Jakie przełomowe odkrycie zmienia leczenie cukrzycy i otyłości?

W ostatnich latach wykazano, że agoniści receptorów GLP-1 nie tylko skutecznie obniżają poziom cukru we krwi, ale także chronią serce i nerki oraz wspierają znaczną redukcję masy ciała^1,2. Analiza ośmiu dużych badań klinicznych pokazała, że leki te zmniejszają ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych o 14%, śmiertelność sercowo-naczyniową o 13%, a ogólną śmiertelność o 18%³.

Odkrycia te otworzyły drogę do nowego podejścia: leczenia zespołu sercowo-nerkowo-metabolicznego (CKM)^4,5. Zaburzenia takie jak cukrzyca typu 2, choroby serca i przewlekła choroba nerek są ze sobą ściśle powiązane i powinny być leczone całościowo⁶. Przełomem było badanie FLOW z udziałem 3533 osób z cukrzycą i przewlekłą chorobą nerek⁷. Badanie to pozwoliło ocenić, że zastosowanie semaglutydu:

• zmniejszyło ryzyko pogorszenia funkcji nerek o 24%;
• obniżyło śmiertelność sercowo-naczyniową o 29%;
• zmniejszyło ogólną śmiertelność o 20%⁷.

W jaki sposób agoniści receptorów GLP-1 działają na organizm?

Inkretyny to hormony jelitowe, które po posiłku pobudzają trzustkę do wydzielania insuliny⁸. Najważniejsze z nich to GLP-1 oraz GIP. Inspiracją do opracowania pierwszych leków była substancja o działaniu GLP-1 odkryta w jadzie jaszczurki Gila⁹. Receptory GLP-1 znajdują się w wielu narządach: sercu, nerkach, tkance tłuszczowej, mózgu i przewodzie pokarmowym^10,11. Dzięki temu leki te:

• spowalniają opróżnianie żołądka i zmniejszają apetyt;
• poprawiają kontrolę glikemii;
• zmniejszają stan zapalny;
• wspierają pracę serca i nerek.

Jakie wyniki przyniosły badania u pacjentów z cukrzycą i chorobami serca?

W wielu dużych badaniach wykazano, że agoniści receptorów GLP-1 zmniejszają ryzyko zawału, udaru i zgonu sercowo-naczyniowego³. Wyniki te dotyczą przede wszystkim tzw. MACE, czyli dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych, obejmujących zawał serca, udar mózgu lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych. Wśród najważniejszych badań możemy wymienić:

• Badanie LEADER: liraglutyd zmniejszył ryzyko MACE o 13% i śmiertelność sercowo-naczyniową o 22%¹²;
• Badanie SUSTAIN-6: semaglutyd obniżył ryzyko MACE o 26%¹²;
• Badanie AMPLITUDE-O: efpeglenatyd zmniejszył ryzyko pogorszenia funkcji nerek o 32%¹²;
• Badanie REWIND: dulaglutyd zmniejszył ryzyko pogorszenia choroby nerek o 15%¹².

Jak terapia wpływa na pacjentów z otyłością i chorobami serca?

Otyłość znacznie zwiększa ryzyko chorób serca¹³. Dotychczas dostępne leki odchudzające nie dawały korzyści kardiologicznych. Agoniści receptorów GLP-1 tę barierę przełamali. Badanie SELECT pozwoliło wykazać, że semaglutyd w dawce 2,4 mg tygodniowo powoduje średnią redukcję masy ciała o ok. 12%¹⁴. Z kolei tirzepatyd osiąga nawet ok. 20% redukcji masy ciała¹⁴.

Najważniejsze wyniki badania SELECT (17 604 pacjentów):

• 20% redukcji ryzyka zgonu sercowo-naczyniowego, zawału lub udaru¹⁵;
• 19% redukcji ogólnej śmiertelności¹⁵;
• 18% mniej hospitalizacji z powodu niewydolności serca¹⁵.

Niewydolność serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF)

Niewydolność serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF) to postać choroby, która bardzo często współwystępuje z otyłością. Nadmierna masa ciała nasila duszność, pogarsza wydolność fizyczną i obniża jakość życia pacjentów¹⁶. W badaniu STEP-HFpEF, obejmującym 529 osób z HFpEF i otyłością, zastosowanie semaglutydu w dawce 2,4 mg tygodniowo przyniosło wyraźne korzyści kliniczne. Po 52 tygodniach terapii:

• znacząco poprawiła się jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza KCCQ-CSS;
• masa ciała zmniejszyła się średnio o ponad 10%;
• pacjenci byli w stanie pokonać dłuższy dystans w 6-minutowym teście marszu, co świadczy o lepszej wydolności fizycznej¹⁶.

Jeszcze bardziej imponujące wyniki przyniosła połączona analiza badań STEP-HFpEF i STEP-HFpEF DM. Wykazano, że terapia semaglutydem:

• zmniejszyła ryzyko hospitalizacji lub pilnej wizyty z powodu niewydolności serca aż o 73%;
• zredukowała ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego lub pogorszenia niewydolności serca o 69%¹⁷.

To obecnie jedne z najbardziej przekonujących dowodów na to, że leczenie oparte na agonistach GLP-1 może realnie poprawiać funkcjonowanie i rokowanie pacjentów z HFpEF.

Czym jest zespół CKM i dlaczego wymaga nowego podejścia?

Zespół sercowo-nerkowo-metaboliczny (CKM) to nowa koncepcja medyczna, która pokazuje, że otyłość, cukrzyca typu 2, choroby nerek i serca są ze sobą ściśle powiązane i rozwijają się w ramach jednego procesu chorobowego⁴. Podstawą tego procesu jest dysfunkcyjna tkanka tłuszczowa, prowadząca do insulinooporności, przewlekłego stanu zapalnego i zaburzeń naczyniowych – z czasem uszkadzających nerki i serce⁵.

Aby lepiej ocenić ryzyko i prowadzić odpowiednią profilaktykę, CKM podzielono na pięć stadiów: od braku czynników ryzyka (stadium 0), przez nadmierną tkankę tłuszczową i wczesne zaburzenia metaboliczne (stadium 1-2), aż po subkliniczne i kliniczne choroby serca (stadium 3-4)¹⁸. Taka klasyfikacja pomaga lekarzom wcześniej wykrywać zagrożenia i dobierać skuteczniejsze leczenie, zanim dojdzie do poważnych powikłań.

Jaka jest przyszłość terapii opartej na agonistach receptorów GLP-1?

Agoniści receptorów GLP-1 stały się podstawą leczenia osób z cukrzycą, otyłością i zespołem CKM. Badania takie jak LEADER, SUSTAIN-6, FLOW, SELECT czy STEP-HFpEF jednoznacznie potwierdzają ich skuteczność^3,7,15,16. Trwają prace nad nowszymi lekami, m.in. eknoglutydem i orforglipronem, które mogą być jeszcze skuteczniejsze w redukcji masy ciała¹⁹. Badania sugerują także możliwe korzyści w leczeniu NAFLD czy zmniejszenie ryzyka choroby Alzheimera²⁰. Współczesne leczenie CKM opiera się na terapii wykorzystującej: agonistów GLP-1, inhibitory SGLT2, antagonistów receptora mineralokortykoidowego oraz leki blokujące układ renina-angiotensyna²¹.