Allopurinolum

Mechanizm Działania Allopurinolu

Allopurynol jest inhibitorem enzymu oksydazy ksantynowej, który przekształca hipoksantynę w ksantynę, a następnie w kwas moczowy. Dzięki temu zmniejsza stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi i moczu, co zapobiega odkładaniu się moczanów w tkankach i powstawaniu kamieni moczanowych¹.

Dodatkowo, allopurynol hamuje syntezę puryn, co prowadzi do zmniejszenia produkcji kwasu moczowego².

Wskazania ogólne

Allopurinol jest wskazany do stosowania w celu zmniejszenia wytwarzania moczanów lub kwasu moczowego w chorobach, w których ich odkładanie już nastąpiło (np. dnawe zapalenie stawów, guzki dnawe, kamica nerkowa) lub w stanach klinicznych, w których istnieje takie ryzyko (np. leczenie nowotworów potencjalnie prowadzące do ostrej nefropatii moczanowej)¹.

Leczenie wszystkich postaci hiperurykemii, których nie można kontrolować dietą, w tym hiperurykemii wtórnej różnego pochodzenia i powikłań klinicznych stanów przebiegających z hiperurykemią, zwłaszcza jawnej dny moczanowej, nefropatii moczanowej oraz w celu rozpuszczenia złogów i zapobiegania powstawaniu kamieni moczanowych².

Reakcje nadwrażliwości

Reakcje nadwrażliwości na allopurynol mogą objawiać się w różnoraki sposób, w tym jako rumień grudkowo-plamkowy, zespół nadwrażliwości (znany także jako DRESS) oraz zespół Stevensa-Johnsona (SJS)/ toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN). W razie wystąpienia takich reakcji na dowolnym etapie trwania leczenia należy natychmiast przerwać stosowanie allopurynolu. Nie należy ponownie narażać na kontakt z lekiem pacjentów z zespołem nadwrażliwości oraz SJS/TEN. Stosowanie glikokortykosteroidów może mieć korzystny wpływ na łagodzenie skórnych reakcji nadwrażliwości¹.

Allel HLA-B*5801

Wykazano związek obecności allelu HLA-B*5801 z ryzykiem rozwoju zespołu nadwrażliwości oraz SJS/TEN związanych z allopurynolem. Częstość występowania allelu HLA-B*5801 jest bardzo różna między populacjami etnicznymi: wynosi do 20% w populacji chińskiej należącej do grupy etnicznej Han, 8-15% w populacji tajskiej, około 12% w populacji koreańskiej oraz 1-2% u osób pochodzenia europejskiego oraz japońskiego².

Należy rozważyć przeprowadzenie badania przesiewowego w celu wykrycia HLA-B*5801 przed rozpoczęciem leczenia allopurynolem w podgrupach pacjentów o znanej, dużej częstości występowania tego allelu. Przewlekła choroba nerek może dodatkowo zwiększać ryzyko u tych pacjentów³.

Dawkowanie ogólne

Allopurinol należy podawać w małych dawkach, np. 100 mg/dobę, aby zmniejszyć ryzyko działań niepożądanych. Dawkę należy zwiększać tylko wtedy, gdy odpowiedź na stężenie moczanów w surowicy jest niezadowalająca¹.

• Dorośli: 2-10 mg/kg masy ciała na dobę lub 100-200 mg na dobę w stanach lekkich, 300-600 mg na dobę w stanach umiarkowanie ciężkich, 700-900 mg na dobę w stanach ciężkich².
• Dzieci: 10-20 mg/kg masy ciała na dobę, do maksymalnej dawki 400 mg na dobę³.
• Osoby starsze: Należy stosować najmniejszą dawkę, która zapewnia zadowalającą redukcję moczanów⁴.

Przeciwwskazania dotyczące Allopurinolu

Allopurynolu nie należy stosować u pacjentów, u których stwierdzono nadwrażliwość na allopurynol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) leku¹.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) leku².

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

6-Merkaptopuryna i azatiopryna

Azatiopryna jest metabolizowana do 6-merkaptopuryny, którą inaktywuje oksydaza ksantynowa. W przypadku jednoczesnego podawania 6-merkaptopuryny lub azatiopryny z allopurynolem należy podać tylko jedną czwartą zwykłej dawki 6-merkaptopuryny lub azatiopryny, ponieważ hamowanie oksydazy ksantynowej przedłuża ich działanie¹.

Widarabina (arabinozyd adeniny)

Dostępne dane wskazują, że okres półtrwania widarabiny w osoczu wydłuża się w obecności allopurynolu. W przypadku jednoczesnego stosowania tych dwóch produktów leczniczych konieczna jest szczególna czujność, aby rozpoznać nasilone działanie toksyczne².

Salicylany i środki moczopędne

Oksypurynol, metabolit allopurynolu, jest wydalany przez nerki w podobny sposób jak moczany. Leki o działaniu moczopędnym, takie jak probenecyd lub duże dawki salicylanów, mogą przyspieszać wydalanie oksypurynolu, co może zmniejszyć aktywność terapeutyczną allopurynolu³.

Chlorpropamid

Jeśli allopurynol jest podawany jednocześnie z chlorpropamidem, gdy czynność nerek jest zaburzona, może wystąpić zwiększone ryzyko przedłużonego działania hipoglikemizującego, ponieważ allopurynol i chlorpropamid mogą konkurować o wydalanie w cewkach nerkowych⁴.

Leki przeciwzakrzepowe - pochodne kumaryny

Rzadko zgłaszano nasilenie działania warfaryny i innych leków przeciwzakrzepowych z grupy pochodnych kumaryny podczas jednoczesnego stosowania z allopurynolem. Należy uważnie monitorować wszystkich pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe⁵.

Fenytoina

Allopurynol może hamować utlenianie fenytoiny w wątrobie, ale nie zostało wykazane jego znaczenie kliniczne⁶.

Teofilina

Zgłaszano hamowanie metabolizmu teofiliny. Mechanizm tej interakcji można wyjaśnić udziałem oksydazy ksantynowej w metabolizmie teofiliny u człowieka. Należy monitorować poziom stężenia teofiliny u pacjentów rozpoczynających lub podczas zwiększania dawki allopurynolu⁷.

Ampicylina lub amoksycylina

Zgłaszano zwiększenie częstości występowania wysypki skórnej u pacjentów otrzymujących ampicylinę lub amoksycylinę jednocześnie z allopurynolem w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymywali obu leków. Przyczyna zgłoszonej zależności nie została ustalona. Jednakże zaleca się, aby u pacjentów otrzymujących allopurynol stosować inne antybiotyki niż ampicylina lub amoksycylina, jeśli są dostępne⁸.

Cytostatyki

W przypadku podawania allopurynolu i cytostatyków (np. cyklofosfamidu, doksorubicyny, bleomycyny, prokarbazyny, halogenków alkilowych) zaburzenia morfologii krwi występują częściej niż w przypadku podawania tych substancji czynnych osobno. Dlatego należy regularnie kontrolować morfologię krwi⁹.

Cyklosporyna

Doniesienia wskazują, że stężenie cyklosporyny w osoczu może być zwiększone podczas jednoczesnego leczenia allopurynolem. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków należy wziąć pod uwagę możliwość nasilenia toksyczności cyklosporyny¹⁰.

Dydanozyna

U zdrowych ochotników i pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących dydanozynę, wartości C_max i AUC dydanozyny w osoczu były w przybliżeniu dwukrotnie większe podczas jednoczesnego leczenia allopurynolem (300 mg na dobę) bez wpływu na okres półtrwania w fazie eliminacji. Dlatego może być konieczne zmniejszenie dawki dydanozyny stosowanej jednocześnie z allopurynolem¹¹.

Leki moczopędne

Zgłaszano interakcję między allopurynolem i furosemidem, która powodowała zwiększenie stężenia moczanów w surowicy i oksypurynolu w osoczu. Zgłaszano zwiększone ryzyko nadwrażliwości w przypadku podawania allopurynolu z lekami moczopędnymi, zwłaszcza tiazydami, szczególnie w przypadku zaburzeń czynności nerek¹².

Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE)

Zgłaszano zwiększone ryzyko nadwrażliwości w przypadku podawania allopurynolu z inhibitorami ACE, zwłaszcza w przypadku zaburzeń czynności nerek¹³.

Wodorotlenek glinu

Jeśli jednocześnie przyjmowany jest wodorotlenek glinu, działanie allopurynolu może być osłabione. Pomiędzy przyjęciem obu leków należy zachować odstęp co najmniej 3 godzin¹⁴.

Wpływ allopurynolu na ciążę

Bezpieczeństwo stosowania allopurynolu w ciąży nie jest wystarczająco udokumentowane. Wyniki badań toksycznego wpływu na reprodukcję zwierząt nie są rozstrzygające¹. Allopurynol można stosować w ciąży tylko wtedy, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy, a sama choroba niesie za sobą ryzyko dla matki lub dziecka².

Częstość występowania działań niepożądanych

Działania niepożądane związane ze stosowaniem allopurynolu występują rzadko i mają zazwyczaj niewielkie nasilenie. Częstość ich występowania zwiększa się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i/lub wątroby¹.

Kategorie częstości występowania:

• Bardzo często (≥ 1/10)
• Często (≥ 1/100 do < 1/10)
• Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100)
• Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000)
• Bardzo rzadko (< 1/10 000)
• Częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych)

Objawy przedawkowania allopurynolu

Opisano przypadki spożycia do 22,5 g allopurynolu bez wystąpienia działań niepożądanych¹. U pacjenta, który przyjął 20 g allopurynolu, odnotowano objawy podmiotowe i przedmiotowe, takie jak nudności, wymioty, biegunka i zawroty głowy².