Działanie diklofenaku i przegląd produktów leczniczych

Diklofenak słowem wstępu

Diklofenak został opatentowany w 1965 roku. Do użytku medycznego został dopuszczony w Stanach Zjednoczonych w 1988 roku [1]. W 2018 roku był 72. najczęściej przepisywanym lekiem w USA z ponad 11 milionami recept [2]. Oczywiście dane te opisują jedynie fragment rzeczywistości, bowiem substancja wchodzi w skład wielu produktów leczniczych. Diklofenak jest niezwykle popularny również w Polsce. Zgodnie z danymi zawartymi w Rejestrze Produktów Leczniczych zarejestrowanych jest aż 108 produktów mających w swoim składzie tę substancję [3]. Nie oznacza to, że wszystkie te leki są dostępne obecnie na rynku, nie mniej liczba ta odzwierciedla jak istotną rolę odgrywa diklofenak.

Czy diklofenak jest na receptę? Diklofenak jest dostępny w preparatach zarówno przepisywanych na receptę jak i bez recepty (OTC). Trzeba mieć też na uwadze także niezwykłą wszechstronność substancji jeśli chodzi o drogi podania. Oczywiście najpowszechniejszą z nich jest droga doustna. Diklofenak można przyjmować pod postacią tabletek oraz kapsułek.

Inne postacie leków o działaniu ogólnoustrojowym to czopki oraz roztwory do wstrzykiwania: dożylne i domięśniowe.

Równie często, o ile nie częściej, diklofenak wchodzi w skład leków stosowanych miejscowo. Są to przede wszystkim żele. Oprócz nich popularne są także plastry lecznicze, krople do oczu, aerozole na skórę oraz roztwory do płukania jamy ustnej i gardła [3].

Zastosowanie diklofenaku w terapii

Jeśli chodzi natomiast o wskazania do stosowania, to są one typowe dla substancji z tej grupy terapeutycznej. Odzwierciedlają one przeciwbólowe, przeciwgorączkowe oraz przeciwzapalne właściwości NLPZ. Stąd też leki z diklofenakiem stosuje się m.in. w leczeniu stanów zapalnych błony śluzowej jamy ustnej i gardła, leczeniu bólu w obrębie kończyn (spowodowanego np. nadwyrężeniem, zwichnięciem lub stłuczeniem) czy też w leczeniu pourazowych stanów zapalnych ścięgien, więzadeł, mięśni i stawów. Żele z diklofenakiem znajdują zastosowanie także w terapii łagodnych postaci choroby zwyrodnieniowej stawów. Produkty o działaniu ogólnoustrojowym stosowane są ponadto w leczeniu migreny, bolesnych miesiączek czy też napadów dny moczanowej. Diklofenak wraz z innymi przedstawicielami NLPZ to także niezwykle istotna broń w walce z chorobą reumatyczną, zarówno z postacią zwyrodnieniową jak i zapalną [4-8].

Cyklooksygenaza i jej rola w mechanizmie działania leku

Aby w pełni zrozumieć mechanizm działania diklofenaku, a także pozostałych leków z grupy NLPZ, należy najpierw zapoznać się z rolą, jaką pełni w organizmie enzym cyklooksygenaza (COX). Cyklooksygenaza występuje w dwóch postaciach, co ma niezwykle istotne znaczenie w kontekście działania NLPZ. Ważną bowiem cechą umożliwiającą różnicowanie poszczególnych NLPZ jest selektywność ich działania względem obu postaci COX [9]. Mówiąc najkrócej — im większa selektywność względem cyklooksygenazy-2 (COX-2), tym większe bezpieczeństwo i skuteczność działania danego NLPZ. Wynika to z faktu, iż podstawowy mechanizm działania NLPZ polega na hamowaniu działania obu cykooksygenaz. COX-1 określa się mianem konstytutywnej i jest ona stale obecna w organizmie (czytaj także: Najlepszy lek przeciwbólowy i przeciwgorączkowy).

Paracetamol, czy ibuprofen? Co jest lepsze?

COX-2 z kolei, nazywana indukowalną, wyzwalana jest w toku procesu zapalnego i odgrywa w nim niezwykle istotną rolę. Odpowiedzialna jest bowiem za syntezę substancji będących ważnymi czynnikami zaangażowanymi w przebieg procesu zapalnego. Są to prostaglandyny, prostacykliny i tromboksan, zwane zbiorczo prostanoidami. Ich zwiększona synteza w trakcie stanu zapalnego skutkuje, chociażby powstaniem gorączki, bólu czy też obrzęku. A zatem mechanizm działania NLPZ polegający na hamowaniu procesu tworzenia owych przekaźników należy rozpatrywać w kategoriach efektu pożądanego i terapeutycznego. Co niezwykle interesujące, COX-1 odpowiada za syntezę dokładnie tych samych substancji. Różnica jednak związana jest z miejscem jej działania oraz czasem, gdy jest ona aktywna. Jak zostało wspomniane – COX-2 wkracza do akcji w momencie wystąpienia stanu zapalnego i produkty będące wynikiem jej działania zostają spożytkowane niejako w celu usprawnienia tego procesu.

Ilość COX-1 jest z kolei niezależna od faktu wystąpienia stanu zapalnego. Enzym ten działa głównie w przewodzie pokarmowym i naczyniach krwionośnych. Odpowiada za syntezę dokładnie tych samych substancji, a więc prostaglandyn, prostacykliny i tromboksanu, jednakże ich obecność we wspomnianych miejscach jest konieczna do ich prawidłowego funkcjonowania [9]. Stąd też hamowanie działania COX-1 przez NLPZ należy rozpatrywać jako działanie niepożądane, które negatywnie wpływa na profil bezpieczeństwa tej grupy leków.

Wpływ na COX-1 a działania niepożądane NLPZ

I faktycznie, liczne skutki uboczne stosowania NLPZ wynikają właśnie z inhibicji COX-1. Przede wszystkim dotyczą one funkcjonowania układu pokarmowego i krwionośnego. Podrażnienie ścian przewodu pokarmowego i zwiększenie ryzyka powstawania wrzodów oraz ich perforacji to najczęstsze z nich. Przewlekłe stosowanie NLPZ może doprowadzić do krwawienia z dwunastnicy. Upośledzeniu mogą ulec funkcje nerek, słuchu czy ukrwienia mięśnia sercowego. Wpływają też na działanie innych leków — obniżają skuteczność niektórych leków obniżających ciśnienie krwi. Hamowanie syntezy prostaglandyn wiąże się także z ryzykiem wystąpienia krwotoków. Prostaglandyny odgrywają bowiem ważną rolę w procesie krzepnięcia krwi. Ponadto wzrasta ryzyko wystąpienia skurczu oskrzeli [9].

Leki przeciwbólowe — czy nasze menu ma na nie wpływ?

Selektywność diklofenaku w stosunku do COX-1 i COX-2

Podsumowując powyższe informacje, można postawić tezę, że im większa selektywność względem hamowania COX-2 oraz im mniejszy wpływ na aktywność COX-1, tym dany NLPZ jest bezpieczniejszy oraz skuteczniejszy. Jak w tym kontekście wygląda charakterystyka diklofenaku? Jak się okazuje, diklofenak wyróżnia się stosunkowo wyraźnie  zaznaczoną selektywnością. Jest czterokrotnie bardziej selektywny w stosunku do COX-2 niż do COX-1. Można zatem domniemywać, iż będzie on bezpieczniejszy w kontekście działania na przewód pokarmowy. Wniosek ten potwierdzają dane kliniczne [10]. Dodatkową zaletą diklofenaku w tym kontekście jest jego stosunkowo krótki czas działania. Efekt hamujący COX-1 jest krótkotrwały i szybko przemija. Dlatego też synteza prostaglandyn w przewodzie pokarmowym, która jest procesem pożądanym, szybko wraca do normy. Czy diklofenak jest szkodliwy? Potencjał toksyczny diklofenaku w stosunku do układu pokarmowego jest mniejszy niż innych popularnych NLPZ takich jak naproksen, ketoprofen, aspiryna czy piroksykam [10].

Nie tylko hamowanie aktywności cyklooksygenazy, czyli dwojaki mechanizm działania leku

Wcześniej wspomniano, że COX-2 odpowiada za syntezę substancji, które biorą udział m.in. w procesie odczuwania bólu. Okazuje się jednak, że nie jest to jedyna droga, którą przekazywane są bodźce bólowe. W rzeczywistości COX-2 bierze udział w transporcie sygnału bólowego jedynie w obwodowym układzie nerwowym. Inhibicja tego enzymu nie wpływa jednak w żaden sposób na transmisję w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Tutaj za przekaźnictwo synaptyczne bodźca bólowego odpowiadają receptory NMDA [11]. Co interesujące, w badaniach na szczurach wykazano, że diklofenak zmniejsza tę transmisję, modyfikując pracę owych receptorów. Substancja ponadto jest selektywnym i kompetencyjnym inhibitorem receptorów NMDA. Dodatkowo, w obrębie OUN zwiększa ona stężenie kwasu kynurenowego będącego ich naturalnym antagonistą.

Ten dwukierunkowy mechanizm działania diklofenaku przekłada się na istotne korzyści terapeutyczne. Z jednej strony lek redukuje przekaźnictwo bólowe w obrębie obwodowego układu nerwowego. Bodźce bólowe typowe dla obwodowego układu nerwowego zazwyczaj związane są ze stanem zapalnym i/lub uszkodzeniem struktury tkankowej. Przeważnie odpowiadają za ból ostry. Z kolei pojawienie się bólu chronicznego wiąże się raczej z bodźcami pochodzącymi z OUN. W tych przypadkach ból ma charakter neuropatyczny, czyli nerwowy. Zatem dzięki hamowaniu transmisji bodźca bólowego zarówno obwodowo jak i centralnie diklofenak wykazuje skuteczność zarówno w analgezji bólu ostrego, jak i chronicznego [11].