc. raz na dobę przez 5 dni pod warunkiem, że nie występuje toksyczność hematologiczna (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Dawkowanie

Populacje szczególne Dzieci i młodzież U dzieci w wieku 3 lat lub starszych TMZ stosuje się wyłącznie w glejaku złośliwym wykazującym wznowę lub progresję. U tych dzieci dane te są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.4 i punkt 5.1). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Nie ma dostępnych danych. Pacjenci z niewydolnością wątroby i nerek Farmakokinetyka TMZ była porównywalna u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Brak danych dotyczących stosowania TMZ u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa C Childa) oraz z niewydolnością nerek. Biorąc pod uwagę farmakokinetyczne właściwości TMZ mało prawdopodobna jest konieczność zmniejszenia dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu zaawansowania.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Dawkowanie

Jednakże, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania TMZ u tych pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Analiza danych farmakokinetycznych populacji pacjentów w wieku 19-78 lat wskazuje, że wiek nie ma wpływu na klirens TMZ. Jednakże u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat) może występować zwiększone ryzyko neutropenii i trombocytopenii (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Preparat Temozolomide Teva kapsułki twarde należy podawać na czczo. Kapsułki należy połykać w całości popijając szklanką wody. Nie wolno ich otwierać ani rozgryzać. Jeśli po podaniu leku wystąpią wymioty, nie należy podawać drugiej dawki leku w tym samym dniu.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na dakarbazynę (DTIC). Ciężka mielosupresja (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zakażenia oportunistyczne i reaktywacja zakażeń Podczas leczenia temozolomidem obserwowano zakażenia oportunistyczne (takie jak zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii pneumonia ) i reaktywację zakażeń (np. wirusami zapalenia wątroby typu B lub cytomegalii) (patrz punkt 4.8). Opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących temozolomid w skojarzeniu z radioterapią, w tym podczas jednoczesnego stosowania steroidów, obserwowano przypadki opryszczkowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (w tym także przypadki śmiertelne). Zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii W pilotażowym badaniu dotyczącym przedłużonego 42-dniowego schematu podawania stwierdzono, że pacjenci, którzy otrzymywali TMZ w skojarzeniu z radioterapią byli szczególnie narażeni na wystąpienie zapalenia płuc spowodowanego przez Pneumocystis jirovecii (ang.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

Pneumocystis jirovecii pneumonia - PCP). Dlatego konieczne jest zastosowanie środków zapobiegających zapaleniu płuc spowodowanemu przez PCP u wszystkich pacjentów otrzymujących TMZ w skojarzeniu z radioterapią w 42-dniowym schemacie leczenia (maksymalnie do 49 dni) bez względu na liczbę limfocytów. Jeśli wystąpi limfopenia profilaktykę stosuje się do czasu, kiedy limfopenia jest ≤ Stopniowi 1. Częstość występowania PCP może być większa, gdy TMZ stosuje się w schemacie dłuższego podawania. Jednakże, należy dokładnie kontrolować wszystkich pacjentów czy nie rozwija się u nich PCP. Dotyczy to w szczególności pacjentów leczonych równocześnie steroidami. U pacjentów stosujących TMZ zgłaszano przypadki niewydolności oddechowej zakończonej zgonem, w szczególności w skojarzeniu z deksametazonem lub innymi steroidami.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

Wirusowe zapalenie wątroby typu B Zgłaszano występowanie zapalenia wątroby na skutek reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, w niektórych przypadkach skutkującego zgonem pacjenta. W przypadku pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych w celu wykrycia obecności wirusa zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywnym zapaleniem wątroby), przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się z ekspertem w dziedzinie chorób wątroby. Podczas leczenia pacjentów należy monitorować i wdrażać odpowiednie postępowanie. Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych TMZ (patrz punkt 4.8) stwierdzano uszkodzenie wątroby, w tym niewydolność wątroby, zakończoną zgonem. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać testy czynnościowe wątroby. Jeśli ich wyniki nie są prawidłowe, przed rozpoczęciem leczenia temozolomidem lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka leczenia temozolomidem, w tym możliwości wystąpienia niewydolności wątroby zakończonej zgonem.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przechodzących 42-dniowy cykl leczenia, testy czynnościowe wątroby należy powtórzyć w połowie cyklu. U wszystkich pacjentów testy czynnościowe wątroby należy wykonać po zakończeniu każdego cyklu leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły istotne nieprawidłowości czynności wątroby, lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka kontynuowania leczenia. Toksyczność temozolomidu w stosunku do wątroby może wystąpić po kilku tygodniach lub nawet po dłuższym czasie po ostatnim leczeniu temozolomidem. Nowotwory złośliwe Bardzo rzadko obserwowano przypadki zespołu mielodysplastycznego i wtórne nowotwory złośliwe, w tym białaczkę szpikową (patrz punkt 4.8). Leczenie przeciwwymiotne Nudności i wymioty są bardzo często związane z leczeniem TMZ. Leczenie przeciwwymiotne może być wdrożone przed lub po podaniu TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

Dorośli pacjenci z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym Zaleca się, aby leki przeciwwymiotne były podane w leczeniu skojarzonym przed zastosowaniem pierwszej dawki TMZ. Bardzo wskazane jest, aby były podane w czasie monoterapii. Pacjenci z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję Pacjenci, u których występowały podczas poprzednich cykli leczenia ciężkie wymioty (Stopień 3 lub 4) mogą wymagać leczenia przeciwwymiotnego. Parametry laboratoryjne U pacjentów leczonych temozolamidem może wystąpić zahamowanie czynności szpiku, w tym z długotrwałą pancytopenią, która może prowadzić do niedokrwistości aplastycznej, czasem ze skutkiem śmiertelnym. W niektórych przypadkach ocenę komplikuje jednoczesne podawanie leków, stosowanych w terapii niedokrwistości aplastycznej, w tym karbamazepiny, fenytoiny oraz sulfametoksazolu/trimetoprymu.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed podaniem leku wartości następujących parametrów laboratoryjnych muszą wynosić: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l a liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l. W 22 dniu (21 dni po podaniu pierwszej dawki leku) lub w ciągu 48 godzin od tego dnia, należy oznaczyć całkowitą liczbę krwinek, a następnie oznaczać co tydzień, do czasu, gdy całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągnie wartość > 1,5 x 10 9 /l, a liczba płytek > 100 x 10 9 /l. Jeśli podczas któregokolwiek cyklu chemioterapii całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się < 1,0 x 10 9 /l lub liczba płytek będzie < 50 x 10 9 /l, w następnym cyklu dawki leku należy zmniejszyć o jeden poziom (patrz punkt 4.2). Poziomy dawkowania obejmują 100 mg/m² pc., 150 mg/m² pc. i 200 mg/m² pc. Najmniejszą zalecaną dawką jest 100 mg/m² pc. Dzieci i młodzież Nie ma doświadczeń klinicznych w stosowaniu TMZ u dzieci poniżej 3 lat.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

Dane dotyczące stosowania leku u dzieci starszych i młodzieży są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.2 i 5.1). Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat) U pacjentów w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia neutropenii i trombocytopenii wydaje się być zwiększone w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dlatego należy zwrócić szczególną uwagę podczas stosowania TMZ u pacjentów w podeszłym wieku. Stosowanie u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas przyjmowania temozolomidu i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Stosowanie u mężczyzn Należy poinformować mężczyzn leczonych TMZ, że nie należy poczynać dziecka podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki TMZ, oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Laktoza Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Żółcień pomarańczowa FCF (E110) Substancja pomocnicza żółcień pomarańczowa FCF (E 110) zawarta w kapsułce może powodować reakcje alergiczne.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji W pojedynczym badaniu klinicznym fazy I, podanie TMZ z ranitydyną nie miało wpływu na wielkość wchłaniania temozolomidu lub narażenie na jego aktywny metabolit monometylotriazenoimidazolo- karboksamid (MTIC). Podanie TMZ z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości C max o 33% i wartości pola pod krzywą (AUC) o 9%. Ponieważ nie można wykluczyć, że zmiany C max mają znaczenie kliniczne, preparat Temozolomide Teva nie powinien być stosowany z pokarmem. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej w II fazie badań klinicznych, stwierdzono, że jednoczesne podanie z deksametazonem, prochlorperazyną, fenytoiną, karbamazepiną, ondansetronem, antagonistami receptora H2 lub fenobarbitalem nie zmieniało klirensu TMZ. Podanie w skojarzeniu z kwasem walproinowym spowodowało niewielkie, ale istotne statystycznie zmniejszenie klirensu TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Interakcje

Nie przeprowadzono badań mających na celu określenie wpływu TMZ na metabolizm lub eliminację innych leków. Ze względu na to, że TMZ nie jest metabolizowany w wątrobie i w małym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby mógł mieć wpływ na farmakokinetykę innych produktów leczniczych (patrz punkt 5.2). Stosowanie TMZ w skojarzeniu z innymi lekami mioelosupresyjnymi może zwiększać prawdopodobieństwo mielosupresji. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania temozolomidu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach przedklinicznych na szczurach i królikach otrzymujących TMZ w dawce 150 mg/m² pc. wykazano działanie teratogenne i(lub) uszkadzające płód (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować preparatu Temozolomide Teva u kobiet w ciąży. W razie konieczności rozważenia stosowania leku podczas ciąży, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo czy TMZ przenika do mleka ludzkiego; dlatego też, należy przerwać karmienie piersią w chwili rozpoczęcia leczenia TMZ. Kobiety w wieku rozrodczym. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas przyjmowania temozolomidu i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Płodność męska TMZ może wywierać działanie genotoksyczne.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego mężczyźni leczeni TMZ powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i należy poinformować ich, że powinni unikać poczęcia dziecka podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki TMZ, oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności w wyniku leczenia TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Temozolomid wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na zmęczenie i senność (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Doświadczenie uzyskane w badaniach klinicznych U pacjentów leczonych temozolomidem w badaniu klinicznym najczęstszymi działaniami niepożądanymi były nudności, wymioty, zaparcia, jadłowstręt, bóle głowy, zmęczenie, drgawki, i wysypka. Większość odchyleń w parametrach hematologicznych (stopnia 3. i 4.) zgłaszano często. Prezentowane są w Tabeli 4. U pacjentów z glejakiem wykazującym wznowę czy progresję, nudności (43%) i wymioty (36%) miały zwykle stopień 1 lub 2 (0-5 epizodów wymiotów w ciągu 24 godzin) i były samoograniczające się lub łatwo kontrolowane za pomocą standardowego leku przeciwwymiotnego. Częstość występowania ciężkich nudności i wymiotów wynosiła 4%. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu temozolomidu do obrotu wymieniono w Tabeli 4.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów narządowych i częstości. Częstość uporządkowano wg następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

Tabela 4. Zdarzenia niepożądane występujące w czasie leczenia temozolomidem
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często:	Zakażenia, półpasiec, zapalenie gardłaa, kandydoza jamy ustnej
Niezbyt często:	Zakażenia oportunistyczne (w tym zapalenie płuc wywołane przez PCP); posocznica †, opryszczkowe zapalenie opon mózgowo- rdzeniowych, zakażenie wirusem CMV, reaktywacja zakażenia wirusem CMV, reaktywacja zakażenia, takiego jak zakażeniawirusem zapalenia wątroby typu B†, opryszczką zwykłą, zakażenia ran, zapalenie żołądka i jelitb
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone
Niezbyt często:	Zespół mielodysplastyczny, nowotwory złośliwe wtórne, w tym białaczka szpikowa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często:	Gorączka neutropeniczna, neutropenia, trombocytopenia, limfopenia, leukopenia, niedokrwistość
Niezbyt często:	Długotrwała pancytopenia, niedokrwistośćaplastyczna†, pancytopenia, wybroczyny
Zaburzenia układu immunologicznego
Często:	Reakcje alergiczne
Niezbyt często:	Reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia endokrynologiczne
Często:	Objawy przypominające zespół Cushingac
Niezbyt często:	Moczówka prosta
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często:	Jadłowstręt
Często:	Hiperglikemia
Niezbyt często:	Hipokaliemia, zwiększenie aktywności fosfatazyalkalicznej
Zaburzenia psychiczne
Często:	Pobudzenie, amnezja, depresja, lęk, dezorientacja, bezsenność
Niezbyt często:	Zaburzenia zachowania, labilność emocjonalna,omamy, apatia
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:	Drgawki, niedowład połowiczny, afazja/dysfazja, ból głowy
Często:	Ataksja, zaburzenia równowagi, zaburzeniazdolności poznawczej, zaburzenia koncentracji,

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

	zmniejszenie świadomości, zawroty głowy, zmniejszenie wrażliwości na dotyk, zaburzenia pamięci, zaburzenia neurologiczne, neuropatiad, parastezje, senność, zaburzenia mowy,zaburzenia smaku, drżenia
Niezbyt często:	Stan padaczkowy, porażenie połowicze, zaburzenia pozapiramidowe, omamy węchowe, zaburzenia chodzenia, nadwrażliwość na dotyk,zaburzenia czucia, zaburzenia koordynacji
Zaburzenia oka
Często:	Zaniewidzenie połowicze, zamglone widzenie, zaburzenia widzeniae, ubytki w polu widzenia, diplopia, ból gałki ocznej
Niezbyt często:	Zmniejszenie ostrości wzroku, suchość gałkiocznej
Zaburzenia ucha i błędnika
Często:	Głuchotaf, zawroty głowy, szumy uszne, bóluchag
Niezbyt często:	Zaburzenia słuchu, nadwrażliwość na dźwięki, zapalenie ucha środkowego
Zaburzenia serca
Niezbyt często:	Kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe
Często:	Krwotok, zator tętnicy płucnej, zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie
Niezbyt często:	Krwotok mózgowy, nagłe zaczerwienienie, uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często:	Zapalenie płuc, duszność, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, kaszel, zakażenie górnychdróg oddechowych
Niezbyt często:	Niewydolność oddechowa†, śródmiąższowe zapalenie płuc/zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, przekrwienie błony śluzowej nosa
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	Biegunka, zaparcie, nudności, wymioty
Często:	Zapalenie jamy ustnej, ból brzuchah, dyspepsja,zaburzenia połykania
Niezbyt często:	Uczucie pełności w brzuchu, nietrzymanie kału, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, guzki krwawicze, suchość w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często:	Niewydolność wątroby†, uszkodzenie wątroby, zapalenie wątroby, cholestaza, hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często:	Wysypka, łysienie
Często:	Rumień, suchość skóry, świąd
Niezbyt często:	Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, erytrodermia, złuszczenie skóry, reakcje nadwrażliwości na światło, pokrzywka, osutka, zapalenie skóry,nasilona potliwość, zaburzenia pigmentacji
Nieznana:	Polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często:	Miopatia, słabość mięśni, ból stawów, bólpleców, ból kostno-mięśniowy, ból mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często:	Zwiększenie częstości oddawania moczu,nietrzymanie moczu
Niezbyt często:	Dyzuria
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często:	Krwawienie z pochwy, krwotok miesiączkowy, brak miesiączki, zapalenie pochwy, ból piersi,impotencja
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często:	Zmęczenie
Często:	Gorączka, objawy grypopodobne, astenia, złe samopoczucie, ból, obrzęk, obrzęk obwodowyi
Niezbyt często:	Pogorszenie stanu ogólnego, dreszcze, obrzęktwarzy, przebarwienie języka, pragnienie, choroby zębów
Badania diagnostyczne
Często:	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowychj, zwiększenie masy ciała,zmniejszenie masy ciała,
Niezbyt często:	Zwiększenie aktywnościgammaglutamylotransferazy
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często:	Uszkodzenia spowodowane promieniowaniem

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

a W tym zapalenie gardła, zapalenie gardła i nosogardzieli, paciorkowcowe zapalenie gardła b W tym zapalenie żołądka i jelit, wirusowe zapalenie żołądka i jelit c W tym objawy przypominające zespół Cushinga, zespół Cushinga d W tym neuropatia, obwodowa neuropatia, polineuropatia, obwodowa neuropatia czuciowa, obwodowa neuropatia ruchowa e W tym zaburzenia wzroku, zaburzenia oka f W tym głuchota, głuchota dwustronna, głuchota neurosensoryczna, głuchota jednostronna g W tym ból ucha, dyskomfort ucha h W tym ból brzucha, ból dolnej części brzucha, ból górnej części brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej i W tym obrzęk obwodowy, opuchlizna obwodowa j W tym zwiększenie wyników badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych k W tym uszkodzenia spowodowane promieniowaniem, uszkodzenia skóry spowodowane promieniowaniem † W tym przypadki śmiertelne Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy Wyniki badań laboratoryjnych Obserwowano mielosupresję (neutropenia i trombocytopenia), która jest znanym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę większości leków cytotoksycznych, w tym TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

Po zsumowaniu zaburzeń wyników laboratoryjnych i zdarzeń niepożądanych występujących w okresie leczenia skojarzonego i monoterapii stwierdzono, że zaburzenia liczby granulocytów obojętnochłonnych w Stopniu 3. i 4, w tym neutropenia, wystąpiły u 8% pacjentów. Zaburzenia liczby trombocytów w Stopniu 3. i 4, w tym trombocytopenia, wystąpiły u 14% pacjentów otrzymujących temozolomid. Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję Wyniki badań laboratoryjnych Trombocytopenia i neutropenia stopnia 3 lub 4 występowały odpowiednio u 19% i 17% pacjentów leczonych z powodu glejaka złośliwego. Doprowadziło to do hospitalizacji i(lub) przerwania leczenia TMZ odpowiednio u 8% i 4% pacjentów. Spodziewana mielosupresja (występowała zwykle w czasie pierwszych kilku cykli z największym nasileniem (nadir) między dniem 21 i dniem 28), ustępowała szybko, zwykle w ciągu 1-2 tygodni. Nie stwierdzono skłonności do kumulowania się mielosupresji.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

Wystąpienie trombocytopenii może zwiększać ryzyko krwawień, a neutropenii lub leukopenii ryzyko zakażeń. Płeć W badaniach klinicznych analizy farmakokinetyki w populacji wzięło udział 101 kobiet i 169 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby neutrofili obojętnochłonnych oraz 110 kobiet i 174 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby płytek krwi. U kobiet w porównaniu do mężczyzn, w pierwszym cyklu terapii obserwowano większą częstość występowania neutropenii 4. stopnia (całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych - ANC < 0.5 x 10 9 /l ) - 12% u kobiet w porównaniu do 5% u mężczyzn, oraz trombocytopenii (< 20 x 10 9 /l) - 9% u kobiet w porównaniu do 3% u mężczyzn. Według danych dotyczących 400 chorych z nawrotowym glejakiem, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 8% kobiet w porównaniu do 4% u mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 8% kobiet w porównaniu do 3% u mężczyzn w czasie pierwszego cyklu terapii.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

W badaniu dotyczącym 288 pacjentów z nowo rozpoznanym glejakiem wielopostaciowym, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 3% kobiet w porównaniu do 0% u mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 1% kobiet w porównaniu do 0% u mężczyzn w pierwszym cyklu terapii. Dzieci i młodzież Badano skutki podawania doustnego temozolamidu u dzieci i młodzieży (w wieku 3–18 lat) z nawracającym glejakiem pnia mózgu lub nawracającym wysoko złośliwym gwiaździakiem, według schematu obejmującego podawanie produktu leczniczego codziennie przez 5 dni co 28 dni. Chociaż ilość danych jest ograniczona, wydaje się, że tolerancja u dzieci powinna być taka sama jak u dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Klinicznie oceniono u pacjentów dawki 500, 750, 1 000 i 1 250 mg/m² pc. (całkowita dawka w cyklu podana w ciągu 5 dni). Toksyczność wobec układu hematologicznego ograniczała wielkość dawki. Obserwowano ją po podaniu każdej dawki, ale uważa się, że jest ona cięższa po zastosowaniu większych dawek. U pacjenta, który przyjął nadmierną dawkę 10 000 mg (całkowita dawka w jednym cyklu, podana w ciągu 5 dni) obserwowano następujące działania niepożądane: pancytopenię, gorączkę, niewydolność wielonarządową i śmierć. Istnieją doniesienia o pacjentach, którzy przyjmowali zalecaną dawkę dłużej niż przez 5 dni leczenia (do 64 dni). Do obserwowanych u nich działań niepożądanych należały mielosupresja z zakażeniami lub bez zakażeń, w pewnych przypadkach ciężkimi i długotrwałymi, prowadzącymi do śmierci. W przypadku przedawkowania konieczna jest ocena hematologiczna. Jeśli jest to konieczne należy zastosować leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe - inne leki alkilujące, kod ATC: L01A X03. Mechanizm działania Temozolomid jest triazenem, który w fizjologicznym pH ulega szybkiej chemicznej przemianie do aktywnego monometylo-triazenoimidazolo-karboksamidu (MTIC). Przypuszcza się, że cytotoksyczność MTIC wynika głównie z alkilacji w pozycji O 6 guaniny oraz dodatkowo alkilacji w pozycji N 7 . Pojawiające się w następstwie działania cytotoksycznego uszkodzenia przypuszczalnie obejmują błędną naprawę adduktów metylowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy 573 pacjentów randomizowano do grupy leczonej TMZ i radioterapią (n=287) lub do grupy leczonej samą radioterapią (n=286). Przez 42 dni (maksymalnie do 49 dni), zaczynając od pierwszego dnia radioterapii do czasu jej zakończenia, pacjenci z grupy leczonej TMZ i radioterapią otrzymywali TMZ (75 mg/m² pc.) raz na dobę.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Następnie w 4 tygodnie po zakończeniu radioterapii rozpoczynano monoterapię TMZ (150 – 200 mg/m² pc.). TMZ podawano od 1. do 5. dnia każdego 28-dniowego cyklu. Stosowano do 6 cykli. Pacjenci grupy kontrolnej otrzymywali tylko radioterapię. W czasie radioterapii skojarzonej z leczeniem z TMZ konieczna była profilaktyka zapalenia płuc wywoływanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP). W okresie obserwacji po zakończeniu badania TMZ podawano, jako leczenie ratujące życie 161 pacjentom spośród 282 pacjentów (57%) z grupy leczonej tylko radioterapią i 62 pacjentom spośród 277 pacjentów (22%) z grupy leczonej TMZ i radioterapią. Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) dotyczący ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (poziom ufności 95% dla HR=1,33 –1,91) z testem logarytmicznym rang p < 0,0001 na korzyść pacjentów leczonych TMZ. Oszacowano, że prawdopodobieństwo przeżycia 2 lat lub dłużej (26% vs 10%) jest większe dla grupy leczonej radioterapią i TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skojarzenie radioterapii z podawaniem TMZ, a następnie zastosowanie monoterapii TMZ w leczeniu pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym powoduje statystycznie istotne zwiększenie ogólnego czasu przeżycia w porównaniu do stosowania samej radioterapii (Rycina 1).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera ogólnego czasu przeżycia dla populacji ITT (zgodnie z zaplanowanym leczeniem) Wyniki badania nie były zgodne z wynikami w podgrupie pacjentów w złym stanie ogólnym (WHO PS=2, n=70), w której to podgrupie ogólny czas przeżycia i czas do wystąpienia progresji były podobne w obu ramionach badania. Jednakże, nie obserwowano nie dającego się zaakceptować zagrożenie w tej grupie pacjentów. Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję Dane dotyczące skuteczności klinicznej u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym (stan ogólny według skali Karnofskiego [KPS] ≥ 70), z progresją lub wznową, po zabiegu chirurgicznym i radioterapii pochodzą z dwóch badań klinicznych, w których TMZ podawano doustnie. Jedno z tych badań było badaniem nieporównawczym przeprowadzonym w grupie 138 pacjentów (29% otrzymywało wcześniej chemioterapię).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugie badanie było randomizowanym badaniem z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, w którym w grupie 225 pacjentów (67% poddano wcześniej chemioterapii nitrozomocznikiem) porównywano skuteczność TMZ i prokarbazyny. W obu badaniach podstawowym kryterium (pierwszorzędowym punktem końcowym) był wolny od progresji czas przeżycia (ang. progressive-free survival - PFS), który określono na podstawie analizy obrazowania metodą jądrowego rezonansu magnetycznego (MRI) lub pogorszenia objawów neurologicznych. W badaniu nieporównawczym PFS po 6 miesiącach wynosił 19%, mediana wolnego od progresji czasu przeżycia wynosiła 2,1 miesiąca, a mediana ogólnego przeżycia 5,4 miesiąca. Odsetek obiektywnych odpowiedzi ustalony na podstawie analizy MRI wyniósł 8%. W badaniu randomizowanym, z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną po 6 miesiącach PFS był istotnie większy dla TMZ niż prokarbazyny (odpowiednio 21% i 8%, chi-kwadrat p = 0,008) z medianą PFS wynoszącą odpowiednio 2,89 i 1,88 miesiąca (test logarytmiczny rang p = 0,0063).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana przeżycia wyniosła odpowiednio 7,34 i 5,66 miesiąca dla TMZ i prokarbazyny ( test logarytmiczny rang p = 0,33). Po 6 miesiącach odsetek pacjentów, którzy przeżyli był istotnie większy w grupie otrzymującej TMZ (60%) w porównaniu z grupą otrzymującą prokarbazynę (44%) (chi kwadrat p = 0,019). U pacjentów, u których stosowano uprzednio chemioterapię wykazano korzystny efekt, gdy KPS wynosił 80 lub więcej. Wyniki dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu neurologicznego wykazują przewagę TMZ wobec prokarbazyny, podobnie jak dane dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu ogólnego (KPS < 70 lub spadek, o co najmniej 30 punktów). Według tych kryteriów mediana czasów do progresji wynosiła od 0,7 do 2,1 miesiąca dłużej dla TMZ niż dla prokarbazyny (test logarytmiczny rang p = < 0,01 do 0,03).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Gwiaździak anaplastyczny wykazujący wznowę W wieloośrodkowych, prospektywnych badaniach fazy II oceniających skuteczność i bezpieczeństwo doustnego stosowania TMZ w leczeniu pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym, u których wystąpiła pierwsza wznowa, wolny od progresji czas przeżycia po 6 miesiącach wynosił 46%. Mediana wolnego od progresji czasu przeżycia wynosiła 5,4 miesiące. Mediana ogólnego czasu przeżycia wynosiła 14,6 miesięcy. Na podstawie oceny ogólnych wyników, stopień odpowiedzi na leczenie populacji ITT, n=162 (zgodnie z zaplanowanym leczeniem) wynosił 35% (13 odpowiedzi całkowitych i 43 odpowiedzi częściowe). U 43 pacjentów nastąpiła stabilizacja choroby. Wolny od objawów czas przeżycia po 6 miesiącach, dla całej badanej populacji wynosił 44%. Mediana czasu przeżycia wolnego od objawów wynosiła 4,6 miesięcy, co jest wynikiem podobnym do czasu przeżycia wolnego od progresji. Dla dobranej pod względem histologicznym populacji, wyniki dotyczące skuteczności były podobne.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uzyskanie potwierdzonej radiologicznie odpowiedzi na leczenie lub utrzymanie stanu wolnego od progresji było ściśle skorelowane z utrzymaniem jakości życia lub jej poprawą. Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych TMZ podawano doustnie przez 5 dni co 28 dni dzieciom (w wieku 3 - 18 lat) z glejakiem pnia mózgu, wykazującym wznowę lub gwiaździakiem o wysokim stopniu złośliwości wykazującym wznowę. Tolerancja leczenia była podobna jak u dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne TMZ ulega samoistnej hydrolizie w fizjologicznym pH do aktywnego związku 3metylo(triazeno-1-yl)imidazolo-4-karboksyamidu (MTIC). MTIC samoistnie hydrolizuje do 5-aminoimidazolo-4-karboksyamidu (AIC), związku pośredniego biorącego udział w biosyntezie puryny i kwasów nukleinowych, oraz do metylohydrazyny, uważanej za aktywny związek alkilujący. Uważa się, że cytotoksyczność MTIC jest przede wszystkim wynikiem alkilacji DNA, głównie w pozycji O 6 i N 7 guaniny. Porównując do AUC TMZ, narażenie na MTIC i AIC wynosi odpowiednio ~2,4% i 23%. In vivo, t1/2 MTIC jest podobne do okresu półtrwania TMZ i wynosił 1,8 godziny. Wchłanianie Po podaniu doustnym dorosłym pacjentom, TMZ ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając stężenie maksymalne już po 20 minutach od podania (średnio po 0,5 do 1,5 godziny). Po podaniu doustnym znakowanego 14 C TMZ, średnie wydalanie 14 C z kałem w ciągu 7 dni po podaniu wyniosło 0,8%, co wskazuje na całkowite wchłanianie.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja TMZ w niewielkim stopniu wiąże się z białkami (10% do 20%), w związku z czym nie przewiduje się interakcji TMZ z lekami w znacznym stopniu wiążącymi się z białkami. Badania emisyjnej tomografii pozytronowej (PET) u ludzi oraz wyniki badań przedklinicznych sugerują, że TMZ szybko przenika przez barierę krew-mózg i dostaje się do płynu mózgowordzeniowego (CSF). Przenikanie TMZ do CSF zostało potwierdzone u jednego pacjenta, u którego AUC w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło około 30% AUC oznaczonego w osoczu, co jest zgodne z danymi uzyskanymi u zwierząt. Eliminacja Okres półtrwania (t1/2) w osoczu wynosi około 1,8 godziny. Główną drogą wydalania 14 C są nerki. Po podaniu doustnym około 5% do 10% podanej dawki leku jest wykrywane w moczu w ciągu 24 godzin w stanie niezmienionym, natomiast pozostała ilość wydalana jest w postaci kwasu temozolomidu, 5aminoimidazolo-4-karboksamidu (AIC) oraz niezidentyfikowanych metabolitów polarnych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie w osoczu zwiększa się w zależności od dawki. Klirens osoczowy, objętość dystrybucji i okres półtrwania są niezależne od dawki. Populacje szczególne Analiza farmakokinetyki populacyjnej TMZ wykazała, że klirens osoczowy TMZ był niezależny od wieku, czynności nerek lub palenia tytoniu. W oddzielnym badaniu farmakokinetycznym stwierdzono, że profile farmakokinetyczne w osoczu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby były podobne do obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. U dzieci wartość AUC była większa niż u dorosłych, jednakże maksymalna tolerowana dawka (MTD) wynosiła 1 000 mg/m² pc. na 1 cykl chemioterapii, zarówno u dzieci jak i dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania toksyczności na szczurach i psach obejmujące pojedynczy cykl (5-dniowe podanie, 23 dni bez podawania), 3 cykle i 6 cykli. Docelowymi miejscami działania toksycznego był szpik kostny, układ siateczkowo-śródbłonkowy, jądra, układ pokarmowy. Po podaniu większych dawek, które były śmiertelne dla 60% do 100% badanych szczurów i psów występowało zwyrodnienie siatkówki. Większość efektów toksycznych była przemijająca, z wyjątkiem niepożądanych zdarzeń wobec układu rozrodczego samców oraz zwyrodnienia siatkówki. Jednakże, ponieważ dawki wywołujące zwyrodnienie siatkówki były rzędu dawek śmiertelnych oraz nie stwierdzono porównywalnych efektów w czasie badań klinicznych uznano, że spostrzeżenie to nie ma znaczenia klinicznego. TMZ jest embriotoksycznym, teratogennym i genotoksycznym środkiem alkilującym.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

TMZ jest bardziej toksyczny dla szczurów i psów niż dla człowieka, a dawka kliniczna jest zbliżona do minimalnej dawki śmiertelnej dla szczurów i psów. Wydaje się, że czułym wskaźnikiem toksyczności może być zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów i płytek. U szczurów w czasie badania obejmującego 6 cykli wystąpiły różne rodzaje nowotworów, w tym rak piersi, rogowiak kolczystokomórkowy skóry, gruczolak podstawnokomórkowy, podczas gdy w badaniach na psach nie zaobserwowano guzów ani zmian przednowotworowych. Szczury wydają się być szczególnie wrażliwe na onkogenne działanie TMZ. Pierwsze guzy pojawiły się u nich w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia podawania. Obserwowany okres utajenia jest bardzo krótki, nawet w odniesieniu do środków alkilujących. Wyniki testów Amesa (salmonella) i aberracji chromosomowych ludzkich limfocytów krwi obwodowej (ang. Human Peripheral Blood Lymphocyte - HPBL) dały pozytywną odpowiedź mutagenną.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki laktoza, karboksymetyloskrobia sodowa typ A, krzemionka koloidalna bezwodna, kwas winowy, kwas stearynowy. Otoczka kapsułki żelatyna, tytanu dwutlenek (E171), Temozolomide Teva 5 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, tytanu dwutlenek (E171), żelaza tlenek żółty (E172), indygokarmin (E132) lak aluminiowy Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, tytanu dwutlenek (E171), Żółcień pomarańczowa FCF lak aluminiowy (E110) Temozolomide Teva 100 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, żelaza tlenek czerwony (E172), żelaza tlenek żółty (E172) tytanu dwutlenek (E171) Temozolomide Teva 140 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, indygokarmin (E132) lak aluminiowy Temozolomide Teva 180 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, żelaza tlenek czerwony (E172) Temozolomide Teva 250 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, żelaza tlenek czarny (E172), glikol propylenowy, amonu wodorotlenek (E527) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka ze szkła oranżowego z białym polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci oraz indukcyjnym uszczelnieniem z polietylenu, zawierające 5 lub 20 kapsułek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nie należy otwierać kapsułek. Jeśli kapsułka jest uszkodzona, należy unikać kontaktu proszku zawartego w kapsułce ze skórą i błonami śluzowymi. W przypadku kontaktu preparatu Temozolomide Teva ze skórą lub błonami śluzowymi, należy natychmiast i całkowicie zmyć go za pomocą mydła i wody.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Dane farmaceutyczne

Pacjentów należy poinformować o konieczności przechowywania kapsułek w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Zaleca się przechowywanie preparatu w szafce zamkniętej na klucz. Przypadkowe połknięcie preparatu może spowodować śmierć dzieci. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Temozolomide Teva 5 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 100 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 140 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 180 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 250 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Temozolomide Teva 5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 5 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 87 mg laktozy. Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 20 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 72 mg laktozy oraz barwnik żółcień pomarańczowa FCF (E110) Temozolomide Teva 100 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 84 mg laktozy. Temozolomide Teva 140 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 140 mg temozolomidu.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 117 mg laktozy. Temozolomide Teva 180 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 180 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 150 mg laktozy. Temozolomide Teva 250 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 250 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 209 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Temozolomide Teva 5 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane zielonym tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany zielonym tuszem napis „T 5 mg”. Każda kapsułka ma około 16 mm długości. Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane pomarańczowym tuszem.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Na dolnej części znajduje się wykonany pomarańczowym tuszem napis „T 20 mg”. Każda kapsułka ma około 18 mm długości. Temozolomide Teva 100 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane różowym tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany różowym tuszem napis „T 100 mg”. Każda kapsułka ma około 19,5 mm długości. Temozolomide Teva 140 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane niebieskim tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany niebieskim tuszem napis „T 140 mg”. Każda kapsułka ma około 22 mm długości. Temozolomide Teva 180 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane czerwonym tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany czerwonym tuszem napis „T 180 mg”. Każda kapsułka ma około 22 mm długości.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Temozolomide Teva 250 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa pasy oznakowane czarnym tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany czarnym tuszem napis „T 250 mg”. Każda kapsułka ma około 22 mm długości.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Temozolomide Teva jest wskazany w leczeniu: – dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym w skojarzeniu z radioterapią, a następnie w monoterapii – dzieci od 3 lat, młodzieży oraz pacjentów dorosłych z glejakiem złośliwym, jak glejak wielopostaciowy lub gwiaździak anaplastyczny, wykazującym wznowę lub progresję po standardowym leczeniu.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Temozolomide Teva powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy z doświadczeniem w onkologicznym leczeniu guzów mózgu. Leczenie przeciwwymiotne może być zastosowane (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Dorośli z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym Temozolomide Teva podaje się w skojarzeniu z celowaną radioterapią (okres leczenia skojarzonego) a następnie podaje się do 6 cykli temozolomidu (TMZ) w monoterapii (okres monoterapii). Okres leczenia skojarzonego TMZ podaje się doustnie w dawce 75 mg/m² pc. na dobę przez 42 dni w skojarzeniu z celowaną radioterapią (60 Gy podane w 30 dawkach). Nie zaleca się zmniejszania dawki, ale biorąc pod uwagę ocenianą raz w tygodniu toksyczność hematologiczną i pozahematologiczną opóźnia się podanie kolejnej dawki lub zaprzestaje się podawania TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Dawkowanie

Skojarzone leczenie TMZ można kontynuować przez 42 dni (do 49 dni), jeśli są spełnione wszystkie wymienione warunki: – całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l – liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l – toksyczność pozahematologiczna wg CTC (ang. Common Toxicity Criteria - CTC) ≤ Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). W czasie leczenia należy raz w tygodniu wykonywać badania krwi (morfologia). Należy czasowo przerwać lub całkowicie zaprzestać podawania TMZ w czasie leczenia skojarzonego zgodnie z kryteriami toksyczności hematologicznej i pozahematologicznej podanymi w Tabeli 1.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Dawkowanie

Tabela 1. Przerwanie lub zaprzestanie podawania TMZ w czasie skojarzonego leczenia radioterapią i TMZ
Toksyczność	TMZ przerwaniea	TMZ zaprzestanie
Całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych	≥ 0,5 i < 1,5 x 109/l	< 0,5 x 109/l
Liczba płytek	≥ 10 i < 100 x 109/l	< 10 x 109/l
Toksyczność pozahematologiczna wg CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów)	Stopień 2.	Stopień 3. lub 4.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Dawkowanie

a: Leczenie skojarzone TMZ można kontynuować, gdy wszystkie z wymienionych warunków są spełnione: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l, liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l, toksyczność pozahematologiczna wg CTC ≤ Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). Okres monoterapii Cztery tygodnie po zakończeniu leczenia skojarzonego TMZ i radioterapią, rozpoczyna się monoterapię TMZ, stosując do 6 cykli. W 1. cyklu monoterapii podaje się dawkę 150 mg/m² pc. raz na dobę przez 5 dni, po których następuje 23-dniowa przerwa w podawaniu leku. Na początku 2. cyklu dawkę zwiększa się do 200 mg/m² pc., o ile toksyczność pozahematologiczna wg CTC w czasie 1. cyklu była ≤ Stopniowi 2. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów), całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l i liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l. Jeśli nie zwiększono dawki w 2. cyklu, nie należy zwiększać jej w kolejnych cyklach. Raz zwiększona do 200 mg/m² pc.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Dawkowanie

na dobę dawka jest stosowana w 5 pierwszych kolejnych dniach każdego następnego cyklu, o ile nie wystąpią działania toksyczne. W okresie monoterapii należy zmniejszać dawkę lub zaprzestać podawania preparatu, kierując się wytycznymi zawartymi w Tabelach 2. i 3. W czasie leczenia należy wykonywać badania krwi (morfologia) w 22. dniu cyklu (21 dni po podaniu pierwszej dawki TMZ). Dawkę należy zmniejszyć lub zaprzestać podawania preparatu, kierując się danymi zawartymi w Tabeli 3.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Dawkowanie

Tabela 2. Poziomy dawek TMZ w czasie monoterapii
Poziom dawki	Dawka TMZ(mg/m² pc./dobę)	Uwagi
–1	100	Zmniejszenie z powodu wcześniejszej toksyczności
0	150	Dawka w czasie 1. cyklu
1	200	Dawka w czasie 2.-6. cyklu, jeśli brak toksyczności
Tabela 3. Zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia TMZ w czasie monoterapii
Toksyczność	Zmniejszenie dawki TMZ o 1 pozioma	Zaprzestanie podawania TMZ
Całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych	< 1,0 x 109/l	patrz b
Liczba płytek	< 50 x 109/l	patrz b
Toksyczność pozahematologiczna wg CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów)	Stopień 3	Stopień 4.b

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Dawkowanie

a: poziom dawki TMZ wymieniony w Tabeli 2. b: należy przerwać podawanie TMZ, jeśli: • poziom dawki -1 (100 mg/m² pc.) w dalszym ciągu powoduje dużą toksyczność • po zmniejszeniu dawki pojawia się ten sam 3. Stopień toksyczności pozahematologicznej (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). Dorośli pacjenci i dzieci w wieku 3 lat lub starsze z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję Cykl leczenia obejmuje 28 dni. Pacjentom nie poddawanym wcześniej chemioterapii TMZ podaje się lek doustnie w dawce 200 mg/m² pc. raz na dobę przez pierwsze 5 dni, po których następuje 23- dniowa przerwa w leczeniu (w sumie 28 dni). U pacjentów poddawanych wcześniej chemioterapii początkowa dawka wynosi 150 mg/m² pc. raz na dobę i może być zwiększona w drugim cyklu do 200 mg/m² pc. raz na dobę przez 5 dni pod warunkiem, że nie występuje toksyczność hematologiczna (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Dawkowanie

Populacje szczególne Dzieci i młodzież U dzieci w wieku 3 lat lub starszych TMZ stosuje się wyłącznie w glejaku złośliwym wykazującym wznowę lub progresję. U tych dzieci dane te są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.4 i punkt 5.1). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Nie ma dostępnych danych. Pacjenci z niewydolnością wątroby i nerek Farmakokinetyka TMZ była porównywalna u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Brak danych dotyczących stosowania TMZ u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa C Childa) oraz z niewydolnością nerek. Biorąc pod uwagę farmakokinetyczne właściwości TMZ mało prawdopodobna jest konieczność zmniejszenia dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu zaawansowania.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Dawkowanie

Jednakże, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania TMZ u tych pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Analiza danych farmakokinetycznych populacji pacjentów w wieku 19-78 lat wskazuje, że wiek nie ma wpływu na klirens TMZ. Jednakże u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat) może występować zwiększone ryzyko neutropenii i trombocytopenii (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Preparat Temozolomide Teva kapsułki twarde należy podawać na czczo. Kapsułki należy połykać w całości popijając szklanką wody. Nie wolno ich otwierać ani rozgryzać. Jeśli po podaniu leku wystąpią wymioty, nie należy podawać drugiej dawki leku w tym samym dniu.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na dakarbazynę (DTIC). Ciężka mielosupresja (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zakażenia oportunistyczne i reaktywacja zakażeń Podczas leczenia temozolomidem obserwowano zakażenia oportunistyczne (takie jak zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii pneumonia ) i reaktywację zakażeń (np. wirusami zapalenia wątroby typu B lub cytomegalii) (patrz punkt 4.8). Opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących temozolomid w skojarzeniu z radioterapią, w tym podczas jednoczesnego stosowania steroidów, obserwowano przypadki opryszczkowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (w tym także przypadki śmiertelne). Zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii W pilotażowym badaniu dotyczącym przedłużonego 42-dniowego schematu podawania stwierdzono, że pacjenci, którzy otrzymywali TMZ w skojarzeniu z radioterapią byli szczególnie narażeni na wystąpienie zapalenia płuc spowodowanego przez Pneumocystis jirovecii (ang.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

Pneumocystis jirovecii pneumonia - PCP). Dlatego konieczne jest zastosowanie środków zapobiegających zapaleniu płuc spowodowanemu przez PCP u wszystkich pacjentów otrzymujących TMZ w skojarzeniu z radioterapią w 42-dniowym schemacie leczenia (maksymalnie do 49 dni) bez względu na liczbę limfocytów. Jeśli wystąpi limfopenia profilaktykę stosuje się do czasu, kiedy limfopenia jest ≤ Stopniowi 1. Częstość występowania PCP może być większa, gdy TMZ stosuje się w schemacie dłuższego podawania. Jednakże, należy dokładnie kontrolować wszystkich pacjentów czy nie rozwija się u nich PCP. Dotyczy to w szczególności pacjentów leczonych równocześnie steroidami. U pacjentów stosujących TMZ zgłaszano przypadki niewydolności oddechowej zakończonej zgonem, w szczególności w skojarzeniu z deksametazonem lub innymi steroidami.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

Wirusowe zapalenie wątroby typu B Zgłaszano występowanie zapalenia wątroby na skutek reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, w niektórych przypadkach skutkującego zgonem pacjenta. W przypadku pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych w celu wykrycia obecności wirusa zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywnym zapaleniem wątroby), przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się z ekspertem w dziedzinie chorób wątroby. Podczas leczenia pacjentów należy monitorować i wdrażać odpowiednie postępowanie. Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych TMZ (patrz punkt 4.8) stwierdzano uszkodzenie wątroby, w tym niewydolność wątroby, zakończoną zgonem. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać testy czynnościowe wątroby. Jeśli ich wyniki nie są prawidłowe, przed rozpoczęciem leczenia temozolomidem lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka leczenia temozolomidem, w tym możliwości wystąpienia niewydolności wątroby zakończonej zgonem.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przechodzących 42-dniowy cykl leczenia, testy czynnościowe wątroby należy powtórzyć w połowie cyklu. U wszystkich pacjentów testy czynnościowe wątroby należy wykonać po zakończeniu każdego cyklu leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły istotne nieprawidłowości czynności wątroby, lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka kontynuowania leczenia. Toksyczność temozolomidu w stosunku do wątroby może wystąpić po kilku tygodniach lub nawet po dłuższym czasie po ostatnim leczeniu temozolomidem. Nowotwory złośliwe Bardzo rzadko obserwowano przypadki zespołu mielodysplastycznego i wtórne nowotwory złośliwe, w tym białaczkę szpikową (patrz punkt 4.8). Leczenie przeciwwymiotne Nudności i wymioty są bardzo często związane z leczeniem TMZ. Leczenie przeciwwymiotne może być wdrożone przed lub po podaniu TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

Dorośli pacjenci z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym Zaleca się, aby leki przeciwwymiotne były podane w leczeniu skojarzonym przed zastosowaniem pierwszej dawki TMZ. Bardzo wskazane jest, aby były podane w czasie monoterapii. Pacjenci z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję Pacjenci, u których występowały podczas poprzednich cykli leczenia ciężkie wymioty (Stopień 3 lub 4) mogą wymagać leczenia przeciwwymiotnego. Parametry laboratoryjne U pacjentów leczonych temozolamidem może wystąpić zahamowanie czynności szpiku, w tym z długotrwałą pancytopenią, która może prowadzić do niedokrwistości aplastycznej, czasem ze skutkiem śmiertelnym. W niektórych przypadkach ocenę komplikuje jednoczesne podawanie leków, stosowanych w terapii niedokrwistości aplastycznej, w tym karbamazepiny, fenytoiny oraz sulfametoksazolu/trimetoprymu.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed podaniem leku wartości następujących parametrów laboratoryjnych muszą wynosić: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l a liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l. W 22 dniu (21 dni po podaniu pierwszej dawki leku) lub w ciągu 48 godzin od tego dnia, należy oznaczyć całkowitą liczbę krwinek, a następnie oznaczać co tydzień, do czasu, gdy całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągnie wartość > 1,5 x 10 9 /l, a liczba płytek > 100 x 10 9 /l. Jeśli podczas któregokolwiek cyklu chemioterapii całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się < 1,0 x 10 9 /l lub liczba płytek będzie < 50 x 10 9 /l, w następnym cyklu dawki leku należy zmniejszyć o jeden poziom (patrz punkt 4.2). Poziomy dawkowania obejmują 100 mg/m² pc., 150 mg/m² pc. i 200 mg/m² pc. Najmniejszą zalecaną dawką jest 100 mg/m² pc. Dzieci i młodzież Nie ma doświadczeń klinicznych w stosowaniu TMZ u dzieci poniżej 3 lat.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

Dane dotyczące stosowania leku u dzieci starszych i młodzieży są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.2 i 5.1). Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat) U pacjentów w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia neutropenii i trombocytopenii wydaje się być zwiększone w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dlatego należy zwrócić szczególną uwagę podczas stosowania TMZ u pacjentów w podeszłym wieku. Stosowanie u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas przyjmowania temozolomidu i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Stosowanie u mężczyzn Należy poinformować mężczyzn leczonych TMZ, że nie należy poczynać dziecka podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki TMZ, oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Laktoza Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Żółcień pomarańczowa FCF (E110) Substancja pomocnicza żółcień pomarańczowa FCF (E 110) zawarta w kapsułce może powodować reakcje alergiczne.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji W pojedynczym badaniu klinicznym fazy I, podanie TMZ z ranitydyną nie miało wpływu na wielkość wchłaniania temozolomidu lub narażenie na jego aktywny metabolit monometylotriazenoimidazolo- karboksamid (MTIC). Podanie TMZ z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości C max o 33% i wartości pola pod krzywą (AUC) o 9%. Ponieważ nie można wykluczyć, że zmiany C max mają znaczenie kliniczne, preparat Temozolomide Teva nie powinien być stosowany z pokarmem. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej w II fazie badań klinicznych, stwierdzono, że jednoczesne podanie z deksametazonem, prochlorperazyną, fenytoiną, karbamazepiną, ondansetronem, antagonistami receptora H2 lub fenobarbitalem nie zmieniało klirensu TMZ. Podanie w skojarzeniu z kwasem walproinowym spowodowało niewielkie, ale istotne statystycznie zmniejszenie klirensu TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Interakcje

Nie przeprowadzono badań mających na celu określenie wpływu TMZ na metabolizm lub eliminację innych leków. Ze względu na to, że TMZ nie jest metabolizowany w wątrobie i w małym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby mógł mieć wpływ na farmakokinetykę innych produktów leczniczych (patrz punkt 5.2). Stosowanie TMZ w skojarzeniu z innymi lekami mioelosupresyjnymi może zwiększać prawdopodobieństwo mielosupresji. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania temozolomidu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach przedklinicznych na szczurach i królikach otrzymujących TMZ w dawce 150 mg/m² pc. wykazano działanie teratogenne i(lub) uszkadzające płód (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować preparatu Temozolomide Teva u kobiet w ciąży. W razie konieczności rozważenia stosowania leku podczas ciąży, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo czy TMZ przenika do mleka ludzkiego; dlatego też, należy przerwać karmienie piersią w chwili rozpoczęcia leczenia TMZ. Kobiety w wieku rozrodczym. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas przyjmowania temozolomidu i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Płodność męska TMZ może wywierać działanie genotoksyczne.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego mężczyźni leczeni TMZ powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i należy poinformować ich, że powinni unikać poczęcia dziecka podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki TMZ, oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności w wyniku leczenia TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Temozolomid wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na zmęczenie i senność (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Doświadczenie uzyskane w badaniach klinicznych U pacjentów leczonych temozolomidem w badaniu klinicznym najczęstszymi działaniami niepożądanymi były nudności, wymioty, zaparcia, jadłowstręt, bóle głowy, zmęczenie, drgawki, i wysypka. Większość odchyleń w parametrach hematologicznych (stopnia 3. i 4.) zgłaszano często. Prezentowane są w Tabeli 4. U pacjentów z glejakiem wykazującym wznowę czy progresję, nudności (43%) i wymioty (36%) miały zwykle stopień 1 lub 2 (0-5 epizodów wymiotów w ciągu 24 godzin) i były samoograniczające się lub łatwo kontrolowane za pomocą standardowego leku przeciwwymiotnego. Częstość występowania ciężkich nudności i wymiotów wynosiła 4%. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu temozolomidu do obrotu wymieniono w Tabeli 4.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów narządowych i częstości. Częstość uporządkowano wg następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Działania niepożądane

Tabela 4. Zdarzenia niepożądane występujące w czasie leczenia temozolomidem
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często:	Zakażenia, półpasiec, zapalenie gardłaa, kandydoza jamy ustnej
Niezbyt często:	Zakażenia oportunistyczne (w tym zapalenie płuc wywołane przez PCP); posocznica †, opryszczkowe zapalenie opon mózgowo- rdzeniowych, zakażenie wirusem CMV, reaktywacja zakażenia wirusem CMV, reaktywacja zakażenia, takiego jak zakażeniawirusem zapalenia wątroby typu B†, opryszczką zwykłą, zakażenia ran, zapalenie żołądka i jelitb
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone
Niezbyt często:	Zespół mielodysplastyczny, nowotwory złośliwe wtórne, w tym białaczka szpikowa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często:	Gorączka neutropeniczna, neutropenia, trombocytopenia, limfopenia, leukopenia, niedokrwistość
Niezbyt często:	Długotrwała pancytopenia, niedokrwistośćaplastyczna†, pancytopenia, wybroczyny
Zaburzenia układu immunologicznego
Często:	Reakcje alergiczne
Niezbyt często:	Reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia endokrynologiczne
Często:	Objawy przypominające zespół Cushingac
Niezbyt często:	Moczówka prosta
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często:	Jadłowstręt
Często:	Hiperglikemia
Niezbyt często:	Hipokaliemia, zwiększenie aktywności fosfatazyalkalicznej
Zaburzenia psychiczne
Często:	Pobudzenie, amnezja, depresja, lęk, dezorientacja, bezsenność
Niezbyt często:	Zaburzenia zachowania, labilność emocjonalna,omamy, apatia
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:	Drgawki, niedowład połowiczny, afazja/dysfazja, ból głowy
Często:	Ataksja, zaburzenia równowagi, zaburzeniazdolności poznawczej, zaburzenia koncentracji,

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Działania niepożądane

	zmniejszenie świadomości, zawroty głowy, zmniejszenie wrażliwości na dotyk, zaburzenia pamięci, zaburzenia neurologiczne, neuropatiad, parastezje, senność, zaburzenia mowy,zaburzenia smaku, drżenia
Niezbyt często:	Stan padaczkowy, porażenie połowicze, zaburzenia pozapiramidowe, omamy węchowe, zaburzenia chodzenia, nadwrażliwość na dotyk,zaburzenia czucia, zaburzenia koordynacji
Zaburzenia oka
Często:	Zaniewidzenie połowicze, zamglone widzenie, zaburzenia widzeniae, ubytki w polu widzenia, diplopia, ból gałki ocznej
Niezbyt często:	Zmniejszenie ostrości wzroku, suchość gałkiocznej
Zaburzenia ucha i błędnika
Często:	Głuchotaf, zawroty głowy, szumy uszne, bóluchag
Niezbyt często:	Zaburzenia słuchu, nadwrażliwość na dźwięki, zapalenie ucha środkowego
Zaburzenia serca
Niezbyt często:	Kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe
Często:	Krwotok, zator tętnicy płucnej, zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie
Niezbyt często:	Krwotok mózgowy, nagłe zaczerwienienie, uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często:	Zapalenie płuc, duszność, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, kaszel, zakażenie górnychdróg oddechowych
Niezbyt często:	Niewydolność oddechowa†, śródmiąższowe zapalenie płuc/zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, przekrwienie błony śluzowej nosa
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	Biegunka, zaparcie, nudności, wymioty
Często:	Zapalenie jamy ustnej, ból brzuchah, dyspepsja,zaburzenia połykania
Niezbyt często:	Uczucie pełności w brzuchu, nietrzymanie kału, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, guzki krwawicze, suchość w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często:	Niewydolność wątroby†, uszkodzenie wątroby, zapalenie wątroby, cholestaza, hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często:	Wysypka, łysienie
Często:	Rumień, suchość skóry, świąd
Niezbyt często:	Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, erytrodermia, złuszczenie skóry, reakcje nadwrażliwości na światło, pokrzywka, osutka, zapalenie skóry,nasilona potliwość, zaburzenia pigmentacji
Nieznana:	Polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często:	Miopatia, słabość mięśni, ból stawów, bólpleców, ból kostno-mięśniowy, ból mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często:	Zwiększenie częstości oddawania moczu,nietrzymanie moczu
Niezbyt często:	Dyzuria
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często:	Krwawienie z pochwy, krwotok miesiączkowy, brak miesiączki, zapalenie pochwy, ból piersi,impotencja
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często:	Zmęczenie
Często:	Gorączka, objawy grypopodobne, astenia, złe samopoczucie, ból, obrzęk, obrzęk obwodowyi
Niezbyt często:	Pogorszenie stanu ogólnego, dreszcze, obrzęktwarzy, przebarwienie języka, pragnienie, choroby zębów
Badania diagnostyczne
Często:	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowychj, zwiększenie masy ciała,zmniejszenie masy ciała,
Niezbyt często:	Zwiększenie aktywnościgammaglutamylotransferazy
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często:	Uszkodzenia spowodowane promieniowaniem

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Działania niepożądane

a W tym zapalenie gardła, zapalenie gardła i nosogardzieli, paciorkowcowe zapalenie gardła b W tym zapalenie żołądka i jelit, wirusowe zapalenie żołądka i jelit c W tym objawy przypominające zespół Cushinga, zespół Cushinga d W tym neuropatia, obwodowa neuropatia, polineuropatia, obwodowa neuropatia czuciowa, obwodowa neuropatia ruchowa e W tym zaburzenia wzroku, zaburzenia oka f W tym głuchota, głuchota dwustronna, głuchota neurosensoryczna, głuchota jednostronna g W tym ból ucha, dyskomfort ucha h W tym ból brzucha, ból dolnej części brzucha, ból górnej części brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej i W tym obrzęk obwodowy, opuchlizna obwodowa j W tym zwiększenie wyników badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych k W tym uszkodzenia spowodowane promieniowaniem, uszkodzenia skóry spowodowane promieniowaniem † W tym przypadki śmiertelne Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy Wyniki badań laboratoryjnych Obserwowano mielosupresję (neutropenia i trombocytopenia), która jest znanym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę większości leków cytotoksycznych, w tym TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Działania niepożądane

Po zsumowaniu zaburzeń wyników laboratoryjnych i zdarzeń niepożądanych występujących w okresie leczenia skojarzonego i monoterapii stwierdzono, że zaburzenia liczby granulocytów obojętnochłonnych w Stopniu 3. i 4, w tym neutropenia, wystąpiły u 8% pacjentów. Zaburzenia liczby trombocytów w Stopniu 3. i 4, w tym trombocytopenia, wystąpiły u 14% pacjentów otrzymujących temozolomid. Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję Wyniki badań laboratoryjnych Trombocytopenia i neutropenia stopnia 3 lub 4 występowały odpowiednio u 19% i 17% pacjentów leczonych z powodu glejaka złośliwego. Doprowadziło to do hospitalizacji i(lub) przerwania leczenia TMZ odpowiednio u 8% i 4% pacjentów. Spodziewana mielosupresja (występowała zwykle w czasie pierwszych kilku cykli z największym nasileniem (nadir) między dniem 21 i dniem 28), ustępowała szybko, zwykle w ciągu 1-2 tygodni. Nie stwierdzono skłonności do kumulowania się mielosupresji.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Działania niepożądane

Wystąpienie trombocytopenii może zwiększać ryzyko krwawień, a neutropenii lub leukopenii ryzyko zakażeń. Płeć W badaniach klinicznych analizy farmakokinetyki w populacji wzięło udział 101 kobiet i 169 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby neutrofili obojętnochłonnych oraz 110 kobiet i 174 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby płytek krwi. U kobiet w porównaniu do mężczyzn, w pierwszym cyklu terapii obserwowano większą częstość występowania neutropenii 4. stopnia (całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych - ANC < 0.5 x 10 9 /l ) - 12% u kobiet w porównaniu do 5% u mężczyzn, oraz trombocytopenii (< 20 x 10 9 /l) - 9% u kobiet w porównaniu do 3% u mężczyzn. Według danych dotyczących 400 chorych z nawrotowym glejakiem, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 8% kobiet w porównaniu do 4% u mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 8% kobiet w porównaniu do 3% u mężczyzn w czasie pierwszego cyklu terapii.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Działania niepożądane

W badaniu dotyczącym 288 pacjentów z nowo rozpoznanym glejakiem wielopostaciowym, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 3% kobiet w porównaniu do 0% u mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 1% kobiet w porównaniu do 0% u mężczyzn w pierwszym cyklu terapii. Dzieci i młodzież Badano skutki podawania doustnego temozolamidu u dzieci i młodzieży (w wieku 3–18 lat) z nawracającym glejakiem pnia mózgu lub nawracającym wysoko złośliwym gwiaździakiem, według schematu obejmującego podawanie produktu leczniczego codziennie przez 5 dni co 28 dni. Chociaż ilość danych jest ograniczona, wydaje się, że tolerancja u dzieci powinna być taka sama jak u dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Klinicznie oceniono u pacjentów dawki 500, 750, 1 000 i 1 250 mg/m² pc. (całkowita dawka w cyklu podana w ciągu 5 dni). Toksyczność wobec układu hematologicznego ograniczała wielkość dawki. Obserwowano ją po podaniu każdej dawki, ale uważa się, że jest ona cięższa po zastosowaniu większych dawek. U pacjenta, który przyjął nadmierną dawkę 10 000 mg (całkowita dawka w jednym cyklu, podana w ciągu 5 dni) obserwowano następujące działania niepożądane: pancytopenię, gorączkę, niewydolność wielonarządową i śmierć. Istnieją doniesienia o pacjentach, którzy przyjmowali zalecaną dawkę dłużej niż przez 5 dni leczenia (do 64 dni). Do obserwowanych u nich działań niepożądanych należały mielosupresja z zakażeniami lub bez zakażeń, w pewnych przypadkach ciężkimi i długotrwałymi, prowadzącymi do śmierci. W przypadku przedawkowania konieczna jest ocena hematologiczna. Jeśli jest to konieczne należy zastosować leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe - inne leki alkilujące, kod ATC: L01A X03. Mechanizm działania Temozolomid jest triazenem, który w fizjologicznym pH ulega szybkiej chemicznej przemianie do aktywnego monometylo-triazenoimidazolo-karboksamidu (MTIC). Przypuszcza się, że cytotoksyczność MTIC wynika głównie z alkilacji w pozycji O 6 guaniny oraz dodatkowo alkilacji w pozycji N 7 . Pojawiające się w następstwie działania cytotoksycznego uszkodzenia przypuszczalnie obejmują błędną naprawę adduktów metylowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy 573 pacjentów randomizowano do grupy leczonej TMZ i radioterapią (n=287) lub do grupy leczonej samą radioterapią (n=286). Przez 42 dni (maksymalnie do 49 dni), zaczynając od pierwszego dnia radioterapii do czasu jej zakończenia, pacjenci z grupy leczonej TMZ i radioterapią otrzymywali TMZ (75 mg/m² pc.) raz na dobę.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Następnie w 4 tygodnie po zakończeniu radioterapii rozpoczynano monoterapię TMZ (150 – 200 mg/m² pc.). TMZ podawano od 1. do 5. dnia każdego 28-dniowego cyklu. Stosowano do 6 cykli. Pacjenci grupy kontrolnej otrzymywali tylko radioterapię. W czasie radioterapii skojarzonej z leczeniem z TMZ konieczna była profilaktyka zapalenia płuc wywoływanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP). W okresie obserwacji po zakończeniu badania TMZ podawano, jako leczenie ratujące życie 161 pacjentom spośród 282 pacjentów (57%) z grupy leczonej tylko radioterapią i 62 pacjentom spośród 277 pacjentów (22%) z grupy leczonej TMZ i radioterapią. Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) dotyczący ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (poziom ufności 95% dla HR=1,33 –1,91) z testem logarytmicznym rang p < 0,0001 na korzyść pacjentów leczonych TMZ. Oszacowano, że prawdopodobieństwo przeżycia 2 lat lub dłużej (26% vs 10%) jest większe dla grupy leczonej radioterapią i TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skojarzenie radioterapii z podawaniem TMZ, a następnie zastosowanie monoterapii TMZ w leczeniu pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym powoduje statystycznie istotne zwiększenie ogólnego czasu przeżycia w porównaniu do stosowania samej radioterapii (Rycina 1).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera ogólnego czasu przeżycia dla populacji ITT (zgodnie z zaplanowanym leczeniem) Wyniki badania nie były zgodne z wynikami w podgrupie pacjentów w złym stanie ogólnym (WHO PS=2, n=70), w której to podgrupie ogólny czas przeżycia i czas do wystąpienia progresji były podobne w obu ramionach badania. Jednakże, nie obserwowano nie dającego się zaakceptować zagrożenie w tej grupie pacjentów. Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję Dane dotyczące skuteczności klinicznej u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym (stan ogólny według skali Karnofskiego [KPS] ≥ 70), z progresją lub wznową, po zabiegu chirurgicznym i radioterapii pochodzą z dwóch badań klinicznych, w których TMZ podawano doustnie. Jedno z tych badań było badaniem nieporównawczym przeprowadzonym w grupie 138 pacjentów (29% otrzymywało wcześniej chemioterapię).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugie badanie było randomizowanym badaniem z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, w którym w grupie 225 pacjentów (67% poddano wcześniej chemioterapii nitrozomocznikiem) porównywano skuteczność TMZ i prokarbazyny. W obu badaniach podstawowym kryterium (pierwszorzędowym punktem końcowym) był wolny od progresji czas przeżycia (ang. progressive-free survival - PFS), który określono na podstawie analizy obrazowania metodą jądrowego rezonansu magnetycznego (MRI) lub pogorszenia objawów neurologicznych. W badaniu nieporównawczym PFS po 6 miesiącach wynosił 19%, mediana wolnego od progresji czasu przeżycia wynosiła 2,1 miesiąca, a mediana ogólnego przeżycia 5,4 miesiąca. Odsetek obiektywnych odpowiedzi ustalony na podstawie analizy MRI wyniósł 8%. W badaniu randomizowanym, z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną po 6 miesiącach PFS był istotnie większy dla TMZ niż prokarbazyny (odpowiednio 21% i 8%, chi-kwadrat p = 0,008) z medianą PFS wynoszącą odpowiednio 2,89 i 1,88 miesiąca (test logarytmiczny rang p = 0,0063).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana przeżycia wyniosła odpowiednio 7,34 i 5,66 miesiąca dla TMZ i prokarbazyny ( test logarytmiczny rang p = 0,33). Po 6 miesiącach odsetek pacjentów, którzy przeżyli był istotnie większy w grupie otrzymującej TMZ (60%) w porównaniu z grupą otrzymującą prokarbazynę (44%) (chi kwadrat p = 0,019). U pacjentów, u których stosowano uprzednio chemioterapię wykazano korzystny efekt, gdy KPS wynosił 80 lub więcej. Wyniki dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu neurologicznego wykazują przewagę TMZ wobec prokarbazyny, podobnie jak dane dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu ogólnego (KPS < 70 lub spadek, o co najmniej 30 punktów). Według tych kryteriów mediana czasów do progresji wynosiła od 0,7 do 2,1 miesiąca dłużej dla TMZ niż dla prokarbazyny (test logarytmiczny rang p = < 0,01 do 0,03).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Gwiaździak anaplastyczny wykazujący wznowę W wieloośrodkowych, prospektywnych badaniach fazy II oceniających skuteczność i bezpieczeństwo doustnego stosowania TMZ w leczeniu pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym, u których wystąpiła pierwsza wznowa, wolny od progresji czas przeżycia po 6 miesiącach wynosił 46%. Mediana wolnego od progresji czasu przeżycia wynosiła 5,4 miesiące. Mediana ogólnego czasu przeżycia wynosiła 14,6 miesięcy. Na podstawie oceny ogólnych wyników, stopień odpowiedzi na leczenie populacji ITT, n=162 (zgodnie z zaplanowanym leczeniem) wynosił 35% (13 odpowiedzi całkowitych i 43 odpowiedzi częściowe). U 43 pacjentów nastąpiła stabilizacja choroby. Wolny od objawów czas przeżycia po 6 miesiącach, dla całej badanej populacji wynosił 44%. Mediana czasu przeżycia wolnego od objawów wynosiła 4,6 miesięcy, co jest wynikiem podobnym do czasu przeżycia wolnego od progresji. Dla dobranej pod względem histologicznym populacji, wyniki dotyczące skuteczności były podobne.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uzyskanie potwierdzonej radiologicznie odpowiedzi na leczenie lub utrzymanie stanu wolnego od progresji było ściśle skorelowane z utrzymaniem jakości życia lub jej poprawą. Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych TMZ podawano doustnie przez 5 dni co 28 dni dzieciom (w wieku 3 - 18 lat) z glejakiem pnia mózgu, wykazującym wznowę lub gwiaździakiem o wysokim stopniu złośliwości wykazującym wznowę. Tolerancja leczenia była podobna jak u dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne TMZ ulega samoistnej hydrolizie w fizjologicznym pH do aktywnego związku 3metylo(triazeno-1-yl)imidazolo-4-karboksyamidu (MTIC). MTIC samoistnie hydrolizuje do 5-aminoimidazolo-4-karboksyamidu (AIC), związku pośredniego biorącego udział w biosyntezie puryny i kwasów nukleinowych, oraz do metylohydrazyny, uważanej za aktywny związek alkilujący. Uważa się, że cytotoksyczność MTIC jest przede wszystkim wynikiem alkilacji DNA, głównie w pozycji O 6 i N 7 guaniny. Porównując do AUC TMZ, narażenie na MTIC i AIC wynosi odpowiednio ~2,4% i 23%. In vivo, t1/2 MTIC jest podobne do okresu półtrwania TMZ i wynosił 1,8 godziny. Wchłanianie Po podaniu doustnym dorosłym pacjentom, TMZ ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając stężenie maksymalne już po 20 minutach od podania (średnio po 0,5 do 1,5 godziny). Po podaniu doustnym znakowanego 14 C TMZ, średnie wydalanie 14 C z kałem w ciągu 7 dni po podaniu wyniosło 0,8%, co wskazuje na całkowite wchłanianie.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja TMZ w niewielkim stopniu wiąże się z białkami (10% do 20%), w związku z czym nie przewiduje się interakcji TMZ z lekami w znacznym stopniu wiążącymi się z białkami. Badania emisyjnej tomografii pozytronowej (PET) u ludzi oraz wyniki badań przedklinicznych sugerują, że TMZ szybko przenika przez barierę krew-mózg i dostaje się do płynu mózgowordzeniowego (CSF). Przenikanie TMZ do CSF zostało potwierdzone u jednego pacjenta, u którego AUC w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło około 30% AUC oznaczonego w osoczu, co jest zgodne z danymi uzyskanymi u zwierząt. Eliminacja Okres półtrwania (t1/2) w osoczu wynosi około 1,8 godziny. Główną drogą wydalania 14 C są nerki. Po podaniu doustnym około 5% do 10% podanej dawki leku jest wykrywane w moczu w ciągu 24 godzin w stanie niezmienionym, natomiast pozostała ilość wydalana jest w postaci kwasu temozolomidu, 5aminoimidazolo-4-karboksamidu (AIC) oraz niezidentyfikowanych metabolitów polarnych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie w osoczu zwiększa się w zależności od dawki. Klirens osoczowy, objętość dystrybucji i okres półtrwania są niezależne od dawki. Populacje szczególne Analiza farmakokinetyki populacyjnej TMZ wykazała, że klirens osoczowy TMZ był niezależny od wieku, czynności nerek lub palenia tytoniu. W oddzielnym badaniu farmakokinetycznym stwierdzono, że profile farmakokinetyczne w osoczu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby były podobne do obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. U dzieci wartość AUC była większa niż u dorosłych, jednakże maksymalna tolerowana dawka (MTD) wynosiła 1 000 mg/m² pc. na 1 cykl chemioterapii, zarówno u dzieci jak i dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania toksyczności na szczurach i psach obejmujące pojedynczy cykl (5-dniowe podanie, 23 dni bez podawania), 3 cykle i 6 cykli. Docelowymi miejscami działania toksycznego był szpik kostny, układ siateczkowo-śródbłonkowy, jądra, układ pokarmowy. Po podaniu większych dawek, które były śmiertelne dla 60% do 100% badanych szczurów i psów występowało zwyrodnienie siatkówki. Większość efektów toksycznych była przemijająca, z wyjątkiem niepożądanych zdarzeń wobec układu rozrodczego samców oraz zwyrodnienia siatkówki. Jednakże, ponieważ dawki wywołujące zwyrodnienie siatkówki były rzędu dawek śmiertelnych oraz nie stwierdzono porównywalnych efektów w czasie badań klinicznych uznano, że spostrzeżenie to nie ma znaczenia klinicznego. TMZ jest embriotoksycznym, teratogennym i genotoksycznym środkiem alkilującym.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

TMZ jest bardziej toksyczny dla szczurów i psów niż dla człowieka, a dawka kliniczna jest zbliżona do minimalnej dawki śmiertelnej dla szczurów i psów. Wydaje się, że czułym wskaźnikiem toksyczności może być zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów i płytek. U szczurów w czasie badania obejmującego 6 cykli wystąpiły różne rodzaje nowotworów, w tym rak piersi, rogowiak kolczystokomórkowy skóry, gruczolak podstawnokomórkowy, podczas gdy w badaniach na psach nie zaobserwowano guzów ani zmian przednowotworowych. Szczury wydają się być szczególnie wrażliwe na onkogenne działanie TMZ. Pierwsze guzy pojawiły się u nich w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia podawania. Obserwowany okres utajenia jest bardzo krótki, nawet w odniesieniu do środków alkilujących. Wyniki testów Amesa (salmonella) i aberracji chromosomowych ludzkich limfocytów krwi obwodowej (ang. Human Peripheral Blood Lymphocyte - HPBL) dały pozytywną odpowiedź mutagenną.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki laktoza, karboksymetyloskrobia sodowa typ A, krzemionka koloidalna bezwodna, kwas winowy, kwas stearynowy. Otoczka kapsułki żelatyna, tytanu dwutlenek (E171), Temozolomide Teva 5 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, tytanu dwutlenek (E171), żelaza tlenek żółty (E172), indygokarmin (E132) lak aluminiowy Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, tytanu dwutlenek (E171), Żółcień pomarańczowa FCF lak aluminiowy (E110) Temozolomide Teva 100 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, żelaza tlenek czerwony (E172), żelaza tlenek żółty (E172) tytanu dwutlenek (E171) Temozolomide Teva 140 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, indygokarmin (E132) lak aluminiowy Temozolomide Teva 180 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, żelaza tlenek czerwony (E172) Temozolomide Teva 250 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, żelaza tlenek czarny (E172), glikol propylenowy, amonu wodorotlenek (E527) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka ze szkła oranżowego z białym polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci oraz indukcyjnym uszczelnieniem z polietylenu, zawierające 5 lub 20 kapsułek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nie należy otwierać kapsułek. Jeśli kapsułka jest uszkodzona, należy unikać kontaktu proszku zawartego w kapsułce ze skórą i błonami śluzowymi. W przypadku kontaktu preparatu Temozolomide Teva ze skórą lub błonami śluzowymi, należy natychmiast i całkowicie zmyć go za pomocą mydła i wody.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Dane farmaceutyczne

Pacjentów należy poinformować o konieczności przechowywania kapsułek w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Zaleca się przechowywanie preparatu w szafce zamkniętej na klucz. Przypadkowe połknięcie preparatu może spowodować śmierć dzieci. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Temozolomide Sandoz 5 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 5 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda kapsułka twarda zawiera 168 mg laktozy bezwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda (kapsułka) Kapsułki twarde mają biały korpus, zielone wieczko i czarny nadruk. Na wieczku znajduje się napis „TMZ”, a na korpusie „5”. Długość każdej kapsułki wynosi około 15,8 mm.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Temozolomide Sandoz jest wskazany w leczeniu: - dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym w skojarzeniu z radioterapią, a następnie w monoterapii, - dzieci od 3 lat, młodzieży oraz pacjentów dorosłych z glejakiem złośliwym, takim jak glejak wielopostaciowy lub gwiaździak anaplastyczny, wykazującym wznowę lub progresję po standardowym leczeniu.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Temozolomide Sandoz powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy z doświadczeniem w onkologicznym leczeniu guzów mózgu. Może być zastosowane leczenie przeciwwymiotne (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Dorośli pacjenci z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym Temozolomide Sandoz podaje się w skojarzeniu z celowaną radioterapią (okres leczenia skojarzonego), a następnie podaje się do 6 cykli temozolomidu (TMZ) w monoterapii (okres monoterapii). Okres leczenia skojarzonego Temozolomid podaje się doustnie w dawce 75 mg/m 2 pc. na dobę przez 42 dni w skojarzeniu z celowaną radioterapią (60 Gy podane w 30 dawkach). Nie zaleca się zmniejszania dawki, ale przy uwzględnieniu ocenianej raz w tygodniu toksyczności hematologicznej i pozahematologicznej można opóźnić podanie kolejnej dawki lub zaprzestać podawania temozolomidu.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

Skojarzone leczenie temozolomidem można kontynuować przez 42 dni (do 49 dni), jeśli są spełnione wszystkie wymienione warunki: - całkowita liczba neutrofilów (ang. absolute neutrophil count - ANC) ≥1,5 x 10 9 /l - liczba płytek ≥100 x 10 9 /l - toksyczność pozahematologiczna wg CTC (ang. Common Toxicity Criteria - CTC) ≤Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). W czasie leczenia należy raz w tygodniu wykonywać pełne badania krwi (morfologia). Należy czasowo przerwać lub całkowicie zaprzestać podawania temozolomidu w czasie leczenia skojarzonego zgodnie z kryteriami toksyczności hematologicznej i pozahematologicznej podanymi w Tabeli 1.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

Tabela 1. Przerwanie lub zaprzestanie podawania temozolomidu (TMZ) w czasieskojarzonego leczenia radioterapią i TMZ
Toksyczność	Przerwanie podawania TMZa	Zaprzestanie podawania TMZ
Całkowita liczba neutrofilów	≥0,5 i <1,5 x 109/l	<0,5 x 109/l
Liczba płytek	≥10 i <100 x 109/l	<10 x 109/l
Toksyczność pozahematologiczna wg CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów)	Stopień 2.	Stopień 3. lub 4.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

a: Leczenie skojarzone z temozolomidem można kontynuować, gdy wszystkie z wymienionych warunków są spełnione: całkowita liczba neutrofilów ≥1,5 x 10 9 /l, liczba płytek ≥100 x 10 9 /l, toksyczność pozahematologiczna wg CTC ≤ Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). Okres monoterapii Cztery tygodnie po zakończeniu leczenia skojarzonego temozolomidem i radioterapią rozpoczyna się monoterapię temozolomidem, trwającą do 6 cykli. W 1. cyklu monoterapii stosuje się dawkę 150 mg/m 2 pc. raz na dobę przez 5 dni, po których następuje 23-dniowa przerwa w podawaniu leku. Na początku 2. cyklu dawkę zwiększa się do 200 mg/m 2 pc., jeśli stopień toksyczności pozahematologicznej wg CTC w czasie 1. cyklu był ≤2. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów), całkowita liczba neutrofilów była ≥1,5 x 10 9 /l i liczba płytek ≥100 x 10 9 /l. Jeśli nie zwiększono dawki w 2. cyklu, nie należy zwiększać jej w kolejnych cyklach. Raz zwiększoną do 200 mg/m2 pc.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

na dobę dawkę stosuje się w 5 pierwszych kolejnych dniach każdego następnego cyklu, jeśli nie wystąpią działania toksyczne. W okresie monoterapii należy zmniejszać dawkę lub zaprzestać podawania produktu, kierując się wytycznymi zawartymi w Tabelach 2. i 3. W czasie leczenia należy wykonywać pełne badanie krwi (morfologia) w 22. dniu cyklu (21 dni po podaniu pierwszej dawki temozolomidu). Dawkę należy zmniejszyć lub zaprzestać podawania produktu, kierując się danymi zawartymi w Tabeli 3.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

Tabela 2. Poziomy dawek temozolomidu w czasie monoterapii
Poziom dawki	Dawka TMZ (mg/m2 pc./dobę)	Uwagi
- 1	100	Zmniejszenie z powodu wcześniejszej toksyczności
0	150	Dawka w czasie 1. cyklu
1	200	Dawka w czasie 2.-6. cyklu, jeśli brak toksyczności

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

Tabela 3. Zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania temozolomidu w czasie monoterapii
Toksyczność	Zmniejszenie dawki TMZ o 1 1 pozioma	Zaprzestanie podawania TMZ
Całkowita liczba neutrofilów	<1,0 x 109/l	Patrz b
Liczba płytek	<50 x 109/l	Patrz b
Toksyczność pozahematologiczna wg CTC(z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów)	Stopień 3.	Stopień 4.b

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

a: poziom dawki temozolomidu wymieniony w Tabeli 2. b: podawanie temozolomidu należy przerwać, jeśli: • poziom dawki -1 (100 mg/m 2 pc.) nadal powoduje nieakceptowalną toksyczność • po zmniejszeniu dawki powraca ten sam 3. stopień toksyczności pozahematologicznej (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). Dorośli i dzieci w wieku 3 lat lub starsze z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję Cykl leczenia obejmuje 28 dni. Pacjentom nie poddawanym wcześniej chemioterapii temozolomid podaje się doustnie w dawce 200 mg/m 2 pc. raz na dobę przez pierwsze 5 dni, po których następuje 23-dniowa przerwa w leczeniu (w sumie 28 dni). U pacjentów poddawanych wcześniej chemioterapii początkowa dawka wynosi 150 mg/m 2 pc. raz na dobę i może być zwiększona w drugim cyklu do 200 mg/m 2 pc. raz na dobę przez 5 dni pod warunkiem, że nie występuje toksyczność hematologiczna (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

Szczególne populacje Dzieci i młodzież U pacjentów w wieku 3 lat lub starszych temozolomid należy stosować wyłącznie w glejaku złośliwym wykazującym wznowę lub progresję. Doświadczenie u tych dzieci jest bardzo ograniczone (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Nie ma dostępnych danych. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek Farmakokinetyka temozolomidu była porównywalna u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu lekkim lub umiarkowanym. Brak danych dotyczących stosowania temozolomidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa C wg Childa) lub z zaburzeniami czynności nerek. Biorąc pod uwagę właściwości farmakokinetyczne temozolomidu jest mało prawdopodobne, aby konieczne było zmniejszenie dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu zaawansowania.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

Jednak należy zachować ostrożność w przypadku stosowania temozolomidu u tych pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Analiza danych farmakokinetycznych populacji pacjentów w wieku 19-78 lat wskazuje, że wiek nie ma wpływu na klirens temozolomidu. Jednak u pacjentów w podeszłym wieku (>70 lat) ryzyko neutropenii i trombocytopenii może być zwiększone (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Kapsułki twarde Temozolomide Sandoz należy podawać na czczo. Kapsułki trzeba połykać w całości, popijając szklanką wody. Nie wolno ich otwierać ani rozgryzać. Jeśli po podaniu leku wystąpią wymioty, nie należy podawać drugiej dawki leku w tym samym dniu.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na dakarbazynę (DTIC). Ciężka mielosupresja (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zakażenia oportunistyczne oraz reaktywacja zakażeń W trakcie leczenia TMZ stwierdzono występowanie zakażeń oportunistycznych (takich jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii ) oraz reaktywację zakażeń (takich jak zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusem cytomegalii) (patrz punkt 4.8). Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii W pilotażowym badaniu dotyczącym przedłużonego, 42-dniowego schematu podawania stwierdzono, że pacjenci, którzy otrzymywali temozolomid w skojarzeniu z radioterapią byli szczególnie narażeni na rozwój zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (ang. Pneumocystis jirovecii pneumonia - PCP). Dlatego konieczne jest zastosowanie środków zapobiegających PCP u wszystkich pacjentów otrzymujących temozolomid w skojarzeniu z radioterapią w 42-dniowym schemacie leczenia (maksymalnie do 49 dni), niezależnie od liczby limfocytów.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpi limfopenia, profilaktykę stosuje się do czasu powrotu limfopenii do stopnia ≤1. Częstość PCP może być większa, gdy temozolomid stosuje się w schemacie dłuższego podawania. Jednak należy dokładnie obserwować wszystkich pacjentów przyjmujących TMZ, niezależnie od zastosowanego schematu leczenia, czy nie rozwija się u nich PCP. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów otrzymujących steroidy. U pacjentów stosujących TMZ zgłaszano przypadki niewydolności oddechowej zakończonej zgonem, w szczególności w skojarzeniu z deksametazonem lub innymi steroidami. Wirus zapalenia wątroby typu B Stwierdzono przypadki reaktywacji zapalenia wątroby wywołanego wirusem zapalenia wątroby typu B, w tym śmiertelne. Zaleca się konsultację z ekspertami w dziedzinie chorób wątroby przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z dodatnim wynikiem testu serologicznego w kierunku wirusa zapalenia wątroby typu B (również pacjentów z aktywną chorobą).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia pacjentów należy poddawać odpowiedniemu monitorowaniu i stosować odpowiednie postępowanie. Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych TMZ (patrz punkt 4.8) stwierdzano uszkodzenie wątroby, w tym niewydolność wątroby, zakończoną zgonem. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać testy czynnościowe wątroby. Jeśli ich wyniki nie są prawidłowe, przed rozpoczęciem leczenia temozolomidem lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka leczenia temozolomidem, w tym możliwości wystąpienia niewydolności wątroby zakończonej zgonem. U pacjentów przechodzących 42-dniowy cykl leczenia, testy czynnościowe wątroby należy powtórzyć w połowie cyklu. U wszystkich pacjentów testy czynnościowe wątroby należy wykonać po zakończeniu każdego cyklu leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły istotne nieprawidłowości czynności wątroby, lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka kontynuowania leczenia.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Toksyczność temozolomidu w stosunku do wątroby może wystąpić po kilku tygodniach lub nawet po dłuższym czasie po ostatnim leczeniu temozolomidem. Nowotwory złośliwe Bardzo rzadko obserwowano również przypadki zespołu mielodysplastycznego i wtórne nowotwory złośliwe, w tym białaczkę szpikową (patrz punkt 4.8). Leczenie przeciwwymiotne Nudności i wymioty są bardzo często związane z leczeniem temozolomidem. Leczenie przeciwwymiotne można zastosować przed lub po podaniu temozolomidu. Dorośli pacjenci z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym Podanie leków przeciwwymiotnych zalecane jest przed zastosowaniem pierwszej dawki temozolomidu w leczeniu skojarzonym i bardzo wskazane w czasie monoterapii. Pacjenci z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję Pacjenci, u których występowały ciężkie wymioty (stopnia 3. lub 4.) podczas poprzednich cykli leczenia, mogą wymagać leczenia przeciwwymiotnego.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Parametry laboratoryjne U pacjentów leczonych temozolomidem może wystąpić zahamowanie czynności szpiku, w tym z długotrwałą pancytopenią, która może prowadzić do niedokrwistości aplastycznej, czasem ze skutkiem śmiertelnym. W niektórych przypadkach ocenę komplikuje jednoczesne podawanie leków stosowanych w terapii niedokrwistości aplastycznej, w tym karbamazepiny, fenytoiny oraz sulfametoksazolu/trimetoprymu. Przed podaniem leku następujące parametry laboratoryjne muszą mieć następujące wartości: całkowita liczba neutrofilów ≥1,5 x 10 9 /l i liczba płytek ≥100 x 10 9 /l. W 22. dniu (21 1 dni po podaniu pierwszej dawki) lub w ciągu 48 godzin od tego dnia należy wykonać pełną morfologię krwi, a następnie powtarzać badanie co tydzień aż do czasu, gdy całkowita liczba neutrofilów wyniesie >1,5 x 10 9 /l, a liczba płytek >100 x 10 9 /l.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli podczas któregokolwiek cyklu chemioterapii całkowita liczba neutrofilów zmniejszy się do wartości <1,0 x 10 9 /l lub liczba płytek do <50 x 10 9 /l, w następnym cyklu dawki leku należy zmniejszyć o jeden poziom (patrz punkt 4.2). Poziomy dawkowania obejmują 100 mg/m 2 pc., 150 mg/m 2 pc. i 200 mg/m 2 pc. Najmniejszą zalecaną dawką jest 100 mg/m 2 pc. Dzieci i młodzież Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Doświadczenie takie u dzieci starszych i młodzieży jest bardzo ograniczone (patrz punkty 4.2 i 5.1). Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku (>70 lat) Wydaje się, że u pacjentów w podeszłym wieku ryzyko neutropenii i trombocytopenii jest zwiększone w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dlatego należy zwrócić szczególną uwagę podczas stosowania temozolomidu u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie u mężczyzn Mężczyznom leczonym temozolomidem należy odradzić poczęcie dziecka w czasie leczenia i w okresie do 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki temozolomidu oraz zalecić zasięgnięcie porady w sprawie zamrożenia nasienia przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.6). Laktoza Produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W pojedynczym badaniu klinicznym I fazy podanie temozolomidu z ranitydyną nie zmieniało zakresu wchłaniania temozolomidu lub narażenia na jego aktywny metabolit monometylotriazenoimidazolo- karboksamid (MTIC). Podanie temozolomidu z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości C max o 33% i wartości pola pod krzywą (AUC) o 9%. Ponieważ nie można wykluczyć, że zmiana wartości C max ma znaczenie kliniczne, produktu Temozolomide Sandoz nie należy podawać z pokarmem. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej w badaniach II fazy stwierdzono, że jednoczesne podanie z deksametazonem, prochloroperazyną, fenytoiną, karbamazepiną, ondansetronem, antagonistami receptora H 2 lub fenobarbitalem nie zmienia klirensu temozolomidu. Podanie w skojarzeniu z kwasem walproinowym spowodowało niewielkie, ale istotne statystycznie zmniejszenie klirensu temozolomidu.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Interakcje

Nie przeprowadzono badań mających na celu określenie wpływu temozolomidu na metabolizm lub eliminację innych leków. Jednak ze względu na to, że temozolomid nie jest metabolizowany w wątrobie i w małym stopniu wiąże się z białkami, jest mało prawdopodobne, aby mógł wpływać na farmakokinetykę innych produktów leczniczych (patrz punkt 5.2). Stosowanie temozolomidu w skojarzeniu z innymi lekami mielosupresyjnymi może zwiększać prawdopodobieństwo zahamowania czynności szpiku kostnego. Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania temozolomidu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach nieklinicznych na szczurach i królikach otrzymujących temozolomid w dawce 150 mg/m 2 pc. wykazano działanie teratogenne i (lub) uszkadzające płód (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować produktu Temozolomide Sandoz u kobiet w ciąży. Jeśli musi być rozważone stosowanie podczas ciąży, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo czy temozolomid przenika do mleka ludzkiego; dlatego należy przerwać karmienie piersią w chwili rozpoczęcia leczenia temozolomidem. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas przyjmowania temozolomidu. Płodność męska Temozolomid może mieć działanie genotoksyczne.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego należy poinformować mężczyzn leczonych temozolomidem, że powinni unikać poczęcia dziecka podczas leczenia i przez okres do 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki temozolomidu oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie zamrożenia nasienia przed rozpoczęciem leczenia ze względu na możliwość nieodwracalnej niepłodności w wyniku leczenia temozolomidem.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Temozolomid wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na uczucie zmęczenia i senność (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Doświadczenie uzyskane w badaniach klinicznych U pacjentów leczonych temozolomidem w skojarzeniu z radioterapią lub w monoterapii poprzedzonej radioterapią z powodu nowo zdiagnozowanego glejaka wielopostaciowego lub u pacjentów z glejakiem wykazującym wznowę czy progresję otrzymujących TMZ w monoterapii, zgłaszane bardzo często działania niepożądane były podobne: nudności, wymioty, zaparcie, jadłowstręt, bóle głowy i uczucie zmęczenia. Drgawki bardzo często występowały u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym otrzymujących monoterapię, a wysypkę bardzo często zgłaszano u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym, otrzymujących temozolomid jednocześnie z radioterapią oraz w monoterapii i często w przypadku glejaka wykazującego wznowę. Większość hematologicznych działań niepożądanych (stopnia 3. i 4.) zgłaszano często lub bardzo często w obu wskazaniach (Tabela 4 i 5).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Częstość ich występowania przedstawiono pod każdą z tabel. Działania niepożądane przedstawiono w tabelach według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości. Częstość uporządkowano według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy W Tabeli 4 przedstawiono zdarzenia niepożądane występujące u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym w okresie leczenia skojarzonego i w okresie monoterapii.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Tabela 4. Zdarzenia niepożądane występujące u pacjentów z nowo zdiagnozowanymglejakiem wielopostaciowym w okresie leczenia skojarzonego i w okresie monoterapii
Klasyfikacja układów i narządów	TMZ w skojarzeniu z radioterapiąn=288*	Monoterapia TMZ n=224
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często:	Zakażenie, opryszczka zwykła, zakażenie ran, zapalenie gardła, kandydoza jamy ustnej	Zakażenie, kandydoza jamy ustnej
Niezbyt często:		Opryszczka zwykła, półpasiec, objawy grypopodobne

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często:	Neutropenia, trombocytopenia, limfopenia, leukopenia	Gorączka neutropeniczna, trombocytopenia,niedokrwistość, leukopenia
Niezbyt często:	Gorączka neutropeniczna, niedokrwistość	Limfopenia, wybroczyny
Zaburzenia endokrynologiczne
Niezbyt często:	Objawy przypominające zespółCushinga	Objawy przypominające zespółCushinga
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często:	Jadłowstręt	Jadłowstręt
Często:	Hiperglikemia, zmniejszeniemasy ciała	Zmniejszenie masy ciała
Niezbyt często:	Hipokaliemia, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej,zwiększenie masy ciała	Hiperglikemia, zwiększenie masy ciała
Zaburzenia psychiczne
Często:	Niepokój, chwiejnośćemocjonalna, bezsenność	Niepokój, depresja, chwiejność emocjonalna, bezsenność
Niezbyt często:	Pobudzenie, apatia, zaburzenia zachowania, depresja, omamy	Omamy, niepamięć
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:	Ból głowy	Drgawki, ból głowy
Często:	Drgawki, zmniejszenie świadomości, senność, afazja, zaburzenia równowagi, zawroty głowy, splątanie, upośledzenie pamięci, osłabienie koncentracji, neuropatia, parestezje, zaburzenia mowy, drżenie	Niedowład połowiczny, afazja, zaburzenia równowagi, senność, splątanie, zawroty głowy, upośledzenie pamięci, osłabienie koncentracji, dysfazja, zaburzenia neurologiczne (NOS), neuropatia, neuropatia obwodowa, parestezja,zaburzenia mowy, drżenie
Niezbyt często:	Stan padaczkowy, zaburzenia pozapiramidowe, niedowład połowiczny, ataksja, zaburzenia zdolności poznawczych, dysfazja, nieprawidłowy chód, przeczulica, niedoczulica, zaburzenianeurologiczne (NOS), neuropatia obwodowa	Porażenie połowicze, ataksja, nieprawidłowa koordynacja, nieprawidłowy chód, przeczulica, zaburzenia czucia
Zaburzenia oka
Często:	Niewyraźne widzenie	Ubytki w polu widzenia,niewyraźne widzenie, podwójne widzenie
Niezbyt często:	Niedowidzenie połowicze, zmniejszona ostrość wzroku, zaburzenia widzenia, ubytki wpolu widzenia, ból oka	Zmniejszona ostrość wzroku, ból oka, suchość oczu
Zaburzenia ucha i błędnika
Często:	Osłabienie słuchu	Osłabienie słuchu, szumy uszne
Niezbyt często:	Zapalenie ucha środkowego, szumy uszne, nadwrażliwość na dźwięki, ból ucha	Głuchota, zawroty głowy pochodzenia obwodowego, ból ucha

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia serca
Niezbyt często:	Kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe
Często:	Krwotok, obrzęk, obrzęk nóg	Krwotok, zakrzepica żył głębokich, obrzęk nóg
Niezbyt często:	Krwotok mózgowy, nadciśnienietętnicze	Zator płucny, obrzęk, obrzękiobwodowe
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często:	Duszność, kaszel	Duszność, kaszel
Niezbyt często:	Zapalenie płuc, zakażenie górnych dróg oddechowych, przekrwienie błony śluzowej nosa	Zapalenie płuc, zapalenie zatok, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	Zaparcie, nudności, wymioty	Zaparcie, nudności, wymioty
Często:	Zapalenie jamy ustnej, biegunka, ból brzucha, niestrawność, zaburzenia połykania	Zapalenie jamy ustnej, biegunka, niestrawność,zaburzenia połykania, suchość błony śluzowej jamy ustnej
Niezbyt często:		Uczucie pełności, nietrzymanie kału, zaburzenia żołądkowo- jelitowe (NOS), zapalenie żołądka i jelit, guzkikrwawnicze
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często:	Wysypka, łysienie	Wysypka, łysienie
Często:	Zapalenie skóry, suchość skóry, rumień, świąd	Suchość skóry, świąd
Niezbyt często:	Złuszczanie skóry, reakcjanadwrażliwości na światło, nieprawidłowa pigmentacja	Rumień, nieprawidłowapigmentacja, nasilona potliwość
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często:	Osłabienie mięśni, ból stawów	Osłabienie mięśni, ból stawów, ból mięśniowo-kostny, ból mięśni
Niezbyt często:	Miopatia, ból pleców, bólmięśniowo-kostny, ból mięśni	Miopatia, ból pleców
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często:	Częstsze oddawanie moczu, nietrzymanie moczu	Nietrzymanie moczu
Niezbyt często:		Dyzuria
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często:	Impotencja	Krwawienie z dróg rodnych, krwotok miesiączkowy, brak miesiączki, zapalenie pochwy, ból piersi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często:	Uczucie zmęczenia	Uczucie zmęczenia
Często:	Reakcja alergiczna, gorączka, zmiany popromienne, obrzęk twarzy, ból, zaburzenia smaku	Reakcja alergiczna, gorączka, zmiany popromienne, ból, zaburzenia smaku

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Niezbyt często:	Astenia, nagłe zaczerwienienie, uderzenia gorąca, pogorszenie stanu pacjenta, dreszcze, przebarwienie języka, omamy węchowe, pragnienie	Astenia, obrzęk twarzy, ból, pogorszenie stanu pacjenta, dreszcze, choroby zębów
Badania diagnostyczne
Często:	Zwiększona aktywność ALT	Zwiększona aktywność ALT
Niezbyt często:	Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, zwiększona aktywność gamma-GT, zwiększona aktywność AST

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

* Pacjent, który został losowo przydzielony do grupy leczonej tylko radioterapią, otrzymywał TMZ i radioterapię. Wyniki badań laboratoryjnych Obserwowano zahamowanie czynności szpiku (neutropenia i trombocytopenia), które jest znanym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę większości leków cytotoksycznych, w tym temozolomidu. Po zsumowaniu nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych oraz zdarzeń niepożądanych występujących w okresach leczenia skojarzonego i monoterapii stwierdzono, że zaburzenia granulocytów obojętnochłonnych stopnia 3. lub 4., w tym neutropenia, wystąpiły u 8% pacjentów. Zaburzenia dotyczące płytek krwi stopnia 3. lub 4., w tym trombocytopenię, obserwowano u 14% pacjentów otrzymujących temozolomid. Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję Działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem, obserwowanymi najczęściej podczas badań klinicznych, były zaburzenia żołądka i jelit, zwłaszcza nudności (43%) i wymioty (36%).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Reakcje te miały zwykle stopień nasilenia 1. lub 2. (0-5 epizodów wymiotów w ciągu 24 godzin) i ustępowały samoistnie albo łatwo je było opanować za pomocą standardowego leczenia przeciwwymiotnego. Częstość ciężkich nudności i wymiotów wynosiła 4%. Tabela 5 obejmuje działania niepożądane opisywane w czasie badań klinicznych dotyczących glejaka złośliwego wykazującego wznowę lub progresję oraz po wprowadzeniu TMZ do obrotu.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Tabela 5. Działania niepożądane u pacjentów z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Rzadko:	Zakażenia oportunistyczne, w tym PCP
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często:	Neutropenia lub limfopenia (stopnia 3.-4.), trombocytopenia(stopnia 3.-4.)
Niezbyt często:	Pancytopenia, niedokrwistość(stopnia 3.-4.), leukopenia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często:	Jadłowstręt
Często:	Zmniejszenie masy ciała
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:	Ból głowy
Często:	Senność, zawroty głowy, parestezje
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często:	Duszność

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	Wymioty, nudności, zaparcie
Często:	Biegunka, ból brzucha, niestrawność
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często:	Wysypka, świąd, łysienie
Bardzo rzadko:	Rumień wielopostaciowy, erytrodermia, pokrzywka, osutka
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często:	Uczucie zmęczenia
Często:	Gorączka, osłabienie, dreszcze, złesamopoczucie, ból, zaburzenia smaku
Bardzo rzadko:	Reakcje alergiczne, w tym anafilaksja,obrzęk naczynioruchowy

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Wyniki badań laboratoryjnych Trombocytopenia i neutropenia stopnia 3. lub 4. występowały odpowiednio u 19% i 17% pacjentów leczonych z powodu glejaka złośliwego. Odpowiednio u 8% i 4% pacjentów doprowadziło to do hospitalizacji i (lub) przerwania leczenia temozolomidem. Zahamowanie czynności szpiku było do przewidzenia (zwykle w czasie pierwszych kilku cykli, z nadirem między dniem 21. a 28.) i ustępowało szybko, zwykle w ciągu 1-2 tygodni. Nie obserwowano oznak kumulowania się mielosupresji. Wystąpienie trombocytopenii może zwiększać ryzyko krwawień, a wystąpienie neutropenii lub leukopenii może zwiększać ryzyko zakażeń. Płeć W analizie farmakokinetyki populacji wyników badań klinicznych uwzględniono 101 1 kobiet i 169 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby neutrofilów oraz 110 kobiet i 174 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby płytek krwi. W pierwszym cyklu terapii obserwowano większą częstość neutropenii 4.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

stopnia (całkowita liczba neutrofilów <0,5 x 109/l ) u 12% kobiet wobec 5% mężczyzn oraz trombocytopenii (<20 x 109/l) u 9% kobiet wobec 3% mężczyzn. Według danych dotyczących 400 pacjentów z nawrotowym glejakiem, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 8% kobiet wobec 4% mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 8% kobiet wobec 3% mężczyzn w pierwszym cyklu leczenia. W badaniu dotyczącym 288 pacjentów z nowo rozpoznanym glejakiem wielopostaciowym, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 3% kobiet wobec 0% mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 1% kobiet wobec 0% mężczyzn w pierwszym cyklu leczenia. Dzieci i młodzież Badano skutki podawania doustnego temozolomidu u dzieci i młodzieży (w wieku 3–18 lat) z nawracającym glejakiem pnia mózgu lub nawracającym wysoko złośliwym gwiaździakiem, według schematu obejmującego podawanie produktu leczniczego codziennie przez 5 dni co 28 dni.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Chociaż ilość danych jest ograniczona, wydaje się, że tolerancja u dzieci powinna być taka sama jak u dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Doświadczenie uzyskane po wprowadzeniu leku na rynek Następujące dodatkowe ciężkie działania niepożądane zostały zidentyfikowane podczas stosowania leku po wprowadzeniu go do obrotu:

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Tabela 6. Podsumowanie zdarzeń, związanych ze stosowaniem temozolomidu, odnotowanych powprowadzeniu go do obrotu*
Zakażenia i zarażenia*
Niezbyt często:	zakażenie wirusem cytomegalii, reaktywacja zakażenia, na przykład wirusem cytomegalii, wirusem zapalenia wątroby typu B†
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo rzadko:	długotrwała pancytopenia, niedokrwistośćaplastyczna†
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone
Bardzo rzadko:	zespół mielodysplastyczny, nowotwory złośliwewtórne, w tym białaczka szpikowa
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo rzadko:	śródmiąższowe zapalenie płuc/zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, niewydolność oddechowa†
Zaburzenia endokrynologiczne*
Niezbyt często:	moczówka prosta
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych*
Często:	zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
Niezbyt często:	hiperbilirubinemia, cholestaza, zapalenie wątroby, uszkodzenie wątroby, niewydolność wątroby†
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo rzadko:	martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespółStevensa-Johnsona

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

† W tym przypadki zakończone zgonem * Częstość określona na podstawie odpowiednich badań klinicznych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Klinicznie oceniono u pacjentów dawki 500, 750, 1000 i 1250 mg/m 2 pc. (całkowita dawka w cyklu podana w ciągu 5 dni). Toksyczność hematologiczna ograniczała wielkość dawki. Obserwowano jej wystąpienie po podaniu każdej dawki, ale należy oczekiwać, że będzie miała cięższy przebieg po zastosowaniu większych dawek. U pacjenta, który przyjął nadmierną dawkę 10 000 mg (całkowita dawka w jednym cyklu przez 5 dni) obserwowano następujące działania niepożądane: pancytopenię, gorączkę, niewydolność wielonarządową i zgon. Istnieją doniesienia o pacjentach, którzy przyjmowali zalecaną dawkę przez dłużej niż 5 dni leczenia (do 64 dni), a obserwowane u nich działania niepożądane obejmowały zahamowanie czynności szpiku kostnego z zakażeniem lub bez zakażenia, w niektórych przypadkach ciężkie i długotrwałe, prowadzące do zgonu. W razie przedawkowania konieczna jest ocena hematologiczna. Jeśli jest to konieczne należy zastosować leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe – Inne leki alkilujące, kod ATC: L01AX03 Mechanizm działania Temozolomid jest triazenem, który w fizjologicznym pH ulega szybkiej chemicznej przemianie do aktywnego karboksamidu monometylotriazenoimidazolu (MTIC). Przypuszcza się, że cytotoksyczność MTIC wynika głównie z alkilacji guaniny w pozycji O6 z dodatkową alkilacją w pozycji N7. Rozwijające się w następstwie tego cytotoksyczne uszkodzenia obejmują przypuszczalnie nieprawidłową naprawę adduktu metylowego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy 573 pacjentów przydzielono losowo do grupy leczonej temozolomidem i radioterapią (TMZ + RT, n=287) lub samą radioterapią (RT, n=286). Pacjenci z grupy TMZ + RT otrzymywali przez 42 dni (maksymalnie do 49 dni) temozolomid w dawce 75 mg/m 2 pc. raz na dobę, podawany od pierwszego do ostatniego dnia radioterapii.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Następnie po 4 tygodniach od zakończenia radioterapii rozpoczynano monoterapię temozolomidem (150-200 mg/m 2 pc.), który podawano od 1. do 5. dnia każdego 28-dniowego cyklu przez okres do 6 cykli. Pacjenci grupy kontrolnej otrzymywali tylko radioterapię. Podczas radioterapii skojarzonej z TMZ konieczne było zastosowanie profilaktyki zapalenia płuc wywoływanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP). W fazie obserwacji po zakończeniu badania temozolomid podawano jako leczenie ratujące życie 161 1 spośród 282 pacjentów (57%) z grupy leczonej tylko radioterapią oraz 62 spośród 277 pacjentów (22%) z grupy leczonej temozolomidem i radioterapią. Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio - HR) dla ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (przedział ufności 95% dla HR=1,33-1,91) z testem logarytmicznym rang p <0,0001 1 na korzyść pacjentów leczonych TMZ. Oszacowane prawdopodobieństwo przeżycia 2 lat lub dłużej (26% wobec 10%) jest większe dla grupy leczonej radioterapią i temozolomidem (RT + TMZ).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodanie do radioterapii jednocześnie podawanego temozolomidu, a następnie zastosowanie monoterapii temozolomidem w leczeniu pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym, powoduje statystycznie znaczącą poprawę ogólnego czasu przeżycia (ang. overall survival – OS) w porównaniu do samej radioterapii (Rycina 1).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1. Krzywe Kaplana-Meiera ogólnego czasu przeżycia dla populacji ITT (zgodnie z zaplanowanym leczeniem) Wyniki badania nie były zgodne z wynikami w podgrupie pacjentów w złym stanie ogólnym (WHO PS=2, n=70), w której ogólny czas przeżycia i czas do progresji choroby były podobne w obu ramionach badania. Jednak nie obserwowano nie dającego się zaakceptować ryzyka w tej grupie pacjentów. Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję Dane dotyczące skuteczności klinicznej u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym (stan ogólny według skali Karnofsky’ego [KPS] ≥70) z progresją lub wznową, po zabiegu chirurgicznym i radioterapii, pochodzą z dwóch badań klinicznych, w których podawano pacjentom doustnie temozolomid. Jedno z nich było badaniem nieporównawczym, przeprowadzonym u 138 pacjentów (29% otrzymywało wcześniej chemioterapię), zaś drugie było badaniem randomizowanym z aktywną kontrolą, w którym porównywano temozolomid z prokarbazyną u 225 pacjentów (67% poddano wcześniej chemioterapii opartej na nitrozomoczniku).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym był wolny od progresji czas przeżycia (ang. progression-free survival - PFS), określony na podstawie analizy obrazowania metodą jądrowego rezonansu magnetycznego (MRI) lub pogorszenia objawów neurologicznych. W badaniu nieporównawczym PFS po 6 miesiącach wynosił 19%, mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wynosiła 2,1 1 miesiąca, a mediana ogólnego przeżycia 5,4 miesiąca. Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi ustalony na podstawie analizy MRI wyniósł 8%. W randomizowanym badaniu z aktywną kontrolą PFS po 6 miesiącach był znacząco większy dla temozolomidu niż dla prokarbazyny (odpowiednio 21% wobec 8%, chi-kwadrat p=0,008) z medianą PFS wynoszącą odpowiednio 2,89 i 1,88 miesiąca (test logarytmiczny rang p=0,0063). Mediana przeżycia wyniosła 7,34 miesiąca dla temozolomidu i 5,66 miesiąca dla prokarbazyny (test logarytmiczny rang p=0,33).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 6 miesiącach odsetek pacjentów, którzy przeżyli, był istotnie większy w grupie otrzymującej temozolomid (60%) niż w grupie otrzymującej prokarbazynę (44%) (chi- kwadrat p=0,019). U pacjentów, u których stosowano uprzednio chemioterapię, wykazano korzystne działanie, gdy wartość KPS wynosiła co najmniej 80. Wyniki dotyczące czasu do pogorszenia stanu neurologicznego wykazują przewagę temozolomidu nad prokarbazyną, podobnie jak dane dotyczące czasu do pogorszenia stanu ogólnego (zmniejszenie KPS do <70 lub zmniejszenie o co najmniej 30 punktów). Według tych kryteriów mediana czasów do progresji wynosiła od 0,7 do 2,1 1 miesiąca dłużej dla temozolomidu niż dla prokarbazyny (test logarytmiczny rang p=<0,01 do 0,03). Gwiaździak anaplastyczny wykazujący wznowę W wieloośrodkowym, prospektywnym badaniu II fazy, oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność doustnego temozolomidu w leczeniu pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym po pierwszej wznowie, wolny od progresji czas przeżycia po 6 miesiącach wynosił 46%.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wolnego od progresji czasu przeżycia wynosiła 5,4 miesiąca, a mediana ogólnego czasu przeżycia wynosiła 14,6 miesiąca. Na podstawie oceny głównego recenzenta, odsetek odpowiedzi na leczenie w populacji ITT (zgodnie z zaplanowanym leczeniem, n=162) wynosił 35% (13 odpowiedzi całkowitych i 43 odpowiedzi częściowe). U 43 pacjentów opisywano stabilizację choroby. Sześciomiesięczny wolny od objawów czas przeżycia dla całej badanej populacji wynosił 44% z medianą czasu przeżycia wolnego od objawów wynoszącą 4,6 miesiąca, co było wynikiem podobnym do czasu przeżycia wolnego od postępu choroby. Dla dobranej pod względem histologicznym populacji wyniki dotyczące skuteczności były podobne. Uzyskanie potwierdzonej radiologicznie odpowiedzi na leczenie lub utrzymanie stanu wolnego od progresji ściśle wiązało się z utrzymaniem lub poprawą jakości życia.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież W badaniu dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 18 lat) z glejakiem pnia mózgu wykazującym wznowę lub gwiaździakiem o wysokim stopniu złośliwości wykazującym wznowę temozolomid podawano doustnie przez 5 dni w odstępie 28 dni. Tolerancja TMZ była podobna jak u dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Temozolomid ulega samoistnej hydrolizie w fizjologicznym pH głównie do aktywnego związku, 3-metylotriazeno-1-ylo-imidazolo-4-karboksyamidu (MTIC). MTIC jest samoistnie hydrolizowany do 5-aminoimidazolo-4-karboksyamidu (AIC), związku pośredniego biorącego udział w biosyntezie puryny i kwasu nukleinowego, oraz do metylohydrazyny, uważanej za aktywny związek alkilujący. Uważa się, że cytotoksyczność MTIC jest przede wszystkim wynikiem alkilacji DNA, głównie w pozycji O6 i N7 guaniny. Porównując do AUC temozolomidu, ekspozycja na MTIC i AIC wynosi odpowiednio około 2,4% i 23%. W warunkach in vivo wartość t 1/2 dla MTIC i dla TMZ jest podobna i wynosi 1,8 godziny. Wchłanianie Po podaniu doustnym dorosłym pacjentom temozolomid jest szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenie już po 20 minutach od podania (średnio po 0,5 do 1,5 godziny).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym temozolomidu znakowanego 14 C średnie wydalanie izotopu 14 C z kałem w ciągu 7 dni po podaniu wyniosło 0,8%, co wskazuje na całkowite wchłanianie. Dystrybucja Temozolomid w niewielkim stopniu wiąże się z białkami (10% do 20%), w związku z czym nie przewiduje się jego interakcji z lekami w znacznym stopniu wiążącymi się z białkami. Badania emisyjnej tomografii pozytronowej (PET) u ludzi oraz wyniki badań nieklinicznych sugerują, że temozolomid szybko przenika przez barierę krew-mózg i dostaje się do płynu mózgowo- rdzeniowego. Przenikanie temozolomidu do płynu mózgowo-rdzeniowego potwierdzono u jednego pacjenta; stężenie temozolomidu w płynie mózgowo-rdzeniowym w oparciu o wartość AUC stanowiło około 30% stężenia w osoczu, co jest zgodne z danymi uzyskanymi u zwierząt. Eliminacja Okres półtrwania (t 1/2 ) w osoczu wynosi około 1,8 godziny. Główną drogą wydalania 14 C są nerki.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym około 5% do 10% podanej dawki jest wykrywane w ciągu 24 godzin w moczu w postaci niezmienionej, zaś pozostała ilość wydalana jest w postaci kwasu temozolomidu, 5-aminoimidazolo-4-karboksamidu (AIC) lub niezidentyfikowanych polarnych metabolitów. Stężenie w osoczu zwiększa się w zależności od dawki. Klirens osoczowy, objętość dystrybucji i okres półtrwania są niezależne od dawki. Szczególne populacje Analiza farmakokinetyki populacyjnej temozolomidu wykazała, że klirens osoczowy temozolomidu był niezależny od wieku, czynności nerek lub palenia tytoniu. W oddzielnym badaniu farmakokinetyki stwierdzono, że profile farmakokinetyczne w osoczu u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby były podobne do obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. U dzieci wartość AUC była większa niż u dorosłych, jednak maksymalna tolerowana dawka (MTD) wynosiła 1000 mg/m 2 pc. na 1 cykl chemioterapii zarówno u dzieci, jak i dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania toksyczności na szczurach i psach, obejmujące pojedynczy cykl (5-dniowe podanie, 23 dni bez leczenia), 3 cykle i 6 cykli. Docelowymi miejscami działania toksycznego był szpik kostny, układ siateczkowo-śródbłonkowy, jądra i przewód pokarmowy. Po podaniu większych dawek, które były śmiertelne dla 60% do 100% badanych szczurów i psów, występowało zwyrodnienie siatkówki. Większość objawów toksyczności była przemijająca, z wyjątkiem działań niepożądanych na układ rozrodczy samców oraz zwyrodnienia siatkówki. Jednak ze względu na to, że dawki wywołujące zwyrodnienie siatkówki były rzędu dawek śmiertelnych i nie stwierdzono porównywalnych działań w czasie badań klinicznych, nie uznano tej obserwacji za znaczącą klinicznie. Temozolomid jest embriotoksycznym, teratogennym i genotoksycznym środkiem alkilującym.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Temozolomid jest bardziej toksyczny dla szczurów i psów niż dla ludzi, a dawka kliniczna jest zbliżona do minimalnej dawki śmiertelnej dla szczurów i psów. Wydaje się, że czułym wskaźnikiem toksyczności może być zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów i płytek krwi. U szczurów w czasie badania obejmującego 6 cykli wystąpiły różne rodzaje nowotworów, w tym rak piersi, rogowiak kolczystokomórkowy skóry i gruczolak podstawnokomórkowy, podczas gdy w badaniach na psach nie zaobserwowano guzów ani zmian przednowotworowych. Wydaje się, że szczury są szczególnie wrażliwe na onkogenne działanie temozolomidu, a pierwsze guzy pojawiły się u nich w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia podawania. Obserwowany okres utajenia jest bardzo krótki, nawet w odniesieniu do środków alkilujących. Wyniki testów Amesa (salmonella) i aberracji chromosomowych ludzkich limfocytów krwi obwodowej (ang. Human Peripheral Blood Lymphocyte - HPBL) dały pozytywną odpowiedź mutagenną.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Laktoza bezwodna Krzemionka koloidalna bezwodna Karboksymetyloskrobia sodowa typ A Kwas winowy Kwas stearynowy Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Indygotyna (E132) Woda Tusz do nadruku Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) Potasu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Butelka Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać butelki szczelnie zamknięte w celu ochrony przed wilgocią. Saszetka Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka Butelki ze szkła oranżowego typu III z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierające 5 lub 20 kapsułek twardych. W butelkach znajdują się saszetki ze środkiem pochłaniającym wilgoć.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Dane farmaceutyczne

Pudełko tekturowe zawiera jedną butelkę. Saszetka Saszetka z poliestru/Aluminium/polietylenu (PET/alu/PE). Każda saszetka zawiera 1 kapsułkę twardą. Opakowanie po 5 lub 20 kapsułek twardych zapakowanych pojedynczo w saszetki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Kapsułek nie należy otwierać. Jeśli kapsułka zostanie uszkodzona, należy unikać kontaktu proszku zawartego w kapsułce ze skórą lub błonami śluzowymi. Jeśli nastąpi kontakt produktu Temozolomide Sandoz ze skórą lub błoną śluzową, należy natychmiast dokładnie zmyć go wodą z mydłem. Pacjentów należy poinformować o konieczności przechowywania kapsułek w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci, najlepiej w szafce zamkniętej na klucz. Przypadkowe połknięcie produktu może spowodować śmierć dziecka.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 5 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Temozolomide Sandoz 20 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 20 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda kapsułka twarda zawiera 14,6 mg laktozy bezwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda (kapsułka) Kapsułki twarde mają biały korpus, żółte wieczko i czarny nadruk. Na wieczku znajduje się napis „TMZ”, a na korpusie „20”. Długość każdej kapsułki wynosi około 11,4 mm.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Temozolomide Sandoz jest wskazany w leczeniu: - dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym w skojarzeniu z radioterapią, a następnie w monoterapii, - dzieci od 3 lat, młodzieży oraz pacjentów dorosłych z glejakiem złośliwym, takim jak glejak wielopostaciowy lub gwiaździak anaplastyczny, wykazującym wznowę lub progresję po standardowym leczeniu.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Temozolomide Sandoz powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy z doświadczeniem w onkologicznym leczeniu guzów mózgu. Może być zastosowane leczenie przeciwwymiotne (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Dorośli pacjenci z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym Temozolomide Sandoz podaje się w skojarzeniu z celowaną radioterapią (okres leczenia skojarzonego), a następnie podaje się do 6 cykli temozolomidu (TMZ) w monoterapii (okres monoterapii). Okres leczenia skojarzonego Temozolomid podaje się doustnie w dawce 75 mg/m 2 pc. na dobę przez 42 dni w skojarzeniu z celowaną radioterapią (60 Gy podane w 30 dawkach). Nie zaleca się zmniejszania dawki, ale przy uwzględnieniu ocenianej raz w tygodniu toksyczności hematologicznej i pozahematologicznej można opóźnić podanie kolejnej dawki lub zaprzestać podawania temozolomidu.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

Skojarzone leczenie temozolomidem można kontynuować przez 42 dni (do 49 dni), jeśli są spełnione wszystkie wymienione warunki: - całkowita liczba neutrofilów (ang. absolute neutrophil count - ANC) ≥1,5 x 10 9 /l - liczba płytek ≥100 x 10 9 /l - toksyczność pozahematologiczna wg CTC (ang. Common Toxicity Criteria - CTC) ≤Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). W czasie leczenia należy raz w tygodniu wykonywać pełne badania krwi (morfologia). Należy czasowo przerwać lub całkowicie zaprzestać podawania temozolomidu w czasie leczenia skojarzonego zgodnie z kryteriami toksyczności hematologicznej i pozahematologicznej podanymi w Tabeli 1.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

Tabela 1. Przerwanie lub zaprzestanie podawania temozolomidu (TMZ) w czasie skojarzonego leczenia radioterapią i TMZ
Toksyczność	Przerwaniepodawania TMZa	Zaprzestaniepodawania TMZ
Całkowita liczba neutrofilów	≥0,5 i <1,5 x 109/l	<0,5 x 109/l
Liczba płytek	≥10 i <100 x 109/l	<10 x 109/l
Toksyczność pozahematologiczna wg CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów)	Stopień 2.	Stopień 3. lub 4.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

a: Leczenie skojarzone z temozolomidem można kontynuować, gdy wszystkie z wymienionych warunków są spełnione: całkowita liczba neutrofilów ≥1,5 x 10 9 /l, liczba płytek ≥100 x 10 9 /l, toksyczność pozahematologiczna wg CTC ≤ Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). Okres monoterapii Cztery tygodnie po zakończeniu leczenia skojarzonego temozolomidem i radioterapią rozpoczyna się monoterapię temozolomidem, trwającą do 6 cykli. W 1. cyklu monoterapii stosuje się dawkę 150 mg/m 2 pc. raz na dobę przez 5 dni, po których następuje 23-dniowa przerwa w podawaniu leku. Na początku 2. cyklu dawkę zwiększa się do 200 mg/m 2 pc., jeśli stopień toksyczności pozahematologicznej wg CTC w czasie 1. cyklu był ≤2. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów), całkowita liczba neutrofilów była ≥1,5 x 10 9 /l i liczba płytek ≥100 x 10 9 /l. Jeśli nie zwiększono dawki w 2. cyklu, nie należy zwiększać jej w kolejnych cyklach. Raz zwiększoną do 200 mg/m 2 pc.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

na dobę dawkę stosuje się w 5 pierwszych kolejnych dniach każdego następnego cyklu, jeśli nie wystąpią działania toksyczne. W okresie monoterapii należy zmniejszać dawkę lub zaprzestać podawania produktu, kierując się wytycznymi zawartymi w Tabelach 2. i 3. W czasie leczenia należy wykonywać pełne badanie krwi (morfologia) w 22. dniu cyklu (21 dni po podaniu pierwszej dawki temozolomidu). Dawkę należy zmniejszyć lub zaprzestać podawania produktu, kierując się danymi zawartymi w Tabeli 3.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

Tabela 2. Poziomy dawek temozolomidu w czasie monoterapii
Poziom dawki	Dawka TMZ (mg/m2 pc./dobę)	Uwagi
- 1	100	Zmniejszenie z powodu wcześniejszej toksyczności
0	150	Dawka w czasie 1. cyklu
1	200	Dawka w czasie 2.-6. cyklu, jeśli brak toksyczności

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

Tabela 3. Zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania temozolomidu w czasie monoterapii
Toksyczność	Zmniejszenie dawki TMZ o1 pozioma	Zaprzestanie podawania TMZ
Całkowita liczba neutrofilów	<1,0 x 109/l	Patrz b
Liczba płytek	<50 x 109/l	Patrz b
Toksyczność pozahematologiczna wg CTC(z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów)	Stopień 3.	Stopień 4.b

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

a: poziom dawki temozolomidu wymieniony w Tabeli 2. b: podawanie temozolomidu należy przerwać, jeśli: • poziom dawki -1 (100 mg/m 2 pc.) nadal powoduje nieakceptowalną toksyczność • po zmniejszeniu dawki powraca ten sam 3. stopień toksyczności pozahematologicznej (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). Dorośli i dzieci w wieku 3 lat lub starsze z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję Cykl leczenia obejmuje 28 dni. Pacjentom nie poddawanym wcześniej chemioterapii temozolomid podaje się doustnie w dawce 200 mg/m 2 pc. raz na dobę przez pierwsze 5 dni, po których następuje 23-dniowa przerwa w leczeniu (w sumie 28 dni). U pacjentów poddawanych wcześniej chemioterapii początkowa dawka wynosi 150 mg/m 2 pc. raz na dobę i może być zwiększona w drugim cyklu do 200 mg/m 2 pc. raz na dobę przez 5 dni pod warunkiem, że nie występuje toksyczność hematologiczna (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

Szczególne populacje Dzieci i młodzież U pacjentów w wieku 3 lat lub starszych temozolomid należy stosować wyłącznie w glejaku złośliwym wykazującym wznowę lub progresję. Doświadczenie u tych dzieci jest bardzo ograniczone (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Nie ma dostępnych danych. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek Farmakokinetyka temozolomidu była porównywalna u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu lekkim lub umiarkowanym. Brak danych dotyczących stosowania temozolomidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa C wg Childa) lub z zaburzeniami czynności nerek. Biorąc pod uwagę właściwości farmakokinetyczne temozolomidu jest mało prawdopodobne, aby konieczne było zmniejszenie dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu zaawansowania.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

Jednak należy zachować ostrożność w przypadku stosowania temozolomidu u tych pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Analiza danych farmakokinetycznych populacji pacjentów w wieku 19-78 lat wskazuje, że wiek nie ma wpływu na klirens temozolomidu. Jednak u pacjentów w podeszłym wieku (>70 lat) ryzyko neutropenii i trombocytopenii może być zwiększone (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Kapsułki twarde Temozolomide Sandoz należy podawać na czczo. Kapsułki trzeba połykać w całości, popijając szklanką wody. Nie wolno ich otwierać ani rozgryzać. Jeśli po podaniu leku wystąpią wymioty, nie należy podawać drugiej dawki leku w tym samym dniu.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na dakarbazynę (DTIC). Ciężka mielosupresja (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zakażenia oportunistyczne oraz reaktywacja zakażeń W trakcie leczenia TMZ stwierdzono występowanie zakażeń oportunistycznych (takich jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii ) oraz reaktywację zakażeń (takich jak zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusem cytomegalii) (patrz punkt 4.8). Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii W pilotażowym badaniu dotyczącym przedłużonego, 42-dniowego schematu podawania stwierdzono, że pacjenci, którzy otrzymywali temozolomid w skojarzeniu z radioterapią byli szczególnie narażeni na rozwój zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (ang. Pneumocystis jirovecii pneumonia - PCP). Dlatego konieczne jest zastosowanie środków zapobiegających PCP u wszystkich pacjentów otrzymujących temozolomid w skojarzeniu z radioterapią w 42-dniowym schemacie leczenia (maksymalnie do 49 dni), niezależnie od liczby limfocytów.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpi limfopenia, profilaktykę stosuje się do czasu powrotu limfopenii do stopnia ≤1. Częstość PCP może być większa, gdy temozolomid stosuje się w schemacie dłuższego podawania. Jednak należy dokładnie obserwować wszystkich pacjentów przyjmujących TMZ, niezależnie od zastosowanego schematu leczenia, czy nie rozwija się u nich PCP. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów otrzymujących steroidy. U pacjentów stosujących TMZ zgłaszano przypadki niewydolności oddechowej zakończonej zgonem, w szczególności w skojarzeniu z deksametazonem lub innymi steroidami. Wirus zapalenia wątroby typu B Stwierdzono przypadki reaktywacji zapalenia wątroby wywołanego wirusem zapalenia wątroby typu B, w tym śmiertelne. Zaleca się konsultację z ekspertami w dziedzinie chorób wątroby przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z dodatnim wynikiem testu serologicznego w kierunku wirusa zapalenia wątroby typu B (również pacjentów z aktywną chorobą).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia pacjentów należy poddawać odpowiedniemu monitorowaniu i stosować odpowiednie postępowanie. Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych TMZ (patrz punkt 4.8) stwierdzano uszkodzenie wątroby, w tym niewydolność wątroby, zakończoną zgonem. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać testy czynnościowe wątroby. Jeśli ich wyniki nie są prawidłowe, przed rozpoczęciem leczenia temozolomidem lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka leczenia temozolomidem, w tym możliwości wystąpienia niewydolności wątroby zakończonej zgonem. U pacjentów przechodzących 42-dniowy cykl leczenia, testy czynnościowe wątroby należy powtórzyć w połowie cyklu. U wszystkich pacjentów testy czynnościowe wątroby należy wykonać po zakończeniu każdego cyklu leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły istotne nieprawidłowości czynności wątroby, lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka kontynuowania leczenia.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Toksyczność temozolomidu w stosunku do wątroby może wystąpić po kilku tygodniach lub nawet po dłuższym czasie po ostatnim leczeniu temozolomidem. Nowotwory złośliwe Bardzo rzadko obserwowano również przypadki zespołu mielodysplastycznego i wtórne nowotwory złośliwe, w tym białaczkę szpikową (patrz punkt 4.8). Leczenie przeciwwymiotne Nudności i wymioty są bardzo często związane z leczeniem temozolomidem. Leczenie przeciwwymiotne można zastosować przed lub po podaniu temozolomidu. Dorośli pacjenci z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym Podanie leków przeciwwymiotnych zalecane jest przed zastosowaniem pierwszej dawki temozolomidu w leczeniu skojarzonym i bardzo wskazane w czasie monoterapii. Pacjenci z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję Pacjenci, u których występowały ciężkie wymioty (stopnia 3. lub 4.) podczas poprzednich cykli leczenia, mogą wymagać leczenia przeciwwymiotnego.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Parametry laboratoryjne U pacjentów leczonych temozolomidem może wystąpić zahamowanie czynności szpiku, w tym z długotrwałą pancytopenią, która może prowadzić do niedokrwistości aplastycznej, czasem ze skutkiem śmiertelnym. W niektórych przypadkach ocenę komplikuje jednoczesne podawanie leków, stosowanych w terapii niedokrwistości aplastycznej, w tym karbamazepiny, fenytoiny oraz sulfametoksazolu/trimetoprymu. Przed podaniem leku następujące parametry laboratoryjne muszą mieć następujące wartości: całkowita liczba neutrofilów ≥1,5 x 10 9 /l i liczba płytek ≥100 x 10 9 /l. W 22. dniu (21 dni po podaniu pierwszej dawki) lub w ciągu 48 godzin od tego dnia należy wykonać pełną morfologię krwi, a następnie powtarzać badanie co tydzień aż do czasu, gdy całkowita liczba neutrofilów wyniesie >1,5 x 10 9 /l, a liczba płytek >100 x 10 9 /l.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli podczas któregokolwiek cyklu chemioterapii całkowita liczba neutrofilów zmniejszy się do wartości <1,0 x 10 9 /l lub liczba płytek do <50 x 10 9 /l, w następnym cyklu dawki leku należy zmniejszyć o jeden poziom (patrz punkt 4.2). Poziomy dawkowania obejmują 100 mg/m 2 pc., 150 mg/m 2 pc. i 200 mg/m 2 pc. Najmniejszą zalecaną dawką jest 100 mg/m 2 pc. Dzieci i młodzież Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Doświadczenie takie u dzieci starszych i młodzieży jest bardzo ograniczone (patrz punkty 4.2 i 5.1). Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku (>70 lat) Wydaje się, że u pacjentów w podeszłym wieku ryzyko neutropenii i trombocytopenii jest zwiększone w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dlatego należy zwrócić szczególną uwagę podczas stosowania temozolomidu u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie u mężczyzn Mężczyznom leczonym temozolomidem należy odradzić poczęcie dziecka w czasie leczenia i w okresie do 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki temozolomidu oraz zalecić zasięgnięcie porady w sprawie zamrożenia nasienia przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.6). Laktoza Produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W pojedynczym badaniu klinicznym I fazy podanie temozolomidu z ranitydyną nie zmieniało zakresu wchłaniania temozolomidu lub narażenia na jego aktywny metabolit monometylotriazenoimidazolo- karboksamid (MTIC). Podanie temozolomidu z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości C max o 33% i wartości pola pod krzywą (AUC) o 9%. Ponieważ nie można wykluczyć, że zmiana wartości C max ma znaczenie kliniczne, produktu Temozolomide Sandoz nie należy podawać z pokarmem. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej w badaniach II fazy stwierdzono, że jednoczesne podanie z deksametazonem, prochloroperazyną, fenytoiną, karbamazepiną, ondansetronem, antagonistami receptora H 2 lub fenobarbitalem nie zmienia klirensu temozolomidu. Podanie w skojarzeniu z kwasem walproinowym spowodowało niewielkie, ale istotne statystycznie zmniejszenie klirensu temozolomidu.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Interakcje

Nie przeprowadzono badań mających na celu określenie wpływu temozolomidu na metabolizm lub eliminację innych leków. Jednak ze względu na to, że temozolomid nie jest metabolizowany w wątrobie i w małym stopniu wiąże się z białkami, jest mało prawdopodobne, aby mógł wpływać na farmakokinetykę innych produktów leczniczych (patrz punkt 5.2). Stosowanie temozolomidu w skojarzeniu z innymi lekami mielosupresyjnymi może zwiększać prawdopodobieństwo zahamowania czynności szpiku kostnego. Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania temozolomidu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach nieklinicznych na szczurach i królikach otrzymujących temozolomid w dawce 150 mg/m 2 pc. wykazano działanie teratogenne i (lub) uszkadzające płód (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować produktu Temozolomide Sandoz u kobiet w ciąży. Jeśli musi być rozważone stosowanie podczas ciąży, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo czy temozolomid przenika do mleka ludzkiego; dlatego należy przerwać karmienie piersią w chwili rozpoczęcia leczenia temozolomidem. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas przyjmowania temozolomidu. Płodność męska Temozolomid może mieć działanie genotoksyczne.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego należy poinformować mężczyzn leczonych temozolomidem, że powinni unikać poczęcia dziecka podczas leczenia i przez okres do 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki temozolomidu oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie zamrożenia nasienia przed rozpoczęciem leczenia ze względu na możliwość nieodwracalnej niepłodności w wyniku leczenia temozolomidem.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Temozolomid wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na uczucie zmęczenia i senność (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Doświadczenie uzyskane w badaniach klinicznych U pacjentów leczonych temozolomidem w skojarzeniu z radioterapią lub w monoterapii poprzedzonej radioterapią z powodu nowo zdiagnozowanego glejaka wielopostaciowego lub u pacjentów z glejakiem wykazującym wznowę czy progresję otrzymujących TMZ w monoterapii, zgłaszane bardzo często działania niepożądane były podobne: nudności, wymioty, zaparcie, jadłowstręt, bóle głowy i uczucie zmęczenia. Drgawki bardzo często występowały u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym otrzymujących monoterapię, a wysypkę bardzo często zgłaszano u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym, otrzymujących temozolomid jednocześnie z radioterapią oraz w monoterapii i często w przypadku glejaka wykazującego wznowę. Większość hematologicznych działań niepożądanych (stopnia 3. i 4.) zgłaszano często lub bardzo często w obu wskazaniach (Tabela Tabela 4 i 5).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Częstość ich występowania przedstawiono pod każdą z tabel. Działania niepożądane przedstawiono w tabelach według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości. Częstość uporządkowano według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy W Tabeli 4 przedstawiono zdarzenia niepożądane występujące u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym w okresie leczenia skojarzonego i w okresie monoterapii.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Tabela 4. Zdarzenia niepożądane występujące u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym w okresie leczenia skojarzonego i w okresie monoterapii
Klasyfikacja układówi narządów	TMZ w skojarzeniu z radioterapiąn=288*	Monoterapia TMZn=224
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często:	Zakażenie, opryszczka zwykła, zakażenie ran, zapalenie gardła,kandydoza jamy ustnej	Zakażenie, kandydoza jamy ustnej
Niezbyt często:		Opryszczka zwykła, półpasiec,objawy grypopodobne

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często:	Neutropenia, trombocytopenia, limfopenia, leukopenia	Gorączka neutropeniczna,trombocytopenia,niedokrwistość, leukopenia
Niezbyt często:	Gorączka neutropeniczna, niedokrwistość	Limfopenia, wybroczyny
Zaburzenia endokrynologiczne
Niezbyt często:	Objawy przypominające zespółCushinga	Objawy przypominające zespółCushinga
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często:	Jadłowstręt	Jadłowstręt
Często:	Hiperglikemia, zmniejszeniemasy ciała	Zmniejszenie masy ciała
Niezbyt często:	Hipokaliemia, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie masy ciała	Hiperglikemia, zwiększenie masy ciała
Zaburzenia psychiczne
Często:	Niepokój, chwiejność emocjonalna, bezsenność	Niepokój, depresja, chwiejność emocjonalna, bezsenność
Niezbyt często:	Pobudzenie, apatia, zaburzeniazachowania, depresja, omamy	Omamy, niepamięć
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:	Ból głowy	Drgawki, ból głowy
Często:	Drgawki, zmniejszenie świadomości, senność, afazja, zaburzenia równowagi, zawroty głowy, splątanie, upośledzenie pamięci, osłabienie koncentracji, neuropatia, parestezje, zaburzenia mowy, drżenie	Niedowład połowiczny, afazja, zaburzenia równowagi, senność, splątanie, zawroty głowy, upośledzenie pamięci, osłabienie koncentracji, dysfazja, zaburzenia neurologiczne (NOS), neuropatia, neuropatia obwodowa, parestezja,zaburzenia mowy, drżenie
Niezbyt często:	Stan padaczkowy, zaburzenia pozapiramidowe, niedowład połowiczny, ataksja, zaburzenia zdolności poznawczych, dysfazja, nieprawidłowy chód, przeczulica, niedoczulica, zaburzenianeurologiczne (NOS), neuropatia obwodowa	Porażenie połowicze, ataksja, nieprawidłowa koordynacja, nieprawidłowy chód, przeczulica, zaburzenia czucia
Zaburzenia oka
Często:	Niewyraźne widzenie	Ubytki w polu widzenia, niewyraźne widzenie, podwójne widzenie
Niezbyt często:	Niedowidzenie połowicze, zmniejszona ostrość wzroku,zaburzenia widzenia, ubytki w polu widzenia, ból oka	Zmniejszona ostrość wzroku, ból oka, suchość oczu
Zaburzenia ucha i błędnika
Często:	Osłabienie słuchu	Osłabienie słuchu, szumy uszne
Niezbyt często:	Zapalenie ucha środkowego,szumy uszne, nadwrażliwość na dźwięki, ból ucha	Głuchota, zawroty głowypochodzenia obwodowego, ból ucha

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia serca
Niezbyt często:	Kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe
Często:	Krwotok, obrzęk, obrzęk nóg	Krwotok, zakrzepica żył głębokich, obrzęk nóg
Niezbyt często:	Krwotok mózgowy, nadciśnienietętnicze	Zator płucny, obrzęk, obrzękiobwodowe
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często:	Duszność, kaszel	Duszność, kaszel
Niezbyt często:	Zapalenie płuc, zakażenie górnych dróg oddechowych, przekrwienie błony śluzowej nosa	Zapalenie płuc, zapalenie zatok, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	Zaparcie, nudności, wymioty	Zaparcie, nudności, wymioty
Często:	Zapalenie jamy ustnej, biegunka, ból brzucha, niestrawność, zaburzenia połykania	Zapalenie jamy ustnej, biegunka, niestrawność, zaburzenia połykania, suchość błony śluzowej jamy ustnej
Niezbyt często:		Uczucie pełności, nietrzymanie kału, zaburzenia żołądkowo- jelitowe (NOS), zapalenieżołądka i jelit, guzki krwawnicze
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często:	Wysypka, łysienie	Wysypka, łysienie
Często:	Zapalenie skóry, suchość skóry, rumień, świąd	Suchość skóry, świąd
Niezbyt często:	Złuszczanie skóry, reakcja nadwrażliwości na światło,nieprawidłowa pigmentacja	Rumień, nieprawidłowapigmentacja, nasilona potliwość
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często:	Osłabienie mięśni, ból stawów	Osłabienie mięśni, ból stawów, ból mięśniowo-kostny, bólmięśni
Niezbyt często:	Miopatia, ból pleców, bólmięśniowo-kostny, ból mięśni	Miopatia, ból pleców
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często:	Częstsze oddawanie moczu,nietrzymanie moczu	Nietrzymanie moczu
Niezbyt często:		Dyzuria
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często:	Impotencja	Krwawienie z dróg rodnych, krwotok miesiączkowy, brak miesiączki, zapalenie pochwy,ból piersi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często:	Uczucie zmęczenia	Uczucie zmęczenia
Często:	Reakcja alergiczna, gorączka, zmiany popromienne, obrzęktwarzy, ból, zaburzenia smaku	Reakcja alergiczna, gorączka,zmiany popromienne, ból, zaburzenia smaku

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Niezbyt często:	Astenia, nagłe zaczerwienienie, uderzenia gorąca, pogorszenie stanu pacjenta, dreszcze, przebarwienie języka, omamy węchowe, pragnienie	Astenia, obrzęk twarzy, ból, pogorszenie stanu pacjenta, dreszcze, choroby zębów
Badania diagnostyczne
Często:	Zwiększona aktywność ALT	Zwiększona aktywność ALT
Niezbyt często:	Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, zwiększona aktywność gamma-GT, zwiększona aktywność AST

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

* Pacjent, który został losowo przydzielony do grupy leczonej tylko radioterapią, otrzymywał TMZ i radioterapię. Wyniki badań laboratoryjnych Obserwowano zahamowanie czynności szpiku (neutropenia i trombocytopenia), które jest znanym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę większości leków cytotoksycznych, w tym temozolomidu. Po zsumowaniu nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych oraz zdarzeń niepożądanych występujących w okresach leczenia skojarzonego i monoterapii stwierdzono, że zaburzenia granulocytów obojętnochłonnych stopnia 3. lub 4., w tym neutropenia, wystąpiły u 8% pacjentów. Zaburzenia dotyczące płytek krwi stopnia 3. lub 4., w tym trombocytopenię, obserwowano u 14% pacjentów otrzymujących temozolomid. Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję Działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem, obserwowanymi najczęściej podczas badań klinicznych, były zaburzenia żołądka i jelit, zwłaszcza nudności (43%) i wymioty (36%).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Reakcje te miały zwykle stopień nasilenia 1. lub 2. (0-5 epizodów wymiotów w ciągu 24 godzin) i ustępowały samoistnie albo łatwo je było opanować za pomocą standardowego leczenia przeciwwymiotnego. Częstość ciężkich nudności i wymiotów wynosiła 4%. Tabela 5 obejmuje działania niepożądane opisywane w czasie badań klinicznych dotyczących glejaka złośliwego wykazującego wznowę lub progresję oraz po wprowadzeniu TMZ do obrotu.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Tabela 5. Działania niepożądane u pacjentów z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Rzadko:	Zakażenia oportunistyczne, w tym PCP
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często:	Neutropenia lub limfopenia (stopnia 3.-4.), trombocytopenia (stopnia 3.-4.)
Niezbyt często:	Pancytopenia, niedokrwistość(stopnia 3.-4.), leukopenia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często:	Jadłowstręt
Często:	Zmniejszenie masy ciała
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:	Ból głowy
Często:	Senność, zawroty głowy, parestezje
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często:	Duszność

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	Wymioty, nudności, zaparcie
Często:	Biegunka, ból brzucha, niestrawność
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często:	Wysypka, świąd, łysienie
Bardzo rzadko:	Rumień wielopostaciowy, erytrodermia,pokrzywka, osutka
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często:	Uczucie zmęczenia
Często:	Gorączka, osłabienie, dreszcze, złesamopoczucie, ból, zaburzenia smaku
Bardzo rzadko:	Reakcje alergiczne, w tym anafilaksja,obrzęk naczynioruchowy

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Wyniki badań laboratoryjnych Trombocytopenia i neutropenia stopnia 3. lub 4. występowały odpowiednio u 19% i 17% pacjentów leczonych z powodu glejaka złośliwego. Odpowiednio u 8% i 4% pacjentów doprowadziło to do hospitalizacji i (lub) przerwania leczenia temozolomidem. Zahamowanie czynności szpiku było do przewidzenia (zwykle w czasie pierwszych kilku cykli, z nadirem między dniem 21. a 28.) i ustępowało szybko, zwykle w ciągu 1-2 tygodni. Nie obserwowano oznak kumulowania się mielosupresji. Wystąpienie trombocytopenii może zwiększać ryzyko krwawień, a wystąpienie neutropenii lub leukopenii może zwiększać ryzyko zakażeń Płeć W analizie farmakokinetyki populacji wyników badań klinicznych uwzględniono 101 kobiet i 169 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby neutrofilów oraz 110 kobiet i 174 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby płytek krwi. W pierwszym cyklu terapii obserwowano większą częstość neutropenii 4.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

stopnia (całkowita liczba neutrofilów <0,5 x 109/l ) u 12% kobiet wobec 5% mężczyzn oraz trombocytopenii (<20 x 109/l) u 9% kobiet wobec 3% mężczyzn. Według danych dotyczących 400 pacjentów z nawrotowym glejakiem, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 8% kobiet wobec 4% mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 8% kobiet wobec 3% mężczyzn w pierwszym cyklu leczenia. W badaniu dotyczącym 288 pacjentów z nowo rozpoznanym glejakiem wielopostaciowym, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 3% kobiet wobec 0% mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 1% kobiet wobec 0% mężczyzn w pierwszym cyklu leczenia. Dzieci i młodzież Badano skutki podawania doustnego temozolomidu u dzieci i młodzieży (w wieku 3–18 lat) z nawracającym glejakiem pnia mózgu lub nawracającym wysoko złośliwym gwiaździakiem, według schematu obejmującego podawanie produktu leczniczego codziennie przez 5 dni co 28 dni.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Chociaż ilość danych jest ograniczona, wydaje się, że tolerancja u dzieci powinna być taka sama jak u dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Doświadczenie uzyskane po wprowadzeniu leku na rynek Następujące dodatkowe ciężkie działania niepożądane zostały zidentyfikowane podczas stosowania leku po wprowadzeniu go do obrotu:

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Tabela 6. Podsumowanie zdarzeń, związanych ze stosowaniem temozolomidu, odnotowanych powprowadzeniu go do obrotu*
Zakażenia i zarażenia*
Niezbyt często:	zakażenie wirusem cytomegalii, reaktywacja zakażenia, na przykład wirusem cytomegalii, wirusem zapalenia wątroby typu B†
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo rzadko:	długotrwała pancytopenia, niedokrwistośćaplastyczna†
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone
Bardzo rzadko:	zespół mielodysplastyczny, nowotwory złośliwe wtórne, w tym białaczka szpikowa
Zaburzenia endokrynologiczne*
Niezbyt często:	moczówka prosta
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo rzadko:	śródmiąższowe zapalenie płuc/zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, niewydolność oddechowa†
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieznana:	zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia, cholestaza, zapalenie wątroby uszkodzenie wątroby, niewydolność wątroby†
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo rzadko:	martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

† W tym przypadki zakończone zgonem * Częstość określona na podstawie odpowiednich badań klinicznych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Klinicznie oceniono u pacjentów dawki 500, 750, 1000 i 1250 mg/m 2 pc. (całkowita dawka w cyklu podana w ciągu 5 dni). Toksyczność hematologiczna ograniczała wielkość dawki. Obserwowano jej wystąpienie po podaniu każdej dawki, ale należy oczekiwać, że będzie miała cięższy przebieg po zastosowaniu większych dawek. U pacjenta, który przyjął nadmierną dawkę 10 000 mg (całkowita dawka w jednym cyklu przez 5 dni) obserwowano następujące działania niepożądane: pancytopenię, gorączkę, niewydolność wielonarządową i zgon. Istnieją doniesienia o pacjentach, którzy przyjmowali zalecaną dawkę przez dłużej niż 5 dni leczenia (do 64 dni), a obserwowane u nich działania niepożądane obejmowały zahamowanie czynności szpiku kostnego z zakażeniem lub bez zakażenia, w niektórych przypadkach ciężkie i długotrwałe, prowadzące do zgonu. W razie przedawkowania konieczna jest ocena hematologiczna. Jeśli jest to konieczne należy zastosować leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe – Inne leki alkilujące, kod ATC: L01AX03 Mechanizm działania Temozolomid jest triazenem, który w fizjologicznym pH ulega szybkiej chemicznej przemianie do aktywnego karboksamidu monometylotriazenoimidazolu (MTIC). Przypuszcza się, że cytotoksyczność MTIC wynika głównie z alkilacji guaniny w pozycji O6 z dodatkową alkilacją w pozycji N7. Rozwijające się w następstwie tego cytotoksyczne uszkodzenia obejmują przypuszczalnie nieprawidłową naprawę adduktu metylowego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy 573 pacjentów przydzielono losowo do grupy leczonej temozolomidem i radioterapią (TMZ + RT, n=287) lub samą radioterapią (RT, n=286). Pacjenci z grupy TMZ + RT otrzymywali przez 42 dni (maksymalnie do 49 dni) temozolomid w dawce 75 mg/m 2 pc. raz na dobę, podawany od pierwszego do ostatniego dnia radioterapii.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Następnie po 4 tygodniach od zakończenia radioterapii rozpoczynano monoterapię temozolomidem (150-200 mg/m 2 pc.), który podawano od 1. do 5. dnia każdego 28-dniowego cyklu przez okres do 6 cykli. Pacjenci grupy kontrolnej otrzymywali tylko radioterapię. Podczas radioterapii skojarzonej z TMZ konieczne było zastosowanie profilaktyki zapalenia płuc wywoływanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP). W fazie obserwacji po zakończeniu badania temozolomid podawano jako leczenie ratujące życie 161 spośród 282 pacjentów (57%) z grupy leczonej tylko radioterapią oraz 62 spośród 277 pacjentów (22%) z grupy leczonej temozolomidem i radioterapią. Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio - HR) dla ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (przedział ufności 95% dla HR=1,33-1,91) z testem logarytmicznym rang p <0,0001 na korzyść pacjentów leczonych TMZ. Oszacowane prawdopodobieństwo przeżycia 2 lat lub dłużej (26% wobec 10%) jest większe dla grupy leczonej radioterapią i temozolomidem (RT + TMZ).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodanie do radioterapii jednocześnie podawanego temozolomidu, a następnie zastosowanie monoterapii temozolomidem w leczeniu pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym, powoduje statystycznie znaczącą poprawę ogólnego czasu przeżycia (ang. overall survival – OS) w porównaniu do samej radioterapii (Rycina 1).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1. Krzywe Kaplana-Meiera ogólnego czasu przeżycia dla populacji ITT (zgodnie z zaplanowanym leczeniem) Wyniki badania nie były zgodne z wynikami w podgrupie pacjentów w złym stanie ogólnym (WHO PS=2, n=70), w której ogólny czas przeżycia i czas do progresji choroby były podobne w obu ramionach badania. Jednak nie obserwowano nie dającego się zaakceptować ryzyka w tej grupie pacjentów. Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję Dane dotyczące skuteczności klinicznej u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym (stan ogólny według skali Karnofsky’ego [KPS] ≥70) z progresją lub wznową, po zabiegu chirurgicznym i radioterapii, pochodzą z dwóch badań klinicznych, w których podawano pacjentom doustnie temozolomid. Jedno z nich było badaniem nieporównawczym, przeprowadzonym u 138 pacjentów (29% otrzymywało wcześniej chemioterapię), zaś drugie było badaniem randomizowanym z aktywną kontrolą, w którym porównywano temozolomid z prokarbazyną u 225 pacjentów (67% poddano wcześniej chemioterapii opartej na nitrozomoczniku).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym był wolny od progresji czas przeżycia (ang. progression-free survival - PFS), określony na podstawie analizy obrazowania metodą jądrowego rezonansu magnetycznego (MRI) lub pogorszenia objawów neurologicznych. W badaniu nieporównawczym PFS po 6 miesiącach wynosił 19%, mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wynosiła 2,1 miesiąca, a mediana ogólnego przeżycia 5,4 miesiąca. Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi ustalony na podstawie analizy MRI wyniósł 8%. W randomizowanym badaniu z aktywną kontrolą PFS po 6 miesiącach był znacząco większy dla temozolomidu niż dla prokarbazyny (odpowiednio 21% wobec 8%, chi-kwadrat p=0,008) z medianą PFS wynoszącą odpowiednio 2,89 i 1,88 miesiąca (test logarytmiczny rang p=0,0063). Mediana przeżycia wyniosła 7,34 miesiąca dla temozolomidu i 5,66 miesiąca dla prokarbazyny (test logarytmiczny rang p=0,33).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 6 miesiącach odsetek pacjentów, którzy przeżyli, był istotnie większy w grupie otrzymującej temozolomid (60%) niż w grupie otrzymującej prokarbazynę (44%) (chi- kwadrat p=0,019). U pacjentów, u których stosowano uprzednio chemioterapię, wykazano korzystne działanie, gdy wartość KPS wynosiła co najmniej 80. Wyniki dotyczące czasu do pogorszenia stanu neurologicznego wykazują przewagę temozolomidu nad prokarbazyną, podobnie jak dane dotyczące czasu do pogorszenia stanu ogólnego (zmniejszenie KPS do <70 lub zmniejszenie o co najmniej 30 punktów). Według tych kryteriów mediana czasów do progresji wynosiła od 0,7 do 2,1 miesiąca dłużej dla temozolomidu niż dla prokarbazyny (test logarytmiczny rang p=<0,01 do 0,03). Gwiaździak anaplastyczny wykazujący wznowę W wieloośrodkowym, prospektywnym badaniu II fazy, oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność doustnego temozolomidu w leczeniu pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym po pierwszej wznowie, wolny od progresji czas przeżycia po 6 miesiącach wynosił 46%.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wolnego od progresji czasu przeżycia wynosiła 5,4 miesiąca, a mediana ogólnego czasu przeżycia wynosiła 14,6 miesiąca. Na podstawie oceny głównego recenzenta, odsetek odpowiedzi na leczenie w populacji ITT (zgodnie z zaplanowanym leczeniem, n=162) wynosił 35% (13 odpowiedzi całkowitych i 43 odpowiedzi częściowe). U 43 pacjentów opisywano stabilizację choroby. Sześciomiesięczny wolny od objawów czas przeżycia dla całej badanej populacji wynosił 44% z medianą czasu przeżycia wolnego od objawów wynoszącą 4,6 miesiąca, co było wynikiem podobnym do czasu przeżycia wolnego od postępu choroby. Dla dobranej pod względem histologicznym populacji wyniki dotyczące skuteczności były podobne. Uzyskanie potwierdzonej radiologicznie odpowiedzi na leczenie lub utrzymanie stanu wolnego od progresji ściśle wiązało się z utrzymaniem lub poprawą jakości życia.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież W badaniu dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 18 lat) z glejakiem pnia mózgu wykazującym wznowę lub gwiaździakiem o wysokim stopniu złośliwości wykazującym wznowę temozolomid podawano doustnie przez 5 dni w odstępie 28 dni. Tolerancja TMZ była podobna jak u dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Temozolomid ulega samoistnej hydrolizie w fizjologicznym pH głównie do aktywnego związku, 3-metylotriazeno-1-ylo-imidazolo-4-karboksyamidu (MTIC). MTIC jest samoistnie hydrolizowany do 5-aminoimidazolo-4-karboksyamidu (AIC), związku pośredniego biorącego udział w biosyntezie puryny i kwasu nukleinowego, oraz do metylohydrazyny, uważanej za aktywny związek alkilujący. Uważa się, że cytotoksyczność MTIC jest przede wszystkim wynikiem alkilacji DNA, głównie w pozycji O6 i N7 guaniny. Porównując do AUC temozolomidu, ekspozycja na MTIC i AIC wynosi odpowiednio około 2,4% i 23%. W warunkach in vivo wartość t 1/2 dla MTIC i dla TMZ jest podobna i wynosi 1,8 godziny. Wchłanianie Po podaniu doustnym dorosłym pacjentom temozolomid jest szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenie już po 20 minutach od podania (średnio po 0,5 do 1,5 godziny).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym temozolomidu znakowanego 14 C średnie wydalanie izotopu 14 C z kałem w ciągu 7 dni po podaniu wyniosło 0,8%, co wskazuje na całkowite wchłanianie. Dystrybucja Temozolomid w niewielkim stopniu wiąże się z białkami (10% do 20%), w związku z czym nie przewiduje się jego interakcji z lekami w znacznym stopniu wiążącymi się z białkami. Badania emisyjnej tomografii pozytronowej (PET) u ludzi oraz wyniki badań nieklinicznych sugerują, że temozolomid szybko przenika przez barierę krew-mózg i dostaje się do płynu mózgowo- rdzeniowego. Przenikanie temozolomidu do płynu mózgowo-rdzeniowego potwierdzono u jednego pacjenta; stężenie temozolomidu w płynie mózgowo-rdzeniowym w oparciu o wartość AUC stanowiło około 30% stężenia w osoczu, co jest zgodne z danymi uzyskanymi u zwierząt. Eliminacja Okres półtrwania (t 1/2 ) w osoczu wynosi około 1,8 godziny. Główną drogą wydalania 14 C są nerki.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym około 5% do 10% podanej dawki jest wykrywane w ciągu 24 godzin w moczu w postaci niezmienionej, zaś pozostała ilość wydalana jest w postaci kwasu temozolomidu, 5-aminoimidazolo-4-karboksamidu (AIC) lub niezidentyfikowanych polarnych metabolitów. Stężenie w osoczu zwiększa się w zależności od dawki. Klirens osoczowy, objętość dystrybucji i okres półtrwania są niezależne od dawki. Szczególne populacje Analiza farmakokinetyki populacyjnej temozolomidu wykazała, że klirens osoczowy temozolomidu był niezależny od wieku, czynności nerek lub palenia tytoniu. W oddzielnym badaniu farmakokinetyki stwierdzono, że profile farmakokinetyczne w osoczu u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby były podobne do obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. U dzieci wartość AUC była większa niż u dorosłych, jednak maksymalna tolerowana dawka (MTD) wynosiła 1000 mg/m 2 pc. na 1 cykl chemioterapii zarówno u dzieci, jak i dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania toksyczności na szczurach i psach, obejmujące pojedynczy cykl (5-dniowe podanie, 23 dni bez leczenia), 3 cykle i 6 cykli. Docelowymi miejscami działania toksycznego był szpik kostny, układ siateczkowo-śródbłonkowy, jądra i przewód pokarmowy. Po podaniu większych dawek, które były śmiertelne dla 60% do 100% badanych szczurów i psów, występowało zwyrodnienie siatkówki. Większość objawów toksyczności była przemijająca, z wyjątkiem działań niepożądanych na układ rozrodczy samców oraz zwyrodnienia siatkówki. Jednak ze względu na to, że dawki wywołujące zwyrodnienie siatkówki były rzędu dawek śmiertelnych i nie stwierdzono porównywalnych działań w czasie badań klinicznych, nie uznano tej obserwacji za znaczącą klinicznie. Temozolomid jest embriotoksycznym, teratogennym i genotoksycznym środkiem alkilującym.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Temozolomid jest bardziej toksyczny dla szczurów i psów niż dla ludzi, a dawka kliniczna jest zbliżona do minimalnej dawki śmiertelnej dla szczurów i psów. Wydaje się, że czułym wskaźnikiem toksyczności może być zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów i płytek krwi. U szczurów w czasie badania obejmującego 6 cykli wystąpiły różne rodzaje nowotworów, w tym rak piersi, rogowiak kolczystokomórkowy skóry i gruczolak podstawnokomórkowy, podczas gdy w badaniach na psach nie zaobserwowano guzów ani zmian przednowotworowych. Wydaje się, że szczury są szczególnie wrażliwe na onkogenne działanie temozolomidu, a pierwsze guzy pojawiły się u nich w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia podawania. Obserwowany okres utajenia jest bardzo krótki, nawet w odniesieniu do środków alkilujących. Wyniki testów Amesa (salmonella) i aberracji chromosomowych ludzkich limfocytów krwi obwodowej (ang. Human Peripheral Blood Lymphocyte - HPBL) dały pozytywną odpowiedź mutagenną.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Laktoza bezwodna Krzemionka koloidalna bezwodna Karboksymetyloskrobia sodowa typ A Kwas winowy Kwas stearynowy Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Woda Tusz do nadruku Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) Potasu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Butelka Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać butelki szczelnie zamknięte w celu ochrony przed wilgocią. Saszetka Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka Butelki ze szkła oranżowego typu III z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierające 5 lub 20 kapsułek twardych. W butelkach znajdują się saszetki ze środkiem pochłaniającym wilgoć. Pudełko tekturowe zawiera jedną butelkę.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Saszetka Saszetka z poliestru/Aluminium/polietylenu (PET/alu/PE). Każda saszetka zawiera 1 kapsułkę twardą. Opakowanie po 5 lub 20 kapsułek twardych zapakowanych pojedynczo w saszetki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Kapsułek nie należy otwierać. Jeśli kapsułka zostanie uszkodzona, należy unikać kontaktu proszku zawartego w kapsułce ze skórą lub błonami śluzowymi. Jeśli nastąpi kontakt produktu Temozolomide Sandoz ze skórą lub błoną śluzową, należy natychmiast dokładnie zmyć go wodą z mydłem. Pacjentów należy poinformować o konieczności przechowywania kapsułek w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci, najlepiej w szafce zamkniętej na klucz. Przypadkowe połknięcie produktu może spowodować śmierć dziecka. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Temozolomide Sandoz 100 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda kapsułka twarda zawiera 73 mg laktozy bezwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda (kapsułka) Kapsułki twarde mają biały korpus, różowe wieczko i czarny nadruk. Na wieczku znajduje się napis „TMZ”, a na korpusie „100”. Długość każdej kapsułki wynosi około 15,8 mm.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Temozolomide Sandoz jest wskazany w leczeniu: - dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym w skojarzeniu z radioterapią, a następnie w monoterapii, - dzieci od 3 lat, młodzieży oraz pacjentów dorosłych z glejakiem złośliwym, takim jak glejak wielopostaciowy lub gwiaździak anaplastyczny, wykazującym wznowę lub progresję po standardowym leczeniu.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Temozolomide Sandoz powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy z doświadczeniem w onkologicznym leczeniu guzów mózgu. Może być zastosowane leczenie przeciwwymiotne (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Dorośli pacjenci z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym Temozolomide Sandoz podaje się w skojarzeniu z celowaną radioterapią (okres leczenia skojarzonego), a następnie podaje się do 6 cykli temozolomidu (TMZ) w monoterapii (okres monoterapii). Okres leczenia skojarzonego Temozolomid podaje się doustnie w dawce 75 mg/m 2 pc. na dobę przez 42 dni w skojarzeniu z celowaną radioterapią (60 Gy podane w 30 dawkach). Nie zaleca się zmniejszania dawki, ale przy uwzględnieniu ocenianej raz w tygodniu toksyczności hematologicznej i pozahematologicznej można opóźnić podanie kolejnej dawki lub zaprzestać podawania temozolomidu.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Skojarzone leczenie temozolomidem można kontynuować przez 42 dni (do 49 dni), jeśli są spełnione wszystkie wymienione warunki: - całkowita liczba neutrofilów (ang. absolute neutrophil count - ANC) ≥1,5 x 10 9 /l - liczba płytek ≥100 x 10 9 /l - toksyczność pozahematologiczna wg CTC (ang. Common Toxicity Criteria - CTC) ≤Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). W czasie leczenia należy raz w tygodniu wykonywać pełne badania krwi (morfologia). Należy czasowo przerwać lub całkowicie zaprzestać podawania temozolomidu w czasie leczenia skojarzonego zgodnie z kryteriami toksyczności hematologicznej i pozahematologicznej podanymi w Tabeli 1.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Tabela 1. Przerwanie lub zaprzestanie podawania temozolomidu (TMZ) w czasieskojarzonego leczenia radioterapią i TMZ
Toksyczność	Przerwanie podawania TMZa	Zaprzestanie podawania TMZ
Całkowita liczba neutrofilów	≥0,5 i <1,5 x 109/l	<0,5 x 109/l
Liczba płytek	≥10 i <100 x 109/l	<10 x 109/l
Toksyczność pozahematologiczna wg CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów)	Stopień 2.	Stopień 3. lub 4.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

a: Leczenie skojarzone z temozolomidem można kontynuować, gdy wszystkie z wymienionych warunków są spełnione: całkowita liczba neutrofilów ≥1,5 x 10 9 /l, liczba płytek ≥100 x 10 9 /l, toksyczność pozahematologiczna wg CTC ≤ Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). Okres monoterapii Cztery tygodnie po zakończeniu leczenia skojarzonego temozolomidem i radioterapią rozpoczyna się monoterapię temozolomidem, trwającą do 6 cykli. W 1. cyklu monoterapii stosuje się dawkę 150 mg/m 2 pc. raz na dobę przez 5 dni, po których następuje 23-dniowa przerwa w podawaniu leku. Na początku 2. cyklu dawkę zwiększa się do 200 mg/m 2 pc., jeśli stopień toksyczności pozahematologicznej wg CTC w czasie 1. cyklu był ≤2. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów), całkowita liczba neutrofilów była ≥1,5 x 10 9 /l i liczba płytek ≥100 x 10 9 /l. Jeśli nie zwiększono dawki w 2. cyklu, nie należy zwiększać jej w kolejnych cyklach. Raz zwiększoną do 200 mg/m2 pc.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

na dobę dawkę stosuje się w 5 pierwszych kolejnych dniach każdego następnego cyklu, jeśli nie wystąpią działania toksyczne. W okresie monoterapii należy zmniejszać dawkę lub zaprzestać podawania produktu, kierując się wytycznymi zawartymi w Tabelach 2. i 3. W czasie leczenia należy wykonywać pełne badanie krwi (morfologia) w 22. dniu cyklu (21 dni po podaniu pierwszej dawki temozolomidu). Dawkę należy zmniejszyć lub zaprzestać podawania produktu, kierując się danymi zawartymi w Tabeli 3.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Tabela 2. Poziomy dawek temozolomidu w czasie monoterapii
Poziom dawki	Dawka TMZ (mg/m2 pc./dobę)	Uwagi
- 1	100	Zmniejszenie z powodu wcześniejszej toksyczności
0	150	Dawka w czasie 1. cyklu
1	200	Dawka w czasie 2.-6. cyklu, jeśli brak toksyczności

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Tabela 3. Zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania temozolomidu w czasie monoterapii
Toksyczność	Zmniejszenie dawkiTMZ o 1 pozioma	Zaprzestaniepodawania TMZ
Całkowita liczba neutrofilów	<1,0 x 109/l	Patrz b
Liczba płytek	<50 x 109/l	Patrz b
Toksyczność pozahematologiczna wg CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności iwymiotów)	Stopień 3.	Stopień 4.b

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

a: poziom dawki temozolomidu wymieniony w Tabeli 2. b: podawanie temozolomidu należy przerwać, jeśli: • poziom dawki -1 (100 mg/m 2 pc.) nadal powoduje nieakceptowalną toksyczność • po zmniejszeniu dawki powraca ten sam 3. stopień toksyczności pozahematologicznej (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). Dorośli i dzieci w wieku 3 lat lub starsze z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję Cykl leczenia obejmuje 28 dni. Pacjentom nie poddawanym wcześniej chemioterapii temozolomid podaje się doustnie w dawce 200 mg/m 2 pc. raz na dobę przez pierwsze 5 dni, po których następuje 23-dniowa przerwa w leczeniu (w sumie 28 dni). U pacjentów poddawanych wcześniej chemioterapii początkowa dawka wynosi 150 mg/m 2 pc. raz na dobę i może być zwiększona w drugim cyklu do 200 mg/m 2 pc. raz na dobę przez 5 dni pod warunkiem, że nie występuje toksyczność hematologiczna (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Szczególne populacje Dzieci i młodzież U pacjentów w wieku 3 lat lub starszych temozolomid należy stosować wyłącznie w glejaku złośliwym wykazującym wznowę lub progresję. Doświadczenie u tych dzieci jest bardzo ograniczone (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Nie ma dostępnych danych. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek Farmakokinetyka temozolomidu była porównywalna u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu lekkim lub umiarkowanym. Brak danych dotyczących stosowania temozolomidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa C wg Childa) lub z zaburzeniami czynności nerek. Biorąc pod uwagę właściwości farmakokinetyczne temozolomidu jest mało prawdopodobne, aby konieczne było zmniejszenie dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu zaawansowania.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Jednak należy zachować ostrożność w przypadku stosowania temozolomidu u tych pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Analiza danych farmakokinetycznych populacji pacjentów w wieku 19-78 lat wskazuje, że wiek nie ma wpływu na klirens temozolomidu. Jednak u pacjentów w podeszłym wieku (>70 lat) ryzyko neutropenii i trombocytopenii może być zwiększone (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Kapsułki twarde Temozolomide Sandoz należy podawać na czczo. Kapsułki trzeba połykać w całości, popijając szklanką wody. Nie wolno ich otwierać ani rozgryzać. Jeśli po podaniu leku wystąpią wymioty, nie należy podawać drugiej dawki leku w tym samym dniu.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na dakarbazynę (DTIC). Ciężka mielosupresja (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zakażenia oportunistyczne oraz reaktywacja zakażeń W trakcie leczenia TMZ stwierdzono występowanie zakażeń oportunistycznych (takich jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii ) oraz reaktywację zakażeń (takich jak zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusem cytomegalii) (patrz punkt 4.8). Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii W pilotażowym badaniu dotyczącym przedłużonego, 42-dniowego schematu podawania stwierdzono, że pacjenci, którzy otrzymywali temozolomid w skojarzeniu z radioterapią byli szczególnie narażeni na rozwój zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (ang. Pneumocystis jirovecii pneumonia - PCP). Dlatego konieczne jest zastosowanie środków zapobiegających PCP u wszystkich pacjentów otrzymujących temozolomid w skojarzeniu z radioterapią w 42-dniowym schemacie leczenia (maksymalnie do 49 dni), niezależnie od liczby limfocytów.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpi limfopenia, profilaktykę stosuje się do czasu powrotu limfopenii do stopnia ≤1. Częstość PCP może być większa, gdy temozolomid stosuje się w schemacie dłuższego podawania. Jednak należy dokładnie obserwować wszystkich pacjentów przyjmujących TMZ, niezależnie od zastosowanego schematu leczenia, czy nie rozwija się u nich PCP. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów otrzymujących steroidy. U pacjentów stosujących TMZ zgłaszano przypadki niewydolności oddechowej zakończonej zgonem, w szczególności w skojarzeniu z deksametazonem lub innymi steroidami. Wirus zapalenia wątroby typu B Stwierdzono przypadki reaktywacji zapalenia wątroby wywołanego wirusem zapalenia wątroby typu B, w tym śmiertelne. Zaleca się konsultację z ekspertami w dziedzinie chorób wątroby przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z dodatnim wynikiem testu serologicznego w kierunku wirusa zapalenia wątroby typu B (również pacjentów z aktywną chorobą).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia pacjentów należy poddawać odpowiedniemu monitorowaniu i stosować odpowiednie postępowanie. Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych TMZ (patrz punkt 4.8) stwierdzano uszkodzenie wątroby, w tym niewydolność wątroby, zakończoną zgonem. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać testy czynnościowe wątroby. Jeśli ich wyniki nie są prawidłowe, przed rozpoczęciem leczenia temozolomidem lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka leczenia temozolomidem, w tym możliwości wystąpienia niewydolności wątroby zakończonej zgonem. U pacjentów przechodzących 42-dniowy cykl leczenia, testy czynnościowe wątroby należy powtórzyć w połowie cyklu. U wszystkich pacjentów testy czynnościowe wątroby należy wykonać po zakończeniu każdego cyklu leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły istotne nieprawidłowości czynności wątroby, lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka kontynuowania leczenia.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Toksyczność temozolomidu w stosunku do wątroby może wystąpić po kilku tygodniach lub nawet po dłuższym czasie po ostatnim leczeniu temozolomidem. Nowotwory złośliwe Bardzo rzadko obserwowano również przypadki zespołu mielodysplastycznego i wtórne nowotwory złośliwe, w tym białaczkę szpikową (patrz punkt 4.8). Leczenie przeciwwymiotne Nudności i wymioty są bardzo często związane z leczeniem temozolomidem. Leczenie przeciwwymiotne można zastosować przed lub po podaniu temozolomidu. Dorośli pacjenci z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym Podanie leków przeciwwymiotnych zalecane jest przed zastosowaniem pierwszej dawki temozolomidu w leczeniu skojarzonym i bardzo wskazane w czasie monoterapii. Pacjenci z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję Pacjenci, u których występowały ciężkie wymioty (stopnia 3. lub 4.) podczas poprzednich cykli leczenia, mogą wymagać leczenia przeciwwymiotnego.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Parametry laboratoryjne U pacjentów leczonych temozolomidem może wystąpić zahamowanie czynności szpiku, w tym z długotrwałą pancytopenią, która może prowadzić do niedokrwistości aplastycznej, czasem ze skutkiem śmiertelnym. W niektórych przypadkach ocenę komplikuje jednoczesne podawanie leków, stosowanych w terapii niedokrwistości aplastycznej, w tym karbamazepiny, fenytoiny oraz sulfametoksazolu/trimetoprymu. Przed podaniem leku następujące parametry laboratoryjne muszą mieć następujące wartości: całkowita liczba neutrofilów ≥1,5 x 10 9 /l i liczba płytek ≥100 x 10 9 /l. W 22. dniu (21 dni po podaniu pierwszej dawki) lub w ciągu 48 godzin od tego dnia należy wykonać pełną morfologię krwi, a następnie powtarzać badanie co tydzień aż do czasu, gdy całkowita liczba neutrofilów wyniesie >1,5 x 10 9 /l, a liczba płytek >100 x 10 9 /l.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli podczas któregokolwiek cyklu chemioterapii całkowita liczba neutrofilów zmniejszy się do wartości <1,0 x 10 9 /l lub liczba płytek do <50 x 10 9 /l, w następnym cyklu dawki leku należy zmniejszyć o jeden poziom (patrz punkt 4.2). Poziomy dawkowania obejmują 100 mg/m 2 pc., 150 mg/m 2 pc. i 200 mg/m 2 pc. Najmniejszą zalecaną dawką jest 100 mg/m 2 pc. Dzieci i młodzież Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Doświadczenie takie u dzieci starszych i młodzieży jest bardzo ograniczone (patrz punkty 4.2 i 5.1). Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku (>70 lat) Wydaje się, że u pacjentów w podeszłym wieku ryzyko neutropenii i trombocytopenii jest zwiększone w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dlatego należy zwrócić szczególną uwagę podczas stosowania temozolomidu u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie u mężczyzn Mężczyznom leczonym temozolomidem należy odradzić poczęcie dziecka w czasie leczenia i w okresie do 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki temozolomidu oraz zalecić zasięgnięcie porady w sprawie zamrożenia nasienia przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.6). Laktoza Produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W pojedynczym badaniu klinicznym I fazy podanie temozolomidu z ranitydyną nie zmieniało zakresu wchłaniania temozolomidu lub narażenia na jego aktywny metabolit monometylotriazenoimidazolo- karboksamid (MTIC). Podanie temozolomidu z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości C max o 33% i wartości pola pod krzywą (AUC) o 9%. Ponieważ nie można wykluczyć, że zmiana wartości C max ma znaczenie kliniczne, produktu Temozolomide Sandoz nie należy podawać z pokarmem. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej w badaniach II fazy stwierdzono, że jednoczesne podanie z deksametazonem, prochloroperazyną, fenytoiną, karbamazepiną, ondansetronem, antagonistami receptora H 2 lub fenobarbitalem nie zmienia klirensu temozolomidu. Podanie w skojarzeniu z kwasem walproinowym spowodowało niewielkie, ale istotne statystycznie zmniejszenie klirensu temozolomidu.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Nie przeprowadzono badań mających na celu określenie wpływu temozolomidu na metabolizm lub eliminację innych leków. Jednak ze względu na to, że temozolomid nie jest metabolizowany w wątrobie i w małym stopniu wiąże się z białkami, jest mało prawdopodobne, aby mógł wpływać na farmakokinetykę innych produktów leczniczych (patrz punkt 5.2). Stosowanie temozolomidu w skojarzeniu z innymi lekami mielosupresyjnymi może zwiększać prawdopodobieństwo zahamowania czynności szpiku kostnego. Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania temozolomidu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach nieklinicznych na szczurach i królikach otrzymujących temozolomid w dawce 150 mg/m 2 pc. wykazano działanie teratogenne i (lub) uszkadzające płód (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować produktu Temozolomide Sandoz u kobiet w ciąży. Jeśli musi być rozważone stosowanie podczas ciąży, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo czy temozolomid przenika do mleka ludzkiego; dlatego należy przerwać karmienie piersią w chwili rozpoczęcia leczenia temozolomidem. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas przyjmowania temozolomidu. Płodność męska Temozolomid może mieć działanie genotoksyczne.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego należy poinformować mężczyzn leczonych temozolomidem, że powinni unikać poczęcia dziecka podczas leczenia i przez okres do 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki temozolomidu oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie zamrożenia nasienia przed rozpoczęciem leczenia ze względu na możliwość nieodwracalnej niepłodności w wyniku leczenia temozolomidem.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Temozolomid wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na uczucie zmęczenia i senność (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Doświadczenie uzyskane w badaniach klinicznych U pacjentów leczonych temozolomidem w skojarzeniu z radioterapią lub w monoterapii poprzedzonej radioterapią z powodu nowo zdiagnozowanego glejaka wielopostaciowego lub u pacjentów z glejakiem wykazującym wznowę czy progresję otrzymujących TMZ w monoterapii, zgłaszane bardzo często działania niepożądane były podobne: nudności, wymioty, zaparcie, jadłowstręt, bóle głowy i uczucie zmęczenia. Drgawki bardzo często występowały u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym otrzymujących monoterapię, a wysypkę bardzo często zgłaszano u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym, otrzymujących temozolomid jednocześnie z radioterapią oraz w monoterapii i często w przypadku glejaka wykazującego wznowę. Większość hematologicznych działań niepożądanych (stopnia 3. i 4.) zgłaszano często lub bardzo często w obu wskazaniach (Tabela 4 i 5).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Częstość ich występowania przedstawiono pod każdą z tabel. Działania niepożądane przedstawiono w tabelach według klasyfikacji układów i narządowych oraz częstości. Częstość uporządkowano według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy W Tabeli 4 przedstawiono zdarzenia niepożądane występujące u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym w okresie leczenia skojarzonego i w okresie monoterapii.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Tabela 4. Zdarzenia niepożądane występujące u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiemwielopostaciowym w okresie leczenia skojarzonego i w okresie monoterapii
Klasyfikacjaukładów i narządów	TMZ w skojarzeniu z radioterapiąn=288*	Monoterapia TMZ n=224
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często:	Zakażenie, opryszczka zwykła, zakażenie ran, zapalenie gardła, kandydoza jamy ustnej	Zakażenie, kandydoza jamy ustnej
Niezbyt często:		Opryszczka zwykła, półpasiec,objawy grypopodobne

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często:	Neutropenia, trombocytopenia, limfopenia, leukopenia	Gorączka neutropeniczna,trombocytopenia, niedokrwistość,leukopenia
Niezbyt często:	Gorączka neutropeniczna, niedokrwistość	Limfopenia, wybroczyny
Zaburzenia endokrynologiczne
Niezbyt często:	Objawy przypominające zespółCushinga	Objawy przypominające zespółCushinga
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często:	Jadłowstręt	Jadłowstręt
Często:	Hiperglikemia, zmniejszeniemasy ciała	Zmniejszenie masy ciała
Niezbyt często:	Hipokaliemia, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej,zwiększenie masy ciała	Hiperglikemia, zwiększenie masy ciała
Zaburzenia psychiczne
Często:	Niepokój, chwiejność emocjonalna, bezsenność	Niepokój, depresja, chwiejnośćemocjonalna, bezsenność
Niezbyt często:	Pobudzenie, apatia, zaburzenia zachowania, depresja, omamy	Omamy, niepamięć
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:	Ból głowy	Drgawki, ból głowy
Często:	Drgawki, zmniejszenie świadomości, senność, afazja, zaburzenia równowagi, zawroty głowy, splątanie, upośledzenie pamięci, osłabienie koncentracji, neuropatia, parestezje, zaburzenia mowy, drżenie	Niedowład połowiczny, afazja, zaburzenia równowagi, senność, splątanie, zawroty głowy, upośledzenie pamięci, osłabienie koncentracji, dysfazja, zaburzenia neurologiczne (NOS), neuropatia, neuropatia obwodowa, parestezja,zaburzenia mowy, drżenie
Niezbyt często:	Stan padaczkowy, zaburzenia pozapiramidowe, niedowład połowiczny, ataksja, zaburzenia zdolności poznawczych, dysfazja, nieprawidłowy chód, przeczulica, niedoczulica, zaburzenianeurologiczne (NOS), neuropatia obwodowa	Porażenie połowicze, ataksja, nieprawidłowa koordynacja, nieprawidłowy chód, przeczulica, zaburzenia czucia
Zaburzenia oka
Często:	Niewyraźne widzenie	Ubytki w polu widzenia,niewyraźne widzenie, podwójnewidzenie
Niezbyt często:	Niedowidzenie połowicze, zmniejszona ostrość wzroku, zaburzenia widzenia, ubytki wpolu widzenia, ból oka	Zmniejszona ostrość wzroku, ból oka, suchość oczu
Zaburzenia ucha i błędnika
Często:	Osłabienie słuchu	Osłabienie słuchu, szumy uszne
Niezbyt często:	Zapalenie ucha środkowego, szumy uszne, nadwrażliwość na dźwięki, ból ucha	Głuchota, zawroty głowy pochodzenia obwodowego, ból ucha

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia serca
Niezbyt często:	Kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe
Często:	Krwotok, obrzęk, obrzęk nóg	Krwotok, zakrzepica żył głębokich, obrzęk nóg
Niezbyt często:	Krwotok mózgowy, nadciśnienietętnicze	Zator płucny, obrzęk, obrzękiobwodowe
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często:	Duszność, kaszel	Duszność, kaszel
Niezbyt często:	Zapalenie płuc, zakażenie górnych dróg oddechowych, przekrwienie błony śluzowej nosa	Zapalenie płuc, zapalenie zatok, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	Zaparcie, nudności, wymioty	Zaparcie, nudności, wymioty
Często:	Zapalenie jamy ustnej, biegunka, ból brzucha, niestrawność, zaburzenia połykania	Zapalenie jamy ustnej, biegunka, niestrawność, zaburzenia połykania, suchość błony śluzowej jamy ustnej
Niezbyt często:		Uczucie pełności, nietrzymanie kału, zaburzenia żołądkowo- jelitowe (NOS), zapalenie żołądka ijelit, guzki krwawnicze
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często:	Wysypka, łysienie	Wysypka, łysienie
Często:	Zapalenie skóry, suchość skóry, rumień, świąd	Suchość skóry, świąd
Niezbyt często:	Złuszczanie skóry, reakcja nadwrażliwości na światło,nieprawidłowa pigmentacja	Rumień, nieprawidłowapigmentacja, nasilona potliwość
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często:	Osłabienie mięśni, ból stawów	Osłabienie mięśni, ból stawów, ból mięśniowo-kostny, ból mięśni
Niezbyt często:	Miopatia, ból pleców, bólmięśniowo-kostny, ból mięśni	Miopatia, ból pleców
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często:	Częstsze oddawanie moczu,nietrzymanie moczu	Nietrzymanie moczu
Niezbyt często:		Dyzuria
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często:	Impotencja	Krwawienie z dróg rodnych,krwotok miesiączkowy, brakmiesiączki, zapalenie pochwy, ból piersi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często:	Uczucie zmęczenia	Uczucie zmęczenia
Często:	Reakcja alergiczna, gorączka, zmiany popromienne, obrzęk twarzy, ból, zaburzenia smaku	Reakcja alergiczna, gorączka, zmiany popromienne, ból, zaburzenia smaku

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Niezbyt często:	Astenia, nagłe zaczerwienienie, uderzenia gorąca, pogorszenie stanu pacjenta, dreszcze, przebarwienie języka, omamy węchowe, pragnienie	Astenia, obrzęk twarzy, ból, pogorszenie stanu pacjenta, dreszcze, choroby zębów
Badania diagnostyczne
Często:	Zwiększona aktywność ALT	Zwiększona aktywność ALT
Niezbyt często:	Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, zwiększona aktywność gamma-GT, zwiększona aktywność AST

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

* Pacjent, który został losowo przydzielony do grupy leczonej tylko radioterapią, otrzymywał TMZ i radioterapię. Wyniki badań laboratoryjnych Obserwowano zahamowanie czynności szpiku (neutropenia i trombocytopenia), które jest znanym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę większości leków cytotoksycznych, w tym temozolomidu. Po zsumowaniu nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych oraz zdarzeń niepożądanych występujących w okresach leczenia skojarzonego i monoterapii stwierdzono, że zaburzenia granulocytów obojętnochłonnych stopnia 3. lub 4., w tym neutropenia, wystąpiły u 8% pacjentów. Zaburzenia dotyczące płytek krwi stopnia 3. lub 4., w tym trombocytopenię, obserwowano u 14% pacjentów otrzymujących temozolomid. Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję Działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem, obserwowanymi najczęściej podczas badań klinicznych, były zaburzenia żołądka i jelit, zwłaszcza nudności (43%) i wymioty (36%).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Reakcje te miały zwykle stopień nasilenia 1. lub 2. (0-5 epizodów wymiotów w ciągu 24 godzin) i ustępowały samoistnie albo łatwo je było opanować za pomocą standardowego leczenia przeciwwymiotnego. Częstość ciężkich nudności i wymiotów wynosiła 4%. Tabela 5 obejmuje działania niepożądane opisywane w czasie badań klinicznych dotyczących glejaka złośliwego wykazującego wznowę lub progresję oraz po wprowadzeniu TMZ do obrotu.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Tabela 5. Działania niepożądane u pacjentów z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Rzadko:	Zakażenia oportunistyczne, w tym PCP
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często:	Neutropenia lub limfopenia (stopnia 3.-4.), trombocytopenia(stopnia 3.-4.)
Niezbyt często:	Pancytopenia, niedokrwistość(stopnia 3.-4.), leukopenia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często:	Jadłowstręt
Często:	Zmniejszenie masy ciała
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:	Ból głowy
Często:	Senność, zawroty głowy, parestezje
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często:	Duszność

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	Wymioty, nudności, zaparcie
Często:	Biegunka, ból brzucha, niestrawność
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często:	Wysypka, świąd, łysienie
Bardzo rzadko:	Rumień wielopostaciowy, erytrodermia,pokrzywka, osutka
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często:	Uczucie zmęczenia
Często:	Gorączka, osłabienie, dreszcze, złesamopoczucie, ból, zaburzenia smaku
Bardzo rzadko:	Reakcje alergiczne, w tym anafilaksja,obrzęk naczynioruchowy

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Wyniki badań laboratoryjnych Trombocytopenia i neutropenia stopnia 3. lub 4. występowały odpowiednio u 19% i 17% pacjentów leczonych z powodu glejaka złośliwego. Odpowiednio u 8% i 4% pacjentów doprowadziło to do hospitalizacji i (lub) przerwania leczenia temozolomidem. Zahamowanie czynności szpiku było do przewidzenia (zwykle w czasie pierwszych kilku cykli, z nadirem między dniem 21. a 28.) i ustępowało szybko, zwykle w ciągu 1-2 tygodni. Nie obserwowano oznak kumulowania się mielosupresji. Wystąpienie trombocytopenii może zwiększać ryzyko krwawień, a wystąpienie neutropenii lub leukopenii może zwiększać ryzyko zakażeń Płeć W analizie farmakokinetyki populacji wyników badań klinicznych uwzględniono 101 kobiet i 169 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby neutrofilów oraz 110 kobiet i 174 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby płytek krwi. W pierwszym cyklu terapii obserwowano większą częstość neutropenii 4.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

stopnia (całkowita liczba neutrofilów <0,5 x 109/l ) u 12% kobiet wobec 5% mężczyzn oraz trombocytopenii (<20 x 109/l) u 9% kobiet wobec 3% mężczyzn. Według danych dotyczących 400 pacjentów z nawrotowym glejakiem, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 8% kobiet wobec 4% mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 8% kobiet wobec 3% mężczyzn w pierwszym cyklu leczenia. W badaniu dotyczącym 288 pacjentów z nowo rozpoznanym glejakiem wielopostaciowym, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 3% kobiet wobec 0% mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 1% kobiet wobec 0% mężczyzn w pierwszym cyklu leczenia. Dzieci i młodzież Badano skutki podawania doustnego temozolomidu u dzieci i młodzieży (w wieku 3–18 lat) z nawracającym glejakiem pnia mózgu lub nawracającym wysoko złośliwym gwiaździakiem, według schematu obejmującego podawanie produktu leczniczego codziennie przez 5 dni co 28 dni.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Chociaż ilość danych jest ograniczona, wydaje się, że tolerancja u dzieci powinna być taka sama jak u dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Doświadczenie uzyskane po wprowadzeniu leku na rynek Następujące dodatkowe ciężkie działania niepożądane zostały zidentyfikowane podczas stosowania leku po wprowadzeniu go do obrotu:

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Tabela 6. Podsumowanie zdarzeń, związanych ze stosowaniem temozolomidu, odnotowanych po wprowadzeniu go do obrotu*
Zakażenia i zarażenia*
Niezbyt często:	zakażenie wirusem cytomegalii, reaktywacja zakażenia, na przykład wirusem cytomegalii, wirusem zapalenia wątroby typu B†
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo rzadko:	długotrwała pancytopenia, niedokrwistośćaplastyczna†
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone
Bardzo rzadko:	zespół mielodysplastyczny, nowotwory złośliwe wtórne, w tym białaczka szpikowa
Zaburzenia endokrynologiczne*
Niezbyt często:	moczówka prosta
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo rzadko:	śródmiąższowe zapalenie płuc/zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, niewydolność oddechowa†
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych*
Często:	zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
Niezbyt często:	hiperbilirubinemia, cholestaza, zapalenie wątroby, uszkodzenie wątroby, niewydolność wątroby†
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo rzadko:	martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespółStevensa-Johnsona

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

† W tym przypadki zakończone zgonem * Częstość określona na podstawie odpowiednich badań klinicznych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Klinicznie oceniono u pacjentów dawki 500, 750, 1000 i 1250 mg/m 2 pc. (całkowita dawka w cyklu podana w ciągu 5 dni). Toksyczność hematologiczna ograniczała wielkość dawki. Obserwowano jej wystąpienie po podaniu każdej dawki, ale należy oczekiwać, że będzie miała cięższy przebieg po zastosowaniu większych dawek. U pacjenta, który przyjął nadmierną dawkę 10 000 mg (całkowita dawka w jednym cyklu przez 5 dni) obserwowano następujące działania niepożądane: pancytopenię, gorączkę, niewydolność wielonarządową i zgon. Istnieją doniesienia o pacjentach, którzy przyjmowali zalecaną dawkę przez dłużej niż 5 dni leczenia (do 64 dni), a obserwowane u nich działania niepożądane obejmowały zahamowanie czynności szpiku kostnego z zakażeniem lub bez zakażenia, w niektórych przypadkach ciężkie i długotrwałe, prowadzące do zgonu. W razie przedawkowania konieczna jest ocena hematologiczna. Jeśli jest to konieczne należy zastosować leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe – Inne leki alkilujące, kod ATC: L01AX03 Mechanizm działania Temozolomid jest triazenem, który w fizjologicznym pH ulega szybkiej chemicznej przemianie do aktywnego karboksamidu monometylotriazenoimidazolu (MTIC). Przypuszcza się, że cytotoksyczność MTIC wynika głównie z alkilacji guaniny w pozycji O6 z dodatkową alkilacją w pozycji N7. Rozwijające się w następstwie tego cytotoksyczne uszkodzenia obejmują przypuszczalnie nieprawidłową naprawę adduktu metylowego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy 573 pacjentów przydzielono losowo do grupy leczonej temozolomidem i radioterapią (TMZ + RT, n=287) lub samą radioterapią (RT, n=286). Pacjenci z grupy TMZ + RT otrzymywali przez 42 dni (maksymalnie do 49 dni) temozolomid w dawce 75 mg/m 2 pc. raz na dobę, podawany od pierwszego do ostatniego dnia radioterapii.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Następnie po 4 tygodniach od zakończenia radioterapii rozpoczynano monoterapię temozolomidem (150-200 mg/m 2 pc.), który podawano od 1. do 5. dnia każdego 28-dniowego cyklu przez okres do 6 cykli. Pacjenci grupy kontrolnej otrzymywali tylko radioterapię. Podczas radioterapii skojarzonej z TMZ konieczne było zastosowanie profilaktyki zapalenia płuc wywoływanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP). W fazie obserwacji po zakończeniu badania temozolomid podawano jako leczenie ratujące życie 161 spośród 282 pacjentów (57%) z grupy leczonej tylko radioterapią oraz 62 spośród 277 pacjentów (22%) z grupy leczonej temozolomidem i radioterapią. Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio - HR) dla ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (przedział ufności 95% dla HR=1,33-1,91) z testem logarytmicznym rang p <0,0001 na korzyść pacjentów leczonych TMZ. Oszacowane prawdopodobieństwo przeżycia 2 lat lub dłużej (26% wobec 10%) jest większe dla grupy leczonej radioterapią i temozolomidem (RT + TMZ).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodanie do radioterapii jednocześnie podawanego temozolomidu, a następnie zastosowanie monoterapii temozolomidem w leczeniu pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym, powoduje statystycznie znaczącą poprawę ogólnego czasu przeżycia (ang. overall survival – OS) w porównaniu do samej radioterapii (Rycina 1).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1. Krzywe Kaplana-Meiera ogólnego czasu przeżycia dla populacji ITT (zgodnie z zaplanowanym leczeniem) Wyniki badania nie były zgodne z wynikami w podgrupie pacjentów w złym stanie ogólnym (WHO PS=2, n=70), w której ogólny czas przeżycia i czas do progresji choroby były podobne w obu ramionach badania. Jednak nie obserwowano nie dającego się zaakceptować ryzyka w tej grupie pacjentów. Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję Dane dotyczące skuteczności klinicznej u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym (stan ogólny według skali Karnofsky’ego [KPS] ≥70) z progresją lub wznową, po zabiegu chirurgicznym i radioterapii, pochodzą z dwóch badań klinicznych, w których podawano pacjentom doustnie temozolomid. Jedno z nich było badaniem nieporównawczym, przeprowadzonym u 138 pacjentów (29% otrzymywało wcześniej chemioterapię), zaś drugie było badaniem randomizowanym z aktywną kontrolą, w którym porównywano temozolomid z prokarbazyną u 225 pacjentów (67% poddano wcześniej chemioterapii opartej na nitrozomoczniku).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym był wolny od progresji czas przeżycia (ang. progression-free survival - PFS), określony na podstawie analizy obrazowania metodą jądrowego rezonansu magnetycznego (MRI) lub pogorszenia objawów neurologicznych. W badaniu nieporównawczym PFS po 6 miesiącach wynosił 19%, mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wynosiła 2,1 miesiąca, a mediana ogólnego przeżycia 5,4 miesiąca. Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi ustalony na podstawie analizy MRI wyniósł 8%. W randomizowanym badaniu z aktywną kontrolą PFS po 6 miesiącach był znacząco większy dla temozolomidu niż dla prokarbazyny (odpowiednio 21% wobec 8%, chi-kwadrat p=0,008) z medianą PFS wynoszącą odpowiednio 2,89 i 1,88 miesiąca (test logarytmiczny rang p=0,0063). Mediana przeżycia wyniosła 7,34 miesiąca dla temozolomidu i 5,66 miesiąca dla prokarbazyny (test logarytmiczny rang p=0,33).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 6 miesiącach odsetek pacjentów, którzy przeżyli, był istotnie większy w grupie otrzymującej temozolomid (60%) niż w grupie otrzymującej prokarbazynę (44%) (chi- kwadrat p=0,019). U pacjentów, u których stosowano uprzednio chemioterapię, wykazano korzystne działanie, gdy wartość KPS wynosiła co najmniej 80. Wyniki dotyczące czasu do pogorszenia stanu neurologicznego wykazują przewagę temozolomidu nad prokarbazyną, podobnie jak dane dotyczące czasu do pogorszenia stanu ogólnego (zmniejszenie KPS do <70 lub zmniejszenie o co najmniej 30 punktów). Według tych kryteriów mediana czasów do progresji wynosiła od 0,7 do 2,1 miesiąca dłużej dla temozolomidu niż dla prokarbazyny (test logarytmiczny rang p=<0,01 do 0,03). Gwiaździak anaplastyczny wykazujący wznowę W wieloośrodkowym, prospektywnym badaniu II fazy, oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność doustnego temozolomidu w leczeniu pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym po pierwszej wznowie, wolny od progresji czas przeżycia po 6 miesiącach wynosił 46%.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wolnego od progresji czasu przeżycia wynosiła 5,4 miesiąca, a mediana ogólnego czasu przeżycia wynosiła 14,6 miesiąca. Na podstawie oceny głównego recenzenta, odsetek odpowiedzi na leczenie w populacji ITT (zgodnie z zaplanowanym leczeniem, n=162) wynosił 35% (13 odpowiedzi całkowitych i 43 odpowiedzi częściowe). U 43 pacjentów opisywano stabilizację choroby. Sześciomiesięczny wolny od objawów czas przeżycia dla całej badanej populacji wynosił 44% z medianą czasu przeżycia wolnego od objawów wynoszącą 4,6 miesiąca, co było wynikiem podobnym do czasu przeżycia wolnego od postępu choroby. Dla dobranej pod względem histologicznym populacji wyniki dotyczące skuteczności były podobne. Uzyskanie potwierdzonej radiologicznie odpowiedzi na leczenie lub utrzymanie stanu wolnego od progresji ściśle wiązało się z utrzymaniem lub poprawą jakości życia.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież W badaniu dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 18 lat) z glejakiem pnia mózgu wykazującym wznowę lub gwiaździakiem o wysokim stopniu złośliwości wykazującym wznowę temozolomid podawano doustnie przez 5 dni w odstępie 28 dni. Tolerancja TMZ była podobna jak u dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Temozolomid ulega samoistnej hydrolizie w fizjologicznym pH głównie do aktywnego związku, 3-metylotriazeno-1-ylo-imidazolo-4-karboksyamidu (MTIC). MTIC jest samoistnie hydrolizowany do 5-aminoimidazolo-4-karboksyamidu (AIC), związku pośredniego biorącego udział w biosyntezie puryny i kwasu nukleinowego, oraz do metylohydrazyny, uważanej za aktywny związek alkilujący. Uważa się, że cytotoksyczność MTIC jest przede wszystkim wynikiem alkilacji DNA, głównie w pozycji O6 i N7 guaniny. Porównując do AUC temozolomidu, ekspozycja na MTIC i AIC wynosi odpowiednio około 2,4% i 23%. W warunkach in vivo wartość t 1/2 dla MTIC i dla TMZ jest podobna i wynosi 1,8 godziny. Wchłanianie Po podaniu doustnym dorosłym pacjentom temozolomid jest szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenie już po 20 minutach od podania (średnio po 0,5 do 1,5 godziny).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym temozolomidu znakowanego 14 C średnie wydalanie izotopu 14 C z kałem w ciągu 7 dni po podaniu wyniosło 0,8%, co wskazuje na całkowite wchłanianie. Dystrybucja Temozolomid w niewielkim stopniu wiąże się z białkami (10% do 20%), w związku z czym nie przewiduje się jego interakcji z lekami w znacznym stopniu wiążącymi się z białkami. Badania emisyjnej tomografii pozytronowej (PET) u ludzi oraz wyniki badań nieklinicznych sugerują, że temozolomid szybko przenika przez barierę krew-mózg i dostaje się do płynu mózgowo- rdzeniowego. Przenikanie temozolomidu do płynu mózgowo-rdzeniowego potwierdzono u jednego pacjenta; stężenie temozolomidu w płynie mózgowo-rdzeniowym w oparciu o wartość AUC stanowiło około 30% stężenia w osoczu, co jest zgodne z danymi uzyskanymi u zwierząt. Eliminacja Okres półtrwania (t 1/2 ) w osoczu wynosi około 1,8 godziny. Główną drogą wydalania 14 C są nerki.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym około 5% do 10% podanej dawki jest wykrywane w ciągu 24 godzin w moczu w postaci niezmienionej, zaś pozostała ilość wydalana jest w postaci kwasu temozolomidu, 5-aminoimidazolo-4-karboksamidu (AIC) lub niezidentyfikowanych polarnych metabolitów. Stężenie w osoczu zwiększa się w zależności od dawki. Klirens osoczowy, objętość dystrybucji i okres półtrwania są niezależne od dawki. Szczególne populacje Analiza farmakokinetyki populacyjnej temozolomidu wykazała, że klirens osoczowy temozolomidu był niezależny od wieku, czynności nerek lub palenia tytoniu. W oddzielnym badaniu farmakokinetyki stwierdzono, że profile farmakokinetyczne w osoczu u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby były podobne do obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. U dzieci wartość AUC była większa niż u dorosłych, jednak maksymalna tolerowana dawka (MTD) wynosiła 1000 mg/m 2 pc. na 1 cykl chemioterapii zarówno u dzieci, jak i dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania toksyczności na szczurach i psach, obejmujące pojedynczy cykl (5-dniowe podanie, 23 dni bez leczenia), 3 cykle i 6 cykli. Docelowymi miejscami działania toksycznego był szpik kostny, układ siateczkowo-śródbłonkowy, jądra i przewód pokarmowy. Po podaniu większych dawek, które były śmiertelne dla 60% do 100% badanych szczurów i psów, występowało zwyrodnienie siatkówki. Większość objawów toksyczności była przemijająca, z wyjątkiem działań niepożądanych na układ rozrodczy samców oraz zwyrodnienia siatkówki. Jednak ze względu na to, że dawki wywołujące zwyrodnienie siatkówki były rzędu dawek śmiertelnych i nie stwierdzono porównywalnych działań w czasie badań klinicznych, nie uznano tej obserwacji za znaczącą klinicznie. Temozolomid jest embriotoksycznym, teratogennym i genotoksycznym środkiem alkilującym.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Temozolomid jest bardziej toksyczny dla szczurów i psów niż dla ludzi, a dawka kliniczna jest zbliżona do minimalnej dawki śmiertelnej dla szczurów i psów. Wydaje się, że czułym wskaźnikiem toksyczności może być zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów i płytek krwi. U szczurów w czasie badania obejmującego 6 cykli wystąpiły różne rodzaje nowotworów, w tym rak piersi, rogowiak kolczystokomórkowy skóry i gruczolak podstawnokomórkowy, podczas gdy w badaniach na psach nie zaobserwowano guzów ani zmian przednowotworowych. Wydaje się, że szczury są szczególnie wrażliwe na onkogenne działanie temozolomidu, a pierwsze guzy pojawiły się u nich w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia podawania. Obserwowany okres utajenia jest bardzo krótki, nawet w odniesieniu do środków alkilujących. Wyniki testów Amesa (salmonella) i aberracji chromosomowych ludzkich limfocytów krwi obwodowej (ang. Human Peripheral Blood Lymphocyte - HPBL) dały pozytywną odpowiedź mutagenną.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Laktoza bezwodna Krzemionka koloidalna bezwodna Karboksymetyloskrobia sodowa typ A Kwas winowy Kwas stearynowy Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Woda Tusz do nadruku Szelak Żelaza tlenek czarny (E172). Potasu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Butelka Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać butelki szczelnie zamknięte w celu ochrony przed wilgocią. Saszetka Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka Butelki ze szkła oranżowego typu III z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierające 5 lub 20 kapsułek twardych. W butelkach znajdują się saszetki ze środkiem pochłaniającym wilgoć. Pudełko tekturowe zawiera jedną butelkę.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Saszetka Saszetka z poliestru/Aluminium/polietylenu (PET/alu/PE). Każda saszetka zawiera 1 kapsułkę twardą. Opakowanie po 5 lub 20 kapsułek twardych zapakowanych pojedynczo w saszetki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Kapsułek nie należy otwierać. Jeśli kapsułka zostanie uszkodzona, należy unikać kontaktu proszku zawartego w kapsułce ze skórą lub błonami śluzowymi. Jeśli nastąpi kontakt produktu Temozolomide Sandoz ze skórą lub błoną śluzową, należy natychmiast dokładnie zmyć go wodą z mydłem. Pacjentów należy poinformować o konieczności przechowywania kapsułek w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci, najlepiej w szafce zamkniętej na klucz. Przypadkowe połknięcie produktu może spowodować śmierć dziecka. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Temozolomide Sandoz 140 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 140 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda kapsułka twarda zawiera 102,2 mg laktozy bezwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda (kapsułka) Kapsułki twarde mają biały korpus, przejrzyste niebieskie wieczko i czarny nadruk. Na wieczku znajduje się napis „TMZ”, a na korpusie „140”. Długość każdej kapsułki wynosi około 19,3 mm.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Temozolomide Sandoz jest wskazany w leczeniu: - dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym w skojarzeniu z radioterapią, a następnie w monoterapii, - dzieci od 3 lat, młodzieży oraz pacjentów dorosłych z glejakiem złośliwym, takim jak glejak wielopostaciowy lub gwiaździak anaplastyczny, wykazującym wznowę lub progresję po standardowym leczeniu.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Temozolomide Sandoz powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy z doświadczeniem w onkologicznym leczeniu guzów mózgu. Może być zastosowane leczenie przeciwwymiotne (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Dorośli pacjenci z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym Temozolomide Sandoz podaje się w skojarzeniu z celowaną radioterapią (okres leczenia skojarzonego), a następnie podaje się do 6 cykli temozolomidu (TMZ) w monoterapii (okres monoterapii). Okres leczenia skojarzonego Temozolomid podaje się doustnie w dawce 75 mg/m 2 pc. na dobę przez 42 dni w skojarzeniu z celowaną radioterapią (60 Gy podane w 30 dawkach). Nie zaleca się zmniejszania dawki, ale przy uwzględnieniu ocenianej raz w tygodniu toksyczności hematologicznej i pozahematologicznej można opóźnić podanie kolejnej dawki lub zaprzestać podawania temozolomidu.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Dawkowanie

Skojarzone leczenie temozolomidem można kontynuować przez 42 dni (do 49 dni), jeśli są spełnione wszystkie wymienione warunki: - całkowita liczba neutrofilów (ang. absolute neutrophil count - ANC) ≥1,5 x 10 9 /l - liczba płytek ≥100 x 10 9 /l - toksyczność pozahematologiczna wg CTC (ang. Common Toxicity Criteria - CTC) ≤Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). W czasie leczenia należy raz w tygodniu wykonywać pełne badania krwi (morfologia). Należy czasowo przerwać lub całkowicie zaprzestać podawania temozolomidu w czasie leczenia skojarzonego zgodnie z kryteriami toksyczności hematologicznej i pozahematologicznej podanymi w Tabeli 1.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Dawkowanie

Tabela 1. Przerwanie lub zaprzestanie podawania temozolomidu (TMZ) w czasieskojarzonego leczenia radioterapią i TMZ
Toksyczność	Przerwanie podawania TMZa	Zaprzestanie podawania TMZ
Całkowita liczba neutrofilów	≥0,5 i <1,5 x 109/l	<0,5 x 109/l
Liczba płytek	≥10 i <100 x 109/l	<10 x 109/l
Toksyczność pozahematolo- giczna wg CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów)	Stopień 2.	Stopień 3. lub 4.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Dawkowanie

a: Leczenie skojarzone z temozolomidem można kontynuować, gdy wszystkie z wymienionych warunków są spełnione: całkowita liczba neutrofilów ≥1,5 x 10 9 /l, liczba płytek ≥100 x 10 9 /l, toksyczność pozahematologiczna wg CTC ≤ Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). Okres monoterapii Cztery tygodnie po zakończeniu leczenia skojarzonego temozolomidem i radioterapią rozpoczyna się monoterapię temozolomidem, trwającą do 6 cykli. W 1. cyklu monoterapii stosuje się dawkę 150 mg/m 2 pc. raz na dobę przez 5 dni, po których następuje 23-dniowa przerwa w podawaniu leku. Na początku 2. cyklu dawkę zwiększa się do 200 mg/m 2 pc., jeśli stopień toksyczności pozahematologicznej wg CTC w czasie 1. cyklu był ≤2. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów), całkowita liczba neutrofilów była ≥1,5 x 10 9 /l i liczba płytek ≥100 x 10 9 /l. Jeśli nie zwiększono dawki w 2. cyklu, nie należy zwiększać jej w kolejnych cyklach. Raz zwiększoną do 200 mg/m2 pc.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Dawkowanie

na dobę dawkę stosuje się w 5 pierwszych kolejnych dniach każdego następnego cyklu, jeśli nie wystąpią działania toksyczne. W okresie monoterapii należy zmniejszać dawkę lub zaprzestać podawania produktu, kierując się wytycznymi zawartymi w Tabelach 2. i 3. W czasie leczenia należy wykonywać pełne badanie krwi (morfologia) w 22. dniu cyklu (21 dni po podaniu pierwszej dawki temozolomidu). Dawkę należy zmniejszyć lub zaprzestać podawania produktu, kierując się danymi zawartymi w Tabeli 3.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Dawkowanie

Tabela 2. Poziomy dawek temozolomidu w czasie monoterapii
Poziom dawki	Dawka TMZ (mg/m2 pc./dobę)	Uwagi
- 1	100	Zmniejszenie z powodu wcześniejszej toksyczności
0	150	Dawka w czasie 1. cyklu
1	200	Dawka w czasie 2.-6. cyklu, jeśli brak toksyczności

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Dawkowanie

Tabela 3. Zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania temozolomidu w czasie monoterapii
Toksyczność	Zmniejszenie dawkiTMZ o 1 pozioma	Zaprzestaniepodawania TMZ
Całkowita liczba neutrofilów	<1,0 x 109/l	Patrz b
Liczba płytek	<50 x 109/l	Patrz b
Toksyczność pozahematologiczna wg CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów)	Stopień 3.	Stopień 4.b

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Dawkowanie

a: poziom dawki temozolomidu wymieniony w Tabeli 2. b: podawanie temozolomidu należy przerwać, jeśli: • poziom dawki -1 (100 mg/m 2 pc.) nadal powoduje nieakceptowalną toksyczność • po zmniejszeniu dawki powraca ten sam 3. stopień toksyczności pozahematologicznej (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). Dorośli i dzieci w wieku 3 lat lub starsze z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję Cykl leczenia obejmuje 28 dni. Pacjentom nie poddawanym wcześniej chemioterapii temozolomid podaje się doustnie w dawce 200 mg/m 2 pc. raz na dobę przez pierwsze 5 dni, po których następuje 23-dniowa przerwa w leczeniu (w sumie 28 dni). U pacjentów poddawanych wcześniej chemioterapii początkowa dawka wynosi 150 mg/m 2 pc. raz na dobę i może być zwiększona w drugim cyklu do 200 mg/m 2 pc. raz na dobę przez 5 dni pod warunkiem, że nie występuje toksyczność hematologiczna (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Dawkowanie

Szczególne populacje Dzieci i młodzież U pacjentów w wieku 3 lat lub starszych temozolomid należy stosować wyłącznie w glejaku złośliwym wykazującym wznowę lub progresję. Doświadczenie u tych dzieci jest bardzo ograniczone (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Nie ma dostępnych danych. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek Farmakokinetyka temozolomidu była porównywalna u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu lekkim lub umiarkowanym. Brak danych dotyczących stosowania temozolomidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa C wg Childa) lub z zaburzeniami czynności nerek. Biorąc pod uwagę właściwości farmakokinetyczne temozolomidu jest mało prawdopodobne, aby konieczne było zmniejszenie dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu zaawansowania.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Dawkowanie

Jednak należy zachować ostrożność w przypadku stosowania temozolomidu u tych pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Analiza danych farmakokinetycznych populacji pacjentów w wieku 19-78 lat wskazuje, że wiek nie ma wpływu na klirens temozolomidu. Jednak u pacjentów w podeszłym wieku (>70 lat) ryzyko neutropenii i trombocytopenii może być zwiększone (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Kapsułki twarde Temozolomide Sandoz należy podawać na czczo. Kapsułki trzeba połykać w całości, popijając szklanką wody. Nie wolno ich otwierać ani rozgryzać. Jeśli po podaniu leku wystąpią wymioty, nie należy podawać drugiej dawki leku w tym samym dniu.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na dakarbazynę (DTIC). Ciężka mielosupresja (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zakażenia oportunistyczne oraz reaktywacja zakażeń W trakcie leczenia TMZ stwierdzono występowanie zakażeń oportunistycznych (takich jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii ) oraz reaktywację zakażeń (takich jak zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusem cytomegalii) (patrz punkt 4.8). Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii W pilotażowym badaniu dotyczącym przedłużonego, 42-dniowego schematu podawania stwierdzono, że pacjenci, którzy otrzymywali temozolomid w skojarzeniu z radioterapią byli szczególnie narażeni na rozwój zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (ang. Pneumocystis jirovecii pneumonia - PCP). Dlatego konieczne jest zastosowanie środków zapobiegających PCP u wszystkich pacjentów otrzymujących temozolomid w skojarzeniu z radioterapią w 42-dniowym schemacie leczenia (maksymalnie do 49 dni), niezależnie od liczby limfocytów.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpi limfopenia, profilaktykę stosuje się do czasu powrotu limfopenii do stopnia ≤1. Częstość PCP może być większa, gdy temozolomid stosuje się w schemacie dłuższego podawania. Jednak należy dokładnie obserwować wszystkich pacjentów przyjmujących TMZ, niezależnie od zastosowanego schematu leczenia, czy nie rozwija się u nich PCP. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów otrzymujących steroidy. U pacjentów stosujących TMZ zgłaszano przypadki niewydolności oddechowej zakończonej zgonem, w szczególności w skojarzeniu z deksametazonem lub innymi steroidami. Wirus zapalenia wątroby typu B Stwierdzono przypadki reaktywacji zapalenia wątroby wywołanego wirusem zapalenia wątroby typu B, w tym śmiertelne. Zaleca się konsultację z ekspertami w dziedzinie chorób wątroby przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z dodatnim wynikiem testu serologicznego w kierunku wirusa zapalenia wątroby typu B (również pacjentów z aktywną chorobą).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia pacjentów należy poddawać odpowiedniemu monitorowaniu i stosować odpowiednie postępowanie. Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych TMZ (patrz punkt 4.8) stwierdzano uszkodzenie wątroby, w tym niewydolność wątroby, zakończoną zgonem. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać testy czynnościowe wątroby. Jeśli ich wyniki nie są prawidłowe, przed rozpoczęciem leczenia temozolomidem lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka leczenia temozolomidem, w tym możliwości wystąpienia niewydolności wątroby zakończonej zgonem. U pacjentów przechodzących 42-dniowy cykl leczenia, testy czynnościowe wątroby należy powtórzyć w połowie cyklu. U wszystkich pacjentów testy czynnościowe wątroby należy wykonać po zakończeniu każdego cyklu leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły istotne nieprawidłowości czynności wątroby, lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka kontynuowania leczenia.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

Toksyczność temozolomidu w stosunku do wątroby może wystąpić po kilku tygodniach lub nawet po dłuższym czasie po ostatnim leczeniu temozolomidem. Nowotwory złośliwe Bardzo rzadko obserwowano również przypadki zespołu mielodysplastycznego i wtórne nowotwory złośliwe, w tym białaczkę szpikową (patrz punkt 4.8). Leczenie przeciwwymiotne Nudności i wymioty są bardzo często związane z leczeniem temozolomidem. Leczenie przeciwwymiotne można zastosować przed lub po podaniu temozolomidu. Dorośli pacjenci z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym Podanie leków przeciwwymiotnych zalecane jest przed zastosowaniem pierwszej dawki temozolomidu w leczeniu skojarzonym i bardzo wskazane w czasie monoterapii. Pacjenci z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję Pacjenci, u których występowały ciężkie wymioty (stopnia 3. lub 4.) podczas poprzednich cykli leczenia, mogą wymagać leczenia przeciwwymiotnego.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

Parametry laboratoryjne U pacjentów leczonych temozolomidem może wystąpić zahamowanie czynności szpiku, w tym z długotrwałą pancytopenią, która może prowadzić do niedokrwistości aplastycznej, czasem ze skutkiem śmiertelnym. W niektórych przypadkach ocenę komplikuje jednoczesne podawanie leków, stosowanych w terapii niedokrwistości aplastycznej, w tym karbamazepiny, fenytoiny oraz sulfametoksazolu/trimetoprymu. Przed podaniem leku następujące parametry laboratoryjne muszą mieć następujące wartości: całkowita liczba neutrofilów ≥1,5 x 10 9 /l i liczba płytek ≥100 x 10 9 /l. W 22. dniu (21 dni po podaniu pierwszej dawki) lub w ciągu 48 godzin od tego dnia należy wykonać pełną morfologię krwi, a następnie powtarzać badanie co tydzień aż do czasu, gdy całkowita liczba neutrofilów wyniesie >1,5 x 10 9 /l, a liczba płytek >100 x 10 9 /l.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli podczas któregokolwiek cyklu chemioterapii całkowita liczba neutrofilów zmniejszy się do wartości <1,0 x 10 9 /l lub liczba płytek do <50 x 10 9 /l, w następnym cyklu dawki leku należy zmniejszyć o jeden poziom (patrz punkt 4.2). Poziomy dawkowania obejmują 100 mg/m 2 pc., 150 mg/m 2 pc. i 200 mg/m 2 pc. Najmniejszą zalecaną dawką jest 100 mg/m 2 pc. Dzieci i młodzież Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Doświadczenie takie u dzieci starszych i młodzieży jest bardzo ograniczone (patrz punkty 4.2 i 5.1). Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku (>70 lat) Wydaje się, że u pacjentów w podeszłym wieku ryzyko neutropenii i trombocytopenii jest zwiększone w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dlatego należy zwrócić szczególną uwagę podczas stosowania temozolomidu u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie u mężczyzn Mężczyznom leczonym temozolomidem należy odradzić poczęcie dziecka w czasie leczenia i w okresie do 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki temozolomidu oraz zalecić zasięgnięcie porady w sprawie zamrożenia nasienia przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.6). Laktoza Produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W pojedynczym badaniu klinicznym I fazy podanie temozolomidu z ranitydyną nie zmieniało zakresu wchłaniania temozolomidu lub narażenia na jego aktywny metabolit monometylotriazenoimidazolo- karboksamid (MTIC). Podanie temozolomidu z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości C max o 33% i wartości pola pod krzywą (AUC) o 9%. Ponieważ nie można wykluczyć, że zmiana wartości C max ma znaczenie kliniczne, produktu Temozolomide Sandoz nie należy podawać z pokarmem. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej w badaniach II fazy stwierdzono, że jednoczesne podanie z deksametazonem, prochloroperazyną, fenytoiną, karbamazepiną, ondansetronem, antagonistami receptora H 2 lub fenobarbitalem nie zmienia klirensu temozolomidu. Podanie w skojarzeniu z kwasem walproinowym spowodowało niewielkie, ale istotne statystycznie zmniejszenie klirensu temozolomidu.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Interakcje

Nie przeprowadzono badań mających na celu określenie wpływu temozolomidu na metabolizm lub eliminację innych leków. Jednak ze względu na to, że temozolomid nie jest metabolizowany w wątrobie i w małym stopniu wiąże się z białkami, jest mało prawdopodobne, aby mógł wpływać na farmakokinetykę innych produktów leczniczych (patrz punkt 5.2). Stosowanie temozolomidu w skojarzeniu z innymi lekami mielosupresyjnymi może zwiększać prawdopodobieństwo zahamowania czynności szpiku kostnego. Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania temozolomidu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach nieklinicznych na szczurach i królikach otrzymujących temozolomid w dawce 150 mg/m 2 pc. wykazano działanie teratogenne i (lub) uszkadzające płód (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować produktu Temozolomide Sandoz u kobiet w ciąży. Jeśli musi być rozważone stosowanie podczas ciąży, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo czy temozolomid przenika do mleka ludzkiego; dlatego należy przerwać karmienie piersią w chwili rozpoczęcia leczenia temozolomidem. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas przyjmowania temozolomidu. Płodność męska Temozolomid może mieć działanie genotoksyczne.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego należy poinformować mężczyzn leczonych temozolomidem, że powinni unikać poczęcia dziecka podczas leczenia i przez okres do 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki temozolomidu oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie zamrożenia nasienia przed rozpoczęciem leczenia ze względu na możliwość nieodwracalnej niepłodności w wyniku leczenia temozolomidem.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Temozolomid wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na uczucie zmęczenia i senność (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Doświadczenie uzyskane w badaniach klinicznych U pacjentów leczonych temozolomidem w skojarzeniu z radioterapią lub w monoterapii poprzedzonej radioterapią z powodu nowo zdiagnozowanego glejaka wielopostaciowego lub u pacjentów z glejakiem wykazującym wznowę czy progresję otrzymujących TMZ w monoterapii, zgłaszane bardzo często działania niepożądane były podobne: nudności, wymioty, zaparcie, jadłowstręt, bóle głowy i uczucie zmęczenia. Drgawki bardzo często występowały u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym otrzymujących monoterapię, a wysypkę bardzo często zgłaszano u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym, otrzymujących temozolomid jednocześnie z radioterapią oraz w monoterapii i często w przypadku glejaka wykazującego wznowę. Większość hematologicznych działań niepożądanych (stopnia 3. i 4.) zgłaszano często lub bardzo często w obu wskazaniach (Tabela 4 i 5).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

Częstość ich występowania przedstawiono pod każdą z tabel. Działania niepożądane przedstawiono w tabelach według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości. Częstość uporządkowano według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy W Tabeli 4 przedstawiono zdarzenia niepożądane występujące u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym w okresie leczenia skojarzonego i w okresie monoterapii.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

Tabela 4. Zdarzenia niepożądane występujące u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiemwielopostaciowym w okresie leczenia skojarzonego i w okresie monoterapii
Klasyfikacjaukładów i narządów	TMZ w skojarzeniu z radioterapiąn=288*	Monoterapia TMZ n=224
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często:	Zakażenie, opryszczka zwykła, zakażenie ran, zapalenie gardła, kandydoza jamy ustnej	Zakażenie, kandydoza jamy ustnej
Niezbyt często:		Opryszczka zwykła, półpasiec,objawy grypopodobne

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często:	Neutropenia, trombocytopenia, limfopenia, leukopenia	Gorączka neutropeniczna,trombocytopenia, niedokrwistość,leukopenia
Niezbyt często:	Gorączka neutropeniczna, niedokrwistość	Limfopenia, wybroczyny
Zaburzenia endokrynologiczne
Niezbyt często:	Objawy przypominające zespółCushinga	Objawy przypominające zespółCushinga
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często:	Jadłowstręt	Jadłowstręt
Często:	Hiperglikemia, zmniejszeniemasy ciała	Zmniejszenie masy ciała
Niezbyt często:	Hipokaliemia, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie masy ciała	Hiperglikemia, zwiększenie masy ciała
Zaburzenia psychiczne
Często:	Niepokój, chwiejność emocjonalna, bezsenność	Niepokój, depresja, chwiejność emocjonalna, bezsenność
Niezbyt często:	Pobudzenie, apatia, zaburzeniazachowania, depresja, omamy	Omamy, niepamięć
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:	Ból głowy	Drgawki, ból głowy
Często:	Drgawki, zmniejszenie świadomości, senność, afazja, zaburzenia równowagi, zawroty głowy, splątanie, upośledzenie pamięci, osłabienie koncentracji, neuropatia, parestezje, zaburzenia mowy, drżenie	Niedowład połowiczny, afazja, zaburzenia równowagi, senność, splątanie, zawroty głowy, upośledzenie pamięci, osłabienie koncentracji, dysfazja, zaburzenia neurologiczne (NOS), neuropatia, neuropatia obwodowa, parestezja,zaburzenia mowy, drżenie
Niezbyt często:	Stan padaczkowy, zaburzenia pozapiramidowe, niedowład połowiczny, ataksja, zaburzenia zdolności poznawczych, dysfazja, nieprawidłowy chód, przeczulica, niedoczulica, zaburzenianeurologiczne (NOS), neuropatia obwodowa	Porażenie połowicze, ataksja, nieprawidłowa koordynacja, nieprawidłowy chód, przeczulica, zaburzenia czucia
Zaburzenia oka
Często:	Niewyraźne widzenie	Ubytki w polu widzenia, niewyraźne widzenie, podwójne widzenie
Niezbyt często:	Niedowidzenie połowicze, zmniejszona ostrość wzroku,zaburzenia widzenia, ubytki w polu widzenia, ból oka	Zmniejszona ostrość wzroku, ból oka, suchość oczu
Zaburzenia ucha i błędnika
Często:	Osłabienie słuchu	Osłabienie słuchu, szumy uszne
Niezbyt często:	Zapalenie ucha środkowego,szumy uszne, nadwrażliwość na dźwięki, ból ucha	Głuchota, zawroty głowypochodzenia obwodowego, ból ucha

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia serca
Niezbyt często:	Kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe
Często:	Krwotok, obrzęk, obrzęk nóg	Krwotok, zakrzepica żył głębokich, obrzęk nóg
Niezbyt często:	Krwotok mózgowy, nadciśnienietętnicze	Zator płucny, obrzęk, obrzękiobwodowe
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często:	Duszność, kaszel	Duszność, kaszel
Niezbyt często:	Zapalenie płuc, zakażenie górnych dróg oddechowych, przekrwienie błony śluzowej nosa	Zapalenie płuc, zapalenie zatok, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	Zaparcie, nudności, wymioty	Zaparcie, nudności, wymioty
Często:	Zapalenie jamy ustnej, biegunka, ból brzucha, niestrawność, zaburzenia połykania	Zapalenie jamy ustnej, biegunka, niestrawność, zaburzenia połykania, suchość błony śluzowej jamy ustnej
Niezbyt często:		Uczucie pełności, nietrzymanie kału, zaburzenia żołądkowo- jelitowe (NOS), zapalenie żołądkai jelit, guzki krwawnicze
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często:	Wysypka, łysienie	Wysypka, łysienie
Często:	Zapalenie skóry, suchość skóry, rumień, świąd	Suchość skóry, świąd
Niezbyt często:	Złuszczanie skóry, reakcja nadwrażliwości na światło,nieprawidłowa pigmentacja	Rumień, nieprawidłowapigmentacja, nasilona potliwość
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często:	Osłabienie mięśni, ból stawów	Osłabienie mięśni, ból stawów, ból mięśniowo-kostny, ból mięśni
Niezbyt często:	Miopatia, ból pleców, bólmięśniowo-kostny, ból mięśni	Miopatia, ból pleców
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często:	Częstsze oddawanie moczu,nietrzymanie moczu	Nietrzymanie moczu
Niezbyt często:		Dyzuria
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często:	Impotencja	Krwawienie z dróg rodnych, krwotok miesiączkowy, brak miesiączki, zapalenie pochwy, ból piersi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często:	Uczucie zmęczenia	Uczucie zmęczenia
Często:	Reakcja alergiczna, gorączka, zmiany popromienne, obrzęk twarzy, ból, zaburzenia smaku	Reakcja alergiczna, gorączka, zmiany popromienne, ból, zaburzenia smaku
Niezbyt często:	Astenia, nagłe zaczerwienienie, uderzenia gorąca, pogorszenie stanu pacjenta, dreszcze,przebarwienie języka, omamy węchowe, pragnienie	Astenia, obrzęk twarzy, ból, pogorszenie stanu pacjenta, dreszcze, choroby zębów

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

Badania diagnostyczne
Często:	Zwiększona aktywność ALT	Zwiększona aktywność ALT
Niezbyt często:	Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, zwiększona aktywność gamma-GT,zwiększona aktywność AST

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

* Pacjent, który został losowo przydzielony do grupy leczonej tylko radioterapią, otrzymywał TMZ i radioterapię. Wyniki badań laboratoryjnych Obserwowano zahamowanie czynności szpiku (neutropenia i trombocytopenia), które jest znanym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę większości leków cytotoksycznych, w tym temozolomidu. Po zsumowaniu nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych oraz zdarzeń niepożądanych występujących w okresach leczenia skojarzonego i monoterapii stwierdzono, że zaburzenia granulocytów obojętnochłonnych stopnia 3. lub 4., w tym neutropenia, wystąpiły u 8% pacjentów. Zaburzenia dotyczące płytek krwi stopnia 3. lub 4., w tym trombocytopenię, obserwowano u 14% pacjentów otrzymujących temozolomid. Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję Działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem, obserwowanymi najczęściej podczas badań klinicznych, były zaburzenia żołądka i jelit, zwłaszcza nudności (43%) i wymioty (36%).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

Reakcje te miały zwykle stopień nasilenia 1. lub 2. (0-5 epizodów wymiotów w ciągu 24 godzin) i ustępowały samoistnie albo łatwo je było opanować za pomocą standardowego leczenia przeciwwymiotnego. Częstość ciężkich nudności i wymiotów wynosiła 4%. Tabela 5 obejmuje działania niepożądane opisywane w czasie badań klinicznych dotyczących glejaka złośliwego wykazującego wznowę lub progresję oraz po wprowadzeniu TMZ do obrotu.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

Tabela 5. Działania niepożądane u pacjentów z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Rzadko:	Zakażenia oportunistyczne, w tym PCP
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często:	Neutropenia lub limfopenia (stopnia 3.-4.), trombocytopenia(stopnia 3.-4.)
Niezbyt często:	Pancytopenia, niedokrwistość(stopnia 3.-4.), leukopenia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często:	Jadłowstręt
Często:	Zmniejszenie masy ciała
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:	Ból głowy
Często:	Senność, zawroty głowy, parestezje
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często:	Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	Wymioty, nudności, zaparcie
Często:	Biegunka, ból brzucha, niestrawność

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często:	Wysypka, świąd, łysienie
Bardzo rzadko:	Rumień wielopostaciowy, erytrodermia,pokrzywka, osutka
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często:	Uczucie zmęczenia
Często:	Gorączka, osłabienie, dreszcze, złesamopoczucie, ból, zaburzenia smaku
Bardzo rzadko:	Reakcje alergiczne, w tym anafilaksja,obrzęk naczynioruchowy

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

Wyniki badań laboratoryjnych Trombocytopenia i neutropenia stopnia 3. lub 4. występowały odpowiednio u 19% i 17% pacjentów leczonych z powodu glejaka złośliwego. Odpowiednio u 8% i 4% pacjentów doprowadziło to do hospitalizacji i (lub) przerwania leczenia temozolomidem. Zahamowanie czynności szpiku było do przewidzenia (zwykle w czasie pierwszych kilku cykli, z nadirem między dniem 21. a 28.) i ustępowało szybko, zwykle w ciągu 1-2 tygodni. Nie obserwowano oznak kumulowania się mielosupresji. Wystąpienie trombocytopenii może zwiększać ryzyko krwawień, a wystąpienie neutropenii lub leukopenii może zwiększać ryzyko zakażeń. Płeć W analizie farmakokinetyki populacji wyników badań klinicznych uwzględniono 101 kobiet i 169 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby neutrofilów oraz 110 kobiet i 174 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby płytek krwi. W pierwszym cyklu terapii obserwowano większą częstość neutropenii 4.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

stopnia (całkowita liczba neutrofilów <0,5 x 109/l ) u 12% kobiet wobec 5% mężczyzn oraz trombocytopenii (<20 x 109/l) u 9% kobiet wobec 3% mężczyzn. Według danych dotyczących 400 pacjentów z nawrotowym glejakiem, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 8% kobiet wobec 4% mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 8% kobiet wobec 3% mężczyzn w pierwszym cyklu leczenia. W badaniu dotyczącym 288 pacjentów z nowo rozpoznanym glejakiem wielopostaciowym, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 3% kobiet wobec 0% mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 1% kobiet wobec 0% mężczyzn w pierwszym cyklu leczenia. Dzieci i młodzież Badano skutki podawania doustnego temozolomidu u dzieci i młodzieży (w wieku 3–18 lat) z nawracającym glejakiem pnia mózgu lub nawracającym wysoko złośliwym gwiaździakiem, według schematu obejmującego podawanie produktu leczniczego codziennie przez 5 dni co 28 dni.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

Chociaż ilość danych jest ograniczona, wydaje się, że tolerancja u dzieci powinna być taka sama jak u dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Doświadczenie uzyskane po wprowadzeniu leku na rynek Następujące dodatkowe ciężkie działania niepożądane zostały zidentyfikowane podczas stosowania leku po wprowadzeniu go do obrotu:

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

Tabela 6. Podsumowanie zdarzeń, związanych ze stosowaniem temozolomidu, odnotowanych powprowadzeniu go do obrotu*
Zakażenia i zarażenia*
Niezbyt często:	zakażenie wirusem cytomegalii, reaktywacjazakażenia, na przykład wirusem cytomegalii, wirusemzapalenia wątroby typu B†

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

Tabela 6. Podsumowanie zdarzeń, związanych ze stosowaniem temozolomidu, odnotowanych powprowadzeniu go do obrotu*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo rzadko:	długotrwała pancytopenia, niedokrwistośćaplastyczna†
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone
Bardzo rzadko:	zespół mielodysplastyczny, nowotwory złośliwe wtórne, w tym białaczka szpikowa
Zaburzenia endokrynologiczne*
Niezbyt często:	moczówka prosta
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo rzadko:	śródmiąższowe zapalenie płuc/zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, niewydolność oddechowa†
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych*
Często:	zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
Niezbyt często:	hiperbilirubinemia, cholestaza, zapalenie wątroby, uszkodzenie wątroby, niewydolność wątroby†
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo rzadko:	martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespółStevensa-Johnsona

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

† W tym przypadki zakończone zgonem * Częstość określona na podstawie odpowiednich badań klinicznych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Klinicznie oceniono u pacjentów dawki 500, 750, 1000 i 1250 mg/m 2 pc. (całkowita dawka w cyklu podana w ciągu 5 dni). Toksyczność hematologiczna ograniczała wielkość dawki. Obserwowano jej wystąpienie po podaniu każdej dawki, ale należy oczekiwać, że będzie miała cięższy przebieg po zastosowaniu większych dawek. U pacjenta, który przyjął nadmierną dawkę 10 000 mg (całkowita dawka w jednym cyklu przez 5 dni) obserwowano następujące działania niepożądane: pancytopenię, gorączkę, niewydolność wielonarządową i zgon. Istnieją doniesienia o pacjentach, którzy przyjmowali zalecaną dawkę przez dłużej niż 5 dni leczenia (do 64 dni), a obserwowane u nich działania niepożądane obejmowały zahamowanie czynności szpiku kostnego z zakażeniem lub bez zakażenia, w niektórych przypadkach ciężkie i długotrwałe, prowadzące do zgonu. W razie przedawkowania konieczna jest ocena hematologiczna. Jeśli jest to konieczne należy zastosować leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe – Inne leki alkilujące, kod ATC: L01AX03 Mechanizm działania Temozolomid jest triazenem, który w fizjologicznym pH ulega szybkiej chemicznej przemianie do aktywnego karboksamidu monometylotriazenoimidazolu (MTIC). Przypuszcza się, że cytotoksyczność MTIC wynika głównie z alkilacji guaniny w pozycji O6 z dodatkową alkilacją w pozycji N7. Rozwijające się w następstwie tego cytotoksyczne uszkodzenia obejmują przypuszczalnie nieprawidłową naprawę adduktu metylowego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy 573 pacjentów przydzielono losowo do grupy leczonej temozolomidem i radioterapią (TMZ + RT, n=287) lub samą radioterapią (RT, n=286). Pacjenci z grupy TMZ + RT otrzymywali przez 42 dni (maksymalnie do 49 dni) temozolomid w dawce 75 mg/m 2 pc. raz na dobę, podawany od pierwszego do ostatniego dnia radioterapii.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Następnie po 4 tygodniach od zakończenia radioterapii rozpoczynano monoterapię temozolomidem (150-200 mg/m 2 pc.), który podawano od 1. do 5. dnia każdego 28-dniowego cyklu przez okres do 6 cykli. Pacjenci grupy kontrolnej otrzymywali tylko radioterapię. Podczas radioterapii skojarzonej z TMZ konieczne było zastosowanie profilaktyki zapalenia płuc wywoływanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP). W fazie obserwacji po zakończeniu badania temozolomid podawano jako leczenie ratujące życie 161 spośród 282 pacjentów (57%) z grupy leczonej tylko radioterapią oraz 62 spośród 277 pacjentów (22%) z grupy leczonej temozolomidem i radioterapią. Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio - HR) dla ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (przedział ufności 95% dla HR=1,33-1,91) z testem logarytmicznym rang p <0,0001 na korzyść pacjentów leczonych TMZ. Oszacowane prawdopodobieństwo przeżycia 2 lat lub dłużej (26% wobec 10%) jest większe dla grupy leczonej radioterapią i temozolomidem (RT + TMZ).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodanie do radioterapii jednocześnie podawanego temozolomidu, a następnie zastosowanie monoterapii temozolomidem w leczeniu pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym, powoduje statystycznie znaczącą poprawę ogólnego czasu przeżycia (ang. overall survival – OS) w porównaniu do samej radioterapii (Rycina 1).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1. Krzywe Kaplana-Meiera ogólnego czasu przeżycia dla populacji ITT (zgodnie z zaplanowanym leczeniem) Wyniki badania nie były zgodne z wynikami w podgrupie pacjentów w złym stanie ogólnym (WHO PS=2, n=70), w której ogólny czas przeżycia i czas do progresji choroby były podobne w obu ramionach badania. Jednak nie obserwowano nie dającego się zaakceptować ryzyka w tej grupie pacjentów. Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję Dane dotyczące skuteczności klinicznej u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym (stan ogólny według skali Karnofsky’ego [KPS] ≥70) z progresją lub wznową, po zabiegu chirurgicznym i radioterapii, pochodzą z dwóch badań klinicznych, w których podawano pacjentom doustnie temozolomid. Jedno z nich było badaniem nieporównawczym, przeprowadzonym u 138 pacjentów (29% otrzymywało wcześniej chemioterapię), zaś drugie było badaniem randomizowanym z aktywną kontrolą, w którym porównywano temozolomid z prokarbazyną u 225 pacjentów (67% poddano wcześniej chemioterapii opartej na nitrozomoczniku).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym był wolny od progresji czas przeżycia (ang. progression-free survival - PFS), określony na podstawie analizy obrazowania metodą jądrowego rezonansu magnetycznego (MRI) lub pogorszenia objawów neurologicznych. W badaniu nieporównawczym PFS po 6 miesiącach wynosił 19%, mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wynosiła 2,1 miesiąca, a mediana ogólnego przeżycia 5,4 miesiąca. Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi ustalony na podstawie analizy MRI wyniósł 8%. W randomizowanym badaniu z aktywną kontrolą PFS po 6 miesiącach był znacząco większy dla temozolomidu niż dla prokarbazyny (odpowiednio 21% wobec 8%, chi-kwadrat p=0,008) z medianą PFS wynoszącą odpowiednio 2,89 i 1,88 miesiąca (test logarytmiczny rang p=0,0063). Mediana przeżycia wyniosła 7,34 miesiąca dla temozolomidu i 5,66 miesiąca dla prokarbazyny (test logarytmiczny rang p=0,33).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 6 miesiącach odsetek pacjentów, którzy przeżyli, był istotnie większy w grupie otrzymującej temozolomid (60%) niż w grupie otrzymującej prokarbazynę (44%) (chi- kwadrat p=0,019). U pacjentów, u których stosowano uprzednio chemioterapię, wykazano korzystne działanie, gdy wartość KPS wynosiła co najmniej 80. Wyniki dotyczące czasu do pogorszenia stanu neurologicznego wykazują przewagę temozolomidu nad prokarbazyną, podobnie jak dane dotyczące czasu do pogorszenia stanu ogólnego (zmniejszenie KPS do <70 lub zmniejszenie o co najmniej 30 punktów). Według tych kryteriów mediana czasów do progresji wynosiła od 0,7 do 2,1 miesiąca dłużej dla temozolomidu niż dla prokarbazyny (test logarytmiczny rang p=<0,01 do 0,03). Gwiaździak anaplastyczny wykazujący wznowę W wieloośrodkowym, prospektywnym badaniu II fazy, oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność doustnego temozolomidu w leczeniu pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym po pierwszej wznowie, wolny od progresji czas przeżycia po 6 miesiącach wynosił 46%.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wolnego od progresji czasu przeżycia wynosiła 5,4 miesiąca, a mediana ogólnego czasu przeżycia wynosiła 14,6 miesiąca. Na podstawie oceny głównego recenzenta, odsetek odpowiedzi na leczenie w populacji ITT (zgodnie z zaplanowanym leczeniem, n=162) wynosił 35% (13 odpowiedzi całkowitych i 43 odpowiedzi częściowe). U 43 pacjentów opisywano stabilizację choroby. Sześciomiesięczny wolny od objawów czas przeżycia dla całej badanej populacji wynosił 44% z medianą czasu przeżycia wolnego od objawów wynoszącą 4,6 miesiąca, co było wynikiem podobnym do czasu przeżycia wolnego od postępu choroby. Dla dobranej pod względem histologicznym populacji wyniki dotyczące skuteczności były podobne. Uzyskanie potwierdzonej radiologicznie odpowiedzi na leczenie lub utrzymanie stanu wolnego od progresji ściśle wiązało się z utrzymaniem lub poprawą jakości życia.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież W badaniu dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 18 lat) z glejakiem pnia mózgu wykazującym wznowę lub gwiaździakiem o wysokim stopniu złośliwości wykazującym wznowę temozolomid podawano doustnie przez 5 dni w odstępie 28 dni. Tolerancja TMZ była podobna jak u dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Temozolomid ulega samoistnej hydrolizie w fizjologicznym pH głównie do aktywnego związku, 3-metylotriazeno-1-ylo-imidazolo-4-karboksyamidu (MTIC). MTIC jest samoistnie hydrolizowany do 5-aminoimidazolo-4-karboksyamidu (AIC), związku pośredniego biorącego udział w biosyntezie puryny i kwasu nukleinowego, oraz do metylohydrazyny, uważanej za aktywny związek alkilujący. Uważa się, że cytotoksyczność MTIC jest przede wszystkim wynikiem alkilacji DNA, głównie w pozycji O6 i N7 guaniny. Porównując do AUC temozolomidu, ekspozycja na MTIC i AIC wynosi odpowiednio około 2,4% i 23%. W warunkach in vivo wartość t 1/2 dla MTIC i dla TMZ jest podobna i wynosi 1,8 godziny. Wchłanianie Po podaniu doustnym dorosłym pacjentom temozolomid jest szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenie już po 20 minutach od podania (średnio po 0,5 do 1,5 godziny).

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym temozolomidu znakowanego 14 C średnie wydalanie izotopu 14 C z kałem w ciągu 7 dni po podaniu wyniosło 0,8%, co wskazuje na całkowite wchłanianie. Dystrybucja Temozolomid w niewielkim stopniu wiąże się z białkami (10% do 20%), w związku z czym nie przewiduje się jego interakcji z lekami w znacznym stopniu wiążącymi się z białkami. Badania emisyjnej tomografii pozytronowej (PET) u ludzi oraz wyniki badań nieklinicznych sugerują, że temozolomid szybko przenika przez barierę krew-mózg i dostaje się do płynu mózgowo- rdzeniowego. Przenikanie temozolomidu do płynu mózgowo-rdzeniowego potwierdzono u jednego pacjenta; stężenie temozolomidu w płynie mózgowo-rdzeniowym w oparciu o wartość AUC stanowiło około 30% stężenia w osoczu, co jest zgodne z danymi uzyskanymi u zwierząt. Eliminacja Okres półtrwania (t 1/2 ) w osoczu wynosi około 1,8 godziny. Główną drogą wydalania 14 C są nerki.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym około 5% do 10% podanej dawki jest wykrywane w ciągu 24 godzin w moczu w postaci niezmienionej, zaś pozostała ilość wydalana jest w postaci kwasu temozolomidu, 5-aminoimidazolo-4-karboksamidu (AIC) lub niezidentyfikowanych polarnych metabolitów. Stężenie w osoczu zwiększa się w zależności od dawki. Klirens osoczowy, objętość dystrybucji i okres półtrwania są niezależne od dawki. Szczególne populacje Analiza farmakokinetyki populacyjnej temozolomidu wykazała, że klirens osoczowy temozolomidu był niezależny od wieku, czynności nerek lub palenia tytoniu. W oddzielnym badaniu farmakokinetyki stwierdzono, że profile farmakokinetyczne w osoczu u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby były podobne do obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. U dzieci wartość AUC była większa niż u dorosłych, jednak maksymalna tolerowana dawka (MTD) wynosiła 1000 mg/m 2 pc. na 1 cykl chemioterapii zarówno u dzieci, jak i dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania toksyczności na szczurach i psach, obejmujące pojedynczy cykl (5-dniowe podanie, 23 dni bez leczenia), 3 cykle i 6 cykli. Docelowymi miejscami działania toksycznego był szpik kostny, układ siateczkowo-śródbłonkowy, jądra i przewód pokarmowy. Po podaniu większych dawek, które były śmiertelne dla 60% do 100% badanych szczurów i psów, występowało zwyrodnienie siatkówki. Większość objawów toksyczności była przemijająca, z wyjątkiem działań niepożądanych na układ rozrodczy samców oraz zwyrodnienia siatkówki. Jednak ze względu na to, że dawki wywołujące zwyrodnienie siatkówki były rzędu dawek śmiertelnych i nie stwierdzono porównywalnych działań w czasie badań klinicznych, nie uznano tej obserwacji za znaczącą klinicznie. Temozolomid jest embriotoksycznym, teratogennym i genotoksycznym środkiem alkilującym.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Temozolomid jest bardziej toksyczny dla szczurów i psów niż dla ludzi, a dawka kliniczna jest zbliżona do minimalnej dawki śmiertelnej dla szczurów i psów. Wydaje się, że czułym wskaźnikiem toksyczności może być zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów i płytek krwi. U szczurów w czasie badania obejmującego 6 cykli wystąpiły różne rodzaje nowotworów, w tym rak piersi, rogowiak kolczystokomórkowy skóry i gruczolak podstawnokomórkowy, podczas gdy w badaniach na psach nie zaobserwowano guzów ani zmian przednowotworowych. Wydaje się, że szczury są szczególnie wrażliwe na onkogenne działanie temozolomidu, a pierwsze guzy pojawiły się u nich w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia podawania. Obserwowany okres utajenia jest bardzo krótki, nawet w odniesieniu do środków alkilujących. Wyniki testów Amesa (salmonella) i aberracji chromosomowych ludzkich limfocytów krwi obwodowej (ang. Human Peripheral Blood Lymphocyte - HPBL) dały pozytywną odpowiedź mutagenną.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Laktoza bezwodna Krzemionka koloidalna bezwodna Karboksymetyloskrobia sodowa typ A Kwas winowy Kwas stearynowy Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Indygotyna (E132) Woda Tusz do nadruku Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) Potasu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Butelka Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać butelki szczelnie zamknięte w celu ochrony przed wilgocią. Saszetka Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka Butelki ze szkła oranżowego typu III z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierające 5 lub 20 kapsułek twardych. W butelkach znajdują się saszetki ze środkiem pochłaniającym wilgoć. Pudełko tekturowe zawiera jedną butelkę.

CHPL leku Temozolomide Sandoz, kapsułki twarde, 140 mg

Dane farmaceutyczne

Saszetka Saszetka z poliestru/Aluminium/polietylenu (PET/alu/PE). Każda saszetka zawiera 1 kapsułkę twardą. Opakowanie po 5 lub 20 kapsułek twardych zapakowanych pojedynczo w saszetki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Kapsułek nie należy otwierać. Jeśli kapsułka zostanie uszkodzona, należy unikać kontaktu proszku zawartego w kapsułce ze skórą lub błonami śluzowymi. Jeśli nastąpi kontakt produktu Temozolomide Sandoz ze skórą lub błoną śluzową, należy natychmiast dokładnie zmyć go wodą z mydłem. Pacjentów należy poinformować o konieczności przechowywania kapsułek w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci, najlepiej w szafce zamkniętej na klucz. Przypadkowe połknięcie produktu może spowodować śmierć dziecka. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka produktu leczniczego Detimedac 100 mg zawiera 100 mg dakarbazyny (Dacarbazinum) w postaci cytrynianu dakarbazyny powstałego in situ. Po odtworzeniu produkt leczniczy Detimedac 100 mg zawiera 10 mg/ml dakarbazyny (patrz punkt 6.6). Każda fiolka produktu leczniczego Detimedac 200 mg zawiera 200 mg dakarbazyny (Dacarbazinum) w postaci cytrynianu dakarbazyny powstałego in situ. Po odtworzeniu produkt leczniczy Detimedac 200 mg zawiera 10 mg/ml dakarbazyny (patrz punkt 6.6). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji. Biały lub bladożółty proszek.

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dakarbazyna jest wskazana do stosowania w leczeniu pacjentów z czerniakiem złośliwym przerzutowym. Inne wskazania do stosowania dakarbazyny jako elementu chemioterapii skojarzonej to: zaawansowana choroba Hodgkina, zaawansowane mięsaki tkanek miękkich u dorosłych (z wyjątkiem międzybłoniaka i mięsaka Kaposiego).

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dakarbazyna powinna być stosowana wyłącznie przez lekarza posiadającego doświadczenie z zakresu onkologii lub hematologii. Dakarbazyna jest wrażliwa na światło. Po odtworzeniu roztwór produktu leczniczego należy odpowiednio zabezpieczyć przed światłem (również podczas podawania – należy stosować światłoodporny zestaw infuzyjny). Podczas wstrzykiwań należy zachować ostrożność w celu uniknięcia podania produktu leczniczego poza naczynie, ponieważ powoduje to miejscowy ból i uszkodzenie tkanek. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego, a pozostałą część dawki należy podać do innej żyły. Poniżej opisano możliwe schematy podawania dakarbazyny. Bardziej szczegółowe informacje znajdują się w piśmiennictwie naukowym. Czerniak złośliwy przerzutowy Dakarbazynę w monoterapii można podawać w iniekcji dożylnej w dawkach od 200 do 250 mg/m² powierzchni ciała/dobę przez 5 dni w odstępach 3-tygodniowych.

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Zamiast iniekcji dożylnej (bolusa), dakarbazynę można podać w krótkiej infuzji (w ciągu 15 do 30 minut). Produkt leczniczy można również podać w dawce 850 mg/m² p.c. w 1. dobie, a następnie podawać co 3 tygodnie w infuzji dożylnej. Choroba Hodgkina Dakarbazynę podaje się dożylnie w dawce dobowej 375 mg/m² p.c. w odstępach 15-dniowych w skojarzeniu z doksorubicyną, bleomycyną i winblastyną (schemat ABVD). Mięsak tkanek miękkich u dorosłych W przypadku mięsaków tkanek miękkich u dorosłych, dakarbazynę podaje się dożylnie w dawkach dobowych 250 mg/m² p.c. przez 1 – 5 dni w odstępach 3-tygodniowych w skojarzeniu z doksorubicyną (schemat ADIC). Podczas leczenia dakarbazyną należy często kontrolować liczbę krwinek, a także czynność wątroby i nerek. Ponieważ ciężkie reakcje żołądkowo-jelitowe są częste, zaleca się stosowanie środków przeciwwymiotnych i podtrzymujących.

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Z uwagi na możliwość występowania ciężkich zaburzeń żołądkowo-jelitowych i hematologicznych, przed każdym cyklem leczenia dakarbazyną należy dokładnie przeanalizować stosunek korzyści do ryzyka. Czas trwania leczenia Lekarz prowadzący leczenie decyduje o czasie jego trwania w sposób indywidualny, uwzględniając rodzaj choroby i stopień jej zaawansowania, zastosowane leczenie skojarzone oraz odpowiedź na dakarbazynę i występujące u chorego działania niepożądane. W zaawansowanej chorobie Hodgkina zwykle zalecane jest 6 cykli chemioterapii skojarzonej ABVD. W czerniaku przerzutowym i zaawansowanym mięsaku tkanek miękkich, czas trwania leczenia zależy od skuteczności i tolerancji produktu leczniczego u danego pacjenta. Pacjenci z niewydolnością nerek i (lub) wątroby Izolowana łagodna lub umiarkowana niewydolność nerek lub wątroby zwykle nie wymaga zmniejszenia dawki. U pacjentów ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek i wątroby wydłuża się czas wydalania dakarbazyny.

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Jednak obecnie brak jest zatwierdzonych zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Z uwagi na niewystarczającą liczbę danych, brak jest zaleceń dotyczących stosowania dakarbazyny u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania dakarbazyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 15 lat. Do czasu uzyskania dodatkowych danych brak jest zaleceń dotyczących stosowania dakarbazyny w populacji dzieci i młodzieży. Sposób podawania Dawki do 200 mg/m² można podawać w wolnej iniekcji dożylnej. Większe dawki (od 200 do 850 mg/m²) należy podawać we wlewie dożylnym trwającym 15 do 30 minut. Przed podaniem produktu leczniczego zaleca się skontrolowanie drożności żyły przez przepłukanie jej 5 do 10 ml 0,9% roztworu chlorku sodu lub 5% glukozy. Te same roztwory należy zastosować po zakończeniu wlewu w celu wypłukania pozostałości produktu leczniczego z rurek infuzyjnych.

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Roztwory dakarbazyny 100 mg i 200 mg uzyskane po odtworzeniu przez dodanie wody do wstrzykiwań, bez dalszego rozcieńczania 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% glukozy, są hipoosmolarne (ok. 100 mOsmol/kg), dlatego należy je podawać w powolnej iniekcji dożylnej (np. trwającej ponad 1 minutę), a nie w postaci bolusa (szybkiej iniekcji dożylnej trwającej kilka sekund). Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 ciąża i karmienie piersi? leukopenia i (lub) małopłytkowość ciężka choroba wątroby lub nerek jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce lub jednoczesne stosowanie fotemustyny (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dakarbazyna powinna być podawana wyłącznie pod nadzorem specjalisty onkologa, który dysponuje sprzętem umożliwiającym regularne monitorowanie parametrów klinicznych, biochemicznych i hematologicznych w trakcie leczenia i po jego zakończeniu. W przypadku zaobserwowania objawów zaburzeń czynności wątroby lub nerek oraz objawów nadwrażliwości konieczne jest natychmiastowe przerwanie leczenia. Wystąpienie choroby wenookluzyjnej wątroby jest przeciwwskazaniem do dalszego leczenia dakarbazyną. Uwaga: Lekarz odpowiedzialny za prowadzenie leczenia powinien pamiętać o rzadko obserwowanych, ciężkich powikłaniach związanych z martwicą wątroby spowodowaną niedrożnością żył wątrobowych, które mogą wystąpić podczas stosowania dakarbazyny. Konieczne jest częste monitorowanie wielkości wątroby i parametrów czynnościowych oraz liczby krwinek (zwłaszcza granulocytów kwasochłonnych).

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W pojedynczych przypadkach u chorych z podejrzeniem choroby wenookluzyjnej wątroby, dobre efekty dawało wczesne leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów (na przykład hydrokortyzonu w dawce 300 mg/dobę), w skojarzeniu z lub bez fibrynolitycznych produktów leczniczych, takich jak heparyna lub tkankowy aktywator plazminogenu (patrz punkt 4.8). Długotrwałe leczenie może prowadzić do skumulowanego działania toksycznego na szpik kostny. Potencjalne zahamowanie czynności szpiku wymaga starannego monitorowania liczby krwinek białych, erytrocytów i płytek. Toksyczny wpływ na hemopoezę może powodować konieczność czasowego odroczenia lub przerwania leczenia. Wynaczynienie podczas podawania dożylnego produktu leczniczego może powodować uszkodzenie tkanek i silny ból. Należy unikać jednoczesnego stosowania z fenytoiną, ponieważ obniżone wchłanianie fenytoiny z przewodu pokarmowego może zwiększać skłonność pacjenta do drgawek (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Oprócz działania przeciwnowotworowego, dakarbazyna wykazuje również umiarkowane działanie immunosupresyjne. Podawanie żywych (lub atenuowanych żywych) szczepionek pacjentom z zaburzoną odpornością w wyniku podawania cytostatyków takich jak dakarbazyna grozi wystąpieniem ciężkich lub zagrażających życiu zakażeń. Pacjentów leczonych dakarbazyną nie należy szczepić żywymi szczepionkami. Można stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli są dostępne. Podczas chemioterapii należy unikać hepatotoksycznych produktów leczniczych i alkoholu. Antykoncepcja Mężczyznom należy zalecić stosowanie antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania dakarbazyny w populacji dzieci i młodzieży do czasu uzyskania dodatkowych danych. Środki ostrożności dotyczące przygotowania produktu leczniczego do stosowania, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Możliwe są interakcje o charakterze mielotoksycznym w przypadku wcześniejszego lub równoczesnego leczenia wywierającego szkodliwy wpływ na szpik kostny (w szczególności cytostatyki, napromienianie). Wprawdzie badania dotyczące fenotypów metabolicznych nie były prowadzone, ale wykryto hydroksylację związku macierzystego z wytworzeniem metabolitów o działaniu przeciwnowotworowym. Dakarbazyna jest metabolizowana przez układ cytochromu P450 (CYP1A1, CYP1A2 i CYP2E1). Fakt ten należy uwzględnić w przypadku równoczesnego stosowania innych produktów leczniczych metabolizowanych przez te same enzymy wątrobowe. Dakarbazyna może nasilać działanie metoksypsoralenu ze względu na działanie fotouczulające. Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce jest przeciwwskazane z uwagi na ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu choroby układowej (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Interakcje

Należy unikać jednoczesnego podawania żywych (lub atenuowanych żywych) szczepionek z uwagi na ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu choroby układowej. Ryzyko jest większe u pacjentów, u których choroba już wcześniej zmniejszyła odporność. Zaleca się użycie szczepionki inaktywowanej, jeżeli jest dostępna (choroba Heinego-Medina, patrz także punkt 4.4). W chorobach nowotworowych zwiększa się ryzyko zakrzepicy, a zatem częste jest jednoczesne stosowanie przeciwzakrzepowych produktów leczniczych. U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwzakrzepowe należy zwiększyć częstotliwość monitorowania wskaźnika INR z uwagi na dużą zmienność międzyosobniczą parametrów krzepliwości oraz potencjalne interakcje pomiędzy przeciwkrzepliwymi, a cytostatycznymi produktami leczniczymi. Jednoczesne stosowanie z fenytoiną może zmniejszać wchłanianie fenytoiny z przewodu pokarmowego i zwiększać skłonność pacjenta do drgawek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Interakcje

Należy starannie rozważyć jednoczesne podawanie cyklosporyny (i w niektórych przypadkach takrolimusu), ponieważ te produkty lecznicze mogą nadmiernie zaburzać odporność i wywoływać zaburzenia limfoproliferacyjne. Jednoczesne stosowanie fotemustyny może powodować ostrą toksyczność płucną (zespół ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych). Fotemustyny i dakarbazyny nie wolno stosować jednocześnie. Stosowanie dakarbazyny jest możliwe dopiero po upływie co najmniej tygodnia od podania fotemustyny.

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dakarbazyna wykazuje działanie mutagenne, teratogenne i rakotwórcze u zwierząt. Należy przyjąć, że również u ludzi występuje zwiększone ryzyko powstania wad wrodzonych, dlatego produkt leczniczy Detimedac jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia. Karmienie piersi? Produkt leczniczy Detimedac jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Z powodu działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego oraz możliwość wywoływania nudności i wymiotów, dakarbazyna może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Częstość występowania Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Do najczęściej zgłaszanych reakcji niepożądanych należą zaburzenia żołądkowo-jelitowe (brak łaknienia, nudności i wymioty) oraz zaburzenia krwi i układu chłonnego, takie jak niedokrwistość, leukopenia i małopłytkowość. Te ostatnie są zależne od dawki i występują z opóźnieniem (wartości minimalne obserwuje się po 3 – 4 tygodniach). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często Zakażenia Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość Rzadko Pancytopenia, agranulocytoza Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko Reakcje anafilaktyczne Zaburzenia układu nerwowego Rzadko Bóle głowy, zaburzenia widzenia, dezorientacja, ospałość, drgawki, parestezje twarzy Zaburzenia naczyniowe Rzadko Nagłe zaczerwienienie skóry twarzy Zaburzenia żołądka i jelit Często Brak łaknienia, nudności, wymioty Rzadko Biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko Martwica wątroby spowodowana chorobą wenookluzyjną (veno-occlusive disease, VOD) Zakrzepica żył wątrobowych (zespół Budda-Chiariego) (potencjalnie prowadzącym do śmierci) Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często Wypadanie włosów, przebarwienia, nadwrażliwość na światło Rzadko Rumień, wysypka plamisto-grudkowa, pokrzywka Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często Objawy grypopodobne Rzadko Podrażnienie w miejscu podania Badania diagnostyczne Rzadko Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (np.

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

fosfatazy, AspAT, AlAT), zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego takie jak: brak łaknienia, nudności, wymioty są częste i znacznie nasilone. W rzadkich przypadkach obserwuje się biegunkę. Zmiany liczby krwinek (niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość) są częste, zależne od dawki i występują z opóźnieniem (wartości minimalne niejednokrotnie pojawiają się dopiero po 3 – 4 tygodniach). W rzadkich przypadkach opisywano pancytopenię i agranulocytozę. Objawy grypopodobne z uczuciem wyczerpania, dreszczami, gorączką i bólami mięśniowymi obserwowano sporadycznie podczas podawania dakarbazyny lub często w ciągu kilku dni po podaniu. Objawy te mogą powracać w trakcie kolejnej infuzji. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (np.

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

fosfatazy zasadowej, AspAT, AlAT) i zwiększenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej (LDH) obserwuje się w rzadkich przypadkach. Martwicę wątroby spowodowaną niedrożnością żył wewnątrzwątrobowych (chorobą wenookluzyjną wątroby) obserwowano w rzadkich przypadkach po podaniu dakarbazyny w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym. Opisany zespół chorobowy występował przeważnie podczas drugiego cyklu leczenia. Do objawów zalicza się gorączkę, eozynofilię, bóle brzucha, powiększenie wątroby, żółtaczkę i wstrząs; pogorszenie stanu chorego następuje szybko, w ciągu kilku godzin lub dni. Ponieważ opisano przypadki śmiertelne, należy zwrócić szczególną uwagę na konieczność częstego monitorowania wielkości wątroby i parametrów czynnościowych oraz liczby krwinek (zwłaszcza granulocytów kwasochłonnych). W pojedynczych przypadkach u chorych z podejrzeniem choroby wenookluzyjnej wątroby, dobre efekty dawało wczesne leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów (na przykład hydrokortyzonu w dawce 300 mg/dobę), w skojarzeniu z lub bez fibrynolitycznych produktów leczniczych takich jak heparyna lub tkankowy aktywator plazminogenu (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Podrażnienie w miejscu podania i niektóre ogólnoustrojowe działania niepożądane uważane są za skutek tworzenia się produktów fotodegradacji produktu leczniczego. Rzadko mogą występować działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak bóle głowy, zaburzenia widzenia, dezorientacja, ospałość i drgawki. Parestezje i nagłe zaczerwienienie skóry twarzy mogą pojawić się wkrótce po wykonaniu iniekcji produktu leczniczego. Rzadko obserwowano skórne reakcje alergiczne w postaci rumienia, wysypki plamisto-grudkowej lub pokrzywki. Wypadanie włosów, przebarwienia i nadwrażliwość skóry na światło były opisywane niezbyt często. Istnieją rzadkie doniesienia o reakcjach anafilaktycznych. Nieumyślne wstrzyknięcie produktu leczniczego poza żyłę może spowodować miejscowy ból i martwicę. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49-21-301, Faks: + 48 22 49-21-309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Do najważniejszych spodziewanych skutków przedawkowania należy znaczne zahamowanie czynności szpiku kostnego, do aplazji szpiku włącznie. Powikłanie to może wystąpić z opóźnieniem nawet do dwóch tygodni. Nadir leukocytów i płytek może wystąpić dopiero po 4 tygodniach. W przypadku, gdy przedawkowanie jest podejrzewane, ale niepotwierdzone, istotne jest długotrwałe, staranne monitorowanie parametrów hematologicznych. Nie jest znany żaden środek neutralizujący skutki przedawkowania dakarbazyny, dlatego należy dołożyć starań, aby nie dopuścić do takiego zdarzenia.

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, leki alkilujące, kod ATC: L01AX04. Dakarbazyna jest cytotoksycznym produktem leczniczym. Działanie przeciwnowotworowe jest wynikiem hamowania wzrostu komórek niezależnie od fazy cyklu komórkowego oraz blokowania syntezy DNA. Wykazano również, że ten produkt leczniczy ma działanie alkilujące, a ponadto może wpływać na szereg innych mechanizmów cytostatycznych. Uważa się, że dakarbazyna jako taka nie wykazuje działania przeciwnowotworowego. Jednak w wyniku demetylacji mikrosomalnej ulega ona szybkiej przemianie do 5-amino-imidazolo-4-karboksamidu i kationu metylowego, który odpowiada za działanie alkilujące produktu leczniczego.

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Po podaniu dożylnym dakarbazyna ulega szybkiej dystrybucji w tkankach. Wiązanie z białkami osocza wynosi 5%. Kinetyka w osoczu jest dwufazowa, przy czym okres półtrwania w fazie początkowej (faza dystrybucji) wynosi zaledwie 20 minut, a okres półtrwania w fazie końcowej wynosi 0,5 – 3,5 godzin. Metabolizm Dakarbazyna jest nieaktywna; w wyniku przemian metabolicznych w wątrobie, przebiegających z udziałem enzymów układu cytochromu P450, powstają N-demetylowane reaktywne formy HMMTIC i MTIC. Katalizowane są one przez CYP1A1, CYP1A2 i CYP2E1. MTIC ulega dalszym przemianom metabolicznym do 5-aminoimidazolo-4-karboksamidu (AIC). Eliminacja Dakarbazyna jest metabolizowana głównie w wątrobie, zarówno przez hydroksylację, jak i demetylację. Około 20 – 50% produktu leczniczego wydalane jest w postaci niezmienionej w procesie wydzielania w kanalikach nerkowych.

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Z uwagi na swoje właściwości farmakodynamiczne, dakarbazyna wykazuje działanie mutagenne, rakotwórcze i teratogenne, wykrywane w badaniach doświadczalnych.

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas cytrynowy bezwodny Mannitol 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Roztwór dakarbazyny wykazuje niezgodność chemiczną z heparyną, hydrokortyzonem, L-cysteiną i wodorowęglanem sodu. 6.3 Okres ważności 3 lata Okres ważności roztworu produktu leczniczego Detimedac 100 mg i Detimedac 200 mg po rekonstytucji: Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną roztworu po rekonstytucji rozpuszczonego w wodzie do wstrzykiwań przez 48 godzin w temperaturze 2-8ºC, gdy roztwór chroniony jest przed światłem w szklanej fiolce. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy wykorzystać bezpośrednio po przygotowaniu. Jeżeli nie zostanie zużyty natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki jego przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik produktu leczniczego, a czas przechowywania zwykle nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 ºC, chyba że przygotowano go w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych.

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 ºC. Przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z oranżowego szkła typu I z korkiem z gumy butylowej i aluminiowym wieczkiem typu „flip off”. 10 fiolek w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Środki ostrożności dotyczące przygotowania do stosowania i podawania dakarbazyny: Podczas przygotowania do stosowania i podawania dakarbazyny należy postępować zgodnie ze standardowymi procedurami przewidzianymi dla leków cytotoksycznych o działaniu mutagennym, rakotwórczym i teratogennym. Zalecenia dotyczące przygotowania produktu leczniczego do stosowania Dakarbazyna jest przeciwnowotworowym produktem leczniczym.

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Przed rozpoczęciem stosowania należy zapoznać się z lokalnymi zaleceniami dotyczącymi metod postępowania z cytotoksycznymi produktami leczniczymi. Pojemniki zawierające dakarbazynę mogą być otwierane wyłącznie przez osoby przeszkolone; podobnie jak w przypadku innych cytotoksycznych produktów leczniczych, należy unikać narażenia personelu na kontakt z produktem leczniczym. Należy unikać narażenia na cytotoksyczne produkty lecznicze w czasie ciąży. Roztwór do podawania należy przygotowywać w wyznaczonym do tego miejscu; odpowiednie czynności należy przeprowadzać nad zmywalną tacą lub jednorazowym, wchłaniającym papierem pokrytym folią zabezpieczającą przed przesiąkaniem. Należy używać odpowiednich okularów ochronnych, rękawiczek jednorazowych, masek ochronnych na twarz i fartuchów jednorazowych. Strzykawki i zestawy infuzyjne należy montować ostrożnie w celu uniknięcia nieszczelności (zalecane jest stosowanie końcówek typu „luer lock”).

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Po zakończeniu pracy należy starannie oczyścić każdą powierzchnię, która mogła ulec skażeniu, oraz umyć ręce i twarz. W przypadku wydostania się produktu leczniczego na zewnątrz, personel powinien założyć rękawiczki jednorazowe, maski ochronne na twarz, okulary ochronne i fartuchy jednorazowe oraz usunąć wylaną substancję za pomocą wchłaniającego materiału dostępnego w tym celu na miejscu. Powierzchnię roboczą należy następnie oczyścić, a skażony materiał umieścić w specjalnym worku lub pojemniku na odpady cytotoksyczne lub szczelnie zabezpieczyć w celu spalenia. Przygotowanie do podania dożylnego Roztwory dakarbazyny przygotowuje się bezpośrednio przed użyciem. Dakarbazyna jest wrażliwa na światło. Podczas podawania zestaw infuzyjny (pojemnik i rurki) należy chronić przed dostępem światła dziennego, np. poprzez użycie światłoodpornych zestawów PVC. Zwykłe zestawy infuzyjne należy owinąć folią zabezpieczającą przed dostępem promieniowania UV.

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

a) Przygotowanie roztworu produktu leczniczego Detimedac 100 mg: W warunkach aseptycznych do fiolki należy dodać 10 ml wody do wstrzykiwań i wstrząsać aż do uzyskania roztworu. Świeżo przygotowany roztwór zawierający 10 mg/ml dakarbazyny (gęstość roztworu: ρ = 1,007 g/ml) podawany jest w powolnym wstrzyknięciu. W celu przygotowania roztworu produktu leczniczego Detimedac 100 mg do infuzji dożylnej, świeżo sporządzony roztwór rozcieńcza się dodatkowo przez dodanie 200 – 300 ml roztworu do infuzji 0,9% chlorku sodu lub 5% glukozy. Tak przygotowany roztwór podaje się w krótkotrwałej infuzji dożylnej trwającej 15 – 30 minut. b) Przygotowanie roztworu produktu leczniczego Detimedac 200 mg W warunkach aseptycznych do fiolki należy dodać 20 ml wody do wstrzykiwań i wstrząsać aż do uzyskania roztworu. Świeżo przygotowany roztwór zawierający 10 mg/ml dakarbazyny (gęstość roztworu: ρ = 1,007 g/ml) podawany jest w powolnym wstrzyknięciu.

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

W celu przygotowania roztworu produktu leczniczego Detimedac 200 mg do infuzji dożylnej, świeżo sporządzony roztwór rozcieńcza się dodatkowo przez dodanie 200 – 300 ml roztworu do infuzji 0,9% chlorku sodu lub 5% glukozy. Tak przygotowany roztwór podaje się w krótkotrwałej infuzji dożylnej trwającej 15 – 30 minut. Produkt leczniczy Detimedac 100 mg przeznaczony jest do jednorazowego użycia. Produkt leczniczy Detimedac 200 mg przeznaczony jest do jednorazowego użycia. Rozcieńczony roztwór do infuzji należy obejrzeć; tylko klarowne roztwory, praktycznie bez wytrąconych cząstek, nadają się do użytku. Nie należy używać roztworów zawierających widoczne cząstki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka produktu leczniczego Detimedac 100 mg zawiera 100 mg dakarbazyny (Dacarbazinum) w postaci cytrynianu dakarbazyny powstałego in situ. Po odtworzeniu produkt leczniczy Detimedac 100 mg zawiera 10 mg/ml dakarbazyny (patrz punkt 6.6). Każda fiolka produktu leczniczego Detimedac 200 mg zawiera 200 mg dakarbazyny (Dacarbazinum) w postaci cytrynianu dakarbazyny powstałego in situ. Po odtworzeniu produkt leczniczy Detimedac 200 mg zawiera 10 mg/ml dakarbazyny (patrz punkt 6.6). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji. Biały lub bladożółty proszek.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dakarbazyna jest wskazana do stosowania w leczeniu pacjentów z czerniakiem złośliwym przerzutowym. Inne wskazania do stosowania dakarbazyny jako elementu chemioterapii skojarzonej to: zaawansowana choroba Hodgkina, zaawansowane mięsaki tkanek miękkich u dorosłych (z wyjątkiem międzybłoniaka i mięsaka Kaposiego).

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dakarbazyna powinna być stosowana wyłącznie przez lekarza posiadającego doświadczenie z zakresu onkologii lub hematologii. Dakarbazyna jest wrażliwa na światło. Po odtworzeniu roztwór produktu leczniczego należy odpowiednio zabezpieczyć przed światłem (również podczas podawania – należy stosować światłoodporny zestaw infuzyjny). Podczas wstrzykiwań należy zachować ostrożność w celu uniknięcia podania produktu leczniczego poza naczynie, ponieważ powoduje to miejscowy ból i uszkodzenie tkanek. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego, a pozostałą część dawki należy podać do innej żyły. Poniżej opisano możliwe schematy podawania dakarbazyny. Bardziej szczegółowe informacje znajdują się w piśmiennictwie naukowym. Czerniak złośliwy przerzutowy Dakarbazynę w monoterapii można podawać w iniekcji dożylnej w dawkach od 200 do 250 mg/m² powierzchni ciała/dobę przez 5 dni w odstępach 3-tygodniowych.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Dawkowanie

Zamiast iniekcji dożylnej (bolusa), dakarbazynę można podać w krótkiej infuzji (w ciągu 15 do 30 minut). Produkt leczniczy można również podać w dawce 850 mg/m² p.c. w 1. dobie, a następnie podawać co 3 tygodnie w infuzji dożylnej. Choroba Hodgkina Dakarbazynę podaje się dożylnie w dawce dobowej 375 mg/m² p.c. w odstępach 15-dniowych w skojarzeniu z doksorubicyną, bleomycyną i winblastyną (schemat ABVD). Mięsak tkanek miękkich u dorosłych W przypadku mięsaków tkanek miękkich u dorosłych, dakarbazynę podaje się dożylnie w dawkach dobowych 250 mg/m² p.c. przez 1 – 5 dni w odstępach 3-tygodniowych w skojarzeniu z doksorubicyną (schemat ADIC). Podczas leczenia dakarbazyną należy często kontrolować liczbę krwinek, a także czynność wątroby i nerek. Ponieważ ciężkie reakcje żołądkowo-jelitowe są częste, zaleca się stosowanie środków przeciwwymiotnych i podtrzymujących.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Dawkowanie

Z uwagi na możliwość występowania ciężkich zaburzeń żołądkowo-jelitowych i hematologicznych, przed każdym cyklem leczenia dakarbazyną należy dokładnie przeanalizować stosunek korzyści do ryzyka. Czas trwania leczenia Lekarz prowadzący leczenie decyduje o czasie jego trwania w sposób indywidualny, uwzględniając rodzaj choroby i stopień jej zaawansowania, zastosowane leczenie skojarzone oraz odpowiedź na dakarbazynę i występujące u chorego działania niepożądane. W zaawansowanej chorobie Hodgkina zwykle zalecane jest 6 cykli chemioterapii skojarzonej ABVD. W czerniaku przerzutowym i zaawansowanym mięsaku tkanek miękkich, czas trwania leczenia zależy od skuteczności i tolerancji produktu leczniczego u danego pacjenta. Pacjenci z niewydolnością nerek i (lub) wątroby Izolowana łagodna lub umiarkowana niewydolność nerek lub wątroby zwykle nie wymaga zmniejszenia dawki. U pacjentów ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek i wątroby wydłuża się czas wydalania dakarbazyny.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Dawkowanie

Jednak obecnie brak jest zatwierdzonych zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Z uwagi na niewystarczającą liczbę danych, brak jest zaleceń dotyczących stosowania dakarbazyny u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania dakarbazyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 15 lat. Do czasu uzyskania dodatkowych danych brak jest zaleceń dotyczących stosowania dakarbazyny w populacji dzieci i młodzieży. Sposób podawania Dawki do 200 mg/m² można podawać w wolnej iniekcji dożylnej. Większe dawki (od 200 do 850 mg/m²) należy podawać we wlewie dożylnym trwającym 15 do 30 minut. Przed podaniem produktu leczniczego zaleca się skontrolowanie drożności żyły przez przepłukanie jej 5 do 10 ml 0,9% roztworu chlorku sodu lub 5% glukozy. Te same roztwory należy zastosować po zakończeniu wlewu w celu wypłukania pozostałości produktu leczniczego z rurek infuzyjnych.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Dawkowanie

Roztwory dakarbazyny 100 mg i 200 mg uzyskane po odtworzeniu przez dodanie wody do wstrzykiwań, bez dalszego rozcieńczania 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% glukozy, są hipoosmolarne (ok. 100 mOsmol/kg), dlatego należy je podawać w powolnej iniekcji dożylnej (np. trwającej ponad 1 minutę), a nie w postaci bolusa (szybkiej iniekcji dożylnej trwającej kilka sekund). Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 ciąża i karmienie piersi? leukopenia i (lub) małopłytkowość ciężka choroba wątroby lub nerek jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce lub jednoczesne stosowanie fotemustyny (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dakarbazyna powinna być podawana wyłącznie pod nadzorem specjalisty onkologa, który dysponuje sprzętem umożliwiającym regularne monitorowanie parametrów klinicznych, biochemicznych i hematologicznych w trakcie leczenia i po jego zakończeniu. W przypadku zaobserwowania objawów zaburzeń czynności wątroby lub nerek oraz objawów nadwrażliwości konieczne jest natychmiastowe przerwanie leczenia. Wystąpienie choroby wenookluzyjnej wątroby jest przeciwwskazaniem do dalszego leczenia dakarbazyną. Uwaga: Lekarz odpowiedzialny za prowadzenie leczenia powinien pamiętać o rzadko obserwowanych, ciężkich powikłaniach związanych z martwicą wątroby spowodowaną niedrożnością żył wątrobowych, które mogą wystąpić podczas stosowania dakarbazyny. Konieczne jest częste monitorowanie wielkości wątroby i parametrów czynnościowych oraz liczby krwinek (zwłaszcza granulocytów kwasochłonnych).

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W pojedynczych przypadkach u chorych z podejrzeniem choroby wenookluzyjnej wątroby, dobre efekty dawało wczesne leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów (na przykład hydrokortyzonu w dawce 300 mg/dobę), w skojarzeniu z lub bez fibrynolitycznych produktów leczniczych, takich jak heparyna lub tkankowy aktywator plazminogenu (patrz punkt 4.8). Długotrwałe leczenie może prowadzić do skumulowanego działania toksycznego na szpik kostny. Potencjalne zahamowanie czynności szpiku wymaga starannego monitorowania liczby krwinek białych, erytrocytów i płytek. Toksyczny wpływ na hemopoezę może powodować konieczność czasowego odroczenia lub przerwania leczenia. Wynaczynienie podczas podawania dożylnego produktu leczniczego może powodować uszkodzenie tkanek i silny ból. Należy unikać jednoczesnego stosowania z fenytoiną, ponieważ obniżone wchłanianie fenytoiny z przewodu pokarmowego może zwiększać skłonność pacjenta do drgawek (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Oprócz działania przeciwnowotworowego, dakarbazyna wykazuje również umiarkowane działanie immunosupresyjne. Podawanie żywych (lub atenuowanych żywych) szczepionek pacjentom z zaburzoną odpornością w wyniku podawania cytostatyków takich jak dakarbazyna grozi wystąpieniem ciężkich lub zagrażających życiu zakażeń. Pacjentów leczonych dakarbazyną nie należy szczepić żywymi szczepionkami. Można stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli są dostępne. Podczas chemioterapii należy unikać hepatotoksycznych produktów leczniczych i alkoholu. Antykoncepcja Mężczyznom należy zalecić stosowanie antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania dakarbazyny w populacji dzieci i młodzieży do czasu uzyskania dodatkowych danych. Środki ostrożności dotyczące przygotowania produktu leczniczego do stosowania, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Możliwe są interakcje o charakterze mielotoksycznym w przypadku wcześniejszego lub równoczesnego leczenia wywierającego szkodliwy wpływ na szpik kostny (w szczególności cytostatyki, napromienianie). Wprawdzie badania dotyczące fenotypów metabolicznych nie były prowadzone, ale wykryto hydroksylację związku macierzystego z wytworzeniem metabolitów o działaniu przeciwnowotworowym. Dakarbazyna jest metabolizowana przez układ cytochromu P450 (CYP1A1, CYP1A2 i CYP2E1). Fakt ten należy uwzględnić w przypadku równoczesnego stosowania innych produktów leczniczych metabolizowanych przez te same enzymy wątrobowe. Dakarbazyna może nasilać działanie metoksypsoralenu ze względu na działanie fotouczulające. Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce jest przeciwwskazane z uwagi na ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu choroby układowej (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Interakcje

Należy unikać jednoczesnego podawania żywych (lub atenuowanych żywych) szczepionek z uwagi na ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu choroby układowej. Ryzyko jest większe u pacjentów, u których choroba już wcześniej zmniejszyła odporność. Zaleca się użycie szczepionki inaktywowanej, jeżeli jest dostępna (choroba Heinego-Medina, patrz także punkt 4.4). W chorobach nowotworowych zwiększa się ryzyko zakrzepicy, a zatem częste jest jednoczesne stosowanie przeciwzakrzepowych produktów leczniczych. U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwzakrzepowe należy zwiększyć częstotliwość monitorowania wskaźnika INR z uwagi na dużą zmienność międzyosobniczą parametrów krzepliwości oraz potencjalne interakcje pomiędzy przeciwkrzepliwymi, a cytostatycznymi produktami leczniczymi. Jednoczesne stosowanie z fenytoiną może zmniejszać wchłanianie fenytoiny z przewodu pokarmowego i zwiększać skłonność pacjenta do drgawek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Interakcje

Należy starannie rozważyć jednoczesne podawanie cyklosporyny (i w niektórych przypadkach takrolimusu), ponieważ te produkty lecznicze mogą nadmiernie zaburzać odporność i wywoływać zaburzenia limfoproliferacyjne. Jednoczesne stosowanie fotemustyny może powodować ostrą toksyczność płucną (zespół ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych). Fotemustyny i dakarbazyny nie wolno stosować jednocześnie. Stosowanie dakarbazyny jest możliwe dopiero po upływie co najmniej tygodnia od podania fotemustyny.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dakarbazyna wykazuje działanie mutagenne, teratogenne i rakotwórcze u zwierząt. Należy przyjąć, że również u ludzi występuje zwiększone ryzyko powstania wad wrodzonych, dlatego produkt leczniczy Detimedac jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia. Karmienie piersi? Produkt leczniczy Detimedac jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Z powodu działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego oraz możliwość wywoływania nudności i wymiotów, dakarbazyna może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Częstość występowania Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Do najczęściej zgłaszanych reakcji niepożądanych należą zaburzenia żołądkowo-jelitowe (brak łaknienia, nudności i wymioty) oraz zaburzenia krwi i układu chłonnego, takie jak niedokrwistość, leukopenia i małopłytkowość. Te ostatnie są zależne od dawki i występują z opóźnieniem (wartości minimalne obserwuje się po 3 – 4 tygodniach). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często Zakażenia Często Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość Rzadko Pancytopenia, agranulocytoza Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko Reakcje anafilaktyczne Zaburzenia układu nerwowego Rzadko Bóle głowy, zaburzenia widzenia, dezorientacja, ospałość, drgawki, parestezje twarzy Zaburzenia naczyniowe Rzadko Nagłe zaczerwienienie skóry twarzy Zaburzenia żołądka i jelit Często Brak łaknienia, nudności, wymioty Rzadko Biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko Martwica wątroby spowodowana chorobą wenookluzyjną (veno-occlusive disease, VOD) Zakrzepica żył wątrobowych (zespół Budda-Chiariego) (potencjalnie prowadzącym do śmierci) Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często Wypadanie włosów, przebarwienia, nadwrażliwość na światło Rzadko Rumień, wysypka plamisto-grudkowa, pokrzywka Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często Objawy grypopodobne Rzadko Podrażnienie w miejscu podania Badania diagnostyczne Rzadko Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (np.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

fosfatazy, AspAT, AlAT), zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego takie jak: brak łaknienia, nudności, wymioty są częste i znacznie nasilone. W rzadkich przypadkach obserwuje się biegunkę. Zmiany liczby krwinek (niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość) są częste, zależne od dawki i występują z opóźnieniem (wartości minimalne niejednokrotnie pojawiają się dopiero po 3 – 4 tygodniach). W rzadkich przypadkach opisywano pancytopenię i agranulocytozę. Objawy grypopodobne z uczuciem wyczerpania, dreszczami, gorączką i bólami mięśniowymi obserwowano sporadycznie podczas podawania dakarbazyny lub często w ciągu kilku dni po podaniu. Objawy te mogą powracać w trakcie kolejnej infuzji. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (np.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

fosfatazy zasadowej, AspAT, AlAT) i zwiększenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej (LDH) obserwuje się w rzadkich przypadkach. Martwicę wątroby spowodowaną niedrożnością żył wewnątrzwątrobowych (chorobą wenookluzyjną wątroby) obserwowano w rzadkich przypadkach po podaniu dakarbazyny w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym. Opisany zespół chorobowy występował przeważnie podczas drugiego cyklu leczenia. Do objawów zalicza się gorączkę, eozynofilię, bóle brzucha, powiększenie wątroby, żółtaczkę i wstrząs; pogorszenie stanu chorego następuje szybko, w ciągu kilku godzin lub dni. Ponieważ opisano przypadki śmiertelne, należy zwrócić szczególną uwagę na konieczność częstego monitorowania wielkości wątroby i parametrów czynnościowych oraz liczby krwinek (zwłaszcza granulocytów kwasochłonnych). W pojedynczych przypadkach u chorych z podejrzeniem choroby wenookluzyjnej wątroby, dobre efekty dawało wczesne leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów (na przykład hydrokortyzonu w dawce 300 mg/dobę), w skojarzeniu z lub bez fibrynolitycznych produktów leczniczych takich jak heparyna lub tkankowy aktywator plazminogenu (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

Podrażnienie w miejscu podania i niektóre ogólnoustrojowe działania niepożądane uważane są za skutek tworzenia się produktów fotodegradacji produktu leczniczego. Rzadko mogą występować działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak bóle głowy, zaburzenia widzenia, dezorientacja, ospałość i drgawki. Parestezje i nagłe zaczerwienienie skóry twarzy mogą pojawić się wkrótce po wykonaniu iniekcji produktu leczniczego. Rzadko obserwowano skórne reakcje alergiczne w postaci rumienia, wysypki plamisto-grudkowej lub pokrzywki. Wypadanie włosów, przebarwienia i nadwrażliwość skóry na światło były opisywane niezbyt często. Istnieją rzadkie doniesienia o reakcjach anafilaktycznych. Nieumyślne wstrzyknięcie produktu leczniczego poza żyłę może spowodować miejscowy ból i martwicę. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49-21-301, Faks: + 48 22 49-21-309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Do najważniejszych spodziewanych skutków przedawkowania należy znaczne zahamowanie czynności szpiku kostnego, do aplazji szpiku włącznie. Powikłanie to może wystąpić z opóźnieniem nawet do dwóch tygodni. Nadir leukocytów i płytek może wystąpić dopiero po 4 tygodniach. W przypadku, gdy przedawkowanie jest podejrzewane, ale niepotwierdzone, istotne jest długotrwałe, staranne monitorowanie parametrów hematologicznych. Nie jest znany żaden środek neutralizujący skutki przedawkowania dakarbazyny, dlatego należy dołożyć starań, aby nie dopuścić do takiego zdarzenia.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, leki alkilujące, kod ATC: L01AX04. Dakarbazyna jest cytotoksycznym produktem leczniczym. Działanie przeciwnowotworowe jest wynikiem hamowania wzrostu komórek niezależnie od fazy cyklu komórkowego oraz blokowania syntezy DNA. Wykazano również, że ten produkt leczniczy ma działanie alkilujące, a ponadto może wpływać na szereg innych mechanizmów cytostatycznych. Uważa się, że dakarbazyna jako taka nie wykazuje działania przeciwnowotworowego. Jednak w wyniku demetylacji mikrosomalnej ulega ona szybkiej przemianie do 5-amino-imidazolo-4-karboksamidu i kationu metylowego, który odpowiada za działanie alkilujące produktu leczniczego.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Po podaniu dożylnym dakarbazyna ulega szybkiej dystrybucji w tkankach. Wiązanie z białkami osocza wynosi 5%. Kinetyka w osoczu jest dwufazowa, przy czym okres półtrwania w fazie początkowej (faza dystrybucji) wynosi zaledwie 20 minut, a okres półtrwania w fazie końcowej wynosi 0,5 – 3,5 godzin. Metabolizm Dakarbazyna jest nieaktywna; w wyniku przemian metabolicznych w wątrobie, przebiegających z udziałem enzymów układu cytochromu P450, powstają N-demetylowane reaktywne formy HMMTIC i MTIC. Katalizowane są one przez CYP1A1, CYP1A2 i CYP2E1. MTIC ulega dalszym przemianom metabolicznym do 5-aminoimidazolo-4-karboksamidu (AIC). Eliminacja Dakarbazyna jest metabolizowana głównie w wątrobie, zarówno przez hydroksylację, jak i demetylację. Około 20 – 50% produktu leczniczego wydalane jest w postaci niezmienionej w procesie wydzielania w kanalikach nerkowych.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Z uwagi na swoje właściwości farmakodynamiczne, dakarbazyna wykazuje działanie mutagenne, rakotwórcze i teratogenne, wykrywane w badaniach doświadczalnych.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas cytrynowy bezwodny Mannitol 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Roztwór dakarbazyny wykazuje niezgodność chemiczną z heparyną, hydrokortyzonem, L-cysteiną i wodorowęglanem sodu. 6.3 Okres ważności 3 lata Okres ważności roztworu produktu leczniczego Detimedac 100 mg i Detimedac 200 mg po rekonstytucji: Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną roztworu po rekonstytucji rozpuszczonego w wodzie do wstrzykiwań przez 48 godzin w temperaturze 2-8ºC, gdy roztwór chroniony jest przed światłem w szklanej fiolce. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy wykorzystać bezpośrednio po przygotowaniu. Jeżeli nie zostanie zużyty natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki jego przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik produktu leczniczego, a czas przechowywania zwykle nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 ºC, chyba że przygotowano go w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Okres ważności roztworu produktu leczniczego Detimedac 100 mg i Detimedac 200 mg po rekonstytucji i dalszym rozcieńczeniu: Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną roztworu po rekonstytucji i dalszym rozcieńczeniu przez 2 godziny, gdy przechowywany jest w temperaturze 25ºC w pojemnikach z polietylenu oraz przez 24 godziny, gdy chroniony jest przed światłem i przechowywany w temperaturze 2-8ºC w pojemnikach z polietylenu oraz w szklanych butelkach oraz gdy do rekonstytucji użyto wody do wstrzykiwań, a do dalszego rozcieńczenia 5% roztworu glukozy lub 0,9% roztworu chlorku sodu. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy wykorzystać bezpośrednio po rekonstytucji i dalszym rozcieńczeniu. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 ºC. Przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z oranżowego szkła typu I z korkiem z gumy butylowej i aluminiowym wieczkiem typu „flip off”. 10 fiolek w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Środki ostrożności dotyczące przygotowania do stosowania i podawania dakarbazyny: Podczas przygotowania do stosowania i podawania dakarbazyny należy postępować zgodnie ze standardowymi procedurami przewidzianymi dla leków cytotoksycznych o działaniu mutagennym, rakotwórczym i teratogennym. Zalecenia dotyczące przygotowania produktu leczniczego do stosowania: Dakarbazyna jest przeciwnowotworowym produktem leczniczym. Przed rozpoczęciem stosowania należy zapoznać się z lokalnymi zaleceniami dotyczącymi metod postępowania z cytotoksycznymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Pojemniki zawierające dakarbazynę mogą być otwierane wyłącznie przez osoby przeszkolone; podobnie jak w przypadku innych cytotoksycznych produktów leczniczych, należy unikać narażenia personelu na kontakt z produktem leczniczym. Należy unikać narażenia na cytotoksyczne produkty lecznicze w czasie ciąży. Roztwór do podawania należy przygotowywać w wyznaczonym do tego miejscu; odpowiednie czynności należy przeprowadzać nad zmywalną tacą lub jednorazowym, wchłaniającym papierem pokrytym folią zabezpieczającą przed przesiąkaniem. Należy używać odpowiednich okularów ochronnych, rękawiczek jednorazowych, masek ochronnych na twarz i fartuchów jednorazowych. Strzykawki i zestawy infuzyjne należy montować ostrożnie w celu uniknięcia nieszczelności (zalecane jest stosowanie końcówek typu „luer lock”). Po zakończeniu pracy należy starannie oczyścić każdą powierzchnię, która mogła ulec skażeniu, oraz umyć ręce i twarz.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Dane farmaceutyczne

W przypadku wydostania się produktu leczniczego na zewnątrz, personel powinien założyć rękawiczki jednorazowe, maski ochronne na twarz, okulary ochronne i fartuchy jednorazowe oraz usunąć wylaną substancję za pomocą wchłaniającego materiału dostępnego w tym celu na miejscu. Powierzchnię roboczą należy następnie oczyścić, a skażony materiał umieścić w specjalnym worku lub pojemniku na odpady cytotoksyczne lub szczelnie zabezpieczyć w celu spalenia. Przygotowanie do podania dożylnego Roztwory dakarbazyny przygotowuje się bezpośrednio przed użyciem. Dakarbazyna jest wrażliwa na światło. Podczas podawania zestaw infuzyjny (pojemnik i rurki) należy chronić przed dostępem światła dziennego, np. poprzez użycie światłoodpornych zestawów PVC. Zwykłe zestawy infuzyjne należy owinąć folią zabezpieczającą przed dostępem promieniowania UV.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Dane farmaceutyczne

a) Przygotowanie roztworu produktu leczniczego Detimedac 100 mg: W warunkach aseptycznych do fiolki należy dodać 10 ml wody do wstrzykiwań i wstrząsać aż do uzyskania roztworu. Świeżo przygotowany roztwór zawierający 10 mg/ml dakarbazyny (gęstość roztworu: ρ = 1,007 g/ml) podawany jest w powolnym wstrzyknięciu. W celu przygotowania roztworu produktu leczniczego Detimedac 100 mg do infuzji dożylnej, świeżo sporządzony roztwór rozcieńcza się dodatkowo przez dodanie 200 – 300 ml roztworu do infuzji 0,9% chlorku sodu lub 5% glukozy. Tak przygotowany roztwór podaje się w krótkotrwałej infuzji dożylnej trwającej 15 – 30 minut. b) Przygotowanie roztworu produktu leczniczego Detimedac 200 mg W warunkach aseptycznych do fiolki należy dodać 20 ml wody do wstrzykiwań i wstrząsać aż do uzyskania roztworu. Świeżo przygotowany roztwór zawierający 10 mg/ml dakarbazyny (gęstość roztworu: ρ = 1,007 g/ml) podawany jest w powolnym wstrzyknięciu.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Dane farmaceutyczne

W celu przygotowania roztworu produktu leczniczego Detimedac 200 mg do infuzji dożylnej, świeżo sporządzony roztwór rozcieńcza się dodatkowo przez dodanie 200 – 300 ml roztworu do infuzji 0,9% chlorku sodu lub 5% glukozy. Tak przygotowany roztwór podaje się w krótkotrwałej infuzji dożylnej trwającej 15 – 30 minut. Produkt leczniczy Detimedac 100 mg przeznaczony jest do jednorazowego użycia. Produkt leczniczy Detimedac 200 mg przeznaczony jest do jednorazowego użycia. Rozcieńczony roztwór do infuzji należy obejrzeć; tylko klarowne roztwory, praktycznie bez wytrąconych cząstek, nadają się do użytku. Nie należy używać roztworów zawierających widoczne cząstki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka produktu leczniczego Detimedac 500 mg zawiera 500 mg dakarbazyny (Dacarbazinum) w postaci cytrynianu dakarbazyny powstałego in situ. Po odtworzeniu i końcowym rozcieńczeniu produkt leczniczy Detimedac 500 mg zawiera 1,4 – 2,0 mg/ml dakarbazyny (patrz punkt 6.6). Każda fiolka produktu leczniczego Detimedac 1000 mg zawiera 1000 mg dakarbazyny (Dacarbazinum) w postaci cytrynianu dakarbazyny powstałego in situ. Po odtworzeniu i końcowym rozcieńczeniu produkt leczniczy Detimedac 1000 mg zawiera 2,8 – 4,0 mg/ml dakarbazyny (patrz punkt 6.6). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji. Biały lub bladożółty proszek.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dakarbazyna jest wskazana do stosowania w leczeniu pacjentów z czerniakiem złośliwym przerzutowym. Inne wskazania do stosowania dakarbazyny jako elementu chemioterapii skojarzonej to: zaawansowana choroba Hodgkina, zaawansowane mięsaki tkanek miękkich u dorosłych (z wyjątkiem międzybłoniaka i mięsaka Kaposiego).

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dakarbazyna powinna być stosowana wyłącznie przez lekarza posiadającego doświadczenie z zakresu onkologii lub hematologii. Dakarbazyna jest wrażliwa na światło. Po odtworzeniu roztwór produktu leczniczego należy odpowiednio zabezpieczyć przed światłem (również podczas podawania – należy stosować światłoodporny zestaw infuzyjny). Podczas wstrzykiwań należy zachować ostrożność w celu uniknięcia podania produktu leczniczego poza naczynie, ponieważ powoduje to miejscowy ból i uszkodzenie tkanek. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego, a pozostałą część dawki należy podać do innej żyły. Poniżej opisano możliwe schematy podawania dakarbazyny. Bardziej szczegółowe informacje znajdują się w piśmiennictwie naukowym. Czerniak złośliwy przerzutowy Dakarbazynę w monoterapii można podawać w iniekcji dożylnej w dawkach od 200 do 250 mg/m² powierzchni ciała/dobę przez 5 dni w odstępach 3-tygodniowych.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Zamiast iniekcji dożylnej (bolusa), dakarbazynę można podać w krótkiej infuzji (w ciągu 15 do 30 minut). Produkt leczniczy można również podać w dawce 850 mg/m² p.c. w 1. dobie, a następnie podawać co 3 tygodnie w infuzji dożylnej. Choroba Hodgkina Dakarbazynę podaje się dożylnie w dawce dobowej 375 mg/m² p.c. w odstępach 15-dniowych w skojarzeniu z doksorubicyną, bleomycyną i winblastyną (schemat ABVD). Mięsak tkanek miękkich u dorosłych W przypadku mięsaków tkanek miękkich u dorosłych, dakarbazynę podaje się dożylnie w dawkach dobowych 250 mg/m² p.c. przez 1-5 dni w odstępach 3-tygodniowych w skojarzeniu z doksorubicyną (schemat ADIC). Podczas leczenia dakarbazyną należy często kontrolować liczbę krwinek, a także czynność wątroby i nerek. Ponieważ ciężkie reakcje żołądkowo-jelitowe są częste, zaleca się stosowanie środków przeciwwymiotnych i podtrzymujących.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Z uwagi na możliwość występowania ciężkich zaburzeń żołądkowo-jelitowych i hematologicznych, przed każdym cyklem leczenia dakarbazyną należy dokładnie przeanalizować stosunek korzyści do ryzyka. Czas trwania leczenia Lekarz prowadzący leczenie decyduje o czasie jego trwania w sposób indywidualny, uwzględniając rodzaj choroby i stopień jej zaawansowania, zastosowane leczenie skojarzone oraz odpowiedź na dakarbazynę i występujące u chorego działania niepożądane. W zaawansowanej chorobie Hodgkina zwykle zalecane jest 6 cykli chemioterapii skojarzonej ABVD. W czerniaku przerzutowym i zaawansowanym mięsaku tkanek miękkich, czas trwania leczenia zależy od skuteczności i tolerancji produktu leczniczego u danego pacjenta. Pacjenci z niewydolnością nerek i (lub) wątroby Izolowana łagodna lub umiarkowana niewydolność nerek lub wątroby zwykle nie wymaga zmniejszenia dawki. U pacjentów ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek i wątroby wydłuża się czas wydalania dakarbazyny.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Jednak obecnie brak jest zatwierdzonych zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Z uwagi na niewystarczającą liczbę danych, brak jest zaleceń dotyczących stosowania dakarbazyny u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania dakarbazyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 15 lat. Do czasu uzyskania dodatkowych danych, brak jest zaleceń dotyczących stosowania dakarbazyny w populacji dzieci i młodzieży. Sposób podawania Dawki do 200 mg/m² można podawać w wolnej iniekcji dożylnej. Większe dawki (od 200 do 850 mg/m²) należy podawać we wlewie dożylnym trwającym 15 do 30 minut. Przed podaniem produktu leczniczego zaleca się skontrolowanie drożności żyły przez przepłukanie jej 5 do 10 ml 0,9% roztworu chlorku sodu lub 5% glukozy. Te same roztwory należy zastosować po zakończeniu wlewu w celu wypłukania pozostałości produktu leczniczego z rurek infuzyjnych.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 ciąża i karmienie piersi? leukopenia i (lub) małopłytkowość ciężka choroba wątroby lub nerek jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce lub jednoczesne stosowanie fotemustyny (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dakarbazyna powinna być podawana wyłącznie pod nadzorem specjalisty onkologa, który dysponuje sprzętem umożliwiającym regularne monitorowanie parametrów klinicznych, biochemicznych i hematologicznych w trakcie leczenia i po jego zakończeniu. W przypadku zaobserwowania objawów zaburzeń czynności wątroby lub nerek oraz objawów nadwrażliwości konieczne jest natychmiastowe przerwanie leczenia. Wystąpienie choroby wenookluzyjnej wątroby jest przeciwwskazaniem do dalszego leczenia dakarbazyną. Uwaga: Lekarz odpowiedzialny za prowadzenie leczenia powinien pamiętać o rzadko obserwowanych, ciężkich powikłaniach związanych z martwicą wątroby spowodowaną niedrożnością żył wątrobowych, które mogą wystąpić podczas stosowania dakarbazyny. Konieczne jest częste monitorowanie wielkości wątroby i parametrów czynnościowych oraz liczby krwinek (zwłaszcza granulocytów kwasochłonnych).

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

W pojedynczych przypadkach u chorych z podejrzeniem choroby wenookluzyjnej wątroby, dobre efekty dawało wczesne leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów (na przykład hydrokortyzonu w dawce 300 mg/dobę), w skojarzeniu z lub bez fibrynolitycznych produktów leczniczych takich jak heparyna lub tkankowy aktywator plazminogenu (patrz punkt 4.8). Długotrwałe leczenie może prowadzić do skumulowanego działania toksycznego na szpik kostny. Potencjalne zahamowanie czynności szpiku wymaga starannego monitorowania liczby krwinek białych, erytrocytów i płytek. Toksyczny wpływ na hemopoezę może powodować konieczność czasowego odroczenia lub przerwania leczenia. Wynaczynienie podczas podawania dożylnego produktu leczniczego może powodować uszkodzenie tkanek i silny ból. Należy unikać jednoczesnego stosowania z fenytoiną, ponieważ obniżone wchłanianie fenytoiny z przewodu pokarmowego może zwiększać skłonność pacjenta do drgawek (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Oprócz działania przeciwnowotworowego, dakarbazyna wykazuje również umiarkowane działanie immunosupresyjne. Podawanie żywych (lub atenuowanych żywych) szczepionek pacjentom z zaburzoną odpornością w wyniku podawania cytostatyków takich jak dakarbazyna grozi wystąpieniem ciężkich lub zagrażających życiu zakażeń. Pacjentów leczonych dakarbazyną nie należy szczepić żywymi szczepionkami. Można stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli są dostępne. Podczas chemioterapii należy unikać hepatotoksycznych produktów leczniczych i alkoholu. Antykoncepcja Mężczyznom należy zalecić stosowanie antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Nie zaleca się stosowania dakarbazyny w populacji dzieci i młodzieży do czasu uzyskania dodatkowych danych. Środki ostrożności dotyczące przygotowania produktu leczniczego do stosowania, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Możliwe są interakcje o charakterze mielotoksycznym w przypadku wcześniejszego lub równoczesnego leczenia wywierającego szkodliwy wpływ na szpik kostny (w szczególności cytostatyki, napromienianie). Wprawdzie badania dotyczące fenotypów metabolicznych nie były prowadzone, ale wykryto hydroksylację związku macierzystego z wytworzeniem metabolitów o działaniu przeciwnowotworowym. Dakarbazyna jest metabolizowana przez układ cytochromu P450 (CYP1A1, CYP1A2 i CYP2E1). Fakt ten należy uwzględnić w przypadku równoczesnego stosowania innych produktów leczniczych metabolizowanych przez te same enzymy wątrobowe. Dakarbazyna może nasilać działanie metoksypsoralenu ze względu na działanie fotouczulające. Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce jest przeciwwskazane z uwagi na ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu choroby układowej (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Interakcje

Należy unikać jednoczesnego podawania żywych (lub atenuowanych żywych) szczepionek z uwagi na ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu choroby układowej. Ryzyko jest większe u pacjentów, u których choroba już wcześniej zmniejszyła odporność. Zaleca się użycie szczepionki inaktywowanej, jeżeli jest dostępna (choroba Heinego-Medina, patrz także punkt 4.4). W chorobach nowotworowych zwiększa się ryzyko zakrzepicy, a zatem częste jest jednoczesne stosowanie przeciwzakrzepowych produktów leczniczych. U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwzakrzepowe należy zwiększyć częstotliwość monitorowania wskaźnika INR z uwagi na dużą zmienność międzyosobniczą parametrów krzepliwości oraz potencjalne interakcje pomiędzy przeciwkrzepliwymi, a cytostatycznymi produktami leczniczymi. Jednoczesne stosowanie z fenytoiną może zmniejszać wchłanianie fenytoiny z przewodu pokarmowego i zwiększać skłonność pacjenta do drgawek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Interakcje

Należy starannie rozważyć jednoczesne podawanie cyklosporyny (i w niektórych przypadkach takrolimusu), ponieważ te produkty lecznicze mogą nadmiernie zaburzać odporność i wywoływać zaburzenia limfoproliferacyjne. Jednoczesne stosowanie fotemustyny może powodować ostrą toksyczność płucną (zespół ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych). Fotemustyny i dakarbazyny nie wolno stosować jednocześnie. Stosowanie dakarbazyny jest możliwe dopiero po upływie co najmniej tygodnia od podania fotemustyny.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dakarbazyna wykazuje działanie mutagenne, teratogenne i rakotwórcze u zwierząt. Należy przyjąć, że również u ludzi występuje zwiększone ryzyko powstania wad wrodzonych, dlatego stosowanie produktu leczniczego Detimedac jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia. Karmienie piersi? Produkt leczniczy Detimedac jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Z powodu działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego oraz możliwość wywoływania nudności i wymiotów, dakarbazyna może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Częstość występowania Bardzo często ( 1/10) Często ( 1/100 do < 1/10) Niezbyt często ( 1/1 000 do < 1/100) Rzadko ( 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Do najczęściej zgłaszanych reakcji niepożądanych należą zaburzenia żołądkowo-jelitowe (brak łaknienia, nudności i wymioty) oraz zaburzenia krwi i układu chłonnego, takie jak niedokrwistość, leukopenia i małopłytkowość.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Te ostatnie są zależne od dawki i występują z opóźnieniem (wartości minimalne obserwuje się po 3 – 4 tygodniach). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często Zakażenia Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość Rzadko Pancytopenia, agranulocytoza Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko Reakcje anafilaktyczne Zaburzenia układu nerwowego Rzadko Bóle głowy, zaburzenia widzenia, dezorientacja, ospałość, drgawki, parestezje twarzy Zaburzenia naczyniowe Rzadko Nagłe zaczerwienienie skóry twarzy Zaburzenia żołądka i jelit Często Brak łaknienia, nudności, wymioty Rzadko Biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko Martwica wątroby spowodowana chorobą wenookluzyjną (veno-occlusive disease, VOD) Zakrzepica żył wątrobowych (zespół Budda-Chiariego) (potencjalnie prowadzącym do śmierci) Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często Wypadanie włosów, przebarwienia, nadwrażliwość na światło Rzadko Rumień, wysypka plamisto-grudkowa, pokrzywka Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często Objawy grypopodobne Rzadko Podrażnienie w miejscu podania Badania diagnostyczne Rzadko Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (np.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

fosfatazy, AspAT, AlAT), zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego takie jak: brak łaknienia, nudności, wymioty są częste i znacznie nasilone. W rzadkich przypadkach obserwuje się biegunkę. Zmiany liczby krwinek (niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość) są częste, zależne od dawki i występują z opóźnieniem (wartości minimalne niejednokrotnie pojawiają się dopiero po 3 – 4 tygodniach). W rzadkich przypadkach opisywano pancytopenię i agranulocytozę. Objawy grypopodobne z uczuciem wyczerpania, dreszczami, gorączką i bólami mięśniowymi obserwowano sporadycznie podczas podawania dakarbazyny lub często w ciągu kilku dni po podaniu. Objawy te mogą powracać w trakcie kolejnej infuzji. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (np.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

fosfatazy zasadowej, AspAT, AlAT) i zwiększenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej (LDH) obserwuje się w rzadkich przypadkach. Martwicę wątroby spowodowaną niedrożnością żył wewnątrzwątrobowych (chorobą wenookluzyjną wątroby) obserwowano w rzadkich przypadkach po podaniu dakarbazyny w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym. Opisany zespół chorobowy występował przeważnie podczas drugiego cyklu leczenia. Do objawów zalicza się gorączkę, eozynofilię, bóle brzucha, powiększenie wątroby, żółtaczkę i wstrząs; pogorszenie stanu chorego następuje szybko, w ciągu kilku godzin lub dni. Ponieważ opisano przypadki śmiertelne, należy zwrócić szczególną uwagę na konieczność częstego monitorowania wielkości wątroby i parametrów czynnościowych oraz liczby krwinek (zwłaszcza granulocytów kwasochłonnych). W pojedynczych przypadkach u chorych z podejrzeniem choroby wenookluzyjnej wątroby, dobre efekty dawało wczesne leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów (na przykład hydrokortyzonu w dawce 300 mg/dobę), w skojarzeniu z lub bez fibrynolitycznych produktów leczniczych, takich jak heparyna lub tkankowy aktywator plazminogenu (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Podrażnienie w miejscu podania i niektóre ogólnoustrojowe działania niepożądane uważane są za skutek tworzenia się produktów fotodegradacji produktu leczniczego. Rzadko mogą występować działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak bóle głowy, zaburzenia widzenia, dezorientacja, ospałość i drgawki. Parestezje i nagłe zaczerwienienie skóry twarzy mogą pojawić się wkrótce po wykonaniu iniekcji produktu leczniczego. Rzadko obserwowano skórne reakcje alergiczne w postaci rumienia, wysypki plamisto-grudkowej lub pokrzywki. Wypadanie włosów, przebarwienia i nadwrażliwość skóry na światło były opisywane niezbyt często. Istnieją rzadkie doniesienia o reakcjach anafilaktycznych. Nieumyślne wstrzyknięcie produktu leczniczego poza żyłę może spowodować miejscowy ból i martwicę. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49-21-301, Faks: + 48 22 49-21-309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Do najważniejszych spodziewanych skutków przedawkowania należy znaczne zahamowanie czynności szpiku kostnego, do aplazji szpiku włącznie. Powikłanie to może wystąpić z opóźnieniem nawet do dwóch tygodni. Nadir leukocytów i płytek może wystąpić dopiero po 4 tygodniach.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W przypadku, gdy przedawkowanie jest podejrzewane, ale niepotwierdzone, istotne jest długotrwałe, staranne monitorowanie parametrów hematologicznych. Nie jest znany żaden środek neutralizujący skutki przedawkowania dakarbazyny, dlatego należy dołożyć starań, aby nie dopuścić do takiego zdarzenia.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Z powodu działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego oraz możliwość wywoływania nudności i wymiotów, dakarbazyna może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Częstość występowania Bardzo często ( 1/10) Często ( 1/100 do < 1/10) Niezbyt często ( 1/1 000 do < 1/100) Rzadko ( 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Do najczęściej zgłaszanych reakcji niepożądanych należą zaburzenia żołądkowo-jelitowe (brak łaknienia, nudności i wymioty) oraz zaburzenia krwi i układu chłonnego, takie jak niedokrwistość, leukopenia i małopłytkowość. Te ostatnie są zależne od dawki i występują z opóźnieniem (wartości minimalne obserwuje się po 3 – 4 tygodniach). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często Zakażenia Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość Rzadko Pancytopenia, agranulocytoza Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko Reakcje anafilaktyczne Zaburzenia układu nerwowego Rzadko Bóle głowy, zaburzenia widzenia, dezorientacja, ospałość, drgawki, parestezje twarzy Zaburzenia naczyniowe Rzadko Nagłe zaczerwienienie skóry twarzy Zaburzenia żołądka i jelit Często Brak łaknienia, nudności, wymioty Rzadko Biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko Martwica wątroby spowodowana chorobą wenookluzyjną (veno-occlusive disease, VOD) Zakrzepica żył wątrobowych (zespół Budda-Chiariego) (potencjalnie prowadzącym do śmierci) Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często Wypadanie włosów, przebarwienia, nadwrażliwość na światło Rzadko Rumień, wysypka plamisto-grudkowa, pokrzywka Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często Objawy grypopodobne Rzadko Podrażnienie w miejscu podania Badania diagnostyczne Rzadko Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (np.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

fosfatazy, AspAT, AlAT), zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego takie jak: brak łaknienia, nudności, wymioty są częste i znacznie nasilone. W rzadkich przypadkach obserwuje się biegunkę. Zmiany liczby krwinek (niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość) są częste, zależne od dawki i występują z opóźnieniem (wartości minimalne niejednokrotnie pojawiają się dopiero po 3 – 4 tygodniach). W rzadkich przypadkach opisywano pancytopenię i agranulocytozę. Objawy grypopodobne z uczuciem wyczerpania, dreszczami, gorączką i bólami mięśniowymi obserwowano sporadycznie podczas podawania dakarbazyny lub często w ciągu kilku dni po podaniu. Objawy te mogą powracać w trakcie kolejnej infuzji. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (np.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

fosfatazy zasadowej, AspAT, AlAT) i zwiększenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej (LDH) obserwuje się w rzadkich przypadkach. Martwicę wątroby spowodowaną niedrożnością żył wewnątrzwątrobowych (chorobą wenookluzyjną wątroby) obserwowano w rzadkich przypadkach po podaniu dakarbazyny w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym. Opisany zespół chorobowy występował przeważnie podczas drugiego cyklu leczenia. Do objawów zalicza się gorączkę, eozynofilię, bóle brzucha, powiększenie wątroby, żółtaczkę i wstrząs; pogorszenie stanu chorego następuje szybko, w ciągu kilku godzin lub dni. Ponieważ opisano przypadki śmiertelne, należy zwrócić szczególną uwagę na konieczność częstego monitorowania wielkości wątroby i parametrów czynnościowych oraz liczby krwinek (zwłaszcza granulocytów kwasochłonnych). W pojedynczych przypadkach u chorych z podejrzeniem choroby wenookluzyjnej wątroby, dobre efekty dawało wczesne leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów (na przykład hydrokortyzonu w dawce 300 mg/dobę), w skojarzeniu z lub bez fibrynolitycznych produktów leczniczych, takich jak heparyna lub tkankowy aktywator plazminogenu (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Podrażnienie w miejscu podania i niektóre ogólnoustrojowe działania niepożądane uważane są za skutek tworzenia się produktów fotodegradacji produktu leczniczego. Rzadko mogą występować działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak bóle głowy, zaburzenia widzenia, dezorientacja, ospałość i drgawki. Parestezje i nagłe zaczerwienienie skóry twarzy mogą pojawić się wkrótce po wykonaniu iniekcji produktu leczniczego. Rzadko obserwowano skórne reakcje alergiczne w postaci rumienia, wysypki plamisto-grudkowej lub pokrzywki. Wypadanie włosów, przebarwienia i nadwrażliwość skóry na światło były opisywane niezbyt często. Istnieją rzadkie doniesienia o reakcjach anafilaktycznych. Nieumyślne wstrzyknięcie produktu leczniczego poza żyłę może spowodować miejscowy ból i martwicę. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49-21-301, Faks: + 48 22 49-21-309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Do najważniejszych spodziewanych skutków przedawkowania należy znaczne zahamowanie czynności szpiku kostnego, do aplazji szpiku włącznie. Powikłanie to może wystąpić z opóźnieniem nawet do dwóch tygodni. Nadir leukocytów i płytek może wystąpić dopiero po 4 tygodniach. W przypadku, gdy przedawkowanie jest podejrzewane, ale niepotwierdzone, istotne jest długotrwałe, staranne monitorowanie parametrów hematologicznych. Nie jest znany żaden środek neutralizujący skutki przedawkowania dakarbazyny, dlatego należy dołożyć starań, aby nie dopuścić do takiego zdarzenia.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, leki alkilujące, kod ATC: L01AX04. Dakarbazyna jest cytotoksycznym produktem leczniczym. Działanie przeciwnowotworowe jest wynikiem hamowania wzrostu komórek niezależnie od fazy cyklu komórkowego oraz blokowania syntezy DNA. Wykazano również, że ten produkt leczniczy ma działanie alkilujące, a ponadto może wpływać na szereg innych mechanizmów cytostatycznych. Uważa się, że dakarbazyna jako taka nie wykazuje działania przeciwnowotworowego. Jednak w wyniku demetylacji mikrosomalnej ulega ona szybkiej przemianie do 5-amino-imidazolo-4-karboksamidu i kationu metylowego, który odpowiada za działanie alkilujące produktu leczniczego.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Po podaniu dożylnym dakarbazyna ulega szybkiej dystrybucji w tkankach. Wiązanie z białkami osocza wynosi 5%. Kinetyka w osoczu jest dwufazowa, przy czym okres półtrwania w fazie początkowej (faza dystrybucji) wynosi zaledwie 20 minut, a okres półtrwania w fazie końcowej wynosi 0,5 – 3,5 godzin. Metabolizm Dakarbazyna jest nieaktywna; w wyniku przemian metabolicznych w wątrobie, przebiegających z udziałem enzymów układu cytochromu P450, powstają N-demetylowane reaktywne formy HMMTIC i MTIC. Katalizowane są one przez CYP1A1, CYP1A2 i CYP2E1. MTIC ulega dalszym przemianom metabolicznym do 5-aminoimidazolo-4-karboksamidu (AIC). Eliminacja Dakarbazyna jest metabolizowana głównie w wątrobie, zarówno przez hydroksylację, jak i demetylację. Około 20 – 50% produktu leczniczego wydalane jest w postaci niezmienionej w procesie wydzielania w kanalikach nerkowych.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Z uwagi na swoje właściwości farmakodynamiczne, dakarbazyna wykazuje działanie mutagenne, rakotwórcze i teratogenne, wykrywane w badaniach doświadczalnych.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas cytrynowy bezwodny i mannitol. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Roztwór dakarbazyny wykazuje niezgodność chemiczną z heparyną, hydrokortyzonem, L-cysteiną i wodorowęglanem sodu. 6.3 Okres ważności 3 lata Okres ważności roztworu produktu leczniczego Detimedac 500 mg i Detimedac 1000 mg po rekonstytucji: Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną roztworu po rekonstytucji rozpuszczonego w wodzie do wstrzykiwań przez 48 godzin w temperaturze 2-8ºC, gdy roztwór chroniony jest przed światłem w szklanej fiolce. Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy wykorzystać bezpośrednio po przygotowaniu. Jeżeli nie zostanie zużyty natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki jego przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik, a czas przechowywania zwykle nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8ºC, chyba że przygotowano go w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Okres ważności roztworu produktu leczniczego Detimedac 500 mg i Detimedac 1000 mg po rekonstytucji i dalszym rozcieńczeniu: Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną roztworu po rekonstytucji i dalszym rozcieńczeniu przez 2 godziny, gdy przechowywany jest w temperaturze 25ºC w pojemnikach z polietylenu oraz przez 24 godziny, gdy chroniony jest przed światłem i przechowywany w temperaturze 2-8ºC w pojemnikach z polietylenu oraz w szklanych butelkach oraz gdy do rekonstytucji użyto wody do wstrzykiwań, a do dalszego rozcieńczenia 5% roztworu glukozy lub 0,9% roztworu chlorku sodu. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy wykorzystać bezpośrednio po rekonstytucji i dalszym rozcieńczeniu. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC. Przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z oranżowego szkła typu I z korkiem z gumy butylowej i aluminiowym wieczkiem typu „flip off”. 1 fiolka w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Środki ostrożności dotyczące przygotowania do stosowania i podawania dakarbazyny. Podczas przygotowania do stosowania i podawania dakarbazyny należy postępować zgodnie ze standardowymi procedurami przewidzianymi dla leków cytotoksycznych o działaniu mutagennym, rakotwórczym i teratogennym. Zalecenia dotyczące przygotowania produktu leczniczego do stosowania. Dakarbazyna jest przeciwnowotworowym produktem leczniczym. Przed rozpoczęciem stosowania należy zapoznać się z lokalnymi zaleceniami dotyczącymi metod postępowania z cytotoksycznymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Pojemniki zawierające dakarbazynę mogą być otwierane wyłącznie przez osoby przeszkolone; podobnie jak w przypadku innych cytotoksycznych produktów leczniczych, należy unikać narażenia personelu na kontakt z produktem leczniczym. Należy unikać narażenia na cytotoksyczne produkty lecznicze w czasie ciąży. Roztwór do podawania należy przygotowywać w wyznaczonym do tego miejscu; odpowiednie czynności należy przeprowadzać nad zmywalną tacą lub jednorazowym, wchłaniającym papierem pokrytym folią zabezpieczającą przed przesiąkaniem. Należy używać odpowiednich okularów ochronnych, rękawiczek jednorazowych, masek ochronnych na twarz i fartuchów jednorazowych. Strzykawki i zestawy infuzyjne należy montować ostrożnie w celu uniknięcia nieszczelności (zalecane jest stosowanie końcówek typu „luer lock”). Po zakończeniu pracy należy starannie oczyścić każdą powierzchnię, która mogła ulec skażeniu, oraz umyć ręce i twarz.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

W przypadku wydostania się produktu leczniczego na zewnątrz, personel powinien założyć rękawiczki jednorazowe, maski ochronne na twarz, okulary ochronne i fartuchy jednorazowe oraz usunąć wylaną substancję za pomocą wchłaniającego materiału dostępnego w tym celu na miejscu. Powierzchnię roboczą należy następnie oczyścić, a skażony materiał umieścić w specjalnym worku lub pojemniku na odpady cytotoksyczne lub szczelnie zabezpieczyć w celu spalenia. Przygotowanie do podania dożylnego. Roztwory dakarbazyny przygotowuje się bezpośrednio przed użyciem. Dakarbazyna jest wrażliwa na światło. Podczas podawania zestaw infuzyjny (pojemnik i rurki) należy chronić przed dostępem światła dziennego, np. poprzez użycie światłoodpornych zestawów PVC. Zwykłe zestawy infuzyjne należy owinąć folią zabezpieczającą przed dostępem promieniowania UV.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

a) Przygotowanie roztworu produktu leczniczego Detimedac 500 mg: W warunkach aseptycznych do fiolki z produktem leczniczym Detimedac 500 mg należy dodać 50 ml wody do wstrzykiwań i wstrząsać aż do uzyskania roztworu. Otrzymany roztwór, zawierający 10 mg/ml dakarbazyny (gęstość roztworu: 1,007 g/ml), należy dodatkowo rozcieńczyć przez dodanie 200 – 300 ml roztworu do infuzji 0,9% chlorku sodu lub 5% glukozy. Otrzymany roztwór do infuzji, zawierający 1,4 – 2,0 mg/ml, jest gotowy do użytku i należy go podać dożylnie w ciągu 20 – 30 minut. b) Przygotowanie roztworu produktu leczniczego Detimedac 1000 mg: W warunkach aseptycznych do fiolki należy dodać 50 ml wody do wstrzykiwań i wstrząsać aż do uzyskania roztworu. Otrzymany roztwór zawierający 20 mg/ml dakarbazyny (gęstość roztworu: 1,015 g/ml) należy dodatkowo rozcieńczyć przez dodanie 200 – 300 ml roztworu do infuzji 0,9% chlorku sodu lub 5% glukozy.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Otrzymany roztwór do infuzji, zawierający 2,8 – 4,0 mg/ml, jest gotowy do użytku i należy go podać dożylnie w ciągu 20 – 30 minut. Produkt leczniczy Detimedac 500 mg przeznaczony jest do jednorazowego użycia. Produkt leczniczy Detimedac 1000 mg przeznaczony jest do jednorazowego użycia. Rozcieńczony roztwór do infuzji należy obejrzeć; tylko klarowne roztwory, praktycznie bez wytrąconych cząstek, nadają się do użytku. Nie należy używać roztworów zawierających widoczne cząstki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka produktu leczniczego Detimedac 500 mg zawiera 500 mg dakarbazyny (Dacarbazinum) w postaci cytrynianu dakarbazyny powstałego in situ. Po odtworzeniu i końcowym rozcieńczeniu produkt leczniczy Detimedac 500 mg zawiera 1,4 – 2,0 mg/ml dakarbazyny (patrz punkt 6.6). Każda fiolka produktu leczniczego Detimedac 1000 mg zawiera 1000 mg dakarbazyny (Dacarbazinum) w postaci cytrynianu dakarbazyny powstałego in situ. Po odtworzeniu i końcowym rozcieńczeniu produkt leczniczy Detimedac 1000 mg zawiera 2,8 – 4,0 mg/ml dakarbazyny (patrz punkt 6.6). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji. Biały lub bladożółty proszek.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dakarbazyna jest wskazana do stosowania w leczeniu pacjentów z czerniakiem złośliwym przerzutowym. Inne wskazania do stosowania dakarbazyny jako elementu chemioterapii skojarzonej to: zaawansowana choroba Hodgkina, zaawansowane mięsaki tkanek miękkich u dorosłych (z wyjątkiem międzybłoniaka i mięsaka Kaposiego).

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dakarbazyna powinna być stosowana wyłącznie przez lekarza posiadającego doświadczenie z zakresu onkologii lub hematologii. Dakarbazyna jest wrażliwa na światło. Po odtworzeniu roztwór produktu leczniczego należy odpowiednio zabezpieczyć przed światłem (również podczas podawania – należy stosować światłoodporny zestaw infuzyjny). Podczas wstrzykiwań należy zachować ostrożność w celu uniknięcia podania produktu leczniczego poza naczynie, ponieważ powoduje to miejscowy ból i uszkodzenie tkanek. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego, a pozostałą część dawki należy podać do innej żyły. Poniżej opisano możliwe schematy podawania dakarbazyny. Bardziej szczegółowe informacje znajdują się w piśmiennictwie naukowym. Czerniak złośliwy przerzutowy Dakarbazynę w monoterapii można podawać w iniekcji dożylnej w dawkach od 200 do 250 mg/m² powierzchni ciała/dobę przez 5 dni w odstępach 3-tygodniowych.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Dawkowanie

Zamiast iniekcji dożylnej (bolusa), dakarbazynę można podać w krótkiej infuzji (w ciągu 15 do 30 minut). Produkt leczniczy można również podać w dawce 850 mg/m² p.c. w 1. dobie, a następnie podawać co 3 tygodnie w infuzji dożylnej. Choroba Hodgkina Dakarbazynę podaje się dożylnie w dawce dobowej 375 mg/m² p.c. w odstępach 15-dniowych w skojarzeniu z doksorubicyną, bleomycyną i winblastyną (schemat ABVD). Mięsak tkanek miękkich u dorosłych W przypadku mięsaków tkanek miękkich u dorosłych, dakarbazynę podaje się dożylnie w dawkach dobowych 250 mg/m² p.c. przez 1-5 dni w odstępach 3-tygodniowych w skojarzeniu z doksorubicyną (schemat ADIC). Podczas leczenia dakarbazyną należy często kontrolować liczbę krwinek, a także czynność wątroby i nerek. Ponieważ ciężkie reakcje żołądkowo-jelitowe są częste, zaleca się stosowanie środków przeciwwymiotnych i podtrzymujących.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Dawkowanie

Z uwagi na możliwość występowania ciężkich zaburzeń żołądkowo-jelitowych i hematologicznych, przed każdym cyklem leczenia dakarbazyną należy dokładnie przeanalizować stosunek korzyści do ryzyka. Czas trwania leczenia Lekarz prowadzący leczenie decyduje o czasie jego trwania w sposób indywidualny, uwzględniając rodzaj choroby i stopień jej zaawansowania, zastosowane leczenie skojarzone oraz odpowiedź na dakarbazynę i występujące u chorego działania niepożądane. W zaawansowanej chorobie Hodgkina zwykle zalecane jest 6 cykli chemioterapii skojarzonej ABVD. W czerniaku przerzutowym i zaawansowanym mięsaku tkanek miękkich, czas trwania leczenia zależy od skuteczności i tolerancji produktu leczniczego u danego pacjenta. Pacjenci z niewydolnością nerek i (lub) wątroby Izolowana łagodna lub umiarkowana niewydolność nerek lub wątroby zwykle nie wymaga zmniejszenia dawki. U pacjentów ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek i wątroby wydłuża się czas wydalania dakarbazyny.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Dawkowanie

Jednak obecnie brak jest zatwierdzonych zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Z uwagi na niewystarczającą liczbę danych, brak jest zaleceń dotyczących stosowania dakarbazyny u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania dakarbazyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 15 lat. Do czasu uzyskania dodatkowych danych, brak jest zaleceń dotyczących stosowania dakarbazyny w populacji dzieci i młodzieży. Sposób podawania Dawki do 200 mg/m² można podawać w wolnej iniekcji dożylnej. Większe dawki (od 200 do 850 mg/m²) należy podawać we wlewie dożylnym trwającym 15 do 30 minut. Przed podaniem produktu leczniczego zaleca się skontrolowanie drożności żyły przez przepłukanie jej 5 do 10 ml 0,9% roztworu chlorku sodu lub 5% glukozy. Te same roztwory należy zastosować po zakończeniu wlewu w celu wypłukania pozostałości produktu leczniczego z rurek infuzyjnych. 5.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Dawkowanie

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 ciąża i karmienie piersi? leukopenia i (lub) małopłytkowość ciężka choroba wątroby lub nerek jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce lub jednoczesne stosowanie fotemustyny (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dakarbazyna powinna być podawana wyłącznie pod nadzorem specjalisty onkologa, który dysponuje sprzętem umożliwiającym regularne monitorowanie parametrów klinicznych, biochemicznych i hematologicznych w trakcie leczenia i po jego zakończeniu. W przypadku zaobserwowania objawów zaburzeń czynności wątroby lub nerek oraz objawów nadwrażliwości konieczne jest natychmiastowe przerwanie leczenia. Wystąpienie choroby wenookluzyjnej wątroby jest przeciwwskazaniem do dalszego leczenia dakarbazyną. Uwaga: Lekarz odpowiedzialny za prowadzenie leczenia powinien pamiętać o rzadko obserwowanych, ciężkich powikłaniach związanych z martwicą wątroby spowodowaną niedrożnością żył wątrobowych, które mogą wystąpić podczas stosowania dakarbazyny. Konieczne jest częste monitorowanie wielkości wątroby i parametrów czynnościowych oraz liczby krwinek (zwłaszcza granulocytów kwasochłonnych).

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

W pojedynczych przypadkach u chorych z podejrzeniem choroby wenookluzyjnej wątroby, dobre efekty dawało wczesne leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów (na przykład hydrokortyzonu w dawce 300 mg/dobę), w skojarzeniu z lub bez fibrynolitycznych produktów leczniczych takich jak heparyna lub tkankowy aktywator plazminogenu (patrz punkt 4.8). Długotrwałe leczenie może prowadzić do skumulowanego działania toksycznego na szpik kostny. Potencjalne zahamowanie czynności szpiku wymaga starannego monitorowania liczby krwinek białych, erytrocytów i płytek. Toksyczny wpływ na hemopoezę może powodować konieczność czasowego odroczenia lub przerwania leczenia. Wynaczynienie podczas podawania dożylnego produktu leczniczego może powodować uszkodzenie tkanek i silny ból. Należy unikać jednoczesnego stosowania z fenytoiną, ponieważ obniżone wchłanianie fenytoiny z przewodu pokarmowego może zwiększać skłonność pacjenta do drgawek (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Oprócz działania przeciwnowotworowego, dakarbazyna wykazuje również umiarkowane działanie immunosupresyjne. Podawanie żywych (lub atenuowanych żywych) szczepionek pacjentom z zaburzoną odpornością w wyniku podawania cytostatyków takich jak dakarbazyna grozi wystąpieniem ciężkich lub zagrażających życiu zakażeń. Pacjentów leczonych dakarbazyną nie należy szczepić żywymi szczepionkami. Można stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli są dostępne. Podczas chemioterapii należy unikać hepatotoksycznych produktów leczniczych i alkoholu. Antykoncepcja Mężczyznom należy zalecić stosowanie antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. SPC (PL) Detimedac 500mg/1000mg, powder for solution for infusion National version: 09/2020 Dzieci i młodzież: Nie zaleca się stosowania dakarbazyny w populacji dzieci i młodzieży do czasu uzyskania dodatkowych danych. Środki ostrożności dotyczące przygotowania produktu leczniczego do stosowania, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Możliwe są interakcje o charakterze mielotoksycznym w przypadku wcześniejszego lub równoczesnego leczenia wywierającego szkodliwy wpływ na szpik kostny (w szczególności cytostatyki, napromienianie). Wprawdzie badania dotyczące fenotypów metabolicznych nie były prowadzone, ale wykryto hydroksylację związku macierzystego z wytworzeniem metabolitów o działaniu przeciwnowotworowym. Dakarbazyna jest metabolizowana przez układ cytochromu P450 (CYP1A1, CYP1A2 i CYP2E1). Fakt ten należy uwzględnić w przypadku równoczesnego stosowania innych produktów leczniczych metabolizowanych przez te same enzymy wątrobowe. Dakarbazyna może nasilać działanie metoksypsoralenu ze względu na działanie fotouczulające. Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce jest przeciwwskazane z uwagi na ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu choroby układowej (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Interakcje

Należy unikać jednoczesnego podawania żywych (lub atenuowanych żywych) szczepionek z uwagi na ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu choroby układowej. Ryzyko jest większe u pacjentów, u których choroba już wcześniej zmniejszyła odporność. Zaleca się użycie szczepionki inaktywowanej, jeżeli jest dostępna (choroba Heinego-Medina, patrz także punkt 4.4). W chorobach nowotworowych zwiększa się ryzyko zakrzepicy, a zatem częste jest jednoczesne stosowanie przeciwzakrzepowych produktów leczniczych. U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwzakrzepowe należy zwiększyć częstotliwość monitorowania wskaźnika INR z uwagi na dużą zmienność międzyosobniczą parametrów krzepliwości oraz potencjalne interakcje pomiędzy przeciwkrzepliwymi, a cytostatycznymi produktami leczniczymi. Jednoczesne stosowanie z fenytoiną może zmniejszać wchłanianie fenytoiny z przewodu pokarmowego i zwiększać skłonność pacjenta do drgawek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Interakcje

Należy starannie rozważyć jednoczesne podawanie cyklosporyny (i w niektórych przypadkach takrolimusu), ponieważ te produkty lecznicze mogą nadmiernie zaburzać odporność i wywoływać zaburzenia limfoproliferacyjne. Jednoczesne stosowanie fotemustyny może powodować ostrą toksyczność płucną (zespół ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych). Fotemustyny i dakarbazyny nie wolno stosować jednocześnie. Stosowanie dakarbazyny jest możliwe dopiero po upływie co najmniej tygodnia od podania fotemustyny.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dakarbazyna wykazuje działanie mutagenne, teratogenne i rakotwórcze u zwierząt. Należy przyjąć, że również u ludzi występuje zwiększone ryzyko powstania wad wrodzonych, dlatego stosowanie produktu leczniczego Detimedac jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia. Karmienie piersi? Produkt leczniczy Detimedac jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Z powodu działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego oraz możliwość wywoływania nudności i wymiotów, dakarbazyna może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Częstość występowania Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Do najczęściej zgłaszanych reakcji niepożądanych należą zaburzenia żołądkowo-jelitowe (brak łaknienia, nudności i wymioty) oraz zaburzenia krwi i układu chłonnego, takie jak niedokrwistość, leukopenia i małopłytkowość. Te ostatnie są zależne od dawki i występują z opóźnieniem (wartości minimalne obserwuje się po 3 – 4 tygodniach). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często Zakażenia Często Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość Rzadko Pancytopenia, agranulocytoza Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko Reakcje anafilaktyczne Zaburzenia układu nerwowego Rzadko Bóle głowy, zaburzenia widzenia, dezorientacja, ospałość, drgawki, parestezje twarzy Zaburzenia naczyniowe Rzadko Nagłe zaczerwienienie skóry twarzy Zaburzenia żołądka i jelit Często Brak łaknienia, nudności, wymioty Rzadko Biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko Martwica wątroby spowodowana chorobą wenookluzyjną (veno-occlusive disease, VOD) Zakrzepica żył wątrobowych (zespół Budda-Chiariego) (potencjalnie prowadzącym do śmierci) Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często Wypadanie włosów, przebarwienia, nadwrażliwość na światło Rzadko Rumień, wysypka plamisto-grudkowa, pokrzywka Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często Objawy grypopodobne Rzadko Podrażnienie w miejscu podania Badania diagnostyczne Rzadko Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (np.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Działania niepożądane

fosfatazy, AspAT, AlAT), zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego takie jak: brak łaknienia, nudności, wymioty są częste i znacznie nasilone. W rzadkich przypadkach obserwuje się biegunkę. Zmiany liczby krwinek (niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość) są częste, zależne od dawki i występują z opóźnieniem (wartości minimalne niejednokrotnie pojawiają się dopiero po 3 – 4 tygodniach). W rzadkich przypadkach opisywano pancytopenię i agranulocytozę. Objawy grypopodobne z uczuciem wyczerpania, dreszczami, gorączką i bólami mięśniowymi obserwowane sporadycznie podczas podawania dakarbazyny lub często w ciągu kilku dni po podaniu. Objawy te mogą powracać w trakcie kolejnej infuzji. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (np.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Działania niepożądane

fosfatazy zasadowej, AspAT, AlAT) i zwiększenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej (LDH) obserwuje się w rzadkich przypadkach. Martwicę wątroby spowodowaną niedrożnością żył wewnątrzwątrobowych (chorobą wenookluzyjną wątroby) obserwowano w rzadkich przypadkach po podaniu dakarbazyny w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym. Opisany zespół chorobowy występował przeważnie podczas drugiego cyklu leczenia. Do objawów zalicza się gorączkę, eozynofilię, bóle brzucha, powiększenie wątroby, żółtaczkę i wstrząs; pogorszenie stanu chorego następuje szybko, w ciągu kilku godzin lub dni. Ponieważ opisano przypadki śmiertelne, należy zwrócić szczególną uwagę na konieczność częstego monitorowania wielkości wątroby i parametrów czynnościowych oraz liczby krwinek (zwłaszcza granulocytów kwasochłonnych). W pojedynczych przypadkach u chorych z podejrzeniem choroby wenookluzyjnej wątroby, dobre efekty dawało wczesne leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów (na przykład hydrokortyzonu w dawce 300 mg/dobę), w skojarzeniu z lub bez fibrynolitycznych produktów leczniczych, takich jak heparyna lub tkankowy aktywator plazminogenu (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Działania niepożądane

Podrażnienie w miejscu podania i niektóre ogólnoustrojowe działania niepożądane uważane są za skutek tworzenia się produktów fotodegradacji produktu leczniczego. Rzadko mogą występować działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak bóle głowy, zaburzenia widzenia, dezorientacja, ospałość i drgawki. Parestezje i nagłe zaczerwienienie skóry twarzy mogą pojawić się wkrótce po wykonaniu iniekcji produktu leczniczego. Rzadko obserwowano skórne reakcje alergiczne w postaci rumienia, wysypki plamisto-grudkowej lub pokrzywki. Wypadanie włosów, przebarwienia i nadwrażliwość skóry na światło były opisywane niezbyt często. Istnieją rzadkie doniesienia o reakcjach anafilaktycznych. Nieumyślne wstrzyknięcie produktu leczniczego poza żyłę może spowodować miejscowy ból i martwicę. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49-21-301, Faks: + 48 22 49-21-309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Do najważniejszych spodziewanych skutków przedawkowania należy znaczne zahamowanie czynności szpiku kostnego, do aplazji szpiku włącznie. Powikłanie to może wystąpić z opóźnieniem nawet do dwóch tygodni. Nadir leukocytów i płytek może wystąpić dopiero po 4 tygodniach. W przypadku, gdy przedawkowanie jest podejrzewane, ale niepotwierdzone, istotne jest długotrwałe, staranne monitorowanie parametrów hematologicznych. Nie jest znany żaden środek neutralizujący skutki przedawkowania dakarbazyny, dlatego należy dołożyć starań, aby nie dopuścić do takiego zdarzenia.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, leki alkilujące, kod ATC: L01AX04. Dakarbazyna jest cytotoksycznym produktem leczniczym. Działanie przeciwnowotworowe jest wynikiem hamowania wzrostu komórek niezależnie od fazy cyklu komórkowego oraz blokowania syntezy DNA. Wykazano również, że ten produkt leczniczy ma działanie alkilujące, a ponadto może wpływać na szereg innych mechanizmów cytostatycznych. Uważa się, że dakarbazyna jako taka nie wykazuje działania przeciwnowotworowego. Jednak w wyniku demetylacji mikrosomalnej ulega ona szybkiej przemianie do 5-amino-imidazolo-4-karboksamidu i kationu metylowego, który odpowiada za działanie alkilujące produktu leczniczego.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Po podaniu dożylnym dakarbazyna ulega szybkiej dystrybucji w tkankach. Wiązanie z białkami osocza wynosi 5%. Kinetyka w osoczu jest dwufazowa, przy czym okres półtrwania w fazie początkowej (faza dystrybucji) wynosi zaledwie 20 minut, a okres półtrwania w fazie końcowej wynosi 0,5 – 3,5 godzin. Metabolizm Dakarbazyna jest nieaktywna; w wyniku przemian metabolicznych w wątrobie, przebiegających z udziałem enzymów układu cytochromu P450, powstają N-demetylowane reaktywne formy HMMTIC i MTIC. Katalizowane są one przez CYP1A1, CYP1A2 i CYP2E1. MTIC ulega dalszym przemianom metabolicznym do 5-aminoimidazolo-4-karboksamidu (AIC). Eliminacja Dakarbazyna jest metabolizowana głównie w wątrobie, zarówno przez hydroksylację, jak i demetylację. Około 20 – 50% produktu leczniczego wydalane jest w postaci niezmienionej w procesie wydzielania w kanalikach nerkowych.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Z uwagi na swoje właściwości farmakodynamiczne, dakarbazyna wykazuje działanie mutagenne, rakotwórcze i teratogenne, wykrywane w badaniach doświadczalnych.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas cytrynowy bezwodny i mannitol. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Roztwór dakarbazyny wykazuje niezgodność chemiczną z heparyną, hydrokortyzonem, L-cysteiną i wodorowęglanem sodu. 6.3 Okres ważności 3 lata Okres ważności roztworu produktu leczniczego Detimedac 500 mg i Detimedac 1000 mg po rekonstytucji: Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną roztworu po rekonstytucji rozpuszczonego w wodzie do wstrzykiwań przez 48 godzin w temperaturze 2-8ºC, gdy roztwór chroniony jest przed światłem w szklanej fiolce. Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy wykorzystać bezpośrednio po przygotowaniu. Jeżeli nie zostanie zużyty natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki jego przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik, a czas przechowywania zwykle nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8ºC, chyba że przygotowano go w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Dane farmaceutyczne

Okres ważności roztworu produktu leczniczego Detimedac 500 mg i Detimedac 1000 mg po rekonstytucji i dalszym rozcieńczeniu: Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną roztworu po rekonstytucji i dalszym rozcieńczeniu przez 2 godziny, gdy przechowywany jest w temperaturze 25ºC w pojemnikach z polietylenu oraz przez 24 godziny, gdy chroniony jest przed światłem i przechowywany w temperaturze 2-8ºC w pojemnikach z polietylenu oraz w szklanych butelkach oraz gdy do rekonstytucji użyto wody do wstrzykiwań, a do dalszego rozcieńczenia 5% roztworu glukozy lub 0,9% roztworu chlorku sodu. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy wykorzystać bezpośrednio po rekonstytucji i dalszym rozcieńczeniu. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC. Przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z oranżowego szkła typu I z korkiem z gumy butylowej i aluminiowym wieczkiem typu „flip off”. 1 fiolka w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Środki ostrożności dotyczące przygotowania do stosowania i podawania dakarbazyny. Podczas przygotowania do stosowania i podawania dakarbazyny należy postępować zgodnie ze standardowymi procedurami przewidzianymi dla leków cytotoksycznych o działaniu mutagennym, rakotwórczym i teratogennym. Zalecenia dotyczące przygotowania produktu leczniczego do stosowania. Dakarbazyna jest przeciwnowotworowym produktem leczniczym. Przed rozpoczęciem stosowania należy zapoznać się z lokalnymi zaleceniami dotyczącymi metod postępowania z cytotoksycznymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Dane farmaceutyczne

Pojemniki zawierające dakarbazynę mogą być otwierane wyłącznie przez osoby przeszkolone; podobnie jak w przypadku innych cytotoksycznych produktów leczniczych, należy unikać narażenia personelu na kontakt z produktem leczniczym. Należy unikać narażenia na cytotoksyczne produkty lecznicze w czasie ciąży. Roztwór do podawania należy przygotowywać w wyznaczonym do tego miejscu; odpowiednie czynności należy przeprowadzać nad zmywalną tacą lub jednorazowym, wchłaniającym papierem pokrytym folią zabezpieczającą przed przesiąkaniem. Należy używać odpowiednich okularów ochronnych, rękawiczek jednorazowych, masek ochronnych na twarz i fartuchów jednorazowych. Strzykawki i zestawy infuzyjne należy montować ostrożnie w celu uniknięcia nieszczelności (zalecane jest stosowanie końcówek typu „luer lock”). Po zakończeniu pracy należy starannie oczyścić każdą powierzchnię, która mogła ulec skażeniu, oraz umyć ręce i twarz.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Dane farmaceutyczne

W przypadku wydostania się produktu leczniczego na zewnątrz, personel powinien założyć rękawiczki jednorazowe, maski ochronne na twarz, okulary ochronne i fartuchy jednorazowe oraz usunąć wylaną substancję za pomocą wchłaniającego materiału dostępnego w tym celu na miejscu. Powierzchnię roboczą należy następnie oczyścić, a skażony materiał umieścić w specjalnym worku lub pojemniku na odpady cytotoksyczne lub szczelnie zabezpieczyć w celu spalenia. Przygotowanie do podania dożylnego. Roztwory dakarbazyny przygotowuje się bezpośrednio przed użyciem. Dakarbazyna jest wrażliwa na światło. Podczas podawania zestaw infuzyjny (pojemnik i rurki) należy chronić przed dostępem światła dziennego, np. poprzez użycie światłoodpornych zestawów PVC. Zwykłe zestawy infuzyjne należy owinąć folią zabezpieczającą przed dostępem promieniowania UV.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Dane farmaceutyczne

a) Przygotowanie roztworu produktu leczniczego Detimedac 500 mg: W warunkach aseptycznych do fiolki z produktem leczniczym Detimedac 500 mg należy dodać 50 ml wody do wstrzykiwań i wstrząsać aż do uzyskania roztworu. Otrzymany roztwór, zawierający 10 mg/ml dakarbazyny (gęstość roztworu: 1,007 g/ml), należy dodatkowo rozcieńczyć przez dodanie 200 – 300 ml roztworu do infuzji 0,9% chlorku sodu lub 5% glukozy. Otrzymany roztwór do infuzji, zawierający 1,4 – 2,0 mg/ml, jest gotowy do użytku i należy go podać dożylnie w ciągu 20 – 30 minut. b) Przygotowanie roztworu produktu leczniczego Detimedac 1000 mg: W warunkach aseptycznych do fiolki należy dodać 50 ml wody do wstrzykiwań i wstrząsać aż do uzyskania roztworu. Otrzymany roztwór zawierający 20 mg/ml dakarbazyny (gęstość roztworu: 1,015 g/ml) należy dodatkowo rozcieńczyć przez dodanie 200 – 300 ml roztworu do infuzji 0,9% chlorku sodu lub 5% glukozy.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Dane farmaceutyczne

Otrzymany roztwór do infuzji, zawierający 2,8 – 4,0 mg/ml, jest gotowy do użytku i należy go podać dożylnie w ciągu 20 – 30 minut. Produkt leczniczy Detimedac 500 mg przeznaczony jest do jednorazowego użycia. Produkt leczniczy Detimedac 1000 mg przeznaczony jest do jednorazowego użycia. Rozcieńczony roztwór do infuzji należy obejrzeć; tylko klarowne roztwory, praktycznie bez wytrąconych cząstek, nadają się do użytku. Nie należy używać roztworów zawierających widoczne cząstki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ENDOXAN, 50mg, tabletki drażowane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka drażowana zawiera: 50 mg cyklofosfamidu (Cyclophosphamidum) w postaci cyklofosfamidu jednowodnego w ilości 53,5 mg. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki drażowane.

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Cyklofosfamid jest stosowany w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym w poniżej wymienionych chorobach: Białaczki Ostra lub przewlekła białaczka limfoblastyczna/limfocytowa i białaczka szpikowa. Chłoniaki złośliwe ziarnica złośliwa (choroba Hodgkina), chłoniak nieziarniczy, szpiczak mnogi. Złośliwe guzy lite z przerzutami lub bez przerzutów: rak jajnika, rak piersi, drobnokomórkowy rak płuc, neuroblastoma (nerwiak niedojrzały), mięsak Ewinga, mięśniakomięsak prążkowany u dzieci, kostniakomięsak, ziarniniak Wegenera. Leczenie immunosupresyjne w przeszczepach organów. Leczenie kondycjonujące, poprzedzające allogeniczny przeszczep szpiku kostnego: ciężka anemia aplastyczna, ostra białaczka szpikowa i ostra białaczka limfoblastyczna, przewlekła białaczka szpikowa.

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Cyklofosfamid powinien być stosowany jedynie przez lekarzy mających doświadczenie w jego stosowaniu. Dawkowanie należy dobierać indywidualnie dla każdego pacjenta. Dawki i czas trwania leczenia i (lub) przerwy w leczeniu zależą od wskazania terapeutycznego, schematu terapii skojarzonej, ogólnego stanu zdrowia pacjenta i funkcjonowania narządów, a także od wyników kontrolnych badań laboratoryjnych (zwłaszcza monitorowania komórek krwi). W leczeniu skojarzonym z innymi lekami cytostatycznymi o podobnej toksyczności może być konieczne zredukowanie dawki lub wydłużenie odstępów pomiędzy kolejnymi cyklami leczenia. Dzięki zastosowaniu czynników stymulujących hematopoezę (czynnik wzrostu kolonii i czynniki stymulujące erytropoezę) można zmniejszyć ryzyko powikłań mielosupresyjnych i (lub) ułatwić dostarczenie zamierzonej dawki.

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Dawkowanie

W celu zmniejszenia ryzyka toksycznego działania na drogi moczowe w trakcie lub niezwłocznie po podaniu, należy podać odpowiednią ilość płynów doustnie lub w postaci infuzji w celu wymuszenia diurezy. Dlatego cyklofosfamid powinien być podawany rano. Patrz punkt 4.4. Pacjenci z zaburzeniami wątroby: Ciężkie zaburzenie czynności wątroby może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to wpłynąć na skuteczność leczenia cyklofosfamidem i powinno być wzięte pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na zastosowaną dawkę produktu leczniczego. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu. Może to powodować zwiększoną toksyczność i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów.

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Dawkowanie

Cyklofosfamid i jego metabolity podlegają dializie, chociaż mogą występować różnice w oczyszczaniu zależnie od użytego systemu do dializy. U pacjentów wymagających dializy należy rozważyć zapewnienie stałych odstępów pomiędzy podawaniem cyklofosfamidu i dializą. Patrz punkt 4.4. Osoby w podeszłym wieku: U pacjentów w podeszłym wieku, podczas monitorowania działań toksycznych i dostosowania dawki należy uwzględnić częstsze w tej populacji zaburzenia czynności wątroby, nerek, serca lub innych narządów oraz jednocześnie występujące choroby i inne stosowane leki.

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Cyklofosfamid jest przeciwwskazany u pacjentów z: nadwrażliwością na cyklofosfamid, na którykolwiek z jego metabolitów lub na jakikolwiek inny składnik leku; obturacją odpływu moczu. Stosowanie w okresie ciąży i okresie karmienia piersią, patrz punkt 4.6.

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Czynniki ryzyka wystąpienia efektów toksycznych cyklofosfamidu i ich następstw podane poniżej i w innych punktach mogą stanowić przeciwwskazania, jeśli cyklofosfamid nie jest stosowany w leczeniu stanu zagrażającego życiu. W takich przypadkach konieczna jest indywidualna ocena ryzyka i spodziewanych korzyści. OSTRZEŻENIA Mielosupresja, immunosupresja, zakażenia Leczenie cyklofosfamidem może wywoływać mielosupresję i znaczące zahamowanie odpowiedzi immunologicznej. Mielosupresja wywołana przez cyklofosfamid może powodować leukopenię, neutropenię, trombocytopenię (związaną ze zwiększonym ryzykiem krwotoków) i anemię. Ciężka immunosupresja prowadziła do ciężkich zakażeń, czasem prowadzących do zgonu. Zgłaszano także występowanie sepsy i wstrząsu septycznego.

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Do zakażeń zgłaszanych w związku ze stosowaniem cyklofosfamidu należą zapalenia płuc, a także zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe, pierwotniakowe i pasożytnicze. Zakażenia utajone mogą być reaktywowane. Ponowne uaktywnienie zakażeń zgłaszano dla różnych zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniakowych i pasożytniczych. W przypadku zakażeń należy wdrożyć odpowiednie leczenie. W niektórych przypadkach neutropenii może być wskazana profilaktyka przeciw drobnoustrojom według oceny lekarza prowadzącego. W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej konieczne jest podawanie antybiotyków i (lub) leków przeciwgrzybiczych. Cyklofosfamid należy stosować ze szczególną ostrożnością, jeśli w ogóle, u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności szpiku kostnego i u pacjentów z ciężką immunosupresją.

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

O ile nie jest to bezwzględnie konieczne, cyklofosfamidu nie należy stosować u pacjentów z liczbą leukocytów mniejszą niż 2 500 komórek/mikrolitr (komórek/mm3) i (lub) liczbą płytek krwi mniejszą niż 50 000 komórek/mikrolitr (komórek/mm3). U pacjentów, u których występuje lub rozwija się ciężkie zakażenie, leczenie cyklofosfamidem może nie być wskazane, powinno być przerwane lub należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego. Ogólnie, zmniejszenie liczby krwinek we krwi obwodowej i liczby trombocytów oraz czas potrzebny na powrót tych parametrów do wartości prawidłowych mogą się zwiększać wraz ze zwiększeniem dawki cyklofosfamidu. Najmniejsza liczba leukocytów i trombocytów występuje zwykle w 1 i 2 tygodniu leczenia. Szpik kostny względnie szybko odzyskuje prawidłową czynność i ilości krwinek we krwi obwodowej ulegają normalizacji zwykle po około 20 dniach.

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy spodziewać się znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego szczególnie u pacjentów, leczonych wcześniej i (lub) otrzymujących równocześnie chemioterapię i (lub) radioterapię. W trakcie leczenia u wszystkich pacjentów wskazane jest ścisłe monitorowanie parametrów hematologicznych krwi. Kontrolę liczby leukocytów należy przeprowadzać przed każdym podaniem leku oraz regularnie w trakcie leczenia (w odstępach co 5 do 7 dni w początkowym okresie leczenia i co 2 dni, jeśli liczba krwinek spadnie poniżej 3 000 komórek/mikrolitr (komórek/mm3)). Przed każdym podaniem leku i w odpowiednich odstępach po podaniu należy oznaczać liczbę płytek krwi i wartości hemoglobiny. Toksyczne działanie na nerki i drogi moczowe Podczas leczenia cyklofosfamidem występowało krwotoczne zapalenie pęcherza, zapalenie miedniczek nerkowych, zapalenie moczowodów i hematuria. Może rozwinąć się owrzodzenie/martwica, zwłóknienie/zwężenie i wtórna zmiana nowotworowa pęcherza.

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Działanie toksyczne na układ moczowy może być podstawą do przerwania leczenia. W przypadku zwłóknienia, krwawień lub powstania wtórnej zmiany nowotworowej konieczne może być usunięcie pęcherza (cystektomia). Zgłaszano przypadki toksycznego działania na układ moczowy prowadzące do śmierci. Działanie toksyczne na układ moczowy może wystąpić przy krótkotrwałym lub długotrwałym stosowaniu cyklofosfamidu. Zgłaszano krwotoczne zapalenie pęcherza po pojedynczych dawkach cyklofosfamidu. Wcześniejsza lub jednoczesna radioterapia lub leczenie busulfanem może zwiększyć ryzyko krwotocznego zapalenia pęcherza indukowanego cyklofosfamidem. Zapalenie pęcherza jest zwykle początkowo niebakteryjne. Wtórnie może wystąpić zakażenie bakteryjne. Przed rozpoczęciem leczenia, konieczne jest wykluczenie lub korekta niedrożności dróg moczowych. Patrz punkt 4.3. Należy regularnie wykonywać badanie osadu moczu na obecność erytrocytów i innych oznak toksycznego działania na układ moczowy i nerki.

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Cyklofosfamid należy stosować ostrożnie, jeśli w ogóle, u pacjentów z czynnym zakażeniem dróg moczowych. Odpowiednie leczenie mesną i (lub) duże nawodnienie w celu wymuszenia diurezy może znacznie zmniejszyć częstość występowania i nasilenie toksycznego działania na pęcherz moczowy. Ważne jest zapewnienie, żeby pacjent opróżniał pęcherz w regularnych odstępach. Krwiomocz ustępuje zwykle w ciągu kilku dni po zaprzestaniu leczenia cyklofosfamidem, ale może się utrzymywać dłużej. W przypadkach ciężkiego krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego zazwyczaj zachodzi konieczność przerwania leczenia cyklofosfamidem. Działanie cyklofosfamidu związane jest z nefrotoksycznością, w tym z martwicą kanalików nerkowych. W związku z podawaniem cyklofosfamidu zgłaszano występowanie hiponatremii powiązanej ze zwiększoną całkowitą objętością wody w organizmie, ostrego zatrucia wodnego oraz zespołu przypominającego SIADH (zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego).

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano przypadki ze skutkiem śmiertelnym. Kardiotoksyczność, stosowanie u pacjentów z chorobami serca W trakcie leczenia cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia mięśnia sercowego oraz zapalenie mięśnia sercowego i osierdzia, którym może towarzyszyć znaczący wysięk z osierdzia z tamponadą serca i które prowadziły do ciężkiej zastoinowej niewydolności serca, czasem prowadzącej do śmierci. Badanie histopatologiczne wykazało przede wszystkim krwotoczne zapalenie mięśnia sercowego. Obecność krwi w osierdziu stwierdzano wtórnie do krwotocznego zapalenia mięśnia sercowego i martwicy mięśnia sercowego. Zgłaszano ostre działanie kardiotoksyczne przy pojedynczej dawce cyklofosfamidu poniżej 20 mg/kg. U pacjentów poddanych schematom leczenia, w skład których wchodził cyklofosfamid, zgłaszano występowanie arytmii nadkomorowych (włączając migotanie i trzepotanie przedsionków), jak i arytmii komorowych (włączając znaczne wydłużenie QT związane z częstoskurczem komorowym), w połączeniu lub bez innych objawów kardiotoksyczności.

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia toksycznego działania cyklofosfamidu na serce może ulec zwiększeniu na przykład w następstwie podania wysokich dawek cyklofosfamidu, u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów, u których wcześniej zastosowano radioterapię okolicy serca i (lub) u pacjentów uprzednio lub równocześnie leczonych innymi substancjami kardiotoksycznymi. Patrz punkt 4.5. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności i u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca. Działanie toksyczne na płuca W trakcie i po leczeniu cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia płuc i zwłóknienia płuc. Zgłaszano także występowanie choroby wenookluzyjnej płuc i inne przejawy toksycznego działania na płuca. Zgłoszono działanie toksyczne na płuca prowadzące do niewydolności oddechowej.

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Chociaż częstość występowania działań toksycznych na płuca, towarzyszących leczeniu cyklofosfamidem, jest niska, rokowania dla pacjentów, u których one wystąpią są złe. Opóźnione wystąpienie objawów zapalenia płuc (ponad 6 miesięcy od początku leczenia cyklofosfamidem) wydaje się być związane ze szczególnie dużą śmiertelnością. Zapalenie płuc może rozwinąć się nawet w odstępie lat po leczeniu cyklofosfamidem. Ostre działanie toksyczne na płuca zgłoszono po podaniu pojedynczej dawki cyklofosfamidu. Wtórne nowotwory Tak jak w przypadku wszystkich terapii cytotoksycznych, leczenie cyklofosfamidem powoduje ryzyko powstania w odległym czasie wtórnych nowotworów i zmian je poprzedzających. Zwiększone jest ryzyko raka dróg moczowych, jak również ryzyko mielodysplastycznych zmian, częściowo przechodzących w ostre białaczki. Do innych nowotworów zgłaszanych po zastosowaniu cyklofosfamidu w monoterapii lub leczeniu skojarzonym należą chłoniak, rak tarczycy i mięsaki.

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W niektórych przypadkach wtórne zmiany nowotworowe rozwinęły się kilka lat po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Obecność nowotworu stwierdzano także po ekspozycji w okresie życia płodowego. Ryzyko wystąpienia raka pęcherza można znacznie zmniejszyć poprzez zapobieganie krwotocznemu zapaleniu pęcherza moczowego. Choroba wenookluzyjna wątroby U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid zgłaszano chorobę wenookluzyjną wątroby (VOLD). Schemat terapeutyczny prowadzący do cytoredukcji (mieloablacji) w okresie przygotowawczym do przeszczepu szpiku kostnego, w skład którego wchodzi cyklofosfamid w połączeniu z napromieniowaniem całego ciała, busulfan lub inne środki, zidentyfikowano jako główny czynnik ryzyka wystąpienia VOLD (patrz punkt 4.5). Po terapii cytoredukcyjnej, objawy kliniczne zazwyczaj rozwijają się od 1 do 2 tygodni po przeszczepie i charakteryzują się gwałtownym przyrostem masy ciała, bolesnym powiększeniem wątroby, wodobrzuszem i hiperbilirubinemią /żółtaczką.

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Tym niemniej, wykazano, że VOLD może rozwijać się stopniowo u pacjentów otrzymujących przez długi okres małe immunosupresyjne dawki cyklofosfamidu. Jako powikłanie VOLD może rozwinąć się zespół wątrobowo-nerkowy i niewydolność wielonarządowa. Zgłoszono przypadek śmiertelny w następstwie VOLD związanej z przyjmowaniem cyklofosfamidu. Do czynników ryzyka predysponujących pacjenta do rozwoju VOLD przy terapii cytoredukcyjnej dużymi dawkami należą: istniejące wcześniej zaburzenia czynności wątroby, uprzednia radioterapia brzucha oraz obniżony stan sprawności pacjenta. Genotoksyczność Cyklofosfamid wykazuje działanie genotoksyczne i mutagenne, zarówno w komórkach somatycznych jak i w męskich i żeńskich komórkach rozrodczych. Dlatego też w trakcie leczenia cyklofosfamidem kobiety nie powinny zachodzić w ciążę, a mężczyźni nie powinni płodzić dzieci. Mężczyźni nie powinni płodzić dzieci przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Dane z doświadczeń na zwierzętach wskazują, że ekspozycja oocytów w okresie rozwoju pęcherzyków może spowodować zmniejszenie częstości implantacji i żywych ciąż oraz zwiększone ryzyko uszkodzeń płodu. Efekt ten należy wziąć pod uwagę w przypadku planowania zapłodnienia lub zajścia w ciążę po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Dokładny czas rozwoju pęcherzyków u ludzi nie jest znany, ale może wynosić ponad 12 miesięcy. Kobiety i mężczyźni aktywni seksualnie powinni w tym okresie stosować skuteczne metody antykoncepcji. Patrz także punkt 4.6. Wpływ na płodność Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci. Rozwój bezpłodności wydaje się zależeć od dawki cyklofosfamidu, czasu trwania terapii i stanu czynnościowego gonad w okresie leczenia. U niektórych pacjentów bezpłodność wywołana cyklofosfamidem może być nieodwracalna.

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety U znaczącego odsetka kobiet leczonych cyklofosfamidem dochodzi do braku miesiączki, przejściowego lub trwałego, powiązanego ze zmniejszonym wydzielaniem estrogenu i zwiększonym wydzielaniem gonadotropin. U starszych kobiet, w szczególności, zanik miesiączki może być trwały. W związku z leczeniem cyklofosfamidem zgłaszano także skąpe miesiączki. Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe i mają regularne miesiączki. Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego mogły następnie zachodzić w ciążę. Dziewczęta leczone cyklofosfamidem, u których po zakończeniu leczenia czynność jajników pozostała bez zmian, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka przedwczesnego wystąpienia menopauzy (zanik miesiączek przed ukończeniem 40 roku życia).

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Mężczyźni U mężczyzn leczonych cyklofosfamidem może wystąpić oligospermia lub azoospermia, które są zazwyczaj związane ze zwiększonym wydzielaniem gonadotropin, ale prawidłowym wydzielaniem testosteronu. U tych pacjentów nie stwierdza się zazwyczaj zaburzeń potencji i libido. Chłopcy leczeni cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe, ale może u nich wystąpić oligospermia lub azoospermia. W pewnym stopniu może wystąpić atrofia jąder. Azoospermia wywołana cyklofosfamidem jest u niektórych pacjentów odwracalna, aczkolwiek przywrócenie stanu prawidłowego może trwać nawet kilka lat od zakończenia terapii. Mężczyźni tymczasowo bezpłodni w wyniku leczenia cyklofosfamidem mogli następnie płodzić dzieci. Reakcje anafilaktyczne, wrażliwość krzyżowa na inne środki alkilujące W związku z podawaniem cyklofosfamidu, zgłaszano występowanie reakcji anafilaktycznych, w tym reakcji prowadzących do śmierci.

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano możliwą wrażliwość krzyżową na inne środki alkilujące. Zaburzenia gojenia ran Cyklofosfamid może zaburzać prawidłowe gojenie się ran. 6. ŚRODKI OSTROŻNOŚCI Utrata włosów Zgłaszano wypadanie włosów i może ono wystąpić z większą częstością przy stosowaniu większych dawek. Wypadanie włosów może prowadzić do wyłysienia. Należy spodziewać się, że włosy zaczną odrastać po zakończeniu podawania leku lub nawet w czasie stałego leczenia, ale mogą mieć inną strukturę i kolor. Nudności i wymioty Podawanie cyklofosfamidu może powodować nudności i wymioty. Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków przeciwwymiotnych w celu zapobiegania i łagodzenia nudności i wymiotów. Spożycie alkoholu może nasilić wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Podawanie cyklofosfamidu może powodować zapalenie błony śluzowej jamy ustnej.

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków zapobiegających i łagodzących zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami nerek U pacjentów z zaburzeniami nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu. Może to powodować zwiększoną toksyczność i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów. Patrz też punkt 4.2. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami wątroby Ciężkie zaburzenie czynności wątroby może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to wpłynąć na skuteczność leczenia cyklofosfamidem i powinno być wzięte pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na wybraną dawkę.

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie u pacjentów po wycięciu nadnerczy Pacjenci z niewydolnością nadnerczy mogą wymagać zwiększenia dawki kortykosteroidów w przypadku narażenia na stres związany z działaniem toksycznym cytostatyków, w tym cyklofosfamidu.

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Planowane podanie, jednocześnie lub następczo, innych substancji lub terapii, które mogą zwiększyć prawdopodobieństwo lub nasilić działania toksyczne (w wyniku interakcji farmakodynamicznych lub farmakokinetycznych) wymaga uważnej indywidualnej oceny spodziewanych korzyści i ryzyka. Pacjenci otrzymujący takie złożone leczenie muszą być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia oznak toksyczności, aby umożliwić szybką interwencję. Pacjenci leczeni cyklofosfamidem i środkami, które zmniejszają jego aktywację, powinni być monitorowani pod kątem potencjalnego spadku skuteczności terapeutycznej i potrzeby dostosowania dawki. Interakcje wpływające na farmakokinetykę cyklofosfamidu i jego metabolitów Zmniejszenie aktywacji cyklofosfamidu może zmienić skuteczność leczenia cyklofosfamidem.

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Interakcje

Do substancji, które opóźniają aktywację cyklofosfamidu zalicza się: aprepitant bupropion busulfan: Wykazano, że u pacjentów, którzy otrzymują wysokie dawki cyklofosfamidu w czasie poniżej 24 h po przyjęciu wysokich dawek busulfanu, szybkość usuwania cyklofosfamidu ulega zmniejszeniu, a okres jego półtrwania wydłuża się. ciprofloksacyna: Zastosowanie ciprofloksacyny przed leczeniem cyklofosfamidem (stosowana do kondycjonowania przed przeszczepem szpiku kostnego), może spowodować nawrót choroby zasadniczej. chloramfenikol flukonazol itrakonazol prasugrel sulfonamidy tiotepa: W przypadku zastosowania tiotepy godzinę przed podaniem cyklofosfamidu, przy dużych dawkach leków chemioterapeutycznych, zgłaszano silne hamowanie przez tiotepę bioaktywacji cyklofosfamidu. Zwiększenie stężenia cytotoksycznych metabolitów może wystąpić przy podawaniu takich substancji jak: allopurinol wodzian chloralu cymetydyna disulfiram aldehyd glicerynowy induktory ludzkich wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych (np.

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Interakcje

cytochrom P450 enzymów): W przypadku uprzedniego lub jednoczesnego leczenia substancjami, które wywołują zwiększoną aktywność wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych, takimi jak ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca i kortykosteroidy, należy wziąć pod uwagę możliwość indukcji tych enzymów. inhibitory proteaz: Jednoczesne stosowanie inhibitorów proteaz może zwiększyć stężenie cytotoksycznych metabolitów. U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid, doksorubicynę i etopozyd (CDE), stosowanie terapii opartych o inhibitory proteaz związane było z wyższą częstością zakażeń i neutropenią niż stosowanie terapii opartych o NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy). ondansetron: Zgłaszano przypadki interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ondansetronem i dużymi dawkami cyklofosfamidu, których wynikiem było zmniejszenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu (AUC) dla cyklofosfamidu.

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Interakcje

Interakcje farmakodynamiczne i interakcje o nieznanym mechanizmie wpływające na stosowanie cyklofosfamidu Stosowanie cyklofosfamidu jednocześnie lub następczo z innymi środkami o podobnym działaniu toksycznym może spowodować nałożenie (nasilenie) działań toksycznych. Nasilone działanie toksyczne na krew i układ krwiotwórczy i (lub) immunosupresja mogą być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład: inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE): Inhibitory konwertazy angiotensyny mogą wywołać leukopenię. natalizumabu paklitakselu: zgłaszano nasilenia działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy po podaniu cyklofosfamidu po wlewie paklitakselu. tiazydowych leków moczopędnych zydowudyny Nasilenie działania kardiotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład: antybiotyków antracyklinowych cytarabiny pentostatyny radioterapii okolic serca trastuzumabu Nasilenie działania toksycznego na płuca może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład: amiodaronu G-CSF, GM-CSF (czynnik wzrostu kolonii granulocytów, czynnik wzrostu kolonii granulocytów i makrofagów): Dane wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia działań toksycznych na płuca u pacjentów leczonych cytotoksyczną chemioterapią obejmującą cyklofosfamid i G-CSF lub GM-CSF.

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Interakcje

Nasilenie działania nefrotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład: amfoterycyny B indometacyny: Przy jednoczesnym stosowaniu indometacyny zgłaszano ostre zatrucie wodne. Nasilenie innych działań toksycznych: azatiopryna: Zwiększone ryzyko hepatotoksyczności (martwica wątroby). busulfan: Stwierdzono zwiększoną częstość występowania choroby wenookluzyjnej wątroby i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. inhibitory proteaz: Zwiększona częstość występowania zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. Inne interakcje alkohol: U zwierząt z nowotworami, którym podawano etanol (alkohol) i jednocześnie doustnie, małe dawki cyklofosfamidu zaobserwowano jego zmniejszone działanie przeciwnowotworowe. U niektórych pacjentów, alkohol może nasilić wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem.

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Interakcje

etanercept: U pacjentów z ziarniniakiem Wegenera, włączenie etanerceptu do standardowego leczenia, w skład którego wchodził cyklofosfamid, wiązało się z większą częstością występowania złośliwych guzów litych w innej lokalizacji niż na skórze. metronidazol: U pacjenta przyjmującego cyklofosfamid i metronidazol odnotowano ostrą encefalopatię. Związek przyczynowy nie jest jasny. W badaniach na zwierzętach, łączne podawanie cyklofosfamidu z metronidazolem związane było ze zwiększoną toksycznością cyklofosfamidu. tamoksifen: Jednoczesne stosowanie tamoksifenu i chemioterapii może zwiększać ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Interakcje wpływające na farmakokinetykę i/lub działanie innych leków bupropion: Metabolizm cyklofosfamidu przez CYP2B6 może hamować metabolizm bupropionu. kumaryny: U pacjentów przyjmujących warfarynę i cyklofosfamid zgłaszano zarówno nasilenie, jak i osłabienie efektu działania warfaryny.

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Interakcje

cyklosporyna: U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid w połączeniu z cyklosporyną zgłaszano zmniejszone stężenie cyklosporyny w surowicy krwi w porównaniu do pacjentów otrzymujących samą cyklosporynę. W wyniku tej interakcji może zwiększyć się częstość występowania choroby przeszczep przeciw gospodarzowi. depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie: Leczenie cyklofosfamidem powoduje znaczące i trwałe hamowanie aktywności cholinoesterazy. Jeżeli jednocześnie stosuje się depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie (np. sukcynylocholinę) może dochodzić do przedłużonych okresów bezdechu. Jeśli pacjent był leczony cyklofosfamidem w ciągu 10 dni przed poddaniem się znieczuleniu ogólnemu, należy poinformować o tym anestezjologa. digoksyna, β-acetylodigoksyna: Zaobserwowano, że leczenie cytotoksyczne zaburza jelitową absorbcję tabletek digoksyny i β-acetylodigoksyny. szczepionki: Ponieważ cyklofosfamid działa immunosupresyjnie można spodziewać się zmniejszonej odpowiedzi na szczepienie.

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Interakcje

Stosowanie szczepionki zawierającej żywe wirusy może prowadzić do zakażenia indukowanego szczepionką. werapamil: Zaobserwowano, że leczenie cytotoksyczne zaburza jelitową absorbcję werapamilu podawanego doustnie.

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją jedynie bardzo ograniczone dane na temat stosowania cyklofosfamidu w czasie ciąży u ludzi. Po zastosowaniu cyklofosfamidu w pierwszym trymestrze ciąży odnotowano wiele wad wrodzonych. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję i działanie teratogenne po podaniu cyklofosfamidu (patrz punkt 5.3). Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na zwierzętach, przypadków zgłoszonych u ludzi oraz mechanizmu działania substancji aktywnej, stosowanie cyklofosfamidu w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, nie jest zalecane. W każdym indywidualnym przypadku konieczne będzie rozważenie korzyści wynikających z leczenia względem możliwego ryzyka dla płodu. Karmienie piersi? Cyklofosfamid przenika do mleka matki i może powodować neutropenię, trombocytopenię, małe stężenie hemoglobiny i biegunkę u dzieci. W trakcie stosowania cyklofosfamidu nie jest wskazane karmienie piersią (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci. Stosowanie cyklofosfamidu może spowodować przejściowy lub trwały brak miesiączki u kobiet i oligospermię lub azoospermię u chłopców w okresie dojrzewania płciowego. Mężczyźni leczeni cyklofosfamidem, przed rozpoczęciem leczenia są informowani o możliwości zabezpieczenia i przechowania we właściwym stanie spermy powstałej przed rozpoczęciem leczenia. Najważniejsze informacje, które dotyczą płodności u mężczyzn i u kobiet, patrz punkt 4.4.

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn U pacjentów poddawanych leczeniu cyklofosfamidem mogą wystąpić działania niepożądane (włączając zawroty głowy, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia), które mogą wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Decyzja o zdolności pacjenta do uczestnictwa w ruchu drogowym lub do obsługi maszyn powinna być podejmowana indywidualnie.

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych jest sklasyfikowana w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 - <1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 - <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 - <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (działania niepożądane zgłoszone w okresie po wprowadzeniu cyklofosfamidu do obrotu). Tabela 1: Działania niepożądane: częstość występowania Podstawowy układ/narząd Bardzo często > 1/10 Często > 1/100 - < 1/10 Niezbyt często > 1/1000 - < 1/100 Rzadko >1/10 000 - <1/1000 Bardzo rzadko > 1/10 000, w tym pojedyncze przypadki Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia Zapalenie płuc Sepsa Wstrząs septyczny Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Nowotwory wtórne Nowotwór pęcherza Zmiany mielodysplastyczne Nowotwór dróg moczowych Ostra białaczka Zespół rozpadu guza Chłoniak Mięsak Rak nerkokomórkowy Rak miedniczki nerkowej Rak tarczycy Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zahamowanie czynności szpiku kostnego Leukopenia Neutropenia Gorączka neutropeniczna Trombocytopenia Niedokrwistość Zespół hemolityczno-mocznicowy Zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego Agranulocytoza Limfopenia Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Zaburzenia układu immunologicznego Immunosupresja Reakcje rzekomoanafilaktyczne Reakcje nadwrażliwości Wstrząs anafilaktyczny Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia owulacji Zmniejszone stężenie żeńskich hormonów płciowych Nieodwracalne zaburzenia owulacji SIADH (Zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Anoreksja Odwodnienie Zatrzymanie płynów Hiponatremia Zmiany stężenia glukozy we krwi (zwiększenie lub zmniejszenie) Zaburzenia psychiczne Stan splątania Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Drgawki Parestezja Zaburzenia smaku Encefalopatia wątrobowa Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii Mielopatia Utrata czucia Osłabienie czucia Drżenie mięśniowe Zaburzenia węchu (parosmia) Encefalopatia Neuropatia obwodowa Polineuropatia Nerwobóle Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie Zaburzenia wzroku Zapalenie spojówek i obrzęk oka łącznie z nadwrażliwości?

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Działania niepożądane

Wzmożone łzawienie Zaburzenia ucha i błędnika Głuchota Szum w uszach Zaburzenia serca Kardiomiopatia Niemiarowość Migotanie przedsionków Częstoskurcz Niewydolność serca Tachykardia Niemiarowość komorowa Niemiarowość nadkomorowa Migotanie komór Dusznica bolesna Zawał serca Zatrzymanie serca Zapalenie mięśnia sercowego Zapalenie osierdzia Wstrząs kardiogenny Wysięk z osierdzia Krwawienie do mięśnia sercowego Niewydolność lewej komory Rzadkoskurcz Palpitacje Wydłużenie odcinka QT w elektrokardiogramie Zmniejszenie frakcji wyrzutowej Zaburzenia naczyniowe Krwawienie Choroba zakrzepowo-zatorowa Zmiany w ciśnieniu krwi Zatorowość płucna Zakrzepica żylna Zapalenie naczyń Ischemia obwodowa Zaczerwienienie twarzy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Skurcz oskrzeli Duszność Kaszel Zapalenie płuc śródmiąższowe Zapalenie płuc Przewlekłe śródmiąższowe zwłóknienie płuc Toksyczny obrzęk płuc Wysięk opłucnowy Niewydolność oddechowa Ciężki ostry zespół oddechowy (ARDS) Niespecyficzne zaburzenia płuc Niedotlenienie narządów i tkanek Nadciśnienie płucne Niedrożność jamy nosowej Uczucie dyskomfortu w nosie Ból jamy ustnej i gardła Wyciek z nosa Kichanie Choroba wenookluzyjna płuc Zarostowe zapalenie oskrzelików Alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Wymioty Biegunka Zapalenie jamy ustnej Zaparcie Ból brzucha Puchlina brzuszna Owrzodzenie Krwotoczne zapalenie okrężnicy Ostre zapalenie trzustki Uczucie dyskomfortu w brzuchu Zapalenie ślinianek przyusznych Krwotoki z żołądka i jelit Zapalenie okrężnicy Zapalenie jelit Zapalenie kątnicy Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby Zapalenie wątroby Zespół zamknięcia żył wątrobowych (lub choroba żylno-okluzyjna wątroby lub zakrzepowo-zarostowa choroba naczyń żylnych wątroby) Powiększenie wątroby Żółtaczka Uczynnienie wirusa zapalenia wątroby Cholestatyczne zapalenie wątroby Hepatotoksyczność z niewydolnością wątroby Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie Łysina Wysypka Zapalenie skóry Stan zapalny skóry Zespół Stevensa-Johnsona Martwica naskórka Ciężka reakcja skórna Odbarwienie dłoni, paznokci i spodu stóp Świąd zapalny Rumień w miejscu naświetlania Polekowe zapalenie skóry wywołane wcześniejszym naświetlaniem Rumień wielopostaciowy Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej Pokrzywka Rumień Obrzęk twarzy Nadmierne pocenie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rozpad mięśni prążkowanych Kurcz Skleroderma Skurcze mięśni Bóle mięśni Bóle stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zapalenie pęcherza Krwinkomocz Krwotoczne zapalenie pęcherza Krew w moczu Krwawienie z cewki moczowej Obrzęk ściany pęcherza moczowego Zapalenie śródmiąższowe, zwłóknienie i stwardnienie pęcherza moczowego Niewydolność nerek Zaburzona czynność nerek Martwica kanalików nerkowych Zaburzenia czynności kanalików nerkowych Nefropatia toksyczna Krwotoczne zapalenie moczowodów Wrzodziejące zapalenie pęcherza moczowego Zwężenie pęcherza moczowego Nerkopochodna moczówka prosta Atypowe komórki nabłonka pęcherza moczowego Zwiększone stężenie azotu mocznikowego we krwi Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Poród przedwczesny Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia spermatogenezy Zaburzenia owulacji Brak miesiączki Trwale: Oligospermia Azoospermia Brak miesiączki Bezpłodność Skąpe miesiączki Zanik jąder Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Śmierć wewnątrzmaciczna Wady wrodzone płodu Opóźnienie wzrostu płodu Toksyczność dla płodu Działanie rakotwórcze u potomstwa Działania ogólne i stany w miejscu podania Gorączka Dreszcze Stany astenii Zmęczenie Osłabienie Złe samopoczucie Zapalenie błony śluzowej Ból w klatce piersiowej Ból głowy Ból Reakcje w miejscu wstrzyknięcia, np.

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Działania niepożądane

zapalenie żyły Niewydolność wielonarządowa Badania diagnostyczne Zmiany w EKG Zmniejszona frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. LVEF – Left ventricular ejection fraction) Zwiększone stężenie dehydrogenazy mleczanowej Zwiększone stężenie białka C-reaktywnego Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie: AsPAT AlAT gamma-GT (Gamma-glutamylotranspeptydaza) Fosfatazy alkalicznej Bilirubiny Zwiększanie masy ciała Spadek ciśnienia krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny Zmniejszone stężenie estrogenów we krwi Zwiększone stężenie gonadotropiny we krwi Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C PL 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Do poważnych następstw przedawkowania należą objawy działań toksycznych zależnych od dawki, takich jak mielosupresja, działanie toksyczne na układ moczowy, kardiotoksyczność (w tym niewydolność serca), choroba wenookluzyjna wątroby oraz zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Patrz punkt 4.4. Pacjenci, u których doszło do przedawkowania, powinni być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia działań toksycznych, zwłaszcza dla krwi i układu krwiotwórczego. Nie jest znane specyficzne antidotum dla cyklofosfamidu. Cyklofosfamid i jego metabolity ulegają dializie. Z tego powodu w przypadku samobójczego lub przypadkowego przedawkowania lub zatrucia zaleca się szybką hemodializę. W przypadku przedawkowania należy podjąć właściwe środki zaradcze, włączając stosowne, zgodne za sztuką leczenie przeciwdziałające pojawiającej się infekcji, mielosupresji lub innego rodzaju działaniom toksycznym, o ile wystąpią.

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Przedawkowanie

Profilaktyka zapalenia pęcherza poprzez zastosowanie mesny może być pomocna w celu uniknięcia lub ograniczenia działań toksycznych na układ moczowy po przedawkowaniu cyklofosfamidu.

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa terapeutyczna w kodzie ATC; L 01 AA 01 Endoxan jest produktem cytostatycznym z grupy oksazafosforyn i jest chemicznie spokrewniony z iperytem azotowym. Cyklofosfamid jest nieaktywny in vitro i ulega aktywacji w wyniku działania enzymów mikrosomalnych wątroby do 4-hydroksycyklofosfamidu, który znajduje się w równowadze ze swoim tautomerem – aldofosfamidem. Działanie cytotoksyczne cyklofosfamidu polega na interakcji między jego alkilującymi metabolitami, a DNA. Alkilacja powoduje fragmentacje łańcuchów DNA oraz tworzenie wiązań pomiędzy łańcuchami DNA i wiązań krzyżowych DNA – białko. W cyklu komórkowym, opóźnieniu ulega przejście przez fazę G2. Działanie cytotoksyczne nie jest specyficzne dla fazy cyklu komórkowego, ale dla samego cyklu komórkowego. Nie można wykluczyć oporności krzyżowej na strukturalnie podobne cytostatyki, np. ifosfamid oraz inne substancje alkilujące.

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do aktywacji cyklofosfamidu potrzebna jest przemiana metaboliczna w wątrobie, dlatego preferowane są podawanie doustne i dożylne.

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Cyklofosfamid jest prawie całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. U człowieka, po pojedynczym podaniu dożylnym znakowanego cyklofosfamidu, występuje w ciągu 24 godzin znaczne zmniejszenie stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w surowicy, a wykrywalne stężenia leku utrzymują się w surowicy do 72 godzin. Lek jest nieaktywny in vitro i ulega przemianie do postaci aktywnej in vivo. Średni okres półtrwania cyklofosfamidu w surowicy wynosi 7 godzin u dorosłych oraz 4 godziny u dzieci. Cyklofosfamid i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki. Stężenie leku we krwi po podaniu dożylnym i doustnym są biorównoważne.

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra W porównaniu z innymi cytostatykami, ostra toksyczność cyklofosfamidu jest stosunkowo mała. Dowodzą tego badania na myszach, świnkach morskich, królikach i psach. Po pojedynczym podaniu dożylnym, wartość LD50 u szczura wynosi około 160 mg/kg, u myszy i świnek morskich 400 mg/kg, u królików 130 mg/kg, a u psów 40 mg/kg. Toksyczność przewlekła Przewlekłe podawanie dawek toksycznych prowadzi do zmian w wątrobie przejawiających się jako zwyrodnienie tłuszczowe z następową martwicą. Nie stwierdza się zmian w śluzówce jelit. Próg wystąpienia działań hepatotoksycznych u królika wynosi 100 mg/kg, a u psa 10 mg/kg. W badaniach na zwierzętach, cyklofosfamid i jego aktywne metabolity wykazywały działania mutagenne, rakotwórcze oraz teratogenne.

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skrobia kukurydziana laktoza jednowodna wapnia fosforan dwuwodny talk magnezu stearynian żelatyna glicerol Otoczka: sacharoza talk tytanu dwutlenek wapnia węglan glikol polietylenowy 35 000 krzemu dwutlenek poliwinylopirolidon 25 sól sodowa karboksymetylocelulozy polisorbat 20 wosk (Montan glycol wax) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nieznane 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Endoxan, tabletki drażowane, należy przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie stosować po dacie ważności podanej na opakowaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg jest pakowany w blistry. W każdym blistrze znajduje się 10 tabletek drażowanych, a w każdym pudełku jest 5 blistrów.

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie cyklofosfamidu musi odpowiadać aktualnym wytycznym dotyczącym bezpieczeństwa stosowania leków cytotoksycznych. Otoczka tabletek drażowanych uniemożliwi osobom podającym tabletki drażowane bezpośredni kontakt z substancją czynną. Aby zapobiec przypadkowemu narażeniu osób trzecich na działanie substancji czynnej, nie należy dzielić ani kruszyć tabletek drażowanych.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ENDOXAN , 1g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera: 1g cyklofosfamidu ( Cyclophosphamidum ) w postaci cyklofosfamidu jednowodnego w ilości 1070 mg. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Suchy proszek koloru białego.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Cyklofosfamid jest stosowany w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym w poniżej wymienionych chorobach: Białaczki Ostra lub przewlekła białaczka limfoblastyczna/limfocytowa i białaczka szpikowa. Chłoniaki złośliwe  ziarnica złośliwa (choroba Hodgkina), chłoniak nieziarniczy, szpiczak mnogi. Złośliwe guzy lite z przerzutami lub bez przerzutów:  rak jajnika,  rak piersi,  drobnokomórkowy rak płuc,  neuroblastoma (nerwiak niedojrzały),  mięsak Ewinga,  mięśniakomięsak prążkowany u dzieci,  kostniakomięsak,  ziarniniak Wegenera. Leczenie immunosupresyjne w przeszczepach organów. Leczenie kondycjonujące, poprzedzające allogeniczny przeszczep szpiku kostnego:  ciężka anemia aplastyczna,  ostra białaczka szpikowa i ostra białaczka limfoblastyczna,  przewlekła białaczka szpikowa.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania  Cyklofosfamid powinien być podawany jedynie przez lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu tego produktu.  Dawkowanie należy dobierać indywidualnie dla każdego pacjenta. Dawki i czas trwania leczenia i (lub) przerwy w leczeniu zależą od wskazania terapeutycznego, schematu terapii skojarzonej, ogólnego stanu zdrowia pacjenta i funkcjonowania narządów, a także od wyników kontrolnych badań laboratoryjnych (zwłaszcza monitorowania komórek krwi). W leczeniu skojarzonym z innymi lekami cytostatycznymi o podobnej toksyczności może być konieczne zredukowanie dawki lub wydłużenie odstępów pomiędzy kolejnymi cyklami leczenia. Dzięki zastosowaniu czynników stymulujących hematopoezę (czynnik wzrostu kolonii i czynniki stymulujące erytropoezę) można zmniejszyć ryzyko powikłań mielosupresyjnych i (lub) ułatwić dostarczenie zamierzonej dawki.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Dawkowanie

 W celu zmniejszenia ryzyka toksycznego działania na drogi moczowe w trakcie lub niezwłocznie po podaniu, należy podać odpowiednią ilość płynów doustnie lub w postaci infuzji w celu wymuszenia diurezy. Dlatego cyklofosfamid powinien być podawany rano. Patrz punkt 4.4. Stosowanie dożylne.  Produkty lecznicze przeznaczone do podawania pozajelitowego należy przed podaniem ocenić wzrokowo w kierunku obecności nierozpuszczalnych cząstek lub zmiany zabarwienia, o ile pozwalają na to właściwości roztworu i rodzaj opakowania.  Podanie dożylne należy najlepiej przeprowadzać w postaci wlewu. Aby zmniejszyć prawdopodobieństwo działań niepożądanych, które wydają się zależeć od szybkości podawania (np. obrzęk twarzy, ból głowy, niedrożność jamy nosowej, pieczenie skóry głowy), cyklofosfamid należy podawać w postaci bardzo powolnego wstrzyknięcia lub wlewu. Czas trwania wlewu powinien być także dostosowany do objętości i rodzaju płynu użytego jako nośnik we wlewie.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Dawkowanie

 W przypadku podawania w bezpośrednim wstrzyknięciu, cyklofosfamid do podawania pozajelitowego należy rozpuścić w soli fizjologicznej (0,9% sodu chlorek). Cyklofosfamid rozpuszczony w wodzie jest hipotoniczny i nie powinien być bezpośrednio wstrzykiwany (patrz punkt 6.6).  W celu przygotowania wlewu, cyklofosfamid należy rozpuścić w jałowej wodzie i podawać dożylnie (patrz punkt 6.6).  Przed podaniem pozajelitowym substancja musi być całkowicie rozpuszczona. Pacjenci z zaburzeniami wątroby Ciężkie zaburzenie czynności wątroby może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to wpłynąć na skuteczność leczenia cyklofosfamidem i powinno być wzięte pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na zastosowaną dawkę produktu leczniczego. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Dawkowanie

Może to powodować zwiększoną toksyczność i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów. Cyklofosfamid i jego metabolity podlegają dializie, chociaż mogą występować różnice w oczyszczaniu zależnie od użytego systemu do dializy. U pacjentów wymagających dializy należy rozważyć zapewnienie stałych odstępów pomiędzy podawaniem cyklofosfamidu i dializą. Patrz punkt 4.4. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku, podczas monitorowania działań toksycznych i dostosowania dawki należy uwzględnić częstsze w tej populacji zaburzenia czynności wątroby, nerek, serca lub innych narządów oraz jednocześnie występujące choroby i inne stosowane leki.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Cyklofosfamid jest przeciwwskazany u pacjentów z:  nadwrażliwością na cyklofosfamid, na którykolwiek z jego metabolitów lub na jakikolwiek inny składnik leku;  obturacją odpływu moczu. Stosowanie w okresie ciąży i okresie karmienia piersią, patrz punkt 4.6.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Czynniki ryzyka wystąpienia efektów toksycznych cyklofosfamidu i ich następstw podane poniżej i w innych punktach mogą stanowić przeciwwskazania, jeśli cyklofosfamid nie jest stosowany w leczeniu stanu zagrażającego życiu. W takich przypadkach konieczna jest indywidualna ocena ryzyka i spodziewanych korzyści. OSTRZEŻENIA Mielosupresja, immunosupresja, zakażenia  Leczenie cyklofosfamidem może wywoływać mielosupresję i znaczące zahamowanie odpowiedzi immunologicznej.  Mielosupresja wywołana przez cyklofosfamid może powodować leukopenię, neutropenię, trombocytopenię (związaną ze zwiększonym ryzykiem krwotoków) i anemię.  Ciężka immunosupresja prowadziła do ciężkich zakażeń, czasem prowadzących do zgonu. Zgłaszano także występowanie sepsy i wstrząsu septycznego.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

Do zakażeń zgłaszanych w związku ze stosowaniem cyklofosfamidu należą zapalenia płuc, a także zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe, pierwotniakowe i pasożytnicze.  Zakażenia utajone mogą być reaktywowane. Ponowne uaktywnienie zakażeń zgłaszano dla różnych zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniakowych i pasożytniczych.  W przypadku zakażeń należy wdrożyć odpowiednie leczenie.  W niektórych przypadkach neutropenii może być wskazana profilaktyka przeciw drobnoustrojom według oceny lekarza prowadzącego.  W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej konieczne jest podawanie antybiotyków i (lub) leków przeciwgrzybiczych.  Cyklofosfamid należy stosować ze szczególną ostrożnością, jeśli w ogóle, u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności szpiku kostnego i u pacjentów z ciężką immunosupresją.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

 O ile nie jest to bezwzględnie konieczne, cyklofosfamidu nie należy stosować u pacjentów z liczbą leukocytów mniejszą niż 2 500 komórek/mikrolitr (komórek/mm 3 ) i (lub) liczbą płytek krwi mniejszą niż 50 000 komórek/mikrolitr (komórek/mm 3 ).  U pacjentów, u których występuje lub rozwija się ciężkie zakażenie, leczenie cyklofosfamidem może nie być wskazane, powinno być przerwane lub należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego.  Ogólnie, zmniejszenie liczby krwinek we krwi obwodowej i liczby trombocytów oraz czas potrzebny na powrót tych parametrów do wartości prawidłowych mogą się zwiększać wraz ze zwiększeniem dawki cyklofosfamidu.  Najmniejsza liczba leukocytów i trombocytów występuje zwykle w 1 i 2 tygodniu leczenia. Szpik kostny względnie szybko odzyskuje prawidłową czynność i ilości krwinek we krwi obwodowej ulegają normalizacji zwykle po około 20 dniach.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

 Należy spodziewać się znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego szczególnie u pacjentów leczonych wcześniej i (lub) otrzymujących równocześnie chemioterapię i (lub) radioterapię.  W trakcie leczenia u wszystkich pacjentów wskazane jest ścisłe monitorowanie parametrów hematologicznych krwi - Kontrolę liczby leukocytów należy przeprowadzać przed każdym podaniem leku oraz regularnie w trakcie leczenia (w odstępach co 5 do 7 dni w początkowym okresie leczenia i co 2 dni, jeśli liczba krwinek spadnie poniżej 3 000 komórek/mikrolitr (komórek/mm 3 ). Przed każdym podaniem leku i w odpowiednich odstępach po podaniu należy oznaczać liczbę płytek krwi i wartości hemoglobiny. Toksyczne działanie na nerki i drogi moczowe  Podczas leczenia cyklofosfamidem występowało krwotoczne zapalenie pęcherza, zapalenie miedniczek nerkowych, zapalenie moczowodów i hematuria. Może rozwinąć się owrzodzenie/martwica, zwłóknienie/zwężenie i wtórna zmiana nowotworowa pęcherza.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

 Działanie toksyczne na układ moczowy może być podstawą do przerwania leczenia.  W przypadku zwłóknienia, krwawień lub powstania wtórnej zmiany nowotworowej konieczne może być usunięcie pęcherza (cystektomia).  Zgłaszano przypadki toksycznego działania na układ moczowy prowadzące do śmierci.  Działanie toksyczne na układ moczowy może wystąpić przy krótkotrwałym lub długotrwałym stosowaniu cyklofosfamidu. Zgłaszano krwotoczne zapalenie pęcherza po pojedynczych dawkach cyklofosfamidu.  Wcześniejsza lub jednoczesna radioterapia lub leczenie busulfanem może zwiększyć ryzyko krwotocznego zapalenia pęcherza indukowanego cyklofosfamidem.  Zapalenie pęcherza jest zwykle początkowo niebakteryjne. Wtórnie może wystąpić zakażenie bakteryjne.  Przed rozpoczęciem leczenia, konieczne jest wykluczenie lub korekta niedrożności dróg moczowych. Patrz punkt 4.3.  Należy regularnie wykonywać badanie osadu moczu na obecność erytrocytów i innych oznak toksycznego działania na układ moczowy i nerki.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

 Cyklofosfamid należy stosować ostrożnie, jeśli w ogóle, u pacjentów z czynnym zakażeniem dróg moczowych.  Odpowiednie leczenie mesną i (lub) duże nawodnienie w celu wymuszenia diurezy może znacznie zmniejszyć częstość występowania i nasilenie toksycznego działania na pęcherz moczowy. Ważne jest zapewnienie, żeby pacjent opróżniał pęcherz w regularnych odstępach.  Krwiomocz ustępuje zwykle w ciągu kilku dni po zaprzestaniu leczenia cyklofosfamidem, ale może się utrzymywać dłużej.  W przypadkach ciężkiego krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego zazwyczaj zachodzi konieczność przerwania leczenia cyklofosfamidem.  Działanie cyklofosfamidu związane jest z nefrotoksycznością, w tym z martwicą kanalików nerkowych.  W związku z podawaniem cyklofosfamidu zgłaszano występowanie hiponatremii powiązanej ze zwiększoną całkowitą objętością wody w organizmie, ostrego zatrucia wodnego oraz zespołu przypominającego SIADH (zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego).

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano przypadki ze skutkiem śmiertelnym. Kardiotoksyczność, stosowanie u pacjentów z chorobami serca  W trakcie leczenia cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia mięśnia sercowego oraz zapalenie mięśnia sercowego i osierdzia, którym może towarzyszyć znaczący wysięk z osierdzia z tamponadą serca i które prowadziły do ciężkiej zastoinowej niewydolności serca, czasem prowadzącej do śmierci.  Badanie histopatologiczne wykazało przede wszystkim krwotoczne zapalenie mięśnia sercowego. Obecność krwi w osierdziu stwierdzano wtórnie do krwotocznego zapalenia mięśnia sercowego i martwicy mięśnia sercowego.  Zgłaszano ostre działanie kardiotoksyczne przy pojedynczej dawce cyklofosfamidu poniżej 20 mg/kg.  U pacjentów poddanych schematom leczenia, w skład których wchodził cyklofosfamid, zgłaszano występowanie arytmii nadkomorowych (włączając migotanie i trzepotanie przedsionków), jak i arytmii komorowych (włączając znaczne wydłużenie QT związane z częstoskurczem komorowym), w połączeniu lub bez innych objawów kardiotoksyczności.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

 Ryzyko wystąpienia toksycznego działania cyklofosfamidu na serce może ulec zwiększeniu na przykład w następstwie podania wysokich dawek cyklofosfamidu, u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów, u których wcześniej zastosowano radioterapię okolicy serca i (lub) u pacjentów uprzednio lub równocześnie leczonych innymi substancjami kardiotoksycznymi. Patrz punkt 4.5.  Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności i u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca. Działanie toksyczne na płuca  W trakcie i po leczeniu cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia płuc i zwłóknienia płuc. Zgłaszano także występowanie choroby wenookluzyjnej płuc i inne przejawy toksycznego działania na płuca. Zgłoszono działanie toksyczne na płuca prowadzące do niewydolności oddechowej.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

 Chociaż częstość występowania działań toksycznych na płuca, towarzyszących leczeniu cyklofosfamidem, jest niska, rokowania dla pacjentów, u których one wystąpią są złe.  Opóźnione wystąpienie objawów zapalenia płuc (ponad 6 miesięcy od początku leczenia cyklofosfamidem) wydaje się być związane ze szczególnie dużą śmiertelnością. Zapalenie płuc może rozwinąć się nawet w odstępie lat po leczeniu cyklofosfamidem.  Ostre działanie toksyczne na płuca zgłoszono po podaniu pojedynczej dawki cyklofosfamidu. Wtórne nowotwory  Tak jak w przypadku wszystkich terapii cytotoksycznych, leczenie cyklofosfamidem powoduje ryzyko powstania w odległym czasie wtórnych nowotworów i zmian je poprzedzających.  Zwiększone jest ryzyko raka dróg moczowych, jak również ryzyko mielodysplastycznych zmian, częściowo przechodzących w ostre białaczki. Do innych nowotworów zgłaszanych po zastosowaniu cyklofosfamidu w monoterapii lub leczeniu skojarzonym należą chłoniak, rak tarczycy i mięsaki.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

 W niektórych przypadkach wtórne zmiany nowotworowe rozwinęły się kilka lat po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Obecność nowotworu stwierdzano także po ekspozycji w okresie życia płodowego.  Ryzyko wystąpienia raka pęcherza można znacznie zmniejszyć poprzez zapobieganie krwotocznemu zapaleniu pęcherza moczowego. Choroba wenookluzyjna wątroby  U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid zgłaszano chorobę wenookluzyjną wątroby (VOLD).  Schemat terapeutyczny prowadzący do cytoredukcji (mieloablacji) w okresie przygotowawczym do przeszczepu szpiku kostnego, w skład którego wchodzi cyklofosfamid w połączeniu z napromieniowaniem całego ciała, busulfan lub inne środki, zidentyfikowano jako główny czynnik ryzyka wystąpienia VOLD (patrz punkt 4.5). Po terapii cytoredukcyjnej, objawy kliniczne zazwyczaj rozwijają się od 1 do 2 tygodni po przeszczepie i charakteryzują się gwałtownym przyrostem masy ciała, bolesnym powiększeniem wątroby, wodobrzuszem i hiperbilirubinemią/żółtaczką.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

 Tym niemniej, wykazano, że VOLD może rozwijać się stopniowo u pacjentów otrzymujących przez długi okres małe immunosupresyjne dawki cyklofosfamidu.  Jako powikłanie VOLD może rozwinąć się zespół wątrobowo-nerkowy i niewydolność wielonarządowa. Zgłoszono przypadek śmiertelny w następstwie VOLD związanej z przyjmowaniem cyklofosfamidu.  Do czynników ryzyka predysponujących pacjenta do rozwoju VOLD przy terapii cytoredukcyjnej dużymi dawkami należą: - istniejące wcześniej zaburzenia czynności wątroby, - uprzednia radioterapia brzucha oraz - obniżony stan sprawności pacjenta. Genotoksyczność  Cyklofosfamid wykazuje działanie genotoksyczne i mutagenne, zarówno w komórkach somatycznych jak i w męskich i żeńskich komórkach rozrodczych. Dlatego też w trakcie leczenia cyklofosfamidem kobiety nie powinny zachodzić w ciążę, a mężczyźni nie powinni płodzić dzieci.  Mężczyźni nie powinni płodzić dzieci przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

 Dane z doświadczeń na zwierzętach wskazują, że ekspozycja oocytów w okresie rozwoju pęcherzyków może spowodować zmniejszenie częstości implantacji i żywych ciąż oraz zwiększone ryzyko uszkodzeń płodu. Efekt ten należy wziąć pod uwagę w przypadku planowania zapłodnienia lub zajścia w ciążę po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Dokładny czas rozwoju pęcherzyków u ludzi nie jest znany, ale może wynosić ponad 12 miesięcy.  Kobiety i mężczyźni aktywni seksualnie powinni w tym okresie stosować skuteczne metody antykoncepcji. Patrz także punkt 4.6. Wpływ na płodność  Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci.  Rozwój bezpłodności wydaje się zależeć od dawki cyklofosfamidu, czasu trwania terapii i stanu czynnościowego gonad w okresie leczenia.  U niektórych pacjentów bezpłodność wywołana cyklofosfamidem może być nieodwracalna.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

Kobiety  U znaczącego odsetka kobiet leczonych cyklofosfamidem dochodzi do braku miesiączki, przejściowego lub trwałego, powiązanego ze zmniejszonym wydzielaniem estrogenu i zwiększonym wydzielaniem gonadotropin.  U starszych kobiet, w szczególności, zanik miesiączki może być trwały.  W związku z leczeniem cyklofosfamidem zgłaszano także skąpe miesiączki.  Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe i mają regularne miesiączki.  Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego mogły następnie zachodzić w ciążę.  Dziewczęta leczone cyklofosfamidem, u których po zakończeniu leczenia czynność jajników pozostała bez zmian, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka przedwczesnego wystąpienia menopauzy (zanik miesiączek przed ukończeniem 40 roku życia).

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

Mężczyźni  U mężczyzn leczonych cyklofosfamidem może wystąpić oligospermia lub azoospermia, które są zazwyczaj związane ze zwiększonym wydzielaniem gonadotropin, ale prawidłowym wydzielaniem testosteronu.  U tych pacjentów nie stwierdza się zazwyczaj zaburzeń potencji i libido.  Chłopcy leczeni cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe, ale może u nich wystąpić oligospermia lub azoospermia.  W pewnym stopniu może wystąpić atrofia jąder.  Azoospermia wywołana cyklofosfamidem jest u niektórych pacjentów odwracalna, aczkolwiek przywrócenie stanu prawidłowego może trwać nawet kilka lat od zakończenia terapii.  Mężczyźni tymczasowo bezpłodni w wyniku leczenia cyklofosfamidem mogli następnie płodzić dzieci. Reakcje anafilaktyczne, wrażliwość krzyżowa na inne środki alkilujące W związku z podawaniem cyklofosfamidu, zgłaszano występowanie reakcji anafilaktycznych, w tym reakcji prowadzących do śmierci.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano możliwą wrażliwość krzyżową na inne środki alkilujące. Zaburzenia gojenia ran Cyklofosfamid może zaburzać prawidłowe gojenie się ran. ŚRODKI OSTROŻNOŚCI Utrata włosów  Zgłaszano wypadanie włosów i może ono wystąpić z większą częstością przy stosowaniu większych dawek.  Wypadanie włosów może prowadzić do wyłysienia.  Należy spodziewać się, że włosy zaczną odrastać po zakończeniu podawania leku lub nawet w czasie stałego leczenia, ale mogą mieć inną strukturę i kolor. Nudności i wymioty  Podawanie cyklofosfamidu może powodować nudności i wymioty.  Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków przeciwwymiotnych w celu zapobiegania i łagodzenia nudności i wymiotów.  Spożycie alkoholu może nasilić wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej  Podawanie cyklofosfamidu może powodować zapalenie błony śluzowej jamy ustnej.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

 Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków zapobiegających i łagodzących zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Podanie leku poza żyłę  Działanie cytostatyczne cyklofosfamidu rozpoczyna się po jego aktywacji, która zachodzi głównie w wątrobie. Dlatego ryzyko uszkodzenia tkanek przy przypadkowym podaniu leku poza żyłę jest niskie.  W przypadku niezamierzonego podania cyklofosfamidu poza żyłę, należy natychmiast przerwać wlew, odessać roztwór cyklofosfamidu podany pozanaczyniowo, używając kaniuli umieszczonej w miejscu podania, oraz zastosować inne właściwe środki zaradcze. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami nerek  U pacjentów z zaburzeniami nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu. Może to powodować zwiększoną toksyczność i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów. Patrz też punkt 4.2.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami wątroby  Ciężkie zaburzenie czynności wątroby może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to wpłynąć na skuteczność leczenia cyklofosfamidem i powinno być wzięte pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na wybraną dawkę. Stosowanie u pacjentów po wycięciu nadnerczy Pacjenci z niewydolnością nadnerczy mogą wymagać zwiększenia dawki kortykosteroidów w przypadku narażenia na stres związany z działaniem toksycznym cytostatyków, w tym cyklofosfamidu.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Planowane podanie, jednocześnie lub następczo, innych substancji lub terapii, które mogą zwiększyć prawdopodobieństwo lub nasilić działania toksyczne (w wyniku interakcji farmakodynamicznych lub farmakokinetycznych) wymaga uważnej indywidualnej oceny spodziewanych korzyści i ryzyka. Pacjenci otrzymujący takie złożone leczenie muszą być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia oznak toksyczności, aby umożliwić szybką interwencję. Pacjenci leczeni cyklofosfamidem i środkami, które zmniejszają jego aktywację, powinni być monitorowani pod kątem potencjalnego spadku skuteczności terapeutycznej i potrzeby dostosowania dawki. Interakcje wpływające na farmakokinetykę cyklofosfamidu i jego metabolitów  Zmniejszenie aktywacji cyklofosfamidu może zmienić skuteczność leczenia cyklofosfamidem.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Interakcje

Do substancji, które opóźniają aktywację cyklofosfamidu zalicza się – aprepitant – bupropion – busulfan: Wykazano, że u pacjentów, którzy otrzymują wysokie dawki cyklofosfamidu w czasie poniżej 24 h po przyjęciu wysokich dawek busulfanu, szybkość usuwania cyklofosfamidu ulega zmniejszeniu, a okres jego półtrwania wydłuża się. – ciprofloksacyna: Zastosowanie ciprofloksacyny przed leczeniem cyklofosfamidem (stosowana do kondycjonowania przed przeszczepem szpiku kostnego), może spowodować nawrót choroby zasadniczej. – chloramfenikol – flukonazol – itrakonazol – prasugrel – sulfonamidy – tiotepa: W przypadku zastosowania tiotepy godzinę przed podaniem cyklofosfamidu, przy dużych dawkach leków chemioterapeutycznych, zgłaszano silne hamowanie przez tiotepę bioaktywacji cyklofosfamidu.  Zwiększenie stężenia cytotoksycznych metabolitów może wystąpić przy podawaniu takich substancji jak – allopurinol – wodzian chloralu – cymetydyna – disulfiram – aldehyd glicerynowy – induktory ludzkich wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych (np.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Interakcje

cytochrom P450 enzymów): W przypadku uprzedniego lub jednoczesnego leczenia substancjami, które wywołują zwiększoną aktywność wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych, takimi jak ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca i kortykosteroidy, należy wziąć pod uwagę możliwość indukcji tych enzymów. – inhibitory proteaz: Jednoczesne stosowanie inhibitorów proteaz może zwiększyć stężenie cytotoksycznych metabolitów. U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid, doksorubicynę i etopozyd (CDE), stosowanie terapii opartych o inhibitory proteaz związane było z wyższą częstością zakażeń i neutropenią niż stosowanie terapii opartych o NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy).  ondansetron Zgłaszano przypadki interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ondansetronem i dużymi dawkami cyklofosfamidu, których wynikiem było zmniejszenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu (AUC) dla cyklofosfamidu.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Interakcje

Interakcje farmakodynamiczne i interakcje o nieznanym mechanizmie wpływające na stosowanie cyklofosfamidu Stosowanie cyklofosfamidu jednocześnie lub następczo z innymi środkami o podobnym działaniu toksycznym może spowodować nałożenie (nasilenie) działań toksycznych.  Nasilone działanie toksyczne na krew i układ krwiotwórczy i (lub) immunosupresja mogą być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład – inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE): Inhibitory konwertazy angiotensyny mogą wywołać leukopenię. – natalizumabu – paklitakselu: zgłaszano nasilenia działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy po podaniu cyklofosfamidu po wlewie paklitakselu. – tiazydowych leków moczopędnych – zydowudyny  Nasilenie działania kardiotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład – antybiotyków antracyklinowych – cytarabiny – pentostatyny – radioterapii okolic serca – trastuzumabu  Nasilenie działania toksycznego na płuca może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład – amiodaronu – G-CSF, GM-CSF (czynnik wzrostu kolonii granulocytów, czynnik wzrostu kolonii granulocytów i makrofagów): Dane wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia działań toksycznych na płuca u pacjentów leczonych cytotoksyczną chemioterapią obejmującą cyklofosfamid i G-CSF lub GM-CSF.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Interakcje

 Nasilenie działania nefrotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład – amfoterycyny B – indometacyny: Przy jednoczesnym stosowaniu indometacyny zgłaszano ostre zatrucie wodne.  Nasilenie innych działań toksycznych – azatiopryna: Zwiększone ryzyko hepatotoksyczności (martwica wątroby) – busulfan: Stwierdzono zwiększoną częstość występowania choroby wenookluzyjnej wątroby i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. – inhibitory proteaz: Zwiększona częstość występowania zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. Inne interakcje  alkohol U zwierząt z nowotworami, którym podawano etanol (alkohol) i jednocześnie doustnie, małe dawki cyklofosfamidu zaobserwowano jego zmniejszone działanie przeciwnowotworowe. U niektórych pacjentów, alkohol może nasilić wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Interakcje

 etanercept U pacjentów z ziarniniakiem Wegenera, włączenie etanerceptu do standardowego leczenia, w skład którego wchodził cyklofosfamid, wiązało się z większą częstością występowania złośliwych guzów litych w innej lokalizacji niż na skórze.  metronidazol U pacjenta przyjmującego cyklofosfamid i metronidazol odnotowano ostrą encefalopatię. Związek przyczynowy nie jest jasny. W badaniach na zwierzętach, łączne podawanie cyklofosfamidu z metronidazolem związane było ze zwiększoną toksycznością cyklofosfamidu.  tamoksifen Jednoczesne stosowanie tamoksifenu i chemioterapii może zwiększać ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Interakcje wpływające na farmakokinetykę i/lub działanie innych leków  bupropion Metabolizm cyklofosfamidu przez CYP2B6 może hamować metabolizm bupropionu.  kumaryny U pacjentów przyjmujących warfarynę i cyklofosfamid zgłaszano zarówno nasilenie, jak i osłabienie efektu działania warfaryny.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Interakcje

 cyklosporyna U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid w połączeniu z cyklosporyną zgłaszano zmniejszone stężenie cyklosporyny w surowicy krwi w porównaniu do pacjentów otrzymujących samą cyklosporynę. W wyniku tej interakcji może zwiększyć się częstość występowania choroby przeszczep przeciw gospodarzowi.  depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie Leczenie cyklofosfamidem powoduje znaczące i trwałe hamowanie aktywności cholinoesterazy. Jeżeli jednocześnie stosuje się depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie (np. sukcynylocholinę) może dochodzić do przedłużonych okresów bezdechu. Jeśli pacjent był leczony cyklofosfamidem w ciągu 10 dni przed poddaniem się znieczuleniu ogólnemu, należy poinformować o tym anestezjologa.  digoksyna, β-acetylodigoksyna Zaobserwowano, że leczenie cytotoksyczne zaburza jelitową absorbcję tabletek digoksyny i β-acetylodigoksyny.  szczepionki Ponieważ cyklofosfamid działa immunosupresyjnie można spodziewać się zmniejszonej odpowiedzi na szczepienie.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Interakcje

Stosowanie szczepionki zawierającej żywe wirusy może prowadzić do zakażenia indukowanego szczepionką.  werapamil Zaobserwowano, że leczenie cytotoksyczne zaburza jelitową absorbcję werapamilu podawanego doustnie. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją jedynie bardzo ograniczone dane na temat stosowania cyklofosfamidu w czasie ciąży u ludzi. Po zastosowaniu cyklofosfamidu w pierwszym trymestrze ciąży odnotowano wiele wad wrodzonych. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję i działanie teratogenne po podaniu cyklofosfamidu (patrz punkt 5.3). Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na zwierzętach, przypadków zgłoszonych u ludzi oraz mechanizmu działania substancji aktywnej, stosowanie cyklofosfamidu w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, nie jest zalecane. W każdym indywidualnym przypadku konieczne będzie rozważenie korzyści wynikających z leczenia względem możliwego ryzyka dla płodu.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Interakcje

Karmienie piersią Cyklofosfamid przenika do mleka matki i może powodować neutropenię, trombocytopenię, małe stężenie hemoglobiny i biegunkę u dzieci. W trakcie stosowania cyklofosfamidu nie jest wskazane karmienie piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci. Stosowanie cyklofosfamidu może spowodować przejściowy lub trwały brak miesiączki u kobiet i oligospermię lub azoospermię u chłopców w okresie dojrzewania płciowego. Mężczyźni leczeni cyklofosfamidem, przed rozpoczęciem leczenia są informowani o możliwości zabezpieczenia i przechowania we właściwym stanie spermy powstałej przed rozpoczęciem leczenia. Najważniejsze informacje, które dotyczą płodności u mężczyzn i u kobiet, patrz punkt 4.4. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn U pacjentów poddawanych leczeniu cyklofosfamidem mogą wystąpić działania niepożądane (włączając zawroty głowy, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia), które mogą wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Interakcje

Decyzja o zdolności pacjenta do uczestnictwa w ruchu drogowym lub do obsługi maszyn powinna być podejmowana indywidualnie. 4.8 Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych jest sklasyfikowana w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 - <1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 - <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 - <1/1, 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (działania niepożądane zgłoszone w okresie po wprowadzeniu cyklofosfamidu do obrotu) Tabela 1: Działania niepożądane: częstość występowania

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Interakcje

Podstawowy układ/ narząd	Bardzo często> 1/ 10	Często> 1/ 100 -< 1/ 10	Niezbyt często> 1/ 1000 -< 1/ 100	Rzadko>1/ 10 000 -< 1/ 1000	Bardzo rzadko> 1/ 10 000, w tym pojedyncze przypadki	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		Zakażenia	Zapalenie płuc Sepsa		Wstrząs septyczny
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)				Nowotwory wtórne Nowotwór pęcherza Zmiany mielodysplastyczne Nowotwór dróg moczowychOstra białaczka	Zespół rozpadu guza	Chłoniak MięsakRak nerkokomórkowy Rak miedniczki nerkowejRak tarczycy
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Zahamowanie czynności szpiku kostnego Leukopenia Neutropenia	Gorączka neutropeniczna	Trombocytopenia Niedokrwistość		Zespół hemolityczno- mocznicowyZespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego	Agranulocytoza Limfopenia Zmniejszenie stężenia hemoglobiny
Zaburzenia układu immunologicznego	Immunosupresja		Reakcje rzekomo- anafilaktyczne Reakcjenadwrażliwości		Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia endokrynologiczne			Zaburzenia owulacji Zmniejszone stężenie żeńskich hormonówpłciowych	Nieodwracalne zaburzenia owulacji	SIADH (Zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania			Anoreksja	Odwodnienie	Zatrzymanie płynów Hiponatremia	Zmiany stężenia glukozy we krwi (zwiększenie lubzmniejszenie)
Zaburzenia psychiczne					Stan splątania
Zaburzenia układu nerwowego				Zawroty głowy	Drgawki Parestezja Zaburzenia smakuEncefalopatia wątrobowa	Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii MielopatiaUtrata czucia

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Interakcje

						Osłabienie czucia Drżenie mięśniowe Zaburzenia węchu (parosmia) Encefalopatia Neuropatia obwodowa PolineuropatiaNerwobóle
Zaburzenia oka				Niewyraźne widzenie	Zaburzenia wzroku Zapalenie spojówek iobrzęk oka łącznie z nadwrażliwością	Wzmożone łzawienie
Zaburzenia ucha i błędnika						GłuchotaSzum w uszach
Zaburzenia serca			Kardiomiopatia Niewydolność serca Tachykardia	Niemiarowość Niemiarowość komorowa Niemiarowość nadkomorowa	Migotanie przedsionków Migotanie komór Dusznica bolesnaZawał serca Zatrzymanie serca Zapalenie mięśnia sercowego Zapalenie osierdzia	Częstoskurcz komorowyWstrząs kardiogenny Wysięk z osierdzia Krwawienie do mięśnia sercowego Niewydolność lewej komory Rzadkoskurcz Palpitacje Wydłużenie odcinka QT w elektrokardiogramie Zmniejszenie frakcjiwyrzutowej
Zaburzenia naczyniowe				Krwawienie	Choroba zakrzepowo- zatorowaZmiany w ciśnieniu krwi	Zatorowość płucna Zakrzepica żylna Zapalenie naczyń Ischemia obwodowa Zaczerwienienietwarzy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia					Skurcz oskrzeli Duszność Kaszel Zapalenie płuc śródmiąższowe Zapalenie płucPrzewlekłe śródmiąższowe zwłóknienie płuc Toksyczny obrzęk płuc Wysięk opłucnowy Niewydolność oddechowa Ciężki ostry zespół oddechowy (ARDS) Niespecyficzne zaburzenia płucNiedotlenienie narządów i tkanekNadciśnienie płucne	Niedrożność jamy nosowejUczucie dyskomfortu w nosieBól jamy ustnej i gardłaWyciek z nosa Kichanie Chorobawenookluzyjna płuc Zarostowe zapalenie oskrzelików Alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności Wymioty			Biegunka Zapalenie jamy ustnejZaparcie Ból brzucha	Puchlina brzuszna Owrzodzenie Krwotoczne zapalenie okrężnicyOstre zapalenie trzustki	Uczucie dyskomfortu w brzuchuZapalenie ślinianek przyusznych Krwotoki z żołądka i jelitZapalenie okrężnicyZapalenie jelit Zapalenie kątnicy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych				Zaburzenia czynności wątroby Zapalenie wątroby	Zespół zamknięcia żył wątrobowych (lub choroba żylno-okluzyjna wątroby lub zakrzepowo-zarostowa choroba naczyń żylnych wątroby)Powiększenie wątroby Żółtaczka Uczynnienie wirusazapalenia wątroby	Cholestatyczne zapalenie wątroby Hepatotoksyczność z niewydolnością wątrobyZwiększone stężenie bilirubiny we krwi Zwiększona aktywność enzymówwątrobowych
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie		Łysina	WysypkaZapalenie skóry Stan zapalny skóry	Zespół Stevensa -Johnsona Martwica naskórkaCiężka reakcja skórna	Polekowe zapalenieskóry wywołane wcześniejszym

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Interakcje

					Odbarwienie dłoni, paznokci i spodu stóp Świąd zapalny Rumień w miejscu naświetlania	naświetlaniem Rumień wielopostaciowy Zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej Pokrzywka RumieńObrzęk twarzy Nadmierne pocenie
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej					Rozpad mięśniprążkowanych Kurcz	SklerodermaSkurcze mięśniBóle mięśni Bóle stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Zapalenie pęcherza Krwinkomocz	Krwotoczne zapalenie pęcherzaKrew w moczu			Krwawienie z cewki moczowejObrzęk ściany pęcherza moczowegoZapalenie śródmiąższowe, zwłóknienie i stwardnienie pęcherza moczowego Niewydolność nerek Zaburzona czynność nerek	Martwica kanalików nerkowych Zaburzenia czynności kanalików nerkowych Nefropatia toksyczna Krwotoczne zapalenie moczowodów Wrzodziejące zapalenie pęcherza moczowego Zwężenie pęcherza moczowego Nerkopochodna moczówka prosta Atypowe komórki nabłonka pęcherza moczowego Zwiększone stężenie azotu mocznikowegowe krwi
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy						Poród przedwczesny
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi			Zaburzenia spermatogenezy Zaburzenia owulacjiBrak miesiączki	Trwale: Oligospermia AzoospermiaBrak miesiączki		Bezpłodność Skąpe miesiączki Zanik jąder
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne						Śmierć wewnątrzmaciczna Wady wrodzone płodu Opóźnienie wzrostu płoduToksyczność dla płodu Działanie rakotwórcze u potomstwa
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	Dreszcze Stany astenii Zmęczenie Osłabienie Złe samopoczucieZapalenie błony śluzowej		Ból w klatce piersiowej	Ból głowy BólReakcje w miejscu wstrzyknięcia, np. zapalenie żyły Niewydolność wielonarządowa
Badania diagnostyczne			Zmiany w EKG Zmniejszona frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. LVEF – Left ventricular ejection fraction) Zwiększone stężenie dehydrogenazy mleczanowej Zwiększone stężenie białka C- reaktywnego	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie: AsPAT AlATgamma-GT (Gamma- glutamylotranspepty daza)Fosfatazyalkalicznej Bilirubiny	Zwiększanie masy ciała Spadek ciśnienia krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny	Zmniejszone stężenie estrogenów we krwi Zwiększone stężenie gonadotropiny we krwi

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Interakcje

4.9 Przedawkowanie  Do poważnych następstw przedawkowania należą objawy działań toksycznych zależnych od dawki, takich jak mielosupresja, działanie toksyczne na układ moczowy, kardiotoksyczność (w tym niewydolność serca), choroba wenookluzyjna wątroby oraz zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Patrz punkt 4.4.  Pacjenci, u których doszło do przedawkowania, powinni być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia działań toksycznych, zwłaszcza dla krwi i układu krwiotwórczego.  Nie jest znane specyficzne antidotum dla cyklofosfamidu.  Cyklofosfamid i jego metabolity ulegają dializie. Z tego powodu w przypadku samobójczego lub przypadkowego przedawkowania lub zatrucia zaleca się szybką hemodializę.  W przypadku przedawkowania należy podjąć właściwe środki zaradcze, włączając stosowne, zgodne za sztuką leczenie przeciwdziałające pojawiającej się infekcji, mielosupresji lub innego rodzaju działaniom toksycznym, o ile wystąpią.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Interakcje

 Profilaktyka zapalenia pęcherza poprzez zastosowanie mesny może być pomocna w celu uniknięcia lub ograniczenia działań toksycznych na układ moczowy po przedawkowaniu cyklofosfamidu.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6. Wpływ na płodność  Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci.  Rozwój bezpłodności wydaje się zależeć od dawki cyklofosfamidu, czasu trwania terapii i stanu czynnościowego gonad w okresie leczenia.  U niektórych pacjentów bezpłodność wywołana cyklofosfamidem może być nieodwracalna. Kobiety  U znaczącego odsetka kobiet leczonych cyklofosfamidem dochodzi do braku miesiączki, przejściowego lub trwałego, powiązanego ze zmniejszonym wydzielaniem estrogenu i zwiększonym wydzielaniem gonadotropin.  U starszych kobiet, w szczególności, zanik miesiączki może być trwały.  W związku z leczeniem cyklofosfamidem zgłaszano także skąpe miesiączki.  Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe i mają regularne miesiączki.  Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego mogły następnie zachodzić w ciążę.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

 Dziewczęta leczone cyklofosfamidem, u których po zakończeniu leczenia czynność jajników pozostała bez zmian, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka przedwczesnego wystąpienia menopauzy (zanik miesiączek przed ukończeniem 40 roku życia). Mężczyźni  U mężczyzn leczonych cyklofosfamidem może wystąpić oligospermia lub azoospermia, które są zazwyczaj związane ze zwiększonym wydzielaniem gonadotropin, ale prawidłowym wydzielaniem testosteronu.  U tych pacjentów nie stwierdza się zazwyczaj zaburzeń potencji i libido.  Chłopcy leczeni cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe, ale może u nich wystąpić oligospermia lub azoospermia.  W pewnym stopniu może wystąpić atrofia jąder.  Azoospermia wywołana cyklofosfamidem jest u niektórych pacjentów odwracalna, aczkolwiek przywrócenie stanu prawidłowego może trwać nawet kilka lat od zakończenia terapii.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

 Mężczyźni tymczasowo bezpłodni w wyniku leczenia cyklofosfamidem mogli następnie płodzić dzieci. Reakcje anafilaktyczne, wrażliwość krzyżowa na inne środki alkilujące W związku z podawaniem cyklofosfamidu, zgłaszano występowanie reakcji anafilaktycznych, w tym reakcji prowadzących do śmierci. Zgłaszano możliwą wrażliwość krzyżową na inne środki alkilujące. Zaburzenia gojenia ran Cyklofosfamid może zaburzać prawidłowe gojenie się ran. ŚRODKI OSTROŻNOŚCI Utrata włosów  Zgłaszano wypadanie włosów i może ono wystąpić z większą częstością przy stosowaniu większych dawek.  Wypadanie włosów może prowadzić do wyłysienia.  Należy spodziewać się, że włosy zaczną odrastać po zakończeniu podawania leku lub nawet w czasie stałego leczenia, ale mogą mieć inną strukturę i kolor. Nudności i wymioty  Podawanie cyklofosfamidu może powodować nudności i wymioty.  Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków przeciwwymiotnych w celu zapobiegania i łagodzenia nudności i wymiotów.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

 Spożycie alkoholu może nasilić wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej  Podawanie cyklofosfamidu może powodować zapalenie błony śluzowej jamy ustnej.  Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków zapobiegających i łagodzących zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Podanie leku poza żyłę  Działanie cytostatyczne cyklofosfamidu rozpoczyna się po jego aktywacji, która zachodzi głównie w wątrobie. Dlatego ryzyko uszkodzenia tkanek przy przypadkowym podaniu leku poza żyłę jest niskie.  W przypadku niezamierzonego podania cyklofosfamidu poza żyłę, należy natychmiast przerwać wlew, odessać roztwór cyklofosfamidu podany pozanaczyniowo, używając kaniuli umieszczonej w miejscu podania, oraz zastosować inne właściwe środki zaradcze. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami nerek  U pacjentów z zaburzeniami nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Może to powodować zwiększoną toksyczność i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów. Patrz też punkt 4.2. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami wątroby  Ciężkie zaburzenie czynności wątroby może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to wpłynąć na skuteczność leczenia cyklofosfamidem i powinno być wzięte pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na wybraną dawkę. Stosowanie u pacjentów po wycięciu nadnerczy Pacjenci z niewydolnością nadnerczy mogą wymagać zwiększenia dawki kortykosteroidów w przypadku narażenia na stres związany z działaniem toksycznym cytostatyków, w tym cyklofosfamidu. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Planowane podanie, jednocześnie lub następczo, innych substancji lub terapii, które mogą zwiększyć prawdopodobieństwo lub nasilić działania toksyczne (w wyniku interakcji farmakodynamicznych lub farmakokinetycznych) wymaga uważnej indywidualnej oceny spodziewanych korzyści i ryzyka.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Pacjenci otrzymujący takie złożone leczenie muszą być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia oznak toksyczności, aby umożliwić szybką interwencję. Pacjenci leczeni cyklofosfamidem i środkami, które zmniejszają jego aktywację, powinni być monitorowani pod kątem potencjalnego spadku skuteczności terapeutycznej i potrzeby dostosowania dawki. Interakcje wpływające na farmakokinetykę cyklofosfamidu i jego metabolitów  Zmniejszenie aktywacji cyklofosfamidu może zmienić skuteczność leczenia cyklofosfamidem. Do substancji, które opóźniają aktywację cyklofosfamidu zalicza się – aprepitant – bupropion – busulfan: Wykazano, że u pacjentów, którzy otrzymują wysokie dawki cyklofosfamidu w czasie poniżej 24 h po przyjęciu wysokich dawek busulfanu, szybkość usuwania cyklofosfamidu ulega zmniejszeniu, a okres jego półtrwania wydłuża się.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

– ciprofloksacyna: Zastosowanie ciprofloksacyny przed leczeniem cyklofosfamidem (stosowana do kondycjonowania przed przeszczepem szpiku kostnego), może spowodować nawrót choroby zasadniczej. – chloramfenikol – flukonazol – itrakonazol – prasugrel – sulfonamidy – tiotepa: W przypadku zastosowania tiotepy godzinę przed podaniem cyklofosfamidu, przy dużych dawkach leków chemioterapeutycznych, zgłaszano silne hamowanie przez tiotepę bioaktywacji cyklofosfamidu.  Zwiększenie stężenia cytotoksycznych metabolitów może wystąpić przy podawaniu takich substancji jak – allopurinol – wodzian chloralu – cymetydyna – disulfiram – aldehyd glicerynowy – induktory ludzkich wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych (np. cytochrom P450 enzymów): W przypadku uprzedniego lub jednoczesnego leczenia substancjami, które wywołują zwiększoną aktywność wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych, takimi jak ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca i kortykosteroidy, należy wziąć pod uwagę możliwość indukcji tych enzymów.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

– inhibitory proteaz: Jednoczesne stosowanie inhibitorów proteaz może zwiększyć stężenie cytotoksycznych metabolitów. U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid, doksorubicynę i etopozyd (CDE), stosowanie terapii opartych o inhibitory proteaz związane było z wyższą częstością zakażeń i neutropenią niż stosowanie terapii opartych o NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy).  ondansetron Zgłaszano przypadki interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ondansetronem i dużymi dawkami cyklofosfamidu, których wynikiem było zmniejszenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu (AUC) dla cyklofosfamidu. Interakcje farmakodynamiczne i interakcje o nieznanym mechanizmie wpływające na stosowanie cyklofosfamidu Stosowanie cyklofosfamidu jednocześnie lub następczo z innymi środkami o podobnym działaniu toksycznym może spowodować nałożenie (nasilenie) działań toksycznych.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

 Nasilone działanie toksyczne na krew i układ krwiotwórczy i (lub) immunosupresja mogą być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład – inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE): Inhibitory konwertazy angiotensyny mogą wywołać leukopenię. – natalizumabu – paklitakselu: zgłaszano nasilenia działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy po podaniu cyklofosfamidu po wlewie paklitakselu. – tiazydowych leków moczopędnych – zydowudyny  Nasilenie działania kardiotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład – antybiotyków antracyklinowych – cytarabiny – pentostatyny – radioterapii okolic serca – trastuzumabu  Nasilenie działania toksycznego na płuca może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład – amiodaronu – G-CSF, GM-CSF (czynnik wzrostu kolonii granulocytów, czynnik wzrostu kolonii granulocytów i makrofagów): Dane wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia działań toksycznych na płuca u pacjentów leczonych cytotoksyczną chemioterapią obejmującą cyklofosfamid i G-CSF lub GM-CSF.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

 Nasilenie działania nefrotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład – amfoterycyny B – indometacyny: Przy jednoczesnym stosowaniu indometacyny zgłaszano ostre zatrucie wodne.  Nasilenie innych działań toksycznych – azatiopryna: Zwiększone ryzyko hepatotoksyczności (martwica wątroby) – busulfan: Stwierdzono zwiększoną częstość występowania choroby wenookluzyjnej wątroby i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. – inhibitory proteaz: Zwiększona częstość występowania zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. Inne interakcje  alkohol U zwierząt z nowotworami, którym podawano etanol (alkohol) i jednocześnie doustnie, małe dawki cyklofosfamidu zaobserwowano jego zmniejszone działanie przeciwnowotworowe. U niektórych pacjentów, alkohol może nasilić wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

 etanercept U pacjentów z ziarniniakiem Wegenera, włączenie etanerceptu do standardowego leczenia, w skład którego wchodził cyklofosfamid, wiązało się z większą częstością występowania złośliwych guzów litych w innej lokalizacji niż na skórze.  metronidazol U pacjenta przyjmującego cyklofosfamid i metronidazol odnotowano ostrą encefalopatię. Związek przyczynowy nie jest jasny. W badaniach na zwierzętach, łączne podawanie cyklofosfamidu z metronidazolem związane było ze zwiększoną toksycznością cyklofosfamidu.  tamoksifen Jednoczesne stosowanie tamoksifenu i chemioterapii może zwiększać ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Interakcje wpływające na farmakokinetykę i/lub działanie innych leków  bupropion Metabolizm cyklofosfamidu przez CYP2B6 może hamować metabolizm bupropionu.  kumaryny U pacjentów przyjmujących warfarynę i cyklofosfamid zgłaszano zarówno nasilenie, jak i osłabienie efektu działania warfaryny.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

 cyklosporyna U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid w połączeniu z cyklosporyną zgłaszano zmniejszone stężenie cyklosporyny w surowicy krwi w porównaniu do pacjentów otrzymujących samą cyklosporynę. W wyniku tej interakcji może zwiększyć się częstość występowania choroby przeszczep przeciw gospodarzowi.  depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie Leczenie cyklofosfamidem powoduje znaczące i trwałe hamowanie aktywności cholinoesterazy. Jeżeli jednocześnie stosuje się depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie (np. sukcynylocholinę) może dochodzić do przedłużonych okresów bezdechu. Jeśli pacjent był leczony cyklofosfamidem w ciągu 10 dni przed poddaniem się znieczuleniu ogólnemu, należy poinformować o tym anestezjologa.  digoksyna, β-acetylodigoksyna Zaobserwowano, że leczenie cytotoksyczne zaburza jelitową absorbcję tabletek digoksyny i β-acetylodigoksyny.  szczepionki Ponieważ cyklofosfamid działa immunosupresyjnie można spodziewać się zmniejszonej odpowiedzi na szczepienie.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stosowanie szczepionki zawierającej żywe wirusy może prowadzić do zakażenia indukowanego szczepionką.  werapamil Zaobserwowano, że leczenie cytotoksyczne zaburza jelitową absorbcję werapamilu podawanego doustnie. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją jedynie bardzo ograniczone dane na temat stosowania cyklofosfamidu w czasie ciąży u ludzi. Po zastosowaniu cyklofosfamidu w pierwszym trymestrze ciąży odnotowano wiele wad wrodzonych. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję i działanie teratogenne po podaniu cyklofosfamidu (patrz punkt 5.3). Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na zwierzętach, przypadków zgłoszonych u ludzi oraz mechanizmu działania substancji aktywnej, stosowanie cyklofosfamidu w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, nie jest zalecane. W każdym indywidualnym przypadku konieczne będzie rozważenie korzyści wynikających z leczenia względem możliwego ryzyka dla płodu.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Cyklofosfamid przenika do mleka matki i może powodować neutropenię, trombocytopenię, małe stężenie hemoglobiny i biegunkę u dzieci. W trakcie stosowania cyklofosfamidu nie jest wskazane karmienie piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci. Stosowanie cyklofosfamidu może spowodować przejściowy lub trwały brak miesiączki u kobiet i oligospermię lub azoospermię u chłopców w okresie dojrzewania płciowego. Mężczyźni leczeni cyklofosfamidem, przed rozpoczęciem leczenia są informowani o możliwości zabezpieczenia i przechowania we właściwym stanie spermy powstałej przed rozpoczęciem leczenia. Najważniejsze informacje, które dotyczą płodności u mężczyzn i u kobiet, patrz punkt 4.4.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn U pacjentów poddawanych leczeniu cyklofosfamidem mogą wystąpić działania niepożądane (włączając zawroty głowy, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia), które mogą wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Decyzja o zdolności pacjenta do uczestnictwa w ruchu drogowym lub do obsługi maszyn powinna być podejmowana indywidualnie.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych jest sklasyfikowana w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 - <1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 - <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 - <1/1, 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (działania niepożądane zgłoszone w okresie po wprowadzeniu cyklofosfamidu do obrotu) Tabela 1: Działania niepożądane: częstość występowania

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Działania niepożądane

Podstawowy układ/ narząd	Bardzo często> 1/ 10	Często> 1/ 100 -< 1/ 10	Niezbyt często> 1/ 1000 -< 1/ 100	Rzadko>1/ 10 000 -< 1/ 1000	Bardzo rzadko> 1/ 10 000, w tym pojedyncze przypadki	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		Zakażenia	Zapalenie płuc Sepsa		Wstrząs septyczny
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)				Nowotwory wtórne Nowotwór pęcherza Zmiany mielodysplastyczne Nowotwór dróg moczowychOstra białaczka	Zespół rozpadu guza	Chłoniak MięsakRak nerkokomórkowy Rak miedniczki nerkowejRak tarczycy
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Zahamowanie czynności szpiku kostnego Leukopenia Neutropenia	Gorączka neutropeniczna	Trombocytopenia Niedokrwistość		Zespół hemolityczno- mocznicowyZespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego	Agranulocytoza Limfopenia Zmniejszenie stężenia hemoglobiny
Zaburzenia układu immunologicznego	Immunosupresja		Reakcje rzekomo- anafilaktyczne Reakcjenadwrażliwości		Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia endokrynologiczne			Zaburzenia owulacji Zmniejszone stężenie żeńskich hormonówpłciowych	Nieodwracalne zaburzenia owulacji	SIADH (Zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania			Anoreksja	Odwodnienie	Zatrzymanie płynów Hiponatremia	Zmiany stężenia glukozy we krwi (zwiększenie lubzmniejszenie)
Zaburzenia psychiczne					Stan splątania
Zaburzenia układu nerwowego				Zawroty głowy	Drgawki Parestezja Zaburzenia smakuEncefalopatia wątrobowa	Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii MielopatiaUtrata czucia

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Działania niepożądane

						Osłabienie czucia Drżenie mięśniowe Zaburzenia węchu (parosmia) Encefalopatia Neuropatia obwodowa PolineuropatiaNerwobóle
Zaburzenia oka				Niewyraźne widzenie	Zaburzenia wzroku Zapalenie spojówek iobrzęk oka łącznie z nadwrażliwością	Wzmożone łzawienie
Zaburzenia ucha i błędnika						GłuchotaSzum w uszach
Zaburzenia serca			Kardiomiopatia Niewydolność serca Tachykardia	Niemiarowość Niemiarowość komorowa Niemiarowość nadkomorowa	Migotanie przedsionków Migotanie komór Dusznica bolesnaZawał serca Zatrzymanie serca Zapalenie mięśnia sercowego Zapalenie osierdzia	Częstoskurcz komorowyWstrząs kardiogenny Wysięk z osierdzia Krwawienie do mięśnia sercowego Niewydolność lewej komory Rzadkoskurcz Palpitacje Wydłużenie odcinka QT w elektrokardiogramie Zmniejszenie frakcjiwyrzutowej
Zaburzenia naczyniowe				Krwawienie	Choroba zakrzepowo- zatorowaZmiany w ciśnieniu krwi	Zatorowość płucna Zakrzepica żylna Zapalenie naczyń Ischemia obwodowa Zaczerwienienietwarzy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia					Skurcz oskrzeli Duszność Kaszel Zapalenie płuc śródmiąższowe Zapalenie płucPrzewlekłe śródmiąższowe zwłóknienie płuc Toksyczny obrzęk płuc Wysięk opłucnowy Niewydolność oddechowa Ciężki ostry zespół oddechowy (ARDS) Niespecyficzne zaburzenia płucNiedotlenienie narządów i tkanekNadciśnienie płucne	Niedrożność jamy nosowejUczucie dyskomfortu w nosieBól jamy ustnej i gardłaWyciek z nosa Kichanie Chorobawenookluzyjna płuc Zarostowe zapalenie oskrzelików Alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności Wymioty			Biegunka Zapalenie jamy ustnejZaparcie Ból brzucha	Puchlina brzuszna Owrzodzenie Krwotoczne zapalenie okrężnicyOstre zapalenie trzustki	Uczucie dyskomfortu w brzuchuZapalenie ślinianek przyusznych Krwotoki z żołądka i jelitZapalenie okrężnicyZapalenie jelit Zapalenie kątnicy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych				Zaburzenia czynności wątroby Zapalenie wątroby	Zespół zamknięcia żył wątrobowych (lub choroba żylno-okluzyjna wątroby lub zakrzepowo-zarostowa choroba naczyń żylnych wątroby)Powiększenie wątroby Żółtaczka Uczynnienie wirusazapalenia wątroby	Cholestatyczne zapalenie wątroby Hepatotoksyczność z niewydolnością wątrobyZwiększone stężenie bilirubiny we krwi Zwiększona aktywność enzymówwątrobowych
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie		Łysina	WysypkaZapalenie skóry Stan zapalny skóry	Zespół Stevensa -Johnsona Martwica naskórkaCiężka reakcja skórna	Polekowe zapalenieskóry wywołane wcześniejszym

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Działania niepożądane

					Odbarwienie dłoni, paznokci i spodu stóp Świąd zapalny Rumień w miejscu naświetlania	naświetlaniem Rumień wielopostaciowy Zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej Pokrzywka RumieńObrzęk twarzy Nadmierne pocenie
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej					Rozpad mięśniprążkowanych Kurcz	SklerodermaSkurcze mięśniBóle mięśni Bóle stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Zapalenie pęcherza Krwinkomocz	Krwotoczne zapalenie pęcherzaKrew w moczu			Krwawienie z cewki moczowejObrzęk ściany pęcherza moczowegoZapalenie śródmiąższowe, zwłóknienie i stwardnienie pęcherza moczowego Niewydolność nerek Zaburzona czynność nerek	Martwica kanalików nerkowych Zaburzenia czynności kanalików nerkowych Nefropatia toksyczna Krwotoczne zapalenie moczowodów Wrzodziejące zapalenie pęcherza moczowego Zwężenie pęcherza moczowego Nerkopochodna moczówka prosta Atypowe komórki nabłonka pęcherza moczowego Zwiększone stężenie azotu mocznikowegowe krwi
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy						Poród przedwczesny
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi			Zaburzenia spermatogenezy Zaburzenia owulacjiBrak miesiączki	Trwale: Oligospermia AzoospermiaBrak miesiączki		Bezpłodność Skąpe miesiączki Zanik jąder
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne						Śmierć wewnątrzmaciczna Wady wrodzone płodu Opóźnienie wzrostu płoduToksyczność dla płodu Działanie rakotwórcze u potomstwa
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	Dreszcze Stany astenii Zmęczenie Osłabienie Złe samopoczucieZapalenie błony śluzowej		Ból w klatce piersiowej	Ból głowy BólReakcje w miejscu wstrzyknięcia, np. zapalenie żyły Niewydolność wielonarządowa
Badania diagnostyczne			Zmiany w EKG Zmniejszona frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. LVEF – Left ventricular ejection fraction) Zwiększone stężenie dehydrogenazy mleczanowej Zwiększone stężenie białka C- reaktywnego	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie: AsPAT AlATgamma-GT (Gamma- glutamylotranspepty daza)Fosfatazyalkalicznej Bilirubiny	Zwiększanie masy ciała Spadek ciśnienia krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny	Zmniejszone stężenie estrogenów we krwi Zwiększone stężenie gonadotropiny we krwi

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie  Do poważnych następstw przedawkowania należą objawy działań toksycznych zależnych od dawki, takich jak mielosupresja, działanie toksyczne na układ moczowy, kardiotoksyczność (w tym niewydolność serca), choroba wenookluzyjna wątroby oraz zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Patrz punkt 4.4.  Pacjenci, u których doszło do przedawkowania, powinni być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia działań toksycznych, zwłaszcza dla krwi i układu krwiotwórczego.  Nie jest znane specyficzne antidotum dla cyklofosfamidu.  Cyklofosfamid i jego metabolity ulegają dializie. Z tego powodu w przypadku samobójczego lub przypadkowego przedawkowania lub zatrucia zaleca się szybką hemodializę.  W przypadku przedawkowania należy podjąć właściwe środki zaradcze, włączając stosowne, zgodne za sztuką leczenie przeciwdziałające pojawiającej się infekcji, mielosupresji lub innego rodzaju działaniom toksycznym, o ile wystąpią.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Przedawkowanie

 Profilaktyka zapalenia pęcherza poprzez zastosowanie mesny może być pomocna w celu uniknięcia lub ograniczenia działań toksycznych na układ moczowy po przedawkowaniu cyklofosfamidu.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa terapeutyczna w kodzie ATC; L 01 AA 01 Endoxan jest produktem cytostatycznym z grupy oksazafosforyn i jest chemicznie spokrewniony z iperytem azotowym. Cyklofosfamid jest nieaktywny in vitro i ulega aktywacji w wyniku działania enzymów mikrosomalnych wątroby do 4-hydroksycyklofosfamidu, który znajduje się w równowadze ze swoim tautomerem – aldofosfamidem. Działanie cytotoksyczne cyklofosfamidu polega na interakcji między jego alkilującymi metabolitami, a DNA. Alkilacja powoduje fragmentacje łańcuchów DNA oraz tworzenie wiązań pomiędzy łańcuchami DNA i wiązań krzyżowych DNA – białko. W cyklu komórkowym, opóźnieniu ulega przejście przez fazę G2. Działanie cytotoksyczne nie jest specyficzne dla fazy cyklu komórkowego, ale dla samego cyklu komórkowego. Nie można wykluczyć oporności krzyżowej na strukturalnie podobne cytostatyki, np. ifosfamid oraz inne substancje alkilujące.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Właściwości farmakodynamiczne

Do aktywacji cyklofosfamidu potrzebna jest przemiana metaboliczna w wątrobie, dlatego preferowane są podawanie doustne i dożylne.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Cyklofosfamid jest prawie całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. U człowieka, po pojedynczym podaniu dożylnym znakowanego cyklofosfamidu, występuje w ciągu 24 godzin znaczne zmniejszenie stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w surowicy, a wykrywalne stężenia leku utrzymują się w surowicy do 72 godzin. Lek jest nieaktywny in vitro i ulega przemianie do postaci aktywnej in vivo . Średni okres półtrwania cyklofosfamidu w surowicy wynosi 7 godzin u dorosłych oraz 4 godziny u dzieci. Cyklofosfamid i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki. Stężenie leku we krwi po podaniu dożylnym i doustnym są biorównoważne.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra W porównaniu z innymi cytostatykami, ostra toksyczność cyklofosfamidu jest stosunkowo mała. Dowodzą tego badania na myszach, świnkach morskich, królikach i psach. Po pojedynczym podaniu dożylnym, wartość LD 50 u szczura wynosi około 160 mg/kg, u myszy i świnek morskich 400 mg/kg, u królików 130 mg/kg, a u psów 40 mg/kg. Toksyczność przewlekła Przewlekłe podawanie dawek toksycznych prowadzi do zmian w wątrobie przejawiających się jako zwyrodnienie tłuszczowe z następową martwicą. Nie stwierdza się zmian w śluzówce jelit. Próg wystąpienia działań hepatotoksycznych u królika wynosi 100 mg/kg, a u psa 10 mg/kg. W badaniach na zwierzętach, cyklofosfamid i jego aktywne metabolity wykazywały działania mutagenne, rakotwórcze oraz teratogenne.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Brak 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Roztwory zawierające alkohol benzylowy mogą zmniejszać stabilność cyklofosfamidu. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Endoxan, proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań, należy przechowywać w temperaturze poniżej 25 o C. Nie stosować po dacie ważności podanej na opakowaniu. Zmiany temperatury w czasie transportu lub przechowywania mogą powodować topnienie substancji czynnej produktu. Fiolki zawierające stopniałą substancję można łatwo odróżnić wzrokowo od fiolek z nieuszkodzoną substancją: stopniały cyklofosfamid jest bezbarwną lub żółtawą cieczą, (zwykle w postaci kropelek na ściankach fiolki lub zebranych na jej dnie). Nie należy stosować fiolek ze stopniałą substancją.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Dane farmaceutyczne

Przygotowany roztwór przechowywać w temperaturze od 2 o C do 8 o C i zużyć w ciągu 24 godzin od przygotowania 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Endoxan, proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań, 1g jest pakowany w fiolki z bezbarwnego szkła zawierające 1 g cyklofosfamidu. W opakowaniu zewnętrznym kartonowym znajduje się 1 fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie cyklofosfamidu musi odpowiadać aktualnym wytycznym dotyczącym bezpieczeństwa stosowania leków cytotoksycznych. Produkty lecznicze do podawania pozajelitowego przed podaniem należy wizualnie skontrolować na obecność cząstek stałych i przebarwień, jeśli tylko roztwór i opakowanie na to pozwala. Cyklofosfamid nie zawiera przeciwbakteryjnych środków konserwujących, a zatem należy zapewnić jałowość przygotowanych roztworów. NALEŻY STOSOWAĆ ZASADY ASEPTYKI. Cyklofosfamid do podawania dożylnego można przygotować w jeden z następujących sposobów.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Dane farmaceutyczne

Do suchej substancji w ampułce należy dodać rozpuszczalnik, a następnie należy energicznie wstrząsać ampułką w celu rozpuszczenia substancji. Jeśli substancja nie rozpuszcza się natychmiast i całkowicie, zaleca się odstawienie ampułki na kilka minut. W celu przygotowania 2% roztworu, do ampułki zawierającej 1g suchej substancji cyklofosfamidu, należy dodać 50 ml rozpuszczalnika. Bezpośrednie wstrzyknięcie dożylne 2% roztwór cyklofosfamidu uzyskany po rekonstytucji w jałowym 0,9% roztworze chlorku sodu może być podawany w bezpośrednim wstrzyknięciu. 2% roztwór cyklofosfamidu uzyskany po rekonstytucji w jałowej wodzie do wstrzykiwań , jest hipotoniczny i nie należy go podawać w bezpośrednim wstrzyknięciu . Wlew dożylny W celu przygotowania roztworu do infuzji, Cyklofosfamid należy najpierw rozpuścić w 0,9% chlorku sodu lub w jałowej wodzie do wstrzykiwań do stężenia 2% (20 mg/ml), a następnie rozcieńczyć do minimalnego stężenia 0,2% (2 mg/ml) stosując jeden z następujących rozpuszczalników:  5% roztwór glukozy;  roztwór 0,9% chlorku sodu;  roztwór Ringera lub roztwór Ringer Lactate.

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.