Czy choroby sercowo-naczyniowe są cichym zabójcą?

Choroby sercowo-naczyniowe są główną przyczyną śmierci na całym świecie. Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), w 2019 roku około 17,9 miliona ludzi zmarło z powodu chorób układu krążenia, co stanowi aż 32% wszystkich zgonów na świecie. Choroba niedokrwienna serca awansowała z trzeciego na pierwsze miejsce wśród przyczyn przedwczesnej śmiertelności na świecie w latach 1990-2019. Co niepokojące, problem ten dotyka coraz częściej ludzi młodych – według badania EUROASPIRE V, aż 9% pacjentów z potwierdzoną chorobą wieńcową to osoby poniżej 50. roku życia.

Ryzyko zawału serca różni się znacząco między grupami wiekowymi. Badanie Framingham wykazało, że u mężczyzn w wieku 30-34 lat ryzyko to wynosi 12,9 na 1000 osób w ciągu 10 lat, podczas gdy w grupie 45-54 lat wzrasta do 71,2 na 1000. U kobiet widoczny jest podobny trend, choć liczby są niższe: od 2,2 na 1000 w grupie 30-34 lat do 13,0 na 1000 w grupie 45-54 lat. Co ciekawe, istnieją różnice w profilach czynników ryzyka między osobami, które doświadczyły pierwszego zawału serca w bardzo młodym wieku (do 40 lat) a tymi, którzy przeszli zawał między 41. a 50. rokiem życia. Bardzo młodzi pacjenci częściej używają marihuany i kokainy, podczas gdy nieco starsi częściej cierpią na nadciśnienie lub choroby naczyń obwodowych, używają alkoholu i mają wyższy 10-letni wskaźnik ryzyka chorób sercowo-naczyniowych na podłożu miażdżycy.

Badanie INTERHEART przeprowadzone w 52 krajach na ponad 12 tysiącach pacjentów wykazało, że palenie, zaburzenia lipidowe, nadciśnienie i cukrzyca są bardziej istotnymi czynnikami ryzyka zawału serca u młodszych niż u starszych pacjentów. Oprócz tych czynników, rodzinna historia przedwczesnej choroby niedokrwiennej serca i czynniki genetyczne wydają się szczególnie ważne u młodych ludzi z zawałem.

Jak genetyka wpływa na ryzyko sercowe?

Choć według wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego rutynowe stosowanie genetycznych wskaźników ryzyka nie jest jeszcze zalecane, coraz więcej badań pokazuje, że informacje genetyczne mogą być cennym uzupełnieniem tradycyjnych czynników w ocenie ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, szczególnie u młodych ludzi. Nie ma jeszcze konsensusu, które geny i odpowiadające im polimorfizmy pojedynczego nukleotydu powinny być uwzględnione oraz czy stosować poligenetyczne wskaźniki ryzyka specyficzne dla czynników ryzyka czy dla wyników. Dodanie poligenetycznego wskaźnika ryzyka dla choroby wieńcowej do standardowych równań wydaje się być związane ze statystycznie istotną, choć skromną, poprawą dokładności predykcyjnej dla incydentów choroby wieńcowej i lepszą stratyfikacją ryzyka, ale tylko dla niewielkiej części osób.

Naukowcy postanowili zbadać rolę wariantów genetycznych u młodych pacjentów z zawałem serca i rodzinną historią przedwczesnej choroby niedokrwiennej serca. Zaangażowanie czynników genetycznych w rozwój choroby wieńcowej u takich pacjentów jest warte zbadania z co najmniej dwóch powodów. Po pierwsze, rodzinna historia przedwczesnej choroby wieńcowej sugeruje rolę podłoża genetycznego w rozwoju miażdżycy w tej grupie pacjentów. Po drugie, bardzo młody wiek osób cierpiących na zawał serca zmusza nas do poszukiwania genetycznych czynników choroby. Ich rozpoznanie jest kluczowe dla identyfikacji młodych ludzi z wysokim ryzykiem wczesnego zawału serca i wdrożenia wczesnych strategii profilaktyki chorób układu krążenia.

Co mówią badania kliniczne o młodych pacjentach?

W badaniu wzięło udział 70 pacjentów z zawałem serca w wieku 26-49 lat (średnio 43,1 lat), którzy mieli rodzinną historię przedwczesnej miażdżycy. Średni wskaźnik masy ciała (BMI) w badanej grupie wynosił 28,8 kg/m², a 90% pacjentów było palaczami. 62,8% miało nadciśnienie, 15,7% cukrzycę, a 11,4% depresję. Wszyscy pacjenci, z wyjątkiem dwóch, przeszli koronarografię, która wykazała chorobę jednego naczynia wieńcowego u 47,1%, dwóch naczyń u 24,3% i trzech naczyń u 28,6% pacjentów. Średnia frakcja wyrzutowa lewej komory wynosiła 51,8%.

Naukowcy wykorzystali sekwencjonowanie nowej generacji do analizy sekwencji kodujących 159 genów związanych z różnymi chorobami układu sercowo-naczyniowego. Po przeprowadzeniu szczegółowej analizy zidentyfikowano cztery warianty genetyczne: w genach LDLR (receptor lipoproteiny o niskiej gęstości), SYNE1 (białko jądrowe zawierające powtórzenia spektryny), PCSK9 (konwertaza proproteinowa subtilizyny/keksyny typu 9) i APOB (apolipoproteina B). Jednak tylko wariant genu SYNE1 wykazał statystycznie istotną różnicę między pacjentami a grupą kontrolną.

Wariant rs36215567 genu SYNE1 był znacznie częstszy w grupie badanej w porównaniu do populacji kontrolnej, ze współczynnikiem szans (OR) wynoszącym 4,80. Po dopasowaniu grupy kontrolnej pod względem wieku i płci, współczynnik szans wzrósł do 9,31. Co ważne, po uwzględnieniu różnic w BMI i statusie palenia między grupami, model regresji logistycznej potwierdził, że ten wariant genetyczny jest niezależnym czynnikiem ryzyka przedwczesnego zawału serca, ze współczynnikiem szans wynoszącym aż 13,86.

Jaka jest rola genu SYNE1 w funkcjonowaniu serca?

Gen SYNE1 koduje białko z rodziny spektryn, które łączy jądrową błonę komórkową z cytoszkieletem aktynowym. Jest on obecny w wielu tkankach, ale głównie w komórkach mięśni gładkich aorty i sercu. Nieprawidłowości w genie SYNE1 były wcześniej głównie kojarzone z artrogrypozą i dystrofiami mięśniowymi, ale nowsze badania wykazały jego udział w kardiomiopatii rozstrzeniowej. Co ciekawe, białko SYNE1 odgrywa również rolę w regeneracji komórek, a jego poziomy zmniejszają się z wiekiem, co może prowadzić do pogorszenia funkcji serca.

Potencjalny związek między genem SYNE1 a procesami zapalnymi może być jednym z możliwych wyjaśnień związku tego genu z chorobą wieńcową wykazanego w badaniu. Komórki mięśni gładkich naczyń, komórki śródbłonka i makrofagi produkują interleukinę 1 (IL-1), a procesy zapalne są kluczowe w mechanizmach miażdżycy. Potencjalne oddziaływanie między SYNE1 a IL-1, głównym receptorem IL-1β NLRP3 lub czynnikiem jądrowym NF-kB mogłoby wyjaśniać tę zależność i otwierać nowe możliwości terapeutyczne dla wczesnej profilaktyki.

Istnieją również dane wskazujące na możliwą rolę wariantów SYNE1 (choć innych niż te pokazane w tym badaniu) w rozwoju choroby wieńcowej poprzez ich udział w zachorowalności na hipercholesterolemię i hipertriglicerydemię poprzez interakcje gen-gen i SNP-SNP. Sugeruje to, biorąc pod uwagę wyniki badania, inne potencjalne interakcje gen-gen obejmujące warianty genu SYNE1 w patogenezie choroby wieńcowej.

Jakie ograniczenia wiążą się z obecnymi badaniami?

Głównym ograniczeniem tego badania jest stosunkowo mała liczba uczestników. Założenia badania, obejmujące młodych pacjentów z zawałem serca i rodzinną historią przedwczesnej miażdżycy, czynią tę populację bardzo wyjątkową, ale jednocześnie trudną do powiększenia. Z drugiej strony, wysoka jednorodność grup, ograniczona do polskiej populacji kaukaskiej, może być ważna w kontekście potencjalnych różnic populacyjnych i rasowych w patogenezie choroby wieńcowej, szczególnie przy analizie genetycznych czynników ryzyka.

Zgodnie z wynikami badania, nowy wariant genu SYNE1 jest związany z zawałem serca u młodych pacjentów z rodzinną historią przedwczesnej miażdżycy. Jest to pierwsze doniesienie o potencjalnej roli SYNE1 w przedwczesnej chorobie wieńcowej, co otwiera nowe możliwości dla wczesnej profilaktyki i personalizacji leczenia. Oprócz tradycyjnego leczenia statynami czy nowymi lekami, takimi jak inhibitory PCSK-9, nutraceutyki o właściwościach przeciwzapalnych mogą być cenną opcją dla wczesnej profilaktyki sercowo-naczyniowej u osób ze zwiększonym ryzykiem choroby wieńcowej na podstawie obecności wariantu SYNE1. Szersze wykorzystanie takich informacji genetycznych do przewidywania rozwoju chorób sercowo-naczyniowych wymaga jednak dalszych badań, w tym szerszych analiz genetycznych i funkcjonalnych, przed wdrożeniem klinicznym.

Podsumowanie

Choroby sercowo-naczyniowe stanowią główną przyczynę zgonów na świecie, odpowiadając za 32% wszystkich śmierci. Szczególnie niepokojący jest rosnący odsetek młodych pacjentów z chorobą wieńcową. Przeprowadzone badania wykazały istotne różnice w profilach ryzyka między grupami wiekowymi, z wyraźnym wpływem czynników genetycznych na rozwój chorób serca u młodszych pacjentów. Przełomowe odkrycie dotyczy wariantu genu SYNE1, który okazał się niezależnym czynnikiem ryzyka przedwczesnego zawału serca, ze współczynnikiem szans wynoszącym 13,86. Gen ten, kodujący białko łączące błonę jądrową z cytoszkieletem, może mieć kluczowe znaczenie w procesach zapalnych związanych z miażdżycą. Wyniki badań otwierają nowe perspektywy w zakresie wczesnej profilaktyki i personalizacji leczenia, szczególnie u osób ze zwiększonym ryzykiem genetycznym.