Ethinylestradiolum + Dienogestum

Wskazania stosowania

Antykoncepcja doustna
Trądzik o umiarkowanym nasileniu

Leki zawierające Ethinylestradiolum + Dienogestum

Producenci leków z Ethinylestradiolum + Dienogestum

O substancji czynnej

Skład i właściwości substancji czynnych

Substancjami czynnymi w wymienionych lekach są:

Etynyloestradiol (Ethinylestradiolum) – syntetyczny estrogen o działaniu antykoncepcyjnym. Stosowany w dawce 0,03 mg na tabletkę.
Dienogest (Dienogestum) – syntetyczny progestagen o działaniu antykoncepcyjnym i przeciwtrądzikowym. Stosowany w dawce 2 mg na tabletkę.

Substancje te są połączone w celu zapewnienia skutecznej antykoncepcji hormonalnej oraz leczenia trądziku o umiarkowanym nasileniu¹.

Wskazania do stosowania

Leki zawierające Ethinylestradiolum i Dienogestum są wskazane w następujących przypadkach:

Antykoncepcja doustna – zapobieganie ciąży u kobiet w wieku rozrodczym².
Leczenie trądziku o umiarkowanym nasileniu – u kobiet, u których leczenie miejscowe lub antybiotykoterapia doustna nie przyniosły oczekiwanych rezultatów³.

Decyzja o przepisaniu leku powinna być poprzedzona indywidualną oceną czynników ryzyka, szczególnie w kontekście ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej⁴.

Wskazania do stosowania

Substancja czynna Ethinylestradiolum + Dienogestum jest wskazana w następujących przypadkach:

Antykoncepcja doustna – jako skuteczna metoda zapobiegania ciąży¹.
Leczenie trądziku o umiarkowanym nasileniu – po niepowodzeniu odpowiedniego leczenia miejscowego lub doustnej antybiotykoterapii u kobiet, które zdecydowały się na stosowanie doustnego środka antykoncepcyjnego².

Czynniki Ryzyka

Decyzja o przepisaniu leku zawierającego Ethinylestradiolum + Dienogestum powinna być podjęta na podstawie indywidualnej oceny czynników ryzyka u pacjentki, zwłaszcza:

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – zarówno ogólne, jak i związane ze stosowaniem leku³.
Porównanie z innymi złożonymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi – w celu minimalizacji ryzyka (patrz punkty 4.3 oraz 4.4 Charakterystyki Produktu Leczniczego)⁴.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

Ryzyko zakrzepowo-zatorowe

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)

Stosowanie złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (CHC) zawierających etynyloestradiol i dienogest wiąże się ze zwiększonym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) w porównaniu do kobiet, które nie stosują tej terapii. Ryzyko to jest najwyższe w pierwszym roku stosowania oraz po ponownym rozpoczęciu terapii po przerwie trwającej 4 tygodnie lub dłużej¹.

Szacuje się, że u kobiet stosujących CHC zawierające dienogest i etynyloestradiol, ryzyko ŻChZZ wynosi 8-11 przypadków na 10 000 kobiet rocznie, w porównaniu do 5-7 przypadków dla CHC zawierających lewonorgestrel².

Czynniki ryzyka ŻChZZ

Otyłość (BMI > 30 kg/m²)
Długotrwałe unieruchomienie (np. po operacji, podróż samolotem >4 godzin)
Dodatni wywiad rodzinny (zakrzepica u rodziców lub rodzeństwa przed 50. rokiem życia)
Inne schorzenia (nowotwory, toczeń rumieniowaty, choroby zapalne jelit, niedokrwistość sierpowatokrwinkowa)
Wiek powyżej 35 lat

W przypadku wystąpienia objawów zakrzepicy żył głębokich (DVT) lub zatorowości płucnej (PE), takich jak obrzęk nogi, ból w klatce piersiowej, duszność, należy natychmiast zgłosić się do lekarza³.

Tętnicze zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

Stosowanie CHC zwiększa również ryzyko tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, takich jak zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu. Ryzyko to jest szczególnie wysokie u kobiet z dodatkowymi czynnikami ryzyka, takimi jak palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, otyłość, migrena z aurą lub cukrzyca⁴.

Objawy tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych

Zawał mięśnia sercowego: ból w klatce piersiowej, duszność, nudności
Udar mózgu: nagłe osłabienie twarzy, rąk lub nóg, zaburzenia mowy, zawroty głowy

Inne ostrzeżenia

Nowotwory

Długotrwałe stosowanie CHC może nieznacznie zwiększać ryzyko raka piersi i szyjki macicy. Metaanaliza 54 badań wykazała, że ryzyko względne (RR) raka piersi u kobiet stosujących CHC wynosi 1,24, ale zmniejsza się w ciągu 10 lat od zaprzestania stosowania⁵.

Rzadko zgłaszano przypadki łagodnych i złośliwych nowotworów wątroby u kobiet stosujących CHC. W przypadku wystąpienia silnego bólu w nadbrzuszu, powiększenia wątroby lub krwawienia do jamy brzusznej, należy rozważyć możliwość nowotworu wątroby⁶.

Inne stany

Hipertriglicerydemia: zwiększone ryzyko zapalenia trzustki
Nadciśnienie tętnicze: może wymagać przerwania terapii
Ostuda: przebarwienia skóry, szczególnie u kobiet z ostudą ciążową w wywiadzie
Depresja: może nasilać się podczas stosowania CHC
Zaburzenia czynności wątroby: wymagają przerwania terapii do czasu normalizacji parametrów

Przed rozpoczęciem terapii należy zebrać dokładny wywiad lekarski, zmierzyć ciśnienie tętnicze i przeprowadzić badanie fizykalne. Pacjentki powinny być poinformowane o ryzyku zakrzepicy oraz konieczności zgłaszania niepokojących objawów⁷.

Dawkowanie

Produkty zawierające Ethinylestradiolum + Dienogestum należy przyjmować codziennie, mniej więcej o tej samej porze, popijając niewielką ilością płynu. Schemat dawkowania obejmuje 21 dni przyjmowania tabletek, po których następuje 7-dniowa przerwa. W trakcie przerwy występuje krwawienie z odstawienia, które zwykle rozpoczyna się 2-3 dni po przyjęciu ostatniej tabletki i może trwać nawet po rozpoczęciu nowego opakowania¹.

Widoczna poprawa w leczeniu trądziku zwykle następuje po co najmniej trzech miesiącach, a dalsza poprawa zgłaszana jest po sześciu miesiącach leczenia. Po 3-6 miesiącach należy ocenić, czy kontynuacja leczenia jest konieczna².

Rozpoczęcie stosowania

Brak wcześniejszej antykoncepcji hormonalnej

Przyjmowanie tabletek należy rozpocząć w pierwszym dniu cyklu miesiączkowego (pierwszy dzień krwawienia). Jeśli przyjmowanie rozpoczyna się między 2. a 5. dniem cyklu, zaleca się stosowanie dodatkowej metody barierowej przez pierwsze 7 dni³.

Przejście z innego złożonego środka antykoncepcyjnego

Przyjmowanie należy rozpocząć następnego dnia po przyjęciu ostatniej tabletki zawierającej substancje czynne poprzedniego środka antykoncepcyjnego lub po zakończeniu przerwy w stosowaniu tabletek placebo⁴.

Przejście z metody zawierającej tylko progestagen

Przyjmowanie można rozpocząć w dowolnym dniu (w przypadku implantu lub IUS – w dniu usunięcia, w przypadku iniekcji – w dniu planowanego kolejnego wstrzyknięcia). Wymagane jest stosowanie dodatkowej metody barierowej przez pierwsze 7 dni⁵.

Pominięcie dawki

Opóźnienie mniejsze niż 12 godzin

Jeśli tabletka została przyjęta z opóźnieniem mniejszym niż 12 godzin, ochrona antykoncepcyjna jest zachowana. Należy przyjąć tabletkę natychmiast po uświadomieniu sobie pomyłki, a kolejną o zwykłej porze⁶.

Opóźnienie większe niż 12 godzin

Jeśli opóźnienie wynosi więcej niż 12 godzin, ochrona antykoncepcyjna może być zmniejszona. Należy postępować zgodnie z zasadami:

Nie przerywać przyjmowania tabletek na dłużej niż 7 dni.
7-dniowy okres nieprzerwanego stosowania tabletek jest konieczny dla zahamowania osi podwzgórze-przysadka-jajnik⁷.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

W przypadku ciężkich zaburzeń żołądkowo-jelitowych (np. wymioty, biegunka) wchłanianie substancji czynnych może być niepełne. W takim przypadku należy zastosować dodatkowe metody antykoncepcji⁸.

Jeśli wymioty wystąpią w ciągu 3-4 godzin po przyjęciu tabletki, należy postępować jak w przypadku pominięcia dawki⁹.

Opóźnienie krwawienia z odstawienia

Aby opóźnić krwawienie z odstawienia, należy kontynuować przyjmowanie tabletek z kolejnego opakowania bez przerwy. Krwawienie można opóźniać nawet do zakończenia drugiego opakowania. W tym czasie mogą wystąpić plamienia lub krwawienia śródcykliczne¹⁰.

Aby zmienić dzień wystąpienia krwawienia, można skrócić przerwę o dowolną liczbę dni. Im krótsza przerwa, tym większe ryzyko wystąpienia krwawienia śródcyklicznego¹¹.

Przeciwwskazania

Przeciwwskazania ogólne

Nadwrażliwość na substancje czynne (Ethinylestradiolum + Dienogestum) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) leku¹.
Częstość występowania: Nadwrażliwość jest przeciwwskazaniem bezwzględnym, niezależnie od stopnia nasilenia.

Przeciwwskazania związane z chorobami

Choroby zakrzepowo-zatorowe

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE): Przeciwwskazane u pacjentek z czynną lub przebyta żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna)².
Predyspozycje genetyczne: Przeciwwskazane u pacjentek z dziedziczną lub nabytą predyspozycją do VTE (np. oporność na aktywowane białko C, niedobór antytrombiny III, białka C lub S)³.
Tętnicze zaburzenia zakrzepowo-zatorowe (ATE): Przeciwwskazane u pacjentek z czynnymi lub przebytymi zaburzeniami tętniczymi (np. zawał mięśnia sercowego, udar)⁴.

Choroby wątroby

Częstość występowania: Przeciwwskazane u pacjentek z ciężkimi chorobami wątroby (np. zapalenie wątroby, marskość) do momentu normalizacji wyników badań czynnościowych wątroby⁵.
Nowotwory wątroby: Przeciwwskazane u pacjentek z łagodnymi lub złośliwymi nowotworami wątroby⁶.

Inne choroby

Nowotwory hormonozależne: Przeciwwskazane u pacjentek z podejrzeniem lub występowaniem nowotworów hormonozależnych (np. nowotwory narządów płciowych, piersi)⁷.
Krwawienie z dróg rodnych: Przeciwwskazane u pacjentek z krwawieniem z dróg rodnych o nieustalonej etiologii⁸.

Interakcje z innymi lekami

Przeciwwskazane leki: Nie należy stosować jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi ombitaswir/parytaprewir/rytonawir i dazabuwir, glekaprewir/pibrentaswir oraz sofosbuwir z welpataswirem i woksylaprewirem⁹.

Interakcje

Interakcje z innymi lekami

Substancje zwiększające klirens hormonów

Substancje indukujące enzymy mikrosomalne mogą zwiększać klirens hormonów płciowych, co prowadzi do krwawień śródcyklicznych i/lub nieskuteczności antykoncepcyjnej. Przykłady takich substancji to:

Barbiturany
Karbamazepina
Fenytoina
Prymidon
Ryfampicyna
Okskarbazepina
Topiramat
Felbamat
Gryzeofulwina
Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)

Indukcja enzymów może wystąpić już po kilku dniach leczenia, a maksymalna indukcja obserwowana jest po kilku tygodniach. Po zaprzestaniu leczenia indukcja może utrzymywać się przez około 4 tygodnie¹.

Substancje o zmiennym wpływie na klirens

Wiele inhibitorów proteazy HIV/HCV i nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy może powodować zwiększenie lub zmniejszenie stężenia estrogenu lub progestagenu w osoczu. W niektórych przypadkach zmiany te mogą być klinicznie istotne².

Substancje zmniejszające klirens

Silne inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać stężenie estrogenu lub progestagenu w osoczu. Przykłady to:

Azolowe leki przeciwgrzybicze (np. itrakonazol, worykonazol, flukonazol)
Werapamil
Makrolidy (np. klarytromycyna, erytromycyna)
Diltiazem
Sok grejpfrutowy

Etorykoksyb w dawkach 60-120 mg/dobę zwiększa stężenie etynyloestradiolu w osoczu 1,4-1,6-krotnie³.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Przyjmowanie środków antykoncepcyjnych zawierających steroidy może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, takich jak:

Biochemiczne parametry czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek
Stężenie białek osocza (np. globuliny wiążącej kortykosteroidy)
Stężenie frakcji lipidów i lipoprotein
Parametry metabolizmu węglowodanów
Parametry krzepnięcia i fibrynolizy

Zmienione wyniki badań zazwyczaj pozostają w granicach wartości prawidłowych⁴.

Interakcje farmakodynamiczne

Podczas badań klinicznych u pacjentów leczonych z powodu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) produktami leczniczymi zawierającymi ombitaswir z parytaprewirem i rytonawirem oraz dazabuwir z rybawiryną lub bez, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT) do wartości ponad pięciokrotnie większych niż górna granica normy występowało znacząco częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne produkty antykoncepcyjne⁵.

Dlatego kobiety stosujące produkt leczniczy zawierający etynyloestradiol muszą przed rozpoczęciem leczenia tymi połączeniami przeciwwirusowymi zmienić metodę antykoncepcji na alternatywną (np. antykoncepcja zawierająca wyłącznie progestagen lub metody niehormonalne). Ponowne stosowanie tabletek można rozpocząć po dwóch tygodniach od zakończenia leczenia⁶.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wpływ na ciążę

Produkty zawierające etynyloestradiol i dienogest są przeciwwskazane u kobiet w ciąży. W przypadku zajścia w ciążę podczas stosowania tych leków, należy natychmiast przerwać ich przyjmowanie¹.

Badania epidemiologiczne

Obszerne badania epidemiologiczne nie wykazały zwiększonego ryzyka wad wrodzonych u dzieci, których matki stosowały złożone doustne środki antykoncepcyjne przed zajściem w ciążę. Nie stwierdzono również działania teratogennego w przypadku przypadkowego przyjmowania tych leków we wczesnym okresie ciąży².

Dane z badań na zwierzętach

Badania na zwierzętach wykazały działania niepożądane w okresie ciąży i laktacji. Na podstawie tych danych nie można wykluczyć niekorzystnego wpływu hormonalnego substancji czynnych³.

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Decydując o ponownym rozpoczęciu stosowania leku po porodzie, należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie poporodowym⁴.

Wpływ na karmienie piersią

Złożone doustne środki antykoncepcyjne, w tym te zawierające etynyloestradiol i dienogest, mogą wpływać na laktację, zmniejszając ilość i zmieniając skład mleka. Niewielkie ilości steroidowych środków antykoncepcyjnych i ich metabolitów mogą przenikać do mleka matki⁵.

Zalecenia

Zaleca się stosowanie mechanicznych metod antykoncepcji do czasu całkowitego odstawienia dziecka od piersi⁶.

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u kobiet stosujących produkty zawierające Ethinylestradiolum + Dienogestum są:

Ból głowy (często ≥1/100 do <1/10)¹
Ból piersi (często ≥1/100 do <1/10)²
Nudności (często ≥1/100 do <1/10)³
Zmęczenie (często ≥1/100 do <1/10)⁴

Inne działania niepożądane:

Zaburzenia nastroju (obniżenie nastroju, depresja, zmiany nastroju)⁵
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe (ból brzucha, wymioty, biegunka)⁶
Zaburzenia skóry (trądzik, wysypka, świąd)⁷
Zaburzenia miesiączkowania (nieprawidłowe krwawienia z odstawienia, krwawienia śródcykliczne)⁸

Częstość występowania działań niepożądanych

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych (N = 4942) zostały podzielone według częstości występowania:

Częstość	Działania niepożądane
Często (≥1/100 do <1/10)	Ból głowy, ból piersi, nudności, zmęczenie⁹
Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)	Zawroty głowy, migrena, zapalenie pochwy, zapalenie sromu i pochwy¹⁰
Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)	Udar mózgu, zaburzenia krążenia mózgowego, dystonia¹¹
Nieznana	Zaburzenia widzenia, nietolerancja soczewek kontaktowych¹²

Interakcje i zgłaszanie działań niepożądanych

Interakcje

Krwawienie śródcykliczne i (lub) nieskuteczność działania antykoncepcyjnego może być wynikiem interakcji z innymi lekami (induktorami enzymatycznymi)¹³.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Zgłoszenia można dokonać za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych¹⁴.

Przedawkowanie

Objawy przedawkowania

W przypadku przedawkowania produktów zawierających Ethinylestradiolum + Dienogestum, mogą wystąpić następujące objawy:

Nudności i wymioty – są to najczęściej zgłaszane objawy¹.
Krwawienie z odstawienia – może wystąpić zarówno u dorosłych kobiet, jak i u dziewcząt przed pierwszą miesiączką w przypadku przypadkowego przyjęcia leku².
Inne objawy – w niektórych przypadkach mogą wystąpić również: uczucie napięcia piersi, zawroty głowy, ból brzucha, senność lub znużenie³.

Postępowanie w przypadku przedawkowania

W przypadku przedawkowania Ethinylestradiolum + Dienogestum zaleca się następujące postępowanie:

Leczenie objawowe – nie istnieje specyficzne antidotum, dlatego należy skupić się na łagodzeniu objawów⁴.
Monitorowanie stanu pacjenta – w większości przypadków nie jest wymagane specjalistyczne leczenie, ale należy obserwować pacjenta pod kątem ewentualnych powikłań⁵.
Leczenie wspomagające – w razie potrzeby można zastosować terapię wspomagającą, np. nawadnianie lub leki przeciwwymiotne⁶.