Alteplasum

Metoda produkcji

Alteplaza jest produkowana metodą biotechnologii, techniką rekombinacji DNA w komórkach jajowych chomików chińskich¹. Proces ten pozwala na uzyskanie rekombinowanego ludzkiego tkankowego aktywatora plazminogenu, który jest identyczny z naturalnym t-PA występującym w organizmie człowieka.

Aktywność

Specyficzna aktywność wewnętrznego wzorca roboczego alteplazy wynosi 580 000 j.m./mg. Wartość ta została potwierdzona poprzez odniesienie do drugiego międzynarodowego wzorca WHO dla t-PA¹.

Wartość specyficznej aktywności alteplazy mieści się w zakresie od 522 000 j.m./mg do 696 000 j.m./mg¹.

Zatorowość płucna

Actilyse jest również stosowany w leczeniu trombolitycznym ostrej masywnej zatorowości płucnej z niestabilnością hemodynamiczną. Rozpoznanie powinno być potwierdzone obiektywnymi metodami, takimi jak angiografia płucna lub metodami nieinwazyjnymi, takimi jak scyntygrafia płucna⁴.

Nie ma dowodów na to, że podawanie Actilyse zmniejsza śmiertelność i późniejszą zachorowalność związaną z masywną zatorowością płucną⁵.

Udar niedokrwienny

Actilyse jest wskazany do leczenia trombolitycznego w ostrym udarze niedokrwiennym. Leczenie musi być rozpoczęte możliwie najwcześniej w okresie do 4,5 godziny od wystąpienia objawów udaru, po uprzednim wykluczeniu krwawienia śródczaszkowego przy pomocy odpowiednich technik obrazowania (np. tomografia komputerowa)⁶.

Wynik leczenia zależy od czasu podania produktu leczniczego, wcześniejsze podanie zwiększa prawdopodobieństwo pozytywnej reakcji na leczenie⁷.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu³⁰.

Monitorowanie

Leczenie trombolityczne/fibrynolityczne wymaga odpowiedniego monitorowania. Actilyse może być stosowana wyłącznie pod nadzorem lekarzy przeszkolonych i doświadczonych w leczeniu trombolitycznym oraz z użyciem odpowiedniego sprzętu do monitorowania. Zaleca się, by w czasie podawania Actilyse dostępna była standardowa aparatura i farmakoterapia stosowana do resuscytacji³¹.

Nadwrażliwość

Reakcje nadwrażliwości o podłożu immunologicznym związane ze stosowaniem tego produktu leczniczego mogą być powodowane przez substancję czynną alteplazę lub dowolną z substancji pomocniczych. Nie obserwowano, aby po leczeniu dochodziło do długotrwałego wytwarzania przeciwciał przeciwko cząsteczce rekombinowanego ludzkiego tkankowego aktywatora plazminogenu. Nie ma systematycznych doświadczeń z ponownym podawaniem produktu Actilyse. Występuje również ryzyko reakcji nadwrażliwości o mechanizmie nieimmunologicznym³².

Obrzęk naczynioruchowy jest najczęstszą reakcją nadwrażliwości notowaną po zastosowaniu produktu leczniczego Actilyse. Ryzyko jego wystąpienia może być zwiększone podczas leczenia ostrego udaru niedokrwiennego i (lub) jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE (patrz punkt 4.5). Pacjentów leczonych z powodu któregokolwiek z zatwierdzonych wskazań, należy, podczas podawania infuzji dożylnej oraz do 24 godzin po jej zakończeniu obserwować, czy nie występują objawy obrzęku naczynioruchowego³³.

Jeśli wystąpi ciężka reakcja nadwrażliwości (np. obrzęk naczynioruchowy), należy przerwać podawanie infuzji dożylnej i niezwłocznie rozpocząć właściwe leczenie. Może ono obejmować intubację³⁴.

Krwawienia

Jednoczesne stosowanie innych substancji czynnych wpływających na krzepnięcie lub czynność płytek krwi może przyczynić się do krwawienia. Jeśli wystąpi zagrażające życiu krwawienie, szczególnie krwawienie do mózgu, leczenie fibrynolityczne należy przerwać. Zwykle jednak, z powodu krótkiego okresu półtrwania alteplazy i jej małego wpływu na układ krzepnięcia, nie ma potrzeby uzupełniania czynników krzepnięcia. U większości pacjentów z krwawieniem postępowanie polega na przerwaniu leczenia trombolitycznego i przeciwzakrzepowego, wypełnieniu łożyska naczyniowego i uciśnięciu krwawiącego naczynia. Można rozważyć podanie protaminy, jeśli w ciągu 4 godzin od wystąpienia krwawienia podawano heparynę. U pacjentów nieodpowiadających na leczenie konwencjonalnymi metodami, wskazane jest przetoczenie preparatów krwi. Krioprecypitat, świeżo mrożone osocze i płytki krwi, należy przetaczać z kontrolowaniem parametrów klinicznych i laboratoryjnych po każdym przetoczeniu. Przetaczając krioprecypitat, należy dążyć do osiągnięcia stężenia fibrynogenu równego 1 g/l. Ostatnią alternatywą są leki przeciwfibrynolityczne³⁵.

U osób w podeszłym wieku istnieje podwyższone ryzyko wystąpienia krwawienia śródczaszkowego, dlatego należy wnikliwie ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed rozpoczęciem leczenia Actilyse³⁶.

Tak jak wszystkie leki trombolityczne, Actilyse należy stosować po rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka, w szczególności w następujących przypadkach:

• Mniejsze, świeżo przebyte urazy takie, jak biopsje, wkłucia do dużych naczyń, wstrzyknięcia domięśniowe, resuscytacyjny masaż serca³⁷.
• Stany zwiększonego ryzyka krwawienia niewymienione w punkcie 4.3³⁸.

Przy podawaniu Actilyse nie należy stosować sztywnych cewników³⁹.

Pacjenci otrzymujący leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi

Można rozważyć zastosowanie Actilyse, jeżeli badania odpowiednie dla danego leku(ów) przeciwzakrzepowego(ch) wskazują na brak istotnej klinicznie aktywności przeciwzakrzepowej (np. INR ≤ 1,3 dla antagonistów witaminy K lub właściwe badania dla innych leków przeciwzakrzepowych wskazujące na wynik poniżej górnej normy)⁴⁰.

Dzieci i młodzież

Dotychczas uzyskano jedynie ograniczone doświadczenia ze stosowaniem Actilyse u dzieci i młodzieży. U dzieci w wieku ≥ 16 lat należy wnikliwie ocenić indywidualny stosunek korzyści do ryzyka. Dzieci w wieku ≥ 16 lat powinny być leczone zgodnie z wytycznymi dla osób dorosłych po potwierdzeniu zakrzepowo-zatorowego tętniczego udaru niedokrwiennego (wykluczenie choroby imitującej udar)⁴¹.

Dodatkowe specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności w świeżym zawale mięśnia sercowego i ostrej masywnej zatorowości płucnej

Nie należy przekraczać dawki 100 mg alteplazy, gdyż zwiększa to ryzyko wystąpienia krwawienia śródczaszkowego. Z tego względu należy się upewnić, że podawanie alteplazy prowadzone jest zgodnie ze schematem dawkowania zamieszczonym w punkcie 4.2⁴².

Tak jak w przypadku wszystkich leków trombolitycznych, należy wnikliwie ocenić stosunek korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z ciśnieniem skurczowym powyżej 160 mmHg (patrz punkt 4.3)⁴³.

Antagoniści receptora glikoproteinowego IIb/IIIa

Jednoczesne stosowanie antagonistów receptora glikoproteinowego IIb/IIIa zwiększa ryzyko wystąpienia krwawień⁴⁴.

Dodatkowe specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności w ostrym udarze niedokrwiennym

Leczenie może być prowadzone wyłącznie pod nadzorem lekarzy przeszkolonych i z doświadczeniem w dziedzinie neurologii. W celu potwierdzenia prawidłowości wskazania należy rozważyć zastosowanie odpowiednich technik diagnostycznych (patrz punkt 4.1)⁴⁵.

Specjalne ostrzeżenia /warunki w przypadku zmniejszonego stosunku korzyści do ryzyka

Krwawienie śródmózgowe stanowi jedne z częstszych zdarzeń niepożądanych (do około 15% pacjentów), jednakże nie stwierdzono wzrostu całkowitej chorobowości lub śmiertelności. U pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym leczonych Actilyse istnieje istotnie wyższe ryzyko krwawienia śródczaszkowego niż u pacjentów z innymi wskazaniami do leczenia Actilyse, ponieważ krwawienie występuje przeważnie w obszarze martwicy niedokrwiennej. Odnosi się to do następujących przypadków:

• Wszystkie przypadki wymienione w punkcie 4.3 i ogólnie wszystkie przypadki z wysokim ryzykiem krwawienia⁴⁶.
• Leczenie nie może być rozpoczynane później niż 4,5 godziny po wystąpieniu objawów, ponieważ późne rozpoczęcie leczenia jest związane z mniejszą korzyścią kliniczną w analizie łącznej i może być związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia krwawienia do mózgu oraz zgonu w porównaniu do pacjentów, u których rozpoczęto leczenie wcześniej⁴⁷.
• U pacjentów uprzednio leczonych kwasem acetylosalicylowym może wystąpić większe ryzyko krwawienia do mózgu, szczególnie gdy rozpoczęcie leczenia Actilyse jest opóźnione⁴⁸.
• W porównaniu z młodszymi pacjentami, u pacjentów w zaawansowanym wieku (powyżej 80 lat) wynik terapii może być w pewnym stopniu gorszy niezależnie od leczenia, a ryzyko krwawienia śródczaszkowego podczas leczenia trombolitycznego może być wyższe. Ogólnie stosunek korzyści do ryzyka u pacjentów w zaawansowanym wieku pozostaje pozytywny⁴⁹.

Monitorowanie ciśnienia tętniczego

Monitorowanie ciśnienia tętniczego podczas podawania Actilyse we wlewie a także do 24 godzin po jego zakończeniu wydaje się być uzasadnione; wskazane jest także leczenie nadciśnienia tętniczego drogą dożylną, jeśli ciśnienie skurczowe jest wyższe od 180 mmHg, a rozkurczowe wyższe niż 105 mmHg⁵⁰.

Szczególne