Kapecytabina

REKLAMA

Spis treści

REKLAMA

Kapecytabina to nowoczesna substancja czynna, która znalazła szerokie zastosowanie w leczeniu kilku rodzajów nowotworów. Jako lek z grupy cytostatyków, hamuje podział komórek nowotworowych i pozwala skutecznie wspierać terapię pacjentów z rakiem jelita grubego, żołądka czy piersi. Wyróżnia się doustną formą podania oraz możliwością stosowania zarówno samodzielnie, jak i w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi.

Jak działa kapecytabina?

Kapecytabina należy do leków przeciwnowotworowych zwanych cytostatykami, a dokładniej do grupy antymetabolitów. Po podaniu doustnym jest przekształcana w organizmie do aktywnej postaci – 5-fluorouracylu, który hamuje podział komórek nowotworowych, ograniczając ich wzrost i namnażanie¹²³. Dzięki temu może być stosowana w leczeniu różnych nowotworów, zwłaszcza tych, które rozwijają się w przewodzie pokarmowym oraz piersi.

Dostępne postacie i dawki kapecytabiny

Tabletki powlekane 150 mg⁴⁵⁶⁷⁸
Tabletki powlekane 500 mg⁴⁵⁹¹⁰¹¹
Tabletki powlekane 300 mg (niektóre preparaty)⁷¹²¹³

Kapecytabina występuje również w połączeniach z innymi lekami przeciwnowotworowymi, takimi jak docetaksel, cisplatyna, oksaliplatyna, irynotekan czy bewacyzumab, w ramach ustalonych schematów leczenia¹⁴¹⁵¹⁶¹⁷¹⁸.

Wskazania do stosowania kapecytabiny

Leczenie po operacji raka okrężnicy w stadium III
Leczenie przerzutowego raka jelita grubego i odbytnicy
Leczenie zaawansowanego raka żołądka (w połączeniu z innymi lekami)
Leczenie zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi (samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami)¹⁹¹⁵¹⁶¹⁷¹⁸

Podstawowe informacje o dawkowaniu

Najczęściej stosowana dawka początkowa kapecytabiny to 1250 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała, przyjmowana dwa razy dziennie przez 14 dni, po czym następuje 7 dni przerwy. Schematy dawkowania mogą się różnić w zależności od tego, czy lek stosowany jest samodzielnie, czy w połączeniu z innymi lekami¹⁴²⁰²¹²²²³.

Najważniejsze przeciwwskazania

Nadwrażliwość na kapecytabinę lub inne fluoropirymidyny²⁴²⁵²⁶²⁷²⁸
Całkowity niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD)
Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min)
Ciężka niewydolność wątroby
Ciąża i karmienie piersią
Ciężka leukopenia, neutropenia i trombocytopenia
Jednoczesne stosowanie brywudyny

Profil bezpieczeństwa

Kapecytabina nie powinna być stosowana w ciąży i w okresie karmienia piersią²⁴²⁵²⁶²⁷²⁸. Osoby starsze oraz pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby wymagają szczególnej ostrożności i indywidualnego podejścia do leczenia²⁹³⁰³¹³²³³. Lek może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, szczególnie jeśli wystąpią zawroty głowy lub zmęczenie³⁴³⁵. Nie zaleca się spożywania alkoholu podczas terapii.

Przedawkowanie kapecytabiny

Do objawów przedawkowania należą nudności, wymioty, biegunka, podrażnienie i krwawienie z przewodu pokarmowego oraz zaburzenia w funkcjonowaniu szpiku kostnego. W razie przedawkowania konieczne jest natychmiastowe zgłoszenie się po pomoc medyczną, gdzie wdrożone zostanie leczenie objawowe i zapobiegające powikłaniom³⁶³⁷³⁸³⁹⁴⁰.

Najważniejsze interakcje

Brywudyna – nie wolno łączyć jej z kapecytabiną (może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych)
Leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny (np. warfaryna) – konieczna jest ścisła kontrola parametrów krzepnięcia
Fenytoina – możliwe zwiększenie jej stężenia we krwi
Kwas folinowy/foliowy – może nasilać toksyczność kapecytabiny
Leki zobojętniające – mogą nieznacznie wpływać na wchłanianie kapecytabiny⁴¹⁴²⁴³⁴⁴⁴⁵

Najczęstsze działania niepożądane

Biegunka
Nudności i wymioty
Bóle brzucha
Zapalenie jamy ustnej
Zespół dłoniowo-podeszwowy (zaczerwienienie, obrzęk, ból rąk i stóp)
Zmęczenie i osłabienie
Jadłowstręt
Kardiotoksyczność
Zakrzepica i zatorowość
Objawy związane z pogorszeniem czynności nerek, zwłaszcza u osób z wcześniejszymi problemami z nerkami⁴⁶⁴⁷⁴⁸⁴⁹⁵⁰

Mechanizm działania

Kapecytabina po podaniu doustnym jest przekształcana w organizmie do aktywnej postaci 5-fluorouracylu, który hamuje syntezę DNA i RNA w komórkach nowotworowych, blokując ich podział i wzrost¹²³⁵¹⁵². Działanie to jest najsilniejsze w komórkach szybko dzielących się, co sprawia, że lek skutecznie zwalcza komórki nowotworowe.

Stosowanie kapecytabiny w ciąży

Lek nie powinien być stosowany w okresie ciąży, ponieważ może zaszkodzić rozwijającemu się dziecku²⁴²⁵²⁶²⁷²⁸.

Stosowanie kapecytabiny u dzieci

Kapecytabina nie jest przeznaczona do stosowania u dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów jelita grubego, odbytnicy, żołądka ani piersi⁵³⁵⁴⁵⁵⁵⁶⁵⁷.

Stosowanie kapecytabiny u kierowców

Podczas terapii kapecytabiną mogą wystąpić zawroty głowy, zmęczenie lub inne objawy, które mogą wpływać na bezpieczeństwo prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Zaleca się zachowanie ostrożności i obserwację własnych reakcji podczas leczenia³⁴³⁵.

Kapecytabina – porównanie substancji czynnych

Kapecytabina, fluorouracyl i gemcytabina to leki przeciwnowotworowe, które różnią się wskazaniami, drogą podania i bezpieczeństwem stosowania w różnych grupach pacjentów. Kapecytabina i leki podobne –...

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xeloda 150 mg tabletki powlekane. Xeloda 500 mg tabletki powlekane. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Xeloda 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg kapecytabiny. Xeloda 500 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg kapecytabiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Xeloda 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 150 mg zawiera 15,6 mg bezwodnej laktozy. Xeloda 500 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 500 mg zawiera 52 mg bezwodnej laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane Xeloda 150 mg tabletki powlekane Tabletki powlekane są jasnobrzoskwiniowe, podwójnie wypukłe, wydłużone z oznaczeniem „150” na jednej stronie i „Xeloda” na drugiej. Xeloda 500 mg tabletki powlekane Tabletki powlekane są brzoskwiniowe, podwójnie wypukłe, wydłużone z oznaczeniem „500” na jednej stronie i „Xeloda” na drugiej.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Xeloda jest wskazany w leczeniu: - uzupełniającym po operacji raka okrężnicy w stadium III (stadium C wg Dukesa) (patrz punkt 5.1). - chorych na raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami (patrz punkt 5.1). - pierwszego rzutu u chorych na zaawansowanego raka żołądka w skojarzeniu ze schematami zawierającymi pochodne platyny (patrz punkt 5.1). - w skojarzeniu z docetakselem (patrz punkt 5.1) w leczeniu pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego. Przebyte leczenie cytotoksyczne powinno zawierać antracykliny. - w monoterapii pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi po niepowodzeniu leczenia taksanami i schematami zawierającymi antracykliny lub u pacjentek, u których dalsze leczenie antracyklinami jest przeciwwskazane.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Xeloda powinien być przepisywany tylko przez wykwalifikowanych lekarzy doświadczonych w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Zaleca się staranne monitorowanie wszystkich pacjentów w czasie pierwszego cyklu leczenia. Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia postępu choroby lub wystąpienia objawów znacznej nietolerancji leku. Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki kapecytabiny w zależności od powierzchni ciała dla dawek początkowych 1250 mg/m 2 oraz 1000 mg/m 2 zamieszczono odpowiednio w tabelach 1 i 2. Dawkowanie Zalecane dawkowanie (patrz punkt 5.1). Monoterapia Rak okrężnicy, rak okrężnicy i odbytnicy oraz rak piersi W monoterapii zalecana dawka początkowa kapecytabiny w leczeniu uzupełniającym chorych na raka okrężnicy, raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami oraz chorych z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami wynosi 1250 mg/m 2 pc.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
podawana 2 razy na dobę (rano i wieczorem; odpowiada to całkowitej dawce dobowej 2500 mg/m 2 pc.) przez 14 dni a następnie 7- dniowa przerwa. Leczenie uzupełniające pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III powinno być prowadzone przez okres 6 miesięcy. Leczenie skojarzone Rak okrężnicy oraz rak żołądka W leczeniu skojarzonym zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 800 - 1000 mg/m 2 pc, przy podawaniu dwa razy na dobę przez 14 dni z następującą po tym 7-dniową przerwą, lub do 625 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przy podawaniu bez przerwy (patrz punkt 5.1). W leczeniu skojarzonym z irynotekanem zalecana początkowa dawka kapecytabiny wynosi 800 mg/m 2 pc. podawana dwa razy na dobę przez 14 dni z następującą po tym 7 dniową przerwą, a dawka irynotekanu wynosi 200 mg/m 2 pc. w 1. dniu. Dołączenie bewacyzumabu do schematu leczenia skojarzonego nie powoduje konieczności zmiany dawki początkowej kapecytabiny.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie kapecytabiną i cisplatyną przed podaniem cisplatyny należy zastosować wstępnie leczenie utrzymujące właściwe nawodnienie oraz przeciwwymiotne, zgodnie z opisem zawartym w charakterystyce produktu leczniczego cisplatyny. U pacjentów, którzy otrzymują kapecytabinę w skojarzeniu z oksaliplatyną, zgodnie z zapisami charakterystyki produktu leczniczego oksaliplatyny, zaleca się stosowanie leków przeciwwymiotnych w premedykacji. Czas trwania leczenia uzupełniającego u chorych na raka okrężnicy w stadium III powinien wynosić 6 miesięcy. Rak piersi W przypadku kojarzenia z docetakselem, zalecana dawka początkowa kapecytabiny wynosi 1250 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przez 14 dni a następnie 7-dniowa przerwa, a dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. w 1 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie kapecytabiną i docetakselem przed podaniem docetakselu należy podać wstępnie doustne kortykosteroidy, takie jak deksametazon, zgodnie z opisem zawartym w charakterystyce produktu leczniczego docetakselu. Obliczenia dawki produktu Xeloda Tabela 1: Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki w zależności od powierzchni ciała dla dawki początkowej kapecytabiny 1250 mg/m 2 pc.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie

Dawka 1250 mg/m2 (dwa razy na dobę)
Pełna dawka1250 mg/m2 Liczba tabletek 150 mg i (lub) 500 mg na jedno podanie (każde podanie powinno mieć miejscerano i wieczorem) Dawka zmniejszona (75%)950 mg/m2 Dawka zmniejszona (50%)625 mg/m2
Powierzchniaciała (m2) Dawka na jedno podanie (mg) 150 mg 500 mg Dawka na jedno podanie (mg) Dawka na jedno podanie (mg)
1,26 1500 - 3 1150 800
1,27 – 1,38 1650 1 3 1300 800
1,39 – 1,52 1800 2 3 1450 950
1,53 – 1,66 2000 - 4 1500 1000
1,67 – 1,78 2150 1 4 1650 1000
1,79 – 1,92 2300 2 4 1800 1150
1,93 – 2,06 2500 - 5 1950 1300
2,07 – 2,18 2650 1 5 2000 1300
2,19 2800 2 5 2150 1450

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Tabela 2: Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki w zależności od powierzchni ciała dla dawki początkowej kapecytabiny 1000 mg/m 2 pc.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie

Dawka 1000 mg/m2 (dwa razy na dobę)
Pełna dawka1000 mg/m2 Liczba tabletek 150 mg i/lub 500 mgna jedno podanie (każde podanie powinno miećmiejsce rano i wieczorem) Dawka zmniejszona (75%)750 mg/m2 Dawka zmniejszona (50%)500 mg/m2
Powierzchniaciała (m2) Dawka najedno podanie (mg) 150 mg 500 mg Dawka na jedno podanie (mg) Dawka na jedno podanie (mg)
1,26 1150 1 2 800 600
1,27 – 1,38 1300 2 2 1000 600
1,39 – 1,52 1450 3 2 1100 750
1,53 – 1,66 1600 4 2 1200 800
1,67 – 1,78 1750 5 2 1300 800
1,79 – 1,92 1800 2 3 1400 900
1,93 – 2,06 2000 - 4 1500 1000
2,07 – 2,18 2150 1 4 1600 1050
2,19 2300 2 4 1750 1100

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia Zalecenia ogólne Działania toksyczne kapecytabiny mogą być zmniejszone poprzez leczenie objawowe i (lub) dostosowanie dawkowania (przerwa w leczeniu lub zmniejszenie dawki). Dawka raz obniżona nie powinna być zwiększana w przebiegu dalszego leczenia. W przypadku działań niepożądanych, które w opinii lekarza prowadzącego leczenie, mają małe prawdopodobieństwo stania się poważnymi lub zagrażającymi życiu, np. wyłysienie, zaburzenia smaku, zmiany w obrębie paznokci, leczenie może być kontynuowane na tym samym poziomie dawki bez jej zmniejszania, czy też opóźniania podania leku. Pacjentów przyjmujących kapecytabinę należy poinformować o konieczności natychmiastowego przerwania leczenia w razie pojawienia się umiarkowanej lub ciężkiej toksyczności. Dawek kapecytabiny, pominiętych z powodu objawów toksycznych, nie uzupełnia się w późniejszym czasie.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Poniższa tabela przedstawia zalecane zmiany dawkowania z powodu toksyczności: Tabela 3: Schemat zmniejszania dawek kapecytabiny (w cyklu 3-tygodniowym lub terapii ciągłej)

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie

Stopień toksyczności* Zmiany dawki w okresie podawania leku Modyfikacja dawki podczasnastępnego cyklu/podania (% dawki początkowej)
Dawkowanie bez zmian Dawkowanie bez zmian
1-sze wystąpienie objawu Przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1 100%
2-gie wystąpienie objawu 75%
3-cie wystąpienie objawu 50%
4-te wystąpienie objawu Odstawić lek na stałe nie dotyczy
1-sze wystąpienie objawu Przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1 75%
2-gie wystąpienie objawu 50%
3-cie wystąpienie objawu Odstawić lek na stałe nie dotyczy
1-sze wystąpienie objawu Odstawić lek na stałelubjeśli lekarz uzna kontynuację leczenia za będącą w najlepszym interesie chorego należy przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1 50%
2-gie wystąpienie objawu Odstawić lek na stałe nie dotyczy

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
 Stopień 1  Stopień 2  Stopień 3  Stopień 4 * Zgodnie z Kryteriami Powszechnego Stopniowania Toksyczności (wersja 1) wg National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) lub Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wg Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, wersja 4.0. Dla zespołu dłoniowo- podeszwowego oraz hiperbilirubinemii, patrz punkt 4.4. Hematologia Pacjenci z wyjściową liczbą neutrofili <1,5 x 10 9 /l i (lub) liczbą trombocytów <100 x 10 9 /l nie powinni być leczeni kapecytabiną. Jeśli rutynowe badanie laboratoryjne dokonane w czasie trwania cyklu leczenia wykaże zmniejszenie liczby neutrofili poniżej 1,0 x 10 9 /l lub zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 75 x 10 9 /l leczenie kapecytabiną powinno zostać przerwane.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w cyklu 3- tygodniowym w połączeniu z innymi produktami leczniczymi Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w cyklu 3- tygodniowym w połączeniu z innymi produktami leczniczymi powinny być dokonywane zgodnie ze wskazówkami zawartymi w tabeli 3 dla kapecytabiny oraz zgodnie ze stosownymi zapisami charakterystyki produktu leczniczego stosowanego w kombinacji. Jeżeli na początku cyklu terapeutycznego wskazane jest czasowe przerwanie podania kapecytabiny lub produktów leczniczych stosowanych w kombinacji, należy przerwać podawanie wszystkich produktów leczniczych do momentu, kiedy zostaną spełnione kryteria ponownego ich włączenia. W przypadku wystąpienia w trakcie cyklu terapeutycznego toksyczności, które w opinii lekarza prowadzącego leczenie, nie są spowodowane stosowaniem kapecytabiny (np.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
neurotoksyczność, ototoksyczność), leczenie kapecytabiną powinno być kontynuowane, a dawka produktu leczniczego stosowanego w kombinacji powinna zostać zmieniona zgodnie ze stosowną dokumentacją leku. Jeżeli należy na stałe odstawić produkt(-y) lecznicze(-y) stosowany(-e) w kombinacji, podawanie kapecytabiny można wznowić, jeśli są spełnione kryteria rozpoczęcia takiego leczenia. To zalecenie dotyczy wszystkich wskazań i każdej populacji chorych. Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w terapii ciągłej w połączeniu z innymi produktami leczniczymi Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w terapii ciągłej w połączeniu z innymi produktami leczniczymi powinny być dokonywane zgodnie ze wskazówkami zawartymi w tabeli 3 dla kapecytabiny oraz zgodnie ze stosownymi zapisami charakterystyki produktu(-ów) leczniczego(-ych) stosowanego(-ych) w kombinacji.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawkowania w szczególnych grupach chorych Zaburzenia czynności wątroby Brak dostatecznych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leku u pacjentów z niewydolnością wątroby nie pozwala na podanie zaleceń modyfikacji dawek. Brak również informacji na temat stosowania leku w przypadku uszkodzenia wątroby w marskości lub zapalenia wątroby. Zaburzenia czynności nerek Kapecytabina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 mL/min [Cockcroft i Gault] w momencie planowania leczenia). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3. lub 4. u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-50 mL/min w momencie planowania leczenia) jest zwiększona w porównaniu z całością populacji. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek w momencie planowania leczenia, wskazane jest obniżenie dawki leku do 75% dawki początkowej 1250 mg/m 2 .
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek w momencie planowania, nie ma potrzeby obniżania dawki leku dla dawki początkowej 1000 mg/m 2 . U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 51-80 mL/min w momencie planowania leczenia) nie jest wymagana modyfikacja dawkowania leku. Zaleca się uważne monitorowanie i natychmiastowe przerwanie leczenia, jeśli u chorego wystąpią objawy niepożądane stopnia 2., 3. lub 4. z odpowiednią modyfikacją dawki leku zgodnie z przedstawioną powyżej tabelą 3. Jeśli obliczony klirens kreatyniny zmniejszy się podczas leczenia poniżej 30 mL/min, należy przerwać stosowanie kapecytabiny. Modyfikacje dawek w przypadku zaburzeń czynności nerek dotyczą zarówno leczenia w monoterapii jak i w leczeniu skojarzonym (patrz również „Pacjenci w wieku podeszłym” poniżej). Pacjenci w wieku podeszłym W przypadku monoterapii kapecytabiną nie ma potrzeby obniżania dawki początkowej leku u pacjentów w wieku podeszłym.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Stwierdzono jednak częstsze występowanie działań niepożądanych związanych z lekiem o nasileniu 3. lub 4. stopnia u pacjentów w wieku ≥60 lat, niż u pacjentów młodszych. Gdy kapecytabina jest stosowana w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) częściej występowały niepożądane reakcje na lek stopnia 3. i 4., w tym reakcje powodujące konieczność przerwania leczenia, w porównaniu do pacjentów młodszych. Zaleca się staranne kontrolowanie przebiegu leczenia pacjentów w wieku ≥60 lat. - W leczeniu skojarzonym z docetakselem : u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, stwierdzono częstsze występowanie poważnych działań niepożądanych oraz objawów 3. i 4. stopnia (patrz punkt 5.1). W przypadku pacjentów w wieku powyżej 60 lat zalecane jest zmniejszenie początkowej dawki kapecytabiny do 75% (950 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Jeżeli nie obserwuje się działań niepożądanych u pacjentów w wieku powyżej 60 lat po zastosowaniu zmniejszonej dawki początkowej kapecytabiny w skojarzonym leczeniu z docetakselem, to dawkę kapecytabiny można ostrożnie zwiększyć do 1250 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę. Dzieci i młodzież Nie stosowano kapecytabiny u dzieci w takim wskazaniu jak rak jelita grubego, odbytnicy, żołądka i piersi. Sposób podawania Tabletki produktu Xeloda powinny być połykane w całości i popijane wodą w ciągu 30 minut po posiłku. Tabletek produktu Xeloda nie należy rozkruszać ani przecinać.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Wywiad obciążony ciężkimi i niespodziewanymi odczynami na leczenie fluoropirymidynami,  Nadwrażliwość na kapecytabinę lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub fluorouracyl,  Rozpoznany całkowity niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) (patrz punkt 4.4),  Okres ciąży i laktacji,  Ciężka leukopenia, neutropenia i trombocytopenia,  Ciężką niewydolność wątroby,  Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 mL/min),  Niedawne lub jednoczesne leczenie brywudyną (patrz punkty 4.4 i 4.5 interakcje z innymi lekami),  Jeżeli istnieją przeciwwskazania do stosowania produktów leczniczych wykorzystywanych w kombinacji z kapecytabiną, wówczas takiego produktu leczniczego nie należy stosować.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działania niepożądane ograniczające wielkość dawki Działania niepożądane ograniczające wielkość dawki obejmują biegunkę, ból brzucha, nudności, zapalenie jamy ustnej i zespół dłoniowo-podeszwowy (skórna reakcja rąk i stóp, erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa). Większość działań niepożądanych jest odwracalna i nie jest wymagane stałe odstawienie leku, aczkolwiek podawanie kolejnych dawek może być wstrzymane lub dawki mogą być obniżone. Biegunka Pacjentów z ciężką biegunką należy dokładnie obserwować, a w przypadku odwodnienia, uzupełniać płyny i elektrolity. Może być stosowane standardowe leczenie przeciwbiegunkowe (np. loperamid). Biegunka 2. stopnia (wg NCIC CTC) oznacza 4 do 6 wypróżnień na dobę lub wypróżnienia w nocy, 3. stopnia oznacza 7-9 wypróżnień na dobę lub nietrzymanie stolca i zaburzenie wchłaniania. Biegunka 4.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
stopnia oznacza 10 lub więcej wypróżnień na dobę lub biegunkę krwawą, lub konieczność żywienia pozajelitowego. W razie konieczności należy zastosować zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). Odwodnienie Należy zapobiegać wystąpieniu odwodnienia albo je korygować, jeśli wystąpi. U pacjentów z jadłowstrętem, astenią, nudnościami, wymiotami lub biegunką odwodnienie może wystąpić w szybkim tempie. Odwodnienie może spowodować wystąpienie ostrej niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z wcześniej współistniejącym zaburzeniem czynności nerek lub w przypadku gdy kapecytabina stosowana jest łącznie z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Ostra niewydolność nerek wtórna do odwodnienia może być potencjalnie śmiertelna. W przypadku wystąpienia odwodnienia 2 stopnia (lub wyższego), podawanie kapecytabiny powinno zostać natychmiast przerwane, a nawodnienie skorygowane.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy wznawiać leczenia produktem Xeloda, dopóki nawodnienie pacjenta nie będzie wystarczające, a czynnik, który wywołał odwodnienie, nie będzie skorygowany lub kontrolowany w sposób wystarczający. Zastosowana modyfikacja dawki powinna odpowiadać zdarzeniu niepożądanemu będącemu przyczyną odwodnienia (patrz punkt 4.2). Zespół dłoniowo-podeszwowy Zespół dłoniowo-podeszwowy określany także jako skórna reakcja rąk i stóp, erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa, lub wywołany chemioterapią rumień kończynowy. Zespół dłoniowo- podeszwowy stopnia 1. jest definiowany jako: drętwienie, zaburzenia czucia/przeczulica, mrowienie, bezbolesny obrzęk lub rumień rąk i (lub) stóp i (lub) dyskomfort niezaburzający normalnej aktywności pacjenta. Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia 2. to bolesny rumień i obrzęk rąk i (lub) stóp i (lub) dyskomfort zaburzający codzienną aktywność pacjenta. Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia 3.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
to wilgotne łuszczenie, owrzodzenia, pęcherze i duży ból rąk i (lub) stóp i (lub) ciężki dyskomfort uniemożliwiający pracę lub wykonywanie codziennych życiowych czynności. Utrzymujący się lub ciężki zespół dłoniowo-podeszwowy (stopnia 2. lub wyższego) może w końcu doprowadzić do utraty linii papilarnych (odcisków palców), co może wpłynąć na identyfikację pacjenta. W przypadku wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego stopnia 2. lub 3. podawanie kapecytabiny powinno zostać przerwane do czasu jego ustąpienia lub złagodzenia do stopnia 1. Po wystąpieniu zespołu dłoniowo-podeszwowego w stopniu 3, następne dawki leku powinny być obniżone. W przypadku leczenia kapecytabiną w skojarzeniu z cisplatyną nie zaleca się stosowania witaminy B6 (pirydoksyna) w celu leczenia objawowego lub wtórnej profilaktyki zespołu dłoniowo-podeszwowego ze względu na doniesienia sugerujące, że taka terapia może zmniejszyć skuteczność cisplatyny.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Istnieją pewne dowody, że dekspantenol jest skuteczny w profilaktyce zespołu dłoniowo-podeszwowego u pacjentów leczonych produktem Xeloda. Kardiotoksyczność Kardiotoksyczność związana jest z leczeniem fluoropirymidynami i obejmuje takie jednostki kliniczne jak: zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, wstrząs kardiogenny, nagły zgon i zmiany w zapisie EKG (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT). Wymienione działania niepożądane mogą wystąpić częściej u pacjentów z chorobą wieńcową w wywiadzie. Arytmie (w tym migotanie komór, częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes i bradykardia), dławica piersiowa, zawał serca, niewydolność mięśnia sercowego i kardiomiopatia były obserwowane u pacjentów leczonych kapecytabiną. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z wywiadem obciążonym ciężką chorobą serca, arytmią, chorobą wieńcową (patrz punkt 4.8). Hipo- lub hiperkalcemia Hipo- lub hiperkalcemię opisywano u pacjentów leczonych kapecytabiną.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów z uprzednio stwierdzaną hipo- lub hiperkalcemią (patrz punkt 4.8). Choroby ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, np.: w przypadku występowania przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego lub neuropatii (patrz punkt 4.8). Cukrzyca lub zaburzenia elektrolitowe Należy zachować ostrożność u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami elektrolitowymi, gdyż mogą one ulec nasileniu w czasie leczenia kapecytabiną. Leczenie lekami przeciwzakrzepowymi pochodnymi kumaryny W badaniu klinicznym interakcji z warfaryną, podawaną w pojedynczej dawce, stwierdzono znamienne zwiększenie średniego AUC (+57%) dla S-warfaryny. Wyniki te sugerują interakcję, najprawdopodobniej w wyniku zahamowania systemu izoenzymów 2C9 cytochromu P-450 przez kapecytabinę.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci otrzymujący jednoczesne leczenie kapecytabiną i doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny powinni mieć ściśle monitorowane parametry krzepnięcia (INR lub czas protrombinowy) i odpowiednio zmodyfikowaną dawkę leku przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.5). Brywudyna Brywudyny nie wolno podawać jednocześnie z kapecytabiną. Po wystąpieniu tej interakcji lekowej zgłaszano przypadki śmiertelne. Konieczne jest zachowanie przynajmniej 4-tygodniowego odstępu między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem terapii kapecytabiną. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki kapecytabiny (patrz punkty 4.3 i 4.5). W razie przypadkowego podania brywudyny pacjentom leczonym kapecytabiną należy podjąć skuteczne działania zmniejszające toksyczność kapecytabiny. Zaleca się natychmiastowe przyjęcie pacjenta do szpitala. Należy rozpocząć wszelkie działania zapobiegające wystąpieniu zakażeń ogólnoustrojowych i odwodnienia.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności wątroby Wobec braku danych na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u pacjentów z niewydolnością wątroby, leczenie kapecytabiną chorych z łagodną do średnio nasilonej niewydolnością wątroby wymaga dokładnego monitorowania, bez względu na obecność lub nie, przerzutów w wątrobie. Leczenie kapecytabiną należy przerwać, jeśli związane z nim zwiększenie stężenia bilirubiny wyniesie więcej niż 3 razy GGN lub zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT) wyniesie więcej niż 2,5 razy GGN. Leczenie kapecytabiną w monoterapii można wznowić, gdy stężenie bilirubiny zmniejszy się ≤3 x GGN lub, gdy aktywność aminotransferaz wątrobowych zmniejszą się ≤2,5 x GGN. Zaburzenia czynności nerek Działania niepożądane stopnia 3. lub 4. u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-50 mL/min) występują częściej w porównaniu do populacji ogólnej (patrz punkt 4.2 i punkt 4.3).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Niedobór dehydrogenazy pirymidynowej (DPD) Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym rozkładanie 5-fluorouracylu (patrz punkt 5.2). W związku z tym pacjenci z niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności zależnej od fluoropirymidyn, w tym na przykład zapalenia jamy ustnej, biegunki, zapalenia błony śluzowej, neutropenii i neurotoksyczności. Toksyczność związana z niedoborem DPD zwykle występuje podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki. Całkowity niedobór DPD Całkowity niedobór DPD występuje rzadko (od 0,01% do 0,5% u osób rasy białej). Pacjenci z całkowitym niedoborem DPD są narażeni na duże ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności i nie wolno u nich stosować produktu leczniczego Xeloda (patrz punkt 4.3). Częściowy niedobór DPD Ocenia się, iż częściowy niedobór DPD występuje u od 3% do 9% populacji rasy białej.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z częściowym niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. W celu ograniczenia tej toksyczności, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej. Należy rozważyć uwzględnienie niedoboru DPD jako parametru, który, wraz z innymi rutynowowymi działaniami, wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki. Zmniejszenie dawki początkowej może mieć wpływ na skuteczność leczenia. Jeśli nie wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, można zwiększać kolejne dawki, uważnie monitorując stan pacjenta. Badanie niedoboru DPD Pomimo braku pewności co do optymalnych metod testowania, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Xeloda zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i (lub) genotypu pacjenta. Należy wziąć pod uwagę dostępne wytyczne kliniczne.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Charakterystyka genotypowa niedoboru DPD Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z niedoborem DPD, za pomocą testu można zidentyfikować rzadko występującą mutację genu DPYD. Całkowity niedobór lub zmniejszenie aktywności enzymatycznej DPD mogą powodować cztery warianty: DPYD c.1905+1G>A [określany także jako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3. Inne, rzadziej występujące warianty, mogą być także związane z występowaniem zwiększonego ryzyka ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności. Wiadomo, że niektóre homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w locus genu DPYD (np. połączenie czterech wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) powodują całkowity lub niemal całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD. U niektórych pacjentów z heterozygotycznymi wariantami genu DPYD (w tym warianty c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) podczas leczenia fluoropirymidynami występuje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Częstość występowania heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD u rasy białej wynosi około 1%, 1,1% dla wariantów c.2846A>T, 2,6-6,3% dla c.1236G>A/HapB3 i od 0,07 do 0,1% dla c.1679T>G. Dane dotyczące częstości występowania czterech wariantów DPYD w innych populacjach, niż rasa biała są ograniczone. Obecnie uważa się, że cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne w populacji afrykańskiej (amerykańskiej) lub azjatyckiej. Charakterystyka fenotypowa niedoboru DPD W celu określenia charakterystyki fenotypowej niedoboru DPD, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się oznaczenie stężenia endogennego substratu DPD, uracylu, w osoczu krwi. Zwiększone stężenie uracylu, stwierdzone przed rozpoczęciem leczenia, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Pomimo braku pewności co do progów stężenia uracylu określających całkowity lub częściowy niedobór DPD, należy uznać, że stężenie uracylu we krwi ≥ 16 ng/mL oraz < 150 ng/mL wskazują na częściowy niedobór DPD oraz związane z nim zwiększenie ryzyka wystąpienia toksyczności fluoropirymidyn. Należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 150 ng/mL wskazują na całkowity niedobór DPD, związany z ryzykiem wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności fluoropirymidyn. Powikłania okulistyczne: Pacjenci, szczególnie ci z chorobami oczu w wywiadzie, powinni być starannie kontrolowani w celu wykrycia powikłań okulistycznych takich jak zapalenie rogówki lub inne schorzenia rogówki. Należy wdrożyć leczenie okulistyczne w przypadkach klinicznie uzasadnionych. Ciężkie reakcje skórne: Produkt Xeloda może powodować ciężkie reakcje skórne takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie produktem Xeloda powinno być zakończone u pacjentów, u których w czasie leczenia wystąpiły ciężkie reakcje skórne. Laktoza Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za zasadniczo „wolny od sodu”. Tabletek produktu Xeloda nie należy rozkruszać ani przecinać. W przypadku ekspozycji pacjenta lub opiekuna na rozkruszone lub przecięte tabletki produktu Xeloda mogą wystąpić niepożądane reakcje (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji z innymi lekami było przeprowadzane tylko z udziałem dorosłych. Interakcje z innymi lekami Brywudyna Opisano istotną klinicznie interakcję między brywudyną a fluoropirymidynami (np. kapecytabiną, 5- fluorouracylem, tegafurem), wynikającą z hamowania dehydrogenazy pirymidynowej przez brywudynę. Interakcja ta, prowadząca do zwiększonej toksyczności fluoropirymidyn, może spowodować zgon. Dlatego też brywudyny nie wolno stosować jednocześnie z kapecytabiną (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zachować odstęp co najmniej 4 tygodni między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem leczenia kapecytabiną. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki kapecytabiny. Substraty cytochromu P-450 2C9 Poza badaniami z warfaryną nie przeprowadzono żadnych innych badań dotyczących interakcji między kapecytabiną a innymi substratami dla CYP2C9.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania kapecytabiny jednocześnie z substratami 2C9 (np. fenytoiną). Patrz również interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny i punkt 4.4. Leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny Opisano zaburzenia krzepnięcia i (lub) krwawienia u pacjentów leczonych kapecytabiną i przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny takie jak warfaryna i fenoprokumon. Występowały one w okresie od kilku dni do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną, jak również w kilku przypadkach w okresie jednego miesiąca po zakończeniu podawania kapecytabiny. W badaniu klinicznym interakcji farmakokinetycznych, po podaniu pojedynczej dawki 20 mg warfaryny, leczenie kapecytabiną zwiększało AUC dla S-warfaryny o 57% z 91% zwiększeniem wartości INR. Ponieważ metabolizm R-warfaryny nie ulegał zmianie, wyniki te wskazują, że kapecytabina zmniejsza aktywność izoenzymu 2C9, ale nie ma wpływu na izoenzym 1A2 i 3A4.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Pacjenci leczeni kapecytabiną przyjmujący jednocześnie leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, powinni mieć regularnie kontrolowane parametry krzepnięcia (PT lub INR) i odpowiednio zmodyfikowane dawki leków przeciwzakrzepowych. Fenytoina W pojedynczych przypadkach stwierdzono podwyższony poziom fenytoiny w surowicy powodujący objawy zatrucia fenytoiną u chorych leczonych jednocześnie kapecytabiną i fenytoiną. U pacjentów leczonych jednocześnie fenytoiną i kapecytabiną wymagane jest regularne monitorowanie stężenia fenytoiny w surowicy. Kwas folinowy/kwas foliowy Wyniki badania, nad jednoczesnym podawaniem kapecytabiny i kwasu folinowego wykazały, że kwas folinowy nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę kapecytabiny i jego metabolitów. Jednakże kwas folinowy ma wpływ na farmakodynamikę kapecytabiny i może nasilać jego toksyczność: maksymalna dawka tolerowana (MTD) kapecytabiny podawanego w monoterapii sposobem „z przerwami” wynosi 3000 mg/m 2 pc.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
na dobę, podczas gdy tylko 2000 mg/m 2 pc. na dobę, gdy jest ona podawana jednocześnie z kwasem foliowym (30 mg doustnie dwa razy na dobę). Nasilenie toksyczności może być istotne w przypadku zmiany schematu leczenia z 5-fluorouracylu w skojarzeniu z kwasem folinowym (5-FU/LV) na schemat zawierający kapecytabinę. Może być to także istotne w przypadku suplementacji kwasem foliowym w przypadku niedoboru folianów, w związku z podobieństwem kwasu foliowego i folinowego. Leki zobojętniające Badano wpływ leków zobojętniających kwas solny zawierających wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu na farmakokinetykę kapecytabiny. Stwierdzono niewielki wzrost stężenia w osoczu kapecytabiny i jednego jej metabolitu (5’-DFCR); jednak nie stwierdzono wpływu na 3 główne metabolity (5’-DFUR, 5-FU i FBAL). Allopurinol Obserwowano interakcje między allopurinolem i 5-FU; z możliwym zmniejszeniem skuteczności 5- FU. Powinno się unikać jednoczesnego stosowania allopurinolu z kapecytabiną.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Interferon alfa Maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny podawana jednocześnie z interferonem alfa-2a (3 mln. j.m./m 2 pc. na dobę) wynosiła 2000 mg/m 2 pc. na dobę, w porównaniu do 3000 mg/m 2 pc. na dobę, gdy kapecytabina stosowana była w monoterapii. Radioterapia Maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny w monoterapii podawanego według schematu przerywanego wynosi 3000 mg/m 2 na dobę, natomiast w skojarzeniu z radioterapią raka odbytnicy wynosi ona 2000 mg/m 2 na dobę, gdy lek stosuje się sposób ciągły lub codziennie od poniedziałku do piątku w trakcie sześciotygodniowego kursu radioterapii. Oksaliplatyna Nie występowały żadne klinicznie istotne różnice w ekspozycji na kapecytabinę lub jej metabolity, wolną platynę lub całkowitą platynę, podczas podawania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną lub w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Bewacyzumab Nie obserwowano klinicznie istotnego działania bewacyzumabu na parametry farmakokinetyczne kapecytabiny lub jej metabolitów w obecności oksaliplatyny. Interakcje z pokarmem We wszystkich badaniach klinicznych polecano pacjentom przyjmowanie kapecytabiny w ciągu 30 minut po posiłku. Ponieważ wszystkie dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku zebrano w oparciu o ten sposób podawania zaleca się podawanie kapecytabiny bezpośrednio po posiłku. Jednoczesne spożywanie posiłku zmniejsza jednakże wchłanianie kapecytabiny (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w okresie rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w okresie rozrodczym należy zalecać zapobieganie ciąży w trakcie leczenia kapecytabiną. Gdy pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia kapecytabiną, musi zostać poinformowana o zagrożeniu dla płodu. W trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki kapecytabiny należy stosować skuteczne metody antykoncepcji. Wyniki badań toksyczności genetycznej wskazują, że pacjenci, których partnerki są w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki kapecytabiny. Ciąża Nie prowadzono badań nad stosowaniem kapecytabiny u kobiet w ciąży; jednakże należy przyjąć, że kapecytabina podawana u kobiet w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej prowadzonych na zwierzętach kapecytabina powodowała wady i śmiertelne uszkodzenia zarodka.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Skutki te przypisuje się pochodnym fluoropirymidynowym. Kapecytabiny nie należy stosować w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo czy kapecytabina przenika do mleka ludzkiego. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ kapecytabiny na wytwarzanie mleka i jej obecność w mleku kobiecym. U karmiących myszy stwierdzono znaczące ilości kapecytabiny i jej metabolitów w mleku. Ponieważ potencjalny szkodliwy wpływ kapecytabiny na niemowlę karmione piersią nie jest znany, zaleca się przerwanie karmienia w okresie leczenia kapecytabiną i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu kapecytabiny na płodność. Badania rejestracyjne produktu leczniczego Xeloda dopuszczały udział kobiet w wieku rozrodczym i mężczyzn jedynie w przypadku wyrażenia przez nich zgody na stosowanie zaproponowanych metod antykoncepcji w czasie trwania badań oraz w wymaganym okresie po zakończeniu badań.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Podczas badań na zwierzętach obserwowano zmiany płodności (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Kapecytabina wywiera niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować zawroty głowy, uczucie zmęczenia i nudności.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa kapecytabiny jest oparty na danych pochodzących od ponad 3000 pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii lub kapecytabiną w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach. Profile bezpieczeństwa kapecytabiny stosowanej w monoterapii raka piersi z przerzutami, raka jelita grubego z przerzutami oraz w populacjach leczenia uzupełniającego raka jelita grubego są porównywalne. Szczegóły dotyczące dużych badań klinicznych, w tym schematy badań oraz ważniejsze wyniki w zakresie skuteczności: patrz punkt 5.1. Do najczęściej zgłaszanych i (lub) istotnych klinicznie działań niepożądanych leku (ADR) związanych z leczeniem należały dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (zwłaszcza biegunki, nudności, wymioty, ból brzucha, zapalenie jamy ustnej), zespół dłoniowo-podeszwowy (erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa), zmęczenie, osłabienie, jadłowstręt, kardiotoksyczność, nasilenie zaburzeń nerkowych u osób z wcześniej upośledzoną czynnością nerek oraz zakrzepica/zatorowość.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, jakie badacz uznał za prawdopodobnie lub potencjalnie związane z podawaniem kapecytabiny, są wymienione w tabeli 4 dla kapecytabiny podawanej w monoterapii oraz w tabeli 5 dla kapecytabiny podawanej w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach. W celu klasyfikacji częstości występowania działań niepożądanych leku przyjęto następujące przedziały: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) i bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane leku są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kapecytabina w monoterapii Tabela 4 przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem kapecytabiny w monoterapii na podstawie połączonej analizy danych dotyczących bezpieczeństwa z trzech dużych badań z udziałem ponad 1900 pacjentów (badania M66001, SO14695 oraz SO14796).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Każde działanie niepożądane leku zostało zakwalifikowane do odpowiedniej grupy w zależności od całkowitej częstości występowania w analizie łącznej danych. Tabela 4: Wykaz działań niepożądanych leku występujących u pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

Układ narząd Bardzo częstoWszystkie stopnie CzęstoWszystkie stopnie Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3-4) lub uważane za istotne medycznie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze - zakażenia wirusem opryszczki, zapalenia nosogardła, zakażenia dolnych dróg oddechowych posocznica, zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki podskórnej, zapalenie migdałków, zapalenie gardła, kandydoza jamy ustnej, grypa, nieżyt żołądkowo- jelitowy, zakażenia grzybicze, zakażenia, ropień zęba
Nowotworyłagodne,złośliwe i nieokreślone - - tłuszczak
Zaburzeniakrwi i układu chłonnego - neutropenia,niedokrwistość gorączka neutropeniczna,pancytopenia, granulocytopenia, trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość hemolityczna, zwiększenie wartości INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany)/ zwiększony czas protrombinowy
Zaburzeniaukładu immunologicz nego - - nadwrażliwość obrzęknaczynioruchowy (rzadko)

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

Układ narząd Bardzo częstoWszystkie stopnie CzęstoWszystkie stopnie Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3-4) lub uważane za istotnemedycznie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
Zaburzeniametabolizmu iodżywiania jadłowstręt odwodnienie,zmniejszenie masyciała cukrzyca, hipokaliemia,zaburzenia łaknienia, niedożywienie, hipertriglicerydemia
Zaburzeniapsychiczne - bezsenność,depresja stan splątania, napadypaniki, nastrójprzygnębienia,zmniejszenie libido
Zaburzenia układu nerwowego - ból głowy, letarg, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku afazja, pogorszenie pamięci, ataksja, omdlenia, zaburzenia równowagi, zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa leukoencefalopatia toksyczna (bardzo rzadko)
Zaburzeniaoka - zwiększonełzawienie, zapalenie spojówek, podrażnienie oka zmniejszenie ostrościwidzenia, podwójne widzenie zwężenie przewodułzowego (rzadko), zaburzenia rogówki (rzadko), zapalenie rogówki (rzadko),punktowe zapalenie rogówki (rzadko)
Zaburzeniaucha ibłędnika - - zawroty głowy, ból uszu
Zaburzenia serca - - niestabilna dławica piersiowa, dławica piersiowa, niedokrwienie/zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, zaburzenia rytmu, tachykardia, tachykardia zatokowa, kołatanie serca migotanie komór (rzadko), wydłużenie odstępu QT (rzadko), częstoskurcz komorowy typu Torsade de pointes (rzadko), bradykardia (rzadko), skurcznaczyń (rzadko)
Zaburzenianaczyniowe - zakrzepowezapalenie żył zakrzepica żył głębokich,nadciśnienie, wybroczyny punkcikowate, niedociśnienie, uderzenia gorąca, obwodowe uczucie zimna
Zaburzeniaukładu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia - duszność,krwawienie z nosa,kaszel, płynotok zatorowość płucna, odmapłucna, krwioplucie, astma, duszność wysiłkowa

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

Układ narząd Bardzo częstoWszystkie stopnie CzęstoWszystkie stopnie Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3-4) lub uważane za istotnemedycznie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
Zaburzeniażołądka i jelit biegunka,wymioty, nudności, zapalenie jamy ustnej, ból brzucha krwawienie zprzewodu pokarmowego, zaparcia, ból w górnej części brzucha, objawy dyspeptyczne, wzdęcia, suchość w ustach, luźne stolce niedrożność jelit,wodobrzusze, zapalenie jelit, zapalenie błony śluzowej żołądka, zaburzenia połykania, ból w dolnej części brzucha, zapalenie przełyku, uczucie dyskomfortu w obrębie brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, zapalenie okrężnicy, kreww stolcu
Zaburzeniawątroby i dróg żółciowych - hiperbilirubinemia,odchylenia wyników testów wątrobowych żółtaczka niewydolnośćwątroby (rzadko), cholestatyczne zapalenie wątroby(rzadko)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej zespół erytrodystezji dłoniowo- podeszwowej** wysypka, łysienie, rumień, suchość skóry, świąd, hiperpigmentacja skóry, wysypka plamista, łuszczenie skóry, zapalenie skóry, zaburzenia pigmentacji, zmiany w obrębie paznokci pęcherze, owrzodzenie skóry, wysypka, pokrzywka, reakcje nadwrażliwości na światło, rumień dłoniowy, obrzęk twarzy, plamica, nawrót objawów popromiennych po kolejnym podaniu leku toczeń rumieniowaty skórny (rzadko), ciężkie reakcje skórne takie jak zespół Stevensa- Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (bardzorzadko) (patrz punkt 4.4)
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe itkanki łącznej - ból kończyn, bólpleców, ból stawów obrzęk stawów, ból kości,ból twarzy, sztywnośćmięśniowo-szkieletowa, osłabienie mięśni
Zaburzenianerek i dróg moczowych - - wodonercze, nietrzymaniemoczu, krwiomocz, oddawanie moczu w nocy, zwiększenie stężeniakreatyniny we krwi
Zaburzeniaukładurozrodczego i piersi - - krwawienia z narządówrodnych
Zaburzeniaogólne i stanyw miejscu podania zmęczenie,astenia gorączka, obrzękobwodowy, złesamopoczucie, ból w klatce piersiowej obrzęki, dreszcze, objawygrypopodobne, sztywnieniemięśni, zwiększenie temperatury ciała

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
** Opierając się na doświadczeniu po wprowadzeniu leku do obrotu, utrzymujący się lub ciężki zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej, który może w końcu prowadzić do utraty linii papilarnych (odcisków palców) (patrz punkt 4.4) Kapecytabina w leczeniu skojarzonym Tabela 5 przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem kapecytabiny w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa zebranych w grupie ponad 3000 pacjentów. Działania niepożądane są dodawane do odpowiednich grup częstości występowania (bardzo częste lub częste), zgodnie z najwyższą częstością odnotowaną w którymkolwiek z dużych badań klinicznych, przy czym są one uwzględnione jedynie wówczas, gdy występowały dodatkowo do objawów obserwowanych po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii lub gdy występowały w grupie wyższej częstości niż po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii (patrz tabela 4).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Niezbyt częste działania niepożądane zaobserwowane podczas leczenia skojarzonego z zastosowaniem kapecytabiny są zgodne z działaniami niepożądanymi zgłaszanymi po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii albo w monoterapii łącznie z innymi produktami leczniczymi (w literaturze i (lub) w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego). Niektóre z działań niepożądanych odpowiadają reakcjom obserwowanym często po zastosowaniu produktu leczniczego użytego w leczeniu skojarzonym (np. obwodowa neuropatia czuciowa w przypadku docetakselu lub oksaliplatyny, nadciśnienie tętnicze w przypadku bewacyzumabu); nie można jednak wykluczyć ich nasilenia na skutek zastosowania kapecytabiny. Tabela 5: Zestawienie powiązanych działań niepożądanych leku, zaobserwowanych u pacjentów leczonych kapecytabiną dodatkowo w stosunku do działań niepożądanych odnotowanych podczas monoterapii kapecytabiną lub kwalifikujących się do wyższej grupy pod względem częstości występowania w porównaniu z monoterapią kapecytabiną.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

Układ/narząd Bardzo częsteWszystkie stopnie CzęsteWszystkie stopnie Rzadko/ Bardzo rzadko(Doświadczenie powprowadzeniu do obrotu)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze - półpasiec, zakażenie układu moczowego, kandydoza jamy ustnej, zakażenie górnych dróg oddechowych, nieżyt nosa, grypa, +zakażenie, opryszczka wargowa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego +neutropenia,+leukopenia,+niedokrwistość,+gorączkaneutropeniczna,małopłytkowość depresja szpiku kostnego,+gorączka neutropeniczna
Zaburzeniaukładuimmunologicz nego - nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania zmniejszenie łaknienia hipokalemia, hiponatremia,hipomagnezemia, hipokalcemia, hiperglikemia
Zaburzenia psychiczne - zaburzenia snu, niepokój
Zaburzenia układu nerwowego parestezje i zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, nieprawidłowe odczuwanie smaku, bólgłowy neurotoksyczność, drżenia, nerwoból, reakcje nadwrażliwości, niedoczulica

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

Układ/narząd Bardzo częsteWszystkie stopnie CzęsteWszystkie stopnie Rzadko/ Bardzo rzadko(Doświadczenie powprowadzeniu do obrotu)
Zaburzeniaoka nadmierne łzawienie zaburzenia widzenia, zespółsuchego oka, ból oka, zaburzenie widzenia, nieostre widzenie
Zaburzeniaucha ibłędnika - szumy uszne, niedosłuch
Zaburzenia serca - migotanie przedsionków,niedokrwienie/zawał serca
Zaburzenia naczyniowe obrzęki kończyn dolnych, nadciśnienie tętnicze, +zatorowość izakrzepica uderzenia gorąca, hipotonia, przełom nadciśnieniowy, nagłe zaczerwienienie twarzy,zapalenie żyły
Zaburzeniaukładu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia ból gardła, zaburzeniaczucia w obrębie gardła czkawka, ból gardła i krtani,dysfonia
Zaburzeniażołądka i jelit zaparcia, niestrawność krwawienie z górnego odcinkaprzewodu pokarmowego, owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie żołądka, powiększenie obwodu brzucha, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, ból w jamie ustnej, zaburzenia połykania, krwawienie z odbytnicy, ból w podbrzuszu, pieczenie w jamie ustnej, zaburzenia czucia w okolicy ust, niedoczulica okolicy ust,uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej
Zaburzeniawątroby i dróg żółciowych - zaburzenia czynności wątroby
Zaburzeniaskóry i tkankipodskórnej łysienie, zaburzeniadotyczące paznokci nadmierna potliwość, wysypkarumieniowa, pokrzywka, potynocne
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej ból mięśni, ból stawów, ból kończyn ból szczęki, skurcze mięśni, szczękościsk, osłabienie mięśni
Zaburzenianerek i dróg moczowych - krwiomocz, białkomocz,spadek klirensu nerkowegokreatyniny, bolesne oddawanie moczu (dyzuria) ostra niewydolność nerekwtórna do odwodnienia (rzadko)

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

Układ/narząd Bardzo częsteWszystkie stopnie CzęsteWszystkie stopnie Rzadko/ Bardzo rzadko(Doświadczenie powprowadzeniu do obrotu)
Zaburzeniaogólne i stany w miejscu podania leku gorączka, osłabienie,+senność, nietolerancjatemperatur zapalenie błony śluzowej, bólkończyn, ból, dreszcze, ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne, +gorączka, reakcja związana z podaniem wlewu, reakcja w miejscuiniekcji, ból w miejscu podania wlewu, ból w miejscu iniekcji
Urazy,zatrucia ipowikłania pozabiegach - stłuczenia

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
+ Dla każdego terminu częstość została określona w odniesieniu do działań niepożądanych wszystkich stopni nasilenia. W przypadku terminów oznaczonych znakiem „+” częstość została określona w odniesieniu do działań niepożądanych stopnia 3–4. Działania niepożądane są dodawane według najwyższej częstości występowania odnotowanej w którymkolwiek z dużych badań z zastosowaniem leczenia skojarzonego. Opis wybranych działań niepożądanych Zespół dłoniowo-podeszwowy (patrz punkt 4.4) W przypadku kapecytabiny podawanej w dawce 1250 mg/m 2 dwa razy na dobę w dniach od 1 do 14 co 3 tygodnie, w badaniach kapecytabiny stosowanej w monoterapii (w tym w badaniach leczenia uzupełniającego raka okrężnicy, leczenia raka jelita grubego z przerzutami oraz leczenia raka piersi) częstość występowania tego działania niepożądanego w każdym stopniu nasilenia wynosiła od 53% do 60%, natomiast w grupie leczenia raka piersi z przerzutami z zastosowaniem kapecytabiny/ docetakselu częstość ta wynosiła 63%.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
W przypadku dawki kapecytabiny 1000 mg/m 2 podawanej dwa razy na dobę w dniach od 1 do 14 co 3 tygodnie w leczeniu skojarzonym z zastosowaniem kapecytabiny częstość występowania tego działania niepożądanego w każdym stopniu nasilenia wynosiła od 22% do 30%. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną w monoterapii lub w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach (rak okrężnicy, okrężnicy i (lub) odbytnicy, żołądka i piersi) wykazała, że HFS (wszystkie stopnie) wystąpił u 2066 (43%) pacjentów po medianie czasu wynoszącej 239 [95% CI 201, 288] dni po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną. We wszystkich analizowanych badaniach, następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS: zwiększona dawka początkowa kapecytabiny (gram), zmniejszona dawka skumulowana kapecytabiny (0,1*kg), zwiększona względna intensywność dawki w pierwszych 6 tygodniach, zwiększona długość trwania leczenia w badaniu (tygodnie), zwiększony wiek (przy 10- letnich interwałach), płeć żeńska oraz dobry wyjściowy stan ogólny w skali ECOG (0 versus ≥1).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Biegunka (patrz punkt 4.4) Kapecytabina może wywoływać biegunkę, którą obserwowano u odsetka pacjentów wynoszącego do 50%. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia biegunki: zwiększona dawka początkowa kapecytabiny (gram), zwiększona długość trwania leczenia w badaniu (tygodnie), zwiększony wiek (przy 10-letnich interwałach) oraz płeć żeńska. Następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia biegunki: zwiększona dawka skumulowana kapecytabiny (0,1*kg) oraz zwiększona względna intensywność dawki w pierwszych 6 tygodniach. Kardiotoksyczność (patrz punkt 4.4) Oprócz działań niepożądanych opisanych w tabelach 4 i 5, połączona analiza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego z 7 badań klinicznych z udziałem 949 pacjentów (2 badania kliniczne fazy III i 5 badań fazy II, dotyczących raka jelita grubego z przerzutami i raka piersi z przerzutami) wykazała następujące działania niepożądane o częstości występowania poniżej 0,1% po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii: kardiomiopatia, niewydolność serca, nagły zgon i dodatkowe skurcze komorowe.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Encefalopatia Oprócz działań niepożądanych opisanych w tabelach 4 i 5, połączona analiza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego z 7 badań klinicznych wykazała, że stosowanie kapecytabiny w monoterapii jest także związane z encefalopatią występującą z częstością poniżej 0,1%. Ekspozycja na rozkruszone lub przecięte tabletki zawierające kapecytabinę Po ekspozycji na rozkruszone lub przecięte tabletki zawierające kapecytabinę zgłaszano następujące działania niepożądane: podrażnienie oczu, obrzęk wokół oczu, wysypka skórna, ból głowy, parestezje, biegunka, nudności, podrażnienie żołądka i wymioty. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2) Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa w grupie pacjentów w wieku ≥60 lat leczonych kapecytabiną w monoterapii oraz analiza pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z docetakselem wykazała zwiększenie częstości występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych stopnia 3. i 4.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
oraz związanych z leczeniem poważnych działań niepożądanych w porównaniu z grupą pacjentów w wieku <60 lat. U pacjentów w wieku ≥60 lat leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z docetakselem odnotowano również więcej przypadków przedterminowego przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych niż w grupie pacjentów w wieku <60 lat. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, zwiększony wiek (przy 10- letnich interwałach) jest statystycznie istotnie związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS i biegunki oraz ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia neutropenii. Płeć Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, płeć żeńska jest statystycznie istotnie związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS i biegunki oraz ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia neutropenii.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Pacjenci z niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2): Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów z niewydolnością nerek leczonych kapecytabiną w monoterapii (rak jelita grubego) wykazała wzrost częstości występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych stopnia 3. i 4. w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek [36% u pacjentów bez niewydolności nerek (n=268) w porównaniu z odpowiednio 41% w łagodnej niewydolności nerek (n=257) i 54% w umiarkowanej niewydolności nerek (n=59)] (patrz punkt 5.2). Wśród pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek częściej zachodziła konieczność obniżenia dawki (44%) w porównaniu do 33% i 32% odpowiednio u pacjentów bez niewydolności nerek lub z łagodną niewydolnością nerek, a ponadto w tej grupie obserwowano zwiększony odsetek przedterminowego przerywania leczenia (21% przypadków przerwania w czasie pierwszych dwóch cykli) w porównaniu do 5% i 8%, odpowiednio u chorych bez niewydolności nerek lub z łagodną niewydolnością nerek.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy ostrego przedawkowania obejmują: nudności, wymioty, biegunkę, zapalenie śluzówek, podrażnienie i krwawienie z przewodu pokarmowego, oraz zahamowanie czynności szpiku. Leczenie przedawkowania powinno obejmować typowe w takich przypadkach postępowanie polegające na zwalczaniu obserwowanych objawów klinicznych i zapobieganiu rozwojowi powikłań.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: cytostatyk (antymetabolit), kod ATC: L01BC06 Kapecytabina jest pozbawionym cytotoksyczności karbaminianem fluoropirymidyny, który działa jako doustny prekursor cytotoksycznej cząsteczki 5-fluorouracylu (5-FU). Kapecytabina jest aktywowana w procesie kilku reakcji enzymatycznych (patrz punkt 5.2). Enzym odpowiedzialny za ostateczną konwersję do 5-FU, fosforylaza tymidynowa (ThyPase), jest obecna jest w tkankach guza, ale także występuje zwykle w prawidłowych tkankach, chociaż w niższym stężeniu. W modelach heteroprzeszczepu ludzkich komórek nowotworowych kapecytabina wykazywała synergistyczne działanie w skojarzeniu z docetakselem, co może mieć związek ze zwiększeniem aktywności fosforylazy tymidynowej powodowanej przez docetaksel. Wykazano, że metabolizm 5-FU w szlaku anabolicznym prowadzi do blokady metylacji kwasu deoksyurydylowego w kwas tymidylowy, co powoduje wpływ na syntezę kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Inkorporacja 5-FU prowadzi także do zahamowania syntezy RNA i białek. Ze względu na zasadnicze znaczenie DNA i RNA dla podziału i wzrostu komórki, spowodowany przez 5-FU niedobór tymidyny może prowadzić do zaburzeń wzrostu i śmierci komórki. Skutki zaburzeń syntezy DNA i RNA są największe w komórkach szybko dzielących się, które szybko metabolizują 5-FU. Rak okrężnicy oraz rak jelita grubego i odbytnicy Leczenie uzupełniające kapecytabiną w monoterapii u chorych na raka okrężnicy Dane pochodzące z jednego wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego fazy III w grupie pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III (stadium C wg Dukesa) zapewnia uzasadnienie dla stosowania kapecytabiny w leczeniu uzupełniającym chorych na raka okrężnicy (badanie XACT, M66001). W badaniu tym 1987 pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grupy leczonej kapecytabiną (1250 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, po czym następował 1 tydzień przerwy bez leku, przy czym lek podano w cyklach trzytygodniowych przez 24 tygodnie) lub grupy leczonej 5-FU i leukoworyną (schemat kliniki Mayo: 20 mg/m 2 leukoworyny iv., po czym podawano 5-FU w bolusie 425 mg/m 2 dożylnie., w dniach od 1 do 5, co 28 dni przez 24 tygodnie).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kapecytabina okazała się co najmniej równoważna terapii iv. 5-FU/LV pod względem okresu przeżycia bez choroby w populacji zgodnej z protokołem (ryzyko względne: 0,92; 95% CI 0,80-1,06). W całej populacji poddanej randomizacji testy różnicy kapecytabiną w porównaniu do 5-FU/LV pod względem okresu przeżycia wolnego od choroby i całkowitego czasu przeżycia wykazały, że ryzyko względne wynosi odpowiednio 0,88 (95% CI 0,77 – 1,01; p = 0,068) oraz 0,86 (95% CI 0,74 – 1,01; p = 0,060). Mediana czasu obserwacji w momencie analizy wynosiła 6,9 roku. W zaplanowanej wcześniej analizie wieloczynnikowej Cox wykazano przewagę kapecytabiny nad 5-FU/LV w bolusie. Następujące czynniki zostały prospektywnie wzięte pod uwagę w analizie statystycznej podczas włączania do tego modelu: wiek, czas od zabiegu operacyjnego do randomizacji, płeć, wyjściowy poziom CEA, wyjściowy stan węzłów chłonnych i kraj.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W populacji wszystkich zrandomizowanych pacjentów kapecytabina wykazała przewagę nad 5-FU/LV zarówno dla czasu wolnego od progresji choroby (HR: 0,849: 95% CI 0,739 – 0,976 p = 0,0212) jak i całkowitego czasu przeżycia (HR: 0,828: 95% CI 0,705 – 0,971 p = 0,0203). Terapia skojarzona w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy Dane pochodzące z jednego wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego fazy III u chorych na raka okrężnicy w stadium III (stadium C według Dukes’a) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną (XELOX) w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z rakiem okrężnicy (badanie NO16968). W tym badaniu 944 pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grupy leczonej 3-tygodniowymi cyklami przez 24 tygodnie kapecytabiną (1000 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, po czym następował 1 tydzień przerwy bez leku) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie), natomiast 942 pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grupy leczonej bolusem 5-FU i leukoworyną.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego - DFS w populacji ITT wykazała, że schemat XELOX był istotnie lepszy niż 5-FU/LV (HR=0,80, 95% CI=[0,69; 0,93]; p=0.0045). 3-letni wskaźnik DFS wynosił 71% dla schematu XELOX w porównaniu do 67% dla 5-FU/LV. Analiza wyników drugorzędowego punktu końcowego – RFS wykazała podobne do powyższych rezultaty z HR =0,78 (95% CI=[0,67; 0,92]; p=0.0024) dla schematu XELOX w porównaniu do 5-FU/LV. W grupie otrzymującej schemat XELOX wykazano trend w kierunku poprawy OS z HR=0,87 (95% CI=[0,72; 1,05]; p=0.1486), co oznacza 13% redukcję ryzyka zgonu. Pięcioletni wskaźnik OS wynosił 78% dla schematu XELOX w porównaniu do 74% dla 5-FU/LV. Mediana czasu obserwacji, na podstawie której uzyskano powyższe dane dotyczące skuteczności, wyniosła 59 miesięcy dla OS i 57 miesięcy dla DFS.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów wyłączonych z badania z powodu występowania zdarzeń niepożądanych był wyższy w grupie, która otrzymywała schemat XELOX (21%) w porównaniu do grupy, która otrzymywała monoterapię 5-FU/LV (9%) w populacji ITT. Leczenie kapecytabiną w monoterapii rozsianego raka jelita grubego Dane pochodzące z dwóch jednakowo zaplanowanych, wieloośrodkowych, randomizowanych badań kontrolowanych III fazy (SO14695; SO14796) potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny jako leczenia pierwszego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. W badaniach tych 603 pacjentów było randomizowanych do leczenia kapecytabiną (1250 mg/m 2 pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 1-tygodniowa przerwa, które prowadzono w cyklach 3-tygodniowych). 604 pacjentów było randomizowanych do leczenia 5-FU i leukoworyną (schemat Mayo: 20 mg/m 2 pc. leukoworyny dożylnie a następnie dożylnie bolus 425 mg/m 2 pc. 5-FU, w dniach od 1. do 5., co 28 dni).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ogólny odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych stwierdzony wśród wszystkich randomizowanych chorych (ocena badacza) wyniósł 25,7% (kapecytabina) w porównaniu do 16,7% (schemat Mayo); <0,0002. Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła 140 dni (kapecytabina) w porównaniu do 144 dni (schemat Mayo). Mediana przeżycia wyniosła 392 dni (kapecytabina) w porównaniu do 391 dni (schemat Mayo). Obecnie nie są dostępne wyniki badań porównujących skuteczność kapecytabiny stosowanej w monoterapii ze skojarzonymi schematami chemioterapii pierwszego rzutu w raku jelita grubego. Leczenie skojarzone w leczeniu pierwszego rzutu raka okrężnicy i raka odbytnicy z przerzutami Dane z wieloośrodkowego, randomizowanego badania klinicznego III fazy (NO16966) potwierdzają słuszność stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną lub w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem w leczeniu pierwszego rzutu raka okrężnicy i raka odbytnicy z przerzutami.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie składało się z dwóch części: wstępnego badania z dwiema grupami, w którym 634 pacjentów randomizowano do dwóch grup otrzymujących różne leczenie: XELOX lub FOLFOX-4, i następującego po nim badania według schematu 2x2, w którym 1401 pacjentów randomizowano do czterech grup otrzymujących różne leczenie: XELOX i placebo, FOLFOX-4 i placebo, XELOX i bewacyzumab oraz FOLFOX-4 i bewacyzumab. Tabela 6 zestawia schematy leczenia. Tabela 6: Schematy terapeutyczne w badaniu NO16966 (mCRC)

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie Dawka początkowa Schemat terapeutyczny
FOLFOX-4 Oksaliplatyna 85 mg/m2 dożylnie 2 h Oksaliplatyna dnia 1, co 2 tygodnie
lub FOLFOX-4 +Bewacyzumab Leukoworyna 5-Fluorouracyl 200 mg/m2 dożylnie 2h400 mg/m2 dożylnie bolus, następnie600 mg/ m2 dożylnie22 h Leukoworyna dnia 1 i 2, co 2 tygodnie5-fluorouracyl dożylnie bolus/wlew,dnia 1 i 2, co 2 tygodnie
Placebo lub Bewacyzumab 5 mg/kg dożylnie 30-90 minut Dzień 1, przed FOLFOX-4, co 2tygodnie
XELOXlub XELOX+Bewacyzumab OksaliplatynaKapecytabina 130 mg/m2 dożylnie 2h1000 mg/m2 doustniedwa razy na dobę Oksaliplatyna dnia 1, co 3 tygodnie Kapecytabina doustnie dwa razy na dobę przez 2 tygodnie (następnie 1tydzień przerwy w leczeniu)
Placebo lub Bewacyzumab 7,5 mg/kg dożylnie30-90 minut Dzień 1, przed XELOX, co 3tygodnie
5-Fluorouracyl: dożylnie bolus natychmiast po podaniu leukoworyny

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W ogólnym porównaniu wykazano, że efekt leczenia w ramionach zawierających XELOX był nie gorszy od efektu leczenia w ramionach zawierających FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia bez progresji choroby w populacji zakwalifikowanej do badania oraz w populacji ITT (intent-to-treat) (patrz tabela 7). Wyniki wskazują, że XELOX jest równoważny FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia całkowitego (patrz tabela 7). Porównanie XELOX z bewacyzumabem vs. FOLFOX-4 z bewacyzumabem było pierwotnie zaplanowaną analizą badawczą. W tym porównaniu podgrup terapeutycznych, XELOX z bewacyzumabem był podobny do FOLFOX-4 z bewacyzumabem pod względem czasu przeżycia bez progresji choroby (współczynnik ryzyka 1,01: 97,5% CI 0,84 - 1,22). Mediana czasu obserwacji w chwili wykonywania analiz wstępnych dla populacji ITT (intent-to-treat) wynosiła 1,5 roku; dane pochodzące z analiz wykonanych w kolejnym 1 roku są również przedstawione w tabeli 7.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza czasu przeżycia wolnego od progresji dla populacji pacjentów w trakcie leczenia nie potwierdziła jednak wyników ogólnej analizy PFS i OS: współczynnik ryzyka dla schematu XELOX vs. FOLFOX-4 wyniósł 1,24 przy 97,5% CI 1,07 - 1,44. Chociaż analizy czułości wykazują, że różnice w schematach podawania chemioterapii oraz czasach pomiaru parametrów guza mają wpływ na analizę PFS w populacji pacjentów w trakcie leczenia, pełnego wytłumaczenia tego wyniku nie znaleziono. Tabela 7: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności w analizie „non-inferiority” badania NO16966

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ANALIZA PIERWOTNA
XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV(EPP*: N=967; ITT**: N=1017) FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)
Populacja Mediana czasu do zdarzenia (dni) HR (97.5% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
EPP ITT 241244 259259 1,05 (0.94; 1,18)1,04 (0,93; 1,16)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
EPP ITT 577581 549553 0,97 (0,84; 1,14)0,96 (0.83; 1,12)
DODATKOWY 1 ROK OBSERWACJI
Populacja Mediana czasu do zdarzenia (dni) HR (97.5% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
EPP ITT 242244 259259 1,02 (0,92; 1,14)1,01 (0,91; 1,12)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
EPP ITT 600602 594596 1,00 (0,88; 1,13)0,99 (0,88; 1,12)

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* EPP= populacja zakwalifikowana do badania; ** ITT= populacja „intent-to-treat” Dane z randomizowanego, kontrolowanego badania III fazy (CAIRO) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 1000 mg/m 2 przez 2 tygodnie w cyklach 3- tygodniowych, w skojarzeniu z irynotekanem, w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. 820 pacjentów zostało losowo przydzielonych do ramienia z zastosowaniem leczenia sekwencyjnego (n=410) lub do ramienia z zastosowaniem leczenia skojarzonego (n=410). Na leczenie sekwencyjne składały się: kapecytabina w pierwszym rzucie (1250 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 14 dni), irynotekan w drugim rzucie (350 mg/m 2 pierwszego dnia) oraz w trzecim rzucie skojarzenie kapecytabiny (1000 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 14 dni) z oksaliplatyną (130 mg/m 2 pierwszego dnia).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na leczenie skojarzone składały się: kapecytabina w pierwszym rzucie (1000 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z irynotekanem (250 mg/m 2 pierwszego dnia) (XELIRI) oraz kapecytabina w drugim rzucie (1000 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m 2 pierwszego dnia). Wszystkie cykle terapeutyczne trwały 3 tygodnie. W pierwszym rzucie leczenia mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby w populacji ITT (intent-to-treat) wyniosła 5,8 miesiąca (95%CI 5,1 - 6,2 miesiąca) w przypadku monoterapii kapecytabiną oraz 7,8 miesiąca (95%CI 7,0 - 8,3 miesiąca; p=0,0002) w przypadku terapii schematem XELIRI. Jednak , było to związane ze zwiększeniem częstości występowania toksyczności żołądkowo-jelitowej i neutropenii w trakcie stosowania XELIRI w pierwszej linii leczenia (odpowiednio 26% i 11% dla XELIRI i kapecytabiny w pierwszej linii leczenia).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Schemat XELIRI był porównywany ze schematem FOLFIRI (5-FU+ irynotekan) w trzech randomizowanych badaniach u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego. Schemat XELIRI polegał na stosowaniu kapecytabiny w dawce 1000 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę od 1. do 14. dnia, 3 tygodniowego cyklu leczenia w połączeniu z irynotekanem 250 mg/m 2 pc. w 1. dniu. W największym badaniu (BICC-C) pacjenci byli randomizowani do niezaślepionego leczenia FOLFIRI (n=144) lub 5-FU w bolusie (mIFL) (n=145) lub XELIRI (n=141) i dodatkowo randomizowani do zaślepionego leczenia celekoksybem lub placebo. Mediana PFS wynosiła 7,6 miesiąca dla FOLFIRI, 5,9 miesiąca dla mIFL (p=0,004) w porównaniu do FOLFIRI,i 5,8 miesiąca dla XELIRI (p=0,015). Mediana OS wynosiła 23,1 miesiąca dla FOLFIRI, 17,6 miesiąca dla mIFL (p=0,09) i 18,9 miesiąca dla XELIRI (p=0,27). Pacjenci leczeni XELIRI w porównaniu do pacjentów leczonych FOLFIRI mieli częściej objawy toksyczności żołądkowo-jelitowej (biegunka) odpowiednio 48% i 14%.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu EORTC pacjenci byli randomizowani do leczenia niezaślepionego schematem FOLFIRI (n=41) lub XELIRI (n=44) i dodatkowo randomizowani do podwójnie zaślepionego leczenia celekoksybem lub placebo. Mediany PFS i przeżycia całkowitego (OS) były krótsze dla XELIRI w porównaniu do FOLFIRI (PFS 5,9 vs 9,6 miesiąca i OS 14,8 vs 19,9 miesiąca). W dodatku częstość występowania biegunki była wyższa w grupie leczonej schematem XELIRI (41%) niż FOLFIRI (5,1%). W badaniu opublikowanym przez Skof i wsp. pacjenci byli randomizowani do leczenia FOLFIRI lub XELIRI. Częstość występowania odpowiedzi całkowitej wynosiła w grupie XELIRI 49% a w grupie FOLFIRI 48% (p=0,76). Po zakończeniu leczenia u 37% pacjentów leczonych XELIRI i u 26% leczonych FOLFIRI nie stwierdzono obecności choroby (p=0,56). Toksyczność obu schematów leczenia była podobna z wyjątkiem neutropenii, która była częściej raportowana u pacjentów leczonych schematem FOLFIRI.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki omówionych powyżej trzech badań były wykorzystane przez Montagnani i wsp. do przeprowadzenia całkowitej analizy porównawczej schematów FOLFIRI i XELIRI w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego w badaniach randomizowanych. Istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka progresji choroby było związane ze schematem FOLFIRI (HR 0,76;95% CI 0,62-0,95; p<0,01), wynik częściowo zależny od złej tolerancji użytych schematów XELIRI. Dane z randomizowanego badania klinicznego (Souglakos i wsp. 2012) porównującego FOLFIRI+ bewacyzumab z XELIRI + bewacyzumab nie wykazały istotnych statystycznie różnic między tymi schematami w ocenie PFS lub OS. Pacjenci byli randomizowani do leczenia FOLFIRI +bewacyzumab (ramię A, n=167) lub XELIRI +bewacyzumab (ramię B, n=166). W ramieniu B w schemacie XELIRI kapecytabinę stosowano w dawce 1000 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przez 14 dni + irynotekan 250 mg/m 2 pc. w 1. dniu.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiednio dla FOLFIRI+ bewacyzumab i XELIRI +bewacyzumab mediana PFS wynosiła 10,0 i 8,9 miesiąca; p=0,64, OS 25,7 i 27,5 miesiąca; p=0,55 a częstość odpowiedzi 45,5 i 39,8%, p=0,32. Pacjenci leczeni schematem XELIRI +bewacyzumab istotnie statystycznie częściej niż pacjenci leczeni FOLFIRI + bewacyzumab zgłaszali biegunkę, gorączkę neutropeniczną i objawy zespołu ręka-stopa oraz narastające opóźnienie w leczeniu, zmniejszenie dawek i przerwanie leczenia. Dane z analizy wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania II fazy (AIO KRK0604) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 800 mg/m 2 przez 2 tygodnie w cyklach 3-tygodniowych, w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem, w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. 120 pacjentów było randomizowanych do leczenia zmodyfikowanym schematem XELIRI: kapecytabina (800 mg/m 2 pc.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
dwa razy na dobę przez 2 tygodnie z 7 dniową przerwą w leczeniu), irynotekan (200 mg/m 2 pc. w 30 minutowym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie) i bewacyzumab (7,5 mg/kg mc. w 30-90 minutowym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie); 127 pacjentów było randomizowanych do leczenia kapecytabiną (1000 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, z 7 dniową przerwą w leczeniu), oksaliplatyną (130 mg/m 2 pc. w 2-godzinnym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie) oraz bewacyzumabem (7,5 mg/kg mc. w 30-90 minutowym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie). Odpowiedzi na leczenie przy średnim okresie obserwacji populacji badanej wynoszącym 26,2 miesiące są podane poniżej. Tabela 8: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności badania AIO KRK.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

XELOX + bewacyzumab(ITT: N=127) Zmodyfikowany XELIRI+ bewacyzumab (ITT: N= 120) współczynnik ryzyka(95% CI)Współczynnik p
Czas wolny od progresji choroby po 6 miesiącach
ITT 95% CI 76%69 - 84% 84%77 - 90% -
Mediana czasu wolnego od progresji
ITT 95% CI 10,4 miesiąca9,0 – 12,0 12,1 miesiąca10,8 – 13,2 0,930,82 – 1,07p=0,30
Mediana przeżycia całkowitego
ITT 95% CI 24,4 miesiąca19,3 – 30,7 25,5 miesiąca21,0 – 31,0 0,900,68 – 1,19p=0,45

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie skojarzone w leczeniu drugiego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami Dane z wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy (NO16967) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną w leczeniu drugiego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. W badaniu tym 627 pacjentów z rakiem jelita grubego i (lub) odbytnicy z przerzutami, leczonych wcześniej irynotekanem w skojarzeniu z fluoropirymidynami jako terapią pierwszego rzutu, przydzielono losowo do leczenia schematem XELOX lub FOLFOX-4. Dawkowanie w schematach XELOX i FOLOFOX-4 (bez placebo i bewacyzumabu) przedstawiono w tabeli 6. Wykazano, że XELOX nie jest gorszy od FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia wolnego od progresji choroby, w populacji zgodnej z protokołem badania oraz ITT (intent-to-treat) (patrz tabela 9). Wyniki pokazują, że XELOX jest równoważny FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia całkowitego (patrz tabela 9).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu obserwacji w chwili wykonywania analiz wstępnych dla populacji ITT (intent-to-treat) wynosiła 2,1 roku; dane pochodzące z analiz wykonanych w kolejnych 6 miesiącach są również przedstawione w tabeli 9. Tabela 9: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności w analizie „non-inferiority” badania NO16967

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ANALIZA PIERWOTNA
XELOX(PPP*: N=251; ITT**: N=313) FOLFOX-4(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)
Populacja Mediana czasu do zdarzenia (dni) HR (95% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
PPP ITT 154144 168146 1,03 (0,87; 1,24)0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
PPP ITT 388363 401382 1,07 (0,88; 1,31)1,03 (0,87; 1,23)
DODATKOWE 6 MIESIĘCY OBSERWACJI
Populacja Mediana czasu do zdarzenia (dni) HR (95% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
PPP ITT 154143 166146 1,04 (0,87; 1,24)0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
PPP ITT 393363 402382 1,05 (0,88; 1,27)1,02 (0,86; 1,21)

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* PPP= populacja spełniającej kryteria protokołu badania; ** ITT= populacja „intent-to-treat” Zaawansowany rak żołądka Dane pochodzące z wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy w grupie pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka (ML17032). W badaniu tym 160 pacjentów włączono do leczenia skojarzonego kapecytabiną (1000 mg/m 2 pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 7 dni przerwy) i cisplatyną (80 mg/m 2 pc. jako 2-godzinny wlew co 3 tygodnie). Łącznie 156 pacjentów zrandomizowano do leczenia 5-FU (800 mg/m 2 pc. dziennie, we wlewie ciągłym w dniach od 1. do 5., co 3 tygodnie) i cisplatyną (80 mg/m 2 pc. jako 2-godzinny wlew pierwszego dnia, co 3 tygodnie).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kapecytabina w skojarzeniu z cisplatyną okazała się nie gorsza od terapii 5-FU w skojarzeniu z cisplatyną pod względem czasu przeżycia wolnego od progresji w populacji zgodnej z protokołem (ryzyko względne 0,81; 95% CI 0,63 – 1,04). Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wynosiła 5,6 mies.( kapecytabina + cisplatyna) vs. 5,0 mies. (5-FU + cisplatyna). Współczynnik ryzyka (hazard ratio) czasu przeżycia (czas przeżycia całkowitego) był zbliżony do współczynnika ryzyka czasu przeżycia wolnego od progresji (HR 0.85; 95% CI 0.64 – 1,13). Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 10,5 mies. (kapecytabina + cisplatyna) vs. 9,3 mies. (5-FU + cisplatyna). Dane pochodzące z randomizowanego, wieloośrodkowego, kontrolowanego badania III fazy, porównującego kapecytabinę z 5-FU oraz oxaliplatynę z cisplatyną w grupie pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka (REAL-2).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym 1002 pacjentów zostało zrandomizowanych według schematu 2x2 do jednego z następujących 4 ramion: - ECF: epirubicyna (50 mg/m 2 pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), cisplatyna (60 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i 5-FU (200 mg/m 2 codziennie w ciągłym wlewie przez dostęp centralny). - ECX: epirubicyna (50 mg/m 2 pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), cisplatyna (60 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i kapecytabina (625 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę bez przerwy). - EOF: epirubicyna (50 mg/m 2 pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), oksaliplatyna (130 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i 5-FU (200 mg/m 2 codziennie w ciągłym wlewie przez dostęp centralny). - EOX: epirubicyna (50 mg/m 2 pc.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), oksaliplatyna (130 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i kapecytabina (625 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę bez przerwy). Wstępna analiza dotycząca skuteczności w populacji spełniającej kryteria protokołu badania (per protocol population) wykazała, że biorąc pod uwagę parametr przeżycia całkowitego, kapecytabina nie jest gorsza od 5-FU (hazard ratio 0,86: 95% CI: 0,8 - 0,99) oraz że oksaliplatyna nie jest gorsza od cisplatyny (hazard ratio 0,92: 95% CI: 0,80 - 1,1) w badanych schematach. Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 10,9 mies. w przypadku schematów zawierających kapecytabinę oraz 9,6 mies. w przypadku schematów zawierających 5-FU. Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 10,0 mies. w przypadku schematów zawierających cisplatynę oraz 10,4 mies. w przypadku schematów zawierających oksaliplatynę.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kapecytabina była również stosowana w kombinacji z oksaliplatyną w leczeniu zaawansowanego raka żołądka. Badania z zastosowaniem kapecytabiny w monoterapii wykazały jej aktywność w leczeniu zaawansowanego raka żołądka. Rak okrężnicy, rak okrężnicy i odbytnicy i zaawansowany rak żołądka: metaanaliza Metaanaliza 6 badań klinicznych (badania SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) potwierdza zasadność zastępowania 5-FU w monoterapii i leczeniu skojarzonym raka żołądkowo-jelitowego przez kapecytabinę. Analiza zbiorcza obejmowała informacje o 3097 pacjentach leczonych schematami zawierającymi kapecytabinę oraz 3074 pacjentach leczonych schematami zawierającymi 5-FU. Mediana czasu przeżycia całkowitego wyniosła 703 dni (95% CI: 671; 745) w przypadku pacjentów leczonych schematami zawierającymi kapecytabinę oraz 683 dni (95% CI: 646; 715) w przypadku pacjentów leczonych schematami zawierającymi 5-FU.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Współczynnik ryzyka (hazard ratio) dla przeżycia całkowitego wyniósł 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p=0,0489) potwierdzając, że schematy zawierające kapecytabinę mają nie mniejszą skuteczność niż schematy zawierające 5-FU. Rak piersi Leczenie skojarzone kapecytabiną i docetakselem w miejscowo zaawansowanym lub rozsianym raku piersi Dane z jednego, wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu pacjentek z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego, w tym z zastosowaniem antracyklin. W badaniu tym 255 pacjentek włączono do leczenia skojarzonego kapecytabiną (1250 mg/m 2 pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 7 dni przerwy) i docetakselem (75 mg/m 2 pc. jako 1-godzinny wlew co 3 tygodnie). 256 pacjentek włączono do leczenia docetakselem w monoterapii (100 mg/m 2 pc. w postaci 1 godzinnego wlewu raz na 3 tygodnie).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czas przeżycia pacjentek był dłuższy w grupie kapecytabina +docetaksel (p=0,0126). Mediana przeżycia wyniosła 442 dni (kapecytabina + docetaksel) w porównaniu do 352 dni (docetaksel w monoterapii). Ogólny odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych w całej randomizowanej populacji (ocena badaczy) wyniósł 41,6% (kapecytabina + docetaksel) w porównaniu do 29,7% (docetaksel w monoterapii); p=0,0058. Czas do wystąpienia progresji był dłuższy w grupie kapecytabina + docetaksel (p<0,0001). Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła 186 dni (kapecytabina + docetaksel) w porównaniu do 128 dni (docetaksel w monoterapii). Leczenie kapecytabiną w monoterapii po niepowodzeniu stosowania taksanów, po chemioterapii zawierającej antracykliny i u osób, u których stosowanie antracyklin jest niewskazane Dane pochodzące z dwóch wieloośrodkowych badań klinicznych II fazy uzasadniają stosowanie kapecytabiny w monoterapii u pacjentek po niepowodzeniu leczenia taksanami i schematami leczenia zawierającymi antracykliny lub u pacjentek, u których istnieją przeciwwskazania do dalszego stosowania antracyklin.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach tych łącznie leczono 236 pacjentek z zastosowaniem kapecytabiny (1250 mg/m 2 pc., dwa razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 1 tydzień przerwy). Całkowity odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych (ocena badacza) wyniósł 20% (pierwsze badanie kliniczne) i 25% (drugie badanie kliniczne). Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła odpowiednio 93 i 98 dni. Mediana przeżyć wyniosła odpowiednio 384 i 373 dni. Wszystkie wskazania Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną w monoterapii lub w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach (rak okrężnicy, okrężnicy i (lub) odbytnicy, żołądka i piersi) wykazała, że pacjenci, którzy doświadczyli zespołu ręka-stopa (HFS), mieli dłuższy czas przeżycia całkowitego niż pacjenci, u których ten zespół nie wystąpił: mediana czasu przeżycia całkowitego 1100 dni (95% CI 1007; 1200) vs 691 dni (95% CI 638; 754) przy współczynniku HR wynoszącym 0,61 (95% CI 0,56; 0,66).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Xeloda we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z gruczolakorakiem jelita grubego i odbytu, gruczolakorakiem żołądka i rakiem piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka kapecytabiny była badana w zakresie dawek 502-3514 mg/m 2 pc./dobę. Stężenia kapecytabiny, 5’-deoksy-5-fluorocytydyny (5’-DFCR) i 5’-deoksy-5-fluorourydyny (5’-DFUR) oznaczane w dniach 1. i 14. były podobne. Wartości AUC dla 5-FU były o 30%-35% większe w 14. dniu. Z powodu nieliniowej zależności farmakokinetycznej dla czynnego metabolitu, redukcja dawki kapecytabiny zmniejsza ekspozycję na 5-FU bardziej, niż wynikałoby to z proporcji dawki. Wchłanianie Kapecytabina, po podaniu doustnym, wchłania się szybko i w dużym stopniu, następnie jest przekształcana w metabolity 5’-DFCR i 5’-DFUR. Jednoczesne przyjęcie pokarmu zmniejsza szybkość wchłaniania kapecytabiny, co jednak tylko nieznacznie wpływa na wielkość AUC metabolitów: 5’-DFUR i 5-FU. W 14. dniu podawania po posiłku w dawce 1250 mg/m 2 pc. najwyższe stężenia w surowicy (C max w  g/mL) kapecytabiny, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU i FBAL wynosiły odpowiednio: 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 i 5,46.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Czas osiągnięcia najwyższego stężenia w osoczu (T max w godzinach) wynosił odpowiednio: 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 i 3,34. Wartości AUC o-  w  g  h/mL wynosiły: 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 i 36,3. Dystrybucja Badania in vitro z zastosowaniem ludzkiego osocza wykazały, że kapecytabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR i 5-FU wiążą się z białkiem, głównie albuminą, odpowiednio w 54%, 10%, 62% i 10%. Metabolizm Kapecytabina jest początkowo metabolizowana w wątrobie przez esterazę karboksylową do 5’-DFCR, która następnie ulega przemianie w 5’-DFUR pod wpływem dezaminazy cytydyny, występującej głównie w wątrobie i w tkankach nowotworowych. Dalsza aktywacja katalityczna 5’-DFUR następuje pod wpływem fosforylazy tymidynowej (ThyPase). Enzymy biorące udział w aktywacji katalitycznej obecne są w tkankach guza, jak również w tkankach zdrowych, aczkolwiek zwykle w niższym stężeniu. Ta sekwencyjna, enzymatyczna biotransformacja kapecytabiny do 5-FU prowadzi do wyższego stężenia leku w tkankach guza.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku guzów jelita grubego i odbytnicy powstawanie 5-FU w większości ma miejsce w komórkach zrębu guza. Stosunek tkankowego stężenia 5-FU w obrębie guzów jelita grubego i odbytnicy w porównaniu do otaczających tkanek po doustnym podaniu leku wynosił 3,2 (w zakresie od 0,9 do 8,0). Stosunek stężenia 5-FU w guzie do stężenia w surowicy wynosił 21,4 (w zakresie od 3,9 do 59,9; n=8), podczas gdy stosunek stężenia w tkankach zdrowych do stężenia w surowicy wynosił 8,9 (w zakresie 3,0 do 25,8; n=8). Aktywność fosforylazy tymidynowej okazała się być 4-krotnie wyższa w tkance pierwotnych guzów jelita grubego i odbytnicy w stosunku do otaczających tkanek prawidłowych. Wyniki badań immunohistochemicznych wskazują na komórki zrębu guza, jako główną lokalizację fosforylazy tymidynowej. 5-FU jest następnie katabolizowany przez dehydrogenazę pirymidynową (DPD), do mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUH 2 ).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dihydropirymidynaza rozszczepia pierścień piramidynowy co powoduje powstanie kwasu 5-fluoroureidopriopionowego (FUPA). Ostatecznie β- ureido-propionaza rozszczepia FUPA do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która jest wydalana z moczem. Aktywność dehydrogenazy pirymidynowej (DPD) jest czynnikiem ograniczającym szybkość reakcji. Niedobór DPD może prowadzić do zwiększenia toksyczności kapecytabiny (patrz punkt 4.3 i punkt 4.4). Eliminacja Okres połowicznego wydalania (t 1/2 w godzinach) kapecytabiny, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU i FBAL wynosi odpowiednio: 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 i 3,23. Kapecytabina i jej metabolity wydalane są głównie w moczu; 95,5% podanej dawki kapecytabiny wykrywa się w moczu. Wydalanie ze stolcem jest minimalne (2,6%).Głównym metabolitem wydalanym w moczu jest FBAL, który odpowiada 57% przyjętej dawki. Około 3% podanej dawki leku wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Leczenie skojarzone Badania I fazy oceniające wpływ kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu lub paklitakselu i vice versa wykazały brak wpływu kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu lub paklitakselu (C max i AUC) i brak wpływu docetakselu lub paklitakselu na farmakokinetykę 5’- DFUR. Farmakokinetyka w szczególnych populacjach Przeprowadzono populacyjne badania farmakokinetyczne 505 pacjentów leczonych kapecytabiną z powodu raka jelita grubego i odbytnicy w dawce 1250 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę. Nie stwierdzono istotnego statystycznie wpływu na farmakokinetykę 5’-DFUR, 5-FU i FBAL takich parametrów klinicznych jak: płeć, obecność przerzutów w wątrobie lub ich brak w chwili rozpoczęcia leczenia, stan ogólny wg. skali Karnowsky; oraz stężenia: bilirubiny, albumin i aktywności AspAT i AlAT. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby z powodu przerzutów.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zgodnie z wynikami badań farmakokinetycznych u pacjentów z chorobą nowotworową z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby z powodu przerzutów, biodostępność kapecytabiny i ekspozycja na 5-FU mogą się zwiększać w porównaniu z chorymi z prawidłową czynnością tego narządu. Brak jest danych farmakokinetycznych na temat chorych z ciężką niewydolnością wątroby. Pacjenci z niewydolnością nerek. W oparciu o wyniki badań farmakokinetycznych u pacjentów z chorobą nowotworową z łagodną do ciężkiej niewydolnością nerek, nie stwierdzono wpływu klirensu kreatyniny na farmakokinetykę kapecytabiny i 5-FU. Stwierdzono, że klirens kreatyniny ma wpływ na ogólnoustrojową ekspozycję na 5’-DFUR (35% wzrost AUC, gdy klirens kreatyniny spada poniżej 50% wartości należnej) i na FBAL (114% wzrost AUC, gdy klirens kreatyniny spada poniżej 50% wartości należnej). FBAL jest metabolitem pozbawionym działania antyproliferacyjnego. Pacjenci w wieku podeszłym.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W oparciu o wyniki populacyjnych badań farmakokinetycznych obejmujących pacjentów w szerokim przedziale wiekowym (od 27. do 86. roku życia) oraz z uwzględnieniem 234 (46%) chorych w wieku co najmniej 65 lat, nie stwierdzono wpływu wieku chorych na farmakokinetykę 5’-DFUR i 5-FU. Zaobserwowano wzrost AUC dla FBAL wraz z wiekiem (20% wzrost wieku chorego powodował 15% wzrost AUC dla FBAL). Wzrost ten jest prawdopodobnie spowodowany zmianami czynności nerek. Czynniki etniczne . Po podaniu doustnym kapecytabiny w dawce 825 mg/m 2 pc. podawanej dwa razy na dobę przez 14 dni, chorzy Japończycy (n=18) mieli około 36% mniejsze C max i 24% mniejsze AUC dla kapecytabiny niż chorzy rasy kaukaskiej (n=22). Pacjenci japońscy mieli również około 25% mniejsze C max i 34 mniejsze AUC dla FBAL niż chorzy rasy kaukaskiej. Znaczenie kliniczne tych różnic nie jest znane. Nie stwierdzono znaczących różnic w przypadku ekspozycji na inne metabolity (5’-DFCR, 5’-DFUR i 5-FU).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności dawek wielokrotnych codzienne doustne podawanie kapecytabiny małpom cynomolgus i myszom powodowało objawy toksyczne ze strony układu pokarmowego, limfatycznego i krwiotwórczego, typowe dla fluoropirymidyn. Objawy te były odwracalne. Po podaniu kapecytabiny obserwowano objawy toksyczności ze strony skóry, charakteryzujące się zmianami zwyrodnieniowymi i zanikowymi. Nie stwierdzano toksyczności ze strony wątroby i OUN. Toksyczność wobec układu sercowo-naczyniowego (np. wydłużenie odcinka PR i QT) obserwowano u małp Cynomolgus po podaniu dożylnym (100 mg/kg mc.), ale nie po wielokrotnym podawaniu doustnym (1379 mg/m 2 pc./dobę). W dwuletnich badaniach na myszach nie stwierdzono działania rakotwórczego kapecytabiny. Podczas standardowych badań nad wpływem leku na płodność, u samic myszy otrzymujących kapecytabinę, obserwowano zaburzenie płodności; efekt ten ustępował jednak po okresie przerwy w stosowaniu leku.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dodatkowo, podczas badań 13-tygodniowych stwierdzono atrofię i zmiany zanikowe organów płciowych u samców myszy; które jednak ustępowały po okresie przerwy w stosowaniu leku (patrz punkt 4.6). W badaniach embriotoksyczności i teratogenności u myszy stwierdzano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania resorpcji płodów i działania teratogennego. W przypadku podawania wysokich dawek u małp występowały poronienia i śmierć płodów, ale nie obserwowano działania teratogennego. Nie stwierdzono mutagennego działania kapecytabiny w badaniach in vitro wobec bakterii (test Amesa) lub komórek ssaków (test mutacji genu chomika chińskiego V79/HPRT). Jednak, podobnie do innych analogów nukleozydowych (np. 5-FU), kapecytabina była klastogenna (powodowała przerwania chromosomów) w badaniach na ludzkich limfocytach ( in vitro ): obserwowano także dodatni trend w wynikach testu mikrojądrowego na szpiku kostnym myszy ( in vivo ).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki laktoza bezwodna, sodu kroskarmeloza, hypromeloza (3 mPa.s), celuloza mikrokrystaliczna, magnezu stearynian. Otoczka tabletki hypromeloza, tytanu dwutlenek, tlenek żelaza żółty, tlenek żelaza czerwony, talk. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30˚C, przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z tworzywa: PVC/PVDC Xeloda 150 mg tabletki powlekane Zawartość 60 tabletek powlekanych (6 blistrów po 10 tabletek) Xeloda 500 mg tabletki powlekane Zawartość 120 tabletek powlekanych (12 blistrów po 10 tabletek) 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy przestrzegać procedur bezpiecznego postępowania z lekami cytotoksycznymi.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xeloda 150 mg tabletki powlekane. Xeloda 500 mg tabletki powlekane. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Xeloda 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg kapecytabiny. Xeloda 500 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg kapecytabiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Xeloda 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 150 mg zawiera 15,6 mg bezwodnej laktozy. Xeloda 500 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 500 mg zawiera 52 mg bezwodnej laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane Xeloda 150 mg tabletki powlekane Tabletki powlekane są jasnobrzoskwiniowe, podwójnie wypukłe, wydłużone z oznaczeniem „150” na jednej stronie i „Xeloda” na drugiej. Xeloda 500 mg tabletki powlekane Tabletki powlekane są brzoskwiniowe, podwójnie wypukłe, wydłużone z oznaczeniem „500” na jednej stronie i „Xeloda” na drugiej.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Xeloda jest wskazany w leczeniu: - uzupełniającym po operacji raka okrężnicy w stadium III (stadium C wg Dukesa) (patrz punkt 5.1). - chorych na raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami (patrz punkt 5.1). - pierwszego rzutu u chorych na zaawansowanego raka żołądka w skojarzeniu ze schematami zawierającymi pochodne platyny (patrz punkt 5.1). - w skojarzeniu z docetakselem (patrz punkt 5.1) w leczeniu pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego. Przebyte leczenie cytotoksyczne powinno zawierać antracykliny. - w monoterapii pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi po niepowodzeniu leczenia taksanami i schematami zawierającymi antracykliny lub u pacjentek, u których dalsze leczenie antracyklinami jest przeciwwskazane.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Xeloda powinien być przepisywany tylko przez wykwalifikowanych lekarzy doświadczonych w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Zaleca się staranne monitorowanie wszystkich pacjentów w czasie pierwszego cyklu leczenia. Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia postępu choroby lub wystąpienia objawów znacznej nietolerancji leku. Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki kapecytabiny w zależności od powierzchni ciała dla dawek początkowych 1250 mg/m 2 oraz 1000 mg/m 2 zamieszczono odpowiednio w tabelach 1 i 2. Dawkowanie Zalecane dawkowanie (patrz punkt 5.1). Monoterapia Rak okrężnicy, rak okrężnicy i odbytnicy oraz rak piersi W monoterapii zalecana dawka początkowa kapecytabiny w leczeniu uzupełniającym chorych na raka okrężnicy, raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami oraz chorych z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami wynosi 1250 mg/m 2 pc.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
podawana 2 razy na dobę (rano i wieczorem; odpowiada to całkowitej dawce dobowej 2500 mg/m 2 pc.) przez 14 dni a następnie 7- dniowa przerwa. Leczenie uzupełniające pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III powinno być prowadzone przez okres 6 miesięcy. Leczenie skojarzone Rak okrężnicy oraz rak żołądka W leczeniu skojarzonym zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 800 - 1000 mg/m 2 pc, przy podawaniu dwa razy na dobę przez 14 dni z następującą po tym 7-dniową przerwą, lub do 625 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przy podawaniu bez przerwy (patrz punkt 5.1). W leczeniu skojarzonym z irynotekanem zalecana początkowa dawka kapecytabiny wynosi 800 mg/m 2 pc. podawana dwa razy na dobę przez 14 dni z następującą po tym 7 dniową przerwą, a dawka irynotekanu wynosi 200 mg/m 2 pc. w 1. dniu. Dołączenie bewacyzumabu do schematu leczenia skojarzonego nie powoduje konieczności zmiany dawki początkowej kapecytabiny.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie kapecytabiną i cisplatyną przed podaniem cisplatyny należy zastosować wstępnie leczenie utrzymujące właściwe nawodnienie oraz przeciwwymiotne, zgodnie z opisem zawartym w charakterystyce produktu leczniczego cisplatyny. U pacjentów, którzy otrzymują kapecytabinę w skojarzeniu z oksaliplatyną, zgodnie z zapisami charakterystyki produktu leczniczego oksaliplatyny, zaleca się stosowanie leków przeciwwymiotnych w premedykacji. Czas trwania leczenia uzupełniającego u chorych na raka okrężnicy w stadium III powinien wynosić 6 miesięcy. Rak piersi W przypadku kojarzenia z docetakselem, zalecana dawka początkowa kapecytabiny wynosi 1250 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przez 14 dni a następnie 7-dniowa przerwa, a dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. w 1 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie kapecytabiną i docetakselem przed podaniem docetakselu należy podać wstępnie doustne kortykosteroidy, takie jak deksametazon, zgodnie z opisem zawartym w charakterystyce produktu leczniczego docetakselu. Obliczenia dawki produktu Xeloda Tabela 1: Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki w zależności od powierzchni ciała dla dawki początkowej kapecytabiny 1250 mg/m 2 pc.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie

Dawka 1250 mg/m2 (dwa razy na dobę)
Pełna dawka1250 mg/m2 Liczba tabletek 150 mg i (lub) 500 mg na jedno podanie (każde podanie powinno mieć miejscerano i wieczorem) Dawka zmniejszona (75%)950 mg/m2 Dawka zmniejszona (50%)625 mg/m2
Powierzchniaciała (m2) Dawka na jedno podanie (mg) 150 mg 500 mg Dawka na jedno podanie (mg) Dawka na jedno podanie (mg)
1,26 1500 - 3 1150 800
1,27 – 1,38 1650 1 3 1300 800
1,39 – 1,52 1800 2 3 1450 950
1,53 – 1,66 2000 - 4 1500 1000
1,67 – 1,78 2150 1 4 1650 1000
1,79 – 1,92 2300 2 4 1800 1150
1,93 – 2,06 2500 - 5 1950 1300
2,07 – 2,18 2650 1 5 2000 1300
2,19 2800 2 5 2150 1450

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Tabela 2: Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki w zależności od powierzchni ciała dla dawki początkowej kapecytabiny 1000 mg/m 2 pc.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie

Dawka 1000 mg/m2 (dwa razy na dobę)
Pełna dawka1000 mg/m2 Liczba tabletek 150 mg i/lub 500 mgna jedno podanie (każde podanie powinno miećmiejsce rano i wieczorem) Dawka zmniejszona (75%)750 mg/m2 Dawka zmniejszona (50%)500 mg/m2
Powierzchniaciała (m2) Dawka najedno podanie (mg) 150 mg 500 mg Dawka na jedno podanie (mg) Dawka na jedno podanie (mg)
1,26 1150 1 2 800 600
1,27 – 1,38 1300 2 2 1000 600
1,39 – 1,52 1450 3 2 1100 750
1,53 – 1,66 1600 4 2 1200 800
1,67 – 1,78 1750 5 2 1300 800
1,79 – 1,92 1800 2 3 1400 900
1,93 – 2,06 2000 - 4 1500 1000
2,07 – 2,18 2150 1 4 1600 1050
2,19 2300 2 4 1750 1100

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia Zalecenia ogólne Działania toksyczne kapecytabiny mogą być zmniejszone poprzez leczenie objawowe i (lub) dostosowanie dawkowania (przerwa w leczeniu lub zmniejszenie dawki). Dawka raz obniżona nie powinna być zwiększana w przebiegu dalszego leczenia. W przypadku działań niepożądanych, które w opinii lekarza prowadzącego leczenie, mają małe prawdopodobieństwo stania się poważnymi lub zagrażającymi życiu, np. wyłysienie, zaburzenia smaku, zmiany w obrębie paznokci, leczenie może być kontynuowane na tym samym poziomie dawki bez jej zmniejszania, czy też opóźniania podania leku. Pacjentów przyjmujących kapecytabinę należy poinformować o konieczności natychmiastowego przerwania leczenia w razie pojawienia się umiarkowanej lub ciężkiej toksyczności. Dawek kapecytabiny, pominiętych z powodu objawów toksycznych, nie uzupełnia się w późniejszym czasie.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Poniższa tabela przedstawia zalecane zmiany dawkowania z powodu toksyczności: Tabela 3: Schemat zmniejszania dawek kapecytabiny (w cyklu 3-tygodniowym lub terapii ciągłej)

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie

Stopień toksyczności* Zmiany dawki w okresie podawania leku Modyfikacja dawki podczasnastępnego cyklu/podania (% dawki początkowej)
Dawkowanie bez zmian Dawkowanie bez zmian
1-sze wystąpienie objawu Przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1 100%
2-gie wystąpienie objawu 75%
3-cie wystąpienie objawu 50%
4-te wystąpienie objawu Odstawić lek na stałe nie dotyczy
1-sze wystąpienie objawu Przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1 75%
2-gie wystąpienie objawu 50%
3-cie wystąpienie objawu Odstawić lek na stałe nie dotyczy
1-sze wystąpienie objawu Odstawić lek na stałelubjeśli lekarz uzna kontynuację leczenia za będącą w najlepszym interesie chorego należy przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1 50%
2-gie wystąpienie objawu Odstawić lek na stałe nie dotyczy

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
 Stopień 1  Stopień 2  Stopień 3  Stopień 4 * Zgodnie z Kryteriami Powszechnego Stopniowania Toksyczności (wersja 1) wg National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) lub Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wg Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, wersja 4.0. Dla zespołu dłoniowo- podeszwowego oraz hiperbilirubinemii, patrz punkt 4.4. Hematologia Pacjenci z wyjściową liczbą neutrofili <1,5 x 10 9 /l i (lub) liczbą trombocytów <100 x 10 9 /l nie powinni być leczeni kapecytabiną. Jeśli rutynowe badanie laboratoryjne dokonane w czasie trwania cyklu leczenia wykaże zmniejszenie liczby neutrofili poniżej 1,0 x 10 9 /l lub zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 75 x 10 9 /l leczenie kapecytabiną powinno zostać przerwane.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w cyklu 3- tygodniowym w połączeniu z innymi produktami leczniczymi Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w cyklu 3- tygodniowym w połączeniu z innymi produktami leczniczymi powinny być dokonywane zgodnie ze wskazówkami zawartymi w tabeli 3 dla kapecytabiny oraz zgodnie ze stosownymi zapisami charakterystyki produktu leczniczego stosowanego w kombinacji. Jeżeli na początku cyklu terapeutycznego wskazane jest czasowe przerwanie podania kapecytabiny lub produktów leczniczych stosowanych w kombinacji, należy przerwać podawanie wszystkich produktów leczniczych do momentu, kiedy zostaną spełnione kryteria ponownego ich włączenia. W przypadku wystąpienia w trakcie cyklu terapeutycznego toksyczności, które w opinii lekarza prowadzącego leczenie, nie są spowodowane stosowaniem kapecytabiny (np.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
neurotoksyczność, ototoksyczność), leczenie kapecytabiną powinno być kontynuowane, a dawka produktu leczniczego stosowanego w kombinacji powinna zostać zmieniona zgodnie ze stosowną dokumentacją leku. Jeżeli należy na stałe odstawić produkt(-y) lecznicze(-y) stosowany(-e) w kombinacji, podawanie kapecytabiny można wznowić, jeśli są spełnione kryteria rozpoczęcia takiego leczenia. To zalecenie dotyczy wszystkich wskazań i każdej populacji chorych. Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w terapii ciągłej w połączeniu z innymi produktami leczniczymi Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w terapii ciągłej w połączeniu z innymi produktami leczniczymi powinny być dokonywane zgodnie ze wskazówkami zawartymi w tabeli 3 dla kapecytabiny oraz zgodnie ze stosownymi zapisami charakterystyki produktu(-ów) leczniczego(-ych) stosowanego(-ych) w kombinacji.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawkowania w szczególnych grupach chorych Zaburzenia czynności wątroby Brak dostatecznych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leku u pacjentów z niewydolnością wątroby nie pozwala na podanie zaleceń modyfikacji dawek. Brak również informacji na temat stosowania leku w przypadku uszkodzenia wątroby w marskości lub zapalenia wątroby. Zaburzenia czynności nerek Kapecytabina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 mL/min [Cockcroft i Gault] w momencie planowania leczenia). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3. lub 4. u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-50 mL/min w momencie planowania leczenia) jest zwiększona w porównaniu z całością populacji. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek w momencie planowania leczenia, wskazane jest obniżenie dawki leku do 75% dawki początkowej 1250 mg/m 2 .
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek w momencie planowania, nie ma potrzeby obniżania dawki leku dla dawki początkowej 1000 mg/m 2 . U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 51-80 mL/min w momencie planowania leczenia) nie jest wymagana modyfikacja dawkowania leku. Zaleca się uważne monitorowanie i natychmiastowe przerwanie leczenia, jeśli u chorego wystąpią objawy niepożądane stopnia 2., 3. lub 4. z odpowiednią modyfikacją dawki leku zgodnie z przedstawioną powyżej tabelą 3. Jeśli obliczony klirens kreatyniny zmniejszy się podczas leczenia poniżej 30 mL/min, należy przerwać stosowanie kapecytabiny. Modyfikacje dawek w przypadku zaburzeń czynności nerek dotyczą zarówno leczenia w monoterapii jak i w leczeniu skojarzonym (patrz również „Pacjenci w wieku podeszłym” poniżej). Pacjenci w wieku podeszłym W przypadku monoterapii kapecytabiną nie ma potrzeby obniżania dawki początkowej leku u pacjentów w wieku podeszłym.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Stwierdzono jednak częstsze występowanie działań niepożądanych związanych z lekiem o nasileniu 3. lub 4. stopnia u pacjentów w wieku ≥60 lat, niż u pacjentów młodszych. Gdy kapecytabina jest stosowana w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) częściej występowały niepożądane reakcje na lek stopnia 3. i 4., w tym reakcje powodujące konieczność przerwania leczenia, w porównaniu do pacjentów młodszych. Zaleca się staranne kontrolowanie przebiegu leczenia pacjentów w wieku ≥60 lat. - W leczeniu skojarzonym z docetakselem : u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, stwierdzono częstsze występowanie poważnych działań niepożądanych oraz objawów 3. i 4. stopnia (patrz punkt 5.1). W przypadku pacjentów w wieku powyżej 60 lat zalecane jest zmniejszenie początkowej dawki kapecytabiny do 75% (950 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Jeżeli nie obserwuje się działań niepożądanych u pacjentów w wieku powyżej 60 lat po zastosowaniu zmniejszonej dawki początkowej kapecytabiny w skojarzonym leczeniu z docetakselem, to dawkę kapecytabiny można ostrożnie zwiększyć do 1250 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę. Dzieci i młodzież Nie stosowano kapecytabiny u dzieci w takim wskazaniu jak rak jelita grubego, odbytnicy, żołądka i piersi. Sposób podawania Tabletki produktu Xeloda powinny być połykane w całości i popijane wodą w ciągu 30 minut po posiłku. Tabletek produktu Xeloda nie należy rozkruszać ani przecinać.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Wywiad obciążony ciężkimi i niespodziewanymi odczynami na leczenie fluoropirymidynami,  Nadwrażliwość na kapecytabinę lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub fluorouracyl,  Rozpoznany całkowity niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) (patrz punkt 4.4),  Okres ciąży i laktacji,  Ciężka leukopenia, neutropenia i trombocytopenia,  Ciężką niewydolność wątroby,  Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 mL/min),  Niedawne lub jednoczesne leczenie brywudyną (patrz punkty 4.4 i 4.5 interakcje z innymi lekami),  Jeżeli istnieją przeciwwskazania do stosowania produktów leczniczych wykorzystywanych w kombinacji z kapecytabiną, wówczas takiego produktu leczniczego nie należy stosować.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działania niepożądane ograniczające wielkość dawki Działania niepożądane ograniczające wielkość dawki obejmują biegunkę, ból brzucha, nudności, zapalenie jamy ustnej i zespół dłoniowo-podeszwowy (skórna reakcja rąk i stóp, erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa). Większość działań niepożądanych jest odwracalna i nie jest wymagane stałe odstawienie leku, aczkolwiek podawanie kolejnych dawek może być wstrzymane lub dawki mogą być obniżone. Biegunka Pacjentów z ciężką biegunką należy dokładnie obserwować, a w przypadku odwodnienia, uzupełniać płyny i elektrolity. Może być stosowane standardowe leczenie przeciwbiegunkowe (np. loperamid). Biegunka 2. stopnia (wg NCIC CTC) oznacza 4 do 6 wypróżnień na dobę lub wypróżnienia w nocy, 3. stopnia oznacza 7-9 wypróżnień na dobę lub nietrzymanie stolca i zaburzenie wchłaniania. Biegunka 4.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
stopnia oznacza 10 lub więcej wypróżnień na dobę lub biegunkę krwawą, lub konieczność żywienia pozajelitowego. W razie konieczności należy zastosować zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). Odwodnienie Należy zapobiegać wystąpieniu odwodnienia albo je korygować, jeśli wystąpi. U pacjentów z jadłowstrętem, astenią, nudnościami, wymiotami lub biegunką odwodnienie może wystąpić w szybkim tempie. Odwodnienie może spowodować wystąpienie ostrej niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z wcześniej współistniejącym zaburzeniem czynności nerek lub w przypadku gdy kapecytabina stosowana jest łącznie z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Ostra niewydolność nerek wtórna do odwodnienia może być potencjalnie śmiertelna. W przypadku wystąpienia odwodnienia 2 stopnia (lub wyższego), podawanie kapecytabiny powinno zostać natychmiast przerwane, a nawodnienie skorygowane.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy wznawiać leczenia produktem Xeloda, dopóki nawodnienie pacjenta nie będzie wystarczające, a czynnik, który wywołał odwodnienie, nie będzie skorygowany lub kontrolowany w sposób wystarczający. Zastosowana modyfikacja dawki powinna odpowiadać zdarzeniu niepożądanemu będącemu przyczyną odwodnienia (patrz punkt 4.2). Zespół dłoniowo-podeszwowy Zespół dłoniowo-podeszwowy określany także jako skórna reakcja rąk i stóp, erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa, lub wywołany chemioterapią rumień kończynowy. Zespół dłoniowo- podeszwowy stopnia 1. jest definiowany jako: drętwienie, zaburzenia czucia/przeczulica, mrowienie, bezbolesny obrzęk lub rumień rąk i (lub) stóp i (lub) dyskomfort niezaburzający normalnej aktywności pacjenta. Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia 2. to bolesny rumień i obrzęk rąk i (lub) stóp i (lub) dyskomfort zaburzający codzienną aktywność pacjenta. Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia 3.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
to wilgotne łuszczenie, owrzodzenia, pęcherze i duży ból rąk i (lub) stóp i (lub) ciężki dyskomfort uniemożliwiający pracę lub wykonywanie codziennych życiowych czynności. Utrzymujący się lub ciężki zespół dłoniowo-podeszwowy (stopnia 2. lub wyższego) może w końcu doprowadzić do utraty linii papilarnych (odcisków palców), co może wpłynąć na identyfikację pacjenta. W przypadku wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego stopnia 2. lub 3. podawanie kapecytabiny powinno zostać przerwane do czasu jego ustąpienia lub złagodzenia do stopnia 1. Po wystąpieniu zespołu dłoniowo-podeszwowego w stopniu 3, następne dawki leku powinny być obniżone. W przypadku leczenia kapecytabiną w skojarzeniu z cisplatyną nie zaleca się stosowania witaminy B6 (pirydoksyna) w celu leczenia objawowego lub wtórnej profilaktyki zespołu dłoniowo-podeszwowego ze względu na doniesienia sugerujące, że taka terapia może zmniejszyć skuteczność cisplatyny.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Istnieją pewne dowody, że dekspantenol jest skuteczny w profilaktyce zespołu dłoniowo-podeszwowego u pacjentów leczonych produktem Xeloda. Kardiotoksyczność Kardiotoksyczność związana jest z leczeniem fluoropirymidynami i obejmuje takie jednostki kliniczne jak: zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, wstrząs kardiogenny, nagły zgon i zmiany w zapisie EKG (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT). Wymienione działania niepożądane mogą wystąpić częściej u pacjentów z chorobą wieńcową w wywiadzie. Arytmie (w tym migotanie komór, częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes i bradykardia), dławica piersiowa, zawał serca, niewydolność mięśnia sercowego i kardiomiopatia były obserwowane u pacjentów leczonych kapecytabiną. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z wywiadem obciążonym ciężką chorobą serca, arytmią, chorobą wieńcową (patrz punkt 4.8). Hipo- lub hiperkalcemia Hipo- lub hiperkalcemię opisywano u pacjentów leczonych kapecytabiną.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów z uprzednio stwierdzaną hipo- lub hiperkalcemią (patrz punkt 4.8). Choroby ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, np.: w przypadku występowania przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego lub neuropatii (patrz punkt 4.8). Cukrzyca lub zaburzenia elektrolitowe Należy zachować ostrożność u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami elektrolitowymi, gdyż mogą one ulec nasileniu w czasie leczenia kapecytabiną. Leczenie lekami przeciwzakrzepowymi pochodnymi kumaryny W badaniu klinicznym interakcji z warfaryną, podawaną w pojedynczej dawce, stwierdzono znamienne zwiększenie średniego AUC (+57%) dla S-warfaryny. Wyniki te sugerują interakcję, najprawdopodobniej w wyniku zahamowania systemu izoenzymów 2C9 cytochromu P-450 przez kapecytabinę.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci otrzymujący jednoczesne leczenie kapecytabiną i doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny powinni mieć ściśle monitorowane parametry krzepnięcia (INR lub czas protrombinowy) i odpowiednio zmodyfikowaną dawkę leku przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.5). Brywudyna Brywudyny nie wolno podawać jednocześnie z kapecytabiną. Po wystąpieniu tej interakcji lekowej zgłaszano przypadki śmiertelne. Konieczne jest zachowanie przynajmniej 4-tygodniowego odstępu między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem terapii kapecytabiną. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki kapecytabiny (patrz punkty 4.3 i 4.5). W razie przypadkowego podania brywudyny pacjentom leczonym kapecytabiną należy podjąć skuteczne działania zmniejszające toksyczność kapecytabiny. Zaleca się natychmiastowe przyjęcie pacjenta do szpitala. Należy rozpocząć wszelkie działania zapobiegające wystąpieniu zakażeń ogólnoustrojowych i odwodnienia.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności wątroby Wobec braku danych na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u pacjentów z niewydolnością wątroby, leczenie kapecytabiną chorych z łagodną do średnio nasilonej niewydolnością wątroby wymaga dokładnego monitorowania, bez względu na obecność lub nie, przerzutów w wątrobie. Leczenie kapecytabiną należy przerwać, jeśli związane z nim zwiększenie stężenia bilirubiny wyniesie więcej niż 3 razy GGN lub zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT) wyniesie więcej niż 2,5 razy GGN. Leczenie kapecytabiną w monoterapii można wznowić, gdy stężenie bilirubiny zmniejszy się ≤3 x GGN lub, gdy aktywność aminotransferaz wątrobowych zmniejszą się ≤2,5 x GGN. Zaburzenia czynności nerek Działania niepożądane stopnia 3. lub 4. u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-50 mL/min) występują częściej w porównaniu do populacji ogólnej (patrz punkt 4.2 i punkt 4.3).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Niedobór dehydrogenazy pirymidynowej (DPD) Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym rozkładanie 5-fluorouracylu (patrz punkt 5.2). W związku z tym pacjenci z niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności zależnej od fluoropirymidyn, w tym na przykład zapalenia jamy ustnej, biegunki, zapalenia błony śluzowej, neutropenii i neurotoksyczności. Toksyczność związana z niedoborem DPD zwykle występuje podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki. Całkowity niedobór DPD Całkowity niedobór DPD występuje rzadko (od 0,01% do 0,5% u osób rasy białej). Pacjenci z całkowitym niedoborem DPD są narażeni na duże ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności i nie wolno u nich stosować produktu leczniczego Xeloda (patrz punkt 4.3). Częściowy niedobór DPD Ocenia się, iż częściowy niedobór DPD występuje u od 3% do 9% populacji rasy białej.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z częściowym niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. W celu ograniczenia tej toksyczności, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej. Należy rozważyć uwzględnienie niedoboru DPD jako parametru, który, wraz z innymi rutynowowymi działaniami, wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki. Zmniejszenie dawki początkowej może mieć wpływ na skuteczność leczenia. Jeśli nie wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, można zwiększać kolejne dawki, uważnie monitorując stan pacjenta. Badanie niedoboru DPD Pomimo braku pewności co do optymalnych metod testowania, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Xeloda zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i (lub) genotypu pacjenta. Należy wziąć pod uwagę dostępne wytyczne kliniczne.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Charakterystyka genotypowa niedoboru DPD Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z niedoborem DPD, za pomocą testu można zidentyfikować rzadko występującą mutację genu DPYD. Całkowity niedobór lub zmniejszenie aktywności enzymatycznej DPD mogą powodować cztery warianty: DPYD c.1905+1G>A [określany także jako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3. Inne, rzadziej występujące warianty, mogą być także związane z występowaniem zwiększonego ryzyka ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności. Wiadomo, że niektóre homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w locus genu DPYD (np. połączenie czterech wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) powodują całkowity lub niemal całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD. U niektórych pacjentów z heterozygotycznymi wariantami genu DPYD (w tym warianty c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) podczas leczenia fluoropirymidynami występuje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Częstość występowania heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD u rasy białej wynosi około 1%, 1,1% dla wariantów c.2846A>T, 2,6-6,3% dla c.1236G>A/HapB3 i od 0,07 do 0,1% dla c.1679T>G. Dane dotyczące częstości występowania czterech wariantów DPYD w innych populacjach, niż rasa biała są ograniczone. Obecnie uważa się, że cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne w populacji afrykańskiej (amerykańskiej) lub azjatyckiej. Charakterystyka fenotypowa niedoboru DPD W celu określenia charakterystyki fenotypowej niedoboru DPD, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się oznaczenie stężenia endogennego substratu DPD, uracylu, w osoczu krwi. Zwiększone stężenie uracylu, stwierdzone przed rozpoczęciem leczenia, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Pomimo braku pewności co do progów stężenia uracylu określających całkowity lub częściowy niedobór DPD, należy uznać, że stężenie uracylu we krwi ≥ 16 ng/mL oraz < 150 ng/mL wskazują na częściowy niedobór DPD oraz związane z nim zwiększenie ryzyka wystąpienia toksyczności fluoropirymidyn. Należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 150 ng/mL wskazują na całkowity niedobór DPD, związany z ryzykiem wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności fluoropirymidyn. Powikłania okulistyczne: Pacjenci, szczególnie ci z chorobami oczu w wywiadzie, powinni być starannie kontrolowani w celu wykrycia powikłań okulistycznych takich jak zapalenie rogówki lub inne schorzenia rogówki. Należy wdrożyć leczenie okulistyczne w przypadkach klinicznie uzasadnionych. Ciężkie reakcje skórne: Produkt Xeloda może powodować ciężkie reakcje skórne takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie produktem Xeloda powinno być zakończone u pacjentów, u których w czasie leczenia wystąpiły ciężkie reakcje skórne. Laktoza Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za zasadniczo „wolny od sodu”. Tabletek produktu Xeloda nie należy rozkruszać ani przecinać. W przypadku ekspozycji pacjenta lub opiekuna na rozkruszone lub przecięte tabletki produktu Xeloda mogą wystąpić niepożądane reakcje (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji z innymi lekami było przeprowadzane tylko z udziałem dorosłych. Interakcje z innymi lekami Brywudyna Opisano istotną klinicznie interakcję między brywudyną a fluoropirymidynami (np. kapecytabiną, 5- fluorouracylem, tegafurem), wynikającą z hamowania dehydrogenazy pirymidynowej przez brywudynę. Interakcja ta, prowadząca do zwiększonej toksyczności fluoropirymidyn, może spowodować zgon. Dlatego też brywudyny nie wolno stosować jednocześnie z kapecytabiną (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zachować odstęp co najmniej 4 tygodni między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem leczenia kapecytabiną. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki kapecytabiny. Substraty cytochromu P-450 2C9 Poza badaniami z warfaryną nie przeprowadzono żadnych innych badań dotyczących interakcji między kapecytabiną a innymi substratami dla CYP2C9.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania kapecytabiny jednocześnie z substratami 2C9 (np. fenytoiną). Patrz również interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny i punkt 4.4. Leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny Opisano zaburzenia krzepnięcia i (lub) krwawienia u pacjentów leczonych kapecytabiną i przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny takie jak warfaryna i fenoprokumon. Występowały one w okresie od kilku dni do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną, jak również w kilku przypadkach w okresie jednego miesiąca po zakończeniu podawania kapecytabiny. W badaniu klinicznym interakcji farmakokinetycznych, po podaniu pojedynczej dawki 20 mg warfaryny, leczenie kapecytabiną zwiększało AUC dla S-warfaryny o 57% z 91% zwiększeniem wartości INR. Ponieważ metabolizm R-warfaryny nie ulegał zmianie, wyniki te wskazują, że kapecytabina zmniejsza aktywność izoenzymu 2C9, ale nie ma wpływu na izoenzym 1A2 i 3A4.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Pacjenci leczeni kapecytabiną przyjmujący jednocześnie leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, powinni mieć regularnie kontrolowane parametry krzepnięcia (PT lub INR) i odpowiednio zmodyfikowane dawki leków przeciwzakrzepowych. Fenytoina W pojedynczych przypadkach stwierdzono podwyższony poziom fenytoiny w surowicy powodujący objawy zatrucia fenytoiną u chorych leczonych jednocześnie kapecytabiną i fenytoiną. U pacjentów leczonych jednocześnie fenytoiną i kapecytabiną wymagane jest regularne monitorowanie stężenia fenytoiny w surowicy. Kwas folinowy/kwas foliowy Wyniki badania, nad jednoczesnym podawaniem kapecytabiny i kwasu folinowego wykazały, że kwas folinowy nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę kapecytabiny i jego metabolitów. Jednakże kwas folinowy ma wpływ na farmakodynamikę kapecytabiny i może nasilać jego toksyczność: maksymalna dawka tolerowana (MTD) kapecytabiny podawanego w monoterapii sposobem „z przerwami” wynosi 3000 mg/m 2 pc.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
na dobę, podczas gdy tylko 2000 mg/m 2 pc. na dobę, gdy jest ona podawana jednocześnie z kwasem foliowym (30 mg doustnie dwa razy na dobę). Nasilenie toksyczności może być istotne w przypadku zmiany schematu leczenia z 5-fluorouracylu w skojarzeniu z kwasem folinowym (5-FU/LV) na schemat zawierający kapecytabinę. Może być to także istotne w przypadku suplementacji kwasem foliowym w przypadku niedoboru folianów, w związku z podobieństwem kwasu foliowego i folinowego. Leki zobojętniające Badano wpływ leków zobojętniających kwas solny zawierających wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu na farmakokinetykę kapecytabiny. Stwierdzono niewielki wzrost stężenia w osoczu kapecytabiny i jednego jej metabolitu (5’-DFCR); jednak nie stwierdzono wpływu na 3 główne metabolity (5’-DFUR, 5-FU i FBAL). Allopurinol Obserwowano interakcje między allopurinolem i 5-FU; z możliwym zmniejszeniem skuteczności 5- FU. Powinno się unikać jednoczesnego stosowania allopurinolu z kapecytabiną.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Interferon alfa Maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny podawana jednocześnie z interferonem alfa-2a (3 mln. j.m./m 2 pc. na dobę) wynosiła 2000 mg/m 2 pc. na dobę, w porównaniu do 3000 mg/m 2 pc. na dobę, gdy kapecytabina stosowana była w monoterapii. Radioterapia Maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny w monoterapii podawanego według schematu przerywanego wynosi 3000 mg/m 2 na dobę, natomiast w skojarzeniu z radioterapią raka odbytnicy wynosi ona 2000 mg/m 2 na dobę, gdy lek stosuje się sposób ciągły lub codziennie od poniedziałku do piątku w trakcie sześciotygodniowego kursu radioterapii. Oksaliplatyna Nie występowały żadne klinicznie istotne różnice w ekspozycji na kapecytabinę lub jej metabolity, wolną platynę lub całkowitą platynę, podczas podawania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną lub w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Bewacyzumab Nie obserwowano klinicznie istotnego działania bewacyzumabu na parametry farmakokinetyczne kapecytabiny lub jej metabolitów w obecności oksaliplatyny. Interakcje z pokarmem We wszystkich badaniach klinicznych polecano pacjentom przyjmowanie kapecytabiny w ciągu 30 minut po posiłku. Ponieważ wszystkie dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku zebrano w oparciu o ten sposób podawania zaleca się podawanie kapecytabiny bezpośrednio po posiłku. Jednoczesne spożywanie posiłku zmniejsza jednakże wchłanianie kapecytabiny (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w okresie rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w okresie rozrodczym należy zalecać zapobieganie ciąży w trakcie leczenia kapecytabiną. Gdy pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia kapecytabiną, musi zostać poinformowana o zagrożeniu dla płodu. W trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki kapecytabiny należy stosować skuteczne metody antykoncepcji. Wyniki badań toksyczności genetycznej wskazują, że pacjenci, których partnerki są w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki kapecytabiny. Ciąża Nie prowadzono badań nad stosowaniem kapecytabiny u kobiet w ciąży; jednakże należy przyjąć, że kapecytabina podawana u kobiet w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej prowadzonych na zwierzętach kapecytabina powodowała wady i śmiertelne uszkodzenia zarodka.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Skutki te przypisuje się pochodnym fluoropirymidynowym. Kapecytabiny nie należy stosować w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo czy kapecytabina przenika do mleka ludzkiego. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ kapecytabiny na wytwarzanie mleka i jej obecność w mleku kobiecym. U karmiących myszy stwierdzono znaczące ilości kapecytabiny i jej metabolitów w mleku. Ponieważ potencjalny szkodliwy wpływ kapecytabiny na niemowlę karmione piersią nie jest znany, zaleca się przerwanie karmienia w okresie leczenia kapecytabiną i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu kapecytabiny na płodność. Badania rejestracyjne produktu leczniczego Xeloda dopuszczały udział kobiet w wieku rozrodczym i mężczyzn jedynie w przypadku wyrażenia przez nich zgody na stosowanie zaproponowanych metod antykoncepcji w czasie trwania badań oraz w wymaganym okresie po zakończeniu badań.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Podczas badań na zwierzętach obserwowano zmiany płodności (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Kapecytabina wywiera niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować zawroty głowy, uczucie zmęczenia i nudności.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa kapecytabiny jest oparty na danych pochodzących od ponad 3000 pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii lub kapecytabiną w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach. Profile bezpieczeństwa kapecytabiny stosowanej w monoterapii raka piersi z przerzutami, raka jelita grubego z przerzutami oraz w populacjach leczenia uzupełniającego raka jelita grubego są porównywalne. Szczegóły dotyczące dużych badań klinicznych, w tym schematy badań oraz ważniejsze wyniki w zakresie skuteczności: patrz punkt 5.1. Do najczęściej zgłaszanych i (lub) istotnych klinicznie działań niepożądanych leku (ADR) związanych z leczeniem należały dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (zwłaszcza biegunki, nudności, wymioty, ból brzucha, zapalenie jamy ustnej), zespół dłoniowo-podeszwowy (erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa), zmęczenie, osłabienie, jadłowstręt, kardiotoksyczność, nasilenie zaburzeń nerkowych u osób z wcześniej upośledzoną czynnością nerek oraz zakrzepica/zatorowość.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, jakie badacz uznał za prawdopodobnie lub potencjalnie związane z podawaniem kapecytabiny, są wymienione w tabeli 4 dla kapecytabiny podawanej w monoterapii oraz w tabeli 5 dla kapecytabiny podawanej w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach. W celu klasyfikacji częstości występowania działań niepożądanych leku przyjęto następujące przedziały: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) i bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane leku są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kapecytabina w monoterapii Tabela 4 przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem kapecytabiny w monoterapii na podstawie połączonej analizy danych dotyczących bezpieczeństwa z trzech dużych badań z udziałem ponad 1900 pacjentów (badania M66001, SO14695 oraz SO14796).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Każde działanie niepożądane leku zostało zakwalifikowane do odpowiedniej grupy w zależności od całkowitej częstości występowania w analizie łącznej danych. Tabela 4: Wykaz działań niepożądanych leku występujących u pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane

Układ narząd Bardzo częstoWszystkie stopnie CzęstoWszystkie stopnie Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3-4) lub uważane za istotne medycznie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze - zakażenia wirusem opryszczki, zapalenia nosogardła, zakażenia dolnych dróg oddechowych posocznica, zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki podskórnej, zapalenie migdałków, zapalenie gardła, kandydoza jamy ustnej, grypa, nieżyt żołądkowo- jelitowy, zakażenia grzybicze, zakażenia, ropień zęba
Nowotworyłagodne,złośliwe i nieokreślone - - tłuszczak
Zaburzeniakrwi i układu chłonnego - neutropenia,niedokrwistość gorączka neutropeniczna,pancytopenia, granulocytopenia, trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość hemolityczna, zwiększenie wartości INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany)/ zwiększony czas protrombinowy
Zaburzeniaukładu immunologicz nego - - nadwrażliwość obrzęknaczynioruchowy (rzadko)

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane

Układ narząd Bardzo częstoWszystkie stopnie CzęstoWszystkie stopnie Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3-4) lub uważane za istotnemedycznie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
Zaburzeniametabolizmu iodżywiania jadłowstręt odwodnienie,zmniejszenie masyciała cukrzyca, hipokaliemia,zaburzenia łaknienia, niedożywienie, hipertriglicerydemia
Zaburzeniapsychiczne - bezsenność,depresja stan splątania, napadypaniki, nastrójprzygnębienia,zmniejszenie libido
Zaburzenia układu nerwowego - ból głowy, letarg, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku afazja, pogorszenie pamięci, ataksja, omdlenia, zaburzenia równowagi, zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa leukoencefalopatia toksyczna (bardzo rzadko)
Zaburzeniaoka - zwiększonełzawienie, zapalenie spojówek, podrażnienie oka zmniejszenie ostrościwidzenia, podwójne widzenie zwężenie przewodułzowego (rzadko), zaburzenia rogówki (rzadko), zapalenie rogówki (rzadko),punktowe zapalenie rogówki (rzadko)
Zaburzeniaucha ibłędnika - - zawroty głowy, ból uszu
Zaburzenia serca - - niestabilna dławica piersiowa, dławica piersiowa, niedokrwienie/zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, zaburzenia rytmu, tachykardia, tachykardia zatokowa, kołatanie serca migotanie komór (rzadko), wydłużenie odstępu QT (rzadko), częstoskurcz komorowy typu Torsade de pointes (rzadko), bradykardia (rzadko), skurcznaczyń (rzadko)
Zaburzenianaczyniowe - zakrzepowezapalenie żył zakrzepica żył głębokich,nadciśnienie, wybroczyny punkcikowate, niedociśnienie, uderzenia gorąca, obwodowe uczucie zimna
Zaburzeniaukładu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia - duszność,krwawienie z nosa,kaszel, płynotok zatorowość płucna, odmapłucna, krwioplucie, astma, duszność wysiłkowa

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane

Układ narząd Bardzo częstoWszystkie stopnie CzęstoWszystkie stopnie Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3-4) lub uważane za istotnemedycznie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
Zaburzeniażołądka i jelit biegunka,wymioty, nudności, zapalenie jamy ustnej, ból brzucha krwawienie zprzewodu pokarmowego, zaparcia, ból w górnej części brzucha, objawy dyspeptyczne, wzdęcia, suchość w ustach, luźne stolce niedrożność jelit,wodobrzusze, zapalenie jelit, zapalenie błony śluzowej żołądka, zaburzenia połykania, ból w dolnej części brzucha, zapalenie przełyku, uczucie dyskomfortu w obrębie brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, zapalenie okrężnicy, kreww stolcu
Zaburzeniawątroby i dróg żółciowych - hiperbilirubinemia,odchylenia wyników testów wątrobowych żółtaczka niewydolnośćwątroby (rzadko), cholestatyczne zapalenie wątroby(rzadko)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej zespół erytrodystezji dłoniowo- podeszwowej** wysypka, łysienie, rumień, suchość skóry, świąd, hiperpigmentacja skóry, wysypka plamista, łuszczenie skóry, zapalenie skóry, zaburzenia pigmentacji, zmiany w obrębie paznokci pęcherze, owrzodzenie skóry, wysypka, pokrzywka, reakcje nadwrażliwości na światło, rumień dłoniowy, obrzęk twarzy, plamica, nawrót objawów popromiennych po kolejnym podaniu leku toczeń rumieniowaty skórny (rzadko), ciężkie reakcje skórne takie jak zespół Stevensa- Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (bardzorzadko) (patrz punkt 4.4)
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe itkanki łącznej - ból kończyn, bólpleców, ból stawów obrzęk stawów, ból kości,ból twarzy, sztywnośćmięśniowo-szkieletowa, osłabienie mięśni
Zaburzenianerek i dróg moczowych - - wodonercze, nietrzymaniemoczu, krwiomocz, oddawanie moczu w nocy, zwiększenie stężeniakreatyniny we krwi
Zaburzeniaukładurozrodczego i piersi - - krwawienia z narządówrodnych
Zaburzeniaogólne i stanyw miejscu podania zmęczenie,astenia gorączka, obrzękobwodowy, złesamopoczucie, ból w klatce piersiowej obrzęki, dreszcze, objawygrypopodobne, sztywnieniemięśni, zwiększenie temperatury ciała

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
** Opierając się na doświadczeniu po wprowadzeniu leku do obrotu, utrzymujący się lub ciężki zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej, który może w końcu prowadzić do utraty linii papilarnych (odcisków palców) (patrz punkt 4.4) Kapecytabina w leczeniu skojarzonym Tabela 5 przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem kapecytabiny w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa zebranych w grupie ponad 3000 pacjentów. Działania niepożądane są dodawane do odpowiednich grup częstości występowania (bardzo częste lub częste), zgodnie z najwyższą częstością odnotowaną w którymkolwiek z dużych badań klinicznych, przy czym są one uwzględnione jedynie wówczas, gdy występowały dodatkowo do objawów obserwowanych po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii lub gdy występowały w grupie wyższej częstości niż po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii (patrz tabela 4).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Niezbyt częste działania niepożądane zaobserwowane podczas leczenia skojarzonego z zastosowaniem kapecytabiny są zgodne z działaniami niepożądanymi zgłaszanymi po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii albo w monoterapii łącznie z innymi produktami leczniczymi (w literaturze i (lub) w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego). Niektóre z działań niepożądanych odpowiadają reakcjom obserwowanym często po zastosowaniu produktu leczniczego użytego w leczeniu skojarzonym (np. obwodowa neuropatia czuciowa w przypadku docetakselu lub oksaliplatyny, nadciśnienie tętnicze w przypadku bewacyzumabu); nie można jednak wykluczyć ich nasilenia na skutek zastosowania kapecytabiny. Tabela 5: Zestawienie powiązanych działań niepożądanych leku, zaobserwowanych u pacjentów leczonych kapecytabiną dodatkowo w stosunku do działań niepożądanych odnotowanych podczas monoterapii kapecytabiną lub kwalifikujących się do wyższej grupy pod względem częstości występowania w porównaniu z monoterapią kapecytabiną.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane

Układ/narząd Bardzo częsteWszystkie stopnie CzęsteWszystkie stopnie Rzadko/ Bardzo rzadko(Doświadczenie powprowadzeniu do obrotu)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze - półpasiec, zakażenie układu moczowego, kandydoza jamy ustnej, zakażenie górnych dróg oddechowych, nieżyt nosa, grypa, +zakażenie, opryszczka wargowa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego +neutropenia,+leukopenia,+niedokrwistość,+gorączkaneutropeniczna,małopłytkowość depresja szpiku kostnego,+gorączka neutropeniczna
Zaburzeniaukładuimmunologicz nego - nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania zmniejszenie łaknienia hipokalemia, hiponatremia,hipomagnezemia, hipokalcemia, hiperglikemia
Zaburzenia psychiczne - zaburzenia snu, niepokój
Zaburzenia układu nerwowego parestezje i zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, nieprawidłowe odczuwanie smaku, bólgłowy neurotoksyczność, drżenia, nerwoból, reakcje nadwrażliwości, niedoczulica

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane

Układ/narząd Bardzo częsteWszystkie stopnie CzęsteWszystkie stopnie Rzadko/ Bardzo rzadko(Doświadczenie powprowadzeniu do obrotu)
Zaburzeniaoka nadmierne łzawienie zaburzenia widzenia, zespółsuchego oka, ból oka, zaburzenie widzenia, nieostre widzenie
Zaburzeniaucha ibłędnika - szumy uszne, niedosłuch
Zaburzenia serca - migotanie przedsionków,niedokrwienie/zawał serca
Zaburzenia naczyniowe obrzęki kończyn dolnych, nadciśnienie tętnicze, +zatorowość izakrzepica uderzenia gorąca, hipotonia, przełom nadciśnieniowy, nagłe zaczerwienienie twarzy,zapalenie żyły
Zaburzeniaukładu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia ból gardła, zaburzeniaczucia w obrębie gardła czkawka, ból gardła i krtani,dysfonia
Zaburzeniażołądka i jelit zaparcia, niestrawność krwawienie z górnego odcinkaprzewodu pokarmowego, owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie żołądka, powiększenie obwodu brzucha, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, ból w jamie ustnej, zaburzenia połykania, krwawienie z odbytnicy, ból w podbrzuszu, pieczenie w jamie ustnej, zaburzenia czucia w okolicy ust, niedoczulica okolicy ust,uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej
Zaburzeniawątroby i dróg żółciowych - zaburzenia czynności wątroby
Zaburzeniaskóry i tkankipodskórnej łysienie, zaburzeniadotyczące paznokci nadmierna potliwość, wysypkarumieniowa, pokrzywka, potynocne
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej ból mięśni, ból stawów, ból kończyn ból szczęki, skurcze mięśni, szczękościsk, osłabienie mięśni
Zaburzenianerek i dróg moczowych - krwiomocz, białkomocz,spadek klirensu nerkowegokreatyniny, bolesne oddawanie moczu (dyzuria) ostra niewydolność nerekwtórna do odwodnienia (rzadko)

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane

Układ/narząd Bardzo częsteWszystkie stopnie CzęsteWszystkie stopnie Rzadko/ Bardzo rzadko(Doświadczenie powprowadzeniu do obrotu)
Zaburzeniaogólne i stany w miejscu podania leku gorączka, osłabienie,+senność, nietolerancjatemperatur zapalenie błony śluzowej, bólkończyn, ból, dreszcze, ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne, +gorączka, reakcja związana z podaniem wlewu, reakcja w miejscuiniekcji, ból w miejscu podania wlewu, ból w miejscu iniekcji
Urazy,zatrucia ipowikłania pozabiegach - stłuczenia

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
+ Dla każdego terminu częstość została określona w odniesieniu do działań niepożądanych wszystkich stopni nasilenia. W przypadku terminów oznaczonych znakiem „+” częstość została określona w odniesieniu do działań niepożądanych stopnia 3–4. Działania niepożądane są dodawane według najwyższej częstości występowania odnotowanej w którymkolwiek z dużych badań z zastosowaniem leczenia skojarzonego. Opis wybranych działań niepożądanych Zespół dłoniowo-podeszwowy (patrz punkt 4.4) W przypadku kapecytabiny podawanej w dawce 1250 mg/m 2 dwa razy na dobę w dniach od 1 do 14 co 3 tygodnie, w badaniach kapecytabiny stosowanej w monoterapii (w tym w badaniach leczenia uzupełniającego raka okrężnicy, leczenia raka jelita grubego z przerzutami oraz leczenia raka piersi) częstość występowania tego działania niepożądanego w każdym stopniu nasilenia wynosiła od 53% do 60%, natomiast w grupie leczenia raka piersi z przerzutami z zastosowaniem kapecytabiny/ docetakselu częstość ta wynosiła 63%.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
W przypadku dawki kapecytabiny 1000 mg/m 2 podawanej dwa razy na dobę w dniach od 1 do 14 co 3 tygodnie w leczeniu skojarzonym z zastosowaniem kapecytabiny częstość występowania tego działania niepożądanego w każdym stopniu nasilenia wynosiła od 22% do 30%. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną w monoterapii lub w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach (rak okrężnicy, okrężnicy i (lub) odbytnicy, żołądka i piersi) wykazała, że HFS (wszystkie stopnie) wystąpił u 2066 (43%) pacjentów po medianie czasu wynoszącej 239 [95% CI 201, 288] dni po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną. We wszystkich analizowanych badaniach, następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS: zwiększona dawka początkowa kapecytabiny (gram), zmniejszona dawka skumulowana kapecytabiny (0,1*kg), zwiększona względna intensywność dawki w pierwszych 6 tygodniach, zwiększona długość trwania leczenia w badaniu (tygodnie), zwiększony wiek (przy 10- letnich interwałach), płeć żeńska oraz dobry wyjściowy stan ogólny w skali ECOG (0 versus ≥1).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Biegunka (patrz punkt 4.4) Kapecytabina może wywoływać biegunkę, którą obserwowano u odsetka pacjentów wynoszącego do 50%. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia biegunki: zwiększona dawka początkowa kapecytabiny (gram), zwiększona długość trwania leczenia w badaniu (tygodnie), zwiększony wiek (przy 10-letnich interwałach) oraz płeć żeńska. Następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia biegunki: zwiększona dawka skumulowana kapecytabiny (0,1*kg) oraz zwiększona względna intensywność dawki w pierwszych 6 tygodniach. Kardiotoksyczność (patrz punkt 4.4) Oprócz działań niepożądanych opisanych w tabelach 4 i 5, połączona analiza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego z 7 badań klinicznych z udziałem 949 pacjentów (2 badania kliniczne fazy III i 5 badań fazy II, dotyczących raka jelita grubego z przerzutami i raka piersi z przerzutami) wykazała następujące działania niepożądane o częstości występowania poniżej 0,1% po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii: kardiomiopatia, niewydolność serca, nagły zgon i dodatkowe skurcze komorowe.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Encefalopatia Oprócz działań niepożądanych opisanych w tabelach 4 i 5, połączona analiza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego z 7 badań klinicznych wykazała, że stosowanie kapecytabiny w monoterapii jest także związane z encefalopatią występującą z częstością poniżej 0,1%. Ekspozycja na rozkruszone lub przecięte tabletki zawierające kapecytabinę Po ekspozycji na rozkruszone lub przecięte tabletki zawierające kapecytabinę zgłaszano następujące działania niepożądane: podrażnienie oczu, obrzęk wokół oczu, wysypka skórna, ból głowy, parestezje, biegunka, nudności, podrażnienie żołądka i wymioty. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2) Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa w grupie pacjentów w wieku ≥60 lat leczonych kapecytabiną w monoterapii oraz analiza pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z docetakselem wykazała zwiększenie częstości występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych stopnia 3. i 4.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
oraz związanych z leczeniem poważnych działań niepożądanych w porównaniu z grupą pacjentów w wieku <60 lat. U pacjentów w wieku ≥60 lat leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z docetakselem odnotowano również więcej przypadków przedterminowego przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych niż w grupie pacjentów w wieku <60 lat. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, zwiększony wiek (przy 10- letnich interwałach) jest statystycznie istotnie związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS i biegunki oraz ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia neutropenii. Płeć Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, płeć żeńska jest statystycznie istotnie związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS i biegunki oraz ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia neutropenii.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Pacjenci z niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2): Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów z niewydolnością nerek leczonych kapecytabiną w monoterapii (rak jelita grubego) wykazała wzrost częstości występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych stopnia 3. i 4. w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek [36% u pacjentów bez niewydolności nerek (n=268) w porównaniu z odpowiednio 41% w łagodnej niewydolności nerek (n=257) i 54% w umiarkowanej niewydolności nerek (n=59)] (patrz punkt 5.2). Wśród pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek częściej zachodziła konieczność obniżenia dawki (44%) w porównaniu do 33% i 32% odpowiednio u pacjentów bez niewydolności nerek lub z łagodną niewydolnością nerek, a ponadto w tej grupie obserwowano zwiększony odsetek przedterminowego przerywania leczenia (21% przypadków przerwania w czasie pierwszych dwóch cykli) w porównaniu do 5% i 8%, odpowiednio u chorych bez niewydolności nerek lub z łagodną niewydolnością nerek.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy ostrego przedawkowania obejmują: nudności, wymioty, biegunkę, zapalenie śluzówek, podrażnienie i krwawienie z przewodu pokarmowego, oraz zahamowanie czynności szpiku. Leczenie przedawkowania powinno obejmować typowe w takich przypadkach postępowanie polegające na zwalczaniu obserwowanych objawów klinicznych i zapobieganiu rozwojowi powikłań.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: cytostatyk (antymetabolit), kod ATC: L01BC06 Kapecytabina jest pozbawionym cytotoksyczności karbaminianem fluoropirymidyny, który działa jako doustny prekursor cytotoksycznej cząsteczki 5-fluorouracylu (5-FU). Kapecytabina jest aktywowana w procesie kilku reakcji enzymatycznych (patrz punkt 5.2). Enzym odpowiedzialny za ostateczną konwersję do 5-FU, fosforylaza tymidynowa (ThyPase), jest obecna jest w tkankach guza, ale także występuje zwykle w prawidłowych tkankach, chociaż w niższym stężeniu. W modelach heteroprzeszczepu ludzkich komórek nowotworowych kapecytabina wykazywała synergistyczne działanie w skojarzeniu z docetakselem, co może mieć związek ze zwiększeniem aktywności fosforylazy tymidynowej powodowanej przez docetaksel. Wykazano, że metabolizm 5-FU w szlaku anabolicznym prowadzi do blokady metylacji kwasu deoksyurydylowego w kwas tymidylowy, co powoduje wpływ na syntezę kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Inkorporacja 5-FU prowadzi także do zahamowania syntezy RNA i białek. Ze względu na zasadnicze znaczenie DNA i RNA dla podziału i wzrostu komórki, spowodowany przez 5-FU niedobór tymidyny może prowadzić do zaburzeń wzrostu i śmierci komórki. Skutki zaburzeń syntezy DNA i RNA są największe w komórkach szybko dzielących się, które szybko metabolizują 5-FU. Rak okrężnicy oraz rak jelita grubego i odbytnicy Leczenie uzupełniające kapecytabiną w monoterapii u chorych na raka okrężnicy Dane pochodzące z jednego wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego fazy III w grupie pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III (stadium C wg Dukesa) zapewnia uzasadnienie dla stosowania kapecytabiny w leczeniu uzupełniającym chorych na raka okrężnicy (badanie XACT, M66001). W badaniu tym 1987 pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grupy leczonej kapecytabiną (1250 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, po czym następował 1 tydzień przerwy bez leku, przy czym lek podano w cyklach trzytygodniowych przez 24 tygodnie) lub grupy leczonej 5-FU i leukoworyną (schemat kliniki Mayo: 20 mg/m 2 leukoworyny iv., po czym podawano 5-FU w bolusie 425 mg/m 2 dożylnie., w dniach od 1 do 5, co 28 dni przez 24 tygodnie).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kapecytabina okazała się co najmniej równoważna terapii iv. 5-FU/LV pod względem okresu przeżycia bez choroby w populacji zgodnej z protokołem (ryzyko względne: 0,92; 95% CI 0,80-1,06). W całej populacji poddanej randomizacji testy różnicy kapecytabiną w porównaniu do 5-FU/LV pod względem okresu przeżycia wolnego od choroby i całkowitego czasu przeżycia wykazały, że ryzyko względne wynosi odpowiednio 0,88 (95% CI 0,77 – 1,01; p = 0,068) oraz 0,86 (95% CI 0,74 – 1,01; p = 0,060). Mediana czasu obserwacji w momencie analizy wynosiła 6,9 roku. W zaplanowanej wcześniej analizie wieloczynnikowej Cox wykazano przewagę kapecytabiny nad 5-FU/LV w bolusie. Następujące czynniki zostały prospektywnie wzięte pod uwagę w analizie statystycznej podczas włączania do tego modelu: wiek, czas od zabiegu operacyjnego do randomizacji, płeć, wyjściowy poziom CEA, wyjściowy stan węzłów chłonnych i kraj.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W populacji wszystkich zrandomizowanych pacjentów kapecytabina wykazała przewagę nad 5-FU/LV zarówno dla czasu wolnego od progresji choroby (HR: 0,849: 95% CI 0,739 – 0,976 p = 0,0212) jak i całkowitego czasu przeżycia (HR: 0,828: 95% CI 0,705 – 0,971 p = 0,0203). Terapia skojarzona w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy Dane pochodzące z jednego wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego fazy III u chorych na raka okrężnicy w stadium III (stadium C według Dukes’a) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną (XELOX) w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z rakiem okrężnicy (badanie NO16968). W tym badaniu 944 pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grupy leczonej 3-tygodniowymi cyklami przez 24 tygodnie kapecytabiną (1000 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, po czym następował 1 tydzień przerwy bez leku) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie), natomiast 942 pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grupy leczonej bolusem 5-FU i leukoworyną.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego - DFS w populacji ITT wykazała, że schemat XELOX był istotnie lepszy niż 5-FU/LV (HR=0,80, 95% CI=[0,69; 0,93]; p=0.0045). 3-letni wskaźnik DFS wynosił 71% dla schematu XELOX w porównaniu do 67% dla 5-FU/LV. Analiza wyników drugorzędowego punktu końcowego – RFS wykazała podobne do powyższych rezultaty z HR =0,78 (95% CI=[0,67; 0,92]; p=0.0024) dla schematu XELOX w porównaniu do 5-FU/LV. W grupie otrzymującej schemat XELOX wykazano trend w kierunku poprawy OS z HR=0,87 (95% CI=[0,72; 1,05]; p=0.1486), co oznacza 13% redukcję ryzyka zgonu. Pięcioletni wskaźnik OS wynosił 78% dla schematu XELOX w porównaniu do 74% dla 5-FU/LV. Mediana czasu obserwacji, na podstawie której uzyskano powyższe dane dotyczące skuteczności, wyniosła 59 miesięcy dla OS i 57 miesięcy dla DFS.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów wyłączonych z badania z powodu występowania zdarzeń niepożądanych był wyższy w grupie, która otrzymywała schemat XELOX (21%) w porównaniu do grupy, która otrzymywała monoterapię 5-FU/LV (9%) w populacji ITT. Leczenie kapecytabiną w monoterapii rozsianego raka jelita grubego Dane pochodzące z dwóch jednakowo zaplanowanych, wieloośrodkowych, randomizowanych badań kontrolowanych III fazy (SO14695; SO14796) potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny jako leczenia pierwszego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. W badaniach tych 603 pacjentów było randomizowanych do leczenia kapecytabiną (1250 mg/m 2 pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 1-tygodniowa przerwa, które prowadzono w cyklach 3-tygodniowych). 604 pacjentów było randomizowanych do leczenia 5-FU i leukoworyną (schemat Mayo: 20 mg/m 2 pc. leukoworyny dożylnie a następnie dożylnie bolus 425 mg/m 2 pc. 5-FU, w dniach od 1. do 5., co 28 dni).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ogólny odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych stwierdzony wśród wszystkich randomizowanych chorych (ocena badacza) wyniósł 25,7% (kapecytabina) w porównaniu do 16,7% (schemat Mayo); <0,0002. Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła 140 dni (kapecytabina) w porównaniu do 144 dni (schemat Mayo). Mediana przeżycia wyniosła 392 dni (kapecytabina) w porównaniu do 391 dni (schemat Mayo). Obecnie nie są dostępne wyniki badań porównujących skuteczność kapecytabiny stosowanej w monoterapii ze skojarzonymi schematami chemioterapii pierwszego rzutu w raku jelita grubego. Leczenie skojarzone w leczeniu pierwszego rzutu raka okrężnicy i raka odbytnicy z przerzutami Dane z wieloośrodkowego, randomizowanego badania klinicznego III fazy (NO16966) potwierdzają słuszność stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną lub w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem w leczeniu pierwszego rzutu raka okrężnicy i raka odbytnicy z przerzutami.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie składało się z dwóch części: wstępnego badania z dwiema grupami, w którym 634 pacjentów randomizowano do dwóch grup otrzymujących różne leczenie: XELOX lub FOLFOX-4, i następującego po nim badania według schematu 2x2, w którym 1401 pacjentów randomizowano do czterech grup otrzymujących różne leczenie: XELOX i placebo, FOLFOX-4 i placebo, XELOX i bewacyzumab oraz FOLFOX-4 i bewacyzumab. Tabela 6 zestawia schematy leczenia. Tabela 6: Schematy terapeutyczne w badaniu NO16966 (mCRC)

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie Dawka początkowa Schemat terapeutyczny
FOLFOX-4 Oksaliplatyna 85 mg/m2 dożylnie 2 h Oksaliplatyna dnia 1, co 2 tygodnie
lub FOLFOX-4 +Bewacyzumab Leukoworyna 5-Fluorouracyl 200 mg/m2 dożylnie 2h400 mg/m2 dożylnie bolus, następnie600 mg/ m2 dożylnie22 h Leukoworyna dnia 1 i 2, co 2 tygodnie5-fluorouracyl dożylnie bolus/wlew,dnia 1 i 2, co 2 tygodnie
Placebo lub Bewacyzumab 5 mg/kg dożylnie 30-90 minut Dzień 1, przed FOLFOX-4, co 2tygodnie
XELOXlub XELOX+Bewacyzumab OksaliplatynaKapecytabina 130 mg/m2 dożylnie 2h1000 mg/m2 doustniedwa razy na dobę Oksaliplatyna dnia 1, co 3 tygodnie Kapecytabina doustnie dwa razy na dobę przez 2 tygodnie (następnie 1tydzień przerwy w leczeniu)
Placebo lub Bewacyzumab 7,5 mg/kg dożylnie30-90 minut Dzień 1, przed XELOX, co 3tygodnie
5-Fluorouracyl: dożylnie bolus natychmiast po podaniu leukoworyny

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W ogólnym porównaniu wykazano, że efekt leczenia w ramionach zawierających XELOX był nie gorszy od efektu leczenia w ramionach zawierających FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia bez progresji choroby w populacji zakwalifikowanej do badania oraz w populacji ITT (intent-to-treat) (patrz tabela 7). Wyniki wskazują, że XELOX jest równoważny FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia całkowitego (patrz tabela 7). Porównanie XELOX z bewacyzumabem vs. FOLFOX-4 z bewacyzumabem było pierwotnie zaplanowaną analizą badawczą. W tym porównaniu podgrup terapeutycznych, XELOX z bewacyzumabem był podobny do FOLFOX-4 z bewacyzumabem pod względem czasu przeżycia bez progresji choroby (współczynnik ryzyka 1,01: 97,5% CI 0,84 - 1,22). Mediana czasu obserwacji w chwili wykonywania analiz wstępnych dla populacji ITT (intent-to-treat) wynosiła 1,5 roku; dane pochodzące z analiz wykonanych w kolejnym 1 roku są również przedstawione w tabeli 7.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza czasu przeżycia wolnego od progresji dla populacji pacjentów w trakcie leczenia nie potwierdziła jednak wyników ogólnej analizy PFS i OS: współczynnik ryzyka dla schematu XELOX vs. FOLFOX-4 wyniósł 1,24 przy 97,5% CI 1,07 - 1,44. Chociaż analizy czułości wykazują, że różnice w schematach podawania chemioterapii oraz czasach pomiaru parametrów guza mają wpływ na analizę PFS w populacji pacjentów w trakcie leczenia, pełnego wytłumaczenia tego wyniku nie znaleziono. Tabela 7: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności w analizie „non-inferiority” badania NO16966

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ANALIZA PIERWOTNA
XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV(EPP*: N=967; ITT**: N=1017) FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)
Populacja Mediana czasu do zdarzenia (dni) HR (97.5% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
EPP ITT 241244 259259 1,05 (0.94; 1,18)1,04 (0,93; 1,16)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
EPP ITT 577581 549553 0,97 (0,84; 1,14)0,96 (0.83; 1,12)
DODATKOWY 1 ROK OBSERWACJI
Populacja Mediana czasu do zdarzenia (dni) HR (97.5% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
EPP ITT 242244 259259 1,02 (0,92; 1,14)1,01 (0,91; 1,12)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
EPP ITT 600602 594596 1,00 (0,88; 1,13)0,99 (0,88; 1,12)

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* EPP= populacja zakwalifikowana do badania; ** ITT= populacja „intent-to-treat” Dane z randomizowanego, kontrolowanego badania III fazy (CAIRO) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 1000 mg/m 2 przez 2 tygodnie w cyklach 3- tygodniowych, w skojarzeniu z irynotekanem, w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. 820 pacjentów zostało losowo przydzielonych do ramienia z zastosowaniem leczenia sekwencyjnego (n=410) lub do ramienia z zastosowaniem leczenia skojarzonego (n=410). Na leczenie sekwencyjne składały się: kapecytabina w pierwszym rzucie (1250 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 14 dni), irynotekan w drugim rzucie (350 mg/m 2 pierwszego dnia) oraz w trzecim rzucie skojarzenie kapecytabiny (1000 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 14 dni) z oksaliplatyną (130 mg/m 2 pierwszego dnia).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na leczenie skojarzone składały się: kapecytabina w pierwszym rzucie (1000 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z irynotekanem (250 mg/m 2 pierwszego dnia) (XELIRI) oraz kapecytabina w drugim rzucie (1000 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m 2 pierwszego dnia). Wszystkie cykle terapeutyczne trwały 3 tygodnie. W pierwszym rzucie leczenia mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby w populacji ITT (intent-to-treat) wyniosła 5,8 miesiąca (95%CI 5,1 - 6,2 miesiąca) w przypadku monoterapii kapecytabiną oraz 7,8 miesiąca (95%CI 7,0 - 8,3 miesiąca; p=0,0002) w przypadku terapii schematem XELIRI. Jednak , było to związane ze zwiększeniem częstości występowania toksyczności żołądkowo-jelitowej i neutropenii w trakcie stosowania XELIRI w pierwszej linii leczenia (odpowiednio 26% i 11% dla XELIRI i kapecytabiny w pierwszej linii leczenia).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Schemat XELIRI był porównywany ze schematem FOLFIRI (5-FU+ irynotekan) w trzech randomizowanych badaniach u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego. Schemat XELIRI polegał na stosowaniu kapecytabiny w dawce 1000 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę od 1. do 14. dnia, 3 tygodniowego cyklu leczenia w połączeniu z irynotekanem 250 mg/m 2 pc. w 1. dniu. W największym badaniu (BICC-C) pacjenci byli randomizowani do niezaślepionego leczenia FOLFIRI (n=144) lub 5-FU w bolusie (mIFL) (n=145) lub XELIRI (n=141) i dodatkowo randomizowani do zaślepionego leczenia celekoksybem lub placebo. Mediana PFS wynosiła 7,6 miesiąca dla FOLFIRI, 5,9 miesiąca dla mIFL (p=0,004) w porównaniu do FOLFIRI,i 5,8 miesiąca dla XELIRI (p=0,015). Mediana OS wynosiła 23,1 miesiąca dla FOLFIRI, 17,6 miesiąca dla mIFL (p=0,09) i 18,9 miesiąca dla XELIRI (p=0,27). Pacjenci leczeni XELIRI w porównaniu do pacjentów leczonych FOLFIRI mieli częściej objawy toksyczności żołądkowo-jelitowej (biegunka) odpowiednio 48% i 14%.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu EORTC pacjenci byli randomizowani do leczenia niezaślepionego schematem FOLFIRI (n=41) lub XELIRI (n=44) i dodatkowo randomizowani do podwójnie zaślepionego leczenia celekoksybem lub placebo. Mediany PFS i przeżycia całkowitego (OS) były krótsze dla XELIRI w porównaniu do FOLFIRI (PFS 5,9 vs 9,6 miesiąca i OS 14,8 vs 19,9 miesiąca). W dodatku częstość występowania biegunki była wyższa w grupie leczonej schematem XELIRI (41%) niż FOLFIRI (5,1%). W badaniu opublikowanym przez Skof i wsp. pacjenci byli randomizowani do leczenia FOLFIRI lub XELIRI. Częstość występowania odpowiedzi całkowitej wynosiła w grupie XELIRI 49% a w grupie FOLFIRI 48% (p=0,76). Po zakończeniu leczenia u 37% pacjentów leczonych XELIRI i u 26% leczonych FOLFIRI nie stwierdzono obecności choroby (p=0,56). Toksyczność obu schematów leczenia była podobna z wyjątkiem neutropenii, która była częściej raportowana u pacjentów leczonych schematem FOLFIRI.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki omówionych powyżej trzech badań były wykorzystane przez Montagnani i wsp. do przeprowadzenia całkowitej analizy porównawczej schematów FOLFIRI i XELIRI w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego w badaniach randomizowanych. Istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka progresji choroby było związane ze schematem FOLFIRI (HR 0,76;95% CI 0,62-0,95; p<0,01), wynik częściowo zależny od złej tolerancji użytych schematów XELIRI. Dane z randomizowanego badania klinicznego (Souglakos i wsp. 2012) porównującego FOLFIRI+ bewacyzumab z XELIRI + bewacyzumab nie wykazały istotnych statystycznie różnic między tymi schematami w ocenie PFS lub OS. Pacjenci byli randomizowani do leczenia FOLFIRI +bewacyzumab (ramię A, n=167) lub XELIRI +bewacyzumab (ramię B, n=166). W ramieniu B w schemacie XELIRI kapecytabinę stosowano w dawce 1000 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przez 14 dni + irynotekan 250 mg/m 2 pc. w 1. dniu.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiednio dla FOLFIRI+ bewacyzumab i XELIRI +bewacyzumab mediana PFS wynosiła 10,0 i 8,9 miesiąca; p=0,64, OS 25,7 i 27,5 miesiąca; p=0,55 a częstość odpowiedzi 45,5 i 39,8%, p=0,32. Pacjenci leczeni schematem XELIRI +bewacyzumab istotnie statystycznie częściej niż pacjenci leczeni FOLFIRI + bewacyzumab zgłaszali biegunkę, gorączkę neutropeniczną i objawy zespołu ręka-stopa oraz narastające opóźnienie w leczeniu, zmniejszenie dawek i przerwanie leczenia. Dane z analizy wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania II fazy (AIO KRK0604) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 800 mg/m 2 przez 2 tygodnie w cyklach 3-tygodniowych, w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem, w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. 120 pacjentów było randomizowanych do leczenia zmodyfikowanym schematem XELIRI: kapecytabina (800 mg/m 2 pc.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
dwa razy na dobę przez 2 tygodnie z 7 dniową przerwą w leczeniu), irynotekan (200 mg/m 2 pc. w 30 minutowym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie) i bewacyzumab (7,5 mg/kg mc. w 30-90 minutowym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie); 127 pacjentów było randomizowanych do leczenia kapecytabiną (1000 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, z 7 dniową przerwą w leczeniu), oksaliplatyną (130 mg/m 2 pc. w 2-godzinnym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie) oraz bewacyzumabem (7,5 mg/kg mc. w 30-90 minutowym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie). Odpowiedzi na leczenie przy średnim okresie obserwacji populacji badanej wynoszącym 26,2 miesiące są podane poniżej. Tabela 8: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności badania AIO KRK.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

XELOX + bewacyzumab(ITT: N=127) Zmodyfikowany XELIRI+ bewacyzumab (ITT: N= 120) współczynnik ryzyka(95% CI)Współczynnik p
Czas wolny od progresji choroby po 6 miesiącach
ITT 95% CI 76%69 - 84% 84%77 - 90% -
Mediana czasu wolnego od progresji
ITT 95% CI 10,4 miesiąca9,0 – 12,0 12,1 miesiąca10,8 – 13,2 0,930,82 – 1,07p=0,30
Mediana przeżycia całkowitego
ITT 95% CI 24,4 miesiąca19,3 – 30,7 25,5 miesiąca21,0 – 31,0 0,900,68 – 1,19p=0,45

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie skojarzone w leczeniu drugiego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami Dane z wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy (NO16967) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną w leczeniu drugiego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. W badaniu tym 627 pacjentów z rakiem jelita grubego i (lub) odbytnicy z przerzutami, leczonych wcześniej irynotekanem w skojarzeniu z fluoropirymidynami jako terapią pierwszego rzutu, przydzielono losowo do leczenia schematem XELOX lub FOLFOX-4. Dawkowanie w schematach XELOX i FOLOFOX-4 (bez placebo i bewacyzumabu) przedstawiono w tabeli 6. Wykazano, że XELOX nie jest gorszy od FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia wolnego od progresji choroby, w populacji zgodnej z protokołem badania oraz ITT (intent-to-treat) (patrz tabela 9). Wyniki pokazują, że XELOX jest równoważny FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia całkowitego (patrz tabela 9).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu obserwacji w chwili wykonywania analiz wstępnych dla populacji ITT (intent-to-treat) wynosiła 2,1 roku; dane pochodzące z analiz wykonanych w kolejnych 6 miesiącach są również przedstawione w tabeli 9. Tabela 9: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności w analizie „non-inferiority” badania NO16967

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ANALIZA PIERWOTNA
XELOX(PPP*: N=251; ITT**: N=313) FOLFOX-4(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)
Populacja Mediana czasu do zdarzenia (dni) HR (95% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
PPP ITT 154144 168146 1,03 (0,87; 1,24)0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
PPP ITT 388363 401382 1,07 (0,88; 1,31)1,03 (0,87; 1,23)
DODATKOWE 6 MIESIĘCY OBSERWACJI
Populacja Mediana czasu do zdarzenia (dni) HR (95% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
PPP ITT 154143 166146 1,04 (0,87; 1,24)0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
PPP ITT 393363 402382 1,05 (0,88; 1,27)1,02 (0,86; 1,21)

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* PPP= populacja spełniającej kryteria protokołu badania; ** ITT= populacja „intent-to-treat” Zaawansowany rak żołądka Dane pochodzące z wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy w grupie pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka (ML17032). W badaniu tym 160 pacjentów włączono do leczenia skojarzonego kapecytabiną (1000 mg/m 2 pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 7 dni przerwy) i cisplatyną (80 mg/m 2 pc. jako 2-godzinny wlew co 3 tygodnie). Łącznie 156 pacjentów zrandomizowano do leczenia 5-FU (800 mg/m 2 pc. dziennie, we wlewie ciągłym w dniach od 1. do 5., co 3 tygodnie) i cisplatyną (80 mg/m 2 pc. jako 2-godzinny wlew pierwszego dnia, co 3 tygodnie).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kapecytabina w skojarzeniu z cisplatyną okazała się nie gorsza od terapii 5-FU w skojarzeniu z cisplatyną pod względem czasu przeżycia wolnego od progresji w populacji zgodnej z protokołem (ryzyko względne 0,81; 95% CI 0,63 – 1,04). Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wynosiła 5,6 mies.( kapecytabina + cisplatyna) vs. 5,0 mies. (5-FU + cisplatyna). Współczynnik ryzyka (hazard ratio) czasu przeżycia (czas przeżycia całkowitego) był zbliżony do współczynnika ryzyka czasu przeżycia wolnego od progresji (HR 0.85; 95% CI 0.64 – 1,13). Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 10,5 mies. (kapecytabina + cisplatyna) vs. 9,3 mies. (5-FU + cisplatyna). Dane pochodzące z randomizowanego, wieloośrodkowego, kontrolowanego badania III fazy, porównującego kapecytabinę z 5-FU oraz oxaliplatynę z cisplatyną w grupie pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka (REAL-2).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym 1002 pacjentów zostało zrandomizowanych według schematu 2x2 do jednego z następujących 4 ramion: - ECF: epirubicyna (50 mg/m 2 pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), cisplatyna (60 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i 5-FU (200 mg/m 2 codziennie w ciągłym wlewie przez dostęp centralny). - ECX: epirubicyna (50 mg/m 2 pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), cisplatyna (60 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i kapecytabina (625 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę bez przerwy). - EOF: epirubicyna (50 mg/m 2 pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), oksaliplatyna (130 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i 5-FU (200 mg/m 2 codziennie w ciągłym wlewie przez dostęp centralny). - EOX: epirubicyna (50 mg/m 2 pc.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), oksaliplatyna (130 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i kapecytabina (625 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę bez przerwy). Wstępna analiza dotycząca skuteczności w populacji spełniającej kryteria protokołu badania (per protocol population) wykazała, że biorąc pod uwagę parametr przeżycia całkowitego, kapecytabina nie jest gorsza od 5-FU (hazard ratio 0,86: 95% CI: 0,8 - 0,99) oraz że oksaliplatyna nie jest gorsza od cisplatyny (hazard ratio 0,92: 95% CI: 0,80 - 1,1) w badanych schematach. Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 10,9 mies. w przypadku schematów zawierających kapecytabinę oraz 9,6 mies. w przypadku schematów zawierających 5-FU. Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 10,0 mies. w przypadku schematów zawierających cisplatynę oraz 10,4 mies. w przypadku schematów zawierających oksaliplatynę.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kapecytabina była również stosowana w kombinacji z oksaliplatyną w leczeniu zaawansowanego raka żołądka. Badania z zastosowaniem kapecytabiny w monoterapii wykazały jej aktywność w leczeniu zaawansowanego raka żołądka. Rak okrężnicy, rak okrężnicy i odbytnicy i zaawansowany rak żołądka: metaanaliza Metaanaliza 6 badań klinicznych (badania SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) potwierdza zasadność zastępowania 5-FU w monoterapii i leczeniu skojarzonym raka żołądkowo-jelitowego przez kapecytabinę. Analiza zbiorcza obejmowała informacje o 3097 pacjentach leczonych schematami zawierającymi kapecytabinę oraz 3074 pacjentach leczonych schematami zawierającymi 5-FU. Mediana czasu przeżycia całkowitego wyniosła 703 dni (95% CI: 671; 745) w przypadku pacjentów leczonych schematami zawierającymi kapecytabinę oraz 683 dni (95% CI: 646; 715) w przypadku pacjentów leczonych schematami zawierającymi 5-FU.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Współczynnik ryzyka (hazard ratio) dla przeżycia całkowitego wyniósł 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p=0,0489) potwierdzając, że schematy zawierające kapecytabinę mają nie mniejszą skuteczność niż schematy zawierające 5-FU. Rak piersi Leczenie skojarzone kapecytabiną i docetakselem w miejscowo zaawansowanym lub rozsianym raku piersi Dane z jednego, wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu pacjentek z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego, w tym z zastosowaniem antracyklin. W badaniu tym 255 pacjentek włączono do leczenia skojarzonego kapecytabiną (1250 mg/m 2 pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 7 dni przerwy) i docetakselem (75 mg/m 2 pc. jako 1-godzinny wlew co 3 tygodnie). 256 pacjentek włączono do leczenia docetakselem w monoterapii (100 mg/m 2 pc. w postaci 1 godzinnego wlewu raz na 3 tygodnie).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czas przeżycia pacjentek był dłuższy w grupie kapecytabina +docetaksel (p=0,0126). Mediana przeżycia wyniosła 442 dni (kapecytabina + docetaksel) w porównaniu do 352 dni (docetaksel w monoterapii). Ogólny odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych w całej randomizowanej populacji (ocena badaczy) wyniósł 41,6% (kapecytabina + docetaksel) w porównaniu do 29,7% (docetaksel w monoterapii); p=0,0058. Czas do wystąpienia progresji był dłuższy w grupie kapecytabina + docetaksel (p<0,0001). Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła 186 dni (kapecytabina + docetaksel) w porównaniu do 128 dni (docetaksel w monoterapii). Leczenie kapecytabiną w monoterapii po niepowodzeniu stosowania taksanów, po chemioterapii zawierającej antracykliny i u osób, u których stosowanie antracyklin jest niewskazane Dane pochodzące z dwóch wieloośrodkowych badań klinicznych II fazy uzasadniają stosowanie kapecytabiny w monoterapii u pacjentek po niepowodzeniu leczenia taksanami i schematami leczenia zawierającymi antracykliny lub u pacjentek, u których istnieją przeciwwskazania do dalszego stosowania antracyklin.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach tych łącznie leczono 236 pacjentek z zastosowaniem kapecytabiny (1250 mg/m 2 pc., dwa razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 1 tydzień przerwy). Całkowity odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych (ocena badacza) wyniósł 20% (pierwsze badanie kliniczne) i 25% (drugie badanie kliniczne). Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła odpowiednio 93 i 98 dni. Mediana przeżyć wyniosła odpowiednio 384 i 373 dni. Wszystkie wskazania Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną w monoterapii lub w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach (rak okrężnicy, okrężnicy i (lub) odbytnicy, żołądka i piersi) wykazała, że pacjenci, którzy doświadczyli zespołu ręka-stopa (HFS), mieli dłuższy czas przeżycia całkowitego niż pacjenci, u których ten zespół nie wystąpił: mediana czasu przeżycia całkowitego 1100 dni (95% CI 1007; 1200) vs 691 dni (95% CI 638; 754) przy współczynniku HR wynoszącym 0,61 (95% CI 0,56; 0,66).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Xeloda we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z gruczolakorakiem jelita grubego i odbytu, gruczolakorakiem żołądka i rakiem piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka kapecytabiny była badana w zakresie dawek 502-3514 mg/m 2 pc./dobę. Stężenia kapecytabiny, 5’-deoksy-5-fluorocytydyny (5’-DFCR) i 5’-deoksy-5-fluorourydyny (5’-DFUR) oznaczane w dniach 1. i 14. były podobne. Wartości AUC dla 5-FU były o 30%-35% większe w 14. dniu. Z powodu nieliniowej zależności farmakokinetycznej dla czynnego metabolitu, redukcja dawki kapecytabiny zmniejsza ekspozycję na 5-FU bardziej, niż wynikałoby to z proporcji dawki. Wchłanianie Kapecytabina, po podaniu doustnym, wchłania się szybko i w dużym stopniu, następnie jest przekształcana w metabolity 5’-DFCR i 5’-DFUR. Jednoczesne przyjęcie pokarmu zmniejsza szybkość wchłaniania kapecytabiny, co jednak tylko nieznacznie wpływa na wielkość AUC metabolitów: 5’-DFUR i 5-FU. W 14. dniu podawania po posiłku w dawce 1250 mg/m 2 pc. najwyższe stężenia w surowicy (C max w  g/mL) kapecytabiny, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU i FBAL wynosiły odpowiednio: 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 i 5,46.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Czas osiągnięcia najwyższego stężenia w osoczu (T max w godzinach) wynosił odpowiednio: 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 i 3,34. Wartości AUC o-  w  g  h/mL wynosiły: 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 i 36,3. Dystrybucja Badania in vitro z zastosowaniem ludzkiego osocza wykazały, że kapecytabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR i 5-FU wiążą się z białkiem, głównie albuminą, odpowiednio w 54%, 10%, 62% i 10%. Metabolizm Kapecytabina jest początkowo metabolizowana w wątrobie przez esterazę karboksylową do 5’-DFCR, która następnie ulega przemianie w 5’-DFUR pod wpływem dezaminazy cytydyny, występującej głównie w wątrobie i w tkankach nowotworowych. Dalsza aktywacja katalityczna 5’-DFUR następuje pod wpływem fosforylazy tymidynowej (ThyPase). Enzymy biorące udział w aktywacji katalitycznej obecne są w tkankach guza, jak również w tkankach zdrowych, aczkolwiek zwykle w niższym stężeniu. Ta sekwencyjna, enzymatyczna biotransformacja kapecytabiny do 5-FU prowadzi do wyższego stężenia leku w tkankach guza.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku guzów jelita grubego i odbytnicy powstawanie 5-FU w większości ma miejsce w komórkach zrębu guza. Stosunek tkankowego stężenia 5-FU w obrębie guzów jelita grubego i odbytnicy w porównaniu do otaczających tkanek po doustnym podaniu leku wynosił 3,2 (w zakresie od 0,9 do 8,0). Stosunek stężenia 5-FU w guzie do stężenia w surowicy wynosił 21,4 (w zakresie od 3,9 do 59,9; n=8), podczas gdy stosunek stężenia w tkankach zdrowych do stężenia w surowicy wynosił 8,9 (w zakresie 3,0 do 25,8; n=8). Aktywność fosforylazy tymidynowej okazała się być 4-krotnie wyższa w tkance pierwotnych guzów jelita grubego i odbytnicy w stosunku do otaczających tkanek prawidłowych. Wyniki badań immunohistochemicznych wskazują na komórki zrębu guza, jako główną lokalizację fosforylazy tymidynowej. 5-FU jest następnie katabolizowany przez dehydrogenazę pirymidynową (DPD), do mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUH 2 ).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dihydropirymidynaza rozszczepia pierścień piramidynowy co powoduje powstanie kwasu 5-fluoroureidopriopionowego (FUPA). Ostatecznie β- ureido-propionaza rozszczepia FUPA do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która jest wydalana z moczem. Aktywność dehydrogenazy pirymidynowej (DPD) jest czynnikiem ograniczającym szybkość reakcji. Niedobór DPD może prowadzić do zwiększenia toksyczności kapecytabiny (patrz punkt 4.3 i punkt 4.4). Eliminacja Okres połowicznego wydalania (t 1/2 w godzinach) kapecytabiny, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU i FBAL wynosi odpowiednio: 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 i 3,23. Kapecytabina i jej metabolity wydalane są głównie w moczu; 95,5% podanej dawki kapecytabiny wykrywa się w moczu. Wydalanie ze stolcem jest minimalne (2,6%).Głównym metabolitem wydalanym w moczu jest FBAL, który odpowiada 57% przyjętej dawki. Około 3% podanej dawki leku wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Leczenie skojarzone Badania I fazy oceniające wpływ kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu lub paklitakselu i vice versa wykazały brak wpływu kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu lub paklitakselu (C max i AUC) i brak wpływu docetakselu lub paklitakselu na farmakokinetykę 5’- DFUR. Farmakokinetyka w szczególnych populacjach Przeprowadzono populacyjne badania farmakokinetyczne 505 pacjentów leczonych kapecytabiną z powodu raka jelita grubego i odbytnicy w dawce 1250 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę. Nie stwierdzono istotnego statystycznie wpływu na farmakokinetykę 5’-DFUR, 5-FU i FBAL takich parametrów klinicznych jak: płeć, obecność przerzutów w wątrobie lub ich brak w chwili rozpoczęcia leczenia, stan ogólny wg. skali Karnowsky; oraz stężenia: bilirubiny, albumin i aktywności AspAT i AlAT. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby z powodu przerzutów.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zgodnie z wynikami badań farmakokinetycznych u pacjentów z chorobą nowotworową z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby z powodu przerzutów, biodostępność kapecytabiny i ekspozycja na 5-FU mogą się zwiększać w porównaniu z chorymi z prawidłową czynnością tego narządu. Brak jest danych farmakokinetycznych na temat chorych z ciężką niewydolnością wątroby. Pacjenci z niewydolnością nerek. W oparciu o wyniki badań farmakokinetycznych u pacjentów z chorobą nowotworową z łagodną do ciężkiej niewydolnością nerek, nie stwierdzono wpływu klirensu kreatyniny na farmakokinetykę kapecytabiny i 5-FU. Stwierdzono, że klirens kreatyniny ma wpływ na ogólnoustrojową ekspozycję na 5’-DFUR (35% wzrost AUC, gdy klirens kreatyniny spada poniżej 50% wartości należnej) i na FBAL (114% wzrost AUC, gdy klirens kreatyniny spada poniżej 50% wartości należnej). FBAL jest metabolitem pozbawionym działania antyproliferacyjnego. Pacjenci w wieku podeszłym.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W oparciu o wyniki populacyjnych badań farmakokinetycznych obejmujących pacjentów w szerokim przedziale wiekowym (od 27. do 86. roku życia) oraz z uwzględnieniem 234 (46%) chorych w wieku co najmniej 65 lat, nie stwierdzono wpływu wieku chorych na farmakokinetykę 5’-DFUR i 5-FU. Zaobserwowano wzrost AUC dla FBAL wraz z wiekiem (20% wzrost wieku chorego powodował 15% wzrost AUC dla FBAL). Wzrost ten jest prawdopodobnie spowodowany zmianami czynności nerek. Czynniki etniczne . Po podaniu doustnym kapecytabiny w dawce 825 mg/m 2 pc. podawanej dwa razy na dobę przez 14 dni, chorzy Japończycy (n=18) mieli około 36% mniejsze C max i 24% mniejsze AUC dla kapecytabiny niż chorzy rasy kaukaskiej (n=22). Pacjenci japońscy mieli również około 25% mniejsze C max i 34 mniejsze AUC dla FBAL niż chorzy rasy kaukaskiej. Znaczenie kliniczne tych różnic nie jest znane. Nie stwierdzono znaczących różnic w przypadku ekspozycji na inne metabolity (5’-DFCR, 5’-DFUR i 5-FU).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności dawek wielokrotnych codzienne doustne podawanie kapecytabiny małpom cynomolgus i myszom powodowało objawy toksyczne ze strony układu pokarmowego, limfatycznego i krwiotwórczego, typowe dla fluoropirymidyn. Objawy te były odwracalne. Po podaniu kapecytabiny obserwowano objawy toksyczności ze strony skóry, charakteryzujące się zmianami zwyrodnieniowymi i zanikowymi. Nie stwierdzano toksyczności ze strony wątroby i OUN. Toksyczność wobec układu sercowo-naczyniowego (np. wydłużenie odcinka PR i QT) obserwowano u małp Cynomolgus po podaniu dożylnym (100 mg/kg mc.), ale nie po wielokrotnym podawaniu doustnym (1379 mg/m 2 pc./dobę). W dwuletnich badaniach na myszach nie stwierdzono działania rakotwórczego kapecytabiny. Podczas standardowych badań nad wpływem leku na płodność, u samic myszy otrzymujących kapecytabinę, obserwowano zaburzenie płodności; efekt ten ustępował jednak po okresie przerwy w stosowaniu leku.
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dodatkowo, podczas badań 13-tygodniowych stwierdzono atrofię i zmiany zanikowe organów płciowych u samców myszy; które jednak ustępowały po okresie przerwy w stosowaniu leku (patrz punkt 4.6). W badaniach embriotoksyczności i teratogenności u myszy stwierdzano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania resorpcji płodów i działania teratogennego. W przypadku podawania wysokich dawek u małp występowały poronienia i śmierć płodów, ale nie obserwowano działania teratogennego. Nie stwierdzono mutagennego działania kapecytabiny w badaniach in vitro wobec bakterii (test Amesa) lub komórek ssaków (test mutacji genu chomika chińskiego V79/HPRT). Jednak, podobnie do innych analogów nukleozydowych (np. 5-FU), kapecytabina była klastogenna (powodowała przerwania chromosomów) w badaniach na ludzkich limfocytach ( in vitro ): obserwowano także dodatni trend w wynikach testu mikrojądrowego na szpiku kostnym myszy ( in vivo ).
CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki laktoza bezwodna, sodu kroskarmeloza, hypromeloza (3 mPa.s), celuloza mikrokrystaliczna, magnezu stearynian. Otoczka tabletki hypromeloza, tytanu dwutlenek, tlenek żelaza żółty, tlenek żelaza czerwony, talk. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30˚C, przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z tworzywa: PVC/PVDC Xeloda 150 mg tabletki powlekane Zawartość 60 tabletek powlekanych (6 blistrów po 10 tabletek) Xeloda 500 mg tabletki powlekane Zawartość 120 tabletek powlekanych (12 blistrów po 10 tabletek) 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy przestrzegać procedur bezpiecznego postępowania z lekami cytotoksycznymi.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Capecitabine Teva 150 mg tabletki powlekane Capecitabine Teva 500 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Capecitabine Teva 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg kapecytabiny. Capecitabine Teva 500 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg kapecytabiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Capecitabine Teva 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 15,6 mg bezwodnej laktozy. Capecitabine Teva 500 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 52,0 mg bezwodnej laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane Capecitabine Teva 150 mg tabletki powlekane Tabletki powlekane są jasnobrzoskwiniowe, owalne, dwuwypukłe o wymiarach 11,5 mm x 5,4 mm z napisem „C” po jednej stronie i „150” po drugiej.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Capecitabine Teva 500 mg tabletki powlekane Tabletki powlekane są jasnobrzoskwiniowe, owalne, dwuwypukłe o wymiarach 16,0 mm x 8,5 mm z napisem „C” po jednej stronie i „500” po drugiej.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Capecitabine Teva jest wskazany w leczeniu: - uzupełniającym po operacji raka okrężnicy w stadium III (stadium C wg Dukesa) (patrz punkt 5.1). - chorych na raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami (patrz punkt 5.1). - pierwszego rzutu u chorych na zaawansowanego raka żołądka w skojarzeniu ze schematami zawierającymi pochodne platyny (patrz punkt 5.1). - w skojarzeniu z docetakselem (patrz punkt 5.1) w leczeniu pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego. Przebyte leczenie cytotoksyczne powinno zawierać antracykliny. - w monoterapii pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi po niepowodzeniu leczenia taksanami i schematami zawierającymi antracykliny lub u pacjentek, u których dalsze leczenie antracyklinami jest przeciwwskazane.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Capecitabine Teva powinien być przepisywany tylko przez wykwalifikowanych lekarzy doświadczonych w stosowaniu produktów leczniczych przeciwnowotworowych. Zaleca się staranne monitorowanie wszystkich pacjentów w czasie pierwszego cyklu leczenia. Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia postępu choroby lub wystąpienia objawów znacznej nietolerancji leku. Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki produktu Capecitabine Teva w zależności od powierzchni ciała dla dawek początkowych 1250 mg/m 2 oraz 1000 mg/m 2 zamieszczono odpowiednio w tabelach 1 i 2. Dawkowanie Zalecane dawkowanie (patrz punkt 5.1): Monoterapia Rak okrężnicy, rak jelita grubego i odbytnicy oraz rak piersi W monoterapii zalecana dawka początkowa kapecytabiny w leczeniu uzupełniającym chorych na raka okrężnicy, raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami oraz chorych z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami wynosi 1250 mg/m 2 pc.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
podawana 2 razy na dobę (rano i wieczorem; odpowiada to całkowitej dawce dobowej 2500 mg/m 2 pc.) przez 14 dni a następnie 7- dniowa przerwa. Leczenie uzupełniające pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III powinno być prowadzone przez okres 6 miesięcy. Leczenie skojarzone Rak okrężnicy, rak jelita grubego i odbytnicy oraz rak żołądka W leczeniu skojarzonym zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 800-1000 mg/m 2 pc, przy podawaniu dwa razy na dobę przez 14 dni z następującą po tym 7-dniową przerwą, lub do 625 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przy podawaniu bez przerwy (patrz punkt 5.1). W leczeniu skojarzonym z irynotekanem zalecana początkowa dawka kapecytabiny wynosi 800 mg/m 2 pc. podawana dwa razy na dobę przez 14 dni z następującą po tym 7 dniową przerwą, a dawką irynotekanu wynosi 200 mg/m 2 pc. w 1. dniu. Dołączenie do schematu leczenia skojarzonego bewacyzumabu nie powoduje konieczności zmiany dawki początkowej kapecytabiny.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie kapecytabiną i cisplatyną przed podaniem cisplatyny należy zastosować wstępnie leczenie utrzymujące właściwe nawodnienie oraz przeciwwymiotne, zgodnie z opisem zawartym w charakterystyce produktu leczniczego cisplatyny. U pacjentów, którzy otrzymują kapecytabinę w skojarzeniu z oksaliplatyną, zgodnie z zapisami charakterystyki produktu leczniczego oksaliplatyny, zaleca się stosowanie leków przeciwwymiotnych w premedykacji. Czas trwania leczenia uzupełniającego u chorych na raka okrężnicy w stadium III powinien wynosić 6 miesięcy. Rak piersi W przypadku kojarzenia z docetakselem, zalecana dawka początkowa kapecytabiny wynosi 1250 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przez 14 dni a następnie 7-dniowa przerwa, a dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. w 1 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie kapecytabiną i docetakselem przed podaniem docetakselu należy podać wstępnie doustne kortykosteroidy, takie jak deksametazon, zgodnie z opisem zawartym w charakterystyce produktu leczniczego docetakselu. Obliczenia dawki produktu Capecitabine Teva Tabela 1: Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki w zależności od powierzchni ciała dla dawki początkowej kapecytabiny 1250 mg/m 2 pc.

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie

Dawka 1250 mg/m2 (dwa razy na dobę)
Pełna dawka1250 mg/m2 Liczba tabletek 150 mg i (lub) 500 mg na jedno podanie (każde podanie powinnomieć miejsce rano i wieczorem) Dawka zmniejszona (75%)950 mg/m2 Dawka zmniejszona (50%)625 mg/m2
Powierzchnia ciała (m2) Dawka na jedno podanie (mg) 150 mg 500 mg Dawka na jedno podanie (mg) Dawka na jedno podanie (mg)
≤1,26 1500 - 3 1150 800
1,27–1,38 1650 1 3 1300 800
1,39–1,52 1800 2 3 1450 950
1,53–1,66 2000 - 4 1500 1000
1,67–1,78 2150 1 4 1650 1000
1,79–1,92 2300 2 4 1800 1150
1,93–2,06 2500 - 5 1950 1300
2,07–2,18 2650 1 5 2000 1300
≥2,19 2800 2 5 2150 1450

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Tabela 2: Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki w zależności od powierzchni ciała dla dawki początkowej produktu capecitabine 1000 mg/m 2 pc.

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie

Dawka 1000 mg/m2 (dwa razy na dobę)
Pełna dawka1000 mg/m2 Liczba tabletek 150 mg i/lub 500 mg na jedno podanie (każde podaniepowinno mieć miejsce rano i wieczorem) Dawka zmniejszona (75%)750 mg/m2 Dawka zmniejszona (50%)500 mg/m2
Powierzchnia ciała (m2) Dawka na jednopodanie (mg) 150 mg 500 mg Dawka na jedno podanie(mg) Dawka na jedno podanie(mg)
≤1,26 1150 1 2 800 600
1,27–1,38 1300 2 2 1000 600
1,39–1,52 1450 3 2 1100 750
1,53–1,66 1600 4 2 1200 800
1,67–1,78 1750 5 2 1300 800
1,79–1,92 1800 2 3 1400 900
1,93–2,06 2000 - 4 1500 1000
2,07–2,18 2150 1 4 1600 1050
≥2,19 2300 2 4 1750 1100

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia Zalecenia ogólne Działania toksyczne kapecytabiny mogą być zmniejszone poprzez leczenie objawowe i (lub) dostosowanie dawkowania (przerwa w leczeniu lub zmniejszenie dawki). Dawka raz obniżona nie powinna być zwiększana w przebiegu dalszego leczenia. W przypadku działań niepożądanych, które w opinii lekarza prowadzącego leczenie, mają małe prawdopodobieństwo stania się poważnymi lub zagrażającymi życiu, np. wyłysienie, zaburzenia smaku, zmiany w obrębie paznokci, leczenie może być kontynuowane na tym samym poziomie dawki bez jej zmniejszania, czy też opóźniania podania leku. Pacjentów przyjmujących kapecytabinę należy poinformować o konieczności natychmiastowego przerwania leczenia w razie pojawienia się umiarkowanej lub ciężkiej toksyczności. Dawek kapecytabiny, pominiętych z powodu objawów toksycznych, nie uzupełnia się w późniejszym czasie.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Poniższa tabela przedstawia zalecane zmiany dawkowania z powodu toksyczności: Tabela 3: Schemat zmniejszania dawek kapecytabiny(w cyklu 3 tygodniowym lub terapii ciągłej)

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie

Stopień toksyczności* Zmiany dawki w okresiepodawania leku Modyfikacja dawki podczas następnego cyklu/podania(% dawki początkowej)
Dawkowanie bez zmian Dawkowanie bez zmian
1-sze wystąpienie objawu Przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1 100%
2-gie wystąpienie objawu 75%
3-cie wystąpienie objawu 50%
4-te wystąpienie objawu Odstawić lek na stałe Nie dotyczy
1-sze wystąpienie objawu Przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1 75%
2-gie wystąpienie objawu 50%
3-cie wystąpienie objawu Odstawić lek na stałe Nie dotyczy
4-te wystąpienie objawu
1-sze wystąpienie objawu Odstawić lek na stałelubjeśli lekarz uzna kontynuację leczenia za będącą w najlepszym interesie choregonależy przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1 50%
2-gie wystąpienie objawu Odstawić lek na stałe Nie dotyczy

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
• Stopień 1 • Stopień 2 • Stopień 3 • Stopień 4 * Zgodnie z Kryteriami Powszechnego Stopniowania Toksyczności (wersja 1) wg National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) lub Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wg Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, wersja 4.0. Dla zespołu dłoniowo-podeszwowego oraz hiperbilirubinemii, patrz punkt 4.4. Hematologia Pacjenci z wyjściową liczbą neutrofili <1,5 x 10 9 /L i (lub) liczbą trombocytów <100 x 10 9 /L nie powinni być leczeni kapecytabiną. Jeśli rutynowe badanie laboratoryjne dokonane w czasie trwania cyklu leczenia wykaże zmniejszenie liczby neutrofili poniżej 1,0 x 10 9 /L lub zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 75 x 10 9 /L, leczenie kapecytabiną powinno zostać przerwane.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w cyklu 3- tygodniowym w połączeniu z innymi produktami leczniczymi Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w cyklu 3- tygodniowym w połączeniu z innymi produktami leczniczymi powinny być dokonywane zgodnie ze wskazówkami zawartymi w tabeli 3 dla kapecytabiny oraz zgodnie ze stosownymi zapisami charakterystyki produktu leczniczego leków stosowanych w kombinacji. Jeżeli na początku cyklu terapeutycznego wskazane jest czasowe przerwanie podania kapecytabiny lub produktów leczniczych stosowanych w kombinacji, należy przerwać podawanie wszystkich produktów leczniczych do momentu, kiedy zostaną spełnione kryteria ponownego ich włączenia. W przypadku wystąpienia w trakcie cyklu terapeutycznego toksyczności, które w opinii lekarza prowadzącego leczenie, nie są spowodowane stosowaniem kapecytabiny, leczenie kapecytabiną powinno być kontynuowane, a dawka produktu leczniczego stosowanego w kombinacji powinna zostać zmieniona zgodnie ze stosowną dokumentacją leku.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Jeżeli należy na stałe odstawić produkt(-y) lecznicze(-y) stosowany(-e) w kombinacji, podawanie kapecytabiny można wznowić, jeśli są spełnione kryteria rozpoczęcia takiego leczenia. To zalecenie dotyczy wszystkich wskazań i każdej populacji chorych. Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w terapii ciągłej w połączeniu z innymi produktami leczniczymi Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w terapii ciągłej w połączeniu z innymi produktami leczniczymi powinny być dokonywane zgodnie ze wskazówkami zawartymi w tabeli 3 dla kapecytabiny oraz zgodnie ze stosownymi zapisami charakterystyki produktu leczniczego produktu(-ów) leczniczego(-ych) stosowanego(-ych) w kombinacji. Dostosowanie dawkowania w szczególnych grupach pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Brak dostatecznych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u pacjentów z niewydolnością wątroby nie pozwala na podanie zaleceń modyfikacji dawek.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Brak również informacji na temat stosowania leku w przypadku uszkodzenia wątroby w marskości lub zapalenia wątroby. Zaburzenia czynności nerek Kapecytabina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min [Cockcroft i Gault] w momencie planowania leczenia). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3. lub 4. u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min w momencie planowania leczenia) jest zwiększona w porównaniu z całością populacji. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek w momencie planowania leczenia, wskazane jest obniżenie dawki leku do 75% dawki początkowej 1250 mg/m 2 . U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek w momencie planowania, nie ma potrzeby obniżania dawki leku dla dawki początkowej 1000 mg/m 2 . U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 51-80 ml/min w momencie planowania leczenia) nie jest wymagana modyfikacja dawkowania leku.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Zaleca się uważne monitorowanie i natychmiastowe przerwanie leczenia, jeśli u chorego wystąpią objawy niepożądane stopnia 2., 3. lub 4. z odpowiednią modyfikacją dawki leku zgodnie z przedstawioną powyżej Tabelą 3. Jeśli obliczony klirens kreatyniny zmniejszy się podczas leczenia poniżej 30 ml/min, należy przerwać stosowanie kapecytabiny. Modyfikacje dawek w przypadku zaburzeń czynności nerek dotyczą zarówno leczenia w monoterapii jak i w leczeniu skojarzonym (patrz również „Pacjenci w wieku podeszłym” poniżej). Pacjenci w wieku podeszłym W przypadku monoterapii kapecytabiną nie ma potrzeby obniżania dawki początkowej leku u pacjentów w wieku podeszłym. Stwierdzono jednak częstsze występowanie działań niepożądanych związanych z lekiem o nasileniu 3. lub 4. stopnia u pacjentów w wieku ≥60 lat, niż u pacjentów młodszych.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Gdy kapecytabina była stosowany w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) częściej występowały niepożądane reakcje na lek stopnia 3. i 4., w tym reakcje powodujące konieczność przerwania leczenia, w porównaniu do pacjentów młodszych. Zaleca się staranne kontrolowanie przebiegu leczenia pacjentów w wieku ≥60 lat. - W leczeniu skojarzonym z docetakselem : u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, stwierdzono częstsze występowanie poważnych działań niepożądanych oraz objawów 3. i 4. stopnia (patrz punkt 5.1). W przypadku pacjentów w wieku powyżej 60 lat zalecane jest zmniejszenie początkowej dawki kapecytabiny do 75% (950 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę). Jeżeli nie obserwuje się działań niepożądanych u pacjentów w wieku powyżej 60 lat po zastosowaniu zmniejszonej dawki początkowej kapecytabiny w skojarzonym leczeniu z docetakselem, to dawkę kapecytabiny można ostrożnie zwiększyć do 1250 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Stosowanie kabecytabiny u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu raka okrężnicy, jelita grubego i odbytnicy, żołądka i piersi. Sposób podawania Tabletki produktu Capecitabine Teva należy połykać w całości popijając wodą, w ciągu 30 minut po posiłku. Tabletek produktu Capecitabine Teva nie należy rozkruszać ani przecinać.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub na fluorouracyl, • Wywiad obciążony ciężkimi i niespodziewanymi odczynami na leczenie fluoropirymidynami, • Rozpoznany całkowity niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) (patrz punkt 4.4), • Okres ciąży i laktacji, • Ciężka leukopenia, neutropenia i trombocytopenia, • Ciężką niewydolność wątroby, • Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min), • Niedawne lub jednoczesne leczenie brywudyną (patrz punkty 4.4 i 4.5 interakcje z innymi lekami), • Jeżeli istnieją przeciwwskazania do stosowania produktów leczniczych wykorzystywanych w kombinacji z kapecytabiną, wówczas takiego produktu leczniczego nie należy stosować.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działania niepożądane ograniczające wielkość dawki Działania niepożądane ograniczające wielkość dawki obejmują biegunkę, ból brzucha, nudności, zapalenie jamy ustnej i zespół dłoniowo-podeszwowy (skórna reakcja rąk i stóp, erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa). Większość działań niepożądanych jest odwracalna i nie jest wymagane stałe odstawienie leku, aczkolwiek podawanie kolejnych dawek może być wstrzymane lub dawki mogą być obniżone. Biegunka Pacjentów z ciężką biegunką należy dokładnie obserwować, a w przypadku odwodnienia, uzupełniać płyny i elektrolity. Może być stosowane standardowe leczenie przeciwbiegunkowe (np. loperamid). Biegunka 2. stopnia (wg NCIC CTC) oznacza 4 do 6 wypróżnień /dobę lub wypróżnienia w nocy, 3. stopnia oznacza 7-9 wypróżnień na dobę lub nietrzymanie stolca i zaburzenie wchłaniania. Biegunka 4.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
stopnia oznacza 10 lub więcej wypróżnień na dobę lub biegunkę krwawą, lub konieczność żywienia pozajelitowego. W razie konieczności należy zastosować zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). Odwodnienie Należy zapobiegać wystąpieniu odwodnienia albo je korygować, jeśli wystąpi. U pacjentów z jadłowstrętem, astenią, nudnościami, wymiotami lub biegunką odwodnienie może wystąpić w szybkim tempie. Odwodnienie może spowodować wystąpienie ostrej niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z wcześniej współistniejącym zaburzeniem czynności nerek lub w przypadku, gdy kapecytabina stosowana jest łącznie z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Ostra niewydolność nerek wtórna do odwodnienia może być potencjalnie śmiertelna. W przypadku wystąpienia odwodnienia 2 stopnia (lub wyższego), podawanie kapecytabiny powinno zostać natychmiast przerwane, a nawodnienie skorygowane.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy wznawiać leczenia kapecytabiną, dopóki nawodnienie pacjenta nie będzie wystarczające, a czynnik, który wywołał odwodnienie, nie będzie skorygowany lub kontrolowany w sposób wystarczający. Zastosowana modyfikacja dawki powinna odpowiadać zdarzeniu niepożądanemu będącemu przyczyną odwodnienia (patrz punkt 4.2). Zespół dłoniowo-podeszwowy Zespół dłoniowo-podeszwowy określany także jako skórna reakcja rąk i stóp, erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa, lub wywołany chemioterapią rumień kończynowy. Zespół dłoniowo- podeszwowy stopnia 1. jest definiowany jako: drętwienie, zaburzenia czucia/przeczulica, mrowienie, bezbolesny obrzęk lub rumień rąk i (lub) stóp i (lub) dyskomfort niezaburzający normalnej aktywności pacjenta. Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia 2. to bolesny rumień i obrzęk rąk i (lub) stóp i (lub) dyskomfort zaburzający codzienną aktywność pacjenta. Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia 3.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
to wilgotne łuszczenie, owrzodzenia, pęcherze i duży ból rąk i (lub) stóp i (lub) ciężki dyskomfort uniemożliwiający pracę lub wykonywanie codziennych życiowych czynności. Utrzymujący się lub ciężki zespół dłoniowo-podeszwowy (stopnia 2. lub wyższego) może w końcu doprowadzić do utraty linii papilarnych (odcisków palców), co może wpłynąć na identyfikację pacjenta. W przypadku wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego stopnia 2. lub 3. podawanie kapecytabiny powinno zostać przerwane do czasu jego ustąpienia lub złagodzenia do stopnia 1. Po wystąpieniu zespołu dłoniowo-podeszwowego w stopniu 3, następne dawki leku powinny być obniżone. W przypadku leczenia kapecytabiną w skojarzeniu z cisplatyną nie zaleca się stosowania witaminy B 6 (pirydoksyna) w celu leczenia objawowego lub wtórnej profilaktyki zespołu dłoniowo-podeszwowego ze względu na doniesienia sugerujące, że taka terapia może zmniejszyć skuteczność cisplatyny.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Istnieją pewne dowody, że dekspantenol jest skuteczny w profilaktyce zespołu dłoniowo podeszwowego u pacjentów leczonych kapecytabiną. Kardiotoksyczność Kardiotoksyczność związana jest z leczeniem fluoropirymidynami i obejmuje takie jednostki kliniczne jak: zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, wstrząs kardiogenny, nagły zgon i zmiany w zapisie EKG (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT). Wymienione działania niepożądane mogą wystąpić częściej u pacjentów z chorobą wieńcową w wywiadzie. Arytmie (w tym migotanie komór, częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes i bradykardia), dławica piersiowa, zawał serca, niewydolność mięśnia sercowego i kardiomiopatia były obserwowane u pacjentów leczonych kapecytabiną. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z wywiadem obciążonym ciężką chorobą serca, arytmią, chorobą wieńcową (patrz punkt 4.8). Hipo- lub hiperkalcemia Hipo- lub hiperkalcemię opisywano u pacjentów leczonych kapecytabiną.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów z uprzednio stwierdzaną hipo- lub hiperkalcemią (patrz punkt 4.8). Choroby ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, np.: w przypadku występowania przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego lub neuropatii (patrz punkt 4.8). Cukrzyca lub zaburzenia elektrolitowe Należy zachować ostrożność u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami elektrolitowymi, gdyż mogą one ulec nasileniu w czasie leczenia kapecytabiną. Leczenie lekami przeciwzakrzepowymi pochodnymi kumaryny W badaniu klinicznym interakcji z warfaryną, podawaną w pojedynczej dawce, stwierdzono znamienne zwiększenie średniego AUC (+57%) dla S-warfaryny. Wyniki te sugerują interakcję, najprawdopodobniej w wyniku zahamowania systemu izoenzymów 2C9 cytochromu P-450 przez kapecytabinę.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci otrzymujący jednoczesne leczenie kapecytabiną i doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny powinni mieć ściśle monitorowane parametry krzepnięcia (INR lub czas protrombinowy) i odpowiednio zmodyfikowaną dawkę leku przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.5). Brywudyna Brywudyny nie wolno podawać jednocześnie z kapecytabiną. Po wystąpieniu tej interakcji lekowej zgłaszano przypadki śmiertelne. Konieczne jest zachowanie przynajmniej 4-tygodniowego odstępu między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem terapii kapecytabiną. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki kapecytabiny (patrz punkty 4.3 i 4.5). W razie przypadkowego podania brywudyny pacjentom leczonym kapecytabiną należy podjąć skuteczne działania zmniejszające toksyczność kapecytabiny. Zaleca się natychmiastowe przyjęcie pacjenta do szpitala. Należy rozpocząć wszelkie działania zapobiegające wystąpieniu zakażeń ogólnoustrojowych i odwodnienia.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności wątroby Wobec braku danych na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u pacjentów z niewydolnością wątroby, leczenie kapecytabiną chorych z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby wymaga dokładnego monitorowania, bez względu na obecność lub nie, przerzutów w wątrobie. Leczenie produktem Capecitabine Teva należy przerwać, jeśli związane z nim zwiększenie stężenia bilirubiny wyniesie więcej niż 3 razy GGN lub zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT) wyniesie więcej niż 2,5 razy GGN. Leczenie kapecytabiną w monoterapii można wznowić, gdy stężenie bilirubiny zmniejszy się ≤3 x GGN lub, gdy aktywność aminotransferaz wątrobowych zmniejszą się ≤2,5 x GGN. Zaburzenia czynności nerek Działania niepożądane stopnia 3. lub 4. u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) występują częściej w porównaniu do populacji ogólnej (patrz punkty 4.2 i punkt 4.3).
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Niedobór dehydrogenazy pirymidynowej (DPD) Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym rozkładanie 5-fluorouracylu (patrz punkt 5.2). W związku z tym, pacjenci z niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności zależnej od fluoropirymidyn, w tym na przykład zapalenia jamy ustnej, biegunki, zapalenia błony śluzowej, neutropenii i neurotoksyczności. Toksyczność związana z niedoborem DPD występuje zazwyczaj podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki. Całkowity niedobór DPD Całkowity niedobór DPD występuje rzadko (od 0,01% do 0,5% u osób rasy białej). Pacjenci z całkowitym niedoborem DPD są narażeni na duże ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności i nie wolno u nich stosować produktu leczniczego Capecitabine Teva (patrz punkt 4.3). Częściowy niedobór DPD Ocenia się, iż częściowy niedobór DPD występuje u od 3% do 9% populacji rasy białej.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z częściowym niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. W celu ograniczenia tej toksyczności należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej. Należy rozważyć uwzględnienie niedoboru DPD jako parametru, który, wraz z innymi rutynowymi działaniami wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki. Zmniejszenie dawki początkowej może mieć wpływ na skuteczność leczenia. Jeśli nie wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, można zwiększać kolejne dawki, uważnie monitorując stan pacjenta. Badanie niedoboru DPD Pomimo braku pewności co do optymalnych metod testowania, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Capecitabine Teva zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i (lub) genotypu pacjenta. Należy wziąć pod uwagę dostępne wytyczne kliniczne.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Charakterystyka genotypowa niedoboru DPD Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z niedoborem DPD, za pomocą testu można zidentyfikować rzadko występującą mutację genu DPYD. Całkowity niedobór lub zmniejszenie aktywności enzymatycznej DPD mogą powodować cztery warianty: DPYD c.1905+1G>A [określany także jako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3. Inne, rzadziej występujące warianty, mogą być także związane z występowaniem zwiększonego ryzyka ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności. Wiadomo, że niektóre homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w locus genu DPYD (np. połączenie czterech wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) powodują całkowity lub niemal całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD. U niektórych pacjentów z heterozygotycznymi wariantami genu DPYD (w tym warianty c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) podczas leczenia fluoropirymidynami występuje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Częstość występowania heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD u rasy białej wynosi około 1%, 1,1% dla wariantów c.2846A>T, 2,6-6,3% dla c.1236G>A/HapB3 i od 0,07 do 0,1% dla c.1679T>G. Dane dotyczące częstości występowania czterech wariantów DPYD w innych populacjach niż rasa biała są ograniczone. Obecnie uważa się, że cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne w populacji afrykańskiej (amerykańskiej) lub azjatyckiej. Charakterystyka fenotypowa niedoboru DPD W celu określenia charakterystyki fenotypowej niedoboru DPD, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się oznaczenie stężenia endogennego substratu DPD, uracylu w osoczu krwi. Zwiększone stężenie uracylu, stwierdzone przed rozpoczęciem leczenia, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Pomimo braku pewności co do progów stężenia uracylu określających całkowity lub częściowy niedobór DPD, należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 16 ng/ml oraz < 150 ng/ml wskazują na częściowy niedobór DPD oraz związane z nim zwiększenie ryzyka wystąpienia toksyczności fluoropirymidyn. Należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 150 ng/ml wskazują na całkowity niedobór DPD, związny z ryzykiem wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności fluoropirymidyn. Powikłania okulistyczne Pacjenci, szczególnie ci z chorobami oczu w wywiadzie, powinni być starannie kontrolowani w celu wykrycia powikłań okulistycznych takich jak zapalenie rogówki lub inne schorzenia rogówki. Należy wdrożyć leczenie okulistyczne w przypadkach klinicznie uzasadnionych. Ciężkie reakcje skórne Produkt Capecitabine Teva może powodować ciężkie reakcje skórne takie jak zespół Stevensa- Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie produktem Capecitabine Teva powinno być zakończone u pacjentów, u których w czasie leczenia wystąpiły ciężkie reakcje skórne. Tabletek produktu Capecitabine Teva nie należy rozkruszać ani przecinać. W przypadku ekspozycji pacjenta lub opiekuna na rozkruszone lub przecięte tabletki produktu Capecitabine Teva mogą wystąpić niepożądane reakcje (patrz punkt 4.8). Substancje pomocnicze Laktoza Capecitabine Teva zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy, produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzano wyłącznie u dorosłych. Interakcje z innymi lekami Brywudyna Opisano istotną klinicznie interakcję między brywudyną a fluoropirymidynami (np. kapecytabiną, 5-fluorouracylem, tegafurem), wynikającą z hamowania dehydrogenazy pirymidynowej przez brywudynę. Interakcja ta prowadząca do zwiększonej toksyczności fluoropirymidyn, może spowodować zgon. Dlatego też brywudyny nie wolno stosować jednocześnie z kapecytabiną (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zachować odstęp co najmniej 4 tygodni między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem leczenia kapecytabiną. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki kapecytabiny. Substraty cytochromu P-450 2C9 Poza badaniami z warfaryną nie przeprowadzono żadnych innych badań dotyczących interakcji między kapecytabiną a innymi substratami dla CYP2C9.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania kapecytabiny jednocześnie z substratami 2C9 (np. fenytoiną). Patrz również interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny i punkt 4.4. Leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny Opisano zaburzenia krzepnięcia i (lub) krwawienia u pacjentów leczonych kapecytabiną jednocześnie przyjmujących leki przeciwzakrzepowe i pochodne kumaryny takie jak warfaryna i fenoprokumon. Występowały one w okresie od kilku dni do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną, jak również w kilku przypadkach w okresie jednego miesiąca po zakończeniu podawania kapecytabiny. W badaniu klinicznym interakcji farmakokinetycznych, po podaniu pojedynczej dawki 20 mg warfaryny, leczenie kapecytabiną zwiększało AUC dla S-warfaryny o 57% z 91% zwiększeniem wartości INR. Ponieważ metabolizm R-warfaryny nie ulegał zmianie, wyniki te wskazują, że kapecytabina zmniejsza aktywność izoenzymu 2C9, ale nie ma wpływu na izoenzym 1A2 i 3A4.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Pacjenci leczeni kapecytabiną, przyjmujący jednocześnie leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, powinni mieć regularnie kontrolowane parametry krzepnięcia (PT lub INR) i odpowiednio zmodyfikowane dawki leków przeciwzakrzepowych. Fenytoina W pojedynczych przypadkach stwierdzono podwyższony poziom fenytoiny w surowicy powodujący objawy zatrucia fenytoiną u chorych leczonych jednocześnie kapecytabiną i fenytoiną. U pacjentów leczonych jednocześnie fenytoiną i kapecytabiną wymagane jest regularne monitorowanie stężenia fenytoiny w surowicy. Kwas folinowy/ kwas foliowy Wyniki badania, nad jednoczesnym podawaniem kapecytabiny i kwasu folinowego wykazały, że kwas folinowy nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę kapecytabiny i jej metabolitów. Jednakże kwas folinowy ma wpływ na farmakodynamikę kapecytabiny i może nasilać jego toksyczność: maksymalna dawka tolerowana (MTD) kapecytabiny podawanej w monoterapii sposobem „z przerwami” wynosi 3000 mg/m 2 pc.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
na dobę, podczas gdy tylko 2000 mg/m 2 pc. na dobę, gdy jest ona podawana jednocześnie z kwasem foliowym (30 mg doustnie dwa razy na dobę). Nasilenie toksyczności może być istotne w przypadku zmiany schematu leczenia z 5-fluorouracylu w skojarzeniu z kwasem folinowym (5-FU/LV) na schemat zawierający kapecytabinę. Może być to także istotne w przypadku suplementacji kwasem foliowym w przypadku niedoboru folianów, w związku z podobieństwem kwasu foliowego i folinowego. Leki zobojętniające Badano wpływ leków zobojętniających kwas solny zawierających wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu na farmakokinetykę kapecytabiny. Stwierdzono niewielki wzrost stężenia w osoczu kapecytabiny i jednego jej metabolitu (5’-DFCR); jednak nie stwierdzono wpływu na 3 główne metabolity (5’-DFUR, 5-FU i FBAL). Allopurinol Obserwowano interakcje między allopurinolem i 5-FU; z możliwym zmniejszeniem skuteczności 5- FU. Powinno się unikać jednoczesnego stosowania allopurinolu z kapecytabiną.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Interferon alfa Maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny podawanej jednocześnie z interferonem alfa-2a (3 mln. j.m./m 2 pc. na dobę) wynosiła 2000 mg/m 2 pc. na dobę, w porównaniu do 3000 mg/m 2 pc. na dobę, gdy kapecytabina stosowana była w monoterapii. Radioterapia Maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny w monoterapii podawana według schematu przerywanego wynosi 3000 mg/m 2 na dobę, natomiast w skojarzeniu z radioterapią raka odbytnicy wynosi ona 2000 mg/m 2 na dobę, gdy lek stosuje się sposób ciągły lub codziennie od poniedziałku do piątku w trakcie sześciotygodniowego kursu radioterapii. Oksaliplatyna Nie występowały żadne klinicznie istotne różnice w ekspozycji na kapecytabinę lub jej metabolity, wolną platynę lub całkowitą platynę, podczas podawania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną lub w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Bewacyzumab Nie obserwowano klinicznie istotnego działania bewacyzumabu na parametry farmakokinetyczne kapecytabiny lub jej metabolitów w obecności oksaliplatyny. Interakcje z pokarmem We wszystkich badaniach klinicznych polecano pacjentom przyjmowanie kapecytabiny w ciągu 30 minut po posiłku. Ponieważ wszystkie dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku zebrano w oparciu o ten sposób podawania zaleca się podawanie kapecytabiny bezpośrednio po posiłku. Jednoczesne spożywanie posiłku zmniejsza jednakże wchłanianie kapecytabiny (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w okresie rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w okresie rozrodczym należy zalecać zapobieganie ciąży w trakcie leczenia kapecytabiną. Gdy pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia kapecytabiną, musi zostać poinformowana o zagrożeniu dla płodu.W trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki kapecytabiny powinno się stosować skuteczne metody antykoncepcji. Wyniki badań toksyczności genetycznej wskazują, że pacjenci, których partnerki są w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki kapecytabiny. Ciąża Nie prowadzono badań nad stosowaniem kapecytabiny u kobiet w ciąży; jednakże należy przyjąć, że kapecytabina podawana u kobiet w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej prowadzonych na zwierzętach kapecytabina powodowała wady i śmiertelne uszkodzenia zarodka.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Skutki te przypisuje się pochodnym fluoropirymidynowym. Kapecytabiny nie należy stosować w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo czy kapecytabina przenika do mleka ludzkiego. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ kapecytabiny na wytwarzanie mleka i jej obecność w mleku kobiecym. U karmiących myszy stwierdzono znaczące ilości kapecytabiny i jej metabolitów w mleku. Ponieważ potencjalny szkodliwy wpływ kapecytabiny na niemowlę karmione piersią nie jest znany, zaleca się przerwanie karmienia w okresie leczenia kapecytabiną i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu kapecytabiny na płodność. Badania rejestracyjne kapecitabiny dopuszczały udział kobiet w wieku rozrodczym i mężczyzn jedynie w przypadku wyrażenia przez nich zgody na stosowanie zaproponowanych metod antykoncepcji w czasie trwania badań oraz w wymaganym okresie po zakończeniu badań. Podczas badań na zwierzętach obserwowano zmiany płodności (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Kapecytabina wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować zawroty głowy, uczucie zmęczenia i nudności.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa kapecytabiny jest oparty na danych pochodzących od ponad 3000 pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii lub kapecytabiną w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach. Profile bezpieczeństwa kapecytabiny stosowanej w monoterapii raka piersi z przerzutami, raka jelita grubego z przerzutami oraz w populacjach leczenia uzupełniającego raka jelita grubego są porównywalne. Szczegóły dotyczące dużych badań klinicznych, w tym schematy badań oraz ważniejsze wyniki w zakresie skuteczności: patrz punkt 5.1. Do najczęściej zgłaszanych i (lub) istotnych klinicznie działań niepożądanych leku (ADR) związanych z leczeniem należały dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (zwłaszcza biegunki, nudności, wymioty, ból brzucha, zapalenie jamy ustnej), zespół dłoniowo-podeszwowy (erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa), zmęczenie, osłabienie, jadłowstręt, kardiotoksyczność, nasilenie zaburzeń nerkowych u osób z wcześniej upośledzoną czynnością nerek oraz zakrzepica/zatorowość.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, jakie badacz uznał za prawdopodobnie lub potencjalnie związane z podawaniem kapecytabiny, są wymienione w tabeli 4 dla kapecytabiny podawanej w monoterapii oraz w tabeli 5 dla kapecytabiny podawanej w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach. W celu klasyfikacji częstości występowania działań niepożądanych leku przyjęto następujące przedziały: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane leku są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kapecytabina w monoterapii Tabela 4 przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem kapecytabiny w monoterapii na podstawie połączonej analizy danych dotyczących bezpieczeństwa z trzech dużych badań z udziałem ponad 1900 pacjentów (badania M66001, SO14695 oraz SO14796).
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Każde działanie niepożądane leku zostało zakwalifikowane do odpowiedniej grupy w zależności od całkowitej częstości występowania w analizie łącznej danych. Tabela 4: Wykaz działań niepożądanych leku występujących u pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

Układ / narząd Bardzo częstoWszystkie stopnie CzęstoWszystkie stopnie Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3-4) lub uważane za istotnemedycznie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze - zakażenia wirusem opryszczki, zapalenia nosogardła, zakażenia dolnych dróg oddechowych posocznica, zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki podskórnej, zapalenie migdałków, zapalenie gardła, kandydoza jamy ustnej, grypa, nieżyt żołądkowo- jelitowy, zakażeniagrzybicze, zakażenia, ropień zęba
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone - - tłuszczak
Zaburzenia krwi i układu chłonnego - neutropenia,niedokrwistość gorączka neutropeniczna, pancytopenia, granulocytopenia, trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość hemolityczna, zwiększenie wartości INR (międzynardowy współczynnik znormalizowany)/zwiększony czas protrąbinowy

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

Układ / narząd Bardzo częstoWszystkie stopnie CzęstoWszystkie stopnie Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3-4) lubuważane za istotne medycznie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
Zaburzenia układu immunologicznego - - nadwrażliwość obrzęknaczynioruchowy (rzadko)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania jadłowstręt odwodnienie, zmniejszenie masy ciała cukrzyca, hipokaliemia, zaburzenia łaknienia,niedożywienie, hipertriglicerydemia,
Zaburzenia psychiczne - bezsenność, depresja stan splątania, napadypaniki, nastrójprzygnębienia, zmniejszenie libido
Zaburzenia układunerwowego - ból głowy, letarg, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku afazja, pogorszenie pamięci, ataksja, omdlenia, zaburzenia równowagi, zaburzenia czucia,neuropatia obwodowa leukoencefalopatia toksyczna (bardzo rzadko)
Zaburzenia oka - zwiększone łzawienie, zapalenie spojówek, podrażnienie oka zmniejszenie ostrości widzenia, podwójne widzenie zwężenie przewodu łzowego (rzadko), zaburzenia rogówki (rzadko), zapalenie rogówki (rzadko), punktowe zapalenierogówki (rzadko)
Zaburzenia ucha i błędnika - - zawroty głowy, bóluszu
Zaburzenia serca - - niestabilna dławica piersiowa, dławica piersiowa, niedokrwienie/zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, zaburzenia rytmu, tachykardia,tachykardia zatokowa, kołatanie serca migotanie komór (rzadko), wydłużenie odstępu QT (rzadko), częstoskurcz komorowy typu Torsade de pointes (rzadko), bradykardia(rzadko), skurcz naczyń (rzadko)
Zaburzenia naczyniowe - zakrzepowezapalenie żył zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie, wybroczyny punkcikowate, niedociśnienie, uderzenia gorąca, obwodowe uczuciezimna
Zaburzenia układu oddechowego, klatki - duszność,krwawienie z nosa, zatorowość płucna, odma płucna,

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

Układ / narząd Bardzo częstoWszystkie stopnie CzęstoWszystkie stopnie Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3-4) lubuważane za istotne medycznie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
piersiowej i śródpiersia kaszel, płynotok krwioplucie, astma,duszność wysiłkowa
Zaburzenia żołądka ijelit biegunka, wymioty, nudności, zapalenie jamy ustnej, ból brzucha krwawienie z przewodu pokarmowego, zaparcia, ból w górnej części brzucha, objawy dyspeptyczne, wzdęcia, suchość w ustach, luźne stolce niedrożność jelit, wodobrzusze, zapalenie jelit, zapalenie błony śluzowej żołądka, zaburzenia połykania, ból w dolnej części brzucha, zapalenie przełyku, uczucie dyskomfortu w obrębie brzucha, refluks żołądkowo- przełykowy, zapalenie okrężnicy, krew wstolcu
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych - hiperbilirubinemia, odchylenia wyników testów wątrobowych żółtaczka niewydolność wątroby (rzadko), cholestatycznezapalenie wątroby (rzadko)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej zespół erytrodystezji dłoniowo- podeszwowej** wysypka, łysienie, rumień, suchość skóry, świąd, hiperpigmentacja skóry, wysypka plamista, łuszczenie skóry, zapalenie skóry, zaburzenia pigmentacji, zmiany w obrębie paznokci pęcherze, owrzodzenie skóry, wysypka, pokrzywka, reakcje nadwrażliwości na światło, rumień dłoniowy, obrzęk twarzy, plamica, nawrót objawów popromiennych po kolejnym podaniu leku toczeń rumieniowaty skórny (rzadko), ciężkie reakcje skórne takie jak zespół Stevensa- Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (bardzo rzadko) (patrzpunkt 4.4).
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej - ból kończyn, ból pleców, ból stawów obrzęk stawów, ból kości, ból twarzy, sztywność mięśniowo- szkieletowa,osłabienie mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych - - wodonercze, nietrzymanie moczu, krwiomocz, oddawanie moczu w nocy, zwiększenie stężenia kreatyniny wekrwi
Zaburzenia układu - - krwawienia z

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

Układ / narząd Bardzo częstoWszystkie stopnie CzęstoWszystkie stopnie Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3-4) lubuważane za istotne medycznie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
rozrodczego i piersi narządów rodnych
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania zmęczenieastenia gorączka, obrzęk obwodowy, złe samopoczucie, ból w klatce piersiowej obrzęki, dreszcze, objawy grypopodobne, sztywnienie mięśni,zwiększenie temperatury ciała

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
** Opierając się na doświadczeniu po wprowadzeniu leku do obrotu, utrzymujący się lub ciężki zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej, który może w końcu prowadzić do utraty linii papilarnych (odcisków palców) (patrz punkt 4.4) Kapecytabina w leczeniu skojarzonym Tabela 5 przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem kapecytabiny w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa zebranych w grupie ponad 3000 pacjentów. Działania niepożądane są dodawane do odpowiednich grup częstości występowania (bardzo częste lub częste), zgodnie z najwyższą częstością odnotowaną w którymkolwiek z dużych badań klinicznych, przy czym są one uwzględnione jedynie wówczas, gdy występowały dodatkowo do objawów obserwowanych po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii lub gdy występowały w grupie wyższej częstości niż po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii (patrz tabela 4).
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Niezbyt częste działania niepożądane zaobserwowane podczas leczenia skojarzonego z zastosowaniem kapecytabiny są zgodne z działaniami niepożądanymi zgłaszanymi po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii albo po monoterapii innymi produktami leczniczymi użytymi w leczeniu skojarzonym (w literaturze i (lub) w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego). Niektóre z działań niepożądanych odpowiadają reakcjom obserwowanym często po zastosowaniu produktu leczniczego użytego w leczeniu skojarzonym (np. obwodowa neuropatia czuciowa w przypadku docetakselu lub oksaliplatyny, nadciśnienie tętnicze w przypadku bewacyzumabu); nie można jednak wykluczyć ich nasilenia na skutek zastosowania kapecytabiny. Tabela 5: Zestawienie powiązanych działań niepożądanych leku, zaobserwowanych u pacjentów leczonych kapecytabiną dodatkowo w stosunku do działań niepożądanych odnotowanych podczas monoterapii kapecytabiną lub kwalifikujących się do wyższej grupy pod względem częstości występowania w porównaniu z monoterapią kapecytabiną.

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

Układ/narząd Bardzo częsteWszystkie stopnie CzęsteWszystkie stopnie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczeniapo wprowadzeniu do obrotu)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze - półpasiec, zakażenie układu moczowego, kandydoza jamy ustnej, zakażenie górnych dróg oddechowych, nieżyt nosa, grypa, +zakażenie,opryszczka wargowa

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

Układ/narząd Bardzo częsteWszystkie stopnie CzęsteWszystkie stopnie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego +neutropenia,+leukopenia,+niedokrwistość,+gorączkaneutropeniczna,małopłytkowość depresja szpiku kostnego,+gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układu immunologicznego - nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania zmniejszenie łaknienia hipokalemia, hiponatremia, hipomagnezemia, hipokalcemia, hiperglikemia
Zaburzeniapsychiczne - zaburzenia snu, niepokój
Zaburzenia układunerwowego parestezje i zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, nieprawidłoweodczuwanie smaku, ból głowy neurotoksyczność, drżenia, nerwoból, reakcje nadwrażliwości, niedoczulica
Zaburzenia oka nadmierne łzawienie zaburzenia widzenia, zespół suchego oka, ból oka, zaburzenie widzenia,nieostre widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika - szumy uszne, niedosłuch
Zaburzenia serca - migotanie przedsionków, niedokrwienie/zawał serca
Zaburzenia naczyniowe obrzęki kończyn dolnych, nadciśnienie tętnicze,+zatorowość i zakrzepica uderzenia gorąca, hipotonia, przełom nadciśnieniowy, nagłe zaczerwienienie twarzy,zapalenie żyły
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia ból gardła, zaburzenia czucia w obrębie gardła czkawka, ból gardła i krtani, dysfonia

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

Układ/narząd Bardzo częsteWszystkie stopnie CzęsteWszystkie stopnie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu)
Zaburzenia żołądka ijelit zaparcia, niestrawność krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego, owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie żołądka, powiększenie obwodu brzucha, choroba refluksowa żołądkowo- przełykowa, ból w jamie ustnej, zaburzenia połykania, krwawienie z odbytnicy, ból w podbrzuszu, pieczenie w jamie ustnej, zaburzenia czucia w okolicy ust, niedoczulica okolicy ust, uczucie dyskomfortu wjamie brzusznej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych - zaburzenia czynności wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej łysienie, zaburzenia dotyczące paznokci nadmierna potliwość,wysypka rumieniowa, pokrzywka, poty nocne
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej ból mięśni, ból stawów, ból kończyn ból szczęki, skurcze mięśni, szczękościsk, osłabienie mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych - krwiomocz, białkomocz, spadek klirensu nerkowego kreatyniny, bolesneoddawanie moczu (dyzuria) ostra niewydolność nerek wtórna do odwodnienia (rzadko)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania leku gorączka, osłabienie,+senność, nietolerancjatemperatur zapalenie błony śluzowej, ból kończyn, ból, dreszcze, ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne,+gorączka, reakcja związana z podaniem wlewu, reakcja w miejscu iniekcji, ból w miejscupodania wlewu, ból w miejscu iniekcji
Urazy, zatrucia i powikłania pozabiegach - stłuczenia

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
+ Dla każdego terminu częstość została określona w odniesieniu do działań niepożądanych wszystkich stopni nasilenia. W przypadku terminów oznaczonych znakiem „+” częstość została określona w odniesieniu do działań niepożądanych stopnia 3–4. Działania niepożądane są dodawane według najwyższej częstości występowania odnotowanej w którymkolwiek z dużych badań z zastosowaniem leczenia skojarzonego. Opis wybranych działań niepożądanych Zespół dłoniowo-podeszwowy (patrz punkt 4.4) W przypadku kapecytabiny podawanej w dawce 1250 mg/m 2 dwa razy na dobę w dniach od 1 do 14 co 3 tygodnie, w badaniach kapecytabiny stosowanej w monoterapii (w tym w badaniach leczenia uzupełniającego raka okrężnicy, leczenia raka jelita grubego z przerzutami oraz leczenia raka piersi) częstość występowania tego działania niepożądanego w każdym stopniu nasilenia wynosiła od 53% do 60%, natomiast w grupie leczenia raka piersi z przerzutami z zastosowaniem kapecytabiny/ docetakselu częstość ta wynosiła 63%.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
W przypadku dawki kapecytabiny 1000 mg/m 2 podawanej dwa razy na dobę w dniach od 1 do 14 co 3 tygodnie w leczeniu skojarzonym z zastosowaniem kapecytabiny częstość występowania tego działania niepożądanego w każdym stopniu nasilenia wynosiła od 22% do 30%. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną w monoterapii lub w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach (rak okrężnicy, okrężnicy i (lub) odbytnicy, żołądka i piersi) wykazała, że HFS (wszystkie stopnie) wystąpił u 2066 (43%) pacjentów po medianie czasu wynoszącej 239 [95% CI 201, 288] dni po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną. We wszystkich analizowanych badaniach, następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS: zwiększona dawka początkowa kapecytabiny (gram), zmniejszona dawka skumulowana kapecytabiny (0,1*kg), zwiększona względna intensywność dawki w pierwszych 6 tygodniach, zwiększona długość trwania leczenia w badaniu (tygodnie), zwiększony wiek (przy 10- letnich interwałach), płeć żeńska oraz dobry wyjściowy stan ogólny w skali ECOG (0 versus ≥1).
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Biegunka (patrz punkt 4.4) Kapecytabina może wywoływać biegunkę, którą obserwowano u odsetka pacjentów wynoszącego do 50%. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia biegunki: zwiększona dawka początkowa kapecytabiny (gram), zwiększona długość trwania leczenia w badaniu (tygodnie), zwiększony wiek (przy 10-letnich interwałach) oraz płeć żeńska. Następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia biegunki: zwiększona dawka skumulowana kapecytabiny (0,1*kg) oraz zwiększona względna intensywność dawki w pierwszych 6 tygodniach. Kardiotoksyczność (patrz punkt 4.4) Oprócz działań niepożądanych opisanych w tabelach 4 i 5, połączona analiza danych dotyczących klinicznego bezpieczeństwa stosowania z 7 badań klinicznych z udziałem 949 pacjentów (2 badania kliniczne fazy III i 5 badań fazy II, dotyczących raka jelita grubego z przerzutami i raka piersi z przerzutami) wykazała następujące działania niepożądane o częstości występowania poniżej 0,1% po zastosowaniu produktu capecitabine w monoterapii: kardiomiopatia, niewydolność serca, nagły zgon i dodatkowe skurcze komorowe.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Encefalopatia Oprócz działań niepożądanych opisanych w tabelach 4 i 5, połączona analiza danych dotyczących klinicznego bezpieczeństwa stosowania z 7 badań klinicznych wykazała, że stosowanie produktu capecitabine w monoterapii jest także związane z encefalopatią występującą z częstością poniżej 0,1%. Ekspozycja na rozkruszone lub przecięte tabletki zawierające kapecytabinę Po ekspozycji na rozkruszone lub przecięte tabletki zawierające kapecytabinę zgłaszano następujące działania niepożądane: podrażnienie oczu, obrzęk wokół oczu, wysypka skórna, ból głowy, parestezje, biegunka, nudności, podrażnienie żołądka i wymioty. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2) Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania w grupie pacjentów w wieku ≥60 lat leczonych kapecytabiną w monoterapii oraz analiza pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z docetakselem wykazała zwiększenie częstości występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych stopnia 3. i 4.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
oraz związanych z leczeniem poważnych działań niepożądanych w porównaniu z grupą pacjentów w wieku <60 lat. U pacjentów w wieku ≥60 lat leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z docetakselem odnotowano również więcej przypadków przedterminowego przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych niż w grupie pacjentów w wieku <60 lat. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, zwiększony wiek (przy 10- letnich interwałach) jest statystycznie istotnie związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS i biegunki oraz ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia neutropenii. Płeć Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, płeć żeńska jest statystycznie istotnie związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS i biegunki oraz ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia neutropenii.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Pacjenci z niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2) Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów z niewydolnością nerek leczonych kapecytabiną w monoterapii (rak jelita grubego) wykazała wzrost częstości występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych stopnia 3. i 4. w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek [36% u pacjentów bez niewydolności nerek (n=268) w porównaniu z odpowiednio 41% w łagodnej niewydolności nerek (n=257) i 54% w umiarkowanej niewydolności nerek (n=59)] (patrz punkt 5.2). Wśród pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek częściej zachodziła konieczność obniżenia dawki (44%) w porównaniu do 33% i 32% odpowiednio u pacjentów bez niewydolności nerek lub z łagodną niewydolnością nerek, a ponadto w tej grupie obserwowano zwiększony odsetek przedterminowego przerywania leczenia (21% przypadków przerwania w czasie pierwszych dwóch cykli) w porównaniu do 5% i 8%, odpowiednio u chorych bez niewydolności nerek lub z łagodną niewydolnością nerek.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy ostrego przedawkowania obejmują: nudności, wymioty, biegunkę, zapalenie śluzówek, podrażnienie i krwawienie z przewodu pokarmowego, oraz zahamowanie czynności szpiku. Leczenie przedawkowania powinno obejmować typowe w takich przypadkach postępowanie polegające na zwalczaniu obserwowanych objawów klinicznych i zapobieganiu rozwojowi powikłań.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, antymetabolity, kod ATC: L01BC06 Kapecytabina jest pozbawionym cytotoksyczności karbaminianem fluoropirymidyny, który działa jako doustny prekursor cytotoksycznej cząsteczki 5-fluorouracylu (5-FU). Kapecytabina jest aktywowana w procesie kilku reakcji enzymatycznych (patrz punkt 5.2). Enzym odpowiedzialny za ostateczną konwersję do 5-FU, fosforylaza tymidynowa (ThyPase), jest obecna jest w tkankach guza, ale także występuje zwykle w prawidłowych tkankach, chociaż w niższym stężeniu. W modelach heteroprzeszczepu ludzkich komórek nowotworowych kapecytabina wykazywała synergistyczne działanie w skojarzeniu z docetakselem, co może mieć związek ze zwiększeniem aktywności fosforylazy tymidynowej powodowanej przez docetaksel.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano, że metabolizm 5-FU w szlaku anabolicznym prowadzi do blokady metylacji kwasu deoksyurydylowego w kwas tymidylowy, co powoduje wpływ na syntezę kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA). Inkorporacja 5-FU prowadzi także do zahamowania syntezy RNA i białek. Ze względu na zasadnicze znaczenie DNA i RNA dla podziału i wzrostu komórki, spowodowany przez 5-FU niedobór tymidyny może prowadzić do zaburzeń wzrostu i śmierci komórki. Skutki zaburzeń syntezy DNA i RNA są największe w komórkach szybko dzielących się, które szybko metabolizują 5-FU. Rak okrężnicy oraz rak jelita grubego i odbytnicy: Leczenie uzupełniające produktem capecitabine w monoterapii u chorych na raka okrężnicy Dane pochodzące z jednego wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego fazy III w grupie pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III (stadium C wg Dukesa) zapewnia uzasadnienie dla stosowania kapecytabiny w leczeniu uzupełniającym chorych na raka okrężnicy (badanie XACT, M66001).
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym 1987 pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grupy leczonej kapecytabiną (1250 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, po czym następował 1 tydzień przerwy bez leku, przy czym lek podano w cyklach trzytygodniowych przez 24 tygodnie) lub grupy leczonej 5-FU i leukoworyną (schemat kliniki Mayo: 20 mg/m 2 leukoworyny iv., po czym podawano 5-FU w bolusie 425 mg/m 2 dożylnie, w dniach od 1 do 5, co 28 dni przez 24 tygodnie). Kapecytabina okazała się co najmniej równoważna terapii iv. 5-FU/LV pod względem okresu przeżycia bez choroby w populacji zgodnej z protokołem (ryzyko względne: 0,92; 95% CI 0,80-1,06). W całej populacji poddanej randomizacji testy różnicy kapecytabiny w porównaniu do 5-FU/LV pod względem okresu przeżycia wolnego od choroby i całkowitego czasu przeżycia wykazały, że ryzyko względne wynosi odpowiednio 0,88 (95% CI 0,77 – 1,01; p= 0,068) oraz 0,86 (95% CI 0,74 – 1,01; p = 0,060). Mediana czasu obserwacji w momencie analizy wynosiła 6,9 roku.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W zaplanowanej wcześniej analizie wieloczynnikowej Cox wykazano przewagę kapecytabiny nad 5-FU/LV w bolusie. Następujące czynniki zostały prospektywnie wzięte pod uwagę w analizie statystycznej podczas włączania do tego modelu: wiek, czas od zabiegu operacyjnego do randomizacji, płeć, wyjściowy poziom CEA, wyjściowy stan węzłów chłonnych i kraj. W populacji wszystkich zrandomizowanych pacjentów kapecytabina wykazał przewagę nad 5-FU/LV zarówno dla czasu wolnego od progresji choroby (HR: 0,849: 95% CI 0,739 – 0,976 p = 0,0212) jak i całkowitego czasu przeżycia (HR: 0,828: 95% CI 0,705 – 0,971 p = 0,0203). Terapia skojarzona w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy Dane pochodzące z jednego wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego fazy III u chorych na raka okrężnicy w stadium III (stadium C według Dukes’a) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną (XELOX) w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z rakiem okrężnicy (badanie NO16968).
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tym badaniu 944 pacientów przydzielono w sposób randomizowany do grupy leczonej 3-tygodniowymi cyklami przez 24 tygodnie kapecytabiną (1000 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, po czym następował 1 tydzień przerwy bez leku) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie), natomiast 942 pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grupy leczonej bolusem 5-FU i leukoworyną. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego - DFS w populacji ITT wykazała, że schemat XELOX był istotnie lepszy niż 5-FU/LV (HR=0,80, 95% CI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). 3-letni wskaźnik DFS wynosił 71% dla schematu XELOX w porównaniu do 67% dla 5-FU/LV. Analiza wyników drugorzędowego punktu końcowego – RFS wykazała podobne do powyższych rezultaty z HR =0,78 (95% CI=[0,67; 0,92]; p=0.0024) dla schematu XELOX w porównaniu do 5-FU/LV.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie otrzymującej schemat XELOX wykazano trend w kierunku poprawy OS z HR=0,87 (95% CI=[0,72; 1,05]; p=0.1486), co oznacza 13% redukcję ryzyka zgonu. Pięcioletni wskaźnik OS wynosił 78% dla schematu XELOX w porównaniu do 74% dla 5-FU/LV. Mediana czasu obserwacji, na podstawie której uzyskano powyższe dane dotyczące skuteczności, wyniosła 59 miesięcy dla OS i 57 miesięcy dla DFS. Odsetek pacjentów wyłączonych z badania z powodu występowania zdarzeń niepożądanych był wyższy w grupie, która otrzymywała schemat XELOX (21%) w porównaniu do grupy, która otrzymywała monoterapię 5-FU/LV (9%) w populacji ITT. Leczenie kapecytabiną w monoterapii rozsianego raka jelita grubego Dane pochodzące z dwóch jednakowo zaplanowanych, wieloośrodkowych, randomizowanych badań kontrolowanych III fazy (SO14695; SO14796) potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny jako leczenia pierwszego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach tych 603 pacjentów było randomizowanych do leczenia kapecytabiną (1250 mg/m 2 pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 1-tygodniowa przerwa, które prowadzono w cyklach 3-tygodniowych). 604 pacjentów było randomizowanych do leczenia 5-FU i leukoworyną (schemat Mayo: 20 mg/m 2 pc. leukoworyny dożylnie a następnie dożylnie bolus 425 mg/m 2 pc. 5-FU, w dniach od 1. do 5., co 28 dni). Ogólny odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych stwierdzony wśród wszystkich randomizowanych chorych (ocena badacza) wyniósł 25,7% (kapecytabina) w porównaniu do 16,7% (schemat Mayo); <0,0002. Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła 140 dni (kapecytabina) w porównaniu do 144 dni (schemat Mayo). Mediana przeżycia wyniosła 392 dni (kapecytabina) w porównaniu do 391 dni (schemat Mayo). Obecnie nie są dostępne wyniki badań porównujących skuteczność kapecytabiny, stosowanej w monoterapii ze skojarzonymi schematami chemioterapii pierwszego rzutu w raku jelita grubego.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie skojarzone w leczeniu pierwszego rzutu raka okrężnicy i raka odbytnicy z przerzutami Dane z wieloośrodkowego, randomizowanego badania klinicznego III fazy (NO16966) potwierdzają słuszność stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną lub w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem w leczeniu pierwszego rzutu raka okrężnicy i raka odbytnicy z przerzutami. Badanie składało się z dwóch części: wstępnego badania z dwiema grupami, w którym 634 pacjentów randomizowano do dwóch grup otrzymujących różne leczenie: XELOX lub FOLFOX-4, i następującego po nim badania według schematu 2x2, w którym 1401 pacjentów randomizowano do czterech grup otrzymujących różne leczenie: XELOX i placebo, FOLFOX-4 i placebo, XELOX i bewacyzumab oraz FOLFOX-4 i bewacyzumab. Tabela 6 zestawia schematy leczenia. Tabela 6: Schematy terapeutyczne w badaniu NO16966 (mCRC)

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie Dawka początkowa Schemat terapeutyczny
FOLFOX-4lubFOLFOX-4 +Bewacyzumab OksaliplatynaLeukoworyna 85 mg/m2 dożylnie 2 h200 mg/m2 dożylnie 2 h Oksaliplatyna dnia 1, co 2 tygodnieLeukoworyna dnia 1 i 2, co2 tygodnie
5-Fluorouracyl 400 mg/m2 dożylnie bolus, następnie 600 mg/ m2 dożylnie 22 h 5-fluorouracyl dożylnie bolus/wlew, dnia 1 i 2, co 2 tygodnie
Placebo lub Bewacyzumab 5 mg/kg dożylnie 30-90 minut Dzień 1, przed FOLFOX-4, co 2 tygodnie
XELOXlubXELOX+ Oksaliplatyna 130 mg/m2 dożylnie 2 h Oksaliplatyna dnia 1, co 3 tygodnie

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie Dawka początkowa Schemat terapeutyczny
Bewacyzumab Kapecytabina 1000 mg/m2 doustnie dwa razy na dobę Kapecytabina doustnie dwa razy na dobę przez 2 tygodnie (następnie 1tydzień przerwy w leczeniu)
Placebo lub Bewacyzumab 7,5 mg/kg dożylnie 30-90 minut Dzień 1, przed XELOX, co 3 tygodnie
5-Fluorouracyl: dożylnie bolus natychmiast po podaniu leukoworyny

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W ogólnym porównaniu wykazano, że efekt leczenia w ramionach zawierających XELOX był nie gorszy od efektu leczenia w ramionach zawierających FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia bez progresji choroby w populacji zakwalifikowanej do badania oraz w populacji ITT (intent-to-treat) (patrz Tabela 7). Wyniki wskazują, że XELOX jest równoważny FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia całkowitego (patrz Tabela 7). Porównanie XELOX z bewacyzumabem vs. FOLFOX-4 z bewacyzumabem było pierwotnie zaplanowaną analizą badawczą. W tym porównaniu podgrup terapeutycznych, XELOX z bewacyzumabem był podobny do FOLFOX-4 z bewacyzumabem pod względem czasu przeżycia bez progresji choroby (współczynnik ryzyka 1,01: 97,5% CI 0,84 - 1,22). Mediana czasu obserwacji w chwili wykonywania analiz wstępnych dla populacji ITT (intent-to-treat) wynosiła 1,5 roku; dane pochodzące z analiz wykonanych w kolejnym 1 roku są również przedstawione w Tabeli 7.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza czasu przeżycia wolnego od progresji dla populacji pacjentów w trakcie leczenia nie potwierdziła jednak wyników ogólnej analizy PFS i OS: współczynnik ryzyka dla schematu XELOX vs. FOLFOX-4 wyniósł 1,24 przy 97,5% CI 1,07 - 1,44. Chociaż analizy czułości wykazują, że różnice w schematach podawania chemioterapii oraz czasach pomiaru parametrów guza mają wpływ na analizę PFS w populacji pacjentów w trakcie leczenia, pełnego wytłumaczenia tego wyniku nie znaleziono. Tabela 7: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności w analizie „non-inferiority” badania NO16966

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ANALIZA PIERWOTNA
XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV(EPP*: N=967; ITT**: N=1017) FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV(EPP*: N=937; ITT**: N=1017)
Populacja Mediana czasu do zdarzenia (dni) HR(97.5% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
EPPITT 241244 259259 1,05 (0.94; 1,18)1,04 (0,93; 1,16)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
EPPITT 577581 549553 0,97 (0,84; 1,14)0,96 (0.83; 1,12)
DODATKOWY 1 ROK OBSERWACJI
Populacja Mediana czasu do zdarzenia (dni) HR(97.5% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
EPPITT 242244 259259 1,02 (0,92; 1,14)1,01 (0,91; 1,12)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
EPPITT 600602 594596 1,00 (0,88; 1,13)0,99 (0,88; 1,12)

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* EPP= populacja zakwalifikowana do badania; * ITT= populacja „intent-to-treat” Dane z randomizowanego, kontrolowanego badania III fazy (CAIRO) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 1000 mg/m 2 przez 2 tygodnie w cyklach 3- tygodniowych, w skojarzeniu z irynotekanem, w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. 820 pacjentów zostało losowo przydzielonych do ramienia z zastosowaniem leczenia sekwencyjnego (n=410) lub do ramienia z zastosowaniem leczenia skojarzonego (n=410). Na leczenie sekwencyjne składały się: kapecytabina w pierwszym rzucie (1250 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 14 dni), irynotekan w drugim rzucie (350 mg/m 2 pierwszego dnia) oraz w trzecim rzucie skojarzenie kapecytabiny (1000 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 14 dni) z oksaliplatyną (130 mg/m 2 pierwszego dnia).
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na leczenie skojarzone składały się: kapecytabina w pierwszym rzucie (1000 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z irynotekanem (250 mg/m 2 pierwszego dnia) (XELIRI) oraz kapecytabina w drugim rzucie (1000 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m 2 pierwszego dnia). Wszystkie cykle terapeutyczne trwały 3 tygodnie. W pierwszym rzucie leczenia mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby w populacji ITT (intent-to-treat) wyniosła 5,8 miesiąca (95%CI 5,1 - 6,2 miesiąca) w przypadku monoterapii kapecytabiną oraz 7,8 miesiąca (95%CI 7,0 - 8,3 miesiąca; p=0,0002) w przypadku terapii schematem XELIRI. Jednak, było to związane ze zwiększeniem częstości występowania toksyczności żołądkowo-jelitowej i neutropenii w trakcie stosowania XELIRI w pierwszej linii leczenia (odpowiednio 26% i 11% dla XELIRI i kapecytabiny w pierwszej linii leczenia).
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Schemat XELIRI był porównywany ze schematem FOLFIRI (5-FU+ irynotekan) w trzech randomizowanych badaniach u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego. Schemat XELIRI polegał na stosowaniu kapecytabiny w dawce 1000 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę od 1. do 14. dnia, 3 tygodniowego cyklu leczenia w połączeniu z irynotekanem 250 mg/m 2 pc. w 1. dniu. W największym badaniu (BICC-C) pacjenci byli randomizowani do niezaślepionego leczenia FOLFIRI (n=144) lub 5-FU w bolusie (mIFL) (n=145) lub XELIRI (n=141) i dodatkowo randomizowani do zaślepionego leczenia celekoksybem lub placebo. Mediana PFS wynosiła 7,6 miesiąca dla FOLFIRI, 5,9 miesiąca dla mIFL (p=0,004) w porównaniu do FOLFIRI,i 5,8 miesiąca dla XELIRI (p=0,015). Mediana OS wynosiła 23,1 miesiąca dla FOLFIRI, 17,6 miesiąca dla mIFL (p=0,09) i 18,9 miesiąca dla XELIRI (p=0,27). Pacjenci leczeni XELIRI w porównaniu do pacjentów leczonych FOLFIRI mieli częściej objawy toksyczności żołądkowo-jelitowej (biegunka) odpowiednio 48% i 14%.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu EORTC pacjenci byli randomizowani do leczenia niezaślepionego schematem FOLFIRI (n=41) lub XELIRI (n=44) i dodatkowo randomizowani do podwójnie zaślepionego leczenia celekoksybem lub placebo. Mediany PFS i przeżycia całkowitego (OS) były krótsze dla XELIRI w porównaniu do FOLFIRI (PFS 5,9 vs 9,6 miesiąca i OS 14,8 vs 19,9 miesiąca). W dodatku częstość występowania biegunki była wyższa w grupie leczonej schematem XELIRI (41%) niż FOLFIRI (5,1%). W badaniu opublikowanym przez Skof i wsp. pacjenci byli randomizowani do leczenia FOLFIRI lub XELIRI. Częstość występowania odpowiedzi całkowitej wynosiła w grupie XELIRI 49% a w grupie FOLFIRI 48% (p=0,76). Po zakończeniu leczenia u 37% pacjentów leczonych XELIRI i u 26% leczonych FOLFIRI nie stwierdzono obecności choroby (p=0,56). Toksyczność obu schematów leczenia była podobna z wyjątkiem neutropenii, która była częściej raportowana u pacjentów leczonych schematem FOLFIRI.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki omówionych powyżej trzech badań były wykorzystane przez Montagnani i wsp. do przeprowadzenia całkowitej analizy porównawczej schematów FOLFIRI i XELIRI w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego w badaniach randomizowanych. Istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka progresji choroby było związane ze schematem FOLFIRI (HR 0,76; 95% CI 0,62-0,95; p<0,01), wynik częściowo zależny od złej tolerancji użytych schematów XELIRI. Dane z randomizowanego badania klinicznego (Souglakos i wsp. 2012) porównującego FOLFIRI+ bewacyzumab z XELIRI + bewacyzumab nie wykazały istotnych statystycznie różnic między tymi schematami w ocenie PFS lub OS. Pacjenci byli randomizowani do leczenia FOLFIRI +bewacyzumab (ramię A, n=167) lub XELIRI +bewacyzumab (ramię B, n=166). W ramieniu B w schemacie XELIRI kapecytabinę stosowano w dawce 1000 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przez 14 dni + irynotekan 250 mg/m 2 pc. w 1. dniu.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiednio dla FOLFIRI+ bewacyzumab i XELIRI +bewacyzumab mediana PFS wynosiła 10,0 i 8,9 miesiąca; p=0,64, OS 25,7 i 27,5 miesiąca; p=0,55 a częstość odpowiedzi 45,5 i 39,8%, p=0,32. Pacjenci leczeni schematem XELIRI +bewacyzumab istotnie statystycznie częściej niż pacjenci leczeni FOLFIRI + bewacyzumab zgłaszali biegunkę, gorączkę neutropeniczną i objawy zespołu ręka-stopa oraz narastające opóźnienie w leczeniu, zmniejszenie dawek i przerwanie leczenia. Dane z analizy wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania II fazy (AIO KRK 0604) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 800 mg/m 2 przez 2 tygodnie w cyklach 3-tygodniowych, w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem, w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. 120 pacjentów było randomizowanych do leczenia zmodyfikowanym schematem XELIRI: kapecytabina (800 mg/m 2 pc.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
dwa razy na dobę przez 2 tygodnie z 7 dniową przerwą w leczeniu), irynotekan (200 mg/m 2 pc. w 30 minutowym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie) i bewacyzumab (7,5 mg/kg mc. w 30-90 minutowym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie); 127 pacjentów było randomizowanych do leczenia kapecytabiną (1000 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, z 7 dniową przerwą w leczeniu), oksaliplatyną (130 mg/m 2 pc. w 2-godzinnym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie) oraz bewacyzumabem (7,5 mg/kg mc. w 30-90 minutowym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie). Odpowiedzi na leczenie przy średnim okresie obserwacji populacji badanej wynoszącym 26,2 miesiące są podane poniżej. Tabela 8: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności badania AIO KRK.

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

XELOX + bewacyzumab(ITT: N=127) ZmodyfikowanyXELIRI+bewacyzumab (ITT: N= 120) współczynnik ryzyka (95% CI)Współczynnik P
Czas wolny od progresji choroby po 6 miesięcach
ITT 95% CI 76%69 - 84% 84%77 - 90% -
Mediana czasu wolnego od prograsji
ITT 95% CI 10,4 miesiąca9,0 – 12,0 12,1 miesiąca10,8 – 13,2 0,930,82 – 1,07 p=0,30
Mediana przeżycia całkowitego
ITT 95% CI 24,4 miesiąca19,3 – 30,7 25,5 miesiąca21,0 – 31,0 0,900,68 – 1,19p=0,45

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie skojarzone w leczeniu drugiego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami Dane z wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy (NO16967) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną w leczeniu drugiego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. W badaniu tym 627 pacjentów z rakiem jelita grubego i (lub) odbytnicy z przerzutami, leczonych wcześniej irynotekanem w skojarzeniu z fluoropirymidynami jako terapią pierwszego rzutu, przydzielono losowo do leczenia schematem XELOX lub FOLFOX-4. Dawkowanie w schematach XELOX i FOLOFOX-4 (bez placebo i bewacyzumabu) przedstawiono w Tabeli 6. Wykazano, że XELOX nie jest gorszy od FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia wolnego od progresji choroby, w populacji zgodnej z protokołem badania oraz ITT (intent-to-treat) (patrz Tabela 9). Wyniki pokazują, że XELOX jest równoważny FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia całkowitego (patrz Tabela 9).
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu obserwacji w chwili wykonywania analiz wstępnych dla populacji ITT (intent-to-treat) wynosiła 2,1 roku; dane pochodzące z analiz wykonanych w kolejnych 6 miesiącach są również przedstawione w Tabeli 9. Tabela 9: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności w analizie „non-inferiority” badania NO16967

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ANALIZA PIERWOTNA
XELOX(PPP*: N=251; ITT**: N=313) FOLFOX-4(PPP*: N=252; ITT**: N=314)
Populacja Mediana czasu do zdarzenia (dni) HR(95% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
PPP 154 168 1,03 (0,87; 1,24)

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ITT 144 146 0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
PPPITT 388363 401382 1,07 (0,88; 1,31)1,03 (0,87; 1,23)
DODATKOWE 6 MIESIĘCY OBSERWACJI
Populacja Mediana czasu do zdarzenia (dni) HR(95% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
PPPITT 154143 166146 1,04 (0,87; 1,24)0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
PPPITT 393363 402382 1,05 (0,88; 1,27)1,02 (0,86; 1,21)

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* PPP= populacja spełniającej kryteria protokołu badania; ** ITT= populacja „intent-to-treat” Zaawansowany rak żołądka Dane pochodzące z wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy w grupie pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka (ML17032). W badaniu tym 160 pacjentów włączono do leczenia skojarzonego kapecytabiną (1000 mg/m 2 pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 7 dni przerwy) i cisplatyną (80 mg/m 2 pc. jako 2-godzinny wlew co 3 tygodnie). Łącznie 156 pacjentów zrandomizowano do leczenia 5-FU (800 mg/m 2 pc. dziennie, we wlewie ciągłym w dniach od 1. do 5., co 3 tygodnie) i cisplatyną (80 mg/m 2 pc. jako 2-godzinny wlew pierwszego dnia, co 3 tygodnie).
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kapecytabina w skojarzeniu z cisplatyną okazała się nie gorsza od terapii 5-FU w skojarzeniu z cisplatyną pod względem czasu przeżycia wolnego od progresji w populacji zgodnej z protokołem (ryzyko względne 0,81; 95% CI 0,63 – 1,04). Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wynosiła 5,6 mies. (kapecytabina + cisplatyna) vs. 5,0 mies. (5-FU + cisplatyna). Współczynnik ryzyka (hazard ratio) czasu przeżycia (czas przeżycia całkowitego) był zbliżony do współczynnika ryzyka czasu przeżycia wolnego od progresji (HR 0.85; 95% CI 0.64 – 1,13). Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 10,5 mies. (kapecytabina + cisplatyna) vs. 9,3 mies. (5-FU + cisplatyna). Dane pochodzące z randomizowanego, wieloośrodkowego, kontrolowanego badania III fazy, porównującego kapecytabinę z 5-FU oraz oxaliplatynę z cisplatyną w grupie pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka (REAL-2).
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym 1002 pacjentów zostało zrandomizowanych według schematu 2x2 do jednego z następujących 4 ramion: - ECF: epirubicyna (50 mg/m 2 pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), cisplatyna (60 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i 5-FU (200 mg/m 2 codziennie w ciągłym wlewie przez dostęp centralny). - ECX: epirubicyna (50 mg/m 2 pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), cisplatyna (60 mg/m 2 pierwszego dnia w 2godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i kapecitabina (625 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę bez przerwy). - EOF: epirubicyna (50 mg/m 2 pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), oksaliplatyna (130 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i 5-FU (200 mg/m 2 codziennie w ciągłym wlewie przez dostęp centralny). - EOX: epirubicyna (50 mg/m 2 pc.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), oksaliplatyna (130 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i kapecytabina (625 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę bez przerwy). Wstępna analiza dotycząca skuteczności w populacji spełniającej kryteria protokołu badania (per protocol population) wykazała, że biorąc pod uwagę parametr przeżycia całkowitego, kapecytabina nie jest gorsza od 5-FU (hazard ratio 0,86: 95% CI: 0,8 - 0,99) oraz że oksaliplatyna nie jest gorsza od cisplatyny (hazard ratio 0,92: 95% CI: 0,80 - 1,1) w badanych schematach. Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 10,9 mies. w przypadku schematów zawierających kapecytabinę oraz 9,6 mies. w przypadku schematów zawierających 5-FU. Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 10,0 mies. w przypadku schematów zawierających cisplatynę oraz 10,4 mies. w przypadku schematów zawierających oksaliplatynę.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kapecytabina była również stosowana w kombinacji z oksaliplatyną w leczeniu zaawansowanego raka żołądka. Badania z zastosowaniem kapecytabiny w monoterapii wykazały jego aktywność w leczeniu zaawansowanego raka żołądka. Rak okrężnicy, rak jelita grubego i odbytnicy i zaawansowany rak żołądka: metaanaliza Metaanaliza 6 badań klinicznych (badania SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) potwierdza zasadność zastępowania 5-FU w monoterapii i leczeniu skojarzonym raka żołądkowo-jelitowego przez kapecytabinę. Analiza zbiorcza obejmowała informacje o 3097 pacjentach leczonych schematami zawierającymi kapecytabinę oraz 3074 pacjentach leczonych schematami zawierającymi 5-FU. Mediana czasu przeżycia całkowitego wyniosła 703 dni (95% CI: 671; 745) w przypadku pacjentów leczonych schematami zawierającymi kapecytabinę oraz 683 dni (95% CI: 646; 715) w przypadku pacjentów leczonych schematami zawierającymi 5-FU.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Współczynnik ryzyka (hazard ratio) dla przeżycia całkowitego wyniósł 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p=0,0489) potwierdzając, że schematy zawierające kapecytabinę mają nie mniejszą skuteczność niż schematy zawierające 5-FU. Rak piersi Leczenie skojarzone kapecytabiną i docetakselem w miejscowo zaawansowanym lub rozsianym raku piersi Dane z jednego, wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu pacjentek z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego, w tym z zastosowaniem antracyklin. W badaniu tym 255 pacjentek włączono do leczenia skojarzonego kapecytabiną (1250 mg/m 2 pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 7 dni przerwy) i docetakselem (75 mg/m 2 pc. jako 1-godzinny wlew co 3 tygodnie). 256 pacjentek włączono do leczenia docetakselem w monoterapii (100 mg/m 2 pc. w postaci 1 godzinnego wlewu raz na 3 tygodnie).
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czas przeżycia pacjentek był dłuższy w grupie kapecytabina+docetaksel (p=0,0126). Mediana przeżycia wyniosła 442 dni (kapecytabina + docetaksel) w porównaniu do 352 dni (docetaksel w monoterapii). Ogólny odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych w całej randomizowanej populacji (ocena badaczy) wyniósł 41,6% (kapecytabina + docetaksel) w porównaniu do 29,7% (docetaksel w monoterapii); p=0,0058. Czas do wystąpienia progresji był dłuższy w grupie kapecytabina + docetaksel (p<0,0001). Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła 186 dni (kapecytabina + docetaksel) w porównaniu do 128 dni (docetaksel w monoterapii). Leczenie kapecytabiną w monoterapii po niepowodzeniu stosowania taksanów, po chemioterapii zawierającej antracykliny i u osób, u których stosowanie antracyklin jest niewskazane Dane pochodzące z dwóch wieloośrodkowych badań klinicznych II fazy uzasadniają stosowanie kapecytabiny w monoterapii u pacjentek po niepowodzeniu leczenia taksanami i schematami leczenia zawierającymi antracykliny lub u pacjentek, u których istnieją przeciwwskazania do dalszego stosowania antracyklin.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach tych łącznie leczono 236 pacjentek z zastosowaniem kapecytabiny (1250 mg/m 2 pc., dwa razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 1 tydzień przerwy). Całkowity odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych (ocena badacza) wyniósł 20% (pierwsze badanie kliniczne) i 25% (drugie badanie kliniczne). Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła odpowiednio 93 i 98 dni. Mediana przeżyć wyniosła odpowiednio 384 i 373 dni. Wszystkie wskazania Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną w monoterapii lub w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach (rak okrężnicy, okrężnicy i (lub) odbytnicy, żołądka i piersi) wykazała, że pacjenci, którzy doświadczyli zespołu ręka-stopa (HFS), mieli dłuższy czas przeżycia całkowitego niż pacjenci, u których ten zespół nie wystąpił: mediana czasu przeżycia całkowitego 1100 dni (95% CI 1007; 1200) vs 691 dni (95% CI 638; 754) przy współczynniku HR wynoszącym 0,61 (95% CI 0,56; 0,66).
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu gruczolakoraka okrężnicy i odbytnicy, gruczolakoraka żołądka oraz raka piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka kapecytabiny była badana w zakresie dawek 502-3514 mg/m 2 pc./dobę. Stężenia kapecytabiny, 5’-deoksy-5-fluorocytydyny (5’-DFCR) i 5’-deoksy-5-fluorourydyny (5’-DFUR) oznaczane w dniach 1. i 14. były podobne. Wartości AUC dla 5-FU były o 30%-35% większe w 14. dniu. Z powodu nieliniowej zależności farmakokinetycznej dla czynnego metabolitu, redukcja dawki kapecytabiny zmniejsza ekspozycję na 5-FU bardziej, niż wynikałoby to z proporcji dawki. Wchłanianie Kapecytabina, po podaniu doustnym, wchłania się szybko i w dużym stopniu, następnie jest przekształcana w metabolity 5’-DFCR i 5’-DFUR. Jednoczesne przyjęcie pokarmu zmniejsza szybkość wchłaniania kapecytabiny, co jednak tylko nieznacznie wpływa na wielkość AUC metabolitów: 5’-DFUR i 5-FU. W 14. dniu podawania po posiłku w dawce 1250 mg/m 2 pc. najwyższe stężenia w surowicy (C max w μg/ml) kapecytabiny, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU i FBAL wynosiły odpowiednio: 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 i 5,46.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Czas osiągnięcia najwyższego stężenia w osoczu (T max w godzinach) wynosił odpowiednio: 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 i 3,34. Wartości AUC 0-∞ w μg•h/ml wynosiły: 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 i 36,3. Dystrybucja Badania in vitro z zastosowaniem ludzkiego osocza wykazały, że kapecytabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR i 5-FU wiążą się z białkiem, głównie albuminą, odpowiednio w 54%, 10%, 62% i 10%. Metabolizm Kapecytabina jest początkowo metabolizowana w wątrobie przez esterazę karboksylową do 5’-DFCR, która następnie ulega przemianie w 5’-DFUR pod wpływem dezaminazy cytydyny, występującej głównie w wątrobie i w tkankach nowotworowych. Dalsza aktywacja katalityczna 5’-DFUR następuje pod wpływem fosforylazy tymidynowej (ThyPase). Enzymy biorące udział w aktywacji katalitycznej obecne są w tkankach guza, jak również w tkankach zdrowych, aczkolwiek zwykle w niższym stężeniu. Ta sekwencyjna, enzymatyczna biotransformacja kapecytabiny do 5-FU prowadzi do wyższego stężenia leku w tkankach guza.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku guzów jelita grubego i odbytnicy powstawanie 5-FU w większości ma miejsce w komórkach zrębu guza. Stosunek tkankowego stężenia 5-FU w obrębie guzów jelita grubego i odbytnicy w porównaniu do otaczających tkanek po doustnym podaniu leku wynosił 3,2 (w zakresie od 0,9 do 8,0). Stosunek stężenia 5-FU w guzie do stężenia w surowicy wynosił 21,4 (w zakresie od 3,9 do 59,9; n=8), podczas gdy stosunek stężenia w tkankach zdrowych do stężenia w surowicy wynosił 8,9 (w zakresie 3,0 do 25,8; n=8). Aktywność fosforylazy tymidynowej okazała się być 4-krotnie wyższa w tkance pierwotnych guzów jelita grubego i odbytnicy w stosunku do otaczających tkanek prawidłowych. Wyniki badań immunohistochemicznych wskazują na komórki zrębu guza, jako główną lokalizację fosforylazy tymidynowej. 5-FU jest następnie katabolizowany przez dehydrogenazę pirymidynową (DPD), do mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUH 2 ).
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dihydropirymidynaza rozszczepia pierścień piramidynowy co powoduje powstanie kwasu 5-fluoroureidopriopionowego (FUPA). Ostatecznie β- ureido-propionaza rozszczepia FUPA do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która jest wydalana z moczem. Aktywność dehydrogenazy pirymidynowej (DPD) jest czynnikiem ograniczającym szybkość reakcji. Niedobór DPD może prowadzić do zwiększenia toksyczności kapecytabiny (patrz punkt 4.3 i punkt 4.4). Eliminacja Okres połowicznego wydalania (t 1/2 w godzinach) kapecytabiny, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU i FBAL wynosi odpowiednio: 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 i 3,23. Kapecytabina i jej metabolity wydalane są głównie w moczu; 95,5% podanej dawki kapecytabiny wykrywa się w moczu. Wydalanie ze stolcem jest minimalne (2,6%).Głównym metabolitem wydalanym w moczu jest FBAL, który odpowiada 57% przyjętej dawki. Około 3% podanej dawki leku wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Leczenie skojarzone Badania I fazy oceniające wpływ kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu lub paklitakselu i vice versa wykazały brak wpływu kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu lub paklitakselu (C max i AUC) i brak wpływu docetakselu lub paklitakselu na farmakokinetykę 5’- DFUR. Farmakokinetyka w szczególnych populacjach Przeprowadzono populacyjne badania farmakokinetyczne 505 pacjentów leczonych kapecytabiną z powodu raka jelita grubego i odbytnicy w dawce 1250 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę. Nie stwierdzono istotnego statystycznie wpływu na farmakokinetykę 5’-DFUR, 5-FU i FBAL takich parametrów klinicznych jak: płeć, obecność przerzutów w wątrobie lub ich brak w chwili rozpoczęcia leczenia, stan ogólny wg. skali Karnowsky; oraz stężenia: bilirubiny, albumin i aktywności AspAT i AlAT.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby z powodu przerzutów Zgodnie z wynikami badań farmakokinetycznych u pacjentów z chorobą nowotworową z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby z powodu przerzutów, biodostępność kapecytabiny i ekspozycja na 5-FU mogą się zwiększać w porównaniu z chorymi z prawidłową czynnością tego narządu. Brak jest danych farmakokinetycznych na temat chorych z ciężką niewydolnością wątroby. Pacjenci z niewydolnością nerek W oparciu o wyniki badań farmakokinetycznych u pacjentów z chorobą nowotworową z łagodną do ciężkiej niewydolnością nerek, nie stwierdzono wpływu klirensu kreatyniny na farmakokinetykę kapecytabiny i 5-FU. Stwierdzono, że klirens kreatyniny ma wpływ na ogólnoustrojową ekspozycję na 5’-DFUR (35% wzrost AUC, gdy klirens kreatyniny spada poniżej 50% wartości należnej) i na FBAL (114% wzrost AUC, gdy klirens kreatyniny spada poniżej 50% wartości należnej). FBAL jest metabolitem pozbawionym działania antyproliferacyjnego.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w wieku podeszłym W oparciu o wyniki populacyjnych badań farmakokinetycznych obejmujących pacjentów w szerokim przedziale wiekowym (od 27. do 86. roku życia) oraz z uwzględnieniem 234 (46%) chorych w wieku co najmniej 65 lat, nie stwierdzono wpływu wieku chorych na farmakokinetykę 5’-DFUR i 5-FU. Zaobserwowano wzrost AUC dla FBAL wraz z wiekiem (20% wzrost wieku chorego powodował 15% wzrost AUC dla FBAL). Wzrost ten jest prawdopodobnie spowodowany zmianami czynności nerek. Czynniki etniczne Po podaniu doustnym kapecytabiny w dawce 825 mg/m 2 pc. podawanej dwa razy na dobę przez 14 dni, chorzy Japończycy (n=18) mieli około 36% mniejsze C max i 24% mniejsze AUC dla kapecytabiny niż chorzy rasy kaukaskiej (n=22). Pacjenci japońscy mieli również około 25% mniejsze C max i 34 mniejsze AUC dla FBAL niż chorzy rasy kaukaskiej. Znaczenie kliniczne tych różnic nie jest znane. Nie stwierdzono znaczących różnic w przypadku ekspozycji na inne metabolity (5’-DFCR, 5’- DFUR i 5-FU).
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności dawek wielokrotnych codzienne doustne podawanie kapecytabiny małpom cynomolgus i myszom powodowało objawy toksyczne ze strony układu pokarmowego, limfatycznego i krwiotwórczego, typowe dla fluoropirymidyn. Objawy te były odwracalne. Po podaniu kapecytabiny obserwowano objawy toksyczności ze strony skóry, charakteryzujące się zmianami zwyrodnieniowymi i zanikowymi. Nie stwierdzano toksyczności ze strony wątroby i OUN. Toksyczność wobec układu sercowo-naczyniowego (np. wydłużenie odcinka PR i QT) obserwowano u małp Cynomolgus po podaniu dożylnym (100 mg/kg mc.), ale nie po wielokrotnym podawaniu doustnym (1379 mg/m 2 pc./dobę). W dwuletnich badaniach na myszach nie stwierdzono działania rakotwórczego kapecytabiny. Podczas standardowych badań nad wpływem leku na płodność, u samic myszy otrzymujących kapecytabinę, obserwowano zaburzenie płodności; efekt ten ustępował jednak po okresie przerwy w stosowaniu leku.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dodatkowo, podczas badań 13-tygodniowych stwierdzono atrofię i zmiany zanikowe organów płciowych u samców myszy; które jednak ustępowały po okresie przerwy w stosowaniu leku (patrz punkt 4.6). W badaniach embriotoksyczności i teratogenności u myszy stwierdzano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania resorpcji płodów i działania teratogennego. W przypadku podawania wysokich dawek u małp występowały poronienia i śmierć płodów, ale nie obserwowano działania teratogennego. Nie stwierdzono mutagennego działania kapecytabiny w badaniach in vitro wobec bakterii (test Amesa) lub komórek ssaków (test mutacji genu chomika chińskiego V79/HPRT). Jednak, podobnie do innych analogów nukleozydowych (np. 5-FU), kapecytabina była klastogenna (powodowała przerwania chromosomów) w badaniach na ludzkich limfocytach ( in vitro ): obserwowano także dodatni trend w wynikach testu mikrojądrowego na szpiku kostnym myszy ( in vivo ).
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna Hypromeloza Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Makrogol (400) Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Tlenek żelaza żółty (E172) Tlenek żelaza czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Capecitabine Teva 150 mg tabletki powlekane Blister z folii PVC/PE/PVDC-Aluminium zawierający 10 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 60 tabletek. Capecitabine Teva 500 mg tabletki powlekane Blister z folii PVC/PE/PVDC-Aluminium zawierający 10 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 120 tabletek.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 150 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy przestrzegać procedur bezpiecznego postępowania z lekami cytotoksycznymi.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Capecitabine Teva 150 mg tabletki powlekane Capecitabine Teva 500 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Capecitabine Teva 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg kapecytabiny. Capecitabine Teva 500 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg kapecytabiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Capecitabine Teva 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 15,6 mg bezwodnej laktozy. Capecitabine Teva 500 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 52,0 mg bezwodnej laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane Capecitabine Teva 150 mg tabletki powlekane Tabletki powlekane są jasnobrzoskwiniowe, owalne, dwuwypukłe o wymiarach 11,5 mm x 5,4 mm z napisem „C” po jednej stronie i „150” po drugiej.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Capecitabine Teva 500 mg tabletki powlekane Tabletki powlekane są jasnobrzoskwiniowe, owalne, dwuwypukłe o wymiarach 16,0 mm x 8,5 mm z napisem „C” po jednej stronie i „500” po drugiej.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Capecitabine Teva jest wskazany w leczeniu: - uzupełniającym po operacji raka okrężnicy w stadium III (stadium C wg Dukesa) (patrz punkt 5.1). - chorych na raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami (patrz punkt 5.1). - pierwszego rzutu u chorych na zaawansowanego raka żołądka w skojarzeniu ze schematami zawierającymi pochodne platyny (patrz punkt 5.1). - w skojarzeniu z docetakselem (patrz punkt 5.1) w leczeniu pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego. Przebyte leczenie cytotoksyczne powinno zawierać antracykliny. - w monoterapii pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi po niepowodzeniu leczenia taksanami i schematami zawierającymi antracykliny lub u pacjentek, u których dalsze leczenie antracyklinami jest przeciwwskazane.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Capecitabine Teva powinien być przepisywany tylko przez wykwalifikowanych lekarzy doświadczonych w stosowaniu produktów leczniczych przeciwnowotworowych. Zaleca się staranne monitorowanie wszystkich pacjentów w czasie pierwszego cyklu leczenia. Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia postępu choroby lub wystąpienia objawów znacznej nietolerancji leku. Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki produktu Capecitabine Teva w zależności od powierzchni ciała dla dawek początkowych 1250 mg/m 2 oraz 1000 mg/m 2 zamieszczono odpowiednio w tabelach 1 i 2. Dawkowanie Zalecane dawkowanie (patrz punkt 5.1): Monoterapia Rak okrężnicy, rak jelita grubego i odbytnicy oraz rak piersi W monoterapii zalecana dawka początkowa kapecytabiny w leczeniu uzupełniającym chorych na raka okrężnicy, raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami oraz chorych z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami wynosi 1250 mg/m 2 pc.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
podawana 2 razy na dobę (rano i wieczorem; odpowiada to całkowitej dawce dobowej 2500 mg/m 2 pc.) przez 14 dni a następnie 7- dniowa przerwa. Leczenie uzupełniające pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III powinno być prowadzone przez okres 6 miesięcy. Leczenie skojarzone Rak okrężnicy, rak jelita grubego i odbytnicy oraz rak żołądka W leczeniu skojarzonym zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 800-1000 mg/m 2 pc, przy podawaniu dwa razy na dobę przez 14 dni z następującą po tym 7-dniową przerwą, lub do 625 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przy podawaniu bez przerwy (patrz punkt 5.1). W leczeniu skojarzonym z irynotekanem zalecana początkowa dawka kapecytabiny wynosi 800 mg/m 2 pc. podawana dwa razy na dobę przez 14 dni z następującą po tym 7 dniową przerwą, a dawką irynotekanu wynosi 200 mg/m 2 pc. w 1. dniu. Dołączenie do schematu leczenia skojarzonego bewacyzumabu nie powoduje konieczności zmiany dawki początkowej kapecytabiny.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie kapecytabiną i cisplatyną przed podaniem cisplatyny należy zastosować wstępnie leczenie utrzymujące właściwe nawodnienie oraz przeciwwymiotne, zgodnie z opisem zawartym w charakterystyce produktu leczniczego cisplatyny. U pacjentów, którzy otrzymują kapecytabinę w skojarzeniu z oksaliplatyną, zgodnie z zapisami charakterystyki produktu leczniczego oksaliplatyny, zaleca się stosowanie leków przeciwwymiotnych w premedykacji. Czas trwania leczenia uzupełniającego u chorych na raka okrężnicy w stadium III powinien wynosić 6 miesięcy. Rak piersi W przypadku kojarzenia z docetakselem, zalecana dawka początkowa kapecytabiny wynosi 1250 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przez 14 dni a następnie 7-dniowa przerwa, a dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. w 1 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie kapecytabiną i docetakselem przed podaniem docetakselu należy podać wstępnie doustne kortykosteroidy, takie jak deksametazon, zgodnie z opisem zawartym w charakterystyce produktu leczniczego docetakselu. Obliczenia dawki produktu Capecitabine Teva Tabela 1: Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki w zależności od powierzchni ciała dla dawki początkowej kapecytabiny 1250 mg/m 2 pc.

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie

Dawka 1250 mg/m2 (dwa razy na dobę)
Pełna dawka1250 mg/m2 Liczba tabletek 150 mg i (lub) 500 mg na jedno podanie (każde podanie powinnomieć miejsce rano i wieczorem) Dawka zmniejszona (75%)950 mg/m2 Dawka zmniejszona (50%)625 mg/m2
Powierzchnia ciała (m2) Dawka na jedno podanie (mg) 150 mg 500 mg Dawka na jedno podanie (mg) Dawka na jedno podanie (mg)
≤1,26 1500 - 3 1150 800
1,27–1,38 1650 1 3 1300 800
1,39–1,52 1800 2 3 1450 950
1,53–1,66 2000 - 4 1500 1000
1,67–1,78 2150 1 4 1650 1000
1,79–1,92 2300 2 4 1800 1150
1,93–2,06 2500 - 5 1950 1300
2,07–2,18 2650 1 5 2000 1300
≥2,19 2800 2 5 2150 1450

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Tabela 2: Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki w zależności od powierzchni ciała dla dawki początkowej produktu capecitabine 1000 mg/m 2 pc.

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie

Dawka 1000 mg/m2 (dwa razy na dobę)
Pełna dawka1000 mg/m2 Liczba tabletek 150 mg i/lub 500 mg na jedno podanie (każde podaniepowinno mieć miejsce rano i wieczorem) Dawka zmniejszona (75%)750 mg/m2 Dawka zmniejszona (50%)500 mg/m2
Powierzchnia ciała (m2) Dawka na jednopodanie (mg) 150 mg 500 mg Dawka na jedno podanie(mg) Dawka na jedno podanie(mg)
≤1,26 1150 1 2 800 600
1,27–1,38 1300 2 2 1000 600
1,39–1,52 1450 3 2 1100 750
1,53–1,66 1600 4 2 1200 800
1,67–1,78 1750 5 2 1300 800
1,79–1,92 1800 2 3 1400 900
1,93–2,06 2000 - 4 1500 1000
2,07–2,18 2150 1 4 1600 1050
≥2,19 2300 2 4 1750 1100

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia Zalecenia ogólne Działania toksyczne kapecytabiny mogą być zmniejszone poprzez leczenie objawowe i (lub) dostosowanie dawkowania (przerwa w leczeniu lub zmniejszenie dawki). Dawka raz obniżona nie powinna być zwiększana w przebiegu dalszego leczenia. W przypadku działań niepożądanych, które w opinii lekarza prowadzącego leczenie, mają małe prawdopodobieństwo stania się poważnymi lub zagrażającymi życiu, np. wyłysienie, zaburzenia smaku, zmiany w obrębie paznokci, leczenie może być kontynuowane na tym samym poziomie dawki bez jej zmniejszania, czy też opóźniania podania leku. Pacjentów przyjmujących kapecytabinę należy poinformować o konieczności natychmiastowego przerwania leczenia w razie pojawienia się umiarkowanej lub ciężkiej toksyczności. Dawek kapecytabiny, pominiętych z powodu objawów toksycznych, nie uzupełnia się w późniejszym czasie.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Poniższa tabela przedstawia zalecane zmiany dawkowania z powodu toksyczności: Tabela 3: Schemat zmniejszania dawek kapecytabiny(w cyklu 3 tygodniowym lub terapii ciągłej)

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie

Stopień toksyczności* Zmiany dawki w okresiepodawania leku Modyfikacja dawki podczas następnego cyklu/podania(% dawki początkowej)
Dawkowanie bez zmian Dawkowanie bez zmian
1-sze wystąpienie objawu Przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1 100%
2-gie wystąpienie objawu 75%
3-cie wystąpienie objawu 50%
4-te wystąpienie objawu Odstawić lek na stałe Nie dotyczy
1-sze wystąpienie objawu Przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1 75%
2-gie wystąpienie objawu 50%
3-cie wystąpienie objawu Odstawić lek na stałe Nie dotyczy
4-te wystąpienie objawu
1-sze wystąpienie objawu Odstawić lek na stałelubjeśli lekarz uzna kontynuację leczenia za będącą w najlepszym interesie choregonależy przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1 50%
2-gie wystąpienie objawu Odstawić lek na stałe Nie dotyczy

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
• Stopień 1 • Stopień 2 • Stopień 3 • Stopień 4 * Zgodnie z Kryteriami Powszechnego Stopniowania Toksyczności (wersja 1) wg National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) lub Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wg Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, wersja 4.0. Dla zespołu dłoniowo-podeszwowego oraz hiperbilirubinemii, patrz punkt 4.4. Hematologia Pacjenci z wyjściową liczbą neutrofili <1,5 x 10 9 /L i (lub) liczbą trombocytów <100 x 10 9 /L nie powinni być leczeni kapecytabiną. Jeśli rutynowe badanie laboratoryjne dokonane w czasie trwania cyklu leczenia wykaże zmniejszenie liczby neutrofili poniżej 1,0 x 10 9 /L lub zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 75 x 10 9 /L, leczenie kapecytabiną powinno zostać przerwane.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w cyklu 3- tygodniowym w połączeniu z innymi produktami leczniczymi Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w cyklu 3- tygodniowym w połączeniu z innymi produktami leczniczymi powinny być dokonywane zgodnie ze wskazówkami zawartymi w tabeli 3 dla kapecytabiny oraz zgodnie ze stosownymi zapisami charakterystyki produktu leczniczego leków stosowanych w kombinacji. Jeżeli na początku cyklu terapeutycznego wskazane jest czasowe przerwanie podania kapecytabiny lub produktów leczniczych stosowanych w kombinacji, należy przerwać podawanie wszystkich produktów leczniczych do momentu, kiedy zostaną spełnione kryteria ponownego ich włączenia. W przypadku wystąpienia w trakcie cyklu terapeutycznego toksyczności, które w opinii lekarza prowadzącego leczenie, nie są spowodowane stosowaniem kapecytabiny, leczenie kapecytabiną powinno być kontynuowane, a dawka produktu leczniczego stosowanego w kombinacji powinna zostać zmieniona zgodnie ze stosowną dokumentacją leku.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Jeżeli należy na stałe odstawić produkt(-y) lecznicze(-y) stosowany(-e) w kombinacji, podawanie kapecytabiny można wznowić, jeśli są spełnione kryteria rozpoczęcia takiego leczenia. To zalecenie dotyczy wszystkich wskazań i każdej populacji chorych. Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w terapii ciągłej w połączeniu z innymi produktami leczniczymi Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w terapii ciągłej w połączeniu z innymi produktami leczniczymi powinny być dokonywane zgodnie ze wskazówkami zawartymi w tabeli 3 dla kapecytabiny oraz zgodnie ze stosownymi zapisami charakterystyki produktu leczniczego produktu(-ów) leczniczego(-ych) stosowanego(-ych) w kombinacji. Dostosowanie dawkowania w szczególnych grupach pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Brak dostatecznych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u pacjentów z niewydolnością wątroby nie pozwala na podanie zaleceń modyfikacji dawek.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Brak również informacji na temat stosowania leku w przypadku uszkodzenia wątroby w marskości lub zapalenia wątroby. Zaburzenia czynności nerek Kapecytabina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min [Cockcroft i Gault] w momencie planowania leczenia). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3. lub 4. u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min w momencie planowania leczenia) jest zwiększona w porównaniu z całością populacji. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek w momencie planowania leczenia, wskazane jest obniżenie dawki leku do 75% dawki początkowej 1250 mg/m 2 . U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek w momencie planowania, nie ma potrzeby obniżania dawki leku dla dawki początkowej 1000 mg/m 2 . U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 51-80 ml/min w momencie planowania leczenia) nie jest wymagana modyfikacja dawkowania leku.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Zaleca się uważne monitorowanie i natychmiastowe przerwanie leczenia, jeśli u chorego wystąpią objawy niepożądane stopnia 2., 3. lub 4. z odpowiednią modyfikacją dawki leku zgodnie z przedstawioną powyżej Tabelą 3. Jeśli obliczony klirens kreatyniny zmniejszy się podczas leczenia poniżej 30 ml/min, należy przerwać stosowanie kapecytabiny. Modyfikacje dawek w przypadku zaburzeń czynności nerek dotyczą zarówno leczenia w monoterapii jak i w leczeniu skojarzonym (patrz również „Pacjenci w wieku podeszłym” poniżej). Pacjenci w wieku podeszłym W przypadku monoterapii kapecytabiną nie ma potrzeby obniżania dawki początkowej leku u pacjentów w wieku podeszłym. Stwierdzono jednak częstsze występowanie działań niepożądanych związanych z lekiem o nasileniu 3. lub 4. stopnia u pacjentów w wieku ≥60 lat, niż u pacjentów młodszych.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Gdy kapecytabina była stosowany w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) częściej występowały niepożądane reakcje na lek stopnia 3. i 4., w tym reakcje powodujące konieczność przerwania leczenia, w porównaniu do pacjentów młodszych. Zaleca się staranne kontrolowanie przebiegu leczenia pacjentów w wieku ≥60 lat. - W leczeniu skojarzonym z docetakselem : u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, stwierdzono częstsze występowanie poważnych działań niepożądanych oraz objawów 3. i 4. stopnia (patrz punkt 5.1). W przypadku pacjentów w wieku powyżej 60 lat zalecane jest zmniejszenie początkowej dawki kapecytabiny do 75% (950 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę). Jeżeli nie obserwuje się działań niepożądanych u pacjentów w wieku powyżej 60 lat po zastosowaniu zmniejszonej dawki początkowej kapecytabiny w skojarzonym leczeniu z docetakselem, to dawkę kapecytabiny można ostrożnie zwiększyć do 1250 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Stosowanie kabecytabiny u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu raka okrężnicy, jelita grubego i odbytnicy, żołądka i piersi. Sposób podawania Tabletki produktu Capecitabine Teva należy połykać w całości popijając wodą, w ciągu 30 minut po posiłku. Tabletek produktu Capecitabine Teva nie należy rozkruszać ani przecinać.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub na fluorouracyl, • Wywiad obciążony ciężkimi i niespodziewanymi odczynami na leczenie fluoropirymidynami, • Rozpoznany całkowity niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) (patrz punkt 4.4), • Okres ciąży i laktacji, • Ciężka leukopenia, neutropenia i trombocytopenia, • Ciężką niewydolność wątroby, • Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min), • Niedawne lub jednoczesne leczenie brywudyną (patrz punkty 4.4 i 4.5 interakcje z innymi lekami), • Jeżeli istnieją przeciwwskazania do stosowania produktów leczniczych wykorzystywanych w kombinacji z kapecytabiną, wówczas takiego produktu leczniczego nie należy stosować.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działania niepożądane ograniczające wielkość dawki Działania niepożądane ograniczające wielkość dawki obejmują biegunkę, ból brzucha, nudności, zapalenie jamy ustnej i zespół dłoniowo-podeszwowy (skórna reakcja rąk i stóp, erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa). Większość działań niepożądanych jest odwracalna i nie jest wymagane stałe odstawienie leku, aczkolwiek podawanie kolejnych dawek może być wstrzymane lub dawki mogą być obniżone. Biegunka Pacjentów z ciężką biegunką należy dokładnie obserwować, a w przypadku odwodnienia, uzupełniać płyny i elektrolity. Może być stosowane standardowe leczenie przeciwbiegunkowe (np. loperamid). Biegunka 2. stopnia (wg NCIC CTC) oznacza 4 do 6 wypróżnień /dobę lub wypróżnienia w nocy, 3. stopnia oznacza 7-9 wypróżnień na dobę lub nietrzymanie stolca i zaburzenie wchłaniania. Biegunka 4.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
stopnia oznacza 10 lub więcej wypróżnień na dobę lub biegunkę krwawą, lub konieczność żywienia pozajelitowego. W razie konieczności należy zastosować zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). Odwodnienie Należy zapobiegać wystąpieniu odwodnienia albo je korygować, jeśli wystąpi. U pacjentów z jadłowstrętem, astenią, nudnościami, wymiotami lub biegunką odwodnienie może wystąpić w szybkim tempie. Odwodnienie może spowodować wystąpienie ostrej niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z wcześniej współistniejącym zaburzeniem czynności nerek lub w przypadku, gdy kapecytabina stosowana jest łącznie z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Ostra niewydolność nerek wtórna do odwodnienia może być potencjalnie śmiertelna. W przypadku wystąpienia odwodnienia 2 stopnia (lub wyższego), podawanie kapecytabiny powinno zostać natychmiast przerwane, a nawodnienie skorygowane.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy wznawiać leczenia kapecytabiną, dopóki nawodnienie pacjenta nie będzie wystarczające, a czynnik, który wywołał odwodnienie, nie będzie skorygowany lub kontrolowany w sposób wystarczający. Zastosowana modyfikacja dawki powinna odpowiadać zdarzeniu niepożądanemu będącemu przyczyną odwodnienia (patrz punkt 4.2). Zespół dłoniowo-podeszwowy Zespół dłoniowo-podeszwowy określany także jako skórna reakcja rąk i stóp, erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa, lub wywołany chemioterapią rumień kończynowy. Zespół dłoniowo- podeszwowy stopnia 1. jest definiowany jako: drętwienie, zaburzenia czucia/przeczulica, mrowienie, bezbolesny obrzęk lub rumień rąk i (lub) stóp i (lub) dyskomfort niezaburzający normalnej aktywności pacjenta. Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia 2. to bolesny rumień i obrzęk rąk i (lub) stóp i (lub) dyskomfort zaburzający codzienną aktywność pacjenta. Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia 3.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
to wilgotne łuszczenie, owrzodzenia, pęcherze i duży ból rąk i (lub) stóp i (lub) ciężki dyskomfort uniemożliwiający pracę lub wykonywanie codziennych życiowych czynności. Utrzymujący się lub ciężki zespół dłoniowo-podeszwowy (stopnia 2. lub wyższego) może w końcu doprowadzić do utraty linii papilarnych (odcisków palców), co może wpłynąć na identyfikację pacjenta. W przypadku wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego stopnia 2. lub 3. podawanie kapecytabiny powinno zostać przerwane do czasu jego ustąpienia lub złagodzenia do stopnia 1. Po wystąpieniu zespołu dłoniowo-podeszwowego w stopniu 3, następne dawki leku powinny być obniżone. W przypadku leczenia kapecytabiną w skojarzeniu z cisplatyną nie zaleca się stosowania witaminy B 6 (pirydoksyna) w celu leczenia objawowego lub wtórnej profilaktyki zespołu dłoniowo-podeszwowego ze względu na doniesienia sugerujące, że taka terapia może zmniejszyć skuteczność cisplatyny.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Istnieją pewne dowody, że dekspantenol jest skuteczny w profilaktyce zespołu dłoniowo podeszwowego u pacjentów leczonych kapecytabiną. Kardiotoksyczność Kardiotoksyczność związana jest z leczeniem fluoropirymidynami i obejmuje takie jednostki kliniczne jak: zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, wstrząs kardiogenny, nagły zgon i zmiany w zapisie EKG (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT). Wymienione działania niepożądane mogą wystąpić częściej u pacjentów z chorobą wieńcową w wywiadzie. Arytmie (w tym migotanie komór, częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes i bradykardia), dławica piersiowa, zawał serca, niewydolność mięśnia sercowego i kardiomiopatia były obserwowane u pacjentów leczonych kapecytabiną. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z wywiadem obciążonym ciężką chorobą serca, arytmią, chorobą wieńcową (patrz punkt 4.8). Hipo- lub hiperkalcemia Hipo- lub hiperkalcemię opisywano u pacjentów leczonych kapecytabiną.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów z uprzednio stwierdzaną hipo- lub hiperkalcemią (patrz punkt 4.8). Choroby ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, np.: w przypadku występowania przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego lub neuropatii (patrz punkt 4.8). Cukrzyca lub zaburzenia elektrolitowe Należy zachować ostrożność u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami elektrolitowymi, gdyż mogą one ulec nasileniu w czasie leczenia kapecytabiną. Leczenie lekami przeciwzakrzepowymi pochodnymi kumaryny W badaniu klinicznym interakcji z warfaryną, podawaną w pojedynczej dawce, stwierdzono znamienne zwiększenie średniego AUC (+57%) dla S-warfaryny. Wyniki te sugerują interakcję, najprawdopodobniej w wyniku zahamowania systemu izoenzymów 2C9 cytochromu P-450 przez kapecytabinę.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci otrzymujący jednoczesne leczenie kapecytabiną i doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny powinni mieć ściśle monitorowane parametry krzepnięcia (INR lub czas protrombinowy) i odpowiednio zmodyfikowaną dawkę leku przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.5). Brywudyna Brywudyny nie wolno podawać jednocześnie z kapecytabiną. Po wystąpieniu tej interakcji lekowej zgłaszano przypadki śmiertelne. Konieczne jest zachowanie przynajmniej 4-tygodniowego odstępu między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem terapii kapecytabiną. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki kapecytabiny (patrz punkty 4.3 i 4.5). W razie przypadkowego podania brywudyny pacjentom leczonym kapecytabiną należy podjąć skuteczne działania zmniejszające toksyczność kapecytabiny. Zaleca się natychmiastowe przyjęcie pacjenta do szpitala. Należy rozpocząć wszelkie działania zapobiegające wystąpieniu zakażeń ogólnoustrojowych i odwodnienia.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności wątroby Wobec braku danych na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u pacjentów z niewydolnością wątroby, leczenie kapecytabiną chorych z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby wymaga dokładnego monitorowania, bez względu na obecność lub nie, przerzutów w wątrobie. Leczenie produktem Capecitabine Teva należy przerwać, jeśli związane z nim zwiększenie stężenia bilirubiny wyniesie więcej niż 3 razy GGN lub zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT) wyniesie więcej niż 2,5 razy GGN. Leczenie kapecytabiną w monoterapii można wznowić, gdy stężenie bilirubiny zmniejszy się ≤3 x GGN lub, gdy aktywność aminotransferaz wątrobowych zmniejszą się ≤2,5 x GGN. Zaburzenia czynności nerek Działania niepożądane stopnia 3. lub 4. u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) występują częściej w porównaniu do populacji ogólnej (patrz punkty 4.2 i punkt 4.3).
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Niedobór dehydrogenazy pirymidynowej (DPD) Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym rozkładanie 5-fluorouracylu (patrz punkt 5.2). W związku z tym, pacjenci z niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności zależnej od fluoropirymidyn, w tym na przykład zapalenia jamy ustnej, biegunki, zapalenia błony śluzowej, neutropenii i neurotoksyczności. Toksyczność związana z niedoborem DPD występuje zazwyczaj podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki. Całkowity niedobór DPD Całkowity niedobór DPD występuje rzadko (od 0,01% do 0,5% u osób rasy białej). Pacjenci z całkowitym niedoborem DPD są narażeni na duże ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności i nie wolno u nich stosować produktu leczniczego Capecitabine Teva (patrz punkt 4.3). Częściowy niedobór DPD Ocenia się, iż częściowy niedobór DPD występuje u od 3% do 9% populacji rasy białej.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z częściowym niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. W celu ograniczenia tej toksyczności należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej. Należy rozważyć uwzględnienie niedoboru DPD jako parametru, który, wraz z innymi rutynowymi działaniami wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki. Zmniejszenie dawki początkowej może mieć wpływ na skuteczność leczenia. Jeśli nie wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, można zwiększać kolejne dawki, uważnie monitorując stan pacjenta. Badanie niedoboru DPD Pomimo braku pewności co do optymalnych metod testowania, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Capecitabine Teva zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i (lub) genotypu pacjenta. Należy wziąć pod uwagę dostępne wytyczne kliniczne.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Charakterystyka genotypowa niedoboru DPD Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z niedoborem DPD, za pomocą testu można zidentyfikować rzadko występującą mutację genu DPYD. Całkowity niedobór lub zmniejszenie aktywności enzymatycznej DPD mogą powodować cztery warianty: DPYD c.1905+1G>A [określany także jako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3. Inne, rzadziej występujące warianty, mogą być także związane z występowaniem zwiększonego ryzyka ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności. Wiadomo, że niektóre homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w locus genu DPYD (np. połączenie czterech wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) powodują całkowity lub niemal całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD. U niektórych pacjentów z heterozygotycznymi wariantami genu DPYD (w tym warianty c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) podczas leczenia fluoropirymidynami występuje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Częstość występowania heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD u rasy białej wynosi około 1%, 1,1% dla wariantów c.2846A>T, 2,6-6,3% dla c.1236G>A/HapB3 i od 0,07 do 0,1% dla c.1679T>G. Dane dotyczące częstości występowania czterech wariantów DPYD w innych populacjach niż rasa biała są ograniczone. Obecnie uważa się, że cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne w populacji afrykańskiej (amerykańskiej) lub azjatyckiej. Charakterystyka fenotypowa niedoboru DPD W celu określenia charakterystyki fenotypowej niedoboru DPD, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się oznaczenie stężenia endogennego substratu DPD, uracylu w osoczu krwi. Zwiększone stężenie uracylu, stwierdzone przed rozpoczęciem leczenia, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Pomimo braku pewności co do progów stężenia uracylu określających całkowity lub częściowy niedobór DPD, należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 16 ng/ml oraz < 150 ng/ml wskazują na częściowy niedobór DPD oraz związane z nim zwiększenie ryzyka wystąpienia toksyczności fluoropirymidyn. Należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 150 ng/ml wskazują na całkowity niedobór DPD, związny z ryzykiem wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności fluoropirymidyn. Powikłania okulistyczne Pacjenci, szczególnie ci z chorobami oczu w wywiadzie, powinni być starannie kontrolowani w celu wykrycia powikłań okulistycznych takich jak zapalenie rogówki lub inne schorzenia rogówki. Należy wdrożyć leczenie okulistyczne w przypadkach klinicznie uzasadnionych. Ciężkie reakcje skórne Produkt Capecitabine Teva może powodować ciężkie reakcje skórne takie jak zespół Stevensa- Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie produktem Capecitabine Teva powinno być zakończone u pacjentów, u których w czasie leczenia wystąpiły ciężkie reakcje skórne. Tabletek produktu Capecitabine Teva nie należy rozkruszać ani przecinać. W przypadku ekspozycji pacjenta lub opiekuna na rozkruszone lub przecięte tabletki produktu Capecitabine Teva mogą wystąpić niepożądane reakcje (patrz punkt 4.8). Substancje pomocnicze Laktoza Capecitabine Teva zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy, produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzano wyłącznie u dorosłych. Interakcje z innymi lekami Brywudyna Opisano istotną klinicznie interakcję między brywudyną a fluoropirymidynami (np. kapecytabiną, 5-fluorouracylem, tegafurem), wynikającą z hamowania dehydrogenazy pirymidynowej przez brywudynę. Interakcja ta prowadząca do zwiększonej toksyczności fluoropirymidyn, może spowodować zgon. Dlatego też brywudyny nie wolno stosować jednocześnie z kapecytabiną (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zachować odstęp co najmniej 4 tygodni między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem leczenia kapecytabiną. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki kapecytabiny. Substraty cytochromu P-450 2C9 Poza badaniami z warfaryną nie przeprowadzono żadnych innych badań dotyczących interakcji między kapecytabiną a innymi substratami dla CYP2C9.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania kapecytabiny jednocześnie z substratami 2C9 (np. fenytoiną). Patrz również interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny i punkt 4.4. Leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny Opisano zaburzenia krzepnięcia i (lub) krwawienia u pacjentów leczonych kapecytabiną jednocześnie przyjmujących leki przeciwzakrzepowe i pochodne kumaryny takie jak warfaryna i fenoprokumon. Występowały one w okresie od kilku dni do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną, jak również w kilku przypadkach w okresie jednego miesiąca po zakończeniu podawania kapecytabiny. W badaniu klinicznym interakcji farmakokinetycznych, po podaniu pojedynczej dawki 20 mg warfaryny, leczenie kapecytabiną zwiększało AUC dla S-warfaryny o 57% z 91% zwiększeniem wartości INR. Ponieważ metabolizm R-warfaryny nie ulegał zmianie, wyniki te wskazują, że kapecytabina zmniejsza aktywność izoenzymu 2C9, ale nie ma wpływu na izoenzym 1A2 i 3A4.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Pacjenci leczeni kapecytabiną, przyjmujący jednocześnie leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, powinni mieć regularnie kontrolowane parametry krzepnięcia (PT lub INR) i odpowiednio zmodyfikowane dawki leków przeciwzakrzepowych. Fenytoina W pojedynczych przypadkach stwierdzono podwyższony poziom fenytoiny w surowicy powodujący objawy zatrucia fenytoiną u chorych leczonych jednocześnie kapecytabiną i fenytoiną. U pacjentów leczonych jednocześnie fenytoiną i kapecytabiną wymagane jest regularne monitorowanie stężenia fenytoiny w surowicy. Kwas folinowy/ kwas foliowy Wyniki badania, nad jednoczesnym podawaniem kapecytabiny i kwasu folinowego wykazały, że kwas folinowy nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę kapecytabiny i jej metabolitów. Jednakże kwas folinowy ma wpływ na farmakodynamikę kapecytabiny i może nasilać jego toksyczność: maksymalna dawka tolerowana (MTD) kapecytabiny podawanej w monoterapii sposobem „z przerwami” wynosi 3000 mg/m 2 pc.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
na dobę, podczas gdy tylko 2000 mg/m 2 pc. na dobę, gdy jest ona podawana jednocześnie z kwasem foliowym (30 mg doustnie dwa razy na dobę). Nasilenie toksyczności może być istotne w przypadku zmiany schematu leczenia z 5-fluorouracylu w skojarzeniu z kwasem folinowym (5-FU/LV) na schemat zawierający kapecytabinę. Może być to także istotne w przypadku suplementacji kwasem foliowym w przypadku niedoboru folianów, w związku z podobieństwem kwasu foliowego i folinowego. Leki zobojętniające Badano wpływ leków zobojętniających kwas solny zawierających wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu na farmakokinetykę kapecytabiny. Stwierdzono niewielki wzrost stężenia w osoczu kapecytabiny i jednego jej metabolitu (5’-DFCR); jednak nie stwierdzono wpływu na 3 główne metabolity (5’-DFUR, 5-FU i FBAL). Allopurinol Obserwowano interakcje między allopurinolem i 5-FU; z możliwym zmniejszeniem skuteczności 5- FU. Powinno się unikać jednoczesnego stosowania allopurinolu z kapecytabiną.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Interferon alfa Maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny podawanej jednocześnie z interferonem alfa-2a (3 mln. j.m./m 2 pc. na dobę) wynosiła 2000 mg/m 2 pc. na dobę, w porównaniu do 3000 mg/m 2 pc. na dobę, gdy kapecytabina stosowana była w monoterapii. Radioterapia Maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny w monoterapii podawana według schematu przerywanego wynosi 3000 mg/m 2 na dobę, natomiast w skojarzeniu z radioterapią raka odbytnicy wynosi ona 2000 mg/m 2 na dobę, gdy lek stosuje się sposób ciągły lub codziennie od poniedziałku do piątku w trakcie sześciotygodniowego kursu radioterapii. Oksaliplatyna Nie występowały żadne klinicznie istotne różnice w ekspozycji na kapecytabinę lub jej metabolity, wolną platynę lub całkowitą platynę, podczas podawania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną lub w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Bewacyzumab Nie obserwowano klinicznie istotnego działania bewacyzumabu na parametry farmakokinetyczne kapecytabiny lub jej metabolitów w obecności oksaliplatyny. Interakcje z pokarmem We wszystkich badaniach klinicznych polecano pacjentom przyjmowanie kapecytabiny w ciągu 30 minut po posiłku. Ponieważ wszystkie dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku zebrano w oparciu o ten sposób podawania zaleca się podawanie kapecytabiny bezpośrednio po posiłku. Jednoczesne spożywanie posiłku zmniejsza jednakże wchłanianie kapecytabiny (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w okresie rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w okresie rozrodczym należy zalecać zapobieganie ciąży w trakcie leczenia kapecytabiną. Gdy pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia kapecytabiną, musi zostać poinformowana o zagrożeniu dla płodu.W trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki kapecytabiny powinno się stosować skuteczne metody antykoncepcji. Wyniki badań toksyczności genetycznej wskazują, że pacjenci, których partnerki są w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki kapecytabiny. Ciąża Nie prowadzono badań nad stosowaniem kapecytabiny u kobiet w ciąży; jednakże należy przyjąć, że kapecytabina podawana u kobiet w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej prowadzonych na zwierzętach kapecytabina powodowała wady i śmiertelne uszkodzenia zarodka.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Skutki te przypisuje się pochodnym fluoropirymidynowym. Kapecytabiny nie należy stosować w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo czy kapecytabina przenika do mleka ludzkiego. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ kapecytabiny na wytwarzanie mleka i jej obecność w mleku kobiecym. U karmiących myszy stwierdzono znaczące ilości kapecytabiny i jej metabolitów w mleku. Ponieważ potencjalny szkodliwy wpływ kapecytabiny na niemowlę karmione piersią nie jest znany, zaleca się przerwanie karmienia w okresie leczenia kapecytabiną i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu kapecytabiny na płodność. Badania rejestracyjne kapecitabiny dopuszczały udział kobiet w wieku rozrodczym i mężczyzn jedynie w przypadku wyrażenia przez nich zgody na stosowanie zaproponowanych metod antykoncepcji w czasie trwania badań oraz w wymaganym okresie po zakończeniu badań. Podczas badań na zwierzętach obserwowano zmiany płodności (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Kapecytabina wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować zawroty głowy, uczucie zmęczenia i nudności.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa kapecytabiny jest oparty na danych pochodzących od ponad 3000 pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii lub kapecytabiną w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach. Profile bezpieczeństwa kapecytabiny stosowanej w monoterapii raka piersi z przerzutami, raka jelita grubego z przerzutami oraz w populacjach leczenia uzupełniającego raka jelita grubego są porównywalne. Szczegóły dotyczące dużych badań klinicznych, w tym schematy badań oraz ważniejsze wyniki w zakresie skuteczności: patrz punkt 5.1. Do najczęściej zgłaszanych i (lub) istotnych klinicznie działań niepożądanych leku (ADR) związanych z leczeniem należały dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (zwłaszcza biegunki, nudności, wymioty, ból brzucha, zapalenie jamy ustnej), zespół dłoniowo-podeszwowy (erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa), zmęczenie, osłabienie, jadłowstręt, kardiotoksyczność, nasilenie zaburzeń nerkowych u osób z wcześniej upośledzoną czynnością nerek oraz zakrzepica/zatorowość.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, jakie badacz uznał za prawdopodobnie lub potencjalnie związane z podawaniem kapecytabiny, są wymienione w tabeli 4 dla kapecytabiny podawanej w monoterapii oraz w tabeli 5 dla kapecytabiny podawanej w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach. W celu klasyfikacji częstości występowania działań niepożądanych leku przyjęto następujące przedziały: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane leku są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kapecytabina w monoterapii Tabela 4 przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem kapecytabiny w monoterapii na podstawie połączonej analizy danych dotyczących bezpieczeństwa z trzech dużych badań z udziałem ponad 1900 pacjentów (badania M66001, SO14695 oraz SO14796).
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Każde działanie niepożądane leku zostało zakwalifikowane do odpowiedniej grupy w zależności od całkowitej częstości występowania w analizie łącznej danych. Tabela 4: Wykaz działań niepożądanych leku występujących u pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane

Układ / narząd Bardzo częstoWszystkie stopnie CzęstoWszystkie stopnie Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3-4) lub uważane za istotnemedycznie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze - zakażenia wirusem opryszczki, zapalenia nosogardła, zakażenia dolnych dróg oddechowych posocznica, zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki podskórnej, zapalenie migdałków, zapalenie gardła, kandydoza jamy ustnej, grypa, nieżyt żołądkowo- jelitowy, zakażeniagrzybicze, zakażenia, ropień zęba
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone - - tłuszczak
Zaburzenia krwi i układu chłonnego - neutropenia,niedokrwistość gorączka neutropeniczna, pancytopenia, granulocytopenia, trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość hemolityczna, zwiększenie wartości INR (międzynardowy współczynnik znormalizowany)/zwiększony czas protrąbinowy

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane

Układ / narząd Bardzo częstoWszystkie stopnie CzęstoWszystkie stopnie Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3-4) lubuważane za istotne medycznie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
Zaburzenia układu immunologicznego - - nadwrażliwość obrzęknaczynioruchowy (rzadko)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania jadłowstręt odwodnienie, zmniejszenie masy ciała cukrzyca, hipokaliemia, zaburzenia łaknienia,niedożywienie, hipertriglicerydemia,
Zaburzenia psychiczne - bezsenność, depresja stan splątania, napadypaniki, nastrójprzygnębienia, zmniejszenie libido
Zaburzenia układunerwowego - ból głowy, letarg, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku afazja, pogorszenie pamięci, ataksja, omdlenia, zaburzenia równowagi, zaburzenia czucia,neuropatia obwodowa leukoencefalopatia toksyczna (bardzo rzadko)
Zaburzenia oka - zwiększone łzawienie, zapalenie spojówek, podrażnienie oka zmniejszenie ostrości widzenia, podwójne widzenie zwężenie przewodu łzowego (rzadko), zaburzenia rogówki (rzadko), zapalenie rogówki (rzadko), punktowe zapalenierogówki (rzadko)
Zaburzenia ucha i błędnika - - zawroty głowy, bóluszu
Zaburzenia serca - - niestabilna dławica piersiowa, dławica piersiowa, niedokrwienie/zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, zaburzenia rytmu, tachykardia,tachykardia zatokowa, kołatanie serca migotanie komór (rzadko), wydłużenie odstępu QT (rzadko), częstoskurcz komorowy typu Torsade de pointes (rzadko), bradykardia(rzadko), skurcz naczyń (rzadko)
Zaburzenia naczyniowe - zakrzepowezapalenie żył zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie, wybroczyny punkcikowate, niedociśnienie, uderzenia gorąca, obwodowe uczuciezimna
Zaburzenia układu oddechowego, klatki - duszność,krwawienie z nosa, zatorowość płucna, odma płucna,

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane

Układ / narząd Bardzo częstoWszystkie stopnie CzęstoWszystkie stopnie Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3-4) lubuważane za istotne medycznie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
piersiowej i śródpiersia kaszel, płynotok krwioplucie, astma,duszność wysiłkowa
Zaburzenia żołądka ijelit biegunka, wymioty, nudności, zapalenie jamy ustnej, ból brzucha krwawienie z przewodu pokarmowego, zaparcia, ból w górnej części brzucha, objawy dyspeptyczne, wzdęcia, suchość w ustach, luźne stolce niedrożność jelit, wodobrzusze, zapalenie jelit, zapalenie błony śluzowej żołądka, zaburzenia połykania, ból w dolnej części brzucha, zapalenie przełyku, uczucie dyskomfortu w obrębie brzucha, refluks żołądkowo- przełykowy, zapalenie okrężnicy, krew wstolcu
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych - hiperbilirubinemia, odchylenia wyników testów wątrobowych żółtaczka niewydolność wątroby (rzadko), cholestatycznezapalenie wątroby (rzadko)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej zespół erytrodystezji dłoniowo- podeszwowej** wysypka, łysienie, rumień, suchość skóry, świąd, hiperpigmentacja skóry, wysypka plamista, łuszczenie skóry, zapalenie skóry, zaburzenia pigmentacji, zmiany w obrębie paznokci pęcherze, owrzodzenie skóry, wysypka, pokrzywka, reakcje nadwrażliwości na światło, rumień dłoniowy, obrzęk twarzy, plamica, nawrót objawów popromiennych po kolejnym podaniu leku toczeń rumieniowaty skórny (rzadko), ciężkie reakcje skórne takie jak zespół Stevensa- Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (bardzo rzadko) (patrzpunkt 4.4).
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej - ból kończyn, ból pleców, ból stawów obrzęk stawów, ból kości, ból twarzy, sztywność mięśniowo- szkieletowa,osłabienie mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych - - wodonercze, nietrzymanie moczu, krwiomocz, oddawanie moczu w nocy, zwiększenie stężenia kreatyniny wekrwi
Zaburzenia układu - - krwawienia z

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane

Układ / narząd Bardzo częstoWszystkie stopnie CzęstoWszystkie stopnie Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3-4) lubuważane za istotne medycznie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
rozrodczego i piersi narządów rodnych
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania zmęczenieastenia gorączka, obrzęk obwodowy, złe samopoczucie, ból w klatce piersiowej obrzęki, dreszcze, objawy grypopodobne, sztywnienie mięśni,zwiększenie temperatury ciała

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
** Opierając się na doświadczeniu po wprowadzeniu leku do obrotu, utrzymujący się lub ciężki zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej, który może w końcu prowadzić do utraty linii papilarnych (odcisków palców) (patrz punkt 4.4) Kapecytabina w leczeniu skojarzonym Tabela 5 przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem kapecytabiny w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa zebranych w grupie ponad 3000 pacjentów. Działania niepożądane są dodawane do odpowiednich grup częstości występowania (bardzo częste lub częste), zgodnie z najwyższą częstością odnotowaną w którymkolwiek z dużych badań klinicznych, przy czym są one uwzględnione jedynie wówczas, gdy występowały dodatkowo do objawów obserwowanych po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii lub gdy występowały w grupie wyższej częstości niż po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii (patrz tabela 4).
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Niezbyt częste działania niepożądane zaobserwowane podczas leczenia skojarzonego z zastosowaniem kapecytabiny są zgodne z działaniami niepożądanymi zgłaszanymi po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii albo po monoterapii innymi produktami leczniczymi użytymi w leczeniu skojarzonym (w literaturze i (lub) w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego). Niektóre z działań niepożądanych odpowiadają reakcjom obserwowanym często po zastosowaniu produktu leczniczego użytego w leczeniu skojarzonym (np. obwodowa neuropatia czuciowa w przypadku docetakselu lub oksaliplatyny, nadciśnienie tętnicze w przypadku bewacyzumabu); nie można jednak wykluczyć ich nasilenia na skutek zastosowania kapecytabiny. Tabela 5: Zestawienie powiązanych działań niepożądanych leku, zaobserwowanych u pacjentów leczonych kapecytabiną dodatkowo w stosunku do działań niepożądanych odnotowanych podczas monoterapii kapecytabiną lub kwalifikujących się do wyższej grupy pod względem częstości występowania w porównaniu z monoterapią kapecytabiną.

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane

Układ/narząd Bardzo częsteWszystkie stopnie CzęsteWszystkie stopnie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczeniapo wprowadzeniu do obrotu)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze - półpasiec, zakażenie układu moczowego, kandydoza jamy ustnej, zakażenie górnych dróg oddechowych, nieżyt nosa, grypa, +zakażenie,opryszczka wargowa

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane

Układ/narząd Bardzo częsteWszystkie stopnie CzęsteWszystkie stopnie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego +neutropenia,+leukopenia,+niedokrwistość,+gorączkaneutropeniczna,małopłytkowość depresja szpiku kostnego,+gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układu immunologicznego - nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania zmniejszenie łaknienia hipokalemia, hiponatremia, hipomagnezemia, hipokalcemia, hiperglikemia
Zaburzeniapsychiczne - zaburzenia snu, niepokój
Zaburzenia układunerwowego parestezje i zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, nieprawidłoweodczuwanie smaku, ból głowy neurotoksyczność, drżenia, nerwoból, reakcje nadwrażliwości, niedoczulica
Zaburzenia oka nadmierne łzawienie zaburzenia widzenia, zespół suchego oka, ból oka, zaburzenie widzenia,nieostre widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika - szumy uszne, niedosłuch
Zaburzenia serca - migotanie przedsionków, niedokrwienie/zawał serca
Zaburzenia naczyniowe obrzęki kończyn dolnych, nadciśnienie tętnicze,+zatorowość i zakrzepica uderzenia gorąca, hipotonia, przełom nadciśnieniowy, nagłe zaczerwienienie twarzy,zapalenie żyły
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia ból gardła, zaburzenia czucia w obrębie gardła czkawka, ból gardła i krtani, dysfonia

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane

Układ/narząd Bardzo częsteWszystkie stopnie CzęsteWszystkie stopnie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu)
Zaburzenia żołądka ijelit zaparcia, niestrawność krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego, owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie żołądka, powiększenie obwodu brzucha, choroba refluksowa żołądkowo- przełykowa, ból w jamie ustnej, zaburzenia połykania, krwawienie z odbytnicy, ból w podbrzuszu, pieczenie w jamie ustnej, zaburzenia czucia w okolicy ust, niedoczulica okolicy ust, uczucie dyskomfortu wjamie brzusznej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych - zaburzenia czynności wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej łysienie, zaburzenia dotyczące paznokci nadmierna potliwość,wysypka rumieniowa, pokrzywka, poty nocne
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej ból mięśni, ból stawów, ból kończyn ból szczęki, skurcze mięśni, szczękościsk, osłabienie mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych - krwiomocz, białkomocz, spadek klirensu nerkowego kreatyniny, bolesneoddawanie moczu (dyzuria) ostra niewydolność nerek wtórna do odwodnienia (rzadko)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania leku gorączka, osłabienie,+senność, nietolerancjatemperatur zapalenie błony śluzowej, ból kończyn, ból, dreszcze, ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne,+gorączka, reakcja związana z podaniem wlewu, reakcja w miejscu iniekcji, ból w miejscupodania wlewu, ból w miejscu iniekcji
Urazy, zatrucia i powikłania pozabiegach - stłuczenia

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
+ Dla każdego terminu częstość została określona w odniesieniu do działań niepożądanych wszystkich stopni nasilenia. W przypadku terminów oznaczonych znakiem „+” częstość została określona w odniesieniu do działań niepożądanych stopnia 3–4. Działania niepożądane są dodawane według najwyższej częstości występowania odnotowanej w którymkolwiek z dużych badań z zastosowaniem leczenia skojarzonego. Opis wybranych działań niepożądanych Zespół dłoniowo-podeszwowy (patrz punkt 4.4) W przypadku kapecytabiny podawanej w dawce 1250 mg/m 2 dwa razy na dobę w dniach od 1 do 14 co 3 tygodnie, w badaniach kapecytabiny stosowanej w monoterapii (w tym w badaniach leczenia uzupełniającego raka okrężnicy, leczenia raka jelita grubego z przerzutami oraz leczenia raka piersi) częstość występowania tego działania niepożądanego w każdym stopniu nasilenia wynosiła od 53% do 60%, natomiast w grupie leczenia raka piersi z przerzutami z zastosowaniem kapecytabiny/ docetakselu częstość ta wynosiła 63%.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
W przypadku dawki kapecytabiny 1000 mg/m 2 podawanej dwa razy na dobę w dniach od 1 do 14 co 3 tygodnie w leczeniu skojarzonym z zastosowaniem kapecytabiny częstość występowania tego działania niepożądanego w każdym stopniu nasilenia wynosiła od 22% do 30%. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną w monoterapii lub w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach (rak okrężnicy, okrężnicy i (lub) odbytnicy, żołądka i piersi) wykazała, że HFS (wszystkie stopnie) wystąpił u 2066 (43%) pacjentów po medianie czasu wynoszącej 239 [95% CI 201, 288] dni po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną. We wszystkich analizowanych badaniach, następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS: zwiększona dawka początkowa kapecytabiny (gram), zmniejszona dawka skumulowana kapecytabiny (0,1*kg), zwiększona względna intensywność dawki w pierwszych 6 tygodniach, zwiększona długość trwania leczenia w badaniu (tygodnie), zwiększony wiek (przy 10- letnich interwałach), płeć żeńska oraz dobry wyjściowy stan ogólny w skali ECOG (0 versus ≥1).
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Biegunka (patrz punkt 4.4) Kapecytabina może wywoływać biegunkę, którą obserwowano u odsetka pacjentów wynoszącego do 50%. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia biegunki: zwiększona dawka początkowa kapecytabiny (gram), zwiększona długość trwania leczenia w badaniu (tygodnie), zwiększony wiek (przy 10-letnich interwałach) oraz płeć żeńska. Następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia biegunki: zwiększona dawka skumulowana kapecytabiny (0,1*kg) oraz zwiększona względna intensywność dawki w pierwszych 6 tygodniach. Kardiotoksyczność (patrz punkt 4.4) Oprócz działań niepożądanych opisanych w tabelach 4 i 5, połączona analiza danych dotyczących klinicznego bezpieczeństwa stosowania z 7 badań klinicznych z udziałem 949 pacjentów (2 badania kliniczne fazy III i 5 badań fazy II, dotyczących raka jelita grubego z przerzutami i raka piersi z przerzutami) wykazała następujące działania niepożądane o częstości występowania poniżej 0,1% po zastosowaniu produktu capecitabine w monoterapii: kardiomiopatia, niewydolność serca, nagły zgon i dodatkowe skurcze komorowe.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Encefalopatia Oprócz działań niepożądanych opisanych w tabelach 4 i 5, połączona analiza danych dotyczących klinicznego bezpieczeństwa stosowania z 7 badań klinicznych wykazała, że stosowanie produktu capecitabine w monoterapii jest także związane z encefalopatią występującą z częstością poniżej 0,1%. Ekspozycja na rozkruszone lub przecięte tabletki zawierające kapecytabinę Po ekspozycji na rozkruszone lub przecięte tabletki zawierające kapecytabinę zgłaszano następujące działania niepożądane: podrażnienie oczu, obrzęk wokół oczu, wysypka skórna, ból głowy, parestezje, biegunka, nudności, podrażnienie żołądka i wymioty. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2) Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania w grupie pacjentów w wieku ≥60 lat leczonych kapecytabiną w monoterapii oraz analiza pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z docetakselem wykazała zwiększenie częstości występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych stopnia 3. i 4.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
oraz związanych z leczeniem poważnych działań niepożądanych w porównaniu z grupą pacjentów w wieku <60 lat. U pacjentów w wieku ≥60 lat leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z docetakselem odnotowano również więcej przypadków przedterminowego przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych niż w grupie pacjentów w wieku <60 lat. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, zwiększony wiek (przy 10- letnich interwałach) jest statystycznie istotnie związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS i biegunki oraz ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia neutropenii. Płeć Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, płeć żeńska jest statystycznie istotnie związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS i biegunki oraz ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia neutropenii.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Pacjenci z niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2) Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów z niewydolnością nerek leczonych kapecytabiną w monoterapii (rak jelita grubego) wykazała wzrost częstości występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych stopnia 3. i 4. w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek [36% u pacjentów bez niewydolności nerek (n=268) w porównaniu z odpowiednio 41% w łagodnej niewydolności nerek (n=257) i 54% w umiarkowanej niewydolności nerek (n=59)] (patrz punkt 5.2). Wśród pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek częściej zachodziła konieczność obniżenia dawki (44%) w porównaniu do 33% i 32% odpowiednio u pacjentów bez niewydolności nerek lub z łagodną niewydolnością nerek, a ponadto w tej grupie obserwowano zwiększony odsetek przedterminowego przerywania leczenia (21% przypadków przerwania w czasie pierwszych dwóch cykli) w porównaniu do 5% i 8%, odpowiednio u chorych bez niewydolności nerek lub z łagodną niewydolnością nerek.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy ostrego przedawkowania obejmują: nudności, wymioty, biegunkę, zapalenie śluzówek, podrażnienie i krwawienie z przewodu pokarmowego, oraz zahamowanie czynności szpiku. Leczenie przedawkowania powinno obejmować typowe w takich przypadkach postępowanie polegające na zwalczaniu obserwowanych objawów klinicznych i zapobieganiu rozwojowi powikłań.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, antymetabolity, kod ATC: L01BC06 Kapecytabina jest pozbawionym cytotoksyczności karbaminianem fluoropirymidyny, który działa jako doustny prekursor cytotoksycznej cząsteczki 5-fluorouracylu (5-FU). Kapecytabina jest aktywowana w procesie kilku reakcji enzymatycznych (patrz punkt 5.2). Enzym odpowiedzialny za ostateczną konwersję do 5-FU, fosforylaza tymidynowa (ThyPase), jest obecna jest w tkankach guza, ale także występuje zwykle w prawidłowych tkankach, chociaż w niższym stężeniu. W modelach heteroprzeszczepu ludzkich komórek nowotworowych kapecytabina wykazywała synergistyczne działanie w skojarzeniu z docetakselem, co może mieć związek ze zwiększeniem aktywności fosforylazy tymidynowej powodowanej przez docetaksel.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano, że metabolizm 5-FU w szlaku anabolicznym prowadzi do blokady metylacji kwasu deoksyurydylowego w kwas tymidylowy, co powoduje wpływ na syntezę kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA). Inkorporacja 5-FU prowadzi także do zahamowania syntezy RNA i białek. Ze względu na zasadnicze znaczenie DNA i RNA dla podziału i wzrostu komórki, spowodowany przez 5-FU niedobór tymidyny może prowadzić do zaburzeń wzrostu i śmierci komórki. Skutki zaburzeń syntezy DNA i RNA są największe w komórkach szybko dzielących się, które szybko metabolizują 5-FU. Rak okrężnicy oraz rak jelita grubego i odbytnicy: Leczenie uzupełniające produktem capecitabine w monoterapii u chorych na raka okrężnicy Dane pochodzące z jednego wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego fazy III w grupie pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III (stadium C wg Dukesa) zapewnia uzasadnienie dla stosowania kapecytabiny w leczeniu uzupełniającym chorych na raka okrężnicy (badanie XACT, M66001).
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym 1987 pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grupy leczonej kapecytabiną (1250 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, po czym następował 1 tydzień przerwy bez leku, przy czym lek podano w cyklach trzytygodniowych przez 24 tygodnie) lub grupy leczonej 5-FU i leukoworyną (schemat kliniki Mayo: 20 mg/m 2 leukoworyny iv., po czym podawano 5-FU w bolusie 425 mg/m 2 dożylnie, w dniach od 1 do 5, co 28 dni przez 24 tygodnie). Kapecytabina okazała się co najmniej równoważna terapii iv. 5-FU/LV pod względem okresu przeżycia bez choroby w populacji zgodnej z protokołem (ryzyko względne: 0,92; 95% CI 0,80-1,06). W całej populacji poddanej randomizacji testy różnicy kapecytabiny w porównaniu do 5-FU/LV pod względem okresu przeżycia wolnego od choroby i całkowitego czasu przeżycia wykazały, że ryzyko względne wynosi odpowiednio 0,88 (95% CI 0,77 – 1,01; p= 0,068) oraz 0,86 (95% CI 0,74 – 1,01; p = 0,060). Mediana czasu obserwacji w momencie analizy wynosiła 6,9 roku.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W zaplanowanej wcześniej analizie wieloczynnikowej Cox wykazano przewagę kapecytabiny nad 5-FU/LV w bolusie. Następujące czynniki zostały prospektywnie wzięte pod uwagę w analizie statystycznej podczas włączania do tego modelu: wiek, czas od zabiegu operacyjnego do randomizacji, płeć, wyjściowy poziom CEA, wyjściowy stan węzłów chłonnych i kraj. W populacji wszystkich zrandomizowanych pacjentów kapecytabina wykazał przewagę nad 5-FU/LV zarówno dla czasu wolnego od progresji choroby (HR: 0,849: 95% CI 0,739 – 0,976 p = 0,0212) jak i całkowitego czasu przeżycia (HR: 0,828: 95% CI 0,705 – 0,971 p = 0,0203). Terapia skojarzona w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy Dane pochodzące z jednego wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego fazy III u chorych na raka okrężnicy w stadium III (stadium C według Dukes’a) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną (XELOX) w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z rakiem okrężnicy (badanie NO16968).
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tym badaniu 944 pacientów przydzielono w sposób randomizowany do grupy leczonej 3-tygodniowymi cyklami przez 24 tygodnie kapecytabiną (1000 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, po czym następował 1 tydzień przerwy bez leku) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie), natomiast 942 pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grupy leczonej bolusem 5-FU i leukoworyną. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego - DFS w populacji ITT wykazała, że schemat XELOX był istotnie lepszy niż 5-FU/LV (HR=0,80, 95% CI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). 3-letni wskaźnik DFS wynosił 71% dla schematu XELOX w porównaniu do 67% dla 5-FU/LV. Analiza wyników drugorzędowego punktu końcowego – RFS wykazała podobne do powyższych rezultaty z HR =0,78 (95% CI=[0,67; 0,92]; p=0.0024) dla schematu XELOX w porównaniu do 5-FU/LV.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie otrzymującej schemat XELOX wykazano trend w kierunku poprawy OS z HR=0,87 (95% CI=[0,72; 1,05]; p=0.1486), co oznacza 13% redukcję ryzyka zgonu. Pięcioletni wskaźnik OS wynosił 78% dla schematu XELOX w porównaniu do 74% dla 5-FU/LV. Mediana czasu obserwacji, na podstawie której uzyskano powyższe dane dotyczące skuteczności, wyniosła 59 miesięcy dla OS i 57 miesięcy dla DFS. Odsetek pacjentów wyłączonych z badania z powodu występowania zdarzeń niepożądanych był wyższy w grupie, która otrzymywała schemat XELOX (21%) w porównaniu do grupy, która otrzymywała monoterapię 5-FU/LV (9%) w populacji ITT. Leczenie kapecytabiną w monoterapii rozsianego raka jelita grubego Dane pochodzące z dwóch jednakowo zaplanowanych, wieloośrodkowych, randomizowanych badań kontrolowanych III fazy (SO14695; SO14796) potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny jako leczenia pierwszego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach tych 603 pacjentów było randomizowanych do leczenia kapecytabiną (1250 mg/m 2 pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 1-tygodniowa przerwa, które prowadzono w cyklach 3-tygodniowych). 604 pacjentów było randomizowanych do leczenia 5-FU i leukoworyną (schemat Mayo: 20 mg/m 2 pc. leukoworyny dożylnie a następnie dożylnie bolus 425 mg/m 2 pc. 5-FU, w dniach od 1. do 5., co 28 dni). Ogólny odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych stwierdzony wśród wszystkich randomizowanych chorych (ocena badacza) wyniósł 25,7% (kapecytabina) w porównaniu do 16,7% (schemat Mayo); <0,0002. Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła 140 dni (kapecytabina) w porównaniu do 144 dni (schemat Mayo). Mediana przeżycia wyniosła 392 dni (kapecytabina) w porównaniu do 391 dni (schemat Mayo). Obecnie nie są dostępne wyniki badań porównujących skuteczność kapecytabiny, stosowanej w monoterapii ze skojarzonymi schematami chemioterapii pierwszego rzutu w raku jelita grubego.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie skojarzone w leczeniu pierwszego rzutu raka okrężnicy i raka odbytnicy z przerzutami Dane z wieloośrodkowego, randomizowanego badania klinicznego III fazy (NO16966) potwierdzają słuszność stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną lub w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem w leczeniu pierwszego rzutu raka okrężnicy i raka odbytnicy z przerzutami. Badanie składało się z dwóch części: wstępnego badania z dwiema grupami, w którym 634 pacjentów randomizowano do dwóch grup otrzymujących różne leczenie: XELOX lub FOLFOX-4, i następującego po nim badania według schematu 2x2, w którym 1401 pacjentów randomizowano do czterech grup otrzymujących różne leczenie: XELOX i placebo, FOLFOX-4 i placebo, XELOX i bewacyzumab oraz FOLFOX-4 i bewacyzumab. Tabela 6 zestawia schematy leczenia. Tabela 6: Schematy terapeutyczne w badaniu NO16966 (mCRC)

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie Dawka początkowa Schemat terapeutyczny
FOLFOX-4lubFOLFOX-4 +Bewacyzumab OksaliplatynaLeukoworyna 85 mg/m2 dożylnie 2 h200 mg/m2 dożylnie 2 h Oksaliplatyna dnia 1, co 2 tygodnieLeukoworyna dnia 1 i 2, co2 tygodnie
5-Fluorouracyl 400 mg/m2 dożylnie bolus, następnie 600 mg/ m2 dożylnie 22 h 5-fluorouracyl dożylnie bolus/wlew, dnia 1 i 2, co 2 tygodnie
Placebo lub Bewacyzumab 5 mg/kg dożylnie 30-90 minut Dzień 1, przed FOLFOX-4, co 2 tygodnie
XELOXlubXELOX+ Oksaliplatyna 130 mg/m2 dożylnie 2 h Oksaliplatyna dnia 1, co 3 tygodnie

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie Dawka początkowa Schemat terapeutyczny
Bewacyzumab Kapecytabina 1000 mg/m2 doustnie dwa razy na dobę Kapecytabina doustnie dwa razy na dobę przez 2 tygodnie (następnie 1tydzień przerwy w leczeniu)
Placebo lub Bewacyzumab 7,5 mg/kg dożylnie 30-90 minut Dzień 1, przed XELOX, co 3 tygodnie
5-Fluorouracyl: dożylnie bolus natychmiast po podaniu leukoworyny

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W ogólnym porównaniu wykazano, że efekt leczenia w ramionach zawierających XELOX był nie gorszy od efektu leczenia w ramionach zawierających FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia bez progresji choroby w populacji zakwalifikowanej do badania oraz w populacji ITT (intent-to-treat) (patrz Tabela 7). Wyniki wskazują, że XELOX jest równoważny FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia całkowitego (patrz Tabela 7). Porównanie XELOX z bewacyzumabem vs. FOLFOX-4 z bewacyzumabem było pierwotnie zaplanowaną analizą badawczą. W tym porównaniu podgrup terapeutycznych, XELOX z bewacyzumabem był podobny do FOLFOX-4 z bewacyzumabem pod względem czasu przeżycia bez progresji choroby (współczynnik ryzyka 1,01: 97,5% CI 0,84 - 1,22). Mediana czasu obserwacji w chwili wykonywania analiz wstępnych dla populacji ITT (intent-to-treat) wynosiła 1,5 roku; dane pochodzące z analiz wykonanych w kolejnym 1 roku są również przedstawione w Tabeli 7.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza czasu przeżycia wolnego od progresji dla populacji pacjentów w trakcie leczenia nie potwierdziła jednak wyników ogólnej analizy PFS i OS: współczynnik ryzyka dla schematu XELOX vs. FOLFOX-4 wyniósł 1,24 przy 97,5% CI 1,07 - 1,44. Chociaż analizy czułości wykazują, że różnice w schematach podawania chemioterapii oraz czasach pomiaru parametrów guza mają wpływ na analizę PFS w populacji pacjentów w trakcie leczenia, pełnego wytłumaczenia tego wyniku nie znaleziono. Tabela 7: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności w analizie „non-inferiority” badania NO16966

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ANALIZA PIERWOTNA
XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV(EPP*: N=967; ITT**: N=1017) FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV(EPP*: N=937; ITT**: N=1017)
Populacja Mediana czasu do zdarzenia (dni) HR(97.5% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
EPPITT 241244 259259 1,05 (0.94; 1,18)1,04 (0,93; 1,16)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
EPPITT 577581 549553 0,97 (0,84; 1,14)0,96 (0.83; 1,12)
DODATKOWY 1 ROK OBSERWACJI
Populacja Mediana czasu do zdarzenia (dni) HR(97.5% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
EPPITT 242244 259259 1,02 (0,92; 1,14)1,01 (0,91; 1,12)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
EPPITT 600602 594596 1,00 (0,88; 1,13)0,99 (0,88; 1,12)

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* EPP= populacja zakwalifikowana do badania; * ITT= populacja „intent-to-treat” Dane z randomizowanego, kontrolowanego badania III fazy (CAIRO) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 1000 mg/m 2 przez 2 tygodnie w cyklach 3- tygodniowych, w skojarzeniu z irynotekanem, w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. 820 pacjentów zostało losowo przydzielonych do ramienia z zastosowaniem leczenia sekwencyjnego (n=410) lub do ramienia z zastosowaniem leczenia skojarzonego (n=410). Na leczenie sekwencyjne składały się: kapecytabina w pierwszym rzucie (1250 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 14 dni), irynotekan w drugim rzucie (350 mg/m 2 pierwszego dnia) oraz w trzecim rzucie skojarzenie kapecytabiny (1000 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 14 dni) z oksaliplatyną (130 mg/m 2 pierwszego dnia).
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na leczenie skojarzone składały się: kapecytabina w pierwszym rzucie (1000 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z irynotekanem (250 mg/m 2 pierwszego dnia) (XELIRI) oraz kapecytabina w drugim rzucie (1000 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m 2 pierwszego dnia). Wszystkie cykle terapeutyczne trwały 3 tygodnie. W pierwszym rzucie leczenia mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby w populacji ITT (intent-to-treat) wyniosła 5,8 miesiąca (95%CI 5,1 - 6,2 miesiąca) w przypadku monoterapii kapecytabiną oraz 7,8 miesiąca (95%CI 7,0 - 8,3 miesiąca; p=0,0002) w przypadku terapii schematem XELIRI. Jednak, było to związane ze zwiększeniem częstości występowania toksyczności żołądkowo-jelitowej i neutropenii w trakcie stosowania XELIRI w pierwszej linii leczenia (odpowiednio 26% i 11% dla XELIRI i kapecytabiny w pierwszej linii leczenia).
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Schemat XELIRI był porównywany ze schematem FOLFIRI (5-FU+ irynotekan) w trzech randomizowanych badaniach u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego. Schemat XELIRI polegał na stosowaniu kapecytabiny w dawce 1000 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę od 1. do 14. dnia, 3 tygodniowego cyklu leczenia w połączeniu z irynotekanem 250 mg/m 2 pc. w 1. dniu. W największym badaniu (BICC-C) pacjenci byli randomizowani do niezaślepionego leczenia FOLFIRI (n=144) lub 5-FU w bolusie (mIFL) (n=145) lub XELIRI (n=141) i dodatkowo randomizowani do zaślepionego leczenia celekoksybem lub placebo. Mediana PFS wynosiła 7,6 miesiąca dla FOLFIRI, 5,9 miesiąca dla mIFL (p=0,004) w porównaniu do FOLFIRI,i 5,8 miesiąca dla XELIRI (p=0,015). Mediana OS wynosiła 23,1 miesiąca dla FOLFIRI, 17,6 miesiąca dla mIFL (p=0,09) i 18,9 miesiąca dla XELIRI (p=0,27). Pacjenci leczeni XELIRI w porównaniu do pacjentów leczonych FOLFIRI mieli częściej objawy toksyczności żołądkowo-jelitowej (biegunka) odpowiednio 48% i 14%.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu EORTC pacjenci byli randomizowani do leczenia niezaślepionego schematem FOLFIRI (n=41) lub XELIRI (n=44) i dodatkowo randomizowani do podwójnie zaślepionego leczenia celekoksybem lub placebo. Mediany PFS i przeżycia całkowitego (OS) były krótsze dla XELIRI w porównaniu do FOLFIRI (PFS 5,9 vs 9,6 miesiąca i OS 14,8 vs 19,9 miesiąca). W dodatku częstość występowania biegunki była wyższa w grupie leczonej schematem XELIRI (41%) niż FOLFIRI (5,1%). W badaniu opublikowanym przez Skof i wsp. pacjenci byli randomizowani do leczenia FOLFIRI lub XELIRI. Częstość występowania odpowiedzi całkowitej wynosiła w grupie XELIRI 49% a w grupie FOLFIRI 48% (p=0,76). Po zakończeniu leczenia u 37% pacjentów leczonych XELIRI i u 26% leczonych FOLFIRI nie stwierdzono obecności choroby (p=0,56). Toksyczność obu schematów leczenia była podobna z wyjątkiem neutropenii, która była częściej raportowana u pacjentów leczonych schematem FOLFIRI.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki omówionych powyżej trzech badań były wykorzystane przez Montagnani i wsp. do przeprowadzenia całkowitej analizy porównawczej schematów FOLFIRI i XELIRI w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego w badaniach randomizowanych. Istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka progresji choroby było związane ze schematem FOLFIRI (HR 0,76; 95% CI 0,62-0,95; p<0,01), wynik częściowo zależny od złej tolerancji użytych schematów XELIRI. Dane z randomizowanego badania klinicznego (Souglakos i wsp. 2012) porównującego FOLFIRI+ bewacyzumab z XELIRI + bewacyzumab nie wykazały istotnych statystycznie różnic między tymi schematami w ocenie PFS lub OS. Pacjenci byli randomizowani do leczenia FOLFIRI +bewacyzumab (ramię A, n=167) lub XELIRI +bewacyzumab (ramię B, n=166). W ramieniu B w schemacie XELIRI kapecytabinę stosowano w dawce 1000 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przez 14 dni + irynotekan 250 mg/m 2 pc. w 1. dniu.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiednio dla FOLFIRI+ bewacyzumab i XELIRI +bewacyzumab mediana PFS wynosiła 10,0 i 8,9 miesiąca; p=0,64, OS 25,7 i 27,5 miesiąca; p=0,55 a częstość odpowiedzi 45,5 i 39,8%, p=0,32. Pacjenci leczeni schematem XELIRI +bewacyzumab istotnie statystycznie częściej niż pacjenci leczeni FOLFIRI + bewacyzumab zgłaszali biegunkę, gorączkę neutropeniczną i objawy zespołu ręka-stopa oraz narastające opóźnienie w leczeniu, zmniejszenie dawek i przerwanie leczenia. Dane z analizy wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania II fazy (AIO KRK 0604) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 800 mg/m 2 przez 2 tygodnie w cyklach 3-tygodniowych, w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem, w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. 120 pacjentów było randomizowanych do leczenia zmodyfikowanym schematem XELIRI: kapecytabina (800 mg/m 2 pc.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
dwa razy na dobę przez 2 tygodnie z 7 dniową przerwą w leczeniu), irynotekan (200 mg/m 2 pc. w 30 minutowym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie) i bewacyzumab (7,5 mg/kg mc. w 30-90 minutowym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie); 127 pacjentów było randomizowanych do leczenia kapecytabiną (1000 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, z 7 dniową przerwą w leczeniu), oksaliplatyną (130 mg/m 2 pc. w 2-godzinnym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie) oraz bewacyzumabem (7,5 mg/kg mc. w 30-90 minutowym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie). Odpowiedzi na leczenie przy średnim okresie obserwacji populacji badanej wynoszącym 26,2 miesiące są podane poniżej. Tabela 8: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności badania AIO KRK.

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

XELOX + bewacyzumab(ITT: N=127) ZmodyfikowanyXELIRI+bewacyzumab (ITT: N= 120) współczynnik ryzyka (95% CI)Współczynnik P
Czas wolny od progresji choroby po 6 miesięcach
ITT 95% CI 76%69 - 84% 84%77 - 90% -
Mediana czasu wolnego od prograsji
ITT 95% CI 10,4 miesiąca9,0 – 12,0 12,1 miesiąca10,8 – 13,2 0,930,82 – 1,07 p=0,30
Mediana przeżycia całkowitego
ITT 95% CI 24,4 miesiąca19,3 – 30,7 25,5 miesiąca21,0 – 31,0 0,900,68 – 1,19p=0,45

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie skojarzone w leczeniu drugiego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami Dane z wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy (NO16967) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną w leczeniu drugiego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. W badaniu tym 627 pacjentów z rakiem jelita grubego i (lub) odbytnicy z przerzutami, leczonych wcześniej irynotekanem w skojarzeniu z fluoropirymidynami jako terapią pierwszego rzutu, przydzielono losowo do leczenia schematem XELOX lub FOLFOX-4. Dawkowanie w schematach XELOX i FOLOFOX-4 (bez placebo i bewacyzumabu) przedstawiono w Tabeli 6. Wykazano, że XELOX nie jest gorszy od FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia wolnego od progresji choroby, w populacji zgodnej z protokołem badania oraz ITT (intent-to-treat) (patrz Tabela 9). Wyniki pokazują, że XELOX jest równoważny FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia całkowitego (patrz Tabela 9).
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu obserwacji w chwili wykonywania analiz wstępnych dla populacji ITT (intent-to-treat) wynosiła 2,1 roku; dane pochodzące z analiz wykonanych w kolejnych 6 miesiącach są również przedstawione w Tabeli 9. Tabela 9: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności w analizie „non-inferiority” badania NO16967

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ANALIZA PIERWOTNA
XELOX(PPP*: N=251; ITT**: N=313) FOLFOX-4(PPP*: N=252; ITT**: N=314)
Populacja Mediana czasu do zdarzenia (dni) HR(95% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
PPP 154 168 1,03 (0,87; 1,24)

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ITT 144 146 0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
PPPITT 388363 401382 1,07 (0,88; 1,31)1,03 (0,87; 1,23)
DODATKOWE 6 MIESIĘCY OBSERWACJI
Populacja Mediana czasu do zdarzenia (dni) HR(95% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
PPPITT 154143 166146 1,04 (0,87; 1,24)0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
PPPITT 393363 402382 1,05 (0,88; 1,27)1,02 (0,86; 1,21)

CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* PPP= populacja spełniającej kryteria protokołu badania; ** ITT= populacja „intent-to-treat” Zaawansowany rak żołądka Dane pochodzące z wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy w grupie pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka (ML17032). W badaniu tym 160 pacjentów włączono do leczenia skojarzonego kapecytabiną (1000 mg/m 2 pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 7 dni przerwy) i cisplatyną (80 mg/m 2 pc. jako 2-godzinny wlew co 3 tygodnie). Łącznie 156 pacjentów zrandomizowano do leczenia 5-FU (800 mg/m 2 pc. dziennie, we wlewie ciągłym w dniach od 1. do 5., co 3 tygodnie) i cisplatyną (80 mg/m 2 pc. jako 2-godzinny wlew pierwszego dnia, co 3 tygodnie).
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kapecytabina w skojarzeniu z cisplatyną okazała się nie gorsza od terapii 5-FU w skojarzeniu z cisplatyną pod względem czasu przeżycia wolnego od progresji w populacji zgodnej z protokołem (ryzyko względne 0,81; 95% CI 0,63 – 1,04). Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wynosiła 5,6 mies. (kapecytabina + cisplatyna) vs. 5,0 mies. (5-FU + cisplatyna). Współczynnik ryzyka (hazard ratio) czasu przeżycia (czas przeżycia całkowitego) był zbliżony do współczynnika ryzyka czasu przeżycia wolnego od progresji (HR 0.85; 95% CI 0.64 – 1,13). Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 10,5 mies. (kapecytabina + cisplatyna) vs. 9,3 mies. (5-FU + cisplatyna). Dane pochodzące z randomizowanego, wieloośrodkowego, kontrolowanego badania III fazy, porównującego kapecytabinę z 5-FU oraz oxaliplatynę z cisplatyną w grupie pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka (REAL-2).
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym 1002 pacjentów zostało zrandomizowanych według schematu 2x2 do jednego z następujących 4 ramion: - ECF: epirubicyna (50 mg/m 2 pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), cisplatyna (60 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i 5-FU (200 mg/m 2 codziennie w ciągłym wlewie przez dostęp centralny). - ECX: epirubicyna (50 mg/m 2 pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), cisplatyna (60 mg/m 2 pierwszego dnia w 2godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i kapecitabina (625 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę bez przerwy). - EOF: epirubicyna (50 mg/m 2 pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), oksaliplatyna (130 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i 5-FU (200 mg/m 2 codziennie w ciągłym wlewie przez dostęp centralny). - EOX: epirubicyna (50 mg/m 2 pc.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), oksaliplatyna (130 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i kapecytabina (625 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę bez przerwy). Wstępna analiza dotycząca skuteczności w populacji spełniającej kryteria protokołu badania (per protocol population) wykazała, że biorąc pod uwagę parametr przeżycia całkowitego, kapecytabina nie jest gorsza od 5-FU (hazard ratio 0,86: 95% CI: 0,8 - 0,99) oraz że oksaliplatyna nie jest gorsza od cisplatyny (hazard ratio 0,92: 95% CI: 0,80 - 1,1) w badanych schematach. Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 10,9 mies. w przypadku schematów zawierających kapecytabinę oraz 9,6 mies. w przypadku schematów zawierających 5-FU. Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 10,0 mies. w przypadku schematów zawierających cisplatynę oraz 10,4 mies. w przypadku schematów zawierających oksaliplatynę.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kapecytabina była również stosowana w kombinacji z oksaliplatyną w leczeniu zaawansowanego raka żołądka. Badania z zastosowaniem kapecytabiny w monoterapii wykazały jego aktywność w leczeniu zaawansowanego raka żołądka. Rak okrężnicy, rak jelita grubego i odbytnicy i zaawansowany rak żołądka: metaanaliza Metaanaliza 6 badań klinicznych (badania SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) potwierdza zasadność zastępowania 5-FU w monoterapii i leczeniu skojarzonym raka żołądkowo-jelitowego przez kapecytabinę. Analiza zbiorcza obejmowała informacje o 3097 pacjentach leczonych schematami zawierającymi kapecytabinę oraz 3074 pacjentach leczonych schematami zawierającymi 5-FU. Mediana czasu przeżycia całkowitego wyniosła 703 dni (95% CI: 671; 745) w przypadku pacjentów leczonych schematami zawierającymi kapecytabinę oraz 683 dni (95% CI: 646; 715) w przypadku pacjentów leczonych schematami zawierającymi 5-FU.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Współczynnik ryzyka (hazard ratio) dla przeżycia całkowitego wyniósł 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p=0,0489) potwierdzając, że schematy zawierające kapecytabinę mają nie mniejszą skuteczność niż schematy zawierające 5-FU. Rak piersi Leczenie skojarzone kapecytabiną i docetakselem w miejscowo zaawansowanym lub rozsianym raku piersi Dane z jednego, wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu pacjentek z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego, w tym z zastosowaniem antracyklin. W badaniu tym 255 pacjentek włączono do leczenia skojarzonego kapecytabiną (1250 mg/m 2 pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 7 dni przerwy) i docetakselem (75 mg/m 2 pc. jako 1-godzinny wlew co 3 tygodnie). 256 pacjentek włączono do leczenia docetakselem w monoterapii (100 mg/m 2 pc. w postaci 1 godzinnego wlewu raz na 3 tygodnie).
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czas przeżycia pacjentek był dłuższy w grupie kapecytabina+docetaksel (p=0,0126). Mediana przeżycia wyniosła 442 dni (kapecytabina + docetaksel) w porównaniu do 352 dni (docetaksel w monoterapii). Ogólny odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych w całej randomizowanej populacji (ocena badaczy) wyniósł 41,6% (kapecytabina + docetaksel) w porównaniu do 29,7% (docetaksel w monoterapii); p=0,0058. Czas do wystąpienia progresji był dłuższy w grupie kapecytabina + docetaksel (p<0,0001). Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła 186 dni (kapecytabina + docetaksel) w porównaniu do 128 dni (docetaksel w monoterapii). Leczenie kapecytabiną w monoterapii po niepowodzeniu stosowania taksanów, po chemioterapii zawierającej antracykliny i u osób, u których stosowanie antracyklin jest niewskazane Dane pochodzące z dwóch wieloośrodkowych badań klinicznych II fazy uzasadniają stosowanie kapecytabiny w monoterapii u pacjentek po niepowodzeniu leczenia taksanami i schematami leczenia zawierającymi antracykliny lub u pacjentek, u których istnieją przeciwwskazania do dalszego stosowania antracyklin.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach tych łącznie leczono 236 pacjentek z zastosowaniem kapecytabiny (1250 mg/m 2 pc., dwa razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 1 tydzień przerwy). Całkowity odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych (ocena badacza) wyniósł 20% (pierwsze badanie kliniczne) i 25% (drugie badanie kliniczne). Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła odpowiednio 93 i 98 dni. Mediana przeżyć wyniosła odpowiednio 384 i 373 dni. Wszystkie wskazania Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną w monoterapii lub w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach (rak okrężnicy, okrężnicy i (lub) odbytnicy, żołądka i piersi) wykazała, że pacjenci, którzy doświadczyli zespołu ręka-stopa (HFS), mieli dłuższy czas przeżycia całkowitego niż pacjenci, u których ten zespół nie wystąpił: mediana czasu przeżycia całkowitego 1100 dni (95% CI 1007; 1200) vs 691 dni (95% CI 638; 754) przy współczynniku HR wynoszącym 0,61 (95% CI 0,56; 0,66).
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu gruczolakoraka okrężnicy i odbytnicy, gruczolakoraka żołądka oraz raka piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka kapecytabiny była badana w zakresie dawek 502-3514 mg/m 2 pc./dobę. Stężenia kapecytabiny, 5’-deoksy-5-fluorocytydyny (5’-DFCR) i 5’-deoksy-5-fluorourydyny (5’-DFUR) oznaczane w dniach 1. i 14. były podobne. Wartości AUC dla 5-FU były o 30%-35% większe w 14. dniu. Z powodu nieliniowej zależności farmakokinetycznej dla czynnego metabolitu, redukcja dawki kapecytabiny zmniejsza ekspozycję na 5-FU bardziej, niż wynikałoby to z proporcji dawki. Wchłanianie Kapecytabina, po podaniu doustnym, wchłania się szybko i w dużym stopniu, następnie jest przekształcana w metabolity 5’-DFCR i 5’-DFUR. Jednoczesne przyjęcie pokarmu zmniejsza szybkość wchłaniania kapecytabiny, co jednak tylko nieznacznie wpływa na wielkość AUC metabolitów: 5’-DFUR i 5-FU. W 14. dniu podawania po posiłku w dawce 1250 mg/m 2 pc. najwyższe stężenia w surowicy (C max w μg/ml) kapecytabiny, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU i FBAL wynosiły odpowiednio: 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 i 5,46.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Czas osiągnięcia najwyższego stężenia w osoczu (T max w godzinach) wynosił odpowiednio: 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 i 3,34. Wartości AUC 0-∞ w μg•h/ml wynosiły: 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 i 36,3. Dystrybucja Badania in vitro z zastosowaniem ludzkiego osocza wykazały, że kapecytabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR i 5-FU wiążą się z białkiem, głównie albuminą, odpowiednio w 54%, 10%, 62% i 10%. Metabolizm Kapecytabina jest początkowo metabolizowana w wątrobie przez esterazę karboksylową do 5’-DFCR, która następnie ulega przemianie w 5’-DFUR pod wpływem dezaminazy cytydyny, występującej głównie w wątrobie i w tkankach nowotworowych. Dalsza aktywacja katalityczna 5’-DFUR następuje pod wpływem fosforylazy tymidynowej (ThyPase). Enzymy biorące udział w aktywacji katalitycznej obecne są w tkankach guza, jak również w tkankach zdrowych, aczkolwiek zwykle w niższym stężeniu. Ta sekwencyjna, enzymatyczna biotransformacja kapecytabiny do 5-FU prowadzi do wyższego stężenia leku w tkankach guza.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku guzów jelita grubego i odbytnicy powstawanie 5-FU w większości ma miejsce w komórkach zrębu guza. Stosunek tkankowego stężenia 5-FU w obrębie guzów jelita grubego i odbytnicy w porównaniu do otaczających tkanek po doustnym podaniu leku wynosił 3,2 (w zakresie od 0,9 do 8,0). Stosunek stężenia 5-FU w guzie do stężenia w surowicy wynosił 21,4 (w zakresie od 3,9 do 59,9; n=8), podczas gdy stosunek stężenia w tkankach zdrowych do stężenia w surowicy wynosił 8,9 (w zakresie 3,0 do 25,8; n=8). Aktywność fosforylazy tymidynowej okazała się być 4-krotnie wyższa w tkance pierwotnych guzów jelita grubego i odbytnicy w stosunku do otaczających tkanek prawidłowych. Wyniki badań immunohistochemicznych wskazują na komórki zrębu guza, jako główną lokalizację fosforylazy tymidynowej. 5-FU jest następnie katabolizowany przez dehydrogenazę pirymidynową (DPD), do mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUH 2 ).
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dihydropirymidynaza rozszczepia pierścień piramidynowy co powoduje powstanie kwasu 5-fluoroureidopriopionowego (FUPA). Ostatecznie β- ureido-propionaza rozszczepia FUPA do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która jest wydalana z moczem. Aktywność dehydrogenazy pirymidynowej (DPD) jest czynnikiem ograniczającym szybkość reakcji. Niedobór DPD może prowadzić do zwiększenia toksyczności kapecytabiny (patrz punkt 4.3 i punkt 4.4). Eliminacja Okres połowicznego wydalania (t 1/2 w godzinach) kapecytabiny, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU i FBAL wynosi odpowiednio: 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 i 3,23. Kapecytabina i jej metabolity wydalane są głównie w moczu; 95,5% podanej dawki kapecytabiny wykrywa się w moczu. Wydalanie ze stolcem jest minimalne (2,6%).Głównym metabolitem wydalanym w moczu jest FBAL, który odpowiada 57% przyjętej dawki. Około 3% podanej dawki leku wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Leczenie skojarzone Badania I fazy oceniające wpływ kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu lub paklitakselu i vice versa wykazały brak wpływu kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu lub paklitakselu (C max i AUC) i brak wpływu docetakselu lub paklitakselu na farmakokinetykę 5’- DFUR. Farmakokinetyka w szczególnych populacjach Przeprowadzono populacyjne badania farmakokinetyczne 505 pacjentów leczonych kapecytabiną z powodu raka jelita grubego i odbytnicy w dawce 1250 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę. Nie stwierdzono istotnego statystycznie wpływu na farmakokinetykę 5’-DFUR, 5-FU i FBAL takich parametrów klinicznych jak: płeć, obecność przerzutów w wątrobie lub ich brak w chwili rozpoczęcia leczenia, stan ogólny wg. skali Karnowsky; oraz stężenia: bilirubiny, albumin i aktywności AspAT i AlAT.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby z powodu przerzutów Zgodnie z wynikami badań farmakokinetycznych u pacjentów z chorobą nowotworową z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby z powodu przerzutów, biodostępność kapecytabiny i ekspozycja na 5-FU mogą się zwiększać w porównaniu z chorymi z prawidłową czynnością tego narządu. Brak jest danych farmakokinetycznych na temat chorych z ciężką niewydolnością wątroby. Pacjenci z niewydolnością nerek W oparciu o wyniki badań farmakokinetycznych u pacjentów z chorobą nowotworową z łagodną do ciężkiej niewydolnością nerek, nie stwierdzono wpływu klirensu kreatyniny na farmakokinetykę kapecytabiny i 5-FU. Stwierdzono, że klirens kreatyniny ma wpływ na ogólnoustrojową ekspozycję na 5’-DFUR (35% wzrost AUC, gdy klirens kreatyniny spada poniżej 50% wartości należnej) i na FBAL (114% wzrost AUC, gdy klirens kreatyniny spada poniżej 50% wartości należnej). FBAL jest metabolitem pozbawionym działania antyproliferacyjnego.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w wieku podeszłym W oparciu o wyniki populacyjnych badań farmakokinetycznych obejmujących pacjentów w szerokim przedziale wiekowym (od 27. do 86. roku życia) oraz z uwzględnieniem 234 (46%) chorych w wieku co najmniej 65 lat, nie stwierdzono wpływu wieku chorych na farmakokinetykę 5’-DFUR i 5-FU. Zaobserwowano wzrost AUC dla FBAL wraz z wiekiem (20% wzrost wieku chorego powodował 15% wzrost AUC dla FBAL). Wzrost ten jest prawdopodobnie spowodowany zmianami czynności nerek. Czynniki etniczne Po podaniu doustnym kapecytabiny w dawce 825 mg/m 2 pc. podawanej dwa razy na dobę przez 14 dni, chorzy Japończycy (n=18) mieli około 36% mniejsze C max i 24% mniejsze AUC dla kapecytabiny niż chorzy rasy kaukaskiej (n=22). Pacjenci japońscy mieli również około 25% mniejsze C max i 34 mniejsze AUC dla FBAL niż chorzy rasy kaukaskiej. Znaczenie kliniczne tych różnic nie jest znane. Nie stwierdzono znaczących różnic w przypadku ekspozycji na inne metabolity (5’-DFCR, 5’- DFUR i 5-FU).
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności dawek wielokrotnych codzienne doustne podawanie kapecytabiny małpom cynomolgus i myszom powodowało objawy toksyczne ze strony układu pokarmowego, limfatycznego i krwiotwórczego, typowe dla fluoropirymidyn. Objawy te były odwracalne. Po podaniu kapecytabiny obserwowano objawy toksyczności ze strony skóry, charakteryzujące się zmianami zwyrodnieniowymi i zanikowymi. Nie stwierdzano toksyczności ze strony wątroby i OUN. Toksyczność wobec układu sercowo-naczyniowego (np. wydłużenie odcinka PR i QT) obserwowano u małp Cynomolgus po podaniu dożylnym (100 mg/kg mc.), ale nie po wielokrotnym podawaniu doustnym (1379 mg/m 2 pc./dobę). W dwuletnich badaniach na myszach nie stwierdzono działania rakotwórczego kapecytabiny. Podczas standardowych badań nad wpływem leku na płodność, u samic myszy otrzymujących kapecytabinę, obserwowano zaburzenie płodności; efekt ten ustępował jednak po okresie przerwy w stosowaniu leku.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dodatkowo, podczas badań 13-tygodniowych stwierdzono atrofię i zmiany zanikowe organów płciowych u samców myszy; które jednak ustępowały po okresie przerwy w stosowaniu leku (patrz punkt 4.6). W badaniach embriotoksyczności i teratogenności u myszy stwierdzano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania resorpcji płodów i działania teratogennego. W przypadku podawania wysokich dawek u małp występowały poronienia i śmierć płodów, ale nie obserwowano działania teratogennego. Nie stwierdzono mutagennego działania kapecytabiny w badaniach in vitro wobec bakterii (test Amesa) lub komórek ssaków (test mutacji genu chomika chińskiego V79/HPRT). Jednak, podobnie do innych analogów nukleozydowych (np. 5-FU), kapecytabina była klastogenna (powodowała przerwania chromosomów) w badaniach na ludzkich limfocytach ( in vitro ): obserwowano także dodatni trend w wynikach testu mikrojądrowego na szpiku kostnym myszy ( in vivo ).
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna Hypromeloza Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Makrogol (400) Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Tlenek żelaza żółty (E172) Tlenek żelaza czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Capecitabine Teva 150 mg tabletki powlekane Blister z folii PVC/PE/PVDC-Aluminium zawierający 10 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 60 tabletek. Capecitabine Teva 500 mg tabletki powlekane Blister z folii PVC/PE/PVDC-Aluminium zawierający 10 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 120 tabletek.
CHPL leku Capecitabine Teva, tabletki powlekane, 500 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy przestrzegać procedur bezpiecznego postępowania z lekami cytotoksycznymi.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Capecitabine Glenmark, 150 mg, tabletki powlekane Capecitabine Glenmark, 500 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Capecitabine Glenmark, 150 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg kapecytabiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 7,640 mg laktozy bezwodnej. Capecitabine Glenmark, 500 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg kapecytabiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 25,470 mg laktozy bezwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Capecitabine Glenmark, 150 mg, tabletki powlekane Jasnobrzoskwiniowe, podłużne, dwustronnie wypukłe tabletki powlekane, z oznaczeniem „150” wytłoczonym po jednej stronie, gładkie po drugiej stronie.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Capecitabine Glenmark, 500 mg, tabletki powlekane Brzoskwiniowe, podłużne, dwustronnie wypukłe tabletki powlekane, z oznaczeniem „500” wytłoczonym po jednej stronie, gładkie po drugiej stronie.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Capecitabine Glenmark jest wskazany: w leczeniu uzupełniającym po operacji raka okrężnicy w stadium III (stadium C według klasyfikacji Dukesa) (patrz punkt 5.1). w leczeniu chorych z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami (patrz punkt 5.1). w leczeniu pierwszego rzutu u chorych z zaawansowanym rakiem żołądka w skojarzeniu ze schematami zawierającymi pochodne platyny (patrz punkt 5.1). w skojarzeniu z docetakselem (patrz punkt 5.1) w leczeniu pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego. Przebyte leczenie cytotoksyczne powinno zawierać antracykliny. w monoterapii pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi po niepowodzeniu leczenia taksanami i schematami zawierającymi antracykliny lub u pacjentek, u których dalsze leczenie antracyklinami jest przeciwwskazane.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Capecitabine Glenmark powinien być przepisywany tylko przez wykwalifikowanych lekarzy, doświadczonych w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Zaleca się staranne monitorowanie wszystkich pacjentów w czasie pierwszego cyklu leczenia. Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia postępu choroby lub wystąpienia objawów znacznej nietolerancji leku. Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki produktu Capecitabine Glenmark w zależności od powierzchni ciała dla dawek początkowych 1250 mg/m² pc. oraz 1000 mg/m² pc. zamieszczono odpowiednio w tabelach 1 i 2. Dawkowanie Zalecane dawkowanie (patrz punkt 5.1): Monoterapia Rak okrężnicy, rak jelita grubego oraz rak piersi W monoterapii zalecana dawka początkowa kapecytabiny w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy, raka jelita grubego z przerzutami oraz pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami wynosi 1250 mg/m² pc.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
podawana dwa razy na dobę (rano i wieczorem; odpowiada to całkowitej dawce dobowej 2500 mg/m² pc.) przez 14 dni a następnie siedmiodniowa przerwa. Leczenie uzupełniające pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III powinno być prowadzone przez okres 6 miesięcy. Leczenie skojarzone Rak okrężnicy, rak jelita grubego oraz rak żołądka W leczeniu skojarzonym zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 800 – 1000 mg/m² pc., podawanej dwa razy na dobę przez 14 dni a następnie siedmiodniowa przerwa, lub do 625 mg/m² pc. podawanej dwa razy na dobę bez przerwy (patrz punkt 5.1). W leczeniu skojarzonym z irynotekanem zalecana początkowa dawka kapecytabiny wynosi 800 mg/m² pc. podawana dwa razy na dobę przez 14 dni z następującą po tym 7 dniową przerwą, a dawka irynotekanu wynosi 200 mg/m² pc. w 1. dniu. Dołączenie bewacyzumabu do schematu leczenia skojarzonego nie powoduje konieczności zmiany dawki początkowej kapecytabiny.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie kapecytabiny z cisplatyną, przed podaniem cisplatyny należy odpowiednio nawodnić pacjenta oraz zastosować leki przeciwwymiotne, zgodnie z opisem zawartym w charakterystyce produktu leczniczego cisplatyny. U pacjentów, którzy otrzymują kapecytabinę z oksaliplatyną, zgodnie z zapisami charakterystyki produktu leczniczego oksaliplatyny, zaleca się zastosowanie wstępnego leczenia lekami przeciwwymiotnymi. Czas trwania leczenia uzupełniającego pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III powinien wynosić 6 miesięcy. Rak piersi W przypadku leczenia skojarzonego z docetakselem pacjentek z rakiem piersi z przerzutami, zalecana dawka początkowa kapecytabiny wynosi 1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni a następnie siedmiodniowa przerwa, a dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. w jednogodzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie kapecytabiny z docetakselem, przed podaniem docetakselu należy zastosować leczenie wstępne podając doustne kortykosteroidy, takie jak deksametazon, zgodnie z opisem zawartym w charakterystyce produktu leczniczego docetakselu.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania wcześniejsze występowanie ciężkich i niespodziewanych działań niepożądanych po zastosowaniu fluoropirymidyn, nadwrażliwość na kapecytabinę lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub fluorouracyl, rozpoznany całkowity niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) (patrz punkt 4.4), okres ciąży i karmienia piersią, u pacjentów z ciężką leukopenią, neutropenią i trombocytopenią, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min), Niedawne lub jednoczesne leczenie brywudyną (patrz punkt 4.4, 4.5 interakcje z innymi lekami), jeżeli istnieją przeciwwskazania do stosowania produktów leczniczych wykorzystywanych w leczeniu skojarzonym z kapecytabiną, wówczas takiego produktu leczniczego nie należy stosować.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działania niepożądane ograniczające wielkość dawki obejmują biegunkę, bóle brzucha, nudności, zapalenie jamy ustnej i zespół ręka-stopa (skórna reakcja rąk i stóp, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa). Większość działań niepożądanych jest odwracalna i nie jest wymagane stałe odstawienie produktu leczniczego, chociaż może być konieczne wstrzymanie podawania kolejnych dawek lub zmniejszenie dawki. Biegunka Pacjentów z ciężką biegunką należy dokładnie monitorować, a w przypadku odwodnienia, uzupełniać płyny i elektrolity. Można zastosować standardowe leczenie przeciwbiegunkowe (np. loperamid). Biegunka 2. stopnia (wg NCIC CTC) jest definiowana jako 4 do 6 wypróżnień na dobę lub wypróżnienia w nocy, biegunka 3. stopnia jest definiowana jako 7 do 9 wypróżnień na dobę lub nietrzymanie stolca i zaburzenie wchłaniania. Biegunka 4.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
stopnia jest definiowana jako 10 lub więcej wypróżnień na dobę lub biegunkę krwawą, lub konieczność żywienia pozajelitowego. W razie konieczności należy zastosować mniejszą dawkę (patrz punkt 4.2). Odwodnienie Należy zapobiegać wystąpieniu odwodnienia lub je korygować, jeśli wystąpi. U pacjentów z jadłowstrętem, astenią, nudnościami, wymiotami lub biegunką odwodnienie może nastąpić szybko. Odwodnienie może spowodować wystąpienie ostrej niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z wcześniej współistniejącym zaburzeniem czynności nerek lub w przypadku, gdy kapecytabina stosowana jest łącznie z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Ostra niewydolność nerek, wtórna do odwodnienia, może być potencjalnie śmiertelna. W przypadku wystąpienia odwodnienia 2. stopnia (lub wyższego), podawanie kapecytabiny powinno zostać natychmiast przerwane, a odwodnienie skorygowane.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy wznawiać leczenia, dopóki nawodnienie pacjenta nie będzie wystarczające, a czynnik, który wywołał odwodnienie, nie będzie skorygowany lub kontrolowany w sposób wystarczający. Zastosowana zmiana dawki powinna odpowiadać dawce, która spowodowała wystąpienie zdarzenia niepożądanego będącego przyczyną odwodnienia (patrz punkt 4.2). Zespół ręka-stopa Zespół ręka -stopa 1. stopnia określa się jako: drętwienie, zaburzenia czucia i (lub) przeczulica, mrowienie, bezbolesny obrzęk lub rumień rąk i (lub) stóp i (lub) dyskomfort niezaburzający normalnej aktywności pacjenta. Zespół ręka-stopa 2. stopnia to bolesny rumień i obrzęk rąk i (lub) stóp i (lub) dyskomfort zaburzający codzienną aktywność pacjenta. Zespół ręka-stopa 3. stopnia to wilgotne łuszczenie, owrzodzenia, pęcherze i silny ból rąk i (lub) stóp i (lub) ciężki dyskomfort uniemożliwiający pracę lub wykonywanie codziennych czynności. Utrzymujący się lub ciężki zespół ręka-stopa (stopnia 2.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
lub wyższego) może w końcu doprowadzić do utraty linii papilarnych (odcisków palców), co może wpłynąć na identyfikację pacjenta. Jeśli wystąpi zespół ręka-stopa 2. lub 3. stopnia podawanie kapecytabiny powinno zostać przerwane do czasu jego ustąpienia lub złagodzenia do stopnia 1. Po wystąpieniu zespołu ręka-stopa 3. stopnia, następne dawki kapecytabiny powinny być zmniejszone. W przypadku leczenia kapecytabiną z cisplatyną nie zaleca się stosowania witaminy B6 (pirydoksyna) w celu leczenia objawowego lub wtórnej profilaktyki zespołu ręka-stopa ze względu na doniesienia sugerujące, że może ona zmniejszyć skuteczność cisplatyny. Wykazano, że u pacjentów stosujących kapecytabinę deksopantenol może być skuteczny w profilaktyce zespołu ręka –noga. Kardiotoksyczność Leczenie fluoropirymidynami wiąże się z toksycznym wpływem na serce i obejmuje takie jednostki kliniczne jak: zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, wstrząs kardiogenny, nagły zgon i zmiany w zapisie EKG (w tym bardzo rzadko występujące wydłużenia odstępu QT).
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Wymienione działania niepożądane mogą wystąpić częściej u pacjentów z chorobą wieńcową w wywiadzie. U pacjentów leczonych kapecytabiną obserwowano zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie komór, częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes i bradykardia), dławicę piersiową, zawał serca, niewydolność mięśnia sercowego i kardiomiopatię. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z wywiadem obciążonym ciężką chorobą serca, arytmią lub chorobą wieńcową (patrz punkt 4.8). Hipo- lub hiperkalcemia Hipo- lub hiperkalcemię opisywano u pacjentów leczonych kapecytabiną. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze stwierdzaną hipo- lub hiperkalcemią (patrz punkt 4.8). Choroby ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, np. w przypadku występowania przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego lub neuropatii (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Cukrzyca lub zaburzenia równowagi elektrolitowej Należy zachować ostrożność u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami równowagi elektrolitowej, gdyż mogą one nasilić się w czasie leczenia kapecytabiną. Leczenie lekami przeciwzakrzepowymi pochodnymi kumaryny W badaniu klinicznym interakcji lekowych z warfaryną, podawaną w pojedynczej dawce, stwierdzono istotne zwiększenie średniego AUC (+57%) dla S-warfaryny. Wyniki te wskazują na interakcję, najprawdopodobniej spowodowaną zahamowaniem izoenzymu 2C9 cytochromu P-450 przez kapecytabinę. U pacjentów otrzymujących kapecytabinę jednocześnie z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny należy ściśle monitorować parametry krzepnięcia krwi (wskaźnik INR lub czas protrombinowy) i odpowiednio zmienić dawkę leku przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.5). Brywudyna Brywudyny nie wolno podawać jednocześnie z kapecytabiną. Po wystąpieniu tej interakcji lekowej zgłaszano przypadki śmiertelne.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Konieczne jest zachowanie przynajmniej 4- tygodniowego odstępu pomiędzy zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem terapii kapecytabiną. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki kapecytabiny (patrz punkt 4.3 i 4.5). W razie przypadkowego podania brywudyny pacjentom leczonym kapecytabiną należy podjąć skuteczne działania zmniejszające toksyczność kapecytabiny. Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby otrzymujący kapecytabinę powinni być dokładnie monitorowani, bez względu na to czy mają oni przerzuty w wątrobie czy też nie. Stosowanie kapecytabiny należy przerwać, jeśli związane z leczeniem zwiększenie stężenia bilirubiny wyniesie >3 × GGN (górna granica normy) lub zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT) wyniesie >2,5 × GGN.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie kapecytabiną w monoterapii można wznowić, gdy stężenie bilirubiny zmniejszy się ≤3 x GGN lub, gdy aktywność aminotransferaz wątrobowych zmniejszy się ≤2,5 x GGN. Zaburzenia czynności nerek Działania niepożądane o nasileniu 3. lub 4. stopnia u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) występują częściej w porównaniu do populacji ogólnej (patrz punkt 4.2 i punkt 4.3). Niedobór dehydrogenazy pirymidynowej (DPD) Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym rozkładanie 5-fluorouracylu (patrz punkt 5.2). W związku z tym, pacjenci z niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności zależnej od fluoropirymidyn, w tym na przykład zapalenia jamy ustnej, biegunki, zapalenia błony śluzowej, neutropenii i neurotoksyczności. Toksyczność związana z niedoborem DPD Toksyczność związana z niedoborem DPD występuje zazwyczaj podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Całkowity niedobór DPD Całkowity niedobór DPD występuje rzadko (od 0,01% do 0,5% u osób rasy białej). Pacjenci z całkowitym niedoborem DPD są narażeni na duże ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności i nie wolno u nich stosować produktu leczniczego Capecitabine Glenmark (patrz punkt 4.3). Częściowy niedobór DPD Ocenia się, iż częściowy niedobór DPD występuje u od 3% do 9% populacji rasy białej. Pacjenci z częściowym niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. W celu ograniczenia tej toksyczności należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej. Należy rozważyć uwzględnienie niedoboru DPD jako parametru, który, wraz z innymi rutynowymi działaniami wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki. Zmniejszenie dawki początkowej może mieć wpływ na skuteczność leczenia. Jeśli nie wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, można zwiększać kolejne dawki, uważnie monitorując stan pacjenta.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Badanie niedoboru DPD Pomimo braku pewności co do optymalnych metod testowania, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Capecitabine Glenmark zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i (lub) genotypu pacjenta. Należy wziąć pod uwagę dostępne wytyczne kliniczne. Charakterystyka genotypowa niedoboru DPD Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z niedoborem DPD, za pomocą testu można zidentyfikować rzadko występującą mutację genu DPYD. Całkowity niedobór lub zmniejszenie aktywności enzymatycznej DPD mogą powodować cztery warianty: DPYD c.1905+1G>A [określany także jako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3. Inne, rzadziej występujące warianty, mogą być także związane z występowaniem zwiększonego ryzyka ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Częstość występowania heterozygotycznego genotypu Częstość występowania heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD u rasy białej wynosi około 1%, 1,1% dla wariantów c.2846A>T, 2,6-6,3% dla c.1236G>A/HapB3 i od 0,07 do 0,1% dla c.1679T>G. Dane dotyczące częstości występowania czterech wariantów DPYD w innych populacjach niż rasa biała są ograniczone. Obecnie uważa się, że cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne w populacji afrykańskiej (amerykańskiej) lub azjatyckiej. Charakterystyka fenotypowa niedoboru DPD W celu określenia charakterystyki fenotypowej niedoboru DPD, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się oznaczenie stężenia endogennego substratu DPD, uracylu w osoczu krwi. Powikłania okulistyczne Pacjenci, szczególnie ci z chorobami oczu w wywiadzie, powinni być starannie kontrolowani w celu wykrycia powikłań okulistycznych, takich jak zapalenie rogówki lub inne schorzenia rogówki.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli jest to klinicznie uzasadnione, należy wdrożyć leczenie okulistyczne. Ciężkie reakcje skórne Capecitabine Glenmark może powodować ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Leczenie produktem leczniczym Capecitabine Glenmark należy zakończyć u pacjentów, u których w czasie leczenia wystąpiły ciężkie reakcje skórne. Ze względu na to, że ten produkt leczniczy zawiera laktozę bezwodną jako substancję pomocniczą, nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Tabletek produktu leczniczego Capecitabine Glenmark nie należy rozkruszać ani przecinać. W przypadku ekspozycji pacjenta lub opiekuna na rozkruszone lub przecięte tabletki produktu leczniczego Capecitabine Glenmark mogą wystąpić działania niepożądane (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji z innymi produktami leczniczymi przeprowadzono tylko z udziałem dorosłych. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Brywudyna: opisano istotną klinicznie interakcję między brywudyną a fluoropirymidynami (np. kapecytabiną, 5-fluorouracylem, tegafurem), wynikającą z hamowania dehydrogenazy pirymidynowej przez brywudynę. Interakcja ta prowadząca do zwiększonej toksyczności fluoropirymidyn, może spowodować zgon. Dlatego też brywudyny nie wolno stosować jednocześnie z kapecytabiną (patrz punkt 4.3 i 4.4). Należy zachować odstęp co najmniej 4 tygodni pomiędzy zakończeniem leczenia brywudyną, a rozpoczęciem leczenia kapecytabiną. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki kapecytabiny.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Substraty izoenzymu 2C9 cytochromu P-450: oprócz badań z warfaryną nie przeprowadzono żadnych innych badań dotyczących interakcji miedzy kapecytabiną a innymi substratami dla CYP2C9. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania kapecytabiny jednocześnie z substratami izoenzymu 2C9 (np. fenytoiną). Należy również zapoznać się z informacjami o interakcjach z lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny i punktem 4.4. Leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny: opisano zaburzenia krzepnięcia i (lub) krwawienia u pacjentów leczonych kapecytabiną i jednocześnie przyjmujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, takie jak warfaryna i fenoprokumon. Występowały one w okresie od kilku dni do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną, a w kilku przypadkach, w okresie jednego miesiąca po zakończeniu podawania kapecytabiny.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
W badaniu klinicznym interakcji farmakokinetycznych, po podaniu pojedynczej dawki 20 mg warfaryny, leczenie kapecytabiną zwiększało AUC dla S-warfaryny o 57% i o 91% wartość INR. Ponieważ metabolizm R-warfaryny nie zmienił się, wyniki te wskazują, że kapecytabina zmniejsza aktywność izoenzymu 2C9, ale nie ma wpływu na izoenzym 1A2 i 3A4. U pacjentów otrzymujących kapecytabinę jednocześnie z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny należy regularnie monitorować parametry krzepnięcia krwi (wskaźnik INR lub czas protrombinowy) i odpowiednio dostosować dawkę leku przeciwzakrzepowego. Fenytoina: w pojedynczych przypadkach stwierdzono podwyższone stężenie fenytoiny w osoczu powodujące wystąpienie objawów zatrucia fenytoiną u pacjentów leczonych jednocześnie kapecytabiną i fenytoiną. U pacjentów leczonych jednocześnie fenytoiną i kapecytabiną należy regularnie monitorować stężenie fenytoiny w surowicy.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Kwas folinowy/foliowy: wyniki badania, w którym jednocześnie podawano kapecytabinę i kwas folinowy nie wykazały istotnego wpływu kwasu folinowego na farmakokinetykę kapecytabiny i jego metabolitów. Jednak, kwas foliowy wpływa na farmakodynamikę kapecytabiny i może nasilać jego toksyczność; maksymalna dawka tolerowana (MTD) kapecytabiny podawanej w monoterapii z zastosowaniem przerw w leczeniu wynosi 3000 mg/m² pc. na dobę, natomiast podczas podawania jednocześnie z kwasem folinowym (30 mg doustnie dwa razy na dobę) nie powinna przekraczać 2000 mg/m² pc. na dobę. Nasilenie toksyczności może być istotne w przypadku zmiany schematu leczenia z 5-fluorouracylu w skojarzeniu z kwasem folinowym (5-FU/LV) na schemat zawierający kapecytabinę. Może być to także istotne w przypadku suplementacji kwasem foliowym w przypadku niedoboru folianów, gdyż może wynikać z podobieństwa kwasu foliowego i folinowego.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Leki zobojętniające: badano wpływ leków zobojętniających kwas solny zawierających wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu na farmakokinetykę kapecytabiny. Stwierdzono niewielkie zwiększenie stężenia kapecytabiny i jednego jej metabolitu (5’-DFCR) w osoczu; jednak nie stwierdzono wpływu na 3 główne metabolity (5’-DFUR, 5-FU i FBAL). Allopurynol: obserwowano interakcję między allopurynolem i 5-FU, z możliwym zmniejszeniem skuteczności 5-FU. Powinno się unikać jednoczesnego stosowania allopurynolu z kapecytabiną. Interferon alfa: maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny podawana jednocześnie z interferonem alfa-2a (3 mln. j.m./m² pc. na dobę) wynosiła 2000 mg/m² pc. na dobę, w porównaniu do 3000 mg/m² pc. na dobę, gdy kapecytabina stosowana była w monoterapii. Radioterapia: maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny w monoterapii, podawana z zastosowaniem przerw w leczeniu, wynosi 3000 mg/m² pc.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
na dobę, natomiast stosowana podczas radioterapii raka odbytnicy wynosi 2000 mg/m² pc. na dobę, gdy kepecytabinę stosuje się w sposób ciągły lub codziennie od poniedziałku do piątku w trakcie sześciotygodniowego cyklu radioterapii. Oksaliplatyna: nie występowały żadne klinicznie istotne różnice w ekspozycji na kapecytabinę lub jej metabolity, stężenie wolnej lub całkowitej platyny podczas podawania kapecytabiny jednocześnie z oksaliplatyną lub z oksaliplatyną i bewacyzumabem. Bewacyzumab: nie obserwowano klinicznie istotnego działania bewacyzumabu na parametry farmakokinetyczne kapecytabiny lub jej metabolitów podczas stosowania z oksaliplatyną. Interakcje z pokarmem We wszystkich badaniach klinicznych zalecono pacjentom przyjmowanie kapecytabiny w ciągu 30 minut po posiłku. Ponieważ wszystkie dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kapecytabiny zebrano w oparciu o ten sposób podawania, dlatego zaleca się jej podawanie bezpośrednio po posiłku.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Przyjmowanie kapecytabiny podczas posiłku zmniejsza jednak jej wchłanianie (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w okresie rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w okresie rozrodczym w trakcie leczenia kapecytabiną należy zalecić stosowanie metod zapobiegania ciąży. Gdy pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia kapecytabiną, musi zostać poinformowana o zagrożeniu dla płodu. W trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki kapecytabiny należy stosować skuteczne metody antykoncepcji. Wyniki badań toksyczności genetycznej wskazują, że pacjenci, których partnerki są w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki kapecytabiny. Ciąża Nie prowadzono badań stosowania kapecytabiny u kobiet w ciąży; jednak należy przyjąć, że kapecytabina podawana u kobiet w ciąży może powodować uszkodzenie płodu.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniach toksycznego wpływu kapecytabiny na rozrodczość u zwierząt, wykazano że kapecytabina powodowała wady rozwojowe u płodu i obumieranie zarodka. Działania te przypisuje się pochodnym fluoropirymidynowym. Kapecytabiny nie należy stosować w czasie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy kapecytabina przenika do mleka ludzkiego. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ kapecytabiny na wytwarzanie mleka i jej obecność w mleku kobiecym. U samic myszy w okresie laktacji wykryto znaczące ilości kapecytabiny i jej metabolitów w mleku. Ponieważ potencjalny szkodliwy wpływ kapecytabiny na niemowlę karmione piersią nie jest znany, zaleca się przerwanie karmienia w okresie leczenia kapecytabiną i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu kapecytabiny na płodność.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kluczowe badania kapecytabiny dopuszczały udział kobiet w wieku rozrodczym i mężczyzn jedynie w przypadku wyrażenia przez nich zgody na stosowanie zaproponowanych metod antykoncepcji w czasie trwania badań oraz w wymaganym okresie po zakończeniu badań. Podczas badań na zwierzętach obserwowano wpływ na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Kapecytabina ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować zawroty głowy, uczucie zmęczenia i nudności.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa kapecytabiny powstał na podstawie danych pochodzących od ponad 3000 pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii lub w skojarzeniu wg różnych schematów chemioterapii i w różnych wskazaniach. Profile bezpieczeństwa kapecytabiny stosowanej w monoterapii raka piersi z przerzutami, raka jelita grubego z przerzutami oraz w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy są porównywalne. Szczegóły dotyczące dużych badań klinicznych, w tym schematy badań oraz ważniejsze wyniki w zakresie skuteczności znajdują się w punkcie 5.1. Do najczęściej zgłaszanych i (lub) istotnych klinicznie działań niepożądanych leku (NDL) związanych z leczeniem należały: zaburzenia przewodu pokarmowego (zwłaszcza biegunka, nudności, wymioty, bóle brzucha, zapalenie jamy ustnej) zespół ręka-stopa (erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa) zmęczenie osłabienie jadłowstręt kardiotoksyczność nasilenie zaburzeń czynności nerek u osób z wcześniejszymi zaburzeniami czynności nerek zakrzepica i (lub) zatorowość Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, jakie badacz uznał za prawdopodobnie, przypuszczalnie lub w niewielkim stopniu związane z podawaniem kapecytabiny, są wymienione w tabeli 4 dla kapecytabiny podawanej w monoterapii oraz w tabeli 5 dla kapecytabiny podawanej w skojarzeniu wg różnych schematów leczenia i w różnych wskazaniach.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
W celu określenia częstości występowania działań niepożądanych przyjęto następującą konwencję: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane produktu leczniczego są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kapecytabina w monoterapii Tabela 4 przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem kapecytabiny w monoterapii na podstawie łącznej analizy danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania z trzech dużych badań z udziałem ponad 1900 pacjentów (badania M66001, SO14695 oraz SO14796). Działania niepożądane zostały zakwalifikowane do odpowiedniej grupy w zależności od całkowitej częstości występowania w analizie łącznej danych. Tabela 4. Wykaz działań niepożądanych występujących u pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy ostrego przedawkowania obejmują: nudności, wymioty, biegunkę, zapalenie błon śluzowych, podrażnienie i krwawienie z przewodu pokarmowego, oraz zahamowanie czynności szpiku kostnego. Leczenie przedawkowania powinno obejmować typowe w takich przypadkach postępowanie, jak i leczenie podtrzymujące w celu ustąpienia objawów klinicznych oraz zapobiegania rozwojowi powikłań.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: cytostatyk (antymetabolit), kod ATC: ATC: L01BC06 Kapecytabina jest pozbawionym cytotoksyczności karbaminianem fluoropirymidyny, który działa jako doustny prekursor cytotoksycznej cząsteczki 5-fluorouracylu (5-FU). Kapecytabina jest aktywowana w procesie kilku reakcji enzymatycznych (patrz punkt 5.2). Enzym odpowiedzialny za ostateczną konwersję do 5-FU, fosforylaza tymidynowa (ThyPase), jest obecna jest w tkankach guza, ale także występuje zwykle w tkankach niezmienionych chorobowo, chociaż w niższym stężeniu. W modelach heteroprzeszczepu (przeszczepu ksenogenicznego) ludzkich komórek nowotworowych kapecytabina wykazywała synergistyczne działanie z docetakselem, co może mieć związek ze zwiększeniem aktywności fosforylazy tymidynowej powodowanej przez docetaksel.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano, że metabolizm 5-FU w szlaku anabolicznym blokuje reakcję metylacji kwasu deoksyurydylowego do kwasu tymidylowego, co wpływa na syntezę kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA). Inkorporacja 5-FU prowadzi także do zahamowania syntezy RNA i białek. Ze względu na zasadnicze znaczenie DNA i RNA dla podziału i wzrostu komórki, spowodowany przez 5-FU niedobór tymidyny może prowadzić do zaburzeń wzrostu i śmierci komórki. Skutki zaburzeń syntezy DNA i RNA są największe w komórkach szybko dzielących się, które szybko metabolizują 5-FU. Rak okrężnicy oraz rak jelita grubego: Leczenie uzupełniające kapecytabiną w monoterapii raka okrężnicy. Dane pochodzące z jednego wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego fazy III pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III (stadium C według klasyfikacji Dukesa) potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w leczeniu uzupełniającym pacjentów z rakiem okrężnicy (badanie XACT, M66001).
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym 1987 pacjentów przydzielono w sposób losowy do grupy leczonej kapecytabiną (1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, po czym następował 1 tydzień przerwy, kapecytabinę podawano w cyklach trzytygodniowych przez 24 tygodnie) lub grupy leczonej 5-FU i leukoworyną (schemat kliniki Mayo: 20 mg/m² pc.. leukoworyny podawanej dożylnie, następnie dożylnie 5-FU w bolusie 425 mg/m² pc., w dniach od 1 do 5, co 28 dni przez 24 tygodnie). Kapecytabina okazała się co najmniej równoważna w stosunku do leczeniu dożylną 5-FU/LV pod względem okresu przeżycia bez choroby w populacji zgodnie z protokołem [ryzyko względne (HR): 0,92; 95% CI 0,80-1,06]. W całej populacji poddanej randomizacji, testy różnicy dla kapecytabiny w porównaniu do 5-FU/LV pod względem okresu przeżycia wolnego od choroby i całkowitego czasu przeżycia wykazały, że ryzyko względne wynosi odpowiednio 0,88 (95% CI 0,77 – 1,01; p = 0,068) oraz 0,86 (95% CI 0,74 – 1,01; p = 0,060).
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu obserwacji w momencie analizy wynosiła 6,9 roku. W zaplanowanej wcześniej analizie wieloczynnikowej Coxa wykazano przewagę kapecytabiny nad 5-FU/LV podanej w bolusie. Następujące czynniki zostały uwzględnione w analizie statystycznej podczas włączania do tego modelu: wiek, czas od zabiegu operacyjnego do randomizacji, płeć, wyjściowy poziom CEA, wyjściowy stan węzłów chłonnych i kraj, w którym prowadzono badanie. W grupach wszystkich pacjentów po randomizacji, wykazano przewagę kapecytabiny w stosunku do leczenia 5-FU/LV zarówno pod względem czasu przeżycia bez choroby (HR: 0,849; 95% CI 0,739–0,976; p=0,0212) jak i całkowitego czasu przeżycia (HR: 0,828; 95% CI 0,705–0,971; p = 0,0203). Terapia skojarzona w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy Dane pochodzące z jednego wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego fazy III pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III (stadium C według klasyfikacji Dukesa) potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny z oksaliplatyną (XELOX) w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy (badanie NO16968).
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tym badaniu 944 pacjentów przydzielono w sposób losowy do grupy leczonej w cyklach trzytygodniowych przez 24 tygodnie kapecytabiną (1000 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, następnie 1 tydzień przerwy) z oksaliplatyną (130 mg/m² pc. podana pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co trzy tygodnie) a 942 pacjentów przydzielono do grupy leczonej 5-FU podanej w bolusie i leukoworyną. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego – DFS (ang. desease-free survival, czas przeżycia bez choroby) w populacji ITT (ang. intent-to treat) wykazała, że schemat leczenia w badaniu XELOX był istotnie lepszy niż podawanie 5-FU/LV (HR=0,80, 95% CI=[0,69; 0,93]; p=0.0045). Trzyletni wskaźnik DFS wynosił 71% dla schematu leczenia w badaniu XELOX w porównaniu do 67% dla grupy otrzymującej 5-FU/LV.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza drugorzędowego punktu końcowego – RFS wykazała podobne do powyższych wyniki; HR=0,78 (95% CI=[0,67; 0,92]; p=0.0024) dla leczenia wg schematu XELOX w porównaniu do grupy otrzymującej 5-FU/LV. W grupie otrzymującej leczenie wg schematu XELOX wykazano trend w kierunku poprawy OS (ang. overall survival, całkowity czas przeżycia) z HR=0,87 (95% CI=[0,72; 1,05]; p=0.1486), co oznacza 13% zmniejszenie ryzyka zgonu. Pięcioletni wskaźnik OS wynosił 78% dla leczenia wg schematu XELOX w porównaniu do 74% dla grupy otrzymującej 5-FU/LV. Mediana czasu obserwacji, na podstawie której uzyskano powyższe dane dotyczące skuteczności, wyniosła 59 miesięcy dla OS i 57 miesięcy dla DFS. Odsetek pacjentów wyłączonych z badania z powodu występowania działań niepożądanych był wyższy w grupie, która otrzymywała leczenie wg schematu XELOX (21%) w porównaniu do grupy, która otrzymywała 5-FU/LV (9%) w monoterapii w populacji ITT.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie kapecytabiną w monoterapii raka jelita grubego z przerzutami Dane pochodzące z dwóch jednakowo zaplanowanych, wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych badań III fazy (SO14695; SO14796) potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny jako leczenia pierwszego rzutu raka jelita grubego z przerzutami. W badaniach tych 603 pacjentów przydzielono losowo do leczenia kapecytabiną (1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez dwa tygodnie, następnie jeden tydzień przerwy; leczenie prowadzono w cyklach trzytygodniowych). Sześciuset czterech pacjentów przydzielono losowo do leczenia 5-FU i leukoworyną (schemat Mayo: 20 mg/m² pc. leukoworyny podanej dożylnie a następnie bolus 425 mg/m² pc. 5-FU podanego dożylnie w dniach od 1 do 5, co 28 dni). Ogólny odsetek obiektywnie ocenionych (ocenionych przez badacza) odpowiedzi na leczenie stwierdzonych we wszystkich grupach pacjentów po randomizacji wyniósł 25,7% (kapecytabina) w porównaniu do 16,7% (schemat Mayo); p=<0,0002.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu do wystąpienia progresji choroby wyniosła 140 dni (kapecytabina) w porównaniu do 144 dni (schemat Mayo). Mediana przeżycia wyniosła 392 dni (kapecytabina) w porównaniu do 391 dni (schemat Mayo). Obecnie nie są dostępne wyniki badań porównujących skuteczność kapecytabiny, stosowanej w monoterapii ze schematami leczenia skojarzonego pierwszego rzutu raka jelita grubego. Leczenie skojarzone w leczeniu pierwszego rzutu raka jelita grubego z przerzutami Dane z wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy (NO16966) potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny z oksaliplatyną lub z oksaliplatyną i bewacyzumabem w leczeniu pierwszego rzutu raka jelita grubego z przerzutami. Badanie składało się z dwóch części: wstępnego badania z dwiema grupami, w którym 634 pacjentów przydzielono losowo do dwóch grup otrzymujących różne leczenie: wg schematu XELOX lub wg schematu FOLFOX-4 i następującego po nim badania według schematu 2x2, w którym 1401 pacjentów przydzielono losowo do czterech grup otrzymujących różne leczenie: wg schematu XELOX i placebo, wg schematu FOLFOX-4 i placebo, wg schematu XELOX i bewacyzumab oraz wg schematu FOLFOX-4 i bewacyzumab.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Schematy leczenia zestawiono w tabeli 6. 24. EPP ITT 388 363 401 382 1,07 (0,88; 1,31) 1,03 (0,87; 1,23) DODATKOWE 6 MIESIĘCY OBSERWACJI Populacja Mediana czasu do zdarzenia (dni) HR (95% CI) Parametr: Czas wolny od progresji choroby EPP ITT 154 143 166 146 1,04 (0,87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14) Parametr: Całkowity czas przeżycia EPP ITT 393 363 402 382 1,05 (0,88; 1,27) 1,02 (0,86; 1,21) *PPP= populacja spełniająca kryteria protokołu badania; **ITT= populacja „intent-to-treat” Zaawansowany rak żołądka Dane pochodzące z wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka (ML17032). W badaniu tym stu sześćdziesięciu pacjentów losowo przypisano do leczenia skojarzonego kapecytabiną (1000 mg/m² pc.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 7 dni przerwy) z cisplatyną (80 mg/m² pc. jako 2-godzinny wlew co 3 tygodnie). Łącznie stu pięćdziesięciu pacjentów losowo przypisano do leczenia 5-FU (800 mg/m² pc. dziennie, we wlewie ciągłym w dniach od 1. do 5., co 3 tygodnie) z cisplatyną (80 mg/m² pc. jako 2-godzinny wlew pierwszego dnia, co 3 tygodnie). Leczenie kapecytabiną z cisplatyną było nie gorsze od leczenia 5-FU z cisplatyną pod względem czasu przeżycia bez progresji choroby w populacji zgodnej z protokołem (HR 0,81; 95% CI 0,63–1,04). Mediana czasu przeżycia bez progresji choroby wynosiła 5,6 miesiąca (kapecytabina z cisplatyną) w porównaniu z 5,0 miesiącami (5-FU z cisplatyną). Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio - HR) całkowitego czasu przeżycia był zbliżony do współczynnika ryzyka czasu przeżycia bez progresji choroby (HR 0,85; 95% CI 0,64–1,13).
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 10,5 miesiąca (kapecytabina z cisplatyną) w porównaniu z 9,3 miesiącami (5-FU z cisplatyną). Dane z randomizowanego, wieloośrodkowego, kontrolowanego badania III fazy porównującego kapecytabinę z 5-FU oraz oksaliplatynę z cisplatyną w grupie pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka (REAL-2). W badaniu tym 1002 pacjentów zostało losowo przypisanych według schematu 2x2 do jednej z następujących 4 grup badania: ECF: epirubicyna (50 mg/m² pc. jako bolus pierwszego dnia, co 3 tygodnie), cisplatyna (60 mg/m² pc. pierwszego dnia jako dwugodzinny wlew pierwszego dnia, co 3 tygodnie) i 5-FU (200 mg/m² pc. w ciągłym wlewie przez cały okres leczenia podany przez centralny zestaw do infuzji). ECX: epirubicyna (50 mg/m² pc. jako bolus pierwszego dnia, co 3 tygodnie), cisplatyna (60 mg/m² pc.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
pierwszego dnia jako dwugodzinny wlew pierwszego dnia, co 3 tygodnie) i kapecytabina (625 mg/m² pc. dwa razy na dobę bez przerwy). EOF: epirubicyna (50 mg/m² pc. jako bolus pierwszego dnia, co 3 tygodnie), oksaliplatyna (130 mg/m² pc. pierwszego dnia jako dwugodzinny wlew pierwszego dnia, co 3 tygodnie) i 5-FU (200 mg/m² pc. w ciągłym wlewie przez cały okres leczenia podany przez centralny zestaw do infuzji). EOX: epirubicyna (50 mg/m² pc. jako bolus pierwszego dnia, co 3 tygodnie), oksaliplatyna (130 mg/m² pc. pierwszego dnia jako dwugodzinny wlew pierwszego dnia, co 3 tygodnie) i kapecytabina (625 mg/m² pc. dwa razy na dobę bez przerwy). Wstępna analiza skuteczności w populacji spełniającej kryteria protokołu badania wykazała, że pod względem czasu całkowitego przeżycia, leczenie kapecytabiną nie jest gorsze od leczenia 5-FU (HR 0,86; 95% CI 0,8-0,99) a leczenie oksaliplatyną nie jest gorsze od leczenia cisplatyną (HR 0,92; 95% CI 0,80-1,1).
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana całkowitego czasu przeżycia wynosiła 10,9 miesiąca w schematach leczenia kapecytabiną oraz 9,6 miesiąca w schematach leczenia 5-FU. Mediana czasu całkowitego przeżycia wynosiła 10,0 miesięcy w schematach leczenia cisplatyną oraz 10,4 miesiąca w schematach zawierających oksaliplatynę. Kapecytabina była również stosowana z oksaliplatyną w leczeniu zaawansowanego raka żołądka. Badania z zastosowaniem kapecytabiny w monoterapii wykazały jej skuteczność w leczeniu zaawansowanego raka żołądka. Rak okrężnicy, rak jelita grubego oraz zaawansowany rak żołądka: metaanaliza Metaanaliza 6 badań klinicznych (badania SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, ML17032) potwierdza celowość zastępowania leczenia 5-FU w monoterapii i leczeniu skojarzonym raka żołądka i jelit przez kapecytabinę. Analiza zbiorcza obejmowała informacje o 3097 pacjentach leczonych wg schematów zawierającymi kapecytabinę oraz o 3074 pacjentach leczonych wg schematów zawierających 5-FU.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu całkowitego przeżycia wyniosła 703 dni (95% CI: 671; 745) u pacjentów leczonych wg schematów zawierających kapecytabinę oraz 683 dni (95% CI: 646; 715) u pacjentów leczonych wg schematów zawierających 5-FU. Współczynnik ryzyka całkowitego przeżycia wyniósł 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p=0,0489), co świadczy, że leczenie wg schematów zawierających kapecytabinę nie jest skuteczniejsze niż leczenie wg schematów zawierających 5-FU. Rak piersi: Leczenie skojarzone kapecytabiną z docetakselem raku piersi miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami Dane z jednego, wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny z docetakselem w leczeniu pacjentek z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego, w tym, z zastosowaniem antracyklin. W badaniu tym dwieście pięćdziesiąt pięć pacjentek losowo włączono do leczenia skojarzonego kapecytabiną (1250 mg/m² pc.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 7 dni przerwy) z docetakselem (75 mg/m² pc. jako 1-godzinny wlew dożylny co 3 tygodnie) a dwieście pięćdziesiąt sześć pacjentek włączono do leczenia docetakselem w monoterapii (100 mg/m² pc. jako 1-godzinny dożylny wlew co trzy tygodnie). Czas przeżycia pacjentek był dłuższy w grupie kapecytabiny z docetakselem (p=0,0126). Mediana przeżycia wyniosła 442 dni (kapecytabina z docetakselem) w porównaniu do 352 dni (docetaksel w monoterapii). Ogólny odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych (ocena badaczy) we wszystkich populacjach po randomizacji wyniósł 41,6% (kapecytabina z docetakselem) w porównaniu do 29,7% (docetaksel w monoterapii); p=0,0058. Czas do wystąpienia progresji choroby był dłuższy w grupie kapecytabiny z docetakselem (p<0,0001). Mediana czasu do wystąpienia progresji choroby wyniosła 186 dni (kapecytabina z docetakselem) w porównaniu do 128 dni (docetaksel w monoterapii).
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie kapecytabiną w monoterapii po niepowodzeniu stosowania taksanów, po chemioterapii zawierającej antracykliny oraz u pacjentek, u których stosowanie antracyklin jest niewskazane Dane pochodzące z dwóch wieloośrodkowych badań klinicznych II fazy potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w monoterapii u pacjentek po niepowodzeniu leczenia taksanami i po chemoterapii zawierającej antracykliny lub u pacjentek, u których istnieją przeciwwskazania do dalszego stosowania antracyklin. W badaniach tych łącznie leczono dwieście trzydzieści sześć pacjentek kapecytabiną (1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 1 tydzień przerwy). Całkowity odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych (ocena badacza) wyniósł 20% (pierwsze badanie kliniczne) i 25% (drugie badanie kliniczne). Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła odpowiednio 93 i 98 dni. Mediana czasu przeżycia wyniosła odpowiednio 384 i 373 dni.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszystkie wskazania: Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną w monoterapii lub jednocześnie z innymi produktami leczniczymi wg różnych schematów chemioterapii i w różnych wskazaniach (rak okrężnicy, jelita grubego, żołądka i piersi), wykazała, że pacjenci, u których wystąpił zespół ręka-stopa, czas całkowitego przeżycia był dłuższy niż u pacjentów, u których ten zespół nie wystąpił: mediana czasu całkowitego przeżycia wyniosła 1100 dni (95% CI 1007; 1200) w porównaniu do 691 dni (95% CI 638; 754) a współczynnik HR wyniósł 0,61 (95% CI 0,56; 0,66). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przeprowadzenia badań kapecytabiny we wszystkich podgrupach wiekowych dzieci i młodzieży z gruczolakorakiem okrężnicy i odbytu, gruczolakorakiem żołądka i rakiem piersi (patrz punkt 4.2 w celu uzyskania informacji dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży).
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka kapecytabiny była badana w zakresie dawek 502-3514 mg/m² pc. na dobę. Stężenia kapecytabiny, 5’-deoksy-5-fluorocytydyny (5’-DFCR) i 5’-deoksy-5-fluorourydyny (5’-DFUR) oznaczane w dniach 1. i 14. były podobne. Wartości AUC dla 5-FU były o 30%-35% większe w 14. dniu. Z powodu nieliniowej zależności farmakokinetycznej dla czynnego metabolitu, zmniejszenie dawki kapecytabiny zmniejsza ekspozycję na 5-FU bardziej, niż wynikałoby to z proporcji dawki. Wchłanianie Kapecytabina, po podaniu doustnym, wchłania się szybko i w dużym stopniu, następnie jest przekształcana w metabolity 5’-DFCR i 5’-DFUR. Jednoczesne przyjęcie pokarmu zmniejsza szybkość wchłaniania kapecytabiny, co jednak tylko nieznacznie wpływa na wielkość AUC metabolitów: 5’-DFUR i 5-FU. W 14. dniu podawania po posiłku w dawce 1250 mg/m² pc.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
najwyższe stężenia w surowicy (Cmax w µg/ml) kapecytabiny, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU i FBAL wynosiły odpowiednio 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 i 5,46. Czas osiągnięcia najwyższego stężenia w osoczu (Tmax w godzinach) wynosił odpowiednio: 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 i 3,34. Wartości AUCo-∞ w µg×h/ml wynosiły: 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 i 36,3. Dystrybucja Badania in vitro z zastosowaniem ludzkiego osocza wykazały, że kapecytabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR i 5-FU wiążą się z białkami, głównie albuminą, odpowiednio w 54%, 10%, 62% i 10%. Metabolizm Kapecytabina jest początkowo metabolizowana w wątrobie przez esterazę karboksylową do 5’-DFCR, która następnie ulega przemianie w 5’-DFUR pod wpływem dezaminazy cytydyny, występującej głównie w wątrobie i w tkankach nowotworowych. Dalsza aktywacja katalityczna 5’-DFUR następuje pod wpływem fosforylazy tymidynowej (ThyPase). Enzymy biorące udział w aktywacji katalitycznej obecne są w tkankach guza, jak również w tkankach zdrowych, jednak zwykle w niższym stężeniu.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ta sekwencyjna, enzymatyczna biotransformacja kapecytabiny do 5-FU powoduje, że stężenia kapecytabiny w tkankach guza są wyższe. W przypadku guzów jelita grubego powstawanie 5-FU w większości ma miejsce w komórkach zrębu guza. Stosunek tkankowego stężenia 5-FU w obrębie guzów jelita grubego w porównaniu do otaczających tkanek po doustnym podaniu kapecytabiny wynosił 3,2 (w zakresie od 0,9 do 8,0). Stosunek stężenia 5-FU w guzie do stężenia w surowicy wynosił 21,4 (w zakresie od 3,9 do 59,9; n=8), podczas gdy stosunek stężenia w tkankach zdrowych do stężenia w surowicy wynosił 8,9 (w zakresie 3,0 do 25,8; n=8). Aktywność fosforylazy tymidynowej była czterokrotnie wyższa w tkance pierwotnych guzów jelita grubego w stosunku do otaczających tkanek zdrowych. Wyniki badań immunohistochemicznych wskazują na komórki zrębu guza, jako główną lokalizację fosforylazy tymidynowej.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5-FU jest następnie katabolizowany przez dehydrogenazę pirymidynową (DPD), do mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUH2). Dihydropirymidynaza rozszczepia pierścień pirymidynowy w wyniku czego powstaje kwas 5-fluoroureidopriopionowego (FUPA). Ostatecznie β-ureido-propionaza rozszczepia FUPA do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która jest wydalana z moczem. Aktywność dehydrogenazy pirymidynowej (DPD) jest czynnikiem ograniczającym szybkość reakcji. Niedobór DPD może prowadzić do zwiększenia toksyczności kapecytabiny (patrz punkt 4.3 i punkt 4.4). Wydalanie Okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2 w godzinach) kapecytabiny, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU i FBAL wynosi odpowiednio: 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 i 3,23. Kapecytabina i jej metabolity wydalane są głównie w moczu; 95,5% podanej dawki kapecytabiny wykrywa się w moczu. Wydalanie z kałem jest nieznaczne (2,6%). Głównym metabolitem wydalanym w moczu jest FBAL, który odpowiada 57% przyjętej dawki.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Około 3% podanej dawki kapecytabiny wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej. Leczenie skojarzone Badania I fazy oceniające wpływ kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu lub paklitakselu i vice versa wykazały brak wpływu kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu lub paklitakselu (Cmax i AUC) i brak wpływu docetakselu lub paklitakselu na farmakokinetykę 5’-DFUR. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Przeprowadzono populacyjne badania farmakokinetyczne 505 pacjentów leczonych kapecytabiną z powodu raka jelita grubego w dawce 1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę. Nie stwierdzono istotnego statystycznie wpływu na farmakokinetykę 5’-DFUR, 5-FU i FBAL takich parametrów klinicznych jak: płeć, obecność przerzutów w wątrobie lub ich brak w chwili rozpoczęcia leczenia, stan ogólny wg skali Karnofsky’ego oraz stężenie bilirubiny, albuminy i aktywność AspAT i AlAT.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby z powodu przerzutów: zgodnie z wynikami badań farmakokinetycznych u pacjentów z chorobą nowotworową z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby z powodu przerzutów, biodostępność kapecytabiny i ekspozycja na 5-FU mogą się zwiększać w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością tego narządu. Brak danych farmakokinetycznych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: w oparciu o wyniki badań farmakokinetycznych u pacjentów z chorobą nowotworową z łagodnymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, nie stwierdzono wpływu klirensu kreatyniny na farmakokinetykę kapecytabiny i 5-FU. Stwierdzono, że klirens kreatyniny wpływa na ogólnoustrojową ekspozycję na 5’-DFUR (35% zwiększenie AUC, gdy klirens kreatyniny obniżony jest o 50% wartości należnej) i na FBAL (114% zwiększenie AUC, gdy klirens kreatyniny obniżony jest o 50% wartości należnej).
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
FBAL jest metabolitem pozbawionym działania antyproliferacyjnego. Pacjenci w podeszłym wieku: w oparciu o wyniki populacyjnych badań farmakokinetycznych obejmujących pacjentów w szerokim przedziale wiekowym (w wieku od 27 do 86 lat) oraz z uwzględnieniem 234 (46%) pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, nie stwierdzono wpływu wieku na farmakokinetykę 5’-DFUR i 5-FU. Zaobserwowano zwiększenie AUC dla FBAL wraz z wiekiem (20% wzrost wieku pacjenta powodował 15% zwiększenie AUC dla FBAL). Jest to prawdopodobnie spowodowane zmianami czynności nerek. Czynniki etniczne: po podaniu doustnym kapecytabiny w dawce 825 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni, Japończycy (n=18) mieli około 36% mniejsze Cmax i 24% mniejsze AUC dla kapecytabiny niż pacjenci rasy kaukaskiej (n=22). Japończycy mieli również około 25% mniejsze Cmax i o 34% mniejsze AUC dla FBAL niż pacjenci rasy kaukaskiej. Znaczenie kliniczne tych różnic nie jest znane.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie stwierdzono znaczących różnic w przypadku ekspozycji na inne metabolity (5’-DFCR, 5’-DFUR i 5-FU).
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności dawek wielokrotnych, codzienne doustne podawanie kapecytabiny małpom Cynomolgus i myszom powodowało objawy toksyczne ze strony układu pokarmowego, limfatycznego i krwiotwórczego, typowe dla fluoropirymidyn. Objawy te były odwracalne. Po podaniu kapecytabiny obserwowano objawy toksyczności ze strony skóry charakteryzujące się zmianami zwyrodnieniowymi i zanikowymi. Nie stwierdzano objawów toksyczności ze strony wątroby i OUN. Toksyczne objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego (np. wydłużenie odstępu PR i QT) obserwowano u małp Cynomolgus po podaniu dożylnym (100 mg/kg mc.), ale nie po wielokrotnym podawaniu doustnym (1379 mg/m² pc. na dobę). W dwuletnich badaniach na myszach nie stwierdzono działania rakotwórczego kapecytabiny.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podczas standardowych badań wpływu kapecytabiny na płodność, u samic myszy otrzymujących kapecytabinę, obserwowano zaburzenie płodności, które ustępowało jednak po okresie przerwy w stosowaniu kapecytabiny. Ponadto, podczas badań trwających 13 tygodni stwierdzono atrofię i zmiany zanikowe narządów płciowych u samców myszy, które jednak ustępowały po okresie przerwy w stosowaniu kapecytabiny (patrz punkt 4.6). W badaniach embriotoksyczności i teratogenności u myszy stwierdzano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania resorpcji płodów i działania teratogennego. Po podaniu dużych dawek kapecytabiny, u małp występowały poronienia i obumieranie płodów, ale nie obserwowano działania teratogennego. Nie stwierdzono mutagennego działania kapecytabiny w badaniach in vitro bakterii (test Amesa) lub komórek ssaków (test mutacji genu chomika chińskiego V79/HPRT). Jednak, podobnie do innych analogów nukleozydowych (np.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5-FU), kapecytabina wykazała działanie klastogenne w badaniach na ludzkich limfocytach (in vitro); obserwowano także dodatni trend w wynikach testu mikrojądrowego na szpiku kostnym myszy (in vivo).
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Laktoza bezwodna Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Kroskarmeloza sodowa Hypromeloza Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Hypromeloza Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Blister Aluminium/Aluminium 3 lata Blister PVC/PVDC/Aluminium 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blister Aluminium/Aluminium Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Blister PVC/PVDC/Aluminium Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Aluminium/Aluminium lub blistry PVC/PVDC/Aluminium pakowane w tekturowe pudełko po 30, 60, lub 120 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 150 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Należy przestrzegać procedur bezpiecznego postępowania z lekami cytotoksycznymi.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Capecitabine Glenmark, 150 mg, tabletki powlekane Capecitabine Glenmark, 500 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Capecitabine Glenmark, 150 mg, tabletki powlekane. Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg kapecytabiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 7,640 mg laktozy bezwodnej. Capecitabine Glenmark, 500 mg, tabletki powlekane. Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg kapecytabiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 25,470 mg laktozy bezwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Capecitabine Glenmark, 150 mg, tabletki powlekane. Jasnobrzoskwiniowe, podłużne, dwustronnie wypukłe tabletki powlekane, z oznaczeniem „150” wytłoczonym po jednej stronie, gładkie po drugiej stronie. Capecitabine Glenmark, 500 mg, tabletki powlekane.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Brzoskwiniowe, podłużne, dwustronnie wypukłe tabletki powlekane, z oznaczeniem „500” wytłoczonym po jednej stronie, gładkie po drugiej stronie.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Capecitabine Glenmark jest wskazany: w leczeniu uzupełniającym po operacji raka okrężnicy w stadium III (stadium C według klasyfikacji Dukesa) (patrz punkt 5.1). w leczeniu chorych z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami (patrz punkt 5.1). w leczeniu pierwszego rzutu u chorych z zaawansowanym rakiem żołądka w skojarzeniu ze schematami zawierającymi pochodne platyny (patrz punkt 5.1). w skojarzeniu z docetakselem (patrz punkt 5.1) w leczeniu pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego. Przebyte leczenie cytotoksyczne powinno zawierać antracykliny. w monoterapii pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi po niepowodzeniu leczenia taksanami i schematami zawierającymi antracykliny lub u pacjentek, u których dalsze leczenie antracyklinami jest przeciwwskazane.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Capecitabine Glenmark powinien być przepisywany tylko przez wykwalifikowanych lekarzy, doświadczonych w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Zaleca się staranne monitorowanie wszystkich pacjentów w czasie pierwszego cyklu leczenia. Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia postępu choroby lub wystąpienia objawów znacznej nietolerancji leku. Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki produktu Capecitabine Glenmark w zależności od powierzchni ciała dla dawek początkowych 1250 mg/m² pc. oraz 1000 mg/m² pc. zamieszczono odpowiednio w tabelach 1 i 2. Dawkowanie Zalecane dawkowanie (patrz punkt 5.1): Monoterapia Rak okrężnicy, rak jelita grubego oraz rak piersi. W monoterapii zalecana dawka początkowa kapecytabiny w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy, raka jelita grubego z przerzutami oraz pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami wynosi 1250 mg/m² pc.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
podawana dwa razy na dobę (rano i wieczorem; odpowiada to całkowitej dawce dobowej 2500 mg/m² pc.) przez 14 dni a następnie siedmiodniowa przerwa. Leczenie uzupełniające pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III powinno być prowadzone przez okres 6 miesięcy. Leczenie skojarzone Rak okrężnicy, rak jelita grubego oraz rak żołądka. W leczeniu skojarzonym zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 800 – 1000 mg/m² pc., podawanej dwa razy na dobę przez 14 dni a następnie siedmiodniowa przerwa, lub do 625 mg/m² pc. podawanej dwa razy na dobę bez przerwy (patrz punkt 5.1). W leczeniu skojarzonym z irynotekanem zalecana początkowa dawka kapecytabiny wynosi 800 mg/m² pc. podawana dwa razy na dobę przez 14 dni z następującą po tym 7 dniową przerwą, a dawka irynotekanu wynosi 200 mg/m² pc. w 1. dniu. Dołączenie bewacyzumabu do schematu leczenia skojarzonego nie powoduje konieczności zmiany dawki początkowej kapecytabiny.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie kapecytabiny z cisplatyną, przed podaniem cisplatyny należy odpowiednio nawodnić pacjenta oraz zastosować leki przeciwwymiotne, zgodnie z opisem zawartym w charakterystyce produktu leczniczego cisplatyny. U pacjentów, którzy otrzymują kapecytabinę z oksaliplatyną, zgodnie z zapisami charakterystyki produktu leczniczego oksaliplatyny, zaleca się zastosowanie wstępnego leczenia lekami przeciwwymiotnymi. Czas trwania leczenia uzupełniającego pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III powinien wynosić 6 miesięcy. Rak piersi. W przypadku leczenia skojarzonego z docetakselem pacjentek z rakiem piersi z przerzutami, zalecana dawka początkowa kapecytabiny wynosi 1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni a następnie siedmiodniowa przerwa, a dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. w jednogodzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie kapecytabiny z docetakselem, przed podaniem docetakselu należy zastosować leczenie wstępne podając doustne kortykosteroidy, takie jak deksametazon, zgodnie z opisem zawartym w charakterystyce produktu leczniczego docetakselu.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania wcześniejsze występowanie ciężkich i niespodziewanych działań niepożądanych po zastosowaniu fluoropirymidyn, nadwrażliwość na kapecytabinę lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub fluorouracyl, rozpoznany całkowity niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) (patrz punkt 4.4), okres ciąży i karmienia piersią, u pacjentów z ciężką leukopenią, neutropenią i trombocytopenią, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min), Niedawne lub jednoczesne leczenie brywudyną (patrz punkt 4.4, 4.5 interakcje z innymi lekami), jeżeli istnieją przeciwwskazania do stosowania produktów leczniczych wykorzystywanych w leczeniu skojarzonym z kapecytabiną, wówczas takiego produktu leczniczego nie należy stosować.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działania niepożądane ograniczające wielkość dawki obejmują biegunkę, bóle brzucha, nudności, zapalenie jamy ustnej i zespół ręka-stopa (skórna reakcja rąk i stóp, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa). Większość działań niepożądanych jest odwracalna i nie jest wymagane stałe odstawienie produktu leczniczego, chociaż może być konieczne wstrzymanie podawania kolejnych dawek lub zmniejszenie dawki. Biegunka Pacjentów z ciężką biegunką należy dokładnie monitorować, a w przypadku odwodnienia, uzupełniać płyny i elektrolity. Można zastosować standardowe leczenie przeciwbiegunkowe (np. loperamid). Biegunka 2. stopnia (wg NCIC CTC) jest definiowana jako 4 do 6 wypróżnień na dobę lub wypróżnienia w nocy, biegunka 3. stopnia jest definiowana jako 7 do 9 wypróżnień na dobę lub nietrzymanie stolca i zaburzenie wchłaniania. Biegunka 4.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
stopnia jest definiowana jako 10 lub więcej wypróżnień na dobę lub biegunkę krwawą, lub konieczność żywienia pozajelitowego. W razie konieczności należy zastosować mniejszą dawkę (patrz punkt 4.2). Odwodnienie Należy zapobiegać wystąpieniu odwodnienia lub je korygować, jeśli wystąpi. U pacjentów z jadłowstrętem, astenią, nudnościami, wymiotami lub biegunką odwodnienie może nastąpić szybko. Odwodnienie może spowodować wystąpienie ostrej niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z wcześniej współistniejącym zaburzeniem czynności nerek lub w przypadku, gdy kapecytabina stosowana jest łącznie z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Ostra niewydolność nerek, wtórna do odwodnienia, może być potencjalnie śmiertelna. W przypadku wystąpienia odwodnienia 2. stopnia (lub wyższego), podawanie kapecytabiny powinno zostać natychmiast przerwane, a odwodnienie skorygowane.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy wznawiać leczenia, dopóki nawodnienie pacjenta nie będzie wystarczające, a czynnik, który wywołał odwodnienie, nie będzie skorygowany lub kontrolowany w sposób wystarczający. Zastosowana zmiana dawki powinna odpowiadać dawce, która spowodowała wystąpienie zdarzenia niepożądanego będącego przyczyną odwodnienia (patrz punkt 4.2). Zespół ręka-stopa Zespół ręka -stopa 1. stopnia określa się jako: drętwienie, zaburzenia czucia i (lub) przeczulica, mrowienie, bezbolesny obrzęk lub rumień rąk i (lub) stóp i (lub) dyskomfort niezaburzający normalnej aktywności pacjenta. Zespół ręka-stopa 2. stopnia to bolesny rumień i obrzęk rąk i (lub) stóp i (lub) dyskomfort zaburzający codzienną aktywność pacjenta. Zespół ręka-stopa 3. stopnia to wilgotne łuszczenie, owrzodzenia, pęcherze i silny ból rąk i (lub) stóp i (lub) ciężki dyskomfort uniemożliwiający pracę lub wykonywanie codziennych czynności. Utrzymujący się lub ciężki zespół ręka-stopa (stopnia 2.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
lub wyższego) może w końcu doprowadzić do utraty linii papilarnych (odcisków palców), co może wpłynąć na identyfikację pacjenta. Jeśli wystąpi zespół ręka-stopa 2. lub 3. stopnia podawanie kapecytabiny powinno zostać przerwane do czasu jego ustąpienia lub złagodzenia do stopnia 1. Po wystąpieniu zespołu ręka-stopa 3. stopnia, następne dawki kapecytabiny powinny być zmniejszone. W przypadku leczenia kapecytabiną z cisplatyną nie zaleca się stosowania witaminy B6 (pirydoksyna) w celu leczenia objawowego lub wtórnej profilaktyki zespołu ręka-stopa ze względu na doniesienia sugerujące, że może ona zmniejszyć skuteczność cisplatyny. Wykazano, że u pacjentów stosujących kapecytabinę deksopantenol może być skuteczny w profilaktyce zespołu ręka –noga. Kardiotoksyczność Leczenie fluoropirymidynami wiąże się z toksycznym wpływem na serce i obejmuje takie jednostki kliniczne jak: zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, wstrząs kardiogenny, nagły zgon i zmiany w zapisie EKG (w tym bardzo rzadko występujące wydłużenia odstępu QT).
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Wymienione działania niepożądane mogą wystąpić częściej u pacjentów z chorobą wieńcową w wywiadzie. U pacjentów leczonych kapecytabiną obserwowano zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie komór, częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes i bradykardia), dławicę piersiową, zawał serca, niewydolność mięśnia sercowego i kardiomiopatię. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z wywiadem obciążonym ciężką chorobą serca, arytmią lub chorobą wieńcową (patrz punkt 4.8). Hipo- lub hiperkalcemia Hipo- lub hiperkalcemię opisywano u pacjentów leczonych kapecytabiną. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze stwierdzaną hipo- lub hiperkalcemią (patrz punkt 4.8). Choroby ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, np. w przypadku występowania przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego lub neuropatii (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Cukrzyca lub zaburzenia równowagi elektrolitowej Należy zachować ostrożność u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami równowagi elektrolitowej, gdyż mogą one nasilić się w czasie leczenia kapecytabiną. Leczenie lekami przeciwzakrzepowymi pochodnymi kumaryny W badaniu klinicznym interakcji lekowych z warfaryną, podawaną w pojedynczej dawce, stwierdzono istotne zwiększenie średniego AUC (+57%) dla S-warfaryny. Wyniki te wskazują na interakcję, najprawdopodobniej spowodowaną zahamowaniem izoenzymu 2C9 cytochromu P-450 przez kapecytabinę. U pacjentów otrzymujących kapecytabinę jednocześnie z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny należy ściśle monitorować parametry krzepnięcia krwi (wskaźnik INR lub czas protrombinowy) i odpowiednio zmienić dawkę leku przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.5). Brywudyna Brywudyny nie wolno podawać jednocześnie z kapecytabiną. Po wystąpieniu tej interakcji lekowej zgłaszano przypadki śmiertelne.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Konieczne jest zachowanie przynajmniej 4- tygodniowego odstępu pomiędzy zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem terapii kapecytabiną. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki kapecytabiny (patrz punkt 4.3 i 4.5). W razie przypadkowego podania brywudyny pacjentom leczonym kapecytabiną należy podjąć skuteczne działania zmniejszające toksyczność kapecytabiny. Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby otrzymujący kapecytabinę powinni być dokładnie monitorowani, bez względu na to czy mają oni przerzuty w wątrobie czy też nie. Stosowanie kapecytabiny należy przerwać, jeśli związane z leczeniem zwiększenie stężenia bilirubiny wyniesie >3 × GGN (górna granica normy) lub zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT) wyniesie >2,5 × GGN.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie kapecytabiną w monoterapii można wznowić, gdy stężenie bilirubiny zmniejszy się ≤3 x GGN lub, gdy aktywność aminotransferaz wątrobowych zmniejszy się ≤2,5 x GGN. Zaburzenia czynności nerek Działania niepożądane o nasileniu 3. lub 4. stopnia u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) występują częściej w porównaniu do populacji ogólnej (patrz punkt 4.2 i punkt 4.3). Niedobór dehydrogenazy pirymidynowej (DPD) Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym rozkładanie 5-fluorouracylu (patrz punkt 5.2). W związku z tym, pacjenci z niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności zależnej od fluoropirymidyn, w tym na przykład zapalenia jamy ustnej, biegunki, zapalenia błony śluzowej, neutropenii i neurotoksyczności. Toksyczność związana z niedoborem DPD Toksyczność związana z niedoborem DPD występuje zazwyczaj podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Całkowity niedobór DPD Całkowity niedobór DPD występuje rzadko (od 0,01% do 0,5% u osób rasy białej). Pacjenci z całkowitym niedoborem DPD są narażeni na duże ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności i nie wolno u nich stosować produktu leczniczego Capecitabine Glenmark (patrz punkt 4.3). Częściowy niedobór DPD Ocenia się, iż częściowy niedobór DPD występuje u od 3% do 9% populacji rasy białej. Pacjenci z częściowym niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. W celu ograniczenia tej toksyczności należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej. Należy rozważyć uwzględnienie niedoboru DPD jako parametru, który, wraz z innymi rutynowymi działaniami wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki. Zmniejszenie dawki początkowej może mieć wpływ na skuteczność leczenia. Jeśli nie wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, można zwiększać kolejne dawki, uważnie monitorując stan pacjenta.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Badanie niedoboru DPD Pomimo braku pewności co do optymalnych metod testowania, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Capecitabine Glenmark zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i (lub) genotypu pacjenta. Należy wziąć pod uwagę dostępne wytyczne kliniczne. Charakterystyka genotypowa niedoboru DPD Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z niedoborem DPD, za pomocą testu można zidentyfikować rzadko występującą mutację genu DPYD. Całkowity niedobór lub zmniejszenie aktywności enzymatycznej DPD mogą powodować cztery warianty: DPYD c.1905+1G>A [określany także jako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3. Inne, rzadziej występujące warianty, mogą być także związane z występowaniem zwiększonego ryzyka ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Częstość występowania heterozygotycznego genotypu Częstość występowania heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD u rasy białej wynosi około 1%, 1,1% dla wariantów c.2846A>T, 2,6-6,3% dla c.1236G>A/HapB3 i od 0,07 do 0,1% dla c.1679T>G. Dane dotyczące częstości występowania czterech wariantów DPYD w innych populacjach niż rasa biała są ograniczone. Obecnie uważa się, że cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne w populacji afrykańskiej (amerykańskiej) lub azjatyckiej. Charakterystyka fenotypowa niedoboru DPD W celu określenia charakterystyki fenotypowej niedoboru DPD, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się oznaczenie stężenia endogennego substratu DPD, uracylu w osoczu krwi. Zwiększone stężenie uracylu, stwierdzone przed rozpoczęciem leczenia, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Pomimo braku pewności co do progów stężenia uracylu określających całkowity lub częściowy niedobór DPD, należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 16 ng/ml oraz < 150 ng/ml wskazują na częściowy niedobór DPD oraz związane z nim zwiększenie ryzyka wystąpienia toksyczności fluoropirymidyn. Należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 150 ng/ml wskazują na całkowity niedobór DPD, związany z ryzykiem wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności fluoropirymidyn. Powikłania okulistyczne Pacjenci, szczególnie ci z chorobami oczu w wywiadzie, powinni być starannie kontrolowani w celu wykrycia powikłań okulistycznych, takich jak zapalenie rogówki lub inne schorzenia rogówki. Jeżeli jest to klinicznie uzasadnione, należy wdrożyć leczenie okulistyczne. Ciężkie reakcje skórne Capecitabine Glenmark może powodować ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie produktem leczniczym Capecitabine Glenmark należy zakończyć u pacjentów, u których w czasie leczenia wystąpiły ciężkie reakcje skórne. Ze względu na to, że ten produkt leczniczy zawiera laktozę bezwodną jako substancję pomocniczą, nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Tabletek produktu leczniczego Capecitabine Glenmark nie należy rozkruszać ani przecinać. W przypadku ekspozycji pacjenta lub opiekuna na rozkruszone lub przecięte tabletki produktu leczniczego Capecitabine Glenmark mogą wystąpić działania niepożądane (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji z innymi produktami leczniczymi przeprowadzono tylko z udziałem dorosłych. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Brywudyna: opisano istotną klinicznie interakcję między brywudyną a fluoropirymidynami (np. kapecytabiną, 5-fluorouracylem, tegafurem), wynikającą z hamowania dehydrogenazy pirymidynowej przez brywudynę. Interakcja ta prowadząca do zwiększonej toksyczności fluoropirymidyn, może spowodować zgon. Dlatego też brywudyny nie wolno stosować jednocześnie z kapecytabiną (patrz punkt 4.3 i 4.4). Należy zachować odstęp co najmniej 4 tygodni pomiędzy zakończeniem leczenia brywudyną, a rozpoczęciem leczenia kapecytabiną. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki kapecytabiny.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Substraty izoenzymu 2C9 cytochromu P-450: oprócz badań z warfaryną nie przeprowadzono żadnych innych badań dotyczących interakcji miedzy kapecytabiną a innymi substratami dla CYP2C9. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania kapecytabiny jednocześnie z substratami izoenzymu 2C9 (np. fenytoiną). Należy również zapoznać się z informacjami o interakcjach z lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny i punktem 4.4. Leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny: opisano zaburzenia krzepnięcia i (lub) krwawienia u pacjentów leczonych kapecytabiną i jednocześnie przyjmujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, takie jak warfaryna i fenoprokumon. Występowały one w okresie od kilku dni do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną, a w kilku przypadkach, w okresie jednego miesiąca po zakończeniu podawania kapecytabiny.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
W badaniu klinicznym interakcji farmakokinetycznych, po podaniu pojedynczej dawki 20 mg warfaryny, leczenie kapecytabiną zwiększało AUC dla S-warfaryny o 57% i o 91% wartość INR. Ponieważ metabolizm R-warfaryny nie zmienił się, wyniki te wskazują, że kapecytabina zmniejsza aktywność izoenzymu 2C9, ale nie ma wpływu na izoenzym 1A2 i 3A4. U pacjentów otrzymujących kapecytabinę jednocześnie z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny należy regularnie monitorować parametry krzepnięcia krwi (wskaźnik INR lub czas protrombinowy) i odpowiednio dostosować dawkę leku przeciwzakrzepowego. Fenytoina: w pojedynczych przypadkach stwierdzono podwyższone stężenie fenytoiny w osoczu powodujące wystąpienie objawów zatrucia fenytoiną u pacjentów leczonych jednocześnie kapecytabiną i fenytoiną. U pacjentów leczonych jednocześnie fenytoiną i kapecytabiną należy regularnie monitorować stężenie fenytoiny w surowicy.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Kwas folinowy/foliowy: wyniki badania, w którym jednocześnie podawano kapecytabinę i kwas folinowy nie wykazały istotnego wpływu kwasu folinowego na farmakokinetykę kapecytabiny i jego metabolitów. Jednak, kwas foliowy wpływa na farmakodynamikę kapecytabiny i może nasilać jego toksyczność; maksymalna dawka tolerowana (MTD) kapecytabiny podawanej w monoterapii z zastosowaniem przerw w leczeniu wynosi 3000 mg/m² pc. na dobę, natomiast podczas podawania jednocześnie z kwasem folinowym (30 mg doustnie dwa razy na dobę) nie powinna przekraczać 2000 mg/m² pc. na dobę. Nasilenie toksyczności może być istotne w przypadku zmiany schematu leczenia z 5-fluorouracylu w skojarzeniu z kwasem folinowym (5-FU/LV) na schemat zawierający kapecytabinę. Może być to także istotne w przypadku suplementacji kwasem foliowym w przypadku niedoboru folianów, gdyż może wynikać z podobieństwa kwasu foliowego i folinowego.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Leki zobojętniające: badano wpływ leków zobojętniających kwas solny zawierających wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu na farmakokinetykę kapecytabiny. Stwierdzono niewielkie zwiększenie stężenia kapecytabiny i jednego jej metabolitu (5’-DFCR) w osoczu; jednak nie stwierdzono wpływu na 3 główne metabolity (5’-DFUR, 5-FU i FBAL). Allopurynol: obserwowano interakcję między allopurynolem i 5-FU, z możliwym zmniejszeniem skuteczności 5-FU. Powinno się unikać jednoczesnego stosowania allopurynolu z kapecytabiną. Interferon alfa: maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny podawana jednocześnie z interferonem alfa-2a (3 mln. j.m./m² pc. na dobę) wynosiła 2000 mg/m² pc. na dobę, w porównaniu do 3000 mg/m² pc. na dobę, gdy kapecytabina stosowana była w monoterapii. Radioterapia: maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny w monoterapii, podawana z zastosowaniem przerw w leczeniu, wynosi 3000 mg/m² pc.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
na dobę, natomiast stosowana podczas radioterapii raka odbytnicy wynosi 2000 mg/m² pc. na dobę, gdy kepecytabinę stosuje się w sposób ciągły lub codziennie od poniedziałku do piątku w trakcie sześciotygodniowego cyklu radioterapii. Oksaliplatyna: nie występowały żadne klinicznie istotne różnice w ekspozycji na kapecytabinę lub jej metabolity, stężenie wolnej lub całkowitej platyny podczas podawania kapecytabiny jednocześnie z oksaliplatyną lub z oksaliplatyną i bewacyzumabem. Bewacyzumab: nie obserwowano klinicznie istotnego działania bewacyzumabu na parametry farmakokinetyczne kapecytabiny lub jej metabolitów podczas stosowania z oksaliplatyną. Interakcje z pokarmem We wszystkich badaniach klinicznych zalecono pacjentom przyjmowanie kapecytabiny w ciągu 30 minut po posiłku. Ponieważ wszystkie dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kapecytabiny zebrano w oparciu o ten sposób podawania, dlatego zaleca się jej podawanie bezpośrednio po posiłku.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Przyjmowanie kapecytabiny podczas posiłku zmniejsza jednak jej wchłanianie (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w okresie rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w okresie rozrodczym w trakcie leczenia kapecytabiną należy zalecić stosowanie metod zapobiegania ciąży. Gdy pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia kapecytabiną, musi zostać poinformowana o zagrożeniu dla płodu. W trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki kapecytabiny należy stosować skuteczne metody antykoncepcji. Wyniki badań toksyczności genetycznej wskazują, że pacjenci, których partnerki są w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki kapecytabiny. Ciąża Nie prowadzono badań stosowania kapecytabiny u kobiet w ciąży; jednak należy przyjąć, że kapecytabina podawana u kobiet w ciąży może powodować uszkodzenie płodu.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniach toksycznego wpływu kapecytabiny na rozrodczość u zwierząt, wykazano że kapecytabina powodowała wady rozwojowe u płodu i obumieranie zarodka. Działania te przypisuje się pochodnym fluoropirymidynowym. Kapecytabiny nie należy stosować w czasie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy kapecytabina przenika do mleka ludzkiego. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ kapecytabiny na wytwarzanie mleka i jej obecność w mleku kobiecym. U samic myszy w okresie laktacji wykryto znaczące ilości kapecytabiny i jej metabolitów w mleku. Ponieważ potencjalny szkodliwy wpływ kapecytabiny na niemowlę karmione piersią nie jest znany, zaleca się przerwanie karmienia w okresie leczenia kapecytabiną i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu kapecytabiny na płodność.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kluczowe badania kapecytabiny dopuszczały udział kobiet w wieku rozrodczym i mężczyzn jedynie w przypadku wyrażenia przez nich zgody na stosowanie zaproponowanych metod antykoncepcji w czasie trwania badań oraz w wymaganym okresie po zakończeniu badań. Podczas badań na zwierzętach obserwowano wpływ na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Kapecytabina ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować zawroty głowy, uczucie zmęczenia i nudności.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa kapecytabiny powstał na podstawie danych pochodzących od ponad 3000 pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii lub w skojarzeniu wg różnych schematów chemioterapii i w różnych wskazaniach. Profile bezpieczeństwa kapecytabiny stosowanej w monoterapii raka piersi z przerzutami, raka jelita grubego z przerzutami oraz w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy są porównywalne. Szczegóły dotyczące dużych badań klinicznych, w tym schematy badań oraz ważniejsze wyniki w zakresie skuteczności znajdują się w punkcie 5.1. Do najczęściej zgłaszanych i (lub) istotnych klinicznie działań niepożądanych leku (NDL) związanych z leczeniem należały zaburzenia przewodu pokarmowego (zwłaszcza biegunka, nudności, wymioty, bóle brzucha, zapalenie jamy ustnej), zespół ręka-stopa (erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa), zmęczenie, osłabienie, jadłowstręt, kardiotoksyczność, nasilenie zaburzeń czynności nerek u osób z wcześniejszymi zaburzeniami czynności nerek oraz zakrzepica i (lub) zatorowość.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, jakie badacz uznał za prawdopodobnie, przypuszczalnie lub w niewielkim stopniu związane z podawaniem kapecytabiny, są wymienione w tabeli 4 dla kapecytabiny podawanej w monoterapii oraz w tabeli 5 dla kapecytabiny podawanej w skojarzeniu wg różnych schematów leczenia i w różnych wskazaniach. W celu określenia częstości występowania działań niepożądanych przyjęto następującą konwencję: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane produktu leczniczego są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kapecytabina w monoterapii Tabela 4 przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem kapecytabiny w monoterapii na podstawie łącznej analizy danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania z trzech dużych badań z udziałem ponad 1900 pacjentów (badania M66001, SO14695 oraz SO14796).
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane zostały zakwalifikowane do odpowiedniej grupy w zależności od całkowitej częstości występowania w analizie łącznej danych. Tabela 4. Wykaz działań niepożądanych występujących u pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy ostrego przedawkowania obejmują: nudności, wymioty, biegunkę, zapalenie błon śluzowych, podrażnienie i krwawienie z przewodu pokarmowego, oraz zahamowanie czynności szpiku kostnego. Leczenie przedawkowania powinno obejmować typowe w takich przypadkach postępowanie, jak i leczenie podtrzymujące w celu ustąpienia objawów klinicznych oraz zapobiegania rozwojowi powikłań.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: cytostatyk (antymetabolit), kod ATC: ATC: L01BC06 Kapecytabina jest pozbawionym cytotoksyczności karbaminianem fluoropirymidyny, który działa jako doustny prekursor cytotoksycznej cząsteczki 5-fluorouracylu (5-FU). Kapecytabina jest aktywowana w procesie kilku reakcji enzymatycznych (patrz punkt 5.2). Enzym odpowiedzialny za ostateczną konwersję do 5-FU, fosforylaza tymidynowa (ThyPase), jest obecna jest w tkankach guza, ale także występuje zwykle w tkankach niezmienionych chorobowo, chociaż w niższym stężeniu. W modelach heteroprzeszczepu (przeszczepu ksenogenicznego) ludzkich komórek nowotworowych kapecytabina wykazywała synergistyczne działanie z docetakselem, co może mieć związek ze zwiększeniem aktywności fosforylazy tymidynowej powodowanej przez docetaksel.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano, że metabolizm 5-FU w szlaku anabolicznym blokuje reakcję metylacji kwasu deoksyurydylowego do kwasu tymidylowego, co wpływa na syntezę kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA). Inkorporacja 5-FU prowadzi także do zahamowania syntezy RNA i białek. Ze względu na zasadnicze znaczenie DNA i RNA dla podziału i wzrostu komórki, spowodowany przez 5-FU niedobór tymidyny może prowadzić do zaburzeń wzrostu i śmierci komórki. Skutki zaburzeń syntezy DNA i RNA są największe w komórkach szybko dzielących się, które szybko metabolizują 5-FU. Rak okrężnicy oraz rak jelita grubego: Leczenie uzupełniające kapecytabiną w monoterapii raka okrężnicy. Dane pochodzące z jednego wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego fazy III pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III (stadium C według klasyfikacji Dukesa) potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w leczeniu uzupełniającym pacjentów z rakiem okrężnicy (badanie XACT, M66001).
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym 1987 pacjentów przydzielono w sposób losowy do grupy leczonej kapecytabiną (1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, po czym następował 1 tydzień przerwy, kapecytabinę podawano w cyklach trzytygodniowych przez 24 tygodnie) lub grupy leczonej 5-FU i leukoworyną (schemat kliniki Mayo: 20 mg/m² pc.. leukoworyny podawanej dożylnie, następnie dożylnie 5-FU w bolusie 425 mg/m² pc., w dniach od 1 do 5, co 28 dni przez 24 tygodnie). Kapecytabina okazała się co najmniej równoważna w stosunku do leczeniu dożylną 5-FU/LV pod względem okresu przeżycia bez choroby w populacji zgodnie z protokołem [ryzyko względne (HR): 0,92; 95% CI 0,80-1,06]. W całej populacji poddanej randomizacji, testy różnicy dla kapecytabiny w porównaniu do 5-FU/LV pod względem okresu przeżycia wolnego od choroby i całkowitego czasu przeżycia wykazały, że ryzyko względne wynosi odpowiednio 0,88 (95% CI 0,77 – 1,01; p = 0,068) oraz 0,86 (95% CI 0,74 – 1,01; p = 0,060).
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu obserwacji w momencie analizy wynosiła 6,9 roku. W zaplanowanej wcześniej analizie wieloczynnikowej Coxa wykazano przewagę kapecytabiny nad 5-FU/LV podanej w bolusie. Następujące czynniki zostały uwzględnione w analizie statystycznej podczas włączania do tego modelu: wiek, czas od zabiegu operacyjnego do randomizacji, płeć, wyjściowy poziom CEA, wyjściowy stan węzłów chłonnych i kraj, w którym prowadzono badanie. W grupach wszystkich pacjentów po randomizacji, wykazano przewagę kapecytabiny w stosunku do leczenia 5-FU/LV zarówno pod względem czasu przeżycia bez choroby (HR: 0,849; 95% CI 0,739–0,976; p=0,0212) jak i całkowitego czasu przeżycia (HR: 0,828; 95% CI 0,705–0,971; p = 0,0203). Terapia skojarzona w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy Dane pochodzące z jednego wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego fazy III pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III (stadium C według klasyfikacji Dukesa) potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny z oksaliplatyną (XELOX) w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy (badanie NO16968).
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tym badaniu 944 pacjentów przydzielono w sposób losowy do grupy leczonej w cyklach trzytygodniowych przez 24 tygodnie kapecytabiną (1000 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, następnie 1 tydzień przerwy) z oksaliplatyną (130 mg/m² pc. podana pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co trzy tygodnie) a 942 pacjentów przydzielono do grupy leczonej 5-FU podanej w bolusie i leukoworyną. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego – DFS (ang. desease-free survival, czas przeżycia bez choroby) w populacji ITT (ang. intent-to treat) wykazała, że schemat leczenia w badaniu XELOX był istotnie lepszy niż podawanie 5-FU/LV (HR=0,80, 95% CI=[0,69; 0,93]; p=0.0045). Trzyletni wskaźnik DFS wynosił 71% dla schematu leczenia w badaniu XELOX w porównaniu do 67% dla grupy otrzymującej 5-FU/LV.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza drugorzędowego punktu końcowego – RFS wykazała podobne do powyższych wyniki; HR=0,78 (95% CI=[0,67; 0,92]; p=0.0024) dla leczenia wg schematu XELOX w porównaniu do grupy otrzymującej 5-FU/LV. W grupie otrzymującej leczenie wg schematu XELOX wykazano trend w kierunku poprawy OS (ang. overall survival, całkowity czas przeżycia) z HR=0,87 (95% CI=[0,72; 1,05]; p=0.1486), co oznacza 13% zmniejszenie ryzyka zgonu. Pięcioletni wskaźnik OS wynosił 78% dla leczenia wg schematu XELOX w porównaniu do 74% dla grupy otrzymującej 5-FU/LV. Mediana czasu obserwacji, na podstawie której uzyskano powyższe dane dotyczące skuteczności, wyniosła 59 miesięcy dla OS i 57 miesięcy dla DFS. Odsetek pacjentów wyłączonych z badania z powodu występowania działań niepożądanych był wyższy w grupie, która otrzymywała leczenie wg schematu XELOX (21%) w porównaniu do grupy, która otrzymywała 5-FU/LV (9%) w monoterapii w populacji ITT.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie kapecytabiną w monoterapii raka jelita grubego z przerzutami Dane pochodzące z dwóch jednakowo zaplanowanych, wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych badań III fazy (SO14695; SO14796) potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny jako leczenia pierwszego rzutu raka jelita grubego z przerzutami. W badaniach tych 603 pacjentów przydzielono losowo do leczenia kapecytabiną (1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez dwa tygodnie, następnie jeden tydzień przerwy; leczenie prowadzono w cyklach trzytygodniowych). Sześciuset czterech pacjentów przydzielono losowo do leczenia 5-FU i leukoworyną (schemat Mayo: 20 mg/m² pc. leukoworyny podanej dożylnie a następnie bolus 425 mg/m² pc. 5-FU podanego dożylnie w dniach od 1 do 5, co 28 dni). Ogólny odsetek obiektywnie ocenionych (ocenionych przez badacza) odpowiedzi na leczenie stwierdzonych we wszystkich grupach pacjentów po randomizacji wyniósł 25,7% (kapecytabina) w porównaniu do 16,7% (schemat Mayo); p=<0,0002.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu do wystąpienia progresji choroby wyniosła 140 dni (kapecytabina) w porównaniu do 144 dni (schemat Mayo). Mediana przeżycia wyniosła 392 dni (kapecytabina) w porównaniu do 391 dni (schemat Mayo). Obecnie nie są dostępne wyniki badań porównujących skuteczność kapecytabiny, stosowanej w monoterapii ze schematami leczenia skojarzonego pierwszego rzutu raka jelita grubego. Leczenie skojarzone w leczeniu pierwszego rzutu raka jelita grubego z przerzutami Dane z wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy (NO16966) potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny z oksaliplatyną lub z oksaliplatyną i bewacyzumabem w leczeniu pierwszego rzutu raka jelita grubego z przerzutami. Badanie składało się z dwóch części: wstępnego badania z dwiema grupami, w którym 634 pacjentów przydzielono losowo do dwóch grup otrzymujących różne leczenie: wg schematu XELOX lub wg schematu FOLFOX-4 i następującego po nim badania według schematu 2x2, w którym 1401 pacjentów przydzielono losowo do czterech grup otrzymujących różne leczenie: wg schematu XELOX i placebo, wg schematu FOLFOX-4 i placebo, wg schematu XELOX i bewacyzumab oraz wg schematu FOLFOX-4 i bewacyzumab.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Schematy leczenia zestawiono w tabeli 6. Tabela 6: Schematy leczenia w badaniu NO16966 (mCRC) FOLFOX-4 lub FOLFOX-4 i Bewacyzumab XELOX lub XELOX i Bewacyzumab Leczenie Oksaliplatyna Leukoworyna 5-Fluorouracyl Placebo lub bewacyzumab Oksaliplatyna Kapecytabina Placebo lub bewacyzumab Dawka początkowa 85 mg/m² pc. dożylnie 2 h 200 mg/m² pc. dożylnie 2 h 400 mg/m² pc. dożylnie bolus, następnie 600 mg/ m² pc. dożylnie 22 h 5 mg/kg mc. dożylnie 30-90 min 130 mg/m² pc. dożylnie2 h Schemat leczenia Oksaliplatyna dnia 1, co 2 tygodnie Leukoworyna dnia 1 i 2, co 2 tygodnie 5-fluorouracyl dożylnie bolus/wlew, dnia 1 i 2, co 2 tygodnie Dzień 1, przed FOLFOX-4, co 2 tygodnie Oksaliplatyna dnia 1, co 3 tygodnie Kapecytabina doustnie dwa razy na dobę przez 2 tygodnie (następnie 1 tydzień przerwy w leczeniu) Dzień 1, przed XELOX, co 3 tygodnie 24.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
EPP ITT 388 363 401 382 1,07 (0,88; 1,31) 1,03 (0,87; 1,23) DODATKOWE 6 MIESIĘCY OBSERWACJI Populacja Mediana czasu do zdarzenia (dni) HR (95% CI) Parametr: Czas wolny od progresji choroby EPP ITT 154 143 166 146 1,04 (0,87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14) Parametr: Całkowity czas przeżycia EPP ITT 393 363 402 382 1,05 (0,88; 1,27) 1,02 (0,86; 1,21) *PPP= populacja spełniająca kryteria protokołu badania; **ITT= populacja „intent-to-treat” Zaawansowany rak żołądka Dane pochodzące z wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka (ML17032). W badaniu tym stu sześćdziesięciu pacjentów losowo przypisano do leczenia skojarzonego kapecytabiną (1000 mg/m² pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 7 dni przerwy) z cisplatyną (80 mg/m² pc.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
jako 2-godzinny wlew co 3 tygodnie). Łącznie stu pięćdziesięciu pacjentów losowo przypisano do leczenia 5-FU (800 mg/m² pc. dziennie, we wlewie ciągłym w dniach od 1. do 5., co 3 tygodnie) z cisplatyną (80 mg/m² pc. jako 2-godzinny wlew pierwszego dnia, co 3 tygodnie). Leczenie kapecytabiną z cisplatyną było nie gorsze od leczenia 5-FU z cisplatyną pod względem czasu przeżycia bez progresji choroby w populacji zgodnej z protokołem (HR 0,81; 95% CI 0,63–1,04). Mediana czasu przeżycia bez progresji choroby wynosiła 5,6 miesiąca (kapecytabina z cisplatyną) w porównaniu z 5,0 miesiącami (5-FU z cisplatyną). Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio - HR) całkowitego czasu przeżycia był zbliżony do współczynnika ryzyka czasu przeżycia bez progresji choroby (HR 0,85; 95% CI 0,64–1,13). Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 10,5 miesiąca (kapecytabina z cisplatyną) w porównaniu z 9,3 miesiącami (5-FU z cisplatyną).
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane z randomizowanego, wieloośrodkowego, kontrolowanego badania III fazy porównującego kapecytabinę z 5-FU oraz oksaliplatynę z cisplatyną w grupie pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka (REAL-2). W badaniu tym 1002 pacjentów zostało losowo przypisanych według schematu 2x2 do jednej z następujących 4 grup badania: ECF: epirubicyna (50 mg/m² pc. jako bolus pierwszego dnia, co 3 tygodnie), cisplatyna (60 mg/m² pc. pierwszego dnia jako dwugodzinny wlew pierwszego dnia, co 3 tygodnie) i 5-FU (200 mg/m² pc. w ciągłym wlewie przez cały okres leczenia podany przez centralny zestaw do infuzji). ECX: epirubicyna (50 mg/m² pc. jako bolus pierwszego dnia, co 3 tygodnie), cisplatyna (60 mg/m² pc. pierwszego dnia jako dwugodzinny wlew pierwszego dnia, co 3 tygodnie) i kapecytabina (625 mg/m² pc. dwa razy na dobę bez przerwy). EOF: epirubicyna (50 mg/m² pc.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
jako bolus pierwszego dnia, co 3 tygodnie), oksaliplatyna (130 mg/m² pc. pierwszego dnia jako dwugodzinny wlew pierwszego dnia, co 3 tygodnie) i 5-FU (200 mg/m² pc. w ciągłym wlewie przez cały okres leczenia podany przez centralny zestaw do infuzji). EOX: epirubicyna (50 mg/m² pc. jako bolus pierwszego dnia, co 3 tygodnie), oksaliplatyna (130 mg/m² pc. pierwszego dnia jako dwugodzinny wlew pierwszego dnia, co 3 tygodnie) i kapecytabina (625 mg/m² pc. dwa razy na dobę bez przerwy). Wstępna analiza skuteczności w populacji spełniającej kryteria protokołu badania wykazała, że pod względem czasu całkowitego przeżycia, leczenie kapecytabiną nie jest gorsze od leczenia 5-FU (HR 0,86; 95% CI 0,8-0,99) a leczenie oksaliplatyną nie jest gorsze od leczenia cisplatyną (HR 0,92; 95% CI 0,80-1,1). Mediana całkowitego czasu przeżycia wynosiła 10,9 miesiąca w schematach leczenia kapecytabiną oraz 9,6 miesiąca w schematach leczenia 5-FU.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu całkowitego przeżycia wynosiła 10,0 miesięcy w schematach leczenia cisplatyną oraz 10,4 miesiąca w schematach zawierających oksaliplatynę. Kapecytabina była również stosowana z oksaliplatyną w leczeniu zaawansowanego raka żołądka. Badania z zastosowaniem kapecytabiny w monoterapii wykazały jej skuteczność w leczeniu zaawansowanego raka żołądka. Rak okrężnicy, rak jelita grubego oraz zaawansowany rak żołądka: metaanaliza Metaanaliza 6 badań klinicznych (badania SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, ML17032) potwierdza celowość zastępowania leczenia 5-FU w monoterapii i leczeniu skojarzonym raka żołądka i jelit przez kapecytabinę. Analiza zbiorcza obejmowała informacje o 3097 pacjentach leczonych wg schematów zawierających kapecytabinę oraz o 3074 pacjentach leczonych wg schematów zawierających 5-FU.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu całkowitego przeżycia wyniosła 703 dni (95% CI: 671; 745) u pacjentów leczonych wg schematów zawierających kapecytabinę oraz 683 dni (95% CI: 646; 715) u pacjentów leczonych wg schematów zawierających 5-FU. Współczynnik ryzyka całkowitego przeżycia wyniósł 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p=0,0489), co świadczy, że leczenie wg schematów zawierających kapecytabinę nie jest skuteczniejsze niż leczenie wg schematów zawierających 5-FU. Rak piersi: Leczenie skojarzone kapecytabiną z docetakselem raku piersi miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami Dane z jednego, wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny z docetakselem w leczeniu pacjentek z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego, w tym, z zastosowaniem antracyklin. W badaniu tym dwieście pięćdziesiąt pięć pacjentek losowo włączono do leczenia skojarzonego kapecytabiną (1250 mg/m² pc.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 7 dni przerwy) z docetakselem (75 mg/m² pc. jako 1-godzinny wlew dożylny co 3 tygodnie) a dwieście pięćdziesiąt sześć pacjentek włączono do leczenia docetakselem w monoterapii (100 mg/m² pc. jako 1-godzinny dożylny wlew co trzy tygodnie). Czas przeżycia pacjentek był dłuższy w grupie kapecytabiny z docetakselem (p=0,0126). Mediana przeżycia wyniosła 442 dni (kapecytabina z docetakselem) w porównaniu do 352 dni (docetaksel w monoterapii). Ogólny odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych (ocena badaczy) we wszystkich populacjach po randomizacji wyniósł 41,6% (kapecytabina z docetakselem) w porównaniu do 29,7% (docetaksel w monoterapii); p=0,0058. Czas do wystąpienia progresji choroby był dłuższy w grupie kapecytabiny z docetakselem (p<0,0001). Mediana czasu do wystąpienia progresji choroby wyniosła 186 dni (kapecytabina z docetakselem) w porównaniu do 128 dni (docetaksel w monoterapii).
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie kapecytabiną w monoterapii po niepowodzeniu stosowania taksanów, po chemioterapii zawierającej antracykliny oraz u pacjentek, u których stosowanie antracyklin jest niewskazane. Dane pochodzące z dwóch wieloośrodkowych badań klinicznych II fazy potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w monoterapii u pacjentek po niepowodzeniu leczenia taksanami i po chemoterapii zawierającej antracykliny lub u pacjentek, u których istnieją przeciwwskazania do dalszego stosowania antracyklin. W badaniach tych łącznie leczono dwieście trzydzieści sześć pacjentek kapecytabiną (1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 1 tydzień przerwy). Całkowity odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych (ocena badacza) wyniósł 20% (pierwsze badanie kliniczne) i 25% (drugie badanie kliniczne). Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła odpowiednio 93 i 98 dni. Mediana czasu przeżycia wyniosła odpowiednio 384 i 373 dni.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszystkie wskazania: Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną w monoterapii lub jednocześnie z innymi produktami leczniczymi wg różnych schematów chemioterapii i w różnych wskazaniach (rak okrężnicy, jelita grubego, żołądka i piersi), wykazała, że pacjenci, u których wystąpił zespół ręka-stopa, czas całkowitego przeżycia był dłuższy niż u pacjentów, u których ten zespół nie wystąpił: mediana czasu całkowitego przeżycia wyniosła 1100 dni (95% CI 1007; 1200) w porównaniu do 691 dni (95% CI 638; 754) a współczynnik HR wyniósł 0,61 (95% CI 0,56; 0,66). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przeprowadzenia badań kapecytabiny we wszystkich podgrupach wiekowych dzieci i młodzieży z gruczolakorakiem okrężnicy i odbytu, gruczolakorakiem żołądka i rakiem piersi (patrz punkt 4.2 w celu uzyskania informacji dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży).
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka kapecytabiny była badana w zakresie dawek 502-3514 mg/m² pc. na dobę. Stężenia kapecytabiny, 5’-deoksy-5-fluorocytydyny (5’-DFCR) i 5’-deoksy-5-fluorourydyny (5’-DFUR) oznaczane w dniach 1. i 14. były podobne. Wartości AUC dla 5-FU były o 30%-35% większe w 14. dniu. Z powodu nieliniowej zależności farmakokinetycznej dla czynnego metabolitu, zmniejszenie dawki kapecytabiny zmniejsza ekspozycję na 5-FU bardziej, niż wynikałoby to z proporcji dawki. Wchłanianie Kapecytabina, po podaniu doustnym, wchłania się szybko i w dużym stopniu, następnie jest przekształcana w metabolity 5’-DFCR i 5’-DFUR. Jednoczesne przyjęcie pokarmu zmniejsza szybkość wchłaniania kapecytabiny, co jednak tylko nieznacznie wpływa na wielkość AUC metabolitów: 5’-DFUR i 5-FU. W 14. dniu podawania po posiłku w dawce 1250 mg/m² pc.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
najwyższe stężenia w surowicy (Cmax w µg/ml) kapecytabiny, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU i FBAL wynosiły odpowiednio 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 i 5,46. Czas osiągnięcia najwyższego stężenia w osoczu (Tmax w godzinach) wynosił odpowiednio: 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 i 3,34. Wartości AUCo-∞ w µg×h/ml wynosiły: 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 i 36,3. Dystrybucja Badania in vitro z zastosowaniem ludzkiego osocza wykazały, że kapecytabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR i 5-FU wiążą się z białkami, głównie albuminą, odpowiednio w 54%, 10%, 62% i 10%. Metabolizm Kapecytabina jest początkowo metabolizowana w wątrobie przez esterazę karboksylową do 5’-DFCR, która następnie ulega przemianie w 5’-DFUR pod wpływem dezaminazy cytydyny, występującej głównie w wątrobie i w tkankach nowotworowych. Dalsza aktywacja katalityczna 5’-DFUR następuje pod wpływem fosforylazy tymidynowej (ThyPase). Enzymy biorące udział w aktywacji katalitycznej obecne są w tkankach guza, jak również w tkankach zdrowych, jednak zwykle w niższym stężeniu.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ta sekwencyjna, enzymatyczna biotransformacja kapecytabiny do 5-FU powoduje, że stężenia kapecytabiny w tkankach guza są wyższe. W przypadku guzów jelita grubego powstawanie 5-FU w większości ma miejsce w komórkach zrębu guza. Stosunek tkankowego stężenia 5-FU w obrębie guzów jelita grubego w porównaniu do otaczających tkanek po doustnym podaniu kapecytabiny wynosił 3,2 (w zakresie od 0,9 do 8,0). Stosunek stężenia 5-FU w guzie do stężenia w surowicy wynosił 21,4 (w zakresie od 3,9 do 59,9; n=8), podczas gdy stosunek stężenia w tkankach zdrowych do stężenia w surowicy wynosił 8,9 (w zakresie 3,0 do 25,8; n=8). Aktywność fosforylazy tymidynowej była czterokrotnie wyższa w tkance pierwotnych guzów jelita grubego w stosunku do otaczających tkanek zdrowych. Wyniki badań immunohistochemicznych wskazują na komórki zrębu guza, jako główną lokalizację fosforylazy tymidynowej.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5-FU jest następnie katabolizowany przez dehydrogenazę pirymidynową (DPD), do mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUH2). Dihydropirymidynaza rozszczepia pierścień pirymidynowy w wyniku czego powstaje kwas 5-fluoroureidopriopionowego (FUPA). Ostatecznie β-ureido-propionaza rozszczepia FUPA do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która jest wydalana z moczem. Aktywność dehydrogenazy pirymidynowej (DPD) jest czynnikiem ograniczającym szybkość reakcji. Niedobór DPD może prowadzić do zwiększenia toksyczności kapecytabiny (patrz punkt 4.3 i punkt 4.4). Wydalanie Okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2 w godzinach) kapecytabiny, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU i FBAL wynosi odpowiednio: 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 i 3,23. Kapecytabina i jej metabolity wydalane są głównie w moczu; 95,5% podanej dawki kapecytabiny wykrywa się w moczu. Wydalanie z kałem jest nieznaczne (2,6%). Głównym metabolitem wydalanym w moczu jest FBAL, który odpowiada 57% przyjętej dawki.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Około 3% podanej dawki kapecytabiny wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej. Leczenie skojarzone Badania I fazy oceniające wpływ kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu lub paklitakselu i vice versa wykazały brak wpływu kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu lub paklitakselu (Cmax i AUC) i brak wpływu docetakselu lub paklitakselu na farmakokinetykę 5’-DFUR. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Przeprowadzono populacyjne badania farmakokinetyczne 505 pacjentów leczonych kapecytabiną z powodu raka jelita grubego w dawce 1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę. Nie stwierdzono istotnego statystycznie wpływu na farmakokinetykę 5’-DFUR, 5-FU i FBAL takich parametrów klinicznych jak: płeć, obecność przerzutów w wątrobie lub ich brak w chwili rozpoczęcia leczenia, stan ogólny wg skali Karnofsky’ego oraz stężenie bilirubiny, albuminy i aktywność AspAT i AlAT.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby z powodu przerzutów: zgodnie z wynikami badań farmakokinetycznych u pacjentów z chorobą nowotworową z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby z powodu przerzutów, biodostępność kapecytabiny i ekspozycja na 5-FU mogą się zwiększać w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością tego narządu. Brak danych farmakokinetycznych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: w oparciu o wyniki badań farmakokinetycznych u pacjentów z chorobą nowotworową z łagodnymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, nie stwierdzono wpływu klirensu kreatyniny na farmakokinetykę kapecytabiny i 5-FU. Stwierdzono, że klirens kreatyniny wpływa na ogólnoustrojową ekspozycję na 5’-DFUR (35% zwiększenie AUC, gdy klirens kreatyniny obniżony jest o 50% wartości należnej) i na FBAL (114% zwiększenie AUC, gdy klirens kreatyniny obniżony jest o 50% wartości należnej).
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
FBAL jest metabolitem pozbawionym działania antyproliferacyjnego. Pacjenci w podeszłym wieku: w oparciu o wyniki populacyjnych badań farmakokinetycznych obejmujących pacjentów w szerokim przedziale wiekowym (w wieku od 27 do 86 lat) oraz z uwzględnieniem 234 (46%) pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, nie stwierdzono wpływu wieku na farmakokinetykę 5’-DFUR i 5-FU. Zaobserwowano zwiększenie AUC dla FBAL wraz z wiekiem (20% wzrost wieku pacjenta powodował 15% zwiększenie AUC dla FBAL). Jest to prawdopodobnie spowodowane zmianami czynności nerek. Czynniki etniczne: po podaniu doustnym kapecytabiny w dawce 825 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni, Japończycy (n=18) mieli około 36% mniejsze Cmax i 24% mniejsze AUC dla kapecytabiny niż pacjenci rasy kaukaskiej (n=22). Japończycy mieli również około 25% mniejsze Cmax i o 34% mniejsze AUC dla FBAL niż pacjenci rasy kaukaskiej. Znaczenie kliniczne tych różnic nie jest znane.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie stwierdzono znaczących różnic w przypadku ekspozycji na inne metabolity (5’-DFCR, 5’-DFUR i 5-FU).
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności dawek wielokrotnych, codzienne doustne podawanie kapecytabiny małpom Cynomolgus i myszom powodowało objawy toksyczne ze strony układu pokarmowego, limfatycznego i krwiotwórczego, typowe dla fluoropirymidyn. Objawy te były odwracalne. Po podaniu kapecytabiny obserwowano objawy toksyczności ze strony skóry charakteryzujące się zmianami zwyrodnieniowymi i zanikowymi. Nie stwierdzano objawów toksyczności ze strony wątroby i OUN. Toksyczne objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego (np. wydłużenie odstępu PR i QT) obserwowano u małp Cynomolgus po podaniu dożylnym (100 mg/kg mc.), ale nie po wielokrotnym podawaniu doustnym (1379 mg/m² pc. na dobę). W dwuletnich badaniach na myszach nie stwierdzono działania rakotwórczego kapecytabiny.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podczas standardowych badań wpływu kapecytabiny na płodność, u samic myszy otrzymujących kapecytabinę, obserwowano zaburzenie płodności, które ustępowało jednak po okresie przerwy w stosowaniu kapecytabiny. Ponadto, podczas badań trwających 13 tygodni stwierdzono atrofię i zmiany zanikowe narządów płciowych u samców myszy, które jednak ustępowały po okresie przerwy w stosowaniu kapecytabiny (patrz punkt 4.6). W badaniach embriotoksyczności i teratogenności u myszy stwierdzano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania resorpcji płodów i działania teratogennego. Po podaniu dużych dawek kapecytabiny, u małp występowały poronienia i obumieranie płodów, ale nie obserwowano działania teratogennego. Nie stwierdzono mutagennego działania kapecytabiny w badaniach in vitro bakterii (test Amesa) lub komórek ssaków (test mutacji genu chomika chińskiego V79/HPRT). Jednak, podobnie do innych analogów nukleozydowych (np.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5-FU), kapecytabina wykazała działanie klastogenne w badaniach na ludzkich limfocytach (in vitro); obserwowano także dodatni trend w wynikach testu mikrojądrowego na szpiku kostnym myszy (in vivo).
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Laktoza bezwodna Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Kroskarmeloza sodowa Hypromeloza Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Hypromeloza Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Blister Aluminium/Aluminium 3 lata Blister PVC/PVDC/Aluminium 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blister Aluminium/Aluminium Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Blister PVC/PVDC/Aluminium Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Aluminium/Aluminium lub blistry PVC/PVDC/Aluminium pakowane w tekturowe pudełko po 30, 60, lub 120 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Capecitabine Glenmark, tabletki powlekane, 500 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Należy przestrzegać procedur bezpiecznego postępowania z lekami cytotoksycznymi.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ecansya 150 mg tabletki powlekane Ecansya 300 mg tabletki powlekane Ecansya 500 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ecansya 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg kapecytabiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 7 mg laktozy. Ecansya 300 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg kapecytabiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg laktozy. Ecansya 500 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg kapecytabiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Ecansya 150 mg tabletki powlekane Jasnobrzoskwiniowe, podłużne, dwustronnie wypukłe, tabletki, o wymiarach 11,4 mm x 5,3 mm, z oznaczeniem "150" wytłoczonym po jednej stronie, bez oznaczenia po drugiej stronie.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Ecansya 300 mg tabletki powlekane Białe lub prawie białe, podłużne, dwustronnie wypukłe, tabletki, o wymiarach 14,6 mm x 6,7 mm, z oznaczeniem "300" wytłoczonym po jednej stronie, bez oznaczenia po drugiej stronie. Ecansya 500 mg tabletki powlekane Brzoskwiniowe, podłużne, dwustronnie wypukłe, tabletki, o wymiarach 15,9 x 8,4 mm, z oznaczeniem "500" wytłoczonym po jednej stronie, bez oznaczenia po drugiej stronie.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Ecansya jest wskazany w leczeniu: - uzupełniającym po operacji raka okrężnicy w stadium III (stadium C wg Dukesa) (patrz punkt 5.1). - chorych na raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami (patrz punkt 5.1). - pierwszego rzutu u chorych na zaawansowanego raka żołądka w skojarzeniu ze schematami zawierającymi pochodne platyny (patrz punkt 5.1). - w skojarzeniu z docetakselem (patrz punkt 5.1) w leczeniu pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego. Przebyte leczenie cytotoksyczne powinno zawierać antracykliny. - w monoterapii pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi po niepowodzeniu leczenia taksanami i schematami zawierającymi antracykliny lub u pacjentek, u których dalsze leczenie antracyklinami jest przeciwwskazane.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Kapecytabina powinna być przepisywana tylko przez wykwalifikowanych lekarzy doświadczonych w stosowaniu leków przeciwnowotworowych . Zaleca się staranne monitorowanie wszystkich pacjentów w czasie pierwszego cyklu leczenia. Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia postępu choroby lub wystąpienia objawów znacznej nietolerancji leku. Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki kapecytabiny w zależności od powierzchni ciała dla dawek początkowych 1250 mg/m 2 pc. oraz 1000 mg/m 2 pc. zamieszczono odpowiednio w tabelach 1 i 2. Dawkowanie Zalecane dawkowanie (patrz punkt 5.1). Monoterapia Rak okrężnicy, rak okrężnicy i odbytnicy oraz rak piersi W monoterapii zalecana dawka początkowa kapecytabiny w leczeniu uzupełniającym chorych na raka okrężnicy, raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami oraz chorych z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami wynosi 1250 mg/m 2 pc.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
podawana 2 razy na dobę (rano i wieczorem; odpowiada to całkowitej dawce dobowej 2500 mg/m 2 pc.) przez 14 dni a następnie 7- dniowa przerwa. Leczenie uzupełniające pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III powinno być prowadzone przez okres 6 miesięcy. Leczenie skojarzone Rak okrężnicy oraz rak żołądka W leczeniu skojarzonym zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 800- 1000 mg/m 2 pc, przy podawaniu dwa razy na dobę przez 14 dni z następującą po tym 7-dniową przerwą, lub do 625 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przy podawaniu bez przerwy (patrz punkt 5.1). W leczeniu skojarzonym z irynotekanem zalecana początkowa dawka kapecytabiny wynosi 800 mg/m 2 pc. podawana dwa razy na dobę przez 14 dni z następującą po tym 7 dniową przerwą, a dawka irynotekanu wynosi 200 mg/m 2 pc. w 1. dniu. Dołączenie bewacyzumabu do schematu leczenia skojarzonego nie powoduje konieczności zmiany dawki początkowej kapecytabiny.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie kapecytabiną i cisplatyną przed podaniem cisplatyny należy zastosować wstępnie leczenie utrzymujące właściwe nawodnienie oraz przeciwwymiotne, zgodnie z opisem zawartym w charakterystyce produktu leczniczego cisplatyny. U pacjentów, którzy otrzymują kapecytabinę w skojarzeniu z oksaliplatyną, zgodnie z zapisami charakterystyki produktu leczniczego oksaliplatyny, zaleca się stosowanie leków przeciwwymiotnych w premedykacji. Czas trwania leczenia uzupełniającego u chorych na raka okrężnicy w stadium III powinien wynosić 6 miesięcy. Rak piersi W przypadku skojarzenia z docetakselem, zalecana dawka początkowa kapecytabiny wynosi 1250 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przez 14 dni a następnie 7-dniowa przerwa, a dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. w 1 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie kapecytabiną i docetakselem przed podaniem docetakselu należy podać wstępnie doustne kortykosteroidy, takie jak deksametazon, zgodnie z opisem zawartym w charakterystyce produktu leczniczego docetakselu. Obliczenia dawki produktu Ecansya Tabela 1: Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki w zależności od powierzchni ciała dla dawki początkowej kapecytabiny 1250 mg/m 2 pc.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie

2Dawka 1250 mg/m (dwa razy na dobę)
Pełna dawka1250 mg/m2 Liczba tabletek 150 mg, 300 mg i (lub)500 mg na jedno podanie (każde podanie powinno mieć miejsce rano iwieczorem) Dawka zmniejszona (75%)950 mg/m2 Dawka zmniejszona (50%)625 mg/m2
Powierzchnia2ciała (m ) Dawka na jednopodanie (mg) 150 mg 300 mg 500 mg Dawka na jedno podanie(mg) Dawka na jednopodanie (mg)
≤ 1,26 1500 - - 3 1150 800
1,27 – 1,38 1650 1 - 3 1300 800
1,39 – 1,52 1800 - 1 3 1450 950
1,53 – 1,66 2000 - - 4 1500 1000
1,67 – 1,78 2150 1 - 4 1650 1000
1,79 – 1,92 2300 - 1 4 1800 1150
1,93 – 2,06 2500 - - 5 1950 1300
2,07 – 2,18 2650 1 - 5 2000 1300
≥ 2,19 2800 - 1 5 2150 1450

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Tabela 2: Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki w zależności od powierzchni ciała dla dawki początkowej kapecytabiny 1000 mg/m 2 pc.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie

Dawka 1000 mg/m2 (dwa razy na dobę)
Pełna dawka1000 mg/m2 Liczba tabletek 150 mg, 300 mg i (lub)500 mg na jedno podanie (każde podanie powinnomieć miejsce rano i wieczorem) Dawka zmniejszona (75%)750 mg/m2 Dawka zmniejszona (50%)500 mg/m2
Powierzchnia ciała (m2) Dawka na jednopodanie (mg) 150 mg 300 mg 500 mg Dawka na jedno podanie(mg) Dawka na jednopodanie (mg)
≤ 1,26 1150 1 - 2 800 600
1,27 – 1,38 1300 - 1 2 1000 600
1,39 – 1,52 1450 1 1 2 1100 750
1,53 – 1,66 1600 - 2 2 1200 800
1,67 – 1,78 1750 1 2 2 1300 800
1,79 – 1,92 1800 - 1 3 1400 900
1,93 – 2,06 2000 - - 4 1500 1000
2,07 – 2,18 2150 1 - 4 1600 1050
≥ 2,19 2300 - 1 4 1750 1100

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia Zalecenia ogólne Działania toksyczne kapecytabiny mogą być zmniejszone poprzez leczenie objawowe i (lub) dostosowanie dawkowania (przerwa w leczeniu lub zmniejszenie dawki). Dawka raz obniżona nie powinna być zwiększana w przebiegu dalszego leczenia. W przypadku działań niepożądanych, które w opinii lekarza prowadzącego leczenie, mają małe prawdopodobieństwo stania się poważnymi lub zagrażającymi życiu, np. wyłysienie, zaburzenia smaku, zmiany w obrębie paznokci, leczenie może być kontynuowane na tym samym poziomie dawki bez jej zmniejszania, czy też opóźniania podania leku. Pacjentów przyjmujących kapecytabinę należy poinformować o konieczności natychmiastowego przerwania leczenia w razie pojawienia się umiarkowanej lub ciężkiej toksyczności. Dawek kapecytabiny, pominiętych z powodu objawów toksycznych, nie uzupełnia się w późniejszym czasie. Poniższa tabela przedstawia zalecane zmiany dawkowania z powodu toksyczności.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Tabela 3: Schemat zmniejszania dawek kapecytabiny (w cyklu 3-tygodniowym lub terapii ciągłej).

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie

Stopień toksyczności* Zmiany dawki w okresie podawania leku Modyfikacja dawki podczas następnego cyklu/podania(% dawki początkowej)
Dawkowanie bez zmian Dawkowanie bez zmian
- 1-sze wystąpienie objawu Przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1 100%
- 2-gie wystąpienie objawu 75%
- 3-cie wystąpienie objawu 50%
- 4-te wystąpienie objawu Odstawić lek na stałe nie dotyczy
- 1-sze wystąpienie objawu Przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1 75%
- 2-gie wystąpienie objawu 50%
- 3-cie wystąpienie objawu Odstawić lek na stałe nie dotyczy
- 1-sze wystąpienie objawu Odstawić lek na stałelubjeśli lekarz uzna kontynuację leczenia za będącą w najlepszym interesie chorego należy przerwać leczenie dojego ustąpienia do stopnia 0-1 50%
- 2-gie wystąpienie objawu Odstawić lek na stałe nie dotyczy

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
 Stopień 1  Stopień 2  Stopień 3  Stopień 4 * Zgodnie z Kryteriami Powszechnego Stopniowania Toksyczności (wersja 1) wg National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) lub Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wg Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, wersja 4.0. Dla zespołu dłoniowo- podeszwowego oraz hiperbilirubinemii, patrz punkt 4.4. Hematologia Pacjenci z wyjściową liczbą neutrofili <1,5 x 10 9 /l i (lub) liczbą trombocytów <100 x 10 9 /l nie powinni być leczeni kapecytabiną. Jeśli rutynowe badanie laboratoryjne dokonane w czasie trwania cyklu leczenia wykaże zmniejszenie liczby neutrofili poniżej 1,0 x 10 9 /l lub zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 75 x 10 9 /l leczenie kapecytabiną powinno zostać przerwane.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w cyklu 3- tygodniowym w połączeniu z innymi produktami leczniczymi Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w cyklu 3- tygodniowym w połączeniu z innymi produktami leczniczymi powinny być dokonywane zgodnie ze wskazówkami zawartymi w tabeli 3 dla kapecytabiny oraz zgodnie ze stosownymi zapisami charakterystyki produktu leczniczego stosowanego w kombinacji. Jeżeli na początku cyklu terapeutycznego wskazane jest czasowe przerwanie podania kapecytabiny lub produktów leczniczych stosowanych w kombinacji, należy przerwać podawanie wszystkich produktów leczniczych do momentu, kiedy zostaną spełnione kryteria ponownego ich włączenia. W przypadku wystąpienia w trakcie cyklu terapeutycznego toksyczności, które w opinii lekarza prowadzącego leczenie, nie są spowodowane stosowaniem kapecytabiny (np.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
neurotoksyczność, ototoksyczność), leczenie kapecytabiną powinno być kontynuowane, a dawka produktu leczniczego stosowanego w kombinacji powinna zostać zmieniona zgodnie ze stosowną dokumentacją leku. Jeżeli należy na stałe odstawić produkt(-y) leczniczy(-e) stosowany(-e) w kombinacji, podawanie kapecytabiny można wznowić, jeśli są spełnione kryteria rozpoczęcia takiego leczenia. To zalecenie dotyczy wszystkich wskazań i każdej populacji chorych. Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w terapii ciągłej w połączeniu z innymi produktami leczniczymi Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w terapii ciągłej w połączeniu z innymi produktami leczniczymi powinny być dokonywane zgodnie ze wskazówkami zawartymi w tabeli 3 dla kapecytabiny oraz zgodnie ze stosownymi zapisami charakterystyki produktu(-ów) leczniczego(-ych) stosowanego(-ych) w kombinacji.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawkowania w szczególnych grupach chorych Zaburzenia czynności wątroby Brak dostatecznych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leku u pacjentów z niewydolnością wątroby nie pozwala na podanie zaleceń modyfikacji dawek. Brak również informacji na temat stosowania leku w przypadku uszkodzenia wątroby w marskości lub zapalenia wątroby. Zaburzenia czynności nerek Kapecytabina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min [Cockcroft i Gault] w momencie planowania leczenia). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3. lub 4. u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min w momencie planowania leczenia) jest zwiększona w porównaniu z całością populacji. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek w momencie planowania leczenia, wskazane jest obniżenie dawki leku do 75% dawki początkowej 1250 mg/m 2 .
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek w momencie planowania, nie ma potrzeby obniżania dawki leku dla dawki początkowej 1000 mg/m 2 . U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 51-80 ml/min w momencie planowania leczenia) nie jest wymagana modyfikacja dawkowania leku. Zaleca się uważne monitorowanie i natychmiastowe przerwanie leczenia, jeśli u chorego wystąpią objawy niepożądane stopnia 2., 3. lub 4. z odpowiednią modyfikacją dawki leku zgodnie z przedstawioną powyżej tabelą 3. Jeśli obliczony klirens kreatyniny zmniejszy się podczas leczenia poniżej 30 ml/min, należy przerwać stosowanie kapecytabiny. Modyfikacje dawek w przypadku zaburzeń czynności nerek dotyczą zarówno leczenia w monoterapii jak i w leczeniu skojarzonym (patrz również „Pacjenci w wieku podeszłym” poniżej). Pacjenci w wieku podeszłym W przypadku monoterapii kapecytabiną nie ma potrzeby obniżania dawki początkowej leku u pacjentów w wieku podeszłym.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Stwierdzono jednak częstsze występowanie działań niepożądanych związanych z lekiem o nasileniu 3. lub 4. stopnia u pacjentów w wieku ≥60 lat, niż u pacjentów młodszych. Gdy kapecytabina jest stosowana w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) częściej występowały niepożądane reakcje na lek stopnia 3. i 4., w tym reakcje powodujące konieczność przerwania leczenia, w porównaniu do pacjentów młodszych. Zaleca się staranne kontrolowanie przebiegu leczenia pacjentów w wieku ≥60 lat. - W leczeniu skojarzonym z docetakselem : u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, stwierdzono częstsze występowanie poważnych działań niepożądanych oraz objawów 3. i 4. stopnia (patrz punkt 5.1). W przypadku pacjentów w wieku powyżej 60 lat zalecane jest zmniejszenie początkowej dawki kapecytabiny do 75% (950 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Jeżeli nie obserwuje się działań niepożądanych u pacjentów w wieku powyżej 60 lat po zastosowaniu zmniejszonej dawki początkowej kapecytabiny w skojarzonym leczeniu z docetakselem, to dawkę kapecytabiny można ostrożnie zwiększyć do 1250 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę. Dzieci i młodzież: Nie stosowano kapecytabiny u dzieci w takim wskazaniu jak rak jelita grubego, odbytnicy, żołądka i piersi. Sposób podawania Tabletki produktu Ecansya powinny być połykane w całości i popijane wodą w ciągu 30 minut po posiłku. Tabletek produktu Ecansya nie należy rozkruszać ani przecinać.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania - Wywiad obciążony ciężkimi i niespodziewanymi odczynami na leczenie fluoropirymidynami, - Nadwrażliwość na kapecytabinę lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub fluorouracyl, - Rozpoznany całkowity niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) (patrz punkt 4.4), - Okres ciąży i laktacji, - Ciężka leukopenia, neutropenia i trombocytopenia, - Ciężką niewydolność wątroby, - Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min), - Niedawne lub jednoczesne leczenie brywudyną (patrz punkty 4.4 i 4.5 interakcje z innymi lekami), - Jeżeli istnieją przeciwwskazania do stosowania produktów leczniczych wykorzystywanych w kombinacji z kapecytabiną, wówczas takiego produktu leczniczego nie należy stosować.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działania niepożądane ograniczające wielkość dawki Działania niepożądane ograniczające wielkość dawki obejmują biegunkę, bóle brzucha, nudności, zapalenie jamy ustnej i zespół dłoniowo-podeszwowy (skórna reakcja rąk i stóp, erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa). Większość działań niepożądanych jest odwracalna i nie jest wymagane stałe odstawienie leku, aczkolwiek podawanie kolejnych dawek może być wstrzymane lub dawki mogą być obniżone. Biegunka Pacjentów z ciężką biegunką należy dokładnie obserwować, a w przypadku odwodnienia, uzupełniać płyny i elektrolity. Może być stosowane standardowe leczenie przeciwbiegunkowe (np. loperamid). Biegunka 2. stopnia (wg NCIC CTC) oznacza 4 do 6 wypróżnień /dobę lub wypróżnienia w nocy, 3. stopnia oznacza 7-9 wypróżnień na dobę lub nietrzymanie stolca i zaburzenie wchłaniania. Biegunka 4.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
stopnia oznacza 10 lub więcej wypróżnień na dobę lub biegunkę krwawą, lub konieczność żywienia pozajelitowego. W razie konieczności należy zastosować zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). Odwodnienie Należy zapobiegać wystąpieniu odwodnienia albo je korygować, jeśli wystąpi. U pacjentów z jadłowstrętem, astenią, nudnościami, wymiotami lub biegunką odwodnienie może wystąpić w szybkim tempie. Odwodnienie może spowodować wystąpienie ostrej niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z wcześniej współistniejącym zaburzeniem czynności nerek lub w przypadku gdy kapecytabina stosowana jest łącznie z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Ostra niewydolność nerek wtórna do odwodnienia może być potencjalnie śmiertelna. W przypadku wystąpienia odwodnienia 2 stopnia (lub wyższego), podawanie kapecytabiny powinno zostać natychmiast przerwane, a nawodnienie skorygowane.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy wznawiać leczenia, dopóki nawodnienie pacjenta nie będzie wystarczające, a czynnik, który wywołał odwodnienie, nie będzie skorygowany lub kontrolowany w sposób wystarczający. Zastosowana modyfikacja dawki powinna odpowiadać zdarzeniu niepożądanemu będącemu przyczyną odwodnienia (patrz punkt 4.2). Zespół dłoniowo-podeszwowy Zespół dłoniowo-podeszwowy określany także jako skórna reakcja rąk i stóp, erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa, lub wywołany chemioterapią rumień kończynowy. Zespół dłoniowo- podeszwowy stopnia 1. jest definiowany jako: drętwienie, zaburzenia czucia/przeczulica, mrowienie, bezbolesny obrzęk lub rumień rąk i (lub) stóp i (lub) dyskomfort niezaburzający normalnej aktywności pacjenta. Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia 2. to bolesny rumień i obrzęk rąk i (lub) stóp i (lub) dyskomfort zaburzający codzienną aktywność pacjenta. Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia 3.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
to wilgotne łuszczenie, owrzodzenia, pęcherze i duży ból rąk i (lub) stóp i (lub) ciężki dyskomfort uniemożliwiający pracę lub wykonywanie codziennych życiowych czynności. Utrzymujący się lub ciężki zespół dłoniowo-podeszwowy (stopnia 2. lub wyższego) może w końcu doprowadzić do utraty linii papilarnych (odcisków palców), co może wpłynąć na identyfikację pacjenta. W przypadku wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego stopnia 2. lub 3. podawanie kapecytabiny powinno zostać przerwane do czasu jego ustąpienia lub złagodzenia do stopnia 1. Po wystąpieniu zespołu dłoniowo-podeszwowego w stopniu 3, następne dawki leku powinny być obniżone. W przypadku leczenia kapecytabiną w skojarzeniu z cisplatyną nie zaleca się stosowania witaminy B6 (pirydoksyna) w celu leczenia objawowego lub wtórnej profilaktyki zespołu dłoniowo-podeszwowego ze względu na doniesienia sugerujące, że taka terapia może zmniejszyć skuteczność cisplatyny.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Istnieją pewne dowody, że dekspantenol jest skuteczny w profilaktyce zespołu dłoniowo- podeszwowego u pacjentów leczonych produktem Ecansya. Kardiotoksyczność Kardiotoksyczność związana jest z leczeniem fluoropirymidynami i obejmuje takie jednostki kliniczne jak: zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, wstrząs kardiogenny, nagły zgon i zmiany w zapisie EKG (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT). Wymienione działania niepożądane mogą wystąpić częściej u pacjentów z chorobą wieńcową w wywiadzie. Arytmie (w tym migotanie komór, częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes i bradykardia), dławica piersiowa, zawał serca, niewydolność mięśnia sercowego i kardiomiopatia były obserwowane u pacjentów leczonych kapecytabiną. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z wywiadem obciążonym ciężką chorobą serca, arytmią, chorobą wieńcową (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Hipo- lub hiperkalcemia Hipo - lub hiperkalcemię opisywano u pacjentów leczonych kapecytabiną. Należy zachować ostrożność u pacjentów z uprzednio stwierdzaną hipo - lub hiperkalcemią (patrz punkt 4.8). Choroby ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, np.: w przypadku występowania przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego lub neuropatii (patrz punkt 4.8). Cukrzyca lub zaburzenia elektrolitowe Należy zachować ostrożność u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami elektrolitowymi, gdyż mogą one ulec nasileniu w czasie leczenia kapecytabiną. Leczenie lekami przeciwzakrzepowymi pochodnymi kumaryny W badaniu klinicznym interakcji lekowych z warfaryną, podawaną w pojedynczej dawce, stwierdzono znamienne zwiększenie średniego AUC (+57%) dla S-warfaryny. Wyniki te sugerują interakcję, najprawdopodobniej w wyniku zahamowania systemu izoenzymów 2C9 cytochromu P-450 przez kapecytabinę.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci otrzymujący jednoczesne leczenie kapecytabiną i doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny powinni mieć ściśle monitorowane parametry krzepnięcia (INR lub czas protrombinowy) i odpowiednio zmodyfikowaną dawkę leku przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.5). Brywudyna Brywudyny nie wolno podawać jednocześnie z kapecytabiną. Po wystąpieniu tej interakcji lekowej zgłaszano przypadki śmiertelne. Konieczne jest zachowanie przynajmniej 4-tygodniowego odstępu między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem terapii kapecytabiną. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki kapecytabiny (patrz punkty 4.3 i 4.5). W razie przypadkowego podania brywudyny pacjentom leczonym kapecytabiną należy podjąć skuteczne działania zmniejszające toksyczność kapecytabiny. Zaleca się natychmiastowe przyjęcie pacjenta do szpitala. Należy rozpocząć wszelkie działania zapobiegające wystąpieniu zakażeń ogólnoustrojowych i odwodnienia.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności wątroby Wobec braku danych na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u pacjentów z niewydolnością wątroby, leczenie kapecytabiną chorych z łagodną do średnio nasilonej niewydolnością wątroby wymaga dokładnego monitorowania, bez względu na obecność lub nie, przerzutów w wątrobie. Leczenie kapecytabiną należy przerwać, jeśli związane z nim zwiększenie stężenia bilirubiny wyniesie więcej niż 3 razy GGN lub zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT) wyniesie więcej niż 2,5 razy GGN. Leczenie kapecytabiną w monoterapii można wznowić, gdy stężenie bilirubiny zmniejszy się ≤3 x GGN lub, gdy aktywność aminotransferaz wątrobowych zmniejszą się ≤2,5 x GGN. Zaburzenia czynności nerek Działania niepożądane stopnia 3. lub 4. u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) występują częściej w porównaniu do populacji ogólnej (patrz punkt 4.2 i punkt 4.3).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym rozkładanie 5-fluorouracylu (patrz punkt 5.2). W związku z tym, pacjenci z niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności zależnej od fluoropirymidyn, w tym na przykład zapalenia jamy ustnej, biegunki, zapalenia błony śluzowej, neutropenii i neurotoksyczności. Toksyczność związana z niedoborem DPD występuje zazwyczaj podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki. Całkowity niedobór DPD Całkowity niedobór DPD występuje rzadko (od 0,01% do 0,5% u osób rasy białej). Pacjenci z całkowitym niedoborem DPD są narażeni na duże ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności i nie wolno u nich stosować produktu leczniczego Ecansya (patrz punkt 4.3). Częściowy niedobór DPD Ocenia się, iż częściowy niedobór DPD występuje u od 3% do 9% populacji rasy białej.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z częściowym niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. W celu ograniczenia tej toksyczności należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej. Należy rozważyć uwzględnienie niedoboru DPD jako parametru, który wraz z innymi rutynowymi działaniami wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki. Zmniejszenie dawki początkowej może mieć wpływ na skuteczność leczenia. Jeśli nie wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, można zwiększać kolejne dawki, uważnie monitorując stan pacjenta. Badanie niedoboru DPD Pomimo braku pewności co do optymalnych metod testowania, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Ecansya zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i (lub) genotypu pacjenta. Należy wziąć pod uwagę dostępne wytyczne kliniczne. Charakterystyka genotypowa niedoboru DPD Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z niedoborem DPD, za pomocą testu można zidentyfikować rzadko występującą mutację genu DPYD.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Całkowity niedobór lub zmniejszenie aktywności enzymatycznej DPD mogą powodować cztery warianty: DPYD c.1905+1G>A [określany także jako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3. Inne, rzadziej występujące warianty, mogą być także związane z występowaniem zwiększonego ryzyka ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności. Wiadomo, że niektóre homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w locus genu DPYD (np. połączenie czterech wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) powodują całkowity lub niemal całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD. U niektórych pacjentów z heterozygotycznymi wariantami genu DPYD (w tym warianty c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) podczas leczenia fluoropirymidynami występuje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Częstość występowania heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD u rasy białej wynosi około 1%, 1,1% dla wariantów c.2846A>T, 2,6-6,3% dla c.1236G>A/HapB3 i od 0,07 do 0,1% dla c.1679T>G. Dane dotyczące częstości występowania czterech wariantów DPYD w innych populacjach niż rasa biała są ograniczone. Obecnie uważa się, że cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne w populacji afrykańskiej (amerykańskiej) lub azjatyckiej. Charakterystyka fenotypowa niedoboru DPD W celu określenia charakterystyki fenotypowej niedoboru DPD, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się oznaczenie stężenia endogennego substratu DPD, uracylu w osoczu krwi. Zwiększone stężenie uracylu, stwierdzone przed rozpoczęciem leczenia, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Pomimo braku pewności co do progów stężenia uracylu określających całkowity lub częściowy niedobór DPD, należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 16 ng/ml oraz < 150 ng/ml wskazują na częściowy niedobór DPD oraz związane z nim zwiększenie ryzyka wystąpienia toksyczności fluoropirymidyn. Należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 150 ng/ml wskazują na całkowity niedobór DPD, związany z ryzykiem wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności fluoropirymidyn. Powikłania okulistyczne Pacjenci, szczególnie ci z chorobami oczu w wywiadzie, powinni być starannie kontrolowani w celu wykrycia powikłań okulistycznych takich jak zapalenie rogówki lub inne schorzenia rogówki. Należy wdrożyć leczenie okulistyczne w przypadkach klinicznie uzasadnionych. Ciężkie reakcje skórne Produkt Ecansya może powodować ciężkie reakcje skórne takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie produktem Ecansya powinno być zakończone u pacjentów, u których w czasie leczenia wystąpiły ciężkie reakcje skórne. Jako, że ten produkt leczniczy zawiera laktozę jako substancję pomocniczą, lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Tabletek produktu Ecansya nie należy rozkruszać ani przecinać. W przypadku ekspozycji pacjenta lub opiekuna na rozkruszone lub przecięte tabletki produktu Ecansya mogą wystąpić niepożądane reakcje (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji z innymi lekami było przeprowadzane tylko z udziałem dorosłych. Interakcje z innymi lekami Brywudyna Opisano istotną klinicznie interakcję między brywudyną a fluoropirymidynami (np. kapecytabiną, 5- fluorouracylem, tegafurem), wynikającą z hamowania dehydrogenazy pirymidynowej przez brywudynę. Interakcja ta prowadząca do zwiększonej toksyczności fluoropirymidyn, może spowodować zgon. Dlatego też brywudyny nie wolno stosować jednocześnie z kapecytabiną (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zachować odstęp co najmniej 4 tygodni między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem leczenia kapecytabiną. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki kapecytabiny. Substraty cytochromu P-450 2C9 Poza badaniami z warfaryną nie przeprowadzono żadnych innych badań dotyczących interakcji lekowych między kapecytabiną a innymi substratami dla CYP2C9.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania kapecytabiny jednocześnie z substratami 2C9 (np. fenytoiną). Patrz również interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny i punkt 4.4. Leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny Opisano zaburzenia krzepnięcia i (lub) krwawienia u pacjentów leczonych kapecytabiną jednocześnie i przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny takie jak warfaryna i fenoprokumon. Występowały one w okresie od kilku dni do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną, jak również w kilku przypadkach w okresie jednego miesiąca po zakończeniu podawania kapecytabiny. W badaniu klinicznym interakcji farmakokinetycznych, po podaniu pojedynczej dawki 20 mg warfaryny, leczenie kapecytabiną zwiększało AUC dla S-warfaryny o 57% z 91% zwiększeniem wartości INR. Ponieważ metabolizm R-warfaryny nie ulegał zmianie, wyniki te wskazują, że kapecytabina zmniejsza aktywność izoenzymu 2C9, ale nie ma wpływu na izoenzym 1A2 i 3A4.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Pacjenci leczeni kapecytabiną przyjmujący jednocześnie leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, powinni mieć regularnie kontrolowane parametry krzepnięcia (PT lub INR) i odpowiednio zmodyfikowane dawki leków przeciwzakrzepowych. Fenytoina W pojedynczych przypadkach stwierdzono podwyższony poziom fenytoiny w surowicy powodujący objawy zatrucia fenytoiną u chorych leczonych jednocześnie kapecytabiną i fenytoiną. U pacjentów leczonych jednocześnie fenytoiną i kapecytabiną wymagane jest regularne monitorowanie stężenia fenytoiny w surowicy. Kwas folinowy/ kwas foliowy Wyniki badania, nad jednoczesnym podawaniem kapecytabiny i kwasu folinowego wykazały, że kwas folinowy nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę kapecytabiny i jego metabolitów. Jednakże kwas folinowy ma wpływ na farmakodynamikę kapecytabiny i może nasilać jego toksyczność: maksymalna dawka tolerowana (MTD) kapecytabiny podawanego w monoterapii sposobem „z przerwami” wynosi 3000 mg/m 2 pc.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
na dobę, podczas gdy tylko 2000 mg/m 2 pc. na dobę, gdy jest ona podawana jednocześnie z kwasem foliowym (30 mg doustnie dwa razy na dobę). Nasilenie toksyczności może być istotne w przypadku zmiany schematu leczenia z 5-fluorouracylu w skojarzeniu z kwasem folinowym (5-FU/LV) na schemat zawierający kapecytabinę. Może być to także istotne w przypadku suplementacji kwasem foliowym w przypadku niedoboru folianów, w związku z podobieństwem kwasu foliowego i folinowego. Leki zobojętniające Badano wpływ leków zobojętniających kwas solny zawierających wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu na farmakokinetykę kapecytabiny. Stwierdzono niewielki wzrost stężenia w osoczu kapecytabiny i jednego jej metabolitu (5’-DFCR); jednak nie stwierdzono wpływu na 3 główne metabolity (5’-DFUR, 5-FU i FBAL). Allopurynol Obserwowano interakcje między allopurynolem i 5-FU; z możliwym zmniejszeniem skuteczności 5- FU. Powinno się unikać jednoczesnego stosowania allopurynolu z kapecytabiną.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Interferon alfa Maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny podawana jednocześnie z interferonem alfa-2a (3 mln. j.m./m 2 pc. na dobę) wynosiła 2000 mg/m 2 pc. na dobę, w porównaniu do 3000 mg/m 2 pc. na dobę, gdy kapecytabina stosowana była w monoterapii. Radioterapia Maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny w monoterapii podawanego według schematu przerywanego wynosi 3000 mg/m 2 na dobę, natomiast w skojarzeniu z radioterapią raka odbytnicy wynosi ona 2000 mg/m 2 na dobę, gdy lek stosuje się sposób ciągły lub codziennie od poniedziałku do piątku w trakcie sześciotygodniowego kursu radioterapii. Oksaliplatyna Nie występowały żadne klinicznie istotne różnice w ekspozycji na kapecytabinę lub jej metabolity, wolną platynę lub całkowitą platynę, podczas podawania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną lub w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Bewacyzumab Nie obserwowano klinicznie istotnego działania bewacyzumabu na parametry farmakokinetyczne kapecytabiny lub jej metabolitów w obecności oksaliplatyny. Interakcje z pokarmem We wszystkich badaniach klinicznych polecano pacjentom przyjmowanie kapecytabiny w ciągu 30 minut po posiłku. Ponieważ wszystkie dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku zebrano w oparciu o ten sposób podawania zaleca się podawanie kapecytabiny bezpośrednio po posiłku. Jednoczesne spożywanie posiłku zmniejsza jednakże wchłanianie kapecytabiny (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w okresie rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w okresie rozrodczym należy zalecać zapobieganie ciąży w trakcie leczenia kapecytabiną. Gdy pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia kapecytabiną, musi zostać poinformowana o zagrożeniu dla płodu.W trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki kapecytabiny należy stosować skuteczne metody antykoncepcji. Wyniki badań toksyczności genetycznej wskazują, że pacjenci, których partnerki są w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki kapecytabiny. Ciąża Nie prowadzono badań nad stosowaniem kapecytabiny u kobiet w ciąży; jednakże należy przyjąć, że kapecytabina podawana u kobiet w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej prowadzonych na zwierzętach kapecytabina powodowała wady i śmiertelne uszkodzenia zarodka.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Skutki te przypisuje się pochodnym fluoropirymidynowym. Kapecytabiny nie należy stosować w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo czy kapecytabina przenika do mleka ludzkiego. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ kapecytabiny na wytwarzanie mleka i jej obecność w mleku kobiecym. U karmiących myszy stwierdzono znaczące ilości kapecytabiny i jej metabolitów w mleku. Ponieważ potencjalny szkodliwy wpływ kapecytabiny na niemowlę karmione piersią nie jest znany, zaleca się przerwanie karmienia w okresie leczenia kapecytabiną i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu kapecytabiny na płodność. Badania rejestracyjne produktu leczniczego Ecansya dopuszczały udział kobiet w wieku rozrodczym i mężczyzn jedynie w przypadku wyrażenia przez nich zgody na stosowanie zaproponowanych metod antykoncepcji w czasie trwania badań oraz w wymaganym okresie po zakończeniu badań.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Podczas badań na zwierzętach obserwowano zmiany płodności (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Kapecytabina wywiera niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować zawroty głowy, uczucie zmęczenia i nudności.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa kapecytabiny jest oparty na danych pochodzących od ponad 3000 pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii lub kapecytabiną w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach. Profile bezpieczeństwa kapecytabiny stosowanej w monoterapii raka piersi z przerzutami, raka jelita grubego z przerzutami oraz w populacjach leczenia uzupełniającego raka jelita grubego są porównywalne. Szczegóły dotyczące dużych badań klinicznych, w tym schematy badań oraz ważniejsze wyniki w zakresie skuteczności: patrz punkt 5.1. Do najczęściej zgłaszanych i (lub) istotnych klinicznie działań niepożądanych leku (ADR) związanych z leczeniem należały dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (zwłaszcza biegunki, nudności, wymioty, bóle brzucha, zapalenie jamy ustnej), zespół dłoniowo-podeszwowy (erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa), zmęczenie, osłabienie, jadłowstręt, kardiotoksyczność, nasilenie zaburzeń nerkowych u osób z wcześniej upośledzoną czynnością nerek oraz zakrzepica/zatorowość.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, jakie badacz uznał za prawdopodobnie lub potencjalnie związane z podawaniem kapecytabiny, są wymienione w tabeli 4 dla kapecytabiny podawanej w monoterapii oraz w tabeli 5 dla kapecytabiny podawanej w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach. W celu klasyfikacji częstości występowania działań niepożądanych leku przyjęto następujące przedziały: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane leku są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kapecytabina w monoterapii Tabela 4 przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem kapecytabiny w monoterapii na podstawie połączonej analizy danych dotyczących bezpieczeństwa z trzech dużych badań z udziałem ponad 1900 pacjentów (badania M66001, SO14695 oraz SO14796).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Każde działanie niepożądane leku zostało zakwalifikowane do odpowiedniej grupy w zależności od całkowitej częstości występowania w analizie łącznej danych. Tabela 4: Wykaz działań niepożądanych leku występujących u pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

Układ/narząd Bardzo częstoWszystkie stopnie CzęstoWszystkie stopnie Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3-4) lubuważane za istotne medycznie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze - zakażenia wirusem opryszczki, zapalenia nosogardła, zakażenia dolnych dróg oddechowych posocznica, zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki podskórnej, zapalenie migdałków, zapalenie gardła, kandydoza jamy ustnej, grypa, nieżyt żołądkowo-jelitowy, zakażenia grzybicze, zakażenia, ropieńzęba
Nowotworyłagodne, złośliwe i nieokreślone - - tłuszczak
Zaburzenia krwi i układu chłonnego - neutropenia, niedokrwistość gorączka neutropeniczna, pancytopenia, granulocytopenia, trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość hemolityczna, zwiększenie wartości INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany)/zwiększony czas protrombinowy
Zaburzenia układu immunologicznego - - nadwrażliwość obrzęknaczynioruchowy (rzadko)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania jadłowstręt odwodnienie, zmniejszenie masy ciała cukrzyca, hipokaliemia, zaburzenia łaknienia, niedożywienie,hipertriglicerydemia,
Zaburzenia psychiczne - bezsenność, depresja stan splątania, napady paniki, nastrój przygnębienia,zmniejszenie libido

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

Układ/narząd Bardzo częstoWszystkie stopnie CzęstoWszystkie stopnie Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3-4) lubuważane za istotne medycznie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
Zaburzenia układu nerwowego - bóle głowy, letarg, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku afazja, pogorszenie pamięci, ataksja, omdlenia, zaburzenia równowagi, zaburzenia czucia, neuropatiaobwodowa leukoencefalopatia toksyczna (bardzo rzadko)
Zaburzenia oka - zwiększone łzawienie, zapalenie spojówek, podrażnienie oka zmniejszenie ostrości widzenia, podwójne widzenie zwężenie przewodu łzowego (rzadko), zaburzenia rogówki (rzadko), zapalenie rogówki (rzadko), punktowe zapalenie rogówki(rzadko)
Zaburzenia ucha ibłędnika - - zawroty głowy, bóleuszu
Zaburzenia serca - - niestabilna dławica piersiowa, dławica piersiowa, niedokrwienie mięśnia sercowego/zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, zaburzenia rytmu, tachykardia, tachykardia zatokowa, kołatanieserca migotanie komór (rzadko), wydłużenie odstępu QT (rzadko), częstoskurcz komorowy typu Torsade de pointes (rzadko), bradykardia (rzadko), skurcz naczyń (rzadko)
Zaburzenia naczyniowe - zakrzepowe zapalenie żył zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie, wybroczyny punkcikowate, niedociśnienie, uderzenia gorąca,obwodowe uczucie zimna
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia - duszność, krwawienie z nosa, kaszel, płynotok zatorowość płucna, odma płucna, krwioplucie, astma,duszność wysiłkowa

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

Układ/narząd Bardzo częstoWszystkie stopnie CzęstoWszystkie stopnie Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3-4) lubuważane za istotne medycznie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, wymioty, nudności, zapalenie jamy ustnej, bóle brzucha krwawienie z przewodu pokarmowego, zaparcia, bóle w górnej części brzucha, objawy dyspeptyczne, wzdęcia, suchość w ustach, luźne stolce niedrożność jelit, wodobrzusze, zapalenie jelit, zapalenie błony śluzowej żołądka, zaburzenia połykania, bóle w dolnej części brzucha, zapalenie przełyku, uczucie dyskomfortu w obrębie brzucha, refluks żołądkowo- przełykowy, zapalenie okrężnicy,krew w stolcu
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych - hiperbilirubinemia, odchylenia wyników testów wątrobowych żółtaczka niewydolność wątroby (rzadko), cholestatycznezapalenie wątroby (rzadko)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej zespół erytrodystezji dłoniowo- podeszwowej** wysypka, łysienie, rumień, suchość skóry, świąd, hiperpigmentacja skóry, wysypka plamista, łuszczenie skóry, zapalenie skóry, zaburzenia pigmentacji, zmiany w obrębie paznokci pęcherze, owrzodzenie skóry, wysypka, pokrzywka, reakcje nadwrażliwości na światło, rumień dłoniowy, obrzęk twarzy, plamica, nawrót objawów popromiennych po kolejnym podaniu leku toczeń rumieniowaty skórny (rzadko), ciężkie reakcje skórne takie jak zespół Stevensa- Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (bardzorzadko) (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej - bóle kończyn, bóle pleców, bóle stawów obrzęk stawów, bóle kości, bóle twarzy, sztywność mięśniowo- szkieletowa,osłabienie mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych - - wodonercze, nietrzymanie moczu, krwiomocz, oddawanie moczu w nocy, zwiększenie stężenia kreatyninywe krwi
Zaburzenia układu rozrodczego ipiersi - - krwawienia z narządów rodnych

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

Układ/narząd Bardzo częstoWszystkie stopnie CzęstoWszystkie stopnie Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3-4) lubuważane za istotne medycznie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania zmęczenie astenia gorączka, obrzęk obwodowy, złe samopoczucie, ból w klatce piersiowej obrzęki, dreszcze, objawy grypopodobne, sztywnienie mięśni, zwiększenietemperatury ciała

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
** Opierając się na doświadczeniu po wprowadzeniu leku do obrotu, utrzymujący się lub ciężki zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej, który może w końcu prowadzić do utraty linii papilarnych (odcisków palców) (patrz punkt 4.4). Kapecytabina w leczeniu skojarzonym Tabela 5 przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem kapecytabiny w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa zebranych w grupie ponad 3000 pacjentów. Działania niepożądane są dodawane do odpowiednich grup częstości występowania (bardzo częste lub częste), zgodnie z najwyższą częstością odnotowaną w którymkolwiek z dużych badań klinicznych, przy czym są one uwzględnione jedynie wówczas, gdy występowały dodatkowo do objawów obserwowanych po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii lub gdy występowały w grupie wyższej częstości niż po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii (patrz tabela 4).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Niezbyt częste działania niepożądane zaobserwowane podczas leczenia skojarzonego z zastosowaniem kapecytabiny są zgodne z działaniami niepożądanymi zgłaszanymi po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii albo po monoterapii innymi produktami leczniczymi użytymi w leczeniu skojarzonym (w literaturze i (lub) w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego). Niektóre z działań niepożądanych odpowiadają reakcjom obserwowanym często po zastosowaniu produktu leczniczego użytego w leczeniu skojarzonym (np. obwodowa neuropatia czuciowa w przypadku docetakselu lub oksaliplatyny, nadciśnienie tętnicze w przypadku bewacyzumabu); nie można jednak wykluczyć ich nasilenia na skutek zastosowania kapecytabiny. Tabela 5: Zestawienie powiązanych działań niepożądanych leku, zaobserwowanych u pacjentów leczonych kapecytabiną dodatkowo w stosunku do działań niepożądanych odnotowanych podczas monoterapii kapecytabiną lub kwalifikujących się do wyższej grupy pod względem częstości występowania w porównaniu z monoterapią kapecytabiną.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

Układ/narząd Bardzo częsteWszystkie stopnie CzęsteWszystkie stopnie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenia po wprowadzeniu doobrotu)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze - półpasiec, zakażenie układu moczowego, kandydoza jamy ustnej, zakażenie górnych dróg oddechowych, nieżyt nosa, grypa, +zakażenie, opryszczkawargowa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego +neutropenia,+leukopenia,+niedokrwistość,+gorączkaneutropeniczna, depresja szpiku kostnego,+gorączka neutropeniczna

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

Układ/narząd Bardzo częsteWszystkie stopnie CzęsteWszystkie stopnie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenia po wprowadzeniu doobrotu)
małopłytkowość
Zaburzenia układuimmunologicznego - nadwrażliwość
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania zmniejszenie łaknienia hipokalemia, hiponatremia,hipomagnezemia, hipokalcemia, hiperglikemia
Zaburzeniapsychiczne - zaburzenia snu, niepokój
Zaburzenia układu nerwowego parestezje i zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, nieprawidłowe odczuwanie smaku,bóle głowy neurotoksyczność, drżenia, nerwoból, reakcje nadwrażliwości, niedoczulica
Zaburzenia oka nadmierne łzawienie zaburzenia widzenia, zespół suchego oka, ból oka, zaburzenie widzenia, nieostrewidzenie
Zaburzenia ucha i błędnika - szumy uszne, niedosłuch
Zaburzenia serca - migotanie przedsionków,niedokrwienie/zawał serca
Zaburzenia naczyniowe obrzęki kończyn dolnych, nadciśnienie tętnicze,+zatorowość izakrzepica uderzenia gorąca, hipotonia, przełom nadciśnieniowy, nagłe zaczerwienienie twarzy, zapalenie żyły
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia ból gardła, zaburzenia czucia w obrębie gardła czkawka, ból gardła i krtani, dysfonia
Zaburzenia żołądka i jelit zaparcia, niestrawność Krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego, owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie żołądka, powiększenie obwodu brzucha, choroba refluksoważołądkowo-przełykowa, ból w jamie ustnej, zaburzenia połykania, krwawienie z odbytnicy, bóle w podbrzuszu, pieczenie w jamie ustnej, zaburzenia czucia w okolicy ust, niedoczulica okolicy ust,uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej
Zaburzenia - zaburzenia czynności wątroby

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

Układ/narząd Bardzo częsteWszystkie stopnie CzęsteWszystkie stopnie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenia po wprowadzeniu doobrotu)
wątroby i dróg żółciowych
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej łysienie,zaburzenia dotyczące paznokci nadmierna potliwość, wysypkarumieniowa, pokrzywka, poty nocne
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn ból szczęki, skurcze mięśni, szczękościsk, osłabienie mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych - krwiomocz, białkomocz, spadek klirensu nerkowegokreatyniny, bolesne oddawanie moczu (dyzuria) ostra niewydolność nerek wtórna doodwodnienia (rzadko)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania leku gorączka, osłabienie,+senność,nietolerancja temperatur zapalenie błony śluzowej, bóle kończyn, ból, dreszcze, bólw klatce piersiowej, objawy grypopodobne, +gorączka, reakcja związana z podaniem wlewu, reakcja w miejscu iniekcji, ból w miejscu podaniawlewu, ból w miejscu iniekcji
Urazy, zatrucia ipowikłania po zabiegach - stłuczenia

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
+ Dla każdego terminu częstość została określona w odniesieniu do działań niepożądanych wszystkich stopni nasilenia. W przypadku terminów oznaczonych znakiem „+” częstość została określona w odniesieniu do działań niepożądanych stopnia 3-4. Działania niepożądane są dodawane według najwyższej częstości występowania odnotowanej w którymkolwiek z dużych badań z zastosowaniem leczenia skojarzonego. Opis wybranych działań niepożądanych Zespół dłoniowo-podeszwowy (patrz punkt 4.4) W przypadku kapecytabiny podawanej w dawce 1250 mg/m 2 dwa razy na dobę w dniach od 1 do 14 co 3 tygodnie, w badaniach kapecytabiny stosowanej w monoterapii (w tym w badaniach leczenia uzupełniającego raka okrężnicy, leczenia raka jelita grubego z przerzutami oraz leczenia raka piersi) częstość występowania tego działania niepożądanego w każdym stopniu nasilenia wynosiła od 53% do 60%, natomiast w grupie leczenia raka piersi z przerzutami z zastosowaniem kapecytabiny/ docetakselu częstość ta wynosiła 63%.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
W przypadku dawki kapecytabiny 1000 mg/m 2 podawanej dwa razy na dobę w dniach od 1 do 14 co 3 tygodnie w leczeniu skojarzonym z zastosowaniem kapecytabiny częstość występowania tego działania niepożądanego w każdym stopniu nasilenia wynosiła od 22% do 30%. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną w monoterapii lub w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach (rak okrężnicy, okrężnicy i (lub) odbytnicy, żołądka i piersi) wykazała, że HFS (wszystkie stopnie) wystąpił u 2066 (43%) pacjentów po medianie czasu wynoszącej 239 [95% CI 201,288] dni po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną. We wszystkich analizowanych badaniach, następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS: zwiększona dawka początkowa kapecytabiny (gram), zmniejszona dawka skumulowana kapecytabiny (0,1*kg), zwiększona względna intensywność dawki w pierwszych 6 tygodniach, zwiększona długość trwania leczenia w badaniu (tygodnie), zwiększony wiek (przy 10-letnich interwałach), płeć żeńska oraz dobry wyjściowy stan ogólny w skali ECOG (0 versus ≥1).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Biegunka (patrz punkt 4.4) Kapecytabina może wywoływać biegunkę, którą obserwowano u odsetka pacjentów wynoszącego do 50%. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia biegunki: zwiększona dawka początkowa kapecytabiny (gram), zwiększona długość trwania leczenia w badaniu (tygodnie), zwiększony wiek (przy 10-letnich interwałach) oraz płeć żeńska. Następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia biegunki: zwiększona dawka skumulowana kapecytabiny (0,1*kg) oraz zwiększona względna intensywność dawki w pierwszych 6 tygodniach. Kardiotoksyczność (patrz punkt 4.4) Oprócz działań niepożądanych opisanych w tabelach 4 i 5, połączona analiza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego z 7 badań klinicznych z udziałem 949 pacjentów (2 badania kliniczne fazy III i 5 badań fazy II, dotyczących raka jelita grubego z przerzutami i raka piersi z przerzutami) wykazała następujące działania niepożądane o częstości występowania poniżej 0,1% po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii: kardiomiopatia, niewydolność serca, nagły zgon i dodatkowe skurcze komorowe.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Encefalopatia Oprócz działań niepożądanych opisanych w tabelach 4 i 5, połączona analiza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego z 7 badań klinicznych wykazała, że stosowanie kapecytabiny w monoterapii jest także związane z encefalopatią występującą z częstością poniżej 0,1%. Ekspozycja na rozkruszone lub przecięte tabletki zawierające kapecytabinę Po ekspozycji na rozkruszone lub przecięte tabletki zawierające kapecytabinę zgłaszano następujące działania niepożądane: podrażnienie oczu, obrzęk wokół oczu, wysypka skórna, ból głowy, parestezje, biegunka, nudności, podrażnienie żołądka i wymioty. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2) Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa w grupie pacjentów w wieku ≥60 lat leczonych kapecytabiną w monoterapii oraz analiza pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z docetakselem wykazała zwiększenie częstości występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych stopnia 3. i 4.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
oraz związanych z leczeniem poważnych działań niepożądanych w porównaniu z grupą pacjentów w wieku <60 lat. U pacjentów w wieku ≥60 lat leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z docetakselem odnotowano również więcej przypadków przedterminowego przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych niż w grupie pacjentów w wieku <60 lat. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, zwiększony wiek (przy 10- letnich interwałach) jest statystycznie istotnie związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS i biegunki oraz ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia neutropenii. Płeć Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, płeć żeńska jest statystycznie istotnie związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS i biegunki oraz ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia neutropenii.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Pacjenci z niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2) Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów z niewydolnością nerek leczonych kapecytabiną w monoterapii (rak jelita grubego) wykazała wzrost częstości występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych stopnia 3. i 4. w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek [36% u pacjentów bez niewydolności nerek (n=268) w porównaniu z odpowiednio 41% w łagodnej niewydolności nerek (n=257) i 54% w umiarkowanej niewydolności nerek (n=59)] (patrz punkt 5.2). Wśród pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek częściej zachodziła konieczność obniżenia dawki (44%) w porównaniu do 33% i 32% odpowiednio u pacjentów bez niewydolności nerek lub z łagodną niewydolnością nerek, a ponadto w tej grupie obserwowano zwiększony odsetek przedterminowego przerywania leczenia (21% przypadków przerwania w czasie pierwszych dwóch cykli) w porównaniu do 5% i 8%, odpowiednio u chorych bez niewydolności nerek lub z łagodną niewydolnością nerek.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Objawy ostrego przedawkowania obejmują: nudności, wymioty, biegunkę, zapalenie śluzówek, podrażnienie i krwawienie z przewodu pokarmowego, oraz zahamowanie czynności szpiku. Postępowanie po przedawkowaniu Leczenie przedawkowania powinno obejmować typowe w takich przypadkach postępowanie polegające na zwalczaniu obserwowanych objawów klinicznych i zapobieganiu rozwojowi powikłań.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, antymetabolity, kod ATC: L01BC06 Kapecytabina jest pozbawionym cytotoksyczności karbaminianem fluoropirymidyny, który działa jako doustny prekursor cytotoksycznej cząsteczki 5-fluorouracylu (5-FU). Kapecytabina jest aktywowana w procesie kilku reakcji enzymatycznych (patrz punkt 5.2). Enzym odpowiedzialny za ostateczną konwersję do 5-FU, fosforylaza tymidynowa (ThyPase), jest obecna jest w tkankach guza, ale także występuje zwykle w prawidłowych tkankach, chociaż w niższym stężeniu. W modelach heteroprzeszczepu ludzkich komórek nowotworowych kapecytabina wykazywała synergistyczne działanie w skojarzeniu z docetakselem, co może mieć związek ze zwiększeniem aktywności fosforylazy tymidynowej powodowanej przez docetaksel.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano, że metabolizm 5-FU w szlaku anabolicznym prowadzi do blokady metylacji kwasu deoksyurydylowego w kwas tymidylowy, co powoduje wpływ na syntezę kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA). Inkorporacja 5-FU prowadzi także do zahamowania syntezy RNA i białek. Ze względu na zasadnicze znaczenie DNA i RNA dla podziału i wzrostu komórki, spowodowany przez 5-FU niedobór tymidyny może prowadzić do zaburzeń wzrostu i śmierci komórki. Skutki zaburzeń syntezy DNA i RNA są największe w komórkach szybko dzielących się, które szybko metabolizują 5-FU. Rak okrężnicy oraz rak jelita grubego i odbytnicy Leczenie uzupełniające kapecytabiną w monoterapii u chorych na raka okrężnicy Dane pochodzące z jednego wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego fazy III w grupie pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III (stadium C wg Dukesa) zapewnia uzasadnienie dla stosowania kapecytabiny w leczeniu uzupełniającym chorych na raka okrężnicy (badanie XACT, M66001).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym 1987 pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grupy leczonej kapecytabiną (1250 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, po czym następował 1 tydzień przerwy bez leku, przy czym lek podano w cyklach trzytygodniowych przez 24 tygodnie) lub grupy leczonej 5-FU i leukoworyną (schemat kliniki Mayo: 20 mg/m 2 leukoworyny dożylnie, po czym podawano 5-FU w bolusie 425 mg/m 2 dożylnie, w dniach od 1 do 5, co 28 dni przez 24 tygodnie). Kapecytabina okazała się co najmniej równoważna terapii dożylnej 5- FU/LV pod względem okresu przeżycia bez choroby w populacji zgodnej z protokołem (ryzyko względne: 0,92; 95% CI 0,80-1,06). W całej populacji poddanej randomizacji testy różnicy kapecytabiny w porównaniu do 5-FU/LV pod względem okresu przeżycia wolnego od choroby i całkowitego czasu przeżycia wykazały, że ryzyko względne wynosi odpowiednio 0,88 (95% CI 0,77 – 1,01; p = 0,068) oraz 0,86 (95% CI 0,74 – 1,01; p = 0,060).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu obserwacji w momencie analizy wynosiła 6,9 roku. W zaplanowanej wcześniej analizie wieloczynnikowej Cox wykazano przewagę kapecytabiny nad 5-FU/LV w bolusie. Następujące czynniki zostały prospektywnie wzięte pod uwagę w analizie statystycznej podczas włączania do tego modelu: wiek, czas od zabiegu operacyjnego do randomizacji, płeć, wyjściowy poziom CEA, wyjściowy stan węzłów chłonnych i kraj. W populacji wszystkich zrandomizowanych pacjentów kapecytabina wykazała przewagę nad 5- FU/LV zarówno dla czasu wolnego od progresji choroby (HR: 0,849: 95% CI 0,739 – 0,976 p = 0,0212) jak i całkowitego czasu przeżycia (HR: 0,828: 95% CI 0,705 – 0,971 p = 0,0203). Terapia skojarzona w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy Dane pochodzące z jednego wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego fazy III u chorych na raka okrężnicy w stadium III (stadium C według Dukes’a) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną (XELOX) w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z rakiem okrężnicy (badanie NO16968).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tym badaniu 944 pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grupy leczonej 3-tygodniowymi cyklami przez 24 tygodnie kapecytabiną (1000 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, po czym następował 1 tydzień przerwy bez leku) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie), natomiast 942 pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grupy leczonej bolusem 5-FU i leukoworyną. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego - DFS w populacji ITT wykazała, że schemat XELOX był istotnie lepszy niż 5-FU/LV (HR=0,80, 95% CI=[0,69; 0,93]; p=0.0045). 3-letni wskaźnik DFS wynosił 71% dla schematu XELOX w porównaniu do 67% dla 5-FU/LV. Analiza wyników drugorzędowego punktu końcowego – RFS wykazała podobne do powyższych rezultaty z HR =0,78 (95% CI=[0,67; 0,92]; p=0.0024) dla schematu XELOX w porównaniu do 5-FU/LV.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie otrzymującej schemat XELOX wykazano trend w kierunku poprawy OS z HR=0,87 (95% CI=[0,72; 1,05]; p=0.1486), co oznacza 13% redukcję ryzyka zgonu. Pięcioletni wskaźnik OS wynosił 78% dla schematu XELOX w porównaniu do 74% dla 5-FU/LV. Mediana czasu obserwacji, na podstawie której uzyskano powyższe dane dotyczące skuteczności, wyniosła 59 miesięcy dla OS i 57 miesięcy dla DFS. Odsetek pacjentów wyłączonych z badania z powodu występowania zdarzeń niepożądanych był wyższy w grupie, która otrzymywała schemat XELOX (21%) w porównaniu do grupy, która otrzymywała monoterapię 5-FU/LV (9%) w populacji ITT. Leczenie kapecytabiną w monoterapii rozsianego raka jelita grubego Dane pochodzące z dwóch jednakowo zaplanowanych, wieloośrodkowych, randomizowanych badań kontrolowanych III fazy (SO14695; SO14796) potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny jako leczenia pierwszego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach tych 603 pacjentów było randomizowanych do leczenia kapecytabiną (1250 mg/m 2 pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 1-tygodniowa przerwa, które prowadzono w cyklach 3-tygodniowych). 604 pacjentów było randomizowanych do leczenia 5-FU i leukoworyną (schemat Mayo: 20 mg/m 2 pc. leukoworyny dożylnie a następnie dożylnie bolus 425 mg/m 2 pc. 5-FU, w dniach od 1. do 5., co 28 dni). Ogólny odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych stwierdzony wśród wszystkich randomizowanych chorych (ocena badacza) wyniósł 25,7% (kapecytabina) w porównaniu do 16,7% (schemat Mayo); <0,0002. Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła 140 dni (kapecytabina) w porównaniu do 144 dni (schemat Mayo). Mediana przeżycia wyniosła 392 dni (kapecytabina) w porównaniu do 391 dni (schemat Mayo). Obecnie nie są dostępne wyniki badań porównujących skuteczność kapecytabiny, stosowanej w monoterapii ze skojarzonymi schematami chemioterapii pierwszego rzutu w raku jelita grubego.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie skojarzone w leczeniu pierwszego rzutu raka okrężnicy i raka odbytnicy z przerzutami Dane z wieloośrodkowego, randomizowanego badania klinicznego III fazy (NO16966) potwierdzają słuszność stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną lub w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem w leczeniu pierwszego rzutu raka okrężnicy i raka odbytnicy z przerzutami. Badanie składało się z dwóch części: wstępnego badania z dwiema grupami, w którym 634 pacjentów randomizowano do dwóch grup otrzymujących różne leczenie: XELOX lub FOLFOX-4, i następującego po nim badania według schematu 2x2, w którym 1401 pacjentów randomizowano do czterech grup otrzymujących różne leczenie: XELOX i placebo, FOLFOX-4 i placebo, XELOX i bewacyzumab oraz FOLFOX-4 i bewacyzumab. Tabela 6 zestawia schematy leczenia. Tabela 6: Schematy terapeutyczne w badaniu NO16966 (mCRC)

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie Dawka początkowa Schemat terapeutyczny
FOLFOX-4lub FOLFOX-4 +Bewacyzumab Oksaliplatyna Leukoworyna5-Fluorouracyl 85 mg/m2 dożylnie 2 h200 mg/m2 dożylnie2 h400 mg/m2 dożylnie bolus, następnie600 mg/ m2 dożylnie 22 h Oksaliplatyna dnia 1, co 2 tygodnieLeukoworyna dnia 1 i 2, co 2 tygodnie 5-fluorouracyl dożylnie bolus/wlew, dnia 1 i 2, co 2 tygodnie
Placebo lubBewacyzumab 5 mg/kg dożylnie 30-90 minut Dzień 1, przed FOLFOX-4, co 2tygodnie
XELOXlub XELOX+Bewacyzumab OksaliplatynaKapecytabina 130 mg/m2 dożylnie2 h1000 mg/m2 doustnie dwa razy na dobę Oksaliplatyna dnia 1, co 3 tygodnie Kapecytabina doustnie dwa razy na dobę przez 2 tygodnie (następnie 1tydzień przerwy w leczeniu)
Placebo lubBewacyzumab 7,5 mg/kg dożylnie 30-90 minut Dzień 1, przed XELOX, co 3 tygodnie
5-Fluorouracyl: dożylnie bolus natychmiast po podaniu leukoworyny

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W ogólnym porównaniu wykazano, że efekt leczenia w ramionach zawierających XELOX był nie gorszy od efektu leczenia w ramionach zawierających FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia bez progresji choroby w populacji zakwalifikowanej do badania oraz w populacji ITT (intent-to-treat) (patrz tabela 7). Wyniki wskazują, że XELOX jest równoważny FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia całkowitego (patrz tabela 7). Porównanie XELOX z bewacyzumabem vs. FOLFOX-4 z bewacyzumabem było pierwotnie zaplanowaną analizą badawczą. W tym porównaniu podgrup terapeutycznych, XELOX z bewacyzumabem był podobny do FOLFOX-4 z bewacyzumabem pod względem czasu przeżycia bez progresji choroby (współczynnik ryzyka 1,01: 97,5% CI 0,84 - 1,22). Mediana czasu obserwacji w chwili wykonywania analiz wstępnych dla populacji ITT (intent-to-treat) wynosiła 1,5 roku; dane pochodzące z analiz wykonanych w kolejnym 1 roku są również przedstawione w tabeli 7.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza czasu przeżycia wolnego od progresji dla populacji pacjentów w trakcie leczenia nie potwierdziła jednak wyników ogólnej analizy PFS i OS: współczynnik ryzyka dla schematu XELOX vs. FOLFOX-4 wyniósł 1,24 przy 97,5% CI 1,07 - 1,44. Chociaż analizy czułości wykazują, że różnice w schematach podawania chemioterapii oraz czasach pomiaru parametrów guza mają wpływ na analizę PFS w populacji pacjentów w trakcie leczenia, pełnego wytłumaczenia tego wyniku nie znaleziono. Tabela 7: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności w analizie „non-inferiority” badania NO16966

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ANALIZA PIERWOTNA
XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV(EPP*: N=967; ITT**:N=1017) FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV(EPP*: N = 937; ITT**:N= 1017)
Populacja Mediana czasu do zdarzenia (dni) HR(97.5% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ANALIZA PIERWOTNA
XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV(EPP*: N=967; ITT**: N=1017) FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)
EPP ITT 241244 259259 1,05 (0.94; 1,18)1,04 (0,93; 1,16)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
EPPITT 577581 549553 0,97 (0,84; 1,14)0,96 (0.83; 1,12)
DODATKOWY 1 ROK OBSERWACJI
Populacja Mediana czasu do zdarzenia (dni) HR(97.5% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
EPP ITT 242244 259259 1,02 (0,92; 1,14)1,01 (0,91; 1,12)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
EPPITT 600602 594596 1,00 (0,88; 1,13)0,99 (0,88; 1,12)

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* EPP= populacja zakwalifikowana do badania; ** ITT= populacja „intent-to-treat” Dane z randomizowanego, kontrolowanego badania III fazy (CAIRO) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 1000 mg/m 2 przez 2 tygodnie w cyklach 3- tygodniowych, w skojarzeniu z irynotekanem, w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. 820 pacjentów zostało losowo przydzielonych do ramienia z zastosowaniem leczenia sekwencyjnego (n=410) lub do ramienia z zastosowaniem leczenia skojarzonego (n=410). Na leczenie sekwencyjne składały się: kapecytabina w pierwszym rzucie (1250 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 14 dni), irynotekan w drugim rzucie (350 mg/m 2 pierwszego dnia) oraz w trzecim rzucie skojarzenie kapecytabiny (1000 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 14 dni) z oksaliplatyną (130 mg/m 2 pierwszego dnia).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na leczenie skojarzone składały się: kapecytabina w pierwszym rzucie (1000 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z irynotekanem (250 mg/m 2 pierwszego dnia) (XELIRI) oraz kapecytabina w drugim rzucie (1000 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m 2 pierwszego dnia). Wszystkie cykle terapeutyczne trwały 3 tygodnie. W pierwszym rzucie leczenia mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby w populacji ITT (intent-to-treat) wyniosła 5,8 miesiąca (95%CI 5,1 - 6,2 miesiąca) w przypadku monoterapii kapecytabiną oraz 7,8 miesiąca (95%CI 7,0 - 8,3 miesiąca; p=0,0002) w przypadku terapii schematem XELIRI. Jednak , było to związane ze zwiększeniem częstości występowania toksyczności żołądkowo-jelitowej i neutropenii w trakcie stosowania XELIRI w pierwszej linii leczenia (odpowiednio 26% i 11% dla XELIRI i kapecytabiny w pierwszej linii leczenia).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Schemat XELIRI był porównywany ze schematem FOLFIRI (5-FU+ irynotekan) w trzech randomizowanych badaniach u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego. Schemat XELIRI polegał na stosowaniu kapecytabiny w dawce 1000 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę od 1. do 14. dnia, 3 tygodniowego cyklu leczenia w połączeniu z irynotekanem 250 mg/m 2 pc. w 1. dniu. W największym badaniu (BICC-C) pacjenci byli randomizowani do niezaślepionego leczenia FOLFIRI (n=144) lub 5-FU w bolusie (mIFL) (n=145) lub XELIRI (n=141) i dodatkowo randomizowani do zaślepionego leczenia celekoksybem lub placebo. Mediana PFS wynosiła 7,6 miesiąca dla FOLFIRI, 5,9 miesiąca dla mIFL (p=0,004) w porównaniu do FOLFIRI,i 5,8 miesiąca dla XELIRI (p=0,015). Mediana OS wynosiła 23,1 miesiąca dla FOLFIRI, 17,6 miesiąca dla mIFL (p=0,09) i 18,9 miesiąca dla XELIRI (p=0,27). Pacjenci leczeni XELIRI w porównaniu do pacjentów leczonych FOLFIRI mieli częściej objawy toksyczności żołądkowo-jelitowej (biegunka) odpowiednio 48% i 14%.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu EORTC pacjenci byli randomizowani do leczenia niezaślepionego schematem FOLFIRI (n=41) lub XELIRI (n=44) i dodatkowo randomizowani do podwójnie zaślepionego leczenia celekoksybem lub placebo. Mediany PFS i przeżycia całkowitego (OS) były krótsze dla XELIRI w porównaniu do FOLFIRI (PFS 5,9 vs 9,6 miesiąca i OS 14,8 vs 19,9 miesiąca). W dodatku częstość występowania biegunki była wyższa w grupie leczonej schematem XELIRI (41%) niż FOLFIRI (5,1%). W badaniu opublikowanym przez Skof i wsp. pacjenci byli randomizowani do leczenia FOLFIRI lub XELIRI. Częstość występowania odpowiedzi całkowitej wynosiła w grupie XELIRI 49% a w grupie FOLFIRI 48% (p=0,76). Po zakończeniu leczenia u 37% pacjentów leczonych XELIRI i u 26% leczonych FOLFIRI nie stwierdzono obecności choroby (p=0,56). Toksyczność obu schematów leczenia była podobna z wyjątkiem neutropenii, która była częściej raportowana u pacjentów leczonych schematem FOLFIRI.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki omówionych powyżej trzech badań były wykorzystane przez Montagnani i wsp. do przeprowadzenia całkowitej analizy porównawczej schematów FOLFIRI i XELIRI w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego w badaniach randomizowanych. Istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka progresji choroby było związane ze schematem FOLFIRI (HR 0,76;95% CI 0,62-0,95; p<0,01), wynik częściowo zależny od złej tolerancji użytych schematów XELIRI. Dane z randomizowanego badania klinicznego (Souglakos i wsp. 2012) porównującego FOLFIRI+ bewacyzumab z XELIRI + bewacyzumab nie wykazały istotnych statystycznie różnic między tymi schematami w ocenie PFS lub OS. Pacjenci byli randomizowani do leczenia FOLFIRI +bewacyzumab (ramię A, n=167) lub XELIRI +bewacyzumab (ramię B, n=166). W ramieniu B w schemacie XELIRI kapecytabinę stosowano w dawce 1000 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przez 14 dni + irynotekan 250 mg/m 2 pc. w 1. dniu.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiednio dla FOLFIRI+ bewacyzumab i XELIRI +bewacyzumab mediana PFS wynosiła 10,0 i 8,9 miesiąca; p=0,64, OS 25,7 i 27,5 miesiąca; p=0,55 a częstość odpowiedzi 45,5 i 39,8%, p=0,32. Pacjenci leczeni schematem XELIRI +bewacyzumab istotnie statystycznie częściej niż pacjenci leczeni FOLFIRI + bewacyzumab zgłaszali biegunkę, gorączkę neutropeniczną i objawy zespołu ręka-stopa oraz narastające opóźnienie w leczeniu, zmniejszenie dawek i przerwanie leczenia. Dane z analizy wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania II fazy (AIO KRK0604) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 800 mg/m 2 przez 2 tygodnie w cyklach 3-tygodniowych, w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem, w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. 120 pacjentów było randomizowanych do leczenia zmodyfikowanym schematem XELIRI: kapecytabina (800 mg/m 2 pc.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
dwa razy na dobę przez 2 tygodnie z 7 dniową przerwą w leczeniu), irynotekan (200 mg/m 2 pc. w 30 minutowym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie) i bewacyzumab (7,5 mg/kg mc. w 30-90 minutowym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie); 127 pacjentów było randomizowanych do leczenia kapecytabiną (1000 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, z 7 dniową przerwą w leczeniu), oksaliplatyną (130 mg/m 2 pc. w 2-godzinnym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie) oraz bewacyzumabem (7,5 mg/kg mc. w 30-90 minutowym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie). Odpowiedzi na leczenie przy średnim okresie obserwacji populacji badanej wynoszącym 26,2 miesiące są podane poniżej. Tabela 8: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności badania AIO KRK

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

XELOX + bewacyzumab(ITT: N=127) Zmodyfikowany XELIRI+bewacyzumab (ITT: N= 120) współczynnik ryzyka (95% CI)Współczynnik p
Czas wolny od progresji choroby po 6 miesiącach
ITT95% CI 76%69 - 84% 84%77 - 90% -
Mediana czasu wolnego od progresji
ITT 95% CI 10,4 miesiąca9,0 – 12,0 12,1 miesiąca10,8 – 13,2 0,930,82 – 1,07p=0,30
Mediana przeżycia całkowitego
ITT 95% CI 24,4 miesiąca19,3 – 30,7 25,5 miesiąca21,0 – 31,0 0,900,68 – 1,19p=0,45

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie skojarzone w leczeniu drugiego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami Dane z wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy (NO16967) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną w leczeniu drugiego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. W badaniu tym 627 pacjentów z rakiem jelita grubego i (lub) odbytnicy z przerzutami, leczonych wcześniej irynotekanem w skojarzeniu z fluoropirymidynami jako terapią pierwszego rzutu, przydzielono losowo do leczenia schematem XELOX lub FOLFOX-4. Dawkowanie w schematach XELOX i FOLOFOX-4 (bez placebo i bewacyzumabu) przedstawiono w tabeli 6. Wykazano, że XELOX nie jest gorszy od FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia wolnego od progresji choroby, w populacji zgodnej z protokołem badania oraz ITT (intent-to-treat) (patrz tabela 9). Wyniki pokazują, że XELOX jest równoważny FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia całkowitego (patrz tabela 9).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu obserwacji w chwili wykonywania analiz wstępnych dla populacji ITT (intent-to-treat) wynosiła 2,1 roku; dane pochodzące z analiz wykonanych w kolejnych 6 miesiącach są również przedstawione w tabeli 9.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ANALIZA PIERWOTNA
XELOX (PPP*: N=251; ITT**:N=313) FOLFOX-4 (PPP*: N = 252; ITT**:N= 314)
Populacja Mediana czasu do zdarzenia (dni) HR (95% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
PPPITT 154144 168146 1,03 (0,87; 1,24)0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
PPP ITT 388363 401382 1,07 (0,88; 1,31)1,03 (0,87; 1,23)
DODATKOWE 6 MIESIĘCY OBSERWACJI
Populacja Mediana czasu do zdarzenia (dni) HR (95% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
PPPITT 154143 166146 1,04 (0,87; 1,24)0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
PPP ITT 393363 402382 1,05 (0,88; 1,27)1,02 (0,86; 1,21)

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 9: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności w analizie „non-inferiority” badania NO16967 * PPP= populacja spełniającej kryteria protokołu badania; ** ITT= populacja „intent-to-treat” Zaawansowany rak żołądka Dane pochodzące z wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy w grupie pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka (ML17032). W badaniu tym 160 pacjentów włączono do leczenia skojarzonego kapecytabiną (1000 mg/m 2 pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 7 dni przerwy) i cisplatyną (80 mg/m 2 pc. jako 2-godzinny wlew co 3 tygodnie). Łącznie 156 pacjentów zrandomizowano do leczenia 5-FU (800 mg/m 2 pc. dziennie, we wlewie ciągłym w dniach od 1. do 5., co 3 tygodnie) i cisplatyną (80 mg/m 2 pc. jako 2-godzinny wlew pierwszego dnia, co 3 tygodnie).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kapecytabina w skojarzeniu z cisplatyną okazała się nie gorsza od terapii 5-FU w skojarzeniu z cisplatyną pod względem czasu przeżycia wolnego od progresji w populacji zgodnej z protokołem (ryzyko względne 0,81; 95% CI 0,63 – 1,04). Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wynosiła 5,6 miesiąca (kapecytabina + cisplatyna) vs. 5,0 mies. (5-FU + cisplatyna). Współczynnik ryzyka (hazard ratio) czasu przeżycia (czas przeżycia całkowitego) był zbliżony do współczynnika ryzyka czasu przeżycia wolnego od progresji (HR 0.85; 95% CI 0.64 – 1,13). Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 10,5 miesiąca (kapecytabina+ cisplatyna) vs. 9,3 mies. (5-FU + cisplatyna). Dane pochodzące z randomizowanego, wieloośrodkowego, kontrolowanego badania III fazy, porównującego kapecytabinę z 5-FU oraz oxaliplatynę z cisplatyną w grupie pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka (REAL-2).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym 1002 pacjentów zostało zrandomizowanych według schematu 2x2 do jednego z następujących 4 ramion: - ECF: epirubicyna (50 mg/m 2 pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), cisplatyna (60 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i 5-FU (200 mg/m 2 codziennie w ciągłym wlewie przez dostęp centralny). - ECX: epirubicyna (50 mg/m 2 pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), cisplatyna (60 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i kapecytabina(625 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę bez przerwy). - EOF: epirubicyna (50 mg/m 2 pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), oksaliplatyna (130 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i 5-FU (200 mg/m 2 codziennie w ciągłym wlewie przez dostęp centralny). - EOX: epirubicyna (50 mg/m 2 pc.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), oksaliplatyna (130 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i kapecytabina(625 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę bez przerwy). Wstępna analiza dotycząca skuteczności w populacji spełniającej kryteria protokołu badania (per protocol population) wykazała, że biorąc pod uwagę parametr przeżycia całkowitego, kapecytabina nie jest gorsza od 5-FU (hazard ratio 0,86: 95% CI: 0,8 - 0,99) oraz że oksaliplatyna nie jest gorsza od cisplatyny (hazard ratio 0,92: 95% CI: 0,80 - 1,1) w badanych schematach. Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 10,9 miesiąca w przypadku schematów zawierających kapecytabinę oraz 9,6 miesiąca w przypadku schematów zawierających 5-FU. Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 10,0 miesięcy w przypadku schematów zawierających cisplatynę oraz 10,4 miesięcy w przypadku schematów zawierających oksaliplatynę.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kapecytabina była również stosowana w kombinacji z oksaliplatyną w leczeniu zaawansowanego raka żołądka. Badania z zastosowaniem kapecytabiny w monoterapii wykazały jego aktywność w leczeniu zaawansowanego raka żołądka. Rak okrężnicy, rak okrężnicy i odbytnicy i zaawansowany rak żołądka: metaanaliza Metaanaliza 6 badań klinicznych (badania SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) potwierdza zasadność zastępowania 5-FU w monoterapii i leczeniu skojarzonym raka żołądkowo-jelitowego przez kapecytabinę. Analiza zbiorcza obejmowała informacje o 3097 pacjentach leczonych schematami zawierającymi kapecytabinę oraz 3074 pacjentach leczonych schematami zawierającymi 5-FU. Mediana czasu przeżycia całkowitego wyniosła 703 dni (95% CI: 671; 745) w przypadku pacjentów leczonych schematami zawierającymi kapecytabinę oraz 683 dni (95% CI: 646; 715) w przypadku pacjentów leczonych schematami zawierającymi 5-FU.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Współczynnik ryzyka (hazard ratio) dla przeżycia całkowitego wyniósł 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p=0,0489) potwierdzając, że schematy zawierające kapecytabinę mają nie mniejszą skuteczność niż schematy zawierające 5-FU. Rak piersi Leczenie skojarzone kapecytabiną i docetakselem w miejscowo zaawansowanym lub rozsianym raku piersi Dane z jednego, wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu pacjentek z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego, w tym z zastosowaniem antracyklin. W badaniu tym 255 pacjentek włączono do leczenia skojarzonego kapecytabiną (1250 mg/m 2 pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 7 dni przerwy) i docetakselem (75 mg/m 2 pc. jako 1-godzinny wlew co 3 tygodnie). 256 pacjentek włączono do leczenia docetakselem w monoterapii (100 mg/m 2 pc. w postaci 1 godzinnego wlewu raz na 3 tygodnie).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czas przeżycia pacjentek był dłuższy w grupie kapecytabina+docetaksel (p=0,0126). Mediana przeżycia wyniosła 442 dni (kapecytabina+ docetaksel) w porównaniu do 352 dni (docetaksel w monoterapii). Ogólny odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych w całej randomizowanej populacji (ocena badaczy) wyniósł 41,6% (kapecytabina + docetaksel) w porównaniu do 29,7% (docetaksel w monoterapii); p=0,0058. Czas do wystąpienia progresji był dłuższy w grupie kapecytabina + docetaksel (p<0,0001). Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła 186 dni (kapecytabina+ docetaksel) w porównaniu do 128 dni (docetaksel w monoterapii). Leczenie kapecytabiną w monoterapii po niepowodzeniu stosowania taksanów, po chemioterapii zawierającej antracykliny i u osób, u których stosowanie antracyklin jest niewskazane Dane pochodzące z dwóch wieloośrodkowych badań klinicznych II fazy uzasadniają stosowanie kapecytabiny w monoterapii u pacjentek po niepowodzeniu leczenia taksanami i schematami leczenia zawierającymi antracykliny lub u pacjentek, u których istnieją przeciwwskazania do dalszego stosowania antracyklin.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach tych łącznie leczono 236 pacjentek z zastosowaniem kapecytabiny (1250 mg/m 2 pc., dwa razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 1 tydzień przerwy). Całkowity odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych (ocena badacza) wyniósł 20% (pierwsze badanie kliniczne) i 25% (drugie badanie kliniczne). Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła odpowiednio 93 i 98 dni. Mediana przeżyć wyniosła odpowiednio 384 i 373 dni. Wszystkie wskazania Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną w monoterapii lub w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach (rak okrężnicy, okrężnicy i (lub) odbytnicy, żołądka i piersi) wykazała, że pacjenci, którzy doświadczyli zespołu ręka-stopa (HFS), mieli dłuższy czas przeżycia całkowitego niż pacjenci, u których ten zespół nie wystąpił: mediana czasu przeżycia całkowitego 1100 dni (95% CI 1007; 1200) vs 691 dni (95% CI 638; 754) przy współczynniku HR wynoszącym 0,61 (95% CI 0,56; 0,66).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z gruczolakorakiem jelita grubego i odbytu, gruczolakorakiem żołądka i rakiem piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka kapecytabiny była badana w zakresie dawek 502-3514 mg/m 2 pc./dobę. Stężenia kapecytabiny, 5’-deoksy-5-fluorocytydyny (5’-DFCR) i 5’-deoksy-5-fluorourydyny (5’-DFUR) oznaczane w dniach 1. i 14. były podobne. Wartości AUC dla 5-FU były o 30%-35% większe w 14. dniu. Z powodu nieliniowej zależności farmakokinetycznej dla czynnego metabolitu, redukcja dawki kapecytabiny zmniejsza ekspozycję na 5-FU bardziej, niż wynikałoby to z proporcji dawki. Wchłanianie Kapecytabina, po podaniu doustnym, wchłania się szybko i w dużym stopniu, następnie jest przekształcana w metabolity 5’-DFCR i 5’-DFUR. Jednoczesne przyjęcie pokarmu zmniejsza szybkość wchłaniania kapecytabiny, co jednak tylko nieznacznie wpływa na wielkość AUC metabolitów: 5’-DFUR i 5-FU. W 14. dniu podawania po posiłku w dawce 1250 mg/m 2 pc. najwyższe stężenia w surowicy (C max w  g/ml) kapecytabiny, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU i FBAL wynosiły odpowiednio: 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 i 5,46.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Czas osiągnięcia najwyższego stężenia w osoczu (T max w godzinach) wynosił odpowiednio: 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 i 3,34. Wartości AUC o-  w  g  h/ml wynosiły: 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 i 36,3. Dystrybucja Badania in vitro z zastosowaniem ludzkiego osocza wykazały, że kapecytabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR i 5-FU wiążą się z białkiem, głównie albuminą, odpowiednio w 54%, 10%, 62% i 10%. Biotransformacja Kapecytabina jest początkowo metabolizowana w wątrobie przez esterazę karboksylową do 5’-DFCR, która następnie ulega przemianie w 5’-DFUR pod wpływem dezaminazy cytydyny, występującej głównie w wątrobie i w tkankach nowotworowych. Dalsza aktywacja katalityczna 5’-DFUR następuje pod wpływem fosforylazy tymidynowej (ThyPase). Enzymy biorące udział w aktywacji katalitycznej obecne są w tkankach guza, jak również w tkankach zdrowych, aczkolwiek zwykle w niższym stężeniu. Ta sekwencyjna, enzymatyczna biotransformacja kapecytabiny do 5-FU prowadzi do wyższego stężenia leku w tkankach guza.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku guzów jelita grubego i odbytnicy powstawanie 5-FU w większości ma miejsce w komórkach zrębu guza. Stosunek tkankowego stężenia 5-FU w obrębie guzów jelita grubego i odbytnicy w porównaniu do otaczających tkanek po doustnym podaniu leku wynosił 3,2 (w zakresie od 0,9 do 8,0). Stosunek stężenia 5-FU w guzie do stężenia w surowicy wynosił 21,4 (w zakresie od 3,9 do 59,9; n=8), podczas gdy stosunek stężenia w tkankach zdrowych do stężenia w surowicy wynosił 8,9 (w zakresie 3,0 do 25,8; n=8). Aktywność fosforylazy tymidynowej okazała się być 4-krotnie wyższa w tkance pierwotnych guzów jelita grubego i odbytnicy w stosunku do otaczających tkanek prawidłowych. Wyniki badań immunohistochemicznych wskazują na komórki zrębu guza, jako główną lokalizację fosforylazy tymidynowej. 5-FU jest następnie katabolizowany przez dehydrogenazę pirymidynową (DPD), do mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUH 2 ).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dihydropirymidynaza rozszczepia pierścień piramidynowy co powoduje powstanie kwasu 5-fluoroureidopriopionowego (FUPA). Ostatecznie β- ureido-propionaza rozszczepia FUPA do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która jest wydalana z moczem. Aktywność dehydrogenazy pirymidynowej (DPD) jest czynnikiem ograniczającym szybkość reakcji. Niedobór DPD może prowadzić do zwiększenia toksyczności kapecytabiny (patrz punkt 4.3 i punkt 4.4). Eliminacja Okres połowicznego wydalania (t 1/2 w godzinach) kapecytabiny, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU i FBAL wynosi odpowiednio: 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 i 3,23. Kapecytabina i jej metabolity wydalane są głównie w moczu; 95,5% podanej dawki kapecytabiny wykrywa się w moczu. Wydalanie ze stolcem jest minimalne (2,6%).Głównym metabolitem wydalanym w moczu jest FBAL, który odpowiada 57% przyjętej dawki. Około 3% podanej dawki leku wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Leczenie skojarzone Badania I fazy oceniające wpływ kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu lub paklitakselu i vice versa wykazały brak wpływu kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu lub paklitakselu (C max i AUC) i brak wpływu docetakselu lub paklitakselu na farmakokinetykę 5’- DFUR. Farmakokinetyka w szczególnych populacjach Przeprowadzono populacyjne badania farmakokinetyczne 505 pacjentów leczonych kapecytabiną z powodu raka jelita grubego i odbytnicy w dawce 1250 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę. Nie stwierdzono istotnego statystycznie wpływu na farmakokinetykę 5’-DFUR, 5-FU i FBAL takich parametrów klinicznych jak: płeć, obecność przerzutów w wątrobie lub ich brak w chwili rozpoczęcia leczenia, stan ogólny wg. skali Karnowsky; oraz stężenia: bilirubiny, albumin i aktywności AspAT i AlAT.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby z powodu przerzutów Zgodnie z wynikami badań farmakokinetycznych u pacjentów z chorobą nowotworową z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby z powodu przerzutów, biodostępność kapecytabiny i ekspozycja na 5-FU mogą się zwiększać w porównaniu z chorymi z prawidłową czynnością tego narządu. Brak jest danych farmakokinetycznych na temat chorych z ciężką niewydolnością wątroby. Pacjenci z niewydolnością nerek W oparciu o wyniki badań farmakokinetycznych u pacjentów z chorobą nowotworową z łagodną do ciężkiej niewydolnością nerek, nie stwierdzono wpływu klirensu kreatyniny na farmakokinetykę kapecytabiny i 5-FU. Stwierdzono, że klirens kreatyniny ma wpływ na ogólnoustrojową ekspozycję na 5’-DFUR (35% wzrost AUC, gdy klirens kreatyniny spada poniżej 50% wartości należnej) i na FBAL (114% wzrost AUC, gdy klirens kreatyniny spada poniżej 50% wartości należnej). FBAL jest metabolitem pozbawionym działania antyproliferacyjnego.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w wieku podeszłym W oparciu o wyniki populacyjnych badań farmakokinetycznych obejmujących pacjentów w szerokim przedziale wiekowym (od 27. do 86. roku życia) oraz z uwzględnieniem 234 (46%) chorych w wieku co najmniej 65 lat, nie stwierdzono wpływu wieku chorych na farmakokinetykę 5’-DFUR i 5-FU. Zaobserwowano wzrost AUC dla FBAL wraz z wiekiem (20% wzrost wieku chorego powodował 15% wzrost AUC dla FBAL). Wzrost ten jest prawdopodobnie spowodowany zmianami czynności nerek. Czynniki etniczne Po podaniu doustnym kapecytabiny w dawce 825 mg/m 2 pc. podawanej dwa razy na dobę przez 14 dni, chorzy Japończycy (n=18) mieli około 36% mniejsze C max i 24% mniejsze AUC dla kapecytabiny niż chorzy rasy kaukaskiej (n=22). Pacjenci japońscy mieli również około 25% mniejsze C max i 34 mniejsze AUC dla FBAL niż chorzy rasy kaukaskiej. Znaczenie kliniczne tych różnic nie jest znane. Nie stwierdzono znaczących różnic w przypadku ekspozycji na inne metabolity (5’-DFCR, 5’-DFUR i 5-FU).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności dawek wielokrotnych codzienne doustne podawanie kapecytabiny małpom cynomolgus i myszom powodowało objawy toksyczne ze strony układu pokarmowego, limfatycznego i krwiotwórczego, typowe dla fluoropirymidyn. Objawy te były odwracalne. Po podaniu kapecytabiny obserwowano objawy toksyczności ze strony skóry, charakteryzujące się zmianami zwyrodnieniowymi i zanikowymi. Nie stwierdzano toksyczności ze strony wątroby i OUN. Toksyczność wobec układu sercowo-naczyniowego (np. wydłużenie odcinka PR i QT) obserwowano u małp Cynomolgus po podaniu dożylnym (100 mg/kg mc.), ale nie po wielokrotnym podawaniu doustnym (1379 mg/m 2 pc./dobę). W dwuletnich badaniach na myszach nie stwierdzono działania rakotwórczego kapecytabiny. Podczas standardowych badań nad wpływem leku na płodność, u samic myszy otrzymujących kapecytabinę, obserwowano zaburzenie płodności; efekt ten ustępował jednak po okresie przerwy w stosowaniu leku.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dodatkowo, podczas badań 13-tygodniowych stwierdzono atrofię i zmiany zanikowe organów płciowych u samców myszy; które jednak ustępowały po okresie przerwy w stosowaniu leku (patrz punkt 4.6). W badaniach embriotoksyczności i teratogenności u myszy stwierdzano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania resorpcji płodów i działania teratogennego. W przypadku podawania wysokich dawek u małp występowały poronienia i śmierć płodów, ale nie obserwowano działania teratogennego. Nie stwierdzono mutagennego działania kapecytabiny w badaniach in vitro wobec bakterii (test Amesa) lub komórek ssaków (test mutacji genu chomika chińskiego V79/HPRT). Jednak, podobnie do innych analogów nukleozydowych (np. 5-FU), kapecytabina była klastogenna (powodowała przerwania chromosomów) w badaniach na ludzkich limfocytach ( in vitro ): obserwowano także dodatni trend w wynikach testu mikrojądrowego na szpiku kostnym myszy ( in vivo ).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna (E 460) Sodu kroskarmeloza Hypromeloza (E-5) Magnezu stearynian Otoczka tabletki - Ecansya 150 mg tabletki powlekane Hypromeloza (6 cps) Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Tlenek żelaza czerwony (E 172) Tlenek żelaza żółty (E 172) - Ecansya 300 mg tabletki powlekane Hypromeloza (6 cps) Talk Tytanu dwutlenek (E 171) - Ecansya 500 mg tabletki powlekane Hypromeloza (6 cps) Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Tlenek żelaza czerwony (E 172) Tlenek żelaza żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blistry Aluminium-Aluminium Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. Blistry PVC/PVDC/Aluminium Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 150 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Aluminium-Aluminium lub blistry PVC/PVDC/Aluminium zawierające po 10 tabletek powlekanych każdy, znajdujące się w opakowaniach po 30, 60 lub 120 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy przestrzegać procedur bezpiecznego postępowania z lekami cytotoksycznymi.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ecansya 150 mg tabletki powlekane Ecansya 300 mg tabletki powlekane Ecansya 500 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ecansya 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg kapecytabiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 7 mg laktozy. Ecansya 300 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg kapecytabiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg laktozy. Ecansya 500 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg kapecytabiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Ecansya 150 mg tabletki powlekane Jasnobrzoskwiniowe, podłużne, dwustronnie wypukłe, tabletki, o wymiarach 11,4 mm x 5,3 mm, z oznaczeniem "150" wytłoczonym po jednej stronie, bez oznaczenia po drugiej stronie.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Ecansya 300 mg tabletki powlekane Białe lub prawie białe, podłużne, dwustronnie wypukłe, tabletki, o wymiarach 14,6 mm x 6,7 mm, z oznaczeniem "300" wytłoczonym po jednej stronie, bez oznaczenia po drugiej stronie. Ecansya 500 mg tabletki powlekane Brzoskwiniowe, podłużne, dwustronnie wypukłe, tabletki, o wymiarach 15,9 x 8,4 mm, z oznaczeniem "500" wytłoczonym po jednej stronie, bez oznaczenia po drugiej stronie.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Ecansya jest wskazany w leczeniu: - uzupełniającym po operacji raka okrężnicy w stadium III (stadium C wg Dukesa) (patrz punkt 5.1). - chorych na raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami (patrz punkt 5.1). - pierwszego rzutu u chorych na zaawansowanego raka żołądka w skojarzeniu ze schematami zawierającymi pochodne platyny (patrz punkt 5.1). - w skojarzeniu z docetakselem (patrz punkt 5.1) w leczeniu pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego. Przebyte leczenie cytotoksyczne powinno zawierać antracykliny. - w monoterapii pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi po niepowodzeniu leczenia taksanami i schematami zawierającymi antracykliny lub u pacjentek, u których dalsze leczenie antracyklinami jest przeciwwskazane.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Kapecytabina powinna być przepisywana tylko przez wykwalifikowanych lekarzy doświadczonych w stosowaniu leków przeciwnowotworowych . Zaleca się staranne monitorowanie wszystkich pacjentów w czasie pierwszego cyklu leczenia. Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia postępu choroby lub wystąpienia objawów znacznej nietolerancji leku. Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki kapecytabiny w zależności od powierzchni ciała dla dawek początkowych 1250 mg/m 2 pc. oraz 1000 mg/m 2 pc. zamieszczono odpowiednio w tabelach 1 i 2. Dawkowanie Zalecane dawkowanie (patrz punkt 5.1). Monoterapia Rak okrężnicy, rak okrężnicy i odbytnicy oraz rak piersi W monoterapii zalecana dawka początkowa kapecytabiny w leczeniu uzupełniającym chorych na raka okrężnicy, raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami oraz chorych z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami wynosi 1250 mg/m 2 pc.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
podawana 2 razy na dobę (rano i wieczorem; odpowiada to całkowitej dawce dobowej 2500 mg/m 2 pc.) przez 14 dni a następnie 7- dniowa przerwa. Leczenie uzupełniające pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III powinno być prowadzone przez okres 6 miesięcy. Leczenie skojarzone Rak okrężnicy oraz rak żołądka W leczeniu skojarzonym zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 800- 1000 mg/m 2 pc, przy podawaniu dwa razy na dobę przez 14 dni z następującą po tym 7-dniową przerwą, lub do 625 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przy podawaniu bez przerwy (patrz punkt 5.1). W leczeniu skojarzonym z irynotekanem zalecana początkowa dawka kapecytabiny wynosi 800 mg/m 2 pc. podawana dwa razy na dobę przez 14 dni z następującą po tym 7 dniową przerwą, a dawka irynotekanu wynosi 200 mg/m 2 pc. w 1. dniu. Dołączenie bewacyzumabu do schematu leczenia skojarzonego nie powoduje konieczności zmiany dawki początkowej kapecytabiny.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie kapecytabiną i cisplatyną przed podaniem cisplatyny należy zastosować wstępnie leczenie utrzymujące właściwe nawodnienie oraz przeciwwymiotne, zgodnie z opisem zawartym w charakterystyce produktu leczniczego cisplatyny. U pacjentów, którzy otrzymują kapecytabinę w skojarzeniu z oksaliplatyną, zgodnie z zapisami charakterystyki produktu leczniczego oksaliplatyny, zaleca się stosowanie leków przeciwwymiotnych w premedykacji. Czas trwania leczenia uzupełniającego u chorych na raka okrężnicy w stadium III powinien wynosić 6 miesięcy. Rak piersi W przypadku skojarzenia z docetakselem, zalecana dawka początkowa kapecytabiny wynosi 1250 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przez 14 dni a następnie 7-dniowa przerwa, a dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. w 1 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie kapecytabiną i docetakselem przed podaniem docetakselu należy podać wstępnie doustne kortykosteroidy, takie jak deksametazon, zgodnie z opisem zawartym w charakterystyce produktu leczniczego docetakselu. Obliczenia dawki produktu Ecansya Tabela 1: Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki w zależności od powierzchni ciała dla dawki początkowej kapecytabiny 1250 mg/m 2 pc.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie

2Dawka 1250 mg/m (dwa razy na dobę)
Pełna dawka1250 mg/m2 Liczba tabletek 150 mg, 300 mg i (lub)500 mg na jedno podanie (każde podanie powinno mieć miejsce rano iwieczorem) Dawka zmniejszona (75%)950 mg/m2 Dawka zmniejszona (50%)625 mg/m2
Powierzchnia2ciała (m ) Dawka na jednopodanie (mg) 150 mg 300 mg 500 mg Dawka na jedno podanie(mg) Dawka na jednopodanie (mg)
≤ 1,26 1500 - - 3 1150 800
1,27 – 1,38 1650 1 - 3 1300 800
1,39 – 1,52 1800 - 1 3 1450 950
1,53 – 1,66 2000 - - 4 1500 1000
1,67 – 1,78 2150 1 - 4 1650 1000
1,79 – 1,92 2300 - 1 4 1800 1150
1,93 – 2,06 2500 - - 5 1950 1300
2,07 – 2,18 2650 1 - 5 2000 1300
≥ 2,19 2800 - 1 5 2150 1450

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Tabela 2: Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki w zależności od powierzchni ciała dla dawki początkowej kapecytabiny 1000 mg/m 2 pc.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie

Dawka 1000 mg/m2 (dwa razy na dobę)
Pełna dawka1000 mg/m2 Liczba tabletek 150 mg, 300 mg i (lub)500 mg na jedno podanie (każde podanie powinnomieć miejsce rano i wieczorem) Dawka zmniejszona (75%)750 mg/m2 Dawka zmniejszona (50%)500 mg/m2
Powierzchnia ciała (m2) Dawka na jednopodanie (mg) 150 mg 300 mg 500 mg Dawka na jedno podanie(mg) Dawka na jednopodanie (mg)
≤ 1,26 1150 1 - 2 800 600
1,27 – 1,38 1300 - 1 2 1000 600
1,39 – 1,52 1450 1 1 2 1100 750
1,53 – 1,66 1600 - 2 2 1200 800
1,67 – 1,78 1750 1 2 2 1300 800
1,79 – 1,92 1800 - 1 3 1400 900
1,93 – 2,06 2000 - - 4 1500 1000
2,07 – 2,18 2150 1 - 4 1600 1050
≥ 2,19 2300 - 1 4 1750 1100

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia Zalecenia ogólne Działania toksyczne kapecytabiny mogą być zmniejszone poprzez leczenie objawowe i (lub) dostosowanie dawkowania (przerwa w leczeniu lub zmniejszenie dawki). Dawka raz obniżona nie powinna być zwiększana w przebiegu dalszego leczenia. W przypadku działań niepożądanych, które w opinii lekarza prowadzącego leczenie, mają małe prawdopodobieństwo stania się poważnymi lub zagrażającymi życiu, np. wyłysienie, zaburzenia smaku, zmiany w obrębie paznokci, leczenie może być kontynuowane na tym samym poziomie dawki bez jej zmniejszania, czy też opóźniania podania leku. Pacjentów przyjmujących kapecytabinę należy poinformować o konieczności natychmiastowego przerwania leczenia w razie pojawienia się umiarkowanej lub ciężkiej toksyczności. Dawek kapecytabiny, pominiętych z powodu objawów toksycznych, nie uzupełnia się w późniejszym czasie. Poniższa tabela przedstawia zalecane zmiany dawkowania z powodu toksyczności.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Tabela 3: Schemat zmniejszania dawek kapecytabiny (w cyklu 3-tygodniowym lub terapii ciągłej).

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie

Stopień toksyczności* Zmiany dawki w okresie podawania leku Modyfikacja dawki podczas następnego cyklu/podania(% dawki początkowej)
Dawkowanie bez zmian Dawkowanie bez zmian
- 1-sze wystąpienie objawu Przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1 100%
- 2-gie wystąpienie objawu 75%
- 3-cie wystąpienie objawu 50%
- 4-te wystąpienie objawu Odstawić lek na stałe nie dotyczy
- 1-sze wystąpienie objawu Przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1 75%
- 2-gie wystąpienie objawu 50%
- 3-cie wystąpienie objawu Odstawić lek na stałe nie dotyczy
- 1-sze wystąpienie objawu Odstawić lek na stałelubjeśli lekarz uzna kontynuację leczenia za będącą w najlepszym interesie chorego należy przerwać leczenie dojego ustąpienia do stopnia 0-1 50%
- 2-gie wystąpienie objawu Odstawić lek na stałe nie dotyczy

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
 Stopień 1  Stopień 2  Stopień 3  Stopień 4 * Zgodnie z Kryteriami Powszechnego Stopniowania Toksyczności (wersja 1) wg National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) lub Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wg Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, wersja 4.0. Dla zespołu dłoniowo- podeszwowego oraz hiperbilirubinemii, patrz punkt 4.4. Hematologia Pacjenci z wyjściową liczbą neutrofili <1,5 x 10 9 /l i (lub) liczbą trombocytów <100 x 10 9 /l nie powinni być leczeni kapecytabiną. Jeśli rutynowe badanie laboratoryjne dokonane w czasie trwania cyklu leczenia wykaże zmniejszenie liczby neutrofili poniżej 1,0 x 10 9 /l lub zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 75 x 10 9 /l leczenie kapecytabiną powinno zostać przerwane.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w cyklu 3- tygodniowym w połączeniu z innymi produktami leczniczymi Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w cyklu 3- tygodniowym w połączeniu z innymi produktami leczniczymi powinny być dokonywane zgodnie ze wskazówkami zawartymi w tabeli 3 dla kapecytabiny oraz zgodnie ze stosownymi zapisami charakterystyki produktu leczniczego stosowanego w kombinacji. Jeżeli na początku cyklu terapeutycznego wskazane jest czasowe przerwanie podania kapecytabiny lub produktów leczniczych stosowanych w kombinacji, należy przerwać podawanie wszystkich produktów leczniczych do momentu, kiedy zostaną spełnione kryteria ponownego ich włączenia. W przypadku wystąpienia w trakcie cyklu terapeutycznego toksyczności, które w opinii lekarza prowadzącego leczenie, nie są spowodowane stosowaniem kapecytabiny (np.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
neurotoksyczność, ototoksyczność), leczenie kapecytabiną powinno być kontynuowane, a dawka produktu leczniczego stosowanego w kombinacji powinna zostać zmieniona zgodnie ze stosowną dokumentacją leku. Jeżeli należy na stałe odstawić produkt(-y) leczniczy(-e) stosowany(-e) w kombinacji, podawanie kapecytabiny można wznowić, jeśli są spełnione kryteria rozpoczęcia takiego leczenia. To zalecenie dotyczy wszystkich wskazań i każdej populacji chorych. Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w terapii ciągłej w połączeniu z innymi produktami leczniczymi Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w terapii ciągłej w połączeniu z innymi produktami leczniczymi powinny być dokonywane zgodnie ze wskazówkami zawartymi w tabeli 3 dla kapecytabiny oraz zgodnie ze stosownymi zapisami charakterystyki produktu(-ów) leczniczego(-ych) stosowanego(-ych) w kombinacji.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawkowania w szczególnych grupach chorych Zaburzenia czynności wątroby Brak dostatecznych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leku u pacjentów z niewydolnością wątroby nie pozwala na podanie zaleceń modyfikacji dawek. Brak również informacji na temat stosowania leku w przypadku uszkodzenia wątroby w marskości lub zapalenia wątroby. Zaburzenia czynności nerek Kapecytabina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min [Cockcroft i Gault] w momencie planowania leczenia). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3. lub 4. u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min w momencie planowania leczenia) jest zwiększona w porównaniu z całością populacji. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek w momencie planowania leczenia, wskazane jest obniżenie dawki leku do 75% dawki początkowej 1250 mg/m 2 .
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek w momencie planowania, nie ma potrzeby obniżania dawki leku dla dawki początkowej 1000 mg/m 2 . U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 51-80 ml/min w momencie planowania leczenia) nie jest wymagana modyfikacja dawkowania leku. Zaleca się uważne monitorowanie i natychmiastowe przerwanie leczenia, jeśli u chorego wystąpią objawy niepożądane stopnia 2., 3. lub 4. z odpowiednią modyfikacją dawki leku zgodnie z przedstawioną powyżej tabelą 3. Jeśli obliczony klirens kreatyniny zmniejszy się podczas leczenia poniżej 30 ml/min, należy przerwać stosowanie kapecytabiny. Modyfikacje dawek w przypadku zaburzeń czynności nerek dotyczą zarówno leczenia w monoterapii jak i w leczeniu skojarzonym (patrz również „Pacjenci w wieku podeszłym” poniżej). Pacjenci w wieku podeszłym W przypadku monoterapii kapecytabiną nie ma potrzeby obniżania dawki początkowej leku u pacjentów w wieku podeszłym.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Stwierdzono jednak częstsze występowanie działań niepożądanych związanych z lekiem o nasileniu 3. lub 4. stopnia u pacjentów w wieku ≥60 lat, niż u pacjentów młodszych. Gdy kapecytabina jest stosowana w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) częściej występowały niepożądane reakcje na lek stopnia 3. i 4., w tym reakcje powodujące konieczność przerwania leczenia, w porównaniu do pacjentów młodszych. Zaleca się staranne kontrolowanie przebiegu leczenia pacjentów w wieku ≥60 lat. - W leczeniu skojarzonym z docetakselem : u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, stwierdzono częstsze występowanie poważnych działań niepożądanych oraz objawów 3. i 4. stopnia (patrz punkt 5.1). W przypadku pacjentów w wieku powyżej 60 lat zalecane jest zmniejszenie początkowej dawki kapecytabiny do 75% (950 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Jeżeli nie obserwuje się działań niepożądanych u pacjentów w wieku powyżej 60 lat po zastosowaniu zmniejszonej dawki początkowej kapecytabiny w skojarzonym leczeniu z docetakselem, to dawkę kapecytabiny można ostrożnie zwiększyć do 1250 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę. Dzieci i młodzież: Nie stosowano kapecytabiny u dzieci w takim wskazaniu jak rak jelita grubego, odbytnicy, żołądka i piersi. Sposób podawania Tabletki produktu Ecansya powinny być połykane w całości i popijane wodą w ciągu 30 minut po posiłku. Tabletek produktu Ecansya nie należy rozkruszać ani przecinać.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania - Wywiad obciążony ciężkimi i niespodziewanymi odczynami na leczenie fluoropirymidynami, - Nadwrażliwość na kapecytabinę lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub fluorouracyl, - Rozpoznany całkowity niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) (patrz punkt 4.4), - Okres ciąży i laktacji, - Ciężka leukopenia, neutropenia i trombocytopenia, - Ciężką niewydolność wątroby, - Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min), - Niedawne lub jednoczesne leczenie brywudyną (patrz punkty 4.4 i 4.5 interakcje z innymi lekami), - Jeżeli istnieją przeciwwskazania do stosowania produktów leczniczych wykorzystywanych w kombinacji z kapecytabiną, wówczas takiego produktu leczniczego nie należy stosować.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działania niepożądane ograniczające wielkość dawki Działania niepożądane ograniczające wielkość dawki obejmują biegunkę, bóle brzucha, nudności, zapalenie jamy ustnej i zespół dłoniowo-podeszwowy (skórna reakcja rąk i stóp, erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa). Większość działań niepożądanych jest odwracalna i nie jest wymagane stałe odstawienie leku, aczkolwiek podawanie kolejnych dawek może być wstrzymane lub dawki mogą być obniżone. Biegunka Pacjentów z ciężką biegunką należy dokładnie obserwować, a w przypadku odwodnienia, uzupełniać płyny i elektrolity. Może być stosowane standardowe leczenie przeciwbiegunkowe (np. loperamid). Biegunka 2. stopnia (wg NCIC CTC) oznacza 4 do 6 wypróżnień /dobę lub wypróżnienia w nocy, 3. stopnia oznacza 7-9 wypróżnień na dobę lub nietrzymanie stolca i zaburzenie wchłaniania. Biegunka 4.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
stopnia oznacza 10 lub więcej wypróżnień na dobę lub biegunkę krwawą, lub konieczność żywienia pozajelitowego. W razie konieczności należy zastosować zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). Odwodnienie Należy zapobiegać wystąpieniu odwodnienia albo je korygować, jeśli wystąpi. U pacjentów z jadłowstrętem, astenią, nudnościami, wymiotami lub biegunką odwodnienie może wystąpić w szybkim tempie. Odwodnienie może spowodować wystąpienie ostrej niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z wcześniej współistniejącym zaburzeniem czynności nerek lub w przypadku gdy kapecytabina stosowana jest łącznie z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Ostra niewydolność nerek wtórna do odwodnienia może być potencjalnie śmiertelna. W przypadku wystąpienia odwodnienia 2 stopnia (lub wyższego), podawanie kapecytabiny powinno zostać natychmiast przerwane, a nawodnienie skorygowane.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy wznawiać leczenia, dopóki nawodnienie pacjenta nie będzie wystarczające, a czynnik, który wywołał odwodnienie, nie będzie skorygowany lub kontrolowany w sposób wystarczający. Zastosowana modyfikacja dawki powinna odpowiadać zdarzeniu niepożądanemu będącemu przyczyną odwodnienia (patrz punkt 4.2). Zespół dłoniowo-podeszwowy Zespół dłoniowo-podeszwowy określany także jako skórna reakcja rąk i stóp, erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa, lub wywołany chemioterapią rumień kończynowy. Zespół dłoniowo- podeszwowy stopnia 1. jest definiowany jako: drętwienie, zaburzenia czucia/przeczulica, mrowienie, bezbolesny obrzęk lub rumień rąk i (lub) stóp i (lub) dyskomfort niezaburzający normalnej aktywności pacjenta. Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia 2. to bolesny rumień i obrzęk rąk i (lub) stóp i (lub) dyskomfort zaburzający codzienną aktywność pacjenta. Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia 3.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
to wilgotne łuszczenie, owrzodzenia, pęcherze i duży ból rąk i (lub) stóp i (lub) ciężki dyskomfort uniemożliwiający pracę lub wykonywanie codziennych życiowych czynności. Utrzymujący się lub ciężki zespół dłoniowo-podeszwowy (stopnia 2. lub wyższego) może w końcu doprowadzić do utraty linii papilarnych (odcisków palców), co może wpłynąć na identyfikację pacjenta. W przypadku wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego stopnia 2. lub 3. podawanie kapecytabiny powinno zostać przerwane do czasu jego ustąpienia lub złagodzenia do stopnia 1. Po wystąpieniu zespołu dłoniowo-podeszwowego w stopniu 3, następne dawki leku powinny być obniżone. W przypadku leczenia kapecytabiną w skojarzeniu z cisplatyną nie zaleca się stosowania witaminy B6 (pirydoksyna) w celu leczenia objawowego lub wtórnej profilaktyki zespołu dłoniowo-podeszwowego ze względu na doniesienia sugerujące, że taka terapia może zmniejszyć skuteczność cisplatyny.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Istnieją pewne dowody, że dekspantenol jest skuteczny w profilaktyce zespołu dłoniowo- podeszwowego u pacjentów leczonych produktem Ecansya. Kardiotoksyczność Kardiotoksyczność związana jest z leczeniem fluoropirymidynami i obejmuje takie jednostki kliniczne jak: zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, wstrząs kardiogenny, nagły zgon i zmiany w zapisie EKG (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT). Wymienione działania niepożądane mogą wystąpić częściej u pacjentów z chorobą wieńcową w wywiadzie. Arytmie (w tym migotanie komór, częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes i bradykardia), dławica piersiowa, zawał serca, niewydolność mięśnia sercowego i kardiomiopatia były obserwowane u pacjentów leczonych kapecytabiną. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z wywiadem obciążonym ciężką chorobą serca, arytmią, chorobą wieńcową (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Hipo- lub hiperkalcemia Hipo - lub hiperkalcemię opisywano u pacjentów leczonych kapecytabiną. Należy zachować ostrożność u pacjentów z uprzednio stwierdzaną hipo - lub hiperkalcemią (patrz punkt 4.8). Choroby ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, np.: w przypadku występowania przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego lub neuropatii (patrz punkt 4.8). Cukrzyca lub zaburzenia elektrolitowe Należy zachować ostrożność u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami elektrolitowymi, gdyż mogą one ulec nasileniu w czasie leczenia kapecytabiną. Leczenie lekami przeciwzakrzepowymi pochodnymi kumaryny W badaniu klinicznym interakcji lekowych z warfaryną, podawaną w pojedynczej dawce, stwierdzono znamienne zwiększenie średniego AUC (+57%) dla S-warfaryny. Wyniki te sugerują interakcję, najprawdopodobniej w wyniku zahamowania systemu izoenzymów 2C9 cytochromu P-450 przez kapecytabinę.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci otrzymujący jednoczesne leczenie kapecytabiną i doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny powinni mieć ściśle monitorowane parametry krzepnięcia (INR lub czas protrombinowy) i odpowiednio zmodyfikowaną dawkę leku przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.5). Brywudyna Brywudyny nie wolno podawać jednocześnie z kapecytabiną. Po wystąpieniu tej interakcji lekowej zgłaszano przypadki śmiertelne. Konieczne jest zachowanie przynajmniej 4-tygodniowego odstępu między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem terapii kapecytabiną. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki kapecytabiny (patrz punkty 4.3 i 4.5). W razie przypadkowego podania brywudyny pacjentom leczonym kapecytabiną należy podjąć skuteczne działania zmniejszające toksyczność kapecytabiny. Zaleca się natychmiastowe przyjęcie pacjenta do szpitala. Należy rozpocząć wszelkie działania zapobiegające wystąpieniu zakażeń ogólnoustrojowych i odwodnienia.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności wątroby Wobec braku danych na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u pacjentów z niewydolnością wątroby, leczenie kapecytabiną chorych z łagodną do średnio nasilonej niewydolnością wątroby wymaga dokładnego monitorowania, bez względu na obecność lub nie, przerzutów w wątrobie. Leczenie kapecytabiną należy przerwać, jeśli związane z nim zwiększenie stężenia bilirubiny wyniesie więcej niż 3 razy GGN lub zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT) wyniesie więcej niż 2,5 razy GGN. Leczenie kapecytabiną w monoterapii można wznowić, gdy stężenie bilirubiny zmniejszy się ≤3 x GGN lub, gdy aktywność aminotransferaz wątrobowych zmniejszą się ≤2,5 x GGN. Zaburzenia czynności nerek Działania niepożądane stopnia 3. lub 4. u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) występują częściej w porównaniu do populacji ogólnej (patrz punkt 4.2 i punkt 4.3).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym rozkładanie 5-fluorouracylu (patrz punkt 5.2). W związku z tym, pacjenci z niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności zależnej od fluoropirymidyn, w tym na przykład zapalenia jamy ustnej, biegunki, zapalenia błony śluzowej, neutropenii i neurotoksyczności. Toksyczność związana z niedoborem DPD występuje zazwyczaj podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki. Całkowity niedobór DPD Całkowity niedobór DPD występuje rzadko (od 0,01% do 0,5% u osób rasy białej). Pacjenci z całkowitym niedoborem DPD są narażeni na duże ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności i nie wolno u nich stosować produktu leczniczego Ecansya (patrz punkt 4.3). Częściowy niedobór DPD Ocenia się, iż częściowy niedobór DPD występuje u od 3% do 9% populacji rasy białej.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z częściowym niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. W celu ograniczenia tej toksyczności należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej. Należy rozważyć uwzględnienie niedoboru DPD jako parametru, który wraz z innymi rutynowymi działaniami wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki. Zmniejszenie dawki początkowej może mieć wpływ na skuteczność leczenia. Jeśli nie wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, można zwiększać kolejne dawki, uważnie monitorując stan pacjenta. Badanie niedoboru DPD Pomimo braku pewności co do optymalnych metod testowania, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Ecansya zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i (lub) genotypu pacjenta. Należy wziąć pod uwagę dostępne wytyczne kliniczne. Charakterystyka genotypowa niedoboru DPD Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z niedoborem DPD, za pomocą testu można zidentyfikować rzadko występującą mutację genu DPYD.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Całkowity niedobór lub zmniejszenie aktywności enzymatycznej DPD mogą powodować cztery warianty: DPYD c.1905+1G>A [określany także jako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3. Inne, rzadziej występujące warianty, mogą być także związane z występowaniem zwiększonego ryzyka ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności. Wiadomo, że niektóre homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w locus genu DPYD (np. połączenie czterech wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) powodują całkowity lub niemal całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD. U niektórych pacjentów z heterozygotycznymi wariantami genu DPYD (w tym warianty c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) podczas leczenia fluoropirymidynami występuje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Częstość występowania heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD u rasy białej wynosi około 1%, 1,1% dla wariantów c.2846A>T, 2,6-6,3% dla c.1236G>A/HapB3 i od 0,07 do 0,1% dla c.1679T>G. Dane dotyczące częstości występowania czterech wariantów DPYD w innych populacjach niż rasa biała są ograniczone. Obecnie uważa się, że cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne w populacji afrykańskiej (amerykańskiej) lub azjatyckiej. Charakterystyka fenotypowa niedoboru DPD W celu określenia charakterystyki fenotypowej niedoboru DPD, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się oznaczenie stężenia endogennego substratu DPD, uracylu w osoczu krwi. Zwiększone stężenie uracylu, stwierdzone przed rozpoczęciem leczenia, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Pomimo braku pewności co do progów stężenia uracylu określających całkowity lub częściowy niedobór DPD, należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 16 ng/ml oraz < 150 ng/ml wskazują na częściowy niedobór DPD oraz związane z nim zwiększenie ryzyka wystąpienia toksyczności fluoropirymidyn. Należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 150 ng/ml wskazują na całkowity niedobór DPD, związany z ryzykiem wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności fluoropirymidyn. Powikłania okulistyczne Pacjenci, szczególnie ci z chorobami oczu w wywiadzie, powinni być starannie kontrolowani w celu wykrycia powikłań okulistycznych takich jak zapalenie rogówki lub inne schorzenia rogówki. Należy wdrożyć leczenie okulistyczne w przypadkach klinicznie uzasadnionych. Ciężkie reakcje skórne Produkt Ecansya może powodować ciężkie reakcje skórne takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie produktem Ecansya powinno być zakończone u pacjentów, u których w czasie leczenia wystąpiły ciężkie reakcje skórne. Jako, że ten produkt leczniczy zawiera laktozę jako substancję pomocniczą, lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Tabletek produktu Ecansya nie należy rozkruszać ani przecinać. W przypadku ekspozycji pacjenta lub opiekuna na rozkruszone lub przecięte tabletki produktu Ecansya mogą wystąpić niepożądane reakcje (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji z innymi lekami było przeprowadzane tylko z udziałem dorosłych. Interakcje z innymi lekami Brywudyna Opisano istotną klinicznie interakcję między brywudyną a fluoropirymidynami (np. kapecytabiną, 5- fluorouracylem, tegafurem), wynikającą z hamowania dehydrogenazy pirymidynowej przez brywudynę. Interakcja ta prowadząca do zwiększonej toksyczności fluoropirymidyn, może spowodować zgon. Dlatego też brywudyny nie wolno stosować jednocześnie z kapecytabiną (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zachować odstęp co najmniej 4 tygodni między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem leczenia kapecytabiną. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki kapecytabiny. Substraty cytochromu P-450 2C9 Poza badaniami z warfaryną nie przeprowadzono żadnych innych badań dotyczących interakcji lekowych między kapecytabiną a innymi substratami dla CYP2C9.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania kapecytabiny jednocześnie z substratami 2C9 (np. fenytoiną). Patrz również interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny i punkt 4.4. Leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny Opisano zaburzenia krzepnięcia i (lub) krwawienia u pacjentów leczonych kapecytabiną jednocześnie i przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny takie jak warfaryna i fenoprokumon. Występowały one w okresie od kilku dni do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną, jak również w kilku przypadkach w okresie jednego miesiąca po zakończeniu podawania kapecytabiny. W badaniu klinicznym interakcji farmakokinetycznych, po podaniu pojedynczej dawki 20 mg warfaryny, leczenie kapecytabiną zwiększało AUC dla S-warfaryny o 57% z 91% zwiększeniem wartości INR. Ponieważ metabolizm R-warfaryny nie ulegał zmianie, wyniki te wskazują, że kapecytabina zmniejsza aktywność izoenzymu 2C9, ale nie ma wpływu na izoenzym 1A2 i 3A4.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Interakcje
Pacjenci leczeni kapecytabiną przyjmujący jednocześnie leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, powinni mieć regularnie kontrolowane parametry krzepnięcia (PT lub INR) i odpowiednio zmodyfikowane dawki leków przeciwzakrzepowych. Fenytoina W pojedynczych przypadkach stwierdzono podwyższony poziom fenytoiny w surowicy powodujący objawy zatrucia fenytoiną u chorych leczonych jednocześnie kapecytabiną i fenytoiną. U pacjentów leczonych jednocześnie fenytoiną i kapecytabiną wymagane jest regularne monitorowanie stężenia fenytoiny w surowicy. Kwas folinowy/ kwas foliowy Wyniki badania, nad jednoczesnym podawaniem kapecytabiny i kwasu folinowego wykazały, że kwas folinowy nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę kapecytabiny i jego metabolitów. Jednakże kwas folinowy ma wpływ na farmakodynamikę kapecytabiny i może nasilać jego toksyczność: maksymalna dawka tolerowana (MTD) kapecytabiny podawanego w monoterapii sposobem „z przerwami” wynosi 3000 mg/m 2 pc.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Interakcje
na dobę, podczas gdy tylko 2000 mg/m 2 pc. na dobę, gdy jest ona podawana jednocześnie z kwasem foliowym (30 mg doustnie dwa razy na dobę). Nasilenie toksyczności może być istotne w przypadku zmiany schematu leczenia z 5-fluorouracylu w skojarzeniu z kwasem folinowym (5-FU/LV) na schemat zawierający kapecytabinę. Może być to także istotne w przypadku suplementacji kwasem foliowym w przypadku niedoboru folianów, w związku z podobieństwem kwasu foliowego i folinowego. Leki zobojętniające Badano wpływ leków zobojętniających kwas solny zawierających wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu na farmakokinetykę kapecytabiny. Stwierdzono niewielki wzrost stężenia w osoczu kapecytabiny i jednego jej metabolitu (5’-DFCR); jednak nie stwierdzono wpływu na 3 główne metabolity (5’-DFUR, 5-FU i FBAL). Allopurynol Obserwowano interakcje między allopurynolem i 5-FU; z możliwym zmniejszeniem skuteczności 5- FU. Powinno się unikać jednoczesnego stosowania allopurynolu z kapecytabiną.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Interakcje
Interferon alfa Maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny podawana jednocześnie z interferonem alfa-2a (3 mln. j.m./m 2 pc. na dobę) wynosiła 2000 mg/m 2 pc. na dobę, w porównaniu do 3000 mg/m 2 pc. na dobę, gdy kapecytabina stosowana była w monoterapii. Radioterapia Maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny w monoterapii podawanego według schematu przerywanego wynosi 3000 mg/m 2 na dobę, natomiast w skojarzeniu z radioterapią raka odbytnicy wynosi ona 2000 mg/m 2 na dobę, gdy lek stosuje się sposób ciągły lub codziennie od poniedziałku do piątku w trakcie sześciotygodniowego kursu radioterapii. Oksaliplatyna Nie występowały żadne klinicznie istotne różnice w ekspozycji na kapecytabinę lub jej metabolity, wolną platynę lub całkowitą platynę, podczas podawania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną lub w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Interakcje
Bewacyzumab Nie obserwowano klinicznie istotnego działania bewacyzumabu na parametry farmakokinetyczne kapecytabiny lub jej metabolitów w obecności oksaliplatyny. Interakcje z pokarmem We wszystkich badaniach klinicznych polecano pacjentom przyjmowanie kapecytabiny w ciągu 30 minut po posiłku. Ponieważ wszystkie dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku zebrano w oparciu o ten sposób podawania zaleca się podawanie kapecytabiny bezpośrednio po posiłku. Jednoczesne spożywanie posiłku zmniejsza jednakże wchłanianie kapecytabiny (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w okresie rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w okresie rozrodczym należy zalecać zapobieganie ciąży w trakcie leczenia kapecytabiną. Gdy pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia kapecytabiną, musi zostać poinformowana o zagrożeniu dla płodu.W trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki kapecytabiny należy stosować skuteczne metody antykoncepcji. Wyniki badań toksyczności genetycznej wskazują, że pacjenci, których partnerki są w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki kapecytabiny. Ciąża Nie prowadzono badań nad stosowaniem kapecytabiny u kobiet w ciąży; jednakże należy przyjąć, że kapecytabina podawana u kobiet w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej prowadzonych na zwierzętach kapecytabina powodowała wady i śmiertelne uszkodzenia zarodka.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Skutki te przypisuje się pochodnym fluoropirymidynowym. Kapecytabiny nie należy stosować w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo czy kapecytabina przenika do mleka ludzkiego. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ kapecytabiny na wytwarzanie mleka i jej obecność w mleku kobiecym. U karmiących myszy stwierdzono znaczące ilości kapecytabiny i jej metabolitów w mleku. Ponieważ potencjalny szkodliwy wpływ kapecytabiny na niemowlę karmione piersią nie jest znany, zaleca się przerwanie karmienia w okresie leczenia kapecytabiną i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu kapecytabiny na płodność. Badania rejestracyjne produktu leczniczego Ecansya dopuszczały udział kobiet w wieku rozrodczym i mężczyzn jedynie w przypadku wyrażenia przez nich zgody na stosowanie zaproponowanych metod antykoncepcji w czasie trwania badań oraz w wymaganym okresie po zakończeniu badań.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Podczas badań na zwierzętach obserwowano zmiany płodności (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Kapecytabina wywiera niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować zawroty głowy, uczucie zmęczenia i nudności.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa kapecytabiny jest oparty na danych pochodzących od ponad 3000 pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii lub kapecytabiną w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach. Profile bezpieczeństwa kapecytabiny stosowanej w monoterapii raka piersi z przerzutami, raka jelita grubego z przerzutami oraz w populacjach leczenia uzupełniającego raka jelita grubego są porównywalne. Szczegóły dotyczące dużych badań klinicznych, w tym schematy badań oraz ważniejsze wyniki w zakresie skuteczności: patrz punkt 5.1. Do najczęściej zgłaszanych i (lub) istotnych klinicznie działań niepożądanych leku (ADR) związanych z leczeniem należały dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (zwłaszcza biegunki, nudności, wymioty, bóle brzucha, zapalenie jamy ustnej), zespół dłoniowo-podeszwowy (erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa), zmęczenie, osłabienie, jadłowstręt, kardiotoksyczność, nasilenie zaburzeń nerkowych u osób z wcześniej upośledzoną czynnością nerek oraz zakrzepica/zatorowość.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, jakie badacz uznał za prawdopodobnie lub potencjalnie związane z podawaniem kapecytabiny, są wymienione w tabeli 4 dla kapecytabiny podawanej w monoterapii oraz w tabeli 5 dla kapecytabiny podawanej w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach. W celu klasyfikacji częstości występowania działań niepożądanych leku przyjęto następujące przedziały: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane leku są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kapecytabina w monoterapii Tabela 4 przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem kapecytabiny w monoterapii na podstawie połączonej analizy danych dotyczących bezpieczeństwa z trzech dużych badań z udziałem ponad 1900 pacjentów (badania M66001, SO14695 oraz SO14796).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Działania niepożądane
Każde działanie niepożądane leku zostało zakwalifikowane do odpowiedniej grupy w zależności od całkowitej częstości występowania w analizie łącznej danych. Tabela 4: Wykaz działań niepożądanych leku występujących u pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Działania niepożądane

Układ/narząd Bardzo częstoWszystkie stopnie CzęstoWszystkie stopnie Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3-4) lubuważane za istotne medycznie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze - zakażenia wirusem opryszczki, zapalenia nosogardła, zakażenia dolnych dróg oddechowych posocznica, zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki podskórnej, zapalenie migdałków, zapalenie gardła, kandydoza jamy ustnej, grypa, nieżyt żołądkowo-jelitowy, zakażenia grzybicze, zakażenia, ropieńzęba
Nowotworyłagodne, złośliwe i nieokreślone - - tłuszczak
Zaburzenia krwi i układu chłonnego - neutropenia, niedokrwistość gorączka neutropeniczna, pancytopenia, granulocytopenia, trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość hemolityczna, zwiększenie wartości INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany)/zwiększony czas protrombinowy
Zaburzenia układu immunologicznego - - nadwrażliwość obrzęknaczynioruchowy (rzadko)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania jadłowstręt odwodnienie, zmniejszenie masy ciała cukrzyca, hipokaliemia, zaburzenia łaknienia, niedożywienie,hipertriglicerydemia,
Zaburzenia psychiczne - bezsenność, depresja stan splątania, napady paniki, nastrój przygnębienia,zmniejszenie libido

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Działania niepożądane

Układ/narząd Bardzo częstoWszystkie stopnie CzęstoWszystkie stopnie Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3-4) lubuważane za istotne medycznie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
Zaburzenia układu nerwowego - bóle głowy, letarg, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku afazja, pogorszenie pamięci, ataksja, omdlenia, zaburzenia równowagi, zaburzenia czucia, neuropatiaobwodowa leukoencefalopatia toksyczna (bardzo rzadko)
Zaburzenia oka - zwiększone łzawienie, zapalenie spojówek, podrażnienie oka zmniejszenie ostrości widzenia, podwójne widzenie zwężenie przewodu łzowego (rzadko), zaburzenia rogówki (rzadko), zapalenie rogówki (rzadko), punktowe zapalenie rogówki(rzadko)
Zaburzenia ucha ibłędnika - - zawroty głowy, bóleuszu
Zaburzenia serca - - niestabilna dławica piersiowa, dławica piersiowa, niedokrwienie mięśnia sercowego/zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, zaburzenia rytmu, tachykardia, tachykardia zatokowa, kołatanieserca migotanie komór (rzadko), wydłużenie odstępu QT (rzadko), częstoskurcz komorowy typu Torsade de pointes (rzadko), bradykardia (rzadko), skurcz naczyń (rzadko)
Zaburzenia naczyniowe - zakrzepowe zapalenie żył zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie, wybroczyny punkcikowate, niedociśnienie, uderzenia gorąca,obwodowe uczucie zimna
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia - duszność, krwawienie z nosa, kaszel, płynotok zatorowość płucna, odma płucna, krwioplucie, astma,duszność wysiłkowa

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Działania niepożądane

Układ/narząd Bardzo częstoWszystkie stopnie CzęstoWszystkie stopnie Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3-4) lubuważane za istotne medycznie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, wymioty, nudności, zapalenie jamy ustnej, bóle brzucha krwawienie z przewodu pokarmowego, zaparcia, bóle w górnej części brzucha, objawy dyspeptyczne, wzdęcia, suchość w ustach, luźne stolce niedrożność jelit, wodobrzusze, zapalenie jelit, zapalenie błony śluzowej żołądka, zaburzenia połykania, bóle w dolnej części brzucha, zapalenie przełyku, uczucie dyskomfortu w obrębie brzucha, refluks żołądkowo- przełykowy, zapalenie okrężnicy,krew w stolcu
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych - hiperbilirubinemia, odchylenia wyników testów wątrobowych żółtaczka niewydolność wątroby (rzadko), cholestatycznezapalenie wątroby (rzadko)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej zespół erytrodystezji dłoniowo- podeszwowej** wysypka, łysienie, rumień, suchość skóry, świąd, hiperpigmentacja skóry, wysypka plamista, łuszczenie skóry, zapalenie skóry, zaburzenia pigmentacji, zmiany w obrębie paznokci pęcherze, owrzodzenie skóry, wysypka, pokrzywka, reakcje nadwrażliwości na światło, rumień dłoniowy, obrzęk twarzy, plamica, nawrót objawów popromiennych po kolejnym podaniu leku toczeń rumieniowaty skórny (rzadko), ciężkie reakcje skórne takie jak zespół Stevensa- Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (bardzorzadko) (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej - bóle kończyn, bóle pleców, bóle stawów obrzęk stawów, bóle kości, bóle twarzy, sztywność mięśniowo- szkieletowa,osłabienie mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych - - wodonercze, nietrzymanie moczu, krwiomocz, oddawanie moczu w nocy, zwiększenie stężenia kreatyninywe krwi
Zaburzenia układu rozrodczego ipiersi - - krwawienia z narządów rodnych

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Działania niepożądane

Układ/narząd Bardzo częstoWszystkie stopnie CzęstoWszystkie stopnie Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3-4) lubuważane za istotne medycznie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania zmęczenie astenia gorączka, obrzęk obwodowy, złe samopoczucie, ból w klatce piersiowej obrzęki, dreszcze, objawy grypopodobne, sztywnienie mięśni, zwiększenietemperatury ciała

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Działania niepożądane
** Opierając się na doświadczeniu po wprowadzeniu leku do obrotu, utrzymujący się lub ciężki zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej, który może w końcu prowadzić do utraty linii papilarnych (odcisków palców) (patrz punkt 4.4). Kapecytabina w leczeniu skojarzonym Tabela 5 przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem kapecytabiny w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa zebranych w grupie ponad 3000 pacjentów. Działania niepożądane są dodawane do odpowiednich grup częstości występowania (bardzo częste lub częste), zgodnie z najwyższą częstością odnotowaną w którymkolwiek z dużych badań klinicznych, przy czym są one uwzględnione jedynie wówczas, gdy występowały dodatkowo do objawów obserwowanych po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii lub gdy występowały w grupie wyższej częstości niż po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii (patrz tabela 4).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Działania niepożądane
Niezbyt częste działania niepożądane zaobserwowane podczas leczenia skojarzonego z zastosowaniem kapecytabiny są zgodne z działaniami niepożądanymi zgłaszanymi po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii albo po monoterapii innymi produktami leczniczymi użytymi w leczeniu skojarzonym (w literaturze i (lub) w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego). Niektóre z działań niepożądanych odpowiadają reakcjom obserwowanym często po zastosowaniu produktu leczniczego użytego w leczeniu skojarzonym (np. obwodowa neuropatia czuciowa w przypadku docetakselu lub oksaliplatyny, nadciśnienie tętnicze w przypadku bewacyzumabu); nie można jednak wykluczyć ich nasilenia na skutek zastosowania kapecytabiny. Tabela 5: Zestawienie powiązanych działań niepożądanych leku, zaobserwowanych u pacjentów leczonych kapecytabiną dodatkowo w stosunku do działań niepożądanych odnotowanych podczas monoterapii kapecytabiną lub kwalifikujących się do wyższej grupy pod względem częstości występowania w porównaniu z monoterapią kapecytabiną.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Działania niepożądane

Układ/narząd Bardzo częsteWszystkie stopnie CzęsteWszystkie stopnie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenia po wprowadzeniu doobrotu)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze - półpasiec, zakażenie układu moczowego, kandydoza jamy ustnej, zakażenie górnych dróg oddechowych, nieżyt nosa, grypa, +zakażenie, opryszczkawargowa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego +neutropenia,+leukopenia,+niedokrwistość,+gorączkaneutropeniczna, depresja szpiku kostnego,+gorączka neutropeniczna

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Działania niepożądane

Układ/narząd Bardzo częsteWszystkie stopnie CzęsteWszystkie stopnie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenia po wprowadzeniu doobrotu)
małopłytkowość
Zaburzenia układuimmunologicznego - nadwrażliwość
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania zmniejszenie łaknienia hipokalemia, hiponatremia,hipomagnezemia, hipokalcemia, hiperglikemia
Zaburzeniapsychiczne - zaburzenia snu, niepokój
Zaburzenia układu nerwowego parestezje i zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, nieprawidłowe odczuwanie smaku,bóle głowy neurotoksyczność, drżenia, nerwoból, reakcje nadwrażliwości, niedoczulica
Zaburzenia oka nadmierne łzawienie zaburzenia widzenia, zespół suchego oka, ból oka, zaburzenie widzenia, nieostrewidzenie
Zaburzenia ucha i błędnika - szumy uszne, niedosłuch
Zaburzenia serca - migotanie przedsionków,niedokrwienie/zawał serca
Zaburzenia naczyniowe obrzęki kończyn dolnych, nadciśnienie tętnicze,+zatorowość izakrzepica uderzenia gorąca, hipotonia, przełom nadciśnieniowy, nagłe zaczerwienienie twarzy, zapalenie żyły
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia ból gardła, zaburzenia czucia w obrębie gardła czkawka, ból gardła i krtani, dysfonia
Zaburzenia żołądka i jelit zaparcia, niestrawność Krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego, owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie żołądka, powiększenie obwodu brzucha, choroba refluksoważołądkowo-przełykowa, ból w jamie ustnej, zaburzenia połykania, krwawienie z odbytnicy, bóle w podbrzuszu, pieczenie w jamie ustnej, zaburzenia czucia w okolicy ust, niedoczulica okolicy ust,uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej
Zaburzenia - zaburzenia czynności wątroby

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Działania niepożądane

Układ/narząd Bardzo częsteWszystkie stopnie CzęsteWszystkie stopnie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenia po wprowadzeniu doobrotu)
wątroby i dróg żółciowych
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej łysienie,zaburzenia dotyczące paznokci nadmierna potliwość, wysypkarumieniowa, pokrzywka, poty nocne
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn ból szczęki, skurcze mięśni, szczękościsk, osłabienie mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych - krwiomocz, białkomocz, spadek klirensu nerkowegokreatyniny, bolesne oddawanie moczu (dyzuria) ostra niewydolność nerek wtórna doodwodnienia (rzadko)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania leku gorączka, osłabienie,+senność,nietolerancja temperatur zapalenie błony śluzowej, bóle kończyn, ból, dreszcze, bólw klatce piersiowej, objawy grypopodobne, +gorączka, reakcja związana z podaniem wlewu, reakcja w miejscu iniekcji, ból w miejscu podaniawlewu, ból w miejscu iniekcji
Urazy, zatrucia ipowikłania po zabiegach - stłuczenia

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Działania niepożądane
+ Dla każdego terminu częstość została określona w odniesieniu do działań niepożądanych wszystkich stopni nasilenia. W przypadku terminów oznaczonych znakiem „+” częstość została określona w odniesieniu do działań niepożądanych stopnia 3-4. Działania niepożądane są dodawane według najwyższej częstości występowania odnotowanej w którymkolwiek z dużych badań z zastosowaniem leczenia skojarzonego. Opis wybranych działań niepożądanych Zespół dłoniowo-podeszwowy (patrz punkt 4.4) W przypadku kapecytabiny podawanej w dawce 1250 mg/m 2 dwa razy na dobę w dniach od 1 do 14 co 3 tygodnie, w badaniach kapecytabiny stosowanej w monoterapii (w tym w badaniach leczenia uzupełniającego raka okrężnicy, leczenia raka jelita grubego z przerzutami oraz leczenia raka piersi) częstość występowania tego działania niepożądanego w każdym stopniu nasilenia wynosiła od 53% do 60%, natomiast w grupie leczenia raka piersi z przerzutami z zastosowaniem kapecytabiny/ docetakselu częstość ta wynosiła 63%.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Działania niepożądane
W przypadku dawki kapecytabiny 1000 mg/m 2 podawanej dwa razy na dobę w dniach od 1 do 14 co 3 tygodnie w leczeniu skojarzonym z zastosowaniem kapecytabiny częstość występowania tego działania niepożądanego w każdym stopniu nasilenia wynosiła od 22% do 30%. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną w monoterapii lub w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach (rak okrężnicy, okrężnicy i (lub) odbytnicy, żołądka i piersi) wykazała, że HFS (wszystkie stopnie) wystąpił u 2066 (43%) pacjentów po medianie czasu wynoszącej 239 [95% CI 201,288] dni po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną. We wszystkich analizowanych badaniach, następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS: zwiększona dawka początkowa kapecytabiny (gram), zmniejszona dawka skumulowana kapecytabiny (0,1*kg), zwiększona względna intensywność dawki w pierwszych 6 tygodniach, zwiększona długość trwania leczenia w badaniu (tygodnie), zwiększony wiek (przy 10-letnich interwałach), płeć żeńska oraz dobry wyjściowy stan ogólny w skali ECOG (0 versus ≥1).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Działania niepożądane
Biegunka (patrz punkt 4.4) Kapecytabina może wywoływać biegunkę, którą obserwowano u odsetka pacjentów wynoszącego do 50%. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia biegunki: zwiększona dawka początkowa kapecytabiny (gram), zwiększona długość trwania leczenia w badaniu (tygodnie), zwiększony wiek (przy 10-letnich interwałach) oraz płeć żeńska. Następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia biegunki: zwiększona dawka skumulowana kapecytabiny (0,1*kg) oraz zwiększona względna intensywność dawki w pierwszych 6 tygodniach. Kardiotoksyczność (patrz punkt 4.4) Oprócz działań niepożądanych opisanych w tabelach 4 i 5, połączona analiza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego z 7 badań klinicznych z udziałem 949 pacjentów (2 badania kliniczne fazy III i 5 badań fazy II, dotyczących raka jelita grubego z przerzutami i raka piersi z przerzutami) wykazała następujące działania niepożądane o częstości występowania poniżej 0,1% po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii: kardiomiopatia, niewydolność serca, nagły zgon i dodatkowe skurcze komorowe.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Działania niepożądane
Encefalopatia Oprócz działań niepożądanych opisanych w tabelach 4 i 5, połączona analiza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego z 7 badań klinicznych wykazała, że stosowanie kapecytabiny w monoterapii jest także związane z encefalopatią występującą z częstością poniżej 0,1%. Ekspozycja na rozkruszone lub przecięte tabletki zawierające kapecytabinę Po ekspozycji na rozkruszone lub przecięte tabletki zawierające kapecytabinę zgłaszano następujące działania niepożądane: podrażnienie oczu, obrzęk wokół oczu, wysypka skórna, ból głowy, parestezje, biegunka, nudności, podrażnienie żołądka i wymioty. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2) Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa w grupie pacjentów w wieku ≥60 lat leczonych kapecytabiną w monoterapii oraz analiza pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z docetakselem wykazała zwiększenie częstości występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych stopnia 3. i 4.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Działania niepożądane
oraz związanych z leczeniem poważnych działań niepożądanych w porównaniu z grupą pacjentów w wieku <60 lat. U pacjentów w wieku ≥60 lat leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z docetakselem odnotowano również więcej przypadków przedterminowego przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych niż w grupie pacjentów w wieku <60 lat. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, zwiększony wiek (przy 10- letnich interwałach) jest statystycznie istotnie związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS i biegunki oraz ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia neutropenii. Płeć Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, płeć żeńska jest statystycznie istotnie związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS i biegunki oraz ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia neutropenii.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Działania niepożądane
Pacjenci z niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2) Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów z niewydolnością nerek leczonych kapecytabiną w monoterapii (rak jelita grubego) wykazała wzrost częstości występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych stopnia 3. i 4. w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek [36% u pacjentów bez niewydolności nerek (n=268) w porównaniu z odpowiednio 41% w łagodnej niewydolności nerek (n=257) i 54% w umiarkowanej niewydolności nerek (n=59)] (patrz punkt 5.2). Wśród pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek częściej zachodziła konieczność obniżenia dawki (44%) w porównaniu do 33% i 32% odpowiednio u pacjentów bez niewydolności nerek lub z łagodną niewydolnością nerek, a ponadto w tej grupie obserwowano zwiększony odsetek przedterminowego przerywania leczenia (21% przypadków przerwania w czasie pierwszych dwóch cykli) w porównaniu do 5% i 8%, odpowiednio u chorych bez niewydolności nerek lub z łagodną niewydolnością nerek.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Objawy ostrego przedawkowania obejmują: nudności, wymioty, biegunkę, zapalenie śluzówek, podrażnienie i krwawienie z przewodu pokarmowego, oraz zahamowanie czynności szpiku. Postępowanie po przedawkowaniu Leczenie przedawkowania powinno obejmować typowe w takich przypadkach postępowanie polegające na zwalczaniu obserwowanych objawów klinicznych i zapobieganiu rozwojowi powikłań.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, antymetabolity, kod ATC: L01BC06 Kapecytabina jest pozbawionym cytotoksyczności karbaminianem fluoropirymidyny, który działa jako doustny prekursor cytotoksycznej cząsteczki 5-fluorouracylu (5-FU). Kapecytabina jest aktywowana w procesie kilku reakcji enzymatycznych (patrz punkt 5.2). Enzym odpowiedzialny za ostateczną konwersję do 5-FU, fosforylaza tymidynowa (ThyPase), jest obecna jest w tkankach guza, ale także występuje zwykle w prawidłowych tkankach, chociaż w niższym stężeniu. W modelach heteroprzeszczepu ludzkich komórek nowotworowych kapecytabina wykazywała synergistyczne działanie w skojarzeniu z docetakselem, co może mieć związek ze zwiększeniem aktywności fosforylazy tymidynowej powodowanej przez docetaksel.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano, że metabolizm 5-FU w szlaku anabolicznym prowadzi do blokady metylacji kwasu deoksyurydylowego w kwas tymidylowy, co powoduje wpływ na syntezę kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA). Inkorporacja 5-FU prowadzi także do zahamowania syntezy RNA i białek. Ze względu na zasadnicze znaczenie DNA i RNA dla podziału i wzrostu komórki, spowodowany przez 5-FU niedobór tymidyny może prowadzić do zaburzeń wzrostu i śmierci komórki. Skutki zaburzeń syntezy DNA i RNA są największe w komórkach szybko dzielących się, które szybko metabolizują 5-FU. Rak okrężnicy oraz rak jelita grubego i odbytnicy Leczenie uzupełniające kapecytabiną w monoterapii u chorych na raka okrężnicy Dane pochodzące z jednego wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego fazy III w grupie pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III (stadium C wg Dukesa) zapewnia uzasadnienie dla stosowania kapecytabiny w leczeniu uzupełniającym chorych na raka okrężnicy (badanie XACT, M66001).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym 1987 pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grupy leczonej kapecytabiną (1250 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, po czym następował 1 tydzień przerwy bez leku, przy czym lek podano w cyklach trzytygodniowych przez 24 tygodnie) lub grupy leczonej 5-FU i leukoworyną (schemat kliniki Mayo: 20 mg/m 2 leukoworyny dożylnie, po czym podawano 5-FU w bolusie 425 mg/m 2 dożylnie, w dniach od 1 do 5, co 28 dni przez 24 tygodnie). Kapecytabina okazała się co najmniej równoważna terapii dożylnej 5- FU/LV pod względem okresu przeżycia bez choroby w populacji zgodnej z protokołem (ryzyko względne: 0,92; 95% CI 0,80-1,06). W całej populacji poddanej randomizacji testy różnicy kapecytabiny w porównaniu do 5-FU/LV pod względem okresu przeżycia wolnego od choroby i całkowitego czasu przeżycia wykazały, że ryzyko względne wynosi odpowiednio 0,88 (95% CI 0,77 – 1,01; p = 0,068) oraz 0,86 (95% CI 0,74 – 1,01; p = 0,060).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu obserwacji w momencie analizy wynosiła 6,9 roku. W zaplanowanej wcześniej analizie wieloczynnikowej Cox wykazano przewagę kapecytabiny nad 5-FU/LV w bolusie. Następujące czynniki zostały prospektywnie wzięte pod uwagę w analizie statystycznej podczas włączania do tego modelu: wiek, czas od zabiegu operacyjnego do randomizacji, płeć, wyjściowy poziom CEA, wyjściowy stan węzłów chłonnych i kraj. W populacji wszystkich zrandomizowanych pacjentów kapecytabina wykazała przewagę nad 5- FU/LV zarówno dla czasu wolnego od progresji choroby (HR: 0,849: 95% CI 0,739 – 0,976 p = 0,0212) jak i całkowitego czasu przeżycia (HR: 0,828: 95% CI 0,705 – 0,971 p = 0,0203). Terapia skojarzona w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy Dane pochodzące z jednego wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego fazy III u chorych na raka okrężnicy w stadium III (stadium C według Dukes’a) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną (XELOX) w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z rakiem okrężnicy (badanie NO16968).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tym badaniu 944 pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grupy leczonej 3-tygodniowymi cyklami przez 24 tygodnie kapecytabiną (1000 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, po czym następował 1 tydzień przerwy bez leku) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie), natomiast 942 pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grupy leczonej bolusem 5-FU i leukoworyną. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego - DFS w populacji ITT wykazała, że schemat XELOX był istotnie lepszy niż 5-FU/LV (HR=0,80, 95% CI=[0,69; 0,93]; p=0.0045). 3-letni wskaźnik DFS wynosił 71% dla schematu XELOX w porównaniu do 67% dla 5-FU/LV. Analiza wyników drugorzędowego punktu końcowego – RFS wykazała podobne do powyższych rezultaty z HR =0,78 (95% CI=[0,67; 0,92]; p=0.0024) dla schematu XELOX w porównaniu do 5-FU/LV.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie otrzymującej schemat XELOX wykazano trend w kierunku poprawy OS z HR=0,87 (95% CI=[0,72; 1,05]; p=0.1486), co oznacza 13% redukcję ryzyka zgonu. Pięcioletni wskaźnik OS wynosił 78% dla schematu XELOX w porównaniu do 74% dla 5-FU/LV. Mediana czasu obserwacji, na podstawie której uzyskano powyższe dane dotyczące skuteczności, wyniosła 59 miesięcy dla OS i 57 miesięcy dla DFS. Odsetek pacjentów wyłączonych z badania z powodu występowania zdarzeń niepożądanych był wyższy w grupie, która otrzymywała schemat XELOX (21%) w porównaniu do grupy, która otrzymywała monoterapię 5-FU/LV (9%) w populacji ITT. Leczenie kapecytabiną w monoterapii rozsianego raka jelita grubego Dane pochodzące z dwóch jednakowo zaplanowanych, wieloośrodkowych, randomizowanych badań kontrolowanych III fazy (SO14695; SO14796) potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny jako leczenia pierwszego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach tych 603 pacjentów było randomizowanych do leczenia kapecytabiną (1250 mg/m 2 pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 1-tygodniowa przerwa, które prowadzono w cyklach 3-tygodniowych). 604 pacjentów było randomizowanych do leczenia 5-FU i leukoworyną (schemat Mayo: 20 mg/m 2 pc. leukoworyny dożylnie a następnie dożylnie bolus 425 mg/m 2 pc. 5-FU, w dniach od 1. do 5., co 28 dni). Ogólny odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych stwierdzony wśród wszystkich randomizowanych chorych (ocena badacza) wyniósł 25,7% (kapecytabina) w porównaniu do 16,7% (schemat Mayo); <0,0002. Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła 140 dni (kapecytabina) w porównaniu do 144 dni (schemat Mayo). Mediana przeżycia wyniosła 392 dni (kapecytabina) w porównaniu do 391 dni (schemat Mayo). Obecnie nie są dostępne wyniki badań porównujących skuteczność kapecytabiny, stosowanej w monoterapii ze skojarzonymi schematami chemioterapii pierwszego rzutu w raku jelita grubego.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie skojarzone w leczeniu pierwszego rzutu raka okrężnicy i raka odbytnicy z przerzutami Dane z wieloośrodkowego, randomizowanego badania klinicznego III fazy (NO16966) potwierdzają słuszność stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną lub w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem w leczeniu pierwszego rzutu raka okrężnicy i raka odbytnicy z przerzutami. Badanie składało się z dwóch części: wstępnego badania z dwiema grupami, w którym 634 pacjentów randomizowano do dwóch grup otrzymujących różne leczenie: XELOX lub FOLFOX-4, i następującego po nim badania według schematu 2x2, w którym 1401 pacjentów randomizowano do czterech grup otrzymujących różne leczenie: XELOX i placebo, FOLFOX-4 i placebo, XELOX i bewacyzumab oraz FOLFOX-4 i bewacyzumab. Tabela 6 zestawia schematy leczenia. Tabela 6: Schematy terapeutyczne w badaniu NO16966 (mCRC)

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie Dawka początkowa Schemat terapeutyczny
FOLFOX-4lub FOLFOX-4 +Bewacyzumab Oksaliplatyna Leukoworyna5-Fluorouracyl 85 mg/m2 dożylnie 2 h200 mg/m2 dożylnie2 h400 mg/m2 dożylnie bolus, następnie600 mg/ m2 dożylnie 22 h Oksaliplatyna dnia 1, co 2 tygodnieLeukoworyna dnia 1 i 2, co 2 tygodnie 5-fluorouracyl dożylnie bolus/wlew, dnia 1 i 2, co 2 tygodnie
Placebo lubBewacyzumab 5 mg/kg dożylnie 30-90 minut Dzień 1, przed FOLFOX-4, co 2tygodnie
XELOXlub XELOX+Bewacyzumab OksaliplatynaKapecytabina 130 mg/m2 dożylnie2 h1000 mg/m2 doustnie dwa razy na dobę Oksaliplatyna dnia 1, co 3 tygodnie Kapecytabina doustnie dwa razy na dobę przez 2 tygodnie (następnie 1tydzień przerwy w leczeniu)
Placebo lubBewacyzumab 7,5 mg/kg dożylnie 30-90 minut Dzień 1, przed XELOX, co 3 tygodnie
5-Fluorouracyl: dożylnie bolus natychmiast po podaniu leukoworyny

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W ogólnym porównaniu wykazano, że efekt leczenia w ramionach zawierających XELOX był nie gorszy od efektu leczenia w ramionach zawierających FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia bez progresji choroby w populacji zakwalifikowanej do badania oraz w populacji ITT (intent-to-treat) (patrz tabela 7). Wyniki wskazują, że XELOX jest równoważny FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia całkowitego (patrz tabela 7). Porównanie XELOX z bewacyzumabem vs. FOLFOX-4 z bewacyzumabem było pierwotnie zaplanowaną analizą badawczą. W tym porównaniu podgrup terapeutycznych, XELOX z bewacyzumabem był podobny do FOLFOX-4 z bewacyzumabem pod względem czasu przeżycia bez progresji choroby (współczynnik ryzyka 1,01: 97,5% CI 0,84 - 1,22). Mediana czasu obserwacji w chwili wykonywania analiz wstępnych dla populacji ITT (intent-to-treat) wynosiła 1,5 roku; dane pochodzące z analiz wykonanych w kolejnym 1 roku są również przedstawione w tabeli 7.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza czasu przeżycia wolnego od progresji dla populacji pacjentów w trakcie leczenia nie potwierdziła jednak wyników ogólnej analizy PFS i OS: współczynnik ryzyka dla schematu XELOX vs. FOLFOX-4 wyniósł 1,24 przy 97,5% CI 1,07 - 1,44. Chociaż analizy czułości wykazują, że różnice w schematach podawania chemioterapii oraz czasach pomiaru parametrów guza mają wpływ na analizę PFS w populacji pacjentów w trakcie leczenia, pełnego wytłumaczenia tego wyniku nie znaleziono. Tabela 7: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności w analizie „non-inferiority” badania NO16966

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ANALIZA PIERWOTNA
XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV(EPP*: N=967; ITT**:N=1017) FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV(EPP*: N = 937; ITT**:N= 1017)
Populacja Mediana czasu do zdarzenia (dni) HR(97.5% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ANALIZA PIERWOTNA
XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV(EPP*: N=967; ITT**: N=1017) FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)
EPP ITT 241244 259259 1,05 (0.94; 1,18)1,04 (0,93; 1,16)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
EPPITT 577581 549553 0,97 (0,84; 1,14)0,96 (0.83; 1,12)
DODATKOWY 1 ROK OBSERWACJI
Populacja Mediana czasu do zdarzenia (dni) HR(97.5% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
EPP ITT 242244 259259 1,02 (0,92; 1,14)1,01 (0,91; 1,12)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
EPPITT 600602 594596 1,00 (0,88; 1,13)0,99 (0,88; 1,12)

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* EPP= populacja zakwalifikowana do badania; ** ITT= populacja „intent-to-treat” Dane z randomizowanego, kontrolowanego badania III fazy (CAIRO) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 1000 mg/m 2 przez 2 tygodnie w cyklach 3- tygodniowych, w skojarzeniu z irynotekanem, w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. 820 pacjentów zostało losowo przydzielonych do ramienia z zastosowaniem leczenia sekwencyjnego (n=410) lub do ramienia z zastosowaniem leczenia skojarzonego (n=410). Na leczenie sekwencyjne składały się: kapecytabina w pierwszym rzucie (1250 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 14 dni), irynotekan w drugim rzucie (350 mg/m 2 pierwszego dnia) oraz w trzecim rzucie skojarzenie kapecytabiny (1000 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 14 dni) z oksaliplatyną (130 mg/m 2 pierwszego dnia).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na leczenie skojarzone składały się: kapecytabina w pierwszym rzucie (1000 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z irynotekanem (250 mg/m 2 pierwszego dnia) (XELIRI) oraz kapecytabina w drugim rzucie (1000 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m 2 pierwszego dnia). Wszystkie cykle terapeutyczne trwały 3 tygodnie. W pierwszym rzucie leczenia mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby w populacji ITT (intent-to-treat) wyniosła 5,8 miesiąca (95%CI 5,1 - 6,2 miesiąca) w przypadku monoterapii kapecytabiną oraz 7,8 miesiąca (95%CI 7,0 - 8,3 miesiąca; p=0,0002) w przypadku terapii schematem XELIRI. Jednak , było to związane ze zwiększeniem częstości występowania toksyczności żołądkowo-jelitowej i neutropenii w trakcie stosowania XELIRI w pierwszej linii leczenia (odpowiednio 26% i 11% dla XELIRI i kapecytabiny w pierwszej linii leczenia).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Schemat XELIRI był porównywany ze schematem FOLFIRI (5-FU+ irynotekan) w trzech randomizowanych badaniach u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego. Schemat XELIRI polegał na stosowaniu kapecytabiny w dawce 1000 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę od 1. do 14. dnia, 3 tygodniowego cyklu leczenia w połączeniu z irynotekanem 250 mg/m 2 pc. w 1. dniu. W największym badaniu (BICC-C) pacjenci byli randomizowani do niezaślepionego leczenia FOLFIRI (n=144) lub 5-FU w bolusie (mIFL) (n=145) lub XELIRI (n=141) i dodatkowo randomizowani do zaślepionego leczenia celekoksybem lub placebo. Mediana PFS wynosiła 7,6 miesiąca dla FOLFIRI, 5,9 miesiąca dla mIFL (p=0,004) w porównaniu do FOLFIRI,i 5,8 miesiąca dla XELIRI (p=0,015). Mediana OS wynosiła 23,1 miesiąca dla FOLFIRI, 17,6 miesiąca dla mIFL (p=0,09) i 18,9 miesiąca dla XELIRI (p=0,27). Pacjenci leczeni XELIRI w porównaniu do pacjentów leczonych FOLFIRI mieli częściej objawy toksyczności żołądkowo-jelitowej (biegunka) odpowiednio 48% i 14%.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu EORTC pacjenci byli randomizowani do leczenia niezaślepionego schematem FOLFIRI (n=41) lub XELIRI (n=44) i dodatkowo randomizowani do podwójnie zaślepionego leczenia celekoksybem lub placebo. Mediany PFS i przeżycia całkowitego (OS) były krótsze dla XELIRI w porównaniu do FOLFIRI (PFS 5,9 vs 9,6 miesiąca i OS 14,8 vs 19,9 miesiąca). W dodatku częstość występowania biegunki była wyższa w grupie leczonej schematem XELIRI (41%) niż FOLFIRI (5,1%). W badaniu opublikowanym przez Skof i wsp. pacjenci byli randomizowani do leczenia FOLFIRI lub XELIRI. Częstość występowania odpowiedzi całkowitej wynosiła w grupie XELIRI 49% a w grupie FOLFIRI 48% (p=0,76). Po zakończeniu leczenia u 37% pacjentów leczonych XELIRI i u 26% leczonych FOLFIRI nie stwierdzono obecności choroby (p=0,56). Toksyczność obu schematów leczenia była podobna z wyjątkiem neutropenii, która była częściej raportowana u pacjentów leczonych schematem FOLFIRI.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki omówionych powyżej trzech badań były wykorzystane przez Montagnani i wsp. do przeprowadzenia całkowitej analizy porównawczej schematów FOLFIRI i XELIRI w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego w badaniach randomizowanych. Istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka progresji choroby było związane ze schematem FOLFIRI (HR 0,76;95% CI 0,62-0,95; p<0,01), wynik częściowo zależny od złej tolerancji użytych schematów XELIRI. Dane z randomizowanego badania klinicznego (Souglakos i wsp. 2012) porównującego FOLFIRI+ bewacyzumab z XELIRI + bewacyzumab nie wykazały istotnych statystycznie różnic między tymi schematami w ocenie PFS lub OS. Pacjenci byli randomizowani do leczenia FOLFIRI +bewacyzumab (ramię A, n=167) lub XELIRI +bewacyzumab (ramię B, n=166). W ramieniu B w schemacie XELIRI kapecytabinę stosowano w dawce 1000 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przez 14 dni + irynotekan 250 mg/m 2 pc. w 1. dniu.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiednio dla FOLFIRI+ bewacyzumab i XELIRI +bewacyzumab mediana PFS wynosiła 10,0 i 8,9 miesiąca; p=0,64, OS 25,7 i 27,5 miesiąca; p=0,55 a częstość odpowiedzi 45,5 i 39,8%, p=0,32. Pacjenci leczeni schematem XELIRI +bewacyzumab istotnie statystycznie częściej niż pacjenci leczeni FOLFIRI + bewacyzumab zgłaszali biegunkę, gorączkę neutropeniczną i objawy zespołu ręka-stopa oraz narastające opóźnienie w leczeniu, zmniejszenie dawek i przerwanie leczenia. Dane z analizy wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania II fazy (AIO KRK0604) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 800 mg/m 2 przez 2 tygodnie w cyklach 3-tygodniowych, w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem, w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. 120 pacjentów było randomizowanych do leczenia zmodyfikowanym schematem XELIRI: kapecytabina (800 mg/m 2 pc.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
dwa razy na dobę przez 2 tygodnie z 7 dniową przerwą w leczeniu), irynotekan (200 mg/m 2 pc. w 30 minutowym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie) i bewacyzumab (7,5 mg/kg mc. w 30-90 minutowym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie); 127 pacjentów było randomizowanych do leczenia kapecytabiną (1000 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, z 7 dniową przerwą w leczeniu), oksaliplatyną (130 mg/m 2 pc. w 2-godzinnym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie) oraz bewacyzumabem (7,5 mg/kg mc. w 30-90 minutowym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie). Odpowiedzi na leczenie przy średnim okresie obserwacji populacji badanej wynoszącym 26,2 miesiące są podane poniżej. Tabela 8: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności badania AIO KRK

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne

XELOX + bewacyzumab(ITT: N=127) Zmodyfikowany XELIRI+bewacyzumab (ITT: N= 120) współczynnik ryzyka (95% CI)Współczynnik p
Czas wolny od progresji choroby po 6 miesiącach
ITT95% CI 76%69 - 84% 84%77 - 90% -
Mediana czasu wolnego od progresji
ITT 95% CI 10,4 miesiąca9,0 – 12,0 12,1 miesiąca10,8 – 13,2 0,930,82 – 1,07p=0,30
Mediana przeżycia całkowitego
ITT 95% CI 24,4 miesiąca19,3 – 30,7 25,5 miesiąca21,0 – 31,0 0,900,68 – 1,19p=0,45

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie skojarzone w leczeniu drugiego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami Dane z wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy (NO16967) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną w leczeniu drugiego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. W badaniu tym 627 pacjentów z rakiem jelita grubego i (lub) odbytnicy z przerzutami, leczonych wcześniej irynotekanem w skojarzeniu z fluoropirymidynami jako terapią pierwszego rzutu, przydzielono losowo do leczenia schematem XELOX lub FOLFOX-4. Dawkowanie w schematach XELOX i FOLOFOX-4 (bez placebo i bewacyzumabu) przedstawiono w tabeli 6. Wykazano, że XELOX nie jest gorszy od FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia wolnego od progresji choroby, w populacji zgodnej z protokołem badania oraz ITT (intent-to-treat) (patrz tabela 9). Wyniki pokazują, że XELOX jest równoważny FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia całkowitego (patrz tabela 9).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu obserwacji w chwili wykonywania analiz wstępnych dla populacji ITT (intent-to-treat) wynosiła 2,1 roku; dane pochodzące z analiz wykonanych w kolejnych 6 miesiącach są również przedstawione w tabeli 9.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ANALIZA PIERWOTNA
XELOX (PPP*: N=251; ITT**:N=313) FOLFOX-4 (PPP*: N = 252; ITT**:N= 314)
Populacja Mediana czasu do zdarzenia (dni) HR (95% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
PPPITT 154144 168146 1,03 (0,87; 1,24)0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
PPP ITT 388363 401382 1,07 (0,88; 1,31)1,03 (0,87; 1,23)
DODATKOWE 6 MIESIĘCY OBSERWACJI
Populacja Mediana czasu do zdarzenia (dni) HR (95% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
PPPITT 154143 166146 1,04 (0,87; 1,24)0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
PPP ITT 393363 402382 1,05 (0,88; 1,27)1,02 (0,86; 1,21)

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 9: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności w analizie „non-inferiority” badania NO16967 * PPP= populacja spełniającej kryteria protokołu badania; ** ITT= populacja „intent-to-treat” Zaawansowany rak żołądka Dane pochodzące z wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy w grupie pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka (ML17032). W badaniu tym 160 pacjentów włączono do leczenia skojarzonego kapecytabiną (1000 mg/m 2 pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 7 dni przerwy) i cisplatyną (80 mg/m 2 pc. jako 2-godzinny wlew co 3 tygodnie). Łącznie 156 pacjentów zrandomizowano do leczenia 5-FU (800 mg/m 2 pc. dziennie, we wlewie ciągłym w dniach od 1. do 5., co 3 tygodnie) i cisplatyną (80 mg/m 2 pc. jako 2-godzinny wlew pierwszego dnia, co 3 tygodnie).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kapecytabina w skojarzeniu z cisplatyną okazała się nie gorsza od terapii 5-FU w skojarzeniu z cisplatyną pod względem czasu przeżycia wolnego od progresji w populacji zgodnej z protokołem (ryzyko względne 0,81; 95% CI 0,63 – 1,04). Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wynosiła 5,6 miesiąca (kapecytabina + cisplatyna) vs. 5,0 mies. (5-FU + cisplatyna). Współczynnik ryzyka (hazard ratio) czasu przeżycia (czas przeżycia całkowitego) był zbliżony do współczynnika ryzyka czasu przeżycia wolnego od progresji (HR 0.85; 95% CI 0.64 – 1,13). Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 10,5 miesiąca (kapecytabina+ cisplatyna) vs. 9,3 mies. (5-FU + cisplatyna). Dane pochodzące z randomizowanego, wieloośrodkowego, kontrolowanego badania III fazy, porównującego kapecytabinę z 5-FU oraz oxaliplatynę z cisplatyną w grupie pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka (REAL-2).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym 1002 pacjentów zostało zrandomizowanych według schematu 2x2 do jednego z następujących 4 ramion: - ECF: epirubicyna (50 mg/m 2 pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), cisplatyna (60 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i 5-FU (200 mg/m 2 codziennie w ciągłym wlewie przez dostęp centralny). - ECX: epirubicyna (50 mg/m 2 pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), cisplatyna (60 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i kapecytabina(625 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę bez przerwy). - EOF: epirubicyna (50 mg/m 2 pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), oksaliplatyna (130 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i 5-FU (200 mg/m 2 codziennie w ciągłym wlewie przez dostęp centralny). - EOX: epirubicyna (50 mg/m 2 pc.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), oksaliplatyna (130 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i kapecytabina(625 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę bez przerwy). Wstępna analiza dotycząca skuteczności w populacji spełniającej kryteria protokołu badania (per protocol population) wykazała, że biorąc pod uwagę parametr przeżycia całkowitego, kapecytabina nie jest gorsza od 5-FU (hazard ratio 0,86: 95% CI: 0,8 - 0,99) oraz że oksaliplatyna nie jest gorsza od cisplatyny (hazard ratio 0,92: 95% CI: 0,80 - 1,1) w badanych schematach. Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 10,9 miesiąca w przypadku schematów zawierających kapecytabinę oraz 9,6 miesiąca w przypadku schematów zawierających 5-FU. Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 10,0 miesięcy w przypadku schematów zawierających cisplatynę oraz 10,4 miesięcy w przypadku schematów zawierających oksaliplatynę.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kapecytabina była również stosowana w kombinacji z oksaliplatyną w leczeniu zaawansowanego raka żołądka. Badania z zastosowaniem kapecytabiny w monoterapii wykazały jego aktywność w leczeniu zaawansowanego raka żołądka. Rak okrężnicy, rak okrężnicy i odbytnicy i zaawansowany rak żołądka: metaanaliza Metaanaliza 6 badań klinicznych (badania SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) potwierdza zasadność zastępowania 5-FU w monoterapii i leczeniu skojarzonym raka żołądkowo-jelitowego przez kapecytabinę. Analiza zbiorcza obejmowała informacje o 3097 pacjentach leczonych schematami zawierającymi kapecytabinę oraz 3074 pacjentach leczonych schematami zawierającymi 5-FU. Mediana czasu przeżycia całkowitego wyniosła 703 dni (95% CI: 671; 745) w przypadku pacjentów leczonych schematami zawierającymi kapecytabinę oraz 683 dni (95% CI: 646; 715) w przypadku pacjentów leczonych schematami zawierającymi 5-FU.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Współczynnik ryzyka (hazard ratio) dla przeżycia całkowitego wyniósł 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p=0,0489) potwierdzając, że schematy zawierające kapecytabinę mają nie mniejszą skuteczność niż schematy zawierające 5-FU. Rak piersi Leczenie skojarzone kapecytabiną i docetakselem w miejscowo zaawansowanym lub rozsianym raku piersi Dane z jednego, wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu pacjentek z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego, w tym z zastosowaniem antracyklin. W badaniu tym 255 pacjentek włączono do leczenia skojarzonego kapecytabiną (1250 mg/m 2 pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 7 dni przerwy) i docetakselem (75 mg/m 2 pc. jako 1-godzinny wlew co 3 tygodnie). 256 pacjentek włączono do leczenia docetakselem w monoterapii (100 mg/m 2 pc. w postaci 1 godzinnego wlewu raz na 3 tygodnie).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czas przeżycia pacjentek był dłuższy w grupie kapecytabina+docetaksel (p=0,0126). Mediana przeżycia wyniosła 442 dni (kapecytabina+ docetaksel) w porównaniu do 352 dni (docetaksel w monoterapii). Ogólny odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych w całej randomizowanej populacji (ocena badaczy) wyniósł 41,6% (kapecytabina + docetaksel) w porównaniu do 29,7% (docetaksel w monoterapii); p=0,0058. Czas do wystąpienia progresji był dłuższy w grupie kapecytabina + docetaksel (p<0,0001). Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła 186 dni (kapecytabina+ docetaksel) w porównaniu do 128 dni (docetaksel w monoterapii). Leczenie kapecytabiną w monoterapii po niepowodzeniu stosowania taksanów, po chemioterapii zawierającej antracykliny i u osób, u których stosowanie antracyklin jest niewskazane Dane pochodzące z dwóch wieloośrodkowych badań klinicznych II fazy uzasadniają stosowanie kapecytabiny w monoterapii u pacjentek po niepowodzeniu leczenia taksanami i schematami leczenia zawierającymi antracykliny lub u pacjentek, u których istnieją przeciwwskazania do dalszego stosowania antracyklin.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach tych łącznie leczono 236 pacjentek z zastosowaniem kapecytabiny (1250 mg/m 2 pc., dwa razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 1 tydzień przerwy). Całkowity odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych (ocena badacza) wyniósł 20% (pierwsze badanie kliniczne) i 25% (drugie badanie kliniczne). Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła odpowiednio 93 i 98 dni. Mediana przeżyć wyniosła odpowiednio 384 i 373 dni. Wszystkie wskazania Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną w monoterapii lub w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach (rak okrężnicy, okrężnicy i (lub) odbytnicy, żołądka i piersi) wykazała, że pacjenci, którzy doświadczyli zespołu ręka-stopa (HFS), mieli dłuższy czas przeżycia całkowitego niż pacjenci, u których ten zespół nie wystąpił: mediana czasu przeżycia całkowitego 1100 dni (95% CI 1007; 1200) vs 691 dni (95% CI 638; 754) przy współczynniku HR wynoszącym 0,61 (95% CI 0,56; 0,66).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z gruczolakorakiem jelita grubego i odbytu, gruczolakorakiem żołądka i rakiem piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka kapecytabiny była badana w zakresie dawek 502-3514 mg/m 2 pc./dobę. Stężenia kapecytabiny, 5’-deoksy-5-fluorocytydyny (5’-DFCR) i 5’-deoksy-5-fluorourydyny (5’-DFUR) oznaczane w dniach 1. i 14. były podobne. Wartości AUC dla 5-FU były o 30%-35% większe w 14. dniu. Z powodu nieliniowej zależności farmakokinetycznej dla czynnego metabolitu, redukcja dawki kapecytabiny zmniejsza ekspozycję na 5-FU bardziej, niż wynikałoby to z proporcji dawki. Wchłanianie Kapecytabina, po podaniu doustnym, wchłania się szybko i w dużym stopniu, następnie jest przekształcana w metabolity 5’-DFCR i 5’-DFUR. Jednoczesne przyjęcie pokarmu zmniejsza szybkość wchłaniania kapecytabiny, co jednak tylko nieznacznie wpływa na wielkość AUC metabolitów: 5’-DFUR i 5-FU. W 14. dniu podawania po posiłku w dawce 1250 mg/m 2 pc. najwyższe stężenia w surowicy (C max w  g/ml) kapecytabiny, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU i FBAL wynosiły odpowiednio: 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 i 5,46.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Czas osiągnięcia najwyższego stężenia w osoczu (T max w godzinach) wynosił odpowiednio: 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 i 3,34. Wartości AUC o-  w  g  h/ml wynosiły: 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 i 36,3. Dystrybucja Badania in vitro z zastosowaniem ludzkiego osocza wykazały, że kapecytabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR i 5-FU wiążą się z białkiem, głównie albuminą, odpowiednio w 54%, 10%, 62% i 10%. Biotransformacja Kapecytabina jest początkowo metabolizowana w wątrobie przez esterazę karboksylową do 5’-DFCR, która następnie ulega przemianie w 5’-DFUR pod wpływem dezaminazy cytydyny, występującej głównie w wątrobie i w tkankach nowotworowych. Dalsza aktywacja katalityczna 5’-DFUR następuje pod wpływem fosforylazy tymidynowej (ThyPase). Enzymy biorące udział w aktywacji katalitycznej obecne są w tkankach guza, jak również w tkankach zdrowych, aczkolwiek zwykle w niższym stężeniu. Ta sekwencyjna, enzymatyczna biotransformacja kapecytabiny do 5-FU prowadzi do wyższego stężenia leku w tkankach guza.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku guzów jelita grubego i odbytnicy powstawanie 5-FU w większości ma miejsce w komórkach zrębu guza. Stosunek tkankowego stężenia 5-FU w obrębie guzów jelita grubego i odbytnicy w porównaniu do otaczających tkanek po doustnym podaniu leku wynosił 3,2 (w zakresie od 0,9 do 8,0). Stosunek stężenia 5-FU w guzie do stężenia w surowicy wynosił 21,4 (w zakresie od 3,9 do 59,9; n=8), podczas gdy stosunek stężenia w tkankach zdrowych do stężenia w surowicy wynosił 8,9 (w zakresie 3,0 do 25,8; n=8). Aktywność fosforylazy tymidynowej okazała się być 4-krotnie wyższa w tkance pierwotnych guzów jelita grubego i odbytnicy w stosunku do otaczających tkanek prawidłowych. Wyniki badań immunohistochemicznych wskazują na komórki zrębu guza, jako główną lokalizację fosforylazy tymidynowej. 5-FU jest następnie katabolizowany przez dehydrogenazę pirymidynową (DPD), do mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUH 2 ).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dihydropirymidynaza rozszczepia pierścień piramidynowy co powoduje powstanie kwasu 5-fluoroureidopriopionowego (FUPA). Ostatecznie β- ureido-propionaza rozszczepia FUPA do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która jest wydalana z moczem. Aktywność dehydrogenazy pirymidynowej (DPD) jest czynnikiem ograniczającym szybkość reakcji. Niedobór DPD może prowadzić do zwiększenia toksyczności kapecytabiny (patrz punkt 4.3 i punkt 4.4). Eliminacja Okres połowicznego wydalania (t 1/2 w godzinach) kapecytabiny, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU i FBAL wynosi odpowiednio: 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 i 3,23. Kapecytabina i jej metabolity wydalane są głównie w moczu; 95,5% podanej dawki kapecytabiny wykrywa się w moczu. Wydalanie ze stolcem jest minimalne (2,6%).Głównym metabolitem wydalanym w moczu jest FBAL, który odpowiada 57% przyjętej dawki. Około 3% podanej dawki leku wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Leczenie skojarzone Badania I fazy oceniające wpływ kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu lub paklitakselu i vice versa wykazały brak wpływu kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu lub paklitakselu (C max i AUC) i brak wpływu docetakselu lub paklitakselu na farmakokinetykę 5’- DFUR. Farmakokinetyka w szczególnych populacjach Przeprowadzono populacyjne badania farmakokinetyczne 505 pacjentów leczonych kapecytabiną z powodu raka jelita grubego i odbytnicy w dawce 1250 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę. Nie stwierdzono istotnego statystycznie wpływu na farmakokinetykę 5’-DFUR, 5-FU i FBAL takich parametrów klinicznych jak: płeć, obecność przerzutów w wątrobie lub ich brak w chwili rozpoczęcia leczenia, stan ogólny wg. skali Karnowsky; oraz stężenia: bilirubiny, albumin i aktywności AspAT i AlAT.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby z powodu przerzutów Zgodnie z wynikami badań farmakokinetycznych u pacjentów z chorobą nowotworową z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby z powodu przerzutów, biodostępność kapecytabiny i ekspozycja na 5-FU mogą się zwiększać w porównaniu z chorymi z prawidłową czynnością tego narządu. Brak jest danych farmakokinetycznych na temat chorych z ciężką niewydolnością wątroby. Pacjenci z niewydolnością nerek W oparciu o wyniki badań farmakokinetycznych u pacjentów z chorobą nowotworową z łagodną do ciężkiej niewydolnością nerek, nie stwierdzono wpływu klirensu kreatyniny na farmakokinetykę kapecytabiny i 5-FU. Stwierdzono, że klirens kreatyniny ma wpływ na ogólnoustrojową ekspozycję na 5’-DFUR (35% wzrost AUC, gdy klirens kreatyniny spada poniżej 50% wartości należnej) i na FBAL (114% wzrost AUC, gdy klirens kreatyniny spada poniżej 50% wartości należnej). FBAL jest metabolitem pozbawionym działania antyproliferacyjnego.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w wieku podeszłym W oparciu o wyniki populacyjnych badań farmakokinetycznych obejmujących pacjentów w szerokim przedziale wiekowym (od 27. do 86. roku życia) oraz z uwzględnieniem 234 (46%) chorych w wieku co najmniej 65 lat, nie stwierdzono wpływu wieku chorych na farmakokinetykę 5’-DFUR i 5-FU. Zaobserwowano wzrost AUC dla FBAL wraz z wiekiem (20% wzrost wieku chorego powodował 15% wzrost AUC dla FBAL). Wzrost ten jest prawdopodobnie spowodowany zmianami czynności nerek. Czynniki etniczne Po podaniu doustnym kapecytabiny w dawce 825 mg/m 2 pc. podawanej dwa razy na dobę przez 14 dni, chorzy Japończycy (n=18) mieli około 36% mniejsze C max i 24% mniejsze AUC dla kapecytabiny niż chorzy rasy kaukaskiej (n=22). Pacjenci japońscy mieli również około 25% mniejsze C max i 34 mniejsze AUC dla FBAL niż chorzy rasy kaukaskiej. Znaczenie kliniczne tych różnic nie jest znane. Nie stwierdzono znaczących różnic w przypadku ekspozycji na inne metabolity (5’-DFCR, 5’-DFUR i 5-FU).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności dawek wielokrotnych codzienne doustne podawanie kapecytabiny małpom cynomolgus i myszom powodowało objawy toksyczne ze strony układu pokarmowego, limfatycznego i krwiotwórczego, typowe dla fluoropirymidyn. Objawy te były odwracalne. Po podaniu kapecytabiny obserwowano objawy toksyczności ze strony skóry, charakteryzujące się zmianami zwyrodnieniowymi i zanikowymi. Nie stwierdzano toksyczności ze strony wątroby i OUN. Toksyczność wobec układu sercowo-naczyniowego (np. wydłużenie odcinka PR i QT) obserwowano u małp Cynomolgus po podaniu dożylnym (100 mg/kg mc.), ale nie po wielokrotnym podawaniu doustnym (1379 mg/m 2 pc./dobę). W dwuletnich badaniach na myszach nie stwierdzono działania rakotwórczego kapecytabiny. Podczas standardowych badań nad wpływem leku na płodność, u samic myszy otrzymujących kapecytabinę, obserwowano zaburzenie płodności; efekt ten ustępował jednak po okresie przerwy w stosowaniu leku.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dodatkowo, podczas badań 13-tygodniowych stwierdzono atrofię i zmiany zanikowe organów płciowych u samców myszy; które jednak ustępowały po okresie przerwy w stosowaniu leku (patrz punkt 4.6). W badaniach embriotoksyczności i teratogenności u myszy stwierdzano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania resorpcji płodów i działania teratogennego. W przypadku podawania wysokich dawek u małp występowały poronienia i śmierć płodów, ale nie obserwowano działania teratogennego. Nie stwierdzono mutagennego działania kapecytabiny w badaniach in vitro wobec bakterii (test Amesa) lub komórek ssaków (test mutacji genu chomika chińskiego V79/HPRT). Jednak, podobnie do innych analogów nukleozydowych (np. 5-FU), kapecytabina była klastogenna (powodowała przerwania chromosomów) w badaniach na ludzkich limfocytach ( in vitro ): obserwowano także dodatni trend w wynikach testu mikrojądrowego na szpiku kostnym myszy ( in vivo ).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna (E 460) Sodu kroskarmeloza Hypromeloza (E-5) Magnezu stearynian Otoczka tabletki - Ecansya 150 mg tabletki powlekane Hypromeloza (6 cps) Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Tlenek żelaza czerwony (E 172) Tlenek żelaza żółty (E 172) - Ecansya 300 mg tabletki powlekane Hypromeloza (6 cps) Talk Tytanu dwutlenek (E 171) - Ecansya 500 mg tabletki powlekane Hypromeloza (6 cps) Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Tlenek żelaza czerwony (E 172) Tlenek żelaza żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blistry Aluminium-Aluminium Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. Blistry PVC/PVDC/Aluminium Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Aluminium-Aluminium lub blistry PVC/PVDC/Aluminium zawierające po 10 tabletek powlekanych każdy, znajdujące się w opakowaniach po 30, 60 lub 120 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy przestrzegać procedur bezpiecznego postępowania z lekami cytotoksycznymi.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ecansya 150 mg tabletki powlekane Ecansya 300 mg tabletki powlekane Ecansya 500 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ecansya 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg kapecytabiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 7 mg laktozy. Ecansya 300 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg kapecytabiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg laktozy. Ecansya 500 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg kapecytabiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Ecansya 150 mg tabletki powlekane Jasnobrzoskwiniowe, podłużne, dwustronnie wypukłe, tabletki, o wymiarach 11,4 mm x 5,3 mm, z oznaczeniem "150" wytłoczonym po jednej stronie, bez oznaczenia po drugiej stronie.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Ecansya 300 mg tabletki powlekane Białe lub prawie białe, podłużne, dwustronnie wypukłe, tabletki, o wymiarach 14,6 mm x 6,7 mm, z oznaczeniem "300" wytłoczonym po jednej stronie, bez oznaczenia po drugiej stronie. Ecansya 500 mg tabletki powlekane Brzoskwiniowe, podłużne, dwustronnie wypukłe, tabletki, o wymiarach 15,9 x 8,4 mm, z oznaczeniem "500" wytłoczonym po jednej stronie, bez oznaczenia po drugiej stronie.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Ecansya jest wskazany w leczeniu: - uzupełniającym po operacji raka okrężnicy w stadium III (stadium C wg Dukesa) (patrz punkt 5.1). - chorych na raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami (patrz punkt 5.1). - pierwszego rzutu u chorych na zaawansowanego raka żołądka w skojarzeniu ze schematami zawierającymi pochodne platyny (patrz punkt 5.1). - w skojarzeniu z docetakselem (patrz punkt 5.1) w leczeniu pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego. Przebyte leczenie cytotoksyczne powinno zawierać antracykliny. - w monoterapii pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi po niepowodzeniu leczenia taksanami i schematami zawierającymi antracykliny lub u pacjentek, u których dalsze leczenie antracyklinami jest przeciwwskazane.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Kapecytabina powinna być przepisywana tylko przez wykwalifikowanych lekarzy doświadczonych w stosowaniu leków przeciwnowotworowych . Zaleca się staranne monitorowanie wszystkich pacjentów w czasie pierwszego cyklu leczenia. Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia postępu choroby lub wystąpienia objawów znacznej nietolerancji leku. Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki kapecytabiny w zależności od powierzchni ciała dla dawek początkowych 1250 mg/m 2 pc. oraz 1000 mg/m 2 pc. zamieszczono odpowiednio w tabelach 1 i 2. Dawkowanie Zalecane dawkowanie (patrz punkt 5.1). Monoterapia Rak okrężnicy, rak okrężnicy i odbytnicy oraz rak piersi W monoterapii zalecana dawka początkowa kapecytabiny w leczeniu uzupełniającym chorych na raka okrężnicy, raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami oraz chorych z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami wynosi 1250 mg/m 2 pc.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
podawana 2 razy na dobę (rano i wieczorem; odpowiada to całkowitej dawce dobowej 2500 mg/m 2 pc.) przez 14 dni a następnie 7- dniowa przerwa. Leczenie uzupełniające pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III powinno być prowadzone przez okres 6 miesięcy. Leczenie skojarzone Rak okrężnicy oraz rak żołądka W leczeniu skojarzonym zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 800- 1000 mg/m 2 pc, przy podawaniu dwa razy na dobę przez 14 dni z następującą po tym 7-dniową przerwą, lub do 625 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przy podawaniu bez przerwy (patrz punkt 5.1). W leczeniu skojarzonym z irynotekanem zalecana początkowa dawka kapecytabiny wynosi 800 mg/m 2 pc. podawana dwa razy na dobę przez 14 dni z następującą po tym 7 dniową przerwą, a dawka irynotekanu wynosi 200 mg/m 2 pc. w 1. dniu. Dołączenie bewacyzumabu do schematu leczenia skojarzonego nie powoduje konieczności zmiany dawki początkowej kapecytabiny.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie kapecytabiną i cisplatyną przed podaniem cisplatyny należy zastosować wstępnie leczenie utrzymujące właściwe nawodnienie oraz przeciwwymiotne, zgodnie z opisem zawartym w charakterystyce produktu leczniczego cisplatyny. U pacjentów, którzy otrzymują kapecytabinę w skojarzeniu z oksaliplatyną, zgodnie z zapisami charakterystyki produktu leczniczego oksaliplatyny, zaleca się stosowanie leków przeciwwymiotnych w premedykacji. Czas trwania leczenia uzupełniającego u chorych na raka okrężnicy w stadium III powinien wynosić 6 miesięcy. Rak piersi W przypadku skojarzenia z docetakselem, zalecana dawka początkowa kapecytabiny wynosi 1250 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przez 14 dni a następnie 7-dniowa przerwa, a dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. w 1 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie kapecytabiną i docetakselem przed podaniem docetakselu należy podać wstępnie doustne kortykosteroidy, takie jak deksametazon, zgodnie z opisem zawartym w charakterystyce produktu leczniczego docetakselu. Obliczenia dawki produktu Ecansya Tabela 1: Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki w zależności od powierzchni ciała dla dawki początkowej kapecytabiny 1250 mg/m 2 pc.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie

2Dawka 1250 mg/m (dwa razy na dobę)
Pełna dawka1250 mg/m2 Liczba tabletek 150 mg, 300 mg i (lub)500 mg na jedno podanie (każde podanie powinno mieć miejsce rano iwieczorem) Dawka zmniejszona (75%)950 mg/m2 Dawka zmniejszona (50%)625 mg/m2
Powierzchnia2ciała (m ) Dawka na jednopodanie (mg) 150 mg 300 mg 500 mg Dawka na jedno podanie(mg) Dawka na jednopodanie (mg)
≤ 1,26 1500 - - 3 1150 800
1,27 – 1,38 1650 1 - 3 1300 800
1,39 – 1,52 1800 - 1 3 1450 950
1,53 – 1,66 2000 - - 4 1500 1000
1,67 – 1,78 2150 1 - 4 1650 1000
1,79 – 1,92 2300 - 1 4 1800 1150
1,93 – 2,06 2500 - - 5 1950 1300
2,07 – 2,18 2650 1 - 5 2000 1300
≥ 2,19 2800 - 1 5 2150 1450

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Tabela 2: Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki w zależności od powierzchni ciała dla dawki początkowej kapecytabiny 1000 mg/m 2 pc.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie

Dawka 1000 mg/m2 (dwa razy na dobę)
Pełna dawka1000 mg/m2 Liczba tabletek 150 mg, 300 mg i (lub)500 mg na jedno podanie (każde podanie powinnomieć miejsce rano i wieczorem) Dawka zmniejszona (75%)750 mg/m2 Dawka zmniejszona (50%)500 mg/m2
Powierzchnia ciała (m2) Dawka na jednopodanie (mg) 150 mg 300 mg 500 mg Dawka na jedno podanie(mg) Dawka na jednopodanie (mg)
≤ 1,26 1150 1 - 2 800 600
1,27 – 1,38 1300 - 1 2 1000 600
1,39 – 1,52 1450 1 1 2 1100 750
1,53 – 1,66 1600 - 2 2 1200 800
1,67 – 1,78 1750 1 2 2 1300 800
1,79 – 1,92 1800 - 1 3 1400 900
1,93 – 2,06 2000 - - 4 1500 1000
2,07 – 2,18 2150 1 - 4 1600 1050
≥ 2,19 2300 - 1 4 1750 1100

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia Zalecenia ogólne Działania toksyczne kapecytabiny mogą być zmniejszone poprzez leczenie objawowe i (lub) dostosowanie dawkowania (przerwa w leczeniu lub zmniejszenie dawki). Dawka raz obniżona nie powinna być zwiększana w przebiegu dalszego leczenia. W przypadku działań niepożądanych, które w opinii lekarza prowadzącego leczenie, mają małe prawdopodobieństwo stania się poważnymi lub zagrażającymi życiu, np. wyłysienie, zaburzenia smaku, zmiany w obrębie paznokci, leczenie może być kontynuowane na tym samym poziomie dawki bez jej zmniejszania, czy też opóźniania podania leku. Pacjentów przyjmujących kapecytabinę należy poinformować o konieczności natychmiastowego przerwania leczenia w razie pojawienia się umiarkowanej lub ciężkiej toksyczności. Dawek kapecytabiny, pominiętych z powodu objawów toksycznych, nie uzupełnia się w późniejszym czasie. Poniższa tabela przedstawia zalecane zmiany dawkowania z powodu toksyczności.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Tabela 3: Schemat zmniejszania dawek kapecytabiny (w cyklu 3-tygodniowym lub terapii ciągłej).

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie

Stopień toksyczności* Zmiany dawki w okresie podawania leku Modyfikacja dawki podczas następnego cyklu/podania(% dawki początkowej)
Dawkowanie bez zmian Dawkowanie bez zmian
- 1-sze wystąpienie objawu Przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1 100%
- 2-gie wystąpienie objawu 75%
- 3-cie wystąpienie objawu 50%
- 4-te wystąpienie objawu Odstawić lek na stałe nie dotyczy
- 1-sze wystąpienie objawu Przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1 75%
- 2-gie wystąpienie objawu 50%
- 3-cie wystąpienie objawu Odstawić lek na stałe nie dotyczy
- 1-sze wystąpienie objawu Odstawić lek na stałelubjeśli lekarz uzna kontynuację leczenia za będącą w najlepszym interesie chorego należy przerwać leczenie dojego ustąpienia do stopnia 0-1 50%
- 2-gie wystąpienie objawu Odstawić lek na stałe nie dotyczy

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
 Stopień 1  Stopień 2  Stopień 3  Stopień 4 * Zgodnie z Kryteriami Powszechnego Stopniowania Toksyczności (wersja 1) wg National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) lub Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wg Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, wersja 4.0. Dla zespołu dłoniowo- podeszwowego oraz hiperbilirubinemii, patrz punkt 4.4. Hematologia Pacjenci z wyjściową liczbą neutrofili <1,5 x 10 9 /l i (lub) liczbą trombocytów <100 x 10 9 /l nie powinni być leczeni kapecytabiną. Jeśli rutynowe badanie laboratoryjne dokonane w czasie trwania cyklu leczenia wykaże zmniejszenie liczby neutrofili poniżej 1,0 x 10 9 /l lub zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 75 x 10 9 /l leczenie kapecytabiną powinno zostać przerwane.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w cyklu 3- tygodniowym w połączeniu z innymi produktami leczniczymi Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w cyklu 3- tygodniowym w połączeniu z innymi produktami leczniczymi powinny być dokonywane zgodnie ze wskazówkami zawartymi w tabeli 3 dla kapecytabiny oraz zgodnie ze stosownymi zapisami charakterystyki produktu leczniczego stosowanego w kombinacji. Jeżeli na początku cyklu terapeutycznego wskazane jest czasowe przerwanie podania kapecytabiny lub produktów leczniczych stosowanych w kombinacji, należy przerwać podawanie wszystkich produktów leczniczych do momentu, kiedy zostaną spełnione kryteria ponownego ich włączenia. W przypadku wystąpienia w trakcie cyklu terapeutycznego toksyczności, które w opinii lekarza prowadzącego leczenie, nie są spowodowane stosowaniem kapecytabiny (np.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
neurotoksyczność, ototoksyczność), leczenie kapecytabiną powinno być kontynuowane, a dawka produktu leczniczego stosowanego w kombinacji powinna zostać zmieniona zgodnie ze stosowną dokumentacją leku. Jeżeli należy na stałe odstawić produkt(-y) leczniczy(-e) stosowany(-e) w kombinacji, podawanie kapecytabiny można wznowić, jeśli są spełnione kryteria rozpoczęcia takiego leczenia. To zalecenie dotyczy wszystkich wskazań i każdej populacji chorych. Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w terapii ciągłej w połączeniu z innymi produktami leczniczymi Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w terapii ciągłej w połączeniu z innymi produktami leczniczymi powinny być dokonywane zgodnie ze wskazówkami zawartymi w tabeli 3 dla kapecytabiny oraz zgodnie ze stosownymi zapisami charakterystyki produktu(-ów) leczniczego(-ych) stosowanego(-ych) w kombinacji.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawkowania w szczególnych grupach chorych Zaburzenia czynności wątroby Brak dostatecznych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leku u pacjentów z niewydolnością wątroby nie pozwala na podanie zaleceń modyfikacji dawek. Brak również informacji na temat stosowania leku w przypadku uszkodzenia wątroby w marskości lub zapalenia wątroby. Zaburzenia czynności nerek Kapecytabina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min [Cockcroft i Gault] w momencie planowania leczenia). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3. lub 4. u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min w momencie planowania leczenia) jest zwiększona w porównaniu z całością populacji. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek w momencie planowania leczenia, wskazane jest obniżenie dawki leku do 75% dawki początkowej 1250 mg/m 2 .
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek w momencie planowania, nie ma potrzeby obniżania dawki leku dla dawki początkowej 1000 mg/m 2 . U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 51-80 ml/min w momencie planowania leczenia) nie jest wymagana modyfikacja dawkowania leku. Zaleca się uważne monitorowanie i natychmiastowe przerwanie leczenia, jeśli u chorego wystąpią objawy niepożądane stopnia 2., 3. lub 4. z odpowiednią modyfikacją dawki leku zgodnie z przedstawioną powyżej tabelą 3. Jeśli obliczony klirens kreatyniny zmniejszy się podczas leczenia poniżej 30 ml/min, należy przerwać stosowanie kapecytabiny. Modyfikacje dawek w przypadku zaburzeń czynności nerek dotyczą zarówno leczenia w monoterapii jak i w leczeniu skojarzonym (patrz również „Pacjenci w wieku podeszłym” poniżej). Pacjenci w wieku podeszłym W przypadku monoterapii kapecytabiną nie ma potrzeby obniżania dawki początkowej leku u pacjentów w wieku podeszłym.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Stwierdzono jednak częstsze występowanie działań niepożądanych związanych z lekiem o nasileniu 3. lub 4. stopnia u pacjentów w wieku ≥60 lat, niż u pacjentów młodszych. Gdy kapecytabina jest stosowana w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) częściej występowały niepożądane reakcje na lek stopnia 3. i 4., w tym reakcje powodujące konieczność przerwania leczenia, w porównaniu do pacjentów młodszych. Zaleca się staranne kontrolowanie przebiegu leczenia pacjentów w wieku ≥60 lat. - W leczeniu skojarzonym z docetakselem : u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, stwierdzono częstsze występowanie poważnych działań niepożądanych oraz objawów 3. i 4. stopnia (patrz punkt 5.1). W przypadku pacjentów w wieku powyżej 60 lat zalecane jest zmniejszenie początkowej dawki kapecytabiny do 75% (950 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Jeżeli nie obserwuje się działań niepożądanych u pacjentów w wieku powyżej 60 lat po zastosowaniu zmniejszonej dawki początkowej kapecytabiny w skojarzonym leczeniu z docetakselem, to dawkę kapecytabiny można ostrożnie zwiększyć do 1250 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę. Dzieci i młodzież: Nie stosowano kapecytabiny u dzieci w takim wskazaniu jak rak jelita grubego, odbytnicy, żołądka i piersi. Sposób podawania Tabletki produktu Ecansya powinny być połykane w całości i popijane wodą w ciągu 30 minut po posiłku. Tabletek produktu Ecansya nie należy rozkruszać ani przecinać.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania - Wywiad obciążony ciężkimi i niespodziewanymi odczynami na leczenie fluoropirymidynami, - Nadwrażliwość na kapecytabinę lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub fluorouracyl, - Rozpoznany całkowity niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) (patrz punkt 4.4), - Okres ciąży i laktacji, - Ciężka leukopenia, neutropenia i trombocytopenia, - Ciężką niewydolność wątroby, - Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min), - Niedawne lub jednoczesne leczenie brywudyną (patrz punkty 4.4 i 4.5 interakcje z innymi lekami), - Jeżeli istnieją przeciwwskazania do stosowania produktów leczniczych wykorzystywanych w kombinacji z kapecytabiną, wówczas takiego produktu leczniczego nie należy stosować.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działania niepożądane ograniczające wielkość dawki Działania niepożądane ograniczające wielkość dawki obejmują biegunkę, bóle brzucha, nudności, zapalenie jamy ustnej i zespół dłoniowo-podeszwowy (skórna reakcja rąk i stóp, erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa). Większość działań niepożądanych jest odwracalna i nie jest wymagane stałe odstawienie leku, aczkolwiek podawanie kolejnych dawek może być wstrzymane lub dawki mogą być obniżone. Biegunka Pacjentów z ciężką biegunką należy dokładnie obserwować, a w przypadku odwodnienia, uzupełniać płyny i elektrolity. Może być stosowane standardowe leczenie przeciwbiegunkowe (np. loperamid). Biegunka 2. stopnia (wg NCIC CTC) oznacza 4 do 6 wypróżnień /dobę lub wypróżnienia w nocy, 3. stopnia oznacza 7-9 wypróżnień na dobę lub nietrzymanie stolca i zaburzenie wchłaniania. Biegunka 4.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
stopnia oznacza 10 lub więcej wypróżnień na dobę lub biegunkę krwawą, lub konieczność żywienia pozajelitowego. W razie konieczności należy zastosować zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). Odwodnienie Należy zapobiegać wystąpieniu odwodnienia albo je korygować, jeśli wystąpi. U pacjentów z jadłowstrętem, astenią, nudnościami, wymiotami lub biegunką odwodnienie może wystąpić w szybkim tempie. Odwodnienie może spowodować wystąpienie ostrej niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z wcześniej współistniejącym zaburzeniem czynności nerek lub w przypadku gdy kapecytabina stosowana jest łącznie z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Ostra niewydolność nerek wtórna do odwodnienia może być potencjalnie śmiertelna. W przypadku wystąpienia odwodnienia 2 stopnia (lub wyższego), podawanie kapecytabiny powinno zostać natychmiast przerwane, a nawodnienie skorygowane.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy wznawiać leczenia, dopóki nawodnienie pacjenta nie będzie wystarczające, a czynnik, który wywołał odwodnienie, nie będzie skorygowany lub kontrolowany w sposób wystarczający. Zastosowana modyfikacja dawki powinna odpowiadać zdarzeniu niepożądanemu będącemu przyczyną odwodnienia (patrz punkt 4.2). Zespół dłoniowo-podeszwowy Zespół dłoniowo-podeszwowy określany także jako skórna reakcja rąk i stóp, erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa, lub wywołany chemioterapią rumień kończynowy. Zespół dłoniowo- podeszwowy stopnia 1. jest definiowany jako: drętwienie, zaburzenia czucia/przeczulica, mrowienie, bezbolesny obrzęk lub rumień rąk i (lub) stóp i (lub) dyskomfort niezaburzający normalnej aktywności pacjenta. Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia 2. to bolesny rumień i obrzęk rąk i (lub) stóp i (lub) dyskomfort zaburzający codzienną aktywność pacjenta. Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia 3.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
to wilgotne łuszczenie, owrzodzenia, pęcherze i duży ból rąk i (lub) stóp i (lub) ciężki dyskomfort uniemożliwiający pracę lub wykonywanie codziennych życiowych czynności. Utrzymujący się lub ciężki zespół dłoniowo-podeszwowy (stopnia 2. lub wyższego) może w końcu doprowadzić do utraty linii papilarnych (odcisków palców), co może wpłynąć na identyfikację pacjenta. W przypadku wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego stopnia 2. lub 3. podawanie kapecytabiny powinno zostać przerwane do czasu jego ustąpienia lub złagodzenia do stopnia 1. Po wystąpieniu zespołu dłoniowo-podeszwowego w stopniu 3, następne dawki leku powinny być obniżone. W przypadku leczenia kapecytabiną w skojarzeniu z cisplatyną nie zaleca się stosowania witaminy B6 (pirydoksyna) w celu leczenia objawowego lub wtórnej profilaktyki zespołu dłoniowo-podeszwowego ze względu na doniesienia sugerujące, że taka terapia może zmniejszyć skuteczność cisplatyny.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Istnieją pewne dowody, że dekspantenol jest skuteczny w profilaktyce zespołu dłoniowo- podeszwowego u pacjentów leczonych produktem Ecansya. Kardiotoksyczność Kardiotoksyczność związana jest z leczeniem fluoropirymidynami i obejmuje takie jednostki kliniczne jak: zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, wstrząs kardiogenny, nagły zgon i zmiany w zapisie EKG (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT). Wymienione działania niepożądane mogą wystąpić częściej u pacjentów z chorobą wieńcową w wywiadzie. Arytmie (w tym migotanie komór, częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes i bradykardia), dławica piersiowa, zawał serca, niewydolność mięśnia sercowego i kardiomiopatia były obserwowane u pacjentów leczonych kapecytabiną. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z wywiadem obciążonym ciężką chorobą serca, arytmią, chorobą wieńcową (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Hipo- lub hiperkalcemia Hipo - lub hiperkalcemię opisywano u pacjentów leczonych kapecytabiną. Należy zachować ostrożność u pacjentów z uprzednio stwierdzaną hipo - lub hiperkalcemią (patrz punkt 4.8). Choroby ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, np.: w przypadku występowania przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego lub neuropatii (patrz punkt 4.8). Cukrzyca lub zaburzenia elektrolitowe Należy zachować ostrożność u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami elektrolitowymi, gdyż mogą one ulec nasileniu w czasie leczenia kapecytabiną. Leczenie lekami przeciwzakrzepowymi pochodnymi kumaryny W badaniu klinicznym interakcji lekowych z warfaryną, podawaną w pojedynczej dawce, stwierdzono znamienne zwiększenie średniego AUC (+57%) dla S-warfaryny. Wyniki te sugerują interakcję, najprawdopodobniej w wyniku zahamowania systemu izoenzymów 2C9 cytochromu P-450 przez kapecytabinę.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci otrzymujący jednoczesne leczenie kapecytabiną i doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny powinni mieć ściśle monitorowane parametry krzepnięcia (INR lub czas protrombinowy) i odpowiednio zmodyfikowaną dawkę leku przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.5). Brywudyna Brywudyny nie wolno podawać jednocześnie z kapecytabiną. Po wystąpieniu tej interakcji lekowej zgłaszano przypadki śmiertelne. Konieczne jest zachowanie przynajmniej 4-tygodniowego odstępu między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem terapii kapecytabiną. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki kapecytabiny (patrz punkty 4.3 i 4.5). W razie przypadkowego podania brywudyny pacjentom leczonym kapecytabiną należy podjąć skuteczne działania zmniejszające toksyczność kapecytabiny. Zaleca się natychmiastowe przyjęcie pacjenta do szpitala. Należy rozpocząć wszelkie działania zapobiegające wystąpieniu zakażeń ogólnoustrojowych i odwodnienia.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności wątroby Wobec braku danych na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u pacjentów z niewydolnością wątroby, leczenie kapecytabiną chorych z łagodną do średnio nasilonej niewydolnością wątroby wymaga dokładnego monitorowania, bez względu na obecność lub nie, przerzutów w wątrobie. Leczenie kapecytabiną należy przerwać, jeśli związane z nim zwiększenie stężenia bilirubiny wyniesie więcej niż 3 razy GGN lub zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT) wyniesie więcej niż 2,5 razy GGN. Leczenie kapecytabiną w monoterapii można wznowić, gdy stężenie bilirubiny zmniejszy się ≤3 x GGN lub, gdy aktywność aminotransferaz wątrobowych zmniejszą się ≤2,5 x GGN. Zaburzenia czynności nerek Działania niepożądane stopnia 3. lub 4. u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) występują częściej w porównaniu do populacji ogólnej (patrz punkt 4.2 i punkt 4.3).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym rozkładanie 5-fluorouracylu (patrz punkt 5.2). W związku z tym, pacjenci z niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności zależnej od fluoropirymidyn, w tym na przykład zapalenia jamy ustnej, biegunki, zapalenia błony śluzowej, neutropenii i neurotoksyczności. Toksyczność związana z niedoborem DPD występuje zazwyczaj podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki. Całkowity niedobór DPD Całkowity niedobór DPD występuje rzadko (od 0,01% do 0,5% u osób rasy białej). Pacjenci z całkowitym niedoborem DPD są narażeni na duże ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności i nie wolno u nich stosować produktu leczniczego Ecansya (patrz punkt 4.3). Częściowy niedobór DPD Ocenia się, iż częściowy niedobór DPD występuje u od 3% do 9% populacji rasy białej.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z częściowym niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. W celu ograniczenia tej toksyczności należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej. Należy rozważyć uwzględnienie niedoboru DPD jako parametru, który wraz z innymi rutynowymi działaniami wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki. Zmniejszenie dawki początkowej może mieć wpływ na skuteczność leczenia. Jeśli nie wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, można zwiększać kolejne dawki, uważnie monitorując stan pacjenta. Badanie niedoboru DPD Pomimo braku pewności co do optymalnych metod testowania, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Ecansya zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i (lub) genotypu pacjenta. Należy wziąć pod uwagę dostępne wytyczne kliniczne. Charakterystyka genotypowa niedoboru DPD Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z niedoborem DPD, za pomocą testu można zidentyfikować rzadko występującą mutację genu DPYD.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Całkowity niedobór lub zmniejszenie aktywności enzymatycznej DPD mogą powodować cztery warianty: DPYD c.1905+1G>A [określany także jako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3. Inne, rzadziej występujące warianty, mogą być także związane z występowaniem zwiększonego ryzyka ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności. Wiadomo, że niektóre homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w locus genu DPYD (np. połączenie czterech wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) powodują całkowity lub niemal całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD. U niektórych pacjentów z heterozygotycznymi wariantami genu DPYD (w tym warianty c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) podczas leczenia fluoropirymidynami występuje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Częstość występowania heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD u rasy białej wynosi około 1%, 1,1% dla wariantów c.2846A>T, 2,6-6,3% dla c.1236G>A/HapB3 i od 0,07 do 0,1% dla c.1679T>G. Dane dotyczące częstości występowania czterech wariantów DPYD w innych populacjach niż rasa biała są ograniczone. Obecnie uważa się, że cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne w populacji afrykańskiej (amerykańskiej) lub azjatyckiej. Charakterystyka fenotypowa niedoboru DPD W celu określenia charakterystyki fenotypowej niedoboru DPD, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się oznaczenie stężenia endogennego substratu DPD, uracylu w osoczu krwi. Zwiększone stężenie uracylu, stwierdzone przed rozpoczęciem leczenia, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Pomimo braku pewności co do progów stężenia uracylu określających całkowity lub częściowy niedobór DPD, należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 16 ng/ml oraz < 150 ng/ml wskazują na częściowy niedobór DPD oraz związane z nim zwiększenie ryzyka wystąpienia toksyczności fluoropirymidyn. Należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 150 ng/ml wskazują na całkowity niedobór DPD, związany z ryzykiem wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności fluoropirymidyn. Powikłania okulistyczne Pacjenci, szczególnie ci z chorobami oczu w wywiadzie, powinni być starannie kontrolowani w celu wykrycia powikłań okulistycznych takich jak zapalenie rogówki lub inne schorzenia rogówki. Należy wdrożyć leczenie okulistyczne w przypadkach klinicznie uzasadnionych. Ciężkie reakcje skórne Produkt Ecansya może powodować ciężkie reakcje skórne takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie produktem Ecansya powinno być zakończone u pacjentów, u których w czasie leczenia wystąpiły ciężkie reakcje skórne. Jako, że ten produkt leczniczy zawiera laktozę jako substancję pomocniczą, lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Tabletek produktu Ecansya nie należy rozkruszać ani przecinać. W przypadku ekspozycji pacjenta lub opiekuna na rozkruszone lub przecięte tabletki produktu Ecansya mogą wystąpić niepożądane reakcje (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji z innymi lekami było przeprowadzane tylko z udziałem dorosłych. Interakcje z innymi lekami Brywudyna Opisano istotną klinicznie interakcję między brywudyną a fluoropirymidynami (np. kapecytabiną, 5- fluorouracylem, tegafurem), wynikającą z hamowania dehydrogenazy pirymidynowej przez brywudynę. Interakcja ta prowadząca do zwiększonej toksyczności fluoropirymidyn, może spowodować zgon. Dlatego też brywudyny nie wolno stosować jednocześnie z kapecytabiną (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zachować odstęp co najmniej 4 tygodni między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem leczenia kapecytabiną. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki kapecytabiny. Substraty cytochromu P-450 2C9 Poza badaniami z warfaryną nie przeprowadzono żadnych innych badań dotyczących interakcji lekowych między kapecytabiną a innymi substratami dla CYP2C9.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania kapecytabiny jednocześnie z substratami 2C9 (np. fenytoiną). Patrz również interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny i punkt 4.4. Leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny Opisano zaburzenia krzepnięcia i (lub) krwawienia u pacjentów leczonych kapecytabiną jednocześnie i przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny takie jak warfaryna i fenoprokumon. Występowały one w okresie od kilku dni do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną, jak również w kilku przypadkach w okresie jednego miesiąca po zakończeniu podawania kapecytabiny. W badaniu klinicznym interakcji farmakokinetycznych, po podaniu pojedynczej dawki 20 mg warfaryny, leczenie kapecytabiną zwiększało AUC dla S-warfaryny o 57% z 91% zwiększeniem wartości INR. Ponieważ metabolizm R-warfaryny nie ulegał zmianie, wyniki te wskazują, że kapecytabina zmniejsza aktywność izoenzymu 2C9, ale nie ma wpływu na izoenzym 1A2 i 3A4.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Pacjenci leczeni kapecytabiną przyjmujący jednocześnie leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, powinni mieć regularnie kontrolowane parametry krzepnięcia (PT lub INR) i odpowiednio zmodyfikowane dawki leków przeciwzakrzepowych. Fenytoina W pojedynczych przypadkach stwierdzono podwyższony poziom fenytoiny w surowicy powodujący objawy zatrucia fenytoiną u chorych leczonych jednocześnie kapecytabiną i fenytoiną. U pacjentów leczonych jednocześnie fenytoiną i kapecytabiną wymagane jest regularne monitorowanie stężenia fenytoiny w surowicy. Kwas folinowy/ kwas foliowy Wyniki badania, nad jednoczesnym podawaniem kapecytabiny i kwasu folinowego wykazały, że kwas folinowy nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę kapecytabiny i jego metabolitów. Jednakże kwas folinowy ma wpływ na farmakodynamikę kapecytabiny i może nasilać jego toksyczność: maksymalna dawka tolerowana (MTD) kapecytabiny podawanego w monoterapii sposobem „z przerwami” wynosi 3000 mg/m 2 pc.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
na dobę, podczas gdy tylko 2000 mg/m 2 pc. na dobę, gdy jest ona podawana jednocześnie z kwasem foliowym (30 mg doustnie dwa razy na dobę). Nasilenie toksyczności może być istotne w przypadku zmiany schematu leczenia z 5-fluorouracylu w skojarzeniu z kwasem folinowym (5-FU/LV) na schemat zawierający kapecytabinę. Może być to także istotne w przypadku suplementacji kwasem foliowym w przypadku niedoboru folianów, w związku z podobieństwem kwasu foliowego i folinowego. Leki zobojętniające Badano wpływ leków zobojętniających kwas solny zawierających wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu na farmakokinetykę kapecytabiny. Stwierdzono niewielki wzrost stężenia w osoczu kapecytabiny i jednego jej metabolitu (5’-DFCR); jednak nie stwierdzono wpływu na 3 główne metabolity (5’-DFUR, 5-FU i FBAL). Allopurynol Obserwowano interakcje między allopurynolem i 5-FU; z możliwym zmniejszeniem skuteczności 5- FU. Powinno się unikać jednoczesnego stosowania allopurynolu z kapecytabiną.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Interferon alfa Maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny podawana jednocześnie z interferonem alfa-2a (3 mln. j.m./m 2 pc. na dobę) wynosiła 2000 mg/m 2 pc. na dobę, w porównaniu do 3000 mg/m 2 pc. na dobę, gdy kapecytabina stosowana była w monoterapii. Radioterapia Maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny w monoterapii podawanego według schematu przerywanego wynosi 3000 mg/m 2 na dobę, natomiast w skojarzeniu z radioterapią raka odbytnicy wynosi ona 2000 mg/m 2 na dobę, gdy lek stosuje się sposób ciągły lub codziennie od poniedziałku do piątku w trakcie sześciotygodniowego kursu radioterapii. Oksaliplatyna Nie występowały żadne klinicznie istotne różnice w ekspozycji na kapecytabinę lub jej metabolity, wolną platynę lub całkowitą platynę, podczas podawania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną lub w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Bewacyzumab Nie obserwowano klinicznie istotnego działania bewacyzumabu na parametry farmakokinetyczne kapecytabiny lub jej metabolitów w obecności oksaliplatyny. Interakcje z pokarmem We wszystkich badaniach klinicznych polecano pacjentom przyjmowanie kapecytabiny w ciągu 30 minut po posiłku. Ponieważ wszystkie dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku zebrano w oparciu o ten sposób podawania zaleca się podawanie kapecytabiny bezpośrednio po posiłku. Jednoczesne spożywanie posiłku zmniejsza jednakże wchłanianie kapecytabiny (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w okresie rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w okresie rozrodczym należy zalecać zapobieganie ciąży w trakcie leczenia kapecytabiną. Gdy pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia kapecytabiną, musi zostać poinformowana o zagrożeniu dla płodu.W trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki kapecytabiny należy stosować skuteczne metody antykoncepcji. Wyniki badań toksyczności genetycznej wskazują, że pacjenci, których partnerki są w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki kapecytabiny. Ciąża Nie prowadzono badań nad stosowaniem kapecytabiny u kobiet w ciąży; jednakże należy przyjąć, że kapecytabina podawana u kobiet w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej prowadzonych na zwierzętach kapecytabina powodowała wady i śmiertelne uszkodzenia zarodka.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Skutki te przypisuje się pochodnym fluoropirymidynowym. Kapecytabiny nie należy stosować w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo czy kapecytabina przenika do mleka ludzkiego. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ kapecytabiny na wytwarzanie mleka i jej obecność w mleku kobiecym. U karmiących myszy stwierdzono znaczące ilości kapecytabiny i jej metabolitów w mleku. Ponieważ potencjalny szkodliwy wpływ kapecytabiny na niemowlę karmione piersią nie jest znany, zaleca się przerwanie karmienia w okresie leczenia kapecytabiną i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu kapecytabiny na płodność. Badania rejestracyjne produktu leczniczego Ecansya dopuszczały udział kobiet w wieku rozrodczym i mężczyzn jedynie w przypadku wyrażenia przez nich zgody na stosowanie zaproponowanych metod antykoncepcji w czasie trwania badań oraz w wymaganym okresie po zakończeniu badań.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Podczas badań na zwierzętach obserwowano zmiany płodności (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Kapecytabina wywiera niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować zawroty głowy, uczucie zmęczenia i nudności.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa kapecytabiny jest oparty na danych pochodzących od ponad 3000 pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii lub kapecytabiną w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach. Profile bezpieczeństwa kapecytabiny stosowanej w monoterapii raka piersi z przerzutami, raka jelita grubego z przerzutami oraz w populacjach leczenia uzupełniającego raka jelita grubego są porównywalne. Szczegóły dotyczące dużych badań klinicznych, w tym schematy badań oraz ważniejsze wyniki w zakresie skuteczności: patrz punkt 5.1. Do najczęściej zgłaszanych i (lub) istotnych klinicznie działań niepożądanych leku (ADR) związanych z leczeniem należały dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (zwłaszcza biegunki, nudności, wymioty, bóle brzucha, zapalenie jamy ustnej), zespół dłoniowo-podeszwowy (erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa), zmęczenie, osłabienie, jadłowstręt, kardiotoksyczność, nasilenie zaburzeń nerkowych u osób z wcześniej upośledzoną czynnością nerek oraz zakrzepica/zatorowość.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, jakie badacz uznał za prawdopodobnie lub potencjalnie związane z podawaniem kapecytabiny, są wymienione w tabeli 4 dla kapecytabiny podawanej w monoterapii oraz w tabeli 5 dla kapecytabiny podawanej w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach. W celu klasyfikacji częstości występowania działań niepożądanych leku przyjęto następujące przedziały: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane leku są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kapecytabina w monoterapii Tabela 4 przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem kapecytabiny w monoterapii na podstawie połączonej analizy danych dotyczących bezpieczeństwa z trzech dużych badań z udziałem ponad 1900 pacjentów (badania M66001, SO14695 oraz SO14796).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Każde działanie niepożądane leku zostało zakwalifikowane do odpowiedniej grupy w zależności od całkowitej częstości występowania w analizie łącznej danych. Tabela 4: Wykaz działań niepożądanych leku występujących u pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane

Układ/narząd Bardzo częstoWszystkie stopnie CzęstoWszystkie stopnie Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3-4) lubuważane za istotne medycznie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze - zakażenia wirusem opryszczki, zapalenia nosogardła, zakażenia dolnych dróg oddechowych posocznica, zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki podskórnej, zapalenie migdałków, zapalenie gardła, kandydoza jamy ustnej, grypa, nieżyt żołądkowo-jelitowy, zakażenia grzybicze, zakażenia, ropieńzęba
Nowotworyłagodne, złośliwe i nieokreślone - - tłuszczak
Zaburzenia krwi i układu chłonnego - neutropenia, niedokrwistość gorączka neutropeniczna, pancytopenia, granulocytopenia, trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość hemolityczna, zwiększenie wartości INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany)/zwiększony czas protrombinowy
Zaburzenia układu immunologicznego - - nadwrażliwość obrzęknaczynioruchowy (rzadko)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania jadłowstręt odwodnienie, zmniejszenie masy ciała cukrzyca, hipokaliemia, zaburzenia łaknienia, niedożywienie,hipertriglicerydemia,
Zaburzenia psychiczne - bezsenność, depresja stan splątania, napady paniki, nastrój przygnębienia,zmniejszenie libido

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane

Układ/narząd Bardzo częstoWszystkie stopnie CzęstoWszystkie stopnie Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3-4) lubuważane za istotne medycznie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
Zaburzenia układu nerwowego - bóle głowy, letarg, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku afazja, pogorszenie pamięci, ataksja, omdlenia, zaburzenia równowagi, zaburzenia czucia, neuropatiaobwodowa leukoencefalopatia toksyczna (bardzo rzadko)
Zaburzenia oka - zwiększone łzawienie, zapalenie spojówek, podrażnienie oka zmniejszenie ostrości widzenia, podwójne widzenie zwężenie przewodu łzowego (rzadko), zaburzenia rogówki (rzadko), zapalenie rogówki (rzadko), punktowe zapalenie rogówki(rzadko)
Zaburzenia ucha ibłędnika - - zawroty głowy, bóleuszu
Zaburzenia serca - - niestabilna dławica piersiowa, dławica piersiowa, niedokrwienie mięśnia sercowego/zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, zaburzenia rytmu, tachykardia, tachykardia zatokowa, kołatanieserca migotanie komór (rzadko), wydłużenie odstępu QT (rzadko), częstoskurcz komorowy typu Torsade de pointes (rzadko), bradykardia (rzadko), skurcz naczyń (rzadko)
Zaburzenia naczyniowe - zakrzepowe zapalenie żył zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie, wybroczyny punkcikowate, niedociśnienie, uderzenia gorąca,obwodowe uczucie zimna
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia - duszność, krwawienie z nosa, kaszel, płynotok zatorowość płucna, odma płucna, krwioplucie, astma,duszność wysiłkowa

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane

Układ/narząd Bardzo częstoWszystkie stopnie CzęstoWszystkie stopnie Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3-4) lubuważane za istotne medycznie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, wymioty, nudności, zapalenie jamy ustnej, bóle brzucha krwawienie z przewodu pokarmowego, zaparcia, bóle w górnej części brzucha, objawy dyspeptyczne, wzdęcia, suchość w ustach, luźne stolce niedrożność jelit, wodobrzusze, zapalenie jelit, zapalenie błony śluzowej żołądka, zaburzenia połykania, bóle w dolnej części brzucha, zapalenie przełyku, uczucie dyskomfortu w obrębie brzucha, refluks żołądkowo- przełykowy, zapalenie okrężnicy,krew w stolcu
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych - hiperbilirubinemia, odchylenia wyników testów wątrobowych żółtaczka niewydolność wątroby (rzadko), cholestatycznezapalenie wątroby (rzadko)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej zespół erytrodystezji dłoniowo- podeszwowej** wysypka, łysienie, rumień, suchość skóry, świąd, hiperpigmentacja skóry, wysypka plamista, łuszczenie skóry, zapalenie skóry, zaburzenia pigmentacji, zmiany w obrębie paznokci pęcherze, owrzodzenie skóry, wysypka, pokrzywka, reakcje nadwrażliwości na światło, rumień dłoniowy, obrzęk twarzy, plamica, nawrót objawów popromiennych po kolejnym podaniu leku toczeń rumieniowaty skórny (rzadko), ciężkie reakcje skórne takie jak zespół Stevensa- Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (bardzorzadko) (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej - bóle kończyn, bóle pleców, bóle stawów obrzęk stawów, bóle kości, bóle twarzy, sztywność mięśniowo- szkieletowa,osłabienie mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych - - wodonercze, nietrzymanie moczu, krwiomocz, oddawanie moczu w nocy, zwiększenie stężenia kreatyninywe krwi
Zaburzenia układu rozrodczego ipiersi - - krwawienia z narządów rodnych

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane

Układ/narząd Bardzo częstoWszystkie stopnie CzęstoWszystkie stopnie Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3-4) lubuważane za istotne medycznie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania zmęczenie astenia gorączka, obrzęk obwodowy, złe samopoczucie, ból w klatce piersiowej obrzęki, dreszcze, objawy grypopodobne, sztywnienie mięśni, zwiększenietemperatury ciała

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
** Opierając się na doświadczeniu po wprowadzeniu leku do obrotu, utrzymujący się lub ciężki zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej, który może w końcu prowadzić do utraty linii papilarnych (odcisków palców) (patrz punkt 4.4). Kapecytabina w leczeniu skojarzonym Tabela 5 przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem kapecytabiny w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa zebranych w grupie ponad 3000 pacjentów. Działania niepożądane są dodawane do odpowiednich grup częstości występowania (bardzo częste lub częste), zgodnie z najwyższą częstością odnotowaną w którymkolwiek z dużych badań klinicznych, przy czym są one uwzględnione jedynie wówczas, gdy występowały dodatkowo do objawów obserwowanych po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii lub gdy występowały w grupie wyższej częstości niż po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii (patrz tabela 4).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Niezbyt częste działania niepożądane zaobserwowane podczas leczenia skojarzonego z zastosowaniem kapecytabiny są zgodne z działaniami niepożądanymi zgłaszanymi po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii albo po monoterapii innymi produktami leczniczymi użytymi w leczeniu skojarzonym (w literaturze i (lub) w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego). Niektóre z działań niepożądanych odpowiadają reakcjom obserwowanym często po zastosowaniu produktu leczniczego użytego w leczeniu skojarzonym (np. obwodowa neuropatia czuciowa w przypadku docetakselu lub oksaliplatyny, nadciśnienie tętnicze w przypadku bewacyzumabu); nie można jednak wykluczyć ich nasilenia na skutek zastosowania kapecytabiny. Tabela 5: Zestawienie powiązanych działań niepożądanych leku, zaobserwowanych u pacjentów leczonych kapecytabiną dodatkowo w stosunku do działań niepożądanych odnotowanych podczas monoterapii kapecytabiną lub kwalifikujących się do wyższej grupy pod względem częstości występowania w porównaniu z monoterapią kapecytabiną.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane

Układ/narząd Bardzo częsteWszystkie stopnie CzęsteWszystkie stopnie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenia po wprowadzeniu doobrotu)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze - półpasiec, zakażenie układu moczowego, kandydoza jamy ustnej, zakażenie górnych dróg oddechowych, nieżyt nosa, grypa, +zakażenie, opryszczkawargowa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego +neutropenia,+leukopenia,+niedokrwistość,+gorączkaneutropeniczna, depresja szpiku kostnego,+gorączka neutropeniczna

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane

Układ/narząd Bardzo częsteWszystkie stopnie CzęsteWszystkie stopnie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenia po wprowadzeniu doobrotu)
małopłytkowość
Zaburzenia układuimmunologicznego - nadwrażliwość
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania zmniejszenie łaknienia hipokalemia, hiponatremia,hipomagnezemia, hipokalcemia, hiperglikemia
Zaburzeniapsychiczne - zaburzenia snu, niepokój
Zaburzenia układu nerwowego parestezje i zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, nieprawidłowe odczuwanie smaku,bóle głowy neurotoksyczność, drżenia, nerwoból, reakcje nadwrażliwości, niedoczulica
Zaburzenia oka nadmierne łzawienie zaburzenia widzenia, zespół suchego oka, ból oka, zaburzenie widzenia, nieostrewidzenie
Zaburzenia ucha i błędnika - szumy uszne, niedosłuch
Zaburzenia serca - migotanie przedsionków,niedokrwienie/zawał serca
Zaburzenia naczyniowe obrzęki kończyn dolnych, nadciśnienie tętnicze,+zatorowość izakrzepica uderzenia gorąca, hipotonia, przełom nadciśnieniowy, nagłe zaczerwienienie twarzy, zapalenie żyły
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia ból gardła, zaburzenia czucia w obrębie gardła czkawka, ból gardła i krtani, dysfonia
Zaburzenia żołądka i jelit zaparcia, niestrawność Krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego, owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie żołądka, powiększenie obwodu brzucha, choroba refluksoważołądkowo-przełykowa, ból w jamie ustnej, zaburzenia połykania, krwawienie z odbytnicy, bóle w podbrzuszu, pieczenie w jamie ustnej, zaburzenia czucia w okolicy ust, niedoczulica okolicy ust,uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej
Zaburzenia - zaburzenia czynności wątroby

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane

Układ/narząd Bardzo częsteWszystkie stopnie CzęsteWszystkie stopnie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenia po wprowadzeniu doobrotu)
wątroby i dróg żółciowych
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej łysienie,zaburzenia dotyczące paznokci nadmierna potliwość, wysypkarumieniowa, pokrzywka, poty nocne
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn ból szczęki, skurcze mięśni, szczękościsk, osłabienie mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych - krwiomocz, białkomocz, spadek klirensu nerkowegokreatyniny, bolesne oddawanie moczu (dyzuria) ostra niewydolność nerek wtórna doodwodnienia (rzadko)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania leku gorączka, osłabienie,+senność,nietolerancja temperatur zapalenie błony śluzowej, bóle kończyn, ból, dreszcze, bólw klatce piersiowej, objawy grypopodobne, +gorączka, reakcja związana z podaniem wlewu, reakcja w miejscu iniekcji, ból w miejscu podaniawlewu, ból w miejscu iniekcji
Urazy, zatrucia ipowikłania po zabiegach - stłuczenia

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
+ Dla każdego terminu częstość została określona w odniesieniu do działań niepożądanych wszystkich stopni nasilenia. W przypadku terminów oznaczonych znakiem „+” częstość została określona w odniesieniu do działań niepożądanych stopnia 3-4. Działania niepożądane są dodawane według najwyższej częstości występowania odnotowanej w którymkolwiek z dużych badań z zastosowaniem leczenia skojarzonego. Opis wybranych działań niepożądanych Zespół dłoniowo-podeszwowy (patrz punkt 4.4) W przypadku kapecytabiny podawanej w dawce 1250 mg/m 2 dwa razy na dobę w dniach od 1 do 14 co 3 tygodnie, w badaniach kapecytabiny stosowanej w monoterapii (w tym w badaniach leczenia uzupełniającego raka okrężnicy, leczenia raka jelita grubego z przerzutami oraz leczenia raka piersi) częstość występowania tego działania niepożądanego w każdym stopniu nasilenia wynosiła od 53% do 60%, natomiast w grupie leczenia raka piersi z przerzutami z zastosowaniem kapecytabiny/ docetakselu częstość ta wynosiła 63%.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
W przypadku dawki kapecytabiny 1000 mg/m 2 podawanej dwa razy na dobę w dniach od 1 do 14 co 3 tygodnie w leczeniu skojarzonym z zastosowaniem kapecytabiny częstość występowania tego działania niepożądanego w każdym stopniu nasilenia wynosiła od 22% do 30%. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną w monoterapii lub w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach (rak okrężnicy, okrężnicy i (lub) odbytnicy, żołądka i piersi) wykazała, że HFS (wszystkie stopnie) wystąpił u 2066 (43%) pacjentów po medianie czasu wynoszącej 239 [95% CI 201,288] dni po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną. We wszystkich analizowanych badaniach, następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS: zwiększona dawka początkowa kapecytabiny (gram), zmniejszona dawka skumulowana kapecytabiny (0,1*kg), zwiększona względna intensywność dawki w pierwszych 6 tygodniach, zwiększona długość trwania leczenia w badaniu (tygodnie), zwiększony wiek (przy 10-letnich interwałach), płeć żeńska oraz dobry wyjściowy stan ogólny w skali ECOG (0 versus ≥1).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Biegunka (patrz punkt 4.4) Kapecytabina może wywoływać biegunkę, którą obserwowano u odsetka pacjentów wynoszącego do 50%. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia biegunki: zwiększona dawka początkowa kapecytabiny (gram), zwiększona długość trwania leczenia w badaniu (tygodnie), zwiększony wiek (przy 10-letnich interwałach) oraz płeć żeńska. Następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia biegunki: zwiększona dawka skumulowana kapecytabiny (0,1*kg) oraz zwiększona względna intensywność dawki w pierwszych 6 tygodniach. Kardiotoksyczność (patrz punkt 4.4) Oprócz działań niepożądanych opisanych w tabelach 4 i 5, połączona analiza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego z 7 badań klinicznych z udziałem 949 pacjentów (2 badania kliniczne fazy III i 5 badań fazy II, dotyczących raka jelita grubego z przerzutami i raka piersi z przerzutami) wykazała następujące działania niepożądane o częstości występowania poniżej 0,1% po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii: kardiomiopatia, niewydolność serca, nagły zgon i dodatkowe skurcze komorowe.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Encefalopatia Oprócz działań niepożądanych opisanych w tabelach 4 i 5, połączona analiza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego z 7 badań klinicznych wykazała, że stosowanie kapecytabiny w monoterapii jest także związane z encefalopatią występującą z częstością poniżej 0,1%. Ekspozycja na rozkruszone lub przecięte tabletki zawierające kapecytabinę Po ekspozycji na rozkruszone lub przecięte tabletki zawierające kapecytabinę zgłaszano następujące działania niepożądane: podrażnienie oczu, obrzęk wokół oczu, wysypka skórna, ból głowy, parestezje, biegunka, nudności, podrażnienie żołądka i wymioty. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2) Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa w grupie pacjentów w wieku ≥60 lat leczonych kapecytabiną w monoterapii oraz analiza pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z docetakselem wykazała zwiększenie częstości występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych stopnia 3. i 4.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
oraz związanych z leczeniem poważnych działań niepożądanych w porównaniu z grupą pacjentów w wieku <60 lat. U pacjentów w wieku ≥60 lat leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z docetakselem odnotowano również więcej przypadków przedterminowego przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych niż w grupie pacjentów w wieku <60 lat. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, zwiększony wiek (przy 10- letnich interwałach) jest statystycznie istotnie związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS i biegunki oraz ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia neutropenii. Płeć Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, płeć żeńska jest statystycznie istotnie związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS i biegunki oraz ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia neutropenii.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Pacjenci z niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2) Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów z niewydolnością nerek leczonych kapecytabiną w monoterapii (rak jelita grubego) wykazała wzrost częstości występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych stopnia 3. i 4. w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek [36% u pacjentów bez niewydolności nerek (n=268) w porównaniu z odpowiednio 41% w łagodnej niewydolności nerek (n=257) i 54% w umiarkowanej niewydolności nerek (n=59)] (patrz punkt 5.2). Wśród pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek częściej zachodziła konieczność obniżenia dawki (44%) w porównaniu do 33% i 32% odpowiednio u pacjentów bez niewydolności nerek lub z łagodną niewydolnością nerek, a ponadto w tej grupie obserwowano zwiększony odsetek przedterminowego przerywania leczenia (21% przypadków przerwania w czasie pierwszych dwóch cykli) w porównaniu do 5% i 8%, odpowiednio u chorych bez niewydolności nerek lub z łagodną niewydolnością nerek.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Objawy ostrego przedawkowania obejmują: nudności, wymioty, biegunkę, zapalenie śluzówek, podrażnienie i krwawienie z przewodu pokarmowego, oraz zahamowanie czynności szpiku. Postępowanie po przedawkowaniu Leczenie przedawkowania powinno obejmować typowe w takich przypadkach postępowanie polegające na zwalczaniu obserwowanych objawów klinicznych i zapobieganiu rozwojowi powikłań.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, antymetabolity, kod ATC: L01BC06 Kapecytabina jest pozbawionym cytotoksyczności karbaminianem fluoropirymidyny, który działa jako doustny prekursor cytotoksycznej cząsteczki 5-fluorouracylu (5-FU). Kapecytabina jest aktywowana w procesie kilku reakcji enzymatycznych (patrz punkt 5.2). Enzym odpowiedzialny za ostateczną konwersję do 5-FU, fosforylaza tymidynowa (ThyPase), jest obecna jest w tkankach guza, ale także występuje zwykle w prawidłowych tkankach, chociaż w niższym stężeniu. W modelach heteroprzeszczepu ludzkich komórek nowotworowych kapecytabina wykazywała synergistyczne działanie w skojarzeniu z docetakselem, co może mieć związek ze zwiększeniem aktywności fosforylazy tymidynowej powodowanej przez docetaksel.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano, że metabolizm 5-FU w szlaku anabolicznym prowadzi do blokady metylacji kwasu deoksyurydylowego w kwas tymidylowy, co powoduje wpływ na syntezę kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA). Inkorporacja 5-FU prowadzi także do zahamowania syntezy RNA i białek. Ze względu na zasadnicze znaczenie DNA i RNA dla podziału i wzrostu komórki, spowodowany przez 5-FU niedobór tymidyny może prowadzić do zaburzeń wzrostu i śmierci komórki. Skutki zaburzeń syntezy DNA i RNA są największe w komórkach szybko dzielących się, które szybko metabolizują 5-FU. Rak okrężnicy oraz rak jelita grubego i odbytnicy Leczenie uzupełniające kapecytabiną w monoterapii u chorych na raka okrężnicy Dane pochodzące z jednego wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego fazy III w grupie pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III (stadium C wg Dukesa) zapewnia uzasadnienie dla stosowania kapecytabiny w leczeniu uzupełniającym chorych na raka okrężnicy (badanie XACT, M66001).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym 1987 pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grupy leczonej kapecytabiną (1250 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, po czym następował 1 tydzień przerwy bez leku, przy czym lek podano w cyklach trzytygodniowych przez 24 tygodnie) lub grupy leczonej 5-FU i leukoworyną (schemat kliniki Mayo: 20 mg/m 2 leukoworyny dożylnie, po czym podawano 5-FU w bolusie 425 mg/m 2 dożylnie, w dniach od 1 do 5, co 28 dni przez 24 tygodnie). Kapecytabina okazała się co najmniej równoważna terapii dożylnej 5- FU/LV pod względem okresu przeżycia bez choroby w populacji zgodnej z protokołem (ryzyko względne: 0,92; 95% CI 0,80-1,06). W całej populacji poddanej randomizacji testy różnicy kapecytabiny w porównaniu do 5-FU/LV pod względem okresu przeżycia wolnego od choroby i całkowitego czasu przeżycia wykazały, że ryzyko względne wynosi odpowiednio 0,88 (95% CI 0,77 – 1,01; p = 0,068) oraz 0,86 (95% CI 0,74 – 1,01; p = 0,060).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu obserwacji w momencie analizy wynosiła 6,9 roku. W zaplanowanej wcześniej analizie wieloczynnikowej Cox wykazano przewagę kapecytabiny nad 5-FU/LV w bolusie. Następujące czynniki zostały prospektywnie wzięte pod uwagę w analizie statystycznej podczas włączania do tego modelu: wiek, czas od zabiegu operacyjnego do randomizacji, płeć, wyjściowy poziom CEA, wyjściowy stan węzłów chłonnych i kraj. W populacji wszystkich zrandomizowanych pacjentów kapecytabina wykazała przewagę nad 5- FU/LV zarówno dla czasu wolnego od progresji choroby (HR: 0,849: 95% CI 0,739 – 0,976 p = 0,0212) jak i całkowitego czasu przeżycia (HR: 0,828: 95% CI 0,705 – 0,971 p = 0,0203). Terapia skojarzona w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy Dane pochodzące z jednego wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego fazy III u chorych na raka okrężnicy w stadium III (stadium C według Dukes’a) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną (XELOX) w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z rakiem okrężnicy (badanie NO16968).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tym badaniu 944 pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grupy leczonej 3-tygodniowymi cyklami przez 24 tygodnie kapecytabiną (1000 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, po czym następował 1 tydzień przerwy bez leku) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie), natomiast 942 pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grupy leczonej bolusem 5-FU i leukoworyną. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego - DFS w populacji ITT wykazała, że schemat XELOX był istotnie lepszy niż 5-FU/LV (HR=0,80, 95% CI=[0,69; 0,93]; p=0.0045). 3-letni wskaźnik DFS wynosił 71% dla schematu XELOX w porównaniu do 67% dla 5-FU/LV. Analiza wyników drugorzędowego punktu końcowego – RFS wykazała podobne do powyższych rezultaty z HR =0,78 (95% CI=[0,67; 0,92]; p=0.0024) dla schematu XELOX w porównaniu do 5-FU/LV.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie otrzymującej schemat XELOX wykazano trend w kierunku poprawy OS z HR=0,87 (95% CI=[0,72; 1,05]; p=0.1486), co oznacza 13% redukcję ryzyka zgonu. Pięcioletni wskaźnik OS wynosił 78% dla schematu XELOX w porównaniu do 74% dla 5-FU/LV. Mediana czasu obserwacji, na podstawie której uzyskano powyższe dane dotyczące skuteczności, wyniosła 59 miesięcy dla OS i 57 miesięcy dla DFS. Odsetek pacjentów wyłączonych z badania z powodu występowania zdarzeń niepożądanych był wyższy w grupie, która otrzymywała schemat XELOX (21%) w porównaniu do grupy, która otrzymywała monoterapię 5-FU/LV (9%) w populacji ITT. Leczenie kapecytabiną w monoterapii rozsianego raka jelita grubego Dane pochodzące z dwóch jednakowo zaplanowanych, wieloośrodkowych, randomizowanych badań kontrolowanych III fazy (SO14695; SO14796) potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny jako leczenia pierwszego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach tych 603 pacjentów było randomizowanych do leczenia kapecytabiną (1250 mg/m 2 pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 1-tygodniowa przerwa, które prowadzono w cyklach 3-tygodniowych). 604 pacjentów było randomizowanych do leczenia 5-FU i leukoworyną (schemat Mayo: 20 mg/m 2 pc. leukoworyny dożylnie a następnie dożylnie bolus 425 mg/m 2 pc. 5-FU, w dniach od 1. do 5., co 28 dni). Ogólny odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych stwierdzony wśród wszystkich randomizowanych chorych (ocena badacza) wyniósł 25,7% (kapecytabina) w porównaniu do 16,7% (schemat Mayo); <0,0002. Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła 140 dni (kapecytabina) w porównaniu do 144 dni (schemat Mayo). Mediana przeżycia wyniosła 392 dni (kapecytabina) w porównaniu do 391 dni (schemat Mayo). Obecnie nie są dostępne wyniki badań porównujących skuteczność kapecytabiny, stosowanej w monoterapii ze skojarzonymi schematami chemioterapii pierwszego rzutu w raku jelita grubego.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie skojarzone w leczeniu pierwszego rzutu raka okrężnicy i raka odbytnicy z przerzutami Dane z wieloośrodkowego, randomizowanego badania klinicznego III fazy (NO16966) potwierdzają słuszność stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną lub w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem w leczeniu pierwszego rzutu raka okrężnicy i raka odbytnicy z przerzutami. Badanie składało się z dwóch części: wstępnego badania z dwiema grupami, w którym 634 pacjentów randomizowano do dwóch grup otrzymujących różne leczenie: XELOX lub FOLFOX-4, i następującego po nim badania według schematu 2x2, w którym 1401 pacjentów randomizowano do czterech grup otrzymujących różne leczenie: XELOX i placebo, FOLFOX-4 i placebo, XELOX i bewacyzumab oraz FOLFOX-4 i bewacyzumab. Tabela 6 zestawia schematy leczenia. Tabela 6: Schematy terapeutyczne w badaniu NO16966 (mCRC)

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie Dawka początkowa Schemat terapeutyczny
FOLFOX-4lub FOLFOX-4 +Bewacyzumab Oksaliplatyna Leukoworyna5-Fluorouracyl 85 mg/m2 dożylnie 2 h200 mg/m2 dożylnie2 h400 mg/m2 dożylnie bolus, następnie600 mg/ m2 dożylnie 22 h Oksaliplatyna dnia 1, co 2 tygodnieLeukoworyna dnia 1 i 2, co 2 tygodnie 5-fluorouracyl dożylnie bolus/wlew, dnia 1 i 2, co 2 tygodnie
Placebo lubBewacyzumab 5 mg/kg dożylnie 30-90 minut Dzień 1, przed FOLFOX-4, co 2tygodnie
XELOXlub XELOX+Bewacyzumab OksaliplatynaKapecytabina 130 mg/m2 dożylnie2 h1000 mg/m2 doustnie dwa razy na dobę Oksaliplatyna dnia 1, co 3 tygodnie Kapecytabina doustnie dwa razy na dobę przez 2 tygodnie (następnie 1tydzień przerwy w leczeniu)
Placebo lubBewacyzumab 7,5 mg/kg dożylnie 30-90 minut Dzień 1, przed XELOX, co 3 tygodnie
5-Fluorouracyl: dożylnie bolus natychmiast po podaniu leukoworyny

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W ogólnym porównaniu wykazano, że efekt leczenia w ramionach zawierających XELOX był nie gorszy od efektu leczenia w ramionach zawierających FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia bez progresji choroby w populacji zakwalifikowanej do badania oraz w populacji ITT (intent-to-treat) (patrz tabela 7). Wyniki wskazują, że XELOX jest równoważny FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia całkowitego (patrz tabela 7). Porównanie XELOX z bewacyzumabem vs. FOLFOX-4 z bewacyzumabem było pierwotnie zaplanowaną analizą badawczą. W tym porównaniu podgrup terapeutycznych, XELOX z bewacyzumabem był podobny do FOLFOX-4 z bewacyzumabem pod względem czasu przeżycia bez progresji choroby (współczynnik ryzyka 1,01: 97,5% CI 0,84 - 1,22). Mediana czasu obserwacji w chwili wykonywania analiz wstępnych dla populacji ITT (intent-to-treat) wynosiła 1,5 roku; dane pochodzące z analiz wykonanych w kolejnym 1 roku są również przedstawione w tabeli 7.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza czasu przeżycia wolnego od progresji dla populacji pacjentów w trakcie leczenia nie potwierdziła jednak wyników ogólnej analizy PFS i OS: współczynnik ryzyka dla schematu XELOX vs. FOLFOX-4 wyniósł 1,24 przy 97,5% CI 1,07 - 1,44. Chociaż analizy czułości wykazują, że różnice w schematach podawania chemioterapii oraz czasach pomiaru parametrów guza mają wpływ na analizę PFS w populacji pacjentów w trakcie leczenia, pełnego wytłumaczenia tego wyniku nie znaleziono. Tabela 7: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności w analizie „non-inferiority” badania NO16966

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ANALIZA PIERWOTNA
XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV(EPP*: N=967; ITT**:N=1017) FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV(EPP*: N = 937; ITT**:N= 1017)
Populacja Mediana czasu do zdarzenia (dni) HR(97.5% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ANALIZA PIERWOTNA
XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV(EPP*: N=967; ITT**: N=1017) FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)
EPP ITT 241244 259259 1,05 (0.94; 1,18)1,04 (0,93; 1,16)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
EPPITT 577581 549553 0,97 (0,84; 1,14)0,96 (0.83; 1,12)
DODATKOWY 1 ROK OBSERWACJI
Populacja Mediana czasu do zdarzenia (dni) HR(97.5% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
EPP ITT 242244 259259 1,02 (0,92; 1,14)1,01 (0,91; 1,12)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
EPPITT 600602 594596 1,00 (0,88; 1,13)0,99 (0,88; 1,12)

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* EPP= populacja zakwalifikowana do badania; ** ITT= populacja „intent-to-treat” Dane z randomizowanego, kontrolowanego badania III fazy (CAIRO) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 1000 mg/m 2 przez 2 tygodnie w cyklach 3- tygodniowych, w skojarzeniu z irynotekanem, w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. 820 pacjentów zostało losowo przydzielonych do ramienia z zastosowaniem leczenia sekwencyjnego (n=410) lub do ramienia z zastosowaniem leczenia skojarzonego (n=410). Na leczenie sekwencyjne składały się: kapecytabina w pierwszym rzucie (1250 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 14 dni), irynotekan w drugim rzucie (350 mg/m 2 pierwszego dnia) oraz w trzecim rzucie skojarzenie kapecytabiny (1000 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 14 dni) z oksaliplatyną (130 mg/m 2 pierwszego dnia).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na leczenie skojarzone składały się: kapecytabina w pierwszym rzucie (1000 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z irynotekanem (250 mg/m 2 pierwszego dnia) (XELIRI) oraz kapecytabina w drugim rzucie (1000 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m 2 pierwszego dnia). Wszystkie cykle terapeutyczne trwały 3 tygodnie. W pierwszym rzucie leczenia mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby w populacji ITT (intent-to-treat) wyniosła 5,8 miesiąca (95%CI 5,1 - 6,2 miesiąca) w przypadku monoterapii kapecytabiną oraz 7,8 miesiąca (95%CI 7,0 - 8,3 miesiąca; p=0,0002) w przypadku terapii schematem XELIRI. Jednak , było to związane ze zwiększeniem częstości występowania toksyczności żołądkowo-jelitowej i neutropenii w trakcie stosowania XELIRI w pierwszej linii leczenia (odpowiednio 26% i 11% dla XELIRI i kapecytabiny w pierwszej linii leczenia).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Schemat XELIRI był porównywany ze schematem FOLFIRI (5-FU+ irynotekan) w trzech randomizowanych badaniach u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego. Schemat XELIRI polegał na stosowaniu kapecytabiny w dawce 1000 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę od 1. do 14. dnia, 3 tygodniowego cyklu leczenia w połączeniu z irynotekanem 250 mg/m 2 pc. w 1. dniu. W największym badaniu (BICC-C) pacjenci byli randomizowani do niezaślepionego leczenia FOLFIRI (n=144) lub 5-FU w bolusie (mIFL) (n=145) lub XELIRI (n=141) i dodatkowo randomizowani do zaślepionego leczenia celekoksybem lub placebo. Mediana PFS wynosiła 7,6 miesiąca dla FOLFIRI, 5,9 miesiąca dla mIFL (p=0,004) w porównaniu do FOLFIRI,i 5,8 miesiąca dla XELIRI (p=0,015). Mediana OS wynosiła 23,1 miesiąca dla FOLFIRI, 17,6 miesiąca dla mIFL (p=0,09) i 18,9 miesiąca dla XELIRI (p=0,27). Pacjenci leczeni XELIRI w porównaniu do pacjentów leczonych FOLFIRI mieli częściej objawy toksyczności żołądkowo-jelitowej (biegunka) odpowiednio 48% i 14%.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu EORTC pacjenci byli randomizowani do leczenia niezaślepionego schematem FOLFIRI (n=41) lub XELIRI (n=44) i dodatkowo randomizowani do podwójnie zaślepionego leczenia celekoksybem lub placebo. Mediany PFS i przeżycia całkowitego (OS) były krótsze dla XELIRI w porównaniu do FOLFIRI (PFS 5,9 vs 9,6 miesiąca i OS 14,8 vs 19,9 miesiąca). W dodatku częstość występowania biegunki była wyższa w grupie leczonej schematem XELIRI (41%) niż FOLFIRI (5,1%). W badaniu opublikowanym przez Skof i wsp. pacjenci byli randomizowani do leczenia FOLFIRI lub XELIRI. Częstość występowania odpowiedzi całkowitej wynosiła w grupie XELIRI 49% a w grupie FOLFIRI 48% (p=0,76). Po zakończeniu leczenia u 37% pacjentów leczonych XELIRI i u 26% leczonych FOLFIRI nie stwierdzono obecności choroby (p=0,56). Toksyczność obu schematów leczenia była podobna z wyjątkiem neutropenii, która była częściej raportowana u pacjentów leczonych schematem FOLFIRI.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki omówionych powyżej trzech badań były wykorzystane przez Montagnani i wsp. do przeprowadzenia całkowitej analizy porównawczej schematów FOLFIRI i XELIRI w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego w badaniach randomizowanych. Istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka progresji choroby było związane ze schematem FOLFIRI (HR 0,76;95% CI 0,62-0,95; p<0,01), wynik częściowo zależny od złej tolerancji użytych schematów XELIRI. Dane z randomizowanego badania klinicznego (Souglakos i wsp. 2012) porównującego FOLFIRI+ bewacyzumab z XELIRI + bewacyzumab nie wykazały istotnych statystycznie różnic między tymi schematami w ocenie PFS lub OS. Pacjenci byli randomizowani do leczenia FOLFIRI +bewacyzumab (ramię A, n=167) lub XELIRI +bewacyzumab (ramię B, n=166). W ramieniu B w schemacie XELIRI kapecytabinę stosowano w dawce 1000 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przez 14 dni + irynotekan 250 mg/m 2 pc. w 1. dniu.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiednio dla FOLFIRI+ bewacyzumab i XELIRI +bewacyzumab mediana PFS wynosiła 10,0 i 8,9 miesiąca; p=0,64, OS 25,7 i 27,5 miesiąca; p=0,55 a częstość odpowiedzi 45,5 i 39,8%, p=0,32. Pacjenci leczeni schematem XELIRI +bewacyzumab istotnie statystycznie częściej niż pacjenci leczeni FOLFIRI + bewacyzumab zgłaszali biegunkę, gorączkę neutropeniczną i objawy zespołu ręka-stopa oraz narastające opóźnienie w leczeniu, zmniejszenie dawek i przerwanie leczenia. Dane z analizy wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania II fazy (AIO KRK0604) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 800 mg/m 2 przez 2 tygodnie w cyklach 3-tygodniowych, w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem, w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. 120 pacjentów było randomizowanych do leczenia zmodyfikowanym schematem XELIRI: kapecytabina (800 mg/m 2 pc.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
dwa razy na dobę przez 2 tygodnie z 7 dniową przerwą w leczeniu), irynotekan (200 mg/m 2 pc. w 30 minutowym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie) i bewacyzumab (7,5 mg/kg mc. w 30-90 minutowym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie); 127 pacjentów było randomizowanych do leczenia kapecytabiną (1000 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, z 7 dniową przerwą w leczeniu), oksaliplatyną (130 mg/m 2 pc. w 2-godzinnym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie) oraz bewacyzumabem (7,5 mg/kg mc. w 30-90 minutowym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie). Odpowiedzi na leczenie przy średnim okresie obserwacji populacji badanej wynoszącym 26,2 miesiące są podane poniżej. Tabela 8: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności badania AIO KRK

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

XELOX + bewacyzumab(ITT: N=127) Zmodyfikowany XELIRI+bewacyzumab (ITT: N= 120) współczynnik ryzyka (95% CI)Współczynnik p
Czas wolny od progresji choroby po 6 miesiącach
ITT95% CI 76%69 - 84% 84%77 - 90% -
Mediana czasu wolnego od progresji
ITT 95% CI 10,4 miesiąca9,0 – 12,0 12,1 miesiąca10,8 – 13,2 0,930,82 – 1,07p=0,30
Mediana przeżycia całkowitego
ITT 95% CI 24,4 miesiąca19,3 – 30,7 25,5 miesiąca21,0 – 31,0 0,900,68 – 1,19p=0,45

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie skojarzone w leczeniu drugiego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami Dane z wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy (NO16967) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną w leczeniu drugiego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. W badaniu tym 627 pacjentów z rakiem jelita grubego i (lub) odbytnicy z przerzutami, leczonych wcześniej irynotekanem w skojarzeniu z fluoropirymidynami jako terapią pierwszego rzutu, przydzielono losowo do leczenia schematem XELOX lub FOLFOX-4. Dawkowanie w schematach XELOX i FOLOFOX-4 (bez placebo i bewacyzumabu) przedstawiono w tabeli 6. Wykazano, że XELOX nie jest gorszy od FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia wolnego od progresji choroby, w populacji zgodnej z protokołem badania oraz ITT (intent-to-treat) (patrz tabela 9). Wyniki pokazują, że XELOX jest równoważny FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia całkowitego (patrz tabela 9).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu obserwacji w chwili wykonywania analiz wstępnych dla populacji ITT (intent-to-treat) wynosiła 2,1 roku; dane pochodzące z analiz wykonanych w kolejnych 6 miesiącach są również przedstawione w tabeli 9.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ANALIZA PIERWOTNA
XELOX (PPP*: N=251; ITT**:N=313) FOLFOX-4 (PPP*: N = 252; ITT**:N= 314)
Populacja Mediana czasu do zdarzenia (dni) HR (95% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
PPPITT 154144 168146 1,03 (0,87; 1,24)0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
PPP ITT 388363 401382 1,07 (0,88; 1,31)1,03 (0,87; 1,23)
DODATKOWE 6 MIESIĘCY OBSERWACJI
Populacja Mediana czasu do zdarzenia (dni) HR (95% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
PPPITT 154143 166146 1,04 (0,87; 1,24)0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
PPP ITT 393363 402382 1,05 (0,88; 1,27)1,02 (0,86; 1,21)

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 9: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności w analizie „non-inferiority” badania NO16967 * PPP= populacja spełniającej kryteria protokołu badania; ** ITT= populacja „intent-to-treat” Zaawansowany rak żołądka Dane pochodzące z wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy w grupie pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka (ML17032). W badaniu tym 160 pacjentów włączono do leczenia skojarzonego kapecytabiną (1000 mg/m 2 pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 7 dni przerwy) i cisplatyną (80 mg/m 2 pc. jako 2-godzinny wlew co 3 tygodnie). Łącznie 156 pacjentów zrandomizowano do leczenia 5-FU (800 mg/m 2 pc. dziennie, we wlewie ciągłym w dniach od 1. do 5., co 3 tygodnie) i cisplatyną (80 mg/m 2 pc. jako 2-godzinny wlew pierwszego dnia, co 3 tygodnie).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kapecytabina w skojarzeniu z cisplatyną okazała się nie gorsza od terapii 5-FU w skojarzeniu z cisplatyną pod względem czasu przeżycia wolnego od progresji w populacji zgodnej z protokołem (ryzyko względne 0,81; 95% CI 0,63 – 1,04). Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wynosiła 5,6 miesiąca (kapecytabina + cisplatyna) vs. 5,0 mies. (5-FU + cisplatyna). Współczynnik ryzyka (hazard ratio) czasu przeżycia (czas przeżycia całkowitego) był zbliżony do współczynnika ryzyka czasu przeżycia wolnego od progresji (HR 0.85; 95% CI 0.64 – 1,13). Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 10,5 miesiąca (kapecytabina+ cisplatyna) vs. 9,3 mies. (5-FU + cisplatyna). Dane pochodzące z randomizowanego, wieloośrodkowego, kontrolowanego badania III fazy, porównującego kapecytabinę z 5-FU oraz oxaliplatynę z cisplatyną w grupie pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka (REAL-2).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym 1002 pacjentów zostało zrandomizowanych według schematu 2x2 do jednego z następujących 4 ramion: - ECF: epirubicyna (50 mg/m 2 pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), cisplatyna (60 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i 5-FU (200 mg/m 2 codziennie w ciągłym wlewie przez dostęp centralny). - ECX: epirubicyna (50 mg/m 2 pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), cisplatyna (60 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i kapecytabina(625 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę bez przerwy). - EOF: epirubicyna (50 mg/m 2 pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), oksaliplatyna (130 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i 5-FU (200 mg/m 2 codziennie w ciągłym wlewie przez dostęp centralny). - EOX: epirubicyna (50 mg/m 2 pc.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), oksaliplatyna (130 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i kapecytabina(625 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę bez przerwy). Wstępna analiza dotycząca skuteczności w populacji spełniającej kryteria protokołu badania (per protocol population) wykazała, że biorąc pod uwagę parametr przeżycia całkowitego, kapecytabina nie jest gorsza od 5-FU (hazard ratio 0,86: 95% CI: 0,8 - 0,99) oraz że oksaliplatyna nie jest gorsza od cisplatyny (hazard ratio 0,92: 95% CI: 0,80 - 1,1) w badanych schematach. Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 10,9 miesiąca w przypadku schematów zawierających kapecytabinę oraz 9,6 miesiąca w przypadku schematów zawierających 5-FU. Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 10,0 miesięcy w przypadku schematów zawierających cisplatynę oraz 10,4 miesięcy w przypadku schematów zawierających oksaliplatynę.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kapecytabina była również stosowana w kombinacji z oksaliplatyną w leczeniu zaawansowanego raka żołądka. Badania z zastosowaniem kapecytabiny w monoterapii wykazały jego aktywność w leczeniu zaawansowanego raka żołądka. Rak okrężnicy, rak okrężnicy i odbytnicy i zaawansowany rak żołądka: metaanaliza Metaanaliza 6 badań klinicznych (badania SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) potwierdza zasadność zastępowania 5-FU w monoterapii i leczeniu skojarzonym raka żołądkowo-jelitowego przez kapecytabinę. Analiza zbiorcza obejmowała informacje o 3097 pacjentach leczonych schematami zawierającymi kapecytabinę oraz 3074 pacjentach leczonych schematami zawierającymi 5-FU. Mediana czasu przeżycia całkowitego wyniosła 703 dni (95% CI: 671; 745) w przypadku pacjentów leczonych schematami zawierającymi kapecytabinę oraz 683 dni (95% CI: 646; 715) w przypadku pacjentów leczonych schematami zawierającymi 5-FU.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Współczynnik ryzyka (hazard ratio) dla przeżycia całkowitego wyniósł 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p=0,0489) potwierdzając, że schematy zawierające kapecytabinę mają nie mniejszą skuteczność niż schematy zawierające 5-FU. Rak piersi Leczenie skojarzone kapecytabiną i docetakselem w miejscowo zaawansowanym lub rozsianym raku piersi Dane z jednego, wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu pacjentek z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego, w tym z zastosowaniem antracyklin. W badaniu tym 255 pacjentek włączono do leczenia skojarzonego kapecytabiną (1250 mg/m 2 pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 7 dni przerwy) i docetakselem (75 mg/m 2 pc. jako 1-godzinny wlew co 3 tygodnie). 256 pacjentek włączono do leczenia docetakselem w monoterapii (100 mg/m 2 pc. w postaci 1 godzinnego wlewu raz na 3 tygodnie).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czas przeżycia pacjentek był dłuższy w grupie kapecytabina+docetaksel (p=0,0126). Mediana przeżycia wyniosła 442 dni (kapecytabina+ docetaksel) w porównaniu do 352 dni (docetaksel w monoterapii). Ogólny odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych w całej randomizowanej populacji (ocena badaczy) wyniósł 41,6% (kapecytabina + docetaksel) w porównaniu do 29,7% (docetaksel w monoterapii); p=0,0058. Czas do wystąpienia progresji był dłuższy w grupie kapecytabina + docetaksel (p<0,0001). Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła 186 dni (kapecytabina+ docetaksel) w porównaniu do 128 dni (docetaksel w monoterapii). Leczenie kapecytabiną w monoterapii po niepowodzeniu stosowania taksanów, po chemioterapii zawierającej antracykliny i u osób, u których stosowanie antracyklin jest niewskazane Dane pochodzące z dwóch wieloośrodkowych badań klinicznych II fazy uzasadniają stosowanie kapecytabiny w monoterapii u pacjentek po niepowodzeniu leczenia taksanami i schematami leczenia zawierającymi antracykliny lub u pacjentek, u których istnieją przeciwwskazania do dalszego stosowania antracyklin.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach tych łącznie leczono 236 pacjentek z zastosowaniem kapecytabiny (1250 mg/m 2 pc., dwa razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 1 tydzień przerwy). Całkowity odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych (ocena badacza) wyniósł 20% (pierwsze badanie kliniczne) i 25% (drugie badanie kliniczne). Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła odpowiednio 93 i 98 dni. Mediana przeżyć wyniosła odpowiednio 384 i 373 dni. Wszystkie wskazania Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną w monoterapii lub w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach (rak okrężnicy, okrężnicy i (lub) odbytnicy, żołądka i piersi) wykazała, że pacjenci, którzy doświadczyli zespołu ręka-stopa (HFS), mieli dłuższy czas przeżycia całkowitego niż pacjenci, u których ten zespół nie wystąpił: mediana czasu przeżycia całkowitego 1100 dni (95% CI 1007; 1200) vs 691 dni (95% CI 638; 754) przy współczynniku HR wynoszącym 0,61 (95% CI 0,56; 0,66).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z gruczolakorakiem jelita grubego i odbytu, gruczolakorakiem żołądka i rakiem piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka kapecytabiny była badana w zakresie dawek 502-3514 mg/m 2 pc./dobę. Stężenia kapecytabiny, 5’-deoksy-5-fluorocytydyny (5’-DFCR) i 5’-deoksy-5-fluorourydyny (5’-DFUR) oznaczane w dniach 1. i 14. były podobne. Wartości AUC dla 5-FU były o 30%-35% większe w 14. dniu. Z powodu nieliniowej zależności farmakokinetycznej dla czynnego metabolitu, redukcja dawki kapecytabiny zmniejsza ekspozycję na 5-FU bardziej, niż wynikałoby to z proporcji dawki. Wchłanianie Kapecytabina, po podaniu doustnym, wchłania się szybko i w dużym stopniu, następnie jest przekształcana w metabolity 5’-DFCR i 5’-DFUR. Jednoczesne przyjęcie pokarmu zmniejsza szybkość wchłaniania kapecytabiny, co jednak tylko nieznacznie wpływa na wielkość AUC metabolitów: 5’-DFUR i 5-FU. W 14. dniu podawania po posiłku w dawce 1250 mg/m 2 pc. najwyższe stężenia w surowicy (C max w  g/ml) kapecytabiny, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU i FBAL wynosiły odpowiednio: 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 i 5,46.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Czas osiągnięcia najwyższego stężenia w osoczu (T max w godzinach) wynosił odpowiednio: 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 i 3,34. Wartości AUC o-  w  g  h/ml wynosiły: 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 i 36,3. Dystrybucja Badania in vitro z zastosowaniem ludzkiego osocza wykazały, że kapecytabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR i 5-FU wiążą się z białkiem, głównie albuminą, odpowiednio w 54%, 10%, 62% i 10%. Biotransformacja Kapecytabina jest początkowo metabolizowana w wątrobie przez esterazę karboksylową do 5’-DFCR, która następnie ulega przemianie w 5’-DFUR pod wpływem dezaminazy cytydyny, występującej głównie w wątrobie i w tkankach nowotworowych. Dalsza aktywacja katalityczna 5’-DFUR następuje pod wpływem fosforylazy tymidynowej (ThyPase). Enzymy biorące udział w aktywacji katalitycznej obecne są w tkankach guza, jak również w tkankach zdrowych, aczkolwiek zwykle w niższym stężeniu. Ta sekwencyjna, enzymatyczna biotransformacja kapecytabiny do 5-FU prowadzi do wyższego stężenia leku w tkankach guza.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku guzów jelita grubego i odbytnicy powstawanie 5-FU w większości ma miejsce w komórkach zrębu guza. Stosunek tkankowego stężenia 5-FU w obrębie guzów jelita grubego i odbytnicy w porównaniu do otaczających tkanek po doustnym podaniu leku wynosił 3,2 (w zakresie od 0,9 do 8,0). Stosunek stężenia 5-FU w guzie do stężenia w surowicy wynosił 21,4 (w zakresie od 3,9 do 59,9; n=8), podczas gdy stosunek stężenia w tkankach zdrowych do stężenia w surowicy wynosił 8,9 (w zakresie 3,0 do 25,8; n=8). Aktywność fosforylazy tymidynowej okazała się być 4-krotnie wyższa w tkance pierwotnych guzów jelita grubego i odbytnicy w stosunku do otaczających tkanek prawidłowych. Wyniki badań immunohistochemicznych wskazują na komórki zrębu guza, jako główną lokalizację fosforylazy tymidynowej. 5-FU jest następnie katabolizowany przez dehydrogenazę pirymidynową (DPD), do mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUH 2 ).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dihydropirymidynaza rozszczepia pierścień piramidynowy co powoduje powstanie kwasu 5-fluoroureidopriopionowego (FUPA). Ostatecznie β- ureido-propionaza rozszczepia FUPA do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która jest wydalana z moczem. Aktywność dehydrogenazy pirymidynowej (DPD) jest czynnikiem ograniczającym szybkość reakcji. Niedobór DPD może prowadzić do zwiększenia toksyczności kapecytabiny (patrz punkt 4.3 i punkt 4.4). Eliminacja Okres połowicznego wydalania (t 1/2 w godzinach) kapecytabiny, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU i FBAL wynosi odpowiednio: 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 i 3,23. Kapecytabina i jej metabolity wydalane są głównie w moczu; 95,5% podanej dawki kapecytabiny wykrywa się w moczu. Wydalanie ze stolcem jest minimalne (2,6%).Głównym metabolitem wydalanym w moczu jest FBAL, który odpowiada 57% przyjętej dawki. Około 3% podanej dawki leku wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Leczenie skojarzone Badania I fazy oceniające wpływ kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu lub paklitakselu i vice versa wykazały brak wpływu kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu lub paklitakselu (C max i AUC) i brak wpływu docetakselu lub paklitakselu na farmakokinetykę 5’- DFUR. Farmakokinetyka w szczególnych populacjach Przeprowadzono populacyjne badania farmakokinetyczne 505 pacjentów leczonych kapecytabiną z powodu raka jelita grubego i odbytnicy w dawce 1250 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę. Nie stwierdzono istotnego statystycznie wpływu na farmakokinetykę 5’-DFUR, 5-FU i FBAL takich parametrów klinicznych jak: płeć, obecność przerzutów w wątrobie lub ich brak w chwili rozpoczęcia leczenia, stan ogólny wg. skali Karnowsky; oraz stężenia: bilirubiny, albumin i aktywności AspAT i AlAT.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby z powodu przerzutów Zgodnie z wynikami badań farmakokinetycznych u pacjentów z chorobą nowotworową z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby z powodu przerzutów, biodostępność kapecytabiny i ekspozycja na 5-FU mogą się zwiększać w porównaniu z chorymi z prawidłową czynnością tego narządu. Brak jest danych farmakokinetycznych na temat chorych z ciężką niewydolnością wątroby. Pacjenci z niewydolnością nerek W oparciu o wyniki badań farmakokinetycznych u pacjentów z chorobą nowotworową z łagodną do ciężkiej niewydolnością nerek, nie stwierdzono wpływu klirensu kreatyniny na farmakokinetykę kapecytabiny i 5-FU. Stwierdzono, że klirens kreatyniny ma wpływ na ogólnoustrojową ekspozycję na 5’-DFUR (35% wzrost AUC, gdy klirens kreatyniny spada poniżej 50% wartości należnej) i na FBAL (114% wzrost AUC, gdy klirens kreatyniny spada poniżej 50% wartości należnej). FBAL jest metabolitem pozbawionym działania antyproliferacyjnego.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w wieku podeszłym W oparciu o wyniki populacyjnych badań farmakokinetycznych obejmujących pacjentów w szerokim przedziale wiekowym (od 27. do 86. roku życia) oraz z uwzględnieniem 234 (46%) chorych w wieku co najmniej 65 lat, nie stwierdzono wpływu wieku chorych na farmakokinetykę 5’-DFUR i 5-FU. Zaobserwowano wzrost AUC dla FBAL wraz z wiekiem (20% wzrost wieku chorego powodował 15% wzrost AUC dla FBAL). Wzrost ten jest prawdopodobnie spowodowany zmianami czynności nerek. Czynniki etniczne Po podaniu doustnym kapecytabiny w dawce 825 mg/m 2 pc. podawanej dwa razy na dobę przez 14 dni, chorzy Japończycy (n=18) mieli około 36% mniejsze C max i 24% mniejsze AUC dla kapecytabiny niż chorzy rasy kaukaskiej (n=22). Pacjenci japońscy mieli również około 25% mniejsze C max i 34 mniejsze AUC dla FBAL niż chorzy rasy kaukaskiej. Znaczenie kliniczne tych różnic nie jest znane. Nie stwierdzono znaczących różnic w przypadku ekspozycji na inne metabolity (5’-DFCR, 5’-DFUR i 5-FU).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności dawek wielokrotnych codzienne doustne podawanie kapecytabiny małpom cynomolgus i myszom powodowało objawy toksyczne ze strony układu pokarmowego, limfatycznego i krwiotwórczego, typowe dla fluoropirymidyn. Objawy te były odwracalne. Po podaniu kapecytabiny obserwowano objawy toksyczności ze strony skóry, charakteryzujące się zmianami zwyrodnieniowymi i zanikowymi. Nie stwierdzano toksyczności ze strony wątroby i OUN. Toksyczność wobec układu sercowo-naczyniowego (np. wydłużenie odcinka PR i QT) obserwowano u małp Cynomolgus po podaniu dożylnym (100 mg/kg mc.), ale nie po wielokrotnym podawaniu doustnym (1379 mg/m 2 pc./dobę). W dwuletnich badaniach na myszach nie stwierdzono działania rakotwórczego kapecytabiny. Podczas standardowych badań nad wpływem leku na płodność, u samic myszy otrzymujących kapecytabinę, obserwowano zaburzenie płodności; efekt ten ustępował jednak po okresie przerwy w stosowaniu leku.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dodatkowo, podczas badań 13-tygodniowych stwierdzono atrofię i zmiany zanikowe organów płciowych u samców myszy; które jednak ustępowały po okresie przerwy w stosowaniu leku (patrz punkt 4.6). W badaniach embriotoksyczności i teratogenności u myszy stwierdzano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania resorpcji płodów i działania teratogennego. W przypadku podawania wysokich dawek u małp występowały poronienia i śmierć płodów, ale nie obserwowano działania teratogennego. Nie stwierdzono mutagennego działania kapecytabiny w badaniach in vitro wobec bakterii (test Amesa) lub komórek ssaków (test mutacji genu chomika chińskiego V79/HPRT). Jednak, podobnie do innych analogów nukleozydowych (np. 5-FU), kapecytabina była klastogenna (powodowała przerwania chromosomów) w badaniach na ludzkich limfocytach ( in vitro ): obserwowano także dodatni trend w wynikach testu mikrojądrowego na szpiku kostnym myszy ( in vivo ).
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna (E 460) Sodu kroskarmeloza Hypromeloza (E-5) Magnezu stearynian Otoczka tabletki - Ecansya 150 mg tabletki powlekane Hypromeloza (6 cps) Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Tlenek żelaza czerwony (E 172) Tlenek żelaza żółty (E 172) - Ecansya 300 mg tabletki powlekane Hypromeloza (6 cps) Talk Tytanu dwutlenek (E 171) - Ecansya 500 mg tabletki powlekane Hypromeloza (6 cps) Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Tlenek żelaza czerwony (E 172) Tlenek żelaza żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blistry Aluminium-Aluminium Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. Blistry PVC/PVDC/Aluminium Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 500 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Aluminium-Aluminium lub blistry PVC/PVDC/Aluminium zawierające po 10 tabletek powlekanych każdy, znajdujące się w opakowaniach po 30, 60 lub 120 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy przestrzegać procedur bezpiecznego postępowania z lekami cytotoksycznymi.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Capecitabine medac, 150 mg, tabletki powlekane Capecitabine medac, 500 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Capecitabine medac 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg kapecytabiny. Capecitabine medac 500 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg kapecytabiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Capecitabine medac 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 7 mg bezwodnej laktozy. Capecitabine medac 500 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg bezwodnej laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Capecitabine medac 150 mg tabletki powlekane Tabletki powlekane są jasnobrzoskwiniowe, podłużne, dwustronnie wypukłe tabletki o wymiarach 11,4 mm x 5,3 mm, z oznaczeniem „150” wytłoczonym po jednej stronie, bez oznaczenia po drugiej stronie.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Capecitabine medac 500 mg tabletki powlekane Tabletki powlekane są brzoskwiniowe, podłużne, dwustronnie wypukłe tabletki o wymiarach 15,9 x 8,4 mm, z oznaczeniem „500” wytłoczonym po jednej stronie, bez oznaczenia po drugiej stronie.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Capecitabine medac jest wskazany:  w leczeniu uzupełniającym po operacji raka okrężnicy w stadium III (stadium C wg Dukesa) (patrz punkt 5.1).  w leczeniu chorych na raka okrężnicy i odbytnicy z przerzutami (patrz punkt 5.1).  w leczeniu pierwszego rzutu u chorych na zaawansowanego raka żołądka w skojarzeniu ze schematami zawierającymi pochodne platyny (patrz punkt 5.1).  w skojarzeniu z docetakselem (patrz punkt 5.1) w leczeniu pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego. Przebyte leczenie cytotoksyczne powinno zawierać antracykliny.  w monoterapii pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi po niepowodzeniu leczenia taksanami i schematami zawierającymi antracykliny lub u pacjentek, u których dalsze leczenie antracyklinami jest przeciwwskazane.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Capecitabine medac powinien być przepisywany tylko przez wykwalifikowanych lekarzy doświadczonych w stosowaniu leków przeciwnowotworowych . Zaleca się staranne monitorowanie wszystkich pacjentów w czasie pierwszego cyklu leczenia. Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia postępu choroby lub wystąpienia objawów znacznej nietolerancji leku. Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki produktu Capecitabine medac w zależności od powierzchni ciała dla dawek początkowych 1 250 mg/m² pc. oraz 1 000 mg/m² pc. zamieszczono odpowiednio w tabelach 1 i 2. Dawkowanie Zalecane dawkowanie (patrz punkt 5.1): Monoterapia Rak okrężnicy, rak okrężnicy i odbytnicy oraz rak piersi W monoterapii zalecana dawka początkowa kapecytabiny w leczeniu uzupełniającym chorych na raka okrężnicy, raka okrężnicy i odbytnicy z przerzutami oraz chorych z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami wynosi 1 250 mg/m² pc.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
podawana 2 razy na dobę (rano i wieczorem; odpowiada to całkowitej dawce dobowej 2 500 mg/m² pc.) przez 14 dni, a następnie 7-dniowa przerwa. Leczenie uzupełniające pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III powinno być prowadzone przez okres 6 miesięcy. Leczenie skojarzone Rak okrężnicy, rak okrężnicy i odbytnicy oraz rak żołądka W leczeniu skojarzonym zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 800-1 000 mg/m² pc, przy podawaniu dwa razy na dobę przez 14 dni z następującą po tym 7-dniową przerwą, lub do 625 mg/m² pc. dwa razy na dobę przy podawaniu bez przerwy (patrz punkt 5.1). W leczeniu skojarzonym z irynotekanem zalecana początkowa dawka kapecytabiny wynosi 800 mg/m² pc. podawana dwa razy na dobę przez 14 dni z następującą po tym 7-dniową przerwą, a dawka irynotekanu wynosi 200 mg/m² pc. w 1. dniu. Dołączenie bewacyzumabu do schematu leczenia skojarzonego nie powoduje konieczności zmiany dawki początkowej kapecytabiny.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie kapecytabiną i cisplatyną przed podaniem cisplatyny należy zastosować wstępnie leczenie utrzymujące właściwe nawodnienie oraz przeciwwymiotne, zgodnie z opisem zawartym w charakterystyce produktu leczniczego cisplatyny. U pacjentów, którzy otrzymują kapecytabinę w skojarzeniu z oksaliplatyną, zgodnie z zapisami charakterystyki produktu leczniczego oksaliplatyny, zaleca się stosowanie leków przeciwwymiotnych w premedykacji. Czas trwania leczenia uzupełniającego u chorych na raka okrężnicy w stadium III powinien wynosić 6 miesięcy. Rak piersi W przypadku kojarzenia z docetakselem zalecana dawka początkowa kapecytabiny wynosi 1 250 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni, a następnie 7-dniowa przerwa, a dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. w 1 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie kapecytabiną i docetakselem przed podaniem docetakselu należy podać wstępnie doustne kortykosteroidy, takie jak deksametazon, zgodnie z opisem zawartym w charakterystyce produktu leczniczego docetakselu. Obliczenia dawki produktu Capecitabine medac Tabela 1 Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki w zależności od powierzchni ciała dla dawki początkowej kapecytabiny 1 250 mg/m² pc.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Dawka 1 250 mg/m² (dwa razy na dobę)
Pełna dawka Liczba tabletek 150 mg i Dawka Dawka

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie

1 250 mg/m² (lub) 500 mg na jedno podanie (każde podanie powinno mieć miejsce ranoi wieczorem) zmniejszona (75%)950 mg/m² zmniejszona (50%)625 mg/m²
Powierzchnia ciała (m²) Dawka na jedno podanie(mg) 150 mg 500 mg Dawka na jedno podanie (mg) Dawka na jedno podanie (mg)
≤ 1,26 1 500 - 3 1 150 800
1,27 - 1,38 1 650 1 3 1 300 800
1,39 - 1,52 1 800 2 3 1 450 950
1,53 - 1,66 2 000 - 4 1 500 1 000
1,67 - 1,78 2 150 1 4 1 650 1 000
1,79 - 1,92 2 300 2 4 1 800 1 150
1,93 - 2,06 2 500 - 5 1 950 1 300
2,07 - 2,18 2 650 1 5 2 000 1 300
≥ 2,19 2 800 2 5 2 150 1 450

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Tabela 2 Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki w zależności od powierzchni ciała dla dawki początkowej kapecytabiny 1 000 mg/m² pc.

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie

Dawka 1 000 mg/m² (dwa razy na dobę)
Pełna dawka1 000 mg/m² Liczba tabletek 150 mg i (lub) 500 mg na jedno podanie (każde podaniepowinno mieć miejsce rano i wieczorem) Dawka zmniejszona (75%)750 mg/m² Dawka zmniejszona (50%)500 mg/m²
Powierzchnia ciała (m²) Dawka na jedno podanie (mg) 150 mg 500 mg Dawka na jedno podanie (mg) Dawka na jedno podanie (mg)
≤ 1,26 1 150 1 2 800 600
1,27 - 1,38 1 300 2 2 1 000 600
1,39 - 1,52 1 450 3 2 1 100 750
1,53 - 1,66 1 600 4 2 1 200 800
1,67 - 1,78 1 750 5 2 1 300 800
1,79 - 1,92 1 800 2 3 1 400 900
1,93 - 2,06 2 000 - 4 1 500 1 000
2,07 - 2,18 2 150 1 4 1 600 1 050
≥ 2,19 2 300 2 4 1 750 1 100

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia Zalecenia ogólne Działania toksyczne kapecytabiny mogą być zmniejszone poprzez leczenie objawowe i (lub) dostosowanie dawkowania (przerwa w leczeniu lub zmniejszenie dawki). Dawka raz obniżona nie powinna być zwiększana w przebiegu dalszego leczenia. W przypadku działań niepożądanych, które w opinii lekarza prowadzącego leczenie, mają małe prawdopodobieństwo stania się poważnymi lub zagrażającymi życiu, np. wyłysienie, zaburzenia smaku, zmiany w obrębie paznokci, leczenie może być kontynuowane na tym samym poziomie dawki bez jej zmniejszania, czy też opóźniania podania leku. Pacjentów przyjmujących kapecytabinę należy poinformować o konieczności natychmiastowego przerwania leczenia w razie pojawienia się umiarkowanej lub ciężkiej toksyczności. Dawek kapecytabiny, pominiętych z powodu objawów toksycznych, nie uzupełnia się w późniejszym czasie. Poniższa tabela przedstawia zalecane zmiany dawkowania z powodu toksyczności.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Tabela 3 Schemat zmniejszania dawek kapecytabiny (w cyklu 3-tygodniowym lub terapii ciągłej).

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie

Stopień toksyczności* Zmiany dawki w okresie podawania leku Modyfikacja dawki podczas następnego cyklu/podania(% dawki początkowej)
Dawkowanie bez zmian Dawkowanie bez zmian
- pierwsze wystąpienieobjawu Przerwać leczenie do jego ustąpienia dostopnia 0-1 100%
- drugie wystąpienieobjawu 75%
- trzecie wystąpienieobjawu 50%
- czwarte wystąpienieobjawu Odstawić lek na stałe Nie dotyczy
- pierwsze wystąpienieobjawu Przerwać leczenie do jego ustąpienia dostopnia 0-1 75%
- drugie wystąpienieobjawu 50%
- trzecie wystąpienieobjawu Odstawić lek na stałe Nie dotyczy
- pierwsze wystąpienieobjawu Odstawić lek na stałelubjeśli lekarz uzna kontynuację leczenia za będącą w najlepszym interesie chorego należy przerwać leczenie do jegoustąpienia do stopnia 0-1 50%
- drugie wystąpienieobjawu Odstawić lek na stałe Nie dotyczy

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
 Stopień 1  Stopień 2  Stopień 3  Stopień 4 * Zgodnie z Kryteriami Powszechnego Stopniowania Toksyczności (wersja 1) wg National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) lub Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wg Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute , wersja 4.0. Dla zespołu dłoniowo- podeszwowego oraz hiperbilirubinemii, patrz punkt 4.4. Hematologia Pacjenci z wyjściową liczbą neutrofili < 1,5 x 10 9 /l i (lub) liczbą trombocytów < 100 x 10 9 /l nie powinni być leczeni kapecytabina. Jeśli rutynowe badanie laboratoryjne dokonane w czasie trwania cyklu leczenia wykaże zmniejszenie liczby neutrofili poniżej 1,0 x 10 9 /l lub zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 75 x 10 9 /l, leczenie kapecytabiną powinno zostać przerwane.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w cyklu 3-tygodniowym w połączeniu z innymi produktami leczniczymi Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w cyklu 3-tygodniowym w połączeniu z innymi produktami leczniczymi powinny być dokonywane zgodnie ze wskazówkami zawartymi w tabeli 3 dla kapecytabiny oraz zgodnie ze stosownymi zapisami charakterystyki produktu leczniczego produktów leczniczych stosowanych w kombinacji. Jeżeli na początku cyklu terapeutycznego wskazane jest czasowe przerwanie podania kapecytabiny lub produktów leczniczych stosowanych w kombinacji, należy przerwać wszystkie inne rodzaje leczenia do momentu, kiedy zostaną spełnione kryteria ponownego ich włączenia. W przypadku wystąpienia w trakcie cyklu terapeutycznego toksyczności, które w opinii lekarza prowadzącego leczenie nie są spowodowane stosowaniem kapecytabiny (np.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
neurotoksyczność, ototoksyczność), leczenie kapecytabiną powinno być kontynuowane, a dawka produktu leczniczego stosowanego w kombinacji powinna zostać zmieniona zgodnie ze stosowną dokumentacją leku. Jeżeli należy na stałe odstawić produkt(-y) leczniczy(-e) stosowany(-e) w kombinacji, podawanie kapecytabiny można wznowić, jeśli są spełnione kryteria rozpoczęcia takiego leczenia. To zalecenie dotyczy wszystkich wskazań i każdej populacji chorych. Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w terapii ciągłej w połączeniu z innymi produktami leczniczymi Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w terapii ciągłej w połączeniu z innymi produktami leczniczymi powinny być dokonywane zgodnie ze wskazówkami zawartymi w tabeli 3 dla kapecytabiny oraz zgodnie ze stosownymi zapisami charakterystyki produktu leczniczego produktu(-ów) leczniczego(-ych) stosowanego(-ych) w kombinacji.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawkowania w szczególnych grupach chorych Zaburzenia czynności wątroby Brak dostatecznych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leku u pacjentów z niewydolnością wątroby nie pozwala na podanie zaleceń modyfikacji dawek. Brak również informacji na temat stosowania leku w przypadku uszkodzenia wątroby w marskości lub zapalenia wątroby. Zaburzenia czynności nerek Kapecytabina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min [Cockcroft i Gault] w momencie planowania leczenia). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3. lub 4. u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min w momencie planowania leczenia) jest zwiększona w porównaniu z całością populacji. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek w momencie planowania leczenia wskazane jest obniżenie dawki leku do 75% dawki początkowej 1 250 mg/m².
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek w momencie planowania nie ma potrzeby obniżania dawki leku dla dawki początkowej 1 000 mg/m². U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 51-80 ml/min w momencie planowania leczenia) nie jest wymagana modyfikacja dawkowania leku. Zaleca się uważne monitorowanie i natychmiastowe przerwanie leczenia, jeśli u chorego wystąpią objawy niepożądane stopnia 2, 3. lub 4. z odpowiednią modyfikacją dawki leku zgodnie z przedstawioną powyżej tabelą 3. Jeśli obliczony klirens kreatyniny spadnie podczas leczenia poniżej 30 ml/min, należy przerwać stosowanie produktu Capecitabine medac. Modyfikacje dawek w przypadku zaburzeń czynności nerek dotyczą zarówno leczenia w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym (patrz również „Pacjenci w wieku podeszłym” poniżej). Pacjenci w wieku podeszłym W przypadku monoterapii kapecytabiną nie ma potrzeby obniżania dawki początkowej leku u pacjentów w wieku podeszłym.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Stwierdzono jednak częstsze występowanie działań niepożądanych (ADR) związanych z lekiem o nasileniu 3. lub 4. stopnia u pacjentów w wieku ≥ 60 lat, niż u pacjentów młodszych. Gdy kapecytabina była stosowana w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) częściej występowały niepożądane reakcje na lek stopnia 3. i 4., w tym reakcje powodujące konieczność przerwania leczenia, w porównaniu do pacjentów młodszych. Zaleca się staranne kontrolowanie przebiegu leczenia pacjentów w wieku ≥ 60 lat. - W leczeniu skojarzonym z docetakselem : u pacjentów w wieku powyżej 60 lat stwierdzono częstsze występowanie poważnych działań niepożądanych oraz objawów 3. i 4 stopnia (patrz punkt 5.1). W przypadku pacjentów w wieku powyżej 60 lat zalecane jest zmniejszenie początkowej dawki kapecytabiny do 75% (950 mg/m² pc. dwa razy na dobę).
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Jeżeli nie obserwuje się działań niepożądanych u pacjentów w wieku powyżej 60 lat po zastosowaniu zmniejszonej dawki początkowej kapecytabiny w skojarzonym leczeniu z docetakselem, to dawkę kapecytabiny można ostrożnie zwiększyć do 1 250 mg/m² pc. dwa razy na dobę. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu Capecitabine medac u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak okrężnicy, okrężnicy i odbytnicy, żołądka i piersi. Sposób podawania Tabletki Capecitabine medac należy połykać w całości, popijając wodą, w ciągu 30 minut po posiłku. Tabletek produktu Capecitabine medac nie należy rozkruszać ani przecinać.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Wywiad obciążony ciężkimi i niespodziewanymi odczynami na leczenie fluoropirymidynami.  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub fluorouracyl.  Rozpoznany całkowity niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) (patrz punkt 4.4).  Okres ciąży i laktacji.  Ciężka leukopenia, neutropenia i trombocytopenia.  Ciężka niewydolność wątroby.  Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min).  Niedawne lub jednoczesne leczenie brywudyną (patrz punkty 4.4 i 4.5 interakcje z innymi lekami).  Jeżeli istnieją przeciwwskazania do stosowania produktów leczniczych wykorzystywanych w kombinacji z kapecytabiną, wówczas takiego produktu leczniczego nie należy stosować.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działania niepożądane ograniczające wielkość dawki Działania niepożądane ograniczające wielkość dawki obejmują biegunkę, ból brzucha, nudności, zapalenie jamy ustnej i zespół dłoniowo-podeszwowy (skórna reakcja rąk i stóp, erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa). Większość działań niepożądanych jest odwracalna i nie jest wymagane stałe odstawienie leku, aczkolwiek podawanie kolejnych dawek może być wstrzymane lub dawki mogą być obniżone. Biegunka Pacjentów z ciężką biegunką należy dokładnie obserwować, a w przypadku odwodnienia uzupełniać płyny i elektrolity. Może być stosowane standardowe leczenie przeciwbiegunkowe (np. loperamid). Biegunka 2. stopnia (wg NCIC CTC) oznacza 4 do 6 wypróżnień /dobę lub wypróżnienia w nocy, 3. stopnia oznacza 7-9 wypróżnień na dobę lub nietrzymanie stolca i zaburzenie wchłaniania. Biegunka 4.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
stopnia oznacza 10 lub więcej wypróżnień na dobę lub biegunkę krwawą, lub konieczność żywienia pozajelitowego. W razie konieczności należy zastosować zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). Odwodnienie Należy zapobiegać wystąpieniu odwodnienia albo je korygować, jeśli wystąpi. U pacjentów z jadłowstrętem, astenią, nudnościami, wymiotami lub biegunką odwodnienie może wystąpić w szybkim tempie. Odwodnienie może spowodować wystąpienie ostrej niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z wcześniej współistniejącym zaburzeniem czynności nerek lub w przypadku gdy kapecytabina stosowana jest łącznie z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Ostra niewydolnośc nerek wtórna do odwodnienia może być potencjalnie śmiertelna. W przypadku wystąpienia odwodnienia 2 stopnia (lub wyższego), podawanie kapecytabiny powinno zostać natychmiast przerwane, a nawodnienie skorygowane.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy wznawiać leczenia, dopóki nawodnienie pacjenta nie będzie wystarczające, a czynnik, który wywołał odwodnienie, nie będzie skorygowany lub kontrolowany w sposób wystarczający. Zastosowana modyfikacja dawki powinna odpowiadać zdarzeniu niepożądanemu będącemu przyczyną odwodnienia (patrz punkt 4.2). Zespół dłoniowo-podeszwowy Zespół dłoniowo-podeszwowy określany także jako skórna reakcja rąk i stóp, erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa lub wywołany chemioterapią rumień kończynowy.Zespół dłoniowo- podeszwowy stopnia 1. jest definiowany jako: drętwienie, zaburzenia czucia/przeczulica, mrowienie, bezbolesny obrzęk lub rumień rąk i (lub) stóp i (lub) dyskomfort niezaburzający normalnej aktywności pacjenta. Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia 2. to bolesny rumień i obrzęk rąk i (lub) stóp i (lub) dyskomfort zaburzający codzienną aktywność pacjenta. Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia 3.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
to wilgotne łuszczenie, owrzodzenia, pęcherze i duży ból rąk i (lub) stóp i (lub) ciężki dyskomfort uniemożliwiający pracę lub wykonywanie codziennych życiowych czynności. Utrzymujący się lub ciężki zespół dłoniowo-podeszwowy (stopnia 2. lub wyższego) może w końcu doprowadzić do utraty linii papilarnych (odcisków palców), co może wpłynąć na identyfikację pacjenta.W przypadku wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego stopnia 2. lub 3. podawanie kapecytabiny powinno zostać przerwane do czasu jego ustąpienia lub złagodzenia do stopnia 1. Po wystąpieniu zespołu dłoniowo-podeszwowego w stopniu 3, następne dawki leku powinny być obniżone. W przypadku leczenia kapecytabiną w skojarzeniu z cisplatyną nie zaleca się stosowania witaminy B6 (pirydoksyna) w celu leczenia objawowego lub wtórnej profilaktyki zespołu dłoniowo-podeszwowego ze względu na doniesienia sugerujące, że taka terapia może zmniejszyć skuteczność cisplatyny.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Istnieją pewne dowody, że dekspantenol jest skuteczny w profilaktyce zespołu dłoniowo-podeszwowego u pacjentów leczonych produktem kapecytabiną. Kardiotoksyczność Kardiotoksyczność związana jest z leczeniem fluoropirymidynami i obejmuje takie jednostki kliniczne, jak: zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, wstrząs kardiogenny, nagły zgon i zmiany w zapisie EKG (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT). Wymienione działania niepożądane mogą wystąpić częściej u pacjentów z chorobą wieńcową w wywiadzie. Arytmie (w tym migotanie komór, częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes i bradykardia), dławica piersiowa, zawał serca, niewydolność mięśnia sercowego i kardiomiopatia były obserwowane u pacjentów leczonych kapecytabiną. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z wywiadem obciążonym ciężką chorobą serca, arytmią, chorobą wieńcową (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Hipo- lub hiperkalcemia Hipo- lub hiperkalcemię opisywano u pacjentów leczonych kapecytabiną. Należy zachować ostrożność u pacjentów z uprzednio stwierdzaną hipo - lub hiperkalcemią (patrz punkt 4.8). Choroby ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, np.: w przypadku występowania przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego lub neuropatii (patrz punkt 4.8). Cukrzyca lub zaburzenia elektrolitowe Należy zachować ostrożność u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami elektrolitowymi, gdyż mogą one ulec nasileniu w czasie leczenia kapecytabiną. Leczenie lekami przeciwzakrzepowymi pochodnymi kumaryny W badaniu klinicznym interakcji z warfaryną, podawaną w pojedynczej dawce, stwierdzono znamienne zwiększenie średniego AUC (+ 57%) dla S-warfaryny. Wyniki te sugerują interakcję najprawdopodobniej w wyniku zahamowania systemu izoenzymów 2C9 cytochromu P-450 przez kapecytabinę.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci otrzymujący jednoczesne leczenie kapecytabiną i doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny powinni mieć ściśle monitorowane parametry krzepnięcia (międzynardowy współczynnik znormalizowany [INR] lub czas protrombinowy) i odpowiednio zmodyfikowaną dawkę leku przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.5). Brywudyna Brywudyny nie wolno podawać jednocześnie z kapecytabiną. Po wystąpieniu tej interakcji lekowej zgłaszano przypadki śmiertelne. Konieczne jest zachowanie przynajmniej 4-tygodniowego odstępu między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem terapii kapecytabiną. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki kapecytabiny (patrz punkty 4.3 i 4.5). W razie przypadkowego podania brywudyny pacjentom leczonym kapecytabiną należy podjąć skuteczne działania zmniejszające toksyczność kapecytabiny. Zaleca się natychmiastowe przyjęcie pacjenta do szpitala.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy rozpocząć wszelkie działania zapobiegające wystąpieniu zakażeń ogólnoustrojowych i odwodnienia. Zaburzenia czynności wątroby Wobec braku danych na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u pacjentów z niewydolnością wątroby, leczenie kapecytabiną chorych z łagodną do średnio nasilonej niewydolnością wątroby wymaga dokładnego monitorowania, bez względu na obecność lub nie, przerzutów w wątrobie. Leczenie kapecytabiną należy przerwać, jeśli związane z nim zwiększenie stężenia bilirubiny wyniesie więcej niż 3 razy GGN lub zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT) wyniesie więcej niż 2,5 razy GGN. Leczenie kapecytabiną w monoterapii można wznowić, gdy stężenie bilirubiny zmniejszy się ≤ 3 x GGN lub, gdy aktywność aminotransferaz wątrobowych zmniejszą się ≤ 2,5 x GGN. Zaburzenia czynności nerek Działania niepożądane stopnia 3. lub 4.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) występują częściej w porównaniu do populacji ogólnej (patrz punkt 4.2 i punkt 4.3). Niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym rozkładanie 5-fluorouracylu (patrz punkt 5.2). W związku z tym, pacjenci z niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności zależnej od fluoropirymidyn, w tym na przykład zapalenia jamy ustnej, biegunki, zapalenia błony śluzowej, neutropenii i neurotoksyczności. Toksyczność związana z niedoborem DPD występuje zazwyczaj podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki. Całkowity niedobór DPD Całkowity niedobór DPD występuje rzadko (od 0,01% do 0,5% u osób rasy białej). Pacjenci z całkowitym niedoborem DPD są narażeni na duże ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności i nie wolno u nich stosować produktu leczniczego Capecitabine medac (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Częściowy niedobór DPD Ocenia się, iż częściowy niedobór DPD występuje u od 3% do 9% populacji rasy białej. Pacjenci z częściowym niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. W celu ograniczenia tej toksyczności należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej. Należy rozważyć uwzględnienie niedoboru DPD jako parametru, który, wraz z innymi rutynowymi działaniami wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki. Zmniejszenie dawki początkowej może mieć wpływ na skuteczność leczenia. Jeśli nie wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, można zwiększać kolejne dawki, uważnie monitorując stan pacjenta. Badanie niedoboru DPD Pomimo braku pewności co do optymalnych metod testowania, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Capecitabine medac zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i (lub) genotypu pacjenta. Należy wziąć pod uwagę dostępne wytyczne kliniczne.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Charakterystyka genotypowa niedoboru DPD Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z niedoborem DPD, za pomocą testu można zidentyfikować rzadko występującą mutację genu DPYD. Całkowity niedobór lub zmniejszenie aktywności enzymatycznej DPD mogą powodować cztery warianty: DPYD c.1905+1G>A [określany także jako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3. Inne, rzadziej występujące warianty, mogą być także związane z występowaniem zwiększonego ryzyka ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności. Wiadomo, że niektóre homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w locus genu DPYD (np. połączenie czterech wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) powodują całkowity lub niemal całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD. U niektórych pacjentów z heterozygotycznymi wariantami genu DPYD (w tym warianty c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) podczas leczenia fluoropirymidynami występuje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Częstość występowania heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD u rasy białej wynosi około 1%, 1,1% dla wariantów c.2846A>T, 2,6-6,3% dla c.1236G>A/HapB3 i od 0,07 do 0,1% dla c.1679T>G. Dane dotyczące częstości występowania czterech wariantów DPYD w innych populacjach niż rasa biała są ograniczone. Obecnie uważa się, że cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne w populacji afrykańskiej (amerykańskiej) lub azjatyckiej. Charakterystyka fenotypowa niedoboru DPD W celu określenia charakterystyki fenotypowej niedoboru DPD, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się oznaczenie stężenia endogennego substratu DPD, uracylu w osoczu krwi. Zwiększone stężenie uracylu, stwierdzone przed rozpoczęciem leczenia, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Pomimo braku pewności co do progów stężenia uracylu określających całkowity lub częściowy niedobór DPD, należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 16 ng/ml oraz < 150 ng/ml wskazują na częściowy niedobór DPD oraz związane z nim zwiększenie ryzyka wystąpienia toksyczności fluoropirymidyn. Należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 150 ng/ml wskazują na całkowity niedobór DPD, związny z ryzykiem wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności fluoropirymidyn. Powikłania okulistyczne Pacjenci, szczególnie ci z chorobami oczu w wywiadzie, powinni być starannie kontrolowani w celu wykrycia powikłań okulistycznych takich jak zapalenie rogówki lub inne schorzenia rogówki. Należy wdrożyć leczenie okulistyczne w przypadkach klinicznie uzasadnionych. Ciężkie reakcje skórne Kapecytabina może powodować ciężkie reakcje skórne takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie kapecytabiną należy zakończyć u pacjentów, u których w czasie leczenia wystąpiły ciężkie reakcje skórne. Substancje pomocnicze Jako, że ten produkt leczniczy zawiera bezwodną laktozę jako substancję pomocniczą, lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Tabletek produktu Capecitabine medac nie należy rozkruszać ani przecinać. W przypadku ekspozycji pacjenta lub opiekuna na rozkruszone lub przecięte tabletki produktu Capecitabine medac mogą wystąpić niepożądane reakcje (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Interakcje z innymi lekami Brywudyna Opisano istotną klinicznie interakcję między brywudyną a fluoropirymidynami (np. kapecytabiną, 5-fluorouracylem, tegafurem), wynikającą z hamowania dehydrogenazy dihydropirymidynowej przez brywudynę. Interakcja ta prowadząca do zwiększonej toksyczności fluoropirymidyn, może spowodować zgon. Dlatego też brywudyny nie wolno stosować jednocześnie z kapecytabiną (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zachować odstęp co najmniej 4 tygodni między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem leczenia kapecytabiną. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki kapecytabiny. Substraty cytochromu P450 2C9 (CYP2C9) Poza badaniami z warfaryną nie przeprowadzono żadnych innych badań dotyczących interakcji miedzy kapecytabiną a innymi substratami dla CYP2C9.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania kapecytabiny jednocześnie z substratami 2C9 (np. fenytoiną). Patrz również interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny i punkt 4.4. Leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny Opisano zaburzenia krzepnięcia i (lub) krwawienia u pacjentów leczonych kapecytabiną jednocześnie przyjmujących leki i przeciwzakrzepowe i pochodne kumaryny, takie jak warfaryna i fenoprokumon. Występowały one w okresie od kilku dni do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną, jak również w kilku przypadkach w okresie jednego miesiąca po zakończeniu podawania kapecytabiny. W badaniu klinicznym interakcji farmakokinetycznych, po podaniu pojedynczej dawki 20 mg warfaryny, leczenie kapecytabiną zwiększało AUC dla S-warfaryny o 57% z 91% zwiększeniem wartości INR. Ponieważ metabolizm R-warfaryny nie ulegał zmianie, wyniki te wskazują, że kapecytabina zmniejsza aktywność izoenzymu 2C9, ale nie ma wpływu na izoenzym 1A2 i 3A4.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Pacjenci leczeni kapecytabiną przyjmujący jednocześnie leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, powinni mieć regularnie kontrolowane parametry krzepnięcia (PT lub INR) i odpowiednio zmodyfikowane dawki leków przeciwzakrzepowych. Fenytoina W pojedynczych przypadkach stwierdzono podwyższony poziom fenytoiny w surowicy powodujący objawy zatrucia fenytoiną u chorych leczonych jednocześnie kapecytabiną i fenytoiną. U pacjentów leczonych jednocześnie fenytoiną i kapecytabiną wymagane jest regularne monitorowanie stężenia fenytoiny w surowicy. Kwas folinowy/kwas foliowy Wyniki badania nad jednoczesnym podawaniem kapecytabiny i kwasu folinowego wykazały, że kwas folinowy nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę kapecytabiny i jego metabolitów. Jednakże kwas folinowy ma wpływ na farmakodynamikę kapecytabiny i może nasilać jej toksyczność: maksymalna dawka tolerowana (MTD) kapecytabiny podawanej w monoterapii sposobem „z przerwami” wynosi 3 000 mg/m² pc.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
na dobę, podczas gdy tylko 2 000 mg/m² pc. na dobę, gdy jest ona podawana jednocześnie z kwasem foliowym (30 mg doustnie dwa razy na dobę). Nasilenie toksyczności może być istotne w przypadku zmiany schematu leczenia z 5-fluorouracylu w skojarzeniu z kwasem folinowym (5-FU/LV) na schemat zawierający kapecytabinę. Może być to także istotne w przypadku suplementacji kwasem foliowym w przypadku niedoboru folianów, w związku z podobieństwem kwasu foliowego i folinowego. Leki zobojętniające Badano wpływ leków zobojętniających kwas solny zawierających wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu na farmakokinetykę kapecytabiny. Stwierdzono niewielki wzrost stężenia w osoczu kapecytabiny i jednego jej metabolitu 5’-deoksy-5-fluorocytydyna (5’-DFCR); jednak nie stwierdzono wpływu na 3 główne metabolity: 5’-deoksy-5-fluorourydyna (5’-DFUR), 5-FU i α-fluoro-β-alanina (FBAL). Allopurinol Obserwowano interakcje między allopurinolem i 5-FU; z możliwym zmniejszeniem skuteczności 5-FU.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Powinno się unikać jednoczesnego stosowania allopurinolu z kapecytabiną. Interferon alfa Maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny podawanej jednocześnie z interferonem alfa-2a (3 mln. j.m./m² pc. na dobę) wynosiła 2 000 mg/m² pc. na dobę, w porównaniu do 3 000 mg/m² pc. na dobę, gdy kapecytabina stosowany był w monoterapii. Radioterapia Maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny w monoterapii podawanej według schematu przerywanego wynosi 3 000 mg/m² na dobę, natomiast w skojarzeniu z radioterapią raka odbytnicy wynosi ona 2 000 mg/m² na dobę, gdy lek stosuje się w sposób ciągły lub codziennie od poniedziałku do piątku w trakcie sześciotygodniowego kursu radioterapii. Oksaliplatyna Nie występowały żadne klinicznie istotne różnice w ekspozycji na kapecytabinę lub jej metabolity, wolną platynę lub całkowitą platynę, podczas podawania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną lub w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Bewacyzumab Nie obserwowano klinicznie istotnego działania bewacyzumabu na parametry farmakokinetyczne kapecytabiny lub jej metabolitów w obecności oksaliplatyny. Interakcje z pokarmem We wszystkich badaniach klinicznych polecano pacjentom przyjmowanie kapecytabiny w ciągu 30 minut po posiłku. Ponieważ wszystkie dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku zebrano w oparciu o ten sposób podawania zaleca się podawanie kapecytabiny bezpośrednio po posiłku. Jednoczesne spożywanie posiłku zmniejsza jednakże wchłanianie kapecytabiny (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w okresie rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w okresie rozrodczym należy zalecać zapobieganie ciąży w trakcie leczenia kapecytabiną. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia kapecytabiną, należy ją poinformować o zagrożeniu dla płodu. W trakcie leczenie i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki kapecytabiny należy stosować skuteczne metody antykoncepcji. Wyniki badań toksyczności genetycznej wskazują, że pacjenci, których partnerki są w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki kapecytabiny. Ciąża Nie prowadzono badań nad stosowaniem kapecytabiny u kobiet w ciąży; jednakże należy przyjąć, że kapecytabina podawany u kobiet w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej prowadzonych na zwierzętach kapecytabina powodowała wady i śmiertelne uszkodzenia zarodka.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Skutki te przypisuje się pochodnym fluoropirymidynowym. Kapecytabiny nie należy stosować w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo czy kapecytabina przenika do mleka ludzkiego. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ kapecytabiny na wytwarzanie mleka i jej obecność w mleku kobiecym. U karmiących myszy stwierdzono znaczące ilości kapecytabiny i jej metabolitów w mleku. Ponieważ potencjalny szkodliwy wpływ kapecytabiny na niemowlę karmione piersią nie jest znany, zaleca się przerwanie karmienia w okresie leczenia kapecytabiną i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu kapecytabiny na płodność. Badania rejestracyjne kapecytabiny dopuszczały udział kobiet w wieku rozrodczym i mężczyzn jedynie w przypadku wyrażenia przez nich zgody na stosowanie akceptowalnych metod antykoncepcji w czasie trwania badań oraz w wymaganym okresie po zakończeniu badań. Podczas badań na zwierzętach obserwowano wpływ produktu na płodności (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Kapecytabina wywiera niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować zawroty głowy, uczucie zmęczenia i nudności.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa kapecytabiny jest oparty na danych pochodzących od ponad 3 000 pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii lub kapecytabiną w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach. Profile bezpieczeństwa kapecytabiny stosowanej w monoterapii raka piersi z przerzutami, raka okrężnicy i odbytnicy z przerzutami oraz w populacjach leczenia uzupełniającego raka okrężnicy są porównywalne. Szczegóły dotyczące dużych badań klinicznych, w tym schematy badań oraz ważniejsze wyniki w zakresie skuteczności: patrz punkt 5.1. Do najczęściej zgłaszanych i (lub) istotnych klinicznie działań niepożądanych leku (ADR) związanych z leczeniem należały dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (zwłaszcza biegunki, nudności, wymioty, ból brzucha, zapalenie jamy ustnej), zespół dłoniowo-podeszwowy (erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa), zmęczenie, osłabienie, jadłowstręt, kardiotoksyczność, nasilenie zaburzeń nerkowych u osób z wcześniej upośledzoną czynnością nerek oraz zakrzepica/zatorowość.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, jakie badacz uznał za prawdopodobnie lub potencjalnie związane z podawaniem kapecytabiny, są wymienione w tabeli 4 dla kapecytabiny podawanej w monoterapii oraz w tabeli 5 dla kapecytabiny podawanej w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach. W celu klasyfikacji częstości występowania działań niepożądanych leku przyjęto następujące przedziały: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane leku są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kapecytabina w monoterapii Tabela 4 przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem kapecytabiny w monoterapii na podstawie połączonej analizy danych dotyczących bezpieczeństwa z trzech dużych badań z udziałem ponad 1 900 pacjentów (badania M66001, SO14695 oraz SO14796).
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Każde działanie niepożądane leku zostało zakwalifikowane do odpowiedniej grupy w zależności od całkowitej częstości występowania w analizie łącznej danych. Tabela 4 Zestawienie powiązanych działań niepożądanych leku, zgłaszanych u pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane

Układ narząd Bardzo częstoWszystkie stopnie CzęstoWszystkie stopnie Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3 - 4) lubuważane za istotne medycznie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze - zakażenia wirusem opryszczki, zapalenia nosogardła, zakażenia dolnych dróg oddechowych posocznica, zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki podskórnej, zapalenie migdałków, zapalenie gardła, kandydoza jamy ustnej, grypa, nieżyt żołądkowo-jelitowy, zakażenia grzybicze, zakażenia, ropieńzęba -
Nowotwory łagodne, złośliwe inieokreślone - - tłuszczak -
Zaburzenia krwi i układu chłonnego - neutropenia, niedokrwistość gorączka neutropeniczna, pancytopenia, granulocytopenia, trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość hemolityczna, zwiększenie wartości INR / zwiększony czasprotrombinowy -
Zaburzenia układu immunologicznego - - nadwrażliwość obrzęk naczynioruchowy (rzadko)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania jadłowstręt odwodnienie, zmniejszenie masy ciała cukrzyca, hipokaliemia, zaburzenia łaknienia,niedożywienie, hipertriglicerydemia -
Zaburzeniapsychiczne - bezsenność, depresja stan splątania, napady paniki, nastrój przygnębienia,zmniejszenie libido -

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane

Układ narząd Bardzo częstoWszystkie stopnie CzęstoWszystkie stopnie Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3 - 4) lubuważane za istotne medycznie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
Zaburzenia układu nerwowego - ból głowy, letarg, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku afazja, pogorszenie pamięci, ataksja, omdlenia, zaburzenia równowagi, zaburzenia czucia, neuropatiaobwodowa leukoencefalopatia toksyczna (bardzo rzadko)
Zaburzenia oka - zwiększone łzawienie, zapalenie spojówek, podrażnienie oka zmniejszenie ostrości widzenia, podwójne widzenie zwężenie przewodu łzowego (rzadko), zaburzenia rogówki (rzadko), zapalenie rogówki (rzadko), punktowe zapalenierogówki (rzadko)
Zaburzenia uchai błędnika - - zawroty głowy, ból uszu -
Zaburzenia serca - - niestabilna dławica piersiowa, dławica piersiowa, niedokrwienie mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, zaburzenia rytmu, tachykardia, tachykardia zatokowa, kołatanieserca migotanie komór (rzadko), wydłużenie odstępu QT (rzadko), częstoskurcz komorowy typu Torsade de pointes (rzadko), bradykardia (rzadko), skurcz naczyń (rzadko)
Zaburzenianaczyniowe - zakrzepowe zapalenie żył zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie, wybroczyny punkcikowate, niedociśnienie, uderzenia gorąca,obwodowe uczucie zimna -
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia - duszność, krwawienie z nosa, kaszel, wodnisty wyciek z nosa zatorowość płucna, odma płucna, krwioplucie, astma, duszność wysiłkowa -

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane

Układ narząd Bardzo częstoWszystkie stopnie CzęstoWszystkie stopnie Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3 - 4) lubuważane za istotne medycznie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
Zaburzeniażołądka i jelit biegunka, wymioty, nudności, zapalenie jamy ustnej, ból brzucha krwawienie z przewodu pokarmowego, zaparcia, ból w górnej części brzucha, niestrawność, wzdęcia, suchość w ustach niedrożność jelit, wodobrzusze, zapalenie jelit, zapalenie błony śluzowej żołądka, zaburzenia połykania, ból w dolnej części brzucha, zapalenie przełyku, uczucie dyskomfortu w obrębie brzucha, refluks żołądkowo- przełykowy, zapalenie okrężnicy,krew w stolcu -
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych - hiperbilirubinemia, odchylenia wyników testów wątrobowych żółtaczka niewydolność wątroby (rzadko), cholestatycznezapalenie wątroby (rzadko)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej zespół erytrodystezji dłoniowo- podeszwowej** wysypka, łysienie, rumień, suchość skóry, świąd, hiperpigmentacja skóry, wysypka plamista, łuszczenie skóry, zapalenie skóry, zaburzenia pigmentacji, zaburzenia dotyczącepaznokci pęcherze, owrzodzenie skóry, wysypka, pokrzywka, reakcje nadwrażliwości na światło, rumień dłoniowy, obrzęk twarzy, plamica, nawrót objawów popromiennych po kolejnym podaniu leku toczeń rumieniowaty skórny (rzadko), ciężkie reakcje skórne takie jak zespół Stevensa- Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (bardzo rzadko) (patrzpunkt 4.4)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej - ból kończyn, ból pleców, ból stawów obrzęk stawów, ból kości, ból twarzy, sztywność mięśniowo- szkieletowa,osłabienie mięśni -
Zaburzenia nerek i dróg moczowych - - wodonercze, nietrzymanie moczu, krwiomocz, oddawanie moczu w nocy, zwiększenie stężenia kreatyninywe krwi -

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane

Układ narząd Bardzo częstoWszystkie stopnie CzęstoWszystkie stopnie Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3 - 4) lubuważane za istotne medycznie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
Zaburzenia układu rozrodczego ipiersi - - krwawienia z narządów rodnych -
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania zmęczenieastenia gorączka, obrzęk obwodowy, złe samopoczucie, ból w klatce piersiowej obrzęki, dreszcze, objawy grypopodobne, sztywnienie mięśni, zwiększenietemperatury ciała -

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
** Opierając się na doświadczeniu po wprowadzeniu leku do obrotu, utrzymujący się lub ciężki zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej, który może w końcu prowadzić do utraty linii papilarnych (odcisków palców) (patrz punkt 4.4). Kapecytabina w leczeniu skojarzonym Tabela 5 przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem kapecytabiny w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa zebranych w grupie ponad 3 000 pacjentów. Działania niepożądane są dodawane do odpowiednich grup częstości występowania (bardzo częste lub częste), zgodnie z najwyższą częstością odnotowaną w którymkolwiek z dużych badań klinicznych, przy czym są one uwzględnione jedynie wówczas, gdy występowały dodatkowo do objawów obserwowanych po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii lub gdy występowały w grupie wyższej częstości niż po zastosowaniu kapecytabinyw monoterapii (patrz tabela 4).
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Niezbyt częste działania niepożądane zaobserwowane podczas leczenia skojarzonego z zastosowaniem kapecytabiny są zgodne z działaniami niepożądanymi zgłaszanymi po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii albo po monoterapii innymi produktami leczniczymi użytymi w leczeniu skojarzonym (w literaturze i [lub] w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego). Niektóre z działań niepożądanych odpowiadają reakcjom obserwowanym często po zastosowaniu produktu leczniczego użytego w leczeniu skojarzonym (np. obwodowa neuropatia czuciowa w przypadku docetakselu lub oksaliplatyny, nadciśnienie tętnicze w przypadku bewacyzumabu); nie można jednak wykluczyć ich nasilenia na skutek zastosowania kapecytabiny. Tabela 5 Zestawienie powiązanych działań niepożądanych leku, zaobserwowanych u pacjentów leczonych kapecytabiną dodatkowo w stosunku do działań niepożądanych odnotowanych podczas monoterapii kapecytabiną lub kwalifikujących się do wyższej grupy pod względem częstości występowania w porównaniu z monoterapią kapecytabiną.

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane

Układ/narząd Bardzo częsteWszystkie stopnie CzęsteWszystkie stopnie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenia po wprowadzeniu doobrotu)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze - półpasiec, zakażenie układu moczowego, kandydoza jamy ustnej, zakażenie górnych dróg oddechowych, nieżyt nosa, grypa, +zakażenie,opryszczka wargowa -

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane

Układ/narząd Bardzo częsteWszystkie stopnie CzęsteWszystkie stopnie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenia po wprowadzeniu doobrotu)
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego +neutropenia,+leukopenia,+niedokrwistość,+gorączkaneutropeniczna, małopłytkowość zahamowanie czynności szpiku kostnego,+gorączka neutropeniczna -
Zaburzenia układuimmunologicznego - nadwrażliwość -
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania zmniejszenie łaknienia hipokalemia, hiponatremia, hipomagnezemia,hipokalcemia, hiperglikemia -
Zaburzenia psychiczne - zaburzenia snu, niepokój -
Zaburzenia układunerwowego parestezje, zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, nieprawidłowe odczuwanie smaku,ból głowy neurotoksyczność, drżenia, nerwoból, reakcje nadwrażliwości, niedoczulica -
Zaburzenia oka nadmierne łzawienie zaburzenia widzenia, zespół suchego oka, ból oka, zaburzenie widzenia, nieostrewidzenie -
Zaburzenia ucha ibłędnika - szumy uszne, niedosłuch -
Zaburzenia serca - migotanie przedsionków,niedokrwienie/zawał serca -
Zaburzenianaczyniowe obrzęki kończyn dolnych, nadciśnienie tętnicze, +zatorowość i zakrzepica uderzenia gorąca, hipotonia, przełom nadciśnieniowy, nagłe zaczerwienienie twarzy,zapalenie żyły -
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia ból gardła, zaburzenia czucia w obrębie gardła czkawka, ból gardła i krtani, dysfonia -
Zaburzenia żołądka ijelit zaparcia, niestrawność krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego, owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie żołądka, powiększenie obwodu brzucha, choroba refluksowa żołądkowo- przełykowa, ból w jamie ustnej, zaburzenia połykania, krwawienie zodbytnicy, ból w -

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane

Układ/narząd Bardzo częsteWszystkie stopnie CzęsteWszystkie stopnie Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenia po wprowadzeniu doobrotu)
podbrzuszu, pieczenie w jamie ustnej, zaburzenia czucia w okolicy ust, niedoczulica okolicy ust, uczucie dyskomfortu wjamie brzusznej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych - zaburzenia czynności wątroby -
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej łysienie, zaburzenia dotyczące paznokci nadmierna potliwość,wysypka rumieniowa, pokrzywka, poty nocne -
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej ból mięśni, ból stawów, ból kończyn ból szczęki, skurcze mięśni, szczękościsk,osłabienie mięśni -
Zaburzenia nerek i dróg moczowych - krwiomocz, białkomocz, spadek klirensu nerkowego kreatyniny, bolesne oddawaniemoczu (dyzuria) ostra niewydolność nerek wtórna do odwodnienia (rzadko)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka, osłabienie,+senność, nietolerancja temperatur zapalenie błony śluzowej, ból kończyn, ból, dreszcze, bólw klatce piersiowej, objawy grypopodobne,+gorączka, reakcja związana z podaniem wlewu, reakcja w miejscu iniekcji, ból w miejscu podania wlewu,ból w miejscu iniekcji -
Urazy, zatrucia i powikłania pozabiegach - stłuczenia -

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
+ Dla każdego terminu częstość została określona w odniesieniu do działań niepożądanych wszystkich stopni nasilenia. W przypadku terminów oznaczonych znakiem „+” częstość została określona w odniesieniu do działań niepożądanych stopnia 3.–4. Działania niepożądane są dodawane według najwyższej częstości występowania odnotowanej w którymkolwiek z dużych badań z zastosowaniem leczenia skojarzonego. Opis wybranych działań niepożądanych Zespół dłoniowo-podeszwowy (patrz punkt 4.4) W przypadku kapecytabiny podawanej w dawce 1 250 mg/m² dwa razy na dobę w dniach od 1 do 14 co 3 tygodnie, w badaniach kapecytabiny stosowanej w monoterapii (w tym w badaniach leczenia uzupełniającego raka okrężnicy, leczenia raka okrężnicy i odbytnicy z przerzutami oraz leczenia raka piersi) częstość występowania tego działania niepożądanego w każdym stopniu nasilenia wynosiła od 53% do 60%, natomiast w grupie leczenia raka piersi z przerzutami z zastosowaniem kapecytabiny / docetakselu częstość ta wynosiła 63%.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
W przypadku dawki kapecytabiny 1 000 mg/m² podawanej dwa razy na dobę w dniach od 1 do 14 co 3 tygodnie w leczeniu skojarzonym z zastosowaniem kapecytabiny częstość występowania tego działania niepożądanego w każdym stopniu nasilenia wynosiła od 22% do 30%. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4 700 pacjentach leczonych kapecytabiną w monoterapii lub w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach (rak okrężnicy, okrężnicy i odbytnicy, żołądka i piersi) wykazała, że zespół dłoniowo- podeszwowy (wszystkie stopnie) wystąpił u 2 066 (43%) pacjentów po medianie czasu wynoszącej 239 [95% CI 201,288] dni po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną. We wszystkich analizowanych badaniach następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego: zwiększona dawka początkowa kapecytabiny (gram), zmniejszona dawka skumulowana kapecytabiny (0,1*kg), zwiększona względna intensywność dawki w pierwszych 6 tygodniach, zwiększona długość trwania leczenia w badaniu (tygodnie), zwiększony wiek (przy 10-letnich interwałach), płeć żeńska oraz dobry wyjściowy stan ogólny w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0 versus ≥ 1).
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Biegunka (patrz punkt 4.4) Kapecytabina może wywoływać biegunkę, którą obserwowano u odsetka pacjentów wynoszącego do 50%. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4 700 pacjentach leczonych kapecytabiną, wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia biegunki: zwiększona dawka początkowa kapecytabiny (gram), zwiększona długość trwania leczenia w badaniu (tygodnie), zwiększony wiek (przy 10-letnich interwałach) oraz płeć żeńska. Następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia biegunki: zwiększona dawka skumulowana kapecytabiny (0,1*kg) oraz zwiększona względna intensywność dawki w pierwszych 6 tygodniach. Kardiotoksyczność (patrz punkt 4.4) Oprócz działań niepożądanych opisanych w tabelach 4 i 5, połączona analiza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego z 7 badań klinicznych z udziałem 949 pacjentów (2 badania kliniczne fazy III i 5 badań fazy II, dotyczących raka okrężnicy i odbytnicy z przerzutami i raka piersi z przerzutami) wykazała następujące działania niepożądane o częstości występowania poniżej 0,1% po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii: kardiomiopatia, niewydolność serca, nagły zgon i dodatkowe skurcze komorowe.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Encefalopatia Oprócz działań niepożądanych opisanych w tabelach 4 i 5, połączona analiza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego z 7 badań klinicznych wykazała, że stosowanie kapecytabiny w monoterapii jest także związane z encefalopatią występującą z częstością poniżej 0,1%. Ekspozycja na rozkruszone lub przecięte tabletki zawierające kapecytabinę Po ekspozycji na rozkruszone lub przecięte tabletki zawierające kapecytabinę zgłaszano następujące działania niepożądane: podrażnienie oczu, obrzęk wokół oczu, wysypka skórna, ból głowy, parestezje, biegunka, nudności, podrażnienie żołądka i wymioty. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2) Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa w grupie pacjentów w wieku ≥ 60 lat leczonych kapecytabiną w monoterapii oraz analiza pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z docetakselem wykazała zwiększenie częstości występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych stopnia 3. i 4.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
oraz związanych z leczeniem poważnych działań niepożądanych w porównaniu z grupą pacjentów w wieku < 60 lat. U pacjentów w wieku ≥ 60 lat leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z docetakselem odnotowano również więcej przypadków przedterminowego przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych niż w grupie pacjentów w wieku < 60 lat. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4 700 pacjentach leczonych kapecytabiną, wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach zwiększony wiek (przy 10-letnich interwałach) jest statystycznie istotnie związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego i biegunki oraz ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia neutropenii. Płeć Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4 700 pacjentach leczonych kapecytabiną, wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach płeć żeńska jest statystycznie istotnie związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego i biegunki oraz ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia neutropenii.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Pacjenci z niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2) Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów z niewydolnością nerek leczonych kapecytabiną w monoterapii (rak okrężnicy i odbytnicy) wykazała wzrost częstości występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych stopnia 3. i 4. w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek [36% u pacjentów bez niewydolności nerek (n = 268) w porównaniu z odpowiednio 41% w łagodnej niewydolności nerek (n = 257) i 54% w umiarkowanej niewydolności nerek (n = 59)] (patrz punkt 5.2). Wśród pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek częściej zachodziła konieczność obniżenia dawki (44%) w porównaniu do 33% i 32% odpowiednio u pacjentów bez niewydolności nerek lub z łagodną niewydolnością nerek, a ponadto w tej grupie obserwowano zwiększony odsetek przedterminowego przerywania leczenia (21% przypadków przerwania w czasie pierwszych dwóch cykli) w porównaniu do 5% i 8%, odpowiednio u chorych bez niewydolności nerek lub z łagodną niewydolnością nerek.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy ostrego przedawkowania obejmują: nudności, wymioty, biegunkę, zapalenie śluzówek, podrażnienie i krwawienie z przewodu pokarmowego oraz zahamowanie czynności szpiku. Leczenie przedawkowania powinno obejmować typowe w takich przypadkach postępowanie polegające na zwalczaniu obserwowanych objawów klinicznych i zapobieganiu rozwojowi powikłań.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: analogi pirymidyny, leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01BC06 Kapecytabina jest pozbawionym cytotoksyczności karbaminianem fluoropirymidyny, który działa jako doustny prekursor cytotoksycznej cząsteczki 5-FU. Kapecytabina jest aktywowana w procesie kilku reakcji enzymatycznych (patrz punkt 5.2). Enzym odpowiedzialny za ostateczną konwersję do 5-FU, fosforylaza tymidynowa (ThyPase), jest obecna jest w tkankach guza, ale także występuje zwykle w prawidłowych tkankach, chociaż w niższym stężeniu. W modelach heteroprzeszczepu ludzkich komórek nowotworowych kapecytabina wykazywała synergistyczne działanie w skojarzeniu z docetakselem, co może mieć związek ze zwiększeniem aktywności enzymu ThyPase powodowanej przez docetaksel. Wykazano, że metabolizm 5-FU w szlaku anabolicznym prowadzi do blokady metylacji kwasu deoksyurydylowego w kwas tymidylowy, co powoduje wpływ na syntezę kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA).
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Inkorporacja 5-FU prowadzi także do zahamowania syntezy kwasu rybonukleinowego (RNA) i białek. Ze względu na zasadnicze znaczenie DNA i RNA dla podziału i wzrostu komórki, spowodowany przez 5-FU niedobór tymidyny może prowadzić do zaburzeń wzrostu i śmierci komórki. Skutki zaburzeń syntezy DNA i RNA są największe w komórkach szybko dzielących się, które szybko metabolizują 5-FU. Rak okrężnicy oraz rak okrężnicy i odbytnicy Leczenie uzupełniające kapecytabiną w monoterapii u chorych na raka okrężnicy Dane pochodzące z jednego wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego fazy III w grupie pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III (stadium C wg Dukesa) uzasadniają stosowanie kapecytabiny w leczeniu uzupełniającym chorych na raka okrężnicy (badanie XACT, M66001). W badaniu tym 1 987 pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grupy leczonej kapecytabiną (1 250 mg/m² dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, po czym następował 1 tydzień przerwy bez leku, przy czym lek podano w cyklach trzytygodniowych przez 24 tygodnie) lub grupy leczonej 5-FU i leukoworyną (schemat kliniki Mayo: 20 mg/m² leukoworyny dożylnie, po czym podawano 5-FU w bolusie 425 mg/m² dożylnie, w dniach od 1 do 5, co 28 dni przez 24 tygodnie).
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kapecytabina okazała się co najmniej równoważna terapii dożylnej 5-FU/LV pod względem okresu przeżycia bez choroby w populacji zgodnej z protokołem (ryzyko względne: 0,92; 95% CI 0,80-1,06). W całej populacji poddanej randomizacji testy różnicy kapecytabiny w porównaniu do 5-FU/LV pod względem okresu przeżycia wolnego od choroby i całkowitego czasu przeżycia wykazały, że ryzyko względne wynosi odpowiednio 0,88 (95% CI 0,77 - 1,01; p = 0,068) oraz 0,86 (95% CI 0,74 - 1,01; p = 0,060). Mediana czasu obserwacji w momencie analizy wynosiła 6,9 roku. W zaplanowanej wcześniej analizie wieloczynnikowej Cox wykazano przewagę kapecytabiny nad 5-FU/LV w bolusie. Następujące czynniki zostały prospektywnie wzięte pod uwagę w analizie statystycznej podczas włączania do tego modelu: wiek, czas od zabiegu operacyjnego do randomizacji, płeć, wyjściowy poziom antygenu rakowo-płodowego (CEA), wyjściowy stan węzłów chłonnych i kraj.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W populacji wszystkich zrandomizowanych pacjentów kapecytabina wykazała przewagę nad 5-FU/LV zarówno dla czasu wolnego od progresji choroby (HR: 0,849: 95% CI 0,739 - 0,976 p = 0,0212), jak i całkowitego czasu przeżycia (HR: 0,828: 95% CI 0,705 - 0,971 p = 0,0203). Terapia skojarzona w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy Dane pochodzące z jednego wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego fazy III u chorych na raka okrężnicy w stadium III (stadium C według Dukes’a) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną (XELOX) w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z rakiem okrężnicy (badanie NO16968). W tym badaniu 944 pacientów przydzielono w sposób randomizowany do grupy leczonej 3-tygodniowymi cyklami przez 24 tygodnie kapecytabiną (1 000 mg/m² dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, po czym następował 1 tydzień przerwy bez leku) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m² pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie), natomiast 942 pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grupy leczonej bolusem 5-FU i leukoworyną.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego - DFS w populacji ITT wykazała, że schemat XELOX był istotnie lepszy niż 5-FU/LV (HR = 0,80, 95% CI = [0,69; 0,93]; p = 0,0045). 3-letni wskaźnik DFS wynosił 71% dla schematu XELOX w porównaniu do 67% dla 5-FU/LV. Analiza wyników drugorzędowego punktu końcowego - RFS wykazała podobne do powyższych rezultaty z HR = 0,78 (95% CI = [0,67; 0,92]; p = 0,0024) dla schematu XELOX w porównaniu do 5-FU/LV. W grupie otrzymującej schemat XELOX wykazano trend w kierunku poprawy OS z HR = 0,87 (95% CI = [0,72; 1,05]; p = 0,1486), co oznacza 13% redukcję ryzyka zgonu. Pięcioletni wskaźnik OS wynosił 78% dla schematu XELOX w porównaniu do 74% dla 5-FU/LV. Mediana czasu obserwacji, na podstawie której uzyskano powyższe dane dotyczące skuteczności, wyniosła 59 miesięcy dla OS i 57 miesięcy dla DFS.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów wyłączonych z badania z powodu występowania zdarzeń niepożądanych był wyższy w grupie, która otrzymywała schemat XELOX (21%) w porównaniu do grupy, która otrzymywała monoterapię 5-FU/LV (9%) w populacji ITT. Leczenie kapecytabiną w monoterapii raka okrężnicy i odbytnicy z przerzutami Dane pochodzące z dwóch jednakowo zaplanowanych, wieloośrodkowych, randomizowanych badań kontrolowanych III fazy (SO14695; SO14796) potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny jako leczenia pierwszego rzutu raka okrężnicy i odbytnicy z przerzutami. W badaniach tych 603 pacjentów było randomizowanych do leczenia kapecytabiną (1 250 mg/m² pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie, a następnie 1-tygodniowa przerwa, które prowadzono w cyklach 3-tygodniowych). 604 pacjentów było randomizowanych do leczenia 5-FU i leukoworyną (schemat Mayo: 20 mg/m² pc. leukoworyny dożylnie, a następnie dożylnie bolus 425 mg/m² pc. 5-FU, w dniach od 1. do 5., co 28 dni).
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ogólny odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych stwierdzony wśród wszystkich randomizowanych chorych (ocena badacza) wyniósł 25,7% (kapecytabina) w porównaniu do 16,7% (schemat Mayo); < 0,0002. Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła 140 dni (kapecytabina) w porównaniu do 144 dni (schemat Mayo). Mediana przeżycia wyniosła 392 dni (kapecytabina) w porównaniu do 391 dni (schemat Mayo). Obecnie nie są dostępne wyniki badań porównujących skuteczność kapecytabiny, stosowanej w monoterapii ze skojarzonymi schematami chemioterapii pierwszego rzutu w raku okrężnicy i odbytnicy. Leczenie skojarzone w leczeniu pierwszego rzutu raka okrężnicy i raka odbytnicy z przerzutami Dane z wieloośrodkowego, randomizowanego badania klinicznego III fazy (NO16966) potwierdzają słuszność stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną lub w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem w leczeniu pierwszego rzutu raka okrężnicy i raka odbytnicy z przerzutami.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie składało się z dwóch części: wstępnego badania z dwiema grupami, w którym 634 pacjentów randomizowano do dwóch grup otrzymujących różne leczenie: XELOX lub FOLFOX-4, i następującego po nim badania według schematu 2 x 2, w którym 1 401 pacjentów randomizowano do czterech grup otrzymujących różne leczenie: XELOX i placebo, FOLFOX-4 i placebo, XELOX i bewacyzumab oraz FOLFOX-4 i bewacyzumab. Tabela 6 zestawia schematy leczenia. Tabela 6 Schematy terapeutyczne w badaniu NO16966 (mCRC)

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie Dawka początkowa Schemat terapeutyczny
FOLFOX-4lub FOLFOX-4 +Bewacyzumab Oksaliplatyna 85 mg/m² dożylnie2 h Oksaliplatyna dnia 1, co 2 tygodnieLeukoworyna dnia 1 i 2, co2 tygodnie5-fluorouracyl dożylnie bolus/wlew, dnia 1 i 2, co 2 tygodnie
Leukoworyna 200 mg/m² dożylnie2 h
5-Fluorouracyl 400 mg/m² dożylnie bolus, następnie 600 mg/m² dożylnie22 h
Placebo lub Bewacyzumab 5 mg/kg dożylnie30-90 minut Dzień 1, przed FOLFOX-4, co 2 tygodnie
XELOXlubXELOX+Bewacyzumab Oksaliplatyna 130 mg/m² dożylnie2 h Oksaliplatyna dnia 1, co 3 tygodnie Kapecytabina doustnie dwa razy na dobę przez 2 tygodnie (następnie1 tydzień przerwy w leczeniu)
Kapecytabina 1 000 mg/m² doustnie dwa razy na dobę
Placebo lub Bewacyzumab 7,5 mg/kg dożylnie30-90 minut Dzień 1, przed XELOX, co 3 tygodnie
5-Fluorouracyl: dożylnie bolus natychmiast po podaniu leukoworyny

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W ogólnym porównaniu wykazano, że efekt leczenia w ramionach zawierających XELOX był nie gorszy od efektu leczenia w ramionach zawierających FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) w populacji zakwalifikowanej do badania oraz w populacji ITT (intent-to- treat) (patrz tabela 7). Wyniki wskazują, że XELOX jest równoważny FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia całkowitego (patrz tabela 7). Porównanie XELOX z bewacyzumabem vs. FOLFOX-4 z bewacyzumabem było pierwotnie zaplanowaną analizą badawczą. W tym porównaniu podgrup terapeutycznych XELOX z bewacyzumabem był podobny do FOLFOX-4 z bewacyzumabem pod względem PFS (współczynnik ryzyka 1,01: 97,5% CI 0,84 - 1,22). Mediana czasu obserwacji w chwili wykonywania analiz wstępnych dla populacji ITT (intent-to-treat) wynosiła 1,5 roku; dane pochodzące z analiz wykonanych w kolejnym 1 roku są również przedstawione w tabeli 7.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza PFS dla populacji pacjentów w trakcie leczenia nie potwierdziła jednak wyników ogólnej analizy PFS i OS: współczynnik ryzyka dla schematu XELOX vs. FOLFOX-4 wyniósł 1,24 przy 97,5% CI 1,07 - 1,44. Chociaż analizy czułości wykazują, że różnice w schematach podawania chemioterapii oraz czasach pomiaru parametrów guza mają wpływ na analizę PFS w populacji pacjentów w trakcie leczenia, pełnego wytłumaczenia tego wyniku nie znaleziono. Tabela 7 Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności w analizie „non-inferiority” badania NO16966

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ANALIZA PIERWOTNA
XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV(EPP*: N = 967; ITT**: N = 1 017) FOLFOX-4/FOLFOX-4 +P/FOLFOX-4 +BV (EPP*: N = 937; ITT**:N = 1 017)
Populacja Mediana czasu do zdarzenia (dni) HR(97,5% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
EPP ITT 241244 259259 1,05 (0,94; 1,18)1,04 (0,93; 1,16)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
EPP ITT 577581 549553 0,97 (0,84; 1,14)0,96 (0,83; 1,12)
DODATKOWY 1 ROK OBSERWACJI
Populacja Mediana czasu do zdarzenia (dni) HR (97,5 % CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
EPP ITT 242244 259259 1,02 (0,92; 1,14)1,01 (0,91; 1,12)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
EPP ITT 600602 594596 1,00 (0,88; 1,13)0,99 (0,88; 1,12)

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* EPP= populacja zakwalifikowana do badania; ** ITT= populacja „intent-to-treat” Dane z randomizowanego, kontrolowanego badania III fazy (CAIRO) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 1 000 mg/m² przez 2 tygodnie w cyklach 3-tygodniowych, w skojarzeniu z irynotekanem, w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami. 820 pacjentów zostało losowo przydzielonych do ramienia z zastosowaniem leczenia sekwencyjnego (n = 410) lub do ramienia z zastosowaniem leczenia skojarzonego (n = 410). Na leczenie sekwencyjne składały się: kapecytabina w pierwszym rzucie (1 250 mg/m² dwa razy na dobę przez 14 dni), irynotekan w drugim rzucie (350 mg/m² pierwszego dnia) oraz w trzecim rzucie skojarzenie kapecytabiny (1 000 mg/m² dwa razy na dobę przez 14 dni) z oksaliplatyną (130 mg/m² pierwszego dnia).
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na leczenie skojarzone składały się: kapecytabina w pierwszym rzucie (1 000 mg/m² dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z irynotekanem (250 mg/m² pierwszego dnia) (XELIRI) oraz kapecytabina w drugim rzucie (1 000 mg/m² dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m² pierwszego dnia). Wszystkie cykle terapeutyczne trwały 3 tygodnie. W pierwszym rzucie leczenia mediana PFS w populacji ITT (intent- to-treat) wyniosła 5,8 miesiąca (95%CI 5,1 - 6,2 miesiąca) w przypadku monoterapii kapecytabiną oraz 7,8 miesiąca (95%CI 7,0 - 8,3 miesiąca; p = 0,0002) w przypadku terapii schematem XELIRI. Jednak , było to związane ze zwiększeniem częstości występowania toksyczności żołądkowo-jelitowej i neutropenii w trakcie stosowania XELIRI w pierwszej linii leczenia (odpowiednio 26 % i 11 % dla XELIRI i kapecytabiny w pierwszej linii leczenia).
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Schemat XELIRI był porównywany ze schematem FOLFIRI (5-FU+ irynotekan) w trzech randomizowanych badaniach u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego. Schemat XELIRI polegał na stosowaniu kapecytabiny w dawce 1 000 mg/m² pc. dwa razy na dobę od 1. do 14. dnia, 3-tygodniowego cyklu leczenia w połączeniu z irynotekanem 250 mg/m² pc. w 1. dniu. W największym badaniu (BICC-C) pacjenci byli randomizowani do niezaślepionego leczenia FOLFIRI (n = 144) lub 5-FU w bolusie (mIFL) (n = 145) lub XELIRI (n = 141) i dodatkowo randomizowani do zaślepionego leczenia celekoksybem lub placebo. Mediana PFS wynosiła 7,6 miesiąca dla FOLFIRI, 5,9 miesiąca dla mIFL (p = 0,004) w porównaniu do FOLFIRI,i 5,8 miesiąca dla XELIRI (p = 0,015). Mediana OS wynosiła 23,1 miesiąca dla FOLFIRI, 17,6 miesiąca dla mIFL (p = 0,09) i 18,9 miesiąca dla XELIRI (p = 0,27).
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci leczeni XELIRI w porównaniu do pacjentów leczonych FOLFIRI mieli częściej objawy toksyczności żołądkowo- jelitowej (biegunka) odpowiednio 48% i 14%. W bdaniu EORTC pacjenci byli randomizowani do leczenia niezaślepionego schematem FOLFIRI (n = 41) lub XELIRI (n = 44) i dodatkowo randomizowani do podwójnie zaślepionego leczenia celekoksybem lub placebo. Mediany PFS i przeżycia całkowitego (OS) były krótsze dla XELIRI w porównaniu do FOLFIRI (PFS 5,9 vs 9,6 miesiąca i OS 14,8 vs 19,9 miesiąca). W dodatku częstość występowania biegunki była wyższa w grupie leczonej schematem XELIRI (41 %) niż FOLFIRI (5,1 %). W badaniu opublikowanym przez Skof i wsp. pacjenci byli randomizowani do leczenia FOLFIRI lub XELIRI. Częstość występowania odpowiedzi całkowitej wynosiła w grupie XELIRI 49 % a w grupie FOLFIRI 48 % (p = 0,76). Po zakończeniu leczenia u 37 % pacjentów leczonych XELIRI i u 26 % leczonych FOLFIRI nie stwierdzono obecności choroby (p = 0,56).
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Toksyczność obu schematów leczenia była podobna z wyjątkiem neutropenii, która była częściej raportowana u pacjentów leczonych schematem FOLFIRI. Wyniki omówionych powyżej trzech badań były wykorzystane przez Montagnani i wsp. do przeprowadzenia całkowitej analizy porównawczej schematów FOLFIRI i XELIRI w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego w badaniach randomizowanych. Istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka progresji choroby było związane ze schematem FOLFIRI (HR 0,76;95 % CI 0,62 - 0,95; p < 0,01), wynik częściowo zależny od złej tolerancji użytych schematów XELIRI. Dane z randomizowanego badania klinicznego (Souglakos i wsp. 2012) porównującego FOLFIRI+ bewacyzumab z XELIRI + bewacyzumab nie wykazały istotnych statystycznie różnic między tymi schematami w ocenie PFS lub OS. Pacjenci byli randomizowani do leczenia FOLFIRI +bewacyzumab (ramię A, n = 167) lub XELIRI +bewacyzumab (ramię B, n = 166).
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W ramieniu B w schemacie XELIRI kapecytabinę stosowano w dawce 1 000 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni + irynotekan 250 mg/m² pc. w 1. dniu. Odpowiednio dla FOLFIRI+ bewacyzumab i XELIRI +bewacyzumab mediana PFS wynosiła 10,0 i 8,9 miesiąca; p = 0,64, OS 25,7 i 27,5 miesiąca; p = 0,55 a częstość odpowiedzi 45,5 i 39,8%, p = 0,32. Pacjenci leczeni schematem XELIRI +bewacyzumab istotnie statystycznie częściej niż pacjenci leczeni FOLFIRI + bewacyzumab zgłaszali biegunkę, gorączkę neutropeniczną i objawy zespołu ręka-stopa oraz narastające opóźnienie w leczeniu, zmniejszenie dawek i przerwanie leczenia. Dane z analizy wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania II fazy (AIO KRK0604) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 800 mg/m² przez 2 tygodnie w cyklach 3-tygodniowych, w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem, w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
120 pacjentów było randomizowanych do leczenia zmodyfikowanym schematem XELIRI: kapecytabina (800 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie z 7-dniową przerwą w leczeniu), irynotekan (200 mg/m² pc. w 30-minutowym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie) i bewacyzumab (7,5 mg/kg mc. w 30 - 90 minutowym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie); 127 pacjentów było randomizowanych do leczenia kapecytabiną (1 000 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, z 7-dniową przerwą w leczeniu), oksaliplatyną (130 mg/m² pc. w 2-godzinnym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie) oraz bewacyzumabem (7,5 mg/kg mc. w 30 - 90-minutowym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie). Odpowiedzi na leczenie przy średnim okresie obserwacji populacji badanej wynoszącym 26,2 miesiąca są podane poniżej. Tabela 8 Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności badania AIO KRK.

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

XELOX + bewacyzumab(ITT: N = 127) Zmodyfikowany XELIRI+bewacyzumab (ITT: N = 120) współczynnik ryzyka (95% CI)Współczynnik p
Czas wolny od progresji choroby po 6 miesiącach
ITT 95% CI 76%69 – 84% 84%77 – 90% -
Mediana czasu wolnego od progresji
ITT 95% CI 10,4 miesiąca9,0 - 12,0 12,1 miesiąca10,8 - 13,2 0,930,82 - 1,07P = 0,30
Mediana przeżycia całkowitego
ITT 95% CI 24,4 miesiąca19,3 - 30,7 25,5 miesiąca21,0 - 31,0 0,900,68 - 1,19p = 0,45

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie skojarzone w leczeniu drugiego rzutu raka okrężnicy i odbytnicy z przerzutami Dane z wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy (NO16967) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną w leczeniu drugiego rzutu raka okrężnicy i odbytnicy z przerzutami. W badaniu tym 627 pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami, leczonych wcześniej irynotekanem w skojarzeniu z fluoropirymidynami jako terapią pierwszego rzutu, przydzielono losowo do leczenia schematem XELOX lub FOLFOX-4. Dawkowanie w schematach XELOX i FOLOFOX-4 (bez placebo i bewacyzumabu) przedstawiono w tabeli 6. Wykazano, że XELOX nie jest gorszy od FOLFOX-4 pod względem PFS, w populacji zgodnej z protokołem badania oraz ITT (intent-to-treat) (patrz tabela 9). Wyniki pokazują, że XELOX jest równoważny FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia całkowitego (patrz tabela 9).
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu obserwacji w chwili wykonywania analiz wstępnych dla populacji ITT (intent-to-treat) wynosiła 2,1 roku; dane pochodzące z analiz wykonanych w kolejnych 6 miesiącach są również przedstawione w tabeli 9. Tabela 9 Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności w analizie „non-inferiority” badania NO16967

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ANALIZA PIERWOTNA
XELOX(PPP*: N = 251; ITT**: N = 313) FOLFOX-4 (PPP*: N = 252; ITT**:N = 314)
Populacja Mediana czasu do zdarzenia (dni) HR(95% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
PPPITT 154144 168146 1,03 (0,87; 1,24)0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
PPPITT 388363 401382 1,07 (0,88; 1,31)1,03 (0,87; 1,23)
DODATKOWE 6 MIESIĘCY OBSERWACJI
Populacja Mediana czasu do zdarzenia (dni) HR(95% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
PPPITT 154143 166146 1,04 (0,87; 1,24)0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
PPPITT 393363 402382 1,05 (0,88; 1,27)1,02 (0,86; 1,21)

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* PPP= populacja spełniająca kryteria protokołu badania; ** ITT= populacja „ intent-to-treat ” Zaawansowany rak żołądka Dane pochodzące z wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy w grupie pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka (ML17032). W badaniu tym 160 pacjentów włączono do leczenia skojarzonego kapecytabiną (1 000 mg/m² pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie, a następnie 7 dni przerwy) i cisplatyną (80 mg/m² pc. jako 2-godzinny wlew co 3 tygodnie). Łącznie 156 pacjentów zrandomizowano do leczenia 5-FU (800 mg/m² pc. dziennie, we wlewie ciągłym w dniach od 1. Do 5., co 3 tygodnie) i cisplatyną (80 mg/m² pc. jako 2-godzinny wlew pierwszego dnia, co 3 tygodnie).
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kapecytabinaa w skojarzeniu z cisplatyną okazała się nie gorsza od terapii 5-FU w skojarzeniu z cisplatyną pod względem PFS w populacji zgodnej z protokołem (ryzyko względne 0,81; 95% CI 0,63 - 1,04). Mediana PFS wynosiła 5,6 mies. (kapecytabina + cisplatyna) vs. 5,0 mies. (5-FU + cisplatyna). Współczynnik ryzyka (hazard ratio) czasu przeżycia (czas przeżycia całkowitego) był zbliżony do współczynnika ryzyka PFS (HR 0,85; 95% CI 0,64 - 1,13). Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 10,5 mies. (kapecytabina + cisplatyna) vs. 9,3 mies. (5-FU + cisplatyna). Dane pochodzące z randomizowanego, wieloośrodkowego, kontrolowanego badania III fazy, porównującego kapecytabinę z 5-FU oraz oksaliplatynę z cisplatyną w grupie pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka (REAL-2).
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym 1 002 pacjentów zostało zrandomizowanych według schematu 2 x 2 do jednego z następujących 4 ramion: - ECF: epirubicyna (50 mg/m² pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), cisplatyna (60 mg/m² pierwszego dnia w 2-godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i 5-FU (200 mg/m² codziennie w ciągłym wlewie przez dostęp centralny). - ECX: epirubicyna (50 mg/m² pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), cisplatyna (60 mg/m² pierwszego dnia w 2-godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i kapecytabina(625 mg/m² pc. dwa razy na dobę bez przerwy). - EOF: epirubicyna (50 mg/m² pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), oksaliplatyna (130 mg/m² pierwszego dnia w 2-godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i 5-FU (200 mg/m² codziennie w ciągłym wlewie przez dostęp centralny). - EOX: epirubicyna (50 mg/m² pc.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), oksaliplatyna (130 mg/m² pierwszego dnia w 2-godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i kapecytabina(625 mg/m² pc. dwa razy na dobę bez przerwy). Wstępna analiza dotycząca skuteczności w populacji spełniającej kryteria protokołu badania (per protocol population) wykazała, że biorąc pod uwagę parametr przeżycia całkowitego, kapecytabina nie jest gorsza od 5-FU (hazard ratio 0,86: 95% CI: 0,8 - 0,99) oraz że oksaliplatyna nie jest gorsza od cisplatyny (hazard ratio 0,92: 95% CI: 0,80 - 1,1) w badanych schematach. Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 10,9 mies. w przypadku schematów zawierających kapecytabinę oraz 9,6 mies. w przypadku schematów zawierających 5-FU. Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 10,0 mies. w przypadku schematów zawierających cisplatynę oraz 10,4 mies. w przypadku schematów zawierających oksaliplatynę.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kapecytabina była również stosowana w kombinacji z oksaliplatyną w leczeniu zaawansowanego raka żołądka. Badania z zastosowaniem kapecytabiny w monoterapii wykazały jej aktywność w leczeniu zaawansowanego raka żołądka. Rak okrężnicy, rak okrężnicy i odbytnicy i zaawansowany rak żołądka: metaanaliza Metaanaliza 6 badań klinicznych (badania SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) potwierdza zasadność zastępowania 5-FU w monoterapii i leczeniu skojarzonym raka żołądkowo-jelitowego przez kapecytabinę. Analiza zbiorcza obejmowała informacje o 3 097 pacjentach leczonych schematami zawierającymi kapecytabine oraz 3 074 pacjentach leczonych schematami zawierającymi 5-FU. Mediana czasu przeżycia całkowitego wyniosła 703 dni (95% CI: 671; 745) w przypadku pacjentów leczonych schematami zawierającymi kapecytabinę oraz 683 dni (95% CI: 646; 715) w przypadku pacjentów leczonych schematami zawierającymi 5-FU.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Współczynnik ryzyka (hazard ratio) dla przeżycia całkowitego wyniósł 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p = 0,0489) potwierdzając, że schematy zawierające kapecytabinę mają nie mniejszą skuteczność niż schematy zawierające 5-FU. Rak piersi Leczenie skojarzone kapecytabiną i docetakselem w miejscowo zaawansowanym lub rozsianym raku piersi Dane z jednego, wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu pacjentek z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego, w tym z zastosowaniem antracyklin. W badaniu tym 255 pacjentek włączono do leczenia skojarzonego kapecytabiną (1 250 mg/m² pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie, a następnie 7 dni przerwy) i docetakselem (75 mg/m² pc. jako 1-godzinny wlew co 3 tygodnie). 256 pacjentek włączono do leczenia docetakselem w monoterapii (100 mg/m² pc.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
w postaci 1 godzinnego wlewu raz na 3 tygodnie). Czas przeżycia pacjentek był dłuższy w grupie kapecytabina+docetaksel (p = 0,0126). Mediana przeżycia wyniosła 442 dni (kapecytabina+ docetaksel) w porównaniu do 352 dni (docetaksel w monoterapii). Ogólny odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych w całej randomizowanej populacji (ocena badaczy) wyniósł 41,6% (kapecytabina + docetaksel) w porównaniu do 29,7% (docetaksel w monoterapii); p = 0,0058. Czas do wystąpienia progresji był dłuższy w grupie kapecytabiny + docetaksel (p< 0,0001). Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła 186 dni (kapecytabina+ docetaksel) w porównaniu do 128 dni (docetaksel w monoterapii). Leczenie kapecytabiną w monoterapii po niepowodzeniu stosowania taksanów, po chemioterapii zawierającej antracykliny i u osób, u których stosowanie antracyklin jest niewskazane Dane pochodzące z dwóch wieloośrodkowych badań klinicznych II fazy uzasadniają stosowanie kapecytabiny w monoterapii u pacjentek po niepowodzeniu leczenia taksanami i schematami leczenia zawierającymi antracykliny lub u pacjentek, u których istnieją przeciwwskazania do dalszego stosowania antracyklin.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach tych łącznie leczono 236 pacjentek z zastosowaniem kapecytabiny (1 250 mg/m² pc., dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, a następnie 1 tydzień przerwy). Całkowity odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych (ocena badacza) wyniósł 20% (pierwsze badanie kliniczne) i 25% (drugie badanie kliniczne). Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła odpowiednio 93 i 98 dni. Mediana przeżyć wyniosła odpowiednio 384 i 373 dni. Wszystkie wskazania Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4 700 pacjentach leczonych kapecytabiną w monoterapii lub w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach (rak okrężnicy, okrężnicy i odbytnicy, żołądka i piersi) wykazała, że pacjenci, którzy doświadczyli zespołu dłoniowo-podeszwowego, mieli dłuższy czas przeżycia całkowitego niż pacjenci, u których ten zespół nie wystąpił: mediana czasu przeżycia całkowitego 1 100 dni (95% CI 1 007; 1 200) vs 691 dni (95% CI 638; 754) przy współczynniku HR wynoszącym 0,61 (95% CI 0,56; 0,66).
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież: Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego kapecytabiny we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z gruczolakorakiem jelita grubego i odbytu, gruczolakorakiem żołądka i rakiem piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka kapecytabiny była badana w zakresie dawek 502-3 514 mg/m² pc./dobę. Stężenia kapecytabiny, 5’-DFCR i 5’-DFUR oznaczane w dniach 1. i 14. były podobne. Wartości AUC dla 5-FU były o 30-35% większe w 14. dniu. Z powodu nieliniowej zależności farmakokinetycznej dla czynnego metabolitu, redukcja dawki kapecytabiny zmniejsza ekspozycję na 5-FU bardziej, niż wynikałoby to z proporcji dawki. Wchłanianie Kapecytabina, po podaniu doustnym, wchłania się szybko i w dużym stopniu, następnie jest przekształcana w metabolity 5’-DFCR i 5’-DFUR. Jednoczesne przyjęcie pokarmu zmniejsza szybkość wchłaniania kapecytabiny, co jednak tylko nieznacznie wpływa na wielkość AUC metabolitów: 5’-DFUR i 5-FU. W 14. dniu podawania po posiłku w dawce 1 250 mg/m² pc. najwyższe stężenia w surowicy (C max w  g/ml) kapecytabiny, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU i FBAL wynosiły odpowiednio: 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 i 5,46.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Czas osiągnięcia najwyższego stężenia w osoczu (T max w godzinach) wynosił odpowiednio: 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 i 3,34. Wartości AUC o-  w  g  h/ml wynosiły: 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 i 36,3. Dystrybucja Badania in vitro z zastosowaniem ludzkiego osocza wykazały, że kapecytabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR i 5-FU wiążą się z białkiem, głównie albuminą, odpowiednio w 54%, 10%, 62% i 10%. Metabolizm Kapecytabina jest początkowo metabolizowana w wątrobie przez esterazę karboksylową do 5’-DFCR, która następnie ulega przemianie w 5’-DFUR pod wpływem dezaminazy cytydyny, występującej głównie w wątrobie i w tkankach nowotworowych. Dalsza aktywacja katalityczna 5’-DFUR następuje pod wpływem enzymu ThyPase. Enzymy biorące udział w aktywacji katalitycznej obecne są w tkankach guza, jak również w tkankach zdrowych, aczkolwiek zwykle w niższym stężeniu. Ta sekwencyjna, enzymatyczna biotransformacja kapecytabiny do 5-FU prowadzi do wyższego stężenia leku w tkankach guza.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku guzów okrężnicy i odbytnicy powstawanie 5-FU w większości ma miejsce w komórkach zrębu guza. Stosunek tkankowego stężenia 5-FU w obrębie guzów okrężnicy i odbytnicy w porównaniu do otaczających tkanek po doustnym podaniu leku wynosił 3,2 (w zakresie od 0,9 do 8,0). Stosunek stężenia 5-FU w guzie do stężenia w surowicy wynosił 21,4 (w zakresie od 3,9 do 59,9; n = 8), podczas gdy stosunek stężenia w tkankach zdrowych do stężenia w surowicy wynosił 8,9 (w zakresie 3,0 do 25,8; n = 8). Aktywność enzymu ThyPase okazała się być 4-krotnie wyższa w tkance pierwotnych guzów okrężnicy i odbytnicy w stosunku do otaczających tkanek prawidłowych. Wyniki badań immunohistochemicznych wskazują na komórki zrębu guza, jako główną lokalizację enzymu ThyPase. 5-FU jest następnie katabolizowany przez DPD, do mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUH 2 ). Dihydropirymidynaza rozszczepia pierścień piramidynowy, co powoduje powstanie kwasu 5-fluoroureidopriopionowego (FUPA).
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ostatecznie β-ureido-propionaza rozszczepia FUPA do FBAL, która jest wydalana z moczem. Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym szybkość reakcji. Niedobór DPD może prowadzić do zwiększenia toksyczności kapecytabiny (patrz punkt 4.3 i punkt 4.4). Eliminacja Okres połowicznego wydalania (t 1/2 w godzinach) kapecytabiny, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU i FBAL wynosi odpowiednio: 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 i 3,23. Kapecytabina i jej metabolity wydalane są głównie w moczu; 95,5% podanej dawki kapecytabiny wykrywa się w moczu. Wydalanie ze stolcem jest minimalne (2,6%).Głównym metabolitem wydalanym w moczu jest FBAL, który odpowiada 57% przyjętej dawki. Około 3% podanej dawki leku wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej. Leczenie skojarzone Badania I fazy oceniające wpływ kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu lub paklitakselu i vice versa wykazały brak wpływu kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu lub paklitakselu (C max i AUC) i brak wpływu docetakselu lub paklitakselu na farmakokinetykę 5’-DFUR.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka w szczególnych populacjach Przeprowadzono populacyjne badania farmakokinetyczne 505 pacjentów leczonych kapecytabiną z powodu raka okrężnicy i odbytnicy w dawce 1 250 mg/m² pc. dwa razy na dobę. Nie stwierdzono istotnego statystycznie wpływu na farmakokinetykę 5’-DFUR, 5-FU i FBAL takich parametrów klinicznych, jak: płeć, obecność przerzutów w wątrobie lub ich brak w chwili rozpoczęcia leczenia, stan ogólny wg skali Karnofsky’ego; oraz stężenia: bilirubiny, albumin i aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby z powodu przerzutów Zgodnie z wynikami badań farmakokinetycznych u pacjentów z chorobą nowotworową z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby z powodu przerzutów, biodostępność kapecytabiny i ekspozycja na 5-FU mogą się zwiększać w porównaniu z chorymi z prawidłową czynnością tego narządu.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Brak jest danych farmakokinetycznych na temat chorych z ciężką niewydolnością wątroby. Pacjenci z niewydolnością nerek W oparciu o wyniki badań farmakokinetycznych u pacjentów z chorobą nowotworową z łagodną do ciężkiej niewydolnością nerek nie stwierdzono wpływu klirensu kreatyniny na farmakokinetykę kapecytabiny i 5-FU. Stwierdzono, że klirens kreatyniny ma wpływ na ogólnoustrojową ekspozycję na 5’-DFUR (35% wzrost AUC, gdy klirens kreatyniny spada poniżej 50% wartości należnej) i na FBAL (114% wzrost AUC, gdy klirens kreatyniny spada poniżej 50% wartości należnej). FBAL jest metabolitem pozbawionym działania antyproliferacyjnego. Pacjenci w wieku podeszłym W oparciu o wyniki populacyjnych badań farmakokinetycznych obejmujących pacjentów w szerokim przedziale wiekowym (od 27. do 86. roku życia) oraz z uwzględnieniem 234 (46%) chorych w wieku co najmniej 65 lat, nie stwierdzono wpływu wieku chorych na farmakokinetykę 5’-DFUR i 5-FU.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaobserwowano wzrost AUC dla FBAL wraz z wiekiem (20% wzrost wieku chorego powodował 15% wzrost AUC dla FBAL). Wzrost ten jest prawdopodobnie spowodowany zmianami czynności nerek. Czynniki etniczne Po podaniu doustnym kapecytabiny w dawce 825 mg/m² pc. podawanej dwa razy na dobę przez 14 dni, chorzy Japończycy (n = 18) mieli około 36% mniejsze C max i 24% mniejsze AUC dla kapecytabiny niż chorzy rasy kaukaskiej (n = 22). Pacjenci japońscy mieli również około 25% mniejsze C max i 34% mniejsze AUC dla FBAL niż chorzy rasy kaukaskiej. Znaczenie kliniczne tych różnic nie jest znane. Nie stwierdzono znaczących różnic w przypadku ekspozycji na inne metabolity (5’-DFCR, 5’-DFUR i 5-FU).
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności dawek wielokrotnych codzienne, doustne podawanie kapecytabiny małpom cynomolgus i myszom powodowało objawy toksyczne ze strony układu pokarmowego, limfatycznego i krwiotwórczego, typowe dla fluoropirymidyn. Objawy te były odwracalne. Po podaniu kapecytabiny obserwowano objawy toksyczności ze strony skóry, charakteryzujące się zmianami zwyrodnieniowymi i zanikowymi. Nie stwierdzano toksyczności ze strony wątroby i OUN. Toksyczność wobec układu sercowo-naczyniowego (np. wydłużenie odcinka PR i QT) obserwowano u małp Cynomolgus po podaniu dożylnym (100 mg/kg mc.), ale nie po wielokrotnym podawaniu doustnym (1 379 mg/m² pc./dobę). W dwuletnich badaniach na myszach nie stwierdzono działania rakotwórczego kapecytabiny. Podczas standardowych badań nad wpływem leku na płodność u samic myszy otrzymujących kapecytabinę obserwowano zaburzenie płodności; efekt ten ustępował jednak po okresie przerwy w stosowaniu leku.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dodatkowo, podczas badań 13-tygodniowych stwierdzono atrofię i zmiany zanikowe organów płciowych u samców myszy; które jednak ustępowały po okresie przerwy w stosowaniu leku (patrz punkt 4.6). W badaniach embriotoksyczności i teratogenności u myszy stwierdzano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania resorpcji płodów i działania teratogennego. W przypadku podawania wysokich dawek u małp występowały poronienia i śmierć płodów, ale nie obserwowano działania teratogennego. Nie stwierdzono mutagennego działania kapecytabiny w badaniach in vitro wobec bakterii (test Amesa) lub komórek ssaków (test mutacji genu chomika chińskiego V79/HPRT). Jednak, podobnie do innych analogów nukleozydowych (np. 5-FU), kapecytabina była klastogenna (powodowała przerwania chromosomów) w badaniach na ludzkich limfocytach ( in vitro ): obserwowano także dodatni trend w wynikach testu mikrojądrowego na szpiku kostnym myszy ( in vivo ).
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza bezwodna Celuloza mikrokrystaliczna (E 460) Kroskarmeloza sodowa (E 468) Hypromeloza (E 464) Magnezu stearynian (E 572) Otoczka tabletki Capecitabine medac 150 mg tabletki powlekane Hypromeloza (E 464) Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Capecitabine medac 500 mg tabletki powlekane Hypromeloza (E 464) Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Aluminium/Aluminium. Wielkości opakowań: 28, 30, 56, 60, 84, 112 lub 120 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy przestrzegać procedur bezpiecznego postępowania z lekami cytotoksycznymi.
CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Efudix, 50 mg/g, krem 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g krem zawiera 50 mg fluorouracylu (Fluorouracilum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 1 gram kremu zawiera 150 mg alkoholu stearylowego, 115 mg glikolu propylenowego (E 1520), 0,25 mg metylu parahydroksybenzoesanu (E 218), 0,15 mg propylu parahydroksybenzoesanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Krem
CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Rogowacenie słoneczne i starcze. Rak podstawnokomórkowy skóry – postacie pojedyncze lub mnogie o lokalizacji trudno dostępnej do leczenia chirurgicznego (zalecane jest leczenie chirurgiczne, jeśli tylko jest możliwe). Choroba Bowena. Stany przedrakowe skóry.
CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy powinien być stosowany tylko pod nadzorem lekarza. Przeznaczony jest do stosowania miejscowego na skórę. Dorośli Rogowacenie starcze i słoneczne – krem nakłada się na zmiany skórne 2 razy na dobę w ilości wystarczającej do pokrycia zmian. Leczenie powinno być kontynuowane do stadium nadżerki, wówczas produkt leczniczy należy odstawić. Okres stosowania krem wynosi zwykle od 2 do 4 tygodni. Całkowite wygojenie zwykle osiąga się po 1-2 miesiącach od zakończenia stosowania produktu leczniczego. Rak podstawnokomórkowy skóry – krem nakłada się na zmiany skórne 2 razy na dobę w ilości wystarczającej do pokrycia zmian. Leczenie powinno być kontynuowane przynajmniej 3-6 tygodni, choć w niektórych przypadkach może być konieczne stosowanie przez 10-12 tygodni. Podobnie jak w przypadku innych nowotworów, pacjent powinien pozostawać pod kontrolą lekarską do czasu uzyskania wyleczenia.
CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g
Dawkowanie
Dzieci Produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania u dzieci ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności zmiany dawki.
CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Znana nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża i okres karmienia piersią. Jednoczesne stosowanie leków przeciwwirusowych z grupy nukleozydów, np. brywudyny, sorywudyny i ich analogów (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Prawidłowa odpowiedź na leczenie obejmuje: wczesną i ciężką fazę stanu zapalnego (zazwyczaj charakteryzuje się ona rumieniem, który może być intensywny i z występującymi przebarwieniami skóry), fazę martwiczą (charakteryzuje się erozją skóry) i wreszcie etap gojenia (gdy dochodzi do epitelizacji). Kliniczne objawy odpowiedzi zazwyczaj występują w drugim tygodniu leczenia. Jednak czasami w wyniku leczenia mogą występować cięższe reakcje obejmujące ból, powstawanie pęcherzy i owrzodzeń (patrz punkt 4.8). Opatrunek okluzyjny może nasilać reakcje zapalne skóry. W miejscu owrzodzenia lub stanu zapalnego skóry może występować zwiększona absorpcja (patrz punkt 5.2). Ze względu na możliwość wystąpienia odczynu zapalnego lub owrzodzenia, nie wolno dopuścić do kontaktu produktu z błonami śluzowymi lub oczami. Po użyciu należy starannie umyć ręce. Należy unikać ekspozycji na promieniowanie UV (np.
CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g
Specjalne środki ostrozności
naturalne światło słoneczne, solarium). W trakcie leczenia oraz do 1-2 miesięcy po jego zakończeniu mogą wystąpić reakcje fotouczuleniowe. W tym czasie należy unikać zbyt długiego przebywania na słońcu, należy stosować ubiór chroniący przed promieniami słonecznymi oraz filtry przeciwsłoneczne. W przypadku braku efektu leczenia rogowacenia starczego produktem leczniczym należy wykonać biopsję zmian skórnych w celu potwierdzenia rozpoznania. W przypadku leczenia raka podstawnokomórkowego skóry należy wykonywać biopsje kontrolne. Całkowita powierzchnia skóry leczonej produktem nie może przekraczać 500 cm2 (ok. 23 cm x 23 cm). Większe powierzchnie należy leczyć stopniowo. Istniejące wcześniej zmiany o charakterze subklinicznym mogą się uwidocznić po zastosowaniu produktu leczniczego Efudix. Wszelkie występujące podczas leczenia ciężkie działania powodujące dyskomfort ze strony skóry można złagodzić poprzez zastosowanie odpowiedniego kremu zawierającego steroid do stosowania zewnętrznego.
CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g
Specjalne środki ostrozności
Mało prawdopodobne jest, by w wyniku przezskórnej absorpcji fluorouracylu doszło do wystąpienia istotnego działania toksycznego leku, o ile produkt stosowany jest zgodnie z zatwierdzonymi zaleceniami. Prawdopodobieństwo to jest jednak zwiększone, gdy produkt stosowany jest w zbyt dużej ilości lub na zbyt dużej powierzchni, szczególnie w obrębie skóry, której funkcja bariery biologicznej jest upośledzona (np. w wyniku zranienia) i (lub) u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy dihydropirymidyny (DPD) – patrz punkt 4.8. Enzym dehydrogenaza dihydropirymidynowa (DPD) odgrywa ważną rolę w rozkładaniu fluorouracylu. Hamowanie, niedobór lub zmniejszenie aktywności tego enzymu może prowadzić do kumulacji fluorouracylu. Niemniej jednak z uwagi na to, że wchłanianie przezskórne fluorouracylu jest znikome w przypadku podawania produktu Efudix zgodnie z zatwierdzoną Charakterystyką Produktu Leczniczego, nie oczekuje się żadnych różnic w zakresie profilu bezpieczeństwa stosowania produktu Efudix w tej subpopulacji i nie uważa się, by modyfikacja dawki była konieczna.
CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g
Specjalne środki ostrozności
W przypadku podejrzenia wystąpienia ogólnoustrojowego działania toksycznego leku, należy rozważyć odstawienie produktu. Należy zachować co najmniej czterotygodniowy odstęp pomiędzy zakończeniem stosowania brywudyny, sorywudyny lub ich analogów a rozpoczęciem stosowania produktu Efudix. Produkt leczniczy Efudix zawiera alkohol stearylowy, który może powodować miejscowe reakcje skórne (np. kontaktowe zapalenie skóry) oraz glikol propylenowy (E 1520), który może powodować podrażnienie skóry. Produkt leczniczy Efudix zawiera również metylu parahydroksybenzoesan (E 218) oraz propylu parahydroksybenzoesan, które mogą powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego).
CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Brywudyna, sorywudyna oraz ich analogi są silnymi inhibitorami DPD – enzymu odpowiedzialnego za metabolizm fluorouracylu (patrz punkt 4.4), dlatego jednoczesne stosowanie tych leków z produktem leczniczym Efudix może powodować istotne zwiększenie stężenia fluorouracylu w osoczu i związaną z tym toksyczność. Stąd równoczesne stosowanie fluorouracylu z brywudyną, sorywudyną i ich analogami jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych o użyciu fluorouracylu do stosowania miejscowego u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wskazują, że fluorouracyl powoduje wady rozwojowe (patrz punt 5.3). Potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane, dlatego produkt jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w okresie rozrodczym nie powinny zachodzić w ciążę podczas leczenia fluorouracylem. Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne fluorouracylu (patrz punkt 5.3), kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia fluorouracylem i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyznom zaleca się stosowanie skutecznej metody antykoncepcji i nieplanowanie ojcostwa podczas leczenia fluorouracylem oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia.
CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeśli pacjentka w trakcie leczenia zajdzie w ciążę, należy ją poinformować o ryzyku działań niepożądanych u dziecka związanym z leczeniem fluorouracylem. Zalecane jest w takiej sytuacji poradnictwo genetyczne. Karmienie piersi? Brak danych o przenikaniu fluorouracylu podawanego miejscowo do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wskazują, że fluorouracyl powoduje wady rozwojowe (patrz punt 5.3). Pewna, niewielka ilość fluorouracylu podana miejscowo ulega jednak wchłonięciu do krwi. Ze względu na istniejące ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u karmionych piersią dzieci, należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub odstawieniu produktu leczniczego (patrz punkt 4.3). Płodność Brak dostępnych danych klinicznych o wpływie produktu leczniczego Efudix na płodność u ludzi. Doświadczenia z różnymi gatunkami zwierząt wykazały upośledzenie płodności i zdolności rozrodczych pod wpływem 5-fluorouracylu o działaniu ogólnoustrojowym.
CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zmniejszone działanie ogólnoustrojowe występujące w przypadku podania miejscowego 5-fluorouracylu zmniejsza jego potencjalną toksyczność. Stosowanie 5-fluorouracylu miejscowo może wpłynąć niekorzystnie na płodność kobiet i mężczyzn. Fluorouracyl stosowany miejscowo nie jest zalecany do stosowania przez mężczyzn podejmujących starania posiadania dziecka.
CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas stosowania zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania jest mało prawdopodobne aby leczenie miało jakikolwiek wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Zgodnie z uporządkowaniem grup układowo-narządowych działania niepożądane wymieniono według częstości występowania (przewidywana liczba pacjentów, u których może wystąpić objaw) w sposób następujący: bardzo często (≥1/10) często (od ≥1/100 do <1/10) niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100) rzadko (od ≥ 1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane związane z nasiloną odpowiedzią na leczenie (patrz punkt 4.4) wynikające z farmakologicznego wpływu fluorouracylu na skórę są jednymi z najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi. Skórne reakcje typu alergicznego i działania związane z ogólnoustrojową toksycznością leku są zgłaszane bardzo rzadko. Zaburzenia krwi i układu chłonnego bardzo rzadko: zaburzenia hematologiczne związane z toksycznością ogólnoustrojową leku (patrz punkt 4.4) np.
CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g
Działania niepożądane
pancytopenia, neutropenia, trombocytopenia, leukocytoza. Zaburzenia układu immunologicznego bardzo rzadko: reakcje nadwrażliwości (w tym nadwrażliwości późnej). Zaburzenia układu nerwowego częstość nieznana: zaburzenia smaku, ból głowy, zawroty głowy. Zaburzenia oka częstość nieznana: podrażnienie spojówki, zapalenie rogówki, zwiększone łzawienie. Zaburzenia żołądka i jelit bardzo rzadko: biegunka krwotoczna, biegunka, wymioty, ból brzucha, zapalenie jamy ustnej (związane z toksycznością ogólnoustrojową leku - patrz punkt 4.4); częstość nieznana: nudności. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej bardzo rzadko: rumień wielopostaciowy, bolesność skóry, zapalne lub alergiczne zmiany skórne (np. pokrzywka, świąd, wysypka skórna (zwykle miejscowa, ale także uogólniona jeśli związana z toksycznością ogólnoustrojową), zaczerwienienie, obrzęk skóry, kontaktowe zapalenie skóry, pieczenie, sączenie wydzieliny, podrażnienie skóry, rumień, ciemne zabarwienie skóry, złuszczanie naskórka (ekspozycja na działanie promieni słonecznych lub ultrafioletowych może nasilić podrażnienie skóry), owrzodzenie skóry, reakcja fotouczuleniowa, wykwity skórne o charakterze pęcherzycopodobnym, łysienie.
CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g
Działania niepożądane
Patrz również punkt 4.4. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania bardzo rzadko: gorączka, dreszcze i zapalenie błon śluzowych związane z toksycznością ogólnoustrojową leku; częstość nieznana: krwotok w miejscu podania. Ponadto opisywano działania niepożądane, których związek przyczynowy z miejscowym stosowaniem fluorouracylu nie został w pełni udowodniony: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ropienie skóry, teleangiektazje, opryszczka zwykła. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: eozynofilia, pojawienie się toksycznych ziarnistości granulocytów. Zaburzenia psychiczne: bezsenność, drażliwość. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: podrażnienie błony śluzowej nosa. 5. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dotychczas nie zgłoszono przypadku przedawkowania fluorouracylu w postaci przeznaczonej do stosowania miejscowego. W przypadku doustnego przyjęcia produktu, mogą wystąpić objawy przedawkowania fluorouracylu: nudności, wymioty, biegunka, zapalenie jamy ustnej, zaburzenia składu komórkowego krwi. Należy wówczas zastosować odpowiednie postępowanie mające na celu ochronę przed zakażeniami układowymi, codziennie oznaczać leukocytozę oraz stosować leczenie objawowe.
CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, cytostatyki, antymmetabolity pirymidyn; kod ATC: L01BC02. 5-fluorouracyl działa jako antymetabolit uracylu. Wewnątrz komórki dochodzi do przekształcenia go do aktywnego deoksynukleotydu; w postaci tej blokuje przemianę kwasu deoksyurydylowego do kwasu tymidylowego katalizowaną przez syntetazę tymidylanu. Zaburzona zostaje replikacja DNA i synteza RNA. Efudix jest lekiem cystostatycznym przeznaczonym do stosowania miejscowego, który wywiera korzystne działanie lecznicze na nowotworowe i przednowotworowe zmiany skórne, podczas gdy jego wpływ na prawidłowe komórki jest mniejszy. Wywołuje rumień, po którym pojawiają się pęcherzyki, nadżerka, owrzodzenie, martwica. Następnie dochodzi do epitelizacji bez pozostawienia blizny.
CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i dystrybucja Fluorouracyl stosowany miejscowo na nieuszkodzoną skórę wchłania się do krwioobiegu w minimalnym stopniu. Podczas podawania na skórę, której funkcja ochronna jest patologicznie zmieniona (np. jak w owrzodzeniu) zakres wchłaniania może wzrosnąć do 60%. U pacjentów z rogowaceniem słonecznym 2,4-6% dawki podawanej miejscowo wchłania się ogólnoustrojowo. Podobnie znacząco więcej fluorouracylu wchłania się przy stosowaniu opatrunku okluzyjnego. Po podaniu 1 grama produktu zawierającego 5% fluorouracylu na skórę twarzy i szyi i pozostawieniu na 12 godzin, wchłanianie do krwiobiegu wynosiło ok. 5,98 % podanej dawki. Przy stosowaniu 2 razy na dobę oznacza to wchłanianie ok. 5 – 6 mg z dobowej dawki 100 mg. W jednym z badań klinicznych minimalne ilości znakowanego fluorouracylu znajdowano w osoczu po 3 dniach leczenia. Metabolizm i eliminacja Ok.
CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g
Właściwości farmakokinetyczne
6-20% dawki wchłoniętej do krwi wydalane jest przez nerki w postaci niezmienionej. Pozostała część ulega degradacji w wątrobie do nieaktywnych metabolitów (dwutlenek węgla, mocznik, alfa-fluoro-beta-alanina). Ich eliminacja odbywa się drogą oddechową (z wydychanym powietrzem, w 90% jako dwutlenek węgla) oraz przez nerki.
CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działanie rakotwórcze Nie przeprowadzono odpowiednich badań. Obserwowano jednak morfologiczną transformację komórek in vitro pod wpływem fluorouracylu, a wstrzyknięcie zmienionych komórek myszom syngenicznym poddanym immunosupresji spowodowało u nich rozwój nowotworów złośliwych. Mutagenność Parenteralne podawanie fluorouracylu ludziom w dawkach od 240 mg do 1 g powodowało wzrost ilości aberracji chromosomalnych w limfocytach krwi obwodowej. Fluorouracyl wykazuje działanie mutagenne w komórkach drożdży, Bacillus subtilis i Drosophila. Powoduje uszkodzenie chromosomów w hodowli fibroblastów chomika in vitro w stężeniach 1 i 2 μg/l; zwiększa częstość powstawania mikrojąder w szpiku kostnym myszy po podaniu dootrzewnowym w dawkach 12–15 mg/kg mc. na dobę (jest to zakres terapeutyczny dla człowieka). Wyniki badania dominujących letalnych mutacji były negatywne. Płodność Fluorouracyl podawany parenteralnie upośledza płodność u szczurów.
CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U myszy pojedyncze wstrzyknięcia dootrzewnowe i dożylne w dawce 500 mg/kg mc. powodowały śmierć spermatogonii i spermatocytów, natomiast w dawce 50 mg/kg mc. powodowały uszkodzenie spermatyd. Embriotoksyczność Nie przeprowadzono odpowiednich badań na ludziach z fluorouracylem stosowanym miejscowo ani parenteralnie. Fluorouracyl stosowany miejscowo u kobiet w ciąży może jednak powodować uszkodzenie płodu. Opisano jeden przypadek rozszczepu wargi i podniebienia u noworodka, którego matka stosowała miejscowo fluorouracyl zgodnie z zaleceniami. Opisano też jeden przypadek ubytku przegrody międzykomorowej u noworodka oraz kilka przypadków poronień u matek, u których fluorouracyl stosowano na błony śluzowe. Opisano mnogie uszkodzenia płodu, którego matka leczona była fluorouracylem podawanym dożylnie. 5-fluorouracyl jest genotoksyczny in vitro i in vivo.
CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podawane ogólnoustrojowo duże dawki 5-fluorouracylu wywołują wpływ na potencjalne działanie teratogenne lub wywoływanie efektów embriotoksycznych u myszy, szczurów i chomików (wady układu nerwowego, podniebienia, szkieletu, ogona, kończyn). Efekty embriotoksyczne (mały płód, resorpcja) obserwowano także u małp, u których stosowano 5-fluorouracyl. 5-fluorouracyl jest klasyfikowany jako potencjalny czynnik o działaniu teratogennym u ludzi. 5-fluorouracyl przechodzi przez łożysko u szczurów. Badania wpływu na płodność z 5-fluorouracylem podawanym ogólnoustrojowo szczurom pokazują zmniejszenie płodności dorosłych samców i zmniejszenie wskaźnika liczby ciąż u samic gryzoni.
CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Wazelina biała Alkohol stearylowy Polisorbat 60 Glikol propylenowy Metylu parahydroksybenzoesan Propylu parahydroksybenzoesan Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tuba aluminiowa z nakrętką z PP i pierścieniem lateksowym, zawierająca 20 g kremu, w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Verrumal, płyn do stosowania na skórę, (100 mg + 5 mg)/g
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Verrumal, (100 mg + 5 mg)/g, płyn na skórę 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g (1,05 ml) płynu na skórę zawiera 100 mg kwasu salicylowego (Acidum salicylicum) i 5 mg fluorouracylu (Fluorouracilum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 1 g płynu na skórę zawiera 80 mg dimetylosulfotlenku oraz 160 mg etanolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Płyn na skórę. Przezroczysty, bezbarwny do barwy lekko żółto-pomarańczowej płyn.
CHPL leku Verrumal, płyn do stosowania na skórę, (100 mg + 5 mg)/g
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Brodawki zwykłe, brodawki płaskie (młodocianych), brodawki stóp.
CHPL leku Verrumal, płyn do stosowania na skórę, (100 mg + 5 mg)/g
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Do stosowania miejscowego na skórę. Produkt leczniczy stosuje się zazwyczaj od 2 do 3 razy na dobę, na każdą brodawkę, za pomocą dołączonego pędzelka. Produkt leczniczy Verrumal należy nanosić tylko na brodawkę, omijając zdrową skórę. Skórę otaczającą brodawkę można ochronić przed produktem poprzez nałożenie kremu lub maści. Zaleca się, aby przed zastosowaniem produktu leczniczego oczyścić pędzelek o szyjkę butelki. W przypadku bardzo małych brodawek, w celu dokładnego naniesienia produktu leczniczego można zamiast pędzelka używać wykałaczki lub zaostrzonej zapałki. Przed każdym zastosowaniem produktu leczniczego Verrumal należy najpierw usunąć powłokę pozostałą po poprzedniej aplikacji. Ciepła woda może ułatwić usunięcie tej powłoki. Produktu leczniczego Verrumal nie należy nanosić na owłosioną powierzchnię skóry. Może to prowadzić do zlepienia się włosów na leczonej powierzchni skóry.
CHPL leku Verrumal, płyn do stosowania na skórę, (100 mg + 5 mg)/g
Dawkowanie
W przypadku nanoszenia produktu leczniczego Verrumal na owłosioną powierzchnię skóry należy najpierw ją ogolić lub zastosować inne właściwe metody usuwania owłosienia. W przypadku brodawek okołopaznokciowych, a zwłaszcza podpaznokciowych, należy zwrócić uwagę, aby nie uległa zniszczeniu macierz paznokcia i produkt nie przedostał się do łożyska paznokcia. Maksymalna powierzchnia objęta leczeniem nie powinna być większa niż 25 cm2 powierzchni skóry. Czas stosowania produktu leczniczego wynosi 6 tygodni. Należy poinformować pacjenta, aby pamiętał o codziennym, regularnym stosowaniu produktu leczniczego. Po ustąpieniu zmian chorobowych stosowanie produktu leczniczego należy kontynuować jeszcze przez około 1 tydzień. Z doświadczeń wynika, że w niektórych przypadkach np. przy silnie wystających brodawkach zwykłych lub brodawkach na powierzchni stóp, po leczeniu produktem leczniczym Verrumal wskazane jest usunięcie przez lekarza pozostałej obumarłej tkanki.
CHPL leku Verrumal, płyn do stosowania na skórę, (100 mg + 5 mg)/g
Dawkowanie
Dzieci i młodzież: Verrumal jest przeciwwskazany u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Sposób podawania: Podanie na skórę.
CHPL leku Verrumal, płyn do stosowania na skórę, (100 mg + 5 mg)/g
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymieniona w punkcie 6.1. Produktu leczniczego Verrumal nie należy stosować: w okresie karmienia piersią, podczas ciąży, u kobiet, u których z całą pewnością nie można wykluczyć, że są w ciąży, u dzieci w wieku poniżej 6 lat, u pacjentów z niewydolnością nerek, jednocześnie z brywudyną, sorywudyną i analogami nukleozydów, gdyż są silnymi inhibitorami enzymu rozkładającego fluorouracyl – dehydrogenazy dihydropirymidyny (patrz także punkty 4.4 i 4.5), na duże powierzchnie skóry (większe niż 25 cm2). Nie można dopuścić do kontaktu produktu leczniczego Verrumal z oczami lub błonami śluzowymi.
CHPL leku Actikerall, roztwór na skórę, (5 mg + 100 mg)/g
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Actikerall, (5 mg + 100 mg)/g, roztwór na skórę 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g (= 1,05 ml) roztworu na skórę zawiera: 5 mg fluorouracylu (Fluorouracilum) i 100 mg kwasu salicylowego (Acidum salicylicum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 1 gram roztworu na skórę zawiera 80 mg dimetylosulfotlenku oraz 160 mg etanolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór na skórę. Actikerall jest klarownym, bezbarwnym do lekko pomarańczowo-białego roztworem.
CHPL leku Actikerall, roztwór na skórę, (5 mg + 100 mg)/g
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Actikerall jest wskazany w miejscowym leczeniu lekko wyczuwalnego dotykiem i (lub) umiarkowanie zgrubiałego hiperkeratotycznego rogowacenia słonecznego (starczego) stopnia I/II, u dorosłych pacjentów z prawidłową odpornością. Stopień nasilenia I/II na podstawie 4-punktowej skali opracowanej przez Olsena i wsp. (1991), patrz punkt 5.1.
CHPL leku Actikerall, roztwór na skórę, (5 mg + 100 mg)/g
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podania Dawkowanie Dorośli Actikerall powinien być stosowany raz na dobę, na zmienione chorobowo miejsce (powierzchnia, na którą stosowany jest produkt leczniczy nie powinna być większa niż 25 cm2) do całkowitego zniknięcia zmiany (zmian) lub maksymalnie przez 12 tygodni. W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych należy zmniejszyć częstość stosowania produktu leczniczego do trzech razy na tydzień aż do złagodzenia działań niepożądanych. W przypadku leczenia zmian występujących w okolicach skóry o cienkiej warstwie naskórka, produkt leczniczy należy nakładać rzadziej i częściej kontrolować przebieg leczenia. Odpowiedź na leczenie można zauważyć najwcześniej po czterech tygodniach (patrz punkt 5.1). Odpowiedź na leczenie zwiększa się wraz z czasem trwania leczenia, a dostępne dane obejmują leczenie trwające do 12 tygodni.
CHPL leku Actikerall, roztwór na skórę, (5 mg + 100 mg)/g
Dawkowanie
Całkowite wyleczenie zmiany (zmian) lub optymalne działanie terapeutyczne może być niewidoczne do ośmiu tygodni po zakończeniu leczenia. Terapię należy kontynuować, mimo iż odpowiedź na leczenie może nie być widoczna po upływie pierwszych czterech tygodni. Leczenie należy kontynuować, mimo iż odpowiedź na leczenie może nie być widoczna po upływie. Oceniając możliwość leczenia zmian nawracających, lekarz powinien uwzględnić fakt, iż skuteczność ponownego leczenia produktem leczniczym Actikerall nie została oceniona w badaniach klinicznych. Stosowanie u dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Actikerall nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniu do leczenia rogowacenia słonecznego. Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Sposób stosowania Produkt leczniczy Actikerall jest przeznaczony wyłącznie do stosowania na skórę. Zgromadzono doświadczenia w leczeniu jednocześnie do dziesięciu pojedynczych zmian skórnych.
CHPL leku Actikerall, roztwór na skórę, (5 mg + 100 mg)/g
Dawkowanie
Można leczyć jednocześnie wiele ognisk rogowacenia słonecznego oraz otaczającą je skórę, jeśli preferuje się leczenie wielu zmian jednocześnie. Całkowita powierzchnia skóry leczonej produktem leczniczym Actikerall w tym samym czasie, nie powinna przekraczać 25 cm2 (5 cm x 5 cm). Actikerall nanoszony jest na skórę za pomocą pędzelka dołączonego do zamknięcia (nakrętki) butelki. Aby uniknąć naniesienia zbyt dużej ilości roztworu na pędzelek, przed zastosowaniem produktu leczniczego należy wytrzeć pędzelek o szyjkę butelki; jednocześnie, ilość naniesionego na skórę produktu leczniczego powinna być wystarczająca do utworzenia powłoki po wyschnięciu. Nie należy zakrywać leczonej powierzchni skóry po naniesieniu produktu leczniczego. Należy pozostawić naniesiony roztwór do wyschnięcia, aby umożliwić utworzenie powłoki w miejscu aplikacji.
CHPL leku Actikerall, roztwór na skórę, (5 mg + 100 mg)/g
Dawkowanie
Przed każdym zastosowaniem produktu leczniczego Actikerall należy najpierw usunąć powłokę pozostałą po poprzednim nałożeniu, poprzez delikatne złuszczenie jej. Ciepła woda może ułatwić usunięcie tej powłoki. Produktu leczniczego Actikerall nie należy nanosić na owłosioną powierzchnię skóry. Może to prowadzić do zlepienia się włosów na leczonej powierzchni skóry. W przypadku nanoszenia produktu leczniczego Actikerall na owłosioną powierzchnię skóry należy najpierw ją ogolić lub zastosować inne właściwe metody usuwania owłosienia.
CHPL leku Actikerall, roztwór na skórę, (5 mg + 100 mg)/g
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkt leczniczy Actikerall jest przeciwskazany do stosowania w okresie ciąży i podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.6). Nie stosować produktu leczniczego Actikerall u pacjentów z niewydolnością nerek. Produktu leczniczego Actikerall nie wolno stosować jednocześnie z brywudyną, sorywudyną i innymi analogami nukleozydów. Brywudyna, sorywudyna i inne analogi są silnymi inhibitorami enzymu rozkładającego fluorouracyl – dehydrogenazy dihydropirymidyny (DPD) (patrz także punkt 4.5). Nie wolno dopuścić do kontaktu produktu leczniczego Actikerall z oczami ani błonami śluzowymi.
CHPL leku TOLAK, krem, 40 mg/g
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tolak, 40 mg/g, krem 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g kremu zawiera 40 mg fluorouracylu (Fluorouracilum) (5-FU). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Butylohydroksytoluen (E 321) (2,0 mg/g) alkohol cetylowy (20,0 mg/g) metylu parahydroksybenzoesan (E 218) (1,8 mg/g) propylu parahydroksybenzoesan (0,2 mg/g) olej arachidowy oczyszczony (olej z orzechów ziemnych) (100,0 mg/g) alkohol stearylowy (20,0 mg/g) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Krem. Krem w kolorze białym lub w kolorze złamanej bieli o zasadowym odczynie pH w zakresie 8,3 do 9,2.
CHPL leku TOLAK, krem, 40 mg/g
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Tolak stosuje się w miejscowym leczeniu rogowacenia słonecznego bez oznak nadmiernego rogowacenia i przerostów (stopień 1 i 2 w skali Olsena) w obrębie twarzy, uszu i (lub) skóry głowy u osób dorosłych.
CHPL leku TOLAK, krem, 40 mg/g
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Tolak należy nakładać raz na dobę w ilości wystarczającej do pokrycia cienką warstwą całego obszaru, na którym występują wykryte zmiany rogowaciejące skóry twarzy i (lub) uszu i (lub) skóry głowy. Krem należy równomiernie, delikatnie wmasować w skórę opuszkami palców. Rozważając możliwość leczenia nawracających zmian, lekarz powinien wziąć pod uwagę fakt, że nie przeprowadzono formalnej oceny powtarzanego leczenia produktem leczniczym Tolak w przypadku nawrotów. W badaniach klinicznych okres od pierwszego do powtórnego leczenia produktem leczniczym Tolak wynosił od 7 do 13 miesięcy (średnio 9,4 miesiąca). Lekarz prowadzący podejmuje decyzję o tym, ile razy zastosować ponowne leczenie produktem leczniczym Tolak. Czas trwania leczenia Tolak należy stosować przez okres 4 tygodni, jeżeli jest on dobrze tolerowany przez pacjenta.
CHPL leku TOLAK, krem, 40 mg/g
Dawkowanie
Rozwój reakcji zapalnej jest związany z działaniem farmakologicznym 5-FU na dysplastyczne komórki dotknięte rogowaceniem słonecznym. Kliniczne objawy takiej reakcji obejmują miejscowe odczyny skórne, takie jak rumień, łuszczenie, tworzenie się strupów, świąd, pieczenie, obrzęk i nadżerki (patrz punkt 4.8). Te odczyny miejscowe mają charakter łagodny do umiarkowanego, a ich największe nasilenie występuje 4 tygodnie po rozpoczęciu leczenia. Są one przemijające i ustępują w ciągu 2-4 tygodni od zakończenia leczenia (patrz także prawidłowy schemat odpowiedzi na leczenie opisany w punkcie 4.4). Jeżeli pacjent odczuwa znaczny dyskomfort podczas leczenia lub jeżeli odczyny skórne utrzymują się przez dłużej niż 4 tygodnie, należy zaproponować mu leczenie objawowe (na przykład stosowanie emolientów lub miejscowych kortykosteroidów). Ocenę skutku terapeutycznego można przeprowadzić po około 4 tygodniach od zakończenia leczenia.
CHPL leku TOLAK, krem, 40 mg/g
Dawkowanie
Sposób podawania Przed zastosowaniem produktu leczniczego Tolak należy umyć, spłukać i osuszyć obszary skóry, które mają zostać poddane leczeniu. Po naniesieniu kremu Tolak na skórę należy dokładnie umyć ręce (patrz punkt 4.4). Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież: Produkt leczniczy Tolak nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży. Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego w populacji pediatrycznej, ponieważ u dzieci nie występuje rogowacenie słoneczne. Pacjenci w podeszłym wieku: Nie przeprowadzano odrębnych badań dotyczących pacjentów w podeszłym wieku. Na podstawie wyników badań klinicznych (patrz punkt 5.1) nie stwierdzono konieczności dostosowania dawki u pacjentów z tej grupy (w wieku 65 lat i starszych). Zaburzenia czynności wątroby i nerek: Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.
CHPL leku TOLAK, krem, 40 mg/g
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Tolak jest przeciwwskazany: U pacjentów z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, U pacjentów z alergią na orzeszki ziemne lub soję (patrz punkt 6.1), W okresie ciąży (patrz punkt 4.6), W okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.6), W przypadku jednoczesnego stosowania z brywudyną, sorywudyną i ich analogami, jako że może ono prowadzić do znacznego podwyższenia stężenia 5-FU w osoczu, a co za tym idzie do jego toksycznego działania. Brywudyna i sorywudyna to leki przeciwwirusowe z grupy analogów nukleozydów, będące silnymi inhibitorami dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) – enzymu odpowiadającego za metabolizowanie 5-FU (patrz punkt 4.4 i 4.5).
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO 5-Fluorouracil-Ebewe, 50 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań i infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 50 mg fluorouracylu (Fluorouracilum). Każda ampułka lub fiolka 5 ml zawiera 250 mg fluorouracylu. Każda ampułka lub fiolka 10 ml zawiera 500 mg fluorouracylu. Każda fiolka 20 ml zawiera 1000 mg fluorouracylu. Każda fiolka 100 ml zawiera 5000 mg fluorouracylu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1 ml roztworu zawiera 8,4 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań i infuzji
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania 5-Fluorouracil-Ebewe może być stosowany w monoterapii lub w terapii skojarzonej w leczeniu nowotworów złośliwych, szczególnie raka piersi, okrężnicy i odbytnicy, żołądka i trzustki.
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy 5-Fluorouracil-Ebewe przeznaczony jest wyłącznie do podawania dożylnego i dotętniczego. Wybór odpowiedniego dawkowania oraz schemat leczenia zależy od stanu pacjenta, rodzaju leczonego nowotworu oraz tego, czy 5-fluorouracyl będzie podawany w monoterapii, czy w leczeniu skojarzonym z innym rodzajem terapii. Leczenie należy rozpocząć w szpitalu. Całkowita dawka dobowa 5-fluorouracylu nie powinna przekraczać 1 g. Zaleca się codzienne kontrolowanie liczby płytek krwi i białych krwinek, a leczenie należy przerwać, jeśli liczba płytek zmniejszy się poniżej 100 000/mm3 lub liczba białych krwinek zmniejszy się poniżej 3000/mm3. Zazwyczaj dawkowanie ustala się na podstawie rzeczywistej masy ciała pacjenta, jeśli nie jest on otyły, nie ma obrzęków lub innych postaci zatrzymania płynów, jak wodobrzusze. W tych przypadkach do obliczeń należy zastosować należną masę ciała.
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Dawkowanie
5-Fluorouracil-Ebewe należy podawać we wstrzyknięciu dożylnym albo w infuzji dożylnej lub dotętniczej. Niżej przedstawiono przykładowe dawkowanie. Rak okrężnicy i odbytnicy Dawkę początkową można podać w postaci infuzji lub wstrzyknięcia dożylnego, przy czym infuzja jest korzystniejsza ze względu na mniejszą toksyczność. Infuzja dożylna Dawkę dobową wynoszącą 15 mg/kg mc. (600 mg/m2 pc.), lecz nie więcej niż 1 g na infuzję, należy rozcieńczyć w 300 do 500 ml 5% roztworu glukozy lub w 300 do 500 ml 0,9% roztworu chlorku sodu i podawać w infuzji trwającej 4 godziny. Jeśli nie występują objawy niepożądane, infuzję należy podawać przez kolejne dni, aż do osiągnięcia całkowitej dawki wynoszącej 12 do 15 g. Niektórzy pacjenci otrzymywali dawkę całkowitą do 30 g, przy maksymalnej dawce dobowej wynoszącej 1 g. Leczenie należy przerwać, jeśli wystąpią działania niepożądane ze strony układu krwiotwórczego i pokarmowego.
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Dawkowanie
5-Fluorouracil-Ebewe można też podawać w ciągłej infuzji przez 24 godziny. Wstrzyknięcie dożylne Dawkę 12 mg/kg mc. (480 mg/m2 pc.) na dobę można podawać we wstrzyknięciu dożylnym przez 3 dni. Jeśli nie wystąpią objawy niepożądane, w 5., 7. i 9. dniu należy podać produkt leczniczy w dawce 6 mg/kg mc. (240 mg/m2 pc.). W leczeniu podtrzymującym podaje się raz w tygodniu dawkę 5 do 10 mg/kg mc. (200 do 400 mg/m2 pc.) we wstrzyknięciu dożylnym. We wszystkich przypadkach leczenie podtrzymujące można podjąć dopiero po ustąpieniu objawów działań niepożądanych. Rak piersi W leczeniu raka piersi 5-fluorouracyl można stosować jednocześnie np. z metotreksatem i cyklofosfamidem lub z doksorubicyną i cyklofosfamidem. W tym schemacie dawkę 10 do 15 mg/kg mc. (400 do 600 mg/m2 pc.) podaje się dożylnie w 1. i 8. dniu 28-dniowego cyklu leczenia. Produkt leczniczy można także podawać w postaci 24-godzinnej ciągłej infuzji dożylnej w dawce wynoszącej zwykle 8,25 mg/kg mc. (350 mg/m2 pc.).
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Dawkowanie
Inne metody podawania Infuzja dotętnicza: Dawkę dobową 5 do 7,5 mg/kg mc. (200 do 300 mg/m2 pc.) można podawać w ciągłej 24-godzinnej infuzji dotętniczej. Infuzję dotętniczą można też stosować miejscowo, zarówno w leczeniu nowotworów pierwotnych, jak i przerzutów. Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów: wyniszczonych; po ciężkim zabiegu chirurgicznym przebytym w ciągu ostatnich 30 dni; z zahamowaniem czynności szpiku kostnego; z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Stosowanie u dzieci Brak danych dotyczących stosowania leku u dzieci. Nie ma zaleceń dotyczących dawkowania 5-fluorouracylu u dzieci. Stosowanie u osób w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku 5-fluorouracyl stosuje się w podobnych dawkach, jak u pacjentów dorosłych.
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na 5-fluorouracyl lub na substancję pomocniczą (wymienioną w punkcie 6.1) Zahamowanie czynności szpiku kostnego, zwłaszcza po radioterapii lub leczeniu innymi środkami przeciwnowotworowymi Znaczące zmiany w składzie krwi Krwotoki Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i przewodu pokarmowego Ciężka biegunka Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub nerek Choroby zakaźne o ciężkim przebiegu Ciężkie wyniszczenie Stężenie bilirubiny w osoczu powyżej 85 µmol/l Karmienie piersią (patrz punkt 4.6) Rozpoznany całkowity niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) (patrz punkt 4.4) Niedawne lub jednoczesne leczenie brywudyną (patrz punkty 4.4. i 4.5). Interakcja między brywudyną i fluoropirymidynami (np. kapecytabiną, 5-FU itp.) może spowodować zgon (patrz punkty 4.4 i 4.5). Podczas leczenia 5-fluorouracylem nie należy stosować szczepień żywymi szczepionkami.
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Przeciwwskazania
Należy unikać jakiegokolwiek kontaktu ze szczepionkami przeciw wirusowi polio (w tym z osobami, którym ostatnio podano takie szczepionki). Uwaga: U pacjentów z niedoborem DPD zwykle stosowane dawki fluorouracylu powodują nasilenie działań niepożądanych. Jeśli wystąpią ciężkie działania niepożądane, wskazane może być kontrolowanie aktywności DPD. Fluorouracylu nie należy stosować u pacjentów z niedoborem DPD.
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Środki ostrożności związane z przygotowywaniem i stosowaniem 5-fluorouracylu. Ze względu na możliwość mutagennego i rakotwórczego działania fluorouracylu należy zachować szczególną ostrożność w odniesieniu do lekarzy i pielęgniarek. Podczas przygotowania produktu leczniczego do stosowania należy unikać kontaktu ze skórą i błonami śluzowymi. Produkt leczniczy musi być przygotowywany w ściśle jałowych warunkach. Zaleca się pracę przy stanowisku z przepływem laminarnym. Obowiązuje stosowanie odzieży ochronnej. Z przygotowania i podawania fluorouracylu należy wykluczyć kobiety w ciąży. Kardiotoksyczność Przypadki działania kardiotoksycznego miały związek z leczeniem fluoropirymidynami i obejmowały: zawał mięśnia sercowego, dławicę piersiową, arytmię, zapalenie mięśnia sercowego, wstrząs kardiogenny, nagłą śmierć, kardiomiopatię stresową (zespół takotsubo) i zmiany w elektrokardiogramie (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT).
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Te działania niepożądane występują częściej u pacjentów otrzymujących 5-fluorouracyl w ciągłej infuzji zamiast w szybkim wstrzyknięciu (bolus). Choroba niedokrwienna serca w wywiadzie może być czynnikiem ryzyka niektórych działań niepożądanych dotyczących serca. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których podczas leczenia wystąpił ból w klatce piersiowej oraz u pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. Podczas leczenia fluorouracylem należy regularnie kontrolować czynność serca. Jeśli wystąpią objawy ciężkiej kardiotoksyczności, leczenie należy przerwać. Encefalopatia Po wprowadzeniu produktu do obrotu notowano przypadki encefalopatii (w tym encefalopatii hiperamonemicznej, leukoencefalopatii, zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii [PRES, ang. posterior reversible encephalopathy syndrome]) związanej z leczeniem 5-fluorouracylem. Do objawów encefalopatii należą: zaburzenia psychiczne, splątanie, dezorientacja, śpiączka i ataksja.
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy przerwać leczenie i natychmiast oznaczyć stężenie amoniaku w surowicy. Jeśli stwierdzi się jego podwyższoną wartość, należy rozpocząć leczenie zmniejszające stężenie amoniaku w surowicy. Encefalopatia hiperamonemiczna często występuje wraz z kwasicą mleczanową. Należy zachować ostrożność podając fluorouracyl pacjentom z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby ryzyko hiperamonemii i encefalopatii hiperamonemicznej może być zwiększone. Zespół rozpadu guza W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu notowano przypadki zespołu rozpadu guza, związane z leczeniem fluorouracylem. Należy ściśle obserwować pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (np. pacjenci z zaburzeniami czynności nerek, hiperkaliemią, dużym obciążeniem nowotworowym, szybko postępującą chorobą). Należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegawczych (np.
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
nawodnienie, korekta wysokiego stężenia kwasu moczowego). Niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym rozkładanie 5-fluorouracylu (patrz punkt 5.2). W związku z tym, pacjenci z niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności zależnej od fluoropirymidyn, w tym na przykład zapalenia jamy ustnej, biegunki, zapalenia błony śluzowej, neutropenii i neurotoksyczności. Toksyczność związana z niedoborem DPD występuje zazwyczaj podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki. Całkowity niedobór DPD Całkowity niedobór DPD występuje rzadko (od 0,01% do 0,5% u osób rasy białej). Pacjenci z całkowitym niedoborem DPD są narażeni na duże ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności i nie wolno u nich stosować produktu leczniczego 5-Fluorouracil-Ebewe (patrz punkt 4.3). Częściowy niedobór DPD Ocenia się, iż częściowy niedobór DPD występuje u od 3% do 9% populacji rasy białej.
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z częściowym niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. W celu ograniczenia tej toksyczności należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej. Należy rozważyć uwzględnienie niedoboru DPD jako parametru, który, wraz z innymi rutynowymi działaniami wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki. Zmniejszenie dawki początkowej może mieć wpływ na skuteczność leczenia. Jeśli nie wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, można zwiększać kolejne dawki, uważnie monitorując stan pacjenta. Badanie niedoboru DPD Pomimo braku pewności co do optymalnych metod testowania, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym 5-Fluorouracil-Ebewe zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i (lub) genotypu pacjenta. Należy wziąć pod uwagę dostępne wytyczne kliniczne.
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Charakterystyka genotypowa niedoboru DPD Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z niedoborem DPD, za pomocą testu można zidentyfikować rzadko występującą mutację genu DPYD. Całkowity niedobór lub zmniejszenie aktywności enzymatycznej DPD mogą powodować cztery warianty: DPYD c.1905+1G>A [określany także jako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3. Inne, rzadziej występujące warianty, mogą być także związane z występowaniem zwiększonego ryzyka ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności. Wiadomo, że niektóre homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w locus genu DPYD (np. połączenie czterech wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) powodują całkowity lub niemal całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD. U niektórych pacjentów z heterozygotycznymi wariantami genu DPYD (w tym warianty c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) podczas leczenia fluoropirymidynami występuje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności.
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Częstość występowania heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD u rasy białej wynosi około 1%, 1,1% dla wariantów c.2846A>T, 2,6-6,3% dla c.1236G>A/HapB3 i od 0,07 do 0,1% dla c.1679T>G. Dane dotyczące częstości występowania czterech wariantów DPYD w innych populacjach niż rasa biała są ograniczone. Obecnie uważa się, że cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne w populacji afrykańskiej (amerykańskiej) lub azjatyckiej. Charakterystyka fenotypowa niedoboru DPD W celu określenia charakterystyki fenotypowej niedoboru DPD, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się oznaczenie stężenia endogennego substratu DPD, uracylu w osoczu krwi. Zwiększone stężenie uracylu, stwierdzone przed rozpoczęciem leczenia, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności.
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Pomimo braku pewności co do progów stężenia uracylu określających całkowity lub częściowy niedobór DPD, należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 16 ng/ml oraz < 150 ng/ml wskazują na częściowy niedobór DPD oraz związane z nim zwiększenie ryzyka wystąpienia toksyczności fluoropirymidyn. Należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 150 ng/ml wskazują na całkowity niedobór DPD, związany z ryzykiem wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności fluoropirymidyn. Monitorowanie stężeń terapeutycznych 5–fluorouracylu Monitorowanie stężeń terapeutycznych 5–fluorouracylu może poprawić wyniki kliniczne u pacjentów otrzymujących 5–fluorouracyl w infuzjach ciągłych w skutek zmniejszenia toksyczności i poprawy skuteczności. Wartość AUC powinna znajdować się w zakresie od 20 do 30 mg x h/l. Dehydrogenaza dihydropirymidyny (DPD) odgrywa istotną rolę w metabolizmie 5-FU. Jeśli to konieczne, wskazane jest oznaczenie aktywności DPD przed rozpoczęciem leczenia 5-FU.
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Brywudyny nie wolno podawać pacjentom, którzy niedawno przyjmowali lub którzy aktualnie przyjmują, lub u których planowane jest (w ciągu 4 tygodni) wdrożenie chemioterapii przeciwnowotworowej z zastosowaniem leków zawierających 5-fluorouracyl (5-FU), patrz także punkty 4.3 i 4.5). Interakcja między brywudyną a fluoropirymidynami (np. kapecytabiną, 5-fluorouracylem) może spowodować zgon. W wyniku wystąpienia tej interakcji lekowej notowano przypadki śmiertelne. Należy zachować przerwę co najmniej 4 tygodni między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem leczenia fluoropirymidynami (np. kapecytabiną, 5-FU). Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki 5-fluorouracylu (patrz punkt 4.3 i 4.5). W razie przypadkowego podania brywudyny pacjentom, którzy ostatnio przyjmowali lub przyjmują fluoropirymidyny, należy przerwać stosowanie wszystkich leków i podjąć skuteczne środki w celu zmniejszenia toksyczności leków fluoropirymidynowych: natychmiastowe przyjęcie do szpitala oraz podjęcie wszelkich środków zapobiegających zakażeniom ogólnoustrojowym i odwodnieniu.
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy jak najszybciej skontaktować się ze specjalistycznymi ośrodkami zatruć (jeśli są dostępne), aby uzyskać informacje na temat odpowiednich działań ograniczających toksyczność fluoropirymidyn.
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Brywudyna opisano klinicznie znaczącą interakcję (potencjalnie śmiertelną) między brywudyną a fluoropirymidynami (np. kapecytabiną, 5-fluorouracylem, tegafurem), wynikającą z hamowania dehydrogenazy pirymidynowej przez brywudynę. Interakcja ta prowadząca do zwiększonej toksyczności fluoropirymidyn może spowodować zgon. Niezależnie od okoliczności nie podawać brywudyny pacjentom, którzy niedawno przyjmowali lub obecnie przyjmują lub planowane jest (w ciągu 4 tygodni) poddanie ich chemioterapii przeciwnowotworowej lekami zawierającymi 5-fluorouracyl (5-FU), patrz punkty 4.3 i 4.4. Należy zachować odstęp co najmniej 4 tygodni pomiędzy zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem leczenia 5-fluorouracylem. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki 5-fluorouracylu.
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Interakcje
W razie przypadkowego podania brywudyny pacjentom, którzy niedawno przyjmowali lub aktualnie przyjmują fluoropirymidyny, należy przerwać stosowanie wszystkich leków i podjąć skuteczne środki w celu zmniejszenia toksyczności leków fluoropirymidynowych: natychmiastowe przyjęcie do szpitala oraz podjęcie wszelkich środków zapobiegających zakażeniom ogólnoustrojowym i odwodnieniu. Konieczne jest jak najszybsze skontaktowanie się ze specjalistycznymi ośrodkami zatruć (jeśli są dostępne), aby uzyskać informacje na temat odpowiednich działań ograniczających toksyczność fluoropirymidyn (patrz punkty 4.3 i 4.4). Objawy toksyczności leków fluoropirymidynowych obejmują nudności, wymioty, biegunkę, a w ciężkich przypadkach zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, neutropenię i zahamowanie czynności szpiku. Wszystkie metody leczenia, które pogarszają status fizyczny pacjenta lub upośledzają czynność szpiku kostnego (np.
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Interakcje
inne cytostatyki) mogą zwiększać toksyczność fluorouracylu. Fluorouracyl może nasilać toksyczne działanie radioterapii na skórę. Folinian wapnia nasila działanie fluorouracylu. Skutkiem tej interakcji może być ciężka, również śmiertelna biegunka. Przypadki zgonów opisywano zwłaszcza w związku ze schematem leczenia obejmującym fluorouracyl podawany raz na tydzień dożylnie w bolusie, w dawce 600 mg/m2 pc. razem z folinianem wapnia. Podczas jednoczesnego stosowania fenytoiny i 5-fluorouracylu notowano zwiększenie stężenia fenytoiny w osoczu, co prowadziło do objawów zatrucia fenytoiną. Cymetydyna, metronidazol i interferony mogą zwiększać stężenie 5-fluorouracylu w osoczu i jego toksyczność. Tiazydy mogą zwiększać toksyczne działanie leków przeciwnowotworowych na szpik kostny. U kobiet otrzymujących oprócz cyklofosfamidu, metotreksatu i fluorouracylu dodatkowo tiazydowy lek moczopędny, liczba granulocytów była mniejsza niż u kobiet, które otrzymywały leki cytostatyczne bez diuretyku.
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Interakcje
U pacjentów leczonych warfaryną sporadycznie obserwowano zmniejszenie wartości wskaźnika Quicka po podaniu fluorouracylu lub fluorouracylu z lewamizolem. Lewamizol może zwiększać toksyczne działanie 5-fluorouracylu na wątrobę. Podczas skojarzonego stosowania często obserwowano działania hepatotoksyczne (zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, aminotransferaz lub stężenia bilirubiny). U pacjentów z rakiem piersi otrzymujących leczenie skojarzone cyklofosfamidem, metotreksatem, fluorouracylem i tamoksyfenem zwiększone jest ryzyko zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. Winorelbina stosowana jednocześnie z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym może spowodować ciężkie zapalenie błon śluzowych prowadzące do zgonu. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami cytotoksycznymi (cyklofosfamidem, winkrystyną, metotreksatem, cisplatyną, doksorubicyną), interferonem-α lub kwasem folinowym może nasilić skuteczność jak i toksyczność 5-fluorouracylu.
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Interakcje
Podczas jednoczesnego stosowania innych leków hamujących czynność szpiku kostnego konieczne jest dostosowanie dawkowania; jednoczesne lub uprzednie napromienianie może wymagać zmniejszenia dawek. 5-Fluorouracyl może nasilić toksyczne działanie antracyklin na serce. Jednoczesne stosowanie allopurynolu może zmniejszać toksyczność i skuteczność 5-fluorouracylu. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia nie należy stosować aminofenazonu, fenylobutazonu i sulfonamidów. Chlorodiazepoksyd, disulfiram, gryzeofulwina i izoniazyd mogą zwiększać skuteczność 5-fluorouracylu. Szczepionki: 5-fluorouracyl osłabia naturalny mechanizm odporności i odpowiedź immunologiczną organizmu. Stosowanie szczepionek zawierających żywe drobnoustroje może prowadzić do nasilonego namnażania wirusa. Po długotrwałym stosowaniu 5-fluorouracylu jednocześnie z mitomycyną odnotowano wystąpienie zespołu hemolityczno-mocznicowego. Gemcytabina może nasilać układowe działanie 5-fluorouracylu.
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Interakcje
Fluorouracyl może powodować zwiększone lub fałszywie dodatnie wyniki oznaczeń bilirubiny i kwasu 5-hydroksyindolowego w moczu. Uwagi ogólne Leki cytostatyczne mogą osłabiać wytwarzanie przeciwciał po szczepieniu przeciwko grypie. Mogą też zwiększać ryzyko zakażenia po zastosowaniu żywych szczepionek.
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań klinicznych u kobiet w ciąży, jednak zgłaszano wady płodu i poronienia. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę i stosowały skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia fluorouracylem i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Jeśli produkt leczniczy jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania produktu leczniczego, należy w pełni poinformować pacjentkę o potencjalnym szkodliwym działaniu na płód i zalecić konsultację genetyczną. Fluorouracyl może być stosowany w okresie ciąży tylko, jeśli potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersi? Nie wolno stosować 5-fluorouracylu w okresie karmienia piersią. Płodność 5-fluorouracyl może działać genotoksycznie.
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniach na różnych gatunkach zwierząt (patrz punkt 5.3) wykazano teratogenne i toksyczne dla płodu działanie 5-fluorouracylu. Ponadto stwierdzono szkodliwy wpływ na płodność. Mężczyźni otrzymujący 5-FU powinni unikać spłodzenia dziecka w trakcie leczenia i do 3 miesięcy po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni uzyskać poradę dotyczącą przechowywania nasienia ze względu na możliwość zaburzeń spermatogenezy na skutek stosowania 5-FU.
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn 5-fluorouracyl może wywoływać nudności i wymioty, zaburzając w ten sposób zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Dlatego w czasie leczenia nie należy podejmować tych czynności.
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Najczęstszymi i ciężkimi działaniami niepożądanymi fluorouracylu są objawy toksycznego działania na szpik kostny i przewód pokarmowy. Ocena działań niepożądanych opiera się na następująco określonych częstościach: bardzo często (>1/10) często (>1/100 do < 1/10) niezbyt często (>1/1000 do <1/100) rzadko (>1/10 000 do < 1/1000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: zakażenia Często: zahamowanie czynności układu odpornościowego ze zwiększoną częstością zakażeń Rzadko: posocznica Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: zahamowanie czynności szpiku kostnego (leukopenia, neutropenia i małopłytkowość), niedokrwistość.
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Działania niepożądane
Często: gorączka neutropeniczna Bardzo rzadko: agranulocytoza, pancytopenia Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości Rzadko: uogólnione reakcje nadwrażliwości włącznie z wstrząsem anafilaktycznym Częstość nieznana: zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) Zaburzenia endokrynologiczne Częstość nieznana: zwiększenie stężenia całkowitej tyroksyny (T4) i całkowitej trijodotyroniny (T3) bez zwiększenia wolnej T4 i TSH i bez objawów klinicznych nadczynności tarczycy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: hiperurykemia Częstość nieznana: kwasica mleczanowa, zespół rozpadu guza Zaburzenia układu nerwowego Często: przemijający odwracalny zespół móżdżkowy obejmujący bezład, przemijający stan splątania oraz zaburzenia ruchowe pochodzenia pozapiramidowego i zaburzenia pochodzenia korowego, które ustępują zwykle po odstawieniu 5-fluorouracylu.
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Działania niepożądane
Niezbyt często: oczopląs, ból głowy, zawroty głowy pochodzenia obwodowego, objawy parkinsonizmu, objawy piramidowe i euforia, senność Rzadko: neuropatia obwodowa (u pacjentów poddawanych radioterapii) Bardzo rzadko: zaburzenia smaku, (leuko-)encefalopatia z takimi objawami, jak ataksja, ostry zespół móżdżkowy, utrudnienie mowy, splątanie, zaburzenia orientacji, miastenia, afazja, napady drgawek lub śpiączka Częstość nieznana: encefalopatia hiperamonemiczna Zaburzenia oka Niezbyt często: nadmierne łzawienie, niewyraźne widzenie, zaburzenia ruchu gałek ocznych, zapalenie nerwu wzrokowego, podwójne widzenie, zmniejszenie ostrości wzroku, światłowstręt, zapalenie spojówek, zapalenie brzegów powiek, odwinięcie powieki na skutek zbliznowacenia, niedrożność kanalików łzowych Zaburzenia serca Bardzo często: zmiany w zapisie EKG typowe dla niedokrwienia Często: dławicowy ból w klatce piersiowej Niezbyt często: zaburzenia rytmu, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, zapalenie mięśnia sercowego, niewydolność serca, kardiomiopatia rozstrzeniowa i wstrząs kardiogenny, zaburzenia czynności lewej komory serca Bardzo rzadko: nagłe zatrzymanie krążenia i nagły zgon sercowy Częstość nieznana: zapalenie osierdzia, kardiomiopatia stresowa (zespół takotsubo) Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: niedociśnienie tętnicze Rzadko: zakrzepowe zapalenie żył Częstość nieznana: niedokrwienie mózgu, jelit i niedokrwienie obwodowe, objaw Raynauda, zakrzep z zatorami Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: skurcz oskrzeli, krwawienie z nosa.
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: działa niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego (mogące zagrażać życiu), takie jak zapalenie błon śluzowych (zapalenie jamy ustnej, gardła, przełyku, odbytnicy), jadłowstręt, (wodnista) biegunka, nudności i wymioty (patrz także punkt 4.4) Niezbyt często: odwodnienie, owrzodzenie przewodu pokarmowego, krwawienia z przewodu pokarmowego, złuszczanie Częstość nieznana: podśluzówkowe pęcherze gazu Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: uszkodzenie komórek wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego bez kamicy Bardzo rzadko: martwica wątroby (czasami prowadząca do zgonu) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: łysienie, zespół dłoniowo-podeszwowy z zaburzeniami czucia, zaczerwienieniem, obrzękiem, bólem i złuszczaniem się skóry na dłoniach i podeszwach stóp Niezbyt często: wykwity, zmiany skórne (suchość skóry, pęknięcia, nadżerki, rumień, swędząca wysypka plamisto-grudkowa), zapalenie skóry, pokrzywka i nadwrażliwość na światło, skórne odczyny uczuleniowe, przebarwienia skóry, pasmowe przebarwienia lub odbarwienia w okolicach żył, zmiany w obrębie paznokci (np.
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Działania niepożądane
rozsiana powierzchowna niebieska pigmentacja, nadmierna pigmentacja, uszkodzenie płytek paznokciowych, ból i pogrubienie łożyska paznokci) i oddzielanie się płytki paznokciowej, z utratą paznokci włącznie Częstość nieznana: skórna postać tocznia rumieniowatego Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: martwica kości nosa Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: zaburzenia spermatogenezy i owulacji Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: opóźnione gojenie się ran, wyczerpanie, uogólnione osłabienie, zmęczenie i brak energii, gorączka Badania diagnostyczne Bardzo rzadko: wydłużenie czasu protorombinowego po podaniu 5-fluorouracylu i warfaryny Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest jednym z działań ograniczających dawkę (patrz także punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Działania niepożądane
Stopień mielosupresji (od I do IV wg NCI) zależy od sposobu podawania (wstrzyknięcie dożylne (bolus) lub ciągła infuzja dożylna) i dawki. Neutropenia występuje po każdym cyklu leczenia po podaniu 5-FU w bolusie w odpowiedniej dawce (nadir: w dniach 9.- 14. (- 20.); powrót do wartości prawidłowych zwykle po dniu 30.) Zaburzenia układu nerwowego Zgłoszono przypadek leukodystrofii, która ustąpiła po natychmiastowym odstawieniu produktu. W grupie zwiększonego ryzyka mogą być pacjenci z niedoborem dehydrogenazy dihydropirymidynowej. W rozpoznawaniu leukodystrofii pomocne bywa obrazowanie dyfuzyjne (DWI – Diffusion-Weighted Imaging). Zgłaszano też niedokrwienny udar mózgu związany ze stosowaniem terapii skojarzonej (na przykład: 5-fluorouracyl + mitomycyna C lub cisplatyna). Zaburzenia serca Kardiotoksyczne działania niepożądane występują najczęściej w trakcie lub w kilka godzin po pierwszym cyklu leczenia.
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Działania niepożądane
Ryzyko takich działań jest większe u pacjentów z istniejącą chorobą niedokrwienną serca lub kardiomiopatią. Zaburzenia żołądka i jelit Nasilenie żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych (stopnia od I do IV wg NCI) zależy od dawki i sposobu podawania. Po podaniu w ciągłej infuzji dożylnej bardziej prawdopodobnym działaniem ograniczającym dawkę jest zapalenie błony śluzowej jamy ustnej niż zahamowanie czynności szpiku kostnego. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zespół erytrodysestezji dłoniowo-podeszwowej (z zaburzeniami czucia, zaczerwienieniem, obrzękiem, bólem i złuszczaniem się skóry dłoni i podeszew stóp) występuje bardzo często po podaniu fluorouracylu w ciągłej infuzji i często po podaniu w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy zatrucia Następujące działania niepożądane nasilają się najczęściej na skutek przedawkowania: nudności, wymioty, biegunka, ciężkie zapalenie błon śluzowych, owrzodzenie i krwawienia z przewodu pokarmowego, zahamowanie czynności szpiku kostnego (małopłytkowość, leukopenia, agranulocytoza). Objawy ostre: reakcje psychotyczne, senność, nasilenie działania leków uspokajających, nasilona toksyczność alkoholu. Jeśli konieczne jest stosowanie leków uspokajających, można podać dożylnie diazepam w małych dawkach (np. rozpoczynając od dawki 5 mg), monitorując jednocześnie układ krążenia i oddechowy. Leczenie zatrucia W razie wystąpienia objawów zatrucia należy natychmiast przerwać podawanie 5-fluorouracylu i wdrożyć leczenie objawowe. Profilaktycznie należy podać koncentrat granulocytów lub płytek krwi w infuzji. Należy zwrócić uwagę na odpowiednie nawodnienie i diurezę; konieczne jest przywrócenie równowagi elektrolitowej.
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Przedawkowanie
Zwykle hemodializa nie jest konieczna. Pacjenta należy obserwować, aby jak najszybciej wykryć późne powikłania hematologiczne i żołądkowo-jelitowe. Znaczącą mielosupresję należy leczyć w warunkach szpitalnych, m.in. uzupełniając niedobór elementów morfotycznych krwi i stosując antybiotykoterapię. Może być konieczne umieszczenie pacjenta w sterylnym pomieszczeniu. Kontrolowanie parametrów hematologicznych należy prowadzić do 4 tygodni od przedawkowania.
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: cytostatyki, analogi puryn Kod ATC: L01BC02 5-Fluorouracyl jest antymetabolitem. Jako antagonista pirymidynowy wpływa na syntezę DNA i hamuje podział komórki. 5-Fluorouracyl uzyskuje aktywność przeciwnowotworową dopiero po enzymatycznym przekształceniu w formy ufosforylowane - 5-fluorourydynę i 5-fluorodezoksyurydynę.
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym wchłanianie 5-fluorouracylu z przewodu pokarmowego charakteryzuje dużą zmienność wewnątrz- i międzyosobnicza. 5-Fluorouracyl podlega także metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie. Biodostępność wynosi między 0-80%. Dystrybucja Po podaniu dożylnym 5-fluorouracyl rozmieszczany jest w całym organizmie. Szczególnie wychwytują go komórki szybko dzielące się, takie jak szpik kostny, błon śluzowych jelit i tkanek nowotworowych. 5-Fluorouracyl przenika przez barierę krew-mózg i łożysko. Objętość dystrybucji wynosi 0,12 l/kg mc., wiązanie z białkami osocza około 10%. Metabolizm 5-Fluorouracyl jest metabolizowany w wątrobie, podobnie jak uracyl. 5-fluorouracyl jest katabolizowany przez enzym dehydrogenazę dihydropirymidyny (DPD) do znacznie mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUH2). Dihydropirymidynaza rozszczepia pierścień pirymidynowy z wytworzeniem kwasu 5-fluoroureidopropionowego (FUPA).
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Ostatecznie β-ureido-propionaza rozszczepia FUPA do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która jest wydalana z moczem. Aktywność dehydrogenazy dihydropirymidyny (DPD) jest czynnikiem ograniczającym szybkość reakcji. Niedobór DPD może prowadzić do zwiększonej toksyczności 5-fluorouracylu (patrz punkty 4.3 i 4.4). Okres półtrwania dihydro-5-fluorouracylu jest znacznie dłuższy niż 5-fluorouracylu. Nietoksycznymi produktami degradacji są dwutlenek węgla i mocznik. Wydalanie Średni okres półtrwania wynosi 10-20 minut i zależy od dawki. Po trzech godzinach od podania dożylnego nie wykrywa się w osoczu leku macierzystego. 5-Fluorouracyl jest przede wszystkim (60-80%) wydychany przez płuca w postaci dwutlenku węgla. Poza tym jest również wydalany przez nerki w postaci niezmienionej (7–20%), z czego w około 90% w ciągu pierwszej godziny. Klirens nerkowy wynosi 170-180 ml/min. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wydalanie leku zachodzi wolniej.
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa Dane z badań na zwierzętach należy rozpatrywać z uwzględnieniem działania farmakologicznego 5-fluorouracylu. U szczurów 5-fluorouracyl powodował aberracje chromosomowe w spermatogoniach i przemijającą niepłodność. U niektórych gatunków (tj. szczury, myszy, króliki i małpy) po podaniu dawek porównywalnych (mg/kg mc.) do stosowanych u człowieka (bez poprawki na prawdopodobne mniejsze narażenie układowe u zwierząt laboratoryjnych niż u ludzi), stwierdzono działanie teratogenne i toksyczne dla płodu. 5-Fluorouracyl wykazał działanie mutagenne w niektórych testach. Choć brak odpowiednich danych na temat działania rakotwórczego 5-fluorouracylu, można się go spodziewać biorąc pod uwagę mechanizm działania, a także aktywność mutagenną.
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Woda do wstrzykiwań Sodu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne 5-Fluorouracil-Ebewe należy rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy. Nie stwierdzono niezgodności z badanymi środkami rozcieńczającymi. Folinian wapnia: Produktu 5-Fluorouracil-Ebewe nie wolno mieszać w tym samym roztworze do infuzji z folinianem wapnia ze względu na możliwość wytrącania się osadu. Wykazano niezgodność roztworu fluorouracylu o stężeniu 50 mg/ml z roztworem folinianu wapnia o stężeniu 20 mg/ml, z dodatkiem 5% dekstrozy (lub bez niej), po zmieszaniu w różnych ilościach i przechowywaniu w pojemnikach z polichlorku winylu w temperaturze 4°C, 23°C lub 32°C. 6.3 Okres ważności Przed otwarciem 2 lata Po otwarciu Roztwór pobrać z ampułki/fiolki bezpośrednio przed użyciem. Ze względów mikrobiologicznych produkt należy natychmiast zużyć.
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Dane farmaceutyczne
W przeciwnym razie odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania pozostałego w fiolce produktu ponosi użytkownik. Roztworu pozostałego w ampułce/fiolce po pierwszym podaniu nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze pokojowej, chyba że pobrania dokonano w kontrolowanych, sprawdzonych warunkach z zachowaniem aseptyki. Wówczas roztwór przechowywany w temperaturze pokojowej z dostępem i bez dostępu światła zachowuje fizyko- chemiczną stabilność do 28 dni. Po rozcieńczeniu Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast zużyć. W przeciwnym razie odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania sporządzonego roztworu ponosi użytkownik. Przygotowanych roztworów nie należy przechowywać dłużej niż przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8° C, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych, sprawdzonych warunkach z zachowaniem aseptyki.
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Wykazano fizyczną i chemiczną stabilność do 28 dni roztworu w stężeniu 0,35 mg/ml i 15 mg/ml rozcieńczonego w 0,9% roztworze sodu chlorku lub 5% roztworze glukozy, przechowywanego w lodówce lub w temperaturze pokojowej z dostępem i bez dostępu światła. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze 15°C - 25°C. Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Roztwór pobierać z ampułki/fiolki bezpośrednio przed zastosowaniem. Jeśli w wyniku działania zbyt niskich temperatur pojawi się osad, należy go rozpuścić przez podgrzanie do temperatury 60°C, z jednoczesnym energicznym mieszaniem. Przed zastosowaniem ochłodzić do temperatury ciała. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki lub ampułki z bezbarwnego szkła (typu I) w pudełkach tekturowych. Fiolki mogą być umieszczone w opakowaniach ochronnych z tworzywa sztucznego (ONKO-Safe lub Sleeving).
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Dane farmaceutyczne
5 ampułek po 5 ml zawierających po 250 mg fluorouracylu. 5 ampułek po 10 ml zawierających po 500 mg fluorouracylu. 1 fiolka po 5 ml zawierająca 250 mg fluorouracylu. 1 fiolka po 10 ml zawierająca 500 mg fluorouracylu. 1 fiolka po 20 ml zawierająca 1000 mg fluorouracylu. 1 fiolka po 100 ml zawierająca 5000 mg fluorouracylu. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, podczas przygotowania produktu 5-Fluorouracil-Ebewe do stosowania konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności. Należy używać rękawic i okularów ochronnych oraz ochronnego ubrania, a lek przygotowywać w pomieszczeniu do tego przeznaczonym. Konieczne jest unikanie kontaktu ze skórą i błonami śluzowymi. Jeśli do niego dojdzie, miejsce należy dokładnie zmyć wodą z mydłem. Jeśli lek dostanie się do oka, należy wypłukać je dużą ilością wody i natychmiast skontaktować się z lekarzem.
CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Kobiety w ciąży nie mogą pracować z 5-fluorouracylem. Roztwór należy stosować bezpośrednio po rozcieńczeniu. Postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi cytostatyków.
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fluorouracil medac, 50 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden mililitr roztworu do wstrzykiwań zawiera 50 mg fluorouracylu (50 mg/ml) Każda fiolka o pojemności 10 ml zawiera 500 mg fluorouracylu. Każda fiolka o pojemności 20 ml zawiera 1 000 mg fluorouracylu. Każda fiolka o pojemności 100 ml zawiera 5 000 mg fluorouracylu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda mililitr zawiera 8,2 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Klarowny, bezbarwny lub prawie bezbarwny roztwór.
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Fluorouracil medac jest wskazany w leczeniu wspomagającym i paliatywnym raka piersi i raka okrężnicy, samodzielnie lub w leczeniu skojarzonym.
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Sposób podawania Produkt Fluorouracil medac może być podawany we wstrzyknięciu dożylnym oraz we wlewie dożylnym lub dotętniczym. Dorośli Wybór odpowiedniej dawki i sposobu leczenia zależy od stanu pacjenta, rodzaju guza oraz od tego czy fluorouracyl będzie stosowany sam czy w skojarzeniu z innymi lekami. Leczenie należy rozpoczynać w szpitalu i nie należy przekraczać dobowej dawki wynoszącej 0,8 – 1 g. Dawkowanie należy dostosować do masy ciała pacjenta, chyba że pacjent jest otyły, ma obrzęki lub inne formy nieprawidłowego zatrzymywania płynów, np. wodobrzusze. Wówczas do obliczenia wymaganych dawek należy brać pod uwagę prawidłową masę ciała. Zmniejszenie dawki jest wskazane u pacjentów: z wyniszczeniem; poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia; z osłabioną czynnością szpiku kostnego; z zaburzoną czynnością nerek lub wątroby.
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Dawkowanie
Dawkowanie Dorośli Zalecany plan leczenia dla fluorouracylu podawanego w monoterapii: Leczenie początkowe Lek może być podawany we wlewie lub wstrzyknięciu. Wlew jest zwykle preferowany ze względu na mniejszą toksyczność. Wlew dożylny 15 mg/kg masy ciała ale nie więcej niż 1 g na wlew, rozcieńczone w 500 ml 5% glukozy lub 0,9% chlorku sodu i podawane przez 4 godziny. Alternatywnie, dobowa dawka może być podawana przez 30 – 60 minut albo może być podawana jako ciągły wlew przez 24 godziny. Wlew może być powtarzany codziennie, aż do momentu oznak toksyczności lub do momentu, gdy pełna dawka 12 – 15 g zostanie osiągnięta. Wstrzyknięcie dożylne 12 mg/kg masy ciała może być podawane przez 3 dni, a następnie, jeśli nie ma objawów toksyczności można podać 3 następne dawki po 6 mg/kg masy ciała co drugi dzień. Alternatywny sposób dawkowania to 15 mg/kg masy ciała jako pojedyncze wstrzyknięcie dożylne raz w tygodniu przez cały cykl.
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Dawkowanie
Wlew dotętniczy Od 5 do 7,5 mg/kg masy ciała na dobę, może być podawane jako 24-godzinny ciągły wlew dotętniczy. Terapia podtrzymująca Intensywny cykl wstępny może poprzedzać terapię podtrzymującą pod warunkiem, że nie występują żadne znaczące objawy toksyczności. We wszystkich przypadkach przed rozpoczęciem terapii podtrzymującej należy wyeliminować objawy toksyczności. Wstępny cykl fluorouracylem może być powtórzony po 4 do 6 tygodniach od ostatniej dawki lub alternatywnie, leczenie może być kontynuowane we wstrzyknięciach dożylnych 5 – 15 mg/kg masy ciała z tygodniowymi przerwami. Taka sekwencja podań tworzy cykl terapii. Niektórzy pacjenci otrzymywali do 30 g leku, z maksymalną dawką 1 g na dobę. Bardziej aktualną, alternatywną metodą jest dożylne podawanie 15 mg/kg masy ciała raz w tygodniu podczas całego cyklu. To zapobiega konieczności wprowadzania wstępnego okresu podawania raz na dobę.
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Dawkowanie
Połączenie z naświetleniem Naświetlanie w połączeniu z terapią fluorouracylem jest bardzo korzystne w leczeniu niektórych typów metastatycznych zmian w płucach i w zmniejszaniu bólu powodowanego przez nawracające, nieoperacyjne narośle. W tym przypadku należy podawać standardową dawkę fluorouracylu. Dzieci Brak danych dotyczących stosowania fluorouracylu u dzieci. Osoby w podeszłym wieku Fluorouracyl należy podawać u osób w podeszłym wieku z uwzględnieniem tych samych czynników co u innych dorosłych pacjentów.
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Fluorouracyl jest przeciwwskazany do stosowania w następujących przypadkach: nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; zahamowanie czynności szpiku po radioterapii lub stosowanie innych leków przeciwnowotworowych; leczenie chorób niezłośliwych; ciężkie zaburzenia czynności wątroby; ciężkie zakażenia (np. półpasiec, ospa wietrzna); pacjenci w ciężkim stanie ogólnym; kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6); rozpoznany całkowity niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) (patrz punkt 4.4); niedawne lub jednoczesne leczenie brywudyną (patrz punkty 4.4 i 4.5 interakcje z innymi lekami).
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaleca się podawanie fluorouracylu wyłącznie przez lub pod ścisłym nadzorem lekarza specjalisty posiadającego doświadczenie w stosowaniu silnie działających leków przeciwmetabolicznych i mającego sprzęt, który pozwoli na regularne kontrolowanie parametrów klinicznych, biochemicznych i hematologicznych w trakcie i po podaniu produktu leczniczego. We wstępnym okresie leczenia wszyscy pacjenci powinni być przyjęci do szpitala. Ze względu na małą różnicę między dawką skuteczną a toksyczną, reakcja terapeutyczna jest mało prawdopodobna bez wystąpienia pewnych objawów toksyczności. Dlatego należy zachować ostrożność w doborze pacjentów i ustalaniu dawkowania. Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia toksyczności ostrej. Toksyczność hematologiczna Właściwe leczenie fluorouracylem jest zwykle związane z występowaniem leukopenii.
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Specjalne środki ostrozności
Najniższe wartości liczby białych krwinek we krwi (WBC) zwykle obserwuje się między 7. a 14. dniem pierwszego cyklu, ale sporadycznie może być opóźnione i pojawić się dopiero po 20 dniach. Liczba krwinek powraca do normy zwykle około 30. dnia. Zaleca się codzienne monitorowanie liczy płytek krwi oraz WBC, a leczenie należy przerwać gdy liczba płytek krwi ulegnie obniżeniu poniżej 100 000 na mm³ lub gdy WBC ulegnie obniżeniu poniżej 3 500/mm³. Jeśli liczba komórek krwi jest mniejsza niż 2 000 na mm³, a zwłaszcza gdy występuje granulocytopenia, zaleca się umieszczenie pacjenta w izolowanych warunkach w szpitalu i zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego przeciw zakażeniom układowym. Toksyczność żołądkowo-jelitowa Należy przerwać stosowanie leku w przypadku wystąpienia pierwszych objawów owrzodzeń jamy ustnej lub działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego, takich jak: zapalenie jamy ustnej, biegunka, krwawienie z przewodu pokarmowego lub jakiegokolwiek innego miejsca.
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Specjalne środki ostrozności
Kardiotoksyczność Z leczeniem fluoropirymidyną wiązano występowanie działań kardiotoksycznych, w tym zawału mięśnia sercowego, dławicy piersiowej, arytmii, zapalenia mięśnia sercowego, wstrząsu kardiogennego, nagłego zgonu, kardiomiopatii stresowej (zespół takotsubo) oraz zmian w wynikach badań EKG (w tym bardzo rzadkich przypadkach wydłużenia odstępu QT). Te działania niepożądane występują częściej u pacjentów otrzymujących 5-FU w ciągłej infuzji dożylnej niż w szybkim wstrzyknięciu (bolus). Dodatni wywiad w kierunku choroby niedokrwiennej serca może być czynnikiem ryzyka wystąpienia niektórych działań niepożądanych związanych z sercem. Należy zatem zachować ostrożność w leczeniu pacjentów, u których w trakcie leczenia występuje ból w klatce piersiowej, lub pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. W trakcie leczenia 5-FU należy regularnie kontrolować czynność serca. W przypadku wystąpienia ciężkiej kardiotoksyczności należy przerwać leczenie.
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Specjalne środki ostrozności
Encefalopatia W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki encefalopatii (w tym encefalopatii hiperamonemicznej, leukoencefalopatii, zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii [PRES, ang. posterior reversible encephalopathy syndrome]) związanych z leczeniem 5-fluorouracylem. Objawy przedmiotowe lub podmiotowe encefalopatii to zmiana stanu psychicznego, splątanie, dezorientacja, śpiączka lub ataksja. Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy natychmiast wstrzymać leczenie i oznaczyć stężenie amoniaku w surowicy. W przypadku podwyższonego stężenia amoniaku w surowicy należy rozpocząć leczenie obniżające stężenie amoniaku. Encefalopatia hiperamonemiczna często występuje wraz z kwasicą mleczanową. Należy zachować ostrożność podając fluorouracyl pacjentom z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby ryzyko hiperamonemii i encefalopatii hiperamonemicznej może być zwiększone.
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Specjalne środki ostrozności
Zespół rozpadu guza W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu notowano przypadki zespołu rozpadu guza, związanego z leczeniem fluorouracylem. Należy ściśle obserwować pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (np. pacjenci z zaburzeniami czynności nerek, hiperkaliemią, dużym obciążeniem nowotworowym, szybko postępującą chorobą). Należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegawczych (np. nawodnienie, korekta wysokiego stężenia kwasu moczowego). Niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym rozkładanie 5-fluorouracylu (patrz punkt 5.2). W związku z tym, pacjenci z niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności zależnej od fluoropirymidyn, w tym na przykład zapalenia jamy ustnej, biegunki, zapalenia błony śluzowej, neutropenii i neurotoksyczności. Toksyczność związana z niedoborem DPD występuje zazwyczaj podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki.
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Specjalne środki ostrozności
Całkowity niedobór DPD Całkowity niedobór DPD występuje rzadko (od 0,01% do 0,5% u osób rasy białej). Pacjenci z całkowitym niedoborem DPD są narażeni na duże ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności i nie wolno u nich stosować produktu leczniczego Fluorouracil medac (patrz punkt 4.3). Częściowy niedobór DPD Ocenia się, iż częściowy niedobór DPD występuje u od 3% do 9% populacji rasy białej. Pacjenci z częściowym niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. W celu ograniczenia tej toksyczności należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej. Należy rozważyć uwzględnienie niedoboru DPD jako parametru, który, wraz z innymi rutynowymi działaniami wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki. Zmniejszenie dawki początkowej może mieć wpływ na skuteczność leczenia. Jeśli nie wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, można zwiększać kolejne dawki, uważnie monitorując stan pacjenta.
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Specjalne środki ostrozności
Badanie niedoboru DPD Pomimo braku pewności co do optymalnych metod testowania, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Fluorouracil medac zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i (lub) genotypu pacjenta. Należy wziąć pod uwagę dostępne wytyczne kliniczne. Charakterystyka genotypowa niedoboru DPD Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z niedoborem DPD, za pomocą testu można zidentyfikować rzadko występującą mutację genu DPYD. Całkowity niedobór lub zmniejszenie aktywności enzymatycznej DPD mogą powodować cztery warianty: DPYD c.1905+1G>A [określany także jako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3. Inne, rzadziej występujące warianty, mogą być także związane z występowaniem zwiększonego ryzyka ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności. Wiadomo, że niektóre homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w locus genu DPYD (np.
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Specjalne środki ostrozności
połączenie czterech wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) powodują całkowity lub niemal całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD. U niektórych pacjentów z heterozygotycznymi wariantami genu DPYD (w tym warianty c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) podczas leczenia fluoropirymidynami występuje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności. Częstość występowania heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD Częstość występowania heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD u rasy białej wynosi około 1%, 1,1% dla wariantów c.2846A>T, 2,6-6,3% dla c.1236G>A/HapB3 i od 0,07 do 0,1% dla c.1679T>G. Dane dotyczące częstości występowania czterech wariantów DPYD w innych populacjach Dane dotyczące częstości występowania czterech wariantów DPYD w innych populacjach niż rasa biała są ograniczone.
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Specjalne środki ostrozności
Obecnie uważa się, że cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne w populacji afrykańskiej (amerykańskiej) lub azjatyckiej. Charakterystyka fenotypowa niedoboru DPD W celu określenia charakterystyki fenotypowej niedoboru DPD, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się oznaczenie stężenia endogennego substratu DPD, uracylu w osoczu krwi. Zwiększone stężenie uracylu, stwierdzone przed rozpoczęciem leczenia, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności. Pomimo braku pewności co do progów stężenia uracylu określających całkowity lub częściowy niedobór DPD, należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 16 ng/ml oraz < 150 ng/ml wskazują na częściowy niedobór DPD oraz związane z nim zwiększenie ryzyka wystąpienia toksyczności fluoropirymidyn.
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Specjalne środki ostrozności
Należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 150 ng/ml wskazują na całkowity niedobór DPD, związny z ryzykiem wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności fluoropirymidyn. Monitorowanie stężeń terapeutycznych 5–fluorouracylu Monitorowanie stężeń terapeutycznych 5–fluorouracylu może poprawić wyniki kliniczne u pacjentów otrzymujących 5–fluorouracyl w infuzjach ciągłych w skutek zmniejszenia toksyczności i poprawy skuteczności. Wartość AUC powinna znajdować się w zakresie od 20 do 30 mg x h/l. Brywudyna Brywudyny nie wolno podawać jednocześnie z 5-fluorouracylem. Po wystąpieniu tej interakcji lekowej zgłaszano przypadki śmiertelne. Konieczne jest zachowanie przynajmniej 4-tygodniowego odstępu między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem terapii 5-fluorouracylem. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki 5-fluorouracylu (patrz punkty 4.3 i 4.5).
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Specjalne środki ostrozności
W razie przypadkowego podania brywudyny pacjentom leczonym 5-fluorouracylem należy podjąć skuteczne działania zmniejszające toksyczność 5-fluorouracylu. Zaleca się natychmiastowe przyjęcie pacjenta do szpitala. Należy rozpocząć wszelkie działania zapobiegające wystąpieniu zakażeń ogólnoustrojowych i odwodnienia. Fenytoina Podczas leczenia fluorouracylem pacjenci przyjmujący fenytoinę powinni mieć regularnie kontrolowane stężenia fenytoiny w osoczu (ze względu na możliwe większe stężenia fenytoiny podczas jednoczesnego podawania fluorouracylu). Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Należy zachować ostrożność podczas podawania fluorouracylu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, a także z żółtaczką. Wrażliwość na światło Nie zaleca się długotrwałej ekspozycji na światło słoneczne ze względu na ryzyko wystąpienia wrażliwości na światło.
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Specjalne środki ostrozności
Napromienianie miednicy Należy postępować ostrożnie z pacjentami, u których zastosowano napromienianie miednicy dużymi dawkami. Szczepionki zawierające żywe drobnoustroje Należy unikać szczepień szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje u pacjentów leczonych fluorouracylem ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich zakażeń lub zakażeń, które mogą prowadzić do zgonu. Należy unikać kontaktu z osobami, którym ostatnio podano szczepionkę przeciw wirusowi polio. Połączenie 5-fluorouracylu i kwasu folinowego Profil toksyczności 5-fluorouracylu może być wzmocniony lub zmieniony przez kwas folinowy. Najczęstszymi objawami toksyczności są: leukopenia, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej i (lub) biegunka, które mogą ograniczać dawkę. W przypadku jednoczesnego stosowania 5-fluorouracylu i kwasu folinowego, dawka fluorouracylu musi być bardziej zredukowana, jeśli wystąpią objawy toksyczności niż w przypadku monoterapii fluorouracylem.
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Specjalne środki ostrozności
Objawy toksyczności u pacjentów leczonych fluorouracylem w skojarzeniu z kwasem folinowym są podobne jak u tych leczonych tylko 5-fluorouracylem. Objawy toksyczności ze strony układu pokarmowego obserwuje się częściej, mogą one być cięższe, a nawet zagrażające życiu (zwłaszcza zapalenie jamy ustnej i biegunka). W ciężkich przypadkach należy przerwać podawanie 5-fluorouracylu i kwasu folinowego i włączyć dożylne leczenie podtrzymujące. Pacjentów należy poinformować, aby natychmiast zgłosili się do lekarza prowadzącego leczenie, jeśli wystąpi u nich zapalenie jamy ustnej (owrzodzenia łagodne do umiarkowanych) i (lub) biegunka (wodniste stolce lub wypróżnienia) dwa razy na dobę. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku leczenia pacjentów w podeszłym wieku lub osłabionych, gdyż pacjenci ci mogą być bardziej narażeni na wystąpienie ciężkiej toksyczności.
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Specjalne środki ostrozności
Sód Fiolka 10 ml Produkt zawiera 82,37 mg sodu w każdej 10 ml fiolce, co odpowiada 4,12 % zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Fiolka 20 ml Produkt zawiera 164,75 mg sodu w każdej 20 ml fiolce, co odpowiada 8,24% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Fiolka 100 ml Produkt zawiera 823,75 mg sodu w każdej 100 ml fiolce, co odpowiada 41,19% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt może być rozcieńczany w 0,9% roztworze NaCl. Zawartość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika powinna być brana pod uwagę w obliczeniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu produktu. W celu uzyskania dokładnej informacji dotyczącej zawartości sodu w roztworze wykorzystanym do rozcieńczenia produktu, należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego stosowanego rozcieńczalnika.
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Brywudyna Opisano istotną klinicznie interakcję między brywudyną a fluoropirymidynami (np. kapecytabiną, 5-fluorouracylem, tegafurem), wynikającą z hamowania dehydrogenazy pirymidynowej przez brywudynę. Interakcja ta prowadząca do zwiększonej toksyczności fluoropirymidyn może spowodować zgon. Dlatego też brywudyny nie wolno stosować jednocześnie z 5-fluorouracylem (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zachować odstęp co najmniej 4 tygodni między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem leczenia 5-fluorouracylem. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki 5-fluorouracylu. Istnieją różne produkty lecznicze mogące modulować biochemiczną skuteczność przeciwnowotworową lub toksyczne działanie fluorouracylu.
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Interakcje
Do często stosowanych produktów leczniczych, które mogą wpływać na dostępność substancji czynnej należą: metotreksat, metronidazol, leukoworyna, interferon alfa, allopurynol i cymetydyna. Cytotoksyczne produkty lecznicze Fluorouracyl nasila działanie innych leków cytostatycznych oraz leczenia napromienianiem (patrz punkt 4.2). W skojarzeniu z innymi substancjami mielosupresyjnymi dostosowanie dawki nie jest konieczne. Radioterapia Jednoczesna lub uprzednio zastosowana radioterapia może wymagać zmniejszenia dawki. Kwas folinowy Zarówno skuteczność jak i toksyczność 5-fluorouracylu może być zwiększona w przypadku stosowania 5-fluorouracylu w skojarzeniu z kwasem folinowym. Działania niepożądane mogą być bardziej widoczne; może wystąpić ciężka biegunka. Obserwowano występowanie zagrażających życiu biegunek w przypadku podawania fluorouracylu w dawce 600 mg/m² powierzchni ciała (podanie dożylne (bolus) raz w tygodniu) w skojarzeniu z kwasem folinowym.
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Interakcje
Fenytoina U pacjentów jednocześnie przyjmujących fenytoinę i fluorouracyl zgłoszono zwiększenie stężenia fenytoiny w osoczu, co prowadziło do objawów toksyczności fenytoiny. Cymetydyna, metronidazol lub interferon Cymetydyna, metronidazol i interferon mogą zwiększać stężenie 5-fluorouracylu w osoczu i w konsekwencji nasilać jego toksyczność. Tiazydowe leki moczopędne, cyklofosfamid i metotreksat U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid, metotreksat i 5-fluorouracyl jednoczesne podawanie tiazydowych leków moczopędnych powodowało bardziej wyraźny spadek liczby granulocytów w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymywali tiazydów. Warfaryna U kilku pacjentów z ustabilizowanym leczeniem warfaryną po rozpoczęciu leczenia fluorouracylem zgłoszono znaczne wydłużenie czasu protrombinowego i zwiększenie Międzynarodowego Wskaźnika Znormalizowanego (ang. International Normalized Ratio, INR).
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Interakcje
Lewamizol U pacjentów otrzymujących 5-fluorouracyl w połączeniu z lewamizolem często obserwowano wystąpienie objawów hepatotoksyczności (zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej, aminotransferaz lub stężenia bilirubiny). Klozapina Należy unikać leczenia fluorouracylem w skojarzeniu z klozapiną, gdyż powoduje to zwiększone ryzyko agranulocytozy. Antracykliny Kardiotoksyczność antracyklin może wzrosnąć. Tamoksyfen U pacjentów z rakiem piersi zastosowanie skojarzonej terapii cyklofosfamidu, metotreksatu, 5-fluorouracylu i tamoksyfenu zwiększało ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Winorelbina Podczas jednoczesnego podawania winorelbiny i 5-fluorouracylu/kwasu folinowego może wystąpić poważne, potencjalnie zagrażające życiu zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Szczepionki zawierające żywe drobnoustroje Należy unikać szczepień szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje u pacjentów z obniżoną odpornością.
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Interakcje
Cisplatyna Zgłoszono zwiększoną częstość występowania zawału mózgu u pacjentów z rakiem jamy ustnej i gardła leczonych fluorouracylem i cisplatyną.
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających i dobrze kontrolowanych badań klinicznych u kobiet w ciąży, jednakże zgłaszano wady płodu i poronienia. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę i stosowały skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia fluorouracylem i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Jeśli produkt leczniczy jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania produktu leczniczego, należy szczegółowo poinformować pacjentkę o potencjalnym szkodliwym ryzyku dla płodu i zalecić konsultacje w poradni genetycznej. Fluorouracyl powinien być stosowany w okresie ciąży tylko wtedy, jeśli potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy fluorouracyl przenika do mleka ludzkiego, dlatego w przypadku rozpoczęcia terapii fluorouracylem należy przerwać karmienie piersią.
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Mężczyznom leczonym fluorouracylem zaleca się unikać spłodzenia dziecka w trakcie leczenia i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni uzyskać poradę dotyczącą przechowywania nasienia ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej niepłodności w wyniku leczenia fluorouracylem.
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Fluorouracyl może powodować objawy niepożądane, takie jak nudności i wymioty. Może również mieć działanie niepożądane na układ nerwowy i prowadzić do zmian widzenia, które mogłyby wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania ciężkich maszyn.
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęstszych objawów niepożądanych należą objawy żołądkowo-jelitowe, w tym biegunka, nudności i zapalenie błony śluzowej. Leukopenia jest również bardzo częstym objawem niepożądanym i dlatego należy zachowywać środki ostrożności omówione powyżej. Działania niepożądane są podzielone na grupy na podstawie częstości występowania wg MedDRA: Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: zakażenia Niezbyt często: posocznica Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: zahamowanie czynności szpiku kostnego (początek: 7-10 dni, nadir: 9-14 dni, powrót do zdrowia: 21-28 dni), neutropenia, leukopenia, granulocytopenia, trombocytopenia, agranulocytoza, anemia, pancytopenia Często: gorączka neutropeniczna Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo często: immunosupresja Rzadko: uogólnione reakcje alergiczne, reakcje anafilaktyczne, wstrząs anafilaktyczny Zaburzenia endokrynologiczne Rzadko: zwiększenie T4 (tyroksyna), zwiększenie T3 (trójjodotyronina) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: hiperurykemia Niezbyt często: odwodnienie Nieznana: kwasica mleczanowa, zespół rozpadu guza Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: euforia Rzadko: splątanie Bardzo rzadko: dezorientacja Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często: oczopląs, bóle głowy, zawroty głowy, objawy przypominające chorobę Parkinsona, objawy piramidowe, senność, zapalenie nerwów wzrokowych Rzadko: zaburzenia motoryki pozapiramidowej, zaburzenia pracy móżdżku, zaburzenia korowe, neuropatia obwodowa Bardzo rzadko: leukoencefalopatia, w tym ataksja, ostry zespół móżdżkowy, dyzartria, splątanie, dezorientacja, miastenia, afazja, drgawki lub śpiączka Nieznana: encefalopatia hiperamonemiczna, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) Zaburzenia oka Często: zapalenie spojówek Niezbyt często: nadmierne łzawienie, niewyraźne widzenie, zaburzenia ruchu gałek ocznych, podwójne widzenie, zmniejszenie ostrości widzenia, światłowstręt, zapalenie powiek, wywinięcie powiek, zwężenie dróg łzowych Zaburzenia serca Bardzo często: nieprawidłowe EKG z objawami niedokrwienia Często: ból w klatce piersiowej podobny do dławicy piersiowej, tachykardia Niezbyt często: arytmia, zapalenie mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, niewydolność sercowa, zawał mięśnia sercowego, kardiomiopatia rozstrzeniowa, wstrząs pochodzenia sercowego Bardzo rzadko: nagłe zatrzymanie krążenia, nagły zgon sercowy Nieznana: zapalenie osierdzia, kardiomiopatia stresowa (zespół takotsubo) Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: niedociśnienie Rzadko: zapalenie naczyń, niedokrwienie mózgowe, niedokrwienie jelit, niedokrwienie obwodowe, zespół Raynauda, zakrzep z zatorami, zakrzepowe zapalenie żył Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: skurcze oskrzeli, krwawienie z nosa Niezbyt często: duszność Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: objawy niepożądane ze strony żołądka i jelit są bardzo częste i mogą stanowić zagrożenie dla życia.
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Działania niepożądane
Zapalenie błony śluzowej (zapalenie jamy ustnej, zapalenie przełyku, gardła i odbytnicy), jadłowstręt, wodnista biegunka, nudności, wymioty Niezbyt często: owrzodzenie układu pokarmowego, krwawienia z układu pokarmowego Nieznana: podśluzówkowe pęcherze gazu Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: uszkodzenie komórek wątroby Bardzo rzadko: martwica wątroby (zgłoszono przypadki zgonu), twardniejące zapalenie dróg żółciowych, zapalenie pęcherzyka żółciowego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: łysienie, erytrodyzestezję dłoniowo-podeszwową (zespół ręka-stopa) obserwowano po długotrwałych wlewach ciągłych z dużymi dawkami. Zespół rozpoczyna się upośledzeniem czucia bodźców w dłoniach i podeszwach, które przekształca się w ból i tkliwość. Objawom towarzyszą symetryczne obrzęki i rumień dłoni i stóp. Niezbyt często: zapalenie skóry, zmiany skórne (np.
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Działania niepożądane
suchość skóry, obecność nadżerek i szczelin, rumień, swędząca wysypka grudkowo-plamista), wysypka, pokrzywka, wrażliwość skóry na światło, przebarwienie skóry, nierówne przebarwienia lub odbarwienia w okolicy żył, zmiany w płytkach paznokciowych (np. nietypowo powiększająca się zmiana zabarwienia płytki paznokcia na niebieską, przebarwienie, dystrofia paznokcia, ból i pogrubianie się macierzy paznokcia, zanokcica) i oddzielanie się płytki paznokciowej Nieznana: skórna postać tocznia rumieniowatego Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo rzadko: niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: zaburzenia spermatogenezy i owulacji Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: gorączka, opóźnione gojenie się ran, zmęczenie, złe samopoczucie, osłabienie Opis wybranych działań niepożądanych Kardiotoksyczne działania niepożądane zazwyczaj występują podczas lub w ciągu kilku godzin po pierwszym cyklu leczenia.
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Działania niepożądane
U pacjentów z uprzednią chorobą wieńcową serca lub kardiomiopatią istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49-21-301, faks: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Objawy podmiotowe i przedmiotowe przedawkowania są jakościowo podobne do działań niepożądanych, jednak zwykle są bardziej nasilone. Mogą wystąpić następujące działania niepożądane: nudności, wymioty, biegunka, wrzody układu pokarmowego z krwawieniem, zahamowanie czynności szpiku kostnego (w tym trombocytopenia, leukopenia i agranulocytoza). Leczenie Postępowanie obejmuje przerwanie podawania leku i zastosowanie leczenia podtrzymującego (patrz punkt 4.4). Pacjenci, którzy byli narażeni na przedawkowanie fluorouracylu powinni być monitorowani hematologicznie przez 4 tygodnie. Jeśli występują nieprawidłowości, należy podjąć odpowiednie leczenie.
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Antymetabolity. Kod ATC: L01B C02 Fluorouracyl jest analogiem uracylu, składnika kwasu nukleinowego. Lek działa przeciwmetabolicznie. Po przemianie wewnątrz komórki w aktywny deoksynukleotyd, hamuje syntezę DNA, blokując konwersję kwasu deoksyurydylowego do kwasu tymidylowego przez enzym syntetazę tymidylową. Fluorouracyl może również hamować syntezę RNA.
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Fluorouracyl, podany dożylnie ulega dystrybucji do wszystkich tkanek i w ciągu 3 godzin eliminowany jest z krwi krążącej. Po konwersji do nukleotydu, wychwytywany jest szczególnie przez komórki szybko dzielące się i komórki guza. Fluorouracyl przenika przez barierę krew-mózg. 5-fluorouracyl jest katabolizowany przez enzym dehydrogenazę dihydropirymidyny (DPD) do znacznie mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUH2). Dihydropirymidynaza rozszczepia pierścień pirymidynowy z wytworzeniem kwasu 5-fluoroureidopropionowego (FUPA). Ostatecznie β-ureido-propionaza rozszczepia FUPA do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która jest wydalana z moczem. Aktywność dehydrogenazy dihydropirymidyny (DPD) jest czynnikiem ograniczającym szybkość reakcji. Niedobór DPD może prowadzić do zwiększonej toksyczności 5-fluorouracylu (patrz punkty 4.3 i 4.4). Po podaniu dożylnym okres połowicznej eliminacji z osocza wynosi około 16 minut i zależy od wielkości dawki.
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Właściwości farmakokinetyczne
Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki ok. 15% fluorouracylu wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej w ciągu 6 godzin, z czego ponad 90% w ciągu pierwszej godziny. Pozostała ilość metabolizowana jest głównie w wątrobie do uracylu.
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ostra toksyczność LD50 u myszy wynosi > 250 mg/kg dożylnie, a u szczurów wynosi 520 mg/kg mc. dożylnie. Toksyczność przewlekła Po długotrwałym podawaniu, obserwowano nieprawidłowości w obrazie histologicznym szpiku kostnego, tkanki limfatycznej i tkanek błony śluzowej, jak również utratę masy ciała. Właściwości mutagenne Nie zaobserwowano żadnych właściwości mutagennych u kilku szczepów Salmonella typhimurium. Wykazano, że fluorouracyl w stężeniach cytotoksycznych był przyczyną transformacji morfologicznych u zarodków myszy. Postuluje się, że substancja ta może także wywierać efekt mutagenny u człowieka. Właściwości teratogenne i toksyczny wpływ na zdolność do rozrodu Badania nad wpływem na płodność oraz właściwościami powodującymi wady rozwojowe u różnych gatunków zwierząt dostarczyły dowodów, że fluorouracyl wykazuje potencjał embriotoksyczny i teratogenny oraz może wpływać niekorzystnie na płodność i zdolność do rozrodu.
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Właściwości rakotwórcze Na podstawie badań na zwierzętach nie ma dowodów, że fluorouracyl wykazuje właściwości warunkujące rozwój nowotworu, chociaż fluorouracyl należy do klasy substancji, które są zwykle związane z działaniem rakotwórczym.
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Fluorouracyl wykazuje niezgodności z karboplatyną, cisplatyną, cytarabiną, diazepamem, doksorubicyną, innymi antracyklinami i z metotreksatem. Przygotowane roztwory mają odczyn zasadowy i nie należy ich mieszać z produktami o odczynie kwaśnym. 6.3 Okres ważności 2 lata Fluorouracil medac jest przeznaczony do jednorazowego użycia. Chemiczna i fizyczna stabilność roztworu rozcieńczonego 5% glukozą lub 0,9% chlorkiem sodu została wykazana przez 24 godziny, przy przechowywaniu w temperaturze poniżej 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast, w przeciwnym razie za czas i warunki przechowywania odpowiedzialność ponosi użytkownik, a produkt nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2 – 8°C, chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych.
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Dane farmaceutyczne
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w tekturowym pudełku. Jeżeli powstanie osad w wyniku ekspozycji na niską temperaturę, należy ponownie rozpuścić go przez podgrzanie roztworu do temperatury 40°C, jednocześnie energicznie potrząsając. Przed zastosowaniem, roztwór należy schłodzić do temperatury ciała. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fluorouracil medac 500 mg: Fiolka z bezbarwnego szkła (typ I) o pojemności 13,5 ml z gumowym korkiem i aluminiowym kapslem. Wielkość opakowania: 1 fiolka, 10 fiolek. Fluorouracil medac 1 000 mg: Fiolka z bezbarwnego szkła (typ I) o pojemności 25 ml z gumowym korkiem i aluminiowym kapslem. Wielkość opakowania: 1 fiolka, 10 fiolek. Fluorouracil medac 5 000 mg: Fiolka z bezbarwnego szkła (typ I) o pojemności 119 ml z gumowym korkiem i aluminiowym kapslem. Wielkość opakowania: 1 fiolka, 10 fiolek.
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Dane farmaceutyczne
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Fluorouracil medac powinien być przygotowywany, w tym rozcieńczany i podawany wyłącznie przez lub pod nadzorem lekarza wykwalifikowanego i doświadczonego w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów chemioterapeutycznych. Ostrożność powinna być zachowana szczególnie przez personel w ciąży. Roztwór do podania powinien być przygotowywany w aseptycznym, przeznaczonym do tego celu miejscu, przy użyciu narzędzi nadających się do mycia lub jednorazowych, plastikowych z papierem chłonnym (bibułą). Strzykawki i zestawy do infuzji powinny być składane ostrożnie, aby uniknąć jakichkolwiek wycieków. Należy używać okularów ochronnych, rękawiczek, maski oraz fartucha. Fluorouracyl jest środkiem drażniącym. Należy unikać kontaktu ze skórą i błonami śluzowymi.
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Dane farmaceutyczne
Po sporządzeniu roztworu jakakolwiek odkryta powierzchnia ciała powinna zostać dokładnie umyta, tak jak ręce i twarz. W przypadku rozlania, osoby przygotowujące produkt powinny nałożyć rękawiczki i maskę na twarz, zabezpieczyć oczy, założyć fartuch jednorazowego użytku oraz zetrzeć rozlany płyn za pomocą dobrze absorbującego materiału, który powinien znajdować się w miejscu do tego przeznaczonym. Powierzchnie należy oczyścić, a wszelkie skażone materiały umieścić w worku lub pojemniku przeznaczonym na rozlane środki cytotoksyczne, szczelnie zamknąć i przekazać do spalenia. Usuwanie Wszystkie materiały użyte do rozpuszczania i podawania produktu należy zniszczyć zgodnie z obowiązującą procedurą. Rozpuszczalniki Fluorouracyl medac, roztwór do wstrzykiwań, może być rozcieńczony 5% roztworem glukozy lub 0,9% roztworem chlorku sodu, bezpośrednio przed podaniem pozajelitowym. Pozostałą część roztworu należy usunąć.
CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)
Dane farmaceutyczne
Nie wykorzystywać do uzupełniania preparatów do wielokrotnego dawkowania. Pierwsza pomoc Fluorouracyl jest środkiem drażniącym. Należy unikać kontaktu ze skórą i błonami śluzowymi. W razie kontaktu produktu leczniczego ze skórą lub oczami: Kontakt z oczami: skażone miejsce należy przemyć obficie wodą lub roztworem soli fizjologicznej i zwrócić się o poradę medyczną. Kontakt ze skórą: skażone miejsce należy dokładnie przemyć wodą z mydłem i usunąć zanieczyszczoną odzież. W celu leczenia przejściowego pieczenia skóry można zastosować łagodny krem. Inhalacja lub spożycie: zwrócić się o poradę medyczną.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fluorouracil Accord, 50 mg/mL, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 mL roztworu zawiera 50 mg fluorouracylu (w postaci wytworzonej in situ soli sodowej). Każda fiolka o pojemności 5 mL zawiera 250 mg fluorouracylu. Każda fiolka o pojemności 10 mL zawiera 500 mg fluorouracylu. Każda fiolka o pojemności 20 mL zawiera 1000 mg fluorouracylu. Każda fiolka o pojemności 50 mL zawiera 2500 mg fluorouracylu. Każda fiolka o pojemności 100 mL zawiera 5000 mg fluorouracylu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 8,25 mg/mL (0,360 mmol/mL) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań lub infuzji. Klarowny i bezbarwny do lekkożółtego roztwór o pH w zakresie 8,6 – 9,4.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Fluorouracyl jest wskazany do stosowania u osób dorosłych. Fluorouracyl wskazany jest w leczeniu niżej wymienionych nowotworów złośliwych i chorób: w leczeniu raka jelita grubego z przerzutami, jako leczenie uzupełniające raka okrężnicy i odbytnicy, w leczeniu zaawansowanego raka żołądka, w leczeniu zaawansowanego raka trzustki, w leczeniu zaawansowanego raka przełyku, w leczeniu raka piersi zaawansowanego lub z przerzutami, jako leczenie uzupełniające pierwotnego, operacyjnego, inwazyjnego raka piersi, w leczeniu nieoperacyjnego, miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi u pacjentów wcześniej nieleczonych, w leczeniu raka płaskonabłonkowego głowy i szyi z przerzutami lub miejscowo nawracającego.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Fluorouracyl powinien być podawany wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z dużym doświadczeniem w leczeniu cytotoksycznym. Pacjenci muszą być ściśle i często monitorowani w trakcie leczenia. Ryzyko i korzyści wynikające z podania produktu leczniczego powinny być rozważone indywidualnie w stosunku do każdego pacjenta przed każdym podaniem produktu leczniczego. Sposób podawania Fluorouracyl można podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), infuzji lub ciągłym wlewie dożylnym trwającym do kilku dni. Przedstawione zalecenia są ogólne. Przed podaniem produktu leczniczego należy odnieść się do obowiązujących lokalnych lub międzynarodowych wytycznych. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem i podaniem produktu leczniczego. Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Dawkowanie
Podanie dożylne: Dawka 5-fluorouracylu i schemat dawkowania zależą od wybranego schematu leczenia, wskazania, ogólnego stanu zdrowia pacjenta oraz zastosowanego wcześniej leczenia. Schematy leczenia różnią się w zależności od zastosowania fluorouracylu w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi lub zastosowania jednocześnie dawki kwasu folinowego. Liczba cykli leczenia powinna zostać określona przez lekarza prowadzącego w oparciu o lokalnie obowiązujące protokoły leczenia i wytyczne, biorąc pod uwagę powodzenie leczenia oraz indywidualną tolerancję pacjenta. Leczenie początkowe należy przeprowadzić w szpitalu. Zmniejszenie dawki zaleca się u pacjentów, u których występują którekolwiek z poniższych objawów: ciężkie wyniszczenie organizmu, pacjenci są po ciężkim zabiegu chirurgicznym przebytym w ciągu ostatnich 30 dni, zmniejszenie czynności szpiku kostnego, zaburzenia czynności wątroby lub nerek.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Dawkowanie
Dorośli oraz pacjenci w podeszłym wieku otrzymujący fluorouracyl powinni być monitorowani przed każdym podaniem leku w kierunku wystąpienia toksyczności hematologicznej (zmniejszenie ilości płytek krwi, leukocytów i granulocytów), toksyczności układu pokarmowego (zapalenie jamy ustnej, biegunka, krwawienie z przewodu pokarmowego) lub toksyczności neurologicznej oraz, jeśli to konieczne należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego lub wstrzymać jego podawanie. Konieczność dostosowania dawki leku lub przerwania leczenia zależą od wystąpienia działań niepożądanych. Wystąpienie objawów toksyczności hematologicznej takich jak: zmniejszona liczba leukocytów (≤ 3500/mm3) i (lub) płytek krwi (≤ 100000/mm3) może wymagać przerwania leczenia. Decyzję o wznowieniu leczenia podejmuje lekarz w zależności od sytuacji klinicznej. Rak jelita grubego: Fluorouracyl stosuje się w leczeniu raka okrężnicy i odbytnicy w wielu schematach leczenia.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Dawkowanie
Preferowane jest stosowanie fluorouracylu z kwasem folinowym. Powszechnie stosowane schematy leczenia również łączą podawanie fluorouracylu z kwasem folinowym oraz innymi lekami chemioterapeutycznymi takimi jak irinotekan (FOLFIRI I FLIRI), oksaliplatyną (FOLFOX) lub razem z irinotekanem i oksaliplatyną (FOLFIRINOX). Zazwyczaj stosowana dawka fluorouracylu wynosi od 200 do 600 mg/m2 powierzchni ciała. Dawkowanie różni się także w zależności od sposobu podania leku w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) i w ciągłym wlewie dożylnym. Schematy dawkowania różnią się w zależności od zastosowanego trybu leczenia chemioterapeutycznego, podawanie fluorouracylu może być powtarzane, co tydzień, co dwa miesiące lub raz na miesiąc. Liczba cykli różni się w zależności od zastosowanego schematu leczenia oraz od oceny klinicznej opartej na powodzeniu zastosowanej terapii oraz tolerancji pacjenta na produktu leczniczego.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Dawkowanie
Rak piersi: Fluorouracyl jest powszechnie stosowany w skojarzeniu z cyklofosfamidem i metotreksatem lub epirubicyną i cyklofosfamidem lub metotreksatem i leukoworyną. Zazwyczaj stosowana dawka wynosi 500-600 mg/m2 powierzchni ciała, podawana w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) powtarzana w razie konieczności, co 3-4 tygodnie. W leczeniu uzupełniającym pierwotnego, inwazyjnego raka piersi leczenie zazwyczaj obejmuje 6 cykli. Rak żołądka oraz połączenia żołądkowo-przełykowego: Zalecana okołooperacyjna chemioterapia obejmuje schemat ECF, czyli zastosowanie epirubicyny, cisplatyny i fluorouracylu. Zazwyczaj stosowana dawka fluorouracylu to 200 mg/m2 powierzchni ciała/dobę podawana w ciągłym wlewie dożylnym przez 3 tygodnie. Zaleca się zastosowanie 6 cykli leczenia, w zależności od powodzenia leczenia i tolerancji pacjenta na produktu leczniczego.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Dawkowanie
Rak przełyku: Fluorouracyl jest powszechnie stosowany w skojarzeniu z cisplatyną, lub cisplatyną i epirubicyną lub epirubicyną i oksaliplatyną. Dawka waha się w granicach 200-1000 mg/m2 powierzchni ciała na dobę podawana w ciągłym wlewie dożylnym przez kilka dni i powtarzana cyklicznie w zależności od zastosowanego schematu leczenia. W przypadku nowotworu dolnej części przełyku zaleca się okołooperacyjną chemioterapię obejmującą schemat ECF, czyli zastosowanie epirubicyny, cisplatyny i fluorouracylu. Zazwyczaj stosowana dawka fluorouracylu to 200 mg/m2 powierzchni ciała na dobę podawana w ciągłym wlewie dożylnym przez 3 tygodnie powtarzana cyklicznie. W przypadku podawania fluorouracylu/cisplatyny w skojarzeniu z radioterapią należy odnieść się do wiedzy opisanej w literaturze. Rak trzustki: Zalecane jest stosowanie fluorouracylu w połączeniu z kwasem folinowym lub gemcytabiną.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Dawkowanie
Dawka waha się w granicach 200-500 mg/m2 powierzchni ciała na dobę podawana we wstrzyknięciu dożylnym (bolus) lub wlewie dożylnym w zależności od zastosowanego schematu leczenia i powtarzana cyklicznie. Rak głowy i szyi: Zalecane jest stosowanie fluorouracylu w połączeniu z cisplatyną lub karboplatyną. Dawka waha się w granicach 600-1200 mg/m2 powierzchni ciała na dobę podawana w ciągłym wlewie dożylnym przez kilka dni i powtarzana cyklicznie w zależności od zastosowanego schematu leczenia. W przypadku podawania fluorouracylu/cisplatyny lub karboplatyny w skojarzeniu z radioterapią należy odnieść się do wiedzy opisanej w literaturze. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek lub wątroby U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby zaleca się zachowanie ostrożności, a także może być konieczne zmniejszenie dawki produktu leczniczego.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Fluorouracil Accord nie jest zalecany do stosowania u dzieci ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Osoby w podeszłym wieku Nie zaleca się dostosowywania dawki u osób w podeszłym wieku, ale przy ustalaniu dawki należy wziąć pod uwagę wszelkie schorzenia współistniejące.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Fluorouracil Accord jest przeciwwskazany do stosowania w przypadku: Nadwrażliwości na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Potencjalnie ciężkich zakażeń (np. półpasiec, ospa wietrzna). U pacjentów w ciężkim stanie ogólnym. U pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku kostnego po radioterapii lub stosowaniu innych leków przeciwnowotworowych. Leczenia chorób niezłośliwych. Ciężkich zaburzeń czynności wątroby. Jeśli pacjent był leczony brywudyną, sorywudyną lub ich chemicznymi analogami, które są silnymi inhibitorami enzymu metabolizującego 5-FU - dehydrogenazy dihydropirymidyny (ang. dihydropyrimidine dehydrogenase – DPD) (patrz punkt 4.5). Fluorouracylu nie wolno stosować w ciągu 4 tygodni od zakończenia leczenia brywudyną, sorywudyną lub ich chemicznie pokrewnymi analogami. Fluorouracylu nie wolno podawać pacjentom homozygotycznym względem dehydrogenazy dihydropirymidyny.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Przeciwwskazania
U kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.6). U pacjentów z rozpoznanym całkowitym niedoborem dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaleca się podawanie produktu leczniczego Fluorouracil Accord wyłącznie przez lub pod ścisłym nadzorem lekarza specjalisty posiadającego doświadczenie w stosowaniu silnie działających leków przeciwmetabolicznych i mającego sprzęt, który pozwoli na regularne kontrolowanie parametrów klinicznych, biochemicznych i hematologicznych w trakcie i po podaniu produktu leczniczego. Leczenie początkowe należy przeprowadzić w warunkach szpitalnych. Zaburzenia hematologiczne Fluorouracyl może powodować mielosupresję (w tym m.in. leukopenię, granulocytopenię, pancytopenię i trombocytopenię). Właściwe leczenie produktem leczniczym Fluorouracil Accord zazwyczaj prowadzi do wystąpienia leukopenii, najmniejsza liczba krwinek białych (ang. white blood cells – WBC) najczęściej występuje między 7. a 14. dniem pierwszego cyklu leczenia, a w sporadycznych przypadkach nawet do 20. dnia.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Powrót do wartości prawidłowych następuje zwykle w ciągu 30 dni. Zaleca się codzienną kontrolę liczby płytek krwi i WBC. Należy przerwać stosowanie leku, jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się poniżej wartości 100 000/mm3 lub WBC poniżej 3500/mm3. Zaleca się umieszczenie pacjenta w izolowanych warunkach w szpitalu i zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego przeciw zakażeniom układowym, jeżeli całkowita liczba WBC jest mniejsza niż 2000/mm3, a zwłaszcza, gdy wystąpi granulocytopenia. Ciężka mielosupresja prowadzi do zakażeń. Zakażenia te mogą być łagodne, ale także ciężkie, a czasami zakończone zgonem. Wpływ na przewód pokarmowy Należy przerwać stosowanie leku w przypadku wystąpienia pierwszych objawów owrzodzeń jamy ustnej lub działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego, takich jak: zapalenie jamy ustnej, biegunka, krwawienie z przewodu pokarmowego lub jakiegokolwiek innego miejsca.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na małą różnicę między dawką skuteczną a toksyczną, reakcja terapeutyczna jest mało prawdopodobna bez wystąpienia pewnych objawów toksyczności. Dlatego należy zachować ostrożność w doborze pacjentów i ustalaniu dawkowania. Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia toksyczności ostrej. Pacjenci szczególnego ryzyka Fluorouracyl należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali duże dawki napromieniania miednicy lub leków alkilujących, a także u pacjentów z rozległym zajęciem szpiku kostnego przez przerzuty nowotworowe. Leczenie fluorouracylem może nasilać martwicę spowodowaną promieniowaniem. Pacjenci przyjmujący fenytoinę jednocześnie z fluorouracylem powinni być poddawani regularnym badaniom ze względu na możliwość zwiększenia stężenia fenytoiny w osoczu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia osób w podeszłym wieku lub osłabionych, ponieważ u tych pacjentów może występować zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Fluorouracyl należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub zaburzeniami czynności wątroby lub żółtaczką. Kardiotoksyczność Przypadki działania kardiotoksycznego miały związek z leczeniem fluoropirymidynami i obejmowały: zawał mięśnia sercowego, dławicę piersiową, arytmię, zapalenie mięśnia sercowego, wstrząs kardiogenny, nagłą śmierć, kardiomiopatię stresową (zespół takotsubo) i zmiany w elektrokardiogramie (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT). Te działania niepożądane występują częściej u pacjentów otrzymujących 5-fluorouracyl w ciągłej infuzji zamiast w szybkim wstrzyknięciu (bolus). Choroba niedokrwienna serca w wywiadzie może być czynnikiem ryzyka wystąpienia niektórych działań niepożądanych dotyczących serca.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których podczas leczenia wystąpił ból w klatce piersiowej oraz u pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. Podczas leczenia fluorouracylem należy regularnie kontrolować czynność serca. Jeśli wystąpią objawy ciężkiej kardiotoksyczności, leczenie należy przerwać. Działanie immunosupresyjne Należy unikać zastosowania szczepionki zawierającej żywe drobnoustroje u pacjentów otrzymujących 5-fluorouracyl ze względu na ryzyko ciężkich lub zagrażających życiu zakażeń. Należy unikać kontaktu z osobami, które niedawno otrzymały szczepionkę przeciwko wirusowi polio. Można podawać szczepionki zawierające martwe drobnoustroje lub inaktywowane; jednak odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona. Zespół ręka-stopa Podawanie fluorouracylu wiąże się z występowaniem zespołu erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, zwanego także zespołem ręka-stopa.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Fluorouracyl podawany w ciągłym wlewie może zwiększać częstość występowania i nasilenie erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej. Po przerwaniu leczenia objawy ustępują stopniowo w ciągu 5 do 7 dni. Encefalopatia Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki encefalopatii (w tym encefalopatii hiperamonemicznej, leukoencefalopatii, zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii [ang posterior reversible encephalopathy syndrome - PRES]) związanych z leczeniem 5-fluorouracylem. Do objawów encefalopatii należą: zaburzenia psychiczne, splątanie, dezorientacja, śpiączka i ataksja. Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy przerwać leczenie i natychmiast oznaczyć stężenie amoniaku w surowicy. Jeśli stwierdzi się jego podwyższoną wartość, należy rozpocząć leczenie zmniejszające stężenie amoniaku w surowicy. Encefalopatia hiperamonemiczna często występuje wraz z kwasicą mleczanową.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas podawania fluorouracylu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby ryzyko wystąpienia hiperamonemii i encefalopatii hiperamonemicznej może być zwiększone. Zespół rozpadu guza Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fluorouracyl do obrotu zgłaszano przypadki zespołu rozpadu guza związanego z leczeniem fluorouracylem. Należy ściśle monitorować pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (np. z zaburzeniami czynności nerek, hiperurykemią, dużą masą guza, szybką progresją choroby). Należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegawczych (np. nawodnienie, korekta wysokiego stężenia kwasu moczowego). Niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym rozkładanie 5-fluorouracylu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W związku z tym, pacjenci z niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności zależnej od fluoropirymidyn, w tym na przykład zapalenia jamy ustnej, biegunki, zapalenia błony śluzowej, neutropenii i neurotoksyczności. Toksyczność związana z niedoborem DPD występuje zazwyczaj podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki. Całkowity niedobór DPD Całkowity niedobór DPD występuje rzadko (od 0,01% do 0,5% u osób rasy białej). Pacjenci z całkowitym niedoborem DPD są narażeni na duże ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności i nie wolno u nich stosować produktu leczniczego Fluorouracil Accord (patrz punkt 4.3). Częściowy niedobór DPD Ocenia się, iż częściowy niedobór DPD występuje u od 3% do 9% populacji rasy białej. Pacjenci z częściowym niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W celu ograniczenia tej toksyczności należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej. Należy rozważyć uwzględnienie niedoboru DPD jako parametru, który, wraz z innymi rutynowymi działaniami wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki. Zmniejszenie dawki początkowej może mieć wpływ na skuteczność leczenia. Jeśli nie wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, można zwiększać kolejne dawki, uważnie monitorując stan pacjenta. Badanie niedoboru DPD Pomimo braku pewności co do optymalnych metod testowania, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Fluorouracil Accord zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i (lub) genotypu pacjenta. Należy wziąć pod uwagę dostępne wytyczne kliniczne. Charakterystyka genotypowa niedoboru DPD Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z niedoborem DPD, za pomocą testu można zidentyfikować rzadko występującą mutację genu DPYD.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Całkowity niedobór lub zmniejszenie aktywności enzymatycznej DPD mogą powodować cztery warianty: DPYD c.1905+1G>A [określany także jako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3. Inne, rzadziej występujące warianty, mogą być także związane z występowaniem zwiększonego ryzyka ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności. Wiadomo, że niektóre homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w locus genu DPYD (np. połączenie czterech wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) powodują całkowity lub niemal całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD. U niektórych pacjentów z heterozygotycznymi wariantami genu DPYD (w tym warianty c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) podczas leczenia fluoropirymidynami występuje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Częstość występowania heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD u rasy białej wynosi około 1%, 1,1% dla wariantów c.2846A>T, 2,6-6,3% dla c.1236G>A/HapB3 i od 0,07 do 0,1% dla c.1679T>G. Dane dotyczące częstości występowania czterech wariantów DPYD w innych populacjach niż rasa biała są ograniczone. Obecnie uważa się, że cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne w populacji afrykańskiej (amerykańskiej) lub azjatyckiej. Charakterystyka fenotypowa niedoboru DPD W celu określenia charakterystyki fenotypowej niedoboru DPD, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się oznaczenie stężenia endogennego substratu DPD, uracylu w osoczu krwi. Zwiększone stężenie uracylu, stwierdzone przed rozpoczęciem leczenia, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Pomimo braku pewności co do progów stężenia uracylu określających całkowity lub częściowy niedobór DPD, należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 16 ng/mL oraz < 150 ng/mL wskazują na częściowy niedobór DPD oraz związane z nim zwiększenie ryzyka wystąpienia toksyczności fluoropirymidyn. Należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 150 ng/mL wskazują na całkowity niedobór DPD, związany z ryzykiem wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności fluoropirymidyn. Monitorowanie stężeń terapeutycznych 5–fluorouracylu Monitorowanie stężeń terapeutycznych 5–fluorouracylu może poprawić wyniki kliniczne u pacjentów otrzymujących 5–fluorouracyl w infuzjach ciągłych w skutek zmniejszenia toksyczności i poprawy skuteczności. Wartość AUC powinna znajdować się w zakresie od 20 do 30 mg x h/l. Reakcje nadwrażliwości na światło U niektórych pacjentów po podaniu fluorouracylu mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości na światło.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się ostrzeganie pacjentów, aby unikali długotrwałej ekspozycji na światło słoneczne (patrz punkt 4.8). Połączenie fluorouracylu i kwasu folinowego Profil toksyczności fluorouracylu może być wzmocniony lub zmieniony przez kwas folinowy. Najczęstszymi objawami toksyczności są: leukopenia, zapalenie śluzówki jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej i (lub) biegunka, które mogą ograniczać dawkę. W przypadku jednoczesnego stosowania fluorouracylu i kwasu folinowego, dawka fluorouracylu musi być bardziej zredukowana, jeśli wystąpią objawy toksyczności niż w przypadku monoterapii fluorouracylem. Objawy toksyczności u pacjentów leczonych fluorouracylem w skojarzeniu z kwasem folinowym są podobne jak u tych leczonych tylko fluorouracylem. Objawy toksyczności ze strony układu pokarmowego obserwuje się częściej, mogą one być cięższe, a nawet zagrażające życiu (zwłaszcza zapalenie jamy ustnej i biegunka).
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W ciężkich przypadkach należy przerwać podawanie fluorouracylu i kwasu folinowego i włączyć dożylne leczenie podtrzymujące. Pacjenci zostaną poinformowani, aby natychmiast zgłaszać lekarzowi, jeśli zapalenie jamy ustnej (owrzodzenia łagodne do umiarkowanych) i (lub) biegunka (wodniste stolce lub wypróżnienia) wystąpią dwa razy na dobę. Sód Fluorouracyl Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 7,78 mmol (178,2 mg) sodu w maksymalnej dobowej dawce (600 mg/m2 powierzchni ciała). Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Brywudyna i sorywudyna Brywudyna, sorywudyna lub ich chemicznie pokrewne analogi nieodwracalnie hamują DPD, powodując znaczny wzrost ekspozycji na fluorouracyl. Może to prowadzić do zwiększonej toksyczności związanej z fluoropirymidyną, która może zakończyć się zgonem. Dlatego można zastosować inną terapię przeciwwirusową lub pomiędzy podaniem brywudyny, sorywudyny lub ich analogów a rozpoczęciem leczenia fluorouracylem należy zachować co najmniej 4-tygodniową przerwę (patrz punkt 4.3). W razie przypadkowego podania analogów nukleozydów hamujących aktywność DPD pacjentom leczonym fluorouracylem, należy podjąć skuteczne działania w celu zmniejszenia toksyczności fluorouracylu. Zalecana jest natychmiastowa hospitalizacja. Leki cytotoksyczne Zgłaszano różne produkty lecznicze mogące modulować biochemiczną skuteczność przeciwnowotworową lub toksyczne działanie fluorouracylu.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Interakcje
Do często stosowanych produktów leczniczych należą: metotreksat, metronidazol, kwas folinowy, interferon alfa i allopurynol. Folinian wapnia (kwas folinowy) Kwas folinowy zwiększa wiązanie fluorouracylu z syntazą tymidylanową. Zarówno skuteczność jak i toksyczność fluorouracylu może być zwiększona w przypadku stosowania fluorouracylu w skojarzeniu z kwasem folinowym. Działania niepożądane mogą być bardziej widoczne; może wystąpić ciężka biegunka. Obserwowano występowanie ciężkich, zagrażających życiu biegunek w przypadku podawania fluorouracylu w dawce 600 mg/m2 powierzchni ciała [podanie dożylne (bolus) raz w tygodniu] w skojarzeniu z kwasem folinowym. W skojarzeniu z innymi substancjami mielosupresyjnymi konieczne jest dostosowanie dawki. Jednoczesna lub uprzednio zastosowana radioterapia może wymagać zmniejszenia dawki. Kardiotoksyczność antracyklin może się zwiększyć.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Interakcje
Należy unikać jednoczesnego stosowania fluorouracylu z klozapiną ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia agranulocytozy. Zgłoszono zwiększoną częstość występowania zawału mózgu u pacjentów z rakiem jamy ustnej i gardła leczonych 5-fluorouracylem i cisplatyną. Fenytoina U pacjentów przyjmujących fluorouracyl należy regularnie monitorować stężenie fenytoiny oraz może również zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki fenytoiny. Zgłaszano toksyczność związaną ze zwiększonym stężeniem fenytoiny w osoczu podczas jednoczesnego stosowania fenytoiny z fluorouracylem lub jego analogami. Nie przeprowadzono swoistych badań interakcji leków z fenytoiną, ale przypuszcza się, że mechanizm interakcji polega na hamowaniu izoenzymu CYP2C9 lub CYP2C19 przez fluorouracyl (patrz punkt 4.4). Warfaryna U kilku pacjentów z ustabilizowanym leczeniem warfaryną, po rozpoczęciu leczenia fluorouracylem zgłaszano znaczne wydłużenie czasu protrombinowego i zwiększenie wskaźnika INR (ang.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Interakcje
International Normalized Ratio). U pacjentów przyjmujących fluorouracyl należy regularnie monitorować odpowiednią reakcję przeciwzakrzepową na warfarynę i inne leki zawierające pochodne kumaryny. Cymetydyna, metronidazol i interferon mogą zwiększać stężenie fluorouracylu w osoczu i w konsekwencji nasilać jego toksyczność. Fluorouracyl nasila działanie innych leków cytostatycznych oraz leczenia napromienianiem (patrz punkt 4.2). U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid, metotreksat i fluorouracyl jednoczesne podawanie tiazydowych leków moczopędnych powodowało bardziej wyraźny spadek liczy granulocytów w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymywali tiazydów. U pacjentów otrzymujących fluorouracyl w połączeniu z lewamizolem często obserwowano wystąpienie objawów hepatotoksyczności (zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej, aminotransferaz (AspAT, AlAT), bilirubiny).
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Interakcje
U pacjentów z rakiem piersi zastosowanie skojarzonej terapii cyklofosfamidu, metotreksatu, fluorouracylu i tamoksyfenu zwiększało ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Podczas jednoczesnego podawania winorelbiny i fluorouracylu/kwasu folinowego może wystąpić poważne, potencjalnie zagrażające życiu zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Należy unikać podawania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje pacjentom z obniżoną odpornością.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić, aby unikały zajścia w ciążę i stosowały skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia fluorouracylem i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Jeżeli lek jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, należy ją dokładnie poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu i, jeśli jest to właściwe i dostępne, zalecić poradnictwo genetyczne. Ciąża Fluorouracyl podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Nie ma wystarczających i dobrze kontrolowanych badań klinicznych u kobiet w ciąży, jednakże zgłaszano wady płodu i poronienia. W oparciu o działanie teratogenne wykryte w badaniach na zwierzętach, fluorouracyl można uznać za środek mogący powodować wady rozwojowe płodu (patrz punkt 5.3). Fluorouracyl należy stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zgłaszano przypadki pomyślnych ciąż u pacjentek, które otrzymały chemioterapię w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy fluorouracyl przenika do mleka ludzkiego, dlatego należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka przyjmuje fluorouracyl (patrz punkt 4.3). Płodność Wpływ fluorouracylu na gonady i zdolność reprodukcyjną u ludzi nie jest w pełni poznany. Jednak badania na zwierzętach wskazują na upośledzoną płodność samców i samic (patrz punkt 5.3). Ponadto leki hamujące syntezę DNA, RNA i białek (takie jak fluorouracyl) prawdopodobnie zakłócają gametogenezę. Mężczyznom leczonym fluorouracylem zaleca się, aby nie planowali poczęcia dziecka w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem leczenia zarówno mężczyźni, jak i kobiety powinni zasięgnąć porady dotyczącej zachowania płodności, ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej niepłodności w wyniku leczenia fluorouracylem.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Produkt leczniczy Fluorouracil Accord może wywoływać działania niepożądane, takie jak nudności i wymioty. Może również mieć działanie niepożądane na układ nerwowy i prowadzić do zmian widzenia, które mogłyby wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania ciężkich maszyn.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych określono przy użyciu następującej konwencji: Bardzo często (≥1/10) Często (≥ 1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Mielosupresja, Neutropenia, Małopłytkowość, Leukopenia, Agranulocytoza, Niedokrwistość, Pancytopenia Często: Gorączka neutropeniczna Częstość nieznana: Granulocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo często: Skurcz oskrzeli, Immunosupresja Rzadko: Nadwrażliwość, Reakcja anafilaktyczna, Wstrząs anafilaktyczny Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: Zakażenia, Zapalenie gardła Często: Posocznica Częstość nieznana: Wstrząs septyczny, Posocznica neutropeniczna, Zapalenie płuc, Zakażenie dróg moczowych, Zapalenie tkanki łącznej Badania laboratoryjne Często: Zmiany w zapisie EKG Zaburzenia hormonalne Rzadko: Zwiększone stężenie tyroksyny, Zwiększone stężenie trójjodotyroniny Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Hiperurykemia Niezbyt często: Odwodnienie organizmu Częstość nieznana: Zmniejszony apetyt, Kwasica mleczanowa, Zespół rozpadu guza Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: Nastrój euforyczny Rzadko: Stan splątania Bardzo rzadko: Dezorientacja Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często: Oczopląs, Ból głowy, Zawroty głowy, Objawy choroby Parkinsona, Objawy piramidowe, Senność Bardzo rzadko: Leukoencefalopatia, Zespół móżdżkowy, Dyzartria, Miastenia, Afazja, Drgawki, Śpiączka Częstość nieznana: Neuropatia obwodowa, Padaczka, Encefalopatia hiperamonemiczna, Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: Niewydolność nerek Zaburzenia oka Niezbyt często: Zwiększone łzawienie, Niewyraźne widzenie, Zaburzenia ruchu gałek ocznych, Zapalenie nerwu wzrokowego, Podwójne widzenie, Zmniejszenie ostrości widzenia, Światłowstręt, Zapalenie spojówek, Zapalenie powiek, Odwinięcie powieki, Niedrożność kanalika łzowego Zaburzenia serca Bardzo często: EKG z objawami niedokrwienia mięśnia sercowego Często: Zawał mięśnia sercowego, Dusznica bolesna Niezbyt często: Zaburzenia rytmu serca, Niedokrwienie mięśnia sercowego, Zapalenie mięśnia sercowego, Niewydolność serca, Kardiomiopatia zastoinowa, Wstrząs kardiogenny Bardzo rzadko: Zatrzymanie akcji serca, Nagła śmierć sercowa Częstość nieznana: Zakrzep wewnątrzsercowy, Zapalenie osierdzia, Zespół takotsubo (kardiomiopatia stresowa) Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: Niedociśnienie Rzadko: Niedokrwienie mózgu, Niedokrwienie jelit, Niedokrwienie obwodowe, Zespół Raynauda, Choroba zakrzepowo-zatorowa, Zakrzepowe zapalenie żył Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Zapalenie błony śluzowej (zapalenie jamy ustnej, zapalenie przełyku, zapalenie gardła, zapalenie odbytnicy), Jadłowstręt, Biegunka, Nudności, Wymioty Niezbyt często: Wrzody żołądka i dwunastnicy, Krwawienie z przewodu pokarmowego, Złuszczanie błony śluzowej przewodu pokarmowego Częstość nieznana: Smoliste stolce, Odma pęcherzykowa jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Uszkodzenie komórek wątroby Bardzo rzadko: Martwica wątroby, Stwardnienie dróg żółciowych, Zapalenie pęcherzyka żółciowego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Łysienie, Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (zespół ręka–stopa) Niezbyt często: Zapalenie skóry, Sucha skóra, Powstawanie nadżerek i szczelin, Rumień, Swędząca wysypka grudkowo-plamista, Wysypka, Pokrzywka, Wrażliwość na światło, Przebarwienia skóry, Przebarwienia lub odbarwienia w okolicy żył, Pigmentacja paznokci, Dystrofia paznokci, Zaburzenia łożyska paznokcia, Zanokcica, Onycholiza Częstość nieznana: Toczeń rumieniowaty (postać skórna) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: Azoospermia, Zaburzenia owulacji Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Opóźnione gojenie się ran, Krwawienie z nosa, Złe samopoczucie, Astenia, Zmęczenie Częstość nieznana: Gorączka, Ból w klatce piersiowej, Odbarwienie w miejscu wstrzyknięcia Opis wybranych działań niepożądanych Mielosupresja Obserwowany początek mielosupresji występował między 7-10 dniem, nadir między 9-14 dniem, a normalizacja nastąpiła między 21-28 dniem.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia serca Zdarzenia niepożądane o charakterze kardiotoksycznym występują najczęściej podczas lub w ciągu kilku godzin po pierwszym cyklu leczenia. Zwiększone ryzyko kardiotoksyczności występuje u pacjentów z przebytą chorobą wieńcową lub kardiomiopatią (patrz punkt 4.4). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zgłaszano przypadki martwicy wątroby zakończone zgonem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Duże dawki lub długotrwałe leczenie fluorouracylem może powodować zagrażające życiu objawy zatrucia, takie jak nudności, wymioty, biegunka, owrzodzenia i krwawienia z przewodu pokarmowego oraz zahamowanie czynności szpiku kostnego (w tym małopłytkowość, leukopenia, agranulocytoza). Zalecane postępowanie obejmuje przerwanie podawania produktu leczniczego i zastosowanie leczenia podtrzymującego (patrz punkt 4.4). Pacjenci, którzy zostali narażeni na przedawkowanie fluorouracylu powinni być monitorowani hematologicznie przez okres co najmniej czterech tygodni. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek nieprawidłowości, należy podjąć odpowiednie leczenie.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, antymetabolity, analogi pirymidyn, kod ATC: L01BC02. Mechanizm działania Fluorouracyl jest analogiem uracylu, składnika kwasu rybonukleinowego. Uważa się, że produkt leczniczy działa jako antymetabolit. Po przemianie wewnątrz komórki w aktywny deoksynukleotyd, hamuje on syntezę DNA, blokując konwersję kwasu deoksyurydylowego do kwasu tymidylowego przez enzym syntetazę tymidylową. Fluorouracyl może być także włączony do RNA hamując jego syntezę.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po szybkim podaniu dożylnym (10–15 mg/kg mc.) maksymalne stężenie w osoczu (24–125 mikrogramów/mL) osiągane jest w ciągu kilku minut. Dystrybucja Po podaniu dożylnym fluorouracyl ulega dystrybucji do wszystkich tkanek i w ciągu 3 godzin jest eliminowany z krwi krążącej. Po przemianie do nukleotydu, wychwytywany jest preferencyjnie przez komórki szybko dzielące się i komórki guza. Fluorouracyl łatwo przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego i tkanki mózgowej. Metabolizm 5-fluorouracyl jest katabolizowany przez enzym dehydrogenazę dihydropirymidyny (DPD) do znacznie mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUH2). Dihydropirymidynaza rozszczepia pierścień pirymidynowy z wytworzeniem kwasu 5-fluoroureidopropionowego (FUPA). Ostatecznie beta-ureido-propionaza rozszczepia FUPA do alfa-fluoro-beta-alaniny (FBAL), która jest wydalana z moczem. Aktywność dehydrogenazy dihydropirymidyny (DPD) jest czynnikiem ograniczającym szybkość reakcji.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Niedobór DPD może prowadzić do zwiększonej toksyczności 5-fluorouracylu (patrz punkty 4.3 i 4.4). Główna część fluorouracylu jest szybko metabolizowana w wątrobie do farmakologicznie nieaktywnych metabolitów. Eliminacja Po podaniu dożylnym okres półtrwania w osoczu wynosi około 16 minut i zależy od wielkości dawki. Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki fluorouracylu około 15% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej w ciągu 6 godzin, z czego ponad 90% w ciągu pierwszej godziny. Pozostała część jest metabolizowana głównie w wątrobie, w sposób typowy dla uracylu. Szczególne populacje U pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek metabolizm i (lub) eliminacja fluorouracylu są zmniejszone, co może wymagać redukcji dawki (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach po wielokrotnym podaniu u szczurów, kotów i psów zgłaszano działania niepożądane fluorouracylu. Głównymi narządami toksycznego działania u szczurów były: przewód pokarmowy, układ krwiotwórczy i limfatyczny, wątroba, nerki i jądra. U szczurów obserwowano kardiotoksyczność, a u kotów i psów neurotoksyczność. W większości przeprowadzonych badań in vitro i in vivo fluorouracyl wykazywał działanie genotoksyczne. Dane niekliniczne nie są jednoznaczne w odniesieniu do działania rakotwórczego. Niemniej jednak nie można całkowicie wykluczyć ryzyka działania rakotwórczego. Wyniki badań toksyczności po podaniu wielokrotnym wskazują, że fluorouracyl może wpływać na funkcje rozrodcze i płodność samców szczurów. Fluorouracyl był toksyczny dla męskich narządów rozrodczych, powodując zmiany w organizacji chromosomów spermatogonii, hamowanie różnicowania plemników i przejściową niepłodność u samców szczurów.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podawanie samicom szczurów dawki ≥ 25 mg/kg (0,33 x dawki u ludzi wynoszącej 12 mg/kg w przeliczeniu na powierzchnię ciała) co tydzień przez 3 tygodnie powodowało zmniejszenie płodności samic, utratę przedimplantacyjną i zwiększenie nieprawidłowości chromosomalnych w zarodkach. Fluorouracyl wykazywał działanie toksyczne dla płodu i teratogenne u myszy, szczurów i chomików. Na podstawie działania teratogennego wykrytego w badaniach na zwierzętach (w których stosowane dawki były 1 do 3 razy większe niż maksymalna dawka zalecana dla ludzi), fluorouracyl można uznać za środek mogący powodować wady rozwojowe płodu. Do wad rozwojowych płodu należały rozszczep podniebienia, wady szkieletu oraz deformacje kończyn i ogona. Nie badano potencjalnego wpływu fluorouracylu na rozwój okołoporodowy i pourodzeniowy u zwierząt. Jednak u szczurów stwierdzono, że fluorouracyl przenika przez barierę łożyskową i powoduje śmiertelność płodów.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Fluorouracyl wykazuje niezgodność farmaceutyczną z kwasem folinowym, karboplatyną, cisplatyną, cytarabiną, diazepamem, doksorubicyną, droperydolem, filgrastymem, azotanem galu, metotreksatem, metoklopramidem, morfiną, ondansetronem, żywieniem pozajelitowym, winorelbiną i innymi antracyklinami. Przygotowane roztwory są zasadowe i nie zaleca się ich mieszania z lekami lub produktami o pH kwaśnym. Ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności Okres ważności fiolki nieotwartej: 2 lata. Fiolka po otwarciu: zawartość zużyć natychmiast po otwarciu.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Okres ważności po rozcieńczeniu W użyciu: Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu leczniczego przez 24 godziny w temperaturze 25°C po rozcieńczeniu w 5% roztworze glukozy lub w 0,9% roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań lub wody do wstrzykiwań. Stężenie fluorouracylu wynosiło 0,98 mg/mL. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeżeli roztwór nie zostanie podany natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed podaniem odpowiada osoba podająca produkt leczniczy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Wartość pH produktu leczniczego Fluorouracil Accord do wstrzykiwań wynosi 8,9. Zakres pH, dla których wykazano maksymalną stabilność produktu leczniczego to 8,6 – 9,4. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Dane farmaceutyczne
W przypadku powstania osadu na skutek działania niskiej temperatury, należy osad rozpuścić, podgrzewając zawartość fiolki do temperatury 60°C przy jednoczesnym energicznym wstrząsaniu. Należy pozostawić roztwór do ochłodzenia do temperatury ciała przed użyciem. Produkt leczniczy należy usunąć, jeśli okaże się, iż roztwór ma brązowe lub ciemnożółte zabarwienie. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fluorouracil Accord do wstrzykiwań 50 mg/mL, 5 mL zawarte jest w fiolce o pojemności 5 mL z bezbarwnego szkła typu I, z gumy chlorobutylowej oraz aluminiową nakładką (typu flip off) w tekturowym pudełku. Fluorouracil Accord do wstrzykiwań 50 mg/mL, 10 mL zawarte jest w fiolce o pojemności 10 mL z bezbarwnego szkła typu I, z gumy chlorobutylowej oraz aluminiową nakładką (typu flip off) w tekturowym pudełku.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Fluorouracil Accord do wstrzykiwań 50 mg/mL, 20 mL zawarte jest w fiolce o pojemności 20 mL z bezbarwnego szkła typu I, z gumy chlorobutylowej oraz aluminiową nakładką (typu flip off) w tekturowym pudełku. Fluorouracil Accord do wstrzykiwań 50 mg/mL, 50 mL zawarte jest w fiolce o pojemności 50 mL z bezbarwnego szkła typu I, z gumy chlorobutylowej oraz aluminiową nakładką (typu flip off) w tekturowym pudełku. Fluorouracil Accord do wstrzykiwań 50 mg/mL, 100 mL zawarte jest w fiolce o pojemności 100 mL z bezbarwnego szkła typu I, z gumy chlorobutylowej oraz aluminiową nakładką (typu flip off) w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: Opakowanie: 1 fiolka o pojemności 5 mL Opakowanie: 1 fiolka o pojemności 10 mL Opakowanie: 1 fiolka o pojemności 20 mL Opakowanie: 1 fiolka o pojemności 50 mL Opakowanie: 1 fiolka o pojemności 100 mL Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Procedury wymagane dla produktów cytotoksycznych Produkt leczniczy Fluorouracil Accord powinien być podawany wyłącznie przez lub pod bezpośrednim nadzorem lekarza wykwalifikowanego i doświadczonego w stosowaniu chemioterapeutyków w leczeniu nowotworów złośliwych. Przygotowanie roztworu fluorouracylu do podawania powinny dokonywać wyłącznie osoby, które zostały przeszkolone w zakresie jego bezpiecznego stosowania. Roztwór do podawania należy przygotowywać w warunkach jałowych w miejscach specjalnie do tego wyznaczonych. W przypadku rozlania, osoby przygotowujące produkt powinny nałożyć rękawiczki i maskę na twarz, zabezpieczyć oczy, ubrać fartuch jednorazowego użytku oraz zetrzeć rozlany płyn za pomocą dobrze absorbującego materiału, który powinien znajdować się w miejscu do tego przeznaczonym.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Powierzchnię należy oczyścić, a wszelkie skażone materiały należy umieścić w worku lub pojemniku przeznaczonym na rozlane środki cytotoksyczne i zamknąć do spalenia. Skażenie Ze względu na to, że fluorouracyl powoduje podrażnienia, należy unikać jego kontaktu ze skórą i błonami śluzowymi. W razie kontaktu produktu leczniczego ze skórą lub oczami, skażone miejsce należy przemyć obfitą ilością wody lub roztworem soli fizjologicznej. W celu leczenia przejściowego pieczenia skóry można zastosować hydrokortyzon w kremie 1%. Jeżeli roztwór dostał się do oczu, dróg oddechowych lub został połknięty, konieczne jest zasięgnięcie porady medycznej. Pierwsza pomoc Kontakt produktu leczniczego z oczami: natychmiast przepłukać wodą i zgłosić się po poradę medyczną. Kontakt produktu leczniczego ze skórą: starannie przemyć wodą z mydłem. Skażoną odzież należy zdjąć. Inhalacja, połknięcie: zgłosić się po poradę medyczną.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Przygotowanie (wytyczne) a) Środki chemioterapeutyczne powinny być przygotowywane do podania wyłącznie przez osoby, które zostały przeszkolone w zakresie bezpiecznego przygotowywania produktu leczniczego. b) Zabiegi, takie jak rozpuszczanie proszku oraz przeniesienie do strzykawek powinny się odbyć wyłącznie w miejscu do tego wyznaczonym. c) Personel wykonujący te czynności powinien nosić odpowiednie ubranie ochronne, dwie pary rękawiczek: jedne lateksowe, drugie ochronne z PCW (PCW należy nałożyć na lateksowe), co zapobiega przenikaniu różnych środków przeciwnowotworowych oraz chronić oczy. Należy zawsze stosować strzykawki i złączki typu Luer Lock podczas sporządzania i podawania produktów cytotoksycznych. d) Kobietom w ciąży zaleca się, aby unikały kontaktu z produktami chemoterapeutycznymi. e) Przed przystąpieniem do usuwania pozostałości produktu leczniczego należy zapoznać się z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Usuwanie pozostałości produktu leczniczego Strzykawki, pojemniki, materiały chłonne, roztwór oraz jakiekolwiek inne skażone materiały należy umieścić w grubym plastikowym worku lub innym nieprzepuszczalnym pojemniku oznakowanym jako odpady cytotoksyczne, po czym je spalić w temperaturze nie mniejszej niż 700°C. Inaktywację chemiczną można uzyskać w 5% roztworze podchlorynu sodu przez 24 godziny. Instrukcja dotycząca stosowania Rozpuszczalniki: Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu leczniczego przez 24 godziny w temperaturze 25°C po rozcieńczeniu w 5% roztworze glukozy lub w 0,9% roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań lub wody do wstrzykiwań dla stężenia roztworu Fluorouracil Accord 0,98 mg/mL. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeżeli roztwór nie zostanie podany natychmiast, za czas oraz warunki przechowywania przed podaniem odpowiada osoba podająca produkt leczniczy.
CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Okres przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2ºC do 8ºC, chyba że roztwór został rozcieńczony w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach aseptycznych. W przypadku pojawienia się brązowego lub ciemnożółtego zabarwienia roztwór należy usunąć. Pozostałości roztworu należy usunąć po użyciu: nie wolno przygotowywać dawek wielokrotnych.
CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Gemcitabine Accord, 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji Gemcitabine Accord, 1 g, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera chlorowodorek gemcytabiny, co odpowiada 200 mg gemcytabiny. Każda fiolka zawiera chlorowodorek gemcytabiny, co odpowiada 1 g gemcytabiny. Po rozpuszczeniu, roztwór zawiera 38 mg/ml gemcytabiny. Substancje pomocnicze Jedna fiolka 200 mg zawiera 3,5 mg (<1 mmol) sodu. Jedna fiolka 1 g zawiera 17,5 mg (<1 mmol) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji. Proszek lub zbrylony proszek o białej lub białawej barwie.
CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Gemcytabina w skojarzeniu z cisplatyną wskazana jest w leczeniu pacjentów z rakiem pęcherza moczowego miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Gemcytabina wskazana jest w leczeniu pacjentów z gruczolakorakiem trzustki miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Gemcytabina w skojarzeniu z cisplatyną, wskazana jest jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. U pacjentów w podeszłym wieku lub pacjentów o stanie sprawności 2 można rozważyć stosowanie gemcytabiny w monoterapii. Gemcytabina w skojarzeniu z karboplatyną wskazana jest w leczeniu pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu chemioterapii I rzutu opartej na związkach platyny i co najmniej 6-miesięcznym okresie bez nawrotu.
CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Wskazania do stosowania
Gemcytabina w skojarzeniu z paklitakselem wskazana jest w leczeniu miejscowego nawrotu raka piersi niekwalifikującego się do leczenia operacyjnego lub przerzutów, po niepowodzeniu chemioterapii zawierającej antracykliny i (lub) w przypadku przeciwwskazań do ich stosowania. Poprzednia chemioterapia musi obejmować leczenie antracyklinami, chyba że jest to klinicznie przeciwwskazane.
CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Gemcytabina może być przepisana wyłącznie przez lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania terapii przeciwnowotworowej. Zalecane dawkowanie Rak pęcherza moczowego Terapia skojarzona Zalecane jest podawanie gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną w dawce 1000 mg/m2 pc., we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut w 1., 8., i 15. dniu podczas 28-dniowego cyklu leczenia. Cisplatynę w zalecanej dawce 70 mg/m2 pc. należy podać w 1. dniu cyklu po wlewie gemcytabiny lub w 2. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Czterotygodniowy cykl leczenia jest następnie powtarzany. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Rak trzustki Zalecane jest podawanie dawki 1000 mg/m2 pc., we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut. Produkt należy podawać raz w tygodniu przez 7 kolejnych tygodni, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu.
CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Od następnego cyklu podawanie należy powtarzać raz w tygodniu przez okres 3 kolejnych tygodni, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania. Niedrobnokomórkowy rak płuca Monoterapia Zalecane jest podawanie dawki 1000 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut. Produkt podaje się raz w tygodniu przez 3 tygodnie, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu. Czterotygodniowy cykl leczenia jest następnie powtarzany. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas jego trwania cyklu. Terapia skojarzona Zalecane jest podawanie gemcytabiny w dawce 1250 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu leczenia.
CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Cisplatynę w dawce 75-100 mg/m2 pc. podawano raz na 3 tygodnie. Rak piersi Terapia skojarzona W leczeniu skojarzonym gemcytabiną z paklitakselem zalecane jest podanie paklitakselu (175 mg/m2 pc.) we wlewie dożylnym trwającym około 3 godziny w 1. dniu, a następnie podanie gemcytabiny (1250 mg/m2 pc.) w 30-minutowym wlewie dożylnym w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego gemcytabiną z paklitakselem, bezwzględna liczba granulocytów u pacjentki powinna wynosić nie mniej niż 1500 komórek x 106/L. Rak jajnika Terapia skojarzona Zalecana dawka gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z karboplatyną wynosi 1000 mg/m2 pc., w 30-minutowym wlewie dożylnym w 1. i 8.
CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
dniu każdego 21-dniowego cyklu. Pierwszego dnia cyklu, po zakończeniu wlewu gemcytabiny należy podawać karboplatynę, aż do uzyskania wartości pola pod krzywą AUC równej 4 mg/mL x min. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Monitorowanie i modyfikacja dawki w zależności od wystąpienia objawów toksyczności Modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności niehematologicznej W celu wykrycia toksyczności niehematologicznej należy okresowo wykonywać badania czynności wątroby i nerek. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w każdym kolejnym cyklu lub podczas jego trwania. W przypadku wystąpienia objawów ciężkiej toksyczności niehematologicznej (stopnia 3. lub 4.) z wyjątkiem nudności i (lub) wymiotów, należy wstrzymać leczenie gemcytabiną lub zmniejszyć dawkę, zależnie od decyzji lekarza.
CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Na podstawie decyzji lekarza leczenie można odroczyć do czasu ustąpienia toksyczności. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki cisplatyny, karboplatyny i paklitakselu w leczeniu skojarzonym zawarte są w charakterystykach tych produktów leczniczych. Modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej Rozpoczęcie cyklu We wszystkich wskazaniach przed podaniem każdej dawki należy u pacjenta oznaczyć morfologię krwi z rozmazem i liczbę płytek krwi. Przed rozpoczęciem cyklu bezwzględna liczba granulocytów powinna wynosić nie mniej niż 1500 komórek (x 106/L), a liczba płytek krwi nie mniej niż 100 000 (x 106/L). Podczas cyklu Modyfikacji dawki gemcytabiny w czasie trwania cyklu należy dokonywać zgodnie z poniższymi tabelami: Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w monoterapii lub w skojarzeniu z cisplatyną w czasie trwania cyklu leczenia raka pęcherza, niedrobnokomórkowego raka płuca i raka trzustki Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/L) Liczba płytek krwi (x 106/L) Procent średniej dawki produktu Gemcitabine Accord (%) > 1000 i > 100 000 - 100 500-1000 lub 50 000-100 000 - 75 < 500 lub < 50 000 - bez dawki* *Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu, dopóki bezwzględna liczba granulocytów nie osiągnie wartości co najmniej 500 komórek (x106/L) a liczba płytek krwi 50 000 (x106/L).
CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z paklitakselem w czasie trwania cyklu leczenia raka piersi Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/L) Liczba płytek krwi (x 106/L) Procent zalecanej średniej dawki produktu Gemcitabine Accord (%) ≥ 1200 i >75 000 - 100 1000- <1200 lub 50 000-75 000 - 75 700- <1000 i ≥ 50 000 - 50 < 700 lub <50 000 - bez dawki* *Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu. Leczenie należy wznowić w 1. dniu następnego cyklu, jeżeli bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartość co najmniej 1500 komórek (x106/L), a liczba płytek krwi 100 000 (x106/L). Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z karboplatyną w czasie trwania cyklu leczenia raka jajnika Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/L) Liczba płytek krwi (x 106/L) Procent średniej dawki produktu Gemcitabine Accord (%) > 1500 i ≥ 100 000 - 100 1000-1500 lub 75 000-100 000 - 50 <1000 lub < 75 000 - pominąć dawkę* *Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu.
CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Leczenie należy wznowić w 1. dniu następnego cyklu, jeżeli bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartość co najmniej 1500 komórek (x106/L), a liczba płytek krwi 100 000 (x106/L). Modyfikacja dawki ze względu na toksyczność hematologiczną w kolejnych cyklach leczenia, dla wszystkich wskazań W przypadku wystąpienia następujących objawów toksyczności hematologicznej dawkę gemcytabiny należy zmniejszyć tak, aby wynosiła 75% dawki początkowej podanej w pierwszym cyklu: bezwzględna liczba granulocytów < 500 x 106/L dłużej niż 5 dni bezwzględna liczba granulocytów < 100 x 106/L dłużej niż 3 dni gorączka neutropeniczna liczba płytek krwi < 25 000 x 106/L opóźnienie cyklu dłużej niż o jeden tydzień, z powodu toksyczności. Sposób podawania Gemcytabina jest dobrze tolerowana podczas wlewu i może być stosowana u pacjentów ambulatoryjnych. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie leku i rozpocząć wlew do innej żyły.
CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Po zakończeniu wlewu należy uważnie kontrolować stan pacjenta. Instrukcja dotycząca sporządzenia roztworu, patrz punkt 6.6. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby Gemcytabinę należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, ponieważ dane uzyskane w badaniach klinicznych nie są wystarczające, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (>65 lat) Gemcytabina jest dobrze tolerowana przez pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nie ma danych wskazujących, że poza ogólnymi zaleceniami, konieczna jest modyfikacja dawki leku u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież (<18 lat) Nie zaleca się stosowania gemcytabiny u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.
CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Gemcitabine Accord, 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji Gemcitabine Accord, 1 g, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera chlorowodorek gemcytabiny, co odpowiada 200 mg gemcytabiny. Każda fiolka zawiera chlorowodorek gemcytabiny, co odpowiada 1 g gemcytabiny. Po rozpuszczeniu, roztwór zawiera 38 mg/ml gemcytabiny. Substancje pomocnicze Jedna fiolka 200 mg zawiera 3,5 mg (<1 mmol) sodu. Jedna fiolka 1 g zawiera 17,5 mg (<1 mmol) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji. Proszek lub zbrylony proszek o białej lub białawej barwie.
CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Gemcytabina w skojarzeniu z cisplatyną wskazana jest w leczeniu pacjentów z rakiem pęcherza moczowego miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Gemcytabina wskazana jest w leczeniu pacjentów z gruczolakorakiem trzustki miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Gemcytabina w skojarzeniu z cisplatyną, wskazana jest jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. U pacjentów w podeszłym wieku lub pacjentów o stanie sprawności 2 można rozważyć stosowanie gemcytabiny w monoterapii. Gemcytabina w skojarzeniu z karboplatyną wskazana jest w leczeniu pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu chemioterapii I rzutu opartej na związkach platyny i co najmniej 6-miesięcznym okresem bez nawrotu.
CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g
Wskazania do stosowania
Gemcytabina w skojarzeniu z paklitakselem wskazana jest w leczeniu miejscowego nawrotu raka piersi niekwalifikującego się do leczenia operacyjnego lub przerzutów, po niepowodzeniu chemioterapii zawierającej antracykliny i (lub) w przypadku przeciwwskazań do ich stosowania. Poprzednia chemioterapia musi obejmować leczenie antracyklinami, chyba że jest to klinicznie przeciwwskazane.
CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Gemcytabina może być przepisana wyłącznie przez lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania terapii przeciwnowotworowej. Zalecane dawkowanie Rak pęcherza moczowego Terapia skojarzona Zalecane jest podawanie gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną w dawce 1000 mg/m2 pc., we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut w 1., 8., i 15. dniu podczas 28-dniowego cyklu leczenia. Cisplatynę w zalecanej dawce 70 mg/m2 pc. należy podać w 1. dniu cyklu po wlewie gemcytabiny lub w 2. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Czterotygodniowy cykl leczenia jest następnie powtarzany. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Rak trzustki Zalecane jest podawanie dawki 1000 mg/m2 pc., we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut. Produkt należy podawać raz w tygodniu przez 7 kolejnych tygodni, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu.
CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g
Dawkowanie
Od następnego cyklu podawanie należy powtarzać raz w tygodniu przez okres 3 kolejnych tygodni, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania. Niedrobnokomórkowy rak płuca Monoterapia Zalecane jest podawanie dawki 1000 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut. Produkt podaje się raz w tygodniu przez 3 tygodnie, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu. Czterotygodniowy cykl leczenia jest następnie powtarzany. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas jego trwania cyklu. Terapia skojarzona Zalecane jest podawanie gemcytabiny w dawce 1250 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu leczenia.
CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g
Dawkowanie
W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Cisplatynę w dawce 75-100 mg/m2 pc. podawano raz na 3 tygodnie. Rak piersi Terapia skojarzona W leczeniu skojarzonym gemcytabiną z paklitakselem zalecane jest podanie paklitakselu (175 mg/m2 pc.) we wlewie dożylnym trwającym około 3 godziny w 1. dniu, a następnie podanie gemcytabiny (1250 mg/m2 pc.) w 30-minutowym wlewie dożylnym w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego gemcytabiną z paklitakselem, bezwzględna liczba granulocytów u pacjentki powinna wynosić nie mniej niż 1500 komórek x 106/L. Rak jajnika Terapia skojarzona Zalecana dawka gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z karboplatyną wynosi 1000 mg/m2 pc., w 30-minutowym wlewie dożylnym w 1. i 8.
CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g
Dawkowanie
dniu każdego 21-dniowego cyklu. Pierwszego dnia cyklu, po zakończeniu wlewu gemcytabiny należy podawać karboplatynę, aż do uzyskania wartości pola pod krzywą AUC równej 4 mg/mL x min. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Monitorowanie i modyfikacja dawki w zależności od wystąpienia objawów toksyczności Modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności niehematologicznej W celu wykrycia toksyczności niehematologicznej należy okresowo wykonywać badania czynności wątroby i nerek. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w każdym kolejnym cyklu lub podczas jego trwania. W przypadku wystąpienia objawów ciężkiej toksyczności niehematologicznej (stopnia 3. lub 4.) z wyjątkiem nudności i (lub) wymiotów, należy wstrzymać leczenie gemcytabiną lub zmniejszyć dawkę, zależnie od decyzji lekarza.
CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g
Dawkowanie
Na podstawie decyzji lekarza leczenie można odroczyć do czasu ustąpienia toksyczności. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki cisplatyny, karboplatyny i paklitakselu w leczeniu skojarzonym zawarte są w charakterystykach tych produktów leczniczych. Modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej Rozpoczęcie cyklu We wszystkich wskazaniach przed podaniem każdej dawki należy u pacjenta oznaczyć morfologię krwi z rozmazem i liczbę płytek krwi. Przed rozpoczęciem cyklu bezwzględna liczba granulocytów powinna wynosić nie mniej niż 1500 komórek (x 106/L), a liczba płytek krwi nie mniej niż 100 000 (x 106/L). Podczas cyklu Modyfikacji dawki gemcytabiny w czasie trwania cyklu należy dokonywać zgodnie z poniższymi tabelami: Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w monoterapii lub w skojarzeniu z cisplatyną w czasie trwania cyklu leczenia raka pęcherza, niedrobnokomórkowego raka płuca i raka trzustki Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/L) Liczba płytek krwi (x 106/L) Procent średniej dawki produktu Gemcitabine Accord (%) > 1000 i > 100 000 - 100 500-1000 lub 50 000-100 000 - 75 < 500 lub < 50 000 - bez dawki* *Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu, dopóki bezwzględna liczba granulocytów nie osiągnie wartości co najmniej 500 komórek (x106/L) a liczba płytek krwi 50 000 (x106/L).
CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g
Dawkowanie
Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z paklitakselem w czasie trwania cyklu leczenia raka piersi Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/L) Liczba płytek krwi (x 106/L) Procent zalecanej średniej dawki produktu Gemcitabine Accord (%) ≥ 1200 i >75 000 - 100 1000- <1200 lub 50 000-75 000 - 75 700- <1000 i ≥ 50 000 - 50 < 700 lub <50 000 - bez dawki* *Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu. Leczenie należy wznowić w 1. dniu następnego cyklu, jeżeli bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartość co najmniej 1500 komórek (x106/L), a liczba płytek krwi 100 000 (x106/L). Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z karboplatyną w czasie trwania cyklu leczenia raka jajnika Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/L) Liczba płytek krwi (x 106/L) Procent średniej dawki produktu Gemcitabine Accord (%) > 1500 i ≥ 100 000 - 100 1000-1500 lub 75 000-100 000 - 50 <1000 lub < 75 000 - pominąć dawkę* *Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu.
CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g
Dawkowanie
Leczenie należy wznowić w 1. dniu następnego cyklu, jeżeli bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartość co najmniej 1500 komórek (x106/L), a liczba płytek krwi 100 000 (x106/L). Modyfikacja dawki ze względu na toksyczność hematologiczną w kolejnych cyklach leczenia, dla wszystkich wskazań W przypadku wystąpienia następujących objawów toksyczności hematologicznej dawkę gemcytabiny należy zmniejszyć tak, aby wynosiła 75% dawki początkowej podanej w pierwszym cyklu: bezwzględna liczba granulocytów < 500 x 106/L dłużej niż 5 dni bezwzględna liczba granulocytów < 100 x 106/L dłużej niż 3 dni gorączka neutropeniczna liczba płytek krwi < 25 000 x 106/L opóźnienie cyklu dłużej niż o jeden tydzień, z powodu toksyczności. Sposób podawania Gemcytabina jest dobrze tolerowana podczas wlewu i może być stosowana u pacjentów ambulatoryjnych. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie leku i rozpocząć wlew do innej żyły.
CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g
Dawkowanie
Po zakończeniu wlewu należy uważnie kontrolować stan pacjenta. Instrukcja dotycząca sporządzenia roztworu, patrz punkt 6.6. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby Gemcytabinę należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, ponieważ dane uzyskane w badaniach klinicznych nie są wystarczające, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (>65 lat) Gemcytabina jest dobrze tolerowana przez pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nie ma danych wskazujących, że poza ogólnymi zaleceniami, konieczna jest modyfikacja dawki leku u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież (<18 lat) Nie zaleca się stosowania gemcytabiny u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.
CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Gemcitabine Accord, 2 g, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera chlorowodorek gemcytabiny, co odpowiada 2 g gemcytabiny (Gemcitabinum). Po rekonstytucji, roztwór zawiera 38 mg/ml gemcytabiny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka 2 g zawiera 35 mg (1,52 mmol) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji. Proszek lub zbrylony proszek o białej lub białawej barwie.
CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Gemcytabina w skojarzeniu z cisplatyną wskazana jest w leczeniu pacjentów z rakiem pęcherza moczowego miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Gemcytabina wskazana jest w leczeniu pacjentów z gruczolakorakiem trzustki miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Gemcytabina w skojarzeniu z cisplatyną, wskazana jest jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. U pacjentów w podeszłym wieku lub pacjentów o stanie sprawności 2 można rozważyć stosowanie gemcytabiny w monoterapii. Gemcytabina w skojarzeniu z karboplatyną wskazana jest w leczeniu pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu chemioterapii I rzutu opartej na związkach platyny i co najmniej 6-miesięcznym okresie bez nawrotu.
CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g
Wskazania do stosowania
Gemcytabina w skojarzeniu z paklitakselem wskazana jest w leczeniu nawrotu miejscowego raka piersi niekwalifikującego się do leczenia operacyjnego lub przerzutów, które wystąpiły po uzupełniającej lub neoadiuwantowej chemioterapii. Wcześniejsza chemioterapia musi zawierać antracykliny, chyba że istnieją kliniczne przeciwwskazania do ich stosowania.
CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Gemcytabina może być przepisana wyłącznie przez lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania terapii przeciwnowotworowej. Zalecane dawkowanie Rak pęcherza moczowego Terapia skojarzona Zalecane jest podawanie gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną w dawce 1000 mg/m2 pc., we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut w 1., 8. i 15. dniu 28-dniowego cyklu leczenia. Cisplatynę w zalecanej dawce 70 mg/m2 pc. należy podać w 1. dniu cyklu po wlewie gemcytabiny lub w 2. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Czterotygodniowy cykl leczenia jest następnie powtarzany. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Rak trzustki Zalecane jest podawanie dawki 1000 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut. Produkt należy podawać raz w tygodniu przez 7 kolejnych tygodni, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu.
CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g
Dawkowanie
Od następnego cyklu podawanie należy powtarzać raz w tygodniu przez 3 tygodnie, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania. Niedrobnokomórkowy rak płuca Monoterapia Zalecane jest podawanie dawki 1000 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut. Produkt podaje się raz w tygodniu przez 3 tygodnie, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu. Czterotygodniowy cykl leczenia jest następnie powtarzany. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Terapia skojarzona Zalecane jest podawanie gemcytabiny w dawce 1250 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu leczenia. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu.
CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g
Dawkowanie
Cisplatynę w dawce 75 do 100 mg/m2 pc. podawano raz na 3 tygodnie. Rak piersi Terapia skojarzona W leczeniu skojarzonym gemcytabiną z paklitakselem zalecane jest podanie paklitakselu (175 mg/m2 pc.) we wlewie dożylnym trwającym około 3 godziny w 1. dniu, a następnie podanie gemcytabiny (1250 mg/m2 pc.) w 30-minutowym wlewie dożylnym w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego gemcytabiną z paklitakselem, bezwzględna liczba granulocytów u pacjentki powinna wynosić nie mniej niż 1500 komórek x 106/L. Rak jajnika Terapia skojarzona Zalecana dawka gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z karboplatyną wynosi 1000 mg/m2 pc., w 30-minutowym wlewie dożylnym w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu.
CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g
Dawkowanie
Pierwszego dnia cyklu, po zakończeniu wlewu gemcytabiny należy podawać karboplatynę, aż do uzyskania wartości pola pod krzywą AUC równej 4 mg/mL x min. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Monitorowanie i modyfikacja dawki w zależności od wystąpienia objawów toksyczności Modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności niehematologicznej W celu wykrycia objawów toksyczności niehematologicznej, należy okresowo wykonywać badania czynności wątroby i nerek. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w każdym kolejnym cyklu lub podczas jego trwania. W przypadku wystąpienia objawów ciężkiej toksyczności niehematologicznej (stopnia 3. lub 4.) z wyjątkiem nudności i (lub) wymiotów, należy wstrzymać leczenie gemcytabiną lub zmniejszyć dawkę, zależnie od decyzji lekarza.
CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g
Dawkowanie
Nie należy podawać kolejnych dawek do czasu zmniejszenia objawów toksyczności zgodnie z oceną lekarza. Zalecenia dotyczące dostosowania dawki cisplatyny, karboplatyny i paklitakselu w leczeniu skojarzonym zawarte są w charakterystykach tych produktów leczniczych. Modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej Rozpoczęcie cyklu We wszystkich wskazaniach przed podaniem każdej dawki należy u pacjenta oznaczyć morfologię krwi z rozmazem i liczbę płytek krwi. Przed rozpoczęciem cyklu bezwzględna liczba granulocytów powinna wynosić nie mniej niż 1500 komórek (x 106/L), a liczba płytek krwi nie mniej niż 100 000 (x 106/L). Podczas cyklu Modyfikacji dawki gemcytabiny w czasie trwania cyklu należy dokonywać zgodnie z poniższymi tabelami: Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w monoterapii lub w skojarzeniu z cisplatyną w czasie trwania cyklu leczenia raka pęcherza, niedrobnokomórkowego raka płuca i raka trzustki Bezwzględna liczba granulocytów (x 106L) > 1000 i liczba płytek krwi (x 106/L) > 100 000: 100% Bezwzględna liczba granulocytów (x 106L) 500-1000 lub liczba płytek krwi (x 106/L) 50 000-100 000: 75% Bezwzględna liczba granulocytów (x 106L) < 500 lub liczba płytek krwi (x 106/L) < 50 000: bez dawki* *Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu, dopóki bezwzględna liczba granulocytów nie osiągnie wartości co najmniej 500 komórek (x 106/L) a liczba płytek krwi 50 000 (x 106/L).
CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g
Dawkowanie
Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z paklitakselem w czasie trwania cyklu leczenia raka piersi Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/L) ≥ 1200 i liczba płytek krwi (x 106/L) > 75 000: 100% Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/L) 1000- <1200 lub liczba płytek krwi (x 106/L) 50 000-75 000: 75% Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/L) 700- <1000 i liczba płytek krwi (x 106/L) ≥ 50 000: 50% Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/L) < 700 lub liczba płytek krwi (x 106/L) < 50 000: bez dawki* *Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu. Leczenie należy wznowić w 1. dniu następnego cyklu, jeżeli bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartość co najmniej 1500 komórek (x 106/L), a liczba płytek krwi 100 000 (x 106/L). Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z karboplatyną w czasie trwania cyklu leczenia raka jajnika Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/L) > 1500 i liczba płytek krwi (x 106/L) ≥ 100 000: 100% Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/L) 1000-1500 lub liczba płytek krwi (x 106/L) 75 000-100 000: 50% Bezwzględna liczba granulocytów (x 106L) <1000 lub liczba płytek krwi (x 106/L) < 75 000: bez dawki* *Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu.
CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g
Dawkowanie
Leczenie należy wznowić w 1. dniu następnego cyklu, jeżeli bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartość co najmniej 1500 komórek (x 106/L), a liczba płytek krwi 100 000 (x 106/L). Modyfikacja dawki ze względu na wystąpienie objawów toksyczności hematologicznej w kolejnych cyklach leczenia, dla wszystkich wskazań W przypadku wystąpienia następujących objawów toksyczności hematologicznej dawkę gemcytabiny należy zmniejszyć tak, aby wynosiła 75% dawki początkowej podanej w pierwszym cyklu: bezwzględna liczba granulocytów < 500 x 106/L dłużej niż 5 dni bezwzględna liczba granulocytów < 100 x 106/L dłużej niż 3 dni gorączka neutropeniczna liczba płytek krwi < 25 000 x 106/L opóźnienie cyklu dłużej niż o 1 tydzień, z powodu toksyczności. Sposób podawania Gemcytabina jest dobrze tolerowana podczas wlewu i może być stosowana u pacjentów ambulatoryjnych.
CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g
Dawkowanie
W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie leku i rozpocząć wlew do innego naczynia krwionośnego. Po zakończeniu wlewu należy uważnie kontrolować stan pacjenta. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego, patrz punkt 6.6. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby Gemcytabinę należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, ponieważ dane uzyskane w badaniach klinicznych nie są wystarczające, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (>65 lat) Gemcytabina jest dobrze tolerowana przez pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nie ma dowodów wskazujących, że poza ogólnymi zaleceniami, konieczna jest modyfikacja dawki leku u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g
Dawkowanie
Dzieci i młodzież (<18 lat) Nie zaleca się stosowania gemcytabiny u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.
CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Gemsol, 40 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 40 mg gemcytabiny (Gemcitabinum) w postaci gemcytabiny chlorowodorku. Każda fiolka 5 ml zawiera 200 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku). Każda fiolka 25 ml zawiera 1000 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku). Każda fiolka 50 ml zawiera 2000 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Przezroczysty, bezbarwny do bladożółtego roztwór. pH: 2,0 – 2,8 Osmolalność: 270 – 280 mOsmol/kg
CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Gemcytabina w skojarzeniu z cisplatyną wskazana jest w leczeniu raka pęcherza moczowego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami. Gemcytabina wskazana jest w leczeniu pacjentów z gruczolakorakiem trzustki miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Gemcytabina w skojarzeniu z cisplatyną, wskazana jest jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. U pacjentów w podeszłym wieku lub pacjentów o stanie sprawności 2 można rozważyć stosowanie gemcytabiny w monoterapii. Gemcytabina w skojarzeniu z karboplatyną wskazana jest w leczeniu pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu chemioterapii I rzutu opartej na związkach platyny, po co najmniej 6-miesięcznym okresie bez nawrotu choroby.
CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml
Wskazania do stosowania
Gemcytabina w skojarzeniu z paklitakselem wskazana jest w leczeniu pacjentów z nawrotem miejscowym raka piersi niekwalifikującym się do leczenia operacyjnego lub z przerzutami, u których wystąpił nawrót po uzupełniającej/neoadiuwantowej chemioterapii obejmującej antracykliny, lub w przypadku przeciwwskazań do ich stosowania.
CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Gemcytabinę może przepisywać wyłącznie lekarz wykwalifikowany w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej. Dawkowanie Rak pęcherza moczowego Terapia skojarzona Zalecana dawka gemcytabiny wynosi 1000 mg/m2 pc., podawana w 30-minutowej infuzji. Dawkę tę należy podawać w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu leczenia w skojarzeniu z cisplatyną. Cisplatynę w zalecanej dawce 70 mg/m2 pc. podaje się w 1. dniu cyklu po infuzji gemcytabiny lub w 2. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Ten czterotygodniowy cykl leczenia jest następnie powtarzany. W zależności od stopnia toksyczności odczuwanej przez pacjenta można zastosować zmniejszenie dawkowania w każdym cyklu lub podczas trwania cyklu. Rak trzustki Monoterapia Zalecana dawka gemcytabiny wynosi 1000 mg/m2 pc., podawana w 30-minutowej dożylnej infuzji. Dawkę tę należy powtarzać raz w tygodniu przez okres do 7 tygodni, po czym następuje tygodniowa przerwa.
CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml
Dawkowanie
W kolejnych cyklach leczenia produkt podaje się raz w tygodniu przez 3 kolejne tygodnie w każdym okresie 4- tygodniowym. W zależności od stopnia toksyczności odczuwanej przez pacjenta można zastosować zmniejszenie dawkowania w każdym cyklu lub podczas trwania cyklu. Niedrobnokomórkowy rak płuca Monoterapia Zalecana dawka gemcytabiny wynosi 1000 mg/m2 pc., podawana w 30-minutowej dożylnej infuzji. Dawkę tę należy powtarzać raz w tygodniu przez 3 tygodnie, po czym następuje tygodniowa przerwa. Ten czterotygodniowy cykl leczenia jest następnie powtarzany. W zależności od stopnia toksyczności odczuwanej przez pacjenta można zastosować zmniejszenie dawki w każdym cyklu lub podczas trwania cyklu. Leczenie skojarzone Zalecana dawka gemcytabiny wynosi 1250 mg/m2 pc., podawana w 30-minutowej dożylnej infuzji w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu leczenia w skojarzeniu z cisplatyną.
CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml
Dawkowanie
W zależności od stopnia toksyczności odczuwanej przez pacjenta można zastosować zmniejszenie dawkowania w każdym cyklu lub podczas trwania cyklu. Cisplatyna w dawkach od 75 do 100 mg/m2 pc. podawana jest raz na 3 tygodnie. Rak piersi Leczenie skojarzone W leczeniu skojarzonym gemcytabiną z paklitakselem zaleca się podanie paklitakselu (175 mg/m2 pc.) w około 3-godzinnej infuzji dożylnej w 1. dniu, a następnie w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu podawana jest gemcytabina (1250 mg/m2 pc.) w 30-minutowej infuzji. W zależności od stopnia toksyczności odczuwanej przez pacjenta można zastosować zmniejszenie dawkowania w każdym cyklu lub podczas trwania cyklu. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego gemcytabiną z paklitakselem bezwzględna liczba granulocytów u pacjenta powinna wynosić co najmniej 1500 x 106/l. Rak jajnika Leczenie skojarzone Zalecana dawka gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z karboplatyną wynosi 1000 mg/m2 pc., podawana w 30-minutowej infuzji dożylnej w 1.
CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml
Dawkowanie
i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu. Pierwszego dnia cyklu, po zakończeniu wlewu gemcytabiny należy podawać karboplatynę aż do uzyskania docelowej wartości pola pod krzywą (AUC) równej 4,0 mg/ml ∙ min. W zależności od stopnia toksyczności odczuwanej przez pacjentkę można zastosować zmniejszenie dawkowania w każdym cyklu lub podczas trwania cyklu. Monitorowanie toksyczności i modyfikacja dawki w zależności od toksyczności Modyfikacja dawki spowodowana toksycznością niehematologiczn? W celu wykrycia toksyczności niehematologicznej należy przeprowadzać okresowe badania fizykalne nerek i wątroby oraz kontrolować czynność tych narządów. W zależności od stopnia nasilenia objawów toksyczności u pacjenta można zastosować zmniejszenie dawki w każdym cyklu lub podczas trwania cyklu. Ogólnie, w przypadku wystąpienia objawów ciężkiej toksyczności niehematologicznej (stopnia 3.
CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml
Dawkowanie
lub 4.), z wyjątkiem nudności lub wymiotów, należy wstrzymać lub zmniejszyć leczenie gemcytabiną, zależnie od decyzji lekarza. Nie należy podawać kolejnych dawek do czasu ustąpienia objawów toksyczności, zgodnie z oceną lekarza. Zalecenia dotyczące dostosowania dawki cisplatyny, karboplatyny i paklitakselem w leczeniu skojarzonym zawarte są w Charakterystykach tych produktów leczniczych. Modyfikacja dawki spowodowana toksycznością hematologiczn? Rozpoczęcie cyklu We wszystkich wskazaniach przed podaniem każdej dawki gemcytabiny należy kontrolować u pacjenta liczbę płytek krwi i granulocytów. Przed rozpoczęciem cyklu bezwzględna liczba granulocytów powinna wynosić co najmniej 1500 x 106/l, a liczba płytek krwi 100 000 x 106/l. Podczas cyklu Modyfikację dawki gemcytabiny w czasie trwania cyklu należy przeprowadzić zgodnie z poniższymi tabelami: Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w monoterapii lub w skojarzeniu z cisplatyną w czasie trwania cyklu leczenia raka pęcherza, NDRP i raka trzustki Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): >1000 i >100 000 - Procent zalecanej dawki gemcytabiny (%): 100 Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): 500 - 1000 lub 50 000 - 100 000 - Procent zalecanej dawki gemcytabiny (%): 75 Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): <500 lub <50 000 - Procent zalecanej dawki gemcytabiny (%): Pominąć dawkę * * Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu dopóki bezwzględna liczba granulocytów nie osiągnie wartości co najmniej 500 x 106/l, a liczba płytek krwi 50 000 x 106/l.
CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml
Dawkowanie
Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z paklitakselem w czasie trwania cyklu leczenia raka piersi Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): ≥1200 i >75 000 - Procent zalecanej dawki gemcytabiny (%): 100 Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): 1000 - <1200 lub 50 000 - 75 000 - Procent zalecanej dawki gemcytabiny (%): 75 Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): 700 - <1000 i ≥50 000 - Procent zalecanej dawki gemcytabiny (%): 50 Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): <700 lub <50 000 - Procent zalecanej dawki gemcytabiny (%): Pominąć dawkę * * Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu. Leczenie należy wznowić w 1. dniu następnego cyklu, jeśli bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartość co najmniej 1500 x 106/l, a liczba płytek krwi 100 000 x 106/l.
CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml
Dawkowanie
Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z karboplatyną w czasie trwania cyklu leczenia raka jajnika Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): >1500 i ≥100 000 - Procent zalecanej dawki gemcytabiny (%): 100 Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): 1000 - 1500 lub 75 000 - 100 000 - Procent zalecanej dawki gemcytabiny (%): 50 Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): <1000 lub <75 000 - Procent zalecanej dawki gemcytabiny (%): Pominąć dawkę * * Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu. Leczenie należy wznowić w 1. dniu następnego cyklu, jeśli bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartość co najmniej 1500 x 106/l, a liczba płytek krwi 100 000 x 106/l. Modyfikacja dawki z powodu toksyczności hematologicznej w kolejnych cyklach leczenia dla wszystkich wskazań Dawkę gemcytabiny należy zmniejszyć do 75% dawki początkowej podanej w pierwszym cyklu w razie następujących objawów toksyczności hematologicznej: bezwzględna liczba granulocytów <500 x 106/l dłużej niż przez 5 dni, bezwzględna liczba granulocytów <100 x 106/l dłużej niż przez 3 dni, gorączka neutropeniczna, liczba płytek krwi <25 000 x106/l, opóźnienie cyklu o więcej niż 1 tydzień z powodu toksyczności.
CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml
Dawkowanie
Sposób podawania Gemcytabina jest dobrze tolerowana podczas infuzji i może być podawana ambulatoryjnie. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie leku i rozpocząć ponownie wlew do innego naczynia krwionośnego. Po zakończeniu wlewu należy uważnie kontrolować stan pacjenta. Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Gemsol musi zostać rozcieńczony przed podaniem (patrz punkty 4.4 i 6.6). Zaleca się podawanie produktu do dużej żyły, aby zapobiec uszkodzeniu naczynia krwionośnego i wynaczynienia. Instrukcje dotyczące rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby Gemcytabinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, gdyż dane uzyskane w badaniach klinicznych nie są wystarczające, aby jednoznacznie określić zalecenia dotyczące dawkowania w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).
CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml
Dawkowanie
Osoby w podeszłym wieku (>65 lat) Gemcytabina jest dobrze tolerowana przez pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nie ma danych, które sugerowałyby konieczność dostosowania dawki leku u osób w podeszłym wieku, poza już zaleconym dla wszystkich pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież (<18 lat) Nie zaleca się stosowania gemcytabiny u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.
CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Gemcitabinum Accord, 100 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu zawiera gemcytabiny chlorowodorek w ilości odpowiadającej 100 mg gemcytabiny. Każda fiolka o objętości 2 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera gemcytabiny chlorowodorek w ilości odpowiadającej 200 mg gemcytabiny. Każda fiolka o objętości 10 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera gemcytabiny chlorowodorek w ilości odpowiadającej 1000 mg gemcytabiny. Każda fiolka o objętości 15 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera gemcytabiny chlorowodorek w ilości odpowiadającej 1500 mg gemcytabiny. Każda fiolka o objętości 20 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera gemcytabiny chlorowodorek w ilości odpowiadającej 2000 mg gemcytabiny.
CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 9,192 mg/ml (0,4 mmol/ml) sodu 440 mg/ml (44% w/v) etanolu bezwodnego Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Klarowny, bezbarwny do lekko żółtego roztwór o pH w zakresie od około 6,0 do 7,5 i osmolalności w zakresie od około 270 do 330 mOsm/l w stężeniu 0,1 mg/ml po rozcieńczeniu w 0,9% roztworze chlorku sodu.
CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Gemcytabina w skojarzeniu z cisplatyną wskazana jest w leczeniu pacjentów z rakiem pęcherza moczowego miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Gemcytabina wskazana jest w leczeniu pacjentów z gruczolakorakiem trzustki miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Gemcytabina w skojarzeniu z cisplatyną, wskazana jest, jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. U pacjentów w podeszłym wieku lub pacjentów o stopniu sprawności 2 można rozważyć stosowanie gemcytabiny w monoterapii. Gemcytabina w skojarzeniu z karboplatyną wskazana jest w leczeniu pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu chemioterapii I rzutu opartej na związkach platyny i co najmniej 6-miesięcznym okresie bez nawrotu.
CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wskazania do stosowania
Gemcytabina w skojarzeniu z paklitakselem wskazana jest w leczeniu pacjentów z nawrotem miejscowym raka piersi niekwalifikującym się do leczenia operacyjnego lub z przerzutami, u których wystąpił nawrót po uzupełniającej lub neoadiuwantowej chemioterapii. Wcześniejsza chemioterapia powinna zawierać antracykliny, chyba że istnieją kliniczne przeciwwskazania do ich stosowania.
CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Gemcytabina może być przepisana wyłącznie przez lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. Zalecane dawkowanie Rak pęcherza moczowego Terapia skojarzona Zalecane jest podawanie gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną w dawce 1000 mg/m2 pc., we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut w 1., 8. i 15. dniu 28-dniowego cyklu leczenia. Cisplatynę w zalecanej dawce 70 mg/m2 pc. należy podać w 1. dniu cyklu po wlewie gemcytabiny lub w 2. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Czterotygodniowy cykl leczenia jest następnie powtarzany. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Rak trzustki Zalecane jest podawanie gemcytabiny w dawce 1000 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut. Produkt podaje się raz w tygodniu przez okres do 7 kolejnych tygodni, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu.
CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
W kolejnych cyklach leczenia produkt podaje się raz w tygodniu przez 3 tygodnie, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Niedrobnokomórkowy rak płuca Monoterapia Zalecane jest podawanie gemcytabiny w dawce 1000 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut. Produkt podaje się raz w tygodniu przez 3 tygodnie, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu. Czterotygodniowy cykl leczenia jest następnie powtarzany. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Terapia skojarzona Zalecane jest podawanie gemcytabiny w dawce 1250 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu leczenia.
CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Cisplatynę w dawce 75 do 100 mg/m2 pc. podawano raz na 3 tygodnie. Rak piersi Terapia skojarzona W leczeniu skojarzonym gemcytabiną z paklitakselem zalecane jest podanie paklitakselu (175 mg/m2 pc.) we wlewie dożylnym trwającym około 3 godziny w 1. dniu, a następnie podanie gemcytabiny (1250 mg/m2 pc.) w 30-minutowym wlewie dożylnym w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego gemcytabiną z paklitakselem, bezwzględna liczba granulocytów u pacjentki powinna wynosić nie mniej niż 1500 komórek x 106/l. Rak jajnika Terapia skojarzona Zalecana dawka gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z karboplatyną wynosi 1000 mg/m2 pc., w 30-minutowym wlewie dożylnym w 1. i 8.
CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
dniu każdego 21-dniowego cyklu. Pierwszego dnia cyklu, po zakończeniu wlewu gemcytabiny należy podawać karboplatynę, aż do uzyskania wartości pola pod krzywą AUC równej 4 mg/ml x min. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Monitorowanie i modyfikacja dawki w zależności od wystąpienia objawów toksyczności Modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności niehematologicznej W celu wykrycia objawów toksyczności niehematologicznej, należy okresowo wykonywać badania czynności wątroby i nerek. Produkt leczniczy Gemcitabinum Accord zawiera 440 mg bezwodnego etanolu na 1 ml koncentratu. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobami wątroby lub padaczką (patrz punkt 4.4). W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w każdym kolejnym cyklu lub podczas jego trwania.
CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
W przypadku wystąpienia objawów ciężkiej toksyczności niehematologicznej (stopnia 3. lub 4.) z wyjątkiem nudności i (lub) wymiotów, należy wstrzymać leczenie gemcytabiną lub zmniejszyć dawkę, zależnie od decyzji lekarza. Nie należy podawać kolejnych dawek do czasu zmniejszenia objawów toksyczności zgodnie z oceną lekarza. Zalecenia dotyczące dostosowania dawki cisplatyny, karboplatyny i paklitakselu w leczeniu skojarzonym zawarte są w charakterystykach tych produktów leczniczych. Modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej Rozpoczęcie cyklu We wszystkich wskazaniach przed podaniem każdej dawki należy u pacjenta oznaczyć liczbę płytek krwi i granulocytów. Przed rozpoczęciem cyklu bezwzględna liczba granulocytów powinna wynosić nie mniej niż 1500 komórek (x 106/l), a liczba płytek krwi nie mniej niż 100 000 (x 106/l).
CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
Podczas cyklu Modyfikacji dawki gemcytabiny w czasie trwania cyklu należy dokonywać zgodnie z poniższymi tabelami: Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w monoterapii lub w skojarzeniu z cisplatyną w czasie trwania cyklu leczenia raka pęcherza, niedrobnokomórkowego raka płuca i raka trzustki Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): > 1000 i Liczba płytek krwi (x 106/l): > 100 000 - Procent zalecanej dawki produktu Gemcitabinum Accord (%): 100 Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): 500-1000 lub 50 000-100 000 - Procent zalecanej dawki produktu Gemcitabinum Accord (%): 75 Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): < 500 lub < 50 000 - Procent zalecanej dawki produktu Gemcitabinum Accord (%): pominąć dawkę* *Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu, dopóki bezwzględna liczba granulocytów nie osiągnie wartości co najmniej 500 komórek (x 106/l) a liczba płytek krwi 50 000 (x 106/l).
CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z paklitakselem w czasie trwania cyklu leczenia raka piersi Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): ≥ 1200 i Liczba płytek krwi (x 106/l): > 75 000 - Procent zalecanej dawki produktu Gemcitabinum Accord (%): 100 Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): 1000- < 1200 lub 50 000-75 000 - Procent zalecanej dawki produktu Gemcitabinum Accord (%): 75 Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): 700- < 1000 i ≥ 50 000 - Procent zalecanej dawki produktu Gemcitabinum Accord (%): 50 Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): < 700 lub < 50 000 - Procent zalecanej dawki produktu Gemcitabinum Accord (%): pominąć dawkę* *Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu. Leczenie należy wznowić w 1. dniu następnego cyklu, jeżeli bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartość co najmniej 1500 komórek (x 106/l), a liczba płytek krwi 100 000 (x 106/l).
CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z karboplatyną w czasie trwania cyklu leczenia raka jajnika Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): > 1500 i Liczba płytek krwi (x 106/l): ≥ 100 000 - Procent zalecanej dawki produktu Gemcitabinum Accord (%): 100 Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): 1000-1500 lub 75 000-100 000 - Procent zalecanej dawki produktu Gemcitabinum Accord (%): 50 Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): < 1000 lub < 75 000 - Procent zalecanej dawki produktu Gemcitabinum Accord (%): pominąć dawkę* *Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu. Leczenie należy wznowić w 1. dniu następnego cyklu, jeżeli bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartość co najmniej 1500 komórek (x 106/l), a liczba płytek krwi 100 000 (x 106/l).
CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
Modyfikacja dawki ze względu na wystąpienie objawów toksyczności hematologicznej w kolejnych cyklach leczenia, dla wszystkich wskazań W przypadku wystąpienia następujących objawów toksyczności hematologicznej dawkę gemcytabiny należy zmniejszyć tak, aby wynosiła 75% dawki początkowej podanej w pierwszym cyklu: bezwzględna liczba granulocytów < 500 x 106/l dłużej niż 5 dni bezwzględna liczba granulocytów < 100 x 106/l dłużej niż 3 dni gorączka neutropeniczna liczba płytek krwi < 25 000 x 106/l opóźnienie cyklu dłużej niż o 1 tydzień, z powodu toksyczności. Sposób podawania Gemcytabina jest dobrze tolerowana podczas wlewu i może być stosowana u pacjentów ambulatoryjnych. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie leku i rozpocząć wlew do innego naczynia krwionośnego. Po zakończeniu wlewu należy uważnie kontrolować stan pacjenta. Instrukcja dotycząca rozcieńczenia produktu leczniczego, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby Gemcytabinę należy ostrożnie stosować u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek, ponieważ dane uzyskane w badaniach klinicznych nie są wystarczające, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (> 65 lat) Gemcytabina jest dobrze tolerowana przez pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nie ma dowodów wskazujących, że poza ogólnymi zaleceniami, konieczna jest modyfikacja dawki leku u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież (< 18 lat) Nie zaleca się stosowania gemcytabiny u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Należy zwrócić uwagę, iż roztwór jest w postaci koncentratu (100 mg/ml), w przypadku jego zastosowania w postaci nierozcieńczonej może wystąpić zagrażające życiu przedawkowanie.
CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji przed podaniem musi być rozcieńczony. Całkowita ilość koncentratu gemcytabiny do sporządzania roztworu do infuzji wymagana dla indywidualnego pacjenta powinna być rozcieńczona sterylnym roztworem chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do uzyskania końcowego stężenia od 0,1 do 9 mg/ml (patrz punkt 6.6 Przygotowanie leku do stosowania).
CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Gemcitabine Kabi, 38 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 38 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku gemcytabiny). Skład ilościowy w odniesieniu do każdego opakowania jest podany w poniższej tabeli: Opakowanie: 200 mg/5,26 ml, Moc: 38 mg/ml, Zawartość gemcytabiny (w postaci chlorowodorku): 200 mg, Objętość roztworu: 5,26 ml Opakowanie: 1000 mg/26,3 ml, Moc: 38 mg/ml, Zawartość gemcytabiny (w postaci chlorowodorku): 1000 mg, Objętość roztworu: 26,3 ml Opakowanie: 2000 mg/52,6 ml, Moc: 38 mg/ml, Zawartość gemcytabiny (w postaci chlorowodorku): 2000 mg, Objętość roztworu: 52,6 ml Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 3,16 do 3,74 mg/ml (0,14 do 0,16 mmol/ml) sodu. 30% v/v (310,8 mg/ml) glikolu propylenowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Przezroczysty, bezbarwny do delikatnie słomkowego roztwór wolny od widocznych cząstek stałych pH 7,0 do 9,0
CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Gemcytabina w połączeniu z cisplatyną jest wskazana do stosowania w leczeniu pacjentów z rakiem pęcherza moczowego miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Gemcytabina jest wskazana w leczeniu pacjentów z gruczolakorakiem trzustki miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Gemcytabina w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazana jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. U pacjentów w podeszłym wieku lub pacjentów o stanie sprawności 2., można rozważyć stosowanie gemcytabiny w monoterapii. Gemcytabina jest wskazana w leczeniu pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, w skojarzeniu z karboplatyną u pacjentek z nawrotem choroby, po okresie wolnym od nawrotu trwającym co najmniej 6 miesięcy, po leczeniu pierwszego rzutu związkami platyny.
CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml
Wskazania do stosowania
Gemcytabina, w skojarzeniu z paklitakselem, jest wskazana w leczeniu pacjentów z nawrotem miejscowym raka piersi bez możliwości wycięcia operacyjnego lub z rakiem piersi z przerzutami, po niepowodzeniu chemioterapii uzupełniającej lub przedoperacyjnej. Wcześniejsza chemioterapia powinna zawierać antybiotyki antracyklinowe, chyba że były przeciwwskazania kliniczne do ich stosowania.
CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Gemcytabinę można podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. Zalecane dawkowanie Rak pęcherza moczowego Terapia skojarzona Zalecana dawka gemcytabiny wynosi 1000 mg/m2 pc., podawana w 30-minutowej infuzji dożylnej. Dawkę należy podać w 1., 8. i 15. dniu 28-dniowego cyklu leczenia skojarzonego z cisplatyną. Cisplatynę podaje się w zalecanej dawce wynoszącej 70 mg/m2 pc. w 1. dniu po podaniu gemcytabiny lub w 2. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Ten 4-tygodniowy cykl leczenia jest następnie powtarzany. W zależności od stopnia toksyczności występującego u pacjenta, można zmniejszyć dawkę w kolejnym cyklu lub w trakcie cyklu. Rak trzustki Zalecana dawka gemcytabiny wynosi 1000 mg/m2 pc. podawana w 30-minutowej infuzji dożylnej. Leczenie należy powtarzać raz na tydzień przez okres do 7 tygodni, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu.
CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml
Dawkowanie
W kolejnych cyklach leczenia produkt leczniczy podaje się raz w tygodniu przez 3 z 4 kolejnych tygodni. W zależności od stopnia toksyczności występującego u pacjenta, można zmniejszyć dawkę w kolejnym cyklu lub w trakcie cyklu. Niedrobnokomórkowy rak płuca Monoterapia Zalecana dawka gemcytabiny wynosi 1000 mg/m2 pc. podawana w 30-minutowej infuzji dożylnej. Leczenie należy powtarzać raz na tydzień przez okres 3 tygodni, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu. Ten 4-tygodniowy cykl leczenia jest następnie powtarzany. W zależności od stopnia toksyczności występującego u pacjenta, można zmniejszyć dawkę w kolejnym cyklu lub w trakcie cyklu. Terapia skojarzona Zalecana dawka gemcytabiny wynosi 1250 mg/m2 pc. podawana w 30-minutowej infuzji dożylnej w 1. i 8. dniu cyklu leczenia (21-dniowym). W zależności od stopnia toksyczności występującego u pacjenta, można zmniejszyć dawkę w kolejnym cyklu lub w trakcie cyklu. Cisplatynę stosowano w dawkach między 75 do 100 mg/m2 pc.
CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml
Dawkowanie
raz na 3 tygodnie. Rak piersi Terapia skojarzona W leczeniu skojarzonym gemcytabiny z paklitakselem, zalecane jest podawanie paklitakselu (175 mg/m2 pc.) w 1. dniu w infuzji dożylnej trwającej około 3-godziny, a następnie podawanie gemcytabiny (1250 mg/m2 pc.) w 30-minutowej infuzji dożylnej w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu. W zależności od stopnia toksyczności występującego u pacjenta, można zmniejszyć dawkę w kolejnym cyklu lub w trakcie cyklu. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego gemcytabiną z paklitakselem, bezwzględna liczba granulocytów u pacjenta powinna wynosić co najmniej 1500 (x 106/l) komórek. Rak jajnika Terapia skojarzona W leczeniu skojarzonym gemcytabiny z karboplatyną, zalecane jest podawanie gemcytabiny w dawce 1000 mg/m2 pc. w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu w 30-minutowej infuzji dożylnej. Po podaniu gemcytabiny, w 1. dniu należy podawać karboplatynę, aż do uzyskania wartości pola pod krzywą (AUC) równej 4 mg/ml x min.
CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml
Dawkowanie
W zależności od stopnia toksyczności występującego u pacjenta, można zmniejszyć dawkę w kolejnym cyklu lub w trakcie cyklu. Monitorowanie toksyczności i dostosowanie dawki w zależności od występujących objawów toksyczności Dostosowanie dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności niehematologicznej W celu wykrycia toksyczności niehematologicznej, należy okresowo wykonywać badanie stanu fizycznego pacjenta oraz badania czynności nerek i wątroby. W zależności od stopnia toksyczności u pacjenta, można zmniejszyć dawkę w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Na ogół, w przypadku ciężkiej toksyczności niehematologicznej (stopnia 3. lub 4.), z wyjątkiem nudności lub wymiotów, leczenie gemcytabiną należy wstrzymać lub zmniejszyć dawkę, w zależności od oceny lekarza prowadzącego. Podawanie dawek należy wstrzymać do momentu, aż w ocenie lekarza prowadzącego objawy toksyczności ustąpią.
CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml
Dawkowanie
Zalecenia dotyczące dostosowania dawki cisplatyny, karboplatyny i paklitakselu w leczeniu skojarzonym, patrz odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych. Dostosowanie dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej Rozpoczęcie cyklu We wszystkich wskazaniach, przed podaniem każdej dawki gemcytabiny, pacjenta należy obserwować pod względem liczby płytek krwi i granulocytów. Przed rozpoczęciem cyklu, bezwzględna liczba granulocytów powinna wynosić co najmniej 1 500 (x 106/l) komórek, a płytek krwi 100 000 (x 106/l). W trakcie trwania cyklu Dostosowania dawki gemcytabiny w trakcie trwania cyklu należy dokonywać zgodnie z poniższymi tabelami: Dostosowanie dawki gemcytabiny w trakcie trwania cyklu leczenia raka pęcherza moczowego, niedrobnokomórkowego raka płuca i raka trzustki, podawanej w monoterapii lub w skojarzeniu z cisplatyn?
CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml
Dawkowanie
Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): > 1 000 i Liczba płytek krwi (x 106/l): > 100 000 - Procent standardowej dawki gemcytabiny: 100% Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): 500 do 1 000 lub 50 000 do 100 000 - Procent standardowej dawki gemcytabiny: 75% Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): < 500 lub < 50 000 - Procent standardowej dawki gemcytabiny: pominąć dawkę* * Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu dopóki bezwzględna liczba granulocytów nie osiągnie wartości co najmniej 500 (x 106/l) komórek, a liczba płytek krwi 50 000 (x 106/l). Dostosowanie dawki gemcytabiny w trakcie trwania cyklu leczenia raka piersi, podawanej w skojarzeniu z paklitakselem Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): ≥ 1 200 i Liczba płytek krwi (x 106/l): > 75 000 - Procent standardowej dawki gemcytabiny: 100% Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): 1 000 - < 1 200 lub 50 000 do 75 000 - Procent standardowej dawki gemcytabiny: 75% Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): 700 - < 1 000 i ≥ 50 000 - Procent standardowej dawki gemcytabiny: 50% Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): < 700 lub < 50 000 - Procent standardowej dawki gemcytabiny: pominąć dawkę* * Nie należy podawać pominiętej dawki w trakcie trwania cyklu.
CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml
Dawkowanie
Leczenie należy rozpocząć w 1. dniu następnego cyklu, jeżeli bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartości co najmniej 1500 (x 106/l) komórek, a liczba płytek krwi 100 000 (x 106/l). Dostosowanie dawki gemcytabiny w trakcie trwania cyklu leczenia raka jajnika, podawanej w skojarzeniu z karboplatyn? Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): ≥ 1 500 i Liczba płytek krwi (x 106/l): ≥ 100 000 - Procent standardowej dawki gemcytabiny: 100% Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): 1 000 do 1 500 lub 75 000 do 100 000 - Procent standardowej dawki gemcytabiny: 50% Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): < 1 000 lub < 75 000 - Procent standardowej dawki gemcytabiny: pominąć dawkę* * Nie należy podawać pominiętej dawki w trakcie trwania cyklu. Leczenie należy rozpocząć w 1. dniu następnego cyklu, jeżeli bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartości co najmniej 1 500 (x 106/l) komórek, a liczba płytek krwi 100 000 (x 106/l).
CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml
Dawkowanie
Dostosowanie dawki ze względu na toksyczność hematologiczną w kolejnych cyklach leczenia, we wszystkich wskazaniach W przypadku wystąpienia następujących objawów toksyczności hematologicznej, dawkę gemcytabiny należy zmniejszyć do 75% dawki początkowej podanej w pierwszym cyklu: bezwzględna liczba granulocytów < 500 x 106/l dłużej niż 5 dni, bezwzględna liczba granulocytów < 100 x 106/l dłużej niż 3 dni, gorączka neutropeniczna, liczba płytek krwi < 25 000 x 106/l, opóźnienie cyklu dłużej niż o 1 tydzień, z powodu toksyczności. Sposób podawania Gemcitabine Kabi jest dobrze tolerowany w trakcie infuzji dożylnej i może być podawany w warunkach ambulatoryjnych. W przypadku wynaczynienia, na ogół infuzję należy natychmiast przerwać i rozpocząć podawanie do innego naczynia krwionośnego. Po podaniu produktu leczniczego, należy uważnie obserwować stan pacjenta. Instrukcja dotycząca rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby Gemcytabinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, z uwagi na niewystarczające dane z badań klinicznych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (> 65 lat) Gemcytabina jest dobrze tolerowana przez pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Brak danych wskazujących, że poza ogólnymi zaleceniami, konieczne jest dostosowywanie dawki produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież (< 18 lat) Gemcytabina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.
CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Gemcitabine SUN, 10 mg/ml, roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy worek do infuzji o pojemności 120 ml zawiera 1200 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku). Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 10 mg gemcytabiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każdy worek do infuzji o pojemności 120 ml zawiera 549,00 mg sodu. Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 4,575 mg sodu. Każdy worek do infuzji o pojemności 130 ml zawiera 1300 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku). Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 10 mg gemcytabiny. Każdy worek do infuzji o pojemności 130 ml zawiera 594,65 mg sodu. Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 4,575 mg sodu. Każdy worek do infuzji o pojemności 140 ml zawiera 1400 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku). Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 10 mg gemcytabiny. Każdy worek do infuzji o pojemności 140 ml zawiera 640,50 mg sodu. Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 4,575 mg sodu.
CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Każdy worek do infuzji o pojemności 150 ml zawiera 1500 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku). Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 10 mg gemcytabiny. Każdy worek do infuzji o pojemności 150 ml zawiera 686,25 mg sodu. Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 4,575 mg sodu. Każdy worek do infuzji o pojemności 160 ml zawiera 1600 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku). Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 10 mg gemcytabiny. Każdy worek do infuzji o pojemności 160 ml zawiera 732,00 mg sodu. Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 4,575 mg sodu. Każdy worek do infuzji o pojemności 170 ml zawiera 1700 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku). Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 10 mg gemcytabiny. Każdy worek do infuzji o pojemności 170 ml zawiera 777,75 mg sodu. Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 4,575 mg sodu. Każdy worek do infuzji o pojemności 180 ml zawiera 1800 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku). Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 10 mg gemcytabiny.
CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Każdy worek do infuzji o pojemności 180 ml zawiera 823,50 mg sodu. Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 4,575 mg sodu. Każdy worek do infuzji o pojemności 200 ml zawiera 2000 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku). Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 10 mg gemcytabiny. Każdy worek do infuzji o pojemności 200 ml zawiera 915,00 mg sodu. Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 4,575 mg sodu. Każdy worek do infuzji o pojemności 220 ml zawiera 2200 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku). Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 10 mg gemcytabiny. Każdy worek do infuzji o pojemności 220 ml zawiera 1006,50 mg sodu. Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 4,575 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji. Przezroczysty, bezbarwny, jałowy roztwór, niezawierający widocznych cząstek stałych o pH od 6 do 8 i osmolalności od 350 do 450 mOsmol/kg.
CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Gemcytabina w skojarzeniu z cisplatyną wskazana jest w leczeniu pacjentów z rakiem pęcherza moczowego miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Gemcytabina wskazana jest w leczeniu pacjentów z gruczolakorakiem trzustki miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Gemcytabina w skojarzeniu z cisplatyną, wskazana jest jako leczenie pierwszego wyboru u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. U pacjentów w podeszłym wieku lub pacjentów o stanie sprawności 2 można rozważyć stosowanie gemcytabiny w monoterapii. Gemcytabina w skojarzeniu z karboplatyną wskazana jest w leczeniu pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu chemioterapii I wyboru opartej na związkach platyny i co najmniej 6-miesięcznym okresie bez nawrotu.
CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Wskazania do stosowania
Gemcytabina w skojarzeniu z paklitakselem wskazana jest w leczeniu pacjentów z nawrotem miejscowym raka piersi, niekwalifikującym się do leczenia operacyjnego lub z przerzutami, po niepowodzeniu chemioterapii adiuwantowej/neoadiuwantowej. Jeżeli nie jest to przeciwwskazane klinicznie, wcześniejsza chemioterapia powinna obejmować antracyklinę.
CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Gemcytabinę można podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. Worki do infuzji z produktem leczniczym Gemcitabine SUN 10 mg/ml roztwór do infuzji, umożliwiają podawanie 120 ml/130 ml/140 ml/150 ml/160 ml/170 ml/180 ml/200 ml/220 ml roztworu (równoważne odpowiednio 1200 mg/1400 mg/1600 mg/1700 mg/1800 mg/2000 mg/2200 mg). Jeżeli potrzebnej dawki nie można uzyskać przy pomocy dostępnych produktów, należy zastosować inny produkt gemcytabiny, włącznie z gemcytabiną w postaci koncentratu lub proszku do sporządzania roztworu do infuzji. Dawkowanie Rak pęcherza Terapia skojarzona Zalecane jest podawanie gemcytabiny w dawce 1000 mg/m2 pc. we wlewie w ciągu 30 minut. Dawkę należy podawać w dniach 1., 8. i 15. cyklu 28-dniowego w skojarzeniu z cisplatyną. Cisplatynę w zalecanej dawce 70 mg/m2 pc. należy podać w 1. dniu cyklu po gemcytabinie lub w 2. dniu 28-dniowego cyklu.
CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Ten 4-tygodniowy cykl leczenia jest następnie powtarzany. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta należy rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Rak trzustki Zalecane jest podawanie gemcytabiny w dawce 1000 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut. Produkt podaje się raz w tygodniu przez 7 kolejnych tygodni, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu. W kolejnych cyklach leczenia produkt podaje się raz w tygodniu przez 3 tygodnie, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta należy rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Niedrobnokomórkowy rak płuca Monoterapia Zalecane jest podawanie gemcytabiny w dawce 1000 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut. Produkt podaje się raz w tygodniu przez 3 tygodnie, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu. Ten 4-tygodniowy cykl leczenia jest następnie powtarzany.
CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta należy rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Terapia skojarzona Zalecane jest podawanie gemcytabiny w dawce 1250 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu leczenia. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta należy rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Cisplatynę w dawce 75-100 mg/m2 pc. podawano raz na 3 tygodnie. Rak piersi Terapia skojarzona W leczeniu skojarzonym gemcytabiną z paklitakselem zalecane jest podanie paklitakselu (175 mg/m2 pc.) we wlewie dożylnym trwającym około 3 godziny w 1. dniu, a następnie podanie gemcytabiny (1250 mg/m2 pc.) w 30-minutowym wlewie dożylnym w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta należy rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu.
CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego gemcytabiną z paklitakselem, bezwzględna liczba granulocytów u pacjenta powinna wynosić nie mniej niż 1500 komórek (x 106/l). Rak jajnika Terapia skojarzona Zalecana dawka gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z cisplatyną wynosi 1000 mg/m2 pc. w 30-minutowym wlewie dożylnym w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu. Pierwszego dnia cyklu, po zakończeniu wlewu gemcytabiny należy podawać karboplatynę aż do uzyskania wartości pola pod krzywą AUC równej 4,0 mg/ml-min. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjentkę należy rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Monitorowanie i modyfikacja dawki w zależności od wystąpienia objawów toksyczności Modyfikacja dawki z powodu toksyczności niehematologicznej W celu wykrycia toksyczności niehematologicznej, należy okresowo wykonywać badania czynności wątroby i nerek.
CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta należy rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. W przypadku wystąpienia objawów ciężkiej toksyczności niehematologicznej (stopnia 3. lub 4.) z wyjątkiem nudności lub wymiotów, należy odroczyć podanie kolejnej dawki gemcytabiny lub rozważyć jej zmniejszenie, zależnie od decyzji lekarza. Nie należy podawać kolejnych dawek do czasu zmniejszenia objawów toksyczności, zgodnie z oceną lekarza. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki cisplatyny, karboplatyny i paklitakselem w leczeniu skojarzonym zawarte są w charakterystykach tych produktów leczniczych. Modyfikacja dawki z powodu toksyczności hematologicznej Rozpoczęcie cyklu We wszystkich wskazaniach przed podaniem każdej dawki gemcytabiny należy u pacjenta oznaczyć liczbę płytek krwi i granulocytów.
CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Przed rozpoczęciem cyklu bezwzględna liczba granulocytów powinna wynosić nie mniej niż 1500 komórek (x 106/l), a liczba płytek krwi nie mniej niż 100 000 (x 106/l). Podczas cyklu Modyfikacji dawki gemcytabiny w czasie trwania cyklu należy dokonywać zgodnie z poniższymi tabelami: Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w monoterapii lub w skojarzeniu z cisplatyną w czasie trwania cyklu leczenia raka pęcherza, niedrobnokomórkowego raka płuca i raka trzustki Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l) >1000 oraz >100 000: 100% Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l) 500–1000 lub 50 000-100 000: 75% Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l) <500 lub <50 000: pominąć dawkę* * Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu dopóki bezwzględna liczba granulocytów nie osiągnie wartości co najmniej 500 komórek (x 106/l), a liczba płytek krwi 50 000 (x 106/l).
CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z paklitakselem w czasie trwania cyklu leczenia raka piersi Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l) >1200 oraz >75 000: 100% Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l) 1000–<1200 lub 50 000-75 000: 75% Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l) 700–<1000 oraz ≥50 000: 50% Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l) <700 lub <50 000: pominąć dawkę* *Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu. Leczenie należy wznowić w 1. dniu następnego cyklu jeżeli bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartości co najmniej 1500 komórek (x 106/l), a liczba płytek krwi 100 000 (x 106/l). Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z karboplatyną w czasie trwania cyklu leczenia raka jajnika Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l) >1500 oraz ≥100 000: 100% Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l) 1000–1500 lub 75 000-100 000: 50% Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l) <1000 lub <75 000: pominąć dawkę* *Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu.
CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Leczenie należy wznowić w 1. dniu następnego cyklu jeżeli bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartości co najmniej 1500 komórek (x 106/l), a liczba płytek krwi 100 000 (x 106/l). Modyfikacja dawki ze względu na toksyczność hematologiczną w kolejnych cyklach leczenia, dla wszystkich wskazań W przypadku wystąpienia następujących objawów toksyczności hematologicznej dawkę gemcytabiny należy zmniejszyć tak, aby wynosiła 75% dawki początkowej podanej w pierwszym cyklu: Bezwzględna liczba granulocytów <500 x 106/l dłużej niż 5 dni, Bezwzględna liczba granulocytów <100 x 106/l dłużej niż 3 dni, Gorączka neutropeniczna Liczba płytek krwi <25 000 x 106/l, Opóźnienie cyklu dłużej niż o 1 tydzień, z powodu toksyczności. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Gemcytabinę należy ostrożnie stosować u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek, ponieważ dane uzyskane w badaniach klinicznych nie są wystarczające, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku Gemcytabina jest dobrze tolerowana przez pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nie ma danych wskazujących, że poza ogólnymi zaleceniami, konieczne jest dostosowywanie dawki u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Gemcitabine SUN u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Produktu leczniczego Gemcitabine SUN nie należy stosować u dzieci poniżej 18 roku życia ze względu na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność. Sposób podawania Produkt leczniczy Gemcitabine SUN roztwór do infuzji jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego. Roztwór może być bezpośrednio podawany pacjentowi bez żadnych wcześniejszych przygotowywań. Produkt leczniczy Gemcitabine SUN roztwór do infuzji jest zgodny z zestawem do wlewów dożylnych w przypadku podawania przez 30 minut. Wyłącznie do jednorazowego użytku.
CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Produkt leczniczy Gemcitabine SUN jest dobrze tolerowany podczas wlewu i może być stosowany w warunkach ambulatoryjnych. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie i rozpocząć wlew do innego naczynia krwionośnego. Po zakończeniu wlewu należy uważnie kontrolować stan pacjenta.
CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

Zobacz również:

REKLAMA

Produkty

Brak produktów z tym składnikiem.

	Dawka 1250 mg/m2 (dwa razy na dobę)
	Pełna dawka1250 mg/m2	Liczba tabletek 150 mg i (lub) 500 mg na jedno podanie (każde podanie powinno mieć miejscerano i wieczorem)	Dawka zmniejszona (75%)950 mg/m2	Dawka zmniejszona (50%)625 mg/m2
Powierzchniaciała (m2)	Dawka na jedno podanie (mg)	150 mg	500 mg	Dawka na jedno podanie (mg)	Dawka na jedno podanie (mg)
1,26	1500	-	3	1150	800
1,27 – 1,38	1650	1	3	1300	800
1,39 – 1,52	1800	2	3	1450	950
1,53 – 1,66	2000	-	4	1500	1000
1,67 – 1,78	2150	1	4	1650	1000
1,79 – 1,92	2300	2	4	1800	1150
1,93 – 2,06	2500	-	5	1950	1300
2,07 – 2,18	2650	1	5	2000	1300
2,19	2800	2	5	2150	1450

	Dawka 1000 mg/m2 (dwa razy na dobę)
	Pełna dawka1000 mg/m2	Liczba tabletek 150 mg i/lub 500 mgna jedno podanie (każde podanie powinno miećmiejsce rano i wieczorem)	Dawka zmniejszona (75%)750 mg/m2	Dawka zmniejszona (50%)500 mg/m2
Powierzchniaciała (m2)	Dawka najedno podanie (mg)	150 mg	500 mg	Dawka na jedno podanie (mg)	Dawka na jedno podanie (mg)
1,26	1150	1	2	800	600
1,27 – 1,38	1300	2	2	1000	600
1,39 – 1,52	1450	3	2	1100	750
1,53 – 1,66	1600	4	2	1200	800
1,67 – 1,78	1750	5	2	1300	800
1,79 – 1,92	1800	2	3	1400	900
1,93 – 2,06	2000	-	4	1500	1000
2,07 – 2,18	2150	1	4	1600	1050
2,19	2300	2	4	1750	1100

Stopień toksyczności*	Zmiany dawki w okresie podawania leku	Modyfikacja dawki podczasnastępnego cyklu/podania (% dawki początkowej)
	Dawkowanie bez zmian	Dawkowanie bez zmian

1-sze wystąpienie objawu	Przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1	100%
2-gie wystąpienie objawu	75%
3-cie wystąpienie objawu	50%
4-te wystąpienie objawu	Odstawić lek na stałe	nie dotyczy

1-sze wystąpienie objawu	Przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1	75%
2-gie wystąpienie objawu	50%
3-cie wystąpienie objawu	Odstawić lek na stałe	nie dotyczy

1-sze wystąpienie objawu	Odstawić lek na stałelubjeśli lekarz uzna kontynuację leczenia za będącą w najlepszym interesie chorego należy przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1	50%
2-gie wystąpienie objawu	Odstawić lek na stałe	nie dotyczy

Układ narząd	Bardzo częstoWszystkie stopnie	CzęstoWszystkie stopnie	Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3-4) lub uważane za istotne medycznie	Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	-	zakażenia wirusem opryszczki, zapalenia nosogardła, zakażenia dolnych dróg oddechowych	posocznica, zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki podskórnej, zapalenie migdałków, zapalenie gardła, kandydoza jamy ustnej, grypa, nieżyt żołądkowo- jelitowy, zakażenia grzybicze, zakażenia, ropień zęba
Nowotworyłagodne,złośliwe i nieokreślone	-	-	tłuszczak
Zaburzeniakrwi i układu chłonnego	-	neutropenia,niedokrwistość	gorączka neutropeniczna,pancytopenia, granulocytopenia, trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość hemolityczna, zwiększenie wartości INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany)/ zwiększony czas protrombinowy
Zaburzeniaukładu immunologicz nego	-	-	nadwrażliwość	obrzęknaczynioruchowy (rzadko)

Układ/narząd	Bardzo częsteWszystkie stopnie	CzęsteWszystkie stopnie	Rzadko/ Bardzo rzadko(Doświadczenie powprowadzeniu do obrotu)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	-	półpasiec, zakażenie układu moczowego, kandydoza jamy ustnej, zakażenie górnych dróg oddechowych, nieżyt nosa, grypa, +zakażenie, opryszczka wargowa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	+neutropenia,+leukopenia,+niedokrwistość,+gorączkaneutropeniczna,małopłytkowość	depresja szpiku kostnego,+gorączka neutropeniczna
Zaburzeniaukładuimmunologicz nego	-	nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	zmniejszenie łaknienia	hipokalemia, hiponatremia,hipomagnezemia, hipokalcemia, hiperglikemia
Zaburzenia psychiczne	-	zaburzenia snu, niepokój
Zaburzenia układu nerwowego	parestezje i zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, nieprawidłowe odczuwanie smaku, bólgłowy	neurotoksyczność, drżenia, nerwoból, reakcje nadwrażliwości, niedoczulica

	Leczenie	Dawka początkowa	Schemat terapeutyczny
FOLFOX-4	Oksaliplatyna	85 mg/m2 dożylnie 2 h	Oksaliplatyna dnia 1, co 2 tygodnie
lub FOLFOX-4 +Bewacyzumab	Leukoworyna 5-Fluorouracyl	200 mg/m2 dożylnie 2h400 mg/m2 dożylnie bolus, następnie600 mg/ m2 dożylnie22 h	Leukoworyna dnia 1 i 2, co 2 tygodnie5-fluorouracyl dożylnie bolus/wlew,dnia 1 i 2, co 2 tygodnie
	Placebo lub Bewacyzumab	5 mg/kg dożylnie 30-90 minut	Dzień 1, przed FOLFOX-4, co 2tygodnie
XELOXlub XELOX+Bewacyzumab	OksaliplatynaKapecytabina	130 mg/m2 dożylnie 2h1000 mg/m2 doustniedwa razy na dobę	Oksaliplatyna dnia 1, co 3 tygodnie Kapecytabina doustnie dwa razy na dobę przez 2 tygodnie (następnie 1tydzień przerwy w leczeniu)
	Placebo lub Bewacyzumab	7,5 mg/kg dożylnie30-90 minut	Dzień 1, przed XELOX, co 3tygodnie
5-Fluorouracyl:	dożylnie bolus natychmiast po podaniu leukoworyny

ANALIZA PIERWOTNA
XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV(EPP: N=967; ITT*: N=1017)	FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV(EPP: N = 937; ITT*: N= 1017)
Populacja	Mediana czasu do zdarzenia (dni)	HR (97.5% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
EPP ITT	241244	259259	1,05 (0.94; 1,18)1,04 (0,93; 1,16)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
EPP ITT	577581	549553	0,97 (0,84; 1,14)0,96 (0.83; 1,12)
DODATKOWY 1 ROK OBSERWACJI
Populacja	Mediana czasu do zdarzenia (dni)	HR (97.5% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
EPP ITT	242244	259259	1,02 (0,92; 1,14)1,01 (0,91; 1,12)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
EPP ITT	600602	594596	1,00 (0,88; 1,13)0,99 (0,88; 1,12)

	XELOX + bewacyzumab(ITT: N=127)	Zmodyfikowany XELIRI+ bewacyzumab (ITT: N= 120)	współczynnik ryzyka(95% CI)Współczynnik p
Czas wolny od progresji choroby po 6 miesiącach
ITT 95% CI	76%69 - 84%	84%77 - 90%	-
Mediana czasu wolnego od progresji
ITT 95% CI	10,4 miesiąca9,0 – 12,0	12,1 miesiąca10,8 – 13,2	0,930,82 – 1,07p=0,30
Mediana przeżycia całkowitego
ITT 95% CI	24,4 miesiąca19,3 – 30,7	25,5 miesiąca21,0 – 31,0	0,900,68 – 1,19p=0,45

ANALIZA PIERWOTNA
XELOX(PPP: N=251; ITT*: N=313)	FOLFOX-4(PPP: N = 252; ITT*: N= 314)
Populacja	Mediana czasu do zdarzenia (dni)	HR (95% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
PPP ITT	154144	168146	1,03 (0,87; 1,24)0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
PPP ITT	388363	401382	1,07 (0,88; 1,31)1,03 (0,87; 1,23)
DODATKOWE 6 MIESIĘCY OBSERWACJI
Populacja	Mediana czasu do zdarzenia (dni)	HR (95% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
PPP ITT	154143	166146	1,04 (0,87; 1,24)0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
PPP ITT	393363	402382	1,05 (0,88; 1,27)1,02 (0,86; 1,21)

Dawka 1000 mg/m2 (dwa razy na dobę)
	Pełna dawka1000 mg/m2	Liczba tabletek 150 mg i/lub 500 mg na jedno podanie (każde podaniepowinno mieć miejsce rano i wieczorem)	Dawka zmniejszona (75%)750 mg/m2	Dawka zmniejszona (50%)500 mg/m2
Powierzchnia ciała (m2)	Dawka na jednopodanie (mg)	150 mg	500 mg	Dawka na jedno podanie(mg)	Dawka na jedno podanie(mg)
≤1,26	1150	1	2	800	600
1,27–1,38	1300	2	2	1000	600
1,39–1,52	1450	3	2	1100	750
1,53–1,66	1600	4	2	1200	800
1,67–1,78	1750	5	2	1300	800
1,79–1,92	1800	2	3	1400	900
1,93–2,06	2000	-	4	1500	1000
2,07–2,18	2150	1	4	1600	1050
≥2,19	2300	2	4	1750	1100

Stopień toksyczności*	Zmiany dawki w okresiepodawania leku	Modyfikacja dawki podczas następnego cyklu/podania(% dawki początkowej)
	Dawkowanie bez zmian	Dawkowanie bez zmian

1-sze wystąpienie objawu	Przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1	100%
2-gie wystąpienie objawu	75%
3-cie wystąpienie objawu	50%
4-te wystąpienie objawu	Odstawić lek na stałe	Nie dotyczy

1-sze wystąpienie objawu	Przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1	75%
2-gie wystąpienie objawu	50%
3-cie wystąpienie objawu	Odstawić lek na stałe	Nie dotyczy
4-te wystąpienie objawu

1-sze wystąpienie objawu	Odstawić lek na stałelubjeśli lekarz uzna kontynuację leczenia za będącą w najlepszym interesie choregonależy przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1	50%
2-gie wystąpienie objawu	Odstawić lek na stałe	Nie dotyczy

Układ / narząd	Bardzo częstoWszystkie stopnie	CzęstoWszystkie stopnie	Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3-4) lub uważane za istotnemedycznie	Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	-	zakażenia wirusem opryszczki, zapalenia nosogardła, zakażenia dolnych dróg oddechowych	posocznica, zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki podskórnej, zapalenie migdałków, zapalenie gardła, kandydoza jamy ustnej, grypa, nieżyt żołądkowo- jelitowy, zakażeniagrzybicze, zakażenia, ropień zęba
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone	-	-	tłuszczak
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	-	neutropenia,niedokrwistość	gorączka neutropeniczna, pancytopenia, granulocytopenia, trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość hemolityczna, zwiększenie wartości INR (międzynardowy współczynnik znormalizowany)/zwiększony czas protrąbinowy

	XELOX + bewacyzumab(ITT: N=127)	ZmodyfikowanyXELIRI+bewacyzumab (ITT: N= 120)	współczynnik ryzyka (95% CI)Współczynnik P
Czas wolny od progresji choroby po 6 miesięcach
ITT 95% CI	76%69 - 84%	84%77 - 90%	-
Mediana czasu wolnego od prograsji
ITT 95% CI	10,4 miesiąca9,0 – 12,0	12,1 miesiąca10,8 – 13,2	0,930,82 – 1,07 p=0,30
Mediana przeżycia całkowitego
ITT 95% CI	24,4 miesiąca19,3 – 30,7	25,5 miesiąca21,0 – 31,0	0,900,68 – 1,19p=0,45

ANALIZA PIERWOTNA
XELOX(PPP: N=251; ITT*: N=313)	FOLFOX-4(PPP: N=252; ITT*: N=314)
Populacja	Mediana czasu do zdarzenia (dni)	HR(95% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
PPP	154	168	1,03 (0,87; 1,24)

ITT	144	146	0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
PPPITT	388363	401382	1,07 (0,88; 1,31)1,03 (0,87; 1,23)
DODATKOWE 6 MIESIĘCY OBSERWACJI
Populacja	Mediana czasu do zdarzenia (dni)	HR(95% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
PPPITT	154143	166146	1,04 (0,87; 1,24)0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
PPPITT	393363	402382	1,05 (0,88; 1,27)1,02 (0,86; 1,21)

	2Dawka 1250 mg/m (dwa razy na dobę)
	Pełna dawka1250 mg/m2	Liczba tabletek 150 mg, 300 mg i (lub)500 mg na jedno podanie (każde podanie powinno mieć miejsce rano iwieczorem)	Dawka zmniejszona (75%)950 mg/m2	Dawka zmniejszona (50%)625 mg/m2
Powierzchnia2ciała (m )	Dawka na jednopodanie (mg)	150 mg	300 mg	500 mg	Dawka na jedno podanie(mg)	Dawka na jednopodanie (mg)
≤ 1,26	1500	-	-	3	1150	800
1,27 – 1,38	1650	1	-	3	1300	800
1,39 – 1,52	1800	-	1	3	1450	950
1,53 – 1,66	2000	-	-	4	1500	1000
1,67 – 1,78	2150	1	-	4	1650	1000
1,79 – 1,92	2300	-	1	4	1800	1150
1,93 – 2,06	2500	-	-	5	1950	1300
2,07 – 2,18	2650	1	-	5	2000	1300
≥ 2,19	2800	-	1	5	2150	1450

	XELOX + bewacyzumab(ITT: N=127)	Zmodyfikowany XELIRI+bewacyzumab (ITT: N= 120)	współczynnik ryzyka (95% CI)Współczynnik p
Czas wolny od progresji choroby po 6 miesiącach
ITT95% CI	76%69 - 84%	84%77 - 90%	-
Mediana czasu wolnego od progresji
ITT 95% CI	10,4 miesiąca9,0 – 12,0	12,1 miesiąca10,8 – 13,2	0,930,82 – 1,07p=0,30
Mediana przeżycia całkowitego
ITT 95% CI	24,4 miesiąca19,3 – 30,7	25,5 miesiąca21,0 – 31,0	0,900,68 – 1,19p=0,45

ANALIZA PIERWOTNA
XELOX (PPP: N=251; ITT*:N=313)	FOLFOX-4 (PPP: N = 252; ITT*:N= 314)
Populacja	Mediana czasu do zdarzenia (dni)	HR (95% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
PPPITT	154144	168146	1,03 (0,87; 1,24)0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
PPP ITT	388363	401382	1,07 (0,88; 1,31)1,03 (0,87; 1,23)
DODATKOWE 6 MIESIĘCY OBSERWACJI
Populacja	Mediana czasu do zdarzenia (dni)	HR (95% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
PPPITT	154143	166146	1,04 (0,87; 1,24)0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
PPP ITT	393363	402382	1,05 (0,88; 1,27)1,02 (0,86; 1,21)

	Dawka 1 250 mg/m² (dwa razy na dobę)
	Pełna dawka	Liczba tabletek 150 mg i	Dawka	Dawka

	1 250 mg/m²	(lub) 500 mg na jedno podanie (każde podanie powinno mieć miejsce ranoi wieczorem)	zmniejszona (75%)950 mg/m²	zmniejszona (50%)625 mg/m²
Powierzchnia ciała (m²)	Dawka na jedno podanie(mg)	150 mg	500 mg	Dawka na jedno podanie (mg)	Dawka na jedno podanie (mg)
≤ 1,26	1 500	-	3	1 150	800
1,27 - 1,38	1 650	1	3	1 300	800
1,39 - 1,52	1 800	2	3	1 450	950
1,53 - 1,66	2 000	-	4	1 500	1 000
1,67 - 1,78	2 150	1	4	1 650	1 000
1,79 - 1,92	2 300	2	4	1 800	1 150
1,93 - 2,06	2 500	-	5	1 950	1 300
2,07 - 2,18	2 650	1	5	2 000	1 300
≥ 2,19	2 800	2	5	2 150	1 450

Kapecytabina

Spis treści

Jak działa kapecytabina?

Dostępne postacie i dawki kapecytabiny

Wskazania do stosowania kapecytabiny

Podstawowe informacje o dawkowaniu

Najważniejsze przeciwwskazania

Profil bezpieczeństwa

Przedawkowanie kapecytabiny

Najważniejsze interakcje

Najczęstsze działania niepożądane

Mechanizm działania

Stosowanie kapecytabiny w ciąży

Stosowanie kapecytabiny u dzieci

Stosowanie kapecytabiny u kierowców

Kapecytabina – porównanie substancji czynnych

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgDawkowanie

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgDawkowanie

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgDawkowanie

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgDawkowanie

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgDawkowanie

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgDawkowanie

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgDawkowanie

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgDawkowanie

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgDawkowanie

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgDawkowanie

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgDawkowanie

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgDawkowanie

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgDawkowanie

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgDawkowanie

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgDawkowanie

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgDawkowanie

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgDawkowanie

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgInterakcje

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgInterakcje

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgInterakcje

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgInterakcje

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgInterakcje

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgInterakcje

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

	Dawka 1 000 mg/m² (dwa razy na dobę)
	Pełna dawka1 000 mg/m²	Liczba tabletek 150 mg i (lub) 500 mg na jedno podanie (każde podaniepowinno mieć miejsce rano i wieczorem)	Dawka zmniejszona (75%)750 mg/m²	Dawka zmniejszona (50%)500 mg/m²
Powierzchnia ciała (m²)	Dawka na jedno podanie (mg)	150 mg	500 mg	Dawka na jedno podanie (mg)	Dawka na jedno podanie (mg)
≤ 1,26	1 150	1	2	800	600
1,27 - 1,38	1 300	2	2	1 000	600
1,39 - 1,52	1 450	3	2	1 100	750
1,53 - 1,66	1 600	4	2	1 200	800
1,67 - 1,78	1 750	5	2	1 300	800
1,79 - 1,92	1 800	2	3	1 400	900
1,93 - 2,06	2 000	-	4	1 500	1 000
2,07 - 2,18	2 150	1	4	1 600	1 050
≥ 2,19	2 300	2	4	1 750	1 100

ANALIZA PIERWOTNA
XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV(EPP: N = 967; ITT*: N = 1 017)	FOLFOX-4/FOLFOX-4 +P/FOLFOX-4 +BV (EPP: N = 937; ITT*:N = 1 017)
Populacja	Mediana czasu do zdarzenia (dni)	HR(97,5% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
EPP ITT	241244	259259	1,05 (0,94; 1,18)1,04 (0,93; 1,16)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
EPP ITT	577581	549553	0,97 (0,84; 1,14)0,96 (0,83; 1,12)
DODATKOWY 1 ROK OBSERWACJI
Populacja	Mediana czasu do zdarzenia (dni)	HR (97,5 % CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
EPP ITT	242244	259259	1,02 (0,92; 1,14)1,01 (0,91; 1,12)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
EPP ITT	600602	594596	1,00 (0,88; 1,13)0,99 (0,88; 1,12)

	XELOX + bewacyzumab(ITT: N = 127)	Zmodyfikowany XELIRI+bewacyzumab (ITT: N = 120)	współczynnik ryzyka (95% CI)Współczynnik p
Czas wolny od progresji choroby po 6 miesiącach
ITT 95% CI	76%69 – 84%	84%77 – 90%	-
Mediana czasu wolnego od progresji
ITT 95% CI	10,4 miesiąca9,0 - 12,0	12,1 miesiąca10,8 - 13,2	0,930,82 - 1,07P = 0,30
Mediana przeżycia całkowitego
ITT 95% CI	24,4 miesiąca19,3 - 30,7	25,5 miesiąca21,0 - 31,0	0,900,68 - 1,19p = 0,45

ANALIZA PIERWOTNA
XELOX(PPP: N = 251; ITT*: N = 313)	FOLFOX-4 (PPP: N = 252; ITT*:N = 314)
Populacja	Mediana czasu do zdarzenia (dni)	HR(95% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
PPPITT	154144	168146	1,03 (0,87; 1,24)0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
PPPITT	388363	401382	1,07 (0,88; 1,31)1,03 (0,87; 1,23)
DODATKOWE 6 MIESIĘCY OBSERWACJI
Populacja	Mediana czasu do zdarzenia (dni)	HR(95% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
PPPITT	154143	166146	1,04 (0,87; 1,24)0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
PPPITT	393363	402382	1,05 (0,88; 1,27)1,02 (0,86; 1,21)