Patogeneza hemochromatozy – mechanizmy rozwoju choroby

Hemochromatoza to genetyczne zaburzenie metabolizmu żelaza, które prowadzi do jego nadmiernego gromadzenia w organizmie. Patogeneza tej choroby jest złożona i obejmuje zaburzenia na poziomie molekularnym, które skutkują utratą kontroli nad homeostazą żelaza¹.

Centralna rola hepcydyny w patogenezie

Kluczowym elementem patogenezy hemochromatozy jest zaburzenie funkcji hepcydyny – hormonu peptydowego produkowanego głównie przez wątrobę. Hepcydyna pełni rolę głównego regulatora homeostazy żelaza w organizmie, kontrolując jego wchłanianie z przewodu pokarmowego oraz uwalnianie z komórek¹². W prawidłowych warunkach hepcydyna wiąże się z ferroportyną – jedynym znanym eksporterem żelaza z komórek – powodując jej internalizację i degradację. Ten mechanizm hamuje uwalnianie żelaza z enterocytów dwunastnicy oraz makrofagów³.

W hemochromatozie dochodzi do nieprawidłowo niskiego wyrażania hepcydyny, mimo zwiększonych zapasów żelaza w organizmie. Ten niedobór hepcydyny jest wspólnym mianownikiem niemal wszystkich form dziedzicznej hemochromatozy¹⁴. W rezultacie ferroportyna pozostaje aktywna, co prowadzi do nadmiernego uwalniania żelaza z enterocytów i makrofagów do krążenia.

Mechanizmy genetyczne i molekularne

Patogeneza hemochromatozy związana jest z mutacjami w co najmniej pięciu różnych genach: HFE, HJV, TFR2, SLC40A1 oraz HAMP. Wszystkie te geny są zaangażowane w produkcję lub aktywność hepcydyny, a ich uszkodzenie zaburza regulację homeostazy żelaza⁵. Najczęstszą przyczyną hemochromatozy jest mutacja C282Y w genie HFE, która odpowiada za około 85-90% przypadków choroby wśród osób pochodzenia północnoeuropejskiego⁶⁷.

Białko HFE w prawidłowych warunkach współdziała z receptorem transferyny (TfR1) i beta-2-mikroglobuliną, uczestnicząc w mechanizmie wykrywania poziomu żelaza przez komórki. Mutacja C282Y zaburza tworzenie wiązania dwusiarczkowego w białku HFE, uniemożliwiając jego wiązanie z beta-2-mikroglobuliną i transport na powierzchnię komórki⁸⁹. W rezultacie zmutowane białko HFE gromadzi się wewnątrzkomórkowo, nie może pełnić swojej funkcji regulacyjnej, co prowadzi do zmniejszonej ekspresji hepcydyny¹⁰.

Szczegółowe mechanizmy molekularne różnią się w zależności od typu hemochromatozy Zobacz więcej: Mechanizmy molekularne różnych typów hemochromatozy. Inne geny, takie jak HJV (hemojuwelina) czy TFR2 (receptor transferyny 2), również uczestniczą w szlaku sygnałowym prowadzącym do ekspresji hepcydyny poprzez aktywację białek SMAD¹¹¹².

Zaburzenia wchłaniania i transportu żelaza

Niedobór hepcydyny w hemochromatoze prowadzi do podwójnego mechanizmu zwiększonego dostarczania żelaza do krążenia. Po pierwsze, dochodzi do wzmożonego wchłaniania żelaza z przewodu pokarmowego przez enterocyty dwunastnicy. Po drugie, następuje zwiększone uwalnianie żelaza ze śledziony, gdzie w normalnych warunkach jest ono magazynowane po rozpadzie starych erytrocytów⁴¹³.

W prawidłowych warunkach enterocyty „wyczuwają” poziom żelaza w organizmie i odpowiednio regulują jego wchłanianie. W hemochromatozy ten mechanizm jest zaburzony – enterocyty zachowują się tak, jakby w organizmie panował niedobór żelaza, nawet gdy jego zapasy są nadmierne¹⁴¹⁵. To prowadzi do nadmiernej ekspresji białek transportowych, takich jak DMT1 (transporter metali dwuwartościowych), które ułatwiają wchłanianie żelaza z jelita¹⁶.

Mechanizmy uszkodzenia tkanek

Gromadzenie się nadmiaru żelaza w tkankach prowadzi do uszkodzeń komórkowych poprzez kilka mechanizmów. Głównym z nich jest wywoływanie stresu oksydacyjnego przez reaktywne formy tlenu, które powstają w obecności wolnego żelaza⁵¹⁷. Żelazo katalizuje reakcje prowadzące do powstawania bardzo reaktywnych rodników hydroksylowych, które mogą uszkadzać DNA, białka i lipidy komórkowe.

W wątrobie nadmiar żelaza wywołuje peroksydację lipidów, co prowadzi do apoptozy hepatocytów i aktywacji komórek Kupffera. Te z kolei uwalniają cytokiny prozapalne, które stymulują komórki gwiaździste wątroby do produkcji kolagenu, prowadząc do włóknienia i zwiększonego ryzyka rozwoju raka wątrobowokomórkowego¹⁷¹⁸. Podobne mechanizmy uszkodzenia działają w innych narządach, takich jak serce, trzustka czy gruczoły dokrewne.

Różnice w rozkładzie żelaza

Charakterystyczną cechą dziedzicznej hemochromatozy jest specyficzny wzór odkładania się żelaza w tkankach. W przeciwieństwie do hemochromatozy potransfuzyjnej, gdzie żelazo gromadzi się głównie w komórkach układu siateczkowo-śródbłonkowego (makrofagach), w dziedzicznej hemochromatozie żelazo odkłada się przede wszystkim w komórkach miąższowych narządów¹⁹. Szczególnie podatne na uszkodzenia są wątroba, trzustka, serce, stawy, skóra oraz gruczoły dokrewne⁶.

Żelazo niewiązane z transferyną (NTBI – non-transferrin bound iron) ma szczególne znaczenie w patogenezie hemochromatozy. Gdy wysycenie transferyny przekracza około 75%, w krążeniu pojawiają się wysoce reaktywne formy żelaza, które są chętnie pobierane przez komórki miąższowe różnych narządów⁹¹³. Ta forma żelaza ma szczególną skłonność do wywoływania stresu oksydacyjnego i jest prawdopodobnie odpowiedzialna za charakterystyczny wzór uszkodzeń narządowych w hemochromatozie.

Wpływ czynników modyfikujących

Patogeneza hemochromatozy może być modyfikowana przez różne czynniki środowiskowe i genetyczne. Nadmierne spożycie alkoholu oraz zakażenia wirusowe wątroby nasilają hepatotoksyczność żelaza⁶. U kobiet menstruacja i ciąże mogą opóźniać manifestację kliniczną choroby poprzez naturalne zmniejszenie zapasów żelaza w organizmie. Dodatkowo, nie wszystkie osoby z mutacjami genetycznymi rozwijają pełnoobjawową hemochromatozę – penetracja kliniczna mutacji C282Y jest stosunkowo niska, co sugeruje udział innych czynników modyfikujących w rozwoju choroby²⁰.

Konsekwencje długoterminowe

Zrozumienie patogenezy hemochromatozy jest kluczowe dla przewidywania jej długoterminowych konsekwencji. Choroba manifestuje się typowo po zgromadzeniu około 20 gramów żelaza w organizmie, co zwykle następuje po kilkudziesięciu latach życia³. Ciągłe gromadzenie się żelaza w tempie około 0,5-1 grama rocznie prowadzi do progresywnych uszkodzeń narządowych, które bez leczenia mogą być nieodwracalne³. Najpoważniejszymi konsekwencjami są marskość wątroby, rak wątrobowokomórkowy, cukrzyca, kardiomiopatia oraz zaburzenia hormonalne. Szczegółowe mechanizmy uszkodzenia poszczególnych narządów różnią się i wymagają odrębnego omówienia Zobacz więcej: Mechanizmy uszkodzenia narządów w hemochromatozie.