Neurobiologiczne mechanizmy rozwoju zespołu Tourette’a

Neurobiologiczne mechanizmy leżące u podstaw zespołu Tourette’a stanowią fascynujący obszar badań, który w ostatnich latach przyniósł znaczące odkrycia dotyczące funkcjonowania mózgu¹. Geneza i utrzymywanie się objawów motorycznych i niemotorycznych zespołu Tourette’a wynika z funkcjonalnych i/lub strukturalnych modyfikacji zwojów podstawy oraz powiązanych z nimi obwodów¹. Te złożone sieci neuronalne, gdy funkcjonują nieprawidłowo, prowadzą do charakterystycznych objawów obserwowanych u pacjentów².

Centralne miejsce w patogenezie zajmują obwody korowo-prążkowo-wzgórzowo-korowe (CSTC), które stanowią szereg równoległych obwodów neuronalnych łączących określone regiony kory czołowej ze strukturami podkorowymi³. Te obwody dostarczają sygnały do zwojów podstawy z kory mózgowej, łącząc zwoje podstawy z innymi obszarami mózgu w celu przekazywania informacji regulującej planowanie i kontrolę ruchów, zachowań, podejmowania decyzji oraz uczenia się⁴. Mimowolne ruchy mogą wynikać z upośledzenia tych obwodów CSTC, w tym szlaków sensomotorycznych, limbicznych, językowych i decyzyjnych⁴.

Dysfunkcja obwodów korowo-podkorowych

Podstawowym mechanizmem neurobiologicznym w zespole Tourette’a jest zaburzenie funkcjonowania obwodów korowo-prążkowo-wzgórzowo-korowych⁵. Te obwody odpowiadają za integrację informacji sensorycznych, planowanie i wykonywanie ruchów oraz kontrolę zachowań⁶. W zespole Tourette’a dochodzi do dysfunkcji tych obwodów, co prowadzi do odhamowania systemu motorycznego i limbicznego⁵.

Dysfunkcja obwodów prążkowo-wzgórzowo-korowych wpływa na obwody korowe sensomotoryczne, językowe i limbiczne, co może wyjaśniać, dlaczego pacjenci z zespołem Tourette’a mają trudności z hamowaniem niechcianych zachowań i impulsów⁷. Zgodnie z tym modelem, zaburzenia hiperkinetyczne są rezultatem zwiększonej pobudliwości korowej, spowodowanej albo redukcją pobudzającego efektu szlaku bezpośredniego, albo zwiększeniem hamującego efektu szlaku pośredniego³.

W tym systemie tyki są postrzegane jako ogniskowa nieprawidłowość pobudzająca w prążkowiu, która powoduje błędne hamowanie grupy neuronów w części wewnętrznej gałki bladej, a w konsekwencji odhamowanie neuronów korowych³. Ten mechanizm tłumaczy, jak lokalne zaburzenia w strukturach podkorowych mogą prowadzić do manifestacji objawów na poziomie korowym⁸.

Strukturalne zmiany w zwojach podstawy

Zaawansowane badania neuroobrazowania wykazały dowody zmian strukturalnych, funkcjonalnych i metabolicznych w mózgu związanych z zespołem Tourette’a⁵. Najczęściej opisywaną zmianą strukturalną jest redukcja objętości jądra ogoniastego⁵. Badania obrazowania wykazały mniejsze objętości jądra ogoniastego u pacjentów z zespołem Tourette’a, a badania obrazowania funkcjonalnego ujawniają nieprawidłowości w zwojach podstawy i związanych z nimi obszarach korowych podczas aktywności tikowej⁹.

Objętościowe badania MRI sugerowały, że normalna asymetria zwojów podstawy jest utracona u dotkniętych osób¹⁰. Zdrowi mężczyźni praworęczni normalnie wykazują przewagę lewego skorupy, ale wydaje się to być nieobecne w zespole Tourette’a, co wspiera możliwość nieprawidłowości rozwojowej¹¹. Dodatkowo, niedawne badanie wykorzystujące konwencjonalne miary objętości i morfologii powierzchni wykazało powiększenie wzgórza o ponad 5% u dotkniętych pacjentów we wszystkich grupach wiekowych¹².

Mikroobwody hamujące i neurony interneuronalne

Na poziomie mikroskopowym, jedną ze znanych manifestacji u pacjentów z zespołem Tourette’a jest około 60% redukcja neuronów parvalbumino-pozytywnych (PV+) w częściach stowarzyszeniowych i sensomotorycznych prążkowia grzbietowego¹³. Te neurony hamujące odgrywają kluczową rolę w regulacji funkcjonowania zwojów podstawy oraz, bardziej ogólnie, programów motorycznych¹⁴.

Najnowsze badania wykorzystujące modele organoidowe 3D ujawniły potencjalną patofizjologię stojącą za tym zaburzeniem¹⁵. W modelach organoidów zespołu Tourette’a stwierdzono mniej hamujących interneuronów, które są kluczowe w regulacji odpowiedzi zwojów podstawy na sygnały korowe¹⁶. Kiedy brakuje tych hamujących interneuronów, dochodzi do nieprawidłowych ruchów z powodu niestłumionej stymulacji korowej¹⁶.

Badania wykazały, że te neurony nie zostały utracone, ale nie zostały wygenerowane w pierwszej kolejności¹⁶. Ponadto, komórki progenitorowe, które powinny były stać się hamującymi interneuronami, dawały początek różnym rodzajom komórek, powodując nieprawidłowe wzorowanie neuronów w organoidach zespołu Tourette’a¹⁶. Badanie sugerowało związek między stopniem nieprawidłowości w organoidach zwojów podstawy a nasileniem tików¹⁷.

Plastyczność synaptyczna i mechanizmy uczenia się

Obwody prążkowe wykazują dwukierunkowe formy plastyczności synaptycznej, które różnią się pod wieloma względami od plastyczności hipokampa i neokorteksu, w tym wrażliwością na molekuły metaplastyczne, takie jak dopamina¹. Plastyczność synaptyczna została szeroko scharakteryzowana w prążkowiu szczurów i myszy zarówno funkcjonalnie, jak i molekularnie¹⁴. Zależna od dopaminy plastyczność synaptyczna pobudzających projekcji korowo-prążkowych reprezentuje potężny mechanizm regulacji funkcjonowania zwojów podstawy oraz, bardziej ogólnie, programów motorycznych¹⁴.

Prążkowa plastyczność synaptyczna może również przyczyniać się do utrzymywania zachowań podobnych do tików w czasie¹⁴. W kontekście plastyczności prążkowej, uważa się, że mediatory immunopatogenne są zaangażowane w rozwój zespołu Tourette’a, a ich rola może być centralna¹⁴. Te mechanizmy plastyczności mogą tłumaczyć, jak początkowo epizodyczne tiki mogą z czasem stać się bardziej utrwalone i automatyczne¹⁸.

Mechanizmy kontroli tików

Mechanizm w mózgu, który kontroluje tyki u dzieci z zespołem Tourette’a, został odkryty przez naukowców⁸. Badania wskazują, że tyki motoryczne i głosowe u dzieci mogą być kontrolowane przez zmiany w mózgu, które zmieniają pobudliwość komórek mózgowych przed wykonaniem ruchów dowolnych⁸. Naukowcy wierzą, że tyki dotykające dzieci z zespołem Tourette’a są spowodowane wadliwym okablowaniem w mózgu, które prowadzi do hiperpobudliwości w regionach mózgu kontrolujących funkcję motoryczną⁸.

Badania opierają się na ogólnej hipotezie, że obszar mózgu zwany prążkowiem jest nadmiernie aktywny w wyniku zmian we wczesnym rozwoju mózgu⁸. W rezultacie sygnały przekazywane do regionu kory mózgowej prowadzą do hiperpobudliwości i powodują występowanie tików⁸. Jeśli istnieje związek między tą pobudliwością korową lub hiperaktywnością a tikami, to może to oznaczać, że można coś zrobić, aby pomóc dzieciom z zespołem Tourette’a w lepszej kontroli tych niechcianych ruchów¹⁹.

Sieci spoczynkowe i dojrzewanie mózgu

Badania funkcjonalnej łączności w spoczynku wykazały, że adolescenci i dorośli z zespołem Tourette’a mają większą liczbę połączeń lokalnych i mniej połączeń odległych – mniej dojrzały wzorzec funkcjonalnej łączności w spoczynku w porównaniu z kontrolami²⁰. Te odkrycia są zgodne z najnowszymi większymi badaniami u adolescentów (w wieku 10-15 lat) i młodych dorosłych (w wieku 19-40 lat) i dodają do rosnącej literatury pokazującej, że zespół Tourette’a jest zaburzeniem neurorozwojowym²⁰.

Niedojrzała maturacja sieci mózgowych, obserwowana za pomocą funkcjonalnego MRI w spoczynku u adolescentów i dorosłych z zespołem Tourette’a, może ewoluować do dojrzałego wzorca u dorosłych, którzy doświadczają poprawy lub remisji tików²¹. Pozostaje niejasne, jakie czynniki neurobiologiczne mediują remisję lub utrzymywanie się tików u młodych dorosłych z zespołem Tourette’a; jednak niepowodzenie rozwojowe struktur podkorowych może odgrywać rolę²¹.

Rola kory wyspowej i wzgórza

Na podstawie badań funkcjonalnego rezonansu magnetycznego, wyspa odgrywa kluczową rolę w doznaniach i popędach poprzedzających, często poprzedzających tiki motoryczne lub głosowe⁵. Badanie przeprowadzone w Instytucie Mózgu przez profesor Yulia Worbe i jej współpracowników z zespołu MOVIT wykorzystało zaawansowaną metodę analizy komputerowej do zbadania łączności mózgu w spoczynku u osób z zespołem Tourette’a²². Wyniki ujawniły znaczące różnice w sieciach mózgowych, w tym prążkowiu, móżdżku i korze wyspowej, które odróżniają pacjentów od osób bez choroby²².

Niewiele wiadomo o roli wzgórza w patogenezie zespołu Tourette’a¹⁰. Jednak najnowsze badanie wykorzystujące konwencjonalne miary objętości i morfologii powierzchni wykazało powiększenie wzgórza o ponad 5% u dotkniętych pacjentów we wszystkich grupach wiekowych¹². Te odkrycia rodzą możliwość hipertrofii zależnej od aktywności i dlatego sugerują, że zespół Tourette’a może obejmować wcześniej niepodejrzewane szlaki motoryczne¹².