Olanzapina

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ZYPREXA 2,5 mg tabletki powlekane ZYPREXA 5 mg tabletki powlekane ZYPREXA 7,5 mg tabletki powlekane ZYPREXA 10 mg tabletki powlekane ZYPREXA 15 mg tabletki powlekane ZYPREXA 20 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH ZYPREXA 2,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg olanzapiny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 102 mg laktozy jednowodnej. ZYPREXA 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg olanzapiny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 156 mg laktozy jednowodnej. ZYPREXA 7,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 7,5 mg olanzapiny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 234 mg laktozy jednowodnej. ZYPREXA 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg olanzapiny.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 312 mg laktozy jednowodnej. ZYPREXA 15 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg olanzapiny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 178 mg laktozy jednowodnej. ZYPREXA 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg olanzapiny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 238 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana ZYPREXA 2,5 mg tabletki powlekane Okrągłe, białe, powlekane tabletki zaopatrzone w nadruk „LILLY” oraz numeryczny kod identyfikacyjny „4112”. ZYPREXA 5 mg tabletki powlekane Okrągłe, białe, powlekane tabletki zaopatrzone w nadruk „LILLY” oraz numeryczny kod identyfikacyjny „4115”. ZYPREXA 7,5 mg tabletki powlekane Okrągłe, białe, powlekane tabletki zaopatrzone w nadruk „LILLY” oraz numeryczny kod identyfikacyjny „4116”.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

ZYPREXA 10 mg tabletki powlekane Okrągłe, białe, powlekane tabletki zaopatrzone w nadruk „LILLY” oraz numeryczny kod identyfikacyjny „4117”. ZYPREXA 15 mg tabletki powlekane Eliptyczne, niebieskie, powlekane tabletki z wytłoczonym napisem „LILLY” oraz numerycznym kodem identyfikacyjnym „4415”. ZYPREXA 20 mg tabletki powlekane Eliptyczne, różowe, powlekane tabletki z wytłoczonym napisem „LILLY” oraz numerycznym kodem identyfikacyjnym „4420”.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Olanzapina jest wskazana w leczeniu schizofrenii. Olanzapina jest skuteczna w długoterminowym leczeniu podtrzymującym pacjentów, u których stwierdzono dobrą odpowiedź na leczenie w początkowej fazie terapii. Olanzapina jest wskazana w leczeniu średnio nasilonych i ciężkich epizodów manii. U pacjentów, u których w terapii epizodu manii uzyskano dobrą odpowiedź na leczenie olanzapiną, olanzapina wskazana jest w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dorośli Schizofrenia: zalecana dawka początkowa olanzapiny wynosi 10 mg na dobę. Epizod manii: dawka początkowa wynosi 15 mg na dobę podawana jako dawka pojedyncza w monoterapii lub 10 mg na dobę w terapii skojarzonej (patrz punkt 5.1). Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej: zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg/dobę. U pacjentów otrzymujących olanzapinę w leczeniu epizodu manii, aby zapobiec nawrotom, należy kontynuować leczenie tą samą dawką. W przypadku wystąpienia nowego epizodu manii, epizodu mieszanego lub epizodu depresji, należy kontynuować leczenie olanzapiną (w razie potrzeby optymalizując jej dawkę), i jeżeli istnieją wskazania kliniczne – zastosować dodatkowe leczenie objawów afektywnych. Podczas leczenia schizofrenii, epizodów manii i w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, dawka dobowa może być ustalana w zależności od stanu klinicznego pacjenta w zakresie 5 do 20 mg/dobę.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Zwiększenie dawki ponad rekomendowaną dawkę początkową jest zalecane tylko po ponownej ocenie stanu klinicznego i powinno być dokonywane nie częściej niż co 24 godziny. Olanzapina może być podawana niezależnie od posiłków, ponieważ pokarm nie wpływa na jej wchłanianie. W przypadku planowanego zakończenia leczenia olanzapiną należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki leku. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Mniejsza dawka początkowa (5 mg/dobę) nie jest rutynowo zalecana, jednak powinna być rozważana u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, o ile przemawiają za tym czynniki kliniczne (patrz również punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej (5 mg). W przypadkach umiarkowanej niewydolności wątroby (marskość, klasa A lub B w skali Child-Pugh), dawka początkowa powinna wynosić 5 mg i być ostrożnie zwiększana.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Osoby palące Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek u pacjentów niepalących nie wymagają rutynowej korekty w porównaniu z dawkami stosowanymi u pacjentów palących. Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu. Zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.5). W przypadku istnienia więcej niż jednego czynnika, który mógłby spowodować spowolnienie metabolizmu (płeć żeńska, podeszły wiek, niepalenie tytoniu) należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. U tych pacjentów zwiększanie dawki, jeżeli wskazane, powinno być przeprowadzane z zachowaniem ostrożności. (Patrz punkty 4.5 oraz 5.2) Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania olanzapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, z uwagi na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leczenia.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Znacznie większy przyrost masy ciała oraz większe zmiany stężenia lipidów i prolaktyny zgłaszano podczas krótkotrwałych badań z udziałem młodzieży, niż w badaniach z udziałem dorosłych (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci ze stwierdzonym ryzykiem wystąpienia jaskry z wąskim kątem przesączania.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych, poprawa stanu klinicznego pacjenta może nastąpić po kilku dniach lub tygodniach. W tym czasie należy dokładnie monitorować stan pacjentów. Psychoza i (lub) zaburzenia zachowania spowodowane otępieniem Nie zaleca się stosowania olanzapiny u pacjentów z objawami psychozy i (lub) zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, z powodu zwiększonej śmiertelności oraz ryzyka występowania zdarzeń naczyniowo-mózgowych. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo (w okresie 6-12 tygodni) obejmujących pacjentów w podeszłym wieku (średnia wieku 78 lat) z psychozą spowodowaną otępieniem, i (lub) z zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, odnotowano dwukrotne zwiększenie częstości zgonów u pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu do grupy pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 3,5% wobec 1,5%).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększona śmiertelność nie była spowodowana dawkowaniem olanzapiny (średnia dobowa dawka 4,4 mg) lub czasem trwania leczenia. Czynnikami ryzyka, predysponującymi populację pacjentów do zwiększonej śmiertelności, był wiek >65 lat, utrudnienie połykania, sedacja, niedożywienie i odwodnienie, choroby płuc (np. zapalenie płuc z aspiracją lub bez aspiracji) lub jednoczesne stosowanie benzodiazepin. Jednak śmiertelność była większa wśród pacjentów leczonych olanzapiną niż w grupie pacjentów leczonych placebo i pozbawionych czynnika ryzyka. W tych samych badaniach klinicznych odnotowano niepożądane zdarzenia naczyniowo-mózgowe (np. udar, przemijający napad niedokrwienny), w tym przypadki śmiertelne. Odnotowano trzykrotne zwiększenie częstości występowania niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w grupie pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu z grupą pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 1,3% wobec 0,4%).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

U wszystkich pacjentów leczonych olanzapiną i placebo, u których wystąpiły zdarzenia naczyniowo-mózgowe, stwierdzono czynniki zwiększające ryzyko. Wiek >75 lat, otępienie naczyniowe lub mieszane były uznane za czynniki ryzyka wystąpienia niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w związku z leczeniem olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie została ustalona w czasie prowadzenia tych badań. Choroba Parkinsona Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu psychozy wywołanej przyjmowaniem agonistów dopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona. W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy występujące z większą częstością niż w przypadku stosowania placebo (patrz punkt 4.8), a olanzapina nie była bardziej skuteczna niż placebo w leczeniu objawów psychotycznych.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach tych wymagane było, aby stan pacjentów był stabilny, kiedy przyjmowali oni najmniejszą skuteczną dawkę leków przeciw parkinsonizmowi (agonistów dopaminy), oraz aby przez cały czas badania przyjmowali oni te same leki przeciw parkinsonizmowi w stałych dawkach. Podawanie olanzapiny rozpoczęto od dawki 2,5 mg/dobę i następnie zwiększano – w zależności od decyzji badacza – maksymalnie do 15 mg/dobę. Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN) ZZN jest stanem potencjalnego zagrożenia życia związanym z przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznych. Podczas stosowania olanzapiny również zgłaszano rzadkie przypadki ZZN. Klinicznymi objawami ZZN są: bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomości oraz objawy niestabilności autonomicznego układu nerwowego (niemiarowe tętno lub wahania ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia, obfite pocenie się i zaburzenia rytmu serca).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto, może wystąpić zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyninowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na ZZN lub wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie, bez innych klinicznych objawów ZZN, należy odstawić wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę. Hiperglikemia i cukrzyca Niezbyt często zgłaszano wystąpienie hiperglikemii i (lub) rozwój albo nasilenie objawów cukrzycy z występującą sporadycznie kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. wykonywać pomiar stężenia glukozy we krwi przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie raz na rok.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne, w tym produkt ZYPREXA, należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperglikemii (takich jak nadmierne pragnienie, nadmierne wydzielanie moczu, nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka predysponującymi do cukrzycy należy regularnie badać, aby wykryć pogorszenie kontroli glikemii. Należy regularnie kontrolować masę ciała, np. przed rozpoczęciem leczenia, 4, 8 i 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie raz na kwartał. Zmiany stężenia lipidów W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, u pacjentów leczonych olanzapiną obserwowano niepożądane zmiany w stężeniu lipidów (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia zmian w stężeniu lipidów należy zastosować odpowiednie leczenie, w szczególności u pacjentów z zaburzeniami przemiany lipidów i u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju takich zaburzeń.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne, w tym produkt ZYPREXA, należy regularnie badać stężenie lipidów, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie co 5 lat. Aktywność antycholinergiczna Choć wykazano aktywność antycholinergiczną olanzapiny in vitro , doświadczenia z badań klinicznych ujawniły małą częstość występowania objawów z nią związanych. Jednakże, ponieważ doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem olanzapiny u pacjentów ze współistniejącymi chorobami jest ograniczone, należy zachować ostrożność przepisując lek pacjentom z przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością porażenną jelit i podobnymi schorzeniami. Czynność wątroby Często obserwowano przejściowe i bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwłaszcza w początkowym etapie podawania leku.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność i wykonać badania kontrolne u pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT, u pacjentów z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi niewydolności wątroby, u pacjentów z uprzednio stwierdzoną ograniczoną czynnościową rezerwą wątrobową oraz u pacjentów stosujących leki o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym. U pacjentów, u których stwierdzono zapalenie wątroby (w tym wątrobokomórkowe i cholestatyczne uszkodzenie wątroby oraz mieszaną postać uszkodzenia wątroby), należy przerwać leczenie olanzapiną. Neutropenia Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się z jakiejkolwiek przyczyny małą liczbę leukocytów i (lub) granulocytów obojętnochłonnych, u pacjentów przyjmujących leki mogące wywoływać neutropenię, u pacjentów z zahamowaniem czynności i (lub) toksycznym uszkodzeniem szpiku indukowanym przez leki w wywiadzie, u pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku spowodowanym przez współistniejącą chorobę, radioterapię bądź chemioterapię i u pacjentów z hipereozynofilią lub chorobą mieloproliferacyjną.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych jednocześnie olanzapiną i walproinianem często zgłaszano neutropenię (patrz punkt 4.8). Przerwanie leczenia Rzadko (≥0,01% do <0,1%), w przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty. Odstęp QT W badaniach klinicznych istotne klinicznie wydłużenie odstępu QTc u pacjentów leczonych olanzapiną (skorygowane wg wzoru Fridericia [QTcF] ≥ 500 milisekund [ms] w każdym momencie po rozpoczęciu badania, dla pacjentów z odstępem QTcF<500 ms przed rozpoczęciem badania) występowało niezbyt często (0,1% do 1%). W porównaniu z placebo nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania kardiologicznych zdarzeń niepożądanych. Jednakże, należy zachować ostrożność zalecając jednoczesne stosowanie olanzapiny i innych leków powodujących wydłużenie odstępu QTc, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, zmniejszonym stężeniem potasu lub magnezu we krwi.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakrzep z zatorami Podczas leczenia olanzapiną, niezbyt często (≥ 0,1% do < 1%)zgłaszano przejściowe występowanie zakrzepu z zatorami w układzie żylnym. Przyczyny pomiędzy pojawiającymi się zakrzepami z zatorami w układzie żylnym a leczeniem olanzapiną nie zostały ustalone. Jednakże ze względu na to, że u pacjentów ze schizofrenią często występują czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami w układzie żylnym, wszystkie możliwe czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami, np. unieruchomienie, należy rozpoznać wcześniej oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne. Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego Ze względu na to, że olanzapina działa przede wszystkim na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność stosując ją jednocześnie z innymi lekami o działaniu ośrodkowym oraz z alkoholem. Możliwe jest działanie antagonistyczne olanzapiny wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy, ponieważ wykazano in vitro antagonizm olanzapiny z dopaminą.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Napady drgawek Należy zachować ostrożność stosując olanzapinę u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie lub poddanych czynnikom obniżającym próg drgawkowy. Niezbyt często zgłaszano napady drgawek u pacjentów leczonych olanzapiną. W większości tych przypadków zgłaszano w wywiadzie napady drgawek lub czynniki zwiększające ryzyko ich wystąpienia. Późne dyskinezy W badaniach porównawczych trwających 1 rok lub krócej późne dyskinezy występowały z istotnie statystycznie mniejszą częstością w przypadku stosowania olanzapiny. Ryzyko wystąpienia późnych dyskinez rośnie wraz z czasem trwania leczenia. Dlatego jeżeli u pacjenta przyjmującego olanzapinę wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leku. Po odstawieniu leku objawy te mogą przejściowo ulec zaostrzeniu lub dopiero wystąpić.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Niedociśnienie ortostatyczne U pacjentów w wieku podeszłym obserwowano w trakcie badań klinicznych niezbyt częste przypadki niedociśnienia ortostatycznego. Zaleca się okresowe pomiary ciśnienia tętniczego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nagły zgon sercowy Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie nagłych zgonów sercowych u pacjentów stosujących olanzapinę. W retrospektywnym, obserwacyjnym, kohortowym badaniu ryzyko nagłego zgonu sercowego u pacjentów leczonych olanzapiną było około dwa razy większe niż u pacjentów niestosujących leków przeciwpsychotycznych. W badaniu tym wykazano porównywalne ryzyko nagłego zgonu sercowego w przypadku stosowania olanzapiny i innych atypowych leków przeciwpsychotycznych uwzględnionych w analizie zbiorczej. Dzieci i młodzież Olanzapina nie jest wskazana do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach z udziałem pacjentów w wieku od 13 do 17 lat występowały różne działania niepożądane, w tym zwiększenie masy ciała, zmiana parametrów metabolicznych i zwiększenie stężenia prolaktyny (patrz punkty 4.8 i 5.1). Laktoza Lek nie powinien być stosowany u pacjentow z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Potencjalne interakcje mające wpływ na olanzapinę Ponieważ olanzapina jest metabolizowana przez CYP1A2, substancje, które wybiórczo indukują lub hamują ten izoenzym mogą mieć wpływ na farmakokinetykę olanzapiny. Indukcja CYP1A2 Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu i karbamazepinę, co może prowadzić do zmniejszenia stężenia olanzapiny. Obserwowano jedynie nieznaczne do średniego zwiększenie klirensu olanzapiny. Znaczenie kliniczne tego faktu jest prawdopodobnie ograniczone, ale zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.2). Hamowanie CYP1A2 Stwierdzono istotne hamowanie metabolizmu olanzapiny przez fluwoksaminę, która jest specyficznym inhibitorem CYP1A2.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Stężenie maksymalne C max olanzapiny po podaniu fluwoksaminy zwiększało się średnio o 54% u niepalących kobiet i o 77% u palących mężczyzn. Pole pod krzywą (AUC) zwiększało się średnio o odpowiednio 52% i o 108%. W przypadku równoczesnego stosowania fluwoksaminy lub innego inhibitora CYP1A2 takiego jak np. cyprofloksacyna, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej olanzapiny. W przypadku rozpoczęcia leczenia inhibitorem CYP1A2, należy rozważyć zmniejszenie dawki olanzapiny. Zmniejszenie dostępności biologicznej Węgiel aktywowany zmniejsza dostępność biologiczną podanej doustnie olanzapiny o 50 do 60% i powinien być podawany co najmniej 2 godziny przed olanzapiną lub 2 godziny po niej. Nie stwierdzono, aby fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), pojedyncze dawki leków zobojętniających kwas solny (glin, magnez) czy cymetydyna w istotny sposób wpływały na farmakokinetykę olanzapiny.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Potencjalny wpływ olanzapiny na inne produkty lecznicze Olanzapina może wywierać antagonistyczne działanie wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy. Olanzapina nie hamuje in vitro głównych izoenzymów CYP450 (np. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Dlatego też nie należy się spodziewać żadnych szczególnych interakcji. Potwierdzono to w badaniach in vivo , w których nie stwierdzono hamowania metabolizmu następujących substancji czynnych: trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (głównie szlak metaboliczny CYP2D6), warfaryny (CYP2C9), teofiliny (CYP1A2) lub diazepamu (CYP3A4 i 2C19). Nie stwierdzono interakcji olanzapiny podawanej równocześnie z litem czy biperydenem. Monitorowanie stężeń terapeutycznych walpronianu w osoczu nie wskazuje na konieczność zmiany jego dawki po rozpoczęciu jednoczesnego podawania olanzapiny.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego Należy zachować ostrożność u pacjentów spożywających alkohol lub stosujących leki mogące hamować aktywność ośrodkowego układu nerwowego. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny i produktów podawanych w leczeniu choroby Parkinsona u pacjentów z chorobą Parkinsona i otępieniem (patrz punkt 4.4) Odstęp QTc Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie olanzapinę z lekami, które powodują wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono odpowiednich kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Należy poinformować pacjentkę, aby powiadomiła lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży w czasie leczenia olanzapiną. Ze względu na ograniczone doświadczenie u kobiet w ciąży, olanzapina powinna być stosowana w ciąży jedynie w przypadku, kiedy spodziewane korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Po urodzeniu, noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym olanzapiny) w czasie trzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, w tym objawy pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienne o różnym nasileniu i czasie trwania. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia karmienia. Dlatego należy starannie kontrolować stan noworodków.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią W badaniu z udziałem zdrowych kobiet karmiących piersią wykazano, że olanzapina była wydzielana z mlekiem kobiecym. U niemowląt średnia ekspozycja (mg/kg mc.) w stanie stacjonarnym stanowiła 1,8% dawki przyjętej przez matkę (mg/kg mc.). Pacjentkom powinno się odradzać karmienie piersią podczas przyjmowania olanzapiny. Płodność Wpływ na płodność nie jest znany (dane przedkliniczne, patrz punkt 5.3).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ olanzapina może wywołać senność i zawroty głowy, pacjentów należy ostrzec, aby zachowali szczególną ostrożność podczas obsługiwania maszyn, w tym pojazdów mechanicznych.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dorośli Najczęściej (u ≥ 1% pacjentów) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w badaniach klinicznych były: senność, zwiększenie masy ciała, eozynofilia, zwiększenie stężenia prolaktyny, cholesterolu, glukozy i triglicerydów (patrz punkt 4.4), cukromocz, zwiększenie apetytu, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, leukopenia, neutropenia (patrz punkt 4.4), dyskineza, niedociśnienie ortostatyczne, działanie antycholinergiczne, przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.4), wysypka, astenia, zmęczenie, gorączka, ból stawu, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, duża aktywność gamma glutamylotransferazy, duże stężenie kwasu moczowego, duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej i obrzęk.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono objawy niepożądane i wyniki badań diagnostycznych ze zgłoszeń spontanicznych oraz obserwowane podczas badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
	EozynofiliaLeukopenia10Neutropenia10		Trombocytopenia11
Zaburzenia układu immunologicznego
		Nadwrażliwość11

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zwiększenie masy ciała1	Zwiększenie stężenia cholesterolu2,3 Zwiększenie stężenia glukozy4 Zwiększenie stężenia triglicerydów2,5 Cukromocz Zwiększenieapetytu	Rozwój lub nasilenie cukrzycy sporadycznie związane z kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4)11	Hipotermia12
Zaburzenia układu nerwowego
Senność	Zawroty głowy Akatyzja6 Parkinsonizm6 Dyskineza6	Napady drgawek w większości przypadków u pacjentów z drgawkami lub czynnikami ryzyka ich wystąpienia w wywiadzie11Dystonia (w tym rotacja gałek ocznych)11Późna dyskineza11 Amnezja9 Dyzartria Jąkanie11Zespół niespokojnych nóg11	Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN) (patrz punkt 4.4) 12Objawy odstawienne7, 12
Zaburzenia serca
		Bradykardia Wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4)	Częstoskurcz komorowy lub migotamie komór, nagła śmierć (patrzpunkt 4.4) 11
Zaburzenia naczyniowe
Niedociśnienie ortostatyczne10		Zakrzep z zatorami (w tym zator tętnicy płucnej oraz zakrzepica żył głębokich) (patrzpunkt 4.4)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
		Krwawienie z nosa9
Zaburzenia żołądka i jelit
	Łagodne, przemijające działanie antycholinergiczne, w tym zaparcia i suchość błony śluzowej jamyustnej	Wzdęcie9Nadmierne wydzielanie śliny11	Zapalenie trzustki11

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
	Przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT),zwłaszcza w początkowej fazie leczenia (patrzpunkt 4.4)		Zapalenie wątroby (w tym wątrobowokomórk o-we, cholestatyczne uszkodzenie wątroby lub mieszana postać uszkodzenia wątroby) 11
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
	Wysypka	Nadwrażliwość na światłoŁysienie		Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojo wymi (ang.DRESS)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
	Ból stawu9		Rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych11
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
		Nietrzymanie moczu Zatrzymanie moczu Uczucie parcia napęcherz11	Uczucie parcia na pęcherz
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy
				Zespół odstawienny u noworodków (patrz punkt4.6)
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
	Zaburzenia erekcji u mężczyzn Zmniejszone libido u mężczyzn i kobiet	Brak miesiączki Powiekszenie piersi Wydzielanie mleka u kobiet poza okresem karmienia Ginekomastia lub powiększenie piersiu mężczyzn	Priapizm12
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
	Astenia Zmęczenie ObrzękGorączka10

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
Badania diagnostyczne
Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu8	Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej10 Duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej11 Duża aktywność gammaglutamylotransfera zy10Duże stężeniekwasumoczowego10	Zwiększenie całkowitego stężenia bilirubiny

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

1. Obserwowano istotne klinicznie zwiększenie masy ciała we wszystkich wyjściowych kategoriach Indeksu Masy Ciała (ang. BMI, Body Mass Index). Po krótkim leczeniu (mediana trwania terapii 47 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7% występowało bardzo często (22,2%), o ≥15% często (4,2%), a o ≥25% niezbyt często (0,8%). W przypadku długotrwałego stosowania produktu (przynajmniej przez 48 tygodni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7%, ≥15% i ≥25% występowało bardzo często (odpowiednio u 64,4%, 31,7 % i 12,3% pacjentów). 2. Średni wzrost stężenia lipidów na czczo (cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów) był większy u pacjentów, u których nie występowały zaburzenia przemiany lipidów przed rozpoczęciem leczenia. 3. Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<5,17 mmol/l) do dużych wartości (≥6,2 mmol/l).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego na czczo z wartości granicznych (≥5,17 do <6,2 mmol) do dużych wartości (≥6,2 mmol/l) występowały bardzo często. 4. Obserwowano zwiększenie początkowych prawidłowych wartości mierzonych na czczo (<5,56 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia glukozy na czczo z wartości granicznych (≥5,56 do <7 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l) występowały bardzo często. 5. Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<1,69 mmol/l) do dużych wartości (≥2,26 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,69 do <2,26 mmol) do dużych wartości (≥2,26 mmol/l) występowały bardzo często. 6. W badaniach klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów leczonych olanzapiną liczbowo była większa, jednak nie była statystycznie istotna w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych olanzapiną rzadziej stwierdzano parkinsonizm, akatyzję i dystonię niż u pacjentów leczonych stopniowo zwiększanymi dawkami haloperydolu. Z powodu braku dokładnych informacji dotyczących wcześniejszego występowania u tych pacjentów ostrych lub przewlekłych ruchowych zaburzeń pozapiramidowych w chwili obecnej nie można jednoznacznie stwierdzić, że olanzapina wywołuje mniej późnych dyskinez i (lub) innych późnych zaburzeń pozapiramidowych. 7. W przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty. 8. W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, stężenie prolaktyny w osoczu przekroczyło górną granicę normy u około 30% pacjentów leczonych olanzapiną, u których stężenie prolaktyny na początku badania było w normie. U większości tych pacjentów zwiększenie stężenia prolaktyny było na ogół łagodne i nie przekraczało dwukrotnej górnej granicy normy. 9.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Działanie niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny 10. Oszacowana na podstawie wartości mierzonych w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny 11. Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została określona na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny 12. Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została oszacowana dla górnej granicy przedziału ufności 95% na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny Długotrwałe stosowanie produktu (przez co najmniej 48 tygodni) Odsetek pacjentów, u których występowały istotne klinicznie zmiany związane ze zwiększeniem masy ciała, stężenia glukozy, cholesterolu całkowitego, LDL, HDL lub triglicerydów, zwiększał się z czasem.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

U dorosłych pacjentów po 9-12 miesiącach leczenia, tempo wzrostu średniego stężenia glukozy we krwi zmniejszało się po około 6 miesiącach. Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z rozpoznaniem otępienia, obserwowano zwiększoną częstość występowania zgonów oraz niepożądanych zdarzeń naczyniowo- mózgowych u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4). Bardzo częstymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w tej grupie pacjentów były: nieprawidłowy chód i upadki. Często obserwowano zapalenie płuc, podwyższoną temperaturę ciała, letarg, rumień, omamy wzrokowe i nietrzymanie moczu. W trakcie badań klinicznych u pacjentów z chorobą Parkinsona, u których wystąpiła psychoza polekowa (agoniści dopaminy), bardzo często stwierdzano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy. Występowały one częściej w porównaniu z placebo.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

W jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, skojarzone stosowanie olanzapiny z walproinianem wywołało neutropenię u 4,1% osób; duże stężenie walproinianu w osoczu mogło być czynnikiem wpływającym na jej wystąpienie. W trakcie stosowania olanzapiny z litem lub walproinianem zaobserwowano częstsze (>10%) występowanie drżenia, suchości błony śluzowej jamy ustnej, zwiększonego apetytu i zwiększenia masy ciała. Często stwierdzano również zaburzenia mowy. W trakcie podawania olanzapiny w skojarzeniu z litem lub walproinianem podczas aktywnej fazy leczenia (do 6 tygodni), u 17,4% pacjentów zaobserwowano zwiększenie masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masy ciała. Długotrwałe (do 12 miesięcy) stosowanie olanzapiny w celu zapobiegania nawrotom u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową było związane ze zwiększeniem masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masy ciała u 39,9% pacjentów.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących wpływ leku na młodzież i na dorosłych. Jednak porównano dane z badań z udziałem młodzieży z wynikami badań z udziałem dorosłych. Poniższa tabela zawiera działania niepożądane zgłaszane z większą częstością u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) niż u pacjentów dorosłych lub działania niepożądane zgłaszane tylko podczas krótkotrwałych badań klinicznych z udziałem młodzieży. Istotnie klinicznie zwiększenie masy ciała (≥7%) występuje znacznie częściej w populacji młodzieży niż u pacjentów dorosłych, podczas podobnej ekspozycji. Wielkość wzrostu masy ciała i odsetek pacjentów w wieku młodzieńczym, u których wystąpiło istotne klinicznie zwiększenie masy ciała, były większe podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie) w porównaniu z obserwowanymi podczas krótkotrwałego leczenia.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10) i często (≥ 1/100 do < 1/10).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaBardzo często: zwiększenie masy ciała13, zwiększenie stężenia triglicerydów14, zwiększenie apetytu.Często: zwiększenie stężenia cholesterolu15.

Zaburzenia układu nerwowegoBardzo często: uspokojenie polekowe (w tym: nadmierna potrzeba normalnego snu, letarg, senność).

Zaburzenie żołądka i jelitCzęsto: suchość błony śluzowej jamy ustnej.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychBardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT; patrz punkt 4.4).

Badania diagnostyczneBardzo często: zmniejszenie całkowitego stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy, zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu16.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

13. Po krótkotrwałej terapii (mediana trwania 22 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych (kg) o ≥7% występowało bardzo często (40,6%), często zaś o ≥15% (7,1%) i o ≥25% (2,5%). Podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie), wystąpiło zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości początkowych o ≥7% u 89,4% pacjentów, o ≥15% u 55,3% i o ≥25% u 29,1% pacjentów. 14. Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<1,016 mmol/l) do dużych wartości (≥1,467 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,016 do <1,467 mmol) do dużych wartości (≥1,467 mmol/l). 15. Często obserwowano zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<4,39 mmol/l) do dużych wartości (≥5,17 mmol/l).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥4,39 do <5,17 mmol) do dużych wartości (≥5,17 mmol/l) występowały bardzo często. 16. Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu było zgłaszane u 47,4% młodzieży. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Bardzo częstymi objawami (częstość >10%) po przedawkowaniu są: częstoskurcz, pobudzenie lub agresywność, dyzartria, różne objawy pozapiramidowe i obniżony poziom świadomości, od sedacji do śpiączki włącznie. Innymi znaczącymi klinicznie objawami przedawkowania są: delirium, drgawki, śpiączka, prawdopodobny złośliwy zespół neuroleptyczny, depresja oddechowa, zachłyśnięcie, nadciśnienie lub niedociśnienie, zaburzenia rytmu serca (<2% przypadków przedawkowania), zatrzymanie krążenia i oddychania. Odnotowano przypadki śmierci już po przyjęciu jednorazowej dawki nie większej niż 450 mg, ale też powrotu do zdrowia po przyjęciu jednorazowej doustnej dawki około 2 g olanzapiny. Postępowanie Nie istnieje swoista odtrutka przeciwko olanzapinie. Nie zaleca się prowokowania wymiotów. Wskazane może być wdrożenie standardowego postępowania w przedawkowaniu (tzn. płukanie żołądka, podanie węgla aktywowanego).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Przedawkowanie

Wykazano, że jednoczesne podanie węgla aktywowanego zmniejsza dostępność biologiczną przyjętej doustnie olanzapiny o 50-60%. Leczenie objawowe i monitorowanie czynności życiowych powinno być wdrożone zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta i powinno uwzględniać leczenie niedociśnienia oraz zapaści krążeniowej oraz podtrzymywanie czynności oddechowych. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innych środków sympatykomimetycznych wykazujących aktywność beta-agonistyczną, ponieważ beta-stymulacja może nasilić niedociśnienie. Konieczne jest monitorowanie czynności układu sercowo-naczyniowego w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca. Ścisła kontrola lekarska oraz monitorowanie powinny trwać do całkowitego powrotu pacjenta do zdrowia.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne, diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny, kod ATC: N05A H03. Działanie farmakodynamiczne Olanzapina jest lekiem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój, wykazującym działanie w stosunku do licznych układów receptorowych. W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazywała powinowactwo (K i ; <100 nM) do następujących licznych receptorów: serotoninowych 5HT 2A/2C , 5HT 3 , 5HT 6 , dopaminowych D 1 , D 2 , D 3 , D 4 , D 5, cholinergicznych receptorów muskarynowych M 1 -M 5 ,  1 adrenergicznych i histaminowych receptorów H 1 . Badania behawioralne na zwierzętach wykazały antagonizm olanzapiny w stosunku do receptorów 5HT, dopaminowych i cholinergicznych zgodny z profilem wiązania do receptorów.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach in vitro olanzapina wykazywała większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT 2 niż dopaminowych D 2 oraz większą aktywność do receptorów 5HT 2 niż D 2 w modelu in vivo . Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), mając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9) zaangażowane w czynności motoryczne. Olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania, będący testem aktywności przeciwpsychotycznej, w dawkach mniejszych niż wymagane do wywołania katalepsji, zjawiska wskazującego na występowanie związanych z aktywnością motoryczną działań niepożądanych. W odróżnieniu od innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w teście „anksjolitycznym”.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu metodą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) po doustnym podaniu pojedynczej dawki olanzapiny (10 mg) stwierdzono większe wysycenie receptorów 5HT 2A niż receptorów dopaminergicznych D 2 . Ponadto, badanie obrazowe metodą tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) przeprowadzone u osób chorych na schizofrenię wykazało mniejsze wysycenie zlokalizowanych w prążkowiu receptorów D 2 u pacjentów odpowiadających na leczenie olanzapiną niż u pacjentów odpowiadających na leczenie risperidonem oraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi, natomiast porównywalne do tego, jakie zaobserwowano u pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną. Skuteczność kliniczna W dwóch na dwa badania kliniczne kontrolowane placebo oraz w dwóch na trzy badania porównawcze z innym lekiem, obejmujące łącznie 2900 chorych na schizofrenię, u których występowały objawy pozytywne i negatywne, leczenie olanzapiną wiązało się z istotnie statystycznie większą poprawą, zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi o różnym nasileniu (średnie wartości 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg), analiza prospektywna zmiany poziomu nastroju w stosunku do nastroju początkowego wykazała statystycznie znaczącą jego poprawę (p = 0,001) na korzyść olanzapiny (- 6,0) w porównaniu z haloperydolem (- 3,1). U pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skuteczność w porównaniu z placebo i walproinianem sodu w zmniejszeniu objawów manii. Olanzapina wykazywała porównywalną z haloperydolem skuteczność, której miarą był odsetek pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, po dodaniu olanzapiny w dawce 10 mg (podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) uzyskiwano większą redukcję objawów manii niż w przypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach. W 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie, i których następnie zrandomizowano do grup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym badania jakim był nawrót choroby dwubiegunowej. Wykazano ponadto statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotom manii lub depresji. W innym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, i których następnie zrandomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p = 0,055).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii, biorąc pod uwagę opóźnianie nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi). Dzieci i młodzież Dane z kontrolowanych badań dotyczących skuteczności u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) są ograniczone do krótkotrwałych badań w schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z chorobą afektywną dwubiegunową (3 tygodnie) u mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym. Olanzapinę stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg na dobę. W trakcie leczenia olanzapiną u młodzieży obserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny (patrz punkty 4.4 i 4.8) była większa u młodzieży niż u dorosłych. Nie ma danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się tego wpływulub bezpieczeństwa długotrwałego stosowania (patrz punkty 4.4 i 4.8). Informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania są ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Olanzapina jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym, osiąga stężenia maksymalne w osoczu w ciągu 5-8 godzin. Obecność pokarmu nie wpływa na jej wchłanianie. Nie porównywano bezwzględnej dostępności biologicznej leku po podaniu doustnym i dożylnym. Dystrybucja Stopień wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosił około 93% dla zakresu stężeń od około 7 do około 1000 ng/ml. Olanzapina w osoczu wiąże się głównie z albuminami oraz  1 -kwaśną glikoproteiną. Metabolizm Olanzapina jest metabolizowana w wątrobie w drodze sprzęgania i utleniania. Głównym występującym w krwiobiegu metabolitem olanzapiny jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przez barierę krew-mózg. Cytochromy P450-CYP1A2 oraz P450-2D6 biorą udział w tworzeniu metabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego, które w badaniach na zwierzętach wykazały znamiennie mniejszą aktywność in vivo niż olanzapina.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Aktywność farmakologiczna głównie zależy od związku macierzystego – olanzapiny. Eliminacja Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji u zdrowych osób różnił się zależnie od wieku i płci. U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) średni okres półtrwania olanzapiny był przedłużony w porównaniu z młodszymi zdrowymi osobami (odpowiednio 51,8 i 33,8 godzin), natomiast klirens był zmniejszony (odpowiednio – 17,5 i 18,2 l/h). Obserwowana u osób w podeszłym wieku zmienność parametrów farmakokinetycznych utrzymywała się w granicach obserwowanych u osób młodszych. U 44 pacjentów ze schizofrenią, w wieku >65 lat podawanie olanzapiny w dawkach od 5 do 20 mg/dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem zdarzeń niepożądanych. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny był nieco dłuższy u kobiet niż u mężczyzn (odpowiednio – 36,7 i 32,3 godziny), klirens natomiast był zmniejszony (odpowiednio – 18,9 i 27,3 l/h).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Profil bezpieczeństwa olanzapiny (5-20 mg) zarówno w grupie kobiet (n = 467), jak i mężczyzn (n = 869) był porównywalny. Niewydolność nerek U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymi osobami, nie stwierdzono znamiennych różnic w średnim okresie półtrwania w fazie eliminacji (odpowiednio 37,7 godzin i 32,4 godziny) oraz w klirensie leku (odpowiednio 21,2 l/h i 25,0 l/h). Badanie bilansu masy wykazało, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny występowało w moczu, głównie w postaci metabolitów. Niewydolność wątroby W małym badaniu oceniającym wpływ zaburzeń czynności wątroby u 6 osób z kliniczne istotną marskością wątroby (stopień A (n = 5) i B (n = 1) wg klasyfikacji Child-Pugh) wykazano niewielki wpływ na farmakokinetykę olanzapiny po podaniu doustnym (pojednyncza dawka 2,5 – 7,5 mg).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano niewielkie zwiększenie klirensu ogólnoustrojowego i krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji w porównianiu z osobami bez zaburzeń czynności wątroby (n = 3). W grupie osób z marskością wątroby było wiecej osób palących (4/6; 67%) niż w grupie bez zaburzeń czynności wątroby (0/3; 0%). Palenie tytoniu U osób niepalących w porównaniu z palącymi (mężczyźni i kobiety) średni okres półtrwania w fazie eliminacji leku był wydłużony (38,6 h w stosunku do 30,4 h), a klirens zmniejszony (18,6 l/h w stosunku do 27,7 l/h). Klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych, mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Jednakże zakres wpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest mały w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach z udziałem osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków, nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi trzema populacjami. Dzieci i młodzież Młodzież (w wieku od 13 do 17 lat): farmakokinetyka olanzapiny jest podobna u młodzieży i u osób dorosłych. W badaniach klinicznych, średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większa u młodzieży. Różnice demograficzne pomiędzy młodzieżą a osobami dorosłymi uwzględniały mniejszą średnią masę ciała oraz mniejszą liczbę osób palących w grupie młodzieży. Czynniki te mogą wpływać na większą średnią ekspozycję obserwowaną u młodzieży.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki) Objawy toksyczności u gryzoni po doustnym podaniu były typowe dla silnych neuroleptyków: zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok, zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg mc. (u myszy) i 175 mg/kg mc. (u szczura). Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. bez przypadków śmiertelnych. Kliniczne objawy, które u nich występowały to sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. powodowały prostrację, a większe dawki zaburzenia świadomości. Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniach trwających do 3 miesięcy u myszy oraz trwających do 1 roku u szczurów i psów, głównymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania antycholinergicznego i obwodowe zaburzenia hematologiczne.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tolerancja prowadziła do hamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego. Wskaźniki wzrostu były zmniejszone po dużych dawkach. Odwracalne działania leku, związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny u szczurów, to: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym. Toksyczność hematologiczna: Wpływ na obraz krwi, obserwowany u wszystkich badanych gatunków, obejmował zależne od dawki zmniejszenie ilości leukocytów u myszy i niespecyficzne zmniejszenie ilości leukocytów u szczurów, jednakże brak jest dowodów działania cytotoksycznego wobec szpiku kostnego. Stwierdzono odwracalną neutropenię, trombocytopenię lub niedokrwistość u kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg mc./dobę (całkowite pole pod krzywą [AUC] dla olanzapiny było w tym przypadku 12- 15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg). U psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na reprodukcję Olanzapina nie wywiera działania teratogennego. U szczurów sedacja przejawia się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone po dawce 1,1 mg/kg mc. (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), a parametry reprodukcyjne u szczurów po dawce 3 mg/kg mc. (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa. Działanie mutagenne Olanzapina nie wykazywała działania mutagennego lub klastogennego w pełnym zakresie testów standardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii i testach u ssaków in vitro i in vivo . Działanie rakotwórcze Na podstawie wyników badań na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania karcynogennego.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE: 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Hydroksypropyloceluloza Krospowidon Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Otoczka tabletki ZYPREXA 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg i 10 mg tabletki powlekane Hypromeloza Mieszanina barwników biała (hypromeloza, tytanu dwutlenek (E 171), makrogol, polisorbat 80) Wosk Carnauba Spożywczy, niebieski tusz do nadruków (szelak, etanol bezwodny, alkohol izopropylowy, alkohol butylowy, glikol propylenowy, amonu wodorotlenek, indygotyna E 132) ZYPREXA 15 mg tabletki powlekane Hypromeloza Mieszanina barwników jasnoniebieska (tytanu dwutlenek E 171, laktoza jednowodna, hypromeloza, glicerolu trioctan, indygotyna (E 132)) Wosk Carnauba ZYPREXA 20 mg tabletki powlekane Hypromeloza Mieszanina barwników różowa (tytanu dwutlenek E 171, makrogol, laktoza jednowodna, hypromeloza, syntetyczny żelaza tlenek czerwony) Wosk Carnauba 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności ZYPREXA 2,5 mg tabletki powlekane 2 lata ZYPREXA 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg i 20 mg tabletki powlekane 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Formowane na zimno blistry aluminiowe pakowane w tekturowe pudełka zawierające po 28, 35, 56, 70 lub 98 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ZYPREXA 2,5 mg tabletki powlekane ZYPREXA 5 mg tabletki powlekane ZYPREXA 7,5 mg tabletki powlekane ZYPREXA 10 mg tabletki powlekane ZYPREXA 15 mg tabletki powlekane ZYPREXA 20 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH ZYPREXA 2,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg olanzapiny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 102 mg laktozy jednowodnej. ZYPREXA 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg olanzapiny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 156 mg laktozy jednowodnej. ZYPREXA 7,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 7,5 mg olanzapiny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 234 mg laktozy jednowodnej. ZYPREXA 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg olanzapiny.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 312 mg laktozy jednowodnej. ZYPREXA 15 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg olanzapiny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 178 mg laktozy jednowodnej. ZYPREXA 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg olanzapiny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 238 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana ZYPREXA 2,5 mg tabletki powlekane Okrągłe, białe, powlekane tabletki zaopatrzone w nadruk „LILLY” oraz numeryczny kod identyfikacyjny „4112”. ZYPREXA 5 mg tabletki powlekane Okrągłe, białe, powlekane tabletki zaopatrzone w nadruk „LILLY” oraz numeryczny kod identyfikacyjny „4115”. ZYPREXA 7,5 mg tabletki powlekane Okrągłe, białe, powlekane tabletki zaopatrzone w nadruk „LILLY” oraz numeryczny kod identyfikacyjny „4116”.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

ZYPREXA 10 mg tabletki powlekane Okrągłe, białe, powlekane tabletki zaopatrzone w nadruk „LILLY” oraz numeryczny kod identyfikacyjny „4117”. ZYPREXA 15 mg tabletki powlekane Eliptyczne, niebieskie, powlekane tabletki z wytłoczonym napisem „LILLY” oraz numerycznym kodem identyfikacyjnym „4415”. ZYPREXA 20 mg tabletki powlekane Eliptyczne, różowe, powlekane tabletki z wytłoczonym napisem „LILLY” oraz numerycznym kodem identyfikacyjnym „4420”.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Olanzapina jest wskazana w leczeniu schizofrenii. Olanzapina jest skuteczna w długoterminowym leczeniu podtrzymującym pacjentów, u których stwierdzono dobrą odpowiedź na leczenie w początkowej fazie terapii. Olanzapina jest wskazana w leczeniu średnio nasilonych i ciężkich epizodów manii. U pacjentów, u których w terapii epizodu manii uzyskano dobrą odpowiedź na leczenie olanzapiną, olanzapina wskazana jest w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dorośli Schizofrenia: zalecana dawka początkowa olanzapiny wynosi 10 mg na dobę. Epizod manii: dawka początkowa wynosi 15 mg na dobę podawana jako dawka pojedyncza w monoterapii lub 10 mg na dobę w terapii skojarzonej (patrz punkt 5.1). Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej: zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg/dobę. U pacjentów otrzymujących olanzapinę w leczeniu epizodu manii, aby zapobiec nawrotom, należy kontynuować leczenie tą samą dawką. W przypadku wystąpienia nowego epizodu manii, epizodu mieszanego lub epizodu depresji, należy kontynuować leczenie olanzapiną (w razie potrzeby optymalizując jej dawkę), i jeżeli istnieją wskazania kliniczne – zastosować dodatkowe leczenie objawów afektywnych. Podczas leczenia schizofrenii, epizodów manii i w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, dawka dobowa może być ustalana w zależności od stanu klinicznego pacjenta w zakresie 5 do 20 mg/dobę.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Zwiększenie dawki ponad rekomendowaną dawkę początkową jest zalecane tylko po ponownej ocenie stanu klinicznego i powinno być dokonywane nie częściej niż co 24 godziny. Olanzapina może być podawana niezależnie od posiłków, ponieważ pokarm nie wpływa na jej wchłanianie. W przypadku planowanego zakończenia leczenia olanzapiną należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki leku. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Mniejsza dawka początkowa (5 mg/dobę) nie jest rutynowo zalecana, jednak powinna być rozważana u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, o ile przemawiają za tym czynniki kliniczne (patrz również punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej (5 mg). W przypadkach umiarkowanej niewydolności wątroby (marskość, klasa A lub B w skali Child-Pugh), dawka początkowa powinna wynosić 5 mg i być ostrożnie zwiększana.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Osoby palące Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek u pacjentów niepalących nie wymagają rutynowej korekty w porównaniu z dawkami stosowanymi u pacjentów palących. Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu. Zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.5). W przypadku istnienia więcej niż jednego czynnika, który mógłby spowodować spowolnienie metabolizmu (płeć żeńska, podeszły wiek, niepalenie tytoniu) należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. U tych pacjentów zwiększanie dawki, jeżeli wskazane, powinno być przeprowadzane z zachowaniem ostrożności. (Patrz punkty 4.5 oraz 5.2) Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania olanzapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, z uwagi na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leczenia.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Znacznie większy przyrost masy ciała oraz większe zmiany stężenia lipidów i prolaktyny zgłaszano podczas krótkotrwałych badań z udziałem młodzieży, niż w badaniach z udziałem dorosłych (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci ze stwierdzonym ryzykiem wystąpienia jaskry z wąskim kątem przesączania.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych, poprawa stanu klinicznego pacjenta może nastąpić po kilku dniach lub tygodniach. W tym czasie należy dokładnie monitorować stan pacjentów. Psychoza i (lub) zaburzenia zachowania spowodowane otępieniem Nie zaleca się stosowania olanzapiny u pacjentów z objawami psychozy i (lub) zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, z powodu zwiększonej śmiertelności oraz ryzyka występowania zdarzeń naczyniowo-mózgowych. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo (w okresie 6-12 tygodni) obejmujących pacjentów w podeszłym wieku (średnia wieku 78 lat) z psychozą spowodowaną otępieniem, i (lub) z zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, odnotowano dwukrotne zwiększenie częstości zgonów u pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu do grupy pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 3,5% wobec 1,5%).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększona śmiertelność nie była spowodowana dawkowaniem olanzapiny (średnia dobowa dawka 4,4 mg) lub czasem trwania leczenia. Czynnikami ryzyka, predysponującymi populację pacjentów do zwiększonej śmiertelności, był wiek >65 lat, utrudnienie połykania, sedacja, niedożywienie i odwodnienie, choroby płuc (np. zapalenie płuc z aspiracją lub bez aspiracji) lub jednoczesne stosowanie benzodiazepin. Jednak śmiertelność była większa wśród pacjentów leczonych olanzapiną niż w grupie pacjentów leczonych placebo i pozbawionych czynnika ryzyka. W tych samych badaniach klinicznych odnotowano niepożądane zdarzenia naczyniowo-mózgowe (np. udar, przemijający napad niedokrwienny), w tym przypadki śmiertelne. Odnotowano trzykrotne zwiększenie częstości występowania niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w grupie pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu z grupą pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 1,3% wobec 0,4%).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

U wszystkich pacjentów leczonych olanzapiną i placebo, u których wystąpiły zdarzenia naczyniowo-mózgowe, stwierdzono czynniki zwiększające ryzyko. Wiek >75 lat, otępienie naczyniowe lub mieszane były uznane za czynniki ryzyka wystąpienia niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w związku z leczeniem olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie została ustalona w czasie prowadzenia tych badań. Choroba Parkinsona Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu psychozy wywołanej przyjmowaniem agonistów dopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona. W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy występujące z większą częstością niż w przypadku stosowania placebo (patrz punkt 4.8), a olanzapina nie była bardziej skuteczna niż placebo w leczeniu objawów psychotycznych.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach tych wymagane było, aby stan pacjentów był stabilny, kiedy przyjmowali oni najmniejszą skuteczną dawkę leków przeciw parkinsonizmowi (agonistów dopaminy), oraz aby przez cały czas badania przyjmowali oni te same leki przeciw parkinsonizmowi w stałych dawkach. Podawanie olanzapiny rozpoczęto od dawki 2,5 mg/dobę i następnie zwiększano – w zależności od decyzji badacza – maksymalnie do 15 mg/dobę. Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN) ZZN jest stanem potencjalnego zagrożenia życia związanym z przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznych. Podczas stosowania olanzapiny również zgłaszano rzadkie przypadki ZZN. Klinicznymi objawami ZZN są: bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomości oraz objawy niestabilności autonomicznego układu nerwowego (niemiarowe tętno lub wahania ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia, obfite pocenie się i zaburzenia rytmu serca).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto, może wystąpić zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyninowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na ZZN lub wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie, bez innych klinicznych objawów ZZN, należy odstawić wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę. Hiperglikemia i cukrzyca Niezbyt często zgłaszano wystąpienie hiperglikemii i (lub) rozwój albo nasilenie objawów cukrzycy z występującą sporadycznie kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. wykonywać pomiar stężenia glukozy we krwi przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie raz na rok.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne, w tym produkt ZYPREXA, należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperglikemii (takich jak nadmierne pragnienie, nadmierne wydzielanie moczu, nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka predysponującymi do cukrzycy należy regularnie badać, aby wykryć pogorszenie kontroli glikemii. Należy regularnie kontrolować masę ciała, np. przed rozpoczęciem leczenia, 4, 8 i 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie raz na kwartał. Zmiany stężenia lipidów W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, u pacjentów leczonych olanzapiną obserwowano niepożądane zmiany w stężeniu lipidów (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia zmian w stężeniu lipidów należy zastosować odpowiednie leczenie, w szczególności u pacjentów z zaburzeniami przemiany lipidów i u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju takich zaburzeń.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne, w tym produkt ZYPREXA, należy regularnie badać stężenie lipidów, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie co 5 lat. Aktywność antycholinergiczna Choć wykazano aktywność antycholinergiczną olanzapiny in vitro , doświadczenia z badań klinicznych ujawniły małą częstość występowania objawów z nią związanych. Jednakże, ponieważ doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem olanzapiny u pacjentów ze współistniejącymi chorobami jest ograniczone, należy zachować ostrożność przepisując lek pacjentom z przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością porażenną jelit i podobnymi schorzeniami. Czynność wątroby Często obserwowano przejściowe i bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwłaszcza w początkowym etapie podawania leku.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność i wykonać badania kontrolne u pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT, u pacjentów z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi niewydolności wątroby, u pacjentów z uprzednio stwierdzoną ograniczoną czynnościową rezerwą wątrobową oraz u pacjentów stosujących leki o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym. U pacjentów, u których stwierdzono zapalenie wątroby (w tym wątrobokomórkowe i cholestatyczne uszkodzenie wątroby oraz mieszaną postać uszkodzenia wątroby), należy przerwać leczenie olanzapiną. Neutropenia Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się z jakiejkolwiek przyczyny małą liczbę leukocytów i (lub) granulocytów obojętnochłonnych, u pacjentów przyjmujących leki mogące wywoływać neutropenię, u pacjentów z zahamowaniem czynności i (lub) toksycznym uszkodzeniem szpiku indukowanym przez leki w wywiadzie, u pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku spowodowanym przez współistniejącą chorobę, radioterapię bądź chemioterapię i u pacjentów z hipereozynofilią lub chorobą mieloproliferacyjną.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych jednocześnie olanzapiną i walproinianem często zgłaszano neutropenię (patrz punkt 4.8). Przerwanie leczenia Rzadko (≥0,01% do <0,1%), w przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty. Odstęp QT W badaniach klinicznych istotne klinicznie wydłużenie odstępu QTc u pacjentów leczonych olanzapiną (skorygowane wg wzoru Fridericia [QTcF] ≥ 500 milisekund [ms] w każdym momencie po rozpoczęciu badania, dla pacjentów z odstępem QTcF<500 ms przed rozpoczęciem badania) występowało niezbyt często (0,1% do 1%). W porównaniu z placebo nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania kardiologicznych zdarzeń niepożądanych. Jednakże, należy zachować ostrożność zalecając jednoczesne stosowanie olanzapiny i innych leków powodujących wydłużenie odstępu QTc, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, zmniejszonym stężeniem potasu lub magnezu we krwi.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakrzep z zatorami Podczas leczenia olanzapiną, niezbyt często (≥ 0,1% do < 1%)zgłaszano przejściowe występowanie zakrzepu z zatorami w układzie żylnym. Przyczyny pomiędzy pojawiającymi się zakrzepami z zatorami w układzie żylnym a leczeniem olanzapiną nie zostały ustalone. Jednakże ze względu na to, że u pacjentów ze schizofrenią często występują czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami w układzie żylnym, wszystkie możliwe czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami, np. unieruchomienie, należy rozpoznać wcześniej oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne. Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego Ze względu na to, że olanzapina działa przede wszystkim na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność stosując ją jednocześnie z innymi lekami o działaniu ośrodkowym oraz z alkoholem. Możliwe jest działanie antagonistyczne olanzapiny wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy, ponieważ wykazano in vitro antagonizm olanzapiny z dopaminą.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Napady drgawek Należy zachować ostrożność stosując olanzapinę u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie lub poddanych czynnikom obniżającym próg drgawkowy. Niezbyt często zgłaszano napady drgawek u pacjentów leczonych olanzapiną. W większości tych przypadków zgłaszano w wywiadzie napady drgawek lub czynniki zwiększające ryzyko ich wystąpienia. Późne dyskinezy W badaniach porównawczych trwających 1 rok lub krócej późne dyskinezy występowały z istotnie statystycznie mniejszą częstością w przypadku stosowania olanzapiny. Ryzyko wystąpienia późnych dyskinez rośnie wraz z czasem trwania leczenia. Dlatego jeżeli u pacjenta przyjmującego olanzapinę wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leku. Po odstawieniu leku objawy te mogą przejściowo ulec zaostrzeniu lub dopiero wystąpić.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Niedociśnienie ortostatyczne U pacjentów w wieku podeszłym obserwowano w trakcie badań klinicznych niezbyt częste przypadki niedociśnienia ortostatycznego. Zaleca się okresowe pomiary ciśnienia tętniczego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nagły zgon sercowy Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie nagłych zgonów sercowych u pacjentów stosujących olanzapinę. W retrospektywnym, obserwacyjnym, kohortowym badaniu ryzyko nagłego zgonu sercowego u pacjentów leczonych olanzapiną było około dwa razy większe niż u pacjentów niestosujących leków przeciwpsychotycznych. W badaniu tym wykazano porównywalne ryzyko nagłego zgonu sercowego w przypadku stosowania olanzapiny i innych atypowych leków przeciwpsychotycznych uwzględnionych w analizie zbiorczej. Dzieci i młodzież Olanzapina nie jest wskazana do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach z udziałem pacjentów w wieku od 13 do 17 lat występowały różne działania niepożądane, w tym zwiększenie masy ciała, zmiana parametrów metabolicznych i zwiększenie stężenia prolaktyny (patrz punkty 4.8 i 5.1). Laktoza Lek nie powinien być stosowany u pacjentow z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Potencjalne interakcje mające wpływ na olanzapinę Ponieważ olanzapina jest metabolizowana przez CYP1A2, substancje, które wybiórczo indukują lub hamują ten izoenzym mogą mieć wpływ na farmakokinetykę olanzapiny. Indukcja CYP1A2 Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu i karbamazepinę, co może prowadzić do zmniejszenia stężenia olanzapiny. Obserwowano jedynie nieznaczne do średniego zwiększenie klirensu olanzapiny. Znaczenie kliniczne tego faktu jest prawdopodobnie ograniczone, ale zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.2). Hamowanie CYP1A2 Stwierdzono istotne hamowanie metabolizmu olanzapiny przez fluwoksaminę, która jest specyficznym inhibitorem CYP1A2.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Stężenie maksymalne C max olanzapiny po podaniu fluwoksaminy zwiększało się średnio o 54% u niepalących kobiet i o 77% u palących mężczyzn. Pole pod krzywą (AUC) zwiększało się średnio o odpowiednio 52% i o 108%. W przypadku równoczesnego stosowania fluwoksaminy lub innego inhibitora CYP1A2 takiego jak np. cyprofloksacyna, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej olanzapiny. W przypadku rozpoczęcia leczenia inhibitorem CYP1A2, należy rozważyć zmniejszenie dawki olanzapiny. Zmniejszenie dostępności biologicznej Węgiel aktywowany zmniejsza dostępność biologiczną podanej doustnie olanzapiny o 50 do 60% i powinien być podawany co najmniej 2 godziny przed olanzapiną lub 2 godziny po niej. Nie stwierdzono, aby fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), pojedyncze dawki leków zobojętniających kwas solny (glin, magnez) czy cymetydyna w istotny sposób wpływały na farmakokinetykę olanzapiny.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Potencjalny wpływ olanzapiny na inne produkty lecznicze Olanzapina może wywierać antagonistyczne działanie wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy. Olanzapina nie hamuje in vitro głównych izoenzymów CYP450 (np. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Dlatego też nie należy się spodziewać żadnych szczególnych interakcji. Potwierdzono to w badaniach in vivo , w których nie stwierdzono hamowania metabolizmu następujących substancji czynnych: trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (głównie szlak metaboliczny CYP2D6), warfaryny (CYP2C9), teofiliny (CYP1A2) lub diazepamu (CYP3A4 i 2C19). Nie stwierdzono interakcji olanzapiny podawanej równocześnie z litem czy biperydenem. Monitorowanie stężeń terapeutycznych walpronianu w osoczu nie wskazuje na konieczność zmiany jego dawki po rozpoczęciu jednoczesnego podawania olanzapiny.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego Należy zachować ostrożność u pacjentów spożywających alkohol lub stosujących leki mogące hamować aktywność ośrodkowego układu nerwowego. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny i produktów podawanych w leczeniu choroby Parkinsona u pacjentów z chorobą Parkinsona i otępieniem (patrz punkt 4.4) Odstęp QTc Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie olanzapinę z lekami, które powodują wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono odpowiednich kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Należy poinformować pacjentkę, aby powiadomiła lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży w czasie leczenia olanzapiną. Ze względu na ograniczone doświadczenie u kobiet w ciąży, olanzapina powinna być stosowana w ciąży jedynie w przypadku, kiedy spodziewane korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Po urodzeniu, noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym olanzapiny) w czasie trzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, w tym objawy pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienne o różnym nasileniu i czasie trwania. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia karmienia. Dlatego należy starannie kontrolować stan noworodków.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią W badaniu z udziałem zdrowych kobiet karmiących piersią wykazano, że olanzapina była wydzielana z mlekiem kobiecym. U niemowląt średnia ekspozycja (mg/kg mc.) w stanie stacjonarnym stanowiła 1,8% dawki przyjętej przez matkę (mg/kg mc.). Pacjentkom powinno się odradzać karmienie piersią podczas przyjmowania olanzapiny. Płodność Wpływ na płodność nie jest znany (dane przedkliniczne, patrz punkt 5.3).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ olanzapina może wywołać senność i zawroty głowy, pacjentów należy ostrzec, aby zachowali szczególną ostrożność podczas obsługiwania maszyn, w tym pojazdów mechanicznych.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dorośli Najczęściej (u ≥ 1% pacjentów) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w badaniach klinicznych były: senność, zwiększenie masy ciała, eozynofilia, zwiększenie stężenia prolaktyny, cholesterolu, glukozy i triglicerydów (patrz punkt 4.4), cukromocz, zwiększenie apetytu, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, leukopenia, neutropenia (patrz punkt 4.4), dyskineza, niedociśnienie ortostatyczne, działanie antycholinergiczne, przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.4), wysypka, astenia, zmęczenie, gorączka, ból stawu, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, duża aktywność gamma glutamylotransferazy, duże stężenie kwasu moczowego, duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej i obrzęk.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono objawy niepożądane i wyniki badań diagnostycznych ze zgłoszeń spontanicznych oraz obserwowane podczas badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
	EozynofiliaLeukopenia10Neutropenia10		Trombocytopenia11
Zaburzenia układu immunologicznego
		Nadwrażliwość11

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zwiększenie masy ciała1	Zwiększenie stężenia cholesterolu2,3 Zwiększenie stężenia glukozy4 Zwiększenie stężenia triglicerydów2,5 Cukromocz Zwiększenieapetytu	Rozwój lub nasilenie cukrzycy sporadycznie związane z kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4)11	Hipotermia12
Zaburzenia układu nerwowego
Senność	Zawroty głowy Akatyzja6 Parkinsonizm6 Dyskineza6	Napady drgawek w większości przypadków u pacjentów z drgawkami lub czynnikami ryzyka ich wystąpienia w wywiadzie11Dystonia (w tym rotacja gałek ocznych)11Późna dyskineza11 Amnezja9 Dyzartria Jąkanie11Zespół niespokojnych nóg11	Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN) (patrz punkt 4.4) 12Objawy odstawienne7, 12
Zaburzenia serca
		Bradykardia Wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4)	Częstoskurcz komorowy lub migotamie komór, nagła śmierć (patrzpunkt 4.4) 11
Zaburzenia naczyniowe
Niedociśnienie ortostatyczne10		Zakrzep z zatorami (w tym zator tętnicy płucnej oraz zakrzepica żył głębokich) (patrzpunkt 4.4)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
		Krwawienie z nosa9
Zaburzenia żołądka i jelit
	Łagodne, przemijające działanie antycholinergiczne, w tym zaparcia i suchość błony śluzowej jamyustnej	Wzdęcie9Nadmierne wydzielanie śliny11	Zapalenie trzustki11

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
	Przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT),zwłaszcza w początkowej fazie leczenia (patrzpunkt 4.4)		Zapalenie wątroby (w tym wątrobowokomórk o-we, cholestatyczne uszkodzenie wątroby lub mieszana postać uszkodzenia wątroby) 11
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
	Wysypka	Nadwrażliwość na światłoŁysienie		Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojo wymi (ang.DRESS)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
	Ból stawu9		Rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych11
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
		Nietrzymanie moczu Zatrzymanie moczu Uczucie parcia napęcherz11	Uczucie parcia na pęcherz
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy
				Zespół odstawienny u noworodków (patrz punkt4.6)
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
	Zaburzenia erekcji u mężczyzn Zmniejszone libido u mężczyzn i kobiet	Brak miesiączki Powiekszenie piersi Wydzielanie mleka u kobiet poza okresem karmienia Ginekomastia lub powiększenie piersiu mężczyzn	Priapizm12
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
	Astenia Zmęczenie ObrzękGorączka10

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
Badania diagnostyczne
Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu8	Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej10 Duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej11 Duża aktywność gammaglutamylotransfera zy10Duże stężeniekwasumoczowego10	Zwiększenie całkowitego stężenia bilirubiny

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

1. Obserwowano istotne klinicznie zwiększenie masy ciała we wszystkich wyjściowych kategoriach Indeksu Masy Ciała (ang. BMI, Body Mass Index). Po krótkim leczeniu (mediana trwania terapii 47 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7% występowało bardzo często (22,2%), o ≥15% często (4,2%), a o ≥25% niezbyt często (0,8%). W przypadku długotrwałego stosowania produktu (przynajmniej przez 48 tygodni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7%, ≥15% i ≥25% występowało bardzo często (odpowiednio u 64,4%, 31,7 % i 12,3% pacjentów). 2. Średni wzrost stężenia lipidów na czczo (cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów) był większy u pacjentów, u których nie występowały zaburzenia przemiany lipidów przed rozpoczęciem leczenia. 3. Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<5,17 mmol/l) do dużych wartości (≥6,2 mmol/l).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego na czczo z wartości granicznych (≥5,17 do <6,2 mmol) do dużych wartości (≥6,2 mmol/l) występowały bardzo często. 4. Obserwowano zwiększenie początkowych prawidłowych wartości mierzonych na czczo (<5,56 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia glukozy na czczo z wartości granicznych (≥5,56 do <7 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l) występowały bardzo często. 5. Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<1,69 mmol/l) do dużych wartości (≥2,26 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,69 do <2,26 mmol) do dużych wartości (≥2,26 mmol/l) występowały bardzo często. 6. W badaniach klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów leczonych olanzapiną liczbowo była większa, jednak nie była statystycznie istotna w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych olanzapiną rzadziej stwierdzano parkinsonizm, akatyzję i dystonię niż u pacjentów leczonych stopniowo zwiększanymi dawkami haloperydolu. Z powodu braku dokładnych informacji dotyczących wcześniejszego występowania u tych pacjentów ostrych lub przewlekłych ruchowych zaburzeń pozapiramidowych w chwili obecnej nie można jednoznacznie stwierdzić, że olanzapina wywołuje mniej późnych dyskinez i (lub) innych późnych zaburzeń pozapiramidowych. 7. W przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty. 8. W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, stężenie prolaktyny w osoczu przekroczyło górną granicę normy u około 30% pacjentów leczonych olanzapiną, u których stężenie prolaktyny na początku badania było w normie. U większości tych pacjentów zwiększenie stężenia prolaktyny było na ogół łagodne i nie przekraczało dwukrotnej górnej granicy normy. 9.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Działanie niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny 10. Oszacowana na podstawie wartości mierzonych w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny 11. Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została określona na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny 12. Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została oszacowana dla górnej granicy przedziału ufności 95% na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny Długotrwałe stosowanie produktu (przez co najmniej 48 tygodni) Odsetek pacjentów, u których występowały istotne klinicznie zmiany związane ze zwiększeniem masy ciała, stężenia glukozy, cholesterolu całkowitego, LDL, HDL lub triglicerydów, zwiększał się z czasem.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

U dorosłych pacjentów po 9-12 miesiącach leczenia, tempo wzrostu średniego stężenia glukozy we krwi zmniejszało się po około 6 miesiącach. Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z rozpoznaniem otępienia, obserwowano zwiększoną częstość występowania zgonów oraz niepożądanych zdarzeń naczyniowo- mózgowych u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4). Bardzo częstymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w tej grupie pacjentów były: nieprawidłowy chód i upadki. Często obserwowano zapalenie płuc, podwyższoną temperaturę ciała, letarg, rumień, omamy wzrokowe i nietrzymanie moczu. W trakcie badań klinicznych u pacjentów z chorobą Parkinsona, u których wystąpiła psychoza polekowa (agoniści dopaminy), bardzo często stwierdzano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy. Występowały one częściej w porównaniu z placebo.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

W jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, skojarzone stosowanie olanzapiny z walproinianem wywołało neutropenię u 4,1% osób; duże stężenie walproinianu w osoczu mogło być czynnikiem wpływającym na jej wystąpienie. W trakcie stosowania olanzapiny z litem lub walproinianem zaobserwowano częstsze (>10%) występowanie drżenia, suchości błony śluzowej jamy ustnej, zwiększonego apetytu i zwiększenia masy ciała. Często stwierdzano również zaburzenia mowy. W trakcie podawania olanzapiny w skojarzeniu z litem lub walproinianem podczas aktywnej fazy leczenia (do 6 tygodni), u 17,4% pacjentów zaobserwowano zwiększenie masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masy ciała. Długotrwałe (do 12 miesięcy) stosowanie olanzapiny w celu zapobiegania nawrotom u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową było związane ze zwiększeniem masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masy ciała u 39,9% pacjentów.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących wpływ leku na młodzież i na dorosłych. Jednak porównano dane z badań z udziałem młodzieży z wynikami badań z udziałem dorosłych. Poniższa tabela zawiera działania niepożądane zgłaszane z większą częstością u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) niż u pacjentów dorosłych lub działania niepożądane zgłaszane tylko podczas krótkotrwałych badań klinicznych z udziałem młodzieży. Istotnie klinicznie zwiększenie masy ciała (≥7%) występuje znacznie częściej w populacji młodzieży niż u pacjentów dorosłych, podczas podobnej ekspozycji. Wielkość wzrostu masy ciała i odsetek pacjentów w wieku młodzieńczym, u których wystąpiło istotne klinicznie zwiększenie masy ciała, były większe podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie) w porównaniu z obserwowanymi podczas krótkotrwałego leczenia.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10) i często (≥ 1/100 do < 1/10).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaBardzo często: zwiększenie masy ciała13, zwiększenie stężenia triglicerydów14, zwiększenie apetytu.Często: zwiększenie stężenia cholesterolu15.

Zaburzenia układu nerwowegoBardzo często: uspokojenie polekowe (w tym: nadmierna potrzeba normalnego snu, letarg, senność).

Zaburzenie żołądka i jelitCzęsto: suchość błony śluzowej jamy ustnej.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychBardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT; patrz punkt 4.4).

Badania diagnostyczneBardzo często: zmniejszenie całkowitego stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy, zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu16.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

13. Po krótkotrwałej terapii (mediana trwania 22 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych (kg) o ≥7% występowało bardzo często (40,6%), często zaś o ≥15% (7,1%) i o ≥25% (2,5%). Podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie), wystąpiło zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości początkowych o ≥7% u 89,4% pacjentów, o ≥15% u 55,3% i o ≥25% u 29,1% pacjentów. 14. Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<1,016 mmol/l) do dużych wartości (≥1,467 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,016 do <1,467 mmol) do dużych wartości (≥1,467 mmol/l). 15. Często obserwowano zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<4,39 mmol/l) do dużych wartości (≥5,17 mmol/l).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥4,39 do <5,17 mmol) do dużych wartości (≥5,17 mmol/l) występowały bardzo często. 16. Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu było zgłaszane u 47,4% młodzieży. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Bardzo częstymi objawami (częstość >10%) po przedawkowaniu są: częstoskurcz, pobudzenie lub agresywność, dyzartria, różne objawy pozapiramidowe i obniżony poziom świadomości, od sedacji do śpiączki włącznie. Innymi znaczącymi klinicznie objawami przedawkowania są: delirium, drgawki, śpiączka, prawdopodobny złośliwy zespół neuroleptyczny, depresja oddechowa, zachłyśnięcie, nadciśnienie lub niedociśnienie, zaburzenia rytmu serca (<2% przypadków przedawkowania), zatrzymanie krążenia i oddychania. Odnotowano przypadki śmierci już po przyjęciu jednorazowej dawki nie większej niż 450 mg, ale też powrotu do zdrowia po przyjęciu jednorazowej doustnej dawki około 2 g olanzapiny. Postępowanie Nie istnieje swoista odtrutka przeciwko olanzapinie. Nie zaleca się prowokowania wymiotów. Wskazane może być wdrożenie standardowego postępowania w przedawkowaniu (tzn. płukanie żołądka, podanie węgla aktywowanego).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

Wykazano, że jednoczesne podanie węgla aktywowanego zmniejsza dostępność biologiczną przyjętej doustnie olanzapiny o 50-60%. Leczenie objawowe i monitorowanie czynności życiowych powinno być wdrożone zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta i powinno uwzględniać leczenie niedociśnienia oraz zapaści krążeniowej oraz podtrzymywanie czynności oddechowych. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innych środków sympatykomimetycznych wykazujących aktywność beta-agonistyczną, ponieważ beta-stymulacja może nasilić niedociśnienie. Konieczne jest monitorowanie czynności układu sercowo-naczyniowego w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca. Ścisła kontrola lekarska oraz monitorowanie powinny trwać do całkowitego powrotu pacjenta do zdrowia.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne, diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny, kod ATC: N05A H03. Działanie farmakodynamiczne Olanzapina jest lekiem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój, wykazującym działanie w stosunku do licznych układów receptorowych. W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazywała powinowactwo (K i ; <100 nM) do następujących licznych receptorów: serotoninowych 5HT 2A/2C , 5HT 3 , 5HT 6 , dopaminowych D 1 , D 2 , D 3 , D 4 , D 5, cholinergicznych receptorów muskarynowych M 1 -M 5 ,  1 adrenergicznych i histaminowych receptorów H 1 . Badania behawioralne na zwierzętach wykazały antagonizm olanzapiny w stosunku do receptorów 5HT, dopaminowych i cholinergicznych zgodny z profilem wiązania do receptorów.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach in vitro olanzapina wykazywała większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT 2 niż dopaminowych D 2 oraz większą aktywność do receptorów 5HT 2 niż D 2 w modelu in vivo . Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), mając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9) zaangażowane w czynności motoryczne. Olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania, będący testem aktywności przeciwpsychotycznej, w dawkach mniejszych niż wymagane do wywołania katalepsji, zjawiska wskazującego na występowanie związanych z aktywnością motoryczną działań niepożądanych. W odróżnieniu od innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w teście „anksjolitycznym”.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu metodą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) po doustnym podaniu pojedynczej dawki olanzapiny (10 mg) stwierdzono większe wysycenie receptorów 5HT 2A niż receptorów dopaminergicznych D 2 . Ponadto, badanie obrazowe metodą tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) przeprowadzone u osób chorych na schizofrenię wykazało mniejsze wysycenie zlokalizowanych w prążkowiu receptorów D 2 u pacjentów odpowiadających na leczenie olanzapiną niż u pacjentów odpowiadających na leczenie risperidonem oraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi, natomiast porównywalne do tego, jakie zaobserwowano u pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną. Skuteczność kliniczna W dwóch na dwa badania kliniczne kontrolowane placebo oraz w dwóch na trzy badania porównawcze z innym lekiem, obejmujące łącznie 2900 chorych na schizofrenię, u których występowały objawy pozytywne i negatywne, leczenie olanzapiną wiązało się z istotnie statystycznie większą poprawą, zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi o różnym nasileniu (średnie wartości 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg), analiza prospektywna zmiany poziomu nastroju w stosunku do nastroju początkowego wykazała statystycznie znaczącą jego poprawę (p = 0,001) na korzyść olanzapiny (- 6,0) w porównaniu z haloperydolem (- 3,1). U pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skuteczność w porównaniu z placebo i walproinianem sodu w zmniejszeniu objawów manii. Olanzapina wykazywała porównywalną z haloperydolem skuteczność, której miarą był odsetek pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, po dodaniu olanzapiny w dawce 10 mg (podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) uzyskiwano większą redukcję objawów manii niż w przypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach. W 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie, i których następnie zrandomizowano do grup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym badania jakim był nawrót choroby dwubiegunowej. Wykazano ponadto statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotom manii lub depresji. W innym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, i których następnie zrandomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p = 0,055).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii, biorąc pod uwagę opóźnianie nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi). Dzieci i młodzież Dane z kontrolowanych badań dotyczących skuteczności u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) są ograniczone do krótkotrwałych badań w schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z chorobą afektywną dwubiegunową (3 tygodnie) u mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym. Olanzapinę stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg na dobę. W trakcie leczenia olanzapiną u młodzieży obserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny (patrz punkty 4.4 i 4.8) była większa u młodzieży niż u dorosłych. Nie ma danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się tego wpływulub bezpieczeństwa długotrwałego stosowania (patrz punkty 4.4 i 4.8). Informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania są ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Olanzapina jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym, osiąga stężenia maksymalne w osoczu w ciągu 5-8 godzin. Obecność pokarmu nie wpływa na jej wchłanianie. Nie porównywano bezwzględnej dostępności biologicznej leku po podaniu doustnym i dożylnym. Dystrybucja Stopień wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosił około 93% dla zakresu stężeń od około 7 do około 1000 ng/ml. Olanzapina w osoczu wiąże się głównie z albuminami oraz  1 -kwaśną glikoproteiną. Metabolizm Olanzapina jest metabolizowana w wątrobie w drodze sprzęgania i utleniania. Głównym występującym w krwiobiegu metabolitem olanzapiny jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przez barierę krew-mózg. Cytochromy P450-CYP1A2 oraz P450-2D6 biorą udział w tworzeniu metabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego, które w badaniach na zwierzętach wykazały znamiennie mniejszą aktywność in vivo niż olanzapina.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Aktywność farmakologiczna głównie zależy od związku macierzystego – olanzapiny. Eliminacja Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji u zdrowych osób różnił się zależnie od wieku i płci. U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) średni okres półtrwania olanzapiny był przedłużony w porównaniu z młodszymi zdrowymi osobami (odpowiednio 51,8 i 33,8 godzin), natomiast klirens był zmniejszony (odpowiednio – 17,5 i 18,2 l/h). Obserwowana u osób w podeszłym wieku zmienność parametrów farmakokinetycznych utrzymywała się w granicach obserwowanych u osób młodszych. U 44 pacjentów ze schizofrenią, w wieku >65 lat podawanie olanzapiny w dawkach od 5 do 20 mg/dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem zdarzeń niepożądanych. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny był nieco dłuższy u kobiet niż u mężczyzn (odpowiednio – 36,7 i 32,3 godziny), klirens natomiast był zmniejszony (odpowiednio – 18,9 i 27,3 l/h).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Profil bezpieczeństwa olanzapiny (5-20 mg) zarówno w grupie kobiet (n = 467), jak i mężczyzn (n = 869) był porównywalny. Niewydolność nerek U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymi osobami, nie stwierdzono znamiennych różnic w średnim okresie półtrwania w fazie eliminacji (odpowiednio 37,7 godzin i 32,4 godziny) oraz w klirensie leku (odpowiednio 21,2 l/h i 25,0 l/h). Badanie bilansu masy wykazało, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny występowało w moczu, głównie w postaci metabolitów. Niewydolność wątroby W małym badaniu oceniającym wpływ zaburzeń czynności wątroby u 6 osób z kliniczne istotną marskością wątroby (stopień A (n = 5) i B (n = 1) wg klasyfikacji Child-Pugh) wykazano niewielki wpływ na farmakokinetykę olanzapiny po podaniu doustnym (pojednyncza dawka 2,5 – 7,5 mg).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano niewielkie zwiększenie klirensu ogólnoustrojowego i krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji w porównianiu z osobami bez zaburzeń czynności wątroby (n = 3). W grupie osób z marskością wątroby było wiecej osób palących (4/6; 67%) niż w grupie bez zaburzeń czynności wątroby (0/3; 0%). Palenie tytoniu U osób niepalących w porównaniu z palącymi (mężczyźni i kobiety) średni okres półtrwania w fazie eliminacji leku był wydłużony (38,6 h w stosunku do 30,4 h), a klirens zmniejszony (18,6 l/h w stosunku do 27,7 l/h). Klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych, mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Jednakże zakres wpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest mały w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach z udziałem osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków, nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi trzema populacjami. Dzieci i młodzież Młodzież (w wieku od 13 do 17 lat): farmakokinetyka olanzapiny jest podobna u młodzieży i u osób dorosłych. W badaniach klinicznych, średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większa u młodzieży. Różnice demograficzne pomiędzy młodzieżą a osobami dorosłymi uwzględniały mniejszą średnią masę ciała oraz mniejszą liczbę osób palących w grupie młodzieży. Czynniki te mogą wpływać na większą średnią ekspozycję obserwowaną u młodzieży.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki) Objawy toksyczności u gryzoni po doustnym podaniu były typowe dla silnych neuroleptyków: zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok, zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg mc. (u myszy) i 175 mg/kg mc. (u szczura). Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. bez przypadków śmiertelnych. Kliniczne objawy, które u nich występowały to sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. powodowały prostrację, a większe dawki zaburzenia świadomości. Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniach trwających do 3 miesięcy u myszy oraz trwających do 1 roku u szczurów i psów, głównymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania antycholinergicznego i obwodowe zaburzenia hematologiczne.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tolerancja prowadziła do hamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego. Wskaźniki wzrostu były zmniejszone po dużych dawkach. Odwracalne działania leku, związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny u szczurów, to: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym. Toksyczność hematologiczna: Wpływ na obraz krwi, obserwowany u wszystkich badanych gatunków, obejmował zależne od dawki zmniejszenie ilości leukocytów u myszy i niespecyficzne zmniejszenie ilości leukocytów u szczurów, jednakże brak jest dowodów działania cytotoksycznego wobec szpiku kostnego. Stwierdzono odwracalną neutropenię, trombocytopenię lub niedokrwistość u kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg mc./dobę (całkowite pole pod krzywą [AUC] dla olanzapiny było w tym przypadku 12- 15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg). U psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na reprodukcję Olanzapina nie wywiera działania teratogennego. U szczurów sedacja przejawia się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone po dawce 1,1 mg/kg mc. (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), a parametry reprodukcyjne u szczurów po dawce 3 mg/kg mc. (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa. Działanie mutagenne Olanzapina nie wykazywała działania mutagennego lub klastogennego w pełnym zakresie testów standardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii i testach u ssaków in vitro i in vivo . Działanie rakotwórcze Na podstawie wyników badań na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania karcynogennego.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE: 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Hydroksypropyloceluloza Krospowidon Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Otoczka tabletki ZYPREXA 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg i 10 mg tabletki powlekane Hypromeloza Mieszanina barwników biała (hypromeloza, tytanu dwutlenek (E 171), makrogol, polisorbat 80) Wosk Carnauba Spożywczy, niebieski tusz do nadruków (szelak, etanol bezwodny, alkohol izopropylowy, alkohol butylowy, glikol propylenowy, amonu wodorotlenek, indygotyna E 132) ZYPREXA 15 mg tabletki powlekane Hypromeloza Mieszanina barwników jasnoniebieska (tytanu dwutlenek E 171, laktoza jednowodna, hypromeloza, glicerolu trioctan, indygotyna (E 132)) Wosk Carnauba ZYPREXA 20 mg tabletki powlekane Hypromeloza Mieszanina barwników różowa (tytanu dwutlenek E 171, makrogol, laktoza jednowodna, hypromeloza, syntetyczny żelaza tlenek czerwony) Wosk Carnauba 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności ZYPREXA 2,5 mg tabletki powlekane 2 lata ZYPREXA 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg i 20 mg tabletki powlekane 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Formowane na zimno blistry aluminiowe pakowane w tekturowe pudełka zawierające po 28, 35, 56, 70 lub 98 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zalasta 2,5 mg tabletki Zalasta 5 mg tabletki Zalasta 7,5 mg tabletki Zalasta 10 mg tabletki Zalasta 15 mg tabletki Zalasta 20 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Zalasta 2,5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 2,5 mg olanzapiny. Zalasta 5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 5 mg olanzapiny. Zalasta 7,5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 7,5 mg olanzapiny. Zalasta 10 mg tabletki Każda tabletka zawiera 10 mg olanzapiny. Zalasta 15 mg tabletki Każda tabletka zawiera 15 mg olanzapiny. Zalasta 20 mg tabletki Każda tabletka zawiera 20 mg olanzapiny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Zalasta 2,5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 40,4 mg laktozy. Zalasta 5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 80,9 mg laktozy. Zalasta 7,5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 121,3 mg laktozy. Zalasta 10 mg tabletki Każda tabletka zawiera 161,8 mg laktozy. Zalasta 15 mg tabletki Każda tabletka zawiera 242,7 mg laktozy.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Zalasta 20 mg tabletki Każda tabletka zawiera 323,5 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Zalasta 2,5 mg tabletki Tabletki są okrągłe, obustronnie lekko wypukłe, nieco żółte z możliwością występowania pojedynczych żółtych plamek. Zalasta 5 mg tabletki Tabletki są okrągłe, obustronnie lekko wypukłe, nieco żółte z możliwością występowania pojedynczych żółtych plamek oraz napisem „5”. Zalasta 7,5 mg tabletki Tabletki są okrągłe, obustronnie lekko wypukłe, nieco żółte z możliwością występowania pojedynczych żółtych plamek oraz napisem „7.5”. Zalasta 10 mg tabletki Tabletki są okrągłe, obustronnie lekko wypukłe, nieco żółte z możliwością występowania pojedynczych żółtych plamek oraz napisem „10”. Zalasta 15 mg tabletki Tabletki są okrągłe, obustronnie lekko wypukłe, nieco żółte z możliwością występowania pojedynczych żółtych plamek oraz napisem „15”.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Zalasta 20 mg tabletki Tabletki są okrągłe, obustronnie lekko wypukłe, nieco żółte z możliwością występowania pojedynczych żółtych plamek oraz napisem „20”.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Olanzapina jest wskazana w leczeniu schizofrenii. Olanzapina jest skuteczna w długoterminowym leczeniu podtrzymującym pacjentów, u których stwierdzono dobrą odpowiedź na leczenie w początkowej fazie terapii. Olanzapina jest wskazana w leczeniu umiarkowanych i ciężkich epizodów manii. U pacjentów, u których w terapii epizodów manii uzyskano dobra odpowiedź na leczenie olanzapiną, olanzapina jest wskazana w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dorośli Schizofrenia: zalecana dawka początkowa olanzapiny wynosi 10 mg na dobę. Epizody manii: Dawka początkowa to 15 mg jako dawka pojedyncza w monoterapii lub 10 mg na dobę w terapii skojarzonej (patrz punkt 5.1). Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej: zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg/dobę. U pacjentów, którzy otrzymywali olanzapinę w leczeniu epizodów manii, aby zapobiec nawrotom należy kontynuować leczenie tą samą dawką. W przypadku wystąpienia nowego epizodu manii, epizodu mieszanego lub epizodu depresji, leczenie olanzapiną należy kontynuować (w razie konieczności optymalizując dawkę), jeżeli istnieją wskazania kliniczne zastosować dodatkowe leczenie objawów afektywnych. Podczas leczenia schizofrenii, epizodów manii oraz w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, dawka dobowa może być ustalana w zależności od stanu klinicznego pacjenta w zakresie 5-20 mg/dobę.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Dawkowanie

Zwiększenie do dawki większej niż zalecana dawka początkowa zalecane jest tylko i nie częściej niż co 24 godziny. Olanzapinę można podawać niezależnie od posiłków, ponieważ pokarm nie wpływa na jej wchłanianie. Należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki leku, w przypadku odstawiania olanzapiny. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Mniejsza dawka początkowa (5 mg/dobę) nie jest rutynowo wskazana, ale należy ją rozważyć u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, kiedy dają do tego podstawy czynniki kliniczne (patrz również punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej (5 mg). W przypadku umiarkowanej niewydolności wątroby (marskość, klasa A lub B wg Child-Pugh), dawka początkowa powinna wynosić 5 mg, a zwiększać ją można jedynie z zachowaniem ostrożności.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Dawkowanie

Osoby palące tytoń Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek u pacjentów niepalących nie wymagają rutynowej korekty w porównaniu z dawkami stosowanymi u pacjentów palących. Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu. Zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.5). W przypadku występowania więcej niż jednego czynnika, który może spowalniać metabolizmu (płeć żeńska, podeszły wiek, niepalenie tytoniu), należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. U tych pacjentów zwiększanie dawki, jeżeli jest wskazane, powinno być przeprowadzone z zachowaniem ostrożności. (Patrz punkty 4.5 oraz 5.2) Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania olanzapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, z uwagi na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leczenia.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Dawkowanie

Znacznie większy przyrost masy ciała oraz większe zmiany stężenia lipidów i prolaktyny zgłaszano podczas krótkotrwałych badań z udziałem młodzieży, niż w badaniach z udziałem dorosłych (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci ze stwierdzonym ryzykiem wystąpienia jaskry z wąskim kątem przesączania.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych, poprawa stanu klinicznego pacjenta może nastąpić po kilku dniach lub tygodniach. W tym czasie należy dokładnie monitorować stan pacjentów. Psychoza i (lub) zaburzenia zachowania spowodowane otępieniem Nie zaleca się stosowania olanzapiny u pacjentów z objawami psychozy i (lub) zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, z powodu zwiększonej śmiertelności oraz ryzyka występowania zdarzeń naczyniowo-mózgowych. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo (w okresie 6-12 tygodni) obejmujących pacjentów w podeszłym wieku (średnia wieku 78 lat) z psychozą spowodowaną otępieniem, i (lub) z zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, odnotowano dwukrotne zwiększenie częstości zgonów u pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu do grupy pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 3,5% wobec 1,5%).

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększona śmiertelność nie była spowodowana dawkowaniem olanzapiny (średnia dobowa dawka 4,4 mg) lub czasem trwania leczenia. Czynnikami ryzyka, predysponującymi populację pacjentów do zwiększonej śmiertelności, był wiek > 65 lat, utrudnienie połykania, sedacja, niedożywienie i odwodnienie, choroby płuc (np. zapalenie płuc z aspiracją lub bez aspiracji) lub jednoczesne stosowanie benzodiazepin. Jednak śmiertelność była większa wśród pacjentów leczonych olanzapiną niż w grupie pacjentów leczonych placebo i pozbawionych czynnika ryzyka. W tych samych badaniach klinicznych odnotowano niepożądane zdarzenia naczyniowo-mózgowe (np. udar, przemijający napad niedokrwienny), w tym przypadki śmiertelne. Odnotowano trzykrotne zwiększenie częstości występowania niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w grupie pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu z grupą pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 1,3% wobec 0,4%).

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U wszystkich pacjentów leczonych olanzapiną i placebo, u których wystąpiły zdarzenia naczyniowo-mózgowe, stwierdzono czynniki zwiększające ryzyko. Wiek > 75 lat, otępienie naczyniowe lub mieszane były uznane za czynniki ryzyka wystąpienia niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w związku z leczeniem olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie została ustalona w czasie prowadzenia tych badań. Choroba Parkinsona Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu psychozy wywołanej przyjmowaniem agonistów dopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona. W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy występujące z większą częstością niż w przypadku stosowania placebo (patrz punkt 4.8), a olanzapina nie była bardziej skuteczna niż placebo w leczeniu objawów psychotycznych.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach tych wymagane było, aby stan pacjentów był stabilny, kiedy przyjmowali oni najmniejszą skuteczną dawkę leków przeciw parkinsonizmowi (agonistów dopaminy), oraz aby przez cały czas badania przyjmowali oni te same leki przeciw parkinsonizmowi w stałych dawkach. Podawanie olanzapiny rozpoczęto od dawki 2,5 mg/dobę i następnie zwiększano – w zależności od decyzji badacza – maksymalnie do 15 mg/dobę. Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN) ZZN jest stanem potencjalnego zagrożenia życia związanym z przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznych. Podczas stosowania olanzapiny również zgłaszano rzadkie przypadki ZZN. Klinicznymi objawami ZZN są: bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomości oraz objawy niestabilności autonomicznego układu nerwowego (niemiarowe tętno lub wahania ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia, obfite pocenie się i zaburzenia rytmu serca).

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto, może wystąpić zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyninowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na ZZN lub wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie, bez innych klinicznych objawów ZZN, należy odstawić wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę. Hiperglikemia i cukrzyca Niezbyt często zgłaszano hiperglikemię i(lub) rozwój albo nasilenie objawów cukrzycy z czasami występującą kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano wcześniejsze zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. wykonywać pomiar stężenia glukozy we krwi przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie raz na rok.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne, w tym produkt Zalasta, należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperglikemii (takich jak nadmierne pragnienie, nadmierne wydzielanie moczu, nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka predysponującymi do cukrzycy należy regularnie badać, aby wykryć pogorszenie kontroli glikemii. Należy regularnie kontrolować masę ciała, np. przed rozpoczęciem leczenia, 4, 8 i 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie raz na kwartał. Zmiany stężenia lipidów W kontrolowanych placebo próbach klinicznych obserwowano zmiany niepożądane w lipidach u pacjentów leczonych olanzapiną (patrz część 4.8). W przypadku wystąpienia zmian w stężeniu lipidów należy zastosować odpowiednie leczenie, w szczególności u pacjentów z zaburzeniami przemiany lipidów i u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju takich zaburzeń.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne, w tym produkt Zalasta, należy regularnie badać stężenie lipidów, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie co 5 lat. Aktywność antycholinergiczna Choroby współistniejące: choć wykazano aktywność antycholinergiczną olanzapiny in vitro, doświadczenia z badań klinicznych ujawniły małą częstość występowania objawów z nią związanych. Jednakże, ponieważ doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem olanzapiny u pacjentów z chorobami współistniejącymi jest ograniczone, należy zachować ostrożność przepisując ten lek pacjentom z przerostem gruczołu krokowego, lub niedrożnością porażenną jelit i podobnymi schorzeniami. Czynność wątroby Często obserwowano przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności amniotransferaz wątrobowych, AlAT, AspAT, zwłaszcza w początkowym okresie leczenia.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność i wykonać badania kontrolne u pacjentów ze zwiększona aktywnością AlAT i(lub) AspAT, u pacjentów z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi niewydolności wątroby, u pacjentów z uprzednio stwierdzoną ograniczoną czynnością rezerwową wątroby, oraz u pacjentów leczonych lekami o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym. U pacjentów, u których stwierdzono zapalenie wątroby (łącznie z uszkodzeniem wątroby typu wątrobowokomórkowego, związanego z zastojem żółci, lub mieszanego), należy przerwać leczenie olanzapiną. Neutropenia Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się z jakiejkolwiek przyczyny małą liczbę leukocytów i(lub) granulocytów obojętnochłonnych, u pacjentów przyjmujących leki mogące wywołać neutropenię, u pacjentów z zahamowaniem czynności i(lub) toksycznym uszkodzeniem szpiku indukowanym przez leki w wywiadzie, u pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku kostnego spowodowanym przez współistniejącą chorobę, radioterapię lub chemioterapię oraz u pacjentów z hipereozynofilią lub z chorobą mieloproliferacyjną.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Często zgłaszano występowanie neutropenii u pacjentów leczonych jednocześnie olanzapiną i walproinianem (patrz punkt 4.8). Przerwanie leczenia Rzadko (≥0,01% do <0,1%), w przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty. Odstęp QT W badaniach klinicznych istotne klinicznie wydłużenie odstępu QTc u pacjentów leczonych olanzapiną (skorygowane wg wzoru Fridericia [QTcF] ≥ 500 milisekund [ms] w każdym momencie po rozpoczęciu badania, dla pacjentów z odstępem QTcF< 500 ms przed rozpoczęciem badania) występowało niezbyt często (0,1% do 1%). W porównaniu z placebo nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania kardiologicznych zdarzeń niepożądanych. Jednakże, należy zachować ostrożność zalecając jednoczesne stosowanie olanzapiny i innych leków powodujących wydłużenie odstępu QTc, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, zmniejszonym stężeniem potasu lub magnezu we krwi.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakrzep z zatorami Podczas leczenia olanzapiną, niezbyt często (≥ 0,1% do < 1%)zgłaszano przejściowe występowanie zakrzepu z zatorami w układzie żylnym. Przyczyny pomiędzy pojawiającymi się zakrzepami z zatorami w układzie żylnym a leczeniem olanzapiną nie zostały ustalone. Jednakże ze względu na to, że u pacjentów ze schizofrenią często występują czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami w układzie żylnym, wszystkie możliwe czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami, np. unieruchomienie, należy rozpoznać wcześniej oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne. Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego Ze względu na to, że olanzapina działa przede wszystkim na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność stosując ją jednocześnie z innymi lekami o działaniu ośrodkowym oraz z alkoholem. Możliwe jest działanie antagonistyczne olanzapiny wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy, ponieważ wykazano in vitro antagonizm olanzapiny z dopaminą.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Napady drgawek Należy zachować ostrożność stosując olanzapinę u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie lub poddanych czynnikom, które mogą obniżyć próg drgawkowy. Niezbyt często zgłaszano napady drgawek u pacjentów leczonych olanzapiną. W większości tych przypadków, zgłaszano w wywiadzie napady drgawek lub czynniki zwiększające ryzyko ich wystąpienia. Późne dyskinezy W badaniach porównawczych trwających 1 rok lub krócej, późne dyskinezy występowały z istotnie statystycznie mniejszą częstością w przypadku stosowania olanzapiny. Ryzyko wystąpienia dyskinez późnych wzrasta wraz z czasem trwania leczenia, dlatego w przypadku wystąpienia objawów dyskinezy późnej u pacjentów leczonych olanzapiną, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie podawanie leku. Objawy te mogą przejściowo ulec zaostrzeniu lub nawet dopiero wystąpić po odstawieniu leku.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Niedociśnienie ortostatyczne U pacjentów w podeszłym wieku obserwowano w trakcie badań klinicznych rzadkie przypadki niedociśnienia ortostatycznego. Zaleca się okresowe pomiary ciśnienia tętniczego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nagły zgon sercowy Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie nagłych zgonów sercowych u pacjentów stosujących olanzapinę. W retrospektywnym, obserwacyjnym, kohortowym badaniu ryzyko nagłego zgonu sercowego u pacjentów leczonych olanzapiną było około dwa razy większe niż u pacjentów niestosujących leków przeciwpsychotycznych. W badaniu tym wykazano porównywalne ryzyko nagłego zgonu sercowego w przypadku stosowania olanzapiny i innych atypowych leków przeciwpsychotycznych uwzględnionych w analizie zbiorczej. Dzieci i młodzież Olanzapina nie jest wskazana do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach z udziałem pacjentów w wieku od 13 do 17 lat występowały różne działania niepożądane, w tym zwiększenie masy ciała, zmiana parametrów metabolicznych i zwiększenie stężenia prolaktyny (patrz punkty 4.8 i 5.1). Laktoza Zalasta tabletki zawierają laktozę. Pacjenci z rzadkimi wrodzonymi problemami nietolerancji galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub nieprawidłowym wchłanianiem glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Potencjalne interakcje mające wpływ na olanzapinę Ponieważ olanzapina jest metabolizowana przez CYP1A2, substancje, które mogą wybiórczo indukować lub hamować ten izoenzym mogą mieć wpływ na farmakokinetykę olanzapiny. Indukcja CYP1A2 Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu i karbamazepinę, co może prowadzić do zmniejszonego stężenia olanzapiny. Obserwowano jedynie niewielki do umiarkowanego wzrost klirensu olanzapiny. Znaczenie kliniczne tego faktu jest prawdopodobnie ograniczone, ale zaleca się monitorowanie stanu klinicznego oraz w razie konieczności rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.2). Hamowanie CYP1A2 Stwierdzono, iż fluwoksamina, swoisty inhibitor CYP 1A2, istotnie hamuje metabolizm olanzapiny.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Interakcje

Cmax olanzapiny po podaniu fluwoksaminy zwiększało się średnio o 54 % u kobiet niepalących tytoniu oraz u 77 % mężczyzn palących tytoń. Pole pod krzywą AUC zwiększało się średnio o odpowiednio 52 % i 108 %. U pacjentów, u których stosuje się fluwoksaminę lub inne inhibitory CYP1A2, takie jak np. cyprofloksacyna, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej olanzapiny. W przypadku rozpoczęcia leczenia inhibitorem CYP 1A2, należy rozważyć zmniejszenie dawki olanzapiny. Zmniejszenie dostępności biologicznej Węgiel aktywowany zmniejsza dostępność biologiczną olanzapiny podawanej doustnie o 50 do 60%, i dlatego należy go podawać co najmniej 2 godziny przed lub po przyjęciu olanzapiny. Nie stwierdzono, by fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), pojedyncze dawki leków zobojętniających (glin, magnez) lub cymetydyna istotnie wpływały na farmakokinetykę olanzapiny.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Interakcje

Potencjalny wpływ olanzapiny na inne produkty lecznicze Olanzapina może wywierać antagonistyczne działanie wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy. Olanzapina nie hamuje in vitro głównych izoenzymów CYP450 (np. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Zatem nie należy spodziewać się żadnych szczególnych interakcji, jak zostało to potwierdzone w badaniach in vivo, w których nie stwierdzono hamowania metabolizmu następujących substancji czynnych: trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (głównie szlak metaboliczny CYP2D6), warfaryna (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) lub diazepam (CYP3A4 oraz 2C19). Nie stwierdzono interakcji olanzapiny stosowanej jednocześnie z litem lub biperidenem. Monitorowanie stężeń terapeutycznych walproinianu w osoczu nie wskazuje na konieczność zmiany jego dawki po rozpoczęciu jednoczesnego podawania olanzapiny.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Interakcje

Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego Należy zachować ostrożność u pacjentów spożywających alkohol lub stosujących leki mogące hamować aktywność ośrodkowego układu nerwowego i alkohol. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny i produktów podawanych w leczeniu choroby Parkinsona u pacjentów z chorobą Parkinsona i otępieniem (patrz punkt 4.4) Odstęp QTc Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie olanzapinę z lekami, które powodują wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono odpowiednich, kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Należy poinformować pacjentkę, aby powiadomiła lekarza, o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży w czasie leczenia olanzapiną. Ze względu na ograniczone doświadczenie u kobiet w ciąży, olanzapina powinna być stosowana w ciąży jedynie w przypadku, gdy spodziewane korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Po urodzeniu, noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym olanzapiny) w czasie trzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, w tym objawy pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienne o różnym nasileniu i czasie trwania. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia karmienia. Dlatego należy starannie kontrolować stan noworodków.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią W badaniu z udziałem zdrowych kobiet karmiących piersią wykazano, że olanzapina była wydzielana do mleka. Średnia ekspozycja u niemowląt (mg/kg) w stanie stacjonarnym stanowiła 1,8% dawki olanzapiny przyjętej przez matkę (mg/kg). Pacjentkom należy odradzać karmienie piersią podczas przyjmowania leku. Płodność Wpływ na płodność nie jest znany (dane przedkliniczne, patrz punkt 5.3).

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn. Ponieważ olanzapina może powodować senność i zawroty głowy, pacjentów należy ostrzec, aby podczas obsługiwani maszyn, w tym pojazdów mechanicznych zachowali szczególną ostrożność.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dorośli Najczęściej (u ≥ 1% pacjentów) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w badaniach klinicznych były: senność, zwiększenie masy ciała, eozynofilia, zwiększenie stężenia prolaktyny, cholesterolu, glukozy i triglicerydów (patrz punkt 4.4), cukromocz, zwiększenie apetytu, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, leukopenia, neutropenia (patrz punkt 4.4), dyskineza, niedociśnienie ortostatyczne, działanie antycholinergiczne, przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.4), wysypka, astenia, zmęczenie gorączka, ból stawu, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, duża aktywność gamma glutamylotransferazy, duże stężenie kwasu moczowego, duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej i obrzęk.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono objawy niepożądane i wyniki badań diagnostycznych ze zgłoszeń spontanicznych oraz obserwowane podczas badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
	Eozynofilia Leukopenia10Neutropenia10		Trombocytopenia11
Zaburzenia układu immunologicznego
		Nadwrażliwość11
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zwiększenie masy ciała1	Zwiększenie stężenia cholesterolu2,3 Zwiększenie stężenia glukozy4 Zwiększenie stężenia triglicerydów2,5 Cukromocz Zwiększenie apetytu	Rozwój lub nasilenie cukrzycy sporadycznie związane z kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4)11	Hipotermia12
Zaburzenia układu nerwowego
Senność	Zawroty głowy	Napady drgawek	Złośliwy zespół

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
	Akatyzja6 Parkinsonizm6 Dyskineza6	w większości przypadków u pacjentów z drgawkami lub czynnikami ryzyka ich wystąpienia w wywiadzie11 Dystonia (w tym rotacja gałek ocznych)11Późna dyskineza11 Amnezja9 Dyzartria Jąkanie11Zespół niespokojnychnóg11	neuroleptyczny (ZZN) (patrz punkt 4.4)12Objawy odstawienne7, 12
Zaburzenia serca
		Bradykardia Wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4)	Częstoskurcz komorowy lub migotanie komór, nagła śmierć (patrzpunkt 4.4)11
Zaburzenia naczyniowe
Niedociśnienie ortostatyczne10		Zakrzep z zatorami (w tym zator tętnicy płucnej oraz zakrzepica żyłgłębokich) (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
		Krwawienie znosa9
Zaburzenia żołądka i jelit
	Łagodne, przemijające działanie przeciwcholinergiczne, w tym zaparcia i suchość błony śluzowejjamy ustnej	Wzdęcie9 Nadmierne wydzielanie śliny11	Zapalenie trzustki11
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
	Przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT), zwłaszcza w początkowej fazie leczenia (patrz punkt4.4)		Zapalenie wątroby (w tym wątrobowokomórko- we, cholestatyczne uszkodzeniewątroby lub mieszana postać uszkodzeniawątroby)11
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
	Wysypka	Nadwrażliwość na światłoŁysienie		Polekowa reakcja z eozynofilią iobjawami

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
				ogólnymi -DRESS
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
	Ból stawu9		Rozpad mięśni poprzecznieprążkowanych11
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
		Nietrzymanie moczu Zatrzymanie moczuUczucie parcia na pęcherz11
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy
				Zespół odstawienny u noworodków (patrz punkt4.6)
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
	Zaburzenia erekcji u mężczyzn Zmniejszone libido u mężczyzn i kobiet	Brak miesiączki Powiększenie piersi Wydzielanie mleka u kobiet poza okresem karmienia Ginekomastia/ powiększeniepiersi u mężczyzn	Priapizm12
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
	Astenia ZmęczenieObrzęk Gorączka10
Badania diagnostyczne
Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu8	Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej10 Duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej11Duża aktywność gamma glutamylotransferazy10 Duże stężenie kwasumoczowego10	Zwiększenie całkowitego stężenia bilirubiny

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

1. Obserwowano istotne klinicznie zwiększenie masy ciała we wszystkich wyjściowych kategoriach Indeksu Masy Ciała (ang. BMI, Body Mass Index). Po krótkim leczeniu (mediana trwania terapii 47 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7% występowało bardzo często (22,2%), o ≥15% często (4,2%), a o ≥25% niezbyt często (0,8%). W przypadku długotrwałego stosowania produktu (przynajmniej przez 48 tygodni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7%, ≥15% i ≥25% występowało bardzo często (odpowiednio u 64,4%, 31,7 % i 12,3% pacjentów). 2. Średni wzrost stężenia lipidów na czczo (cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów) był większy u pacjentów, u których nie występowały zaburzenia przemiany lipidów przed rozpoczęciem leczenia. 3. Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (< 5,17 mmol/l) do dużych wartości (≥ 6,2 mmol/l).

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego na czczo z wartości granicznych (≥ 5,17 do < 6,2 mmol) do dużych wartości (≥ 6,2 mmol/l) występowały bardzo często. 4. Obserwowano zwiększenie początkowych prawidłowych wartości mierzonych na czczo (< 5,56 mmol/l) do dużych wartości (≥ 7 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia glukozy na czczo z wartości granicznych (≥ 5,56 do < 7 mmol/l) do dużych wartości (≥ 7 mmol/l) występowały bardzo często. 5. Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (< 1,69 mmol/l) do dużych wartości (≥ 2,26 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥ 1,69 do < 2,26 mmol) do dużych wartości (≥ 2,26 mmol/l) występowały bardzo często. 6. W badaniach klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów leczonych olanzapiną liczbowo była większa, jednak nie była statystycznie istotna w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych olanzapiną rzadziej stwierdzano parkinsonizm, akatyzję i dystonię niż u pacjentów leczonych stopniowo zwiększanymi dawkami haloperydolu. Z powodu braku dokładnych informacji dotyczących wcześniejszego występowania u tych pacjentów ostrych lub przewlekłych ruchowych zaburzeń pozapiramidowych w chwili obecnej nie można jednoznacznie stwierdzić, że olanzapina wywołuje mniej późnych dyskinez i (lub) innych późnych zaburzeń pozapiramidowych. 7. W przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty. 8. W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, stężenie prolaktyny w osoczu przekroczyło górną granicę normy u około 30% pacjentów leczonych olanzapiną, u których stężenie prolaktyny na początku badania było w normie. U większości tych pacjentów zwiększenie stężenia prolaktyny było na ogół łagodne i nie przekraczało dwukrotnej górnej granicy normy. 9.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Działanie niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny 10. Oszacowana na podstawie wartości mierzonych w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny 11. Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została określona na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny 12. Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została oszacowana dla górnej granicy przedziału ufności 95% na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny Długotrwałe stosowanie produktu (przez co najmniej 48 tygodni) Odsetek pacjentów, u których występowały istotne klinicznie zmiany związane ze zwiększeniem masy ciała, stężenia glukozy, cholesterolu całkowitego, LDL, HDL lub triglicerydów, zwiększał się z czasem.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

U dorosłych pacjentów po 9-12 miesiącach leczenia, tempo wzrostu średniego stężenia glukozy we krwi zmniejszało się po około 6 miesiącach. Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z rozpoznaniem otępienia, obserwowano zwiększoną częstość występowania zgonów oraz niepożądanych zdarzeń naczyniowo- mózgowych u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4). Bardzo częstymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w tej grupie pacjentów były: nieprawidłowy chód i upadki. Często obserwowano zapalenie płuc, podwyższoną temperaturę ciała, letarg, rumień, omamy wzrokowe i nietrzymanie moczu. W trakcie badań klinicznych u pacjentów z chorobą Parkinsona, u których wystąpiła psychoza polekowa (agoniści dopaminy), bardzo często stwierdzano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy. Występowały one częściej w porównaniu z placebo.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

W jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, skojarzone stosowanie olanzapiny z walproinianem wywołało neutropenię u 4,1% osób; duże stężenie walproinianu w osoczu mogło być czynnikiem wpływającym na jej wystąpienie. W trakcie stosowania olanzapiny z litem lub walproinianem zaobserwowano częstsze (> 10%) występowanie drżenia, suchości błony śluzowej jamy ustnej, zwiększonego apetytu i zwiększenia masy ciała. Często stwierdzano również zaburzenia mowy. W trakcie podawania olanzapiny w skojarzeniu z litem lub walproinianem podczas aktywnej fazy leczenia (do 6 tygodni), u 17,4% pacjentów zaobserwowano zwiększenie masy ciała o ≥ 7% w stosunku do początkowej masy ciała. Długotrwałe (do 12 miesięcy) stosowanie olanzapiny w celu zapobiegania nawrotom u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową było związane ze zwiększeniem masy ciała o ≥ 7% w stosunku do początkowej masy ciała u 39,9% pacjentów.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących wpływ leku na młodzież i na dorosłych. Jednak porównano dane z badań z udziałem młodzieży z wynikami badań z udziałem dorosłych. Poniższa tabela zawiera działania niepożądane zgłaszane z większą częstością u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) niż u pacjentów dorosłych lub działania niepożądane zgłaszane tylko podczas krótkotrwałych badań klinicznych z udziałem młodzieży. Istotnie klinicznie zwiększenie masy ciała (≥ 7%) występuje znacznie częściej w populacji młodzieży niż u pacjentów dorosłych, podczas podobnej ekspozycji. Wielkość wzrostu masy ciała i odsetek pacjentów w wieku młodzieńczym, u których wystąpiło istotne klinicznie zwiększenie masy ciała, były większe podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie) w porównaniu z obserwowanymi podczas krótkotrwałego leczenia.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10) i często (≥ 1/100 do < 1/10).

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaBardzo często: zwiększenie masy ciała13, zwiększenie stężenia triglicerydów14, zwiększenie apetytu.Często: zwiększenie stężenia cholesterolu15.

Zaburzenia układu nerwowegoBardzo często: uspokojenie polekowe (w tym: nadmierna potrzeba normalnego snu, letarg, senność).

Zaburzenie żołądka i jelitCzęsto: suchość błony śluzowej jamy ustnej.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychBardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT; patrz punkt 4.4).

Badania diagnostyczneBardzo często: zmniejszenie całkowitego stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy, zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu16.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

13 Po krótkotrwałej terapii (mediana trwania 22 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych (kg) o ≥7% występowało bardzo często (40,6%), często zaś o ≥15% (7,1%) i o ≥25% (2,5%). Podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie), wystąpiło zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości początkowych o ≥7% u 89,4% pacjentów, o ≥15% u 55,3% i o ≥25% u 29,1% pacjentów. 14. Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (< 1,016 mmol/l) do dużych wartości (≥ 1,467 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥ 1,016 do < 1,467 mmol) do dużych wartości (≥1,467 mmol/l). 15. Często obserwowano zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (< 4,39 mmol/l) do dużych wartości (≥ 5,17 mmol/l).

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥ 4,39 do < 5,17 mmol) do dużych wartości (≥ 5,17 mmol/l) występowały bardzo często. 16. Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu było zgłaszane u 47,4% młodzieży. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Bardzo częstymi objawami przedawkowania (częstość występowania > 10%) są między innymi: tachykardia, pobudzenie/agresywność, dyzartria, różne objawy pozapiramidowe oraz obniżony poziom świadomości wahający się od sedacji do śpiączki. Innymi znaczącymi klinicznie objawami przedawkowania są między innymi delirium, drgawki, śpiączka, prawdopodobny złośliwy zespół neuroleptyczny, depresja oddechowa, zachłyśnięcie, nadciśnienie lub niedociśnienie, arytmie (< 2% przypadków przedawkowania) oraz zatrzymanie krążenia i oddychania. Odnotowano przypadki śmiertelne ostrego przedawkowania po przyjęciu dawki 450 mg, ale odnotowano również przypadki przeżycia po ostrym przedawkowaniu po przyjęciu dawki około 2 g olanzapiny. Postępowanie Nie istnieje swoista odtrutka przeciwko olanzapinie. Nie zaleca się prowokowania wymiotów. Wskazana może być standardowe postępowanie w przypadku przedawkowania (tj.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Przedawkowanie

płukanie żołądka, podawanie węgla aktywowanego). Wykazano, że jednoczesne podawanie węgla aktywowanego zmniejsza dostępność biologiczną przyjętej doustnie olanzapiny o 50 do 60%. Leczenie objawowe i monitorowanie czynności życiowych należy rozpocząć zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta, należy uwzględnić leczenie niedociśnienia i zapaści krążeniowej oraz podtrzymywać czynności oddechowe. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innych środków sympatykomimetycznych wykazujących aktywności beta-agonistyczną, ponieważ stymulacja receptorów beta może nasilić niedociśnienie. Konieczne jest monitorowanie czynności układu sercowo-naczyniowego w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca. Ścisła kontrola lekarska i monitorowanie powinno być kontynuowane do momentu powrotu pacjenta do zdrowia.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne, diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny, kod ATC: N05AH03. Działanie farmakodynamiczne Olanzapina jest lekiem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój, wykazującym działanie w stosunku do licznych układów receptorowych. W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazywała powinowactwo (K i ; <100 nM) do następujących licznych receptorów: serotoninowych 5HT 2A/2C , 5HT 3 , 5HT 6 , dopaminowych D 1 , D 2 , D 3 , D 4 , D 5, cholinergicznych receptorów muskarynowych M 1 -M 5 ,  1 adrenergicznych i histaminowych receptorów H 1 . Badania behawioralne na zwierzętach wykazały antagonizm olanzapiny w stosunku do receptorów 5HT, dopaminowych i cholinergicznych zgodny z profilem wiązania do receptorów.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach in vitro olanzapina wykazywała większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT 2 niż dopaminowych D 2 oraz większą aktywność do receptorów 5HT 2 niż D 2 w modelu in vivo . Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), mając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9) zaangażowane w czynności motoryczne. Olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania, będący testem aktywności przeciwpsychotycznej, w dawkach mniejszych niż wymagane do wywołania katalepsji, zjawiska wskazującego na występowanie związanych z aktywnością motoryczną działań niepożądanych. W odróżnieniu od innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w teście „anksjolitycznym”.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu metodą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) po doustnym podaniu pojedynczej dawki olanzapiny (10 mg) stwierdzono większe wysycenie receptorów 5HT 2A niż receptorów dopaminergicznych D 2 . Ponadto, badanie obrazowe metodą tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) przeprowadzone u osób chorych na schizofrenię wykazało mniejsze wysycenie zlokalizowanych w prążkowiu receptorów D 2 u pacjentów odpowiadających na leczenie olanzapiną niż u pacjentów odpowiadających na leczenie risperidonem oraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi, natomiast porównywalne do tego, jakie zaobserwowano u pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną. Skuteczność kliniczna W dwóch na dwa kontrolowane placebo badaniach klinicznych oraz w dwóch na trzy badaniach porównawczych z innym lekiem, obejmujących łącznie 2900 chorych na schizofrenię, u których występowały objawy pozytywne i negatywne, leczenie olanzapiną wiązało się z istotnie statystycznie większą poprawą, zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych z towarzyszącymi objawami depresyjnymi o różnym nasileniu (wyjściowo średnio 16,6 w skali depresji Montgomery-Asberg), analiza prospektywna zmiany poziomu nastroju w stosunku do nastroju początkowego wykazała statystycznie znaczącą jego poprawę (p=0,01) na korzyść olanzapiny (-6,0) w porównaniu z haloperydolem (-3,1). U pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skuteczność w porównaniu z placebo i walproinianem sodu w zmniejszeniu objawów manii po 3 tygodniach. Olanzapina wykazywała porównywalną z haloperidolem skuteczność, której miarą był odsetek pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu pacjentów leczonych litem lub walproinianem, przez co najmniej 2 tygodnie, po dodaniu olanzapiny w dawce 10 mg (podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) uzyskiwano większą redukcję objawów manii niż w przypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach. W 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie, i których następnie dobrano losowo do grup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby dwubiegunowej. Wykazano ponadto statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotom manii lub depresji. W innym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii olanzapiną i litem, i których następnie dobrano losowo do grupy leczonej olanzapiną lub litem, nie wykazano statystycznie istotnej wyższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p=0,055).

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii, biorąc pod uwagę opóźnianie nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi). Dzieci i młodzież Dane z kontrolowanych badań dotyczących skuteczności u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) są ograniczone do krótkotrwałych badań w schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z chorobą afektywną dwubiegunową (3 tygodnie) u mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym. Olanzapinę stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg na dobę. W trakcie leczenia olanzapiną u młodzieży obserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny (patrz punkty 4.4 i 4.8) była większa u młodzieży niż u dorosłych. Nie ma danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się tego wpływu lub bezpieczeństwa długotrwałego stosowania (patrz punkty 4.4 i 4.8). Informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania są ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Olanzapina jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 5 do 8 godzin. Obecność pokarmu nie wpływa na jej wchłanianie. Nie porównywano bezwzględnej dostępności biologicznej leku po podaniu doustnym i dożylnym. Dystrybucja Stopień wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosił około 93% dla zakresu stężeń od około 7 do około 1000 ng/ml. Olanzapina w osoczu wiąże się głównie z albuminami oraz  1 -kwaśną glikoproteiną. Metabolizm Olanzapina jest metabolizowana w wątrobie na drodze sprzęgania i utleniania. Głównym występującym w krwiobiegu metabolitem olanzapiny jest 10-N glukuronid, który nie przenika przez barierę krew-mózg. Cytochromy P450-CYP1A2 oraz P450-2D6 biorą udział w tworzeniu metabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego, które w badaniach na zwierzętach wykazały znamiennie mniejszą aktywność in vivo niż olanzapina.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Aktywność farmakologiczna głównie zależy od związku macierzystego – olanzapiny. Eliminacja Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji u zdrowych osób różnił się zależnie od wieku i płci. U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) średni okres półtrwania olanzapiny był przedłużony w porównaniu z młodszymi zdrowymi osobami (odpowiednio 51,8 i 33,8 godzin), natomiast klirens był zmniejszony (odpowiednio – 17,5 i 18,2 l/h). Obserwowana u osób w podeszłym wieku zmienność parametrów farmakokinetycznych utrzymywała się w granicach obserwowanych u osób młodszych. U 44 pacjentów ze schizofrenią, w wieku > 65 lat podawanie olanzapiny w dawkach od 5 do 20 mg/dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem działań niepożądanych. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny był nieco dłuższy u kobiet niż u mężczyzn (odpowiednio – 36,7 i 32,3 godziny), klirens natomiast był zmniejszony (odpowiednio – 18,9 i 27,3 l/h).

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Profil bezpieczeństwa olanzapiny (5-20 mg) zarówno w grupie kobiet (n=467), jak i mężczyzn (n=869) był porównywalny. Niewydolność nerek U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymi osobami, nie stwierdzono znamiennych różnic w średnim okresie półtrwania w fazie eliminacji (odpowiednio 37,7 godzin i 32,4 godziny) oraz w klirensie leku (odpowiednio 21,2 l/h i 25,0 l/h). Badanie bilansu masy wykazało, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny występowało w moczu, głównie w postaci metabolitów. Niewydolność wątroby W małym badaniu oceniającym wpływ zaburzeń czynności wątroby u 6 osób z kliniczne istotną marskością wątroby (stopień A (n = 5) i B (n = 1) wg klasyfikacji Child-Pugh) wykazano niewielki wpływ na farmakokinetykę olanzapiny po podaniu doustnym (pojednyncza dawka 2,5 – 7,5 mg).

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano niewielkie zwiększenie klirensu ogólnoustrojowego i krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji w porównianiu z osobami bez zaburzeń czynności wątroby (n = 3). W grupie osób z marskością wątroby było wiecej osób palących (4/6; 67%) niż w grupie bez zaburzeń czynności wątroby (0/3; 0%). Palenie tytoniu U osób niepalących w porównaniu z palącymi (mężczyźni i kobiety) średni okres półtrwania w fazie eliminacji leku był wydłużony (38,6 h w stosunku do 30,4 h), a klirens zmniejszony (18,6 l/h w stosunku do 27,7 l/h). Klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych, mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Jednakże zakres wpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest mały w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach z udziałem osób rasy białej, Japończyków oraz Chińczyków, nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi trzema populacjami. Dzieci i młodzież Młodzież (w wieku od 13 do 17 lat): farmakokinetyka olanzapiny jest podobna u młodzieży i u osób dorosłych. W badaniach klinicznych, średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większa u młodzieży. Różnice demograficzne pomiędzy młodzieżą a osobami dorosłymi uwzględniały mniejszą średnią masę ciała oraz mniejszą liczbę osób palących w grupie młodzieży. Czynniki te mogą wpływać na większą średnią ekspozycję obserwowaną u młodzieży.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki) Objawy toksyczności u gryzoni po doustnym podaniu były typowe dla silnych neuroleptyków: zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok, zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg mc. (u myszy) i 175 mg/kg mc. (u szczurów). Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. bez przypadków śmiertelnych. Kliniczne objawy, które u nich występowały to sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. powodowały prostrację, a większe dawki zaburzenia świadomości. Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniach trwających do 3 miesięcy u myszy oraz trwających do 1 roku u szczurów i psów, głównymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania antycholinergicznego i obwodowe zaburzenia hematologiczne.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tolerancja prowadziła do hamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego. Wskaźniki wzrostu były zmniejszone po dużych dawkach. Odwracalne działania leku, związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny u szczurów, to: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym. Toksyczność hematologiczna Wpływ na obraz krwi, obserwowany u wszystkich badanych gatunków, obejmował zależne od dawki zmniejszenie ilości leukocytów u myszy i niespecyficzne zmniejszenie ilości leukocytów u szczurów; jednakże brak jest dowodów działania cytotoksycznego wobec szpiku kostnego. Stwierdzono odwracalną neutropenię, trombocytopenię lub niedokrwistość u kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg mc./dobę (całkowite pole pod krzywą [AUC] dla olanzapiny było w tym przypadku 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg). U psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na reprodukcję Olanzapina nie wywiera działania teratogennego. U szczurów sedacja przejawia się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone po dawce 1,1 mg/kg mc. (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), a parametry reprodukcyjne u szczurów po dawce 3 mg/kg mc. (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa. Działanie mutagenne Olanzapina nie wykazywała działania mutagennego lub klastogennego w pełnym zakresie testów standardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii i testach u ssaków in vitro i in vivo . Działanie rakotwórcze Na podstawie wyników badań na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania karcynogennego.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Sproszkowana celuloza Skrobia kukurydziana żelowana Skrobia kukurydziana Krzemionka koloidalna bezwodna Stearynian magnezu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres trwałości 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Zalasta 2,5 mg tabletki Blistry (OPA/Al/PVC, folia Al): 14, 28, 35, 56, 70 lub 98 tabletek w tekturowym pudełku Zalasta 5 mg tabletki Blistry (OPA/Al/PVC, folia Al): 14, 28, 35, 56, 70 lub 98 tabletek w tekturowym pudełku Zalasta 7,5 mg tabletki Blistry (OPA/Al/PVC, folia Al): 14, 28, 35, 56 lub 70 tabletek w tekturowym pudełku Zalasta 10 mg tabletki Blistry (OPA/Al/PVC, folia Al): 7, 14, 28, 35, 56, 70 lub 98 tabletek w tekturowym pudełku Zalasta 15 mg tabletki Blistry (OPA/Al/PVC, folia Al): 14, 28, 35, 56 lub 70 tabletek w tekturowym pudełku Zalasta 20 mg tabletki Blistry (OPA/Al/PVC, folia Al): 14, 28, 35, 56 lub 70 tabletek w tekturowym pudełku Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Zalasta, tabletki, 2,5 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Olazax Disperzi 5 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 5 mg olanzapiny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 0,23 mg aspartamu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej Żółte, okrągłe, tabletki ze ściętymi krawędziami, z literą „B” wytłoczoną po jednej stronie.

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Olanzapina jest wskazana w leczeniu schizofrenii. Olanzapina jest skuteczna w długoterminowym leczeniu podtrzymującym pacjentów, u których stwierdzono dobrą odpowiedź na leczenie w początkowej fazie terapii. Olanzapina jest wskazana w leczeniu średnio nasilonych i ciężkich epizodów manii. U pacjentów, u których w terapii epizodu manii uzyskano dobrą odpowiedź na leczenie olanzapiną, olanzapina jest wskazana w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dorośli Schizofrenia: zalecana dawka początkowa olanzapiny wynosi 10 mg na dobę. Epizod manii: dawka początkowa wynosi 15 mg na dobę podawana jako dawka pojedyncza w monoterapii lub 10 mg na dobę w terapii skojarzonej (patrz punkt 5.1). Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej: zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg/dobę. U pacjentów otrzymujących olanzapinę w leczeniu epizodu manii, aby zapobiec nawrotom, należy kontynuować leczenie tą samą dawką. W przypadku wystąpienia nowego epizodu manii, epizodu mieszanego lub epizodu depresji, należy kontynuować leczenie olanzapiną (w razie potrzeby optymalizując jej dawkę), i jeżeli istnieją wskazania kliniczne – zastosować dodatkowe leczenie objawów afektywnych. Podczas leczenia schizofrenii, epizodów manii i w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, dawka dobowa może być ustalana w zależności od stanu klinicznego pacjenta w zakresie 5 do 20 mg/dobę.

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Dawkowanie

Zwiększenie dawki ponad rekomendowaną dawkę początkową jest zalecane tylko po ponownej ocenie stanu klinicznego i powinno być dokonywane nie częściej niż co 24 godziny. Olanzapina może być podawana niezależnie od posiłków, ponieważ pokarm nie wpływa na jej wchłanianie. W przypadku planowanego zakończenia leczenia olanzapiną należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki leku. Tabletkę Olazax Disperzi ulegającą rozpadowi w jamie ustnej, należy umieszczać w jamie ustnej, gdzie ulega ona szybkiemu rozproszeniu w ślinie i może być łatwo połknięta. Ewentualnie, bezpośrednio przed podaniem leku, tabletkę można rozpuścić w pełnej szklance wody lub innego odpowiedniego napoju (soku pomarańczowego, soku jabłkowego, mleka lub kawy). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Mniejsza dawka początkowa (5 mg/dobę) nie jest rutynowo zalecana, jednak powinna być rozważana u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, o ile przemawiają za tym czynniki kliniczne (patrz również punkt 4.4).

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej (5 mg). W przypadkach umiarkowanej niewydolności wątroby (marskość, klasa A lub B w skali Child-Pugh), dawka początkowa powinna wynosić 5 mg i być ostrożnie zwiększana. Osoby palące Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek u pacjentów niepalących nie wymagają rutynowej korekty w porównaniu z dawkami stosowanymi u pacjentów palących. Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu. Zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.5). W przypadku obecności więcej niż jednego czynnika, który mógłby spowodować spowolnienie metabolizmu (płeć żeńska, podeszły wiek, niepalenie tytoniu) należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. U tych pacjentów zwiększanie dawki, jeżeli wskazane, powinno być przeprowadzane z zachowaniem ostrożności. (patrz punkty 4.5 oraz 5.2).

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania olanzapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, z uwagi na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leczenia. Znacznie większy przyrost masy ciała oraz większe zmiany stężenia lipidów i prolaktyny zgłaszano podczas krótkotrwałych badań z udziałem młodzieży niż w badaniach z udziałem dorosłych (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci ze stwierdzonym ryzykiem wystąpienia jaskry z wąskim kątem przesączania.

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Psychoza i (lub) zaburzenia zachowania spowodowane otępieniem Nie zaleca się stosowania olanzapiny u pacjentów z objawami psychozy i (lub) zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem z powodu zwiększonej śmiertelności oraz ryzyka występowania zdarzeń naczyniowo-mózgowych. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo (w okresie 6-12 tygodni) obejmujących pacjentów w podeszłym wieku (średnia wieku 78 lat) z psychozą spowodowaną otępieniem, i (lub) z zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, odnotowano dwukrotne zwiększenie częstości zgonów u pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu do grupy pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 3,5% wobec 1,5%). Zwiększona śmiertelność nie była spowodowana dawkowaniem olanzapiny (średnia dobowa dawka 4,4 mg) lub czasem trwania leczenia.

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynnikami ryzyka, predysponującymi populację pacjentów do zwiększonej śmiertelności, był wiek >65 lat, utrudnienie połykania, sedacja, niedożywienie i odwodnienie, choroby płuc (np. zapalenie płuc z aspiracją lub bez aspiracji) lub jednoczesne stosowanie benzodiazepin. Jednak śmiertelność była większa wśród pacjentów leczonych olanzapiną niż w grupie pacjentów leczonych placebo i pozbawionych czynnika ryzyka. W tych samych badaniach klinicznych odnotowano niepożądane zdarzenia naczyniowo-mózgowe (np. udar, przemijający napad niedokrwienny), w tym przypadki śmiertelne. Odnotowano trzykrotne zwiększenie częstości występowania niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w grupie pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu z grupą pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 1,3% wobec 0,4%). U wszystkich pacjentów leczonych olanzapiną i placebo, u których wystąpiły zdarzenia naczyniowo-mózgowe, stwierdzono czynniki zwiększające ryzyko.

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Wiek >75 lat, otępienie naczyniowe lub mieszane były uznane za czynniki ryzyka wystąpienia niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w związku z leczeniem olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie została ustalona w czasie prowadzenia tych badań. Choroba Parkinsona Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu psychozy wywołanej przyjmowaniem agonistów dopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona. W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy występujące z większą częstością niż w przypadku stosowania placebo (patrz punkt 4.8), a olanzapina nie była bardziej skuteczna niż placebo w leczeniu objawów psychotycznych. W badaniach tych wymagane było, aby stan pacjentów był stabilny, kiedy przyjmowali oni najmniejszą skuteczną dawkę leków przeciw parkinsonizmowi (agonistów dopaminy), oraz aby przez cały czas badania przyjmowali oni te same leki przeciw parkinsonizmowi w stałych dawkach.

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Podawanie olanzapiny rozpoczęto od dawki 2,5 mg/dobę i następnie zwiększano – w zależności od decyzji badacza – maksymalnie do 15 mg/dobę. Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN) ZZN jest stanem potencjalnego zagrożenia życia związanym z przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznych. Podczas stosowania olanzapiny również zgłaszano rzadkie przypadki ZZN. Klinicznymi objawami ZZN są: bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomości oraz objawy niestabilności autonomicznego układu nerwowego (niemiarowe tętno lub wahania ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia, obfite pocenie się i zaburzenia rytmu serca). Ponadto, może wystąpić zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na ZZN lub wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie, bez innych klinicznych objawów ZZN, należy odstawić wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę.

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Hiperglikemia i cukrzyca Niezbyt często zgłaszano wystąpienie hiperglikemii i (lub) rozwój albo nasilenie objawów cukrzycy z występującą sporadycznie kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. wykonywać pomiar stężenia glukozy we krwi przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie raz na rok. Pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę, należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperglikemii (takich jak nadmierne pragnienie, nadmierne wydzielanie moczu, nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka predysponującymi do cukrzycy należy regularnie badać, aby wykryć pogorszenie kontroli glikemii.

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy regularnie kontrolować masę ciała, np. przed rozpoczęciem leczenia, 4, 8 i 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie raz na kwartał. Zmiany stężenia lipidów W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, u pacjentów leczonych olanzapiną obserwowano niepożądane zmiany w stężeniu lipidów (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia zmian w stężeniu lipidów należy zastosować odpowiednie leczenie, w szczególności u pacjentów z zaburzeniami przemiany lipidów i u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju takich zaburzeń. U pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę, należy regularnie badać stężenie lipidów, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie co 5 lat.

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Aktywność antycholinergiczna Choć wykazano aktywność antycholinergiczną olanzapiny in vitro , doświadczenia z badań klinicznych ujawniły małą częstość występowania objawów z nią związanych. Jednakże, ponieważ doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem olanzapiny u pacjentów ze współistniejącymi chorobami jest ograniczone, należy zachować ostrożność przepisując lek pacjentom z przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością porażenną jelit i podobnymi schorzeniami. Czynność wątroby Często obserwowano przejściowe i bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwłaszcza w początkowym etapie podawania leku. Należy zachować ostrożność i wykonać badania kontrolne u pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT, u pacjentów z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi niewydolności wątroby, u pacjentów z uprzednio stwierdzoną ograniczoną czynnościową rezerwą wątrobową oraz u pacjentów stosujących leki o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym.

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których stwierdzono zapalenie wątroby (w tym wątrobokomórkowe i cholestatyczne uszkodzenie wątroby oraz mieszaną postać uszkodzenia wątroby), należy przerwać leczenie olanzapiną. Neutropenia Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się z jakiejkolwiek przyczyny małą liczbę leukocytów i (lub) granulocytów obojętnochłonnych, u pacjentów przyjmujących leki mogące wywoływać neutropenię, u pacjentów z zahamowaniem czynności i (lub) toksycznym uszkodzeniem szpiku indukowanym przez leki w wywiadzie, u pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku spowodowanym przez współistniejącą chorobę, radioterapię bądź chemioterapię i u pacjentów z hipereozynofilią lub chorobą mieloproliferacyjną. U pacjentów leczonych jednocześnie olanzapiną i walproinianem często zgłaszano neutropenię (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Przerwanie leczenia Rzadko (≥0,01% do <0,1%) w przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty. Odstęp QT W badaniach klinicznych istotne klinicznie wydłużenie odstępu QTc u pacjentów leczonych olanzapiną (skorygowane wg wzoru Fridericia [QTcF] ≥ 500 milisekund [ms] w każdym momencie po rozpoczęciu badania, dla pacjentów z odstępem QTcF<500 ms przed rozpoczęciem badania) występowało niezbyt często (0,1% do 1%). W porównaniu z placebo nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania kardiologicznych zdarzeń niepożądanych. Jednakże, należy zachować ostrożność zalecając jednoczesne stosowanie olanzapiny i innych leków powodujących wydłużenie odstępu QTc, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, zmniejszonym stężeniem potasu lub magnezu we krwi.

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakrzep z zatorami Podczas leczenia olanzapiną, niezbyt często (≥ 0,1% do < 1%) zgłaszano przejściowe występowanie zakrzepu z zatorami w układzie żylnym. Przyczyny pomiędzy pojawiającymi się zakrzepami z zatorami w układzie żylnym a leczeniem olanzapiną nie zostały ustalone. Jednakże ze względu na to, że u pacjentów ze schizofrenią często występują czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami w układzie żylnym, wszystkie możliwe czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami, np. unieruchomienie, należy rozpoznać wcześniej oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne. Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego Ze względu na to, że olanzapina działa przede wszystkim na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność stosując ją jednocześnie z innymi lekami o działaniu ośrodkowym oraz z alkoholem. Możliwe jest działanie antagonistyczne olanzapiny wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy, ponieważ wykazano in vitro antagonizm olanzapiny z dopaminą.

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Napady drgawek Należy zachować ostrożność stosując olanzapinę u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie lub poddanych czynnikom obniżającym próg drgawkowy. Niezbyt często zgłaszano napady drgawek u pacjentów leczonych olanzapiną. W większości tych przypadków zgłaszano w wywiadzie napady drgawek lub czynniki zwiększające ryzyko ich wystąpienia. Późne dyskinezy W badaniach porównawczych trwających 1 rok lub krócej późne dyskinezy występowały z istotnie statystycznie mniejszą częstością w przypadku stosowania olanzapiny. Ryzyko wystąpienia późnych dyskinez rośnie wraz z czasem trwania leczenia. Dlatego jeżeli u pacjenta przyjmującego olanzapinę wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leku. Po odstawieniu leku objawy te mogą przejściowo ulec zaostrzeniu lub dopiero wystąpić.

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Niedociśnienie ortostatyczne U pacjentów w wieku podeszłym obserwowano w trakcie badań klinicznych niezbyt częste przypadki niedociśnienia ortostatycznego. Zaleca się okresowe pomiary ciśnienia tętniczego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nagły zgon sercowy Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie nagłych zgonów sercowych u pacjentów stosujących olanzapinę. W retrospektywnym, obserwacyjnym, kohortowym badaniu ryzyko nagłego zgonu sercowego u pacjentów leczonych olanzapiną było około dwa razy większe niż u pacjentów niestosujących leków przeciwpsychotycznych. W badaniu tym wykazano porównywalne ryzyko nagłego zgonu sercowego w przypadku stosowania olanzapiny i innych atypowych leków przeciwpsychotycznych uwzględnionych w analizie zbiorczej. Dzieci i młodzież Olanzapina nie jest wskazana do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży.

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach z udziałem pacjentów w wieku od 13 do 17 lat występowały różne działania niepożądane, w tym zwiększenie masy ciała, zmiana parametrów metabolicznych i zwiększenie stężenia prolaktyny (patrz punkty 4.8 i 5.1). Fenyloalanina Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Olazax Disperzi zawierają aspartam, który jest źródłem fenyloalaniny. Może być szkodliwy dla osób z fenyloketonurią.

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Potencjalne interakcje mające wpływ na olanzapinę Ponieważ olanzapina jest metabolizowana przez CYP1A2, substancje, które wybiórczo indukują lub hamują ten izoenzym mogą mieć wpływ na farmakokinetykę olanzapiny. Indukcja CYP1A2 Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu i karbamazepinę, co może prowadzić do zmniejszenia stężenia olanzapiny. Obserwowano jedynie nieznaczne do średniego zwiększenie klirensu olanzapiny. Znaczenie kliniczne tego faktu jest prawdopodobnie ograniczone, ale zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.2). Hamowanie CYP1A2 Stwierdzono istotne hamowanie metabolizmu olanzapiny przez fluwoksaminę, która jest specyficznym inhibitorem CYP1A2.

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Interakcje

Stężenie maksymalne C max olanzapiny po podaniu fluwoksaminy zwiększało się średnio o 54% u niepalących kobiet i o 77% u palących mężczyzn. Pole pod krzywą (AUC) zwiększało się średnio o odpowiednio 52% i o 108%. W przypadku równoczesnego stosowania fluwoksaminy lub innego inhibitora CYP1A2 takiego jak np. cyprofloksacyna, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej olanzapiny. W przypadku rozpoczęcia leczenia inhibitorem CYP1A2, należy rozważyć zmniejszenie dawki olanzapiny. Zmniejszenie dostępności biologicznej Węgiel aktywowany zmniejsza dostępność biologiczną podanej doustnie olanzapiny o 50 do 60% i powinien być podawany co najmniej 2 godziny przed olanzapiną lub 2 godziny po niej. Nie stwierdzono, aby fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), pojedyncze dawki leków zobojętniających kwas solny (glin, magnez) czy cymetydyna w istotny sposób wpływały na farmakokinetykę olanzapiny.

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Interakcje

Potencjalny wpływ olanzapiny na inne produkty lecznicze Olanzapina może wywierać antagonistyczne działanie wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy. Olanzapina nie hamuje in vitro głównych izoenzymów CYP450 (np. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Dlatego też nie należy się spodziewać żadnych szczególnych interakcji. Potwierdzono to w badaniach in vivo , w których nie stwierdzono hamowania metabolizmu następujących substancji czynnych: trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (głównie szlak metaboliczny CYP2D6), warfaryny (CYP2C9), teofiliny (CYP1A2) lub diazepamu (CYP3A4 i 2C19). Nie stwierdzono interakcji olanzapiny podawanej równocześnie z litem czy biperydenem. Monitorowanie stężeń terapeutycznych walproinianu w osoczu nie wskazuje na konieczność zmiany jego dawki po rozpoczęciu jednoczesnego podawania olanzapiny.

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Interakcje

Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego Należy zachować ostrożność u pacjentów spożywających alkohol lub stosujących leki mogące hamować aktywność ośrodkowego układu nerwowego. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny i produktów podawanych w leczeniu choroby Parkinsona u pacjentów z chorobą Parkinsona i otępieniem (patrz punkt 4.4). Odstęp QTc Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie olanzapinę z lekami, które powodują wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono odpowiednich kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Należy poinformować pacjentkę, aby powiadomiła lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży w czasie leczenia olanzapiną. Ze względu na ograniczone doświadczenie u kobiet w ciąży, olanzapina powinna być stosowana w ciąży jedynie w przypadku, kiedy spodziewane korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Po urodzeniu, noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym olanzapiny) w czasie trzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, w tym objawy pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienne o różnym nasileniu i czasie trwania. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia karmienia. Dlatego należy starannie kontrolować stan noworodków.

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią W badaniu z udziałem zdrowych kobiet karmiących piersią wykazano, że olanzapina przenika do mleka ludzkiego. U niemowląt średnia ekspozycja (mg/kg mc.) w stanie stacjonarnym stanowiła 1,8% dawki olanzapiny przyjętej przez matkę (mg/kg mc.). Pacjentkom powinno się odradzać karmienie piersią podczas przyjmowania olanzapiny. Płodność Wpływ na płodność nie jest znany (dane przedkliniczne, patrz punkt 5.3).

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczącyh wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ olanzapina może wywołać senność i zawroty głowy, pacjentów należy ostrzec, aby zachowali szczególną ostrożność podczas obsługiwania maszyn, w tym pojazdów mechanicznych.

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dorośli Najczęściej (u ≥ 1% pacjentów) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w badaniach klinicznych były: senność, zwiększenie masy ciała, eozynofilia, zwiększenie stężenia prolaktyny, cholesterolu, glukozy i triglicerydów (patrz punkt 4.4), cukromocz, zwiększenie apetytu, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, leukopenia, neutropenia (patrz punkt 4.4), dyskineza, niedociśnienie ortostatyczne, działanie antycholinergiczne, przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.4), wysypka, astenia, zmęczenie, gorączka, ból stawu, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, duża aktywność gamma glutamylotransferazy, duże stężenie kwasu moczowego, duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej i obrzęk.

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono objawy niepożądane i wyniki badań diagnostycznych ze zgłoszeń spontanicznych oraz obserwowane podczas badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Działania niepożądane

Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
	Eozynofilia Leukopenia10Neutropenia10		Trombocytopenia11
Zaburzenia układu immunologicznego
		Nadwrażliwość11
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zwiększenie masy	Zwiększenie	Rozwój lub	Hipotermia12
ciała1	stężenia	nasilenie
	cholesterolu2,3	cukrzycy
	Zwiększenie	sporadycznie
	stężenia glukozy4	związane z
	Zwiększenie	kwasicą
	stężenia	ketonową lub
	triglicerydów2,5	śpiączką, w tym
	Cukromocz	przypadki

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Działania niepożądane

Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
	Zwiększenie apetytu	śmiertelne (patrz punkt 4.4)11
Zaburzenia układu nerwowego
Senność	Zawroty głowy Akatyzja6 Parkinsonizm6 Dyskineza6	Napady drgawek w większości przypadków u pacjentów z drgawkami lub czynnikami ryzyka ich wystąpienia w wywiadzie11 Dystonia (w tym rotacja gałek ocznych)11 Późna dyskineza11 Amnezja9 Dyzartria Jąkanie11Zespół niespokojnych nóg	Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN) (patrz punkt 4.4) 12Objawy odstawienne7, 12
Zaburzenia serca
		Bradykardia Wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4)	Częstoskurcz komorowy lub migotanie komór, nagła śmierć (patrzpunkt 4.4) 11
Zaburzenia naczyniowe
Niedociśnienie ortostatyczne10		Zakrzep z zatorami (w tym zator tętnicy płucnej oraz zakrzepica żył głębokich)(patrz punkt 4.4)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
		Krwawienie znosa9
Zaburzenia żołądka i jelit
	Łagodne, przemijające działanie antycholinergicz- ne, w tym zaparcia i suchośćbłony śluzowej jamy ustnej	Wzdęcie9	Zapalenie trzustki11
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
	Przejściowe,bezobjawowe zwiększenie		Zapalenie wątroby(w tym wątrobowokomór-

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Działania niepożądane

Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
	aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT),zwłaszcza w początkowej fazie leczenia (patrzpunkt 4.4)		kowe, cholestatyczne uszkodzenie wątroby lub mieszana postać uszkodzenia wątroby) 11
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
	Wysypka	Nadwrażliwość na światło Łysienie		Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi- DRESS
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
	Ból stawu9		Rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych11
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
		Nietrzymanie moczu Zatrzymanie moczu Uczucie parciana pęcherz11
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy
				Zespół odstawienny u noworodków(patrz punkt 4.6)
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
	Zaburzenia erekcji u mężczyzn Zmniejszone libido u mężczyzn i kobiet	Brak miesiączki Powiększenie piersi Wydzielanie mleka u kobiet poza okresem karmienia Ginekomastia lub powiększeniepiersi u mężczyzn	Priapizm12
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
	Astenia Zmęczenie ObrzękGorączka10

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Działania niepożądane

Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
Badania diagnostyczne
Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu8	Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej10 Duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej11 Duża aktywność gamma glutamylotrans- ferazy10Duże stężeniekwasu moczowego10	Zwiększenie całkowitego stężenia bilirubiny

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Działania niepożądane

1. Obserwowano istotne klinicznie zwiększenie masy ciała we wszystkich wyjściowych kategoriach Indeksu Masy Ciała (ang. BMI, Body Mass Index ). Po krótkim leczeniu (mediana trwania terapii 47 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7% występowało bardzo często (22,2%), o ≥15% często (4,2%), a o ≥25% niezbyt często (0,8%). W przypadku długotrwałego stosowania produktu (przynajmniej przez 48 tygodni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7%, ≥15% i ≥25% występowało bardzo często (odpowiednio u 64,4%, 31,7% i 12,3% pacjentów). 2. Średni wzrost stężenia lipidów na czczo (cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów) był większy u pacjentów, u których nie występowały zaburzenia przemiany lipidów przed rozpoczęciem leczenia. 3. Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<5,17 mmol/l) do dużych wartości (≥6,2 mmol/l).

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Działania niepożądane

Zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego na czczo z wartości granicznych (≥5,17 do <6,2 mmol/l) do dużych wartości (≥6,2 mmol/l) występowały bardzo często. 4. Obserwowano zwiększenie początkowych prawidłowych wartości mierzonych na czczo (<5,56 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia glukozy na czczo z wartości granicznych (≥5,56 do <7 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l) występowały bardzo często. 5. Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<1,69 mmol/l) do dużych wartości (≥2,26 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,69 do <2,26 mmol/l) do dużych wartości (≥2,26 mmol/l) występowały bardzo często. 6. W badaniach klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów leczonych olanzapiną liczbowo była większa, jednak nie była statystycznie istotna w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych olanzapiną rzadziej stwierdzano parkinsonizm, akatyzję i dystonię niż u pacjentów leczonych stopniowo zwiększanymi dawkami haloperydolu. Z powodu braku dokładnych informacji dotyczących wcześniejszego występowania u tych pacjentów ostrych lub przewlekłych ruchowych zaburzeń pozapiramidowych w chwili obecnej nie można jednoznacznie stwierdzić, że olanzapina wywołuje mniej późnych dyskinez i (lub) innych późnych zaburzeń pozapiramidowych. 7. W przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty. 8. W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, stężenie prolaktyny w osoczu przekroczyło górną granicę normy u około 30% pacjentów leczonych olanzapiną, u których stężenie prolaktyny na początku badania było w normie. U większości tych pacjentów zwiększenie stężenia prolaktyny było na ogół łagodne i nie przekraczało dwukrotnej górnej granicy normy. 9.

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Działania niepożądane

Działanie niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny 10. Oszacowana na podstawie wartości mierzonych w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny 11. Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została określona na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny 12. Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została oszacowana dla górnej granicy przedziału ufności 95% na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny Długotrwałe stosowanie produktu (przez co najmniej 48 tygodni) Odsetek pacjentów, u których występowały istotne klinicznie zmiany związane ze zwiększeniem masy ciała, stężenia glukozy, cholesterolu całkowitego, LDL, HDL lub triglicerydów, zwiększał się z czasem.

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Działania niepożądane

U dorosłych pacjentów po 9-12 miesiącach leczenia, tempo wzrostu średniego stężenia glukozy we krwi zmniejszało się po około 6 miesiącach. Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z rozpoznaniem otępienia, obserwowano zwiększoną częstość występowania zgonów oraz niepożądanych zdarzeń naczyniowo- mózgowych u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4). Bardzo częstymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w tej grupie pacjentów były: nieprawidłowy chód i upadki. Często obserwowano zapalenie płuc, podwyższoną temperaturę ciała, letarg, rumień, omamy wzrokowe i nietrzymanie moczu. W trakcie badań klinicznych u pacjentów z chorobą Parkinsona, u których wystąpiła psychoza polekowa (agoniści dopaminy), bardzo często stwierdzano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy. Występowały one częściej w porównaniu z placebo.

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Działania niepożądane

W jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, skojarzone stosowanie olanzapiny z walproinianem wywołało neutropenię u 4,1% osób; duże stężenie walproinianu w osoczu mogło być czynnikiem wpływającym na jej wystąpienie. W trakcie stosowania olanzapiny z litem lub walproinianem zaobserwowano częstsze (>10%) występowanie drżenia, suchości błony śluzowej jamy ustnej, zwiększonego apetytu i zwiększenia masy ciała. Często stwierdzano również zaburzenia mowy. W trakcie podawania olanzapiny w skojarzeniu z litem lub walproinianem podczas aktywnej fazy leczenia (do 6 tygodni), u 17,4% pacjentów zaobserwowano zwiększenie masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masy ciała. Długotrwałe (do 12 miesięcy) stosowanie olanzapiny w celu zapobiegania nawrotom u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową było związane ze zwiększeniem masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masy ciała u 39,9% pacjentów.

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących wpływ leku na młodzież i na dorosłych. Jednak porównano dane z badań z udziałem młodzieży z wynikami badań z udziałem dorosłych. Poniższa tabela zawiera działania niepożądane zgłaszane z większą częstością u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) niż u pacjentów dorosłych lub działania niepożądane zgłaszane tylko podczas krótkotrwałych badań klinicznych z udziałem młodzieży. Istotnie klinicznie zwiększenie masy ciała (≥7%) występuje znacznie częściej w populacji młodzieży niż u pacjentów dorosłych, podczas podobnej ekspozycji. Wielkość wzrostu masy ciała i odsetek pacjentów w wieku młodzieńczym, u których wystąpiło istotne klinicznie zwiększenie masy ciała, były większe podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie) w porównaniu z obserwowanymi podczas krótkotrwałego leczenia.

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10) i często (≥ 1/100 do < 1/10).

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaBardzo często: zwiększenie masy ciała13, zwiększenie stężenia triglicerydów14, zwiększenie apetytu.Często: zwiększenie stężenia cholesterolu15.

Zaburzenia układu nerwowegoBardzo często: uspokojenie polekowe (w tym: nadmierna potrzeba normalnego snu, letarg, senność).

Zaburzenie żołądka i jelitCzęsto: suchość błony śluzowej jamy ustnej.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychBardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (A1AT, AspAT; patrz punkt 4.4).

Badania diagnostyczneBardzo często: zmniejszenie całkowitego stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy, zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu16.

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Działania niepożądane

13 Po krótkotrwałej terapii (mediana trwania 22 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych (kg) o ≥7% występowało bardzo często (40,6%), często zaś o ≥15% (7,1%) i o ≥25% (2,5%). Podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie), wystąpiło zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości początkowych o ≥7% u 89,4% pacjentów, o ≥15% u 55,3% i o ≥25% u 29,1% pacjentów. 14. Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<1,016 mmol/l) do dużych wartości (≥1,467 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,016 do <1,467 mmol/l) do dużych wartości (≥1,467 mmol/l). 15. Często obserwowano zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<4,39 mmol/l) do dużych wartości (≥5,17 mmol/l).

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Działania niepożądane

Zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥4,39 do <5,17 mmol/l) do dużych wartości (≥5,17 mmol/l) występowały bardzo często. 16. Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu było zgłaszane u 47,4% młodzieży. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V * . Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Bardzo częstymi objawami (częstość >10%) po przedawkowaniu są: częstoskurcz, pobudzenie lub agresywność, dyzartria, różne objawy pozapiramidowe i obniżony poziom świadomości, od sedacji do śpiączki włącznie. Innymi znaczącymi klinicznie objawami przedawkowania są: delirium, drgawki, śpiączka, prawdopodobny złośliwy zespół neuroleptyczny, depresja oddechowa, zachłyśnięcie, nadciśnienie lub niedociśnienie, zaburzenia rytmu serca (<2% przypadków przedawkowania), zatrzymanie krążenia i oddychania. Odnotowano przypadki śmierci już po przyjęciu jednorazowej dawki nie większej niż 450 mg, ale też powrotu do zdrowia po przyjęciu jednorazowej doustnej dawki około 2 g olanzapiny. Postępowanie Nie istnieje swoista odtrutka przeciwko olanzapinie. Nie zaleca się prowokowania wymiotów. Wskazane może być wdrożenie standardowego postępowania w przedawkowaniu (tzn. płukanie żołądka, podanie węgla aktywowanego).

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Przedawkowanie

Wykazano, że jednoczesne podanie węgla aktywowanego zmniejsza dostępność biologiczną przyjętej doustnie olanzapiny o 50-60%. Leczenie objawowe i monitorowanie czynności życiowych powinno być wdrożone zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta i powinno uwzględniać leczenie niedociśnienia oraz zapaści krążeniowej oraz podtrzymywanie czynności oddechowych. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innych środków sympatykomimetycznych wykazujących aktywność beta-agonistyczną, ponieważ beta- stymulacja może nasilić niedociśnienie. Konieczne jest monitorowanie czynności układu sercowo- naczyniowego w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca. Ścisła kontrola lekarska oraz monitorowanie powinny trwać do całkowitego powrotu pacjenta do zdrowia.

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki psycholeptyczne, diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny, kod ATC: N05A H03. Działanie farmakodynamiczne Olanzapina jest lekiem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój, wykazującym działanie w stosunku do licznych układów receptorowych. W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazywała powinowactwo (K i ; <100 nM) do następujących receptorów: serotoninowych 5HT 2A/2C , 5HT 3 , 5HT 6 , dopaminowych D 1 , D 2 , D 3 , D 4 , D 5 , cholinergicznych receptorów muskarynowych M 1 -M 5 , alfa-1-adrenergicznych i histaminowych receptorów H 1 . Badania behawioralne na zwierzętach wykazały antagonizm olanzapiny w stosunku do receptorów 5HT, dopaminowych i cholinergicznych zgodny z profilem wiązania do receptorów.

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach in vitro olanzapina wykazywała większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT 2 niż dopaminowych D 2 oraz większą aktywność do receptorów 5HT 2 niż D 2 w modelu in vivo . Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), mając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9) zaangażowane w czynności motoryczne. Olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania, będący testem aktywności przeciwpsychotycznej, w dawkach mniejszych niż wymagane do wywołania katalepsji, zjawiska wskazującego na występowanie związanych z aktywnością motoryczną działań niepożądanych. W odróżnieniu od innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w teście „anksjolitycznym”.

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu metodą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) po doustnym podaniu pojedynczej dawki olanzapiny (10 mg) stwierdzono większe wysycenie receptorów 5HT 2A niż receptorów dopaminergicznych D 2 . Ponadto, badanie obrazowe metodą tomografii emisyjnej pojedynczych fotonów (SPECT) przeprowadzone u osób chorych na schizofrenię wykazało mniejsze wysycenie zlokalizowanych w prążkowiu receptorów D 2 u pacjentów odpowiadających na leczenie olanzapiną niż u pacjentów odpowiadających na leczenie rysperydonem oraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi, natomiast porównywalne do tego, jakie zaobserwowano u pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną. Skuteczność kliniczna W dwóch na dwa badania kliniczne kontrolowane placebo oraz w dwóch na trzy badania porównawcze z innym lekiem, obejmujące łącznie 2900 chorych na schizofrenię, u których występowały objawy pozytywne i negatywne, leczenie olanzapiną wiązało się z istotnie statystycznie większą poprawą, zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych.

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi o różnym nasileniu (średnie wartości 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg), analiza prospektywna zmiany poziomu nastroju w stosunku do nastroju początkowego wykazała statystycznie znaczącą jego poprawę (p = 0,001) na korzyść olanzapiny (- 6,0) w porównaniu z haloperydolem (- 3,1). U pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skuteczność w porównaniu z placebo i walproinianem sodu w zmniejszeniu objawów manii. Olanzapina wykazywała porównywalną z haloperydolem skuteczność, której miarą był odsetek pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, po dodaniu olanzapiny w dawce 10 mg (podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) uzyskiwano większe zmniejszenie objawów manii niż w przypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach. W 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie, i których następnie zrandomizowano do grup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym badania jakim był nawrót choroby dwubiegunowej. Wykazano ponadto statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotom manii lub depresji. W innym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, i których następnie zrandomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p=0,055).

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii, biorąc pod uwagę opóźnianie nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi). Dzieci i młodzież Dane z kontrolowanych badań dotyczących skuteczności u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) są ograniczone do krótkotrwałych badań leczenia schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z chorobą afektywną dwubiegunową (3 tygodnie) u mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym. Olanzapinę stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg na dobę.

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W trakcie leczenia olanzapiną u młodzieży obserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych. Wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny (patrz punkty 4.4 i 4.8) była większa u młodzieży niż u dorosłych. Nie ma danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się tego wpływu lub bezpieczeństwa długotrwałego stosowania (patrz punkty 4.4 i 4.8). Informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania produktu sąograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych..

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Olanzapina jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym, osiąga stężenia maksymalne w osoczu w ciągu 5-8 godzin. Obecność pokarmu nie wpływa na jej wchłanianie. Nie porównywano bezwzględnej dostępności biologicznej leku po podaniu doustnym i dożylnym. Dystrybucja Stopień wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosił około 93% dla zakresu stężeń od około 7 do około 1000 ng/ml. Olanzapina w osoczu wiąże się głównie z albuminami oraz  1 -kwaśną glikoproteiną. Metabolizm Olanzapina jest metabolizowana w wątrobie w drodze sprzęgania i utleniania. Głównym występującym w krwiobiegu metabolitem olanzapiny jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przez barierę krew-mózg. Cytochromy P450-CYP1A2 oraz P450-CYP2D6 biorą udział w tworzeniu metabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego, które w badaniach na zwierzętach wykazały znamiennie mniejszą aktywność in vivo niż olanzapina.

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Aktywność farmakologiczna głównie zależy od związku macierzystego – olanzapiny. Eliminacja Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji u zdrowych osób różnił się zależnie od wieku i płci. U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) średni okres półtrwania olanzapiny był przedłużony w porównaniu z młodszymi zdrowymi osobami (odpowiednio 51,8 i 33,8 godzin), natomiast klirens był zmniejszony (odpowiednio – 17,5 i 18,2 l/h). Obserwowana u osób w podeszłym wieku zmienność parametrów farmakokinetycznych utrzymywała się w granicach obserwowanych u osób młodszych. U 44 pacjentów ze schizofrenią, w wieku >65 lat podawanie olanzapiny w dawkach od 5 do 20 mg/dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem zdarzeń niepożądanych. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny był nieco dłuższy u kobiet niż u mężczyzn (odpowiednio – 36,7 i 32,3 godziny), klirens natomiast był zmniejszony (odpowiednio – 18,9 i 27,3 l/h).

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Profil bezpieczeństwa olanzapiny (5-20 mg) zarówno w grupie kobiet (n = 467), jak i mężczyzn (n=869) był porównywalny. Niewydolność nerek U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymi osobami, nie stwierdzono znamiennych różnic w średnim okresie półtrwania w fazie eliminacji (odpowiednio 37,7 godzin i 32,4 godziny) oraz w klirensie leku (odpowiednio 21,2 l/h i 25,0 l/h). Badanie bilansu masy wykazało, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny występowało w moczu, głównie w postaci metabolitów. Niewydolność wątroby W małym badaniu oceniającym wpływ zaburzeń czynności wątroby u 6 osób z kliniczne istotną marskością wątroby (stopień A (n = 5) i B (n = 1) wg klasyfikacji Child-Pugh) wykazano niewielki wpływ na farmakokinetykę olanzapiny po podaniu doustnym (pojednyncza dawka 2,5 – 7,5 mg).

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano niewielkie zwiększenie klirensu ogólnoustrojowego i krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji w porównianiu z osobami bez zaburzeń czynności wątroby (n = 3). W grupie osób z marskością wątroby było wiecej osób palących (4/6; 67%) niż w grupie bez zaburzeń czynności wątroby (0/3; 0%). Palenie tytoniu U osób niepalących w porównaniu z palącymi (mężczyźni i kobiety) średni okres półtrwania w fazie eliminacji leku był wydłużony (38,6 h w stosunku do 30,4 h), a klirens zmniejszony (18,6 l/h w stosunku do 27,7 l/h). Klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych, mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Jednakże zakres wpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest mały w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą.

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach z udziałem osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków, nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi trzema populacjami. Dzieci i młodzież Młodzież (w wieku od 13 do 17 lat): farmakokinetyka olanzapiny jest podobna u młodzieży i u osób dorosłych. W badaniach klinicznych, średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większa u młodzieży. Różnice demograficzne pomiędzy młodzieżą a osobami dorosłymi uwzględniały mniejszą średnią masę ciała oraz mniejszą liczbę osób palących w grupie młodzieży. Czynniki te mogą wpływać na większą średnią ekspozycję obserwowaną u młodzieży.

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki) Objawy toksyczności u gryzoni po doustnym podaniu były typowe dla silnych neuroleptyków: zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok, zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg mc. (u myszy) i 175 mg/kg mc. (u szczura). Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. bez przypadków śmiertelnych. Kliniczne objawy, które u nich występowały to sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. powodowały prostrację, a większe dawki zaburzenia świadomości. Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniach trwających do 3 miesięcy u myszy oraz trwających do 1 roku u szczurów i psów, głównymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania antycholinergicznego i obwodowe zaburzenia hematologiczne.

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tolerancja prowadziła do hamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego. Wskaźniki wzrostu były zmniejszone po dużych dawkach. Odwracalne działania leku, związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny u szczurów, to: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym. Toksyczność hematologiczna Wpływ na obraz krwi, obserwowany u wszystkich badanych gatunków, obejmował zależne od dawki zmniejszenie ilości leukocytów u myszy i niespecyficzne zmniejszenie ilości leukocytów u szczurów, jednakże brak jest dowodów działania cytotoksycznego wobec szpiku kostnego. Stwierdzono odwracalną neutropenię, trombocytopenię lub niedokrwistość u kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg mc./dobę (całkowite pole pod krzywą [AUC] dla olanzapiny było w tym przypadku 12- 15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg). U psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na reprodukcję Olanzapina nie wywiera działania teratogennego. U szczurów sedacja przejawia się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone po dawce 1,1 mg/kg mc. (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), a parametry reprodukcyjne u szczurów po dawce 3 mg/kg mc. (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa. Działanie mutagenne Olanzapina nie wykazywała działania mutagennego lub klastogennego w pełnym zakresie testów standardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii i testach u ssaków in vitro i in vivo . Działanie rakotwórcze Na podstawie wyników badań na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania karcynogennego.

CHPL leku Olazax Disperzi, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol E 421 Celuloza mikrokrystaliczna Aspartam E 951 Krospowidon Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry aluminium/aluminium pakowane w tekturowe pudełko zawierające po 28, 56 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zolafren, 5 mg, tabletki powlekane Zolafren, 10 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Zolafren, 5 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg olanzapiny (Olanzapinum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna i żółcień pomarańczowa, lak (E 110). Każda tabletka powlekana zawiera 75,72 mg laktozy jednowodnej oraz 0,0046 mg żółcieni pomarańczowej, lak (E 110). Zolafren, 10 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg olanzapiny (Olanzapinum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna i żółcień pomarańczowa, lak (E 110). Każda tabletka powlekana zawiera 70,92 mg laktozy jednowodnej oraz 0,0046 mg żółcieni pomarańczowej, lak (E 110). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Zolafren 5 mg: tabletki powlekane cielistej barwy, obustronnie wypukłe, z kreską dzielącą, o średnicy 7 mm.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Linia podziału na tabletce nie jest przeznaczona do przełamywania tabletki. Zolafren 10 mg: tabletki powlekane cielistej barwy, obustronnie wypukłe, o średnicy 7 mm.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Olanzapina jest wskazana w leczeniu schizofrenii. Olanzapina jest skuteczna w długookresowym leczeniu podtrzymującym pacjentów, u których stwierdzono dobrą odpowiedź na leczenie w początkowej fazie terapii. Olanzapina jest wskazana w leczeniu średnio nasilonych i ciężkich epizodów manii. U pacjentów, u których w terapii epizodu manii uzyskano dobrą odpowiedź na leczenie olanzapiną, olanzapina wskazana jest w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Schizofrenia: zalecana dawka początkowa olanzapiny wynosi 10 mg na dobę. Epizod manii: dawka początkowa wynosi 15 mg na dobę podawana jako dawka pojedyncza w monoterapii lub 10 mg na dobę w terapii skojarzonej (patrz punkt 5.1). Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej: zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg/dobę. U pacjentów otrzymujących olanzapinę w leczeniu epizodu manii, aby zapobiec nawrotom, należy kontynuować leczenie tą samą dawką. W przypadku wystąpienia nowego epizodu manii, epizodu mieszanego lub epizodu depresji, należy kontynuować leczenie olanzapiną (w razie potrzeby optymalizując jej dawkę), i jeżeli istnieją wskazania kliniczne – zastosować dodatkowe leczenie objawów afektywnych. Podczas leczenia schizofrenii, epizodów manii i w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, dawka dobowa może być ustalana w zależności od stanu klinicznego pacjenta w zakresie 5 do 20 mg/dobę.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Zwiększenie dawki ponad rekomendowaną dawkę początkową jest zalecane tylko po ponownej ocenie stanu klinicznego i powinno być dokonywane nie częściej niż co 24 godziny. Olanzapina może być podawana niezależnie od posiłków, ponieważ pokarm nie wpływa na jej wchłanianie. W przypadku planowanego zakończenia leczenia olanzapiną należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki leku. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania olanzapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, z uwagi na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leczenia. Znacznie większy przyrost masy ciała oraz większe zmiany stężenia lipidów i prolaktyny zgłaszano podczas krótkotrwałych badań z udziałem młodzieży niż w badaniach z udziałem dorosłych (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Mniejsza dawka początkowa (5 mg/dobę) nie jest rutynowo zalecana, jednak powinna być rozważana u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, gdy przemawiają za tym czynniki kliniczne (patrz również punkt 4.4).

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej (5 mg). W przypadkach umiarkowanej niewydolności wątroby (marskość, klasa A lub B w skali Child-Pugh), dawka początkowa powinna wynosić 5 mg i być ostrożnie zwiększana. Osoby palące Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek u pacjentów niepalących nie wymagają rutynowej korekty w porównaniu z dawkami stosowanymi u pacjentów palących. Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu. Zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.5). W przypadku istnienia więcej niż jednego czynnika, który mógłby spowodować spowolnienie metabolizmu (płeć żeńska, podeszły wiek, niepalenie tytoniu) należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. U tych pacjentów zwiększanie dawki, jeżeli wskazane, powinno być przeprowadzane z zachowaniem ostrożności. (Patrz punkty 4.5 oraz 5.2)

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci ze stwierdzonym ryzykiem wystąpienia jaskry z wąskim kątem przesączania.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych, poprawa stanu klinicznego pacjenta może nastąpić po kilku dniach lub tygodniach. W tym czasie należy dokładnie monitorować stan pacjentów. Psychoza i (lub) zaburzenia zachowania spowodowane otępieniem Nie zaleca się stosowania olanzapiny u pacjentów z objawami psychozy i (lub) zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, z powodu zwiększonej śmiertelności oraz ryzyka występowania zdarzeń naczyniowo-mózgowych. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo (w okresie 6-12 tygodni) obejmujących pacjentów w podeszłym wieku (średnia wieku 78 lat) z psychozą spowodowaną otępieniem i (lub) z zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, odnotowano dwukrotne zwiększenie częstości zgonów u pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu do grupy pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 3,5% wobec 1,5%).

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększona śmiertelność nie była spowodowana dawkowaniem olanzapiny (średnia dobowa dawka 4,4 mg) lub czasem trwania leczenia. Czynnikami ryzyka, predysponującymi populację pacjentów do zwiększonej śmiertelności, był wiek >65 lat, utrudnienie połykania, sedacja, niedożywienie i odwodnienie, choroby płuc (np. zapalenie płuc z aspiracją lub bez aspiracji) lub jednoczesne stosowanie benzodiazepin. Jednak śmiertelność była większa wśród pacjentów leczonych olanzapiną niż w grupie pacjentów leczonych placebo i pozbawionych czynnika ryzyka. W tych samych badaniach klinicznych odnotowano niepożądane zdarzenia naczyniowo-mózgowe (np. udar, przemijający napad niedokrwienny), w tym przypadki śmiertelne. Odnotowano trzykrotne zwiększenie częstości występowania niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w grupie pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu z grupą pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 1,3% wobec 0,4%).

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

U wszystkich pacjentów leczonych olanzapiną i placebo, u których wystąpiły zdarzenia naczyniowo-mózgowe, stwierdzono czynniki zwiększające ryzyko. Wiek >75 lat, otępienie naczyniowe lub mieszane były uznane za czynniki ryzyka wystąpienia niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w związku z leczeniem olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie została ustalona w czasie prowadzenia tych badań. Choroba Parkinsona Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu psychozy wywołanej przyjmowaniem agonistów dopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona. W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy występujące z większą częstością niż w przypadku stosowania placebo (patrz punkt 4.8), a olanzapina nie była bardziej skuteczna niż placebo w leczeniu objawów psychotycznych.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach tych wymagane było, aby stan pacjentów był stabilny, kiedy przyjmowali oni najmniejszą skuteczną dawkę leków przeciw parkinsonizmowi (agonistów dopaminy), oraz aby przez cały czas badania przyjmowali oni te same leki przeciw parkinsonizmowi w stałych dawkach. Podawanie olanzapiny rozpoczęto od dawki 2,5 mg/dobę i następnie zwiększano – w zależności od decyzji badacza – maksymalnie do 15 mg/dobę. Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN) ZZN jest stanem potencjalnego zagrożenia życia związanym z przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznych. Podczas stosowania olanzapiny również zgłaszano rzadkie przypadki ZZN. Klinicznymi objawami ZZN są: bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomości oraz objawy niestabilności autonomicznego układu nerwowego (niemiarowe tętno lub wahania ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia, obfite pocenie się i zaburzenia rytmu serca).

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto, może wystąpić zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyninowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na ZZN lub wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie, bez innych klinicznych objawów ZZN, należy odstawić wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę. Hiperglikemia i cukrzyca Niezbyt często zgłaszano występowanie hiperglikemii i (lub) rozwój albo nasilenie objawów cukrzycy z występującą sporadycznie kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. wykonywać pomiar stężenia glukozy we krwi przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie raz na rok.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów otrzymujących jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, w tym produkt Zolafren, należy obserwować w poszukiwaniu objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperglikemii (takich jak nadmierne pragnienie, nadmierne wydzielanie moczu, nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka predysponującymi do cukrzycy należy regularnie badać, aby wykryć pogorszenie kontroli glikemii. Należy regularnie kontrolować masę ciała, np. przed rozpoczęciem leczenia, 4, 8 i 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie raz na kwartał. Zmiany stężenia lipidów W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, u pacjentów leczonych olanzapiną obserwowano niepożądane zmiany w stężeniu lipidów (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia zmian w stężeniu lipidów należy zastosować odpowiednie leczenie, w szczególności u pacjentów z zaburzeniami przemiany lipidów i u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju takich zaburzeń.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, w tym produkt Zolafren, należy systematycznie badać stężenie lipidów, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie co 5 lat. Aktywność przeciwcholinergiczna Choć wykazano aktywność przeciwcholinergiczną olanzapiny in vitro, doświadczenia z badań klinicznych ujawniły małą częstość występowania objawów z nią związanych. Jednakże, ponieważ doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem olanzapiny u pacjentów ze współistniejącymi chorobami jest ograniczone, należy zachować ostrożność przepisując lek pacjentom z przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością porażenną jelit i podobnymi chorobami. Czynność wątroby Często obserwowano przejściowe i bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwłaszcza w początkowym etapie podawania leku.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność i wykonać badania kontrolne u pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT, u pacjentów z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi niewydolności wątroby, u pacjentów z uprzednio stwierdzoną ograniczoną czynnościową rezerwą wątrobową oraz u pacjentów stosujących leki o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym. U pacjentów, u których stwierdzono zapalenie wątroby (w tym wątrobokomórkowe i cholestatyczne uszkodzenie wątroby oraz mieszaną postać uszkodzenia wątroby), należy przerwać leczenie olanzapiną. Neutropenia Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się z jakiejkolwiek przyczyny małą liczbę leukocytów i (lub) granulocytów obojętnochłonnych, u pacjentów przyjmujących leki mogące wywoływać neutropenię, u pacjentów z zahamowaniem czynności i (lub) toksycznym uszkodzeniem szpiku indukowanym przez leki w wywiadzie, u pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku spowodowanym przez współistniejącą chorobę, radioterapię bądź chemioterapię i u pacjentów z hipereozynofilią lub chorobą mieloproliferacyjną.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych jednocześnie olanzapiną i walproinianem często zgłaszano neutropenię (patrz punkt 4.8). Przerwanie leczenia Rzadko (≥0,01% do <0,1%), w przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty. Odstęp QT W badaniach klinicznych istotne klinicznie wydłużenie odstępu QTc u pacjentów leczonych olanzapiną (skorygowane wg wzoru Fridericia [QTcF] ≥ 500 milisekund [ms] w każdym momencie po rozpoczęciu badania, dla pacjentów z odstępem QTcF<500 ms przed rozpoczęciem badania) występowało niezbyt często (0,1% do 1%). W porównaniu z placebo nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania kardiologicznych zdarzeń niepożądanych. Jednakże, należy zachować ostrożność zalecając jednoczesne stosowanie olanzapiny i innych leków powodujących wydłużenie odstępu QTc, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, zmniejszonym stężeniem potasu lub magnezu we krwi.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakrzep z zatorami Podczas leczenia olanzapiną, niezbyt często (≥0,1% do <1%) zgłaszano przejściowe występowanie zakrzepu z zatorami w układzie żylnym. Związek między pojawiającymi się zakrzepami z zatorami w układzie żylnym a leczeniem olanzapiną nie został ustalony. Jednakże ze względu na to, że u pacjentów ze schizofrenią często występują czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami w układzie żylnym, wszystkie możliwe czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami, np. unieruchomienie, należy rozpoznać wcześniej oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne. Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego Ze względu na to, że olanzapina działa przede wszystkim na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność stosując ją jednocześnie z innymi lekami o działaniu ośrodkowym oraz z alkoholem. Możliwe jest działanie antagonistyczne olanzapiny wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy, ponieważ wykazano in vitro antagonizm olanzapiny z dopaminą.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Napady drgawek Należy zachować ostrożność stosując olanzapinę u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie lub poddanych czynnikom obniżającym próg drgawkowy. Niezbyt często zgłaszano napady drgawek u pacjentów leczonych olanzapiną. W większości tych przypadków zgłaszano w wywiadzie napady drgawek lub czynniki zwiększające ryzyko ich wystąpienia. Późne dyskinezy W badaniach porównawczych trwających 1 rok lub krócej późne dyskinezy występowały z istotnie statystycznie mniejszą częstością w przypadku stosowania olanzapiny. Ryzyko wystąpienia późnych dyskinez rośnie wraz z czasem trwania leczenia. Dlatego jeżeli u pacjenta przyjmującego olanzapinę wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leku. Po odstawieniu leku objawy te mogą przejściowo ulec zaostrzeniu lub dopiero wystąpić.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Niedociśnienie ortostatyczne U pacjentów w wieku podeszłym obserwowano w trakcie badań klinicznych niezbyt częste przypadki niedociśnienia ortostatycznego. Zaleca się okresowe pomiary ciśnienia tętniczego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nagły zgon sercowy Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie nagłych zgonów sercowych u pacjentów stosujących olanzapinę. W retrospektywnym, obserwacyjnym, kohortowym badaniu ryzyko nagłego zgonu sercowego u pacjentów leczonych olanzapiną było około dwa razy większe niż u pacjentów niestosujących leków przeciwpsychotycznych. W badaniu tym wykazano porównywalne ryzyko nagłego zgonu sercowego w przypadku stosowania olanzapiny i innych atypowych leków przeciwpsychotycznych uwzględnionych w analizie zbiorczej. Dzieci i młodzież Olanzapina nie jest wskazana do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach z udziałem pacjentów w wieku od 13 do 17 lat występowały różne działania niepożądane, w tym zwiększenie masy ciała, zmiana parametrów metabolicznych i zwiększenie stężenia prolaktyny (patrz punkty 4.8 i 5.1). Laktoza jednowodna Produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Żółcień pomarańczowa, lak (E 110) Produkt leczniczy zawiera żółcień pomarańczową, lak (E 110). Produkt leczniczy może powodować reakcje alergiczne. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Potencjalne interakcje mające wpływ na olanzapinę Ponieważ olanzapina jest metabolizowana przez CYP1A2, substancje, które wybiórczo indukują lub hamują ten izoenzym mogą mieć wpływ na farmakokinetykę olanzapiny. Indukcja CYP1A2 Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu i karbamazepinę, co może prowadzić do zmniejszenia stężenia olanzapiny. Obserwowano jedynie nieznaczne do średniego zwiększenie klirensu olanzapiny. Znaczenie kliniczne tego faktu jest prawdopodobnie ograniczone, ale zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.2). Hamowanie CYP1A2 Stwierdzono istotne hamowanie metabolizmu olanzapiny przez fluwoksaminę, która jest specyficznym inhibitorem CYP1A2.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Stężenie maksymalne Cmax olanzapiny po podaniu fluwoksaminy zwiększało się średnio o 54% u niepalących kobiet i o 77% u palących mężczyzn. Pole pod krzywą (AUC) zwiększało się średnio o odpowiednio 52% i o 108%. W przypadku równoczesnego stosowania fluwoksaminy lub innego inhibitora CYP1A2 takiego jak np. cyprofloksacyna, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej olanzapiny. W przypadku rozpoczęcia leczenia inhibitorem CYP1A2, należy rozważyć zmniejszenie dawki olanzapiny. Zmniejszenie dostępności biologicznej Węgiel aktywowany zmniejsza dostępność biologiczną podanej doustnie olanzapiny o 50 do 60% i powinien być podawany co najmniej 2 godziny przed olanzapiną lub 2 godziny po niej. Nie stwierdzono, aby fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), pojedyncze dawki leków zobojętniających kwas solny (glin, magnez) czy cymetydyna w istotny sposób wpływały na farmakokinetykę olanzapiny.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Potencjalny wpływ olanzapiny na inne produkty lecznicze Olanzapina może wywierać antagonistyczne działanie wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy. Olanzapina nie hamuje in vitro głównych izoenzymów CYP450 (np. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Dlatego też nie należy się spodziewać żadnych szczególnych interakcji. Potwierdzono to w badaniach in vivo, w których nie stwierdzono hamowania metabolizmu następujących substancji czynnych: trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (głównie szlak metaboliczny CYP2D6), warfaryny (CYP2C9), teofiliny (CYP1A2) lub diazepamu (CYP3A4 i 2C19). Nie stwierdzono interakcji olanzapiny podawanej równocześnie z litem czy biperydenem. Monitorowanie stężeń terapeutycznych walpronianu w osoczu nie wskazuje na konieczność zmiany jego dawki po rozpoczęciu jednoczesnego podawania olanzapiny.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego Należy zachować ostrożność u pacjentów spożywających alkohol lub stosujących leki mogące hamować aktywność ośrodkowego układu nerwowego. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny i produktów podawanych w leczeniu choroby Parkinsona u pacjentów z chorobą Parkinsona i otępieniem (patrz punkt 4.4). Odstęp QTc Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie olanzapinę z lekami, które powodują wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono odpowiednich kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Należy poinformować pacjentkę, aby powiadomiła lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży w czasie leczenia olanzapiną. Ze względu na ograniczone doświadczenie u kobiet w ciąży, olanzapina powinna być stosowana w ciąży jedynie w przypadku, kiedy spodziewane korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Po urodzeniu, noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym olanzapiny), w czasie trzeciego trymestru ciąży matki są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, w tym objawy pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienia o różnym nasileniu i czasie trwania. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia karmienia. Dlatego należy starannie kontrolować stan noworodków. Karmienie piersi?

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W badaniu z udziałem zdrowych kobiet karmiących piersią wykazano, że olanzapina przenika do mleka ludzkiego. U niemowląt średnia ekspozycja (mg/kg mc.) w stanie stacjonarnym stanowiła 1,8% dawki przyjętej przez matkę (mg/kg mc.). Pacjentkom powinno się odradzać karmienie piersią podczas przyjmowania olanzapiny. Płodność Wpływ na płodność nie jest znany (dane przedkliniczne, patrz punkt 5.3).

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na to, że olanzapina może wywołać senność i zawroty głowy, pacjentów należy ostrzec, aby zachowali szczególną ostrożność podczas obsługiwania maszyn, w tym pojazdów mechanicznych.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dorośli Najczęściej (u ≥1% pacjentów) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w badaniach klinicznych były: senność, zwiększenie masy ciała, eozynofilia, zwiększenie stężenia prolaktyny, cholesterolu, glukozy i triglicerydów (patrz punkt 4.4), cukromocz, zwiększenie apetytu, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, leukopenia, neutropenia (patrz punkt 4.4), dyskineza, niedociśnienie ortostatyczne, działanie przeciwcholinergiczne, przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.4), wysypka, astenia, zmęczenie, gorączka, bóle stawów, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, duża aktywność gamma glutamylotransferazy, duże stężenie kwasu moczowego, duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej i obrzęk.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono objawy niepożądane i wyniki badań diagnostycznych ze zgłoszeń spontanicznych oraz obserwowane podczas badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego Eozynofilia Leukopenia Neutropenia Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zwiększenie masy ciała Zwiększenie stężenia cholesterolu Zwiększenie stężenia glukozy Zwiększenie stężenia triglicerydów Cukromocz Zwiększenie apetytu Rozwój lub nasilenie cukrzycy sporadycznie związane z kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4) Hipotermia Zaburzenia układu nerwowego Senność Zawroty głowy Akatyzja Parkinsonizm Dyskineza Napady drgawek w większości przypadków u pacjentów z drgawkami lub czynnikami ryzyka ich wystąpienia w wywiadzie Dystonia (w tym rotacja gałek ocznych) Późna dyskineza Amnezja Dyzartria Jąkanie Zespół niespokojnych nóg Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN) (patrz punkt 4.4) Objawy odstawienia Zaburzenia serca Bradykardia Częstoskurcz komorowy lub migotanie komór Wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4) nagła śmierć (patrz punkt 4.4) Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie ortostatyczne Zakrzep z zatorami (w tym zator tętnicy płucnej oraz zakrzepica żył głębokich) (patrz punkt 4.4) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Zaburzenia żołądka i jelit Łagodne, przemijające działanie przeciwcholinergiczne, w tym zaparcia i suchość błony śluzowej jamy ustnej Wzdęcia Nadmierne wydzielanie śliny Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (A1AT, AspAT), zwłaszcza w początkowej fazie leczenia (patrz punkt 4.4) Zapalenie wątroby (w tym wątrobowo-komórkowe, cholestatyczne uszkodzenie wątroby lub mieszana postać uszkodzenia wątroby) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Nadwrażliwość na światło Łysienie Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

DRESS) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawów Rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych Zaburzenia nerek i dróg moczowych Nietrzymanie moczu Zatrzymanie moczu Uczucie parcia na pęcherz Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Zespół odstawienia u noworodków (patrz punkt 4.6) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia erekcji u mężczyzn Zmniejszone libido u mężczyzn i kobiet Brak miesiączki Powiększenie piersi Wydzielanie mleka u kobiet poza okresem karmienia Ginekomastia lub powiększenie piersi u mężczyzn Priapizm Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Astenia Zmęczenie Obrzęk Gorączka Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej Duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej Duża aktywność gamma glutamylotransferazy Duże stężenie kwasu moczowego Zwiększenie całkowitego stężenia bilirubiny Obserwowano istotne klinicznie zwiększenie masy ciała we wszystkich wyjściowych kategoriach Indeksu Masy Ciała (ang.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

BMI, Body Mass Index). Po krótkim leczeniu (mediana trwania terapii 47 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7% występowało bardzo często (22,2%), o ≥15% często (4,2%), a o ≥25% niezbyt często (0,8%). W przypadku długotrwałego stosowania produktu (przynajmniej przez 48 tygodni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7%, ≥15% i ≥25% występowało bardzo często (odpowiednio u 64,4%, 31,7% i 12,3% pacjentów). Średni wzrost stężenia lipidów na czczo (cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów) był większy u pacjentów, u których nie występowały zaburzenia przemiany lipidów przed rozpoczęciem leczenia. Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<5,17 mmol/L) do dużych wartości (≥6,2 mmol/L). Zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego na czczo z wartości granicznych (≥5,17 do <6,2 mmol) do dużych wartości (≥6,2 mmol/L) występowały bardzo często.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Obserwowano zwiększenie początkowych prawidłowych wartości mierzonych na czczo (<5,56 mmol/L) do dużych wartości (≥7 mmol/L). Zmiany początkowego stężenia glukozy na czczo z wartości granicznych (≥5,56 do <7 mmol/L) do dużych wartości (≥7 mmol/L) występowały bardzo często. Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<1,69 mmol/L) do dużych wartości (≥2,26 mmol/L). Zmiany stężenia triglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,69 do <2,26 mmol) do dużych wartości (≥2,26 mmol/L) występowały bardzo często. W badaniach klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów leczonych olanzapiną liczbowo była większa, jednak nie była statystycznie istotna w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. U pacjentów leczonych olanzapiną rzadziej stwierdzano parkinsonizm, akatyzję i dystonię niż u pacjentów leczonych stopniowo zwiększanymi dawkami haloperydolu.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Z powodu braku dokładnych informacji dotyczących wcześniejszego występowania u tych pacjentów ostrych lub przewlekłych ruchowych zaburzeń pozapiramidowych w chwili obecnej nie można jednoznacznie stwierdzić, że olanzapina wywołuje mniej późnych dyskinez i (lub) innych późnych zaburzeń pozapiramidowych. W przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty. W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, stężenie prolaktyny w osoczu przekroczyło górną granicę normy u około 30% pacjentów leczonych olanzapiną, u których stężenie prolaktyny na początku badania było w normie. U większości tych pacjentów zwiększenie stężenia prolaktyny było na ogół łagodne i nie przekraczało dwukrotnej górnej granicy normy. Działanie niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Oszacowana na podstawie wartości mierzonych w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny. Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została określona na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny. Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została oszacowana dla górnej granicy przedziału ufności 95% na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny. Długotrwałe stosowanie produktu (przez co najmniej 48 tygodni) Odsetek pacjentów, u których występowały istotne klinicznie zmiany związane ze zwiększeniem masy ciała, stężenia glukozy, cholesterolu całkowitego, LDL, HDL lub triglicerydów, zwiększał się z czasem. U dorosłych pacjentów po 9-12 miesiącach leczenia, tempo wzrostu średniego stężenia glukozy we krwi zmniejszało się po około 6 miesiącach.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z rozpoznaniem otępienia, obserwowano zwiększoną częstość występowania zgonów oraz niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4). Bardzo częstymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w tej grupie pacjentów były: nieprawidłowy chód i upadki. Często obserwowano zapalenie płuc, podwyższoną temperaturę ciała, letarg, rumień, omamy wzrokowe i nietrzymanie moczu. W trakcie badań klinicznych u pacjentów z chorobą Parkinsona, u których wystąpiła psychoza polekowa (agoniści dopaminy), bardzo często stwierdzano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy. Występowały one częściej w porównaniu z placebo.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

W jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, skojarzone stosowanie olanzapiny z walproinianem wywołało neutropenię u 4,1% osób; duże stężenie walproinianu w osoczu mogło być czynnikiem wpływającym na jej wystąpienie. W trakcie stosowania olanzapiny z litem lub walproinianem zaobserwowano częstsze (>10%) występowanie drżenia, suchości błony śluzowej jamy ustnej, zwiększonego apetytu i zwiększenia masy ciała. Często stwierdzano również zaburzenia mowy. W trakcie podawania olanzapiny w skojarzeniu z litem lub walproinianem podczas aktywnej fazy leczenia (do 6 tygodni), u 17,4% pacjentów zaobserwowano zwiększenie masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masy ciała. Długotrwałe (do 12 miesięcy) stosowanie olanzapiny w celu zapobiegania nawrotom u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową było związane ze zwiększeniem masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masy ciała u 39,9% pacjentów.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących wpływ leku na młodzież i na dorosłych. Jednak porównano dane z badań z udziałem młodzieży z wynikami badań z udziałem dorosłych. Poniższa tabela zawiera działania niepożądane zgłaszane z większą częstością u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) niż u pacjentów dorosłych lub działania niepożądane zgłaszane tylko podczas krótkotrwałych badań klinicznych z udziałem młodzieży. Istotnie klinicznie zwiększenie masy ciała (≥7%) występuje znacznie częściej w populacji młodzieży, niż u pacjentów dorosłych, podczas podobnej ekspozycji. Wielkość wzrostu masy ciała i odsetek pacjentów w wieku młodzieńczym, u których wystąpiło istotne klinicznie zwiększenie masy ciała, były większe podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie) niż podczas krótkotrwałego leczenia.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10) i często (≥1/100 do < 1/10). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: zwiększenie masy ciała, zwiększenie stężenia triglicerydów, zwiększenie apetytu. Często: zwiększenie stężenia cholesterolu. Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: uspokojenie polekowe (w tym: nadmierna potrzeba normalnego snu, letarg, senność). Zaburzenie żołądka i jelit Często: suchość błony śluzowej jamy ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (A1AT, AspAT; patrz punkt 4.4). Badania diagnostyczne Bardzo często: zmniejszenie całkowitego stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Bardzo częstymi objawami (częstość >10%) po przedawkowaniu są: częstoskurcz, pobudzenie lub agresywność, dyzartria, różne objawy pozapiramidowe i obniżony poziom świadomości, od sedacji do śpiączki włącznie. Innymi znaczącymi klinicznie objawami przedawkowania są: delirium, drgawki, śpiączka, prawdopodobny złośliwy zespół neuroleptyczny, depresja oddechowa, zachłyśnięcie, nadciśnienie lub niedociśnienie, zaburzenia rytmu serca (<2% przypadków przedawkowania), zatrzymanie krążenia i oddychania. Odnotowano przypadki śmierci już po przyjęciu jednorazowej dawki nie większej niż 450 mg, ale też powrotu do zdrowia po przyjęciu jednorazowej doustnej dawki około 2 g olanzapiny. Postępowanie Nie istnieje swoista odtrutka przeciwko olanzapinie. Nie zaleca się prowokowania wymiotów. Wskazane może być wdrożenie standardowego postępowania w przedawkowaniu (tzn. płukanie żołądka, podanie węgla aktywowanego).

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Przedawkowanie

Wykazano, że jednoczesne podanie węgla aktywowanego zmniejsza dostępność biologiczną przyjętej doustnie olanzapiny o 50-60%. Leczenie objawowe i monitorowanie czynności życiowych powinno być wdrożone zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta i powinno uwzględniać leczenie niedociśnienia oraz zapaści krążeniowej oraz podtrzymywanie czynności oddechowych. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innych środków sympatykomimetycznych wykazujących aktywność beta-agonistyczną, ponieważ beta-stymulacja może nasilić niedociśnienie. Konieczne jest monitorowanie czynności układu sercowo-naczyniowego w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca. Ścisła kontrola lekarska oraz monitorowanie powinny trwać do całkowitego powrotu pacjenta do zdrowia.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne, diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny, kod ATC: N05A H03. Działanie farmakodynamiczne Olanzapina jest lekiem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój, wykazującym działanie w stosunku do licznych układów receptorowych. W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazywała powinowactwo (Ki; <100 nM) do następujących licznych receptorów: serotoninowych 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopaminowych D1, D2, D3, D4, D5, cholinergicznych receptorów muskarynowych M1-M5, α1 adrenergicznych i histaminowych receptorów H1. Badania behawioralne na zwierzętach wykazały antagonizm olanzapiny w stosunku do receptorów 5HT, dopaminowych i cholinergicznych zgodny z profilem wiązania do receptorów. W badaniach in vitro olanzapina wykazywała większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niż dopaminowych D2 oraz większą aktywność do receptorów 5HT2 niż D2 w modelu in vivo.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), mając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9) zaangażowane w czynności motoryczne. Olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania, będący testem aktywności przeciwpsychotycznej, w dawkach mniejszych niż wymagane do wywołania katalepsji, zjawiska wskazującego na występowanie związanych z aktywnością motoryczną działań niepożądanych. W odróżnieniu od innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w teście „anksjolitycznym”. W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu metodą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) po doustnym podaniu pojedynczej dawki olanzapiny (10 mg) stwierdzono większe wysycenie receptorów 5HT2A niż receptorów dopaminergicznych D2.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, badanie obrazowe metodą tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) przeprowadzone u osób chorych na schizofrenię wykazało mniejsze wysycenie zlokalizowanych w prążkowiu receptorów D2 u pacjentów odpowiadających na leczenie olanzapiną niż u pacjentów odpowiadających na leczenie risperidonem oraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi, natomiast porównywalne do tego, jakie zaobserwowano u pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną. Skuteczność kliniczna W dwóch na dwa badania kliniczne kontrolowane placebo oraz w dwóch na trzy badania porównawcze z innym lekiem, obejmujące łącznie 2900 chorych na schizofrenię, u których występowały objawy pozytywne i negatywne, leczenie olanzapiną wiązało się z istotnie statystycznie większą poprawą, zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi o różnym nasileniu (średnie wartości 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg), analiza prospektywna zmiany poziomu nastroju w stosunku do nastroju początkowego wykazała statystycznie znaczącą jego poprawę (p = 0,001) na korzyść olanzapiny (- 6,0) w porównaniu z haloperydolem (- 3,1). U pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skuteczność w porównaniu z placebo i walproinianem sodu w zmniejszeniu objawów manii. Olanzapina wykazywała porównywalną z haloperydolem skuteczność, której miarą był odsetek pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, po dodaniu olanzapiny w dawce 10 mg (podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) uzyskiwano większą redukcję objawów manii niż w przypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach. W 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie, i których następnie zrandomizowano do grup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby dwubiegunowej. Wykazano ponadto statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotom manii lub depresji. W innym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, i których następnie zrandomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p = 0,055).

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii, biorąc pod uwagę opóźnianie nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi). Dzieci i młodzież Dane z kontrolowanych badań dotyczących skuteczności u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) są ograniczone do krótkotrwałych badań w schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z chorobą afektywną dwubiegunową (3 tygodnie) u mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym. Olanzapinę stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg na dobę.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W trakcie leczenia olanzapiną u młodzieży obserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych. Wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny (patrz punkty 4.4 i 4.8) była większa u młodzieży niż u dorosłych. Nie ma danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się tego wpływu lub bezpieczeństwa długotrwałego stosowania (patrz punkty 4.4 i 4.8). Informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania są ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Olanzapina jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym, osiąga stężenia maksymalne w osoczu w ciągu 5-8 godzin. Obecność pokarmu nie wpływa na jej wchłanianie. Nie porównywano bezwzględnej dostępności biologicznej leku po podaniu doustnym i dożylnym. Dystrybucja Stopień wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosił około 93% dla zakresu stężeń od około 7 do około 1000 ng/mL. Olanzapina w osoczu wiąże się głównie z albuminami oraz α1-kwaśną glikoproteiną. Metabolizm Olanzapina jest metabolizowana w wątrobie w drodze sprzęgania i utleniania. Głównym występującym w krwiobiegu metabolitem olanzapiny jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przez barierę krew-mózg. Cytochromy P450-CYP1A2 oraz P450-2D6 biorą udział w tworzeniu metabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego, które w badaniach na zwierzętach wykazały znamiennie mniejszą aktywność in vivo niż olanzapina.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Aktywność farmakologiczna głównie zależy od związku macierzystego – olanzapiny. Eliminacja Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji u zdrowych osób różnił się zależnie od wieku i płci. U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) średni okres półtrwania olanzapiny był przedłużony w porównaniu z młodszymi zdrowymi osobami (odpowiednio 51,8 i 33,8 godzin), natomiast klirens był zmniejszony (odpowiednio – 17,5 i 18,2 L/godz.). Obserwowana u osób w podeszłym wieku zmienność parametrów farmakokinetycznych utrzymywała się w granicach obserwowanych u osób młodszych. U 44 pacjentów ze schizofrenią, w wieku >65 lat podawanie olanzapiny w dawkach od 5 do 20 mg/dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem zdarzeń niepożądanych. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny był nieco dłuższy u kobiet niż u mężczyzn (odpowiednio – 36,7 i 32,3 godziny), klirens natomiast był zmniejszony (odpowiednio – 18,9 i 27,3 L/godz.).

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Profil bezpieczeństwa olanzapiny (5-20 mg) zarówno w grupie kobiet (n = 467), jak i mężczyzn (n = 869) był porównywalny. Niewydolność nerek U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 mL/min) w porównaniu ze zdrowymi osobami, nie stwierdzono znamiennych różnic w średnim okresie półtrwania w fazie eliminacji (odpowiednio 37,7 godzin i 32,4 godziny) oraz w klirensie leku (odpowiednio 21,2 L/godz. i 25,0 L/godz.). Badanie bilansu masy wykazało, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny występowało w moczu, głównie w postaci metabolitów. Niewydolność wątroby W małym badaniu oceniającym wpływ zaburzeń czynności wątroby u 6 osób z klinicznie istotną marskością wątroby (stopień A (n = 5) i B (n = 1) wg klasyfikacji Child-Pugh) wykazano niewielki wpływ na farmakokinetykę olanzapiny po podaniu doustnym (pojedyncza dawka 2,5 – 7,5 mg).

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano niewielkie zwiększenie klirensu ogólnoustrojowego i krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu z osobami bez zaburzeń czynności wątroby (n = 3). W grupie osób z marskością wątroby było więcej osób palących (4/6; 67%) niż w grupie bez zaburzeń czynności wątroby (0/3; 0%). Palenie tytoniu U osób niepalących w porównaniu z palącymi (mężczyźni i kobiety) średni okres półtrwania w fazie eliminacji leku był wydłużony (38,6 godzin w stosunku do 30,4 godzin), a klirens zmniejszony (18,6 L/godz. w stosunku do 27,7 L/godz.). Klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych, mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Jednakże zakres wpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest mały w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach z udziałem osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków, nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi trzema populacjami. Dzieci i młodzież Młodzież (w wieku od 13 do 17 lat): farmakokinetyka olanzapiny jest podobna u młodzieży i u osób dorosłych. W badaniach klinicznych, średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większa u młodzieży. Różnice demograficzne pomiędzy młodzieżą a osobami dorosłymi uwzględniały mniejszą średnią masę ciała oraz mniejszą liczbę osób palących w grupie młodzieży. Czynniki te mogą wpływać na większą średnią ekspozycję obserwowaną u młodzieży.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki) Objawy toksyczności u gryzoni po doustnym podaniu były typowe dla silnych neuroleptyków: zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok, zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg mc. (u myszy) i 175 mg/kg mc. (u szczura). Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. bez przypadków śmiertelnych. Kliniczne objawy, które u nich występowały to sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. powodowały prostrację, a większe dawki zaburzenia świadomości. Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniach trwających do 3 miesięcy u myszy oraz trwających do 1 roku u szczurów i psów, głównymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania przeciwcholinergicznego i obwodowe zaburzenia hematologiczne.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tolerancja prowadziła do hamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego. Wskaźniki wzrostu były zmniejszone po dużych dawkach. Odwracalne działania leku, związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny u szczurów, to: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym. Toksyczność hematologiczna: Wpływ na obraz krwi, obserwowany u wszystkich badanych gatunków, obejmował zależne od dawki zmniejszenie ilości leukocytów u myszy i niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów u szczurów, jednakże brak jest dowodów działania cytotoksycznego wobec szpiku kostnego. Stwierdzono odwracalną neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość u kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg mc./dobę (całkowite pole pod krzywą [AUC] dla olanzapiny było w tym przypadku 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg). U psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na reprodukcję Olanzapina nie wywiera działania teratogennego. U szczurów sedacja przejawia się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone po dawce 1,1 mg/kg mc. (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), a parametry reprodukcyjne u szczurów po dawce 3 mg/kg mc. (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa. Działanie mutagenne Olanzapina nie wykazywała działania mutagennego lub klastogennego w pełnym zakresie testów standardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii i testach u ssaków in vitro i in vivo. Działanie rakotwórcze Na podstawie wyników badań na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania karcynogennego.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skład: Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Karboksymetyloskrobia sodowa Magnezu stearynian Skład otoczk i: Laktoza jednowodna Tytanu dwutlenek (E 171) Hypromeloza Makrogol 400 Żelaza tlenek żółty (E 172) Żółcień pomarańczowa, lak (E 110) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/PVdC/Aluminium umieszczone w tekturowych pudełkach zawierających 30, 90 lub 120 tabletek powlekanych. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zolafren, 5 mg, tabletki powlekane Zolafren, 10 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Zolafren, 5 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg olanzapiny (Olanzapinum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna i żółcień pomarańczowa, lak (E 110). Każda tabletka powlekana zawiera 75,72 mg laktozy jednowodnej oraz 0,0046 mg żółcieni pomarańczowej, lak (E 110). Zolafren, 10 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg olanzapiny (Olanzapinum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna i żółcień pomarańczowa, lak (E 110). Każda tabletka powlekana zawiera 70,92 mg laktozy jednowodnej oraz 0,0046 mg żółcieni pomarańczowej, lak (E 110). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Zolafren 5 mg: tabletki powlekane cielistej barwy, obustronnie wypukłe, z kreską dzielącą, o średnicy 7 mm.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Linia podziału na tabletce nie jest przeznaczona do przełamywania tabletki. Zolafren 10 mg: tabletki powlekane cielistej barwy, obustronnie wypukłe, o średnicy 7 mm.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Olanzapina jest wskazana w leczeniu schizofrenii. Olanzapina jest skuteczna w długookresowym leczeniu podtrzymującym pacjentów, u których stwierdzono dobrą odpowiedź na leczenie w początkowej fazie terapii. Olanzapina jest wskazana w leczeniu średnio nasilonych i ciężkich epizodów manii. U pacjentów, u których w terapii epizodu manii uzyskano dobrą odpowiedź na leczenie olanzapiną, olanzapina wskazana jest w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Schizofrenia: zalecana dawka początkowa olanzapiny wynosi 10 mg na dobę. Epizod manii: dawka początkowa wynosi 15 mg na dobę podawana jako dawka pojedyncza w monoterapii lub 10 mg na dobę w terapii skojarzonej (patrz punkt 5.1). Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej: zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg/dobę. U pacjentów otrzymujących olanzapinę w leczeniu epizodu manii, aby zapobiec nawrotom, należy kontynuować leczenie tą samą dawką. W przypadku wystąpienia nowego epizodu manii, epizodu mieszanego lub epizodu depresji, należy kontynuować leczenie olanzapiną (w razie potrzeby optymalizując jej dawkę), i jeżeli istnieją wskazania kliniczne – zastosować dodatkowe leczenie objawów afektywnych. Podczas leczenia schizofrenii, epizodów manii i w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, dawka dobowa może być ustalana w zależności od stanu klinicznego pacjenta w zakresie 5 do 20 mg/dobę.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Zwiększenie dawki ponad rekomendowaną dawkę początkową jest zalecane tylko po ponownej ocenie stanu klinicznego i powinno być dokonywane nie częściej niż co 24 godziny. Olanzapina może być podawana niezależnie od posiłków, ponieważ pokarm nie wpływa na jej wchłanianie. W przypadku planowanego zakończenia leczenia olanzapiną należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki leku. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania olanzapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, z uwagi na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leczenia. Znacznie większy przyrost masy ciała oraz większe zmiany stężenia lipidów i prolaktyny zgłaszano podczas krótkotrwałych badań z udziałem młodzieży niż w badaniach z udziałem dorosłych (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Mniejsza dawka początkowa (5 mg/dobę) nie jest rutynowo zalecana, jednak powinna być rozważana u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, gdy przemawiają za tym czynniki kliniczne (patrz również punkt 4.4).

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej (5 mg). W przypadkach umiarkowanej niewydolności wątroby (marskość, klasa A lub B w skali Child-Pugh), dawka początkowa powinna wynosić 5 mg i być ostrożnie zwiększana. Osoby palące Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek u pacjentów niepalących nie wymagają rutynowej korekty w porównaniu z dawkami stosowanymi u pacjentów palących. Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu. Zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.5). W przypadku istnienia więcej niż jednego czynnika, który mógłby spowodować spowolnienie metabolizmu (płeć żeńska, podeszły wiek, niepalenie tytoniu) należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. U tych pacjentów zwiększanie dawki, jeżeli wskazane, powinno być przeprowadzane z zachowaniem ostrożności. (Patrz punkty 4.5 oraz 5.2)

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci ze stwierdzonym ryzykiem wystąpienia jaskry z wąskim kątem przesączania.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych, poprawa stanu klinicznego pacjenta może nastąpić po kilku dniach lub tygodniach. W tym czasie należy dokładnie monitorować stan pacjentów. Psychoza i (lub) zaburzenia zachowania spowodowane otępieniem Nie zaleca się stosowania olanzapiny u pacjentów z objawami psychozy i (lub) zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, z powodu zwiększonej śmiertelności oraz ryzyka występowania zdarzeń naczyniowo-mózgowych. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo (w okresie 6-12 tygodni) obejmujących pacjentów w podeszłym wieku (średnia wieku 78 lat) z psychozą spowodowaną otępieniem i (lub) z zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, odnotowano dwukrotne zwiększenie częstości zgonów u pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu do grupy pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 3,5% wobec 1,5%).

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększona śmiertelność nie była spowodowana dawkowaniem olanzapiny (średnia dobowa dawka 4,4 mg) lub czasem trwania leczenia. Czynnikami ryzyka, predysponującymi populację pacjentów do zwiększonej śmiertelności, był wiek >65 lat, utrudnienie połykania, sedacja, niedożywienie i odwodnienie, choroby płuc (np. zapalenie płuc z aspiracją lub bez aspiracji) lub jednoczesne stosowanie benzodiazepin. Jednak śmiertelność była większa wśród pacjentów leczonych olanzapiną niż w grupie pacjentów leczonych placebo i pozbawionych czynnika ryzyka. W tych samych badaniach klinicznych odnotowano niepożądane zdarzenia naczyniowo-mózgowe (np. udar, przemijający napad niedokrwienny), w tym przypadki śmiertelne. Odnotowano trzykrotne zwiększenie częstości występowania niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w grupie pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu z grupą pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 1,3% wobec 0,4%).

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

U wszystkich pacjentów leczonych olanzapiną i placebo, u których wystąpiły zdarzenia naczyniowo-mózgowe, stwierdzono czynniki zwiększające ryzyko. Wiek >75 lat, otępienie naczyniowe lub mieszane były uznane za czynniki ryzyka wystąpienia niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w związku z leczeniem olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie została ustalona w czasie prowadzenia tych badań. Choroba Parkinsona Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu psychozy wywołanej przyjmowaniem agonistów dopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona. W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy występujące z większą częstością niż w przypadku stosowania placebo (patrz punkt 4.8), a olanzapina nie była bardziej skuteczna niż placebo w leczeniu objawów psychotycznych.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach tych wymagane było, aby stan pacjentów był stabilny, kiedy przyjmowali oni najmniejszą skuteczną dawkę leków przeciw parkinsonizmowi (agonistów dopaminy), oraz aby przez cały czas badania przyjmowali oni te same leki przeciw parkinsonizmowi w stałych dawkach. Podawanie olanzapiny rozpoczęto od dawki 2,5 mg/dobę i następnie zwiększano – w zależności od decyzji badacza – maksymalnie do 15 mg/dobę. Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN) ZZN jest stanem potencjalnego zagrożenia życia związanym z przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznych. Podczas stosowania olanzapiny również zgłaszano rzadkie przypadki ZZN. Klinicznymi objawami ZZN są: bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomości oraz objawy niestabilności autonomicznego układu nerwowego (niemiarowe tętno lub wahania ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia, obfite pocenie się i zaburzenia rytmu serca).

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto, może wystąpić zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyninowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na ZZN lub wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie, bez innych klinicznych objawów ZZN, należy odstawić wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę. Hiperglikemia i cukrzyca Niezbyt często zgłaszano występowanie hiperglikemii i (lub) rozwój albo nasilenie objawów cukrzycy z występującą sporadycznie kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. wykonywać pomiar stężenia glukozy we krwi przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie raz na rok.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów otrzymujących jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, w tym produkt Zolafren, należy obserwować w poszukiwaniu objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperglikemii (takich jak nadmierne pragnienie, nadmierne wydzielanie moczu, nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka predysponującymi do cukrzycy należy regularnie badać, aby wykryć pogorszenie kontroli glikemii. Należy regularnie kontrolować masę ciała, np. przed rozpoczęciem leczenia, 4, 8 i 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie raz na kwartał. Zmiany stężenia lipidów W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, u pacjentów leczonych olanzapiną obserwowano niepożądane zmiany w stężeniu lipidów (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia zmian w stężeniu lipidów należy zastosować odpowiednie leczenie, w szczególności u pacjentów z zaburzeniami przemiany lipidów i u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju takich zaburzeń.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, w tym produkt Zolafren, należy systematycznie badać stężenie lipidów, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie co 5 lat. Aktywność przeciwcholinergiczna Choć wykazano aktywność przeciwcholinergiczną olanzapiny in vitro, doświadczenia z badań klinicznych ujawniły małą częstość występowania objawów z nią związanych. Jednakże, ponieważ doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem olanzapiny u pacjentów ze współistniejącymi chorobami jest ograniczone, należy zachować ostrożność przepisując lek pacjentom z przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością porażenną jelit i podobnymi chorobami. Czynność wątroby Często obserwowano przejściowe i bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwłaszcza w początkowym etapie podawania leku.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność i wykonać badania kontrolne u pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT, u pacjentów z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi niewydolności wątroby, u pacjentów z uprzednio stwierdzoną ograniczoną czynnościową rezerwą wątrobową oraz u pacjentów stosujących leki o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym. U pacjentów, u których stwierdzono zapalenie wątroby (w tym wątrobokomórkowe i cholestatyczne uszkodzenie wątroby oraz mieszaną postać uszkodzenia wątroby), należy przerwać leczenie olanzapiną. Neutropenia Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się z jakiejkolwiek przyczyny małą liczbę leukocytów i (lub) granulocytów obojętnochłonnych, u pacjentów przyjmujących leki mogące wywoływać neutropenię, u pacjentów z zahamowaniem czynności i (lub) toksycznym uszkodzeniem szpiku indukowanym przez leki w wywiadzie, u pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku spowodowanym przez współistniejącą chorobę, radioterapię bądź chemioterapię i u pacjentów z hipereozynofilią lub chorobą mieloproliferacyjną.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych jednocześnie olanzapiną i walproinianem często zgłaszano neutropenię (patrz punkt 4.8). Przerwanie leczenia Rzadko (≥0,01% do <0,1%), w przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty. Odstęp QT W badaniach klinicznych istotne klinicznie wydłużenie odstępu QTc u pacjentów leczonych olanzapiną (skorygowane wg wzoru Fridericia [QTcF] ≥ 500 milisekund [ms] w każdym momencie po rozpoczęciu badania, dla pacjentów z odstępem QTcF<500 ms przed rozpoczęciem badania) występowało niezbyt często (0,1% do 1%). W porównaniu z placebo nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania kardiologicznych zdarzeń niepożądanych. Jednakże, należy zachować ostrożność zalecając jednoczesne stosowanie olanzapiny i innych leków powodujących wydłużenie odstępu QTc, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, zmniejszonym stężeniem potasu lub magnezu we krwi.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakrzep z zatorami Podczas leczenia olanzapiną, niezbyt często (≥0,1% do <1%) zgłaszano przejściowe występowanie zakrzepu z zatorami w układzie żylnym. Związek między pojawiającymi się zakrzepami z zatorami w układzie żylnym a leczeniem olanzapiną nie został ustalony. Jednakże ze względu na to, że u pacjentów ze schizofrenią często występują czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami w układzie żylnym, wszystkie możliwe czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami, np. unieruchomienie, należy rozpoznać wcześniej oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne. Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego Ze względu na to, że olanzapina działa przede wszystkim na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność stosując ją jednocześnie z innymi lekami o działaniu ośrodkowym oraz z alkoholem. Możliwe jest działanie antagonistyczne olanzapiny wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy, ponieważ wykazano in vitro antagonizm olanzapiny z dopaminą.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Napady drgawek Należy zachować ostrożność stosując olanzapinę u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie lub poddanych czynnikom obniżającym próg drgawkowy. Niezbyt często zgłaszano napady drgawek u pacjentów leczonych olanzapiną. W większości tych przypadków zgłaszano w wywiadzie napady drgawek lub czynniki zwiększające ryzyko ich wystąpienia. Późne dyskinezy W badaniach porównawczych trwających 1 rok lub krócej późne dyskinezy występowały z istotnie statystycznie mniejszą częstością w przypadku stosowania olanzapiny. Ryzyko wystąpienia późnych dyskinez rośnie wraz z czasem trwania leczenia. Dlatego jeżeli u pacjenta przyjmującego olanzapinę wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leku. Po odstawieniu leku objawy te mogą przejściowo ulec zaostrzeniu lub dopiero wystąpić.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Niedociśnienie ortostatyczne U pacjentów w wieku podeszłym obserwowano w trakcie badań klinicznych niezbyt częste przypadki niedociśnienia ortostatycznego. Zaleca się okresowe pomiary ciśnienia tętniczego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nagły zgon sercowy Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie nagłych zgonów sercowych u pacjentów stosujących olanzapinę. W retrospektywnym, obserwacyjnym, kohortowym badaniu ryzyko nagłego zgonu sercowego u pacjentów leczonych olanzapiną było około dwa razy większe niż u pacjentów niestosujących leków przeciwpsychotycznych. W badaniu tym wykazano porównywalne ryzyko nagłego zgonu sercowego w przypadku stosowania olanzapiny i innych atypowych leków przeciwpsychotycznych uwzględnionych w analizie zbiorczej. Dzieci i młodzież Olanzapina nie jest wskazana do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach z udziałem pacjentów w wieku od 13 do 17 lat występowały różne działania niepożądane, w tym zwiększenie masy ciała, zmiana parametrów metabolicznych i zwiększenie stężenia prolaktyny (patrz punkty 4.8 i 5.1). Laktoza jednowodna Produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Żółcień pomarańczowa, lak (E 110) Produkt leczniczy zawiera żółcień pomarańczową, lak (E 110). Produkt leczniczy może powodować reakcje alergiczne. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Potencjalne interakcje mające wpływ na olanzapinę Ponieważ olanzapina jest metabolizowana przez CYP1A2, substancje, które wybiórczo indukują lub hamują ten izoenzym mogą mieć wpływ na farmakokinetykę olanzapiny. Indukcja CYP1A2 Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu i karbamazepinę, co może prowadzić do zmniejszenia stężenia olanzapiny. Obserwowano jedynie nieznaczne do średniego zwiększenie klirensu olanzapiny. Znaczenie kliniczne tego faktu jest prawdopodobnie ograniczone, ale zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.2). Hamowanie CYP1A2 Stwierdzono istotne hamowanie metabolizmu olanzapiny przez fluwoksaminę, która jest specyficznym inhibitorem CYP1A2.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Stężenie maksymalne Cmax olanzapiny po podaniu fluwoksaminy zwiększało się średnio o 54% u niepalących kobiet i o 77% u palących mężczyzn. Pole pod krzywą (AUC) zwiększało się średnio o odpowiednio 52% i o 108%. W przypadku równoczesnego stosowania fluwoksaminy lub innego inhibitora CYP1A2 takiego jak np. cyprofloksacyna, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej olanzapiny. W przypadku rozpoczęcia leczenia inhibitorem CYP1A2, należy rozważyć zmniejszenie dawki olanzapiny. Zmniejszenie dostępności biologicznej Węgiel aktywowany zmniejsza dostępność biologiczną podanej doustnie olanzapiny o 50 do 60% i powinien być podawany co najmniej 2 godziny przed olanzapiną lub 2 godziny po niej. Nie stwierdzono, aby fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), pojedyncze dawki leków zobojętniających kwas solny (glin, magnez) czy cymetydyna w istotny sposób wpływały na farmakokinetykę olanzapiny.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Potencjalny wpływ olanzapiny na inne produkty lecznicze Olanzapina może wywierać antagonistyczne działanie wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy. Olanzapina nie hamuje in vitro głównych izoenzymów CYP450 (np. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Dlatego też nie należy się spodziewać żadnych szczególnych interakcji. Potwierdzono to w badaniach in vivo, w których nie stwierdzono hamowania metabolizmu następujących substancji czynnych: trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (głównie szlak metaboliczny CYP2D6), warfaryny (CYP2C9), teofiliny (CYP1A2) lub diazepamu (CYP3A4 i 2C19). Nie stwierdzono interakcji olanzapiny podawanej równocześnie z litem czy biperydenem. Monitorowanie stężeń terapeutycznych walpronianu w osoczu nie wskazuje na konieczność zmiany jego dawki po rozpoczęciu jednoczesnego podawania olanzapiny.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego Należy zachować ostrożność u pacjentów spożywających alkohol lub stosujących leki mogące hamować aktywność ośrodkowego układu nerwowego. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny i produktów podawanych w leczeniu choroby Parkinsona u pacjentów z chorobą Parkinsona i otępieniem (patrz punkt 4.4). Odstęp QTc Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie olanzapinę z lekami, które powodują wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono odpowiednich kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Należy poinformować pacjentkę, aby powiadomiła lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży w czasie leczenia olanzapiną. Ze względu na ograniczone doświadczenie u kobiet w ciąży, olanzapina powinna być stosowana w ciąży jedynie w przypadku, kiedy spodziewane korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Po urodzeniu, noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym olanzapiny), w czasie trzeciego trymestru ciąży matki są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, w tym objawy pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienia o różnym nasileniu i czasie trwania. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia karmienia. Dlatego należy starannie kontrolować stan noworodków. Karmienie piersi?

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W badaniu z udziałem zdrowych kobiet karmiących piersią wykazano, że olanzapina przenika do mleka ludzkiego. U niemowląt średnia ekspozycja (mg/kg mc.) w stanie stacjonarnym stanowiła 1,8% dawki przyjętej przez matkę (mg/kg mc.). Pacjentkom powinno się odradzać karmienie piersią podczas przyjmowania olanzapiny. Płodność Wpływ na płodność nie jest znany (dane przedkliniczne, patrz punkt 5.3).

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na to, że olanzapina może wywołać senność i zawroty głowy, pacjentów należy ostrzec, aby zachowali szczególną ostrożność podczas obsługiwania maszyn, w tym pojazdów mechanicznych.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dorośli Najczęściej (u ≥1% pacjentów) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w badaniach klinicznych były: senność, zwiększenie masy ciała, eozynofilia, zwiększenie stężenia prolaktyny, cholesterolu, glukozy i triglicerydów (patrz punkt 4.4), cukromocz, zwiększenie apetytu, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, leukopenia, neutropenia (patrz punkt 4.4), dyskineza, niedociśnienie ortostatyczne, działanie przeciwcholinergiczne, przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.4), wysypka, astenia, zmęczenie, gorączka, bóle stawów, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, duża aktywność gamma glutamylotransferazy, duże stężenie kwasu moczowego, duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej i obrzęk.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono objawy niepożądane i wyniki badań diagnostycznych ze zgłoszeń spontanicznych oraz obserwowane podczas badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); Bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego Eozynofilia Leukopenia Neutropenia Małopłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zwiększenie masy ciała Zwiększenie stężenia cholesterolu Zwiększenie stężenia glukozy Zwiększenie stężenia triglicerydów Cukromocz Zwiększenie apetytu Rozwój lub nasilenie cukrzycy sporadycznie związane z kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4) Hipotermia Zaburzenia układu nerwowego Senność Zawroty głowy Akatyzja Parkeronizm Dyskineza Napady drgawek w większości przypadków u pacjentów z drgawkami lub czynnikami ryzyka ich wystąpienia w wywiadzie Dystonia (w tym rotacja gałek ocznych) Późna dyskineza Amnezja Dyzartria Jąkanie Zespół niespokojnych nóg Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN) (patrz punkt 4.4) Objawy odstawienia Zaburzenia serca Bradykardia Częstoskurcz komorowy lub migotanie komór Wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4) nagła śmierć (patrz punkt 4.4) Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie ortostatyczne Zakrzep z zatorami (w tym zator tętnicy płucnej oraz zakrzepica żył głębokich) (patrz punkt 4.4) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Zaburzenia żołądka i jelit Łagodne, przemijające działanie przeciwcholinergiczne, w tym zaparcia i suchość błony śluzowej jamy ustnej Wzdęcia Nadmierne wydzielanie śliny Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (A1AT, AspAT), zwłaszcza w początkowej fazie leczenia (patrz punkt 4.4) Zapalenie wątroby (w tym wątrobowo-komórkowe, cholestatyczne uszkodzenie wątroby lub mieszana postać uszkodzenia wątroby) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Nadwrażliwość na światło Łysienie Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

DRESS) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawów Rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych Zaburzenia nerek i dróg moczowych Nietrzymanie moczu Zatrzymanie moczu Uczucie parcia na pęcherz Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Zespół odstawienia u noworodków (patrz punkt 4.6) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia erekcji u mężczyzn Zmniejszone libido u mężczyzn i kobiet Brak miesiączki Powiększenie piersi Wydzielanie mleka u kobiet poza okresem karmienia Ginekomastia lub powiększenie piersi u mężczyzn Priapizm Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Astenia Zmęczenie Obrzęk Gorączka Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej Duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej Duża aktywność gamma glutamylotransferazy Duże stężenie kwasu moczowego Zwiększenie całkowitego stężenia bilirubiny Obserwowano istotne klinicznie zwiększenie masy ciała we wszystkich wyjściowych kategoriach Indeksu Masy Ciała (ang.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

BMI, Body Mass Index). Po krótkim leczeniu (mediana trwania terapii 47 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7% występowało bardzo często (22,2%), o ≥15% często (4,2%), a o ≥25% niezbyt często (0,8%). W przypadku długotrwałego stosowania produktu (przynajmniej przez 48 tygodni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7%, ≥15% i ≥25% występowało bardzo często (odpowiednio u 64,4%, 31,7% i 12,3% pacjentów). Średni wzrost stężenia lipidów na czczo (cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów) był większy u pacjentów, u których nie występowały zaburzenia przemiany lipidów przed rozpoczęciem leczenia. Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<5,17 mmol/L) do dużych wartości (≥6,2 mmol/L). Zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego na czczo z wartości granicznych (≥5,17 do <6,2 mmol) do dużych wartości (≥6,2 mmol/L) występowały bardzo często.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Obserwowano zwiększenie początkowych prawidłowych wartości mierzonych na czczo (<5,56 mmol/L) do dużych wartości (≥7 mmol/L). Zmiany początkowego stężenia glukozy na czczo z wartości granicznych (≥5,56 do <7 mmol/L) do dużych wartości (≥7 mmol/L) występowały bardzo często. Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<1,69 mmol/L) do dużych wartości (≥2,26 mmol/L). Zmiany stężenia triglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,69 do <2,26 mmol) do dużych wartości (≥2,26 mmol/L) występowały bardzo często. W badaniach klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów leczonych olanzapiną liczbowo była większa, jednak nie była statystycznie istotna w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. U pacjentów leczonych olanzapiną rzadziej stwierdzano parkinsonizm, akatyzję i dystonię niż u pacjentów leczonych stopniowo zwiększanymi dawkami haloperydolu.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Z powodu braku dokładnych informacji dotyczących wcześniejszego występowania u tych pacjentów ostrych lub przewlekłych ruchowych zaburzeń pozapiramidowych w chwili obecnej nie można jednoznacznie stwierdzić, że olanzapina wywołuje mniej późnych dyskinez i (lub) innych późnych zaburzeń pozapiramidowych. W przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty. W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, stężenie prolaktyny w osoczu przekroczyło górną granicę normy u około 30% pacjentów leczonych olanzapiną, u których stężenie prolaktyny na początku badania było w normie. U większości tych pacjentów zwiększenie stężenia prolaktyny było na ogół łagodne i nie przekraczało dwukrotnej górnej granicy normy. Działanie niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Oszacowana na podstawie wartości mierzonych w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny. Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została określona na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny. Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została oszacowana dla górnej granicy przedziału ufności 95% na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny. Długotrwałe stosowanie produktu (przez co najmniej 48 tygodni) Odsetek pacjentów, u których występowały istotne klinicznie zmiany związane ze zwiększeniem masy ciała, stężenia glukozy, cholesterolu całkowitego, LDL, HDL lub triglicerydów, zwiększał się z czasem. U dorosłych pacjentów po 9-12 miesiącach leczenia, tempo wzrostu średniego stężenia glukozy we krwi zmniejszało się po około 6 miesiącach.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z rozpoznaniem otępienia, obserwowano zwiększoną częstość występowania zgonów oraz niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4). Bardzo częstymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w tej grupie pacjentów były: nieprawidłowy chód i upadki. Często obserwowano zapalenie płuc, podwyższoną temperaturę ciała, letarg, rumień, omamy wzrokowe i nietrzymanie moczu. W trakcie badań klinicznych u pacjentów z chorobą Parkinsona, u których wystąpiła psychoza polekowa (agoniści dopaminy), bardzo często stwierdzano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy. Występowały one częściej w porównaniu z placebo.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

W jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, skojarzone stosowanie olanzapiny z walproinianem wywołało neutropenię u 4,1% osób; duże stężenie walproinianu w osoczu mogło być czynnikiem wpływającym na jej wystąpienie. W trakcie stosowania olanzapiny z litem lub walproinianem zaobserwowano częstsze (>10%) występowanie drżenia, suchości błony śluzowej jamy ustnej, zwiększonego apetytu i zwiększenia masy ciała. Często stwierdzano również zaburzenia mowy. W trakcie podawania olanzapiny w skojarzeniu z litem lub walproinianem podczas aktywnej fazy leczenia (do 6 tygodni), u 17,4% pacjentów zaobserwowano zwiększenie masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masy ciała. Długotrwałe (do 12 miesięcy) stosowanie olanzapiny w celu zapobiegania nawrotom u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową było związane ze zwiększeniem masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masy ciała u 39,9% pacjentów.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących wpływ leku na młodzież i na dorosłych. Jednak porównano dane z badań z udziałem młodzieży z wynikami badań z udziałem dorosłych. Poniższa tabela zawiera działania niepożądane zgłaszane z większą częstością u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) niż u pacjentów dorosłych lub działania niepożądane zgłaszane tylko podczas krótkotrwałych badań klinicznych z udziałem młodzieży. Istotnie klinicznie zwiększenie masy ciała (≥7%) występuje znacznie częściej w populacji młodzieży, niż u pacjentów dorosłych, podczas podobnej ekspozycji. Wielkość wzrostu masy ciała i odsetek pacjentów w wieku młodzieńczym, u których wystąpiło istotne klinicznie zwiększenie masy ciała, były większe podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie) niż podczas krótkotrwałego leczenia.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10) i często (≥1/100 do < 1/10). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: zwiększenie masy ciała, zwiększenie stężenia triglicerydów, zwiększenie apetytu. Często: zwiększenie stężenia cholesterolu. Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: uspokojenie polekowe (w tym: nadmierna potrzeba normalnego snu, letarg, senność). Zaburzenie żołądka i jelit Często: suchość błony śluzowej jamy ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (A1AT, AspAT; patrz punkt 4.4). Badania diagnostyczne Bardzo często: zmniejszenie całkowitego stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Bardzo częstymi objawami (częstość >10%) po przedawkowaniu są: częstoskurcz, pobudzenie lub agresywność, dyzartria, różne objawy pozapiramidowe i obniżony poziom świadomości, od sedacji do śpiączki włącznie.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Innymi znaczącymi klinicznie objawami przedawkowania są: delirium, drgawki, śpiączka, prawdopodobny złośliwy zespół neuroleptyczny, depresja oddechowa, zachłyśnięcie, nadciśnienie lub niedociśnienie, zaburzenia rytmu serca (<2% przypadków przedawkowania), zatrzymanie krążenia i oddychania. Odnotowano przypadki śmierci już po przyjęciu jednorazowej dawki nie większej niż 450 mg, ale też powrotu do zdrowia po przyjęciu jednorazowej doustnej dawki około 2 g olanzapiny. Postępowanie Nie istnieje swoista odtrutka przeciwko olanzapinie. Nie zaleca się prowokowania wymiotów. Wskazane może być wdrożenie standardowego postępowania w przedawkowaniu (tzn. płukanie żołądka, podanie węgla aktywowanego). Wykazano, że jednoczesne podanie węgla aktywowanego zmniejsza dostępność biologiczną przyjętej doustnie olanzapiny o 50-60%.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Leczenie objawowe i monitorowanie czynności życiowych powinno być wdrożone zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta i powinno uwzględniać leczenie niedociśnienia oraz zapaści krążeniowej oraz podtrzymywanie czynności oddechowych. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innych środków sympatykomimetycznych wykazujących aktywność beta-agonistyczną, ponieważ beta-stymulacja może nasilić niedociśnienie. Konieczne jest monitorowanie czynności układu sercowo-naczyniowego w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca. Ścisła kontrola lekarska oraz monitorowanie powinny trwać do całkowitego powrotu pacjenta do zdrowia.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Bardzo częstymi objawami (częstość >10%) po przedawkowaniu są: częstoskurcz, pobudzenie lub agresywność, dyzartria, różne objawy pozapiramidowe i obniżony poziom świadomości, od sedacji do śpiączki włącznie. Innymi znaczącymi klinicznie objawami przedawkowania są: delirium, drgawki, śpiączka, prawdopodobny złośliwy zespół neuroleptyczny, depresja oddechowa, zachłyśnięcie, nadciśnienie lub niedociśnienie, zaburzenia rytmu serca (<2% przypadków przedawkowania), zatrzymanie krążenia i oddychania. Odnotowano przypadki śmierci już po przyjęciu jednorazowej dawki nie większej niż 450 mg, ale też powrotu do zdrowia po przyjęciu jednorazowej doustnej dawki około 2 g olanzapiny. Postępowanie Nie istnieje swoista odtrutka przeciwko olanzapinie. Nie zaleca się prowokowania wymiotów. Wskazane może być wdrożenie standardowego postępowania w przedawkowaniu (tzn. płukanie żołądka, podanie węgla aktywowanego).

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

Wykazano, że jednoczesne podanie węgla aktywowanego zmniejsza dostępność biologiczną przyjętej doustnie olanzapiny o 50-60%. Leczenie objawowe i monitorowanie czynności życiowych powinno być wdrożone zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta i powinno uwzględniać leczenie niedociśnienia oraz zapaści krążeniowej oraz podtrzymywanie czynności oddechowych. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innych środków sympatykomimetycznych wykazujących aktywność beta-agonistyczną, ponieważ beta-stymulacja może nasilić niedociśnienie. Konieczne jest monitorowanie czynności układu sercowo-naczyniowego w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca. Ścisła kontrola lekarska oraz monitorowanie powinny trwać do całkowitego powrotu pacjenta do zdrowia.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne, diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny, kod ATC: N05A H03. Działanie farmakodynamiczne Olanzapina jest lekiem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój, wykazującym działanie w stosunku do licznych układów receptorowych. W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazywała powinowactwo (Ki; <100 nM) do następujących licznych receptorów: serotoninowych 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopaminowych D1, D2, D3, D4, D5, cholinergicznych receptorów muskarynowych M1-M5, α1 adrenergicznych i histaminowych receptorów H1. Badania behawioralne na zwierzętach wykazały antagonizm olanzapiny w stosunku do receptorów 5HT, dopaminowych i cholinergicznych zgodny z profilem wiązania do receptorów. W badaniach in vitro olanzapina wykazywała większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niż dopaminowych D2 oraz większą aktywność do receptorów 5HT2 niż D2 w modelu in vivo.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), mając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9) zaangażowane w czynności motoryczne. Olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania, będący testem aktywności przeciwpsychotycznej, w dawkach mniejszych niż wymagane do wywołania katalepsji, zjawiska wskazującego na występowanie związanych z aktywnością motoryczną działań niepożądanych. W odróżnieniu od innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w teście „anksjolitycznym”. W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu metodą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) po doustnym podaniu pojedynczej dawki olanzapiny (10 mg) stwierdzono większe wysycenie receptorów 5HT2A niż receptorów dopaminergicznych D2.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, badanie obrazowe metodą tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) przeprowadzone u osób chorych na schizofrenię wykazało mniejsze wysycenie zlokalizowanych w prążkowiu receptorów D2 u pacjentów odpowiadających na leczenie olanzapiną niż u pacjentów odpowiadających na leczenie risperidonem oraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi, natomiast porównywalne do tego, jakie zaobserwowano u pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną. Skuteczność kliniczna W dwóch na dwa badania kliniczne kontrolowane placebo oraz w dwóch na trzy badania porównawcze z innym lekiem, obejmujące łącznie 2900 chorych na schizofrenię, u których występowały objawy pozytywne i negatywne, leczenie olanzapiną wiązało się z istotnie statystycznie większą poprawą, zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi o różnym nasileniu (średnie wartości 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg), analiza prospektywna zmiany poziomu nastroju w stosunku do nastroju początkowego wykazała statystycznie znaczącą jego poprawę (p = 0,001) na korzyść olanzapiny (- 6,0) w porównaniu z haloperydolem (- 3,1). U pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skuteczność w porównaniu z placebo i walproinianem sodu w zmniejszeniu objawów manii. Olanzapina wykazywała porównywalną z haloperydolem skuteczność, której miarą był odsetek pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, po dodaniu olanzapiny w dawce 10 mg (podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) uzyskiwano większą redukcję objawów manii niż w przypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach. W 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie, i których następnie zrandomizowano do grup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby dwubiegunowej. Wykazano ponadto statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotom manii lub depresji. W innym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, i których następnie zrandomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p = 0,055).

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii, biorąc pod uwagę opóźnianie nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi). Dzieci i młodzież Dane z kontrolowanych badań dotyczących skuteczności u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) są ograniczone do krótkotrwałych badań w schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z chorobą afektywną dwubiegunową (3 tygodnie) u mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym. Olanzapinę stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg na dobę.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W trakcie leczenia olanzapiną u młodzieży obserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych. Wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny (patrz punkty 4.4 i 4.8) była większa u młodzieży niż u dorosłych. Nie ma danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się tego wpływu lub bezpieczeństwa długotrwałego stosowania (patrz punkty 4.4 i 4.8). Informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania są ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Olanzapina jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym, osiąga stężenia maksymalne w osoczu w ciągu 5-8 godzin. Obecność pokarmu nie wpływa na jej wchłanianie. Nie porównywano bezwzględnej dostępności biologicznej leku po podaniu doustnym i dożylnym. Dystrybucja Stopień wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosił około 93% dla zakresu stężeń od około 7 do około 1000 ng/mL. Olanzapina w osoczu wiąże się głównie z albuminami oraz α1-kwaśną glikoproteiną. Metabolizm Olanzapina jest metabolizowana w wątrobie w drodze sprzęgania i utleniania. Głównym występującym w krwiobiegu metabolitem olanzapiny jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przez barierę krew-mózg. Cytochromy P450-CYP1A2 oraz P450-2D6 biorą udział w tworzeniu metabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego, które w badaniach na zwierzętach wykazały znamiennie mniejszą aktywność in vivo niż olanzapina.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Aktywność farmakologiczna głównie zależy od związku macierzystego – olanzapiny. Eliminacja Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji u zdrowych osób różnił się zależnie od wieku i płci. U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) średni okres półtrwania olanzapiny był przedłużony w porównaniu z młodszymi zdrowymi osobami (odpowiednio 51,8 i 33,8 godzin), natomiast klirens był zmniejszony (odpowiednio – 17,5 i 18,2 L/godz.). Obserwowana u osób w podeszłym wieku zmienność parametrów farmakokinetycznych utrzymywała się w granicach obserwowanych u osób młodszych. U 44 pacjentów ze schizofrenią, w wieku >65 lat podawanie olanzapiny w dawkach od 5 do 20 mg/dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem zdarzeń niepożądanych. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny był nieco dłuższy u kobiet niż u mężczyzn (odpowiednio – 36,7 i 32,3 godziny), klirens natomiast był zmniejszony (odpowiednio – 18,9 i 27,3 L/godz.).

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Profil bezpieczeństwa olanzapiny (5-20 mg) zarówno w grupie kobiet (n = 467), jak i mężczyzn (n = 869) był porównywalny. Niewydolność nerek U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 mL/min) w porównaniu ze zdrowymi osobami, nie stwierdzono znamiennych różnic w średnim okresie półtrwania w fazie eliminacji (odpowiednio 37,7 godzin i 32,4 godziny) oraz w klirensie leku (odpowiednio 21,2 L/godz. i 25,0 L/godz.). Badanie bilansu masy wykazało, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny występowało w moczu, głównie w postaci metabolitów. Niewydolność wątroby W małym badaniu oceniającym wpływ zaburzeń czynności wątroby u 6 osób z klinicznie istotną marskością wątroby (stopień A (n = 5) i B (n = 1) wg klasyfikacji Child-Pugh) wykazano niewielki wpływ na farmakokinetykę olanzapiny po podaniu doustnym (pojedyncza dawka 2,5 – 7,5 mg).

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano niewielkie zwiększenie klirensu ogólnoustrojowego i krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu z osobami bez zaburzeń czynności wątroby (n = 3). W grupie osób z marskością wątroby było więcej osób palących (4/6; 67%) niż w grupie bez zaburzeń czynności wątroby (0/3; 0%). Palenie tytoniu U osób niepalących w porównaniu z palącymi (mężczyźni i kobiety) średni okres półtrwania w fazie eliminacji leku był wydłużony (38,6 godzin w stosunku do 30,4 godzin), a klirens zmniejszony (18,6 L/godz. w stosunku do 27,7 L/godz.). Klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych, mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Jednakże zakres wpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest mały w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach z udziałem osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków, nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi trzema populacjami. Dzieci i młodzież Młodzież (w wieku od 13 do 17 lat): farmakokinetyka olanzapiny jest podobna u młodzieży i u osób dorosłych. W badaniach klinicznych, średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większa u młodzieży. Różnice demograficzne pomiędzy młodzieżą a osobami dorosłymi uwzględniały mniejszą średnią masę ciała oraz mniejszą liczbę osób palących w grupie młodzieży. Czynniki te mogą wpływać na większą średnią ekspozycję obserwowaną u młodzieży.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki) Objawy toksyczności u gryzoni po doustnym podaniu były typowe dla silnych neuroleptyków: zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok, zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg mc. (u myszy) i 175 mg/kg mc. (u szczura). Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. bez przypadków śmiertelnych. Kliniczne objawy, które u nich występowały to sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. powodowały prostrację, a większe dawki zaburzenia świadomości. Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniach trwających do 3 miesięcy u myszy oraz trwających do 1 roku u szczurów i psów, głównymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania przeciwcholinergicznego i obwodowe zaburzenia hematologiczne.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tolerancja prowadziła do hamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego. Wskaźniki wzrostu były zmniejszone po dużych dawkach. Odwracalne działania leku, związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny u szczurów, to: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym. Toksyczność hematologiczna: Wpływ na obraz krwi, obserwowany u wszystkich badanych gatunków, obejmował zależne od dawki zmniejszenie ilości leukocytów u myszy i niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów u szczurów, jednakże brak jest dowodów działania cytotoksycznego wobec szpiku kostnego. Stwierdzono odwracalną neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość u kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg mc./dobę (całkowite pole pod krzywą [AUC] dla olanzapiny było w tym przypadku 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg). U psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na reprodukcję Olanzapina nie wywiera działania teratogennego. U szczurów sedacja przejawia się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone po dawce 1,1 mg/kg mc. (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), a parametry reprodukcyjne u szczurów po dawce 3 mg/kg mc. (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa. Działanie mutagenne Olanzapina nie wykazywała działania mutagennego lub klastogennego w pełnym zakresie testów standardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii i testach u ssaków in vitro i in vivo. Działanie rakotwórcze Na podstawie wyników badań na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania karcynogennego.

CHPL leku Zolafren, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skład: Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Karboksymetyloskrobia sodowa Magnezu stearynian Skład otoczk i: Laktoza jednowodna Tytanu dwutlenek (E 171) Hypromeloza Makrogol 400 Żelaza tlenek żółty (E 172) Żółcień pomarańczowa, lak (E 110) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/PVdC/Aluminium umieszczone w tekturowych pudełkach zawierających 30, 90 lub 120 tabletek powlekanych. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ZYPREXA 2,5 mg tabletki powlekane ZYPREXA 5 mg tabletki powlekane ZYPREXA 7,5 mg tabletki powlekane ZYPREXA 10 mg tabletki powlekane ZYPREXA 15 mg tabletki powlekane ZYPREXA 20 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH ZYPREXA 2,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg olanzapiny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 102 mg laktozy jednowodnej. ZYPREXA 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg olanzapiny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 156 mg laktozy jednowodnej. ZYPREXA 7,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 7,5 mg olanzapiny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 234 mg laktozy jednowodnej. ZYPREXA 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg olanzapiny.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 312 mg laktozy jednowodnej. ZYPREXA 15 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg olanzapiny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 178 mg laktozy jednowodnej. ZYPREXA 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg olanzapiny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 238 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana ZYPREXA 2,5 mg tabletki powlekane Okrągłe, białe, powlekane tabletki zaopatrzone w nadruk „LILLY” oraz numeryczny kod identyfikacyjny „4112”. ZYPREXA 5 mg tabletki powlekane Okrągłe, białe, powlekane tabletki zaopatrzone w nadruk „LILLY” oraz numeryczny kod identyfikacyjny „4115”. ZYPREXA 7,5 mg tabletki powlekane Okrągłe, białe, powlekane tabletki zaopatrzone w nadruk „LILLY” oraz numeryczny kod identyfikacyjny „4116”.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

ZYPREXA 10 mg tabletki powlekane Okrągłe, białe, powlekane tabletki zaopatrzone w nadruk „LILLY” oraz numeryczny kod identyfikacyjny „4117”. ZYPREXA 15 mg tabletki powlekane Eliptyczne, niebieskie, powlekane tabletki z wytłoczonym napisem „LILLY” oraz numerycznym kodem identyfikacyjnym „4415”. ZYPREXA 20 mg tabletki powlekane Eliptyczne, różowe, powlekane tabletki z wytłoczonym napisem „LILLY” oraz numerycznym kodem identyfikacyjnym „4420”.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Olanzapina jest wskazana w leczeniu schizofrenii. Olanzapina jest skuteczna w długoterminowym leczeniu podtrzymującym pacjentów, u których stwierdzono dobrą odpowiedź na leczenie w początkowej fazie terapii. Olanzapina jest wskazana w leczeniu średnio nasilonych i ciężkich epizodów manii. U pacjentów, u których w terapii epizodu manii uzyskano dobrą odpowiedź na leczenie olanzapiną, olanzapina wskazana jest w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dorośli Schizofrenia: zalecana dawka początkowa olanzapiny wynosi 10 mg na dobę. Epizod manii: dawka początkowa wynosi 15 mg na dobę podawana jako dawka pojedyncza w monoterapii lub 10 mg na dobę w terapii skojarzonej (patrz punkt 5.1). Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej: zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg/dobę. U pacjentów otrzymujących olanzapinę w leczeniu epizodu manii, aby zapobiec nawrotom, należy kontynuować leczenie tą samą dawką. W przypadku wystąpienia nowego epizodu manii, epizodu mieszanego lub epizodu depresji, należy kontynuować leczenie olanzapiną (w razie potrzeby optymalizując jej dawkę), i jeżeli istnieją wskazania kliniczne – zastosować dodatkowe leczenie objawów afektywnych. Podczas leczenia schizofrenii, epizodów manii i w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, dawka dobowa może być ustalana w zależności od stanu klinicznego pacjenta w zakresie 5 do 20 mg/dobę.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Dawkowanie

Zwiększenie dawki ponad rekomendowaną dawkę początkową jest zalecane tylko po ponownej ocenie stanu klinicznego i powinno być dokonywane nie częściej niż co 24 godziny. Olanzapina może być podawana niezależnie od posiłków, ponieważ pokarm nie wpływa na jej wchłanianie. W przypadku planowanego zakończenia leczenia olanzapiną należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki leku. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Mniejsza dawka początkowa (5 mg/dobę) nie jest rutynowo zalecana, jednak powinna być rozważana u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, o ile przemawiają za tym czynniki kliniczne (patrz również punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej (5 mg). W przypadkach umiarkowanej niewydolności wątroby (marskość, klasa A lub B w skali Child-Pugh), dawka początkowa powinna wynosić 5 mg i być ostrożnie zwiększana.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Dawkowanie

Osoby palące Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek u pacjentów niepalących nie wymagają rutynowej korekty w porównaniu z dawkami stosowanymi u pacjentów palących. Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu. Zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.5). W przypadku istnienia więcej niż jednego czynnika, który mógłby spowodować spowolnienie metabolizmu (płeć żeńska, podeszły wiek, niepalenie tytoniu) należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. U tych pacjentów zwiększanie dawki, jeżeli wskazane, powinno być przeprowadzane z zachowaniem ostrożności. (Patrz punkty 4.5 oraz 5.2) Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania olanzapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, z uwagi na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leczenia.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Dawkowanie

Znacznie większy przyrost masy ciała oraz większe zmiany stężenia lipidów i prolaktyny zgłaszano podczas krótkotrwałych badań z udziałem młodzieży, niż w badaniach z udziałem dorosłych (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci ze stwierdzonym ryzykiem wystąpienia jaskry z wąskim kątem przesączania.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych, poprawa stanu klinicznego pacjenta może nastąpić po kilku dniach lub tygodniach. W tym czasie należy dokładnie monitorować stan pacjentów. Psychoza i (lub) zaburzenia zachowania spowodowane otępieniem Nie zaleca się stosowania olanzapiny u pacjentów z objawami psychozy i (lub) zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, z powodu zwiększonej śmiertelności oraz ryzyka występowania zdarzeń naczyniowo-mózgowych. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo (w okresie 6-12 tygodni) obejmujących pacjentów w podeszłym wieku (średnia wieku 78 lat) z psychozą spowodowaną otępieniem, i (lub) z zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, odnotowano dwukrotne zwiększenie częstości zgonów u pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu do grupy pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 3,5% wobec 1,5%).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększona śmiertelność nie była spowodowana dawkowaniem olanzapiny (średnia dobowa dawka 4,4 mg) lub czasem trwania leczenia. Czynnikami ryzyka, predysponującymi populację pacjentów do zwiększonej śmiertelności, był wiek >65 lat, utrudnienie połykania, sedacja, niedożywienie i odwodnienie, choroby płuc (np. zapalenie płuc z aspiracją lub bez aspiracji) lub jednoczesne stosowanie benzodiazepin. Jednak śmiertelność była większa wśród pacjentów leczonych olanzapiną niż w grupie pacjentów leczonych placebo i pozbawionych czynnika ryzyka. W tych samych badaniach klinicznych odnotowano niepożądane zdarzenia naczyniowo-mózgowe (np. udar, przemijający napad niedokrwienny), w tym przypadki śmiertelne. Odnotowano trzykrotne zwiększenie częstości występowania niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w grupie pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu z grupą pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 1,3% wobec 0,4%).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U wszystkich pacjentów leczonych olanzapiną i placebo, u których wystąpiły zdarzenia naczyniowo-mózgowe, stwierdzono czynniki zwiększające ryzyko. Wiek >75 lat, otępienie naczyniowe lub mieszane były uznane za czynniki ryzyka wystąpienia niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w związku z leczeniem olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie została ustalona w czasie prowadzenia tych badań. Choroba Parkinsona Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu psychozy wywołanej przyjmowaniem agonistów dopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona. W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy występujące z większą częstością niż w przypadku stosowania placebo (patrz punkt 4.8), a olanzapina nie była bardziej skuteczna niż placebo w leczeniu objawów psychotycznych.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach tych wymagane było, aby stan pacjentów był stabilny, kiedy przyjmowali oni najmniejszą skuteczną dawkę leków przeciw parkinsonizmowi (agonistów dopaminy), oraz aby przez cały czas badania przyjmowali oni te same leki przeciw parkinsonizmowi w stałych dawkach. Podawanie olanzapiny rozpoczęto od dawki 2,5 mg/dobę i następnie zwiększano – w zależności od decyzji badacza – maksymalnie do 15 mg/dobę. Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN) ZZN jest stanem potencjalnego zagrożenia życia związanym z przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznych. Podczas stosowania olanzapiny również zgłaszano rzadkie przypadki ZZN. Klinicznymi objawami ZZN są: bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomości oraz objawy niestabilności autonomicznego układu nerwowego (niemiarowe tętno lub wahania ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia, obfite pocenie się i zaburzenia rytmu serca).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto, może wystąpić zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyninowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na ZZN lub wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie, bez innych klinicznych objawów ZZN, należy odstawić wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę. Hiperglikemia i cukrzyca Niezbyt często zgłaszano wystąpienie hiperglikemii i (lub) rozwój albo nasilenie objawów cukrzycy z występującą sporadycznie kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. wykonywać pomiar stężenia glukozy we krwi przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie raz na rok.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne, w tym produkt ZYPREXA, należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperglikemii (takich jak nadmierne pragnienie, nadmierne wydzielanie moczu, nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka predysponującymi do cukrzycy należy regularnie badać, aby wykryć pogorszenie kontroli glikemii. Należy regularnie kontrolować masę ciała, np. przed rozpoczęciem leczenia, 4, 8 i 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie raz na kwartał. Zmiany stężenia lipidów W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, u pacjentów leczonych olanzapiną obserwowano niepożądane zmiany w stężeniu lipidów (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia zmian w stężeniu lipidów należy zastosować odpowiednie leczenie, w szczególności u pacjentów z zaburzeniami przemiany lipidów i u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju takich zaburzeń.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne, w tym produkt ZYPREXA, należy regularnie badać stężenie lipidów, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie co 5 lat. Aktywność antycholinergiczna Choć wykazano aktywność antycholinergiczną olanzapiny in vitro , doświadczenia z badań klinicznych ujawniły małą częstość występowania objawów z nią związanych. Jednakże, ponieważ doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem olanzapiny u pacjentów ze współistniejącymi chorobami jest ograniczone, należy zachować ostrożność przepisując lek pacjentom z przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością porażenną jelit i podobnymi schorzeniami. Czynność wątroby Często obserwowano przejściowe i bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwłaszcza w początkowym etapie podawania leku.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność i wykonać badania kontrolne u pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT, u pacjentów z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi niewydolności wątroby, u pacjentów z uprzednio stwierdzoną ograniczoną czynnościową rezerwą wątrobową oraz u pacjentów stosujących leki o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym. U pacjentów, u których stwierdzono zapalenie wątroby (w tym wątrobokomórkowe i cholestatyczne uszkodzenie wątroby oraz mieszaną postać uszkodzenia wątroby), należy przerwać leczenie olanzapiną. Neutropenia Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się z jakiejkolwiek przyczyny małą liczbę leukocytów i (lub) granulocytów obojętnochłonnych, u pacjentów przyjmujących leki mogące wywoływać neutropenię, u pacjentów z zahamowaniem czynności i (lub) toksycznym uszkodzeniem szpiku indukowanym przez leki w wywiadzie, u pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku spowodowanym przez współistniejącą chorobę, radioterapię bądź chemioterapię i u pacjentów z hipereozynofilią lub chorobą mieloproliferacyjną.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych jednocześnie olanzapiną i walproinianem często zgłaszano neutropenię (patrz punkt 4.8). Przerwanie leczenia Rzadko (≥0,01% do <0,1%), w przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty. Odstęp QT W badaniach klinicznych istotne klinicznie wydłużenie odstępu QTc u pacjentów leczonych olanzapiną (skorygowane wg wzoru Fridericia [QTcF] ≥ 500 milisekund [ms] w każdym momencie po rozpoczęciu badania, dla pacjentów z odstępem QTcF<500 ms przed rozpoczęciem badania) występowało niezbyt często (0,1% do 1%). W porównaniu z placebo nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania kardiologicznych zdarzeń niepożądanych. Jednakże, należy zachować ostrożność zalecając jednoczesne stosowanie olanzapiny i innych leków powodujących wydłużenie odstępu QTc, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, zmniejszonym stężeniem potasu lub magnezu we krwi.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakrzep z zatorami Podczas leczenia olanzapiną, niezbyt często (≥ 0,1% do < 1%)zgłaszano przejściowe występowanie zakrzepu z zatorami w układzie żylnym. Przyczyny pomiędzy pojawiającymi się zakrzepami z zatorami w układzie żylnym a leczeniem olanzapiną nie zostały ustalone. Jednakże ze względu na to, że u pacjentów ze schizofrenią często występują czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami w układzie żylnym, wszystkie możliwe czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami, np. unieruchomienie, należy rozpoznać wcześniej oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne. Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego Ze względu na to, że olanzapina działa przede wszystkim na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność stosując ją jednocześnie z innymi lekami o działaniu ośrodkowym oraz z alkoholem. Możliwe jest działanie antagonistyczne olanzapiny wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy, ponieważ wykazano in vitro antagonizm olanzapiny z dopaminą.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Napady drgawek Należy zachować ostrożność stosując olanzapinę u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie lub poddanych czynnikom obniżającym próg drgawkowy. Niezbyt często zgłaszano napady drgawek u pacjentów leczonych olanzapiną. W większości tych przypadków zgłaszano w wywiadzie napady drgawek lub czynniki zwiększające ryzyko ich wystąpienia. Późne dyskinezy W badaniach porównawczych trwających 1 rok lub krócej późne dyskinezy występowały z istotnie statystycznie mniejszą częstością w przypadku stosowania olanzapiny. Ryzyko wystąpienia późnych dyskinez rośnie wraz z czasem trwania leczenia. Dlatego jeżeli u pacjenta przyjmującego olanzapinę wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leku. Po odstawieniu leku objawy te mogą przejściowo ulec zaostrzeniu lub dopiero wystąpić.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Niedociśnienie ortostatyczne U pacjentów w wieku podeszłym obserwowano w trakcie badań klinicznych niezbyt częste przypadki niedociśnienia ortostatycznego. Zaleca się okresowe pomiary ciśnienia tętniczego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nagły zgon sercowy Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie nagłych zgonów sercowych u pacjentów stosujących olanzapinę. W retrospektywnym, obserwacyjnym, kohortowym badaniu ryzyko nagłego zgonu sercowego u pacjentów leczonych olanzapiną było około dwa razy większe niż u pacjentów niestosujących leków przeciwpsychotycznych. W badaniu tym wykazano porównywalne ryzyko nagłego zgonu sercowego w przypadku stosowania olanzapiny i innych atypowych leków przeciwpsychotycznych uwzględnionych w analizie zbiorczej. Dzieci i młodzież Olanzapina nie jest wskazana do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach z udziałem pacjentów w wieku od 13 do 17 lat występowały różne działania niepożądane, w tym zwiększenie masy ciała, zmiana parametrów metabolicznych i zwiększenie stężenia prolaktyny (patrz punkty 4.8 i 5.1). Laktoza Lek nie powinien być stosowany u pacjentow z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Potencjalne interakcje mające wpływ na olanzapinę Ponieważ olanzapina jest metabolizowana przez CYP1A2, substancje, które wybiórczo indukują lub hamują ten izoenzym mogą mieć wpływ na farmakokinetykę olanzapiny. Indukcja CYP1A2 Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu i karbamazepinę, co może prowadzić do zmniejszenia stężenia olanzapiny. Obserwowano jedynie nieznaczne do średniego zwiększenie klirensu olanzapiny. Znaczenie kliniczne tego faktu jest prawdopodobnie ograniczone, ale zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.2). Hamowanie CYP1A2 Stwierdzono istotne hamowanie metabolizmu olanzapiny przez fluwoksaminę, która jest specyficznym inhibitorem CYP1A2.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Interakcje

Stężenie maksymalne C max olanzapiny po podaniu fluwoksaminy zwiększało się średnio o 54% u niepalących kobiet i o 77% u palących mężczyzn. Pole pod krzywą (AUC) zwiększało się średnio o odpowiednio 52% i o 108%. W przypadku równoczesnego stosowania fluwoksaminy lub innego inhibitora CYP1A2 takiego jak np. cyprofloksacyna, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej olanzapiny. W przypadku rozpoczęcia leczenia inhibitorem CYP1A2, należy rozważyć zmniejszenie dawki olanzapiny. Zmniejszenie dostępności biologicznej Węgiel aktywowany zmniejsza dostępność biologiczną podanej doustnie olanzapiny o 50 do 60% i powinien być podawany co najmniej 2 godziny przed olanzapiną lub 2 godziny po niej. Nie stwierdzono, aby fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), pojedyncze dawki leków zobojętniających kwas solny (glin, magnez) czy cymetydyna w istotny sposób wpływały na farmakokinetykę olanzapiny.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Interakcje

Potencjalny wpływ olanzapiny na inne produkty lecznicze Olanzapina może wywierać antagonistyczne działanie wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy. Olanzapina nie hamuje in vitro głównych izoenzymów CYP450 (np. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Dlatego też nie należy się spodziewać żadnych szczególnych interakcji. Potwierdzono to w badaniach in vivo , w których nie stwierdzono hamowania metabolizmu następujących substancji czynnych: trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (głównie szlak metaboliczny CYP2D6), warfaryny (CYP2C9), teofiliny (CYP1A2) lub diazepamu (CYP3A4 i 2C19). Nie stwierdzono interakcji olanzapiny podawanej równocześnie z litem czy biperydenem. Monitorowanie stężeń terapeutycznych walpronianu w osoczu nie wskazuje na konieczność zmiany jego dawki po rozpoczęciu jednoczesnego podawania olanzapiny.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Interakcje

Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego Należy zachować ostrożność u pacjentów spożywających alkohol lub stosujących leki mogące hamować aktywność ośrodkowego układu nerwowego. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny i produktów podawanych w leczeniu choroby Parkinsona u pacjentów z chorobą Parkinsona i otępieniem (patrz punkt 4.4) Odstęp QTc Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie olanzapinę z lekami, które powodują wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono odpowiednich kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Należy poinformować pacjentkę, aby powiadomiła lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży w czasie leczenia olanzapiną. Ze względu na ograniczone doświadczenie u kobiet w ciąży, olanzapina powinna być stosowana w ciąży jedynie w przypadku, kiedy spodziewane korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Po urodzeniu, noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym olanzapiny) w czasie trzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, w tym objawy pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienne o różnym nasileniu i czasie trwania. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia karmienia. Dlatego należy starannie kontrolować stan noworodków.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią W badaniu z udziałem zdrowych kobiet karmiących piersią wykazano, że olanzapina była wydzielana z mlekiem kobiecym. U niemowląt średnia ekspozycja (mg/kg mc.) w stanie stacjonarnym stanowiła 1,8% dawki przyjętej przez matkę (mg/kg mc.). Pacjentkom powinno się odradzać karmienie piersią podczas przyjmowania olanzapiny. Płodność Wpływ na płodność nie jest znany (dane przedkliniczne, patrz punkt 5.3).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ olanzapina może wywołać senność i zawroty głowy, pacjentów należy ostrzec, aby zachowali szczególną ostrożność podczas obsługiwania maszyn, w tym pojazdów mechanicznych.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dorośli Najczęściej (u ≥ 1% pacjentów) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w badaniach klinicznych były: senność, zwiększenie masy ciała, eozynofilia, zwiększenie stężenia prolaktyny, cholesterolu, glukozy i triglicerydów (patrz punkt 4.4), cukromocz, zwiększenie apetytu, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, leukopenia, neutropenia (patrz punkt 4.4), dyskineza, niedociśnienie ortostatyczne, działanie antycholinergiczne, przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.4), wysypka, astenia, zmęczenie, gorączka, ból stawu, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, duża aktywność gamma glutamylotransferazy, duże stężenie kwasu moczowego, duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej i obrzęk.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono objawy niepożądane i wyniki badań diagnostycznych ze zgłoszeń spontanicznych oraz obserwowane podczas badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Działania niepożądane

Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
	EozynofiliaLeukopenia10Neutropenia10		Trombocytopenia11
Zaburzenia układu immunologicznego
		Nadwrażliwość11

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Działania niepożądane

Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zwiększenie masy ciała1	Zwiększenie stężenia cholesterolu2,3 Zwiększenie stężenia glukozy4 Zwiększenie stężenia triglicerydów2,5 Cukromocz Zwiększenieapetytu	Rozwój lub nasilenie cukrzycy sporadycznie związane z kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4)11	Hipotermia12
Zaburzenia układu nerwowego
Senność	Zawroty głowy Akatyzja6 Parkinsonizm6 Dyskineza6	Napady drgawek w większości przypadków u pacjentów z drgawkami lub czynnikami ryzyka ich wystąpienia w wywiadzie11Dystonia (w tym rotacja gałek ocznych)11Późna dyskineza11 Amnezja9 Dyzartria Jąkanie11Zespół niespokojnych nóg11	Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN) (patrz punkt 4.4) 12Objawy odstawienne7, 12
Zaburzenia serca
		Bradykardia Wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4)	Częstoskurcz komorowy lub migotamie komór, nagła śmierć (patrzpunkt 4.4) 11
Zaburzenia naczyniowe
Niedociśnienie ortostatyczne10		Zakrzep z zatorami (w tym zator tętnicy płucnej oraz zakrzepica żył głębokich) (patrzpunkt 4.4)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
		Krwawienie z nosa9
Zaburzenia żołądka i jelit
	Łagodne, przemijające działanie antycholinergiczne, w tym zaparcia i suchość błony śluzowej jamyustnej	Wzdęcie9Nadmierne wydzielanie śliny11	Zapalenie trzustki11

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Działania niepożądane

Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
	Przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT),zwłaszcza w początkowej fazie leczenia (patrzpunkt 4.4)		Zapalenie wątroby (w tym wątrobowokomórk o-we, cholestatyczne uszkodzenie wątroby lub mieszana postać uszkodzenia wątroby) 11
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
	Wysypka	Nadwrażliwość na światłoŁysienie		Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojo wymi (ang.DRESS)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
	Ból stawu9		Rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych11
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
		Nietrzymanie moczu Zatrzymanie moczu Uczucie parcia napęcherz11	Uczucie parcia na pęcherz
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy
				Zespół odstawienny u noworodków (patrz punkt4.6)
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
	Zaburzenia erekcji u mężczyzn Zmniejszone libido u mężczyzn i kobiet	Brak miesiączki Powiekszenie piersi Wydzielanie mleka u kobiet poza okresem karmienia Ginekomastia lub powiększenie piersiu mężczyzn	Priapizm12
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
	Astenia Zmęczenie ObrzękGorączka10

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Działania niepożądane

Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
Badania diagnostyczne
Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu8	Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej10 Duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej11 Duża aktywność gammaglutamylotransfera zy10Duże stężeniekwasumoczowego10	Zwiększenie całkowitego stężenia bilirubiny

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Działania niepożądane

1. Obserwowano istotne klinicznie zwiększenie masy ciała we wszystkich wyjściowych kategoriach Indeksu Masy Ciała (ang. BMI, Body Mass Index). Po krótkim leczeniu (mediana trwania terapii 47 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7% występowało bardzo często (22,2%), o ≥15% często (4,2%), a o ≥25% niezbyt często (0,8%). W przypadku długotrwałego stosowania produktu (przynajmniej przez 48 tygodni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7%, ≥15% i ≥25% występowało bardzo często (odpowiednio u 64,4%, 31,7 % i 12,3% pacjentów). 2. Średni wzrost stężenia lipidów na czczo (cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów) był większy u pacjentów, u których nie występowały zaburzenia przemiany lipidów przed rozpoczęciem leczenia. 3. Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<5,17 mmol/l) do dużych wartości (≥6,2 mmol/l).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Działania niepożądane

Zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego na czczo z wartości granicznych (≥5,17 do <6,2 mmol) do dużych wartości (≥6,2 mmol/l) występowały bardzo często. 4. Obserwowano zwiększenie początkowych prawidłowych wartości mierzonych na czczo (<5,56 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia glukozy na czczo z wartości granicznych (≥5,56 do <7 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l) występowały bardzo często. 5. Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<1,69 mmol/l) do dużych wartości (≥2,26 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,69 do <2,26 mmol) do dużych wartości (≥2,26 mmol/l) występowały bardzo często. 6. W badaniach klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów leczonych olanzapiną liczbowo była większa, jednak nie była statystycznie istotna w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych olanzapiną rzadziej stwierdzano parkinsonizm, akatyzję i dystonię niż u pacjentów leczonych stopniowo zwiększanymi dawkami haloperydolu. Z powodu braku dokładnych informacji dotyczących wcześniejszego występowania u tych pacjentów ostrych lub przewlekłych ruchowych zaburzeń pozapiramidowych w chwili obecnej nie można jednoznacznie stwierdzić, że olanzapina wywołuje mniej późnych dyskinez i (lub) innych późnych zaburzeń pozapiramidowych. 7. W przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty. 8. W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, stężenie prolaktyny w osoczu przekroczyło górną granicę normy u około 30% pacjentów leczonych olanzapiną, u których stężenie prolaktyny na początku badania było w normie. U większości tych pacjentów zwiększenie stężenia prolaktyny było na ogół łagodne i nie przekraczało dwukrotnej górnej granicy normy. 9.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Działania niepożądane

Działanie niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny 10. Oszacowana na podstawie wartości mierzonych w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny 11. Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została określona na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny 12. Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została oszacowana dla górnej granicy przedziału ufności 95% na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny Długotrwałe stosowanie produktu (przez co najmniej 48 tygodni) Odsetek pacjentów, u których występowały istotne klinicznie zmiany związane ze zwiększeniem masy ciała, stężenia glukozy, cholesterolu całkowitego, LDL, HDL lub triglicerydów, zwiększał się z czasem.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Działania niepożądane

U dorosłych pacjentów po 9-12 miesiącach leczenia, tempo wzrostu średniego stężenia glukozy we krwi zmniejszało się po około 6 miesiącach. Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z rozpoznaniem otępienia, obserwowano zwiększoną częstość występowania zgonów oraz niepożądanych zdarzeń naczyniowo- mózgowych u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4). Bardzo częstymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w tej grupie pacjentów były: nieprawidłowy chód i upadki. Często obserwowano zapalenie płuc, podwyższoną temperaturę ciała, letarg, rumień, omamy wzrokowe i nietrzymanie moczu. W trakcie badań klinicznych u pacjentów z chorobą Parkinsona, u których wystąpiła psychoza polekowa (agoniści dopaminy), bardzo często stwierdzano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy. Występowały one częściej w porównaniu z placebo.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Działania niepożądane

W jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, skojarzone stosowanie olanzapiny z walproinianem wywołało neutropenię u 4,1% osób; duże stężenie walproinianu w osoczu mogło być czynnikiem wpływającym na jej wystąpienie. W trakcie stosowania olanzapiny z litem lub walproinianem zaobserwowano częstsze (>10%) występowanie drżenia, suchości błony śluzowej jamy ustnej, zwiększonego apetytu i zwiększenia masy ciała. Często stwierdzano również zaburzenia mowy. W trakcie podawania olanzapiny w skojarzeniu z litem lub walproinianem podczas aktywnej fazy leczenia (do 6 tygodni), u 17,4% pacjentów zaobserwowano zwiększenie masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masy ciała. Długotrwałe (do 12 miesięcy) stosowanie olanzapiny w celu zapobiegania nawrotom u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową było związane ze zwiększeniem masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masy ciała u 39,9% pacjentów.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących wpływ leku na młodzież i na dorosłych. Jednak porównano dane z badań z udziałem młodzieży z wynikami badań z udziałem dorosłych. Poniższa tabela zawiera działania niepożądane zgłaszane z większą częstością u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) niż u pacjentów dorosłych lub działania niepożądane zgłaszane tylko podczas krótkotrwałych badań klinicznych z udziałem młodzieży. Istotnie klinicznie zwiększenie masy ciała (≥7%) występuje znacznie częściej w populacji młodzieży niż u pacjentów dorosłych, podczas podobnej ekspozycji. Wielkość wzrostu masy ciała i odsetek pacjentów w wieku młodzieńczym, u których wystąpiło istotne klinicznie zwiększenie masy ciała, były większe podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie) w porównaniu z obserwowanymi podczas krótkotrwałego leczenia.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10) i często (≥ 1/100 do < 1/10).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaBardzo często: zwiększenie masy ciała13, zwiększenie stężenia triglicerydów14, zwiększenie apetytu.Często: zwiększenie stężenia cholesterolu15.

Zaburzenia układu nerwowegoBardzo często: uspokojenie polekowe (w tym: nadmierna potrzeba normalnego snu, letarg, senność).

Zaburzenie żołądka i jelitCzęsto: suchość błony śluzowej jamy ustnej.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychBardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT; patrz punkt 4.4).

Badania diagnostyczneBardzo często: zmniejszenie całkowitego stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy, zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu16.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Działania niepożądane

13. Po krótkotrwałej terapii (mediana trwania 22 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych (kg) o ≥7% występowało bardzo często (40,6%), często zaś o ≥15% (7,1%) i o ≥25% (2,5%). Podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie), wystąpiło zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości początkowych o ≥7% u 89,4% pacjentów, o ≥15% u 55,3% i o ≥25% u 29,1% pacjentów. 14. Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<1,016 mmol/l) do dużych wartości (≥1,467 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,016 do <1,467 mmol) do dużych wartości (≥1,467 mmol/l). 15. Często obserwowano zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<4,39 mmol/l) do dużych wartości (≥5,17 mmol/l).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Działania niepożądane

Zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥4,39 do <5,17 mmol) do dużych wartości (≥5,17 mmol/l) występowały bardzo często. 16. Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu było zgłaszane u 47,4% młodzieży. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Bardzo częstymi objawami (częstość >10%) po przedawkowaniu są: częstoskurcz, pobudzenie lub agresywność, dyzartria, różne objawy pozapiramidowe i obniżony poziom świadomości, od sedacji do śpiączki włącznie. Innymi znaczącymi klinicznie objawami przedawkowania są: delirium, drgawki, śpiączka, prawdopodobny złośliwy zespół neuroleptyczny, depresja oddechowa, zachłyśnięcie, nadciśnienie lub niedociśnienie, zaburzenia rytmu serca (<2% przypadków przedawkowania), zatrzymanie krążenia i oddychania. Odnotowano przypadki śmierci już po przyjęciu jednorazowej dawki nie większej niż 450 mg, ale też powrotu do zdrowia po przyjęciu jednorazowej doustnej dawki około 2 g olanzapiny. Postępowanie Nie istnieje swoista odtrutka przeciwko olanzapinie. Nie zaleca się prowokowania wymiotów. Wskazane może być wdrożenie standardowego postępowania w przedawkowaniu (tzn. płukanie żołądka, podanie węgla aktywowanego).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Przedawkowanie

Wykazano, że jednoczesne podanie węgla aktywowanego zmniejsza dostępność biologiczną przyjętej doustnie olanzapiny o 50-60%. Leczenie objawowe i monitorowanie czynności życiowych powinno być wdrożone zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta i powinno uwzględniać leczenie niedociśnienia oraz zapaści krążeniowej oraz podtrzymywanie czynności oddechowych. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innych środków sympatykomimetycznych wykazujących aktywność beta-agonistyczną, ponieważ beta-stymulacja może nasilić niedociśnienie. Konieczne jest monitorowanie czynności układu sercowo-naczyniowego w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca. Ścisła kontrola lekarska oraz monitorowanie powinny trwać do całkowitego powrotu pacjenta do zdrowia.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne, diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny, kod ATC: N05A H03. Działanie farmakodynamiczne Olanzapina jest lekiem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój, wykazującym działanie w stosunku do licznych układów receptorowych. W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazywała powinowactwo (K i ; <100 nM) do następujących licznych receptorów: serotoninowych 5HT 2A/2C , 5HT 3 , 5HT 6 , dopaminowych D 1 , D 2 , D 3 , D 4 , D 5, cholinergicznych receptorów muskarynowych M 1 -M 5 ,  1 adrenergicznych i histaminowych receptorów H 1 . Badania behawioralne na zwierzętach wykazały antagonizm olanzapiny w stosunku do receptorów 5HT, dopaminowych i cholinergicznych zgodny z profilem wiązania do receptorów.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach in vitro olanzapina wykazywała większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT 2 niż dopaminowych D 2 oraz większą aktywność do receptorów 5HT 2 niż D 2 w modelu in vivo . Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), mając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9) zaangażowane w czynności motoryczne. Olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania, będący testem aktywności przeciwpsychotycznej, w dawkach mniejszych niż wymagane do wywołania katalepsji, zjawiska wskazującego na występowanie związanych z aktywnością motoryczną działań niepożądanych. W odróżnieniu od innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w teście „anksjolitycznym”.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu metodą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) po doustnym podaniu pojedynczej dawki olanzapiny (10 mg) stwierdzono większe wysycenie receptorów 5HT 2A niż receptorów dopaminergicznych D 2 . Ponadto, badanie obrazowe metodą tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) przeprowadzone u osób chorych na schizofrenię wykazało mniejsze wysycenie zlokalizowanych w prążkowiu receptorów D 2 u pacjentów odpowiadających na leczenie olanzapiną niż u pacjentów odpowiadających na leczenie risperidonem oraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi, natomiast porównywalne do tego, jakie zaobserwowano u pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną. Skuteczność kliniczna W dwóch na dwa badania kliniczne kontrolowane placebo oraz w dwóch na trzy badania porównawcze z innym lekiem, obejmujące łącznie 2900 chorych na schizofrenię, u których występowały objawy pozytywne i negatywne, leczenie olanzapiną wiązało się z istotnie statystycznie większą poprawą, zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi o różnym nasileniu (średnie wartości 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg), analiza prospektywna zmiany poziomu nastroju w stosunku do nastroju początkowego wykazała statystycznie znaczącą jego poprawę (p = 0,001) na korzyść olanzapiny (- 6,0) w porównaniu z haloperydolem (- 3,1). U pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skuteczność w porównaniu z placebo i walproinianem sodu w zmniejszeniu objawów manii. Olanzapina wykazywała porównywalną z haloperydolem skuteczność, której miarą był odsetek pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, po dodaniu olanzapiny w dawce 10 mg (podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) uzyskiwano większą redukcję objawów manii niż w przypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach. W 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie, i których następnie zrandomizowano do grup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym badania jakim był nawrót choroby dwubiegunowej. Wykazano ponadto statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotom manii lub depresji. W innym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, i których następnie zrandomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p = 0,055).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii, biorąc pod uwagę opóźnianie nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi). Dzieci i młodzież Dane z kontrolowanych badań dotyczących skuteczności u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) są ograniczone do krótkotrwałych badań w schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z chorobą afektywną dwubiegunową (3 tygodnie) u mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym. Olanzapinę stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg na dobę. W trakcie leczenia olanzapiną u młodzieży obserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny (patrz punkty 4.4 i 4.8) była większa u młodzieży niż u dorosłych. Nie ma danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się tego wpływulub bezpieczeństwa długotrwałego stosowania (patrz punkty 4.4 i 4.8). Informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania są ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Olanzapina jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym, osiąga stężenia maksymalne w osoczu w ciągu 5-8 godzin. Obecność pokarmu nie wpływa na jej wchłanianie. Nie porównywano bezwzględnej dostępności biologicznej leku po podaniu doustnym i dożylnym. Dystrybucja Stopień wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosił około 93% dla zakresu stężeń od około 7 do około 1000 ng/ml. Olanzapina w osoczu wiąże się głównie z albuminami oraz  1 -kwaśną glikoproteiną. Metabolizm Olanzapina jest metabolizowana w wątrobie w drodze sprzęgania i utleniania. Głównym występującym w krwiobiegu metabolitem olanzapiny jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przez barierę krew-mózg. Cytochromy P450-CYP1A2 oraz P450-2D6 biorą udział w tworzeniu metabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego, które w badaniach na zwierzętach wykazały znamiennie mniejszą aktywność in vivo niż olanzapina.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Aktywność farmakologiczna głównie zależy od związku macierzystego – olanzapiny. Eliminacja Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji u zdrowych osób różnił się zależnie od wieku i płci. U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) średni okres półtrwania olanzapiny był przedłużony w porównaniu z młodszymi zdrowymi osobami (odpowiednio 51,8 i 33,8 godzin), natomiast klirens był zmniejszony (odpowiednio – 17,5 i 18,2 l/h). Obserwowana u osób w podeszłym wieku zmienność parametrów farmakokinetycznych utrzymywała się w granicach obserwowanych u osób młodszych. U 44 pacjentów ze schizofrenią, w wieku >65 lat podawanie olanzapiny w dawkach od 5 do 20 mg/dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem zdarzeń niepożądanych. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny był nieco dłuższy u kobiet niż u mężczyzn (odpowiednio – 36,7 i 32,3 godziny), klirens natomiast był zmniejszony (odpowiednio – 18,9 i 27,3 l/h).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Profil bezpieczeństwa olanzapiny (5-20 mg) zarówno w grupie kobiet (n = 467), jak i mężczyzn (n = 869) był porównywalny. Niewydolność nerek U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymi osobami, nie stwierdzono znamiennych różnic w średnim okresie półtrwania w fazie eliminacji (odpowiednio 37,7 godzin i 32,4 godziny) oraz w klirensie leku (odpowiednio 21,2 l/h i 25,0 l/h). Badanie bilansu masy wykazało, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny występowało w moczu, głównie w postaci metabolitów. Niewydolność wątroby W małym badaniu oceniającym wpływ zaburzeń czynności wątroby u 6 osób z kliniczne istotną marskością wątroby (stopień A (n = 5) i B (n = 1) wg klasyfikacji Child-Pugh) wykazano niewielki wpływ na farmakokinetykę olanzapiny po podaniu doustnym (pojednyncza dawka 2,5 – 7,5 mg).

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano niewielkie zwiększenie klirensu ogólnoustrojowego i krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji w porównianiu z osobami bez zaburzeń czynności wątroby (n = 3). W grupie osób z marskością wątroby było wiecej osób palących (4/6; 67%) niż w grupie bez zaburzeń czynności wątroby (0/3; 0%). Palenie tytoniu U osób niepalących w porównaniu z palącymi (mężczyźni i kobiety) średni okres półtrwania w fazie eliminacji leku był wydłużony (38,6 h w stosunku do 30,4 h), a klirens zmniejszony (18,6 l/h w stosunku do 27,7 l/h). Klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych, mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Jednakże zakres wpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest mały w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach z udziałem osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków, nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi trzema populacjami. Dzieci i młodzież Młodzież (w wieku od 13 do 17 lat): farmakokinetyka olanzapiny jest podobna u młodzieży i u osób dorosłych. W badaniach klinicznych, średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większa u młodzieży. Różnice demograficzne pomiędzy młodzieżą a osobami dorosłymi uwzględniały mniejszą średnią masę ciała oraz mniejszą liczbę osób palących w grupie młodzieży. Czynniki te mogą wpływać na większą średnią ekspozycję obserwowaną u młodzieży.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki) Objawy toksyczności u gryzoni po doustnym podaniu były typowe dla silnych neuroleptyków: zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok, zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg mc. (u myszy) i 175 mg/kg mc. (u szczura). Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. bez przypadków śmiertelnych. Kliniczne objawy, które u nich występowały to sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. powodowały prostrację, a większe dawki zaburzenia świadomości. Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniach trwających do 3 miesięcy u myszy oraz trwających do 1 roku u szczurów i psów, głównymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania antycholinergicznego i obwodowe zaburzenia hematologiczne.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tolerancja prowadziła do hamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego. Wskaźniki wzrostu były zmniejszone po dużych dawkach. Odwracalne działania leku, związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny u szczurów, to: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym. Toksyczność hematologiczna: Wpływ na obraz krwi, obserwowany u wszystkich badanych gatunków, obejmował zależne od dawki zmniejszenie ilości leukocytów u myszy i niespecyficzne zmniejszenie ilości leukocytów u szczurów, jednakże brak jest dowodów działania cytotoksycznego wobec szpiku kostnego. Stwierdzono odwracalną neutropenię, trombocytopenię lub niedokrwistość u kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg mc./dobę (całkowite pole pod krzywą [AUC] dla olanzapiny było w tym przypadku 12- 15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg). U psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na reprodukcję Olanzapina nie wywiera działania teratogennego. U szczurów sedacja przejawia się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone po dawce 1,1 mg/kg mc. (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), a parametry reprodukcyjne u szczurów po dawce 3 mg/kg mc. (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa. Działanie mutagenne Olanzapina nie wykazywała działania mutagennego lub klastogennego w pełnym zakresie testów standardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii i testach u ssaków in vitro i in vivo . Działanie rakotwórcze Na podstawie wyników badań na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania karcynogennego.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE: 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Hydroksypropyloceluloza Krospowidon Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Otoczka tabletki ZYPREXA 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg i 10 mg tabletki powlekane Hypromeloza Mieszanina barwników biała (hypromeloza, tytanu dwutlenek (E 171), makrogol, polisorbat 80) Wosk Carnauba Spożywczy, niebieski tusz do nadruków (szelak, etanol bezwodny, alkohol izopropylowy, alkohol butylowy, glikol propylenowy, amonu wodorotlenek, indygotyna E 132) ZYPREXA 15 mg tabletki powlekane Hypromeloza Mieszanina barwników jasnoniebieska (tytanu dwutlenek E 171, laktoza jednowodna, hypromeloza, glicerolu trioctan, indygotyna (E 132)) Wosk Carnauba ZYPREXA 20 mg tabletki powlekane Hypromeloza Mieszanina barwników różowa (tytanu dwutlenek E 171, makrogol, laktoza jednowodna, hypromeloza, syntetyczny żelaza tlenek czerwony) Wosk Carnauba 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Zyprexa, tabletki powlekane, 2,5 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności ZYPREXA 2,5 mg tabletki powlekane 2 lata ZYPREXA 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg i 20 mg tabletki powlekane 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Formowane na zimno blistry aluminiowe pakowane w tekturowe pudełka zawierające po 28, 35, 56, 70 lub 98 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ZYPREXA 10 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Każda fiolka zawiera 10 mg olanzapiny. Po rozpuszczeniu proszku, każdy ml roztworu zawiera 5 mg olanzapiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda fiolka zawiera 50 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań: żółty liofilizowany proszek w przezroczystej szklanej fiolce.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Produkt ZYPREXA proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, wskazany jest do szybkiego opanowania pobudzenia i zaburzeń zachowania u chorych na schizofrenię lub pacjentów z epizodem manii, w sytuacjach, gdy stosowanie leków doustnych nie jest właściwe. Gdy tylko pozwala na to stan kliniczny pacjenta, należy przerwać stosowanie produktu ZYPREXA – proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, i rozpocząć podawanie olanzapiny w postaci doustnej.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dorośli Do podawania domięśniowego. Nie należy stosować dożylnie ani podskórnie. Produkt ZYPREXA proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań przeznaczony jest do krótkotrwałego stosowania, nie dłużej niż przez trzy kolejne dni. Maksymalna dawka dobowa olanzapiny (dotyczy łącznej dawki wszystkich postaci leku) wynosi 20 mg. Zalecana dawka początkowa olanzapiny w iniekcji wynosi 10 mg, podawana w postaci pojedynczego wstrzyknięcia domięśniowego. W zależności od indywidualnego stanu klinicznego można podawać mniejsze dawki (5 mg lub 7,5 mg), z uwzględnieniem wszystkich produktów leczniczych, które pacjent otrzymywał jako leczenie podtrzymujące lub w celu opanowania zaostrzenia (patrz punkt 4.4). W zależności od stanu klinicznego pacjenta, 2 godziny po pierwszym wstrzyknięciu można podać drugą dawkę 5 do 10 mg. Nie należy wykonywać więcej niż trzy wstrzyknięcia w ciągu doby.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Dawkowanie

Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej olanzapiny 20 mg (dotyczy to łącznej dawki wszystkich postaci leku). Produkt ZYPREXA proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań należy rozcieńczyć zgodnie z zaleceniami podanymi w punkcie 6.6, Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania. W celu uzyskania dalszych informacji dotyczących długotrwałego leczenia olanzapiną w postaci doustnej (5 do 20 mg na dobę) – patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego ZYPREXA tabletki powlekane lub ZYPREXA VELOTAB tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Zalecana dawka początkowa u osób w podeszłym wieku (> 60 lat) wynosi 2,5 do 5 mg. W zależności od stanu klinicznego pacjenta (patrz punkt 4.4) powtórna dawka 2,5 do 5 mg może być podana 2 godziny po pierwszym wstrzyknięciu.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Dawkowanie

Nie należy wykonywać więcej niż 3 wstrzyknięcia w ciągu 24 godzin, nie przekraczać maksymalnej dawki dobowej olanzapiny 20 mg (dotyczy to łącznej dawki wszystkich postaci leku). Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej (5 mg). W przypadkach umiarkowanej niewydolności wątroby (marskość, klasa A lub B w skali Child-Pugh), dawka początkowa powinna wynosić 5 mg i być ostrożnie zwiększana. Osoby palące Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek u pacjentów niepalących nie wymagają rutynowej korekty w porównaniu z dawkami stosowanymi u pacjentów palących. Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu. Zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Dawkowanie

W przypadku istnienia więcej niż jednego czynnika, który mógłby spowodować spowolnienie metabolizmu (płeć żeńska, podeszły wiek, niepalenie tytoniu) należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. Dodatkowe iniekcje, jeżeli wskazane u tych pacjentów, powinny być wykonywane z zachowaniem szczególnej ostrożności. (Patrz punkty 4.5 oraz 5.2) Dzieci i młodzież Brak doświadczenia w stosowaniu u dzieci. ZYPREXA proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci ze stwierdzonym ryzykiem wystąpienia jaskry z wąskim kątem przesączania.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie określono skuteczności olanzapiny we wstrzyknięciach domięśniowych u pacjentów w stanie pobudzenia i z zaburzeniami zachowania związanymi ze schorzeniami innymi niż schizofrenia lub epizody manii. Niestabilny stan kliniczny Nie należy podawać olanzapiny w iniekcjach domięśniowych pacjentom w niestabilnym stanie klinicznym, np. pacjentom z ostrym zawałem mięśnia sercowego, niestabilną dławicą piersiową, ciężkim niedociśnieniem i (lub) bradykardią, zespołem chorego węzła zatokowego oraz po zabiegach kardiochirurgicznych. U pacjentów, u których na podstawie wywiadu nie można wykluczyć wymienionych stanów, należy rozważyć ryzyko i korzyści stosowania olanzapiny w postaci domięśniowej w porównaniu z innymi metodami leczenia.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie benzodiazepin i innych produktów leczniczych Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku pacjentów, którzy otrzymywali inne leki wykazujące podobne działanie hemodynamiczne jak olanzapina we wstrzyknięciach domięśniowych, w tym inne leki przeciwpsychotyczne (doustne i (lub) domięśniowe) oraz benzodiazepiny (patrz punkt 4.5). Bardzo rzadko (<0,01%) po podaniu domięśniowym olanzapiny zgłaszano objawy niedociśnienia tętniczego, bradykardię, depresję ośrodka oddechowego i zgon, u pacjentów którzy otrzymywali leki z grupy benzodiazepin i (lub) inne leki przeciwpsychotyczne (patrz punkt 4.8). Jednoczesne stosowanie olanzapiny w postaci wstrzykiwań domięśniowych i benzodiazepin podawanych pozajelitowo nie jest zalecane ze względu na możliwość wystapienia nadmiernego uspokojenia polekowego, depresji krążeniowo-oddechowej i w bardzo rzadkich przypadkach zgonu (patrz punkty 4.5 i 6.2).

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli konieczne jest pozajelitowe podanie leku z grupy benzodiazepin, należy je wykonać po upływie co najmniej jednej godziny od podania olanzapiny w iniekcjach domięśniowych. Jeżeli pacjentowi wcześniej podano pozajelitowo lek z grupy benzodiazepin, olanzapinę w iniekcjach domięśniowych można podać jedynie po starannej ocenie stanu klinicznego pacjenta. Należy dokładnie obserwować, czy u pacjenta nie występują oznaki nadmiernego uspokojenia polekowego i depresji krążeniowo-oddechowej. Niedociśnienie Jest niezwykle ważne, by uważnie obserwować pacjentów otrzymujących olanzapinę we wstrzyknięciach domięśniowyh, czy nie wystąpiło u nich niedociśnienie, w tym niedociśnienie ortostatyczne, bradyarytmia i (lub) hipowentylacja, zwłaszcza w pierwszych 4 godzinach po wstrzyknięciu. Po tym okresie należy kontynuować staranną obserwację chorego, jeżeli jest to uzasadnione klinicznie. Należy regularnie monitorować ciśnienie tętnicze, częstość tętna i oddechów oraz poziom świadomości.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie potrzeby należy wdrożyć odpowiednie leczenie. Pacjenci odczuwający po iniekcji zawroty głowy lub senność powinni pozostać w pozycji leżącej do chwili, gdy badanie nie wykluczy niedociśnienia, w tym niedociśnienia ortostatycznego, bradyarytmii i (lub) hipowentylacji. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności olanzapiny podawanej domięśniowo u osób z objawami zatrucia alkoholem, lekami lub narkotykami (patrz punkt 4.5). Psychoza i (lub) zaburzenia zachowania spowodowane otępieniem Nie zaleca się stosowania olanzapiny u pacjentów z objawami psychozy i (lub) zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, z powodu zwiększonej śmiertelności oraz ryzyka występowania zdarzeń naczyniowo-mózgowych. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo (w okresie 6-12 tygodni) obejmujących pacjentów w podeszłym wieku (średnia wieku 78 lat) z psychozą spowodowaną otępieniem, i (lub) z zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, odnotowano dwukrotne zwiększenie częstości zgonów u pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu do grupy pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 3,5% wobec 1,5%).

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększona śmiertelność nie była spowodowana dawkowaniem olanzapiny (średnia dobowa dawka 4,4 mg) lub czasem trwania leczenia. Czynnikami ryzyka, predysponującymi populację pacjentów do zwiększonej śmiertelności, był wiek >65 lat, utrudnienie połykania, sedacja, niedożywienie i odwodnienie, choroby płuc (np. zapalenie płuc z aspiracją lub bez aspiracji) lub jednoczesne stosowanie benzodiazepin. Jednak śmiertelność była większa wśród pacjentów leczonych olanzapiną niż w grupie pacjentów leczonych placebo i pozbawionych czynnika ryzyka. W tych samych badaniach klinicznych odnotowano niepożądane zdarzenia naczyniowo-mózgowe (np. udar, przemijający napad niedokrwienny), w tym przypadki śmiertelne. Odnotowano trzykrotne zwiększenie częstości występowania niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w grupie pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu z grupą pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 1,3% wobec 0,4%).

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

U wszystkich pacjentów leczonych olanzapiną i placebo, u których wystąpiły zdarzenia naczyniowo-mózgowe, stwierdzono czynniki zwiększające ryzyko. Wiek >75 lat, otępienie naczyniowe lub mieszane były uznane za czynniki ryzyka wystąpienia niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w związku z leczeniem olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie została ustalona w czasie prowadzenia tych badań. Choroba Parkinsona Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu psychozy wywołanej przyjmowaniem agonistów dopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona. W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy występujące z większą częstością niż w przypadku stosowania placebo (patrz punkt 4.8), a olanzapina nie była bardziej skuteczna niż placebo w leczeniu objawów psychotycznych.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach tych wymagane było, aby stan pacjentów był stabilny, kiedy przyjmowali oni najmniejszą skuteczną dawkę leków przeciw parkinsonizmowi (agonistów dopaminy), oraz aby przez cały czas badania przyjmowali oni te same leki przeciw parkinsonizmowi w stałych dawkach. Podawanie olanzapiny rozpoczęto od dawki 2,5 mg/dobę i następnie zwiększano – w zależności od decyzji badacza – maksymalnie do 15 mg/dobę. Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN) ZZN jest stanem potencjalnego zagrożenia życia związanym z przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznych. Podczas stosowania olanzapiny również zgłaszano rzadkie przypadki ZZN. Klinicznymi objawami ZZN są: bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomości oraz objawy niestabilności autonomicznego układu nerwowego (niemiarowe tętno lub wahania ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia, obfite pocenie się i zaburzenia rytmu serca).

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto, może wystąpić zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyninowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na ZZN lub wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie, bez innych klinicznych objawów ZZN, należy odstawić wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę. Hiperglikemia i cukrzyca Niezbyt często zgłaszano wystąpienie hiperglikemii i (lub) rozwój albo nasilenie objawów cukrzycy z występującą sporadycznie kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. wykonywać pomiar stężenia glukozy we krwi przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie raz na rok.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne, w tym produkt ZYPREXA, należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperglikemii (takich jak nadmierne pragnienie, nadmierne wydzielanie moczu, nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka predysponującymi do cukrzycy należy regularnie badać, aby wykryć pogorszenie kontroli glikemii. Należy regularnie kontrolować masę ciała, np. przed rozpoczęciem leczenia, 4, 8 i 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie raz na kwartał. Zmiany stężenia lipidów W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, u pacjentów leczonych olanzapiną obserwowano niepożądane zmiany w stężeniu lipidów (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia zmian w stężeniu lipidów należy zastosować odpowiednie leczenie, w szczególności u pacjentów z zaburzeniami przemiany lipidów i u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju takich zaburzeń.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne, w tym produkt ZYPREXA, należy regularnie badać stężenie lipidów, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie co 5 lat. Aktywność antycholinergiczna Choć wykazano aktywność antycholinergiczną olanzapiny in vitro , doświadczenia z badań klinicznych ujawniły małą częstość występowania objawów z nią związanych. Jednakże, ponieważ doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem olanzapiny u pacjentów ze współistniejącymi chorobami jest ograniczone, należy zachować ostrożność przepisując lek pacjentom z przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością porażenną jelit i podobnymi schorzeniami. Czynność wątroby Często obserwowano przejściowe i bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwłaszcza w początkowym etapie podawania leku.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność i wykonać badania kontrolne u pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT, u pacjentów z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi niewydolności wątroby, u pacjentów z uprzednio stwierdzoną ograniczoną czynnościową rezerwą wątrobową oraz u pacjentów stosujących leki o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym. U pacjentów, u których stwierdzono zapalenie wątroby (w tym wątrobokomórkowe i cholestatyczne uszkodzenie wątroby oraz mieszaną postać uszkodzenia wątroby), należy przerwać leczenie olanzapiną. Neutropenia Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się z jakiejkolwiek przyczyny małą liczbę leukocytów i (lub) granulocytów obojętnochłonnych, u pacjentów przyjmujących leki mogące wywoływać neutropenię, u pacjentów z zahamowaniem czynności i (lub) toksycznym uszkodzeniem szpiku indukowanym przez lek w wywiadzie, u pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku spowodowanym współistniejącą chorobą, radioterapią bądź chemioterapią i u pacjentów z hipereozynofilią lub chorobą mieloproliferacyjną.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych jednocześnie olanzapiną i walproinianem często zgłaszano neutropenię (patrz punkt 4.8). Przerwanie leczenia Rzadko (≥0,01% do <0,1%), w przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty. Odstęp QT W badaniach klinicznych istotne klinicznie wydłużenie odstępu QTc u pacjentów leczonych olanzapiną (skorygowane wg wzoru Fridericia [QTcF] ≥ 500 milisekund [ms] w każdym momencie po rozpoczęciu badania, dla pacjentów z odstępem QTcF<500 ms przed rozpoczęciem badania) występowało niezbyt często (0,1% do 1%). W porównaniu z placebo nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania kardiologicznych zdarzeń niepożądanych. Jednakże, należy zachować ostrożność zalecając jednoczesne stosowanie olanzapiny i innych leków powodujących wydłużenie odstępu QTc, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, zmniejszonym stężeniem potasu lub magnezu we krwi.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakrzep z zatorami Podczas leczenia olanzapiną, niezbyt często (≥ 0,1% do < 1%) zgłaszano przejściowe występowanie zakrzepu z zatorami w układzie żylnym. Przyczyny pomiędzy pojawiającymi się zakrzepami z zatorami w układzie żylnym a leczeniem olanzapiną nie zostały ustalone. Jednakże ze względu na to, że u pacjentów ze schizofrenią często występują czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami w układzie żylnym, wszystkie możliwe czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami, np. unieruchomienie, należy rozpoznać wcześniej oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne. Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego Ze względu na to, że olanzapina działa przede wszystkim na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność stosując ją jednocześnie z innymi lekami o działaniu ośrodkowym oraz z alkoholem. Możliwe jest działanie antagonistyczne olanzapiny wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy, ponieważ wykazano in vitro antagonizm olanzapiny z dopaminą.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Napady drgawek Należy zachować ostrożność stosując olanzapinę u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie lub poddanych czynnikom obniżającym próg drgawkowy. Niezbyt często zgłaszano napady drgawek u pacjentów leczonych olanzapiną. W większości tych przypadków zgłaszano w wywiadzie napady drgawek lub czynniki zwiększające ryzyko ich wystąpienia. Późne dyskinezy W badaniach porównawczych trwających 1 rok lub krócej późne dyskinezy występowały z istotnie statystycznie mniejszą częstością w przypadku stosowania olanzapiny. Ryzyko wystąpienia późnych dyskinez rośnie wraz z czasem trwania leczenia. Dlatego jeżeli u pacjenta przyjmującego olanzapinę wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leku. Po odstawieniu leku objawy te mogą przejściowo ulec zaostrzeniu lub dopiero wystąpić.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Niedociśnienie ortostatyczne U pacjentów w wieku podeszłym obserwowano w trakcie badań klinicznych niezbyt częste przypadki niedociśnienia ortostatycznego. Zaleca się okresowe pomiary ciśnienia tętniczego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nagły zgon sercowy Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie nagłych zgonów sercowych u pacjentów stosujących olanzapinę. W retrospektywnym, obserwacyjnym, kohortowym badaniu ryzyko nagłego zgonu sercowego u pacjentów leczonych olanzapiną było około dwa razy większe niż u pacjentów niestosujących leków przeciwpsychotycznych. W badaniu tym wykazano porównywalne ryzyko nagłego zgonu sercowego w przypadku stosowania olanzapiny i innych atypowych leków przeciwpsychotycznych uwzględnionych w analizie zbiorczej. Laktoza Lek nie powinien być stosowany u pacjentow z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w fiolce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Olanzapina we wstrzyknięciach domięśniowych nie była badana u pacjentów po zatruciu alkoholem lub lekami (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy spożywają alkohol lub przyjmują leki mogące wywołać niedociśnienie, bradykardię, lub zahamowanie czynności układu oddechowego lub ośrodkowego układu nerwowego (patrz punkt 4.4). Potencjalne interakcje po podaniu domięśniowym W badaniu, w którym podawano domięśniowo pojedynczą dawkę 5 mg olanzapiny, 1 godzinę przed domięśniowym podaniem 2 mg lorazepamu (który ulega metabolizmowi przez sprzęganie z kwasem glukuronowym), nie stwierdzono zmian farmakokinetyki obu leków. Obserwowano jednak zwiększoną senność niż w przypadku podania każdego z tych leków osobno.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Interakcje

Nie zaleca się równoczesnego stosowania olanzapiny we wstrzyknięciach i leków z grupy benzodiazepin podawanych pozajelitowo (patrz punkt 4.4 i 6.2). Potencjalne interakcje mające wpływ na olanzapinę Ponieważ olanzapina jest metabolizowana przez CYP1A2, substancje, które wybiórczo indukują lub hamują ten izoenzym mogą mieć wpływ na farmakokinetykę olanzapiny. Indukcja CYP1A2 Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu i karbamazepinę, co może prowadzić do zmniejszenia stężenia olanzapiny. Obserwowano jedynie nieznaczne do średniego zwiększenie klirensu olanzapiny. Znaczenie kliniczne tego faktu jest prawdopodobnie ograniczone, ale zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.2). Hamowanie CYP1A2 Stwierdzono istotne hamowanie metabolizmu olanzapiny przez fluwoksaminę, która jest specyficznym inhibitorem CYP1A2.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Interakcje

Stężenie maksymalne C max olanzapiny po podaniu fluwoksaminy zwiększało się średnio o 54% u niepalących kobiet i o 77% u palących mężczyzn. Pole pod krzywą (AUC) zwiększało się średnio o odpowiednio 52% i 108%. W przypadku równoczesnego stosowania fluwoksaminy lub innego inhibitora CYP1A2 takiego jak np. cyprofloksacyna, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej olanzapiny. W przypadku rozpoczęcia leczenia inhibitorem CYP1A2, należy rozważyć zmniejszenie dawki olanzapiny. Zmniejszenie dostępności biologicznej Węgiel aktywowany zmniejsza dostępność biologiczną podanej doustnie olanzapiny o 50 do 60% i powinien być przyjmowany co najmniej dwie godziny przed olanzapiną lub 2 godziny po niej. Nie stwierdzono, aby fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), pojedyncze dawki leków zobojętniających kwas solny (glin, magnez) czy cymetydyna w istotny sposób wpływały na farmakokinetykę olanzapiny.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Interakcje

Potencjalny wpływ olanzapiny na inne produkty lecznicze Olanzapina może wywierać antagonistyczne działanie wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy (patrz punkt 6.2). Olanzapina nie hamuje in vitro głównych izoenzymów CYP450 (np. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Dlatego też nie należy się spodziewać żadnych szczególnych interakcji. Potwierdzono to w badaniach in vivo , w których nie stwierdzono hamowania metabolizmu następujących substancji czynnych: trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (głównie szlak metaboliczny CYP2D6), warfaryny (CYP2C9), teofiliny (CYP1A2) i diazepamu (CYP3A4 i 2C19). Nie stwierdzono interakcji olanzapiny podawanej równocześnie z litem czy biperydenem. Monitorowanie stężeń terapeutycznych walproinianu w osoczu nie wskazuje na konieczność zmiany dawki po rozpoczęciu jednoczesnego podawania olanzapiny.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Interakcje

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny i produktów podawanych w leczeniu choroby Parkinsona u pacjentów z chorobą Parkinsona i otępieniem (patrz punkt 4.4) Odstęp QTc Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie olanzapinę z lekami, które powodują wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono odpowiednich kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Należy poinformować pacjentkę, aby powiadomiła lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży w czasie leczenia olanzapiną. Ze względu na ograniczone doświadczenie u kobiet w ciąży, olanzapina powinna być stosowana w ciąży jedynie w przypadku, kiedy spodziewane korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Po urodzeniu, noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym olanzapiny) w czasie trzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, w tym objawy pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienne o różnym nasileniu i czasie trwania. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia karmienia. Dlatego należy starannie kontrolować stan noworodków.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią W badaniu z udziałem zdrowych kobiet karmiących piersią wykazano, że olanzapina była wydzielana z mlekiem kobiecym. U niemowląt średnia ekspozycja (mg/kg mc.) w stanie stacjonarnym stanowiła 1,8% dawki przyjętej przez matkę (mg/kg mc.). Pacjentkom powinno się odradzać karmienie piersią podczas przyjmowania olanzapiny. Płodność Wpływ na płodność nie jest znany (dane przedkliniczne, patrz punkt 5.3).

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Ponieważ olanzapina może wywołać senność i zawroty głowy, pacjentów należy ostrzec, aby zachowali szczególną ostrożność podczas obsługi maszyn, w tym pojazdów mechanicznych.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Częstym (≥ 1/100 do < 1/10) działaniem niepożądanym po domięśniowym podaniu olanzapiny w badaniach klinicznych była senność. W raportach postmarketingowych donoszono o występowaniu zdarzeń niepożądanych, takich jak depresja ośrodka oddechowego, niedociśnienie tętnicze lub bradykardia, a w bardzo rzadkich przypadkach zgon, w większości u pacjentów stosujących równocześnie produkt Zyprexa domięśniowo oraz benzodiazepiny i/lub inne produkty lecznicze przeciwpsychotyczne z olanzapiną domięśniową w dawkach przekraczających zalecane dawkowanie dobowe (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania oraz 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji). Poniższą tabelę opracowano na podstawie zgłoszeń objawów niepożądanych oraz wyników badań laboratoryjnych przeprowadzonych podczas badań klinicznych z zastosowaniem produktu ZYPREXA proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (ale nie postaci doustnej leku).

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia sercaCzęsto (≥ 1/100 do < 1/10): bradykardia z towarzyszącym niedociśnieniem lub bez niedociśnienia tętniczego lub omdlenia, tachykardia.Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100): zahamowanie zatokowe.

Zaburzenia naczyńCzęsto (≥ 1/100 do < 1/10): niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie tętnicze.

Zaburzenia oddechoweNiezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100): hipowentylacja.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaCzęsto (≥ 1/100 do < 1/10): uczucie bólu w miejscu iniekcji.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

Wymienione poniżej objawy niepożądane obserwowano po doustnym podaniu olanzapiny i domięśniowym podaniu olanzapiny o przedłużonym uwalnianiu, lecz mogą wystąpić także po podaniu produktu ZYPREXA proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Dorośli Najczęściej (u ≥ 1% pacjentów) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w badaniach klinicznych były: senność, zwiększenie masy ciała, eozynofilia, zwiększenie stężenia prolaktyny, cholesterolu, glukozy i triglicerydów (patrz punkt 4.4), cukromocz, zwiększenie apetytu, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, leukopenia, neutropenia (patrz punkt 4.4), dyskineza, niedociśnienie ortostatyczne, działanie antycholinergiczne, przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.4), wysypka, astenia, zmęczenie, gorączka, ból stawu, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, duża aktywność gamma glutamylotransferazy, duże stężenie kwasu moczowego, duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej i obrzęk.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie objawów niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono objawy niepożądane i wyniki badań diagnostycznych ze zgłoszeń spontanicznych oraz obserwowane podczas badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
	EozynofiliaLeukopenia10Neutropenia10		Trombocytopenia11
Zaburzenia układu immunologicznego
		Nadwrażliwość11
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zwiększenie masy ciała1	Zwiększenie stężenia cholesterolu2,3 Zwiększenie stężenia glukozy4 Zwiększenie stężenia triglicerydów2,5 Cukromocz Zwiększenie apetytu	Rozwój lub nasilenie cukrzycy sporadycznie związane z kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym przypadki śmiertelne (patrzpunkt 4.4)11	Hipotermia12
Zaburzenia układu nerwowego
Senność	Zawroty głowy Akatyzja6 Parkinsonizm6 Dyskineza6	Napady drgawek w większości przypadków u pacjentów z drgawkami lub czynnikami ryzyka ich wystąpienia w wywiadzie11 Dystonia (w tym rotacja gałek ocznych)11Późna dyskineza11 Amnezja9 Dyzartria Jąkanie11, 13 Zespół niespokojnychnóg11	Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN) (patrz punkt 4.4) 12 Objawy odstawienne7, 12
Zaburzenia serca
		Bradykardia Wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4)	Częstoskurcz komorowy lub migotamie komór, nagła śmierć (patrzpunkt 4.4) 11
Zaburzenia naczyniowe
Niedociśnieni e ortostatyczne10		Zakrzep z zatorami (w tym zator tętnicy płucnej oraz zakrzepica żyłgłębokich) (patrz

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
		punkt 4.4)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
		Krwawienie z nosa9
Zaburzenia żołądka i jelit
	Łagodne, przemijające działanie antycholinergiczne, w tym zaparcia i suchość błony śluzowej jamyustnej	Wzdęcie9 Nadmierne wydzielanie śliny11	Zapalenietrzustki11
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
	Przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT), zwłaszcza w początkowej fazie leczenia (patrz punkt4.4)		Zapalenie wątroby (w tym wątrobowokom órko-we, cholestatyczne uszkodzenie wątroby lub mieszana postać uszkodzeniawątroby) 11
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
	Wysypka	Nadwrażliwość na światłoŁysienie		Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi(ang. DRESS)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
	Ból stawu9		Rozpad mięśnipoprzecznie prążkowanych11
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
		Nietrzymanie moczuZatrzymanie moczuUczucie parcia na pęcherz11	Uczucie parcia na pęcherz
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy
				Zespół odstawienny u noworodków(patrz punkt 4.6)
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
	Zaburzenia erekcji u mężczyzn Zmniejszone libido u mężczyzn i kobiet	Brak miesiączki Powiekszenie piersi Wydzielanie mleka u kobiet poza okresem karmienia Ginekomastia lub powiększenie piersiu mężczyzn	Priapizm12
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
	Astenia Zmęczenie ObrzękGorączka10

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
Badania diagnostyczne
Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu8	Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej10Duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej11 Duża aktywność gammaglutamylotransferazy10Duże stężenie kwasumoczowego10	Zwiększenie całkowitego stężenia bilirubiny

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

1. Obserwowano istotne klinicznie zwiększenie masy ciała we wszystkich wyjściowych kategoriach Indeksu Masy Ciała (ang. BMI, Body Mass Index). Po krótkim leczeniu (mediana trwania terapii 47 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7% występowało bardzo często (22,2%), o ≥15% często (4,2%), a o ≥25% niezbyt często (0,8%). W przypadku długotrwałego stosowania produktu (przynajmniej przez 48 tygodni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7%, ≥15% i ≥25% występowało bardzo często (odpowiednio u 64,4%, 31,7% i 12,3% pacjentów). 2. Średni wzrost stężenia lipidów na czczo (cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów) był większy u pacjentów, u których nie występowały zaburzenia przemiany lipidów przed rozpoczęciem leczenia. 3. Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<5,17 mmol/l) do dużych wartości (≥6,2 mmol/l).

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

Zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego na czczo z wartości granicznych (≥5,17 do <6,2 mmol) do dużych wartości (≥6,2 mmol/l) występowały bardzo często. 4. Obserwowano zwiększenie początkowych prawidłowych wartości mierzonych na czczo (<5,56 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia glukozy na czczo z wartości granicznych (≥5,56 do <7 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l) występowały bardzo często. 5. Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<1,69 mmol/l) do dużych wartości (≥2,26 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,69 do <2,26 mmol) do dużych wartości (≥2,26 mmol/l) występowały bardzo często. 6. W badaniach klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów leczonych olanzapiną liczbowo była większa, jednak nie była statystycznie istotna w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych olanzapiną rzadziej stwierdzano parkinsonizm, akatyzję i dystonię niż u pacjentów leczonych stopniowo zwiększanymi dawkami haloperydolu. Z powodu braku dokładnych informacji dotyczących wcześniejszego występowania u tych pacjentów ostrych lub przewlekłych ruchowych zaburzeń pozapiramidowych w chwili obecnej nie można jednoznacznie stwierdzić, że olanzapina wywołuje mniej późnych dyskinez i (lub) innych późnych zaburzeń pozapiramidowych. 7. W przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty. 8. W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, stężenie prolaktyny w osoczu przekroczyło górną granicę normy u około 30% pacjentów leczonych olanzapiną, u których stężenie prolaktyny na początku badania było w normie. U większości tych pacjentów zwiększenie stężenia prolaktyny było na ogół łagodne i nie przekraczało dwukrotnej górnej granicy normy. 9.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

Działanie niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny 10. Oszacowana na podstawie wartości mierzonych w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny 11. Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została określona na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny 12. Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została oszacowana dla górnej granicy przedziału ufności 95% na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny 13. Wymienione działania niepożądane były obserowane po podaniu olanzapiny w postaci doustnej oraz we wstrzyknięciu o przedłużonym uwalnianiu, i mogą również wystąpić po domięśniowym podaniu olanzapiny.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

Długotrwałe stosowanie produktu (przez co najmniej 48 tygodni) Odsetek pacjentów, u których występowały istotne klinicznie zmiany związane ze zwiększeniem masy ciała, stężenia glukozy, cholesterolu całkowitego, LDL, HDL lub triglicerydów, zwiększał się z czasem. U dorosłych pacjentów po 9-12 miesiącach leczenia, tempo wzrostu średniego stężenia glukozy we krwi zmniejszało się po około 6 miesiącach. Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z rozpoznaniem otępienia, obserwowano zwiększoną częstość występowania zgonów oraz niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4). Bardzo częstymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w tej grupie pacjentów były: nieprawidłowy chód i upadki. Często obserwowano zapalenie płuc, podwyższoną temperaturę ciała, letarg, rumień, omamy wzrokowe i nietrzymanie moczu.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

W trakcie badań klinicznych u pacjentów z chorobą Parkinsona, u których wystąpiła psychoza polekowa (agoniści dopaminy), bardzo często stwierdzano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy. Występowały one częściej w porównaniu z placebo. W jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, skojarzone stosowanie olanzapiny z walproinianem wywołało neutropenię u 4,1% osób; duże stężenie walproinianu w osoczu mogło być czynnikiem wpływającym na jej wystąpienie. W trakcie stosowania olanzapiny z litem lub walproinianem zaobserwowano częstsze (>10%) występowanie drżenia, suchości błony śluzowej jamy ustnej, zwiększonego apetytu i zwiększenia masy ciała. Często stwierdzano również zaburzenia mowy. W trakcie podawania olanzapiny w skojarzeniu z litem lub walproinianem podczas aktywnej fazy leczenia (do 6 tygodni), u 17,4% pacjentów zaobserwowano zwiększenie masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masy ciała.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

Długotrwałe (do 12 miesięcy) stosowanie olanzapiny w celu zapobiegania nawrotom u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową było związane ze zwiększeniem masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masy ciała u 39,9% pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Bardzo częstymi objawami (częstość >10%) po przedawkowaniu są: częstoskurcz, pobudzenie lub agresywność, dyzartria, różne objawy pozapiramidowe i obniżony poziom świadomości, od sedacji do śpiączki włącznie. Innymi znaczącymi klinicznie objawami przedawkowania są: delirium, drgawki, śpiączka, prawdopodobny złośliwy zespół neuroleptyczny, depresja oddechowa, zachłyśnięcie, nadciśnienie lub niedociśnienie, zaburzenia rytmu serca (<2% przypadków przedawkowania), zatrzymanie krążenia i oddychania. Odnotowano przypadki śmierci już po przyjęciu jednorazowej dawki nie większej niż 450 mg, ale też powrotu do zdrowia po przyjęciu jednorazowej doustnej dawki około 2 g olanzapiny. Postępowanie Nie istnieje swoista odtrutka przeciwko olanzapinie.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Przedawkowanie

Leczenie objawowe i monitorowanie czynności życiowych powinno być wdrożone zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta i powinno uwzględniać leczenie niedociśnienia oraz zapaści krążeniowej oraz podtrzymywanie czynności oddechowych. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innych środków sympatykomimetycznych wykazujących aktywność beta-agonistyczną, ponieważ beta-stymulacja może nasilić niedociśnienie. Konieczne jest monitorowanie czynności układu sercowo-naczyniowego w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca. Ścisła kontrola lekarska oraz monitorowanie powinno trwać do całkowitego powrotu pacjenta do zdrowia.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne, diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny, kod ATC: N05A H03. Działanie farmakodynamiczne Olanzapina jest lekiem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój, wykazującym działanie w stosunku do licznych układów receptorowych. W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazywała powinowactwo (K i ; <100 nM) do następujących licznych receptorów: serotoninowych 5HT 2A/2C , 5HT 3 , 5HT 6 , dopaminowych D 1 , D 2 , D 3 , D 4 , D 5, cholinergicznych receptorów muskarynowych M 1 -M 5 ,  1 adrenergicznych i histaminowych receptorów H 1 . Badania behawioralne na zwierzętach wykazały antagonizm olanzapiny w stosunku do receptorów 5HT, dopaminowych i cholinergicznych zgodny z profilem wiązania do receptorów.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach in vitro olanzapina wykazywała większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT 2 niż dopaminowych D 2 oraz większą aktywność do receptorów 5HT 2 niż D 2 w modelu in vivo . Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10) mając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9) zaangażowane w czynności motoryczne. Olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania, będący testem aktywności przeciwpsychotycznej, w dawkach mniejszych niż wymagane do wywołania katalepsji, zjawiska wskazującego na występowanie związanych z aktywnością motoryczną działań niepożądanych. W odróżnieniu od innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w teście „anksjolitycznym”.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu metodą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) po doustnym podaniu pojedynczej dawki olanzapiny (10 mg) stwierdzono większe wysycenie receptorów 5HT 2A niż receptorów dopaminergicznych D 2 . Ponadto badanie obrazowe metodą tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) przeprowadzone u osób chorych na schizofrenię wykazało mniejsze wysycenie zlokalizowanych w prążkowiu receptorów D 2 u pacjentów odpowiadających na leczenie olanzapiną niż u pacjentów odpowiadających na leczenie risperidonem oraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi, natomiast porównywalne do tego, jakie zaobserwowano u pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną. Skuteczność kliniczna W dwóch na dwa badania kliniczne kontrolowane placebo oraz w dwóch na trzy badania porównawcze z innym lekiem, obejmujące łącznie 2900 chorych na schizofrenię, u których występowały objawy pozytywne i negatywne, leczenie olanzapiną wiązało się z istotnie statystycznie większą poprawą zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi o różnym nasileniu (średnie wartości 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg), analiza prospektywna zmiany poziomu nastroju w stosunku do nastroju początkowego wykazała statystycznie znaczącą jego poprawę (p = 0,001) na korzyść olanzapiny (- 6,0) w porównaniu z haloperydolem (- 3,1). U pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skuteczność w porównaniu z placebo i walproinianem sodu w zmniejszeniu objawów manii. Olanzapina wykazywała porównywalną z haloperydolem skuteczność, której miarą był odsetek pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, po dodaniu olanzapiny w dawce 10 mg (podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) uzyskiwano większą redukcję objawów manii niż w przypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach. W 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie i których następnie zrandomizowano do grup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym badania jakim był nawrót choroby dwubiegunowej. Wykazano ponadto statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotom manii lub depresji. W innym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem i których następnie zrandomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p = 0,055).

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii, biorąc pod uwagę opóźnianie nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W badaniach farmakokinetycznych wykazano, że u zdrowych ochotników po podaniu produktu ZYPREXA proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w dawce 5 mg, maksymalne stężenie leku w osoczu (C max ) jest około pięciokrotnie większe niż po podaniu tej samej dawki olanzapiny drogą doustną. Po podaniu domięśniowym stężenie maksymalne (C max ) jest osiągane szybciej niż po podaniu doustnym (odpowiednio: 15-45 minut i 5-8 godzin). Po podaniu domięśniowym, podobnie jak po podaniu doustnym, C max i pole pod krzywą AUC są wprost proporcjonalne do podanej dawki. Dla tej samej dawki olanzapiny podanej drogą doustną i domięśniową pole pod krzywą, okres półtrwania, klirens i objętość dystrybucji są podobne. Profile metaboliczne po podaniu doustnym i domięśniowym są zbliżone.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U osób niepalących w porównaniu z palącymi (mężczyźni i kobiety) po domięśniowym podaniu olanzapiny, średni okres półtrwania w fazie eliminacji był wydłużony (38,6 h w stosunku do 30,4 h), a klirens zmniejszony (18,6 l/h w stosunku do 27,7 l/h). Poniżej przedstawiono dodatkowe informacje dotyczące farmakokinetyki olanzapiny po podaniu doustnym. Dystrybucja Stopień wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosił około 93% dla zakresu stężeń od około 7 do około 1000 ng/ml. Olanzapina w osoczu wiąże się głównie z albuminami oraz  1 -kwaśną glikoproteiną. Metabolizm Olanzapina jest metabolizowana w wątrobie w drodze sprzęgania i utleniania. Głównym występującym w krwiobiegu metabolitem olanzapiny jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przez barierę krew-mózg. Cytochromy P450-CYP1A2 oraz P450-2D6 biorą udział w tworzeniu metabolitów: N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego, które w badaniach na zwierzętach wykazały znamiennie mniejszą aktywność in vivo niż olanzapina.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Aktywność farmakologiczna głównie zależy od związku macierzystego – olanzapiny. Eliminacja Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji u zdrowych osób różnił się zależnie od wieku i płci. U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) średni okres półtrwania olanzapiny był przedłużony w porównaniu z młodszymi zdrowymi osobami (odpowiednio 51,8 i 33,8 godzin), natomiast klirens był zmniejszony (odpowiednio – 17,5 i 18,2 l/h). Obserwowana u osób w podeszłym wieku zmienność parametrów farmakokinetycznych utrzymywała się w granicach obserwowanych u osób młodszych. U 44 pacjentów ze schizofrenią, w wieku >65 lat podawanie olanzapiny w dawkach od 5 do 20 mg/dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem zdarzeń niepożądanych. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny był nieco dłuższy u kobiet niż u mężczyzn (odpowiednio – 36,7 i 32,3 godziny), klirens natomiast był zmniejszony (odpowiednio – 18,9 i 27,3 l/h).

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Profil bezpieczeństwa olanzapiny (5-20 mg) zarówno w grupie kobiet (n=467), jak i mężczyzn (n=869) był porównywalny. Niewydolność nerek U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymi osobami, nie stwierdzono znamiennych różnic w średnim okresie półtrwania w fazie eliminacji (odpowiednio 37,7 godzin i 32,4 godziny) oraz w klirensie leku (odpowiednio 21,2 l/h i 25,0 l/h). Badanie bilansu masy wykazało, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny występowało w moczu, głównie w postaci metabolitów. Niewydolność wątroby W małym badaniu oceniającym wpływ zaburzeń czynności wątroby u 6 osób z kliniczne istotną marskością wątroby (stopień A (n = 5) i B (n = 1) wg klasyfikacji Child-Pugh) wykazano niewielki wpływ na farmakokinetykę olanzapiny po podaniu doustnym (pojednyncza dawka 2,5 – 7,5 mg).

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano niewielkie zwiększenie klirensu ogólnoustrojowego i krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji w porównianiu z osobami bez zaburzeń czynności wątroby (n = 3). W grupie osób z marskością wątroby było wiecej osób palących (4/6; 67%) niż w grupie bez zaburzeń czynności wątroby (0/3; 0%). Palenie tytoniu Klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych, mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Jednakże zakres wpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest mały w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą. W badaniach z udziałem osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków, nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi trzema populacjami.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki) Objawy toksyczności u gryzoni po doustnym podaniu były typowe dla silnych neuroleptyków: zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok, zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna wynosi około 210 mg/kg mc. (u myszy) i 175 mg/kg mc. (u szczura). Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. bez przypadków śmiertelnych. Kliniczne objawy, które u nich występowały to: sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. powodowały prostrację, a większe dawki zaburzenia świadomości. Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniach trwających do 3 miesięcy u myszy oraz trwających do 1 roku u szczurów i psów, głównymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania antycholinergicznego i obwodowe zaburzenia hematologiczne.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tolerancja prowadziła do hamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego. Wskaźniki wzrostu były zmniejszone po dużych dawkach. Odwracalne działania leku, związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, to: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym. Toksyczność hematologiczna: Wpływ na obraz krwi, obserwowany u wszystkich badanych gatunków, obejmował zależne od dawki zmniejszenie ilości leukocytów u myszy i niespecyficzne zmniejszenie ilości leukocytów u szczurów, jednakże brak jest dowodów działania cytotoksycznego wobec szpiku kostnego. Stwierdzono odwracalną neutropenię, trombocytopenię lub niedokrwistość u kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg mc./dobę (całkowite pole pod krzywą [AUC] dla olanzapiny było w tym przypadku 12- 15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg). U psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na reprodukcję Olanzapina nie wywiera działania teratogennego. U szczurów sedacja przejawia się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone po dawce 1,1 mg/kg mc. (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), a parametry reprodukcyjne u szczurów po dawce 3 mg/kg mc. (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa. Działanie mutagenne Olanzapina nie wykazywała działania mutagennego lub klastogennego w pełnym zakresie testów standardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii i testach u ssaków in vitro i in vivo . Działanie rakotwórcze Na podstawie wyników badań na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania karcynogennego.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE: 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Kwas winowy, E 334 Kwas solny Sodu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami poza podanymi w punkcie 6.6. Nie należy mieszać w strzykawce olanzapiny do wstrzykiwań z diazepamem do wstrzykiwań, ponieważ powoduje to wytrącenie się osadu. Nie należy stosować lorazepamu do wstrzykiwań w celu sporządzenia roztworu olanzapiny do wstrzykiwań, ponieważ takie połączenie wydłuża czas sporządzania roztworu olanzapiny. Nie należy mieszać w strzykawce olanzapiny do wstrzykiwań z haloperydolem do wstrzykiwań, ponieważ wykazano, że będące tego wynikiem niskie pH powoduje stopniowy rozkład olanzapiny. 6.3 Okres ważności Proszek: 3 lata. Roztwór (po przygotowaniu): 1 godzina. Nie zamrażać. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Dane farmaceutyczne

W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka 5 ml ze szkła typu I. Jedno pudełko tekturowe zawiera 1 lub 10 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Do przygotowywania roztworu należy używać wyłącznie wody do wstrzykiwań i stosować standardowe, zapewniające aseptykę, metody sporządzania produktów do podania pozajelitowego. Nie należy stosować żadnych innych rozpuszczalników do przygotowywania leku (patrz punkt 6.2). 1. Do jałowej strzykawki pobrać 2,1 ml wody do wstrzykiwań i przenieść do fiolki z produktem ZYPREXA. 2. Obracać fiolkę aż do całkowitego rozpuszczenia się jej zawartości i powstania roztworu żółtej barwy. Fiolka zawiera 11,0 mg olanzapiny w postaci roztworu o stężeniu 5 mg/ml (1 mg olanzapiny pozostaje w fiolce i strzykawce, co pozwala na podanie 10 mg olanzapiny). 3.

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Dane farmaceutyczne

W tabeli poniżej podano objętości roztworu odpowiadające określonym dawkom olanzapiny:

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Dane farmaceutyczne

Dawka (mg)	Objętość wstrzykiwanego płynu (ml)
10	2,0
7,5	1,5
5	1,0
2,5	0,5

CHPL leku Zyprexa, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 10 mg

Dane farmaceutyczne

4. Roztwór należy podawać domięśniowo. Nie należy podawać dożylnie ani podskórnie. 5. Strzykawkę i nie zużyty roztwór należy zniszczyć zgodnie z obowiązującymi procedurami. 6. Roztwór należy zużyć natychmiast, w ciągu 1 godziny po przygotowaniu. Przed podaniem parenteralnym leku należy sprawdzić, czy roztwór nie zawiera widocznych gołym okiem cząstek stałych.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ZYPADHERA 210 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu ZYPADHERA 300 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu ZYPADHERA 405 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ZYPADHERA 210 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Każda fiolka zawiera olanzapiny embonian jednowodny w ilości odpowiadającej 210 mg olanzapiny. Po rozpuszczeniu każdy ml zawiesiny zawiera 150 mg olanzapiny. ZYPADHERA 300 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Każda fiolka zawiera olanzapiny embonian jednowodny w ilości odpowiadającej 300 mg olanzapiny. Po rozpuszczeniu każdy ml zawiesiny zawiera 150 mg olanzapiny.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

ZYPADHERA 405 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Każda fiolka zawiera olanzapiny embonian jednowodny w ilości odpowiadającej 405 mg olanzapiny. Po rozpuszczeniu każdy ml zawiesiny zawiera 150 mg olanzapiny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Proszek: żółta substancja stała. Rozpuszczalnik: przezroczysty, bezbarwny lub lekko żółty roztwór.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie podtrzymujące dorosłych pacjentów ze schizofrenią, u których uzyskano odpowiednią stabilizację podczas leczenia olanzapiną w postaci doustnej.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produktu ZYPADHERA 210 mg, 300 mg lub 405 mg w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu nie należy mylić z olanzapiną 10 mg w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Dawkowanie Przed podaniem produktu ZYPADHERA leczenie należy rozpocząć od podania olanzapiny w postaci doustnej w celu ustalenia tolerancji i odpowiedzi na lek. W celu ustalania pierwszej dawki produktu ZYPADHERA u wszystkich pacjentów należy kierować się schematem podanym w Tabeli nr 1. Tabela 1 Zalecany schemat dawkowania olanzapiny w postaci doustnej i produktu ZYPADHERA

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Dawkowanie

Docelowa dawka olanzapiny w postaci doustnej	Zalecana dawka początkowa produktuZYPADHERA	Dawka podtrzymująca po 2 miesiącachleczenia produktem ZYPADHERA
10 mg/dobę	210 mg co 2 tygodnie lub405 mg co 4 tygodnie	150 mg co 2 tygodnie lub300 mg co 4 tygodnie
15 mg/ dobę	300 mg co 2 tygodnie	210 mg co 2 tygodnie lub405 mg co 4 tygodnie
20 mg/ dobę	300 mg co 2 tygodnie	300 mg co 2 tygodnie

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawki W ciągu pierwszych 1-2 miesięcy leczenia należy ściśle monitorować pacjentów ze względu na możliwość nawrotu objawów choroby. W przypadku stosowania leków przeciwpsychotycznych poprawa stanu klinicznego może nastąpić po kilku dniach lub tygodniach leczenia. W tym okresie należy ściśle kontrolować stan pacjentów. W trakcie leczenia można dostosowywać dawkowanie produktu w zależności od stanu klinicznego pacjenta. Po powtórnej ocenie klinicznej dawkę można ustalić w zakresie od 150 mg do 300 mg co 2 tygodnie lub w zakresie od 300 mg do 405 mg co 4 tygodnie. (Tabela 1) Suplementacja W badaniach klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby nie zezwalano na suplementację olanzapiną w postaci doustnej. Jeśli suplementacja olanzapiny w formie doustnej jest wskazana ze względów klinicznych, całkowita dawka złożona olanzapiny, podana w obu postaciach nie powinna być większa od odpowiadającej maksymalnej dawki olanzapiny w postaci doustnej wynoszącej 20 mg na dobę.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Dawkowanie

Zmiana leczenia na inne przeciwpsychotyczne produkty lecznicze Nie ma gromadzonych systematycznie danych dotyczących zamiany leczenia produktem ZYPADHERA na inne leki przeciwpsychotyczne. Sól embonianu olanzapiny wykazuje wolne tempo rozpuszczania, co zapewnia powolne uwalnianie produktu w sposób ciągły przez około 6 do 8 miesięcy po ostatnim wstrzyknięciu. Dlatego konieczne i uważane za właściwe ze względów medycznych jest pozostawanie pacjenta pod nadzorem lekarza, zwłaszcza przez pierwsze 2 miesiące po odstawieniu produktu ZYPADHERA i rozpoczęciu przyjmowania innego leku przeciwpsychotycznego. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono systematycznych badań dotyczących stosowania produktu ZYPADHERA u pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat). Nie zaleca się stosowania produktu ZYPADHERA u pacjentów w podeszłym wieku, chyba że został ustalony dobrze tolerowany i skuteczny schemat dawkowania olanzapiny w postaci doustnej.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Dawkowanie

Mniejsza dawka początkowa (150 mg co 4 tygodnie) nie jest standardowo zalecana, ale należy rozważyć jej stosowanie u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, u których występują kliniczne czynniki ryzyka. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem ZYPADHERA u pacjentów w wieku >75 lat (patrz punk 4.4). Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby Nie zaleca się stosowania produktu ZYPADHERA u tych pacjentów, chyba że został ustalony dobrze tolerowany i skuteczny schemat dawkowania olanzapiny w postaci doustnej. U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej (150 mg co 4 tygodnie). W przypadku umiarkowanej niewydolności wątroby (marskość, klasa A lub B w skali Child-Pugh), dawka początkowa powinna wynosić 150 mg co 4 tygodnie i być ostrożnie zwiększana. Osoby palące Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek są takie same u pacjentów niepalących i palących. Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Dawkowanie

Zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.5). W przypadku istnienia więcej niż jednego czynnika, który mógłby spowodować spowolnienie metabolizmu (płeć żeńska, podeszły wiek, niepalenie tytoniu) należy rozważyć zmniejszenie dawki. Jeśli wskazane jest zwiększenie dawki u tych pacjentów, należy je wykonywać z zachowaniem szczególnej ostrożności. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego ZYPADHERA u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania WYŁĄCZNIE DO PODAWANIA DOMIĘŚNIOWEGO. NIE PODAWAĆ DOŻYLNIE LUB PODSKÓRNIE. (Patrz punkt 4.4) Produkt ZYPADHERA należy podawać wyłącznie w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym w mięsień pośladkowy, przez pracownika służby zdrowia przeszkolonego w zakresie właściwej techniki wykonywania iniekcji i w warunkach, w których istnieje możliwość obserwacji pacjenta po wstrzyknięciu, oraz zapewniony jest dostęp do właściwej opieki medycznej w przypadku przedawkowania produktu.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Dawkowanie

Przez co najmniej 3 godziny po każdym wstrzyknięciu pacjenta należy obserwować w placówce służby zdrowia przez odpowiednio przeszkolony personel w celu identyfikacji możliwych objawów podmiotowych i przedmiotowych przedawkowania olanzapiny. Bezpośrednio przed opuszczeniem placówki służby zdrowia przez pacjenta należy upewnić się, że jest on świadomy, zorientowany i nie występują u niego żadne objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania. Jeśli istnieje podejrzenie przedawkowania produktu, należy zapewnić ścisły nadzór medyczny i obserwować pacjenta do czasu ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych (patrz punkt 4.4). Należy wydłużyć 3-godzinny okres obserwacji, jeżeli jest to wskazane ze względów klinicznych, w przypadku pacjentów, u których występują objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania olanzapiny. Instrukcja użycia, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci ze stwierdzonym ryzykiem wystąpienia jaskry z wąskim kątem.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy zachować ostrożność i przestrzegać właściwej techniki wykonywania iniekcji, aby uniknąć przypadkowego podania produktu do naczynia krwionośnego lub podskórnie (patrz punkt 6.6). Stosowanie u pacjentów z ostrym pobudzeniem lub ciężkim stanem psychotycznym Nie należy stosować produktu ZYPADHERA u pacjentów z ostrym pobudzeniem w przebiegu schizofrenii lub z ciężkim stanem psychotycznym, ponieważ należy zapewnić natychmiastową kontrolę objawów. Zespół poiniekcyjny W badaniach klinicznych prowadzonych przed wprowadzeniem produktu do obrotu, zdarzenia którym towarzyszyły objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania olanzapiny obserwowano u pacjentów po wstrzyknięciu produktu ZYPADHERA. Takie zdarzenia wystąpiły w przypadku <0,1% wstrzyknięć i u około 2% pacjentów.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Specjalne środki ostrozności

U większości pacjentów wystąpiły objawy uspokojenia (o nasileniu od łagodnego do śpiączki) i (lub) stan majaczeniowy (w tym splątanie, dezorientacja, pobudzenie, lęk i inne zaburzenia funkcji poznawczych). Inne obserwowane objawy to: objawy pozapiramidowe, zaburzenia mowy, ataksja, agresja, zawroty głowy, osłabienie, nadciśnienie i drgawki. W większości przypadków, pierwsze objawy podmiotowe i przedmiotowe związane z tym zdarzeniem wystąpiły w ciągu godziny po wstrzyknięciu i we wszystkich przypadkach zgłaszano całkowite ustąpienie objawów w ciągu 24-72 godzin po wstrzyknięciu. Zdarzenia występowały rzadko (<1 na 1 000 wstrzyknięć) pomiędzy 1 a 3 godziną i bardzo rzadko (<1 na 10 000 wstrzyknięć) po 3 godzinach. Pacjentów należy poinformować o istnieniu takiego zagrożenia i obserwować przez 3 godziny w placówce służby zdrowia po każdym podaniu produktu ZYPADHERA.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłoszenia dotyczące zespołu poiniekcyjnego po wprowadzeniu produktu ZYPADHERA do obrotu są ogólnie zgodne z danymi uzyskanymi w czasie badań klinicznych. Po każdym wstrzyknięciu, pacjenci powinni pozostać w placówce służby zdrowia pod obserwacją wykwalifikowanego personelu przez przynajmniej 3 godziny, ze względu na możliwość wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z przedawkowaniem olanzapiny. Bezpośrednio przed opuszczeniem placówki służby zdrowia przez pacjenta należy upewnić się, że jest on świadomy, zorientowany i nie występują u niego żadne podmiotowe i przedmiotowe objawy przedawkowania. Jeśli istnieje podejrzenie przedawkowania produktu, należy zapewnić ścisły nadzór medyczny i kontrować stan pacjenta do czasu ustąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych. Należy wydłużyć 3-godzinny okres obserwacji, jeżeli jest to wskazane ze względów klinicznych, w przypadku pacjentów, u których występują objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania olanzapiny.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy pouczyć pacjentów, aby przez pozostałą część dnia po wstrzyknięciu zwracali uwagę na możliwe objawy podmiotowe i przedmiotowe przedawkowania produktu, które mogą wystąpić w następstwie działań niepożądanych po wstrzyknięciu. Należy zalecić, by w razie konieczności byli w stanie uzyskać pomoc, oraz nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali urządzeń mechanicznych (patrz punkt 4.7). Jeśli w celu leczenia działań niepożądanych występujących po wstrzyknięciu niezbędne jest pozajelitowe podanie benzodiazepin, zaleca się przeprowadzenie dokładnej oceny stanu klinicznego pacjenta pod kątem występowania nadmiernego uspokojenia polekowego i depresji krążeniowo-oddechowej (patrz punkt 4.5). Działania niepożądane w miejscu wstrzyknięcia Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym związanym z miejscem wstrzyknięcia był ból. Większość zgłaszanych działań miała łagodne lub umiarkowane nasilenie.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia działania niepożądanego związanego z miejscem wstrzyknięcia należy podjąć odpowiednie środki lecznicze (patrz punkt 4.8). Psychoza i (lub) zaburzenia zachowania spowodowane otępieniem Nie zaleca się stosowania olanzapiny u pacjentów z objawami psychozy i (lub) zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem z powodu zwiększonej śmiertelności oraz ryzyka występowania incydentów naczyniowo-mózgowych. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo (w okresie 6-12 tygodni) z udziałem pacjentów w podeszłym wieku (średnia wieku 78 lat) z psychozą spowodowaną otępieniem i (lub) z zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, odnotowano dwukrotne zwiększenie częstości zgonów u pacjentów leczonych olanzapiną w postaci doustnej w porównaniu do grupy pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 3,5% wobec 1,5%). Zwiększona śmiertelność nie była spowodowana dawkowaniem olanzapiny (średnia dobowa dawka 4,4 mg) lub czasem trwania leczenia.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynnikami ryzyka, predysponującymi populację pacjentów do zwiększonej śmiertelności, był wiek >65 lat, utrudnienie połykania, sedacja, niedożywienie i odwodnienie, choroby płuc (np. zapalenie płuc z aspiracją lub bez aspiracji) lub jednoczesne stosowanie benzodiazepin. Jednak śmiertelność była większa wśród pacjentów leczonych olanzapiną w postaci doustnej niż w grupie pacjentów leczonych placebo niezależnie od występowania czynników ryzyka. W tych samych badaniach klinicznych odnotowano incydenty naczyniowo-mózgowe (np. udar, przemijający napad niedokrwienny), w tym przypadki śmiertelne. Odnotowano trzykrotne zwiększenie częstości występowania incydentów naczyniowo-mózgowych w grupie pacjentów leczonych olanzapiną w postaci doustnej w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 1,3% wobec 0,4%). U wszystkich pacjentów leczonych olanzapiną w postaci doustnej i placebo, u których wystąpiły incydenty naczyniowo-mózgowe, stwierdzono czynniki zwiększające ryzyko.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Specjalne środki ostrozności

Wiek >75 lat, otępienie naczyniowe lub mieszane były uznane za czynniki ryzyka wystąpienia incydentów naczyniowo-mózgowych w związku z leczeniem olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie została ustalona w czasie prowadzenia tych badań. Choroba Parkinsona Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu psychozy wywołanej przyjmowaniem agonistów dopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona. W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy występujące z większą częstością niż w przypadku stosowania placebo (patrz punkt 4.8), a olanzapina w postaci doustnej nie była bardziej skuteczna niż placebo w leczeniu objawów psychotycznych. W badaniach tych wymagane było, aby stan pacjentów był stabilny, kiedy przyjmowali oni najmniejszą skuteczną dawkę produktów przeciw parkinsonizmowi (agonistów dopaminy) oraz aby przez cały czas badania przyjmowali oni te same preparaty przeciw parkinsonizmowi w stałych dawkach.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Specjalne środki ostrozności

Podawanie olanzapiny w postaci doustnej rozpoczęto od dawki 2,5 mg/dobę i następnie zwiększano – w zależności od decyzji badacza – maksymalnie do 15 mg/dobę. Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN) ZZN jest stanem potencjalnego zagrożenia życia związanym z przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznych. Podczas stosowania olanzapiny w postaci doustnej również zgłaszano rzadkie przypadki ZZN. Klinicznymi objawami ZZN są: bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomości oraz objawy niestabilności autonomicznego układu nerwowego (niemiarowe tętno lub wahania ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia, obfite pocenie się i zaburzenia rytmu serca). Ponadto, może wystąpić zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na ZZN lub wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie, bez innych klinicznych objawów ZZN, należy odstawić wszystkie preparaty przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Specjalne środki ostrozności

Hiperglikemia i cukrzyca Niezbyt często zgłaszano wystąpienie hiperglikemii i (lub) rozwój albo nasilenie cukrzycy z występującą sporadycznie kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. wykonywać pomiar stężenia glukozy we krwi przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie raz na rok. Pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne, w tym produkt ZYPADHERA, należy obserwować czy nie występują u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe hiperglikemii (takie jak nadmierne pragnienie, nadmierne wydzielanie moczu, nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka predysponującymi do wystąpienia cukrzycy należy regularnie kontrolować, aby wykryć objawy pogorszenia kontroli glikemii.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy regularnie kontrolować masę ciała, np. przed rozpoczęciem leczenia, 4, 8 i 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie raz na kwartał. Zmiany stężenia lipidów W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, u pacjentów leczonych olanzapiną obserwowano niepożądane zmiany w stężeniu lipidów (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia zmian w stężeniu lipidów należy zastosować odpowiednie leczenie, w szczególności u pacjentów z zaburzeniami przemiany lipidów i u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju takich zaburzeń. U pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne, w tym produkt ZYPADHERA, należy regularnie kontrolować stężenie lipidów, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie co 5 lat.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Specjalne środki ostrozności

Aktywność antycholinergiczna Choć wykazano aktywność antycholinergiczną olanzapiny in vitro , doświadczenia z badań klinicznych ujawniły małą częstość występowania objawów z nią związanych. Jednakże, ponieważ doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem olanzapiny u pacjentów ze współistniejącymi chorobami jest ograniczone, należy zachować ostrożność stosując produkt u pacjentów z przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością porażenną jelit i podobnymi schorzeniami. Czynność wątroby Często obserwowano przejściowe i bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwłaszcza w początkowym etapie podawania preparatu. Należy zachować ostrożność i wykonać badania kontrolne u pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT, u pacjentów z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi niewydolności wątroby, u pacjentów z uprzednio stwierdzoną ograniczoną czynnościową rezerwą wątrobową oraz u pacjentów stosujących produkty o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których stwierdzono zapalenie wątroby (w tym wątrobokomórkowe i cholestatyczne uszkodzenie wątroby oraz mieszaną postać uszkodzenia wątroby), należy przerwać leczenie olanzapiną. Neutropenia Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się z jakiejkolwiek przyczyny małą liczbę leukocytów i (lub) granulocytów obojętnochłonnych, u pacjentów przyjmujących produkty mogące wywoływać neutropenię, u pacjentów z zahamowaniem czynności i (lub) toksycznym uszkodzeniem szpiku indukowanym przez produkt w wywiadzie, u pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku spowodowanym współistniejącą chorobą, radioterapią bądź chemioterapią i u pacjentów z hipereozynofilią lub chorobą mieloproliferacyjną. U pacjentów leczonych jednocześnie olanzapiną i walproinianem często zgłaszano neutropenię (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Specjalne środki ostrozności

Przerwanie leczenia Rzadko (≥0,01% do <0,1%), w przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny w postaci doustnej zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty. Odstęp QT W badaniach klinicznych istotne klinicznie wydłużenie odstępu QTc u pacjentów leczonych olanzapiną w postaci doustnej (skorygowane wg wzoru Fridericia [QTcF] ≥ 500 milisekund [ms] w każdym momencie po rozpoczęciu badania, dla pacjentów z odstępem QTcF<500 ms przed rozpoczęciem badania) występowało niezbyt często (0,1% do 1%). W porównaniu z placebo nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania kardiologicznych działań niepożądanych. W badaniach klinicznych z zastosowaniem olanzapiny w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub produktu ZYPADHERA, podanie olanzapiny nie powodowało wydłużenia odstępu QT lub QTc.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednakże, należy zachować ostrożność zalecając jednoczesne stosowanie olanzapiny i innych preparatów powodujących wydłużenie odstępu QTc, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, zmniejszonym stężeniem potasu lub magnezu we krwi. Zakrzep z zatorami Podczas leczenia olanzapiną, niezbyt często (≥ 0,1% do < 1%) zgłaszano występowanie zakrzepów z zatorami w układzie żylnym. Związek przyczynowy pomiędzy pojawiającymi się zakrzepami i zatorami w układzie żylnym a leczeniem olanzapiną nie została ustalony. Jednakże ze względu na to, że u pacjentów ze schizofrenią często występują czynniki ryzyka zakrzepów i zatorów w układzie żylnym, wszystkie możliwe czynniki ryzyka zakrzepów i zatorów, np. unieruchomienie, należy rozpoznać wcześniej oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Specjalne środki ostrozności

Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego Ze względu na to, że olanzapina działa przede wszystkim na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność stosując ją jednocześnie z innymi preparatami o działaniu ośrodkowym oraz z alkoholem. Możliwe jest działanie antagonistyczne olanzapiny wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy, ponieważ wykazano in vitro antagonizm olanzapiny z dopaminą. Napady drgawek Należy zachować ostrożność stosując olanzapinę u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie lub poddanych czynnikom obniżającym próg drgawkowy. Niezbyt często zgłaszano napady drgawek u pacjentów leczonych olanzapiną. W większości tych przypadków zgłaszano w wywiadzie napady drgawek lub czynniki zwiększające ryzyko ich wystąpienia. Późne dyskinezy W badaniach porównawczych trwających 1 rok lub krócej późne dyskinezy występowały z istotnie statystycznie mniejszą częstością w przypadku stosowania olanzapiny.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia późnych dyskinez rośnie wraz z czasem trwania leczenia. Dlatego jeżeli u pacjenta przyjmującego olanzapinę wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu. Po odstawieniu preparatu objawy te mogą przejściowo ulec zaostrzeniu lub dopiero wystąpić. Niedociśnienie ortostatyczne U pacjentów w wieku podeszłym obserwowano w trakcie badań klinicznych niezbyt częste przypadki niedociśnienia ortostatycznego. Zaleca się okresowe pomiary ciśnienia tętniczego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nagły zgon sercowy Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie nagłych zgonów sercowych u pacjentów stosujących olanzapinę. W retrospektywnym, obserwacyjnym, kohortowym badaniu ryzyko nagłego zgonu sercowego u pacjentów leczonych olanzapiną było około dwa razy większe niż u pacjentów niestosujących leków przeciwpsychotycznych.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu tym wykazano porównywalne ryzyko nagłego zgonu sercowego w przypadku stosowania olanzapiny i innych atypowych leków przeciwpsychotycznych uwzględnionych w analizie zbiorczej. Dzieci i młodzież Olanzapina nie jest wskazana do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży. W badaniach z udziałem pacjentów w wieku od 13 do 17 lat występowały różne działania niepożądane, w tym zwiększenie masy ciała, zmiana parametrów metabolicznych i zwiększenie stężenia prolaktyny (patrz punkty 4.8 i 5.1). Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku (>75 lat) Nie ma danych dotyczących stosowania produktu ZYPADHERA u pacjentów w wieku >75 lat. Ze względu na zmiany biochemiczne i fizjologiczne oraz zmniejszenie masy mięśniowej nie zaleca się podawania tej postaci produktu w tej podgrupie pacjentów. Sód Po rozpuszczeniu ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w fiolce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących produkty lecznicze, które mogą wywołać niedociśnienie lub uspokojenie polekowe. Potencjalne interakcje mające wpływ na olanzapinę Ponieważ olanzapina jest metabolizowana przez CYP1A2, substancje, które wybiórczo indukują lub hamują ten izoenzym mogą mieć wpływ na farmakokinetykę olanzapiny. Indukcja CYP1A2 Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu i karbamazepinę, co może prowadzić do zmniejszenia stężenia olanzapiny. Obserwowano jedynie nieznaczne do średniego zwiększenie klirensu olanzapiny. Znaczenie kliniczne tego faktu jest prawdopodobnie ograniczone, ale zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Interakcje

Hamowanie CYP1A2 Stwierdzono istotne hamowanie metabolizmu olanzapiny przez fluwoksaminę, która jest specyficznym inhibitorem CYP1A2. Stężenie maksymalne C max olanzapiny po podaniu fluwoksaminy zwiększało się średnio o 54% u niepalących kobiet i o 77% u palących mężczyzn. Pole pod krzywą (AUC) olanzapiny zwiększało się średnio o odpowiednio 52% i o 108%. W przypadku równoczesnego stosowania fluwoksaminy lub innego inhibitora CYP1A2 takiego jak np. cyprofloksacyna, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej olanzapiny. W przypadku rozpoczęcia leczenia inhibitorem CYP1A2, należy rozważyć zmniejszenie dawki olanzapiny. Nie stwierdzono, aby fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), pojedyncze dawki leków zobojętniających kwas solny (glin, magnez) czy cymetydyna w istotny sposób wpływały na farmakokinetykę olanzapiny. Potencjalny wpływ olanzapiny na inne produkty lecznicze Olanzapina może wywierać antagonistyczne działanie wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Interakcje

Olanzapina nie hamuje in vitro głównych izoenzymów CYP450 (np. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Dlatego też nie należy się spodziewać żadnych szczególnych interakcji. Potwierdzono to w badaniach in vivo , w których nie stwierdzono hamowania metabolizmu następujących substancji czynnych: trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (głównie szlak metaboliczny CYP2D6), warfaryny (CYP2C9), teofiliny (CYP1A2) lub diazepamu (CYP3A4 i 2C19). Nie stwierdzono interakcji olanzapiny podawanej równocześnie z litem czy biperydenem. Monitorowanie stężeń terapeutycznych walpronianu w osoczu nie wskazuje na konieczność zmiany jego dawki po rozpoczęciu jednoczesnego podawania olanzapiny. Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego Należy zachować ostrożność u pacjentów spożywających alkohol lub stosujących produkty lecznicze mogące hamować aktywność ośrodkowego układu nerwowego.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Interakcje

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny i leków podawanych w leczeniu choroby Parkinsona u pacjentów z chorobą Parkinsona i otępieniem (patrz punkt 4.4). Odstęp QTc Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie olanzapinę z produktami leczniczymi, które powodują wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Należy poinformować pacjentkę, aby powiadomiła lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży w czasie leczenia olanzapiną. Ze względu na ograniczone doświadczenie u kobiet w ciąży, olanzapina powinna być stosowana w ciąży jedynie w przypadku, kiedy spodziewane korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Po urodzeniu, noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym olanzapiny) w czasie trzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, w tym objawy pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienne o różnym nasileniu i czasie trwania. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia karmienia. Dlatego należy starannie kontrolować stan noworodków.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią W badaniu z udziałem zdrowych kobiet karmiących piersią wykazano, że po przyjęciu doustnej formy olanzapiny przenikała ona do mleka kobiecego. U niemowląt średnie narażenie (mg/kg mc.) w stanie stacjonarnym stanowiło 1,8% dawki przyjętej przez matkę (mg/kg mc.). Należy zalecić pacjentkom aby nie karmiły piersią podczas przyjmowania olanzapiny. Płodność Wpływ na płodność nie jest znany (dane przedkliniczne, patrz punkt 5.3).

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Ponieważ olanzapina może wywołać senność i zawroty głowy, pacjentów należy ostrzec, aby zachowali szczególną ostrożność podczas obsługi maszyn, w tym pojazdów mechanicznych. Należy poinformować pacjentów, aby przez pozostałą część dnia po wstrzyknięciu produktu nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali urządzeń mechanicznych, ze względu na możliwość wystąpienia zespołu objawów poiniekcyjnego, prowadzącego do objawów, takich jak w przypadku przedawkowania olanzapiny (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane obserwowane po zastosowaniu embonianu olanzapiny W przypadku podania produktu ZYPADHERA obserwowano zespół poiniekcyjny, który prowadził do wystąpienia objawów, takich jak w przypadku przedawkowania olanzapiny (patrz punkty 4.2 i 4.4). Do objawów podmiotowych i przedmiotowych należało uspokojenie (od łagodnego aż do śpiączki) i (lub) stan majaczeniowy (w tym splątanie, dezorientacja, pobudzenie, lęk i inne zaburzenia funkcji poznawczych). Do innych występujących reakcji należały: objawy pozapiramidowe, zaburzenia mowy, ataksja, agresja, zawroty głowy, osłabienie, nadciśnienie i drgawki. Inne działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych produktem ZYPADHERA były podobne do występujących podczas stosowania olanzapiny w postaci doustnej.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych jedynym działaniem niepożądanym występującym istotnie statystycznie częściej w grupie leczonej produktem ZYPADHERA niż w grupie placebo było uspokojenie polekowe (ZYPADHERA 8,2%, placebo 2,0%). Uspokojenie polekowe zgłaszano u 4,7% wszystkich pacjentów leczonych produktem ZYPADHERA. W badaniach klinicznych, w których stosowano produkt ZYPADHERA, częstość występowania działań niepożądanych w miejscu wstrzyknięcia wynosiła około 8%. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym występującym w miejscu wstrzyknięcia był ból (5%). Niektóre inne zgłaszane działania niepożądane występujące w miejscu wstrzyknięcia (wg zmniejszającej się częstości występowania): powstawanie guzków, rumień, niespecyficzne reakcje w miejscu wstrzyknięcia, podrażnienie, obrzęk, zasinienie, krwotok i znieczulenie. Objawy te wystąpiły u około 0,1 do 1,1% pacjentów.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Działania niepożądane

Na podstawie oceny danych o bezpieczeństwie zebranych z badań klinicznych i zgłoszeń spontanicznych po wprowadzenie produktu do obrotu, wystąpienie ropnia w miejscu wstrzyknięcia zgłaszano rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000). Działania niepożądane obserwowane po zastosowaniu olanzapiny Działania niepożądane wymienione poniżej występowały po podaniu olanzapiny. Dorośli Najczęściej (u ≥ 1% pacjentów) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w badaniach klinicznych były: senność, zwiększenie masy ciała, eozynofilia, zwiększenie stężenia prolaktyny, cholesterolu, glukozy i triglicerydów (patrz punkt 4.4), cukromocz, zwiększenie apetytu, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, leukopenia, neutropenia (patrz punkt 4.4), dyskineza, niedociśnienie ortostatyczne, działanie antycholinergiczne, przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.4), wysypka, osłabienie, zmęczenie, gorączka, ból stawu, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, duża aktywność gamma glutamylotransferazy, duże stężenie kwasu moczowego, duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej i obrzęk.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie objawów niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono objawy niepożądane i wyniki badań diagnostycznych ze zgłoszeń spontanicznych oraz obserwowane podczas badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Działania niepożądane

Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
	EozynofiliaLeukopenia10Neutropenia10		Trombocytopenia11
Zaburzenia układu immunologicznego
		Nadwrażliwość11
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zwiększenie masy ciała1	Zwiększenie stężenia cholesterolu2,3 Zwiększenie stężenia glukozy4 Zwiększenie stężenia triglicerydów2,5 Cukromocz Zwiększenie apetytu	Rozwój lub nasilenie cukrzycy sporadycznie związane z kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym przypadki śmiertelne (patrzpunkt 4.4)11	Hipotermia12
Zaburzenia układu nerwowego
Senność	Zawroty głowy Akatyzja6 Parkinsonizm6 Dyskineza6	Napady drgawek w większości przypadków u pacjentów z drgawkami lub czynnikami ryzyka ich wystąpienia w wywiadzie11 Dystonia (w tymrotacja gałek	Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN) (patrz punkt 4.4)12 Objawyodstawienne7, 12

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Działania niepożądane

Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
		ocznych)11 Późna dyskineza11 Amnezja9 Dyzartria Jąkanie11 Zespół niespokojnychnóg11
Zaburzenia serca
		Bradykardia Wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4)	Częstoskurcz komorowy lub migotanie komór, nagła śmierć (patrzpunkt 4.4) 11
Zaburzenia naczyniowe
Niedociśnienie ortostatyczne10		Zakrzep z zatorami (w tym zator tętnicy płucnej oraz zakrzepica żył głębokich) (patrzpunkt 4.4)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
		Krwawienie znosa9
Zaburzenia żołądka i jelit
	Łagodne, przemijające działanie antycholinergiczne, w tym zaparcia i suchość błony śluzowej jamyustnej	Wzdęcie9 Nadmierne wydzielanie śliny11	Zapalenie trzustki11
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
	Przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (A1AT, AspAT), zwłaszcza w początkowej fazie leczenia (patrz punkt4.4)		Zapalenie wątroby (w tym wątrobowokomórkowe i cholestatyczne uszkodzenie wątroby lub mieszana postać uszkodzenia wątroby)11
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
	Wysypka	Nadwrażliwość na światło Łysienie		Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi(ang. DRESS)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
	Ból stawu9		Rozpad mięśnipoprzecznieprążkowanych11

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Działania niepożądane

Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
		Nietrzymanie moczu Zatrzymanie moczu Uczucie parciana pęcherz11
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy
				Zespół odstawienny u noworodków(patrz punkt 4.6)
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
	Zaburzenia erekcji u mężczyzn Zmniejszone libido u mężczyzn i kobiet	Brak miesiączki Powiekszenie piersi Wydzielanie mleka u kobiet poza okresem karmienia Ginekomastia lub powiększenie piersi umężczyzn	Priapizm12
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
	Astenia Zmęczenie Obrzęk Gorączka10Ból w miejscu wstrzyknięcia		Ropień w miejscu wstrzyknięcia
Badania diagnostyczne
Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu8	Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej10Duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej11 Duża aktywność gammaglutamylotransferazy10 Duże stężenie kwasu moczowego10	Zwiększenie całkowitego stężenia bilirubiny

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Działania niepożądane

1. Obserwowano istotne klinicznie zwiększenie masy ciała we wszystkich wyjściowych kategoriach Indeksu Masy Ciała (ang. BMI, Body Mass Index). Podczas krótkiego okresu leczenia (mediana trwania terapii 47 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7% występowało bardzo często (22,2%), o ≥15% często (4,2%), a o ≥ 25 % niezbyt często (0,8 %). W przypadku długotrwałego stosowania produktu (przynajmniej przez 48 tygodni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych ≥ 7 %, ≥ 15 % i ≥ 25% występowało bardzo często (odpowiednio u 64,4 %, 31,7 % i 12,3 % pacjentów). 2. Średni wzrost stężenia lipidów na czczo (cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów) był większy u pacjentów, u których nie występowały zaburzenia przemiany lipidów przed rozpoczęciem leczenia. 3. Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<5,17 mmol/l) do dużych wartości (≥6,2 mmol/l).

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Działania niepożądane

Zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego na czczo z wartości granicznych (≥5,17 do <6,2 mmol) do dużych wartości (≥6,2 mmol/l) występowały bardzo często. 4. Obserwowano zwiększenie początkowych prawidłowych wartości mierzonych na czczo (<5,56 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia glukozy na czczo z wartości granicznych (≥5,56 do <7 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l) występowały bardzo często. 5. Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<1,69 mmol/l) do dużych wartości (≥2,26 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,69 do <2,26 mmol) do dużych wartości (≥2,26 mmol/l) występowały bardzo często. 6. W badaniach klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów leczonych olanzapiną liczbowo była większa, jednak nie była statystycznie istotna w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych olanzapiną rzadziej stwierdzano parkinsonizm, akatyzję i dystonię niż u pacjentów leczonych stopniowo zwiększanymi dawkami haloperydolu. Z powodu braku dokładnych informacji dotyczących wcześniejszego występowania u tych pacjentów ostrych lub przewlekłych ruchowych zaburzeń pozapiramidowych w chwili obecnej nie można jednoznacznie stwierdzić, że olanzapina wywołuje mniej późnych dyskinez i (lub) innych późnych zaburzeń pozapiramidowych. 7. W przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty. 8. W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, stężenie prolaktyny w osoczu przekroczyło górną granicę normy u około 30% pacjentów leczonych olanzapiną, u których stężenie prolaktyny na początku badania było w normie. U większości tych pacjentów zwiększenie stężenia prolaktyny było na ogół łagodne i nie przekraczało dwukrotnej górnej granicy normy. 9.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Działania niepożądane

Działanie niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny 10. Oszacowana na podstawie wartości mierzonych w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny 11. Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została określona na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny 12. Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została oszacowana dla górnej granicy przedziału ufności 95% na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny Długotrwałe stosowanie produktu (przez co najmniej 48 tygodni) Odsetek pacjentów, u których występowały istotne klinicznie zmiany związane ze zwiększeniem masy ciała, stężenia glukozy, cholesterolu całkowitego, LDL, HDL lub triglicerydów, zwiększał się z czasem.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Działania niepożądane

U dorosłych pacjentów po 9-12 miesiącach leczenia, tempo wzrostu średniego stężenia glukozy we krwi zmniejszało się po około 6 miesiącach. Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z rozpoznaniem otępienia, obserwowano zwiększoną częstość występowania zgonów oraz niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4). Bardzo częstymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w tej grupie pacjentów były: nieprawidłowy chód i upadki. Często obserwowano zapalenie płuc, podwyższoną temperaturę ciała, letarg, rumień, omamy wzrokowe i nietrzymanie moczu. W trakcie badań klinicznych u pacjentów z chorobą Parkinsona, u których wystąpiła psychoza polekowa (agoniści dopaminy), bardzo często stwierdzano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy. Występowały one częściej w porównaniu z placebo.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Działania niepożądane

W jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, skojarzone stosowanie olanzapiny z walproinianem wywołało neutropenię u 4,1% osób; duże stężenie walproinianu w osoczu mogło być czynnikiem wpływającym na jej wystąpienie. W trakcie stosowania olanzapiny z litem lub walproinianem zaobserwowano częstsze (>10%) występowanie drżenia, suchości błony śluzowej jamy ustnej, zwiększonego apetytu i zwiększenia masy ciała. Często stwierdzano również zaburzenia mowy. W trakcie podawania olanzapiny w skojarzeniu z litem lub walproinianem podczas aktywnej fazy leczenia (do 6 tygodni), u 17,4% pacjentów zaobserwowano zwiększenie masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masy ciała. Długotrwałe (do 12 miesięcy) stosowanie olanzapiny w celu zapobiegania nawrotom u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową było związane ze zwiększeniem masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masy ciała u 39,9% pacjentów.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących wpływ produktu na młodzież i na dorosłych. Jednak porównano dane z badań z udziałem młodzieży z wynikami badań z udziałem dorosłych. Poniższa tabela zawiera działania niepożądane zgłaszane z większą częstością u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) niż u pacjentów dorosłych lub działania niepożądane zgłaszane tylko podczas krótkotrwałych badań klinicznych z udziałem młodzieży. Istotnie klinicznie zwiększenie masy ciała (≥7%) występuje znacznie częściej w populacji młodzieży, niż u pacjentów dorosłych, podczas podobnej ekspozycji. Wielkość wzrostu masy ciała i odsetek pacjentów w wieku młodzieńczym, u których wystąpiło istotne klinicznie zwiększenie masy ciała, były większe podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie) w porównaniu z obserwowanymi podczas krótkotrwałego leczenia.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10) i często (≥ 1/100 do < 1/10).

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaBardzo często: zwiększenie masy ciała13, zwiększenie stężenia triglicerydów14, zwiększenie apetytu.Często: zwiększenie stężenia cholesterolu15

Zaburzenia układu nerwowegoBardzo często: uspokojenie polekowe (w tym: nadmierna potrzeba normalnego snu, letarg, senność).

Zaburzenie żołądka i jelitCzęsto: suchość błony śluzowej jamy ustnej.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychBardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (A1AT, AspAT; patrz punkt 4.4).

Badania diagnostyczneBardzo często: zmniejszenie całkowitego stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności gamma- glutamylo transferazy, zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu16.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Działania niepożądane

13. Podczas krótkotrwałej terapii (mediana trwania 22 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości początkowych (kg) o ≥7% występowało bardzo często (40,6%), o ≥15% często (7,1%), i o ≥25% często (2,5%). Podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie), wystąpiło zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości początkowych o ≥7 % u 89,4%, o ≥15% u 55,3% i o ≥ 25% u 29,1% pacjentów. 14. Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<1,016 mmol/l) do dużych wartości (≥1,467 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,016 do <1,467 mmol) do dużych wartości (≥1,467 mmol/l). 15. Często obserwowano zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<4,39 mmol/l) do dużych wartości (≥5,17 mmol/l).

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Działania niepożądane

Zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥4,39 do <5,17 mmol) do dużych wartości (≥5,17 mmol/l) występowały bardzo często. 16. Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu było zgłaszane u 47,4% młodzieży. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania takie jak w zespole poiniekcyjnym należy podjąć odpowiednie środki lecznicze (patrz punkt 4.4). Przedawkowanie jest mniej prawdopodobne w przypadku pozajelitowego podawania produktów leczniczych niż w przypadku leków doustnych. Poniżej podano informacje dotyczące przedawkowania olanzapiny przyjmowanej w postaci doustnej: Objawy podmiotowe i przedmiotowe Bardzo częstymi objawami (częstość >10%) po przedawkowaniu są: częstoskurcz, pobudzenie lub agresywność, dyzartria, różne objawy pozapiramidowe i obniżony poziom świadomości, od sedacji do śpiączki włącznie. Innymi znaczącymi klinicznie objawami przedawkowania są: uspokojenie polekowe, drgawki, śpiączka, prawdopodobny złośliwy zespół neuroleptyczny, depresja oddechowa, zachłyśnięcie, nadciśnienie lub niedociśnienie, zaburzenia rytmu serca (<2% przypadków przedawkowania), zatrzymanie krążenia i oddychania.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Przedawkowanie

Odnotowano przypadki śmierci już po przyjęciu jednorazowej dawki nie większej niż 450 mg, ale też powrotu do zdrowia po przyjęciu jednorazowej doustnej dawki olanzapiny 2 g. Postępowanie Nie istnieje swoista odtrutka przeciwko olanzapinie. Leczenie objawowe i monitorowanie czynności życiowych powinno być wdrożone zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta i powinno uwzględniać leczenie niedociśnienia oraz zapaści krążeniowej oraz podtrzymywanie czynności oddechowych. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innych środków sympatykomimetycznych wykazujących aktywność beta-agonistyczną, ponieważ beta-stymulacja może nasilić niedociśnienie. Konieczne jest monitorowanie czynności układu sercowo-naczyniowego w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca. Ścisła kontrola lekarska oraz monitorowanie powinny trwać do całkowitego powrotu pacjenta do zdrowia.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne, diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny, kod ATC: N05AH03. Rezultat działania farmakodynamicznego Olanzapina jest lekiem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój, wykazującym działanie w stosunku do licznych układów receptorowych. W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazywała powinowactwo (K i ; <100 nM) do następujących licznych receptorów: serotoninowych 5HT 2A/2C , 5HT 3 , 5HT 6 , dopaminowych D 1 , D 2 , D 3 , D 4 , D 5, cholinergicznych receptorów muskarynowych M 1 -M 5 ,  1 adrenergicznych i histaminowych receptorów H 1 . Badania behawioralne na zwierzętach wykazały antagonizm olanzapiny w stosunku do receptorów 5HT, dopaminowych i cholinergicznych zgodny z profilem wiązania do receptorów.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach in vitro olanzapina wykazywała większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT 2 niż dopaminowych D 2 oraz większą aktywność do receptorów 5HT 2 niż D 2 w modelu in vivo . Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), mając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9) zaangażowane w czynności motoryczne. Olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania, będący testem aktywności przeciwpsychotycznej, w dawkach mniejszych niż wymagane do wywołania katalepsji, zjawiska wskazującego na występowanie związanych z aktywnością motoryczną działań niepożądanych. W odróżnieniu od innych preparatów przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w teście „anksjolitycznym”.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu przeprowadzonym z wykorzystaniem pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) u pacjentów leczonych produktem ZYPADHERA (300 mg co 4 tygodnie) pod koniec 6-miesięcznego okresu stwierdzono średnie wysycenie receptora dopaminowego D 2 w co najmniej 60%, czyli na poziomie odpowiadającym obserwowanemu podczas leczenia olanzapiną w postaci doustnej. Skuteczność kliniczna Skuteczność produktu ZYPADHERA w leczeniu schizofrenii i terapii podtrzymującej odpowiada ustalonej skuteczności działania olanzapiny w postaci doustnej. 1469 pacjentów z schizofrenią wzięło udział w 2 głównych badaniach: Pierwsze trwające 8 tygodni badanie kontrolowane placebo przeprowadzono z udziałem dorosłych pacjentów (n=404) z ciężkimi objawami psychotycznymi. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej produkt ZYPADHERA we wstrzyknięciach w dawce 405 mg co 4 tygodnie, 300 mg co 2 tygodnie, 210 mg co 2 tygodnie lub do grupy otrzymującej placebo co 2 tygodnie.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Doustna suplementacja produktami przeciwpsychotycznym nie została dozwolona. Ogólne wyniki uzyskane w skali oceny zespołu objawów pozytywnych i negatywnych (ang. Positive and Negative Syndrom Scale, PANSS) wykazały istotną poprawę w okresie od punktu wyjścia (wyjściowy średni wynik w skali PANSS wynosił 101 punktów) do punktu końcowego (średnia zmiana wyniosła odpowiednio -22,57, -26,32 i -22,49) u pacjentów przyjmujących produkt ZYPADHERA w każdej z dawek (405 mg co 4 tygodnie, 300 mg co 2 tygodnie i 210 mg co 2 tygodnie) w porównaniu z placebo (średnia zmiana wyniosła -8,51). Średnia zmiana wyniku uzyskanego w skali PANSS w okresie od punktu wyjścia do punktu końcowego wykazała, że do dnia 3. u pacjentów z grup leczonych dawką 300 mg co 2 tygodnie i 405 mg co 4 tygodnie dni stwierdzono istotną statystycznie większą poprawę wyników w skali PANSS w porównaniu z placebo (odpowiednio -8,6, -8,2 i -5,2).

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Właściwości farmakodynamiczne

We wszystkich 3 grupach leczonych produktem ZYPADHERA wykazano istotną statystycznie większą poprawę niż w grupie placebo, począwszy od zakończenia 1 tygodnia leczenia. Wyniki te potwierdzają skuteczność produktu ZYPADHERA w okresie 8 tygodni leczenia. Wpływ produktu dało się zaobserwować już po tygodniu od rozpoczęcia leczenia. Drugie długotrwałe badanie przeprowadzono z udziałem stabilnych klinicznie pacjentów (n=1065) (średni wyjściowy wynik w skali PANSS wynosił od 54,33 do 57,75) leczonych początkowo przez okres od 4 do 8 tygodni olanzapiną w postaci doustnej, a następnie kontynuujących leczenie tą formą olanzapiny lub przestawionych na leczenie produktem ZYPADHERA przez 24 tygodnie. Doustna suplementacja produktami przeciwpsychotycznym nie została dozwolona. Wyniki uzyskane w grupach leczonych preparatem ZYPADHERA podawanym co 2 tygodnie w dawce 150 mg i 300 mg (dawki zestawiono do analizy) oraz podawanym co 4 tygodnie w dawce 405 mg nie były gorsze niż wyniki uzyskane w grupie leczonej olanzapiną w postaci doustnej w dawkach 10, 15 i 20 mg (dawki zestawiono do analizy).

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Miarą oceny wyników była częstość nasilenia objawów schizofrenii (częstość nasilenia objawów wynosiła odpowiednio 10%, 10% i 7%). Nasilenie objawów oceniano na podstawie pogorszenia wyników w skali PANSS wywodzącej się z krótkiej oceny psychiatrycznej objawów pozytywnych, oraz liczby hospitalizacji z powodu pogorszenia pozytywnych objawów psychotycznych. Po zestawieniu wyniki uzyskane w grupach leczonych dawką 150 i 300 mg podawaną co 2 tygodnie nie były gorsze od wyników uzyskanych w grupie leczonej dawką 400 mg podawaną co 4 tygodnie (częstość nasilenia objawów wynosiła 10% w każdej z grup) po 24 tygodniach od randomizacji. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem produktu ZYPADHERA u dzieci. Dane z kontrolowanych badań dotyczących skuteczności stosowania produktu u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) są ograniczone do krótkotrwałych badań w schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z chorobą afektywną dwubiegunową (3 tygodnie) u mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Olanzapinę w postaci doustnej stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg na dobę. W trakcie leczenia olanzapiną w postaci doustnej u młodzieży obserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych. Wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny (patrz punkty 4.4 i 4.8) była większa u młodzieży niż u dorosłych. Nie ma danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się tego wpływu lub bezpieczeństwa długotrwałego stosowania (patrz punkty 4.4 i 4.8). Informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania produktu są ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Olanzapina jest metabolizowana w wątrobie w drodze sprzęgania i utleniania. Głównym występującym w krwiobiegu metabolitem olanzapiny jest 10-N-glukuronid. Cytochromy P450- CYP1A2 oraz P450-2D6 biorą udział w tworzeniu metabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego, które w badaniach na zwierzętach wykazały znamiennie mniejszą aktywność in vivo niż olanzapina. Aktywność farmakologiczna głównie zależy od związku macierzystego – olanzapiny. Po pojedynczym wstrzyknięciu domięśniowym produktu ZYPADHERA natychmiast rozpoczyna się proces powolnego rozpuszczania soli embonianu olanzapiny w tkance mięśniowej, co zapewnia stopniowe uwalnianie olanzapiny w sposób ciągły przez ponad 4 tygodnie. W okresie 8 do 12 tygodni uwalnianie produktu stopniowo się zmniejsza. Po rozpoczęciu leczenia produktem ZYPADHERA nie jest konieczna suplementacja lekami przeciwpsychotycznymi (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzięki zestawieniu profilu uwalniania i schematu dawkowania (wstrzyknięcie domięśniowe co 2 lub 4 tygodnie) utrzymuje się stałe stężenie olanzapiny w osoczu. Stężenie produktu w osoczu jest mierzalne przez kilka miesięcy po każdym wstrzyknięciu produktu ZYPADHERA. Okres półtrwania olanzapiny po podaniu produktu ZYPADHERA wynosi 30 dni, natomiast po podaniu olanzapiny w postaci doustnej 30 godzin. Wchłanianie i eliminacja produktu trwa około 6 do 8 miesięcy po ostatnim wstrzyknięciu. Dystrybucja Dystrybucja olanzapiny po podaniu postaci doustnej zachodzi bardzo szybko. Stopień wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosił około 93% dla zakresu stężeń od około 7 do około 1 000 ng/ml. Olanzapina w osoczu wiąże się głównie z albuminą oraz  1 -kwaśną glikoproteiną. Po wielokrotnym podaniu domięśniowym produktu ZYPADHERA w dawce wynoszącej 150 mg do 300 mg co 2 tygodnie, stężenie olanzapiny w osoczu w stanie stacjonarnym między 10 a 90 percentylem wynosiło od 4,2 do 73,2 ng/ml.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Obserwowane stężenie olanzapiny w osoczu w przypadku stosowania dawki wynoszącej od 150 mg co 4 tygodnie do 300 mg co 2 tygodnie wskazuje na zwiększenie wpływu preparatu na organizm, wraz ze zwiększeniem dawki produktu ZYPADHERA. Podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia produktem ZYPADHERA obserwowano kumulowanie się olanzapiny w organizmie, ale u pacjentów, którym długotrwale (przez okres 12 miesięcy) podawano produkt w dawce do 300 mg co 2 tygodnie, nie stwierdzono dodatkowej kumulacji. Eliminacja Klirens osoczowy olanzapiny po podaniu doustnym jest mniejszy u kobiet (18,9 l/h) niż u mężczyzn (27,3 l/h), oraz u osób niepalących (18,6 l/h) niż u palących (27,7 l/h). Podobne różnice parametrów farmakokinetycznych u kobiet i u mężczyzn oraz u osób niepalących i palących obserwowano w badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu ZYPADHERA. Jednakże zakres wpływu płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny jest mały w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono specyficznych badań produktu ZYPADHERA u osób w podeszłym wieku. ZYPADHERA nie jest zalecana do stosowania u osób w podeszłym wieku, chyba że został ustalony dobrze tolerowany i skuteczny schemat dawkowania olanzapiny w postaci doustnej. U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) średni okres półtrwania olanzapiny był przedłużony w porównaniu z młodszymi zdrowymi osobami (odpowiednio 51,8 i 33,8 godzin), natomiast klirens był zmniejszony (odpowiednio 17,5 i 18,2 l/h). Obserwowana u osób w podeszłym wieku zmienność parametrów farmakokinetycznych utrzymywała się w granicach obserwowanych u osób młodszych. U 44 pacjentów ze schizofrenią, w wieku >65 lat podawanie olanzapiny w dawkach od 5 mg do 20 mg na dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem zdarzeń niepożądanych.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niewydolność nerek U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymi osobami, nie stwierdzono znamiennych różnic w średnim okresie półtrwania w fazie eliminacji (odpowiednio 37,7 godzin i 32,4 godziny) oraz w klirensie (odpowiednio 21,2 l/h i 25,0 l/h). Badanie bilansu masy wykazało, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny występowało w moczu, głównie w postaci metabolitów. Nie przeprowadzono badań produktu ZYPADHERA u pacjentów z niewydolnością nerek, jednak zaleca się ustalenie dobrze tolerowanego i skutecznego schematu dawkowania olanzapiny w postaci doustnej przed rozpoczęciem leczenia produktem ZYPADHERA (patrz punkt 4.2). Niewydolność wątroby W małym badaniu oceniającym wpływ zaburzeń czynności wątroby u 6 osób z kliniczne istotną marskością wątroby (stopień A (n = 5) i B (n = 1) wg klasyfikacji Child-Pugh) wykazano niewielki wpływ na farmakokinetykę olanzapiny po podaniu doustnym (pojednyncza dawka 2,5 – 7,5 mg).

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano niewielkie zwiększenie klirensu ogólnoustrojowego i krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji w porównianiu z osobami bez zaburzeń czynności wątroby (n = 3). W grupie osób z marskością wątroby było wiecej osób palących (4/6; 67%) niż w grupie bez zaburzeń czynności wątroby (0/3; 0%). Nie przeprowadzono badań produktu ZYPADHERA u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, jednak zaleca się ustalenie dobrze tolerowanego i skutecznego schematu dawkowania olanzapiny w postaci doustnej przed rozpoczęciem leczenia produktem ZYPADHERA (patrz punkt 4.2). W badaniach z udziałem osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków, w których stosowano olanzapinę w postaci doustnej, nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi trzema populacjami.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono przedkliniczne badania bezpieczeństwa z zastosowaniem jednowodnego embonianu olanzapiny. Główne objawy obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu dawki wielokrotnej (u szczurów i psów), dwuletnich badaniach karcynogenności u szczurów i badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję (u szczurów i królików) związane były z reakcją w miejscu wstrzyknięcia. Nie można było określić największej dawki, która nie powoduje niekorzystnych objawów niepożądanych (NOAEL, ang. no observed adverse effect level). Nie można stwierdzić żadnych nowych działań toksycznych w następstwie ekspozycji ustrojowej na olanzapinę. Jednak stężenie produktu w organizmie podczas tych badań było niższe niż to, przy którym obserwowany był efekt terapeutyczny w badaniach z użyciem produktu w postaci doustnej. Dlatego poniżej podano informacje dotyczące stosowania olanzapiny w postaci doustnej.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki) Objawy toksyczności u gryzoni po doustnym podaniu były typowe dla silnych neuroleptyków: zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok, zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg mc. (u myszy) i 175 mg/kg mc. (u szczura). Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. bez przypadków śmiertelnych. Kliniczne objawy, które u nich występowały to sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. powodowały prostrację, a większe dawki zaburzenia świadomości. Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniach trwających do 3 miesięcy u myszy oraz trwających do 1 roku u szczurów i psów, głównymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania antycholinergicznego i obwodowe zaburzenia hematologiczne.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tolerancja prowadziła do hamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego. Wskaźniki wzrostu były zmniejszone po dużych dawkach. Odwracalne działania produktu, związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny u szczurów, to: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym. Toksyczność hematologiczna: wpływ na obraz krwi, obserwowany u wszystkich badanych gatunków, obejmował zależne od dawki zmniejszenie ilości leukocytów u myszy i niespecyficzne zmniejszenie ilości leukocytów u szczurów, jednakże brak jest dowodów działania cytotoksycznego wobec szpiku kostnego. Stwierdzono odwracalną neutropenię, trombocytopenię lub niedokrwistość u kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg mc./dobę (całkowite pole pod krzywą [AUC] dla olanzapiny było w tym przypadku 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg). U psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na reprodukcję Olanzapina nie wywiera działania teratogennego. U szczurów sedacja przejawia się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone po dawce 1,1 mg/kg mc. (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), a parametry reprodukcyjne u szczurów po dawce 3 mg/kg mc. (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa. Działanie mutagenne Olanzapina nie wykazywała działania mutagennego lub klastogennego w pełnym zakresie testów standardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii i testach u ssaków in vitro i in vivo . Działanie rakotwórcze Na podstawie wyników badań na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania karcynogennego.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE: 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Nie zawiera. Rozpuszczalnik Karmeloza sodowa Mannitol Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań Kwas solny (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 2 lata Po rozpuszczeniu w fiolce: 24 godziny. Jeśli produktu nie zużyto natychmiast, należy intensywnie wstrząsnąć w celu odtworzenia zawiesiny. Po pobraniu produktu z fiolki do strzykawki, zawiesinę należy natychmiast zużyć. Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość zawiesiny w fiolce w okresie 24 godzin w temperaturze 20-25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć niezwłocznie. Jeśli produkt nie zostanie niezwłocznie wykorzystany, za czas i warunki przechowywania odpowiedzialność ponosi użytkownik. Zwykle produkt nie powinien być przechowywany dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 20 do 25°C.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania ZYPADHERA proszek 210 mg : Fiolka ze szkła typu I. Korek z bromobutylu z kapslem w rdzawym kolorze. ZYPADHERA proszek 300 mg : Fiolka ze szkła typu I. Korek z bromobutylu z kapslem w oliwkowym kolorze. ZYPADHERA proszek 405 mg : Fiolka ze szkła typu I. Korek z bromobutylu z kapslem w stalowym, niebieskim kolorze. Rozpuszczalnik 3 ml: fiolka ze szkła typu I. Korek z butylu z kapslem w purpurowym kolorze. Jedno pudełko tekturowe zawiera 1 fiolkę z proszkiem i 1 fiolkę z rozpuszczalnikiem, jedną strzykawkę Hypodermic 3 ml z dołączoną zabezpieczoną igłą 19 G, 38 mm, jedną zabezpieczoną igłę Hypodermic 19 G, 38 mm i dwie zabezpieczone igły Hypodermic 19 G, 50 mm. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania WYŁĄCZNIE DO GŁĘBOKIEGO PODAWANIA W MIĘSIEŃ POŚLADKOWY. NIE PODAWAĆ DOŻYLNIE LUB PODSKÓRNIE.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Rozpuszczanie KROK 1: Przygotowanie materiałów Zaleca się używanie rękawiczek, ponieważ ZYPADHERA może podrażnić skórę. ZYPADHERA, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, należy rozpuszczać tylko przy użyciu rozpuszczalnika zawartego w opakowaniu, stosując standardowe aseptyczne techniki rozpuszczania produktów pozajelitowych. KROK 2: Określanie ilości rozpuszczalnika potrzebnego do rozpuszczenia W tabeli podano ilość rozpuszczalnika potrzebną do rozpuszczenia proszku do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań ZYPADHERA.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Dane farmaceutyczne

ZYPADHERAdawka w fiolce (mg)	Objętość rozpuszczalnika, którą należy dodać(ml)
210	1,3
300	1,8
405	2,3

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Dane farmaceutyczne

W fiolce znajduje się większa ilość rozpuszczalnika niż potrzebna do rozpuszczenia. KROK 3: Rozpuszczanie produktu ZYPADHERA 1. Delikatnie stukając w fiolkę należy przywrócić sypką postać proszku. 2. Należy otworzyć opakowanie zawierające strzykawkę Hypodermic i igłę oraz urządzenie zabezpieczające igłę. Należy rozerwać blister i wyjąć urządzenie. Należy przymocować strzykawkę (o ile nie jest już przymocowana) do łącznika typu Luer w urządzeniu, wykonując ruch obrotowy. Należy pewnie osadzić igłę w urządzeniu poprzez wciśnięcie i przekręcenie jej zgodnie z ruchem wskazówek zegara, następnie należy zdjąć osłonkę prosto z igły. Konsekwencją nieprzestrzegania tej instrukcji może być ukłucie igłą. 3. Do strzykawki należy pobrać ustaloną wcześniej objętość rozpuszczalnika (krok 2). 4. Do fiolki z proszkiem należy wstrzyknąć rozpuszczalnik. 5. Następnie należy usunąć powietrze, by wyrównać ciśnienie w fiolce. 6.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Dane farmaceutyczne

Należy wyjąć igłę przytrzymując fiolkę w pozycji pionowej, aby zapobiec wyciekaniu rozpuszczalnika. 7. Należy użyć systemu zabezpieczającego igłę. Należy wcisnąć igłę do osłony używając techniki jednej ręki. Technika jednej ręki polega na DELIKATNYM naciskaniu osłony o płaską powierzchnię. PO NACIŚNIĘCIU OSŁONY (Rys. 1), IGŁA PEWNIE WCHODZI W OSŁONĘ (Rys. 2). 8. Należy wizualnie sprawdzić, czy igła w całości znajduje się w osłonce zabezpieczającej. Urządzenie i zabezpieczoną igłę można usunąć ze strzykawki tylko jeśli wymaga tego specyficzna procedura medyczna. Usuwać z urządzenia zabezpieczającego igłę poprzez ściśnięcie środka końcówki typu Luer kciukiem i palcem wskazującym, trzymając pozostałe trzy palce z dala od końca urządzenia zawierającego ostry koniec igły (Rys. 3).

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Dane farmaceutyczne

9. Kilkakrotnie należy pewnie postukać fiolką o twarde podłoże do momentu gdy nie będzie widać już proszku. Powierzchnię należy zabezpieczyć, aby zamortyzować uderzenie. (Patrz rysunek A)

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Dane farmaceutyczne

Rysunek A: Należy pewnie postukać w celu wymieszania 10. Należy sprawdzić, czy w fiolce znajdują się nierozpuszczone grudki produktu. Nierozpuszczony proszek ma postać jasnożółtych, suchych grudek przywierających do fiolki. Jeśli grudki pozostały może być konieczne dodatkowe ostukanie fiolki. (Patrz rysunek B)

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Dane farmaceutyczne

Nierozpuszczony: widoczne grudki Rozpuszczony: brak grudek Rysunek B: Należy sprawdzić czy obecny jest nierozpuszczony proszek i w razie potrzeby ponownie postukać fiolką. 11. Należy intensywnie potrząsać fiolką do czasu, gdy kolor i konsystencja zawiesiny staną się jednolite. Produkt w postaci zawiesiny jest nieprzejrzysty i ma barwę żółtą. (Patrz rysunek C)

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Dane farmaceutyczne

Rysunek C: Należy intensywnie potrząsać fiolką W przypadku spienienia się zawiesiny należy pozostawić fiolkę do czasu, aż piana zniknie. Jeśli produktu nie zużyto natychmiast, należy intensywnie wstrząsnąć w celu odtworzenia zawiesiny. Po rozpuszczeniu produkt ZYPADHERA w fiolce pozostaje stabilny do 24 godzin. Sposób podawania KROK 1: Wstrzykiwanie produktu ZYPADHERA W tabeli podano ostateczną objętość zawiesiny produktu ZYPADHERA do wstrzyknięcia. Stężenie olanzapiny w zawiesinie wynosi 150 mg/ml.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Dane farmaceutyczne

Dawka (mg)	Ostateczna objętość do wstrzyknięcia(ml)
150	1,0
210	1,4
300	2,0
405	2,7

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Dane farmaceutyczne

1. Należy określić jaka igła będzie użyta do wstrzyknięcia leku pacjentowi. W celu wykonania wstrzyknięcia u pacjentów otyłych zaleca się użycie igły 50 mm:  Jeśli planowane jest użycie do wstrzyknięcia igły 50 mm, należy przymocować zabezpieczoną igłę 38 mm do strzykawki i pobrać odpowiednią ilość zawiesiny.  Jeśli planowane jest użycie do wstrzyknięcia igły 38 mm, należy przymocować zabezpieczoną igłę 50 mm do strzykawki i pobrać odpowiednią ilość zawiesiny. 2. Należy powoli pobrać potrzebną objętość. W fiolce pozostanie niewielka ilość nadmiaru produktu. 3. Należy uruchomić system zabezpieczający igłę i usunąć igłę ze strzykawki. 4. Przed wstrzyknięciem należy przymocować wybraną zabezpieczoną igłę 50 mm lub 38 mm do strzykawki. Po pobraniu zawiesiny z fiolki, należy ją natychmiast wstrzyknąć. 5. Należy wybrać i przygotować odpowiednie miejsce wstrzyknięcia na pośladku. NIE WSTRZYKIWAĆ DOŻYLNIE ANI PODSKÓRNIE. 6.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 210 mg

Dane farmaceutyczne

Po wkłuciu igły, należy aspirować przez kilka sekund aby upewnić się, że nie pojawia się krew. Jeśli krew wpłynie do strzykawki, należy usunąć strzykawkę i dawkę, oraz ponownie rozpocząć procedurę rozpuszczania i podawania produktu. Wstrzyknięcie należy wykonać poprzez przyłożenie stałego, ciągłego nacisku. NIE NALEŻY MASOWAĆ MIEJSCA WSTRZYKNIĘCIA. 7. Należy uruchomić system zabezpieczający igłę. (Rys. 1 i 2). 8. Fiolki, strzykawkę, zużyte igły, dodatkową igłę i nieużyty rozpuszczalnik należy usunąć zgodnie z odpowiednimi procedurami klinicznymi. Fiolka jest przeznaczona do jednorazowego użytku.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ZYPADHERA 210 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu ZYPADHERA 300 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu ZYPADHERA 405 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ZYPADHERA 210 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Każda fiolka zawiera olanzapiny embonian jednowodny w ilości odpowiadającej 210 mg olanzapiny. Po rozpuszczeniu każdy ml zawiesiny zawiera 150 mg olanzapiny. ZYPADHERA 300 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Każda fiolka zawiera olanzapiny embonian jednowodny w ilości odpowiadającej 300 mg olanzapiny. Po rozpuszczeniu każdy ml zawiesiny zawiera 150 mg olanzapiny.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

ZYPADHERA 405 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Każda fiolka zawiera olanzapiny embonian jednowodny w ilości odpowiadającej 405 mg olanzapiny. Po rozpuszczeniu każdy ml zawiesiny zawiera 150 mg olanzapiny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Proszek: żółta substancja stała. Rozpuszczalnik: przezroczysty, bezbarwny lub lekko żółty roztwór.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie podtrzymujące dorosłych pacjentów ze schizofrenią, u których uzyskano odpowiednią stabilizację podczas leczenia olanzapiną w postaci doustnej.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produktu ZYPADHERA 210 mg, 300 mg lub 405 mg w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu nie należy mylić z olanzapiną 10 mg w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Dawkowanie Przed podaniem produktu ZYPADHERA leczenie należy rozpocząć od podania olanzapiny w postaci doustnej w celu ustalenia tolerancji i odpowiedzi na lek. W celu ustalania pierwszej dawki produktu ZYPADHERA u wszystkich pacjentów należy kierować się schematem podanym w Tabeli nr 1. Tabela 1 Zalecany schemat dawkowania olanzapiny w postaci doustnej i produktu ZYPADHERA

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Dawkowanie

Docelowa dawka olanzapiny w postaci doustnej	Zalecana dawka początkowa produktuZYPADHERA	Dawka podtrzymująca po 2 miesiącachleczenia produktem ZYPADHERA
10 mg/dobę	210 mg co 2 tygodnie lub405 mg co 4 tygodnie	150 mg co 2 tygodnie lub300 mg co 4 tygodnie
15 mg/ dobę	300 mg co 2 tygodnie	210 mg co 2 tygodnie lub405 mg co 4 tygodnie
20 mg/ dobę	300 mg co 2 tygodnie	300 mg co 2 tygodnie

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawki W ciągu pierwszych 1-2 miesięcy leczenia należy ściśle monitorować pacjentów ze względu na możliwość nawrotu objawów choroby. W przypadku stosowania leków przeciwpsychotycznych poprawa stanu klinicznego może nastąpić po kilku dniach lub tygodniach leczenia. W tym okresie należy ściśle kontrolować stan pacjentów. W trakcie leczenia można dostosowywać dawkowanie produktu w zależności od stanu klinicznego pacjenta. Po powtórnej ocenie klinicznej dawkę można ustalić w zakresie od 150 mg do 300 mg co 2 tygodnie lub w zakresie od 300 mg do 405 mg co 4 tygodnie. (Tabela 1) Suplementacja W badaniach klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby nie zezwalano na suplementację olanzapiną w postaci doustnej. Jeśli suplementacja olanzapiny w formie doustnej jest wskazana ze względów klinicznych, całkowita dawka złożona olanzapiny, podana w obu postaciach nie powinna być większa od odpowiadającej maksymalnej dawki olanzapiny w postaci doustnej wynoszącej 20 mg na dobę.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Dawkowanie

Zmiana leczenia na inne przeciwpsychotyczne produkty lecznicze Nie ma gromadzonych systematycznie danych dotyczących zamiany leczenia produktem ZYPADHERA na inne leki przeciwpsychotyczne. Sól embonianu olanzapiny wykazuje wolne tempo rozpuszczania, co zapewnia powolne uwalnianie produktu w sposób ciągły przez około 6 do 8 miesięcy po ostatnim wstrzyknięciu. Dlatego konieczne i uważane za właściwe ze względów medycznych jest pozostawanie pacjenta pod nadzorem lekarza, zwłaszcza przez pierwsze 2 miesiące po odstawieniu produktu ZYPADHERA i rozpoczęciu przyjmowania innego leku przeciwpsychotycznego. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono systematycznych badań dotyczących stosowania produktu ZYPADHERA u pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat). Nie zaleca się stosowania produktu ZYPADHERA u pacjentów w podeszłym wieku, chyba że został ustalony dobrze tolerowany i skuteczny schemat dawkowania olanzapiny w postaci doustnej.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Dawkowanie

Mniejsza dawka początkowa (150 mg co 4 tygodnie) nie jest standardowo zalecana, ale należy rozważyć jej stosowanie u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, u których występują kliniczne czynniki ryzyka. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem ZYPADHERA u pacjentów w wieku >75 lat (patrz punk 4.4). Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby Nie zaleca się stosowania produktu ZYPADHERA u tych pacjentów, chyba że został ustalony dobrze tolerowany i skuteczny schemat dawkowania olanzapiny w postaci doustnej. U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej (150 mg co 4 tygodnie). W przypadku umiarkowanej niewydolności wątroby (marskość, klasa A lub B w skali Child-Pugh), dawka początkowa powinna wynosić 150 mg co 4 tygodnie i być ostrożnie zwiększana. Osoby palące Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek są takie same u pacjentów niepalących i palących. Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Dawkowanie

Zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.5). W przypadku istnienia więcej niż jednego czynnika, który mógłby spowodować spowolnienie metabolizmu (płeć żeńska, podeszły wiek, niepalenie tytoniu) należy rozważyć zmniejszenie dawki. Jeśli wskazane jest zwiększenie dawki u tych pacjentów, należy je wykonywać z zachowaniem szczególnej ostrożności. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego ZYPADHERA u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania WYŁĄCZNIE DO PODAWANIA DOMIĘŚNIOWEGO. NIE PODAWAĆ DOŻYLNIE LUB PODSKÓRNIE. (Patrz punkt 4.4) Produkt ZYPADHERA należy podawać wyłącznie w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym w mięsień pośladkowy, przez pracownika służby zdrowia przeszkolonego w zakresie właściwej techniki wykonywania iniekcji i w warunkach, w których istnieje możliwość obserwacji pacjenta po wstrzyknięciu, oraz zapewniony jest dostęp do właściwej opieki medycznej w przypadku przedawkowania produktu.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Dawkowanie

Przez co najmniej 3 godziny po każdym wstrzyknięciu pacjenta należy obserwować w placówce służby zdrowia przez odpowiednio przeszkolony personel w celu identyfikacji możliwych objawów podmiotowych i przedmiotowych przedawkowania olanzapiny. Bezpośrednio przed opuszczeniem placówki służby zdrowia przez pacjenta należy upewnić się, że jest on świadomy, zorientowany i nie występują u niego żadne objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania. Jeśli istnieje podejrzenie przedawkowania produktu, należy zapewnić ścisły nadzór medyczny i obserwować pacjenta do czasu ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych (patrz punkt 4.4). Należy wydłużyć 3-godzinny okres obserwacji, jeżeli jest to wskazane ze względów klinicznych, w przypadku pacjentów, u których występują objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania olanzapiny. Instrukcja użycia, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci ze stwierdzonym ryzykiem wystąpienia jaskry z wąskim kątem.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy zachować ostrożność i przestrzegać właściwej techniki wykonywania iniekcji, aby uniknąć przypadkowego podania produktu do naczynia krwionośnego lub podskórnie (patrz punkt 6.6). Stosowanie u pacjentów z ostrym pobudzeniem lub ciężkim stanem psychotycznym Nie należy stosować produktu ZYPADHERA u pacjentów z ostrym pobudzeniem w przebiegu schizofrenii lub z ciężkim stanem psychotycznym, ponieważ należy zapewnić natychmiastową kontrolę objawów. Zespół poiniekcyjny W badaniach klinicznych prowadzonych przed wprowadzeniem produktu do obrotu, zdarzenia którym towarzyszyły objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania olanzapiny obserwowano u pacjentów po wstrzyknięciu produktu ZYPADHERA. Takie zdarzenia wystąpiły w przypadku <0,1% wstrzyknięć i u około 2% pacjentów.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

U większości pacjentów wystąpiły objawy uspokojenia (o nasileniu od łagodnego do śpiączki) i (lub) stan majaczeniowy (w tym splątanie, dezorientacja, pobudzenie, lęk i inne zaburzenia funkcji poznawczych). Inne obserwowane objawy to: objawy pozapiramidowe, zaburzenia mowy, ataksja, agresja, zawroty głowy, osłabienie, nadciśnienie i drgawki. W większości przypadków, pierwsze objawy podmiotowe i przedmiotowe związane z tym zdarzeniem wystąpiły w ciągu godziny po wstrzyknięciu i we wszystkich przypadkach zgłaszano całkowite ustąpienie objawów w ciągu 24-72 godzin po wstrzyknięciu. Zdarzenia występowały rzadko (<1 na 1 000 wstrzyknięć) pomiędzy 1 a 3 godziną i bardzo rzadko (<1 na 10 000 wstrzyknięć) po 3 godzinach. Pacjentów należy poinformować o istnieniu takiego zagrożenia i obserwować przez 3 godziny w placówce służby zdrowia po każdym podaniu produktu ZYPADHERA.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłoszenia dotyczące zespołu poiniekcyjnego po wprowadzeniu produktu ZYPADHERA do obrotu są ogólnie zgodne z danymi uzyskanymi w czasie badań klinicznych. Po każdym wstrzyknięciu, pacjenci powinni pozostać w placówce służby zdrowia pod obserwacją wykwalifikowanego personelu przez przynajmniej 3 godziny, ze względu na możliwość wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z przedawkowaniem olanzapiny. Bezpośrednio przed opuszczeniem placówki służby zdrowia przez pacjenta należy upewnić się, że jest on świadomy, zorientowany i nie występują u niego żadne podmiotowe i przedmiotowe objawy przedawkowania. Jeśli istnieje podejrzenie przedawkowania produktu, należy zapewnić ścisły nadzór medyczny i kontrować stan pacjenta do czasu ustąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych. Należy wydłużyć 3-godzinny okres obserwacji, jeżeli jest to wskazane ze względów klinicznych, w przypadku pacjentów, u których występują objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania olanzapiny.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy pouczyć pacjentów, aby przez pozostałą część dnia po wstrzyknięciu zwracali uwagę na możliwe objawy podmiotowe i przedmiotowe przedawkowania produktu, które mogą wystąpić w następstwie działań niepożądanych po wstrzyknięciu. Należy zalecić, by w razie konieczności byli w stanie uzyskać pomoc, oraz nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali urządzeń mechanicznych (patrz punkt 4.7). Jeśli w celu leczenia działań niepożądanych występujących po wstrzyknięciu niezbędne jest pozajelitowe podanie benzodiazepin, zaleca się przeprowadzenie dokładnej oceny stanu klinicznego pacjenta pod kątem występowania nadmiernego uspokojenia polekowego i depresji krążeniowo-oddechowej (patrz punkt 4.5). Działania niepożądane w miejscu wstrzyknięcia Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym związanym z miejscem wstrzyknięcia był ból. Większość zgłaszanych działań miała łagodne lub umiarkowane nasilenie.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia działania niepożądanego związanego z miejscem wstrzyknięcia należy podjąć odpowiednie środki lecznicze (patrz punkt 4.8). Psychoza i (lub) zaburzenia zachowania spowodowane otępieniem Nie zaleca się stosowania olanzapiny u pacjentów z objawami psychozy i (lub) zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem z powodu zwiększonej śmiertelności oraz ryzyka występowania incydentów naczyniowo-mózgowych. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo (w okresie 6-12 tygodni) z udziałem pacjentów w podeszłym wieku (średnia wieku 78 lat) z psychozą spowodowaną otępieniem i (lub) z zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, odnotowano dwukrotne zwiększenie częstości zgonów u pacjentów leczonych olanzapiną w postaci doustnej w porównaniu do grupy pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 3,5% wobec 1,5%). Zwiększona śmiertelność nie była spowodowana dawkowaniem olanzapiny (średnia dobowa dawka 4,4 mg) lub czasem trwania leczenia.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynnikami ryzyka, predysponującymi populację pacjentów do zwiększonej śmiertelności, był wiek >65 lat, utrudnienie połykania, sedacja, niedożywienie i odwodnienie, choroby płuc (np. zapalenie płuc z aspiracją lub bez aspiracji) lub jednoczesne stosowanie benzodiazepin. Jednak śmiertelność była większa wśród pacjentów leczonych olanzapiną w postaci doustnej niż w grupie pacjentów leczonych placebo niezależnie od występowania czynników ryzyka. W tych samych badaniach klinicznych odnotowano incydenty naczyniowo-mózgowe (np. udar, przemijający napad niedokrwienny), w tym przypadki śmiertelne. Odnotowano trzykrotne zwiększenie częstości występowania incydentów naczyniowo-mózgowych w grupie pacjentów leczonych olanzapiną w postaci doustnej w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 1,3% wobec 0,4%). U wszystkich pacjentów leczonych olanzapiną w postaci doustnej i placebo, u których wystąpiły incydenty naczyniowo-mózgowe, stwierdzono czynniki zwiększające ryzyko.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Wiek >75 lat, otępienie naczyniowe lub mieszane były uznane za czynniki ryzyka wystąpienia incydentów naczyniowo-mózgowych w związku z leczeniem olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie została ustalona w czasie prowadzenia tych badań. Choroba Parkinsona Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu psychozy wywołanej przyjmowaniem agonistów dopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona. W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy występujące z większą częstością niż w przypadku stosowania placebo (patrz punkt 4.8), a olanzapina w postaci doustnej nie była bardziej skuteczna niż placebo w leczeniu objawów psychotycznych. W badaniach tych wymagane było, aby stan pacjentów był stabilny, kiedy przyjmowali oni najmniejszą skuteczną dawkę produktów przeciw parkinsonizmowi (agonistów dopaminy) oraz aby przez cały czas badania przyjmowali oni te same preparaty przeciw parkinsonizmowi w stałych dawkach.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Podawanie olanzapiny w postaci doustnej rozpoczęto od dawki 2,5 mg/dobę i następnie zwiększano – w zależności od decyzji badacza – maksymalnie do 15 mg/dobę. Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN) ZZN jest stanem potencjalnego zagrożenia życia związanym z przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznych. Podczas stosowania olanzapiny w postaci doustnej również zgłaszano rzadkie przypadki ZZN. Klinicznymi objawami ZZN są: bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomości oraz objawy niestabilności autonomicznego układu nerwowego (niemiarowe tętno lub wahania ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia, obfite pocenie się i zaburzenia rytmu serca). Ponadto, może wystąpić zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na ZZN lub wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie, bez innych klinicznych objawów ZZN, należy odstawić wszystkie preparaty przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Hiperglikemia i cukrzyca Niezbyt często zgłaszano wystąpienie hiperglikemii i (lub) rozwój albo nasilenie cukrzycy z występującą sporadycznie kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. wykonywać pomiar stężenia glukozy we krwi przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie raz na rok. Pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne, w tym produkt ZYPADHERA, należy obserwować czy nie występują u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe hiperglikemii (takie jak nadmierne pragnienie, nadmierne wydzielanie moczu, nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka predysponującymi do wystąpienia cukrzycy należy regularnie kontrolować, aby wykryć objawy pogorszenia kontroli glikemii.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy regularnie kontrolować masę ciała, np. przed rozpoczęciem leczenia, 4, 8 i 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie raz na kwartał. Zmiany stężenia lipidów W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, u pacjentów leczonych olanzapiną obserwowano niepożądane zmiany w stężeniu lipidów (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia zmian w stężeniu lipidów należy zastosować odpowiednie leczenie, w szczególności u pacjentów z zaburzeniami przemiany lipidów i u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju takich zaburzeń. U pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne, w tym produkt ZYPADHERA, należy regularnie kontrolować stężenie lipidów, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie co 5 lat.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Aktywność antycholinergiczna Choć wykazano aktywność antycholinergiczną olanzapiny in vitro , doświadczenia z badań klinicznych ujawniły małą częstość występowania objawów z nią związanych. Jednakże, ponieważ doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem olanzapiny u pacjentów ze współistniejącymi chorobami jest ograniczone, należy zachować ostrożność stosując produkt u pacjentów z przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością porażenną jelit i podobnymi schorzeniami. Czynność wątroby Często obserwowano przejściowe i bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwłaszcza w początkowym etapie podawania preparatu. Należy zachować ostrożność i wykonać badania kontrolne u pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT, u pacjentów z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi niewydolności wątroby, u pacjentów z uprzednio stwierdzoną ograniczoną czynnościową rezerwą wątrobową oraz u pacjentów stosujących produkty o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których stwierdzono zapalenie wątroby (w tym wątrobokomórkowe i cholestatyczne uszkodzenie wątroby oraz mieszaną postać uszkodzenia wątroby), należy przerwać leczenie olanzapiną. Neutropenia Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się z jakiejkolwiek przyczyny małą liczbę leukocytów i (lub) granulocytów obojętnochłonnych, u pacjentów przyjmujących produkty mogące wywoływać neutropenię, u pacjentów z zahamowaniem czynności i (lub) toksycznym uszkodzeniem szpiku indukowanym przez produkt w wywiadzie, u pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku spowodowanym współistniejącą chorobą, radioterapią bądź chemioterapią i u pacjentów z hipereozynofilią lub chorobą mieloproliferacyjną. U pacjentów leczonych jednocześnie olanzapiną i walproinianem często zgłaszano neutropenię (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Przerwanie leczenia Rzadko (≥0,01% do <0,1%), w przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny w postaci doustnej zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty. Odstęp QT W badaniach klinicznych istotne klinicznie wydłużenie odstępu QTc u pacjentów leczonych olanzapiną w postaci doustnej (skorygowane wg wzoru Fridericia [QTcF] ≥ 500 milisekund [ms] w każdym momencie po rozpoczęciu badania, dla pacjentów z odstępem QTcF<500 ms przed rozpoczęciem badania) występowało niezbyt często (0,1% do 1%). W porównaniu z placebo nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania kardiologicznych działań niepożądanych. W badaniach klinicznych z zastosowaniem olanzapiny w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub produktu ZYPADHERA, podanie olanzapiny nie powodowało wydłużenia odstępu QT lub QTc.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednakże, należy zachować ostrożność zalecając jednoczesne stosowanie olanzapiny i innych preparatów powodujących wydłużenie odstępu QTc, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, zmniejszonym stężeniem potasu lub magnezu we krwi. Zakrzep z zatorami Podczas leczenia olanzapiną, niezbyt często (≥ 0,1% do < 1%) zgłaszano występowanie zakrzepów z zatorami w układzie żylnym. Związek przyczynowy pomiędzy pojawiającymi się zakrzepami i zatorami w układzie żylnym a leczeniem olanzapiną nie została ustalony. Jednakże ze względu na to, że u pacjentów ze schizofrenią często występują czynniki ryzyka zakrzepów i zatorów w układzie żylnym, wszystkie możliwe czynniki ryzyka zakrzepów i zatorów, np. unieruchomienie, należy rozpoznać wcześniej oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego Ze względu na to, że olanzapina działa przede wszystkim na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność stosując ją jednocześnie z innymi preparatami o działaniu ośrodkowym oraz z alkoholem. Możliwe jest działanie antagonistyczne olanzapiny wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy, ponieważ wykazano in vitro antagonizm olanzapiny z dopaminą. Napady drgawek Należy zachować ostrożność stosując olanzapinę u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie lub poddanych czynnikom obniżającym próg drgawkowy. Niezbyt często zgłaszano napady drgawek u pacjentów leczonych olanzapiną. W większości tych przypadków zgłaszano w wywiadzie napady drgawek lub czynniki zwiększające ryzyko ich wystąpienia. Późne dyskinezy W badaniach porównawczych trwających 1 rok lub krócej późne dyskinezy występowały z istotnie statystycznie mniejszą częstością w przypadku stosowania olanzapiny.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia późnych dyskinez rośnie wraz z czasem trwania leczenia. Dlatego jeżeli u pacjenta przyjmującego olanzapinę wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu. Po odstawieniu preparatu objawy te mogą przejściowo ulec zaostrzeniu lub dopiero wystąpić. Niedociśnienie ortostatyczne U pacjentów w wieku podeszłym obserwowano w trakcie badań klinicznych niezbyt częste przypadki niedociśnienia ortostatycznego. Zaleca się okresowe pomiary ciśnienia tętniczego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nagły zgon sercowy Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie nagłych zgonów sercowych u pacjentów stosujących olanzapinę. W retrospektywnym, obserwacyjnym, kohortowym badaniu ryzyko nagłego zgonu sercowego u pacjentów leczonych olanzapiną było około dwa razy większe niż u pacjentów niestosujących leków przeciwpsychotycznych.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu tym wykazano porównywalne ryzyko nagłego zgonu sercowego w przypadku stosowania olanzapiny i innych atypowych leków przeciwpsychotycznych uwzględnionych w analizie zbiorczej. Dzieci i młodzież Olanzapina nie jest wskazana do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży. W badaniach z udziałem pacjentów w wieku od 13 do 17 lat występowały różne działania niepożądane, w tym zwiększenie masy ciała, zmiana parametrów metabolicznych i zwiększenie stężenia prolaktyny (patrz punkty 4.8 i 5.1). Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku (>75 lat) Nie ma danych dotyczących stosowania produktu ZYPADHERA u pacjentów w wieku >75 lat. Ze względu na zmiany biochemiczne i fizjologiczne oraz zmniejszenie masy mięśniowej nie zaleca się podawania tej postaci produktu w tej podgrupie pacjentów. Sód Po rozpuszczeniu ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w fiolce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących produkty lecznicze, które mogą wywołać niedociśnienie lub uspokojenie polekowe. Potencjalne interakcje mające wpływ na olanzapinę Ponieważ olanzapina jest metabolizowana przez CYP1A2, substancje, które wybiórczo indukują lub hamują ten izoenzym mogą mieć wpływ na farmakokinetykę olanzapiny. Indukcja CYP1A2 Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu i karbamazepinę, co może prowadzić do zmniejszenia stężenia olanzapiny. Obserwowano jedynie nieznaczne do średniego zwiększenie klirensu olanzapiny. Znaczenie kliniczne tego faktu jest prawdopodobnie ograniczone, ale zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Interakcje

Hamowanie CYP1A2 Stwierdzono istotne hamowanie metabolizmu olanzapiny przez fluwoksaminę, która jest specyficznym inhibitorem CYP1A2. Stężenie maksymalne C max olanzapiny po podaniu fluwoksaminy zwiększało się średnio o 54% u niepalących kobiet i o 77% u palących mężczyzn. Pole pod krzywą (AUC) olanzapiny zwiększało się średnio o odpowiednio 52% i o 108%. W przypadku równoczesnego stosowania fluwoksaminy lub innego inhibitora CYP1A2 takiego jak np. cyprofloksacyna, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej olanzapiny. W przypadku rozpoczęcia leczenia inhibitorem CYP1A2, należy rozważyć zmniejszenie dawki olanzapiny. Nie stwierdzono, aby fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), pojedyncze dawki leków zobojętniających kwas solny (glin, magnez) czy cymetydyna w istotny sposób wpływały na farmakokinetykę olanzapiny. Potencjalny wpływ olanzapiny na inne produkty lecznicze Olanzapina może wywierać antagonistyczne działanie wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Interakcje

Olanzapina nie hamuje in vitro głównych izoenzymów CYP450 (np. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Dlatego też nie należy się spodziewać żadnych szczególnych interakcji. Potwierdzono to w badaniach in vivo , w których nie stwierdzono hamowania metabolizmu następujących substancji czynnych: trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (głównie szlak metaboliczny CYP2D6), warfaryny (CYP2C9), teofiliny (CYP1A2) lub diazepamu (CYP3A4 i 2C19). Nie stwierdzono interakcji olanzapiny podawanej równocześnie z litem czy biperydenem. Monitorowanie stężeń terapeutycznych walpronianu w osoczu nie wskazuje na konieczność zmiany jego dawki po rozpoczęciu jednoczesnego podawania olanzapiny. Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego Należy zachować ostrożność u pacjentów spożywających alkohol lub stosujących produkty lecznicze mogące hamować aktywność ośrodkowego układu nerwowego.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Interakcje

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny i leków podawanych w leczeniu choroby Parkinsona u pacjentów z chorobą Parkinsona i otępieniem (patrz punkt 4.4). Odstęp QTc Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie olanzapinę z produktami leczniczymi, które powodują wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Należy poinformować pacjentkę, aby powiadomiła lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży w czasie leczenia olanzapiną. Ze względu na ograniczone doświadczenie u kobiet w ciąży, olanzapina powinna być stosowana w ciąży jedynie w przypadku, kiedy spodziewane korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Po urodzeniu, noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym olanzapiny) w czasie trzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, w tym objawy pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienne o różnym nasileniu i czasie trwania. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia karmienia. Dlatego należy starannie kontrolować stan noworodków.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią W badaniu z udziałem zdrowych kobiet karmiących piersią wykazano, że po przyjęciu doustnej formy olanzapiny przenikała ona do mleka kobiecego. U niemowląt średnie narażenie (mg/kg mc.) w stanie stacjonarnym stanowiło 1,8% dawki przyjętej przez matkę (mg/kg mc.). Należy zalecić pacjentkom aby nie karmiły piersią podczas przyjmowania olanzapiny. Płodność Wpływ na płodność nie jest znany (dane przedkliniczne, patrz punkt 5.3).

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Ponieważ olanzapina może wywołać senność i zawroty głowy, pacjentów należy ostrzec, aby zachowali szczególną ostrożność podczas obsługi maszyn, w tym pojazdów mechanicznych. Należy poinformować pacjentów, aby przez pozostałą część dnia po wstrzyknięciu produktu nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali urządzeń mechanicznych, ze względu na możliwość wystąpienia zespołu objawów poiniekcyjnego, prowadzącego do objawów, takich jak w przypadku przedawkowania olanzapiny (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane obserwowane po zastosowaniu embonianu olanzapiny W przypadku podania produktu ZYPADHERA obserwowano zespół poiniekcyjny, który prowadził do wystąpienia objawów, takich jak w przypadku przedawkowania olanzapiny (patrz punkty 4.2 i 4.4). Do objawów podmiotowych i przedmiotowych należało uspokojenie (od łagodnego aż do śpiączki) i (lub) stan majaczeniowy (w tym splątanie, dezorientacja, pobudzenie, lęk i inne zaburzenia funkcji poznawczych). Do innych występujących reakcji należały: objawy pozapiramidowe, zaburzenia mowy, ataksja, agresja, zawroty głowy, osłabienie, nadciśnienie i drgawki. Inne działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych produktem ZYPADHERA były podobne do występujących podczas stosowania olanzapiny w postaci doustnej.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych jedynym działaniem niepożądanym występującym istotnie statystycznie częściej w grupie leczonej produktem ZYPADHERA niż w grupie placebo było uspokojenie polekowe (ZYPADHERA 8,2%, placebo 2,0%). Uspokojenie polekowe zgłaszano u 4,7% wszystkich pacjentów leczonych produktem ZYPADHERA. W badaniach klinicznych, w których stosowano produkt ZYPADHERA, częstość występowania działań niepożądanych w miejscu wstrzyknięcia wynosiła około 8%. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym występującym w miejscu wstrzyknięcia był ból (5%). Niektóre inne zgłaszane działania niepożądane występujące w miejscu wstrzyknięcia (wg zmniejszającej się częstości występowania): powstawanie guzków, rumień, niespecyficzne reakcje w miejscu wstrzyknięcia, podrażnienie, obrzęk, zasinienie, krwotok i znieczulenie. Objawy te wystąpiły u około 0,1 do 1,1% pacjentów.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Działania niepożądane

Na podstawie oceny danych o bezpieczeństwie zebranych z badań klinicznych i zgłoszeń spontanicznych po wprowadzenie produktu do obrotu, wystąpienie ropnia w miejscu wstrzyknięcia zgłaszano rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000). Działania niepożądane obserwowane po zastosowaniu olanzapiny Działania niepożądane wymienione poniżej występowały po podaniu olanzapiny. Dorośli Najczęściej (u ≥ 1% pacjentów) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w badaniach klinicznych były: senność, zwiększenie masy ciała, eozynofilia, zwiększenie stężenia prolaktyny, cholesterolu, glukozy i triglicerydów (patrz punkt 4.4), cukromocz, zwiększenie apetytu, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, leukopenia, neutropenia (patrz punkt 4.4), dyskineza, niedociśnienie ortostatyczne, działanie antycholinergiczne, przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.4), wysypka, osłabienie, zmęczenie, gorączka, ból stawu, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, duża aktywność gamma glutamylotransferazy, duże stężenie kwasu moczowego, duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej i obrzęk.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie objawów niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono objawy niepożądane i wyniki badań diagnostycznych ze zgłoszeń spontanicznych oraz obserwowane podczas badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Działania niepożądane

Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
	EozynofiliaLeukopenia10Neutropenia10		Trombocytopenia11
Zaburzenia układu immunologicznego
		Nadwrażliwość11
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zwiększenie masy ciała1	Zwiększenie stężenia cholesterolu2,3 Zwiększenie stężenia glukozy4 Zwiększenie stężenia triglicerydów2,5 Cukromocz Zwiększenie apetytu	Rozwój lub nasilenie cukrzycy sporadycznie związane z kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym przypadki śmiertelne (patrzpunkt 4.4)11	Hipotermia12
Zaburzenia układu nerwowego
Senność	Zawroty głowy Akatyzja6 Parkinsonizm6 Dyskineza6	Napady drgawek w większości przypadków u pacjentów z drgawkami lub czynnikami ryzyka ich wystąpienia w wywiadzie11 Dystonia (w tymrotacja gałek	Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN) (patrz punkt 4.4)12 Objawyodstawienne7, 12

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Działania niepożądane

Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
		ocznych)11 Późna dyskineza11 Amnezja9 Dyzartria Jąkanie11 Zespół niespokojnychnóg11
Zaburzenia serca
		Bradykardia Wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4)	Częstoskurcz komorowy lub migotanie komór, nagła śmierć (patrzpunkt 4.4) 11
Zaburzenia naczyniowe
Niedociśnienie ortostatyczne10		Zakrzep z zatorami (w tym zator tętnicy płucnej oraz zakrzepica żył głębokich) (patrzpunkt 4.4)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
		Krwawienie znosa9
Zaburzenia żołądka i jelit
	Łagodne, przemijające działanie antycholinergiczne, w tym zaparcia i suchość błony śluzowej jamyustnej	Wzdęcie9 Nadmierne wydzielanie śliny11	Zapalenie trzustki11
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
	Przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (A1AT, AspAT), zwłaszcza w początkowej fazie leczenia (patrz punkt4.4)		Zapalenie wątroby (w tym wątrobowokomórkowe i cholestatyczne uszkodzenie wątroby lub mieszana postać uszkodzenia wątroby)11
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
	Wysypka	Nadwrażliwość na światło Łysienie		Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi(ang. DRESS)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
	Ból stawu9		Rozpad mięśnipoprzecznieprążkowanych11

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Działania niepożądane

Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
		Nietrzymanie moczu Zatrzymanie moczu Uczucie parciana pęcherz11
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy
				Zespół odstawienny u noworodków(patrz punkt 4.6)
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
	Zaburzenia erekcji u mężczyzn Zmniejszone libido u mężczyzn i kobiet	Brak miesiączki Powiekszenie piersi Wydzielanie mleka u kobiet poza okresem karmienia Ginekomastia lub powiększenie piersi umężczyzn	Priapizm12
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
	Astenia Zmęczenie Obrzęk Gorączka10Ból w miejscu wstrzyknięcia		Ropień w miejscu wstrzyknięcia
Badania diagnostyczne
Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu8	Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej10Duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej11 Duża aktywność gammaglutamylotransferazy10 Duże stężenie kwasu moczowego10	Zwiększenie całkowitego stężenia bilirubiny

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Działania niepożądane

1. Obserwowano istotne klinicznie zwiększenie masy ciała we wszystkich wyjściowych kategoriach Indeksu Masy Ciała (ang. BMI, Body Mass Index). Podczas krótkiego okresu leczenia (mediana trwania terapii 47 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7% występowało bardzo często (22,2%), o ≥15% często (4,2%), a o ≥ 25 % niezbyt często (0,8 %). W przypadku długotrwałego stosowania produktu (przynajmniej przez 48 tygodni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych ≥ 7 %, ≥ 15 % i ≥ 25% występowało bardzo często (odpowiednio u 64,4 %, 31,7 % i 12,3 % pacjentów). 2. Średni wzrost stężenia lipidów na czczo (cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów) był większy u pacjentów, u których nie występowały zaburzenia przemiany lipidów przed rozpoczęciem leczenia. 3. Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<5,17 mmol/l) do dużych wartości (≥6,2 mmol/l).

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Działania niepożądane

Zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego na czczo z wartości granicznych (≥5,17 do <6,2 mmol) do dużych wartości (≥6,2 mmol/l) występowały bardzo często. 4. Obserwowano zwiększenie początkowych prawidłowych wartości mierzonych na czczo (<5,56 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia glukozy na czczo z wartości granicznych (≥5,56 do <7 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l) występowały bardzo często. 5. Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<1,69 mmol/l) do dużych wartości (≥2,26 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,69 do <2,26 mmol) do dużych wartości (≥2,26 mmol/l) występowały bardzo często. 6. W badaniach klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów leczonych olanzapiną liczbowo była większa, jednak nie była statystycznie istotna w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych olanzapiną rzadziej stwierdzano parkinsonizm, akatyzję i dystonię niż u pacjentów leczonych stopniowo zwiększanymi dawkami haloperydolu. Z powodu braku dokładnych informacji dotyczących wcześniejszego występowania u tych pacjentów ostrych lub przewlekłych ruchowych zaburzeń pozapiramidowych w chwili obecnej nie można jednoznacznie stwierdzić, że olanzapina wywołuje mniej późnych dyskinez i (lub) innych późnych zaburzeń pozapiramidowych. 7. W przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty. 8. W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, stężenie prolaktyny w osoczu przekroczyło górną granicę normy u około 30% pacjentów leczonych olanzapiną, u których stężenie prolaktyny na początku badania było w normie. U większości tych pacjentów zwiększenie stężenia prolaktyny było na ogół łagodne i nie przekraczało dwukrotnej górnej granicy normy. 9.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Działania niepożądane

Działanie niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny 10. Oszacowana na podstawie wartości mierzonych w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny 11. Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została określona na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny 12. Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została oszacowana dla górnej granicy przedziału ufności 95% na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny Długotrwałe stosowanie produktu (przez co najmniej 48 tygodni) Odsetek pacjentów, u których występowały istotne klinicznie zmiany związane ze zwiększeniem masy ciała, stężenia glukozy, cholesterolu całkowitego, LDL, HDL lub triglicerydów, zwiększał się z czasem.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Działania niepożądane

U dorosłych pacjentów po 9-12 miesiącach leczenia, tempo wzrostu średniego stężenia glukozy we krwi zmniejszało się po około 6 miesiącach. Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z rozpoznaniem otępienia, obserwowano zwiększoną częstość występowania zgonów oraz niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4). Bardzo częstymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w tej grupie pacjentów były: nieprawidłowy chód i upadki. Często obserwowano zapalenie płuc, podwyższoną temperaturę ciała, letarg, rumień, omamy wzrokowe i nietrzymanie moczu. W trakcie badań klinicznych u pacjentów z chorobą Parkinsona, u których wystąpiła psychoza polekowa (agoniści dopaminy), bardzo często stwierdzano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy. Występowały one częściej w porównaniu z placebo.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Działania niepożądane

W jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, skojarzone stosowanie olanzapiny z walproinianem wywołało neutropenię u 4,1% osób; duże stężenie walproinianu w osoczu mogło być czynnikiem wpływającym na jej wystąpienie. W trakcie stosowania olanzapiny z litem lub walproinianem zaobserwowano częstsze (>10%) występowanie drżenia, suchości błony śluzowej jamy ustnej, zwiększonego apetytu i zwiększenia masy ciała. Często stwierdzano również zaburzenia mowy. W trakcie podawania olanzapiny w skojarzeniu z litem lub walproinianem podczas aktywnej fazy leczenia (do 6 tygodni), u 17,4% pacjentów zaobserwowano zwiększenie masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masy ciała. Długotrwałe (do 12 miesięcy) stosowanie olanzapiny w celu zapobiegania nawrotom u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową było związane ze zwiększeniem masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masy ciała u 39,9% pacjentów.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących wpływ produktu na młodzież i na dorosłych. Jednak porównano dane z badań z udziałem młodzieży z wynikami badań z udziałem dorosłych. Poniższa tabela zawiera działania niepożądane zgłaszane z większą częstością u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) niż u pacjentów dorosłych lub działania niepożądane zgłaszane tylko podczas krótkotrwałych badań klinicznych z udziałem młodzieży. Istotnie klinicznie zwiększenie masy ciała (≥7%) występuje znacznie częściej w populacji młodzieży, niż u pacjentów dorosłych, podczas podobnej ekspozycji. Wielkość wzrostu masy ciała i odsetek pacjentów w wieku młodzieńczym, u których wystąpiło istotne klinicznie zwiększenie masy ciała, były większe podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie) w porównaniu z obserwowanymi podczas krótkotrwałego leczenia.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10) i często (≥ 1/100 do < 1/10).

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaBardzo często: zwiększenie masy ciała13, zwiększenie stężenia triglicerydów14, zwiększenie apetytu.Często: zwiększenie stężenia cholesterolu15

Zaburzenia układu nerwowegoBardzo często: uspokojenie polekowe (w tym: nadmierna potrzeba normalnego snu, letarg, senność).

Zaburzenie żołądka i jelitCzęsto: suchość błony śluzowej jamy ustnej.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychBardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (A1AT, AspAT; patrz punkt 4.4).

Badania diagnostyczneBardzo często: zmniejszenie całkowitego stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności gamma- glutamylo transferazy, zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu16.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Działania niepożądane

13. Podczas krótkotrwałej terapii (mediana trwania 22 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości początkowych (kg) o ≥7% występowało bardzo często (40,6%), o ≥15% często (7,1%), i o ≥25% często (2,5%). Podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie), wystąpiło zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości początkowych o ≥7 % u 89,4%, o ≥15% u 55,3% i o ≥ 25% u 29,1% pacjentów. 14. Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<1,016 mmol/l) do dużych wartości (≥1,467 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,016 do <1,467 mmol) do dużych wartości (≥1,467 mmol/l). 15. Często obserwowano zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<4,39 mmol/l) do dużych wartości (≥5,17 mmol/l).

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Działania niepożądane

Zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥4,39 do <5,17 mmol) do dużych wartości (≥5,17 mmol/l) występowały bardzo często. 16. Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu było zgłaszane u 47,4% młodzieży. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania takie jak w zespole poiniekcyjnym należy podjąć odpowiednie środki lecznicze (patrz punkt 4.4). Przedawkowanie jest mniej prawdopodobne w przypadku pozajelitowego podawania produktów leczniczych niż w przypadku leków doustnych. Poniżej podano informacje dotyczące przedawkowania olanzapiny przyjmowanej w postaci doustnej: Objawy podmiotowe i przedmiotowe Bardzo częstymi objawami (częstość >10%) po przedawkowaniu są: częstoskurcz, pobudzenie lub agresywność, dyzartria, różne objawy pozapiramidowe i obniżony poziom świadomości, od sedacji do śpiączki włącznie. Innymi znaczącymi klinicznie objawami przedawkowania są: uspokojenie polekowe, drgawki, śpiączka, prawdopodobny złośliwy zespół neuroleptyczny, depresja oddechowa, zachłyśnięcie, nadciśnienie lub niedociśnienie, zaburzenia rytmu serca (<2% przypadków przedawkowania), zatrzymanie krążenia i oddychania.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Przedawkowanie

Odnotowano przypadki śmierci już po przyjęciu jednorazowej dawki nie większej niż 450 mg, ale też powrotu do zdrowia po przyjęciu jednorazowej doustnej dawki olanzapiny 2 g. Postępowanie Nie istnieje swoista odtrutka przeciwko olanzapinie. Leczenie objawowe i monitorowanie czynności życiowych powinno być wdrożone zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta i powinno uwzględniać leczenie niedociśnienia oraz zapaści krążeniowej oraz podtrzymywanie czynności oddechowych. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innych środków sympatykomimetycznych wykazujących aktywność beta-agonistyczną, ponieważ beta-stymulacja może nasilić niedociśnienie. Konieczne jest monitorowanie czynności układu sercowo-naczyniowego w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca. Ścisła kontrola lekarska oraz monitorowanie powinny trwać do całkowitego powrotu pacjenta do zdrowia.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne, diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny, kod ATC: N05AH03. Rezultat działania farmakodynamicznego Olanzapina jest lekiem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój, wykazującym działanie w stosunku do licznych układów receptorowych. W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazywała powinowactwo (K i ; <100 nM) do następujących licznych receptorów: serotoninowych 5HT 2A/2C , 5HT 3 , 5HT 6 , dopaminowych D 1 , D 2 , D 3 , D 4 , D 5, cholinergicznych receptorów muskarynowych M 1 -M 5 ,  1 adrenergicznych i histaminowych receptorów H 1 . Badania behawioralne na zwierzętach wykazały antagonizm olanzapiny w stosunku do receptorów 5HT, dopaminowych i cholinergicznych zgodny z profilem wiązania do receptorów.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach in vitro olanzapina wykazywała większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT 2 niż dopaminowych D 2 oraz większą aktywność do receptorów 5HT 2 niż D 2 w modelu in vivo . Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), mając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9) zaangażowane w czynności motoryczne. Olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania, będący testem aktywności przeciwpsychotycznej, w dawkach mniejszych niż wymagane do wywołania katalepsji, zjawiska wskazującego na występowanie związanych z aktywnością motoryczną działań niepożądanych. W odróżnieniu od innych preparatów przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w teście „anksjolitycznym”.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu przeprowadzonym z wykorzystaniem pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) u pacjentów leczonych produktem ZYPADHERA (300 mg co 4 tygodnie) pod koniec 6-miesięcznego okresu stwierdzono średnie wysycenie receptora dopaminowego D 2 w co najmniej 60%, czyli na poziomie odpowiadającym obserwowanemu podczas leczenia olanzapiną w postaci doustnej. Skuteczność kliniczna Skuteczność produktu ZYPADHERA w leczeniu schizofrenii i terapii podtrzymującej odpowiada ustalonej skuteczności działania olanzapiny w postaci doustnej. 1469 pacjentów z schizofrenią wzięło udział w 2 głównych badaniach: Pierwsze trwające 8 tygodni badanie kontrolowane placebo przeprowadzono z udziałem dorosłych pacjentów (n=404) z ciężkimi objawami psychotycznymi. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej produkt ZYPADHERA we wstrzyknięciach w dawce 405 mg co 4 tygodnie, 300 mg co 2 tygodnie, 210 mg co 2 tygodnie lub do grupy otrzymującej placebo co 2 tygodnie.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Doustna suplementacja produktami przeciwpsychotycznym nie została dozwolona. Ogólne wyniki uzyskane w skali oceny zespołu objawów pozytywnych i negatywnych (ang. Positive and Negative Syndrom Scale, PANSS) wykazały istotną poprawę w okresie od punktu wyjścia (wyjściowy średni wynik w skali PANSS wynosił 101 punktów) do punktu końcowego (średnia zmiana wyniosła odpowiednio -22,57, -26,32 i -22,49) u pacjentów przyjmujących produkt ZYPADHERA w każdej z dawek (405 mg co 4 tygodnie, 300 mg co 2 tygodnie i 210 mg co 2 tygodnie) w porównaniu z placebo (średnia zmiana wyniosła -8,51). Średnia zmiana wyniku uzyskanego w skali PANSS w okresie od punktu wyjścia do punktu końcowego wykazała, że do dnia 3. u pacjentów z grup leczonych dawką 300 mg co 2 tygodnie i 405 mg co 4 tygodnie dni stwierdzono istotną statystycznie większą poprawę wyników w skali PANSS w porównaniu z placebo (odpowiednio -8,6, -8,2 i -5,2).

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

We wszystkich 3 grupach leczonych produktem ZYPADHERA wykazano istotną statystycznie większą poprawę niż w grupie placebo, począwszy od zakończenia 1 tygodnia leczenia. Wyniki te potwierdzają skuteczność produktu ZYPADHERA w okresie 8 tygodni leczenia. Wpływ produktu dało się zaobserwować już po tygodniu od rozpoczęcia leczenia. Drugie długotrwałe badanie przeprowadzono z udziałem stabilnych klinicznie pacjentów (n=1065) (średni wyjściowy wynik w skali PANSS wynosił od 54,33 do 57,75) leczonych początkowo przez okres od 4 do 8 tygodni olanzapiną w postaci doustnej, a następnie kontynuujących leczenie tą formą olanzapiny lub przestawionych na leczenie produktem ZYPADHERA przez 24 tygodnie. Doustna suplementacja produktami przeciwpsychotycznym nie została dozwolona. Wyniki uzyskane w grupach leczonych preparatem ZYPADHERA podawanym co 2 tygodnie w dawce 150 mg i 300 mg (dawki zestawiono do analizy) oraz podawanym co 4 tygodnie w dawce 405 mg nie były gorsze niż wyniki uzyskane w grupie leczonej olanzapiną w postaci doustnej w dawkach 10, 15 i 20 mg (dawki zestawiono do analizy).

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Miarą oceny wyników była częstość nasilenia objawów schizofrenii (częstość nasilenia objawów wynosiła odpowiednio 10%, 10% i 7%). Nasilenie objawów oceniano na podstawie pogorszenia wyników w skali PANSS wywodzącej się z krótkiej oceny psychiatrycznej objawów pozytywnych, oraz liczby hospitalizacji z powodu pogorszenia pozytywnych objawów psychotycznych. Po zestawieniu wyniki uzyskane w grupach leczonych dawką 150 i 300 mg podawaną co 2 tygodnie nie były gorsze od wyników uzyskanych w grupie leczonej dawką 400 mg podawaną co 4 tygodnie (częstość nasilenia objawów wynosiła 10% w każdej z grup) po 24 tygodniach od randomizacji. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem produktu ZYPADHERA u dzieci. Dane z kontrolowanych badań dotyczących skuteczności stosowania produktu u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) są ograniczone do krótkotrwałych badań w schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z chorobą afektywną dwubiegunową (3 tygodnie) u mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Olanzapinę w postaci doustnej stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg na dobę. W trakcie leczenia olanzapiną w postaci doustnej u młodzieży obserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych. Wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny (patrz punkty 4.4 i 4.8) była większa u młodzieży niż u dorosłych. Nie ma danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się tego wpływu lub bezpieczeństwa długotrwałego stosowania (patrz punkty 4.4 i 4.8). Informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania produktu są ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Olanzapina jest metabolizowana w wątrobie w drodze sprzęgania i utleniania. Głównym występującym w krwiobiegu metabolitem olanzapiny jest 10-N-glukuronid. Cytochromy P450- CYP1A2 oraz P450-2D6 biorą udział w tworzeniu metabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego, które w badaniach na zwierzętach wykazały znamiennie mniejszą aktywność in vivo niż olanzapina. Aktywność farmakologiczna głównie zależy od związku macierzystego – olanzapiny. Po pojedynczym wstrzyknięciu domięśniowym produktu ZYPADHERA natychmiast rozpoczyna się proces powolnego rozpuszczania soli embonianu olanzapiny w tkance mięśniowej, co zapewnia stopniowe uwalnianie olanzapiny w sposób ciągły przez ponad 4 tygodnie. W okresie 8 do 12 tygodni uwalnianie produktu stopniowo się zmniejsza. Po rozpoczęciu leczenia produktem ZYPADHERA nie jest konieczna suplementacja lekami przeciwpsychotycznymi (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzięki zestawieniu profilu uwalniania i schematu dawkowania (wstrzyknięcie domięśniowe co 2 lub 4 tygodnie) utrzymuje się stałe stężenie olanzapiny w osoczu. Stężenie produktu w osoczu jest mierzalne przez kilka miesięcy po każdym wstrzyknięciu produktu ZYPADHERA. Okres półtrwania olanzapiny po podaniu produktu ZYPADHERA wynosi 30 dni, natomiast po podaniu olanzapiny w postaci doustnej 30 godzin. Wchłanianie i eliminacja produktu trwa około 6 do 8 miesięcy po ostatnim wstrzyknięciu. Dystrybucja Dystrybucja olanzapiny po podaniu postaci doustnej zachodzi bardzo szybko. Stopień wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosił około 93% dla zakresu stężeń od około 7 do około 1 000 ng/ml. Olanzapina w osoczu wiąże się głównie z albuminą oraz  1 -kwaśną glikoproteiną. Po wielokrotnym podaniu domięśniowym produktu ZYPADHERA w dawce wynoszącej 150 mg do 300 mg co 2 tygodnie, stężenie olanzapiny w osoczu w stanie stacjonarnym między 10 a 90 percentylem wynosiło od 4,2 do 73,2 ng/ml.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Obserwowane stężenie olanzapiny w osoczu w przypadku stosowania dawki wynoszącej od 150 mg co 4 tygodnie do 300 mg co 2 tygodnie wskazuje na zwiększenie wpływu preparatu na organizm, wraz ze zwiększeniem dawki produktu ZYPADHERA. Podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia produktem ZYPADHERA obserwowano kumulowanie się olanzapiny w organizmie, ale u pacjentów, którym długotrwale (przez okres 12 miesięcy) podawano produkt w dawce do 300 mg co 2 tygodnie, nie stwierdzono dodatkowej kumulacji. Eliminacja Klirens osoczowy olanzapiny po podaniu doustnym jest mniejszy u kobiet (18,9 l/h) niż u mężczyzn (27,3 l/h), oraz u osób niepalących (18,6 l/h) niż u palących (27,7 l/h). Podobne różnice parametrów farmakokinetycznych u kobiet i u mężczyzn oraz u osób niepalących i palących obserwowano w badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu ZYPADHERA. Jednakże zakres wpływu płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny jest mały w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono specyficznych badań produktu ZYPADHERA u osób w podeszłym wieku. ZYPADHERA nie jest zalecana do stosowania u osób w podeszłym wieku, chyba że został ustalony dobrze tolerowany i skuteczny schemat dawkowania olanzapiny w postaci doustnej. U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) średni okres półtrwania olanzapiny był przedłużony w porównaniu z młodszymi zdrowymi osobami (odpowiednio 51,8 i 33,8 godzin), natomiast klirens był zmniejszony (odpowiednio 17,5 i 18,2 l/h). Obserwowana u osób w podeszłym wieku zmienność parametrów farmakokinetycznych utrzymywała się w granicach obserwowanych u osób młodszych. U 44 pacjentów ze schizofrenią, w wieku >65 lat podawanie olanzapiny w dawkach od 5 mg do 20 mg na dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem zdarzeń niepożądanych.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niewydolność nerek U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymi osobami, nie stwierdzono znamiennych różnic w średnim okresie półtrwania w fazie eliminacji (odpowiednio 37,7 godzin i 32,4 godziny) oraz w klirensie (odpowiednio 21,2 l/h i 25,0 l/h). Badanie bilansu masy wykazało, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny występowało w moczu, głównie w postaci metabolitów. Nie przeprowadzono badań produktu ZYPADHERA u pacjentów z niewydolnością nerek, jednak zaleca się ustalenie dobrze tolerowanego i skutecznego schematu dawkowania olanzapiny w postaci doustnej przed rozpoczęciem leczenia produktem ZYPADHERA (patrz punkt 4.2). Niewydolność wątroby W małym badaniu oceniającym wpływ zaburzeń czynności wątroby u 6 osób z kliniczne istotną marskością wątroby (stopień A (n = 5) i B (n = 1) wg klasyfikacji Child-Pugh) wykazano niewielki wpływ na farmakokinetykę olanzapiny po podaniu doustnym (pojednyncza dawka 2,5 – 7,5 mg).

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano niewielkie zwiększenie klirensu ogólnoustrojowego i krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji w porównianiu z osobami bez zaburzeń czynności wątroby (n = 3). W grupie osób z marskością wątroby było wiecej osób palących (4/6; 67%) niż w grupie bez zaburzeń czynności wątroby (0/3; 0%). Nie przeprowadzono badań produktu ZYPADHERA u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, jednak zaleca się ustalenie dobrze tolerowanego i skutecznego schematu dawkowania olanzapiny w postaci doustnej przed rozpoczęciem leczenia produktem ZYPADHERA (patrz punkt 4.2). W badaniach z udziałem osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków, w których stosowano olanzapinę w postaci doustnej, nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi trzema populacjami.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono przedkliniczne badania bezpieczeństwa z zastosowaniem jednowodnego embonianu olanzapiny. Główne objawy obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu dawki wielokrotnej (u szczurów i psów), dwuletnich badaniach karcynogenności u szczurów i badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję (u szczurów i królików) związane były z reakcją w miejscu wstrzyknięcia. Nie można było określić największej dawki, która nie powoduje niekorzystnych objawów niepożądanych (NOAEL, ang. no observed adverse effect level). Nie można stwierdzić żadnych nowych działań toksycznych w następstwie ekspozycji ustrojowej na olanzapinę. Jednak stężenie produktu w organizmie podczas tych badań było niższe niż to, przy którym obserwowany był efekt terapeutyczny w badaniach z użyciem produktu w postaci doustnej. Dlatego poniżej podano informacje dotyczące stosowania olanzapiny w postaci doustnej.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki) Objawy toksyczności u gryzoni po doustnym podaniu były typowe dla silnych neuroleptyków: zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok, zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg mc. (u myszy) i 175 mg/kg mc. (u szczura). Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. bez przypadków śmiertelnych. Kliniczne objawy, które u nich występowały to sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. powodowały prostrację, a większe dawki zaburzenia świadomości. Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniach trwających do 3 miesięcy u myszy oraz trwających do 1 roku u szczurów i psów, głównymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania antycholinergicznego i obwodowe zaburzenia hematologiczne.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tolerancja prowadziła do hamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego. Wskaźniki wzrostu były zmniejszone po dużych dawkach. Odwracalne działania produktu, związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny u szczurów, to: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym. Toksyczność hematologiczna: wpływ na obraz krwi, obserwowany u wszystkich badanych gatunków, obejmował zależne od dawki zmniejszenie ilości leukocytów u myszy i niespecyficzne zmniejszenie ilości leukocytów u szczurów, jednakże brak jest dowodów działania cytotoksycznego wobec szpiku kostnego. Stwierdzono odwracalną neutropenię, trombocytopenię lub niedokrwistość u kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg mc./dobę (całkowite pole pod krzywą [AUC] dla olanzapiny było w tym przypadku 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg). U psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na reprodukcję Olanzapina nie wywiera działania teratogennego. U szczurów sedacja przejawia się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone po dawce 1,1 mg/kg mc. (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), a parametry reprodukcyjne u szczurów po dawce 3 mg/kg mc. (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa. Działanie mutagenne Olanzapina nie wykazywała działania mutagennego lub klastogennego w pełnym zakresie testów standardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii i testach u ssaków in vitro i in vivo . Działanie rakotwórcze Na podstawie wyników badań na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania karcynogennego.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE: 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Nie zawiera. Rozpuszczalnik Karmeloza sodowa Mannitol Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań Kwas solny (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 2 lata Po rozpuszczeniu w fiolce: 24 godziny. Jeśli produktu nie zużyto natychmiast, należy intensywnie wstrząsnąć w celu odtworzenia zawiesiny. Po pobraniu produktu z fiolki do strzykawki, zawiesinę należy natychmiast zużyć. Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość zawiesiny w fiolce w okresie 24 godzin w temperaturze 20-25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć niezwłocznie. Jeśli produkt nie zostanie niezwłocznie wykorzystany, za czas i warunki przechowywania odpowiedzialność ponosi użytkownik. Zwykle produkt nie powinien być przechowywany dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 20 do 25°C.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania ZYPADHERA proszek 210 mg : Fiolka ze szkła typu I. Korek z bromobutylu z kapslem w rdzawym kolorze. ZYPADHERA proszek 300 mg : Fiolka ze szkła typu I. Korek z bromobutylu z kapslem w oliwkowym kolorze. ZYPADHERA proszek 405 mg : Fiolka ze szkła typu I. Korek z bromobutylu z kapslem w stalowym, niebieskim kolorze. Rozpuszczalnik 3 ml: fiolka ze szkła typu I. Korek z butylu z kapslem w purpurowym kolorze. Jedno pudełko tekturowe zawiera 1 fiolkę z proszkiem i 1 fiolkę z rozpuszczalnikiem, jedną strzykawkę Hypodermic 3 ml z dołączoną zabezpieczoną igłą 19 G, 38 mm, jedną zabezpieczoną igłę Hypodermic 19 G, 38 mm i dwie zabezpieczone igły Hypodermic 19 G, 50 mm. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania WYŁĄCZNIE DO GŁĘBOKIEGO PODAWANIA W MIĘSIEŃ POŚLADKOWY. NIE PODAWAĆ DOŻYLNIE LUB PODSKÓRNIE.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Rozpuszczanie KROK 1: Przygotowanie materiałów Zaleca się używanie rękawiczek, ponieważ ZYPADHERA może podrażnić skórę. ZYPADHERA, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, należy rozpuszczać tylko przy użyciu rozpuszczalnika zawartego w opakowaniu, stosując standardowe aseptyczne techniki rozpuszczania produktów pozajelitowych. KROK 2: Określanie ilości rozpuszczalnika potrzebnego do rozpuszczenia W tabeli podano ilość rozpuszczalnika potrzebną do rozpuszczenia proszku do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań ZYPADHERA.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Dane farmaceutyczne

ZYPADHERAdawka w fiolce (mg)	Objętość rozpuszczalnika, którą należy dodać(ml)
210	1,3
300	1,8
405	2,3

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Dane farmaceutyczne

W fiolce znajduje się większa ilość rozpuszczalnika niż potrzebna do rozpuszczenia. KROK 3: Rozpuszczanie produktu ZYPADHERA 1. Delikatnie stukając w fiolkę należy przywrócić sypką postać proszku. 2. Należy otworzyć opakowanie zawierające strzykawkę Hypodermic i igłę oraz urządzenie zabezpieczające igłę. Należy rozerwać blister i wyjąć urządzenie. Należy przymocować strzykawkę (o ile nie jest już przymocowana) do łącznika typu Luer w urządzeniu, wykonując ruch obrotowy. Należy pewnie osadzić igłę w urządzeniu poprzez wciśnięcie i przekręcenie jej zgodnie z ruchem wskazówek zegara, następnie należy zdjąć osłonkę prosto z igły. Konsekwencją nieprzestrzegania tej instrukcji może być ukłucie igłą. 3. Do strzykawki należy pobrać ustaloną wcześniej objętość rozpuszczalnika (krok 2). 4. Do fiolki z proszkiem należy wstrzyknąć rozpuszczalnik. 5. Następnie należy usunąć powietrze, by wyrównać ciśnienie w fiolce. 6.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Dane farmaceutyczne

Należy wyjąć igłę przytrzymując fiolkę w pozycji pionowej, aby zapobiec wyciekaniu rozpuszczalnika. 7. Należy użyć systemu zabezpieczającego igłę. Należy wcisnąć igłę do osłony używając techniki jednej ręki. Technika jednej ręki polega na DELIKATNYM naciskaniu osłony o płaską powierzchnię. PO NACIŚNIĘCIU OSŁONY (Rys. 1), IGŁA PEWNIE WCHODZI W OSŁONĘ (Rys. 2). 8. Należy wizualnie sprawdzić, czy igła w całości znajduje się w osłonce zabezpieczającej. Urządzenie i zabezpieczoną igłę można usunąć ze strzykawki tylko jeśli wymaga tego specyficzna procedura medyczna. Usuwać z urządzenia zabezpieczającego igłę poprzez ściśnięcie środka końcówki typu Luer kciukiem i palcem wskazującym, trzymając pozostałe trzy palce z dala od końca urządzenia zawierającego ostry koniec igły (Rys. 3).

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Dane farmaceutyczne

9. Kilkakrotnie należy pewnie postukać fiolką o twarde podłoże do momentu gdy nie będzie widać już proszku. Powierzchnię należy zabezpieczyć, aby zamortyzować uderzenie. (Patrz rysunek A)

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Dane farmaceutyczne

Rysunek A: Należy pewnie postukać w celu wymieszania 10. Należy sprawdzić, czy w fiolce znajdują się nierozpuszczone grudki produktu. Nierozpuszczony proszek ma postać jasnożółtych, suchych grudek przywierających do fiolki. Jeśli grudki pozostały może być konieczne dodatkowe ostukanie fiolki. (Patrz rysunek B)

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Dane farmaceutyczne

Nierozpuszczony: widoczne grudki Rozpuszczony: brak grudek Rysunek B: Należy sprawdzić czy obecny jest nierozpuszczony proszek i w razie potrzeby ponownie postukać fiolką. 11. Należy intensywnie potrząsać fiolką do czasu, gdy kolor i konsystencja zawiesiny staną się jednolite. Produkt w postaci zawiesiny jest nieprzejrzysty i ma barwę żółtą. (Patrz rysunek C)

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Dane farmaceutyczne

Rysunek C: Należy intensywnie potrząsać fiolką W przypadku spienienia się zawiesiny należy pozostawić fiolkę do czasu, aż piana zniknie. Jeśli produktu nie zużyto natychmiast, należy intensywnie wstrząsnąć w celu odtworzenia zawiesiny. Po rozpuszczeniu produkt ZYPADHERA w fiolce pozostaje stabilny do 24 godzin. Sposób podawania KROK 1: Wstrzykiwanie produktu ZYPADHERA W tabeli podano ostateczną objętość zawiesiny produktu ZYPADHERA do wstrzyknięcia. Stężenie olanzapiny w zawiesinie wynosi 150 mg/ml.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Dane farmaceutyczne

Dawka (mg)	Ostateczna objętość do wstrzyknięcia(ml)
150	1,0
210	1,4
300	2,0
405	2,7

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Dane farmaceutyczne

1. Należy określić jaka igła będzie użyta do wstrzyknięcia leku pacjentowi. W celu wykonania wstrzyknięcia u pacjentów otyłych zaleca się użycie igły 50 mm:  Jeśli planowane jest użycie do wstrzyknięcia igły 50 mm, należy przymocować zabezpieczoną igłę 38 mm do strzykawki i pobrać odpowiednią ilość zawiesiny.  Jeśli planowane jest użycie do wstrzyknięcia igły 38 mm, należy przymocować zabezpieczoną igłę 50 mm do strzykawki i pobrać odpowiednią ilość zawiesiny. 2. Należy powoli pobrać potrzebną objętość. W fiolce pozostanie niewielka ilość nadmiaru produktu. 3. Należy uruchomić system zabezpieczający igłę i usunąć igłę ze strzykawki. 4. Przed wstrzyknięciem należy przymocować wybraną zabezpieczoną igłę 50 mm lub 38 mm do strzykawki. Po pobraniu zawiesiny z fiolki, należy ją natychmiast wstrzyknąć. 5. Należy wybrać i przygotować odpowiednie miejsce wstrzyknięcia na pośladku. NIE WSTRZYKIWAĆ DOŻYLNIE ANI PODSKÓRNIE. 6.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg

Dane farmaceutyczne

Po wkłuciu igły, należy aspirować przez kilka sekund aby upewnić się, że nie pojawia się krew. Jeśli krew wpłynie do strzykawki, należy usunąć strzykawkę i dawkę, oraz ponownie rozpocząć procedurę rozpuszczania i podawania produktu. Wstrzyknięcie należy wykonać poprzez przyłożenie stałego, ciągłego nacisku. NIE NALEŻY MASOWAĆ MIEJSCA WSTRZYKNIĘCIA. 7. Należy uruchomić system zabezpieczający igłę. (Rys. 1 i 2). 8. Fiolki, strzykawkę, zużyte igły, dodatkową igłę i nieużyty rozpuszczalnik należy usunąć zgodnie z odpowiednimi procedurami klinicznymi. Fiolka jest przeznaczona do jednorazowego użytku.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ZYPADHERA 210 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu ZYPADHERA 300 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu ZYPADHERA 405 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ZYPADHERA 210 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Każda fiolka zawiera olanzapiny embonian jednowodny w ilości odpowiadającej 210 mg olanzapiny. Po rozpuszczeniu każdy ml zawiesiny zawiera 150 mg olanzapiny. ZYPADHERA 300 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Każda fiolka zawiera olanzapiny embonian jednowodny w ilości odpowiadającej 300 mg olanzapiny. Po rozpuszczeniu każdy ml zawiesiny zawiera 150 mg olanzapiny.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

ZYPADHERA 405 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Każda fiolka zawiera olanzapiny embonian jednowodny w ilości odpowiadającej 405 mg olanzapiny. Po rozpuszczeniu każdy ml zawiesiny zawiera 150 mg olanzapiny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Proszek: żółta substancja stała. Rozpuszczalnik: przezroczysty, bezbarwny lub lekko żółty roztwór.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie podtrzymujące dorosłych pacjentów ze schizofrenią, u których uzyskano odpowiednią stabilizację podczas leczenia olanzapiną w postaci doustnej.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produktu ZYPADHERA 210 mg, 300 mg lub 405 mg w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu nie należy mylić z olanzapiną 10 mg w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Dawkowanie Przed podaniem produktu ZYPADHERA leczenie należy rozpocząć od podania olanzapiny w postaci doustnej w celu ustalenia tolerancji i odpowiedzi na lek. W celu ustalania pierwszej dawki produktu ZYPADHERA u wszystkich pacjentów należy kierować się schematem podanym w Tabeli nr 1. Tabela 1 Zalecany schemat dawkowania olanzapiny w postaci doustnej i produktu ZYPADHERA

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Dawkowanie

Docelowa dawka olanzapiny w postaci doustnej	Zalecana dawka początkowa produktuZYPADHERA	Dawka podtrzymująca po 2 miesiącachleczenia produktem ZYPADHERA
10 mg/dobę	210 mg co 2 tygodnie lub405 mg co 4 tygodnie	150 mg co 2 tygodnie lub300 mg co 4 tygodnie
15 mg/ dobę	300 mg co 2 tygodnie	210 mg co 2 tygodnie lub405 mg co 4 tygodnie
20 mg/ dobę	300 mg co 2 tygodnie	300 mg co 2 tygodnie

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawki W ciągu pierwszych 1-2 miesięcy leczenia należy ściśle monitorować pacjentów ze względu na możliwość nawrotu objawów choroby. W przypadku stosowania leków przeciwpsychotycznych poprawa stanu klinicznego może nastąpić po kilku dniach lub tygodniach leczenia. W tym okresie należy ściśle kontrolować stan pacjentów. W trakcie leczenia można dostosowywać dawkowanie produktu w zależności od stanu klinicznego pacjenta. Po powtórnej ocenie klinicznej dawkę można ustalić w zakresie od 150 mg do 300 mg co 2 tygodnie lub w zakresie od 300 mg do 405 mg co 4 tygodnie. (Tabela 1) Suplementacja W badaniach klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby nie zezwalano na suplementację olanzapiną w postaci doustnej. Jeśli suplementacja olanzapiny w formie doustnej jest wskazana ze względów klinicznych, całkowita dawka złożona olanzapiny, podana w obu postaciach nie powinna być większa od odpowiadającej maksymalnej dawki olanzapiny w postaci doustnej wynoszącej 20 mg na dobę.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Dawkowanie

Zmiana leczenia na inne przeciwpsychotyczne produkty lecznicze Nie ma gromadzonych systematycznie danych dotyczących zamiany leczenia produktem ZYPADHERA na inne leki przeciwpsychotyczne. Sól embonianu olanzapiny wykazuje wolne tempo rozpuszczania, co zapewnia powolne uwalnianie produktu w sposób ciągły przez około 6 do 8 miesięcy po ostatnim wstrzyknięciu. Dlatego konieczne i uważane za właściwe ze względów medycznych jest pozostawanie pacjenta pod nadzorem lekarza, zwłaszcza przez pierwsze 2 miesiące po odstawieniu produktu ZYPADHERA i rozpoczęciu przyjmowania innego leku przeciwpsychotycznego. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono systematycznych badań dotyczących stosowania produktu ZYPADHERA u pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat). Nie zaleca się stosowania produktu ZYPADHERA u pacjentów w podeszłym wieku, chyba że został ustalony dobrze tolerowany i skuteczny schemat dawkowania olanzapiny w postaci doustnej.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Dawkowanie

Mniejsza dawka początkowa (150 mg co 4 tygodnie) nie jest standardowo zalecana, ale należy rozważyć jej stosowanie u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, u których występują kliniczne czynniki ryzyka. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem ZYPADHERA u pacjentów w wieku >75 lat (patrz punk 4.4). Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby Nie zaleca się stosowania produktu ZYPADHERA u tych pacjentów, chyba że został ustalony dobrze tolerowany i skuteczny schemat dawkowania olanzapiny w postaci doustnej. U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej (150 mg co 4 tygodnie). W przypadku umiarkowanej niewydolności wątroby (marskość, klasa A lub B w skali Child-Pugh), dawka początkowa powinna wynosić 150 mg co 4 tygodnie i być ostrożnie zwiększana. Osoby palące Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek są takie same u pacjentów niepalących i palących. Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Dawkowanie

Zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.5). W przypadku istnienia więcej niż jednego czynnika, który mógłby spowodować spowolnienie metabolizmu (płeć żeńska, podeszły wiek, niepalenie tytoniu) należy rozważyć zmniejszenie dawki. Jeśli wskazane jest zwiększenie dawki u tych pacjentów, należy je wykonywać z zachowaniem szczególnej ostrożności. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego ZYPADHERA u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania WYŁĄCZNIE DO PODAWANIA DOMIĘŚNIOWEGO. NIE PODAWAĆ DOŻYLNIE LUB PODSKÓRNIE. (Patrz punkt 4.4) Produkt ZYPADHERA należy podawać wyłącznie w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym w mięsień pośladkowy, przez pracownika służby zdrowia przeszkolonego w zakresie właściwej techniki wykonywania iniekcji i w warunkach, w których istnieje możliwość obserwacji pacjenta po wstrzyknięciu, oraz zapewniony jest dostęp do właściwej opieki medycznej w przypadku przedawkowania produktu.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Dawkowanie

Przez co najmniej 3 godziny po każdym wstrzyknięciu pacjenta należy obserwować w placówce służby zdrowia przez odpowiednio przeszkolony personel w celu identyfikacji możliwych objawów podmiotowych i przedmiotowych przedawkowania olanzapiny. Bezpośrednio przed opuszczeniem placówki służby zdrowia przez pacjenta należy upewnić się, że jest on świadomy, zorientowany i nie występują u niego żadne objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania. Jeśli istnieje podejrzenie przedawkowania produktu, należy zapewnić ścisły nadzór medyczny i obserwować pacjenta do czasu ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych (patrz punkt 4.4). Należy wydłużyć 3-godzinny okres obserwacji, jeżeli jest to wskazane ze względów klinicznych, w przypadku pacjentów, u których występują objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania olanzapiny. Instrukcja użycia, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci ze stwierdzonym ryzykiem wystąpienia jaskry z wąskim kątem.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy zachować ostrożność i przestrzegać właściwej techniki wykonywania iniekcji, aby uniknąć przypadkowego podania produktu do naczynia krwionośnego lub podskórnie (patrz punkt 6.6). Stosowanie u pacjentów z ostrym pobudzeniem lub ciężkim stanem psychotycznym Nie należy stosować produktu ZYPADHERA u pacjentów z ostrym pobudzeniem w przebiegu schizofrenii lub z ciężkim stanem psychotycznym, ponieważ należy zapewnić natychmiastową kontrolę objawów. Zespół poiniekcyjny W badaniach klinicznych prowadzonych przed wprowadzeniem produktu do obrotu, zdarzenia którym towarzyszyły objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania olanzapiny obserwowano u pacjentów po wstrzyknięciu produktu ZYPADHERA. Takie zdarzenia wystąpiły w przypadku <0,1% wstrzyknięć i u około 2% pacjentów.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Specjalne środki ostrozności

U większości pacjentów wystąpiły objawy uspokojenia (o nasileniu od łagodnego do śpiączki) i (lub) stan majaczeniowy (w tym splątanie, dezorientacja, pobudzenie, lęk i inne zaburzenia funkcji poznawczych). Inne obserwowane objawy to: objawy pozapiramidowe, zaburzenia mowy, ataksja, agresja, zawroty głowy, osłabienie, nadciśnienie i drgawki. W większości przypadków, pierwsze objawy podmiotowe i przedmiotowe związane z tym zdarzeniem wystąpiły w ciągu godziny po wstrzyknięciu i we wszystkich przypadkach zgłaszano całkowite ustąpienie objawów w ciągu 24-72 godzin po wstrzyknięciu. Zdarzenia występowały rzadko (<1 na 1 000 wstrzyknięć) pomiędzy 1 a 3 godziną i bardzo rzadko (<1 na 10 000 wstrzyknięć) po 3 godzinach. Pacjentów należy poinformować o istnieniu takiego zagrożenia i obserwować przez 3 godziny w placówce służby zdrowia po każdym podaniu produktu ZYPADHERA.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłoszenia dotyczące zespołu poiniekcyjnego po wprowadzeniu produktu ZYPADHERA do obrotu są ogólnie zgodne z danymi uzyskanymi w czasie badań klinicznych. Po każdym wstrzyknięciu, pacjenci powinni pozostać w placówce służby zdrowia pod obserwacją wykwalifikowanego personelu przez przynajmniej 3 godziny, ze względu na możliwość wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z przedawkowaniem olanzapiny. Bezpośrednio przed opuszczeniem placówki służby zdrowia przez pacjenta należy upewnić się, że jest on świadomy, zorientowany i nie występują u niego żadne podmiotowe i przedmiotowe objawy przedawkowania. Jeśli istnieje podejrzenie przedawkowania produktu, należy zapewnić ścisły nadzór medyczny i kontrować stan pacjenta do czasu ustąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych. Należy wydłużyć 3-godzinny okres obserwacji, jeżeli jest to wskazane ze względów klinicznych, w przypadku pacjentów, u których występują objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania olanzapiny.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy pouczyć pacjentów, aby przez pozostałą część dnia po wstrzyknięciu zwracali uwagę na możliwe objawy podmiotowe i przedmiotowe przedawkowania produktu, które mogą wystąpić w następstwie działań niepożądanych po wstrzyknięciu. Należy zalecić, by w razie konieczności byli w stanie uzyskać pomoc, oraz nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali urządzeń mechanicznych (patrz punkt 4.7). Jeśli w celu leczenia działań niepożądanych występujących po wstrzyknięciu niezbędne jest pozajelitowe podanie benzodiazepin, zaleca się przeprowadzenie dokładnej oceny stanu klinicznego pacjenta pod kątem występowania nadmiernego uspokojenia polekowego i depresji krążeniowo-oddechowej (patrz punkt 4.5). Działania niepożądane w miejscu wstrzyknięcia Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym związanym z miejscem wstrzyknięcia był ból. Większość zgłaszanych działań miała łagodne lub umiarkowane nasilenie.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia działania niepożądanego związanego z miejscem wstrzyknięcia należy podjąć odpowiednie środki lecznicze (patrz punkt 4.8). Psychoza i (lub) zaburzenia zachowania spowodowane otępieniem Nie zaleca się stosowania olanzapiny u pacjentów z objawami psychozy i (lub) zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem z powodu zwiększonej śmiertelności oraz ryzyka występowania incydentów naczyniowo-mózgowych. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo (w okresie 6-12 tygodni) z udziałem pacjentów w podeszłym wieku (średnia wieku 78 lat) z psychozą spowodowaną otępieniem i (lub) z zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, odnotowano dwukrotne zwiększenie częstości zgonów u pacjentów leczonych olanzapiną w postaci doustnej w porównaniu do grupy pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 3,5% wobec 1,5%). Zwiększona śmiertelność nie była spowodowana dawkowaniem olanzapiny (średnia dobowa dawka 4,4 mg) lub czasem trwania leczenia.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynnikami ryzyka, predysponującymi populację pacjentów do zwiększonej śmiertelności, był wiek >65 lat, utrudnienie połykania, sedacja, niedożywienie i odwodnienie, choroby płuc (np. zapalenie płuc z aspiracją lub bez aspiracji) lub jednoczesne stosowanie benzodiazepin. Jednak śmiertelność była większa wśród pacjentów leczonych olanzapiną w postaci doustnej niż w grupie pacjentów leczonych placebo niezależnie od występowania czynników ryzyka. W tych samych badaniach klinicznych odnotowano incydenty naczyniowo-mózgowe (np. udar, przemijający napad niedokrwienny), w tym przypadki śmiertelne. Odnotowano trzykrotne zwiększenie częstości występowania incydentów naczyniowo-mózgowych w grupie pacjentów leczonych olanzapiną w postaci doustnej w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 1,3% wobec 0,4%). U wszystkich pacjentów leczonych olanzapiną w postaci doustnej i placebo, u których wystąpiły incydenty naczyniowo-mózgowe, stwierdzono czynniki zwiększające ryzyko.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Specjalne środki ostrozności

Wiek >75 lat, otępienie naczyniowe lub mieszane były uznane za czynniki ryzyka wystąpienia incydentów naczyniowo-mózgowych w związku z leczeniem olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie została ustalona w czasie prowadzenia tych badań. Choroba Parkinsona Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu psychozy wywołanej przyjmowaniem agonistów dopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona. W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy występujące z większą częstością niż w przypadku stosowania placebo (patrz punkt 4.8), a olanzapina w postaci doustnej nie była bardziej skuteczna niż placebo w leczeniu objawów psychotycznych. W badaniach tych wymagane było, aby stan pacjentów był stabilny, kiedy przyjmowali oni najmniejszą skuteczną dawkę produktów przeciw parkinsonizmowi (agonistów dopaminy) oraz aby przez cały czas badania przyjmowali oni te same preparaty przeciw parkinsonizmowi w stałych dawkach.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Specjalne środki ostrozności

Podawanie olanzapiny w postaci doustnej rozpoczęto od dawki 2,5 mg/dobę i następnie zwiększano – w zależności od decyzji badacza – maksymalnie do 15 mg/dobę. Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN) ZZN jest stanem potencjalnego zagrożenia życia związanym z przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznych. Podczas stosowania olanzapiny w postaci doustnej również zgłaszano rzadkie przypadki ZZN. Klinicznymi objawami ZZN są: bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomości oraz objawy niestabilności autonomicznego układu nerwowego (niemiarowe tętno lub wahania ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia, obfite pocenie się i zaburzenia rytmu serca). Ponadto, może wystąpić zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na ZZN lub wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie, bez innych klinicznych objawów ZZN, należy odstawić wszystkie preparaty przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Specjalne środki ostrozności

Hiperglikemia i cukrzyca Niezbyt często zgłaszano wystąpienie hiperglikemii i (lub) rozwój albo nasilenie cukrzycy z występującą sporadycznie kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. wykonywać pomiar stężenia glukozy we krwi przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie raz na rok. Pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne, w tym produkt ZYPADHERA, należy obserwować czy nie występują u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe hiperglikemii (takie jak nadmierne pragnienie, nadmierne wydzielanie moczu, nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka predysponującymi do wystąpienia cukrzycy należy regularnie kontrolować, aby wykryć objawy pogorszenia kontroli glikemii.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy regularnie kontrolować masę ciała, np. przed rozpoczęciem leczenia, 4, 8 i 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie raz na kwartał. Zmiany stężenia lipidów W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, u pacjentów leczonych olanzapiną obserwowano niepożądane zmiany w stężeniu lipidów (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia zmian w stężeniu lipidów należy zastosować odpowiednie leczenie, w szczególności u pacjentów z zaburzeniami przemiany lipidów i u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju takich zaburzeń. U pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne, w tym produkt ZYPADHERA, należy regularnie kontrolować stężenie lipidów, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie co 5 lat.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Specjalne środki ostrozności

Aktywność antycholinergiczna Choć wykazano aktywność antycholinergiczną olanzapiny in vitro , doświadczenia z badań klinicznych ujawniły małą częstość występowania objawów z nią związanych. Jednakże, ponieważ doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem olanzapiny u pacjentów ze współistniejącymi chorobami jest ograniczone, należy zachować ostrożność stosując produkt u pacjentów z przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością porażenną jelit i podobnymi schorzeniami. Czynność wątroby Często obserwowano przejściowe i bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwłaszcza w początkowym etapie podawania preparatu. Należy zachować ostrożność i wykonać badania kontrolne u pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT, u pacjentów z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi niewydolności wątroby, u pacjentów z uprzednio stwierdzoną ograniczoną czynnościową rezerwą wątrobową oraz u pacjentów stosujących produkty o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których stwierdzono zapalenie wątroby (w tym wątrobokomórkowe i cholestatyczne uszkodzenie wątroby oraz mieszaną postać uszkodzenia wątroby), należy przerwać leczenie olanzapiną. Neutropenia Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się z jakiejkolwiek przyczyny małą liczbę leukocytów i (lub) granulocytów obojętnochłonnych, u pacjentów przyjmujących produkty mogące wywoływać neutropenię, u pacjentów z zahamowaniem czynności i (lub) toksycznym uszkodzeniem szpiku indukowanym przez produkt w wywiadzie, u pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku spowodowanym współistniejącą chorobą, radioterapią bądź chemioterapią i u pacjentów z hipereozynofilią lub chorobą mieloproliferacyjną. U pacjentów leczonych jednocześnie olanzapiną i walproinianem często zgłaszano neutropenię (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Specjalne środki ostrozności

Przerwanie leczenia Rzadko (≥0,01% do <0,1%), w przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny w postaci doustnej zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty. Odstęp QT W badaniach klinicznych istotne klinicznie wydłużenie odstępu QTc u pacjentów leczonych olanzapiną w postaci doustnej (skorygowane wg wzoru Fridericia [QTcF] ≥ 500 milisekund [ms] w każdym momencie po rozpoczęciu badania, dla pacjentów z odstępem QTcF<500 ms przed rozpoczęciem badania) występowało niezbyt często (0,1% do 1%). W porównaniu z placebo nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania kardiologicznych działań niepożądanych. W badaniach klinicznych z zastosowaniem olanzapiny w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub produktu ZYPADHERA, podanie olanzapiny nie powodowało wydłużenia odstępu QT lub QTc.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednakże, należy zachować ostrożność zalecając jednoczesne stosowanie olanzapiny i innych preparatów powodujących wydłużenie odstępu QTc, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, zmniejszonym stężeniem potasu lub magnezu we krwi. Zakrzep z zatorami Podczas leczenia olanzapiną, niezbyt często (≥ 0,1% do < 1%) zgłaszano występowanie zakrzepów z zatorami w układzie żylnym. Związek przyczynowy pomiędzy pojawiającymi się zakrzepami i zatorami w układzie żylnym a leczeniem olanzapiną nie została ustalony. Jednakże ze względu na to, że u pacjentów ze schizofrenią często występują czynniki ryzyka zakrzepów i zatorów w układzie żylnym, wszystkie możliwe czynniki ryzyka zakrzepów i zatorów, np. unieruchomienie, należy rozpoznać wcześniej oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Specjalne środki ostrozności

Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego Ze względu na to, że olanzapina działa przede wszystkim na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność stosując ją jednocześnie z innymi preparatami o działaniu ośrodkowym oraz z alkoholem. Możliwe jest działanie antagonistyczne olanzapiny wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy, ponieważ wykazano in vitro antagonizm olanzapiny z dopaminą. Napady drgawek Należy zachować ostrożność stosując olanzapinę u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie lub poddanych czynnikom obniżającym próg drgawkowy. Niezbyt często zgłaszano napady drgawek u pacjentów leczonych olanzapiną. W większości tych przypadków zgłaszano w wywiadzie napady drgawek lub czynniki zwiększające ryzyko ich wystąpienia. Późne dyskinezy W badaniach porównawczych trwających 1 rok lub krócej późne dyskinezy występowały z istotnie statystycznie mniejszą częstością w przypadku stosowania olanzapiny.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia późnych dyskinez rośnie wraz z czasem trwania leczenia. Dlatego jeżeli u pacjenta przyjmującego olanzapinę wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu. Po odstawieniu preparatu objawy te mogą przejściowo ulec zaostrzeniu lub dopiero wystąpić. Niedociśnienie ortostatyczne U pacjentów w wieku podeszłym obserwowano w trakcie badań klinicznych niezbyt częste przypadki niedociśnienia ortostatycznego. Zaleca się okresowe pomiary ciśnienia tętniczego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nagły zgon sercowy Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie nagłych zgonów sercowych u pacjentów stosujących olanzapinę. W retrospektywnym, obserwacyjnym, kohortowym badaniu ryzyko nagłego zgonu sercowego u pacjentów leczonych olanzapiną było około dwa razy większe niż u pacjentów niestosujących leków przeciwpsychotycznych.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu tym wykazano porównywalne ryzyko nagłego zgonu sercowego w przypadku stosowania olanzapiny i innych atypowych leków przeciwpsychotycznych uwzględnionych w analizie zbiorczej. Dzieci i młodzież Olanzapina nie jest wskazana do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży. W badaniach z udziałem pacjentów w wieku od 13 do 17 lat występowały różne działania niepożądane, w tym zwiększenie masy ciała, zmiana parametrów metabolicznych i zwiększenie stężenia prolaktyny (patrz punkty 4.8 i 5.1). Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku (>75 lat) Nie ma danych dotyczących stosowania produktu ZYPADHERA u pacjentów w wieku >75 lat. Ze względu na zmiany biochemiczne i fizjologiczne oraz zmniejszenie masy mięśniowej nie zaleca się podawania tej postaci produktu w tej podgrupie pacjentów. Sód Po rozpuszczeniu ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w fiolce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących produkty lecznicze, które mogą wywołać niedociśnienie lub uspokojenie polekowe. Potencjalne interakcje mające wpływ na olanzapinę Ponieważ olanzapina jest metabolizowana przez CYP1A2, substancje, które wybiórczo indukują lub hamują ten izoenzym mogą mieć wpływ na farmakokinetykę olanzapiny. Indukcja CYP1A2 Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu i karbamazepinę, co może prowadzić do zmniejszenia stężenia olanzapiny. Obserwowano jedynie nieznaczne do średniego zwiększenie klirensu olanzapiny. Znaczenie kliniczne tego faktu jest prawdopodobnie ograniczone, ale zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Interakcje

Hamowanie CYP1A2 Stwierdzono istotne hamowanie metabolizmu olanzapiny przez fluwoksaminę, która jest specyficznym inhibitorem CYP1A2. Stężenie maksymalne C max olanzapiny po podaniu fluwoksaminy zwiększało się średnio o 54% u niepalących kobiet i o 77% u palących mężczyzn. Pole pod krzywą (AUC) olanzapiny zwiększało się średnio o odpowiednio 52% i o 108%. W przypadku równoczesnego stosowania fluwoksaminy lub innego inhibitora CYP1A2 takiego jak np. cyprofloksacyna, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej olanzapiny. W przypadku rozpoczęcia leczenia inhibitorem CYP1A2, należy rozważyć zmniejszenie dawki olanzapiny. Nie stwierdzono, aby fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), pojedyncze dawki leków zobojętniających kwas solny (glin, magnez) czy cymetydyna w istotny sposób wpływały na farmakokinetykę olanzapiny. Potencjalny wpływ olanzapiny na inne produkty lecznicze Olanzapina może wywierać antagonistyczne działanie wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Interakcje

Olanzapina nie hamuje in vitro głównych izoenzymów CYP450 (np. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Dlatego też nie należy się spodziewać żadnych szczególnych interakcji. Potwierdzono to w badaniach in vivo , w których nie stwierdzono hamowania metabolizmu następujących substancji czynnych: trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (głównie szlak metaboliczny CYP2D6), warfaryny (CYP2C9), teofiliny (CYP1A2) lub diazepamu (CYP3A4 i 2C19). Nie stwierdzono interakcji olanzapiny podawanej równocześnie z litem czy biperydenem. Monitorowanie stężeń terapeutycznych walpronianu w osoczu nie wskazuje na konieczność zmiany jego dawki po rozpoczęciu jednoczesnego podawania olanzapiny. Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego Należy zachować ostrożność u pacjentów spożywających alkohol lub stosujących produkty lecznicze mogące hamować aktywność ośrodkowego układu nerwowego.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Interakcje

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny i leków podawanych w leczeniu choroby Parkinsona u pacjentów z chorobą Parkinsona i otępieniem (patrz punkt 4.4). Odstęp QTc Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie olanzapinę z produktami leczniczymi, które powodują wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Należy poinformować pacjentkę, aby powiadomiła lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży w czasie leczenia olanzapiną. Ze względu na ograniczone doświadczenie u kobiet w ciąży, olanzapina powinna być stosowana w ciąży jedynie w przypadku, kiedy spodziewane korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Po urodzeniu, noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym olanzapiny) w czasie trzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, w tym objawy pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienne o różnym nasileniu i czasie trwania. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia karmienia. Dlatego należy starannie kontrolować stan noworodków.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią W badaniu z udziałem zdrowych kobiet karmiących piersią wykazano, że po przyjęciu doustnej formy olanzapiny przenikała ona do mleka kobiecego. U niemowląt średnie narażenie (mg/kg mc.) w stanie stacjonarnym stanowiło 1,8% dawki przyjętej przez matkę (mg/kg mc.). Należy zalecić pacjentkom aby nie karmiły piersią podczas przyjmowania olanzapiny. Płodność Wpływ na płodność nie jest znany (dane przedkliniczne, patrz punkt 5.3).

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Ponieważ olanzapina może wywołać senność i zawroty głowy, pacjentów należy ostrzec, aby zachowali szczególną ostrożność podczas obsługi maszyn, w tym pojazdów mechanicznych. Należy poinformować pacjentów, aby przez pozostałą część dnia po wstrzyknięciu produktu nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali urządzeń mechanicznych, ze względu na możliwość wystąpienia zespołu objawów poiniekcyjnego, prowadzącego do objawów, takich jak w przypadku przedawkowania olanzapiny (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane obserwowane po zastosowaniu embonianu olanzapiny W przypadku podania produktu ZYPADHERA obserwowano zespół poiniekcyjny, który prowadził do wystąpienia objawów, takich jak w przypadku przedawkowania olanzapiny (patrz punkty 4.2 i 4.4). Do objawów podmiotowych i przedmiotowych należało uspokojenie (od łagodnego aż do śpiączki) i (lub) stan majaczeniowy (w tym splątanie, dezorientacja, pobudzenie, lęk i inne zaburzenia funkcji poznawczych). Do innych występujących reakcji należały: objawy pozapiramidowe, zaburzenia mowy, ataksja, agresja, zawroty głowy, osłabienie, nadciśnienie i drgawki. Inne działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych produktem ZYPADHERA były podobne do występujących podczas stosowania olanzapiny w postaci doustnej.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych jedynym działaniem niepożądanym występującym istotnie statystycznie częściej w grupie leczonej produktem ZYPADHERA niż w grupie placebo było uspokojenie polekowe (ZYPADHERA 8,2%, placebo 2,0%). Uspokojenie polekowe zgłaszano u 4,7% wszystkich pacjentów leczonych produktem ZYPADHERA. W badaniach klinicznych, w których stosowano produkt ZYPADHERA, częstość występowania działań niepożądanych w miejscu wstrzyknięcia wynosiła około 8%. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym występującym w miejscu wstrzyknięcia był ból (5%). Niektóre inne zgłaszane działania niepożądane występujące w miejscu wstrzyknięcia (wg zmniejszającej się częstości występowania): powstawanie guzków, rumień, niespecyficzne reakcje w miejscu wstrzyknięcia, podrażnienie, obrzęk, zasinienie, krwotok i znieczulenie. Objawy te wystąpiły u około 0,1 do 1,1% pacjentów.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Działania niepożądane

Na podstawie oceny danych o bezpieczeństwie zebranych z badań klinicznych i zgłoszeń spontanicznych po wprowadzenie produktu do obrotu, wystąpienie ropnia w miejscu wstrzyknięcia zgłaszano rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000). Działania niepożądane obserwowane po zastosowaniu olanzapiny Działania niepożądane wymienione poniżej występowały po podaniu olanzapiny. Dorośli Najczęściej (u ≥ 1% pacjentów) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w badaniach klinicznych były: senność, zwiększenie masy ciała, eozynofilia, zwiększenie stężenia prolaktyny, cholesterolu, glukozy i triglicerydów (patrz punkt 4.4), cukromocz, zwiększenie apetytu, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, leukopenia, neutropenia (patrz punkt 4.4), dyskineza, niedociśnienie ortostatyczne, działanie antycholinergiczne, przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.4), wysypka, osłabienie, zmęczenie, gorączka, ból stawu, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, duża aktywność gamma glutamylotransferazy, duże stężenie kwasu moczowego, duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej i obrzęk.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie objawów niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono objawy niepożądane i wyniki badań diagnostycznych ze zgłoszeń spontanicznych oraz obserwowane podczas badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Działania niepożądane

Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
	EozynofiliaLeukopenia10Neutropenia10		Trombocytopenia11
Zaburzenia układu immunologicznego
		Nadwrażliwość11
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zwiększenie masy ciała1	Zwiększenie stężenia cholesterolu2,3 Zwiększenie stężenia glukozy4 Zwiększenie stężenia triglicerydów2,5 Cukromocz Zwiększenie apetytu	Rozwój lub nasilenie cukrzycy sporadycznie związane z kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym przypadki śmiertelne (patrzpunkt 4.4)11	Hipotermia12
Zaburzenia układu nerwowego
Senność	Zawroty głowy Akatyzja6 Parkinsonizm6 Dyskineza6	Napady drgawek w większości przypadków u pacjentów z drgawkami lub czynnikami ryzyka ich wystąpienia w wywiadzie11 Dystonia (w tymrotacja gałek	Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN) (patrz punkt 4.4)12 Objawyodstawienne7, 12

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Działania niepożądane

Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
		ocznych)11 Późna dyskineza11 Amnezja9 Dyzartria Jąkanie11 Zespół niespokojnychnóg11
Zaburzenia serca
		Bradykardia Wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4)	Częstoskurcz komorowy lub migotanie komór, nagła śmierć (patrzpunkt 4.4) 11
Zaburzenia naczyniowe
Niedociśnienie ortostatyczne10		Zakrzep z zatorami (w tym zator tętnicy płucnej oraz zakrzepica żył głębokich) (patrzpunkt 4.4)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
		Krwawienie znosa9
Zaburzenia żołądka i jelit
	Łagodne, przemijające działanie antycholinergiczne, w tym zaparcia i suchość błony śluzowej jamyustnej	Wzdęcie9 Nadmierne wydzielanie śliny11	Zapalenie trzustki11
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
	Przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (A1AT, AspAT), zwłaszcza w początkowej fazie leczenia (patrz punkt4.4)		Zapalenie wątroby (w tym wątrobowokomórkowe i cholestatyczne uszkodzenie wątroby lub mieszana postać uszkodzenia wątroby)11
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
	Wysypka	Nadwrażliwość na światło Łysienie		Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi(ang. DRESS)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
	Ból stawu9		Rozpad mięśnipoprzecznieprążkowanych11

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Działania niepożądane

Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
		Nietrzymanie moczu Zatrzymanie moczu Uczucie parciana pęcherz11
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy
				Zespół odstawienny u noworodków(patrz punkt 4.6)
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
	Zaburzenia erekcji u mężczyzn Zmniejszone libido u mężczyzn i kobiet	Brak miesiączki Powiekszenie piersi Wydzielanie mleka u kobiet poza okresem karmienia Ginekomastia lub powiększenie piersi umężczyzn	Priapizm12
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
	Astenia Zmęczenie Obrzęk Gorączka10Ból w miejscu wstrzyknięcia		Ropień w miejscu wstrzyknięcia
Badania diagnostyczne
Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu8	Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej10Duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej11 Duża aktywność gammaglutamylotransferazy10 Duże stężenie kwasu moczowego10	Zwiększenie całkowitego stężenia bilirubiny

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Działania niepożądane

1. Obserwowano istotne klinicznie zwiększenie masy ciała we wszystkich wyjściowych kategoriach Indeksu Masy Ciała (ang. BMI, Body Mass Index). Podczas krótkiego okresu leczenia (mediana trwania terapii 47 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7% występowało bardzo często (22,2%), o ≥15% często (4,2%), a o ≥ 25 % niezbyt często (0,8 %). W przypadku długotrwałego stosowania produktu (przynajmniej przez 48 tygodni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych ≥ 7 %, ≥ 15 % i ≥ 25% występowało bardzo często (odpowiednio u 64,4 %, 31,7 % i 12,3 % pacjentów). 2. Średni wzrost stężenia lipidów na czczo (cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów) był większy u pacjentów, u których nie występowały zaburzenia przemiany lipidów przed rozpoczęciem leczenia. 3. Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<5,17 mmol/l) do dużych wartości (≥6,2 mmol/l).

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Działania niepożądane

Zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego na czczo z wartości granicznych (≥5,17 do <6,2 mmol) do dużych wartości (≥6,2 mmol/l) występowały bardzo często. 4. Obserwowano zwiększenie początkowych prawidłowych wartości mierzonych na czczo (<5,56 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia glukozy na czczo z wartości granicznych (≥5,56 do <7 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l) występowały bardzo często. 5. Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<1,69 mmol/l) do dużych wartości (≥2,26 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,69 do <2,26 mmol) do dużych wartości (≥2,26 mmol/l) występowały bardzo często. 6. W badaniach klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów leczonych olanzapiną liczbowo była większa, jednak nie była statystycznie istotna w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych olanzapiną rzadziej stwierdzano parkinsonizm, akatyzję i dystonię niż u pacjentów leczonych stopniowo zwiększanymi dawkami haloperydolu. Z powodu braku dokładnych informacji dotyczących wcześniejszego występowania u tych pacjentów ostrych lub przewlekłych ruchowych zaburzeń pozapiramidowych w chwili obecnej nie można jednoznacznie stwierdzić, że olanzapina wywołuje mniej późnych dyskinez i (lub) innych późnych zaburzeń pozapiramidowych. 7. W przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty. 8. W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, stężenie prolaktyny w osoczu przekroczyło górną granicę normy u około 30% pacjentów leczonych olanzapiną, u których stężenie prolaktyny na początku badania było w normie. U większości tych pacjentów zwiększenie stężenia prolaktyny było na ogół łagodne i nie przekraczało dwukrotnej górnej granicy normy. 9.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Działania niepożądane

Działanie niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny 10. Oszacowana na podstawie wartości mierzonych w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny 11. Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została określona na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny 12. Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została oszacowana dla górnej granicy przedziału ufności 95% na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny Długotrwałe stosowanie produktu (przez co najmniej 48 tygodni) Odsetek pacjentów, u których występowały istotne klinicznie zmiany związane ze zwiększeniem masy ciała, stężenia glukozy, cholesterolu całkowitego, LDL, HDL lub triglicerydów, zwiększał się z czasem.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Działania niepożądane

U dorosłych pacjentów po 9-12 miesiącach leczenia, tempo wzrostu średniego stężenia glukozy we krwi zmniejszało się po około 6 miesiącach. Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z rozpoznaniem otępienia, obserwowano zwiększoną częstość występowania zgonów oraz niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4). Bardzo częstymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w tej grupie pacjentów były: nieprawidłowy chód i upadki. Często obserwowano zapalenie płuc, podwyższoną temperaturę ciała, letarg, rumień, omamy wzrokowe i nietrzymanie moczu. W trakcie badań klinicznych u pacjentów z chorobą Parkinsona, u których wystąpiła psychoza polekowa (agoniści dopaminy), bardzo często stwierdzano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy. Występowały one częściej w porównaniu z placebo.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Działania niepożądane

W jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, skojarzone stosowanie olanzapiny z walproinianem wywołało neutropenię u 4,1% osób; duże stężenie walproinianu w osoczu mogło być czynnikiem wpływającym na jej wystąpienie. W trakcie stosowania olanzapiny z litem lub walproinianem zaobserwowano częstsze (>10%) występowanie drżenia, suchości błony śluzowej jamy ustnej, zwiększonego apetytu i zwiększenia masy ciała. Często stwierdzano również zaburzenia mowy. W trakcie podawania olanzapiny w skojarzeniu z litem lub walproinianem podczas aktywnej fazy leczenia (do 6 tygodni), u 17,4% pacjentów zaobserwowano zwiększenie masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masy ciała. Długotrwałe (do 12 miesięcy) stosowanie olanzapiny w celu zapobiegania nawrotom u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową było związane ze zwiększeniem masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masy ciała u 39,9% pacjentów.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących wpływ produktu na młodzież i na dorosłych. Jednak porównano dane z badań z udziałem młodzieży z wynikami badań z udziałem dorosłych. Poniższa tabela zawiera działania niepożądane zgłaszane z większą częstością u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) niż u pacjentów dorosłych lub działania niepożądane zgłaszane tylko podczas krótkotrwałych badań klinicznych z udziałem młodzieży. Istotnie klinicznie zwiększenie masy ciała (≥7%) występuje znacznie częściej w populacji młodzieży, niż u pacjentów dorosłych, podczas podobnej ekspozycji. Wielkość wzrostu masy ciała i odsetek pacjentów w wieku młodzieńczym, u których wystąpiło istotne klinicznie zwiększenie masy ciała, były większe podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie) w porównaniu z obserwowanymi podczas krótkotrwałego leczenia.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10) i często (≥ 1/100 do < 1/10).

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaBardzo często: zwiększenie masy ciała13, zwiększenie stężenia triglicerydów14, zwiększenie apetytu.Często: zwiększenie stężenia cholesterolu15

Zaburzenia układu nerwowegoBardzo często: uspokojenie polekowe (w tym: nadmierna potrzeba normalnego snu, letarg, senność).

Zaburzenie żołądka i jelitCzęsto: suchość błony śluzowej jamy ustnej.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychBardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (A1AT, AspAT; patrz punkt 4.4).

Badania diagnostyczneBardzo często: zmniejszenie całkowitego stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności gamma- glutamylo transferazy, zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu16.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Działania niepożądane

13. Podczas krótkotrwałej terapii (mediana trwania 22 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości początkowych (kg) o ≥7% występowało bardzo często (40,6%), o ≥15% często (7,1%), i o ≥25% często (2,5%). Podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie), wystąpiło zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości początkowych o ≥7 % u 89,4%, o ≥15% u 55,3% i o ≥ 25% u 29,1% pacjentów. 14. Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<1,016 mmol/l) do dużych wartości (≥1,467 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,016 do <1,467 mmol) do dużych wartości (≥1,467 mmol/l). 15. Często obserwowano zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<4,39 mmol/l) do dużych wartości (≥5,17 mmol/l).

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Działania niepożądane

Zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥4,39 do <5,17 mmol) do dużych wartości (≥5,17 mmol/l) występowały bardzo często. 16. Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu było zgłaszane u 47,4% młodzieży. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania takie jak w zespole poiniekcyjnym należy podjąć odpowiednie środki lecznicze (patrz punkt 4.4). Przedawkowanie jest mniej prawdopodobne w przypadku pozajelitowego podawania produktów leczniczych niż w przypadku leków doustnych. Poniżej podano informacje dotyczące przedawkowania olanzapiny przyjmowanej w postaci doustnej: Objawy podmiotowe i przedmiotowe Bardzo częstymi objawami (częstość >10%) po przedawkowaniu są: częstoskurcz, pobudzenie lub agresywność, dyzartria, różne objawy pozapiramidowe i obniżony poziom świadomości, od sedacji do śpiączki włącznie. Innymi znaczącymi klinicznie objawami przedawkowania są: uspokojenie polekowe, drgawki, śpiączka, prawdopodobny złośliwy zespół neuroleptyczny, depresja oddechowa, zachłyśnięcie, nadciśnienie lub niedociśnienie, zaburzenia rytmu serca (<2% przypadków przedawkowania), zatrzymanie krążenia i oddychania.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Przedawkowanie

Odnotowano przypadki śmierci już po przyjęciu jednorazowej dawki nie większej niż 450 mg, ale też powrotu do zdrowia po przyjęciu jednorazowej doustnej dawki olanzapiny 2 g. Postępowanie Nie istnieje swoista odtrutka przeciwko olanzapinie. Leczenie objawowe i monitorowanie czynności życiowych powinno być wdrożone zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta i powinno uwzględniać leczenie niedociśnienia oraz zapaści krążeniowej oraz podtrzymywanie czynności oddechowych. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innych środków sympatykomimetycznych wykazujących aktywność beta-agonistyczną, ponieważ beta-stymulacja może nasilić niedociśnienie. Konieczne jest monitorowanie czynności układu sercowo-naczyniowego w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca. Ścisła kontrola lekarska oraz monitorowanie powinny trwać do całkowitego powrotu pacjenta do zdrowia.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne, diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny, kod ATC: N05AH03. Rezultat działania farmakodynamicznego Olanzapina jest lekiem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój, wykazującym działanie w stosunku do licznych układów receptorowych. W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazywała powinowactwo (K i ; <100 nM) do następujących licznych receptorów: serotoninowych 5HT 2A/2C , 5HT 3 , 5HT 6 , dopaminowych D 1 , D 2 , D 3 , D 4 , D 5, cholinergicznych receptorów muskarynowych M 1 -M 5 ,  1 adrenergicznych i histaminowych receptorów H 1 . Badania behawioralne na zwierzętach wykazały antagonizm olanzapiny w stosunku do receptorów 5HT, dopaminowych i cholinergicznych zgodny z profilem wiązania do receptorów.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach in vitro olanzapina wykazywała większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT 2 niż dopaminowych D 2 oraz większą aktywność do receptorów 5HT 2 niż D 2 w modelu in vivo . Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), mając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9) zaangażowane w czynności motoryczne. Olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania, będący testem aktywności przeciwpsychotycznej, w dawkach mniejszych niż wymagane do wywołania katalepsji, zjawiska wskazującego na występowanie związanych z aktywnością motoryczną działań niepożądanych. W odróżnieniu od innych preparatów przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w teście „anksjolitycznym”.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu przeprowadzonym z wykorzystaniem pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) u pacjentów leczonych produktem ZYPADHERA (300 mg co 4 tygodnie) pod koniec 6-miesięcznego okresu stwierdzono średnie wysycenie receptora dopaminowego D 2 w co najmniej 60%, czyli na poziomie odpowiadającym obserwowanemu podczas leczenia olanzapiną w postaci doustnej. Skuteczność kliniczna Skuteczność produktu ZYPADHERA w leczeniu schizofrenii i terapii podtrzymującej odpowiada ustalonej skuteczności działania olanzapiny w postaci doustnej. 1469 pacjentów z schizofrenią wzięło udział w 2 głównych badaniach: Pierwsze trwające 8 tygodni badanie kontrolowane placebo przeprowadzono z udziałem dorosłych pacjentów (n=404) z ciężkimi objawami psychotycznymi. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej produkt ZYPADHERA we wstrzyknięciach w dawce 405 mg co 4 tygodnie, 300 mg co 2 tygodnie, 210 mg co 2 tygodnie lub do grupy otrzymującej placebo co 2 tygodnie.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Doustna suplementacja produktami przeciwpsychotycznym nie została dozwolona. Ogólne wyniki uzyskane w skali oceny zespołu objawów pozytywnych i negatywnych (ang. Positive and Negative Syndrom Scale, PANSS) wykazały istotną poprawę w okresie od punktu wyjścia (wyjściowy średni wynik w skali PANSS wynosił 101 punktów) do punktu końcowego (średnia zmiana wyniosła odpowiednio -22,57, -26,32 i -22,49) u pacjentów przyjmujących produkt ZYPADHERA w każdej z dawek (405 mg co 4 tygodnie, 300 mg co 2 tygodnie i 210 mg co 2 tygodnie) w porównaniu z placebo (średnia zmiana wyniosła -8,51). Średnia zmiana wyniku uzyskanego w skali PANSS w okresie od punktu wyjścia do punktu końcowego wykazała, że do dnia 3. u pacjentów z grup leczonych dawką 300 mg co 2 tygodnie i 405 mg co 4 tygodnie dni stwierdzono istotną statystycznie większą poprawę wyników w skali PANSS w porównaniu z placebo (odpowiednio -8,6, -8,2 i -5,2).

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Właściwości farmakodynamiczne

We wszystkich 3 grupach leczonych produktem ZYPADHERA wykazano istotną statystycznie większą poprawę niż w grupie placebo, począwszy od zakończenia 1 tygodnia leczenia. Wyniki te potwierdzają skuteczność produktu ZYPADHERA w okresie 8 tygodni leczenia. Wpływ produktu dało się zaobserwować już po tygodniu od rozpoczęcia leczenia. Drugie długotrwałe badanie przeprowadzono z udziałem stabilnych klinicznie pacjentów (n=1065) (średni wyjściowy wynik w skali PANSS wynosił od 54,33 do 57,75) leczonych początkowo przez okres od 4 do 8 tygodni olanzapiną w postaci doustnej, a następnie kontynuujących leczenie tą formą olanzapiny lub przestawionych na leczenie produktem ZYPADHERA przez 24 tygodnie. Doustna suplementacja produktami przeciwpsychotycznym nie została dozwolona. Wyniki uzyskane w grupach leczonych preparatem ZYPADHERA podawanym co 2 tygodnie w dawce 150 mg i 300 mg (dawki zestawiono do analizy) oraz podawanym co 4 tygodnie w dawce 405 mg nie były gorsze niż wyniki uzyskane w grupie leczonej olanzapiną w postaci doustnej w dawkach 10, 15 i 20 mg (dawki zestawiono do analizy).

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Miarą oceny wyników była częstość nasilenia objawów schizofrenii (częstość nasilenia objawów wynosiła odpowiednio 10%, 10% i 7%). Nasilenie objawów oceniano na podstawie pogorszenia wyników w skali PANSS wywodzącej się z krótkiej oceny psychiatrycznej objawów pozytywnych, oraz liczby hospitalizacji z powodu pogorszenia pozytywnych objawów psychotycznych. Po zestawieniu wyniki uzyskane w grupach leczonych dawką 150 i 300 mg podawaną co 2 tygodnie nie były gorsze od wyników uzyskanych w grupie leczonej dawką 400 mg podawaną co 4 tygodnie (częstość nasilenia objawów wynosiła 10% w każdej z grup) po 24 tygodniach od randomizacji. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem produktu ZYPADHERA u dzieci. Dane z kontrolowanych badań dotyczących skuteczności stosowania produktu u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) są ograniczone do krótkotrwałych badań w schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z chorobą afektywną dwubiegunową (3 tygodnie) u mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Olanzapinę w postaci doustnej stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg na dobę. W trakcie leczenia olanzapiną w postaci doustnej u młodzieży obserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych. Wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny (patrz punkty 4.4 i 4.8) była większa u młodzieży niż u dorosłych. Nie ma danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się tego wpływu lub bezpieczeństwa długotrwałego stosowania (patrz punkty 4.4 i 4.8). Informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania produktu są ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Olanzapina jest metabolizowana w wątrobie w drodze sprzęgania i utleniania. Głównym występującym w krwiobiegu metabolitem olanzapiny jest 10-N-glukuronid. Cytochromy P450- CYP1A2 oraz P450-2D6 biorą udział w tworzeniu metabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego, które w badaniach na zwierzętach wykazały znamiennie mniejszą aktywność in vivo niż olanzapina. Aktywność farmakologiczna głównie zależy od związku macierzystego – olanzapiny. Po pojedynczym wstrzyknięciu domięśniowym produktu ZYPADHERA natychmiast rozpoczyna się proces powolnego rozpuszczania soli embonianu olanzapiny w tkance mięśniowej, co zapewnia stopniowe uwalnianie olanzapiny w sposób ciągły przez ponad 4 tygodnie. W okresie 8 do 12 tygodni uwalnianie produktu stopniowo się zmniejsza. Po rozpoczęciu leczenia produktem ZYPADHERA nie jest konieczna suplementacja lekami przeciwpsychotycznymi (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzięki zestawieniu profilu uwalniania i schematu dawkowania (wstrzyknięcie domięśniowe co 2 lub 4 tygodnie) utrzymuje się stałe stężenie olanzapiny w osoczu. Stężenie produktu w osoczu jest mierzalne przez kilka miesięcy po każdym wstrzyknięciu produktu ZYPADHERA. Okres półtrwania olanzapiny po podaniu produktu ZYPADHERA wynosi 30 dni, natomiast po podaniu olanzapiny w postaci doustnej 30 godzin. Wchłanianie i eliminacja produktu trwa około 6 do 8 miesięcy po ostatnim wstrzyknięciu. Dystrybucja Dystrybucja olanzapiny po podaniu postaci doustnej zachodzi bardzo szybko. Stopień wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosił około 93% dla zakresu stężeń od około 7 do około 1 000 ng/ml. Olanzapina w osoczu wiąże się głównie z albuminą oraz  1 -kwaśną glikoproteiną. Po wielokrotnym podaniu domięśniowym produktu ZYPADHERA w dawce wynoszącej 150 mg do 300 mg co 2 tygodnie, stężenie olanzapiny w osoczu w stanie stacjonarnym między 10 a 90 percentylem wynosiło od 4,2 do 73,2 ng/ml.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Obserwowane stężenie olanzapiny w osoczu w przypadku stosowania dawki wynoszącej od 150 mg co 4 tygodnie do 300 mg co 2 tygodnie wskazuje na zwiększenie wpływu preparatu na organizm, wraz ze zwiększeniem dawki produktu ZYPADHERA. Podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia produktem ZYPADHERA obserwowano kumulowanie się olanzapiny w organizmie, ale u pacjentów, którym długotrwale (przez okres 12 miesięcy) podawano produkt w dawce do 300 mg co 2 tygodnie, nie stwierdzono dodatkowej kumulacji. Eliminacja Klirens osoczowy olanzapiny po podaniu doustnym jest mniejszy u kobiet (18,9 l/h) niż u mężczyzn (27,3 l/h), oraz u osób niepalących (18,6 l/h) niż u palących (27,7 l/h). Podobne różnice parametrów farmakokinetycznych u kobiet i u mężczyzn oraz u osób niepalących i palących obserwowano w badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu ZYPADHERA. Jednakże zakres wpływu płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny jest mały w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono specyficznych badań produktu ZYPADHERA u osób w podeszłym wieku. ZYPADHERA nie jest zalecana do stosowania u osób w podeszłym wieku, chyba że został ustalony dobrze tolerowany i skuteczny schemat dawkowania olanzapiny w postaci doustnej. U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) średni okres półtrwania olanzapiny był przedłużony w porównaniu z młodszymi zdrowymi osobami (odpowiednio 51,8 i 33,8 godzin), natomiast klirens był zmniejszony (odpowiednio 17,5 i 18,2 l/h). Obserwowana u osób w podeszłym wieku zmienność parametrów farmakokinetycznych utrzymywała się w granicach obserwowanych u osób młodszych. U 44 pacjentów ze schizofrenią, w wieku >65 lat podawanie olanzapiny w dawkach od 5 mg do 20 mg na dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem zdarzeń niepożądanych.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niewydolność nerek U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymi osobami, nie stwierdzono znamiennych różnic w średnim okresie półtrwania w fazie eliminacji (odpowiednio 37,7 godzin i 32,4 godziny) oraz w klirensie (odpowiednio 21,2 l/h i 25,0 l/h). Badanie bilansu masy wykazało, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny występowało w moczu, głównie w postaci metabolitów. Nie przeprowadzono badań produktu ZYPADHERA u pacjentów z niewydolnością nerek, jednak zaleca się ustalenie dobrze tolerowanego i skutecznego schematu dawkowania olanzapiny w postaci doustnej przed rozpoczęciem leczenia produktem ZYPADHERA (patrz punkt 4.2). Niewydolność wątroby W małym badaniu oceniającym wpływ zaburzeń czynności wątroby u 6 osób z kliniczne istotną marskością wątroby (stopień A (n = 5) i B (n = 1) wg klasyfikacji Child-Pugh) wykazano niewielki wpływ na farmakokinetykę olanzapiny po podaniu doustnym (pojednyncza dawka 2,5 – 7,5 mg).

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano niewielkie zwiększenie klirensu ogólnoustrojowego i krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji w porównianiu z osobami bez zaburzeń czynności wątroby (n = 3). W grupie osób z marskością wątroby było wiecej osób palących (4/6; 67%) niż w grupie bez zaburzeń czynności wątroby (0/3; 0%). Nie przeprowadzono badań produktu ZYPADHERA u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, jednak zaleca się ustalenie dobrze tolerowanego i skutecznego schematu dawkowania olanzapiny w postaci doustnej przed rozpoczęciem leczenia produktem ZYPADHERA (patrz punkt 4.2). W badaniach z udziałem osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków, w których stosowano olanzapinę w postaci doustnej, nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi trzema populacjami.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono przedkliniczne badania bezpieczeństwa z zastosowaniem jednowodnego embonianu olanzapiny. Główne objawy obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu dawki wielokrotnej (u szczurów i psów), dwuletnich badaniach karcynogenności u szczurów i badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję (u szczurów i królików) związane były z reakcją w miejscu wstrzyknięcia. Nie można było określić największej dawki, która nie powoduje niekorzystnych objawów niepożądanych (NOAEL, ang. no observed adverse effect level). Nie można stwierdzić żadnych nowych działań toksycznych w następstwie ekspozycji ustrojowej na olanzapinę. Jednak stężenie produktu w organizmie podczas tych badań było niższe niż to, przy którym obserwowany był efekt terapeutyczny w badaniach z użyciem produktu w postaci doustnej. Dlatego poniżej podano informacje dotyczące stosowania olanzapiny w postaci doustnej.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki) Objawy toksyczności u gryzoni po doustnym podaniu były typowe dla silnych neuroleptyków: zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok, zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg mc. (u myszy) i 175 mg/kg mc. (u szczura). Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. bez przypadków śmiertelnych. Kliniczne objawy, które u nich występowały to sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. powodowały prostrację, a większe dawki zaburzenia świadomości. Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniach trwających do 3 miesięcy u myszy oraz trwających do 1 roku u szczurów i psów, głównymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania antycholinergicznego i obwodowe zaburzenia hematologiczne.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tolerancja prowadziła do hamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego. Wskaźniki wzrostu były zmniejszone po dużych dawkach. Odwracalne działania produktu, związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny u szczurów, to: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym. Toksyczność hematologiczna: wpływ na obraz krwi, obserwowany u wszystkich badanych gatunków, obejmował zależne od dawki zmniejszenie ilości leukocytów u myszy i niespecyficzne zmniejszenie ilości leukocytów u szczurów, jednakże brak jest dowodów działania cytotoksycznego wobec szpiku kostnego. Stwierdzono odwracalną neutropenię, trombocytopenię lub niedokrwistość u kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg mc./dobę (całkowite pole pod krzywą [AUC] dla olanzapiny było w tym przypadku 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg). U psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na reprodukcję Olanzapina nie wywiera działania teratogennego. U szczurów sedacja przejawia się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone po dawce 1,1 mg/kg mc. (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), a parametry reprodukcyjne u szczurów po dawce 3 mg/kg mc. (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa. Działanie mutagenne Olanzapina nie wykazywała działania mutagennego lub klastogennego w pełnym zakresie testów standardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii i testach u ssaków in vitro i in vivo . Działanie rakotwórcze Na podstawie wyników badań na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania karcynogennego.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE: 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Nie zawiera. Rozpuszczalnik Karmeloza sodowa Mannitol Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań Kwas solny (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 2 lata Po rozpuszczeniu w fiolce: 24 godziny. Jeśli produktu nie zużyto natychmiast, należy intensywnie wstrząsnąć w celu odtworzenia zawiesiny. Po pobraniu produktu z fiolki do strzykawki, zawiesinę należy natychmiast zużyć. Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość zawiesiny w fiolce w okresie 24 godzin w temperaturze 20-25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć niezwłocznie. Jeśli produkt nie zostanie niezwłocznie wykorzystany, za czas i warunki przechowywania odpowiedzialność ponosi użytkownik. Zwykle produkt nie powinien być przechowywany dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 20 do 25°C.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania ZYPADHERA proszek 210 mg : Fiolka ze szkła typu I. Korek z bromobutylu z kapslem w rdzawym kolorze. ZYPADHERA proszek 300 mg : Fiolka ze szkła typu I. Korek z bromobutylu z kapslem w oliwkowym kolorze. ZYPADHERA proszek 405 mg : Fiolka ze szkła typu I. Korek z bromobutylu z kapslem w stalowym, niebieskim kolorze. Rozpuszczalnik 3 ml: fiolka ze szkła typu I. Korek z butylu z kapslem w purpurowym kolorze. Jedno pudełko tekturowe zawiera 1 fiolkę z proszkiem i 1 fiolkę z rozpuszczalnikiem, jedną strzykawkę Hypodermic 3 ml z dołączoną zabezpieczoną igłą 19 G, 38 mm, jedną zabezpieczoną igłę Hypodermic 19 G, 38 mm i dwie zabezpieczone igły Hypodermic 19 G, 50 mm. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania WYŁĄCZNIE DO GŁĘBOKIEGO PODAWANIA W MIĘSIEŃ POŚLADKOWY. NIE PODAWAĆ DOŻYLNIE LUB PODSKÓRNIE.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Rozpuszczanie KROK 1: Przygotowanie materiałów Zaleca się używanie rękawiczek, ponieważ ZYPADHERA może podrażnić skórę. ZYPADHERA, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, należy rozpuszczać tylko przy użyciu rozpuszczalnika zawartego w opakowaniu, stosując standardowe aseptyczne techniki rozpuszczania produktów pozajelitowych. KROK 2: Określanie ilości rozpuszczalnika potrzebnego do rozpuszczenia W tabeli podano ilość rozpuszczalnika potrzebną do rozpuszczenia proszku do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań ZYPADHERA.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Dane farmaceutyczne

ZYPADHERAdawka w fiolce (mg)	Objętość rozpuszczalnika, którą należy dodać(ml)
210	1,3
300	1,8
405	2,3

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Dane farmaceutyczne

W fiolce znajduje się większa ilość rozpuszczalnika niż potrzebna do rozpuszczenia. KROK 3: Rozpuszczanie produktu ZYPADHERA 1. Delikatnie stukając w fiolkę należy przywrócić sypką postać proszku. 2. Należy otworzyć opakowanie zawierające strzykawkę Hypodermic i igłę oraz urządzenie zabezpieczające igłę. Należy rozerwać blister i wyjąć urządzenie. Należy przymocować strzykawkę (o ile nie jest już przymocowana) do łącznika typu Luer w urządzeniu, wykonując ruch obrotowy. Należy pewnie osadzić igłę w urządzeniu poprzez wciśnięcie i przekręcenie jej zgodnie z ruchem wskazówek zegara, następnie należy zdjąć osłonkę prosto z igły. Konsekwencją nieprzestrzegania tej instrukcji może być ukłucie igłą. 3. Do strzykawki należy pobrać ustaloną wcześniej objętość rozpuszczalnika (krok 2). 4. Do fiolki z proszkiem należy wstrzyknąć rozpuszczalnik. 5. Następnie należy usunąć powietrze, by wyrównać ciśnienie w fiolce. 6.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Dane farmaceutyczne

Należy wyjąć igłę przytrzymując fiolkę w pozycji pionowej, aby zapobiec wyciekaniu rozpuszczalnika. 7. Należy użyć systemu zabezpieczającego igłę. Należy wcisnąć igłę do osłony używając techniki jednej ręki. Technika jednej ręki polega na DELIKATNYM naciskaniu osłony o płaską powierzchnię. PO NACIŚNIĘCIU OSŁONY (Rys. 1), IGŁA PEWNIE WCHODZI W OSŁONĘ (Rys. 2). 8. Należy wizualnie sprawdzić, czy igła w całości znajduje się w osłonce zabezpieczającej. Urządzenie i zabezpieczoną igłę można usunąć ze strzykawki tylko jeśli wymaga tego specyficzna procedura medyczna. Usuwać z urządzenia zabezpieczającego igłę poprzez ściśnięcie środka końcówki typu Luer kciukiem i palcem wskazującym, trzymając pozostałe trzy palce z dala od końca urządzenia zawierającego ostry koniec igły (Rys. 3).

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Dane farmaceutyczne

9. Kilkakrotnie należy pewnie postukać fiolką o twarde podłoże do momentu gdy nie będzie widać już proszku. Powierzchnię należy zabezpieczyć, aby zamortyzować uderzenie. (Patrz rysunek A)

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Dane farmaceutyczne

Rysunek A: Należy pewnie postukać w celu wymieszania 10. Należy sprawdzić, czy w fiolce znajdują się nierozpuszczone grudki produktu. Nierozpuszczony proszek ma postać jasnożółtych, suchych grudek przywierających do fiolki. Jeśli grudki pozostały może być konieczne dodatkowe ostukanie fiolki. (Patrz rysunek B)

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Dane farmaceutyczne

Nierozpuszczony: widoczne grudki Rozpuszczony: brak grudek Rysunek B: Należy sprawdzić czy obecny jest nierozpuszczony proszek i w razie potrzeby ponownie postukać fiolką. 11. Należy intensywnie potrząsać fiolką do czasu, gdy kolor i konsystencja zawiesiny staną się jednolite. Produkt w postaci zawiesiny jest nieprzejrzysty i ma barwę żółtą. (Patrz rysunek C)

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Dane farmaceutyczne

Rysunek C: Należy intensywnie potrząsać fiolką W przypadku spienienia się zawiesiny należy pozostawić fiolkę do czasu, aż piana zniknie. Jeśli produktu nie zużyto natychmiast, należy intensywnie wstrząsnąć w celu odtworzenia zawiesiny. Po rozpuszczeniu produkt ZYPADHERA w fiolce pozostaje stabilny do 24 godzin. Sposób podawania KROK 1: Wstrzykiwanie produktu ZYPADHERA W tabeli podano ostateczną objętość zawiesiny produktu ZYPADHERA do wstrzyknięcia. Stężenie olanzapiny w zawiesinie wynosi 150 mg/ml.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Dane farmaceutyczne

Dawka (mg)	Ostateczna objętość do wstrzyknięcia(ml)
150	1,0
210	1,4
300	2,0
405	2,7

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Dane farmaceutyczne

1. Należy określić jaka igła będzie użyta do wstrzyknięcia leku pacjentowi. W celu wykonania wstrzyknięcia u pacjentów otyłych zaleca się użycie igły 50 mm:  Jeśli planowane jest użycie do wstrzyknięcia igły 50 mm, należy przymocować zabezpieczoną igłę 38 mm do strzykawki i pobrać odpowiednią ilość zawiesiny.  Jeśli planowane jest użycie do wstrzyknięcia igły 38 mm, należy przymocować zabezpieczoną igłę 50 mm do strzykawki i pobrać odpowiednią ilość zawiesiny. 2. Należy powoli pobrać potrzebną objętość. W fiolce pozostanie niewielka ilość nadmiaru produktu. 3. Należy uruchomić system zabezpieczający igłę i usunąć igłę ze strzykawki. 4. Przed wstrzyknięciem należy przymocować wybraną zabezpieczoną igłę 50 mm lub 38 mm do strzykawki. Po pobraniu zawiesiny z fiolki, należy ją natychmiast wstrzyknąć. 5. Należy wybrać i przygotować odpowiednie miejsce wstrzyknięcia na pośladku. NIE WSTRZYKIWAĆ DOŻYLNIE ANI PODSKÓRNIE. 6.

CHPL leku Zypadhera, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 405 mg

Dane farmaceutyczne

Po wkłuciu igły, należy aspirować przez kilka sekund aby upewnić się, że nie pojawia się krew. Jeśli krew wpłynie do strzykawki, należy usunąć strzykawkę i dawkę, oraz ponownie rozpocząć procedurę rozpuszczania i podawania produktu. Wstrzyknięcie należy wykonać poprzez przyłożenie stałego, ciągłego nacisku. NIE NALEŻY MASOWAĆ MIEJSCA WSTRZYKNIĘCIA. 7. Należy uruchomić system zabezpieczający igłę. (Rys. 1 i 2). 8. Fiolki, strzykawkę, zużyte igły, dodatkową igłę i nieużyty rozpuszczalnik należy usunąć zgodnie z odpowiednimi procedurami klinicznymi. Fiolka jest przeznaczona do jednorazowego użytku.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Olanzapin Actavis, 5 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Olanzapin Actavis, 10 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Olanzapin Actavis, 15 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Olanzapin Actavis, 20 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 5 mg Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 5 mg olanzapiny (Olanzapinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 2,8 mg aspartamu (E951). 10 mg Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 10 mg olanzapiny (Olanzapinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 5,6 mg aspartamu (E951). 15 mg Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 15 mg olanzapiny (Olanzapinum).

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 8,4 mg aspartamu (E951). 20 mg Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 20 mg olanzapiny (Olanzapinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 11,2 mg aspartamu (E951). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej 5 mg Okrągła, obustronnie wypukła, żółta tabletka o średnicy 6 mm i oznaczona „O” po jednej stronie, która szybko rozpada się po umieszczeniu w jamie ustnej lub w wodzie, albo innym płynie odpowiednim do podania leku. 10 mg Okrągła, obustronnie wypukła, żółta tabletka o średnicy 8 mm i oznaczeniu „O1” po jednej stronie, która szybko rozpada się po umieszczeniu w jamie ustnej lub w wodzie, albo innym płynie odpowiednim do podania leku.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

15 mg Okrągła, obustronnie wypukła, żółta tabletka o średnicy 9 mm i oznaczeniu „O2” po jednej stronie, która szybko rozpada się po umieszczeniu w jamie ustnej lub w wodzie, albo innym płynie odpowiednim do podania leku. 20 mg Okrągła, obustronnie wypukła, żółta tabletka o średnicy 10 mm i oznaczeniu „O3” po jednej stronie, która szybko rozpada się po umieszczeniu w jamie ustnej lub w wodzie, albo innym płynie odpowiednim do podania leku.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Olanzapina jest wskazana w leczeniu schizofrenii. Olanzapina jest skuteczna w długotrwałym leczeniu podtrzymującym pacjentów, u których stwierdzono odpowiedź na leczenie w początkowej fazie terapii. Olanzapina jest wskazana w leczeniu średnio nasilonych i ciężkich epizodów manii. U pacjentów, u których w terapii epizodu manii uzyskano odpowiedź na leczenie olanzapiną, jest ona wskazana w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (patrz punkt 5.1).

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Schizofrenia Zalecana dawka początkowa olanzapiny wynosi 10 mg na dobę. Epizod manii Dawka początkowa wynosi 15 mg na dobę w pojedynczej dawce w monoterapii lub 10 mg na dobę w terapii skojarzonej (patrz punkt 5.1). Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej Zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg na dobę. W przypadku pacjentów otrzymujących olanzapinę w leczeniu epizodu manii, aby zapobiec nawrotom, należy kontynuować leczenie tą samą dawką. Jeśli wystąpi nowy epizod manii, epizod mieszany lub epizod depresji, należy kontynuować leczenie olanzapiną (w razie potrzeby optymalizując jej dawkę) i, jeżeli istnieją wskazania kliniczne, zastosować dodatkowe leczenie objawów afektywnych. Podczas leczenia schizofrenii, epizodów manii i w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, dawka dobowa może być ustalana w zależności od stanu klinicznego pacjenta w zakresie 5 do 20 mg na dobę.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Dawkowanie

Zwiększenie dawki ponad zalecaną dawkę początkową jest wskazane tylko po ponownej ocenie stanu klinicznego i powinno być dokonywane nie częściej, niż co 24 godziny. Olanzapina może być podawana niezależnie od posiłków, ponieważ pokarm nie wpływa na jej wchłanianie. W przypadku planowanego zakończenia leczenia olanzapiną, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki leku. Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej jest biorównoważna w stosunku do olanzapiny w postaci tabletek powlekanych, wykazując zbliżoną szybkość i stopień wchłaniania. Dawka i częstość podania leku jest taka sama, jak w przypadku olanzapiny w postaci tabletek powlekanych. Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej może być stosowana zamiennie z olanzapiną w postaci tabletek powlekanych.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Mniejsza dawka początkowa (5 mg na dobę) nie jest rutynowo zalecana, jednak powinna być rozważana u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, jeśli przemawiają za tym czynniki kliniczne (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej (5 mg). W przypadkach umiarkowanej niewydolności wątroby (marskość, klasa A lub B w skali Child-Pugh), dawka początkowa powinna wynosić 5 mg i jej zwiększanie należy przeprowadzić tylko z zachowaniem ostrożności. Osoby palące tytoń Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek u pacjentów niepalących nie wymagają rutynowego korygowania w porównaniu z dawkami stosowanymi u pacjentów palących. Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu. Zaleca się kontrolę kliniczną i należy rozważyć zwiększenie dawki olanzapiny, jeżeli jest to konieczne (patrz punkt 4.5).

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Dawkowanie

Jeśli występuje więcej niż jeden czynnik, który mógłby powodować spowolnienie metabolizmu (płeć żeńska, podeszły wiek, niepalenie tytoniu), należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. U tych pacjentów zwiększanie dawki, kiedy jest to wskazane, należy przeprowadzić z zachowaniem ostrożności. W przypadkach, kiedy konieczne jest zwiększanie dawki co 2,5 mg, należy stosować inne postacie farmaceutyczne olanzapiny. (Patrz punkty 4.5 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania olanzapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z uwagi na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leczenia. Podczas krótkotrwałych badań z udziałem młodzieży zgłaszano znacznie większy przyrost masy ciała oraz większe zmiany stężenia lipidów i prolaktyny niż w badaniach z udziałem dorosłych (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2). Sposób podawania Tabletkę ulegającą rozpadowi w jamie ustnej należy umieszczać w ustach, gdzie szybko się rozpada w ślinie i może być łatwo połknięta.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Dawkowanie

Trudno wyjąć z jamy ustnej nienaruszoną tabletkę ulegającą rozpadowi w jamie ustnej. Ponieważ tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej jest delikatna, należy ją zażywać bezpośrednio po otwarciu blistra. Ewentualnie tabletkę można rozpuścić tuż przed podaniem w pełnej szklance wody lub innego odpowiedniego napoju (soku pomarańczowego, soku jabłkowego lub mleka). Nie należy dotykać mokrymi rękami tabletek ulegających rozpadowi w ustach, ponieważ mogą one ulec rozpadowi.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci ze stwierdzonym ryzykiem wystąpienia jaskry z wąskim kątem przesączania.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych poprawa stanu klinicznego pacjenta może nastąpić po kilku dniach lub tygodniach. W tym czasie należy dokładnie monitorować stan pacjentów. Psychoza i (lub) zaburzenia zachowania spowodowane otępieniem Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu pacjentów z objawami psychozy i (lub) zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, zwiększoną umieralnością oraz ryzykiem występowania niepożądanych zdarzeń mózgowo-naczyniowych. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo (w okresie 6-12 tygodni) obejmujących pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem (średnia wieku 78 lat) z objawami psychozy i (lub) zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, odnotowano dwukrotny wzrost częstości zgonów u pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu do pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 3,5% do 1,5%).

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Specjalne środki ostrozności

Zwiększona śmiertelność nie była związana z dawkowaniem olanzapiny (średnia dobowa dawka 4,4 mg) ani z czasem leczenia. Czynnikami ryzyka zwiększającymi śmiertelność był między innymi wiek >65 lat, trudności w połykaniu, sedacja, niedożywienie i odwodnienie, choroby płuc (np. zapalenie płuc z aspiracją lub bez aspiracji) lub jednoczesne stosowanie benzodiazepin. Jednak śmiertelność była wyższa u pacjentów leczonych olanzapiną niż w grupie pacjentów leczonych placebo i pozbawionych tych czynników ryzyka. W tych samych badaniach klinicznych odnotowano zdarzenia mózgowo-naczyniowe (np. udar, przejściowy atak niedokrwienny) włącznie z przypadkami śmiertelnymi. Odnotowano trzykrotne zwiększenie częstości występowania zdarzeń mózgowo-naczyniowych u pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu do pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 1,3% do 0,4%).

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Specjalne środki ostrozności

U wszystkich pacjentów leczonych olanzapiną i placebo, u których wystąpiły zdarzenia mózgowo-naczyniowe, stwierdzono czynniki zwiększające ryzyko. Wiek powyżej 75 lat, otępienie naczyniowe lub mieszane zostały uznane za czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia zdarzeń mózgowo-naczyniowych w grupie leczonych olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie została ustalona w czasie prowadzenia tych badań. Choroba Parkinsona Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu psychozy wywołanej przyjmowaniem agonistów dopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona. W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy, występujące z większą częstością niż gdy stosowano placebo (patrz punkt 4.8), a olanzapina nie była bardziej skuteczna niż placebo w leczeniu objawów psychotycznych.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Specjalne środki ostrozności

W badaniach tych wymagano, aby stan pacjentów był stabilny, kiedy przyjmowali oni najmniejszą skuteczną dawkę leków przeciw parkinsonizmowi (agonistów dopaminy) oraz aby przez cały czas badania przyjmowali te same leki przeciw parkinsonizmowi w stałych dawkach. Podawanie olanzapiny rozpoczęto od dawki 2,5 mg na dobę i następnie zwiększano, w zależności od decyzji badacza, maksymalnie do 15 mg na dobę. Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN) ZZN jest stanem potencjalnego zagrożenia życia związanym z przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznych. Podczas stosowania olanzapiny zgłaszano również rzadkie przypadki ZZN. Klinicznymi objawami ZZN są: bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomości i objawy niestabilności autonomicznego układu nerwowego (niemiarowe tętno lub wahania ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia, obfite pocenie się i zaburzenia rytmu serca).

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Specjalne środki ostrozności

Dodatkowo może wystąpić zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyninowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na ZZN lub wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie, bez innych objawów klinicznych ZZN, wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym również olanzapina muszą być odstawione. Hiperglikemia i cukrzyca Niezbyt często zgłaszano wystąpienie hiperglikemii i (lub) rozwój albo nasilenie objawów cukrzycy z występującą sporadycznie kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Specjalne środki ostrozności

wykonywać pomiar stężenia glukozy we krwi przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie raz na rok. Pacjentów otrzymujących jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, w tym Olanzapin Actavis, należy obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperglikemii (takich jak nadmierne pragnienie, nadmierne wydzielanie moczu, nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka predysponującymi do cukrzycy należy regularnie badać, aby wykryć pogorszenie kontroli glikemii. Należy regularnie kontrolować masę ciała, np. przed rozpoczęciem leczenia, 4, 8, i 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną, a następnie raz na kwartał. Zmiany stężenia lipidów W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, u pacjentów leczonych olanzapiną obserwowano niepożądane zmiany w stężeniu lipidów (patrz punkt 4.8).

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpią zmiany w stężeniu lipidów, należy zastosować odpowiednie leczenie, w szczególności u pacjentów z zaburzeniami przemiany lipidów i u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju takich zaburzeń. U pacjentów otrzymujących jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, w tym Olanzapin Actavis, należy regularnie badać stężenie lipidów, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie co 5 lat. Aktywność antycholinergiczna Choć wykazano aktywność antycholinergiczną olanzapiny w badaniach in vitro, doświadczenia z badań klinicznych ujawniły małą częstość występowania objawów z nią związanych. Jednakże, ponieważ doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem olanzapiny u pacjentów ze współistniejącymi chorobami jest ograniczone, należy zachować ostrożność, przepisując lek pacjentom z przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością porażenną jelit lub podobnymi chorobami.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Specjalne środki ostrozności

Czynność wątroby Często obserwowano przemijające i bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwłaszcza w początkowej fazie leczenia. Należy zachować ostrożność i wykonać badania kontrolne u pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT, u pacjentów z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi niewydolności wątroby, u pacjentów z uprzednio stwierdzoną ograniczoną czynnościową rezerwą wątrobową oraz u pacjentów stosujących produkty lecznicze o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym. U pacjentów, u których stwierdzono zapalenie wątroby (w tym wątrobokomórkowe i cholestatyczne uszkodzenie wątroby oraz mieszaną postać uszkodzenia wątroby), należy przerwać leczenie olanzapiną. Neutropenia Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się z jakiejkolwiek przyczyny małą liczbę leukocytów i (lub) granulocytów obojętnochłonnych, u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze mogące powodować neutropenię, u pacjentów z zahamowaniem czynności i (lub) toksycznym uszkodzeniem szpiku indukowanym przez leki w wywiadzie, u pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku spowodowanym przez współistniejącą chorobę, radioterapię bądź chemioterapię i u pacjentów z hipereozynofilią lub chorobą mieloproliferacyjną.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych jednocześnie olanzapiną i walproinianem często zgłaszano neutropenię (patrz punkt 4.8). Przerwanie leczenia Rzadko (≥0,01% i <0,1%), w przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty. Odstęp QT W badaniach klinicznych obserwowano niezbyt często (0,1-1%) występowanie klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTc u osób leczonych olanzapiną (skorygowane wg wzoru Fridericia [QTcF] ≥500 milisekund [ms] w każdym momencie po rozpoczęciu badania, dla pacjentów z odstępem QTcF <500 ms przed rozpoczęciem badania) bez istotnej różnicy częstości występowania zdarzeń niepożądanych ze strony serca w porównaniu z placebo. Należy zachować ostrożność, stosując olanzapinę z innymi produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QTc, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, hipokaliemią lub hipomagnezemią.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Specjalne środki ostrozności

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Podczas leczenia olanzapiną, niezbyt często (≥0,1% i <1%) zgłaszano przejściowe występowanie zakrzepu z zatorami w układzie żylnym. Związek przyczynowy pomiędzy pojawiającymi się zakrzepami z zatorami w układzie żylnym a leczeniem olanzapiną nie został ustalony. Jednakże ze względu na to, że u pacjentów ze schizofrenią często występują czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami w układzie żylnym, wszystkie możliwe czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami, np. unieruchomienie pacjenta, należy rozpoznać wcześniej oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne. Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego Ponieważ olanzapina działa przede wszystkim na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność, stosując ją jednocześnie z innymi produktami leczniczymi o działaniu ośrodkowym oraz z alkoholem. Ponieważ olanzapina wykazuje in vitro działanie antagonisty dopaminy, może działać antagonistycznie wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Specjalne środki ostrozności

Napady drgawek Olanzapinę należy ostrożnie stosować u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie lub poddanych czynnikom obniżającym próg drgawkowy. Napady drgawek u pacjentów leczonych olanzapiną były zgłaszane niezbyt często. W większości tych przypadków zgłaszano w wywiadzie napady drgawek lub czynniki zwiększające ryzyko ich wystąpienia. Późne dyskinezy W badaniach porównawczych trwających 1 rok lub krócej, późne dyskinezy występowały ze statystycznie istotną mniejszą częstością w przypadku stosowania olanzapiny. Ryzyko późnych dyskinez rośnie wraz z czasem trwania ekspozycji na leczenie, dlatego też, jeżeli u pacjenta przyjmującego olanzapinę wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leku. Po odstawieniu leku objawy te mogą przejściowo się zaostrzyć lub dopiero wystąpić.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Specjalne środki ostrozności

Niedociśnienie ortostatyczne U pacjentów w podeszłym wieku, w trakcie badań klinicznych obserwowano niezbyt częste przypadki niedociśnienia ortostatycznego. Zalecane jest okresowe mierzenie ciśnienia tętniczego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nagły zgon sercowy Po wprowadzeniu olanzapiny do obrotu zgłaszano nagłe zgony sercowe u pacjentów stosujących olanzapinę. W retrospektywnym, obserwacyjnym, kohortowym badaniu ryzyko nagłego zgonu sercowego u pacjentów leczonych olanzapiną było około dwa razy większe niż u pacjentów niestosujących leków przeciwpsychotycznych. W badaniu tym wykazano porównywalne ryzyko nagłego zgonu sercowego w przypadku stosowania olanzapiny i innych atypowych leków przeciwpsychotycznych uwzględnionych w analizie zbiorczej. Dzieci i młodzież Olanzapina nie jest wskazana do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Specjalne środki ostrozności

W badaniach z udziałem pacjentów w wieku od 13 do 17 lat występowały różne działania niepożądane, w tym zwiększenie masy ciała, zmiana parametrów metabolicznych i zwiększenie stężenia prolaktyny (patrz punkty 4.8 i 5.1). Substancja pomocnicza Aspartam (E951) Aspartam po podaniu doustnym jest hydrolizowany w przewodzie pokarmowym. Jednym z głównych produktów hydrolizy jest fenyloalanina. Może być szkodliwy dla pacjentów z fenyloketonurią. Pojemnik na tabletki zawiera środek pochłaniający wilgoć, którego nie należy połykać.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W badaniach dotyczących interakcji brali udział tylko dorośli pacjenci. Potencjalne interakcje mające wpływ na olanzapinę Z uwagi na to, że olanzapina jest metabolizowana przez CYP1A2, substancje, które wybiórczo indukują lub hamują ten izoenzym mogą mieć wpływ na farmakokinetykę olanzapiny. Indukcja CYP1A2 Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu i karbamazepinę, co może w konsekwencji prowadzić do zmniejszenia stężenia olanzapiny. Obserwowano jedynie nieznaczne do średniego zwiększenie klirensu olanzapiny. Znaczenie kliniczne tego faktu jest prawdopodobnie ograniczone, ale zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.2). Hamowanie CYP1A2 Stwierdzono istotne hamowanie metabolizmu olanzapiny przez fluwoksaminę, która jest swoistym inhibitorem CYP1A2.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Interakcje

Stężenie maksymalne Cmax olanzapiny po podaniu fluwoksaminy zwiększało się średnio o 54% u niepalących kobiet i o 77% u palących mężczyzn. Pole pod krzywą (AUC) zwiększało się średnio odpowiednio o 52% i o 108%. W razie równoczesnego stosowania fluwoksaminy lub innego inhibitora CYP1A2, takiego jak np. cyprofloksacyna, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej olanzapiny. W przypadku rozpoczęcia leczenia inhibitorem CYP1A2, należy rozważyć zmniejszenie dawki olanzapiny. Zmniejszenie dostępności biologicznej Węgiel aktywny zmniejsza dostępność biologiczną podanej doustnie olanzapiny o 50 do 60% i powinien być podawany co najmniej 2 godziny przed olanzapiną lub 2 godziny po niej. Nie stwierdzono, aby fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), pojedyncze dawki leków zobojętniających kwas solny (glin, magnez) czy cymetydyna w istotny sposób wpływały na farmakokinetykę olanzapiny.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Interakcje

Potencjalny wpływ olanzapiny na inne produkty lecznicze Olanzapina może wywierać działanie antagonistyczne wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy. Olanzapina nie hamuje in vitro głównych izoenzymów CYP450 (np. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Dlatego też nie należy się spodziewać żadnych szczególnych interakcji, jak potwierdzono to w badaniach in vivo, w których nie stwierdzono hamowania metabolizmu następujących substancji czynnych: trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (głównie szlak metaboliczny CYP2D6), warfaryny (CYP2C9), teofiliny (CYP1A2) ani diazepamu (CYP3A4 i 2C19). Nie stwierdzono interakcji olanzapiny podawanej równocześnie z litem czy biperydenem. Monitorowanie stężeń terapeutycznych walproinianu w osoczu nie wskazuje na konieczność zmiany jego dawkowania po rozpoczęciu jednoczesnego podawania olanzapiny.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Interakcje

Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego Należy zachować ostrożność u pacjentów pijących alkohol lub stosujących leki, które mogą hamować aktywność ośrodkowego układu nerwowego. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny i produktów podawanych w leczeniu choroby Parkinsona u pacjentów z chorobą Parkinsona i otępieniem (patrz punkt 4.4). Odstęp QTc Należy zachować ostrożność, stosując jednocześnie olanzapinę z produktami leczniczymi, które powodują wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono odpowiednich kontrolowanych badań u kobiet. Pacjentka powinna zostać poinformowana o konieczności powiadomienia lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży w czasie leczenia olanzapiną. Nie mniej jednak, ze względu na ograniczone doświadczenie u kobiet w ciąży, olanzapina może być u nich stosowana jedynie w przypadku, kiedy spodziewane korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Noworodki, których matki stosowały leki przeciwpsychotyczne (w tym olanzapinę) w trzecim trymestrze ciąży są narażone na wystąpienie działań niepożądanych, obejmujących objawy pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienia. Objawy te mogą mieć różną ciężkość i czas trwania. Zgłaszano przypadki: pobudzenia, hipertonii, hipotonii, drżenia, senności, zaburzeń oddechowych lub trudności podczas karmienia.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W konsekwencji noworodki, których matki stosowały leki przeciwpsychotyczne w trzecim trymestrze ciąży, powinny być uważnie obserwowane. Karmienie piersi? W badaniu z udziałem zdrowych kobiet, karmiących piersią wykazano, że olanzapina była wydzielana z mlekiem ludzkim. U niemowląt średnia ekspozycja (mg/kg mc.) w stanie stacjonarnym stanowiła 1,8% dawki olanzapiny przyjętej przez matkę (mg/kg mc.). Należy poinformować pacjentki, że nie powinny karmić piersią niemowląt podczas przyjmowania olanzapiny. Płodność Wpływ na płodność nie jest znany (patrz punkt 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie).

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ olanzapina może wywołać senność i zawroty głowy, należy poinformować pacjentów, aby zachowali szczególną ostrożność podczas obsługiwania maszyn i prowadzenia pojazdów.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dorośli Najczęściej (u ≥1% pacjentów) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w badaniach klinicznych były: senność, zwiększenie masy ciała, eozynofilia, zwiększenie stężenia prolaktyny, cholesterolu, glukozy i triglicerydów (patrz punkt 4.4), cukromocz, zwiększenie apetytu, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, leukopenia, neutropenia (patrz punkt 4.4), dyskineza, niedociśnienie ortostatyczne, działanie antycholinergiczne, przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.4), wysypka, astenia, zmęczenie, gorączka, ból stawu, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, duża aktywność gamma glutamylotransferazy, duże stężenie kwasu moczowego, duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej i obrzęk.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie objawów niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono objawy niepożądane i wyniki badań diagnostycznych ze zgłoszeń spontanicznych oraz obserwowane podczas badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Bardzo często Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Eozynofilia, Leukopenia, Neutropenia Zaburzenia układu immunologicznego: Nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Zwiększenie masy ciała, Zwiększenie stężenia cholesterolu, Zwiększenie stężenia glukozy, Zwiększenie stężenia triglicerydów, Cukromocz, Zwiększenie apetytu, Rozwój lub nasilenie cukrzycy sporadycznie związane z kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4), Hipotermia Zaburzenia układu nerwowego: Senność, Zawroty głowy, Akatyzja, Parkinsonizm, Dyskineza, Napady drgawek w większości przypadków u pacjentów z drgawkami lub czynnikami ryzyka ich wystąpienia w wywiadzie, Dystonia (w tym rotacja gałek ocznych), Późna dyskineza, Amnezja, Dyzartria, Jąkanie, Zespół niespokojnych nóg, Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN) (patrz punkt 4.4), Objawy odstawienne Zaburzenia serca: Bradykardia, Wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4), Częstoskurcz komorowy lub migotanie komór, nagła śmierć (patrz punkt 4.4) Zaburzenia naczyniowe: Niedociśnienie ortostatyczne, Zakrzep z zatorami (w tym zator tętnicy płucnej oraz zakrzepica żył głębokich) (patrz punkt 4.4) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Krwawienie z nosa Zaburzenia żołądka i jelit: Łagodne, przemijające działanie antycholinergiczne w tym zaparcia i suchość błony śluzowej jamy ustnej, Wzdęcia, Nadmierne wydzielanie śliny, Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (A1AT, AspAT), zwłaszcza w początkowej fazie leczenia (patrz punkt 4.4), Zapalenie wątroby (w tym wątrobowokomórkowe, cholestatyczne uszkodzenie wątroby lub mieszana postać uszkodzenia wątroby) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Wysypka, Nadwrażliwość na światło, Łysienie, Polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Ból stawów, Rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Nietrzymanie moczu, Zatrzymanie moczu, Uczucie parcia na pęcherz Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: Zespół odstawienny u noworodków (patrz punkt 4.6) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Zaburzenia erekcji u mężczyzn, Zmniejszone libido u mężczyzn i kobiet, Brak miesiączki, Powiększenie piersi, Wydzielanie mleka u kobiet poza okresem karmienia, Ginekomastia lub powiększenie piersi u mężczyzn, Priapizm Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Astenia, Zmęczenie, Obrzęk, Gorączka Badania diagnostyczne: Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu, Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, Duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej, Duża aktywność gamma glutamylotransferazy, Duże stężenie kwasu moczowego, Zwiększenie całkowitego stężenia bilirubiny Obserwowano istotne klinicznie zwiększenie masy ciała we wszystkich wyjściowych kategoriach Wskaźnika Masy Ciała (ang.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Działania niepożądane

BMI, Body Mass Index). Po krótkim leczeniu (mediana trwania terapii 47 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7% występowało bardzo często (22,2%), o ≥15% często (4,2%), a o ≥25% niezbyt często (0,8%). W przypadku długotrwałego stosowania produktu (przynajmniej przez 48 tygodni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7%, ≥15% i ≥25% występowało bardzo często (odpowiednio u 64,4%, 31,7% i 12,3% pacjentów). Średnie zwiększenie stężenia lipidów na czczo (cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów) było większe u pacjentów, u których nie występowały zaburzenia przemiany lipidów przed rozpoczęciem leczenia. Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<5,17 mmol/l) do dużych wartości (≥6,2 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego na czczo z wartości granicznych (≥5,17 do <6,2 mmol/l) do dużych wartości (≥6,2 mmol/l) występowały bardzo często.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Działania niepożądane

Obserwowano zwiększenie początkowych prawidłowych wartości mierzonych na czczo (<5,56 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia glukozy na czczo z wartości granicznych (≥5,56 do <7 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l) występowały bardzo często. Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<1,69 mmol/l) do dużych wartości (≥2,26 mmol/l). Zmiana stężenia triglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,69 do <2,26 mmol/l) do dużych wartości (≥2,26 mmol/l) występowała bardzo często. W badaniach klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów leczonych olanzapiną liczbowo była większa, jednak nie była statystycznie różna od stwierdzanej w grupie otrzymującej placebo. U pacjentów leczonych olanzapiną rzadziej stwierdzano parkinsonizm, akatyzję i dystonię niż u pacjentów leczonych stopniowo zwiększanymi dawkami haloperydolu.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Działania niepożądane

Z powodu braku dokładnych informacji dotyczących wcześniejszego występowania u tych pacjentów ostrych lub przewlekłych ruchowych zaburzeń pozapiramidowych w chwili obecnej nie można jednoznacznie stwierdzić, że olanzapina wywołuje mniej późnych dyskinez i (lub) innych późnych zaburzeń pozapiramidowych. W przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty. W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, stężenie prolaktyny w osoczu przekroczyło górną granicę normy u około 30% pacjentów leczonych olanzapiną, u których stężenie prolaktyny na początku badania było w normie. U większości tych pacjentów zwiększenie stężenia prolaktyny było na ogół łagodne i nie przekraczało dwukrotnej górnej granicy normy. Działanie niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych zebranych w Ogólnej Bazie Danych dotyczącej Olanzapiny.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Działania niepożądane

Oszacowana na podstawie wartości mierzonych w badaniach klinicznych zebranych w Ogólnej Bazie Danych dotyczącej Olanzapiny. Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została określona na podstawie danych zebranych w Ogólnej Bazie Danych dotyczącej Olanzapiny. Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została oszacowana dla górnej granicy przedziału ufności 95% na podstawie danych zebranych w Ogólnej Bazie Danych dotyczącej Olanzapiny. Długotrwałe stosowanie produktu (przez co najmniej 48 tygodni) Odsetek pacjentów, u których występowały istotne klinicznie zmiany związane ze zwiększeniem masy ciała, stężenia glukozy, cholesterolu całkowitego, LDL, HDL lub triglicerydów, zwiększał się z czasem.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Działania niepożądane

U dorosłych pacjentów, którzy byli leczeni przez 9-12 miesięcy, tempo wzrostu średniego stężenia glukozy we krwi zmniejszało się po około 6 miesiącach. Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, obserwowano zwiększoną częstość zgonów oraz niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4). Bardzo często występującymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w tej grupie pacjentów były: nieprawidłowy chód i upadki. Często stwierdzano zapalenie płuc, podwyższoną temperaturę ciała, letarg, rumień, omamy wzrokowe i nietrzymanie moczu. W trakcie badań klinicznych u pacjentów z chorobą Parkinsona, u których wystąpiła psychoza polekowa (po zastosowaniu agonistów dopaminy), bardzo często stwierdzano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy, które występowały częściej niż w grupie placebo.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Działania niepożądane

W jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, skojarzone stosowanie olanzapiny z walproinianem wywołało neutropenię u 4,1% pacjentów; duże stężenie walproinianu w osoczu mogło być czynnikiem wpływającym na jej wystąpienie. W trakcie stosowania olanzapiny z litem lub walproinianem zaobserwowano częstsze (≥10%) występowanie drżenia, suchości błony śluzowej jamy ustnej, zwiększonego apetytu i zwiększenia masy ciała. Często stwierdzano również zaburzenia mowy. W trakcie leczenia olanzapiną w skojarzeniu z litem lub walproinianem podczas aktywnej fazy leczenia (do 6 tygodni), u 17,4% pacjentów wystąpiło zwiększenie masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masy ciała. Długotrwałe (do 12 miesięcy) stosowanie olanzapiny w celu zapobiegania nawrotom u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową było związane ze zwiększeniem masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masy ciała u 39,9% pacjentów.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Chociaż nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących wpływ leku na młodzież i na dorosłych, to porównano dane z badań z udziałem młodzieży z wynikami badań z udziałem dorosłych. Poniższa tabela zawiera działania niepożądane zgłaszane z większą częstością u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) niż u pacjentów dorosłych lub działania niepożądane zgłaszane tylko podczas krótkotrwałych badań klinicznych z udziałem młodzieży. Istotne klinicznie zwiększenie masy ciała (≥7%) występuje znacznie częściej w populacji młodzieży, niż u pacjentów dorosłych, po podobnej ekspozycji. Wzrost masy ciała i odsetek pacjentów w wieku młodzieńczym, u których wystąpiło istotne klinicznie zwiększenie masy ciała, były większe podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie) w porównaniu z obserwowanymi podczas krótkotrwałego leczenia.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Objawami bardzo często występującymi (częstość > 10%) po przedawkowaniu są: częstoskurcz, pobudzenie lub agresywność, dyzartria, różne objawy pozapiramidowe i obniżony poziom świadomości, od sedacji do śpiączki włącznie. Innymi znaczącymi klinicznie objawami przedawkowania są: delirium, drgawki, śpiączka, prawdopodobny złośliwy zespół neuroleptyczny, depresja oddechowa, zachłyśnięcie, nadciśnienie lub niedociśnienie, zaburzenia rytmu serca (<2% przypadków przedawkowania), zatrzymanie krążenia i oddychania. Odnotowano także przypadki śmiertelne już po przyjęciu jednorazowej dawki nie większej niż 450 mg, ale także i przypadki powrotu do zdrowia po przyjęciu jednorazowej dawki doustnej olanzapiny około 2 g. Postępowanie Brak swoistej odtrutki przeciwko olanzapinie. Nie zaleca się prowokowania wymiotów. Wskazane są standardowe procedury postępowania w przedawkowaniu (tzn. płukanie żołądka, podanie węgla aktywnego).

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Przedawkowanie

Wykazano, że jednoczesne podanie węgla aktywnego zmniejsza dostępność biologiczną przyjętej doustnie olanzapiny o 50-60%. Leczenie objawowe i monitorowanie czynności życiowych powinno być wdrożone zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta i powinno uwzględniać leczenie niedociśnienia i zapaści krążeniowej oraz podtrzymywanie czynności oddechowych. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innych środków sympatykomimetycznych wykazujących aktywność beta-agonistyczną, ponieważ beta-stymulacja może nasilić niedociśnienie. Konieczne jest monitorowanie czynności układu sercowo-naczyniowego w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca. Ścisła kontrola lekarska oraz monitorowanie powinny trwać aż do całkowitego powrotu pacjenta do zdrowia.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne, diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny, kod ATC: N05A H03. Działanie farmakodynamiczne Olanzapina jest lekiem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój, wykazującym działanie w stosunku do licznych układów receptorowych. W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazywała powinowactwo (Ki; <100 nM) do następujących receptorów: serotoninowych 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopaminowych D1, D2, D3, D4, D5; cholinergicznych receptorów muskarynowych M1 – M5; α1 adrenergicznych i histaminowych receptorów H1. Badania behawioralne na zwierzętach wykazały antagonizm olanzapiny w stosunku do receptorów 5HT, dopaminowych i cholinergicznych zgodny z profilem wiązania do receptorów. W badaniach in vitro olanzapina wykazywała większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niż dopaminowych D2 oraz większą aktywność do receptorów 5HT2 niż D2 w modelu in vivo.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Właściwości farmakodynamiczne

Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), mając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9) zaangażowane w czynności motoryczne. Olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania, będący testem aktywności przeciwpsychotycznej, w dawkach mniejszych niż wymagane do wywołania katalepsji, zjawiska wskazującego na występowanie związanych z aktywnością motoryczną działań niepożądanych. W odróżnieniu od innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w teście “anksjolitycznym”. W przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach badaniu metodą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET), po doustnym podaniu pojedynczej dawki olanzapiny (10 mg) stwierdzono większe wysycenie receptorów 5HT2A niż receptorów dopaminergicznych D2.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto badanie obrazowe metodą tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) przeprowadzone u osób chorych na schizofrenię wykazało mniejsze wysycenie zlokalizowanych w prążkowiu receptorów D2 u pacjentów odpowiadających na leczenie olanzapiną niż u pacjentów odpowiadających na leczenie rysperydonem oraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi, natomiast porównywalne do tego, jakie zaobserwowano u pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną. Skuteczność kliniczna W dwóch na dwa badania kliniczne kontrolowane placebo oraz w dwóch na trzy badania porównawcze z innym lekiem, obejmujących łącznie 2900 chorych na schizofrenię, u których występowały objawy pozytywne i negatywne, leczenie olanzapiną wiązało się z istotnie statystycznie większą poprawą, zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Właściwości farmakodynamiczne

W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaną schizofrenią, zaburzeniami schizoafektywnymi i zaburzeniami pokrewnymi, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi o różnym nasileniu (średnie wartości 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg), analiza prospektywna zmiany poziomu nastroju w stosunku do nastroju początkowego wykazała statystycznie znaczącą jego poprawę (p = 0,001) na korzyść olanzapiny (- 6,0) w porównaniu z haloperydolem (- 3,1). U pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skuteczność w porównaniu z placebo i walproinianem sodu w zmniejszeniu objawów manii. Olanzapina wykazywała porównywalną z haloperydolem skuteczność, której miarą był odsetek pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, po dodaniu olanzapiny w dawce 10 mg (podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) uzyskiwano większą redukcję objawów manii niż w przypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach. W 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie i których następnie zrandomizowano do grup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby dwubiegunowej. Wykazano ponadto statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotom manii lub depresji. W innym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem i których następnie zrandomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazano statystycznie by olanzapina była gorsza niż lit w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p = 0,055).

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Właściwości farmakodynamiczne

W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii, biorąc pod uwagę opóźnianie nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi). Dzieci i młodzież Kontrolowane dane dotyczące skuteczności działania produktu leczniczego u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) są ograniczone i obejmują wyniki krótkotrwałych badań nad schizofrenią (6 tygodni) i epizodami manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (3 tygodnie) u mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym. Olanzapinę stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg na dobę.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Właściwości farmakodynamiczne

W trakcie leczenia olanzapiną u młodzieży obserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych. Wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny (patrz punkty 4.4 i 4.8) była większa u młodzieży niż u dorosłych. Nie ma danych dotyczących utrzymywania się tego wpływu. Brak kontrolowanych danych dotyczących bezpieczeństwa długotrwałego stosowania (patrz punkty 4.4 i 4.8). Informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania są ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej jest biorównoważna olanzapinie w postaci tabletek powlekanych, wykazując zbliżoną szybkość i stopień wchłaniania. Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej może być stosowana zamiennie z olanzapiną w postaci tabletek powlekanych. Wchłanianie Olanzapina jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym, osiągając stężenia maksymalne w osoczu w ciągu 5-8 godzin. Obecność pokarmu nie wpływa na jej wchłanianie. Nie porównywano bezwzględnej dostępności biologicznej leku po podaniu doustnym i dożylnym. Dystrybucja Stopień wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosił około 93% dla zakresu stężeń od około 7 do około 1000 ng/ml. Olanzapina w osoczu wiąże się głównie z albuminami oraz α1-kwaśną glikoproteiną. Metabolizm Olanzapina jest metabolizowana w wątrobie w drodze sprzęgania i utleniania.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Właściwości farmakokinetyczne

Głównym występującym w krwiobiegu metabolitem olanzapiny jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przez barierę krew-mózg. Cytochromy P450-CYP1A2 oraz P450-CYP2D6 biorą udział w tworzeniu metabolitów: N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego, które w badaniach na zwierzętach wykazały znamiennie mniejszą aktywność in vivo niż olanzapina. Aktywność farmakologiczna głównie zależy od związku macierzystego, olanzapiny. Eliminacja Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji u zdrowych osób różnił się zależnie od wieku i płci. U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) średni okres półtrwania olanzapiny był dłuższy niż u młodszych zdrowych osób (odpowiednio 51,8 i 33,8 godzin), natomiast klirens był zmniejszony (odpowiednio 17,5 i 18,2 l/h). Obserwowana u osób w podeszłym wieku zmienność parametrów farmakokinetycznych utrzymywała się w granicach obserwowanych u osób młodszych.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Właściwości farmakokinetyczne

U 44 pacjentów ze schizofrenią, w wieku powyżej 65 lat podawanie olanzapiny w dawkach od 5 do 20 mg na dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem zdarzeń niepożądanych. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny był nieco dłuższy u kobiet niż u mężczyzn (odpowiednio – 36,7 i 32,3 godziny), klirens natomiast był zmniejszony (odpowiednio 18,9 i 27,3 l/h). Profil bezpieczeństwa olanzapiny (5-20 mg) w grupie kobiet (n = 467) i mężczyzn (n = 869) był porównywalny. Niewydolność nerek U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymi osobami nie stwierdzono znamiennych różnic w średnim okresie półtrwania w fazie eliminacji (odpowiednio 37,7 i 32,4 godziny) oraz w klirensie leku (odpowiednio 21,2 l/h i 25,0 l/h). Badanie bilansu masy wykazało, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny występowało w moczu, głównie w postaci metabolitów.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Właściwości farmakokinetyczne

Niewydolność wątroby W małym badaniu oceniającym wpływ zaburzeń czynności wątroby u 6 osób z kliniczne istotną marskością wątroby (stopień A (n = 5) i B (n = 1) wg klasyfikacji Child-Pugh) wykazano niewielki wpływ na farmakokinetykę olanzapiny po podaniu doustnym (pojedyncza dawka 2,5 – 7,5 mg). U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano niewielkie zwiększenie klirensu ogólnoustrojowego i krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu z osobami bez zaburzeń czynności wątroby (n = 3). W grupie osób z marskością wątroby było więcej osób palących (4/6; 67%) niż w grupie bez zaburzeń czynności wątroby (0/3; 0%). Palenie tytoniu U osób niepalących w porównaniu z palącymi (mężczyźni i kobiety) średni okres półtrwania w fazie eliminacji leku był wydłużony (38,6 h w stosunku do 30,4 h), a klirens zmniejszony (18,6 l/h w stosunku do 27,7 l/h).

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych, mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Jednak zakres wpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest mały w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą. W badaniach z udziałem osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych między tymi trzema populacjami. Dzieci i młodzież Młodzież (w wieku od 13 do 17 lat): farmakokinetyka olanzapiny jest podobna u młodzieży i u osób dorosłych. W badaniach klinicznych, średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większa u młodzieży. Różnice demograficzne pomiędzy młodzieżą a osobami dorosłymi uwzględniały mniejszą średnią masę ciała oraz mniejszą liczbę osób palących w grupie młodzieży. Czynniki te mogą wpływać na większą średnią ekspozycję obserwowaną u młodzieży.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki) Objawy toksyczności u gryzoni po doustnym podaniu były typowe dla silnych neuroleptyków: zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok, zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg mc. (u myszy) i 175 mg/kg mc. (u szczura). Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. bez przypadków śmiertelnych. Kliniczne objawy, które u nich występowały to: sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. powodowały prostrację, a większe dawki zaburzenia świadomości. Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniach trwających do 3 miesięcy u myszy oraz trwających do 1 roku u szczurów i psów, głównymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania antycholinergicznego i obwodowe zaburzenia hematologiczne.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tolerancja prowadziła do hamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego. Wskaźniki wzrostu były zmniejszone po dużych dawkach. Przemijające działania leku, związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny u szczurów, to: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym. Toksyczność hematologiczna Wpływ na obraz krwi, obserwowany u wszystkich badanych gatunków, obejmował zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów u myszy i niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów u szczurów; jednak brak dowodów działania cytotoksycznego wobec szpiku kostnego. Stwierdzono odwracalną neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość u kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg mc./dobę ([AUC] dla olanzapiny było w tym przypadku 12 – 15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg). U psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na reprodukcję Olanzapina nie wywiera działania teratogennego. U szczurów sedacja przejawia się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone po dawce 1,1 mg/kg mc. (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), a parametry reprodukcyjne u szczurów po dawce 3 mg/kg (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa. Działanie mutagenne Olanzapina nie wykazywała działania mutagennego ani klastogennego w pełnym zakresie testów standardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii i testach u ssaków in vitro i in vivo. Działanie rakotwórcze W oparciu o wyniki badań na myszach i szczurach można stwierdzić, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Magnezu stearynian L-Metionina Krzemionka koloidalna bezwodna Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Krospowidon (typ B) Aspartam (E951) Celuloza mikrokrystaliczna Guar Magnezu węglan ciężki Aromat pomarańczowy Silesia 1209603133. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blister Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Pojemnik na tabletki Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać pojemnik szczelnie zamknięty w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister Aluminium/Aluminium do wyciskania. Blister Aluminium/Aluminium do rozdzierania, perforowany podzielny na dawki pojedyncze. Pojemnik HDPE ze środkiem pochłaniającym wilgoć, zamykany nakrętką LDPE zabezpieczającą przed otwarciem.

CHPL leku o rpl_id: 100211372

Dane farmaceutyczne

Wielkość opakowań Opakowanie zawierające blistry do wyciskania: 7, 14, 28, 30, 35, 56, 70 i 100 tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej. Opakowanie zawierające blistry do rozdzierania: 7, 14, 28, 30, 35, 56, 70, 96 i 100 tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej. Pojemnik na tabletki: 30 i 100 tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Olanzapin Actavis, 5 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Olanzapin Actavis, 10 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Olanzapin Actavis, 15 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Olanzapin Actavis, 20 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 5 mg Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 5 mg olanzapiny (Olanzapinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 2,8 mg aspartamu (E951). 10 mg Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 10 mg olanzapiny (Olanzapinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 5,6 mg aspartamu (E951). 15 mg Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 15 mg olanzapiny (Olanzapinum).

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 8,4 mg aspartamu (E951). 20 mg Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 20 mg olanzapiny (Olanzapinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 11,2 mg aspartamu (E951). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej 5 mg Okrągła, obustronnie wypukła, żółta tabletka o średnicy 6 mm i oznaczona „O” po jednej stronie, która szybko rozpada się po umieszczeniu w jamie ustnej lub w wodzie, albo innym płynie odpowiednim do podania leku. 10 mg Okrągła, obustronnie wypukła, żółta tabletka o średnicy 8 mm i oznaczeniu „O1” po jednej stronie, która szybko rozpada się po umieszczeniu w jamie ustnej lub w wodzie, albo innym płynie odpowiednim do podania leku.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

15 mg Okrągła, obustronnie wypukła, żółta tabletka o średnicy 9 mm i oznaczeniu „O2” po jednej stronie, która szybko rozpada się po umieszczeniu w jamie ustnej lub w wodzie, albo innym płynie odpowiednim do podania leku. 20 mg Okrągła, obustronnie wypukła, żółta tabletka o średnicy 10 mm i oznaczeniu „O3” po jednej stronie, która szybko rozpada się po umieszczeniu w jamie ustnej lub w wodzie, albo innym płynie odpowiednim do podania leku.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Olanzapina jest wskazana w leczeniu schizofrenii. Olanzapina jest skuteczna w długotrwałym leczeniu podtrzymującym pacjentów, u których stwierdzono odpowiedź na leczenie w początkowej fazie terapii. Olanzapina jest wskazana w leczeniu średnio nasilonych i ciężkich epizodów manii. U pacjentów, u których w terapii epizodu manii uzyskano odpowiedź na leczenie olanzapiną, jest ona wskazana w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (patrz punkt 5.1).

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Schizofrenia Zalecana dawka początkowa olanzapiny wynosi 10 mg na dobę. Epizod manii Dawka początkowa wynosi 15 mg na dobę w pojedynczej dawce w monoterapii lub 10 mg na dobę w terapii skojarzonej (patrz punkt 5.1). Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej Zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg na dobę. W przypadku pacjentów otrzymujących olanzapinę w leczeniu epizodu manii, aby zapobiec nawrotom, należy kontynuować leczenie tą samą dawką. Jeśli wystąpi nowy epizod manii, epizod mieszany lub epizod depresji, należy kontynuować leczenie olanzapiną (w razie potrzeby optymalizując jej dawkę) i, jeżeli istnieją wskazania kliniczne, zastosować dodatkowe leczenie objawów afektywnych. Podczas leczenia schizofrenii, epizodów manii i w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, dawka dobowa może być ustalana w zależności od stanu klinicznego pacjenta w zakresie 5 do 20 mg na dobę.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Dawkowanie

Zwiększenie dawki ponad zalecaną dawkę początkową jest wskazane tylko po ponownej ocenie stanu klinicznego i powinno być dokonywane nie częściej, niż co 24 godziny. Olanzapina może być podawana niezależnie od posiłków, ponieważ pokarm nie wpływa na jej wchłanianie. W przypadku planowanego zakończenia leczenia olanzapiną, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki leku. Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej jest biorównoważna w stosunku do olanzapiny w postaci tabletek powlekanych, wykazując zbliżoną szybkość i stopień wchłaniania. Dawka i częstość podania leku jest taka sama, jak w przypadku olanzapiny w postaci tabletek powlekanych. Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej może być stosowana zamiennie z olanzapiną w postaci tabletek powlekanych.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Mniejsza dawka początkowa (5 mg na dobę) nie jest rutynowo zalecana, jednak powinna być rozważana u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, jeśli przemawiają za tym czynniki kliniczne (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej (5 mg). W przypadkach umiarkowanej niewydolności wątroby (marskość, klasa A lub B w skali Child-Pugh), dawka początkowa powinna wynosić 5 mg i jej zwiększanie należy przeprowadzić tylko z zachowaniem ostrożności. Osoby palące tytoń Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek u pacjentów niepalących nie wymagają rutynowego korygowania w porównaniu z dawkami stosowanymi u pacjentów palących. Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu. Zaleca się kontrolę kliniczną i należy rozważyć zwiększenie dawki olanzapiny, jeżeli jest to konieczne (patrz punkt 4.5).

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Dawkowanie

Jeśli występuje więcej niż jeden czynnik, który mógłby powodować spowolnienie metabolizmu (płeć żeńska, podeszły wiek, niepalenie tytoniu), należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. U tych pacjentów zwiększanie dawki, kiedy jest to wskazane, należy przeprowadzić z zachowaniem ostrożności. W przypadkach, kiedy konieczne jest zwiększanie dawki co 2,5 mg, należy stosować inne postacie farmaceutyczne olanzapiny. (Patrz punkty 4.5 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania olanzapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z uwagi na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leczenia. Podczas krótkotrwałych badań z udziałem młodzieży zgłaszano znacznie większy przyrost masy ciała oraz większe zmiany stężenia lipidów i prolaktyny niż w badaniach z udziałem dorosłych (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2). Sposób podawania Tabletkę ulegającą rozpadowi w jamie ustnej należy umieszczać w ustach, gdzie szybko się rozpada w ślinie i może być łatwo połknięta.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Dawkowanie

Trudno wyjąć z jamy ustnej nienaruszoną tabletkę ulegającą rozpadowi w jamie ustnej. Ponieważ tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej jest delikatna, należy ją zażywać bezpośrednio po otwarciu blistra. Ewentualnie tabletkę można rozpuścić tuż przed podaniem w pełnej szklance wody lub innego odpowiedniego napoju (soku pomarańczowego, soku jabłkowego lub mleka). Nie należy dotykać mokrymi rękami tabletek ulegających rozpadowi w ustach, ponieważ mogą one ulec rozpadowi.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci ze stwierdzonym ryzykiem wystąpienia jaskry z wąskim kątem przesączania.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych poprawa stanu klinicznego pacjenta może nastąpić po kilku dniach lub tygodniach. W tym czasie należy dokładnie monitorować stan pacjentów. Psychoza i (lub) zaburzenia zachowania spowodowane otępieniem Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu pacjentów z objawami psychozy i (lub) zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, zwiększoną umieralnością oraz ryzykiem występowania niepożądanych zdarzeń mózgowo-naczyniowych. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo (w okresie 6-12 tygodni) obejmujących pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem (średnia wieku 78 lat) z objawami psychozy i (lub) zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, odnotowano dwukrotny wzrost częstości zgonów u pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu do pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 3,5% do 1,5%).

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Specjalne środki ostrozności

Zwiększona śmiertelność nie była związana z dawkowaniem olanzapiny (średnia dobowa dawka 4,4 mg) ani z czasem leczenia. Czynnikami ryzyka zwiększającymi śmiertelność był między innymi wiek >65 lat, trudności w połykaniu, sedacja, niedożywienie i odwodnienie, choroby płuc (np. zapalenie płuc z aspiracją lub bez aspiracji) lub jednoczesne stosowanie benzodiazepin. Jednak śmiertelność była wyższa u pacjentów leczonych olanzapiną niż w grupie pacjentów leczonych placebo i pozbawionych tych czynników ryzyka. Zdarzenia mózgowo-naczyniowe W tych samych badaniach klinicznych odnotowano zdarzenia mózgowo-naczyniowe (np. udar, przejściowy atak niedokrwienny) włącznie z przypadkami śmiertelnymi. Odnotowano trzykrotne zwiększenie częstości występowania zdarzeń mózgowo-naczyniowych u pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu do pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 1,3% do 0,4%).

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Specjalne środki ostrozności

U wszystkich pacjentów leczonych olanzapiną i placebo, u których wystąpiły zdarzenia mózgowo-naczyniowe, stwierdzono czynniki zwiększające ryzyko. Wiek powyżej 75 lat, otępienie naczyniowe lub mieszane zostały uznane za czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia zdarzeń mózgowo-naczyniowych w grupie leczonych olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie została ustalona w czasie prowadzenia tych badań. Choroba Parkinsona Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu psychozy wywołanej przyjmowaniem agonistów dopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona. W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy, występujące z większą częstością niż gdy stosowano placebo (patrz punkt 4.8), a olanzapina nie była bardziej skuteczna niż placebo w leczeniu objawów psychotycznych.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Specjalne środki ostrozności

W badaniach tych wymagano, aby stan pacjentów był stabilny, kiedy przyjmowali oni najmniejszą skuteczną dawkę leków przeciw parkinsonizmowi (agonistów dopaminy) oraz aby przez cały czas badania przyjmowali te same leki przeciw parkinsonizmowi w stałych dawkach. Podawanie olanzapiny rozpoczęto od dawki 2,5 mg na dobę i następnie zwiększano, w zależności od decyzji badacza, maksymalnie do 15 mg na dobę. Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN) ZZN jest stanem potencjalnego zagrożenia życia związanym z przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznych. Podczas stosowania olanzapiny zgłaszano również rzadkie przypadki ZZN. Klinicznymi objawami ZZN są: bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomości i objawy niestabilności autonomicznego układu nerwowego (niemiarowe tętno lub wahania ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia, obfite pocenie się i zaburzenia rytmu serca).

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Specjalne środki ostrozności

Dodatkowo może wystąpić zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyninowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na ZZN lub wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie, bez innych objawów klinicznych ZZN, wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym również olanzapina muszą być odstawione. Hiperglikemia i cukrzyca Niezbyt często zgłaszano wystąpienie hiperglikemii i (lub) rozwój albo nasilenie objawów cukrzycy z występującą sporadycznie kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Specjalne środki ostrozności

wykonywać pomiar stężenia glukozy we krwi przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie raz na rok. Pacjentów otrzymujących jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, w tym Olanzapin Actavis, należy obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperglikemii (takich jak nadmierne pragnienie, nadmierne wydzielanie moczu, nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka predysponującymi do cukrzycy należy regularnie badać, aby wykryć pogorszenie kontroli glikemii. Należy regularnie kontrolować masę ciała, np. przed rozpoczęciem leczenia, 4, 8, i 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną, a następnie raz na kwartał. Zmiany stężenia lipidów W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, u pacjentów leczonych olanzapiną obserwowano niepożądane zmiany w stężeniu lipidów (patrz punkt 4.8).

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpią zmiany w stężeniu lipidów, należy zastosować odpowiednie leczenie, w szczególności u pacjentów z zaburzeniami przemiany lipidów i u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju takich zaburzeń. U pacjentów otrzymujących jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, w tym Olanzapin Actavis, należy regularnie badać stężenie lipidów, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie co 5 lat. Aktywność antycholinergiczna Choć wykazano aktywność antycholinergiczną olanzapiny w badaniach in vitro, doświadczenia z badań klinicznych ujawniły małą częstość występowania objawów z nią związanych. Jednakże, ponieważ doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem olanzapiny u pacjentów ze współistniejącymi chorobami jest ograniczone, należy zachować ostrożność, przepisując lek pacjentom z przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością porażenną jelit lub podobnymi chorobami.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Specjalne środki ostrozności

Czynność wątroby Często obserwowano przemijające i bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwłaszcza w początkowej fazie leczenia. Należy zachować ostrożność i wykonać badania kontrolne u pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT, u pacjentów z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi niewydolności wątroby, u pacjentów z uprzednio stwierdzoną ograniczoną czynnościową rezerwą wątrobową oraz u pacjentów stosujących produkty lecznicze o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym. U pacjentów, u których stwierdzono zapalenie wątroby (w tym wątrobokomórkowe i cholestatyczne uszkodzenie wątroby oraz mieszaną postać uszkodzenia wątroby), należy przerwać leczenie olanzapiną. Neutropenia Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się z jakiejkolwiek przyczyny małą liczbę leukocytów i (lub) granulocytów obojętnochłonnych, u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze mogące powodować neutropenię, u pacjentów z zahamowaniem czynności i (lub) toksycznym uszkodzeniem szpiku indukowanym przez leki w wywiadzie, u pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku spowodowanym przez współistniejącą chorobę, radioterapię bądź chemioterapię i u pacjentów z hipereozynofilią lub chorobą mieloproliferacyjną.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych jednocześnie olanzapiną i walproinianem często zgłaszano neutropenię (patrz punkt 4.8). Przerwanie leczenia Rzadko (≥0,01% i <0,1%), w przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty. Odstęp QT W badaniach klinicznych obserwowano niezbyt często (0,1-1%) występowanie klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTc u osób leczonych olanzapiną (skorygowane wg wzoru Fridericia [QTcF] ≥500 milisekund [ms] w każdym momencie po rozpoczęciu badania, dla pacjentów z odstępem QTcF <500 ms przed rozpoczęciem badania) bez istotnej różnicy częstości występowania zdarzeń niepożądanych ze strony serca w porównaniu z placebo. Należy zachować ostrożność, stosując olanzapinę z innymi produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QTc, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, hipokaliemią lub hipomagnezemią.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Specjalne środki ostrozności

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Podczas leczenia olanzapiną, niezbyt często (≥0,1% i <1%) zgłaszano przejściowe występowanie zakrzepu z zatorami w układzie żylnym. Związek przyczynowy pomiędzy pojawiającymi się zakrzepami z zatorami w układzie żylnym a leczeniem olanzapiną nie został ustalony. Jednakże ze względu na to, że u pacjentów ze schizofrenią często występują czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami w układzie żylnym, wszystkie możliwe czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami, np. unieruchomienie pacjenta, należy rozpoznać wcześniej oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne. Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego Ponieważ olanzapina działa przede wszystkim na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność, stosując ją jednocześnie z innymi produktami leczniczymi o działaniu ośrodkowym oraz z alkoholem. Ponieważ olanzapina wykazuje in vitro działanie antagonisty dopaminy, może działać antagonistycznie wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Specjalne środki ostrozności

Napady drgawek Olanzapinę należy ostrożnie stosować u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie lub poddanych czynnikom obniżającym próg drgawkowy. Napady drgawek u pacjentów leczonych olanzapiną były zgłaszane niezbyt często. W większości tych przypadków zgłaszano w wywiadzie napady drgawek lub czynniki zwiększające ryzyko ich wystąpienia. Późne dyskinezy W badaniach porównawczych trwających 1 rok lub krócej, późne dyskinezy występowały ze statystycznie istotną mniejszą częstością w przypadku stosowania olanzapiny. Ryzyko późnych dyskinez rośnie wraz z czasem trwania ekspozycji na leczenie, dlatego też, jeżeli u pacjenta przyjmującego olanzapinę wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leku. Po odstawieniu leku objawy te mogą przejściowo się zaostrzyć lub dopiero wystąpić.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Specjalne środki ostrozności

Niedociśnienie ortostatyczne U pacjentów w podeszłym wieku, w trakcie badań klinicznych obserwowano niezbyt częste przypadki niedociśnienia ortostatycznego. Zalecane jest okresowe mierzenie ciśnienia tętniczego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nagły zgon sercowy Po wprowadzeniu olanzapiny do obrotu zgłaszano nagłe zgony sercowe u pacjentów stosujących olanzapinę. W retrospektywnym, obserwacyjnym, kohortowym badaniu ryzyko nagłego zgonu sercowego u pacjentów leczonych olanzapiną było około dwa razy większe niż u pacjentów niestosujących leków przeciwpsychotycznych. W badaniu tym wykazano porównywalne ryzyko nagłego zgonu sercowego w przypadku stosowania olanzapiny i innych atypowych leków przeciwpsychotycznych uwzględnionych w analizie zbiorczej. Dzieci i młodzież Olanzapina nie jest wskazana do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Specjalne środki ostrozności

W badaniach z udziałem pacjentów w wieku od 13 do 17 lat występowały różne działania niepożądane, w tym zwiększenie masy ciała, zmiana parametrów metabolicznych i zwiększenie stężenia prolaktyny (patrz punkty 4.8 i 5.1). Substancja pomocnicza Aspartam (E951) Aspartam po podaniu doustnym jest hydrolizowany w przewodzie pokarmowym. Jednym z głównych produktów hydrolizy jest fenyloalanina. Może być szkodliwy dla pacjentów z fenyloketonurią. Pojemnik na tabletki zawiera środek pochłaniający wilgoć, którego nie należy połykać.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W badaniach dotyczących interakcji brali udział tylko dorośli pacjenci. Potencjalne interakcje mające wpływ na olanzapinę Z uwagi na to, że olanzapina jest metabolizowana przez CYP1A2, substancje, które wybiórczo indukują lub hamują ten izoenzym mogą mieć wpływ na farmakokinetykę olanzapiny. Indukcja CYP1A2 Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu i karbamazepinę, co może w konsekwencji prowadzić do zmniejszenia stężenia olanzapiny. Obserwowano jedynie nieznaczne do średniego zwiększenie klirensu olanzapiny. Znaczenie kliniczne tego faktu jest prawdopodobnie ograniczone, ale zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.2). Hamowanie CYP1A2 Stwierdzono istotne hamowanie metabolizmu olanzapiny przez fluwoksaminę, która jest swoistym inhibitorem CYP1A2.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Interakcje

Stężenie maksymalne Cmax olanzapiny po podaniu fluwoksaminy zwiększało się średnio o 54% u niepalących kobiet i o 77% u palących mężczyzn. Pole pod krzywą (AUC) zwiększało się średnio odpowiednio o 52% i o 108%. W razie równoczesnego stosowania fluwoksaminy lub innego inhibitora CYP1A2, takiego jak np. cyprofloksacyna, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej olanzapiny. W przypadku rozpoczęcia leczenia inhibitorem CYP1A2, należy rozważyć zmniejszenie dawki olanzapiny. Zmniejszenie dostępności biologicznej Węgiel aktywny zmniejsza dostępność biologiczną podanej doustnie olanzapiny o 50 do 60% i powinien być podawany co najmniej 2 godziny przed olanzapiną lub 2 godziny po niej. Nie stwierdzono, aby fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), pojedyncze dawki leków zobojętniających kwas solny (glin, magnez) czy cymetydyna w istotny sposób wpływały na farmakokinetykę olanzapiny.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Interakcje

Potencjalny wpływ olanzapiny na inne produkty lecznicze Olanzapina może wywierać działanie antagonistyczne wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy. Olanzapina nie hamuje in vitro głównych izoenzymów CYP450 (np. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Dlatego też nie należy się spodziewać żadnych szczególnych interakcji, jak potwierdzono to w badaniach in vivo, w których nie stwierdzono hamowania metabolizmu następujących substancji czynnych: trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (głównie szlak metaboliczny CYP2D6), warfaryny (CYP2C9), teofiliny (CYP1A2) ani diazepamu (CYP3A4 i 2C19). Nie stwierdzono interakcji olanzapiny podawanej równocześnie z litem czy biperydenem. Monitorowanie stężeń terapeutycznych walproinianu w osoczu nie wskazuje na konieczność zmiany jego dawkowania po rozpoczęciu jednoczesnego podawania olanzapiny.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Interakcje

Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego Należy zachować ostrożność u pacjentów pijących alkohol lub stosujących leki, które mogą hamować aktywność ośrodkowego układu nerwowego. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny i produktów podawanych w leczeniu choroby Parkinsona u pacjentów z chorobą Parkinsona i otępieniem (patrz punkt 4.4). Odstęp QTc Należy zachować ostrożność, stosując jednocześnie olanzapinę z produktami leczniczymi, które powodują wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono odpowiednich kontrolowanych badań u kobiet. Pacjentka powinna zostać poinformowana o konieczności powiadomienia lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży w czasie leczenia olanzapiną. Nie mniej jednak, ze względu na ograniczone doświadczenie u kobiet w ciąży, olanzapina może być u nich stosowana jedynie w przypadku, kiedy spodziewane korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Noworodki, których matki stosowały leki przeciwpsychotyczne (w tym olanzapinę) w trzecim trymestrze ciąży są narażone na wystąpienie działań niepożądanych, obejmujących objawy pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienia. Objawy te mogą mieć różną ciężkość i czas trwania. Zgłaszano przypadki: pobudzenia, hipertonii, hipotonii, drżenia, senności, zaburzeń oddechowych lub trudności podczas karmienia.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W konsekwencji noworodki, których matki stosowały leki przeciwpsychotyczne w trzecim trymestrze ciąży, powinny być uważnie obserwowane. Karmienie piersi? W badaniu z udziałem zdrowych kobiet, karmiących piersią wykazano, że olanzapina była wydzielana z mlekiem ludzkim. U niemowląt średnia ekspozycja (mg/kg mc.) w stanie stacjonarnym stanowiła 1,8% dawki olanzapiny przyjętej przez matkę (mg/kg mc.). Należy poinformować pacjentki, że nie powinny karmić piersią niemowląt podczas przyjmowania olanzapiny. Płodność Wpływ na płodność nie jest znany (patrz punkt 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie).

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ olanzapina może wywołać senność i zawroty głowy, należy poinformować pacjentów, aby zachowali szczególną ostrożność podczas obsługiwania maszyn i prowadzenia pojazdów.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dorośli Najczęściej (u ≥1% pacjentów) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w badaniach klinicznych były: senność, zwiększenie masy ciała, eozynofilia, zwiększenie stężenia prolaktyny, cholesterolu, glukozy i triglicerydów (patrz punkt 4.4), cukromocz, zwiększenie apetytu, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, leukopenia, neutropenia (patrz punkt 4.4), dyskineza, niedociśnienie ortostatyczne, działanie antycholinergiczne, przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.4), wysypka, astenia, zmęczenie, gorączka, ból stawu, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, duża aktywność gamma glutamylotransferazy, duże stężenie kwasu moczowego, duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej i obrzęk.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie objawów niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono objawy niepożądane i wyniki badań diagnostycznych ze zgłoszeń spontanicznych oraz obserwowane podczas badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego Eozynofilia Leukopenia Neutropenia Małopłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zwiększenie masy ciała Zwiększenie stężenia cholesterolu Zwiększenie stężenia glukozy Zwiększenie stężenia triglicerydów Cukromocz Zwiększenie apetytu Rozwój lub nasilenie cukrzycy sporadycznie związane z kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4) Hipotermia Zaburzenia układu nerwowego Senność Zawroty głowy Akatyzja Parkinsonizm Dyskineza Napady drgawek w większości przypadków u pacjentów z drgawkami lub czynnikami ryzyka ich wystąpienia w wywiadzie Dystonia (w tym rotacja gałek ocznych) Późna dyskineza Amnezja Dyzartria Jąkanie Zespół niespokojnych nóg Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN) (patrz punkt 4.4) Objawy odstawienne Zaburzenia serca Bradykardia Wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4) Częstoskurcz komorowy lub migotanie komór, nagła śmierć (patrz punkt 4.4) Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie ortostatyczne Zakrzep z zatorami (w tym zator tętnicy płucnej oraz zakrzepica żył głębokich) (patrz punkt 4.4) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Zaburzenia żołądka i jelit Łagodne, przemijające działanie antycholinergiczne w tym zaparcia i suchość błony śluzowej jamy ustnej Wzdęcia Nadmierne wydzielanie śliny Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (A1AT, AspAT), zwłaszcza w początkowej fazie leczenia (patrz punkt 4.4) Zapalenie wątroby (w tym wątrobowokomórkowe, cholestatyczne uszkodzenie wątroby lub mieszana postać uszkodzenia wątroby) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Nadwrażliwość na światło Łysienie Polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból stawów Rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych Zaburzenia nerek i dróg moczowych Nietrzymanie moczu Zatrzymanie moczu Uczucie parcia na pęcherz Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Zespół odstawienny u noworodków (patrz punkt 4.6) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia erekcji u mężczyzn Zmniejszone libido u mężczyzn i kobiet Brak miesiączki Powiększenie piersi Wydzielanie mleka u kobiet poza okresem karmienia Ginekomastia lub powiększenie piersi u mężczyzn Priapizm Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Astenia Zmęczenie Obrzęk Gorączka Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej Duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej Duża aktywność gamma glutamylotransferazy Duże stężenie kwasu moczowego Zwiększenie całkowitego stężenia bilirubiny Obserwowano istotne klinicznie zwiększenie masy ciała we wszystkich wyjściowych kategoriach Wskaźnika Masy Ciała (ang.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Działania niepożądane

BMI, Body Mass Index). Po krótkim leczeniu (mediana trwania terapii 47 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7% występowało bardzo często (22,2%), o ≥15% często (4,2%), a o ≥25% niezbyt często (0,8%). W przypadku długotrwałego stosowania produktu (przynajmniej przez 48 tygodni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7%, ≥15% i ≥25% występowało bardzo często (odpowiednio u 64,4%, 31,7% i 12,3% pacjentów). Średnie zwiększenie stężenia lipidów na czczo (cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów) było większe u pacjentów, u których nie występowały zaburzenia przemiany lipidów przed rozpoczęciem leczenia. Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<5,17 mmol/l) do dużych wartości (≥6,2 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego na czczo z wartości granicznych (≥5,17 do <6,2 mmol/l) do dużych wartości (≥6,2 mmol/l) występowały bardzo często.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Działania niepożądane

Obserwowano zwiększenie początkowych prawidłowych wartości mierzonych na czczo (<5,56 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia glukozy na czczo z wartości granicznych (≥5,56 do <7 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l) występowały bardzo często. Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<1,69 mmol/l) do dużych wartości (≥2,26 mmol/l). Zmiana stężenia triglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,69 do <2,26 mmol/l) do dużych wartości (≥2,26 mmol/l) występowała bardzo często. W badaniach klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów leczonych olanzapiną liczbowo była większa, jednak nie była statystycznie różna od stwierdzanej w grupie otrzymującej placebo. U pacjentów leczonych olanzapiną rzadziej stwierdzano parkinsonizm, akatyzję i dystonię niż u pacjentów leczonych stopniowo zwiększanymi dawkami haloperydolu.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Działania niepożądane

Z powodu braku dokładnych informacji dotyczących wcześniejszego występowania u tych pacjentów ostrych lub przewlekłych ruchowych zaburzeń pozapiramidowych w chwili obecnej nie można jednoznacznie stwierdzić, że olanzapina wywołuje mniej późnych dyskinez i (lub) innych późnych zaburzeń pozapiramidowych. W przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty. W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, stężenie prolaktyny w osoczu przekroczyło górną granicę normy u około 30% pacjentów leczonych olanzapiną, u których stężenie prolaktyny na początku badania było w normie. U większości tych pacjentów zwiększenie stężenia prolaktyny było na ogół łagodne i nie przekraczało dwukrotnej górnej granicy normy. Działanie niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych zebranych w Ogólnej Bazie Danych dotyczącej Olanzapiny.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Działania niepożądane

Oszacowana na podstawie wartości mierzonych w badaniach klinicznych zebranych w Ogólnej Bazie Danych dotyczącej Olanzapiny. Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została określona na podstawie danych zebranych w Ogólnej Bazie Danych dotyczącej Olanzapiny. Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została oszacowana dla górnej granicy przedziału ufności 95% na podstawie danych zebranych w Ogólnej Bazie Danych dotyczącej Olanzapiny. Długotrwałe stosowanie produktu (przez co najmniej 48 tygodni) Odsetek pacjentów, u których występowały istotne klinicznie zmiany związane ze zwiększeniem masy ciała, stężenia glukozy, cholesterolu całkowitego, LDL, HDL lub triglicerydów, zwiększał się z czasem.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Działania niepożądane

U dorosłych pacjentów, którzy byli leczeni przez 9-12 miesięcy, tempo wzrostu średniego stężenia glukozy we krwi zmniejszało się po około 6 miesiącach. Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, obserwowano zwiększoną częstość zgonów oraz niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4). Bardzo często występującymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w tej grupie pacjentów były: nieprawidłowy chód i upadki. Często stwierdzano zapalenie płuc, podwyższoną temperaturę ciała, letarg, rumień, omamy wzrokowe i nietrzymanie moczu. W trakcie badań klinicznych u pacjentów z chorobą Parkinsona, u których wystąpiła psychoza polekowa (po zastosowaniu agonistów dopaminy), bardzo często stwierdzano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy, które występowały częściej niż w grupie placebo.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Działania niepożądane

W jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, skojarzone stosowanie olanzapiny z walproinianem wywołało neutropenię u 4,1% pacjentów; duże stężenie walproinianu w osoczu mogło być czynnikiem wpływającym na jej wystąpienie. W trakcie stosowania olanzapiny z litem lub walproinianem zaobserwowano częstsze (≥10%) występowanie drżenia, suchości błony śluzowej jamy ustnej, zwiększonego apetytu i zwiększenia masy ciała. Często stwierdzano również zaburzenia mowy. W trakcie leczenia olanzapiną w skojarzeniu z litem lub walproinianem podczas aktywnej fazy leczenia (do 6 tygodni), u 17,4% pacjentów wystąpiło zwiększenie masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masy ciała. Długotrwałe (do 12 miesięcy) stosowanie olanzapiny w celu zapobiegania nawrotom u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową było związane ze zwiększeniem masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masy ciała u 39,9% pacjentów.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Chociaż nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących wpływ leku na młodzież i na dorosłych, to porównano dane z badań z udziałem młodzieży z wynikami badań z udziałem dorosłych. Poniższa tabela zawiera działania niepożądane zgłaszane z większą częstością u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) niż u pacjentów dorosłych lub działania niepożądane zgłaszane tylko podczas krótkotrwałych badań klinicznych z udziałem młodzieży. Istotne klinicznie zwiększenie masy ciała (≥7%) występuje znacznie częściej w populacji młodzieży, niż u pacjentów dorosłych, po podobnej ekspozycji. Wzrost masy ciała i odsetek pacjentów w wieku młodzieńczym, u których wystąpiło istotne klinicznie zwiększenie masy ciała, były większe podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie) w porównaniu z obserwowanymi podczas krótkotrwałego leczenia.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Działania niepożądane

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: zwiększenie masy ciała, zwiększenie stężenia triglicerydów, zwiększenie apetytu. Często: zwiększenie stężenia cholesterolu. Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: uspokojenie polekowe (w tym: nadmierna potrzeba snu, letarg, senność). Zaburzenia żołądka i jelit Często: suchość błony śluzowej jamy ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (A1AT, AspAT; patrz punkt 4.4). Badania diagnostyczne Bardzo często: zmniejszenie całkowitego stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu. Po krótkotrwałej terapii (mediana trwania 22 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych (kg) o ≥7% występowało bardzo często (40,6%), często zaś o ≥15% (7,1%) i o ≥25% (2,5%).

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Działania niepożądane

Podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie) wystąpiło zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości początkowych o ≥7% u 89,4% pacjentów, o ≥15% u 55,3% i o ≥25% u 29,1% pacjentów. Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<1,016 mmol/l) do dużych wartości (≥1,467 mmol/l) i zmiany stężenia triglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,016 do <1,467 mmol/l) do dużych wartości (≥1,467 mmol/l). Często obserwowano zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<4,39 mmol/l) do dużych wartości (≥5,17 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥4,39 do <5,17 mmol/l) do dużych wartości (≥5,17 mmol/l) występowały bardzo często. Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu było zgłaszane u 47,4% młodzieży.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Objawami bardzo często występującymi (częstość > 10%) po przedawkowaniu są: częstoskurcz, pobudzenie lub agresywność, dyzartria, różne objawy pozapiramidowe i obniżony poziom świadomości, od sedacji do śpiączki włącznie. Innymi znaczącymi klinicznie objawami przedawkowania są: delirium, drgawki, śpiączka, prawdopodobny złośliwy zespół neuroleptyczny, depresja oddechowa, zachłyśnięcie, nadciśnienie lub niedociśnienie, zaburzenia rytmu serca (<2% przypadków przedawkowania), zatrzymanie krążenia i oddychania. Odnotowano także przypadki śmiertelne już po przyjęciu jednorazowej dawki nie większej niż 450 mg, ale także i przypadki powrotu do zdrowia po przyjęciu jednorazowej dawki doustnej olanzapiny około 2 g. Postępowanie Brak swoistej odtrutki przeciwko olanzapinie. Nie zaleca się prowokowania wymiotów. Wskazane są standardowe procedury postępowania w przedawkowaniu (tzn. płukanie żołądka, podanie węgla aktywnego).

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Przedawkowanie

Wykazano, że jednoczesne podanie węgla aktywnego zmniejsza dostępność biologiczną przyjętej doustnie olanzapiny o 50-60%. Leczenie objawowe i monitorowanie czynności życiowych powinno być wdrożone zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta i powinno uwzględniać leczenie niedociśnienia i zapaści krążeniowej oraz podtrzymywanie czynności oddechowych. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innych środków sympatykomimetycznych wykazujących aktywność beta-agonistyczną, ponieważ beta-stymulacja może nasilić niedociśnienie. Konieczne jest monitorowanie czynności układu sercowo-naczyniowego w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca. Ścisła kontrola lekarska oraz monitorowanie powinny trwać aż do całkowitego powrotu pacjenta do zdrowia.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne, diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny, kod ATC: N05A H03. Działanie farmakodynamiczne Olanzapina jest lekiem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój, wykazującym działanie w stosunku do licznych układów receptorowych. W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazywała powinowactwo (Ki; <100 nM) do następujących receptorów: serotoninowych 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopaminowych D1, D2, D3, D4, D5; cholinergicznych receptorów muskarynowych M1 – M5; α1 adrenergicznych i histaminowych receptorów H1. Badania behawioralne na zwierzętach wykazały antagonizm olanzapiny w stosunku do receptorów 5HT, dopaminowych i cholinergicznych zgodny z profilem wiązania do receptorów. W badaniach in vitro olanzapina wykazywała większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niż dopaminowych D2 oraz większą aktywność do receptorów 5HT2 niż D2 w modelu in vivo.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Właściwości farmakodynamiczne

Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), mając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9) zaangażowane w czynności motoryczne. Olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania, będący testem aktywności przeciwpsychotycznej, w dawkach mniejszych niż wymagane do wywołania katalepsji, zjawiska wskazującego na występowanie związanych z aktywnością motoryczną działań niepożądanych. W odróżnieniu od innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w teście “anksjolitycznym”. W przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach badaniu metodą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET), po doustnym podaniu pojedynczej dawki olanzapiny (10 mg) stwierdzono większe wysycenie receptorów 5HT2A niż receptorów dopaminergicznych D2.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto badanie obrazowe metodą tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) przeprowadzone u osób chorych na schizofrenię wykazało mniejsze wysycenie zlokalizowanych w prążkowiu receptorów D2 u pacjentów odpowiadających na leczenie olanzapiną niż u pacjentów odpowiadających na leczenie rysperydonem oraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi, natomiast porównywalne do tego, jakie zaobserwowano u pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną. Skuteczność kliniczna W dwóch na dwa badania kliniczne kontrolowane placebo oraz w dwóch na trzy badania porównawcze z innym lekiem, obejmujących łącznie 2900 chorych na schizofrenię, u których występowały objawy pozytywne i negatywne, leczenie olanzapiną wiązało się z istotnie statystycznie większą poprawą, zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Właściwości farmakodynamiczne

W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaną schizofrenią, zaburzeniami schizoafektywnymi i zaburzeniami pokrewnymi, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi o różnym nasileniu (średnie wartości 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg), analiza prospektywna zmiany poziomu nastroju w stosunku do nastroju początkowego wykazała statystycznie znaczącą jego poprawę (p = 0,001) na korzyść olanzapiny (- 6,0) w porównaniu z haloperydolem (- 3,1). U pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skuteczność w porównaniu z placebo i walproinianem sodu w zmniejszeniu objawów manii. Olanzapina wykazywała porównywalną z haloperydolem skuteczność, której miarą był odsetek pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, po dodaniu olanzapiny w dawce 10 mg (podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) uzyskiwano większą redukcję objawów manii niż w przypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach. W 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie i których następnie zrandomizowano do grup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby dwubiegunowej. Wykazano ponadto statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotom manii lub depresji. W innym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem i których następnie zrandomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazano statystycznie by olanzapina była gorsza niż lit w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p = 0,055).

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Właściwości farmakodynamiczne

W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii, biorąc pod uwagę opóźnianie nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi). Dzieci i młodzież Kontrolowane dane dotyczące skuteczności działania produktu leczniczego u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) są ograniczone i obejmują wyniki krótkotrwałych badań nad schizofrenią (6 tygodni) i epizodami manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (3 tygodnie) u mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym. Olanzapinę stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg na dobę.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Właściwości farmakodynamiczne

W trakcie leczenia olanzapiną u młodzieży obserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych. Wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny (patrz punkty 4.4 i 4.8) była większa u młodzieży niż u dorosłych. Nie ma danych dotyczących utrzymywania się tego wpływu. Brak kontrolowanych danych dotyczących bezpieczeństwa długotrwałego stosowania (patrz punkty 4.4 i 4.8). Informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania są ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej jest biorównoważna olanzapinie w postaci tabletek powlekanych, wykazując zbliżoną szybkość i stopień wchłaniania. Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej może być stosowana zamiennie z olanzapiną w postaci tabletek powlekanych. Wchłanianie Olanzapina jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym, osiągając stężenia maksymalne w osoczu w ciągu 5-8 godzin. Obecność pokarmu nie wpływa na jej wchłanianie. Nie porównywano bezwzględnej dostępności biologicznej leku po podaniu doustnym i dożylnym. Dystrybucja Stopień wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosił około 93% dla zakresu stężeń od około 7 do około 1000 ng/ml. Olanzapina w osoczu wiąże się głównie z albuminami oraz α1-kwaśną glikoproteiną. Metabolizm Olanzapina jest metabolizowana w wątrobie w drodze sprzęgania i utleniania.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Właściwości farmakokinetyczne

Głównym występującym w krwiobiegu metabolitem olanzapiny jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przez barierę krew-mózg. Cytochromy P450-CYP1A2 oraz P450-CYP2D6 biorą udział w tworzeniu metabolitów: N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego, które w badaniach na zwierzętach wykazały znamiennie mniejszą aktywność in vivo niż olanzapina. Aktywność farmakologiczna głównie zależy od związku macierzystego, olanzapiny. Eliminacja Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji u zdrowych osób różnił się zależnie od wieku i płci. U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) średni okres półtrwania olanzapiny był dłuższy niż u młodszych zdrowych osób (odpowiednio 51,8 i 33,8 godzin), natomiast klirens był zmniejszony (odpowiednio 17,5 i 18,2 l/h). Obserwowana u osób w podeszłym wieku zmienność parametrów farmakokinetycznych utrzymywała się w granicach obserwowanych u osób młodszych.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Właściwości farmakokinetyczne

U 44 pacjentów ze schizofrenią, w wieku powyżej 65 lat podawanie olanzapiny w dawkach od 5 do 20 mg na dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem zdarzeń niepożądanych. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny był nieco dłuższy u kobiet niż u mężczyzn (odpowiednio – 36,7 i 32,3 godziny), klirens natomiast był zmniejszony (odpowiednio 18,9 i 27,3 l/h). Profil bezpieczeństwa olanzapiny (5-20 mg) w grupie kobiet (n = 467) i mężczyzn (n = 869) był porównywalny. Niewydolność nerek U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymi osobami nie stwierdzono znamiennych różnic w średnim okresie półtrwania w fazie eliminacji (odpowiednio 37,7 i 32,4 godziny) oraz w klirensie leku (odpowiednio 21,2 l/h i 25,0 l/h). Badanie bilansu masy wykazało, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny występowało w moczu, głównie w postaci metabolitów.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Właściwości farmakokinetyczne

Niewydolność wątroby W małym badaniu oceniającym wpływ zaburzeń czynności wątroby u 6 osób z kliniczne istotną marskością wątroby (stopień A (n = 5) i B (n = 1) wg klasyfikacji Child-Pugh) wykazano niewielki wpływ na farmakokinetykę olanzapiny po podaniu doustnym (pojedyncza dawka 2,5 – 7,5 mg). U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano niewielkie zwiększenie klirensu ogólnoustrojowego i krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu z osobami bez zaburzeń czynności wątroby (n = 3). W grupie osób z marskością wątroby było więcej osób palących (4/6; 67%) niż w grupie bez zaburzeń czynności wątroby (0/3; 0%). Palenie tytoniu U osób niepalących w porównaniu z palącymi (mężczyźni i kobiety) średni okres półtrwania w fazie eliminacji leku był wydłużony (38,6 h w stosunku do 30,4 h), a klirens zmniejszony (18,6 l/h w stosunku do 27,7 l/h).

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych, mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Jednak zakres wpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest mały w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą. W badaniach z udziałem osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych między tymi trzema populacjami. Dzieci i młodzież Młodzież (w wieku od 13 do 17 lat): farmakokinetyka olanzapiny jest podobna u młodzieży i u osób dorosłych. W badaniach klinicznych, średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większa u młodzieży. Różnice demograficzne pomiędzy młodzieżą a osobami dorosłymi uwzględniały mniejszą średnią masę ciała oraz mniejszą liczbę osób palących w grupie młodzieży. Czynniki te mogą wpływać na większą średnią ekspozycję obserwowaną u młodzieży.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki) Objawy toksyczności u gryzoni po doustnym podaniu były typowe dla silnych neuroleptyków: zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok, zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg mc. (u myszy) i 175 mg/kg mc. (u szczura). Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. bez przypadków śmiertelnych. Kliniczne objawy, które u nich występowały to: sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. powodowały prostrację, a większe dawki zaburzenia świadomości. Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniach trwających do 3 miesięcy u myszy oraz trwających do 1 roku u szczurów i psów, głównymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania antycholinergicznego i obwodowe zaburzenia hematologiczne.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tolerancja prowadziła do hamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego. Wskaźniki wzrostu były zmniejszone po dużych dawkach. Przemijające działania leku, związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny u szczurów, to: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym. Toksyczność hematologiczna Wpływ na obraz krwi, obserwowany u wszystkich badanych gatunków, obejmował zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów u myszy i niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów u szczurów; jednak brak dowodów działania cytotoksycznego wobec szpiku kostnego. Stwierdzono odwracalną neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość u kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg mc./dobę ([AUC] dla olanzapiny było w tym przypadku 12 – 15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg). U psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na reprodukcję Olanzapina nie wywiera działania teratogennego. U szczurów sedacja przejawia się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone po dawce 1,1 mg/kg mc. (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), a parametry reprodukcyjne u szczurów po dawce 3 mg/kg (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa. Działanie mutagenne Olanzapina nie wykazywała działania mutagennego ani klastogennego w pełnym zakresie testów standardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii i testach u ssaków in vitro i in vivo. Działanie rakotwórcze W oparciu o wyniki badań na myszach i szczurach można stwierdzić, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Magnezu stearynian L-Metionina Krzemionka koloidalna bezwodna Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Krospowidon (typ B) Aspartam (E951) Celuloza mikrokrystaliczna Guar Magnezu węglan ciężki Aromat pomarańczowy Silesia 1209603133 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blister Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Pojemnik na tabletki Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać pojemnik szczelnie zamknięty w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister Aluminium/Aluminium do wyciskania. Blister Aluminium/Aluminium do rozdzierania, perforowany podzielny na dawki pojedyncze. Pojemnik HDPE ze środkiem pochłaniającym wilgoć, zamykany nakrętką LDPE zabezpieczającą przed otwarciem.

CHPL leku o rpl_id: 100211610

Dane farmaceutyczne

Wielkość opakowań Opakowanie zawierające blistry do wyciskania: 7, 14, 28, 30, 35, 56, 70 i 100 tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej. Opakowanie zawierające blistry do rozdzierania: 7, 14, 28, 30, 35, 56, 70, 96 i 100 tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej. Pojemnik na tabletki: 30 i 100 tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Olanzapin Actavis, 5 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Olanzapin Actavis, 10 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Olanzapin Actavis, 15 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Olanzapin Actavis, 20 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 5 mg Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 5 mg olanzapiny (Olanzapinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 2,8 mg aspartamu (E951). 10 mg Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 10 mg olanzapiny (Olanzapinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 5,6 mg aspartamu (E951). 15 mg Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 15 mg olanzapiny (Olanzapinum).

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 8,4 mg aspartamu (E951). 20 mg Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 20 mg olanzapiny (Olanzapinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 11,2 mg aspartamu (E951). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej 5 mg Okrągła, obustronnie wypukła, żółta tabletka o średnicy 6 mm i oznaczona „O” po jednej stronie, która szybko rozpada się po umieszczeniu w jamie ustnej lub w wodzie, albo innym płynie odpowiednim do podania leku. 10 mg Okrągła, obustronnie wypukła, żółta tabletka o średnicy 8 mm i oznaczeniu „O1” po jednej stronie, która szybko rozpada się po umieszczeniu w jamie ustnej lub w wodzie, albo innym płynie odpowiednim do podania leku.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

15 mg Okrągła, obustronnie wypukła, żółta tabletka o średnicy 9 mm i oznaczeniu „O2” po jednej stronie, która szybko rozpada się po umieszczeniu w jamie ustnej lub w wodzie, albo innym płynie odpowiednim do podania leku. 20 mg Okrągła, obustronnie wypukła, żółta tabletka o średnicy 10 mm i oznaczeniu „O3” po jednej stronie, która szybko rozpada się po umieszczeniu w jamie ustnej lub w wodzie, albo innym płynie odpowiednim do podania leku.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Olanzapina jest wskazana w leczeniu schizofrenii. Olanzapina jest skuteczna w długotrwałym leczeniu podtrzymującym pacjentów, u których stwierdzono odpowiedź na leczenie w początkowej fazie terapii. Olanzapina jest wskazana w leczeniu średnio nasilonych i ciężkich epizodów manii. U pacjentów, u których w terapii epizodu manii uzyskano odpowiedź na leczenie olanzapiną, jest ona wskazana w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (patrz punkt 5.1).

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Schizofrenia Zalecana dawka początkowa olanzapiny wynosi 10 mg na dobę. Epizod manii Dawka początkowa wynosi 15 mg na dobę w pojedynczej dawce w monoterapii lub 10 mg na dobę w terapii skojarzonej (patrz punkt 5.1). Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej Zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg na dobę. W przypadku pacjentów otrzymujących olanzapinę w leczeniu epizodu manii, aby zapobiec nawrotom, należy kontynuować leczenie tą samą dawką. Jeśli wystąpi nowy epizod manii, epizod mieszany lub epizod depresji, należy kontynuować leczenie olanzapiną (w razie potrzeby optymalizując jej dawkę) i, jeżeli istnieją wskazania kliniczne, zastosować dodatkowe leczenie objawów afektywnych. Podczas leczenia schizofrenii, epizodów manii i w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, dawka dobowa może być ustalana w zależności od stanu klinicznego pacjenta w zakresie 5 do 20 mg na dobę.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Dawkowanie

Zwiększenie dawki ponad zalecaną dawkę początkową jest wskazane tylko po ponownej ocenie stanu klinicznego i powinno być dokonywane nie częściej, niż co 24 godziny. Olanzapina może być podawana niezależnie od posiłków, ponieważ pokarm nie wpływa na jej wchłanianie. W przypadku planowanego zakończenia leczenia olanzapiną, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki leku. Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej jest biorównoważna w stosunku do olanzapiny w postaci tabletek powlekanych, wykazując zbliżoną szybkość i stopień wchłaniania. Dawka i częstość podania leku jest taka sama, jak w przypadku olanzapiny w postaci tabletek powlekanych. Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej może być stosowana zamiennie z olanzapiną w postaci tabletek powlekanych.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Mniejsza dawka początkowa (5 mg na dobę) nie jest rutynowo zalecana, jednak powinna być rozważana u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, jeśli przemawiają za tym czynniki kliniczne (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej (5 mg). W przypadkach umiarkowanej niewydolności wątroby (marskość, klasa A lub B w skali Child-Pugh), dawka początkowa powinna wynosić 5 mg i jej zwiększanie należy przeprowadzić tylko z zachowaniem ostrożności. Osoby palące tytoń Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek u pacjentów niepalących nie wymagają rutynowego korygowania w porównaniu z dawkami stosowanymi u pacjentów palących. Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu. Zaleca się kontrolę kliniczną i należy rozważyć zwiększenie dawki olanzapiny, jeżeli jest to konieczne (patrz punkt 4.5).

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Dawkowanie

Jeśli występuje więcej niż jeden czynnik, który mógłby powodować spowolnienie metabolizmu (płeć żeńska, podeszły wiek, niepalenie tytoniu), należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. U tych pacjentów zwiększanie dawki, kiedy jest to wskazane, należy przeprowadzić z zachowaniem ostrożności. W przypadkach, kiedy konieczne jest zwiększanie dawki co 2,5 mg, należy stosować inne postacie farmaceutyczne olanzapiny. (Patrz punkty 4.5 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania olanzapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z uwagi na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leczenia. Podczas krótkotrwałych badań z udziałem młodzieży zgłaszano znacznie większy przyrost masy ciała oraz większe zmiany stężenia lipidów i prolaktyny niż w badaniach z udziałem dorosłych (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2). Sposób podawania Tabletkę ulegającą rozpadowi w jamie ustnej należy umieszczać w ustach, gdzie szybko się rozpada w ślinie i może być łatwo połknięta.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Dawkowanie

Trudno wyjąć z jamy ustnej nienaruszoną tabletkę ulegającą rozpadowi w jamie ustnej. Ponieważ tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej jest delikatna, należy ją zażywać bezpośrednio po otwarciu blistra. Ewentualnie tabletkę można rozpuścić tuż przed podaniem w pełnej szklance wody lub innego odpowiedniego napoju (soku pomarańczowego, soku jabłkowego lub mleka). Nie należy dotykać mokrymi rękami tabletek ulegających rozpadowi w ustach, ponieważ mogą one ulec rozpadowi.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci ze stwierdzonym ryzykiem wystąpienia jaskry z wąskim kątem przesączania.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych poprawa stanu klinicznego pacjenta może nastąpić po kilku dniach lub tygodniach. W tym czasie należy dokładnie monitorować stan pacjentów. Psychoza i (lub) zaburzenia zachowania spowodowane otępieniem Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu pacjentów z objawami psychozy i (lub) zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, zwiększoną umieralnością oraz ryzykiem występowania niepożądanych zdarzeń mózgowo-naczyniowych. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo (w okresie 6-12 tygodni) obejmujących pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem (średnia wieku 78 lat) z objawami psychozy i (lub) zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, odnotowano dwukrotny wzrost częstości zgonów u pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu do pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 3,5% do 1,5%).

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Specjalne środki ostrozności

Zwiększona śmiertelność nie była związana z dawkowaniem olanzapiny (średnia dobowa dawka 4,4 mg) ani z czasem leczenia. Czynnikami ryzyka zwiększającymi śmiertelność był między innymi wiek >65 lat, trudności w połykaniu, sedacja, niedożywienie i odwodnienie, choroby płuc (np. zapalenie płuc z aspiracją lub bez aspiracji) lub jednoczesne stosowanie benzodiazepin. Jednak śmiertelność była wyższa u pacjentów leczonych olanzapiną niż w grupie pacjentów leczonych placebo i pozbawionych tych czynników ryzyka. Zdarzenia mózgowo-naczyniowe W tych samych badaniach klinicznych odnotowano zdarzenia mózgowo-naczyniowe (np. udar, przejściowy atak niedokrwienny) włącznie z przypadkami śmiertelnymi. Odnotowano trzykrotne zwiększenie częstości występowania zdarzeń mózgowo-naczyniowych u pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu do pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 1,3% do 0,4%).

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Specjalne środki ostrozności

U wszystkich pacjentów leczonych olanzapiną i placebo, u których wystąpiły zdarzenia mózgowo-naczyniowe, stwierdzono czynniki zwiększające ryzyko. Wiek powyżej 75 lat, otępienie naczyniowe lub mieszane zostały uznane za czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia zdarzeń mózgowo-naczyniowych w grupie leczonych olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie została ustalona w czasie prowadzenia tych badań. Choroba Parkinsona Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu psychozy wywołanej przyjmowaniem agonistów dopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona. W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy, występujące z większą częstością niż gdy stosowano placebo (patrz punkt 4.8), a olanzapina nie była bardziej skuteczna niż placebo w leczeniu objawów psychotycznych.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Specjalne środki ostrozności

W badaniach tych wymagano, aby stan pacjentów był stabilny, kiedy przyjmowali oni najmniejszą skuteczną dawkę leków przeciw parkinsonizmowi (agonistów dopaminy) oraz aby przez cały czas badania przyjmowali te same leki przeciw parkinsonizmowi w stałych dawkach. Podawanie olanzapiny rozpoczęto od dawki 2,5 mg na dobę i następnie zwiększano, w zależności od decyzji badacza, maksymalnie do 15 mg na dobę. Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN) ZZN jest stanem potencjalnego zagrożenia życia związanym z przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznych. Podczas stosowania olanzapiny zgłaszano również rzadkie przypadki ZZN. Klinicznymi objawami ZZN są: bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomości i objawy niestabilności autonomicznego układu nerwowego (niemiarowe tętno lub wahania ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia, obfite pocenie się i zaburzenia rytmu serca).

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Specjalne środki ostrozności

Dodatkowo może wystąpić zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyninowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na ZZN lub wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie, bez innych objawów klinicznych ZZN, wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym również olanzapina muszą być odstawione. Hiperglikemia i cukrzyca Niezbyt często zgłaszano wystąpienie hiperglikemii i (lub) rozwój albo nasilenie objawów cukrzycy z występującą sporadycznie kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Specjalne środki ostrozności

wykonywać pomiar stężenia glukozy we krwi przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie raz na rok. Pacjentów otrzymujących jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, w tym Olanzapin Actavis, należy obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperglikemii (takich jak nadmierne pragnienie, nadmierne wydzielanie moczu, nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka predysponującymi do cukrzycy należy regularnie badać, aby wykryć pogorszenie kontroli glikemii. Należy regularnie kontrolować masę ciała, np. przed rozpoczęciem leczenia, 4, 8, i 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną, a następnie raz na kwartał. Zmiany stężenia lipidów W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, u pacjentów leczonych olanzapiną obserwowano niepożądane zmiany w stężeniu lipidów (patrz punkt 4.8).

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpią zmiany w stężeniu lipidów, należy zastosować odpowiednie leczenie, w szczególności u pacjentów z zaburzeniami przemiany lipidów i u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju takich zaburzeń. U pacjentów otrzymujących jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, w tym Olanzapin Actavis, należy regularnie badać stężenie lipidów, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie co 5 lat. Aktywność antycholinergiczna Choć wykazano aktywność antycholinergiczną olanzapiny w badaniach in vitro, doświadczenia z badań klinicznych ujawniły małą częstość występowania objawów z nią związanych. Jednakże, ponieważ doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem olanzapiny u pacjentów ze współistniejącymi chorobami jest ograniczone, należy zachować ostrożność, przepisując lek pacjentom z przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością porażenną jelit lub podobnymi chorobami.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Specjalne środki ostrozności

Czynność wątroby Często obserwowano przemijające i bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwłaszcza w początkowej fazie leczenia. Należy zachować ostrożność i wykonać badania kontrolne u pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT, u pacjentów z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi niewydolności wątroby, u pacjentów z uprzednio stwierdzoną ograniczoną czynnościową rezerwą wątrobową oraz u pacjentów stosujących produkty lecznicze o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym. U pacjentów, u których stwierdzono zapalenie wątroby (w tym wątrobokomórkowe i cholestatyczne uszkodzenie wątroby oraz mieszaną postać uszkodzenia wątroby), należy przerwać leczenie olanzapiną. Neutropenia Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się z jakiejkolwiek przyczyny małą liczbę leukocytów i (lub) granulocytów obojętnochłonnych, u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze mogące powodować neutropenię, u pacjentów z zahamowaniem czynności i (lub) toksycznym uszkodzeniem szpiku indukowanym przez leki w wywiadzie, u pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku spowodowanym przez współistniejącą chorobę, radioterapię bądź chemioterapię i u pacjentów z hipereozynofilią lub chorobą mieloproliferacyjną.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych jednocześnie olanzapiną i walproinianem często zgłaszano neutropenię (patrz punkt 4.8). Przerwanie leczenia Rzadko (≥0,01% i <0,1%), w przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty. Odstęp QT W badaniach klinicznych obserwowano niezbyt często (0,1-1%) występowanie klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTc u osób leczonych olanzapiną (skorygowane wg wzoru Fridericia [QTcF] ≥500 milisekund [ms] w każdym momencie po rozpoczęciu badania, dla pacjentów z odstępem QTcF <500 ms przed rozpoczęciem badania) bez istotnej różnicy częstości występowania zdarzeń niepożądanych ze strony serca w porównaniu z placebo. Należy zachować ostrożność, stosując olanzapinę z innymi produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QTc, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, hipokaliemią lub hipomagnezemią.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Specjalne środki ostrozności

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Podczas leczenia olanzapiną, niezbyt często (≥0,1% i <1%) zgłaszano przejściowe występowanie zakrzepu z zatorami w układzie żylnym. Związek przyczynowy pomiędzy pojawiającymi się zakrzepami z zatorami w układzie żylnym a leczeniem olanzapiną nie został ustalony. Jednakże ze względu na to, że u pacjentów ze schizofrenią często występują czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami w układzie żylnym, wszystkie możliwe czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami, np. unieruchomienie pacjenta, należy rozpoznać wcześniej oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne. Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego Ponieważ olanzapina działa przede wszystkim na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność, stosując ją jednocześnie z innymi produktami leczniczymi o działaniu ośrodkowym oraz z alkoholem. Ponieważ olanzapina wykazuje in vitro działanie antagonisty dopaminy, może działać antagonistycznie wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Specjalne środki ostrozności

Napady drgawek Olanzapinę należy ostrożnie stosować u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie lub poddanych czynnikom obniżającym próg drgawkowy. Napady drgawek u pacjentów leczonych olanzapiną były zgłaszane niezbyt często. W większości tych przypadków zgłaszano w wywiadzie napady drgawek lub czynniki zwiększające ryzyko ich wystąpienia. Późne dyskinezy W badaniach porównawczych trwających 1 rok lub krócej, późne dyskinezy występowały ze statystycznie istotną mniejszą częstością w przypadku stosowania olanzapiny. Ryzyko późnych dyskinez rośnie wraz z czasem trwania ekspozycji na leczenie, dlatego też, jeżeli u pacjenta przyjmującego olanzapinę wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leku. Po odstawieniu leku objawy te mogą przejściowo się zaostrzyć lub dopiero wystąpić.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Specjalne środki ostrozności

Niedociśnienie ortostatyczne U pacjentów w podeszłym wieku, w trakcie badań klinicznych obserwowano niezbyt częste przypadki niedociśnienia ortostatycznego. Zalecane jest okresowe mierzenie ciśnienia tętniczego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nagły zgon sercowy Po wprowadzeniu olanzapiny do obrotu zgłaszano nagłe zgony sercowe u pacjentów stosujących olanzapinę. W retrospektywnym, obserwacyjnym, kohortowym badaniu ryzyko nagłego zgonu sercowego u pacjentów leczonych olanzapiną było około dwa razy większe niż u pacjentów niestosujących leków przeciwpsychotycznych. W badaniu tym wykazano porównywalne ryzyko nagłego zgonu sercowego w przypadku stosowania olanzapiny i innych atypowych leków przeciwpsychotycznych uwzględnionych w analizie zbiorczej. Dzieci i młodzież Olanzapina nie jest wskazana do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Specjalne środki ostrozności

W badaniach z udziałem pacjentów w wieku od 13 do 17 lat występowały różne działania niepożądane, w tym zwiększenie masy ciała, zmiana parametrów metabolicznych i zwiększenie stężenia prolaktyny (patrz punkty 4.8 i 5.1). Substancja pomocnicza Aspartam (E951) Aspartam po podaniu doustnym jest hydrolizowany w przewodzie pokarmowym. Jednym z głównych produktów hydrolizy jest fenyloalanina. Może być szkodliwy dla pacjentów z fenyloketonurią. Pojemnik na tabletki zawiera środek pochłaniający wilgoć, którego nie należy połykać.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W badaniach dotyczących interakcji brali udział tylko dorośli pacjenci. Potencjalne interakcje mające wpływ na olanzapinę Z uwagi na to, że olanzapina jest metabolizowana przez CYP1A2, substancje, które wybiórczo indukują lub hamują ten izoenzym mogą mieć wpływ na farmakokinetykę olanzapiny. Indukcja CYP1A2 Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu i karbamazepinę, co może w konsekwencji prowadzić do zmniejszenia stężenia olanzapiny. Obserwowano jedynie nieznaczne do średniego zwiększenie klirensu olanzapiny. Znaczenie kliniczne tego faktu jest prawdopodobnie ograniczone, ale zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.2). Hamowanie CYP1A2 Stwierdzono istotne hamowanie metabolizmu olanzapiny przez fluwoksaminę, która jest swoistym inhibitorem CYP1A2.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Interakcje

Stężenie maksymalne Cmax olanzapiny po podaniu fluwoksaminy zwiększało się średnio o 54% u niepalących kobiet i o 77% u palących mężczyzn. Pole pod krzywą (AUC) zwiększało się średnio odpowiednio o 52% i o 108%. W razie równoczesnego stosowania fluwoksaminy lub innego inhibitora CYP1A2, takiego jak np. cyprofloksacyna, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej olanzapiny. W przypadku rozpoczęcia leczenia inhibitorem CYP1A2, należy rozważyć zmniejszenie dawki olanzapiny. Zmniejszenie dostępności biologicznej Węgiel aktywny zmniejsza dostępność biologiczną podanej doustnie olanzapiny o 50 do 60% i powinien być podawany co najmniej 2 godziny przed olanzapiną lub 2 godziny po niej. Nie stwierdzono, aby fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), pojedyncze dawki leków zobojętniających kwas solny (glin, magnez) czy cymetydyna w istotny sposób wpływały na farmakokinetykę olanzapiny.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Interakcje

Potencjalny wpływ olanzapiny na inne produkty lecznicze Olanzapina może wywierać działanie antagonistyczne wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy. Olanzapina nie hamuje in vitro głównych izoenzymów CYP450 (np. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Dlatego też nie należy się spodziewać żadnych szczególnych interakcji, jak potwierdzono to w badaniach in vivo, w których nie stwierdzono hamowania metabolizmu następujących substancji czynnych: trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (głównie szlak metaboliczny CYP2D6), warfaryny (CYP2C9), teofiliny (CYP1A2) ani diazepamu (CYP3A4 i 2C19). Nie stwierdzono interakcji olanzapiny podawanej równocześnie z litem czy biperydenem. Monitorowanie stężeń terapeutycznych walproinianu w osoczu nie wskazuje na konieczność zmiany jego dawkowania po rozpoczęciu jednoczesnego podawania olanzapiny.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Interakcje

Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego Należy zachować ostrożność u pacjentów pijących alkohol lub stosujących leki, które mogą hamować aktywność ośrodkowego układu nerwowego. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny i produktów podawanych w leczeniu choroby Parkinsona u pacjentów z chorobą Parkinsona i otępieniem (patrz punkt 4.4). Odstęp QTc Należy zachować ostrożność, stosując jednocześnie olanzapinę z produktami leczniczymi, które powodują wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono odpowiednich kontrolowanych badań u kobiet. Pacjentka powinna zostać poinformowana o konieczności powiadomienia lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży w czasie leczenia olanzapiną. Nie mniej jednak, ze względu na ograniczone doświadczenie u kobiet w ciąży, olanzapina może być u nich stosowana jedynie w przypadku, kiedy spodziewane korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Noworodki, których matki stosowały leki przeciwpsychotyczne (w tym olanzapinę) w trzecim trymestrze ciąży są narażone na wystąpienie działań niepożądanych, obejmujących objawy pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienia. Objawy te mogą mieć różną ciężkość i czas trwania. Zgłaszano przypadki: pobudzenia, hipertonii, hipotonii, drżenia, senności, zaburzeń oddechowych lub trudności podczas karmienia.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W konsekwencji noworodki, których matki stosowały leki przeciwpsychotyczne w trzecim trymestrze ciąży, powinny być uważnie obserwowane. Karmienie piersi? W badaniu z udziałem zdrowych kobiet, karmiących piersią wykazano, że olanzapina była wydzielana z mlekiem ludzkim. U niemowląt średnia ekspozycja (mg/kg mc.) w stanie stacjonarnym stanowiła 1,8% dawki olanzapiny przyjętej przez matkę (mg/kg mc.). Należy poinformować pacjentki, że nie powinny karmić piersią niemowląt podczas przyjmowania olanzapiny. Płodność Wpływ na płodność nie jest znany (patrz punkt 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie).

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ olanzapina może wywołać senność i zawroty głowy, należy poinformować pacjentów, aby zachowali szczególną ostrożność podczas obsługiwania maszyn i prowadzenia pojazdów.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dorośli Najczęściej (u ≥1% pacjentów) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w badaniach klinicznych były: senność, zwiększenie masy ciała, eozynofilia, zwiększenie stężenia prolaktyny, cholesterolu, glukozy i triglicerydów (patrz punkt 4.4), cukromocz, zwiększenie apetytu, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, leukopenia, neutropenia (patrz punkt 4.4), dyskineza, niedociśnienie ortostatyczne, działanie antycholinergiczne, przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.4), wysypka, astenia, zmęczenie, gorączka, ból stawu, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, duża aktywność gamma glutamylotransferazy, duże stężenie kwasu moczowego, duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej i obrzęk.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie objawów niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono objawy niepożądane i wyniki badań diagnostycznych ze zgłoszeń spontanicznych oraz obserwowane podczas badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego Eozynofilia Leukopenia Neutropenia Małopłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zwiększenie masy ciała Zwiększenie stężenia cholesterolu Zwiększenie stężenia glukozy Zwiększenie stężenia triglicerydów Cukromocz Zwiększenie apetytu Rozwój lub nasilenie cukrzycy sporadycznie związane z kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4) Hipotermia Zaburzenia układu nerwowego Senność Zawroty głowy Akatyzja Parkeronizm Dyskineza Napady drgawek w większości przypadków u pacjentów z drgawkami lub czynnikami ryzyka ich wystąpienia w wywiadzie Dystonia (w tym rotacja gałek ocznych) Późna dyskineza Amnezja Dyzartria Jąkanie Zespół niespokojnych nóg Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN) (patrz punkt 4.4) Objawy odstawienne Zaburzenia serca Bradykardia Wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4) Częstoskurcz komorowy lub migotanie komór, nagła śmierć (patrz punkt 4.4) Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie ortostatyczne Zakrzep z zatorami (w tym zator tętnicy płucnej oraz zakrzepica żył głębokich) (patrz punkt 4.4) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Zaburzenia żołądka i jelit Łagodne, przemijające działanie antycholinergiczne w tym zaparcia i suchość błony śluzowej jamy ustnej Wzdęcia Nadmierne wydzielanie śliny Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (A1AT, AspAT), zwłaszcza w początkowej fazie leczenia (patrz punkt 4.4) Zapalenie wątroby (w tym wątrobowokomórkowe, cholestatyczne uszkodzenie wątroby lub mieszana postać uszkodzenia wątroby) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Nadwrażliwość na światło Łysienie Polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból stawów Rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych Zaburzenia nerek i dróg moczowych Nietrzymanie moczu Zatrzymanie moczu Uczucie parcia na pęcherz Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Zespół odstawienny u noworodków (patrz punkt 4.6) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia erekcji u mężczyzn Zmniejszone libido u mężczyzn i kobiet Brak miesiączki Powiększenie piersi Wydzielanie mleka u kobiet poza okresem karmienia Ginekomastia lub powiększenie piersi u mężczyzn Priapizm Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Astenia Zmęczenie Obrzęk Gorączka Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej Duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej Duża aktywność gamma glutamylotransferazy Duże stężenie kwasu moczowego Zwiększenie całkowitego stężenia bilirubiny Obserwowano istotne klinicznie zwiększenie masy ciała we wszystkich wyjściowych kategoriach Wskaźnika Masy Ciała (ang.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Działania niepożądane

BMI, Body Mass Index). Po krótkim leczeniu (mediana trwania terapii 47 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7% występowało bardzo często (22,2%), o ≥15% często (4,2%), a o ≥25% niezbyt często (0,8%). W przypadku długotrwałego stosowania produktu (przynajmniej przez 48 tygodni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7%, ≥15% i ≥25% występowało bardzo często (odpowiednio u 64,4%, 31,7% i 12,3% pacjentów). Średnie zwiększenie stężenia lipidów na czczo (cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów) było większe u pacjentów, u których nie występowały zaburzenia przemiany lipidów przed rozpoczęciem leczenia. Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<5,17 mmol/l) do dużych wartości (≥6,2 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego na czczo z wartości granicznych (≥5,17 do <6,2 mmol/l) do dużych wartości (≥6,2 mmol/l) występowały bardzo często.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Działania niepożądane

Obserwowano zwiększenie początkowych prawidłowych wartości mierzonych na czczo (<5,56 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia glukozy na czczo z wartości granicznych (≥5,56 do <7 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l) występowały bardzo często. Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<1,69 mmol/l) do dużych wartości (≥2,26 mmol/l). Zmiana stężenia triglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,69 do <2,26 mmol/l) do dużych wartości (≥2,26 mmol/l) występowała bardzo często. W badaniach klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów leczonych olanzapiną liczbowo była większa, jednak nie była statystycznie różna od stwierdzanej w grupie otrzymującej placebo. U pacjentów leczonych olanzapiną rzadziej stwierdzano parkinsonizm, akatyzję i dystonię niż u pacjentów leczonych stopniowo zwiększanymi dawkami haloperydolu.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Działania niepożądane

Z powodu braku dokładnych informacji dotyczących wcześniejszego występowania u tych pacjentów ostrych lub przewlekłych ruchowych zaburzeń pozapiramidowych w chwili obecnej nie można jednoznacznie stwierdzić, że olanzapina wywołuje mniej późnych dyskinez i (lub) innych późnych zaburzeń pozapiramidowych. W przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty. W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, stężenie prolaktyny w osoczu przekroczyło górną granicę normy u około 30% pacjentów leczonych olanzapiną, u których stężenie prolaktyny na początku badania było w normie. U większości tych pacjentów zwiększenie stężenia prolaktyny było na ogół łagodne i nie przekraczało dwukrotnej górnej granicy normy. Działanie niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych zebranych w Ogólnej Bazie Danych dotyczącej Olanzapiny.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Działania niepożądane

Oszacowana na podstawie wartości mierzonych w badaniach klinicznych zebranych w Ogólnej Bazie Danych dotyczącej Olanzapiny. Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została określona na podstawie danych zebranych w Ogólnej Bazie Danych dotyczącej Olanzapiny. Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została oszacowana dla górnej granicy przedziału ufności 95% na podstawie danych zebranych w Ogólnej Bazie Danych dotyczącej Olanzapiny. Długotrwałe stosowanie produktu (przez co najmniej 48 tygodni) Odsetek pacjentów, u których występowały istotne klinicznie zmiany związane ze zwiększeniem masy ciała, stężenia glukozy, cholesterolu całkowitego, LDL, HDL lub triglicerydów, zwiększał się z czasem.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Działania niepożądane

U dorosłych pacjentów, którzy byli leczeni przez 9-12 miesięcy, tempo wzrostu średniego stężenia glukozy we krwi zmniejszało się po około 6 miesiącach. Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, obserwowano zwiększoną częstość zgonów oraz niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4). Bardzo często występującymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w tej grupie pacjentów były: nieprawidłowy chód i upadki. Często stwierdzano zapalenie płuc, podwyższoną temperaturę ciała, letarg, rumień, omamy wzrokowe i nietrzymanie moczu. W trakcie badań klinicznych u pacjentów z chorobą Parkinsona, u których wystąpiła psychoza polekowa (po zastosowaniu agonistów dopaminy), bardzo często stwierdzano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy, które występowały częściej niż w grupie placebo.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Działania niepożądane

W jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, skojarzone stosowanie olanzapiny z walproinianem wywołało neutropenię u 4,1% pacjentów; duże stężenie walproinianu w osoczu mogło być czynnikiem wpływającym na jej wystąpienie. W trakcie stosowania olanzapiny z litem lub walproinianem zaobserwowano częstsze (≥10%) występowanie drżenia, suchości błony śluzowej jamy ustnej, zwiększonego apetytu i zwiększenia masy ciała. Często stwierdzano również zaburzenia mowy. W trakcie leczenia olanzapiną w skojarzeniu z litem lub walproinianem podczas aktywnej fazy leczenia (do 6 tygodni), u 17,4% pacjentów wystąpiło zwiększenie masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masy ciała. Długotrwałe (do 12 miesięcy) stosowanie olanzapiny w celu zapobiegania nawrotom u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową było związane ze zwiększeniem masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masy ciała u 39,9% pacjentów.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Chociaż nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących wpływ leku na młodzież i na dorosłych, to porównano dane z badań z udziałem młodzieży z wynikami badań z udziałem dorosłych. Poniższa tabela zawiera działania niepożądane zgłaszane z większą częstością u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) niż u pacjentów dorosłych lub działania niepożądane zgłaszane tylko podczas krótkotrwałych badań klinicznych z udziałem młodzieży. Istotne klinicznie zwiększenie masy ciała (≥7%) występuje znacznie częściej w populacji młodzieży, niż u pacjentów dorosłych, po podobnej ekspozycji. Wzrost masy ciała i odsetek pacjentów w wieku młodzieńczym, u których wystąpiło istotne klinicznie zwiększenie masy ciała, były większe podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie) w porównaniu z obserwowanymi podczas krótkotrwałego leczenia.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Działania niepożądane

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: zwiększenie masy ciała, zwiększenie stężenia triglicerydów, zwiększenie apetytu. Często: zwiększenie stężenia cholesterolu. Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: uspokojenie polekowe (w tym: nadmierna potrzeba snu, letarg, senność). Zaburzenia żołądka i jelit Często: suchość błony śluzowej jamy ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (A1AT, AspAT; patrz punkt 4.4). Badania diagnostyczne Bardzo często: zmniejszenie całkowitego stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu. Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Objawami bardzo często występującymi (częstość > 10%) po przedawkowaniu są: częstoskurcz, pobudzenie lub agresywność, dyzartria, różne objawy pozapiramidowe i obniżony poziom świadomości, od sedacji do śpiączki włącznie. Innymi znaczącymi klinicznie objawami przedawkowania są: delirium, drgawki, śpiączka, prawdopodobny złośliwy zespół neuroleptyczny, depresja oddechowa, zachłyśnięcie, nadciśnienie lub niedociśnienie, zaburzenia rytmu serca (<2% przypadków przedawkowania), zatrzymanie krążenia i oddychania. Odnotowano także przypadki śmiertelne już po przyjęciu jednorazowej dawki nie większej niż 450 mg, ale także i przypadki powrotu do zdrowia po przyjęciu jednorazowej dawki doustnej olanzapiny około 2 g. Postępowanie Brak swoistej odtrutki przeciwko olanzapinie. Nie zaleca się prowokowania wymiotów. Wskazane są standardowe procedury postępowania w przedawkowaniu (tzn. płukanie żołądka, podanie węgla aktywnego).

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Przedawkowanie

Wykazano, że jednoczesne podanie węgla aktywnego zmniejsza dostępność biologiczną przyjętej doustnie olanzapiny o 50-60%. Leczenie objawowe i monitorowanie czynności życiowych powinno być wdrożone zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta i powinno uwzględniać leczenie niedociśnienia i zapaści krążeniowej oraz podtrzymywanie czynności oddechowych. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innych środków sympatykomimetycznych wykazujących aktywność beta-agonistyczną, ponieważ beta-stymulacja może nasilić niedociśnienie. Konieczne jest monitorowanie czynności układu sercowo-naczyniowego w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca. Ścisła kontrola lekarska oraz monitorowanie powinny trwać aż do całkowitego powrotu pacjenta do zdrowia.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne, diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny, kod ATC: N05A H03. Działanie farmakodynamiczne Olanzapina jest lekiem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój, wykazującym działanie w stosunku do licznych układów receptorowych. W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazywała powinowactwo (Ki; <100 nM) do następujących receptorów: serotoninowych 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopaminowych D1, D2, D3, D4, D5; cholinergicznych receptorów muskarynowych M1 – M5; α1 adrenergicznych i histaminowych receptorów H1. Badania behawioralne na zwierzętach wykazały antagonizm olanzapiny w stosunku do receptorów 5HT, dopaminowych i cholinergicznych zgodny z profilem wiązania do receptorów. W badaniach in vitro olanzapina wykazywała większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niż dopaminowych D2 oraz większą aktywność do receptorów 5HT2 niż D2 w modelu in vivo.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Właściwości farmakodynamiczne

Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), mając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9) zaangażowane w czynności motoryczne. Olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania, będący testem aktywności przeciwpsychotycznej, w dawkach mniejszych niż wymagane do wywołania katalepsji, zjawiska wskazującego na występowanie związanych z aktywnością motoryczną działań niepożądanych. W odróżnieniu od innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w teście “anksjolitycznym”. W przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach badaniu metodą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET), po doustnym podaniu pojedynczej dawki olanzapiny (10 mg) stwierdzono większe wysycenie receptorów 5HT2A niż receptorów dopaminergicznych D2.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto badanie obrazowe metodą tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) przeprowadzone u osób chorych na schizofrenię wykazało mniejsze wysycenie zlokalizowanych w prążkowiu receptorów D2 u pacjentów odpowiadających na leczenie olanzapiną niż u pacjentów odpowiadających na leczenie rysperydonem oraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi, natomiast porównywalne do tego, jakie zaobserwowano u pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną. Skuteczność kliniczna W dwóch na dwa badania kliniczne kontrolowane placebo oraz w dwóch na trzy badania porównawcze z innym lekiem, obejmujących łącznie 2900 chorych na schizofrenię, u których występowały objawy pozytywne i negatywne, leczenie olanzapiną wiązało się z istotnie statystycznie większą poprawą, zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Właściwości farmakodynamiczne

W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaną schizofrenią, zaburzeniami schizoafektywnymi i zaburzeniami pokrewnymi, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi o różnym nasileniu (średnie wartości 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg), analiza prospektywna zmiany poziomu nastroju w stosunku do nastroju początkowego wykazała statystycznie znaczącą jego poprawę (p = 0,001) na korzyść olanzapiny (- 6,0) w porównaniu z haloperydolem (- 3,1). U pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skuteczność w porównaniu z placebo i walproinianem sodu w zmniejszeniu objawów manii. Olanzapina wykazywała porównywalną z haloperydolem skuteczność, której miarą był odsetek pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, po dodaniu olanzapiny w dawce 10 mg (podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) uzyskiwano większą redukcję objawów manii niż w przypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach. W 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie i których następnie zrandomizowano do grup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby dwubiegunowej. Wykazano ponadto statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotom manii lub depresji. W innym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem i których następnie zrandomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazano statystycznie by olanzapina była gorsza niż lit w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p = 0,055).

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Właściwości farmakodynamiczne

W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii, biorąc pod uwagę opóźnianie nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi). Dzieci i młodzież Kontrolowane dane dotyczące skuteczności działania produktu leczniczego u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) są ograniczone i obejmują wyniki krótkotrwałych badań nad schizofrenią (6 tygodni) i epizodami manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (3 tygodnie) u mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym. Olanzapinę stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg na dobę.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Właściwości farmakodynamiczne

W trakcie leczenia olanzapiną u młodzieży obserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych. Wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny (patrz punkty 4.4 i 4.8) była większa u młodzieży niż u dorosłych. Nie ma danych dotyczących utrzymywania się tego wpływu. Brak kontrolowanych danych dotyczących bezpieczeństwa długotrwałego stosowania (patrz punkty 4.4 i 4.8). Informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania są ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej jest biorównoważna olanzapinie w postaci tabletek powlekanych, wykazując zbliżoną szybkość i stopień wchłaniania. Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej może być stosowana zamiennie z olanzapiną w postaci tabletek powlekanych. Wchłanianie Olanzapina jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym, osiągając stężenia maksymalne w osoczu w ciągu 5-8 godzin. Obecność pokarmu nie wpływa na jej wchłanianie. Nie porównywano bezwzględnej dostępności biologicznej leku po podaniu doustnym i dożylnym. Dystrybucja Stopień wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosił około 93% dla zakresu stężeń od około 7 do około 1000 ng/ml. Olanzapina w osoczu wiąże się głównie z albuminami oraz α1-kwaśną glikoproteiną. Metabolizm Olanzapina jest metabolizowana w wątrobie w drodze sprzęgania i utleniania.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Właściwości farmakokinetyczne

Głównym występującym w krwiobiegu metabolitem olanzapiny jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przez barierę krew-mózg. Cytochromy P450-CYP1A2 oraz P450-CYP2D6 biorą udział w tworzeniu metabolitów: N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego, które w badaniach na zwierzętach wykazały znamiennie mniejszą aktywność in vivo niż olanzapina. Aktywność farmakologiczna głównie zależy od związku macierzystego, olanzapiny. Eliminacja Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji u zdrowych osób różnił się zależnie od wieku i płci. U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) średni okres półtrwania olanzapiny był dłuższy niż u młodszych zdrowych osób (odpowiednio 51,8 i 33,8 godzin), natomiast klirens był zmniejszony (odpowiednio 17,5 i 18,2 l/h). Obserwowana u osób w podeszłym wieku zmienność parametrów farmakokinetycznych utrzymywała się w granicach obserwowanych u osób młodszych.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Właściwości farmakokinetyczne

U 44 pacjentów ze schizofrenią, w wieku powyżej 65 lat podawanie olanzapiny w dawkach od 5 do 20 mg na dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem zdarzeń niepożądanych. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny był nieco dłuższy u kobiet niż u mężczyzn (odpowiednio – 36,7 i 32,3 godziny), klirens natomiast był zmniejszony (odpowiednio 18,9 i 27,3 l/h). Profil bezpieczeństwa olanzapiny (5-20 mg) w grupie kobiet (n = 467) i mężczyzn (n = 869) był porównywalny. Niewydolność nerek U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymi osobami nie stwierdzono znamiennych różnic w średnim okresie półtrwania w fazie eliminacji (odpowiednio 37,7 i 32,4 godziny) oraz w klirensie leku (odpowiednio 21,2 l/h i 25,0 l/h). Badanie bilansu masy wykazało, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny występowało w moczu, głównie w postaci metabolitów.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Właściwości farmakokinetyczne

Niewydolność wątroby W małym badaniu oceniającym wpływ zaburzeń czynności wątroby u 6 osób z kliniczne istotną marskością wątroby (stopień A (n = 5) i B (n = 1) wg klasyfikacji Child-Pugh) wykazano niewielki wpływ na farmakokinetykę olanzapiny po podaniu doustnym (pojedyncza dawka 2,5 – 7,5 mg). U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano niewielkie zwiększenie klirensu ogólnoustrojowego i krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu z osobami bez zaburzeń czynności wątroby (n = 3). W grupie osób z marskością wątroby było więcej osób palących (4/6; 67%) niż w grupie bez zaburzeń czynności wątroby (0/3; 0%). Palenie tytoniu U osób niepalących w porównaniu z palącymi (mężczyźni i kobiety) średni okres półtrwania w fazie eliminacji leku był wydłużony (38,6 h w stosunku do 30,4 h), a klirens zmniejszony (18,6 l/h w stosunku do 27,7 l/h).

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych, mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Jednak zakres wpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest mały w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą. W badaniach z udziałem osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych między tymi trzema populacjami. Dzieci i młodzież Młodzież (w wieku od 13 do 17 lat): farmakokinetyka olanzapiny jest podobna u młodzieży i u osób dorosłych. W badaniach klinicznych, średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większa u młodzieży. Różnice demograficzne pomiędzy młodzieżą a osobami dorosłymi uwzględniały mniejszą średnią masę ciała oraz mniejszą liczbę osób palących w grupie młodzieży. Czynniki te mogą wpływać na większą średnią ekspozycję obserwowaną u młodzieży.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki) Objawy toksyczności u gryzoni po doustnym podaniu były typowe dla silnych neuroleptyków: zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok, zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg mc. (u myszy) i 175 mg/kg mc. (u szczura). Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. bez przypadków śmiertelnych. Kliniczne objawy, które u nich występowały to: sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. powodowały prostrację, a większe dawki zaburzenia świadomości. Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniach trwających do 3 miesięcy u myszy oraz trwających do 1 roku u szczurów i psów, głównymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania antycholinergicznego i obwodowe zaburzenia hematologiczne.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tolerancja prowadziła do hamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego. Wskaźniki wzrostu były zmniejszone po dużych dawkach. Przemijające działania leku, związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny u szczurów, to: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym. Toksyczność hematologiczna Wpływ na obraz krwi, obserwowany u wszystkich badanych gatunków, obejmował zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów u myszy i niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów u szczurów; jednak brak dowodów działania cytotoksycznego wobec szpiku kostnego. Stwierdzono odwracalną neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość u kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg mc./dobę ([AUC] dla olanzapiny było w tym przypadku 12 – 15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg). U psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na reprodukcję Olanzapina nie wywiera działania teratogennego. U szczurów sedacja przejawia się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone po dawce 1,1 mg/kg mc. (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), a parametry reprodukcyjne u szczurów po dawce 3 mg/kg (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa. Działanie mutagenne Olanzapina nie wykazywała działania mutagennego ani klastogennego w pełnym zakresie testów standardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii i testach u ssaków in vitro i in vivo. Działanie rakotwórcze W oparciu o wyniki badań na myszach i szczurach można stwierdzić, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Magnezu stearynian L-Metionina Krzemionka koloidalna bezwodna Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Krospowidon (typ B) Aspartam (E951) Celuloza mikrokrystaliczna Guar Magnezu węglan ciężki Aromat pomarańczowy Silesia 1209603133. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blister Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Pojemnik na tabletki Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać pojemnik szczelnie zamknięty w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister Aluminium/Aluminium do wyciskania. Blister Aluminium/Aluminium do rozdzierania, perforowany podzielny na dawki pojedyncze. Pojemnik HDPE ze środkiem pochłaniającym wilgoć, zamykany nakrętką LDPE zabezpieczającą przed otwarciem.

CHPL leku o rpl_id: 100211640

Dane farmaceutyczne

Wielkość opakowań Opakowanie zawierające blistry do wyciskania: 7, 14, 28, 30, 35, 56, 70 i 100 tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej. Opakowanie zawierające blistry do rozdzierania: 7, 14, 28, 30, 35, 56, 70, 96 i 100 tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej. Pojemnik na tabletki: 30 i 100 tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Olanzapin Actavis, 5 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Olanzapin Actavis, 10 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Olanzapin Actavis, 15 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Olanzapin Actavis, 20 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 5 mg Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 5 mg olanzapiny (Olanzapinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 2,8 mg aspartamu (E951). 10 mg Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 10 mg olanzapiny (Olanzapinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 5,6 mg aspartamu (E951). 15 mg Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 15 mg olanzapiny (Olanzapinum).

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 8,4 mg aspartamu (E951). 20 mg Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 20 mg olanzapiny (Olanzapinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 11,2 mg aspartamu (E951). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej 5 mg Okrągła, obustronnie wypukła, żółta tabletka o średnicy 6 mm i oznaczona „O” po jednej stronie, która szybko rozpada się po umieszczeniu w jamie ustnej lub w wodzie, albo innym płynie odpowiednim do podania leku. 10 mg Okrągła, obustronnie wypukła, żółta tabletka o średnicy 8 mm i oznaczeniu „O1” po jednej stronie, która szybko rozpada się po umieszczeniu w jamie ustnej lub w wodzie, albo innym płynie odpowiednim do podania leku.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

15 mg Okrągła, obustronnie wypukła, żółta tabletka o średnicy 9 mm i oznaczeniu „O2” po jednej stronie, która szybko rozpada się po umieszczeniu w jamie ustnej lub w wodzie, albo innym płynie odpowiednim do podania leku. 20 mg Okrągła, obustronnie wypukła, żółta tabletka o średnicy 10 mm i oznaczeniu „O3” po jednej stronie, która szybko rozpada się po umieszczeniu w jamie ustnej lub w wodzie, albo innym płynie odpowiednim do podania leku.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Olanzapina jest wskazana w leczeniu schizofrenii. Olanzapina jest skuteczna w długotrwałym leczeniu podtrzymującym pacjentów, u których stwierdzono odpowiedź na leczenie w początkowej fazie terapii. Olanzapina jest wskazana w leczeniu średnio nasilonych i ciężkich epizodów manii. U pacjentów, u których w terapii epizodu manii uzyskano odpowiedź na leczenie olanzapiną, jest ona wskazana w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (patrz punkt 5.1).

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Schizofrenia Zalecana dawka początkowa olanzapiny wynosi 10 mg na dobę. Epizod manii Dawka początkowa wynosi 15 mg na dobę w pojedynczej dawce w monoterapii lub 10 mg na dobę w terapii skojarzonej (patrz punkt 5.1). Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej Zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg na dobę. W przypadku pacjentów otrzymujących olanzapinę w leczeniu epizodu manii, aby zapobiec nawrotom, należy kontynuować leczenie tą samą dawką. Jeśli wystąpi nowy epizod manii, epizod mieszany lub epizod depresji, należy kontynuować leczenie olanzapiną (w razie potrzeby optymalizując jej dawkę) i, jeżeli istnieją wskazania kliniczne, zastosować dodatkowe leczenie objawów afektywnych. Podczas leczenia schizofrenii, epizodów manii i w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, dawka dobowa może być ustalana w zależności od stanu klinicznego pacjenta w zakresie 5 do 20 mg na dobę.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Dawkowanie

Zwiększenie dawki ponad zalecaną dawkę początkową jest wskazane tylko po ponownej ocenie stanu klinicznego i powinno być dokonywane nie częściej, niż co 24 godziny. Olanzapina może być podawana niezależnie od posiłków, ponieważ pokarm nie wpływa na jej wchłanianie. W przypadku planowanego zakończenia leczenia olanzapiną, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki leku. Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej jest biorównoważna w stosunku do olanzapiny w postaci tabletek powlekanych, wykazując zbliżoną szybkość i stopień wchłaniania. Dawka i częstość podania leku jest taka sama, jak w przypadku olanzapiny w postaci tabletek powlekanych. Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej może być stosowana zamiennie z olanzapiną w postaci tabletek powlekanych.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Mniejsza dawka początkowa (5 mg na dobę) nie jest rutynowo zalecana, jednak powinna być rozważana u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, jeśli przemawiają za tym czynniki kliniczne (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej (5 mg). W przypadkach umiarkowanej niewydolności wątroby (marskość, klasa A lub B w skali Child-Pugh), dawka początkowa powinna wynosić 5 mg i jej zwiększanie należy przeprowadzić tylko z zachowaniem ostrożności. Osoby palące tytoń Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek u pacjentów niepalących nie wymagają rutynowego korygowania w porównaniu z dawkami stosowanymi u pacjentów palących. Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu. Zaleca się kontrolę kliniczną i należy rozważyć zwiększenie dawki olanzapiny, jeżeli jest to konieczne (patrz punkt 4.5).

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Dawkowanie

Jeśli występuje więcej niż jeden czynnik, który mógłby powodować spowolnienie metabolizmu (płeć żeńska, podeszły wiek, niepalenie tytoniu), należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. U tych pacjentów zwiększanie dawki, kiedy jest to wskazane, należy przeprowadzić z zachowaniem ostrożności. W przypadkach, kiedy konieczne jest zwiększanie dawki co 2,5 mg, należy stosować inne postacie farmaceutyczne olanzapiny. (Patrz punkty 4.5 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania olanzapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z uwagi na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leczenia. Podczas krótkotrwałych badań z udziałem młodzieży zgłaszano znacznie większy przyrost masy ciała oraz większe zmiany stężenia lipidów i prolaktyny niż w badaniach z udziałem dorosłych (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2). Sposób podawania Tabletkę ulegającą rozpadowi w jamie ustnej należy umieszczać w ustach, gdzie szybko się rozpada w ślinie i może być łatwo połknięta.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Dawkowanie

Trudno wyjąć z jamy ustnej nienaruszoną tabletkę ulegającą rozpadowi w jamie ustnej. Ponieważ tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej jest delikatna, należy ją zażywać bezpośrednio po otwarciu blistra. Ewentualnie tabletkę można rozpuścić tuż przed podaniem w pełnej szklance wody lub innego odpowiedniego napoju (soku pomarańczowego, soku jabłkowego lub mleka). Nie należy dotykać mokrymi rękami tabletek ulegających rozpadowi w ustach, ponieważ mogą one ulec rozpadowi.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci ze stwierdzonym ryzykiem wystąpienia jaskry z wąskim kątem przesączania.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych poprawa stanu klinicznego pacjenta może nastąpić po kilku dniach lub tygodniach. W tym czasie należy dokładnie monitorować stan pacjentów. Psychoza i (lub) zaburzenia zachowania spowodowane otępieniem Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu pacjentów z objawami psychozy i (lub) zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, zwiększoną umieralnością oraz ryzykiem występowania niepożądanych zdarzeń mózgowo-naczyniowych. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo (w okresie 6-12 tygodni) obejmujących pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem (średnia wieku 78 lat) z objawami psychozy i (lub) zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, odnotowano dwukrotny wzrost częstości zgonów u pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu do pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 3,5% do 1,5%).

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Specjalne środki ostrozności

Zwiększona śmiertelność nie była związana z dawkowaniem olanzapiny (średnia dobowa dawka 4,4 mg) ani z czasem leczenia. Czynnikami ryzyka zwiększającymi śmiertelność był między innymi wiek >65 lat, trudności w połykaniu, sedacja, niedożywienie i odwodnienie, choroby płuc (np. zapalenie płuc z aspiracją lub bez aspiracji) lub jednoczesne stosowanie benzodiazepin. Jednak śmiertelność była wyższa u pacjentów leczonych olanzapiną niż w grupie pacjentów leczonych placebo i pozbawionych tych czynników ryzyka. Zdarzenia mózgowo-naczyniowe W tych samych badaniach klinicznych odnotowano zdarzenia mózgowo-naczyniowe (np. udar, przejściowy atak niedokrwienny) włącznie z przypadkami śmiertelnymi. Odnotowano trzykrotne zwiększenie częstości występowania zdarzeń mózgowo-naczyniowych u pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu do pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 1,3% do 0,4%).

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Specjalne środki ostrozności

U wszystkich pacjentów leczonych olanzapiną i placebo, u których wystąpiły zdarzenia mózgowo-naczyniowe, stwierdzono czynniki zwiększające ryzyko. Wiek powyżej 75 lat, otępienie naczyniowe lub mieszane zostały uznane za czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia zdarzeń mózgowo-naczyniowych w grupie leczonych olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie została ustalona w czasie prowadzenia tych badań. Choroba Parkinsona Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu psychozy wywołanej przyjmowaniem agonistów dopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona. W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy, występujące z większą częstością niż gdy stosowano placebo (patrz punkt 4.8), a olanzapina nie była bardziej skuteczna niż placebo w leczeniu objawów psychotycznych.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Specjalne środki ostrozności

W badaniach tych wymagano, aby stan pacjentów był stabilny, kiedy przyjmowali oni najmniejszą skuteczną dawkę leków przeciw parkinsonizmowi (agonistów dopaminy) oraz aby przez cały czas badania przyjmowali te same leki przeciw parkinsonizmowi w stałych dawkach. Podawanie olanzapiny rozpoczęto od dawki 2,5 mg na dobę i następnie zwiększano, w zależności od decyzji badacza, maksymalnie do 15 mg na dobę. Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN) ZZN jest stanem potencjalnego zagrożenia życia związanym z przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznych. Podczas stosowania olanzapiny zgłaszano również rzadkie przypadki ZZN. Klinicznymi objawami ZZN są: bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomości i objawy niestabilności autonomicznego układu nerwowego (niemiarowe tętno lub wahania ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia, obfite pocenie się i zaburzenia rytmu serca).

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Specjalne środki ostrozności

Dodatkowo może wystąpić zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyninowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na ZZN lub wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie, bez innych objawów klinicznych ZZN, wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym również olanzapina muszą być odstawione. Hiperglikemia i cukrzyca Niezbyt często zgłaszano wystąpienie hiperglikemii i (lub) rozwój albo nasilenie objawów cukrzycy z występującą sporadycznie kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Specjalne środki ostrozności

wykonywać pomiar stężenia glukozy we krwi przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie raz na rok. Pacjentów otrzymujących jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, w tym Olanzapin Actavis, należy obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperglikemii (takich jak nadmierne pragnienie, nadmierne wydzielanie moczu, nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka predysponującymi do cukrzycy należy regularnie badać, aby wykryć pogorszenie kontroli glikemii. Należy regularnie kontrolować masę ciała, np. przed rozpoczęciem leczenia, 4, 8, i 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną, a następnie raz na kwartał. Zmiany stężenia lipidów W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, u pacjentów leczonych olanzapiną obserwowano niepożądane zmiany w stężeniu lipidów (patrz punkt 4.8).

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpią zmiany w stężeniu lipidów, należy zastosować odpowiednie leczenie, w szczególności u pacjentów z zaburzeniami przemiany lipidów i u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju takich zaburzeń. U pacjentów otrzymujących jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, w tym Olanzapin Actavis, należy regularnie badać stężenie lipidów, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie co 5 lat. Aktywność antycholinergiczna Choć wykazano aktywność antycholinergiczną olanzapiny w badaniach in vitro, doświadczenia z badań klinicznych ujawniły małą częstość występowania objawów z nią związanych. Jednakże, ponieważ doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem olanzapiny u pacjentów ze współistniejącymi chorobami jest ograniczone, należy zachować ostrożność, przepisując lek pacjentom z przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością porażenną jelit lub podobnymi chorobami.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Specjalne środki ostrozności

Czynność wątroby Często obserwowano przemijające i bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwłaszcza w początkowej fazie leczenia. Należy zachować ostrożność i wykonać badania kontrolne u pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT, u pacjentów z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi niewydolności wątroby, u pacjentów z uprzednio stwierdzoną ograniczoną czynnościową rezerwą wątrobową oraz u pacjentów stosujących produkty lecznicze o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym. U pacjentów, u których stwierdzono zapalenie wątroby (w tym wątrobokomórkowe i cholestatyczne uszkodzenie wątroby oraz mieszaną postać uszkodzenia wątroby), należy przerwać leczenie olanzapiną. Neutropenia Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się z jakiejkolwiek przyczyny małą liczbę leukocytów i (lub) granulocytów obojętnochłonnych, u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze mogące powodować neutropenię, u pacjentów z zahamowaniem czynności i (lub) toksycznym uszkodzeniem szpiku indukowanym przez leki w wywiadzie, u pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku spowodowanym przez współistniejącą chorobę, radioterapię bądź chemioterapię i u pacjentów z hipereozynofilią lub chorobą mieloproliferacyjną.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych jednocześnie olanzapiną i walproinianem często zgłaszano neutropenię (patrz punkt 4.8). Przerwanie leczenia Rzadko (≥0,01% i <0,1%), w przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty. Odstęp QT W badaniach klinicznych obserwowano niezbyt często (0,1-1%) występowanie klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTc u osób leczonych olanzapiną (skorygowane wg wzoru Fridericia [QTcF] ≥500 milisekund [ms] w każdym momencie po rozpoczęciu badania, dla pacjentów z odstępem QTcF <500 ms przed rozpoczęciem badania) bez istotnej różnicy częstości występowania zdarzeń niepożądanych ze strony serca w porównaniu z placebo. Należy zachować ostrożność, stosując olanzapinę z innymi produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QTc, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, hipokaliemią lub hipomagnezemią.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Specjalne środki ostrozności

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Podczas leczenia olanzapiną, niezbyt często (≥0,1% i <1%) zgłaszano przejściowe występowanie zakrzepu z zatorami w układzie żylnym. Związek przyczynowy pomiędzy pojawiającymi się zakrzepami z zatorami w układzie żylnym a leczeniem olanzapiną nie został ustalony. Jednakże ze względu na to, że u pacjentów ze schizofrenią często występują czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami w układzie żylnym, wszystkie możliwe czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami, np. unieruchomienie pacjenta, należy rozpoznać wcześniej oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne. Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego Ponieważ olanzapina działa przede wszystkim na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność, stosując ją jednocześnie z innymi produktami leczniczymi o działaniu ośrodkowym oraz z alkoholem. Ponieważ olanzapina wykazuje in vitro działanie antagonisty dopaminy, może działać antagonistycznie wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Specjalne środki ostrozności

Napady drgawek Olanzapinę należy ostrożnie stosować u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie lub poddanych czynnikom obniżającym próg drgawkowy. Napady drgawek u pacjentów leczonych olanzapiną były zgłaszane niezbyt często. W większości tych przypadków zgłaszano w wywiadzie napady drgawek lub czynniki zwiększające ryzyko ich wystąpienia. Późne dyskinezy W badaniach porównawczych trwających 1 rok lub krócej, późne dyskinezy występowały ze statystycznie istotną mniejszą częstością w przypadku stosowania olanzapiny. Ryzyko późnych dyskinez rośnie wraz z czasem trwania ekspozycji na leczenie, dlatego też, jeżeli u pacjenta przyjmującego olanzapinę wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leku. Po odstawieniu leku objawy te mogą przejściowo się zaostrzyć lub dopiero wystąpić.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Specjalne środki ostrozności

Niedociśnienie ortostatyczne U pacjentów w podeszłym wieku, w trakcie badań klinicznych obserwowano niezbyt częste przypadki niedociśnienia ortostatycznego. Zalecane jest okresowe mierzenie ciśnienia tętniczego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nagły zgon sercowy Po wprowadzeniu olanzapiny do obrotu zgłaszano nagłe zgony sercowe u pacjentów stosujących olanzapinę. W retrospektywnym, obserwacyjnym, kohortowym badaniu ryzyko nagłego zgonu sercowego u pacjentów leczonych olanzapiną było około dwa razy większe niż u pacjentów niestosujących leków przeciwpsychotycznych. W badaniu tym wykazano porównywalne ryzyko nagłego zgonu sercowego w przypadku stosowania olanzapiny i innych atypowych leków przeciwpsychotycznych uwzględnionych w analizie zbiorczej. Dzieci i młodzież Olanzapina nie jest wskazana do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Specjalne środki ostrozności

W badaniach z udziałem pacjentów w wieku od 13 do 17 lat występowały różne działania niepożądane, w tym zwiększenie masy ciała, zmiana parametrów metabolicznych i zwiększenie stężenia prolaktyny (patrz punkty 4.8 i 5.1). Substancja pomocnicza Aspartam (E951) Aspartam po podaniu doustnym jest hydrolizowany w przewodzie pokarmowym. Jednym z głównych produktów hydrolizy jest fenyloalanina. Może być szkodliwy dla pacjentów z fenyloketonurią. Pojemnik na tabletki zawiera środek pochłaniający wilgoć, którego nie należy połykać.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W badaniach dotyczących interakcji brali udział tylko dorośli pacjenci. Potencjalne interakcje mające wpływ na olanzapinę Z uwagi na to, że olanzapina jest metabolizowana przez CYP1A2, substancje, które wybiórczo indukują lub hamują ten izoenzym mogą mieć wpływ na farmakokinetykę olanzapiny. Indukcja CYP1A2 Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu i karbamazepinę, co może w konsekwencji prowadzić do zmniejszenia stężenia olanzapiny. Obserwowano jedynie nieznaczne do średniego zwiększenie klirensu olanzapiny. Znaczenie kliniczne tego faktu jest prawdopodobnie ograniczone, ale zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.2). Hamowanie CYP1A2 Stwierdzono istotne hamowanie metabolizmu olanzapiny przez fluwoksaminę, która jest swoistym inhibitorem CYP1A2.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Interakcje

Stężenie maksymalne Cmax olanzapiny po podaniu fluwoksaminy zwiększało się średnio o 54% u niepalących kobiet i o 77% u palących mężczyzn. Pole pod krzywą (AUC) zwiększało się średnio odpowiednio o 52% i o 108%. W razie równoczesnego stosowania fluwoksaminy lub innego inhibitora CYP1A2, takiego jak np. cyprofloksacyna, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej olanzapiny. W przypadku rozpoczęcia leczenia inhibitorem CYP1A2, należy rozważyć zmniejszenie dawki olanzapiny. Zmniejszenie dostępności biologicznej Węgiel aktywny zmniejsza dostępność biologiczną podanej doustnie olanzapiny o 50 do 60% i powinien być podawany co najmniej 2 godziny przed olanzapiną lub 2 godziny po niej. Nie stwierdzono, aby fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), pojedyncze dawki leków zobojętniających kwas solny (glin, magnez) czy cymetydyna w istotny sposób wpływały na farmakokinetykę olanzapiny.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Interakcje

Potencjalny wpływ olanzapiny na inne produkty lecznicze Olanzapina może wywierać działanie antagonistyczne wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy. Olanzapina nie hamuje in vitro głównych izoenzymów CYP450 (np. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Dlatego też nie należy się spodziewać żadnych szczególnych interakcji, jak potwierdzono to w badaniach in vivo, w których nie stwierdzono hamowania metabolizmu następujących substancji czynnych: trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (głównie szlak metaboliczny CYP2D6), warfaryny (CYP2C9), teofiliny (CYP1A2) ani diazepamu (CYP3A4 i 2C19). Nie stwierdzono interakcji olanzapiny podawanej równocześnie z litem czy biperydenem. Monitorowanie stężeń terapeutycznych walproinianu w osoczu nie wskazuje na konieczność zmiany jego dawkowania po rozpoczęciu jednoczesnego podawania olanzapiny.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Interakcje

Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego Należy zachować ostrożność u pacjentów pijących alkohol lub stosujących leki, które mogą hamować aktywność ośrodkowego układu nerwowego. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny i produktów podawanych w leczeniu choroby Parkinsona u pacjentów z chorobą Parkinsona i otępieniem (patrz punkt 4.4). Odstęp QTc Należy zachować ostrożność, stosując jednocześnie olanzapinę z produktami leczniczymi, które powodują wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono odpowiednich kontrolowanych badań u kobiet. Pacjentka powinna zostać poinformowana o konieczności powiadomienia lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży w czasie leczenia olanzapiną. Nie mniej jednak, ze względu na ograniczone doświadczenie u kobiet w ciąży, olanzapina może być u nich stosowana jedynie w przypadku, kiedy spodziewane korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Noworodki, których matki stosowały leki przeciwpsychotyczne (w tym olanzapinę) w trzecim trymestrze ciąży są narażone na wystąpienie działań niepożądanych, obejmujących objawy pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienia. Objawy te mogą mieć różną ciężkość i czas trwania. Zgłaszano przypadki: pobudzenia, hipertonii, hipotonii, drżenia, senności, zaburzeń oddechowych lub trudności podczas karmienia.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W konsekwencji noworodki, których matki stosowały leki przeciwpsychotyczne w trzecim trymestrze ciąży, powinny być uważnie obserwowane. Karmienie piersi? W badaniu z udziałem zdrowych kobiet, karmiących piersią wykazano, że olanzapina była wydzielana z mlekiem ludzkim. U niemowląt średnia ekspozycja (mg/kg mc.) w stanie stacjonarnym stanowiła 1,8% dawki olanzapiny przyjętej przez matkę (mg/kg mc.). Należy poinformować pacjentki, że nie powinny karmić piersią niemowląt podczas przyjmowania olanzapiny. Płodność Wpływ na płodność nie jest znany (patrz punkt 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie).

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ olanzapina może wywołać senność i zawroty głowy, należy poinformować pacjentów, aby zachowali szczególną ostrożność podczas obsługiwania maszyn i prowadzenia pojazdów.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dorośli Najczęściej (u ≥1% pacjentów) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w badaniach klinicznych były: senność, zwiększenie masy ciała, eozynofilia, zwiększenie stężenia prolaktyny, cholesterolu, glukozy i triglicerydów (patrz punkt 4.4), cukromocz, zwiększenie apetytu, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, leukopenia, neutropenia (patrz punkt 4.4), dyskineza, niedociśnienie ortostatyczne, działanie antycholinergiczne, przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.4), wysypka, astenia, zmęczenie, gorączka, ból stawu, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, duża aktywność gamma glutamylotransferazy, duże stężenie kwasu moczowego, duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej i obrzęk.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie objawów niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono objawy niepożądane i wyniki badań diagnostycznych ze zgłoszeń spontanicznych oraz obserwowane podczas badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego Eozynofilia Leukopenia Neutropenia Małopłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zwiększenie masy ciała Zwiększenie stężenia cholesterolu Zwiększenie stężenia glukozy Zwiększenie stężenia triglicerydów Cukromocz Zwiększenie apetytu Rozwój lub nasilenie cukrzycy sporadycznie związane z kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4) Hipotermia Zaburzenia układu nerwowego Senność Zawroty głowy Akatyzja Parkinsonizm Dyskineza Napady drgawek w większości przypadków u pacjentów z drgawkami lub czynnikami ryzyka ich wystąpienia w wywiadzie Dystonia (w tym rotacja gałek ocznych) Późna dyskineza Amnezja Dyzartria Jąkanie Zespół niespokojnych nóg Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN) (patrz punkt 4.4) Objawy odstawienne Zaburzenia serca Bradykardia Wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4) Częstoskurcz komorowy lub migotanie komór, nagła śmierć (patrz punkt 4.4) Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie ortostatyczne Zakrzep z zatorami (w tym zator tętnicy płucnej oraz zakrzepica żył głębokich) (patrz punkt 4.4) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Zaburzenia żołądka i jelit Łagodne, przemijające działanie antycholinergiczne w tym zaparcia i suchość błony śluzowej jamy ustnej Wzdęcia Nadmierne wydzielanie śliny Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (A1AT, AspAT), zwłaszcza w początkowej fazie leczenia (patrz punkt 4.4) Zapalenie wątroby (w tym wątrobowokomórkowe, cholestatyczne uszkodzenie wątroby lub mieszana postać uszkodzenia wątroby) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Nadwrażliwość na światło Łysienie Polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból stawów Rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych Zaburzenia nerek i dróg moczowych Nietrzymanie moczu Zatrzymanie moczu Uczucie parcia na pęcherz Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Zespół odstawienny u noworodków (patrz punkt 4.6) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia erekcji u mężczyzn Zmniejszone libido u mężczyzn i kobiet Brak miesiączki Powiększenie piersi Wydzielanie mleka u kobiet poza okresem karmienia Ginekomastia lub powiększenie piersi u mężczyzn Priapizm Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Astenia Zmęczenie Obrzęk Gorączka Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej Duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej Duża aktywność gamma glutamylotransferazy Duże stężenie kwasu moczowego Zwiększenie całkowitego stężenia bilirubiny Obserwowano istotne klinicznie zwiększenie masy ciała we wszystkich wyjściowych kategoriach Wskaźnika Masy Ciała (ang.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Działania niepożądane

BMI, Body Mass Index). Po krótkim leczeniu (mediana trwania terapii 47 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7% występowało bardzo często (22,2%), o ≥15% często (4,2%), a o ≥25% niezbyt często (0,8%). W przypadku długotrwałego stosowania produktu (przynajmniej przez 48 tygodni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7%, ≥15% i ≥25% występowało bardzo często (odpowiednio u 64,4%, 31,7% i 12,3% pacjentów). Średnie zwiększenie stężenia lipidów na czczo (cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów) było większe u pacjentów, u których nie występowały zaburzenia przemiany lipidów przed rozpoczęciem leczenia. Obserwowano zwiększenie początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<5,17 mmol/l) do dużych wartości (≥6,2 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego na czczo z wartości granicznych (≥5,17 do <6,2 mmol/l) do dużych wartości (≥6,2 mmol/l) występowały bardzo często.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Działania niepożądane

Obserwowano zwiększenie początkowych prawidłowych wartości mierzonych na czczo (<5,56 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia glukozy na czczo z wartości granicznych (≥5,56 do <7 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l) występowały bardzo często. Obserwowano w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<1,69 mmol/l) do dużych wartości (≥2,26 mmol/l). Zmiana stężenia triglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,69 do <2,26 mmol/l) do dużych wartości (≥2,26 mmol/l) występowała bardzo często. W badaniach klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów leczonych olanzapiną liczbowo była większa, jednak nie była statystycznie różna od stwierdzanej w grupie otrzymującej placebo. U pacjentów leczonych olanzapiną rzadziej stwierdzano parkinsonizm, akatyzję i dystonię niż u pacjentów leczonych stopniowo zwiększanymi dawkami haloperydolu.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Działania niepożądane

Z powodu braku dokładnych informacji dotyczących wcześniejszego występowania u tych pacjentów ostrych lub przewlekłych ruchowych zaburzeń pozapiramidowych w chwili obecnej nie można jednoznacznie stwierdzić, że olanzapina wywołuje mniej późnych dyskinez i (lub) innych późnych zaburzeń pozapiramidowych. W przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty. W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, stężenie prolaktyny w osoczu przekroczyło górną granicę normy u około 30% pacjentów leczonych olanzapiną, u których stężenie prolaktyny na początku badania było w normie. U większości tych pacjentów zwiększenie stężenia prolaktyny było na ogół łagodne i nie przekraczało dwukrotnej górnej granicy normy. Działanie niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych zebranych w Ogólnej Bazie Danych dotyczącej Olanzapiny.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Działania niepożądane

Oszacowana na podstawie wartości mierzonych w badaniach klinicznych zebranych w Ogólnej Bazie Danych dotyczącej Olanzapiny. Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została określona na podstawie danych zebranych w Ogólnej Bazie Danych dotyczącej Olanzapiny. Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została oszacowana dla górnej granicy przedziału ufności 95% na podstawie danych zebranych w Ogólnej Bazie Danych dotyczącej Olanzapiny. Długotrwałe stosowanie produktu (przez co najmniej 48 tygodni) Odsetek pacjentów, u których występowały istotne klinicznie zmiany związane ze zwiększeniem masy ciała, stężenia glukozy, cholesterolu całkowitego, LDL, HDL lub triglicerydów, zwiększał się z czasem.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Działania niepożądane

U dorosłych pacjentów, którzy byli leczeni przez 9-12 miesięcy, tempo wzrostu średniego stężenia glukozy we krwi zmniejszało się po około 6 miesiącach. Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, obserwowano zwiększoną częstość zgonów oraz niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4). Bardzo często występującymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w tej grupie pacjentów były: nieprawidłowy chód i upadki. Często stwierdzano zapalenie płuc, podwyższoną temperaturę ciała, letarg, rumień, omamy wzrokowe i nietrzymanie moczu. W trakcie badań klinicznych u pacjentów z chorobą Parkinsona, u których wystąpiła psychoza polekowa (po zastosowaniu agonistów dopaminy), bardzo często stwierdzano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy, które występowały częściej niż w grupie placebo.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Działania niepożądane

W jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, skojarzone stosowanie olanzapiny z walproinianem wywołało neutropenię u 4,1% pacjentów; duże stężenie walproinianu w osoczu mogło być czynnikiem wpływającym na jej wystąpienie. W trakcie stosowania olanzapiny z litem lub walproinianem zaobserwowano częstsze (≥10%) występowanie drżenia, suchości błony śluzowej jamy ustnej, zwiększonego apetytu i zwiększenia masy ciała. Często stwierdzano również zaburzenia mowy. W trakcie leczenia olanzapiną w skojarzeniu z litem lub walproinianem podczas aktywnej fazy leczenia (do 6 tygodni), u 17,4% pacjentów wystąpiło zwiększenie masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masy ciała. Długotrwałe (do 12 miesięcy) stosowanie olanzapiny w celu zapobiegania nawrotom u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową było związane ze zwiększeniem masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masy ciała u 39,9% pacjentów.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Chociaż nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących wpływ leku na młodzież i na dorosłych, to porównano dane z badań z udziałem młodzieży z wynikami badań z udziałem dorosłych. Poniższa tabela zawiera działania niepożądane zgłaszane z większą częstością u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) niż u pacjentów dorosłych lub działania niepożądane zgłaszane tylko podczas krótkotrwałych badań klinicznych z udziałem młodzieży. Istotne klinicznie zwiększenie masy ciała (≥7%) występuje znacznie częściej w populacji młodzieży, niż u pacjentów dorosłych, po podobnej ekspozycji. Wzrost masy ciała i odsetek pacjentów w wieku młodzieńczym, u których wystąpiło istotne klinicznie zwiększenie masy ciała, były większe podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie) w porównaniu z obserwowanymi podczas krótkotrwałego leczenia.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Działania niepożądane

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: zwiększenie masy ciała, zwiększenie stężenia triglicerydów, zwiększenie apetytu. Często: zwiększenie stężenia cholesterolu. Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: uspokojenie polekowe (w tym: nadmierna potrzeba snu, letarg, senność). Zaburzenia żołądka i jelit Często: suchość błony śluzowej jamy ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (A1AT, AspAT; patrz punkt 4.4). Badania diagnostyczne Bardzo często: zmniejszenie całkowitego stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu. Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Objawami bardzo często występującymi (częstość > 10%) po przedawkowaniu są: częstoskurcz, pobudzenie lub agresywność, dyzartria, różne objawy pozapiramidowe i obniżony poziom świadomości, od sedacji do śpiączki włącznie. Innymi znaczącymi klinicznie objawami przedawkowania są: delirium, drgawki, śpiączka, prawdopodobny złośliwy zespół neuroleptyczny, depresja oddechowa, zachłyśnięcie, nadciśnienie lub niedociśnienie, zaburzenia rytmu serca (<2% przypadków przedawkowania), zatrzymanie krążenia i oddychania. Odnotowano także przypadki śmiertelne już po przyjęciu jednorazowej dawki nie większej niż 450 mg, ale także i przypadki powrotu do zdrowia po przyjęciu jednorazowej dawki doustnej olanzapiny około 2 g. Postępowanie Brak swoistej odtrutki przeciwko olanzapinie. Nie zaleca się prowokowania wymiotów. Wskazane są standardowe procedury postępowania w przedawkowaniu (tzn. płukanie żołądka, podanie węgla aktywnego).

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Przedawkowanie

Wykazano, że jednoczesne podanie węgla aktywnego zmniejsza dostępność biologiczną przyjętej doustnie olanzapiny o 50-60%. Leczenie objawowe i monitorowanie czynności życiowych powinno być wdrożone zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta i powinno uwzględniać leczenie niedociśnienia i zapaści krążeniowej oraz podtrzymywanie czynności oddechowych. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innych środków sympatykomimetycznych wykazujących aktywność beta-agonistyczną, ponieważ beta-stymulacja może nasilić niedociśnienie. Konieczne jest monitorowanie czynności układu sercowo-naczyniowego w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca. Ścisła kontrola lekarska oraz monitorowanie powinny trwać aż do całkowitego powrotu pacjenta do zdrowia.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne, diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny, kod ATC: N05A H03. Działanie farmakodynamiczne Olanzapina jest lekiem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój, wykazującym działanie w stosunku do licznych układów receptorowych. W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazywała powinowactwo (Ki; <100 nM) do następujących receptorów: serotoninowych 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopaminowych D1, D2, D3, D4, D5; cholinergicznych receptorów muskarynowych M1 – M5; α1 adrenergicznych i histaminowych receptorów H1. Badania behawioralne na zwierzętach wykazały antagonizm olanzapiny w stosunku do receptorów 5HT, dopaminowych i cholinergicznych zgodny z profilem wiązania do receptorów. W badaniach in vitro olanzapina wykazywała większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niż dopaminowych D2 oraz większą aktywność do receptorów 5HT2 niż D2 w modelu in vivo.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Właściwości farmakodynamiczne

Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), mając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9) zaangażowane w czynności motoryczne. Olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania, będący testem aktywności przeciwpsychotycznej, w dawkach mniejszych niż wymagane do wywołania katalepsji, zjawiska wskazującego na występowanie związanych z aktywnością motoryczną działań niepożądanych. W odróżnieniu od innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w teście “anksjolitycznym”. W przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach badaniu metodą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET), po doustnym podaniu pojedynczej dawki olanzapiny (10 mg) stwierdzono większe wysycenie receptorów 5HT2A niż receptorów dopaminergicznych D2.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto badanie obrazowe metodą tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) przeprowadzone u osób chorych na schizofrenię wykazało mniejsze wysycenie zlokalizowanych w prążkowiu receptorów D2 u pacjentów odpowiadających na leczenie olanzapiną niż u pacjentów odpowiadających na leczenie rysperydonem oraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi, natomiast porównywalne do tego, jakie zaobserwowano u pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną. Skuteczność kliniczna W dwóch na dwa badania kliniczne kontrolowane placebo oraz w dwóch na trzy badania porównawcze z innym lekiem, obejmujących łącznie 2900 chorych na schizofrenię, u których występowały objawy pozytywne i negatywne, leczenie olanzapiną wiązało się z istotnie statystycznie większą poprawą, zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Właściwości farmakodynamiczne

W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaną schizofrenią, zaburzeniami schizoafektywnymi i zaburzeniami pokrewnymi, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi o różnym nasileniu (średnie wartości 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg), analiza prospektywna zmiany poziomu nastroju w stosunku do nastroju początkowego wykazała statystycznie znaczącą jego poprawę (p = 0,001) na korzyść olanzapiny (- 6,0) w porównaniu z haloperydolem (- 3,1). U pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skuteczność w porównaniu z placebo i walproinianem sodu w zmniejszeniu objawów manii. Olanzapina wykazywała porównywalną z haloperydolem skuteczność, której miarą był odsetek pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, po dodaniu olanzapiny w dawce 10 mg (podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) uzyskiwano większą redukcję objawów manii niż w przypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach. W 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie i których następnie zrandomizowano do grup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby dwubiegunowej. Wykazano ponadto statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotom manii lub depresji. W innym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem i których następnie zrandomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazano statystycznie by olanzapina była gorsza niż lit w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p = 0,055).

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Właściwości farmakodynamiczne

W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii, biorąc pod uwagę opóźnianie nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi). Dzieci i młodzież Kontrolowane dane dotyczące skuteczności działania produktu leczniczego u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) są ograniczone i obejmują wyniki krótkotrwałych badań nad schizofrenią (6 tygodni) i epizodami manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (3 tygodnie) u mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym. Olanzapinę stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg na dobę.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Właściwości farmakodynamiczne

W trakcie leczenia olanzapiną u młodzieży obserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych. Wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny (patrz punkty 4.4 i 4.8) była większa u młodzieży niż u dorosłych. Nie ma danych dotyczących utrzymywania się tego wpływu. Brak kontrolowanych danych dotyczących bezpieczeństwa długotrwałego stosowania (patrz punkty 4.4 i 4.8). Informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania są ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej jest biorównoważna olanzapinie w postaci tabletek powlekanych, wykazując zbliżoną szybkość i stopień wchłaniania. Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej może być stosowana zamiennie z olanzapiną w postaci tabletek powlekanych. Wchłanianie Olanzapina jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym, osiągając stężenia maksymalne w osoczu w ciągu 5-8 godzin. Obecność pokarmu nie wpływa na jej wchłanianie. Nie porównywano bezwzględnej dostępności biologicznej leku po podaniu doustnym i dożylnym. Dystrybucja Stopień wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosił około 93% dla zakresu stężeń od około 7 do około 1000 ng/ml. Olanzapina w osoczu wiąże się głównie z albuminami oraz α1-kwaśną glikoproteiną. Metabolizm Olanzapina jest metabolizowana w wątrobie w drodze sprzęgania i utleniania.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Właściwości farmakokinetyczne

Głównym występującym w krwiobiegu metabolitem olanzapiny jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przez barierę krew-mózg. Cytochromy P450-CYP1A2 oraz P450-CYP2D6 biorą udział w tworzeniu metabolitów: N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego, które w badaniach na zwierzętach wykazały znamiennie mniejszą aktywność in vivo niż olanzapina. Aktywność farmakologiczna głównie zależy od związku macierzystego, olanzapiny. Eliminacja Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji u zdrowych osób różnił się zależnie od wieku i płci. U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) średni okres półtrwania olanzapiny był dłuższy niż u młodszych zdrowych osób (odpowiednio 51,8 i 33,8 godzin), natomiast klirens był zmniejszony (odpowiednio 17,5 i 18,2 l/h). Obserwowana u osób w podeszłym wieku zmienność parametrów farmakokinetycznych utrzymywała się w granicach obserwowanych u osób młodszych.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Właściwości farmakokinetyczne

U 44 pacjentów ze schizofrenią, w wieku powyżej 65 lat podawanie olanzapiny w dawkach od 5 do 20 mg na dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem zdarzeń niepożądanych. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny był nieco dłuższy u kobiet niż u mężczyzn (odpowiednio – 36,7 i 32,3 godziny), klirens natomiast był zmniejszony (odpowiednio 18,9 i 27,3 l/h). Profil bezpieczeństwa olanzapiny (5-20 mg) w grupie kobiet (n = 467) i mężczyzn (n = 869) był porównywalny. Niewydolność nerek U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymi osobami nie stwierdzono znamiennych różnic w średnim okresie półtrwania w fazie eliminacji (odpowiednio 37,7 i 32,4 godziny) oraz w klirensie leku (odpowiednio 21,2 l/h i 25,0 l/h). Badanie bilansu masy wykazało, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny występowało w moczu, głównie w postaci metabolitów.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Właściwości farmakokinetyczne

Niewydolność wątroby W małym badaniu oceniającym wpływ zaburzeń czynności wątroby u 6 osób z kliniczne istotną marskością wątroby (stopień A (n = 5) i B (n = 1) wg klasyfikacji Child-Pugh) wykazano niewielki wpływ na farmakokinetykę olanzapiny po podaniu doustnym (pojedyncza dawka 2,5 – 7,5 mg). U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano niewielkie zwiększenie klirensu ogólnoustrojowego i krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu z osobami bez zaburzeń czynności wątroby (n = 3). W grupie osób z marskością wątroby było więcej osób palących (4/6; 67%) niż w grupie bez zaburzeń czynności wątroby (0/3; 0%). Palenie tytoniu U osób niepalących w porównaniu z palącymi (mężczyźni i kobiety) średni okres półtrwania w fazie eliminacji leku był wydłużony (38,6 h w stosunku do 30,4 h), a klirens zmniejszony (18,6 l/h w stosunku do 27,7 l/h).

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych, mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Jednak zakres wpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest mały w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą. W badaniach z udziałem osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych między tymi trzema populacjami. Dzieci i młodzież Młodzież (w wieku od 13 do 17 lat): farmakokinetyka olanzapiny jest podobna u młodzieży i u osób dorosłych. W badaniach klinicznych, średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większa u młodzieży. Różnice demograficzne pomiędzy młodzieżą a osobami dorosłymi uwzględniały mniejszą średnią masę ciała oraz mniejszą liczbę osób palących w grupie młodzieży. Czynniki te mogą wpływać na większą średnią ekspozycję obserwowaną u młodzieży.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki) Objawy toksyczności u gryzoni po doustnym podaniu były typowe dla silnych neuroleptyków: zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok, zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg mc. (u myszy) i 175 mg/kg mc. (u szczura). Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. bez przypadków śmiertelnych. Kliniczne objawy, które u nich występowały to: sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. powodowały prostrację, a większe dawki zaburzenia świadomości. Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniach trwających do 3 miesięcy u myszy oraz trwających do 1 roku u szczurów i psów, głównymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania antycholinergicznego i obwodowe zaburzenia hematologiczne.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tolerancja prowadziła do hamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego. Wskaźniki wzrostu były zmniejszone po dużych dawkach. Przemijające działania leku, związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny u szczurów, to: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym. Toksyczność hematologiczna Wpływ na obraz krwi, obserwowany u wszystkich badanych gatunków, obejmował zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów u myszy i niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów u szczurów; jednak brak dowodów działania cytotoksycznego wobec szpiku kostnego. Stwierdzono odwracalną neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość u kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg mc./dobę ([AUC] dla olanzapiny było w tym przypadku 12 – 15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg). U psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na reprodukcję Olanzapina nie wywiera działania teratogennego. U szczurów sedacja przejawia się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone po dawce 1,1 mg/kg mc. (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), a parametry reprodukcyjne u szczurów po dawce 3 mg/kg (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa. Działanie mutagenne Olanzapina nie wykazywała działania mutagennego ani klastogennego w pełnym zakresie testów standardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii i testach u ssaków in vitro i in vivo. Działanie rakotwórcze W oparciu o wyniki badań na myszach i szczurach można stwierdzić, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Magnezu stearynian L-Metionina Krzemionka koloidalna bezwodna Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Krospowidon (typ B) Aspartam (E951) Celuloza mikrokrystaliczna Guar Magnezu węglan ciężki Aromat pomarańczowy Silesia 1209603133. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blister Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Pojemnik na tabletki Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać pojemnik szczelnie zamknięty w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister Aluminium/Aluminium do wyciskania. Blister Aluminium/Aluminium do rozdzierania, perforowany podzielny na dawki pojedyncze. Pojemnik HDPE ze środkiem pochłaniającym wilgoć, zamykany nakrętką LDPE zabezpieczającą przed otwarciem.

CHPL leku o rpl_id: 100211700

Dane farmaceutyczne

Wielkość opakowań Opakowanie zawierające blistry do wyciskania: 7, 14, 28, 30, 35, 56, 70 i 100 tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej. Opakowanie zawierające blistry do rozdzierania: 7, 14, 28, 30, 35, 56, 70, 96 i 100 tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej. Pojemnik na tabletki: 30 i 100 tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Klozapol, 25 mg, tabletki Klozapol, 100 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 25 miligramów lub 100 miligramów klozapiny (Clozapinum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 18 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Klozapol 25 mg tabletki: żółtokremowe, podłużne, obustronnie wypukłe, z linią podziału. Tabletkę można podzielić na równe dawki. Klozapol 100 mg tabletki: żółtokremowe, okrągłe, obustronnie wypukłe.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Schizofrenia oporna na leczenie. Produkt leczniczy Klozapol jest wskazany w leczeniu pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie oraz pacjentów ze schizofrenią, u których występują ciężkie, niepoddające się leczeniu neurologiczne działania niepożądane po zastosowaniu innych przeciwpsychotycznych produktów leczniczych, w tym atypowych leków przeciwpsychotycznych. Oporność na leczenie jest definiowana jako brak zadowalającej poprawy klinicznej, mimo stosowania przez odpowiedni okres właściwych dawek przynajmniej dwóch różnych leków przeciwpsychotycznych, w tym atypowych leków przeciwpsychotycznych. Psychoza w przebiegu choroby Parkinsona. Klozapol jest również wskazany w zaburzeniach psychotycznych występujących w przebiegu choroby Parkinsona, w przypadkach kiedy inne metody leczenia okazały się nieskuteczne.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawkę należy dostosować indywidualnie. W każdym przypadku należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę leku. Jeśli tabletki o tej mocy nie umożliwiają pacjentowi przyjęcia przepisanej dawki klozapiny, dostępne są tabletki Klozapol o innej mocy. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia niedociśnienia, napadów padaczkowych i sedacji polekowej konieczne jest zachowanie ostrożności podczas zwiększania dawki oraz stosowanie schematów dawkowania dawkami podzielonymi. Stosowanie produktu leczniczego Klozapol można rozpoczynać tylko u tych pacjentów, u których WBC ≥ 3 500/mm³ (3,5x 10⁹/l), a liczba ANC ≥ 2 000/mm³ (2×10⁹/l) – według standardowych norm. Zaleca się dostosowanie dawki u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują produkty lecznicze wykazujące farmakodynamiczne i farmakokinetyczne interakcje z produktem leczniczym Klozapol, takie jak benzodiazepiny lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Dawkowanie

Zamiana z leczenia innymi przeciwpsychotycznymi produktami leczniczymi na leczenie produktem leczniczym Klozapol Zasadniczo nie zaleca się podawania produktu leczniczego Klozapol w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Jeśli istnieje potrzeba podania produktu leczniczego Klozapol pacjentom przyjmującym doustne leki przeciwpsychotyczne, zaleca się, by najpierw przerwać leczenie tymi produktami leczniczymi poprzez stopniowe zmniejszanie dawek. Zaleca się następujące dawkowanie: Leczenie pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie: Rozpoczynanie leczenia: 12,5 mg (połowa tabletki 25 mg) jeden raz lub dwa razy na dobę pierwszego dnia leczenia, a następnie jedna lub dwie tabletki 25 mg w drugiej dobie. W przypadku dobrej tolerancji produktu leczniczego, dawkę dobową można następnie powoli zwiększać o 25 mg do 50 mg tak, by uzyskać docelowo dawkę do 300 mg na dobę w ciągu 2 do 3 tygodni.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Dawkowanie

Następnie, w razie potrzeby, dawkę dobową można dalej zwiększać o 50 mg do 100 mg w odstępach 3 do 4 dni lub, najlepiej, co tydzień. Zakres dawek terapeutycznych: U większości pacjentów należy spodziewać się, że działanie przeciwpsychotyczne wystąpi po podaniu dawek 200 mg do 450 mg na dobę, w dawkach podzielonych. Całkowitą dawkę dobową można dzielić na nierówne części, przy czym dawkę większą należy podawać wieczorem przed snem. Dawka maksymalna: U niektórych pacjentów w celu uzyskania pełnej korzyści klinicznej może zajść potrzeba podania większych dawek. W takich przypadkach możliwe jest zwiększanie dawki (nie więcej niż o 100 mg) do uzyskania dawki dobowej do 900 mg. Należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych (zwłaszcza napadów padaczkowych), obserwowanych po dawkach powyżej 450 mg na dobę. Dawka podtrzymująca: Po uzyskaniu optymalnego efektu terapeutycznego u wielu pacjentów można prowadzić skuteczne leczenie podtrzymujące mniejszymi dawkami.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Dawkowanie

Dlatego zaleca się ostrożne stopniowe zmniejszanie dawki. Leczenie podtrzymujące należy kontynuować przez co najmniej 6 miesięcy. Jeśli dawka dobowa nie jest większa niż 200 mg, produkt leczniczy można podawać raz na dobę, wieczorem. Zakończenie leczenia: Przed planowanym zakończeniem leczenia produktem leczniczym Klozapol zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki w okresie 1-2 tygodni. W razie konieczności nagłego przerwania leczenia, należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia działań związanych z odstawieniem produktu leczniczego (patrz punkt 4.4). Wznowienie leczenia: Jeśli od czasu przyjęcia ostatniej dawki produktu leczniczego Klozapol upłynęło więcej niż 2 dni, leczenie należy wznowić, podając dawkę 12,5 mg raz lub dwa razy na dobę w pierwszym dniu. Jeśli dawka ta będzie dobrze tolerowana, możliwe jest szybsze, niż jest to zalecane u pacjentów przyjmujących Klozapol po raz pierwszy, zwiększanie dawki do poziomu terapeutycznego.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Dawkowanie

Jednakże u pacjentów, u których w początkowej fazie leczenia obserwowano zatrzymanie czynności serca lub czynności oddechowej (patrz punkt 4.4), lecz udało się u tych pacjentów ustalić dawkę terapeutyczną, ponowne zwiększanie dawki należy prowadzić z zachowaniem wyjątkowej ostrożności. Zaburzenia psychotyczne w przebiegu choroby Parkinsona, w przypadkach kiedy standardowe leczenie okazało się nieskuteczne Rozpoczynanie leczenia: Dawka początkowa nie może być większa niż 12,5 mg na dobę, podawana wieczorem. Dawkę dobową można następnie powoli zwiększać o 12,5 mg, najwyżej dwukrotnie w ciągu tygodnia, aby uzyskać docelowo dawkę 50 mg w ciągu 2 tygodni. Najlepiej jest podawać całkowitą dawkę dobową raz na dobę, wieczorem. Zakres dawek terapeutycznych: Dawka podtrzymująca to zwykle 25 mg do 37,5 mg na dobę. Jeśli po leczeniu dawką 50 mg przez co najmniej tydzień nie uzyskano satysfakcjonującej odpowiedzi na leczenie, dawkę należy zwiększać o 12,5 mg na tydzień zachowując ostrożność.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Dawkowanie

Dawka maksymalna: Dawka większa niż 50 mg na dobę należy stosować tylko w wyjątkowych przypadkach. Maksymalna dawka nie może być większa niż 100 mg na dobę. Zwiększanie dawki należy ograniczyć lub przełożyć w czasie, jeśli wystąpi niedociśnienie ortostatyczne, nadmierna sedacja czy stan splątania. W czasie pierwszych tygodni leczenia należy kontrolować ciśnienie krwi. Dawka podtrzymująca: Jeśli nastąpi całkowite ustąpienie objawów psychotycznych przez co najmniej 2 tygodnie, możliwe jest zwiększenie dawki produktów leczniczych stosowanych w chorobie Parkinsona, jeśli jest to wskazane ze względu na czynność ruchową. Jeśli w takim przypadku nastąpi nawrót objawów psychotycznych, można zwiększyć dawkę produktu leczniczego Klozapol o 12,5 mg na tydzień do dawki maksymalnej 100 mg, podawanej raz lub w dwóch dawkach podzielonych na dobę (patrz powyżej). Zakończenie leczenia: Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki o 12,5 mg w czasie przynajmniej jednego tygodnia (najlepiej dwóch).

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Dawkowanie

W razie wystąpienia neutropenii czy agranulocytozy (patrz punkt 4.4) należy natychmiast przerwać leczenie. W takim przypadku niezbędna jest ostrożność i kontrola psychiatryczna, ponieważ objawy mogą szybko powrócić. 4.3 Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni stosować produkt leczniczy Klozapol z zachowaniem ostrożności przy regularnym monitorowaniu prób czynnościowych wątroby (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci i młodzieży. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność klozapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat nie zostały jeszcze ustalone. Produktu leczniczego nie należy stosować w tej grupie wiekowej do czasu uzyskania dalszych danych. Osoby w podeszłym wieku (w wieku 60 lat i starsze) Należy rozpoczynać leczenie od szczególnie małych dawek (12,5 mg podane jednorazowo w pierwszej dobie leczenia), a następnie zwiększać dawkę nie więcej niż o 25 mg na dobę.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Podanie doustne.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie u pacjentów, u których nie ma możliwości wykonywania regularnych badań krwi. Wywołana przez czynniki toksyczne lub przez reakcję idiosynkrazji granulocytopenia lub agranulocytoza w wywiadzie (z wyjątkiem granulocytopenii lub agranulocytozy związanej z wcześniej prowadzoną chemioterapią). Agranulocytoza wywołana stosowaniem klozapiny w wywiadzie. Leczenia produktem leczniczym Klozapol nie wolno rozpoczynać u pacjentów przyjmujących jednocześnie substancje, o których wiadomo, że wiążą się ze znacznym ryzykiem agranulocytozy; należy unikać jednoczesnego podawania leków przeciwpsychotycznych w postaci depot. Zaburzenia czynności szpiku kostnego. Niekontrolowana padaczka. Psychozy alkoholowe lub inne psychozy wywołane przez czynniki toksyczne, zatrucie lekami, stany śpiączki. Zapaść krążeniowa i (lub) zahamowanie czynności OUN niezależnie od przyczyny.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Przeciwwskazania

Ciężkie zaburzenia czynności nerek lub serca (np. zapalenie mięśnia sercowego). Czynna choroba wątroby, związana z występowaniem nudności, jadłowstrętu lub żółtaczki; postępująca choroba wątroby, niewydolność wątroby. Porażenna niedrożność jelit.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Agranulocytoza Klozapina może powodować agranulocytozę. Częstość występowania agranulocytozy oraz śmiertelność wśród pacjentów z agranulocytozą znacznie zmniejszyła się od czasu wprowadzenia monitorowania liczby białych krwinek (WBC, ang. white blood cell) oraz całkowitej liczby neutrofili (ANC, ang. absolute neutrophil count). Dlatego konieczne jest zachowanie podanych niżej środków ostrożności, które należy wprowadzać zgodnie z oficjalnymi zaleceniami. Ze względu na ryzyko związane ze leczeniem klozapiną jej stosowanie należy ograniczyć do pacjentów, u których wskazana jest klozapina, jak to zostało opisane w punkcie 4.1, oraz: u pacjentów, u których na początku leczenia liczba leukocytów jest prawidłowa (liczba WBC ≥ 3 500/mm³ (3,5×10⁹/l), a liczba ANC ≥ 2 000/mm³ (2,0×10⁹/l ) oraz u pacjentów, u których regularnych pomiarów liczby białych krwinek (WBC) i całkowitej liczby neutrofili (ANC) we krwi można dokonywać co tydzień w pierwszych 18 tygodniach leczenia i co najmniej raz na 4 tygodnie w późniejszym okresie.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Monitorowanie należy prowadzić przez cały czas trwania leczenia oraz przez 4 tygodnie po całkowitym zaprzestaniu stosowania klozapiny. Przed rozpoczęciem leczenia klozapiną u pacjentów należy wykonać badanie krwi oraz zebrać wywiad i przeprowadzić badanie przedmiotowe. Pacjentów z chorobą serca w wywiadzie lub nieprawidłowymi wynikami badań serca w badaniu przedmiotowym należy skierować do specjalisty w celu wykonania dalszych badań, w tym np. EKG, a produkt leczniczy można podać tylko wówczas, gdy przewidywane korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.3). Lekarz prowadzący powinien rozważyć możliwość wykonania EKG przed rozpoczęciem leczenia. Lekarze przepisujący produkt leczniczy Klozapol muszą ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących bezpieczeństwa stosowania tego produktu leczniczego.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia lekarze powinni upewnić się, jeśli to możliwe, że u pacjenta wcześniej nie występowały hematologiczne działania niepożądane po klozapinie, które spowodowały konieczność przerwania leczenia. Nie należy wydawać recept na produkt leczniczy na okres dłuższy niż czas pomiędzy kolejnymi badaniami krwi.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania Substancje o znanym działaniu hamującym czynność szpiku kostnego nie mogą być stosowane jednocześnie z produktem leczniczym Klozapol (patrz punkt 4.3). Jednocześnie z produktem leczniczym Klozapol nie wolno stosować długo działających leków przeciwpsychotycznych w postaci depot (o działaniu mielosupresyjnym), ponieważ w razie potrzeby, np. w przypadku neutropenii, nie można ich szybko usunąć z organizmu (patrz punkt 4.3). Jednocześnie z produktem leczniczym Klozapol nie należy spożywać alkoholu, ze względu na możliwe nasilenie działania uspokajającego. Środki ostrożności w tym modyfikacja dawkowania Klozapina może nasilać ośrodkowe działania leków hamujących czynność OUN, takich jak opioidowe leki przeciwbólowe, leki przeciwhistaminowe i benzodiazepiny.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Interakcje

Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności, gdy leczenie produktem leczniczym Klozapol rozpoczyna się u pacjentów otrzymujących benzodiazepiny lub inne środki psychotropowe. Pacjenci ci mogą podlegać większemu ryzyku zapaści krążeniowej, która w rzadkich przypadkach może być głęboka i może prowadzić do zatrzymania serca i (lub) oddychania. Nie wiadomo, czy zapaści krążeniowej lub oddechowej można zapobiec przez modyfikację dawkowania. Ze względu na możliwy efekt addycyjny konieczne jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawania substancji o działaniu przeciwcholinergicznym, hipotensyjnym lub hamującym czynność układu oddechowego. Ze względu na właściwości anty-alfa-adrenergiczne, klozapina może zmniejszać efekt podnoszenia ciśnienia krwi wywoływany przez noradrenalinę lub inne środki o właściwościach alfa-adrenergicznych oraz odwracać efekt presyjny adrenaliny.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie substancji hamujących działanie niektórych izoenzymów cytochromu P450 może zwiększać stężenie klozapiny, co może spowodować konieczność zmniejszenia dawki klozapiny, aby zapobiec działaniom niepożądanym. Ma to większe znaczenie w przypadku inhibitorów CYP 1A2, takich jak kofeina (patrz niżej), perazyna oraz selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny – fluwoksamina. Niektóre inne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, takie jak fluoksetyna, paroksetyna i w mniejszym stopniu sertralina, należą do inhibitorów CYP 2D6 i dlatego występowanie istotnych interakcji farmakokinetycznych z klozapiną jest mniej prawdopodobne. Podobnie, mało prawdopodobne jest występowanie interakcji farmakokinetycznych z inhibitorami CYP 3A4, takich jak azolowe leki przeciwgrzybicze, cymetydyna, erytromycyna i inhibitory proteazy, jednak istnieją doniesienia o występowaniu niektórych interakcji.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Interakcje

Hormonalne środki antykoncepcyjne (uwzględniając połączenie estrogenu i progesteronu lub tylko progesteron) są inhibitorami CYP 1A2, CYP 3A4 and CYP 2C19. Z tego względu rozpoczęcie bądź przerwanie terapii hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, może wymagać dostosowania dawki klozapiny w zależności od indywidualnej potrzeby pacjenta. Ze względu na fakt, że stężenie klozapiny w osoczu zwiększa się pod wpływem kofeiny i zmniejsza się o blisko 50% po 5-dniowej przerwie w spożyciu kofeiny, może zajść konieczność modyfikacji dawkowania klozapiny w przypadku zmiany ilości spożywanej kawy. Po nagłym przerwaniu palenia papierosów, stężenie klozapiny w osoczu może się zwiększyć, co prowadzi do nasilenia jej działań niepożądanych. Zgłaszano przypadki interakcji cytalopramu i klozapiny, które mogą zwiększać ryzyko działań niepożądanych związanych z klozapiną. Podłoże tych interakcji nie zostało w pełni wyjaśnione.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Interakcje

Jednoczesne przyjmowanie substancji pobudzających działanie enzymów cytochromu P450 może zmniejszyć osoczowe stężenie klozapiny, co obniża skuteczność produktu leczniczego. Substancje pobudzające czynność enzymów cytochromu P450, powodujące potwierdzone interakcje z klozapiną, to na przykład karbamazepina (nie jest stosowana jednocześnie z klozapiną ze względu na swoje hamujące działanie na szpik), fenytoina i ryfampicyna. Znane induktory CYP 1A2, takie jak omeprazol, mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia klozapiny. W przypadku stosowania klozapiny z tymi substancjami należy wziąć pod uwagę możliwość zmniejszenia skuteczności klozapiny. Inne Jednoczesne stosowanie litu i innych substancji oddziałujących na OUN może zwiększać ryzyko rozwoju złośliwego zespołu neuroleptycznego. Zgłaszano rzadkie, ale ciężkie przypadki napadów padaczkowych, w tym u pacjentów bez padaczki, oraz pojedyncze przypadki majaczenia, gdy klozapinę podawano z kwasem walproinowym.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Interakcje

Działania te są prawdopodobnie wynikiem interakcji farmakodynamicznych, których mechanizm nie został jeszcze ustalony. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów otrzymujących jednocześnie inne substancje będące inhibitorami lub induktorami izoenzymów cytochromu P450. W przypadku trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, pochodnych fenotiazyny i leków przeciwarytmicznych klasy Ic, o których wiadomo, że wiążą się z cytochromem P450 2D6, dotychczas nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji. Tak jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych należy ostrożnie stosować klozapinę z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zwiększają odstęp QTc lub powodują zaburzenia równowagi elektrolitowej. Zestawienie najważniejszych interakcji produktów leczniczych z klozapin? podano w Tabeli 2 poniżej. Nie jest to wyczerpująca lista interakcji. Tabela 2. Wykaz najczęstszych interakcji z klozapin? Leki Interakcje Komentarze Leki o działaniu hamującym na szpik kostny (np.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Interakcje

karbamazepina, chloramfenikol, sulfonamidy (np. kotrymoksazol), leki przeciwbólowe pochodne pyrazolonu (np. fenylbutazon, metamizol), penicylamina, środki cytotoksyczne i długo działające leki przeciwpsychotyczne depot w postaci iniekcji Mogą zwiększać ryzyko i (lub) nasilać hamujące działanie na szpik kostny. Klozapiny nie należy stosować jednocześnie z innymi lekami o działaniu hamującym na szpik kostny (patrz punkt 4.3). Benzodiazepiny Jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko występowania interakcji jest rzadkie, jednak zaleca się zapaści krążeniowej, co może doprowadzić do zatrzymania akcji serca i (lub) oddychania. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych. Doniesienia sugerują, że depresja oddechowa i zapaść są bardziej prawdopodobne na początku stosowania tych produktów leczniczych w skojarzeniu lub gdy klozapina zostaje włączona do już ustabilizowanego schematu leczenia benzodiazepiną.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Interakcje

Leki przeciwcholinergiczne Klozapina nasila działanie tych leków poprzez addycyjny efekt przeciwcholinergiczny. Należy obserwować pacjentów w kierunku przeciwcholinergicznych działań niepożądanych (np. zaparcia), zwłaszcza, gdy produkty lecznicze te są stosowane w celu opanowania nadmiernego wydzielania śliny. Leki przeciwnadciśnieniowe Klozapina może nasilać hipotensyjne działanie tych leków ze względu na działanie antagonistyczne względem układu współczulnego. Zaleca się zachowanie ostrożności, gdy klozapina stosowana jest jednocześnie z lekami przeciwnadciśnieniowymi. Należy przestrzec pacjentów przed możliwością wystąpienia niedociśnienia, zwłaszcza w okresie początkowego ustalania dawki. Alkohol, IMAO, leki o działaniu hamującym na OUN, w tym opioidowe leki przeciwbólowe i benzodiazepiny Nasilenie działań ośrodkowych. Addycyjne działanie hamujące na OUN oraz zaburzenia funkcji poznawczych i motorycznych, gdy klozapina stosowana jest jednocześnie z tymi substancjami.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Interakcje

Zaleca się zachowanie ostrożności, gdy klozapina stosowana jest jednocześnie z innymi lekami aktywnymi wobec OUN. Należy ostrzec pacjentów przed możliwością wystąpienia addycyjnego działania uspokajającego i odradzić im prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn. Leki wiążące się w dużym stopniu z białkami (np. warfaryna i digoksyna) Klozapina może spowodować zwiększenie osoczowego stężenia tych leków ze względu na wyparcie ich z miejsc wiązania z białkami osocza. Pacjentów należy monitorować w kierunku ewentualnych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem tych leków, a dawkę leku wiążącego się z białkami należy w razie konieczności zmodyfikować. Fenytoina Dodanie fenytoiny do schematu leczenia produktem leczniczym Klozapol może spowodować zmniejszenie stężenia klozapiny w osoczu. W razie konieczności podania fenytoiny, pacjent powinien być ściśle monitorowany w kierunku zaostrzenia lub nawrotu objawów psychotycznych.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Interakcje

Lit Jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko rozwoju złośliwego zespołu neuroleptycznego. Obserwacja w kierunku objawów podmiotowych lub przedmiotowych złośliwego zespołu neuroleptycznego. Induktory CYP 1A2 (np. omeprazol) Jednoczesne stosowanie może zmniejszać stężenie klozapiny. Jednoczesne stosowanie może zwiększyć stężenie klozapiny. Należy wziąć pod uwagę zmniejszenie skuteczności działania klozapiny. Możliwość zwiększenia działań niepożądanych. Ostrożność jest wymagana także po zaprzestaniu jednoczesnego stosowania leków hamujących CYP1A2 lub CYP3A4, ponieważ może nastąpić zmniejszenie stężenia klozapiny. Efekt inhibicji CYP2C19 może być niewielki.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę lub laktację Ciąża Istnieją jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania klozapiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Należy zachować ostrożność przepisując Klozapol kobietom w ciąży. U noworodków matek przyjmujących produkty lecznicze przeciwpsychotyczne w trzecim trymestrze ciąży istnieje ryzyko rozwoju objawów pozapiramidowych i (lub) objawów odstawienia. Istnieją doniesienia o wystąpieniu pobudzenia, wzmożonego napięcia mięśniowego, obniżonego napięcia mięśniowego, drżenia, senności, niewydolności oddechowej i zaburzeń odżywiania u tych noworodków. Powikłania te mają różne nasilenie, w niektórych przypadkach objawy samoistnie ustępują, w innych dzieci wymagają intensywnej opieki medycznej i przedłużenia hospitalizacji. Noworodki należy starannie monitorować. Karmienie piersi?

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania na zwierzętach sugerują, że klozapina przenika do mleka samic i ma wpływ na karmione piersią potomstwo; z tego względu kobiety przyjmujące klozapinę nie powinny karmić piersią. Płodność Istnieją ograniczone dane dotyczące wpływu klozapiny na płodność u ludzi. U samców i samic szczurów klozapina podawana w dawce do 40 mg/kg mc., co odpowiada dawce dla ludzi 6,4 mg/kg mc. lub około 1/3 maksymalnej dopuszczalnej dawki dla osoby dorosłej, nie miała wpływu na płodność. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednią metodę antykoncepcji, ponieważ w wyniku zamiany leczenia z innych produktów leczniczych przeciwpsychotycznych na leczenie klozapiną może powrócić prawidłowe miesiączkowanie.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ze względu na działanie uspokajające i obniżające próg drgawkowy produktu leczniczego Klozapol, należy unikać wykonywania takich czynności, jak prowadzenie pojazdów lub obsługa maszyn, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W większości przypadków działania niepożądane klozapiny wynikają z jej właściwości farmakologicznych. Ważnym wyjątkiem jest ryzyko wywoływania agranulocytozy (patrz punkt 4.4). Ze względu na to ryzyko, stosowanie klozapiny należy ograniczyć do opornej na leczenie schizofrenii i psychoz w przebiegu choroby Parkinsona, gdy standardowe leczenie okazało się nieskuteczne. Monitorowanie wyników badań krwi jest bardzo ważnym elementem opieki nad pacjentami otrzymującymi klozapinę, jednak lekarze powinni być także świadomi ryzyka rzadkich, ale ciężkich reakcji niepożądanych, które można wcześnie rozpoznać dzięki uważnej obserwacji oraz przeprowadzeniu wywiadu z pacjentem, aby uniknąć powikłań i zgonu. Najcięższymi działaniami niepożądanymi po zastosowaniu klozapiny jest agranulocytoza, napady padaczkowe, działania sercowo-naczyniowe i gorączka (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Działania niepożądane

Do najczęstszych działań niepożądanych należy senność/uspokojenie polekowe, zawroty głowy, częstoskurcz, zaparcie i nadmierne wydzielanie śliny. Dane z badań klinicznych wykazały, że różny odsetek pacjentów leczonych klozapiną (od 7,1 do 15,6%) przerwał leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych, z uwzględnieniem wyłącznie tych zdarzeń, które z racjonalnych powodów mogły być przypisane stosowaniu klozapiny. Do częstszych zdarzeń uważanych za przyczyny przerwania leczenia należały: leukopenia, senność, zawroty głowy (z wyjątkiem układowych zawrotów głowy) oraz zaburzenia psychotyczne. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Ze stosowaniem produktu leczniczego Klozapol wiąże się ryzyko granulocytopenii i agranulocytozy. Agranulocytoza jest zasadniczo przemijająca po zaprzestaniu leczenia, jednak może spowodować posocznicę i doprowadzić do śmierci pacjenta.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Działania niepożądane

Ze względu na konieczność natychmiastowego przerwania leczenia, aby zapobiec zagrażającej życiu agranulocytozie, konieczne jest monitorowanie liczby leukocytów (patrz punkt 4.4). W Tabeli 3 poniżej zestawiono szacowaną częstość występowania agranulocytozy na każdym etapie leczenia klozapiną. Tabela 3: Szacowania częstości występowania agranulocytozy¹ Okres leczenia Tydzień 0-18. Częstość występowania agranulocytozy na 100 000 osobo-tygodni² obserwacji: 32,0 Tydzień 19.-52. Częstość występowania agranulocytozy na 100 000 osobo-tygodni² obserwacji: 2,3 Tydzień 53. i później. Częstość występowania agranulocytozy na 100 000 osobo-tygodni² obserwacji: 1,8 ¹Według UK Clozapine Patient Monitoring Service- rejestru zdarzeń w okresie całego życia pacjentów od 1989 do 2001 ² Osobo-czas to suma jednostek czasu, w których pacjenci objęci rejestrem otrzymywali klozapinę przed wystąpieniem agranulocytozy.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Działania niepożądane

Na przykład 100 000 osobo-tygodni odpowiada liczbie 1000 pacjentów, którzy pozostawali w rejestrze przez 100 tygodni (100*1000=100 000) lub 200 pacjentów, którzy pozostawali w rejestrze przez 500 tygodni (200*500=100 000) przed wystąpieniem agranulocytozy. Skumulowana częstość występowania agranulocytozy odnotowana w UK Clozapine Patient Monitoring Service – rejestrze zdarzeń w okresie całego życia pacjentów (0-11,6 lat pomiędzy 1989 i 2001) wynosi 0,78%. Większość przypadków (około 70%) występuje w pierwszych 18 tygodniach leczenia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Podczas leczenia klozapiną zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń tolerancji glukozy i (lub) rozwoju lub nasilenia istniejącej cukrzycy. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkiej hiperglikemii, niekiedy prowadzącej do kwasicy ketonowej lub śpiączki hiperosmolarnej u pacjentów leczonych klozapiną bez hiperglikemii w wywiadzie.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Działania niepożądane

Przerwanie leczenia klozapiną powodowało normalizację stężenia glukozy u większości pacjentów, a w kilku przypadkach ponowne podanie klozapiny wywołało nawrót zaburzeń. U większości pacjentów stwierdzano czynniki ryzyka cukrzycy insulinoniezależnej, jednak hiperglikemię obserwowano również u pacjentów bez znanych czynników ryzyka (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu nerwowego Do bardzo często obserwowanych działań niepożądanych należy senność/sedacja oraz zawroty głowy. Klozapina może wywoływać zmiany w EEG, w tym występowanie zespołów iglica-fala. Produkt leczniczy obniża próg drgawkowy w sposób zależny od dawki i może wywoływać drgawki miokloniczne lub uogólnione napady padaczkowe. Objawy te są bardziej prawdopodobne po szybkim zwiększeniu dawki oraz u pacjentów ze współistniejącą padaczką. W takich przypadkach dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć i w razie konieczności wdrożyć leczenie przeciwpadaczkowe.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Działania niepożądane

Należy unikać podawania karbamazepiny ze względu na ryzyko hamowania czynności szpiku kostnego, a w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia interakcji farmakokinetycznych. W rzadkich przypadkach u pacjentów leczonych klozapiną może wystąpić majaczenie. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki występowania późnej dyskinezy u pacjentów przyjmujących klozapinę, leczonych innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Stan pacjentów, u których doszło do rozwoju późnej dyskinezy pod wpływem innych leków przeciwpsychotycznych, poprawiał się podczas leczenia klozapiną. Zaburzenia serca W czasie leczenia, a zwłaszcza w pierwszych tygodniach terapii, może wystąpić częstoskurcz i niedociśnienie ortostatyczne z omdleniami lub bez omdleń. Występowanie i nasilenie niedociśnienia zależy od częstości i stopnia zwiększania dawki.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Działania niepożądane

Podczas terapii produktem leczniczym Klozapol zgłaszano występowanie zapaści krążeniowej w wyniku głębokiego niedociśnienia, szczególnie związanego z nagłym zwiększaniem dawki produktu leczniczego. W takim przypadku możliwe są ciężkie powikłania, takie jak zatrzymanie pracy serca i płuc. U niewielu pacjentów leczonych klozapiną występują zmiany w EKG podobne do zmian obserwowanych po innych produktach leczniczych przeciwpsychotycznych, w tym obniżenie odcinka ST lub spłaszczenie bądź odwrócenie załamków T, które normalizują się po przerwaniu leczenia klozapiną. Znaczenie kliniczne tych zmian nie jest jasne. Ponieważ zaburzenia te obserwowano u pacjentów z zapaleniem mięśnia sercowego, należy wziąć pod uwagę możliwość takiego rozpoznania. Zgłaszano pojedyncze przypadki arytmii, zapalenia osierdzia lub wysięku osierdziowego i zapalenia mięśnia sercowego, wśród których były przypadki śmiertelne.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Działania niepożądane

Większość przypadków zapalenia mięśnia sercowego występowało w pierwszych dwóch miesiącach po rozpoczęciu leczenia klozapiną. Kardiomiopatia zasadniczo występowała w późniejszym okresie leczenia. W niektórych przypadkach zapalenia mięśnia sercowego donoszono o współwystępowaniu eozynofilii (w około 14%) oraz zapalenia osierdzia lub wysięku osierdziowego. Nie wiadomo jednak, czy eozynofilia jest wiarygodnym czynnikiem prognostycznym zapalenia serca. Do objawów podmiotowych i przedmiotowych zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii należą częstoskurcz utrzymujący się w stanie spoczynku, kołatanie serca, arytmie, bóle w klatce piersiowej oraz inne przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnione uczucie zmęczenia, duszność, przyspieszony oddech) lub objawy imitujące zawał mięśnia sercowego. Do innych objawów, które mogą występować, należą objawy grypopodobne.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Działania niepożądane

Znane są przypadki nagłych, niewyjaśnionych zgonów wśród pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, otrzymujących konwencjonalne leki przeciwpsychotyczne, lecz również wśród pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, nie otrzymujących żadnych leków. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki takich zgonów wśród pacjentów przyjmujących klozapinę. Zaburzenia naczyniowe Rzadko zgłaszano przypadki występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko obserwowano depresję oddechową lub zatrzymanie oddychania z towarzyszącą zapaścią krążeniową lub bez zapaści krążeniowej (patrz punkty 4.4 oraz 4.5). Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często występują zaparcia i nadmierne wydzielanie śliny, a często nudności i wymioty. Bardzo rzadko obserwuje się niedrożność jelit (patrz punkt 4.4). W rzadkich przypadkach leczenie klozapiną może być związane z dysfagią.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Działania niepożądane

Możliwa jest aspiracja połkniętego pokarmu do dróg oddechowych u pacjentów z dysfagią lub w wyniku ostrego przedawkowania. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Może wystąpić przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, a w rzadkich przypadkach – zapalenie wątroby i żółtaczka cholestatyczna. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki występowania piorunującej martwicy wątroby. W razie wystąpienia żółtaczki leczenie klozapiną należy przerwać (patrz punkt 4.4). Zgłaszano rzadkie przypadki występowania ostrego zapalenia trzustki. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zgłaszano pojedyncze przypadki ostrego śródmiąższowego zapalenia nerek, związanego z leczeniem klozapiną. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Istnieją bardzo rzadkie doniesienia o występowaniu priapizmu. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania U pacjentów przyjmujących klozapinę w monoterapii lub w skojarzeniu z litem lub innymi środkami działającymi na OUN odnotowano przypadki złośliwego zespołu neuroleptycznego.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Działania niepożądane

Obserwowano ostre reakcje związane z odstawieniem produktu leczniczego (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych: W tabeli poniżej (Tabela 4) zestawiono działania niepożądane, o których informacje pochodzą ze spontanicznych doniesień lub z badań klinicznych. Tabela 4. Szacunkowa częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem, odnotowanych w doniesieniach spontanicznych i podczas badań klinicznych. Działania niepożądane przedstawiono według częstości występowania zgodnie z następującą klasyfikacją: bardzo często (≥ l/10), często (≥ 1/100 do Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Częstość nieznana: Posocznica* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Leukopenia, zmniejszenie liczby leukocytów, neutropenia, eozynofilia, leukocytoza Niezbyt często: Agranulocytoza Rzadko: Niedokrwistość Bardzo rzadko: Małopłytkowość, nadpłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: Zaburzenia endokrynologiczne Często: Obrzęk naczynioruchowy*, leukocytoklastyczne zapalenie naczyń* Zespół objawów rzekomego guza chromochłonnego nadnerczy* Zwiększenie masy ciała Rzadko: Cukrzyca, zaburzenia tolerancji glukozy, otyłość* Bardzo rzadko: Śpiączka hiperosmolarna, kwasica ketonowa, ciężka hiperglikemia, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia Zaburzenia psychiczne Często: Niezbyt często, Rzadko Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Senność/uspokojenie, zawroty głowy Często: Napady padaczkowe/drgawki/ drgawki miokloniczne, objawy pozapiramidowe, akatyzja, drżenie, ból głowy Niezbyt często: Złośliwy zespół neuroleptyczny, jąkanie Rzadko: Splątanie, majaczenie Bardzo rzadko: Późne dyskinezy, objawy obsesyjno-kompulsyjne Częstość nieznana: Zespół cholinergiczny (po nagłym odstawieniu)*, zmiany w EEG*, pleurothotonus*, zespół niespokojnych nóg* Zaburzenia oka Często: Nieostre widzenie Zaburzenia serca Bardzo często: Częstoskurcz Często: Zmiany w EKG Rzadko: Zapaść krążeniowa, arytmie, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia/wysięk osierdziowy Bardzo rzadko: Kardiomiopatia, zatrzymanie akcji serca Częstość nieznana: Zawał mięśnia sercowego, który może być śmiertelny*, zapalenie mięśnia sercowego czasami prowadzące do zgonu*, ból w klatce piersiowej, dławica piersiowa*, kołatanie serca*, niewydolność zastawki dwudzielnej w przebiegu kardiomiopatii związanej z leczeniem klozapiną* Zaburzenia naczyniowe Często: Omdlenia, niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie Rzadko: Częstość nieznana Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko: Bardzo rzadko Częstość nieznana: Zakrzepica z zatorami Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, niedociśnienie* Aspiracja pokarmu, zapalenie płuc i zakażenie dolnych dróg oddechowych, które może być śmiertelne, zespół bezdechu sennego* Depresja oddechowa, zatrzymanie czynności oddechowej Wysięk opłucnowy*, upośledzenie drożności nosa* Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Zaparcie, nadmierne wydzielanie śliny Często: Nudności, wymioty, jadłowstręt, suchość błony śluzowej jamy ustnej Rzadko: Dysfagia Bardzo rzadko: Częstość nieznana Niedrożność jelit/ porażenna niedrożność jelita/ powstawanie kamieni kałowych, powiększenie ślinianek przyusznych Ostre rozdęcie okrężnicy, czasami prowadzące do zgonu*, zawał/niedokrwienie jelita, czasami prowadzące do zgonu*, biegunka*, uczucie dyskomfortu w żołądku/zgaga/ niestrawność*, zapalenie okrężnicy* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Rzadko: Zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, żółtaczka cholestatyczna Bardzo rzadko: Piorunująca martwica wątroby Częstość nieznana: Stłuszczenie wątroby*, martwica wątroby*, hepatotoksyczność, Zwłóknienie wątroby*, marskość wątroby*, zaburzenia czynności wątroby, w tym zdarzenia powodujące zagrożenia dla życia, takie jak uszkodzenie wątroby (uszkodzenie komórek wątroby, zastój żółci lub jedno i drugie), niewydolność wątroby, która może zakończyć się zgonem lub przeszczepieniem wątroby*.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko: Częstość nieznana Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Częstość nieznana: Zaburzenia nerek i dróg moczowych Odczyny skórne Zaburzenia pigmentacji* Rabdomioliza*, osłabienie mięśni*, skurcze mięśni*, ból mięśni*, układowy toczeń rumieniowaty* Często: Nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu Bardzo rzadko: Częstość nieznana Ciąża, połóg i okres poporodowy Częstość nieznana: Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko: Częstość nieznana Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Bardzo rzadko Częstość nieznana: Badania diagnostyczne Rzadko: Śródmiąższowe zapalenie nerek Niewydolność nerek, moczenie nocne* Zespół odstawienia u noworodka (patrz punkt 4.6) Priapizm Wytrysk wsteczny* Łagodna hipertermia, zaburzenia wydzielania potu lub regulacji temperatury ciała, gorączka, uczucie zmęczenia Nagły zgon o niewyjaśnionej przyczynie Zapalenie błon surowiczych*(polyserositis) Zwiększona aktywność enzymu kinazy fosfokreatynowej CPK Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Niezbyt często: Upadki (związane z wywołanymi przyjmowaniem klozapiny drgawkami, sennością, niedociśnieniem ortostatycznym, niestabilnością ruchową i zaburzeniami równowagi)* *Działania niepożądane w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu pochodzące z doniesień spontanicznych oraz przypadki opisane w piśmiennictwie.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Działania niepożądane

Obserwowano bardzo rzadkie zdarzenia częstoskurczu komorowego oraz wydłużenia odcinka QT, które mogą być związane z wielokształtnym częstoskurczem komorowym, chociaż nie ustalono zależności przyczynowo-skutkowej ze stosowaniem tego produktu leczniczego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadkach ostrego umyślnego lub przypadkowego przedawkowania klozapiny, którego skutki są znane z dotychczasowych doniesień, śmiertelność wynosiła 12%. Większość zgonów była związana z niewydolnością serca lub zachłystowym zapaleniem płuc i występowały one po zażyciu dawek powyżej 2 000 mg. Istnieją doniesienia o pozytywnym wyniku leczenia przedawkowania u pacjentów, którzy przyjęli dawki większe niż 10 000 mg. Jednak u kilku dorosłych pacjentów, głównie osób nieprzyjmujących wcześniej klozapiny, zażycie dawek wynoszących zaledwie 400 mg doprowadziło do zagrażających życiu stanów śpiączki, a w jednym przypadku, do śmierci. U małych dzieci, zażycie dawek z przedziału od 50 mg do 200 mg spowodowało silne działanie uspokajające lub śpiączkę bez skutków śmiertelnych.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Przedawkowanie

Objawy podmiotowe i przedmiotowe Senność, letarg, brak odruchów, śpiączka, splątanie, omamy, pobudzenie, majaczenie, objawy pozapiramidowe, hiperrefleksja, drgawki; nadmierne wydzielanie śliny, rozszerzenie źrenic, nieostre widzenie, zaburzenia termoregulacji, niedociśnienie, zapaść, częstoskurcz, arytmie serca, zachłystowe zapalenie płuc, duszność, zahamowanie czynności oddechowej lub niewydolność oddechowa. Leczenie Nie istnieje swoista odtrutka dla klozapiny. Płukanie żołądka i (lub) podanie węgla aktywnego w ciągu pierwszych 6 godzin po zażyciu produktu leczniczego. Skuteczność dializy otrzewnowej lub hemodializy w leczeniu przedawkowania jest mało prawdopodobna. Należy prowadzić leczenie objawowe w warunkach ciągłego monitorowania czynności serca, oddychania, równowagi elektrolitowej i kwasowo-zasadowej. W leczeniu niedociśnienia należy unikać podawania adrenaliny ze względu na ryzyko wystąpienia „odwrotnego działania adrenaliny”.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Przedawkowanie

Ze względu na ryzyko wystąpienia opóźnionych reakcji pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją, przez co najmniej 5 dni po przedawkowaniu.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwpsychotyczne: diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny, kod ATC: N05 AH 02 Mechanizm działania Wykazano, że klozapina należy do leków przeciwpsychotycznych, różnych od klasycznych produktów leczniczych z tej grupy. W badaniach farmakologicznych związek nie powoduje katalepsji ani nie hamuje stereotypowych zachowań wywołanych przez apomorfinę lub amfetaminę. Charakteryzuje się słabym działaniem blokującym receptory dopaminowe D1, D2, D3 i D5, jednak wykazuje silne działanie wobec receptora D4. Działanie farmakodynamiczne Klozapina wykazuje silne działanie anty-alfa-adrenergiczne, przeciwcholinergiczne, przeciwhistaminowe oraz działanie hamujące reakcję pobudzenia. Klozapina ma również właściwości przeciwserotoninergiczne.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W warunkach klinicznych klozapina powoduje szybkie i znaczne uspokojenie oraz ma działanie przeciwpsychotyczne u pacjentów ze schizofrenią oporną na stosowanie innych produktów leczniczych. W takich przypadkach klozapina okazała się skuteczna w łagodzeniu zarówno pozytywnych jak i negatywnych objawów schizofrenii, głównie w krótkoterminowych próbach klinicznych. W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 319 pacjentów opornych na leczenie, którym klozapinę podawano przez 12 miesięcy, klinicznie istotną poprawę obserwowano u 37% pacjentów w pierwszym tygodniu leczenia oraz dodatkowo u 44% pacjentów pod koniec 12- miesięcznej terapii. Poprawę rozumiano jako zmniejszenie wyników o około 20% w skali Brief Psychiatric Rating Score (Krótkiej Skali Oceny Psychiatrycznej). Ponadto opisano poprawę w niektórych aspektach zaburzeń funkcji poznawczych.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu z klasycznymi lekami przeciwpsychotycznymi klozapina powoduje mniej głównych objawów pozapiramidowych, takich jak ostra dystonia, objawy parkinsonowskie i akatyzja. W przeciwieństwie do klasycznych leków przeciwpsychotycznych, klozapina nie zwiększa lub tylko nieznacznie zwiększa stężenia prolaktyny, co pozwala uniknąć takich działań niepożądanych, jak ginekomastia, brak miesiączkowania, mlekotok i impotencja. Potencjalnie ciężkimi działaniami niepożądanymi wywoływanymi przez klozapinę są granulocytopenia i agranulocytoza, występujące z szacunkową częstością, odpowiednio, 3% i 0,7%. Ze względu na ryzyko tych działań, podawanie klozapiny należy ograniczyć do pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie i pacjentów z psychozami w przebiegu choroby Parkinsona, u których inne metody leczenia okazały się nieskuteczne (patrz punkt 4.1) oraz u których można wykonywać badania hematologiczne (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym klozapina wchłaniana jest w 90-95%; szybkość i stopień wchłaniania produktu leczniczego są niezależne od przyjmowanego pokarmu. Klozapina podlega umiarkowanemu metabolizmowi pierwszego przejścia, a jej bezwzględna biodostępność wynosi 50-60%. Dystrybucja W stanie stacjonarnym, w przypadku dawkowania dwa razy na dobę, maksymalne stężenia we krwi osiągane są po średnio około 2,1 h (zakres: 0,4-4,2 h), a objętość dystrybucji wynosi 1,6 l/kg. Klozapina wiąże się z białkami osocza w 95%. Metabolizm Klozapina przed wydaleniem jest niemal całkowicie metabolizowana przez CYP1A2 i CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP2C19 i CYP2D6. Z głównych metabolitów produktu leczniczego, czynny jest jedynie metabolit demetylowy. Jego działanie farmakologiczne przypomina działanie klozapiny, jednak jest ono słabsze i trwa krócej.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Eliminacja produktu leczniczego przebiega dwufazowo, a średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosi 12 h (zakres: 6-26 h). Po podawaniu pojedynczych dawek wynoszących 75 mg, średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił 7,9 h; okres ten wydłużył się do 14,2 h po osiągnięciu stanu stacjonarnego po stosowaniu dawek 75 mg codziennie przez 7 dni. W moczu i kale stwierdza się zaledwie śladowe ilości substancji czynnej w postaci niezmienionej, około 50% podanej dawki jest wydalane w postaci metabolitów z moczem, a 30% – z kałem. Liniowość lub nieliniowość Zwiększenie dawki z 37,5 mg do 75 mg i 150 mg dwa razy na dobę powodowało w stanie stacjonarnym w sposób liniowo proporcjonalny do dawki zwiększenie pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) oraz zwiększenie maksymalnych i minimalnych stężeń w osoczu.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Klozapol, tabletki, 25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skrobia ziemniaczana Laktoza jednowodna (18 mg) Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Sodu laurylosiarczan Hydroksypropyloceluloza Krzemionka koloidalna bezwodna 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania 23. Przechowywać w temperaturze poniżej 25ᵒC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Klozapol, 25 mg, tabletki: 50 tabletek (2 blistry po 25 tabletek) w blistrach z Aluminium/PCV w tekturowym pudełku. Klozapol, 100 mg, tabletki: 50 tabletek (2 blistry po 25 tabletek) w blistrach z Aluminium/PCV w tekturowym pudełku. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Klozapol, 25 mg, tabletki Klozapol, 100 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 25 miligramów lub 100 miligramów klozapiny (Clozapinum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 18 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Klozapol 25 mg tabletki: żółtokremowe, podłużne, obustronnie wypukłe, z linią podziału. Tabletkę można podzielić na równe dawki. Klozapol 100 mg tabletki: żółtokremowe, okrągłe, obustronnie wypukłe.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Schizofrenia oporna na leczenie. Produkt leczniczy Klozapol jest wskazany w leczeniu pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie oraz pacjentów ze schizofrenią, u których występują ciężkie, niepoddające się leczeniu neurologiczne działania niepożądane po zastosowaniu innych przeciwpsychotycznych produktów leczniczych, w tym atypowych leków przeciwpsychotycznych. Oporność na leczenie jest definiowana jako brak zadowalającej poprawy klinicznej, mimo stosowania przez odpowiedni okres właściwych dawek przynajmniej dwóch różnych leków przeciwpsychotycznych, w tym atypowych leków przeciwpsychotycznych. Psychoza w przebiegu choroby Parkinsona. Klozapol jest również wskazany w zaburzeniach psychotycznych występujących w przebiegu choroby Parkinsona, w przypadkach kiedy inne metody leczenia okazały się nieskuteczne.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawkę należy dostosować indywidualnie. W każdym przypadku należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę leku. Jeśli tabletki o tej mocy nie umożliwiają pacjentowi przyjęcia przepisanej dawki klozapiny, dostępne są tabletki Klozapol o innej mocy. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia niedociśnienia, napadów padaczkowych i sedacji polekowej konieczne jest zachowanie ostrożności podczas zwiększania dawki oraz stosowanie schematów dawkowania dawkami podzielonymi. Stosowanie produktu leczniczego Klozapol można rozpoczynać tylko u tych pacjentów, u których WBC ≥ 3 500/mm³ (3,5x 10⁹/l), a liczba ANC ≥ 2 000/mm³ (2×10⁹/l) – według standardowych norm. Zaleca się dostosowanie dawki u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują produkty lecznicze wykazujące farmakodynamiczne i farmakokinetyczne interakcje z produktem leczniczym Klozapol, takie jak benzodiazepiny lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Klozapol, tabletki, 100 mg

Dawkowanie

Zamiana z leczenia innymi przeciwpsychotycznymi produktami leczniczymi na leczenie produktem leczniczym Klozapol Zasadniczo nie zaleca się podawania produktu leczniczego Klozapol w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Jeśli istnieje potrzeba podania produktu leczniczego Klozapol pacjentom przyjmującym doustne leki przeciwpsychotyczne, zaleca się, by najpierw przerwać leczenie tymi produktami leczniczymi poprzez stopniowe zmniejszanie dawek. Zaleca się następujące dawkowanie: Leczenie pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie: Rozpoczynanie leczenia: 12,5 mg (połowa tabletki 25 mg) jeden raz lub dwa razy na dobę pierwszego dnia leczenia, a następnie jedna lub dwie tabletki 25 mg w drugiej dobie. W przypadku dobrej tolerancji produktu leczniczego, dawkę dobową można następnie powoli zwiększać o 25 mg do 50 mg tak, by uzyskać docelowo dawkę do 300 mg na dobę w ciągu 2 do 3 tygodni.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 100 mg

Dawkowanie

Następnie, w razie potrzeby, dawkę dobową można dalej zwiększać o 50 mg do 100 mg w odstępach 3 do 4 dni lub, najlepiej, co tydzień. Zakres dawek terapeutycznych: U większości pacjentów należy spodziewać się, że działanie przeciwpsychotyczne wystąpi po podaniu dawek 200 mg do 450 mg na dobę, w dawkach podzielonych. Całkowitą dawkę dobową można dzielić na nierówne części, przy czym dawkę większą należy podawać wieczorem przed snem. Dawka maksymalna: U niektórych pacjentów w celu uzyskania pełnej korzyści klinicznej może zajść potrzeba podania większych dawek. W takich przypadkach możliwe jest zwiększanie dawki (nie więcej niż o 100 mg) do uzyskania dawki dobowej do 900 mg. Należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych (zwłaszcza napadów padaczkowych), obserwowanych po dawkach powyżej 450 mg na dobę. Dawka podtrzymująca: Po uzyskaniu optymalnego efektu terapeutycznego u wielu pacjentów można prowadzić skuteczne leczenie podtrzymujące mniejszymi dawkami.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 100 mg

Dawkowanie

Dlatego zaleca się ostrożne stopniowe zmniejszanie dawki. Leczenie podtrzymujące należy kontynuować przez co najmniej 6 miesięcy. Jeśli dawka dobowa nie jest większa niż 200 mg, produkt leczniczy można podawać raz na dobę, wieczorem. Zakończenie leczenia: Przed planowanym zakończeniem leczenia produktem leczniczym Klozapol zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki w okresie 1-2 tygodni. W razie konieczności nagłego przerwania leczenia, należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia działań związanych z odstawieniem produktu leczniczego (patrz punkt 4.4). Wznowienie leczenia: Jeśli od czasu przyjęcia ostatniej dawki produktu leczniczego Klozapol upłynęło więcej niż 2 dni, leczenie należy wznowić, podając dawkę 12,5 mg raz lub dwa razy na dobę w pierwszym dniu. Jeśli dawka ta będzie dobrze tolerowana, możliwe jest szybsze, niż jest to zalecane u pacjentów przyjmujących Klozapol po raz pierwszy, zwiększanie dawki do poziomu terapeutycznego.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 100 mg

Dawkowanie

Zaburzenia psychotyczne w przebiegu choroby Parkinsona, w przypadkach kiedy standardowe leczenie okazało się nieskuteczne Rozpoczynanie leczenia: Dawka początkowa nie może być większa niż 12,5 mg na dobę, podawana wieczorem. Dawkę dobową można następnie powoli zwiększać o 12,5 mg, najwyżej dwukrotnie w ciągu tygodnia, aby uzyskać docelowo dawkę 50 mg w ciągu 2 tygodni. Najlepiej jest podawać całkowitą dawkę dobową raz na dobę, wieczorem. Zakres dawek terapeutycznych: Dawka podtrzymująca to zwykle 25 mg do 37,5 mg na dobę. Jeśli po leczeniu dawką 50 mg przez co najmniej tydzień nie uzyskano satysfakcjonującej odpowiedzi na leczenie, dawkę należy zwiększać o 12,5 mg na tydzień zachowując ostrożność. Dawka maksymalna: Dawka większa niż 50 mg na dobę należy stosować tylko w wyjątkowych przypadkach. Maksymalna dawka nie może być większa niż 100 mg na dobę.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 100 mg

Dawkowanie

Zwiększanie dawki należy ograniczyć lub przełożyć w czasie, jeśli wystąpi niedociśnienie ortostatyczne, nadmierna sedacja czy stan splątania. W czasie pierwszych tygodni leczenia należy kontrolować ciśnienie krwi. Dawka podtrzymująca: Jeśli nastąpi całkowite ustąpienie objawów psychotycznych przez co najmniej 2 tygodnie, możliwe jest zwiększenie dawki produktów leczniczych stosowanych w chorobie Parkinsona, jeśli jest to wskazane ze względu na czynność ruchową. Jeśli w takim przypadku nastąpi nawrót objawów psychotycznych, można zwiększyć dawkę produktu leczniczego Klozapol o 12,5 mg na tydzień do dawki maksymalnej 100 mg, podawanej raz lub w dwóch dawkach podzielonych na dobę (patrz powyżej). Zakończenie leczenia: Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki o 12,5 mg w czasie przynajmniej jednego tygodnia (najlepiej dwóch). W razie wystąpienia neutropenii czy agranulocytozy (patrz punkt 4.4) należy natychmiast przerwać leczenie.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 100 mg

Dawkowanie

W takim przypadku niezbędna jest ostrożność i kontrola psychiatryczna, ponieważ objawy mogą szybko powrócić. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby: Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni stosować produkt leczniczy Klozapol z zachowaniem ostrożności przy regularnym monitorowaniu prób czynnościowych wątroby (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież: Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci i młodzieży. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność klozapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat nie zostały jeszcze ustalone. Produktu leczniczego nie należy stosować w tej grupie wiekowej do czasu uzyskania dalszych danych. Osoby w podeszłym wieku (w wieku 60 lat i starsze): Należy rozpoczynać leczenie od szczególnie małych dawek (12,5 mg podane jednorazowo w pierwszej dobie leczenia), a następnie zwiększać dawkę nie więcej niż o 25 mg na dobę. Sposób podawania: Podanie doustne.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie u pacjentów, u których nie ma możliwości wykonywania regularnych badań krwi. Wywołana przez czynniki toksyczne lub przez reakcję idiosynkrazji granulocytopenia lub agranulocytoza w wywiadzie (z wyjątkiem granulocytopenii lub agranulocytozy związanej z wcześniej prowadzoną chemioterapią). Agranulocytoza wywołana stosowaniem klozapiny w wywiadzie. Leczenia produktem leczniczym Klozapol nie wolno rozpoczynać u pacjentów przyjmujących jednocześnie substancje, o których wiadomo, że wiążą się ze znacznym ryzykiem agranulocytozy; należy unikać jednoczesnego podawania leków przeciwpsychotycznych w postaci depot. Zaburzenia czynności szpiku kostnego. Niekontrolowana padaczka. Psychozy alkoholowe lub inne psychozy wywołane przez czynniki toksyczne, zatrucie lekami, stany śpiączki. Zapaść krążeniowa i (lub) zahamowanie czynności OUN niezależnie od przyczyny.

CHPL leku Klozapol, tabletki, 100 mg

Przeciwwskazania

Ciężkie zaburzenia czynności nerek lub serca (np. zapalenie mięśnia sercowego). Czynna choroba wątroby, związana z występowaniem nudności, jadłowstrętu lub żółtaczki; postępująca choroba wątroby, niewydolność wątroby. Porażenna niedrożność jelit.

CHPL leku Clopizam, tabletki, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Clopizam, 25 mg, tabletki Clopizam, 50 mg, tabletki Clopizam, 100 mg, tabletki Clopizam, 200 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Clopizam, 25 mg, tabletki: Każda tabletka zawiera 25 mg klozapiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 46 mg laktozy. Clopizam, 50 mg, tabletki: Każda tabletka zawiera 50 mg klozapiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 91 mg laktozy. Clopizam, 100 mg, tabletki: Każda tabletka zawiera 100 mg klozapiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 182 mg laktozy. Clopizam, 200 mg, tabletki: Każda tabletka zawiera 200 mg klozapiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 365 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Clopizam, tabletki, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Clopizam, 25 mg: okrągłe, tabletki niepowlekane o średnicy około 6 mm, koloru bladożółtego do żółtego z linią podziału i wytłoczeniem „FC” i „1” po jednej stronie linii podziału i gładkie po drugiej stronie. Clopizam, 50 mg: okrągłe, tabletki niepowlekane o średnicy około 8 mm, koloru bladożółtego do żółtego z wytłoczeniem „FC” i „2” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Clopizam, 100 mg: okrągłe, tabletki niepowlekane o średnicy około 10 mm, koloru bladożółtego do żółtego z linią podziału i wytłoczeniem „FC” i „3” po jednej stronie linii podziału i gładkie po drugiej stronie. Clopizam, 200 mg: tabletki niepowlekane o kształcie kapsułki długości około 17 mm i grubości 8 mm, koloru bladożółtego do żółtego z potrójną linią podziału i wytłoczeniem „F” i „C” po jednej stronie i potrójną linią podziału i wytłoczeniem „7” po drugiej stronie. Tabletki 25 mg: Tabletkę można podzielić na dwie równe dawki.

CHPL leku Clopizam, tabletki, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Tabletki 100 mg: Tabletkę można podzielić na dwie równe dawki. Tabletki 200 mg: Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie, w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.

CHPL leku Clopizam, tabletki, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Schizofrenia oporna na leczenie Clopizam jest wskazany w leczeniu pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie oraz pacjentów ze schizofrenią, u których występują ciężkie, niepoddające się leczeniu neurologiczne działania niepożądane po zastosowaniu innych środków przeciwpsychotycznych, w tym atypowych leków przeciwpsychotycznych. Oporność na leczenie jest definiowana jako brak zadowalającej poprawy klinicznej, mimo stosowania właściwych dawek, przez odpowiedni okres, przynajmniej dwóch różnych leków przeciwpsychotycznych, w tym atypowych leków przeciwpsychotycznych. Wskazanie tylko dla mocy 25, 50 i 100 mg: Psychoza w przebiegu choroby Parkinsona Clopizam jest również wskazany w zaburzeniach psychotycznych występujących w przebiegu choroby Parkinsona, w przypadkach, kiedy inne metody leczenia okazały się nieskuteczne.

CHPL leku Clopizam, tabletki, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawkę należy dostosować indywidualnie. W każdym przypadku należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę leku. Jeśli tabletki o tej mocy nie umożliwiają pacjentowi przyjęcia przepisanej dawki, dostępne są tabletki o innej mocy. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia niedociśnienia tętniczego, napadów padaczkowych i uspokojenia polekowego konieczne jest zachowanie ostrożności podczas zwiększania dawki oraz stosowanie schematów dawkowania dawkami podzielonymi. Stosowanie produktu leczniczego Clopizam można rozpoczynać tylko u tych pacjentów, u których WBC ≥ 3500/mm³ (3,5×10⁹/L), a liczba ANC ≥2000/mm³ (2,0×10⁹/L) – według standardowych norm. Zaleca się dostosowanie dawki u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują produkty lecznicze wykazujące farmakodynamiczne i farmakokinetyczne interakcje z klozapiną, takie jak benzodiazepiny lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Clopizam, tabletki, 50 mg

Dawkowanie

Zamiana leczenia innymi lekami przeciwpsychotycznymi na leczenie klozapin? Zasadniczo nie zaleca się podawania klozapiny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Jeśli istnieje potrzeba podania klozapiny pacjentom przyjmującym doustne leki przeciwpsychotyczne, zaleca się, by najpierw przerwać leczenie tymi lekami poprzez stopniowe zmniejszanie dawek. Zaleca się następujące dawkowanie: Leczenie pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie Rozpoczynanie leczenia 12,5 mg raz lub dwa razy na dobę w pierwszej dobie leczenia, a następnie 25 mg raz lub dwa razy na dobę w drugiej dobie. W przypadku dobrej tolerancji leku, dawkę dobową można następnie powoli zwiększać o 25 mg do 50 mg tak, by uzyskać docelowo dawkę do 300 mg na dobę w ciągu 2 do 3 tygodni. Następnie w razie konieczności, dawkę dobową można dalej zwiększać o 50 mg do 100 mg w odstępach 3 do 4 dni lub, najlepiej, co tydzień.

CHPL leku Clopizam, tabletki, 50 mg

Dawkowanie

Zakres dawek terapeutycznych U większości pacjentów należy spodziewać się, że działanie przeciwpsychotyczne wystąpi po podaniu dawek 200 mg do 450 mg na dobę, w dawkach podzielonych. Całkowitą dawkę dobową można dzielić na nierówne części, przy czym dawkę większą należy podawać wieczorem przed snem. Dawka maksymalna U niektórych pacjentów w celu uzyskania pełnej korzyści klinicznej może być konieczne podanie większych dawek. W takich przypadkach możliwe jest zwiększanie dawki (nie więcej niż o 100 mg jednorazowo) do uzyskania dawki dobowej do 900 mg. Należy jednak pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych (zwłaszcza napadów drgawkowych), obserwowanych po dawkach większych niż 450 mg na dobę. Dawka podtrzymująca Po uzyskaniu optymalnego działania terapeutycznego, u wielu pacjentów można prowadzić skuteczne leczenie podtrzymujące mniejszymi dawkami. Dlatego zaleca się ostrożne stopniowe zmniejszanie dawki.

CHPL leku Clopizam, tabletki, 50 mg

Dawkowanie

Leczenie podtrzymujące należy kontynuować przez co najmniej 6 miesięcy. Jeśli dawka dobowa nie jest większa niż 200 mg, lek można podawać raz na dobę, wieczorem. Zakończenie leczenia Przed planowanym zakończeniem leczenia klozapiną, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki w okresie 1 do 2 tygodni. W razie konieczności nagłego przerwania leczenia, należy uważnie obserwować pacjenta celem wykrycia działań związanych z przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4). Wznowienie leczenia Jeśli od czasu przyjęcia ostatniej dawki klozapiny upłynęło więcej niż 2 dni, leczenie należy wznowić podając dawkę 12,5 mg raz lub dwa razy na dobę w pierwszej dobie. Jeśli dawka ta będzie dobrze tolerowana, możliwe jest szybsze niż jest to zalecane u pacjentów przyjmujących klozapinę po raz pierwszy, zwiększanie dawki do uzyskania poziomu terapeutycznego.

CHPL leku Clopizam, tabletki, 50 mg

Dawkowanie

Jednakże u pacjentów, u których w początkowej fazie leczenia obserwowano zatrzymanie czynności serca lub czynności oddechowej (patrz punkt 4.4), jednak udało się u tych pacjentów ustalić dawkę terapeutyczną, ponowne zwiększanie dawki należy prowadzić z zachowaniem wyjątkowej ostrożności. Dotyczy tylko mocy 25 mg, 50 mg i 100 mg Zaburzenia psychotyczne w przebiegu choroby Parkinsona, w przypadkach kiedy inne metody leczenia okazały się nieskuteczne. Rozpoczynanie leczenia Dawka początkowa nie może być większa niż 12,5 mg na dobę, podawana wieczorem. Dawkę dobową można następnie powoli zwiększać o 12,5 mg, najwyżej dwukrotnie w ciągu tygodnia, aby uzyskać docelowo dawkę 50 mg w ciągu 2 tygodni. Najlepiej jest podawać całkowitą dawkę dobową raz na dobę, wieczorem. Zakres dawek terapeutycznych Dawka podtrzymująca to zwykle 25 mg do 37,5 mg na dobę.

CHPL leku Clopizam, tabletki, 50 mg

Dawkowanie

Jeśli po leczeniu dawką 50 mg przez co najmniej tydzień nie uzyskano satysfakcjonującej reakcji na leczenie, dawkę należy zwiększać o 12,5 mg co tydzień, zachowując ostrożność. Dawka maksymalna Dawkę większą niż 50 mg na dobę należy stosować tylko w wyjątkowych przypadkach. Maksymalna dawka nie może być większa niż 100 mg na dobę. Zwiększanie dawki należy ograniczyć lub przełożyć w czasie, jeśli wystąpi: niedociśnienie ortostatyczne, nadmierna sedacja czy stan splątania. W czasie pierwszych tygodni leczenia należy kontrolować ciśnienie tętnicze. Dawka podtrzymująca Jeśli nastąpi całkowite ustąpienie objawów psychotycznych przez co najmniej 2 tygodnie, możliwe jest zwiększenie dawki leków stosowanych w chorobie Parkinsona, jeśli jest to wskazane ze względu na czynność ruchową. Jeśli w takim przypadku nastąpi nawrót objawów psychotycznych, można zwiększyć dawkę klozapiny o 12,5 mg na tydzień do dawki maksymalnej 100 mg na dobę, podawanej w dawce pojedynczej lub w dwóch dawkach podzielonych (patrz powyżej).

CHPL leku Clopizam, tabletki, 50 mg

Dawkowanie

Zakończenie leczenia Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki o 12,5 mg w czasie przynajmniej jednego tygodnia (najlepiej dwóch). W przypadku wystąpienia neutropenii czy agranulocytozy (patrz punkt 4.4), należy natychmiast przerwać leczenie. W takim przypadku niezbędna jest ostrożność i kontrola psychiatryczna, ponieważ objawy mogą szybko powrócić. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni stosować klozapinę z zachowaniem ostrożności przy regularnym monitorowaniu prób czynnościowych wątroby (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci i młodzieży. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność klozapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat nie zostały jeszcze ustalone. Leku nie należy stosować w tej grupie wiekowej do czasu uzyskania dalszych danych.

CHPL leku Clopizam, tabletki, 50 mg

Dawkowanie

Pacjenci w wieku 60 lat i starsi Należy rozpoczynać leczenie od szczególnie małych dawek (12,5 mg podane jednorazowo w pierwszej dobie leczenia), a następnie zwiększać dawkę nie więcej niż o 25 mg na dobę. Sposób podawania Produkt leczniczy Clopizam podaje się doustnie.

CHPL leku Clopizam, tabletki, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na klozapinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Stosowanie u pacjentów, u których nie ma możliwości wykonywania regularnych badań krwi. Wywołana przez czynniki toksyczne lub przez reakcję idiosynkrazji granulocytopenia/ agranulocytoza w wywiadzie (z wyjątkiem granulocytopenii/agranulocytozy związanej z wcześniej prowadzoną chemioterapią). Agranulocytoza wywołana stosowaniem klozapiny w wywiadzie. Leczenia klozapiną nie należy rozpoczynać u pacjentów przyjmujących jednocześnie substancje, o których wiadomo, że wiążą się ze znacznym ryzykiem agranulocytozy; należy unikać jednoczesnego podawania leków przeciwpsychotycznych w postaci o przedłużonym uwalnianiu (depot). Zaburzenia czynności szpiku kostnego. Niekontrolowana padaczka. Psychozy alkoholowe lub inne psychozy wywołane przez czynniki toksyczne, zatrucie lekami, stany śpiączki. Zapaść krążeniowa i (lub) zahamowanie czynności OUN niezależnie od przyczyny.

CHPL leku Clopizam, tabletki, 50 mg

Przeciwwskazania

Ciężkie zaburzenia czynności nerek lub serca (np. zapalenie mięśnia sercowego). Czynna choroba wątroby, związana z występowaniem nudności, jadłowstrętu lub żółtaczki; postępująca choroba wątroby, niewydolność wątroby. Niedrożność porażenna jelit.

CHPL leku Clopizam, tabletki, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Clopizam, 25 mg, tabletki Clopizam, 50 mg, tabletki Clopizam, 100 mg, tabletki Clopizam, 200 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Clopizam, 25 mg, tabletki: Każda tabletka zawiera 25 mg klozapiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 46 mg laktozy. Clopizam, 50 mg, tabletki: Każda tabletka zawiera 50 mg klozapiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 91 mg laktozy. Clopizam, 100 mg, tabletki: Każda tabletka zawiera 100 mg klozapiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 182 mg laktozy. Clopizam, 200 mg, tabletki: Każda tabletka zawiera 200 mg klozapiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 365 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Clopizam, tabletki, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Clopizam, 25 mg: okrągłe, tabletki niepowlekane o średnicy około 6 mm, koloru bladożółtego do żółtego z linią podziału i wytłoczeniem „FC” i „1” po jednej stronie linii podziału i gładkie po drugiej stronie. Clopizam, 50 mg: okrągłe, tabletki niepowlekane o średnicy około 8 mm, koloru bladożółtego do żółtego z wytłoczeniem „FC” i „2” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Clopizam, 100 mg: okrągłe, tabletki niepowlekane o średnicy około 10 mm, koloru bladożółtego do żółtego z linią podziału i wytłoczeniem „FC” i „3” po jednej stronie linii podziału i gładkie po drugiej stronie. Clopizam, 200 mg: tabletki niepowlekane o kształcie kapsułki długości około 17 mm i grubości 8 mm, koloru bladożółtego do żółtego z potrójną linią podziału i wytłoczeniem „F” i „C” po jednej stronie i potrójną linią podziału i wytłoczeniem „7” po drugiej stronie. Tabletki 25 mg: Tabletkę można podzielić na dwie równe dawki.

CHPL leku Clopizam, tabletki, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Tabletki 100 mg: Tabletkę można podzielić na dwie równe dawki. Tabletki 200 mg: Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie, w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.

CHPL leku Clopizam, tabletki, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Schizofrenia oporna na leczenie Clopizam jest wskazany w leczeniu pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie oraz pacjentów ze schizofrenią, u których występują ciężkie, niepoddające się leczeniu neurologiczne działania niepożądane po zastosowaniu innych środków przeciwpsychotycznych, w tym atypowych leków przeciwpsychotycznych. Oporność na leczenie jest definiowana jako brak zadowalającej poprawy klinicznej, mimo stosowania właściwych dawek, przez odpowiedni okres, przynajmniej dwóch różnych leków przeciwpsychotycznych, w tym atypowych leków przeciwpsychotycznych. Wskazanie tylko dla mocy 25, 50 i 100 mg: Psychoza w przebiegu choroby Parkinsona Clopizam jest również wskazany w zaburzeniach psychotycznych występujących w przebiegu choroby Parkinsona, w przypadkach, kiedy inne metody leczenia okazały się nieskuteczne.

CHPL leku Clopizam, tabletki, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawkę należy dostosować indywidualnie. W każdym przypadku należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę leku. Jeśli tabletki o tej mocy nie umożliwiają pacjentowi przyjęcia przepisanej dawki, dostępne są tabletki o innej mocy. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia niedociśnienia tętniczego, napadów padaczkowych i uspokojenia polekowego konieczne jest zachowanie ostrożności podczas zwiększania dawki oraz stosowanie schematów dawkowania dawkami podzielonymi. Stosowanie produktu leczniczego Clopizam można rozpoczynać tylko u tych pacjentów, u których WBC ≥ 3500/mm³ (3,5×10⁹/L), a liczba ANC ≥2000/mm³ (2,0×10⁹/L) – według standardowych norm. Zaleca się dostosowanie dawki u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują produkty lecznicze wykazujące farmakodynamiczne i farmakokinetyczne interakcje z klozapiną, takie jak benzodiazepiny lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Clopizam, tabletki, 200 mg

Dawkowanie

Zamiana leczenia innymi lekami przeciwpsychotycznymi na leczenie klozapin? Zasadniczo nie zaleca się podawania klozapiny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Jeśli istnieje potrzeba podania klozapiny pacjentom przyjmującym doustne leki przeciwpsychotyczne, zaleca się, by najpierw przerwać leczenie tymi lekami poprzez stopniowe zmniejszanie dawek. Zaleca się następujące dawkowanie: Leczenie pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie Rozpoczynanie leczenia 12,5 mg raz lub dwa razy na dobę w pierwszej dobie leczenia, a następnie 25 mg raz lub dwa razy na dobę w drugiej dobie. W przypadku dobrej tolerancji leku, dawkę dobową można następnie powoli zwiększać o 25 mg do 50 mg tak, by uzyskać docelowo dawkę do 300 mg na dobę w ciągu 2 do 3 tygodni. Następnie w razie konieczności, dawkę dobową można dalej zwiększać o 50 mg do 100 mg w odstępach 3 do 4 dni lub, najlepiej, co tydzień.

CHPL leku Clopizam, tabletki, 200 mg

Dawkowanie

Zakres dawek terapeutycznych U większości pacjentów należy spodziewać się, że działanie przeciwpsychotyczne wystąpi po podaniu dawek 200 mg do 450 mg na dobę, w dawkach podzielonych. Całkowitą dawkę dobową można dzielić na nierówne części, przy czym dawkę większą należy podawać wieczorem przed snem. Dawka maksymalna U niektórych pacjentów w celu uzyskania pełnej korzyści klinicznej może być konieczne podanie większych dawek. W takich przypadkach możliwe jest zwiększanie dawki (nie więcej niż o 100 mg jednorazowo) do uzyskania dawki dobowej do 900 mg. Należy jednak pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych (zwłaszcza napadów drgawkowych), obserwowanych po dawkach większych niż 450 mg na dobę. Dawka podtrzymująca Po uzyskaniu optymalnego działania terapeutycznego, u wielu pacjentów można prowadzić skuteczne leczenie podtrzymujące mniejszymi dawkami. Dlatego zaleca się ostrożne stopniowe zmniejszanie dawki.

CHPL leku Clopizam, tabletki, 200 mg

Dawkowanie

Leczenie podtrzymujące należy kontynuować przez co najmniej 6 miesięcy. Jeśli dawka dobowa nie jest większa niż 200 mg, lek można podawać raz na dobę, wieczorem. Zakończenie leczenia Przed planowanym zakończeniem leczenia klozapiną, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki w okresie 1 do 2 tygodni. W razie konieczności nagłego przerwania leczenia, należy uważnie obserwować pacjenta celem wykrycia działań związanych z przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4). Wznowienie leczenia Jeśli od czasu przyjęcia ostatniej dawki klozapiny upłynęło więcej niż 2 dni, leczenie należy wznowić podając dawkę 12,5 mg raz lub dwa razy na dobę w pierwszej dobie. Jeśli dawka ta będzie dobrze tolerowana, możliwe jest szybsze niż jest to zalecane u pacjentów przyjmujących klozapinę po raz pierwszy, zwiększanie dawki do uzyskania poziomu terapeutycznego.

CHPL leku Clopizam, tabletki, 200 mg

Dawkowanie

Jednakże u pacjentów, u których w początkowej fazie leczenia obserwowano zatrzymanie czynności serca lub czynności oddechowej (patrz punkt 4.4), jednak udało się u tych pacjentów ustalić dawkę terapeutyczną, ponowne zwiększanie dawki należy prowadzić z zachowaniem wyjątkowej ostrożności. Dotyczy tylko mocy 25 mg, 50 mg i 100 mg Zaburzenia psychotyczne w przebiegu choroby Parkinsona, w przypadkach kiedy inne metody leczenia okazały się nieskuteczne. Rozpoczynanie leczenia: Dawka początkowa nie może być większa niż 12,5 mg na dobę, podawana wieczorem. Dawkę dobową można następnie powoli zwiększać o 12,5 mg, najwyżej dwukrotnie w ciągu tygodnia, aby uzyskać docelowo dawkę 50 mg w ciągu 2 tygodni. Najlepiej jest podawać całkowitą dawkę dobową raz na dobę, wieczorem. Zakres dawek terapeutycznych Dawka podtrzymująca to zwykle 25 mg do 37,5 mg na dobę.

CHPL leku Clopizam, tabletki, 200 mg

Dawkowanie

Jeśli po leczeniu dawką 50 mg przez co najmniej tydzień nie uzyskano satysfakcjonującej reakcji na leczenie, dawkę należy zwiększać o 12,5 mg co tydzień, zachowując ostrożność. Dawka maksymalna Dawkę większą niż 50 mg na dobę należy stosować tylko w wyjątkowych przypadkach. Maksymalna dawka nie może być większa niż 100 mg na dobę. Zwiększanie dawki należy ograniczyć lub przełożyć w czasie, jeśli wystąpi: niedociśnienie ortostatyczne, nadmierna sedacja czy stan splątania. W czasie pierwszych tygodni leczenia należy kontrolować ciśnienie tętnicze. Dawka podtrzymująca Jeśli nastąpi całkowite ustąpienie objawów psychotycznych przez co najmniej 2 tygodnie, możliwe jest zwiększenie dawki leków stosowanych w chorobie Parkinsona, jeśli jest to wskazane ze względu na czynność ruchową. Jeśli w takim przypadku nastąpi nawrót objawów psychotycznych, można zwiększyć dawkę klozapiny o 12,5 mg na tydzień do dawki maksymalnej 100 mg na dobę, podawanej w dawce pojedynczej lub w dwóch dawkach podzielonych (patrz powyżej).

CHPL leku Clopizam, tabletki, 200 mg

Dawkowanie

Zakończenie leczenia Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki o 12,5 mg w czasie przynajmniej jednego tygodnia (najlepiej dwóch). W przypadku wystąpienia neutropenii czy agranulocytozy (patrz punkt 4.4), należy natychmiast przerwać leczenie. W takim przypadku niezbędna jest ostrożność i kontrola psychiatryczna, ponieważ objawy mogą szybko powrócić. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni stosować klozapinę z zachowaniem ostrożności przy regularnym monitorowaniu prób czynnościowych wątroby (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci i młodzieży. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność klozapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat nie zostały jeszcze ustalone. Leku nie należy stosować w tej grupie wiekowej do czasu uzyskania dalszych danych.

CHPL leku Clopizam, tabletki, 200 mg

Dawkowanie

Pacjenci w wieku 60 lat i starsi Należy rozpoczynać leczenie od szczególnie małych dawek (12,5 mg podane jednorazowo w pierwszej dobie leczenia), a następnie zwiększać dawkę nie więcej niż o 25 mg na dobę. Sposób podawania Produkt leczniczy Clopizam podaje się doustnie.

CHPL leku Clopizam, tabletki, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na klozapinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Stosowanie u pacjentów, u których nie ma możliwości wykonywania regularnych badań krwi. Wywołana przez czynniki toksyczne lub przez reakcję idiosynkrazji granulocytopenia/ agranulocytoza w wywiadzie (z wyjątkiem granulocytopenii/agranulocytozy związanej z wcześniej prowadzoną chemioterapią). Agranulocytoza wywołana stosowaniem klozapiny w wywiadzie. Leczenia klozapiną nie należy rozpoczynać u pacjentów przyjmujących jednocześnie substancje, o których wiadomo, że wiążą się ze znacznym ryzykiem agranulocytozy; należy unikać jednoczesnego podawania leków przeciwpsychotycznych w postaci o przedłużonym uwalnianiu (depot). Zaburzenia czynności szpiku kostnego. Niekontrolowana padaczka. Psychozy alkoholowe lub inne psychozy wywołane przez czynniki toksyczne, zatrucie lekami, stany śpiączki. Zapaść krążeniowa i (lub) zahamowanie czynności OUN niezależnie od przyczyny.

CHPL leku Clopizam, tabletki, 200 mg

Przeciwwskazania

Ciężkie zaburzenia czynności nerek lub serca (np. zapalenie mięśnia sercowego). Czynna choroba wątroby, związana z występowaniem nudności, jadłowstrętu lub żółtaczki; postępująca choroba wątroby, niewydolność wątroby. Niedrożność porażenna jelit.

CHPL leku Ayupil, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 12,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ayupil, 12,5 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Ayupil, 25 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Ayupil, 100 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Ayupil, 200 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ayupil, 12,5 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Każda tabletka zawiera 12,5 mg klozapiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 1,6 mg aspartamu (E 951). Ayupil, 25 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Każda tabletka zawiera 25 mg klozapiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 3,1 mg aspartamu (E 951). Ayupil, 100 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Każda tabletka zawiera 100 mg klozapiny.

CHPL leku Ayupil, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 12,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 12,4 mg aspartamu (E 951). Ayupil, 200 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Każda tabletka zawiera 200 mg klozapiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 24,8 mg aspartamu (E 951). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej (tabletka) Ayupil 12,5 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Żółte, okrągłe, płaskie tabletki o średnicy około 6,5 mm, rozpadające się w jamie ustnej. Tabletki mają wytłoczony napis “C7PN” po jednej stronie i “12.5” po drugiej. Ayupil 25 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Żółte, okrągłe, płaskie tabletki o średnicy około 8 mm, rozpadające się w jamie ustnej. Tabletki mają wytłoczony napisem “C7PN” po jednej stronie i “25” po drugiej.

CHPL leku Ayupil, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 12,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Ayupil 100 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Żółte, okrągłe, płaskie tabletki o średnicy około 13 mm, rozpadające się w jamie ustnej. Tabletki mają wytłoczony napis “C7PN” po jednej stronie i “100” po drugiej. Ayupil 200 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Żółte, okrągłe, płaskie tabletki o średnicy około 16 mm, rozpadające się w jamie ustnej. Tabletki mają wytłoczony napis “C7PN” po jednej stronie i “200” po drugiej.

CHPL leku Ayupil, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 12,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Schizofrenia oporna na leczenie Produkt leczniczy Ayupil jest wskazany w leczeniu pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie oraz pacjentów ze schizofrenią, u których występują ciężkie, niepoddające się leczeniu neurologiczne działania niepożądane po zastosowaniu innych środków przeciwpsychotycznych, w tym atypowych leków przeciwpsychotycznych. Oporność na leczenie jest definiowana jako brak zadowalającej poprawy klinicznej, mimo stosowania właściwych dawek, przez odpowiedni okres, przynajmniej dwóch różnych leków przeciwpsychotycznych, w tym atypowych leków przeciwpsychotycznych. Psychoza w przebiegu choroby Parkinsona Produkt leczniczy Ayupin jest również wskazany w zaburzeniach psychotycznych występujących w przebiegu choroby Parkinsona, w przypadkach, kiedy inne metody leczenia okazały się nieskuteczne.

CHPL leku Ayupil, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 12,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawkę należy dostosować indywidualnie. W każdym przypadku należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę leku. Są dostępne różne dawki produktu leczniczego Ayupil. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia niedociśnienia, napadów padaczkowych i sedacji polekowej konieczne jest zachowanie ostrożności podczas zwiększania dawki oraz stosowanie schematów dawkowania dawkami podzielonymi. Stosowanie produktu leczniczego Ayupil można rozpoczynać tylko u tych pacjentów, u których WBC wynosi ≥3500/mm³ (3,5×10⁹/l), a liczba ANC ≥2000/mm³ (2,0×10⁹/l) – według standardowych norm. Zaleca się dostosowanie dawki u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują produkty lecznicze wykazujące farmakodynamiczne i farmakokinetyczne interakcje z produktem leczniczym Ayupil, takie jak benzodiazepiny lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Ayupil, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 12,5 mg

Dawkowanie

Zamiana leczenia z innych leków przeciwpsychotycznych na leczenie produktem leczniczym Ayupil Zasadniczo nie zaleca się podawania produktu leczniczego Ayupil w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Jeśli istnieje potrzeba podania produktu leczniczego Ayupil pacjentom przyjmującym doustne leki przeciwpsychotyczne, zaleca się, by najpierw przerwać leczenie tymi lekami poprzez stopniowe zmniejszanie dawek. Zaleca się następujące dawkowanie: Leczenie pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie Rozpoczynanie leczenia 12,5 mg raz lub dwa razy na dobę w pierwszej dobie leczenia, a następnie 25 mg raz lub dwa razy na dobę w drugiej dobie. W przypadku dobrej tolerancji leku, dawkę dobową można następnie powoli zwiększać o 25 mg do 50 mg tak, by uzyskać docelowo dawkę do 300 mg na dobę w ciągu 2 do 3 tygodni. Następnie w razie potrzeby, dawkę dobową można dalej zwiększać o 50 mg do 100 mg w odstępach 3 do 4 dni lub, najlepiej, co tydzień.

CHPL leku Ayupil, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 12,5 mg

Dawkowanie

Zakres dawek terapeutycznych U większości pacjentów należy spodziewać się, że działanie przeciwpsychotyczne wystąpi po podaniu dawek 200 mg do 450 mg na dobę, w dawkach podzielonych. Całkowitą dawkę dobową można dzielić na nierówne części, przy czym dawkę większą należy podawać wieczorem przed snem. Dawka maksymalna U niektórych pacjentów w celu uzyskania pełnej korzyści klinicznej może zajść potrzeba podania większych dawek. W takich przypadkach możliwe jest zwiększanie dawki (nie więcej niż o 100 mg jednorazowo) do uzyskania dawki dobowej do 900 mg. Należy jednak pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych (zwłaszcza napadów drgawkowych), obserwowanych po dawkach większych niż 450 mg na dobę. Dawka podtrzymująca Po uzyskaniu optymalnego efektu terapeutycznego u wielu pacjentów można prowadzić skuteczne leczenie podtrzymujące mniejszymi dawkami. Dlatego zaleca się ostrożne stopniowe zmniejszanie dawki. Leczenie podtrzymujące należy kontynuować przez co najmniej 6 miesięcy.

CHPL leku Ayupil, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 12,5 mg

Dawkowanie

Jeśli dawka dobowa nie jest większa niż 200 mg, lek można podawać raz na dobę, wieczorem. Zakończenie leczenia Przed planowanym zakończeniem leczenia produktem leczniczym Ayupil, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki w okresie 1 do 2 tygodni. W razie konieczności nagłego przerwania leczenia, należy uważnie obserwować pacjenta celem wykrycia działań związanych z przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4). Wznowienie leczenia Jeśli od czasu przyjęcia ostatniej dawki produktu leczniczego Ayupil upłynęły 2 dni, leczenie należy wznowić podając dawkę 12,5 mg raz lub dwa razy na dobę w pierwszej dobie. Jeśli dawka ta będzie dobrze tolerowana, możliwe jest szybsze niż jest to zalecane u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Ayupil po raz pierwszy, zwiększanie dawki do uzyskania poziomu terapeutycznego.

CHPL leku Ayupil, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 12,5 mg

Dawkowanie

Jednakże u pacjentów, u których w początkowej fazie leczenia obserwowano zatrzymanie czynności serca lub czynności oddechowej (patrz punkt 4.4), jednak udało się u tych pacjentów ustalić dawkę terapeutyczną, ponowne zwiększanie dawki należy prowadzić z zachowaniem wyjątkowej ostrożności. Zaburzenia psychotyczne w przebiegu choroby Parkinsona, w przypadkach kiedy inne metody leczenia okazały się nieskuteczne Rozpoczynanie leczenia Dawka początkowa nie może być większa niż 12,5 mg na dobę, podawana wieczorem. Dawkę dobową można następnie powoli zwiększać o 12,5 mg, najwyżej dwukrotnie w ciągu tygodnia, aby uzyskać docelowo dawkę 50 mg w ciągu 2 tygodni. Najlepiej jest podawać całkowitą dawkę dobową raz na dobę, wieczorem. Zakres dawek terapeutycznych Dawka podtrzymująca to zwykle 25 mg do 37,5 mg na dobę. Jeśli po leczeniu dawką 50 mg przez co najmniej tydzień nie uzyskano satysfakcjonującej odpowiedzi na leczenie, dawkę należy zwiększać o 12,5 mg na tydzień zachowując ostrożność.

CHPL leku Ayupil, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 12,5 mg

Dawkowanie

Dawka maksymalna Dawka większa niż 50 mg na dobę należy stosować tylko w wyjątkowych przypadkach. Maksymalna dawka nie może być większa niż 100 mg na dobę. Zwiększanie dawki należy ograniczyć lub przełożyć w czasie, jeśli wystąpią: niedociśnienie ortostatyczne, nadmierna sedacja czy stan splątania. W czasie pierwszych tygodni leczenia należy kontrolować ciśnienie krwi. Dawka podtrzymująca Jeśli nastąpi całkowite ustąpienie objawów psychotycznych przez co najmniej 2 tygodnie, możliwe jest zwiększenie dawki leków stosowanych w chorobie Parkinsona, jeśli jest to wskazane ze względu na czynność ruchową. Jeśli w takim przypadku nastąpi nawrót objawów psychotycznych, można zwiększyć dawkę produktu leczniczego Ayupil o 12,5 mg na tydzień do dawki maksymalnej 100 mg, podawanej raz lub w dwóch podzielonych dawkach na dobę (patrz powyżej). Zakończenie leczenia Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki o 12,5 mg w czasie przynajmniej jednego tygodnia (najlepiej dwóch).

CHPL leku Ayupil, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 12,5 mg

Dawkowanie

W razie wystąpienia neutropenii czy agranulocytozy (patrz punkt 4.4), należy natychmiast przerwać leczenie. W takim przypadku niezbędna jest ostrożność i kontrola psychiatryczna, ponieważ objawy mogą szybko powrócić. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni stosować produkt leczniczy Ayupil z zachowaniem ostrożności przy regularnym monitorowaniu prób czynnościowych wątroby (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci i młodzieży. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Ayupil u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat nie zostały jeszcze ustalone. Leku nie należy stosować w tej grupie wiekowej do czasu uzyskania dalszych danych. Pacjenci w wieku 60 lat i starsi Należy rozpoczynać leczenie od szczególnie małych dawek (12,5 mg podane jednorazowo w pierwszej dobie leczenia), a następnie zwiększać dawkę nie więcej niż o 25 mg na dobę.

CHPL leku Ayupil, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 12,5 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Ayupil podaje się doustnie. Natychmiast po otwarciu blistra lub butelki, należy suchą ręką wyjąć tabletkę i umieścić całą na języku. Rozpad tabletek występuje szybko w ślinie.

CHPL leku Ayupil, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 12,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na klozapinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie u pacjentów, u których nie ma możliwości wykonywania regularnych badań krwi. Wywołana przez czynniki toksyczne lub przez reakcję idiosynkrazji granulocytopenia/ agranulocytoza w wywiadzie (z wyjątkiem granulocytopenii/agranulocytozy związanej z wcześniej prowadzoną chemioterapią). Agranulocytoza wywołana stosowaniem produktu leczniczego Ayupil w wywiadzie. Leczenia produktem leczniczym Ayupil nie należy rozpoczynać u pacjentów przyjmujących jednocześnie substancje, o których wiadomo, że wiążą się ze znacznym ryzykiem agranulocytozy; należy unikać jednoczesnego podawania leków przeciwpsychotycznych w postaci depot. Upośledzenie czynności szpiku kostnego. Niekontrolowana padaczka. Psychozy alkoholowe lub inne psychozy wywołane przez czynniki toksyczne, zatrucie lekami, stany śpiączki.

CHPL leku Ayupil, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 12,5 mg

Przeciwwskazania

Zapaść krążeniowa i (lub) zahamowanie czynności OUN niezależnie od przyczyny. Ciężkie zaburzenia czynności nerek lub serca (np. zapalenie mięśnia sercowego). Czynna choroba wątroby, związana z występowaniem nudności, jadłowstrętu lub żółtaczki; postępująca choroba wątroby, niewydolność wątroby. Porażenna niedrożność jelit.

CHPL leku Ketilept 300 mg, tabletki powlekane, 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ketilept 25 mg, tabletki powlekane Ketilept 100 mg, tabletki powlekane Ketilept 200 mg, tabletki powlekane Ketilept 300 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ketilept 25 mg, tabletki powlekane: każda tabletka zawiera 25 mg kwetiapiny (w postaci 28,78 mg hemifumaranu kwetiapiny) Ketilept 100 mg, tabletki powlekane: każda tabletka zawiera 100 mg kwetiapiny (w postaci 115,13 mg hemifumaranu kwetiapiny) Ketilept 200 mg, tabletki powlekane: każda tabletka zawiera 200 mg kwetiapiny (w postaci 230,26 mg hemifumaranu kwetiapiny) Ketilept 300 mg, tabletki powlekane: każda tabletka zawiera 300 mg kwetiapiny (w postaci 345,4 mg hemifumaranu kwetiapiny) Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana Ketilept 25 mg zawiera 4,42 mg laktozy jednowodnej Każda tabletka powlekana Ketilept 100 mg zawiera 17,05 mg laktozy jednowodnej Każda tabletka powlekana Ketilept 200 mg zawiera 34,1 mg laktozy jednowodnej Każda tabletka powlekana Ketilept 300 mg zawiera 50,94 mg laktozy jednowodnej Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

CHPL leku Ketilept 300 mg, tabletki powlekane, 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane Ketilept 25 mg, tabletki powlekane: białe lub białawe, bezwonne lub prawie bezwonne, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane z wygrawerowanym napisem „201” po jednej stronie i stylizowaną literą „E” po drugiej stronie. Ketilept 100 mg, tabletki powlekane: białe lub białawe, bezwonne lub prawie bezwonne, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane z wygrawerowanym napisem „E202” po jednej stronie. Ketilept 200 mg, tabletki powlekane: różowe, bezwonne lub prawie bezwonne, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane z wygrawerowanym napisem „E204” po jednej stronie. Ketilept 300 mg, tabletki powlekane: białe lub białawe, bezwonne lub prawie bezwonne, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane z wygrawerowanym napisem „E205” po jednej stronie.

CHPL leku Ketilept 300 mg, tabletki powlekane, 300 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Ketilept jest wskazany: w leczeniu schizofrenii w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych: w leczeniu epizodów maniakalnych o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w przebiegu choroby dwubiegunowej w leczeniu epizodów ciężkiej depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej w zapobieganiu nawrotom epizodów maniakalnych i depresji u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi, którzy odpowiadali na leczenie kwetiapiną.

CHPL leku Ketilept 300 mg, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dla każdego wskazania schemat dawkowania jest inny. Należy dopilnować, aby pacjenci otrzymali dokładne informacje dotyczące dawkowania odpowiedniego dla ich choroby. Dawkowanie Dorośli Leczenie schizofrenii Ketilept powinien być podawany dwa razy dziennie. Całkowita dawka dobowa przez pierwsze cztery dni leczenia wynosi: 50 mg (dzień 1.), 100 mg (dzień 2.), 200 mg (dzień 3.) i 300 mg (dzień 4.). Począwszy od dnia 4. skuteczna dawka leku Ketilept wynosi zwykle 300 mg do 450 mg na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia u indywidualnego pacjenta, dawkę można modyfikować w zakresie od 150 do 750 mg na dobę. Leczenie epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w przebiegu choroby dwubiegunowej Ketilept powinien być podawany dwa razy dziennie. Całkowita dawka dobowa przez pierwsze cztery dni leczenia wynosi: 100 mg (dzień 1.), 200 mg (dzień 2.), 300 mg (dzień 3.) i 400 mg (dzień 4.).

CHPL leku Ketilept 300 mg, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Można dalej zwiększać dawkę do osiągnięcia dawki 800 mg na dobę w 6. dniu leczenia, przy czym zwiększać dawkę należy o nie więcej niż o 200 mg na dobę. Dawkę można modyfikować w zakresie od 200 do 800 mg na dobę, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia u indywidualnego pacjenta. Zalecana, skuteczna dawka mieści się zazwyczaj w przedziale między 400 a 800 mg na dobę. Leczenie epizodów ciężkiej depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej Ketilept należy podawać jeden raz dziennie przed snem. Całkowita dawka dobowa na pierwsze cztery dni terapii wynosi odpowiednio: 50 mg (1 dzień), 100 mg (dzień 2), 200 mg (dzień 3) i 300 mg (dzień 4). Zalecana dawka dobowa wynosi 300 mg. W badaniach klinicznych nie obserwowano dodatkowych korzyści ze stosowania produktu w grupie przyjmującej dawki 600 mg w porównaniu z grupą przyjmującą 300 mg (patrz punkt 5.1). W pojedynczych przypadkach korzystne jest stosowanie dawki 600 mg.

CHPL leku Ketilept 300 mg, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Dawki większe niż 300 mg powinny być wprowadzane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu choroby dwubiegunowej. U niektórych pacjentów, w przypadku tolerancji, w badaniach klinicznych wykazano możliwość rozważenia zmniejszenia dawki do minimum 200 mg. Zapobieganie nawrotom w chorobie dwubiegunowej Pacjenci, u których uzyskano odpowiedź kliniczną na leczenie kwetiapiną w ostrym przebiegu zaburzeń dwubiegunowych, powinni kontynuować leczenie stosując taką samą dawkę. Dawkę można dostosować w zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji, w zakresie dawek od 300 mg do 800 mg na dobę podawanych dwa razy dziennie. Ważne, aby w terapii podtrzymującej stosować najmniejszą skuteczną dawkę leku. Osoby w podeszłym wieku Podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne, u osób w podeszłym wieku produkt Ketilept należy stosować z dużą ostrożnością, szczególnie w początkowym okresie ustalania dawki.

CHPL leku Ketilept 300 mg, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

W zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej oraz tolerancji, zwiększanie dawki może być wolniejsze a dawka terapeutyczna mniejsza niż u młodszych pacjentów. Klirens osoczowy kwetiapiny był zmniejszony o 30-50% u osób w podeszłym wieku, w porównaniu z młodszymi pacjentami. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów powyżej 65 lat z epizodami depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej. Dzieci i młodzież Ketilept nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia, ze względu na brak danych popierających stosowanie w tej grupie wiekowej. Dane uzyskane w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo zostały przedstawione w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2. Zaburzenia czynności nerek Nie ma potrzeby modyfikowania dawki u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby Kwetiapina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie.

CHPL leku Ketilept 300 mg, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

W związku z tym u pacjentów z rozpoznanym zaburzeniem czynności wątroby, kwetiapinę należy stosować z ostrożnością, szczególnie w początkowej fazie leczenia. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozpocząć od dawki dobowej wynoszącej 25 mg na dobę. Dawkę tę należy zwiększać o 25 do 50 mg na dobę, aż do osiągnięcia dawki skutecznej, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia u indywidualnego pacjenta. Sposób podawania Podanie doustne. Ketilept może być podawany z pokarmem lub bez pokarmu.

CHPL leku Ketilept 300 mg, tabletki powlekane, 300 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie inhibitorów cytochromu P450 3A4, takich jak inhibitory proteazy HIV, azolowe produkty przeciwgrzybicze, erytromycyna, klarytromycyna i nefazodon jest przeciwwskazane (patrz także punkt 4.5).

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kvelux SR, 50 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Kvelux SR, 150 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Kvelux SR, 200 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Kvelux SR, 300 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Kvelux SR, 400 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 50 mg: Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 50 mg kwetiapiny (Quetiapinum) w postaci kwetiapiny fumaranu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 14,2 mg laktozy (bezwodnej). 150 mg: Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 150 mg kwetiapiny (Quetiapinum) w postaci kwetiapiny fumaranu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 42.6 mg laktozy (bezwodnej). 200 mg: Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 200 mg kwetiapiny (Quetiapinum) w postaci kwetiapiny fumaranu.

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 56.8 mg laktozy (bezwodnej). 300 mg: Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 300 mg kwetiapiny (Quetiapinum) w postaci kwetiapiny fumaranu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 85.3 mg laktozy (bezwodnej). 400 mg: Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 400 mg kwetiapiny (Quetiapinum) w postaci kwetiapiny fumaranu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 113.7 mg laktozy (bezwodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA 50 mg: Białe lub białawe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy 7,1 mm i grubości 3,2 mm, z wytłoczeniem „50” na jednej stronie. 150 mg: Białe lub białawe, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki długości 13,6 mm, szerokości 6,6 mm i grubości 4,2 mm, z wytłoczeniem „150” na jednej stronie.

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

200 mg: Białe lub białawe, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki długości 15,2 mm, szerokości 7,7 mm i grubości 4,8 mm, z wytłoczeniem „200” na jednej stronie. 300 mg: Białe lub białawe, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki długości 18,2 mm, szerokości 8,2 mm i grubości 5,4 mm, z wytłoczeniem „300” na jednej stronie. 400 mg: Białe lub białawe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki długości 20,7 mm, szerokości 10,2 mm i grubości 6,3 mm, z wytłoczeniem „400” na jednej stronie.

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kvelux SR wskazany jest: w leczeniu schizofrenii; w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego: leczenie umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, leczenie epizodów ciężkiej depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, zapobieganie nawrotom epizodów maniakalnych lub depresyjnych u pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym, u których uzyskano wcześniej reakcję na leczenie kwetiapiną. w leczeniu skojarzonym epizodów ciężkiej depresji u pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym (ang. Major Depressive Disorder, MDD), u których poprawa przy stosowaniu monoterapii przeciwdepresyjnej była niewystarczająca (patrz punkt 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia należy uwzględnić profil bezpieczeństwa stosowania kwetiapiny (patrz punkt 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie dla każdego wskazania istnieje inny schemat dawkowania, dlatego koniecznie należy udzielić pacjentowi jasnych wskazówek dotyczących stosowania dawek właściwych dla jego schorzenia. Dorośli Leczenie schizofrenii oraz umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego: Produkt leczniczy Kvelux SR należy podawać co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem. Dobowa dawka początkowa wynosi 300 mg w 1. dniu i 600 mg w 2. dniu. Zalecaną dawką dobową jest 600 mg, jednak w uzasadnionych klinicznie przypadkach można ją zwiększyć do 800 mg na dobę. Dawkę kwetiapiny należy dostosować w zakresie dawek skutecznych od 400 mg do 800 mg na dobę, w zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta na leczenie. W podtrzymującym leczeniu schizofrenii dostosowanie dawki nie jest konieczne.

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Dawkowanie

Leczenie epizodów ciężkiej depresji związanych z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym: Produkt leczniczy Kvelux SR należy przyjmować przed snem. Całkowita dobowa dawka kwetiapiny przez pierwsze cztery dni leczenia wynosi 50 mg (dzień 1.), 100 mg (dzień 2.), 200 mg (dzień 3.) i 300 mg (dzień 4.). Zalecana dawka dobowa wynosi 300 mg. W badaniach klinicznych nie obserwowano dodatkowej korzyści z podawania dawki 600 mg w porównaniu z dawką 300 mg (patrz punkt 5.1). U niektórych pacjentów korzystne może być podawanie dawki 600 mg. Leczenie kwetiapiną w dawkach większych niż 300 mg powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Badania kliniczne wykazały, że w przypadku zaburzeń tolerancji u poszczególnych pacjentów można rozważyć zmniejszenie dawki do dawki minimalnej 200 mg.

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Dawkowanie

Zapobieganie nawrotom u pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym: U pacjentów, u których uzyskano reakcję na leczenie zaburzenia afektywnego dwubiegunowego produktem Kvelux SR, należy kontynuować jego stosowanie w tej samej dawce podawanej wieczorem w celu zapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych, mieszanych lub depresyjnych. Dawkę kwetiapiny można dostosować w zależności od uzyskanej reakcji klinicznej i tolerancji danego pacjenta, w zakresie od 300 do 800 mg na dobę. Istotne, aby w leczeniu podtrzymującym stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Leczenie wspomagające epizodów ciężkiej depresji u pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym: Produkt leczniczy Kvelux SR należy podawać przed snem. Dawka dobowa w leczeniu początkowym wynosi 50 mg w dniu 1. i 2. oraz 150 mg w dniach 3. i 4.

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Dawkowanie

Działanie przeciwdepresyjne obserwowano w krótkotrwałych badaniach z zastosowaniem leczenia wspomagającego kwetiapiną w dawce dobowej 150 mg i 300 mg z amitryptyliną, bupropionem, cytalopramem, duloksetyną, escytalopramem, fluoksetyną, paroksetyną, sertraliną i wenlafaksyną (patrz punkt 5.1) oraz w krótkotrwałych badaniach monoterapii kwetiapiną w dawce 50 mg/dobę. Stosowanie większych dawek wiąże się ze zwiększonym ryzykiem działań niepożądanych, dlatego lekarz prowadzący powinien upewnić się, że w leczeniu stosowana jest najmniejsza skuteczna dawka (zaczynając od 50 mg/dobę). Decyzja o konieczności zwiększenia dawki ze 150 mg do 300 mg na dobę powinna wynikać z indywidualnej oceny stanu pacjenta. Zmiana z kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu Dla ułatwienia dawkowania, pacjentów otrzymujących podzielone w ciągu doby dawki kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu można przestawić na leczenie produktem Kvelux SR w równoważnej całkowitej dawce dobowej podawanej raz na dobę.

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Dawkowanie

Może być konieczne indywidualne dostosowanie dawkowania. Osoby w podeszłym wieku Tak jak inne leki przeciwpsychotyczne i przeciwdepresyjne, produkt Kvelux SR należy stosować ostrożnie u osób w podeszłym wieku, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia. Może być konieczne wolniejsze zwiększanie dawki niż u młodszych pacjentów oraz wybór mniejszej dobowej dawki terapeutycznej. U osób w podeszłym wieku średni klirens osoczowy kwetiapiny był o 30% do 50% mniejszy niż u młodszych pacjentów. Leczenie osób w podeszłym wieku należy rozpocząć od dawki 50 mg/dobę. Dawkę tę można zwiększać o 50 mg/dobę aż do uzyskania dawki skutecznej, zależnie od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia. U osób w podeszłym wieku z epizodami ciężkiej depresji w przebiegu ciężkiego zaburzenia depresyjnego leczenie należy rozpocząć od dawki 50 mg/dobę podawanej w dniach 1.-3., następnie zwiększyć ją do 100 mg/dobę w dniu 4. i do 150 mg/dobę w dniu 8.

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Dawkowanie

Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę, zaczynając od 50 mg/dobę. Jeśli na podstawie indywidualnej oceny stanu pacjenta konieczne jest zwiększenie dawki do 300 mg/dobę, nie powinno to nastąpić przed 22. dniem leczenia. Nie oceniano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania kwetiapiny u pacjentów w wieku powyżej 65 lat z epizodami depresyjnymi w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu Kvelux SR u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych, które uzasadniałyby stosowanie w tej grupie wiekowej. Dostępne dane z kontrolowanych placebo badań klinicznych przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne.

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, dlatego produkt leczniczy Kvelux SR należy stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami czynności wątroby, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozpoczynać od dawki 50 mg/dobę. W zależności od indywidualnej reakcji klinicznej i tolerancji, dawkę można zwiększać codziennie o 50 mg/dobę aż do uzyskania dawki skutecznej. Sposób stosowania Produkt leczniczy Kvelux SR należy podawać raz na dobę, bez jedzenia. Tabletki należy połykać w całości, bez dzielenia, żucia lub rozkruszania.

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie inhibitorów izoenzymu 3A4 układu cytochromu P450, takich jak inhibitory proteazy HIV, azolowe leki przeciwgrzybicze, erytromycyna, klarytromycyna i nefazodon (patrz punkt 4.5).

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ponieważ produkt Kvelux SR stosowany jest w różnych wskazaniach, profil bezpieczeństwa należy oceniać w odniesieniu do indywidualnego rozpoznania u danego pacjenta i stosowanej dawki. Nie oceniano skuteczności i bezpieczeństwa długotrwałego leczenia skojarzonego u pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym, chociaż badano skuteczność i bezpieczeństwo długotrwałej monoterapii u dorosłych pacjentów (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania kwetiapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych, które uzasadniałyby jej stosowanie w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne wykazały, że poza znanym profilem bezpieczeństwa określonym dla dorosłych (patrz punkt 4.8), niektóre działania niepożądane kwetiapiny występowały częściej u dzieci i młodzieży (zwiększony apetyt, zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy, wymioty, zapalenie błony śluzowej nosa i omdlenie) lub mogły mieć dla nich inne następstwa (objawy pozapiramidowe i drażliwość), zaś jednego działania (zwiększone ciśnienie tętnicze krwi) nie notowano wcześniej w badaniach u pacjentów dorosłych.

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Specjalne środki ostrozności

U dzieci i młodzieży obserwowano również zmiany w badaniach czynności tarczycy. Ponadto nie oceniano dłużej niż przez 26 tygodni bezpieczeństwa długotrwałego wpływu leczenia kwetiapiną na wzrastanie i dojrzewanie. Nie są znane długotrwałe skutki leczenia w odniesieniu do rozwoju poznawczego i behawioralnego. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży stosowanie kwetiapiny wiązało się ze zwiększoną częstością objawów pozapiramidowych (ang. extrapyramidal symptoms – EPS) w porównaniu z otrzymującymi placebo pacjentami ze schizofrenią, epizodami maniakalnymi w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego i depresją w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego (patrz punkt 4.8). Samobójstwo, myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego Depresja związana jest ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczenia oraz samobójstwa (zdarzeń samobójczych). Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej remisji.

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia lub dłużej, pacjentów należy poddać ścisłej obserwacji do czasu wystąpienia poprawy. Z doświadczenia klinicznego wynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnej fazie poprawy stanu klinicznego pacjenta. Ponadto lekarz powinien rozważyć możliwe ryzyko zdarzeń związanych z samobójstwem po nagłym przerwaniu leczenia kwetiapiną ze względu na znane czynniki ryzyka związane z leczoną chorobą. Inne choroby psychiczne, w których stosuje się kwetiapinę, również mogą się wiązać ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń samobójczych. Ponadto choroby te mogą współwystępować z epizodami ciężkiej depresji. Dlatego podczas leczenia pacjentów z innymi zaburzeniami psychicznymi należy zachować te same środki ostrożności, co podczas leczenia epizodów ciężkiej depresji.

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Specjalne środki ostrozności

Wiadomo, że pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub u których występowały nasilone myśli samobójcze przed rozpoczęciem leczenia, są obarczeni większym ryzykiem myśli lub prób samobójczych. Należy uważnie monitorować ich stan w trakcie leczenia. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone w porównaniu z placebo ryzyko zachowań samobójczych związanych z zastosowaniem leków przeciwdepresyjnych u osób w wieku poniżej 25 lat. Należy ściśle nadzorować pacjentów w trakcie leczenia, a zwłaszcza na wczesnym etapie terapii i po zmianach dawki. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, zachowania lub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza.

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Specjalne środki ostrozności

W krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z epizodami ciężkiej depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego stwierdzono zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u młodych dorosłych pacjentów (w wieku poniżej 25 lat), leczonych kwetiapiną w porównaniu z osobami otrzymującymi placebo (odpowiednio 3,0% vs. 0%). W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym częstość zdarzeń związanych z samobójstwem u młodych dorosłych pacjentów (w wieku poniżej 25 lat) wynosiła 2,1% (3/144) dla kwetiapiny i 1,3% (1/75) dla placebo. Wyniki populacyjnego retrospektywnego badania dotyczącego stosowania kwetiapiny w leczeniu pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym wykazały zwiększone ryzyko samookaleczenia i samobójstwa u pacjentów w wieku od 25 do 64 lat bez wcześniejszych epizodów samookaleczenia podczas przyjmowania kwetiapiny.

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko metaboliczne Biorąc pod uwagę obserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmiany masy ciała, stężenia glukozy (patrz hiperglikemia) i lipidów we krwi obserwowane w przebiegu badań klinicznych, należy kontrolować parametry metaboliczne pacjentów na początku leczenia i oceniać je regularnie w trakcie terapii. Jeśli wystąpi pogorszenie tych parametrów, należy wówczas wdrożyć odpowiednie postępowanie, zgodnie z przyjętą praktyką kliniczną (patrz także punkt 4.8). Objawy pozapiramidowe W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów wykazano, że w porównaniu z placebo stosowanie kwetiapiny wiązało się ze zwiększoną częstością objawów pozapiramidowych u pacjentów leczonych z powodu epizodów ciężkiej depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego i ciężkich zaburzeń depresyjnych (patrz punkty 4.8 i 5.1).

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie kwetiapiny wiązało się z rozwojem akatyzji, którą charakteryzuje subiektywnie nieprzyjemne lub niepokojące uczucie pobudzenia psychoruchowego oraz konieczność poruszania się, często z niemożnością siedzenia lub stania w miejscu. Prawdopodobieństwo wystąpienia takiego objawu jest największe w okresie pierwszych kilku tygodni leczenia. U pacjentów, u których wystąpią takie objawy, zwiększanie dawki może być szkodliwe. Dyskinezy późne Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy dyskinez późnych, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie kwetiapiny. Po przerwaniu leczenia objawy dyskinez późnych mogą się nasilić lub wystąpić (patrz punkt 4.8). Senność i zawroty głowy Leczenie kwetiapiną wiązało się z występowaniem senności i pokrewnych objawów, takich jak uspokojenie (patrz punkt 4.8).

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z depresją w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego i ciężkiego zaburzenia depresyjnego senność o nasileniu głównie lekkim do umiarkowanego występowała zwykle w ciągu pierwszych 3 dni leczenia. U pacjentów, u których występuje senność o dużym nasileniu, może być konieczny częstszy kontakt z lekarzem przez minimum 2 tygodnie od pojawienia się senności lub do czasu jej ustąpienia, a także może być konieczne rozważenie przerwania leczenia. Niedociśnienie ortostatyczne Leczenie kwetiapiną wiązało się z wystąpieniem niedociśnienia ortostatycznego z zawrotami głowy (patrz punkt 4.8), które, tak jak senność, pojawiają się zwykle w początkowym okresie zwiększania dawki. Mogą zwiększyć częstość przypadkowych urazów (upadki), zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Dlatego pacjentom należy zalecić ostrożność do czasu poznania reakcji organizmu na możliwe działania leku.

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Specjalne środki ostrozności

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznanymi chorobami sercowo-naczyniowymi, chorobami naczyniowymi mózgu lub innymi stanami sprzyjającymi niedociśnieniu tętniczemu. W razie wystąpienia niedociśnienia tętniczego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub wolniejsze, stopniowe jej zwiększanie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową. Zespół bezdechu sennego U pacjentów leczonych kwetiapiną zgłaszano przypadki zespołu bezdechu sennego. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze hamujące czynność ośrodkowego układu nerwowego i z występującym w przeszłości lub obecnie ryzykiem bezdechu sennego, takim jak nadwaga lub otyłość albo płeć męska. Napady drgawkowe W kontrolowanych badaniach klinicznych nie stwierdzono różnicy w częstości napadów drgawkowych u pacjentów leczonych kwetiapiną lub otrzymujących placebo.

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Specjalne środki ostrozności

Nie są dostępne dane dotyczące częstości takich napadów u pacjentów z zaburzeniami drgawkowymi w wywiadzie. Tak jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie (patrz punkt 4.8). Złośliwy zespół neuroleptyczny Złośliwy zespół neuroleptyczny wiąże się ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych, w tym kwetiapiny (patrz punkt 4.8). Do objawów klinicznych tego zespołu należy hipertermia, zmiany stanu psychicznego, sztywność mięśni, niestabilność układu autonomicznego i zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej. W takim wypadku należy przerwać stosowanie kwetiapiny i zastosować odpowiednie leczenie. Zespół serotoninowy Jednoczesne podawanie produktu Kvelux SR i innych leków serotoninergicznych, takich jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą powodować zespół serotoninowy, będący stanem mogącym zagrażać życiu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Specjalne środki ostrozności

Jeśli leczenie w skojarzeniu z innymi lekami serotoninergicznymi jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważne obserwowanie pacjenta, zwłaszcza na początku leczenia i podczas zwiększania dawki. Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego, niestabilność autonomiczną, zaburzenia nerwowo-mięśniowe i (lub) objawy żołądkowo-jelitowe. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zespołu serotoninowego, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu leczniczego, w zależności od nasilenia objawów. Ciężka neutropenia i agranulocytoza W badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny opisywano ciężką neutropenię (liczba neutrofilów <0,5 x 10⁹/l). W większości przypadków ciężka neutropenia występowała w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia kwetiapiną. Nie stwierdzono wyraźnej zależności od dawki leku. Niektóre przypadki w okresie po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu zakończyły się zgonem.

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Specjalne środki ostrozności

Możliwymi czynnikami ryzyka neutropenii są: wcześniejsza mała liczba białych krwinek oraz polekowa neutropenia w wywiadzie. Jednak zdarzało się również, że neutropenia występowała u pacjentów nieobciążonych czynnikami ryzyka. U pacjentów, u których liczba neutrofilów jest mniejsza niż 1,0 x 10⁹/l, stosowanie kwetiapiny należy przerwać. Pacjentów tych należy obserwować, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe zakażenia, a także należy kontrolować liczbę neutrofilów (do czasu, aż przekroczy ona wartość 1,5 x 10⁹/l), patrz punkt 5.1. Możliwość neutropenii należy brać pod uwagę u pacjentów, u których pojawiło się zakażenie lub gorączka, zwłaszcza jeśli nie stwierdza się u nich jawnego czynnika (czynników) predysponującego. Należy wówczas postępować zgodnie z przyjętą praktyką kliniczną. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie objawów przedmiotowych i (lub) podmiotowych wskazujących na agranulocytozę lub zakażenie (tj.

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Specjalne środki ostrozności

gorączka, osłabienie, letarg lub ból gardła), występujących w dowolnym czasie trwania leczenia kwetiapiną. U tych pacjentów należy niezwłocznie oznaczyć liczbę krwinek białych i bezwzględną liczbę neutrofilów, zwłaszcza jeśli nie stwierdza się u nich czynników sprzyjających opisanym zaburzeniom. Skutki działania przeciwcholinergicznego (objawy muskarynowe) Norkwetiapina, czynny metabolit kwetiapiny, wykazuje umiarkowane do dużego powinowactwo do kilku podtypów receptorów muskarynowych. Jest to przyczyną działań niepożądanych wynikających z działania przeciwcholinergicznego w przypadku stosowania kwetiapiny w zalecanych dawkach, stosowania razem z innymi produktami leczniczymi o działaniu cholinolitycznym i w przypadku przedawkowania. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze o działaniu cholinolitycznym (muskarynowym).

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Specjalne środki ostrozności

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z aktualnym rozpoznaniem lub występującym wcześniej zastojem moczu, istotnym klinicznie rozrostem gruczołu krokowego, niedrożnością jelit lub podobnymi zaburzeniami, ze zwiększeniem ciśnienia śródgałkowego lub z jaskrą z wąskim kątem przesączania (patrz punkty 4.5, 4.8, 5.1 i 4.9). Interakcje Patrz także punkt 4.5. Jednoczesne stosowanie kwetiapiny i silnych leków indukujących enzymy wątrobowe, takich jak karbamazepina lub fenytoina, znacznie zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu i może mieć wpływ na skuteczność leczenia nią. Pacjenci otrzymujący leki pobudzające aktywność enzymów wątrobowych mogą być leczeni kwetiapiną tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że potencjalne korzyści wynikające z zastosowania kwetiapiny przewyższają ryzyko związane z odstawieniem induktorów enzymów wątrobowych. Ważne jest, aby wszelkie zmiany w stosowaniu leków pobudzających enzymy wątrobowe następowały stopniowo.

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Specjalne środki ostrozności

W razie konieczności lek można zastąpić innym, który nie ma właściwości induktora enzymatycznego (np. walproinianiem sodu). Masa ciała U pacjentów leczonych kwetiapiną stwierdzano zwiększenie masy ciała. Masę ciała pacjenta należy kontrolować i, jeśli jest to uzasadnione klinicznie, zastosować odpowiednie postępowanie zgodne z wytycznymi dla leków przeciwpsychotycznych (patrz punkty 4.8 i 5.1). Hiperglikemia Rzadko opisywano przypadki hiperglikemii i (lub) rozwoju bądź nasilenia cukrzycy, sporadycznie związane z kwasicą ketonową lub śpiączką, również zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Czasami poprzedzało je zwiększenie masy ciała, które może być czynnikiem sprzyjającym. Wskazane jest odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego, zgodnie z wytycznymi dla leków przeciwpsychotycznych. Pacjentów otrzymujących leki przeciwpsychotyczne, w tym kwetiapinę, należy obserwować, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe hiperglikemii (tj.

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Specjalne środki ostrozności

polidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie), a u pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka wystąpienia cukrzycy należy systematycznie monitorować, czy nie występuje pogorszenie kontroli glikemii. Należy również regularnie kontrolować masę ciała pacjentów. Lipidy W badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny obserwowano zwiększenie stężenia triglicerydów, cholesterolu LDL i cholesterolu całkowitego oraz zmniejszenie stężenia cholesterolu HDL (patrz punkt 4.8). Jeśli to wskazane, należy wdrożyć odpowiednie postępowanie, zgodnie z przyjętą praktyką kliniczną. Wydłużenie odstępu QT Kwetiapina podawana w badaniach klinicznych oraz stosowana zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego nie powodowała trwałego wydłużenia całkowitego odstępu QT. W okresie po wprowadzeniu do obrotu notowano wydłużenie odstępu QT po zastosowaniu kwetiapiny w dawkach leczniczych (patrz punkt 4.8) i po przedawkowaniu (patrz punkt 4.9).

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Specjalne środki ostrozności

Tak jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność przepisując kwetiapinę pacjentom z chorobą sercowo-naczyniową lub z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Ostrożność jest również wskazana, jeśli kwetiapina jest przepisywana razem z lekami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT lub z innymi lekami przeciwpsychotycznymi, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku, pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia serca, hipokaliemią lub hipomagnezemią (patrz punkt 4.5). Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego Rozwój kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego notowano w trakcie badań klinicznych i w okresie po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu (patrz punkt 4.8). U pacjentów z podejrzeniem kardiomiopatii lub zapalenia mięśnia sercowego należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną.

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie skórne działania niepożądane Ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR) obejmujące zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP), rumień wielopostaciowy (EM) oraz reakcję polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu lub być śmiertelne, były zgłaszane bardzo rzadko podczas leczenia kwetiapiną. SCAR często objawiają się jednym lub więcej z następujących objawów: rozległa wysypka skórna, która może być swędząca lub związana z krostami, złuszczające zapalenie skóry, gorączka, powiększenie węzłów chłonnych i możliwa eozynofilia lub neutrofilia. Większość z tych reakcji wystąpiła w ciągu 4 tygodni po rozpoczęciu leczenia kwetiapiną, niektóre reakcje DRESS wystąpiły w ciągu 6 tygodni po rozpoczęciu leczenia kwetiapiną.

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Specjalne środki ostrozności

Jeśli pojawią się oznaki i objawy sugerujące te ciężkie reakcje skórne należy natychmiast przerwać stosowanie kwetiapiny i rozważyć alternatywne leczenie. Reakcje z odstawienia Po nagłym przerwaniu stosowania kwetiapiny opisywano ostre objawy z odstawienia, takie jak bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Wskazane jest stopniowe odstawianie produktu leczniczego przez co najmniej 1 do 2 tygodni (patrz punkt 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu otępienia Kwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia psychozy w przebiegu otępienia. W randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach z udziałem pacjentów z otępieniem, leczonych niektórymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, obserwowano około 3-krotne zwiększenie ryzyka zdarzeń niepożądanych związanych z krążeniem mózgowym. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany.

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Specjalne środki ostrozności

Nie można wykluczyć zwiększenia ryzyka w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych lub innych grup pacjentów. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru mózgu. W metaanalizie dotyczącej atypowych leków przeciwpsychotycznych stwierdzono, że u osób w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi związanymi z otępieniem ryzyko zgonu jest większe niż w grupie otrzymującej placebo. W dwóch 10-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo z zastosowaniem kwetiapiny, przeprowadzonych w tej samej populacji pacjentów (n=710; średnia wieku 83 lata; w zakresie od 56 do 99 lat), częstość zgonów w grupie pacjentów leczonych kwetiapiną wynosiła 5,5%, a w grupie otrzymującej placebo 3,2%. Pacjenci biorący udział w tych badaniach umierali z różnych przyczyn, zgodnie z przewidywaniami dla tej populacji.

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona/z parkinsonizmem Wyniki populacyjnego retrospektywnego badania dotyczącego stosowania kwetiapiny w leczeniu pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym wykazały zwiększone ryzyko zgonu wśród pacjentów w wieku >65 lat. Związku takiego nie odnotowano po wyłączeniu z analizy pacjentów z chorobą Parkinsona. Należy zachować ostrożność przepisując kwetiapinę pacjentom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona. Zaburzenia połykania Podczas stosowania kwetiapiny notowano występowanie dysfagii (patrz punkt 4.8). Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem zachłystowego zapalenia płuc. Zaparcie i niedrożność jelit Zaparcie stanowi czynnik ryzyka dla niedrożności jelita. Oba zaburzenia notowano podczas stosowania kwetiapiny (patrz punkt 4.8).

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Specjalne środki ostrozności

W doniesieniach znalazły się przypadki zakończone zgonem u pacjentów z dużym ryzykiem niedrożności jelit, w tym otrzymujących jednocześnie wiele leków zmniejszających motorykę jelit i (lub) którzy mogli nie zgłaszać objawów zaparcia. U pacjentów z niedrożnością jelit należy wdrożyć odpowiednie, pilne postępowanie i uważnie kontrolować ich stan. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych notowano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Ponieważ u pacjentów przyjmujących leki przeciwpsychotyczne często występują nabyte czynniki ryzyka ŻChZZ, wszystkie możliwe czynniki ryzyka ŻChZZ należy zidentyfikować przed i podczas leczenia kwetiapiną oraz podjąć odpowiednie działania zapobiegawcze. Zapalenie trzustki Zapalenie trzustki notowano w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu.

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Specjalne środki ostrozności

Wśród doniesień po wprowadzeniu do obrotu (choć nie wszystkie przypadki były obciążone czynnikami ryzyka) u wielu pacjentów stwierdzano czynniki o znanym związku z zapaleniem trzustki, takie jak zwiększone stężenie triglicerydów (patrz punkt 4.8), kamicę żółciową i spożywanie alkoholu. Dodatkowe informacje Dane dotyczące stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z diwalproeksem lub litem w leczeniu umiarkowanych do ciężkich ostrych epizodów maniakalnych są ograniczone, jednak leczenie skojarzone było dobrze tolerowane (patrz punkty 4.8 i 5.1). Dane te wykazały działanie addycyjne w trzecim tygodniu leczenia. Laktoza Tabletki Kvelux SR zawierają laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego. Stosowanie leku niezgodne ze wskazaniami i nadużywanie Odnotowano przypadki stosowania kwetiapiny niezgodnie ze wskazaniami.

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność przepisując kwetiapinę pacjentom nadużywającym alkoholu lub leków w wywiadzie.

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Biorąc pod uwagę zasadnicze działanie kwetiapiny na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność stosując kwetiapinę jednocześnie z innymi lekami o działaniu ośrodkowym oraz z alkoholem. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z produktami leczniczymi serotoninergicznymi, takimi jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, ze względu na zwiększone ryzyko zespołu serotoninowego, będącego stanem mogącym zagrażać życiu (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów otrzymujących inne produkty lecznicze o działaniu cholinolitycznym (muskarynowym), patrz punkt 4.4. Za metabolizm kwetiapiny odpowiedzialny jest głównie izoenzym CYP3A4 układu cytochromu P450.

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Interakcje

W badaniu interakcji z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne podawanie kwetiapiny (w dawce 25 mg) z ketokonazolem (inhibitorem CYP3A4) powodowało zwiększenie wartości AUC kwetiapiny o 5 do 8 razy. Ze względu na to jednoczesne stosowanie kwetiapiny z inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane. Nie zaleca się również picia soku grejpfrutowego podczas leczenia kwetiapiną. W badaniu z wielokrotnym stosowaniem dawek, oceniającym farmakokinetykę kwetiapiny podawanej przed leczeniem i w trakcie leczenia karbamazepiną (znanym induktorem enzymów wątrobowych), stwierdzono, że jednoczesne podawanie karbamazepiny znacząco zwiększa klirens kwetiapiny. Zwiększenie klirensu zmniejszało średnio o 13% układową ekspozycję na kwetiapinę (mierzoną jako AUC) w stosunku do wartości uzyskiwanej podczas stosowania samej kwetiapiny (chociaż u niektórych pacjentów obserwowano silniejszy efekt).

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Interakcje

Na skutek tej interakcji może dojść do zmniejszenia stężenia leku w osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia kwetiapiną. Jednoczesne podawanie kwetiapiny z fenytoiną (innym induktorem enzymów mikrosomalnych) zwiększało klirens kwetiapiny o około 450%. Pacjenci otrzymujący leki pobudzające aktywność enzymów wątrobowych mogą rozpocząć leczenie kwetiapiny tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że korzyści z zastosowania kwetiapiny przewyższają ryzyko związane z odstawieniem leków indukujących enzymy wątrobowe. Ważne jest, aby wszelkie zmiany w leczeniu lekami indukującymi enzymy wątrobowe były dokonywane stopniowo. W razie konieczności lek należy zastąpić innym, który nie ma właściwości induktora enzymatycznego (np. walproinianem sodu), patrz także punkt 4.4. Jednoczesne podanie leków przeciwdepresyjnych: imipraminy (znanego inhibitora CYP2D6) lub fluoksetyny (znanego inhibitora CYP3A4 i CYP2D6) nie zmieniało znacząco farmakokinetyki kwetiapiny.

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Interakcje

Farmakokinetyka kwetiapiny nie zmieniała się znacząco po jednoczesnym podaniu leków przeciwpsychotycznych: rysperydonu lub haloperydolu. Jednoczesne podawanie kwetiapiny i tiorydazyny zwiększało klirens kwetiapiny o około 70%. Farmakokinetyki kwetiapiny nie zmieniało jednoczesne podanie cymetydyny. Nie stwierdzono zmian farmakokinetyki litu stosowanego równocześnie z kwetiapiną. Trwające 6 tygodni randomizowane badanie porównujące lit i kwetiapinę z placebo i kwetiapiną u dorosłych pacjentów z ostrą manią wykazało, że objawy pozapiramidowe (zwłaszcza drżenie), senność i zwiększenie masy ciała występuje częściej w grupie otrzymującej kwetiapinę i lit niż w grupie otrzymującej kwetiapinę i placebo (patrz punkt 5.1). Jednoczesne stosowanie walproinianu sodu i kwetiapiny nie zmieniało w sposób istotny klinicznie farmakokinetyki obu leków.

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Interakcje

W retrospektywnym badaniu u dzieci i młodzieży otrzymującej walproinian, kwetiapinę lub oba leki stwierdzono, że leukopenia i neutropenia występuje częściej u pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone niż w grupach, u których stosowano monoterapię. Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji z lekami zwykle stosowanymi w chorobach układu sercowo-naczyniowego. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z produktami leczniczymi, które mogą zaburzać równowagę elektrolitową lub wydłużać odstęp QT. Istnieją doniesienia o fałszywie dodatnich wynikach immunoenzymatycznych oznaczeń metadonu i trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych u pacjentów otrzymujących kwetiapinę. Zaleca się potwierdzenie budzących wątpliwość wyników odpowiednią metodą chromatograficzną.

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Pierwszy trymestr: Umiarkowana ilość opublikowanych danych dotyczących kobiet w ciąży otrzymujących kwetiapinę (tzn. od 300 do 1000 przypadków), również pojedyncze zgłoszenia i niektóre badania obserwacyjne, nie wskazują na zwiększenie ryzyka wad rozwojowych, spowodowanych leczeniem. Jednak wszystkie dostępne dane nie stanowią podstawy do sformułowania ostatecznego wniosku. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dlatego kwetiapinę należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy korzyści uzasadniają możliwe ryzyko. Trzeci trymestr U noworodków matek stosujących leki przeciwpsychotyczne (w tym kwetiapinę) w trzecim trymestrze ciąży istnieje ryzyko działań niepożądanych, w tym objawów pozapiramidowych i (lub) odstawienia, o różnym nasileniu i czasie trwania po urodzeniu.

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Opisywano pobudzenie, zwiększenie lub zmniejszenie napięcia mięśniowego, drżenie, senność, niewydolność oddechową lub trudności w karmieniu. Dlatego stan noworodków należy uważnie kontrolować. Karmienie piersi? Bardzo ograniczone dane z opublikowanych doniesień okazały się niejednoznaczne w odniesieniu do przenikania kwetiapiny stosowanej w dawkach leczniczych do mleka kobiecego. Ze względu na brak jednoznacznych danych należy podjąć decyzję, czy pacjentka powinna przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie kwetiapiną, przy uwzględnieniu korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie oceniano wpływu kwetiapiny na płodność u ludzi. U szczurów obserwowano działania wynikające ze zwiększonego stężenia prolaktyny, chociaż nie można ich odnieść bezpośrednio do ludzi (patrz punkt 5.3).

CHPL leku o rpl_id: 100331219

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ze względu na zasadnicze działanie na ośrodkowy układ nerwowy, kwetiapina może zaburzać czynności wymagające skupienia uwagi. Dlatego pacjentów należy ostrzec, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu ustalenia indywidualnej reakcji na kwetiapinę.