Genetyczne i molekularne podstawy zespołu Tourette’a

Genetyczne aspekty patogenezy zespołu Tourette’a stanowią jeden z najbardziej fascynujących obszarów współczesnych badań neurobiologicznych¹. Zespół ten jest zaburzeniem poligenowym, co oznacza, że na jego rozwój wpływa wiele genów, z których każdy ma stosunkowo małe indywidualne oddziaływanie¹. Ta złożoność genetyczna tłumaczy, dlaczego mimo intensywnych badań, identyfikacja wszystkich genów odpowiedzialnych za podatność na to schorzenie pozostaje wyzwaniem².

Badania rodzinne dostarczyły przekonujących dowodów na dziedziczną naturę zespołu Tourette’a³. Krewni pierwszego stopnia pacjentów z zespołem Tourette’a mają istotnie wyższe ryzyko zachorowania niż populacja ogólna⁴. Badania bliźniąt oraz adopcyjne wykazały, że geny odgrywają kluczową rolę w etiologii tego schorzenia, a nawet do 90% podatności na zespół może być uwarunkowane genetycznie³. Dodatkowo, czynniki środowiskowe, epigenetyczne, a nawet stochastyczne mogą wpływać na podatność na rozwój zespołu Tourette’a³.

Identyfikowane warianty genetyczne

Do tej pory zidentyfikowano jedynie nieliczne warianty genetyczne bezpośrednio związane z zespołem Tourette’a. Najbardziej znanym przykładem są mutacje w genie SLITRK1, które zostały wykryte u niewielkiej liczby osób z tym schorzeniem⁵. Gen SLITRK1 dostarcza instrukcji do wytwarzania białka aktywnego w mózgu, które prawdopodobnie odgrywa rolę w rozwoju komórek nerwowych, w tym wzroście wyspecjalizowanych wypustek (aksonów i dendrytów) umożliwiających komunikację między komórkami nerwowymi⁵.

Mimo iż warianty w genie SLITRK1 zostały zgłoszone u tak niewielkiej liczby osób z tym schorzeniem, związek tego genu z zespołem Tourette’a nie został ostatecznie potwierdzony². Badacze podejrzewają, że zmiany w innych genach, które nie zostały jeszcze zidentyfikowane, również są związane z zespołem Tourette’a². Ostatnie badania nad wariantami de novo w dużej skali zidentyfikowały CELSR3, kadherynę flamingo, jako gen o wysokiej pewności związku z zespołem Tourette’a⁶.

Poligenowa natura schorzenia

Współczesne genomowe badania asocjacyjne sugerują, że zespół Tourette’a jest zaburzeniem poligenowym, na które wpływa wiele genów o małym efekcie¹. Ta poligenowa natura oznacza, że nie ma jednego „genu zespołu Tourette’a”, ale raczej kombinacja wielu wariantów genetycznych przyczynia się do zwiększonego ryzyka rozwoju tego schorzenia⁷. Modulacja ekspresji genów poprzez warianty niekodujące, szczególnie w obwodach korowo-prążkowych, jest implikowana jako fundamentalny mechanizm w patogenezie zespołu Tourette’a⁷.

Na poziomie genetycznym, zaburzenia tikowe reprezentują kontinuum spektrum chorobowego, co wspiera unifikację zespołu Tourette’a i innych zaburzeń tikowych w przyszłych schematach diagnostycznych⁷. Poligenetyczne wyniki ryzyka dla zespołu Tourette’a pochodzące z wystarczająco dużych próbek mogą być użyteczne w przyszłości do przewidywania konwersji przejściowych tików do przewlekłych zaburzeń tikowych, jak również utrzymywania się tików i nasilenia objawów w ciągu życia⁷.

Geny związane z funkcjonowaniem synaps

Analiza zestawów genów zidentyfikowała trzy znaczące grupy genów po korekcji Bonferroniego, implikując sygnalizację kanałów jonowych sterowanych ligandami, procesy limfocytarne oraz sygnalizację adhezji komórkowej i transsynaptyczną⁸. Wskazania na zaangażowanie sygnalizacji kanałów jonowych sterowanych ligandami wzmacniają rolę GABA w zespole Tourette’a, podczas gdy skojarzenie zestawu genów adhezji komórkowej i sygnalizacji trans-synaptycznej dostarcza dodatkowego wsparcia dla roli molekuł adhezyjnych w zaburzeniach neuropsychiatrycznych⁸.

Molekuły adhezji komórkowej były konsekwentnie implikowane w fenotypach związanych z funkcjonowaniem mózgu⁶. Najnowszym dodatkiem jest gen CELSR3 o wysokiej pewności związku z zespołem Tourette’a, który został zidentyfikowany w badaniu wariantów de novo na dużą skalę⁶. Zestaw genów CATS obejmuje wiele molekuł adhezji komórkowej, z najsilniejszymi sygnałami znalezionymi w CDH26⁹.

Metabolizm astrocytów i sprzężenie neuronalne

Przełomowym odkryciem było zidentyfikowanie skojarzenia zespołu Tourette’a z zestawem genów zaangażowanych w funkcjonowanie astrocytów, szczególnie w metabolizm węglowodanów astrocytów¹⁰. To skojarzenie jest napędzane głównie przez podzbiór 33 genów zaangażowanych w glikolizę i metabolizm glutaminianu, przez które astrocyty wspierają funkcję synaptyczną¹⁰. Wyniki te wskazują po raz pierwszy, że proces sprzężenia metabolicznego astrocyt-neuron może być ważnym czynnikiem przyczyniającym się do patogenezy zespołu Tourette’a¹⁰.

To pierwsze badanie wskazujące na zaangażowanie funkcjonowania sprzężenia metabolicznego astrocyt-neuron w zespole Tourette’a, prawdopodobnie poprzez zmieniony metabolizm glikogenu i glutaminianu/GABA, jest zgodne z wcześniej hipotetyzowanymi mechanizmami leżącymi u podstaw patogenezy zespołu Tourette’a, które obejmują zaburzenia równowagi między pobudzającą transmisją glutaminianergiczną a hamującą GABAergiczną w regulacyjnych obwodach korowo-prążkowo-wzgórzowo-korowych¹¹.

Aspekty immunogenetyczne

Zestaw genów limfocytarnych był napędzany przez warianty w genie FLT3, co rodzi intrygującą hipotezę dotyczącą zaangażowania elementu neuroinflammacyjnego w patogenezę zespołu Tourette’a⁸. Wariant rs1933437 w genie FLT3 jest eQTL w korze mózgowej i móżdżku, a także został implikowany w wieku rozpoczęcia menarche⁹. FLT3 może odgrywać rolę w neuroinflammacji, co jest wspierane przez jego intrygujące skojarzenie z obwodowym bólem neuropatycznym⁹.

Osoby z zespołem Tourette’a wykazują podwyższone markery aktywacji immunologicznej⁹. Ponadto, szereg badań implikowało odpowiedzi neuroimmunologiczne w patogenezie zespołu Tourette’a⁹. Te odkrycia podkreślają potencjalną rolę neuroimmunitetu pochodzącego z glejaka w neurobiologii zespołu Tourette’a, otwierając intrygujące hipotezy dotyczące potencjalnych interakcji gen-środowisko, które mogą leżeć u podstaw tego złożonego fenotypu⁶.

Tryby dziedziczenia i transmisja rodzinna

Analiza segregacji wspierała hipotezę autosomalną dominującą, ale badacze obecnie faworyzują pośrednie tryby dziedziczenia lub model poligenowy¹². Inną możliwością jest transmisja bilinearna, ponieważ historia tików i/lub współwystępujących zaburzeń może być znaleziona zarówno u członków rodziny matczynej, jak i ojcowskiej¹². Badania wykazały, że podatność genetyczna jest dziedziczona u wielu pacjentów od obojga rodziców – tak zwana transmisja bilinearna¹³.

Kliniczna ekspresja defektu genetycznego różni się między poszczególnymi osobami, fluktuacje objawów są obserwowane u tej samej osoby, a różne manifestacje występują u różnych członków rodziny¹³. Wzorzec dziedziczenia zespołu Tourette’a jest niejasny, chociaż cechy tego schorzenia mogą grupować się w rodzinach, wiele czynników genetycznych i środowiskowych prawdopodobnie bierze udział w jego rozwoju².

Perspektywy badawcze i terapeutyczne

Sekwencjonowanie niemal całego ludzkiego genomu umożliwiło ocenę ekspresji genów tysięcy genów na jednym chipie; najnowsze badania zgłosiły wstępny specyficzny profil we krwi pacjentów z zespołem Tourette’a³. Jeśli zostanie potwierdzone, to odkrycie może być użyteczne w identyfikacji czynników genetycznych związanych z zespołem Tourette’a³.

Biorąc pod uwagę wieloczynnikową naturę zespołu Tourette’a, należy rozważyć dokładny opis kliniczny w dużych próbkach; oprócz badań asocjacyjnych, sprzężeń i sekwencjonowania, należałoby również analizować możliwe interakcje gen-gen i gen-środowisko, jak również czynniki epigenetyczne i wzorce ekspresji genów¹⁴. Współczesne zrozumienie regionalnych struktur genomu i cis-efektów organizacji genomowej pomoże w udoskonaleniu tych skojarzeń oraz pomoże w kształtowaniu naszego zrozumienia pleiotropowych mechanizmów w zidentyfikowanych loci potencjalnie odpowiedzialnych za patogenezę choroby⁶.