Sofosbuwir – stosowanie w ciąży

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sovaldi 400 mg tabletki powlekane Sovaldi 200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Sovaldi 400 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg sofosbuwiru. Sovaldi 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg sofosbuwiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Sovaldi 400 mg tabletki powlekane Żółta tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach około 20 mm x 9 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „7977” na drugiej stronie. Sovaldi 200 mg tabletki powlekane Żółta tabletka powlekana w kształcie owalnym, o wymiarach około 15 mm x 8 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „200” na drugiej stronie.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Sovaldi w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWZW C) u dorosłych i u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Swoista dla genotypu aktywność przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), patrz punkty 4.4 i 5.1.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Sovaldi powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z pWZW C. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Sovaldi u dorosłych to jedna tabletka 400 mg, przyjmowana doustnie, raz na dobę z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Zalecana dawka produktu Sovaldi u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych jest zależna od masy ciała (jak podano w tabeli 2). Produkt Sovaldi należy przyjmować z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Do leczenia przewlekłego zakażenia HCV u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych, które mają trudności z połknięciem tabletek powlekanych produktu Sovaldi jest dostępny granulat doustny. Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego produktu Sovaldi granulat 150 mg lub 200 mg. Produkt Sovaldi należy stosować w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Sovaldi w monoterapii (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Należy zapoznać się również z Charakterystyką Produktu Leczniczego produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem Sovaldi. Zalecane produkty lecznicze do stosowania w leczeniu skojarzonym i czas trwania leczenia skojarzonego produktem Sovaldi podano w tabeli 1. Tabela 1: Zalecane produkty lecznicze do stosowania w leczeniu skojarzonym i czas trwania leczenia skojarzonego produktem Sovaldi u dorosłych oraz dzieci i młodzieży

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Populacja pacjentów*	Leczenie	Czas trwania
Dorośli pacjenci z pWZW Cgenotypu 1, 4, 5 lub 6	Sovaldi + rybawirynac + peginterferon alfa	12 tygodnia, b
Sovaldi + rybawirynacDo stosowania tylko u pacjentów niekwalifikujących się lub nietolerujących peginterferonu alfa (patrz punkt 4.4).	24 tygodnie
Pacjenci dorośli oraz dziecii młodzież w wieku 3 lat istarsi z pWZW C genotypu 2	Sovaldid + rybawirynac, e	12 tygodnib
Pacjenci dorośli z pWZW Cgenotypu 3	Sovaldi + rybawirynac + peginterferon alfa	12 tygodnib
Sovaldi + rybawirynac	24 tygodnie
Dzieci i młodzież w wieku 3 lat i starsi z pWZW Cgenotypu 3	Sovaldid + rybawirynae	24 tygodnie
Pacjenci dorośli z pWZW C oczekujący na przeszczepienie wątroby	Sovaldi + rybawirynac	Do przeszczepienia wątrobyf

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

* W tym pacjenci z równoczesnym zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). a. U uprzednio leczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1 brak jest danych dotyczących leczenia skojarzonego produktem Sovaldi, rybawiryną i peginterferonem alfa (patrz punkt 4.4). b. Należy rozważyć ewentualne wydłużenie czasu trwania leczenia powyżej 12 tygodni i aż do 24 tygodni, zwłaszcza w przypadku tych podgrup, u których występuje jeden lub kilka czynników historycznie powiązanych z mniejszymi odsetkami odpowiedzi na terapie oparte na interferonie (np. zaawansowane włóknienie/marskość wątroby, duże początkowe miano wirusów, rasa czarna, genotyp IL28B inny niż CC, wcześniejszy brak odpowiedzi na leczenie peginterferonem alfa i rybawiryną). c. Dorośli: dawka rybawiryny ustalana w zależności od masy ciała (<75 kg = 1000 mg i ≥75 kg = 1200 mg), podawana doustnie z pożywieniem w dwóch dawkach podzielonych. d.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące schematu dawkowania produktu Sovaldi w zależności od masy ciała u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych przedstawiono w tabeli 2. e. Zalecenia dotyczące schematu dawkowania rybawiryny w zależności od masy ciała u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych przedstawiono w tabeli 3. f. Patrz Szczególne grupy pacjentów – Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby poniżej. Tabela 2: Dawkowanie produktu Sovaldi tabletki* u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Masa ciała w kg	Dawkowanie produktu Sovaldi tabletki	Dobowa dawka sofosbuwiru
≥35	jedna tabletka 400 mg raz na dobęlubdwie tabletki 200 mg raz na dobę	400 mg/dobę
od 17 do <35	jedna tabletka 200 mg raz na dobę	200 mg/dobę

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

* Produkt Sovaldi jest również dostępny w postaci granulatu do stosowania u dzieci i młodzieży z p WZW C w wieku 3 lat i starszych (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów o masie ciała <17 kg. Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego produktu Sovaldi 150 mg lub 200 mg granulat. U dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych zaleca się następujące dawkowanie rybawiryny w dwóch dawkach podzielonych na dobę, z pożywieniem: Tabela 3: Wskazówki dotyczące dawkowania rybawiryny stosowanej w skojarzeniu z produktem Sovaldi u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych zakażonych HCV

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Masa ciała w kg	Dobowa dawka rybawiryny*
<47 (<103)	15 mg/kg mc./dobę
47-49 (103-108)	600 mg/dobę
50-65 (110-143)	800 mg/dobę
66-80 (145-176)	1000 mg/dobę
>81 (178)	1200 mg/dobę

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

* Dobowa dawka rybawiryny zależy od masy ciała i jest podawana doustnie z pożywieniem w dwóch dawkach podzielonych. Równoczesne podawanie z innymi lekami przeciwwirusowymi działającymi bezpośrednio na HCV, patrz punkt 4.4. Modyfikacja dawki u dorosłych Nie zaleca się zmniejszenia dawki produktu leczniczego Sovaldi. Jeśli sofosbuwir jest stosowany w skojarzeniu z peginterferonem alfa i u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z tym produktem leczniczym, należy zmniejszyć dawkę peginterferonu alfa lub przerwać jego podawanie. Dodatkowe informacje dotyczące sposobu zmniejszenia dawki i (lub) przerwania podawania peginterferonu alfa, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego peginterferonu alfa. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z rybawiryną, należy zmodyfikować dawkę rybawiryny lub w stosownych przypadkach przerwać jej podawanie, aż do ustąpienia działania niepożądanego lub zmniejszenia jego nasilenia.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

W tabeli 4 przedstawiono wytyczne dotyczące modyfikacji dawki i przerwania podawania na podstawie stężenia hemoglobiny i stanu kardiologicznego pacjenta. Tabela 4: Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki rybawiryny podczas równoczesnego podawania z produktem Sovaldi u dorosłych

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Wartości laboratoryjne	Należy zmniejszyć dawkęrybawiryny do 600 mg/dobę, jeśli:	Należy przerwać podawanie rybawiryny, jeśli:
Stężenie hemoglobiny u pacjentów bez choroby serca	<10 g/dl	<8,5 g/dl
Stężenie hemoglobiny u pacjentów ze stabilną chorobąserca w wywiadzie	zmniejszenie stężenia hemoglobiny o ≥2 g/dl w czasie dowolnego4-tygodniowego okresu leczenia	<12 g/dl pomimo 4 tygodni leczenia zmniejszoną dawką

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Po zaprzestaniu stosowania rybawiryny z powodu nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych lub objawów klinicznych możliwe jest podjęcie próby ponownego rozpoczęcia stosowania rybawiryny w dawce 600 mg na dobę i następnie zwiększenie dawki do 800 mg na dobę. Jednak nie jest zalecane zwiększenie dawki rybawiryny do dawki początkowej (1000 mg do 1200 mg na dobę). Modyfikacja dawki u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych Nie zaleca się zmniejszenia dawki produktu leczniczego Sovaldi. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z rybawiryną, należy zmodyfikować dawkę rybawiryny lub w stosownych przypadkach przerwać jej podawanie aż do ustąpienia działania niepożądanego lub zmniejszenia jego nasilenia. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawkowania lub przerwania podawania rybawiryny.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Przerwanie podawania Jeśli podawanie innych produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem Sovaldi jest przerwane trwale, należy przerwać również podawanie produktu Sovaldi (patrz punkt 4.4). Wymioty i pominięcie dawki Należy poinformować pacjentów, że jeśli w ciągu 2 godzin od podania dawki wystąpią wymioty, należy przyjąć dodatkową dawkę. Jeśli wymioty wystąpią później niż 2 godziny od podania dawki, nie jest konieczne przyjęcie kolejnej dawki. Zalecenia te są oparte na kinetyce wchłaniania sofosbuwiru i GS-331007 wskazującej, że większość dawki jest wchłaniana w ciągu 2 godzin od jej podania. Należy poinformować pacjentów, że jeśli pominęli dawkę, a nie minęło jeszcze 18 godzin od normalnego czasu przyjmowania, powinni przyjąć dawkę jak najszybciej, a następnie przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Należy poinformować pacjentów, że jeśli minęło więcej niż 18 godzin, powinni odczekać i przyjąć następną dawkę o zwykłej porze.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Sovaldi u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. estimated Glomerular Filtration Rate , eGFR] <30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz w krańcowym stadium choroby nerek (ang. End Stage Renal Disease, ESRD) wymagających hemodializy. Produkt Sovaldi można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 oraz 5.2).

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Sovaldi u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A, B lub C według klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte’a [CPT]) (patrz punkt 5.2). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Sovaldi u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby. Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby Czas podawania produktu Sovaldi u pacjentów oczekujących na przeszczepienie wątroby powinien być określony na podstawie oceny potencjalnych korzyści i ryzyka indywidualnie dla każdego pacjenta (patrz punkt 5.1). Pacjenci dorośli po przeszczepieniu wątroby U pacjentów po przeszczepieniu wątroby zaleca się stosowanie produktu Sovaldi w skojarzeniu z rybawiryną przez 24 tygodnie. U dorosłych zaleca się dawkę początkową rybawiryny 400 mg, podawaną doustnie w dwóch dawkach podzielonych, z pożywieniem.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Jeśli dawka początkowa rybawiryny jest dobrze tolerowana, dawkę można stopniowo zwiększać do maksymalnie 1000-1200 mg na dobę (1000 mg dla pacjentów o masie ciała <75 kg i 1200 mg dla pacjentów o masie ciała ≥75 kg). Jeśli dawka początkowa rybawiryny nie jest dobrze tolerowana, dawkę należy zmniejszyć według wskazań klinicznych na podstawie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 5.1). Dzieci w wieku <3 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Sovaldi u dzieci w wieku <3 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Pacjentów należy poinformować, aby połykali tabletkę(i) w całości. Tabletki(ek) powlekanej(ych) nie należy żuć ani kruszyć z powodu gorzkiego smaku substancji czynnej. Tabletkę(i) należy przyjmować z pożywieniem (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkty lecznicze, będące silnymi induktorami glikoproteiny P (P-gp) w jelitach (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego). Równoczesne podawanie spowoduje znaczne zmniejszenie stężenia sofosbuwiru w osoczu i może prowadzić do utraty skuteczności produktu Sovaldi (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ogólne Produkt Sovaldi nie jest zalecany do podawania w monoterapii i należy go przepisywać w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi do leczenia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C. Jeśli podawanie innych produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem Sovaldi jest przerwane trwale, należy przerwać również podawanie produktu Sovaldi (patrz punkt 4.2). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Sovaldi należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego przepisanych do równoczesnego stosowania produktów leczniczych. Ciężka bradykardia i blok serca Podczas stosowania schematów zawierających sofosbuwir jednocześnie z amiodaronem zaobserwowano zagrażające życiu przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Bradykardia występowała zwykle w ciągu kilku godzin do dni, ale obserwowano także przypadki, w których ten czas był dłuższy, najczęściej do 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia HCV. Amiodaron należy podawać pacjentom przyjmującym produkt Sovaldi wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych alternatywnych leków przeciwarytmicznych jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane. Jeśli jednoczesne stosowanie amiodaronu jest konieczne, zaleca się monitorowanie czynności serca pacjentów w warunkach szpitalnych przez pierwsze 48 godzin od rozpoczęcia jednoczesnego podawania; a następnie częstość pracy serca powinna być monitorowana w warunkach ambulatoryjnych lub samodzielnie przez pacjenta, codziennie przez co najmniej pierwsze 2 tygodnie leczenia. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu należy również monitorować czynność serca w sposób opisany powyżej u pacjentów, którzy przerwali stosowanie amiodaronu w ciągu ostatnich kilku miesięcy i mają rozpocząć przyjmowanie produktu Sovaldi.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy powiadomić wszystkich pacjentów przyjmujących równocześnie lub niedawno amiodaron o ryzyku wystąpienia objawów bradykardii i bloku serca oraz o konieczności niezwłocznego zwrócenia się o pomoc lekarską w przypadku ich wystąpienia. Równoczesne zakażenie HCV i HBV (wirusem zapalenia wątroby typu B) W trakcie leczenia lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim lub po takim leczeniu zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), niekiedy prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u wszystkich pacjentów badanie przesiewowe w kierunku HBV. Pacjenci z równocześnie występującym zakażeniem HBV i HCV są zagrożeni reaktywacją HBV i dlatego należy ich monitorować oraz postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Uprzednio leczeni pacjenci z zakażeniem HCV genotypu 1, 4, 5 i 6 Produktu Sovaldi nie badano w badaniu III fazy u uprzednio leczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1, 4, 5 i 6.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego powodu nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia w tej populacji (patrz również punkty 4.2 i 5.1). Należy rozważyć leczenie tych pacjentów i ewentualne wydłużenie czasu trwania leczenia sofosbuwirem, peginterferonem alfa i rybawiryną powyżej 12 tygodni i aż do 24 tygodni, zwłaszcza w przypadku tych podgrup, u których występuje jeden lub kilka czynników historycznie powiązanych z mniejszymi odsetkami odpowiedzi na terapie oparte na interferonie (zaawansowane włóknienie/marskość wątroby, duże początkowe miano wirusów, rasa czarna, genotyp IL28B inny niż CC). Leczenie pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 5 lub 6 Dane kliniczne wspierające stosowanie produktu Sovaldi u pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 5 i 6 są bardzo ograniczone (patrz punkt 5.1). Leczenie bez interferonu zakażenia HCV genotypu 1, 4, 5 i 6 W badaniach III fazy nie badano schematów leczenia produktem Sovaldi niezawierających interferonu u pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1, 4, 5 i 6 (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie ustalono optymalnego schematu i czasu trwania leczenia. Takie schematy należy stosować tylko u pacjentów nietolerujących lub niekwalifikujących się do leczenia interferonem i wymagających niezwłocznie leczenia. Równoczesne podawanie z innymi lekami przeciwwirusowymi działającymi bezpośrednio na HCV Produkt Sovaldi należy podawać równocześnie z innymi przeciwwirusowymi produktami leczniczymi o bezpośrednim działaniu, jeśli na podstawie dostępnych danych można uznać, że korzyści przeważają nad ryzykiem. Brak jest danych wspierających równoczesne podawanie produktu Sovaldi i telaprewiru lub boceprewiru. Równoczesne podawanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Ciąża i równoczesne stosowanie z rybawiryną W przypadku stosowania produktu Sovaldi w skojarzeniu z rybawiryną lub peginterferonem alfa i rybawiryną, kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez okres po leczeniu zalecany w Charakterystyce Produktu Leczniczego rybawiryny.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego rybawiryny. Stosowanie z umiarkowanymi induktorami P-gp Produkty lecznicze, będące umiarkowanymi induktorami P-gp w jelitach (np. modafinil, okskarbazepina i ryfapentyna), mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Sovaldi. Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Sovaldi (patrz punkt 4.5). Stosowanie u pacjentów z cukrzycą U pacjentów z cukrzycą po rozpoczęciu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (ang. direct-acting antiviral , DAA), może nastąpić poprawa regulacji stężenia glukozy, mogąca prowadzić do objawowej hipoglikemii. U pacjentów z cukrzycą rozpoczynających leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA) należy ściśle kontrolować stężenie glukozy, zwłaszcza przez pierwsze 3 miesiące, a tok leczenia cukrzycy należy w razie konieczności modyfikować.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Lekarza prowadzącego leczenie cukrzycy należy poinformować, kiedy pacjent rozpoczyna leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA). Zaburzenia czynności nerek Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu Sovaldi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz ESRD wymagającym hemodializy. Produkt Sovaldi można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.8, 5.1 i 5.2). W przypadku stosowania produktu Sovaldi w skojarzeniu z rybawiryną lub peginterferonem alfa i rybawiryną, u pacjentów z klirensem kreatyniny (CrCl) <50 ml/min należy zapoznać się również z Charakterystyką Produktu Leczniczego rybawiryny (patrz również punkt 5.2). Substancje pomocnicze Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Sofosbuwir jest prolekiem nukleotydowym. Po podaniu doustnym produktu Sovaldi, sofosbuwir jest szybko wchłaniany i podlega rozległemu metabolizmowi pierwszego przejścia wątrobowemu i jelitowemu. Wewnątrzkomórkowy hydrolityczny rozpad proleku katalizowany przez enzymy, w tym karboksyloesterazę 1, oraz sekwencyjne etapy fosforylacji katalizowane przez kinazy nukleotydowe, prowadzą do utworzenia farmakologicznie czynnego trifosforanu analogu nukleozydu – urydyny. Główny, nieaktywny, krążący we krwi metabolit GS-331007, który stanowi więcej niż 90% ogólnoustrojowego narażenia na lek i jego pochodne, tworzy się szlakami sekwencyjnymi i równoległymi do tworzenia aktywnego metabolitu. Macierzysty sofosbuwir stanowi około 4% ogólnoustrojowego narażenia na lek i jego pochodne (patrz punkt 5.2). W badaniach klinicznych farmakologii monitorowano sofosbuwir i GS-331007 dla celów analizy farmakokinetycznej.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Sofosbuwir jest substratem transportera leku P-gp i białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein , BCRP), natomiast GS-331007 nim nie jest. Produkty lecznicze będące silnymi induktorami P-gp w jelitach (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego) mogą znacznie zmniejszać stężenie sofosbuwiru w osoczu prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Sovaldi i tym samym ich stosowanie razem z produktem Sovaldi jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Produkty lecznicze będące umiarkowanymi induktorami P-gp w jelitach (np. modafinil, okskarbazepina i ryfapentyna), mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru w osoczu prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Sovaldi. Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Sovaldi (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Równoczesne podawanie produktu Sovaldi z produktami leczniczymi hamującymi P-gp i (lub) BCRP może zwiększać stężenie sofosbuwiru w osoczu bez zwiększenia stężenia GS-331007 w osoczu, zatem produkt Sovaldi można podawać jednocześnie z inhibitorami P-gp i (lub) BCRP. Sofosbuwir i GS-331007 nie są inhibitorami P-gp i BCRP i tym samym nie przewiduje się, że będą zwiększać narażenie na produkty lecznicze będące substratami tych transporterów. W wewnątrzkomórkowym aktywacyjnym szlaku metabolicznym sofosbuwiru pośredniczy szlak hydrolazy o zasadniczo małym powinowactwie i dużej wydajności i szlak fosforylacji nukleotydów, na które wpływ równocześnie podawanych produktów leczniczych jest mało prawdopodobny (patrz punkt 5.2). Pacjenci leczeni antagonistami witaminy K Ponieważ czynność wątroby może się zmienić w trakcie leczenia produktem Sovaldi, zaleca się ścisłe kontrolowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR).

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Wpływ leczenia DAA na leki metabolizowane w wątrobie Zmiany czynności wątroby podczas leczenia DAA, związane z eliminacją zakażenia HCV, mogą wpływać na farmakokinetykę leków metabolizowanych w wątrobie (np. leków immunosupresyjnych, takich jak inhibitory kalcyneuryny). Inne interakcje Informacje o interakcjach produktu Sovaldi z potencjalnie równocześnie podawanymi produktami leczniczymi są podsumowane w tabeli 5 poniżej (gdzie 90% przedział ufności (CI) stosunku średnich geometrycznych wyznaczonych metodą najmniejszych kwadratów (ang. geometric least - squares mean , GLSM) był w zakresie „↔”, większy „↑” lub mniejszy „↓” od wstępnie określonych granic równoważności). Tabela nie zawiera wszystkich interakcji. Tabela 5: Interakcje między produktem Sovaldi i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wedługobszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie leku. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmina,b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Sovaldi
ANALEPTYKI
Modafinil	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↔ GS-331007(Indukcja P-gp)	Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Sovaldi z modafinilem zmniejszy stężenie sofosbuwiru, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Sovaldi.Równoczesne podawanie nie jest zalecane.
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Amiodaron	Wpływ na stężenia amiodaronu i sofosbuwiru jest nieznany.	Równoczesne podawanie amiodaronu ze schematem zawierającym sofosbuwir może powodować wystąpienie ciężkiej objawowej bradykardii.Stosować wyłącznie w przypadku braku dostępności alternatywnych metod leczenia. Zaleca się dokładne kontrolowanie w przypadku podawania tego produktu leczniczego w skojarzeniu z produktem Sovaldi (patrzpunkty 4.4 i 4.8).
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Antagoniści witaminy K	Nie zbadano interakcji.	Zaleca się ścisłe kontrolowanie wartości INR dla wszystkich antagonistów witaminy K. Powodemzalecenia są zmiany czynności wątroby w trakcie leczenia produktem Sovaldi.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wedługobszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie leku. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmina,b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Sovaldi
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Fenobarbital Fenytoina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↔ GS-331007(Indukcja P-gp)	Stosowanie produktu Sovaldi z fenobarbitalemi fenytoiną jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3).
Karbamazepina	Sofosbuwir↓ Cmax 0,52 (0,43; 0,62)↓ AUC 0,52 (0,46; 0,59)Cmin (n.d.)GS 331007↔ Cmax 1,04 (0,97; 1,11)↔ AUC 0,99 (0,94; 1,04)Cmin (n.d.)(Indukcja P-gp)	Stosowanie produktu Sovaldi z karbamazepiną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Okskarbazepina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↔ GS-331007(Indukcja P-gp)	Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Sovaldi z okskarbazepiną zmniejszy stężenie sofosbuwiru, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Sovaldi.Równoczesne podawanie nie jest zalecane (patrzpunkt 4.4).
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfampicynaf(600 mg dawka pojedyncza)	Sofosbuwir↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29)↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32)Cmin (n.d.)GS-331007↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34)↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03)Cmin (n.d.)(Indukcja P-gp)	Stosowanie produktu Sovaldi z ryfampicyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ryfabutyna	Sofosbuwir↓ Cmax 0,64 (0,53; 0,77)↓ AUC 0,76 (0,63; 0,91)Cmin (n.d.)GS 331007↔ Cmax 1,15 (1,03; 1,27)↔ AUC 1,03 (0,95; 1,12)Cmin (n.d.)(Indukcja P-gp)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Sovaldi w przypadku równoczesnego stosowania ryfabutyny.
Ryfapentyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↔ GS-331007(Indukcja P-gp)	Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Sovaldi z ryfapentyną zmniejszy stężenie sofosbuwiru, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Sovaldi.Równoczesne podawanie nie jest zalecane (patrzpunkt 4.4).

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wedługobszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie leku. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmina,b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Sovaldi
SUPLEMENTY ZIOŁOWE
Ziele dziurawca zwyczajnego	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↔ GS-331007(Indukcja P-gp)	Stosowanie produktu Sovaldi z zielem dziurawca zwyczajnego jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3).
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HCV: INHIBITORY PROTEAZY HCV
Boceprewir (BOC) Telaprewir (TPV)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↑ Sofosbuwir (TPV)↔ Sofosbuwir (BOC)↔ GS-331007 (TPV lub BOC)	Brak danych dotyczących interakcji lekowych dla równoczesnego podawania produktu Sovaldi z boceprewirem lub telaprewirem.
OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadonf(Leczenie podtrzymującemetadonem [30 do130 mg/dobę])	R-metadon↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)S-metadon↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)Sofosbuwir↓ Cmax 0,95c (0,68; 1,33)↑ AUC 1,30c (1,00; 1,69)Cmin (n.d.)GS-331007↓ Cmax 0,73c (0,65; 0,83)↔ AUC 1,04c (0,89; 1,22)Cmin (n.d.)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub metadonu w przypadku równoczesnego stosowania sofosbuwiru i metadonu.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporynae(600 mg dawka pojedyncza)	Cyklosporyna↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)Cmin (n.d.)Sofosbuwir↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)Cmin (n.d.)GS-331007↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)Cmin (n.d.)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub cyklosporyny w momencie rozpoczęcia ich równoczesnego podawania. Później może być wymagane ścisłe monitorowanie i ewentualne dostosowanie dawkicyklosporyny.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wedługobszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie leku. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmina,b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Sovaldi
Takrolimuse(5 mg dawka pojedyncza)	Takrolimus↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90)↔ AUC 1,09 (0,84; 1,40)Cmin (n.d.)Sofosbuwir↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57)Cmin (n.d.)GS-331007↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14)↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)Cmin (n.d.)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub takrolimusu w momencie rozpoczęcia ich równoczesnego podawania. Później może być wymagane ścisłe monitorowanie i ewentualne dostosowanie dawki takrolimusu.
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY ODWROTNEJ TRANSKRYPTAZY
Efawirenzf(600 mg raz na dobę)d	Efawirenz↔ Cmax 0,95 (0,85; 1,06)↔ AUC 0,96 (0,91; 1,03)↔ Cmin 0,96 (0,93; 0,98)Sofosbuwir↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)Cmin (n.d.)GS-331007↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)Cmin (n.d.)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub efawirenzu w przypadku równoczesnego stosowania sofosbuwiru i efawirenzu.
Emtrycytabinaf(200 mg raz na dobę)d	Emtrycytabina↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07)↔ AUC 0,99 (0,94; 1,05)↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11)Sofosbuwir↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)Cmin (n.d.)GS-331007↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)Cmin (n.d.)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub emtrycytabiny w przypadku równoczesnego stosowania sofosbuwirui emtrycytabiny.
Dizoproksyl tenofowiruf (245 mg raz na dobę)d	Tenofowir↑ Cmax 1,25 (1,08; 1,45)↔ AUC 0,98 (0,91; 1,05)↔ Cmin 0,99 (0,91; 1,07)Sofosbuwir↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)Cmin (n.d.)GS-331007↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)Cmin (n.d.)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub dizoproksylu tenofowiru w przypadku równoczesnego stosowania sofosbuwiru i dizoproksylu tenofowiru.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wedługobszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie leku. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmina,b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Sovaldi
Rylpiwirynaf(25 mg raz na dobę)	Rylpiwiryna↔ Cmax 1,05 (0,97; 1,15)↔ AUC 1,06 (1,02; 1,09)↔ Cmin 0,99 (0,94; 1,04)Sofosbuwir↑ Cmax 1,21 (0,90; 1,62)↔ AUC 1,09 (0,94; 1,27)Cmin (n.d.)GS-331007↔ Cmax 1,06 (0,99; 1,14)↔ AUC 1,01 (0,97; 1,04)Cmin (n.d.)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub rylpiwiryny w przypadku równoczesnego stosowania sofosbuwirui rylpiwiryny.
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY PROTEAZY HIV
Darunawir wzmocniony rytonawiremf(800/100 mg raz na dobę)	Darunawir↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01)↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00)↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96)Sofosbuwir↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92)↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59)Cmin (n.d.)GS-331007↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05)↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)Cmin (n.d.)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub darunawiru (wzmocnionego rytonawirem) w przypadku równoczesnego stosowania sofosbuwiru i darunawiru.
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY INTEGRAZY
Raltegrawirf(400 mg dwa razy na dobę)	Raltegrawir↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)Sofosbuwir↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08)↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)Cmin (n.d.)GS-331007↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,20)↔ AUC 1,03 (0,97; 1,08)Cmin (n.d.)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub raltegrawiru w przypadku równoczesnego stosowania sofosbuwirui raltegrawiru.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wedługobszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie leku. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmina,b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Sovaldi
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Norgestymat/etynyloestradiol	Norgestromin↔ Cmax 1,06 (0,93; 1,22)↔ AUC 1,05 (0,92; 1,20)Cmin (n.d.)Norgestrel↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41)↔ AUC 1,19 (0,98; 1,44)Cmin (n.d.)Etynyloestradiol↔ Cmax 1,14 (0,96; 1,36)↔ AUC 1,08 (0,93; 1,25)Cmin (n.d.)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki norgestymatu/etynyloestradiolu w przypadku równoczesnego podawania sofosbuwirui norgestymatu/etynyloestradiolu.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

n.d. = niedostępne/nie dotyczy a. Średni stosunek (90% CI) farmakokinetyki równocześnie podawanego leku w przypadku podawania z sofosbuwirem/bez sofosbuwiru i średni stosunek sofosbuwiru i GS-331007 z jednocześnie podawanym lekiem/bez jednocześnie podawanego leku. Brak wpływu = 1,00 b. Wszystkie badania interakcji przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników c. Porównanie oparte na kontroli historycznej d. Podawane w postaci produktu Atripla e. Granica biorównoważności 80%-125% f. Granica równoważności 70%-143%

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja mężczyzn i kobiet W przypadku stosowania produktu Sovaldi w skojarzeniu z rybawiryną lub peginterferonem alfa i rybawiryną należy zachować nadzwyczajną ostrożność w celu uniknięcia ciąży u pacjentek i u partnerek pacjentów. Istotne działania teratogenne i (lub) embriotoksyczne wykazano u wszystkich gatunków zwierząt narażonych na rybawirynę (patrz punkt 4.4). Kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez okres po zakończeniu leczenia zalecany w Charakterystyce Produktu Leczniczego rybawiryny. Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego rybawiryny. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania sofosbuwiru u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U szczurów i królików nie obserwowano wpływu na rozwój płodu po podaniu największych badanych dawek. Jednak nie było możliwe całkowite oszacowanie marginesów narażenia uzyskiwanych dla sofosbuwiru u szczurów względem narażenia u ludzi po podaniu zalecanej dawki klinicznej (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikać stosowania produktu Sovaldi w okresie ciąży. Jednak w przypadku równoczesnego podawania rybawiryny z sofosbuwirem zastosowanie mają przeciwwskazania dotyczące stosowania rybawiryny w okresie ciąży (patrz również Charakterystyka Produktu Leczniczego rybawiryny). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sofosbuwir i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie metabolitów do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Dlatego produkt Sovaldi nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak dostępnych danych uzyskanych u ludzi dotyczących działania produktu Sovaldi na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Sovaldi wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia sofosbuwirem w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną zgłaszano zmęczenie i zaburzenia uwagi, zawroty głowy i niewyraźne widzenie (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa u dorosłych Ocena działań niepożądanych jest oparta na danych zbiorczych z pięciu badań klinicznych III fazy (z grupą kontrolną i bez grupy kontrolnej). Produkt Sovaldi badano w skojarzeniu z rybawiryną, z peginterferonem alfa lub bez peginterferonu alfa. W tym kontekście nie zidentyfikowano działań niepożądanych swoistych dla sofosbuwiru. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, występującymi u pacjentów otrzymujących sofosbuwir i rybawirynę lub sofosbuwir, rybawirynę i peginterferon alfa, były: zmęczenie, ból głowy, nudności i bezsenność. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Następujące działania niepożądane zidentyfikowano dla sofosbuwiru w skojarzeniu z rybawiryną lub w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną (tabela 6). Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Częstości występowania określone są jako bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) lub bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 6: Działania niepożądane zidentyfikowane dla sofosbuwiru w skojarzeniu z rybawiryną lub peginterferonem alfa i rybawiryną

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania	SOFa + RBVb	SOF + PEGc + RBV
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze:
Często	zapalenie jamy nosowo-gardłowej
Zaburzenia krwi i układu chłonnego:
Bardzo często	zmniejszenie stężenia hemoglobiny	niedokrwistość, neutropenia, zmniejszenie liczby limfocytów, zmniejszenie liczby płytek krwi
Często	niedokrwistość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
Bardzo często	zmniejszenie apetytud	zmniejszenie apetytu
Często		zmniejszenie masy ciała

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania	SOFa + RBVb	SOF + PEGc + RBV
Zaburzenia psychiczne:
Bardzo często	bezsenność	bezsenność
Często	depresja	depresja, lęk, pobudzenie
Zaburzenia układu nerwowego:
Bardzo często	ból głowy	zawroty głowy, ból głowy
Często	zaburzenia uwagi	migrena, zaburzenia pamięci, zaburzeniauwagi
Zaburzenia oka:
Często		niewyraźne widzenie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:
Bardzo często		duszność, kaszel
Często	duszność, duszność wysiłkowa, kaszel	duszność wysiłkowa
Zaburzenia żołądka i jelit:
Bardzo często	nudności	biegunka, nudności, wymioty
Często	uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, zaparcia, niestrawność	zaparcia, suchość w jamie ustnej, refluks żołądkowo-przełykowy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Bardzo często	zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi	zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Bardzo często		wysypka, świąd
Często	łysienie, sucha skóra, świąd	łysienie, sucha skóra
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:
Bardzo często		ból stawów, ból mięśni
Często	ból stawów, ból pleców, skurcze mięśni, ból mięśni	ból pleców, skurcze mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Bardzo często	zmęczenie, drażliwość	dreszcze, zmęczenie, objawy grypopodobne, drażliwość, ból, gorączka
Często	gorączka, astenia	ból w klatce piersiowej, astenia

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

a. SOF = sofosbuwir; b. RBV = rybawiryna; c. PEG = peginterferon alfa; d. Zmniejszenie apetytu zidentyfikowano jako działanie niepożądane w przypadku stosowania leku Sovaldi w skojarzeniu z rybawiryną w postaci roztworu doustnego u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do <12 lat Opis wybranych działań niepożądanych Arytmie serca Przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca obserwowano, gdy schematy leczenia zawierające sofosbuwir stosowano w skojarzeniu z innym DAA (w tym daklataswirem, symeprewirem i ledipaswirem) i jednocześnie podawano amiodaron i (lub) inne produkty lecznicze zmniejszające częstość uderzeń serca (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zaburzenia skóry Częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona Inne specjalne grupy pacjentów Równoczesne zakażenie HIV i HCV Profil bezpieczeństwa sofosbuwiru i rybawiryny u dorosłych pacjentów z równoczesnym zakażeniem HCV i HIV był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów tylko z zakażeniem samym HCV, leczonych sofosbuwirem i rybawiryną w badaniach klinicznych III fazy (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby Profil bezpieczeństwa sofosbuwiru i rybawiryny u dorosłych pacjentów z zakażeniem HCV przed przeszczepieniem wątroby był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów leczonych sofosbuwirem i rybawiryną w badaniach klinicznych III fazy (patrz punkt 5.1). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Sofosbuwir w ustalonej dawce w skojarzeniu z ledipaswirem podawano przez 12 tygodni 18 pacjentom z genotypem 1 CHC i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby (badanie 0154). Bezpieczeństwo stosowania sofosbuwiru w ustalonej dawce w skojarzeniu z ledipaswirem lub welpataswirem badano u 154 pacjentów z ESRD wymagających dializy (badanie 4062 i badanie 4063). W tych warunkach ekspozycja na metabolit sofosbuwiru GS-331007 jest 20-krotnie większa, przekraczając stężenia, przy których obserwowano występowanie działań niepożądanych w badaniach przedklinicznych.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

W tym ograniczonym zestawie danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego odsetek zdarzeń niepożądanych oraz zgonów nie był wyraźnie wyższy, czego się spodziewano w przypadków pacjentów z ESRD. Pacjenci dorośli po przeszczepieniu wątroby Profil bezpieczeństwa sofosbuwiru i rybawiryny u dorosłych pacjentów po przeszczepieniu wątroby z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów leczonych sofosbuwirem i rybawiryną w badaniach klinicznych III fazy (patrz punkt 5.1). W badaniu 0126 zmniejszenie stężenia hemoglobiny w trakcie leczenia występowało bardzo często, przy czym u 32,5% (13/40 pacjentów) zmniejszenie stężenia hemoglobiny wyniosło <10 g/dl, w tym u jednego pacjenta osiągnęło <8,5 g/dl. Ośmiu pacjentów (20%) otrzymało epoetynę i (lub) produkt krwi. U 5 pacjentów (12,5%) odstawiono leki badane, zmodyfikowano lub przerwano ich podawanie z powodu działań niepożądanych.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Sovaldi u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych określono na podstawie danych pochodzących z otwartego badania klinicznego II fazy, w którym udział wzięło 106 pacjentów leczonych produktem Sovaldi i rybawiryną przez 12 tygodni (pacjenci z genotypem 2) oraz przez 24 tygodnie (pacjenci z genotypem 3). Nie zidentyfikowano działań niepożądanych swoistych dla produktu Sovaldi. Obserwowane działania niepożądane były ogólnie zgodne z działaniami niepożądanymi obserwowanymi w badaniach klinicznych produktu Sovaldi oraz rybawiryny u dorosłych (patrz tabela 6). Zmniejszenie apetytu było bardzo często obserwowanym działaniem niepożądanym w przypadku stosowania produktu Sovaldi w skojarzeniu z rybawiryną w postaci roztworu doustnego u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do <12 lat.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Największą udokumentowaną dawką sofosbuwiru była pojedyncza dawka supraterapeutyczna 1200 mg sofosbuwiru, podana 59 zdrowym osobom. W tym badaniu nie obserwowano żadnych nieprzewidywalnych działań przy takiej dawce, a częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych były podobne do tych zgłaszanych w grupie otrzymującej placebo i grupie otrzymującej 400 mg sofosbuwiru. Działanie większych dawek jest nieznane. Brak swoistego antidotum na przedawkowanie produktu Sovaldi. W przypadku przedawkowania konieczne jest kontrolowanie pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia. Leczenie przedawkowania produktu Sovaldi polega na ogólnym leczeniu wspomagającym, w tym monitorowaniu funkcji życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Hemodializa może skutecznie usunąć główny, krążący we krwi metabolit GS-331007 (53% współczynnik ekstrakcji). 4-godzinna sesja hemodializy usuwała 18% podanej dawki.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, leki działające bezpośrednio na wirusy; kod ATC: J05AP08 Mechanizm działania Sofosbuwir jest pan-genotypowym inhibitorem HCV NS5B RNA-zależnej polimerazy RNA, która ma podstawowe znaczenie dla replikacji wirusa. Sofosbuwir jest prolekiem nukleotydowym, który ulega metabolizmowi wewnątrzkomórkowemu do utworzenia farmakologicznie czynnego trifosforanu analogu urydyny (GS-461203), który może być przyłączony przez polimerazę NS5B do RNA HCV i działa jako terminator łańcucha. W teście biochemicznym GS-461203 hamował aktywność polimerazy rekombinowanego NS5B z HCV genotypu 1b, 2a, 3a i 4a z 50% stężeniem hamującym (ang. inhibitory concentration , IC 50 ) w zakresie od 0,7 do 2,6 μM. GS-461203 (czynny metabolit sofosbuwiru) nie jest inhibitorem ludzkich polimeraz DNA i RNA ani nie jest inhibitorem mitochondrialnej polimerazy RNA.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Aktywność przeciwwirusowa W testach z zastosowaniem replikonu HCV wartości stężenia skutecznego (EC 50 ) sofosbuwiru wobec replikonów pełnej długości genotypu 1a, 1b, 2a, 3a i 4a wynosiły odpowiednio: 0,04; 0,11; 0,05; 0,05 i 0,04 μM oraz wartości EC 50 sofosbuwiru wobec chimerycznych replikonów 1b kodujących NS5B genotypu 2b, 5a lub 6a wynosiły od 0,014 do 0,015 μM. Średnie wartości ± SD EC 50 sofosbuwiru wobec chimerycznych replikonów kodujących sekwencje NS5B z izolatów klinicznych wynosiło 0,068 ± 0,024 μM dla genotypu 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 μM dla genotypu 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 μM dla genotypu 2 (n = 15) i 0,085 ± 0,034 μM dla genotypu 3a (n = 106). W tych testach aktywność przeciwwirusowa in vitro sofosbuwiru wobec mniej powszechnych genotypów 4, 5 i 6 była podobna do obserwowanej w przypadku genotypów 1, 2 i 3. Obecność 40% surowicy ludzkiej nie miała wpływu na aktywność sofosbuwiru przeciw HCV.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność W hodowli komórkowej Replikony HCV ze zmniejszoną wrażliwością na sofosbuwir były wybrane z hodowli komórkowej dla wielu genotypów, w tym 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a i 6a. Zmniejszona wrażliwość na sofosbuwir była powiązana z głównym podstawieniem S282T w NS5B we wszystkich badanych genotypach replikonu. Mutageneza ukierunkowana podstawienia S282T w replikonach 8 genotypów warunkowała 2- do 18-krotnie zmniejszoną wrażliwość na sofosbuwir i zmniejszyła zdolność replikacji wirusa o 89% do 99% w porównaniu z odpowiednim typem dzikim. W testach biochemicznych rekombinowana polimeraza NS5B z genotypów 1b, 2a, 3a i 4a z ekspresją podstawienia S282T wykazywała zmniejszoną wrażliwość na GS-461203 w porównaniu do odpowiednich typów dzikich. W badaniach klinicznych – Dorośli W zbiorczej analizie 991 pacjentów otrzymujących sofosbuwir w badaniach III fazy, 226 pacjentów zakwalifikowało się do analizy oporności z powodu niepowodzenia wirusologicznego lub wczesnego przerwania przyjmowania badanego leku i obecności miana RNA HCV >1000 j.m./ml.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Sekwencje NS5B po punkcie początkowym były dostępne dla 225 z 226 pacjentów, z danymi z głębokiego sekwencjonowania (wartość graniczna testu 1%) od 221 z tych pacjentów. Podstawienia S282T związanego z opornością na sofosbuwir nie wykryto u żadnej z tych pacjentów metodą głębokiego sekwencjonowania lub sekwencjonowania populacyjnego. Podstawienie S282T w NS5B oznaczono u jednej osoby otrzymującej produkt Sovaldi w monoterapii w badaniu II fazy. U tej osoby znajdowało się <1% S282T HCV w punkcie początkowym i rozwinęło się S282T (>99%) 4 tygodnie po leczeniu, co prowadziło do 13,5-krotnej zmiany EC 50 sofosbuwiru i zmniejszonej zdolności replikacji wirusa. Podstawienie S282T powróciło do typu dzikiego w ciągu następnych 8 tygodni i nie było już oznaczalne metodą głębokiego sekwencjonowania 12 tygodni po leczeniu. W badaniach klinicznych III fazy w próbkach pobranych od wielu pacjentów zakażonych HCV genotypu 3 z nawrotem po leczeniu, wykryto dwa podstawienia NS5B, L159F i V321A.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W izolatach od osób z takimi podstawieniami nie wykryto przesunięcia wrażliwości fenotypowej na sofosbuwir lub rybawirynę. Ponadto podstawienia S282R i L320F wykryto podczas leczenia metodą głębokiego sekwencjonowania u osób przed przeszczepieniem z częściową odpowiedzią na leczenie. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane. Wpływ początkowych polimorfizmów HCV na wynik leczenia Dorośli Początkowe sekwencje NS5B uzyskano dla 1 292 pacjentów z badań III fazy metodą sekwencjonowania populacyjnego, a podstawienie S282T nie było wykryte u żadnej osoby z dostępną sekwencją początkową. W analizie oceniającej wpływ polimorfizmów początkowych na wynik leczenia nie zaobserwowano statystycznie znamiennego związku między obecnością jakiegokolwiek wariantu NS5B HCV w punkcie początkowym i wynikiem leczenia. Dzieci i młodzież Obecność RAV NS5B nie miała wpływu na wynik leczenia; wszyscy pacjenci z RAV (ang.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Resistance-Associated Variants , RAV) nukleozydowego inhibitora NS5B na wizycie początkowej, osiągnęli SVR po leczeniu sofosbuwirem. Oporność krzyżowa Replikony HCV z ekspresją podstawienia S282T związanego z opornością na sofosbuwir były całkowicie wrażliwe na inne grupy leków przeciw HCV. Sofosbuwir zachował aktywność wobec podstawień L159F i L320F w NS5B związanych z opornością na inne inhibitory nukleozydów. Sofosbuwir był całkowicie aktywny wobec podstawień związanych z opornością na inne leki działające bezpośrednio na wirusy z różnymi mechanizmami działania, takie jak nienukleozydowe inhibitory NS5B, inhibitory proteazy NS3 i inhibitory NS5A. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność sofosbuwiru oceniano w pięciu badaniach III fazy z udziałem łącznie 1568 dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym wirusem genotypu od 1 do 6.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jedno badanie było przeprowadzane z udziałem uprzednio nieleczonych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym wirusem genotypu 1, 4, 5 lub 6 w skojarzeniu z peginterferonem alfa 2a i rybawiryną, a pozostałe cztery badania były przeprowadzane z udziałem pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym wirusem genotypu 2 lub 3 w skojarzeniu z rybawiryną, w tym jedno z udziałem uprzednio nieleczonych pacjentów, jedno z udziałem pacjentów nietolerujących, niekwalifikujących się lub niechętnych leczeniu interferonem, jedno z udziałem pacjentów uprzednio leczonych schematem opartym na interferonie i jedno z udziałem wszystkich pacjentów niezależnie od uprzedniej historii leczenia lub możliwości leczenia interferenom. Pacjenci w tych badaniach mieli wyrównaną chorobę wątroby, w tym marskość wątroby. Sofosbuwir podawano w dawce 400 mg raz na dobę.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawka rybawiryny wynosiła 1000-1200 mg na dobę w zależności od masy ciała, podawane w dwóch dawkach podzielonych, a dawka peginterferonu alfa 2a wynosiła 180 μg na tydzień, jeśli właściwe. Czas trwania leczenia był stały we wszystkich badaniach i nie zależał od miana RNA HCV poszczególnych pacjentów (algorytm oparty o brak odpowiedzi). Wartości RNA HCV w osoczu były mierzone podczas badań klinicznych testem COBAS TaqMan HCV (wersja 2.0) do stosowania z High Pure System. Test miał dolną granicę oznaczalności (ang. lower limit of quantification , LLOQ) 25 j.m./ml. Trwała odpowiedź wirusologiczna (ang. sustained virologic response , SVR) była pierwszorzędowym punktem końcowym do ustalenia wyleczalności HCV dla wszystkich badań, zdefiniowanym jako miano RNA HCV mniejsze niż LLOQ po 12 tygodniach po zakończeniu leczenia (SVR12).

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania kliniczne u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym wirusem genotypu 1, 4, 5 i 6 Dorośli pacjenci uprzednio nieleczeni – badanie NEUTRINO (badanie 110) NEUTRINO było otwartym, prowadzonym w jednej grupie badaniem oceniającym 12-tygodniowe leczenie sofosbuwirem w skojarzeniu z peginterferonem alfa 2a i rybawiryną pacjentów uprzednio nieleczonych z zakażeniem HCV wywołanym wirusem genotypu 1, 4, 5 lub 6. U leczonych pacjentów (n = 327) mediana wieku wynosiła 54 lata (zakres od 19 do 70); 64% pacjentów było płci męskiej; 79% było rasy białej; 17% było rasy czarnej; 14% było pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średni wskaźnik masy ciała wynosił 29 kg/m 2 (zakres od 18 do 56 kg/m 2 ); 78% miało początkowe miano RNA HCV większe niż 6 log 10 j.m./ml; 17% miało marskość wątroby; 89% miało HCV genotypu 1 i 11% miało HCV genotypu 4, 5 lub 6.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7 przedstawia odsetki odpowiedzi dla grupy otrzymującej sofosbuwir, peginterferon alfa i rybawirynę. Tabela 7: Odsetki odpowiedzi w badaniu NEUTRINO

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	SOF+PEG+RBV12 tygodni(n = 327)
Ogólne SVR12	91% (296/327)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia	0/327
Nawróta	9% (28/326)
Innyb	1% (3/327)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. b. Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji). Odsetki odpowiedzi dla wybranych podgrup są przedstawione w tabeli 8. Tabela 8: Odsetki SVR12 dla wybranych podgrup w badaniu NEUTRINO

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	SOF+PEG+RBV
12 tygodni
(n = 327)
Genotyp
Genotyp 1	90% (262/292)
Genotyp 4, 5 lub 6	97% (34/35)
Marskość wątroby
Nie	93% (253/273)
Tak	80% (43/54)
Rasa
czarna	87% (47/54)
inna niż czarna	91% (249/273)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetki SVR12 były podobnie duże u pacjentów z początkowym allelem IL28B C/C [94/95 (99%)] i allelem innym niż C/C (C/T lub T/T) [202/232 (87%)]. 27/28 pacjentów z HCV genotypu 4 uzyskało SVR12. Jedna osoba z zakażeniem HCV genotypu 5 i wszystkich 6 pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 6 w tym badaniu uzyskały SVR12. Badania kliniczne u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym wirusem genotypu 2 i 3 Osoby dorosłe uprzednio nieleczone– badanie FISSION (badanie 1231) FISSION było randomizowanym, otwartym badaniem z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie, oceniającym 12-tygodniowe leczenie sofosbuwirem i rybawiryną w porównaniu z 24-tygodniowym leczeniem peginterferonem alfa 2a i rybawiryną z udziałem pacjentów uprzednio nieleczonych z zakażeniem HCV genotypu 2 lub 3.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawki rybawiryny, stosowane w grupie otrzymującej sofosbuwir i rybawirynę i grupie otrzymującej peginterferon alfa 2a i rybawirynę, wynosiły odpowiednio 1000-1200 mg/dobę w zależności od masy ciała i 800 mg/dobę niezależnie od masy ciała. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 i stratyfikowani według marskości wątroby (obecność wobec braku), genotypu HCV (2 wobec 3) i początkowego miana RNA HCV (<6 log 10 j.m./ml wobec ≥6 log 10 j.m./ml). Pacjenci z HCV genotypu 2 lub 3 byli włączeni do badania w stosunku około 1:3. U leczonych pacjentów (n = 499) mediana wieku wynosiła 50 lat (zakres od 19 do 77); 66% pacjentów było płci męskiej; 87% było rasy białej; 3% było rasy czarnej; 14% było pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średni wskaźnik masy ciała wynosił 28 kg/m 2 (zakres od 17 do 52 kg/m 2 ); 57% miało początkowe miano RNA HCV większe niż 6 log 10 j.m./ml; 20% miało marskość wątroby; 72% miało HCV genotypu 3.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 9 przedstawia odsetki odpowiedzi dla grupy otrzymującej sofosbuwir i rybawirynę i grupy otrzymującej peginterferon alfa i rybawirynę. Tabela 9: Odsetki odpowiedzi w badaniu FISSION

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	SOF+RBV	PEG+RBV
12 tygodni	24 tygodnie
(n = 256)a	(n = 243)
Ogólne SVR12	67% (171/256)	67% (162/243)
Genotyp 2	95% (69/73)	78% (52/67)
Genotyp 3	56% (102/183)	63% (110/176)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia	<1% (1/256)	7% (18/243)
Nawrótb	30% (76/252)	21% (46/217)
Innyc	3% (8/256)	7% (17/243)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. Analiza skuteczności obejmuje 3 pacjentów z zakażeniem HCV rekombinowanego genotypu 2/1. b. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. c. Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji). Różnica w ogólnym odsetku SVR12 między grupą otrzymującą sofosbuwir i rybawirynę a grupą otrzymującą peginterferon alfa i rybawirynę wynosiła 0,3% (95% przedział ufności: -7,5% do 8,0%) i badanie spełniło wstępnie określone kryterium równoważności. Odsetki odpowiedzi dotyczących pacjentów z marskością wątroby w punkcie początkowym są przedstawione w tabeli 10 według genotypu HCV. Tabela 10: Odsetki SVR12 według marskości wątroby i genotypu w badaniu FISSION

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Genotyp 2	Genotyp 3
SOF+RBV	PEG+RBV	SOF+RBV	PEG+RBV
12 tygodni	24 tygodnie	12 tygodni	24 tygodnie
(n = 73)a	(n = 67)	(n = 183)	(n = 176)
Marskość wątroby
Nie	97% (59/61)	81% (44/54)	61% (89/145)	71% (99/139)
Tak	83% (10/12)	62% (8/13)	34% (13/38)	30% (11/37)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. Analiza skuteczności obejmuje 3 pacjentów z zakażeniem HCV rekombinowanego genotypu 2/1. Osoby dorosłe nietolerujące, niekwalifikujące się lub niechętne leczeniu interferonem – badanie POSITRON (badanie 107) POSITRON było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem z grupą kontrolną otrzymującą placebo, oceniającym 12-tygodniowe leczenie sofosbuwirem i rybawiryną (n = 207) w porównaniu do placebo (n = 71) z udziałem pacjentów nietolerujących, niekwalifikujących się lub niechętnych leczeniu interferonem. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 3:1 i stratyfikowani według marskości wątroby (obecność wobec braku). U leczonych pacjentów (n = 278) mediana wieku wynosiła 54 lata (zakres od 21 do 75); 54% pacjentów było płci męskiej; 91% było rasy białej; 5% było rasy czarnej; 11% było pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średni wskaźnik masy ciała wynosił 28 kg/m 2 (zakres od 18 do 53 kg/m 2 ); 70% miało początkowe miano RNA HCV większe niż 6 log 10 j.m./ml; 16% miało marskość wątroby; 49% miało HCV genotypu 3.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, którzy nie tolerowali leczenia interferonem, nie kwalifikowali się do leczenia interferonem lub byli niechętni leczeniu interferonem, wynosił odpowiednio 9%, 44% i 47%. Większość pacjentów nie była uprzednio leczona z powodu HCV (81,3%). Tabela 11 przedstawia odsetki odpowiedzi dla grupy otrzymującej sofosbuwir i rybawirynę oraz grupy otrzymującej placebo. Tabela 11: Odsetki odpowiedzi w badaniu POSITRON

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	SOF+RBV	Placebo
12 tygodni	12 tygodni
(n = 207)	(n = 71)
Ogólne SVR12	78% (161/207)	0/71
Genotyp 2	93% (101/109)	0/34
Genotyp 3	61% (60/98)	0/37
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia	0/207	97% (69/71)
Nawróta	20% (42/205)	0/0
Innyb	2% (4/207)	3% (2/71)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. b. Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji). Odsetek SVR12 w grupie otrzymującej sofosbuwir i rybawirynę był statystycznie znamienny w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (p <0,001). Tabela 12 przedstawia analizę podgrup według genotypu dla marskości wątroby i klasyfikacji leczenia interferonem. Tabela 12: Odsetki SVR12 dla wybranych podgrup według genotypu w badaniu POSITRON

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	SOF+RBV
12 tygodni
Genotyp 2	Genotyp 3
(n = 109)	(n = 98)
Marskość wątroby
Nie	92% (85/92)	68% (57/84)
Tak	94% (16/17)	21% (3/14)
Klasyfikacja leczenia interferonem
Niekwalifikujący się	88% (36/41)	70% (33/47)
Brak tolerancji	100% (9/9)	50% (4/8)
Niechętny	95% (56/59)	53% (23/43)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Osoby dorosłe uprzednio leczone – badanie FUSION (badanie 108) FUSION było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem oceniającym 12- lub 16-tygodniowe leczenie sofosbuwirem i rybawiryną u pacjentów, którzy nie uzyskali SVR podczas uprzedniego leczenia opartego na interferonie (pacjenci z nawrotem lub niereagujący na leczenie). Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 i stratyfikowani według marskości wątroby (obecność wobec braku) i genotypu HCV (2 wobec 3). U leczonych pacjentów (n = 201) mediana wieku wynosiła 56 lat (zakres od 24 do 70); 70% pacjentów było płci męskiej; 87% było rasy białej; 3% było rasy czarnej; 9% było pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średni wskaźnik masy ciała wynosił 29 kg/m 2 (zakres od 19 do 44 kg/m 2 ); 73% miało początkowe miano RNA HCV większe niż 6 log 10 j.m./ml; 34% miało marskość wątroby; 63% miało HCV genotypu 3; 75% miało uprzednio nawrót.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 13 przedstawia odsetki odpowiedzi dla grupy otrzymującej sofosbuwir i rybawirynę przez 12 tygodni i 16 tygodni. Tabela 13: Odsetki odpowiedzi w badaniu FUSION

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	SOF+RBV	SOF+RBV
12 tygodni	16 tygodni
(n = 103)a	(n = 98)a
Ogólne SVR12	50% (51/103)	71% (70/98)
Genotyp 2	82% (32/39)	89% (31/35)
Genotyp 3	30% (19/64)	62% (39/63)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia	0/103	0/98
Nawrótb	48% (49/103)	29% (28/98)
Innyc	3% (3/103)	0/98

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. Analiza skuteczności obejmuje 6 pacjentów z zakażeniem HCV rekombinowanego genotypu 2/1. b. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. c. Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji). Tabela 14 przedstawia analizę podgrup według genotypu dla marskości wątroby i odpowiedzi na uprzednie leczenie HCV. Tabela 14: Odsetki SVR12 dla wybranych podgrup według genotypu w badaniu FUSION

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Genotyp 2	Genotyp 3
SOF+RBV	SOF+RBV	SOF+RBV	SOF+RBV
12 tygodni	16 tygodni	12 tygodni	16 tygodni
(n = 39)	(n = 35)	(n = 64)	(n = 63)
Marskość wątroby
Nie	90% (26/29)	92% (24/26)	37% (14/38)	63% (25/40)
Tak	60% (6/10)	78% (7/9)	19% (5/26)	61% (14/23)
Odpowiedź na uprzednie leczenieHCV
Osoba z nawrotem	86% (25/29)	89% (24/27)	31% (15/49)	65% (30/46)
Osoba niereagująca na leczenie	70% (7/10)	88% (7/8)	27% (4/15)	53% (9/17)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Osoby dorosłe uprzednio nieleczone i leczone – badanie VALENCE (badanie 133) VALENCE było badaniem III fazy oceniającym sofosbuwir w skojarzeniu z rybawiryną w zależności masy ciała w leczeniu zakażenia HCV genotypu 2 lub 3 u uprzednio nieleczonych pacjentów lub pacjentów, którzy nie uzyskali SVR podczas uprzedniego leczenia opartego na interferonie, w tym pacjentów z wyrównaną marskością wątroby. Badanie było zaplanowane jako bezpośrednie porównanie sofosbuwiru i rybawiryny z placebo przez 12 tygodni. Jednak na podstawie pojawiających się danych badanie zostało odślepione i wszyscy pacjenci z zakażeniem HCV genotypu 2 nadal otrzymywali sofosbuwir i rybawirynę przez 12 tygodni, podczas gdy leczenie pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 3 przedłużono do 24 tygodni. W momencie zmiany 11 pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 3 ukończyło już leczenie sofosbuwirem i rybawiryną przez 12 tygodni.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U leczonych pacjentów (n = 419) mediana wieku wynosiła 51 lat (zakres od 19 do 74); 60% pacjentów było płci męskiej; mediana wskaźnika masy ciała wynosiła 25 kg/m 2 (zakres od 17 do 44 kg/m 2 ); średnie początkowe miano RNA HCV wynosiło 6,4 log 10 j.m./ml; 21% miało marskość wątroby; 78% miało HCV genotypu 3; 65% miało uprzednio nawrót. Tabela 15 przedstawia odsetki odpowiedzi dla grupy otrzymującej sofosbuwir i rybawirynę przez 12 tygodni i 24 tygodnie. Osoby otrzymujące placebo nie są przedstawione w tabelach, ponieważ żadna z nich nie osiągnęła SVR12. Tabela 15: Odsetki odpowiedzi w badaniu VALENCE

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Genotyp 2	Genotyp 3	Genotyp 3
SOF+RBV 12 tygodni	SOF+RBV 12 tygodni	SOF+RBV24 tygodnie
(n = 73)	(n = 11)	(n = 250)
Ogólne SVR12	93% (68/73)	27% (3/11)	84% (210/250)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia	0% (0/73)	0% (0/11)	0,4% (1/250)
Nawróta	7% (5/73)	55% (6/11)	14% (34/249)
Innyb	0% (0/73)	18% (2/11)	2% (5/250)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. b. Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji). Tabela 16 przedstawia analizę podgrup według genotypu dla marskości wątroby i narażenia na uprzednie leczenie HCV. Tabela 16: Odsetki SVR12 dla wybranych podgrup według genotypu w badaniu VALENCE

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Genotyp 2	Genotyp 3
SOF+RBV 12 tygodni	SOF+RBV 24 tygodnie
(n = 73)	(n = 250)
Uprzednio nieleczeni	97% (31/32)	93% (98/105)
Bez marskości wątroby	97% (29/30)	93% (86/92)
Z marskością wątroby	100% (2/2)	92% (12/13)
Uprzednio leczeni	90% (37/41)	77% (112/145)
Bez marskości wątroby	91% (30/33)	85% (85/100)
Z marskością wątroby	88% (7/8)	60% (27/45)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zgodność SVR12 do SVR24 Zgodność między SVR12 i SVR24 (SVR 24 tygodnie po zakończeniu leczenia) po leczeniu sofosbuwirem w skojarzeniu z rybawiryną lub z rybawiryną i pegylowanym interferonem wykazuje dodatnią wartość predykcyjną wynoszącą 99% i ujemną wartość predykcyjną wynoszącą 99%. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w specjalnych grupach pacjentów Dorośli pacjenci z równoczesnym zakażeniem HCV i HIV – PHOTON-1 (badanie 123) Sofosbuwir był badany w otwartym badaniu klinicznym oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność 12- lub 24-tygodniowego leczenia sofosbuwirem i rybawiryną u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym wirusem genotypu 1, 2 lub 3, z równoczesnym zakażeniem HIV-1. Pacjenci z genotypem 2 i 3 byli uprzednio nieleczeni lub leczeni, natomiast pacjenci z genotypem 1 byli uprzednio nieleczeni.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas trwania leczenia wynosił 12 tygodni u uprzednio nieleczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 2 lub 3 i 24 tygodnie u uprzednio leczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 3, jak również u wszystkich pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1. Pacjenci otrzymywali 400 mg sofosbuwiru i rybawirynę w zależności od masy ciała (1 000 mg w przypadku pacjentów o masie ciała <75 kg lub 1200 mg w przypadku pacjentów o masie ciała ≥75 kg). Pacjenci albo nie otrzymywali leczenia przeciwretrowirusowego mając liczbę komórek CD4+ >500 komórek/mm 3 , albo występowała u nich supresja wiremii HIV-1 z liczbą komórek CD4+ >200 komórek/mm 3 . 95% pacjentów otrzymywało leczenie przeciwretrowirusowe w momencie włączenia do badania. Wstępne dane SVR12 są dostępne dla 210 pacjentów. Tabela 17 przedstawia odsetki odpowiedzi według genotypu i narażenia na uprzednie leczenie HCV. Tabela 17: Odsetki odpowiedzi w badaniu PHOTON-1

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Genotyp 2/3	Genotyp 2/3	Genotyp 1
uprzednio nieleczeni	uprzednio leczeni	uprzednio nieleczeni
SOF+RBV	SOF+RBV	SOF+RBV
12 tygodni	24 tygodnie	24 tygodnie
(n = 68)	(n = 28)	(n = 114)
Ogólne SVR12	75% (51/68)	93% (26/28)	76% (87/114)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzeniewirusologiczne podczas leczenia	1% (1/68)	0/28	1% (1/114)
Nawróta	18% (12/67)	7% (2/28)	22% (25/113)
Innyb	6% (4/68)	0/28	1% (1/114)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. b. Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji). Tabela 18 przedstawia analizę podgrup według genotypu dla marskości wątroby. Tabela 18: Odsetki SVR12 dla wybranych podgrup według genotypu w badaniu PHOTON-1

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	HCV genotypu 2	HCV genotypu 3
SOF+RBV	SOF+RBV	SOF+RBV	SOF+RBV
12 tygodni	24 tygodnie	12 tygodni	24 tygodnie
TN (n = 26)	TE (n = 15)	TN (n = 42)	TE (n = 13)
Łącznie	88% (23/26)	93% (14/15)	67% (28/42)	92% (12/13)
Bez marskości wątroby	88% (22/25)	92% (12/13)	67% (24/36)	100% (8/8)
Marskość wątroby	100% (1/1)	100% (2/2)	67% (4/6)	80% (4/5)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

TN = uprzednio nieleczeni (ang. treatment-naïve, TN); TE = uprzednio leczeni (ang. treatment-experienced , TE). Dorośli pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby – badanie 2025 Sofosbuwir badano u pacjentów z zakażeniem HCV przed przeszczepieniem wątroby w otwartym badaniu klinicznym oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sofosbuwiru i rybawiryny podawanych przed przeszczepieniem w celu zapobiegnięcia ponownemu zakażeniu HCV po przeszczepieniu. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była odpowiedź wirusologiczna po przeszczepieniu (ang. post-transplant virologic response, pTVR, RNA HCV <LLOQ 12 tygodni po przeszczepieniu). Pacjenci zakażeni HCV niezależnie od genotypu z rakiem wątrobowokomórkowym (ang. hepatocellular carcinoma , HCC), spełniający kryteria MILAN, otrzymywali 400 mg sofosbuwiru i 1000-1200 mg rybawiryny codziennie przez maksymalnie 24 tygodnie, następnie zmienione na 48 tygodni, lub do czasu przeszczepienia wątroby, co wystąpiło pierwsze.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analizę przejściową przeprowadzono u 61 pacjentów, którzy otrzymywali sofosbuwir i rybawirynę; większość pacjentów z HCV genotypu 1, 44 pacjentów miało stopień A według klasyfikacji CPT i 17 pacjentów miało stopień B według klasyfikacji CPT. U tych 61 pacjentów 44 pacjentów było poddanych przeszczepieniu wątroby po maksymalnie 48-tygodniowym leczeniu sofosbuwirem i rybawiryną; 41 miało miano RNA HCV <LLOQ w momencie przeszczepienia. Odsetki odpowiedzi wirusologicznej 41 pacjentów po przeszczepieniu z mianem RNA HCV <LLOQ są opisane w tabeli 19. Czas trwania supresji wirusa przed przeszczepieniem był najbardziej predykcyjnym czynnikiem dla pTVR u osób, których miano RNA HCV było <LLOQ w momencie przeszczepienia. Tabela 19: Odpowiedź wirusologiczna po przeszczepieniu u pacjentów z mianem RNA HCV < LLOQ w momencie przeszczepienia wątroby

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Tydzień 12po przeszczepieniu (pTVR)b
Odpowiedź wirusologiczna u pacjentów podlegających oceniea	23/37 (62%)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. Pacjenci podlegający ocenie są zdefiniowani jako ci, którzy osiągnęli określony punkt czasowy w momencie przeprowadzania analizy przejściowej. b. pTVR: odpowiedź wirusologiczna po przeszczepieniu (RNA HCV <LLOQ 12 tygodni po przeszczepieniu). U pacjentów, którzy przerwali leczenie po 24 tygodniach, zgodnie z protokołem, częstość nawrotów wynosiła 11/15. Dorośli pacjenci po przeszczepieniu wątroby – badanie 0126 Sofosbuwir badano w otwartym badaniu klinicznym oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność 24-tygodniowego leczenia sofosbuwirem i rybawiryną pacjentów po przeszczepieniu wątroby z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Kwalifikujący się pacjenci byli w wieku ≥18 lat i zostali poddani przeszczepieniu wątroby od 6 do 150 miesięcy przed badaniem przesiewowym. Pacjenci ci mieli miano RNA HCV ≥10 4 j.m./ml w badaniu przesiewowym i udowodnione przewlekłe zakażenie HCV przed przeszczepieniem na podstawie dokumentacji.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawka początkowa rybawiryny wynosiła 400 mg, podawana w podzielonej dawce dobowej. Jeśli u pacjentów badanych utrzymywało się stężenie hemoglobiny ≥12 g/dl, dawkę rybawiryny zwiększano w tygodniu 2. i 4. oraz maksymalnie co 4 tygodnie aż do osiągnięcia odpowiedniej dawki zależnej od masy ciała (1000 mg na dobę u pacjentów o masie ciała <75 kg, 1200 mg na dobę u pacjentów o masie ciała ≥75 kg). Mediana dawki rybawiryny wynosiła 600 mg-800 mg na dobę w tygodniach 4.-24. Włączono czterdziestu pacjentów (33 z zakażeniem HCV genotypu 1, 6 z zakażeniem HCV genotypu 3 i 1 z zakażeniem HCV genotypu 4), spośród których u 35 nie powiodło się leczenie oparte na interferonie, a 16 miało marskość wątroby. 28 z 40 (70%) pacjentów osiągnęło SVR12: 22/33 (73%) z zakażeniem HCV genotypu 1, 6/6 (100%) z zakażeniem HCV genotypu 3 i 0/1 (0%) z zakażeniem HCV genotypu 4. Wszyscy pacjenci, którzy osiągnęli SVR12, osiągnęli również SVR24 i SVR48.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przegląd wyników według schematu terapeutycznego i czasu trwania leczenia, porównanie między badaniami Poniższe tabele (tabela 20– tabela 23) przedstawiają dane z badań II fazy i III fazy dotyczące dawkowania w celu pomocy klinicystom w określeniu najlepszego schematu dla poszczególnych pacjentów. Tabela 20: Wyniki według schematu terapeutycznego i czasu trwania leczenia, porównanie między badaniami dotyczącymi zakażenia HCV genotypu 1

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja pacjentów(Numer badania/nazwa)	Schemat/Czas trwania	Podgrupa	Odsetek SVR12 % (n/N)
Uprzednio nieleczenia (NEUTRINO)	SOF+PEG+RBV 12 tygodni	Łącznie	90% (262/292)
Genotyp 1a	92% (206/225)
Genotyp 1b	83% (55/66)
Bez marskości wątroby	93% (253/273)
Marskość wątroby	80% (43/54)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uprzednio nieleczenii równocześnie zakażeni HIV (PHOTON-1)	SOF+RBV 24 tygodnie	Łącznie	76% (87/114)
Genotyp 1a	82% (74/90)
Genotyp 1b	54% (13/24)
Bez marskości wątroby	77% (84/109)
Marskość wątroby	60% (3/5)
Uprzednio nieleczeni (QUANTUMb i11-1-0258b)	SOF+RBV 24 tygodnie	Łączniec	65% (104/159)
Genotyp 1ac	69% (84/121)
Genotyp 1bc	53% (20/38)
Bez marskości wątrobyc	68% (100/148)
Marskość wątrobyc	36% (4/11)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

n = liczba pacjentów z odpowiedzią SVR12; N = łączna liczba pacjentów na grupę. a. U uprzednio leczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1 brak danych dotyczących skojarzenia sofosbuwiru, peginterferonu alfa i rybawiryny. Należy rozważyć leczenie tych pacjentów i ewentualne wydłużenie czasu trwania leczenia sofosbuwirem, peginterferonem alfa i rybawiryną powyżej 12 tygodni i do 24 tygodni; zwłaszcza w przypadku tych podgrup, u których występuje jeden lub kilka czynników historycznie powiązanych z mniejszymi odsetkami odpowiedzi na terapie oparte na interferonie (wcześniejszy brak odpowiedzi na leczenie peginterferonem alfa i rybawiryny, zaawansowane zwłóknienie/marskość wątroby, duże początkowe miano wirusów, rasa czarna, genotyp IL28B inny niż CC). b. Są to badania rozpoznawcze lub II fazy. Wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności, ponieważ liczby osób są małe, a na odsetki SVR może mieć wpływ dobór pacjentów. c. Dane sumaryczne z obu badań.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 21: Wyniki według schematu terapeutycznego i czasu trwania leczenia, porównanie między badaniami dotyczącymi zakażenia HCV genotypu 2

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja pacjentów (Numer badania/nazwa)	Schemat/Czastrwania	Podgrupa	Odsetek SVR12 % (n/N)
Uprzednio nieleczeni (FISSION)	SOF+RBV 12 tygodni	Łącznie	95% (69/73)
Bez marskości wątroby	97% (59/61)
Marskość wątroby	83% (10/12)
Nietolerujący, niekwalifikujący się lub niechętni leczeniu interferonem(POSITRON)	SOF+RBV 12 tygodni	Łącznie	93% (101/109)
Bez marskości wątroby	92% (85/92)
Marskość wątroby	94% (16/17)
Uprzednio leczeni (FUSION)	SOF+RBV 12 tygodni	Łącznie	82% (32/39)
Bez marskości wątroby	90% (26/29)
Marskość wątroby	60% (6/10)
Uprzednio nieleczeni (VALENCE)	SOF+RBV 12 tygodni	Łącznie	97% (31/32)
Bez marskości wątroby	97% (29/30)
Marskość wątroby	100% (2/2)
Uprzednio leczeni (VALENCE)	SOF+RBV 12 tygodni	Łącznie	90% (37/41)
Bez marskości wątroby	91% (30/33)
Marskość wątroby	88% (7/8)
Uprzednio leczeni (FUSION)	SOF+RBV 16 tygodni	Łącznie	89% (31/35)
Bez marskości wątroby	92% (24/26)
Marskość wątroby	78% (7/9)
Uprzednio nieleczeni, równocześnie zakażeni HIV (PHOTON-1)	SOF+RBV 12 tygodni	Łącznie	88% (23/26)
Bez marskości wątroby	88% (22/25)
Marskość wątroby	100% (1/1)
Uprzednio leczeni, równocześnie zakażeni HIV (PHOTON-1)	SOF+RBV24 tygodnie	Łączniea	93% (14/15)
Bez marskości wątrobya	92% (12/13)
Marskość wątrobya	100% (2/2)
Uprzednio nieleczeni (ELECTRONb i PROTONb)	SOF+PEG+RBV12 tygodni	Łączniec	96% (25/26)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja pacjentów (Numer badania/nazwa)	Schemat/Czastrwania	Podgrupa	Odsetek SVR12 % (n/N)
Uprzednio leczeni (LONESTAR-2b)	SOF+PEG+RBV12 tygodni	Łącznie	96% (22/23)
Bez marskości wątroby	100% (9/9)
Marskość wątroby	93% (13/14)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

n = liczba pacjentów z odpowiedzią SVR12; N = łączna liczba pacjentów na grupę. a. Dane te są wstępne. b. Są to badania rozpoznawcze lub II fazy. Wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności, ponieważ liczby osób są małe, a na odsetki SVR może mieć wpływ dobór pacjentów. W badaniu ELECTRON (N = 11) czas trwania leczenia peginterferonem alfa mieścił się w zakresie 4-12 tygodni w skojarzeniu z sofosbuwirem i rybawiryną. c. W tych dwóch badaniach wszyscy pacjenci nie mieli marskości wątroby. Tabela 22: Wyniki według schematu terapeutycznego i czasu trwania leczenia, porównanie między badaniami dotyczącymi zakażenia HCV genotypu 3

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja pacjentów(Numer badania/nazwa)	Schemat/Czas trwania	Podgrupa	Odsetek SVR12 % (n/N)
Uprzednio nieleczeni (FISSION)	SOF+RBV 12 tygodni	Łącznie	56% (102/183)
Bez marskości wątroby	61% (89/145)
Marskość wątroby	34% (13/38)
Nietolerujący, niekwalifikujący się lub niechętni leczeniuinterferonem (POSITRON)	SOF+RBV 12 tygodni	Łącznie	61% (60/98)
Bez marskości wątroby	68% (57/84)
Marskość wątroby	21% (3/14)
Uprzednio leczeni (FUSION)	SOF+RBV 12 tygodni	Łącznie	30% (19/64)
Bez marskości wątroby	37% (14/38)
Marskość wątroby	19% (5/26)
Uprzednio leczeni (FUSION)	SOF+RBV 16 tygodni	Łącznie	62% (39/63)
Bez marskości wątroby	63% (25/40)
Marskość wątroby	61% (14/23)
Uprzednio nieleczeni (VALENCE)	SOF+RBV 24 tygodnie	Łącznie	93% (98/105)
Bez marskości wątroby	94% (86/92)
Marskość wątroby	92% (12/13)
Uprzednio leczeni (VALENCE)	SOF+RBV 24 tygodnie	Łącznie	77% (112/145)
Bez marskości wątroby	85% (85/100)
Marskość wątroby	60% (27/45)
Uprzednio nieleczeni, równocześnie zakażeni HIV (PHOTON-1)	SOF+RBV 12 tygodni	Łącznie	67% (28/42)
Bez marskości wątroby	67% (24/36)
Marskość wątroby	67% (4/6)
Uprzednio leczeni, równocześnie zakażeni HIV (PHOTON-1)	SOF+RBV 24 tygodnie	Łączniea	92% (12/13)
Bez marskości wątrobya	100% (8/8)
Marskość wątrobya	80% (4/5)
Uprzednio nieleczeni (ELECTRONb i PROTONb)	SOF+PEG+RBV12 tygodni	Łączniec	97% (38/39)
Uprzednio leczeni (LONESTAR-2b)	SOF+PEG+RBV12 tygodni	Łącznie	83% (20/24)
Bez marskości wątroby	83% (10/12)
Marskość wątroby	83% (10/12)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

n = liczba pacjentów z odpowiedzią SVR12; N = łączna liczba pacjentów na grupę. a. Dane te są wstępne. b. Są to badania rozpoznawcze lub II fazy. Wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności, ponieważ liczby osób są małe, a na odsetki SVR może mieć wpływ dobór pacjentów. W badaniu ELECTRON (N = 11) czas trwania leczenia peginterferonem alfa mieścił się w zakresie 4-12 tygodni w skojarzeniu z sofosbuwirem i rybawiryną. c. W tych dwóch badaniach wszyscy pacjenci nie mieli marskości wątroby. Tabela 23: Wyniki według schematu terapeutycznego i czasu trwania leczenia, porównanie między badaniami dotyczącymi zakażenia HCV genotypu 4, 5 i 6

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja pacjentów (Numer badania/nazwa)	Schemat/Czas trwania	Podgrupa	Odsetek SVR12 % (n/N)
Uprzednio nieleczeni (NEUTRINO)	SOF+PEG+RBV12 tygodni	Łącznie	97% (34/35)
Bez marskości wątroby	100% (33/33)
Marskość wątroby	50% (1/2)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

n = liczba pacjentów z odpowiedzią SVR12; N = łączna liczba pacjentów na grupę. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Badanie 0154 było badaniem klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność 24-tygodniowego leczenia sofosbuwirem w skojarzeniu z rybawiryną u 20 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niewymagającymi dializy, zakażonych HCV z genotypem 1 lub 3. Po zakończeniu leczenia sofosbuwirem w dawce 200 mg lub 400 mg w skojarzeniu z rybawiryną odsetek SVR12 u pacjentów z ESRD wyniósł odpowiednio 40% oraz 60%. W ramach badania 0154 oceniano również bezpieczeństwo stosowania i skuteczność 12-tygodniowego leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem u 18 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niewymagających dializy, zakażonych HCV z genotypem 1. Na początku leczenia dwóch pacjentów miało marskość wątroby, a średni eGFR wynosił 24,9 ml/min (zakres: 9,0–39,6).

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SVR12 została osiągnięta u 100% (18/18) pacjentów leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem. Badanie 4063 było badaniem klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby oceniającym podawanie sofosbuwiru w ustalonej dawce w skojarzeniu z ledipaswirem u 95 pacjentów zakażonych HCV i z ESRD wymagającym dializy. Odsetek SVR dla grup leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem przez 8, 12 i 24 tygodnie wyniósł odpowiednio 93% (42/45), 100% (31/31) oraz 79% (15/19). Spośród siedmiu pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12, u żadnego nie wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne ani nawrót. Badanie 4062 było badaniem klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby oceniającym podawanie sofosbuwiru w ustalonej dawce w skojarzeniu z welpataswirem u 59 pacjentów zakażonych HCV z ESRD wymagającym dializy. Odsetek SVR wyniósł 95% (56/59); spośród trzech pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12, u jednego pacjenta po zakończeniu leczenia sofosbuwirem i weltapaswirem nastąpił nawrót.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Skuteczność sofosbuwiru u pacjentów zakażonych HCV w wieku 3 lat i starszych była poddana ocenie w otwartym badaniu klinicznym II fazy, w którym udział wzięło 106 pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV genotypu 2 (n = 31) lub genotypu 3 (n = 75). Pacjenci zakażeni HCV genotypu 2 i 3 byli leczeni w badaniu sofosbuwirem i rybawiryną odpowiednio przez 12 lub 24 tygodnie. Pacjenci w wieku od 12 do <18 lat: Skuteczność sofosbuwiru poddano ocenie u 52 pacjentów w wieku od 12 do <18 lat z przewlekłym zakażeniem HCV genotypu 2 (n = 13) lub genotypu 3 (n = 39). Mediana wieku wynosiła 15 lat (zakres: od 12 do 17 lat); 40% pacjentów było płci żeńskiej, 90% pacjentów było rasy białej, 4% rasy czarnej, 2% stanowili pacjenci pochodzenia azjatyckiego i 4% stanowili pacjenci pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średnia masa ciała wynosiła 60,4 kg (zakres: od 29,6 do 75,6 kg); 17% pacjentów było uprzednio leczonych; u 65% pacjentów miano RNA HCV na początku leczenia było większe lub równe 800000 j.m./ml; w badaniu nie brali udziału pacjenci z rozpoznaną marskością wątroby.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów (69%) doszło do zakażenia wertykalnego. Całkowity odsetek pacjentów, którzy osiągnęli SVR12 wynosił 98% (100% [13/13] pacjentów z genotypem 2 i 97% [38/39] pacjentów z genotypem 3). U żadnego z pacjentów nie stwierdzono niepowodzenia wirusologicznego ani nawrotu podczas leczenia; jeden pacjent zakażony HCV genotypu 3 osiągnął SVR4, ale nie zgłosił się na wizytę SVR12. Pacjenci w wieku od 6 do <12 lat: Skuteczność sofosbuwiru poddano ocenie u 41 pacjentów w wieku od 6 do <12 lat z przewlekłym zakażeniem HCV genotypu 2 (n = 13) lub genotypu 3 (n = 28). Mediana wieku wynosiła 9 lat (zakres: od 6 do 11 lat); 73% pacjentów było płci żeńskiej, 71% pacjentów było rasy białej, 20% stanowili pacjenci pochodzenia azjatyckiego i 15% stanowili pacjenci pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średnia masa ciała wynosiła 33,7 kg (zakres: od 15,1 do 80,0 kg); 98% pacjentów nie było uprzednio leczonych; u 46% pacjentów miano RNA HCV na początku leczenia było większe lub równe 800000 j.m./ml; w badaniu nie brali udziału pacjenci z rozpoznaną marskością wątroby.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów (98%) doszło do zakażenia wertykalnego. Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli SVR12 wynosił 100% (100% [13/13] pacjentów z genotypem 2 i 100% [28/28] pacjentów z genotypem 3). U żadnego z pacjentów nie stwierdzono niepowodzenia wirusologicznego ani nawrotu podczas leczenia. Pacjenci w wieku od 3 do <6 lat: Skuteczność sofosbuwiru poddano ocenie u 13 pacjentów w wieku od 3 do <6 lat z przewlekłym zakażeniem HCV genotypu 2 (n = 5) lub genotypu 3 (n = 8). Mediana wieku wynosiła 4 lata (zakres: od 3 do 5 lat); 77% pacjentów było płci żeńskiej, 69% pacjentów było rasy białej, 8% rasy czarnej, 8% stanowili pacjenci pochodzenia azjatyckiego i 8% stanowili pacjenci pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średnia masa ciała wynosiła 16,8 kg (zakres: od 13,0 do 19,2 kg); 100% pacjentów nie było uprzednio leczonych; u 23% pacjentów miano RNA HCV na początku leczenia było większe lub równe 800000 j.m./ml; w badaniu nie brali udziału pacjenci z rozpoznaną marskością wątroby.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów (85%) doszło do zakażenia wertykalnego. Całkowity odsetek pacjentów, którzy osiągnęli SVR12 wynosił 92% (80% [4/5] u pacjentów z genotypem 2 i 100% [8/8] u pacjentów z genotypem 3). U żadnego z pacjentów nie stwierdzono niepowodzenia wirusologicznego ani nawrotu podczas leczenia; jeden pacjent zakażony HCV genotypu 2 przedwcześnie zakończył przyjmowanie leku badanego po trzech dniach leczenia z powodu nietypowego smaku leku i nie zgłosił się na wizytę w tygodniu 12 po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Sofosbuwir jest prolekiem nukleotydowym, który jest w znacznym stopniu metabolizowany. Aktywny metabolit tworzy się w hepatocytach i nie obserwuje się jego występowania w osoczu. Główny (>90%) metabolit – GS-331007, jest nieaktywny. Tworzy się szlakami sekwencyjnymi i równoległymi do tworzenia aktywnego metabolitu. Wchłanianie Właściwości farmakokinetyczne sofosbuwiru i głównego, krążącego we krwi metabolitu GS-331007 oceniano u zdrowych osób dorosłych i u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Po podaniu doustnym sofosbuwir był wchłaniany szybko, a maksymalne stężenie w osoczu było obserwowane ~0,5-2 godzin po podaniu dawki, niezależnie od wielkości dawki. Maksymalne stężenie GS-331007 w osoczu było obserwowane między 2 do 4 godzin po podaniu dawki.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji u pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1 do 6 (n = 986) AUC 0 - 24 w stanie stacjonarnym dla sofosbuwiru i GS-331007 wynosiło odpowiednio 1 010 ng•h/ml i 7 200 ng•h/ml. W porównaniu do osób zdrowych (n = 284), AUC 0 - 24 dla sofosbuwiru i GS-331007 były odpowiednio o 57% większe i 39% mniejsze u pacjentów zakażonych HCV. Wpływ pożywienia W przypadku przyjmowania na czczo, podanie dawki pojedynczej sofosbuwiru ze standaryzowanym posiłkiem o dużej zawartości tłuszczów spowolniało szybkość wchłaniania sofosbuwiru. Stopień wchłaniania sofosbuwiru zwiększył się około 1,8-krotnie, z małym wpływem na stężenie maksymalne. Narażenie na GS-331007 nie było zmienione w obecności posiłku o dużej zawartości tłuszczów. Dystrybucja Sofosbuwir nie jest substratem transporterów wychwytu wątrobowego, polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP) 1B1 lub 1B3 ani transportera kationów organicznych (OCT) 1.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

GS-331007 nie jest substratem transporterów nerkowych, w tym transportera anionów organicznych (OAT) 1 lub 3, OCT 2, MRP2, P-gp, BCRP lub MATE1 w czasie gdy podlega czynnemu wydzielaniu kanalikowemu. Sofosbuwir i GS-331007 nie są inhibitorami transporterów leku P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 ani OCT1. GS-331007 nie jest inhibitorem OAT1, OCT2 ani MATE1. Sofosbuwir wiąże się w około 85% z białkami osocza ludzkiego (dane ex vivo ), a wiązanie jest niezależne od stężenia leku w zakresie od 1 μg/ml do 20 μg/ml. Wiązanie GS-331007 z białkami było minimalne w osoczu ludzkim. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru znakowanego 14 C u osób zdrowych stosunek radioaktywności 14 C w krwi do osocza wynosił około 0,7. Metabolizm Sofosbuwir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie do farmakologicznie czynnej postaci trifosforanu analogu nukleozydu GS-461203.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Aktywacyjny szlak metaboliczny obejmuje sekwencyjną hydrolizę reszty karboksyloestrowej katalizowaną przez ludzką katepsynę A (CatA) lub karboksyloesterazę 1 (CES1) i rozpad fosforamidazowy przez białko triady histydynowej wiążące nukleotydy 1 (HINT1), a następnie fosforylację przez szlak biosyntezy nukleotydów pirymidynowych. Defosforylacja prowadzi do utworzenia metabolitu nukleozydowego GS-331007, którego nie można skutecznie poddać ponownej fosforylacji i który nie wykazuje aktywności przeciw HCV in vitro . Sofosbuwir i GS-331007 nie są substratami ani inhibitorami enzymów UGT1A1 ani CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg sofosbuwiru znakowanego 14 C, sofosbuwir i GS-331007 stanowiły odpowiednio około 4% i >90% ogólnoustrojowego narażenia na lek i jego pochodne (suma AUC skorygowanego według masy cząsteczkowej dla sofosbuwiru i jego metabolitów).

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg sofosbuwiru znakowanego 14 C, średni całkowity odzysk dawki był większy niż 92%, z czego około 80%, 14% i 2,5% było odzyskane odpowiednio w moczu, kale i wydychanym powietrzu. Większość dawki sofosbuwiru odzyskanej w moczu stanowił GS-331007 (78%), podczas gdy 3,5% było odzyskane w postaci sofosbuwiru. Dane te wskazują, że klirens nerkowy jest głównym szlakiem eliminacji GS-331007 z dużą częścią aktywnie wydalaną. Mediana końcowych okresów półtrwania sofosbuwiru i GS-331007 wynosiła odpowiednio 0,4 i 27 godzin. Liniowość lub nieliniowość Liniowość dawki sofosbuwiru i jego głównego metabolitu GS-331007 była oceniana u osób zdrowych na czczo. AUC dla sofosbuwiru i GS-331007 są prawie proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 200 mg do 400 mg. Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów Płeć i rasa Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce sofosbuwiru i GS-331007 ze względu na płeć lub rasę.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Osoby w podeszłym wieku Analiza farmakokinetyki w populacji pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że w analizowanym zakresie wieku (od 19 do 75 lat) wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na narażenie na sofosbuwir i GS-331007. Badania kliniczne sofosbuwiru obejmowały 65 pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Odsetki odpowiedzi obserwowane u pacjentów w wieku powyżej 65 lat były podobne do tych u pacjentów młodszych we wszystkich grupach terapeutycznych. Zaburzenia czynności nerek W tabeli 24 przedstawiono streszczenie wpływu różnych stopni zaburzenia czynności nerek (ang. Renal Impairment , RI) na ekspozycję na sofosbuwir i GS-331007 w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek, zgodnie z opisem poniżej. Tabela 24: Wpływ różnych stopni zaburzenia czynności nerek na ekspozycję (AUC) na sofosbuwir i GS-331007 w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

	Uczestnicy z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV	Uczestnicy zakażeni HCV
Łagodne RI (eGFR≥50 oraz<80 ml/min/1,73 m2)	Umiarkowan e RI(eGFR≥30 oraz<50 ml/min/1,73 m2)	Ciężkie RI (eGFR<30 ml/min/1,73 m2)	ESRD wymagający dializy	Ciężkie RI (eGFR<30 ml/min/1,73 m2)	ESRDwymagający dializy
Dawka podana 1 godz. przeddializą	Dawka podana1 godz. podializie
Sofosbuwir	1,6-krotnie↑	2,1-krotnie↑	2,7-krotnie↑	1,3-krotnie↑	1,6-krotnie↑	~2-krotnie↑	1,9-krotnie↑
GS-331007	1,6-krotnie↑	1,9-krotnie↑	5,5-krotnie↑	≥10-krotnie↑	≥20-krotnie↑	~7-krotnie↑	21-krotnie↑

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetykę sofosbuwiru badano u pacjentów dorosłych z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV, z łagodnymi (eGFR ≥50 i <80 ml/min/1,73 m 2 ), umiarkowanymi (eGFR ≥30 i <50 ml/min/1,73 m 2 ), ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) i u pacjentów z ESRD wymagających hemodializy po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru w porównaniu z pacjentami dorosłymi z prawidłową czynnością nerek (eGFR >80 ml/min/1,73 m 2 ). GS-331007 jest skutecznie usuwany za pomocą hemodializy ze współczynnikiem ekstrakcji wynoszącym 53%. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru 4-godzinna hemodializa usuwała 18% podanej dawki sofosbuwiru. U pacjentów dorosłych zakażonych HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek leczonych sofosbuwirem w dawce 200 mg z rybawiryną (n = 10) lub leczonych sofosbuwirem w dawce 400 mg z rybawiryną (n = 10) przez 24 tygodnie lub ledipaswirem/sofosbuwirem 90/400 mg (n = 18) przez 12 tygodni farmakokinetyka sofosbuwiru oraz GS-331007 pokrywała się z farmakokinetyką obserwowaną u pacjentów dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i ujemnym wynikiem oznaczenia HCV.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetykę sofosbuwiru oraz GS-331007 badano u pacjentów dorosłych zakażonych HCV z ESRD wymagającym dializy, leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem (n = 94) przez 8, 12 lub 24 tygodnie lub sofosbuwirem/welpataswirem (n = 59) przez 12 tygodni i w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń czynności nerek w badaniach fazy II/III ledipaswiru/sofosbuwiru oraz sofosbuwiru/welpataswiru (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę sofosbuwiru badano po 7-dniowym podawaniu dawki 400 mg sofosbuwiru u pacjentów dorosłych zakażonych HCV z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C według klasyfikacji CPT). U pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, AUC 0 - 24 dla sofosbuwiru było odpowiednio o 126% i 143% większe w przypadku umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby, podczas gdy AUC 0 - 24 dla GS-331007 było odpowiednio o 18% i 9% większe.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza farmakokinetyki populacji u pacjentów dorosłych z zakażeniem HCV wykazała, że marskość wątroby nie miała istotnego klinicznie wpływu na narażenie na sofosbuwir i GS-331007. Nie ma zaleceń odnośnie dostosowania dawki sofosbuwiru u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Narażenia na sofosbuwir i GS-331007 u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych były podobne do narażenia u dorosłych z badań II/III fazy po podaniu sofosbuwiru. Nie określono farmakokinetyki sofosbuwiru i GS-331007 u dzieci i młodzieży w wieku <3 lat (patrz punkt 4.2). Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Wykazano, że skuteczność pod względem szybkiej odpowiedzi wirusologicznej, jest zależna od narażenia na sofosbuwir i GS-331007. Jednak nie potwierdzono, aby którakolwiek z tych substancji była ogólnym markerem zastępczym skuteczności (SVR12) po podaniu dawki terapeutycznej 400 mg.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych po podaniu dawki wielokrotnej szczurom i psom, duże dawki diastereomerycznej mieszaniny 1:1 powodowały działania niepożądane ze strony wątroby (psy) i serca (szczury) oraz reakcje żołądkowo-jelitowe (psy). Nie było możliwe oznaczenie narażenia na sofosbuwir w badaniach na gryzoniach, prawdopodobnie z powodu dużej aktywności esterazy. Jednak narażenie na główny metabolit GS-331007 po podaniu dawki powodującej działania niepożądane było 29-krotnie (szczury) i 123-krotnie (psy) większe niż narażenie kliniczne po podaniu 400 mg sofosbuwiru. W badaniach toksyczności przewlekłej nie zaobserwowano zmian w wątrobie ani sercu przy narażeniu 9-krotnie (szczury) i 27-krotnie (psy) większym niż narażenie kliniczne. Sofosbuwir nie był genotoksyczny w szeregu testów in vitro lub in vivo, w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosowej przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej i testach mikrojądrowych in vivo u myszy.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania nad rakotwórczością u myszy i szczurów nie wskazują na potencjał rakotwórczy sofosbuwiru podawanego w dawkach do 600 mg/kg/dobę u myszy i 750 mg/kg/dobę u szczurów. Narażenie na GS-331007 w tych badaniach było do 30-krotnie (myszy) i 15-krotnie (szczury) większe niż narażenie kliniczne po podaniu 400 mg sofosbuwiru. Sofosbuwir nie miał wpływu na żywotność zarodków i płodów ani na płodność u szczurów i nie miał działania teratogennego w badaniach rozwoju szczurów i królików. Nie zgłaszano działań niepożądanych związanych z zachowaniem, reprodukcją ani rozwojem potomstwa u szczurów. W badaniach na królikach narażenie na sofosbuwir było 9-krotnie większe niż oczekiwane narażenie kliniczne. W badaniach na szczurach nie było możliwe oznaczenie narażenia na sofosbuwir, ale marginesy narażenia w oparciu o główny metabolit u ludzi były od 8- do 28-krotnie większe niż narażenie kliniczne po podaniu 400 mg sofosbuwiru.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Pochodne sofosbuwiru były transportowane przez łożysko u ciężarnych szczurów i do mleka karmiących szczurów.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek Makrogol Talk Żelaza tlenek żółty 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 6 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki Sovaldi 400 mg są dostarczane w butelkach z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierających 28 tabletek powlekanych z osuszającym żelem krzemionkowym i spiralą poliestrową. Tabletki Sovaldi 200 mg są dostarczane w butelkach z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci i spiralą poliestrową, zawierających 28 tabletek powlekanych.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg

Dane farmaceutyczne

Dostępne są następujące wielkości opakowań:  pudełka tekturowe zawierające 1 butelkę z 28 tabletkami powlekanymi  oraz tylko dla tabletek 400 mg, pudełka tekturowe zawierające 84 (3 butelki po 28 tabletek) tabletki powlekane. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Epclusa 400 mg/100 mg tabletki powlekane Epclusa 200 mg/50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Epclusa 400 mg/100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg sofosbuwiru i 100 mg welpataswiru. Epclusa 200 mg/50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg sofosbuwiru i 50 mg welpataswiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Epclusa 400 mg/100 mg tabletki powlekane Różowa tabletka powlekana w kształcie rombu, o wymiarach 20 mm x 10 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „7916” na drugiej stronie. Epclusa 200 mg/50 mg tabletki powlekane Różowa, owalna tabletka powlekana, o wymiarach 14 mm x 7 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „S/V” na drugiej stronie.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Epclusa jest wskazany do stosowania w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWZW C) u pacjentów w wieku 3 lat i starszych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Epclusa powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z WZW C. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Epclusa u dorosłych to jedna tabletka 400 mg/100 mg przyjmowana doustnie raz na dobę z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2). Zalecana dawka produktu Epclusa u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych zależy od masy ciała, jak zostało to wyszczególnione w tabeli 3. Do leczenia przewlekłego zakażenia HCV u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych, które mają trudności z połknięciem tabletek powlekanych produktu Epclusa jest dostępny granulat doustny. W przypadku pacjentów o masie ciała < 17 kg należy odnieść się do Charakterystyki produktu leczniczego Epclusa 200 mg/50 mg lub 150 mg/37,5 mg granulat. Tabela 1: Zalecane leczenie i czas trwania leczenia u dorosłych niezależnie od genotypów wirusa zapalenia wątroby typu C

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Dawkowanie

Populacja pacjentów dorosłycha	Leczenie i czas trwania
Pacjenci bez marskości wątroby i pacjenci ze skompensowaną marskością wątroby	Epclusa przez 12 tygodniDodanie rybawiryny należy rozważyć w przypadku pacjentów z zakażeniem genotypem 3 ze skompensowaną marskością wątroby (patrz punkt 5.1).
Pacjenci ze zdekompensowaną marskością wątroby	Epclusa + rybawiryna przez 12 tygodni

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Dawkowanie

a. W tym pacjenci z równoczesnym zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (ang. human immunodeficiency virus , HIV) oraz pacjenci z nawracającym WZW typu C po przeszczepieniu wątroby (patrz punkt 4.4) . W przypadku stosowania w skojarzeniu z rybawiryną należy również zapoznać się z treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego zawierającego rybawirynę. Poniższe dawkowanie jest zalecane u dorosłych, jeśli dawka dobowa rybawiryny jest podzielona na dwie dawki i podawane z pożywieniem: Tabela 2: Wytyczne dotyczące dawkowania rybawiryny podawanej z produktem Epclusa dorosłym ze zdekompensowaną marskością wątroby

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Dawkowanie

Pacjent dorosły	Dawka rybawiryny
Marskość wątroby stopnia B wgklasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte'a (CPT) przed przeszczepieniem	1000 mg na dobę u pacjentów o masie ciała < 75 kg oraz 1200 mgu pacjentów o masie ciała ≥ 75 kg
Marskość wątroby stopnia C wg CPTprzed przeszczepieniemMarskość wątroby stopnia B lub C wgCPT po przeszczepieniu	Dawka początkowa 600 mg. Jeżeli dawka początkowa jest dobrzetolerowana, może być stopniowo zwiększana do maksymalnie1000-1200 mg (1000 mg u pacjentów o masie ciała < 75 kg oraz 1200 mg u pacjentów o masie ciała ≥ 75 kg). Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, należy ją zmniejszyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w oparciu o stężenia hemoglobiny.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka rybawiryny u dorosłych pacjentów z zakażeniem genotypem 3 ze skompensowaną marskością wątroby (przed lub po przeszczepieniu) wynosi 1000 mg lub 1200 mg (1000 mg u dorosłych pacjentów o masie ciała < 75 kg oraz 1200 mg u dorosłych pacjentów o masie ciała ≥ 75 kg). Informacje na temat modyfikacji dawki można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawierającego rybawirynę. Tabela 3: Zalecane leczenie i czas trwania leczenia u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do < 18 lat niezależnie od genotypów wirusa zapalenia wątroby typu C przy użyciu produktu Epclusa tabletki powlekane*

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Dawkowanie produktuEpclusa tabletki	Dawka dobowasofosbuwiru/welpataswiru	Zalecany schematleczenia
≥ 30	jedna tabletka400 mg/100 mg raz na dobęlubdwie tabletki200 mg/50 mg raz na dobę	400 mg/100 mg na dobę	Epclusa przez 12 tygodni
Od 17 do < 30	jedna tabletka200 mg/50 mg raz na dobę	200 mg/50 mg na dobę

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Dawkowanie

*Produkt Epclusa dostępny jest także w postaci granulatu dla dzieci i młodzieży wieku 3 lat i starszych z przewlekłym zakażeniem HCV. W przypadku pacjentów o masie ciała < 17 kg należy odnieść się do Charakterystyki produktu leczniczego Epclusa 200 mg/50 mg lub 150 mg/37,5 mg granulat. Należy poinformować pacjentów, że w przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 3 godzin od podania dawki należy przyjąć dodatkową tabletkę produktu Epclusa. Jeśli wymioty wystąpią później niż 3 godziny od podania dawki, przyjęcie kolejnej dawki produktu Epclusa nie jest konieczne (patrz punkt 5.1). Jeśli pominięto dawkę produktu Epclusa i nie minęło jeszcze 18 godzin od normalnego czasu przyjmowania, należy poinformować pacjentów, aby przyjęli tabletkę jak najszybciej i wówczas następną dawkę powinni przyjąć o zwykłej porze. Jeśli minęło więcej niż 18 godzin, należy poinformować pacjentów, aby odczekali i przyjęli następną dawkę produktu Epclusa o zwykłej porze.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Dawkowanie

Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki produktu Epclusa. Dorośli pacjenci, u których wcześniejsze leczenie schematem zawierającym NS5A zakończyło się niepowodzeniem Można rozważyć podawanie produktu Epclusa + rybawiryny przez 24 tygodnie (patrz punkt 4.4). Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Epclusa u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ ang. estimated Glomerular Filtration Rate , eGFR] < 30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz w krańcowym stadium choroby nerek (ang. End Stage Renal Disease , ESRD) wymagających hemodializy.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Dawkowanie

Produkt Epclusa można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.4, 5.1 oraz 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Epclusa u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A, B lub C według klasyfikacji CPT) (patrz punkt 5.2). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Epclusa oceniano u pacjentów z marskością wątroby stopnia B według klasyfikacji CPT, ale nie oceniano u pacjentów z marskością wątroby stopnia C według klasyfikacji CPT (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Epclusa u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Do podania doustnego. Pacjentów należy poinformować, aby połykali tabletkę (tabletki) w całości z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Dawkowanie

Z powodu gorzkiego smaku zalecane jest, aby tabletek powlekanych nie żuć ani nie kruszyć.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkty lecznicze będące silnymi induktorami glikoproteiny P (P-gp) i (lub) cytochromu P450 (CYP) (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego) (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu Epclusa nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi sofosbuwir. Ciężka bradykardia i blok serca Podczas stosowania schematów zawierających sofosbuwir jednocześnie z amiodaronem zaobserwowano zagrażające życiu przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca. Bradykardia występowała zwykle w ciągu kilku godzin do dni, ale obserwowano także przypadki, w których ten czas był dłuższy, najczęściej do 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia HCV. Amiodaron należy podawać pacjentom przyjmującym produkt Epclusa wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych alternatywnych leków przeciwarytmicznych jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane. Jeśli równoczesne stosowanie amiodaronu jest konieczne, zaleca się monitorowanie czynności serca pacjentów w warunkach szpitalnych przez pierwsze 48 godzin od rozpoczęcia jednoczesnego podawania; a następnie częstość pracy serca powinna być monitorowana w warunkach ambulatoryjnych lub samodzielnie przez pacjenta, codziennie przez co najmniej pierwsze 2 tygodnie leczenia.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu należy również monitorować czynność serca w sposób opisany powyżej u pacjentów, którzy przerwali stosowanie amiodaronu w ciągu ostatnich kilku miesięcy i mają rozpocząć przyjmowanie produktu Epclusa. Należy powiadomić wszystkich pacjentów przyjmujących równocześnie lub niedawno amiodaron o ryzyku wystąpienia objawów bradykardii i bloku serca oraz o konieczności niezwłocznego zwrócenia się o pomoc lekarską w przypadku ich wystąpienia. Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) W trakcie leczenia przeciwwirusowymi produktami leczniczymi o działaniu bezpośrednim lub po takim leczeniu zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), niekiedy prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u wszystkich pacjentów badanie przesiewowe w kierunku HBV.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z równocześnie występującym zakażeniem HBV i HCV są zagrożeni reaktywacją HBV i dlatego należy ich monitorować oraz postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Pacjenci, u których wcześniejsze leczenie schematem zawierającym NS5A zakończyło się niepowodzeniem Brak danych klinicznych potwierdzających skuteczność sofosbuwiru/welpataswiru w leczeniu pacjentów, u których leczenie schematem zawierającym inny inhibitor NS5A zakończyło się niepowodzeniem. Jednak na podstawie wariantów wirusa związanych z opornością na NS5A (ang. Resistance Associated Variants , RAV) obserwowanych zwykle u pacjentów, u których leczenie schematem zawierającym inny inhibitor NS5A zakończyło się niepowodzeniem, farmakologii welpataswiru in vitro oraz wyników leczenia sofosbuwirem/welpataswirem u pacjentów nieleczonych wcześniej NS5A, u których na wizycie początkowej stwierdzono obecność RAV NS5A włączonych do badań ASTRAL, leczenie produktem Epclusa + RBV przez 24 tygodnie można rozważyć u pacjentów, u których leczenie schematem zawierającym NS5A zakończyło się niepowodzeniem i uznaje się, że należą do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia klinicznego postępu choroby i oraz nie mają dostępnych innych opcji terapeutycznych.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności nerek Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) i ESRD wymagających hemodializy. Produkt Epclusa można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 5.1 oraz 5.2). W przypadku stosowania produktu Epclusa w skojarzeniu z rybawiryną należy również zapoznać się z treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego rybawiryny dla pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min (patrz punkt 5.2). Stosowanie z umiarkowanymi induktorami P-gp i (lub) CYP Produkty lecznicze będące umiarkowanymi induktorami P-gp i (lub) CYP (np. efawirenz, modafinil, okskarbazepina lub ryfapentyna) mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru lub welpataswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Epclusa.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Epclusa (patrz punkt 4.5). Stosowanie z określonymi przeciwwirusowymi schematami leczenia HIV Wykazano, że produkt Epclusa zwiększa narażenie na tenofowir, w szczególności gdy jest stosowany w skojarzeniu ze schematem leczenia HIV zawierającym fumaran dizoproksylu tenofowiru i produkt nasilający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat). Nie określono bezpieczeństwa stosowania fumaranu dizoproksylu tenofowiru w połączeniu z produktem Epclusa i produktem nasilającym właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści związane z równoczesnym podawaniem produktu Epclusa z tabletką złożoną o ustalonej dawce zawierającą elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru lub z fumaranem dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV (np.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

atazanawir lub darunawir), szczególnie w przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń czynności nerek. Pacjentów otrzymujących produkt Epclusa równocześnie z elwitegrawirem/kobicystatem/ emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru lub z fumaranem dizoproksylu tenofowiru oraz ze wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy monitorować czy występują u nich działania niepożądane związane z tenofowirem. W celu uzyskania informacji na temat monitorowania czynności nerek, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego fumaranu dizoproksylu tenofowiru, emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru lub elwitegrawiru/kobicystatu/emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru. Stosowanie u pacjentów z cukrzycą U pacjentów z cukrzycą po rozpoczęciu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA), może nastąpić poprawa regulacji stężenia glukozy, mogąca prowadzić do objawowej hipoglikemii.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z cukrzycą rozpoczynających leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA) należy ściśle kontrolować stężenie glukozy, zwłaszcza przez pierwsze 3 miesiące, a schemat leczenia cukrzycy należy w razie konieczności modyfikować. Lekarza prowadzącego leczenie cukrzycy należy poinformować, kiedy pacjent rozpoczyna leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA). Marskość wątroby stopnia C wg CPT Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Epclusa u pacjentów z marskością wątroby stopnia C wg CPT (patrz punkt 5.1). Pacjenci po przeszczepieniu wątroby Skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu Epclusa w leczeniu zakażenia HCV nie oceniano u pacjentów po przeszczepieniu wątroby. Leczenie produktem Epclusa zgodnie z zalecanym dawkowaniem (patrz punkt 4.2) należy prowadzić z uwzględnieniem oceny stosunku korzyści i ryzyka dla danego pacjenta.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ produkt Epclusa zawiera sofosbuwir i welpataswir, wszelkie interakcje, które zostały zidentyfikowane indywidualnie dla tych substancji czynnych, mogą wystąpić w przypadku produktu Epclusa. Potencjalny wpływ produktu Epclusa na inne produkty lecznicze Welpataswir jest inhibitorem transportera leków P-gp, białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein , BCRP), polipeptydu transportującego aniony organiczne (ang. Organic Anion-Transporting Polypeptide , OATP) 1B1 oraz OATP1B3. Równoczesne podawanie produktu Epclusa z produktami leczniczymi będącymi substratami tych transporterów może nasilić ekspozycję na te produkty lecznicze. Przykładowe interakcje z wrażliwymi substratami P-gp (digoksyną), BCRP (rozuwastatyną) i OATP (prawastatyną) podano w tabeli 4.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Interakcje

Potencjalny wpływ innych produktów leczniczych na produkt Epclusa Sofosbuwir i welpataswir są substratami transportera leków P-gp i BCRP. Welpataswir jest także substratem transportera leków OATP1B. W warunkach in vitro zaobserwowano powolne przemiany metaboliczne welpataswiru z udziałem CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4. Produkty lecznicze będące silnymi induktorami P-gp i (lub) CYP2B6, CYP2C8 bądź CYP3A4 (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego) mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru i welpataswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego sofosbuwiru/welpataswiru. Podawanie takich produktów leczniczych z produktem Epclusa jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Produkty lecznicze będące umiarkowanymi induktorami P-gp i (lub) CYP (np.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Interakcje

efawirenz, modafinil, okskarbazepina lub ryfapentyna) mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru lub welpataswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Epclusa. Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Epclusa (patrz punkt 4.4). Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi hamującymi P-gp lub BCRP może zwiększać stężenie sofosbuwiru lub welpataswiru w osoczu. Produkty lecznicze hamujące OATP, CYP2B6, CYP2C8 lub CYP3A4 mogą zwiększać stężenie welpataswiru w osoczu. Nie oczekuje się wystąpienia istotnych klinicznie interakcji z produktem Epclusa, w których pośredniczą inhibitory P-gp, BCRP, OATP lub CYP450; produkt Epclusa można podawać równocześnie z inhibitorami P-gp, BCRP, OATP i CYP. Pacjenci leczeni antagonistami witaminy K Ponieważ czynność wątroby może się zmienić w trakcie leczenia produktem Epclusa, zaleca się ścisłe kontrolowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR).

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Interakcje

Wpływ leczenia DAA na produkty lecznicze metabolizowane w wątrobie Zmiany czynności wątroby podczas leczenia DAA, związane z eliminacją zakażenia HCV, mogą wpływać na farmakokinetykę produktów leczniczych metabolizowanych w wątrobie (np. immunosupresyjnych produktów leczniczych, takich jak inhibitory kalcyneuryny). Interakcje między produktem Epclusa i innymi produktami leczniczymi Tabela 4 zawiera wykaz ustalonych lub potencjalnie istotnych klinicznie interakcji między produktami leczniczymi (gdzie 90% przedział ufności [ang. confidence interval , CI] stosunku średnich geometrycznych wyznaczonych metodą najmniejszych kwadratów (ang. geometric least-squares mean , GLSM) był w zakresie „↔”, większy „↑” lub mniejszy „↓” od początkowo określonych granic interakcji). Opisane interakcje między produktami leczniczymi oparte są na badaniach przeprowadzonych z zastosowaniem sofosbuwiru/welpataswiru lub welpataswiru i sofosbuwiru jako pojedynczych substancji lub są one przewidywanymi interakcjami między produktami leczniczymi, które mogą występować podczas stosowania sofosbuwiru/welpataswiru.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Interakcje

Tabela nie zawiera wszystkich interakcji. Tabela 4: Interakcje między produktem Epclusa i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego.Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Epclusa
Substancjaczynna	Cmax	AUC	Cmin
LEKI ZMNIEJSZAJĄCE ILOŚĆ KWASU SOLNEGO W ŻOŁĄDKU
		Rozpuszczalnośćwelpataswiru zmniejsza się wraz ze wzrostem pH. Oczekuje się, że produkty lecznicze zwiększające pH w żołądku będą zmniejszać stężenie welpataswiru.
Leki zobojętniające sok żołądkowy
np. wodorotlenek glinu lubmagnezu; węglan wapnia (Zwiększenie pH w żołądku)	Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.Oczekiwane.↔ Sofosbuwir↓ Welpataswir	Zaleca się, aby międzypodaniem leku zobojętniającego sok żołądkowy i produktu Epclusa upłynęły4 godziny.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Epclusa
Substancjaczynna	Cmax	AUC	Cmin
Antagoniści receptora H2
Famotydyna(40 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg dawka pojedyncza)cFamotydyna podawana równocześnie z produktem EpclusadCymetydynae Nizatydynae Ranitydynae(Zwiększenie pH w żołądku)	Sofosbuwir	↔	↔		Antagonistów receptora H2 można podawać równocześnie lub naprzemienniez produktem Epclusaw dawce nieprzekraczającej dawek porównywalnychz famotydyną 40 mg dwa razy na dobę.
Welpataswir	↓ 0,80(0,70;0,91)	↓ 0,81(0,71;0,91)
Famotydyna(40 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg dawka pojedyncza)cFamotydyna podawana12 godzin przed produktemEpclusad(Zwiększenie pH w żołądku)	Sofosbuwir	↓0,77(0,68;0,87)	↓0,80(0,73;0,88)
Welpataswir	↔	↔
Inhibitory pompy protonowej
Omeprazol(20 mg raz na dobę)/ sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg dawka pojedyncza, na czczo)cOmeprazol podawany równocześnie z produktem EpclusadLanzoprazole Rabeprazole Pantoprazole Ezomeprazole(Zwiększenie pH w żołądku)	Sofosbuwir	↓0,66(0,55;0,78)	↓0,71(0,60;0,83)		Równoczesne stosowaniez inhibitorami pompy protonowej nie jest zalecane. Jednak jeżeli jest to konieczne, produkt leczniczy Epclusa należy przyjmowaćz pożywieniem 4 godziny przed przyjęciem inhibitora pompy protonowejw maksymalnej dawce porównywalnej do 20 mg omeprazolu.
Welpataswir	↓ 0,63(0,50;0,78)	↓ 0,64(0,52;0,79)
Omeprazol(20 mg raz na dobę)/ sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg dawka pojedyncza, po posiłku)cOmeprazol podawany 4 godziny po produkcie Epclusad(Zwiększenie pH w żołądku)	Sofosbuwir	↓ 0,79(0,68;0,92)	↔
Welpataswir	↓ 0,67(0,58;0,78)	↓ 0,74(0,63;0,86)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Epclusa
Substancjaczynna	Cmax	AUC	Cmin
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Amiodaron	Wpływ na stężenia amiodaronu, welpataswiru i sofosbuwiru jest nieznany.	Równoczesne podawanie amiodaronu ze schematem zawierającym sofosbuwir może powodować wystąpienie ciężkiej objawowej bradykardii.Stosować wyłącznie w przypadku braku dostępności alternatywnych metod leczenia. Zaleca siędokładne kontrolowanie w przypadku podawania tego produktu leczniczego w skojarzeniuz produktem Epclusa (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Digoksyna	Interakcje badano wyłącznie z welpataswirem.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir	Równoczesne podawanieproduktu Epclusa z digoksyną może zwiększać stężenie digoksyny. Należyzachować ostrożnośći kontrolować stężenie terapeutyczne digoksyny w przypadku równoczesnego podawania z produktem Epclusa.
Digoksyna (0,25 mg dawkapojedyncza)f/welpataswir(100 mg dawka pojedyncza)(Hamowanie P-gp)	Nie badano wpływu ekspozycji nawelpataswir.Oczekiwane:↔ Welpataswir
Obserwowane:Digoksyna	↑ 1,9(1,7;2,1)	↑ 1,3(1,1;1,6)
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Eteksylan dabigatranu(Hamowanie P-gp)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↑ Dabigatran↔ Sofosbuwir↔ Welpataswir	Zaleca się monitorowanie kliniczne zwracając uwagę na oznaki krwawieniai niedokrwistości w przypadku równoczesnegostosowania eteksylanu dabigatranu z produktem Epclusa. Przeprowadzanie badań koagulacji krwi pomaga zidentyfikować pacjentówze zwiększonym ryzykiem krwawieniaw wyniku zwiększonegonarażenia na eteksylan dabigatranu.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Epclusa
Substancjaczynna	Cmax	AUC	Cmin
Antagoniści witaminy K	Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.	Zaleca się ścisłekontrolowanie wartości INR dla wszystkich antagonistów witaminy K. Powodem zalecenia są zmiany czynności wątroby w trakcie leczenia produktem Epclusa.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Fenytoina Fenobarbital(Indukcja P-gp i CYP)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↓ Welpataswir	Stosowanie produktu Epclusa z fenobarbitalem i fenytoiną jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3).
Karbamazepina(Indukcja P-gp i CYP)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Welpataswir	Stosowanie produktu Epclusa z karbamazepiną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Obserwowane:Sofosbuwir	↓ 0,52(0,43;0,62)	↓ 0,52(0,46;0,59)
Okskarbazepina(Indukcja P-gp i CYP)	Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↓ Welpataswir	Oczekuje się, żerównoczesne podawanie produktu Epclusaz okskarbazepiną zmniejszy stężenie sofosbuwirui welpataswiru, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Epclusa. Równoczesne podawanie nie jest zalecane (patrzpunkt 4.4).
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Ketokonazol	Interakcje badano wyłącznie z welpataswirem.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir	Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktu Epclusa ani ketokonazolu.
Ketokonazol (200 mg dwarazy na dobę)/welpataswir(100 mg dawka pojedyncza)d(Hamowanie P-gp i CYP)Itrakonazole Worykonazole Pozakonazole Izawukonazole	Nie badano wpływu ekspozycji naketokonazol.Oczekiwane:↔ Ketokonazol
Obserwowane:Welpataswir	↑ 1,3(1,0;1,6)	↑ 1,7(1,4;2,2)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Epclusa
Substancjaczynna	Cmax	AUC	Cmin
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfampicyna (600 mg raz na dobę)/sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)d(Indukcja P-gp i CYP)	Nie badano wpływu ekspozycji na ryfampicynę.Oczekiwane:↔ Ryfampicyna	Stosowanie produktu Epclusa z ryfampicyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Obserwowane:Sofosbuwir	↓ 0,23(0,19;0,29)	↓ 0,28(0,24;0,32)
Ryfampicyna (600 mg raz nadobę)/welpataswir (100 mgdawka pojedyncza) (Indukcja P-gp i CYP)	Nie badano wpływu ekspozycji naryfampicynę.Oczekiwane:↔ Ryfampicyna
Obserwowane:Welpataswir	↓0,29(0,23;0,37)	↓0,18(0,15;0,22)
Ryfabutyna(Indukcja P-gp i CYP)	Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.Oczekiwane:↓ Welpataswir	Stosowanie produktuEpclusa z ryfabutyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Obserwowane:Sofosbuwir	↓0,64(0,53;0,77)	↓0,76(0,63;0,91)
Ryfapentyna(Indukcja P-gp i CYP)	Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↓ Welpataswir	Oczekuje się, żerównoczesne podawanie produktu Epclusaz ryfapentyną zmniejszy stężenie sofosbuwirui welpataswiru, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Epclusa. Równoczesne podawanie nie jest zalecane (patrzpunkt 4.4).
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY ODWROTNEJ TRANSKRYPTAZY
Fumaran dizoproksylutenofowiru	Wykazano, że produkt Epclusa zwiększa ekspozycję na tenofowir (inhibitorP-gp). Zwiększenie ekspozycji na tenofowir (AUC oraz Cmax) wynosiło około 40-80% podczas równoczesnego leczenia produktem Epclusa i fumaranem dizoproksylu tenofowiru/emtrycytabiną w ramach różnych schematów leczenia HIV.Pacjentów otrzymujących fumaran dizoproksylu tenofowiru równocześnie z produktem Epclusa należy monitorować, czy występują u nich działania niepożądane związane z fumaranem dizoproksylu tenofowiru. W celu uzyskania informacji na temat monitorowania czynności nerek, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla produktów zawierających fumaran dizoproksylu tenofowiru (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Epclusa
Substancjaczynna	Cmax	AUC	Cmin
Efawirenz/emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru (600/200/300 mg raz na dobę)/sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg raz na dobę)c, d	Efawirenz	↔	↔	↔	Oczekuje się, żerównoczesne podawanie produktu Epclusaz efawirenzem/emtrycyta biną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru zmniejszy stężenie welpataswiru. Nie zaleca się podawania produktu Epclusa ze schematamizawierającymi efawirenz (patrz punkt 4.4).
Sofosbuwir	↑ 1,4(1,1;1,7)	↔
Welpataswir	↓0,53(0,43;0,64)	↓0,47(0,39;0,57)	↓0,43(0,36;0,52)
Emtrycytabina/rylpiwiryna/fumaran dizoproksylu tenofowiru(200/25/300 mg raz na dobę)/ sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg raz na dobę)c, d	Rylpiwiryna	↔	↔	↔	Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktu Epclusa ani emtrycytabiny/ rylpiwiryny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru.
Sofosbuwir	↔	↔
Welpataswir	↔	↔	↔
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY PROTEAZY HIV
Atazanawir wzmocnionyrytonawirem (300/100 mg raz na dobę) + emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru (200/300 mg raz na dobę)/ sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg raz na dobę)c, d	Atazanawir	↔	↔	↑1,4 (1,2;1,6)	Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktu Epclusa, atazanawiru (wzmocnionego rytonawirem) ani emtrycytabiny/ fumaranu dizoproksylu tenofowiru.
Rytonawir	↔		↑1,3 (1,5;1,4)
Sofosbuwir	↔	↔
Welpataswir	↑1,6(1,4;1,7)	↑2,4(2,2;2,6)	↑4,0 (3,6;4,5)
Darunawir wzmocnionyrytonawirem (800/100 mg raz na dobę) + emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru (200/300 mg raz na dobę)/sofosbuwir/ welpataswir (400/100 mg raz na dobę)c, d	Darunawir	↔	↔	↔	Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktu Epclusa, darunawiru (wzmocnionego rytonawirem) ani emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru.
Rytonawir	↔	↔	↔
Sofosbuwir	↓0,62(0,54;0,71)	↓0,72(0,66;0,80)
Welpataswir	↓0,76(0,65;0,89)	↔	↔
Lopinawir wzmocnionyrytonawirem(4 x 200 mg/50 mg raz na dobę) + emtrycytabina/ fumaran dizoproksylu tenofowiru (200/300 mg raz na dobę)/sofosbuwir/ welpataswir (400/100 mg raz na dobę)c, d	Lopinawir	↔	↔	↔	Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktu Epclusa, lopinawiru (wzmocnionego rytonawirem) ani emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru.
Rytonawir	↔	↔	↔
Sofosbuwir	↓0,59(0,49;0,71)	↓0,7(0,6;0,8)
Welpataswir	↓0,70(0,59;0,83)	↔	↑1,6 (1,4;1,9)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Epclusa
Substancjaczynna	Cmax	AUC	Cmin
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY INTEGRAZY
Raltegrawir (400 mg dwa razy na dobę)g+ emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru (200/300 mg raz na dobę)/ sofosbuwir/welpataswir(400/100 mg raz na dobę)c, d	Raltegrawir	↔	↔	↓ 0,79(0,42;1,5)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Epclusa, raltegrawiru ani emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru.
Sofosbuwir	↔	↔
Welpataswir	↔	↔	↔
Elwitegrawir/kobicystat/ emtrycytabina/fumaran alafenamidu tenofowiru (150/150/200 mg/10 mg raz na dobę)/sofosbuwir/ welpataswir (400/100 mg raz na dobę)c, d	Elwitegrawir	↔	↔	↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Epclusa ani elwitegrawiru/ kobicystatu/ emtrycytabiny/fumaranu alafenamidu tenofowiru.
Kobicystat	↔	↔	↑2,0 (1,7;2,5)
Alafenamidtenofowiru	↔	↔
Sofosbuwir	↔	↑ 1,4(1,2;1,5)
Welpataswir	↑ 1,3(1,2;1,5)	↑ 1,5(1,4;1,7)	↑1,6 (1,4;1,8)
Elwitegrawir/kobicystat/ emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru (150/150/200/300 mg raz na dobę)/sofosbuwir/ welpataswir (400/100 mg raz na dobę)c, d	Elwitegrawir	↔	↔	↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Epclusa ani elwitegrawiru/ kobicystatu/ emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru.
Kobicystat	↔	↔	↑1,7 (1,5;1,9)
Sofosbuwir	↔	↔
Welpataswir	↔	↔	↑1,4 (1,2;1,5)
Dolutegrawir (50 mg raz nadobę)/sofosbuwir/ welpataswir (400/100 mg raz na dobę)	Dolutegrawir	↔	↔	↔	Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktu Epclusa ani dolutegrawiru.
Sofosbuwir	↔	↔
Welpataswir	↔	↔	↔
SUPLEMENTY ZIOŁOWE
Ziele dziurawca zwyczajnego(Indukcja P-gp i CYP)	Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↓ Welpataswir	Stosowanie produktuEpclusa z zielem dziurawca zwyczajnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
INHIBITORY REDUKTAZY HMG-CoA
Atorwastatyna (40 mg pojedyncza dawka) + sofosbuwir/welpataswir(400/100 mg raz na dobę)d	Obserwowane:Atorwastatyna	↑ 1,7(1,5;1,9)	↑ 1,5(1,5;1,6)		Nie jest konieczne dostosowanie dawkiproduktu Epclusa ani atorwastatyny.
Rozuwastatyna	Interakcje badano wyłącznie z welpataswirem.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir	Równoczesne podawanieproduktu Epclusaz rozuwastatyną zwiększa stężenie rozuwastatyny, co związane jest ze zwiększonym ryzykiem miopatii, w tym rabdomiolizy.Rozuwastatyna, w dawce nieprzekraczającej 10 mg, może być podawanaz produktem Epclusa.
Rozuwastatyna (10 mg dawkapojedyncza)/ welpataswir (100 mg raz na dobę)d(Hamowanie OATP1B i BCRP)	Obserwowane:Rozuwastatyna	↑2,6 (2,3;2,9)	↑ 2,7(2,5;2,9)
Nie badano wpływu ekspozycji nawelpataswir.Oczekiwane:↔ Welpataswir

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Epclusa
Substancjaczynna	Cmax	AUC	Cmin
Prawastatyna	Interakcje badano wyłącznie z welpataswirem.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir	Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktu Epclusa ani prawastatyny.
Prawastatyna (40 mg dawka pojedyncza)/welpataswir (100 mg raz na dobę)d(Hamowanie OATP1B)	Obserwowane:Prawastatyna	↑ 1,3(1,1;1,5)	↑ 1,4(1,2;1,5)
Nie badano wpływu ekspozycji na welpataswir.Oczekiwane:↔ Welpataswir
Inne statyny	Oczekiwane:↑ Statyny	Nie można wykluczyćinterakcji z innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Podczas równoczesnego stosowania z produktem Epclusa należy uważnie monitorować pod kątem działań niepożądanych statyn i w razie potrzeby rozważyć zmniejszeniedawki statyn.
OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadon(Leczenie podtrzymujące metadonem [30 do 130 mg nadobę])/sofosbuwir (400 mgraz na dobę)d	R-metadon	↔	↔	↔	Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktu Epclusa ani metadonu.
S-metadon	↔	↔	↔
Sofosbuwir	↔	↑1,3(1,0;1,7)
Metadon	Interakcje badano wyłącznie z sofosbuwirem.Oczekiwane:↔ Welpataswir
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna(600 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)f	Cyklosporyna	↔	↔		Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktu Epclusa ani cyklosporyny w momencie rozpoczęcia ich równoczesnego podawania. Później może być wymagane dokładne monitorowanie i ewentualne dostosowanie dawki cyklosporyny.
Sofosbuwir	↑2,5(1,9;3,5)	↑4,5(3,3;6,3)
Cyklosporyna(600 mg dawka pojedyncza)f/ welpataswir (100 mg dawka pojedyncza)d	Cyklosporyna	↔	↓ 0,88(0,78;1,0)
Welpataswir	↑ 1,6(1,2;2,0)	↑ 2,0(1,5;2,7)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Epclusa
Substancjaczynna	Cmax	AUC	Cmin
Takrolimus(5 mg dawka pojedyncza)f/ sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)d	Takrolimus	↓0,73(0,59;0,90)	↑1,1(0,84;1,4)		Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktu Epclusa ani takrolimusu w momencie rozpoczęcia ich równoczesnego podawania. Później może być wymagane dokładne monitorowanie i ewentualne dostosowanie dawki takrolimusu.
Sofosbuwir	↓ 0,97(0,65;1,4)	↑ 1,1(0,81;1,6)
Takrolimus	Nie badano wpływu ekspozycji na welpataswir.Oczekiwane:↔ Welpataswir
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Norgestymat/etynyloestradiol(norgestymat 0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/etynyloestradiol 0,025 mg)/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę)d	Norelgestromin	↔	↔	↔	Nie jest koniecznedostosowanie dawki doustnych środków antykoncepcyjnych.
Norgestrel	↔	↑ 1,2(0,98;1,5)	↑1,2 (1,0;1,5)
Etynyloestradiol	↔	↔	↔
Norgestymat/etynyloestradiol(norgestymat 0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/etynyloestradiol 0,025 mg)/ welpataswir (100 mg raz na dobę)d	Norelgestromin	↔	↔	↔
Norgestrel	↔	↔	↔
Etynyloestradiol	↑1,4(1,2;1,7)	↔	↓0,83(0,65;1,1)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Interakcje

a. Średni stosunek (90% CI) farmakokinetyki równocześnie podawanego leku w przypadku badanych produktów leczniczych w monoterapii lub w skojarzeniu. Brak wpływu = 1,00. b. Wszystkie badania dotyczące interakcji przeprowadzono z udziałem zdrowych ochotników. c. Podano w postaci produktu Epclusa. d. Brak interakcji farmakokinetycznych w zakresie 70–143%. e. Są to produkty lecznicze z klasy, dla której można przewidywać podobne interakcje. f. Zakres biorównoważności/równoważności: 80–125%. g. Brak interakcji farmakokinetycznych w zakresie 50–200%.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania sofosbuwiru, welpataswiru lub produktu Epclusa u kobiet w okresie ciąży. Sofosbuwir Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie było możliwe całkowite oszacowanie marginesów ekspozycji osiąganych w przypadku sofosbuwiru u szczurów względem ekspozycji u ludzi po podaniu zalecanej dawki klinicznej (patrz punkt 5.3). Welpataswir W badaniach na zwierzętach wykazano możliwe powiązanie z toksycznym wpływem na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Epclusa w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sofosbuwir, jego metabolity lub welpataswir przenikają do mleka ludzkiego.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych u zwierząt stwierdzono przenikanie welpataswiru i metabolitów sofosbuwiru do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. W związku z tym produkt Epclusa nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Brak dostępnych danych uzyskanych u ludzi dotyczących wpływu produktu leczniczego Epclusa na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu sofosbuwiru lub welpataswiru na płodność. Jeśli rybawiryna podawana jest równocześnie z produktem Epclusa, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rybawiryny, aby uzyskać szczegółowe zalecenia dotyczące ciąży, antykoncepcji i karmienia piersią.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Epclusa nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa produktu Epclusa określono na podstawie zbiorczych danych z badań klinicznych fazy III, w których wzięli udział pacjenci zakażeni genotypem 1., 2., 3., 4., 5. lub 6. HCV oraz danych zebranych po dopuszczeniu do obrotu. W badaniach klinicznych nie zidentyfikowano działań niepożądanych produktu Epclusa. W okresie po dopuszczeniu do obrotu zaobserwowano przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca, gdy produkty zawierające sofosbuwir stosowano w skojarzeniu z amiodaronem; zaobserwowano także reaktywację HBV u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HCV/HBV po leczeniu DAA (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ocena działań niepożądanych produktu Epclusa jest oparta na danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania uzyskanych w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu. W tabeli 5 wymieniono wszystkie działania niepożądane.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000). Tabela 5: Działania niepożądane zidentyfikowane dla produktu Epclusa

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania	Działanie niepożądane leku
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	wymiotya
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Często	wysypkab
Niezbyt często	obrzęk naczynioruchowyb

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Działania niepożądane

a. Działanie niepożądane obserwowano u dzieci w wieku od 3 do < 6 lat b. Działanie niepożądane zidentyfikowane w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu dla produktów zawierających sofosbuwir/welpataswir Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia rytmu serca Przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca zaobserwowano, gdy schematy zawierające sofosbuwir stosowano w skojarzeniu z amiodaronem i (lub) z innymi produktami leczniczymi zmniejszającymi częstość akcji serca (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zaburzenia skóry Częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona Dzieci i młodzież Obserwowane działania niepożądane były zgodne z tymi obserwowanymi w badaniach klinicznych produktu Epclusa u osób dorosłych. Wymioty obserwowano jako bardzo często występujące działanie niepożądane produktu Epclusa u dzieci w wieku od 3 do < 6 lat.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Ocena bezpieczeństwa stosowania produktu Epclusa u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych opiera się na danych pochodzących z badania klinicznego fazy II, prowadzonego metodą otwartej próby (badanie 1143), do którego włączono 216 pacjentów leczonych sofosbuwirem/welpataswirem przez 12 tygodni. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Największymi udokumentowanymi dawkami sofosbuwiru i welpataswiru były dawki pojedyncze odpowiednio 1200 mg i 500 mg. W tych badaniach z udziałem zdrowych ochotników dorosłych nie zaobserwowano nieprzewidywalnych działań przy takich poziomach dawki. Wpływ większych dawek/ekspozycji jest nieznany. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu Epclusa. W przypadku przedawkowania konieczne jest kontrolowanie pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności. Leczenie przedawkowania produktu Epclusa polega na ogólnym leczeniu wspomagającym, w tym monitorowaniu funkcji życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Hemodializa może skutecznie usunąć główny, krążący we krwi metabolit sofosbuwiru, GS-331007, ze współczynnikiem ekstrakcji wynoszącym 53%. Jest mało prawdopodobne, aby hemodializa prowadziła do znacznego usunięcia welpataswiru, ponieważ welpataswir w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; leki działające bezpośrednio na wirusy, kod ATC: J05AP55 Mechanizm działania Sofosbuwir jest pangenotypowym inhibitorem HCV NS5B RNA-zależnej polimerazy RNA, która ma podstawowe znaczenie dla replikacji wirusa. Sofosbuwir jest prolekiem nukleotydowym, który ulega metabolizmowi wewnątrzkomórkowemu do utworzenia farmakologicznie czynnego trójfosforanu analogu urydyny (GS-461203), który może zostać przyłączony przez polimerazę NS5B do RNA HCV i działa jako terminator łańcucha. GS-461203 (czynny metabolit sofosbuwiru) nie jest inhibitorem ludzkich polimeraz DNA i RNA ani inhibitorem mitochondrialnej polimerazy RNA. Welpataswir to inhibitor HCV skierowany przeciwko białku NS5A HCV, które ma podstawowe znaczenie zarówno dla replikacji RNA, jak i tworzenia wirionów HCV.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania in vitro selekcji szczepów opornych i oporności krzyżowej wskazują, że welpataswir działa na NS5A w ramach swojego mechanizmu działania. Aktywność przeciwwirusowa Wartości stężenia skutecznego 50% (EC 50 ) sofosbuwiru i welpataswiru przeciwko replikonom pełnej długości lub replikonom chimerycznym kodującym sekwencje NS5B i NS5A ze szczepów laboratoryjnych przedstawiono w tabeli 6. Wartości EC 50 sofosbuwiru i welpataswiru przeciwko klinicznym izolatom przedstawiono w tabeli 7. Tabela 6: Aktywność sofosbuwiru i welpataswiru przeciwko pełnej długości lub chimerycznym replikonom laboratoryjnym

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Genotyp replikonu	Sofosbuwir EC50, nMa	Welpataswir EC50, nMa
1a	40	0,014
1b	110	0,016
2a	50	0,005–0,016c
2b	15b	0,002–0,006c
3a	50	0,004
4a	40	0,009
4d	Nd.	0,004
5a	15b	0,021–0,054d
6a	14b	0,006–0,009
6e	Nd.	0,130d

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nd. = niedostępne a. Średnia wartość z wielokrotnych eksperymentów dotyczących tego samego replikonu laboratoryjnego. b. Do badań wykorzystano stabilne chimeryczne replikony 1b zawierające geny NS5B z genotypu 2b, 5a lub 6a. c. Dane dotyczące różnych szczepów replikonów NS5A pełnej długości lub chimerycznych replikonów NS5A zawierających geny NS5A pełnej długości, które charakteryzują się polimorfizmem L31 lub M31. d. Dane dotyczące chimerycznego replikonu NS5A zawierającego aminokwasy 9–184 NS5A. Tabela 7: Aktywność sofosbuwiru oraz welpataswiru przeciwko przejściowym replikonom zawierającym NS5A lub NS5B z izolatów klinicznych

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Genotyp replikonu	Replikony zawierające NS5B z izolatówklinicznych	Replikony zawierające NS5A z izolatówklinicznych
Liczba izolatówklinicznych	Mediana EC50 sofosbuwiru, nM (zakres)	Liczba izolatówklinicznych	Mediana EC50 welpataswiru, nM (zakres)
1a	67	62 (29–128)	23	0,019 (0,011–0,078)
1b	29	102 (45–170)	34	0,012 (0,005–0,500)
2a	15	29 (14–81)	8	0,011 (0,006–0,364)
2b	Nd.	Nd.	16	0,002 (0,0003–0,007)
3a	106	81 (24–181)	38	0,005 (0,002–1,871)
4a	Nd.	Nd.	5	0,002 (0,001–0,004)
4d	Nd.	Nd.	10	0,007 (0,004–0,011)
4r	Nd.	Nd.	7	0,003 (0,002–0,006)
5a	Nd.	Nd.	42	0,005 (0,001–0,019)
6a	Nd.	Nd.	26	0,007 (0,0005–0,113)
6e	Nd.	Nd.	15	0,024 (0,005–0,433)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nd. = niedostępne Obecność 40% surowicy ludzkiej nie miała wpływu na aktywność sofosbuwiru przeciwko HCV, jednakże zmniejszyła aktywność welpataswiru przeciwko HCV 13-krotnie w przypadku replikonów o genotypie 1a. Ocena sofosbuwiru w skojarzeniu z welpataswirem nie wykazała antagonistycznego działania pod względem zmniejszenia stężeń RNA HCV w komórkach replikonu. Oporność W hodowli komórkowej Replikony HCV ze zmniejszoną wrażliwością na sofosbuwir były wybrane z hodowli komórkowej dla wielu genotypów, w tym 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a i 6a. Zmniejszona wrażliwość na sofosbuwir była powiązana z głównym podstawieniem S282T w NS5B we wszystkich badanych genotypach replikonu. Mutageneza ukierunkowana podstawienia S282T w replikonach o genotypie od 1 do 6 warunkowała 2- do 18-krotnie zmniejszoną wrażliwość na sofosbuwir i zmniejszyła zdolność replikacji wirusa o 89% do 99% w porównaniu z odpowiednim typem dzikim.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizach biochemicznych zdolność czynnego trójfosforanu sofosbuwiru (GS-461203) do hamowania rekombinowanej polimerazy NS5B z genotypów 1b, 2a, 3a i 4a wykazujących ekspresję podstawienia S282T była zredukowana w porównaniu do zdolności hamowania rekombinowanej polimerazy NS5B typu dzikiego, na co wskazuje 8,5- do 24-krotny wzrost stężenia hamującego 50% (IC 50 ). Replikony HCV in vitro ze zmniejszoną wrażliwością na welpataswir były wybrane z hodowli komórkowej dla wielu genotypów, w tym 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a i 6a. Warianty wybrano na pozycjach 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 i 93 związanych z opornością NS5A. Wariantami związanymi z opornością (RAV) wybranymi dla co najmniej 2 genotypów były F28S, L31I/V i Y93H. Mutageneza ukierunkowana znanych RAV NS5A wykazała, że podstawienia odpowiadające za > 100-krotne zmniejszenie wrażliwości na welpataswir to M28G, A92K i Y93H/N/R/W w przypadku genotypu 1a, A92K w przypadku genotypu 1b, C92T i Y93H/N w przypadku genotypu 2b, Y93H w przypadku genotypu 3 oraz L31V i P32A/L/Q/R w przypadku genotypu 6.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Żadne z poszczególnych podstawień badanych w przypadku genotypów 2a, 4a lub 5a nie przyczyniło się do > 100-krotnego zmniejszenia wrażliwości na welpataswir. Kombinacje tych wariantów wykazywały często silniejsze zmniejszenie wrażliwości na welpataswir niż pojedyncze RAV. W badaniach klinicznych Badania u pacjentów bez marskości wątroby i pacjentów ze skompensowaną marskością wątroby W zbiorczej analizie pacjentów bez marskości wątroby lub ze skompensowaną marskością wątroby, którzy otrzymywali produkt Epclusa przez 12 tygodni w trzech badaniach III fazy, 12 pacjentów (2 z genotypem 1 i 10 z genotypem 3) kwalifikowało się do analizy oporności z powodu niepowodzenia wirusologicznego. Jeden kolejny pacjent z zakażeniem HCV genotypu 3 na wizycie początkowej został ponownie zakażony genotypem 1a w momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego i został wykluczony z analiz wirusologicznych.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Niepowodzenie wirusologiczne nie wystąpiło u żadnego pacjenta z zakażeniem genotypem 2, 4, 5 lub 6 HCV. Spośród 2 pacjentów z genotypem 1, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, u jednego pacjenta występował wariant Y93N RAV NS5A, a u drugiego występowały warianty L31I/V oraz Y93H RAV NS5A w momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego. U obu pacjentów na wizycie początkowej występował wirus charakteryzujący się obecnością RAV NS5A. W momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego u tych 2 pacjentów nie zaobserwowano RAV nukleozydowego inhibitora (ang. nucleoside inhibitor , NI) NS5B. Spośród 10 pacjentów z genotypem 3, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, wariant Y93H zaobserwowano u wszystkich 10 pacjentów w momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego (6 miało wariant Y93H po leczeniu, a 4 miało wariant Y93H na wizycie początkowej i po leczeniu).

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego u tych 10 pacjentów nie zaobserwowano RAV NI NS5B. Badania u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby W jednym badaniu III fazy u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby, którzy otrzymywali produkt Epclusa + RBV przez 12 tygodni, 3 pacjentów (1 z genotypem 1 i 2 z genotypem 3) kwalifikowało się do analizy oporności z powodu niepowodzenia wirusologicznego. Niepowodzenie wirusologiczne nie wystąpiło u żadnego pacjenta z zakażeniem HCV genotypu 2 lub 4 należącego do grupy otrzymującej produkt Epclusa + RBV przez 12 tygodni. Jeden pacjent z genotypem 1, u którego wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, nie miał RAV NS5A ani NS5B w momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego. Spośród 2 pacjentów z genotypem 3, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, u jednego występował wariant Y93H RAV NS5A w momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U innego pacjenta występował wariant Y93H wirusa na wizycie początkowej oraz w momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego. U pacjenta tego odnotowano także małe stężenia (< 5%) wariantów N142T i E237G RAV NI NS5B w momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego. Dane farmakokinetyczne dotyczące tego pacjenta były zgodne z sytuacją nieprzestrzegania zaleceń dotyczących leczenia. W badaniu tym 2 pacjentów leczonych produktem Epclusa bez rybawiryny przez 12 tygodni lub 24 tygodnie miało wariant S282T NS5B w niskich stężeniach (< 5%) oraz wariant L159F. Wpływ wariantów HCV związanych z opornością na wynik leczenia na wizycie początkowej Badania u pacjentów bez marskości wątroby i pacjentów ze skompensowaną marskością wątroby Przeprowadzono analizy w celu zbadania związku pomiędzy obecnością RAV NS5A na wizycie początkowej i wynikiem leczenia u pacjentów bez marskości wątroby lub ze skompensowaną marskością wątroby w trzech badaniach klinicznych III fazy (ASTRAL-1, ASTRAL-2 i ASTRAL-3).

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 1035 pacjentów leczonych sofosbuwirem/welpataswirem w trzech badaniach klinicznych III fazy, 1023 pacjentów włączono do analizy RAV NS5A; 7 pacjentów wykluczono, ponieważ nie uzyskali oni trwałej odpowiedzi wirusologicznej (ang. sustained virologic response , SVR12) ani nie wystąpiło u nich niepowodzenie wirusologiczne. 5 kolejnych pacjentów wykluczono z powodu niepowodzenia sekwencjonowania genu NS5A. W zbiorczej analizie badań III fazy u 380/1023 (37%) pacjentów na wizycie początkowej wirus charakteryzował się obecnością RAV NS5A. Pacjenci zakażeni genotypem 2, 4 i 6 HCV charakteryzowali się wyższą częstością występowania RAV NS5A (odpowiednio 70%, 63% i 52%) w porównaniu do pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1 (23%), genotypie 3 (16%) i genotypie 5 (18%). RAV na wizycie początkowej nie miały istotnego wpływu na odsetki SVR12 u pacjentów z genotypem 1, 2, 4, 5 oraz 6 HCV, jak zestawiono w tabeli 8.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci zakażeni genotypem 3 z wariantem Y93H RAV NS5A na wizycie początkowej charakteryzowali się niższym odsetkiem odpowiedzi SVR12 niż pacjenci bez wariantu Y93H po leczeniu produktem Epclusa przez 12 tygodni, jak zestawiono w tabeli 9. W badaniu ASTRAL-3 wariant Y93H RAV wykryto na wizycie początkowej u 9% pacjentów leczonych produktem Epclusa. Tabela 8: SVR12 u pacjentów z lub bez RAV NS5A na wizycie początkowej według genotypu HCV (badania ASTRAL-1, ASTRAL-2 i ASTRAL-3)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Produkt Epclusa przez 12 tygodni
Genotyp 1	Genotyp 3	Genotypy 2, 4, 5 lub 6	Łącznie
Z dowolnymiRAV NS5A nawizycie początkowej	97% (73/75)	88% (38/43)	100% (262/262)	98% (373/380)
Bez RAVNS5A na wizycie początkowej	100% (251/251)	97% (225/231)	100% (161/161)	99% (637/643)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 9: SVR12 u pacjentów z i bez wariantu Y93H na wizycie początkowej, wartość odcięcia: 1% (zbiór populacji analizy oporności), badanie ASTRAL-3

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Produkt Epclusa przez 12 tygodni
Wszyscy uczestnicy (n = 274)	Z marskością wątroby (n = 80)	Bez marskości wątroby (n = 197)
Łącznie	95,3% (263/274)	91,3% (73/80)	97,9% (190/194)
95% CI	92,9% do 98,0%	82,8% do 96,4%	92,8% do 98,6%
SVR z wariantem Y93H	84,0% (21/25)	50,0% (2/4)	90,5% (19/21)
95% CI	63,9% do 95,5%	6,8% do 93,2%	69,6% do 98,8%
SVR bez wariantu Y93H	96,4% (242/249)	93,4% (71/76)	98,8% (171/173)
95% CI	94,3% do 98,9%	85,3% do 97,8%	95,9% do 99,9%

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

RAV NI NS5B S282T nie wykryto w sekwencji NS5B na wizycie początkowej u żadnego z pacjentów w badaniach III fazy. SVR12 osiągnięto u wszystkich 77 pacjentów, u których na wizycie początkowej występowały RAV NI NS5B, w tym N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I oraz S282G + V321I. Badania u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby (stopień B wg CPT) Przeprowadzono analizy w celu zbadania związku pomiędzy obecnością RAV NS5A na wizycie początkowej i wynikiem leczenia u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby w jednym badaniu klinicznym III fazy (ASTRAL-4). Spośród 87 pacjentów leczonych produktem Epclusa + RBV 85 pacjentów włączono do analizy RAV NS5A; 2 pacjentów wykluczono, ponieważ nie uzyskali oni SVR12 ani nie wystąpiło u nich niepowodzenie wirusologiczne. Wśród pacjentów, którzy otrzymywali produkt Epclusa + RBV przez 12 tygodni, u 29% (25/85) na wizycie początkowej wirus charakteryzował się obecnością RAV NS5A: odpowiednio w przypadku 29% (19/66), 75% (3/4), 15% (2/13) i 50% (1/2) pacjentów z genotypem 1, 2, 3 i 4 HCV.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SVR12 u pacjentów z lub bez RAV NS5A na wizycie początkowej, którzy należeli do grupy otrzymującej produkt Epclusa + RBV przez 12 tygodni w ramach tego badania, przedstawiono w tabeli 10. Tabela 10: SVR12 u pacjentów z lub bez RAV NS5A na wizycie początkowej według genotypu HCV (badanie ASTRAL-4)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Produkt Epclusa + RBV przez 12 tygodni
Genotyp 1	Genotyp 3	Genotypy 2 lub 4	Łącznie
Z dowolnymiRAV NS5A nawizycie początkowej	100% (19/19)	50% (1/2)	100% (4/4)	96% (24/25)
Bez RAVNS5A na wizycie początkowej	98% (46/47)	91% (10/11)	100% (2/2)	98% (58/60)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U jednego pacjenta z genotypem 3 z RAV NS5A na wizycie początkowej, który nie osiągnął SVR12, występował wariant Y93H podstawienia NS5A na wizycie początkowej; dane farmakokinetyczne dotyczące tego pacjenta były zgodne z sytuacją nieprzestrzegania zaleceń dotyczących leczenia. Trzech pacjentów w grupie otrzymującej produkt Epclusa + RBV przez 12 tygodni miało RAV NI NS5B (N142T i L159F) na wizycie początkowej i wszyscy oni osiągnęli SVR12. Dzieci i młodzież Obecność RAV NS5A oraz NS5B nie miała wpływu na wynik leczenia; u wszystkich pacjentów z początkowym RAV NS5A (n=29) lub NS5B NI (n=6) osiągnięto SVR po 12 tygodniach leczenia produktem Epclusa. Oporność krzyżowa Dane z badań in vitro sugerują, że większość RAV NS5A, jakie przyczyniają się do oporności na ledipaswir i daklataswir, pozostaje wrażliwa na welpataswir.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Welpataswir był w pełni skuteczny w przypadku związanego z opornością na sofosbuwir podstawienia S282T w NS5B, podczas gdy wszystkie podstawienia związane z opornością na welpataswir w NS5A były w pełni wrażliwe na sofosbuwir. Zarówno sofosbuwir, jak i welpataswir były w pełni skuteczne przeciwko podstawieniom związanym z opornością na inne klasy bezpośrednio działających leków przeciwwirusowych o innych mechanizmach działania, takich jak nienukleozydowe inhibitory NS5B oraz inhibitory proteazy NS3. Skuteczność produktu Epclusa nie była oceniana u pacjentów, u których wcześniejsze leczenie innym schematem zawierającym inhibitor NS5A zakończyło się niepowodzeniem. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu Epclusa oceniano w trzech badaniach fazy 3 u pacjentów z zakażeniem genotypem od 1 do 6 HCV, z lub bez skompensowanej marskości wątroby, w jednym badaniu III fazy u pacjentów z zakażeniem genotypem od 1 do 6 HCV ze zdekompensowaną marskością wątroby, jednym badaniu III fazy u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HCV i HIV-1 z zakażeniem genotypem od 1 do 6 HCV oraz w jednym badaniu fazy II u pacjentów z zakażeniem HCV oraz ESRD wymagających dializy, jak przestawiono w tabeli 11.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 11: Badania dotyczące produktu Epclusa u pacjentów z zakażeniem genotypem 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 HCV

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	Populacja	Grupy terapeutyczne (Liczba leczonych pacjentów)
ASTRAL-1	Genotyp 1, 2, 4, 5 i 6TN i TE, bez marskości wątroby lub ze skompensowaną marskością wątroby	Epclusa przez 12 tygodni (624)Placebo przez 12 tygodni (116)
ASTRAL-2	Genotyp 2TN i TE, bez marskości wątroby lub ze skompensowaną marskością wątroby	Epclusa przez 12 tygodni (134) SOF + RBV przez 12 tygodni (132)
ASTRAL-3	Genotyp 3TN i TE, bez marskości wątroby lub ze skompensowaną marskością wątroby	Epclusa przez 12 tygodni (277)SOF + RBV przez 24 tygodnie (275)
ASTRAL-4	Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 i 6TN i TE, ze zdekompensowaną marskością wątroby klasy B według klasyfikacji CPT	Epclusa przez 12 tygodni (90)Epclusa + RBV przez 12 tygodni (87) Epclusa przez 24 tygodnie (90)
ASTRAL-5	Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 i 6TN i TE, bez marskości wątroby lub ze skompensowaną marskością wątroby,z równoczesnym zakażeniem HCV i HIV-1	Epclusa przez 12 tygodni (106)
GS-US-342-4062	TN i TE z lub bez marskości wątroby, z ESRDwymagającą dializy	Epclusa przez 12 tygodni (59)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

TN = pacjenci wcześniej nieleczeni (ang. treatment-naïve ); TE = pacjenci wcześniej leczeni (ang. treatment-experienced ; w tym osoby, u których leczenie schematem zawierającym peginterferon alfa + rybawirynę z inhibitorem proteazy HCV lub bez niego zakończyło się niepowodzeniem) Dawkę rybawiryny ustalono na podstawie masy ciała (1000 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych u pacjentów o masie < 75 kg i 1200 mg u pacjentów o masie ≥ 75 kg) i podawano w dwóch dawkach podzielonych w skojarzeniu z sofosbuwirem w badaniach ASTRAL-2 i ASTRAL-3 lub z produktem Epclusa w badaniu ASTRAL-4. Dawkę rybawiryny dostosowywano zgodnie z dokumentacją dotyczącą przepisywania rybawiryny. Miano RNA HCV w osoczu było oznaczane podczas badań klinicznych testem COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (wersja 2.0). Dolna granica oznaczalności (ang. lower limit of quantification , LLOQ) testu wynosiła 15 j.m./ml.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR12) była głównym punktem końcowym do ustalenia wyleczalności z zakażenia HCV, zdefiniowanym jako miano RNA HCV mniejsze niż LLOQ po 12 tygodniach od zakończenia leczenia. Badania kliniczne u pacjentów bez marskości wątroby i pacjentów ze skompensowaną marskością wątroby Dorośli zakażeni genotypem 1, 2, 4, 5 i 6 HCV — ASTRAL-1 (badanie 1138) ASTRAL-1 było randomizowanym, kontrolowanym placebo, badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z , w którym oceniano 12-tygodniowe leczenie produktem Epclusa w porównaniu do 12-tygodniowego podawania placebo u pacjentów z genotypem 1, 2, 4, 5 lub 6 HCV. Pacjentów z zakażeniem genotypem 1, 2, 4 lub 6 HCV zrandomizowano w stosunku 5:1 do grupy otrzymującej produkt Epclusa lub placebo przez 12 tygodni. Pacjenci z zakażeniem genotypem 5 HCV zostali włączeni do grupy otrzymującej produkt Epclusa.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Randomizacja była stratyfikowana względem genotypu HCV (1, 2, 4, 6 oraz nieokreślony) i obecności lub braku marskości wątroby. Grupy otrzymujące produkt Epclusa oraz placebo były porównywalne pod względem danych demograficznych i początkowej charakterystyki. Spośród 740 leczonych pacjentów mediana wieku wynosiła 56 lat (zakres: 18 do 82); 60% pacjentów stanowili mężczyźni; 79% pacjentów było rasy białej, 9% rasy czarnej; 21% charakteryzowało się wartością masy ciała (ang. body mass index , BMI) na wizycie początkowej wynoszącą co najmniej 30 kg/m 2 ; odsetki pacjentów z zakażeniem genotypem 1, 2, 4, 5 lub 6 HCV były następujące: 53%, 17%, 19%, 5% i 7%; u 69% występowały allele IL28B inne niż CC (CT lub TT); 74% pacjentów charakteryzowało się początkowymi mianami RNA HCV co najmniej 800 000 j.m./ml; 19% miało skompensowaną marskość wątroby; 32% pacjentów było wcześniej leczonych. W tabeli 12 przedstawiono SVR12 w badaniu ASTRAL-1 według genotypów HCV.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Żaden pacjent z grupy placebo nie osiągnął SVR12. Tabela 12: SVR12 w badaniu ASTRAL-1 według genotypu HCV

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Epclusa przez 12 tygodni (n = 624)
Łącznie (wszystkie GT)(n = 624)	GT-1	GT-2(n = 104)	GT-4(n = 116)	GT-5(n = 35)	GT-6(n = 41)
GT-1a(n = 210)	GT-1b(n = 118)	Łącznie (n = 328)
SVR12	99%(618/624)	98%(206/210)	99%(117/118)	98%(323/328)	100%(104/104)	100%(116/116)	97%(34/35)	100%(41/41)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowo- dzenie wirusolo- gicznepodczas leczenia	0/624	0/210	0/118	0/328	0/104	0/116	0/35	0/41
Nawróta	< 1%(2/623)	< 1%(1/209)	1%(1/118)	1%(2/327)	0/104	0/116	0/35	0/41
Inneb	1%(4/624)	1%(3/210)	0/118	1%(3/328)	0/104	0/116	3%(1/35)	0/41

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

GT = genotyp (ang. genotype ) a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. b. „Inne” uwzględnia pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego. Dorośli zakażeni genotypem 2 HCV — ASTRAL-2 (badanie 1139) ASTRAL-2 było randomizowanym, otwartym badaniem, w którym oceniano 12-tygodniowe leczenie produktem Epclusa w porównaniu do 12-tygodniowego podawania sofosbuwiru i rybawiryny (SOF + RBV) u pacjentów z zakażeniem genotypem 2 HCV. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt Epclusa lub SOF + RBV przez 12 tygodni. Randomizacja była stratyfikowana względem obecności lub braku marskości wątroby oraz wcześniejszego leczenia (pacjenci wcześniej nieleczeni w porównaniu do pacjentów wcześniej leczonych). Obie grupy terapeutyczne były porównywalne pod względem danych demograficznych i początkowej charakterystyki.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pośród 266 leczonych pacjentów mediana wieku wynosiła 58 lat (zakres: 23 do 81); 59% pacjentów stanowili mężczyźni; 88% pacjentów było rasy białej, 7% rasy czarnej; 33% charakteryzowało się wartością BMI na wizycie początkowej wynoszącą co najmniej 30 kg/m 2 ; u 62% występowały allele IL28B inne niż CC (CT lub TT); 80% pacjentów charakteryzowało się początkowymi mianami RNA HCV co najmniej 800 000 j.m./ml; 14% miało skompensowaną marskość wątroby; 15% pacjentów było wcześniej leczonych. W tabeli 13 przedstawiono SVR12 w badaniu ASTRAL-2. Tabela 13: SVR12 w badaniu ASTRAL-2 (genotyp 2 HCV)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Epclusa przez 12 tygodni(n = 134)	SOF + RBVprzez 12 tygodni(n = 132)
SVR12	99% (133/134)	94% (124/132)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia	0/134	0/132
Nawróta	0/133	5% (6/132)
Inneb	1% (1/134)	2% (2/132)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. b. „Inne” uwzględnia pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego. Leczenie produktem Epclusa przez 12 tygodni okazało się być statystycznie bardziej skuteczne (p = 0,018) niż leczenie SOF + RBV przez 12 tygodni (różnica pomiędzy metodami leczenia +5,2%; 95% przedział ufności: +0,2% do +10,3%). Dorośli zakażeni genotypem 3 HCV — ASTRAL-3 (badanie 1140) ASTRAL-3 było randomizowanym, otwartym badaniem, w którym oceniano 12-tygodniowe leczenie produktem Epclusa w porównaniu do 24-tygodniowego podawania sofosbuwiru i rybawiryny (SOF + RBV) u pacjentów z zakażeniem genotypem 3 HCV. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt Epclusa przez 12 tygodni lub SOF + RBV przez 24 tygodnie.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Randomizacja była stratyfikowana względem obecności lub braku marskości wątroby oraz wcześniejszego leczenia (pacjenci wcześniej nieleczeni w porównaniu do pacjentów wcześniej leczonych). Obie grupy terapeutyczne były porównywalne pod względem danych demograficznych i początkowej charakterystyki. Pośród 552 leczonych pacjentów mediana wieku wynosiła 52 lata (zakres: 19 do 76); 62% pacjentów stanowili mężczyźni; 89% pacjentów było rasy białej, 9% rasy azjatyckiej, 1% rasy czarnej; 20% charakteryzowało się wartością BMI na wizycie początkowej wynoszącą co najmniej 30 kg/m 2 ; u 61% występowały allele IL28B inne niż CC (CT lub TT); 70% pacjentów charakteryzowało się początkowymi mianami RNA HCV co najmniej 800 000 j.m./ml, 30% miało skompensowaną marskość wątroby, 26% pacjentów było wcześniej leczonych. W tabeli 14 przedstawiono SVR12 w badaniu ASTRAL-3. Tabela 14: SVR12 w badaniu ASTRAL-3 (genotyp 3 HCV)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Epclusa przez 12 tygodni(n = 277)	SOF + RBVprzez 24 tygodnie(n = 275)
SVR12	95% (264/277)	80% (221/275)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia	0/277	< 1% (1/275)
Nawróta	4% (11/276)	14% (38/272)
Inneb	1% (2/277)	5% (15/275)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. b. „Inne” uwzględnia pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego. Leczenie produktem Epclusa przez 12 tygodni okazało się być statystycznie bardziej skuteczne (p < 0,001) niż leczenie SOF + RBV przez 24 tygodnie (różnica pomiędzy metodami leczenia +14,8%; 95% przedział ufności: +9,6% do +20,0%). SVR12 w wybranych podgrupach przedstawiono w tabeli 15. Tabela 15: SVR12 w wybranych podgrupach w badaniu ASTRAL-3 (genotyp 3 HCV)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Epclusaprzez 12 tygodni	SOF + RBVprzez 24 tygodniea
SVR12	Pacjenci wcześniej nieleczeni(n = 206)	Pacjenci wcześniej leczeni(n = 71)	Pacjenci wcześniej nieleczeni(n = 201)	Pacjenci wcześniej leczeni(n = 69)
Pacjenci bezmarskości wątroby	98% (160/163)	91% (31/34)	90% (141/156)	71% (22/31)
Pacjenci zmarskością wątroby	93% (40/43)	89% (33/37)	73% (33/45)	58% (22/38)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. Z analizy w podgrupach wykluczono pięciu pacjentów z grupy otrzymującej SOF + RBV przez 24 tygodnie, w przypadku których status marskości był nieznany. Badania kliniczne u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby — ASTRAL-4 (badanie 1137) ASTRAL-4 było randomizowanym, otwartym badaniem u pacjentów z genotypem 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 HCV oraz marskością stopnia B według klasyfikacji CPT. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1:1 do grupy otrzymującej produkt Epclusa przez 12 tygodni, produkt Epclusa + RBV przez 12 tygodni lub produkt Epclusa przez 24 tygodnie. Randomizacja była stratyfikowana względem genotypu HCV (1, 2, 3, 4, 5, 6 oraz nieokreślony). Grupy terapeutyczne były porównywalne pod względem danych demograficznych i początkowej charakterystyki. Pośród 267 leczonych pacjentów mediana wieku wynosiła 59 lat (zakres: od 40 do 73); 70% pacjentów stanowili mężczyźni; 90% pacjentów było rasy białej, 6% rasy czarnej; 42% charakteryzowało się wartością BMI na wizycie początkowej wynoszącą co najmniej 30 kg/m 2 .

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetki pacjentów zakażonych genotypem 1, 2, 3, 4 lub 6 HCV wynosiły, odpowiednio, 78%, 4%, 15%, 3% i < 1% (1 pacjent). Do badania nie włączono żadnego pacjenta z zakażeniem genotypem 5 HCV. 76% pacjentów miało allele IL28B inne niż CC (CT lub TT), 56% charakteryzowało się mianami RNA HCV na wizycie początkowej co najmniej 800 000 j.m./ml; 55% było wcześniej leczonych; 90% i 95% miało odpowiednio marskość wątroby stopnia B według klasyfikacji CPT oraz wynik w modelowej skali schyłkowej niewydolności wątroby (ang. model for end stage liver disease , MELD) ≤ 15 na wizycie początkowej. W tabeli 16 przedstawiono SVR12 w badaniu ASTRAL-4 według genotypów HCV. Tabela 16: SVR12 w badaniu ASTRAL-4 według genotypu HCV

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Epclusaprzez 12 tygodni(n = 90)	Epclusa + RBV przez 12 tygodni(n = 87)	Epclusaprzez 24 tygodnie(n = 90)
SVR12 (łącznie)	83% (75/90)	94% (82/87)	86% (77/90)
Genotyp 1	88% (60/68)	96% (65/68)	92% (65/71)
Genotyp 1a	88% (44/50)	94% (51/54)	93% (51/55)
Genotyp 1b	89% (16/18)	100% (14/14)	88% (14/16)
Genotyp 3	50% (7/14)	85% (11/13)	50% (6/12)
Genotyp 2, 4 i 6	100% (8/8)a	100% (6/6)b	86% (6/7)c

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. n = 4 dla genotypu 2 i n = 4 dla genotypu 4 b. n = 4 dla genotypu 2 i n = 2 dla genotypu 4 c. n = 4 dla genotypu 2, n = 2 dla genotypu 4 i n = 1 dla genotypu 6. W tabeli 17 przedstawiono wynik wirusologiczny u pacjentów z zakażeniem genotypem 1 lub 3 HCV w badaniu ASTRAL-4. Niepowodzenie wirusologiczne nie wystąpiło u żadnego pacjenta z zakażeniem genotypem 2, 4 lub 6 HCV. Tabela 17: Wynik wirusologiczny u pacjentów z zakażeniem genotypem 1 i 3 HCV w badaniu ASTRAL-4

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Epclusa przez12 tygodni	Epclusa + RBV przez 12 tygodni	Epclusa przez 24 tygodnie
Niepowodzenie wirusologiczne (nawrót i niepowodzenie w trakcie leczenia)
Genotyp 1a	7% (5/68)	1% (1/68)	4% (3/71)
Genotyp 1a	6% (3/50)	2% (1/54)	4% (2/55)
Genotyp 1b	11% (2/18)	0% (0/14)	6% (1/16)
Genotyp 3	43% (6/14)	15% (2b/13)	42% (5c/12)
Inned	5% (4/82)	2% (2/81)	5% (4/83)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. Niepowodzenie wirusologiczne w trakcie leczenia nie wystąpiło u żadnego pacjenta z HCV genotypu 1. b. U jednego pacjenta wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne w trakcie leczenia; dane farmakokinetyczne dotyczące tego pacjenta były zgodne z sytuacją nieprzestrzegania zaleceń dotyczących leczenia. c. U jednego pacjenta wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne w trakcie leczenia. d. „Inne” uwzględnia pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego. Zmiany parametrów klasyfikacji CPT u pacjentów, którzy osiągnęli SVR12 w badaniu ASTRAL-4 (wszystkie 3 schematy) zostały przedstawione w tabeli 18. Tabela 18: Zmiany parametrów klasyfikacji CPT od wizyty początkowej do 12. i 24. tygodnia po leczeniu u pacjentów, którzy osiągnęli SVR12, ASTRAL-4

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Albumina	Bilirubina	INR	Wodobrzusze	Encefalopatia
Tydzień 12. po leczeniu (N = 236), % (n/N)
Mniejszy wynik(poprawa)	34,5%(79/229)	17,9%(41/229)	2,2%(5/229)	7,9%(18/229)	5,2%(12/229)
Bez zmian	60,3%(138/229)	76,4%(175/229)	96,5%(221/229)	89,1%(204/229)	91,3%(209/229)
Większy wynik(pogorszenie)	5,2% (12/229)	5,7% (13/229)	1,3% (3/229)	3,1% (7/229)	3,5% (8/229)
Brak oceny	7	7	7	7	7
Tydzień 24. po leczeniu (N = 236), % (n/N)
Mniejszy wynik(poprawa)	39,4%(84/213)	16,4%(35/213)	2,3%(5/213)	15,0%(32/213)	9,4%(20/213)
Brak zmian	54,0%(115/213)	80,8%(172/213)	94,8%(202/213)	81,2%(173/213)	88,3%(188/213)
Większy wynik(pogorszenie)	6,6% (14/213)	2,8% (6/213)	2,8% (6/213)	3,8% (8/213)	2,3% (5/213)
Brak oceny	23	23	23	23	23

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uwaga: Częstość występowania wodobrzusza podczas wizyty początkowej: brak - 20%, łagodne/umiarkowane - 77%, poważne - 3% Częstość występowania encefalopatii podczas wizyty początkowej: brak - 38%, stopień 1-2 - 62%. Badania kliniczne u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HCV i HIV-1 — ASTRAL - 5 (badanie 1202) W badaniu ASTRAL-5 oceniano leczenie produktem Epclusa stosowanym przez 12 tygodni u pacjentów z zakażeniem genotypem 1, 2, 3 lub 4 HCV, u których występowało równoczesne zakażenie HIV-1 (HCV genotypu 5 i 6 było dopuszczalne, ale nie włączono żadnego pacjenta z takimi genotypami). Pacjenci otrzymywali stabilne leczenie przeciwretrowirusowe HIV-1, które obejmowało emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru lub abakawir/lamiwudynę podawane z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem (atazanawir, darunawir lub lopinawir), rylpiwirynę, raltegrawir lub emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru/elwitegrawir/kobicystat.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 106 leczonych pacjentów mediana wieku wynosiła 57 lat (zakres: 25 do 72); 86% pacjentów stanowili mężczyźni; 51% pacjentów było rasy białej, a 45% rasy czarnej, u 22% BMI na wizycie początkowej wynosił ≥ 30 kg/m 2 , 19 pacjentów (18%) miało skompensowaną marskość wątroby oraz 29% pacjentów było wcześniej leczonych. Ogólna średnia liczba komórek CD4+ wynosiła 598 komórek/µl (zakres: 183-1513 komórek/µl). W tabeli 19 przedstawiono SVR12 w badaniu ASTRAL-5 według genotypów HCV. Tabela 19: SVR12 w badaniu ASTRAL-5 według genotypu HCV

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Epclusa przez 12 tygodni(n = 106)
Łącznie (wszystkie GT) (n = 106)	GT-1	GT-2(n = 11)	GT-3(n = 12)	GT-4(n = 5)
GT-1a(n = 66)	GT-1b(n = 12)	Łącznie (n = 78)
SVR12	95%(101/106)	95%(63/66)	92%(11/12)	95%(74/78)	100%(11/11)	92%(11/12)	100%(5/5)
Wynik u pacjentów bez SVR
Niepowodzeniewirusologiczne podczas leczenia	0/106	0/66	0/12	0/78	0/11	0/12	0/5
Nawróta	2%(2/103)	3%(2/65)	0/11	3%(2/76)	0/11	0/11	0/5
Inneb	3%(3/106)	2%(1/66)	8%(1/12)	3%(2/78)	0/11	8%(1/12)	0/5

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

GT = genotyp (ang. genotype ) a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. b. Inne uwzględnia pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego. 19 z 19 pacjentów z marskością wątroby osiągnęło SVR12. W trakcie badania u żadnego z pacjentów nie wystąpił nawrót HIV-1, a liczba komórek CD4+ podczas leczenia była stabilna. Badania kliniczne z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek – badanie 4062 Badanie 4062 było badaniem klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby oceniającym 12-tygodniowe leczenie produktem Epclusa u 59 pacjentów zakażonych HCV z ESRD wymagającym dializy. Odsetek pacjentów z genotypem 1, 2, 3, 4, 6 lub nieokreślonym zakażeniem HCV wynosił odpowiednio 42%, 12%, 27%, 7%, 3% oraz 9%.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na początku leczenia 29% pacjentów miało marskość wątroby, 22% było uprzednio leczonych, 32% przeszło przeszczep nerki, 92% było hemodializowanych, a 8% było poddawanych dializie otrzewnowej; średni czas trwania dializowania wyniósł 7,3 roku (zakres: 0–40 lat). Ogólny odsetek SVR wyniósł 95% (56/59); spośród trzech pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12, u jednego pacjenta po zakończeniu leczenia produktem Epclusa nastąpił nawrót, a dwóch pacjentów nie spełniło kryteriów niepowodzenia wirusologicznego. Dzieci i młodzież Skuteczność 12-tygodniowego leczenia sofosbuwirem/welpataswirem u dzieci i młodzieży zakażonych HCV, w wieku 3 lat i starszych oceniano w badaniu klinicznym fazy II, prowadzonym metodą otwartej próby z udziałem 214 pacjentów z zakażeniem HCV. Pacjenci w wieku od 12 do < 18 lat: Stosowanie sofosbuwiru/welpataswiru oceniano u 102 pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat z zakażeniem genotypem 1, 2, 3, 4 lub 6 HCV.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem 80 pacjentów (78%) nie było wcześniej leczonych, a 22 pacjentów (22%) było wcześniej leczonych. Mediana wieku wynosiła 15 lat (zakres: od 12 do 17 lat); 51% pacjentów było płci żeńskiej; 73% było rasy białej, 9% rasy czarnej oraz 11% rasy azjatyckiej; 14% było pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średni wskaźnik masy ciała wynosił 22,7 kg/m 2 (zakres: od 12,9 do 48,9 kg/m 2 ); średnia masa ciała wynosiła 61 kg (zakres: od 22 do 147 kg); u 58% miano RNA HCV podczas wizyty początkowej było większe niż lub równe 800 000 j.m/ml; odsetek pacjentów z zakażeniem genotypem 1, 2, 3, 4 lub 6 HCV wynosił odpowiednio 74%, 6%, 12%, 2% oraz 6%; żaden z pacjentów nie miał rozpoznanej marskości wątroby. U większości pacjentów (89%) doszło do zakażenia w drodze transmisji pionowej. Ogólny odsetek SVR wyniósł 95% (97/102); 93% (71/76) u pacjentów z zakażeniem genotypem 1 HCV oraz 100% u pacjentów z zakażeniem genotypem 2 (6/6), genotypem 3 (12/12), genotypem 4 (2/2) oraz genotypem 6 (6/6) HCV.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U jednego pacjenta, który przedwcześnie zakończył leczenie, nastąpił nawrót; czterech pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12, nie spełniło kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. utraceni z dalszej obserwacji). Pacjenci w wieku od 6 do < 12 lat: Stosowanie sofosbuwiru/welpataswiru oceniano u 71 pacjentów w wieku od 6 do < 12 lat z zakażeniem genotypem 1, 2, 3 oraz 4 HCV. Ogółem 67 pacjentów (94%) nie było wcześniej leczonych, a 4 pacjentów (6%) było wcześniej leczonych. Mediana wieku wynosiła 8 lat (zakres: od 6 do 11 lat); 54% pacjentów było płci żeńskiej; 90% było rasy białej, 6% rasy czarnej oraz 1% rasy azjatyckiej; 10% było pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średni wskaźnik masy ciała wynosił 17,4 kg/m 2 (zakres: od 12,8 do 30,9 kg/m 2 ); średnia masa ciała wynosiła 30 kg (zakres: od 18 do 78 kg); u 48% miano RNA HCV podczas wizyty początkowej było większe niż lub równe 800 000 j.m/ml; odsetek pacjentów z zakażeniem genotypem 1, 2, 3 lub 4 HCV wynosił odpowiednio 76%, 3%, 15% oraz 6%; żaden z pacjentów nie miał rozpoznanej marskości wątroby.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów (94%) doszło do zakażenia w drodze transmisji pionowej. Ogólny odsetek SVR wyniósł 93% (66/71), 93% (50/54) u pacjentów z zakażeniem genotypem 1 HCV, 91% u pacjentów z zakażeniem genotypem 3 (10/11), 100% u pacjentów z genotypem 2 (2/2) i genotypem 4 (4/4) HCV. U jednego pacjenta nastąpiło niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia, kolejnych czterech pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12, nie spełniło kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. utraceni z dalszej obserwacji). Pacjenci w wieku od 3 do < 6 lat: Skojarzenie sofosbuwir/welpataswir było oceniane u 41 nieleczonych uprzednio pacjentów w wieku od 3 do < 6 lat z zakażeniem genotypem 1, 2, 3 lub 4 HCV. Mediana wieku wynosiła 4 lata (zakres: od 3 do 5); 59% pacjentów było płci żeńskiej; 78% pacjentów było rasy białej, 7% rasy czarnej, 10% pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średni wskaźnik masy ciała wynosił 17,0 kg/m 2 (zakres: od 13,9 do 22,0 kg/m 2 ); średnia masa ciała wynosiła 19 kg (zakres: od 13 do 35 kg); 49% pacjentów miało początkowe miano RNA HCV wynoszące co najmniej 800 000 j.m./ml; odsetek pacjentów z zakażeniem genotypem 1, 2, 3 lub 4 HCV wynosił, odpowiednio, 78%, 15%, 5% i 2%; żaden z pacjentów nie miał rozpoznanej marskości wątroby.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów (98%) doszło do zakażenia w drodze transmisji pionowej. Ogólny odsetek SVR wyniósł 83% (34/41); 88% (28/32) u pacjentów z zakażeniem genotypem 1 HCV, 50% (3/6) u pacjentów z zakażeniem genotypem 2 oraz 100% u pacjentów z zakażeniem genotypem 3 (2/2) i genotypem 4 (1/1) HCV. U żadnego pacjenta nie doszło do niepowodzenia wirusologicznego ani nawrotu podczas leczenia. Siedmiu pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12, nie spełniło kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. utraceni z dalszej obserwacji). Osoby w podeszłym wieku Badania kliniczne dotyczące produktu Epclusa obejmowały 156 pacjentów (12% całkowitej liczby pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych fazy 3) w wieku 65 lat i starszych. Odsetki odpowiedzi obserwowane w przypadku pacjentów ≥ 65 lat były podobne do obserwowanych u osób < 65 lat we wszystkich grupach terapeutycznych.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Właściwości farmakokinetyczne sofosbuwiru, GS-331007 i welpataswiru oceniano u zdrowych osób dorosłych i pacjentów z pWZW C. Po doustnym podaniu produktu Epclusa sofosbuwir ulegał szybkiemu wchłanianiu, a medianę maksymalnego stężenia w osoczu obserwowano po 1 godzinie od podania dawki. Medianę maksymalnego stężenia GS-331007 w osoczu obserwowano po 3 godzinach od podania dawki. Medianę maksymalnego stężenia welpataswiru w osoczu obserwowano po 3 godzinach od podania dawki. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji pacjentów z zakażeniem HCV średnia wartość AUC 0-24 w stanie stacjonarnym dla sofosbuwiru (n = 982), GS-331007 (n = 1428) i welpataswiru (n = 1425) wynosiła odpowiednio 1260, 13 970 i 2970 ng•h/ml. C max w stanie stacjonarnym dla sofosbuwiru, GS-331007 i welpataswiru wynosiło odpowiednio 566, 868 i 259 ng/ml. AUC 0-24 i C max dla sofosbuwiru i GS-331007 były podobne u zdrowych osób dorosłych i pacjentów z zakażeniem HCV.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W porównaniu do osób zdrowych (n = 331), AUC 0-24 i C max dla welpataswiru były odpowiednio o 37% mniejsze i 41% niższe u pacjentów zakażonych HCV. Wpływ pożywienia W odniesieniu do warunków na czczo podanie pojedynczej dawki produktu Epclusa z posiłkiem o umiarkowanej (~600 kcal, 30% tłuszczu) lub wysokiej (~800 kcal, 50% tłuszczu) zawartości tłuszczu prowadziło do wzrostu AUC 0-inf dla welpataswiru o odpowiednio 34% i 21% oraz do wzrostu C max dla welpataswiru o odpowiednio 31% i 5%. Posiłek o umiarkowanej lub wysokiej zawartości tłuszczu zwiększał AUC 0-inf sofosbuwiru o odpowiednio 60% i 78%, ale nie wpływał istotnie na C max sofosbuwiru. Posiłek o umiarkowanej lub wysokiej zawartości tłuszczu nie zmieniał AUC 0-inf GS-331007, ale prowadził do spadku C max o odpowiednio 25% i 37%. Odsetki odpowiedzi w badaniach III fazy były podobne u pacjentów zakażonych HCV, którzy otrzymywali produkt Epclusa z pożywieniem lub bez. Produkt Epclusa może być przyjmowany niezależnie od posiłków.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Sofosbuwir wiąże się w około 61–65% z białkami osocza ludzkiego, a wiązanie jest niezależne od stężenia leku w zakresie od 1 μg/ml do 20 μg/ml. Wiązanie GS-331007 z białkami osocza ludzkiego było minimalne. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru znakowanego izotopem 14 C u osób zdrowych stosunek radioaktywności izotopu 14 C we krwi do osocza wynosił około 0,7. Welpataswir wiąże się w > 99,5% z białkami osocza ludzkiego, a wiązanie jest niezależne od stężenia leku w zakresie od 0,09 μg/ml do 1,8 μg/ml. Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg welpataswiru znakowanego izotopem 14 C u osób zdrowych stosunek radioaktywności izotopu 14 C we krwi do osocza wynosił od 0,52 do 0,67. Metabolizm Sofosbuwir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie do farmakologicznie czynnej postaci trójfosforanu analogu nukleozydu GS-461203. Szlak aktywacji metabolicznej obejmuje sekwencyjną hydrolizę reszty estrowej kwasu karboksylowego katalizowaną przez ludzką katepsynę A (ang.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

cathepsin A , CatA) lub karboksyloesterazę 1 (ang. carboxylesterase 1 , CES1) i hydrolizę reszty fosforamidowej przez białko triady histydynowej wiążące nukleotydy 1 (ang. histidine triad nucleotide-binding protein 1 , HINT1), a następnie fosforylację przez szlak biosyntezy nukleotydów pirymidynowych. Defosforylacja prowadzi do utworzenia metabolitu nukleozydowego GS-331007, którego nie można skutecznie poddać ponownej fosforylacji i który nie wykazuje aktywności przeciwko HCV w warunkach in vitro . Sofosbuwir oraz GS-331007 nie są substratami ani inhibitorami enzymów UGT1A1 lub CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6. Po podaniu pojedynczej, doustnej dawki 400 mg sofosbuwiru znakowanego izotopem 14 C GS-331007 odpowiada za > 90% całkowitej ogólnoustrojowej ekspozycji na lek. Welpataswir jest substratem CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4 i charakteryzuje się powolnym metabolizmem.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu pojedynczej, doustnej dawki 100 mg welpataswiru znakowanego izotopem 14 C większość (> 98%) radioaktywności w osoczu związana była z lekiem macierzystym. Metabolitami identyfikowanymi w osoczu ludzkim były monohydroksylowany i demetylowany welpataswir. Niezmieniony welpataswir jest również głównym związkiem wydalanym z kałem. Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg sofosbuwiru znakowanego izotopem 14 C średni całkowity odzysk radioaktywności izotopu 14 C był większy niż 92%, z czego około 80%, 14% i 2,5% było odzyskane odpowiednio w moczu, kale i wydychanym powietrzu. Większość dawki sofosbuwiru odzyskanej w moczu stanowił GS-331007 (78%), podczas gdy 3,5% było odzyskane w postaci sofosbuwiru. Dane te wskazują, że klirens nerkowy jest głównym szlakiem eliminacji GS-331007. Mediana końcowych okresów półtrwania sofosbuwiru i GS-331007 po podaniu produktu Epclusa wynosiła odpowiednio 0,5 i 25 godzin.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg welpataswiru znakowanego izotopem 14 C średni całkowity odzysk radioaktywności izotopu 14 C był większy niż 95%, z czego około 94% i 0,4% było odzyskane odpowiednio w kale i moczu. Niezmieniony welpataswir wydalany jako główny produkt z kałem stanowił średnio 77% podanej dawki, podczas gdy welpataswir monohydroksylowany stanowił 5,9% dawki, a demetylowany welpataswir stanowił 3,0% dawki. Dane te wskazują, że wydalanie niezmienionego leku macierzystego z żółcią jest główną drogą eliminacji welpataswiru. Mediana końcowych okresów półtrwania welpataswiru po podaniu produktu Epclusa wynosiła około 15 godzin. Liniowość i (lub) nieliniowość AUC welpataswiru rośnie w sposób prawie proporcjonalny do dawki w zakresie od 25 mg do 150 mg. AUC sofosbuwiru i GS-331007 są prawie proporcjonalne do dawki w zakresie od 200 mg do 1200 mg.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Potencjalny wpływ sofosbuwiru/welpataswiru na interakcje międzylekowe in vitro Sofosbuwir i welpataswir są substratami transporterów leków P-gp i BCRP, natomiast GS-331007 nim nie jest. Welpataswir jest także substratem OATP1B. W warunkach in vitro zaobserwowano powolne przemiany metaboliczne welpataswiru z udziałem CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4. Welpataswir jest inhibitorem transporterów leków P-gp, BCRP, OATP1B1 i OATP1B3, a jego udział w interakcjach między lekami z udziałem z tych transporterów jest zasadniczo ograniczony do procesu wchłaniania. Przy klinicznie istotnym stężeniu w osoczu welpataswir nie jest inhibitorem pompy eksportu soli kwasów żółciowych (ang. bile salt export pump , BSEP) transporterów wątrobowych, kotransportera Na+/kwas żółciowy (ang. sodium taurocholate cotransporter protein , NTCP), OATP2B1, OATP1A2 ani transportera kationów organicznych (ang.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

organic cation transporter , OCT) 1, transporterów nerkowych, OCT2, OAT1, OAT3, białka oporności wielolekowej typu 2 (ang. multidrug resistance-associated protein , MRP2) ani transporterów wielolekowych i ekstruzji toksyn (ang. multidrug and toxin extrusion protein , MATE) 1 lub enzymów CYP bądź glukuronozylotransferazy urydynowej (ang. uridine glucuronosyltransferase , UGT) 1A1. Sofosbuwir i GS-331007 nie są inhibitorami transporterów leków P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 ani OCT1. GS-331007 nie jest inhibitorem OAT1, OCT2 i MATE1. Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach Rasa i płeć Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce sofosbuwiru, GS-331007 ani welpataswiru ze względu na rasę lub płeć. Osoby w podeszłym wieku Analiza farmakokinetyki w populacji pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że w analizowanym zakresie wieku (od 18 do 82 lat) wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na sofosbuwir, GS-331007 ani welpataswir.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek W tabeli 20 przedstawiono streszczenie wpływu różnych stopni zaburzenia czynności nerek (ang. Renal Impairment , RI) na ekspozycję na składniki produktu Epclusa w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek, zgodnie z opisem poniżej. Tabela 20: Wpływ różnych stopni zaburzenia czynności nerek na ekspozycję (AUC) na sofosbuwir, GS-331007 oraz welpataswir w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

	Uczestnicy z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV	Uczestnicy zakażeniHCV
Łagodne RI(eGFR≥ 50 oraz< 80 ml/min/1,73 m2)	Umiarkowane RI (eGFR≥ 30 oraz< 50 ml/min/1,73 m2)	Ciężkie RI(eGFR< 30 ml/ min/ 1,73 m2)	ESRD wymagającydializy	CiężkieRI (eGFR< 30 ml/ min/ 1,73 m2)	ESRDwymagający dializy
Dawkapodana 1 godz. przeddializą	Dawkapodana 1 godz. podializie
Sofosbuwir	1,6-krotnie↑	2,1-krotnie↑	2,7-krotnie↑	1,3-krotnie↑	1,6-krotnie↑	~2-krotnie↑	1,8-krotnie↑
GS-331007	1,6-krotnie↑	1,9-krotnie↑	5,5-krotnie↑	≥ 10-krotnie↑	≥ 20-krotnie↑	~7-krotnie↑	18-krotnie↑
Welpataswir	-	-	1,5-krotnie↑	-	-	-	1,4-krotnie↑

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetykę sofosbuwiru badano u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV, z łagodnymi (eGFR ≥ 50 i < 80 ml/min/1,73 m 2 ), umiarkowanymi (eGFR ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m 2 ), ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) i u pacjentów z ESRD wymagających hemodializy po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (eGFR > 80 ml/min/1,73 m 2 ). GS-331007 jest skutecznie usuwany za pomocą hemodializy ze współczynnikiem ekstrakcji wynoszącym 53%. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru 18% podanej dawki sofosbuwiru było usuwane podczas 4-godzinnej hemodializy. U pacjentów zakażonych HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek leczonych sofosbuwirem w dawce 200 mg z rybawiryną (n=10) przez 24 tygodnie lub sofosbuwirem w dawce 400 mg z rybawiryną (n=10) przez 24 tygodnie lub ledipaswirem/sofosbuwirem w dawce 90/400 mg (n=18) przez 12 tygodni farmakokinetyka sofosbuwiru oraz GS-331007 pokrywała się z farmakokinetyką obserwowaną u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetykę welpataswiru badano przy dawce pojedynczej 100 mg welpataswiru u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta). Farmakokinetykę sofosbuwiru, GS-331007 oraz welpataswiru badano u pacjentów zakażonych HCV z ESRD wymagającym dializy, leczonych produktem Epclusa (n=59) przez 12 tygodni i w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń czynności nerek w badaniach fazy II/III sofosbuwiru/welpataswiru. Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę sofosbuwiru badano po 7-dniowym podawaniu dawki 400 mg sofosbuwiru u dorosłych pacjentów zakażonych HCV z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C według klasyfikacji CPT). W stosunku do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, AUC 0-24 dla sofosbuwiru było odpowiednio o 126% i 143% większe w przypadku umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby, podczas gdy AUC 0-24 dla GS-331007 było odpowiednio o 18% i 9% większe.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza farmakokinetyki populacji u dorosłych pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że marskość wątroby (w tym zdekompensowana) nie miała istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na sofosbuwir i GS-331007. Farmakokinetykę welpataswiru badano przy dawce pojedynczej 100 mg welpataswiru u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C według klasyfikacji CPT). W porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby całkowita ekspozycja na welpataswir w osoczu (AUC inf ) była podobna u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Analiza farmakokinetyki populacji u pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że marskość wątroby (w tym zdekompensowana) nie miała istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na welpataswir (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Masa ciała U dorosłych masa ciała nie miała znaczącego klinicznie wpływu na ekspozycję na sofosbuwir ani welpataswir w oparciu o analizę farmakokinetyki populacji. Dzieci i młodzież Ekspozycja na sofosbuwir, GS-331007 oraz welpataswir u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych otrzymujących doustnie, raz na dobę, dawki sofosbuwiru/welpataswiru wynoszące 400 mg/100 mg, 200 mg/50 mg lub 150 mg/37,5 mg na dobę była podobna do obserwowanej u dorosłych otrzymujących raz na dobę dawki sofosbuwiru/welpataswiru równe 400 mg/100 mg. Nie określono farmakokinetyki sofosbuwiru, GS-331007 ani welpataswiru u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 3 lat (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Sofosbuwir Nie było możliwe oznaczenie narażenia na sofosbuwir w badaniach na gryzoniach prawdopodobnie z powodu dużej aktywności esterazy i do oszacowania wartości granicznych narażenia zastosowano narażenie na główny metabolit GS 331007. Sofosbuwir nie był genotoksyczny w szeregu testów in vitro oraz in vivo , w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosomowej przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej i testach mikrojądrowych in vivo u myszy. Nie obserwowano działania teratogennego w badaniach toksyczności rozwojowej sofosbuwiru u szczurów i królików. Sofosbuwir nie miał niekorzystnego wpływu na zachowanie, reprodukcję ani rozwój potomstwa u szczurów w badaniu rozwoju pre- i postnatalnego. Sofosbuwir nie miał działania rakotwórczego w 2-letnich badaniach dotyczących rakotwórczości u szczurów i myszy przy ekspozycji na GS-331007 na poziomie do odpowiednio 15- i 9-krotnie wyższym niż ekspozycja u ludzi.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Welpataswir Welpataswir nie był genotoksyczny w szeregu testów in vitro oraz in vivo , w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosomowej przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej i testach mikrojądrowych in vivo u szczurów. Welpataswir nie wykazał działania rakotwórczego w 6-miesięcznych badaniach u transgenicznych myszy rasH2 i 2-letnim badaniu rakotwórczości u szczurów przy ekspozycjach odpowiednio co najmniej 50 razy i 5 razy większych niż ekspozycja u ludzi. Welpataswir nie powodował działań niepożądanych wpływających na kojarzenie i płodność. Nie obserwowano działania teratogennego w badaniach toksyczności rozwojowej welpataswiru u myszy i szczurów przy ekspozycjach AUC odpowiednio około 31- i 6-krotnie większych niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednak wykazano możliwe działanie teratogenne u królików, u których odnotowano wzrost wszystkich rozwojowych wad trzewnych przy ekspozycjach AUC do 0,7-krotnie większych niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Znaczenie tej obserwacji nie jest znane u ludzi. Welpataswir nie miał niekorzystnego wpływu na zachowanie, reprodukcję ani rozwój potomstwa u szczurów w badaniu rozwoju pre- i postnatalnego przy ekspozycjach AUC około 5-krotnie większych niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kopowidon (E1208) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka Alkohol poliwinylowy (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (E1521) Talk (E553b) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu wysokiej gęstości (ang. high density polyethylene , HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierająca 28 tabletek powlekanych z watą poliestrową. Wielkość opakowania: 1 butelka zawierająca 28 tabletek powlekanych. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg tabletki powlekane Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg sofosbuwiru, 100 mg welpataswiru i 100 mg woksylaprewiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 111 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg sofosbuwiru, 50 mg welpataswiru i 50 mg woksylaprewiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 55 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg tabletki powlekane Beżowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 10 mm x 20 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „3” na drugiej stronie.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg tabletki powlekane Beżowa tabletka powlekana o owalnym kształcie, o wymiarach 8 mm x 15 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „SVV” na drugiej stronie.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Vosevi jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWZW C) u pacjentów w wieku 12 lat i starszych oraz o masie ciała co najmniej 30 kg (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Vosevi powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z WZW C. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Vosevi u pacjentów w wieku 12 lat i starszych oraz o masie ciała co najmniej 30 kg to jedna tabletka zawierająca 400 mg/100 mg/100 mg lub dwie tabletki zawierające 200 mg/50 mg/50 mg przyjmowane doustnie raz na dobę z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Zalecane czasy trwania leczenia odnoszące się do wszystkich genotypów HCV przedstawione są w tabeli 1. Tabela 1: Zalecane czasy trwania leczenia produktem Vosevi dla wszystkich genotypów HCV u pacjentów w wieku 12 lat i starszych oraz o masie ciała co najmniej 30 kg

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Dawkowanie

Populacja pacjentów	Czas trwania leczenia
Pacjenci uprzednio nieleczeni DAA bez marskości wątroby	8 tygodni
Pacjenci uprzednio nieleczeni DAA z wyrównaną marskością wątroby	12 tygodni8 tygodni można rozważyć u pacjentów zakażonychgenotypem 3 (patrz punkt 5.1).
Pacjenci uprzednio leczeni DAA* bez marskościwątroby lub z wyrównaną marskością wątroby	12 tygodni

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Dawkowanie

DAA: bezpośrednio działający lek przeciwwirusowy (ang. direct-acting antiviral agent , DAA). * W badaniach klinicznych pacjenci leczeni DAA otrzymywali schematy obejmujące dowolne połączenie następujących leków: daklataswir, dazabuwir, elbaswir, grazoprewir, ledipaswir, ombitaswir, parytaprewir, sofosbuwir, welpataswir, woksylaprewir (podawane z sofosbuwirem i welpataswirem do 12 tygodni). Pominięta dawka Jeśli pominięto dawkę produktu Vosevi i nie minęło jeszcze 18 godzin od normalnego czasu przyjmowania, należy poinformować pacjentów, aby przyjęli tabletkę(tabletki) jak najszybciej i wówczas następną dawkę powinni przyjąć o zwykłej porze. Jeśli minęło więcej niż 18 godzin, należy poinformować pacjentów, aby odczekali i przyjęli następną dawkę produktu Vosevi o zwykłej porze. Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki produktu Vosevi.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Dawkowanie

Należy poinformować pacjentów, że w przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 4 godzin od podania dawki należy przyjąć dodatkową dawkę produktu Vosevi. Jeśli wymioty wystąpią później niż 4 godziny od podania dawki, przyjęcie kolejnej dawki produktu Vosevi nie jest konieczne (patrz punkt 5.1). Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu Vosevi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang . estimated Glomerular Filtration Rate , eGFR] < 30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz w krańcowym stadium choroby nerek (ang. End Stage Renal Disease , ESRD) wymagających hemodializy.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Dawkowanie

Nie badano stosowania produktu Vosevi u pacjentów w krańcowym stadium choroby nerek wymagających dializy. Produkt Vosevi można stosować u tych pacjentów bez dostosowania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A według klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte’a [CPT]). Produkt Vosevi nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B lub C według klasyfikacji CPT) (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Vosevi u dzieci w wieku poniżej 12 lat i o masie ciała poniżej 30 kg. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Do podania doustnego. Pacjentów należy poinformować, aby połykali tabletkę(tabletki) w całości z pożywieniem (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Dawkowanie

Z powodu gorzkiego smaku zaleca się nie żuć ani nie kruszyć tabletki powlekanej.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Równoczesne stosowanie z produktami leczniczymi będącymi silnymi induktorami glikoproteiny P (P-gp) i (lub) cytochromu P450 (CYP) (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego) (patrz punkt 4.5). Równoczesne stosowanie z rozuwastatyną lub eteksylanem dabigatranu (patrz punkt 4.5). Równoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi etynyloestradiol, takimi jak złożone doustne środki antykoncepcyjne lub dopochwowe pierścienie antykoncepcyjne lub plastry transdermalne (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ciężka bradykardia i blok serca Podczas stosowania schematów zawierających sofosbuwir jednocześnie z amiodaronem zaobserwowano zagrażające życiu przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca. Bradykardia występowała zwykle w ciągu kilku godzin do dni, ale obserwowano także przypadki, w których ten czas był dłuższy, najczęściej do 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia HCV. Amiodaron należy podawać pacjentom przyjmującym produkt Vosevi wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych alternatywnych leków przeciwarytmicznych jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane. Jeśli równoczesne stosowanie amiodaronu jest konieczne, zaleca się monitorowanie czynności serca pacjentów w warunkach szpitalnych przez pierwsze 48 godzin od rozpoczęcia jednoczesnego podawania; a następnie częstość pracy serca powinna być monitorowana w warunkach ambulatoryjnych lub samodzielnie przez pacjenta, codziennie przez co najmniej pierwsze 2 tygodnie leczenia.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu należy również monitorować czynność serca w sposób opisany powyżej u pacjentów, którzy przerwali stosowanie amiodaronu w ciągu ostatnich kilku miesięcy i mają rozpocząć przyjmowanie produktu Vosevi. Należy powiadomić wszystkich pacjentów przyjmujących równocześnie lub niedawno amiodaron o ryzyku wystąpienia objawów bradykardii i bloku serca oraz o konieczności niezwłocznego zwrócenia się o pomoc lekarską w przypadku ich wystąpienia. Równoczesne zakażenie HCV i HBV Nie ma danych dotyczących stosowania produktu Vosevi u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HCV i WZW typu B (HBV). W trakcie leczenia DAA lub po takim leczeniu zgłaszano przypadki reaktywacji HBV, niekiedy prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u wszystkich pacjentów badanie przesiewowe na obecność HBV.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z równocześnie występującym zakażeniem HCV i HBV są zagrożeni reaktywacją HBV i dlatego należy ich monitorować oraz leczyć zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Zaburzenia czynności nerek Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m 2 ) i ESRD wymagającym hemodializy. Produkt Vosevi można stosować u tych pacjentów bez dostosowania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.8, 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg skali CPT) nie ma konieczności dostosowania dawki produktu Vosevi. Nie zaleca się stosowania produktu Vosevi u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B lub C wg skali CPT) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci po przeszczepieniu wątroby Nie oceniano skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu Vosevi w leczeniu zakażenia HCV u pacjentów po przeszczepieniu wątroby. Leczenie produktem Vosevi zgodnie z zalecanym dawkowaniem (patrz punkt 4.2) należy prowadzić z uwzględnieniem oceny stosunku potencjalnych korzyści i zagrożeń dla danego pacjenta. Stosowanie z umiarkowanymi induktorami P-gp lub CYP Produkty lecznicze będące umiarkowanymi induktorami P-gp i (lub) CYP (np. efawirenz, modafinil, okskarbazepina lub ryfapentyna) mogą zmniejszać stężenia sofosbuwiru, welpataswiru i (lub) woksylaprewiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Vosevi. Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Vosevi (patrz punkt 4.5). Stosowanie z silnymi inhibitorami OATP1B Produkty lecznicze będące silnymi inhibitorami OATP1B (np.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

cyklosporyna) mogą znacząco zwiększyć stężenie woksylaprewiru w osoczu; nie określono wpływu takiego zjawiska na bezpieczeństwo. Nie zaleca się równoczesnego podawania silnych inhibitorów OATP1B z produktem Vosevi (patrz punkt 4.5). Stosowanie z określonymi przeciwwirusowymi schematami leczenia HIV Wykazano, że produkt Vosevi zwiększa narażenie na tenofowir, gdy jest stosowany w skojarzeniu ze schematem leczenia HIV zawierającym fumaran dizoproksylu tenofowiru i produkt nasilający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat). Nie określono bezpieczeństwa stosowania fumaranu dizoproksylu tenofowiru w połączeniu z produktem Vosevi i produktem nasilającym właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści związane z równoczesnym podawaniem produktu Vosevi z tabletką złożoną o ustalonej dawce zawierającą elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru lub z fumaranem dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV (np.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

darunawir), szczególnie w przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń czynności nerek. Pacjentów otrzymujących produkt Vosevi równocześnie z elwitegrawirem/kobicystatem/emtrycytabiną/ fumaranem dizoproksylu tenofowiru lub z fumaranem dizoproksylu tenofowiru i wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy monitorować, czy występują u nich działania niepożądane związane z tenofowirem. W celu uzyskania informacji na temat monitorowania czynności nerek, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego fumaranu dizoproksylu tenofowiru, emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru lub elwitegrawiru/kobicystatu/emtrycytabiny/ fumaranu dizoproksylu tenofowiru. Stosowanie u pacjentów z cukrzycą U pacjentów z cukrzycą po rozpoczęciu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA) może nastąpić poprawa regulacji stężenia glukozy, mogąca prowadzić do objawowej hipoglikemii.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z cukrzycą rozpoczynających leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA) należy ściśle kontrolować stężenie glukozy, zwłaszcza przez pierwsze 3 miesiące, a tok leczenia cukrzycy należy w razie konieczności modyfikować. Lekarza prowadzącego leczenie cukrzycy należy poinformować, kiedy pacjent rozpoczyna leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA). Substancje pomocnicze Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ produkt Vosevi zawiera sofosbuwir, welpataswir i woksylaprewir, wszelkie interakcje, które zostały zidentyfikowane indywidualnie dla tych substancji czynnych, mogą wystąpić w przypadku produktu Vosevi. Interakcje farmakokinetyczne Potencjalny wpływ produktu Vosevi na inne produkty lecznicze Welpataswir i woksylaprewir są inhibitorami transportera leków P-gp, białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP), polipeptydu transportującego aniony organiczne (ang. organic anion-transporting polypeptide , OATP) OATP1B1 oraz OATP1B3. Równoczesne podawanie produktu Vosevi z produktami leczniczymi będącymi substratami tych transporterów może nasilić ekspozycję na te produkty lecznicze. Przeciwwskazane jest stosowanie produktów leczniczych, które są wrażliwymi substratami tych transporterów i w przypadku których zwiększone stężenie w osoczu wiąże się z ciężkimi zdarzeniami (patrz tabela 2).

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Interakcje

Przeciwwskazane jest stosowanie eteksylanu dabigatranu (substratu P-gp) i rozuwastatyny (substratu OATP1B i BCRP) (patrz punkt 4.3 i tabela 2). Potencjalny wpływ innych produktów leczniczych na produkt Vosevi Sofosbuwir, welpataswir i woksylaprewir są substratami transporterów leków P-gp i BCRP. Welpataswir i woksylaprewir są także substratami transporterów leków OATP1B1 i OATP1B3. W warunkach in vitro zaobserwowano powolne przemiany metaboliczne welpataswiru z udziałem głównie CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4, a woksylaprewiru głównie CYP3A4. Produkty lecznicze, które mogą zmniejszyć ekspozycję na produkt Vosevi w osoczu Produkty lecznicze będące silnymi induktorami P-gp i (lub) CYP2B6, CYP2C8 bądź CYP3A4 (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna i ziele dziurawca zwyczajnego,) mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru, welpataswiru i (lub) woksylaprewiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Vosevi.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Interakcje

Podawanie takich produktów leczniczych z produktem Vosevi jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i tabela 2). Produkty lecznicze będące umiarkowanymi induktorami P-gp i (lub) CYP (np. efawirenz, modafinil, okskarbazepina lub ryfapentyna) mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru, welpataswiru i (lub) woksylaprewiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Vosevi. Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Vosevi (patrz punkt 4.4 i tabela 2). Produkty lecznicze, które mogą zwiększyć ekspozycję na produkt Vosevi w osoczu Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi hamującymi P-gp lub BCRP może zwiększać stężenie sofosbuwiru, welpataswiru lub woksylaprewiru w osoczu. Produkty lecznicze hamujące OATP1B, CYP2B6, CYP2C8 lub CYP3A4 mogą zwiększać stężenie welpataswiru lub woksylaprewiru w osoczu. Nie zaleca się stosowania silnych inhibitorów OATP1B (np. cyklosporyny) razem z produktem Vosevi (patrz punkt 4.4 i tabela 2).

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Interakcje

Nie oczekuje się wystąpienia istotnych klinicznie interakcji z produktem Vosevi, w których pośredniczą inhibitory P-gp, BCRP lub CYP. Produkt Vosevi można podawać równocześnie z inhibitorami P-gp, BCRP i CYP. Interakcje farmakodynamiczne Pacjenci leczeni antagonistami witaminy K Ponieważ czynność wątroby może się zmienić w trakcie leczenia produktem Vosevi, zaleca się bardzo dokładne kontrolowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Wpływ leczenia DAA na produkty lecznicze metabolizowane w wątrobie Zmiany czynności wątroby podczas leczenia DAA, związane z eliminacją zakażenia HCV, mogą wpływać na farmakokinetykę produktów leczniczych metabolizowanych w wątrobie (np. leków immunosupresyjnych, takich jak inhibitory kalcyneuryny). Pacjentki stosujące produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol Równoczesne stosowanie z produktami zawierającymi etynyloestradiol może zwiększyć ryzyko wzrostu aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i Tabela 2).

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Interakcje

Interakcje między produktem Vosevi i innymi produktami leczniczymi Tabela 2 zawiera wykaz ustalonych lub potencjalnie istotnych klinicznie interakcji między produktami leczniczymi (gdzie 90% przedział ufności [ang. confidence interval , CI] stosunku średnich geometrycznych wyznaczonych metodą najmniejszych kwadratów (ang. geometric least-squares mean , GLSM) był w zakresie „↔”, większy „↑” lub mniejszy „↓” od początkowo określonych granic interakcji). Opisane interakcje między produktami leczniczymi oparte są na badaniach przeprowadzonych z zastosowaniem sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru lub jego składników (sofosbuwiru, welpataswiru i (lub) woksylaprewiru) lub są one przewidywanymi interakcjami między produktami leczniczymi, które mogą występować podczas stosowania produktu Vosevi. Tabela nie zawiera wszystkich interakcji. Tabela 2: Interakcje między produktem Vosevi i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego.Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
Substancjaczynna	Cmax	AUC	Cmin
LEKI ZMNIEJSZAJĄCE KWAŚNOŚĆ SOKU W ŻOŁĄDKU
Leki zobojętniające kwas solny w żołądku
np. wodorotlenek glinu lubmagnezu; węglan wapnia(Zwiększenie pH w żołądku zmniejsza rozpuszczalność welpataswiru)	Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir↓ Welpataswir↔ Woksylaprewir	Zaleca się, aby międzypodaniem leku zobojętniającego kwas solny w żołądku i produktu Vosevi upłynęły 4 godziny.
Antagoniści receptora H2
Famotydyna(40 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg dawka pojedyncza)cFamotydyna podawana równocześnie z produktem Vosevi	Obserwowane:Sofosbuwir	↔	↔		Antagonistów receptora H2 można podawać równocześnie lub naprzemienniez produktem Vosevi w dawce nieprzekraczającej dawek porównywalnychz famotydyną 40 mg dwa razy na dobę.
Welpataswir	↔	↔
Woksylaprewir	↔	↔
Cymetydynad Nizatydynad Ranitydynad
(Zwiększenie pH w żołądku zmniejsza rozpuszczalność welpataswiru)
Famotydyna(40 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg dawka pojedyncza)c	Obserwowane:Sofosbuwir	↔	↔
Welpataswir	↔	↔
Woksylaprewir	↔	↔
Famotydyna podawana12 godzin przed produktemVosevi
(Zwiększenie pH w żołądku zmniejsza rozpuszczalność welpataswiru)

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
Substancjaczynna	Cmax	AUC	Cmin
Inhibitory pompy protonowej
Omeprazol(20 mg raz na dobę)/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg dawka pojedyncza)cOmeprazol podawany2 godziny przed produktemVosevidLanzoprazold Rabeprazold Pantoprazold Ezomeprazold(Zwiększenie pH w żołądku zmniejsza rozpuszczalność welpataswiru)	Obserwowane:Sofosbuwir	↓0,77(0,65;0,91)	↓0,73(0,67;0,79)		Inhibitory pompy protonowej mogą być stosowanez produktem Vosevi w dawce nieprzekraczającej porównywalnej do 20 mg omeprazolu.
Welpataswir	↓0,43(0,38;0,49)	↓0,46(0,41;0,52)
Woksylaprewir	↓0,76(0,69;0,85)	↔
Omeprazol(20 mg raz na dobę)/ sofosbuwir/welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg dawka pojedyncza)cOmeprazol podawany 4 godziny po produkcie Vosevi(Zwiększenie pH w żołądku zmniejsza rozpuszczalność welpataswiru)	Obserwowane:Sofosbuwir	↔	↔
Welpataswir	↓0,49(0,43;0,55)	↓0,49(0,43;0,55)
Woksylaprewir	↔	↔

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
Substancjaczynna	Cmax	AUC	Cmin
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Amiodaron	Wpływ na stężenia amiodaronu, woksylaprewiru, welpataswiru i sofosbuwiru jest nieznany.	Równoczesne podawanie amiodaronu ze schematem zawierającym sofosbuwir może powodować wystąpienie ciężkiej objawowej bradykardii.Stosować wyłączniew przypadku braku dostępności alternatywnych metod leczenia. Zaleca się dokładne kontrolowaniew przypadku podawania tego produktu leczniczegow skojarzeniu z produktemVosevi (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Digoksyna	Interakcje badano wyłączniez welpataswirem.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir↔ Woksylaprewir	Równoczesne podawanieproduktu Vosevi z digoksyną może zwiększać stężenie digoksyny. Należy zachować ostrożność i kontrolować stężenie terapeutyczne digoksyny.
Digoksyna (0,25 mg dawkapojedyncza)e/welpataswir (100 mg dawka pojedyncza)(Hamowanie P-gp)	Nie badano wpływu ekspozycji nawelpataswir.Oczekiwane:↔ Welpataswir
Obserwowane:Digoksyna	↑ 1,88(1,71;2,08)	↑1,34(1,13;1,60)
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Eteksylan dabigatranu(75 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir/welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg dawka pojedyncza)/ woksylaprewir (100 mg dawka pojedyncza)f(Hamowanie P-gp)	Nie badano wpływu na stężeniesofosbuwiru/welpataswiru/ woksylaprewiru.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir↔ Welpataswir↔ Woksylaprewir	Podawanie produktu Vosevirazem z eteksylanem dabigatranu jest przeciwskazane (patrz punkt 4.3).
Obserwowane:Dabigatran	↑ 2,87(2,61;3,15)	↑2,61(2,41;2,82)
Edoksaban(Hamowanie OATP1B1)	Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.Oczekiwane:↑ Edoksaban (czynny metabolit)↔ Sofosbuwir↔ Welpataswir↔ Woksylaprewir	Nie zaleca się równoczesnegopodawania produktu Vosevi z edoksabanem. Jeżeli konieczne okaże sięzastosowanie bezpośredniego inhibitora czynnika Xa, można rozważyć zastosowanie apiksabanu lub rywaroksabanu.
Antagoniści witaminy K(Zmiany czynności wątroby podczas leczenia produktem Vosevi)	Nie zbadano interakcji.	Zaleca się bardzo dokładnekontrolowanie wartości INR dla wszystkich antagonistów witaminy K w razie równoczesnego podawaniaz produktem Vosevi.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
Substancjaczynna	Cmax	AUC	Cmin
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Fenytoina Fenobarbital(Indukcja P-gp i CYP)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↓ Welpataswir↓ Woksylaprewir	Stosowanie produktu Vosevi z fenobarbitalem i fenytoiną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Karbamazepina (Indukcja P-gp i CYP)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Welpataswir↓ Woksylaprewir	Produkt Vosevi jest przeciwwskazanyz karbamazepiną (patrzpunkt 4.3).
Obserwowane:Sofosbuwir	↓0,52(0,43;0,62)	↓0,52(0,46;0,59)
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Ketokonazol(Hamowanie P-gp i CYP3A)	Interakcje badano wyłączniez welpataswirem.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir↑ Woksylaprewir	Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktuVosevi ani ketokonazolu.
Ketokonazol (200 mg dwarazy na dobę)/welpataswir (100 mg dawka pojedyncza)fItrakonazold Pozakonazold Izawukonazold(Hamowanie P-gp i CYP3A)	Nie badano wpływu ekspozycji naketokonazol.Oczekiwane:↔ Ketokonazol
Obserwowane:Welpataswir	↑1,29(1,02;1,64)	↑1,71(1,35;2,18)
Worykonazol (Hamowanie CYP3A)	Interakcje badano wyłącznie z woksylaprewirem.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir↑ Welpataswir	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi ani worykonazolu.
Worykonazol (200 mg dwa razy na dobę)/woksylaprewir (100 mg dawka pojedyncza)f	Obserwowane:Woksylaprewir	↔	↑ 1,84(1,66;2,03)

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
Substancjaczynna	Cmax	AUC	Cmin
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfampicyna (dawka pojedyncza)(Hamowanie OATP1B)	Interakcje badano wyłącznie z welpataswiremi woksylaprewirem.Oczekiwane:↔ Ryfampicyna↔ Sofosbuwir	Stosowanie produktu Vosevi z ryfampicyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ryfampicyna (600 mg dawka pojedyncza)/welpataswir (100 mg dawka pojedyncza)f	Obserwowane:Welpataswir	↑1,28(1,05;1,56)	↑1,46(1,17;1,83)
Ryfampicyna (600 mg dawkapojedyncza)/woksylaprewir (100 mg dawka pojedyncza)f	Woksylaprewir	↑11,10(8,23;14,98)	↑7,91(6,20;10,09)
Ryfampicyna (dawkawielokrotna)(Indukcja P-gp i CYP)	Nie badano wpływu ekspozycji naryfampicynę.Oczekiwane:↔ Ryfampicyna
Ryfampicyna (600 mg raz nadobę)/sofosbuwir (400 mgdawka pojedyncza)f	Obserwowane:Sofosbuwir	↓0,23(0,19;0,29)	↓ 0,28(0,24;0,32)
Ryfampicyna (600 mg raz nadobę)/welpataswir (100 mgdawka pojedyncza)f	Welpataswir	↓0,29(0,23;0,37)	↓0,18(0,15;0,22)
Ryfampicyna (600 mg raz nadobę)/woksylaprewir(100 mg dawka pojedyncza)f	Woksylaprewir	↔	↓0,27(0,23;0,31)
Ryfabutyna(Indukcja P-gp i CYP)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Welpataswir↓ Woksylaprewir	Stosowanie produktu Vosevi z ryfabutyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Obserwowane:Sofosbuwir	↓0,64(0,53;0,77)	↓0,76(0,63;0,91)
Ryfapentyna (Indukcja P-gp i CYP)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↓ Welpataswir↓ Woksylaprewir	Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Voseviz ryfapentyną (patrzpunkt 4.4).

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
Substancjaczynna	Cmax	AUC	Cmin
LEKI PRZECIWWIRUSOWE STOSOWANE W LECZENIU ZAKAŻEŃ HIV: INHIBITORY ODWROTNEJTRANSKRYPTAZY
Fumaran dizoproksylu tenofowiru(Hamowanie P-gp)	Wykazano, że produkt Vosevi zwiększa ekspozycję na tenofowir (inhibitorP-gp). Zwiększenie ekspozycji na tenofowir (AUC oraz Cmax) wynosiło około 40% podczas równoczesnego leczenia produktem Vosevi i darunawirem/ rytonawirem/fumaranem dizoproksylu tenofowiru/emtrycytabiną.Pacjentów otrzymujących fumaran dizoproksylu tenofowiru równocześnie z produktem Vosevi należy monitorować, czy występują u nich działanianiepożądane związane z fumaranem dizoproksylu tenofowiru. W celu uzyskania informacji na temat monitorowania czynności nerek, należy zapoznać sięz Charakterystyką Produktu Leczniczego dla produktów zawierających fumaran dizoproksylu tenofowiru (patrz punkt 4.4).
Efawirenz/emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru (600/200/300 mg raz na dobę)g/sofosbuwir/ welpataswir (400/100 mg raz na dobę)f, h(Indukcja CYP)	Interakcje badano wyłączniez sofosbuwirem/welpataswiremOczekiwane:↓ Woksylaprewir	Nie zaleca się równoczesnegopodawania produktu Voseviz efawirenzem/emtrycytabiną/ fumaranem dizoproksylu tenofowiru (patrz punkt 4.4).
Obserwowane:Efavirenz	↔	↔	↔
Sofosbuwir	↑1,38(1,14;1,67)	↔
Welpataswir	↓0,53(0,43;0,64)	↓0,47(0,39;0,57)	↓0,43(0,36;0,52)
Emtrycytabina/rylpiwiryna/alafenamid tenofowiru (200/25/25 mg raz na dobę)i/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg raz na dobę)/woksylaprewir (100 mg raz na dobę)f	Obserwowane:Rylpiwiryna	↔	↔	↔	Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktu Vosevi ani emtrycytabiny/rylpiwiryny/ alafenamidu tenofowiru.
Sofosbuwir	↔	↔
Welpataswir	↔	↔	↔
Woksylaprewir	↔	↔	↔

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
Substancjaczynna	Cmax	AUC	Cmin
LEKI PRZECIWWIRUSOWE STOSOWANE W LECZENIU ZAKAŻEŃ HIV: INHIBITORY PROTEAZYHIV
Atazanawir wzmocniony rytonawirem (300/100 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg raz na dobę)f(Hamowanie OATP1B, P-gp i CYP3A)	Nie badano wpływu ekspozycji na atazanawir ani rytonawir.Oczekiwane:↔ Atazanawir↔ Rytonawir	Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Vosevii atazanawiru zwiększy stężenie woksylaprewiru. Nie zaleca się podawania produktu Vosevi ze schematami zawierającymi atazanawir.
Obserwowane;Sofosbuwir	↑1,29(1,09;1,52)	↑1,40(1,25;1,57)
Welpataswir	↑ 1,29(1,07;1,56)	↑ 1,93(1,58;2,36)
Woksylaprewir	↑4,42(3,65;5,35)	↑4,31(3,76;4,93)
Darunawir wzmocnionyrytonawirem (800/100 mg raz na dobę)/ emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru (200/300 mg raz na dobę)j/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg raz na dobę)/woksylaprewir (100 mg raz na dobę)f(Hamowanie OATP1B, P-gp i CYP3A)	Obserwowane:Darunawir	↔	↔	↓0,66(0,58;0,74)	Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktu Vosevi, darunawiru (wzmocnionego rytonawirem) ani emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru.
Rytonawir	↑1,60(1,47;1,75)	↑1,45(1,35;1,57)	↔
Sofosbuwir	↓0,70(0,62;0,78)	↔
Welpataswir	↔	↔	↔
Woksylaprewir	↑1,72(1,51;1,97)	↑2,43(2,15;2,75)	↑4,00(3,44;4,65)
Lopinawir(Hamowanie OATP1B)	Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.Oczekiwany:↔ Lopinawir↔ Sofosbuwir↔ Welpataswir↑ Woksylaprewir	Nie zaleca się równoczesnegopodawania produktu Vosevi ze schematami zawierającymi lopinawir.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
Substancjaczynna	Cmax	AUC	Cmin
LEKI PRZECIWWIRUSOWE STOSOWANE W LECZENIU ZAKAŻEŃ HIV: INHIBITORY INTEGRAZY
Raltegrawir (400 mg dwa razy na dobę)k/ emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru (200/300 mg raz na dobę)j/sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg raz na dobę)f, h	Interakcje badano wyłączniez sofosbuwirem/welpataswiremOczekiwane:↔ Woksylaprewir	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi, raltegrawiru ani emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru.
Obserwowane:Raltegrawir	↔	↔	↓ 0,79(0,42;1,48)
Sofosbuwir	↔	↔
Welpataswir	↔	↔	↔
Elwitegrawir/kobicystat/ emtrycytabina/fumaran alafenamidu tenofowiru (150/150/200/10 mg raz na dobę)l/sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg raz na dobę)/woksylaprewir (100 mg raz na dobę)f(Hamowanie OATP1B,P-gp/BCRP i CYP3A)	Obserwowane:Elwitegrawir	↔	↔	↑1,32(1,17;1,49)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi ani elwitegrawiru/kobicystatu/ emtrycytabiny/fumaranu alafenamidu tenofowiru.
Kobicystat	↔	↑1,50(1,44;1,58)	↑3,50(3,01;4,07)
Tenofowir	↓0,79(0,68;0,92)	↔
Sofosbuwir	↑1,27(1,09;1,48)	↔
Welpataswir	↔	↔	↑1,46(1,30;1,64)
Woksylaprewir	↑1,92(1,63;2,26)	↑2,71(2,30;3,19)	↑4,50(3,68;5,50)
Dolutegrawir (50 mg raz na dobę)/ sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg raz na dobę)h	Interakcje badano wyłączniez sofosbuwirem/welpataswiremOczekiwane:↔ Woksylaprewir	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi ani dolutegrawiru.
Obserwowane:Dolutegrawir	↔	↔	↔
Sofosbuwir	↔	↔
Welpataswir	↔	↔	↔
PRODUKTY ZIOŁOWE
Ziele dziurawca zwyczajnego(Indukcja P-gp i CYP)	Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↓ Welpataswir↓ Woksylaprewir	Stosowanie produktu Voseviz zielem dziurawca zwyczajnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
Substancjaczynna	Cmax	AUC	Cmin
INHIBITORY REDUKTAZY HMG-CoA
Atorwastatyna	Przeprowadzono jedynie badania dotyczące interakcji z sofosbuwirem/welpataswirem. Oczekiwane:↔ Woksylaprewir	Atorwastatyna może być podawana z produktem Vosevi w dawce nieprzekraczającej 20 mg atorwastatyny.
Atorwastatyna (40 mg dawkapojedyncza) + sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg raz na dobę)f	Obserwowane:atorwastatyna	↑1,7(1,5;1,9)	↑1,5(1,5;1,6)
Rozuwastatyna	Nie badano wpływu na sofosbuwir,welpataswir ani woksylaprewir.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir↔ Welpataswir↔ Woksylaprewir	Produkt Vosevi jestprzeciwwskazanyz rozuwastatyną (patrzpunkt 4.3).
Rozuwastatyna (10 mgdawka pojedyncza)/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg raz na dobę)/woksylaprewir (100 mg raz na dobę)f(Hamowanie OATP1Bi BCRP)	Obserwowane:Rozuwastatyna	↑ 18,9(16,2;22,0)	↑7,4(6,7;8,2)
Prawastatyna	Nie badano wpływu na sofosbuwir,welpataswir ani woksylaprewir.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir↔ Welpataswir↔ Woksylaprewir	Prawastatyna może byćpodawana z produktem Vosevi w dawce nieprzekraczającej 40 mg prawastatyny
Prawastatyna (40 mg dawkapojedyncza)/sofosbuwir/ welpataswir/woksylaprewir (400/100/100 mg raz na dobę)/woksylaprewir(100 mg raz na dobę)f(Hamowanie OATP1B)	Obserwowane:Prawastatyna	↑ 1,89(1,53;2,34)	↑2,16(1,79;2,60)
Inne statyny (Hamowanie OATP1B)	Nie badano wpływu na fluwastatynę, lowastatynę, pitawastatynę ani symwastatynę.	Nie można wykluczyć interakcji z innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Nie zaleca sięrównoczesnego stosowania z produktem Vosevi.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
Substancjaczynna	Cmax	AUC	Cmin
OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadon	Interakcje badano wyłącznie z sofosbuwirem.Oczekiwane:↔ Welpataswir↔ Woksylaprewir	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi ani metadonu.
Metadon(Leczenie podtrzymujące metadonem [30 do 130 mg na dobę])/sofosbuwir(400 mg raz na dobę)f	Obserwowane:R-metadon	↔	↔	↔
S-metadon	↔	↔	↔
Sofosbuwir	↔	↑1,30(1,00;1,69)
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna(600 mg dawka pojedyncza)f/ sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)e(Hamowanie OATP1B, P-gp lub BCRP)	Obserwowane:Cyklosporyna	↔	↔		Nie zaleca się równoczesnegopodawania produktu Vosevi z cyklosporyną (patrz punkt 4.4).
Sofosbuwir	↑2,54(1,87;3,45)	↑4,53(3,26;6,30)
Cyklosporyna(600 mg dawka pojedyncza)e/welpataswir (100 mg dawka pojedyncza)f	Cyklosporyna	↔	↓0,88(0,78;1,0)
Welpataswir	↑1,56(1,22;2,01)	↑2,03(1,51;2,71)
Cyklosporyna (dawka pojedyncza 600 mg)e/woksylaprewir (dawka pojedyncza 100 mg)f	Cyklosporyna	↔	↔
Woksylaprewir	↑19,0(14,1;25,6)	↑9,4(7,4;12,0)
Takrolimus	Nie badano wpływu ekspozycji nawelpataswir ani woksylaprewir.Oczekiwane:↔ Welpataswir↔ Woksylaprewir	Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktuVosevi ani takrolimusuw momencie rozpoczęcia ich równoczesnego podawania. Później może być wymagane dokładne monitorowaniei ewentualne dostosowanie dawki takrolimusu.
Takrolimus (5 mg dawkapojedyncza)e/sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)f	Obserwowane:Takrolimus	↓0,73(0,59;0,90)	↑ 1,09(0,84;1,40)
Sofosbuwir	↓0,97(0,65;1,43)	↑1,13(0,81;1,57)

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
Substancjaczynna	Cmax	AUC	Cmin
HORMONALNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Podawany doustnie norgestymat/etynyloestradiol (norgestymat0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/ etynyloestradiol 0,025 mg)/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg raz na dobę)/woksylaprewir(100 mg raz na dobę)f	Obserwowane:Norelgestromin	↔	↔	↔	Stosowanie produktu Vosevi z produktami leczniczymi zawierającymi etynyloestradiol jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3). Należy rozważyć ich zamianę na inne metody antykoncepcji (np. środki antykoncepcyjne zawierającetylko progestyn lub metody niehormonalne)
Norgestrel	↔	↔	↔
Etynyloestradiol	↔	↔	↔
LEKI STYMULUJĄCE
Modafinil(Indukcja P-gp i CYP)	Nie badano interakcji.Oczekiwane:↔ Modafinil↓ Sofosbuwir↓ Welpataswir↓ Woksylaprewir	Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Vosevi z modafinilem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Interakcje

a. Średni stosunek (90% CI) farmakokinetyki równocześnie podawanego leku w przypadku badanych produktów leczniczych w monoterapii lub w skojarzeniu. Brak wpływu = 1,00. b. Wszystkie badania dotyczące interakcji przeprowadzono z udziałem zdrowych ochotników. c. Brak interakcji farmakokinetycznych w dolnym zakresie 70% d. Są to produkty lecznicze z klasy, dla której można przewidywać podobne interakcje. e. Zakres biorównoważności/równoważności: 80–125%. f. Brak interakcji farmakokinetycznych w zakresie 70–143%. g. Podawane jako efawirenz, emtrycytabina i tenofowir DF w skojarzeniu o stałej dawce. h. Podawane jako sofosbuwir i welpataswir w skojarzeniu o stałej dawce. i. Podawane jako emtrycytabina, rylpiwiryna i alafenamid tenofowiru w skojarzeniu o stałej dawce. j. Podawane jako emtrycytabina i fumaran dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu o stałej dawce. k. Brak interakcji farmakokinetycznych w zakresie 50–200%. l.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Interakcje

Podawane jako elwitegrawir, kobicystat, emtrycytabina i alafenamid tenofowiru w skojarzeniu o stałej dawce.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania sofosbuwiru, welpataswiru, woksylaprewiru lub produktu Vosevi u kobiet w okresie ciąży. Sofosbuwir Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie było możliwe całkowite oszacowanie marginesów ekspozycji osiąganych w przypadku sofosbuwiru u szczurów względem ekspozycji u ludzi po podaniu zalecanej dawki klinicznej (patrz punkt 5.3). Welpataswir W badaniach na zwierzętach wykazano możliwe powiązanie ze szkodliwym wpływem na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Woksylaprewir Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności nie zaleca się stosowania produktu Vosevi w okresie ciąży.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sofosbuwir, jego metabolity, welpataswir lub woksylaprewir przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych u zwierząt stwierdzono przenikanie welpataswiru i metabolitów sofosbuwiru do mleka. W przypadku podawania karmiącym samicom szczurów, woksylaprewir wykrywany był w osoczu karmionych młodych. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. W związku z tym produktu Vosevi nie należy stosować podczas karmienia piersią. Płodność Brak dostępnych danych uzyskanych u ludzi dotyczących wpływu produktu Vosevi na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu sofosbuwiru, welpataswiru lub woksylaprewiru na płodność.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Vosevi nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych fazy II i III odsetek pacjentów, którzy trwale przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych wyniósł 0,1% dla pacjentów otrzymujących sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir przez 8 tygodni. Żaden z pacjentów otrzymujących sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir przez 12 tygodni nie przerwał trwale leczenia z powodu działań niepożądanych w kluczowych badaniach klinicznych fazy II i III. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ocena działań niepożądanych produktu Vosevi jest oparta na danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania uzyskanych w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu. W tabeli 3 wymieniono wszystkie działania niepożądane. Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000). Tabela 3: Działania niepożądane zidentyfikowane dla produktu Vosevi

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia układu nerwowego:
Bardzo często	ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit:
Bardzo często	biegunka, nudności
Często	ból w jamie brzusznej, zmniejszenie apetytu, wymioty
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Często	wysypka
Niezbyt często	obrzęk naczynioruchowya
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:
Często	ból mięśni
Niezbyt często	skurcze mięśni
Badania diagnostyczne:
Często	zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Działania niepożądane

a. Działanie niepożądane zidentyfikowane w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu dla produktów zawierających sofosbuwir/welpataswir Opis wybranych działań niepożądanych Arytmie serca Przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca zaobserwowano, gdy schematy zawierające sofosbuwir stosowane były w skojarzeniu z amiodaronem i (lub) z innymi produktami leczniczymi zmniejszającymi częstość akcji serca (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zaburzenia skóry Częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona Nieprawidłowe wyniki testów laboratoryjnych Bilirubina całkowita W badaniach fazy III zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, spowodowane zahamowaniem OATP1B1 i OATP1B3 przez woksylaprewir, do wartości mniejszej lub równej 1,5x górnej granicy normy obserwowano u 4% pacjentów bez marskości wątroby oraz u 10% pacjentów ze skompensowaną marskością. Stężenie bilirubiny całkowitej zmniejszyło się po zakończeniu leczenia produktem Vosevi.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Bezpieczeństwo stosowania sofosbuwiru w ustalonej dawce w skojarzeniu z ledipaswirem lub welpataswirem badano u 154 pacjentów z ESRD wymagających dializy (badanie 4062 i badanie 4063). W tych warunkach ekspozycja metabolitu sofosbuwir GS-331007 jest 20-krotnie większa, przekraczając stężenia, przy których obserwowano występowanie działań niepożądanych w badaniach przedklinicznych. W tym ograniczonym zestawie danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego, odsetek zdarzeń niepożądanych oraz zgonów nie był wyraźnie wyższy, czego się spodziewano w przypadku pacjentów z ESRD. Dzieci i młodzież Ocena bezpieczeństwa stosowania produktu Vosevi u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych oparta jest na danych pochodzących od 21 nieleczonych uprzednio DAA pacjentów zakażonych HCV z genotypem 1, 2, 3 lub 4 (bez marskości wątroby) leczonych produktem Vosevi przez 8 tygodni w badaniu klinicznym II fazy prowadzonym metodą otwartej próby (badanie 1175).

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Obserwowane działania niepożądane były zgodne z tymi, które były obserwowane w badaniach klinicznych produktu Vosevi u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Największymi udokumentowanymi dawkami sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru były dawki pojedyncze odpowiednio 1200 mg, 500 mg i 900 mg. W badaniach z udziałem zdrowych dorosłych ochotników otrzymujących sofosbuwir i welpataswir nie zaobserwowano nieprzewidywalnych działań przy takich poziomach dawki, a częstość występowania i nasilenie zdarzeń niepożądanych były podobne do tych zgłaszanych w grupie otrzymującej placebo. Najczęstsze działania niepożądane obserwowane u pacjentów, którzy otrzymali 900 mg woksylaprewiru: biegunka (34%), nudności (17%) i ból głowy (9%). Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu Vosevi. W przypadku przedawkowania konieczne jest kontrolowanie pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności. Leczenie przedawkowania produktu Vosevi polega na ogólnym leczeniu wspomagającym, w tym monitorowaniu funkcji życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Przedawkowanie

Hemodializa może skutecznie usunąć główny, krążący we krwi metabolit sofosbuwiru, GS-331007, ze współczynnikiem ekstrakcji wynoszącym 53%. Jest mało prawdopodobne, aby hemodializa prowadziła do usunięcia znacznej ilości welpataswiru lub woksylaprewiru, ponieważ welpataswir i woksylaprewir w dużym stopniu wiążą się z białkami osocza.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnoustrojowego; leki działające bezpośrednio na wirusy, kod ATC: J05AP56 Mechanizm działania Sofosbuwir jest pangenotypowym inhibitorem HCV NS5B RNA-zależnej polimerazy RNA, która jest konieczna do replikacji wirusa. Sofosbuwir jest prolekiem nukleotydowym, który ulega metabolizmowi wewnątrzkomórkowemu do farmakologicznie czynnego trifosforanu analogu urydyny (GS-461203), który może zostać przyłączony przez polimerazę NS5B do RNA HCV i działa jako terminator łańcucha. W testach biochemicznych GS-461203 hamował aktywność polimerazy rekombinowanej NS5B z HCV genotypów 1b, 2a, 3a i 4a. GS-461203 nie jest inhibitorem ludzkich polimeraz DNA i RNA ani inhibitorem mitochondrialnej polimerazy RNA. Welpataswir to pangenotypowy inhibitor HCV skierowany przeciwko białku NS5A HCV, które jest konieczne do replikacji wirusa. Woksylaprewir jest pangenotypowym inhibitorem proteazy NS3/4A HCV.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Woksylaprewir działa jako niekowalentny, odwracalny inhibitor proteazy NS3/4A. Aktywność przeciwwirusowa Wartości stężenia skutecznego 50% (EC 50 ) sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru przeciwko replikonom pełnej długości lub replikonom chimerycznym kodującym sekwencje proteazy NS5B, NS5A i NS3 ze szczepów laboratoryjnych przedstawiono w tabeli 4. Wartości EC 50 sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru przeciwko klinicznym izolatom przedstawiono w tabeli 5. Tabela 4: Aktywność sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru przeciwko pełnej długości lub chimerycznym replikonom laboratoryjnym

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Genotyp replikonu	Sofosbuwir EC50, nMa	Welpataswir EC50, nMa	Woksylaprewir EC50, nMa
1a	40	0,014	3,9e
1b	110	0,016	3,3e
2a	50	0,005–0,016c	3,7-4,5e
2b	15b	0,002–0,006c	1,8-6,6f
3a	50	0,004	6,1f
4a	40	0,009	2,9e
4d	33	0,004	3,2e
5a	15b	0,021–0,054d	1,9f
6a	14-25b	0,006–0,009	3,0-4,0e
6e	Nd.	0,130d	0,33f
6n	Nd.	Nd.	2,9f

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nd.= niedostępne a. Średnia wartość z wielokrotnych eksperymentów dotyczących tego samego replikonu laboratoryjnego. b. Do badań wykorzystano stabilne chimeryczne replikony 1b zawierające geny NS5B z genotypu 2b, 5a lub 6a. c. Dane dotyczące różnych szczepów replikonów NS5A pełnej długości lub chimerycznych replikonów NS5A zawierających geny NS5A pełnej długości, które charakteryzują się polimorfizmem L31 lub M31. d. Dane dotyczące chimerycznego replikonu NS5A zawierającego aminokwasy 9–184 NS5A. e. Stabilna linia komórek z ekspresją replikonów kodujących lucyferazę Renilla . f. Dane uzyskane z przejściowo transfekowanych replikonów. Tabela 5: Aktywność sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru przeciwko przejściowym replikonom zawierającym proteazę NS5A, NS5B lub NS3 z izolatów klinicznych

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Genotyp replikonu	Replikony zawierająceNS5B z izolatów klinicznych	Replikony zawierające NS5Az izolatów klinicznych	Replikony zawierające proteazę NS3 z izolatówklinicznych
Liczbaizolatów klinicznych	Mediana EC50 sofosbuwiru, nM (zakres)	Liczbaizolatów klinicznych	Mediana EC50 welpataswiru, nM (zakres)	Liczbaizolatów klinicznych	Mediana EC50 woksylaprewir u, nM (zakres)
1a	67	62	23	0,019	58	0,59
		(29–128)		(0,011–0,078)		(0,14-19,16)
1b	29	102	34	0,012	29	0,50
		(45–170)		(0,005–0,500)		(0,19-2,87)
2a	1	28	8	0,011	18	2,8
				(0,006–0,364)		(1,78-6,72)
2b	14	30	16	0,002	43	2,1
		(14-81)		(0,0003–0,007)		(0,92-8,3)
3a	106	81	38	0,005	32	6,3
		(24–181)		(0,002–1,871)		(1,3-21,48)
4a	Nd.	Nd.	5	0,002	58	0,52
				(0,001–0,004)		(0,12-1,7)
4d	Nd.	Nd.	10	0,007	11	0,85
				(0,004–0,011)		(0,41-1,1)
4r	Nd.	Nd.	7	0,003	1	1,15
				(0,002–0,006)		Nd.
5a	Nd.	Nd.	42	0,005	16	1,8
				(0,001–0,019)		(0,87-5,63)
6a	Nd.	Nd.	26	0,007	15	2,7
				(0,0005–0,113)		(0,23-7,35)
6e	Nd.	Nd.	15	0,024(0,005–0,433)	12	0,2(0,12-0,43)

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nd. = niedostępne Obecność 40% surowicy ludzkiej nie miała wpływu na aktywność sofosbuwiru przeciwko HCV, jednakże zmniejszyła aktywność welpataswiru i woksylaprewiru przeciwko HCV, odpowiednio, 13-krotnie i 6,8-krotnie w przypadku replikonów o genotypie 1a. Oporność W hodowli komórkowej W przypadku sofosbuwiru wybrano podstawienie S282T w NS5B w replikonach genotypów 1-6, które wiązało się z 2- do 18-krotnym zmniejszeniem wrażliwości na sofosbuwir. W przypadku welpataswiru w replikonach genotypów 1-6, podstawieniami związanymi z opornością wybranymi dla co najmniej 2 genotypów były L31I/V i Y93H. Mutageneza ukierunkowana wariantów związanych z opornością (ang. resistance associated variants , RAVs) NS5A wykazała, że podstawienia odpowiadające za > 100-krotne zmniejszenie wrażliwości na welpataswir to M28G, A92K i Y93H/N/R/W w przypadku genotypu 1a, A92K w przypadku genotypu 1b, C92T i Y93H/N w przypadku genotypu 2b, Y93H w przypadku genotypu 3 oraz L31V i P32A/L/Q/R w przypadku genotypu 6.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Żaden z poszczególnych RAV badanych w przypadku genotypów 2a, 4a ani 5a nie przyczynił się do > 100-krotnego zmniejszenia wrażliwości na welpataswir. W przypadku woksylaprewiru w replikonach genotypów 1-6, podstawieniami związanymi z opornością wybranymi dla co najmniej 2 genotypów były Q41H, A156V/T/L i D168E/H/Y. Mutageneza ukierunkowana znanych RAV NS3 wykazała, że podstawienia odpowiadające za > 100-krotne zmniejszenie wrażliwości na woksylaprewir to A156V, A156T i A156L w przypadku genotypów 1a, 1b, 2a, 3a i 4. Żaden z poszczególnych RAV badanych w przypadku genotypów 2b, 5a ani 6a nie przyczynił się do > 100-krotnego zmniejszenia wrażliwości na woksylaprewir. W przypadku welpataswiru, jak i woksylaprewiru, kombinacje RAV często wiązały się z większym zmniejszeniem wrażliwości, niż pojedyncze RAV.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność krzyżowa w hodowli komórkowej Woksylaprewir jest aktywny w warunkach in vitro wobec większości RAV NS3 odpowiedzialnych za oporność na inhibitory proteaz NS3/4A pierwszej generacji. Ponadto, woksylaprewir jest aktywny w warunkach in vitro wobec większości RAV NS5A odpowiedzialnych za oporność na ledipaswir i daklataswir. Sofosbuwir, welpataswir i woksylaprewir były w pełni aktywne wobec podstawień związanych z opornością na inne klasy DAA o innych mechanizmach działania, np. woksylaprewir był w pełni aktywny wobec RAV NI NS5A i NS5B. W badaniach klinicznych Badania obejmujące dorosłych pacjentów uprzednio leczonych DAA Z 263 pacjentów z uprzednią ekspozycją na inhibitor NS5A leczonych sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem przez 12 tygodni w badaniu POLARIS-1 (patrz tabela 10), 7 z 263 (3%) pacjentów (2 z genotypem 1, 4 z genotypem 3 i 1 z genotypem 4) nie osiągnęło trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR12) i kwalifikowało się do analizy oporności; u 6 pacjentów doszło do nawrotu, a u jednego doszło do przełomu wirusologicznego, przy czym dane farmakokinetyczne wskazywały na nieprzestrzeganie schematu leczenia.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjenta z genotypem 1a i przełomem wirusologicznym powstały RAV NS5A L31M i Y93H. U jednego pacjenta z genotypem 4d, u którego doszło do nawrotu, pojawił się RAV NS5A Y93H. U 5 pozostałych pacjentów z nawrotem nie wystąpiły RAV inhibitora nukleozydowego (ang. nucleoside inhibitor , NI) NS3, NS5A ani NS5B. Z 182 pacjentów z uprzednią ekspozycją na DAA leczonych sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem przez 12 tygodni w badaniu POLARIS-4 (patrz tabela 11), u 1 z 182 (1%) pacjenta doszło do nawrotu i pacjent ten kwalifikował się do analizy oporności. U tego pacjenta z zakażeniem HCV genotypu 1a nie wystąpiły RAV NI NS3, NS5A ani NS5B. Badania obejmujące dorosłych pacjentów uprzednio nieleczonych DAA W badaniu POLARIS-2 w grupie leczonej sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem przez 8 tygodni (patrz tabela 12), łącznie 21 z 501 (4%) pacjentów (16 z genotypem 1, 2 z genotypem 2, 2 z genotypem 4 i 1 z genotypem 5) kwalifikowało się do analizy oporności z powodu nawrotu.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z tych 21 pacjentów, u jednego stwierdzono wirusa, w którym w momencie nieskuteczności leczenia pojawiły się RAV NS5A Q30R i L31M. U żadnego z tych 21 pacjentów w momencie nieskuteczności leczenia nie wystąpiły RAV NI NS3 ani NS5B. W grupie leczonej sofosbuwirem/welpataswirem przez 12 tygodni, 3 z 440 (1%) pacjentów (2 z genotypem 1, 1 z genotypem 4) kwalifikowało się do analizy oporności z powodu nawrotu. Z tych 3 pacjentów, u jednego (33%) stwierdzono wirusa, w którym w momencie nieskuteczności leczenia pojawił się RAV NS5A Y93N. U żadnego z tych 3 pacjentów nie wystąpiły RAV NI NS3 ani NS5B. W badaniu POLARIS-3 w grupie leczonej sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem przez 8 tygodni (patrz tabela 14), 2 z 110 (2%) pacjentów (z genotypem 3) kwalifikowało się do analizy oporności z powodu nawrotu. U żadnego z tych pacjentów nie wystąpiły RAV NI NS3, NS5A ani NS5B.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie leczonej grupie leczonej sofosbuwirem/welpataswirem przez 12 tygodni, 2 ze 109 (2%) pacjentów kwalifikowało się do analizy oporności z powodu niepowodzenia wirusologicznego. U obydwu pacjentów w momencie nieskuteczności leczenia wystąpiły RAV NS5A Y93H. U żadnego z tych pacjentów nie wystąpiły RAV NI NS3 ani NS5B. Wpływ wariantów HCV związanych z opornością na początku leczenia na wynik leczenia Badania obejmujące dorosłych pacjentów uprzednio leczonych DAA Przeprowadzono analizy w celu zbadania związku pomiędzy obecnością RAV NS3 i NS5A na początku leczenia i wynikiem leczenia u pacjentów uprzednio leczonych DAA, którzy otrzymywali sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir przez 12 tygodni w badaniach POLARIS-1 i POLARIS-4. Wyniki przedstawione są w tabeli 6. Tabela 6: SVR12 u pacjentów uprzednio leczonych DAA z RAV NS3 lub NS5A lub bez nich na początku leczenia z podziałem na badania

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir przez 12 tygodni
POLARIS-1 (n = 260)	POLARIS-4 (n = 179)
Bez RAV NS3 ani NS5A	98% (42/43)	99% (85/86)
Dowolny RAV NS3 lub NS5A	97% (199/205)	100% (83/83)
Tylko NS3	100% (9/9)	100% (39/39)
Tylko NS5A	97% (120/124)	100% (40/40)
NS3 i NS5A	97% (70/72)	100% (4/4)
RAV nie określone dla NS3 ani NS5Aa	100% (12/12)	100% (10/10)

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. Pacjenci z niepowodzeniem sekwencjonowania genu NS3 i (lub) NS5A. W badaniu POLARIS-1, SVR12 osiągnięto u 18 z 19 (95%) pacjentów, u których na początku leczenia występowały RAV NI NS5B, w tym u 2 pacjentów, u których na początku leczenia występowały RAV NI S282T NS5B oprócz RAV NS5A. W badaniu POLARIS-4, SVR12 osiągnięto łącznie u wszystkich 14 pacjentów, u których na początku leczenia występowały RAV NI NS5B. Badania obejmujące dorosłych pacjentów uprzednio nieleczonych DAA Przeprowadzono analizy oceniające związki pomiędzy obecnymi na początku leczenia RAV NS5A i NS3, a efektami leczenia u pacjentów uprzednio nieleczonych schematami DAA, którzy otrzymywali sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir przez 8 tygodni w badaniach POLARIS-2 i POLARIS-3. Ich wyniki przedstawiono w tabeli 7. Tabela 7: SVR12 u pacjentów uprzednio nieleczonych DAA z RAV NS3 lub NS5A lub bez nich na początku leczenia z podziałem na badania

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir przez 8 tygodni
POLARIS-2(n = 498)	POLARIS-3(n = 108)
Bez RAV NS3 ani NS5A	98% (224/229)	98% (80/82)
Dowolny RAV NS3 lub NS5A	94% (234/250)	100% (23/23)
Tylko NS3	91% (100/110)	100% (2/2)
Tylko NS5A	95% (114/120)	100% (20/20)
NS3 i NS5A	100% (20/20)	100% (1/1)
RAV nie określone dla NS3 ani NS5Aa	100% (19/19)	100% (3/3)

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. Pacjenci z niepowodzeniem sekwencjonowania genu NS3 i (lub) NS5A. SVR12 osiągnięto u wszystkich 39 pacjentów, u których na początku leczenia występowały RAV NI NS5B w badaniu POLARIS-2 oraz u 2 z 3 (67%) pacjentów w badaniu POLARIS-3. U żadnego pacjenta z badań POLARIS-2 i POLARIS-3 nie wykryto RAV NI S282T NS5B. Wśród pacjentów z genotypem 1a w badaniu POLARIS-2, SVR12 osiągnięto u 87% (53/61) pacjentów z RAV Q80K/L/R oraz u 94% (99/105) pacjentów bez RAV Q80K/L/R. Badania obejmujące dzieci i młodzież W badaniu II fazy, u 21 pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do poniżej 18 lat, nieleczonych uprzednio żadnym schematem DAA, oznaczono wyjściowe sekwencje NS3, NS5A i NS5B. Wśród tych 21 pacjentów, RAV NI NS3, NS5A i (lub) NS5B wykryto u, odpowiednio, 1, 10 i 3 pacjentów. Po leczeniu produktem Vosevi przez 8 tygodni SVR12 osiągnięto u wszystkich 21 pacjentów, w tym wszystkich pacjentów z RAV NI NS3, NS5A i (lub) NS5B na początku leczenia.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Skuteczność produktu Vosevi (sofosbuwir [SOF]/welpataswir [VEL]/woksylaprewir [VOX]) oceniano w czterech badaniach fazy III z udziałem dorosłych pacjentów: dwóch badaniach z udziałem pacjentów uprzednio leczonych DAA i dwóch badaniach z udziałem pacjentów uprzednio nieleczonych DAA z zakażeniem HCV genotypu od 1 do 6 bez marskości wątroby lub z wyrównaną marskością wątroby, które podsumowane są w tabeli 8. Dane demograficzne i charakterystyka pacjentów na początku leczenia we wszystkich badaniach przedstawione są w tabeli 9. Tabela 8: Przeprowadzone badania obejmujące produkt Vosevi

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	Populacja	Grupy i czas trwania badania(Liczba leczonych pacjentów)	Dodatkowe informacje nt. badania
POLARIS-1(podwójnie ślepa próba z randomizacją)	Pacjenci zuprzednią ekspozycją na inhibitor NS5A, GT1-6,z marskością wątroby lub bez marskości wątroby	12 tygodni (n=263)	Badanie z kontrolą placebo, w którympacjenci z zakażeniem GT1 zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do leczenia SOF/VEL/VOX lub placebo przez 12 tygodni. Pacjenci z zakażeniem GT2-6 zostali włączeniu tylko do grupy leczonej SOF/VEL/VOX przez 12 tygodni.
POLARIS-4(Otwarta próba)	Pacjenci zuprzednią ekspozycją na DAA (którzy nie otrzymywali żadnego inhibitora NS5A), GT1-6, zmarskością wątroby lub bez marskości wątroby	12 tygodni (n=182)	Pacjenci z zakażeniem GT1-3 zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do leczenia SOF/VEL/VOXlub SOF/VEL przez 12 tygodni. Pacjenci z zakażeniem GT4-6 zostali włączeniu tylko do grupy leczonej SOF/VEL/VOX przez 12 tygodni.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 SOF/VEL/VOX przez  Placebo przez 12 tygodni (n=152)  SOF/VEL/VOX przez  SOF/VEL przez 12 tygodni (n=151)

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	Populacja	Grupy i czas trwania badania(Liczba leczonych pacjentów)	Dodatkowe informacje nt. badania
POLARIS-2(Otwarta próba)	Pacjenci uprzednionieleczeni DAA, GT 1, 2, 4, 5 lub 6,z marskością lub bez marskości wątrobyGT3 bez marskości wątroby		Pacjenci z zakażeniem GT1-4 zostalizrandomizowani w stosunku 1:1 do leczenia SOF/VEL/VOX przez8 tygodni lub SOF/VEL przez12 tygodni. Pacjenci z zakażeniem GT5-6 zostali włączeniu tylko do grupy leczonej SOF/VEL/VOX przez 8 tygodni.
POLARIS-3(Otwarta próba)	Pacjenci uprzednio nieleczeni DAA z GT3 i marskością wątroby		Pacjenci zostali zrandomizowaniw stosunku 1:1 do leczenia SOF/VEL/VOX przez 8 tygodni lub SOF/VEL przez 12 tygodni.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 SOF/VEL/VOX przez 8 tygodni (n=501)  SOF/VEL przez 12 tygodni (n=440)  SOF/VEL/VOX przez 8 tygodni (n=110)  SOF/VEL przez 12 tygodni (n=109) DAA: lek działający bezpośrednio przeciwwirusowo; GT: genotyp; SOF: sofosbuwir; VEL: welpataswir; VOX: woksylaprewir Tabela 9: Dane demograficzne i charakterystyka pacjentów na początku leczenia włączonych do badań POLARIS-1, -2, -3 i -4

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badania obejmujące pacjentówuprzednio leczonych DAA	Badania obejmujące pacjentówuprzednio nieleczonych DAA
Charakterystyka pacjentów	POLARIS-1(n = 415)	POLARIS-4(n = 333)	POLARIS-2(n = 941)	POLARIS-3(n = 219)
Mediana wieku (lata), (zakres)	59 (27-84)	58 (24-85)	55 (18-82)	56 (25-75)
Płeć męska	77% (321)	77% (257)	52% (492)	72% (157)
Rasa/pochodzenie etniczne
Czarna/Afroamerykańska	14% (60)	9% (29)	10% (95)	< 1% (1)
Biała	81% (335)	87% (291)	80% (756)	90% (197)
Latynoamerykańskie	6% (25)	8% (27)	9% (84)	8% (17)
Genotyp
Genotyp 1a	53% (218)	29% (98)	36% (341)	0
Genotyp 1b	18% (76)	14% (46)	13% (122)	0
Genotyp 2	1% (5)	19% (64)	12% (116)	0
Genotyp 3	19% (78)	32% (106)	19% (181)	100% (219)
Genotyp 4	5% (22)	5,7% (19)	13% (120)	0
Genotyp 5	< 1% (1)	0	2% (18)	0
Genotyp 6	2% (8)	0	4% (39)	0
IL28B CC	18% (74)	19% (62)	32% (302)	42% (93)
RNA HCV ≥ 800 000 j.m./ml	74% (306)	75% (249)	69% (648)	69% (151)
Wyrównana marskość wątroby	41% (172)	46% (153)	18% (174)	100% (219)
Lokalizacja
USA	57% (236)	56% (188)	59% (552)	44% (96)
Inne kraje	43% (179)	44% (145)	41% (389)	56% (123)

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Miano RNA HCV w osoczu było oznaczane podczas badań klinicznych testem COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (wersja 2.0) z dolną granicą oznaczalności (ang. lower limit of quantification , LLOQ) testu wynoszącą 15 j.m./ml. Trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR12) była głównym punktem końcowym do ustalenia wyleczenia zakażenia HCV, zdefiniowanym jako miano RNA HCV mniejsze niż LLOQ po 12 tygodniach od zakończenia leczenia. Badania kliniczne pacjentów uprzednio leczonych DAA Dorośli z uprzednią ekspozycją na inhibitor NS5A (POLARIS-1) W tabeli 10 przedstawiono SVR12 w badaniu POLARIS-1 według genotypów HCV. W przypadku pacjentów włączonych do badania POLARIS-1 mediana czasu od wystąpienia braku skuteczności uprzednio stosowanego DAA do podania pierwszej dawki produktu Vosevi wyniosła 39 tygodni (zakres: od 11 do 299 tygodni). Żaden pacjent z grupy placebo nie osiągnął SVR4. Tabela 10: SVR12 u pacjentów z uprzednią ekspozycją na inhibitor NS5A z podziałem na genotyp HCV w badaniu POLARIS-1*

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	SOF/VEL/VOX przez 12 tygodni (n = 263)
Łącznie (wszystkie GT) a(n = 263)	GT-1	GT-2(n = 5)	GT-3(n = 78)	GT-4(n = 22)	GT-5(n = 1)	GT-6(n = 6)
GT-1a(n = 101)	GT-1b(n = 45)	Łącznieb (n = 150)
SVR12	96% (253/263)	96% (97/101)	100% (45/45)	97% (146/150)	100% (5/5)	95% (74/78)	91% (20/22)	100% (1/1)	100% (6/6)
Wynik u pacjentów bez SVR
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczeniac	<1% (1/263)	1% (1/101)	0/45	1% (1/150)	0/5	0/78	0/22	0/1	0/6
Nawrótd	2% (6/261)	1% (1/100)	0/45	1% (1/149)	0/5	5% (4/78)	5% (1/21)	0/1	0/6
Innee	1% (3/263)	2% (2/101)	0/45	1% (2/150)	0/5	0/78	5% (1/22)	0/1	0/6

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

GT = genotyp (ang. genotype ) * Najczęstsze uprzednio stosowane inhibitory NS5A to ledipaswir (LDV) (51%), daklataswir (27%) i ombitaswir (11%). a. Jeden pacjent z nieokreślonym genotypem osiągnął SVR12. b. Czterech pacjentów miało podtyp genotypu 1 inny niż genotyp 1a lub genotyp 1b; wszystkich 4 pacjentów osiągnęło SVR12. c. Dane farmakokinetyczne dotyczące 1 pacjenta z niepowodzeniem wirusologicznym podczas leczenia były zgodne z sytuacją nieprzestrzegania zaleceń dotyczących leczenia. d. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. e. Kategoria „Inne” obejmuje pacjentów z brakującymi danymi oraz pacjentów, którzy przerwali leczenie przed supresją wirusa. Dorośli z uprzednią ekspozycją na DAA, którzy nie otrzymywali żadnego inhibitora NS5A (badanie POLARIS-4) W tabeli 11 przedstawiono SVR12 z podziałem na genotypy HCV oraz wynik wirusologiczny dla badania POLARIS-4.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku pacjentów włączonych do badania POLARIS-4 mediana czasu od wystąpienia braku skuteczności uprzedniego DAA do podania pierwszej dawki produktu Vosevi lub sofosbuwiru/welpataswiru wyniosła 76 tygodni (zakres: od 10 do 549 tygodni). Tabela 11: SVR12 z podziałem na genotypy HCV oraz wynik wirusologiczny dla badania POLARIS-4

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	SOF/VEL/VOX12 tygodni(n = 182)	SOF/VEL12 tygodni(n = 151)
SVR12 (łącznie)	98% (178/182)	90% (136/151)
Genotyp 1	97% (76/78)	91% (60/66)
Genotyp 1a	98% (53/54)	89% (39/44)
Genotyp 1b	96% (23/24)	95% (21/22)
Genotyp 2	100% (31/31)	97% (32/33)
Genotyp 3	96% (52/54)	85% (44/52)
Genotyp 4	100% (19/19)	0/0
Wynik u pacjentów bez SVR
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczeniaa	0/182	1% (1/151)
Nawrótb	1% (1/182)	9% (14/150)
Innec	2% (3/182)	0/151

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. U większości (85%) pacjentów uprzednio nieskuteczny był schemat zawierający sofosbuwir. b. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. c. Kategoria „Inne” obejmuje pacjentów z brakującymi danymi oraz pacjentów, którzy przerwali leczenie przed supresją wirusa. Badania kliniczne obejmujące pacjentów uprzednio nieleczonych DAA Dorośli uprzednio nieleczeni DAA z zakażeniem HCV o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 (POLARIS-2) W tabeli 12 przedstawiono SVR12 z podziałem na genotypy HCV oraz wynik wirusologiczny dla badania POLARIS-2. Tabela 12: SVR12 z podziałem na genotypy HCV oraz wynik wirusologiczny dla badania POLARIS2*

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	SOF/VEL/VOX8 tygodni(n = 501)	SOF/VEL12 tygodni(n = 440)
SVR12 (łącznie)a	95% (477/501)	98% (432/440)
Genotyp 1b	93% (217/233)	98% (228/232)
Genotyp 1a	92% (155/169)	99% (170/172)
Genotyp 1b	97% (61/63)	97% (57/59)
Genotyp 2	97% (61/63)	100% (53/53)
Genotyp 3	99% (91/92)	97% (86/89)
Genotyp 4	94% (59/63)	98% (56/57)
Genotyp 5	94% (17/18)	0/0
Genotyp 6	100% (30/30)	100% (9/9)
Wynik u pacjentów bez SVR
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia	0/501	0/440
Nawrótc	4% (21/498)	1% (3/439)
Inned	1% (3/501)	1% (5/440)

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* 23% pacjentów włączonych do badania POLARIS-2 otrzymywało uprzednio leczenie schematem zawierającym interferon. a. Dwóch pacjentów z nieokreślonym genotypem w grupie SOF/VEL/VOX osiągnęło SVR12. b. Dwóch pacjentów miało podtyp genotypu 1 inny niż genotyp 1a lub genotyp 1b; obaj pacjenci osiągnęli SVR12. c. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. d. Kategoria „Inne” obejmuje pacjentów z brakującymi danymi oraz pacjentów, którzy przerwali leczenie przed supresją wirusa. Leczenie produktem Vosevi przez 8 tygodni w badaniu POLARIS-2 nie wykazało równoważności ( non-inferiority ) wobec leczenia sofosbuwirem/welpataswirem przez 12 tygodni przy założonym z góry marginesie -5%. Różnica w zakresie SVR12 wynikała z mniejszego wskaźnika odpowiedzi u pacjentów z zakażeniem HCV o genotypie 1a i (lub) marskością wątroby.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów zakażonych genotypem 1a bez marskości wątroby leczonych produktem Vosevi przez 8 tygodni, wynik leczenia był zależny od następujących czynników na początku leczenia: wskaźnik masy ciała (BMI) ≥ 30 kg/m 2 , RAV Q80K/L/R, IL28B nie-CC, RNA HCV ≥ 800 000 j.m./ml. SVR12 wyniosło 98% wśród pacjentów z dwoma lub mniejszą liczbą tych czynników i 81% wśród pacjentów z trzema lub czterema czynnikami. W tabeli 13 przedstawiono SVR12 z podziałem na genotypy HCV i status marskości w badaniu POLARIS-2. Tabela 13: SVR12 z podziałem na genotypy HCV oraz wynik wirusologiczny dla pacjentów z marskością wątroby lub bez, którzy otrzymywali produkt Vosevi w badaniu POLARIS-2

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	SOF/VEL/VOX 8 tygodni
	Bez marskości (411/501)	Z marskością (90/501)
SVR12 (łącznie)a	96% (395/411)	91% (82/90)
Genotyp 1b	94% (162/172)	90% (55/61)
Genotyp 1a	92% (109/118)c	90% (46/51)
Genotyp 1b	98% (52/53)	90% (9/10)
Genotyp 2	96% (47/49)	100% (14/14)
Genotyp 3	99% (90/91)	100% (1/1)
Genotyp 4	96% (51/53)	80% (8/10)
Genotyp 5	94% (16/17)	100% (1/1)
Genotyp 6	100% (27/27)	100% (3/3)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia	0/411	0/90
Nawrótd	3% (14/409)	8% (7/89)
Innee	< 1% (2/411)	1% (1/90)

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. Dwóch pacjentów bez marskości z nieokreślonym genotypem w grupie SOF/VEL/VOX osiągnęło SVR12. b. Jeden pacjent miał podtyp genotypu 1 inny niż 1a lub 1b; pacjent ten osiągnął SVR12. c. SVR12 w 89% osiągnięta u pacjentów z genotypem 1a włączonych do ośrodków w USA i w 97% u pacjentów z genotypem 1a włączonych do ośrodków poza USA. d. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. e. Kategoria „Inne” obejmuje pacjentów z brakującymi danymi oraz pacjentów, którzy przerwali leczenie przed supresją wirusa. Pacjenci uprzednio nieleczeni DAA z zakażeniem HCV o genotypie 3 i z wyrównaną marskością wątroby (POLARIS-3) Tabela 14 przedstawia SVR12 oraz wynik wirusologiczny w badaniu POLARIS-3. Tabela 14: SVR12 oraz wynik wirusologiczny w badaniu POLARIS-3 (HCV o genotypie 3 ze skompensowaną marskością wątroby)*

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	SOF/VEL/VOX8 tygodni(n = 110)	SOF/VEL12 tygodni(n = 109)
SVR12	96% (106/110)	96% (105/109)
Wynik u pacjentów bez SVR
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia	0/110	1% (1/109)
Nawróta	2% (2/108)	1% (1/107)
Innyb	2% (2/110)	2% (2/109)

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* 29% pacjentów włączonych do badania POLARIS-3 otrzymywało uprzednio leczenie schematem zawierającym interferon. a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. b. Kategoria „Inne” obejmuje pacjentów z brakującymi danymi oraz pacjentów, którzy przerwali leczenie przed supresją wirusa. Dorośli pacjenci uprzednio leczeni schematami zawierającymi sofosbuwir/welpataswir Produkt leczniczy Vosevi podawany przez 12 tygodni był oceniany u pacjentów leczonych uprzednio schematem zawierającym sofosbuwir/welpataswir. Mediana czasu do ponownego leczenia wynosiła 414 dni (zakres 198-1271 dni). Z 31 pacjentów włączonych do oceny 74% (23/31) było płci męskiej, 81% (25/31) było rasy białej, 71% (22/31) miało na początku wskaźnik masy ciała (BMI) < 30 kg/m 2 , 48% (15/31) miało wyrównaną marskość wątroby, 58% (18/31) otrzymywało uprzednio sofosbuwir, welpataswir i woksylaprewir, a 42% (13/31) otrzymywało uprzednio sofosbuwir i welpataswir.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów było zakażonych HCV genotypu 1 (61% (19/31) [1a, 48% (15/31); 1b, 13% (4/31)]) lub genotypu 3 (26% (8/31)). Wskaźnik SVR12 łącznie wyniósł 100% (31/31). Pacjenci w podeszłym wieku Badania kliniczne dotyczące produktu Vosevi obejmowały 189 pacjentów w wieku 65 lat i starszych (17% całkowitej liczby pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych fazy II i III). Wskaźniki odpowiedzi obserwowane w przypadku pacjentów w wieku ≥ 65 lat były podobne do obserwowanych u osób < 65 lat we wszystkich grupach leczenia. Dzieci i młodzież Skuteczność 8-tygodniowego leczenia schematem zawierającym sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir u pacjentów z grupy młodzieży z zakażeniem HCV w wieku 12 lat i starszych oceniano w badaniu klinicznym II fazy prowadzonym metodą otwartej próby (badanie 1175) u 21 pacjentów nieleczonych uprzednio DAA.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród 21 leczonych pacjentów mediana wieku wynosiła 14 lat (zakres: 12-16); 62% pacjentów było płci żeńskiej; 76% było rasy białej, 5% rasy czarnej oraz 10% było pochodzenia azjatyckiego, a 10% pochodzenia latynoamerykańskiego. Średnia masa ciała wynosiła 54 kg (zakres: 38-86 kg); średni wskaźnik masy ciała (BMI) wynosił 20,5 kg/m 2 (zakres: 17-32 kg/m 2 ) oraz 52% miało początkowe stężenie RNA HCV wynoszące ≥ 800 000 j.m./ml. Odsetki pacjentów zakażonych HCV z genotypem 1, 2, 3 lub 4 wynosiły, odpowiednio, 29%, 19%, 43% i 10%; żaden z pacjentów nie miał rozpoznanej marskości wątroby. Większość pacjentów (76%) uległa zakażeniu na drodze przeniesienia wertykalnego. Łącznie wskaźnik SVR12 wyniósł 100%.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Właściwości farmakokinetyczne sofosbuwiru, GS-331007, welpataswiru i woksylaprewiru oceniano u zdrowych dorosłych uczestników i pacjentów z pWZW C. Sofosbuwir Po doustnym podaniu produktu Vosevi sofosbuwir ulegał szybkiemu wchłanianiu, a medianę maksymalnego stężenia w osoczu obserwowano po 2 godzinach od podania dawki. Medianę maksymalnego stężenia GS-331007 w osoczu obserwowano po 4 godzinach od podania dawki. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji pacjentów zakażonych HCV, średnie wartości AUC 0 - 24 i C max w stanie stacjonarnym dla sofosbuwiru (n = 1038) wynosiły, odpowiednio, 1665 ng•h/ml i 678 ng/ml; średnie wartości AUC 0-24 i C max w stanie stacjonarnym dla GS-331007 (n = 1593) wynosiły, odpowiednio, 12 834 ng•h/ml i 744 ng/ml. Wartości AUC 0-24 i C max dla sofosbuwiru i GS-331007 były podobne u zdrowych dorosłych uczestników i pacjentów zakażonych HCV.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Welpataswir Medianę maksymalnego stężenia welpataswiru w osoczu obserwowano po 4 godzinach od podania dawki. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji pacjentów zakażonych HCV, średnie wartości AUC 0-24 i C max w stanie stacjonarnym dla welpataswiru (n = 1595) wynosiły, odpowiednio, 4041 ng•h/ml i 311 ng/ml. W porównaniu do osób zdrowych (n = 137), wartości AUC 0-24 i C max dla welpataswiru były, odpowiednio, o 41% mniejsze i 39% mniejsze u pacjentów zakażonych HCV. Woksylaprewir Medianę maksymalnego stężenia woksylaprewiru w osoczu obserwowano po 4 godzinach od podania dawki. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji pacjentów zakażonych HCV, średnie wartości AUC 0-24 i C max w stanie stacjonarnym dla woksylaprewiru (n = 1591) wynosiły, odpowiednio, 2577 ng•h/ml i 192 ng/ml. W porównaniu do osób zdrowych (n = 63), wartości AUC 0-24 , jak i C max dla woksylaprewiru były o 260% większe u pacjentów zakażonych HCV.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ pożywienia W razie podawania produktu Vosevi lub jego składników razem z posiłkiem, wartości AUC 0-inf i C max sofosbuwiru były odpowiednio 64% do 144% i 9% do 76% większe; wartości AUC 0-inf i C max welpataswiru były odpowiednio 40% do 166% i 37% do 187% większe, a wartości AUC 0-inf i C max woksylaprewiru były odpowiednio 112% do 435% i 147% do 680% większe. W razie podawania produktu Vosevi lub jego składników razem z posiłkiem, wartość AUC 0-inf GS-331007 nie zmieniła się, natomiast C max było 19% do 35% mniejsze. Dystrybucja Sofosbuwir wiąże się w około 61–65% z białkami osocza ludzkiego, a wiązanie jest niezależne od stężenia leku w zakresie od 1 μg/ml do 20 μg/ml. Wiązanie GS-331007 z białkami osocza ludzkiego było minimalne. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru znakowanego izotopem 14 C u osób zdrowych stosunek radioaktywności izotopu 14 C we krwi do osocza wynosił około 0,7.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Welpataswir wiąże się w > 99% z białkami osocza ludzkiego, a wiązanie jest niezależne od stężenia leku w zakresie od 0,09 μg/ml do 1,8 μg/ml. Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg welpataswiru znakowanego izotopem 14 C u osób zdrowych stosunek radioaktywności izotopu 14 C we krwi do osocza wynosił od 0,5 do 0,7. Woksylaprewir w około >99% wiąże się z białkami osocza człowieka. Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg woksylaprewiru znakowanego izotopem 14 C u osób zdrowych stosunek radioaktywności izotopu 14 C we krwi do osocza wynosił od 0,5 do 0,8. Metabolizm Sofosbuwir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie do farmakologicznie czynnej postaci trifosforanu analogu nukleozydu GS-461203. Szlak aktywacji metabolicznej obejmuje sekwencyjną hydrolizę reszty estrowej kwasu karboksylowego katalizowaną przez ludzką katepsynę A (ang. cathepsin A , CatA) lub karboksyloesterazę 1 (ang.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

carboxylesterase 1 , CES1) i hydrolizę reszty fosforamidowej przez białko triady histydynowej wiążące nukleotydy 1 (ang. histidine triad nucleotide-binding protein 1 , HINT1), a następnie fosforylację przez szlak biosyntezy nukleotydów pirymidynowych. Defosforylacja prowadzi do utworzenia metabolitu nukleozydowego GS-331007, którego nie można skutecznie poddać ponownej fosforylacji i który nie wykazuje aktywności przeciwko HCV w warunkach in vitro . Po podaniu pojedynczej, doustnej dawki 400 mg sofosbuwiru znakowanego izotopem 14 C GS-331007 odpowiada za > 90% całkowitej ogólnoustrojowej ekspozycji na lek. Welpataswir jest substratem głównie CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4 i charakteryzuje się powolnym metabolizmem. Po podaniu pojedynczej, doustnej dawki 100 mg welpataswiru znakowanego izotopem 14 C większość (> 98%) radioaktywności w osoczu związana była z lekiem macierzystym. Metabolitami identyfikowanymi w osoczu ludzkim były monohydroksylowany i demetylowany welpataswir.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niezmieniony welpataswir jest również głównym związkiem wydalanym z kałem. Woksylaprewir jest substratem przede wszystkim CYP3A4 i charakteryzuje się powolnym metabolizmem. Po podaniu pojedynczej, doustnej dawki 100 mg woksylaprewiru znakowanego izotopem 14 C większość (około 91%) radioaktywności w osoczu związana była z lekiem macierzystym. Głównymi metabolitami identyfikowanymi w osoczu ludzkim były hydroksylowany i dehydrogenowany woksylaprewir. Niezmieniony woksylaprewir jest głównym związkiem wydalanym z kałem. Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg sofosbuwiru znakowanego izotopem 14 C średni całkowity odzysk radioaktywności izotopu 14 C był większy niż 92%, z czego około 80%, 14% i 2,5% było odzyskane odpowiednio w moczu, kale i wydychanym powietrzu. Większość dawki sofosbuwiru odzyskanej w moczu stanowił GS-331007 (78%), podczas gdy 3,5% było odzyskane w postaci sofosbuwiru. Dane te wskazują, że klirens nerkowy jest głównym szlakiem eliminacji GS-331007.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Mediana końcowych okresów półtrwania sofosbuwiru i GS-331007 po podaniu produktu Vosevi wynosiła odpowiednio 0,5 i 29 godzin. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg welpataswiru znakowanego izotopem 14 C średni całkowity odzysk radioaktywności izotopu 14 C był większy niż 95%, z czego około 94% i 0,4% było odzyskane odpowiednio w kale i moczu. Niezmieniony welpataswir wydalany jako główny produkt z kałem stanowił średnio 77% podanej dawki, podczas gdy welpataswir monohydroksylowany stanowił 5,9% dawki, a demetylowany welpataswir stanowił 3,0% dawki. Dane te wskazują, że wydalanie niezmienionego leku macierzystego z żółcią jest główną drogą eliminacji welpataswiru. Mediana końcowych okresów półtrwania welpataswiru po podaniu produktu Vosevi wynosiła około 17 godzin. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg woksylaprewiru znakowanego izotopem 14 C średni całkowity odzysk radioaktywności izotopu 14 C wynosił 94%, przy czym całą radioaktywność zmierzono w kale, a nie stwierdzono jej w moczu.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niezmieniony woksylaprewir wydalany jako główny produkt z kałem stanowił średnio 40% podanej dawki. Metabolity woksylaprewiru zidentyfikowane w kale obejmują także des-[metylocyklopropylosulfonamido]-woksylaprewir (22,1%), który powstaje w jelitach, dehydrowoksylaprewir (7,5%) oraz dwa des-[metylocyklopropylosulfonamido]-oksy metabolity woksylaprewiru (5,4% i 3,9%). Wydalanie niezmienionego leku macierzystego z żółcią jest główną drogą eliminacji woksylaprewiru. Mediana okresu półtrwania w fazie końcowej woksylaprewiru po podaniu produktu Vosevi wynosiła około 33 godziny. Liniowość lub nieliniowość AUC sofosbuwiru i GS-331007 są prawie proporcjonalne do dawki w zakresie od 200 mg do 1200 mg. AUC welpataswiru zwiększa się w sposób większy niż proporcjonalny w zakresie dawek od 5 do 50 mg i w sposób mniejszy od proporcjonalnego w zakresie od 50 do 450 mg, co wskazuje, że wchłanianie welpataswiru jest ograniczone jego rozpuszczalnością.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

AUC woksylaprewiru (podawanego na pełny żołądek) zwiększa się w sposób większy niż proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 100 do 900 mg. Potencjalne interakcje międzylekowe sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru in vitro Sofosbuwir, welpataswir i woksylaprewir są substratami transporterów leków P-gp i BCRP, natomiast GS-331007 nim nie jest. Woksylaprewir i, w mniejszym stopniu, welpataswir są także substratami OATP1B1 i OATP1B3. W warunkach in vitro zaobserwowano powolne przemiany metaboliczne welpataswiru głównie z udziałem CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4 oraz woksylaprewiru głównie przez CYP3A4. Sofosbuwir i GS-331007 nie są inhibitorami transporterów leków P-gp, BCRP, białka oporności wielolekowej typu 2 (ang. multidrug resistance-associated protein, MRP2), pompy eksportu soli kwasów żółciowych (ang . bile salt export pump , BSEP), OATP1B1, OATP1B3 ani transportera kationów organicznych (ang.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

organic cation transporter , OCT) 1, a GS-331007 nie jest inhibitorem OAT1, OAT3, OCT2, ani transportera wielolekowego i ekstruzji toksyn (ang. multidrug and toxin extrusion protein , MATE) 1. Sofosbuwir i GS-331007 nie są inhibitorami ani induktorami enzymów CYP ani glukuronozylotransferazy urydynowej (UGT) 1A1. Welpataswir jest inhibitorem transporterów leków P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 i OATP2B1, a jego udział w interakcjach między lekami z udziałem z tych transporterów jest zasadniczo ograniczony do procesu wchłaniania. Welpataswir w klinicznie istotnych stężeniach nie jest inhibitorem wątrobowych transporterów BSEP, kotransportera Na+/kwas żółciowy (ang. sodium taurocholate cotransporter protein , NTCP), OATP1A2 ani OCT1, transporterów nerkowych OCT2, OAT1, OAT3, MRP2, MATE1, ani enzymów CYP czy UGT1A1.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Woksylaprewir jest inhibitorem transporterów leków P-gp, BCRP, OATP1B1 i OATP1B3, a jego udział w interakcjach między lekami z udziałem z tych transporterów jest zasadniczo ograniczony do procesu wchłaniania. Przy klinicznie istotnym stężeniu woksylaprewir nie jest inhibitorem transporterów wątrobowych OCT 1, transporterów nerkowych, OCT2, OAT1, OAT3 ani MATE1 lub enzymów CYP bądź UGT1A1. Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach Rasa i płeć Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce sofosbuwiru, GS-331007, welpataswiru ani woksylaprewiru ze względu na rasę lub płeć. Osoby w podeszłym wieku Analiza farmakokinetyki w populacji pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że w analizowanym zakresie wieku (od 18 do 85 lat) wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na sofosbuwir, GS-331007, welpataswir ani woksylaprewir.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U 13 pacjentów w wieku od 75 do 84 lat z dostępnymi danymi farmakokinetycznymi, średnia ekspozycja na woksylaprewir była o 93% większa, niż średnia ekspozycja obserwowana u pacjentów w wieku od 18 do 64 lat. Zaburzenia czynności nerek W tabeli 15 przedstawiono streszczenie wpływu różnych stopni zaburzenia czynności nerek (RI) na ekspozycję na składniki produktu Vosevi w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek, zgodnie z opisem poniżej. Tabela 15: Wpływ różnych stopni zaburzenia czynności nerek na ekspozycję (AUC) na SOF, GS-331007, welpataswir oraz woksylaprewir w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

	Uczestnicy z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV	Uczestnicy zakażeniHCV
Łagodne RI(eGFR ≥50oraz<80 ml/min/1,73 m2)	UmiarkowaneRI (eGFR ≥30oraz<50 ml/min/1,73 m2)	Ciężkie RI(eGFR<30 ml/min/1,73 m2)	ESRD wymagającydializy	Ciężkie RI(eGFR<30 ml/ min/ 1,73 m2)	ESRDwyma- gający dializy
Dawkapodana 1 godz. przed dializą	Dawkapodana 1 godz. po dializie
Sofosbuwir	1,6-krotnie↑	2,1-krotnie↑	2,7-krotnie↑	1,3-krotnie↑	1,6-krotnie↑	~2-krotnie↑	1,8-krotnie↑
GS-331007	1,6-krotnie↑	1,9-krotnie↑	5,5-krotnie↑	≥10-krotnie↑	≥20-krotnie↑	~7-krotnie↑	18-krotnie↑
Welpataswir	-	-	1,5-krotnie↑	-	-	-	1,4-krotnie↑
Woksylaprewir	-	-	1,7-krotnie↑	-	-	-	-

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetykę sofosbuwiru badano u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV, z łagodnymi (eGFR ≥ 50 i < 80 ml/min/1,73 m 2 ), umiarkowanymi (eGFR ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m 2 ), ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) i u pacjentów z ESRD wymagających hemodializy po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (eGFR > 80 ml/min/1,73 m 2 ). GS-331007 jest skutecznie usuwany za pomocą hemodializy ze współczynnikiem ekstrakcji wynoszącym 53%. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru 18% podanej dawki sofosbuwiru było usuwane podczas 4-godzinnej hemodializy. U dorosłych pacjentów zakażonych HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek leczonych sofosbuwirem w dawce 200 mg z rybawiryną (n=10) lub sofosbuwirem w dawce 400 mg z rybawiryną (n=10) przez 24 tygodnie lub ledipaswirem/sofosbuwirem w dawce 90/400 mg (n=18) przez 12 tygodni, farmakokinetyka sofosbuwiru oraz GS-331007 były zgodne z tą obserwowaną u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetykę welpataswiru badano przy dawce pojedynczej 100 mg welpataswiru u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta). Woksylaprewir nie jest wydalany przez nerki. Dodatkowo, farmakokinetykę woksylaprewiru badano przy dawce pojedynczej 100 mg woksylaprewiru u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta). Farmakokinetyki woksylaprewiru nie badano u pacjentów z ESRD wymagającym dializy (patrz punkt 4.2). Farmakokinetykę sofosbuwiru, GS-331007 oraz welpataswiru badano u pacjentów z zakażeniem HCV z ESRD wymagającym dializy, leczonych raz dziennie sofosbuwirem/welpataswirem w dawce 400/100 mg przez 12 tygodni i w porównaniu z pacjentami bez ciężkich zaburzeń czynności nerek w badaniach fazy II/III sofosbuwiru/welpataswiru.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pomimo iż ekspozycje ustalonej dawki skojarzenia sofosbuwiru, GS-331007, welpataswiru oraz woksylaprewiru po podaniu produktu Vosevi nie były bezpośrednio oceniane u dorosłych pacjentów zakażonych HCV z ESRD wymagającym dializy, to oczekuje się, że ekspozycje sofosbuwiru, GS-331007, welpataswiru oraz woksylaprewiru będą podobne do tych obserwowanych po podaniu sofosbuwiru/welpataswiru w dawce 400/100 mg u pacjentów zakażonych HCV z ESRD wymagającym dializy. Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę sofosbuwiru badano po 7-dniowym podawaniu dawki 400 mg sofosbuwiru u dorosłych pacjentów zakażonych HCV z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C według klasyfikacji CPT). W stosunku do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, AUC 0-24 dla sofosbuwiru było odpowiednio o 126% i 143% większe u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, podczas gdy AUC 0-24 dla GS-331007 było odpowiednio o 18% i 9% większe.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza farmakokinetyki populacji u dorosłych pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że marskość wątroby (klasa A wg CPT) nie miała istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na sofosbuwir i GS-331007. Farmakokinetykę welpataswiru badano przy dawce pojedynczej 100 mg welpataswiru u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C według klasyfikacji CPT). Ekspozycja na welpataswir w osoczu (AUC inf ) była podobna u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, jak również w grupie kontrolnej obejmującej zdrowe osoby. Analiza farmakokinetyki populacji u dorosłych pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że marskość wątroby (klasa A wg CPT) nie miała istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na welpataswir.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetykę woksylaprewiru badano przy dawce pojedynczej 100 mg woksylaprewiru u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C według klasyfikacji CPT). W odniesieniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, AUC inf woksylaprewiru było o 299% i 500% większe u pacjentów z, odpowiednio, ciężkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Niezwiązana frakcja woksylaprewiru była około 2 razy większa w przypadku ciężkich zaburzeń czynności wątroby w porównaniu z umiarkowanymi zaburzeniami lub prawidłową czynnością wątroby. Analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmująca dorosłych pacjentów z zakażeniem HCV wskazuje, że pacjenci z marskością wątroby (stopień A wg skali CPT) mają o 73% większą ekspozycję na woksylaprewir niż pacjenci bez marskości (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Masa ciała U dorosłych pacjentów masa ciała nie miała znaczącego klinicznie wpływu na ekspozycję na sofosbuwir, welpataswir ani woksylaprewir w oparciu o analizę farmakokinetyki populacji. Dzieci i młodzież Parametry ekspozycji na sofosbuwir, GS-331007, welpataswir i woksylaprewir u pacjentów z grupy młodzieży w wieku 12 lat i starszych, otrzymujących doustnie raz na dobę sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir w dawce 400 mg/100 mg/100 mg były podobne do obserwowanych u dorosłych pacjentów. Nie określono farmakokinetyki produktu Vosevi u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat i o masie ciała mniejszej niż 30 kg (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Sofosbuwir Sofosbuwir nie był genotoksyczny w szeregu testów in vitro oraz in vivo , w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosomowej przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej i testach mikrojądrowych in vivo u myszy. Nie obserwowano działania teratogennego w badaniach toksyczności rozwojowej sofosbuwiru u szczurów i królików. Sofosbuwir nie miał niekorzystnego wpływu na zachowanie, reprodukcję ani rozwój potomstwa u szczurów w badaniu rozwoju pre- i postnatalnego. Sofosbuwir nie miał działania rakotwórczego w 2-letnich badaniach dotyczących rakotwórczości u szczurów i myszy przy ekspozycji na GS-331007 na poziomie do odpowiednio 17- i 10-krotnie wyższym niż ekspozycja u ludzi. Welpataswir Welpataswir nie był genotoksyczny w szeregu testów in vitro oraz in vivo , w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosomowej przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej i testach mikrojądrowych in vivo u szczurów.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Welpataswir nie był rakotwórczy w 26-tygodniowym badaniu rakotwórczości na transgenicznych myszach i 2-letnim badaniu rakotwórczości na szczurach przy ekspozycji odpowiednio do 67-krotnie i 5-krotnie większej niż ekspozycja u ludzi. Welpataswir nie powodował działań niepożądanych wpływających na parzenie się i płodność. Nie obserwowano działania teratogennego w badaniach toksyczności rozwojowej welpataswiru u myszy i szczurów przy ekspozycjach AUC, odpowiednio, około 23- i 4-krotnie większych niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Jednak wykazano możliwe działanie teratogenne u królików, u których odnotowano wzrost wszystkich rozwojowych wad trzewnych przy ekspozycjach AUC wynoszących do 0,5 ekspozycji u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Znaczenie tej obserwacji u ludzi nie jest znane.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Welpataswir nie miał niekorzystnego wpływu na zachowanie, reprodukcję ani rozwój potomstwa u szczurów w badaniu rozwoju pre- i postnatalnego przy ekspozycjach AUC około 3-krotnie większych niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Woksylaprewir Woksylaprewir nie był genotoksyczny w szeregu testów in vitro oraz in vivo , w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosomowej przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej i testach mikrojądrowych in vivo u szczurów. Nie przeprowadzono badań działania rakotwórczego woksylaprewiru. Woksylaprewir nie miał negatywnego wpływu na parzenie się i płodność. Nie obserwowano działania teratogennego w badaniach szkodliwego wpływu woksylaprewiru na rozród i rozwój potomstwa u szczurów i królików przy ekspozycjach (AUC), odpowiednio około 141- i 4-krotnie większych niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Woksylaprewir nie miał niekorzystnego wpływu na zachowanie, rozmnażanie ani rozwój potomstwa u szczurów w badaniu rozwoju pre- i postnatalnego przy ekspozycji (AUC) około 238-krotnie większej niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Krzemionka koloidalna bezwodna Kopowidon Kroskarmeloza sodowa (E468) Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Otoczka Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Makrogol (E1521) Alkohol poliwinylowy (E1203) Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu wysokiej gęstości (ang. high density polyethylene , HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierająca 28 tabletek powlekanych ze spiralą poliestrową i silikonowym żelem pochłaniającym wilgoć.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkość opakowania: pudełko zewnętrzne zawierające 1 butelkę z 28 tabletkami powlekanymi. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Harvoni 33,75 mg/150 mg granulat powlekany, w saszetce Harvoni 45 mg/200 mg granulat powlekany, w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Harvoni 33,75 mg/150 mg granulat powlekany, w saszetce Każda saszetka zawiera 33,75 mg ledipaswiru i 150 mg sofosbuwiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 220 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Harvoni 45 mg/200 mg granulat powlekany, w saszetce Każda saszetka zawiera 45 mg ledipaswiru i 200 mg sofosbuwiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 295 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat powlekany, w saszetce. Pomarańczowy granulat powlekany, w saszetce.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Harvoni jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWZW C) u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Swoista dla genotypu aktywność przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), patrz punkty 4.4 i 5.1.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Harvoni powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z pWZW C. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Harvoni u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych jest zależna od masy ciała (jak przedstawiono w tabeli 2) i może być przyjmowana z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2). Tabela 1: Zalecany czas trwania leczenia produktem Harvoni oraz zalecane równoczesne stosowanie rybawiryny u określonych podgrup pacjentów.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Dawkowanie

Populacja pacjentów(w tym pacjenci z równoczesnym zakażeniem wirusem HIV)	Leczenie i czas trwania
Pacjenci dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku 3 lat i starsia z pWZW C genotypu 1, 4, 5 lub 6
Pacjenci bez marskości wątroby	Harvoni przez 12 tygodni.- Harvoni przez 8 tygodni można rozważyć w przypadku uprzednio nieleczonych pacjentów zakażonych HCVgenotypu 1 (patrz punkt 5.1, badanie ION-3).
Pacjenci ze skompensowaną marskością wątroby	Harvoni i rybawirynab,c przez 12 tygodni lubHarvoni (bez rybawiryny) przez 24 tygodnie.- Harvoni (bez rybawiryny) przez 12 tygodni można rozważyć w przypadku pacjentów, dla których uznano, że istnieje niewielkie ryzyko klinicznej progresji choroby i dla których istnieją dalsze opcje leczenia (patrzpunkt 4.4).
Pacjenci po przeszczepieniu wątroby bez marskości wątroby lub ze skompensowaną marskością wątroby	Harvoni i rybawirynab,c przez 12 tygodni (patrz punkt 5.1).- Harvoni (bez rybawiryny) przez 12 tygodni (u pacjentów bez marskości wątroby) lub 24 tygodnie (u pacjentówz marskością wątroby) można rozważyć w przypadkupacjentów, którzy nie kwalifikują się do przyjmowania rybawiryny lub jej nie tolerują.
Pacjenci ze zdekompensowaną marskością wątroby, niezależnie od statusu przeszczepienia	Harvoni i rybawirynad przez 12 tygodni (patrz punkt 5.1).- Harvoni (bez rybawiryny) przez 24 tygodnie możnarozważyć w przypadku pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przyjmowania rybawiryny lub jej nie tolerują.
Pacjenci dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku 3 lat i starsia z pWZW C genotypu 3
Pacjenci ze skompensowaną marskościąwątroby i (lub) u których nie powiodło się uprzednie leczenie	Harvoni i rybawirynab przez 24 tygodnie (patrz punkty 4.4i 5.1).

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Dawkowanie

a Zalecany schemat dawkowania produktu Harvoni w zależności od masy ciała u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych, patrz tabela 2. a Dorośli: dawka rybawiryny ustalana w zależności od masy ciała (<75 kg = 1000 mg i ≥75 kg = 1200 mg) podawana doustnie w dwóch dawkach podzielonych z pożywieniem. c Dzieci i młodzież: zalecany schemat dawkowania rybawiryny przedstawiono poniżej w tabeli 4. d Zalecany schemat dawkowania rybawiryny u pacjentów dorosłych ze zdekompensowaną marskością wątroby przedstawiono poniżej w tabeli 3. Tabela 2: Dawkowanie granulatu doustnego produktu Harvoni* u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Dawkowanie

Masa ciała w kg	Dawkowanie granulatu doustnego, w saszetce	Ledipaswir/sofosbuwir – dawka dobowa
≥35	dwie saszetki granulatu45 mg/200 mg raz na dobę	90 mg/400 mg/dobę
od 17 do <35	jedna saszetka granulatu45 mg/200 mg raz na dobę	45 mg/200 mg/dobę
<17	jedna saszetka granulatu33,75 mg/150 mg raz na dobę	33,75 mg/150 mg/dobę

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Dawkowanie

* Produkt Harvoni jest również dostępny w postaci tabletek powlekanych 45 mg/200 mg i 90 mg/400 mg (patrz punkt 5.1). Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego produktu Harvoni tabletki powlekane. Tabela 3: Wytyczne dotyczące dawkowania rybawiryny podawanej w skojarzeniu z produktem Harvoni pacjentom dorosłym ze zdekompensowaną marskością wątroby

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Dawkowanie

Pacjent	Dawka rybawiryny*
Marskość wątroby stopnia B wgskali Childa-Pugha-Turcotte’a (CPT) przed przeszczepieniem	1000 mg na dobę u pacjentów o masie ciała <75 kg i 1200 mgu pacjentów o masie ciała ≥75 kg
Marskość wątroby stopnia C wg skali CPT przed przeszczepieniemMarskość wątroby stopnia B lub C wg skali CPT po przeszczepieniu	Dawka początkowa 600 mg, którą można stopniowo zwiększyć do maksymalnie 1000/1200 mg na dobę (1000 mg na dobęu pacjentów o masie ciała <75 kg i 1200 mg u pacjentówo masie ciała ≥75 kg) pod warunkiem, że jest dobrze tolerowana. Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, należy ją zmniejszyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymiw oparciu o stężenia hemoglobiny.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Dawkowanie

* Jeżeli z powodu nietolerancji nie można osiągnąć bardziej znormalizowanej (w stosunku do masy ciała i czynności nerek) dawki rybawiryny, należy rozważyć 24-tygodniowy okres leczenia produktem Harvoni w skojarzeniu z rybawiryną, aby zminimalizować ryzyko nawrotu. Jeśli rybawiryna jest stosowana u dorosłych równocześnie z produktem Harvoni, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rybawiryny. U dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych zaleca się następujący schemat dawkowania rybawiryny, w którym dawka rybawiryny jest podawana w dwóch dobowych dawkach podzielonych, z pożywieniem: Tabela 4: Wytyczne dotyczące dawkowania rybawiryny podawanej w skojarzeniu z produktem Harvoni dzieciom i młodzieży w wieku 3 lat i starszych.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Dawkowanie

Masa ciała w kg	Dawka rybawiryny*
<47	15 mg/kg mc./dobę
47-49	600 mg/dobę
50-65	800 mg/dobę
66-74	1000 mg/dobę
≥75	1200 mg/dobę

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Dawkowanie

* Dobowa dawka rybawiryny jest ustalana w zależności od masy ciała i podawana doustnie z pożywieniem w dwóch podzielonych dawkach. Modyfikacja dawki rybawiryny u dorosłych przyjmujących 1000-1200 mg na dobę Jeśli produkt Harvoni jest stosowany w skojarzeniu z rybawiryną i u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z rybawiryną, należy zmodyfikować dawkę rybawiryny lub w stosownych przypadkach przerwać jej podawanie, aż do ustąpienia lub zmniejszenia nasilenia działania niepożądanego. W tabeli 5 przedstawiono wytyczne dotyczące modyfikacji dawki i przerwania podawania na podstawie stężenia hemoglobiny i stanu kardiologicznego pacjenta. Tabela 5: Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki rybawiryny u dorosłych podczas równoczesnego podawania z produktem Harvoni

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Dawkowanie

Wartości laboratoryjne	Należy zmniejszyć dawkęrybawiryny do 600 mg/dobę, jeśli:	Należy przerwać podawanie rybawiryny, jeśli:
Stężenie hemoglobiny u pacjentówbez choroby serca	<10 g/dl	<8,5 g/dl
Stężenie hemoglobiny u pacjentów ze stabilną chorobą serca w wywiadzie	zmniejszenie stężenia hemoglobiny o ≥2 g/dl w czasie dowolnego 4-tygodniowegookresu leczenia	<12 g/dl pomimo 4 tygodni leczenia zmniejszoną dawką

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Dawkowanie

Po zaprzestaniu stosowania rybawiryny z powodu nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych lub objawów klinicznych możliwe jest podjęcie próby ponownego rozpoczęcia stosowania rybawiryny w dawce 600 mg na dobę i następnie zwiększenie dawki do 800 mg na dobę. Jednak nie zaleca się zwiększenia dawki rybawiryny do dawki początkowej (1000 mg do 1200 mg na dobę). Dzieci w wieku <3 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Harvoni u dzieci w wieku <3 lat. Dane nie są dostępne. Pominięcie dawki Należy poinformować pacjentów, że w przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 5 godzin od podania dawki należy przyjąć dodatkową dawkę. Jeśli wymioty wystąpią później niż 5 godzin od podania dawki, nie jest konieczna kolejna dawka (patrz punkt 5.1). Jeśli pominięto dawkę i nie minęło jeszcze 18 godzin od normalnego czasu przyjmowania, należy poinformować pacjentów, aby przyjęli dodatkową dawkę jak najszybciej i wówczas następną dawkę powinni przyjąć o zwykłej porze.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Dawkowanie

Jeśli minęło więcej niż 18 godzin, należy poinformować pacjentów, aby odczekali i przyjęli następną dawkę o zwykłej porze. Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki. Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. Estimated Glomerular Filtration Rate , eGFR] <30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz u pacjentów w krańcowym stadium choroby nerek (ang. End Stage Renal Disease, ESRD) wymagającym dializy. Produkt Harvoni można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A, B lub C według klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte’a [CPT]) (patrz punkt 5.2). Określono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ledipaswiru/sofosbuwiru u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Do podania doustnego. Produkt Harvoni można przyjmować z pożywieniem lub bez. Aby ułatwić połknięcie granulatu doustnego produktu Harvoni, można przyjąć go z pożywieniem lub wodą jak przedstawiono poniżej. Produkt Harvoni można również połknąć bez przyjmowania pożywienia lub popijania wodą. Przyjmowanie granulatu produktu Harvoni z pożywieniem dla ułatwienia połykania Należy poinstruować pacjentów, aby w celu przyjęcia granulatu z pożywieniem dla ułatwienia połykania granulatu, posypali nim jedną lub więcej łyżek niekwaśnego, miękkiego pożywienia o temperaturze pokojowej lub niższej niż pokojowa.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Dawkowanie

Należy poinstruować pacjentów, aby przyjęli granulat produktu Harvoni w ciągu 30 minut od delikatnego wymieszania go z pożywieniem i połknęli całą zawartość bez żucia, aby uniknąć odczucia gorzkiego smaku. Do niekwaśnych pokarmów należą, m.in. syrop czekoladowy, puree ziemniaczane i lody. Przyjmowanie granulatu produktu Harvoni z wodą dla ułatwienia połykania Należy poinstruować pacjentów, aby w celu przyjęcia granulatu z wodą, umieścili go bezpośrednio w jamie ustnej, a następnie połknęli, popijając wodą. Przyjmowanie granulatu produktu Harvoni bez przyjmowania pożywienia lub popijania wodą Należy poinstruować pacjentów, aby w celu przyjęcia granulatu bez wody lub pożywienia, umieścili go bezpośrednio w jamie ustnej, a następnie połknęli. Pacjentów należy poinformować, aby połykali całą zawartość bez żucia (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Równoczesne podawanie z rozuwastatyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie z silnymi induktorami P-gp Produkty lecznicze, będące silnymi induktorami glikoproteiny P (P-gp) w jelitach (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego). Równoczesne podawanie spowoduje znaczne zmniejszenie stężeń ledipaswiru i sofosbuwiru w osoczu i może prowadzić do utraty skuteczności produktu Harvoni (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu Harvoni nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi sofosbuwir. Swoista dla genotypu aktywność Informacje na temat zalecanych schematów leczenia dla różnych genotypów HCV, patrz punkt 4.2. Informacje na temat swoistej dla genotypu aktywności wirusologicznej i klinicznej, patrz punkt 5.1. Dane kliniczne wspierające stosowanie produktu Harvoni u dorosłych z zakażeniem HCV genotypu 3 są ograniczone (patrz punkt 5.1). Nie badano względnej skuteczności 12-tygodniowego schematu leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem z rybawiryną w porównaniu z 24-tygodniowym schematem leczenia sofosbuwirem z rybawiryną. Zaleca się konserwatywne 24-tygodniowe leczenie wszystkich uprzednio leczonych pacjentów z genotypem 3 oraz uprzednio nieleczonych pacjentów z genotypem 3 z marskością wątroby (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów zakażonych genotypem 3 stosowanie produktu Harvoni (zawsze w skojarzeniu z rybawiryną) należy rozważać jedynie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka progresji klinicznej choroby oraz u których nie można zastosować alternatywnych sposobów leczenia. Dane kliniczne wspierające stosowanie produktu Harvoni u dorosłych z zakażeniem HCV genotypu 2 i 6 są ograniczone (patrz punkt 5.1). Ciężka bradykardia i blok serca Podczas stosowania schematów zawierających sofosbuwir jednocześnie z amiodaronem zaobserwowano zagrażające życiu przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca. Bradykardia występowała zwykle w ciągu kilku godzin do dni, ale obserwowano także przypadki, w których ten czas był dłuższy, najczęściej do 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia HCV. Amiodaron należy podawać pacjentom przyjmującym produkt Harvoni wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych alternatywnych leków przeciwarytmicznych jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli jednoczesne stosowanie amiodaronu jest konieczne, zaleca się monitorowanie czynności serca pacjentów w warunkach szpitalnych przez pierwsze 48 godzin od rozpoczęcia jednoczesnego podawania; a następnie częstość pracy serca powinna być monitorowana w warunkach ambulatoryjnych lub samodzielnie przez pacjenta, codziennie przez co najmniej pierwsze 2 tygodnie leczenia. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu należy również monitorować czynność serca w sposób opisany powyżej u pacjentów, którzy przerwali stosowanie amiodaronu w ciągu ostatnich kilku miesięcy i mają rozpocząć przyjmowanie produktu Harvoni. Należy powiadomić wszystkich pacjentów przyjmujących równocześnie lub niedawno amiodaron o ryzyku wystąpienia objawów bradykardii i bloku serca oraz o konieczności niezwłocznego zwrócenia się o pomoc lekarską w przypadku ich wystąpienia.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie u pacjentów z cukrzycą U pacjentów z cukrzycą, po rozpoczęciu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim, może nastąpić poprawa regulacji stężenia glukozy, mogąca prowadzić do objawowej hipoglikemii. U pacjentów z cukrzycą rozpoczynających leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim należy ściśle kontrolować stężenie glukozy, zwłaszcza przez pierwsze 3 miesiące, a tok leczenia cukrzycy należy w razie konieczności modyfikować. Lekarza prowadzącego leczenie cukrzycy należy poinformować, kiedy pacjent rozpoczyna leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim. Równoczesne zakażenie HCV i HBV (wirusem zapalenia wątroby typu B) W trakcie leczenia lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim i po takim leczeniu zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), niekiedy prowadzące do zgonu.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u wszystkich pacjentów badanie przesiewowe na obecność HBV. Pacjenci z równocześnie występującym zakażeniem HBV i HCV są zagrożeni reaktywacją HBV i dlatego należy ich monitorować oraz postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Leczenie pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leki działające bezpośrednio na HCV U pacjentów, u których nie powiodło się leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem, w większości przypadków obserwuje się selekcję mutacji opornych na inhibitor NS5A, które znacznie zmniejszają wrażliwość na ledipaswir (patrz punkt 5.1). Ograniczone dane wskazują, że mutacje NS5A nie nawracały podczas długoterminowej obserwacji. Obecnie nie ma dostępnych żadnych danych wspierających skuteczność ponownego leczenia pacjentów, u których nie powiodło się leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem z późniejszym zastosowaniem schematu zawierającego inhibitor NS5A.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Obecnie również nie ma dostępnych żadnych danych wspierających skuteczność inhibitorów proteazy NS3/4A u pacjentów, u których nie powiodło się uprzednie leczenie zawierające inhibitor proteazy NS3/4A. W związku z tym tego typu pacjenci powinni zatem polegać na produktach leczniczych z innej klasy, które umożliwią wyeliminowanie infekcji HCV. Należy zatem rozważyć wydłużenie leczenia pacjentów, dla których dalsze opcje leczenia są niepewne. Zaburzenia czynności nerek Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] <30 ml/min/1,73 m 2 ) i ESRD wymagającym hemodializy. Produkt Harvoni można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.8, 5.1 i 5.2).

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku stosowania produktu Harvoni w skojarzeniu z rybawiryną należy również zapoznać się z treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego rybawiryny dla pacjentów z klirensem kreatyniny (ang. Creatinine Clearence, CrCl) <50 ml/min (patrz punkt 5.2). Dorośli ze zdekompensowaną marskością wątroby i (lub) oczekujący na przeszczepienie lub po przeszczepieniu wątroby Nie badano skuteczności ledipaswiru/sofosbuwiru u pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 5 i genotypu 6 ze zdekompensowaną marskością wątroby i (lub) oczekujących na przeszczepienie lub po przeszczepieniu wątroby. Leczenie produktem Harvoni należy prowadzić z uwzględnieniem oceny stosunku korzyści i ryzyka dla danego pacjenta. Stosowanie z umiarkowanymi induktorami P-gp Produkty lecznicze, będące umiarkowanymi induktorami P-gp w jelitach (np. okskarbazepina), mogą zmniejszać stężenia ledipaswiru i sofosbuwiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Harvoni.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Harvoni (patrz punkt 4.5). Stosowanie z określonymi przeciwwirusowymi schematami leczenia HIV Wykazano, że produkt Harvoni zwiększa narażenie na tenofowir, w szczególności, gdy jest stosowany w skojarzeniu ze schematem leczenia HIV zawierającym fumaran tenofowiru dizoproksylu i produkt nasilający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat). Nie określono bezpieczeństwa stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu w połączeniu z produktem Harvoni i produktem nasilającym właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści związane z równoczesnym podawaniem produktu Harvoni z tabletką złożoną o ustalonej dawce zawierającą elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabinę/fumaran tenofowiru dizoproksylu lub z fumaranem tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV (np.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

atazanawir lub darunawir), szczególnie w przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń czynności nerek. Pacjentów otrzymujących produkt Harvoni równocześnie z elwitegrawirem/kobicystatem/emtrycytabiną/fumaranem tenofowiru dizoproksylu lub z fumaranem tenofowiru dizoproksylu oraz ze wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy monitorować, czy występują u nich działania niepożądane związane z tenofowirem. W celu uzyskania informacji na temat monitorowania czynności nerek, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego fumaranu tenofowiru dizoproksylu, emtrycytabiny/fumaranu tenofowiru dizoproksylu lub elwitegrawiru/kobicystatu/emtrycytabiny/fumaranu tenofowiru dizoproksylu. Stosowanie z inhibitorami reduktazy HMG CoA Równoczesne podawanie produktu Harvoni z inhibitorami reduktazy HMG CoA (statyny) może znacząco zwiększyć stężenie statyny, co z kolei zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu Harvoni u dzieci w wieku <3 lat, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej populacji. Substancje pomocnicze Produkt Harvoni zawiera barwnik azowy – żółcień pomarańczową FCF (E110), który może powodować reakcje alergiczne. Zawiera również laktozę. Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na saszetkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ produkt Harvoni zawiera ledipaswir i sofosbuwir, wszelkie interakcje, które zostały zidentyfikowane indywidualnie dla tych substancji czynnych, mogą wystąpić z produktem Harvoni. Potencjalny wpływ produktu Harvoni na inne produkty lecznicze Ledipaswir jest inhibitorem in vitro transportera leku P-gp i białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein , BCRP) i może zwiększać wchłanianie jelitowe równocześnie podawanych substratów takich transporterów. Potencjalny wpływ innych produktów leczniczych na produkt Harvoni Ledipaswir i sofosbuwir są substratami transportera leków P-gp i BCRP, natomiast GS-331007 nim nie jest. Produkty lecznicze będące silnymi induktorami P-gp (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego) mogą znacznie zmniejszać stężenie ledipaswiru i sofosbuwiru w osoczu prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego ledipaswiru/sofosbuwiru i tym samym ich stosowanie razem z produktem Harvoni jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Interakcje

Produkty lecznicze będące umiarkowanymi induktorami P-gp w jelitach (np. okskarbazepina), mogą zmniejszać stężenia ledipaswiru i sofosbuwiru w osoczu prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Harvoni. Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Harvoni (patrz punkt 4.4). Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi hamującymi P-gp i (lub) BCRP może zwiększać stężenia ledipaswiru i sofosbuwiru w osoczu bez zwiększenia stężenia GS-331007 w osoczu; produkt Harvoni można podawać jednocześnie z inhibitorami P-gp i (lub) BCRP. Nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji produktu leczniczego z ledipaswirem/sofosbuwirem z udziałem enzymów CYP450 lub UGT1A1. Pacjenci leczeni antagonistami witaminy K Ponieważ czynność wątroby może się zmienić w trakcie leczenia produktem Harvoni, zaleca się ścisłe kontrolowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR).

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Interakcje

Wpływ leczenia DAA na leki metabolizowane w wątrobie Zmiany czynności wątroby podczas leczenia DAA, związane z eliminacją zakażenia HCV, mogą wpływać na farmakokinetykę leków metabolizowanych w wątrobie (np. leków immunosupresyjnych, takich jak inhibitory kalcyneuryny). Interakcje między produktem Harvoni i innymi produktami leczniczymi Tabela 6 zawiera wykaz ustalonych lub potencjalnie istotnych klinicznie interakcji między produktami leczniczymi (gdzie 90% przedział ufności [CI] stosunku średnich geometrycznych wyznaczonych metodą najmniejszych kwadratów [ang. Geometric Least-Squares Mean , GLSM] był w zakresie „↔”, większy „↑” lub mniejszy „↓” od wstępnie określonych granic równoważności). Opisane interakcje między produktami leczniczymi oparte są na badaniach przeprowadzonych z zastosowaniem ledipaswiru/sofosbuwiru lub ledipaswiru i sofosbuwiru jako pojedynczych substancji lub są one przewidywanymi interakcjami między produktami leczniczymi, które mogą występować podczas stosowania ledipaswiru/sofosbuwiru.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Interakcje

Tabela nie zawiera wszystkich interakcji. Tabela 6: Interakcje między produktem Harvoni i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmi a, bn	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Harvoni
LEKI ZMNIEJSZAJĄCE ILOŚĆ KWASU W ŻOŁĄDKU
	Rozpuszczalność ledipaswiru zmniejsza się wraz ze wzrostem pH. Oczekuje się, że produkty leczniczezwiększające pH w żołądku będą zmniejszać stężenie ledipaswiru.
Leki zobojętniające sok żołądkowy
np. wodorotlenek glinu lub magnezu; węglan wapnia	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Ledipaswir↔ Sofosbuwir↔ GS-331007	Zaleca się, aby między podaniem leku zobojętniającego sok żołądkowy i produktu Harvoni upłynęły 4 godziny.
	(Wzrost pH w żołądku)
Antagoniści receptora H2
Famotydyna(40 mg dawka pojedyncza)/ ledipaswir (90 mg dawka pojedyncza)c/ sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)c, d	Ledipaswir↓ Cmax 0,80 (0,69; 0,93)↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06)Sofosbuwir↑ Cmax 1,15 (0,88; 1,50)↔ AUC 1,11 (1,00; 1,24)	Antagonistów receptora H2 można podawać równocześnie lub naprzemiennie z produktem Harvoni w dawce nieprzekraczającej dawek porównywalnych z famotydyną 40 mg dwa razy na dobę.
Famotydyna podawana równocześnie z produktem Harvonid	GS-331007↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14)↔ AUC 1,06 (1,02; 1,11)
Cymetydynae Nizatydynae Ranitydynae	(Wzrost pH w żołądku)
Famotydyna(40 mg dawka pojedyncza)/ ledipaswir (90 mg dawka pojedyncza)c/ sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)c, d	Ledipaswir↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00)↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20)Sofosbuwir↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32)↔ AUC 0,95 (0,82; 1,10)
Famotydyna podawana12 godzin przed produktemHarvonid	GS-331007↔ Cmax 1,13 (1,07; 1,20)↔ AUC 1,06 (1,01; 1,12)
	(Wzrost pH w żołądku)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmi a, bn	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Harvoni
Inhibitory pompy protonowej
Omeprazol(20 mg raz na dobę)/ ledipaswir (90 mg dawka pojedyncza)c/ sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)c	Ledipaswir↓ Cmax 0,89 (0,61; 1,30)↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39)Sofosbuwir↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42)↔ AUC 1,00 (0,80; 1,25)	Dawki inhibitora pompy protonowej porównywalne do omeprazolu 20 mg można podawać równocześnie z produktem Harvoni. Inhibitorów pompy protonowej nie należy przyjmować przed produktem Harvoni.
Omeprazol podawany równocześnie z produktem Harvoni	GS-331007↔ Cmax 1,14 (1,01; 1,29)↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12)
Lanzoprazole Rabeprazole PantoprazoleEsomeprazole	(Wzrost pH w żołądku)
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Amiodaron	Wpływ na stężenia amiodaronu, sofosbuwirui ledipaswiru jest nieznany.	Równoczesne podawanie amiodaronu ze schematem zawierającym sofosbuwir może powodować wystąpienie ciężkiej objawowej bradykardii.Stosować wyłącznie w przypadku braku dostępności alternatywnych metod leczenia. Zaleca się dokładne kontrolowanie w przypadkupodawania tego produktu leczniczego w skojarzeniu z produktem Harvoni (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Digoksyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↑ Digoksyna↔ Ledipaswir↔ Sofosbuwir↔ GS-331007	Równoczesne podawanie produktu Harvoniz digoksyną może zwiększać stężenie digoksyny. Należy zachować ostrożność i przeprowadzać monitorowanie stężenia terapeutycznego digoksyny w przypadku równoczesnego podawaniaz produktem Harvoni.
	(Inhibicja P-gp)
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Eteksylan dabigatranu	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↑ Dabigatran↔ Ledipaswir↔ Sofosbuwir↔ GS-331007	Zaleca się monitorowanie kliniczne, zwracając uwagę na oznaki krwawienia i niedokrwistości,w przypadku równoczesnego stosowania eteksylanu dabigatranu z produktem Harvoni. Przeprowadzanie badań koagulacji krwi pomaga zidentyfikować pacjentów z zwiększonym ryzykiem krwawieniaw wyniku zwiększonego narażenia na eteksylan dabigatranu.
	(Inhibicja P-gp)
Antagoniści witaminy K	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Zaleca się ścisłe kontrolowanie wartości INR dla wszystkich antagonistów witaminy K. Powodem zalecenia są zmiany czynności wątroby w trakcieleczenia produktem Harvoni.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmi a, bn	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Harvoni
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Fenobarbital Fenytoina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Ledipaswir↓ Sofosbuwir↔ GS-331007	Stosowanie produktu Harvoni z fenobarbitalemi fenytoiną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
	(Indukcja P-gp)
Karbamazepina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Ledipaswir	Stosowanie produktu Harvoni z karbamazepiną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
	Obserwowane:Sofosbuwir↓ Cmax 0,52 (0,43; 0,62)↓ AUC 0,52 (0,46; 0,59)Cmin (n.d.)
	GS-331007↔ Cmax 1,04 (0,97; 1,11)↔ AUC 0,99 (0,94; 1,04)Cmin (n.d.)
	(Indukcja P-gp)
Okskarbazepina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Ledipaswir↓ Sofosbuwir↔ GS-331007	Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Harvoni z okskarbazepiną zmniejszy stężenie ledipaswiru i sofosbuwiru, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Harvoni. Równoczesne podawanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
	(Indukcja P-gp)
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfampicyna (600 mg raz na dobę)/ ledipaswir (dawka pojedyncza 90 mg)d	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:Ryfampicyna↔ Cmax↔ AUC↔ Cmin	Stosowanie produktu Harvoni z ryfampicyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
	Obserwowane:Ledipaswir↓ Cmax 0,65 (0,56; 0,76)↓ AUC 0,41 (0,36; 0,48)
	(Indukcja P-gp)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmi a, bn	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Harvoni
Ryfampicyna (600 mg raz na dobę)/ sofosbuwir (dawka pojedyncza400 mg)d	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:Ryfampicyna↔ Cmax↔ AUC↔ Cmin
	Obserwowane:Sofosbuwir↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29)↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32)
	GS-331007↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34)↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03)
	(Indukcja P-gp)
Ryfabutyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Ledipaswir	Stosowanie produktu Harvoni z ryfabutyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
	Obserwowane:Sofosbuwir↓ Cmax 0,64 (0,53; 0,77)↓ AUC 0,76 (0,63; 0,91)Cmin (n.d.)
	GS-331007↔ Cmax 1,15 (1,03; 1,27)↔ AUC 1,03 (0,95; 1,12)Cmin (n.d.)
	(Indukcja P-gp)
Ryfapentyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Ledipaswir↓ Sofosbuwir↔ GS-331007	Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Harvoni z ryfapentyną zmniejszy stężenie ledipaswiru i sofosbuwiru, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Harvoni. Równoczesne podawanie nie jest zalecane.
	(Indukcja P-gp)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmi a, bn	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Harvoni
LEKI USPOKAJAJĄCE/NASENNE
Midazolam (pojedyncza dawka 2,5 mg)/ ledipaswir (pojedyncza dawka 90 mg)	Obserwowane:Midazolam↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,14)↔ AUC 0,99 (0,95; 1,04)(Inhibicja CYP3A)	Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu Harvoni ani midazolamu.
Ledipaswir (90 mg razna dobę)	Midazolam↔ Cmax 0,95 (0,87; 1,04)↔ AUC 0,89 (0,84; 0,95)(Indukcja CYP3A)
	Oczekiwane:↔ Sofosbuwir↔ GS-331007
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY ODWROTNEJ TRANSKRYPTAZY
Efawirenz/ emtrycytabina/ fumaran tenofowiru dizoproksylu(600 mg/ 200 mg/ 300 mg/ raz na dobę)/ ledipaswir (90 mg raz na dobę)c/ sofosbuwir (400 mg razna dobę)c, d	Efawirenz↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97)↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96)↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99)Emtrycytabina↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21)↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11)↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni lub efawirenzu/ emtrycytabiny/ fumaranu tenofowiru dizoproksylu.
	Tenofowir↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04)↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23)↑ Cmin 2,63 (2,32; 2,97)
	Ledipaswir↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75)↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75)↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76)
	Sofosbuwir↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10)
	GS-331007↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96)↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97)↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaa, bAUC, Cmax, Cmin	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Harvoni
Emtrycytabina/ rylpiwiryna/ fumaran tenofowiru dizoproksylu(200 mg/ 25 mg/ 300 mg raz na dobę)/ ledipaswir (90 mg raz na dobę)c/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę)c, d	Emtrycytabina↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06)↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08)↔ Cmin 1,06 (0,97; 1,15)Rylpiwiryna↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07)↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11)↔ Cmin 1,12 (1,03; 1,21)Tenofowir↔ Cmax 1,32 (1,25; 1,39)↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50)↑ Cmin 1,91 (1,74; 2,10)Ledipaswir↔ Cmax 1,01 (0,95; 1,07)↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,25)Sofosbuwir↔ Cmax 1,05 (0,93; 1,20)↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21)GS-331007↔ Cmax 1,06 (1,01; 1,11)↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19)↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,24)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni lub emtrycytabiny/ rylpiwiryny/ fumaranu tenofowiru dizoproksylu.
Abakawir/ lamiwudyna (600 mg/ 300 mg raz na dobę)/ ledipaswir (90 mg raz na dobę)c/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę)c, d	Abakawir↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97)↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94)Lamiwudyna↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00)↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98)↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20)Ledipaswir↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19)↔ AUC 1,18 (1,10; 1,28)↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36)Sofosbuwir↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35)↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35)GS-331007↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07)↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09)↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni lub abakawiru/ lamiwudyny.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaa, bAUC, Cmax, Cmin	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Harvoni
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY PROTEAZY HIV
Atazanawir wzmocniony rytonawirem(300 mg/ 100 mg raz na dobę)/ ledipaswir (90 mg raz na dobę)c/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę)c, d	Atazanawir↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,15)↔ AUC 1,33 (1,25; 1,42)↑ Cmin 1,75 (1,58; 1,93)Ledipaswir↑ Cmax 1,98 (1,78; 2,20)↑ AUC 2,13 (1,89; 2,40)↑ Cmin 2,36 (2,08; 2,67)Sofosbuwir↔ Cmax 0,96 (0,88; 1,05)↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)GS-331007↔ Cmax 1,13 (1,08; 1,19)↔ AUC 1,23 (1,18; 1,29)↔ Cmin 1,28 (1,21; 1,36)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni lub atazanawiru (wzmocnionego rytonawirem).Tenofowir/emtrycytabina w skojarzeniuz atazanawirem/rytonawirem, patrz poniżej.
Atazanawir wzmocniony rytonawirem (300 mg/ 100 mg raz na dobę)i emtrycytabina/ fumaran tenofowiru dizoproksylu (200 mg/ 300 mg razna dobę)/ ledipaswir (90 mg raz na dobę)c/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę)c, dPodawane równocześnief	Atazanawir↔ Cmax 1,07 (0,99; 1,14)↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37)↑ Cmin 1,63 (1,45; 1,84)Rytonawir↔ Cmax 0,86 (0,79; 0,93)↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05)↑ Cmin 1,45 (1,27; 1,64)Emtrycytabina↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02)↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04)↔ Cmin 1,04 (0,96; 1,12)Tenofowir↑ Cmax 1,47 (1,37; 1,58)↔ AUC 1,35 (1,29; 1,42)↑ Cmin 1,47 (1,38; 1,57)Ledipaswir↑ Cmax 1,68 (1,54; 1,84)↑ AUC 1,96 (1,74; 2,21)↑ Cmin 2,18 (1,91; 2,50)Sofosbuwir↔ Cmax 1,01 (0,88; 1,15)↔ AUC 1,11 (1,02; 1,21)GS-331007↔ Cmax 1,17 (1,12; 1,23)↔ AUC 1,31 (1,25; 1,36)↑ Cmin 1,42 (1,34; 1,49)	W przypadku podawania z fumaranem tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniuz atazanawirem/rytonawirem, produkt Harvoni zwiększał stężenie tenofowiru.Nie określono bezpieczeństwa stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu w połączeniu z produktem Harvoni i produktem nasilającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawir lub kobicystat).Jeśli nie ma innych możliwości leczenia, należy zachować ostrożność i często kontrolować czynność nerek podczas skojarzonego stosowania powyższych produktów (patrz punkt 4.4).Stężenia atazanawiru są również zwiększone co prowadzi do ryzyka zwiększonego stężenia bilirubiny i (lub) żółtaczki. Ryzyko to jest jeszcze większe w przypadku stosowania rybawirynyw ramach schematu leczenia HCV.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaa, bAUC, Cmax, Cmin	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Harvoni
Darunawir wzmocniony rytonawirem(800 mg/ 100 mg razna dobę)/ ledipaswir (90 mgraz na dobę)d	Darunawir↔ Cmax 1,02 (0,88; 1,19)↔ AUC 0,96 (0,84; 1,11)↔ Cmin 0,97 (0,86; 1,10)Ledipaswir↑ Cmax 1,45 (1,34; 1,56)↑ AUC 1,39 (1,28; 1,49)↑ Cmin 1,39 (1,29; 1,51)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni lub darunawiru (wzmocnionego rytonawirem).Tenofowir/emtrycytabina w skojarzeniuz darunawirem/rytonawirem, patrz poniżej.
Darunawir wzmocniony rytonawirem(800 mg/ 100 mg raz na dobę)/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę)	Darunawir↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01)↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00)↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96)Sofosbuwir↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92)↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59)GS-331007↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05)↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)
Darunawir wzmocniony rytonawirem (800 mg/ 100 mg raz na dobę)i emtrycytabina/ fumaran tenofowiru dizoproksylu (200 mg/ 300 mg razna dobę)/ ledipaswir (90 mg raz na dobę)c/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę)c, dPodawane równocześnief	Darunawir↔ Cmax 1,01 (0,96; 1,06)↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08)↔ Cmin 1,08 (0,98; 1,20)Rytonawir↔ Cmax 1,17 (1,01; 1,35)↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36)↑ Cmin 1,48 (1,34; 1,63)Emtrycytabina↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,08)↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08)↔ Cmin 1,03 (0,97; 1,10)Tenofowir↑ Cmax 1,64 (1,54; 1,74)↑ AUC 1,50 (1,42; 1,59)↑ Cmin 1,59 (1,49; 1,70)Ledipaswir↔ Cmax 1,11 (0,99; 1,24)↔ AUC 1,12 (1,00; 1,25)↔ Cmin 1,17 (1,04; 1,31)Sofosbuwir↓ Cmax 0,63 (0,52; 0,75)↓ AUC 0,73 (0,65; 0,82)GS-331007↔ Cmax 1,10 (1,04; 1,16)↔ AUC 1,20 (1,16; 1,24)↔ Cmin 1,26 (1,20; 1,32)	W przypadku podawaniaz darunawirem/rytonawirem w skojarzeniuz fumaranem tenofowiru dizoproksylu, produkt Harvoni zwiększał stężenie tenofowiru.Nie określono bezpieczeństwa stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu w połączeniu z produktem Harvoni i produktem nasilającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawir lub kobicystat).Jeśli nie ma innych możliwości leczenia, należy zachować ostrożność i często kontrolować czynność nerek podczas skojarzonego stosowania powyższych produktów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaa, bAUC, Cmax, Cmin	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Harvoni
Lopinawir wzmocniony rytonawiremi emtrycytabina/ fumaran tenofowiru dizoproksylu	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↑ Lopinawir↑ Rytonawir↔ Emtrycytabina↑ Tenofowir↑ Ledipaswir↔ Sofosbuwir↔ GS-331007	W przypadku podawaniaz lopinawirem/rytonawirem w skojarzeniuz fumaranem tenofowiru dizoproksylu, oczekuje się, że produkt Harvoni będzie zwiększał stężenie tenofowiru.Nie określono bezpieczeństwa stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu w połączeniu z produktem Harvoni i produktem nasilającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawir lub kobicystat).Jeśli nie ma innych możliwości leczenia, należy zachować ostrożność i często kontrolować czynnośćnerek podczas skojarzonego stosowania powyższych produktów (patrz punkt 4.4).
Typranawir wzmocniony rytonawirem	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Ledipaswir↓ Sofosbuwir↔ GS-331007(Indukcja P-gp)	Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Harvoni z typrawirem (wzmocnionym rytonawirem) zmniejszy stężenie ledipaswiru, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Harvoni. Równoczesne podawanie nie jest zalecane.
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY INTEGRAZY
Raltegrawir(400 mg dwa razy na dobę)/ ledipaswir (90 mg razna dobę)d	Raltegrawir↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02)↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02)↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46)Ledipaswir↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00)↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00)↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktuHarvoni lub raltegrawiru.
Raltegrawir(400 mg dwa razy na dobę)/ sofosbuwir (400 mg razna dobę)d	Raltegrawir↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)Sofosbuwir↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08)↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)GS-331007↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,19)↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaa, bAUC, Cmax, Cmin	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Harvoni
Elwitegrawir/ kobicystat/ emtrycytabina/ fumaran tenofowiru dizoproksylu (150 mg/ 150 mg/ 200 mg/ 300 mg raz na dobę)/ ledipaswir (90 mg razna dobę)c/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę)c	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↔ Emtrycytabina↑ TenofowirObserwowane:Elwitegrawir↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95)↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09)↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49)Kobicystat↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32)↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70)↑ Cmin 4,25 (3,47; 5,22)Ledipaswir↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75)↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94)↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08)Sofosbuwir↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56)↑ AUC 1,36 (1,21; 1,52)GS-331007↑ Cmax 1,33 (1,22; 1,44)↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48)↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59)	W przypadku podawania z elwitegrawirem/ kobicystatem/ emtrycytabiną/ fumaranem tenofowiru dizoproksylu, oczekuje się, że produkt Harvoni będzie zwiększał stężenie tenofowiru.Nie określono bezpieczeństwa stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu w połączeniu z produktem Harvoni i produktem nasilającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawir lub kobicystat).Jeśli nie ma innych możliwości leczenia, należy zachować ostrożność i często kontrolować czynność nerek podczas skojarzonego stosowania powyższych produktów (patrz punkt 4.4).
Dolutegrawir	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↔ Dolutegrawir↔ Ledipaswir↔ Sofosbuwir↔ GS-331007	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
SUPLEMENTY ZIOŁOWE
Ziele dziurawca zwyczajnego	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Ledipaswir↓ Sofosbuwir↔ GS-331007(Indukcja P-gp)	Stosowanie produktu Harvoni z zielem dziurawca zwyczajnego jest przeciwskazane (patrz punkt 4.3).
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CoA
Rozuwastatynag	↑ Rozuwastatyna(Inhibicja transporterów leku OATP i BCRP)	Równoczesne podawanie produktu Harvoniz rozuwastatyną może znacząco zwiększyć stężenie rozuwastatyny (kilkukrotne zwiększenie AUC),co jest powiązane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy.Równoczesne podawanie produktu Harvoniz rozuwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaa, bAUC, Cmax, Cmin	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Harvoni
Prawastatynag	↑ Prawastatyna	Równoczesne podawanie produktu Harvoniz prawastatyną może znacząco zwiększyć stężenie prawastatyny, co jest powiązane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia miopatii. U tych pacjentów zaleca się kontrolę kliniczną i biochemiczną, jak również może być konieczne dostosowanie dawki(patrz punkt 4.4).
Inne statyny	Oczekiwane:↑ Statyny	Nie można wykluczyć interakcji z innymi inhibitorami reduktazy HMG CoA. Podczas równoczesnego stosowania z produktem Harvoni należy rozważyć zmniejszenie dawki statynoraz uważnie monitorować pod kątem działań niepożądanych statyn (patrz punkt 4.4).
OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadon	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↔ Ledipaswir	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni lub metadonu.
Metadon(Leczenie podtrzymujące metadonem [30do 130 mg/dobę])/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę)d	R-metadon↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)S-metadon↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)Sofosbuwir↓ Cmax 0,95 (0,68; 1,33)↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69)GS-331007↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83)↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22)
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporynag	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↑ Ledipaswir↔ Cyklosporyna	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni lub cyklosporyny w momencie rozpoczęcia równoczesnego podawania. Później może być wymagane dokładne monitorowanie i potencjalne dostosowanie dawki cyklosporyny.
Cyklosporyna (600 mg dawkapojedyncza)/ sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)h	Cyklosporyna↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)Sofosbuwir↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)GS-331007↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaa, bAUC, Cmax, Cmin	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Harvoni
Takrolimus	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↔ Ledipaswir	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni lub takrolimusu w momencie rozpoczęcia równoczesnego podawania. Później może być wymagane dokładne monitorowanie i potencjalne dostosowanie dawki takrolimusu.
Takrolimus(5 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)h	Takrolimus↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90)↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40)Sofosbuwir↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57)GS-331007↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14)↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Norgestymat/ etynyloestradiol (norgestymat 0,180 mg/0,215 mg/ 0,25 mg/etynyloestradiol 0,025 mg)/ ledipaswir (90 mg razna dobę)d	Norelgestromin↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16)↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18)↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31)Norgestrel↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)↔ AUC 0,99 (0,82; 1,20)↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23)Etynyloestradiol↑ Cmax 1,40 (1,18; 1,66)↔ AUC 1,20 (1,04; 1,39)↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki doustnych środków antykoncepcyjnych.
Norgestymat/ etynyloestradiol (norgestymat 0,180 mg/0,215 mg/ 0,25 mg/etynyloestradiol 0,025 mg)/ sofosbuwir (400 mg razna dobę)d	Norelgestromin↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22)↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21)↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28)Norgestrel↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41)↑ AUC 1,19 (0,98; 1,45)↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51)Etynyloestradiol↔ Cmax 1,15 (0,97; 1,36)↔ AUC 1,09 (0,94; 1,26)↔ Cmin 0,99 (0,80; 1,23)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Interakcje

a Średni stosunek (90% CI) farmakokinetyki równocześnie podawanego leku w przypadku stosowania badanych produktów leczniczych w monoterapii lub w skojarzeniu. Brak wpływu = 1,00. b Wszystkie badania interakcji przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników. c Podawane w postaci produktu Harvoni. d Brak interakcji farmakokinetycznej w zakresie 70-143%. e Są to leki z klasy, dla której można przewidywać podobne interakcje. f Podawanie naprzemienne (z 12-godzinnym odstępem) atazanawiru/rytonawiru i emtrycytabiny/fumaranu tenofowiru dizoproksylu lub darunawiru/rytonawiru i emtrycytabiny/fumaranu tenofowiru dizoproksylu i produktu Harvoni wiązało się z podobnymi wynikami. g Badanie to przeprowadzono z zastosowaniem dwóch innych działających bezpośrednio leków przeciwwirusowych. h Równoważność biologiczna/granica równoważności 80-125%.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja mężczyzn i kobiet W przypadku stosowania produktu Harvoni w skojarzeniu z rybawiryną należy zachować nadzwyczajną ostrożność w celu uniknięcia ciąży u pacjentek i u partnerek pacjentów. Istotne działania teratogenne i (lub) embriotoksyczne wykazano u wszystkich gatunków zwierząt narażonych na rybawirynę. Kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i po zakończeniu leczenia przez okres zalecany w Charakterystyce Produktu Leczniczego rybawiryny. Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego rybawiryny. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania ledipaswiru, sofosbuwiru lub produktu Harvoni u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U szczurów i królików nie obserwowano istotnego wpływu na rozwój płodu po podaniu ledipaswiru lub sofosbuwiru. Jednak nie było możliwe całkowite oszacowanie wartości granicznych uzyskiwanych dla sofosbuwiru u szczurów względem narażenia u ludzi po podaniu zalecanej dawki klinicznej (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Harvoni w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy ledipaswir lub sofosbuwir i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie ledipaswiru i metabolitów sofosbuwiru do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Dlatego produktu Harvoni nie należy stosować podczas karmienia piersią. Płodność Brak dostępnych danych uzyskanych u ludzi dotyczących działania produktu Harvoni na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu ledipaswiru lub sofosbuwiru na płodność.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W przypadku równoczesnego podawania rybawiryny z produktem Harvoni zastosowanie mają przeciwwskazania dotyczące stosowania rybawiryny w okresie ciąży i podczas karmienia piersią (patrz również Charakterystyka Produktu Leczniczego rybawiryny).

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Harvoni (podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną) nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że zmęczenie występowało częściej u pacjentów leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem w porównaniu z placebo.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa u dorosłych Ocena bezpieczeństwa stosowania produktu Harvoni była głównie oparta na danych zbiorczych z badań klinicznych fazy III, bez grupy kontrolnej, z udziałem 1952 pacjentów, którzy otrzymali produkt Harvoni przez 8, 12 lub 24 tygodnie w tym 872 pacjentów, którzy otrzymywali produkt Harvoni w skojarzeniu z rybawiryną. Odsetek pacjentów, którzy trwale przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych, wynosił odpowiednio 0%, <1% i 1% w przypadku pacjentów otrzymujących ledipaswir/sofosbuwir przez 8, 12 i 24 tygodnie oraz odpowiednio <1%, 0% i 2% w przypadku pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną przez 8, 12 i 24 tygodnie. W badaniach klinicznych zmęczenie i ból głowy występowały częściej u pacjentów leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem w porównaniu z placebo.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Działania niepożądane

W przypadku badania ledipaswiru/sofosbuwiru z rybawiryną najczęstsze działania niepożądane leczenia skojarzonego ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa leczenia rybawiryną, bez zwiększenia częstości występowania lub nasilenia oczekiwanych działań niepożądanych leku. Tabelaryczny wykaz zdarzeń niepożądanych Następujące działania niepożądane zidentyfikowano dla produktu Harvoni (tabela 7). Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określone są jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000) lub bardzo rzadko (<1/10000). Tabela 7: Działania niepożądane zidentyfikowane dla produktu Harvoni

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia układu nerwowego:
Bardzo często	ból głowy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Często	wysypka
Nieznana	obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia ogólne:
Bardzo często	zmęczenie

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Działania niepożądane

Dorośli ze zdekompensowaną marskością wątroby i (lub) oczekujący na przeszczepienie lub po przeszczepieniu wątroby Profil bezpieczeństwa ledipaswiru/sofosbuwiru z rybawiryną, podawanych przez 12 lub 24 tygodnie, u dorosłych ze zdekompensowaną chorobą wątroby i (lub) po przeszczepieniu wątroby oceniany był w dwóch otwartych badaniach (SOLAR-1 i SOLAR-2). Nie wykryto żadnych nowych działań niepożądanych u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby i (lub) po przeszczepieniu wątroby, którzy otrzymywali ledipaswir/sofosbuwir z rybawiryną. Mimo że działania niepożądane, w tym ciężkie działania niepożądane, występowały częściej w tym badaniu w porównaniu z badaniami nie obejmującymi pacjentów ze zdekompensowaną chorobą i (lub) pacjentów po przeszczepieniu wątroby, obserwowane działania niepożądane były oczekiwanymi następstwami klinicznymi zaawansowanej choroby wątroby i (lub) przeszczepienia lub były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa leczenia rybawiryną (patrz punkt 5.1 w celu zapoznania się ze szczegółami tego badania).

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Działania niepożądane

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny do <10 g/dl i <8,5 g/dl podczas leczenia występowało odpowiednio u 39% i u 13% pacjentów leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem z rybawiryną. U 15% pacjentów przerwano podawanie rybawiryny. U 7% pacjentów po przeszczepieniu wątroby dokonano zmian w leczeniu immunosupresyjnym. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Ledipaswir/sofosbuwir podawano przez 12 tygodni 18 pacjentom z genotypem 1 CHC oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby (badanie 0154). W tym ograniczonym zestawie danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego odsetek zdarzeń niepożądanych nie był wyraźnie wyższy, czego się spodziewano w przypadków pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Bezpieczeństwo stosowania produktu Harvoni oceniano w trakcie 12-tygodniowego badania bez grupy kontrolnej z udziałem 95 pacjentów z ESRD wymagających dializy (badanie 4063).

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Działania niepożądane

W tych warunkach ekspozycja na metabolit sofosbuwiru GS-331007 jest 20-krotnie większa, przekraczając stężenia, przy których obserwowano występowanie działań niepożądanych w badaniach przedklinicznych. W tym ograniczonym zestawie danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego odsetek zdarzeń niepożądanych oraz zgonów nie był wyraźnie wyższy, czego się spodziewano w przypadków pacjentów z ESRD. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Harvoni u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych określono na podstawie danych pochodzących z otwartego badania klinicznego II fazy (Badanie 1116), w którym udział wzięło 226 pacjentów, którzy byli leczeni ledipaswirem/sofosbuwirem przez 12 lub 24 tygodnie lub ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną przez 24 tygodnie. Obserwowane działania niepożądane były zgodne z działaniami niepożądanymi obserwowanymi w badaniach klinicznych ledipaswiru/sofosbuwiru u dorosłych (patrz tabela 7).

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Arytmie serca Przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca zaobserwowano, gdy produkt Harvoni stosowano z amiodaronem i (lub) innymi lekami zmniejszającymi częstość uderzeń serca (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zaburzenia skóry Częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Największymi udokumentowanymi dawkami ledipaswiru i sofosbuwiru były odpowiednio 120 mg dwa razy na dobę przez 10 dni i dawka pojedyncza 1200 mg. W tych badaniach z udziałem zdrowych ochotników nie obserwowano żadnych nieprzewidywalnych działań przy takich dawkach, a częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych były podobne do tych zgłaszanych w grupach otrzymujących placebo. Działania większych dawek są nieznane. Brak swoistego antidotum na przedawkowanie produktu Harvoni. W przypadku przedawkowania konieczne jest kontrolowanie pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia. Leczenie przedawkowania produktu Harvoni polega na ogólnym leczeniu wspomagającym, w tym monitorowaniu funkcji życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Jest mało prawdopodobne, aby hemodializa prowadziła do znacznego usunięcia ledipaswiru, ponieważ ledipaswir w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Przedawkowanie

Hemodializa może skutecznie usunąć główny, krążący we krwi metabolit sofosbuwiru, GS-331007, ze współczynnikiem ekstrakcji wynoszącym 53%.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające bezpośrednio na wirusy; kod ATC: J05AP51 Mechanizm działania Ledipaswir jest inhibitorem HCV działającym na białko HCV NS5A, które ma podstawowe znaczenie dla replikacji RNA i formowania wirionów HCV. Biochemiczne potwierdzenie zahamowania NS5A przez ledipaswir nie jest aktualnie możliwe, ponieważ NS5A nie ma funkcji enzymatycznej. Badania in vitro selekcji szczepów opornych i oporności krzyżowej wskazują, że ledipaswir działa na NS5A w ramach swojego mechanizmu działania. Sofosbuwir jest pan-genotypowym inhibitorem HCV NS5B RNA-zależnej polimerazy RNA, która ma podstawowe znaczenie dla replikacji wirusa. Sofosbuwir jest prolekiem nukleotydowym, który ulega metabolizmowi wewnątrzkomórkowemu do utworzenia farmakologicznie czynnego trifosforanu analogu urydyny (GS-461203), który może być przyłączony przez polimerazę NS5B do RNA HCV i działa jako terminator łańcucha.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

GS-461203 (czynny metabolit sofosbuwiru) nie jest inhibitorem ludzkich polimeraz DNA i RNA, ani nie jest inhibitorem mitochondrialnej polimerazy RNA. Aktywność przeciwwirusowa Wartości EC 50 ledipaswiru i sofosbuwiru wobec pełnej długości lub chimerycznych replikonów kodujących sekwencje NS5A i NS5B z izolatów klinicznych przedstawiono w tabeli 8. Obecność 40% surowicy ludzkiej nie miała wpływu na aktywność sofosbuwiru przeciw HCV, ale zmniejszała aktywność ledipaswiru przeciw HCV 12-krotnie wobec replikonów HCV genotypu 1a. Tabela 8: Aktywność ledipaswiru i sofosbuwiru przeciw replikonom chimerycznym

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Genotypy replikonów	Aktywność ledipaswiru (EC50, nM)	Aktywność sofosbuwiru (EC50, nM)
Replikony stabilne	Replikony przejściowe NS5A Mediana (zakres)a	Replikony stabilne	Replikony przejściowe NS5B Mediana (zakres)a
Genotyp 1a	0,031	0,018 (0,009-0,085)	40	62 (29-128)
Genotyp 1b	0,004	0,006 (0,004-0,007)	110	102 (45-170)
Genotyp 2a	21-249	-	50	29 (14-81)
Genotyp 2b	16-530b	-	15b	-
Genotyp 3a	168	-	50	81 (24-181)
Genotyp 4a	0,39	-	40	-
Genotyp 4d	0,60	-	-	-
Genotyp 5a	0,15b	-	15b	-
Genotyp 6a	1,1b	-	14b	-
Genotyp 6e	264b	-	-	-

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Replikony przejściowe z NS5A lub NS5B izolatów pacjenta. b Do badania ledipaswiru zastosowano replikony chimeryczne z genami NS5A genotypów 2b, 5a, 6a i 6e, natomiast do badania sofosbuwiru użyto replikonów chimerycznych z genami NS5B genotypów 2b, 5a lub 6a. Oporność W hodowli komórkowej Replikony HCV ze zmniejszoną wrażliwością na ledipaswir były wybrane z hodowli komórkowej dla genotypu 1a i 1b. Zmniejszona wrażliwość na ledipaswir była powiązana z głównym podstawieniem Y93H w NS5A w genotypie 1a i 1b. Dodatkowo podstawienie Q30E rozwinęło się w replikonach genotypu 1a. Mutageneza ukierunkowana RAV NS5A wykazała, że podstawienia, które warunkowały >100- i ≤1000-krotność zmiany wrażliwości na ledipaswir, to Q30H/R, L31I/M/V, P32L i Y93T w genotypie 1a oraz P58D i Y93S w genotypie 1b; natomiast podstawienia warunkujące >1000-krotność zmiany to M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S w genotypie 1a oraz A92K i Y93H w genotypie 1b.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Replikony HCV ze zmniejszoną wrażliwością na sofosbuwir były wybrane z hodowli komórkowej dla wielu genotypów, w tym 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a i 6a. Zmniejszona wrażliwość na sofosbuwir była powiązana z głównym podstawieniem S282T w NS5B we wszystkich badanych genotypach replikonu. Mutageneza ukierunkowana podstawienia S282T w replikonach 8 genotypów warunkowała 2- do 18-krotnie zmniejszoną wrażliwość na sofosbuwir i zmniejszyła zdolność replikacji wirusa o 89% do 99% w porównaniu z odpowiednim typem dzikim. W badaniach klinicznych – Dorośli – Genotyp 1 W zbiorczej analizie pacjentów otrzymujących ledipaswir/sofosbuwir w badaniach III fazy (ION-3, ION-1 i ION-2), 37 pacjentów (29 z genotypem 1a i 8 z genotypem 1b) zakwalifikowało się do analizy oporności z powodu niepowodzenia wirusologicznego lub wczesnego przerwania przyjmowania badanego leku i obecności miana RNA HCV >1000 j.m./ml.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane dla NS5A i NS5B po punkcie początkowym z głębokiego sekwencjonowania (wartość graniczna testu 1%) były dostępne odpowiednio dla 37/37 i 36/37 pacjentów. Warianty NS5A związane z opornością (ang. Resistance-Associated Variants , RAV) obserwowano w izolatach po punkcie początkowym u 29/37 pacjentów (22/29 genotyp 1a i 7/8 genotyp 1b) nieuzyskujących trwałej odpowiedzi wirusologicznej (ang. Sustained Virologic Response , SVR). Spośród 29 pacjentów z genotypem 1a, którzy zakwalifikowali się do badania oporności, 22/29 (76%) pacjentów miało jeden lub kilka RAV NS5A w pozycjach K24, M28, Q30, L31, S38 i Y93 w momencie niepowodzenia, podczas gdy u pozostałych 7/29 pacjentów nie wykryto RAV NS5A w momencie niepowodzenia. Najczęstszymi wariantami były Q30R, Y93H i L31M. Spośród 8 pacjentów z genotypem 1b, którzy zakwalifikowali się do badania oporności, 7/8 (88%) pacjentów miało jeden lub kilka RAV NS5A w pozycjach L31 i Y93 w momencie niepowodzenia, podczas gdy u 1/8 pacjentów nie wykryto RAV NS5A w momencie niepowodzenia.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najczęstszym wariantem było Y93H. Spośród 8 pacjentów, u których nie występowały RAV NS5A w momencie niepowodzenia, 7 pacjentów otrzymywało leczenie przez 8 tygodni (n = 3 ledipaswirem/sofosbuwirem; n = 4 ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną), a 1 pacjent otrzymywał ledipaswir/sofosbuwir przez 12 tygodni. W analizach fenotypowych izolaty po punkcie początkowym od pacjentów, u których znajdowały się RAV NS5A w momencie niepowodzenia, wykazały 20- do co najmniej 243-krotnie (największa przetestowana dawka) zmniejszoną wrażliwość na ledipaswir. Mutageneza ukierunkowana podstawienia Y93H w genotypie 1a i 1b, jak również podstawienia Q30R i L31M w genotypie 1a warunkowała wysokie poziomy zmniejszonej wrażliwości na ledipaswir (krotność zmiany EC 50 w zakresie od 544- do 1677-krotnie). Wśród pacjentów po przeszczepieniu ze skompensowaną chorobą wątroby lub pacjentów ze zdekompensowaną chorobą wątroby przed lub po przeszczepieniu (badania SOLAR-1 i SOLAR-2) nawrót choroby był związany z wykryciem jednej lub więcej z następujących mutacji RAV NS5A: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D i Y93H/C u 12/14 pacjentów z genotypem 1a oraz L31M, Y93H/N u 6/6 pacjentów z genotypem 1b.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie nawrotu choroby podstawienie E237G w NS5B wykryto u 3 pacjentów (1 z genotypem 1b i 2 z genotypem 1a) w badaniach III fazy (ION-3, ION-1 i ION-2) oraz u 3 pacjentów z zakażeniem genotypem 1a w badaniach SOLAR-1 i SOLAR-2. Przy podstawieniu E237G wykazano 1,3-krotne zmniejszenie wrażliwości na sofosbuwir w teście replikacji genotypu 1a. Kliniczne znaczenie tego podstawienia jest aktualnie nieznane. W żadnym izolacie z niepowodzenia wirusologicznego z badań III fazy nie wykryto związanego z opornością na sofosbuwir podstawienia S282T w NS5B. Jednak podstawienie NS5B S282T w połączeniu z podstawieniami L31M, Y93H i Q30L w NS5A wykryto u jednego pacjenta w momencie niepowodzenia po 8 tygodniach leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem z badania II fazy (LONESTAR). Pacjent ten był następnie ponownie leczony ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną przez 24 tygodnie i uzyskał SVR po ponownym leczeniu.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu SIRIUS (patrz niżej „Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania”) u 5 pacjentów z zakażeniem genotypu 1 nastąpił nawrót choroby po leczeniu ledipaswirem/sofosbuwirem z rybawiryną lub bez rybawiryny. U 5/5 pacjentów podczas nawrotu choroby stwierdzono RAV NS5A (dla genotypu 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] i Q30R [n = 1]; dla genotypu 1b: Y93H [n = 3]). W badaniach klinicznych – Dorośli – Genotyp 2, 3, 4, 5 i 6 RAV NS5A: W badaniu klinicznym żaden z pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 2 nie miał nawrotu choroby i w związku z tym brak jest danych dotyczących RAV NS5A w momencie niepowodzenia. U pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 3 z niepowodzeniem wirusologicznym zwykle nie wykrywano rozwoju RAV NS5A (w tym wzbogacenia RAV obecnych na początku) w momencie niepowodzenia (n = 17). W przypadku zakażenia HCV genotypu 4, 5 i 6 poddano ocenie tylko niewielką liczbę pacjentów (łącznie 5 pacjentów z niepowodzeniem).

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podstawienie Y93C w NS5A wystąpiło w HCV u 1 pacjenta (genotyp 4), natomiast RAV NS5A obecne na początku obserwowano w momencie niepowodzenia u wszystkich pacjentów. W badaniu SOLAR-2, w momencie nawrotu choroby u jednego pacjenta z genotypem 4d doszło do podstawienia E237G w NS5B. Kliniczne znaczenie tego podstawienia jest aktualnie nieznane. RAV NS5B: Podstawienie S282T w NS5B wystąpiło u 1 z 17 pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 3 z niepowodzeniem oraz odpowiednio u 1 z 3, 1 z 1 i 1 z 1 pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 4, 5 i 6 z niepowodzeniem. Wpływ początkowych wariantów HCV związanych z opornością na wynik leczenia Dorośli – Genotyp 1 Przeprowadzono analizy w celu zbadania związku między istniejącymi początkowymi RAV NS5A i wynikiem leczenia. W zbiorczej analizie badań III fazy 16% pacjentów miało początkowe RAV NS5A, zidentyfikowane metodą sekwencjonowania populacyjnego lub głębokiego sekwencjonowania, niezależnie od podtypu.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Początkowe RAV NS5A występowało dużo częściej u pacjentów, którzy mieli nawrót choroby w trakcie badań III fazy (patrz „Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania”). Po 12 tygodniach leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem (bez rybawiryny) wśród uprzednio leczonych pacjentów (grupa 1 badania ION-2) 4/4 pacjentów z początkowymi RAV NS5A warunkującymi ≤100-krotną zmianę wrażliwości na ledipaswir osiągnęło SVR. W tej samej grupie leczenia, wśród pacjentów z początkowym RAV NS5A warunkującym >100-krotną zmianę, nawrót choroby wystąpił u 4/13 (31%) pacjentów w porównaniu z 3/95 (3%) pacjentów bez początkowych RAV lub z RAV warunkującymi ≤100-krotną zmianę. Po 12 tygodniach leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem z rybawiryną wśród uprzednio leczonych pacjentów ze skompensowaną marskością wątroby (SIRIUS, n = 77), u 8/8 pacjentów z początkowymi RAV NS5A warunkującymi >100-krotnie zmniejszoną wrażliwość na ledipaswir osiągnęło SVR12.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród pacjentów po przeszczepieniu ze skompensowaną chorobą wątroby (badania SOLAR-1 i SOLAR-2) nie doszło do żadnego przypadku nawrotu choroby u pacjentów z początkowymi mutacjami RAV NS5A (n = 23) po 12 tygodniach leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną. Wśród pacjentów ze zdekompensowaną chorobą wątroby (przed lub po przeszczepieniu) u 4/16 (25%) pacjentów z mutacjami RAV NS5A warunkującymi >100-krotny wzrost oporności doszło do nawrotu choroby po 12 tygodniach leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną w porównaniu do 7/120 (6%) pacjentów bez początkowych RAV NS5A lub z RAV warunkującymi ≤100-krotną zmianę. Grupa RAV NS5A, która warunkowała >100-krotne przesunięcie i była obserwowana u pacjentów, stanowiła następujące podstawienia w genotypie 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) lub w genotypie 1b (Y93H).

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek tego typu początkowych RAV NS5A obserwowany dla głębokiego sekwencjonowania wahał się od bardzo małego (wartość graniczna testu = 1%) do dużego (większa część populacji plazmy). Związanego z opornością na sofosbuwir podstawienia S282T nie wykryto w sekwencji początkowej NS5B u żadnego z pacjentów w badaniach III fazy metodą sekwencjonowania populacyjnego lub głębokiego sekwencjonowania. SVR uzyskano u wszystkich 24 pacjentów (n = 20 z L159F+C316N; n = 1 z L159F; n = 3 z N142T), którzy mieli początkowe warianty związane z opornością na inhibitory nukleozydów NS5B. Dorośli – Genotyp 2, 3, 4, 5 i 6 Ze względu na ograniczoną liczebność badanej populacji nie oceniono w pełni wpływu początkowych RAV NS5A na wynik leczenia u pacjentów z pWZW C genotypu 2, 3, 4, 5 lub 6. Nie zaobserwowano istotnych różnic w wynikach w zależności od występowania lub niewystępowania początkowych RAV NS5A.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Obecność RAV NS5A i (lub) NS5B przed leczeniem nie miała wpływu na wynik leczenia, gdyż wszyscy pacjenci z RAV przed leczeniem osiągnęli SVR12 i SVR24. U jednego 8-letniego pacjenta z zakażeniem HCV genotypu 1a, który nie osiągnął SVR12, nie występowały RAV nukleozydowego inhibitora NS5A lub NS5B na wizycie początkowej i pojawił się RAV NS5A Y93H przy nawrocie. Oporność krzyżowa Ledipaswir był całkowicie aktywny wobec związanego z opornością na sofosbuwir podstawienia S282T w NS5B, podczas gdy wszystkie związane z opornością na ledipaswir podstawienia w NS5A były całkowicie wrażliwe na sofosbuwir. Sofosbuwir i ledipaswir były całkowicie aktywne wobec podstawień związanych z opornością na inne leki działające bezpośrednio na wirusy z różnymi mechanizmami działania, takie jak nienukleozydowe inhibitory NS5B i inhibitory proteazy NS3. Podstawienia NS5A wiążące się z opornością na ledipaswir mogą zmniejszać aktywność przeciwwirusową innych inhibitorów NS5A.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność ledipaswiru [LDV]/sofosbuwiru [SOF] oceniano w trzech otwartych badaniach III fazy z danymi dostępnymi dla łącznie 1950 pacjentów z pWZW C genotypu 1. Trzy badania III fazy obejmowały jedno badanie przeprowadzane z udziałem uprzednio nieleczonych pacjentów bez marskości wątroby (ION-3); jedno badanie z udziałem uprzednio nieleczonych pacjentów z marskością wątroby i bez marskości wątroby (ION-1) i jedno badanie z udziałem pacjentów z marskością wątroby i bez marskości wątroby, u których nie powiodło się uprzednie leczenie schematem opartym na interferonie, w tym schematami zawierającymi inhibitor proteazy HCV, (ION-2). Pacjenci w tych badaniach mieli wyrównaną chorobę wątroby. Wszystkie trzy badania III fazy oceniały skuteczność ledipaswiru/sofosbuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny. Czas trwania leczenia był stały we wszystkich badaniach.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Miana RNA HCV w surowicy były mierzone podczas badań klinicznych testem COBAS TaqMan HCV (wersja 2.0) do stosowania z High Pure System. Dolna granica oznaczalności (ang. Lower Limit Of Quantification , LLOQ) testu wynosiła 25 j.m./ml. SVR była pierwszorzędowym punktem końcowym do ustalenia wyleczalności HCV, zdefiniowanym jako miano RNA HCV mniejsze niż LLOQ po 12 tygodniach po przerwaniu leczenia. Dorośli uprzednio nieleczeni bez marskości wątroby – badanie ION-3 (badanie 0108) – Genotyp 1 ION-3 było badaniem oceniającym 8-tygodniowe leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem z rybawiryną lub bez rybawiryny i 12-tygodniowe leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem uprzednio nieleczonych pacjentów bez marskości wątroby z pWZW C genotypu 1. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1:1 do jednej z trzech grup terapeutycznych i stratyfikowani według genotypu HCV (1a wobec 1b). Tabela 9: Charakterystyka demograficzna i początkowa w badaniu ION-3

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka pacjenta	LDV/SOF8 tygodni(n = 215)	LDV/SOF+RBV8 tygodni(n = 216)	LDV/SOF12 tygodni(n = 216)	SUMA(n = 647)
Wiek (w latach): mediana (zakres)	53 (22-75)	51 (21-71)	53 (20-71)	52 (20-75)
Płeć męska	60% (130)	54% (117)	59% (128)	58% (375)
Rasa: Czarna/ afro-amerykańska	21% (45)	17% (36)	19% (42)	19% (123)
Biała	76% (164)	81% (176)	77% (167)	78% (507)
Genotyp 1a	80% (171)	80% (172)	80% (172)	80% (515)a
Genotyp IL28CC	26% (56)	28% (60)	26% (56)	27% (172)
Skala Metavir określona na podstawie FibroTestb
F0-F1	33% (72)	38% (81)	33% (72)	35% (225)
F2	30% (65)	28% (61)	30% (65)	30% (191)
F3-F4	36% (77)	33% (71)	37% (79)	35% (227)
Niemożliwe do oceny	<1% (1)	1% (3)	0% (0)	<1% (4)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a U jednego pacjenta w grupie 8-tygodniowego leczenia LDV/SOF nie potwierdzono podtypu genotypu 1. b Dostępne wyniki badania FibroTest przeliczono na wyniki w skali Metavir w następujący sposób: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4. Tabela 10: Odsetki odpowiedzi w badaniu ION-3

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	LDV/SOF8 tygodni(n = 215)	LDV/SOF+RBV8 tygodni(n = 216)	LDV/SOF12 tygodni(n = 216)
SVR	94% (202/215)	93% (201/216)	96% (208/216)
Wynik u pacjentów bez SVR
Niepowodzenie wirusologicznepodczas leczenia	0/215	0/216	0/216
Nawróta	5% (11/215)	4% (9/214)	1% (3/216)
Innyb	<1% (2/215)	3% (6/216)	2% (5/216)
Genotyp
Genotyp 1a	93% (159/171)	92% (159/172)	96% (165/172)
Genotyp 1b	98% (42/43)	95% (42/44)	98% (43/44)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. b Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji). 8-tygodniowe leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem bez rybawiryny nie było podrzędne względem 8-tygodniowego leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem z rybawiryną (różnica w leczeniu 0,9%; 95% przedział ufności: -3,9% do 5,7%) i 12-tygodniowego leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem (różnica w leczeniu -2,3%; 97,5% przedział ufności: -7,2% do 3,6%). Wśród pacjentów z początkowym mianem RNA HCV <6 milionów j.m./ml, SVR wynosiło 97% (119/123) w przypadku 8-tygodniowego leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem i 96% (126/131) dla 12-tygodniowego leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem. Tabela 11: Odsetki nawrotów w oparciu o charakterystykę początkową w badaniu ION-3, populacja niepowodzenia wirusologicznego*

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	LDV/SOF8 tygodni(n = 213)	LDV/SOF+RBV8 tygodni(n = 210)	LDV/SOF12 tygodni(n = 211)
Płeć
Męska	8% (10/129)	7% (8/114)	2% (3/127)
Żeńska	1% (1/84)	1% (1/96)	0% (0/84)
Genotyp IL28
CC	4% (2/56)	0% (0/57)	0% (0/54)
Inne niż CC	6% (9/157)	6% (9/153)	2% (3/157)
Początkowe miano RNA HCVa
RNA HCV < 6 milionów j.m./ml	2% (2/121)	2% (3/136)	2% (2/128)
RNA HCV ≥ 6 milionów j.m./ml	10% (9/92)	8% (6/74)	1% (1/83)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Nie obejmuje pacjentów niedostępnych do dalszych obserwacji lub którzy wycofali zgodę na udział w badaniu. a Wartości RNA HCV oznaczono z użyciem testu Roche TaqMan; miano RNA HCV pacjenta może różnić się z wizyty na wizytę. Dorośli uprzednio nieleczeni z marskością wątroby lub bez marskości wątroby – badanie ION-1 (badanie 0102) – Genotyp 1 ION-1 było randomizowanym, otwartym badaniem oceniającym 12- i 24-tygodniowe leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem z rybawiryną lub bez rybawiryny u 865 uprzednio nieleczonych pacjentów z pWZW C genotypu 1, w tym pacjentów z marskością wątroby (przydzielanych losowo w stosunku 1:1:1:1). Randomizacja była stratyfikowana według występowania lub niewystępowania marskości wątroby i genotypu HCV (1a wobec 1b). Tabela 12: Charakterystyka demograficzna i początkowa w badaniu ION-1

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka pacjenta	LDV/SOF12 tygodni(n = 214)	LDV/SOF+ RBV12 tygodni(n = 217)	LDV/SOF24 tygodnie(n = 217)	LDV/SOF+ RBV24 tygodnie(n = 217)	SUMA(n = 865)
Wiek (w latach): mediana (zakres)	52 (18-75)	52 (18-78)	53 (22-80)	53 (24-77)	52 (18-80)
Płeć męska	59% (127)	59% (128)	64% (139)	55% (119)	59% (513)
Rasa: Czarna/ afro-amerykańska	11% (24)	12% (26)	15% (32)	12% (26)	12% (108)
Biała	87% (187)	87% (188)	82% (177)	84% (183)	85% (735)
Genotyp 1aa	68% (145)	68% (148)	67% (146)	66% (143)	67% (582)
Genotyp IL28CC	26% (55)	35% (76)	24% (52)	34% (73)	30% (256)
Skala Metavir określona na podstawie FibroTestb
F0-F1	27% (57)	26% (56)	29% (62)	30% (66)	28% (241)
F2	26% (56)	25% (55)	22% (47)	28% (60)	25% (218)
F3-F4	47% (100)	48% (104)	49% (107)	42% (91)	46% (402)
Niemożliwe do oceny	<1% (1)	1% (2)	<1% (1)	0% (0)	<1% (4)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a U dwóch pacjentów w grupie 12-tygodniowego leczenia LDV/SOF, u jednego pacjenta w grupie 12-tygodniowego leczenia LDV/SOF+RBV, u dwóch pacjentów w grupie 24-tygodniowego leczenia LDV/SOF oraz u dwóch pacjentów w grupie 24-tygodniowego leczenia LDV/SOF+RBV nie potwierdzono podtypu genotypu 1. b Dostępne wyniki badania FibroTest przeliczono na wyniki w skali Metavir w następujący sposób: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4. Tabela 13: Odsetki odpowiedzi w badaniu ION-1

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	LDV/SOF12 tygodni(n = 214)	LDV/SOF + RBV12 tygodni(n = 217)	LDV/SOF24 tygodnie(n = 217)	LDV/SOF + RBV24 tygodnie(n = 217)
SVR	99% (210/213)	97% (211/217)	98% (213/217)	99% (215/217)
Wynik u pacjentów bez SVR
Niepowodzenie wirusologiczne podczasleczenia	0/213a	0/217	<1% (1/217)	0/216
Nawrótb	< 1% (1/212)	0/217	<1% (1/215)	0/216
Innyc	< 1% (2/213)	3% (6/217)	<1% (2/217)	<1% (2/217)
Odsetki SVR dla wybranych podgrup
Genotyp
Genotyp 1a	98% (142/145)	97% (143/148)	99% (144/146)	99% (141/143)
Genotyp 1b	100% (67/67)	99% (67/68)	97% (67/69)	100% (72/72)
Marskość wątrobyd
Nie	99% (176/177)	97% (177/183)	98% (181/184)	99% (178/180)
Tak	94% (32/34)	100% (33/33)	97% (32/33)	100% (36/36)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Jeden pacjent został wykluczony z grupy 12-tygodniowego leczenia LDV/SOF oraz jeden pacjent został wykluczony z grupy 24-tygodniowego leczenia LDV/SOF+RBV, ponieważ obaj pacjenci byli zakażeni pWZW C genotypu 4. b Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. c Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji). d Pacjenci z nieokreślonym statusem marskości wątroby zostali wyłączeni z analizy tej podgrupy. Dorośli uprzednio leczeni z marskością wątroby lub bez marskości wątroby – badanie ION-2 (badanie 0109) – Genotyp 1 ION-2 było randomizowanym, otwartym badaniem oceniającym 12- i 24-tygodniowe leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem i z rybawiryną lub bez rybawiryny (przydzielanie losowe w stosunku 1:1:1:1) u pacjentów zakażonych HCV genotypu 1 z marskością wątroby lub bez marskości wątroby, u których nie powiodło się uprzednie leczenie schematem opartym na interferonie, w tym schematami zawierającymi inhibitor proteazy HCV.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Randomizacja była stratyfikowana według występowania lub niewystępowania marskości wątroby, genotypu HCV (1a wobec 1b) i odpowiedzi na uprzednie leczenie HCV (nawrót/przełom wobec braku reakcji). Tabela 14: Charakterystyka demograficzna i początkowa w badaniu ION-2

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka pacjenta	LDV/SOF12 tygodni(n = 109)	LDV/SOF+ RBV12 tygodni(n = 111)	LDV/SOF24 tygodnie(n = 109)	LDV/SOF + RBV24 tygodnie(n = 111)	SUMA(n = 440)
Wiek (w latach): mediana(zakres)	56 (24-67)	57 (27-75)	56 (25-68)	55 (28-70)	56 (24-75)
Płeć męska	68% (74)	64% (71)	68% (74)	61% (68)	65% (287)
Rasa: Czarna/afro-amerykańska	22% (24)	14% (16)	16% (17)	18% (20)	18% (77)
Biała	77% (84)	85% (94)	83% (91)	80% (89)	81% (358)
Genotyp 1a	79% (86)	79% (88)	78% (85)	79% (88)	79% (347)
Uprzednie leczenie HCV
PEG-IFN + RBV	39% (43)	42% (47)	53% (58)	53% (59)	47% (207)a
Inhibitor proteazy HCV+ PEG-IFN + RBV	61% (66)	58% (64)	46% (50)	46% (51)	53% (231)a
Genotyp IL28CC	9% (10)	10% (11)	14% (16)	16% (18)	13% (55)
Skala Metavir określona na podstawie FibroTestb
F0-F1	14% (15)	10% (11)	12% (13)	16% (18)	13% (57)
F2	28% (31)	26% (29)	28% (31)	30% (33)	28% (124)
F3-F4	58% (63)	64% (71)	58% (63)	54% (60)	58% (257)
Niemożliwe do oceny	0% (0)	0% (0)	2% (2)	0% (0)	<1% (2)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a U jednego pacjenta w grupie 24-tygodniowego leczenia LDV/SOF i jednego pacjenta w grupie 24-tygodniowego leczenia LDV/SOF + RBV nie powiodło się wcześniejsze leczenie w schemacie opartym na niepegylowanym interferonie. b Dostępne wyniki badania FibroTest przeliczono na wyniki w skali Metavir w następujący sposób: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4. Tabela 15: Odsetki odpowiedzi w badaniu ION-2

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	LDV/SOF12 tygodni(n = 109)	LDV/SOF+RBV12 tygodni(n = 111)	LDV/SOF24 tygodnie(n = 109)	LDV/SOF+RBV24 tygodnie(n = 111)
SVR	94% (102/109)	96% (107/111)	99% (108/109)	99% (110/111)
Wynik u pacjentów bez SVR
Niepowodzeniewirusologiczne podczas leczenia	0/109	0/111	0/109	< 1% (1/111)
Nawróta	6% (7/108)	4% (4/111)	0/109	0/110
Innyb	0/109	0/111	< 1% (1/109)	0/111
Odsetki SVR dla wybranych podgrup
Genotyp
Genotyp 1a	95% (82/86)	95% (84/88)	99% (84/85)	99% (87/88)
Genotyp 1b	87% (20/23)	100% (23/23)	100% (24/24)	100% (23/23)
Marskość wątroby
Nie	95% (83/87)	100% (88/88)c	99% (85/86)c	99% (88/89)
Takd	86% (19/22)	82% (18/22)	100% (22/22)	100% (22/22)
Uprzednie leczenie HCV
PEG-IFN + RBV	93% (40/43)	96% (45/47)	100% (58/58)	98% (58/59)
Inhibitor proteazy HCV+ PEG-IFN + RBV	94% (62/66)	97% (62/64)	98% (49/50)	100% (51/51)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. b Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji). c Pacjenci z nieokreślonym statusem marskości wątroby zostali wyłączeni z analizy tej podgrupy. d Wynik w skali Metavir = 4 lub wynik Ishak ≥5 w oparciu o biopsję wątroby lub wynik badania FibroTest >0,75 i (APRI) >2. Tabela 16 przedstawia odsetki nawrotów w 12-tygodniowych schematach leczenia (z rybawiryną lub bez rybawiryny) dla wybranych podgrup (patrz również poprzedni punkt „Wpływ początkowych wariantów HCV związanych z opornością na wynik leczenia”). Wśród pacjentów bez marskości wątroby nawroty następowały wyłącznie w przypadku występowania początkowego RAV NS5A i podczas leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem bez rybawiryny.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród pacjentów z marskością wątroby nawroty następowały w przypadku obu schematów leczenia i niezależnie od występowania lub niewystępowania początkowego RAV NS5A. Tabela 16: Odsetki nawrotów dla wybranych podgrup w badaniu ION-2

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	LDV/SOF12 tygodni(n = 109)	LDV/SOF+RBV12 tygodni(n = 111)	LDV/SOF24 tygodnie(n = 109)	LDV/SOF+RBV24 tygodnie(n = 111)
Liczba pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie po jegozakończeniu	108	111	109	110
Marskość wątroby
Nie	5% (4/86)a	0% (0/88)b	0% (0/86)b	0% (0/88)
Tak	14% (3/22)	18% (4/22)	0% (0/22)	0% (0/22)
Obecność początkowych podstawień NS5A związanych z opornościąc
Nie	3% (3/91)d	2% (2/94)	0% (0/96)	0% (0/95)f
Tak	24% (4/17)e	12% (2/17)	0% (0/13)	0% (0/14)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a U wszystkich 4 pacjentów bez marskości wątroby, u których wystąpił nawrót, występowały początkowe polimorfizmy NS5A związane z opornością. b Pacjenci z nieokreślonym statusem marskości wątroby zostali wyłączeni z analizy tej podgrupy. c Analiza (głębokiego sekwencjonowania) obejmowała początkowe polimorfizmy NS5A związane z opornością, które wiązały się z >2,5-krotną zmianą w EC 50 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T i Y93C/F/H/N/S dla zakażenia HCV genotypu 1a oraz L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K i Y93C/H/N/S dla zakażenia HCV genotypu 1b). d 3 z tych 3 pacjentów miało marskość wątroby. e 0 z tych 4 pacjentów miało marskość wątroby. f Jeden pacjent osiągnął miano wirusa <LLOQ po zakończeniu leczenia i miał niepełne dane dotyczące początkowego NS5A oraz został wykluczony z analizy.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dorośli uprzednio leczeni z marskością wątroby – badanie SIRIUS – Genotyp 1 Badanie SIRIUS obejmowało pacjentów ze skompensowaną marskością wątroby, u których najpierw nie powiodło się leczenie pegylowanym interferonem (PEG-IFN) i rybawiryną, a następnie nie powiodło się leczenie schematem składającym się z pegylowanego interferonu, rybawiryny i inhibitora proteazy NS3/4A. Marskość wątroby określono na podstawie biopsji, badań Fibroscan (>12,5 kPa) lub FibroTest >0,75 oraz wskaźnika stosunku AspAT do płytek krwi (ang. AST: platelet ratio index , APRI) wynoszącego >2. W badaniu (kontrolowanym placebo podwójnie zaślepione) oceniano 24-tygodniowe leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem (z zastosowaniem placebo dla rybawiryny) wobec 12-tygodniowego leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem z rybawiryną.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci w tej ostatniej grupie leczenia otrzymywali placebo (dla ledipaswiru/sofosbuwiru i rybawiryny) w ciągu pierwszych 12 tygodni, a następnie zaślepione leczenie substancją czynną w ciągu kolejnych 12 tygodni. Pacjenci byli stratyfikowani według genotypu HCV (1a wobec 1b) i wcześniejszej odpowiedzi na leczenie (w zależności od tego, czy osiągnęli RNA HCV <LLOQ). Charakterystyka demograficzna i początkowa była zrównoważona w obu grupach terapeutycznych. Mediana wieku wynosiła 56 lat (zakres: od 23 do 77); 74% pacjentów stanowili mężczyźni; 97% było rasy białej; 63% miało zakażenie HCV genotypu 1a; 94% miało allele IL28B inne niż CC (CT lub TT). Spośród 155 włączonych pacjentów, 1 pacjent przerwał leczenie, podczas otrzymywania placebo. Spośród pozostałych 154 pacjentów, łącznie 149 osiągnęło SVR12 w obu grup terapeutycznych: 96% (74/77) pacjentów w grupie otrzymującej ledipaswir/sofosbuwir i rybawirynę przez 12 tygodni i 97% (75/77) pacjentów w grupie otrzymującej ledipaswir/sofosbuwir przez 24 tygodnie.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne