Ewolucja insuliny, czyli od przełomowego odkrycia do nowoczesnych terapii

Insulina – co to jest?

Insulina, hormon białkowy składający się z dwóch łańcuchów aminokwasów, odgrywa kluczową rolę w gospodarce węglowodanowej organizmu. To właśnie ona umożliwia komórkom ciała wykorzystanie glukozy z krwi. Jednakże jej brak, niedobór lub defekty w działaniu prowadzą do rozwoju cukrzycy. Co ciekawe, insulina nie może być podawana doustnie ze względu na swoją budowę białkową – musimy dostarczać ją organizmowi w inny sposób.

Początki insuliny – jak wyglądały jej pierwsze roztwory?

Pierwsza insulina, którą podawano pacjentom, pochodziła z trzustek zwierzęcych. Leonard Thompson, pierwszy pacjent leczony insuliną, otrzymywał właśnie takie zwierzęce ekstrakty. Nazwa „insulina” pojawiła się w początkach XX wieku, dzięki kilku niezależnym naukowcom, którzy pracowali nad trzustkowymi wyciągami. W kolejnych latach doskonalono metody oczyszczania roztworów insuliny, co pozwalało na jej skuteczniejsze i bezpieczniejsze stosowanie [1].

Przez długi czas stosowano mieszanki oczyszczonych insulin pochodzenia zwierzęcego, głównie wieprzowych i wołowych. Jednakże insuliny te różniły się nieco od ludzkiej, co mogło prowadzić do alergii i zaniku tkanki podskórnej. Aby zminimalizować powyższe ryzyko i poprawić kontrolę poziomu glukozy we krwi, naukowcy nieustannie szukali nowych rozwiązań.

Krok milowy w leczeniu cukrzycy – insulina NPH i cynkowa

W 1946 roku Hans Christian Hagedorn odkrył, że dodanie białka protaminy do insuliny wydłuża jej działanie. Tak powstała insulina NPH (Neutral Protamin Hagedorn), czyli insulina w postaci zawiesiny o pośrednim czasie działania [2]. W podobnym okresie Scott i Fischer dodali do insuliny cynk, co również wydłużało jej działanie [3]. W rezultacie powstała insulina protaminowo-cynkowa, działająca od 24 do 36 godzin [4]. Te odkrycia stały się fundamentem dla dzisiejszych metod przedłużania działania insuliny, stosowanych zarówno w insulinach ludzkich, jak i w analogach. Ale nie uprzedzajmy faktów.

Insulinum humanum

W 1978 roku udało się otrzymać insulinę ludzką (insulinum humanum) – identyczną z tą, którą produkuje nasz organizm. Dokonano tego dzięki zastosowaniu genetycznie modyfikowanych bakterii Escherichia coli. W 1982 roku na rynku pojawiła się pierwsza ludzka insulina – Humulin R, (R od rapid, czyli krótko działająca insulina) [4].

Obecnie insuliny ludzkie stosuje się głównie w leczeniu cukrzycy typu 2, często w połączeniu z innymi lekami hipoglikemizującymi. W leczeniu cukrzycy typu 1 są one stosowane tylko w wybranych przypadkach. Te insuliny produkowane są metodą rekombinacji DNA z użyciem mikroorganizmów, takich jak np. drożdże Saccharomyces cerevisiae lub bakterie Escherichia coli [9]. Występują one w postaci klarownych, przezroczystych roztworów (krótko działające) lub białawych zawiesin (mixy lub insuliny o pośrednim czasie działania). Insuliny w postaci zawiesin przed podaniem należy wymieszać delikatnym ruchem.

Początek ery analogów insulin

W 1993 roku opublikowano badanie, które wykazało, że niewłaściwa kontrola cukrzycy typu 1 jest związana z powikłaniami [5]. Ponieważ okazało się, że insulina ludzka nie do końca radzi sobie z optymalną kontrolą cukrzycy, w odpowiedzi na te wyniki naukowcy poszukiwali sposobów na modyfikację cząsteczki insuliny, co doprowadziło do powstania analogów tego hormonu. Do leczenia zostały wprowadzone insuliny: lispro (1996), aspart (2000), insulina glulizynowa (2004), glargine (2000) oraz detemir (2005) [4]. Był to przełomowy moment w leczeniu cukrzycy.

Kolejne modyfikacje cząsteczki insuliny przyniosły jeszcze większe korzyści. Otrzymano fast aspart, który działa jeszcze szybciej, lepiej naśladując naturalne działanie insuliny po posiłku [6]. Powstał również ultra długodziałający analog o nazwie degludec, który skuteczniej zapobiega wahaniom poziomu glukozy i minimalizuje ryzyko ciężkiej hipoglikemii [7].

Jakie insuliny ludzkie są dostępne w Polsce?

Leczenie insuliną często zaczyna się od insuliny bazowej, czyli średnio długo działającej insuliny ludzkie, która zapewnia odpowiednią dawkę insuliny na tzw. podstawową przemianę materii. Podawana jest zwykle raz na dobę, gdyż czas działania tej insuliny wynosi od 10 do 16 godzin. Dawkę i porę podania ustala lekarz, biorąc pod uwagę uwarunkowania pacjenta [8]. Do insulin ludzkich o pośrednim czasie działania należą Gensulin N, Humulin N, Insulatard Penfill, Insuman Basal oraz Polhumin N.

Gdy sama insulina bazowa okazuje się niewystarczająca, lekarz może zalecić stosowanie mieszanki insulin (mixu) [8]. Są to roztwory zawierające w jednym penfilu insulinę ludzką krótko działającą i izofanową – o pośrednim czasie działania, w różnych proporcjach. Przykłady mieszanek insulin ludzkich to Gensulin M 30, 40, 50; Humulin M 2; Insuman Comb 25; Mixtard 30, 40, 50 Penfill; Polhumin Mix 2, 3, 4, 5. Insuliny te podaje się zazwyczaj na 30 minut przed posiłkiem u osób z cukrzycą typu 2.

Lekarze mogą również zalecić insuliny krótkodziałające. W Polsce dostępne są m.in. Actrapid Penfill, Gensulin R, Humulin R, Insuman Rapid, Polhumin R. Leki te zaczynają działać po około 30 minutach od wstrzyknięcia, dlatego należy je podawać około pół godziny przed posiłkiem. Ich szczyt działania przypada na 1-3 godziny po podaniu. Są one przeznaczone dla osób z cukrzycą typu 2 prowadzących regularny tryb życia i jedzących o stałych porach. Czasem lekarz może zalecić je pomocniczo, w intensywnej insulinoterapii, np. w celu poradzenia sobie z efektem brzasku (czyli wysokim porannym poziomem glikemii na skutek fizjologicznego działania hormonów takich jak kortyzol, glukagon czy hormon wzrostu) [9].

Analogi insulin – rewolucja w leczeniu cukrzycy

Jednak to właśnie analogi insulin zrewolucjonizowały współczesną diabetologię. Dzięki modyfikacji cząsteczki insuliny możliwe jest lepsze kontrolowanie poziomu glukozy we krwi oraz zmniejszenie ryzyka ciężkiej hipoglikemii. Analogi stosowane są głównie w cukrzycy typu 1 (w intensywnej insulinoterapii metodą wielokrotnych wstrzyknięć lub w pompie insulinowej), a mixy analogowe lub intensywna insulinoterapia w cukrzycy typu 2 [8].

Analogi szybkodziałające

Pierwszym analogiem wprowadzonym do leczenia cukrzycy była insulina lispro. Aby ją otrzymać, zmieniono położenie aminokwasów lizyny i proliny w łańcuchu insuliny ludzkiej. Preparaty takie jak Humalog, Insulin Lispro Sanofi i Liprolog zawierają insulinę lispro, która zaczyna działać już po około 15 minutach, co pozwala na podawanie jej bezpośrednio przed posiłkiem.

Liprolog Kwikpen to bardziej stężona forma insuliny lispro, przeznaczona dla osób potrzebujących większych dawek insuliny. Stężenie tej insuliny wynosi 200 j./ml, czyli jest dwukrotnie większe niż standardowe 100 j./ml.

Insulina aspart (NovoRapid Penfill, Insulin Aspart Sanofi) to kolejny szybko działający analog, w którym prolinę zastąpiono kwasem asparaginowym. Insulina aspart działa już po 10-20 minutach, co umożliwia podawanie jej bezpośrednio przed posiłkiem.

W ostatnich latach jeszcze bardziej “podkręcono” działanie insuliny aspart, dodając do niej nikotynamid (witaminę B3). W ten sposób powstała insulina fast aspart (Fiasp), która po podaniu jeszcze szybciej się wchłania i zaczyna działać.

Insulina glulizynowa (Apidra Solostar) to analog insuliny, który zaczyna działać już po 10-20 minutach. W tym analogu zostały dokonane zmiany w dwóch miejscach łańcucha B insuliny, gdzie podstawiono lizynę i glutaminę. Przeznaczony jest do stosowania tuż przed posiłkiem lub w osobistej pompie insulinowej [9]. 

Wszystkie szybko działające analogi insulin mają modyfikacje w łańcuchu B, które uniemożliwiają tworzenie większych zgrupowań cząsteczek. Dzięki temu pojedyncze cząsteczki szybciej się wchłaniają z miejsca wstrzyknięcia [10].

Analogi długodziałające

W długo działających analogach wręcz przeciwnie — im analog dłużej się wchłania, tym łatwiej można osiągnąć jego stabilniejsze działanie. Dwa dostępne w Polsce analogi należą do tzw. analogów bezszczytowych, co oznacza, że ich działanie jest równomierne i trwa przez całą dobę, co pomaga zapobiegać spadkom poziomu glukozy we krwi. Tego typu insuliny podaje się raz na dobę, co ułatwia pacjentowi utrzymanie stabilnego poziomu glikemii.

Analogi długodziałające można stosować w połączeniu z insulinami szybko działającymi, doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, a także z analogami GLP-1 [9].

Insulina detemir, zawarta w preparacie Levemir, powstała poprzez modyfikację cząsteczki insuliny kwasem tłuszczowym mirystydynowym (14-węglowym). Dzięki temu detemir wiąże się z albuminami, a następnie powoli uwalnia się z nich, co zapewnia stabilne działanie, ze stosunkowo niewielkim szczytem między 6. a 8. godziną po wstrzyknięciu.

Glargine to pierwszy analog bezszczytowy, w którym zmodyfikowano cząsteczkę insuliny, dodając glicynę i dwie argininy. Preparaty takie jak Lantus, Abasaglar i Semglee zawierają glargine w stężeniu 100 j./ml, natomiast Toujeo jest bardziej skoncentrowaną wersją (300 j./ml), przeznaczoną dla pacjentów z wyższym zapotrzebowaniem na insulinę bazową. Insuliny te podaje się raz na dobę, co zapewnia stabilne działanie przez 24 godziny.

Degludec to kolejny analog bezszczytowy, który działa stabilnie przez co najmniej 42 godziny. Produkowana jest jako preparat Tresiba, w dwóch stężeniach: 100 j./ml oraz 200 j/.ml, w fabrycznym wstrzykiwaczu Flextouch. Degludec został zmodyfikowany poprzez dodanie 16-węglowego kwasu tłuszczowego heksadekandiolu, co wydłuża czas jego działania [9,10].

Mieszanki analogowe

Mieszanki analogowe, choć mniej popularne niż same „czyste” analogi, również mają swoje miejsce w leczeniu cukrzycy. Są to preparaty zawierające odpowiednie proporcje analogów szybko działających i ich form protaminowych – dodatek protaminy ma oczywiście za zadanie wydłużyć działanie tej części analogu, która jest z nią związana. Przed podaniem preparaty te należy dokładnie wymieszać, aby uzyskać jednorodną zawiesinę.

W Polsce dostępne są mieszanki analogów lizpro (Humalog Mix) oraz aspart (NovoMix Penfill). Preparaty te są głównie stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2, choć NovoMix można również stosować w cukrzycy typu 1 [9].

Poniżej znajdziesz zestawienie różnych rodzajów insulin, wraz z czasem działania oraz preparatami dostępnymi na rynku.

Rodzaje insulin – tabela

Podsumowanie

Insulina odgrywa kluczową rolę w leczeniu cukrzycy, a jej rozwój, od pierwszych zwierzęcych ekstraktów po zaawansowane analogi, zrewolucjonizował kontrolę poziomu glukozy we krwi. Wybór odpowiedniego rodzaju insuliny, czy to ludzkiej, czy analogowej, zależy od Twoich indywidualnych potrzeb i zaleceń lekarza. Pamiętaj, że zarówno insuliny krótko, jak i długodziałające oraz mieszanki insulin mogą być dostosowane do Twojego stylu życia i rodzaju cukrzycy, aby zapewnić skuteczną kontrolę glikemii.