Czym są AGEs i jak powstają?

Końcowe produkty zaawansowanej glikacji (AGEs) to szkodliwe związki chemiczne, które powstają, gdy cukry łączą się z białkami lub tłuszczami bez udziału enzymów. Ten proces nazywany jest reakcją Maillarda. AGEs mogą tworzyć się naturalnie w naszym organizmie podczas normalnego metabolizmu, ale ich ilość wzrasta znacząco przy chorobach takich jak cukrzyca czy choroby nerek. Możemy też przyjmować je z pożywieniem, szczególnie z grillowanych potraw, serów oraz produktów bogatych w tłuszcz i cukier.

Współczesne nawyki żywieniowe prowadzą do zwiększonego gromadzenia się AGEs w organizmie. Badania pokazują, że nadmierne nagromadzenie tych związków ma związek z wieloma przewlekłymi chorobami, takimi jak choroby serca, nerek, układu nerwowego, nowotwory oraz cukrzyca i jej powikłania. AGEs uczestniczą w wielu procesach metabolicznych w organizmie, a nerki są głównym organem odpowiedzialnym za ich przetwarzanie i wydalanie. Co ciekawe, nerki są również jednym z organów najbardziej narażonych na szkodliwe działanie tych związków.

Znanych jest ponad 40 różnych rodzajów AGEs, w tym karboksyetylo-lizyna (CEL), karboksymetylo-lizyna (CML) i pentosydyna. Można je podzielić na dwie grupy: egzogenne (pochodzące z zewnątrz organizmu) i endogenne (wytwarzane wewnątrz ciała). Czynniki takie jak starzenie się, stany zapalne, niewydolność nerek, stres oksydacyjny, dieta bogata w tłuszcze, przetworzona żywność, nadmierne spożycie alkoholu i palenie tytoniu mogą zwiększać produkcję AGEs.

Ilość AGEs w żywności znacząco wzrasta podczas obróbki termicznej, szczególnie przy smażeniu, grillowaniu i pieczeniu. Produkty pochodzenia zwierzęcego, bogate w tłuszcze i białka, zawierają zwykle dużo AGEs. Dla przykładu, mięso i mleko zawierają ponad 200 mg AGEs na kilogram białka, a podczas gotowania tworzą się w nich nowe związki tego typu. Z kolei warzywa i owoce, nawet po ugotowaniu, mają stosunkowo niską zawartość AGEs (poniżej 100 mg na kilogram białka). Co więcej, żywność ultraprzetworzona ma najwyższą zawartość CML (nawet ponad 1000 mg/kg białka).

Wchłanianie AGEs w jelitach jest skomplikowanym procesem. Te o masie cząsteczkowej poniżej 5 kDa są wchłaniane w wolnej postaci, podczas gdy większe tworzą kompleksy z białkami. AGEs związane z białkami są rozkładane w komórkach nabłonka jelitowego przez różne enzymy, zanim zostaną wchłonięte. AGEs w stanie związanym mogą przekraczać barierę komórek nabłonka jelitowego i wchodzić do krwiobiegu poprzez endocytozę, drogę międzykomórkową lub dyfuzję. Wolne AGEs, ze względu na stosunkowo niskie powinowactwo do transporterów lizyny, mogą być szybko wchłaniane poprzez prostą dyfuzję.

Jak AGEs oddziałują na nerki?

Około 10% AGEs jest wchłanianych w jelicie cienkim i trafia do krwiobiegu. Z tego około jednej trzeciej jest wydalana z moczem, a pozostałe dwie trzecie pozostają w organizmie, gromadząc się głównie w nerkach i wątrobie. U pacjentów z nefropatią wydalanie AGEs jest znacznie upośledzone. Badania wskazują, że kłębuszek nerkowy ciągle filtruje wolne CML i pentozę, podczas gdy lizosomy są zaangażowane w degradację zarówno wolnych, jak i związanych z peptydami AGEs, pozwalając na reabsorpcję AGEs z diety w kanalikach proksymalnych nerek. Obliczono, że u zdrowych osób ilość AGEs wydalanych przez nerki stanowi około 30% całkowitego spożycia, podczas gdy u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek wydalana ilość AGEs wynosi tylko 5%.

Reakcja Maillarda, która prowadzi do powstawania AGEs, rozpoczyna się od interakcji między grupami aldehydowymi znajdującymi się w cukrach redukujących (takich jak glukoza, fruktoza, gliceryaldehyd i związki karbonylowe, takie jak acetaldehyd) a grupami aminowymi w białkach, kwasach nukleinowych lub lipidach. Proces ten uwalnia cząsteczki wody i prowadzi do utworzenia pośredniego iminu, znanego również jako zasada Schiffa, która jest odwracalna. Zasada Schiffa może ulec hydrolizie lub przegrupowaniu, tworząc bardziej stabilne produkty Amadori. Te produkty Amadori następnie przechodzą złożone przegrupowania, utleniania, redukcje, odwodnienia i cyklizacje, ostatecznie tworząc stabilne AGEs.

Struktura chemiczna tych produktów końcowych jest różnorodna i obejmuje różne odrębne cząsteczki o różnych właściwościach. Najbardziej znanym i szeroko badanym AGE jest CML, który powstaje, gdy reszta lizyny białka reaguje z glukozą. CML jest kluczowym markerem akumulacji AGEs i został powiązany z różnymi chorobami, w tym z nefropatią cukrzycową. Innym ważnym AGE jest pentosydyna, produkt sieciujący tworzony między cukrami pentozowymi a białkami, który wpływa na kolagen i elastynę w tkankach, przyczyniając się do usztywnienia macierzy pozakomórkowej. AGEs mogą uszkadzać nerki na wiele sposobów. Gromadzą się w kłębuszkach nerkowych, powodując zmiany strukturalne i funkcjonalne. Wiążą się też ze specjalnym receptorem zwanym RAGE (receptor dla końcowych produktów zaawansowanej glikacji), co prowadzi do stanów zapalnych i stresu oksydacyjnego w komórkach nerek. To przyspiesza uszkodzenie nerek i pogarsza ich funkcję.

Nadmierne gromadzenie się AGEs może upośledzać egzocytozę białek komórek kanalików nerkowych. Ponadto AGEs powodują uszkodzenia funkcji białek i struktury tkanek. Te czynniki wspólnie przyczyniają się do pogorszenia zmian hemodynamicznych, stwardnienie kłębuszków nerkowych, włóknienia śródmiąższowych kanalików, białkomoczu, albuminurii i spadku wskaźnika filtracji kłębuszkowej.

Czy AGEs wpływają na rozwój chorób nerek?

AGEs odgrywają ważną rolę w rozwoju nefropatii cukrzycowej – najczęstszego powikłania u pacjentów z cukrzycą i głównej przyczyny schyłkowej niewydolności nerek na świecie. Każdego roku około 40% pacjentów z cukrzycą typu 2 rozwinie nefropatię cukrzycową, która odpowiada za 30% do 50% przypadków schyłkowej niewydolności nerek, stanowiąc główną przyczynę śmierci i niepełnosprawności wśród pacjentów z cukrzycą. Badania wykazały, że poziomy AGEs korelują z nasileniem uszkodzeń nerek u pacjentów z cukrzycą, co sugeruje, że mogą one być kluczowym celem w zapobieganiu i leczeniu tej choroby.

W badaniu prospektywnym wykorzystującym Hong Kong Diabetes Biobank, autofluorescencja skóry (SAF) była ściśle związana z chorobą nerek u pacjentów cierpiących na cukrzycę typu 2. Podobnie, dwa dodatkowe badania kohortowe oparte w Stanach Zjednoczonych, a mianowicie badanie Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) (n = 1150 uczestników) i badanie Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) (n = 447 uczestników), również wykazały silną korelację. W tych dwóch różnych kohortach z cukrzycą typu 2, AGEs były znacząco związane ze zmniejszonym eGFR (szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej) i niekorzystnymi wynikami nerkowym, takimi jak masywna albuminuria.

Również w przewlekłej chorobie nerek (PChN) poziom krążących AGEs wzrasta wraz z postępem choroby, mogąc wzrosnąć 5-100 razy u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Ponieważ dializa nie może skutecznie usunąć AGEs, osoby poddawane hemodializie lub dializie otrzewnowej mają wyższe poziomy tych związków w porównaniu do zdrowych osób. U pacjentów z mocznicą krążące AGEs wykazują pozytywną korelację ze wskaźnikami stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego oraz przewidują śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych wśród stabilnych biorców przeszczepu nerki.

Badania pokazują również, że AGEs z diety mają znaczący wpływ na rozwój i postęp PChN. W badaniach na zwierzętach wykazano, że dieta bogata w AGEs powodowała białkomocz i cięższe zmiany w kłębuszkach nerkowych. Z kolei dieta uboga w AGEs zmniejszała białkomocz i spowalniała spadek funkcji nerek. W badaniach populacyjnych diety o ograniczonej zawartości AGEs były związane ze zmniejszeniem markerów stresu oksydacyjnego i krążących AGEs, jednak wpływ takich diet na białkomocz i/lub rzeczywistą funkcję nerek był jeszcze niepotwierdzony.

Ostra niewydolność nerek (AKI) to szybki spadek czynności wydzielniczej nerek, który może zwiększyć częstość występowania schyłkowej niewydolności nerek 13-krotnie. U pacjentów w stanie krytycznym rokowanie jest często złe, a śmiertelność bardzo wysoka. Badania wykazały, że u pacjentów z AKI często wykrywa się wyższe stężenia sRAGE, co koreluje z niewydolnością narządów i śmiertelnością.

Jak diagnozować i leczyć uszkodzenia nerek związane z AGEs?

AGEs mogą być wykorzystywane jako wczesne markery uszkodzenia nerek, ponieważ gromadzą się w tkankach przed wystąpieniem znaczących zmian w tradycyjnych wskaźnikach nerkowych, takich jak kreatynina czy albumina w moczu. Mogą również służyć jako wskaźniki prognostyczne – wysokie poziomy AGEs korelują z nasileniem uszkodzenia nerek i ryzykiem progresji do schyłkowej niewydolności nerek. Obecne metody pomiaru AGEs obejmują test ELISA (test immunoenzymatyczny), spektrometrię masową i barwienie immunohistochemiczne. Techniki te wykazały wysoką czułość i swoistość, czyniąc pomiar AGE wiarygodnym narzędziem do wykrywania uszkodzeń nerek. Jako takie, testy AGE mogą uzupełniać tradycyjne testy funkcji nerek, zapewniając bardziej kompleksowe podejście do wczesnej diagnostyki i leczenia.

W leczeniu chorób nerek związanych z AGEs stosuje się kilka podejść, w tym inhibitory tworzenia AGEs (aminoguanidyna, benfotiamina, pirydoksamina), które blokują powstawanie tych związków. Aminoguanidyna wykazała zmniejszenie tworzenia AGEs i poprawę funkcji nerek w nefropatii cukrzycowej, jednak jej zastosowanie kliniczne było ograniczone ze względu na działania niepożądane i toksyczność przy wyższych dawkach. Benfotiamina, syntetyczna forma witaminy B1, wykazała obiecujące wyniki w zmniejszaniu tworzenia AGEs poprzez zwiększenie aktywności transketolazy, enzymu zaangażowanego w szlak pentozofosforanowy, który pomaga przeciwdziałać toksyczności cukru i tworzeniu AGEs. Ponadto pirydoksamina (pochodna witaminy B6) wykazała zapobieganie tworzeniu AGEs i poprawę funkcji nerek w uszkodzeniach nerek wywołanych cukrzycą.

Innym podejściem jest celowanie w samą interakcję AGE-RAGE. Rozpuszczalny RAGE, receptor-pułapka, który może wiązać AGEs i zapobiegać ich interakcji z RAGE na powierzchni komórki, został zaproponowany jako potencjalna strategia terapeutyczna. Badania wykazały, że rozpuszczalny RAGE może zmniejszyć wywołany przez AGE stan zapalny i włóknienie w tkankach nerek, chroniąc tym samym przed uszkodzeniem nerek. Stosuje się również małocząsteczkowe inhibitory RAGE. Te inhibitory, takie jak antagoniści RAGE lub małe peptydy blokujące wiązanie RAGE, wykazały potencjał w zmniejszaniu wywołanego przez AGE stanu zapalnego i uszkodzenia tkanek w modelach zwierzęcych cukrzycy i przewlekłej choroby nerek.

Jakie strategie pomagają ograniczyć szkodliwe działanie AGEs?

Obiecującą strategią jest również stosowanie środków przełamujących wiązania krzyżowe AGEs, takich jak ALT-711. Związek ten wykazał poprawę funkcji nerek i zmniejszenie włóknienia w eksperymentalnych modelach nefropatii cukrzycowej. ALT-711 działa poprzez przerwanie wiązań krzyżowych tworzonych między AGEs a białkami, które są odpowiedzialne za sztywność i włóknienie obserwowane w uszkodzonych tkankach.

Modyfikacje stylu życia, takie jak zmiany w diecie mające na celu zmniejszenie spożycia AGEs, również wykazały korzystne efekty w zmniejszaniu akumulacji AGEs i spowolnieniu postępu choroby nerek. Badania wykazały, że ograniczenie spożycia żywności bogatej w AGEs, takiej jak potrawy gotowane w wysokich temperaturach, może znacząco zmniejszyć poziom AGEs w organizmie, potencjalnie poprawiając funkcję nerek.

Kolejnym istotnym mechanizmem, przez który AGEs mogą uszkadzać nerki, jest ich wpływ na mikrobiotę jelitową. Dieta bogata w AGEs może wpływać na skład i funkcję mikrobioty jelitowej. Niedawne badania wskazują, że dysbioza mikrobioty jelitowej jest również kluczowa w przyspieszaniu uszkodzenia nerek. Badania przeprowadzone przez Wu i Seiquer wykazują, że wysokie spożycie AGEs z dietą ma wyraźny wpływ na mikrobiotę jelitową, charakteryzujący się zwiększoną populacją Bacteroidetes, zmniejszoną liczbą Firmicutes i zmniejszoną względną obfitością bakterii kwasu mlekowego. Dysbioza jelitowa, dysfunkcja bariery i translokacja bakterii przyczyniają się do ogólnoustrojowego stanu zapalnego w PChN.

Ponadto, dieta bogata w AGEs może obniżać poziomy bakterii glikomicznych, które są związane z produkcją krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFAs). Mishima i wsp. wskazali, że u myszy pozbawionych drobnoustrojów produkcja SCFA w jelicie jest znacznie zmniejszona, co potencjalnie pogarsza uszkodzenie nerek wywołane adeniną. Sugeruje to, że ekspozycja na AGEs jelitowe może zmniejszyć produkcję SCFA, tym samym podnosząc ryzyko progresji uszkodzenia nerek.

W jaki sposób AGEs wpływają na uszkodzenia DNA?

Innym ważnym obszarem badań jest rola AGEs w uszkodzeniach DNA i późniejszych mechanizmach naprawczych w komórkach nerkowych. AGEs indukują oksydacyjne uszkodzenia DNA, głównie poprzez generowanie reaktywnych form tlenu (ROS) po ich interakcji z RAGE. ROS generowane w odpowiedzi na AGEs mogą powodować pęknięcia nici DNA, modyfikacje zasad i sieciowanie cząsteczek DNA, prowadząc do niestabilności genomowej. Ten rodzaj uszkodzenia jest szczególnie niepokojący w chorobach nerek, gdzie długotrwała ekspozycja na AGEs może upośledzać funkcję i przeżycie komórek nerkowych.

Ponadto AGEs ingerują w mechanizmy naprawy DNA, szczególnie w tkankach nerkowych. Procesy naprawy DNA, takie jak naprawa przez wycinanie zasad (BER) i naprawa przez wycinanie nukleotydów (NER), są niezbędne do utrzymania integralności genomu. Jednak nagromadzenie AGEs wydaje się upośledzać te procesy, utrudniając naprawę uszkodzeń DNA. Prowadzi to do niestabilności genomowej, zwiększając prawdopodobieństwo mutacji i włóknienia. Upośledzenie szlaków naprawy DNA może również prowadzić do starzenia się komórek i apoptozy, które przyczyniają się do dysfunkcji nerek i włóknienia.

Badania nad AGEs trwają nieprzerwanie od czasu odkrycia reakcji Maillarda w 1912 roku. AGEs z diety są powszechne we współczesnej diecie, a ogólny wzrost zarówno endogennych, jak i egzogennych AGEs jest związany z patogenezą wielu chorób. Ograniczanie ich spożycia może przyczynić się do poprawy zdrowia nerek, dlatego potrzebne są dalsze badania, aby lepiej zrozumieć rolę AGEs w chorobach nerek i funkcji nerek, co może prowadzić do nowych metod zapobiegania i leczenia, poprawiających zdrowie publiczne.

Podsumowanie

AGEs to szkodliwe związki chemiczne powstające w wyniku reakcji Maillarda między cukrami a białkami lub tłuszczami. Mogą powstawać naturalnie w organizmie lub być przyjmowane z żywnością, szczególnie podczas obróbki termicznej. Około 10% AGEs jest wchłanianych w jelicie cienkim, z czego jedna trzecia jest wydalana z moczem, a reszta gromadzi się głównie w nerkach i wątrobie. AGEs odgrywają kluczową rolę w rozwoju nefropatii cukrzycowej i przewlekłej chorobie nerek, prowadząc do uszkodzeń strukturalnych i funkcjonalnych poprzez wiązanie się z receptorem RAGE. Diagnostyka opiera się na pomiarze poziomów AGEs różnymi metodami, w tym testem ELISA i spektrometrią masową. Leczenie obejmuje stosowanie inhibitorów tworzenia AGEs, małocząsteczkowych inhibitorów RAGE oraz modyfikację stylu życia, szczególnie diety. Ograniczenie spożycia żywności bogatej w AGEs może znacząco zmniejszyć ich poziom w organizmie i potencjalnie poprawić funkcję nerek.