Sutimlimab – działania niepożądane i skutki uboczne

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enjaymo 50 mg/ml roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu do infuzji zawiera 50 mg sutimlimabu*. Jedna fiolka zawiera 1100 mg sutimlimabu w 22 ml. *Sutimlimab jest przeciwciałem monoklonalnym (mAb) z klasy immunoglobuliny G4 (IgG4) wytwarzanym metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każdy ml roztworu do infuzji zawiera 3,5 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji (infuzja) Opalizujący, bezbarwny do bladożółtego roztwór, niezawierający widocznych cząstek stałych, o pH około 6,1 i osmolalności wynoszącej 268-312 mOsm/kg.

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Enjaymo jest wskazany do stosowania w leczeniu niedokrwistości hemolitycznej u dorosłych pacjentów z chorobą zimnych aglutynin (ang. cold agglutinin disease , CAD).

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Enjaymo musi być podawany przez fachowy personel medyczny i pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z zaburzeniami hematologicznymi. Dawkowanie Pacjentów należy szczepić zgodnie z najbardziej aktualnymi lokalnymi zaleceniami dla pacjentów z trwałymi niedoborami dopełniacza (patrz punkt 4.4). Zalecaną dawkę ustala się na podstawie masy ciała. Zalecana dawka dla pacjentów o masie ciała od 39 kg do mniej niż 75 kg wynosi 6500 mg, dla pacjentów ważących 75 kg i więcej wynosi 7500 mg. Produkt leczniczy Enjaymo należy podawać dożylnie raz w tygodniu przez pierwsze dwa tygodnie leczenia, a następnie co dwa tygodnie. Produkt leczniczy Enjaymo należy podawać w zalecanych punktach czasowych schematu dawkowania lub w ciągu dwóch dni od tych punktów czasowych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

Produkt leczniczy Enjaymo jest przeznaczony do ciągłego stosowania tylko jako leczenie długotrwałe, chyba że przerwanie leczenia produktem leczniczym Enjaymo jest wskazane ze względów klinicznych. Pominięta dawka W przypadku pominięcia dawki należy ją podać jak najszybciej. Jeżeli czas po podaniu ostatniej dawki przekracza 17 dni, leczenie należy wznowić, podając produkt leczniczy raz w tygodniu przez pierwsze dwa tygodnie, a następnie co dwa tygodnie. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z CAD w wieku 65 lat i starszych (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Enjaymo u dzieci w wieku <18 lat nie jest właściwe w leczeniu CAD.

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt leczniczy Enjaymo należy podawać wyłącznie w infuzji dożylnej. Nie należy go podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Instrukcja dotycząca przygotowania i podawania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6. Po przygotowaniu, roztwór do infuzji produktu leczniczego Enjaymo należy podawać dożylnie z szybkością infuzji przedstawioną w Tabeli 1. Tabela 1: Tabela referencyjna infuzji

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

Zakres masy ciała	Dawka (mg)	Wymagana liczba fiolek	Objętość (ml)	Maksymalna szybkość infuzji
Większa lub równa 39 kg do mniej niż 75 kg	6500	6	130	130 ml/godzinę
75 kg lub więcej	7500	7	150	150 ml/godzinę

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

Pacjenci z chorobami układu krążeniowo-oddechowego mogą otrzymywać infuzję przez 120 minut. Jeśli wystąpi działanie niepożądane podczas podawania produktu leczniczego Enjaymo, można zmniejszyć szybkość infuzji lub przerwać infuzję na podstawie decyzji lekarza. Jeśli wystąpią reakcje nadwrażliwości należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Enjaymo i rozpocząć odpowiednie leczenie. Należy obserwować pacjenta przez co najmniej dwie godziny po zakończeniu początkowej infuzji pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych i (lub) reakcji nadwrażliwości. Należy obserwować pacjenta przez co najmniej godzinę po zakończeniu kolejnych infuzji pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych reakcji związanych z infuzją. Infuzja domowa Infuzje domowe powinny być wykonywane przez fachowy personel medyczny. Decyzję o przeprowadzeniu infuzji domowych należy podjąć na podstawie indywidualnych cech klinicznych pacjenta oraz jego indywidualnych potrzeb.

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

Przejście z podawania infuzji w ośrodku klinicznym do podawania w warunkach domowych obejmuje zapewnienie odpowiedniej infrastruktury i zasobów oraz zgodności z zaleceniami lekarza prowadzącego. Infuzję produktu leczniczego Enjaymo w warunkach domowych można rozważyć u pacjentów, którzy dobrze tolerowali infuzję w ośrodku klinicznym i nie wystąpiły u nich reakcje związane z infuzją. Podczas oceny pacjenta pod kątem klasyfikacji do otrzymywania infuzji domowej, należy wziąć pod uwagę choroby współistniejące oraz zdolność do przestrzegania wymagań związanych z infuzjami domowymi. Dodatkowo należy uwzględnić następujące kryteria:  U pacjenta nie może występować żadna choroba współistniejąca, która w opinii lekarza może narazić pacjenta na większe ryzyko podczas otrzymywania infuzji w warunkach domowych, niż w warunkach klinicznych. Przed rozpoczęciem infuzji domowej należy przeprowadzić kompleksową ocenę, aby upewnić się, że stan kliniczny pacjenta jest stabilny.

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

 Pacjent musi z powodzeniem otrzymać infuzję produktu leczniczego Enjaymo w warunkach klinicznych (w szpitalu lub w warunkach leczenia ambulatoryjnego) przez co najmniej trzy miesiące pod nadzorem lekarza lub innego pracownika ochrony zdrowia doświadczonego w leczeniu pacjentów z CAD.  Pacjent musi zobowiązać się i przestrzegać zasad wykonywania infuzji domowych oraz zaleceń lekarza prowadzącego lub pracownika ochrony zdrowia.  Fachowy personel medyczny podający infuzję w domu powinien być dostępny przez cały czas w trakcie infuzji domowej i przez co najmniej 1 godzinę po infuzji. Jeżeli u pacjenta wystąpią działania niepożądane w trakcie infuzji domowej, infuzję należy natychmiast przerwać, rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.4) i powiadomić lekarza prowadzącego. W takich przypadkach lekarz prowadzący powinien zdecydować, czy należy podawać kolejne infuzje, a jeśli tak, to czy infuzje należy podawać w szpitalu, czy w warunkach leczenia ambulatoryjnego.

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Zakażenia Produkt leczniczy Enjaymo działa na klasyczną drogę aktywacji dopełniacza (ang. classical pathway , CP) wiążąc się specyficznie ze składową 1 białka dopełniacza, podjednostką s (C1s), zapobiegając rozpadowi białka dopełniacza C4. Chociaż droga lektynowa i drogi alternatywne pozostają nienaruszone, pacjenci mogą być bardziej podatni na ciężkie zakażenia, zwłaszcza wywołane przez bakterie otoczkowe, takie jak Neisseria meningitides, Streptococcus pneumoniae oraz Haemophilus influenzae . Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Enjaymo pacjentów należy zaszczepić przeciwko bakteriom otoczkowym, patrz punkt „Szczepienia” poniżej.

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W badanich klinicznych dotyczących CAD u pacjentów leczonych produktem leczniczym Enjaymo zgłaszano ciężkie zakażenia, w tym posocznicę (patrz punkt 4.8). Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Enjaymo u pacjentów z aktywnymi, ciężkimi zakażeniami. Pacjentów należy obserwować pod kątem występowania wczesnych objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażeń oraz należy ich poinformować, aby w przypadku pojawienia się takich objawów, natychmiast zgłosili się po pomoc medyczną. Pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby i zakażeniem HIV wykluczono z badań klinicznych. Przed i w trakcie leczenia pacjenci muszą powiadomić lekarza, jeśli zdiagnozowano u nich wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub zakażenie wirusem HIV. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, wirusowym zapaleniem wątroby typu C lub zakażeniem wirusem HIV w wywiadzie.

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Szczepienia Pacjentów należy szczepić zgodnie z najbardziej aktualnymi lokalnymi zaleceniami dla pacjentów z trwałymi niedoborami dopełniacza, w tym szczepionkami przeciw meningokokom i paciorkowcom. Należy ponownie zaszczepić pacjentów zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Należy zaszczepić pacjentów, którzy nie byli wcześniej szczepieni przeciw bakteriom otoczkowym, co najmniej 2 tygodnie przed otrzymaniem pierwszej dawki produktu leczniczego Enjaymo. Jeśli wskazane jest pilne leczenie produktem leczniczym Enjaymo u niezaszczepionego pacjenta, należy podać szczepionkę (szczepionki) tak szybko, jak jest to możliwe. Nie ustalono korzyści i ryzyka stosowania profilaktyki antybiotykowej w zapobieganiu zakażeniom u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Enjaymo. Reakcje nadwrażliwości Podobnie jak w przypadku innych produktów białkowych, podanie produktu leczniczego Enjaymo może powodować reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję.

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych nie zaobserwowano ciężkich reakcji nadwrażliwości podczas stosowania produktu leczniczego Enjaymo. W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości należy przerwać podawanie produktu leczniczego Enjaymo i rozpocząć odpowiednie leczenie. Reakcje związane z infuzją Podanie produktu leczniczego Enjaymo może powodować reakcje związane z infuzją w czasie infuzji lub bezpośrednio po jej zakończeniu (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy obserwować pod kątem wystąpienia reakcji związanych z infuzją, w przypadku ich wystąpienia należy przerwać infuzję i rozpocząć odpowiednie leczenie. Toczeń rumieniowaty układowy (ang. systemic lupus erythematosus, SLE) Osoby z wrodzonym niedoborem składowych klasycznej drogi aktywacji dopełniacza są bardziej narażone na rozwój SLE. Pacjenci z SLE zostali wykluczeni z badań klinicznych produktu leczniczego Enjaymo.

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów leczonych produktem leczniczym Enjaymo należy obserwować pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych SLE i ocenić odpowiednio. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Enjaymo u pacjentów z SLE lub u których występują objawy przedmiotowe i podmiotowe SLE. Monitorowanie objawów CAD po przerwaniu stosowania produktu leczniczego Enjaymo Wpływ na hemolizę zmniejsza się po zakończeniu leczenia. Z tego względu należy obserwować pacjentów pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych hemolizy w przypadku przerwania leczenia. Sód Produkt leczniczy zawiera 3,5 mg sodu na ml lub 77 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 3,85% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ponieważ produkt leczniczy Enjaymo jest rekombinowanym białkiem ludzkim, nie wydaje się, aby wchodził w interakcje z innymi produktami leczniczymi, katalizowanymi przez enzymy cytochromu P450. Nie badano interakcji sutimlimabu z substratami CYP. Sutimlimab zmniejsza jednak stężenia cytokin prozapalnych u pacjentów, takich jak IL-6, o której wiadomo, że hamuje ekspresję swoistych enzymów wątrobowych CYP450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4). Dlatego należy zachować ostrożność podczas rozpoczęcia lub przerwania leczenia sutimlimabem u pacjentów otrzymujących również substraty CYP450, CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 lub CYP2C19, szczególnie tych o wąskim indeksie terapeutycznym (takich jak warfaryna, karbamazepina, fenytoina i teofilina), i dostosować dawki, jeśli konieczne.

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak dostępnych danych dotyczących stosowania sutimlimabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Wiadomo, że ludzkie przeciwciała IgG przenikają przez barierę łożyskową, z tego względu sutimlimab może być przekazywany z organizmu matki do rozwijającego się płodu. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania sutimlimabu w czasie ciąży. Sutimlimab należy stosować w trakcie ciąży wyłącznie, jeżeli istnieją jednoznaczne wskazania. Karmienie piersią Wiadomo, że ludzkie przeciwciała IgG przenikają do mleka matki w ciągu pierwszych kilku dni po urodzeniu, a wkrótce potem stężenie zmniejsza się, w związku z tym nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią w tym krótkim czasie. Nie wiadomo, czy sutimlimab/metabolity przenikają do mleka kobiecego.

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać leczenie sutimlimabem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie badano wpływu sutimlimabu na płodność samców i samic u zwierząt. W badaniach po podaniu dawek wielokrotnych sutimlimabu z ekspozycją do około 4 razy większą niż zalecana dawka u ludzi nie zaobserwowano wpływu na narządy rozrodcze u małp cynomolgus.

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Enjaymo nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi produktu leczniczego Enjaymo w badaniach klinicznych CADENZA i CARDINAL były ból głowy, nadciśnienie tętnicze, zakażenie dróg moczowych, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy nosowo-gardłowej, nudności, ból brzucha, reakcje związane z infuzją i cyjanoza (zgłaszana jako akrocyjanoza). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ocena bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Enjaymo u pacjentów z CAD opierała się głównie na danych pochodzących od 66 pacjentów, którzy uczestniczyli w randomizowanym, kontrolowanym placebo, badaniu 3 fazy (CADENZA) oraz w jednoramiennym badaniu otwartym (CARDINAL). W Tabeli 2 wymieniono działania niepożądane obserwowane w badaniach CADENZA i CARDINAL, przedstawione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania, w podziale na następujące kategorie: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000).

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Lista działań niepożądanych w badaniu CADENZA i CARDINAL

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często	Często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie dróg moczowych Zapalenie pęcherza moczowegoZakażenie górnych dróg oddechowycha Zapalenie jamy nosowo- gardłowejbZapalenie żołądka i jelit Nieżyt nosa	Zakażenie dolnych dróg oddechowychc Posocznica moczowaZakażenie dróg moczowych wywołane bakteriami EscherichiaBakteryjne zakażenie dróg moczowychBakteryjne zapalenie pęcherza moczowegoOpryszczka jamy ustnej Wiremia wywołana wirusem opryszczki pospolitej PółpasiecZakażenie wirusem opryszczkipospolitej
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Gorączkaf Uczucie zimnafReakcja związana z infuzjąf
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	AurafZawroty głowyf*
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętniczed Cyjanoza (zgłaszana jako akrocyjanoza)Objaw Raynauda	Niedociśnienie tętniczef* Kardiomiopatia wywołana stresemf
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból brzuchae Nudności	Biegunkaf Niestrawnośćf Owrzodzenie aftowef
Zaburzenia oddechowe, klatkipiersiowej i śródpiersia		Dyskomfort w klatcepiersiowejf*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Świądf*

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

a Zakażenie górnych dróg oddechowych: zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli i wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych b Zapalenie jamy nosowo-gardłowej : zapalenie jamy nosowo-gardłowej, zapalenie gardła c Zakażenie dolnych dróg oddechowych: zapalenie płuc wywołane bakteriami Klebsiella , zapalenie płuc wywołane COVID-19, zakażenie dolnych dróg oddechowych, wirusowe zakażenie dróg oddechowych, zakażenie dróg oddechowych, zapalenie płuc d Nadciśnienie tętnicze: nadciśnienie tętnicze, podwyższone ciśnienie krwi, samoistne nadciśnienie tętnicze, przełom nadciśnieniowy, efekt białego fartucha e Ból brzucha: ból brzucha, ból podbrzusza, ból nadbrzusza, tkliwość brzucha f Reakcja związana z infuzją: Wszystkie wystąpiły w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia infuzji produktu leczniczego Enjaymo. *W tabeli uwzględniono zdarzenia sugerujące reakcje nadwrażliwości.

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Ciężkie zakażenia Spośród 66 pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniach CADENZA i CARDINAL, ciężkie zakażenia zgłoszono u 10 (15,2%) pacjentów. Ciężkie zakażenia wymienione w tabeli działań niepożądanych (ang. adverse drug reaction, ADR) to zakażenie dróg oddechowych [zapalenie płuc wywołane bakteriami Klebsiella (n=1), zakażenie dróg oddechowych (n=1), zapalenie płuc wywołane COVID-19 (n=1)], zakażenie dróg moczowych [posocznica moczowa (n=1), zakażenie dróg moczowych (n=1), bakteryjne zakażenie dróg moczowych (n=1)], półpasiec (n=1). Stosowanie sutimlimabu zostało przerwane u jednego pacjenta z powodu ciężkiego zakażenia Klebsiella pneumoniae zakończonego zgonem. Nie zgłoszono żadnych innych śmiertelnych przypadków zakażeń. W celu uzyskania informacji na temat zaleceń dotyczących szczepień w przypadku ciężkich zakażeń oraz dotyczących obserwowania wczesnych objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażeń, patrz punkt 4.4.

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Immunogenność W badaniach CARDINAL i CADENZA oceniono immunogenność sutimlimabu u pacjentów z CAD na początku leczenia, w trakcie oraz na końcu leczenia (tydzień 26). Dwóch z 24 pacjentów (8,3%) włączonych do badania CARDINAL, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę sutimlimabu, wytworzyło przeciwciała przeciwlekowe ADA powstające podczas leczenia. W badaniu CADENZA, 6 z 42 pacjentów leczonych sutimlimabem (14,3%) wytworzyło przeciwciała przeciwlekowe ADA powstające podczas leczenia. Przeciwciała przeciwlekowe ADA miały charakter przejściowy z niskim mianem i nie były związane ze zmianami w profilu farmakokinetycznym, odpowiedzią kliniczną ani działaniami niepożądanymi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania produktu leczniczego przez pacjenta zaleca się natychmiastowe przerwanie infuzji i uważne obserwowanie pacjenta.

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA55 Mechanizm działania Sutimlimab jest immunoglobuliną IgG, przeciwciałem monoklonalnym (mAb) podklasy 4 (IgG4), które hamuje klasyczną drogę aktywacji dopełniacza (CP) i wiąże się specyficznie ze składową 1 białka dopełniacza, podjednostką s (C1s), proteazą serynową, która rozszczepia C4. Sutimlimab nie hamuje lektynowej i alternatywnej drogi aktywacji dopełniacza. Hamowanie klasycznej drogi aktywacji dopełniacza na poziomie C1s zapobiega odkładaniu się opsonin dopełniacza na powierzchni krwinek czerwonych, co prowadzi do zahamowania hemolizy u pacjentów z CAD, zapobiega powstawaniu prozapalnych anafilatoksyn C3a i C5a oraz końcowego kompleksu dopełniacza C5b-9.

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zaobserwowano ponad 90% zahamowanie klasycznej drogi aktywacji dopełniacza po pierwszej infuzji produktu leczniczego Enjaymo, a w ciągu jednego tygodnia po otrzymaniu pierwszej dawki produktu leczniczego Enjaymo u pacjentów z CAD stężenie C4 powróciło do stężenia będącego w normie (0,2 g/l). Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Enjaymo u pacjent ów z chorobą zimnych aglutynin (CAD) oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu fazy 3 (CADENZA) z udziałem 42 pacjentów (n=22 w grupie Enjaymo i n=20 w grupie placebo) oraz w otwartym, jednoramiennym badaniu fazy 3 (CARDINAL) z udziałem 24 pacjentów, trwającym 26 tygodni. Po zakończeniu sześciomiesięcznych okresów leczenia (Część A), pacjenci w obu badaniach nadal otrzymywali produkt leczniczy Enjaymo w przedłużonej fazie długotrwałej oceny bezpieczeństwa i trwałości odpowiedzi (Część B) przez dodatkowe 12 miesięcy (CADENZA) i 24 miesiące (CARDINAL) następującej po wyjściu ostatniego pacjenta z Części A.

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Oba badania obejmowały 9-tygodniową obserwację po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego Enjaymo. Kluczowymi kryteriami kwalifikacyjnymi były wartość wyjściowa hemoglobiny (Hgb) ≤ 10 g/dl oraz aktywna hemoliza ze stężeniem bilirubiny powyżej normy zakresu referencyjnego. Wykluczono pacjentów z zespołem zimnych aglutynin (ang. cold agglutinin syndrome , CAS). Pacjenci biorący udział w badaniu CADENZA nie mieli w wywiadzie transfuzji w ciągu 6 miesięcy lub więcej niż jednej transfuzji krwi w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania, natomiast pacjenci biorący udział w badaniu CARDINAL mieli w wywiadzie co najmniej jedną udokumentowaną transfuzję krwi w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania. Pacjentom podawano dożylnie produkt leczniczy Enjaymo w dawce 6500 mg, dla pacjentów o masie ciała 39 ≤ 75 kg lub w dawce 7500 mg, dla pacjentów o masie ciała ≥ 75 kg przez około 60 minut w dniu 0, 7, a następnie co 14 dni.

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Główne elementy charakterystyki stanu wyjściowego badanej populacji podsumowano poniżej w Tabeli 3. Tabela 3: Charakterystyka stanu wyjściowego pacjentów włączonych do badań klinicznych

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Statystyka	CADENZA	CARDINAL
		Placebo N=20	Enjaymo N=22	Enjaymo N=24
Wiek	Średnia	68,2	65,3	71,3
	Min, Max	51; 83	46; 88	55; 85
Płeć
Mężczyzni	n (%)	4 (20,0)	5 (22,7)	9 (37,5)
Kobiety		16 (80,0)	17 (77,3)	15 (62,5)
Masa ciała	Średnia, kg	64,9	66,8	67,8
	Min, Max	48; 95	39; 100	40; 112
Hemoglobina	Średnia, g/dl	9,33	9,15	8,59
Bilirubina (całkowita)*	µmol/l	35,77	41,17	53,26
		(1,75 × GGN)	(2 × GGN)	(2,6 × GGN†)
Transfuzja w wywiadzieW ciągu ostatnich 6 miesięcy	Średnia liczba transfuzji (zakres)	0	0	3,2 (1; 19)
W ciągu ostatnich 12 miesięcy		0	0,14 (0; 1)	4,8 (1; 23)

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Statystyka	CADENZA	CARDINAL
		Placebo N=20	Enjaymo N=22	Enjaymo N=24
FACIT† - skala oceny zmęczenia	Średnia	32,99	31,67	32,5

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

*N=21 w badaniu CARDINAL; Placebo N=18 i Enjaymo N=20 w badaniu CADENZA dla danych dotyczących bilirubiny z wyłączeniem pacjentów z wynikiem dodatnim testu lub brakiem dostępnego wyniku testu na zespół Gilberta. † GGN: górna granica normy, FACIT: ang. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, Ocena czynnościowa leczenia chorób przewlekłych (FACIT – zmęczenie mierzone jest w skali od 0 (najgorsze zmęczenie) do 52 (brak zmęczenia) Badanie CADENZA Czterdziestu dwóch pacjentów randomizowano do grupy przyjmującej produkt leczniczy Enjaymo (n=22) lub do grupy placebo (n=20) przez 25 tygodni. Skuteczność oceniono w oparciu o odsetek pacjentów spełniających kryteria pierwszorzędowego punktu końcowego: wzrost stężenia Hgb o ≥ 1,5 g/dl w stosunku do stanu wyjściowego w momencie oceny leczenia (średnia wartość z tygodni 23, 25 i 26), brak transfuzji krwi od 5 do 26 tygodnia oraz brak leczenia CAD poza tym, które było dozwolone zgodnie z protokołem od 5 do 26 tygodnia.

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjent otrzymał transfuzję krwi, jeśli osiągnął następujący próg stężenia hemoglobiny: Hgb < 7 g/dl lub Hgb < 9 g/dl z objawami. Niedozwolone terapie obejmowały stosowanie rytuksymabu w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami cytotoksycznymi. Skuteczność była dalej oceniana według następujących dwóch kluczowych drugorzędowych punktów końcowych: w oparciu o wpływ produktu leczniczego Enjaymo na średnią zmianę stężenia Hgb w stosunku do stanu wyjściowego oraz wynik FACIT – skali oceny zmęczenia, w celu oceny jakości życia. Dodatkowymi drugorzędowymi punktami końcowymi były: laboratoryjne pomiary hemolizy, w tym średnia zmiana stężenia bilirubiny całkowitej w stosunku do stanu wyjściowego. Zgromadzone pomocnicze dane dotyczące skuteczności obejmowały transfuzję po pięciu tygodniach leczenia. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 4 i 5 poniżej. Tabela 4: Wyniki skuteczności u pacjentów z CAD w badaniu CADENZA – Część A

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Statystyka	Placebo N=20	Enjaymo N=22	Efekt leczenia
Pacjent reagujący na leczenie a	%	3 (15,0)	16 (72,7)
	(95 % CI)	(3,2; 37,9)	(49,8; 89,3)
	Iloraz szans			15,94
	(95 % CI)			(2,88; 88,04)
	Wartość p			< 0,001

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Hemoglobina	Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego(Średnia obliczona metodą LS†), g/dl	0,09	2,66	2,56
95 % CI dla średniej obliczonej metodą LS	(-0,5; 0,68)	(2,09; 3,22)	(1,75; 3,38)
Wartość p			< 0,001
Średnia liczba transfuzji(od 5 tygodnia do 26 tygodnia)	n (SD)	0,5 (1,1)	0,05 (0,2)	NC
FACIT† - skala oceny zmęczenia	Średnia	33,66	43,15
	Średnia zmiana
	w stosunku do
	stanu
	wyjściowego
	(Średnia
	obliczona
	metodą LS†)	1,91	10,83	8,93
	95 % CI dla
	średniej
	obliczonej
	metodą LS	(-1,65; 5,46)	(7,45; 14,22)	(4; 13,85)
	Wartość p			< 0,001
Bilirubina całkowita*	Średnia, µmol/l	33,95	12,12
	Średnia zmiana
	w stosunku do
	stanu
	wyjściowego	-1,83	-22,13	NC
	Liczba
	pacjentów, u
	których
	stężenie
	wróciło do
	normy (%)	4 (22,2%)	15 (88,2)

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Pacjent reagujący na leczenie został zdefiniowany jako pacjent, u którego nastąpił wzrost stężenia Hgb o ≥ 1,5 g/dl w stosunku do stanu wyjściowego w trakcie oceny leczenia (średnia wartość z tygodni 23, 25 i 26), brak transfuzji krwi od 5 do 26 tygodnia oraz brak leczenia CAD, poza tym, które było dozwolone zgodnie z protokołem od 5 do 26 tygodnia. *N=18 dla grupy placebo i N=17 dla grupy przyjmującej produkt leczniczy Enjaymo, dla danych dotyczących bilirubiny z wyłączeniem pacjentów z wynikiem dodatnim testu lub brakiem dostępnego wyniku testu na zespół Gilberta. †LS: ang. Least Square , Metoda Najmniejszych Kwadratów, FACIT: Ocena czynnościowa leczenia chorób przewlekłych, NC = nie obliczono Średnią zmianę stężenia hemoglobiny (Hgb) w stosunku do stanu wyjściowego przedstawiono poniżej na Rycinie 1. Rycina 1: Badanie CADENZA Część A: Wykres średniej zmiany stężenia hemoglobiny w stosunku do stanu wyjściowego (g/dl) (+/- SE) podczas wizyty

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie stężenia bilirubiny podczas wizyt przedstawiono poniżej na Rycinie 2. Rycina 2: Badanie CADENZA Część A: Wykres średniego stężenia bilirubiny (µmol/l) (+/- SE) podczas wizyty (przy wykluczeniu osób z dodatnimi lub nieznanymi wynikami testu zespołu Gilberta)

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Jakość życia związana ze zdrowiem W części A, wzrost średnich wyników według skali oceny zmęczenia FACIT przedstawiono poniżej na Rycinie 3. Rycina 3: Badanie CADENZA Część A: Wykres średniej zmiany wyniku (SE) według skali oceny zmęczenia FACIT obserwowany podczas wizyty – Całkowita populacja objęta analizą statystyczną

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W części B, średnie stężenia hemoglobiny utrzymywały się > 11 g/dl oraz obserwowano trwałą normalizację średniego stężenia bilirubiny, wskazującą na trwałe zmniejszenie hemolizy. Obserwowane w Części A poprawy wyniku według skali oceny zmęczenia FACIT utrzymywały się. Po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego Enjaymo w badaniu, obserwowano objawy przedmiotowe i podmiotowe nawracającej hemolizy. Dziewięć tygodni po podaniu ostatniej dawki w Części B, średnie stężenie hemoglobiny zmniejszyło się o 2,41 g/dL, odchylenie standardowe (SD: 2,21), a średnie stężenie bilirubiny wzrosło o 21,80 µmol/l (SD: 18,14) w stosunku do ostatnich dostępnych wartości podczas leczenia. Średni wynik według skali oceny zmęczenia FACIT powrócił do poziomu zbliżonego w stosunku do stanu wyjściowego i wynosił 31,29, ze średnią zmianą SD wynoszącą -1,40 (11,48) w stosunku do stanu wyjściowego. Badanie CARDINAL Dwudziestu czterem pacjentom podawano produkt leczniczy Enjaymo przez 25 tygodni.

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność oceniono w oparciu o odsetek pacjentów spełniających kryteria pierwszorzędowego punktu końcowego: wzrost stężenia Hgb o ≥ 2 g/dl lub o ≥ 12 g/dl w stosunku do stanu wyjściowego w momencie oceny leczenia (średnia wartość z tygodni 23, 25 i 26), brak transfuzji krwi od 5 do 26 tygodnia oraz brak leczenia CAD, poza tym, które było dozwolone zgodnie z protokołem od 5 do 26 tygodnia. Pacjent otrzymał transfuzję krwi, jeśli osiągnął następujący próg stężenia hemoglobiny: Hgb < 7 g/dl lub Hgb < 9 g/dl z objawami. Niedozwolone terapie obejmowały stosowanie rytuksymabu w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami cytotoksycznymi. Skuteczność była dalej oceniana według następujących drugorzędowych punktów końcowych: w oparciu o wpływ produktu leczniczego Enjaymo na stężenie Hgb oraz laboratoryjne pomiary hemolizy, w tym średnia zmiana stężenia bilirubiny całkowitej w stosunku do stanu wyjściowego.

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zmianę jakości życia oceniano na podstawie średniej zmiany skali oceny zmęczenia FACIT w stosunku do stanu wyjściowego jako drugorzędowy punkt końcowy. Zgromadzone pomocnicze dane dotyczące skuteczności obejmowały transfuzję krwi po pięciu tygodniach leczenia. W Tabeli 5 przedstawiono wyniki skuteczności u pacjentów z CAD w badaniu CARDINAL. Tabela 5: Wyniki skuteczności u pacjentów z CAD w badaniu CARDINAL – Część A

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Statystyka	ENJAYMON=24
Pacjent reagujący na leczenie a	n (%)	13 (54)
Hemoglobina	Średnia zmiana w stosunku do
	stanu wyjściowego
	(Średnia obliczona metodą LS†), g/dl	2,60
	95 % CI dla średniej obliczonej
	metodą LS	(0,74; 4,46)
Średnia liczba transfuzji(od 5 tygodnia do 26 tygodnia)	n	0,9
Bilirubina całkowita*	Średnia, µmol/l Średnia zmiana w stosunku do	15,48 (0,76 × GGN†)
	stanu wyjściowego
	(Średnia obliczona metodą LS†)	-38,18
	Liczba pacjentów, u których
	stężenie wróciło do normy (%)	13 (54,2)
FACIT† - skala oceny zmęczenia	ŚredniaŚrednia zmiana w stosunku do
	stanu wyjściowego	44,26
	(Średnia obliczona metodą LS†)
	95 % CI dla średniej obliczonej	10,85
	metodą LS	(8,0; 13,7)

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Pacjent reagujący na leczenie został zdefiniowany jako pacjent, u którego nastąpił wzrost stężenia Hgb o ≥ 2 g/dl w stosunku do stanu wyjściowego, lub stężenie Hgb ≥ 12g/dl, w trakcie oceny leczenia (średnia wartość z tygodni 23, 25, 26), brak transfuzji krwi od 5 do 26 tygodnia oraz brak leczenia CAD, poza tym, które było dozwolone zgodnie z protokołem od 5 do 26 tygodnia. *N=21 dla danych dotyczących bilirubiny z wyłączeniem pacjentów z zespołem Gilberta †LS: Metoda Najmniejszych Kwadratów, GGN: Górna granica normy, FACIT: Ocena czynnościowa leczenia chorób przewlekłych W części B, średnie stężenia hemoglobiny utrzymywały się > 11 g/dl oraz obserwowano trwałą normalizację średniego stężenia bilirubiny, wskazującą na trwałe zmniejszenie hemolizy. Po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego Enjaymo w badaniu, obserwowano objawy przedmiotowe i podmiotowe nawracającej hemolizy.

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dziewięć tygodni po podaniu ostatniej dawki w Części B, średnie stężenie hemoglobiny zmniejszyło się o 2,28 g/dL (SD: 1,80), a średnie stężenie bilirubiny wzrosło o 24,27 µmol/l (SD:13,51) w stosunku do ostatnich dostępnych wartości podczas leczenia. Średni wynik według skali oceny zmęczenia FACIT powrócił do stanu wyjściowego, ze średnią zmianą SD wynoszącą 1,05 (8,15) w stosunku do wartości wyjściowych przed leczeniem. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Enjaymo we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu pierwotnej choroby zimnych aglutynin (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Osoby w podeszłym wieku Większość pacjentów (43/66, 65%) włączonych do badań klinicznych dotyczących produktu leczniczego Enjaymo w leczeniu CAD miała 65 lat lub więcej.

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Udokumentowane doświadczenie kliniczne nie wykazało żadnych różnic w odpowiedziach między pacjentami w wieku powyżej 65 lat i młodszymi.

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę sutimlimabu scharakteryzowano u 24 pacjentów (CARDINAL) oraz 42 pacjentów (CADENZA), w tym 51 pacjentów leczonych dawką 6500 mg oraz 15 pacjentów leczonych dawką 7500 mg zgodnie z zalecanym dawkowaniem. Całkowitą ekspozycję w stanie stacjonarnym dla proponowanego schematu dawkowania przedstawiono w Tabeli 6. Tabela 6: Średnie (SD) parametry ekspozycji w stanie stacjonarnym

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

CARDINALoraz CADENZA	Dawka (mg)	Cmin (µg/ml)*	AUCSS (µg·h/ml)*
Średnia (SD)	6500 (n=51)	1397 (721)	697499 (256234)
	7500 (n=15)	1107 (661)	576079 (253776)

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

* Skróty: AUC ss = pole pod krzywą pomiędzy 2 kolejnymi dawkami po osiągnięciu stanu stacjonarnego; C min = stężenie minimalne w stanie stacjonarnym określone 1 godzinę przed podaniem kolejnej dawki. Stan stacjonarny osiągnięto do 7 tygodnia po rozpoczęciu leczenia sutimlimabem, ze współczynnikiem kumulacji mniejszym niż 2. Dystrybucja U pacjentów z CAD objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym w kompartmencie centralnym oraz obwodowym wynosiła około 5,8 l. Metabolizm Sutimlimab jest białkiem. Powszechnie wiadomo, że przeciwciała są metabolizowane przez degradację do małych peptydów i pojedynczych aminokwasów. Eliminacja Okres półtrwania sutimlimabu jest zależny od stężenia w osoczu. Na podstawie klirensu całkowitego (klirensu liniowy i nieliniowy) okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji sutimlimabu wynosi 16 dni. Liniowość/nieliniowość Po podaniu pojedynczej dawki klirens sutimlimabu wykazywał gwałtowny początkowy spadek przy dawkach mniejszych niż 30 mg/kg mc.

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

(~ 2 g), stając się niezależnym od dawki sutimlimabu w zakresie między 60 do 100 mg/kg mc. Szczególne grupy pacjentów Nie zaobserwowano istotnych klinicznie rożnic w farmakokinetyce sutimlimabu w zależności od płci, wieku, zaburzeń czynności wątroby lub zaburzeń czynności nerek. Poziomy ekspozycji (C max , C min i AUC) w stanie stacjonarnym oszacowano na podstawie dawki 6500 mg (< 75 kg) i dawki 7500 mg (≥ 75 kg) podawanych w dniach 0, 7, a następnie co 14 dni. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała podobne parametry pomiędzy płciami z udziałem 101 mężczyzn i 95 kobiet. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała podobne parametry ekspozycji z uwzględnieniem rasy uczestnika (94 rasy białej, 10 rasy czarnej, 42 rasy azjatyckiej). Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że masa ciała i pochodzenie etniczne (Japończycy w porównaniu do osób niebędących Japończykami) wpływają na farmakokinetykę sutimlimabu. Mniejszą ekspozycję obserwowano u osób o większej masie ciała.

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie porównania wyników badań krzyżowych, AUC 0-168 sutimlimabu po podaniu dawki od 30 do 100 mg/kg było do 38% wyższe u Japończyków w porównaniu do osób niebędących Japończykami. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Stężenie sutimlimabu powyżej 100 µg/ml powodowało maksymalne zahamowanie CP. Proponowany schemat dawkowania skutkował odpowiednią ekspozycją sutimlimabu w stanie stacjonarnym, aby zapewnić istotny klinicznie wpływ na stężenie Hgb, bilirubiny i całkowitego stężenia C4.

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rozszerzone badanie rozwoju pre- i postnatalnego (ang. enhanced pre- and postnatal study , ePPND) przeprowadzone u małp cynomolgus nie wykazało dowodów na niekorzystne skutki rozwojowe, po dożylnym podaniu sutimlimabu, podczas organogenezy aż do porodu, z ekspozycją około 2-3 razy większą niż AUC uzyskiwane u ludzi, z zastosowaniem maksymalej zalecanej dawki. W badaniach po podaniu dawek wielokrotnych sutimlimabu z ekspozycją na poziomie do około 4-krotności zalecanej dawki dla ludzi nie zaobserwowano wpływu na narządy rozrodcze u małp cynomolgus. Nie przeprowadzono badań na zwięrzętach w celu oceny potencjalnego działania rakotwórczego sutimlimabu. Dane niekliniczne pochodzące z badań nieklinicznych na małpach cynomolgus nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi.

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Polisorbat 80 (E433) Sodu chlorek Disodu wodorofosforan (E339) Sodu diwodorofosforan (E339) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Fiolki zamknięte: 3 lata Przechowywanie produktu leczniczego po otwarciu: Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez 16 godzin w temperaturze 18°C - 25°C lub przez 72 godziny w temperaturze 2°C - 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast. Jeżeli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik i zwykle nie powinien on być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2-8°C lub 8 godzin w temperaturze pokojowej, chyba że otwarcie fiolki i przygotowanie w worku infuzyjnym odbyło się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu fiolki, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 22 ml roztworu w fiolce (ze szkła typu I) z korkiem (z gumy butylowej), kapslem (z aluminium) oraz zrywalnym wieczkiem ( flip-off ). Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Produkt leczniczy Enjaymo jest dostarczany w postaci roztworu w fiolce jednodawkowej i powinien być przygotowany przez fachowy personel medyczny z zachowaniem zasad aseptyki. Przygotowanie 1. Wyjąć produkt leczniczy Enjaymo z lodówki.

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Nie wstrząsać, aby zminimalizować ryzyko spienienia. 2. Przed podaniem należy wzrokowo sprawdzić zawartość fiolki pod kątem obecności cząstek stałych i przebarwień. Roztwór jest płynem opalizującym, bezbarwnym do bladożółtego. Nie podawać w przypadku zmiany zabarwienia lub obecności cząstek stałych. 3. Pobrać obliczoną objętość roztworu z odpowiedniej liczby fiolek w oparciu o zalecaną dawkę (patrz Tabela 1) i dodać do pustego worka infuzyjnego. Resztki niewykorzystanego produktu należy usunąć. 4. Przygotowany roztwór należy podać natychmiast. Warunki przechowywania, patrz punkt 6.3. Podanie 1. Przed podaniem należy pozostawić roztwór do infuzji, aby osiągnął temperaturę pokojową (18°C - 25°C). Szybkość infuzji podano w Tabeli 1, patrz punkt 4.2. Infuzję należy podawać przez 1-2 godziny w zależności od masy ciała pacjenta. Infuzję należy podawać wyłącznie przez filtr o średnicy porów 0,22 µm z membraną z polieterosulfonu (PES).

CHPL leku Enjaymo, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Można stosować ogrzewacze infuzyjne, nie należy przekraczać temperatury 40°C. 2. Cewnik infuzyjny oraz dren należy napełnić roztworem dawki bezpośrednio przed infuzją i przepłukać natychmiast po zakończeniu infuzji odpowiednią ilością 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (około 20 ml). 3. Nie zaobserwowano niezgodności pomiędzy roztworem do infuzji produktu leczniczego Enjaymo a workami infuzyjnymi wykonanymi z plastyfikowanego di-(2-etyloheksylo)- ftalanem (DEHP), polichlorku winylu (PVC), octanu etylowinylu (EVA) oraz poliolefiny (PO); zestawem do infuzji wykonanym z PVC plastyfikowanego DEHP, polipropylenu (PP) bez DEHP i polietylenu (PE); oraz łącznikami do fiolki wykonanymi z poliwęglanu (PC) oraz akrylonitrylo-butadieno-styrenu (ABS).

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Soliris 300 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ekulizumab jest humanizowanym, monoklonalnym przeciwciałem IgG 2/4κ , wytwarzanym w linii komórek NS0 techniką rekombinacji DNA. Jedna fiolka 30 ml zawiera 300 mg ekulizumabu (10 mg/ml). Po rozcieńczeniu końcowe stężenie roztworu do infuzji wynosi 5 mg/ml. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sód (5 mmol w fiolce) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Klarowny, bezbarwny roztwór o pH 7,0.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Soliris jest wskazany do stosowania u dorosłych i dzieci z: - Napadową nocną hemoglobinurią (PNH, ang. paroxysmal nocturnal haemoglobinuria). Dowody klinicznych korzyści wykazano u pacjentów z hemolizą z jednym lub kilkoma objawami klinicznymi wskazującymi na dużą aktywność choroby, niezależnie od wcześniejszych przetoczeń lub bez przetoczeń (patrz punkt 5.1). - Atypowym zespołem hemolityczno–mocznicowym (aHUS, ang. atypical hemolytic uremic syndrome) (patrz punkt 5.1). - Oporną na leczenie uogólnioną miastenią rzekomoporaźną (gMG, ang. generalized myasthenia gravis) u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko receptorowi acetylocholinowemu (AChR, ang. acetylcholine receptor) (patrz punkt 5.1). Soliris jest wskazany w leczeniu dorosłych z: - Chorobą ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego (NMOSD, ang.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Wskazania do stosowania

neuromyelitis optica spectrum disorder) u pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciw akwaporynie 4 (AQP4, ang. aquaporin-4) w przypadku rzutowego przebiegu choroby (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Soliris musi być podawany przez personel medyczny, pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z zaburzeniami hematologicznymi, zaburzeniami czynności nerek, zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi lub zaburzeniami neurozapalnymi. U pacjentów, którzy dobrze tolerują infuzje podawane w placówce medycznej, można rozważyć podawanie wlewu w warunkach domowych. Decyzję o wykonywaniu infuzji w domu pacjenta należy podjąć na podstawie oceny i zalecenia lekarza prowadzącego. Infuzje w warunkach domowych powinien prowadzić wykwalifikowany personel medyczny. Dawkowanie Napadowa nocna hemoglobinuria (PNH) u osób dorosłych Schemat dawkowania u dorosłych (w wieku ≥ 18 lat) przy PNH obejmuje 4-tygodniową fazę leczenia początkowego, a następnie fazę leczenia podtrzymującego:  Faza leczenia początkowego: dawka 600 mg produktu Soliris, podawana w infuzji dożylnej trwającej 25–45 minut (35 minut ± 10 minut), co tydzień przez pierwsze 4 tygodnie.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Dawkowanie

 Faza leczenia podtrzymującego: dawka 900 mg produktu Soliris, podawana w infuzji dożylnej trwającej 25–45 minut (35 minut ± 10 minut) w piątym tygodniu, a następnie dawka 900 mg podawana w infuzji dożylnej trwającej 25–45 minut (35 minut ± 10 minut) co 14 ± 2 dni (patrz punkt 5.1). Atypowy zespół hemolityczno–mocznicowy (aHUS), oporna na leczenie uogólniona miastenia rzekomoporaźna (gMG) oraz choroba ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego (NMOSD) u osób dorosłych Schemat dawkowania w aHUS, opornej na leczenie gMG i NMOSD u dorosłych pacjentów (w wieku ≥18 lat) obejmuje czterotygodniową fazę leczenia początkowego, a następnie fazę leczenia podtrzymującego:  Faza leczenia początkowego: dawka 900 mg produktu Soliris, podawana w infuzji dożylnej trwającej 25–45 minut (35 minut ± 10 minut), co tydzień przez pierwsze 4 tygodnie.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Dawkowanie

 Faza leczenia podtrzymującego: dawka 1200 mg produktu Soliris, podawana w infuzji dożylnej trwającej 25–45 minut (35 minut ± 10 minut) w piątym tygodniu, a następnie dawka 1200 mg podawana w infuzji dożylnej trwającej 25–45 minut (35 minut ± 10 minut) co 14 ± 2 dni (patrz punkt 5.1). Oporna na leczenie gMG Dostępne dane sugerują, że odpowiedź kliniczną uzyskuje się zwykle przed upływem 12 tygodni leczenia z zastosowaniem produktu Soliris. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjenta, u którego brak jest dowodów na występowanie korzyści terapeutycznej po upływie 12 tygodni. Dzieci i młodzież z PNH, aHUS lub oporną na leczenie gMG Dzieci i młodzież z PNH, aHUS lub oporną na leczenie gMG o masie ciała ≥ 40 kg są leczone zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania jak w przypadku pacjentów dorosłych. U dzieci i młodzieży z PNH, aHUS lub oporną na leczenie gMG o masie ciała poniżej 40 kg schemat dawkowania produktu Soliris jest następujący:

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Dawkowanie

Masa ciała	Faza leczenia początkowego	Faza leczenia podtrzymującego
Od 30 do <40 kg	600 mg co tydzień przez pierwsze2 tygodnie	900 mg w 3. tygodniu; następnie 900 mg co2 tygodnie
Od 20 do <30 kg	600 mg co tydzień przez pierwsze2 tygodnie	600 mg w 3. tygodniu; następnie 600 mg co2 tygodnie
Od 10 do <20 kg	600 mg pojedyncza dawka w 1. tygodniu	300 mg w 2. tygodniu; następnie 300 mg co2 tygodnie
Od 5 do <10 kg	300 mg pojedyncza dawka w 1. tygodniu	300 mg w 2. tygodniu; następnie 300 mg co3 tygodnie

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Dawkowanie

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu Soliris u pacjentów z PNH lub oporną na leczenie gMG o masie ciała poniżej 40 kg. Dawkowanie produktu Soliris u pacjentów pediatrycznych z PNH lub oporną na leczenie gMG o masie ciała poniżej 40 kg jest identyczne jak dawkowanie oparte na masie ciała zalecane w przypadku dzieci i młodzieży z aHUS. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych (PK) i farmakodynamicznych (PD) dotyczących pacjentów z aHUS i PNH, leczonych produktem Soliris oczekuje się, że oparty na masie ciała schemat dawkowania u dzieci i młodzieży będzie miał podobny profil skuteczności i bezpieczeństwa co u pacjentów dorosłych. Oczekuję się, że oparty na masie ciała schemat dawkowania u pacjentów z oporną na leczenie gMG o masie ciała poniżej 40 kg, również będzie miał podobny profil skuteczności i bezpieczeństwa co u pacjentów dorosłych. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu Soliris u dzieci i młodzieży z NMOSD.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Dawkowanie

Uzupełniające podanie produktu Soliris jest konieczne podczas równoczesnego leczenia z zastosowaniem osocza (plazmafereza, wymiana osocza lub infuzja świeżego, mrożonego osocza), zgodnie z poniższym opisem:

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Dawkowanie

Rodzaj leczenia z zastosowaniem osocza	Ostatnia dawkaproduktu Soliris	Uzupełniająca dawka produktu Soliris przy każdym leczeniu zzastosowaniem osocza	Czas podania uzupełniającej dawki produktu Soliris
Plazmafereza lub wymiana osocza	300 mg	300 mg na każdą sesję plazmaferezy lub wymiany osocza	W ciągu 60 minut po każdej plazmaferezie lub po wymianie osocza
≥600 mg	600 mg na każdą sesję plazmaferezy lub wymianyosocza
Infuzja świeżego, mrożonegoosocza	≥300 mg	300 mg na każdą infuzję świeżego, mrożonegoosocza	60 minut przed infuzją świeżego, mrożonegoosocza

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Dawkowanie

Uzupełniająca dawka produktu Soliris jest wymagana w przypadku jednoczesnego leczenia dożylnym preparatem immunoglobulin (IVIg), zgodnie z poniższym opisem (patrz również punkt 4.5):

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Dawkowanie

Ostatnia dawkaproduktu Soliris	Uzupełniająca dawka produktu Soliris	Czas podania uzupełniającej dawki produktu Soliris
≥900 mg	600 mg na cykl IVIg	Jak najszybciej po cyklu IVIg
≤600 mg	300 mg na cykl IVIg

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Dawkowanie

Skrót: IVIg = dożylny preparat immunoglobulin Monitorowanie leczenia Należy obserwować, czy u pacjentów z aHUS nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe mikroangiopatii zakrzepowej (patrz punkt 4.4 Badania laboratoryjne u pacjentów z aHUS). Zaleca się stosowanie produktu Soliris przez cały okres życia pacjenta, chyba że przerwanie leczenia jest wskazane ze względów klinicznych (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku Soliris można podawać pacjentom w wieku 65 lat i starszym. Dostępne dane nie wskazują na to, aby w leczeniu osób w podeszłym wieku konieczne były szczególne środki ostrożności, choć doświadczenie ze stosowaniem produktu Soliris w tej populacji pacjentów jest wciąż ograniczone. Niewydolność nerek Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz punkt 5.1). Niewydolność wątroby Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Soliris u pacjentów z niewydolnością wątroby.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Soliris u dzieci w wieku poniżej 6 lat z oporną na leczenie gMG. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Soliris u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z NMOSD. Sposób podawania Nie należy podawać leku we wstrzyknięciu dożylnym ani w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ( bolus ). Produkt Soliris należy podawać jedynie w infuzji dożylnej, zgodnie z poniższym opisem. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Rozcieńczony roztwór produktu Soliris należy podawać w infuzji dożylnej trwającej 25–45 minut (35 minut ± 10 minut) w przypadku dorosłych pacjentów oraz 1–4 godzin w przypadku dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, we wlewie grawitacyjnym, za pomocą pompy strzykawkowej lub pompy infuzyjnej. Nie ma konieczności zabezpieczania rozcieńczonego roztworu produktu Soliris przed światłem podczas podawania go pacjentowi.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Dawkowanie

Pacjenta należy obserwować przez godzinę po zakończeniu infuzji dożylnej. W razie wystąpienia działania niepożądanego podczas podawania produktu Soliris, infuzję dożylną można spowolnić lub przerwać, w zależności od decyzji lekarza. W przypadku spowolnienia infuzji dożylnej całkowity czas podawania leku nie może przekraczać dwóch godzin u dorosłych oraz czterech godzin u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania infuzji w warunkach domowych są ograniczone. Dlatego zaleca się zastosowanie dodatkowych środków ostrożności, takich jak dostępność do możliwości doraźnego leczenia reakcji na wlew lub reakcji anafilaktycznej. Reakcje na infuzję dożylną opisano w punktach 4.4 i 4.8 ChPL.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na ekulizumab, białka mysie lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Soliris u pacjentów (patrz punkt 4.4): - z niewyleczonym zakażeniem Neisseria meningitidis , - którzy nie mają aktualnego szczepienia przeciwko Neisseria meningitidis (o ile nie otrzymują zapobiegawczo odpowiednich antybiotyków przez 2 tygodnie po zaszczepieniu).

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Nie przypuszcza się, aby Soliris miał wpływ na aplastyczną składową niedokrwistości u pacjentów z PNH. Zakażenia meningokokowe Ze względu na mechanizm działania, stosowanie produktu Soliris zwiększa podatność pacjentów na zakażenie dwoinkami zapalenia opon mózgowych ( Neisseria meningitidis ). Może wystąpić zakażenie meningokokami jakiejkolwiek grupy serologicznej. W celu zmniejszenia ryzyka zakażenia, każdego pacjenta należy zaszczepić przeciwko zakażeniu meningokokami na co najmniej 2 tygodnie przed podaniem produktu Soliris, chyba że ryzyko wynikające z opóźnienia leczenia produktem Soliris przeważa nad ryzykiem rozwinięcia się zakażenia meningokokowego.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Pacjentom, u których rozpoczęto leczenie produktem Soliris wcześniej niż po 2 tygodniach od momentu podania tetrawalentnej szczepionki przeciwko meningokokom, należy podawać zapobiegawczo odpowiedni antybiotyk przez 2 tygodnie od momentu zaszczepienia. W zapobieganiu zakażeniom często występującymi chorobotwórczymi grupami serologicznymi meningokoków zaleca się szczepionki przeciwko grupom serologicznym A, C, Y i W 135. Zalecana jest także szczepionka przeciwko grupie serologicznej B, jeśli jest dostępna. Pacjenci muszą zostać zaszczepieni zgodnie z aktualnymi krajowymi wytycznymi w zakresie stosowania szczepionek. Szczepienie może powodować dalszą aktywację dopełniacza, co z kolei może, u pacjentów z chorobami związanymi z zaburzeniami układu dopełniacza, w tym z PNH, aHUS, oporną na leczenie gMG i NMOSD, prowadzić do nasilenia objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby podstawowej, takich jak hemoliza (PNH), mikroangiopatia zakrzepowa (aHUS), zaostrzenie MG (oporna na leczenie gMG) lub rzut choroby (NMOSD).

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym po wykonaniu zalecanego szczepienia pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem objawów chorobowych. Szczepienie może nie być wystarczające do uniknięcia zakażenia meningokokowego. Należy zwrócić uwagę na oficjalne zalecenia dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych. U pacjentów leczonych produktem Soliris notowano przypadki ciężkiego lub śmiertelnego zakażenia meningokokowego. Posocznica jest częstą postacią zakażeń meningokokowych u pacjentów leczonych produktem Soliris (patrz punkt 4.8). Każdego pacjenta należy obserwować w celu wykrycia wczesnych objawów zakażenia meningokokami; jeśli podejrzewa się zakażenie, należy niezwłocznie wykonać badania i w razie konieczności zastosować leczenie odpowiednimi antybiotykami. Pacjenta należy poinformować o tych objawach przedmiotowych i podmiotowych, a także o działaniach, jakie należy podjąć w celu niezwłocznego otrzymania pomocy lekarskiej.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Lekarz musi przedyskutować z pacjentem korzyści i zagrożenia wynikające ze stosowania produktu Soliris i dostarczyć mu broszurę dla pacjenta oraz kartę dla pacjenta dotyczącą bezpieczeństwa stosowania (ich opis można znaleźć w Ulotce dołączonej do opakowania). Inne zakażenia układowe Ze względu na mechanizm działania leku, należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Soliris pacjentom z czynnymi zakażeniami układowymi. U pacjentów może występować zwiększona podatność na zakażenia, zwłaszcza na infekcje spowodowane przez bakterie z rodzaju Neisseria i bakterie otoczkowe. Zgłaszano ciężkie zakażenia gatunkami z rodzaju Neisseria (innymi niż Neisseria meningitidis ), w tym rozsiane zakażenia gonokokowe. Pacjentowi należy udostępnić informacje znajdujące się w Ulotce dołączonej do opakowania w celu zwiększenia ich wiedzy o możliwych poważnych zakażeniach i ich objawach podmiotowych i przedmiotowych. Lekarz powinien poinformować pacjentów o sposobach zapobiegania rzeżączce.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Reakcje na infuzję dożylną Podanie produktu Soliris może wywołać reakcje na infuzję lub odczyny immunologiczne, które mogą powodować alergię lub reakcje nadwrażliwości (w tym reakcje anafilaktyczne). W badaniach klinicznych u 1 (0,9%) pacjenta z oporną na leczenie gMG wystąpiła reakcja na infuzję dożylną, która spowodowała konieczność przerwania podawania produktu Soliris. U żadnego pacjenta pediatrycznego z PNH, aHUS, oporną na leczenie gMG lub NMOSD nie wystąpiły reakcje na infuzję dożylną, które powodowałyby konieczność przerwania podawania produktu Soliris. W przypadku wystąpienia u pacjenta ciężkich reakcji na infuzję dożylną, należy przerwać podawanie produktu Soliris i zastosować odpowiednie leczenie. Immunogenność Niezbyt często, we wszystkich badaniach klinicznych dotyczących pacjentów leczonych produktem Soliris obserwowano pojawianie się przeciwciał.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

W badaniach kontrolowanych placebo dotyczących PNH stwierdzano pojawienie się niewielkiej ilości przeciwciał, z częstością (3,4%) zbliżoną do obserwowanej w przypadku placebo (4,8%). U 3 na 100 (3%) pacjentów z aHUS leczonych produktem Soliris wykryto przeciwciała specyficzne względem produktu Soliris, wykorzystując oznaczenia metodą mostkowania ECL. U 1 na 100 (1%) pacjentów z aHUS stwierdzono słabo pozytywny wynik badań na obecność przeciwciał neutralizujących. W kontrolowanym placebo badaniu dotyczącym opornej na leczenie gMG u żadnego (0/62) z pacjentów otrzymujących produkt Soliris nie stwierdzono odpowiedzi w postaci wytwarzania przeciwciał przeciwlekowych w ciągu 26 tygodni aktywnego leczenia, natomiast w badaniu przedłużonym dotyczącym opornej na leczenie gMG ogółem u 3 na 117 (2,6%) pacjentów stwierdzono dodatni wynik na obecność ADA w czasie dowolnej wizyty po ocenie wyjściowej.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Dodatnie wyniki oznaczeń ADA wydawały się mieć charakter przemijający, gdyż nie obserwowano dodatnich mian w czasie kolejnych wizyt, a u pacjentów tych nie stwierdzono wyników klinicznych sugerujących wpływ dodatnich mian ADA. W kontrolowanym placebo badaniu dotyczącym NMOSD u 2 na 95 (2,1%) pacjentów leczonych produktem Soliris stwierdzono odpowiedź w postaci wytwarzania przeciwciał przeciwlekowych po rozpoczęciu badania. U obu pacjentów wynik badania na obecność przeciwciał neutralizujących był ujemny. Próbki z dodatnim wynikiem na obecność ADA charakteryzowały się niskim mianem, a wynik dodatni miał charakter przemijający. Nie zaobserwowano korelacji pomiędzy powstawaniem przeciwciał a odpowiedzią kliniczną lub działaniami niepożądanymi. Szczepienia Przed rozpoczęciem leczenia produktem Soliris zaleca się rozpoczęcie immunizacji pacjentów z PNH, aHUS, oporną na leczenie gMG i NMOSD, zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi immunizacji.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Ponadto każdego pacjenta należy zaszczepić przeciwko zakażeniom meningokokami na co najmniej 2 tygodnie przed podaniem produktu Soliris, chyba że ryzyko wynikające z opóźnienia leczenia produktem Soliris przeważa nad ryzykiem rozwinięcia się zakażenia meningokokowego. Pacjentom, u których rozpoczęto leczenie produktem Soliris wcześniej niż po 2 tygodniach od momentu podania tetrawalentnej szczepionki przeciwko meningokokom, należy podawać zapobiegawczo odpowiedni antybiotyk przez 2 tygodnie od momentu zaszczepienia. W zapobieganiu zakażeniom często występującymi chorobotwórczymi grupami serologicznymi meningokoków zaleca się szczepionki przeciwko grupom serologicznym A, C, Y i W 135. Zalecana jest także szczepionka przeciwko grupie serologicznej B, jeśli jest dostępna (patrz: Zakażenia meningokokowe).

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów w wieku poniżej 18 lat należy zaszczepić przeciwko Haemophilus influenzae i przeciwko zakażeniom pneumokokami, przy czym w każdej grupie wiekowej należy ściśle stosować się do krajowych zaleceń dotyczących szczepień. Szczepienie może powodować dalszą aktywację dopełniacza, co z kolei może, u pacjentów z chorobami związanymi z zaburzeniami układu dopełniacza, w tym z PNH, aHUS, oporną na leczenie gMG i NMOSD, prowadzić do nasilenia objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby podstawowej, takich jak hemoliza (PNH), mikroangiopatia zakrzepowa (aHUS), zaostrzenie MG (oporna na leczenie gMG) lub rzut choroby (NMOSD). W związku z tym po wykonaniu zalecanego szczepienia pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem objawów chorobowych. Stosowanie leków przeciwzakrzepowych Leczenie produktem Soliris nie powinno mieć wpływu na stosowanie leków przeciwzakrzepowych.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Terapie z zastosowaniem leków immunosupresyjnych i inhibitorów esterazy cholinowej Oporna na leczenie gMG W przypadku zmniejszenia dawki lub odstawienia leków immunosupresyjnych i inhibitorów esterazy cholinowej konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjentów pod kątem objawów zaostrzenia choroby. Choroby ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego W przypadku zmniejszenia dawki lub odstawienia leków immunosupresyjnych należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych możliwego rzutu NMOSD. Badania laboratoryjne u pacjentów z PNH Należy obserwować, czy u pacjentów z PNH nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe hemolizy wewnątrznaczyniowej, w tym kontrolować aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy. U pacjentów z PNH leczonych produktem Soliris należy kontrolować wystąpienie hemolizy wewnątrznaczyniowej, mierząc aktywność LDH.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Może być również konieczne skorygowanie dawki w zakresie zalecanego schematu dawkowania co 14 ±2 dni w fazie leczenia podtrzymującego (maksymalnie co 12 dni). Badania laboratoryjne u pacjentów z aHUS U pacjentów z aHUS leczonych produktem Soliris kontroluje się zakrzepową mikroangiopatię mierząc liczbę płytek krwi, aktywność LDH i stężenie kreatyniny w surowicy. Może być również konieczne skorygowanie dawki w zakresie zalecanego schematu dawkowania co 14 ±2 dni w fazie leczenia podtrzymującego (maksymalnie co 12 dni). Przerwanie leczenia u pacjentów z PNH Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów z PNH, którzy przerwą leczenie produktem Soliris, nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy ciężkiej hemolizy wewnątrznaczyniowej. Ciężką hemolizę rozpoznaje się, gdy aktywność LDH w surowicy jest większa niż przed leczeniem i występuje jedno z poniższych zjawisk: bezwzględne zmniejszenie wielkości klonu komórek PNH przekraczające 25% (przy braku rozcieńczenia związanego z przetoczeniem) w ciągu jednego tygodnia lub w czasie krótszym, stężenie hemoglobiny <5 g/dl lub zmniejszenie o >4 g/dl w ciągu tygodnia lub w czasie krótszym, dławica piersiowa, zmiana stanu psychicznego, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o 50% lub zakrzepica.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

W celu wykrycia ciężkiej hemolizy i innych reakcji, każdego pacjenta odstawiającego produkt Soliris należy obserwować przez co najmniej 8 tygodni. Jeżeli po odstawieniu produktu Soliris wystąpi ciężka hemoliza, należy rozważyć następujące sposoby postępowania (leczenia): przetoczenie krwi (masy erytrocytarnej) lub transfuzja wymienna, jeżeli odsetek komórek PNH oznaczany metodą cytometrii przepływowej wynosi >50% wszystkich krwinek czerwonych, podawanie leków przeciwzakrzepowych, stosowanie kortykosteroidów lub ponowne zastosowanie produktu Soliris. W badaniach klinicznych dotyczących PNH 16 pacjentów przerwało leczenie produktem Soliris. Nie zaobserwowano ciężkiej hemolizy. Przerwanie leczenia u pacjentów z aHUS Po przerwaniu leczenia produktem Soliris u niektórych pacjentów już po 4 tygodniach i do 127 tygodni obserwowano powikłania w postaci mikroangiopatii zakrzepowej (TMA). Przerwanie leczenia należy rozważać tylko w przypadkach medycznie uzasadnionych.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Podczas badań klinicznych aHUS, 61 pacjentów (21 pacjentów pediatrycznych) przerwało leczenie produktem Soliris z medianą okresu obserwacji wynoszącą 24 tygodnie. Po przerwaniu leczenia obserwowano piętnaście ciężkich powikłań w postaci mikroangiopatii zakrzepowej (TMA) u 12 pacjentów, a 2 ciężkie powikłania w postaci TMA wystąpiły u dodatkowych 2 pacjentów, którzy otrzymywali zmniejszone dawkowanie produktu leczniczego Soliris, wykraczające poza zarejestrowany schemat dawkowania (patrz punkt 4.2). Ciężkie powikłania w postaci TMA występowały u pacjentów niezależnie, czy stwierdzono u nich mutację genetyczną, polimorfizm wysokiego ryzyka lub autoprzeciwciała. U tych pacjentów wystąpiły dodatkowe ciężkie powikłania medyczne, w tym ciężkie pogorszenie czynności nerek, hospitalizacja związana z chorobą i progresja do schyłkowej niewydolności nerek, wymagająca dializowania.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

U jednego pacjenta nastąpiła progresja do schyłkowej niewydolności nerek pomimo wznowienia leczenia produktem Soliris po jego odstawieniu. Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów z aHUS, którzy przerwą leczenie produktem Soliris, nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy ciężkiej zakrzepowej mikroangiopatii. Monitorowanie może okazać się niewystarczające dla prognozowania lub zapobiegania ciężkim mikroangiopatiom zakrzepowym u pacjentów z aHUS po przerwaniu leczenia produktem Soliris. Wystąpienie poważnych powikłań po przerwaniu leczenia, związanych z ciężką zakrzepową mikroangiopatią, można stwierdzić na podstawie (i) zmiany jakichkolwiek dwóch lub powtarzającej się zmiany któregokolwiek z następujących parametrów: zmniejszenie liczby płytek krwi o co najmniej 25% w porównaniu do stanu początkowego lub maksymalnej liczby płytek krwi podczas leczenia produktem Soliris, lub zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o co najmniej 25% w porównaniu do stanu początkowego lub minimum obserwowanego podczas leczenia produktem Soliris; lub zwiększenia aktywności LDH o co najmniej 25% w porównaniu ze stanem początkowym lub z minimum obserwowanym podczas leczenia produktem Soliris; lub (ii) któregokolwiek z następujących: zmiana stanu psychicznego lub drgawki; dławica piersiowa lub duszności; lub zakrzepica.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli po przerwaniu leczenia produktem Soliris wystąpi powikłanie w postaci zakrzepowej mikroangiopatii, należy rozważyć: ponowne zastosowanie leczenia produktem Soliris, podtrzymujące leczenie z zastosowaniem osocza lub odpowiednie dla danego narządu metody podtrzymujące, w tym podtrzymywanie czynności nerek za pomocą dializ, czynności oddechowych za pomocą mechanicznej wentylacji lub podawania leków przeciwzakrzepowych. Przerwanie leczenia u pacjentów z oporną na leczenie gMG Stosowanie produktu Soliris w opornej na leczenie gMG badano tylko w warunkach długotrwałego podawania. Pacjentów, którzy przerwą leczenie produktem Soliris, należy uważnie monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zaostrzenia choroby. Przerwanie leczenia u pacjentów z NMOSD Stosowanie produktu Soliris w NMOSD badano tylko w warunkach długotrwałego podawania, a skutki przerwania leczenia produktem Soliris nie zostały opisane.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów, którzy przerwą leczenie produktem Soliris, należy uważnie monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych możliwego rzutu NMOSD. Materiały edukacyjne Każdy lekarz, który zamierza przepisać produkt Soliris, musi upewnić się, że zna wytyczne dla lekarzy dotyczące przepisywania. Lekarz musi przedyskutować z pacjentem korzyści i zagrożenia wynikające ze stosowania produktu Soliris i dostarczyć mu broszurę dla pacjenta oraz kartę dla pacjenta dotyczącą bezpieczeństwa stosowania. Należy pouczyć pacjenta, że w razie wystąpienia gorączki, bólu głowy przebiegającego z gorączką i (lub) sztywnością karku lub wrażliwością na światło, należy natychmiast zwrócić się do lekarza, ponieważ objawy te mogą wskazywać na zakażenie meningokokami. Zawartość sodu Po rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań produkt leczniczy zawiera 0,88 g sodu w 240 ml roztworu przy dawce maksymalnej, co odpowiada 44,0% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Po rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu 4,5 mg/ml (0,45%) do wstrzykiwań produkt leczniczy zawiera 0,67 g sodu w 240 ml roztworu przy dawce maksymalnej, co odpowiada 33,5% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ze względu na potencjalny hamujący wpływ ekulizumabu na zależną od układu dopełniacza cytotoksyczność rytuksymabu, ekulizumab może zmniejszać spodziewane efekty farmakodynamiczne rytuksymabu. Wykazano, że wymiana osocza, plazmafereza, infuzja świeżego, mrożonego osocza i leczenie dożylnym preparatem immunoglobulin (IVIg) obniżają stężenie ekulizumabu w surowicy. W takich przypadkach wymagane jest podanie uzupełniającej dawki ekulizumabu. Wytyczne dotyczące jednoczesnego stosowania wymiany osocza, plazmaferezy, infuzji świeżego, mrożonego osocza i IVIg, patrz punkt 4.2. Jednoczesne stosowanie ekulizumabu z dożylnym preparatem immunoglobulin (IVIg) może obniżać skuteczność ekulizumabu. Należy ściśle monitorować pacjenta pod kątem obniżonej skuteczności ekulizumabu. Jednoczesne stosowanie ekulizumabu z blokerami noworodkowego receptora Fc (FcRn, ang.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Interakcje

neonatal Fc receptor) może obniżać ogólnoustrojową ekspozycję i zmniejszać skuteczność ekulizumabu. Należy ściśle monitorować pacjenta pod kątem zmniejszonej skuteczności ekulizumabu.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację W celu zapobiegania ciąży u kobiet w wieku rozrodczym należy rozważyć stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji przez co najmniej 5 miesięcy po podaniu ostatniej dawki ekulizumabu. Ciąża Brak jest dobrze kontrolowanych badań u kobiet w okresie ciąży leczonych ekulizumabem. Dane dotyczące ograniczonej liczby kobiet w ciąży poddanych ekspozycji na ekulizumab (mniej niż 300 kobiet w ciąży) wskazują na brak podwyższonego ryzyka wystąpienia wad rozwojowych płodu lub toksycznego wpływu na płód bądź noworodka. Wciąż jednak istnieją wątpliwości ze względu na brak dobrze kontrolowanych badań. Dlatego przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia ekulizumabem u kobiet w okresie ciąży zaleca się przeprowadzanie indywidualnej analizy stosunku korzyści do ryzyka. Jeśli stosowanie takiego leczenia w okresie ciąży zostanie uznane za konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie matki i płodu zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie przeprowadzono badań nad wpływem ekulizumabu na reprodukcję u zwierząt (patrz punkt 5.3). Ponieważ wiadomo, że ludzkie IgG przenikają przez barierę łożyska, ekulizumab może potencjalnie doprowadzić do zahamowania końcowej aktywacji dopełniacza w krążeniu płodowym. Dlatego produktu Soliris nie należy stosować u kobiet w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie należy się spodziewać wpływu na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią, ponieważ dostępne ograniczone dane wskazują, że ekulizumab nie przenika do mleka ludzkiego. Jednak ze względu na ograniczenia dostępnych danych należy rozważyć korzyści dla rozwoju i zdrowia dziecka wynikające z karmienia piersią w stosunku do klinicznej potrzeby podawania ekulizumabu matce oraz wszelkich potencjalnych działań niepożądanych u karmionego dziecka wynikających ze stosowania ekulizumabu lub choroby podstawowej matki. Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu ekulizumabu na płodność.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Soliris nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskano z 33 zakończonych badań klinicznych, które obejmowały 1555 pacjentów poddanych ekspozycji na ekulizumab w populacjach osób z chorobami związanymi z zaburzeniami układu dopełniacza, w tym z PNH, aHUS, oporną na leczenie gMG i NMOSD. Najczęstszym działaniem niepożądanym był ból głowy (występujący głównie w początkowej fazie dawkowania), a najcięższym działaniem niepożądanym było zakażenie meningokokowe. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 1 podano działania niepożądane odnotowane na podstawie spontanicznych zgłoszeń oraz zakończonych badań klinicznych ekulizumabu, w tym dotyczących PNH, aHUS, opornej na leczenie gMG i NMOSD. Działania niepożądane, zgłaszane bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) lub rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) po podaniu ekulizumabu, są wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz z uwzględnieniem zalecanej terminologii.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Działania niepożądane

W każdej grupie działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającym się stopniem ciężkości. Tabela 1. Działania niepożądane odnotowane w badaniach klinicznych ekulizumabu, w tym chorych na PNH, aHUS, oporną na leczenie gMG i NMOSD, jak również zgłoszone po dopuszczeniu do obrotu

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówMedDRA	Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/100do <1/10)	Niezbyt często (≥1/1000 do<1/100)	Rzadko(≥1/10 000 do<1/1000)
Zakażenia i		zapalenie płuc,	zakażenie	zakażenie grzybicze
zarażenia	zakażenie górnych	meningokokamib,	wywołane przez
pasożytnicze	dróg oddechowych,	posocznica,	Aspergillusc,
	zapalenie oskrzeli,	wstrząs septyczny,	bakteryjne zapalenie
	zapalenie nosa i	zapalenie	stawówc,
	gardła, zakażenie dróg	otrzewnej,	rzeżączkowe
	moczowych,	zakażenie dolnych	zakażenie układu
	opryszczka wargowa	dróg	moczowo-
		oddechowych,	płciowego,
		zakażenie	zakażenie wywołane
		grzybicze,	przez Haemophilus
		zakażenia	influenzae,
		wirusowe, ropieńa,	liszajec
		zapalenie tkanki
		łącznej, grypa,
		zakażenia układu
		pokarmowego,
		zapalenie pęcherza
		moczowego,
		zakażenie,
		zapalenie zatok,
		zapalenie dziąseł

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówMedDRA	Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/100do <1/10)	Niezbyt często (≥1/1000 do<1/100)	Rzadko(≥1/10 000 do<1/1000)
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (wtym torbiele i polipy)				czerniak złośliwy, zespół mielodysplastyczny
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		leukopenia, niedokrwistość	małopłytkowość, limfopenia	hemoliza*, nieprawidłowy czynnik krzepnięcia, aglutynacja czerwonych krwinek,koagulopatia
Zaburzenia układuimmunologicznego			reakcja anafilaktyczna,nadwrażliwość
Zaburzenia endokrynologiczne				choroba Basedowa
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania			osłabione łaknienie
Zaburzenia psychiczne		bezsenność	depresja, niepokój, zmiany nastroju, zaburzenia snu	niezwykłe sny
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	zawroty głowy	zaburzenia czucia, drżenia, zaburzenia smaku,omdlenia
Zaburzenia oka			niewyraźne widzenie	podrażnienie spojówek
Zaburzenia ucha ibłędnika			szumy uszne,zawroty głowy
Zaburzenia serca			kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe		nadciśnienie	nadciśnienie złośliwe, niedociśnienie, uderzenie gorąca,zaburzenia żylne	krwiaki
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		kaszel, ból gardłai krtani	duszność, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła, przekrwienie błony śluzowej nosa, wodnistykatar
Zaburzenia żołądka i jelit		biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha	zaparcia, niestrawność,wzdęcia brzucha	refluks żołądkowo- przełykowy, bóledziąseł

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówMedDRA	Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/100do <1/10)	Niezbyt często (≥1/1000 do<1/100)	Rzadko(≥1/10 000 do<1/1000)
Zaburzeniawątroby i dróg żółciowych				żółtaczka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		wysypka, świąd, łysienie	pokrzywka, rumień, wybroczyny, nadmierna potliwość, suchość skóry, zapalenieskóry	odbarwienie skóry
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej		bóle stawów, bóle mięśni, bóle kończyn	kurcze mięśni, bóle kości, bóle pleców, bóle szyi	szczękościsk, obrzęk stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			zaburzenie czynności nerek, bolesne lub utrudnione oddawanie moczu,krwiomocz
Zaburzenia układu rozrodczego ipiersi			samoistna erekcja prącia	zaburzenia miesiączkowania
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		gorączka, zmęczenie, dolegliwości grypopodobne	obrzęk, dolegliwości w obrębie klatki piersiowej, astenia, ból w obrębie klatki piersiowej, ból w miejscu infuzji,dreszcze	wynaczynienie, zaburzenia czucia w miejscu infuzji, uczucie gorąca
Badaniadiagnostyczne			zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność gamma-glutamylotransfera zy, zmniejszenie hematokrytu, zmniejszeniestężenia hemoglobiny	dodatni odczyn Coombsac

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówMedDRA	Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/100do <1/10)	Niezbyt często (≥1/1000 do<1/100)	Rzadko(≥1/10 000 do<1/1000)
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach		reakcja związana z infuzją

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Działania niepożądane

Uwzględnione badania: astma (C07-002), aHUS (C08-002, C08-003, C10-003, C10-004), zapalenie skórno- mięśniowe (C99-006), oporna na leczenie gMG (C08-001, ECU-MG-301, ECU-MG-302, ECU-MG-303), choroba ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego (NMOSD) (ECU-NMO-301, ECU- NMO-302), IMG (C99-004, E99-004), PNH (C02-001, C04-001, C04-002, C06-002, C07-001, E02-001, E05- 001, E07-001, M07-005, X03-001, X03-001A), łuszczyca (C99-007), RZS (C01-004, C97-001, C99-001, E01- 004, E99-001), STEC-HUS (C11-001), SLE (C97-002). MedDRA wersja 24.1. *Patrz punkt: Opis wybranych działań niepożądanych. a Ropień obejmuje następujące grupy preferowanych terminów: ropień kończyny, ropień okrężnicy, ropień nerki, ropień podskórny, ropień zęba, ropień wątroby i śledziony, ropień okołoodbytniczy, ropień odbytnicy.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Działania niepożądane

b Zakażenie meningokokami obejmuje następujące grupy preferowanych terminów: zakażenie meningokokami, posocznica meningokokowa, meningokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zakażenie wywołane przez Neisseria . c Działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych We wszystkich badaniach klinicznych najpoważniejszym działaniem niepożądanym była posocznica meningokokowa, która jest częstą postacią zakażeń meningokokowych u pacjentów leczonych produktem Soliris (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki zakażeń innymi gatunkami z rodzaju Neisseria , w tym posocznicę wywołaną przez Neisseria gonorrhoeae , Neisseria sicca/subflava, nieokreślone gatunki z rodzaju Neisseria . Przeciwciała wobec produktu Soliris wykryto u 2% pacjentów z PNH, z wykorzystaniem testu ELISA, u 3% pacjentów z aHUS i u 2% pacjentów z NMOSD z wykorzystaniem metody mostkowania ECL.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Działania niepożądane

W kontrolowanych placebo badaniach dotyczących opornej na leczenie gMG nie obserwowano przypadków powstawania przeciwciał przeciwlekowych. Podobnie jak w przypadku wszystkich białek, istnieje możliwość działania immunogennego. Zgłaszane w badaniach klinicznych dotyczących PNH przypadki hemolizy były związane z pominięciem lub opóźnieniem przyjęcia dawki produktu Soliris (patrz również punkt 4.4). Zgłaszane w badaniach klinicznych dotyczących aHUS przypadki powikłań w postaci zakrzepowej mikroangiopatii były związane z pominięciem lub opóźnieniem przyjęcia dawki produktu Soliris (patrz również punkt 4.4). Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży z PNH (w wieku od 11 do poniżej 18 lat) włączonych do badania M07-005 populacji pediatrycznej z PNH był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów dorosłych z PNH. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u dzieci i młodzieży był ból głowy.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Działania niepożądane

U dzieci i młodzieży z aHUS (w wieku od 2 miesięcy do poniżej 18 lat) włączonych do badań C08- 002, C08-003, C09-001r oraz C10-003 dotyczących aHUS, profil bezpieczeństwa wydawał się podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych z aHUS. Profil bezpieczeństwa dla różnych podgrup wiekowych dzieci i młodzieży wydaje się być podobny. U dzieci i młodzieży z oporną na leczenie gMG (w wieku od 12 do poniżej 18 lat), włączonych do badania ECU-MG-303, profil bezpieczeństwa wydawał się podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych z oporną na leczenie gMG. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu Soliris u dzieci i młodzieży z NMOSD. Pacjenci w podeszłym wieku Ogółem, nie stwierdzono różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania między pacjentami w podeszłym wieku (≥65 lat) a młodszymi pacjentami (<65 lat) cierpiącymi na oporną na leczenie gMG (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Działania niepożądane

Pacjenci z innymi chorobami Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania z innych badań klinicznych Uzupełniające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania uzyskano w 12 zakończonych badaniach klinicznych, w których uczestniczyło łącznie 934 pacjentów otrzymujących ekulizumab, w innych populacjach osób z chorobami innymi niż PNH, aHUS, oporna na leczenie gMG lub NMOSD. U jednego niezaszczepionego pacjenta z meningokokowym zapaleniem opon mózgowych rozpoznano idiopatyczną glomerulonefropatię błonową. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z chorobami innymi niż PNH, aHUS, oporna na leczenie gMG lub NMOSD były podobne do tych, które zgłaszano u pacjentów z PNH, aHUS, oporną na leczenie gMG lub NMOSD (patrz Tabela 1 powyżej). W tych badaniach klinicznych nie zaobserwowano występowania specyficznych działań niepożądanych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania w żadnym z badań klinicznych.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AJ01 Soliris jest rekombinowanym, humanizowanym, monoklonalnym przeciwciałem IgG 2/4κ , które wiąże się z ludzkim białkiem C5 dopełniacza i hamuje końcową fazę aktywacji. Przeciwciało Soliris zawiera regiony stałe pochodzenia ludzkiego oraz regiony kodujące cechy komplementarności pochodzące od myszy, wbudowane w obszar ludzkich regionów zmiennych łańcucha lekkiego i ciężkiego. Przeciwciało Soliris składa się z dwóch łańcuchów ciężkich, liczących po 448 aminokwasów oraz dwóch łańcuchów lekkich, liczących po 214 aminokwasów; masa cząsteczkowa wynosi ok. 148 kDa. Soliris jest wytwarzany w hodowli mysich komórek szpiczakowych (linia komórkowa NS0) i oczyszczany metodą chromatografii powinowactwa i chromatografii jonowymiennej. Proces masowej produkcji substancji leczniczej obejmuje również etapy swoistej inaktywacji i usuwania wirusów.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania Ekulizumab, substancja czynna produktu Soliris, jest inhibitorem końcowej fazy aktywacji dopełniacza, który w sposób swoisty i z wysokim powinowactwem wiąże się z białkiem C5 dopełniacza, hamując w ten sposób jego rozkład na C5a i C5b i zapobiegając wytwarzaniu końcowego kompleksu dopełniacza C5b-9. Ekulizumab nie wpływa na wcześniejsze etapy aktywacji dopełniacza, które mają zasadnicze znaczenie dla opsonizacji drobnoustrojów i usuwania kompleksów immunologicznych. U pacjentów z PNH niekontrolowana końcowa faza aktywacji dopełniacza prowadząca do hemolizy wewnątrznaczyniowej wyzwalanej przez dopełniacz jest blokowana przez leczenie produktem Soliris. U większości pacjentów z PNH stężenie ekulizumabu w surowicy wynoszące około 35 mikrogramów/ml wystarcza do właściwie całkowitego uniknięcia hemolizy wewnątrznaczyniowej wskutek aktywacji końcowej fazy dopełniacza.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z PNH długotrwałe podawanie produktu Soliris powodowało szybkie i trwałe zmniejszenie działania hemolitycznego wyzwalanego przez aktywację dopełniacza. U pacjentów z aHUS niekontrolowana końcowa faza aktywacji dopełniacza prowadząca do wyzwalanej przez dopełniacz zakrzepowej mikroangiopatii jest blokowana w wyniku stosowania produktu Soliris. U wszystkich pacjentów podawanie produktu Soliris zgodnie z zaleceniami, powodowało szybkie i trwałe zmniejszenie aktywacji końcowej fazy dopełniacza. U wszystkich pacjentów z aHUS stężenie ekulizumabu w surowicy wynoszące około 50-100 mikrogramów/ml jest wystarczające do zasadniczo całkowitego zablokowania aktywacji końcowej fazy dopełniacza. U pacjentów z aHUS długotrwałe podawanie produktu Soliris powodowało szybkie i trwałe złagodzenie zakrzepowej mikroangiopatii wyzwalanej przez dopełniacz. U pacjentów z oporną na leczenie gMG w wyniku niekontrolowanej końcowej fazy aktywacji dopełniacza w płytce nerwowo-mięśniowej (NMJ, ang.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

neuromuscular junction) dochodzi do lizy zależnej od kompleksu atakującego błonę (MAC, ang. membrane attack complex) oraz stanu zapalnego zależnego od peptydu C5a, co uniemożliwia transmisję nerwowo-mięśniową. Długotrwałe podawanie produktu Soliris skutkuje natychmiastowym, całkowitym i utrzymującym się zahamowaniem końcowej fazy aktywacji dopełniacza (stężenie ekulizumabu w surowicy ≥116 mikrogramów/ml). U pacjentów z NMOSD niekontrolowana końcowa faza aktywacji dopełniacza wywołana przez przeciwciała przeciwko AQP4 prowadzi do powstawania stanu zapalnego zależnego od MAC i C5a, który skutkuje nekrozą astrocytów i zwiększoną przepuszczalnością bariery krew-mózg, a także obumieraniem otaczających oligodendrocytów i neuronów. Długotrwałe podawanie produktu Soliris skutkuje natychmiastowym, całkowitym i utrzymującym się zahamowaniem końcowej fazy aktywacji dopełniacza (stężenie ekulizumabu w surowicy ≥116 mikrogramów/ml).

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Napadowa nocna hemoglobinuria Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Soliris u pacjentów z PNH, z hemolizą, oceniano w 26-tygodniowym badaniu prowadzonym z randomizacją, metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (C04-001). Leczenie pacjentów z PNH produktem Soliris również prowadzono w 52-tygodniowym badaniu bez grupy kontrolnej (C04-002) i w dodatkowym badaniu długoterminowym (E05-001). Przed otrzymaniem produktu Soliris pacjenci zostali zaszczepieni przeciwko meningokokom. We wszystkich badaniach, dawka ekulizumabu wynosiła 600 mg co 7 ± 2 dni przez 4 tygodnie, następnie 900 mg po 7  2 dniach, a następnie 900 mg co 14 ± 2 dni przez cały czas trwania badania. Produkt Soliris podawano w infuzji dożylnej przez 25–45 minut (35 minut ± 10 minut).

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Rozpoczęto również nieinterwencyjny Rejestr obserwacyjny pacjentów z PNH (M07- 001) w celu scharakteryzowania naturalnego przebiegu PNH u nieleczonych pacjentów oraz wyników klinicznych podczas leczenia produktem leczniczym Soliris. W badaniu C04-001 (TRIUMPH) do grupy leczonej produktem Soliris ( n =43) lub placebo ( n =44) losowo przypisano pacjentów z PNH po co najmniej 4 przetoczeniach w poprzedzających 12 miesiącach, z co najmniej 10% komórek PNH w cytometrii przepływowej i z liczbą płytek krwi co najmniej 100 000/mikrolitr. Przed randomizacją, wszystkich pacjentów poddano wstępnej obserwacji w celu potwierdzenia konieczności przetaczania masy erytrocytarnej i ustalenia stężenia hemoglobiny („wartość odniesienia”), określającego stabilizację stężenia hemoglobiny i skuteczność przetoczenia. Wartość odniesienia hemoglobiny była mniejsza lub równa 9 g/dl u pacjentów z objawami podmiotowymi i mniejsza lub równa 7 g/dl u pacjentów bez objawów.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Podstawowymi kryteriami oceny skuteczności była stabilizacja poziomu hemoglobiny (stężenie hemoglobiny utrzymało się powyżej wartości odniesienia, bez konieczności przetoczenia masy erytrocytarnej przez cały okres 26 tygodni) oraz konieczność wykonania transfuzji. Istotne, dodatkowe punkty końcowe obejmowały przemęczenie i jakość życia zależną od zdrowia. Monitorowanie hemolizy polegało głównie na oznaczaniu aktywności LDH w surowicy, a odsetek erytrocytów w PNH monitorowano metodą cytometrii przepływowej. Pacjenci przyjmujący na początku badania leki przeciwzakrzepowe i kortykosteroidy o działaniu ogólnym, kontynuowali stosowanie tych leków. Główne wyjściowe cechy pacjentów były zrównoważone (patrz Tabela 2). W badaniu C04-002 (SHEPHERD) bez grupy kontrolnej, pacjenci z PNH, u których wykonano co najmniej jedno przetoczenie w ostatnich 24 miesiącach, z liczbą płytek co najmniej 30 000/mikrolitr, otrzymywali produkt Soliris przez okres 52 tygodni.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Jednocześnie stosowano leki przeciwzakrzepowe u 63% pacjentów oraz ogólnie działające kortykosteroidy u 40% pacjentów. Charakterystykę początkową przedstawiono w Tabeli 2. Tabela 2. Dane demograficzne i charakterystyka pacjentów w badaniach C04-001 i C04-002

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	C04-001		C04-002
Parametr	Placebon = 44	Solirisn = 43	Solirisn = 97
Średni wiek (SD)	38,4 (13,4)	42,1 (15,5)	41,1 (14,4)
Płeć - kobiety (%)	29 (65,9)	23 (53,5)	49 (50,5)
Niedokrwistość aplastyczna lub MDS w wywiadzie (%)	12 (27,3)	8 (18,7)	29 (29,9)
Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych (%)	20 (45,5)	24 (55,8)	59 (61)
Jednoczesne stosowanie steroidów lub leków immunosupresyjnych (%)	16 (36,4)	14 (32,6)	46 (47,4)
Przerwanie leczenia	10	2	1
Przetoczenia masy erytrocytarnej wokresie ostatnich 12 miesięcy [mediana (Q1,Q3)]	17,0 (13,5, 25,0)	18,0 (12,0,24,0)	8,0 (4,0, 24,0)
Średnie stężenie Hb (g/dl) w punkcieodniesienia (SD)	7,7 (0,75)	7,8 (0,79)	Brak danych
Aktywność LDH przed leczeniem (mediana, j./l)	2 234,5	2 032,0	2 051,0
Stężenie wolnej hemoglobiny na początkubadania (mediana, mg/dl)	46,2	40,5	34,9

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

U uczestników badania TRIUMPH leczonych produktem Soliris doszło do znamiennego zmniejszenia (p<0,001) hemolizy, a w rezultacie do zmniejszenia nasilenia niedokrwistości, na co wskazywała poprawa stabilizacji poziomu hemoglobiny oraz zmniejszenia konieczności przetaczania masy erytrocytarnej w porównaniu z pacjentami, którym podawano placebo (patrz Tabela 3). Działania te obserwowano w każdej z trzech grup pacjentów wyróżnionych w zależności od przetoczeń masy erytrocytarnej przed badaniem (4–14 jednostek; 15–25 jednostek; > 25 jednostek). Po 3 tygodniach leczenia produktem Soliris pacjenci zgłaszali zmniejszenie zmęczenia i poprawę zależnej od zdrowia jakości życia. Ze względu na wielkość próby i czas trwania badania, nie można było określić wpływu produktu Soliris na incydenty zakrzepowe. W badaniu SHEPHERD, badanie ukończyło 96 z 97 pacjentów zakwalifikowanych do badania (jeden pacjent zmarł wskutek incydentu zakrzepowego).

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie nasilenia hemolizy wewnątrznaczyniowej, określane na podstawie aktywności LDH w surowicy, utrzymało się podczas leczenia, dzięki czemu pacjenci częściej unikali przetoczeń, mniejsza była konieczność przetaczania masy erytrocytarnej występowało mniejsze zmęczenie. Patrz Tabela 3. Tabela 3. Wyniki oceny skuteczności w badaniach C04-001 i C04-002

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	C04-001	C04-002*
	Placebon = 44	Solirisn = 43	p	Solirisn = 97	p
Odsetek pacjentów ze stabilnym stężeniem hemoglobiny podkoniec badania	0	49	<0,001	Brak danych
Przetoczenie masyerytrocytarnej w czasie leczenia (mediana)	10	0	<0,001	0	<0,001
Unikanie przetoczeń w czasieleczenia (%)	0	51	<0,001	51	<0,001
Aktywność LDH pod koniec badania (mediana, j./l)	2167	239	<0,001	269	<0,001
AUC dla LDH pod koniec leczenia (mediana, j./l × dzień)	411 822	58 587	<0,001	-632 264	<0,001
Stężenie wolnej hemoglobiny pod koniec badania (mediana, mg/dl)	62	5	<0,001	5	<0,001
Przemęczenie w skali FACIT (nasilenie efektu)		1,12	<0,001	1,14	<0,001

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

* Wyniki badania C04-002 odnoszą się do porównania stanu sprzed leczenia i po jego zakończeniu. Spośród 195 pacjentów, którzy brali udział w badaniach C04-001, C04-002 i innych badaniach początkowych, pacjenci z PNH otrzymujący Soliris zostali zakwalifikowani do długoterminowego badania dodatkowego (E05-001). U wszystkich pacjentów zmniejszenie hemolizy wewnątrznaczyniowej utrzymało się w ciągu łącznego czasu narażenia na Soliris, wynoszącego od 10 do 54 miesięcy. W czasie leczenia produktem Soliris stwierdzono mniej incydentów zakrzepowych w porównaniu z identycznym okresem czasu przed leczeniem. Wynik ten uzyskano, jednakże w badaniach prowadzonych bez grupy kontrolnej. Rejestr PNH (M07-001) wykorzystano do oceny skuteczności produktu Soliris u pacjentów z PNH bez przetoczeń czerwonych krwinek w wywiadzie.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

U tych pacjentów występowała duża aktywność choroby wskazywana przez podwyższoną hemolizę (LDH ≥1,5 x GGN) oraz obecność jednego lub kilku powiązanych objawów klinicznych, takich jak: zmęczenie, hemoglobinuria, ból brzucha, duszność, niedokrwistość (hemoglobina <100 g/l), poważne niepożądane zdarzenie naczyniowe (w tym zakrzepica), dysfagia lub zaburzenia erekcji. W Rejestrze PNH obserwowano, że u pacjentów leczonych produktem Soliris występowało zmniejszenie nasilenia hemolizy i powiązanych objawów. Po 6 miesiącach u pacjentów leczonych produktem leczniczym Soliris bez przetoczeń czerwonych krwinek w wywiadzie obserwowano znaczne (p<0,001) zmniejszenie stężeń LDH (mediana LDH wynosiła 305 j./l; Tabela 4). Ponadto u 74% pacjentów bez przetoczeń w wywiadzie, leczonych tym produktem leczniczym, nastąpiła klinicznie istotna poprawa w zakresie skali zmęczenia w ocenie czynnościowej leczenia chorób przewlekłych FACIT (tj.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

zwiększenie o 4 punkty lub więcej) oraz u 84% pacjentów – w zakresie skali Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Nowotworów EORTC (tj. zmniejszenie o 10 punktów lub więcej). Tabela 4. Wyniki oceny skuteczności (stężenie LDH i skala zmęczenia FACIT) u pacjentów z PNH bez przetoczeń w wywiadzie w badaniu M07-001

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	M07-001
Parametr	Pacjenci otrzymujący produkt SolirisBez przetoczeń
Stężenie LDH na początku badania (mediana, j./l)	N=43 1447
Stężenie LDH po 6 miesiącach (mediana, j./l)	N=36 305
Wynik na skali zmęczenia FACIT na początku badania(mediana)	N=2532
Wynik na skali zmęczenia FACIT po ostatniej dostępnej ocenie (mediana)	N=3144

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Zmęczenie FACIT jest mierzone w skali 0-52. Im mniejsze jest odczuwane zmęczenie, tym wyższe wartości na skali Atypowy zespół hemolityczno–mocznicowy Do oceny skuteczności produktu Soliris w leczeniu aHUS wykorzystano dane pochodzące od 100 pacjentów biorących udział w czterech kontrolowanych prospektywnych badaniach; trzech obejmujących dorosłych pacjentów i młodzież (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004) i jednym, obejmującym dzieci i młodzież (C10-003) oraz od 30 pacjentów biorących udział w jednym badaniu retrospektywnym (C09-001r). Badanie C08-002A/B było prospektywnym, kontrolowanym, otwartym badaniem, którym objęto pacjentów we wczesnej fazie aHUS z następującymi klinicznymi objawami zakrzepowej mikroangiopatii: liczba płytek krwi ≤150  10 9 /l, pomimo leczenia z zastosowaniem osocza, oraz z aktywnością LDH i stężeniem kreatyniny w osoczu powyżej górnej granicy normy.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie C08- 003A/B było prospektywnym, kontrolowanym, otwartym badaniem, którym objęto pacjentów z dłuższym przebiegiem aHUS, u których nie stwierdzono klinicznych objawów zakrzepowej mikroangiopatii, którzy otrzymywali dłuższe leczenie z zastosowaniem osocza (co najmniej 1 zabieg z zastosowaniem osocza co dwa tygodnie i nie więcej niż 3 zabiegi z zastosowaniem osocza tygodniowo, przez co najmniej 8 tygodni przed podaniem pierwszej dawki). W obu badaniach prospektywnych pacjenci byli leczeni produktem Soliris przez 26 tygodni i większość pacjentów została zakwalifikowana do długoterminowego, otwartego badania przedłużonego. U wszystkich pacjentów zakwalifikowanych do obu badań prospektywnych aktywność ADAMTS-13 wynosiła powyżej 5%. Pacjenci byli zaszczepieni przeciwko meningokokom przed przyjęciem produktu Soliris lub byli poddawani odpowiedniej profilaktycznej antybiotykoterapii do 2 tygodni od momentu zaszczepienia.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

We wszystkich badaniach dawka produktu Soliris u dorosłych i młodzieży z aHUS wynosiła 900 mg co 7 ± 2 dni przez 4 tygodnie, następnie 1200 mg 7  2 dni później, po czym 1200 mg co 14 ± 2 dni przez czas trwania badania. Produkt Soliris był podawany w postaci infuzji dożylnej trwającej 35 minut. Schemat dawkowania dla dzieci i młodzieży o masie ciała mniejszej niż 40 kg został określony na podstawie symulacji farmakokinetycznej, która umożliwiła określenie zalecanej dawki i schematu jej podawania na podstawie masy ciała (patrz punkt 4.2). Pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały zmianę liczby płytek krwi w stosunku do wartości początkowej w badaniu C08-002A/B oraz brak zdarzeń zakrzepowej mikroangiopatii w badaniu C08- 003A/B. Dodatkowe punkty końcowe obejmowały: odsetek interwencji w przypadkach zakrzepowej mikroangiopatii, normalizację parametrów hematologicznych, pełną odpowiedź na leczenie zakrzepowej mikroangiopatii, zmiany aktywności LDH, czynność nerek i jakość życia.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Brak zdarzeń zakrzepowej mikroangiopatii został zdefiniowany jako brak przez okres co najmniej 12 tygodni: zmniejszenia liczby płytek krwi o >25% w stosunku do poziomu początkowego, leczenia z zastosowaniem osocza lub nowych dializ. Interwencje w przypadkach zakrzepowej mikroangiopatii zostały zdefiniowane jako leczenie z zastosowaniem osocza lub nowe dializy. Normalizacja hematologiczna została zdefiniowana jako normalizacja liczby płytek krwi i aktywności LDH utrzymująca się w ≥2 kolejnych pomiarach, w okresie ≥4 tygodni. Pełną odpowiedź na leczenie zakrzepowej mikroangiopatii zdefiniowano jako normalizację hematologiczną oraz zmniejszenie o ≥25% stężenia kreatyniny w osoczu, utrzymujące się w ≥2 kolejnych pomiarach, w okresie ≥4 tygodni. Początkowe charakterystyki przedstawiono w Tabeli 5. Tabela 5. Dane demograficzne i charakterystyka pacjentów w badaniach C08-002A/B oraz C08-003A/B

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	C08-002A/B	C08-003A/B
Solirisn = 17	Solirisn = 20
Czas między rozpoznaniem a pierwszym badaniem w miesiącach, mediana (min., maks.)	10 (0,26, 236)	48 (0,66, 286)
Czas między aktualnym zdarzeniem klinicznym zakrzepowej mikroangiopatii a badaniem wmiesiącach, mediana (min., maks.)	<1 (<1; 4)	9 (1, 45)
Liczba zabiegów leczenia z zastosowaniem osocza w czasie ostatniego zdarzenia klinicznego zakrzepowej mikroangiopatii,mediana (min., maks.)	17 (2, 37)	62 (20, 230)
Liczba zabiegów z zastosowaniem osocza wciągu 7 dni przed zastosowaniem pierwszej dawki ekulizumabu, mediana (min., maks.)	6 (0, 7)	2 (1, 3)
Początkowa liczba płytek krwi (× 109/l), średnia (SD)	109 (32)	228 (78)
Początkowe stężenie LDH (j./l), średnia (SD)	323 (138)	223 (70)
Pacjenci bez zidentyfikowanej mutacji, n (%)	4 (24)	6 (30)

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu C08-002 A/B dotyczącym aHUS pacjenci byli leczeni produktem Soliris przez przynajmniej 26 tygodni. Po zakończeniu wstępnego, 26-tygodniowego okresu leczenia większość pacjentów w dalszym ciągu otrzymywała produkt Soliris, gdyż została zakwalifikowana do badania przedłużonego. W badaniu C08-002A/B dotyczącym aHUS mediana okresu leczenia produktem Soliris wynosiła około 100 tygodni (przedział od 2 do 145 tygodni). Po rozpoczęciu leczenia produktem Soliris obserwowano zmniejszenie aktywności końcowej fazy dopełniacza oraz istotne zwiększenie liczby płytek krwi w stosunku do poziomu początkowego. Zmniejszenie aktywności końcowej fazy dopełniacza obserwowano u wszystkich pacjentów po rozpoczęciu leczenia produktem Soliris. W Tabeli 6 znajduje się podsumowanie wyników dotyczących skuteczności dla badania C08-002A/B dotyczącego aHUS. Wartości wszystkich punktów końcowych dotyczących skuteczności zwiększyły się lub utrzymały się na tym samym poziomie w ciągu 2 lat leczenia.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Pełna odpowiedź na leczenie zakrzepowej mikroangiopatii została uzyskana u wszystkich pacjentów reagujących na leczenie. W przypadku leczenia trwającego przez okres dłuższy niż 26 tygodni, u dwóch kolejnych pacjentów wystąpiła i utrzymała się pełna odpowiedź na leczenie zakrzepowej mikroangiopatii dzięki normalizacji LDH (1 pacjent) oraz zmniejszeniu stężenia kreatyniny w osoczu (2 pacjentów). Czynność nerek, jak stwierdzono na podstawie pomiaru eGFR, poprawiła się i utrzymała podczas leczenia produktem Soliris. Czterech z pięciu pacjentów, u których konieczne było przeprowadzanie dializ na początku badania, nie kontynuowało dializ w trakcie leczenia produktem Soliris. U jednego pacjenta zaistniała konieczność przeprowadzania dializ. Pacjenci zgłaszali poprawę jakości życia związanej ze stanem zdrowia (QoL, ang. Quality of Life ).

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu C08-002A/B dotyczącym aHUS odpowiedź na leczenie produktem Soliris była podobna u pacjentów zarówno ze zidentyfikowaną mutacją w genach kodujących białka związane z regulacją aktywacji dopełniacza, jak i bez niej. W badaniu C08-003A/B dotyczącym aHUS pacjenci byli leczeni produktem Soliris przez co najmniej 26 tygodni. Po zakończeniu wstępnego, 26-tygodniowego okresu leczenia, większość pacjentów w dalszym ciągu otrzymywała produkt Soliris, gdyż została zakwalifikowana do badania przedłużonego. W badaniu HUS C08-003A/B mediana okresu leczenia produktem Soliris wynosiła około 114 tygodni (przedział od 26 do 129 tygodni). W tabeli 6 znajduje się podsumowanie wyników dotyczących skuteczności dla badania C08-003A/B dotyczącego aHUS. W badaniu C08-003A/B dotyczącym aHUS, odpowiedź na leczenie produktem Soliris była podobna u pacjentów zarówno ze zidentyfikowaną mutacją w genach kodujących białka związane z regulacją aktywacji dopełniacza, jak i bez niej.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie aktywności końcowej fazy dopełniacza obserwowano u wszystkich pacjentów po rozpoczęciu leczenia produktem Soliris. Wartości wszystkich punktów końcowych dotyczących skuteczności zwiększyły się lub utrzymały się na tym samym poziomie w ciągu 2 lat leczenia. Pełna odpowiedź na leczenie zakrzepowej mikroangiopatii została uzyskana przez wszystkich pacjentów reagujących na leczenie. W przypadku leczenia trwającego przez okres dłuższy niż 26 tygodni, u sześciu kolejnych pacjentów wystąpiła i utrzymała się pełna odpowiedź na leczenie zakrzepowej mikroangiopatii dzięki zmniejszeniu stężenia kreatyniny w osoczu. U żadnego z pacjentów nie było konieczne przeprowadzanie dializ podczas leczenia produktem Soliris. Czynność nerek, oceniona na podstawie mediany eGFR, poprawiła się podczas leczenia produktem Soliris. Tabela 6. Wyniki oceny skuteczności w badaniach prospektywnych dotyczących aHUS: C08-002A/B i C08-003A/B

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	C08-002A/B n=17	C08-003A/B n=20
	Po26 tygodniach	Po 2 latach1	Po26 tygodniach	Po 2 latach1
Normalizacja liczby płytek	14 (82)(57-96)13/15 (87)	15 (88)(64-99)13/15 (87)	18 (90)(68-99)3/20 (15)	18 (90)(68-99)1/3 (33)
Wszyscy pacjenci, n (%) (przedział
ufności 95%)
Pacjenci z nieprawidłowym poziomem
początkowym; n/n (%)
Brak zdarzeń zakrzepowejmikroangiopatii, n (%) (przedział ufności 95%)	15 (88) (64-99)	15 (88)(64-99)	16 (80) (56-94)	19 (95)(75-99)
Odsetek interwencji w przypadkach zakrzepowej mikroangiopatiiDobowy odsetek przed leczeniem ekulizumabem, mediana (min., maks.) Dobowy odsetek podczas leczenia ekulizumabem, mediana (min., maks.)	0,88(0,04, 1,59)0 (0, 0,31)	0,88(0,04, 1,59)0 (0, 0,31)	0,23(0,05, 1,09)0	0,23(0,05, 1,09)0
Wartość P	P<0,0001	P<0,0001	P<0,0001	P<0,0001
Poprawa CKD o ≥1 stadium,
n (%) (przedział ufności 95%)	10 (59)	12 (71)	7 (35)	12 (60)
	(33-82)	(44-90)	(15-59)	(36-81)
Zmiana eGFR w ml/min/1,73 m2:mediana (przedział)	20 (-1-98)	28 (3, 82)	5 (-1, 20)	11 (-42, 30)
Poprawa eGFR o ≥15 ml/min/1,73 m2,
n (%) (przedział ufności 95%)	8 (47)	10 (59)	1 (5)	8 (40)
	(23-72)	(33-82)	(0-25)	(19-64)
Zmiana w Hgb >20 g/l,
n (%) (przedział ufności 95%)	11 (65)	13 (76)	9 (45)	13 (65)
	(38-86) 2	(50-93)	(23-68 3)	(41-85)
Normalizacja hematologiczna,
n (%) (przedział ufności 95%)	13 (76)	15 (88)	18 (90)	18 (90)
	(50-93)	(64-99)	(68-99)	(68-99)
Pełna odpowiedź na leczenie
zakrzepowej mikroangiopatii,	11(65)	13(76)	5 (25)	11(55)
n (%) (przedział ufności 95%)	(38-86)	(50-93)	(9-49)	(32-77)

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

1 W punkcie granicznym danych (20 kwietnia 2012). 2. Badanie C08-002: 3 pacjentów otrzymywało produkty nasilające erytropoezę. Po rozpoczęciu leczenia ekulizumabem zaprzestano podawania tych produktów. 3. Badanie C08-003: 8 pacjentów otrzymywało produkty nasilające erytropoezę. Po rozpoczęciu leczenia ekulizumabem u 3 pacjentów zaprzestano podawania tych produktów. Do badania C10-004 dotyczącego aHUS zakwalifikowano 41 pacjentów z objawami mikroangiopatii zakrzepowej. Warunkami zakwalifikowania pacjenta do badania były: liczba płytek krwi poniżej dolnej granicy normy (DGN), objawy świadczące o występowaniu hemolizy, takie jak zwiększenie aktywności LDH oraz zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu powyżej górnej granicy normy (GGN), bez konieczności stałego dializowania. Mediana wieku pacjentów wynosiła 35 lat (zakres od 18 do 80 lat). U wszystkich pacjentów zakwalifikowanych do badania C10-004 dotyczącego aHUS aktywność ADAMTS-13 wynosiła powyżej 5%.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

U pięćdziesięciu jeden procent pacjentów stwierdzono występowanie mutacji w genach kodujących białka związane z regulacją aktywacji dopełniacza lub autoprzeciwciała. Przed rozpoczęciem leczenia ekulizumabem, 35 pacjentów otrzymywało leczenie z zastosowaniem osocza. W Tabeli 7 znajduje się podsumowanie kluczowych czynników klinicznych stanu początkowego oraz czynników związanych z chorobą u pacjentów zakwalifikowanych do badania C10-004 dotyczącego aHUS. Tabela 7. Charakterystyka wyjściowa pacjentów zakwalifikowanych do badania C10-004 dotyczącego aHUS

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Badanie C10-004 dotycząceaHUSN = 41
Czas między rozpoznaniem aHUS a podaniem pierwszej dawki w ramach badania (w miesiącach) (min., maks.)	0,79 (0,03, 311)
Czas między aktualnym zdarzeniem klinicznym zakrzepowej mikroangiopatii a podaniem pierwszej dawki w badaniu (w miesiącach), mediana (min., maks.)	0,52 (0,03, 19)
Początkowa liczba płytek krwi (× 109/l), mediana (min., maks.)	125 (16, 332)
Początkowe stężenie LDH (j./l), mediana (min., maks.)	375 (131, 3318)
Początkowy eGFR (ml/min/1,73m2 pc.), mediana (min., maks.)	10 (6, 53)

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci w badaniu C10-004 dotyczącym aHUS byli leczeni produktem Soliris przez co najmniej 26 tygodni. Po zakończeniu wstępnego, 26-tygodniowego okresu leczenia większość pacjentów podjęła decyzję o kontynuacji długotrwałego stosowania produktu Soliris. Po rozpoczęciu leczenia produktem Soliris obserwowano zmniejszenie aktywności końcowej fazy dopełniacza oraz istotne zwiększenie liczby płytek krwi w stosunku do poziomu początkowego. Produkt Soliris łagodzi objawy wyzwalanej przez dopełniacz zakrzepowej mikroangiopatii, co wykazano poprzez zwiększenie średniej liczby płytek krwi od poziomu początkowego do 26 tygodnia. W badaniu C10-004 dotyczącym aHUS, średnia (±SD) liczba płytek krwi wzrosła z 119 ± 66 × 10 9 /l na początku badania, do 200 ± 84 × 10 9 /l po pierwszym tygodniu. Efekt ten został utrzymany przez okres 26 tygodni (średnia (±SD) ilość płytek krwi w 26 tygodniu: 252 ± 70 × 10 9 /l).

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Czynność nerek, jak stwierdzono na podstawie pomiaru eGFR, poprawiła się podczas leczenia produktem Soliris. U dwudziestu spośród 24 pacjentów, którzy wymagali dializowania na początku badania, możliwe było przerwanie dializ w czasie leczenia produktem Soliris. W Tabeli 8 znajduje się podsumowanie wyników oceny skuteczności w badaniu C10-004 dotyczącym aHUS. Tabela 8. Wyniki oceny skuteczności w badaniu prospektywnym C10-004 dotyczącym aHUS

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Badanie C10-004dotyczące aHUS(N = 41)po 26 tygodniach
Zmiana liczby płytek krwi do 26 tygodnia (109/l)	111 (-122, 362)
Normalizacja parametrów hematologicznych, n (%)Mediana czasu trwania normalizacji parametrów hematologicznych, tygodnie (przedział) 1	36 (88)46 (10, 74)
Pełna odpowiedź na leczenie zakrzepowej mikroangiopatii, n (%) Mediana czasu pełnej odpowiedzi na leczenie zakrzepowej mikroangiopatii, tygodnie (przedział) 1	23 (56)42 (6, 74)
Brak zdarzeń zakrzepowej mikroangiopatii, n (%) przedział ufności 95%	37 (90)77; 97
Dobowy odsetek interwencji w przypadkach zakrzepowej mikroangiopatii, mediana (przedział)Przed leczeniem ekulizumabem W czasie leczenia ekulizumabem	0,63 (0, 1,38)0 (0, 0,58)

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

1 Do daty granicznej danych (4 września 2012), z medianą czasu trwania leczenia produktem Soliris wynoszącą 50 tygodni (zakres: od 13 tygodni do 86 tygodni). Dłuższe leczenie produktem Soliris (mediana 52 tygodnie z zakresem od 15 do 126 tygodni) wiązało się ze zwiększonym odsetkiem klinicznie istotnej poprawy u dorosłych pacjentów z aHUS. Jeśli leczenie produktem Soliris kontynuowano przez ponad 26 tygodni, u trzech dodatkowych pacjentów (łącznie 63% pacjentów) osiągnięto pełną odpowiedź TMA, a u dodatkowych czterech pacjentów (łącznie 98% pacjentów) osiągnięto normalizację parametrów hematologicznych. Podczas ostatniej oceny 25 z 41 pacjentów (61%) osiągnęło poprawę w zakresie eGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m 2 pc. w porównaniu do pomiaru wyjściowego. Oporna na leczenie uogólniona miastenia rzekomoporaźna Dane uzyskane u 139 pacjentów w dwóch prospektywnych, kontrolowanych badaniach (C08-001 i ECU-MG-301) oraz jednym otwartym badaniu przedłużonym (ECU-MG-302) wykorzystano do oceny skuteczności produktu Soliris w terapii pacjentów z oporną na leczenie gMG.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie ECU-MG-301 (REGAIN) było trwającym 26 tygodni, randomizowanym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniem III fazy, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, oceniającym stosowanie produktu Soliris u pacjentów, u których doszło do niepowodzenia wcześniejszych terapii i u których w dalszym ciągu obserwowano objawy. Stu osiemnastu (118) ze 125 (94%) pacjentów ukończyło 26-tygodniowy okres leczenia, a 117 (94%) zostało następnie włączonych do badania ECU-MG-302, otwartego, wieloośrodkowego, długotrwałego badania przedłużonego oceniającego bezpieczeństwo stosowania i skuteczność, w którym wszyscy pacjenci otrzymywali leczenie z zastosowaniem produktu Soliris. W badaniu ECU-MG-301 pacjentów z gMG z dodatnim wynikiem badania serologicznego na obecność przeciwciał przeciwko AChR, klasą II–IV zgodnie z klasyfikacją kliniczną wg MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America – Amerykańska Fundacja ds.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Uogólnionej Miastenii Rzekomoporaźnej) oraz całkowitym wynikiem w skali MG-ADL ≥ 6, przydzielono w drodze randomizacji do grup otrzymujących produkt Soliris (n = 62) lub placebo (n = 63). Wszyscy pacjenci włączeni do badania cierpieli na oporną na leczenie gMG i spełniali następujące wstępnie określone kryteria: 1) niepowodzenie leczenia trwającego co najmniej jeden rok z zastosowaniem dwóch lub więcej leków immunosupresyjnych (w skojarzeniu lub monoterapii), tzn. pacjenci, u których w dalszym ciągu występuje upośledzenie czynności dnia codziennego mimo stosowania leków immunosupresyjnych, LUB 2) niepowodzenie co najmniej jednej opcji leczenia immunosupresyjnego i konieczność długotrwałego stosowania wymiany osocza lub dożylnych preparatów immunoglobulin (IVIg) w celu kontroli objawów, tzn. pacjenci wymagający regularnej wymiany osocza lub podawania IVIg w celu kontroli osłabienia mięśni przynajmniej co 3 miesiące w ciągu ostatnich 12 miesięcy.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Przed otrzymaniem produktu Soliris pacjenci zostali zaszczepieni przeciwko meningokokom lub byli poddawani odpowiedniej profilaktycznej antybiotykoterapii do 2 tygodni od momentu zaszczepienia. W badaniach ECU-MG-301 i ECU-MG-302 dawka produktu Soliris stosowana u dorosłych pacjentów z oporną na leczenie gMG wynosiła 900 mg co 7 ± 2 dni przez 4 tygodnie, a następnie 1200 mg w tygodniu 5 ± 2 dni oraz 1200 mg co 14 ± 2 dni przez pozostały czas trwania badania. Produkt Soliris podawano w infuzji dożylnej przez 35 minut. Tabela 9 przedstawia charakterystykę początkową pacjentów z oporną na leczenie gMG włączonych do badania ECU-MG-301. Tabela 9. Dane demograficzne i charakterystyka pacjentów w badaniu ECU-MG-301

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	Soliris (n = 62)	Placebo (n = 63)
Wiek w momencie rozpoznania MG (lata), średnia (min., maks.)	38,0 (5,9, 70,8)	38,1 (7,7, 78,0)
Kobiety, n (%)	41 (66,1)	41 (65,1)
Czas trwania MG (lata), średnia (min., maks.)	9,9 (1,3, 29,7)	9,2 (1,0, 33,8)
Początkowy wynik w skali MG-ADL
Średnia (SD)	10,5 (3,06)	9,9 (2,58)
Mediana	10,0	9,0
Początkowy wynik w skali QMG
Średnia (SD)	17,3 (5,10)	16,9 (5,56)
Mediana	17,0	16,0
≥ 3 wcześniej stosowane terapie immunosupresyjne* od czasu rozpoznania, n(%)	31 (50,0)	34 (54,0)
Liczba pacjentów z wcześniejszymi zaostrzeniami od czasu rozpoznania, n (%)	46 (74,2)	52 (82,5)
Liczba pacjentów z przełomem miastenicznym od czasu rozpoznania, n (%)	13 (21,0)	10 (15,9)
Dowolny przypadek stosowania wentylacji wspomaganej od czasu rozpoznania, n (%)	15 (24,2)	14 (22,2)
Dowolny przypadek stosowania intubacji od czasu rozpoznania (klasa V wg MGFA), n(%)	11 (17,7)	9 (14,3)

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

*Do leków immunosupresyjnych należały między innymi kortykosteroidy, azatiopryna, mykofenolan, metotreksat, cyklosporyna, takrolimus, cyklofosfamid. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu ECU-MG-301 była zmiana całkowitego wyniku w skali wpływu MG na czynności życia codziennego (MG-ADL, ang. MG Activities of Daily Living Profile – wynik zgłaszany przez pacjenta; narzędzie oceny zweryfikowane do stosowania u pacjentów z gMG) od początku badania oceniana w 26. tygodniu. Analizę pierwszorzędową wyniku w skali MG-ADL przeprowadzono metodą ANCOVA z oceną najgorszej rangi, uzyskując średnią rangę równą 56,6 w przypadku produktu Soliris oraz 68,3 w przypadku placebo, na podstawie 125 pacjentów biorących udział w badaniu (p = 0,0698). Głównym drugorzędowym punktem końcowym była zmiana całkowitego wyniku według systemu ilościowej oceny MG (QMG, ang.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Quantitative MG Scoring System – wynik zgłaszany przez lekarza; narzędzie oceny zweryfikowane do stosowania u pacjentów z gMG) od początku badania oceniana w 26. tygodniu. Analizę pierwszorzędową wyniku w skali QMG przeprowadzono metodą ANCOVA z oceną najgorszej rangi, uzyskując średnią rangę równą 54,7 w przypadku produktu Soliris oraz 70,7 w przypadku placebo, na podstawie 125 pacjentów biorących udział w badaniu (p = 0,0129). Wyniki skuteczności uzyskane we wstępnie określonych analizach metodą powtarzanych pomiarów dotyczących pierwszo- i drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono w Tabeli 10. Tabela 10. Zmiana wyników skuteczności w badaniu ECU-MG-301 od początku badania do 26. tygodnia

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe skuteczności: całkowita zmiana wyniku od początku badania do26. tygodnia	Soliris(n = 62)(SEM)	Placebo(n = 63)(SEM)	Zmiana w przypadku stosowania produktu Soliris względem placebo - średnia różnica obliczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI)	Wartość p (uzyskanaw analizie metodą powtarzanych pomiarów)
MG-ADL	-4,2 (0,49)	-2,3 (0,48)	-1,9(-3,3, -0,6)	0,0058
QMG	-4,6 (0,60)	-1,6 (0,59)	-3,0(-4,6, -1,3)	0,0006
MGC	-8,1 (0,96)	-4,8 (0,94)	-3,4(-6,0, -0,7)	0,0134
MG-QoL-15	-12,6 (1,52)	-5,4 (1,49)	-7,2(-11,5, -3,0)	0,0010

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

SEM = błąd standardowy średniej (ang. standard error of the mean); CI = przedział ufności (ang. confidence interval); MGC = złożona skala oceny uogólnionej miastenii rzekomoporaźnej (ang. Myasthenia Gravis Composite); MG-QoL15 = zawierająca 15 pozycji skala jakości życia u chorych na uogólnioną miastenię rzekomoporaźną (ang. Myasthenia Gravis Quality of Life 15) W badaniu ECU-MG-301 osobę wykazującą odpowiedź kliniczną na podstawie całkowitego wyniku w skali MG-ADL definiowano jako pacjenta, u którego zaobserwowano poprawę o co najmniej 3 punkty. Odsetek osób wykazujących odpowiedź kliniczną w 26. tygodniu przy braku leczenia ratunkowego wynosił 59,7% w grupie otrzymującej produkt Soliris i 39,7% w grupie placebo (p = 0,0229). W badaniu ECU-MG-301 osobę wykazującą odpowiedź kliniczną na podstawie całkowitego wyniku w skali QMG definiowano jako pacjenta, u którego zaobserwowano poprawę o co najmniej 5 punktów. Odsetek osób wykazujących odpowiedź kliniczną w 26.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu przy braku leczenia ratunkowego wynosił 45,2% w grupie otrzymującej produkt Soliris i 19% w grupie placebo (p = 0,0018). Tabela 11 przedstawia przegląd pacjentów zgłaszających pogorszenie stanu klinicznego oraz pacjentów wymagających leczenia ratunkowego w ciągu 26 tygodni. Tabela 11. Pogorszenie stanu klinicznego i stosowanie leczenia ratunkowego w badaniu ECU-MG-301

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Zmienna	Statystyka	Placebo(N = 63)	Soliris (N = 62)
Całkowita liczba pacjentów zgłaszających pogorszeniekliniczne	n (%)	15 (23,8)	6 (9,7)
Całkowita liczba pacjentów wymagających leczenia ratunkowego	n (%)	12 (19,0)	6 (9,7)

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 125 pacjentów włączonych do badania ECU-MG-301, 117 osób włączono następnie do długotrwałego badania przedłużonego (ECU-MG-302), w którym wszyscy uczestnicy otrzymywali produkt Soliris. Pacjenci leczeni wcześniej produktem Soliris w badaniu ECU-MG-301 w dalszym ciągu wykazywali utrzymujący się wpływ produktu Soliris na wszystkie parametry oceny (MG-ADL, QMG, MGC i MG-QoL15) w ciągu dodatkowych 130 tygodni leczenia ekulizumabem w badaniu ECU-MG-302. U pacjentów otrzymujących placebo w badaniu ECU-MG-301 (grupa placebo/ekulizumab w badaniu ECU-MG-302) po rozpoczęciu leczenia ekulizumabem nastąpiła poprawa, która utrzymywała się przez ponad 130 tygodni w badaniu ECU-MG-302. Rycina 1 przedstawia zmianę wyników względem początku badania w skalach MG-ADL (A) i QMG (B) po 26 tygodniach leczenia w badaniu ECU-MG-301 oraz po 130 tygodniach leczenia (n = 80 pacjentów) w badaniu ECU-MG-302.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1: Średnia zmiana względem początku badania wyników w skalach MG-ADL (1A) i QMG (1B) w badaniach ECU-MG-301 oraz ECU-MG-302 W badaniu ECU-MG-302 lekarze mieli możliwość dostosowywania podstawowego leczenia immunosupresyjnego. W takich warunkach 65,0% pacjentów zmniejszyło dawkę dobową co najmniej jednego leku immunosupresyjnego (ang. immunosuppressive therapy, IST); 43,6% pacjentów odstawiło stosowany wcześniej IST. Najczęstszym powodem zmiany leczenia IST była poprawa objawów MG. W badaniach klinicznych produktem Soliris leczono 22 (17,6%) pacjentów w podeszłym wieku cierpiących na oporną na leczenie gMG (wiek >65 lat). Nie stwierdzono zasadniczych różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności w zależności od wieku. Choroby ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego Dane uzyskane u 143 pacjentów w jednym kontrolowanym badaniu (ECU-NMO-301) oraz u 119 pacjentów, którzy kontynuowali udział w jednym otwartym badaniu przedłużonym (ECU-NMO- 302), wykorzystano do oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Soliris w leczeniu pacjentów z NMOSD.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie ECU-NMO-301 było randomizowanym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniem III fazy prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, oceniającym stosowanie produktu Soliris u pacjentów z NMOSD. W badaniu ECU-NMO-301 pacjentów z NMOSD oraz dodatnim wynikiem testu serologicznego na występowanie przeciwciał anty-AQP4, obecnością w wywiadzie co najmniej 2 rzutów choroby w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub 3 rzutów w ciągu ostatnich 24 miesięcy, przy czym co najmniej 1 rzut wystąpił w ciągu 12 miesięcy poprzedzających badanie przesiewowe, i wynikiem w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS, ang. Expanded Disability Status Scale) wynoszącym ≤ 7, przydzielono w drodze randomizacji w stosunku 2:1 do grup otrzymujących produkt Soliris (n = 96) lub placebo (n = 47). Pacjenci mogli w czasie badania otrzymywać podstawowe leczenie immunosupresyjne w stabilnej dawce, z wyjątkiem rytuksymabu i mitoksantronu.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci albo zostali zaszczepieni przeciwko meningokokom co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia produktem Soliris, albo byli poddawani odpowiedniej profilaktycznej antybiotykoterapii do 2 tygodni od momentu zaszczepienia. W programie badań klinicznych dotyczących stosowania ekulizumabu w NMOSD dawka produktu Soliris stosowana u dorosłych pacjentów z NMOSD wynosiła 900 mg co 7 ± 2 dni przez 4 tygodnie, a następnie 1200 mg w tygodniu 5 ± 2 dni oraz 1200 mg co 14 ± 2 dni przez pozostały czas trwania badania. Produkt Soliris podawano w infuzji dożylnej przez 35 minut. Większość (90,9%) pacjentów stanowiły kobiety, co jest zgodne z proporcją obserwowaną w populacji chorych na NMOSD. W przybliżeniu połowę grupy stanowiły osoby rasy białej (49,0%). Mediana wieku w czasie przyjęcia pierwszej dawki leku badanego wynosiła 45 lat. Tabela 12. Wywiad chorobowy i charakterystyka początkowa pacjentów w badaniu ECU-NMO- 301

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Zmienna	Statystyka	Placebo(N = 47)	Ekulizumab(N = 96)	Ogółem(N = 143)
Historia przebiegu NMOSD
Wiek w momencie wystąpienia pierwszych objawów klinicznychNMOSD (lata)	Średnia (SD)	38,5 (14,98)	35,8 (14,03)	36,6 (14,35)
Mediana	38,0	35,5	36,0
Min., maks.	12, 73	5, 66	5, 73
Czas od wystąpienia pierwszych objawów klinicznych NMOSD dootrzymania pierwszej dawkileku badanego (lata)	Średnia (SD)	6,601 (6,5863)	8,156 (8,5792)	7,645(7,9894)
Mediana	3,760	5,030	4,800
Min., maks.	0,51, 29,10	0,41, 44,85	0,41, 44,85
Historyczne wartości rocznego wskaźnika rzutów choroby (ARR)w ciągu 24 miesięcy poprzedzających badaniaprzesiewowe	Średnia (SD)	2,07 (1,037)	1,94 (0,896)	1,99 (0,943)
Mediana	1,92	1,85	1,92
Min., maks.	1,0, 6,4	1,0, 5,7	1,0, 6,4
Charakterystyka początkowa
Początkowy wynik w skali EDSS	Średnia (SD)	4,26 (1,510)	4,15 (1,646)	4,18 (1,598)
Mediana	4,00	4,00	4,00
Min., maks.	1,0, 6,5	1,0, 7,0	1,0, 7,0
Brak stosowaniaIST na początku badania	n (%)	13 (27,7)	21 (21,9)	34 (23,8)

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: ARR — roczny wskaźnik rzutów choroby (ang. annualized relapse rate); EDSS — rozszerzona skala niewydolności ruchowej (ang. Expanded Disability Status Scale); IST — leczenie immunosupresyjne (ang. immunosuppressive therapy); maks. — maksimum; min. — minimum; NMOSD — choroby ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego (ang. neuromyelitis optica spectrum disorders); SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania ECU-NMO-301 był czas do wystąpienia pierwszego rzutu choroby w czasie badania potwierdzonego przez niezależną komisję, przed którą utajniono stosowane leczenie. Zaobserwowano istotny wpływ na czas do pierwszego potwierdzonego rzutu choroby występującego w czasie badania w przypadku ekulizumabu w porównaniu z placebo (względne zmniejszenie ryzyka: 94%; hazard względny: 0,058; p < 0,0001) (Rycina 2).

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów otrzymujących produkt Soliris obserwowano podobną poprawę w zakresie czasu do pierwszego potwierdzonego rzutu choroby występującego w czasie badania niezależnie od tego, czy stosowano jednocześnie IST.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2: Estymacje czasu przeżycia metodą Kaplana-Meiera dotyczące czasu do pierwszego potwierdzonego rzutu choroby występującego w czasie badania ECU-NMO-301 – populacja objęta pełną analizą Dane pacjentów, u których nie wystąpił potwierdzony rzut choroby w czasie badania, cenzurowano na koniec okresu badania. Analizy stratyfikowane opierają się na czterech warstwach odnoszących się do randomizacji: (i) niski wynik w skali EDSS w momencie randomizacji (≤ 2,0), (ii) wysoki wynik w skali EDSS (od ≥ 2,5 do ≤ 7) oraz brak wcześniejszego leczenia w momencie randomizacji, (iii) wysoki wynik w skali EDSS (od ≥ 2,5 do ≤ 7) i kontynuacja leczenia tym samym (tymi samymi) IST od czasu ostatniego rzutu choroby w momencie randomizacji, (iv) wysoki wynik w skali EDSS (od ≥ 2,5 do ≤ 7) i zmiany w stosowaniu IST od czasu ostatniego rzutu choroby w momencie randomizacji. 1 – w oparciu o metodę granicznego estymatora iloczynowego („product limit”) Kaplana-Meiera.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

2 – w oparciu o przekształcenie z wykorzystaniem komplementarnej regresji log-log. 3 – w oparciu o stratyfikowany test log-rank. 4 – w oparciu o stratyfikowany model hazardów proporcjonalnych Coxa. 5 – przedział ufności Walda. Skróty: CI — przedział ufności (ang. confidence interval); EDSS — rozszerzona skala niewydolności ruchowej (ang. Expanded Disability Status Scale); IST — lek immunosupresyjny (ang. immunosuppressive therapy) Wartość potwierdzonego rocznego wskaźnika rzutów choroby (ARR) w czasie badania (95% CI) w przypadku ekulizumabu w porównaniu z placebo wynosiła 0,045 (0,013, 0,151) , co odpowiada względnemu zmniejszeniu potwierdzonego ARR w czasie badania o 95,5% u pacjentów leczonych ekulizumabem w porównaniu z placebo (p<0,0001) (Tabela 13). Tabela 13. Potwierdzony roczny wskaźnik rzutów choroby w czasie badania ECU-NMO-301 – pełna populacja objęta analizą

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Zmienna	Statystyka	Placebo(N = 47)	Ekulizumab(N = 96)
Całkowita liczba rzutów choroby	Suma	21	3
Całkowita liczba pacjentolat w czasietrwania badania	n	52,41	171,32
Skorygowany potwierdzony ARRa	Odsetek	0,350	0,016
95% CI	0,199; 0,616	0,005; 0,050
Efekt terapeutycznya	Wartość względna (ekulizumab/placebo)	…	0,045
95% CI	…	0,013, 0,151
wartość p	…	<0,0001

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

a W oparciu o model regresji Poissona skorygowany względem warstw odnoszących się do randomizacji i historycznych wartości ARR z 24 miesięcy poprzedzających badania przesiewowe. Skróty: ARR — roczny wskaźnik rzutów choroby (ang. annualized relapse rate), CI — przedział ufności (ang. confidence interval) . W porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo wśród pacjentów leczonych produktem leczniczym Soliris obserwowano zmniejszenie rocznego odsetka hospitalizacji (0,04 w przypadku produktu leczniczego Soliris i 0,31 w przypadku placebo), dożylnego podawania kortykosteroidów w doraźnym leczeniu rzutów choroby (0,07 w przypadku produktu leczniczego Soliris i 0,42 w przypadku placebo) oraz leczenia z zastosowaniem przetaczania osocza (0,02 w przypadku produktu leczniczego Soliris i 0,19 w przypadku placebo).

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Rozkład zmian od początku do końca badania w zakresie innych drugorzędowych punktów końcowych przemawiał na korzyść leczenia ekulizumabem względem placebo w przypadku wszystkich miar dotyczących niewydolności neurologicznej (skale EDSS [p = 0,0597] i mRS [nominalna wartość p = 0,0154]), niewydolności funkcjonalnej (skala HAI [nominalna wartość p = 0,0002]) i jakości życia (skala EQ-5D VAS [nominalna wartość p = 0,0309] oraz wskaźnik EQ-5D [nominalna wartość p = 0,0077]). Wyniki analizy końcowej badania ECU-NMO-302 wykazują istotne, w tym klinicznie, zmniejszenie wartości ARR w czasie badania (na podstawie oceny lekarza prowadzącego) w przypadku leczenia ekulizumabem, co stwierdzono na podstawie mediany (min., maks.) zmiany (-1,825 [-6,38; 1,02], p<0,0001) względem historycznych wartości ARR (24 miesiące poprzedzające badania przesiewowe w ramach badania ECU-NMO-301). W badaniu ECU-NMO-302 lekarze mieli możliwość dostosowywania podstawowego leczenia immunosupresyjnego.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

W tych warunkach najczęstszą zmianą leczenia immunosupresyjnego było zmniejszenie dawki leku immunosupresyjnego, co zaobserwowano u 21,0% pacjentów. Dodatkowo 15,1% pacjentów odstawiło stosowany wcześniej IST. Nie prowadzono badań stosowania produktu Soliris (ekulizumab) w leczeniu ostrych rzutów choroby u pacjentów z NMOSD. Dzieci i młodzież Napadowa nocna hemoglobinuria W badaniu M07-005 produkt Soliris otrzymywało łącznie 7 pacjentów pediatrycznych z PNH, o medianie masy ciała 57,2 kg (zakres od 48,6 do 69,8 kg) i w wieku od 11 do 17 lat (mediana wieku: 15,6 lat). Leczenie ekulizumabem według proponowanego schematu dawkowania w populacji pediatrycznej było związane ze zmniejszeniem hemolizy wewnątrznaczyniowej mierzonej na podstawie stężenia LDH w surowicy. Prowadziło on także do istotnego zmniejszenia lub eliminacji transfuzji krwi oraz ogólnej poprawy czynności organizmu.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność ekulizumabu w leczeniu pacjentów pediatrycznych z PNH wydaje się być taka sama jak skuteczność obserwowana u pacjentów dorosłych włączonych do badań kluczowych PNH (C04-001 i C04-002) (Tabela 3 i 14). Tabela 14. Wyniki oceny skuteczności w populacji dzieci i młodzieży w badaniu M07-005 dotyczącym PNH

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

		Wartość P
	Średnia (SD)	Test rangowanych znakówWilcoxona	Test t dla parzależnych
Zmiana wartości LDH (j./l) w 12. tygodniu w stosunku do punktu początkowego	-771 (914)	0,0156	0,0336
AUC dla LDH (j./l x dzień)	-60634(72916)	0,0156	0,0350
Zmiana w wartości stężenia wolnej hemoglobiny w osoczu (mg/dl) w12. tygodniu w stosunku do punktu początkowego	-10,3 (21,13)	0,2188	0,1232
Zmiana w rozmiarze klonu krwinek czerwonych typu III w stosunku do wartości początkowej (odseteknieprawidłowych komórek)	1,80 (358,1)
Zmiana w wyniku w skali PedsQLTM4.0Generic Core w 12. tygodniu w stosunku do wartości początkowej (pacjenci)	10,5 (6,66)	0,1250	0,0256
Zmiana w wyniku w skali PedsQLTM4.0 Generic Core w 12. tygodniu w stosunkudo wartości początkowej (rodzice)	11,3 (8,5)	0,2500	0,0737
Zmiana w wyniku w skali PedsQLTM Multidimensional Fatigue w 12. tygodniuw stosunku do wartości początkowej (pacjenci)	0,8 (21,39)	0,6250	0,4687
Zmiana w wyniku w skali PedsQLTM Multidimensional Fatigue w 12. tygodniu w stosunku do wartości początkowej(rodzice)	5,5 (0,71)	0,5000	0,0289

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Atypowy zespół hemolityczno–mocznicowy W badaniu C09-001r dotyczącym aHUS 15 dzieci (w wieku od 2 miesięcy do 12 lat) otrzymywało produkt Soliris. U czterdziestu siedmiu procent pacjentów stwierdzono występowanie mutacji w genach kodujących białka związane z regulacją aktywacji dopełniacza lub autoprzeciwciała. Mediana czasu od momentu rozpoznania aHUS do podania pierwszej dawki produktu Soliris wynosiła 14 miesięcy (przedział <1, 110 miesięcy). Mediana czasu od aktualnego epizodu mikroangiopatii zakrzepowej do podania pierwszej dawki produktu Soliris wynosiła 1 miesiąc (przedział <1 do 16 miesięcy). Mediana czasu leczenia produktem Soliris u dzieci w wieku <2 lat (n=5) wynosiła 16 tygodni (przedział od 4 do 70 tygodni), a u dzieci w wieku od 2 do <12 lat (n=10) wynosiła 31 tygodni (przedział od 19 do 63 tygodni).

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólnie, wyniki dotyczące skuteczności dla tej grupy dzieci wydają się być zgodne z wynikami obserwowanymi u pacjentów zakwalifikowanych do podstawowych badań klinicznych C08-002 oraz C08-003 dotyczących aHUS (Tabela 6). U żadnego z dziecka podczas leczenia produktem Soliris nie były konieczne nowe dializy. Tabela 15. Wyniki oceny skuteczności w populacji dzieci i młodzieży w badaniu C09-001r dotyczącym aHUS

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	<2 lat(n=5)	2 do <12 lat (n=10)	<12 lat (n=15)
Pacjenci z normalizacją liczby płytek krwi,n (%)	4 (80)	10 (100)	14 (93)
Pełna odpowiedź na leczenie zakrzepowej mikroangiopatii, n (%)	2 (40)	5 (50)	7 (50)
Dobowy odsetek interwencji w przypadku zakrzepowej mikroangiopatii, mediana (zakres)Przed leczeniem ekulizumabem W czasie leczenia ekulizumabem,	1 (0, 2)<1 (0, <1)	<1 (0,07, 1,46)0 (0, <1)	<1 (0, 2)0 (0, <1)
Pacjenci, u których obserwowano poprawę wzakresie eGFR o ≥15 ml/min/1,73 m2, n (%)	2/5 (40)	6/10 (60)	8 (53)

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

U dzieci, u których okres trwania aktualnego epizodu ciężkiej zakrzepowej mikroangiopatii przed rozpoczęciem leczenia z wykorzystaniem ekulizumabu był krótszy, zakrzepowa mikroangiopatia utrzymywała się pod kontrolą oraz nastąpiła poprawa czynności nerek w czasie leczenia ekulizumabem (Tabela 15). U dzieci, u których okres trwania aktualnego zdarzenia ciężkiej zakrzepowej mikroangiopatii przed rozpoczęciem leczenia z wykorzystaniem ekulizumabu był dłuższy, zakrzepowa mikroangiopatia utrzymywała się pod kontrolą w czasie leczenia ekulizumabem. Jednakże czynność nerek pozostała niezmieniona w związku z nieodwracalnym uszkodzeniem nerek (Tabela 16). Tabela 16. Wyniki oceny skuteczności w populacji dzieci i młodzieży w badaniu C009-001r zgodnie z okresem trwania aktualnego epizodu ciężkiej zakrzepowej mikroangiopatii

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	Czas trwania aktualnego ciężkiego zdarzenia zakrzepowej mikroangiopatii
	<2 miesięcy n=10 (%)	>2 miesięcy n=5 (%)
Normalizacja liczby płytek	9 (90)	5 (100)
Brak zdarzeń zakrzepowej mikroangiopatii	8 (80)	3 (60)
Pełna odpowiedź na leczenie zakrzepowejmikroangiopatii	7 (70)	0
Poprawa eGFR ≥15 ml/min/1,73m2	7 (70)	0*

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

*U jednego pacjenta zaobserwowano poprawę eGFR po przeszczepie nerki W badaniu C10-003 dotyczącym aHUS 22 osoby z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 5 miesięcy do 17 lat) otrzymywały produkt Soliris. W badaniu C10-003 wymagane było, aby pacjenci zakwalifikowani do badania mieli liczbę płytek krwi poniżej dolnej granicy normy (DGN), objawy świadczące o występowania hemolizy, takie jak zwiększenie aktywności LDH powyżej górnej granicy normy (GGN) oraz stężenie kreatyniny w osoczu ≥ 97 percentyla dla wieku, bez konieczności stałego dializowania. Mediana wieku pacjentów wynosiła 6,5 roku (zakres od 5 miesięcy do 17 lat). Aktywność ADAMTS-13 u pacjentów włączonych do badania C10-003 dotyczącego aHUS wynosiła powyżej 5%. U pięćdziesięciu procent pacjentów stwierdzono występowanie mutacji w genach kodujących białka związane z regulacją aktywacji dopełniacza lub autoprzeciwciała. Przed rozpoczęciem leczeniem ekulizumabem, 10 pacjentów otrzymywało leczenie z zastosowaniem osocza.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

W Tabeli 17 znajduje się podsumowanie kluczowych czynników klinicznych stanu początkowego oraz czynników związanych z chorobą u pacjentów zakwalifikowanych do badania C10-003 dotyczącego aHUS. Tabela 17. Charakterystyka stanu początkowego dzieci i młodzieży zakwalifikowanych do badania C10-003 dotyczącego aHUS

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	od 1 miesiąca do <12 lat(N = 18)	Wszyscy pacjenci (N = 22)
Czas między rozpoznaniem aHUS a pierwszą dawką w ramach badania (w miesiącach), mediana (min., maks.)	0,51 (0,03 - 58)	0,56 (0,03 - 191)
Czas między aktualnym zdarzeniem klinicznym zakrzepowej mikroangiopatii a podaniem pierwszej dawki w badaniu (w miesiącach), mediana (min., maks.)	0,23 (0,03 - 4)	0,2 (0,03 - 4)
Początkowa liczba płytek krwi (× 109/l), mediana (min., maks.)	110 (19 - 146)	91 (19 - 146)
Początkowe stężenie LDH (j./l), mediana (min., maks.)	1510 (282 - 7164)	1244 (282 - 7164)
Początkowy eGFR (ml/min/1,73m2 pc.), mediana (min., maks.)	22 (10, 105)	22 (10, 105)

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci w badaniu C10-003 dotyczącym aHUS byli leczeni produktem Soliris przez co najmniej 26 tygodni. Po zakończeniu wstępnego, 26-tygodniowego okresu leczenia większość pacjentów podjęła decyzję o kontynuacji długotrwałego stosowania produktu Soliris. Po rozpoczęciu leczenia produktem Soliris u wszystkich pacjentów obserwowano zmniejszenie aktywności końcowej fazy dopełniacza. Produkt Soliris zmniejszał objawy wyzwalanej przez dopełniacz zakrzepowej mikroangiopatii, co wykazano poprzez zwiększenie średniej liczby płytek krwi od poziomu początkowego do 26 tygodnia. Średnia (±SD) liczba płytek krwi wzrosła z 88 ± 42 × 10 9 /l na początku badania, do 281 ± 123 × 10 9 /l po pierwszym tygodniu. Efekt ten został utrzymany przez okres 26 tygodni (średnia (±SD) ilość płytek krwi w 26 tygodniu: 293 ± 106 × 10 9 /l). Czynność nerek, jak stwierdzono na podstawie pomiaru mediany wartości eGFR, poprawiła się podczas leczenia produktem Soliris.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

U dziewięciu spośród 11 pacjentów, którzy wymagali dializowania na początku badania nie wymagało dializowania po 15. dniu leczenia ekulizumabem. Odpowiedź na leczenie była podobna we wszystkich grupach wiekowych, od 5 miesięcy do 17 lat. W badaniu C10-003 dotyczącym aHUS odpowiedź na leczenie produktem Soliris była podobna u pacjentów zarówno ze zidentyfikowaną mutacją w genach kodujących białka związane z regulacją aktywacji dopełniacza lub autoprzeciwciał wobec czynnika H, jak i bez niej. W Tabeli 18 znajduje się podsumowanie wyników oceny skuteczności w badaniu C10-003 dotyczącym aHUS. Tabela 18. Wyniki oceny skuteczności w prospektywnym badaniu C10-003 dotyczącym aHUS

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	od 1 miesiąca do<12 lat(N = 18)Po 26 tygodniach	Wszyscy pacjenci (N = 22)Po 26 tygodniach
Pełna normalizacja parametrów hematologicznych, n (%)Mediana czasu trwania pełnej normalizacji parametrów hematologicznych, tygodnie (przedział)1	14 (78)35 (13, 78)	18 (82)35 (13, 78)
Pełna odpowiedź na leczenie zakrzepowej mikroangiopatii, n (%)Mediana czasu do uzyskania pełnej odpowiedzi na leczenie zakrzepowej mikroangiopatii, tygodnie (przedział)1	11 (61)40 (13, 78)	14 (64)37 (13, 78)
Brak zdarzeń zakrzepowej mikroangiopatii, n (%) przedział ufności 95%	17 (94)Brak danych	21 (96)77; 99
Dobowy odsetek interwencji w przypadkach zakrzepowej mikroangiopatii, mediana (przedział)Przed leczeniem ekulizumabem, mediana W czasie leczenia ekulizumabem, mediana	Brak danych Brak danych	0,4 (0, 1,7)0 (0, 1,01)
Poprawa eGFR o ≥15 ml/min/ 1,73 m2, n (%)	16 (89)	19 (86)
Zmiana eGFR (≥15 ml/min/1,73m2) w 26 tygodniu, mediana (przedział)	64 (0,146)	58 (0, 146)
Poprawa CKD o ≥1 stadium, n (%)	14/16 (88)	17/20 (85)
Brak zdarzeń leczenia z zastosowaniem osocza, n (%)Brak dializowania, n (%) przedział ufności 95%	16 (89)18 (100)Brak danych	20 (91)22 (100)85;100

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

1 Do punktu granicznego danych (12 października 2012), z medianą czasu trwania leczenia produktem Soliris wynoszącą 44 tygodni (zakres: 1 dawka do 88 tygodni). Dłuższe leczenie produktem Soliris (mediana 55 tygodni z zakresem od 1 dnia do 107 tygodni) wiązało się ze zwiększonym odsetkiem klinicznie istotnej poprawy u dzieci i młodzieży z aHUS. Jeśli leczenie produktem Soliris kontynuowano przez ponad 26 tygodni, u jednego dodatkowego pacjenta (łącznie 68% pacjentów) osiągnięto pełną odpowiedź TMA, a u dodatkowych dwóch pacjentów (łącznie 91% pacjentów) osiągnięto normalizację parametrów hematologicznych. Podczas ostatniej oceny 19 z 22 pacjentów (86%) osiągnęło poprawę w zakresie eGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m 2 pc. w porównaniu do pomiaru wyjściowego. Żaden pacjent nie wymagał nowej dializy dzięki produktowi Soliris. Oporna na leczenie uogólniona miastenia rzekomoporaźna Łącznie 11 pacjentów pediatrycznych z oporną na leczenie gMG otrzymało produkt leczniczy Soliris w badaniu ECU-MG-303.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana (zakres) masy ciała leczonych pacjentów wynosiła 59,7 kg (37,2 do 91,2 kg) w punkcie początkowym, a mediana (zakres) wieku wynosiła 15 lat (12 do 17 lat) na etapie oceny przesiewowej. Wszyscy pacjenci włączeni do badania byli pacjentami z oporną na leczenie gMG, spełniającymi co najmniej jedno z następujących kryteriów: 1. Niepowodzenie leczenia trwającego co najmniej jeden rok z zastosowaniem co najmniej jednego leku immunosupresyjnego, zdefiniowane jako: (i) utrzymujące się osłabienie powodujące upośledzenie wykonywania codziennych czynności lub (ii) zaostrzenie uogólnionej miastenii rzekomoporaźnej i/lub wystąpienie przełomu miastenicznego podczas leczenia lub (iii) nietolerancja leczenia immunosupresyjnego z powodu działań niepożądanych lub współistniejących schorzeń. 2. Konieczność stosowania wymiany osocza lub IVIg w ramach leczenia podtrzymującego w celu kontrolowania objawów (tj.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

pacjenci wymagający regularnej wymiany osocza lub leczenia z zastosowaniem IVIg w celu kontrolowania osłabienia mięśni co najmniej co 3 miesiące przez 12 miesięcy przed wizytą przesiewową). Tabela 19 przedstawia charakterystykę początkową pacjentów pediatrycznych z oporną na leczenie gMG włączonych do badania ECU-MG-303. Tabela 19: Dane demograficzne i charakterystyka pacjentów w badaniu ECU-MG-303

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	Ekulizumab (n = 11)
Dziewczynki	n (%)	9 (81,8%)
Czas trwania MG (czas od rozpoznania MG do daty pierwszego podania badanego leku [lata])	Średnia (SD)Mediana (min., maks.)	3,99 (2,909)2,90 (0,1, 8,8)
Całkowity wynik w skali MG-ADL w punkcie początkowym	Średnia (SD)Mediana (min., maks.)	5,0 (5,25)4,0 (0, 19)
Całkowity wynik w skali QMG w punkcie początkowym	Średnia (SD)Mediana (min., maks.)	16,7 (5,64)15,0 (10, 28)
Klasyfikacja wg MGFA na etapie oceny przesiewowejIIa IIb IIIa IIIbIVa IVb	n (%)	2 (18,2)3 (27,3)3 (27,3)03 (27,3)0
Pacjenci z wcześniejszym zaostrzeniem MG, w tym z przełomem miastenicznym od czasu rozpoznania NieTak ZaostrzeniePrzełom miasteniczny	n (%)	4 (36,4)7 (63,6)6 (54,5)3 (27,3)
Długotrwałe leczenie z zastosowaniem IVIg wmomencie włączenia do badaniaTak Nie	n (%)	6 (54,5)5 (45,5)
Liczba terapii immunosupresyjnych w punkcie początkowym012	n (%)	2 (18,2)4 (36,4)5 (45,5)
Pacjenci z dowolną liczbą terapii immunosupresyjnycha w punkcie początkowym (%)Kortykosteroidy Azatiopryna Mykofenolan mofetylu Takrolimus	n (%)	8 (72,7)1 (9,1)2 (18,2)3 (27,3)

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

* Do leków immunosupresyjnych należały: kortykosteroidy, azatiopryna, cyklofosfamid, cyklosporyna, metotreksat, mykofenolan mofetylu i takrolimus. Żaden z pacjentów nie otrzymywał cyklosporyny, cyklofosfamidu ani metotreksatu w punkcie początkowym. Skróty: IVIg = dożylny preparat immunoglobulin; maks. = maksimum; MG = uogólniona miastenia rzekomoporaźna; MG-ADL = skala oceny czynności życia codziennego w miastenii (ang. Myasthenia Gravis Activities of Daily Living); MGFA = Amerykańska Fundacja Miastenii (ang. Myasthenia Gravis Foundation of America); min. = minimum; QMG = ilościowa skala oceny nasilenia miastenii (ang. Quantitative Myasthenia Gravis); SD = odchylenie standardowe (ang. standard deviation) Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu ECU-MG-303 była zmiana w miarę upływu czasu całkowitego wyniku w skali QMG w stosunku do punktu początkowego, niezależnie od leczenia ratunkowego.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci pediatryczni leczeni produktem Soliris wykazywali statystycznie istotną poprawę w stosunku do punktu początkowego w odniesieniu do całkowitego wyniku QMG przez cały, trwający 26 tygodni główny okres leczenia. Wyniki dotyczące pierwszo- i drugorzędowych punktów końcowych w badaniu ECU-MG-303 przedstawione są w Tabeli 20. Skuteczność leczenia produktem Soliris u dzieci i młodzieży z oporną na leczenie gMG była taka sama jak ta zaobserwowana u pacjentów dorosłych z oporną na leczenie gMG włączonych do kluczowego badania ECU-MG-301 (Tabela 10). Tabela 20: Wyniki oceny skuteczności w badaniu ECU-MG-303

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe skuteczności: zmiana całkowitego wyniku od początku badania do 26. tygodnia	Średnia LS (SEM) (95%CI)
QMG	-5,8 (1,2)(-8,40, -3,13)na = 10
Całkowity wynik MG-ADL	-2,3 (0,6)(-3,63, -1,03)na = 10
Całkowity wynik MGC	-8,8 (1,9)(-12,93, -4,69)na = 9

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

a n to liczba pacjentów w 26. tygodniu Skróty: CI = przedział ufności (ang. confidence interval): LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang . least squares); MG-ADL = skala oceny czynności życia codziennego w miastenii (ang. Myasthenia Gravis Activities of Daily Living); MGC = Myasthenia Gravis Composite; QMG = ilościowa skala oceny nasilenia miastenii (ang. Quantitative Myasthenia Gravis); SEM = standardowy błąd średniej (ang. standard error of mean); VAS = wizualna skala analogowa (ang. visual analog scale) W badaniu ECU-MG-303 osobę wykazującą odpowiedź kliniczną na podstawie całkowitego wyniku w skali QMG i MG-ADL definiowano jako pacjenta, u którego zaobserwowano poprawę o co najmniej, odpowiednio, 5 punktów i 3 punkty w stosunku do punktu początkowego. Odsetek osób wykazujących odpowiedź kliniczną wg wyników w skali QMG i MG-ADL w 26. tygodniu przy braku leczenia ratunkowego wynosił, odpowiednio, 70% i 50%. 10 pacjentów, którzy odbyli wizytę w 26. tygodniu, uzyskało w 26.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu poprawę statusu po leczeniu wg klasyfikacji MGFA-PIS (MGFA Post-Interventional Status). Siedmiu (70%) pacjentów osiągnęło stan minimalnej manifestacji objawów opornej na leczenie gMG w 26. tygodniu. W głównym okresie leczenia u 1 pacjenta (9,1%) zaobserwowano zdarzenie związane z pogorszeniem stanu klinicznego (przełom miasteniczny), wymagające zastosowania leczenia ratunkowego (wymiany osocza), które podano między wizytami w 22. i 24. tygodniu. Wskutek tego zdarzenia, decyzją lekarza u tego pacjenta nie wykonano ocen w skali QMG, MG-ADL ani innych ocen skuteczności po 20. tygodniu i pacjent nie przeszedł do przedłużenia badania. W głównym okresie leczenia u pacjentów pediatrycznych z oporną na leczenie gMG (badanie ECU- MG-303) ze względu na poprawę objawów MG, u 1 na 11 pacjentów (9,1%) zmniejszono dobową dawkę antycholinesterazy, a u 3 na 11 pacjentów (27,3%) zmniejszono dobową dawkę kortykosteroidów.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Choroba ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego Nie oceniano stosowania produktu Soliris u dzieci i młodzieży z NMOSD. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Soliris w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu NMOSD (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka i metabolizm produktu leczniczego Metabolizm Przeciwciała ludzkie ulegają endocytozie i rozkładowi w komórkach układu siateczkowo- śródbłonkowego. Ekulizumab zawiera jedynie naturalnie występujące aminokwasy i nie ma znanych czynnych metabolitów. Przeciwciała ludzkie są katabolizowane głównie przez enzymy lizosomalne do niewielkich peptydów i aminokwasów. Eliminacja Nie przeprowadzono specjalnych badań mających na celu ocenę wątrobowej, nerkowej, oddechowej lub pokarmowej drogi wydalania (eliminacji) produktu Soliris. W prawidłowych nerkach przeciwciała nie są wydalane i nie podlegają przesączaniu ze względu na swój rozmiar. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne U 40 pacjentów z PNH użyto jednokompartmentowego modelu w celu oszacowania parametrów farmakokinetycznych po podaniu dawek wielokrotnych.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Średni klirens wynosił 0,31  0,12 ml/h/kg, średnia objętość dystrybucji wynosiła 110,3  17,9 ml/kg, a okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 11,3  3,4 dni. Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 4 tygodni w przypadku stosowania dawkowania odpowiedniego dla osób dorosłych z PNH. U pacjentów z PNH aktywność farmakodynamiczna bezpośrednio koreluje ze stężeniem ekulizumabu w surowicy, a minimalne stężenia występujące pomiędzy dawkami  35 mikrogramów/ml zazwyczaj wystarczają do całkowitego zahamowania aktywności hemolitycznej u większości pacjentów z PNH. Analiza farmakokinetyki z wykorzystaniem standardowego modelu jednokompartmentowego dla drugiej populacji została przeprowadzona na podstawie danych dotyczących farmakokinetyki po podaniu dawek wielokrotnych, pochodzących od 37 pacjentów z aHUS, otrzymujących produkt Soliris zgodnie z zalecanym schematem w ramach badań C002A/B i C08-003A/B.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

W tym modelu klirens produktu Soliris u typowego pacjenta z aHUS o masie ciała 70 kg, wynosił 0,0139 l/h, a objętość dystrybucji 5,6 l. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 297 h (około 12,4 dni). Model farmakokinetyczny dla drugiej populacji został wykorzystany do analizy danych dotyczących farmakokinetyki po podaniu dawek wielokrotnych, pochodzących od 22 pacjentów pediatrycznych z aHUS otrzymujących produkt Soliris w ramach badania C10-003 zgodnie z zalecanym schematem. Klirens oraz objętość dystrybucji produktu Soliris były zależne od masy ciała, co stanowi podstawę do ustalenia dawkowania u pacjentów pediatrycznych na podstawie masy ciała (patrz punkt 4.2). Wartości klirensu produktu Soliris u pacjentów pediatrycznych z aHUS wynosiły 10,4; 5,3 oraz 2,2 ml/h przy masie ciała odpowiednio 70, 30 oraz 10 kg oraz objętości dystrybucji 5,23; 2,76 oraz 1,21 l.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Okres półtrwania w fazie eliminacji pozostał niemal niezmieniony, osiągając wartości w przedziale od 349 do 378 h (około 14,5 do 15,8 dnia). Klirens oraz okres półtrwania ekulizumabu poddano ocenie również podczas interwencji związanych z wymianą osocza. W wyniku wymiany osocza dochodziło do około 50% zmniejszenia stężenia ekulizumabu w ciągu godzinnego zabiegu oraz do zmniejszenia okresu półtrwania ekulizumabu w fazie eliminacji do 1,3 godziny. Zalecane jest podanie dodatkowej dawki, jeżeli produkt Soliris jest podawany pacjentom z aHUS otrzymującym osocze lub poddawanym zabiegowi wymiany osocza (patrz punkt 4.2). U wszystkich pacjentów z aHUS podawanie produktu Soliris zgodnie z zaleceniami powodowało szybkie i trwałe zmniejszenie aktywacji końcowej fazy dopełniacza. U pacjentów z aHUS aktywność farmakodynamiczna bezpośrednio koreluje ze stężeniem ekulizumabu w surowicy, a minimalne stężenia występujące pomiędzy dawkami około 50–100 mikrogramów/ml zazwyczaj wystarczają do całkowitego zahamowania aktywności hemolitycznej u wszystkich pacjentów z aHUS.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne są spójne w populacjach pacjentów z PNH, aHUS, oporną na leczenie gMG i NMOSD. Aktywność farmakodynamiczna, mierzona na podstawie stężenia wolnego składnika C5 dopełniacza < 0,5 μg/ml, jest skorelowana z praktycznie całkowitą blokadą końcowej fazy aktywacji dopełniacza u chorych na PNH, aHUS, oporną na leczenie gMG i NMOSD. Szczególne populacje Nie przeprowadzono dedykowanych badań mających na celu ocenę farmakokinetyki produktu Soliris w szczególnych populacjach pacjentów w zależności od płci, rasy, wieku (osoby w podeszłym wieku) bądź obecności niewydolności nerek lub wątroby. Populacyjna analiza farmakokinetyki przeprowadzona na danych zgromadzonych w badaniach z udziałem pacjentów z PNH, aHUS, gMG i NMOSD wykazała, że płeć, rasa, wiek (osoby w podeszłym wieku) bądź obecność niewydolności nerek lub wątroby nie wpływają na farmakokinetykę ekulizumabu.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Masa ciała stanowiła istotną zmienną towarzyszącą, co skutkowało zmniejszonym klirensem ekulizumabu u dzieci i młodzieży i koniecznością stosowania u pacjentów pediatrycznych dawkowania w oparciu o masę ciała. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka ekulizumabu była oceniana w badaniu M07-005 u pacjentów pediatrycznych z PNH (w wieku od 11 do poniżej 18 lat), w badaniach C08-002, C08-003, C09-001r i C10-003 u pacjentów pediatrycznych z aHUS (w wieku od 2 miesięcy do poniżej 18 lat) oraz w badaniu ECU-MG-303 u pacjentów pediatrycznych z oporną na leczenie gMG (w wieku od 12 do poniżej 18 lat) z zastosowaniem schematu dawkowania opartego na masie ciała. Masa ciała stanowiła istotną zmienną towarzyszącą, co skutkowało zmniejszonym klirensem ekulizumabu 0,0105 l/h u młodzieży z PNH.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Swoistość ekulizumabu dla białka C5 w surowicy ludzkiej oceniano w dwóch badaniach in vitro . Reaktywność krzyżową tkanek na ekulizumab oceniano na podstawie wiązania w panelu 38 tkanek ludzkich. Ekspresja białka C5 w panelu tkanek ludzkich ocenianych w tym badaniu jest zgodna z opublikowanymi doniesieniami na temat ekspresji C5, gdyż C5 opisywano w mięśniach gładkich, mięśniach prążkowanych oraz w nabłonku kanalików bliższych nerki. Nie obserwowano nieoczekiwanej reaktywności krzyżowej z tkankami. Nie przeprowadzono badań nad wpływem ekulizumabu na reprodukcję u zwierząt z powodu braku aktywności farmakologicznej u gatunków innych niż człowiek. W 26-tygodniowym badaniu toksyczności przeprowadzonym na myszach z zastępczym przeciwciałem przeciwko mysiemu białku C5, leczenie nie miało wpływu na żaden z ocenianych parametrów toksyczności. W badaniu tym aktywność hemolityczna była skutecznie zahamowana zarówno u samic, jak i u samców myszy.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u myszy z zastosowaniem zastępczego przeciwciała hamującego końcową fazę aktywacji dopełniacza, którego użyto do oceny bezpieczeństwa blokady białka C5 dopełniacza w odniesieniu do reprodukcji, nie zaobserwowano wyraźnych działań związanych z leczeniem ani działań niepożądanych. Badania te obejmowały ocenę płodności i wczesnego rozwoju zarodkowego, toksyczności rozwojowej oraz rozwoju przed- i poporodowego. Gdy doszło do narażenia na przeciwciało ciężarnych samic w okresie organogenezy, zaobserwowano dwa przypadki dysplazji siatkówki i jeden przypadek przepukliny pępkowej w grupie 230 młodych urodzonych przez matki narażone na dawki przeciwciał większe niż stosowane u ludzi (ok. 4-krotnie przekraczające maksymalną dawkę zalecaną u ludzi w przeliczeniu na masę ciała); jednakże w wyniku narażenia nie zwiększyła się częstość poronień ani śmierci osesków.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono na zwierzętach badań mających na celu ocenę potencjalnych działań genotoksycznych i rakotwórczych ekulizumabu.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu diwodorofosforan Disodu fosforan Sodu chlorek Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy. Produkt leczniczy należy zużyć niezwłocznie po rozcieńczeniu. Wykazano jednak, że produkt zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze 2°C–8°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Fiolki produktu Soliris w oryginalnym opakowaniu mogą zostać wyjęte z lodówki tylko raz, na okres nie dłuższy niż 3 dni . Pod koniec tego okresu produkt może zostać ponownie umieszczony w lodówce. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 30 ml koncentratu we fiolce ze szkła typu I z korkiem z gumy butylowej silikonowanej, kapslem aluminiowym i zrywanym wieczkiem polipropylenowym. Wielkość opakowania: jedna fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed podaniem należy obejrzeć, czy przygotowany roztwór produktu Soliris nie zawiera cząstek stałych lub nie zmienił barwy. Nie używać, jeżeli widoczne są cząstki stałe lub roztwór zmienił barwę. Instrukcja użycia Rekonstytucję i rozcieńczanie należy przeprowadzać zgodnie z zasadami dobrej praktyki, zwłaszcza pod względem aseptyki. Pobrać całkowitą ilość produktu Soliris z fiolki (fiolek) za pomocą jałowej strzykawki. Przenieść zalecaną dawkę do worka infuzyjnego. Rozcieńczyć produkt Soliris do końcowego stężenia 5 mg/ml, dodając do worka infuzyjnego roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, roztwór chlorku sodu 4,5 mg/ml (0,45%) do wstrzykiwań lub 5% roztwór wodny dekstrozy, jako rozcieńczalnik.

CHPL leku Soliris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg (10 mg/ml)

Dane farmaceutyczne

Końcowa objętość rozcieńczonego roztworu o stężeniu 5 mg/ml wynosi 60 ml w przypadku dawek 300 mg, 120 ml w przypadku dawek 600 mg, 180 ml w przypadku dawek 900 mg lub 240 ml w przypadku dawek 1200 mg. Roztwór powinien być klarowny i bezbarwny. Delikatnie wstrząsnąć worek infuzyjny, zawierający rozcieńczony roztwór, w celu zapewnienia dokładnego wymieszania produktu leczniczego i rozcieńczalnika. Przed podaniem rozcieńczony roztwór należy pozostawić do ogrzania w temperaturze pokojowej. Należy usunąć wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego pozostałe w fiolce. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BEKEMV 300 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ekulizumab jest humanizowanym, monoklonalnym przeciwciałem (IgG 2/4κ ), wytwarzanym w linii komórek CHO techniką rekombinacji DNA. Jedna fiolka 30 ml zawiera 300 mg ekulizumabu (10 mg/ml). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każdy ml roztworu zawiera 50 mg sorbitolu. Każda fiolka zawiera 1 500 mg sorbitolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Klarowny do opalizującego, bezbarwny do lekko żółtego roztwór o pH 5,2.

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania BEKEMV jest wskazany do stosowania u dorosłych i dzieci z napadową nocną hemoglobinurią (PNH, ang. paroxysmal nocturnal haemoglobinuria ). Dowody klinicznych korzyści wykazano u pacjentów z hemolizą z jednym lub kilkoma objawami klinicznymi wskazującymi na dużą aktywność choroby, niezależnie od wcześniejszych przetoczeń lub bez przetoczeń (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania BEKEMV musi być podawany przez personel medyczny, pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z zaburzeniami hematologicznymi. U pacjentów, którzy dobrze tolerują infuzje podawane w placówce medycznej, można rozważyć podawanie wlewu w warunkach domowych. Decyzję o wykonywaniu infuzji w domu pacjenta należy podjąć na podstawie oceny i zalecenia lekarza prowadzącego. Infuzje w warunkach domowych powinien prowadzić wykwalifikowany personel medyczny. Dawkowanie Dorośli z PNH Schemat dawkowania u dorosłych (w wieku ≥ 18 lat) przy PNH obejmuje 4-tygodniową fazę leczenia początkowego, a następnie fazę leczenia podtrzymującego:  Faza leczenia początkowego: dawka 600 mg produktu BEKEMV, podawana w infuzji dożylnej trwającej 25–45 minut (35 minut ± 10 minut), co tydzień przez pierwsze 4 tygodnie.

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Dawkowanie

 Faza leczenia podtrzymującego: dawka 900 mg produktu BEKEMV, podawana w infuzji dożylnej trwającej 25–45 minut (35 minut ± 10 minut) w piątym tygodniu, a następnie dawka 900 mg podawana w infuzji dożylnej trwającej 25–45 minut (35 minut ± 10 minut) co 14 ± 2 dni (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież z PNH Dzieci i młodzież z PNH o masie ciała ≥ 40 kg są leczone zgodnie z odpowiednimi zaleceniami dotyczącymi dawkowania jak w przypadku pacjentów dorosłych. BEKEMV jest przeciwwskazany u dzieci w wieku poniżej 2 lat (patrz punkt 4.3). U dzieci i młodzieży z PNH w wieku powyżej 2 lat i o masie ciała poniżej 40 kg schemat dawkowania produktu BEKEMV jest następujący:

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Dawkowanie

Masa ciała pacjenta	Faza leczenia początkowego	Faza leczenia podtrzymującego
Od 30 do < 40 kg	600 mg co tydzień przez pierwsze 2 tygodnie	900 mg w 3. tygodniu; następnie900 mg co 2 tygodnie
Od 20 do < 30 kg	600 mg co tydzień przezpierwsze 2 tygodnie	600 mg w 3. tygodniu; następnie600 mg co 2 tygodnie
Od 10 do < 20 kg	600 mg co tydzień × 1	300 mg w 2. tygodniu; następnie300 mg co 2 tygodnie
Od 5 do < 10 kg	300 mg co tydzień × 1	300 mg w 2. tygodniu; następnie300 mg co 3 tygodnie

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Dawkowanie

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania ekulizumabu u pacjentów z PNH o masie ciała poniżej 40 kg. Czas stosowania Zaleca się stosowanie produktu BEKEMV przez cały okres życia pacjenta, chyba że przerwanie leczenia jest wskazane ze względów klinicznych (patrz punkt 4.4). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku BEKEMV można podawać pacjentom w wieku 65 lat i starszym. Dostępne dane nie wskazują na to, aby w leczeniu osób w podeszłym wieku konieczne były szczególne środki ostrożności, choć doświadczenia ze stosowaniem ekulizumabu w tej populacji pacjentów są wciąż ograniczone. Niewydolność nerek Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Niewydolność wątroby Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu BEKEMV u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Nie należy podawać produktu BEKEMV w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ( bolus ).

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Dawkowanie

Produkt BEKEMV należy podawać jedynie w infuzji dożylnej, zgodnie z poniższym opisem. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Rozcieńczony roztwór produktu BEKEMV należy podawać w infuzji dożylnej trwającej 25–45 minut (35 minut ± 10 minut) w przypadku dorosłych oraz 1–4 godzin w przypadku dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, we wlewie grawitacyjnym, za pomocą pompy strzykawkowej lub pompy infuzyjnej. Nie ma konieczności zabezpieczania rozcieńczonego roztworu produktu BEKEMV przed światłem podczas podawania go pacjentowi. Pacjenta należy obserwować przez godzinę po zakończeniu infuzji dożylnej. W razie wystąpienia działania niepożądanego podczas podawania produktu BEKEMV, infuzję dożylną można spowolnić lub przerwać, w zależności od decyzji lekarza. W przypadku spowolnienia infuzji dożylnej całkowity czas podawania leku nie może przekraczać dwóch godzin u dorosłych oraz czterech godzin u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Dawkowanie

Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania infuzji w warunkach domowych. Dlatego zaleca się zastosowanie dodatkowych środków ostrożności, takich jak dostępność do możliwości doraźnego leczenia reakcji na wlew lub reakcji anafilaktycznej. Reakcje na infuzję dożylną opisano w punktach 4.4 i 4.8.

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na ekulizumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. BEKEMV jest przeciwwskazany u pacjentów z wrodzoną nietolerancją fruktozy ( ang. hereditary fructose intolerance, HFI). Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć HFI na podstawie danych klinicznych odpowiednich do wieku (patrz punkt 4.4) . BEKEMV jest przeciwwskazany u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 2 lat, ponieważ wrodzona nietolerancja fruktozy może jeszcze nie być u nich rozpoznana (patrz punkt 4.4). Nie rozpoczynać leczenia produktem BEKEMV u pacjentów (patrz punkt 4.4): - z niewyleczonym zakażeniem Neisseria meningitidis , - którzy nie mają aktualnego szczepienia przeciwko Neisseria meningitidis o ile nie otrzymują zapobiegawczo odpowiednich antybiotyków przez 2 tygodnie po zaszczepieniu.

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie przypuszcza się, aby BEKEMV miał wpływ na aplastyczną składową niedokrwistości u pacjentów z PNH. Zakażenia meningokokowe Ze względu na mechanizm działania, stosowanie produktu BEKEMV zwiększa podatność pacjentów na zakażenie dwoinkami zapalenia opon mózgowych ( Neisseria meningitidis ). Może wystąpić zakażenie meningokokami jakiejkolwiek grupy serologicznej. W celu zmniejszenia ryzyka zakażenia każdego pacjenta należy zaszczepić przeciwko zakażeniu meningokokami na co najmniej 2 tygodnie przed podaniem produktu BEKEMV, chyba że ryzyko wynikające z opóźnienia leczenia produktem BEKEMV przeważa nad ryzykiem rozwinięcia się zakażenia meningokokowego. Pacjentom, u których rozpoczęto leczenie produktem BEKEMV wcześniej niż po 2 tygodniach od momentu podania tetrawalentnej szczepionki przeciwko meningokokom, należy podawać zapobiegawczo odpowiedni antybiotyk przez 2 tygodnie od momentu zaszczepienia.

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

W zapobieganiu zakażeniom często występującymi chorobotwórczymi grupami serologicznymi meningokoków zaleca się szczepionki przeciwko grupom serologicznym A, C, Y, W 135 i B, jeśli dostępne. Pacjenci muszą zostać zaszczepieni zgodnie z aktualnymi krajowymi wytycznymi w zakresie stosowania szczepionek. Szczepienie może powodować dalszą aktywację dopełniacza, co z kolei może, u pacjentów z chorobami związanymi z zaburzeniami układu dopełniacza, w tym z PNH, prowadzić do nasilenia objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby podstawowej, takich jak hemoliza (PNH). W związku z tym po wykonaniu zalecanego szczepienia pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem objawów chorobowych. Szczepienie może nie być wystarczające do uniknięcia zakażenia meningokokowego. Należy zwrócić uwagę na oficjalne zalecenia dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych. U pacjentów leczonych ekulizumabem notowano przypadki ciężkiego lub śmiertelnego zakażenia meningokokowego.

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Posocznica jest częstą postacią zakażeń meningokokowych u pacjentów leczonych ekulizumabem (patrz punkt 4.8). Każdego pacjenta należy obserwować w celu wykrycia wczesnych objawów zakażenia meningokokami; jeśli podejrzewa się zakażenie, należy niezwłocznie wykonać badania i w razie konieczności zastosować leczenie odpowiednimi antybiotykami. Pacjenta należy poinformować o tych objawach przedmiotowych i podmiotowych, a także o działaniach, jakie należy podjąć w celu niezwłocznego otrzymania pomocy lekarskiej. Lekarz musi przedyskutować z pacjentem korzyści i zagrożenia wynikające ze stosowania produktu BEKEMV i dostarczyć mu broszurę dla pacjenta oraz kartę dla pacjenta dotyczącą bezpieczeństwa stosowania (ich opis można znaleźć w ulotce dołączonej do opakowania). Inne zakażenia układowe Ze względu na mechanizm działania leku, należy zachować ostrożność podczas podawania produktu BEKEMV pacjentom z czynnymi zakażeniami układowymi.

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów może występować zwiększona podatność na zakażenia, zwłaszcza na infekcje spowodowane przez bakterie z rodzaju Neisseria i bakterie otoczkowe. Zgłaszano ciężkie zakażenia gatunkami z rodzaju Neisseria (innymi niż Neisseria meningitidis ), w tym rozsiane zakażenia gonokokowe. Pacjentowi należy udostępnić informacje znajdujące się w ulotce dołączonej do opakowania w celu zwiększenia ich wiedzy o możliwych poważnych zakażeniach i ich objawach podmiotowych i przedmiotowych. Lekarz powinien poinformować pacjentów o sposobach zapobiegania rzeżączce. Reakcje na infuzję dożylną Podanie produktu BEKEMV może wywołać reakcje na infuzję lub odczyny immunologiczne, które mogą powodować alergię lub reakcje nadwrażliwości (w tym reakcje anafilaktyczne). W badaniach klinicznych u 1 (0,9%) pacjenta z uogólnioną miastenią rzekomoporaźną (gMG, ang. generalized myasthenia gravis ), wystąpiła reakcja na infuzję dożylną, która powodowała konieczność przerwania podawania ekulizumabu.

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

U żadnego pacjenta z PNH nie wystąpiły reakcje na infuzję dożylną, które powodowałyby konieczność przerwania podawania ekulizumabu. W przypadku wystąpienia u pacjenta ciężkich reakcji na infuzję dożylną należy przerwać podawanie produktu BEKEMV i zastosować odpowiednie leczenie. Immunogenność Podczas leczenia ekulizumabem mogą pojawić się przeciwciała przeciwko ekulizumabowi. Nie zaobserwowano korelacji między powstawaniem przeciwciał a odpowiedzią kliniczną lub działaniami niepożądanymi. Szczepienia Przed rozpoczęciem leczenia produktem BEKEMV zaleca się rozpoczęcie immunizacji pacjentów z PNH, zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi immunizacji. Ponadto każdego pacjenta należy zaszczepić przeciwko zakażeniom meningokokami na co najmniej 2 tygodnie przed podaniem produktu BEKEMV, chyba że ryzyko wynikające z opóźnienia leczenia produktem BEKEMV przeważa nad ryzykiem rozwinięcia się zakażenia meningokokowego.

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentom, u których rozpoczęto leczenie produktem BEKEMV wcześniej niż po 2 tygodniach od momentu podania tetrawalentnej szczepionki przeciwko meningokokom, należy podawać zapobiegawczo odpowiedni antybiotyk przez 2 tygodnie od momentu zaszczepienia. W zapobieganiu zakażeniom często występującymi chorobotwórczymi grupami serologicznymi meningokoków zaleca się szczepionki przeciwko grupom serologicznym A, C, Y, W 135 i B, jeśli dostępne (patrz zakażenia meningokokowe). Pacjentów w wieku poniżej 18 lat należy zaszczepić przeciwko Haemophilus influenzae i przeciwko zakażeniom pneumokokami, przy czym w każdej grupie wiekowej należy ściśle stosować się do krajowych zaleceń dotyczących szczepień. Szczepienie może powodować dalszą aktywację dopełniacza, co z kolei może, u pacjentów z chorobami związanymi z zaburzeniami układu dopełniacza, w tym z PNH, prowadzić do nasilenia objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby podstawowej, takich jak hemoliza (PNH).

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym po wykonaniu zalecanego szczepienia pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem objawów chorobowych. Stosowanie leków przeciwzakrzepowych Leczenie produktem BEKEMV nie powinno mieć wpływu na stosowanie leków przeciwzakrzepowych. Badania laboratoryjne u pacjentów z PNH Należy obserwować, czy u pacjentów z PNH nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe hemolizy wewnątrznaczyniowej, w tym kontrolować aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy. U pacjentów z PNH leczonych produktem BEKEMV należy kontrolować wystąpienie hemolizy wewnątrznaczyniowej, mierząc aktywność LDH. Może być również konieczne skorygowanie dawki w zakresie zalecanego schematu dawkowania co 14 ± 2 dni w fazie leczenia podtrzymującego (maksymalnie co 12 dni). Przerwanie leczenia u pacjentów z PNH Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów z PNH, którzy przerwą leczenie produktem BEKEMV, nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy ciężkiej hemolizy wewnątrznaczyniowej.

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężką hemolizę rozpoznaje się, gdy aktywność LDH w surowicy jest większa niż przed leczeniem i występuje jedno z poniższych zjawisk: bezwzględne zmniejszenie wielkości klonu komórek PNH przekraczające 25% (przy braku rozcieńczenia związanego z przetoczeniem) w ciągu jednego tygodnia lub w czasie krótszym, stężenie hemoglobiny < 5 g/dl lub zmniejszenie o > 4 g/dl w ciągu tygodnia lub w czasie krótszym, dławica piersiowa, zmiana stanu psychicznego, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o 50% lub zakrzepica. W celu wykrycia ciężkiej hemolizy i innych reakcji, każdego pacjenta odstawiającego produkt BEKEMV należy obserwować przez co najmniej 8 tygodni. Jeżeli po odstawieniu produktu BEKEMV wystąpi ciężka hemoliza, należy rozważyć następujące sposoby postępowania (leczenia): przetoczenie krwi (masy erytrocytarnej lub koncentratu krwinek czerwonych) lub transfuzja wymienna, jeżeli odsetek komórek PNH oznaczany metodą cytometrii przepływowej wynosi > 50% wszystkich krwinek czerwonych, podawanie leków przeciwzakrzepowych, stosowanie kortykosteroidów lub ponowne zastosowanie produktu BEKEMV.

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych dotyczących PNH 16 pacjentów przerwało leczenie ekulizumabem. Nie zaobserwowano ciężkiej hemolizy. Materiały edukacyjne Każdy lekarz, który zamierza przepisać produkt BEKEMV, musi upewnić się, że zna wytyczne dla lekarzy dotyczące przepisywania. Lekarz musi przedyskutować z pacjentem korzyści i zagrożenia wynikające ze stosowania produktu BEKEMV i dostarczyć mu broszurę dla pacjenta oraz kartę dla pacjenta dotyczącą bezpieczeństwa stosowania. Należy pouczyć pacjenta, że w razie wystąpienia gorączki, bólu głowy przebiegającego z gorączką i (lub) sztywnością karku lub wrażliwością na światło, należy natychmiast zwrócić się do lekarza, ponieważ objawy te mogą wskazywać na zakażenie meningokokami. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Sorbitol Produkt leczniczy zawiera 50 mg sorbitolu (E420) w każdym ml. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego.

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z dziedziczną nietolerancją fruktozy w wieku powyżej 2 lat rozwija się spontaniczna niechęć do pokarmów zawierających fruktozę, która może łączyć się z wystąpieniem objawów (wymioty, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, apatia, opóźnienie wzrostu i przyrostu masy ciała). Dlatego przed podaniem produktu BEKEMV należy zebrać szczegółowy wywiad dotyczący objawów dziedzicznej nietolerancji fruktozy dla każdego pacjenta. W przypadku nieumyślnego podania i podejrzenia nietolerancji fruktozy należy natychmiast przerwać infuzję, przywrócić prawidłową glikemię i ustabilizować czynność narządową z wykorzystaniem intensywnej terapii (patrz punkt 4.3). Dziedziczna nietolerancja fruktozy może nie być jeszcze zdiagnozowana u niemowląt i dzieci (w wieku poniżej 2 lat). Produkty lecznicze zawierające sorbitol/fruktozę podawane dożylnie mogą stanowić zagrożenie dla życia takich dzieci i są u nich przeciwwskazane (patrz punkt 4.2 i 4.3).

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Sód Fiolki z produktem BEKEMV zawierają mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza, że produkt leczniczy uznaje się zasadniczo za „wolny od sodu”. Po rozcieńczeniu 5% roztworem glukozy produkt leczniczy jest zasadniczo „wolny od sodu”. Po rozcieńczeniu 9 mg/ml (0,9%) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań ten produkt leczniczy zawiera 0,34 g sodu na 180 ml w dawce maksymalnej, co odpowiada 17,0% zalecanej przez WHO maksymalnej, dobowej dawki sodu wynoszącej 2 g u osób dorosłych. Po rozcieńczeniu 4,5 mg/ml (0,45%) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań ten produkt leczniczy zawiera 0,18 g sodu na 180 ml w dawce maksymalnej, co odpowiada 9,0% zalecanej przez WHO maksymalnej, dobowej dawki sodu wynoszącej 2 g u osób dorosłych. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ze względu na potencjalny hamujący wpływ ekulizumabu na zależną od układu dopełniacza cytotoksyczność rytuksymabu, ekulizumab może zmniejszać spodziewane efekty farmakodynamiczne rytuksymabu. Przewlekłe leczenie dożylną immunoglobuliną ludzką (IVIg, ang. intravenous human immunoglobulin ) może wpływać na związany z noworodkowym receptorem Fc (FcRn, ang. neonatal Fc receptor ) endosomalny mechanizm recyklingu przeciwciał monoklonalnych, takich jak ekulizumab, i tym samym zmniejszać stężenia ekulizumabu w surowicy.

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację W celu zapobiegania ciąży u kobiet w wieku rozrodczym należy rozważyć stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji przez co najmniej 5 miesięcy po podaniu ostatniej dawki ekulizumabu. Ciąża Brak jest dobrze kontrolowanych badań u kobiet w okresie ciąży leczonych ekulizumabem. Dane dotyczące ograniczonej liczby kobiet w ciąży poddanych ekspozycji na ekulizumab (mniej niż 300 kobiet w ciąży) wskazują na brak podwyższonego ryzyka wystąpienia wad rozwojowych płodu lub toksycznego wpływu na płód bądź noworodka. Wciąż jednak istnieją wątpliwości ze względu na brak dobrze kontrolowanych badań. Dlatego przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia ekulizumabem u kobiet w okresie ciąży zaleca się przeprowadzanie indywidualnej analizy korzyści i ryzyka. Jeśli stosowanie takiego leczenia w okresie ciąży zostanie uznane za konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie matki i płodu zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie przeprowadzono badań nad wpływem ekulizumabu na reprodukcję u zwierząt (patrz punkt 5.3). Ponieważ wiadomo, że ludzkie IgG przenikają przez barierę łożyska, ekulizumab może potencjalnie doprowadzić do zahamowania końcowej aktywacji dopełniacza w krążeniu płodowym. Dlatego produktu BEKEMV nie należy stosować u kobiet w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie należy się spodziewać wpływu na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią, ponieważ dostępne ograniczone dane wskazują, że ekulizumab nie przenika do mleka ludzkiego. Jednak ze względu na ograniczenia dostępnych danych należy rozważyć korzyści dla rozwoju i zdrowia dziecka wynikające z karmienia piersią w stosunku do klinicznej potrzeby podawania ekulizumabu matce oraz wszelkich potencjalnych działań niepożądanych u karmionego dziecka wynikających ze stosowania ekulizumabu lub choroby podstawowej matki. Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu ekulizumabu na płodność.

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn BEKEMV nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskano z 31 zakończonych badań klinicznych, które obejmowały 1 503 pacjentów poddanych ekspozycji na ekulizumab w populacjach osób z chorobami związanymi z zaburzeniami układu dopełniacza, w tym z PNH, aHUS, oporną na leczenie uogólnioną postacią myasthenia gravis (gMG) i chorobą ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego (NMOSD, ang. neuromyelitis optica spectrum disorder ). Najczęstszym działaniem niepożądanym był ból głowy (występujący głównie w początkowej fazie dawkowania), a najcięższym działaniem niepożądanym była posocznica meningokokowa. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 1 podano działania niepożądane odnotowane na podstawie spontanicznych zgłoszeń oraz zakończonych badań klinicznych ekulizumabu, w tym dotyczących PNH, aHUS, opornej na leczenie gMG i NMOSD.

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane, zgłaszane bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) lub rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) po podaniu ekulizumabu, są wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz z uwzględnieniem zalecanej terminologii. W każdej grupie działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającym się stopniem ciężkości. Tabela 1. Działania niepożądane odnotowane w badaniach klinicznych ekulizumabu, w tym chorych na PNH, aHUS, oporną na leczenie gMG i NMOSD, jak również zgłoszone po dopuszczeniu do obrotu

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często(≥ 1/10)	Często (≥ 1/100 do < 1/10)	Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100)	Rzadko(≥ 1/10 000 do< 1/1 000)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		zapalenie płuc, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie nosa i gardła,zakażenie dróg moczowych, opryszczka wargowa	zakażenie meningokokamib, posocznica,wstrząs septyczny, zapalenie otrzewnej, zakażenie dolnych dróg oddechowych, zakażenie grzybicze, zakażenia wirusowe, ropieńa,zapalenie tkanki łącznej, grypa,zakażenia układu pokarmowego, zapalenie pęcherza moczowego,zakażenie, zapalenie zatok	zakażenie grzybicze wywołane przez Aspergillusc, bakteryjne zapalenie stawówc, rzeżączkowe zakażenie układu moczowo-płciowego, zakażenie wywołane przez Haemophilus influenzae,liszajec, zapalenie dziąseł
Nowotwory łagodne, złośliwe inieokreślone (w tym torbiele i polipy)				czerniak złośliwy, zespół mielodysplastyczny
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		leukopenia, niedokrwistość	małopłytkowość, limfopenia	hemoliza*, nieprawidłowy czynnik krzepnięcia, aglutynacja czerwonych krwinek, koagulopatia
Zaburzenia układu immunologicznego			reakcja anafilaktyczna, nadwrażliwość
Zaburzenia endokrynologiczne				choroba Basedowa
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania			osłabione łaknienie
Zaburzenia psychiczne		bezsenność	depresja, niepokój,zmiany nastroju	niezwykłe sny, zaburzenia snu
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	zawroty głowy, zaburzenia smaku	zaburzenia czucia, drżenia	omdlenia

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często(≥ 1/10)	Często (≥ 1/100 do < 1/10)	Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100)	Rzadko(≥ 1/10 000 do< 1/1 000)
Zaburzenia oka			niewyraźne widzenie	podrażnienie spojówek
Zaburzenia ucha i błędnika			szumy uszne, zawroty głowy
Zaburzenia serca			kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe		nadciśnienie	nadciśnienie złośliwe, niedociśnienie, uderzenie gorąca, zaburzenia żylne	krwiaki
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		kaszel,ból gardła i krtani	duszność, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła, przekrwienie błony śluzowej nosa, wodnisty katar
Zaburzenia żołądka i jelit		biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha	zaparcia, niestrawność, wzdęcia brzucha	refluks żołądkowo- przełykowy,bóle dziąseł
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych				żółtaczka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		wysypka, świąd, łysienie	pokrzywka, rumień, wybroczyny,nadmierna potliwość, suchość skóry	zapalenie skóry, odbarwienie skóry
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		bóle stawów, bóle mięśni	kurcze mięśni, bóle kości, bóle pleców, bóle szyi, obrzęk stawów, bóle kończyn	szczękościsk
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			zaburzenie czynności nerek, bolesne lub utrudnione oddawanie moczu, krwiomocz
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi			samoistna erekcja prącia	zaburzenia miesiączkowania
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		gorączka, zmęczenie, dolegliwości grypopodobne	obrzęk,dolegliwości w obrębie klatki piersiowej, astenia,ból w obrębie klatki piersiowej,ból w miejscu infuzji, dreszcze	wynaczynienie, zaburzenia czucia w miejscu infuzji, uczucie gorąca

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często(≥ 1/10)	Często (≥ 1/100 do < 1/10)	Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100)	Rzadko(≥ 1/10 000 do< 1/1 000)
Badania diagnostyczne			zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność gamma- glutamylotransferazy,zmniejszenie hematokrytu, zmniejszenie stężenia hemoglobiny	dodatni odczyn Coombsac
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach			reakcja w miejscu infuzji

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

Uwzględnione badania: astma (C07-002), aHUS (C08-002, C08-003, C10-003, C10-004), zapalenie skórno- mięśniowe (C99-006), gMG (C08-001, ECU-MG-301, ECU-MG-302), choroba ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego (NMOSD) (ECU-NMO-301), IMG (C99-004, E99-004), PNH (C02-001, C04-001, C04-002, C06-002, C07-001, E02-001, E05-001, E07-001, M07-005, X03-001, X03-001A), łuszczyca (C99-007), RZS (C01-004, C97-001, C99-001, E01-004, E99-001), STEC-HUS (C11-001), SLE (C97-002). MedDRA wersja 21.0. * Patrz ‘Opis wybranych działań niepożądanych.’ a Ropień obejmuje następujące grupy preferowanych terminów (PTs, ang. preferred terms ): ropień kończyny, ropień okrężnicy, ropień nerki, ropień podskórny, ropień zęba, ropień wątroby i śledziony, ropień okołoodbytniczy, ropień odbytnicy. b Zakażenie meningokokami obejmuje następujące grupy preferowanych terminów: zakażenie meningokokami, posocznica meningokokowa, meningokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zakażenie wywołane przez Neisseria .

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

c Działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych We wszystkich badaniach klinicznych najpoważniejszym działaniem niepożądanym była posocznica meningokokowa, która jest częstą postacią zakażeń meningokokowych u pacjentów leczonych ekulizumabem (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki zakażeń innymi gatunkami z rodzaju Neisseria , w tym posocznicę wywołaną przez Neisseria gonorrhoeae , Neisseria sicca/subflava, nieokreślone gatunki z rodzaju Neisseria . Przeciwciała wobec ekulizumabu wykryto u pacjentów z PNH. Podobnie jak w przypadku wszystkich białek, istnieje możliwość działania immunogennego. Zgłaszane w badaniach klinicznych dotyczących PNH przypadki hemolizy były związane z pominięciem lub opóźnieniem przyjęcia dawki ekulizumabu (patrz punkt 4.4). Zgłaszane w badaniach klinicznych dotyczących aHUS przypadki powikłań w postaci zakrzepowej mikroangiopatii były związane z pominięciem lub opóźnieniem przyjęcia dawki ekulizumabu.

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży z PNH (w wieku od 11 do poniżej 18 lat) włączonych do badania M07-005 populacji pediatrycznej z PNH był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów dorosłych z PNH. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u dzieci i młodzieży był ból głowy. Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ogółem, nie stwierdzono różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania między pacjentami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) a młodszymi pacjentami (< 65 lat) cierpiącymi na oporną na leczenie gMG (patrz punkt 5.1). Pacjenci z innymi chorobami Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania z innych badań klinicznych Uzupełniające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania uzyskano w 12 zakończonych badaniach klinicznych, w których uczestniczyło łącznie 934 pacjentów otrzymujących ekulizumab, w innych populacjach osób z chorobami innymi niż PNH, aHUS, oporna na leczenie gMG lub NMOSD.

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

U jednego niezaszczepionego pacjenta z meningokokowym zapaleniem opon mózgowych rozpoznano idiopatyczną glomerulonefropatię błonową. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z chorobami innymi niż PNH, aHUS, oporna na leczenie gMG lub NMOSD były podobne do tych, które zgłaszano u pacjentów z PNH, aHUS, oporną na leczenie gMG lub NMOSD (patrz Tabela 1 powyżej). W tych badaniach klinicznych nie zaobserwowano występowania specyficznych działań niepożądanych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania.

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA25 BEKEMV jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków; www.ema.europa.eu . BEKEMV jest rekombinowanym, humanizowanym, monoklonalnym przeciwciałem IgG 2/4κ , które wiąże się z ludzkim białkiem C5 dopełniacza i hamuje końcową fazę aktywacji. Przeciwciało BEKEMV zawiera regiony stałe pochodzenia ludzkiego oraz regiony kodujące cechy komplementarności pochodzące od myszy, wbudowane w obszar ludzkich regionów zmiennych łańcucha lekkiego i ciężkiego. Przeciwciało BEKEMV składa się z dwóch łańcuchów ciężkich, liczących po 448 aminokwasów, oraz dwóch łańcuchów lekkich, liczących po 214 aminokwasów; masa cząsteczkowa wynosi ok. 148 kDa. BEKEMV jest wytwarzany w linii komórkowej CHO i oczyszczany metodą chromatografii powinowactwa i chromatografii jonowymiennej.

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Proces masowej produkcji substancji czynnej obejmuje również etapy swoistej inaktywacji i usuwania wirusów. Mechanizm działania Ekulizumab, substancja czynna produktu BEKEMV, jest inhibitorem końcowej fazy aktywacji dopełniacza, który w sposób swoisty i z wysokim powinowactwem wiąże się z białkiem C5 dopełniacza, hamując w ten sposób jego rozkład na C5a i C5b i zapobiegając wytwarzaniu końcowego kompleksu dopełniacza C5b-9. Ekulizumab nie wpływa na wcześniejsze etapy aktywacji dopełniacza, które mają zasadnicze znaczenie dla opsonizacji drobnoustrojów i usuwania kompleksów immunologicznych. U pacjentów z PNH niekontrolowana końcowa faza aktywacji dopełniacza prowadząca do hemolizy wewnątrznaczyniowej wyzwalanej przez dopełniacz jest blokowana przez leczenie produktem BEKEMV. U większości pacjentów z PNH stężenie ekulizumabu w surowicy wynoszące około 35 mikrogramów/ml wystarcza do właściwie całkowitego uniknięcia hemolizy wewnątrznaczyniowej wskutek aktywacji końcowej fazy dopełniacza.

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z PNH długotrwałe podawanie produktu BEKEMV powodowało szybkie i trwałe zmniejszenie działania hemolitycznego wyzwalanego przez aktywację dopełniacza. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Napadowa nocna hemoglobinuria Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ekulizumabu u pacjentów z PNH, z hemolizą, oceniano w 26-tygodniowym badaniu prowadzonym z randomizacją, metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (C04-001). Leczenie pacjentów z PNH ekulizumabem również prowadzono w 52-tygodniowym badaniu bez grupy kontrolnej (C04-002) i w dodatkowym badaniu długoterminowym (E05-001). Przed otrzymaniem ekulizumabu pacjenci zostali zaszczepieni przeciwko meningokokom. We wszystkich badaniach, dawka ekulizumabu wynosiła 600 mg co 7 ± 2 dni przez 4 tygodnie, następnie 900 mg po 7 ± 2 dniach, a następnie 900 mg co 14 ± 2 dni przez cały czas trwania badania. Ekulizumab podawano w infuzji dożylnej przez 25–45 minut (35 minut ± 10 minut).

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rozpoczęto również nieinterwencyjny Rejestr obserwacyjny pacjentów z PNH (M07-001) w celu scharakteryzowania naturalnego przebiegu PNH u nieleczonych pacjentów oraz wyników klinicznych podczas leczenia ekulizumabem. W badaniu C04-001 (TRIUMPH) do grupy leczonej ekulizumabem (n = 43) lub placebo (n = 44) losowo przypisano pacjentów z PNH po co najmniej 4 przetoczeniach w poprzedzających 12 miesiącach, z co najmniej 10% komórek PNH w cytometrii przepływowej i z liczbą płytek krwi co najmniej 100 000/mikrolitr. Przed randomizacją, wszystkich pacjentów poddano wstępnej obserwacji w celu potwierdzenia konieczności przetaczania masy erytrocytarnej i ustalenia stężenia hemoglobiny („wartość odniesienia”), określającego stabilizację stężenia hemoglobiny i skuteczność przetoczenia. Wartość odniesienia hemoglobiny była mniejsza lub równa 9 g/dl u pacjentów z objawami podmiotowymi i mniejsza lub równa 7 g/dl u pacjentów bez objawów.

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podstawowymi kryteriami oceny skuteczności była stabilizacja poziomu hemoglobiny (stężenie hemoglobiny utrzymało się powyżej wartości odniesienia, bez konieczności przetoczenia masy erytrocytarnej przez cały okres 26 tygodni) oraz konieczność wykonania transfuzji. Istotne, dodatkowe punkty końcowe obejmowały przemęczenie i jakość życia zależną od zdrowia. Monitorowanie hemolizy polegało głównie na oznaczaniu aktywności LDH w surowicy, a odsetek erytrocytów w PNH monitorowano metodą cytometrii przepływowej. Pacjenci przyjmujący na początku badania leki przeciwzakrzepowe i kortykosteroidy o działaniu ogólnym, kontynuowali stosowanie tych produktów leczniczych. Główne wyjściowe cechy pacjentów były zrównoważone (patrz Tabela 2). W badaniu C04-002 (SHEPHERD) bez grupy kontrolnej, pacjenci z PNH, u których wykonano co najmniej jedno przetoczenie w ostatnich 24 miesiącach, z liczbą płytek co najmniej 30 000/mikrolitr, otrzymywali ekulizumab przez okres 52 tygodni.

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednocześnie stosowano leki przeciwzakrzepowe u 63% pacjentów oraz ogólnie działające kortykosteroidy u 40% pacjentów. Charakterystykę początkową przedstawiono w Tabeli 2. Tabela 2. Dane demograficzne i charakterystyka pacjentów w badaniach C04-001 i C04-002

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	C04-001	C04-002
Parametr	Placebon = 44	Ekulizumabn = 43	Ekulizumabn = 97
Średni wiek (SD)	38,4 (13,4)	42,1 (15,5)	41,1 (14,4)
Płeć - kobiety (%)	29 (65,9)	23 (53,5)	49 (50,5)
Niedokrwistość aplastyczna lub MDS w wywiadzie (%)	12 (27,3)	8 (18,7)	29 (29,9)
Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych (%)	20 (45,5)	24 (55,8)	59 (61)
Jednoczesne stosowanie steroidów lub lekówimmunosupresyjnych (%)	16 (36,4)	14 (32,6)	46 (47,4)
Przerwanie leczenia	10	2	1
Przetoczenia masy erytrocytarnej w okresieostatnich 12 miesięcy [mediana (Q1,Q3)]	17,0 (13,5; 25,0)	18,0 (12,0; 24,0)	8,0 (4,0; 24,0)
Średnie stężenie Hb (g/dl) w punkcie odniesienia (SD)	7,7 (0,75)	7,8 (0,79)	Brak danych
Aktywność LDH przed leczeniem (mediana, j./l)	2 234,5	2 032,0	2 051,0
Stężenie wolnej hemoglobiny na początku badania (mediana, mg/dl)	46,2	40,5	34,9

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U uczestników badania TRIUMPH leczonych ekulizumabem doszło do znamiennego zmniejszenia (p < 0,001) hemolizy, a w rezultacie do zmniejszenia nasilenia niedokrwistości, na co wskazywała poprawa stabilizacji poziomu hemoglobiny oraz zmniejszenia konieczności przetaczania masy erytrocytarnej w porównaniu z pacjentami, którym podawano placebo (patrz Tabela 3). Działania te obserwowano w każdej z trzech grup pacjentów wyróżnionych w zależności od przetoczeń masy erytrocytarnej przed badaniem (4–14 jednostek; 15–25 jednostek; > 25 jednostek). Po 3 tygodniach leczenia ekulizumabem pacjenci zgłaszali zmniejszenie zmęczenia i poprawę zależnej od zdrowia jakości życia. Ze względu na wielkość próby i czas trwania badania, nie można było określić wpływu ekulizumabu na incydenty zakrzepowe. W badaniu SHEPHERD, badanie ukończyło 96 z 97 pacjentów zakwalifikowanych do badania (jeden pacjent zmarł wskutek incydentu zakrzepowego).

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie nasilenia hemolizy wewnątrznaczyniowej, określane na podstawie aktywności LDH w surowicy, utrzymało się podczas leczenia, dzięki czemu pacjenci częściej unikali przetoczeń, mniejsza była konieczność przetaczania masy erytrocytarnej występowało mniejsze zmęczenie (patrz Tabela 3). Tabela 3. Wyniki oceny skuteczności w badaniach C04-001 i C04-002

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	C04-001	C04-002*
	Placebon = 44	Ekulizumabn = 43	wartość p	Ekulizumabn = 97	wartość p
Odsetek pacjentów ze stabilnym stężeniem hemoglobiny pod koniec badania	0	49	< 0,001	Brak danych
Przetoczenie masy erytrocytarnej w czasie leczenia (mediana)	10	0	< 0,001	0	< 0,001
Unikanie przetoczeń w czasie leczenia (%)	0	51	< 0,001	51	< 0,001
Aktywność LDH pod koniec badania (mediana, j./l)	2 167	239	< 0,001	269	< 0,001
AUC dla LDH pod koniec leczenia (mediana, j./l × dzień)	411 822	58 587	< 0,001	-632 264	< 0,001
Stężenie wolnejhemoglobiny pod koniec badania (mediana, mg/dl)	62	5	< 0,001	5	< 0,001
Przemęczenie w skali FACIT (nasilenie efektu)		1,12	< 0,001	1,14	< 0,001

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Wyniki badania C04-002 odnoszą się do porównania stanu sprzed leczenia i po jego zakończeniu. Spośród 195 pacjentów, którzy brali udział w badaniach C04-001, C04-002 i innych badaniach początkowych, pacjenci z PNH otrzymujący ekulizumab zostali zakwalifikowani do długoterminowego badania dodatkowego (E05-001). U wszystkich pacjentów zmniejszenie hemolizy wewnątrznaczyniowej utrzymało się w ciągu łącznego czasu narażenia na ekulizumab, wynoszącego od 10 do 54 miesięcy. W czasie leczenia ekulizumabem stwierdzono mniej incydentów zakrzepowych w porównaniu z identycznym okresem czasu przed leczeniem. Wynik ten uzyskano jednakże w badaniach prowadzonych bez grupy kontrolnej. Rejestr PNH (M07-001) wykorzystano do oceny skuteczności ekulizumabu u pacjentów z PNH bez przetoczeń czerwonych krwinek w wywiadzie.

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U tych pacjentów występowała duża aktywność choroby wskazywana przez podwyższoną hemolizę (LDH ≥ 1,5 × GGN) oraz obecność jednego lub kilku powiązanych objawów klinicznych, takich jak: zmęczenie, hemoglobinuria, ból brzucha, duszność, niedokrwistość (hemoglobina < 100 g/l), poważne niepożądane zdarzenie naczyniowe (w tym zakrzepica), dysfagia lub zaburzenia erekcji. W rejestrze PNH obserwowano, że u pacjentów leczonych ekulizumabem występowało zmniejszenie nasilenia hemolizy i powiązanych objawów. Po 6 miesiącach u pacjentów leczonych ekulizumabem bez przetoczeń czerwonych krwinek w wywiadzie obserwowano znaczne (p < 0,001) zmniejszenie stężeń LDH (mediana LDH wynosiła 305 j./l; patrz Tabela 4). Ponadto u 74% pacjentów bez przetoczeń w wywiadzie, leczonych ekulizumabem, nastąpiła klinicznie istotna poprawa w zakresie skali zmęczenia w ocenie czynnościowej leczenia chorób przewlekłych FACIT (tj.

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

zwiększenie o 4 punkty lub więcej) oraz u 84% pacjentów – w zakresie skali Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Nowotworów EORTC (tj. zmniejszenie o 10 punktów lub więcej). Tabela 4. Wyniki oceny skuteczności (stężenie LDH i skala zmęczenia FACIT) u pacjentów z PNH bez przetoczeń w wywiadzie w badaniu M07-001

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	M07-001
Parametr	Ekulizumab Bez przetoczeń
Stężenie LDH na początku badania (mediana, j./l)	n = 431 447
Stężenie LDH po 6 miesiącach(mediana, j./l)	n = 36305
Wynik na skali zmęczenia FACIT na początku badania(mediana)	n = 2532
Wynik na skali zmęczenia FACIT po ostatniej dostępnej ocenie (mediana)	n = 3144

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmęczenie FACIT jest mierzone w skali 0–52. Im mniejsze jest odczuwane zmęczenie, tym wyższe wartości na skali Dzieci i młodzież Napadowa nocna hemoglobinuria W badaniu M07-005 ekulizumab otrzymywało łącznie 7 pacjentów pediatrycznych z PNH, o medianie masy ciała 57,2 kg (zakres od 48,6 do 69,8 kg) i w wieku od 11 do 17 lat (mediana wieku: 15,6 lat). Leczenie ekulizumabem według proponowanego schematu dawkowania w populacji pediatrycznej było związane ze zmniejszeniem hemolizy wewnątrznaczyniowej mierzonej na podstawie stężenia LDH w surowicy. Prowadziło on także do istotnego zmniejszenia lub eliminacji transfuzji krwi oraz ogólnej poprawy czynności organizmu. Skuteczność ekulizumabu w leczeniu pacjentów pediatrycznych z PNH wydaje się być taka sama jak skuteczność obserwowana u pacjentów dorosłych włączonych do badań kluczowych PNH (C04-001 i C04-002) (patrz Tabela 3 i 5). Tabela 5. Wyniki oceny skuteczności w populacji dzieci i młodzieży w badaniu M07-005 dotyczącym PNH

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

		Wartość P
	Średnia (SD)	Test rangowanych znaków Wilcoxona	Test t dla par zależnych
Zmiana wartości LDH (j./l) w 12. tygodniu w stosunku do punktupoczątkowego	-771 (914)	0,0156	0,0336
AUC dla LDH (j./l × dzień)	-60 634 (72 916)	0,0156	0,0350
Zmiana w wartości stężenia wolnej hemoglobiny w osoczu (mg/dl) w 12. tygodniu w stosunku do punktu początkowego	-10,3 (21,13)	0,2188	0,1232

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

		Wartość P
	Średnia (SD)	Test rangowanych znaków Wilcoxona	Test t dla par zależnych
Zmiana w rozmiarze klonu krwinek czerwonych typu III w stosunku do wartości początkowej (odsetek nieprawidłowych komórek)	1,80 (358,1)
Zmiana w wyniku w skali PedsQL™4.0 Generic Core w 12. tygodniu w stosunku do wartości początkowej (pacjenci)	10,5 (6,66)	0,1250	0,0256
Zmiana w wyniku w skali PedsQL™4.0 Generic Core w 12. tygodniu w stosunku do wartości początkowej (rodzice)	11,3 (8,5)	0,2500	0,0737
Zmiana w wyniku w skali PedsQL™ Multidimensional Fatigue w 12.tygodniu w stosunku do wartości początkowej (pacjenci)	0,8 (21,39)	0,6250	0,4687
Zmiana w wyniku w skali PedsQL™ Multidimensional Fatigue w 12. tygodniu w stosunku do wartości początkowej (rodzice)	5,5 (0,71)	0,5000	0,0289

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka i metabolizm substancji czynnej Metabolizm Przeciwciała ludzkie ulegają endocytozie i rozkładowi w komórkach układu siateczkowo- śródbłonkowego. Ekulizumab zawiera jedynie naturalnie występujące aminokwasy i nie ma znanych czynnych metabolitów. Przeciwciała ludzkie są katabolizowane głównie przez enzymy lizosomalne do niewielkich peptydów i aminokwasów. Eliminacja Nie przeprowadzono specjalnych badań mających na celu ocenę wątrobowej, nerkowej, oddechowej lub pokarmowej drogi wydalania (eliminacji) ekulizumabu. W prawidłowych nerkach przeciwciała nie są wydalane i nie podlegają przesączaniu ze względu na swój rozmiar. Parametry farmakokinetyczne U 40 pacjentów z PNH użyto jednokompartmentowego modelu w celu oszacowania parametrów farmakokinetycznych po podaniu dawek wielokrotnych.

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średni klirens wynosił 0,31 ± 0,12 ml/h/kg, średnia objętość dystrybucji wynosiła 110,3 ± 17,9 ml/kg, a okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 11,3 ± 3,4 dni. Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 4 tygodni w przypadku stosowania dawkowania odpowiedniego dla osób dorosłych z PNH. U pacjentów z PNH aktywność farmakodynamiczna bezpośrednio koreluje ze stężeniem ekulizumabu w surowicy, a minimalne stężenia występujące pomiędzy dawkami ≥ 35 mikrogramów/ml zazwyczaj wystarczają do całkowitego zahamowania aktywności hemolitycznej u większości pacjentów z PNH. Klirens oraz okres półtrwania ekulizumabu poddano ocenie również podczas interwencji związanych z przetaczaniem osocza. W wyniku przetaczania osocza dochodziło do około 50% zmniejszenia stężenia ekulizumabu w ciągu godzinnego zabiegu oraz do zmniejszenia okresu półtrwania ekulizumabu w fazie eliminacji do 1,3 godziny.

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Aktywność farmakodynamiczna, mierzona na podstawie stężenia wolnego składnika C5 dopełniacza < 0,5 mikrograma/ml, jest skorelowana z praktycznie całkowitą blokadą końcowej fazy aktywacji dopełniacza u chorych na PNH. Szczególne grupy pacjentów Nie przeprowadzono dedykowanych badań mających na celu ocenę farmakokinetyki ekulizumabu w szczególnych populacjach pacjentów w zależności od płci, rasy, wieku (osoby w podeszłym wieku) bądź obecności niewydolności nerek lub wątroby. Populacyjna analiza farmakokinetyki przeprowadzona na danych zgromadzonych w badaniach dotyczących ekulizumabu wykazała, że płeć, rasa, wiek (osoby w podeszłym wieku) bądź obecność niewydolności nerek lub wątroby nie wpływają na farmakokinetykę ekulizumabu. Masa ciała stanowiła istotną zmienną towarzyszącą, co skutkowało zmniejszonym klirensem ekulizumabu u dzieci i młodzieży i koniecznością stosowania u pacjentów pediatrycznych dawkowania w oparciu o masę ciała.

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Farmakokinetyka ekulizumabu była oceniana w badaniu M07-005 u pacjentów pediatrycznych z PNH (w wieku od 11 do poniżej 18 lat) z zastosowaniem schematu dawkowania opartego na masie ciała. Masa ciała stanowiła istotną zmienną towarzyszącą, co skutkowało zmniejszonym klirensem ekulizumabu 0,0105 l/h u młodzieży z PNH.

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Swoistość ekulizumabu dla białka C5 w surowicy ludzkiej oceniano w dwóch badaniach in vitro . Reaktywność krzyżową tkanek na ekulizumab oceniano na podstawie wiązania w panelu 38 tkanek ludzkich. Ekspresja białka C5 w panelu tkanek ludzkich ocenianych w tym badaniu jest zgodna z opublikowanymi doniesieniami na temat ekspresji C5, gdyż C5 opisywano w mięśniach gładkich, mięśniach prążkowanych oraz w nabłonku kanalików bliższych nerki. Nie obserwowano nieoczekiwanej reaktywności krzyżowej z tkankami. Nie przeprowadzono badań nad wpływem ekulizumabu na reprodukcję u zwierząt z powodu braku aktywności farmakologicznej u gatunków innych niż człowiek. W 26-tygodniowym badaniu toksyczności przeprowadzonym na myszach z zastępczym przeciwciałem przeciwko mysiemu białku C5, leczenie nie miało wpływu na żaden z ocenianych parametrów toksyczności. W badaniu tym aktywność hemolityczna była skutecznie zahamowana zarówno u samic, jak i u samców myszy.

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u myszy z zastosowaniem zastępczego przeciwciała hamującego końcową fazę aktywacji dopełniacza, którego użyto do oceny bezpieczeństwa blokady białka C5 dopełniacza w odniesieniu do reprodukcji, nie zaobserwowano wyraźnych działań związanych z leczeniem ani działań niepożądanych. Badania te obejmowały ocenę płodności i wczesnego rozwoju zarodkowego, toksyczności rozwojowej oraz rozwoju przed- i poporodowego. Gdy doszło do narażenia na przeciwciało ciężarnych samic w okresie organogenezy, zaobserwowano dwa przypadki dysplazji siatkówki i jeden przypadek przepukliny pępkowej w grupie 230 młodych urodzonych przez matki narażone na dawki przeciwciał większe niż stosowane u ludzi (ok. 4-krotnie przekraczające maksymalną dawkę ekulizumabu zalecaną u ludzi w przeliczeniu na masę ciała); jednakże w wyniku narażenia nie zwiększyła się częstość poronień ani śmierci osesków.

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono na zwierzętach badań mających na celu ocenę potencjalnych działań genotoksycznych i rakotwórczych ekulizumabu.

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas octowy Sodu wodorotlenek Disodowy wersenian (EDTA) Sorbitol (E420) Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Po rozcieńczeniu wykazano stabilność chemiczną i fizyczną w czasie stosowania następujących elementów:  Worki infuzyjne z poliolefiny: 14 dni w temperaturze od 2°C do 8°C, a następnie do 48 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C lub w temperaturze pokojowej  Worki infuzyjne z PVC: 48 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C lub w temperaturze pokojowej Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być użyty natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i zwykle czas nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Fiolki produktu BEKEMV w oryginalnym opakowaniu mogą zostać wyjęte z lodówki tylko raz, na okres nie dłuższy niż 7 dni. Pod koniec tego okresu produkt może zostać ponownie umieszczony w lodówce. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka (szkło typu I) z korkiem z gumy elastomerowej i z aluminiowym uszczelnieniem typu „flip-off”. Wielkość opakowania: jedna fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed podaniem należy obejrzeć, czy przygotowany roztwór produktu BEKEMV nie zawiera cząstek stałych lub nie zmienił barwy. Instrukcja użycia Rozcieńczanie należy przeprowadzać zgodnie z zasadami dobrej praktyki, zwłaszcza pod względem aseptyki.

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Dane farmaceutyczne

Pobrać całkowitą ilość produktu BEKEMV z fiolki (fiolek) za pomocą jałowej strzykawki. Przenieść zalecaną dawkę do worka infuzyjnego. Rozcieńczyć produkt BEKEMV do końcowego stężenia 5 mg/ml, dodając do worka infuzyjnego roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, roztwór chlorku sodu 4,5 mg/ml (0,45%) do wstrzykiwań lub 5% roztwór wodny glukozy, jako rozcieńczalnik. Końcowa objętość rozcieńczonego roztworu o stężeniu 5 mg/ml wynosi 60 ml w przypadku dawek 300 mg, 120 ml w przypadku dawek 600 mg i 180 ml w przypadku dawek 900 mg. Roztwór powinien być klarowny i bezbarwny. Delikatnie wstrząsnąć worek infuzyjny, zawierający rozcieńczony roztwór, w celu zapewnienia dokładnego wymieszania produktu leczniczego i rozcieńczalnika. Przed podaniem rozcieńczony roztwór należy pozostawić do ogrzania w temperaturze pokojowej. Ponieważ produkt nie zawiera środków konserwujących, cały lek pozostały w fiolce należy usunąć.

CHPL leku Bekemv, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ultomiris 300 mg/3 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Ultomiris 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Produkt leczniczy Ultomiris to postać rawulizumabu wytwarzanego w hodowli komórek jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese hamster ovary , CHO) drogą rekombinacji DNA. Ultomiris 300 mg/3 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka o pojemności 3 ml zawiera 300 mg rawulizumabu (100 mg/ml). Po rozcieńczeniu końcowe stężenie roztworu do infuzji wynosi 50 mg/ml. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Sód (4,6 mg na fiolkę o pojemności 3 ml) Ultomiris 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka o pojemności 11 ml zawiera 1100 mg rawulizumabu (100 mg/ml). Po rozcieńczeniu końcowe stężenie roztworu do infuzji wynosi 50 mg/ml.

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Sód (16,8 mg na fiolkę o pojemności 11 ml) Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka o pojemności 30 ml zawiera 300 mg rawulizumabu (10 mg/ml). Po rozcieńczeniu końcowe stężenie roztworu do infuzji wynosi 5 mg/ml. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Sód (115 mg na fiolkę o pojemności 30 ml) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy). Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Przejrzysty roztwór, bezbarwny do żółtawego, o pH 7,4. Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Przezroczysty do przejrzystego roztwór o lekko białawym zabarwieniu i pH 7,0.

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Napadowa nocna hemoglobinuria (ang. paroxysmal nocturnal haemoglobinuria , PNH) Produkt leczniczy Ultomiris jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży o masie ciała 10 kg lub większej z PNH: - u pacjentów z hemolizą i jednym lub kilkoma objawami klinicznymi wskazującymi na dużą aktywność choroby; - u pacjentów, którzy są klinicznie stabilni po otrzymywaniu leczenia ekulizumabem przez co najmniej 6 ostatnich miesięcy. Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (ang. atypical haemolytic uremic syndrome , aHUS) Produkt leczniczy Ultomiris jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 10 kg z aHUS, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorami układu dopełniacza lub u których stosowano ekulizumab przez co najmniej 3 miesiące i wykazano odpowiedź na ekulizumab. Uogólniona miastenia (ang.

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Wskazania do stosowania

generalised myasthenia gravis , gMG) Produkt leczniczy Ultomiris jest wskazany do stosowania jako terapia dodatkowa do standardowego leczenia dorosłych pacjentów z gMG, u których występują przeciwciała przeciw receptorowi acetylocholiny (ang. anti-acetylcholine receptor , AChR). Choroba ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego (ang. neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD) Produkt leczniczy Ultomiris jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów dorosłych z NMOSD z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciw akwaporynie 4 (ang. aquaporin-4 , AQP4) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Rawulizumab musi być podawany przez osobę z fachowego personelu medycznego, pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z zaburzeniami hematologicznymi, zaburzeniami nerek, zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi lub zaburzeniami neurozapalnymi. Dawkowanie Dorośli pacjenci z PNH, aHUS, gMG lub NMOSD Zalecany schemat dawkowania obejmuje podanie dawki nasycającej drogą infuzji dożylnej, a następnie podawanie tą samą drogą dawek podtrzymujących. Podawane dawki należy określić w oparciu o masę ciała pacjenta, w sposób przedstawiony w Tabeli 1. U dorosłych pacjentów (w wieku ≥18 lat) dawki podtrzymujące należy podawać co 8 tygodni, rozpoczynając po 2 tygodniach od podania dawki nasycającej. Dozwolone są sporadyczne odstępstwa od schematu dawkowania o ± 7 dni względem zaplanowanego dnia infuzji (z wyjątkiem pierwszej dawki podtrzymującej rawulizumabu), lecz kolejna dawka powinna zostać podana zgodnie z pierwotnym schematem. Tabela 1.

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Schemat dawkowania rawulizumabu w oparciu o masę ciała u dorosłych z masą ciała 40 kg lub większą

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Zakres masy ciała (kg)	Dawka nasycająca (mg)	Dawka podtrzymująca (mg)*	Odstęp międzydawkami
od ≥40 do <60	2400	3000	Co 8 tygodni
od ≥60 do <100	2700	3300	Co 8 tygodni
≥100	3000	3600	Co 8 tygodni

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

* Pierwszą dawkę podtrzymującą podaje się 2 tygodnie po dawce nasycającej. Instrukcje dotyczące rozpoczynania leczenia u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorami układu dopełniacza lub którzy przechodzą z leczenia ekulizumabem lub rawulizumabem w postaci roztworu do wstrzyknięć podskórnych, znajdują się w Tabeli 2. Tabela 2. Instrukcje dotyczące rozpoczynania leczenia rawulizumabem

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Populacja	Dożylna dawka nasycająca rawulizumabu w oparciu o masę ciała	Czas podania pierwszej dożylnej dawki podtrzymującej rawulizumabu w oparciu o masę ciała
Pacjenci obecnie nieleczeni rawulizumabem lub ekulizumabem	Na początku leczenia	2 tygodnie po dożylnej dawce nasycającej rawulizumabu
Pacjenci obecnie leczeni ekulizumabem	W porze przyjęcia następnej zaplanowanej dawki ekulizumabu	2 tygodnie po dożylnej dawce nasycającej rawulizumabu
Pacjenci obecnie leczeni rawulizumabem w postaci podskórnej*	Nie dotyczy	1 tydzień po ostatniej podskórnej dawce podtrzymującej rawulizumabu

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

*Wyłącznie dorośli pacjenci z PNH lub aHUS. Dzieci i młodzież z PNH lub aHUS Dzieci i młodzież o masie ciała ≥40 kg Tych pacjentów należy leczyć zgodnie z zaleceniami dawkowania dla osób dorosłych (patrz Tabela 1). Dzieci i młodzież o masie ciała od ≥10 kg do <40 kg Dawki zależne od masy ciała i odstępy między dawkami stosowane u dzieci i młodzieży o masie ciała od ≥10 kg do <40 kg przedstawiono w Tabeli 3. U pacjentów zmieniających leczenie ekulizumabem na leczenie rawulizumabem dawkę nasycającą rawulizumabu należy podać 2 tygodnie po ostatnim wlewie ekulizumabu, a następnie podawać dawki podtrzymujące zgodnie ze schematem dawkowania opartym na masie ciała przedstawionym w Tabeli 3, rozpoczynając 2 tygodnie po podaniu dawki nasycającej. Tabela 3. 2 Schemat dawkowania rawulizumabu w oparciu o masę ciała u dzieci i młodzieży z PNH lub aHUS o masie ciała poniżej 40 kg

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Zakres masy ciała (kg)	Dawka nasycająca (mg)	Dawka podtrzymująca (mg)*	Odstęp międzydawkami
od ≥10 do <20	600	600	Co 4 tygodnie
od ≥20 do <30	900	2100	Co 8 tygodni
od ≥30 do <40	1200	2700	Co 8 tygodni

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

* Pierwszą dawkę podtrzymującą podaje się 2 tygodnie po dawce nasycającej. Rawulizumabu nie badano u dzieci i młodzieży z PNH o masie ciała poniżej 30 kg. Zalecane dawkowanie w przypadku tych pacjentów jest oparte na dawkowaniu stosowanym u dzieci i młodzieży z aHUS, na podstawie danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych (PK/PD) dostępnych dla pacjentów z aHUS i PNH leczonych rawulizumabem. PNH to choroba przewlekła, dlatego zaleca się stosowanie rawulizumabu przez cały okres życia pacjenta, chyba że przerwanie leczenia jest wskazane ze względów klinicznych (patrz punkt 4.4). W przypadku aHUS leczenie rawulizumabem w celu zniesienia objawów mikroangiopatii zakrzepowej (ang. thrombotic microangiopathy , TMA) powinno trwać minimum 6 miesięcy, po czym długość leczenia należy rozważyć indywidualnie dla każdego pacjenta.

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Pacjenci narażeni na wyższe ryzyko nawrotu TMA stwierdzone przez lekarza prowadzącego leczenie (lub w razie wskazań klinicznych) mogą wymagać przewlekłego leczenia (patrz punkt 4.4). U pacjentów dorosłych z gMG lub NMOSD leczenie rawulizumabem badano wyłącznie w przypadku podawania przewlekłego (patrz punkt 4.4). Rawulizumabu nie badano u pacjentów z gMG klasy V wg MGFA. Dawkowanie uzupełniające po leczeniu z zastosowaniem wymiany osocza ( ang. plasma exchange, PE), plazmaferezy ( ang. plasmapheresis, PP) lub dożylnego preparatu immunoglobulin ( ang. intravenous immunoglobulin, IVIg) Wykazano, że wymiana osocza (PE), plazmafereza (PP) i dożylny preparat immunoglobulin (IVIg) zmniejszają stężenie rawulizumabu w surowicy. W przypadku PE, PP lub IVIg wymagana jest uzupełniająca dawka rawulizumabu (Tabela 4). Tabela 4. Uzupełniająca dawka rawulizumabu po PP, PE lub IVIg

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Zakres masy ciała (kg)	Ostatnia dawkarawulizumabu (mg)	Dawka uzupełniająca (mg) po każdym zabiegu PE lub PP	Dawka uzupełniająca (mg) po zakończeniu cyklu IVIg
od ≥40 do <60	2400	1200	600
3000	1500
od ≥60 do <100	2700	1500	600
3300	1800
≥100	3000	1500	600
3600	1800
Czas podania uzupełniającej dawkirawulizumabu	W ciągu 4 godzin po każdymzabiegu PE lub PP	W ciągu 4 godzin pozakończeniu cyklu IVIg

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Skróty: IVIg = dożylny preparat immunoglobulin, kg = kilogram, PE = wymiana osocza, PP = plazmafereza Zmiana leczenia rawulizumabem w postaci dożylnej na leczenie rawulizumabem w postaci podskórnej W fazie podtrzymującej dorośli pacjenci z PNH lub aHUS leczeni rawulizumabem w postaci dożylnej mają możliwość zmiany leczenia na leczenie rawulizumabem w postaci podskórnej, o ile lekarz prowadzący wyrazi na to zgodę. Zalecenia odnoszące się do dawkowania w przypadku podskórnej dawki podtrzymującej, patrz punkt 4.2 charakterystyki produktu leczniczego (ChPL) dotyczącej produktu Ultomiris roztwór do wstrzykiwań we wkładzie. Instrukcje dotyczące rozpoczynania leczenia rawulizumabem w postaci podskórnej u pacjentów leczonych wcześniej rawulizumabem w postaci dożylnej znajdują się w Tabeli 5. Tabela 5. Instrukcje dotyczące rozpoczynania leczenia r awulizumabem w postaci podskórnej (dorośli pacjenci z PNH lub aHUS)

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Populacja	Dożylna dawka nasycająca rawulizumabu w oparciu o masęciała	Czas podania pierwszej podskórnej dawki podtrzymującej rawulizumabu490 mg
Pacjenci obecnie leczenirawulizumabem w postaci dożylnej	Nie dotyczy	8 tygodni po ostatniej dożylnej dawce podtrzymującej rawulizumabu

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z PNH, aHUS, gMG lub NMOSD w wieku 65 lat i powyżej. Nie ma danych wskazujących na konieczność stosowania specjalnych środków ostrożności w przypadku leczenia osób w podeszłym wieku, jednak doświadczenie ze stosowania rawulizumabu w badaniach klinicznych w grupie pacjentów w podeszłym wieku z PNH, aHUS lub NMOSD jest ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rawulizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, jednak dane farmakokinetyczne sugerują brak konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rawulizumabu u dzieci i młodzieży z PNH lub aHUS o masie ciała poniżej 10 kg. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 4.8, ale nie jest możliwe sformułowanie zaleceń. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rawulizumabu u dzieci i młodzieży z gMG ani NMOSD. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Wyłącznie do infuzji dożylnej. Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji nie jest przeznaczony do podania podskórnego. Produkt leczniczy należy podawać przez filtr o średnicy porów 0,2 µm i nie należy go podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani w szybkim wstrzyknięciu (bolus). Nie mieszać produktu leczniczego Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji z produktami leczniczymi Ultomiris 300 mg/3 ml lub 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Ultomiris koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji jest dostarczany w fiolkach o pojemności 3 ml i 11 ml (100 mg/ml) i konieczne jest jego rozcieńczenie do końcowego stężenia 50 mg/ml. Po rozcieńczeniu produkt leczniczy Ultomiris należy podawać drogą infuzji dożylnej za pomocą pompy strzykawkowej lub pompy infuzyjnej. Minimalny czas infuzji wynosi od 0,17 do 1,3 godziny (od 10 do 75 minut) w zależności od masy ciała (patrz Tabela 6 i Tabela 7 poniżej). Tabela 6. Szybkość podawania dawek produktu leczniczego Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Zakres masy ciała (kg)a	Dawka nasycająca (mg)	Minimalny czas trwania infuzji minuty (godziny)	Dawka podtrzymująca (mg)	Minimalny czas trwania infuzji minuty (godziny)
od ≥10 do <20b	600	45 (0,8)	600	45 (0,8)
od ≥20 do <30b	900	35 (0,6)	2100	75 (1,3)
od ≥30 do <40b	1200	31 (0,5)	2700	65 (1,1)
od ≥40 do 60	2400	45 (0,8)	3000	55 (0,9)
od ≥60 do <100	2700	35 (0,6)	3300	40 (0,7)
≥100	3000	25 (0,4)	3600	30 (0,5)

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

a Masa ciała w czasie leczenia. b Wyłącznie dla wskazań PNH i aHUS. Tabela 7. Szybkość podawania uzupełniających dawek produktu leczniczego Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Zakres masy ciała (kg)a	Dawka uzupełniającab (mg)	Minimalny czas trwania infuzjiminuty (godziny)
od ≥40 do <60	600	15 (0,25)
1200	25 (0,42)
1500	30 (0,50)
od ≥60 do <100	600	12 (0,20)
1500	22 (0,36)
1800	25 (0,42)
≥100	600	10 (0,17)
1500	15 (0,25)
1800	17 (0,28)

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

a Masa ciała w czasie leczenia. b Dobór uzupełniającej dawki rawulizumabu – patrz Tabela 4. Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Przed podaniem produktu leczniczego Ultomiris koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji dostarczanego w fiolce o pojemności 30 ml (10 mg/ml) drogą infuzji dożylnej za pomocą pompy strzykawkowej lub pompy infuzyjnej konieczne jest jego rozcieńczenie do końcowego stężenia 5 mg/ml. Po rozcieńczeniu produkt leczniczy Ultomiris należy podawać drogą infuzji dożylnej. Minimalny czas infuzji wynosi od 0,4 do 3,3 godziny (od 22 do 194 minut) w zależności od masy ciała (patrz Tabela 8 i Tabela 9 poniżej). Tabela 8. Szybkość podawania dawek produktu leczniczego Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Zakres masy ciała (kg)a	Dawkanasycająca (mg)	Minimalny czas trwania infuzji minuty (godziny)	Dawka podtrzymująca (mg)	Minimalny czas trwania infuzji minuty (godziny)
od ≥10 do <20b	600	113 (1,9)	600	113 (1,9)
od ≥20 do <30b	900	86 (1,5)	2100	194 (3,3)
od ≥30 do <40b	1200	77 (1,3)	2700	167 (2,8)
od ≥40 do <60	2400	114 (1,9)	3000	140 (2,3)
od ≥60 do <100	2700	102 (1,7)	3300	120 (2,0)
≥100	3000	108 (1,8)	3600	132 (2,2)

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

a Masa ciała w czasie leczenia. b Wyłącznie dla wskazań PNH i aHUS. Tabela 9. Szybkość podawania uzupełniających dawek produktu leczniczego Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Zakres masy ciała (kg)a	Dawka uzupełniającab (mg)	Minimalny czas trwania infuzji minuty (godziny)
od ≥40 do <60	600	30 (0,5)
1200	60 (1,0)
1500	72 (1,2)
od ≥60 do <100	600	23 (0,4)
1500	60 (1,0)
1800	65 (1,1)
≥100	600	22 (0,4)
1500	60 (1,0)
1800	65 (1,1)

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

a Masa ciała w czasie leczenia. b Dobór uzupełniającej dawki rawulizumabu – patrz Tabela 4. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Pacjenci z niewyleczonym zakażeniem Neisseria meningitidis w momencie rozpoczęcia leczenia (patrz punkt 4.4). - Pacjenci niemający aktualnego szczepienia przeciwko Neisseria meningitidis , chyba że będą otrzymywać zapobiegawczo odpowiednie antybiotyki przez 2 tygodnie po zaszczepieniu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ciężkie zakażenie meningokokowe Ze względu na mechanizm działania rawulizumabu jego stosowanie zwiększa podatność pacjenta na zakażenie meningokokowe/posocznicę meningokokową (wywołane przez Neisseria meningitidis ). Możliwe jest wystąpienie choroby meningokokowej wywołanej przez dowolną grupę serologiczną (patrz punkt 4.8). W celu zmniejszenia ryzyka zakażenia konieczne jest zaszczepienie wszystkich pacjentów przeciwko zakażeniom meningokokowym na co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia rawulizumabem, chyba że ryzyko związane z opóźnieniem leczenia rawulizumabem przeważa nad ryzykiem związanym z wystąpieniem zakażenia meningokokowego.

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentom, u których rozpoczęto leczenie rawulizumabem wcześniej niż po 2 tygodniach od momentu zaszczepienia przeciwko meningokokom, należy podawać zapobiegawczo odpowiednie antybiotyki przez 2 tygodnie od momentu zaszczepienia. W zapobieganiu zakażeniom często występującymi chorobotwórczymi grupami serologicznymi meningokoków zaleca się szczepionki przeciwko grupom serologicznym A, C, Y, W 135 i B, jeśli są dostępne. Pacjenci muszą zostać zaszczepieni lub ponownie zaszczepieni zgodnie z aktualnymi krajowymi wytycznymi w zakresie stosowania szczepionek. Jeśli u pacjenta dokonywana jest zmiana leczenia z ekulizumabu, lekarz powinien sprawdzić, czy pacjent ma aktualne szczepienie przeciwko meningokokom według krajowych wytycznych w zakresie stosowania szczepionek. Szczepienie może nie być wystarczające do uniknięcia zakażenia meningokokowego. Należy przestrzegać oficjalnych zaleceń dotyczących odpowiedniego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych rawulizumabem i u pacjentów leczonych innymi inhibitorami końcowej fazy aktywacji dopełniacza zgłaszano występowanie ciężkich lub śmiertelnych przypadków zakażenia meningokokowego/posocznicy meningokokowej. Każdego pacjenta należy monitorować w celu wykrycia wczesnych objawów zakażenia meningokokowego i posocznicy meningokokowej. Jeśli podejrzewa się zakażenie, należy niezwłocznie wykonać badania i zastosować leczenie odpowiednimi antybiotykami. Pacjenta należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych zakażenia, a także o konieczności podjęcia działań celem niezwłocznego otrzymania pomocy lekarskiej. Lekarz powinien wręczyć pacjentowi broszurę dla pacjenta oraz kartę bezpieczeństwa pacjenta. Szczepienia Przed rozpoczęciem leczenia rawulizumabem zaleca się rozpoczęcie szczepień pacjentów zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień.

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Szczepienie może powodować dalszą aktywację dopełniacza, co z kolei może, u pacjentów z chorobami wyzwalanymi przez dopełniacz, prowadzić do nasilenia objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby podstawowej. Dlatego po wykonaniu zalecanego szczepienia należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem objawów chorobowych. Pacjenci w wieku poniżej 18 lat muszą zostać zaszczepieni przeciwko zakażeniom wywołanym przez bakterie Haemophilus influenzae i pneumokoki, przy czym w każdej grupie wiekowej należy się ściśle stosować do krajowych zaleceń dotyczących szczepień. Inne zakażenia układowe Należy zachować ostrożność podczas podawania rawulizumabu pacjentom z czynnymi zakażeniami układowymi. Rawulizumab hamuje końcową fazę aktywacji dopełniacza, dlatego pacjenci mogą być bardziej podatni na zakażenia wywołane przez gatunki z rodzaju Neisseria i bakterie otoczkowe.

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano ciężkie zakażenia gatunkami z rodzaju Neisseria (innymi niż Neisseria meningitidis ), w tym rozsiane zakażenia gonokokowe. Pacjentom należy udostępnić informacje znajdujące się w ulotce dla pacjenta w celu zwiększenia ich wiedzy o możliwych ciężkich zakażeniach oraz ich objawach przedmiotowych i podmiotowych. Lekarze powinni informować pacjentów o sposobach zapobiegania rzeżączce. Reakcje związane z infuzją Podanie rawulizumabu może wywołać ogólnoustrojowe reakcje związane z infuzją oraz reakcje alergiczne lub reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję (patrz punkt 4.8). W przypadku ogólnoustrojowych reakcji związanych z infuzją, jeżeli dojdzie do wystąpienia objawów niestabilności układu sercowo-naczyniowego lub niewydolności układu oddechowego, należy przerwać podawanie rawulizumabu i wdrożyć odpowiednie środki wspomagające.

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Przerwanie leczenia u pacjentów z PNH Jeśli pacjent z PNH przerwie leczenie rawulizumabem, należy go ściśle monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych ciężkiej hemolizy wewnątrznaczyniowej, rozpoznawanej na podstawie zwiększenia aktywności dehydrogenazy mleczanowej (ang. lactate dehydrogenase , LDH) w połączeniu z nagłym zmniejszeniem rozmiaru klonu PNH lub stężenia hemoglobiny, bądź ponownego wystąpienia objawów, takich jak zmęczenie, hemoglobinuria, ból brzucha, duszność, ciężkie niepożądane zdarzenie naczyniowe (w tym zakrzepica), zaburzenia połykania lub zaburzenia wzwodu. Każdego pacjenta przerywającego leczenie rawulizumabem należy monitorować przez co najmniej 16 tygodni, aby umożliwić wykrycie hemolizy i innych reakcji. Jeśli po przerwaniu leczenia wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe hemolizy, w tym zwiększona aktywność LDH, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia rawulizumabem.

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Przerwanie leczenia u pacjentów z aHUS Brak jest danych dotyczących przerwania leczenia rawulizumabem. W długoterminowym, prospektywnym badaniu obserwacyjnym przerwanie leczenia inhibitorem białka dopełniacza C5 (ekulizumabem) skutkowało 13,5-krotnie wyższą częstością nawrotów TMA i wiązało się z trendem w kierunku zmniejszonej czynności nerek w porównaniu z pacjentami kontynuującymi leczenie. Jeśli u pacjentów konieczne jest przerwanie leczenia rawulizumabem, należy ich na bieżąco dokładnie monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych TMA. Monitorowanie może jednak okazać się niewystarczające, aby przewidzieć ciężkie powikłania w postaci TMA lub im zapobiec. Powikłania w postaci TMA po przerwaniu leczenia można rozpoznać na podstawie obecności dowolnego z poniższych objawów: - Jednoczesne występowanie co najmniej dwóch z następujących wyników badań laboratoryjnych: zmniejszenie liczby płytek krwi o co najmniej 25% w porównaniu z wartością początkową lub maksymalną liczbą płytek krwi podczas leczenia rawulizumabem; zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o co najmniej 25% w porównaniu z wartością początkową lub wartością minimalną obserwowaną podczas leczenia rawulizumabem; zwiększenie aktywności LDH w surowicy o co najmniej 25% w porównaniu z wartością początkową lub wartością minimalną obserwowaną podczas leczenia rawulizumabem (wyniki należy potwierdzić drugim pomiarem).

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

- Dowolny z następujących objawów TMA: zmiana stanu psychicznego lub drgawki bądź inne pozanerkowe objawy TMA, w tym nieprawidłowości układu sercowo-naczyniowego, zapalenie osierdzia, objawy ze strony układu pokarmowego/biegunka lub zakrzepica. Jeśli powikłania w postaci TMA wystąpią po przerwaniu leczenia rawulizumabem, należy rozważyć wznowienie leczenia rawulizumabem, zaczynając od dawki nasycającej, a następnie stosując dawki podtrzymujące (patrz punkt 4.2). Przerwanie leczenia u pacjentów z gMG Biorąc pod uwagę, że gMG jest chorobą przewlekłą, pacjentów osiągających korzyść z leczenia rawulizumabem, którzy przerywają leczenie, należy monitorować pod kątem objawów choroby podstawowej. Jeśli objawy gMG wystąpią po przerwaniu leczenia, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia rawulizumabem.

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Przerwanie leczenia u pacjentów z NMOSD Biorąc pod uwagę, że NMOSD jest chorobą przewlekłą, pacjentów osiągających korzyść z leczenia rawulizumabem, którzy przerywają leczenie, należy monitorować pod kątem nawrotu NMOSD. Jeśli objawy nawrotu NMOSD wystąpią po przerwaniu leczenia, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia rawulizumabem. Zmiana leczenia ekulizumabem na leczenie rawulizumabem U pacjentów z gMG, którzy nie wykazują odpowiedzi na zatwierdzony schemat dawkowania ekulizumabu, leczenie rawulizumabem nie jest zalecane. Zawartość sodu Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Po rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) produkt leczniczy zawiera 0,18 g sodu w 72 ml w przypadku dawki maksymalnej, co odpowiada 9,1% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Po rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) produkt leczniczy zawiera 2,65 g sodu w 720 ml w przypadku dawki maksymalnej, co odpowiada 133% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ze względu na potencjalny hamujący wpływ rawulizumabu na zależną od układu dopełniacza cytotoksyczność rytuksymabu, rawulizumab może zmniejszać spodziewane efekty farmakodynamiczne rytuksymabu. Wskazówki dotyczące równoczesnego leczenia z zastosowaniem PE, PP lub IVIg, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz do 8 miesięcy po okresie leczenia. Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania rawulizumabu u kobiet w okresie ciąży. Nie przeprowadzono nieklinicznych badań dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję z zastosowaniem rawulizumabu (patrz punkt 5.3). Przeprowadzono badania dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję u myszy z zastosowaniem zastępczej mysiej cząsteczki BB5.1, w których oceniano wpływ hamowania białka C5 dopełniacza na układ rozrodczy. W badaniach tych nie stwierdzono swoistego szkodliwego wpływu na reprodukcję związanego z badanym produktem leczniczym. Ponieważ wiadomo, że ludzkie IgG przenikają przez barierę łożyska, rawulizumab może doprowadzić do zahamowania końcowej aktywacji dopełniacza w krążeniu płodowym.

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). U kobiet w ciąży można rozważyć stosowanie rawulizumabu po dokonaniu oceny ryzyka i korzyści. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy rawulizumab przenika do mleka ludzkiego. W nieklinicznych badaniach dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję przeprowadzonych na myszach z zastosowaniem zastępczej mysiej cząsteczki BB5.1 nie stwierdzono działań niepożądanych u potomstwa, wynikających ze spożycia mleka matek poddawanych leczeniu. Nie można wykluczyć zagrożenia dla niemowląt. Ze względu na to, że wiele produktów leczniczych oraz immunoglobulin jest wydzielanych do mleka ludzkiego, a także z uwagi na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u karmionych piersią niemowląt, należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia rawulizumabem i w okresie do 8 miesięcy po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie przeprowadzono swoistych badań nieklinicznych dotyczących wpływu rawulizumabu na płodność. W nieklinicznych badaniach dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję przeprowadzonych na myszach z zastosowaniem zastępczej mysiej cząsteczki (BB5.1) nie stwierdzono działań niepożądanych wpływających na płodność u leczonych samic ani samców.

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ultomiris nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi rawulizumabu (w postaci dożylnej) są: ból głowy (26,6%), zapalenie nosa i gardła (17,5%), zakażenia górnych dróg oddechowych (16,8%), biegunka (14,2%), gorączka (12,2%), nudności (12,2%), ból stawów (11,3%), zmęczenie (11.2%), ból pleców (10,4%) i ból brzucha (10,1%). Najcięższymi działaniami niepożądanymi są zakażenie meningokokowe (0,6%), w tym posocznica meningokokowa i meningokokowe zapalenie mózgu (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 10 zestawiono działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (postacie dożylne). Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania z zastosowaniem następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane w każdej kategorii częstości wymieniono według malejącego stopnia ciężkości. Tabela 10. Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo często (≥1/10)	Często(≥1/100 do <1/10)	Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnych drógoddechowych, zapalenie nosa i gardła	Zakażenie dróg moczowych	Zakażeniemeningokokowea, zakażenie gonokokoweb
Zaburzenia układu immunologicznego		Nadwrażliwośćd	Reakcja anafilaktycznac,
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka, nudności, ból brzucha	Wymioty, niestrawność
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Pokrzywka, wysypka, świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Ból stawów, ból pleców	Ból mięśni, kurcze mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka, zmęczenie	Choroba grypopodobna, dreszcze, osłabienie
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach		Reakcja związanaz infuzją

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

a Zakażenie meningokokowe obejmuje preferowane terminy „zakażenie meningokokowe”, „posocznica meningokokowa” oraz „meningokowe zapalenie mózgu”. b Zakażenie gonokokowe obejmuje rozsiane zakażenie gonokokowe. c Oszacowano na podstawie danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. d Nadwrażliwość jest terminem grupowania dla preferowanego terminu „nadwrażliwość na lek ze związkiem przyczynowym” i dla preferowanego terminu „nadwrażliwość”. Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenie meningokokowe/posocznica meningokokowa/zapalenie mózgu Szczepienie obniża ryzyko rozwoju zakażeń meningokokowych, ale nie eliminuje go całkowicie. W badaniach klinicznych u <1% pacjentów wystąpiły ciężkie przypadki zakażenia meningokokowego w czasie leczenia rawulizumabem; wszyscy pacjenci byli dorosłymi pacjentami z PNH lub NMOSD i byli wcześniej zaszczepieni.

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Szczegółowe informacje na temat zapobiegania zakażeniom meningokokowym i leczenia podejrzewanego zakażenia meningokokowego, patrz punkt 4.4. U pacjentów leczonych rawulizumabem zakażenia meningokokowe miały postać posocznicy meningokokowej i meningokokowego zapalenia mózgu. Pacjenta należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych zakażenia meningokokowego, a także o konieczności niezwłocznego uzyskania pomocy lekarskiej w przypadku ich wystąpienia. Reakcje związane z infuzją W badaniach klinicznych reakcje związane z infuzją występowały często (≥1%). Zdarzenia te, o nasileniu łagodnym do umiarkowanego i przejściowym charakterze, obejmowały ból pleców, ból brzucha, kurcze mięśni, spadek ciśnienia tętniczego, podwyższenie ciśnienia tętniczego, dreszcze, dyskomfort w kończynach, nadwrażliwość na lek (reakcja alergiczna), zaburzenia smaku i senność. Te reakcje nie wymagały przerwania leczenia rawulizumabem.

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Immunogenność W badaniach pacjentów dorosłych z PNH (N = 475), badaniu z udziałem dzieci i młodzieży z PNH (N = 13), badaniach pacjentów z aHUS (N = 89), badaniu pacjentów z gMG (N = 86) i w badaniu pacjentów z NMOSD (N = 58) stwierdzono 2 (0,3%) przypadki występowania przeciwciał przeciwlekowych w czasie leczenia rawulizumabem (u jednego pacjenta dorosłego z PNH i u jednego pacjenta dorosłego z aHUS). Wystąpienie tych przeciwciał przeciwlekowych miało charakter przejściowy, miano przeciwciał było niskie, a ich obecność nie była skorelowana z odpowiedzią kliniczną ani zdarzeniami niepożądanymi. Dzieci i młodzież Napadowa nocna hemoglobinuria (PNH) U dzieci i młodzieży z PNH (w wieku od 9 do 17 lat) zakwalifikowanych do badania z udziałem dzieci i młodzieży z PNH (ALXN1210-PNH-304) profil bezpieczeństwa wydawał się podobny do obserwowanego u dorosłych pacjentów z PNH.

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży z PNH były ból brzucha i zapalenie nosa i gardła, które wystąpiły u 2 pacjentów (15,4%). Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS) U dzieci i młodzieży ze stwierdzonym aHUS (w wieku od 10 miesięcy do poniżej 18 lat) zakwalifikowanych do badania ALXN1210-aHUS-312 profil bezpieczeństwa rawulizumabu wydawał się podobny do obserwowanego u dorosłych pacjentów z aHUS. Profil bezpieczeństwa w różnych podgrupach wiekowych dzieci i młodzieży wydaje się podobny. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku poniżej 2 lat są ograniczone do czterech pacjentów. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u dzieci i młodzieży była gorączka (32,3%). Uogólniona miastenia rzekomoporaźna (gMG) Rawulizumabu nie badano u dzieci i młodzieży z gMG. Choroba ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego Rawulizumabu nie badano u dzieci i młodzieży z NMOSD.

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie U pacjentów, u których doszło do przedawkowania, należy natychmiast przerwać infuzję, a pacjentów tych należy ściśle monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych i wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA43 Mechanizm działania Rawulizumab jest przeciwciałem monoklonalnym IgG 2/4K , które w sposób swoisty wiąże się z białkiem C5 dopełniacza, hamując w ten sposób jego rozkład na składniki C5a (prozapalna anafilatoksyna) i C5b (podjednostka inicjująca powstanie kompleksu atakującego błonę [ang. membrane attack complex , MAC lub C5b-9]) i zapobiegając wytwarzaniu C5b-9. Rawulizumab nie wpływa na wcześniejsze etapy aktywacji dopełniacza, które mają zasadnicze znaczenie dla opsonizacji drobnoustrojów i usuwania kompleksów immunologicznych. Działanie farmakodynamiczne W badaniach III fazy u pacjentów dorosłych, jak również u dzieci i młodzieży z PNH leczonych rawulizumabem, zarówno wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza, jak i otrzymujących uprzednio ekulizumab, obserwowano natychmiastowe, całkowite i utrzymujące się zahamowanie wolnej postaci białka C5 w surowicy (stężenie <0,5 µg/ml) przed końcem pierwszej infuzji, które utrzymywało się przez cały 26-tygodniowy okres leczenia u wszystkich pacjentów.

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwowano także natychmiastowe, całkowite zahamowanie wolnej postaci białka C5 w surowicy u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z aHUS, u dorosłych pacjentów z gMG i u dorosłych pacjentów z NMOSD przed końcem pierwszej infuzji, które utrzymywało się przez cały główny okres leczenia. Zakres i czas trwania odpowiedzi farmakodynamicznej u pacjentów z PNH, aHUS, gMG i NMOSD zależały od ekspozycji na rawulizumab. Obserwowano korelację między wartością stężenia wolnej postaci białka C5 poniżej 0,5 µg/ml a maksymalną kontrolą hemolizy wewnątrznaczyniowej i całkowitym hamowaniem końcowej fazy aktywacji dopełniacza. U pacjentów z gMG aktywacja końcowego układu dopełniacza prowadzi do powstawania kompleksu atakującego błonę (MAC) na połączeniu nerwowo-mięśniowym i do upośledzenia przewodzenia nerwowo-mięśniowego.

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z NMOSD aktywacja końcowego układu dopełniacza prowadzi do powstawania kompleksu atakującego błonę (MAC) i powstawania stanu zapalnego zależnego od C5a, który skutkuje nekrozą astrocytów i uszkodzeniem otaczających komórek glejowych i neuronów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Napadowa nocna hemoglobinuria (PNH) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność rawulizumabu u dorosłych pacjentów z PNH oceniono w dwóch otwartych, randomizowanych badaniach III fazy z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniu: - w badaniu z udziałem osób wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza, oceniającym dorosłych pacjentów z PNH wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza; - w badaniu z udziałem osób wcześniej leczonych ekulizumabem, oceniającym dorosłych pacjentów z PNH, którzy byli kliniczne stabilni po otrzymywaniu leczenia ekulizumabem przez co najmniej 6 ostatnich miesięcy.

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rawulizumab podawano zgodnie z zalecanym dawkowaniem opisanym w punkcie 4.2 (4 infuzje rawulizumabu w ciągu 26 tygodni), natomiast ekulizumab podawano zgodnie z zarejestrowanym schematem dawkowania ekulizumabu: 600 mg co tydzień przez pierwsze 4 tygodnie, a następnie 900 mg co 2 tygodnie (15 infuzji w ciągu 26 tygodni). Przed rozpoczęciem lub w momencie rozpoczęcia leczenia rawulizumabem bądź ekulizumabem pacjenci byli szczepieni przeciwko zakażeniom meningokokowym lub otrzymywali zapobiegawczo odpowiednie antybiotyki przez 2 tygodnie po zaszczepieniu. W żadnym z badań III fazy nie występowały znaczące różnice pomiędzy grupami leczenia otrzymującymi rawulizumab i ekulizumab pod względem charakterystyki demograficznej i początkowej. Wywiad z ostatnich 12 miesięcy w odniesieniu do przetoczeń był podobny w grupach leczenia otrzymujących rawulizumab i ekulizumab w obu badaniach III fazy.

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie z udziałem dorosłych pacjentów z PNH wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza (ALXN1210-PNH-301) Badanie z udziałem osób wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza było trwającym 26- tygodni, wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym badaniem III fazy z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniu, z udziałem 246 pacjentów, którzy nie byli leczeni inhibitorami układu dopełniacza przed włączeniem do badania. Do tego badania kwalifikowali się wyłącznie pacjenci, u których wykazano wysoką aktywność choroby, definiowaną jako aktywność LDH ≥1,5 × górna granica normy (GGN) w czasie badań przesiewowych w połączeniu z obecnością co najmniej 1 z następujących objawów przedmiotowych lub podmiotowych związanych z PNH w ciągu 3 miesięcy poprzedzających badania przesiewowe: zmęczenie, hemoglobinuria, ból brzucha, duszność, niedokrwistość (stężenie hemoglobiny <10 g/dl), ciężkie niepożądane zdarzenie naczyniowe w wywiadzie (w tym zakrzepica), zaburzenia połykania lub zaburzenia wzwodu bądź przetoczenie w przeszłości koncentratu krwinek czerwonych (KKCz) z powodu PNH.

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ponad 80% pacjentów w obu grupach leczenia było poddanych przetoczeniu w ciągu 12 miesięcy poprzedzających włączenie do badania. W większości populacji badania z udziałem osób wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza występowała nasilona hemoliza na początku badania; u 86,2% włączonych pacjentów występowała zwiększona aktywność LDH ≥3 × GGN, co w przypadku PNH uważa się za bezpośrednią miarę hemolizy wewnątrznaczyniowej. Tabela 11 przedstawia charakterystykę początkową pacjentów z PNH włączonych do badania z udziałem osób wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza – nie zaobserwowano widocznych, istotnych klinicznie różnic między grupami leczenia. Tabela 11. Charakterystyka początkowa w badaniu z udziałem osób wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Danestatystyczne	Rawulizumab(N = 125)	Ekulizumab(N = 121)
Wiek (lata) w momencie	Średnia (SD)	37,9 (14,90)	39,6 (16,65)
rozpoznania PNH	Mediana	34,0	36,5
	Min., maks.	15; 81	13; 82
Wiek (lata) w momencie	Średnia (SD)	44,8 (15,16)	46,2 (16,24)
otrzymania pierwszej infuzji	Mediana	43,0	45,0
w badaniu	Min., maks.	18; 83	18; 86
Płeć (n, %)	Mężczyźni	65 (52,0)	69 (57,0)
	Kobiety	60 (48,0)	52 (43,0)
Aktywność LDH przed leczeniem	Średnia (SD)	1633,5 (778,75)	1578,3 (727,06)
	Mediana	1513,5	1445,0
Liczba pacjentów, którym przetoczono koncentrat krwinek czerwonych (KKCz) w ciągu12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki	n (%)	103 (82,4)	100 (82,6)
Przetoczone jednostki KKCz	Ogółem	925	861
w ciągu 12 miesięcy przed	Średnia (SD)	9,0 (7,74)	8,6 (7,90)
podaniem pierwszej dawki	Mediana	6,0	6,0
Całkowity rozmiar klonu PNH w populacji erytrocytów	Mediana	33,6	34,2
Całkowity rozmiar klonu PNH w populacji granulocytów	Mediana	93,8	92,4
Pacjenci z dowolnymi	n (%)	121 (96,8)	120 (99,2)
zaburzeniami związanymi z PNHa
przed udzieleniem świadomej
zgody
Niedokrwistość		103 (82,4)	105 (86,8)
Krwiomocz lub hemoglobinuria		81 (64,8)	75 (62,0)
Niedokrwistość aplastyczna		41 (32,8)	38 (31,4)
Niewydolność nerek		19 (15,2)	11 (9,1)
Zespół mielodysplastyczny		7 (5,6)	6 (5,0)
Powikłanie ciąży		3 (2,4)	4 (3,3)
Inneb		27 (21,6)	13 (10,7)

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Na podstawie wywiadu lekarskiego. b Do kategorii „Inne”, zgodnie z informacjami podanymi w karcie obserwacji klinicznej, należały: małopłytkowość, przewlekła choroba nerek, pancytopenia, a także szereg innych schorzeń. Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: unikanie przetoczeń oraz hemoliza mierzona bezpośrednio na podstawie normalizacji aktywności LDH (aktywność LDH ≤1 × GGN; GGN aktywności LDH wynosi 246 j.m./l). Do kluczowych drugorzędowych punktów końcowych należały: procentowa zmiana aktywności LDH od początku badania, zmiana jakości życia (wg kwestionariusza FACIT-Fatigue), odsetek pacjentów z przełomem hemolitycznym oraz odsetek pacjentów ze stabilizacją stężenia hemoglobiny. Wykazano, że rawulizumab był nie gorszy względem ekulizumabu w przypadku obu równorzędnych pierwszorzędowych punktów końcowych, czyli unikania przetoczeń KKCz zgodnie z wytycznymi określonymi w protokole oraz normalizacji aktywności LDH od dnia 29.

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

do dnia 183., a także w przypadku wszystkich 4 kluczowych drugorzędowych punktów końcowych (Rycina 1). Rycina 1. Analiza równorzędnych pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych – populacja objęta pełną analizą (badanie z udziałem osób wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza).

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Unikanie przetocze ń (%) Rawulizumab (N = 125) 73,6 Ekulizumab (N = 121) 66,1 Ró ż nica (95% CI) 6,8 (-4,7; 18,1) Normalizacja aktywno ś ci Iloraz szans (95% LDH CI) (iloraz szans) 53,6 49,4 1,19 (0,80; 1,77) Ró ż nica (95% CI) Zmiana aktywno ś ci LDH od pocz ą tku badania (%) -76,8 -76,0 0,8 (-3,6; 5,2) Zmiana wyniku oceny wg 7,1 6,4 0,7 (-1,2; 2,6) kwestionariusza FACIT-Fatigue Prze ł om hemolityczny (%) 4,0 10,7 6,7 (-0,2; 14,2) Stabilizacja st ęż enia 68,0 64,5 2,9 (-8,8; 14,6) hemoglobiny (%) Na korzy ść ekulizumabu Na korzy ść rawulizumabu Uwaga: Czarne trójkąty wskazują marginesy non-inferiority , a szare kropki oznaczają estymacje punktowe. Uwaga: LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); CI – przedział ufności (ang. confidence interval ); FACIT – ocena czynnościowa leczenia choroby przewlekłej (ang. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy ). CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Badanie z udziałem dorosłych pacjentów z PNH wcześniej leczonych ekulizumabem (ALXN1210-PNH- 302) Badanie z udziałem osób wcześniej leczonych ekulizumabem było trwającym 26 tygodni, wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym badaniem III fazy z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniu, z udziałem 195 pacjentów z PNH, którzy byli kliniczne stabilni (LDH ≤1,5 × GGN) po leczeniu ekulizumabem przez co najmniej 6 ostatnich miesięcy. Wywiad lekarski dotyczący PNH był podobny w grupach leczenia otrzymujących rawulizumab i ekulizumab. Wywiad z ostatnich 12 miesięcy w odniesieniu do przetoczeń był podobny w grupach leczenia otrzymujących rawulizumab i ekulizumab, a ponad 87% pacjentów w obu grupach leczenia nie otrzymało przetoczenia w ciągu 12 miesięcy poprzedzających włączenie do badania. Średni całkowity rozmiar klonu PNH w populacji erytrocytów wynosił 60,05%, przy średnim całkowitym rozmiarze klonu PNH w populacji granulocytów wynoszącym 83,30% i średnim całkowitym rozmiarze klonu PNH w populacji monocytów równym 85,86%. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Tabela 12 przedstawia charakterystykę początkową pacjentów z PNH włączonych do badania z udziałem osób wcześniej leczonych ekulizumabem – nie zaobserwowano widocznych, istotnych klinicznie różnic między grupami leczenia. Tabela 12. Charakterystyka początkowa w badaniu z udziałem osób wcześniej leczonych ekulizumabem CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Parametr Danestatystyczne Rawulizumab(N = 97) Ekulizumab(N = 98) Wiek (lata) w momencie Średnia (SD) 34,1 (14,41) 36,8 (14,14) rozpoznania PNH Mediana 32,0 35,0 Min., maks. 6; 73 11; 74 Wiek (lata) w momencie Średnia (SD) 46,6 (14,41) 48,8 (13,97) otrzymania pierwszej infuzji Mediana 45,0 49,0 w badaniu Min., maks. 18; 79 23; 77 Płeć (n, %) Mężczyźni 50 (51,5) 48 (49,0) Kobiety 47 (48,5) 50 (51,0) Aktywność LDH przed leczeniem Średnia (SD) 228,0 (48,71) 235,2 (49,71) Mediana 224,0 234,0 Liczba pacjentów, którym przetoczono KKCz/krew pełnąw ciągu 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki n (%) 13 (13,4) 12 (12,2) Przetoczone jednostki KKCz/krwi Ogółem 103 50 pełnej w ciągu 12 miesięcy przed Średnia (SD) 7,9 (8,78) 4,2 (3,83) podaniem pierwszej dawki Mediana 4,0 2,5 Pacjenci z dowolnymi n (%) 90 (92,8) 96 (98,0) zaburzeniami związanymi z PNHa przed udzieleniem świadomej zgody Niedokrwistość 64 (66,0) 67 (68,4) Krwiomocz lub hemoglobinuria 47 (48,5) 48 (49,0) Niedokrwistość aplastyczna 34 (35,1) 39 (39,8) Niewydolność nerek 11 (11,3) 7 (7,1) Zespół mielodysplastyczny 3 (3,1) 6 (6,1) Powikłanie ciąży 4 (4,1) 9 (9,2) Inneb 14 (14,4) 14 (14,3) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne a Na podstawie wywiadu lekarskiego. b Do kategorii „Inne” należały: neutropenia, zaburzenia czynności nerek, trombopenia, a także szereg innych schorzeń. Pierwszorzędowym punktem końcowym była hemoliza mierzona jako procentowa zmiana aktywności LDH względem początku badania. Do drugorzędowych punktów końcowych należały: odsetek pacjentów z przełomem hemolitycznym, jakość życia (wg kwestionariusza FACIT-Fatigue), unikanie przetoczeń (ang. transfusion avoidance , TA) oraz odsetek pacjentów ze stabilizacją stężenia hemoglobiny. Wykazano, że rawulizumab był nie gorszy względem ekulizumabu w przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli procentowej zmiany aktywności LDH od początku badania do dnia 183., a także w przypadku wszystkich 4 kluczowych drugorzędowych punktów końcowych (Rycina 2). Rycina 2. Analiza pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych – populacja objęta pełną analizą (badanie z udziałem osób wcześniej leczonych ekulizumabem). CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Rawulizumab (N = 97) Ekulizumab (N = 98) Ró ż nica (95% CI) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Zmiana aktywno ś ci LDH od pocz ą tku badania (%) -0,8 8,4 9,2 (-0,4; 18,8) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Przełom hemolityczny (%) 0 5,1 5,1 (-8,9; 19,0) Zmiana wyniku oceny wg kwestionariuszaFACIT-Fatigue 2,0 0,5 1,5 (-0,2; 3,2) Unikanie przetoczeń (%) 87,6 82,7 5,5 (-4,3; 15,7) Stabilizacja stężenia hemoglobiny (%) 76,3 75,5 1,4 (-10,4; 13,3) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Na korzy ść ekulizumabu Na korzy ść rawulizumabu Uwaga: Czarne trójkąty wskazują marginesy non-inferiority , a szare kropki oznaczają estymacje punktowe. Uwaga: LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); CI – przedział ufności (ang. confidence interval ) . Analiza końcowa skuteczności w tym badaniu obejmowała wszystkich pacjentów kiedykolwiek leczonych rawulizumabem (n=192); mediana czasu trwania leczenia wynosiła 968 dni. Analiza końcowa potwierdziła, że odpowiedzi na leczenie rawulizumabem zaobserwowane w głównym okresie leczenia utrzymywały się przez cały czas trwania badania. Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS) Badanie u osób dorosłych z aHUS (ALXN1210-aHUS-311) Badanie z udziałem osób dorosłych było wieloośrodkowym badaniem III fazy bez grupy kontrolnej, z udziałem pacjentów z udokumentowanym aHUS, którzy nie byli leczeni inhibitorami układu dopełniacza przed włączeniem do badania i u których stwierdzono mikroangiopatię zakrzepową (TMA). CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Badanie obejmowało 26-tygodniowy początkowy okres oceny, a pacjenci mogli wziąć udział w przedłużeniu badania trwającym do 4,5 roku. W sumie do badania włączono 58 pacjentów z udokumentowanym aHUS. Kryteria kwalifikacji wyłączały pacjentów z objawami TMA z powodu zakrzepowej plamicy małopłytkowej (ang. thrombocytopenic purpura , TTP) lub zespołu hemolityczno-mocznicowego związanego z toksyną Shiga wytwarzaną przez Escherichia coli (ang. Shiga toxin Escherichia coli related haemolytic uremic syndrome , STEC-HUS). Dwóch pacjentów wyłączono z populacji objętej pełną analizą z powodu potwierdzonego rozpoznania STEC-HUS. U 93% pacjentów na początku badania występowały pozanerkowe objawy przedmiotowe (ze strony układu sercowo-naczyniowego, płuc, ośrodkowego układu nerwowego, układu pokarmowego, skóry oraz mięśni szkieletowych) bądź objawy podmiotowe aHUS. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Tabela 13 przedstawia dane demograficzne i charakterystykę początkową 56 dorosłych pacjentów włączonych do badania ALXN1210-aHUS-311, którzy stanowili populację objętą pełną analizą. Tabela 13. Charakterystyka początkowa w badaniu z udziałem osób dorosłych CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Parametr Dane statystyczne Rawulizumab(N = 56) Wiek w czasie pierwszej infuzji (lata) Średnia (SD) 42,2 (14,98) Min., maks. 19,5; 76,6 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Parametr Dane statystyczne Rawulizumab(N = 56) Płeć Mężczyźni n (%) 19 (33,9) Rasa Azjatycka Biała Inna n (%) 15 (26,8)29 (51,8)12 (21,4) Przeszczep w wywiadzie n (%) 8 (14,3) Liczba płytek krwi (109/l) nMediana (min., maks.) 5695,25 (18, 473) Stężenie hemoglobiny we krwi (g/l) nMediana (min., maks.) 5685,00 (60,5, 140) Aktywność LDH w surowicy (j.m./l) nMediana (min., maks.) 56508,00 (229,5, 3249) eGFR (ml/min/1,73 m2) n (%)Mediana (min., maks.) 5510,00 (4, 80) Pacjenci dializowani N (%) 29 (51,8) Pacjentki po porodzie N (%) 8 (14,3) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Uwaga: Wartości procentowe oparto na całkowitej liczbie pacjentów. Skróty: eGFR – szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate ); LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); maks. – maksimum; min. – minimum. Pierwszorzędowym punktem końcowym była pełna odpowiedź na leczenie TMA w 26-tygodniowym początkowym okresie oceny, którą stwierdzano na podstawie normalizacji parametrów hematologicznych (liczba płytek krwi ≥150 × 10 9 /l i aktywność LDH ≤246 j.m./l) oraz poprawy stężenia kreatyniny w surowicy o ≥25% względem wartości początkowej. Pacjenci musieli spełnić wszystkie kryteria pełnej odpowiedzi na leczenie TMA w czasie 2 osobnych ocen wykonywanych w odstępie co najmniej 4 tygodni (28 dni) i w czasie ewentualnych pomiarów między tymi ocenami. W 26-tygodniowym początkowym okresie oceny pełną odpowiedź na leczenie TMA obserwowano u 30 z 56 pacjentów (53,6%), co przedstawiono w Tabeli 14. Tabela 14. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Analiza pełnej odpowiedzi na leczenie TMA i składowych pełnej odpowiedzi na leczenie TMA w 26-tygodniowym początkowym okresie oceny (badanie ALXN1210-aHUS-311) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Ogółem Osoby wykazujące odpowiedź n Odsetek (95% CI)a Pełna odpowiedź na leczenie TMA 56 30 0,536 (0,396, 0,675) Składowe pełnej odpowiedzi na leczenie TMANormalizacja liczby płytek krwi Normalizacja aktywności LDHPoprawa stężenia kreatyniny wsurowicy o ≥25% względem wartości początkowej 565656 474333 0,839 (0,734, 0,944)0,768 (0,648, 0,887)0,589 (0,452, 0,727) Normalizacja parametrówhematologicznych 56 41 0,732 (0,607, 0,857) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne a Wartości 95% CI dla odsetka oparto na metodzie asymptotycznych gaussowskich przybliżeń z korektą względem ciągłości. Skróty: CI – przedział ufności (ang. confidence interval ); LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); TMA – mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangiopathy ). U czterech dodatkowych pacjentów zaobserwowano pełną odpowiedź na leczenie TMA, którą potwierdzono po zakończeniu 26-tygodniowego początkowego okresu oceny (pełna odpowiedź na leczenie TMA wystąpiła w dniach 169., 302., 401. i 407.), co oznacza, że pełną odpowiedź na leczenie TMA uzyskało 34 z 56 pacjentów (60,7%; 95% CI: 47,0–74,4%). Odpowiedź w zakresie poszczególnych składowych wzrosła do 48 pacjentów (85,7%; 95% CI: 75,7–95,8%) w odniesieniu do normalizacji liczby płytek krwi, 47 pacjentów (83,9%; 95% CI: 73,4–94,4%) w odniesieniu do normalizacji aktywności LDH oraz 35 pacjentów (62,5%; 95% CI: 48,9%–76,1%) w odniesieniu do poprawy czynności nerek. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Mediana czasu, po którym uzyskano pełną odpowiedź na leczenie TMA, wynosiła 86 dni (od 7 do 169 dni). Po rozpoczęciu leczenia rawulizumabem obserwowano szybki wzrost średniej liczby płytek krwi z 118,52 × 10 9 /l na początku badania do 240,34 × 10 9 /l w dniu 8., a wartość ta utrzymywała się powyżej 227 × 109/l w czasie wszystkich kolejnych wizyt w początkowym okresie oceny (26 tygodni). Podobnie średnia wartość aktywności LDH zmniejszała się w porównaniu z wartością początkową w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia i utrzymywała przez cały początkowy okres oceny (26 tygodni). Wśród pacjentów, u których występowała PChN w stadium 5, u 67,6% (23/34) wykazano poprawę o co najmniej 1 stadium PChN. Stadium przewlekłej choroby nerek w dalszym ciągu ulegało poprawie u wielu pacjentów (19/30) po osiągnięciu pełnej odpowiedzi na leczenie TMA w 26-tygodniowym początkowym okresie oceny. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne U 17 spośród 29 pacjentów, którzy wymagali dializowania w momencie włączenia do badania, możliwe było przerwanie dializ przed końcem dostępnego okresu obserwacji, natomiast 6 z 27 pacjentów, którzy nie byli dializowani na początku badania, było poddawanych dializom w czasie ostatniej dostępnej wizyty obserwacyjnej. W Tabeli 15 zestawiono drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności w badaniu ALXN1210-aHUS-311. Tabela 15. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności w badaniu ALXN1210-aHUS-311 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Parametry Badanie ALXN1210-aHUS-311 (N = 56) Parametry hematologiczne w przebiegu TMA, dzień 183.Liczba płytek krwi (109/l) Średnia (SD)MedianaAktywność LDH w surowicy (j.m./l) Średnia (SD)Mediana Obserwowana wartość (n = Zmiana względem wartości 48) początkowej (n = 48) 237,96 (73,528) 114,79 (105,568) 232,00 125,00 194,46 (58,099) -519,83 (572,467) 176,50 -310,75 Wzrost stężenia hemoglobiny o ≥20 g/l względem wartości początkowej z wynikiem potwierdzającym podczas początkowego okresu oceny m/n 40/56 Odsetek (95% CI)* 0,714 (0,587, 0,842) Zmiana stadium PChN względem początku badania, dzień 183.Poprawaa m/nOdsetek (95% CI)* Pogorszeniebm/nOdsetek (95% CI)* 32/47 0,681 (0,529, 0,809) 2/13 0,154 (0,019, 0,454) eGFR (ml/min/1,73 m2), dzień 183. Obserwowana wartość (n = Zmiana względem wartości Średnia (SD) 48) początkowej (n = 47) Mediana 51,83 (39,162) 34,80 (35,454) 40,00 29,00 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Uwaga: n: liczba pacjentów z dostępnymi danymi do określonej oceny w czasie wizyty w dniu 183.; m: liczba pacjentów spełniających określone kryterium. Stadium przewlekłej choroby nerek (PChN) jest ustalane zgodnie z klasyfikacją stadiów przewlekłej choroby nerek według Amerykańskiej Narodowej Fundacji Nefrologicznej (ang. National Kidney Foundation Chronic Kidney Disease Stage ). Stadium 5 uznaje się za najgorszą kategorię, a stadium 1 za najlepszą. Wartość początkową określa się na podstawie ostatniego dostępnego wyniku eGFR przed rozpoczęciem leczenia. Poprawa/pogorszenie: w porównaniu ze stadium PChN na początku badania. * Wartości 95-proc. przedziału ufności (95% CI) oparto na dokładnych granicach ufności według metody Cloppera-Pearsona. a Z wyłączeniem pacjentów z PChN w stadium 1 na początku badania, gdyż nie może u nich nastąpić poprawa. b Z wyłączeniem pacjentów w stadium 5 na początku badania, gdyż nie może u nich nastąpić pogorszenie. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Skróty: eGFR – szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate ); LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); TMA – mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangiopathy ). Uogólniona miastenia (gMG) Badanie z udziałem dorosłych pacjentów z gMG Skuteczność i bezpieczeństwo rawulizumabu u dorosłych pacjentów z gMG oceniano w wieloośrodkowym randomizowanym badaniu fazy III, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (ALXN1210-MG-306). Pacjenci biorący udział w tym badaniu mogli następnie przejść do otwartego przedłużenia badania, podczas którego wszyscy pacjenci otrzymywali rawulizumab. Pacjenci z gMG (z rozpoznaniem co najmniej od 6 miesięcy) z dodatnim testem serologicznym na przeciwciała przeciwko receptorowi acetylocholiny (AChR), klasyfikacją kliniczną wg MGFA ( Myasthenia Gravis Foundation of America ) klasy II do IV i innymi objawami stwierdzonymi na podstawie łącznej punktacji ≥6 w skali oceny czynności dnia codziennego w miastenii (ang. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Myasthenia Gravis Activities of Daily Living , MG-ADL) zostali randomizowani do grupy otrzymującej rawulizumab (N = 86) lub do grupy placebo (N = 89). Pacjenci poddawani terapii immunosupresyjnej (kortykosteroidy, azatiopryna, cyklofosfamid, cyklosporyna, metotreksat, mykofenolan mofetylu lub takrolimus) mogli kontynuować leczenie przez cały czas trwania badania. Ponadto dozwolone było stosowanie leków ratunkowych (w tym wysokich dawek kortykosteroidu, zabiegów PE/PP lub IVIg), jeśli u pacjenta wystąpiło pogorszenie kliniczne zgodnie z określeniem w protokole badania. Łącznie 162 (92,6%) pacjentów ukończyło 26-tygodniowy okres badania ALXN1210-MG-306 z randomizacją i kontrolą. Początkową charakterystykę pacjentów przedstawiono w Tabeli 16. Większość (97%) pacjentów włączonych do badania była leczona co najmniej jedną terapią immunomodulującą, w tym terapią immunosupresyjną, PE/PP lub IVIg w ciągu ostatnich dwóch lat przed włączeniem do badania. Tabela 16. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Charakterystyka początkowa w badaniu ALXN1210-MG-306 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Parametr Danestatystyczne Placebo(N = 89) Rawulizumab(N = 86) Płećmężczyźnikobiety n (%) 44 (49,4)45 (50,6) 42 (48,8)44 (51,2) Wiek (lata) w momencie otrzymania pierwszej dawki leku w badaniu Średnia (SD) (min., maks.) 53,3 (16,05)(20; 82) 58,0 (13,82)(19; 79) Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) w czasie włączenia do badania n (%) 24 (27,0) 30 (34,9) Czas trwania miastenii (MG) od rozpoznania (lata) Średnia (SD) (min., maks.) Mediana 10,0 (8,90)(0,5; 36,1)7,6 9,8 (9,68)(0,5; 39,5)5,7 Początkowa punktacja w skali MG-ADL Średnia (SD) (min., maks.)Mediana 8,9 (2,30)(6,0; 15,0)9,0 9,1 (2,62)(6,0; 24,0)9,0 Początkowa punktacja w ilościowej skali oceny nasilenia klinicznych objawówmiastenii (ang. Quantitative Myasthenia Gravis, QMG) Średnia (SD) (min., maks.) Mediana 14,5 (5,26)(2,0; 27,0)14,0 14,8 (5,21)(6,0; 39,0)15,0 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Początkowa klasyfikacja wg MGFAKlasa II (łagodne osłabienie)Klasa III (umiarkowane osłabienie) Klasa IV (ciężkie osłabienie) n (%) 39 (44)45 (51)5 (6) 39 (45)41 (48)6 (7) Wcześniejszy przypadek stosowaniaintubacji od czasu rozpoznania (klasa V wg MGFA) n (%) 9 (10,1) 8 (9,3) Liczba pacjentów z przebytym przełomem miastenicznym od czasu rozpoznaniaa n (%) 17 (19,1) 21 (24,4) Liczba stabilnych terapii immunosupresyjnychb w czasie włączenia do badania01≥2 n (%) 8 (9,0)34 (38,2)47 (52,8) 10 (11,6)40 (46,5)36 (41,9) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne a Wcześniejsze informacje dotyczące przełomu miastenicznego zostały zebrane na podstawie wywiadu lekarskiego i zgodnie z protokołem badania klinicznego nie podlegały ocenie. b Terapie immunosupresyjne obejmują kortykosteroidy, azatioprynę, cyklofosfamid, cyklosporynę, metotreksat, mykofenolan mofetylu lub takrolimus. Skróty: maks.− maximum; min. − minimum; MG − miastenia; MG-ADL − Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (skala oceny czynności dnia codziennego w miastenii); MGFA − Myasthenia Gravis Foundation of America (Amerykańska Fundacja Miastenii); QMG − Quantitative Myasthenia Gravis (ilościowa skala oceny nasilenia klinicznych objawów miastenii); SD − odchylenie standardowe (ang. standard deviation ) Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana łącznej punktacji w skali MG-ADL od wizyty początkowej do 26. tygodnia. Drugorzędowe punkty końcowe również oceniały zmiany od wizyty początkowej do 26. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne tygodnia, w tym zmianę łącznej punktacji w ilościowej skali oceny nasilenia klinicznych objawów miastenii (QMG), odsetek pacjentów z poprawą o co najmniej 5 i 3 punkty w łącznej punktacji odpowiednio w skali QMG i skali MG-ADL, a także zmiany w ocenie jakości życia. Rawulizumab wykazywał statystycznie istotną zmianę łącznej punktacji w skali MG-ADL w porównaniu do placebo. Wyniki w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego i drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono w Tabeli 17. Tabela 17. Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Punkty końcowe oceny skuteczności w 26. tygodniu Placebo(N = 89)Średnia LS (SEM) Rawulizumab(N = 86)Średnia LS (SEM) Dane statystyczne do celów porównania Efekt leczenia (95% CI) Wartość p (z użyciem modelu efektówmieszanych zpowtarzanymi pomiarami) Skala MG-ADL -1,4 (0,37) -3,1 (0,38) Różnica w zmianie względemwartości początkowej -1,6 (-2,6; -0,7) 0,0009 Skala QMG -0,8 (0,45) -2,8 (0,46) Różnica w zmianie względemwartości początkowej -2,0 (-3,2; -0,8) 0,0009 Kwestionariusz MG-QoL15r -1,6 (0,70) -3,3 (0,71) Różnica w zmianie względemwartości początkowej -1,7 (-3,4; 0,1) 0,0636 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne KwestionariuszNeuro-QoL-fatigue -4,8 (1,87) -7,0 (1,92) Różnica w zmianie względemwartości początkowej -2,2 (-6,9; 2,6) 0,3734 a CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne a Punkt końcowy nie był formalnie testowany pod względem istotności statystycznej; podano nominalną wartość p. Skróty: CI − przedział ufności (ang. confidence interval ); LS − metoda najmniejszych kwadratów (ang. least squares ); MG-ADL − Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (skala oceny czynności dnia codziennego w miastenii); MG-QoL15r − Revised Myasthenia Gravis Quality of Life 15-item scale (zrewidowany 15- punktowy kwestionariusz oceny jakości życia w miastenii); Neuro-QoL-fatigue − Neurological Quality of Life Fatigue (kwestionariusz oceny jakości życia w zakresie objawów neurologicznych – zmęczenie); QMG − Quantitative Myasthenia Gravis ((ilościowa skala oceny nasilenia klinicznych objawów miastenii); SEM − standardowy błąd średniej (ang. standard error of mean ). W badaniu ALXN1210-MG-306 odpowiedź kliniczną u pacjenta według łącznej punktacji w skali MG-ADL definiowano jako poprawę o co najmniej 3 punkty. Odsetek pacjentów z odpowiedzią kliniczną w 26. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne tygodniu wynosił 56,7% w grupie rawulizumabu w porównaniu z 34,1% w grupie placebo (nominalna wartość p = 0,0049). Odpowiedź kliniczną u pacjenta według łącznej punktacji w skali QMG definiowano jako co najmniej 5-punktową poprawę. Odsetek pacjentów z odpowiedzią kliniczną w 26. tygodniu wynosił 30,0% w grupie rawulizumabu w porównaniu z 11,3% w grupie placebo (p = 0,0052). Tabela 18 przedstawia ogólne dane dotyczące pacjentów z pogorszeniem stanu klinicznego i pacjentów wymagających leczenia ratunkowego w 26-tygodniowym okresie badania z randomizacją i grupą kontrolną. Tabela 18. Pogorszenie stanu klinicznego i leczenie ratunkowe CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Zmienna Danestatystyczne Placebo(N = 89) Rawulizumab(N = 86) Łączna liczba pacjentów z pogorszeniem stanu klinicznego n (%) 15 (16,9) 8 (9,3) Łączna liczba pacjentów wymagających leczenia ratunkowegoa n (%) 14 (15,7) 8 (9,3) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne a Leczenie ratunkowe obejmowało wysokie dawki kortykosteroidu, wymianę osocza/plazmaferezę lub dożylny preparat immunoglobulin. W czasie analizy 150 ze 158 pacjentów, którzy przeszli do otwartego przedłużenia, było w trakcie udziału w badaniu. U pacjentów, którzy początkowo otrzymywali produkt leczniczy ULTOMIRIS w okresie badania z randomizacją i grupą kontrolną oraz kontynuowali otrzymywanie produktu leczniczego ULTOMIRIS przez pierwsze 34 tygodnie otwartego przedłużenia badania, utrzymywał się efekt leczenia (Rycina 3). U pacjentów, którzy początkowo otrzymywali placebo w 26-tygodniowym okresie badania z randomizacją i grupą kontrolną i rozpoczęli leczenie produktem leczniczym ULTOMIRIS w okresie otwartego przedłużenia, obserwowano szybką i trwałą odpowiedź na leczenie (Rycina 3). Rycina 3. Zmiana względem wartości początkowej w okresie badania z randomizacją i kontrolą w łącznej punktacji w skali MG-ADL (A) i w łącznej punktacji w skali QMG (B) do 60. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne tygodnia włącznie (średnia i 95% CI) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Skróty: CI − przedział ufności; MG-ADL − Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (skala oceny czynności dnia codziennego w miastenii); QMG − Quantitative Myasthenia Gravis (ilościowa skala oceny nasilenia klinicznych objawów miastenii) W otwartym przedłużeniu badania klinicyści mieli możliwość dostosowania terapii immunosupresyjnych. Wśród pacjentów obserwowanych przez 34 tygodnie w otwartym przedłużeniu badania 28,0% pacjentów zmniejszyło dobową dawkę kortykosteroidów, a 6,2% pacjentów zaprzestało leczenia kortykosteroidami. Najczęstszą przyczyną zmiany w odniesieniu do leczenia kortykosteroidami była poprawa objawów miastenii podczas leczenia rawulizumabem. Choroba ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego (NMOSD) Badanie z udziałem dorosłych pacjentów z NMOSD Skuteczność rawulizumabu u dorosłych pacjentów z NMOSD oraz dodatnim wynikiem testu serologicznego na występowanie przeciwciał anty-AQP4 oceniano w globalnym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu klinicznym (ALXN1210-NMO-307). CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Do badania ALXN1210-NMO-307 włączono 58 dorosłych pacjentów z NMOSD i dodatnim wynikiem testu serologicznego na występowanie przeciwciał anty-AQP4, obecnością w wywiadzie co najmniej 1 rzutu choroby w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed okresem przesiewowym i wynikiem w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (ang. Expanded Disability Status Scale , EDSS) wynoszącym ≤ 7. Wcześniejsze leczenie z zastosowaniem terapii immunosupresyjnych (IST) nie było wymagane do zakwalifikowania do badania, a 51,7% pacjentów otrzymywało rawulizumab w monoterapii. Pacjenci poddawani terapii określonymi lekami immunosupresyjnymi (tj. kortykosteroidami, azatiopryną, mykofenolanem mofetylu lub takrolimusem) mogli kontynuować leczenie w kombinacji z rawulizumabem, pod warunkiem stosowania stabilnej dawki do Tygodnia 106. w ramach badania. Ponadto dozwolone było doraźne leczenie w przypadku wystąpienia rzutu choroby w trakcie badania (w tym z zastosowaniem wysokich dawek kortykosteroidów, PE/PP i IVIg). CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Średnia wieku pacjentów włączonych do badania wynosiła 47,4 roku (zakres od 18 do 74 lat) i większość z nich stanowiły kobiety (90%). Średnia wieku w momencie pierwszego wystąpienia objawów NMOSD wynosiła 42,5 roku (zakres od 16 do 73 lat). Charakterystyka początkowa pacjentów przedstawiona jest w Tabeli 19. Tabela 19. Historia choroby i charakterystyka początkowa pacjentów w badaniu ALXN1210-NMO-307 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Zmienna Danestatystyczne ALXN1210-NMO-307Rawulizumab(N = 58) Wiek w momencie wystąpienia pierwszych objawów klinicznych NMOSD (lata) Średnia (SD) 5,2 (6,38) Mediana 2,0 Min., maks. 0,19, 24,49 Historyczne wartości rocznego wskaźnika rzutów choroby (ARR) w ciągu 24 miesięcypoprzedzających badania przesiewowe Średnia (SD) 1,87 (1,59) Mediana 1,44 Min., maks. 0,5, 6,9 Początkowy wynik w skali HAI Średnia (SD) 1,2 (1,42) Mediana 1,0 Min., maks. 0, 7 Początkowy wynik w skali EDSS Średnia (SD) 3,30 (1,58) Mediana 3,25 Min., maks. 0,0, 7,0 Stosowanie rytuksymabu w przeszłości n (%) 21 (36,2) Liczba pacjentów otrzymujących wyłącznie stabilnądawkę kortykosteroidów w momencie włączenia do badania n (%) 12 (20,7) Liczba pacjentów nieotrzymujących IST w momencie włączenia do badania n (%) 30 (51,7) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Skróty: ARR − roczny wskaźnik rzutów choroby (ang. annualised relapse rate ); EDSS − rozszerzona skala niewydolności ruchowej (ang. Expanded Disability Status Scale ); HAI − skala niewydolności ruchowej (ang. Hauser Ambulation Index ); IST − leczenie immunosupresyjne (ang. immunosuppressive therapy ); maks. − maksimum; min. − minimum; NMOSD − choroba ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego (ang. neuromyelitis optica spectrum disorder) ; SD − odchylenie standardowe (ang. standard deviation ). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania ALXN1210-NMO-307 był czas do wystąpienia pierwszego rzutu choroby w czasie badania, potwierdzonego przez niezależną komisję. W trakcie badania nie zaobserwowano wystąpienia potwierdzonych przez komisję rzutów u pacjentów otrzymujących rawulizumab w głównym okresie leczenia. Wszyscy pacjenci leczeni rawulizumabem pozostali wolni od rzutów choroby w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 90,93 tygodnia. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów otrzymujących rawulizumab obserwowano podobny wynik pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli długość czasu do wystąpienia rzutu, niezależnie od tego, czy stosowano jednocześnie IST. Rawulizumabu nie badano w doraźnym leczeniu rzutów u pacjentów z NMOSD. Dzieci i młodzież Napadowa nocna hemoglobinuria (PNH) Badanie u dzieci i młodzieży z PNH (ALXN1210-PNH-304) Badanie u dzieci i młodzieży (ALXN1210-PNH-304) jest wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy III, prowadzonym z udziałem pacjentów z PNH wcześniej leczonych ekulizumabem i nieleczonych w przeszłości inhibitorami układu dopełniacza. Według wyników oceny międzyokresowej łącznie 13 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży z PNH ukończyło leczenie rawulizumabem podczas pierwszego okresu oceny (26 tygodni) w ramach badania ALXN1210-PNH-304. Pięciu z 13 pacjentów nigdy nie było leczonych inhibitorami układu dopełniacza, a 8 pacjentów otrzymywało leczenie ekulizumabem przed przystąpieniem do badania. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Większość pacjentów była w wieku od 12 do 17 lat podczas pierwszej infuzji (średnia: 14,4 roku), przy czym 2 pacjentów było w wieku poniżej 12 lat (11 lat i 9 lat). Osiem z 13 uczestników stanowiły pacjentki. Średnia masa ciała na początku badania wynosiła 56 kg i mieściła się w zakresie od 37 do 72 kg. Tabela 20 przedstawia historię choroby i początkową charakterystykę pacjentów z populacji dzieci i młodzieży włączonych do badania ALXN1210-PNH-304. Tabela 20. Historia choroby i charakterystyka początkowa (populacja objęta pełną analizą) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Zmienna Pacjenci nieleczeni wcześniej inhibitorami układu dopełniacza(N = 5) Pacjenci leczeni wcześniej ekulizumabem(N = 8) Całkowity rozmiar klonu PNH w populacji (N = 4) (N = 6) erytrocytów (%) Mediana (min., maks.) 40,05 (6,9; 68,1) 71,15 (21,2; 85,4) Całkowity rozmiar klonu PNH w populacji granulocytów (%)Mediana (min., maks.) 78,30 (36,8; 99,0) 91,60 (20,3; 97,6) Liczba pacjentów, którym przetoczono koncentrat krwinek czerwonych (KKCz)/krew pełną w ciągu 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki, n (%) 2 (40,0) 2 (25,0) Liczba przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych (KKCz)/krwi pełnej w ciągu 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki Łącznie 10 2 Mediana (min., maks.) 5,0 (4; 6) 1,0 (1; 1) Przetoczone jednostki KKCz/krwi pełnej w ciągu 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki Łącznie 14 2 Mediana (min., maks.) 7,0 (3; 11) 2,0 (2; 2) Pacjenci z dowolnymi zaburzeniami związanymi 5 (100) 8 (100) z PNH przed udzieleniem świadomej zgody, n (%) Niedokrwistość 2 (40,0) 5 (62,5) Krwiomocz lub hemoglobinuria 2 (40,0) 5 (62,5) Niedokrwistość aplastyczna 3 (60,0) 1 (12,5) Niewydolność nerek 2 (40,0) 2 (25,0) Innea 0 1 (12,5) Aktywność LDH przed leczeniem (U/l) Mediana (min., maks.) 588,50 (444; 2269,7) 251,50 (140,5; 487) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne a Inne zaburzenia związane z PNH zgłaszano jako „zawały nerek i śledziony” oraz „liczne zmiany dotyczące procesu zatorowego”. Uwaga: wartości wyrażone w procentach oparto na całkowitej liczbie pacjentów w każdej kohorcie. Skróty: LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); maks. – maksimum; min. – minimum; PNH – napadowa nocna hemoglobinuria (ang. paroxysmal nocturnal hemoglobinuria ); KKCz – koncentrat krwinek czerwonych. W oparciu o masę ciała pacjenci otrzymywali dawkę nasycającą rawulizumabu w dniu 1, następnie dawkę podtrzymującą w dniu 15., a kolejne dawki co 8 tygodni w przypadku pacjentów o masie ciała ≥20 kg lub co 4 tygodnie w przypadku pacjentów o masie ciała <20 kg. W przypadku pacjentów, którzy przystąpili do badania w trakcie leczenia ekulizumabem, dzień 1. leczenia w ramach badania zaplanowano na 2 tygodnie od podania ostatniej dawki ekulizumabu przez pacjenta. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Schemat dawkowania rawulizumabu oparty na masie ciała zapewniał natychmiastowe, całkowite i utrzymujące się zahamowanie końcowej fazy aktywacji dopełniacza w ciągu 26-tygodniowego początkowego okresu oceny, niezależnie od wcześniejszego leczenia ekulizumabem. Po rozpoczęciu leczenia rawulizumabem stężenia terapeutyczne rawulizumabu w surowicy w stanie stacjonarnym zostały osiągnięte natychmiast po podaniu pierwszej dawki i utrzymywały się przez cały 26- tygodniowy początkowy okres oceny w obu kohortach. W badaniu nie wystąpiły przełomowe zdarzenia hemolityczne i u żadnego z pacjentów po rozpoczęciu badania nie występowały stężenia wolnej postaci białka C5 powyżej 0,5 µg/ml. Średnia procentowa zmiana aktywności LDH od wartości początkowych wynosiła -47,91% w 183. dniu w kohorcie pacjentów wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza i utrzymywała się na stałym poziomie w kohorcie pacjentów leczonych wcześniej ekulizumabem podczas całego 26-tygodniowego początkowego okresu oceny. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Odpowiednio 60% (3/5) pacjentów wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza i 75% (6/8) pacjentów leczonych wcześniej ekulizumabem osiągnęło stabilizację stężenia hemoglobiny do tygodnia 26. Unikanie przetoczeń osiągnięto u 84,6% (11/13) pacjentów podczas całego 26- tygodniowego początkowego okresu oceny. Międzyokresowe wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 21 poniżej. Tabela 21. Międzyokresowe wyniki dotyczące skuteczności pochodzące z badania z udziałem dzieci i młodzieży z PNH (ALXN1210-PNH-304) – 26-tygodniowy początkowy okres oceny CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Punkt końcowy Rawulizumab(wcześniej nieleczeni,N = 5) Rawulizumab(zmiana leczenia, N = 8) LDH- zmiana procentowa względem wartości początkowejŚrednia (SD) -47,91 (52,716) 4,65 (44,702) Unikanie przetoczeńWartość procentowa (95% CI) 60,0 (14,66; 94,73) 100,0 (63,06; 100,00) Stabilizacja stężenia hemoglobiny Wartość procentowa (95% CI) 60,0 (14,66; 94,73) 75 (34,91; 96,81) Przełom hemolityczny (%) 0 0 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Skróty: LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ). Na podstawie danych z wyników oceny międzyokresowej skuteczność rawulizumabu u dzieci i młodzieży z PNH wydaje się podobna do skuteczności obserwowanej u dorosłych pacjentów z PNH. Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS) Stosowanie produktu leczniczego Ultomiris u dzieci i młodzieży w leczeniu aHUS jest poparte dowodami z jednego badania klinicznego u dzieci i młodzieży (włączono do niego w sumie 31 pacjentów z udokumentowanym aHUS; w populacji objętej pełną analizą uwzględniono 28 pacjentów w wieku od 10 miesięcy do 17 lat). Badanie u dzieci i młodzieży z aHUS (ALXN1210 aHUS 312) Badanie u dzieci i młodzieży jest 26-tygodniowym, trwającym, wieloośrodkowym badaniem III fazy bez grupy kontrolnej prowadzonym u dzieci i młodzieży. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Do badania włączono w sumie 21 wcześniej nieleczonych ekulizumabem pacjentów z udokumentowanym rozpoznaniem aHUS i stwierdzonym TMA, spośród których 18 włączono do populacji objętej pełną analizą. Kryteria kwalifikacji wyłączały pacjentów z objawami TMA z powodu TTP i STEC-HUS. Dwóm pacjentom podano pojedynczą dawkę, a jeden pacjent otrzymał 2 dawki, lecz następnie przerwali oni leczenie i zostali wyłączeni z populacji objętej pełną analizą, ponieważ nie potwierdzono u nich aHUS. Ogółem średnia masa ciała na początku badania wynosiła 22,2 kg; na początku badania większość pacjentów należała do kategorii wagowej od ≥10 do <20 kg. U większości pacjentów (72,2%) na początku badania przed rozpoczęciem leczenia występowały pozanerkowe objawy przedmiotowe (ze strony układu sercowo-naczyniowego, płuc, ośrodkowego układu nerwowego, układu pokarmowego, skóry oraz mięśni szkieletowych) bądź objawy podmiotowe aHUS. Na początku badania u 33,3% (n = 6) pacjentów występowała PChN w stadium 5. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Do badania włączono w sumie 10 pacjentów z udokumentowanym rozpoznaniem aHUS i stwierdzonym TMA, którzy zmienili leczenie z ekulizumabu na rawulizumab. U pacjentów musiała występować odpowiedź kliniczna na ekulizumab przed włączeniem do badania (tj. aktywność LDH ≤1,5 × GGN, liczba płytek krwi ≥150 000/µl i eGFR > 30 ml/min/1,73 m 2 ). W związku z tym nie ma informacji na temat stosowania rawulizumabu u pacjenta opornego na ekulizumab. Tabela 22 przedstawia charakterystykę początkową dzieci i młodzieży włączonych do badania ALXN1210-aHUS-312. Tabela 22. Dane demograficzne i charakterystyka początkowa w badaniu ALXN1210-aHUS-312 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Parametr Dane statystyczne Rawulizumab (wcześniej nieleczeni,N = 18) Rawulizumab (zmiana leczenia,N = 10) Kategoria wieku w czasie pierwszej infuzji (lata)od urodzenia do <2 lat od 2 do <6 latod 6 do <12 latod 12 do <18 lat n (%) 2 (11,1)9 (50,0)5 (27,8)2 (11,1) 1 (10,0)1 (10,0)1 (10,0)7 (70,0) PłećMężczyźni n (%) 8 (44,4) 9 (90,0) Rasaa n (%) Indianie amerykańscy lub rdzenni 1 (5,6) 0 (0,0) mieszkańcy Alaski Azjatycka 5 (27,8) 4 (40,0) Czarna lub Amerykanie afrykańskiego 3 (16,7) 1 (10,0) pochodzenia Biała 9 (50,0) 5 (50,0) Nieznana 1 (5,6) 0 (0,0) Przeszczep w wywiadzie n (%) 1 (5,6) 1 (10,0) Liczba płytek krwi (109/l) Mediana (min., maks.) 51,25 (14, 281,75 (207, 125) 415,5) Stężenie hemoglobiny (g/l) Mediana (min., maks.) 74,25 (32, 132,0 (114,5, 106) 148) LDH (j.m./l) Mediana (min., maks.) 1963,0 (772, 206,5 (138,5, 4985) 356) eGFR (ml/min/1,73 m2) Mediana (min., maks.) 22,0 (10, 84) 99,75 (54,136,5) Wymagana dializa na początku badania n (%) 6 (33,3) 0 (0,0) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Uwaga: Wartości procentowe oparto na całkowitej liczbie pacjentów. a Pacjenci mogą wybrać kilka ras. Skróty: eGFR – szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate ); LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); maks. – maksimum; min. – minimum. Pierwszorzędowym punktem końcowym była pełna odpowiedź na leczenie TMA w 26-tygodniowym początkowym okresie oceny, którą stwierdzano na podstawie normalizacji parametrów hematologicznych (liczba płytek krwi ≥150 × 10 9 /l i aktywność LDH ≤246 j.m./l) oraz poprawy stężenia kreatyniny w surowicy o ≥25% względem wartości początkowej. Pacjenci musieli spełnić wszystkie kryteria pełnej odpowiedzi na leczenie TMA w czasie 2 osobnych ocen wykonywanych w odstępie co najmniej 4 tygodni (28 dni) i w czasie ewentualnych pomiarów między tymi ocenami. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W 26-tygodniowym początkowym okresie oceny pełną odpowiedź na leczenie TMA obserwowano u 14 z 18 wcześniej nieleczonych pacjentów (77,8%), co przedstawiono w Tabeli 23. Tabela 23. Analiza pełnej odpowiedzi na leczenie TMA i składowych pełnej odpowiedzi na leczenie TMA w 26-tygodniowym początkowym okresie oceny (badanie ALXN1210-aHUS-312) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Ogółem Osoby wykazujące odpowiedź n Odsetek (95% CI)a Pełna odpowiedź na leczenie TMA 18 14 0,778 (0,524, 0,936) Składowe pełnej odpowiedzi na leczenie TMA Normalizacja liczby płytek krwi Normalizacja aktywności LDHPoprawa stężenia kreatyniny w surowicy o ≥25% względem wartości początkowej 181818 171615 0,944 (0,727, 0,999)0,889 (0,653, 0,986)0,833 (0,586, 0,964) Normalizacja parametrów hematologicznych 18 16 0,889 (0,653, 0,986) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Uwaga: Jeden pacjent wycofał się z badania po otrzymaniu 2 dawek rawulizumabu. a Wartości 95% CI dla odsetka oparto na metodzie asymptotycznych gaussowskich przybliżeń z korektą względem ciągłości. Skróty: CI – przedział ufności (ang. confidence interval ); LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); TMA – mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangiopathy ). Mediana czasu, po którym obserwowano pełną odpowiedź na leczenie TMA w początkowym okresie oceny, wynosiła 30 dni (od 15 do 97 dni). Wszyscy pacjenci, u których stwierdzono pełną odpowiedź na leczenie TMA, utrzymało ją przez cały początkowy okres oceny i obserwowano u nich ciągłą poprawę czynności nerek. Po rozpoczęciu leczenia rawulizumabem obserwowano szybki wzrost średniej liczby płytek krwi z 60,50 × 10 9 /l na początku badania do 296,67 × 10 9 /l w dniu 8., a wartość ta utrzymywała się powyżej 296 × 10 9 /l w czasie wszystkich kolejnych wizyt w początkowym okresie oceny (26 tygodni). CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne U trzech dodatkowych pacjentów zaobserwowano pełną odpowiedź na leczenie TMA, którą potwierdzono po zakończeniu 26-tygodniowego początkowego okresu oceny (pełna odpowiedź na leczenie TMA wystąpiła w dniach 291., 297. i 353.), co oznacza, że pełną odpowiedź na leczenie TMA uzyskało 17 z 18 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (94,4%; 95% CI: 72,7–99,9%). Odpowiedź w zakresie poszczególnych składowych wzrosła do 17 z 18 pacjentów (94,4%; 95% CI: 72,7%–99,9%) w odniesieniu do normalizacji liczby płytek krwi, do 17 z 18 pacjentów (94,4%; 95% CI: 72,7%–99,9%) w odniesieniu do normalizacji aktywności LDH oraz do 17 z 18 pacjentów (94,4%; 95% CI: 72,7%–99,9%) w odniesieniu do poprawy czynności nerek. Wszystkich 6 pacjentów, u których konieczne było przeprowadzanie dializ w momencie włączenia do badania, mogło przerwać dializy; 5 z nich przerwało stosowanie dializ już przed dniem 43. U żadnego pacjenta nie rozpoczęto dializ w czasie badania. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W większości populacji pacjentów (15/17) wystąpiła poprawa o co najmniej 1 stadium PChN do dnia 183.; u 14 pacjentów doszło do poprawy o co najmniej 2 stadia. W Tabeli 24 zestawiono wyniki oceny drugorzędowych punktów końcowych w badaniu ALXN1210-aHUS-312. Tabela 24. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności w badaniu ALXN1210-aHUS-312 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Parametry Badanie ALXN1210-aHUS-312 (N = 18) Parametry hematologiczne w przebiegu TMA, dzień 183.Liczba płytek krwi (109/l) Średnia (SD)MedianaAktywność LDH w surowicy (j.m./l) Średnia (SD)Mediana Obserwowana wartość (n = Zmiana względem wartości 17) początkowej (n = 17) 304,94 (75,711) 245,59 (91,827) 318,00 247,00 262,41 (59,995) -2044,13 (1328,059) 247,00 -1851,50 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Parametry Badanie ALXN1210-aHUS-312 (N = 18) Wzrost stężenia hemoglobiny o ≥20 g/l względem wartości początkowejz wynikiem potwierdzającym podczas początkowego okresu ocenym/Nodsetek (95% CI)* 16/180,889 (0,653, 0,986) Zmiana stadium PChN względem początku badania, dzień 183.Poprawaa m/nOdsetek (95% CI)* Pogorszeniebm/nOdsetek (95% CI)* 15/17 0,882 (0,636, 0,985) 0/11 0,000 (0,000, 0,285) eGFR (ml/min/1,73 m2), dzień 183. Obserwowana wartość (n = Zmiana względem wartości Średnia (SD) 17) początkowej (n = 17) Mediana 108,5 (56,87) 85,4 (54,33) 108,0 80,0 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Uwaga: n: liczba pacjentów z dostępnymi danymi do określonej oceny w czasie wizyty w dniu 183.; m: liczba pacjentów spełniających określone kryterium. Stadium przewlekłej choroby nerek (PChN) jest ustalane zgodnie z klasyfikacją stadiów przewlekłej choroby nerek według Amerykańskiej Narodowej Fundacji Nefrologicznej (ang. National Kidney Foundation Chronic Kidney Disease Stage ) . Stadium 1 uznaje się za najlepszą kategorię, a stadium 5 za najgorszą. Wartość początkową określa się na podstawie ostatniego dostępnego wyniku eGFR przed rozpoczęciem leczenia. Poprawa/pogorszenie: w porównaniu ze stadium PChN na początku badania. * Wartości 95-proc. przedziału ufności (95% CI) oparto na dokładnych granicach ufności według metody Cloppera-Pearsona. a „Poprawa” nie obejmuje pacjentów w stadium 1 na początku badania, gdyż nie może u nich nastąpić poprawa. b „Pogorszenie” nie obejmuje pacjentów w stadium 5 na początku badania, gdyż nie może u nich nastąpić pogorszenie. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Skróty: eGFR – szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate ); LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); TMA – mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangiopathy ). U pacjentów wcześniej leczonych ekulizumabem zmiana leczenia na rawulizumab skutkowała utrzymaniem kontroli choroby, na co wskazywały stabilne parametry hematologiczne i nerkowe przy braku widocznego wpływu na bezpieczeństwo stosowania. Skuteczność rawulizumabu w leczeniu aHUS wydaje się podobna u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych pacjentów. Uogólniona miastenia (gMG) Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ultomiris w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu miastenii. Informacje na temat stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Choroba ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego (NMOSD) Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ultomiris w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu NMOSD. Informacje na temat stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Jako że droga podania rawulizumabu to infuzja dożylna, a produkt jest podawany w postaci roztworu, uważa się, że dostępność biologiczna dawki wynosi 100%. Oczekiwany czas do maksymalnego obserwowanego stężenia (t max ) zbiega się z końcem infuzji (ang. end of infusion , EOI) lub jest nieco dłuższy od czasu trwania infuzji. Terapeutyczne stężenia leku w stanie stacjonarnym osiąga się po podaniu pierwszej dawki. Dystrybucja Średnią (odchylenie standardowe [ang. standard deviation , SD]) centralną objętość dystrybucji i objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z PNH lub aHUS oraz u dorosłych pacjentów z gMG lub NMOSD przedstawiono w Tabeli 25. Metabolizm i eliminacja Jako że przeciwciało monoklonalne rawulizumab jest immunoglobuliną gamma (IgG), oczekuje się, że związek ten jest metabolizowany w taki sam sposób, jak wszystkie endogenne cząsteczki IgG (ulega degradacji do niewielkich peptydów i aminokwasów w szlakach katabolicznych) i podlega podobnemu procesowi eliminacji. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Rawulizumab zawiera jedynie naturalnie występujące aminokwasy i nie ma znanych czynnych metabolitów. Średnie (SD) wartości okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji i klirensu rawulizumabu u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z PNH, pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z aHUS oraz dorosłych pacjentów z gMG lub NMOSD przedstawiono w Tabeli 25. Tabela 25. Szacowana centralna objętość dystrybucji oraz parametry dystrybucji, metabolizmu i eliminacji po podaniu rawulizumabu CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Dorośli oraz dzieci i młodzież z PNH Dorośli oraz dzieci i młodzież z aHUS Dorośli pacjenci z gMG Dorośli pacjenci z NMOSD Szacowana centralna objętość dystrybucji (litry)Średnia (SD) Dorośli: 3,44 (0,66) Dzieci i młodzież: 2,87 (0,60) Dorośli: 3,25 (0,61) Dzieci i młodzież: 1,14 (0,51) 3,42 (0,756) 2,91 (0,571) Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (litry)Średnia (SD) 5,30 (0,9) 5,22 (1,85) 5,74 (1,16) 4,77 (0,819) Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (dni)Średnia (SD) 49,6 (9,1) 51,8 (16,2) 56,6 (8,36) 64,3 (11,0) Klirens (litry/dzień) Średnia (SD) 0,08 (0,022) 0,08 (0,04) 0,08 (0,02) 0,05 (0,016) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Skróty: aHUS − atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (ang. atypical haemolytic uremic syndrome ); gMG − uogólniona miastenia (ang. generalised myasthenia gravis ); NMOSD − choroba ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego (ang. neuromyelitis optica spectrum disorder ); PNH − napadowa nocna hemoglobinuria (ang. paroxysmal nocturnal haemoglobinuria ); SD − odchylenie standardowe (ang. standard deviation ). Liniowość lub nieliniowość W badanych zakresach dawek i schematach rawulizumab charakteryzował się farmakokinetyką proporcjonalną do dawki i liniową w czasie. Szczególne grupy pacjentów Masa ciała Masa ciała jest istotną zmienną towarzyszącą u pacjentów z PNH, aHUS, gMG lub NMOSD — u pacjentów o większej masie ciała obserwuje się niższą ekspozycję. Proponowane dawkowanie w oparciu o masę ciała przedstawiono w punkcie 4.2, w Tabeli 1, w Tabeli 3 i w Tabeli 4. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Nie przeprowadzano oficjalnych badań wpływu płci, rasy, wieku (pacjenci w podeszłym wieku) bądź zaburzeń czynności wątroby lub nerek na farmakokinetykę rawulizumabu. W populacyjnej ocenie farmakokinetyki nie stwierdzono jednak wpływu płci, wieku, rasy ani czynności wątroby lub nerek na farmakokinetykę rawulizumabu u badanych zdrowych ochotników ani u pacjentów z PNH, aHUS, gMG lub NMOSD. Dlatego nie uważa się, by konieczne było dostosowywanie dawki. Farmakokinetykę rawulizumabu badano u pacjentów z aHUS z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek, w tym u pacjentów dializowanych. Nie zaobserwowano żadnych różnic w wartościach parametrów farmakokinetycznych w tych podgrupach pacjentów, w tym wśród pacjentów z białkomoczem. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję na zwierzętach z zastosowaniem rawulizumabu, lecz przeprowadzono badania na myszach z zastosowaniem zastępczego mysiego przeciwciała o właściwościach inhibitora układu dopełniacza – cząsteczki BB5.1. W badaniach na myszach dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję z zastosowaniem zastępczej mysiej cząsteczki nie zaobserwowano wyraźnego wpływu związanego z leczeniem ani działań niepożądanych. Gdy doszło do narażenia na przeciwciało ciężarnych samic w okresie organogenezy, zaobserwowano dwa przypadki dysplazji siatkówki i jeden przypadek przepukliny pępkowej w grupie 230 młodych urodzonych przez matki narażone na dawki przeciwciał większe niż stosowane u ludzi (ok. 4-krotnie przekraczające maksymalną dawkę rawulizumabu zalecaną u ludzi w przeliczeniu na masę ciała), jednakże w wyniku narażenia nie zwiększyła się częstość poronień ani śmierci młodych. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań na zwierzętach mających na celu ocenę potencjału genotoksycznego i rakotwórczości rawulizumabu. Dane niekliniczne, wynikające z prowadzonych na myszach badań nieklinicznych z zastosowaniem zastępczej mysiej cząsteczki BB5.1, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Sodu fosforan dwuzasadowy siedmiowodny Sodu fosforan jednozasadowy jednowodny Polisorbat 80 Arginina Sacharoza Woda do wstrzykiwań Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Sodu fosforan dwuzasadowy siedmiowodny Sodu fosforan jednozasadowy jednowodny Sodu chlorek Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Do rozcieńczania roztworu należy używać jako rozcieńczalnika wyłącznie roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). 6.3 Okres ważności Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 18 miesięcy. Po rozcieńczeniu produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne Wykazano jednak, że rozcieńczony produkt zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez okres do 24 godzin w temperaturze 2°C–8°C oraz do 4 godzin w temperaturze pokojowej. Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 30 miesięcy. Po rozcieńczeniu produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Wykazano jednak, że rozcieńczony produkt zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez okres do 24 godzin w temperaturze 2°C–8°C oraz do 6 godzin w temperaturze pokojowej. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C–8  C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wielkość opakowania: jedna fiolka. Ultomiris 300 mg/3 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 3 ml jałowego koncentratu w fiolce (ze szkła typu I) z korkiem i kapslem. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne Ultomiris 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 11 ml jałowego koncentratu w fiolce (ze szkła typu I) z korkiem i kapslem. Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 30 ml jałowego koncentratu w fiolce (ze szkła typu I) z korkiem i kapslem. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Produkt leczniczy należy rozcieńczyć do końcowego stężenia 50 mg/ml. Konieczne jest stosowanie techniki aseptycznej. Produkt leczniczy Ultomiris koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy przygotować w następujący sposób: 1. Liczbę fiolek do rozcieńczenia określa się w oparciu o masę ciała danego pacjenta i przepisaną mu dawkę, patrz punkt 4.2. 2. Przed rozcieńczeniem należy sprawdzić wzrokowo roztwór w fiolkach. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne Nie powinien on zawierać cząstek stałych ani śladów wytrącania się osadu. Produktu nie używać w przypadku widocznych cząstek stałych lub śladów wytrącania się osadu. 3. Należy pobrać obliczoną objętość produktu leczniczego z odpowiedniej liczby fiolek i rozcieńczyć w worku infuzyjnym z zastosowaniem roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) jako rozcieńczalnika. Należy stosować się do poniższych tabel referencyjnych dotyczących dawkowania. Produkt należy delikatnie wymieszać. Nie należy go wstrząsać. 4. Po rozcieńczeniu końcowe stężenie roztworu do infuzji wynosi 50 mg/ml. 5. Uzyskany roztwór należy podać natychmiast po przygotowaniu, chyba że przechowuje się go w temperaturze 2°C–8°C. W przypadku przechowywania rozcieńczonego roztworu w temperaturze 2°C–8°C należy przed podaniem pozostawić go do ogrzania w temperaturze pokojowej. Nie należy podawać produktu leczniczego we wstrzyknięciu dożylnym ani w szybkim wstrzyknięciu (bolus). CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne Minimalny czas trwania infuzji należy określić na podstawie Tabeli 6. i Tabeli 7. Infuzję należy podawać przez filtr o średnicy porów 0,2 µm. 6. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast po rozcieńczeniu, czas przechowywania nie może przekraczać 24 godzin w temperaturze 2°C–8°C lub 4 godzin w temperaturze pokojowej, z uwzględnieniem spodziewanego czasu podawania infuzji. Tabela 26. Tabela referencyjna dotycząca podawania dawki nasycającej produktu leczniczego Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne Zakres masy ciała (kg)a Dawkanasycająca (mg) Objętość produktu leczniczego Ultomiris (ml) Objętość rozcieńczalnika NaClb (ml) Objętość całkowita (ml) od ≥10 do <20 600 6 6 12 od ≥20 do <30 900 9 9 18 od ≥30 do <40 1200 12 12 24 od ≥40 do <60 2400 24 24 48 od ≥60 do <100 2700 27 27 54 ≥100 3000 30 30 60 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne a Masa ciała w czasie leczenia. b Produkt leczniczy Ultomiris należy rozcieńczać wyłącznie roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Tabela 27. Tabela referencyjna dotycząca podawania dawki podtrzymującej produktu leczniczego Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne Zakres masy ciała (kg)a Dawka podtrzymująca (mg) Objętość produktu leczniczego Ultomiris (ml) Objętość rozcieńczalnika NaClb (ml) Objętość całkowita (ml) od ≥10 do <20 600 6 6 12 od ≥20 do <30 2100 21 21 42 od ≥30 do <40 2700 27 27 54 od ≥40 do <60 3000 30 30 60 od ≥60 do <100 3300 33 33 66 ≥100 3600 36 36 72 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne a Masa ciała w czasie leczenia. b Produkt leczniczy Ultomiris należy rozcieńczać wyłącznie roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Tabela 28. Tabela referencyjna dotycząca podawania dawki uzupełniającej produktu leczniczego Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne Zakres masy ciała (kg)a Dawka uzupełniająca (mg) Objętośćproduktuleczniczego Ultomiris (ml) Objętość rozcieńczalnika NaClb (ml) Objętość całkowita (ml) od ≥40 do <60 600 6 6 12 1200 12 12 24 1500 15 15 30 od ≥60 do <100 600 6 6 12 1500 15 15 30 1800 18 18 36 ≥100 600 6 6 12 1500 15 15 30 1800 18 18 36 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne a Masa ciała w czasie leczenia. b Produkt leczniczy Ultomiris należy rozcieńczać wyłącznie roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Produkt leczniczy należy rozcieńczyć do końcowego stężenia 5 mg/ml. Konieczne jest stosowanie techniki aseptycznej. Produkt leczniczy Ultomiris koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy przygotować w następujący sposób: 1. Liczbę fiolek do rozcieńczenia określa się w oparciu o masę ciała danego pacjenta i przepisaną mu dawkę, patrz punkt 4.2. 2. Przed rozcieńczeniem należy sprawdzić wzrokowo roztwór w fiolkach. Nie powinien on zawierać cząstek stałych ani śladów wytrącania się osadu. Produktu nie używać w przypadku widocznych cząstek stałych lub śladów wytrącania się osadu. 3. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne Należy pobrać obliczoną objętość produktu leczniczego z odpowiedniej liczby fiolek i rozcieńczyć w worku infuzyjnym z zastosowaniem roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) jako rozcieńczalnika. Należy zapoznać się z poniższymi tabelami referencyjnymi dotyczącymi dawkowania. Produkt należy delikatnie wymieszać. Nie należy go wstrząsać. 4. Po rozcieńczeniu końcowe stężenie roztworu do infuzji wynosi 5 mg/ml. 5. Uzyskany roztwór należy podać natychmiast po przygotowaniu, chyba że przechowuje się go w temperaturze 2°C–8°C. W przypadku przechowywania rozcieńczonego roztworu w temperaturze 2°C–8°C należy przed podaniem pozostawić go do ogrzania w temperaturze pokojowej. Nie należy podawać produktu leczniczego we wstrzyknięciu dożylnym ani w szybkim wstrzyknięciu (bolus). Minimalny czas trwania infuzji należy określić na podstawie Tabeli 8. i Tabeli 9. Infuzję należy podawać przez filtr o średnicy porów 0,2 µm. 6. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne Jeśli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast po rozcieńczeniu, czas przechowywania nie może przekraczać 24 godzin w temperaturze 2°C–8°C lub 6 godzin w temperaturze pokojowej, z uwzględnieniem spodziewanego czasu podawania infuzji. Tabela 29. Tabela referencyjna dotycząca podawania dawki nasycającej produktu leczniczego Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne Zakres masy ciała (kg)a Dawka nasycająca (mg) Objętość produktu leczniczego Ultomiris (ml) Objętość rozcieńczalnika NaClb (ml) Objętość całkowita (ml) od ≥10 do <20 600 60 60 120 od ≥20 do <30 900 90 90 180 od ≥30 do <40 1200 120 120 240 od ≥40 do <60 2400 240 240 480 od ≥60 do <100 2700 270 270 540 ≥100 3000 300 300 600 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne a Masa ciała w czasie leczenia. b Produkt leczniczy Ultomiris należy rozcieńczać wyłącznie roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Tabela 30. Tabela referencyjna dotycząca podawania dawki podtrzymującej produktu leczniczego Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne Zakres masy ciała (kg)a Dawka podtrzymująca (mg) Objętość produktu leczniczego Ultomiris (ml) Objętość rozcieńczalnika NaClb (ml) Objętość całkowita (ml) od ≥10 do <20 600 60 60 120 od ≥20 do <30 2100 210 210 420 od ≥30 do <40 2700 270 270 540 od ≥40 do <60 3000 300 300 600 od ≥60 do <100 3300 330 330 660 ≥100 3600 360 360 720 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne a Masa ciała w czasie leczenia. b Produkt leczniczy Ultomiris należy rozcieńczać wyłącznie roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Tabela31. Tabela referencyjna dotycząca podawania dawki uzupełniającej produktu leczniczego Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne Zakres masy ciała (kg)a Dawka uzupełniająca (mg) Objętość produktu leczniczego Ultomiris (ml) Objętość rozcieńczalnika NaClb (ml) Objętość całkowita (ml) od ≥40 do <60 600 60 60 120 1200 120 120 240 1500 150 150 300 od ≥60 do <100 600 60 60 120 1500 150 150 300 1800 180 180 360 ≥100 600 60 60 120 1500 150 150 300 1800 180 180 360 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne a Masa ciała w czasie leczenia. b Produkt leczniczy Ultomiris należy rozcieńczać wyłącznie roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ultomiris 300 mg/3 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Ultomiris 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Produkt leczniczy Ultomiris to postać rawulizumabu wytwarzanego w hodowli komórek jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese hamster ovary , CHO) drogą rekombinacji DNA. Ultomiris 300 mg/3 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka o pojemności 3 ml zawiera 300 mg rawulizumabu (100 mg/ml). Po rozcieńczeniu końcowe stężenie roztworu do infuzji wynosi 50 mg/ml. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Sód (4,6 mg na fiolkę o pojemności 3 ml) Ultomiris 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka o pojemności 11 ml zawiera 1100 mg rawulizumabu (100 mg/ml). Po rozcieńczeniu końcowe stężenie roztworu do infuzji wynosi 50 mg/ml. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Sód (16,8 mg na fiolkę o pojemności 11 ml) Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka o pojemności 30 ml zawiera 300 mg rawulizumabu (10 mg/ml). Po rozcieńczeniu końcowe stężenie roztworu do infuzji wynosi 5 mg/ml. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Sód (115 mg na fiolkę o pojemności 30 ml) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy). Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Przejrzysty roztwór, bezbarwny do żółtawego, o pH 7,4. Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Przezroczysty do przejrzystego roztwór o lekko białawym zabarwieniu i pH 7,0. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Napadowa nocna hemoglobinuria (ang. paroxysmal nocturnal haemoglobinuria , PNH) Produkt leczniczy Ultomiris jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży o masie ciała 10 kg lub większej z PNH: - u pacjentów z hemolizą i jednym lub kilkoma objawami klinicznymi wskazującymi na dużą aktywność choroby; - u pacjentów, którzy są klinicznie stabilni po otrzymywaniu leczenia ekulizumabem przez co najmniej 6 ostatnich miesięcy. Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (ang. atypical haemolytic uremic syndrome , aHUS) Produkt leczniczy Ultomiris jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 10 kg z aHUS, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorami układu dopełniacza lub u których stosowano ekulizumab przez co najmniej 3 miesiące i wykazano odpowiedź na ekulizumab. Uogólniona miastenia (ang. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Wskazania do stosowania generalised myasthenia gravis , gMG) Produkt leczniczy Ultomiris jest wskazany do stosowania jako terapia dodatkowa do standardowego leczenia dorosłych pacjentów z gMG, u których występują przeciwciała przeciw receptorowi acetylocholiny (ang. anti-acetylcholine receptor , AChR). Choroba ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego (ang. neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD) Produkt leczniczy Ultomiris jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów dorosłych z NMOSD z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciw akwaporynie 4 (ang. aquaporin-4 , AQP4) (patrz punkt 5.1). CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Rawulizumab musi być podawany przez osobę z fachowego personelu medycznego, pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z zaburzeniami hematologicznymi, zaburzeniami nerek, zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi lub zaburzeniami neurozapalnymi. Dawkowanie Dorośli pacjenci z PNH, aHUS, gMG lub NMOSD Zalecany schemat dawkowania obejmuje podanie dawki nasycającej drogą infuzji dożylnej, a następnie podawanie tą samą drogą dawek podtrzymujących. Podawane dawki należy określić w oparciu o masę ciała pacjenta, w sposób przedstawiony w Tabeli 1. U dorosłych pacjentów (w wieku ≥18 lat) dawki podtrzymujące należy podawać co 8 tygodni, rozpoczynając po 2 tygodniach od podania dawki nasycającej. Dozwolone są sporadyczne odstępstwa od schematu dawkowania o ± 7 dni względem zaplanowanego dnia infuzji (z wyjątkiem pierwszej dawki podtrzymującej rawulizumabu), lecz kolejna dawka powinna zostać podana zgodnie z pierwotnym schematem. Tabela 1. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dawkowanie Schemat dawkowania rawulizumabu w oparciu o masę ciała u dorosłych z masą ciała 40 kg lub większą CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dawkowanie Zakres masy ciała (kg) Dawka nasycająca (mg) Dawka podtrzymująca (mg)* Odstęp międzydawkami od ≥40 do <60 2400 3000 Co 8 tygodni od ≥60 do <100 2700 3300 Co 8 tygodni ≥100 3000 3600 Co 8 tygodni CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dawkowanie * Pierwszą dawkę podtrzymującą podaje się 2 tygodnie po dawce nasycającej. Instrukcje dotyczące rozpoczynania leczenia u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorami układu dopełniacza lub którzy przechodzą z leczenia ekulizumabem lub rawulizumabem w postaci roztworu do wstrzyknięć podskórnych, znajdują się w Tabeli 2. Tabela 2. Instrukcje dotyczące rozpoczynania leczenia rawulizumabem CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dawkowanie Populacja Dożylna dawka nasycająca rawulizumabu w oparciu o masę ciała Czas podania pierwszej dożylnej dawki podtrzymującej rawulizumabu w oparciu o masę ciała Pacjenci obecnie nieleczeni rawulizumabem lub ekulizumabem Na początku leczenia 2 tygodnie po dożylnej dawce nasycającej rawulizumabu Pacjenci obecnie leczeni ekulizumabem W porze przyjęcia następnej zaplanowanej dawki ekulizumabu 2 tygodnie po dożylnej dawce nasycającej rawulizumabu Pacjenci obecnie leczeni rawulizumabem w postaci podskórnej* Nie dotyczy 1 tydzień po ostatniej podskórnej dawce podtrzymującej rawulizumabu CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dawkowanie *Wyłącznie dorośli pacjenci z PNH lub aHUS. Dzieci i młodzież z PNH lub aHUS Dzieci i młodzież o masie ciała ≥40 kg Tych pacjentów należy leczyć zgodnie z zaleceniami dawkowania dla osób dorosłych (patrz Tabela 1). Dzieci i młodzież o masie ciała od ≥10 kg do <40 kg Dawki zależne od masy ciała i odstępy między dawkami stosowane u dzieci i młodzieży o masie ciała od ≥10 kg do <40 kg przedstawiono w Tabeli 3. U pacjentów zmieniających leczenie ekulizumabem na leczenie rawulizumabem dawkę nasycającą rawulizumabu należy podać 2 tygodnie po ostatnim wlewie ekulizumabu, a następnie podawać dawki podtrzymujące zgodnie ze schematem dawkowania opartym na masie ciała przedstawionym w Tabeli 3, rozpoczynając 2 tygodnie po podaniu dawki nasycającej. Tabela 3. 2 Schemat dawkowania rawulizumabu w oparciu o masę ciała u dzieci i młodzieży z PNH lub aHUS o masie ciała poniżej 40 kg CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dawkowanie Zakres masy ciała (kg) Dawka nasycająca (mg) Dawka podtrzymująca (mg)* Odstęp międzydawkami od ≥10 do <20 600 600 Co 4 tygodnie od ≥20 do <30 900 2100 Co 8 tygodni od ≥30 do <40 1200 2700 Co 8 tygodni CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dawkowanie * Pierwszą dawkę podtrzymującą podaje się 2 tygodnie po dawce nasycającej. Rawulizumabu nie badano u dzieci i młodzieży z PNH o masie ciała poniżej 30 kg. Zalecane dawkowanie w przypadku tych pacjentów jest oparte na dawkowaniu stosowanym u dzieci i młodzieży z aHUS, na podstawie danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych (PK/PD) dostępnych dla pacjentów z aHUS i PNH leczonych rawulizumabem. PNH to choroba przewlekła, dlatego zaleca się stosowanie rawulizumabu przez cały okres życia pacjenta, chyba że przerwanie leczenia jest wskazane ze względów klinicznych (patrz punkt 4.4). W przypadku aHUS leczenie rawulizumabem w celu zniesienia objawów mikroangiopatii zakrzepowej (ang. thrombotic microangiopathy , TMA) powinno trwać minimum 6 miesięcy, po czym długość leczenia należy rozważyć indywidualnie dla każdego pacjenta. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dawkowanie Pacjenci narażeni na wyższe ryzyko nawrotu TMA stwierdzone przez lekarza prowadzącego leczenie (lub w razie wskazań klinicznych) mogą wymagać przewlekłego leczenia (patrz punkt 4.4). U pacjentów dorosłych z gMG lub NMOSD leczenie rawulizumabem badano wyłącznie w przypadku podawania przewlekłego (patrz punkt 4.4). Rawulizumabu nie badano u pacjentów z gMG klasy V wg MGFA. Dawkowanie uzupełniające po leczeniu z zastosowaniem wymiany osocza ( ang. plasma exchange, PE), plazmaferezy ( ang. plasmapheresis, PP) lub dożylnego preparatu immunoglobulin ( ang. intravenous immunoglobulin, IVIg) Wykazano, że wymiana osocza (PE), plazmafereza (PP) i dożylny preparat immunoglobulin (IVIg) zmniejszają stężenie rawulizumabu w surowicy. W przypadku PE, PP lub IVIg wymagana jest uzupełniająca dawka rawulizumabu (Tabela 4). Tabela 4. Uzupełniająca dawka rawulizumabu po PP, PE lub IVIg CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dawkowanie Zakres masy ciała (kg) Ostatnia dawkarawulizumabu (mg) Dawka uzupełniająca (mg) po każdym zabiegu PE lub PP Dawka uzupełniająca (mg) po zakończeniu cyklu IVIg od ≥40 do <60 2400 1200 600 3000 1500 od ≥60 do <100 2700 1500 600 3300 1800 ≥100 3000 1500 600 3600 1800 Czas podania uzupełniającej dawkirawulizumabu W ciągu 4 godzin po każdymzabiegu PE lub PP W ciągu 4 godzin pozakończeniu cyklu IVIg CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dawkowanie Skróty: IVIg = dożylny preparat immunoglobulin, kg = kilogram, PE = wymiana osocza, PP = plazmafereza Zmiana leczenia rawulizumabem w postaci dożylnej na leczenie rawulizumabem w postaci podskórnej W fazie podtrzymującej dorośli pacjenci z PNH lub aHUS leczeni rawulizumabem w postaci dożylnej mają możliwość zmiany leczenia na leczenie rawulizumabem w postaci podskórnej, o ile lekarz prowadzący wyrazi na to zgodę. Zalecenia odnoszące się do dawkowania w przypadku podskórnej dawki podtrzymującej, patrz punkt 4.2 charakterystyki produktu leczniczego (ChPL) dotyczącej produktu Ultomiris roztwór do wstrzykiwań we wkładzie. Instrukcje dotyczące rozpoczynania leczenia rawulizumabem w postaci podskórnej u pacjentów leczonych wcześniej rawulizumabem w postaci dożylnej znajdują się w Tabeli 5. Tabela 5. Instrukcje dotyczące rozpoczynania leczenia r awulizumabem w postaci podskórnej (dorośli pacjenci z PNH lub aHUS) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dawkowanie Populacja Dożylna dawka nasycająca rawulizumabu w oparciu o masęciała Czas podania pierwszej podskórnej dawki podtrzymującej rawulizumabu490 mg Pacjenci obecnie leczenirawulizumabem w postaci dożylnej Nie dotyczy 8 tygodni po ostatniej dożylnej dawce podtrzymującej rawulizumabu CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dawkowanie Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z PNH, aHUS, gMG lub NMOSD w wieku 65 lat i powyżej. Nie ma danych wskazujących na konieczność stosowania specjalnych środków ostrożności w przypadku leczenia osób w podeszłym wieku, jednak doświadczenie ze stosowania rawulizumabu w badaniach klinicznych w grupie pacjentów w podeszłym wieku z PNH, aHUS lub NMOSD jest ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rawulizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, jednak dane farmakokinetyczne sugerują brak konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dawkowanie Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rawulizumabu u dzieci i młodzieży z PNH lub aHUS o masie ciała poniżej 10 kg. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 4.8, ale nie jest możliwe sformułowanie zaleceń. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rawulizumabu u dzieci i młodzieży z gMG ani NMOSD. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Wyłącznie do infuzji dożylnej. Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji nie jest przeznaczony do podania podskórnego. Produkt leczniczy należy podawać przez filtr o średnicy porów 0,2 µm i nie należy go podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani w szybkim wstrzyknięciu (bolus). Nie mieszać produktu leczniczego Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji z produktami leczniczymi Ultomiris 300 mg/3 ml lub 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dawkowanie Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Ultomiris koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji jest dostarczany w fiolkach o pojemności 3 ml i 11 ml (100 mg/ml) i konieczne jest jego rozcieńczenie do końcowego stężenia 50 mg/ml. Po rozcieńczeniu produkt leczniczy Ultomiris należy podawać drogą infuzji dożylnej za pomocą pompy strzykawkowej lub pompy infuzyjnej. Minimalny czas infuzji wynosi od 0,17 do 1,3 godziny (od 10 do 75 minut) w zależności od masy ciała (patrz Tabela 6 i Tabela 7 poniżej). Tabela 6. Szybkość podawania dawek produktu leczniczego Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dawkowanie Zakres masy ciała (kg)a Dawka nasycająca (mg) Minimalny czas trwania infuzji minuty (godziny) Dawka podtrzymująca (mg) Minimalny czas trwania infuzji minuty (godziny) od ≥10 do <20b 600 45 (0,8) 600 45 (0,8) od ≥20 do <30b 900 35 (0,6) 2100 75 (1,3) od ≥30 do <40b 1200 31 (0,5) 2700 65 (1,1) od ≥40 do 60 2400 45 (0,8) 3000 55 (0,9) od ≥60 do <100 2700 35 (0,6) 3300 40 (0,7) ≥100 3000 25 (0,4) 3600 30 (0,5) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dawkowanie a Masa ciała w czasie leczenia. b Wyłącznie dla wskazań PNH i aHUS. Tabela 7. Szybkość podawania uzupełniających dawek produktu leczniczego Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dawkowanie Zakres masy ciała (kg)a Dawka uzupełniającab (mg) Minimalny czas trwania infuzjiminuty (godziny) od ≥40 do <60 600 15 (0,25) 1200 25 (0,42) 1500 30 (0,50) od ≥60 do <100 600 12 (0,20) 1500 22 (0,36) 1800 25 (0,42) ≥100 600 10 (0,17) 1500 15 (0,25) 1800 17 (0,28) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dawkowanie a Masa ciała w czasie leczenia. b Dobór uzupełniającej dawki rawulizumabu – patrz Tabela 4. Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Przed podaniem produktu leczniczego Ultomiris koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji dostarczanego w fiolce o pojemności 30 ml (10 mg/ml) drogą infuzji dożylnej za pomocą pompy strzykawkowej lub pompy infuzyjnej konieczne jest jego rozcieńczenie do końcowego stężenia 5 mg/ml. Po rozcieńczeniu produkt leczniczy Ultomiris należy podawać drogą infuzji dożylnej. Minimalny czas infuzji wynosi od 0,4 do 3,3 godziny (od 22 do 194 minut) w zależności od masy ciała (patrz Tabela 8 i Tabela 9 poniżej). Tabela 8. Szybkość podawania dawek produktu leczniczego Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dawkowanie Zakres masy ciała (kg)a Dawkanasycająca (mg) Minimalny czas trwania infuzji minuty (godziny) Dawka podtrzymująca (mg) Minimalny czas trwania infuzji minuty (godziny) od ≥10 do <20b 600 113 (1,9) 600 113 (1,9) od ≥20 do <30b 900 86 (1,5) 2100 194 (3,3) od ≥30 do <40b 1200 77 (1,3) 2700 167 (2,8) od ≥40 do <60 2400 114 (1,9) 3000 140 (2,3) od ≥60 do <100 2700 102 (1,7) 3300 120 (2,0) ≥100 3000 108 (1,8) 3600 132 (2,2) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dawkowanie a Masa ciała w czasie leczenia. b Wyłącznie dla wskazań PNH i aHUS. Tabela 9. Szybkość podawania uzupełniających dawek produktu leczniczego Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dawkowanie Zakres masy ciała (kg)a Dawka uzupełniającab (mg) Minimalny czas trwania infuzji minuty (godziny) od ≥40 do <60 600 30 (0,5) 1200 60 (1,0) 1500 72 (1,2) od ≥60 do <100 600 23 (0,4) 1500 60 (1,0) 1800 65 (1,1) ≥100 600 22 (0,4) 1500 60 (1,0) 1800 65 (1,1) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dawkowanie a Masa ciała w czasie leczenia. b Dobór uzupełniającej dawki rawulizumabu – patrz Tabela 4. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Pacjenci z niewyleczonym zakażeniem Neisseria meningitidis w momencie rozpoczęcia leczenia (patrz punkt 4.4). - Pacjenci niemający aktualnego szczepienia przeciwko Neisseria meningitidis , chyba że będą otrzymywać zapobiegawczo odpowiednie antybiotyki przez 2 tygodnie po zaszczepieniu (patrz punkt 4.4). CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ciężkie zakażenie meningokokowe Ze względu na mechanizm działania rawulizumabu jego stosowanie zwiększa podatność pacjenta na zakażenie meningokokowe/posocznicę meningokokową (wywołane przez Neisseria meningitidis ). Możliwe jest wystąpienie choroby meningokokowej wywołanej przez dowolną grupę serologiczną (patrz punkt 4.8). W celu zmniejszenia ryzyka zakażenia konieczne jest zaszczepienie wszystkich pacjentów przeciwko zakażeniom meningokokowym na co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia rawulizumabem, chyba że ryzyko związane z opóźnieniem leczenia rawulizumabem przeważa nad ryzykiem związanym z wystąpieniem zakażenia meningokokowego. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Specjalne środki ostrozności Pacjentom, u których rozpoczęto leczenie rawulizumabem wcześniej niż po 2 tygodniach od momentu zaszczepienia przeciwko meningokokom, należy podawać zapobiegawczo odpowiednie antybiotyki przez 2 tygodnie od momentu zaszczepienia. W zapobieganiu zakażeniom często występującymi chorobotwórczymi grupami serologicznymi meningokoków zaleca się szczepionki przeciwko grupom serologicznym A, C, Y, W 135 i B, jeśli są dostępne. Pacjenci muszą zostać zaszczepieni lub ponownie zaszczepieni zgodnie z aktualnymi krajowymi wytycznymi w zakresie stosowania szczepionek. Jeśli u pacjenta dokonywana jest zmiana leczenia z ekulizumabu, lekarz powinien sprawdzić, czy pacjent ma aktualne szczepienie przeciwko meningokokom według krajowych wytycznych w zakresie stosowania szczepionek. Szczepienie może nie być wystarczające do uniknięcia zakażenia meningokokowego. Należy przestrzegać oficjalnych zaleceń dotyczących odpowiedniego stosowania leków przeciwbakteryjnych. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Specjalne środki ostrozności U pacjentów leczonych rawulizumabem i u pacjentów leczonych innymi inhibitorami końcowej fazy aktywacji dopełniacza zgłaszano występowanie ciężkich lub śmiertelnych przypadków zakażenia meningokokowego/posocznicy meningokokowej. Każdego pacjenta należy monitorować w celu wykrycia wczesnych objawów zakażenia meningokokowego i posocznicy meningokokowej. Jeśli podejrzewa się zakażenie, należy niezwłocznie wykonać badania i zastosować leczenie odpowiednimi antybiotykami. Pacjenta należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych zakażenia, a także o konieczności podjęcia działań celem niezwłocznego otrzymania pomocy lekarskiej. Lekarz powinien wręczyć pacjentowi broszurę dla pacjenta oraz kartę bezpieczeństwa pacjenta. Szczepienia Przed rozpoczęciem leczenia rawulizumabem zaleca się rozpoczęcie szczepień pacjentów zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Specjalne środki ostrozności Szczepienie może powodować dalszą aktywację dopełniacza, co z kolei może, u pacjentów z chorobami wyzwalanymi przez dopełniacz, prowadzić do nasilenia objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby podstawowej. Dlatego po wykonaniu zalecanego szczepienia należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem objawów chorobowych. Pacjenci w wieku poniżej 18 lat muszą zostać zaszczepieni przeciwko zakażeniom wywołanym przez bakterie Haemophilus influenzae i pneumokoki, przy czym w każdej grupie wiekowej należy się ściśle stosować do krajowych zaleceń dotyczących szczepień. Inne zakażenia układowe Należy zachować ostrożność podczas podawania rawulizumabu pacjentom z czynnymi zakażeniami układowymi. Rawulizumab hamuje końcową fazę aktywacji dopełniacza, dlatego pacjenci mogą być bardziej podatni na zakażenia wywołane przez gatunki z rodzaju Neisseria i bakterie otoczkowe. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Specjalne środki ostrozności Zgłaszano ciężkie zakażenia gatunkami z rodzaju Neisseria (innymi niż Neisseria meningitidis ), w tym rozsiane zakażenia gonokokowe. Pacjentom należy udostępnić informacje znajdujące się w ulotce dla pacjenta w celu zwiększenia ich wiedzy o możliwych ciężkich zakażeniach oraz ich objawach przedmiotowych i podmiotowych. Lekarze powinni informować pacjentów o sposobach zapobiegania rzeżączce. Reakcje związane z infuzją Podanie rawulizumabu może wywołać ogólnoustrojowe reakcje związane z infuzją oraz reakcje alergiczne lub reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję (patrz punkt 4.8). W przypadku ogólnoustrojowych reakcji związanych z infuzją, jeżeli dojdzie do wystąpienia objawów niestabilności układu sercowo-naczyniowego lub niewydolności układu oddechowego, należy przerwać podawanie rawulizumabu i wdrożyć odpowiednie środki wspomagające. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Specjalne środki ostrozności Przerwanie leczenia u pacjentów z PNH Jeśli pacjent z PNH przerwie leczenie rawulizumabem, należy go ściśle monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych ciężkiej hemolizy wewnątrznaczyniowej, rozpoznawanej na podstawie zwiększenia aktywności dehydrogenazy mleczanowej (ang. lactate dehydrogenase , LDH) w połączeniu z nagłym zmniejszeniem rozmiaru klonu PNH lub stężenia hemoglobiny, bądź ponownego wystąpienia objawów, takich jak zmęczenie, hemoglobinuria, ból brzucha, duszność, ciężkie niepożądane zdarzenie naczyniowe (w tym zakrzepica), zaburzenia połykania lub zaburzenia wzwodu. Każdego pacjenta przerywającego leczenie rawulizumabem należy monitorować przez co najmniej 16 tygodni, aby umożliwić wykrycie hemolizy i innych reakcji. Jeśli po przerwaniu leczenia wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe hemolizy, w tym zwiększona aktywność LDH, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia rawulizumabem. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Specjalne środki ostrozności Przerwanie leczenia u pacjentów z aHUS Brak jest danych dotyczących przerwania leczenia rawulizumabem. W długoterminowym, prospektywnym badaniu obserwacyjnym przerwanie leczenia inhibitorem białka dopełniacza C5 (ekulizumabem) skutkowało 13,5-krotnie wyższą częstością nawrotów TMA i wiązało się z trendem w kierunku zmniejszonej czynności nerek w porównaniu z pacjentami kontynuującymi leczenie. Jeśli u pacjentów konieczne jest przerwanie leczenia rawulizumabem, należy ich na bieżąco dokładnie monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych TMA. Monitorowanie może jednak okazać się niewystarczające, aby przewidzieć ciężkie powikłania w postaci TMA lub im zapobiec. Powikłania w postaci TMA po przerwaniu leczenia można rozpoznać na podstawie obecności dowolnego z poniższych objawów: - Jednoczesne występowanie co najmniej dwóch z następujących wyników badań laboratoryjnych: zmniejszenie liczby płytek krwi o co najmniej 25% w porównaniu z wartością początkową lub maksymalną liczbą płytek krwi podczas leczenia rawulizumabem; zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o co najmniej 25% w porównaniu z wartością początkową lub wartością minimalną obserwowaną podczas leczenia rawulizumabem; zwiększenie aktywności LDH w surowicy o co najmniej 25% w porównaniu z wartością początkową lub wartością minimalną obserwowaną podczas leczenia rawulizumabem (wyniki należy potwierdzić drugim pomiarem). CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Specjalne środki ostrozności - Dowolny z następujących objawów TMA: zmiana stanu psychicznego lub drgawki bądź inne pozanerkowe objawy TMA, w tym nieprawidłowości układu sercowo-naczyniowego, zapalenie osierdzia, objawy ze strony układu pokarmowego/biegunka lub zakrzepica. Jeśli powikłania w postaci TMA wystąpią po przerwaniu leczenia rawulizumabem, należy rozważyć wznowienie leczenia rawulizumabem, zaczynając od dawki nasycającej, a następnie stosując dawki podtrzymujące (patrz punkt 4.2). Przerwanie leczenia u pacjentów z gMG Biorąc pod uwagę, że gMG jest chorobą przewlekłą, pacjentów osiągających korzyść z leczenia rawulizumabem, którzy przerywają leczenie, należy monitorować pod kątem objawów choroby podstawowej. Jeśli objawy gMG wystąpią po przerwaniu leczenia, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia rawulizumabem. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Specjalne środki ostrozności Przerwanie leczenia u pacjentów z NMOSD Biorąc pod uwagę, że NMOSD jest chorobą przewlekłą, pacjentów osiągających korzyść z leczenia rawulizumabem, którzy przerywają leczenie, należy monitorować pod kątem nawrotu NMOSD. Jeśli objawy nawrotu NMOSD wystąpią po przerwaniu leczenia, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia rawulizumabem. Zmiana leczenia ekulizumabem na leczenie rawulizumabem U pacjentów z gMG, którzy nie wykazują odpowiedzi na zatwierdzony schemat dawkowania ekulizumabu, leczenie rawulizumabem nie jest zalecane. Zawartość sodu Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Po rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) produkt leczniczy zawiera 0,18 g sodu w 72 ml w przypadku dawki maksymalnej, co odpowiada 9,1% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Specjalne środki ostrozności Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Po rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) produkt leczniczy zawiera 2,65 g sodu w 720 ml w przypadku dawki maksymalnej, co odpowiada 133% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ze względu na potencjalny hamujący wpływ rawulizumabu na zależną od układu dopełniacza cytotoksyczność rytuksymabu, rawulizumab może zmniejszać spodziewane efekty farmakodynamiczne rytuksymabu. Wskazówki dotyczące równoczesnego leczenia z zastosowaniem PE, PP lub IVIg, patrz punkt 4.2. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz do 8 miesięcy po okresie leczenia. Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania rawulizumabu u kobiet w okresie ciąży. Nie przeprowadzono nieklinicznych badań dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję z zastosowaniem rawulizumabu (patrz punkt 5.3). Przeprowadzono badania dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję u myszy z zastosowaniem zastępczej mysiej cząsteczki BB5.1, w których oceniano wpływ hamowania białka C5 dopełniacza na układ rozrodczy. W badaniach tych nie stwierdzono swoistego szkodliwego wpływu na reprodukcję związanego z badanym produktem leczniczym. Ponieważ wiadomo, że ludzkie IgG przenikają przez barierę łożyska, rawulizumab może doprowadzić do zahamowania końcowej aktywacji dopełniacza w krążeniu płodowym. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). U kobiet w ciąży można rozważyć stosowanie rawulizumabu po dokonaniu oceny ryzyka i korzyści. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy rawulizumab przenika do mleka ludzkiego. W nieklinicznych badaniach dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję przeprowadzonych na myszach z zastosowaniem zastępczej mysiej cząsteczki BB5.1 nie stwierdzono działań niepożądanych u potomstwa, wynikających ze spożycia mleka matek poddawanych leczeniu. Nie można wykluczyć zagrożenia dla niemowląt. Ze względu na to, że wiele produktów leczniczych oraz immunoglobulin jest wydzielanych do mleka ludzkiego, a także z uwagi na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u karmionych piersią niemowląt, należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia rawulizumabem i w okresie do 8 miesięcy po zakończeniu leczenia. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Nie przeprowadzono swoistych badań nieklinicznych dotyczących wpływu rawulizumabu na płodność. W nieklinicznych badaniach dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję przeprowadzonych na myszach z zastosowaniem zastępczej mysiej cząsteczki (BB5.1) nie stwierdzono działań niepożądanych wpływających na płodność u leczonych samic ani samców. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ultomiris nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi rawulizumabu (w postaci dożylnej) są: ból głowy (26,6%), zapalenie nosa i gardła (17,5%), zakażenia górnych dróg oddechowych (16,8%), biegunka (14,2%), gorączka (12,2%), nudności (12,2%), ból stawów (11,3%), zmęczenie (11.2%), ból pleców (10,4%) i ból brzucha (10,1%). Najcięższymi działaniami niepożądanymi są zakażenie meningokokowe (0,6%), w tym posocznica meningokokowa i meningokokowe zapalenie mózgu (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 10 zestawiono działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (postacie dożylne). Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania z zastosowaniem następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Działania niepożądane Działania niepożądane w każdej kategorii częstości wymieniono według malejącego stopnia ciężkości. Tabela 10. Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Działania niepożądane Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Bardzo często (≥1/10) Często(≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie górnych drógoddechowych, zapalenie nosa i gardła Zakażenie dróg moczowych Zakażeniemeningokokowea, zakażenie gonokokoweb Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwośćd Reakcja anafilaktycznac, Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zawroty głowy Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka, nudności, ból brzucha Wymioty, niestrawność Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pokrzywka, wysypka, świąd Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej Ból stawów, ból pleców Ból mięśni, kurcze mięśni Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka, zmęczenie Choroba grypopodobna, dreszcze, osłabienie Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Reakcja związanaz infuzją CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Działania niepożądane a Zakażenie meningokokowe obejmuje preferowane terminy „zakażenie meningokokowe”, „posocznica meningokokowa” oraz „meningokowe zapalenie mózgu”. b Zakażenie gonokokowe obejmuje rozsiane zakażenie gonokokowe. c Oszacowano na podstawie danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. d Nadwrażliwość jest terminem grupowania dla preferowanego terminu „nadwrażliwość na lek ze związkiem przyczynowym” i dla preferowanego terminu „nadwrażliwość”. Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenie meningokokowe/posocznica meningokokowa/zapalenie mózgu Szczepienie obniża ryzyko rozwoju zakażeń meningokokowych, ale nie eliminuje go całkowicie. W badaniach klinicznych u <1% pacjentów wystąpiły ciężkie przypadki zakażenia meningokokowego w czasie leczenia rawulizumabem; wszyscy pacjenci byli dorosłymi pacjentami z PNH lub NMOSD i byli wcześniej zaszczepieni. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Działania niepożądane Szczegółowe informacje na temat zapobiegania zakażeniom meningokokowym i leczenia podejrzewanego zakażenia meningokokowego, patrz punkt 4.4. U pacjentów leczonych rawulizumabem zakażenia meningokokowe miały postać posocznicy meningokokowej i meningokokowego zapalenia mózgu. Pacjenta należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych zakażenia meningokokowego, a także o konieczności niezwłocznego uzyskania pomocy lekarskiej w przypadku ich wystąpienia. Reakcje związane z infuzją W badaniach klinicznych reakcje związane z infuzją występowały często (≥1%). Zdarzenia te, o nasileniu łagodnym do umiarkowanego i przejściowym charakterze, obejmowały ból pleców, ból brzucha, kurcze mięśni, spadek ciśnienia tętniczego, podwyższenie ciśnienia tętniczego, dreszcze, dyskomfort w kończynach, nadwrażliwość na lek (reakcja alergiczna), zaburzenia smaku i senność. Te reakcje nie wymagały przerwania leczenia rawulizumabem. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Działania niepożądane Immunogenność W badaniach pacjentów dorosłych z PNH (N = 475), badaniu z udziałem dzieci i młodzieży z PNH (N = 13), badaniach pacjentów z aHUS (N = 89), badaniu pacjentów z gMG (N = 86) i w badaniu pacjentów z NMOSD (N = 58) stwierdzono 2 (0,3%) przypadki występowania przeciwciał przeciwlekowych w czasie leczenia rawulizumabem (u jednego pacjenta dorosłego z PNH i u jednego pacjenta dorosłego z aHUS). Wystąpienie tych przeciwciał przeciwlekowych miało charakter przejściowy, miano przeciwciał było niskie, a ich obecność nie była skorelowana z odpowiedzią kliniczną ani zdarzeniami niepożądanymi. Dzieci i młodzież Napadowa nocna hemoglobinuria (PNH) U dzieci i młodzieży z PNH (w wieku od 9 do 17 lat) zakwalifikowanych do badania z udziałem dzieci i młodzieży z PNH (ALXN1210-PNH-304) profil bezpieczeństwa wydawał się podobny do obserwowanego u dorosłych pacjentów z PNH. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Działania niepożądane Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży z PNH były ból brzucha i zapalenie nosa i gardła, które wystąpiły u 2 pacjentów (15,4%). Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS) U dzieci i młodzieży ze stwierdzonym aHUS (w wieku od 10 miesięcy do poniżej 18 lat) zakwalifikowanych do badania ALXN1210-aHUS-312 profil bezpieczeństwa rawulizumabu wydawał się podobny do obserwowanego u dorosłych pacjentów z aHUS. Profil bezpieczeństwa w różnych podgrupach wiekowych dzieci i młodzieży wydaje się podobny. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku poniżej 2 lat są ograniczone do czterech pacjentów. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u dzieci i młodzieży była gorączka (32,3%). Uogólniona miastenia rzekomoporaźna (gMG) Rawulizumabu nie badano u dzieci i młodzieży z gMG. Choroba ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego Rawulizumabu nie badano u dzieci i młodzieży z NMOSD. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Działania niepożądane Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie U pacjentów, u których doszło do przedawkowania, należy natychmiast przerwać infuzję, a pacjentów tych należy ściśle monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych i wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA43 Mechanizm działania Rawulizumab jest przeciwciałem monoklonalnym IgG 2/4K , które w sposób swoisty wiąże się z białkiem C5 dopełniacza, hamując w ten sposób jego rozkład na składniki C5a (prozapalna anafilatoksyna) i C5b (podjednostka inicjująca powstanie kompleksu atakującego błonę [ang. membrane attack complex , MAC lub C5b-9]) i zapobiegając wytwarzaniu C5b-9. Rawulizumab nie wpływa na wcześniejsze etapy aktywacji dopełniacza, które mają zasadnicze znaczenie dla opsonizacji drobnoustrojów i usuwania kompleksów immunologicznych. Działanie farmakodynamiczne W badaniach III fazy u pacjentów dorosłych, jak również u dzieci i młodzieży z PNH leczonych rawulizumabem, zarówno wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza, jak i otrzymujących uprzednio ekulizumab, obserwowano natychmiastowe, całkowite i utrzymujące się zahamowanie wolnej postaci białka C5 w surowicy (stężenie <0,5 µg/ml) przed końcem pierwszej infuzji, które utrzymywało się przez cały 26-tygodniowy okres leczenia u wszystkich pacjentów. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Obserwowano także natychmiastowe, całkowite zahamowanie wolnej postaci białka C5 w surowicy u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z aHUS, u dorosłych pacjentów z gMG i u dorosłych pacjentów z NMOSD przed końcem pierwszej infuzji, które utrzymywało się przez cały główny okres leczenia. Zakres i czas trwania odpowiedzi farmakodynamicznej u pacjentów z PNH, aHUS, gMG i NMOSD zależały od ekspozycji na rawulizumab. Obserwowano korelację między wartością stężenia wolnej postaci białka C5 poniżej 0,5 µg/ml a maksymalną kontrolą hemolizy wewnątrznaczyniowej i całkowitym hamowaniem końcowej fazy aktywacji dopełniacza. U pacjentów z gMG aktywacja końcowego układu dopełniacza prowadzi do powstawania kompleksu atakującego błonę (MAC) na połączeniu nerwowo-mięśniowym i do upośledzenia przewodzenia nerwowo-mięśniowego. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów z NMOSD aktywacja końcowego układu dopełniacza prowadzi do powstawania kompleksu atakującego błonę (MAC) i powstawania stanu zapalnego zależnego od C5a, który skutkuje nekrozą astrocytów i uszkodzeniem otaczających komórek glejowych i neuronów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Napadowa nocna hemoglobinuria (PNH) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność rawulizumabu u dorosłych pacjentów z PNH oceniono w dwóch otwartych, randomizowanych badaniach III fazy z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniu: - w badaniu z udziałem osób wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza, oceniającym dorosłych pacjentów z PNH wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza; - w badaniu z udziałem osób wcześniej leczonych ekulizumabem, oceniającym dorosłych pacjentów z PNH, którzy byli kliniczne stabilni po otrzymywaniu leczenia ekulizumabem przez co najmniej 6 ostatnich miesięcy. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Rawulizumab podawano zgodnie z zalecanym dawkowaniem opisanym w punkcie 4.2 (4 infuzje rawulizumabu w ciągu 26 tygodni), natomiast ekulizumab podawano zgodnie z zarejestrowanym schematem dawkowania ekulizumabu: 600 mg co tydzień przez pierwsze 4 tygodnie, a następnie 900 mg co 2 tygodnie (15 infuzji w ciągu 26 tygodni). Przed rozpoczęciem lub w momencie rozpoczęcia leczenia rawulizumabem bądź ekulizumabem pacjenci byli szczepieni przeciwko zakażeniom meningokokowym lub otrzymywali zapobiegawczo odpowiednie antybiotyki przez 2 tygodnie po zaszczepieniu. W żadnym z badań III fazy nie występowały znaczące różnice pomiędzy grupami leczenia otrzymującymi rawulizumab i ekulizumab pod względem charakterystyki demograficznej i początkowej. Wywiad z ostatnich 12 miesięcy w odniesieniu do przetoczeń był podobny w grupach leczenia otrzymujących rawulizumab i ekulizumab w obu badaniach III fazy. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Badanie z udziałem dorosłych pacjentów z PNH wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza (ALXN1210-PNH-301) Badanie z udziałem osób wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza było trwającym 26- tygodni, wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym badaniem III fazy z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniu, z udziałem 246 pacjentów, którzy nie byli leczeni inhibitorami układu dopełniacza przed włączeniem do badania. Do tego badania kwalifikowali się wyłącznie pacjenci, u których wykazano wysoką aktywność choroby, definiowaną jako aktywność LDH ≥1,5 × górna granica normy (GGN) w czasie badań przesiewowych w połączeniu z obecnością co najmniej 1 z następujących objawów przedmiotowych lub podmiotowych związanych z PNH w ciągu 3 miesięcy poprzedzających badania przesiewowe: zmęczenie, hemoglobinuria, ból brzucha, duszność, niedokrwistość (stężenie hemoglobiny <10 g/dl), ciężkie niepożądane zdarzenie naczyniowe w wywiadzie (w tym zakrzepica), zaburzenia połykania lub zaburzenia wzwodu bądź przetoczenie w przeszłości koncentratu krwinek czerwonych (KKCz) z powodu PNH. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Ponad 80% pacjentów w obu grupach leczenia było poddanych przetoczeniu w ciągu 12 miesięcy poprzedzających włączenie do badania. W większości populacji badania z udziałem osób wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza występowała nasilona hemoliza na początku badania; u 86,2% włączonych pacjentów występowała zwiększona aktywność LDH ≥3 × GGN, co w przypadku PNH uważa się za bezpośrednią miarę hemolizy wewnątrznaczyniowej. Tabela 11 przedstawia charakterystykę początkową pacjentów z PNH włączonych do badania z udziałem osób wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza – nie zaobserwowano widocznych, istotnych klinicznie różnic między grupami leczenia. Tabela 11. Charakterystyka początkowa w badaniu z udziałem osób wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Parametr Danestatystyczne Rawulizumab(N = 125) Ekulizumab(N = 121) Wiek (lata) w momencie Średnia (SD) 37,9 (14,90) 39,6 (16,65) rozpoznania PNH Mediana 34,0 36,5 Min., maks. 15; 81 13; 82 Wiek (lata) w momencie Średnia (SD) 44,8 (15,16) 46,2 (16,24) otrzymania pierwszej infuzji Mediana 43,0 45,0 w badaniu Min., maks. 18; 83 18; 86 Płeć (n, %) Mężczyźni 65 (52,0) 69 (57,0) Kobiety 60 (48,0) 52 (43,0) Aktywność LDH przed leczeniem Średnia (SD) 1633,5 (778,75) 1578,3 (727,06) Mediana 1513,5 1445,0 Liczba pacjentów, którym przetoczono koncentrat krwinek czerwonych (KKCz) w ciągu12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki n (%) 103 (82,4) 100 (82,6) Przetoczone jednostki KKCz Ogółem 925 861 w ciągu 12 miesięcy przed Średnia (SD) 9,0 (7,74) 8,6 (7,90) podaniem pierwszej dawki Mediana 6,0 6,0 Całkowity rozmiar klonu PNH w populacji erytrocytów Mediana 33,6 34,2 Całkowity rozmiar klonu PNH w populacji granulocytów Mediana 93,8 92,4 Pacjenci z dowolnymi n (%) 121 (96,8) 120 (99,2) zaburzeniami związanymi z PNHa przed udzieleniem świadomej zgody Niedokrwistość 103 (82,4) 105 (86,8) Krwiomocz lub hemoglobinuria 81 (64,8) 75 (62,0) Niedokrwistość aplastyczna 41 (32,8) 38 (31,4) Niewydolność nerek 19 (15,2) 11 (9,1) Zespół mielodysplastyczny 7 (5,6) 6 (5,0) Powikłanie ciąży 3 (2,4) 4 (3,3) Inneb 27 (21,6) 13 (10,7) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne a Na podstawie wywiadu lekarskiego. b Do kategorii „Inne”, zgodnie z informacjami podanymi w karcie obserwacji klinicznej, należały: małopłytkowość, przewlekła choroba nerek, pancytopenia, a także szereg innych schorzeń. Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: unikanie przetoczeń oraz hemoliza mierzona bezpośrednio na podstawie normalizacji aktywności LDH (aktywność LDH ≤1 × GGN; GGN aktywności LDH wynosi 246 j.m./l). Do kluczowych drugorzędowych punktów końcowych należały: procentowa zmiana aktywności LDH od początku badania, zmiana jakości życia (wg kwestionariusza FACIT-Fatigue), odsetek pacjentów z przełomem hemolitycznym oraz odsetek pacjentów ze stabilizacją stężenia hemoglobiny. Wykazano, że rawulizumab był nie gorszy względem ekulizumabu w przypadku obu równorzędnych pierwszorzędowych punktów końcowych, czyli unikania przetoczeń KKCz zgodnie z wytycznymi określonymi w protokole oraz normalizacji aktywności LDH od dnia 29. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne do dnia 183., a także w przypadku wszystkich 4 kluczowych drugorzędowych punktów końcowych (Rycina 1). Rycina 1. Analiza równorzędnych pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych – populacja objęta pełną analizą (badanie z udziałem osób wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza). CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Unikanie przetocze ń (%) Rawulizumab (N = 125) 73,6 Ekulizumab (N = 121) 66,1 Ró ż nica (95% CI) 6,8 (-4,7; 18,1) Normalizacja aktywno ś ci Iloraz szans (95% LDH CI) (iloraz szans) 53,6 49,4 1,19 (0,80; 1,77) Ró ż nica (95% CI) Zmiana aktywno ś ci LDH od pocz ą tku badania (%) -76,8 -76,0 0,8 (-3,6; 5,2) Zmiana wyniku oceny wg 7,1 6,4 0,7 (-1,2; 2,6) kwestionariusza FACIT-Fatigue Prze ł om hemolityczny (%) 4,0 10,7 6,7 (-0,2; 14,2) Stabilizacja st ęż enia 68,0 64,5 2,9 (-8,8; 14,6) hemoglobiny (%) Na korzy ść ekulizumabu Na korzy ść rawulizumabu Uwaga: Czarne trójkąty wskazują marginesy non-inferiority , a szare kropki oznaczają estymacje punktowe. Uwaga: LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); CI – przedział ufności (ang. confidence interval ); FACIT – ocena czynnościowa leczenia choroby przewlekłej (ang. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy ). CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Badanie z udziałem dorosłych pacjentów z PNH wcześniej leczonych ekulizumabem (ALXN1210-PNH- 302) Badanie z udziałem osób wcześniej leczonych ekulizumabem było trwającym 26 tygodni, wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym badaniem III fazy z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniu, z udziałem 195 pacjentów z PNH, którzy byli kliniczne stabilni (LDH ≤1,5 × GGN) po leczeniu ekulizumabem przez co najmniej 6 ostatnich miesięcy. Wywiad lekarski dotyczący PNH był podobny w grupach leczenia otrzymujących rawulizumab i ekulizumab. Wywiad z ostatnich 12 miesięcy w odniesieniu do przetoczeń był podobny w grupach leczenia otrzymujących rawulizumab i ekulizumab, a ponad 87% pacjentów w obu grupach leczenia nie otrzymało przetoczenia w ciągu 12 miesięcy poprzedzających włączenie do badania. Średni całkowity rozmiar klonu PNH w populacji erytrocytów wynosił 60,05%, przy średnim całkowitym rozmiarze klonu PNH w populacji granulocytów wynoszącym 83,30% i średnim całkowitym rozmiarze klonu PNH w populacji monocytów równym 85,86%. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Tabela 12 przedstawia charakterystykę początkową pacjentów z PNH włączonych do badania z udziałem osób wcześniej leczonych ekulizumabem – nie zaobserwowano widocznych, istotnych klinicznie różnic między grupami leczenia. Tabela 12. Charakterystyka początkowa w badaniu z udziałem osób wcześniej leczonych ekulizumabem CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Parametr Danestatystyczne Rawulizumab(N = 97) Ekulizumab(N = 98) Wiek (lata) w momencie Średnia (SD) 34,1 (14,41) 36,8 (14,14) rozpoznania PNH Mediana 32,0 35,0 Min., maks. 6; 73 11; 74 Wiek (lata) w momencie Średnia (SD) 46,6 (14,41) 48,8 (13,97) otrzymania pierwszej infuzji Mediana 45,0 49,0 w badaniu Min., maks. 18; 79 23; 77 Płeć (n, %) Mężczyźni 50 (51,5) 48 (49,0) Kobiety 47 (48,5) 50 (51,0) Aktywność LDH przed leczeniem Średnia (SD) 228,0 (48,71) 235,2 (49,71) Mediana 224,0 234,0 Liczba pacjentów, którym przetoczono KKCz/krew pełnąw ciągu 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki n (%) 13 (13,4) 12 (12,2) Przetoczone jednostki KKCz/krwi Ogółem 103 50 pełnej w ciągu 12 miesięcy przed Średnia (SD) 7,9 (8,78) 4,2 (3,83) podaniem pierwszej dawki Mediana 4,0 2,5 Pacjenci z dowolnymi n (%) 90 (92,8) 96 (98,0) zaburzeniami związanymi z PNHa przed udzieleniem świadomej zgody Niedokrwistość 64 (66,0) 67 (68,4) Krwiomocz lub hemoglobinuria 47 (48,5) 48 (49,0) Niedokrwistość aplastyczna 34 (35,1) 39 (39,8) Niewydolność nerek 11 (11,3) 7 (7,1) Zespół mielodysplastyczny 3 (3,1) 6 (6,1) Powikłanie ciąży 4 (4,1) 9 (9,2) Inneb 14 (14,4) 14 (14,3) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne a Na podstawie wywiadu lekarskiego. b Do kategorii „Inne” należały: neutropenia, zaburzenia czynności nerek, trombopenia, a także szereg innych schorzeń. Pierwszorzędowym punktem końcowym była hemoliza mierzona jako procentowa zmiana aktywności LDH względem początku badania. Do drugorzędowych punktów końcowych należały: odsetek pacjentów z przełomem hemolitycznym, jakość życia (wg kwestionariusza FACIT-Fatigue), unikanie przetoczeń (ang. transfusion avoidance , TA) oraz odsetek pacjentów ze stabilizacją stężenia hemoglobiny. Wykazano, że rawulizumab był nie gorszy względem ekulizumabu w przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli procentowej zmiany aktywności LDH od początku badania do dnia 183., a także w przypadku wszystkich 4 kluczowych drugorzędowych punktów końcowych (Rycina 2). Rycina 2. Analiza pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych – populacja objęta pełną analizą (badanie z udziałem osób wcześniej leczonych ekulizumabem). CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Rawulizumab (N = 97) Ekulizumab (N = 98) Ró ż nica (95% CI) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Zmiana aktywno ś ci LDH od pocz ą tku badania (%) -0,8 8,4 9,2 (-0,4; 18,8) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Przełom hemolityczny (%) 0 5,1 5,1 (-8,9; 19,0) Zmiana wyniku oceny wg kwestionariuszaFACIT-Fatigue 2,0 0,5 1,5 (-0,2; 3,2) Unikanie przetoczeń (%) 87,6 82,7 5,5 (-4,3; 15,7) Stabilizacja stężenia hemoglobiny (%) 76,3 75,5 1,4 (-10,4; 13,3) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Na korzy ść ekulizumabu Na korzy ść rawulizumabu Uwaga: Czarne trójkąty wskazują marginesy non-inferiority , a szare kropki oznaczają estymacje punktowe. Uwaga: LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); CI – przedział ufności (ang. confidence interval ) . Analiza końcowa skuteczności w tym badaniu obejmowała wszystkich pacjentów kiedykolwiek leczonych rawulizumabem (n=192); mediana czasu trwania leczenia wynosiła 968 dni. Analiza końcowa potwierdziła, że odpowiedzi na leczenie rawulizumabem zaobserwowane w głównym okresie leczenia utrzymywały się przez cały czas trwania badania. Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS) Badanie u osób dorosłych z aHUS (ALXN1210-aHUS-311) Badanie z udziałem osób dorosłych było wieloośrodkowym badaniem III fazy bez grupy kontrolnej, z udziałem pacjentów z udokumentowanym aHUS, którzy nie byli leczeni inhibitorami układu dopełniacza przed włączeniem do badania i u których stwierdzono mikroangiopatię zakrzepową (TMA). CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Badanie obejmowało 26-tygodniowy początkowy okres oceny, a pacjenci mogli wziąć udział w przedłużeniu badania trwającym do 4,5 roku. W sumie do badania włączono 58 pacjentów z udokumentowanym aHUS. Kryteria kwalifikacji wyłączały pacjentów z objawami TMA z powodu zakrzepowej plamicy małopłytkowej (ang. thrombocytopenic purpura , TTP) lub zespołu hemolityczno-mocznicowego związanego z toksyną Shiga wytwarzaną przez Escherichia coli (ang. Shiga toxin Escherichia coli related haemolytic uremic syndrome , STEC-HUS). Dwóch pacjentów wyłączono z populacji objętej pełną analizą z powodu potwierdzonego rozpoznania STEC-HUS. U 93% pacjentów na początku badania występowały pozanerkowe objawy przedmiotowe (ze strony układu sercowo-naczyniowego, płuc, ośrodkowego układu nerwowego, układu pokarmowego, skóry oraz mięśni szkieletowych) bądź objawy podmiotowe aHUS. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Tabela 13 przedstawia dane demograficzne i charakterystykę początkową 56 dorosłych pacjentów włączonych do badania ALXN1210-aHUS-311, którzy stanowili populację objętą pełną analizą. Tabela 13. Charakterystyka początkowa w badaniu z udziałem osób dorosłych CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Parametr Dane statystyczne Rawulizumab(N = 56) Wiek w czasie pierwszej infuzji (lata) Średnia (SD) 42,2 (14,98) Min., maks. 19,5; 76,6 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Parametr Dane statystyczne Rawulizumab(N = 56) Płeć Mężczyźni n (%) 19 (33,9) Rasa Azjatycka Biała Inna n (%) 15 (26,8)29 (51,8)12 (21,4) Przeszczep w wywiadzie n (%) 8 (14,3) Liczba płytek krwi (109/l) nMediana (min., maks.) 5695,25 (18, 473) Stężenie hemoglobiny we krwi (g/l) nMediana (min., maks.) 5685,00 (60,5, 140) Aktywność LDH w surowicy (j.m./l) nMediana (min., maks.) 56508,00 (229,5, 3249) eGFR (ml/min/1,73 m2) n (%)Mediana (min., maks.) 5510,00 (4, 80) Pacjenci dializowani N (%) 29 (51,8) Pacjentki po porodzie N (%) 8 (14,3) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Uwaga: Wartości procentowe oparto na całkowitej liczbie pacjentów. Skróty: eGFR – szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate ); LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); maks. – maksimum; min. – minimum. Pierwszorzędowym punktem końcowym była pełna odpowiedź na leczenie TMA w 26-tygodniowym początkowym okresie oceny, którą stwierdzano na podstawie normalizacji parametrów hematologicznych (liczba płytek krwi ≥150 × 10 9 /l i aktywność LDH ≤246 j.m./l) oraz poprawy stężenia kreatyniny w surowicy o ≥25% względem wartości początkowej. Pacjenci musieli spełnić wszystkie kryteria pełnej odpowiedzi na leczenie TMA w czasie 2 osobnych ocen wykonywanych w odstępie co najmniej 4 tygodni (28 dni) i w czasie ewentualnych pomiarów między tymi ocenami. W 26-tygodniowym początkowym okresie oceny pełną odpowiedź na leczenie TMA obserwowano u 30 z 56 pacjentów (53,6%), co przedstawiono w Tabeli 14. Tabela 14. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Analiza pełnej odpowiedzi na leczenie TMA i składowych pełnej odpowiedzi na leczenie TMA w 26-tygodniowym początkowym okresie oceny (badanie ALXN1210-aHUS-311) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Ogółem Osoby wykazujące odpowiedź n Odsetek (95% CI)a Pełna odpowiedź na leczenie TMA 56 30 0,536 (0,396, 0,675) Składowe pełnej odpowiedzi na leczenie TMANormalizacja liczby płytek krwi Normalizacja aktywności LDHPoprawa stężenia kreatyniny wsurowicy o ≥25% względem wartości początkowej 565656 474333 0,839 (0,734, 0,944)0,768 (0,648, 0,887)0,589 (0,452, 0,727) Normalizacja parametrówhematologicznych 56 41 0,732 (0,607, 0,857) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne a Wartości 95% CI dla odsetka oparto na metodzie asymptotycznych gaussowskich przybliżeń z korektą względem ciągłości. Skróty: CI – przedział ufności (ang. confidence interval ); LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); TMA – mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangiopathy ). U czterech dodatkowych pacjentów zaobserwowano pełną odpowiedź na leczenie TMA, którą potwierdzono po zakończeniu 26-tygodniowego początkowego okresu oceny (pełna odpowiedź na leczenie TMA wystąpiła w dniach 169., 302., 401. i 407.), co oznacza, że pełną odpowiedź na leczenie TMA uzyskało 34 z 56 pacjentów (60,7%; 95% CI: 47,0–74,4%). Odpowiedź w zakresie poszczególnych składowych wzrosła do 48 pacjentów (85,7%; 95% CI: 75,7–95,8%) w odniesieniu do normalizacji liczby płytek krwi, 47 pacjentów (83,9%; 95% CI: 73,4–94,4%) w odniesieniu do normalizacji aktywności LDH oraz 35 pacjentów (62,5%; 95% CI: 48,9%–76,1%) w odniesieniu do poprawy czynności nerek. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Mediana czasu, po którym uzyskano pełną odpowiedź na leczenie TMA, wynosiła 86 dni (od 7 do 169 dni). Po rozpoczęciu leczenia rawulizumabem obserwowano szybki wzrost średniej liczby płytek krwi z 118,52 × 10 9 /l na początku badania do 240,34 × 10 9 /l w dniu 8., a wartość ta utrzymywała się powyżej 227 × 109/l w czasie wszystkich kolejnych wizyt w początkowym okresie oceny (26 tygodni). Podobnie średnia wartość aktywności LDH zmniejszała się w porównaniu z wartością początkową w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia i utrzymywała przez cały początkowy okres oceny (26 tygodni). Wśród pacjentów, u których występowała PChN w stadium 5, u 67,6% (23/34) wykazano poprawę o co najmniej 1 stadium PChN. Stadium przewlekłej choroby nerek w dalszym ciągu ulegało poprawie u wielu pacjentów (19/30) po osiągnięciu pełnej odpowiedzi na leczenie TMA w 26-tygodniowym początkowym okresie oceny. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne U 17 spośród 29 pacjentów, którzy wymagali dializowania w momencie włączenia do badania, możliwe było przerwanie dializ przed końcem dostępnego okresu obserwacji, natomiast 6 z 27 pacjentów, którzy nie byli dializowani na początku badania, było poddawanych dializom w czasie ostatniej dostępnej wizyty obserwacyjnej. W Tabeli 15 zestawiono drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności w badaniu ALXN1210-aHUS-311. Tabela 15. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności w badaniu ALXN1210-aHUS-311 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Parametry Badanie ALXN1210-aHUS-311 (N = 56) Parametry hematologiczne w przebiegu TMA, dzień 183.Liczba płytek krwi (109/l) Średnia (SD)MedianaAktywność LDH w surowicy (j.m./l) Średnia (SD)Mediana Obserwowana wartość (n = Zmiana względem wartości 48) początkowej (n = 48) 237,96 (73,528) 114,79 (105,568) 232,00 125,00 194,46 (58,099) -519,83 (572,467) 176,50 -310,75 Wzrost stężenia hemoglobiny o ≥20 g/l względem wartości początkowej z wynikiem potwierdzającym podczas początkowego okresu oceny m/n 40/56 Odsetek (95% CI)* 0,714 (0,587, 0,842) Zmiana stadium PChN względem początku badania, dzień 183.Poprawaa m/nOdsetek (95% CI)* Pogorszeniebm/nOdsetek (95% CI)* 32/47 0,681 (0,529, 0,809) 2/13 0,154 (0,019, 0,454) eGFR (ml/min/1,73 m2), dzień 183. Obserwowana wartość (n = Zmiana względem wartości Średnia (SD) 48) początkowej (n = 47) Mediana 51,83 (39,162) 34,80 (35,454) 40,00 29,00 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Uwaga: n: liczba pacjentów z dostępnymi danymi do określonej oceny w czasie wizyty w dniu 183.; m: liczba pacjentów spełniających określone kryterium. Stadium przewlekłej choroby nerek (PChN) jest ustalane zgodnie z klasyfikacją stadiów przewlekłej choroby nerek według Amerykańskiej Narodowej Fundacji Nefrologicznej (ang. National Kidney Foundation Chronic Kidney Disease Stage ). Stadium 5 uznaje się za najgorszą kategorię, a stadium 1 za najlepszą. Wartość początkową określa się na podstawie ostatniego dostępnego wyniku eGFR przed rozpoczęciem leczenia. Poprawa/pogorszenie: w porównaniu ze stadium PChN na początku badania. * Wartości 95-proc. przedziału ufności (95% CI) oparto na dokładnych granicach ufności według metody Cloppera-Pearsona. a Z wyłączeniem pacjentów z PChN w stadium 1 na początku badania, gdyż nie może u nich nastąpić poprawa. b Z wyłączeniem pacjentów w stadium 5 na początku badania, gdyż nie może u nich nastąpić pogorszenie. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Skróty: eGFR – szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate ); LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); TMA – mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangiopathy ). Uogólniona miastenia (gMG) Badanie z udziałem dorosłych pacjentów z gMG Skuteczność i bezpieczeństwo rawulizumabu u dorosłych pacjentów z gMG oceniano w wieloośrodkowym randomizowanym badaniu fazy III, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (ALXN1210-MG-306). Pacjenci biorący udział w tym badaniu mogli następnie przejść do otwartego przedłużenia badania, podczas którego wszyscy pacjenci otrzymywali rawulizumab. Pacjenci z gMG (z rozpoznaniem co najmniej od 6 miesięcy) z dodatnim testem serologicznym na przeciwciała przeciwko receptorowi acetylocholiny (AChR), klasyfikacją kliniczną wg MGFA ( Myasthenia Gravis Foundation of America ) klasy II do IV i innymi objawami stwierdzonymi na podstawie łącznej punktacji ≥6 w skali oceny czynności dnia codziennego w miastenii (ang. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Myasthenia Gravis Activities of Daily Living , MG-ADL) zostali randomizowani do grupy otrzymującej rawulizumab (N = 86) lub do grupy placebo (N = 89). Pacjenci poddawani terapii immunosupresyjnej (kortykosteroidy, azatiopryna, cyklofosfamid, cyklosporyna, metotreksat, mykofenolan mofetylu lub takrolimus) mogli kontynuować leczenie przez cały czas trwania badania. Ponadto dozwolone było stosowanie leków ratunkowych (w tym wysokich dawek kortykosteroidu, zabiegów PE/PP lub IVIg), jeśli u pacjenta wystąpiło pogorszenie kliniczne zgodnie z określeniem w protokole badania. Łącznie 162 (92,6%) pacjentów ukończyło 26-tygodniowy okres badania ALXN1210-MG-306 z randomizacją i kontrolą. Początkową charakterystykę pacjentów przedstawiono w Tabeli 16. Większość (97%) pacjentów włączonych do badania była leczona co najmniej jedną terapią immunomodulującą, w tym terapią immunosupresyjną, PE/PP lub IVIg w ciągu ostatnich dwóch lat przed włączeniem do badania. Tabela 16. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Charakterystyka początkowa w badaniu ALXN1210-MG-306 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Parametr Danestatystyczne Placebo(N = 89) Rawulizumab(N = 86) Płećmężczyźnikobiety n (%) 44 (49,4)45 (50,6) 42 (48,8)44 (51,2) Wiek (lata) w momencie otrzymania pierwszej dawki leku w badaniu Średnia (SD) (min., maks.) 53,3 (16,05)(20; 82) 58,0 (13,82)(19; 79) Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) w czasie włączenia do badania n (%) 24 (27,0) 30 (34,9) Czas trwania miastenii (MG) od rozpoznania (lata) Średnia (SD) (min., maks.) Mediana 10,0 (8,90)(0,5; 36,1)7,6 9,8 (9,68)(0,5; 39,5)5,7 Początkowa punktacja w skali MG-ADL Średnia (SD) (min., maks.)Mediana 8,9 (2,30)(6,0; 15,0)9,0 9,1 (2,62)(6,0; 24,0)9,0 Początkowa punktacja w ilościowej skali oceny nasilenia klinicznych objawówmiastenii (ang. Quantitative Myasthenia Gravis, QMG) Średnia (SD) (min., maks.) Mediana 14,5 (5,26)(2,0; 27,0)14,0 14,8 (5,21)(6,0; 39,0)15,0 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Początkowa klasyfikacja wg MGFAKlasa II (łagodne osłabienie)Klasa III (umiarkowane osłabienie) Klasa IV (ciężkie osłabienie) n (%) 39 (44)45 (51)5 (6) 39 (45)41 (48)6 (7) Wcześniejszy przypadek stosowaniaintubacji od czasu rozpoznania (klasa V wg MGFA) n (%) 9 (10,1) 8 (9,3) Liczba pacjentów z przebytym przełomem miastenicznym od czasu rozpoznaniaa n (%) 17 (19,1) 21 (24,4) Liczba stabilnych terapii immunosupresyjnychb w czasie włączenia do badania01≥2 n (%) 8 (9,0)34 (38,2)47 (52,8) 10 (11,6)40 (46,5)36 (41,9) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne a Wcześniejsze informacje dotyczące przełomu miastenicznego zostały zebrane na podstawie wywiadu lekarskiego i zgodnie z protokołem badania klinicznego nie podlegały ocenie. b Terapie immunosupresyjne obejmują kortykosteroidy, azatioprynę, cyklofosfamid, cyklosporynę, metotreksat, mykofenolan mofetylu lub takrolimus. Skróty: maks.− maximum; min. − minimum; MG − miastenia; MG-ADL − Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (skala oceny czynności dnia codziennego w miastenii); MGFA − Myasthenia Gravis Foundation of America (Amerykańska Fundacja Miastenii); QMG − Quantitative Myasthenia Gravis (ilościowa skala oceny nasilenia klinicznych objawów miastenii); SD − odchylenie standardowe (ang. standard deviation ) Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana łącznej punktacji w skali MG-ADL od wizyty początkowej do 26. tygodnia. Drugorzędowe punkty końcowe również oceniały zmiany od wizyty początkowej do 26. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne tygodnia, w tym zmianę łącznej punktacji w ilościowej skali oceny nasilenia klinicznych objawów miastenii (QMG), odsetek pacjentów z poprawą o co najmniej 5 i 3 punkty w łącznej punktacji odpowiednio w skali QMG i skali MG-ADL, a także zmiany w ocenie jakości życia. Rawulizumab wykazywał statystycznie istotną zmianę łącznej punktacji w skali MG-ADL w porównaniu do placebo. Wyniki w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego i drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono w Tabeli 17. Tabela 17. Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Punkty końcowe oceny skuteczności w 26. tygodniu Placebo(N = 89)Średnia LS (SEM) Rawulizumab(N = 86)Średnia LS (SEM) Dane statystyczne do celów porównania Efekt leczenia (95% CI) Wartość p (z użyciem modelu efektówmieszanych zpowtarzanymi pomiarami) Skala MG-ADL -1,4 (0,37) -3,1 (0,38) Różnica w zmianie względemwartości początkowej -1,6 (-2,6; -0,7) 0,0009 Skala QMG -0,8 (0,45) -2,8 (0,46) Różnica w zmianie względemwartości początkowej -2,0 (-3,2; -0,8) 0,0009 Kwestionariusz MG-QoL15r -1,6 (0,70) -3,3 (0,71) Różnica w zmianie względemwartości początkowej -1,7 (-3,4; 0,1) 0,0636 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne KwestionariuszNeuro-QoL-fatigue -4,8 (1,87) -7,0 (1,92) Różnica w zmianie względemwartości początkowej -2,2 (-6,9; 2,6) 0,3734 a CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne a Punkt końcowy nie był formalnie testowany pod względem istotności statystycznej; podano nominalną wartość p. Skróty: CI − przedział ufności (ang. confidence interval ); LS − metoda najmniejszych kwadratów (ang. least squares ); MG-ADL − Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (skala oceny czynności dnia codziennego w miastenii); MG-QoL15r − Revised Myasthenia Gravis Quality of Life 15-item scale (zrewidowany 15- punktowy kwestionariusz oceny jakości życia w miastenii); Neuro-QoL-fatigue − Neurological Quality of Life Fatigue (kwestionariusz oceny jakości życia w zakresie objawów neurologicznych – zmęczenie); QMG − Quantitative Myasthenia Gravis ((ilościowa skala oceny nasilenia klinicznych objawów miastenii); SEM − standardowy błąd średniej (ang. standard error of mean ). W badaniu ALXN1210-MG-306 odpowiedź kliniczną u pacjenta według łącznej punktacji w skali MG-ADL definiowano jako poprawę o co najmniej 3 punkty. Odsetek pacjentów z odpowiedzią kliniczną w 26. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne tygodniu wynosił 56,7% w grupie rawulizumabu w porównaniu z 34,1% w grupie placebo (nominalna wartość p = 0,0049). Odpowiedź kliniczną u pacjenta według łącznej punktacji w skali QMG definiowano jako co najmniej 5-punktową poprawę. Odsetek pacjentów z odpowiedzią kliniczną w 26. tygodniu wynosił 30,0% w grupie rawulizumabu w porównaniu z 11,3% w grupie placebo (p = 0,0052). Tabela 18 przedstawia ogólne dane dotyczące pacjentów z pogorszeniem stanu klinicznego i pacjentów wymagających leczenia ratunkowego w 26-tygodniowym okresie badania z randomizacją i grupą kontrolną. Tabela 18. Pogorszenie stanu klinicznego i leczenie ratunkowe CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Zmienna Danestatystyczne Placebo(N = 89) Rawulizumab(N = 86) Łączna liczba pacjentów z pogorszeniem stanu klinicznego n (%) 15 (16,9) 8 (9,3) Łączna liczba pacjentów wymagających leczenia ratunkowegoa n (%) 14 (15,7) 8 (9,3) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne a Leczenie ratunkowe obejmowało wysokie dawki kortykosteroidu, wymianę osocza/plazmaferezę lub dożylny preparat immunoglobulin. W czasie analizy 150 ze 158 pacjentów, którzy przeszli do otwartego przedłużenia, było w trakcie udziału w badaniu. U pacjentów, którzy początkowo otrzymywali produkt leczniczy ULTOMIRIS w okresie badania z randomizacją i grupą kontrolną oraz kontynuowali otrzymywanie produktu leczniczego ULTOMIRIS przez pierwsze 34 tygodnie otwartego przedłużenia badania, utrzymywał się efekt leczenia (Rycina 3). U pacjentów, którzy początkowo otrzymywali placebo w 26-tygodniowym okresie badania z randomizacją i grupą kontrolną i rozpoczęli leczenie produktem leczniczym ULTOMIRIS w okresie otwartego przedłużenia, obserwowano szybką i trwałą odpowiedź na leczenie (Rycina 3). Rycina 3. Zmiana względem wartości początkowej w okresie badania z randomizacją i kontrolą w łącznej punktacji w skali MG-ADL (A) i w łącznej punktacji w skali QMG (B) do 60. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne tygodnia włącznie (średnia i 95% CI) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Skróty: CI − przedział ufności; MG-ADL − Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (skala oceny czynności dnia codziennego w miastenii); QMG − Quantitative Myasthenia Gravis (ilościowa skala oceny nasilenia klinicznych objawów miastenii) W otwartym przedłużeniu badania klinicyści mieli możliwość dostosowania terapii immunosupresyjnych. Wśród pacjentów obserwowanych przez 34 tygodnie w otwartym przedłużeniu badania 28,0% pacjentów zmniejszyło dobową dawkę kortykosteroidów, a 6,2% pacjentów zaprzestało leczenia kortykosteroidami. Najczęstszą przyczyną zmiany w odniesieniu do leczenia kortykosteroidami była poprawa objawów miastenii podczas leczenia rawulizumabem. Choroba ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego (NMOSD) Badanie z udziałem dorosłych pacjentów z NMOSD Skuteczność rawulizumabu u dorosłych pacjentów z NMOSD oraz dodatnim wynikiem testu serologicznego na występowanie przeciwciał anty-AQP4 oceniano w globalnym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu klinicznym (ALXN1210-NMO-307). CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Do badania ALXN1210-NMO-307 włączono 58 dorosłych pacjentów z NMOSD i dodatnim wynikiem testu serologicznego na występowanie przeciwciał anty-AQP4, obecnością w wywiadzie co najmniej 1 rzutu choroby w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed okresem przesiewowym i wynikiem w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (ang. Expanded Disability Status Scale , EDSS) wynoszącym ≤ 7. Wcześniejsze leczenie z zastosowaniem terapii immunosupresyjnych (IST) nie było wymagane do zakwalifikowania do badania, a 51,7% pacjentów otrzymywało rawulizumab w monoterapii. Pacjenci poddawani terapii określonymi lekami immunosupresyjnymi (tj. kortykosteroidami, azatiopryną, mykofenolanem mofetylu lub takrolimusem) mogli kontynuować leczenie w kombinacji z rawulizumabem, pod warunkiem stosowania stabilnej dawki do Tygodnia 106. w ramach badania. Ponadto dozwolone było doraźne leczenie w przypadku wystąpienia rzutu choroby w trakcie badania (w tym z zastosowaniem wysokich dawek kortykosteroidów, PE/PP i IVIg). CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Średnia wieku pacjentów włączonych do badania wynosiła 47,4 roku (zakres od 18 do 74 lat) i większość z nich stanowiły kobiety (90%). Średnia wieku w momencie pierwszego wystąpienia objawów NMOSD wynosiła 42,5 roku (zakres od 16 do 73 lat). Charakterystyka początkowa pacjentów przedstawiona jest w Tabeli 19. Tabela 19. Historia choroby i charakterystyka początkowa pacjentów w badaniu ALXN1210-NMO-307 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Zmienna Danestatystyczne ALXN1210-NMO-307Rawulizumab(N = 58) Wiek w momencie wystąpienia pierwszych objawów klinicznych NMOSD (lata) Średnia (SD) 5,2 (6,38) Mediana 2,0 Min., maks. 0,19, 24,49 Historyczne wartości rocznego wskaźnika rzutów choroby (ARR) w ciągu 24 miesięcypoprzedzających badania przesiewowe Średnia (SD) 1,87 (1,59) Mediana 1,44 Min., maks. 0,5, 6,9 Początkowy wynik w skali HAI Średnia (SD) 1,2 (1,42) Mediana 1,0 Min., maks. 0, 7 Początkowy wynik w skali EDSS Średnia (SD) 3,30 (1,58) Mediana 3,25 Min., maks. 0,0, 7,0 Stosowanie rytuksymabu w przeszłości n (%) 21 (36,2) Liczba pacjentów otrzymujących wyłącznie stabilnądawkę kortykosteroidów w momencie włączenia do badania n (%) 12 (20,7) Liczba pacjentów nieotrzymujących IST w momencie włączenia do badania n (%) 30 (51,7) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Skróty: ARR − roczny wskaźnik rzutów choroby (ang. annualised relapse rate ); EDSS − rozszerzona skala niewydolności ruchowej (ang. Expanded Disability Status Scale ); HAI − skala niewydolności ruchowej (ang. Hauser Ambulation Index ); IST − leczenie immunosupresyjne (ang. immunosuppressive therapy ); maks. − maksimum; min. − minimum; NMOSD − choroba ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego (ang. neuromyelitis optica spectrum disorder) ; SD − odchylenie standardowe (ang. standard deviation ). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania ALXN1210-NMO-307 był czas do wystąpienia pierwszego rzutu choroby w czasie badania, potwierdzonego przez niezależną komisję. W trakcie badania nie zaobserwowano wystąpienia potwierdzonych przez komisję rzutów u pacjentów otrzymujących rawulizumab w głównym okresie leczenia. Wszyscy pacjenci leczeni rawulizumabem pozostali wolni od rzutów choroby w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 90,93 tygodnia. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów otrzymujących rawulizumab obserwowano podobny wynik pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli długość czasu do wystąpienia rzutu, niezależnie od tego, czy stosowano jednocześnie IST. Rawulizumabu nie badano w doraźnym leczeniu rzutów u pacjentów z NMOSD. Dzieci i młodzież Napadowa nocna hemoglobinuria (PNH) Badanie u dzieci i młodzieży z PNH (ALXN1210-PNH-304) Badanie u dzieci i młodzieży (ALXN1210-PNH-304) jest wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy III, prowadzonym z udziałem pacjentów z PNH wcześniej leczonych ekulizumabem i nieleczonych w przeszłości inhibitorami układu dopełniacza. Według wyników oceny międzyokresowej łącznie 13 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży z PNH ukończyło leczenie rawulizumabem podczas pierwszego okresu oceny (26 tygodni) w ramach badania ALXN1210-PNH-304. Pięciu z 13 pacjentów nigdy nie było leczonych inhibitorami układu dopełniacza, a 8 pacjentów otrzymywało leczenie ekulizumabem przed przystąpieniem do badania. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Większość pacjentów była w wieku od 12 do 17 lat podczas pierwszej infuzji (średnia: 14,4 roku), przy czym 2 pacjentów było w wieku poniżej 12 lat (11 lat i 9 lat). Osiem z 13 uczestników stanowiły pacjentki. Średnia masa ciała na początku badania wynosiła 56 kg i mieściła się w zakresie od 37 do 72 kg. Tabela 20 przedstawia historię choroby i początkową charakterystykę pacjentów z populacji dzieci i młodzieży włączonych do badania ALXN1210-PNH-304. Tabela 20. Historia choroby i charakterystyka początkowa (populacja objęta pełną analizą) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Zmienna Pacjenci nieleczeni wcześniej inhibitorami układu dopełniacza(N = 5) Pacjenci leczeni wcześniej ekulizumabem(N = 8) Całkowity rozmiar klonu PNH w populacji (N = 4) (N = 6) erytrocytów (%) Mediana (min., maks.) 40,05 (6,9; 68,1) 71,15 (21,2; 85,4) Całkowity rozmiar klonu PNH w populacji granulocytów (%)Mediana (min., maks.) 78,30 (36,8; 99,0) 91,60 (20,3; 97,6) Liczba pacjentów, którym przetoczono koncentrat krwinek czerwonych (KKCz)/krew pełną w ciągu 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki, n (%) 2 (40,0) 2 (25,0) Liczba przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych (KKCz)/krwi pełnej w ciągu 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki Łącznie 10 2 Mediana (min., maks.) 5,0 (4; 6) 1,0 (1; 1) Przetoczone jednostki KKCz/krwi pełnej w ciągu 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki Łącznie 14 2 Mediana (min., maks.) 7,0 (3; 11) 2,0 (2; 2) Pacjenci z dowolnymi zaburzeniami związanymi 5 (100) 8 (100) z PNH przed udzieleniem świadomej zgody, n (%) Niedokrwistość 2 (40,0) 5 (62,5) Krwiomocz lub hemoglobinuria 2 (40,0) 5 (62,5) Niedokrwistość aplastyczna 3 (60,0) 1 (12,5) Niewydolność nerek 2 (40,0) 2 (25,0) Innea 0 1 (12,5) Aktywność LDH przed leczeniem (U/l) Mediana (min., maks.) 588,50 (444; 2269,7) 251,50 (140,5; 487) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne a Inne zaburzenia związane z PNH zgłaszano jako „zawały nerek i śledziony” oraz „liczne zmiany dotyczące procesu zatorowego”. Uwaga: wartości wyrażone w procentach oparto na całkowitej liczbie pacjentów w każdej kohorcie. Skróty: LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); maks. – maksimum; min. – minimum; PNH – napadowa nocna hemoglobinuria (ang. paroxysmal nocturnal hemoglobinuria ); KKCz – koncentrat krwinek czerwonych. W oparciu o masę ciała pacjenci otrzymywali dawkę nasycającą rawulizumabu w dniu 1, następnie dawkę podtrzymującą w dniu 15., a kolejne dawki co 8 tygodni w przypadku pacjentów o masie ciała ≥20 kg lub co 4 tygodnie w przypadku pacjentów o masie ciała <20 kg. W przypadku pacjentów, którzy przystąpili do badania w trakcie leczenia ekulizumabem, dzień 1. leczenia w ramach badania zaplanowano na 2 tygodnie od podania ostatniej dawki ekulizumabu przez pacjenta. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Schemat dawkowania rawulizumabu oparty na masie ciała zapewniał natychmiastowe, całkowite i utrzymujące się zahamowanie końcowej fazy aktywacji dopełniacza w ciągu 26-tygodniowego początkowego okresu oceny, niezależnie od wcześniejszego leczenia ekulizumabem. Po rozpoczęciu leczenia rawulizumabem stężenia terapeutyczne rawulizumabu w surowicy w stanie stacjonarnym zostały osiągnięte natychmiast po podaniu pierwszej dawki i utrzymywały się przez cały 26- tygodniowy początkowy okres oceny w obu kohortach. W badaniu nie wystąpiły przełomowe zdarzenia hemolityczne i u żadnego z pacjentów po rozpoczęciu badania nie występowały stężenia wolnej postaci białka C5 powyżej 0,5 µg/ml. Średnia procentowa zmiana aktywności LDH od wartości początkowych wynosiła -47,91% w 183. dniu w kohorcie pacjentów wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza i utrzymywała się na stałym poziomie w kohorcie pacjentów leczonych wcześniej ekulizumabem podczas całego 26-tygodniowego początkowego okresu oceny. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Odpowiednio 60% (3/5) pacjentów wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza i 75% (6/8) pacjentów leczonych wcześniej ekulizumabem osiągnęło stabilizację stężenia hemoglobiny do tygodnia 26. Unikanie przetoczeń osiągnięto u 84,6% (11/13) pacjentów podczas całego 26- tygodniowego początkowego okresu oceny. Międzyokresowe wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 21 poniżej. Tabela 21. Międzyokresowe wyniki dotyczące skuteczności pochodzące z badania z udziałem dzieci i młodzieży z PNH (ALXN1210-PNH-304) – 26-tygodniowy początkowy okres oceny CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Punkt końcowy Rawulizumab(wcześniej nieleczeni,N = 5) Rawulizumab(zmiana leczenia, N = 8) LDH- zmiana procentowa względem wartości początkowejŚrednia (SD) -47,91 (52,716) 4,65 (44,702) Unikanie przetoczeńWartość procentowa (95% CI) 60,0 (14,66; 94,73) 100,0 (63,06; 100,00) Stabilizacja stężenia hemoglobiny Wartość procentowa (95% CI) 60,0 (14,66; 94,73) 75 (34,91; 96,81) Przełom hemolityczny (%) 0 0 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Skróty: LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ). Na podstawie danych z wyników oceny międzyokresowej skuteczność rawulizumabu u dzieci i młodzieży z PNH wydaje się podobna do skuteczności obserwowanej u dorosłych pacjentów z PNH. Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS) Stosowanie produktu leczniczego Ultomiris u dzieci i młodzieży w leczeniu aHUS jest poparte dowodami z jednego badania klinicznego u dzieci i młodzieży (włączono do niego w sumie 31 pacjentów z udokumentowanym aHUS; w populacji objętej pełną analizą uwzględniono 28 pacjentów w wieku od 10 miesięcy do 17 lat). Badanie u dzieci i młodzieży z aHUS (ALXN1210 aHUS 312) Badanie u dzieci i młodzieży jest 26-tygodniowym, trwającym, wieloośrodkowym badaniem III fazy bez grupy kontrolnej prowadzonym u dzieci i młodzieży. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Do badania włączono w sumie 21 wcześniej nieleczonych ekulizumabem pacjentów z udokumentowanym rozpoznaniem aHUS i stwierdzonym TMA, spośród których 18 włączono do populacji objętej pełną analizą. Kryteria kwalifikacji wyłączały pacjentów z objawami TMA z powodu TTP i STEC-HUS. Dwóm pacjentom podano pojedynczą dawkę, a jeden pacjent otrzymał 2 dawki, lecz następnie przerwali oni leczenie i zostali wyłączeni z populacji objętej pełną analizą, ponieważ nie potwierdzono u nich aHUS. Ogółem średnia masa ciała na początku badania wynosiła 22,2 kg; na początku badania większość pacjentów należała do kategorii wagowej od ≥10 do <20 kg. U większości pacjentów (72,2%) na początku badania przed rozpoczęciem leczenia występowały pozanerkowe objawy przedmiotowe (ze strony układu sercowo-naczyniowego, płuc, ośrodkowego układu nerwowego, układu pokarmowego, skóry oraz mięśni szkieletowych) bądź objawy podmiotowe aHUS. Na początku badania u 33,3% (n = 6) pacjentów występowała PChN w stadium 5. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Do badania włączono w sumie 10 pacjentów z udokumentowanym rozpoznaniem aHUS i stwierdzonym TMA, którzy zmienili leczenie z ekulizumabu na rawulizumab. U pacjentów musiała występować odpowiedź kliniczna na ekulizumab przed włączeniem do badania (tj. aktywność LDH ≤1,5 × GGN, liczba płytek krwi ≥150 000/µl i eGFR > 30 ml/min/1,73 m 2 ). W związku z tym nie ma informacji na temat stosowania rawulizumabu u pacjenta opornego na ekulizumab. Tabela 22 przedstawia charakterystykę początkową dzieci i młodzieży włączonych do badania ALXN1210-aHUS-312. Tabela 22. Dane demograficzne i charakterystyka początkowa w badaniu ALXN1210-aHUS-312 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Parametr Dane statystyczne Rawulizumab (wcześniej nieleczeni,N = 18) Rawulizumab (zmiana leczenia,N = 10) Kategoria wieku w czasie pierwszej infuzji (lata)od urodzenia do <2 lat od 2 do <6 latod 6 do <12 latod 12 do <18 lat n (%) 2 (11,1)9 (50,0)5 (27,8)2 (11,1) 1 (10,0)1 (10,0)1 (10,0)7 (70,0) PłećMężczyźni n (%) 8 (44,4) 9 (90,0) Rasaa n (%) Indianie amerykańscy lub rdzenni 1 (5,6) 0 (0,0) mieszkańcy Alaski Azjatycka 5 (27,8) 4 (40,0) Czarna lub Amerykanie afrykańskiego 3 (16,7) 1 (10,0) pochodzenia Biała 9 (50,0) 5 (50,0) Nieznana 1 (5,6) 0 (0,0) Przeszczep w wywiadzie n (%) 1 (5,6) 1 (10,0) Liczba płytek krwi (109/l) Mediana (min., maks.) 51,25 (14, 281,75 (207, 125) 415,5) Stężenie hemoglobiny (g/l) Mediana (min., maks.) 74,25 (32, 132,0 (114,5, 106) 148) LDH (j.m./l) Mediana (min., maks.) 1963,0 (772, 206,5 (138,5, 4985) 356) eGFR (ml/min/1,73 m2) Mediana (min., maks.) 22,0 (10, 84) 99,75 (54,136,5) Wymagana dializa na początku badania n (%) 6 (33,3) 0 (0,0) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Uwaga: Wartości procentowe oparto na całkowitej liczbie pacjentów. a Pacjenci mogą wybrać kilka ras. Skróty: eGFR – szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate ); LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); maks. – maksimum; min. – minimum. Pierwszorzędowym punktem końcowym była pełna odpowiedź na leczenie TMA w 26-tygodniowym początkowym okresie oceny, którą stwierdzano na podstawie normalizacji parametrów hematologicznych (liczba płytek krwi ≥150 × 10 9 /l i aktywność LDH ≤246 j.m./l) oraz poprawy stężenia kreatyniny w surowicy o ≥25% względem wartości początkowej. Pacjenci musieli spełnić wszystkie kryteria pełnej odpowiedzi na leczenie TMA w czasie 2 osobnych ocen wykonywanych w odstępie co najmniej 4 tygodni (28 dni) i w czasie ewentualnych pomiarów między tymi ocenami. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W 26-tygodniowym początkowym okresie oceny pełną odpowiedź na leczenie TMA obserwowano u 14 z 18 wcześniej nieleczonych pacjentów (77,8%), co przedstawiono w Tabeli 23. Tabela 23. Analiza pełnej odpowiedzi na leczenie TMA i składowych pełnej odpowiedzi na leczenie TMA w 26-tygodniowym początkowym okresie oceny (badanie ALXN1210-aHUS-312) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Ogółem Osoby wykazujące odpowiedź n Odsetek (95% CI)a Pełna odpowiedź na leczenie TMA 18 14 0,778 (0,524, 0,936) Składowe pełnej odpowiedzi na leczenie TMA Normalizacja liczby płytek krwi Normalizacja aktywności LDHPoprawa stężenia kreatyniny w surowicy o ≥25% względem wartości początkowej 181818 171615 0,944 (0,727, 0,999)0,889 (0,653, 0,986)0,833 (0,586, 0,964) Normalizacja parametrów hematologicznych 18 16 0,889 (0,653, 0,986) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Uwaga: Jeden pacjent wycofał się z badania po otrzymaniu 2 dawek rawulizumabu. a Wartości 95% CI dla odsetka oparto na metodzie asymptotycznych gaussowskich przybliżeń z korektą względem ciągłości. Skróty: CI – przedział ufności (ang. confidence interval ); LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); TMA – mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangiopathy ). Mediana czasu, po którym obserwowano pełną odpowiedź na leczenie TMA w początkowym okresie oceny, wynosiła 30 dni (od 15 do 97 dni). Wszyscy pacjenci, u których stwierdzono pełną odpowiedź na leczenie TMA, utrzymało ją przez cały początkowy okres oceny i obserwowano u nich ciągłą poprawę czynności nerek. Po rozpoczęciu leczenia rawulizumabem obserwowano szybki wzrost średniej liczby płytek krwi z 60,50 × 10 9 /l na początku badania do 296,67 × 10 9 /l w dniu 8., a wartość ta utrzymywała się powyżej 296 × 10 9 /l w czasie wszystkich kolejnych wizyt w początkowym okresie oceny (26 tygodni). CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne U trzech dodatkowych pacjentów zaobserwowano pełną odpowiedź na leczenie TMA, którą potwierdzono po zakończeniu 26-tygodniowego początkowego okresu oceny (pełna odpowiedź na leczenie TMA wystąpiła w dniach 291., 297. i 353.), co oznacza, że pełną odpowiedź na leczenie TMA uzyskało 17 z 18 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (94,4%; 95% CI: 72,7–99,9%). Odpowiedź w zakresie poszczególnych składowych wzrosła do 17 z 18 pacjentów (94,4%; 95% CI: 72,7%–99,9%) w odniesieniu do normalizacji liczby płytek krwi, do 17 z 18 pacjentów (94,4%; 95% CI: 72,7%–99,9%) w odniesieniu do normalizacji aktywności LDH oraz do 17 z 18 pacjentów (94,4%; 95% CI: 72,7%–99,9%) w odniesieniu do poprawy czynności nerek. Wszystkich 6 pacjentów, u których konieczne było przeprowadzanie dializ w momencie włączenia do badania, mogło przerwać dializy; 5 z nich przerwało stosowanie dializ już przed dniem 43. U żadnego pacjenta nie rozpoczęto dializ w czasie badania. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W większości populacji pacjentów (15/17) wystąpiła poprawa o co najmniej 1 stadium PChN do dnia 183.; u 14 pacjentów doszło do poprawy o co najmniej 2 stadia. W Tabeli 24 zestawiono wyniki oceny drugorzędowych punktów końcowych w badaniu ALXN1210-aHUS-312. Tabela 24. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności w badaniu ALXN1210-aHUS-312 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Parametry Badanie ALXN1210-aHUS-312 (N = 18) Parametry hematologiczne w przebiegu TMA, dzień 183.Liczba płytek krwi (109/l) Średnia (SD)MedianaAktywność LDH w surowicy (j.m./l) Średnia (SD)Mediana Obserwowana wartość (n = Zmiana względem wartości 17) początkowej (n = 17) 304,94 (75,711) 245,59 (91,827) 318,00 247,00 262,41 (59,995) -2044,13 (1328,059) 247,00 -1851,50 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Parametry Badanie ALXN1210-aHUS-312 (N = 18) Wzrost stężenia hemoglobiny o ≥20 g/l względem wartości początkowejz wynikiem potwierdzającym podczas początkowego okresu ocenym/Nodsetek (95% CI)* 16/180,889 (0,653, 0,986) Zmiana stadium PChN względem początku badania, dzień 183.Poprawaa m/nOdsetek (95% CI)* Pogorszeniebm/nOdsetek (95% CI)* 15/17 0,882 (0,636, 0,985) 0/11 0,000 (0,000, 0,285) eGFR (ml/min/1,73 m2), dzień 183. Obserwowana wartość (n = Zmiana względem wartości Średnia (SD) 17) początkowej (n = 17) Mediana 108,5 (56,87) 85,4 (54,33) 108,0 80,0 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Uwaga: n: liczba pacjentów z dostępnymi danymi do określonej oceny w czasie wizyty w dniu 183.; m: liczba pacjentów spełniających określone kryterium. Stadium przewlekłej choroby nerek (PChN) jest ustalane zgodnie z klasyfikacją stadiów przewlekłej choroby nerek według Amerykańskiej Narodowej Fundacji Nefrologicznej (ang. National Kidney Foundation Chronic Kidney Disease Stage ) . Stadium 1 uznaje się za najlepszą kategorię, a stadium 5 za najgorszą. Wartość początkową określa się na podstawie ostatniego dostępnego wyniku eGFR przed rozpoczęciem leczenia. Poprawa/pogorszenie: w porównaniu ze stadium PChN na początku badania. * Wartości 95-proc. przedziału ufności (95% CI) oparto na dokładnych granicach ufności według metody Cloppera-Pearsona. a „Poprawa” nie obejmuje pacjentów w stadium 1 na początku badania, gdyż nie może u nich nastąpić poprawa. b „Pogorszenie” nie obejmuje pacjentów w stadium 5 na początku badania, gdyż nie może u nich nastąpić pogorszenie. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Skróty: eGFR – szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate ); LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); TMA – mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangiopathy ). U pacjentów wcześniej leczonych ekulizumabem zmiana leczenia na rawulizumab skutkowała utrzymaniem kontroli choroby, na co wskazywały stabilne parametry hematologiczne i nerkowe przy braku widocznego wpływu na bezpieczeństwo stosowania. Skuteczność rawulizumabu w leczeniu aHUS wydaje się podobna u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych pacjentów. Uogólniona miastenia (gMG) Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ultomiris w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu miastenii. Informacje na temat stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Choroba ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego (NMOSD) Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ultomiris w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu NMOSD. Informacje na temat stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Jako że droga podania rawulizumabu to infuzja dożylna, a produkt jest podawany w postaci roztworu, uważa się, że dostępność biologiczna dawki wynosi 100%. Oczekiwany czas do maksymalnego obserwowanego stężenia (t max ) zbiega się z końcem infuzji (ang. end of infusion , EOI) lub jest nieco dłuższy od czasu trwania infuzji. Terapeutyczne stężenia leku w stanie stacjonarnym osiąga się po podaniu pierwszej dawki. Dystrybucja Średnią (odchylenie standardowe [ang. standard deviation , SD]) centralną objętość dystrybucji i objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z PNH lub aHUS oraz u dorosłych pacjentów z gMG lub NMOSD przedstawiono w Tabeli 25. Metabolizm i eliminacja Jako że przeciwciało monoklonalne rawulizumab jest immunoglobuliną gamma (IgG), oczekuje się, że związek ten jest metabolizowany w taki sam sposób, jak wszystkie endogenne cząsteczki IgG (ulega degradacji do niewielkich peptydów i aminokwasów w szlakach katabolicznych) i podlega podobnemu procesowi eliminacji. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Rawulizumab zawiera jedynie naturalnie występujące aminokwasy i nie ma znanych czynnych metabolitów. Średnie (SD) wartości okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji i klirensu rawulizumabu u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z PNH, pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z aHUS oraz dorosłych pacjentów z gMG lub NMOSD przedstawiono w Tabeli 25. Tabela 25. Szacowana centralna objętość dystrybucji oraz parametry dystrybucji, metabolizmu i eliminacji po podaniu rawulizumabu CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Dorośli oraz dzieci i młodzież z PNH Dorośli oraz dzieci i młodzież z aHUS Dorośli pacjenci z gMG Dorośli pacjenci z NMOSD Szacowana centralna objętość dystrybucji (litry)Średnia (SD) Dorośli: 3,44 (0,66) Dzieci i młodzież: 2,87 (0,60) Dorośli: 3,25 (0,61) Dzieci i młodzież: 1,14 (0,51) 3,42 (0,756) 2,91 (0,571) Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (litry)Średnia (SD) 5,30 (0,9) 5,22 (1,85) 5,74 (1,16) 4,77 (0,819) Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (dni)Średnia (SD) 49,6 (9,1) 51,8 (16,2) 56,6 (8,36) 64,3 (11,0) Klirens (litry/dzień) Średnia (SD) 0,08 (0,022) 0,08 (0,04) 0,08 (0,02) 0,05 (0,016) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Skróty: aHUS − atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (ang. atypical haemolytic uremic syndrome ); gMG − uogólniona miastenia (ang. generalised myasthenia gravis ); NMOSD − choroba ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego (ang. neuromyelitis optica spectrum disorder ); PNH − napadowa nocna hemoglobinuria (ang. paroxysmal nocturnal haemoglobinuria ); SD − odchylenie standardowe (ang. standard deviation ). Liniowość lub nieliniowość W badanych zakresach dawek i schematach rawulizumab charakteryzował się farmakokinetyką proporcjonalną do dawki i liniową w czasie. Szczególne grupy pacjentów Masa ciała Masa ciała jest istotną zmienną towarzyszącą u pacjentów z PNH, aHUS, gMG lub NMOSD — u pacjentów o większej masie ciała obserwuje się niższą ekspozycję. Proponowane dawkowanie w oparciu o masę ciała przedstawiono w punkcie 4.2, w Tabeli 1, w Tabeli 3 i w Tabeli 4. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Nie przeprowadzano oficjalnych badań wpływu płci, rasy, wieku (pacjenci w podeszłym wieku) bądź zaburzeń czynności wątroby lub nerek na farmakokinetykę rawulizumabu. W populacyjnej ocenie farmakokinetyki nie stwierdzono jednak wpływu płci, wieku, rasy ani czynności wątroby lub nerek na farmakokinetykę rawulizumabu u badanych zdrowych ochotników ani u pacjentów z PNH, aHUS, gMG lub NMOSD. Dlatego nie uważa się, by konieczne było dostosowywanie dawki. Farmakokinetykę rawulizumabu badano u pacjentów z aHUS z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek, w tym u pacjentów dializowanych. Nie zaobserwowano żadnych różnic w wartościach parametrów farmakokinetycznych w tych podgrupach pacjentów, w tym wśród pacjentów z białkomoczem. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję na zwierzętach z zastosowaniem rawulizumabu, lecz przeprowadzono badania na myszach z zastosowaniem zastępczego mysiego przeciwciała o właściwościach inhibitora układu dopełniacza – cząsteczki BB5.1. W badaniach na myszach dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję z zastosowaniem zastępczej mysiej cząsteczki nie zaobserwowano wyraźnego wpływu związanego z leczeniem ani działań niepożądanych. Gdy doszło do narażenia na przeciwciało ciężarnych samic w okresie organogenezy, zaobserwowano dwa przypadki dysplazji siatkówki i jeden przypadek przepukliny pępkowej w grupie 230 młodych urodzonych przez matki narażone na dawki przeciwciał większe niż stosowane u ludzi (ok. 4-krotnie przekraczające maksymalną dawkę rawulizumabu zalecaną u ludzi w przeliczeniu na masę ciała), jednakże w wyniku narażenia nie zwiększyła się częstość poronień ani śmierci młodych. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań na zwierzętach mających na celu ocenę potencjału genotoksycznego i rakotwórczości rawulizumabu. Dane niekliniczne, wynikające z prowadzonych na myszach badań nieklinicznych z zastosowaniem zastępczej mysiej cząsteczki BB5.1, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Sodu fosforan dwuzasadowy siedmiowodny Sodu fosforan jednozasadowy jednowodny Polisorbat 80 Arginina Sacharoza Woda do wstrzykiwań Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Sodu fosforan dwuzasadowy siedmiowodny Sodu fosforan jednozasadowy jednowodny Sodu chlorek Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Do rozcieńczania roztworu należy używać jako rozcieńczalnika wyłącznie roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). 6.3 Okres ważności Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 18 miesięcy. Po rozcieńczeniu produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dane farmaceutyczne Wykazano jednak, że rozcieńczony produkt zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez okres do 24 godzin w temperaturze 2°C–8°C oraz do 4 godzin w temperaturze pokojowej. Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 30 miesięcy. Po rozcieńczeniu produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Wykazano jednak, że rozcieńczony produkt zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez okres do 24 godzin w temperaturze 2°C–8°C oraz do 6 godzin w temperaturze pokojowej. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C–8  C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wielkość opakowania: jedna fiolka. Ultomiris 300 mg/3 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 3 ml jałowego koncentratu w fiolce (ze szkła typu I) z korkiem i kapslem. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dane farmaceutyczne Ultomiris 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 11 ml jałowego koncentratu w fiolce (ze szkła typu I) z korkiem i kapslem. Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 30 ml jałowego koncentratu w fiolce (ze szkła typu I) z korkiem i kapslem. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Produkt leczniczy należy rozcieńczyć do końcowego stężenia 50 mg/ml. Konieczne jest stosowanie techniki aseptycznej. Produkt leczniczy Ultomiris koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy przygotować w następujący sposób: 1. Liczbę fiolek do rozcieńczenia określa się w oparciu o masę ciała danego pacjenta i przepisaną mu dawkę, patrz punkt 4.2. 2. Przed rozcieńczeniem należy sprawdzić wzrokowo roztwór w fiolkach. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dane farmaceutyczne Nie powinien on zawierać cząstek stałych ani śladów wytrącania się osadu. Produktu nie używać w przypadku widocznych cząstek stałych lub śladów wytrącania się osadu. 3. Należy pobrać obliczoną objętość produktu leczniczego z odpowiedniej liczby fiolek i rozcieńczyć w worku infuzyjnym z zastosowaniem roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) jako rozcieńczalnika. Należy stosować się do poniższych tabel referencyjnych dotyczących dawkowania. Produkt należy delikatnie wymieszać. Nie należy go wstrząsać. 4. Po rozcieńczeniu końcowe stężenie roztworu do infuzji wynosi 50 mg/ml. 5. Uzyskany roztwór należy podać natychmiast po przygotowaniu, chyba że przechowuje się go w temperaturze 2°C–8°C. W przypadku przechowywania rozcieńczonego roztworu w temperaturze 2°C–8°C należy przed podaniem pozostawić go do ogrzania w temperaturze pokojowej. Nie należy podawać produktu leczniczego we wstrzyknięciu dożylnym ani w szybkim wstrzyknięciu (bolus). CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dane farmaceutyczne Minimalny czas trwania infuzji należy określić na podstawie Tabeli 6. i Tabeli 7. Infuzję należy podawać przez filtr o średnicy porów 0,2 µm. 6. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast po rozcieńczeniu, czas przechowywania nie może przekraczać 24 godzin w temperaturze 2°C–8°C lub 4 godzin w temperaturze pokojowej, z uwzględnieniem spodziewanego czasu podawania infuzji. Tabela 26. Tabela referencyjna dotycząca podawania dawki nasycającej produktu leczniczego Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dane farmaceutyczne Zakres masy ciała (kg)a Dawkanasycająca (mg) Objętość produktu leczniczego Ultomiris (ml) Objętość rozcieńczalnika NaClb (ml) Objętość całkowita (ml) od ≥10 do <20 600 6 6 12 od ≥20 do <30 900 9 9 18 od ≥30 do <40 1200 12 12 24 od ≥40 do <60 2400 24 24 48 od ≥60 do <100 2700 27 27 54 ≥100 3000 30 30 60 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dane farmaceutyczne a Masa ciała w czasie leczenia. b Produkt leczniczy Ultomiris należy rozcieńczać wyłącznie roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Tabela 27. Tabela referencyjna dotycząca podawania dawki podtrzymującej produktu leczniczego Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dane farmaceutyczne Zakres masy ciała (kg)a Dawka podtrzymująca (mg) Objętość produktu leczniczego Ultomiris (ml) Objętość rozcieńczalnika NaClb (ml) Objętość całkowita (ml) od ≥10 do <20 600 6 6 12 od ≥20 do <30 2100 21 21 42 od ≥30 do <40 2700 27 27 54 od ≥40 do <60 3000 30 30 60 od ≥60 do <100 3300 33 33 66 ≥100 3600 36 36 72 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dane farmaceutyczne a Masa ciała w czasie leczenia. b Produkt leczniczy Ultomiris należy rozcieńczać wyłącznie roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Tabela 28. Tabela referencyjna dotycząca podawania dawki uzupełniającej produktu leczniczego Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dane farmaceutyczne Zakres masy ciała (kg)a Dawka uzupełniająca (mg) Objętośćproduktuleczniczego Ultomiris (ml) Objętość rozcieńczalnika NaClb (ml) Objętość całkowita (ml) od ≥40 do <60 600 6 6 12 1200 12 12 24 1500 15 15 30 od ≥60 do <100 600 6 6 12 1500 15 15 30 1800 18 18 36 ≥100 600 6 6 12 1500 15 15 30 1800 18 18 36 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dane farmaceutyczne a Masa ciała w czasie leczenia. b Produkt leczniczy Ultomiris należy rozcieńczać wyłącznie roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Produkt leczniczy należy rozcieńczyć do końcowego stężenia 5 mg/ml. Konieczne jest stosowanie techniki aseptycznej. Produkt leczniczy Ultomiris koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy przygotować w następujący sposób: 1. Liczbę fiolek do rozcieńczenia określa się w oparciu o masę ciała danego pacjenta i przepisaną mu dawkę, patrz punkt 4.2. 2. Przed rozcieńczeniem należy sprawdzić wzrokowo roztwór w fiolkach. Nie powinien on zawierać cząstek stałych ani śladów wytrącania się osadu. Produktu nie używać w przypadku widocznych cząstek stałych lub śladów wytrącania się osadu. 3. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dane farmaceutyczne Należy pobrać obliczoną objętość produktu leczniczego z odpowiedniej liczby fiolek i rozcieńczyć w worku infuzyjnym z zastosowaniem roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) jako rozcieńczalnika. Należy zapoznać się z poniższymi tabelami referencyjnymi dotyczącymi dawkowania. Produkt należy delikatnie wymieszać. Nie należy go wstrząsać. 4. Po rozcieńczeniu końcowe stężenie roztworu do infuzji wynosi 5 mg/ml. 5. Uzyskany roztwór należy podać natychmiast po przygotowaniu, chyba że przechowuje się go w temperaturze 2°C–8°C. W przypadku przechowywania rozcieńczonego roztworu w temperaturze 2°C–8°C należy przed podaniem pozostawić go do ogrzania w temperaturze pokojowej. Nie należy podawać produktu leczniczego we wstrzyknięciu dożylnym ani w szybkim wstrzyknięciu (bolus). Minimalny czas trwania infuzji należy określić na podstawie Tabeli 8. i Tabeli 9. Infuzję należy podawać przez filtr o średnicy porów 0,2 µm. 6. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dane farmaceutyczne Jeśli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast po rozcieńczeniu, czas przechowywania nie może przekraczać 24 godzin w temperaturze 2°C–8°C lub 6 godzin w temperaturze pokojowej, z uwzględnieniem spodziewanego czasu podawania infuzji. Tabela 29. Tabela referencyjna dotycząca podawania dawki nasycającej produktu leczniczego Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dane farmaceutyczne Zakres masy ciała (kg)a Dawka nasycająca (mg) Objętość produktu leczniczego Ultomiris (ml) Objętość rozcieńczalnika NaClb (ml) Objętość całkowita (ml) od ≥10 do <20 600 60 60 120 od ≥20 do <30 900 90 90 180 od ≥30 do <40 1200 120 120 240 od ≥40 do <60 2400 240 240 480 od ≥60 do <100 2700 270 270 540 ≥100 3000 300 300 600 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dane farmaceutyczne a Masa ciała w czasie leczenia. b Produkt leczniczy Ultomiris należy rozcieńczać wyłącznie roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Tabela 30. Tabela referencyjna dotycząca podawania dawki podtrzymującej produktu leczniczego Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dane farmaceutyczne Zakres masy ciała (kg)a Dawka podtrzymująca (mg) Objętość produktu leczniczego Ultomiris (ml) Objętość rozcieńczalnika NaClb (ml) Objętość całkowita (ml) od ≥10 do <20 600 60 60 120 od ≥20 do <30 2100 210 210 420 od ≥30 do <40 2700 270 270 540 od ≥40 do <60 3000 300 300 600 od ≥60 do <100 3300 330 330 660 ≥100 3600 360 360 720 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dane farmaceutyczne a Masa ciała w czasie leczenia. b Produkt leczniczy Ultomiris należy rozcieńczać wyłącznie roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Tabela31. Tabela referencyjna dotycząca podawania dawki uzupełniającej produktu leczniczego Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dane farmaceutyczne Zakres masy ciała (kg)a Dawka uzupełniająca (mg) Objętość produktu leczniczego Ultomiris (ml) Objętość rozcieńczalnika NaClb (ml) Objętość całkowita (ml) od ≥40 do <60 600 60 60 120 1200 120 120 240 1500 150 150 300 od ≥60 do <100 600 60 60 120 1500 150 150 300 1800 180 180 360 ≥100 600 60 60 120 1500 150 150 300 1800 180 180 360 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dane farmaceutyczne a Masa ciała w czasie leczenia. b Produkt leczniczy Ultomiris należy rozcieńczać wyłącznie roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ultomiris 245 mg roztwór do wstrzykiwań we wkładzie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Produkt leczniczy Ultomiris to postać rawulizumabu wytwarzanego w hodowli komórek jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese hamster ovary , CHO) drogą rekombinacji DNA. Każdy napełniony wkład zawiera 245 mg rawulizumabu w 3,5 ml roztworu (70 mg/ml). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzykiwacz osobisty) Przejrzysty roztwór, bezbarwny do żółtawego, o pH 7,4. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ultomiris jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z napadową nocną hemoglobinurią (ang. paroxysmal nocturnal haemoglobinuria , PNH): - u pacjentów z hemolizą i jednym lub kilkoma objawami klinicznymi wskazującymi na dużą aktywność choroby; - u pacjentów, którzy są klinicznie stabilni po otrzymywaniu leczenia ekulizumabem przez co najmniej 6 ostatnich miesięcy. Produkt leczniczy Ultomiris jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z atypowym zespołem hemolityczno-mocznicowym (ang. atypical haemolytic uremic syndrome , aHUS), którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorami układu dopełniacza lub u których stosowano ekulizumab przez co najmniej 3 miesiące i wykazano odpowiedź na ekulizumab. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Rawulizumab jest przeznaczony do stosowania pod kierunkiem i nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z zaburzeniami hematologicznymi lub zaburzeniami nerek. Dawkowanie Dorośli pacjenci z PNH i aHUS Dawka nasycająca rawulizumabu w postaci dożylnej W przypadku pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami układu dopełniacza lub pacjentów przechodzących z leczenia ekulizumabem konieczne jest podanie określonej w oparciu o masę ciała pacjenta dawki nasycającej rawulizumabu w postaci dożylnej przed rozpoczęciem leczenia podtrzymującego rawulizumabem w postaci podskórnej. Informacje dotyczące dawkowania w oparciu o masę ciała pacjenta w przypadku dożylnej dawki nasycającej, patrz punkt 4.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) dotyczącej produktu Ultomiris koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Dawkowanie Dawki podtrzymujące rawulizumabu w postaci podskórnej Zalecana dawka podtrzymująca w przypadku dorosłych pacjentów z PNH lub aHUS o masie ciała 40 kg lub większej wynosi 490 mg co tydzień, rozpoczynając 2 tygodnie po podaniu dawki nasycającej. Dozwolone są sporadyczne odstępstwa od schematu dawkowania rawulizumabu w postaci roztworu do wstrzykiwań o ± 1 dzień względem zaplanowanego dnia podania dawki, lecz kolejna dawka powinna zostać podana zgodnie z pierwotnym schematem. Instrukcje dotyczące rozpoczynania leczenia u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorami układu dopełniacza lub którzy przechodzą z leczenia rawulizumabem w postaci dożylnej lub z leczenia ekulizumabem znajdują się w Tabeli 1. Tabela 1. Instrukcje dotyczące rozpoczynania leczenia rawulizumabem CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Dawkowanie Populacja Dawka nasycająca rawulizumabu w postaci dożylnej, w oparciu o masę ciałaa Czas podania pierwszej dawki podtrzymującej rawulizumabu w postaci podskórnej Pacjenci obecnie nieleczeni rawulizumabem w postaci dożylnej lub ekulizumabem Na początku leczenia 2 tygodnie po dożylnej dawce nasycającej rawulizumabu Pacjenci obecnie leczeni ekulizumabem W porze przyjęcia następnej zaplanowanej dawki ekulizumabu 2 tygodnie po dożylnej dawce nasycającej rawulizumabu Pacjenci obecnie leczeni rawulizumabem w postaci dożylnej* Nie dotyczy 8 tygodni po ostatniej dożylnej dawce podtrzymującej rawulizumabu CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Dawkowanie a Informacje dotyczące dożylnej dawki nasycającej rawulizumabu określonej w oparciu o masę ciała pacjenta w przypadku pacjentów o masie ciała ≥40 kg, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) dotycząca rawulizumabu w postaci dożylnej. Plazmafereza, czyli wymiana osocza (ang. plasmapheresis lub plasma exchange , PE), infuzja świeżego zamrożonego osocza (ang. plasma infusion , PI) lub podanie preparatu dożylnego ludzkich immunoglobulin (ang. intravenous immunoglobulin , IVIg) mogą spowodować zmniejszenie stężenia rawulizumabu w surowicy. PNH to choroba przewlekła, dlatego zaleca się stosowanie rawulizumabu przez cały okres życia pacjenta, chyba że przerwanie leczenia jest wskazane ze względów klinicznych (patrz punkt 4.4). W przypadku aHUS leczenie rawulizumabem w celu zniesienia objawów mikroangiopatii zakrzepowej (ang. thrombotic microangiopathy , TMA) powinno trwać minimum 6 miesięcy, po czym długość leczenia należy rozważyć indywidualnie dla każdego pacjenta. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Dawkowanie Pacjenci narażeni na wyższe ryzyko nawrotu TMA stwierdzone przez lekarza prowadzącego leczenie (lub w razie wskazań klinicznych) mogą wymagać przewlekłego leczenia (patrz punkt 4.4). Zmiana leczenia rawulizumabem w postaci podskórnej na leczenie rawulizumabem w postaci dożylnej Pacjenci otrzymujący leczenie podtrzymujące rawulizumabem w postaci podskórnej mają możliwość zmiany leczenia na leczenie rawulizumabem w postaci dożylnej, o ile lekarz prowadzący wyrazi na to zgodę. Więcej informacji, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) dotycząca produktu Ultomiris koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Instrukcje dotyczące rozpoczynania leczenia rawulizumabem w postaci dożylnej u pacjentów leczonych wcześniej rawulizumabem w postaci podskórnej znajdują się w Tabeli 2. Tabela 2: Instrukcje dotyczące rozpoczynania leczenia r awulizumabem w postaci dożylnej CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Dawkowanie Populacja Dożylna dawka nasycająca rawulizumabu w oparciu o masę ciała Czas podania pierwszej dożylnej dawki podtrzymującej rawulizumabu w oparciu o masę ciała Pacjenci obecnie leczeni rawulizumabem w postacipodskórnej Nie dotyczy 1 tydzień po ostatniej podskórnej dawce rawulizumabu CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Dawkowanie Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej. Nie ma danych wskazujących na konieczność stosowania specjalnych środków ostrożności w przypadku leczenia osób w podeszłym wieku, jednak doświadczenie ze stosowania rawulizumabu w grupie pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rawulizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, jednak dane farmakokinetyczne sugerują brak konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rawulizumabu w postaci podskórnej u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Dawkowanie Rawulizumabu w postaci podskórnej nie należy stosować u dzieci poniżej 18 lat. Sposób podawania Do wstrzyknięć podskórnych. Rawulizumab roztwór do wstrzykiwań może być podawany samodzielnie lub przez opiekuna lub osobę z fachowego personelu medycznego po odpowiednim przeszkoleniu. Roztwór do wstrzykiwań we wkładzie jest podawany przy użyciu jednorazowego osobistego wstrzykiwacza. Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do podania podskórnego w brzuch, udo lub zewnętrzną stronę górnej części ramienia. Miejsca wstrzyknięć należy zmieniać; nie należy wykonywać wstrzyknięć w miejsca bolesne, zasiniaczone, zaczerwienione lub stwardniałe. Unikać wstrzykiwania w miejsca z bliznami lub rozstępami. Rawulizumab w dawce 490 mg podawany jest z wykorzystaniem dwóch systemów podawania. Każdy system podawania dawki składa się z jednego wstrzykiwacza osobistego i jednego napełnionego wkładu zawierającego 245 mg rawulizumabu. Te dwa systemy podawania mogą być stosowane jednocześnie lub jeden po drugim. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Dawkowanie Każde wstrzyknięcie trwa około 10 minut. Każdy napełniony wkład i wstrzykiwacz osobisty do podawania produktu Ultomiris jest przeznaczony do jednorazowego użycia. Rawulizumab w postaci roztworu do wstrzykiwań we wkładzie nie jest przeznaczony do podawania dożylnego. Produkt Ultomiris 245 mg roztwór do wstrzykiwań we wkładzie nie wymaga rozcieńczenia przed podaniem. Szczegółowe instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego : 1. Wyjąć dwa opakowania z lodówki. Do podania pełnej dawki potrzebne są dwa wstrzykiwacze i dwa wkłady. 2. Obejrzeć opakowanie. Nie używać wstrzykiwacza ani wkładów, jeżeli je upuszczono lub jeżeli wyglądają na pęknięte lub uszkodzone. 3. Odczekać co najmniej 45 minut, aż wstrzykiwacze i napełnione wkłady w pudełkach osiągną temperaturę pokojową. Nie umieszczać z powrotem w lodówce. Po trzech dniach w temperaturze pokojowej (20°C - 25°C) wstrzykiwacze i wkłady należy wyrzucić. 4. Przed podaniem produktu leczniczego należy obejrzeć roztwór. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Dawkowanie Roztworu nie należy wstrzykiwać, jeżeli zawiera kłaczki lub cząstki stałe lub jeżeli jest mętny lub zmienił barwę. 5. Włożyć pierwszy czysty wkład do pierwszego wstrzykiwacza i zamocować go, dociskając klapkę wkładu na wstrzykiwaczu. Nie wkładać wkładu na dłużej niż 5 minut przed wykonaniem wstrzyknięcia, aby zapobiec wyschnięciu roztworu. 6. Odkleić papier zabezpieczający z przylepca na pierwszym wstrzykiwaczu i przykleić wstrzykiwacz w wybranym czystym, suchym miejscu na skórze (na udzie, brzuchu lub górnej części ramienia). 7. Rozpocząć wstrzykiwanie, mocno przyciskając i zwalniając niebieski przycisk uruchamiający wstrzykiwacz. 8. Powtórzyć te czynności w przypadku drugiego wstrzykiwacza. 9. Nie zdejmować wstrzykiwacza do czasu zakończenia wstrzykiwania (wstrzykiwanie jest zakończone, gdy lampka stanu świeci się na zielono, słychać trzy sygnały dźwiękowe „bip bip bip” i w okienku widać biały tłok). CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Dawkowanie Szczegółowe instrukcje dotyczące użycia wstrzykiwacza osobistego, patrz instrukcja dołączona do wstrzykiwacza. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z niewyleczonym zakażeniem Neisseria meningitidis w momencie rozpoczęcia leczenia (patrz punkt 4.4). Pacjenci niemający aktualnego szczepienia przeciwko Neisseria meningitidis , chyba że będą otrzymywać zapobiegawczo odpowiednie antybiotyki przez 2 tygodnie po zaszczepieniu (patrz punkt 4.4). CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ciężkie zakażenie meningokokowe Ze względu na mechanizm działania rawulizumabu jego stosowanie zwiększa podatność pacjenta na zakażenie meningokokowe/posocznicę meningokokową (wywołane przez Neisseria meningitidis ). Możliwe jest wystąpienie choroby meningokokowej wywołanej przez dowolną grupę serologiczną. W celu zmniejszenia ryzyka zakażenia konieczne jest zaszczepienie wszystkich pacjentów przeciwko zakażeniom meningokokowym na co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia rawulizumabem, chyba że ryzyko związane z opóźnieniem leczenia rawulizumabem przeważa nad ryzykiem związanym z wystąpieniem zakażenia meningokokowego. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Specjalne środki ostrozności Pacjentom, u których rozpoczęto leczenie rawulizumabem wcześniej niż po 2 tygodniach od momentu zaszczepienia przeciwko meningokokom, należy podawać zapobiegawczo odpowiednie antybiotyki przez 2 tygodnie od momentu zaszczepienia. W zapobieganiu zakażeniom często występującymi chorobotwórczymi grupami serologicznymi meningokoków zaleca się szczepionki przeciwko grupom serologicznym A, C, Y, W135 i B, jeśli są dostępne. Pacjenci muszą zostać zaszczepieni lub ponownie zaszczepieni zgodnie z aktualnymi krajowymi wytycznymi w zakresie stosowania szczepionek. Jeśli u pacjenta dokonywana jest zmiana leczenia z ekulizumabu, lekarz powinien sprawdzić, czy pacjent ma aktualne szczepienie przeciwko meningokokom według krajowych wytycznych w zakresie stosowania szczepionek. Szczepienie może nie być wystarczające do uniknięcia zakażenia meningokokowego. Należy przestrzegać oficjalnych zaleceń dotyczących odpowiedniego stosowania leków przeciwbakteryjnych. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Specjalne środki ostrozności U pacjentów leczonych rawulizumabem i u pacjentów leczonych innymi inhibitorami końcowej fazy aktywacji dopełniacza zgłaszano występowanie ciężkich lub śmiertelnych przypadków zakażenia meningokokowego/posocznicy meningokokowej. Każdego pacjenta należy monitorować w celu wykrycia wczesnych objawów zakażenia meningokokowego i posocznicy meningokokowej. Jeśli podejrzewa się zakażenie, należy niezwłocznie wykonać badania i zastosować leczenie odpowiednimi antybiotykami. Pacjenta należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych zakażenia, a także o konieczności podjęcia działań celem niezwłocznego otrzymania pomocy lekarskiej. Lekarz powinien wręczyć pacjentowi broszurę dla pacjenta oraz kartę bezpieczeństwa pacjenta. Szczepienia Przed rozpoczęciem leczenia rawulizumabem zaleca się rozpoczęcie szczepień pacjentów z PNH i aHUS zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Specjalne środki ostrozności Szczepienie może powodować dalszą aktywację dopełniacza, co z kolei może, u pacjentów z chorobami wyzwalanymi przez dopełniacz, prowadzić do nasilenia objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby podstawowej, takiej jak hemoliza. Dlatego po wykonaniu zalecanego szczepienia należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem objawów chorobowych. Inne zakażenia układowe Należy zachować ostrożność podczas podawania rawulizumabu pacjentom z czynnymi zakażeniami układowymi. Rawulizumab hamuje końcową fazę aktywacji dopełniacza, dlatego pacjenci mogą być bardziej podatni na zakażenia wywołane przez gatunki z rodzaju Neisseria i bakterie otoczkowe. Zgłaszano ciężkie zakażenia gatunkami z rodzaju Neisseria (innymi niż Neisseria meningitidis ), w tym rozsiane zakażenia gonokokowe. Pacjentom należy udostępnić informacje (np. znajdujące się w ulotce dla pacjenta) w celu zwiększenia ich wiedzy o możliwych ciężkich zakażeniach oraz ich objawach przedmiotowych i podmiotowych. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Specjalne środki ostrozności Lekarze powinni informować pacjentów o sposobach zapobiegania rzeżączce. Reakcje związane z infuzją Podanie rawulizumabu może wywołać ogólnoustrojowe reakcje związane z infuzją oraz reakcje alergiczne lub reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję (patrz punkt 4.8). W przypadku ogólnoustrojowych reakcji związanych z infuzją, jeżeli dojdzie do wystąpienia objawów niestabilności układu sercowo-naczyniowego lub niewydolności układu oddechowego, należy przerwać podawanie rawulizumabu i wdrożyć odpowiednie środki wspomagające. Uczulenia na kleje akrylowe We wstrzykiwaczu osobistym do podawania rawulizumabu w postaci podskórnej zastosowano klej akrylowy. W przypadku pacjentów ze stwierdzonym uczuleniem na klej akrylowy stosowanie tego produktu może skutkować reakcją alergiczną. Można rozważyć premedykację i/lub zastosowanie środków wspomagających w przypadku wystąpienia oznak uczulenia. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Specjalne środki ostrozności Przerwanie leczenia u pacjentów z PNH Jeśli pacjent z PNH przerwie leczenie rawulizumabem, należy go ściśle monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych hemolizy, rozpoznawanej na podstawie zwiększenia aktywności dehydrogenazy mleczanowej (ang. lactate dehydrogenase , LDH) w połączeniu z nagłym zmniejszeniem rozmiaru klonu PNH lub stężenia hemoglobiny, bądź ponownego wystąpienia objawów, takich jak zmęczenie, hemoglobinuria, ból brzucha, duszność, ciężkie niepożądane zdarzenie naczyniowe (w tym zakrzepica), zaburzenia połykania lub zaburzenia wzwodu. Każdego pacjenta przerywającego leczenie rawulizumabem należy monitorować przez co najmniej 16 tygodni, aby umożliwić wykrycie hemolizy i innych reakcji. Jeśli po przerwaniu leczenia wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe hemolizy, w tym zwiększona aktywność LDH, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia rawulizumabem. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Specjalne środki ostrozności Przerwanie leczenia u pacjentów z aHUS Brak jest danych dotyczących przerwania leczenia rawulizumabem. W długoterminowym, prospektywnym badaniu obserwacyjnym przerwanie leczenia inhibitorem białka dopełniacza C5 (ekulizumabem) skutkowało 13,5-krotnie wyższą częstością nawrotów mikroangiopatii zakrzepowej (ang. thrombotic microangiopathy , TMA) i wiązało się z trendem w kierunku zmniejszonej czynności nerek w porównaniu z pacjentami kontynuującymi leczenie. Jeśli u pacjentów konieczne jest przerwanie leczenia rawulizumabem, należy ich na bieżąco dokładnie monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych TMA. Monitorowanie może jednak okazać się niewystarczające, aby przewidzieć ciężkie powikłania w postaci TMA lub im zapobiec. Powikłania w postaci TMA po przerwaniu leczenia można rozpoznać na podstawie obecności dowolnego z poniższych objawów: - Jednoczesne występowanie co najmniej dwóch z następujących wyników badań laboratoryjnych: zmniejszenie liczby płytek krwi o co najmniej 25% w porównaniu z wartością początkową lub maksymalną liczbą płytek krwi podczas leczenia rawulizumabem; zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o co najmniej 25% w porównaniu z wartością początkową lub wartością minimalną obserwowaną podczas leczenia rawulizumabem; zwiększenie aktywności LDH w surowicy o co najmniej 25% w porównaniu z wartością początkową lub wartością minimalną obserwowaną podczas leczenia rawulizumabem (wyniki należy potwierdzić drugim pomiarem). CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Specjalne środki ostrozności - Dowolny z następujących objawów TMA: zmiana stanu psychicznego lub drgawki bądź inne pozanerkowe objawy TMA, w tym nieprawidłowości układu sercowo-naczyniowego, zapalenie osierdzia, objawy ze strony układu pokarmowego/biegunka lub zakrzepica. Jeśli powikłania w postaci TMA wystąpią po przerwaniu leczenia rawulizumabem, należy rozważyć wznowienie leczenia rawulizumabem, zaczynając od dawki nasycającej, a następnie stosując dawki podtrzymujące zgodnie z opisem w punkcie 4.2. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza, że produkt leczniczy uznaje się zasadniczo za „wolny od sodu”. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Długotrwałe leczenie z zastosowaniem preparatu dożylnego ludzkich immunoglobulin (IVIg) może zakłócać związany z noworodkowym receptorem Fc (FcRn) endosomalny mechanizm recyklingu przeciwciał monoklonalnych, takich jak rawulizumab, zmniejszając w ten sposób stężenie rawulizumabu w surowicy. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz do 8 miesięcy po okresie leczenia. Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania rawulizumabu u kobiet w okresie ciąży. Nie przeprowadzono nieklinicznych badań dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję z zastosowaniem rawulizumabu (patrz punkt 5.3). Przeprowadzono badania dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję u myszy z zastosowaniem zastępczej mysiej cząsteczki BB5.1, w których oceniano wpływ hamowania białka C5 dopełniacza na układ rozrodczy. W badaniach tych nie stwierdzono swoistego szkodliwego wpływu na reprodukcję związanego z badanym produktem leczniczym. Ponieważ wiadomo, że ludzkie IgG przenikają przez barierę łożyska, rawulizumab może doprowadzić do zahamowania końcowej aktywacji dopełniacza w krążeniu płodowym. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). U kobiet w ciąży można rozważyć stosowanie rawulizumabu po dokonaniu oceny ryzyka i korzyści. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy rawulizumab przenika do mleka ludzkiego. W nieklinicznych badaniach dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję przeprowadzonych na myszach z zastosowaniem zastępczej mysiej cząsteczki BB5.1 nie stwierdzono działań niepożądanych u potomstwa, wynikających ze spożycia mleka matek poddawanych leczeniu. Nie można wykluczyć zagrożenia dla niemowląt. Ze względu na to, że wiele produktów leczniczych oraz immunoglobulin jest wydzielanych do mleka ludzkiego, a także z uwagi na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u karmionych piersią niemowląt, należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia rawulizumabem i w okresie do 8 miesięcy po zakończeniu leczenia. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Nie przeprowadzono swoistych badań nieklinicznych dotyczących wpływu rawulizumabu na płodność. W nieklinicznych badaniach dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję przeprowadzonych na myszach z zastosowaniem zastępczej mysiej cząsteczki (BB5.1) nie stwierdzono działań niepożądanych wpływających na płodność u leczonych samic ani samców. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Rawulizumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi rawulizumabu (w postaci dożylnej lub podskórnej) są: ból głowy (28,3%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (25%), zapalenie nosa i gardła (19,8%), zakażenia górnych dróg oddechowych (18,1%), gorączka (15,6%), biegunka (15,2%), nudności (13,2%), ból brzucha (12,2%), zmęczenie (11,2%), ból stawów (11,0%) i ból pleców (10.3%). Najcięższymi działaniami niepożądanymi są zakażenie meningokokowe (0,3%) i posocznica meningokokowa (0,1%). Profil bezpieczeństwa rawulizumabu w postaci podskórnej był podobny do profilu bezpieczeństwa rawulizumabu w postaci dożylnej. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (postać dożylna i podskórna) wymieniono w Tabeli 3 poniżej według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz preferowanych terminów z zastosowaniem następującej konwencji częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Działania niepożądane Działania niepożądane w każdej kategorii częstości wymieniono według malejącego stopnia ciężkości. Tabela 3. Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo często (≥1/10) Często(≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do<1/100) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie nosa i gardła Zakażenie meningokokowea,zakażenie gonokokoweb Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwośćc Reakcja anafilaktycznad Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zawroty głowy Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka, ból brzucha, nudności Wymioty, niestrawność Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pokrzywka, świąd, wysypka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból stawów, ból pleców, Ból mięśni, kurcze mięśni Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka, zmęczenie, reakcje w miejscu wstrzyknięciae, f Choroba grypopodobna, dreszcze, osłabienie Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Reakcja związanaz infuzją CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Działania niepożądane a Zakażenie meningokokowe obejmuje preferowane terminy „zakażenie meningokokowe” i „posocznica meningokokowa”. b Zakażenie gonokokowe obejmuje rozsiane zakażenie gonokokowe. c Nadwrażliwość jest terminem grupowania dla preferowanego terminu „nadwrażliwość na lek ze związkiem przyczynowym” i dla preferowanego terminu „nadwrażliwość”. d Oszacowano na podstawie danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu leczniczego w postaci dożylnej do obrotu. e Wystąpiły w przypadku podskórnego podania rawulizumabu. f Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują następujące terminy związane ze wstrzyknięciem w trakcie wykonywania wstrzyknięcia lub w ciągu 24 godzin od wstrzyknięcia podskórnego: reakcje na wstrzyknięcie (nieokreślone inaczej), rumień, wysypka, obrzęk, świąd, wybroczyny, ból, krwiak, stwardnienie, siniak, pokrzywka i zapalenie. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Działania niepożądane Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia meningokokowe/posocznica meningokokowa Szczepienie obniża ryzyko rozwoju zakażeń meningokokowych, ale nie eliminuje go całkowicie. W badaniach klinicznych u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie przypadki zakażenia meningokokowego/posocznicy meningokokowej w czasie leczenia rawulizumabem. Wszyscy pacjenci byli dorosłymi pacjentami z PNH i byli wcześniej zaszczepieni. Wszystkie przypadki ustąpiły w czasie kontynuacji leczenia rawulizumabem. Szczegółowe informacje na temat zapobiegania zakażeniom meningokokowym i leczenia podejrzewanego zakażenia meningokokowego, patrz punkt 4.4. U pacjentów leczonych rawulizumabem zakażenia meningokokowe miały postać posocznicy meningokokowej. Pacjenta należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych posocznicy meningokokowej, a także o konieczności niezwłocznego uzyskania pomocy lekarskiej w przypadku ich wystąpienia. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Działania niepożądane Reakcje związane z infuzją W badaniach klinicznych reakcje związane z infuzją występowały często (≥1%). Zdarzenia miały nasilenie łagodne do umiarkowanego i przejściowy charakter (np. ból w dolnej części pleców, spadek ciśnienia tętniczego, podwyższenie ciśnienia tętniczego, dyskomfort w kończynach, nadwrażliwość na lek [reakcja alergiczna], zaburzenia smaku i senność). Te reakcje nie wymagały przerwania leczenia produktem Ultomiris. Immunogenność W badaniach pacjentów dorosłych z PNH (N = 475), badaniu z udziałem dzieci i młodzieży z PNH (N = 13) i badaniach pacjentów z aHUS (N = 89 stwierdzono tylko 2 (0,3%) przypadki występowania przeciwciał przeciwlekowych w czasie leczenia rawulizumabem w postaci dożylnej (u jednego pacjenta dorosłego z PNH i u jednego pacjenta dorosłego z aHUS). Wystąpienie tych przeciwciał przeciwlekowych miało charakter przejściowy, miano przeciwciał było niskie, a ich obecność nie była skorelowana z odpowiedzią kliniczną ani zdarzeniami niepożądanymi. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Działania niepożądane W badaniu rawulizumabu w postaci podskórnej u pacjentów z PNH (N= 128) nie zaobserwowano występowania żadnych przeciwciał przeciwlekowych w czasie leczenia. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W badaniach klinicznych rawulizumabu w postaci podskórnej, podawanego przy użyciu wstrzykiwacza osobistego w leczeniu PNH, reakcje w miejscu wstrzyknięcia obserwowano u 25% pacjentów. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmowały rumień, wysypkę, obrzęk, świąd, wybroczyny, ból, krwiaki, stwardnienie, pokrzywkę i zapalenie. Reakcje te miały łagodne nasilenie i były przemijające i nie wymagały przerwania podawania rawulizumabu. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rawulizumabu w postaci podskórnej u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Działania niepożądane Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie U pacjentów, u których doszło do przedawkowania, należy natychmiast przerwać wstrzyknięcie, a pacjentów tych należy ściśle monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych i wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA43 Mechanizm działania Rawulizumab jest przeciwciałem monoklonalnym IgG 2/4K , które w sposób swoisty wiąże się z białkiem C5 dopełniacza, hamując w ten sposób jego rozkład na składniki C5a (prozapalna anafilatoksyna) i C5b (podjednostka inicjująca powstanie kompleksu atakującego błonę [MAC lub C5b-9]) i zapobiegając wytwarzaniu C5b-9. Rawulizumab nie wpływa na wcześniejsze etapy aktywacji dopełniacza, które mają zasadnicze znaczenie dla opsonizacji drobnoustrojów i usuwania kompleksów immunologicznych. Działanie farmakodynamiczne Po leczeniu rawulizumabem w postaci podskórnej u dorosłych pacjentów z PNH uprzednio otrzymujących ekulizumab w momencie zakończenia podawania pierwszej dawki obserwowano natychmiastowe i całkowite zahamowanie końcowej fazy aktywacji dopełniacza, które utrzymywało się przez trwający 1 rok okres leczenia. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Wyniki badań farmakodynamicznych po podaniu rawulizumabu w postaci podskórnej są zgodne z wcześniej uzyskanymi wynikami u dorosłych pacjentów z PNH i aHUS, którzy otrzymywali rawulizumab w postaci dożylnej. Zakres i czas trwania odpowiedzi farmakodynamicznej u pacjentów z PNH lub aHUS zależały od ekspozycji na rawulizumab. Obserwowano korelację między wartością stężenia wolnej postaci białka C5 wynoszącą <0,5 µg/ml a maksymalną kontrolą hemolizy wewnątrznaczyniowej i całkowitym hamowaniem końcowej fazy aktywacji dopełniacza. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Postać podskórna Badanie podskórnego podawania u dorosłych pacjentów z PNH (ALXN1210-PNH-303) Podawanie podskórne rawulizumabu oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu fazy III z udziałem dorosłych pacjentów z PNH, którzy byli klinicznie stabilni (LDH ≤1,5 x GGN) po leczeniu ekulizumabem przez co najmniej trzy miesiące przed rozpoczęciem udziału w badaniu. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Do badania włączono 136 pacjentów, z czego 129 pacjentów objęto analizą skuteczności i bezpieczeństwa. Głównym punktem końcowym badania ALXN1210- PNH-303 było wykazanie równoważności minimalnego stężenia C trough rawulizumabu przy podaniu podskórnym (SC) z zastosowaniem wstrzykiwacza osobistego w porównaniu z rawulizumabem podawanym dożylnie (IV). Badanie zaprojektowano tak, aby powiązać dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rawulizumabu w postaci podskórnej z danymi dotyczącymi skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rawulizumabu w postaci dożylnej. Pacjenci, którzy ukończyli 10-tygodniowy okres randomizowanego leczenia są poddawani obserwacji przez okres do 172 tygodni w długoterminowej fazie kontynuacji badania. W okresie randomizowanego leczenia pacjenci byli stratyfikowani według masy ciała (≥40 kg do <60 kg i ≥60 kg do <100 kg) oraz przydzieleni losowo w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej rawulizumab w postaci podskórnej lub do grupy otrzymującej rawulizumab w postaci dożylnej. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne W Dniu 1. wszyscy pacjenci otrzymywali dożylną dawkę nasycającą rawulizumabu, ustaloną w oparciu o masę ciała. W Dniu 15. pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej rawulizumab w postaci podskórnej otrzymywali jedną cotygodniową podskórną dawkę podtrzymującą (490 mg), a pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej rawulizumab w postaci dożylnej otrzymywali zatwierdzoną dożylną dawkę podtrzymującą, ustaloną w oparciu o masę ciała. Po okresie randomizowanego leczenia (w Dniu 71.) pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej rawulizumab w postaci dożylnej byli przestawiani na dawkę 490 mg rawulizumabu w postaci podskórnej, którą otrzymywali co tydzień do końca okresu kontynuacji badania. Średni całkowity rozmiar klonu w populacji erytrocytów w PNH wynosił 48,35%, średni całkowity rozmiar klonu w populacji granulocytów wynosił 77,22%, a średni całkowity rozmiar klonu w populacji monocytów wynosił 80,18% w punkcie początkowym. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Dziewięćdziesiąt dwa procent pacjentów miało stwierdzone schorzenia związane z PNH, które rozpoznano przed udzieleniem przez nich świadomej zgody. Ogółem, historia choroby i charakterystyka początkowa były dobrze wyważone między obiema grupami. W Tabeli 4 przedstawiono charakterystykę początkową pacjentów z PNH włączonych do badania ALXN1210-PNH-303. Tabela 4. Charakterystyka początkowa (badanie ALXN1210-PNH-303) CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Zmienna Rawulizumab(IV)(N = 45) Rawulizumab(SC)(N = 84) Ogółem (N = 129) Płeć, n (%) MężczyźniKobiety 20 (44,4)25 (55,6) 40 (47,6)44 (52,4) 60 (46,5)69 (53,5) Rasa, n (%) Biała 29 (64,4) 63 (75,0) 92 (71,3) Nie zgłoszono 6 (13,3) 13 (15,5) 19 (14,7) Czarna lub afroamerykańska 4 (8,9) 3 (3,6) 7 (5,4) Azjatycka 2 (4,4) 0 2 (1,6) Nieznana lub inna 3 (6,7) 5 (6,0) 8 (6,2) Rdzenna amerykańska lub alaskańska 1 (2,2) 0 1 (0,8) Wiek (w latach) w momencie udzielenia świadomej zgody Średnia (SD) 46,4 (13,22) 45,3 (14,47) 45,7 (14,00) Mediana 44,0 42,5 44,0 Min., Maks. 24, 77 18, 79 18, 79 Wiek (w latach) w momencie udzielenia świadomej zgody Kategoria, n (%)>65 4 (8,9) 9 (10,7) 13 (10,1) Początkowa masa ciała (kg) Średnia (SD) 73,68 (12,655) 72,52 (12,611) 72,92 (12,589) Mediana 73,00 72,15 72,30 Min., Maks. 52,0, 98,4 43,5, 98,0 43,5, 98,4 Początkowa masa ciała (kg) kategoria,n (%)≥40 do <60 8 (17,8) 13 (15,5) 21 (16,3) ≥60 do <100 37 (82,2) 71 (84,5) 108 (83,7) Początkowa wartość LDH (U/l) Średnia (SD)MedianaMin., Maks. 267,4 (83,47)253,090, 519 270,0 (174,53)236,0125, 1260 269,1 (148,83)240,090, 1260 CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Wartości procentowe oparte są na całkowitej liczbie pacjentów. Pacjenci mogą być zaliczani do więcej niż jednej kategorii rasy. Łącznie 7 pacjentów wykluczono z analiz ze względu na odchylenia od dokumentacji źródłowej. W badaniu ALXN1210-PNH-303 uzyskano równoważność farmakokinetyczną leczenia rawulizumabem w postaci podskórnej w porównaniu z rawulizumabem w postaci dożylnej w odniesieniu do minimalnego stężenia rawulizumabu w surowicy C trough w Dniu 71., przy średniej geometrycznej wyznaczonej metodą najmniejszych kwadratów wynoszącej 1,257 (90% CI: 1,160, 1,361). Stężenia wolnej postaci białka C5 utrzymywały się poniżej docelowej wartości progowej (<0,5 µg/ml) u wszystkich pacjentów. Tabela 5: Punkty końcowe oceny skuteczności w 10. tygodniu (dzień 71) okresu randomizowanego leczenia i przez 1 rok leczenia rawulizumabem w postaci podskórnej CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkty końcowe oceny skuteczności w 10. tygodniu okresu randomizowanego leczenia Punkty końcowe Dane statystyczne Rawulizumab (IV) (N=45) Rawulizumab (SC) (N=84) LDH – procentowa zmiana wstosunku do punktupoczątkowego Średnia (SD) Zakres (N=43) 5,73% (29,716)-42,6, 174,1 (N=82) 2,57% (33,883)-82,6, 179,5 Przełom hemolityczny a n (%) 95% CI 1 (2,2)0,06, 11,77 1 (1,2)0,03, 6,46 Unikanie przetoczeń n (%) 95% CI 39 (86,7)73,21, 94,95 79 (94,0)86,65, 98,04 Stabilizacja stężenia hemoglobiny n (%) 95% CI (N = 44)36 (81,8)67,29, 91,81 (N = 78)73 (93,6)85,67, 97,89 FACIT-Fatigue – zmiana wstosunku do punktupoczątkowego Średnia (SD) Zakres (N = 44)-0,83 (7,378)-26,0, 15,4 (N = 80)1,21 (7,882)-32,0, 33,0 Punkty końcowe oceny skuteczności w 10. tygodniu okresu randomizowanego leczenia Punkty końcowe N ogółem Danestatystyczne Rawulizumab (SC) LDH – procentowa zmiana wstosunku do punktupoczątkowego 107 Średnia(SD) 95% CI 0,92 (20,49)-3,004, 4,85 Przełom hemolityczny a 128 n (%) 95% CI 5 (3,9)1,28, 8,88 Unikanie przetoczeń 128 n (%) 95% CI 107 (83,6)76,02, 89,55 Stabilizacja stężenia hemoglobiny 123 n (%) 95% CI 98 (79,7)71,48, 86,39 FACIT-Fatigue – zmiana wstosunku do punktupoczątkowego 70 Średnia (SD)95% CI 2,6 (7,18)0,86, 4,28 CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne a Przełom hemolityczny (BTH) jest zdefiniowany jako co najmniej 1 nowy lub nasilający się objaw podmiotowy lub przedmiotowy hemolizy wewnątrznaczyniowej (zmęczenie, hemoglobinuria, ból brzucha, trudności z oddychaniem [duszność], niedokrwistość [hemoglobina <10 g/dl], poważne niepożądane zdarzenie naczyniowe MAVE, w tym zakrzepica, zaburzenia połykania lub zaburzenia wzwodu) przy podwyższonej aktywności LDH ≥2 × GGN według oceny laboratorium centralnego. U jednego pacjenta z grupy rawulizumabu w postaci dożylnej doszło do wystąpienia BTH w Dniu 57. W przypadku tego pacjenta nie dysponowano próbką potwierdzającą stężenie wolnej postaci białka C5 z wizyty w dniu 57.; wykazywał jednak całkowitą kontrolę C5 podczas wszystkich innych punktów czasowych pobierania próbek. Skróty: CI − przedział ufności (ang. confidence interval ); LDH − dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase); FACIT − ocena czynnościowa leczenia choroby przewlekłej (ang. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) ; S.C. − podskórne (ang. subcutaneous) ; IV − dożylne (ang. intravenous ) Ogółem, w okresie oceny pierwszorzędowej skuteczność rawulizumabu w postaci podskórnej była podobna do skuteczności postaci dożylnej rawulizumabu. W Dniu 71. wszystkich pacjentów z grupy otrzymującej rawulizumab w postaci dożylnej przestawiano na podawanie podskórne przez pozostałą część badania. Skuteczność utrzymywała się przez 1 rok leczenia i nie zaobserwowano żadnych istotnych różnic, jeśli chodzi o bezpieczeństwo między postacią podskórną a dożylną rawulizumabu, z wyjątkiem reakcji w miejscu wstrzyknięcia w przypadku podawania podskórnego (patrz punkt 4.8). Wyniki uzyskane na podstawie kwestionariusza dotyczącego zadowolenia z podawania leku (ang. Treatment Administration Satisfaction Questionnaire , TASQ), w którym pacjenci oceniali swój poziom satysfakcji ze sposobu podawania leku, wskazują, że pacjenci otrzymujący rawulizumab w postaci podskórnej byli bardziej zadowoleni z tego sposobu podawania leku niż z podania dożylnego. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Postać dożylna Napadowa nocna hemoglobinuria (PNH) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność rawulizumabu u dorosłych pacjentów z PNH oceniono w dwóch otwartych, randomizowanych badaniach III fazy z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniu: - w badaniu z udziałem osób wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza, oceniającym dorosłych pacjentów z PNH wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza (badanie ALXN1210-PNH-301); - w badaniu z udziałem osób wcześniej leczonych ekulizumabem, oceniającym pacjentów z PNH, którzy byli kliniczne stabilni po otrzymywaniu leczenia ekulizumabem przez co najmniej 6 ostatnich miesięcy (badanie ALXN1210-PNH-302). Rawulizumab podawano zgodnie z zalecanym dawkowaniem opisanym w zatwierdzonym schemacie dawkowania produktu Ultomiris (4 infuzje rawulizumabu w ciągu 26 tygodni), natomiast ekulizumab podawano zgodnie z zarejestrowanym schematem dawkowania ekulizumabu: 600 mg co tydzień przez pierwsze 4 tygodnie, a następnie 900 mg co 2 tygodnie (15 infuzji w ciągu 26 tygodni). CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Przed rozpoczęciem lub w momencie rozpoczęcia leczenia rawulizumabem bądź ekulizumabem pacjenci byli szczepieni przeciwko zakażeniom meningokokowym lub otrzymywali zapobiegawczo odpowiednie antybiotyki przez 2 tygodnie po zaszczepieniu. W żadnym z badań III fazy nie występowały znaczące różnice pomiędzy grupami leczenia otrzymującymi rawulizumab i ekulizumab pod względem charakterystyki demograficznej i początkowej. Wywiad z ostatnich 12 miesięcy w odniesieniu do przetoczeń był podobny w grupach leczenia otrzymujących rawulizumab i ekulizumab w obu badaniach III fazy. Badanie z udziałem dorosłych pacjentów z PNH wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza (ALXN1210-PNH-301) Badanie z udziałem osób wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza było trwającym 26- tygodni, wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym badaniem III fazy z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniu, z udziałem 246 pacjentów, którzy nie byli leczeni inhibitorami układu dopełniacza przed włączeniem do badania. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Do tego badania kwalifikowali się wyłącznie pacjenci, u których wykazano wysoką aktywność choroby, definiowaną jako aktywność LDH ≥1,5 × górna granica normy (GGN) w czasie badań przesiewowych w połączeniu z obecnością co najmniej 1 z następujących objawów przedmiotowych lub podmiotowych związanych z PNH w ciągu 3 miesięcy poprzedzających badania przesiewowe: zmęczenie, hemoglobinuria, ból brzucha, duszność, niedokrwistość (stężenie hemoglobiny <10 g/dl), ciężkie niepożądane zdarzenie naczyniowe w wywiadzie (w tym zakrzepica), zaburzenia połykania lub zaburzenia wzwodu bądź przetoczenie w przeszłości koncentratu krwinek czerwonych (KKCz) z powodu PNH. Ponad 80% pacjentów w obu grupach leczenia było poddanych przetoczeniu w ciągu 12 miesięcy poprzedzających włączenie do badania. W większości populacji badania z udziałem osób wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza występowała nasilona hemoliza na początku badania; u 86,2% włączonych pacjentów występowała zwiększona aktywność LDH ≥3 × GGN, co w przypadku PNH uważa się za bezpośrednią miarę hemolizy wewnątrznaczyniowej. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Tabela 6 przedstawia charakterystykę początkową pacjentów z PNH włączonych do badania z udziałem osób wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza – nie zaobserwowano widocznych, istotnych klinicznie różnic między grupami leczenia. Tabela 6. Charakterystyka początkowa w badaniu z udziałem osób wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Parametr Danestatystyczne Rawulizumab(N = 125) Ekulizumab(N = 121) Wiek (lata) w momencie Średnia (SD) 37,9 (14,90) 39,6 (16,65) rozpoznania PNH Mediana 34,0 36,5 Min., maks. 15; 81 13; 82 Wiek (lata) w momencie Średnia (SD) 44,8 (15,16) 46,2 (16,24) otrzymania pierwszej infuzji Mediana 43,0 45,0 w badaniu Min., maks. 18; 83 18; 86 Płeć (n, %) Mężczyźni 65 (52,0) 69 (57,0) Kobiety 60 (48,0) 52 (43,0) Aktywność LDH przed leczeniem Średnia (SD) 1633,5 (778,75) 1578,3 (727,06) Mediana 1513,5 1445,0 Liczba pacjentów, którym przetoczono koncentrat krwinek czerwonych (KKCz) w ciągu12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki n (%) 103 (82,4) 100 (82,6) Przetoczone jednostki KKCz Ogółem 925 861 w ciągu 12 miesięcy przed Średnia (SD) 9,0 (7,74) 8,6 (7,90) podaniem pierwszej dawki Mediana 6,0 6,0 Całkowity rozmiar klonu PNHw populacji erytrocytów Mediana 33,6 34,2 Całkowity rozmiar klonu PNHw populacji granulocytów Mediana 93,8 92,4 Pacjenci z dowolnymi n (%) 121 (96,8) 120 (99,2) zaburzeniami związanymi z PNHa przed udzieleniem świadomej zgody Niedokrwistość 103 (82,4) 105 (86,8) Krwiomocz lub hemoglobinuria 81 (64,8) 75 (62,0) Niedokrwistość aplastyczna 41 (32,8) 38 (31,4) Niewydolność nerek 19 (15,2) 11 (9,1) Zespół mielodysplastyczny 7 (5,6) 6 (5,0) Powikłanie ciąży 3 (2,4) 4 (3,3) Inneb 27 (21,6) 13 (10,7) CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne a Na podstawie wywiadu lekarskiego. b Do kategorii „Inne”, zgodnie z informacjami podanymi w karcie obserwacji klinicznej, należały: małopłytkowość, przewlekła choroba nerek, pancytopenia, a także szereg innych schorzeń. Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: unikanie przetoczeń oraz hemoliza mierzona bezpośrednio na podstawie normalizacji aktywności LDH (aktywność LDH ≤1 × GGN; GGN aktywności LDH wynosi 246 j.m./l). Do kluczowych drugorzędowych punktów końcowych należały: procentowa zmiana aktywności LDH od początku badania, zmiana jakości życia (wg kwestionariusza FACIT-Fatigue), odsetek pacjentów z przełomem hemolitycznym oraz odsetek pacjentów ze stabilizacją stężenia hemoglobiny. Wykazano, że rawulizumab był nie gorszy względem ekulizumabu w przypadku obu równorzędnych pierwszorzędowych punktów końcowych, czyli unikania przetoczeń KKCz zgodnie z wytycznymi określonymi w protokole oraz normalizacji aktywności LDH od dnia 29. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne do dnia 183., a także w przypadku wszystkich 4 kluczowych drugorzędowych punktów końcowych (Rycina 1). Rycina 1. Analiza równorzędnych pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych – populacja objęta pełną analizą (badanie z udziałem osób wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza). CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne RawulizumabI.V. Ekulizumab(N = 121) Różnica (95% CI) CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Unikanie przetocze ń (%) (N = 125) 73,6 66,1 6,8 (-4,7; 18,1) Normalizacja aktywno ś ci Iloraz szans (95% LDH CI) (iloraz szans) 53,6 49,4 1,19 (0,80; 1,77) Ró ż nica (95% CI) Zmiana aktywno ś ci LDH od pocz ą tku badania (%) -76,8 -76,0 0,8 (-3,6; 5,2) Zmiana wyniku oceny wg 7,1 6,4 0,7 (-1,2; 2,6) kwestionariusza FACIT-Fatigue Prze ł om hemolityczny (%) 4,0 10,7 6,7 (-0,2; 14,2) Stabilizacja st ęż enia 68,0 64,5 2,9 (-8,8; 14,6) hemoglobiny (%) Na korzy ść ekulizumabu Na korzy ść rawulizumabu I.V. Uwaga: Czarne trójkąty wskazują marginesy non-inferiority , a szare kropki oznaczają estymacje punktowe. Uwaga: LDH –dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); CI – przedział ufności (ang. confidence interval ); FACIT – ocena czynnościowa leczenia choroby przewlekłej (ang. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy ). CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Badanie z udziałem dorosłych pacjentów z PNH wcześniej leczonych ekulizumabem (ALXN1210-PNH- 302) Badanie z udziałem osób wcześniej leczonych ekulizumabem było trwającym 26 tygodni, wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym badaniem III fazy z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniu, z udziałem 195 pacjentów z PNH, którzy byli kliniczne stabilni (LDH ≤1,5 × GGN) po leczeniu ekulizumabem przez co najmniej 6 ostatnich miesięcy. Wywiad lekarski dotyczący PNH był podobny w grupach leczenia otrzymujących rawulizumab w postaci dożylnej i ekulizumab. Wywiad z ostatnich 12 miesięcy w odniesieniu do przetoczeń był podobny w grupach leczenia otrzymujących rawulizumab w postaci dożylnej i ekulizumab, a ponad 87% pacjentów w obu grupach leczenia nie otrzymało przetoczenia w ciągu 12 miesięcy poprzedzających włączenie do badania. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Średni całkowity rozmiar klonu PNH w populacji erytrocytów wynosił 60,05%, przy średnim całkowitym rozmiarze klonu PNH w populacji granulocytów wynoszącym 83,30% i średnim całkowitym rozmiarze klonu PNH w populacji monocytów równym 85,86%. Tabela 7 przedstawia charakterystykę początkową pacjentów z PNH włączonych do badania z udziałem osób wcześniej leczonych ekulizumabem – nie zaobserwowano widocznych, istotnych klinicznie różnic między grupami leczenia. Tabela 7. Charakterystyka początkowa w badaniu z udziałem osób wcześniej leczonych ekulizumabem CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Parametr Danestatystyczne Rawulizumab(N = 97) Ekulizumab(N = 98) Wiek (lata) w momencie Średnia (SD) 34,1 (14,41) 36,8 (14,14) rozpoznania PNH Mediana 32,0 35,0 Min., maks. 6; 73 11; 74 CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Parametr Danestatystyczne Rawulizumab(N = 97) Ekulizumab(N = 98) Wiek (lata) w momencie Średnia (SD) 46,6 (14,41) 48,8 (13,97) otrzymania pierwszej infuzji Mediana 45,0 49,0 w badaniu Min., maks. 18; 79 23; 77 Płeć (n, %) Mężczyźni 50 (51,5) 48 (49,0) Kobiety 47 (48,5) 50 (51,0) Aktywność LDH przed leczeniem Średnia (SD) 228,0 (48,71) 235,2 (49,71) Mediana 224,0 234,0 Liczba pacjentów, którym przetoczono KKCz/krew pełnąw ciągu 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki n (%) 13 (13,4) 12 (12,2) Przetoczone jednostki KKCz/krwi Ogółem 103 50 pełnej w ciągu 12 miesięcy przed Średnia (SD) 7,9 (8,78) 4,2 (3,83) podaniem pierwszej dawki Mediana 4,0 2,5 Pacjenci z dowolnymi n (%) 90 (92,8) 96 (98,0) zaburzeniami związanymi z PNHa przed udzieleniem świadomej zgody Niedokrwistość 64 (66,0) 67 (68,4) Krwiomocz lub hemoglobinuria 47 (48,5) 48 (49,0) Niedokrwistość aplastyczna 34 (35,1) 39 (39,8) Niewydolność nerek 11 (11,3) 7 (7,1) Zespół mielodysplastyczny 3 (3,1) 6 (6,1) Powikłanie ciąży 4 (4,1) 9 (9,2) Inneb 14 (14,4) 14 (14,3) CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne a Na podstawie wywiadu lekarskiego. b Do kategorii „Inne” należały: neutropenia, zaburzenia czynności nerek, trombopenia, a także szereg innych schorzeń. Pierwszorzędowym punktem końcowym była hemoliza mierzona jako procentowa zmiana aktywności LDH względem początku badania. Do drugorzędowych punktów końcowych należały: odsetek pacjentów z przełomem hemolitycznym, jakość życia (wg kwestionariusza FACIT-Fatigue), unikanie przetoczeń (ang. transfusion avoidance , TA) oraz odsetek pacjentów ze stabilizacją stężenia hemoglobiny. Wykazano, że rawulizumab był nie gorszy względem ekulizumabu w przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli zmiany aktywności LDH od początku badania do dnia 183., a także w przypadku wszystkich 4 kluczowych drugorzędowych punktów końcowych (Rycina 2). Rycina 2. Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych – populacja objęta pełną analizą (badanie z udziałem osób wcześniej leczonych ekulizumabem). Rawulizumab I.V. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne (N = 97) Ekulizumab (N = 98) Ró ż nica (95% CI) CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Zmiana aktywno ś ci LDH od pocz ą tku badania (%) -0,8 8,4 9,2 (-0,4; 18,8) CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Przełom hemolityczny (%) 0 5,1 5,1 (-8,9; 19,0) Zmiana wyniku oceny wg kwestionariuszaFACIT-Fatigue 2,0 0,5 1,5 (-0,2; 3,2) Unikanie przetoczeń (%) 87,6 82,7 5,5 (-4,3; 15,7) Stabilizacja stężenia hemoglobiny (%) 76,3 75,5 1,4 (-10,4; 13,3) CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Na korzy ść ekulizumabu Na korzy ść rawulizumabu I.V. Uwaga: Czarne trójkąty wskazują marginesy non-inferiority , a szare kropki oznaczają estymacje punktowe. Uwaga: LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); CI – przedział ufności (ang. confidence interval ). Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS) Badanie u osób dorosłych z aHUS (ALXN1210-aHUS-311) Badanie z udziałem osób dorosłych było wieloośrodkowym badaniem III fazy bez grupy kontrolnej, z udziałem pacjentów z udokumentowanym aHUS, którzy nie byli leczeni inhibitorami układu dopełniacza przed włączeniem do badania i u których stwierdzono TMA. Badanie obejmowało 26- tygodniowy początkowy okres oceny, a pacjenci mogli wziąć udział w okresie przedłużeniu badania trwającym do 4,5 roku. W sumie do badania włączono 58 pacjentów z udokumentowanym aHUS. Kryteria kwalifikacji wyłączały pacjentów z objawami TMA z powodu zakrzepowej plamicy małopłytkowej (ang. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne thrombocytopenic purpura , TTP) lub zespołu hemolityczno-mocznicowego związanego z toksyną Shiga wytwarzaną przez Escherichia coli (ang. Shiga toxin Escherichia coli related haemolytic uremic syndrome , STEC-HUS). Dwóch pacjentów wyłączono z populacji objętej pełną analizą z powodu potwierdzonego rozpoznania STEC-HUS. U 93% pacjentów na początku badania występowały pozanerkowe objawy przedmiotowe (ze strony układu sercowo-naczyniowego, płuc, ośrodkowego układu nerwowego, układu pokarmowego, skóry oraz mięśni szkieletowych) bądź objawy podmiotowe aHUS. Tabela 8 przedstawia dane demograficzne i charakterystykę początkową 56 dorosłych pacjentów włączonych do badania ALXN1210-aHUS-311, którzy stanowili populację objętą pełną analizą. Tabela 8. Charakterystyka początkowa w badaniu z udziałem osób dorosłych CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Parametr Dane statystyczne Rawulizumab(N = 56) Wiek w czasie pierwszej infuzji (lata) Średnia (SD) Min., maks. 42,2 (14,98)19,5; 76,6 Płeć Mężczyźni n (%) 19 (33,9) CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Parametr Dane statystyczne Rawulizumab(N = 56) Rasa n (%) 15 (26,8)29 (51,8)12 (21,4) Azjatycka Biała Inna Przeszczep w wywiadzie n (%) 8 (14,3) Liczba płytek krwi (109/l) n 56 Mediana (min., 95,25 (18, 473) maks.) Stężenie hemoglobiny we krwi (g/l) n 56 Mediana (min., 85,00 (60,5, 140) maks.) Aktywność LDH w surowicy (j.m./l) n 56 Mediana (min., 508,00 (229,5, 3249) maks.) eGFR (ml/min/1,73 m2) n (%) 55 Mediana (min., 10,00 (4, 80) maks.) Pacjenci dializowani N (%) 29 (51,8) Pacjentki po porodzie N (%) 8 (14,3) CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Uwaga: Wartości procentowe oparto na całkowitej liczbie pacjentów. Skróty: eGFR – szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate ); LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); maks. – maksimum; min. – minimum. Pierwszorzędowym punktem końcowym była pełna odpowiedź na leczenie TMA w 26-tygodniowym początkowym okresie oceny, którą stwierdzano na podstawie normalizacji parametrów hematologicznych (liczba płytek krwi ≥150 × 10 9 /l i aktywność LDH ≤246 j.m./l) oraz poprawy stężenia kreatyniny w surowicy o ≥25% względem wartości początkowej. Pacjenci musieli spełnić wszystkie kryteria pełnej odpowiedzi na leczenie TMA w czasie 2 osobnych ocen wykonywanych w odstępie co najmniej 4 tygodni (28 dni) i w czasie ewentualnych pomiarów między tymi ocenami. W 26-tygodniowym początkowym okresie oceny pełną odpowiedź na leczenie TMA obserwowano u 30 z 56 pacjentów (53,6%), co przedstawiono w Tabeli 9. Tabela 9. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Analiza pełnej odpowiedzi na leczenie TMA i składowych pełnej odpowiedzi na leczenie TMA w 26-tygodniowym początkowym okresie oceny (badanie ALXN1210-aHUS-311) CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Ogółem Osoby wykazujące odpowiedź n Odsetek (95% CI)a Pełna odpowiedź na leczenie TMA 56 30 0,536 (0,396, 0,675) Składowe pełnej odpowiedzi na leczenie TMANormalizacja liczby płytek krwi Normalizacja aktywności LDHPoprawa stężenia kreatyniny w surowicy o ≥25% względemwartości początkowej 565656 474333 0,839 (0,734, 0,944)0,768 (0,648, 0,887)0,589 (0,452, 0,727) Normalizacja parametrówhematologicznych 56 41 0,732 (0,607, 0,857) CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne a Wartości 95% CI dla odsetka oparto na metodzie asymptotycznych gaussowskich przybliżeń z korektą względem ciągłości. Skróty: CI – przedział ufności (ang. confidence interval ); LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); TMA – mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangiopathy ). U czterech dodatkowych pacjentów zaobserwowano pełną odpowiedź na leczenie TMA, którą potwierdzono po zakończeniu 26-tygodniowego początkowego okresu oceny (pełna odpowiedź na leczenie TMA wystąpiła w dniach 169., 302., 401. i 407.), co oznacza, że pełną odpowiedź na leczenie TMA uzyskało 34 z 56 pacjentów (60,7%; 95% CI: 47,0%, 74,4%). Odpowiedź w zakresie poszczególnych składowych wzrosła do 48 pacjentów (85,7%; 95% CI: 75,7%, 95,8%) w odniesieniu do normalizacji liczby płytek krwi, 47 pacjentów (83,9%; 95% CI: 73,4%, 94,4%) w odniesieniu do normalizacji aktywności LDH oraz 35 pacjentów (62,5%; 95% CI: 48,9%, 76,1%) w odniesieniu do poprawy czynności nerek. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Mediana czasu, po którym uzyskano pełną odpowiedź na leczenie TMA, wynosiła 86 dni (od 7 do 169 dni). Po rozpoczęciu leczenia rawulizumabem obserwowano szybki wzrost średniej liczby płytek krwi z 118,52 × 10 9 /l na początku badania do 240,34 × 10 9 /l w dniu 8., a wartość ta utrzymywała się powyżej 227 × 10 9 /l w czasie wszystkich kolejnych wizyt w początkowym okresie oceny (26 tygodni). Podobnie średnia wartość aktywności LDH zmniejszała się w porównaniu z wartością początkową w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia i utrzymywała przez cały początkowy okres oceny (26 tygodni). Wśród pacjentów, u których występowała PChN w stadium 5, u 67,6% (23/34) wykazano poprawę o co najmniej 1 stadium PChN. Stadium przewlekłej choroby nerek w dalszym ciągu ulegało poprawie u wielu pacjentów (19/30) po osiągnięciu pełnej odpowiedzi na leczenie TMA w 26-tygodniowym początkowym okresie oceny. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne U 17 spośród 29 pacjentów, którzy wymagali dializowania w momencie włączenia do badania, możliwe było przerwanie dializ przed końcem dostępnego okresu obserwacji, natomiast 6 z 27 pacjentów, którzy nie byli dializowani na początku badania, było poddawanych dializom w czasie ostatniej dostępnej wizyty obserwacyjnej. W Tabeli 10 zestawiono drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności w badaniu ALXN1210-aHUS-311. Tabela 10. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności w badaniu ALXN1210-aHUS-311 CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Parametry Badanie ALXN1210-aHUS-311 (N = 56) Parametry hematologiczne w przebiegu TMA, dzień 183.Liczba płytek krwi (109/l) Średnia (SD)MedianaAktywność LDH w surowicy (j.m./l) Średnia (SD)Mediana Obserwowana wartość (n = Zmiana względem wartości 48) początkowej (n = 48) 237,96 (73,528) 114,79 (105,568) 232,00 125,00 194,46 (58,099) -519,83 (572,467) 176,50 -310,75 Wzrost stężenia hemoglobiny o ≥20 g/l względem wartości początkowej z wynikiem potwierdzającym podczas początkowego okresu oceny m/n 40/56 Odsetek (95% CI)* 0,714 (0,587, 0,842) Zmiana stadium PChN względem początku badania, dzień 183.Poprawaa m/nOdsetek (95% CI)* Pogorszeniebm/nOdsetek (95% CI)* 32/47 0,681 (0,529, 0,809) 2/13 0,154 (0,019, 0,454) eGFR (ml/min/1,73 m2), dzień 183. Obserwowana wartość (n = Zmiana względem wartości Średnia (SD) 48) początkowej (n = 47) Mediana 51,83 (39,162) 34,80 (35,454) 40,00 29,00 CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Uwaga: n: liczba pacjentów z dostępnymi danymi do określonej oceny w czasie wizyty w dniu 183.; m: liczba pacjentów spełniających określone kryterium. Stadium przewlekłej choroby nerek (PChN) jest ustalane zgodnie z klasyfikacją stadiów przewlekłej choroby nerek według Amerykańskiej Narodowej Fundacji Nefrologicznej (ang. National Kidney Foundation Chronic Kidney Disease Stage ). Stadium 5 uznaje się za najgorszą kategorię, a stadium 1 za najlepszą. Wartość początkową określa się na podstawie ostatniego dostępnego wyniku eGFR przed rozpoczęciem leczenia. Poprawa/pogorszenie: w porównaniu ze stadium PChN na początku badania. * Wartości 95-proc. przedziału ufności (95% CI) oparto na dokładnych granicach ufności według metody Cloppera-Pearsona. a Z wyłączeniem pacjentów z PChN w stadium 1 na początku badania, gdyż nie może u nich nastąpić poprawa. b Z wyłączeniem pacjentów w stadium 5 na początku badania, gdyż nie może u nich nastąpić pogorszenie. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Skróty: eGFR – szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate ); LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); TMA – mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangiopathy ). Dzieci i młodzież Nie oceniano rawulizumabu w postaci podskórnej u dzieci i młodzieży. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Szacowana dostępność biologiczna rawulizumabu w postaci podskórnej wynosi około 79% u dorosłych pacjentów z PNH. Terapeutyczne stężenia leku osiąga się natychmiast po podaniu pierwszej dawki rawulizumabu. Dystrybucja Średnią (odchylenie standardowe [ang. standard deviation , SD]) objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym u pacjentów leczonych rawulizumabem w postaci dożylnej (tj. pacjentów z PNH; pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z aHUS) oraz u pacjentów leczonych rawulizumabem w postaci podskórnej (tj. dorosłych pacjentów z PNH) przedstawiono w Tabeli 11. Metabolizm i eliminacja Jako że przeciwciało monoklonalne rawulizumab jest immunoglobuliną gamma (IgG), oczekuje się, że związek ten jest metabolizowany w taki sam sposób, jak wszystkie endogenne cząsteczki IgG (ulega degradacji do niewielkich peptydów i aminokwasów w szlakach katabolicznych) i podlega podobnemu procesowi eliminacji. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakokinetyczne Rawulizumab zawiera jedynie naturalnie występujące aminokwasy i nie ma znanych czynnych metabolitów. Średni (SD) okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji i klirens rawulizumabu u pacjentów leczonych rawulizumabem w postaci dożylnej (tj. dorosłych pacjentów z PNH; pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z aHUS) oraz u pacjentów leczonych rawulizumabem w postaci podskórnej (tj. dorosłych pacjentów z PNH) przedstawiono w Tabeli 11. Tabela 11. Parametry dystrybucji, metabolizmu i eliminacji po leczeniu rawulizumabem CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakokinetyczne Dorośli pacjenci z PNH (IV) Dorośli pacjenci z PNH (SC) Dorośli pacjenci orazdzieci i młodzież z aHUS (IV) Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (litry) Średnia (SD) 5,35 (0,92) 5,30 (0,95) 5,22 (1,85) Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (dni)Średnia (SD) 49,7 (9,0) 52,4 (9,72) 51,8 (16,2) Klirens (litry/dzień) Średnia (SD) 0,08 (0,022) 0,07 (0,02) 0,08 (0,04) CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakokinetyczne Liniowość lub nieliniowość W badanych zakresach dawek i schematach rawulizumab charakteryzował się farmakokinetyką proporcjonalną do dawki i liniową w czasie. Szczególne grupy pacjentów Masa ciała Masa ciała jest istotną zmienną towarzyszącą farmakokinetyki rawulizumabu u pacjentów z PNH i aHUS. Nie przeprowadzano oficjalnych badań wpływu płci, rasy, wieku (pacjenci w podeszłym wieku) bądź zaburzeń czynności wątroby lub nerek na farmakokinetykę rawulizumabu. W populacyjnej ocenie farmakokinetyki nie stwierdzono jednak wpływu płci, wieku, rasy ani czynności wątroby lub nerek na farmakokinetykę rawulizumabu u pacjentów z PNH lub aHUS. Dlatego nie uważa się, by konieczne było dostosowywanie dawki. Farmakokinetykę rawulizumabu w postaci dożylnej badano u pacjentów z aHUS z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek oraz w różnym wieku, w tym u pacjentów dializowanych. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakokinetyczne Nie zaobserwowano żadnych różnic w wartościach parametrów farmakokinetycznych w tych podgrupach pacjentów, w tym wśród pacjentów z białkomoczem. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję na zwierzętach z zastosowaniem rawulizumabu, lecz przeprowadzono badania na myszach z zastosowaniem zastępczego mysiego przeciwciała o właściwościach inhibitora układu dopełniacza – cząsteczki BB5.1. W badaniach na myszach dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję z zastosowaniem zastępczej mysiej cząsteczki nie zaobserwowano wyraźnego wpływu związanego z leczeniem ani działań niepożądanych. Gdy doszło do narażenia na przeciwciało ciężarnych samic w okresie organogenezy, zaobserwowano dwa przypadki dysplazji siatkówki i jeden przypadek przepukliny pępkowej w grupie 230 młodych urodzonych przez matki narażone na dawki przeciwciał większe niż stosowane u ludzi (ok. 4-krotnie przekraczające maksymalną dawkę rawulizumabu zalecaną u ludzi w przeliczeniu na masę ciała), jednakże w wyniku narażenia nie zwiększyła się częstość poronień ani śmierci młodych. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań na zwierzętach mających na celu ocenę potencjału genotoksycznego i rakotwórczości rawulizumabu. Dane niekliniczne, wynikające z prowadzonych na myszach badań nieklinicznych z zastosowaniem zastępczej mysiej cząsteczki BB5.1, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu fosforan dwuzasadowy siedmiowodny Sodu fosforan jednozasadowy jednowodny Polisorbat 80 Arginina Sacharoza Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ze względu na brak badań dotyczących niezgodności nie należy mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C–8  C). Nie zamrażać. Nie potrząsać ani nie upuszczać roztworu do wstrzykiwań w napełnionym wkładzie. Przechowywać napełniony wkład w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Po wyjęciu z lodówki produkt Ultomiris można przechowywać w oryginalnym pudełku tekturowym w temperaturze pokojowej (20°C - 25°C) przez maksymalnie 3 dni. Nie umieszczać z powrotem w lodówce. Nieużyty produkt po 3 dniach wyrzucić. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Dane farmaceutyczne 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wielkość opakowania: jeden napełniony wkład i jeden wstrzykiwacz osobisty w każdym pudełku tekturowym. 3,5 ml jałowego roztworu w napełnionym jednodawkowym wkładzie (z cyklicznego polimeru olefinowego z przegrodą i tłokiem z elastomeru) z nasadką z żywicy. W napełnionym wkładzie zamontowana jest śruba teleskopowa (TSA). Napełniony wkład jest zapakowany razem ze wstrzykiwaczem osobistym. Wstrzykiwacz przeznaczony jest wyłącznie do użycia z napełnionym wkładem o pojemności 3,5 ml. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego i jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Używamy plików cookie Strona wykorzystuje pliki cookies, aby zapewnić użytkownikom jak najwyższy komfort korzystania z serwisu, personalizować treści i reklamy, udostępniać funkcje społecznościowe oraz analizować ruch w Internecie. Dane te mogą obejmować Twój adres IP, identyfikatory plików cookie oraz dane przeglądarki. Przetwarzanie Twoich danych osobowych odbywa się zgodnie z Polityką prywatności. Klikając przycisk „Akceptuję”, wyrażasz zgodę na korzystanie z plików cookies oraz przetwarzanie Twoich danych osobowych w celach marketingowych, takich jak dopasowanie reklam do Twoich preferencji i analiza efektywności reklam. Masz prawo do wycofania zgody, dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. Szczegóły na temat przetwarzania danych osobowych znajdują się w Polityce prywatności. Akceptuję