Co to jest rodzinna hipercholesterolemia?

Hipercholesterolemia rodzinna to choroba uwarunkowana genetycznie, prowadząca do utrzymywania się nadmiernie wysokiego poziomu cholesterolu we krwi i znacznego wzrostu ryzyka przedwczesnej choroby wieńcowej. Występuje w postaci heterozygotycznej (gdy zmieniony jest jeden gen) u około 1 na 200–250 osób oraz znacznie rzadziej w formie homozygotycznej (gdy zmienione są oba geny). Za jej rozwój odpowiadają mutacje w genach kluczowych dla usuwania cholesterolu z krwi, przede wszystkim w LDLR, APOB i PCSK9 – dotychczas zidentyfikowano ponad 1800 różnych zmian genetycznych prowadzących do tej choroby.

Jak diagnozować i monitorować chorobę?

Diagnoza rodzinnej hipercholesterolemii opiera się na badaniach klinicznych i biochemicznych. Używa się specjalnego systemu punktowego (Dutch Lipid Clinic Network Score), który kategoryzuje chorobę jako pewną, prawdopodobną, możliwą lub mało prawdopodobną. Zaleca się jednak potwierdzenie genetyczne, ponieważ udokumentowane zmiany w genach wiążą się z wyższym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych. Ich wykrycie potwierdza rozpoznanie i stwarza możliwość wcześniejszego zdiagnozowania podobnych przypadków wśród członków rodziny.

Obecnie do testów genetycznych używa się nowoczesnych metod sekwencjonowania, które znacznie poprawiły wykrywalność w porównaniu z wcześniejszymi technologiami. Jednak nadal istnieje wiele osób z kliniczną diagnozą rodzinnej hipercholesterolemii bez potwierdzenia genetycznego. Może to wynikać z tego, że zmiany genetyczne występują w miejscach, których standardowo nie bada się podczas rutynowych testów, takich jak głębokie regiony intronowe czy obszary niepodlegające translacji (UTR).

Naukowcy zauważyli, że ważną rolę w regulacji poziomu cholesterolu odgrywają małe cząsteczki zwane mikroRNA (miRNA). Są to krótkie, naturalne, niekodujące, jednoniciowe RNA, które działają jako ważne elementy w regulacji ekspresji genów. MikroRNA rozpoznają swoje docelowe mRNA poprzez niedoskonałe parowanie z regionem 3′UTR mRNA. W ostatnich latach kilka badań wykazało, że niektóre mikroRNA (takie jak miR148a, miR128-1, miR185, miR-34a i miR27a) mogą odgrywać kluczową rolę w metabolizmie cholesterolu LDL. Te mikroRNA regulują ekspresję genów takich jak LDLR, PCSK9 i ABCA1 poprzez miejsca docelowe w regionie 3′UTR tych genów.

Jakie odkrycia przynoszą nowe badania?

Kilka badań wykazało związek między powszechnymi polimorfizmami w regionach 3′UTR genów LDLR i PCSK9 a poziomami cholesterolu LDL, niskimi poziomami HDL oraz odpowiedzią na leki obniżające poziom lipidów. Zaburzenia wiązania mikroRNA przez polimorfizmy 3′UTR zaproponowano jako podstawowy mechanizm nieprawidłowości lipidowych.

W badaniu naukowcy postanowili sprawdzić, czy rzadkie warianty w regionie 3′UTR genów LDLR i PCSK9 mogą mieć znaczący wpływ na ekspresję tych genów z powodu zaburzeń regulacji przez mikroRNA. “Naszą hipotezą jest, że rzadkie warianty w 3′UTR genów LDLR i PCSK9 mogą mieć znaczący wpływ na ekspresję tych genów z powodu zaburzeń regulacji przez mikroRNA” – piszą autorzy badania.

W badaniu wzięło udział 409 niespokrewnionych pacjentów z podejrzeniem rodzinnej hipercholesterolemii. Wszyscy pacjenci zostali skierowani do ośrodka w celu rutynowej analizy genetycznej hipercholesterolemii i mieli w wywiadzie wysoki poziom cholesterolu LDL, rodzinną historię chorób sercowo-naczyniowych, rodzinną historię dyslipidemii i/lub osobistą historię wczesnych chorób sercowo-naczyniowych.

Co mówią wyniki przeprowadzonych badań?

Pierwsze obserwacje pokazały, że u 30 pacjentów (co stanowi 7,3% spośród przebadanych 409 osób) występują rzadkie warianty w regionach 3′UTR genów LDLR i PCSK9. Pacjenci ci byli zazwyczaj młodsi i mieli wyższe wartości LDL, a także częściej występowała u nich rodzinna historia dyslipidemii. Co ciekawe, nie zaobserwowano istotnego powiązania między występowaniem tych wariantów a osobistą historią wczesnych chorób sercowo-naczyniowych lub rodzinną historią podobnych schorzeń.

Zespół badawczy wyróżnił wariant LDLR:c.*653G>C, który zmniejszał ekspresję genu LDLR aż o 41%. Może to oznaczać powstanie dodatkowych miejsc wiązania mikroRNA i skutkować wyższym poziomem cholesterolu we krwi. Pacjent z tym wariantem miał typowe cechy rodzinnej hipercholesterolemii: LDL na poziomie 195–250 mg/dl, wczesny zawał mięśnia sercowego w wywiadzie oraz rodzinne przypadki chorób sercowo-naczyniowych.

Pozostałe ważne odkrycia to dwa warianty w genie PCSK9: c.*171C>T i c.*950C>T, które zwiększały ekspresję genu o odpowiednio 18% i 41%. Oznacza to wyższy rozkład receptorów LDL, a więc i wyższy poziom „złego” cholesterolu. Z kolei warianty LDLR:c.*19G>A oraz c.*517C>A podnosiły ekspresję genu LDLR, co przypuszczalnie wpływa na jego wzmocnioną aktywność. Jedna z osób z takimi zmianami miała także inny patogenny wariant (LDLR:c.2416dupG) i bardzo wysoki LDL (250–329 mg/dl) oraz skórne żółtaki, co dodatkowo potwierdzało obraz kliniczny ciężkiej hipercholesterolemii.

Jakie są perspektywy dalszych badań?

Badacze przeprowadzili również eksperymenty z miRNA, aby zrozumieć, jak warianty 3′UTR wpływają na wiązanie miRNA. Jednym z badanych miRNA było miR-296-3p, które według przewidywań miało niespecyficznie wiązać się z kilkoma wariantami LDLR. MiR-296 był wcześniej związany z patogenezą miażdżycy i był kojarzony z angiogenezą, odpowiedzią zapalną i metabolizmem cholesterolu. Wyniki tego badania są obiecujące, choć wymagają dalszej walidacji. “Diagnoza genetyczna pacjentów z podejrzeniem FH mogłaby zostać ulepszona poprzez rozszerzenie analizy na regiony 3′UTR głównych genów związanych z FH, takich jak LDLR i PCSK9” – piszą autorzy. Określenie patogenności wariantów w regionie 3′UTR jest złożonym procesem, który obejmuje ich interakcję z mikroRNA.

Badanie to podkreśla znaczenie kompleksowej analizy genetycznej w diagnostyce rodzinnej hipercholesterolemii. Wykrycie nowych wariantów genetycznych może pomóc w lepszym zrozumieniu mechanizmów choroby i potencjalnie prowadzić do rozwoju nowych metod leczenia. Czy to odkrycie zmieni podejście do diagnostyki rodzinnej hipercholesterolemii? Jakie wyzwania mogą pojawić się przy wdrażaniu tej metody do rutynowej praktyki klinicznej?

Podsumowanie

Rodzinna hipercholesterolemia jest chorobą genetyczną występującą u około 1 na 200-250 osób, charakteryzującą się podwyższonym poziomem cholesterolu we krwi. Diagnoza opiera się na badaniach klinicznych i biochemicznych, wykorzystując system Dutch Lipid Clinic Network Score, a potwierdzenie genetyczne jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych. Najnowsze badania na grupie 409 pacjentów wykazały obecność rzadkich wariantów w regionach 3′UTR genów LDLR i PCSK9 u 7,3% badanych. Szczególnie istotny okazał się wariant LDLR:c.*653G>C, zmniejszający ekspresję genu o 41%, oraz warianty PCSK9:c.*171C>T i c.*950C>T, zwiększające ekspresję odpowiednio o 18% i 41%. Badania potwierdziły znaczącą rolę mikroRNA w regulacji metabolizmu cholesterolu i wskazały na potrzebę rozszerzenia rutynowej diagnostyki genetycznej o analizę regionów 3′UTR głównych genów związanych z chorobą.