Ranolazinum

Wskazania stosowania

stabilna dławica piersiowa

Leki zawierające Ranolazinum

Producenci leków z Ranolazinum

O substancji czynnej

Informacje ogólne

Ranolazyna jest substancją czynną stosowaną w leczeniu stabilnej dławicy piersiowej. Występuje w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 375 mg, 500 mg i 750 mg. Substancja ta jest dostępna w produktach leczniczych takich jak Ralik i Ranozek.

Tabletki zawierają również substancje pomocnicze, w tym tartrazynę (E 102) w przypadku tabletek 750 mg¹.

Mechanizm działania

Ranolazyna działa poprzez hamowanie późnego prądu sodowego w kardiomiocytach, co zmniejsza wewnątrzkomórkowe stężenie wapnia. Dzięki temu zmniejsza się obciążenie mięśnia sercowego i poprawia się jego wydolność, co prowadzi do redukcji objawów dławicy piersiowej².

Wskazania

Ranolazyna jest wskazana jako lek dodatkowy w leczeniu objawowym u dorosłych pacjentów ze stabilną dławicą piersiową, u których objawy nie ustępują lub występuje nietolerancja leków przeciwdławicowych pierwszego rzutu, takich jak leki beta-adrenolityczne lub antagoniści kanałów wapniowych³.

Wskazania do stosowania

Leki beta-adrenolityczne
Antagoniści kanałów wapniowych

Lek stosuje się w celu poprawy kontroli objawów dławicy piersiowej u pacjentów, u których standardowe leczenie nie przynosi wystarczających efektów¹.

Grupy pacjentów

Pacjenci ze stabilną dławicą piersiową

Ranolazyna jest przeznaczona dla dorosłych pacjentów ze stabilną dławicą piersiową, u których objawy nie ustępują pomimo stosowania leków pierwszego rzutu².

Pacjenci z nietolerancją leków pierwszego rzutu

Lek jest również wskazany u pacjentów, u których występuje nietolerancja na standardowe leki przeciwdławicowe, takie jak beta-adrenolityki lub antagoniści kanałów wapniowych³.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

Interakcje i przeciwwskazania

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na ranolazynę lub substancje pomocnicze¹.
Częste zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min)².
Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby³.
Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, inhibitory proteazy HIV)⁴.
Jednoczesne stosowanie leków przeciwarytmicznych klasy Ia (np. chinidyna) lub klasy III (np. dofetylid, sotalol) innych niż amiodaron⁵.

Interakcje

Silne inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenie ranolazyny, co może prowadzić do działań niepożądanych⁶.
Induktory CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca) mogą zmniejszać skuteczność ranolazyny⁷.
Inhibitory P-gp mogą zwiększać stężenie ranolazyny⁸.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) zaleca się ostrożne dobieranie dawki⁹.
Przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min)¹⁰.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ostrożne dobieranie dawki¹¹.
Przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby¹².

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku może występować zwiększona ekspozycja na ranolazynę ze względu na zmniejszenie czynności nerek związane z wiekiem¹³.
Częstość działań niepożądanych jest większa u osób starszych¹⁴.

Pacjenci z małą masą ciała

U pacjentów z małą masą ciała (≤ 60 kg) częściej występują działania niepożądane¹⁵.
Zaleca się ostrożne dobieranie dawki¹⁶.

Działania niepożądane

Wydłużenie odstępu QT

Ranolazyna blokuje prąd potasowy (IKr) i wydłuża odstęp QTc w sposób zależny od dawki¹⁷.
Należy zachować ostrożność u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego QT lub leczonych lekami wpływającymi na odstęp QTc¹⁸.

Wpływ na układ nerwowy

Może powodować zawroty głowy, niewyraźne widzenie, podwójne widzenie, stan splątania, nieprawidłową koordynację ruchową i omamy¹⁹.
Może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn²⁰.

Dawkowanie

Dawkowanie Ranolazyny

Ranolazyna jest dostępna w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 375 mg, 500 mg i 750 mg¹.

Dorośli

Dawka początkowa: 375 mg dwa razy na dobę².
Dostosowanie dawki: Po 2–4 tygodniach leczenia dawkę należy indywidualnie dostosować do 500 mg dwa razy na dobę, a następnie, w zależności od odpowiedzi pacjenta, do maksymalnej dawki 750 mg dwa razy na dobę³.
Zmniejszenie dawki: W przypadku wystąpienia działań niepożądanych (np. zawroty głowy, nudności, wymioty) dawkę można zmniejszyć do 500 mg lub 375 mg dwa razy na dobę. Jeśli objawy nie ustępują, lek należy odstawić⁴.

Interakcje Ranolazyny

Inhibitory CYP3A4 i P-gp

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. diltiazem, flukonazol, erytromycyna) oraz inhibitory P-gp (np. werapamil, cyklosporyna): Zaleca się ostrożne dobieranie dawki⁵.
Silne inhibitory CYP3A4: Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane⁶.

Przeciwwskazania

Produkty zawierające ranolazynę są przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min)¹².

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) zaleca się ostrożne dobieranie dawki³⁴.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ostrożne dobieranie dawki⁵⁶.

Interakcje

Interakcje z innymi lekami

Inhibitory CYP3A4 lub P-gp

Ranolazyna jest substratem cytochromu CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenie ranolazyny w osoczu, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka działań niepożądanych, takich jak nudności czy zawroty głowy. Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, inhibitory proteazy HIV) są przeciwwskazane w połączeniu z ranolazyną, ponieważ mogą zwiększać AUC ranolazyny nawet 3,0–3,9-krotnie¹.

Diltiazem i inne umiarkowane inhibitory CYP3A4

Diltiazem, umiarkowany inhibitor CYP3A4, może zwiększać stężenie ranolazyny w osoczu o 1,5–2,4-krotnie. Zaleca się ostrożność w doborze dawki ranolazyny u pacjentów przyjmujących diltiazem lub inne umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, flukonazol)².

Inhibitory glikoproteiny P

Ranolazyna jest również substratem glikoproteiny P. Inhibitory P-gp (np. werapamil, cyklosporyna) mogą zwiększać stężenie ranolazyny w osoczu. Werapamil zwiększa stężenie ranolazyny 2,2-krotnie³.

Induktory CYP3A4

Induktory CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, ziele dziurawca) mogą zmniejszać stężenie ranolazyny w osoczu nawet o 95%. Należy unikać rozpoczynania leczenia ranolazyną podczas stosowania induktorów CYP3A4⁴.

Inhibitory CYP2D6

Ranolazyna jest częściowo metabolizowana przez CYP2D6. Inhibitory CYP2D6 (np. paroksetyna) mogą zwiększać stężenie ranolazyny w osoczu, ale modyfikacja dawki nie jest zwykle wymagana⁵.

Wpływ ranolazyny na inne leki

Substraty CYP3A4 i P-gp

Ranolazyna jest umiarkowanym inhibitorem glikoproteiny P i słabym inhibitorem CYP3A4. Może zwiększać stężenie w osoczu leków będących substratami CYP3A4 lub P-gp, takich jak symwastatyna, cyklosporyna czy takrolimus⁶.

Substraty CYP2D6

Ranolazyna jest słabym inhibitorem CYP2D6. Może zwiększać stężenie metoprololu i innych substratów CYP2D6 (np. propafenon, flekainid). Zaleca się ostrożność w doborze dawki tych leków⁷.

Digoksyna

Ranolazyna może zwiększać stężenie digoksyny w osoczu o 1,5-krotnie. Zaleca się monitorowanie stężenia digoksyny podczas leczenia ranolazyną⁸.

Statyny

Ranolazyna może zwiększać stężenie symwastatyny i atorwastatyny. Zaleca się zmniejszenie dawki symwastatyny do 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących ranolazynę⁹.

Leki wydłużające odstęp QTc

Istnieje teoretyczne ryzyko, że ranolazyna w połączeniu z lekami wydłużającymi odstęp QTc (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, niektóre leki przeciwarytmiczne) może zwiększać ryzyko zaburzeń rytmu serca¹⁰.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Częstość występowania

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania ranolazyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na zarodek (patrz punkt 5.3 Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) leku Ranozek i Ralik). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Ranozek i Ralik nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne¹.

Przenikanie do mleka

Nie wiadomo, czy ranolazyna przenika do mleka kobiet. Dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne wykazały, że ranolazyna przenika do mleka u szczurów (dalsze informacje patrz punkt 5.3 Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) leku Ranozek i Ralik). Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Produktu Ranozek i Ralik nie należy stosować w okresie karmienia piersią².

Wpływ na płodność

Badania rozrodczości u zwierząt nie wykazały negatywnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3 Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) leku Ranozek i Ralik). Nie jest znany wpływ ranolazyny na płodność u ludzi³.

Działania niepożądane

Działania niepożądane związane z substancją czynną ranolazyną są najczęściej łagodne lub umiarkowane i występują głównie w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia. Poniżej przedstawiono listę działań niepożądanych według układów i narządów oraz ich częstości występowania:

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niezbyt często: brak łaknienia, zmniejszenie apetytu, odwodnienie.
Rzadko: hiponatremia.

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: lęk, bezsenność, stan splątania, omamy.
Rzadko: dezorientacja.

Zaburzenia układu nerwowego

Często: zawroty głowy, ból głowy.
Niezbyt często: letarg, omdlenia, niedoczulica, senność, drżenie, ortostatyczne zawroty głowy, parestezje.
Rzadko: amnezja, obniżony poziom świadomości, utrata świadomości, nieprawidłowa koordynacja ruchowa, zaburzenia chodu, omamy węchowe.
Częstość nieznana: drgawki kloniczne mięśni.

Zaburzenia oka

Niezbyt często: niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, podwójne widzenie.

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często: zawroty głowy, szumy uszne.
Rzadko: upośledzenie słuchu.

Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt często: nagłe zaczerwienienie twarzy, niedociśnienie tętnicze.
Rzadko: obwodowe uczucie zimna, niedociśnienie ortostatyczne.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Niezbyt często: duszność, kaszel, krwawienie z nosa.
Rzadko: uczucie ucisku w gardle.

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: zaparcie, wymioty, nudności.
Niezbyt często: ból brzucha, suchość w jamie ustnej, niestrawność, wzdęcia, dyskomfort w żołądku.
Rzadko: zapalenie trzustki, zapalenie dwunastnicy z nadżerkami, niedoczulica jamy ustnej.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często: świąd, nadmierne pocenie się.
Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, zimne poty, wysypka.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Niezbyt często: ból w kończynach, skurcz mięśni, obrzęk stawów, osłabienie siły mięśniowej.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często: bolesne lub utrudnione oddawanie moczu, krwiomocz, nieprawidłowa barwa moczu.
Rzadko: ostra niewydolność nerek, zatrzymanie moczu.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Rzadko: zaburzenia erekcji.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często: astenia.
Niezbyt często: zmęczenie, obrzęk obwodowy.

Badania diagnostyczne

Niezbyt często: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, wydłużony skorygowany odstęp QT, zwiększenie liczby płytek krwi lub leukocytów, zmniejszenie masy ciała.
Rzadko: zwiększona aktywność enzymów wątrobowych.

Profil działań niepożądanych był generalnie podobny w badaniu MERLIN-TIMI 36. W tym długoterminowym badaniu zgłaszano również ostrą niewydolność nerek, która występowała z częstością mniejszą niż 1% zarówno u pacjentów, u których stosowano placebo, jak i ranolazynę¹.

Specjalne grupy pacjentów

U pacjentów z określonymi cechami lub schorzeniami mogą wystąpić różnice w częstości i nasileniu działań niepożądanych:

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (≥ 75 lat) częściej występują następujące działania niepożądane w porównaniu do młodszych pacjentów (< 75 lat):

Zaparcie (8% vs 5%)
Nudności (6% vs 3%)
Niedociśnienie tętnicze (5% vs 1%)
Wymioty (4% vs 1%)²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30–80 ml/min) częściej występują:

Zaparcie (8% vs 4%)
Zawroty głowy (7% vs 5%)
Nudności (4% vs 2%)³

Pacjenci z małą masą ciała

U pacjentów z małą masą ciała (≤ 60 kg) częściej występują:

Nudności (14% vs 2%)
Wymioty (6% vs 1%)
Niedociśnienie (4% vs 2%)⁴

Przedawkowanie

Objawy przedawkowania ranolazyny

W badaniach tolerancji po podaniu doustnym dużej dawki ranolazyny u pacjentów z dławicą piersiową obserwowano następujące objawy:

Zawroty głowy
Nudności i wymioty – ich częstość zwiększała się proporcjonalnie do dawki¹.
Podwójne widzenie
Letarg
Omdlenia – obserwowane w badaniu przedawkowania po podaniu dożylnym u zdrowych ochotników².

Postępowanie w przypadku przedawkowania

W przypadku przedawkowania ranolazyny zaleca się:

Ścisłą obserwację pacjenta – monitorowanie stanu zdrowia jest kluczowe³.
Leczenie objawowe i podtrzymujące – brak specyficznego antidotum, dlatego stosuje się leczenie objawowe⁴.
Ograniczone zastosowanie hemodializy – około 62% ranolazyny wiąże się z białkami osocza, co czyni hemodializę mało skuteczną⁵.

Dodatkowe informacje

Po wprowadzeniu produktów zawierających ranolazynę do obrotu odnotowano:

Przypadki celowego przedawkowania – zarówno samego produktu, jak i w połączeniu z innymi lekami, prowadzące do zgonu⁶.