Nadciśnienie tętnicze — cele terapeutyczne

Nadciśnienie tętnicze krwi to choroba, która stanowi niebezpieczeństwo dla życia i zdrowia pacjenta, jeśli nie jest prawidłowo rozpoznana i leczona. Wdrożenie schematu terapeutycznego, który pozwoli na osiągnięcie prawidłowych wartości ciśnienia, prowadzi do znacznego obniżenia ryzyka zgonu i rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych u pacjenta (czytaj więcej: 6 mitów dotyczących nadciśnienia) [1].

Farmakoterapia powinna zostać włączona u pacjentów z rozpoznanym 1. stopniem nadciśnienia tętniczego (i wyższymi). Jako pierwszy cel terapeutyczny zaleca się osiągnięcie skurczowego ciśnienia tętniczego (SCT) poniżej 140 mm Hg. Jeśli jest ono dobrze tolerowane, to ostateczny cel SCT powinien wynosić poniżej 130 mm Hg. Należy tu zaznaczyć, że u pacjentów SCT nie może utrzymywać się poniżej 120 mm Hg [1].

Cel terapeutyczny dotyczący rozkurczowego ciśnienia tętniczego (RCT) nie jest podzielony na kilka etapów. Osoby z unormowanym nadciśnieniem powinni mieć poniżej 80 mm Hg, ale nie mniej niż 70 mm Hg [1].

Zapewne pojawia się pytanie, jak szybko należy uzyskać takie wartości? Ciśnienie tętnicze krwi (CTK) poniżej 140/90 mm Hg powinno się osiągnąć do 3 miesięcy. Jeśli jest ono dobrze tolerowane przez pacjenta, to wtedy możliwie jak najszybciej należy unormować ciśnienie do poziomu poniżej 130/80 mm Hg. Oczywiście im szybsza stabilizacja CTK, tym lepiej dla zdrowia pacjenta [1].

Dla chorych w wieku od 65 do 80 lat zaleca się uzyskanie ciśnienia rozkurczowego poniżej 140 mm Hg, ale nie niższego niż 130 mm Hg. Cel terapeutyczny dotyczący ciśnienia rozkurczowego jest natomiast taki sam jak w przypadku osób młodszych [1].

Zalecane wartości ciśnienia tętniczego krwi u osób powyżej 80. roku życia są wyższe. Pacjenci powinni rozpocząć terapię dopiero gdy SCT wyniesie 160 mm Hg lub rozkurczowe 90 mm Hg. Wytyczne zalecają obniżenie SCT poniżej 150 mm Hg, ale nie mniej niż 130 mm Hg. Zalecenia dotyczące RCT pozostają niezmienne [1].

Izolowane nadciśnienie skurczowe

Szczególnym przypadkiem jest izolowane nadciśnienie skurczowe. Cel terapeutyczny dotyczący SCT jest taki sam jak w przypadku osób dorosłych. Różnica dotyczy RCT, gdzie dopuszcza się utrzymywanie nieco mniejszego ciśnienia niż zwykle, jednak nie mniej niż 65 mm Hg. Jeśli izolowane nadciśnienie skurczowe dotyka osób w wieku powyżej 65. roku życia, to zaleca się postępowanie takie jak w klasycznym nadciśnieniu [1].

Leczenie nadciśnienia tętniczego

Sposób rozpoczęcia leczenia nadciśnienia jest uzależniony od ryzyka sercowo-naczyniowego i stopnia nadciśnienia pacjenta. Nie zawsze trzeba rozpoczynać od farmakoterapii, jednak zawsze zaleca się zmianę stylu życiu.

Pacjenci z wysokim prawidłowym ciśnieniem tętniczym w każdym przypadku (z wyjątkiem braku czynników ryzyka) powinni zmienić swój styl życia. Jedynie w przypadku obecności przewlekłej choroby nerek stopnia 4., cukrzycy z powikłaniami lub jawnej choroby sercowo-naczyniowego powinno się rozważyć dodatkowo farmakoterapię [1].

Osoby cierpiące na nadciśnienie tętnicze 1. stopnia, których sytuacja kliniczna według modelu Framingham określana jest jako stadium 1, nie są zmuszeni do natychmiastowego rozpoczynania farmakoterapii. Zaleca się zmianę stylu życiu i ponowną wizytę kontrolną po 3 miesiącach. Jeśli wartości ciśnienia są nadal nieprawidłowe, powinno przeprowadzić się pomiary domowe lub 24-godzinne monitorowanie i dopiero wtedy wdrożyć leczenie. Farmakoterapia od 1 wizyty zalecana jest od 2 stadium choroby [1].

Chorzy mający nadciśnienie tętnicze 2. stopnia i 1. stadium ryzyka sercowo-naczyniowego powinni wdrożyć farmakoterapię od 2 wizyty u lekarza. Leczenie hipotensyjne zaleca się włączyć od 1 wizyty w przypadku stadium 2. i 3. [1].

Jeśli pacjent ma zdiagnozowane nadciśnienie tętnicze 3. stopnia, to farmakoterapię wdraża się już od 1 wizyty, niezależnie od sytuacji klinicznej [1].

Leki na nadciśnienie na receptę

Wyróżnia się 5 podstawowych grup leków, które znajdują zastosowanie w leczeniu nadciśnienia tętniczego krwi:

1. Leki moczopędne
2. ꞵ-adrenolityki
3. Antagoniści wapnia
4. Inhibitory konwertazy angiotensyny (IKA)
5. Sartany [1].

Inhibitory konwertazy angiotensyny i sartany

IKA oraz sartany blokują układ renina-angiotensyna. Są podstawowymi lekami w terapii nadciśnienia tętniczego.

Angiotensyna II to związek, który odpowiada za wzrost ciśnienia tętniczego krwi. IKA blokują enzym – konwertazę angiotensyny, który przekształca angiotensynę I w II. Sartany natomiast blokują receptor AT 1 dla angiotensyny II. Nie można łączyć ze sobą tych dwóch grup leków!

IKA możemy podzielić ze względu na powinowactwo do frakcji konwertazy:

• osoczowej:
  • enalapril (Enarenal, Enap, Benalapril),
  • kaptopril (Captopril Jelfa, Captopril Polfarmex),
  • lizinopril (LisiHEXAL, Lisiprol, Prinivil),
• tkankowej:
  • perindopril (Perindopril Teva, Prenessa, Prestarium)
  • ramipril (Apo-Rami, Axtil, Ivipril, Polpril, Piramil).

Najczęściej stosowanymi sartanami będą:

• losartan (Xartan, Zeprez),
• walsartan (Apo-Valsart, Avasart, Axudan, Bespres, Valsacor),
• kandesartan (Karbis, Ranacand),
• telmisartan (Micardis, Actelsar). 

Wszystkie IKA korzystnie wpływają na obniżenie ciśnienia i gospodarkę węglowodanowo-lipidową natomiast tkankowe dodatkowo działają przeciwmiażdżycowo, antyproliferacyjnie, przeciwzakrzepowo i poprawiają funkcje śródbłonka.

IKA są bardziej polecane u pacjentów z powikłaniami sercowo-naczyniowymi, niewydolnością i chorobą niedokrwienną serca. Uważa się, że sartany znajdują lepsze zastosowanie przy nadciśnieniu tętniczym bez powikłań kardiologicznych [2]. Obu grup nie można stosować podczas ciąży i w sytuacji zwężenia tętnicy nerkowej.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi IKA jest suchy kaszel (prawdopodobnie ze względu na wzrost poziomu bradykininy), zaburzenia smaku i hiperkaliemia. Szczególną ostrożność należy zachować przy podawaniu pierwszej dawki, gdyż może pojawić się nagły spadek ciśnienia krwi. Sartany natomiast mogą powodować zawroty i bóle głowy oraz uczucie osłabienia. 

Leki moczopędne

Leki moczopędne stanowią trzon terapii skojarzonej. Możemy tutaj wyróżnić:

• Diuretyki tiazydowe:
  • hydrochlorotiazyd (Hydrochlorothiazide Orion, Hydrochlorothiazide Aurovitas, Hydrochlorothiazidum Polpharma)

• Diuretyki tiazydopodobne:
  • indapamid (Tertensif SR, Indap, Diuresin SR, Indapen)
  • chlortalidon (Hygroton)

• Diuretyki pętlowe:
  • furosemid (Furosemidum Polfarmex, Furosemidum Aurovitas, Furosemidum Polpharma)
  • torasemid (Diuver, Diured, Torsemed, Toramide)

• Diuretyki oszczędzające potas:
  • spironolakton (Spironol, Verospiron)
  • amiloryd
  • eplerenon (Eplenocard, Espiro, Inspra, Nonpres)

Diuretyki jako grupa leków zwiększają diurezę, czyli wydalanie moczu. Dzięki temu dochodzi, m.in. do spadku objętości krążącej krwi, co przyczynia się do obniżenia ciśnienia. Niestety diuretyki mają także działania niepożądane, np.:

• zaburzenia elektrolitowe
  • hipokaliemia, czyli niedobór potasu w krwi (za wyjątkiem diuretyków oszczędzających potas),
  • hiponatremia, czyli niedobór sodu w krwi,
  • hipomagnezemia, czyli niedobór magnezu w krwi,
  • hiperkalcemia, czyli nadmiar potasu w krwi (charakterystyczne dla diuretyków tiazydowych i tiazydopodobnych),
• hiperurykemia, czyli zwiększone ponad normę stężenie kwasu moczowego we krwi,
• zaburzenie przemian metabolicznych węglowodanów (mogą powodować hiperglikemię, czyli zwiększone ponad normę stężenie glukozy we krwi) i lipidów.

ꞵ-adrenolityki

ꞵ-blokery można stosować jako leki I rzutu tylko w niektórych towarzyszących sytuacjach klinicznych, takich jak:

• niewydolność serca,
• choroba wieńcowa,
• przebyty zawał serca,
• jaskra,
• nadczynność tarczycy,
• zaburzenia rytmu serca,
• tachykardia.

Działania niepożądane ꞵ-blokerów, na które szczególnie powinno zwrócić się uwagę to niekorzystny wpływ na gospodarkę węglowodanową i lipidową. Mogą zwiększać masę ciała, powodować senność, osłabienie czy zaburzenia potencji. Nie zaleca się także nagłego odstawiania tych leków, gdyż może dojść do wzrostu ciśnienia tętniczego krwi, tachykardii i niedokrwienia serca. ꞵ-blokery są przeciwwskazane u osób z astmą.

Decydując się na terapię najlepiej wybierać ꞵ-adrenolityki wazodylatacyjne selektywne, pozbawione negatywnego wpływu na oskrzela. Do nich zaliczają się: nebiwolol (Nebicard, Nebilenin, Nebilet, NebivoLek), karwedilol (Avedol, Vivacor) [1]. Nebiwolol dodatkowo korzystnie wpływa na profil węglowodanowo-lipidowy, hamuje agregację płytek krwi i działa naczyniorozszerzająco.

U pacjentów, u których nadciśnienie połączone jest z tachykardią zaleca się stosowanie ꞵ-adrenolityków wysoce kardioselektywnych, takich jak: bisoprolol (Bibloc, Bicardiol, Bisocard, Bisoratio), betaksolol (Lokren), metoprolol (Betaloc ZOK, Beto ZK, Metocard ZK) [1].

Antagoniści wapnia

Jeśli rozpoznano nadciśnienie tętnicze krwi, to antagoniści wapnia są kolejną grupą leków, którą najczęściej włącza się do terapii. Należą tutaj:

• pochodne dihydropirydyny:
  • amlodypina (Normodipine, Norvasc, Agen, Amlopin, Apo-Amlo),
  • lacidypina (Lacipil),
  • lerkanidypina (Lecalpin),
• werapamil (Isoptin, Isoptin SR, Isoptin SR-E, Staveran),
• diltiazem (Dilzem retard, Oxycardil).

Preferowane w leczeniu są dihydropirydynowi antagoniści wapnia. Zaleca się ich stosowanie u osób w podeszłym wieku, u pacjentów z miażdżycą, izolowanym nadciśnieniem skurczowym oraz astmą czy POChP. Są metabolicznie neutralne, dlatego nie ma przeciwwskazań do ich stosowania u diabetyków bądź ludzi z zaburzeniami lipidowymi. Mogą niestety powodować tachykardię, zaczerwienienie skóry czy obrzęki obwodowe. Obrzęki kończyn dolnych są częstym działaniem niepożądanym po amlodypinie. Zaleca się wtedy zamianę na lerkanidypinę (działanie nefroprotekcyjne) lub lacidypinę. Amlodypina natomiast wydaje się być korzystniejsza u ludzi starszych ze względu na swoje działanie prewencyjne w stosunku do demencji [1].

U pacjentów z niewydolnością serca i obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory nie zaleca się stosowania werapamilu czy diltiazemu. Po tych lekach mogą pojawić się zaparcia, bóle głowy i obrzęki. Werapamil i diltiazem jest neutralny metabolicznie, działa antyarytmicznie, przeciwdławicowo i nefroprotekcyjnie.

Najbezpieczniejszy lek na nadciśnienie tętnicze. Czy leki na nadciśnienie szkodzą?

Najbezpieczniejsze i najlepsze spośród wymienionych wydają się być diuretyki tiazydopodobne. Nie zwiększają zaburzeń metabolicznych i przykładowo. indapamid może być bez przeszkód stosowany u diabetyków. Wykazują też silniejszy i dłuższy efekt hipotensyjny niż leki tiazydowe. Efekt diuretyczny indapamidu jest określany jako umiarkowany. Natomiast gdy potrzeba silnego działania, to można zastosować chlortalidon [1]. Pomimo zalet zdarzają się również zaburzenia elektrolitowe, takie jak hiponatremia czy hipokaliemia, dlatego przy dłuższym stosowaniu zaleca się badania kontrolne.

Diuretyki tiazydowe są kolejnymi często stosowanymi lekami I rzutu w terapii nadciśnienia tętniczego. Niestety są przeciwwskazane dla osób z hiperurykemią, a pacjenci chorzy na cukrzycę czy cierpiący na zaburzenia lipidowe powinni rozważyć ich zamianę na diuretyki tiazydopodobne po konsultacji z lekarzem.

Powyższe dwie podgrupy są najczęściej używane, jednak inne rodzaje diuretyków również znajdują zastosowanie. Diuretyki pętlowe często wdraża się przy nadciśnieniu tętniczym połączonym z przewlekłą chorobą nerek.

Leki oszczędzające potas (antagoniści aldosteronu) są przeznaczone w przypadku nadciśnienia z występującym podwyższeniem poziomu aldosteronu. Spironolakton często włącza się dodatkowo, jeśli trójlekowa terapia nie przynosi efektów.

Nadciśnienie tętnicze krwi — połączenie leków

Stosowanie się do zaleceń lekarza jest ważne, aby leczenie nadciśnienia przebiegało sprawnie i prawidłowo. Według wytycznych nadciśnienie tętnicze krwi już od początku powinno być leczone przy użyciu farmakoterapii złożonej. Nadciśnienie bardzo często współistnieje z innymi chorobami, co zwiększa ilość tabletek, które przyjmuje pacjent. W tym przypadku najlepiej korzystać z leków złożonych, w których w jednej tabletce znajduje się kilka substancji leczniczych. Terapia złożona zapewnia mocniejszy efekt hipotensyjny oraz szybsze osiągnięcie założonego celu terapeutycznego (czytaj więcej: 6 mitów dotyczących nadciśnienia).

Podstawowe połączenia dwulekowe składają się z inhibitora konwertazy angiotensyny (IKA) lub antagonisty receptora angiotensyny II (sartan) z diuretykiem tiazydopodobnym (lub tiazydowym) bądź dihydropirydynowym antagonistą wapnia [1].

Przykłady leków złożonych

W celu lepszego zobrazowania powyższych kombinacji poznajmy najczęściej spotykane leki złożone dostępne w aptekach:

• IKA + diuretyk tiazydopodobny:
  • perindopril + indapamid (Co-Prenessa, Co-Presomyl, Indix Combi, Noliprel, Panoprist, Tertensif Kombi)
• IKA + diuretyk tiazydowy:

• • lisinopril + hydrochlorotiazyd (Skopryl Plus, Lisiprol HCT)
  • ramipril + hydrochlorotiazyd (Ampril HD, Ampril HL, Ramicor Combi, Ramizek HCT, Tritace Comb)
  • enalapril + hydrochlorotiazyd (Enap H, Enap HL)
  • zofenopril + hydrochlorotiazyd (Zofenil Plus)

•  IKA + dihydropirydynowy antagonista wapnia:

• • perindopril + amlodypina (Amlessa, Co-Prestarium, Prestozek Combi, Vilpin Combi)
  • lisinopril + amlodypina (Dironorm)
  • ramipril + amlodypina (Sumilar, Ramizek Combi, Ramladio, Egiramlon)
  • enalapril + lerkanidypina (Coripren, Elernap, Lercaprel)

•  sartan + diuretyk tiazydowy:

• • telmisartan + hydrochlorotiazyd (Actelsar HCT, Polsart Plus, Telmizek HCT, Tezeo HCT)
  • walsartan + hydrochlorotiazyd (ApoValsart HCT, Avasart HCT, Awalten, CoBespres, Co-Valsacor, Valtap HCT)
  • kandesartan + hydrochlorotiazyd (Candepres HCT, Carzap HCT, Karbicombi)
  • losartan + hydrochlorotiazyd (Hyzaar, Hyzaar Forte, Lorista, Lozap HCT, Xartan HCT)

• sartan + antagonista wapnia:

• • telmisartan + amlodypina (Telam, Teldipim, Twynsta)
  • walsartan + amlodypina (Sarpin, Sartesta, Wamlox, Dipperam, Valsamix)
  • kandesartan + amlodypina (Caramlo, Candezek Combi, Amlopres, Camlocor)
  • losartan + amlodypina (Alortia)

Według badań klinicznych połączenie IKA + antagonista wapnia przynosi lepszy skutek w prewencji ryzyka sercowo-naczyniowego niż IKA + diuretyk tiazydowy. Nie znaczy to jednak, że w konkretnym przypadku dla danego pacjenta takie połączenie będzie najlepsze. Ostateczną decyzję zawsze podejmuje lekarz.

Jeśli ciśnienie nie ulega normalizacji, można zastosować połączenie trójlekowe, takie jak:

• IKA + diuretyk tiazydopodobny + antagonista wapnia:

• • perindopril + indapamid + amlodypina (Co-Amlessa, Triplixam)

• sartan + diuretyk tiazydowy + antagonista wapnia:

• • walsartan + hydrochlorotiazyd + amlodypina (Copalia HCT, Dafiro HCT, Dipperam HCT, Valtricom)

Wymienione wyżej połączenia są dostępne w jednej tabletce. Nie są to jedyne możliwe kombinacje, gdyż inne możemy osiągnąć, stosując kilka leków jednocześnie. Podczas farmakoterapii złożonej należy pamiętać, że nie wolno łączyć ze sobą IKA i sartanów, gdyż zwiększa się ryzyko działań niepożądanych ze strony nerek [1].

Nadciśnienie tętnicze – farmakoterapia dorosłych

Dorosłe osoby poniżej 65 roku życia powinny rozpocząć farmakoterapię nadciśnienia tętniczego od połączeń dwulekowych w standardowych dawkach: IKA lub sartan z dihydropirydynowym antagonistą wapnia, lub diuretykiem tiazydowym (z naciskiem na tiazydopodobne). Jeśli cel terapeutyczny nie zostanie osiągnięty, to można albo zwiększyć dawki do maksymalnych, albo zastosować połączenie trójlekowe. W przypadku dalszego problemu z normalizacją ciśnienia tętniczego krwi zaleca się włączenie połączeń trójlekowych w dawkach maksymalnych [1].

Farmakoterapia seniorów

Pacjenci w wieku od 65 do 80 lat

Jeśli u seniora rozpoznano nadciśnienie tętnicze krwi 1. stopnia, to farmakoterapię można rozpocząć na dwa sposoby. Możliwe jest zastosowanie monoterapii przy użyciu indapamidu lub dihydropirydynowego antagonisty wapnia albo wdrożenie terapii złożonej z połączeń dwulekowych w dawkach subpodstawowych. Jeśli nie przyniesie to oczekiwanych rezultatów, to kolejnym krokiem jest przyjmowanie dwuskładnikowych leków w dawkach podstawowych, a następnym etapem będzie wdrożenie terapii trójskładnikowej w dawkach podstawowych [1].

Pacjenci z nadciśnieniem 2. stopnia powinni natomiast rozpocząć terapię od połączeń dwulekowych w dawkach podstawowych. Dopuszcza się tutaj połączenie diuretyków tiazydowych lub tiazydopodobnych z dihydropirydynowymi antagonistami wapnia. Brak redukcji ciśnienia należy potraktować zwiększeniem wyżej wymienionych dawek do maksymalnych. Jeśli nadal pacjent nie osiąga celu terapeutycznego, to stosuje się połączenia trójskładnikowe w pełnych dawkach.

Pacjenci w wieku powyżej 80 lat

Odmienne zasady terapii stosuje się w przypadku osób najstarszych. Leczenie rozpoczyna się dopiero od 2. stopnia nadciśnienia i początkowo zalecana jest monoterapia indapamidem. Jeśli ciśnienie nie zmniejszy się do założonego poziomu, to włącza się politerapię z zastosowaniem IKA + indapamidu w dawkach podstawowych. Brak osiągnięcia celu terapeutycznego skutkuje rozpoczęciem terapii z zastosowaniem trzech składników: IKA, indapamidu oraz dihydropirydynowego antagonisty wapnia — również w dawkach podstawowych [1].

Seniorzy z 3. stopniem nadciśnienia tętniczego powinni zacząć leczenie od podstawowych dawek IKA i indapamidu. W przypadku niepowodzenia terapii kolejny krok to takie samo połączenie, ale w pełnych dawkach. Dalsze nieosiągnięcie celu terapetycznego powinno skutkować wdrożeniem terapii trójlekowej — opartej na indapamidzie, IKA i dihydropirydynowym antagoniście wapnia, w pełnych dawkach [1].

Szczególne przypadki

Nadciśnienie często występuje wspólnie z innymi chorobami lub jest diagnozowane razem z powikłaniami sercowo-naczyniowymi. W niektórych przypadkach lepszym rozwiązaniem będzie rozpoczęcie farmakoterapii od innego połączenia leków:

• przebyty zawał serca lub jego niewydolność:
  • ꞵ-bloker z IKA (Prestilol, Scaliant),

• udar mózgu, cukrzyca, dysfunkcja nerek lub podeszły wiek:
  • IKA lub sartan z diuretykiem tiazydowym, lub tiazydopodobnym (z naciskiem na indapamid u seniorów)

• zespół metaboliczny lub cukrzyca:
  • IKA lub sartan z antagonistą wapnia [1].

ꞵ-adrenolityk w I rzucie powinno się również rozważyć w przypadku młodych osób ze spoczynkowym tętnem powyżej 80 uderzeń na minutę oraz u kobiet w ciąży. W większości przypadków monoterapia nie jest zalecana, jednak można pomyśleć o jej wdrożeniu młodym pacjentom z 1. stopniem nadciśnienia tętniczego z niskim ryzykiem sercowo-naczyniowym [1].

Co jeśli leczenie nie działa?

Leczenie nadciśnienia tętniczego to skomplikowany proces. Jeśli terapia trójlekowa w dawkach pełnych nie przynosi rezultatów, to możemy mieć do czynienia z nadciśnieniem opornym. Jego leczenie jest trudne i często pacjent zostaje skierowany do specjalistycznego ośrodka. Nadciśnienie tętnicze oporne niejednokrotnie wymaga przyjmowania większej liczby leków. Do terapii trójlekowej początkowo dodaje się spironolakton (Spironol, Verospiron), ale możliwe jest również włączenie leków z grupy:

• Ⲁ-adrenolityków:
  • doksazosyna – Cardura, Doxar, Dozox,
  • terazosyna – Setegis, Kornam,
• sympatykolityków:
  • rezerpina – Normatens (preparat złożony – dodatkowo klopamid i dihydroergokrystyna),
  • metyldopa – Dopegyt,
• diuretyków pętlowych:
  • torasemid – Diured, Diuver,
  • kwas etakrynowy –
• agonistów receptorów imidazolowych:
  • rilmenidyna – Tenaxum,
  • moksonidyna – Physiotens.

Warto przeanalizować inne leki przyjmowane przez pacjenta, które mogą dawać interakcję i uniemożliwiać uzyskanie prawidłowego ciśnienia [1].

Nadciśnienie tętnicze i wizyty kontrolne

Jeśli dopiero rozpoczęliśmy leczenie, a ciśnienie nie jest w pełni znormalizowane, to wizyty kontrolne powinny odbywać się przynajmniej raz na miesiąc. Po osiągnięciu celu terapeutycznego mogą one odbywać się co 3 miesiące [1].