Trastuzumab

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Herceptin, 150 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera 150 mg trastuzumabu, humanizowanego przeciwciała monoklonalnego IgG1 produkowanego w zawiesinie kultur komórkowych ssaków (jajnika chomika chińskiego) i oczyszczanego metodą chromatografii powinowactwa i chromatografii jonowymiennej włączając specyficzną inaktywację wirusów i procedury usuwania. Przygotowany roztwór produktu Herceptin zawiera 21 mg/ml trastuzumabu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Liofilizowany proszek o barwie od białej do bladożółtej.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi Rak piersi z przerzutami Herceptin jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z HER2 dodatnim rakiem piersi z przerzutami: - w monoterapii do leczenia tych pacjentów, którzy otrzymali dotychczas co najmniej dwa schematy chemioterapii z powodu choroby nowotworowej z przerzutami. Uprzednio stosowane schematy chemioterapii muszą zawierać przynajmniej antracykliny i taksany, o ile nie było przeciwwskazań do tego typu leczenia. U pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność receptorów hormonalnych, u których nie powiodła się hormonoterapia, o ile nie było przeciwwskazań do tego typu leczenia. - w skojarzeniu z paklitakselem do leczenia tych pacjentów, którzy nie otrzymywali dotychczas chemioterapii z powodu choroby nowotworowej z przerzutami i dla których antracykliny są niewskazane. - w skojarzeniu z docetakselem do leczenia tych pacjentów, którzy nie otrzymywali dotychczas chemioterapii z powodu choroby nowotworowej z przerzutami.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Wskazania do stosowania

- w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy do leczenia pacjentek po menopauzie, z dodatnim wynikiem badania na obecność receptorów hormonalnych, u których doszło do rozwoju choroby nowotworowej z przerzutami, nieleczonych wcześniej trastuzumabem. Wczesne stadium raka piersi Produkt Herceptin jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z HER2—dodatnim rakiem piersi we wczesnym stadium: - po operacji, chemioterapii (neoadjuwantowej lub adjuwantowej) oraz radioterapii (jeżeli jest stosowana) (patrz punkt 5.1.). - po chemioterapii adjuwantowej z doksorubicyną i cyklofosfamidem, w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem. - w skojarzeniu z chemioterapią adjuwantową z użyciem docetakselu i karboplatyny. - w skojarzeniu z neoadjuwantową chemioterapią i następnie w terapii adjuwantowej opartej o Herceptin w miejscowo zaawansowanym (w tym zapalnym) raku piersi lub w przypadku guza > 2 cm średnicy (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Wskazania do stosowania

Herceptin powinien być stosowany wyłącznie u pacjentów z przerzutowym lub wczesnym rakiem piersi, u których stwierdzono, za pomocą odpowiednio walidowanych testów, w komórkach guza, albo nadekspresję receptora HER2 albo amplifikację genu HER2 (patrz punkty 4.4 i 5.1). Rak żołądka z przerzutami Herceptin w skojarzeniu z kapecytabiną lub 5-fluorouracylem i cisplatyną jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z HER2 dodatnim gruczolakorakiem żołądka z przerzutami lub połączenia żołądkowo-przełykowego, których nie poddawano wcześniej terapii przeciwnowotworowej z powodu choroby rozsianej. Herceptin powinien być stosowany wyłącznie u pacjentów z rakiem żołądka z przerzutami, u których stwierdzono w komórkach guza nadekspresję HER2, określaną jako IHC2+ i potwierdzoną wynikami SISH lub FISH lub przez wynik IHC3+. W diagnostyce guza powinny być zastosowane odpowiednie i zwalidowane metody oceny (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Przed rozpoczęciem leczenia obowiązkowe jest oznaczenie receptorów HER2 (patrz: punkt 4.4 oraz punkt 5.1). Leczenie produktem Herceptin powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w stosowaniu chemioterapii cytotoksycznej (patrz punkt 4.4) i powinno być podawane wyłącznie przez personel medyczny. Przed podaniem produktu leczniczego należy sprawdzić etykiety produktu w celu upewnienia się, że pacjentowi podawana jest właściwa postać leku (do podawania dożylnego lub postać o stałej dawce do podawania podskórnego), zgodna z zaleceniami. Postać dożylna produktu Herceptin nie jest przeznaczona do podawania podskórnego i należy podawać ja wyłącznie we wlewie dożylnym. Zamiana leczenia z produktu Herceptin do podawania dożylnego na produkt Herceptin do podawania podskórnego i odwrotnie, w co 3-tygodniowym schemacie dawkowania (q3w), była oceniana w badaniu MO22982 (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

W celu zapobiegnięcia pomyłkom medycznym ważne jest sprawdzenie etykiet na fiolkach aby upewnić się, że lekiem przygotowywanym i podawanym jest Herceptin (trastuzumab), a nie inny produkt leczniczy zawierający trastuzumab (np. trastuzumab emtanzyna lub trastuzumab derukstekan). Dawkowanie Rak piersi z przerzutami Schemat trzytygodniowy Zalecana początkowa dawka nasycająca wynosi 8 mg/kg masy ciała. Zalecana dawka podtrzymująca powtarzana w trzytygodniowych odstępach wynosi 6 mg/kg masy ciała, zaczynając trzy tygodnie po podaniu dawki nasycającej. Schemat tygodniowy Zalecana początkowa dawka nasycająca produktu Herceptin wynosi 4 mg/kg masy ciała . Zalecana cotygodniowa dawka podtrzymująca produktu Herceptin wynosi 2 mg/kg masy ciała, rozpoczynając po upływie tygodnia od podania dawki nasycającej.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

Stosowanie w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem W kluczowych badaniach (H0648g, M77001) paklitaksel lub docetaksel był podawany następnego dnia od podania pierwszej dawki produktu Herceptin (dawkowanie, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) paklitakselu lub docetakselu) i natychmiast po kolejnych dawkach produktu Herceptin, jeżeli poprzednio podana dawka produktu Herceptin była dobrze tolerowana. Stosowanie w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy W kluczowym badaniu (BO16216) produkt Herceptin i anastrozol były podawane od pierwszego dnia. Nie stosowano ograniczeń odstępów czasowych podawania produktu Herceptin i anastrozolu (dawkowanie patrz ChPL) anastrozolu lub innego inhibitora aromatazy). Wczesne stadium raka piersi Schemat trzytygodniowy i tygodniowy W schemacie trzytygodniowym zalecana początkowa dawka nasycająca produktu Herceptin wynosi 8 mg/kg masy ciała.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka podtrzymująca produktu Herceptin powtarzana w trzytygodniowych odstępach wynosi 6 mg/kg masy ciała, zaczynając trzy tygodnie po podaniu dawki nasycającej. W schemacie tygodniowym (początkowa dawka nasycająca wynosi 4 mg/kg masy ciała, a następnie 2 mg/kg masy ciała co tydzień) w skojarzeniu z paklitakselem po chemioterapii z użyciem doksorubicyny i cyklofosfamidu. Informacje dotyczące dawkowania w skojarzeniu z chemioterapią, patrz punkt 5.1 Rak żołądka z przerzutami Schemat trzytygodniowy Zalecana początkowa dawka nasycająca wynosi 8 mg/kg masy ciała. Zalecana dawka podtrzymująca powtarzana w trzytygodniowych odstępach wynosi 6 mg/kg masy ciała, zaczynając trzy tygodnie po dawce nasycającej. Rak piersi i rak żołądka Czas trwania leczenia Pacjenci z rakiem piersi z przerzutami lub rakiem żołądka z przerzutami powinni być leczeni produktem Herceptin do progresji choroby.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

Pacjenci z wczesnym rakiem piersi powinni być leczeni produktem Herceptin przez rok lub do momentu nawrotu choroby, w zależności, co wystąpi pierwsze. U chorych z rakiem piersi we wczesnym stadium nie zaleca się prowadzenia terapii przez okres dłuższy niż rok (patrz punkt 5.1). Zmniejszenie dawki W przeprowadzonych badaniach klinicznych nie zmniejszano dawki produktu Herceptin. Pacjenci mogli kontynuować leczenie w czasie trwania odwracalnej, wywołanej chemioterapią, mielosupresji, powinni być jednakże, w tym czasie, uważnie obserwowani pod kątem występowania powikłań neutropenii. W celu uzyskania informacji dotyczącej redukcji dawek lub opóźniania podawania paklitakselu, docetakselu lub inhibitora aromatazy, patrz odpowiednie ChPL. Jeżeli wartość frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) zmniejszy się w stosunku do wartości wyjściowej ≥ 10 punktów procentowych ORAZ poniżej 50 %, należy wstrzymać leczenie i powtórzyć pomiar LVEF w ciągu około 3 tygodni.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

Jeżeli wartość LVEF nie uległa poprawie lub doszło do jej dalszego zmniejszenia lub jeśli rozwinie się objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF ang. congestive heart failure ), zdecydowanie zaleca się przerwanie stosowania produktu Herceptin, chyba że korzyści dla danego pacjenta przeważają nad ryzykiem. Wszyscy tacy pacjenci powinni być konsultowani przez kardiologa i następnie poddani obserwacji. Dawki pominięte W przypadku pominięcia podania dawki o tydzień lub mniej, należy podać jak najszybciej zwykłą dawkę podtrzymującą (schemat tygodniowy: 2 mg/kg; schemat trzytygodniowy: 6 mg/kg). Nie należy czekać na następny zaplanowany cykl. Następne dawki podtrzymujące powinny być podawane odpowiednio po 7 lub 21 dniach zgodnie z cotygodniowym lub trzytygodniowym schematem podawania. W przypadku pominięcia podania dawki o więcej niż tydzień, należy jak najszybciej podać ponownie dawkę nasycającą produktu Herceptin przez około 90 minut (schemat tygodniowy: 4 mg/kg; schemat trzytygodniowy: 8 mg/kg).

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

Następne dawki podtrzymujące produktu Herceptin powinny być podawane odpowiednio 7 dni lub 21 później zgodnie z cotygodniowym lub trzytygodniowym schematem podawania. Szczególne grupy pacjentów Nie przeprowadzano badań dotyczących farmakokinetyki ukierunkowanych na stosowanie leku u osób starszych, ani u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby. W populacyjnych analizach farmakokinetyki leku nie stwierdzono, że wiek lub niewydolność nerek wpływają na dystrybucję trastuzumabu. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Herceptin u dzieci i młodzieży nie jest właściwe. Sposób podawania Dawka nasycająca produktu Herceptin powinna być podawana w 90-minutowym wlewie dożylnym. Nie podawać we wstrzyknięciu lub bolusie. Wlew dożylny produktu Herceptin powinien być prowadzony przez wykwalifikowany personel przygotowany do leczenia anafilaksji i mający zapewniony dostęp do zestawu ratującego życie.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

Pacjenci powinni być obserwowani przez co najmniej sześć godzin, od rozpoczęcia pierwszego wlewu i przez 2 godziny od rozpoczęcia kolejnych wlewów, pod kątem wystąpienia objawów takich jak: gorączka, dreszcze lub innych objawów związanych z wlewem dożylnym (patrz punkt 4.4 i punkt 4.8). Przerwanie lub spowolnienie wlewu może pomóc w kontrolowaniu tych objawów. Wlew może być wznowiony po zmniejszeniu nasilenia objawów. Jeżeli początkowa dawka nasycająca była dobrze tolerowana, dawki kolejne mogą być podawane w 30-minutowym wlewie. Instrukcja dotycząca rozpuszczania dożylnej postaci produktu Herceptin przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na trastuzumab, białka mysie lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Ciężka duszność spoczynkowa z powodu powikłań związanych z zaawansowaną chorobą nowotworową lub wymagająca tlenoterapii.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, nazwa handlowa i numer serii podawanego produktu powinna być czytelnie udokumentowana. W celu zapewnienia zadowalającej wiarygodności wyników, oznaczenie HER2 musi zostać wykonane w specjalistycznym laboratorium (patrz punkt. 5.1). Obecnie nie są dostępne dane z badań klinicznych, które dotyczą pacjentów poddawanych powtórnej terapii, po wcześniejszej terapii adjuwantowej produktem Herceptin. Zaburzenia czynności serca Zalecenia ogólne Pacjenci poddani terapii produktem leczniczym Herceptin mają zwiększone ryzyko wystąpienia CHF (Klasa II–IV wg klasyfikacji NYHA, ang. New York Heart) lub bezobjawowego zaburzenia czynności serca. Zaburzenia te stwierdzono u pacjentów, u których stosowano Herceptin w monoterapii, w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem, zwłaszcza po chemioterapii zawierającej antracykliny (doksorubicynę lub epirubicynę).

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Nasilenie tych zaburzeń było umiarkowane lub duże i mogły one prowadzić do zgonu pacjenta (patrz punkt 4.8). Dodatkowo należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów ze zwiększonym ryzykiem powikłań sercowych, takich jak nadciśnienie tętnicze, udokumentowana choroba wieńcowa, niewydolność serca, LVEF < 55 %, zaawansowany wiek. Wszyscy kandydaci do leczenia lekiem Herceptin, a zwłaszcza osoby uprzednio leczone antracyklinami i cyklofosfamidem, powinny zostać poddane ocenie wyjściowej czynności serca obejmującej wywiad lekarski, badanie fizykalne, elektrokardiogram (EKG), echokardiogram, i (lub) badanie izotopowego bramkowania serca (MUGA) lub rezonans magnetyczny (MRI). Kontrola chorych może pomóc w określeniu pacjentów, u których doszło do zaburzeń czynności serca. Ocenę kardiologiczną należy przeprowadzać wyjściowo, a następnie powtarzać ją co 3 miesiące w trakcie terapii oraz co 6 miesięcy po zakończeniu leczenia przez 24 miesiące od podania ostatniej dawki produktu Herceptin.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem terapii produktem Herceptin należy dokonać dokładnej oceny korzyści i ryzyka. W oparciu o farmakokinetyczną analizę populacyjną wszystkich dostępnych danych (patrz punkt 5.2) trastuzumab może być obecny w krążeniu przez okres do 7 miesięcy po zakończeniu leczenia produktem Herceptin. Pacjenci otrzymujący antracykliny po odstawieniu produktu Herceptin mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności serca. Jeżeli to możliwe, lekarze powinni unikać stosowania terapii opartej na antracyklinach w okresie do 7 miesięcy po zakończeniu podawania produktu Herceptin. W przypadku podawania antracyklin należy uważnie monitorować czynność serca. Powinno się przeprowadzić odpowiednią ocenę kardiologiczną u chorych, u których występują wątpliwości po wstępnej ocenie wydolności sercowo-naczyniowej. W trakcie terapii należy monitorować czynność serca (np. co 12 tygodni) u wszystkich pacjentów.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Monitorowanie może pomóc wyodrębnić grupę pacjentów, u których wystąpiły zaburzenia kardiologiczne. U pacjentów, u których wystąpiły bezobjawowe zaburzenia kardiologiczne zaleca się częstsze monitorowanie (np. co 6-8 tygodni). Jeżeli u pacjentów nasila się niewydolność lewej komory, bez objawów klinicznych, lekarz powinien rozważyć odstawienie produktu Herceptin, jeśli do tej pory nie zaobserwowano klinicznych korzyści z jego stosowania. Bezpieczeństwa kontynuacji lub wznowienia terapii produktem Herceptin u chorych, u których doszło do zaburzeń czynności serca, nie oceniono w prospektywnych badaniach klinicznych. Jeżeli wartość LVEF zmniejszy się w stosunku do wartości wyjściowej ≥10 punktów procentowych ORAZ wyniesie poniżej 50%, należy wstrzymać leczenie i powtórzyć pomiar LVEF w ciągu około 3 tygodni.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli nie dojdzie do poprawy frakcji wyrzutowej lub nastąpi jej dalsze zmniejszenie, lub wystąpi objawowa niewydolność serca, zdecydowanie zaleca się przerwanie podawania produktu Herceptin, chyba, że korzyści dla danego pacjenta przeważają nad ryzykiem. Wszyscy tacy pacjenci powinni być konsultowani przez kardiologa i następnie poddani obserwacji. Jeżeli podczas leczenia produktem Herceptin rozwinie się objawowa niewydolność mięśnia sercowego, należy wdrożyć standardowe leczenie farmakologiczne. U większości chorych, u których wystąpiła niewydolność serca lub bezobjawowe zaburzenia czynności serca w trakcie kluczowych badań klinicznych, zaburzenie to ustąpiło po stosowaniu standardowej terapii w niewydolności serca składającej się z inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) lub blokera receptora angiotensyny (ARB) i beta-adrenolityka.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Większość pacjentów z objawami kardiologicznymi, którzy odnieśli kliniczne korzyści z leczenia produktem Herceptini kontynuowało leczenie i nie obserwowano dodatkowych zdarzeń sercowych. Rak piersi z przerzutami Produkt Herceptin w połączeniu z antracyklinami nie powinien być stosowany jednocześnie w przerzutowym raku piersi. Pacjenci z przerzutowym rakiem piersi, którzy wcześniej byli leczeni antracyklinami są również narażeni na ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności serca w trakcie terapii produktem Herceptin, jest ono jednak mniejsze niż u pacjentów podczas jednoczesnego podawania produktu Herceptin i antracyklin. Wczesne stadium raka piersi U pacjentów z wczesnym rakiem piersi badania oceniające czynność serca wykonane przed rozpoczęciem leczenia, powinny być powtarzane, co 3 miesiące w trakcie leczenia, a następnie, co 6 miesięcy od chwili przerwania leczenia aż do upływu 24 miesięcy od podania ostatniej dawki produktu Herceptin.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących chemioterapię zawierającą antracykliny zaleca się kontynuację badań kontrolnych, które należy powtarzać raz w roku aż do upływu 5 lat od podania ostatniej dawki produktu Herceptin lub dłużej, w przypadku stwierdzenia ciągłego spadku LVEF. Pacjenci z przebytym zawałem mięśnia sercowego, dławicą piersiową wymagająca stosowania leków, przebytą lub obecną CHF (NYHA Klasa II – IV), LVEF < 55%, inną kardiomiopatią, zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia, klinicznie istotną wadą zastawek serca, źle kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (bez przypadków nadciśnienia tętniczego dobrze kontrolowanego farmakologicznie) lub z hemodynamicznie istotnym wysiękiem osierdziowym byli wykluczeni z udziału w kluczowych badaniach klinicznych z użyciem produktu leczniczego Herceptin, stosowanego w ramach leczenia adjuwantowego lub neoadjuwantowego niezaawansowanego raka piersi. Z tego powodu u tych chorych nie zaleca się terapii produktem Herceptin.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie adjuwantowe Produkt Herceptin w połączeniu z antracyklinami nie powinny być stosowane jednocześnie w leczeniu adjuwantowym. U pacjentów z wczesnym rakiem piersi obserwowano wzrost częstości objawowych i bezobjawowych zdarzeń sercowych w populacji, w której Herceptin był podawany po zastosowaniu chemioterapii zawierającej antracykliny, w porównaniu do populacji otrzymującej schemat niezawierający antracyklin, złożony z docetakselu i karboplatyny i wzrost ten był silniej zaznaczony w przypadkach, gdy Herceptin był podawany jednocześnie z taksanami, niż wówczas gdy lek był stosowany sekwencyjnie po taksanach. Niezależnie od zastosowanego schematu, większość objawowych zdarzeń sercowych występowało w ciągu pierwszych 18 miesięcy. W jednym z 3 rejestracyjnych badań, w którym była dostępna mediana obserwacji 5,5 roku (BCIRG006) zaobserwowano ciągły wzrost skumulowanej częstości objawowych zdarzeń sercowych lub zmian LVEF u pacjentów, którzy otrzymywali Herceptin jednocześnie z taksanem po wcześniejszym leczeniu antracyklinami, wynoszący do 2,37% w porównaniu z około 1% w dwóch grupach porównawczych (antracyklina plus cyklofosfamid, a następnie taksan, oraz taksan, karboplatyna i Herceptin).

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Na podstawie analizy 4 dużych badań klinicznych dotyczących terapii uzupełniającej chorych a raka piersi określono następujące czynniki ryzyka wystąpienia powikłań kardiologicznych: starszy wiek (> 50 lat), mała LVEF (< 55%) wyjściowo, przed rozpoczęciem lub w trakcie terapii paklitakselem, zmniejszenie LVEF o 10 – 15 punktów procentowych oraz stosowanie leków przeciw nadciśnieniu tętniczemu obecnie lub w przeszłości. U pacjentów poddanych terapii produktem Herceptin ryzyko wystąpienia zaburzeń kardiologicznych po zakończeniu chemioterapii było większe w przypadku stosowania większej dawki całkowitej antracykliny przed rozpoczęciem terapii produktem Herceptin oraz u pacjentów z nadwagą (indeks masy ciała [BMI] > 25 kg/m 2 ). Leczenie neoadjuwantowe – adjuwantowe U pacjentów z wczesnym rakiem piersi kwalifikujących się do leczenia neoadjuwantowego- adjuwantowego, produkt Herceptin powinien być stosowany jednocześnie z antracyklinami wyłącznie u pacjentów nieleczonych dotąd chemioterapią i tylko z użyciem małej dawki antracyklin np.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

maksymalna dawka kumulacyjna: doksorubicyny 180 mg/m 2 lub epirubicyny 360 mg/m 2 . Jeżeli pacjentów poddano jednoczasowo pełnemu leczeniu składającemu się z produktu Herceptin i antracykliny w małej dawce, stosowanych w ramach terapii neoadjuwantowej, nie należy podawać dodatkowej chemioterapii po leczeniu operacyjnym. W pozostałych sytuacjach klinicznych decyzja o potrzebie użycia dodatkowej chemioterapii zależy od indywidulanych czynników. Doświadczenie z jednoczesnej terapii trastuzumabem i antracyklinami w małej dawce jest obecnie ograniczone do wyników 2 badań klinicznych (MO16432 oraz BO22227). W kluczowym badaniu MO16432 produkt Herceptin podawano równocześnie z chemioterapią neoadjuwantową, zawierającą 3 cykle doksorubicyny (skumulowana dawka 180 mg/m 2 ) Częstość występowania objawowego zaburzenia czynności serca wyniosła 1,7 % w ramienu, w którym stosowano produkt Herceptin.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Kluczowe badanie BO22227 zostało zaprojektowane w celu wykazania równoważności ( non- inferiority ) leczenia produktem Herceptin w formie podskórnej wobec leczenia produktem Herceptin w formie dożylnej na podstawie dwóch równorzędnych pierwszorzędowych punktów końcowych, PK i skuteczności leczenia (odpowiednio C trough trastuzumabu przed podaniem dawki w cyklu 8 i współczynnik pCR podczas zabiegu radykalnego) (Patrz punkt 5.1. Charakterystyka Produktu leczniczego Herceptin w formie podskórnej).W kluczowym badaniu BO22227, Herceptin podawano jednocześnie z chemioterapią neoadjuwantową zawierającą 4 cykle epirubicyny (skumulowana dawka 300 mg/m 2 ); przy medianie okresu obserwacji przekraczającej 70 miesięcy częstość występowania niewydolności serca/zastoinowej niewydolności serca wyniosła 0,3% w ramieniu z Herceptin w formie dożylnej. Doświadczenia kliniczne u chorych po 65 roku życia są ograniczone.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje związane z wlewem (IRRs) i nadwrażliwość Raportowano ciężkie IRRs, związane z wlewem produktu Herceptin obejmujące duszność, nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, świsty, nadciśnienie, skurcz oskrzeli, tachyarytmię nadkomorową, zmniejszoną saturację tlenem, anafilaksję, zespół zaburzeń oddechowych, pokrzywkę i obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.8). Można stosować premedykację, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia tych powikłań. Większość tych działań niepożądanych występuje podczas lub w ciągu 2,5 godziny od chwili rozpoczęcia pierwszego wlewu. Jeśli wystąpią objawy niepożądane związane z wlewem, wlew powinien zostać zatrzymany lub zwolniony, a pacjent powinien być obserwowany, aż do ustąpienia wszystkich stwierdzonych objawów (patrz punkt 4.2). W leczeniu tych objawów można stosować leki przeciwbólowe/przeciwgorączkowe, takie jak petydyna lub paracetamol, albo leki antyhistaminowe, takie jak difenhydramina.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

U większości pacjentów doszło do ustąpienia objawów i następnie otrzymali oni kolejne wlewy produktu Herceptin. W leczeniu poważnych reakcji niepożądanych z powodzeniem stosowano leczenie wspomagające takie jak: tlenoterapia, leki z grupy agonistów receptora beta i kortykosteroidy. W rzadkich przypadkach reakcje te związane są z gwałtownym przebiegiem klinicznym kończącym się zgonem pacjenta. U pacjentów z dusznością spoczynkową, związaną z powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej i chorobami towarzyszącymi, ryzyko powikłań kończących się zgonem związanych z wlewem może być zwiększone. Dlatego też tacy pacjenci nie powinni być leczeni produktem Herceptin (patrz punkt 4.3). Opisywano również początkową poprawę z następowym pogorszeniem i reakcjami opóźnionymi z gwałtownym przebiegiem klinicznym. Powikłania kończące się zgonem występowały w okresie od kilku godzin, aż do jednego tygodnia następującego po wlewie.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Bardzo rzadko początek objawów związanych z wlewem i zaburzeniami oddechowymi występował u chorych po czasie większym niż 6 godzin od rozpoczęcia wlewu produktu Herceptin. Pacjenci powinni być ostrzeżeni o możliwości wystąpienia takiego opóźnienia oraz powinni być poinstruowani o konieczności skontaktowania się z lekarzem, jeśli tylko objawy te wystąpią. Objawy ze strony układu oddechowego Po wprowadzeniu produktu Herceptin do obrotu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji oddechowych związanych z podawaniem produktu (patrz punkt 4.8). Przypadki te czasem kończyły się zgonem pacjenta. Dodatkowo zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc obejmującej nacieki w płucach, zespół ostrej niewydolności oddechowej, zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, wysięk opłucnowy, zaburzenia oddechowe, ostry obrzęk płuc i niewydolność oddechową.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Do czynników ryzyka śródmiąższowej choroby płuc należą wcześniejsze lub aktualnie prowadzone inne terapie przeciwnowotworowe, o których wiadomo, że są z nią związane. Terapie te obejmują: stosowanie taksanów, gemcytabiny, winorelbiny i radioterapii. Te zdarzenia niepożądane mogą wystąpić jako część reakcji związanych z wlewem lub jako reakcje opóźnione. U pacjentów z dusznością spoczynkową, związaną z powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej i chorobami towarzyszącymi, ryzyko powikłań ze strony układu oddechowego może być zwiększone. Dlatego też, tacy pacjenci nie powinni być leczeni produktem Herceptin (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność ze względu na możliwość wystąpienia śródmiąższowego zapalenie płuc, szczególnie u pacjentów otrzymujących jednocześnie taksany.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzano formalnych badań nad interakcjami leków. Nie obserwowano w badaniach klinicznych klinicznie istotnych interakcji pomiędzy produktem Herceptin a innymi równocześnie stosowanymi produktami leczniczymi. Wpływ trastuzumabu na farmakokinetykę innych leków przeciwnowotworowych Dane farmakokinetyczne z badań BO15935 i M77004 u kobiet z przerzutowym rakiem piersi (MBC) HER2-dodatnim sugerowały, że ekspozycja na paklitaksel i doksorubicynę (i ich główne metabolity 6-α-hydroksypaklitaksel POH i doksorubicynol DOL) nie została zmieniona w obecności trastuzumabu (8 mg/kg lub 4 mg/kg iv. dawka nasycająca, a następnie odpowiednio dawki 6 mg/kg iv . co 3 tygodnie lub 2 mg/kg iv. co tydzień). Jednakże, trastuzumab może podnosić całkowitą ekspozycję na jeden metabolit doksorubicyny (7- deoksy-1,3-dihydro doksorubicynon D7D).

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Interakcje

Bioaktywność D7D i kliniczne znaczenie wpływu podniesienia poziomu tego metabolitu były niejasne. Dane z badania JP16003, jednoramiennego badania produktu Herceptin (4 mg/kg dawka nasycająca iv. i 2 mg/kg iv. raz w tygodniu) i docetakselu (60 mg/m 2 iv. ) u japońskich kobiet z MBC HER2- dodatnim, sugerują, że jednoczesne stosowanie produktu Herceptin nie miało wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki docetakselu. Badanie JP19959 było badaniem dodatkowym badania BO18255 (ToGA) prowadzonym u japońskich mężczyzn i kobiet jako pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka w celu oceny farmakokinetyki kapecytabiny i cisplatyny stosowanymi z produktem Herceptin lub bez produktu Herceptin. Wyniki tego małego dodatkowego badania sugeruwały, że ekspozycja na bioaktywne metabolity (np. 5-FU) kapecytabiny nie była zmieniona przez jednoczesne stosowanie cisplatyny lub jednoczesne stosowanie cisplatyny z produktem Herceptin.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Interakcje

Jednak sama kapecytabina wykazywała wyższe stężenie i dłuższy okres półtrwania w połączeniu z produktem Herceptin. Dane sugerują również, że farmakokinetyka cisplatyny nie była zmieniona pod wpływem jednoczesnego stosowania kapecytabiny lub jednoczesnego stosowania kapecytabiny z produktem Herceptin. Dane farmakokinetyczne z badania H4613g/GO 01305 u pacjentów z przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym rakiem HER2-dodatnim sugerują, że trastuzumab nie miał wpływu na farmakokinetykę karboplatyny. Wpływ leków przeciwnowotworowych na farmakokinetykę trastuzumabu Przez porównanie symulowanych stężeń trastuzumabu po stosowaniu produktu Herceptin w monoterapii (4 mg/kg dawka nasycająca /2 mg/kg raz w tygodniu iv. ) i obserwowanych stężeniach w surowicy krwi u japońskich kobiet z HER2-dodatnim MBC (badanie JP16003) nie znaleziono dowodów na występowanie efektu farmakokinetycznego jednoczesnego podawania docetakselu na farmakokinetykę trastuzumabu.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Interakcje

Porównanie wyników farmakokinetycznych z dwóch badań II fazy (BO15935 i M77004) i jednego badania fazy III (H0648g), w których pacjentów leczono jednocześnie produktem Herceptin z paklitakselem i z dwóch badań II fazy, w których produkt Herceptin był podawany w monoterapii (W016229 i MO 16982), u kobiet z MBC HER2-dodatnim wskazuje, że poszczególne i średnie stężenia minimalne trastuzumabu w surowicy są zróżnicowane w obrębie poszczególnych badań, jednak nie stwierdzono wyraźnego wpływu jednoczesnego podawania paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu. Porównanie danych farmakokinetycznych trastuzumabu z badania M77004, w którym kobiety z HER2-dodatnim MBC leczono równocześnie produktem Herceptin z paklitakselem i doksorubicyną do danych farmakokinetycznych trastuzumabu w badaniach, w których Herceptin był stosowany jako monoterapia (H0649g) lub w kombinacji z antracyklinami i cyklofosfamidem lub paklitakselem (badanie H0648g) sugerowało brak wpływu doksorubicyny i paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Interakcje

Dane farmakokinetyczne z badania H4613g/GO 01305 sugerują, że karboplatyna nie miała wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu. Jednoczesne stosowanie anastrozolu nie wpływa na farmakokinetykę trastuzumabu.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia produktem Herceptin i przez 7 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 5.2). Ciąża Badania postaci dożylnej produktu Herceptin dotyczące rozrodczości przeprowadzono na małpach Cynomolgus podając im dawkę 25 razy większą od cotygodniowej dawki podtrzymującej u ludzi wynoszącej 2 mg/kg mc., nie zaobserwowano zmniejszenia się płodności, ani niekorzystnego działania na płód. Obserwowano transport łożyskowy trastuzumabu w ciągu wczesnego (dni od 20 do 50 dnia ciąży) i późnego (dni od 120 do 150 dnia ciąży) okresu rozwoju płodowego. Nie wiadomo, czy produkt Herceptin może oddziaływać na zdolności rozrodcze. Na podstawie badań na zwierzętach nie zawsze można przewidzieć działanie u ludzi, dlatego też nie należy stosować produktu Herceptin podczas ciąży chyba, że potencjalna korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Po wprowadzeniu produktu na rynek, u ciężarnych kobiet otrzymujących produkt Herceptin obserwowano przypadki zaburzeń wzrostu i/lub funkcji nerek płodu w związku z małowodziem, niektóre związane ze śmiertelnym niedorozwojem płuc płodu. Kobiety ciężarne należy poinformować o możliwości wystąpienia uszkodzenia płodu. Jeśli kobieta w ciąży jest leczona produktem Herceptin lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas otrzymywania leku Herceptin lub w ciągu 7 miesięcy po otrzymniu ostatniej dawki produktu Herceptin, powinna być poddana kontroli przez wielodyscyplinarny zespół lekarski. Karmienie piersią Badania postaci dożylnej produktu Herceptin, przeprowadzone u małp Cynomolgus w okresie od 120. do 150. dnia ciąży z zastosowaniem dawki 25 razy większej od cotygodniowej dawki podtrzymującej dla ludzi wynoszącej 2 mg/kg, wykazały, że trastuzumab jest wydzielany z mlekiem po porodzie.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Narażenie na trastuzumab w macicy i obecność trastuzumabu w surowicy krwi u noworodków małp, nie była związana z jakimkolwiek niekorzystnym wpływem na ich wzrost i rozwój od urodzenia do 1 miesiąca życia. Nie wiadomo czy trastuzumab jest wydzielany z mlekiem ludzkim. Z uwagi na to, że ludzka IgG jest wydzielana z mlekiem, a potencjalna szkodliwość trastuzumabu dla noworodka nie jest znana, to nie należy karmić piersią podczas leczenia produktem Herceptin, jak też przez okres 7 miesięcy od podania ostatniej dawki. Płodność Nie są dostępne dane dotyczące wpływu na płodność.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Herceptin ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia produktem Herceptin mogą wystąpić zawroty głowy i nadmierna senność (patrz punkt 4.8). Pacjentom, u których stwierdzono reakcje związane z wlewem (patrz punkt 4.4) należy odradzać prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn do momentu ustąpienia objawów.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Wśród najbardziej ciężkich i (lub) częstych działań niepożądanych zgłaszanych po zastosowaniu produktu Herecptin (postaci dożylnej i podskórnej) do chwili obecnej wymieniane są zaburzenia czynności serca, reakcje związane z wlewem, toksyczność hematologiczna (zwłaszcza neutropenia), zakażenia i reakcje związane z układem oddechowym. Tabelaryczna lista działań niepożądanych W tej sekcji zostały zastosowane następujące kategorie częstości: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1 000 do < 1/100), rzadko (  1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane w każdej kategorii częstości wymieniono według malejącego stopnia ciężkości. W tabeli 1.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

przedstawiono działania niepożądane, które zgłaszano w związku ze stosowaniem dożylnie produktu Herceptin w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią w kluczowych badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane obserwowane procentowo najczęściej w kluczowych badaniach. Ponadto, w Tabeli 1 uwzględniono działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu leku do obrotu. Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania postaci dożylnej produktu Herceptin w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią w kluczowych badaniach klinicznych (n = 8 386) oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie	Bardzo często
Zapalenie nosogardzieli	Bardzo często
Posocznica neutropeniczna	Często
Zapalenie pęcherza	Często
Grypa	Często
Zapalenie zatok	Często
Infekcje skóry	Często
Zapalenie śluzówki nosa	Często
Infekcje górnych dróg oddechowych	Często
Infekcje układu moczowego	Często
Zapalenie gardła	Często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Rozwój nowotworu złośliwego	Nieznana
Progresja choroby nowotworowej	Nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Gorączka neutropeniczna	Bardzo często
Niedokrwistość	Bardzo często
Neutropenia	Bardzo często
Zmniejszenie liczby białychkrwinek/leukopenia	Bardzo często
Trombocytopenia	Bardzo często
Hipoprotrombinemia	Nieznana
Trombocytopenia immunologiczna	Nieznana
Zaburzenia układuimmunologicznego	Nadwrażliwość	Często
+Reakcja anafilaktyczna	Rzadko
+Wstrząs anafilaktyczny	Rzadko
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	Zmniejszenie masy ciała	Bardzo często
Jadłowstręt	Bardzo często
Zespół rozpadu guza	Nieznana
Hiperkaliemia	Nieznana
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność	Bardzo często
Lęk	Często
Depresja	Często

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zaburzenia układunerwowego	1Drżenia	Bardzo często
Zawroty głowy	Bardzo często
Bóle głowy	Bardzo często
Parestezje	Bardzo często
Zaburzenia smaku	Bardzo często
Neuropatia obwodowa	Często
Wzmożone napięcie	Często
Nadmierna senność	Często
Zaburzenia oka	Zapalenie spojówek	Bardzo często
Zwiększone łzawienie	Bardzo często
Zespół suchego oka	Często
Tarcza zastoinowa	Nieznana
Krwawienie siatkówkowe	Nieznana
Zaburzenia ucha i błędnika	Głuchota	Niezbyt często
Zaburzenia serca	1Obniżenie ciśnienia	Bardzo często
1Zwiększenie ciśnienia	Bardzo często
1Nieregularne bicie serca	Bardzo często
1Trzepotanie serca	Bardzo często
Zmniejszenie frakcji wyrzutowej*	Bardzo często
+Niewydolność serca (zastoinowa)	Często
+1Tachyarytmia nadkomorowa	Często
Kardiomiopatia	Często
1Kołatanie serca	Często
Wysięk osierdziowy	Niezbyt często
Wstrząs sercowy	Nieznana
Obecność rytmu cwałowego	Nieznana
Zaburzenia naczyniowe	Uderzenia gorąca	Bardzo często
+1Hipotensja	Często
Rozszerzenie naczyń	Często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	+Duszność	Bardzo często
Kaszel	Bardzo często
Krwawienie z nosa	Bardzo często
Wodnisty katar	Bardzo często
+Zapalenie płuc	Często
Astma	Często
Zaburzenia płuc	Często
+Wysięk opłucnowy	Często
+1Świszczący oddech	Niezbyt często
Śródmiąższowe zapalenie płuc	Niezbyt często
+Zwłóknienie płuc	Nieznana
+Zaburzenia czynności oddechowej	Nieznana
+Niewydolność oddechowa	Nieznana
+Nacieki płucne	Nieznana
+Ostry obrzęk płucny	Nieznana
+Ostry zespół oddechowy	Nieznana
+Skurcz oskrzeli	Nieznana
+Niedotlenienie	Nieznana
+Zmniejszona saturacja tlenem	Nieznana
Obrzęk krtani	Nieznana

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
	Prawidłowe oddychanie tylko w pozycji stojącej	Nieznana
Obrzęk płuc	Nieznana
Choroba śródmiąższowa płuc	Nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	Bardzo często
Wymioty	Bardzo często
Nudności	Bardzo często
1Opuchnięcie wargi	Bardzo często
Ból brzucha	Bardzo często
Niestrawność	Bardzo często
Zaparcia	Bardzo często
Zapalenie jamy ustnej	Bardzo często
Żylaki odbytu	Często
Suchość błon śluzowych jamy ustnej	Często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Uszkodzenie komórek wątroby	Często
Zapalenie wątroby	Często
Tkliwość wątroby	Często
Żółtaczka	Rzadko
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Rumień	Bardzo często
Wysypka	Bardzo często
1Opuchnięcie twarzy	Bardzo często
Łysienie	Bardzo często
Zaburzenia paznokci	Bardzo często
Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa	Bardzo często
Trądzik	Często
Suchość skóry	Często
Wybroczyny krwawe	Często
Nadmierne pocenie się	Często
Wysypka grudkowo-plamista	Często
Świąd	Często
Łamliwość paznokci	Często
Zapalenie skóry	Często
Pokrzywka	Niezbyt często
Obrzęk naczynioruchowy	Nieznana
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle stawowe	Bardzo często
1Napięcie mięśniowe	Bardzo często
Bóle mięśniowe	Bardzo często
Zapalenie stawów	Często
Bóle pleców	Często
Bóle kostne	Często
Skurcze mięśni	Często
Ból karku	Często
Ból kończyn	Często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Zaburzenia nerek	Często
Błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek	Nieznana
Glomerulonefropatia	Nieznana
Niewydolność nerek	Nieznana

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy	Małowodzie	Nieznana
Hipoplazja nerek	Nieznana
Hipoplazja płuc	Nieznana
Zaburzenia układurozrodczego i piersi	Zapalenie piersi/zapalenie sutka	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Osłabienie	Bardzo często
Ból w klatce piersiowej	Bardzo często
Dreszcze	Bardzo często
Zmęczenie	Bardzo często
Objawy grypopodobne	Bardzo często
Reakcje związane z wlewem	Bardzo często
Ból	Bardzo często
Gorączka	Bardzo często
Zapalenie błon śluzowych	Bardzo często
Obrzęki obwodowe	Bardzo często
Złe samopoczucie	Często
Obrzęki	Często
Urazy, zatrucia ipowikłania po zabiegach	Stłuczenia	Często

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

+ Oznacza działania niepożądane, które zostały zgłoszone w związku ze zgonem. 1. Oznacza działania niepożądane, które zostały zgłoszone głównie w związku z reakcjami związanymi z wlewem. Szczegółowe dane procentowe nie są dostępne. * Obserwowane w terapii skojarzonej po antracyklinach w skojarzeniu z taksanami. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia czynności serca Zastoinowa niewydolność serca (NYHA Klasa II–IV) jest częstym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem produktu Herceptin i może prowadzić do zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4). U chorych poddanych terapii produktem Herceptin wystąpiły objawy zaburzenia czynności serca, takie jak duszność (również w pozycji leżącej), nasilenie kaszlu, obrzęk płuc, obecność trzeciego tonu serca lub zmniejszenie wartości LVEF (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

W 3 rejestracyjnych badaniach klinicznych z terapią adjuwantową produktem Herceptin podawanym w skojarzeniu z chemioterapią częstość zaburzeń czynności serca stopnia 3/4 (w szczególności objawowa zastoinowa niewydolność serca) była podobna u pacjentów, którzy otrzymywali samą chemioterapię (tzn. nie otrzymywali produktu Herceptin), i u pacjentów, którzy otrzymali Herceptin sekwencyjnie po chemioterapii z taksanem (0,3-0,4%). Częstość ta była największa u pacjentów, którzy otrzymywali Herceptin jednocześnie z taksanem (2,0%). Dane dotyczące jednoczesnego stosowania produktu Herceptin i antracykliny w małej dawce w ramach leczenia neoadjuwantowego są ograniczone (patrz punkt 4.4). Gdy Herceptin podawano po zakończeniu chemioterapii adjuwantowej, po okresie obserwacji o medianie wynoszącej 12 miesięcy, niewydolność serca klasy III-IV wg NYHA obserwowano u 0,6 % pacjentów z grupy leczonej 1 rok.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

W badaniu BO16348 po okresie obserwacji o medianie wynoszącej 8 lat, częstość występowania ciężkiej zastoinowej niewydolności serca (NYHA klasa III i IV) w trakcie 1 roku leczenia produktem Herceptin wynosiła 0,8 %, a wskaźnik występowania łagodnych objawowych i bezobjawowych zaburzeń czynności lewej komory wynosił 4,6 %. Odwracalność ciężkiej zastoinowej niewydolności serca (zdefiniowanej jako ciąg przynajmniej dwóch kolejnych wartości LVEF ≥ 50% po zdarzeniu) obserwowano u 71,4 % pacjentów przyjmujących Herceptin. Odwracalność łagodnych objawowych i bezobjawowych zaburzeń czynności lewej komory wykazano u 79,5% pacjentów. Około 17 % kardiologicznych zdarzeń związanych z zaburzeniami czynności serca wystąpiło po zakończeniu terapii produktem Herceptin. W kluczowych badaniach klinicznych, w których Herceptin stosowano w ramach leczenia paliatywnego, częstość zaburzeń czynności serca wyniosła 9 % – 12 %, w przypadku terapii skojarzonej z paklitakselem w porównaniu z 1 % - 4 % u chorych poddanych leczeniu paklitakselem w monoterapii.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

Natomiast u chorych, u których Herceptin stosowano w monoterapii, częstość zaburzeń serca wyniosła 6 % – 9%. Zaburzenia czynności serca najczęściej stwierdzano u chorych poddanych jednocześnie terapii produktem Herceptin i chemioterapii zawierającej antracyklinę i cyklofosfamid (27 %) i była ona istotnie większa w porównaniu z częstością tego powikłania u chorych, u których stosowano jedynie chemioterapię złożoną z antracykliny i cyklofosfamidu (7 % – 10 %). W kolejnym przeprowadzonym badaniu, w którym czynność serca monitorwano prospektywnie, objawowa niewydolność serca wystąpiła u 2,2 % chorych poddanych terapii Herceptin z docetakselem, natomiast u chorych w ramieniu z docetakselem w monoterapii nie obserwowano tego powikłania (0 %). U większości chorych (79 %) biorących udział w badaniach dotyczących leczenia paliatywnego, u których wystąpiły zaburzenia czynności serca, stwierdzono poprawę stanu zdrowia po zastosowaniu standardowego leczenia farmakologicznego CHF.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

Reakcje związane z wlewem, reakcje rzekomoalergiczne i nadwrażliwość Ocenia się, że około 40% pacjentów, którzy byli leczeni produktem Herceptin, doświadczyło jakiejkolwiek formy reakcji związanej z wlewem. Jednakże, większość reakcji związanych z wlewem ma nasilenie łagodne do umiarkowanego (według kategorii systemu NCI-CTC) i występuje zazwyczaj na początku terapii na przykład podczas pierwszego, drugiego i trzeciego wlewu zmniejszając częstość w kolejnych wlewach. Obserwowano następujące reakcje: dreszcze, gorączkę, duszność, niedociśnienie, świszczący oddech, skurcz oskrzeli, tachykardię, zmniejszenie saturacji krwi, niewydolność oddechową, wysypkę, nudności, wymioty i ból głowy (patrz punkt 4.4). Częstość wystąpienia reakcji związanych z wlewem biorąc pod uwagę wszystkie stopnie nasilenia różniła się pomiędzy badaniami w zależności od wskazania, metodologii zbierania danych oraz od faktu, czy trastuzumab stosowano jednocześnie z chemioterapią, czy w monoterapii.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

Ciężkie reakcje anafilaktyczne wymagające natychmiastowej dodatkowej interwencji mogą wystąpić zazwyczaj podczas pierwszego lub drugiego wlewu produktu Herceptin (patrz punkt 4.4) i mogą wiązać się ze śmiercią pacjenta. W pojedynczych przypadkach wystąpiły reakcje anafilaktoidalne. Toksyczność hematologiczna Gorączka neutropeniczna, leukopenia, niedokrwistość, trombocytopenia i neutropenia występowały bardzo często. Częstość występowania hipoprotrombinemii nie jest znana. Ryzyko neutropenii może być nieznacznie zwiększone przy podawaniu trastuzumabu wraz z docetakselem u pacjenów po leczeniu antracyklinami. Zdarzenia związane z układem oddechowym Ciężkie działania niepożądane ze strony układu oddechowego występują w związku ze stosowaniem produktu Herceptin i mogą wiązać się ze śmiercią pacjenta.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

Zawierają one wymieniane poniżej, ale nieograniczone tylko do tych wymienianych nacieki w płucach, ostry zespół zaburzeń oddechowych, zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, wysięk w opłucnej, zaburzenia oddechowe, ostry obrzęk płuc i niewydolność oddechowa (patrz punkt. 4.4). Szczegóły dotyczące minimalizacji ryzyka są spójne z europejskim planem zarządzania ryzykiem i są przedstawione w (sekcji 4.4) Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności. Immunogenność W badaniu z leczeniem neoadjuwantowym-adjuwantowym EBC (BO22227), przy medianie obserwacji przekraczającej 70 miesięcy, 10,1% (30/296) pacjentów leczonych produktem Herceptin w formie dożylnej wytworzyło przeciwciała skierowane przeciwko trastuzumabowi. Neutralizujące przeciwciała przeciw trastuzumabowi wykryto w próbkach po rozpoczęciu leczenia u 2 z 30 pacjentów z grupy leczonej produktem Herceptin w formie dożylnej. Znaczenie kliniczne tych przeciwciał nie jest znane.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

Obecność przeciwciał przeciwko trastuzumabowi nie miała wpływu na właściwości farmakokinetyczne, skuteczność (określaną przez całkowitą odpowiedź patologiczną [pCR] i przeżycie wolne od zdarzeń [EFS]) i bezpieczeństwo wyrażone przez wystąpienie reakcji związanych z podaniem (ARRs) produktu Herceptin w formie dożylnej. Brak jest dostępnych danych dotyczących immunogenności produktu Herceptin w raku żołądka. Zamiana leczenia z produktu Herceptin do podawania dożylnego na produkt Herceptin do podawania podskórnego i odwrotnie. Badanie MO22982 oceniało zmianę leczenia z produktu Herceptin do podawania dożylnego na produkt Herceptin do podawania podskórnego z piewszorzędowym celem końcowym oceniającym preferencję pajenta w dożylnej lub podskórnej drodze podania trastuzumabu. W badaniu tym 2 kohorty (jedna stosująca formę podskórną w fiolce druga stosująca formę podskórną w urządzeniu do iniekcji) były oceniane w dwóch ramionach badania z zaplanowaną zamianą leczenia (cross-over), po randomizacji 488 pacjentów do dwóch różnych 3-tygodnowych cykli leczenia (IV [cykle1-4] →SC [cykle 5-8], lub SC [cykle1-4] →IV [cykle 5-8]).

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

Byli to zarówno pacjenci nieleczeni (20,3 %) jak i leczeni wcześniej (79,7 %) produktem Herceptin IV. Dla sekwencji IV→SC (połączone kokorty dla SC w fiolce i SC w urządzeniu do iniekcji), częstość działań niepożądanych (wszystkie stopnie) przed zmianą leczenia (cykle 1-4) i po zmianie leczenia (cykle 5-8) wyniosła odpowiednio 53,8% versus 56,4%; dla sekwencji SC→IV (połączone kokorty SC w fiolce i SC w urządzeniu do iniekcji) czestość działań niepożądanych (wszystkie stopnie) przed zmianą leczenia i po zmianie leczenia wyniosła odpowiednio 65,4% versus 48,7%. Częstość poważnych zdarzeń nieożądanych przed zamianą leczenia (cykle 1-4), zdarzeń niepożądanych w stopniu 3 i przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych była niska (<5 %) i porównywalna z częstością po zamianie leczenia (cykle 5-8). Nie odnotowano zdarzeń niepożądanych w stopniu 4 i stopniu 5.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak doświadczeń dotyczących przedawkowania w badaniach klinicznych u ludzi. W badaniach klinicznych nie podawano produktu Herceptin w pojedynczych dawkach większych niż 10 mg/kg mc; w badaniu klinicznym u pacjentów z rakiem żołądka z przerzutami oceniano stosowanie dawki podtrzymującej 10 mg/kg w co 3 tygodniowym schemacie dawkowania po wcześniejszym zastosowaniu dawki nasycającej 8 mg/kg. Dawki nieprzekraczające tego poziomu były dobrze tolerowane.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01XC03 Trastuzumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, które łączy się wybiórczo z receptorem ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (receptora HER2). Nadekspresja HER2 występuje w 20%-30% przypadków pierwotnych nowotworów piersi. Badania mające na celu określenie częstości występowania nadekspresji HER2 w raku żołądka z wykorzystaniem badań immunohistochemicznych (IHC) oraz fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) lub chromogenicznej hybrydyzacj in situ (CISH) wykazały dużą zmienność w tym zakresie z wartościami od 6,8% do 34,0% dla IHC oraz 7,1% do 42,6% w przypadku FISH. Badania dowodzą, że pacjenci z rakiem piersi, w których występuje nadekspresja receptora HER2, mają krótszy czas przeżycia bez objawów choroby w porównaniu do pacjentów z nowotworami bez nadekspresji receptora HER2.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zewnątrzkomórkowa domena receptora (ECD, p105) może złuszczać się do krwi i można ją oznaczać w próbkach surowicy krwi. Mechanizm działania Trastuzumab wiąże się z dużym powinowactwem i specyficznością z subdomeną IV związaną z błoną w regionie zewnątrzkomórkowej domeny receptora HER2. Związanie trastuzumabu z receptorem HER2 hamuje niezależne od ligandu, przekazywanie sygnału przez HER2 i zapobiega proteolitycznemu rozszczepieniu zewnątrzkomórkowej domeny jako mechanizmowi aktywacji HER2. W rezultacie trastuzumab hamuje proliferację komórek guza, które wykazują nadekspresję receptora HER2 co wykazano zarówno w badaniach in vitro jak i u zwierząt. Dodatkowo, trastuzumab jest silnym mediatorem cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC). In vitro wykazano, że cytotoksyczność typu ADCC stymulowana trastuzumabem jest preferencyjnie wywierana na komórki guza wykazujące nadekspresję HER2 w porównaniu z komórkami guza bez nadekspresji HER2.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykrywanie nadekspresji receptora HER2 lub amplifikacja genu HER2 Wykrywanie nadekspresji receptora HER2 lub amplifikacja genu HER2 w raku piersi Produkt Herceptin należy podawać wyłącznie pacjentom z nadekspresją receptora HER2 w komórkach guza lub amplifikacją genu HER2, oznaczoną za pomocą odpowiednio walidowanych testów. Nadekspresję HER2 należy diagnozować za pomocą metody immunohistochemicznej (IHC) – analizy utrwalonych produktów guza (patrz punkt 4.4). Amplifikacja genu HER2 powinna być badana przy użyciu metody fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) lub chromogenicznej hybrydyzacji in situ (CISH) w tkance guza utrwalonej w bloczkach parafinowych. Do leczenia produktem Herceptin kwalifikują się pacjenci, u których występuje silna nadekspresja receptora HER2, oceniana w skali stosowanej metody immunohistochemicznej (IHC) na 3+ lub dodatni wynik FISH lub CISH.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W celu zapewnienia dokładności i powtarzalności wyników, testy powinny być przeprowadzane w specjalistycznych laboratoriach zapewniających wiarygodność metod diagnostycznych. Zalecaną skalę oceny barwienia za pomocą metody IHC przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2 Zalecana skala oceny barwienia metodą IHC w raku piersi

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skala	Wzór barwienia	Wynik oceny nadekspresji HER2
0	Brak wybarwienia lub wybarwieniebłony komórkowej obserwowane w< 10% komórek guza	Negatywny
1+	Blade/ledwie zauważalne wybarwieniewykryte w > 10% komórek guza. Wkomórkach są wybarwione jedynie części ich błony komórkowej	Negatywny
2+	Lekkie do umiarkowanego całkowite wybarwienie błony komórkowej wykrywane w > 10% komórek guza	Wątpliwy
3+	Silne wybarwienie całkowite błonykomórkowej wykrywane w > 10% komórek guza	Dodatni

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Generalnie, wynik badania FISH jest określany jako dodatni w przypadku, gdy stosunek liczby kopii genu HER2 w komórce nowotworowej do liczby chromosomu17 jest większy lub równy 2, a w przypadku gdy nie oznaczano liczby chromosomu17, gdy w komórce nowotworowej występują więcej niż 4 kopie genu HER2. Generalnie, wynik badania CISH jest określany jako dodatni w przypadku, gdy liczba kopii genu HER2 w ponad 50% komórek nowotworowych jest większa niż 5 kopii na jądro komórkowe. W celu uzyskania szczegółowych instrukcji wykonywania analizy i interpretacji wyników badań metodami FISH lub CISH należy zapoznać się z informacjami zawartymi w opakowaniach odpowiednich zaaprobowanych zestawów testów. Należy również uwzględnić obowiązujące zalecenia dotyczące postępowania diagnostycznego w oznaczaniu HER2.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku stosowania innych metod oznaczania ekspresji białka HER2 lub amplifikacji genu, oznaczenia takie powinny być wykonywane tylko w laboratoriach zdolnych do zapewnienia odpowiedniej jakości oznaczeń. Oznaczenia takie muszą być wystarczająco precyzyjne i dokładne, aby wykazać nadekspresję HER2 i muszą umożliwiać rozróżnienie pomiędzy umiarkowaną (2+) a silną (3+) nadekspresją HER2. Wykrywanie nadekspresji receptora HER2 lub amplifikacji genu HER2 w raku żołądka Do wykrywania nadekspresji receptora HER2 lub amplifikacji genów powinny być używane tylko dokładne i walidowane testy. IHC jest metodą rekomendowaną jako badanie przesiewowe i w przypadku, kiedy ocena statusu amplifikacji genu HER2 jest potrzebna, powinna być używana zarówno metoda hybrydyzacji in situ z użyciem srebra (SISH) jak i technika FISH. Technika SISH jest zalecana do jednoczesnej oceny histologii guza i morfologii.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W celu zapewnienia walidacji i powtarzalności procedur badania, ocena HER2 musi być wykonywana w pracowniach, gdzie personel był przeszkolony. Pełna instrukcja dotycząca dokładności oceny i interpretacji wyników powinna być zaczerpnięta z informacji dołączonej do komercyjnych testów do oznaczenia HER2. W badaniu ToGA (BO18255), pacjenci z nadekspresją receptora HER2 wyrażoną przez IHC3+ lub pozytywny wynik FISH byli definiowani jako HER2-dodatni i włączani do badania. W oparciu o wyniki tego badania należy stwierdzić, że korzystne efekty były ograniczone do pacjentów z najwyższym poziomem nadekspresji białka HER2, zdefiniowanym jako IHC na 3+ lub IHC na 2+ z pozytywnym wynikiem oceny FISH. W badaniu porównującym metody (badanie D008548) zaobserwowano wysoki stopień zgodności (> 95%) dla badań technikami SISH i FISH stosowaną do wykrywania amplifikacji genu HER2 u chorych na raka żołądka.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nadekspresja receptora HER2 powinna być wykrywana przy użyciu metod immunohistochemicznych (IHC) - utrwalonych bloczków guza; amplifikacja genu HER2 powinna być wykazywana metodami hybrydyzacji in situ używając SISH albo FISH w utrwalonych bloczkach guza. Zalecaną skalę oceny barwienia za pomocą metody IHC przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3 Zalecana skala oceny barwienia metodą IHC w raku żołądka

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skala	Materiał chirurgiczny – wzór barwienia	Materiał biopsyjny – Wzór barwienia	Wynik ocenynadekspresji HER2
0	Brak wybarwienia lubwybarwienie błonykomórkowej obserwowane w < 10% komórek guza	Brak wybarwienia lub wybarwienie błony komórkowej jakiejkolwiek komórki guza	Negatywny
1+	Blade/ledwie zauważalnewybarwienie wykryte w≥ 10% komórek guza; w komórkach są wybarwione jedynie części ich błony komórkowej	Grupa komórek nowotworowych z bladym/ledwie zauważalnym wybarwieniem błony komórkowej niezależnie od odsetka wybarwionych komórek	Negatywny
2+	Lekkie do umiarkowanego całkowite, podstawnoboczne lub boczne wybarwienie błony komórkowejwykrywane w ≥ 10% komórek guza	Grupa komórek nowotworowych z lekkim do umiarkowanego całkowitym, podstawnobocznym lub bocznym wybarwieniem błony komórkowej niezależnie ododsetka wybarwionych komórek	Wątpliwy
3+	Silne całkowite, podstawnoboczne lub boczne wybarwienie błony komórkowej wykrywane w≥ 10% komórek guza	Grupa komórek nowotworowych z silnym całkowitym, podstawnobocznym lub bocznym wybarwieniem błony komórkowej niezależnie od odsetkawybarwionych komórek	Dodatni

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Generalnie, wynik badania SISH lub FISH jest określany jako dodatni w przypadku, gdy stosunek liczby kopii genu HER2 w komórce nowotworowej do liczby kopii chromosomu 17 jest większy lub równy 2. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak piersi z przerzutami Produkt Herceptin był stosowany w badaniach klinicznych w monoterapii u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, u których w komórkach guza stwierdzono nadekspresję receptora HER2 oraz u pacjentów niereagujących na leczenie rozsianej choroby nowotworowej jednym lub więcej niż jednym schematem chemioterapii (tylko Herceptin). Produkt Herceptin stosowano również w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem w leczeniu pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii z powodu choroby rozsianej.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy wcześniej otrzymali chemioterapię uzupełniającą zawierającą antracykliny, byli leczeni paklitakselem (175 mg/m² w ponad 3-godzinnym wlewie dożylnym) w monoterapii lub w skojarzeniu z produktem Herceptin. W kluczowym badaniu porównującym docetaksel w monoterapii (podawany w dawce 100 mg/m 2 w postaci 1-godzinnego wlewu) z terapią skojarzoną z produktem Herceptin, 60% pacjentów otrzymywało uprzednio chemioterapię uzupełniającą zawierającą antracykliny. Pacjenci byli leczeni produktem Herceptin do czasu wystąpienia progresji choroby. Skuteczność produktu Herceptin stosowanego w skojarzeniu z paklitakselem u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia uzupełniającego antracyklinami nie była badana. Jednakże terapia skojarzona Herceptin plus docetaksel była równie skuteczna niezależnie od tego, czy pacjenci otrzymywali wcześniej antracykliny w leczeniu uzupełniającym czy nie.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Metodą diagnostyczną oceniającą nadekspresję receptora HER2 stosowaną w celu określenia kwalifikacji pacjentów do kluczowych badań monoterapii produktem Herceptin i w skojarzeniu z paklitakselem, była metoda barwienia immunohistochemicznego receptora HER2 z komórek guza piersi (produktów utrwalonych) z użyciem mysich przeciwciał monoklonalnych CB11 i 4D5. Tkanki guzów były utrwalane w formalinie lub w środku utrwalającym Bouin. Test wykorzystywany w badaniach klinicznych był wykonany w centralnym laboratorium z wykorzystaniem skali barwienia od 0 do 3+. Pacjenci klasyfikowani w zalecanej skali oceny barwienia na 2+ i 3+ byli włączani do badania, natomiast ci, którzy wykazali 0 lub 1+ nie byli kwalifikowani do badania. Powyżej 70% zakwalifikowanych pacjentów wykazywało nadekspresję 3+. Wyniki badania sugerują, iż większe korzyści z leczenia odnieśli pacjenci z większą nadekspresją HER2 (3+).

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Główną metodą diagnostyczną służącą do określenia czy pacjent jest HER2-dodatni, w kluczowym badaniu porównującym docetaksel w monoterapii z leczeniem skojarzonym Herceptin plus docetaksel, była metoda immunohistochemiczna. Mała część pacjentów diagnozowana przy pomocy fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH). W badaniu tym, 87% włączonych pacjentów wykazywało nadekspresję na IHC3+, a 95% pacjentów miało nadekspresję na IHC3+ i/lub było FISH- dodatnich. Tygodniowy schemat dawkowania w raku piersi z przerzutami Wyniki badań dotyczące skuteczności leczenia produktem Herceptin w monoterapii lub w terapii skojarzonej przedstawiono w tabeli 4. Tabela 4 Wyniki badań dotyczące skuteczności leczenia produktem Herceptin stosowanym w monoterapii i terapii skojarzonej

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry	Monoterapia	Leczenie skojarzone
	Herceptin1N=172	Herceptin +paklitaksel2 N=68	paklitaksel2N=77	Herceptin +docetaksel3 N=92	docetaksel3N=94
Odsetek odpowiedzi (95 CI %)	18%(13 – 25)	49%(36 – 61)	17%(9 – 27)	61%(50 – 71)	34%(25 – 45)
Mediana czasu trwania odpowiedzi(w miesiącach)(95 CI %)	9,1(5,6 - 10,3)	8,3(7,3 - 8,8)	4,6(3,7 - 7,4)	11,7(9,3 – 15,0)	5,7(4,6 – 7,6)
Mediana czasu do progresji (miesiące) (95 CI %)	3,2(2,6 - 3,5)	7,1(6,2 - 12,0)	3,0(2,0 - 4,4)	11,7(9,2 – 13,5)	6,1(5,4 – 7,2)
Mediana czasu przeżycia (w miesiącach)(95 CI %)	16,4(12,3 - no)	24,8(18,6 - 33,7)	17,9(11,2 - 23,8)	31,2(27,3 –40,8)	22,74(19,1 – 30,8)

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

TTP = czas do wystąpienia progresji; "no" oznacza, iż nie można było ocenić parametru lub nie został on jeszcze osiągnięty. 1. Badania H0649g/H0648g: grupa pacjentów IHC 3+ 2. Badania H0648g/H0648g: grupa pacjentów IHC 3+ 3. Badanie M77001: wszyscy pacjenci poddani analizie (intent-to-treat), wyniki po 24 miesiącach Terapia skojarzona z produktem Herceptin i anastrozolem Produkt Herceptin był badany w leczeniu skojarzonym z anastrozolem, stosowanym w pierwszej linii terapii raka piersi z przerzutami, u pacjentów z potwierdzoną nadekspresją HER2 i obecnością receptorów hormonalnych (tj. receptorów dla estrogenów (ER) i (lub) receptorów dla progestagenów (PgR)). Czas wolny od progresji (PFS) był dwukrotnie wydłużony w ramieniu badania obejmującego produkt Herceptin plus anastrozol w stosunku do anastrozolu w monoterapii. (4,8 miesiąca versus 2,4 miesiąca.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Inne parametry opisujące poprawę terapii skojarzonej to; ogólna odpowiedź (OR; 16,5% versus 6,7%); poziom korzyści klinicznej (42,7% versus 27,9%); czas do progresji (4,8 miesiąca versus 2,4 miesiąca. Nie zanotowano różnic między ramionami badania w ocenie czasu do odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi. Mediana ogólnej odpowiedzi (OR) była wydłużona do 4,6 miesiąca dla pacjentów stosujących terapię skojarzoną. Różnica nie była istotna statystycznie, jakkolwiek u ponad połowy pacjentów stosujących anastrozol w monoterapii, została włączona terapia produktem Herceptin po progresji choroby. Trzytygodniowy schemat dawkowania w raku piersi z przerzutami Wyniki badań oceniających skuteczność produktu Herceptin stosowanego w monoterapii lub w terapii skojarzonej, w których nie było ramienia kontrolnego, przedstawiono w tabeli 5. Tabela 5 Wyniki nieporównawczych badań oceniających skuteczność w monoterapii i terapii skojarzonej

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry	Monoterapia	Leczenie skojarzone
	Herceptin1N=105	Herceptin2N=72	Herceptin plus paclitaxel3 N=32	Herceptin plus docetaxel4 N=110
Odsetek odpowiedzi (95 CI %)	24%(15 - 35)	27%(14 - 43)	59%(41-76)	73%(63-81)
Mediana czasu trwania odpowiedzi(w miesiącach)(zakres)	10,1(2,8-35,6)	7,9(2,1-18,8)	10,5(1,8-21)	13,4(2,1-55,1)
Mediana czasu do progresji(miesiące)(95 CI %)	3,4(2,8-4,1)	7,7(4,2-8,3)	12,2 (6,2-no)	13,6(11-16)
Mediana czasu przeżycia (w miesiącach)(95 CI %)	no	no	no	47,3 (32-no)

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

TTP = czas do wystąpienia progresji; "no" oznacza, iż nie można było ocenić parametru lub nie został on jeszcze osiągnięty. 1. Badanie WO 16229: dawka nasycająca 8 mg/kg, następowo 6 mg/kg co 3 tygodnie 2. Badanie MO 16982: dawka nasycająca 6 mg/kg tygodniowo X 3; następowo 6 mg/kg co 3 tygodnie 3. Badanie BO 15935 4. Badanie MO 16419 Lokalizacja przerzutów Częstość występowania przerzutów w wątrobie była statystycznie mniejsza u pacjentów leczonych produktem Herceptin w skojarzeniu z paklitakselem w porównaniu do monoterapii paklitakselem (21,8% versus 45,7%; p=0,004). Większa liczba pacjentów leczonych produktem Herceptin w skojarzeniu z paklitakselem wykazywała progresję choroby do ośrodkowego układu nerwowego w porównaniu do leczonych tylko paklitakselem (12,6% versus 6,5%; p=0,377). Wczesne stadium raka piersi (terapia adjuwantowa) Wczesne stadium raka piersi jest definiowane jako pierwotny, inwazyjny rak piersi bez przerzutów.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt Herceptin w leczeniu adjuwantowym badano w 4 dużych wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach: - W badaniu BO16348 porównywano leczenie produktem Herceptin przez jeden rok i dwa lata co trzy tygodnie do grupy obserwacji pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi we wczesnym stadium po zabiegu operacyjnym, zakończeniu chemioterapii i radioterapii (jeżeli były stosowane). Przeprowadzono również porównanie terapii produktem Herceptin trwającej dwa lata z terapią produktem Herceptin trwającą rok. Pacjenci przypisani do grupy leczenia produktem Herceptin przyjmowali początkową dawkę nasycającą 8 mg/kg, a następnie co trzy tygodnie dawkę 6 mg/kg przez dwa lata lub jeden rok. - W badaniach NSABP B-31 i NCCTG N9831 objętych połączoną analizą badano kliniczną użyteczność połączenia terapii produktem Herceptin i paklitakselem po chemioterapii AC.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowo przedmiotem badania NCCTG N9831 było także sekwencyjne dodawanie produktu Herceptin do chemioterapii AC→P, u pacjentów z HER2-dodatnim wczesnym stadium raka piersi po zabiegu operacyjnym. - W badaniu BCIRG 006 porównywano połączenie leczenia produktem Herceptin z docetakselem po chemioterapii AC lub w skojarzeniu z docetakselem i karboplatyną u pacjentów z HER2- dodatnim wczesnym stadium raka piersi po zabiegu operacyjnym. W badaniu HERA wczesne stadium raka piersi było ograniczone do przypadków operacyjnego, pierwotnego, inwazyjnego gruczolakoraka piersi z występującymi lub niewystępującymi przerzutami w węzłach chłonnych, jeśli średnica guza wynosiła przynajmniej 1 cm. W połączonej analizie wyników badań NSABP B-31 i NCCTG N9831 wczesne stadium raka piersi było ograniczone do przypadków pacjentów z grupy wysokiego ryzyka z operacyjnym rakiem piersi, zdefiniowanym jako HER2-dodatni rak z ogniskami w węzłach chłonnych i bez ognisk w węzłach chłonnych, lub rak HER2-dodatni bez ognisk w węzłach chłonnych z cechami wysokiego ryzyka (guz wielkości > 1 cm i ER-negatywny lub guz wielkości > 2 cm, niezależnie od statusu hormonalnego).

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu BCIRG 006 wczesny rak piersi HER2 dodatni był rozpoznawany albo u pacjentów z zajętymi węzłami chłonnymi, albo u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka bez zajęcia węzłów chłonnych (pN0) oraz z przynajmniej 1 z następujących czynników: wielkość guza powyżej 2 cm, brak ekspresji receptorów estrogenowych i progesteronowych, stopień histologiczny i (lub) jądrowy 2- 3 lub wiek < 35 lat. Wyniki skuteczności badania BO16348 po medianie czasu obserwacji wynoszącej 12 miesięcy* i 8 lat** podsumowano w tabeli 6. Tabela 6 Wyniki badania BO16348

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Mediana czasu obserwacji12 miesięcy*	Mediana czasu obserwacji8 lat*
Parametry	Obserwacja N=1693	Herceptin1 rokN = 1693	ObserwacjaN=1697***	Herceptin1 rok N = 1702***
Czas wolny od objawów choroby
- Liczba pacjentów, u którychwystąpiło zdarzenie	219 (12,9 %)	127 (7,5 %)	570 (33,6 %)	471 (27,7 %)
- Liczba pacjentów, u których niewystąpiło zdarzenie	1474 (87,1 %)	1566 (92,5 %)	1127 (66,4 %)	1231 (72,3 %)
Wartość p względem obserwacji	< 0,0001	< 0,0001
Współczynnik ryzyka względemobserwacji	0,54	0,76
Czas wolny od nawrotu
- Liczba pacjentów, u którychwystąpiło zdarzenie	208 (12,3 %)	113 (6,7 %)	506 (29,8 %)	399 (23,4 %)
- Liczba pacjentów, u których niewystąpiło zdarzenie	1485 (87,7 %)	1580 (93,3 %)	1191 (70,2 %)	1303 (76,6 %)
Wartość p względem obserwacji	< 0,0001	< 0,0001
Współczynnik ryzyka względemobserwacji	0,51	0,73
Czas wolny od przerzutówodległych
- Liczba pacjentów, u którychwystąpiło zdarzenie	184 (10,9 %)	99 (5,8 %)	488 (28,8 %)	399 (23,4 %)
- Liczba pacjentów, u których niewystąpiło zdarzenie	1508 (89,1 %)	1594 (94,6 %)	1209 (71,2 %)	1303 (76,6 %)
Wartość p względem obserwacji	< 0,0001	< 0,0001
Współczynnik ryzyka względemobserwacji	0,50	0,76
Całkowity czas przeżycia (zgon)
- Liczba pacjentów, u którychwystąpiło zdarzenie	40 (2,4 %)	31 (1,8 %)	350 (20,6 %)	278 (16,3 %)
- Liczba pacjentów, u których niewystąpiło zdarzenie	1653 (97,6 %)	1662 (98,2 %)	1347 (79,4 %)	1424 (83,7 %)
Wartość p względem obserwacji	0,24	0,0005
Współczynnik ryzyka względemobserwacji	0,75	0,76

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Równorzędny główny punkt końcowy, tj. czas wolny od objawów choroby (DFS) wynoszący 1 rok względem obserwacji mieścił się we wcześniej określonym zakresie statystycznym **Analiza końcowa (uwzględniająca przeniesienie 52 % pacjentów z grupy obserwacji do grupy przyjmującej Herceptin) *** Istnieje rozbieżność w zakresie całkowitej wielkości próby z powodu małej liczby pacjentów, których zrandomizowano po terminie zakończenia gromadzenia danych do analizy okresu obserwacji o medianie wynoszącej 12 miesięcy Dane skuteczności z pośredniej analizy skuteczności przekroczyły określony w protokole zakres statystyczny dla porównania rocznej terapii produktem Herceptin z wyłączną obserwacją. Po okresie obserwacji o medianie wynoszącej 12 miesięcy współczynnik ryzyka (HR) dla czasu wolnego od objawów choroby (DFS) wynosił 0,54 (95% CI 0,44; 0,67), co przekłada się na bezwzględną korzyść w odniesieniu do odsetka przeżywających 2 lata bez choroby w wysokości 7,6 punktów procentowych (85,8% versus 78,2%) na korzyść ramienia produktu Herceptin.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analizę końcową przeprowadzono po okresie obserwacji o medianie wynoszącej 8 lat. Wykazała ona, że roczne leczenie produktem Herceptin jest związane ze zmniejszeniem ryzyka o 24 % w porównaniu z obserwacją (HR = 0,76; 95% CI 0,67; 0,86). Przekłada się to na korzyść bezwzględną w zakresie 8- letniego wskaźnika czasu wolnego od objawów choroby wynoszącego 6,4 punktów procentowych na korzyść rocznej terapii produktem Herceptin. Analiza ta wykazała również, że dwuletnia terapia produktem Herceptin nie zapewnia dodatkowych korzyści w porównaniu z leczeniem prowadzonym przez 1 rok [HR dla DFS w populacji ITT (intent to treat) leczonej przez 2 lata w porównaniu z 1 rokiem = 0,99 (95% CI: 0,87; 1,13), wartość p=0,90 oraz HR dla OS = 0,98 (0,83; 1,15); wartość p= 0,78]. W grupie leczonej 2 lata obserwowano zwiększony wskaźnik bezobjawowych zaburzeń czynności serca (8,1% względem 4,6% w grupie leczonej rok).

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przynajmniej jedno działanie niepożądane 3 lub 4 stopnia wystąpiło u większej liczby pacjentów z grupy leczonej 2 lata (20,4%) niż w grupie leczonej rok (16,3%). W badaniach NSABP B-31 i NCCTG N9831 produkt Herceptin był podawany w skojarzeniu z paklitakselem, po chemioterapii AC. Doksorubicynę i cyklofosfamid podawano w następujący sposób: - doksorubicyna dożylnie – 60 mg/m 2 , co 3 tygodnie przez 4 cykle - cyklofosfamid dożylnie – 600 mg/m 2 przez 30 minut, co 3 tygodnie przez 4 cykle lub Paklitaksel w skojarzeniu z produktem Herceptin podawano w następujący sposób: - paklitaksel dożylnie – 80 mg/m 2 w postaci wlewu ciągłego dożylnego co tydzień przez 12 tygodni - paklitaksel dożylnie – 175 mg/m 2 w postaci wlewu ciągłego dożylnego co 3 tygodnie przez 4 cykle (dzień 1. każdego cyklu) Wyniki skuteczności z połączonej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG 9831 w chwili ostatecznej analizy DFS*, podsumowano w tabeli 7.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana długości obserwacji wyniosła 1,8 roku u pacjentów w ramieniu AC→P oraz 2,0 lata u pacjentów w ramieniu AC→PH. Tabela 7 Wyniki skuteczności z połączonej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG 9831 w chwili ostatecznej analizy DFS*

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	AC→P (n = 1679)	AC→PH (n = 1672)	Współczynnik ryzyka względnego AC→P(95% CI)wartość p
Czas przeżycia bez objawów chorobyLiczba pacjentów ze zdarzeniem (%)	261 (15,5)	133 (8,0)	0,48 (0,39, 0,59)p <0,0001
Odległy nawrótLiczba pacjentów ze zdarzeniem	193 (11,5)	96 (5,7)	0,47 (0,37, 0,60)p <0,0001
Zgon (zdarzenie w zakresiecałkowitego czasu przeżycia)Liczba pacjentów ze zdarzeniem	92 (5,5)	62 (3,7)	0,67 (0,48, 0,92)p = 0,014**

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

A: doksorubicyna; C: cyklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab * Mediana długości obserwacji wyniosła 1,8 roku u pacjentów w ramieniu AC→P oraz 2,0 lata u pacjentów w ramieniu AC→PH. **współczynnik p dla OS nie przekroczył wstępnie określonej granicy statystycznej dla porównania AC→P H wobec AC→P W przypadku głównego punktu końcowego, czasu przeżycia bez choroby, dodanie produktu Herceptin do chemioterapii paklitakselem spowodowało 52% spadek ryzyka nawrotu choroby. Współczynnik ryzyka przekłada się na bezwzględną korzyść w odniesieniu do odsetka 3-letniego czasu przeżycia bez choroby w wysokości 11,8 punktów procentowych (87,2% versus 75,4%) na korzyść ramienia AC→PH (Herceptin). W chwili aktualizacji danych o bezpieczeństwie po upływie średnio 3,5–3,8 lat obserwacji analiza DFS ponownie potwierdziła zakres korzyści wykazanych w ostatecznej analizie DFS.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pomimo przechodzenia na Herceptin w ramieniu kontrolnym (cross-over), dołączenie Herceptin do chemioterapii z paklitakselem zapewniło 52% spadek ryzyka nawrotu choroby. Dołączenie Herceptin do chemioterapii z paklitakselem wiązało się również z 37% spadkiem ryzyka zgonu. Zaplanowana ostateczna analiza OS dla wspólnej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG N9831 została przeprowadzona gdy wystąpiło 707 zgonów. (mediana czasu obserwacji 8,3 roku w grupie AC→P H). Leczenie AC→PH spowodowało statystycznie istotną poprawę w OS wobec AC→P (stratyfikowany HR=0,64; 95% CI [0,55, 0.74]; log-rank p-value < 0,0001). W ciągu 8 lat, wskaźnik przeżycia oszacowano na 86,9% w ramieniu AC→PH i 79,4% w ramieniu AC→P, przy korzyści bezwzględnej 7.4% (95% CI 4,9%, 10,0%). Ostateczne wyniki OS dla wspólnej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG N9831 przedstawiono poniżej w Tabeli 8: Tabela 8. Ostateczna analiza przezycia całkowitego dla łącznej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG N9831:

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	AC→P(N=2032)	AC→PH(N=2031)	Współczynnik znamienności statystycznej p wobec AC→P	Współczynnik Ryzyka (HR)wobec AC→P (95% CI)
Zgony (zdarzenia dla OS): Liczba pacjentów ze zdarzeniem (%)	418 (20,6%)	289 (14,2%)	< 0,0001	0,64(0,55; 0,74)

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

A: doksorubicyna; C: cyklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab Przeprowadzono również analizę czasu wolnego od nawrotu (DFS) w ramach ostatecznej analizy preżycia całkowitego dla łącznej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG N9831. Zaktualizowane wyniki analizy DFS (stratyfikowany HR=0,61, 95% CI [0,54, 0,69]) wykazały podobną korzyść w zakresie DFS wobec DFS w ostatecznej pierwotnej analizie, pomimo, że 24,8% pacjentek w ramieniu AC→P przeszło (cross-over) na leczenie produktem Herceptin.W 8-letniej obserwacji wskaźnik przeżycia wolnego od choroby oszacowano na 77,2% (95%CI: 75,4, 79,1) w ramieniu AC→PH, bezwzględna korzyść na 11,8% w porównaniu z ramieniem AC→P. W badaniu BCIRG 006 produkt Herceptin był podawany w skojarzeniu z docetakselem, po chemioterapii AC (AC→DH) lub w skojarzeniu z docetakselem i karboplatyną (DCarbH).

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Docetaksel był podawany w następujący sposób: - docetaksel dożylnie - 100 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego trwającego 1 godzinę, podawanego co 3 tygodnie przez 4 cykle (dzień 2. pierwszego cyklu docetakselu, a następnie dzień 1. każdego kolejnego cyklu) lub - docetaksel dożylnie - 75 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego trwającego 1 godzinę, podawanego co 3 tygodnie przez 6 cykli (dzień 2. cyklu 1., a następnie dzień 1. każdego cyklu) następnie podawano: - karboplatynę – w docelowym AUC = 6 mg/ml/min we wlewie dożylnym trwającym 30- 60 minut podawanym co 3 tygodnie przez 6 cykli Herceptin był podawany co tydzień wraz z chemioterapią, a następnie co 3 tygodnie przez łączny okres 52 tygodni. Wyniki analizy skuteczności badania BCIRG 006 podsumowano w tabeli 9. i 10.. Mediana czasu trwania obserwacji wyniosła 2,9 lat w ramieniu AC→D oraz 3,0 lata w ramionach AC→DH i DCarbH. Tabela 9. Przegląd analiz skuteczności BCIRG 006 AC→D względem AC→DH

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	AC→D(N=1073)	AC→DH(N=1074)	Współczynnik ryzyka względnego AC→D(95% CI)wartość p
Czas przeżycia bez choroby
Liczba pacjentów ze	195	134	0,61 (0,49, 0,77)
zdarzeniem			p< 0,0001
Odległy nawrót
Liczba pacjentów ze	144	95	0,59 (0,46, 0,77)
zdarzeniem			p<0,0001
Ogólne przeżycie (zgon)
Liczba pacjentów ze	80	49	0,58 (0,40, 0,83)
zdarzeniem			p=0,0024

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

AC→D = doksorubicyna plus cyklofosfamid, a następnie docetaksel; AC→DH = doksorubicyna plus cyklofosfamid, a następnie docetaksel plus trastuzumab; CI = przedział ufności Tabela 10 Przegląd analiz skuteczności BCIRG 006 AC→D względem DCarbH

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	AC→D(N=1073)	DCarbH (N=1074)	Współczynnik ryzyka względnego AC→D(95% CI)
Czas przeżycia bez choroby
Liczba pacjentów ze	195	145	0,67 (0,54, 0,83)
zdarzeniem			p=0,0003
Odległy nawrót
Liczba pacjentów ze	144	103	0,65 (0,50, 0,84)
zdarzeniem			p=0,0008
Zgon (zdarzenie w zakresieogólnego czasu przeżycia)
Liczba pacjentów ze	80	56	0,66 (0,47, 0,93)
zdarzeniem			p=0,0182

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

AC→D = doksorubicyna plus cyklofosfamid, a następnie docetaksel; DCarbH = docetaksel, karboplatyna i trastuzumab; CI = przedział ufności W badaniu BCIRG 006, w przypadku głównego punktu końcowego, czasu przeżycia bez choroby, współczynnik ryzyka przekłada się na bezwzględną korzyść w odniesieniu do 3-letniego czasu przeżycia bez choroby w wysokości 5,8 punktów procentowych (86,7 % versus 80,9 %) na korzyść ramienia AC→DH (Herceptin) i 4,6 punktów procentowych (85,5 % versus 80,9 %) na korzyść ramienia DCarbH (Herceptin), w porównaniu do ramienia AC→D. W badaniu BCIRG 006, 213/1075 pacjentów w ramieniu DCarbH (TCH), 221/1074 pacjentów w ramieniu AC  DH (AC  TH) oraz 217/1073 pacjentów w ramieniu AC→D (AC  T) charakteryzowało się stanem ogólnym wg Karnofsky’ego ≤90 (80 lub 90). W tej podgrupie pacjentów nie stwierdzono korzyści pod względem przeżycia wolnego od choroby (disease-free survival, DFS) (współczynnik ryzyka = 1,16, 95% CI [0,73, 1,83] dla DCarbH (TCH) w porównaniu z AC  D (AC  T); współczynnik ryzyka 0,97, 95% CI [0,60, 1,55] dla AC  DH (AC  TH) w porównaniu z AC  D).

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowo retrospektywna analiza eksploracyjna została przeprowadzona na danych z analizy łączonej (ang. JA - joint analysis) badań klinicznych NSABP B-31/NCCTG N9831 i BCIRG006 zdarzeń przeżycia bez progresji choroby (DFS) i objawowych incydentów sercowych, wyniki podsumowano w tabeli 11. Tabela 11 Wyniki retrospektywnej analizy eksploracyjnej przeprowadzonej na danych z połączonej analizy badań klinicznych NSABP B-31/NCCTG N9831 * i BCIRG006 obejmującej czas wolny od objawów choroby (DFS) i objawowe incydenty sercowe

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	ACPH(vs. ACP) (NSABP B-31 i NCCTG N9831) *	ACDH(vs. ACD) (BCIRG 006)	DCarbH (vs. ACD) (BCIRG 006)
Pierwotna analiza skuteczności Współczynnik ryzyka w zakresie DFS(95 % CI)wartość p	0,48(0,39, 0,59) p<0,0001	0,61(0,49, 0,77)p< 0,0001	0,67(0,54, 0,83) p=0,0003
Długoterminowa analiza skuteczności** Współczynnik ryzyka w zakresie DFS(95 % CI)wartość p	0,61(0,54, 0,69) p<0,0001	0,72(0,61, 0,85) p<0,0001	0,77(0,65, 0,90) p=0,0011
Analiza retrospektywna eksploracyjna Współczynnik ryzyka w zakresie DFS i objawowych incydentów sercowych wdługoterminowej obserwacji**(95 % CI)	0,67(0,60, 0,75)	0,77(0,66, 0,90)	0,77(0,66, 0,90)

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

A: doksorubicyna; C: cyklofosfamid; P: paklitaksel; D: docetaksel; Carb: karboplatyna; H: trastuzumab, CI – przedział ufności * W chwili ostatecznej analizy dla DFS. Mediana długości czasu obserwacji wyniosła 1,8 roku w ramieniu AC→P i 2,0 lata w ramieniu AC→PH ** Mediana czasu trwania długoterminowej obserwacji dla połączonej analizy badań klinicznych wyniosła 8,3 roku (zakres: 0,1 to 12,1) dla ramienia AC→PH oraz 7,9 roku (zakres : 0,0 to 12,2) dla ramienia AC; Mediana czasu trwania długoterminowej obserwacji w badaniu BCIRG 006 wyniosła 10,3 roku zarówno w ramieniu AC→D (zakres: 0,0-12,6 roku) jak i w ramieniu DCarbH (zakres: 0,0-13,1 roku) oraz 10,4 roku w ramieniu AC→DH (zakres: 0,0-12,7 roku) Wczesne stadium raka piersi (leczenie neoadjuwantowe-adjuwantowe) Dotychczas nie są dostępne wyniki, które porównują skuteczność produktu Herceptin podawanego w skojarzeniu z chemioterapią w terapii adjuwantowej z uzyskanymi w terapii neo- adjuwantowej/adjuwantowej.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W terapii neoadjuwantowej-adjuwantowej, wieloośrodkowe randomizowane badanie MO16432, zostało zaprojektowane w celu oceny skuteczności klinicznej jednoczesnego stosowania produktu Herceptin z chemioterapią neoadjuwantową z zastosowaniem antracyklin i taksanów i następnie uzupełniającego zastosowania Herceptin, do łącznej długości leczenia przez 1 rok. Do badania włączano pacjentów z nowo rozpoznaną miejscowo zaawansowaną chorobą (stopień III) lub zapalnym rakiem piersi we wczesnym stadium. Pacjenci z HER2 + guzami byli randomizowani do grupy otrzymującej chemioterapię neoadjuwantową stosowaną równocześnie z neoadjuwantowo- adjuwantowo stosowanym produktem Herceptin, lub samej chemioterapii neoadjuwantowej. W badaniu MO16432 produkt Herceptin (dawka nasycająca 8 mg/kg, następnie dawka podtrzymująca 6 mg/kg co trzy tygodnie) podawany był równocześnie z 10 cyklami chemioterapii neoadjuwantowej w następującej kolejności:  Doksorubicyna 60 mg/m 2 i paklitaksel 150 mg/m 2 podawane co 3 tygodnie przez 3 cykle, Następnie  Paklitaksel 175 mg/m 2 podawany co 3 tygodnie przez 4 cykle, następnie  CMF w dniu 1.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

i 8. co 4 tygodnie przez 3 cykle Następnie, po zabiegu operacyjnym  dodatkowe cykle adjuwantowe produktu Herceptin (do ukończenia 1 roku terapii) Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu MO16432 podsumowano w tabeli 12. Mediana czasu obserwacji w ramieniu z produktem Herceptin wyniosła 3,8 roku. Tabela 12 Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu MO16432

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Chemioterapia +Herceptin (n=115)	Sama chemioterapia (n=116)
Przeżycie wolne od zdarzenia			Współczynnik
			ryzyka
			(95% CI)
Liczba pacjentów ze	46	59	0,65 (0,44, 0,96)
zdarzeniem			p=0,0275
Całkowita odpowiedź	40 %	20,7 %	P=0,0014
patologiczna* (95 % CI)	(31,0, 49,6)	(13,7, 29,2)
Przeżycie całkowite			Współczynnik
			ryzyka
			(95 % CI)
Liczba pacjentów ze			0,59 (0,35, 1,02)
zdarzeniem	22	33	p=0,0555

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* definiuje się, jako brak jakiegokolwiek raka inwazyjnego zarówno w piersi jak i węzłach pachowych Bezwzględna korzyść w postaci 3-letniego przeżycia wolnego od zdarzeń została oszacowana na 13 punktów procentowych (65 % versus 52 %) na korzyść ramienia z leczeniem produktem Herceptin. Rak żołądka z przerzutami Herceptin był oceniany w jednym randomizowanym, otwartym badaniu fazy III ToGA (BO18255) w połączeniu z chemioterapią vs. wyłącznie chemioterapia. Chemioterapia była podawana w następujący sposób: - kapecytabina – 1000 mg/m 2 doustnie dwa razy na dobę przez 14 dni co 3 tygodnie przez 6 cykli (wieczorem dnia 1. do rana dnia 15. każdego cyklu) lub - dożylnie 5-fluorouracyl – 800 mg/m 2 /dobę w postaci dożylnego wlewu stałego przez 5 dni, podawana co 3 tygodnie przez 6 cykli (dzień 1. do 5. każdego cyklu) Każdy z nich był podawany z: - cisplatyną – 80 mg/m 2 co 3 tygodnie przez 6 cykli, pierwszego dnia każdego cyklu. Wyniki skuteczności z badania BO18225 podsumowano w tabeli 13.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 13 Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu BO18225

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	FP N=290	FP+H N=294	HR (95% CI)	wartość p
Przeżycie całkowite,Mediana w miesiącach	11,1	13,8	0,74 (0,60-0,91)	0,0046
Przeżycie wolne odprogresji,Mediana w miesiącach	5,5	6,7	0,71 (0,59-0,85)	0,0002
Czas do progresji choroby, Mediana w miesiącach	5,6	7,1	0,70 (0,58-0,85)	0,0003
Całkowity odsetekodpowiedzi, %	34,5%	47,3%	1,70a (1,22, 2,38)	0,0017
Czas odpowiedzi, Medianaw miesiącach	4,8	6,9	0,54 (0,40-0,73)	< 0,0001

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

FP+H: Fluoropyrymidyna/cisplatyna+Herceptin FP: Fluoropyrymidyna/cisplatyna a Iloraz szans Pacjenci rekrutowani do badania nie byli wcześniej leczeni z powodu HER2 dodatniego nieoperacyjnego lokalnie zaawansowanego lub po wznowie i (lub) z przerzutami raka żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego o typie gruczolakoraka, niekwalifikujacego się do leczenia. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite definiowane jako czas od randomizacji do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. W czasie analizy w sumie 349 zrandomizowanych pacjentów zmarło: 182 (62,8%) w ramieniu kontrolnym i 167 pacjentów (56,8%) w ramieniu aktywnie leczonym. Większość zgonów była związana z podstawową choroba nowotworową. Dodatkowa późniejsza analiza wykazała, że uzyskane korzyści są ograniczone do guzów z wyższym poziomem białka receptorowego HER2 (IHC 2+/FISH+ lub IHC 3+).

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana przeżycia całkowitego dla grupy z wysokim poziomem ekspresji HER2 wynosiła 11,8 miesięcy versus 16 miesięcy, HR 0,65 (95% CI 0,51-0,83) a mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła odpowiednio 5,5 miesiąca vs. 7,6 miesiąca, HR 0,64 (95 % CI 0,51-0,79) dla FP versus FP+H. Dla przeżycia całkowitego [HR] wynosił 0,75 (95% CI 0,51-1,11) w grupie IHC 2+/FISH+ i HR 0,58 (95% CI 0,41-0,81) w grupie IHC 3+/ FISH+. Eksploracyjna analiza podgrup wykonana w badaniu ToGA (BO18255) wykazała brak widocznych korzyści na przeżycie całkowite z dodania produktu Herceptin u pacjentów z ECOG PS2 w momencie wejścia do badania [HR 0,96 (95 % CI 0,51-1,79)], o niemierzalnej [HR 1,78 (95 % CI 0,87-3,66)] i lokalnie zaawansowanej chorobie [HR 1,20 (95 % CI 0,29-4,97)]. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek złożenia wyników badan z produktem Herceptin we wszystkich podgrupach populacji pacjentów pediatrycznych w raku piersi i raku żołądka patrz punkt 4.2 informacje dotyczące stosowania u dzieci.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka trastuzumabu była oceniana w modelu populacyjnej analizy farmakokinetycznej przy wykorzystaniu danych zbiorczych pochodzących z 1582 badanych, wśród których byli pacjenci z HER2- dodatnim MBC, EBC, AGC lub innymi typami nowotworów oraz zdrowi ochotnicy w 18 badaniach fazy I, II i III otrzymujący produkt Herceptin w formie dożylnej. Model dwukompartmentowy z równoległą liniową i nieliniową eliminacją z kompartmentu centralnego opisywał profil stężenia trastuzumabu zależnego od czasu. Z powodu nieliniowej eliminacji, całkowity klirens wzrósł wraz ze spadkiem stężenia. Dlatego nie można przewidzić stałej wartości dla okresu półtrwania trastuzumabu. T 1/2 spada wraz ze spadkiem stężenia pomiędzy kolejnymi dawkami (patrz Tab 16) . Pacjenci z MBC i EBC mieli podobne parametry PK (np.klirens (CL), objętość kompartmentu centralnego (Vc) ) i populacyjnie oczekiwaną ekspozycję w stanie stacjonarnym (C min , C max i AUC).

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens liniowy wynosił 0,136 l/dzień dla MBC, 0,112 l/dzień dla EBC i 0,176 l/dzień dla AGC. Wartości nieliniowego parametru eliminacji wynosiły 8,81 mg/dzień dla maksymalnego poziomu eliminacji (V max ) i 8,92 µg/ml dla stałej Michaelis-Menten (K m ) u pacjentów z MBC, EBC i AGC. Objętość kompartmentu centralnego wynosiła 2,62 l u pacjentów z MBC i EBC i 3,63 l u pacjentów z AGC. W ostatecznym farmakokinetycznym modelu populacyjnym, oprócz rodzaju guza pierwotnego, masa ciała, poziom w surowicy aminotransferazy asparaginianowej i albumin były określone jako istotnie statystycznie zmienne wpływające na ekspozycję na trastuzumab. Jednakże wielkość wpływu tych zmiennych na ekspozycję na trastuzumab nie wskazuje, aby miały one klinicznie istotny wpływ na stężenia trastuzumabu. Populacyjne przewidywane farmakokinetyczne wartości ekspozycji (mediana od 5-ego - 95-ego percentyla) i wartości parametrów farmakokinetycznych przy stężeniach klinicznie istotnych (C max i C min ) u pacjentów MBC, EBC i AGC leczonych w zatwierdzonych 1- i 3- tygodniowych schematach dawkowania przedstawiono w tabeli 14 (cykl 1), tabeli 15 (stan stacjonarny) i tabeli 16 (parametry farmakokinetyczne PK).

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 14 Populacyjne przewidywane farmakokinetyczne wartości ekspozycji w cyklu 1 (mediana od 5-ego - 95-ego percentyla) dla schematu dawkowania Herceptin IV u pacjentów z MBC, EBC i AGC

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Schemat	Pierwotny typ nowotworu	N	Cmin (µg/ml)	Cmax (µg/ml)	AUC0-21dni(µg.dzień/ml)
	MBC	805	28,7(2,9 – 46,3)	182(134 - 280)	1376(728 - 1998)
8mg/kg + 6mg/kg co trzy tygodnie
EBC	390		176(127 - 227)	1390(1039 - 1895)
AGC	274
	23,1	132	1109
	(6,1 – 50,3)	(84,2 – 225)	(588 – 1938)
4mg/kg + 2mg/kg co tydzień	MBC	805	37,4(8,7 – 58,9)	76.5(49,4 - 114)	1073(597 – 1584)
EBC	390	38,9(25,3 – 58,8)	76.0(54,7 - 104)	1074(783 - 1502)

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 15 Populacyjne przewidywane farmakokinetyczne wartości ekspozycj w stanie równowagi (od 5-ego - 95-ego percentyla) dla schematu dawkowania Herceptin IV u pacjentów z MBC, EBC i AGC

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Schemat	Pierwotny typ nowotworu	N	Cmin,ss* (µg/ml)	Cmax,ss** (µg/ml)	AUCss, 0-21dni(µg.dzień/ml)	Czas do osiągnięcia stanu równowagi***(tydzień)
	MBC	805	44,2	179	1736	12
	(1,8 – 85,4)	(123 - 266)	(618 - 2756)
8mg/kg + 6mg/kg cotrzy tygodnie
EBC	390	53,8(28,7 – 85,8)	184(134 - 247)	1927(1332 -2771)	15
AGC	274				9
	32,9	131	1338
	(6,1 – 88,9)	(72,5 -251)	(557 - 2875)
4mg/kg + 2mg/kg co tydzień	MBC	805	63,1(11,7 - 107)	107(54,2 - 164)	1710(581 - 2715)	12
EBC	390	72,6(46 - 109)	115(82,6 - 160)	1893(1309 -2734)	14

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

*Cmin,ss – Cmin w stanie równowagi **Cmax,ss = Cmax w stanie równowagi *** time to 90% stnu równowagi Tabela 16 Populacyjne przewidywane farmakokinetyczne wartości parametru w stanie równowagi dla schematu dawkowania Herceptin IV u pacjentów z MBC, EBC i AGC

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Schemat	Pierwotny typ nowotworu	N	Całkowity zakres CL od Cmax,ss do Cmin,ss(l/dzień)	Zakres t1/2 od Cmax,ss do Cmin,ss (dzień)
8mg/kg + 6mg/kg co trzy tygodnie	MBC	805	0,183 – 0,302	15,1 – 23,3
EBC	390	0,158 – 0,253	17,5 – 26,6
AGC	274	0,189 – 0,337	12,6 – 20,6
4mg/kg + 2mg/kg co tydzień	MBC	805	0,213 – 0,259	17,2 – 20,4
EBC	390	0,184 – 0,221	19,7 – 23,2

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja trastuzumabu Okres eliminacji trastuzumabu był oceniany w czasie 1- lub 3-tygodniowych wlewów dożylnych przy użyciu farmakokinetycznego modelu populacyjnego. Wyniki tych symulacji wskazują, że co najmniej 95% pacjentów osiąga stężenia poniżej <1 μg/ml (około 3% przewidywanej populacji osiagnie C min , ss a 97% wyeliminuje lek) w ciągu 7 miesięcy. Krążąca odszczepiona domena zewnątrzkomórkowa HER2-ECD Analizy badawcze zmiennych towarzyszących z informacji tylko w podgrupie pacjentów sugerują, że pacjenci z większym poziomem odszczepionej domeny zewnątrzkomórkowej HER2-ECD mieli szybszy nieliniowy klirens (niższy K m ) (P<0,001). Zaobserwowano korelację pomiędzy złuszczonym antygenem a poziomem SGOT/AST; częściowo wpływu odszczepionej domeny na klirens może być wyjaśniony przez poziomy SGOT/AST.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Poziomy wyjściowe odszczepionej domeny zewnątrzkomórkowej HER2-ECD obserwowane u pacjentów z MGC (rak żołądka z przerzutami), były porównywalne do poziomów u pacjentów z MBC oraz EBC i nie zaobserwowano widocznego wpływu na klirens trastuzumabu.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach w ciągu 6 miesięcy podawania nie obserwowano ostrej, czy związanej z wielokrotną dawką toksyczności ani też toksycznego wpływu na reprodukcję w teratologii, na płodność kobiet, czy też późnej toksyczności ciążowej/w badaniach transportu łożyskowego. Produkt Herceptin nie jest genotoksyczny. Badanie trehalozy, głównej substancji pomocniczej, nie ujawniło żadnej toksyczności. Nie przeprowadzano długoterminowych badań na zwierzętach, dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego produktu Herceptin ani określających wpływu na płodność u mężczyzn.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Jednowodny chlorowodorek L-histydyny L-histydyna  ,  -trehalozy dwuwodzian polisorbat 20 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać, ani nie rozcieńczać, produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Do rozcieńczania produktu Herceptin nie należy stosować roztworów glukozy, ponieważ powodują one agregację białek. 6.3 Okres ważności Nieotwarte fiolki 4 lata Aseptyczne rozpuszczenie i rozcieńczenie produktu: Wykazano, że po dokonaniu aseptycznego rozpuszcenia w jałowej wodzie do iniekcji roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 48 godzin w temperaturze od 2°C - 8  C. Wykazano, że po dokonaniu aseptycznego rozcieńczenia w opakowaniach z chlorku poliwinylu, polietylenu lub polipropylenu zawierających chlorek sodu 9 mg/ml (0,9%) roztwór do wstrzykiwań, produkt Herceptin zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez okres do 30 dni w temperaturze od 2°C do 8  C, i przez 24 godziny w temperaturze nieprzekraczającej 30  C.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Dane farmaceutyczne

Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozpuszczony roztwór, jak również sporządzony, rozcieńczony roztwór produktu Herceptin do wlewu dożylnego powinien być zużyty natychmiast. W przypadku, gdy roztwór nie został zużyty natychmiast za okres i warunki przechowywania przed użyciem odpowiedzialna jest osoba przygotowująca i podająca produkt. Okres ten zazwyczaj nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8  C, chyba że rozpuszczenie i rozcieńczenie produktu miało miejsce w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Nie zamrażać rozpuszczonego roztworu. Warunki przechowywania produktu leczniczego po otwarciu, patrz punkt 6.3 i 6.6. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka Produktu Herceptin: Jedna fiolka 15 ml, wykonana ze szkła typu I, przezroczysta, z butylowym gumowym korkiem powlekanym warstwą fluoro-żywicy zawiera 150 mg trastuzumabu.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Dane farmaceutyczne

Każde opakowanie zawiera jedną fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt Herceptin do podawania dożylnego jest dostępny w sterylnych, niepirogennych, jednorazowych fiolkach bez zawartości substancji konserwujących. Należy przestrzegać właściwych technik aseptyki podczas procedury rozpuszczania i rozcieńczania. Należy zachować ostrożność, by zapewnić sterylność przygotowanych roztworów. Ponieważ ten produkt leczniczy nie zawiera żadnych przeciwbakteryjnych substancji konserwujących ani substancji bakteriostatycznych, należy stosować techniki aseptyczne. Aseptyczne przygotowanie, postępowanie i przechowywanie produktu: Podczas przygotowania infuzji należy postępować z produktem zachowując zasady aseptyki. Przygotowanie powinno:  Być wykonywane w warunkach aseptycznych przez przeszkolony personel zgodnie z zasadami dobrej praktyki, zwłaszcza w odniesieniu do aseptycznego przygotowania produktów podawanych drogą pozajelitową.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Dane farmaceutyczne

 Być wykonywane w komorze z przepływem laminarnym lub komorze bezpieczeństwa biologicznego z zachowaniem standardowych środków ostrożności dotyczących bezpiecznego postępowania z substancjami podawanymi dożylnie.  Po przygotowaniu przygotowany roztwór do infuzji dożylnej powinien być odpowiednio przechowywany, aby zapewnić utrzymanie warunków aseptycznych. Każdą fiolkę produktu Herceptin rozpuszcza się w 7,2 ml jałowej wody do iniekcji (nie załączonej w opakowaniu). Należy unikać stosowania innych rozpuszczalników. Roztwór produktu Herceptin w objętości 7,4 ml zawiera 21 mg/ml trastuzumabu do pojedynczego użycia o pH około 6,0. Nadmiar objętości wynoszący 4% zapewnia uzyskanie dawki 150 mg trastuzumabu z każdej fiolki. Zaleca się ostrożność podczas rozpuszczania produktu Herceptin. Nadmierne spienienie podczas rozcieńczania lub wstrząsanie rozcieńczonego roztworu może spowodować trudności w pobraniu odpowiedniej ilości produktu Herceptin z fiolki.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Dane farmaceutyczne

Przygotowanego roztworu nie należy zamrażać. Instrukcja aseptycznego przygotowywania roztworu: 1) Z użyciem jałowej igły powoli wprowadzić 7,2 ml jałowej wody do iniekcji do fiolki zawierającej liofilizat produktu Herceptin, kierując strumień bezpośrednio na liofilizowany krążek. 2) W celu rozpuszczenia delikatnie poruszać fiolką. NIE WSTRZĄSAĆ! Czasami może wystąpić lekkie spienienie roztworu podczas rozpuszczania. Fiolkę należy odstawić na około 5 minut. Rozpuszczony Herceptin jest roztworem o kolorze bezbarwnym do bladożółtego i nie powinien zawierać widocznych cząsteczek. Instrukcja aseptycznego rozcieńczania przygotowanego roztworu: Ustalenie właściwej objętości roztworu,  odpowiednio dla dawki nasycającej 4 mg trastuzumabu/kg masy ciała oraz dla dawki podtrzymującej 2 mg trastuzumabu/kg masy ciała podawanej raz w tygodniu, jest następujące: Objętość (ml) = Masa ciała (kg) x dawka ( 4 mg/kg dla nasycającej lub 2 mg/kg dla podtrzymującej) 21 (mg/ml, stężenie przygotowanego roztworu)  Dla dawki nasycającej 8 mg trastuzumabu na kg masy ciała lub kolejnych, podawanych co 3 tygodnie dawek 6 mg trastuzumabu na kg masy ciała: Objętość (ml) = Masa ciała (kg) x dawka ( 8 mg/kg dla nasycającej lub 6 mg/kg dla podtrzymującej) 21 (mg/ml, stężenie przygotowanego roztworu) Właściwa ilość przygotowanego roztworu powinna być pobrana z fiolki z użyciem jałowej igły oraz strzykawki i dodana do 250 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Dane farmaceutyczne

Nie należy stosować roztworów zawierających glukozę (patrz punkt 6.2). W celu wymieszania roztworu opakowanie powinno być delikatnie odwracane, tak aby uniknąć spienienia. Przed parenteralnym podaniem produktów leczniczych należy sprawdzić wzrokowo, czy przygotowany produkt nie zawiera żadnych widocznych cząstek i czy nie zmienił zabarwienia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Nie obserwowano niezgodności między produktem Herceptin, a chlorkiem poliwinylu, polietylenem czy polipropylenem używanych w pojemnikach do wlewów.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Herceptin, 600 mg, roztwór do wstrzykiwań w fiolce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera 600 mg/5 ml trastuzumabu, humanizowanego przeciwciała monoklonalnego IgG1 produkowanego w zawiesinie kultur komórkowych ssaków (jajnika chomika chińskiego) i oczyszczanego metodą chromatografii powinowactwa i chromatografii jonowymiennej włączając specyficzną inaktywację wirusów i procedury usuwania. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty lub opalizujący roztwór, bezbarwny lub żółtawy.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi Rak piersi z przerzutami (MBC – Metastatic Breast Cancer) Produkt Herceptin jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z HER2 dodatnim rakiem piersi z przerzutami: - w monoterapii w leczeniu tych pacjentów, którzy otrzymali dotychczas co najmniej dwa schematy chemioterapii z powodu choroby nowotworowej z przerzutami. Uprzednio stosowane schematy chemioterapii muszą zawierać przynajmniej antracykliny i taksany, o ile nie było przeciwwskazań do tego typu leczenia. U pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność receptorów hormonalnych, u których nie powiodła się hormonoterapia, o ile nie było przeciwwskazań do tego typu leczenia. - w skojarzeniu z paklitakselem w leczeniu tych pacjentów, którzy nie otrzymywali dotychczas chemioterapii z powodu choroby nowotworowej z przerzutami i dla których antracykliny są niewskazane.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Wskazania do stosowania

- w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu tych pacjentów, którzy nie otrzymywali dotychczas chemioterapii z powodu choroby nowotworowej z przerzutami. - w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy w leczeniu pacjentek po menopauzie, z dodatnim wynikiem badania na obecność receptorów hormonalnych, u których doszło do rozwoju choroby nowotworowej z przerzutami, nieleczonych wcześniej trastuzumabem. Wczesne stadium raka piersi (EBC – Early Breast Cancer) Produkt Herceptin jest wskazany w leczenia dorosłych pacjentów z HER2 dodatnim rakiem piersi we wczesnym stadium: - po operacji, chemioterapii (neoadjuwantowej lub adjuwantowej) oraz radioterapii (jeżeli jest stosowana) (patrz punkt 5.1.). - po chemioterapii adjuwantowej z doksorubicyną i cyklofosfamidem, w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem. - w skojarzeniu z chemioterapią adjuwantową z użyciem docetakselu i karboplatyny.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Wskazania do stosowania

- w skojarzeniu z chemioterapią neoadjuwantową i następnie w terapii adjuwantowej opartej o lek Herceptin w miejscowo zaawansowanym (w tym zapalnym) raku piersi lub w przypadku guza o średnicy > 2 cm (patrz punkty 4.4 i 5.1). Produkt Herceptin powinien być stosowany wyłącznie u pacjentów z przerzutowym lub wczesnym rakiem piersi, u których za pomocą odpowiednio zwalidowanych testów w komórkach guza stwierdzono albo nadekspresję receptora HER2 albo amplifikację genu HER2 (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Przed rozpoczęciem leczenia obowiązkowe jest oznaczenie receptorów HER2 (patrz punkty 4.4 i 5.1). Stosowanie leku Herceptin powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w stosowaniu chemioterapii cytotoksycznej (patrz punkt 4.4). Ważne jest, aby każdorazowo sprawdzać etykiety produktu w celu upewnienia się, że pacjentowi podawana jest właściwa postać leku (do podawania dożylnego lub postać o stałej dawce do podawania podskórnego), zgodna z zaleceniami. Produkt Herceptin o stałej dawce do podawania podskórnego nie jest przeznaczony do podawania dożylnego i powinien być stosowany wyłącznie w formie wstrzyknięcia podskórnego. Zamiana leczenia z produktu Herceptin do podawania dożylnego na produkt Herceptin do podawania podskórnego i odwrotnie, w co 3-tygodniowym schemacie dawkowania (q3w), była oceniana w badaniu MO22982 (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Dawkowanie

W celu zapobiegnięcia pomyłkom medycznym ważne jest sprawdzenie etykiet na fiolkach aby upewnić się, że lekiem przygotowywanym i podawanym jest Herceptin (trastuzumab), a nie inny produkt leczniczy zawierający trastuzumab (np. trastuzumab emtanzyna lub trastuzumab derukstekan). Dawkowanie Zalecana stała dawka leku Herceptin do podawania podskórnego wynosi 600 mg niezależnie od masy ciała pacjenta. Nie ma konieczności podawania dawki nasycającej. Dawkę należy podawać podskórnie przez 2–5 minut co 3 tygodnie. W badaniu rejestracyjnym (BO22227) produkt Herceptin do podawania podskórnego był stosowany w chemioterapii neoadjuwantowej/adjuwantowej u pacjentów z rakiem piersi we wczesnym stadium. Schemat chemioterapii przedoperacyjnej obejmował stosowanie docetakselu (75 mg/m²), po którym podawano FEC (5FU, epirubicynę i cyklofosfamid) w standardowej dawce. Informacje dotyczące dawkowania w skojarzeniu z chemioterapią, patrz punkt 5.1.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Dawkowanie

Czas trwania leczenia Pacjenci z rakiem piersi z przerzutami powinni być leczeni lekiem Herceptin do progresji choroby. Pacjenci z wczesnym rakiem piersi powinni otrzymywać lek Herceptin przez 1 rok lub do momentu nawrotu choroby, w zależności, co wystąpi pierwsze. Nie zaleca się leczenia chorych na niezaawansowanego raka piersi dłużej niż 1 rok (patrz punkt 5.1). Zmniejszenie dawki W przeprowadzonych badaniach klinicznych nie zmniejszano dawki produktu Herceptin. Pacjenci mogą kontynuować leczenie w czasie trwania odwracalnej mielosupresji wywołanej chemioterapią, w tym czasie powinni być jednakże uważnie obserwowani pod kątem występowania powikłań neutropenii. W celu uzyskania informacji dotyczącej redukcji dawek lub opóźniania podawania paklitakselu, docetakselu lub inhibitora aromatazy, patrz odpowiednie Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL).

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Dawkowanie

W przypadku zmniejszenia wartości frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF) w stosunku do wartości wyjściowej o > 10 punktów procentowych ORAZ poniżej poziomu 50% leczenie należy wstrzymać, a następnie powtórzyć ocenę parametru LVEF w ciągu około 3 tygodni. Jeśli wartość LVEF nie uległa poprawie, lub doszło do jej dalszego zmniejszenia lub jeśli rozwinęła się objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF ang. congestive heart failure ), zdecydowanie zaleca się przerwanie podawania leku Herceptin, chyba że korzyści dla danego pacjenta przeważają nad ryzykiem. Wszyscy tacy pacjenci powinni być konsultowani przez kardiologa, a następnie poddani obserwacji. Dawki pominięte W przypadku pominięcia dawki leku Herceptin do podawania podskórnego zaleca się jak najszybsze podanie dawki 600 mg (tj. dawki pominiętej). Przerwa między kolejnymi podaniami leku Herceptin do podawania podskórnego nie powinna być krótsza niż 3 tygodnie.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Nie przeprowadzano badań dotyczących farmakokinetyki ukierunkowanych na stosowanie leku u pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z niewydolnością nerek czy wątroby. W populacyjnych analizach farmakokinetyki leku nie stwierdzono, że wiek lub niewydolność nerek wpływają na dystrybucję trastuzumabu. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu Herceptin u dzieci i młodzieży nie jest wskazane. Sposób podawania Dawkę 600 mg należy podawać wyłącznie w postaci wstrzyknięcia podskórnego trwającego 2–5 minut co trzy tygodnie. Zastrzyk należy podawać zamiennie w lewe i prawe udo. Kolejne zastrzyki należy podawać w miejscu oddalonym od miejsca podawania poprzedniego o przynajmniej 2,5 cm. Nie należy podawać zastrzyku w miejscu, w którym skóra jest zaczerwieniona, posiniaczona, bolesna lub stwardniała. Jeżeli podczas terapii produktem Herceptin stosowane są inne leki podawane podskórnie, należy wstrzykiwać je w innym miejscu.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Dawkowanie

Pacjentów należy obserwować, przez 30 minut po pierwszym wstrzyknięciu leku oraz przez 15 minut po kolejnych wstrzyknięciach pod kątem objawów reakcji związanych z podaniem leku (patrz punkty 4.4 i 4.8). Instrukcja dotycząca stosowania i podawania leku Herceptin do podawania podskórnego, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na trastuzumab, białka mysie lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Ciężka duszność spoczynkowa z powodu powikłań związanych z zaawansowaną chorobą nowotworową lub wymagająca tlenoterapii.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, nazwa handlowa i numer serii podawanego produktu powinna być czytelnie udokumentowana. W celu zapewnienia zadowalającej wiarygodności wyników, oznaczenie HER2 musi zostać wykonane w specjalistycznym laboratorium, zapewniającym odpowiednią walidację badania (patrz punkt. 5.1). Obecnie nie są dostępne dane z badań klinicznych, które dotyczą pacjentów poddawanych powtórnej terapii, po wcześniejszej terapii adjuwantowej lekiem Herceptin. Zaburzenia czynności serca Zalecenia ogólne Pacjenci leczeni lekiem Herceptin są obarczeni podwyższonym ryzykiem wystąpienia CHF (New York Heart Association [NYHA] Klasa II-IV) lub bezobjawowego zaburzenia czynności serca.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia te obserwowano u pacjentów przyjmujących lek Herceptin w monoterapii lub w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem, zwłaszcza po chemioterapii z użyciem antracykliny (doksorubicyna lub epirubicyna). Zaburzenia mogą mieć nasilenie umiarkowane lub ciężkie, a nawet kończyć się zgonem (patrz punkt 4.8). Ponadto należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów ze zwiększonym ryzykiem powikłań sercowych, takich jak nadciśnienie tętnicze, udokumentowana choroba wieńcowa, zastoinowa niewydolność serca, LVEF <55%, zaawansowany wiek. Wszyscy kandydaci do leczenia lekiem Herceptin, a zwłaszcza osoby uprzednio leczone antracyklinami i cyklofosfamidem, powinny zostać poddane ocenie wyjściowej czynności serca obejmującej wywiad lekarski, badanie fizykalne, elektrokardiogram (EKG) echokardiogram i (lub) badanie izotopowego bramkowania serca (MUGA) lub rezonans magnetyczny (MRI). Obserwacja może pomóc wyodrębnić grupę pacjentów, u których wystąpiły zaburzenia kardiologiczne.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Podobna ocena kardiologiczna powinna być wykonywana co 3 miesiące podczas terapii i co 6 miesięcy po jej zakończeniu aż do upływu 24 miesięcy od podania ostatniej dawki leku Herceptin. Przed podjęciem decyzji o rozpoczęciu leczenia lekiem Herceptin należy dokonać dokładnej oceny ryzyka i korzyści. W oparciu o farmakokinetyczną analizę populacyjną wszystkich dostępnych danych (patrz punkt 5.2), trastuzumab może być obecny w krążeniu do 7 miesięcy po zakończeniu leczenia produktem Herceptin. Pacjenci otrzymujący antracykliny po odstawieniu leku Herceptin mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności serca. Jeżeli to możliwe, lekarze powinni unikać stosowania terapii opartej na antracyklinach w okresie do 7 miesięcy po zakończeniu podawania leku Herceptin. W przypadku podawania antracyklin należy uważnie monitorować czynność serca.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Powinno się przeprowadzić odpowiednią ocenę kardiologiczną u chorych, u których występują wątpliwości po wstępnej ocenie wydolności sercowo-naczyniowej. W trakcie terapii należy monitorować czynność serca (np. co 12 tygodni) u wszystkich pacjentów. Obserwacja może pomóc wyodrębnić grupę pacjentów, u których wystąpiły zaburzenia czynności serca. U pacjentów, u których wystąpiły bezobjawowe zaburzenia kardiologiczne zaleca się częstsze monitorowanie (np. co 6-8 tygodni). Jeżeli u pacjentów nasila się niewydolność lewej komory bez objawów klinicznych, lekarz powinien rozważyć odstawienie leku Herceptin, jeżeli do tej pory nie zaobserwowano klinicznych korzyści z jego stosowania. Nie przeprowadzono prospektywnych badań koncentrujących się na bezpieczeństwie kontynuowania lub wznowienia terapii lekiem Herceptin u pacjentów, u których występują zaburzenia czynności serca.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli wartość LVEF spadnie w stosunku do wartości wyjściowej o > 10 punktów procentowych ORAZ poniżej 50%, należy wstrzymać leczenie i powtórzyć pomiar LVEF w ciągu około 3 tygodni. Jeżeli nie dojdzie do poprawy frakcji wyrzutowej lub dojdzie do dalszego jej zmniejszenia bądź wystąpienia objawowej zastoinowej niewydolności serca, zdecydowanie zaleca się przerwanie podawania leku Herceptin, chyba że korzyści dla danego pacjenta przeważają nad ryzykiem. Wszyscy tacy pacjenci powinni być konsultowani przez kardiologa i następnie poddani obserwowacji. Jeżeli podczas terapii lekiem Herceptin wystąpi objawowa niewydolność serca, należy wdrożyć leczenie standardowo stosowane w przypadku niewydolności serca. W rejestracyjnych badaniach klinicznych, u większości pacjentów, u których wystąpiła niewydolność serca lub bezobjawowe zaburzenia czynności serca, nastąpiła poprawa po wdrożeniu leczenia standardowego z użyciem inhibitora konwertazy angiotensyny (ACE) lub antagonisty receptora angiotensyny (ARB) i beta blokera.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Większość pacjentów z objawami zaburzeń czynności serca i udokumentowanymi korzyściami z terapii lekiem Herceptin kontynuowała leczenie bez dodatkowych klinicznych zaburzeń serca. Rak piersi z przerzutami Produkt Herceptin w połączeniu z antracyklinami nie powinien być stosowany jednocześnie w przerzutowym raku piersi. Pacjenci z przerzutowym rakiem piersi, którzy wcześniej byli leczeni antracyklinami, są również narażeni na ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności serca w trakcie terapii lekiem Herceptin, jest ono jednak mniejsze niż u pacjentów podczas jednoczesnego podawania leku Herceptin i antracyklin. Wczesne stadium raka piersi U pacjentów z wczesnym rakiem piersi badania oceniające czynność serca wykonane przed rozpoczęciem leczenia, powinny być powtarzane co 3 miesiące w trakcie leczenia, a następnie co 6 miesięcy od chwili przerwania leczenia aż do upływu 24 miesięcy od podania ostatniej dawki leku Herceptin.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących chemioterapię zawierającą antracykliny zaleca się kontynuację badań kontrolnych, które należy powtarzać raz w roku aż do upływu 5 lat od podania ostatniej dawki leku Herceptin lub dłużej, w przypadku stwierdzenia ciągłego spadku LVEF. Pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono zawał mięśnia sercowego, dławicę piersiową wymagającą leczenia farmakologicznego, zastoinową niewydolność serca obecnie lub w przeszłości (NYHA II –IV), LVEF <55%, inną kardiomiopatię, zaburzenia rytmu pracy serca wymagające leczenia farmakologicznego, klinicznie istotną zastawkową chorobą serca, niedostatecznie kontrolowane nadciśnienie (pacjenci z nadciśnieniem kontrolowanym lekami standardowymi spełniają kryteria kwalifikacji) oraz hemodynamicznie znaczący wysięk osierdziowy, wyłączono z badań rejestracyjnych dotyczących terapii aduwantowej i neoadjuwantowej z użyciem leku Herceptin we wczesnym stadium raka piersi.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym nie można rekomendować stosowania leku w tej grupie pacjentów. Leczenie adjuwantowe Produkt Herceptin w połączeniu z antracyklinami nie powinny być stosowane jednocześnie w leczeniu adjuwantowym. U pacjentów z wczesnym rakiem piersi obserwowano wzrost częstości objawowych i bezobjawowych zdarzeń sercowych w populacji, w której lek Herceptin (postać podawana dożylnie) był podawany po zastosowaniu chemioterapii zawierającej antracykliny, w porównaniu z populacją otrzymującą schemat niezawierający antracyklin, złożony z docetakselu i karboplatyny i wzrost ten był silniej zaznaczony w przypadkach, gdy produkt Herceptin (postać podawana dożylnie) był podawany jednocześnie z taksanami, niż wówczas gdy lek był stosowany sekwencyjnie po taksanach. Niezależnie od zastosowanego schematu, większość objawowych zdarzeń sercowych występowało w ciągu pierwszych 18 miesięcy.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

W jednym z 3 badań rejestracyjnych, w którym była dostępna mediana obserwacji 5,5 roku (BCIRG006) zaobserwowano ciągły wzrost skumulowanej częstości objawowych zdarzeń sercowych lub zmian LVEF u pacjentów, którzy otrzymywali Herceptin jednocześnie z taksanem po wcześniejszym leczeniu antracyklinami, wynoszący do 2,37% w porównaniu z około 1% w dwóch grupach porównawczych (antracyklina plus cyklofosfamid, a następnie taksan, oraz taksan, karboplatyna i Herceptin). Do czynników ryzyka incydentów sercowych zidentyfikowanych w czterech dużych badaniach terapii adjuwantowej należał zaawansowany wiek (> 50 lat), niska wartość wyjściowa LVEF (<55%) przed rozpoczęciem leczenia paklitakselem lub po jego rozpoczęciu, spadek wartości LVEF o 10– 15 punktów procentowych, oraz stosowanie leków hipotensyjnych aktualnie lub w przeszłości.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przyjmujących produkt Herceptin po zakończeniu chemioterapii adjuwantowej ryzyko zaburzeń czynności serca miało związek z większą skumulowaną dawką antracykliny podawanej przez rozpoczęciem terapii lekiem Herceptin i BMI > 25 kg/m 2 . Leczenie neoadjuwantowe – adjuwantowe U pacjentów z wczesnym rakiem piersi kwalifikujących się do leczenia neoadjuwantowego- adjuwantowego, produkt Herceptin powinien być stosowany jednocześnie z antracyklinami jedynie u pacjentów nieleczonych dotąd chemioterapią i tylko z użyciem małej dawki antracyklin (maksymalna skumulowana dawka: doksorubicyny 180 mg/m 2 lub epirubicyny 360 mg/m 2 ). Jeżeli pacjenci byli leczeni jednocześnie lekiem Herceptin i małą dawką antracyklin w terapii neoadjuwantowej, po leczeniu operacyjnym nie należy stosować dodatkowych leków cytotoksycznych. W pozostałych przypadkach decyzje dotyczące konieczności stosowania dodatkowej chemioterapii cytotoksycznej powinny być oparte na indywidualnych czynnikach.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Doświadczenie z jednoczesnego podawania trastuzumabu i małej dawki antracyklin jest obecnie ograniczone do dwóch badań klinicznych (MO16432 i BO22227). W kluczowym badaniu MO16432, produkt Herceptin był podawany równocześnie z chemioterapią neoadjuwantową, która zawierała trzy do czterech cykle doksorubicyny (skumulowana dawka 180 mg/m 2 ). Częstość występowania objawowego zaburzenia czynności serca wynosiła 1,7% w ramieniu, w którym podawano lek Herceptin. W kluczowym badaniu BO22227 produkt Herceptin podawano jednocześnie z chemioterapią neoadjuwantową, która zwierała cztery cykle epirubicyny (skumulowana dawka 300 mg/m 2 ); przy medianie okresu obserwacji przekraczającej 70 miesięcy częstość występowania niewydolności serca/zastoinowej niewydolności serca wyniosła 0,3% w ramieniu, w którym stosowano Herceptin w formie dożylnej i 0,7% w ramieniu z Herceptin w formie podskórnej.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z niższą masa ciała (<59 kg, najniższy kwartyl masy ciała) stała dawka stosowana w ramieniu z Herceptin w formie podskórnej nie wiązała się ze zwiększonym ryzykiem występowania zdarzeń sercowych i znaczącym spadkiem LVEF. Doświadczenie kliniczne u pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone. Reakcje związane z podaniem leku Stwierdzono występowanie reakcji związanych z podskórnym podaniem leku Herceptin. W celu zmniejszenie ryzyka wystąpienia takich reakcji można zastosować odpowiednią premedykację. Mimo iż podczas badań klinicznych leku Herceptin podawanego podskórnie nie zgłaszano przypadków duszności, hipotonii, rzężenia, skurczu oskrzeli, tachykardii, obniżonej saturacji krwi i niewydolności oddechowej, należy zachować ostrożność, ponieważ reakcje te obserwowano u osób leczonych lekiem podawanym dożylnie.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy prowadzić obserwację pacjentów w kierunku reakcji związanych z podaniem leku przez 30 minut po pierwszym wstrzyknięciu oraz przez 15 minut po kolejnych wstrzyknięciach. W przypadku wystąpienia reakcji związanych z podaniem leku o lekkim nasileniu można zastosować leczenie środkami przeciwbólowymi/przeciwgorączkowymi (np. meperidyną lub paracetamolem) albo lekiem antyhistaminowym (np. difenhydraminą). W przypadku reakcji ciężkich na lek Herceptin podawany dożylnie skuteczna jest terapia wspomagająca, w tym tlenoterapia oraz podawanie beta-agonistów i kortykosteroidów. W rzadkich przypadkach reakcje związane z podaniem leku mogą zakończyć się zgonem pacjenta. U pacjentów z dusznością spoczynkową związaną z powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej i chorobami współistniejącymi, ryzyko zgonu w wyniku reakcji związanych z podaniem leku może być zwiększone. Z tego względu tym pacjentom nie należy podawać produktu Herceptin (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Objawy ze strony układu oddechowego Podczas stosowania produktu Herceptin do podawania podskórnego należy zachować ostrożność, ponieważ po wprowadzeniu do obrotu postaci podawanej dożylnie zgłaszano przypadki ciężkich zaburzeń ze strony układu oddechowego związanych z podawaniem leku (patrz punkt 4.8), niekiedy zakończonych zgonem pacjenta. Objawy te mogą mieć postać reakcji związanej z podaniem wlewu lub wystąpić w późniejszym czasie. Dodatkowo zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc obejmującej nacieki w płucach, zespół ostrej niewydolności oddechowej, zapalenie płuc, ś ródmiąższowe zapalenie płuc, wysięk opłucnowy, zaburzenia oddechowe, ostry obrzęk płuc i niewydolność oddechową. Do czynników ryzyka śródmiąższowej choroby płuc należy wcześniejsze lub aktualnie prowadzone leczenie z użyciem innych leków przeciwnowotworowych, o których wiadomo, że są z nią związane. Należy do nich stosowanie taksanów, gemcytabiny, winorelbiny i radioterapii.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z dusznością spoczynkową, związaną z powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej i chorobami towarzyszącymi, ryzyko powikłań ze strony układu oddechowego może być zwiększone. Dlatego też tacy pacjenci nie powinni być leczeni produktem Herceptin (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność ze względu na możliwość wystąpienia zapalenia płuc, szczególnie u pacjentów otrzymujących jednocześnie taksany. Sód Herceptin zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji leków. Nie obserwowano w badaniach klinicznych klinicznie istotnych interakcji pomiędzy produkten Herceptin a innymi równocześnie stosowanymi produktami leczniczymi. Wpływ trastuzumabu na farmakokinetykę innych leków przeciwnowotworowych Dane farmakokinetyczne z badań BO15935 oraz M77004 prowadzonych u kobiet z HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami sugerowały, że ekspozycja na paklitaksel i doksorubicynę (oraz ich główne metabolity 6-α-hydroksypaklitaksel [POH] oraz doksorubicynol [DOL]) nie zostały zmienione w obecności trastuzumabu (podawana dożylnie dawka nasycająca 8 mg/kg lub 4 mg/kg, po której podawano dożylnie odpowiednio dawkę 6 mg/kg co 3 tygodnie lub 2 mg/kg co tydzień). Jednak stosowanie trastuzumabu może powodować zwiększenie ogólnego narażenia na jeden metabolit doksorubicyny (7-deoksy-13-dihydro-doksorubicinon, D7D).

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Interakcje

Aktywność biologiczna D7D oraz kliniczny wpływ podniesienia stężenia tego metabolitu były niejasne. Dane pochodzące z badania JP16003 bez grupy kontrolnej, dotyczące stosowania produktu Herceptin (podawana dożylnie dawka nasycająca 4 mg/kg, a następnie 2 mg/kg dożylnie co tydzień) oraz docetakselu (podawana dożylnie dawka 60 mg/m 2 ) u japońskich kobiet z HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami sugerowały, że jednoczesne podawanie produktu Herceptin nie wpływało na farmakokinetykę pojedynczej dawki docetakselu. Badanie JP19959 stanowiło część badania BO18255 (ToGA) przeprowadzonego na terenie Japonii wśród pacjentów płci męskiej i żeńskiej z zaawansowanym rakiem żołądka, w celu oceny farmakokinetyki kapecytabiny i cisplatyny w przypadku ich samodzielnego stosowania oraz w połączeniu z produktem Herceptin. Wyniki tego niewielkiego badania sugerują, że narażenie na biologicznie czynne metabolity kapecytabiny (np.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Interakcje

5- FU) nie ulegało zmianie w przypadku jednoczesnego stosowania cisplatyny lub cisplatyny w połączeniu z produktem Herceptin. Jednak stwierdzono wyższe stężenie samej kapecytabiny oraz jej dłuższy okres półtrwania w przypadku skojarzonego podawania z produktem Herceptin. Uzyskane dane również sugerują, że jednoczesne stosowanie kapecytabiny lub kapecytabiny podawanej wraz z produktem Herceptin nie miało wpływu na farmakokinetykę cisplatyny. Dane farmakokinetyczne z badania H4613g/GO 01305 u pacjentów z przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym rakiem HER2-dodatnim sugerują, że trastuzumab nie miał wpływu na farmakokinetykę karboplatyny. Wpływ leków przeciwnowotworowych na farmakokinetykę trastuzumabu Po porównaniu symulowanych stężeń produktu Herceptin w surowicy (podawana dożylnie dawka nasycająca 4 mg/kg/dawka 2 mg/kg raz w tygodniu) i obserwowanych stężeń w surowicy po monoterapii z użyciem trastuzumabu u japońskich kobiet z HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami (badanie JP16003) nie stwierdzono wpływu jednoczesnego podawania docetakselu na farmakokinetykę trastuzumabu.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Interakcje

Porównanie wyników farmakokinetycznych z dwóch badań II fazy (BO15935 oraz M77004) i jednego badania III fazy (H0648g), w ramach których pacjenci byli jednocześnie leczeni lekiem Herceptin oraz paklitakselem, a także dwóch badań II fazy, w których produkt Herceptin był podawany w monoterapii (W016229 oraz MO16982) u kobiet z HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami, wykazało, że poszczególne i średnie stężenia minimalne trastuzumabu w surowicy są zróżnicowane w obrębie poszczególnych badań, jednak nie stwierdzono wyraźnego wpływu jednoczesnego podawania paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu. Porównanie danych farmakokinetycznych trastuzumabu z badania M77004, w którym kobiety z HER2-dodatnim MBC leczono równocześnie produktem Herceptin z paklitakselem i doksorubicyną do danych farmakokinetycznych trastuzumabu w badaniach, w których Herceptin był stosowany jako monoterapia (H0649g) lub w kombinacji z antracyklinami i cyklofosfamidem lub paklitakselem (badanie H0648g) sugerowało brak wpływu doksorubicyny i paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Interakcje

Dane farmakokinetyczne z badania H4613g/GO 01305 sugerują, że karboplatyna nie miała wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu. Jednoczesne podawanie anastrozolu nie miało wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia lekiem Herceptin i przez 7 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 5.2). Ciąża Badania dotyczące rozrodczości przeprowadzono na małpach Cynomolgus podając im dawkę do 25 razy większą od cotygodniowej dawki podtrzymującej podawanej dożylnie postaci leku Herceptin u ludzi wynoszącej 2 mg/kg mc., nie zaobserwowano zmniejszenia się płodności, ani niekorzystnego działania na płód. Obserwowano transport łożyskowy trastuzumabu w ciągu wczesnego (dni od 20. do 50. dnia ciąży) i późnego (dni od 120. do 150. dnia ciąży) okresu rozwoju płodowego. Nie wiadomo, czy produkt Herceptin może oddziaływać na zdolności rozrodcze. Na podstawie badań na zwierzętach nie zawsze można przewidzieć działanie u ludzi, dlatego należy unikać stosowania produktu Herceptin podczas ciąży, chyba że potencjalna korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Po wprowadzeniu produktu na rynek, u ciężarnych kobiet otrzymujących produkt Herceptin obserwowano przypadki upośledzenia rozwoju i/lub czynności nerek związanych z małowodziem, z których niektóre związane były ze śmiertelnym niedorozwojem płuc płodu. Kobiety ciężarne należy poinformować o możliwości wystąpienia uszkodzenia płodu. Jeżeli kobieta w ciąży jest leczona lekiem Herceptin lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas otrzymywania leku Herceptin lub w ciągu 7 miesięcy po otrzymniu ostatniej dawki produktu Herceptin, powinna być poddana kontroli przez wielodyscyplinarny zespół lekarski. Karmienie piersią Badania postaci dożylnej produktu Herceptin, przeprowadzone u małp Cynomolgus w okresie od 120. do 150. dnia ciąży z zastosowaniem dawki 25 razy większej od cotygodniowej dawki podtrzymującej dla ludzi wynoszącej 2 mg/kg, wykazały, że trastuzumab jest wydzielany z mlekiem po porodzie.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Narażenie na trastuzumab w macicy i obecność trastuzumabu w surowicy krwi u noworodków małp, nie była związana z jakimkolwiek niekorzystnym wpływem na ich wzrost i rozwój od urodzenia do 1 miesiąca życia. Nie wiadomo czy trastuzumab jest wydzielany z mlekiem ludzkim. Z uwagi na to, że ludzka IgG jest wydzielana z mlekiem, a potencjalna szkodliwość trastuzumabu dla noworodka nie jest znana, nie należy karmić piersią podczas leczenia lekiem Herceptin oraz przez okres 7 miesięcy od podania ostatniej dawki. Płodność Nie są dostępne dane dotyczące wpływu na płodność.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Herceptin ma niewielki wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia produktem Herceptin mogą wystąpić zawroty głowy i senność (patrz punkt 4.8). Pacjentom, u których stwierdzono reakcje związane z wlewem (patrz punkt 4.4), należy odradzać prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn do momentu ustąpienia objawów.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Wśród najbardziej ciężkich i/lub częstych działań niepożądanych zgłaszanych po zastosowaniu leku Herceptin (postaci podawanych dożylnie i podskórnie) do chwili obecnej wymieniane są zaburzenia czynności serca, reakcje związane z podaniem leku, toksyczność hematologiczna (w szczególności neutropenia), zakażenia i zdarzenia niepożądane związane z układem oddechowym. Profil bezpieczeństwa leku Herceptin do podawania podskórnego (oceniony u 298 i 297 pacjentów leczonych odpowiednio postacią podawaną dożylnie i postacią do podawania podskórnego) określony w rejestracyjnym badaniu dotyczącym raka piersi we wczesnym stadium był zasadniczo zbliżony do znanego profilu bezpieczeństwa postaci podawanej dożylnie. Ciężkie zdarzenia niepożądane (określone według klasyfikacji National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [stopień ≥3.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

NCI CTCAE], wersja 3.0) występowały ze zbliżoną częstością w przypadku obu postaci produktu Herceptin (52,3 % w porównaniu z 53,5 % odpowiednio w przypadku postaci podawanej dożylnie i postaci o stałej dawce do podawania podskórnego). Niektóre ze zdarzeń/reakcji niepożądanych występowały z większą częstością w przypadku postaci do podawania podskórnego:  Ciężkie zdarzenia niepożądane (z których większość została zidentyfikowana z powodu hospitalizacji pacjenta lub przedłużenia trwającej już hospitalizacji): 14,1% w przypadku postaci podawanej dożylnie w porównaniu do 21,5% w przypadku postaci do podawania podskórnego. Różnica w częstości występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych pomiędzy postaciami leku w głównej mierze wynikała z liczby zakażeń przebiegających z neutropenią lub bez niej (4,4 % w porównaniu do 8,1 %), a także liczby incydentów sercowych (0,7 % w porównaniu do 1,7 %).

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

 Pooperacyjne zakażenia rany (ciężkie i(lub) poważne): 1,7 % w porównaniu do 3,0% odpowiednio dla postaci dożylnej w porównaniu do postaci do podawania podskórnego.  Reakcje związane z podaniem leku: 37,2% w por. z 47,8% odpowiednio w przypadku postaci podawanej dożylnie i postaci do podawania podskórnego podczas okresu leczenia.  Nadciśnienie: 4,7% w porównaniu z 9,8% odpowiednio w przypadku postaci podawanej dożylnie i postaci do podawania podskórnego. Tabela działań niepożądanych dotyczących postaci podawanej dożylnie W tym punkcie zostały zastosowane następujące kategorie częstości: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1000 do < 1/100), rzadko (  1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane w każdej kategorii częstość powinny być wymieniane według malejącego stopnia ciężkości.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

Przedstawione w Tabeli 1 działania niepożądane są zgłaszanymi w związku ze stosowaniem podawanego dożylnie produktu Herceptin w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią w rejestracyjnych badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu. W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane obserwowane procentowo najczęściej w rejestracyjnych badaniach klinicznych. Ponadto, w Tabeli 1 uwzględniono działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu leku do obrotu. Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem podawanego dożylnie leku Herceptin w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią w rejestracyjnych badaniach klinicznych (n = 8386) oraz po wprowadzeniu leku na rynek

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie	Bardzo często
Zapalenie nosogardzieli	Bardzo często
Posocznica neutropeniczna	Często
Zapalenie pęcherza	Często
Grypa	Często
Zapalenie zatok	Często
Infekcje skóry	Często
Zapalenie śluzówki nosa	Często
Zakażenia górnych dróg oddechowych	Często
Infekcje układu moczowego	Często
Zapalenie gardła	Często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone(w tym torbiele i polipy)	Rozwój nowotworu złośliwego	Nieznana
Progresja choroby nowotworowej	Nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Gorączka neutropeniczna	Bardzo często
Niedokrwistość	Bardzo często
Neutropenia	Bardzo często
Zmniejszenie liczby białych krwinek/leukopenia	Bardzo często
Trombocytopenia	Bardzo często
Hipoprotrombinemia	Nieznana
Trombocytopenia immunologiczna	Nieznana

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zaburzenia układuimmunologicznego	Nadwrażliwość	Często
+Reakcja anafilaktyczna	Rzadko
+Wstrząs anafilaktyczny	Rzadko
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	Zmniejszenie masy ciała/utrata masy ciała	Bardzo często
Jadłowstręt	Bardzo często
Zespół rozpadu guza	Nieznana
Hiperkaliemia	Nieznana
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność	Bardzo często
Lęk	Często
Depresja	Często
Zaburzenia układunerwowego	1Drżenia	Bardzo często
Zawroty głowy	Bardzo często
Bóle głowy	Bardzo często
Parestezje	Bardzo często
Zaburzenia smaku	Bardzo często
Neuropatia obwodowa	Często
Wzmożone napięcie	Często
Nadmierna senność	Często
Zaburzenia oka	Zapalenie spojówek	Bardzo często
Zwiększone łzawienie	Bardzo często
Zespół suchego oka	Często
Tarcza zastoinowa	Nieznana
Krwawienie siatkówkowe	Nieznana
Zaburzenia ucha i błędnika	Głuchota	Niezbyt często
Zaburzenia serca	1Obniżenie ciśnienia	Bardzo często
1Zwiększenie ciśnienia	Bardzo często
1Nieregularne bicie serca	Bardzo często
1Trzepotanie serca	Bardzo często
+Niewydolność serca (zastoinowa)	Często
+1Tachyarytmia nadkomorowa	Często
Kardiomiopatia	Często
1Kołatanie serca	Często
Wysięk osierdziowy	Niezbyt często
Wstrząs sercowy	Nieznana
Obecność rytmu cwałowego	Nieznana
Zaburzenia naczyniowe	Uderzenia gorąca	Bardzo często
+1Hipotensja	Często
Rozszerzenie naczyń	Często

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	+Duszność	Bardzo często
Kaszel	Bardzo często
Krwawienie z nosa	Bardzo często
Wyciek wodnisty z nosa	Bardzo często
+Zapalenie płuc	Często
Astma	Często
Zaburzenia płuc	Często
+Wysięk opłucnowy	Często
+1Świszczący oddech	Niezbyt często
Śródmiąższowe zapalenie płuc	Niezbyt często
+Zwłóknienie płuc	Nieznana
+Zaburzenia czynności oddechowej	Nieznana
+Niewydolność oddechowa	Nieznana
+Nacieki płucne	Nieznana
+Ostry obrzęk płucny	Nieznana
+Ostry zespół oddechowy	Nieznana
+Skurcz oskrzeli	Nieznana
+Niedotlenienie	Nieznana
+Zmniejszona saturacja tlenem	Nieznana
Obrzęk krtani	Nieznana
Prawidłowe oddychanie tylko w pozycji stojącej	Nieznana
Obrzęk płuc	Nieznana
Choroba śródmiąższowa płuc	Nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	Bardzo często
Wymioty	Bardzo często
Nudności	Bardzo często
1Opuchnięcie wargi	Bardzo często
Ból brzucha	Bardzo często
Niestrawność	Bardzo często
Zaparcia	Bardzo często
Zapalenie jamy ustnej	Bardzo często
Żylaki odbytu	Często
Suchość błon śluzowych jamy ustnej	Często

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Uszkodzenie komórek wątroby	Często
Zapalenie wątroby	Często
Tkliwość wątroby	Często
Żółtaczka	Rzadko
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Rumień	Bardzo często
Wysypka	Bardzo często
1Opuchnięcie twarzy	Bardzo często
Łysienie	Bardzo często
Zaburzenia paznokci	Bardzo często
Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa	Bardzo często
Trądzik	Często
Suchość skóry	Często
Wybroczyny krwawe	Często
Nadmierne pocenie się	Często
Wysypka grudkowo-plamista	Często
Świąd	Często
Łamliwość paznokci	Często
Zapalenie skóry	Często
Pokrzywka	Niezbyt często
Obrzęk naczynioruchowy	Nieznana
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle stawowe	Bardzo często
1Napięcie mięśniowe	Bardzo często
Bóle mięśniowe	Bardzo często
Zapalenie stawów	Często
Bóle pleców	Często
Bóle kostne	Często
Skurcze mięśni	Często
Ból karku	Często
Ból kończyn	Często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Zaburzenia nerek	Często
Błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek	Nieznana
Glomerulonefropatia	Nieznana
Niewydolność nerek	Nieznana
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy	Małowodzie	Nieznana
Hipoplazja nerek	Nieznana
Hipoplazja płuc	Nieznana
Zaburzenia układurozrodczego i piersi	Zapalenie piersi/zapalenie sutka	Często

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Osłabienie	Bardzo często
Ból w klatce piersiowej	Bardzo często
Dreszcze	Bardzo często
Zmęczenie	Bardzo często
Objawy grypopodobne	Bardzo często
Reakcje związane z wlewem	Bardzo często
Ból	Bardzo często
Gorączka	Bardzo często
Zapalenie błon śluzowych	Bardzo często
Obrzęki obwodowe	Bardzo często
Złe samopoczucie	Często
Obrzęki	Często
Urazy, zatrucia ipowikłania po zabiegach	Stłuczenia	Często

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

+ Oznacza działania niepożądane, które zostały zgłoszone w związku ze zgonem. 1. Oznacza działania niepożądane, które zostały zgłoszone głównie w związku z reakcjami związanymi z wlewem. Szczegółowe dane procentowe nie są dostępne. * Obserwowane w terapii skojarzonej po antracyklinach w skojarzeniu z taksanami. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia czynności serca Zastoinowa niewydolność serca (NYHA Klasa II–IV) to często występujące zdarzenie niepożądane podczas stosowania produktu Herceptin. Jego przebieg może zakończyć się zgonem pacjenta. U pacjentów, którym podawano Herceptin, obserwowano objawy przedmiotowe i podmiotowe zaburzeń czynności serca takie jak duszność (również w pozycji leżącej), nasilony kaszel, obrzęk płuc, cwał komorowy lub zmniejszoną frakcję wyrzutową lewej komory serca (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

W trzech rejestracyjnych badaniach klinicznych dotyczących terapii adjuwantowej we wczesnym raku piersi z użyciem produktu leczniczego Herceptin podawanego dożylnie w skojarzeniu z chemioterapią, częstość występowania zaburzeń czynności serca 3/4 stopnia (szczególnie objawowa zastoinowa niewydolność serca) u pacjentów, którym podawano samą chemioterapię i u pacjentów, którym podawano Herceptin dożylnie sekwencyjnie po taksanach (0,3–0,4%) była podobna. Wskaźnik zaburzeń kardiologicznych był najwyższy u pacjentów, którym podawano Herceptin dożylnie jednocześnie z taksanem (2,0%). Dane dotyczące jednoczesnego stosowania produktu Herceptin i antracykliny w małej dawce w ramach leczenia neoadjuwantowego są ograniczone (patrz punkt 4.4). Gdy produkt Herceptin stosowano przez 1 rok po zakończeniu chemioterapii uzupełniającej, niewydolność serca Klasa III–IV wg klasyfikacji NYHA stwierdzono u 0,6 % chorych po medianie czasu obserwacji wynoszącej 12 miesięcy.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

W badaniu BO16348 po okresie obserwacji o medianie wynoszącej 8 lat, częstość występowania ciężkiej zastoinowej niewydolności serca (NYHA Klasa III i IV) w trakcie 1 roku leczenia produktem Herceptin wynosiła 0,8 %, a wskaźnik występowania łagodnych objawowych i bezobjawowych zaburzeń czynności lewej komory wynosił 4,6 %. Odwracalność ciężkiej niewydolności serca (definiowanej jako LVEF ≥ 50 % w przynajmniej 2 kolejnych pomiarach po zdarzeniu) obserwowano u 71,4% chorych, u których stosowano Herceptin. Z kolei odwracalność objawowego o umiarkowanym nasileniu lub bezobjawowego zaburzenia czynności lewej komory serca stwierdzono u 79,5 % chorych poddanych terapii Herceptin. Około 17 % kardiologicznych zdarzeń związanych z zaburzeniami czynności serca wystąpiło po zakończeniu terapii produktem Herceptin.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

W rejestracyjnych badaniach z zastosowaniem dożylnej postaci produktu Herceptin, częstość występowania zaburzeń czynności serca wynosiła pomiędzy 9 % - 12% w podgrupie, gdzie równocześnie podawano paklitaksel, w porównaniu z 1 % – 4 % dla podgrupy samego paklitakselu. W przypadku monoterapii produktem Herceptin w postaci dożylnej odsetek ten wynosił 6% –9%. Najwyższy wskaźnik zaburzenia funkcji serca zaobserwowano u pacjentów leczonych produktem Herceptin podawanym razem z antracykliną/cyklofosfamidem (27 %), i był znacznie wyższy niż w podgrupie, gdzie podawano jedynie antracyklinę /cyklofosfamid (7 % –10 %). W kolejnym badaniu z prospektywnym monitorowaniem czynności serca, występowanie objawów zastoinowej niewydolności serca wynosiło 2,2 % u pacjentów otrzymujących Herceptin oraz docetaksel, w porównaniu do 0 % u pacjentów otrzymujących tylko docetaksel.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

U większości pacjentów (79%), u których rozwinęły się zaburzenia czynności serca nastąpiła poprawa po otrzymaniu standardowego leczenia zastoinowej niewydolności serca. Reakcje związane z podaniem/nadwrażliwość W badaniach klinicznych z użyciem produktu leczniczego Herceptin zgłaszano przypadki reakcji związanych z wlewem/reakcji nadwrażliwości, w tym dreszczy i/lub gorączki, duszności, hipotonii, rzężenia, skurczu oskrzeli, tachykardii, obniżonej saturacji krwi, niewydolności oddechowej, wysypki, nudności, wymiotów i bólu głowy (patrz punkt 4.4). Wskaźnik występowania reakcji związanych z wlewem każdego stopnia w różnych badaniach był zmienny w zależności od wskazania i podawania trastuzumabu jednocześnie z chemioterapią lub w monoterapii oraz metody gromadzenia danych. Zgłaszano pojedyncze przypadki reakcji rzekomoanafilaktycznych. Toksyczność hematologiczna Gorączka neutropeniczna, leukopenia,niedokrwistość, trombocytopenia i neutropenia występowały bardzo często.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

Częstość występowania hipoprotrombinemii nie jest znana. Ryzyko neutropenii może być nieznacznie zwiększone przy podawaniu trastuzumabu wraz z docetakselem u pacjentów po leczeniu antracyklinami. Zdarzenia związane z układem oddechowym Ciężkie działania niepożądane ze strony układu oddechowego występują w związku ze stosowaniem produktu Herceptin i mogą wiązać się ze śmiercią pacjenta. Zawierają one wymieniane poniżej ale nie ograniczone tylko do tych wymienianych nacieki w płucach, ostry zespół zaburzeń oddechowych, zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, wysięk w opłucnej, zaburzenia oddechowe, ostry obrzęk płuc i niewydolność oddechową (patrz punkt. 4.4). Opis wybranych zdarzeń niepożądanych dotyczących stosowania postaci o stałej dawce do podawania podskórnego Reakcje związane z podaniem W badaniu rejestracyjnym wskaźnik częstości występowania reakcji związanych z podaniem wynosił 37,2% w przypadku postaci produktu Herceptin podawanej dożylnie oraz 47,8% w przypadku produktu Herceptin do podawania podskórnego.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

Ciężkie zdarzenia stopnia 3. wystąpiły odpowiednio w przypadku 2,0% i 1,7% pacjentów podczas okresu leczenia. Nie stwierdzono wystąpienia zdarzeń stopnia 4. i 5. Wszystkie ciężkie reakcje związane z podaniem produktu Herceptin do podawania podskórnego wystąpiły w trakcie jednoczesnego stosowania docetakselu. Najczęściej występującym ciężkim zdarzeniem niepożądanym była nadwrażliwość na lek. Reakcje ogólnoustrojowe obejmowały nadwrażliwość, niskie ciśnienie tętnicze , tachykardię, kaszel i duszność. Wśród reakcji miejscowych stwierdzano występowanie rumienia, świądu, obrzęku, wysypki i bólu w miejscu podania. Zakażenia Częstość występowania ciężkich zakażeń (stopień > 3. NCI CTCAE) wyniosła 5,0% w porównaniu z 7,1% odpowiednio w grupie otrzymującej podawaną dożylnie postać produktu Herceptin i grupie otrzymującej produkt Herceptin do podawania podskórnego.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

Częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych obejmujących zakażenia (z których większość została zidentyfikowana z powodu hospitalizacji pacjenta lub przedłużenia trwającej już hospitalizacji) wyniosła 4,4% w grupie otrzymującej podawaną dożylnie postać produktu Herceptin oraz 8,1% w grupie otrzymującej produkt Herceptin do podawania podskórnego. Różnice pomiędzy postaciami leku były głównie obserwowane w czasie adjuwantowej fazy leczenia (monoterapii) i wynikały w głównej mierze z liczby pooperacyjnych zakażeń rany, a także innych rodzajów zakażeń, takich jak zakażenia układu oddechowego, ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznica. Zdarzenia ustąpiły (średnio w ciągu 13 dni w grupie otrzymującej podawaną dożylnie postać produktu Herceptin oraz średnio w ciągu 17 dni w grupie otrzymującej produkt Herceptin podawany podskórnie).

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

Zdarzenia związane z nadciśnieniem tętniczym W badaniu rejestracyjnym BO22227 stwierdzono ponad dwukrotnie częstsze występowanie nadciśnienia tętniczego w przypadku pacjentów otrzymujących produkt Herceptin do podawania podskórnego (4,7% w porównaniu z 9,8% odpowiednio w przypadku postaci podawanej dożylnie i postaci do podawania podskórnego) z większym odsetkiem pacjentów ze zdarzeniami ciężkimi (stopień >3.) < 1% w porównaniu z 2,0% odpowiednio w przypadku postaci podawanej dożylnie i postaci do podawania podskórnego. Tylko u jednego z tych pacjentów, którzy zgłosili wystąpienie ciężkiego zdarzenia związanego z nadciśnieniem tętniczym, nie stwierdzono nadciśnienia tętniczego w wywiadzie przed rozpoczęciem udziału w badaniu. Niektóre z tych ciężkich zdarzeń wystąpiły w dniu wykonania wstrzyknięcia.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

Immunogenność W badaniu z leczeniem neoadjuwantowym-adjuwantowym EBC (BO22227), przy medianie obserwacji przekraczającej 70 miesięcy, 10,1 % (30/296) pacjentów leczonych produktem Herceptin w formie dożylnej oraz u 15,9% (47/295) pacjentów otrzymujących produkt Herceptin w formie podskórnej wytworzyło przeciwciała skierowane przeciwko trastuzumabowi. Neutralizujące przeciwciała przeciw trastuzumabowi wykryto w próbkach po rozpoczęciu leczenia u 2 z 30 pacjentów z grupy leczonej produktem Herceptin w formie dożylnej i 3 z 47 pacjentów z grupy leczonej produktem Herceptin w formie podskórnej. 21,0% pacjentów przyjmujących produkt Herceptin podskórnie wytworzyło przeciwciała skierowane przeciwko substancji pomocniczej hialuronidazie (rHuPH20). Znaczenie kliniczne tych przeciwciał nie jest znane.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

Obecność przeciwciał przeciwko trastuzumabowi nie miała wpływu na właściwości farmakokinetyczne, skuteczność (określaną na podstawie całkowitej odpowiedzi patologicznej [pCR] i przeżycie wolne od zdarzeń [EFS)] i bezpieczeństwo wyrażone przez wystąpienie reakcji związanych z podaniem (ARRs, ang. administration related reactions) produktu leczniczego Herceptin podawanego dożylnie i produktu Herceptin podawanego podskórnie. Szczegółowe informacje dotyczące działań w celu minimalizacji ryzyka, spójnych z europejskim planem zarządzania ryzykiem, przedstawiono w punkcie 4.4. Zamiana leczenia z produktu Herceptin do podawania dożylnego na produkt Herceptin do podawania podskórnego i odwrotnie. Badanie MO22982 oceniało zmianę leczenia z produktu Herceptin do podawania dożylnego na produkt Herceptin do podawania podskórnego z piewszorzędowym celem końcowym oceniającym preferencję pajenta w dożylnej lub podskórnej drodze podania trastuzumabu.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

W badaniu tym 2 kohorty (jedna stosująca formę podskórną w fiolce druga stosująca formę podskórną w urządzeniu do iniekcji) były oceniane w dwóch ramionach badania z zaplanowaną zamianą leczenia (cross-over), po randomizacji 488 pacjentów do dwóch różnych 3-tygodnowych cykli leczenia (IV [cykle1-4] →SC [cykle 5-8], lub SC [cykle1-4] →IV [cykle 5-8]). Byli to zarówno pacjenci nieleczeni (20,3 %) jak i leczeni wcześniej (79,7 %) produktem Herceptin IV. Dla sekwencji IV→SC (połączone kokorty dla SC w fiolce i SC w urządzeniu do iniekcji), częstość działań niepożądanych (wszystkie stopnie) przed zmianą leczenia (cykle 1-4) i po zmianie leczenia (cykle 5-8) wyniosła odpowiednio 53,8% versus 56,4%; dla sekwencji SC→IV (połączone kokorty SC w fiolce i SC w urządzeniu do iniekcji) czestość działań niepożądanych (wszystkie stopnie) przed zmianą leczenia i po zmianie leczenia wyniosła odpowiednio 65,4% versus 48,7%.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

Częstość poważnych zdarzeń nieożądanych przed zamianą leczenia (cykle 1-4), zdarzeń niepożądanych w stopniu 3 i przerwania leczenia z powodu działań niepożądanyc była niska (<5 %) i porównywalna z częstością po zamianie leczenia (cykle 5-8). Nie odnotowano zdarzeń niepożądanych w stopniu 4 i stopniu 5. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Po podskórnym podaniu pojedynczych dawek produktu leczniczego Herceptin wynoszących maksymalnie 960 mg nie zgłaszano przypadków nieoczekiwanych reakcji.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01XC03 Produkt Herceptin do podawania podskórnego zawiera rekombinowaną hialuronidazę ludzką (rHuPH20), enzym wykorzystywany do zwiększenia dyspersji i wchłaniania podawanych jednocześnie leków w przypadku wstrzyknięć podskórnych. Trastuzumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, które łączy się z receptorem ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (receptora HER2). Nadekspresja HER2 występuje w 20% − 30% przypadków pierwotnych nowotworów piersi. Badania dowodzą, że pacjenci z rakiem piersi, u których występuje nadekspresja receptora HER2, mają krótszy czas przeżycia bez objawów choroby w porównaniu do pacjentów z nowotworami bez nadekspresji receptora HER2. Zewnątrzkomórkowa domena receptora (ECD, p105) może złuszczać się do krwi i można ją oznaczać w próbkach surowicy krwi.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania Trastuzumab wiąże się z dużym powinowactwem i specyficznością z subdomeną IV zewnątrzkomórkowej domeny receptora HER2 w regionie wiązania go z błoną komórkową. Związanie trastuzumabu z receptorem HER2 hamuje niezależne od ligandu, przekazywanie sygnału przez HER2 i zapobiega proteolitycznemu rozszczepieniu zewnątrzkomórkowej domeny, jako mechanizmowi aktywacji HER2. W rezultacie trastuzumab hamuje proliferację komórek guza, które wykazują nadekspresję receptora HER2, co wykazano zarówno w badaniach in vitro jak i u zwierząt. Dodatkowo, trastuzumab jest silnym mediatorem cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC). In vitro wykazano, że cytotoksyczność typu ADCC stymulowana trastuzumabem jest preferencyjnie wywierana na komórki guza wykazujące nadekspresję HER2 w porównaniu z komórkami guza bez nadekspresji HER2.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wykrywanie nadekspresji receptora HER2 lub amplifikacja genu HER2 Wykrywanie nadekspresji receptora HER2 lub amplifikacja genu HER2 w raku piersi Produkt Herceptin należy podawać wyłącznie pacjentom z nadekspresją receptora HER2 w komórkach guza lub amplifikacją genu HER2, oznaczoną za pomocą odpowiednio walidowanych testów. Nadekspresję HER2 należy diagnozować za pomocą metody immunohistochemicznej (IHC) – analizy utrwalonych produktów guza (patrz punkt 4.4). Amplifikacja genu HER2 powinna być badana przy użyciu metody fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) lub chromogenicznej hybrydyzacji in situ (CISH) w tkance guza utrwalonej w bloczkach parafinowych. Do leczenia lekiem Herceptin kwalifikują się pacjenci, u których występuje silna nadekspresja receptora HER2, oceniana w skali stosowanej metody immunohistochemicznej (IHC) na 3+ lub dodatni wynik FISH lub CISH.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W celu zapewnienia dokładności i powtarzalności wyników, testy powinny być przeprowadzane w specjalistycznych laboratoriach zapewniających wiarygodność metod diagnostycznych. Zalecana skala oceny barwienia metodą IHC została przedstawione w Tabeli 2: Tabela 2: Zalecana skala oceny barwienia metodą IHC

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skala	Wzór barwienia	Wynik oceny nadekspresji HER2
0	Brak wybarwienia lub wybarwienie błony komórkowejobserwowane w < 10% komórek guza	Negatywny
1+	Blade/ledwie zauważalne wybarwienie wykryte w> 10% komórek guza. W komórkach są wybarwione jedynie części ich błony komórkowej	Negatywny
2+	Lekkie do umiarkowanego całkowite wybarwieniebłony komórkowej wykrywane w > 10% komórek guza	Wątpliwy
3+	Silne wybarwienie całkowite błony komórkowejwykrywane w > 10% komórek guza.	Dodatni

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Generalnie, wynik badania FISH jest określany, jako dodatni w przypadku, gdy stosunek liczby kopii genu HER2 w komórce nowotworowej do liczby chromosomu 17 jest większy lub równy 2, a w przypadku, gdy nie oznaczano liczby chromosomu 17, gdy w komórce nowotworowej występują więcej niż 4 kopie genu HER2. Generalnie, wynik badania CISH jest określany, jako dodatni w przypadku, gdy liczba kopii genu HER2 w ponad 50% komórek nowotworowych jest większa niż 5 kopii na jądro komórkowe. W celu uzyskania szczegółowych instrukcji wykonywania analizy i interpretacji wyników badań metodami FISH lub CISH należy zapoznać się z informacjami zawartymi w opakowaniach odpowiednich zaaprobowanych zestawów testów. Należy również uwzględnić obowiązujące zalecenia dotyczące postępowania diagnostycznego w oznaczaniu HER2.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku stosowania innych metod oznaczania ekspresji białka HER2 lub amplifikacji genu, oznaczenia takie powinny być wykonywane tylko w laboratoriach zdolnych do zapewnienia odpowiedniej jakości oznaczeń. Oznaczenia takie muszą być wystarczająco precyzyjne i dokładne, aby wykazać nadekspresję HER2 i muszą umożliwiać rozróżnienie pomiędzy umiarkowaną (2+) a silną (3+) nadekspresją HER2. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania MBC – rak piersi z przerzutami Postać dożylna Produkt Herceptin był stosowany w badaniach klinicznych w monoterapii u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, u których w komórkach guza stwierdzono nadekspresję receptora HER2 oraz u pacjentów niereagujących na leczenie rozsianej choroby nowotworowej jednym lub więcej niż jednym schematem chemioterapii (tylko Herceptin).

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt Herceptin stosowano również w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem w leczeniu pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii z powodu choroby rozsianej. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymali chemioterapię uzupełniającą zawierającą antracykliny, byli leczeni paklitakselem (175 mg/m² w ponad 3-godzinnym wlewie dożylnym) w monoterapii lub w skojarzeniu z produktem Herceptin. W rejestracyjnym badaniu porównującym docetaksel w monoterapii (podawany w dawce 100 mg/m 2 w postaci 1-godzinnego wlewu) z terapią skojarzoną z lekiem Herceptin, 60% pacjentów otrzymywało uprzednio chemioterapię uzupełniającą zawierającą antracykliny. Pacjenci byli leczeni lekiem Herceptin do czasu wystąpienia progresji choroby. Skuteczność produktu Herceptin, stosowanego w skojarzeniu z paklitakselem u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia uzupełniającego antracyklinami nie była badana.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Jednakże terapia skojarzona Herceptin plus docetaksel była równie skuteczna niezależnie od tego, czy pacjenci otrzymywali wcześniej antracykliny w leczeniu uzupełniającym czy nie. Metodą diagnostyczną oceniającą nadekspresję receptora HER2 stosowaną w celu określenia kwalifikacji pacjentów do badań rejestracyjnych w monoterapii produktem Herceptin i w skojarzeniu z paklitakselem, była metoda barwienia immunohistochemicznego receptora HER2 z komórek guza piersi (produktów utrwalonych) z użyciem mysich przeciwciał monoklonalnych CB11 i 4D5. Tkanki guzów były utrwalane w formalinie lub w środku utrwalającym Bouin. Test wykorzystywany w badaniach klinicznych był wykonany w centralnym laboratorium z wykorzystaniem skali barwienia od 0 do 3+. Pacjenci klasyfikowani w zalecanej skali oceny barwienia na 2+ i 3+ byli włączani do badania, natomiast ci, którzy wykazali 0 lub 1+ nie byli kwalifikowani do badania. Powyżej 70% zakwalifikowanych pacjentów wykazywało nadekspresję 3+.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badania sugerują, iż większe korzyści z leczenia odnieśli pacjenci z większą nadekspresją HER2 (3+). Główną metodą diagnostyczną służącą do określenia czy pacjent jest HER2-dodatni, w rejestracyjnym badaniu porównującym docetaksel w monoterapii z leczeniem skojarzonym Herceptin plus docetaksel, była metoda immunohistochemiczna. Niewielka część pacjentów była diagnozowana przy pomocy fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH). W badaniu tym, 87% włączonych pacjentów wykazywało nadekspresję na IHC3+, a 95% pacjentów miało nadekspresję na IHC3+ i/lub było FISH- dodatnich. Tygodniowy schemat dawkowania w raku piersi z przerzutami Wyniki badań dotyczące skuteczności leczenia lekiem Herceptin stosowanym w monoterapii, jak i terapii skojarzonej, przedstawiono w Tabeli 3: Tabela 3: Wyniki badań skuteczności stosowania leku w monoterapii i w terapii skojarzonej

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry	Monoterapia	Leczenie skojarzone
	Herceptin1n=172	Herceptin + paklitaksel2n=68	paklitaksel2n=77	Herceptin + docetaksel3n=92	Docetaksel3n=94
Odsetek odpowiedzi (95 CI%)	18%(13 – 25)	49%(36 – 61)	17%(9 – 27)	61%(50 – 71)	34%(25 – 45)
Mediana czasu trwania odpowiedzi(w miesiącach)(95 CI%)	9,1(5,6 - 10,3)	8,3(7,3 - 8,8)	4,6(3,7 - 7,4)	11,7(9,3 – 15,0)	5,7(4,6 – 7,6)
Mediana czasu do progresji (miesiące) (95 CI%)	3,2(2,6 - 3,5)	7,1(6,2 - 12,0)	3,0(2,0 - 4,4)	11,7(9,2 – 13,5)	6,1(5,4 – 7,2)
Mediana czasu przeżycia (w miesiącach)(95 CI%)	16,4(12,3 - no)	24,8(18,6 - 33,7)	17,9(11,2 - 23,8)	31,2(27,3 –40,8)	22,74(19,1 – 30,8)

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

TTP = czas do wystąpienia progresji; "no" oznacza, iż nie można było ocenić parametru lub nie został on jeszcze osiągnięty. 1. Badania H0649g/H0648g: grupa pacjentów IHC 3+ 2. Badania H0648g/H0648g: grupa pacjentów IHC 3+ 3. Badanie M77001: wszyscy pacjenci poddani analizie (intent-to-treat), wyniki po 24 miesiącach Terapia skojarzona z lekiem Herceptin i anastrozolem Produkt Herceptin był badany w leczeniu skojarzonym z anastrozolem, stosowanym w leczeniu pierwszej linii raka piersi z przerzutami, u pacjentek z potwierdzoną nadekspresją HER2 i obecnością receptorów hormonalnych (tj. receptorów dla estrogenów (ER) i (lub) receptorów dla progestagenów (PgR)) po menopauzie. Przeżycie wolne od progresji (PFS) był dwukrotnie wydłużony w ramieniu badania obejmującego produkt Herceptin plus anastrozol w stosunku do anastrozolu w monoterapii. (4.8 miesięcy versus 2.4 miesiące).

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Inne parametry opisujące poprawę terapii skojarzonej to; ogólna odpowiedź (OR; 16,5% versus 6,7%); poziom korzyści klinicznej (42,7% versus 27,9%); czas do progresji (4.8 miesięcy versus 2,4 miesiące). Nie zanotowano różnic między ramionami badania w ocenie czasu do odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi. Mediana ogólnej odpowiedzi (OR) była wydłużona o 4,6 miesiące dla pacjentów stosujących terapię skojarzoną. Różnica nie była istotna statystycznie, jakkolwiek u ponad połowy pacjentów stosujących anastrozol w monoterapii, została włączona terapia lekiem Herceptin po progresji choroby. Trzytygodniowy schemat dawkowania w raku piersi z przerzutami Wyniki nieporównawczych badań oceniających efektywność w monoterapii i terapii skojarzonej, zostały przedstawione w Tabeli 4: Tabela 4: Wyniki skuteczności nieporównawczych badań w monoterapii i terapii skojarzonej

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Monoterapia	Leczenie skojarzone
	Herceptin1n=105	Herceptin2n=72	Herceptin plus paclitaxel3 n=32	Herceptin plus docetaxel4 n=110
Odsetek odpowiedzi (95 CI%)	24%(15 - 35)	27%(14 - 43)	59%(41-76)	73%(63-81)
Mediana czasu trwania odpowiedzi(w miesiącach)(zakres)	10,1(2,8-35,6)	7,9(2,1-18,8)	10,5(1,8-21)	13,4(2,1-55,1)
Mediana czasu do progresji(miesiące)(95 CI%)	3,4(2,8-4,1)	7,7(4,2-8,3)	12,2 (6,2-no)	13,6(11-16)
Mediana czasu przeżycia (w miesiącach)(95 CI%)	no	No	no	47,3 (32-no)

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

TTP = czas do wystąpienia progresji; "no" oznacza, iż nie można było ocenić parametru lub nie został on jeszcze osiągnięty. 1. Badanie WO 16229: dawka nasycająca 8 mg/kg, następowo 6 mg/kg co 3 tygodnie 2. Badanie MO 16982: dawka nasycająca 6 mg/kg tygodniowo X 3; następowo 6 mg/kg co 3 tygodnie 3. Badanie BO 15935 4. Badanie MO 16419 Lokalizacja przerzutów Częstość występowania przerzutów w wątrobie była statystycznie mniejsza u pacjentów leczonych lekiem Herceptin w skojarzeniu z paklitakselem w porównaniu do monoterapii paklitakselem (21,8% versus 45,7%; p=0,004). Większa liczba pacjentów leczonych lekiem Herceptin w skojarzeniu z paklitakselem wykazywała progresję choroby do ośrodkowego układu nerwowego w porównaniu do leczonych tylko paklitakselem (12,6% versus 6,5%; p=0,377). Wczesne stadium raka piersi (leczenie uzupełniające) Postać dożylna Wczesne stadium raka piersi jest definiowane jako pierwotny, inwazyjny rak piersi bez przerzutów.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt Herceptin w leczeniu adjuwantowym badano w 4 dużych wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych. - Badanie BO16348 zostało zaprojektowane w celu porównania leczenia produktem Herceptin przez 1 rok lub 2 lata w odstępach co 3 tygodnie z grupą poddaną jedynie obserwacji u pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi po leczeniu operacyjnym oraz zakończonej chemioterapii i radioterapii (jeżeli były stosowane). Dodatkowo przeprowadzono analizę porównującą dwuletnie stosowanie Herceptin wobec stosowania Herceptin przez jeden rok. Pacjenci przypisani do grupy otrzymującej produkt Herceptin przyjmowali początkową dawkę nasycającą 8 mg/kg, a następnie co trzy tygodnie dawkę 6 mg/kg przez 1 lub 2 lata. - W badaniach NSABP B-31 i NCCTG N9831 objętych połączoną analizą badano kliniczną użyteczność połączenia terapii produktem Herceptin i paklitakselem po chemioterapii AC.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowo przedmiotem badania NCCTG N9831 było także sekwencyjne dodawanie produktu Herceptin do chemioterapii AC→P, u pacjentów z HER2-dodatnim wczesnym stadium raka piersi po zabiegu operacyjnym. - W badaniu BCIRG 006 porównywano połączenie leczenia lekiem Herceptin z docetakselem po chemioterapii AC lub w skojarzeniu z docetakselem i karboplatyną u pacjentów z HER2- dodatnim wczesnym stadium raka piersi po zabiegu operacyjnym. W badaniu BO16348 wczesne stadium raka piersi było ograniczone do przypadków operacyjnego, pierwotnego, inwazyjnego gruczolakoraka piersi z występującymi lub niewystępującymi przerzutami w węzłach chłonnych, jeżeli średnica guza wynosiła przynajmniej 1 cm. W połączonej analizie wyników badań NSABP B-31 i NCCTG N9831 wczesne stadium raka piersi było ograniczone do przypadków pacjentów z grupy wysokiego ryzyka z operacyjnym rakiem piersi, zdefiniowanym jako HER2-dodatni rak z ogniskami w węzłach chłonnych i bez ognisk w węzłach chłonnych, lub rak HER2-dodatni bez ognisk w węzłach chłonnych z cechami wysokiego ryzyka (guz wielkości > 1 cm i ER-negatywny lub guz wielkości > 2 cm, niezależnie od statusu hormonalnego).

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu BCIRG 006 wczesny rak piersi HER2 dodatni był rozpoznawany albo u pacjentów z zajętymi węzłami chłonnymi, albo u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka bez zajęcia węzłów chłonnych (pN0) oraz z przynajmniej 1 z następujących czynników: wielkość guza powyżej 2 cm, brak ekspresji receptorów estrogenowych i progesteronowych, stopień histologiczny i (lub) jądrowy 2- 3 lub wiek < 35 lat. Wyniki badania BO16348 po medianie czasu obserwacji wynoszącej 12 miesiecy* i 8 lat** podsumowano w tabeli 5. Tabela 5: Wyniki skuteczności badania BO16348

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Mediana czasu obserwacji 12 miesięcy*	Mediana czasu obserwacji 8 lat**
Parametr	Obserwacja n = 1 693	Herceptin przez1 rokn = 1 693	Obserwacja n = 1 697***	Herceptin przez 1 rokn = 1 702***
Czas przeżycia bez objawów choroby
- Liczba pacjentów, u którychwystąpiło zdarzenie	219 (12,9 %)	127 (7,5 %)	570 (33,6 %)	471 (27,7 %)
- Liczba pacjentów, u których niewystąpiło zdarzenie	1474 (87,1 %)	1566 (92,5 %)	1127 (66,4 %)	1231 (72,3 %)
Wartość p względem obserwacji	< 0,0001	< 0,0001
Hazard względny do obserwacji	0,54	0,76
Czas przeżycia bez nawrotu choroby
- Liczba pacjentów, u którychwystąpiło zdarzenie	208 (12,3 %)	113 (6,7 %)	506 (29,8 %)	399 (23,4 %)
- Liczba pacjentów, u których niewystąpiło zdarzenie	1485 (87,7 %)	1580 (93,3 %)	1191 (70,2 %)	1303 (76,6 %)
Wartość p względem obserwacji	< 0,0001	< 0,0001
Hazard względny do obserwacji	0,51	0,73
Czas przeżycia bez przerzutówodległych
- Liczba pacjentów, u którychwystąpiło zdarzenie	184 (10,9 %)	99 (5,8 %)	488 (28,8 %)	399 (23,4 %)
- Liczba pacjentów, u których niewystąpiło zdarzenie	1508 (89,1 %)	1594 (94,6 %)	1209 (71,2 %)	1303 (76,6 %)
Wartość p względem obserwacji	< 0,0001	< 0,0001
Hazard względny do obserwacji	0,50	0,76
Całkowity czas przeżycia (zgon)
- Liczba pacjentów, u którychwystąpiło zdarzenie	40 (2,4 %)	31 (1,8 %)	350 (20,6 %)	278 (16,3 %)
- Liczba pacjentów, u których niewystąpiło zdarzenie	1653 (97,6 %)	1662 (98,2 %)	1347 (79,4 %)	1424 (83,7 %)
Wartość p względem obserwacji	0,24	0,0005
Hazard względny do obserwacji	0,75	0,76

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

* Odsetek pacjentów bez objawów choroby po 1 roku, który był równorzędnym punktem końcowym badania, osiągnął wcześniej określony zakres istotności statystycznej w porównaniu z wyłączną obserwacją **Analiza końcowa (uwzględniająca przejście 52 % pacjentów z grupy poddanej obserwacji do grupy, w której stosowano Herceptin) *** Istnieje rozbieżność w zakresie całkowitej wielkości próby z powodu małej liczby pacjentów, których losowo przydzielono do badania po terminie zakończenia gromadzenia danych do analizy czasu obserwacji o medianie wynoszącej 12 miesięcy We wstępnej analizie skuteczności osiągnięto założony w protokole zakres istotności statystycznej dla porównania rocznej terapii Herceptin z wyłączną obserwacją. Po medianie czasu obserwacji wynoszącej 12 miesięcy hazard względny (HR) czasu przeżycia bez objawów choroby wyniósł 0,54 (95% przedział ufności [CI]: 0,44; 0,67), co przełożyło się na bezwzględną korzyść w postaci zwiększenia odsetka osób przeżywających 2 lata bez objawów choroby o 7,6 % (85,8% versus 78,2%) na korzyść w grupie poddanej terapii produktem Herceptin.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Końcową analizę przeprowadzono po medianie czasu obserwacji wynoszącej 8 lat. Wykazano, że stosowanie produktu Herceptin przez 1 rok zmniejsza ryzyko nawrotu choroby o 24 % w porównaniu z wyłączną obserwacją chorych (HR = 0,76, 95% CI: 0,67; 0,86). Wynik ten oznacza bezwzględną korzyść w odsetku pacjentów bez objawów choroby po 8 latach wynoszącym 6,4 % na korzyść rocznej terapii Herceptin. W analizie końcowej wykazano również, że wydłużenie czasu leczenia produktem Herceptin do 2 lat nie przekłada się na dodatkową korzyść w porówaniu z roczną terapią [HR czasu przeżycia bez objawów w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT) poddanej 2-letniej terapii w porównaniu z rocznym leczeniem = 0,99 (95% CI: 0,87; 1,13), p = 0,90, HR całkowitego czasu przeżycia = 0,98 (0,83; 1,15), p = 0,78]. Częstość bezobjawowych zaburzeń czynności serca była większa w ramieniu, w którym leczenie stosowano przez 2 lata (8,1% versus 4,6% w ramieniu z rocznym leczeniem).

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

U większej liczby pacjentów poddanej 2-letniej terapii (20,4%) wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie niepożądane w 3. lub 4. stopniu toksyczności w porównaniu z grupą, u której produkt Herceptin stosowano przez 1 rok (16,3 %), W badaniach NSABP B-31 i NCCTG N9831 produkt Herceptin był podawany w skojarzeniu z paklitakselem, po chemioterapii AC. Doksorubicynę i cyklofosfamid podawano w następujący sposób: - doksorubicyna dożylnie – 60 mg/m 2 , co 3 tygodnie przez 4 cykle - cyklofosfamid dożylnie – 600 mg/m 2 przez 30 minut, co 3 tygodnie przez 4 cykle lub Paklitaksel w skojarzeniu z lekiem Herceptin podawano w następujący sposób: - paklitaksel dożylnie – 80 mg/m 2 w postaci ciągłego wlewu dożylnego, co tydzień przez 12 tygodni - paklitaksel dożylnie – 175 mg/m 2 w postaci ciągłego wlewu dożylnego, co 3 tygodnie przez 4 cykle (dzień 1. każdego cyklu) Wyniki skuteczności z połączonej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG 9831 streszczono w Tabeli 6.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana długości obserwacji wyniosła 1,8 roku u pacjentów w grupie AC→P oraz 2,0 lata u pacjentów w grupie AC→PH. Tabela 6. Wyniki badań skuteczności pochodzące ze wspólnej analizy badań NSABP B-31 oraz NCCTG 9831 w chwili ostatecznej analizy dla DFS*

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	AC→P (n=1679)	AC→PH (n=1672)	Współczynnik ryzyka względnego AC→P(95% CI)wartość p
Czas przeżycia bez chorobyLiczba pacjentów ze zdarzeniem (%)	261 (15,5)	133 (8,0)	0,48 (0,39, 0,59) p<0,0001
Odległy nawrót Liczba pacjentów ze zdarzeniem	193 (11,5)	96 (5,7)	0,47 (0,37, 0,60) p<0,0001
Zgon (zdarzenie w zakresie ogólnego czasu przeżycia): Liczba pacjentów zezdarzeniem	92 (5,5)	62 (3,7)	0,67 (0,48, 0,92)p=0,014**

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

A: doksorubicyna; C: cyklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab * Mediana długości obserwacji wyniosła 1,8 roku u pacjentów w ramieniu AC→P oraz 2,0 lata u pacjentów w ramieniu AC→PH. **współczynnik p dla OS nie przekroczył wstępnie określonej granicy staystycznej dla porównania AC→P H wobec AC→P W przypadku głównego punktu końcowego, czasu przeżycia bez choroby, dodanie produktu Herceptin do chemioterapii paklitakselem spowodowało zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby o 52%. Współczynnik ryzyka przekłada się na bezwzględną korzyść w odniesieniu do odsetka 3-letniego czasu przeżycia bez choroby w wysokości 11,8 punktów procentowych (87,2% versus 75,4%) na korzyść grupy AC→PH (Herceptin). W chwili aktualizacji danych o bezpieczeństwie po upływie średnio 3,5–3,8 lat obserwacji analiza DFS ponownie potwierdziła zakres korzyści wykazanych w ostatecznej analizie DFS.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pomimo przechodzenia na Herceptin w grupie kontrolnej (cross-over), dołączenie produktu Herceptin do chemioterapii z paklitakselem zmniejszyło ryzyko nawrotu choroby o 52%. Dołączenie produktu Herceptin do chemioterapii z paklitakselem wiązało się również ze spadkiem ryzyka zgonu o 37%. Zaplanowana ostateczna analiza OS dla wspólnej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG N9831 została przeprowadzona gdy wystąpiło 707 zgonów. (Mediana czasu obserwacji 8,3 roku w grupie AC→P H). Leczenie AC→P H spowodowało statystycznie istotną poprawę w OS wobec AC→P (stratyfikowany HR=0,64; 95% CI [0,55, 0,74]; log-rank p-value < 0,0001). W ciągu 8 lat, wskaźnik przeżycia oszacowano na 86,9% w ramieniu AC→PH i 79,4% w ramieniu AC→P ., przy korzyści bezwzględnej 7,4% (95% CI 4,9%, 10,0%). Ostateczne wyniki OS dla wspólnej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG N9831 przedstawiono poniżej w Tabeli 7: Tabela 7. Ostateczna analiza przezycia calkowitego dla łącznej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG N9831 :

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	AC→P (N=2032)	AC→PH(N=2031)	Współczynnik znamienności statystycznej p wobec AC→P	Współczynnik Ryzyka (HR)wobecAC→P(95% CI)
Zgony (zdarzenia dla OS) Liczba pacjentów ze zdarzeniem (%)	418 (20,6%)	289 (14,2%)	< 0,0001	0,64(0,55, 0,74)

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

A: doksorubicyna; C: cyklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab Przeprowadzono również analizę czasu wolnego od nawrotu (DFS) w ramach ostatecznej analizy preżycia całkowitego dla łącznej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG N9831. Zaktualizowane wyniki analizy DFS (stratyfikowany HR=0,61, 95% CI [0,54, 0,69]) wykazały podobną korzyść w zakresie DFS wobec DFS w ostatecznej pierwotnej analizie, pomimo, że 24,8% pacjentek w ramieniu AC→P przeszło (cross-over) na leczenie produktem Herceptin.W 8-letniej obserwacji wskaźnik przeżycia wolnego od choroby oszacowano na 77,2% (95%CI: 75,4, 79,1) w ramieniu AC→PH, bezwzględna korzyść na 11,8% w porównaniu z ramieniem AC→P. W badaniu BCIRG 006 produkt Herceptin był podawany w skojarzeniu z docetakselem, po chemioterapii AC (AC→DH) lub w skojarzeniu z docetakselem i karboplatyną (DCarbH).

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Docetaksel był podawany w następujący sposób: - docetaksel dożylnie - 100 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego, trwającego 1 godzinę, podawanego co 3 tygodnie przez 4 cykle (dzień 2 pierwszego cyklu docetakselu, a następnie dzień 1 każdego kolejnego cyklu) lub - docetaksel dożylnie - 75 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego, trwającego 1 godzinę, podawanego co 3 tygodnie przez 6 cykli (dzień 2 cyklu 1, a następnie dzień 1 każdego cyklu) następnie podawano: - karboplatynę – w docelowym AUC = 6 mg/ml/min we wlewie dożylnym , trwającym 30-60 minut podawanym co 3 tygodnie przez 6 cykli Produkt Herceptin był podawany, co tydzień wraz z chemioterapią a następnie, co 3 tygodnie przez łączny okres 52 tygodni. Wyniki analizy skuteczności badania BCIRG 006 zostały podsumowane w Tabelach 8 i 9. Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 2,9 lat w grupie AC→D oraz 3,0 lata w grupach AC→DH oraz DCarbH. Tabela 8: Przegląd analiz skuteczności BCIRG 006 AC→D względem AC→DH

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	AC→D(n=1073)	AC→DH(n=1074)	Współczynnik ryzyka względnego AC→D(95% CI)wartość p
Czas przeżycia bez choroby	195	134	0,61 (0,49, 0,77)p< 0,0001
Liczba pacjentów zezdarzeniem
Odległy nawrót	144	95	0,59 (0,46, 0,77) p<0,0001
Liczba pacjentów zezdarzeniem
Ogólne przeżycie (zgon)	80	49	0,58 (0,40, 0,83) p=0,0024
Liczba pacjentów ze zdarzeniem

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

AC→D = doksorubicyna plus cyklofosfamid, a następnie docetaksel; AC→DH = doksorubicyna plus cyklofosfamid, a następnie docetaksel plus trastuzumab; CI = przedział ufności Tabela 9: Przegląd analiz skuteczności BCIRG 006 AC→D względem DCarbH

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	AC→D(n=1073)	DCarbH (n=1074)	Współczynnik ryzyka względnego AC→D(95% CI)
Czas przeżycia bez choroby	195	145	0,67 (0,54, 0,83) p=0,0003
Liczba pacjentów zezdarzeniem
Odległy nawrót	144	103	0,65 (0,50, 0,84) p=0,0008
Liczba pacjentów zezdarzeniem
Zgon (zdarzenie w zakresieogólnego czasu przeżycia)	80	56	0,66 (0,47, 0,93) p=0,0182
Liczba pacjentów ze zdarzeniem

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

AC→D = doksorubicyna plus cyklofosfamid, a następnie docetaksel; DCarbH = docetaksel, karboplatyna i trastuzumab; CI = przedział ufności W badaniu BCIRG 006, w przypadku głównego punktu końcowego, czasu przeżycia bez choroby, współczynnik ryzyka przekłada się na bezwzględną korzyść w odniesieniu do 3-letniego czasu przeżycia bez choroby w wysokości 5,8 punktów procentowych (86,7% versus 80,9%) na korzyść grupy AC→DH (Herceptin) i 4,6 punktów procentowych (85,5% versus 80,9%) na korzyść grupy DCarbH (Herceptin), w porównaniu do grupy AC→D. W badaniu BCIRG 006, 213/1075 pacjentów w grupie DCarbH (TCH), 221/1074 pacjentów w grupie AC  DH (AC  TH) oraz 217/1073 pacjentów w grupie AC→D (AC  T) charakteryzowało się stanem ogólnym wg Karnofsky’ego ≤90 (80 lub 90). W tej podgrupie pacjentów nie stwierdzono korzyści pod względem przeżycia wolnego od choroby (disease-free survival, DFS) (współczynnik ryzyka = 1,16, 95% CI [0,73, 1,83] dla DCarbH (TCH) versus AC  D (AC  T); współczynnik ryzyka 0,97, 95% CI [0,60, 1,55] dla AC  DH (AC  TH) versus AC  D).

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowo retrospektywna analiza eksploracyjna została przeprowadzona na danych z analizy łączonej (ang. JA - joint analysis) badań klinicznych NSABP B-31/NCCTG N9831 * i BCIRG006 zdarzeń przeżycia bez progresji choroby (DFS) i objawowych incydentów sercowych, wyniki podsumowano w tabeli10: Tabela 10: Wyniki retrospektywnej analizy eksploracyjnej przeprowadzonej na podstawie analizy łącznej badań klinicznych NSABP B-31/NCCTG N9831 * oraz BCIRG006 dotyczące czasu przeżycia bez objawów choroby oraz objawowych zdarzeń sercowych

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	ACPH(vs. ACP) (NSABP B-31 i NCCTG N9831) *	ACDH(vs. ACD) (BCIRG 006)	DCarbH (vs. ACD) (BCIRG 006)
Pierwotna analiza skuteczności Współczynnik ryzyka w zakresie DFS(95% CI)wartość p	0,48(0,39, 0,59) p<0,0001	0,61(0,49, 0,77)p< 0,0001	0,67(0,54, 0,83) p=0,0003
Długoterminowa analiza skuteczności** Współczynnik ryzyka w zakresie DFS(95 % CI)wartość p	0,61(0,54, 0,69) p<0,0001	0,72(0,61, 0,85) p<0,0001	0,77(0,65, 0,90) p=0,0011
Analiza retrospektywna eksploracyjna Współczynnik ryzyka w zakresie DFS i objawowych incydentów sercowych wdługoterminowej obserwacji**(95% CI)	0,67(0,60, 0,75)	0,77(0,66, 0,90)	0,77(0,66, 0,90)

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

A: doksorubicyna; C: cyklofosfamid; P: paklitaksel; D: docetaksel; Carb: karboplatyna; H: trastuzumab, CI – przedział ufności * W chwili ostatecznej analizy dla DFS. Mediana długości czasu obserwacji wyniosła 1,8 roku w ramieniu AC→P i 2,0 lata w ramieniu AC→PH ** Mediana czasu trwania długoterminowej obserwacji dla połączonej analizy badań klinicznych wyniosła 8,3 roku (zakres: 0,1 to 12,1) dla ramienia AC→PH oraz 7,9 roku (zakres : 0,0 to 12,2) dla ramienia AC; Mediana czasu trwania długoterminowej obserwacji w badaniu BCIRG 006 wyniosła 10,3 roku zarówno w ramieniu AC→D (zakres: 0,0-12,6 roku) jak i w ramieniu DCarbH (zakres: 0,0-13,1 roku) oraz 10,4 roku w ramieniu AC→DH (zakres: 0,0-12,7 roku) Wczesny rak piersi - (leczenie neoadjuwantowe-adjuwantowe) Postać dożylna Dotychczas nie są dostępne wyniki, które porównują skuteczność produktu Herceptin podawanego w skojarzeniu z chemioterapią w terapii adjuwantowej z uzyskanymi w terapii neo- adjuwantowej/adjuwantowej.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W terapii neoadjuwantowej-adjuwantowej, wieloośrodkowe randomizowane badanie MO16432, zostało zaprojektowane w celu oceny skuteczności klinicznej jednoczesnego stosowania produktu Herceptin z chemioterapią neoadjuwantową z zastosowaniem antracyklin i taksanów i następnie uzupełniającego zastosowania Herceptin, do łącznej długości leczenia przez 1 rok. Do badania włączano pacjentów z nowo rozpoznaną miejscowo zaawansowaną chorobą (stopień III) lub zapalnym rakiem piersi. Pacjenci z HER2 + guzami byli randomizowani do grupy otrzymującej chemioterapię neoadjuwantową stosowaną równocześnie z neoadjuwantowo-adjuwantowo stosowanym lekiem Herceptin, lub samej chemioterapii neoadjuwantowej. W badaniu MO16432 produkt Herceptin (dawka nasycająca 8 mg/kg, następnie dawka podtrzymująca 6 mg/kg co trzy tygodnie) podawany był równocześnie z 10 cyklami chemioterapii neoadjuwantowej w następującej kolejności:  Doksorubicyna 60 mg/m 2 i paklitaksel 150 mg/m 2 podawane co 3 tygodnie przez 3 cykle, następnie  Paklitaksel 175 mg/m 2 podawany co 3 tygodnie przez 4 cykle, następnie  CMF w dniu 1.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

i 8. co 4 tygodnie przez 3 cykle Następnie, po zabiegu operacyjnym  dodatkowe cykle adjuwantowe produktu Herceptin (do ukończenia 1 roku terapii) Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu MO16432 przedstawiono w Tabeli 11. Mediana czasu obserwacji w grupie przyjmującej produkt Herceptin wyniosła 3,8 lat. Tabela 11: Wyniki badań skuteczności w badaniu MO16432

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Chemioterapia + Herceptin (n=115)	Sama chemioterapia (n=116)
Przeżycie wolne od zdarzenia			Współczynnik
			ryzyka
			(95% CI)
Liczba pacjentów ze	46	59	0,65 (0,44, 0,96)
zdarzeniem			p=0,0275
Całkowita odpowiedź	40%	20,7%	P=0,0014
patologiczna* (95% CI)	(31,0, 49,6)	(13,7, 29,2)
Przeżycie całkowite			Współczynnik
			ryzyka
Liczba pacjentów ze			(95% CI)
zdarzeniem	22	33	0,59 (0,35, 1,02)
			p=0,0555

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

* definiuje się, jako brak jakiegokolwiek raka inwazyjnego zarówno w piersi jak i węzłach pachowych Bezwzględna korzyść w postaci 3-letniego przeżycia wolnego od zdarzeń została oszacowana na 13 punktów procentowych (65 % w porównaniu do 52 %) na korzyść grupy otrzymującej produkt Herceptin. Postać podskórna Badanie BO22227 zostało zaprojektowane w celu wykazania równoważności leczenia produktem Herceptin podawanego podskórnie względem produktu Herceptin podawanego dożylnie na podstawie pierwszorzędowych punktów końcowych PK i skuteczności (odpowiednio C trough trastuzumabu przed dawką cyklu 8 i współczynnik pCR podczas zabiegu radykalnego). Ogółem 595 pacjentów z HER2- dodatnim operacyjnym lub miejscowo zaawansowanym rakiem piersi (w tym zapalnym rakiem piersi) przyjmowało 8 cykli produktu Herceptin podawanego dożylnie lub produktu Herceptin podawanego podskórnie jednocześnie z chemioterapią (4 cykle docetakselu, 75 mg/m 2 we wlewie dożylnym, a następnie FEC([5-fluorouracyl, 500 mg/m 2 ; epirubicynę, 75 mg/m 2 , cyklofosfamid, po 500 mg/m 2 w bolusie lub wlewie dożylnym]), a następnie byli poddani leczeniu operacyjnemu i kontynuowali leczenie z użyciem produktu Herceptin podawanego dożylnie lub produktu Herceptin podawanego podskórnie wg randomizacji początkowej przez dodatkowe 10 cykli przez 1 rok leczenia.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności, pCR, zdefiniowanego jako brak inwazyjnych komórek nowotworowych w piersi, uzyskano wskaźniki 40,7% (95% CI: 34,7; 46,9) w grupie przyjmującej produkt Herceptin dożylnie oraz 45,4% (95% CI: 39,2%; 51,7%) w grupie przyjmującej produkt Herceptin podskórnie; różnica wynosiła 4,7 punktów procentowych na korzyść produktu Herceptin podawanego podskórnie. Dolna granica jednostronnego 97,5% przedziału ufności dla różnicy w zakresie wskaźników pCR wynosiła -4,0, wykazując równoważność produktu Herceptin podawanego podskórnie dla punktu końcowego. Tabela 12 Podsumowanie całkowitej odpowiedzi patomorfologicznej (pCR)

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Herceptin IV (N = 263)	Herceptin SC (N=260)
pCR (brak inwazyjnych komórek nowotworowych w piersi)	107 (40,7%)	118 (45,4%)
Nieodpowiadający na leczenie	156 (59,3%)	142 (54,6%)
Dokładnie 95% CI dla współczynnika pCR*	(34,7; 46,9)	(39,2; 51,7)
Różnica w pCR (SC minus IV ramię)	4,70
Dolna granica jednostronna 97,5% CI dla różnic wpCR**	-4,0

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

*przedział ufności dla jednej próbki dwumianowej metodą Pearson-Clopper **Korekta ciągłości Anderson i Hauck (1986) została użyta w obliczeniach Analizy z długoterminową medianą okresu obserwacji przekraczającą 40 miesięcy potwierdziły nie mniejszą skuteczność Herceptin w formie podskórnej wobec produktu Herceptin w formie dożylnej wraz z porównywalnymi wynikami EFS i OS (w ramieniu z produktem Herceptin w formie dożylnej 3-letni odsetek EFS wyniósł 73% wobec 76% w ramieniu z Herceptin w formie podskórnej, oraz w ramieniu z produktem Herceptin w formie dożylnej 3-letni odsetek OS wyniósł 90% wobec 92% w ramieniu z produktem Herceptin w formie podskórnej). Informacje dotyczące równoważności punktu końcowego PK, wartość C trough trastuzumabu w stanie równowagi na końcu cyklu 7, znajdują się w punkcie

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W badaniu fazy III BO22227 porównywano właściwości farmakokinetyczne trastuzumabu w dawce wynoszącej 600 mg podawanej co trzy tygodnie podskórnie do postaci podawanej dożylnie (dawka nasycająca 8 mg/kg, dawka podtrzymująca 6 mg/kg co trzy tygodnie). Dane farmakokinetyczne dla pierwszorzędowego punktu końcowego, C min przed podaniem dawki w cyklu 8 wykazały równoważność PK dla produktu leczniczego Herceptin podawanego podskórnie względem grupy, w której Herceptin podawano dożylnie, po skorygowaniu wyników z uwzględnieniem masy ciała. Średnie wartości C trough podczas neoadjuwantowej fazy leczenia przed podaniem dawki w cyklu 8, były wyższe w grupie przyjmującej Herceptin podskórnie (78,7µg/ml) niż w grupie przyjmującej Herceptin dożylnie (57,8µg/ml). Podczas adjuwantowej fazy leczenia, przed podaniem dawki w cyklu 13 średnie obserwowane wartości C trough w grupie przyjmującej Herceptin podskórnie i grupie przyjmującej Herceptin dożylnie wynosiły odpowiednio 90,4 µg/ml i 62,1 µg/ml.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie obserwowanych danych w badaniu BO22227 stan stacjonarny dla postaci dożylnej został osiągnięty w cyklu 8. Przy formie podskórnej produktu Herceptin, stężenia w stanie stacjonarnym w przybliżeniu ustalały się po dawce podanej w 7 cyklu (dawka przed cyklem 8) z małym wzrostem stężenia (<15%) do cyklu 13. Wartość średnia C trough przed podaniem podskórnym w cyklu 18 wyniosła 90,7 µg/ml i była zbliżona do wartości w cyklu 13, co sugeruje brak dalszego wzrostu po cyklu 13. Mediana T max po podaniu podskórnym wynosiła około 3 dni z wysoką zmiennością międzyosobniczą (zakres 1–14 dni). Wartość średnia C max była zgodnie z oczekiwaniami niższa w przypadku podskórnej postaci Herceptin (149 μg/ml) w porównaniu z grupą otrzymującą postać dożylną (wartość po wlewie: 221 μg/ml). Średnia wartość AUC 0-21 po podaniu dawki w cyklu 7 w przypadku podawanej podskórnej postaci produktu Herceptin była około 10% wyższa niż w przypadku postaci produktu Herceptin podawanej dożylnie; średnie wartości AUC wynosiły odpowiednio 2268 µg/ml•dobę i 2056 µg/ml•dobę.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wartość AUC 0-21 w cyklu 12 (adjuwant) w przypadku produktu Herceptin do podawania podskórnego była o około 20% wyższa niż w przypadku postaci podawanej dożylnie; średnie wartości wynosiły odpowiednio 2610 µg/ml•dobę i 2179 µg/ml•dobę. Ze względu na znaczący wpływ masy ciała na eliminację trastuzumabu i stosowanie stałej dawki w przypadku podania podskórnego różnica w narażeniu pomiędzy postacią podawaną podskórnie a postacią dożylną była zależna od masy ciała: w przypadku pacjentów o wadze <51 kg średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była o około 80% wyższa po podaniu podskórnym niż po podaniu dożylnym, natomiast w grupie o najwyższej masie ciała (>90 kg) wartość AUC była o 20% niższa po podaniu podskórnym niż po podaniu dożylnym. Populacyjny farmakokinetyczny model z równoległą liniową i nieliniową eliminacją z kompartmentu centralnego został skonstruowany przy użyciu zbiorczych danych farmakokinetycznych dla Herceptin SC i Herceptin IV pochodzących z badania III fazy BO22227 opisujących obserwowane stężenia farmakokinetyczne po podaniu Herceptin IV i Herceptin SC u pacjentów z EBC.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Biodostepność trastuzumabu podawanego w formie podskórnej oszacowano na poziomie 77,1% a stałą współczynnika absorbcji pierwszego podania oszacowano na 0,4 dnia-1. Klirens liniowy wynosił 0,111 l/dzień a objętość kompartmentu centralnego (V c ) 2,91 l. Wartość parametru Michaelis-Menten wynosiła 11,9 mg/dzień i 33,9 µg/ml odpowiednio dla V max i K m. Masa ciała i poziom aminotransferazy asparaginianowej (SGPT/ALT) w surowicy wykazywały istotny statystycznie wpływ na farmakokinetykę, chociaż symulacje wykazały, że nie jest konieczna zmiana dawkowania trastuzumabu u pacjentów z EBC. Populacyjne przewidywane farmakokinetyczne wartości ekspozycji (mediana od 5-ego - 95-ego percentyla) dla schematów dawkowania produktu Herceptin SC u pacjentów z EBC przedstawiono w tabeli 13. Tabela 13 Populacyjne przewidywane farmakokinetyczne wartości ekspozycji (mediana od 5-ego - 95-ego percentyla) w trzytygodniowym schemacie dawkowania produktu Herceptin SC 600mg u pacjentów z EBC

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pierwotny typ nowotworu i schemat dawkowania	Cykl	N	Cmin (µg/ml)	Cmax (µg/ml)	AUC0-21dni(µg.dzień/ml)
EBC 600 mgHerceptin SC co trzy tygodnie	Cykl 1	297	28,2(14,8 – 40,9)	79,3(56,1 - 109)	1065(718 - 1504)
Cykl 7 (stan równowagi)	297	75,0(35,1 - 123)	149(86,1 - 214)	2337(1258 - 3478)

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja trastuzumabu Okres eliminacji trastuzumabu był oceniany w czasie podania podskórnego przy użyciu farmakokinetycznego modelu populacyjnego. Wyniki tych symulacji wskazują, że co najmniej 95% pacjentów osiąga stężenia poniżej <1 μg/ml (około 3% przewidywanej populacji osiagnie C min , ss a 97% wyeliminuje lek) w ciągu 7 miesięcy.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Herceptin w formie dożylnej W badaniach w ciągu 6 miesięcy podawania nie obserwowano ostrej, czy związanej z wielokrotną dawką toksyczności, ani też toksycznego wpływu na reprodukcję w teratologii, na płodność kobiet, czy też późnej toksyczności ciążowej/w badaniach transportu łożyskowego. Produkt Herceptin nie jest genotoksyczny. Badanie trehalozy, głównej substancji pomocniczej, nie ujawniło żadnej toksyczności. Nie przeprowadzano długoterminowych badań na zwierzętach, dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego produktu Herceptin, ani określających wpływu na płodność u mężczyzn. Herceptin w formie podskórnej Przeprowadzono badanie na królikach z zastosowaniem pojedynczej dawki i 13-tygodniowe badanie toksyczności na małpach Cynomolgus z zastosowaniem dawek wielokrotnych. Celem badania na królikach była analiza tolerancji po podaniu miejscowym.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie 13-tygodniowe przeprowadzono w celu potwierdzenia, że zmiana drogi podania produktu i zastosowanie nowatorskiej substancji pomocniczej, rekombinowanej ludzkiej hialuronidazy (rHuPH20), nie miały wpływu na bezpieczeństwo produktu Herceptin. Produkt Herceptin podawany podskórnie był dobrze tolerowany zarówno miejscowo, jak i ogólnoustrojowo. Hialuronidaza występuje w większości tkanek organizmu ludzkiego. Dane niekliniczne dotyczące rekombinowanej hialuronidazy ludzkiej nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi w oparciu o konwencjonalne badania toksyczności wielokrotnych dawek z uwzględnieniem punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa farmakologicznego. Badania toksyczności reprodukcyjnej z użyciem enzymu rHuPH20 wykazały działanie toksyczne dla zarodka i płodu u myszy przy wysokim narażeniu ogólnoustrojowym, jednak nie stwierdzono w nich potencjału teratogennego.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rekombinowana ludzka hialuronidaza (rHuPH20) L-histydyna Jednowodny chlorowodorek L-histydyny  ,  -trehalozy dwuwodzian L-metionina Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkt Herceptin podawany podskórnie jest gotowym do użycia roztworem, którego nie należy mieszać ani rozcieńczać z innymi produktami. Nie obserwowano niezgodności między produktem Herceptin w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych, a strzykawkami z polipropylenu lub poliwęglanu, igłami transferowymi i iniekcyjnymi ze stali nierdzewnej oraz korkami Luer z polietylenu. 6.3 Okres ważności 21 miesięcy Po przeniesieniu produktu leczniczego z fiolki do strzykawki zachowuje on stabilność fizyczną i chemiczną przez 28 dni w temperaturze 2˚C − 8˚C oraz przez 6 godzin (łączny czas przebywania produktu w fiolce i w strzykawce) w temperaturze otoczenia (maks. 30˚C) w rozproszonym świetle dziennym.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

Ze względu na fakt, iż produkt Herceptin nie zawiera żadnych środków bakteriobójczych, z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy zużyć natychmiast. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C–8˚C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Po wyjęciu z lodówki należy podać lek Herceptin podskórnie w ciągu 6 godzin; produktu nie należy przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Informacje dotyczące przechowywania produktu leczniczego po otwarciu zawiera punkt 6.3 i 6.6. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Jedna fiolka o objętości 6 ml wykonana za szkła typu I, przezroczysta, z korkiem z gumy butylowej powlekanym warstwą fluoro-żywicy, zawierająca 5 ml (600 mg trastuzumabu). Każde opakowanie zawiera jedną fiolkę.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed podaniem produktu Herceptin należy sprawdzić wzrokowo, czy przygotowany produkt nie zawiera żadnych widocznych cząstek i czy nie zmienił zabarwienia. Produkt Herceptin podawany podskórnie jest przeznaczony do jednorazowego użytku. Ze względu na fakt, iż produkt Herceptin nie zawiera żadnych środków bakteriobójczych, z mikrobiologicznego punktu widzenia lek powinien być zużyty natychmiast. W przypadku, gdy lek nie zostanie wykorzystany natychmiast przygotowanie powinno mieć miejsce w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych. Po przeniesieniu roztworu do strzykawki zaleca się zabezpieczenie igły w celu uniknięcia wysychania roztworu w igle, tym samym pogarszając jakość leku. Igłę do zastrzyków podskórnych należy zamocować na strzykawce bezpośrednio przed podaniem leku po skorygowaniu objętości leku do 5 ml.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kadcyla 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Kadcyla 160 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kadcyla 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka z proszkiem do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 100 mg koniugatu trastuzumab emtanzyna. Po rozpuszczeniu jedna fiolka z 5 mL roztworu zawiera 20 mg/ml koniugatu trastuzumab emtanzyna (patrz punkt 6.6). Kadcyla 160 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka z proszkiem do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 160 mg koniugatu trastuzumab emtanzyna. Po rozpuszczeniu jedna fiolka z 8 mL roztworu zawiera 20 mg/ml koniugatu trastuzumab emtanzyna (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Trastuzumab emtanzyna jest koniugatem przeciwciała z lekiem, który zawiera trastuzumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1 wytwarzane w hodowli zawiesiny komórek ssaczych (komórki jajnika chomika chińskiego), związane kowalencyjnie z DM1, inhibitorem mikrotubul, poprzez stabilny łącznik tioeterowy MCC (4-[N-maleimidometylo] cykloheksano-1-karboksylan). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały lub prawie biały proszek liofilizatu.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Wczesne stadium raka piersi (EBC – Early Breast Cancer) Produkt leczniczy Kadcyla, stosowany w monoterapii, jest wskazany w adiuwantowym leczeniu dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi we wczesnym stadium, u których występuje inwazyjna choroba resztkowa w piersi i (lub) przerzuty w węzłach chłonnych, po przedoperacyjnej terapii zawierającej taksoid i lek anty-HER2. Rak piersi z przerzutami (MBC – Metastatic Breast Cancer) Produkt leczniczy Kadcyla, stosowany w monoterapii, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim, nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi, poddanych wcześniej terapii trastuzumabem i taksoidem, w połączeniu lub oddzielnie. Pacjenci:  po wcześniejszym leczeniu z powodu miejscowo zaawansowanej lub uogólnionej postaci choroby lub  u których wystąpił nawrót choroby w trakcie lub przed upływem sześciu miesięcy od zakończenia leczenia uzupełniającego.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Kadcyla powinien być przepisywany przez lekarza i podawany w infuzji dożylnej pod nadzorem personelu medycznego, który ma doświadczenie w leczeniu chorych na nowotwory (np. przygotowanego do leczenia reakcji alergicznych/anafilaktycznych na wlew oraz w warunkach zapewniających pełny i natychmiastowy dostęp do sprzętu niezbędnego do przeprowadzenia resuscytacji (patrz punkt 4.4)). Pacjenci otrzymujący koniugat trastuzumab emtanzyna powinni mieć HER2-dodatniego raka - wynik 3 + w badaniu immunohistochemicznym (IHC) lub stosunek ≥ 2,0 w badaniu hybrydyzacji in situ (ISH) lub w badaniu fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH). Badania te należy wykonać za pomocą testów do diagnostyki in vitro (ang. In Vitro Diagnostic - IVD) z oznaczeniem CE. W przypadku niedostępności testu CE IVD badanie należy wykonać za pomocą innego zwalidowanego testu.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

W celu uniknięcia błędów w podawaniu produktu leczniczego ważne jest, aby sprawdzić etykietę fiolki, w celu upewnienia się, że przygotowanym i podawanym produktem leczniczym jest Kadcyla (trastuzumab emtanzyna), a nie inny produkt leczniczy zawierający trastuzumab (np. trastuzumab lub trastuzumab derukstekan). Dawkowanie Zalecaną dawką koniugatu trastuzumab emtanzyna jest 3,6 mg/kg masy ciała podawane w formie wlewu dożylnego co 3 tygodnie (cykl 21-dniowy). Dawkę początkową należy podać w 90-minutowym wlewie dożylnym. Pacjenci powinni być obserwowani w trakcie infuzji i przez co najmniej 90 minut po pierwszym wlewie, gdyż może wystąpić gorączka, dreszcze lub inne reakcje związane z infuzją. Należy ściśle monitorować miejsce wkłucia ze względu na możliwość podskórnego przenikania produktu leczniczego podczas podawania. Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki opóźnionego uszkodzenia lub martwicy naskórka po wynaczynieniu (patrz punkt 4.4 i 4.8).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Jeśli wcześniejszy wlew produktu był dobrze tolerowany, kolejne dawki koniugatu trastuzumab emtanzyna można podawać w 30-minutowych wlewach. Pacjenci powinni być obserwowani w trakcie infuzji i przez co najmniej 30 minut po jej zakończeniu. Szybkość wlewu koniugatu trastuzumab emtanzyna należy zmniejszyć lub przerwać go, jeśli u pacjenta wystąpią objawy związane z infuzją (patrz punkty 4.4 i 4.8). W przypadku zagrażających życiu reakcji na wlew należy zakończyć terapię koniugatem trastuzumab emtanzyna. Czas trwania leczenia Wczesne stadium raka piersi (EBC – Early Breast Cancer) Pacjenci powinni otrzymywać leczenie łącznie przez 14 cykli, chyba, że nastąpi nawrót choroby lub niemożliwe do opanowania działania toksyczne. Rak piersi z przerzutami (MBC – Metastatic Breast Cancer) Pacjenci powinni otrzymywać leczenie do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do opanowania działań toksycznych.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Modyfikacja dawki Postępowanie w przypadku objawowych działań niepożądanych może wiązać się z okresowym przerwaniem terapii, zmniejszeniem dawki lub zakończeniem leczenia koniugatem trastuzumab emtanzyna, jak podano w wytycznych zawartych w tekście i tabelach 1. i 2. Nie należy zwiększać dawki koniugatu trastuzumab emtanzyna po jej redukcji. Tabela 1 Schemat redukcji dawki

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Schemat redukcji dawki(Dawka początkowa wynosi 3,6 mg/kg)	Zredukowana dawka
Pierwsze zmniejszenie dawki	3 mg/kg
Drugie zmniejszenie dawki	2,4 mg/kg
Konieczne dalsze zmniejszenie dawki	Przerwać leczenie

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Tabela 2 Zasady modyfikacji dawki

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Modyfikacje dawki u pacjentów z EBC
Działanie niepożądane	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
Małopłytkowość	Stopień 2.–3. w dniu wyznaczonego podania leku (25 000 do < 75 000/mm3)	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy liczba płytek krwi zwiększy się do stopnia  1. (≥ 75 000/mm3), a następnie stosować dawkę na tym samym poziomie. Jeśli u pacjenta konieczne jest dwukrotne opóźnienie podania leku z powodu małopłytkowości, należy rozważyć zmniejszenie dawki o jeden poziom.
Stopień 4. w dowolnym momencie< 25 000/mm3	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy liczba płytek krwi zwiększy się do stopnia  1. (≥ 75 000/mm3), a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom.
Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)	Stopień 2.-3.(> 3,0 do ≤ 20  GGN w dniu wyznaczonego podania leku	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy AlAT zmniejszy się do stopnia ≤ 1., a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom.
Stopień 4.(> 20  GGN w dowolnym momencie)	Zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.
Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)	Stopień 2.(> 3,0 do ≤ 5  GGN w dniu wyznaczonego podania leku )	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy AspAT zmniejszy się do stopnia ≤ 1., a następnie stosować dawkę na tym samym poziomie.
Stopień 3.(> 5 do ≤ 20  GGN w dniu wyznaczonego podania leku )	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy AspAT zmniejszy się do stopnia ≤ 1., a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom.
Stopień 4.(> 20  GGN w dowolnym momencie)	Zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Modyfikacje dawki u pacjentów z EBC
Hiperbilirubinemia	TBILI> 1,0 do ≤ 2,0  GGN w dniu wyznaczonego podania leku	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy stężenie bilirubiny całkowitej zmniejszy się do ≤ 1,0 × GGN, a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom.
TBILI> 2  GGN w dowolnym momencie	Zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.
Polekowe uszkodzeniewątroby (DILI)	Aminotransferazy w surowicy > 3 x GGN i jednocześnie bilirubina całkowita > 2  GGN	Definitywnie zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna przy braku innej prawdopodobnej przyczyny wzrostu stężenia enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny, np. przerzutów do wątroby lub jednocześnie przyjmowanych leków.
Guzkowy przerost regeneracyjny (NRH)	Wszystkie stopnie nasilenia	Definitywnie zakończyć leczeniekoniugatem trastuzumab emtanzyna.
Zaburzenia czynnościlewej komory serca	LVEF < 45%	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna.Powtórzyć ocenę LVEF w ciągu 3 tygodni. Jeśli wartość LVEF < 45% potwierdzi się, zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.
LVEF 45% do < 50%, przy czym zmniejszenie wynosi ≥ 10 punktów procentowych względem wartości wyjściowej*	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna.Powtórzyć ocenę LVEF w ciągu 3 tygodni. Jeśli LVEF nadal wynosi < 50% i nie wróciła do wartości mieszczących się w zakresie <10 punktów procentowych względem wartości wyjściowej, należy zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.
LVEF 45% do < 50%, przy czym zmniejszenie wynosi < 10 punktów procentowych względem wartości wyjściowej*	Kontynuować leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.Powtórzyć ocenę LVEF w ciągu 3tygodni.
LVEF ≥ 50%	Kontynuować leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.
Neuropatia obwodowa	Stopień 3.- 4.	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu ustąpienia neuropatii obwodowej do stopnia  
Niewydolność serca	Objawowa CHF,LVSD stopnia 3.- 4. lubniewydolność serca stopnia 3.- 4. lub niewydolność serca stopnia 2., której towarzyszy LVEF < 45%	Zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Modyfikacje dawki u pacjentów z EBC
Toksyczny wpływ na płuca	Śródmiąższowa choroba płuc(ILD) lub zapalenie płuc	Definitywnie zakończyć leczeniekoniugatem trastuzumab emtanzyna.
Zapalenie płuc spowodowane radioterapią	Stopień 2.	Zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna, jeśli zdarzenie nie ustąpi pod wpływem standardowego leczenia.
Stopień 3.– 4.	Zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Modyfikacje dawki u pacjentów z MBC
Działanie niepożądane	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
Małopłytkowość	Stopień 3.(25 000 do  50 000/mm3)	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy liczba płytek krwi zwiększy się do stopnia  1. (≥ 75 000/mm3), a następnie stosować dawkę na tym samym poziomie.
Stopień 4. 25 000/mm3)	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy liczba płytek krwi zwiększy się do stopnia  1. (≥ 75 000/mm3), a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom.
Zwiększenie aktywności aminotransferaz (AspAT/AlAT)	Stopień 2.( 2,5 do ≤ 5  GGN)	Stosować dawkę na tym samym poziomie.
Stopień 3.( 5 do ≤ 20  GGN)	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy AspAT/AlAT zmniejszy się do stopnia ≤ 2., a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom.
Stopień 4.( 20  GGN)	Zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.
Hiperbilirubinemia	Stopień 2.( 1,5 do ≤ 3  GGN)	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy stężenie bilirubiny całkowitej zmniejszy się do stopnia ≤ 1., a następnie stosować dawkę na tym samym poziomie.
Stopień 3.( 3 do ≤ 10  GGN)	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy stężenie bilirubiny całkowitej zmniejszy się do stopnia ≤ 1., a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom.
Stopień 4.( 10  GGN)	Zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Modyfikacje dawki u pacjentów z MBC
Polekowe uszkodzeniewątroby (DILI)	Aminotransferazy w surowicy > 3 x GGN i jednocześnie bilirubina całkowita > 2 GGN	Definitywnie zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna przy braku innej prawdopodobnej przyczyny wzrostu stężenia enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny, np. przerzutów do wątroby lub jednocześnie przyjmowanych leków.
Guzkowy przerost regeneracyjny (NRH)	Wszystkie stopnie nasilenia	Definitywnie zakończyć leczeniekoniugatem trastuzumab emtanzyna.
Zaburzenia czynnościlewej komory serca	Objawowa CHF	Zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.
LVEF < 40%	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna.Powtórzyć ocenę LVEF w ciągu 3 tygodni. Jeśli wartość LVEF < 40% potwierdzi się, zakończyć leczeniekoniugatem trastuzumab emtanzyna.
LVEF 40% do ≤ 45%, przy czym zmniejszenie wynosi ≥ 10 punktów procentowych względem wartości wyjściowej	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna.Powtórzyć ocenę LVEF w ciągu 3tygodni. Jeśli wartość LVEF nie powróciła do wartości mieszczących się w zakresie 10 punktów procentowych od wartości wyjściowej, zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.
LVEF 40% do ≤ 45%, przy czym zmniejszenie wynosi < 10 punktów procentowych względem wartości wyjściowej	Kontynuować leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.Powtórzyć ocenę LVEF w ciągu 3tygodni.
LVEF > 45%	Kontynuować leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.
Neuropatia obwodowa	Stopień 3.-4.	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu ustąpienia neuropatii obwodowej do stopnia  
Toksyczność płucna	Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)lub zapalenie płuc	Definitywnie zakończyć leczeniekoniugatem trastuzumab emtanzyna.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

AlAT  aminotransferaza alaninowa; AspAT  aminotransferaza asparaginianowa, CHF = zastoinowa niewydolność serca, LVEF  frakcja wyrzutowa lewej komory, LVSD  zaburzenia czynności skurczowej lewej komory, TBILI = bilirubina całkowita, GGN  górna granica normy * Przed rozpoczęciem leczenia koniugatem trastuzumab emtanzyna. Opóźnienie lub pominięcie podania W przypadku pominięcia podania planowanej dawki, należy ją podać tak szybko, jak to możliwe; nie czekając do następnego cyklu. Schemat podawania należy skorygować w celu utrzymania 3- tygodniowego odstępu pomiędzy dawkami. Następną dawkę należy podać zgodnie z podanymi wyżej zaleceniami dotyczącymi dawkowania. Neuropatia obwodowa Terapię koniugatem trastuzumab emtanzyna należy czasowo przerwać u chorych, u których stwierdzono neuropatię obwodową w stopniu 3. lub 4., aż do momentu uzyskania stopnia ≤ 2.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

W przypadku wznowienia terapii można rozważyć redukcję dawki zgodnie z postępowaniem przedstawionym w schemacie redukcji dawki (patrz tabela 1). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie wymaga się dostosowania dawki u pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Nie ma wystarczających danych, pozwalających na określenie bezpieczeństwa i skuteczności terapii u pacjentów w wieku ≥75 lat ze względu na ograniczoną liczbę danych w tej podgrupie chorych. Jednak w przypadku chorych w wieku ≥ 65 lat analiza podgrupy 345 pacjentów z badania MO28231 wykazuje tendencję do częstszego występowania działań niepożądanych stopnia 3., 4. i 5., ciężkich działań niepożądanych i zdarzeń prowadzących do przerwania lub wstrzymania stosowania leku, ale z podobną częstością występowania działań niepożądanych stopnia 3. i wyższego sklasyfikowanych jako związane z lekiem.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Populacyjne dane farmakokinetyczne wskazują, że wiek nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę koniugatu trastuzumab emtanzyna (patrz punkt: 5.1 i 5.2). Niewydolność nerek Nie wymaga się dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Ze względu na brak wystarczających danych, nie można określić potencjalnej konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, dlatego należy dokładnie monitorować chorych z ciężką niewydolnością nerek. Niewydolność wątroby Nie wymaga się dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. Trastuzumab emtanzyna nie był badany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Należy zachować ostrożność podczas terapii pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na znaną hepatotoksyczność zaobserwowaną w trakcie leczenia koniugatem trastuzumab emtanzyna (patrz sekcja 4.4 i 5.2).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, gdyż w tej populacji nie stwierdza się raka piersi. Sposób podawania Produkt leczniczy Kadcyla jest przeznaczony do podawania dożylnego. Trastuzumab emtanzyna powinien zostać rozpuszczony i rozcieńczony przez personel medyczny i podany w formie wlewu dożylnego. Nie wolno podawać leku w szybkim wstrzyknięciu lub w bolusie. Instrukcja dotycząca rozpuszczania i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, nazwa handlowa i numer serii podawanego produktu powinny być czytelnie wpisane (lub określone) w dokumentacji pacjenta. W celu uniknięcia błędów w podawaniu produktu leczniczego ważne jest, aby sprawdzić etykietę fiolki, w celu upewnienia się, że przygotowanym i podawanym produktem leczniczym jest Kadcyla (trastuzumab emtanzyna), a nie inny produkt leczniczy zawierający trastuzumab (np. trastuzumab lub trastuzumab derukstekan). Małopłytkowość Małopłytkowość, czyli zmniejszenie liczby płytek krwi, była częstym powikłaniem obserwowanym w trakcie terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna i była najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do zakończenia terapii, zmniejszenia dawki oraz wstrzymania leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych częstość występowania oraz nasilenie małopłytkowości były większe u pacjentów pochodzenia azjatyckiego (patrz punkt 4.8). Zaleca się monitorowanie liczby płytek krwi przed podaniem każdej dawki koniugatu trastuzumab emtanzyna. Pacjenci z małopłytkowością (≤ 100 000/mm 3 ) oraz pacjenci stosujący leczenie przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, heparynę, heparyny drobnocząsteczkowe) powinni być ściśle monitorowani podczas terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna. Nie badano koniugatu trastuzumab emtanzyna u pacjentów z liczbą płytek krwi ≤ 100 000/mm 3 przed rozpoczęciem terapii. W przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi do poziomu odpowiadającemu małopłytkowości stopnia 3. lub większego (< 50 000/mm 3 ) nie należy stosować koniugatu trastuzumab emtanzyna do momentu powrotu liczby płytek krwi do stopnia 1. (≥ 75 000/mm 3 ) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Krwotok W związku z leczeniem koniugatem trastuzumab emtanzyna zgłaszano przypadki zdarzeń krwotocznych, w tym krwotoku w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, układu oddechowego i przewodu pokarmowego. Niektóre z tych zdarzeń związanych z krwawieniem zakończyły się zgonem. W niektórych spośród obserwowanych przypadków u pacjentów występowała małopłytkowość lub otrzymywali oni również leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe; w innych przypadkach nie stwierdzono znanych dodatkowych czynników ryzyka. Stosując te leki, należy zachować ostrożność i rozważyć dodatkowe monitorowanie, gdy ich jednoczesne użycie jest konieczne z przyczyn medycznych. Hepatotoksyczność W przeprowadzonych badaniach klinicznych z użyciem koniugatu trastuzumab emtanzyna wystąpiła hepatotoksyczność, przede wszystkim pod postacią bezobjawowego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (stopień 1.– 4.; patrz punkt 4.8).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie aktywności aminotransferaz było zasadniczo przemijające, osiągając największe nasilenie w 8. dobie po podaniu produktu leczniczego, a następnie obserwowano zmniejszenie do stopnia 1. lub ustąpienie tego efektu przed następnym cyklem. Stwierdzono również skumulowany wpływ na aminotransferazy (odsetek pacjentów z nieprawidłowościami dotyczącymi AlAT/AspAT w stopniu 1.–2. wzrastał w kolejnych cyklach). W większości przypadków u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz w ciągu 30 dni od podania ostatniej dawki koniugatu trastuzumab emtanzyna następowała poprawa w postaci zmniejszenia efektu do stopnia 1. lub powrotu do wartości prawidłowych (patrz punkt 4.8). U pacjentów poddanych terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna obserwowano ciężkie zaburzenia czynności wątroby i dróg żółciowych, w tym guzkowy przerost regeneracyjny (NRH) wątroby albo przypadki zgonów z powodu polekowego uszkodzenia wątroby.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na wystąpienie tych powikłań mogły mieć również choroby współistniejące i (lub) jednocześnie stosowane leki o znanym potencjale hepatotoksycznym. Czynność wątroby należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia oraz przed podaniem kolejnych dawek. Pacjenci z podwyższoną aktywnością AlAT (np. w związku z przerzutami do wątroby) przed rozpoczęciem leczenia mogą być predysponowani do uszkodzenia wątroby i większego ryzyka wystąpienia toksyczności wątrobowej w stopniu 3.–5. lub wystąpienia podwyższonych wyników prób wątrobowych. Informacje dotyczące zmniejszania dawki lub zakończenia terapii w wyniku zwiększenia aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy przedstawiono w punkcie 4.2. Przypadki guzkowego przerostu regeneracyjnego (NRH) wątroby rozpoznano, pobierając próbki biopsyjne wątroby u pacjentów leczonych koniugatem trastuzumab emtanzyna.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Guzkowy przerost regeneracyjny (NRH) jest rzadką chorobą wątroby charakteryzującą się rozległą, łagodną transformacją miąższu wątroby w małe guzki regeneracyjne; NRH może prowadzić do nadciśnienia wrotnego bez marskości. Rozpoznanie NRH można potwierdzić wyłącznie za pomocą badania histopatologicznego. Wystąpienie NRH należy wziąć pod uwagę u wszystkich chorych z klinicznymi objawami nadciśnienia wrotnego i (lub) obrazem podobnym do marskości wątroby widocznym w tomografii komputerowej (TK) wątroby, ale z prawidłową aktywnością aminotransferaz i bez innych cech marskości wątroby. W przypadku rozpoznania NRH należy przerwać terapię koniugatem trastuzumab emtanzyna. Koniugatu trastuzumab emtanzyna nie badano u pacjentów z aktywnością aminotransferaz w surowicy > 2,5  GGN lub stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5  GGN przed rozpoczęciem leczenia.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku aktywności aminotransferaz w surowicy > 3  GGN oraz jednocześnie stężenia bilirubiny całkowitej > 2  GGN należy zakończyć terapię koniugatem trastuzumab emtanzyna. Rozpoczynając leczenie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.2 i 5.2). Neurotoksyczność W badaniach klinicznych z użyciem koniugatu trastuzumab emtanzyna wystąpiły przypadki neuropatii obwodowej, głównie stopnia 1. i w większości czuciowej. Pacjentów z MBC z neuropatią obwodową stopnia  3. oraz pacjentów z EBC z neuropatią obwodową stopnia  2. przed rozpoczęciem leczenia wykluczono z udziału w badaniach klinicznych. Leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna u chorych z neuropatią obwodową stopnia 3. lub 4. należy tymczasowo przerwać do momentu ustąpienia objawów bądź zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤ 2. Chorych należy regularnie monitorować w celu wykrycia przedmiotowych i (lub) podmiotowych objawów neurotoksyczności.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności lewej komory U pacjentów poddanych terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności lewej komory. U chorych leczonych koniugatem trastuzumab emtanzyna obserwowano zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) < 40% i dlatego istnieje ryzyko wystąpienia objawowej zastoinowej niewydolności serca (CHF; patrz punkt 4.8). Do ogólnych czynników ryzyka powikłań kardiologicznych, w tym czynników poznanych w badaniach klinicznych z trastuzumabem stosowanym w ramach leczenia uzupełniającego, należą: starszy wiek (> 50 lat), początkowa niska wartość LVEF (<55%), niska wartość LVEF przed terapią paklitakselem lub po stosowaniu paklitakselu w leczeniu uzupełniającym, wcześniejsze lub jednoczesne stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych, wcześniejsza terapia antracyklinami oraz wysoki wskaźnik BMI (> 25 kg/m 2 ).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy wykonywać standardowe badania oceniające czynność serca (echokardiogram lub wielobramkową angiografię radioizotopową, MUGA) przed rozpoczęciem leczenia a także w regularnych odstępach czasu (np. co trzy miesiące) w trakcie terapii. W przypadku wystąpienia dysfunkcji lewej komory serca należy odroczyć podanie kolejnej dawki lub zakończyć terapię (patrz punkt 4.2). Do badań klinicznych włączano pacjentów z wyjściową wartością LVEF wynoszącą  50%. Z udziału w badaniach klinicznych wykluczono chorych z zastoinową niewydolnością serca, ciężkimi, wymagającymi leczenia zaburzeniami rytmu serca, zawałem mięśnia sercowego lub niestabilną dusznicą bolesną w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją lub z dusznością spoczynkową spowodowaną zaawansowaną chorobą nowotworową. W badaniu obserwacyjnym (BO39807) w warunkach rzeczywistych z udziałem pacjentów z przerzutowym rakiem piersi (MBC) z wyjściową wartością LVEF wynoszącą 40-49% obserwowano epizody spadku LVEF o > 10 punktów procentowych od wartości wyjściowej i/lub zastoinową niewydolność serca.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna u pacjentów z MBC ze zmniejszeniem LVEF można rozpocząć wyłącznie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka; w trakcie leczenia należy dokładnie monitorować czynność serca w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.8). Toksyczność płucna W badaniach klinicznych z użyciem koniugatu trastuzumab emtanzyna obserwowano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ILD), w tym zapalenia płuc; niektóre z nich prowadziły do ostrej niewydolności oddechowej lub zakończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Objawy obejmowały duszność, kaszel, zmęczenie i nacieki zapalne w płucach. Zaleca się zakończenie leczenia koniugatem trastuzumab emtanzyna u pacjentów, u których rozpoznano ILD lub śródmiąższowe zapalenie płuc, z wyjątkiem zapalenia płuc po radioterapii w leczeniu adiuwantowym, kiedy to leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna należy definitywnie zakończyć w przypadku zdarzenia stopnia ≥3. lub zdarzenia stopnia 2.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

niereagującego na standardowe leczenie (patrz punkt 4.2). U pacjentów z dusznością spoczynkową związaną z powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej, chorobami towarzyszącymi i u pacjentów otrzymujących jednocześnie radioterapię płuc może występować zwiększone ryzyko powikłań płucnych. Reakcje związane z wlewem Nie badano wpływu terapii koniugatu trastuzumab emtanzyna u pacjentów, u których przerwano leczenie trastuzumabem z powodu wystąpienia reakcji związanej z wlewem (IRR); nie zaleca się terapii tym produktem leczniczym w tej grupie pacjentów. Należy dokładnie obserwować pacjentów w celu wykrycia reakcji związanych z wlewem, zwłaszcza podczas pierwszego podania. Obserwowano reakcje związane z wlewem (w wyniku uwolnienia cytokin) charakteryzujące się wystąpieniem jednego lub więcej z podanych objawów: zaczerwienienie skóry, dreszcze, gorączka, duszność, niskie ciśnienie tętnicze, świszczący oddech, skurcz oskrzeli i tachykardia.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zazwyczaj nasilenie tych objawów nie było duże (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów objawy te ustępowały w ciągu kilku godzin lub jednego dnia po przerwaniu wlewu. Terapię koniugatem trastuzumab emtanzyna należy przerwać u pacjentów, u których wystąpiła ciężka reakcja związana z wlewem, aż do ustąpienia objawów. Ponowne włączenie terapii należy rozważyć na podstawie klinicznej oceny stopnia nasilenia reakcji. Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia reakcji związanych z infuzją zagrażających życiu (patrz punkt 4.2). Reakcje nadwrażliwości Nie badano wpływu terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna u pacjentów, u których przerwano leczenie trastuzumabem z powodu nadwrażliwości; nie zaleca się stosowania koniugatu trastuzumab emtanzyna u tych chorych. Pacjentów należy obserwować w celu wykrycia nadwrażliwości/reakcji alergicznych, których objawy mogą być takie same jak w przypadku reakcji związanej z wlewem.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych z użyciem koniugatu trastuzumab emtanzyna obserwowano ciężkie reakcje anafilaktyczne. Leki stosowane w przypadku takich reakcji, a także sprzęt ratowniczy, powinny być dostępne do natychmiastowego użycia. Jeśli wystąpi nadwrażliwość (z nasileniem reakcji podczas kolejnych wlewów), należy zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Wynaczynienie koniugatu trastuzumab emtanzyna podczas wstrzyknięcia dożylnego może spowodować miejscowy ból. Wyjątkowo mogą wystąpić przypadki nasilonych zmian w obrębie tkanek i martwica naskórka. Jeśli dojdzie do wynaczynienia, infuzję należy natychmiast zakończyć, a pacjenta należy regularnie badać, ponieważ martwica może wystąpić w ciągu kilku dni lub kilku tygodni po infuzji. Zawartość sodu w substancjach pomocniczych Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Wyniki badań dotyczących metabolizmu, przeprowadzone w warunkach in vitro w mikrosomach ludzkiej wątroby, wskazują, że DM1, składnik koniugatu trastuzumab emtanzyna, jest metabolizowany przede wszystkim przez enzym CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP3A5. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, klarytromycyny, atazanawiru, indynawiru, nefazodonu, nelfinawiru, rytonawiru, sakwinawiru, telitromycyny i worykonazolu) z koniugatem trastuzumab emtanzyna, ponieważ może to zwiększać stężenie DM1 i toksyczność. Należy rozważyć stosowanie alternatywnego produktu leczniczego, który nie hamuje lub hamuje w bardzo małym stopniu CYP3A4.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Interakcje

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, o ile to możliwe, należy rozważyć opóźnienie podania koniugatu trastuzumab emtanzyna, aż do momentu usunięcia inhibitorów CYP3A4 z krążenia (około 3 czasy półtrwania inhibitorów). Natomiast jeżeli jednocześnie stosuje się silny inhibitor CYP3A4, a terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna nie można opóźnić, w takich przypadkach należy ściśle monitorować pacjenta w celu wykrycia działań niepożądanych.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna oraz przez 7 miesięcy po podaniu ostatniej dawki koniugatu trastuzumab emtanzyna. Mężczyźni lub ich partnerki powinni również stosować skuteczne metody antykoncepcji. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania koniugatu trastuzumab emtanzyna u kobiet w ciąży. Trastuzumab, składnik koniugatu trastuzumab emtanzyna, może powodować uszkodzenie lub zgon płodu, jeśli zostanie podany kobiecie w ciąży. Po wprowadzeniu trastuzumabu do obrotu, u dzieci kobiet ciężarnych poddanych tej terapii stwierdzono przypadki małowodzia, niektóre z nich prowadzące do śmiertelnej hipoplazji płuc. Wyniki badań na zwierzętach z wykorzystaniem majtanzyny, ściśle powiązanym związkiem chemicznym tej samej klasy majtanzynoidu co DM1, sugerują, że DM1, cytotoksyczny składnik koniugatu trastuzumab emtanzyna, hamujący mikrotubule, może wykazywać działanie teratogenne i potencjalnie embriotoksyczne (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie zaleca się stosowania koniugatu trastuzumab emtanzyna u kobiet w ciąży. Kobiety przed zajściem w ciążę powinny zostać poinformowane o możliwości uszkodzenia płodu. Natomiast chore, które zaszły w ciążę, powinny natychmiast skontaktować się z lekarzem. Jeśli kobietę ciężarną poddaje się terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna, zaleca się ścisłe monitorowanie przez wielodyscyplinarny zespół. Karmienie piersią Nie ustalono, czy trastuzumab przenika do mleka matki. Ponieważ wiele produktów leczniczych przenika do mleka kobiecego i ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety powinny przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna. Pacjentki mogą rozpocząć karmienie piersią po 7 miesiącach od zakończeniu leczenia. Płodność Nie przeprowadzono badań z zakresu zaburzeń płodności i toksyczności rozwoju u chorych leczonych koniugatem trastuzumab emtanzyna.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Trastuzumab emtanzyna wywiera niewielki wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie ustalono znaczenia zgłaszanych działań niepożądanych, takich jak zmęczenie, bóle i zawroty głowy lub zaburzenie widzenia na prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn. Pacjenci, u których występują reakcje związane z wlewem (zaczerwienienie twarzy, napady dreszczy, gorączka, duszność, niskie ciśnienie krwi, świszczący oddech, skurcz oskrzeli lub częstoskurcz) nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do czasu ustąpienia tych objawów.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania koniugatu trastuzumab emtanzyna oceniono w badaniach klinicznych u 2 611 pacjentów z rakiem piersi. W populacji biorącej udział w tych badaniach: • najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (u > 0,5% pacjentów) były krwawienia, gorączka, małopłytkowość, duszność, ból brzucha, bóle mięśniowo-szkieletowe i wymioty • najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem koniugatu trastuzumab emtanzyna (≥ 25%) były: nudności, zmęczenie, bóle mięśniowo-szkieletowe, krwotok, ból głowy, zwiększenie aktywności aminotransferaz, małopłytkowość i neuropatia obwodowa. Większość zgłoszonych działań niepożądanych było w 1. lub 2. stopniu nasilenia toksyczności. • najczęstszymi (> 2%) działaniami niepożądanymi w stopniu ≥3. według kategorii (ang.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

NCI- CTCAE) National Cancer Institute –Common Terminology Criteria for Adverse Events były małopłytkowość, zwiększenie aktywności aminotransferaz, niedokrwistość, neutropenia, zmęczenie i hipokaliemia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, które wystąpiły u 2 611 pacjentów leczonych koniugatem trastuzumab emtanzyna, przedstawiono w tabeli 3. Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji MedDRA uwzględniając podstawowe klasy układowo-narządowe (SOC) oraz kategorie częstości. Częstość zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie można jej określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy oraz klas układowo-narządowych (SOC) częstości występowania działań niepożądanych wymieniono zgodnie z malejącym nasileniem.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszano zgodnie z kryteriami toksyczności NCI-CTCAE. Tabela 3 Tabelaryczna lista działań niepożądanych, które wystąpiły u pacjentów leczonych koniugatem trastuzumab emtanzyna w badaniach klinicznych

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Bardzo częste	Częste	Niezbyt częste
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	zakażenie układumoczowego
Zaburzenia krwi i układuchłonnego	małopłytkowość,niedokrwistość	neutropenia,leukopenia
Zaburzenia układuimmunologicznego		nadwrażliwość naprodukt leczniczy
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania		hipokaliemia
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Bardzo częste	Częste	Niezbyt częste
Zaburzenia układunerwowego	neuropatia obwodowa, bólgłowy	zawroty głowy, zaburzenia smaku,zaburzenia pamięci
Zaburzenia oka		zespół suchego oka, zapalenie spojówek, zaburzenia widzenia, zwiększonełzawienie
Zaburzenia serca		dysfunkcja lewejkomory
Zaburzenia naczyniowe	Krwawienia	nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układuoddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	krwawienie z nosa,kaszel, duszność		śródmiąższowe zapalenie płuc(ILD)
Zaburzenia żołądka i jelit	zapalenie jamy ustnej, biegunka, wymioty, nudności, zaparcia, suchość wjamie ustnej, ból brzucha	niestrawność, krwawienie dziąseł
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	zwiększenie aktywności aminotransferaz	zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi	hepatotoksyczność, niewydolność wątroby, guzowaty przerost regeneracyjny,nadciśnienie wrotne
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		wysypka, świąd skóry, łysienie, zaburzenia paznokci, erytrodyzestezja dłoniowo- podeszwowa,pokrzywka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	bóle mięśniowo- szkieletowe, bóle stawów, bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany wmiejscu podania leku	zmęczenie, gorączka,osłabienie	obrzęki obwodowe,dreszcze	wynaczynienie wmiejscu iniekcji
Urazy, zatrucia i powikłaniapo zabiegach		reakcje związane zwlewem	zapalenie płucspowodowaneradioterapią

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

W tabeli 3 przedstawiono zbiorcze dane z całego okresu leczenia w badaniach z MBC (N= 1871; mediana liczby cykli leczenia koniugatem trastuzumab emtanzyna wyniosła 10) oraz w badaniu KATHERINE (N=740; mediana liczby cykli leczenia wyniosła 14). Opis wybranych działań niepożądanych Małopłytkowość Małopłytkowość (zmniejszenie liczby płytek krwi), wystąpiła u 24,9 % pacjentów z MBC w badaniach klinicznych z koniugatem trastuzumab emtanzyna i była najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do zakończenia terapii (2,6 %). W badaniach klinicznych dotyczących koniugatu trastuzumab emtanzyna małopłytkowość zgłoszono u 28,5% pacjentów z EBC, przy czym było to najczęściej zgłaszane działanie niepożądane wszystkich stopni oraz stopnia ≥ 3. jak również było to najczęstsze działanie niepożądane prowadzące do trwałego przerwania leczenia (4,2%), tymczasowego przerwania leczenia i zmniejszenia dawki. U większości pacjentów małopłytkowość wystąpiła w 1. lub 2.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

stopniu nasilenia (≥ 50 000/mm 3 ) osiągając nadir w 8. dobie i zazwyczaj dochodziło do zmniejszenia stopnia nasilenia do 0 lub 1. (≥ 75 000/mm 3 ) przed podaniem następnej dawki. W badaniach klinicznych częstość oraz nasilenie małopłytkowości były większe u pacjentów pochodzenia azjatyckiego. Niezależnie od rasy częstość występowania działań w stopniu 3. lub 4. (< 50 000/mm 3 ) wyniosła 8,7% u pacjentów z MBC poddanych terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna oraz 5,7% u pacjentów z EBC. Modyfikacje dawki w przypadku małopłytkowości, patrz punkty 4.2 i 4.4. Krwotok W badaniach klinicznych dotyczących koniugatu trastuzumab emtanzyna zdarzenia związane z krwotokiem zgłoszono u 34,8% pacjentów z MBC. Częstość występowania ciężkich przypadków zdarzeń krwotocznych (stopnia ≥ 3.) wynosiła 2,2%. Zdarzenia krwotoczne zgłoszono u 29% pacjentów z EBC, a częstość występowania ciężkich przypadków zdarzeń krwotocznych (stopnia ≥ 3.) wynosiła 0,4%, w tym jedno zdarzenie stopnia 5.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

W niektórych obserwowanych przypadkach u pacjentów występowała małopłytkowość lub otrzymywali oni także leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe; w innych przypadkach nie stwierdzono znanych dodatkowych czynników ryzyka. Zarówno w przypadku MBC, jak i EBC obserwowano przypadki krwawień zakończone zgonem. Zwiększenie stężenia aminotransferaz (AspAT/AlAT) W badaniach klinicznych podczas terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna występowało zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (stopień 1. – 4.) (patrz punkt 4.4), które było na ogół przemijające. Obserwowano kumulacyjny efekt koniugatu trastuzumab emtanzyna na aminotransferazy, który zazwyczaj ustępował po zakończeniu leczenia. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wystąpiło u 24,2 % pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych z MBC. Zwiększenie stężenia aminotransferaz AspAT i AlAT w stopniu 3. lub 4.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

stwierdzono odpowiednio u 4,2% i 2,7 % pacjentów z MBC; najczęściej powikłanie to występowało w pierwszych cyklach (1. – 6.). Zwiększenie aktywności aminotransferaz zgłaszano u 32,4% pacjentów z EBC. Zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych stopnia 3. i 4. zgłaszano u 1,5% pacjentów z EBC. Ogólnie, nie stwierdzono zwiększenia niepowodzeń u chorych z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu ≥3.; kolejne pomiary aktywności aminotransferaz były mniejsze pozwalając na pozostanie chorego w badaniu i kontynuowanie terapii w tej samej lub zredukowanej dawce. Nie obserwowano związku między ekspozycją na koniugat trastuzumab emtanzyna (AUC), maksymalnym stężeniem koniugatu trastuzumab emtanzyna w surowicy (C max ), całkowitą ekspozycją na trastuzumab (AUC) lub maksymalnym stężeniem (C max ) DM1, a zwiększeniem aktywności aminotransferaz. Modyfikacje dawki w przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz, patrz punkty 4.2 oraz 4.4.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Dysfunkcja lewej komory Dysfunkcję lewej komory stwierdzono u 2,2% pacjentów z przerzutowym rakiem piersi biorących udział w badaniach klinicznych z użyciem koniugatu trastuzumab emtanzyna. W większości przypadków zmniejszenie LVEF było bezobjawowe w stopniu 1. lub 2. Toksyczność w stopniu 3. lub 4. obserwowano u 0,4% pacjentów z przerzutowym rakiem piersi. W badaniu obserwacyjnym (BO39807) stwierdzono, że u około 22% (7 z 32) pacjentów z przerzutowym rakiem piersi (MBC), u których rozpoczęto leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna przy wartości wyjściowej LVEF 40- 49%, występowały zmniejszenie wartości LVEF o >10 punktów procentowych od wartości wyjściowej i/lub zastoinowa niewydolność serca; u większości tych pacjentów występowały inne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Dysfunkcja lewej komory wystąpiła u 3,0% pacjentów z EBC, przy czym u 0,5% pacjentów była to dysfunkcja stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Informacje na temat modyfikacji dawki w przypadku zmniejszenia wartości LVEF znajdują się w Tabeli 2 w punkcie 4.2 i w punkcie 4.4. Neuropatia obwodowa Neuropatia obwodowa, głównie stopnia 1. i w większości czuciowa, była obserwowana w badaniach klinicznych dotyczących koniugatu trastuzumab emtanzyna. U pacjentów z MBC ogólna częstość występowania neuropatii obwodowej wynosiła 29,0% oraz 8,6% w przypadku zdarzeń stopnia ≥ 2. U pacjentów z EBC ogólna częstość występowania wynosiła 32,3% i 10,3% w przypadku zdarzeń stopnia ≥ 2. Reakcje związane z infuzją Reakcje związane z wlewem charakteryzują się wystąpieniem jednego lub więcej z objawów: zaczerwienienia skóry, dreszczy, gorączki, duszności, niskiego ciśnienia tętniczego, świszczącego oddechu, skurczu oskrzeli i tachykardii. Reakcje związane z infuzją stwierdzono u 4,0% pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych z MBC z użyciem koniugatu trastuzumab emtanzyna, w tym zgłoszono sześć przypadków nasilenia toksyczności w stopniu 3.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

i żadnych przypadków w stopniu 4. Reakcje związane z wlewem zgłoszono u 1,6% pacjentów z EBC, przy czym nie zgłoszono żadnych zdarzeń stopnia 3. lub 4. Reakcje związane z wlewem ustępowały w ciągu kilku godzin do doby po przerwaniu infuzji. W badaniach klinicznych nie obserwowano zależności pomiędzy dawką produktu leczniczego a wystąpieniem powikłania. Modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia reakcji związanych z wlewem, patrz punkty 4.2 i 4.4. Reakcje nadwrażliwości Nadwrażliwość wystąpiła u 2,6% pacjentów z MBC leczonych w badaniach klinicznych z koniugatem trastuzumab emtanzyna, z jednym przypadkiem toksyczności 3. i jednym przypadkiem 4. stopnia. Nadwrażliwość zgłoszono u 2,7% pacjentów z EBC, przy czym zdarzenia stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 0,4% pacjentów. Większość reakcji nadwrażliwości miała łagodne lub umiarkowane nasilenie i ustępowała po zakończeniu leczenia. Modyfikacje dawki w przypadku reakcji nadwrażliwości, patrz punkty 4.2 i 4.4.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Immunogenność W wyniku stosowania koniugatu trastuzumab emtanzyna, tak jak w przypadku stosowania wszystkich leków będących produktami białkowymi, istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji immunologicznej. Zbadano 1243 pacjentów biorących udział w siedmiu badaniach klinicznych w wielu punktach czasowych, aby określić obecność przeciwciał przeciwlekowych (ADA) skierowanych przeciw koniugatowi trastuzumab emtanzyna. U 5,1% (63/1243) pacjentów po podaniu koniugatu trastuzumab emtanzyna stwierdzono pozytywny wynik badania na obecność przeciwciał skierowanych przeciw koniugatowi trastuzumab emtanzyna w jednym lub więcej punktów czasowych. W badaniach fazy I i fazy II 6,4% (24/376) pacjentów uzyskało dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko koniugatowi trastuzumab emtanzyna. W badaniu EMILIA (TDM4370g/BO21977) 5,2% (24/466) pacjentów uzyskało dodatni wynik testów na obecność przeciwciał skierowanych przeciwko koniugatowi trastuzumab emtanzyna, a u 13 z nich stwierdzono również obecność przeciwciał neutralizujących.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

W badaniu KATHERINE (BO27938) u 3,7% (15/401) pacjentów odnotowano dodatni wynik badań na obecność przeciwciał przeciwko koniugatowi trastuzumab emtanzyna, z czego 5 pacjentów uzyskało także dodatni wynik na obecność przeciwciał neutralizujących. Ze względu na małą częstość występowania ADA, nie można wyciągnąć wniosków dotyczących wpływu przeciwciał przeciwko koniugatowi trastuzumab emtanzyna na farmakokinetykę, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność koniugatu trastuzumab emtanzyna. Wynaczynienie W badaniach klinicznych z użyciem koniugatu trastuzumab emtanzyna obserwowano reakcje po wynaczynieniu. Były one zazwyczaj łagodne lub umiarkowane i obejmowały zmiany pod postacią rumienia, tkliwości, podrażnienia skóry, bólu lub obrzęku w miejscu wkłucia. Reakcje te częściej obserwowano w ciągu 24 godzin od podania wlewu.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu produktu do obrotu wyjątkowo obserwowano przypadki uszkodzenia lub martwicy naskórka w przypadku wynaczynienia, występujące w ciągu kilku dni lub tygodni po infuzji. Nie ustalono do tej pory swoistego leczenia w przypadku wynaczynienia koniugatu trastuzumab emtanzyna (patrz punkt 4.4). Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych W tabelach 4 i 5 przedstawiono zestawienie nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych zaobserwowanych u pacjentów leczonych koniugatem trastuzumab emtanzyna w badaniu klinicznym TDM4370g/BO21977/EMILIA i w badaniu BO27938/KATHERINE. Tabela 4 Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, które wystąpiły u pacjentów leczonych koniugatem trastuzumab emtanzyna w badaniu klinicznym TDM4370g/BO21977/EMILIA

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Parametr	Trastuzumab emtanzyna (N=490)
Wszystkie stopnie łącznie(%)	Stopień 3. (%)	Stopień 4. (%)
Wątrobowe
Hiperbilirubinemia	21	<1	0
Zwiększenie aktywnościAspAT	98	8	<1
Zwiększenie aktywności AlAT	82	5	<1
Hematologiczne
Małopłytkowość	85	14	3
Niedokrwistość	63	5	1
Neutropenia	41	4	<1
Potas
Hipokaliemia	35	3	< 1

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Tabela 5 Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, które wystąpiły u pacjentów leczonych koniugatem trastuzumab emtanzyna w badaniu klinicznym BO27938/KATHERINE

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Parametr	Trastuzumab emtanzyna (N=740)
Wszystkie stopniełącznie (%)	Stopień 3. (%)	Stopień 4. (%)
Wątrobowe
Hiperbilirubinemia	11	0	0
Zwiększenie aktywności AspAT	79	<1	0
Zwiększenie aktywności AlAT	55	<1	0
Hematologiczne
Małopłytkowość	51	4	2
Niedokrwistość	31	1	0
Neutropenia	24	1	0
Potas
Hipokaliemia	26	2	<1

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie poznano dotychczas antidotum do stosowania w przypadku przedawkowania koniugatu trastuzumab emtanzyna. W takiej sytuacji pacjent powinien być ściśle monitorowany w celu wykrycia objawów działań niepożądanych, w razie potrzeby należy rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe. W zgłoszonych przypadkach przedawkowania koniugatu trastuzumab emtanzyna wystąpiła głównie małopłytkowość. Stwierdzono jeden zgon, w przypadku którego pacjentowi nieprawidłowo podano koniugat trastuzumab emtanzyna w dawce 6 mg/kg. Pacjent zmarł 3 tygodnie po przedawkowaniu; nie ustalono związku przyczynowego ze stosowaniem koniugatu trastuzumab emtanzyna.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne i koniugaty leków z przeciwciałami, inhibitory HER2, kod ATC: L01FD03 Mechanizm działania Kadcyla, trastuzumab emtanzyna, jest koniugatem leku chemicznego i przeciwciała skierowanego przeciw HER2 – trastuzumabu, który jest humanizowanym przeciwciałem anty-HER2 IgG1, związanego kowalentnie z inhibitorem mikrotubul DM1 (pochodna majtanzyny) przez stabilny łącznik tioeterowy MCC (4-[N-maleimidometylo] cykloheksano-1-karboksylan). Emtanzyna jest kompleksem MCC-DM1. Średnio 3,5 cząsteczki DM1 jest sprzężonych z każdą cząsteczką trastuzumabu. Sprzężenie DM1 z trastuzumabem powoduje selektywne działanie leków cytotoksycznych przeciw komórkom nowotworowym wykazującym nadmierną ekspresję HER2, a tym samym zwiększa wewnątrzkomórkowe stężenie DM1 bezpośrednio w komórkach rakowych.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po połączeniu z HER2, trastuzumab emtanzyna ulega internalizacji za pośrednictwem receptora, a następnie degradacji lizosomalnej, powodując uwolnienie katabolitów zawierających DM1 (przede wszystkim lizynę- MCC-DM1). Mechanizm działania koniugatu trastuzumab emtanzyna wynika z aktywności trastuzumabu i DM1. • Trastuzumab emtanzyna, tak jak trastuzumab, łączy się z domeną IV zewnątrzkomórkowej domeny (ECD) receptora, a także z receptorami Fcγ i dopełniaczem C1q. Poza tym trastuzumab emtanzyna, tak jak trastuzumab, hamuje aktywność domeny ECD receptora HER2, hamując przekazywanie sygnału szlaku kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (PI3-K) i pośredniczy w cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC) w ludzkich komórkach raka piersi wykazujących nadmierną ekspresję HER2. • DM1, cytotoksyczny składnik koniugatu trastuzumab emtanzyna, łączy się z tubuliną.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Hamując polimeryzację tubuliny zarówno DM1, jak i trastuzumab emtanzyna, powodują zatrzymanie komórek w fazie G2/M cyklu komórkowego, co ostatecznie prowadzi do śmierci komórek na drodze apoptozy. Wyniki badań przeprowadzonych w warunkach in vitro dotyczących wpływu cytotoksycznego wykazały, że DM1 jest 20–200 razy bardziej skuteczny niż taksoidy i alkaloidy vinca . • Łącznik MCC ogranicza ogólnoustrojowe uwalnianie DM1 i zwiększa jego stężenie w miejscu docelowym, co wykazano stwierdzając bardzo małe stężenie wolnego DM1 w osoczu. Skuteczność kliniczna Wczesne stadium raka piersi (EBC – Early Breast Cancer) BO27938 (KATHERINE) BO27938 (KATHERINE) było randomizowanym, wieloośrodkowym, otwartym badaniem z udziałem 1486 pacjentów z HER2-dodatnim, wczesnym rakiem piersi z obecnością resztkowego raka inwazyjnego (pacjenci, którzy nie uzyskali całkowitej odpowiedzi patologicznej (pCR)) w piersi i (lub) pachowych węzłach chłonnych po zakończeniu systemowego leczenia przedoperacyjnego obejmującego chemioterapię i leczenie ukierunkowane na HER2.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci mogli wcześniej otrzymywać więcej niż jedną terapię ukierunkowaną na HER2. Jednocześnie z badanym leczeniem pacjenci otrzymywali radioterapię i (lub) terapię hormonalną, zgodnie z lokalnie obowiązującymi wytycznymi. Konieczne było dostarczenie próbek guza piersi w celu potwierdzenia nadmiernej ekspresji HER2 definiowanej jako wynik 3+ w oznaczeniu metodą IHC lub stosunek amplifikacji genu ≥ 2,0 określany metodą ISH w laboratorium centralnym. Pacjenci byli losowo przydzielani (w stosunku 1:1) do leczenia trastuzumabem lub koniugatem trastuzumab emtanzyna. Randomizacja była stratyfikowana pod względem stopnia zaawansowania klinicznego w momencie rozpoznania (operacyjny lub nieoperacyjny), statusu receptorów hormonalnych, przedoperacyjnej terapii ukierunkowanej na HER2 (trastuzumab, trastuzumab plus dodatkowy(e) lek(i) ukierunkowany(e) na HER2) oraz pod względem wyniku badania histopatologicznego węzłów chłonnych ocenianych po zakończeniu terapii przedoperacyjnej.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Koniugat trastuzumab emtanzyna podawano dożylnie w dawce 3,6 mg/kg mc. w 1. dniu 21-dniowego cyklu. Trastuzumab podawano dożylnie w dawce 6 mg/kg mc. w 1. dniu 21-dniowego cyklu. Pacjenci byli leczeni koniugatem trastuzumab emtanzyna lub trastuzumabem łącznie przez 14 cykli, chyba że nastąpił nawrót choroby, wycofanie zgody na udział w badaniu lub niemożliwe do zaakceptowania działania toksyczne, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpiło jako pierwsze. Pacjenci, u których odstawiono koniugat trastuzumab emtanzyna mogli do końca przewidzianego czasu trwania badania wynoszącego maksymalnie 14 cykli stosować terapię ukierunkowaną na HER2 trastuzumabem, jeśli było to właściwe z uwagi na ewentualne działanie toksyczne i ocenę badacza. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniu było przeżycie wolne od choroby inwazyjnej (ang. Invasive Disease-Free Survival, IDFS).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

IDFS definiowano jako czas od daty randomizacji do pierwszego wystąpienia nawrotu inwazyjnego raka piersi po tej samej stronie, miejscowego lub regionalnego nawrotu inwazyjnego raka piersi po tej samej stronie, nawrotu odległego, wystąpienia inwazyjnego raka piersi po przeciwnej stronie lub zgonu z dowolnej przyczyny. Dodatkowe punkty końcowe obejmowały: IDFS, z uwzględnieniem zdarzenia - drugi pierwotny nowotwór niebędący rakiem piersi, przeżycie wolne od choroby (ang. disease-free survival, DFS), przeżycie całkowite (OS) oraz odstęp pomiędzy randomizacją a nawrotem odległym (ang. distant recurrence-free interval (DRFI). Dane demograficzne pacjentów i wyjściowe charakterystyki guza były zrównoważone między grupami terapeutycznymi. Mediana wieku pacjentów wyniosła około 49 lat (zakres 23-80 lat), 72,8% pacjentów było rasy białej, 8,7% było rasy żółtej, a 2,7% było rasy czarnej lub zaliczali się do Afroamerykanów.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu uczestniczyło 5 mężczyzn; 3 mężczyzn było włączonych do ramienia z trastuzumabem, 2 - do ramienia z koniugatem trastuzumab emtanzyna. 22,5% pacjentów zostało włączonych do badania w Ameryce Północnej, 54,2% w Europie, a 23,3% w pozostałych regionach świata. Cechy prognostyczne guzów, obejmujące obecność lub brak receptorów hormonalnych (obecność: 72,3%, brak: 27,7%), stopnia zaawansowania klinicznego w momencie rozpoznania (guz nieoperacyjny: 25,3%, guz operacyjny: 74,8%) oraz stan węzłów chłonnych w badaniu histopatologicznym po zakończeniu terapii przedoperacyjnej (zajęcie węzłów chłonnych: 46,4%, brak zajęcia węzłów chłonnych lub brak oceny: 53,6%) były podobne w obu ramionach badania. Większość pacjentów (76,9%) otrzymywała wcześniej chemioterapię neoadiuwantową zawierającą antracykliny. 19,5% pacjentów oprócz trastuzumabu otrzymywało inny lek ukierunkowany na HER2, jako składnik terapii neoadiuwantowej; 93,8% spośród tych pacjentów otrzymywało pertuzumab.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci otrzymali taksoidy jako składową terapii neoadiuwantowej. U pacjentów otrzymujących koniugat trastuzumab emtanzyna obserwowano klinicznie znaczącą i statystycznie znamienną poprawę w IDFS w porównaniu z pacjentami leczonymi trastuzumabem (HR = 0,50, 95% CI [0,39; 0,64], p <0,0001). Szacunkowy odsetek IDFS po 3 latach wyniósł 88,3% w por. z 77,0% odpowiednio w grupie otrzymujacej koniugat trastuzumab emtanzyna i w grupie trastuzumabu. Patrz Tabela 6 i Rycina 1. Tabela 6 Podsumowanie skuteczności w badaniu BO27938 (KATHERINE)

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Trastuzumab N = 743	Trastuzumab emtanzynaN = 743
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Przeżycie wolne od choroby inwazyjnej (IDFS)3
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniem	165 (22,2%)	91 (12,2%)
HR [95% CI]	0,50 [0,39; 0,64]
wartość p (logarytmiczny test rang, bez stratyfikacji)	<0,0001
Odsetek braku zdarzeń w okresie 3 lat2, % [95% CI]	77,02 [73,78; 80,26]	88,27 [85,81; 90,72]
Drugorzędowe punkty końcowe1
Przeżycie całkowite (OS)
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniem	56 (7,5%)	42 (5,7%)
HR [95% CI]	0,70 [0,47, 1,05]
wartość p (logarytmiczny test rang, bez stratyfikacji)	0,0848
Odsetek przeżycia w okresie 5 lat2, % [95% CI]	86,8 [80,95, 92,63]	92,1 [89,44, 94,74]
IDFS, z uwzględnieniem zdarzenia - drugi pierwotny nowotwór niebędący rakiem piersi3
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniem	167 (22,5%)	95 (12,8%)
HR [95% CI]	0,51 [0,40; 0,66]
wartość p (logarytmiczny test rang, bez stratyfikacji)	<0,0001
Odsetek braku zdarzeń w okresie 3 lat2, % [95% CI]	76,9 [73,65; 80,14]	87,7 [85,18; 90,18]
Przeżycie wolne od choroby (DFS) 3
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniem	167 (22,5%)	98 (13,2%)
HR [95% CI]	0,53 [0,41; 0,68]
wartość p (logarytmiczny test rang, bez stratyfikacji)	<0,0001
Odsetek braku zdarzeń w okresie 3 lat2, % [95% CI]	76,9 [73,65; 80,14]	87,41 [84,88; 89,93]
Odstęp między randomizacją a nawrotem odległym(DRFI)3
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniem	121 (16,3%)	78 (10,5%)
HR [95% CI]	0,60 [0,45; 0,79]
wartość p (logarytmiczny test rang, bez stratyfikacji)	0,0003
Odsetek braku zdarzeń w okresie 3 lat2, % [95% CI]	83,0 [80,10; 85,92]	89,7 [87,37; 92,01]

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane z pierwszej analizy etapowej z 25 lipca 2018 Klucz do skrótów (Tabela 6): HR: współczynnik ryzyka; CI: przedziały ufności, 1. W przypadku IDFS i OS zastosowano hierarchiczne testowanie hipotez. 2. Odsetek braku zdarzeń w okresie 3 lat i odsetek 5-letniego przeżycia pochodzą z estymatorów Kaplana- Meiera 3. Te drugorzędowe punkty końcowe nie zostały skorygowane pod względem różnorodności. Rycina 1 Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca przeżycie wolne od choroby inwazyjnej w badaniu KATHERINE

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu KATHERINE korzyści z leczenia koniugatem trastuzumab emtanzyna w odniesieniu do IDFS obserwowano spójnie we wszystkich określonych wcześniej podgrupach poddanych ocenie, potwierdzając uzyskany wynik ogólny. Rak piersi z przerzutami (MBC – Metastatic Breast Cancer) TDM4370g/BO21977 (EMILIA) Przeprowadzono randomizowane, wieloośrodkowe, otwarte, międzynarodowe badanie kliniczne III fazy z udziałem pacjentów z HER2 dodatnim, nieoperacyjnym, miejscowo zaawansowanym (LABC) lub przerzutowym rakiem piersi (MBC). Do badania włączono pacjentów wcześniej poddanych terapii trastuzumabem i taksoidem, w tym chorych u których leki te stosowano w ramach leczenia uzupełniającego, u których nawrót nowotworu wystąpił w trakcie terapii uzupełniającej lub do 6 miesięcy od jej zakończenia. Włączano jedynie chorych, u których stan sprawności-PS według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) oceniono na 0 lub 1.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przed włączeniem pacjenta do badania, w laboratorium centralnym w próbkach pochodzących z guza piersi potwierdzano dodatni status receptora HER2 określany na 3 + za pomocą IHC lub przeprowadzając badanie amplifikacji genu z użyciem ISH. Grupy w badaniu były dobrze zrównoważone pod względem wyjściowych cech pacjentów i nowotworu. Istniała możliwość włączenia do badania pacjentów z przerzutami do mózgu, jeśli wcześniej stosowano leczenie z tego powodu, a pacjenci nie wymagali leczenia kontrolującego objawy. Mediana wieku chorych w ramieniu z koniugatem trastuzumab emtanzyna wyniosła 53 lata, większość chorych w tym ramieniu badania stanowiły kobiety (99,8%) rasy kaukaskiej (72%), u 57% występowała ekspresja receptorów estrogenowych i (lub) progesteronowych. W badaniu porównano bezpieczeństwo i skuteczność koniugatu trastuzumab emtanzyna z terapią lapatynibem w połączeniu z kapecytabiną.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do dwóch ramion badania z koniugatem trastuzumab emtanzyna lub lapatynibem w połączeniu z kapecytabiną przydzielono losowo w następujący sposób 991 pacjentów: • ramię trastuzumab emtanzyna: trastuzumab emtanzyna podawany dożylnie w dawce 3,6 mg/kg w ciągu 30–90 minut w pierwszym dniu 21-dniowego cyklu; • ramię kontrolne (lapatynib z kapecytabiną): lapatynib w dawce 1250 mg/dobę podawany doustnie raz na dobę w cyklu 21-dniowym oraz kapecytabina w dawce 1000 mg/m 2 podawana doustnie dwa razy na dobę w dniach 1.–14. w 21-dniowym cyklu. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi badania oceniającymi skuteczność terapii były równorzędnie: czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) określany przez niezależny komitet oceniający (IRC) oraz czas przeżycia całkowitego (OS) (patrz tabela 7 i ryc.2 do 3). Podczas badania klinicznego oceniano również czas do nasilenia objawów choroby, definiowany jako zmniejszenie liczby punktów o 5 w skali Trials Outcome Index-Breast (TOI-B), która wchodzi w skład kwestionariusza Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast Quality of Life (FACT-B QoL).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uważa się, że zmiana o 5 punktów w skali TOI-B ma istotne znaczenie kliniczne. W tym otwartym badaniu klinicznym Kadcyla opóźniała czas do wystąpienia objawów klinicznych progresji raportowanych przez pacjenta do 7,1 miesiąca wobec 4,6 miesiąca raportowanych w ramieniu kontrolnym (współczynnik ryzyka HR 0,796 (0,667, 0,951); wartość p=0,0121). Tabela 7 Podsumowanie skuteczności terapii w badaniu TDM4370g/BO21977 (EMILIA)

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Lapatynib +Kapecytabina n = 496	Trastuzumab emtanzynan = 495
Pierwszorzędowe punkty końcowe
Czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) wg niezależnego komitetu oceniającego
Liczba (%) pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie	304 (61,3%)	265 (53,5%)
Mediana PFS (miesiące)	6,4	9,6
Współczynnik ryzyka (HR) (stratyfikowany*)	0,650
95% przedział ufności (CI) HR	(0,549; 0,771)
p (test log-rank, stratyfikowany*)	< 0,0001
Czas przeżycia całkowitego (OS)**
Liczba zgonów (%)	182 (36,7%)	149 (30,1%)
Mediana czasu przeżycia (miesiące)	25,1	30,9
Współczynnik ryzyka (HR) (stratyfikowany*)	0,682
95% przedział ufności (CI) HR	(0,548; 0,849)
p (test log-rank*)	0,0006
Główne drugorzędowe punkty końcowe
PFS określany przez badacza
Liczba (%) pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie	335 (67,5%)	287 (58,0%)
Mediana PFS (miesiące)	5,8	9,4
Współczynnik ryzyka (HR) (95% CI)	0,658 (0,560, 0,774)
p (test log-rank*)	< 0,0001
Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR)
Pacjenci z chorobą mierzalną	389	397
Liczba pacjentów z obiektywną odpowiedzią (%)	120 (30,8%)	173 (43,6%)
Różnica (95% Cl)	12,7% (6,0; 19,4)
p (test chi-kwadrat Mantela-Haenszela*)	0,0002
Czas trwania obiektywnej odpowiedzi (miesiące)
Liczba pacjentów z obiektywną odpowiedzią	120	173
Mediana czasu odpowiedzi (95% CI)	6,5 (5,5; 7,2)	12,6 (8,4; 20,8)

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

OS: przeżycie całkowite, PFS: czas przeżycia bez progresji choroby, ORR: odsetek obiektywnych odpowiedzi, OR: obiektywna odpowiedź, IRC: niezależny komitet oceniający, HR: współczynnik ryzyka, CI: przedział ufności *Stratyfikacja pod względem: regionu świata (Stany Zjednoczone, Europa Zachodnia, inne), liczby wcześniejszych linii chemioterapii z powodu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi (0–1 vs. >1) oraz obecności przerzutów do narządów miąższowych (tak vs . nie). ** Wyniki wstępnej analizy OS przeprowadzonej po wystąpieniu 331 zdarzeń. W analizie tej uzyskano istotność statystyczną, dlatego jej wyniki uznano za końcowe. Korzyść z leczenia odnieśli pacjenci, u których do nawrotu choroby doszło w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia uzupełniającego i których nie poddano wcześniej paliatywnej terapii systemowej (n = 118); współczynnik ryzyka PFS i OS wyniosły odpowiednio 0,51 (95% CI: 0,30; 0,85) i 0,61 (95% CI: 0,32; 1,16).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana PFS w ramieniu z koniugatem trastuzumab emtanzyna wyniosła 10,8 miesięcy, nie osiągnięto mediany OS. Natomiast w ramieniu, w którym stosowano lapatynib z kapecytabiną, mediany PFS i OS wyniosły odpowiednio 5,7 i 27,9 miesięcy. Rycina 2 Krzywa Kaplana-Meiera czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) określanego przez niezależny komitet oceniający

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 3 Krzywa Kaplana-Meiera całkowitego przeżycia

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu TDM4370g/BO21977 korzyść z terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna wykazano zgodnie w większości określonych wcześniej podgrup, co potwierdza poprawność wyników w całej grupie chorych. W podgrupie pacjentów, u których w guzach nie stwierdzono ekspresji receptorów steroidowych (n = 426), współczynniki ryzyka PFS i OS wyniosły odpowiednio 0,56 (95% CI: 0,44; 0,72) i 0,75 (95% CI: 0,54; 1,03). Natomiast w podgrupie pacjentów z ekspresją receptorów hormonalnych (n =545), współczynniki ryzyka PFS i OS wyniosły odpowiednio 0,72 (95% CI: 0,58; 0,91) i 0,62 (95% CI: 0,46; 0,85). W podgrupie pacjentów z chorobą niemierzalną (n = 205) współczynniki ryzyka PFS i OS określone na podstawie niezależnego komitetu oceniającego wyniosły odpowiednio 0,91 (95% CI: 0,59; 1,42) i 0,96 (95% CI: 0,54; 1,68).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród pacjentów od 65 roku życia (n=138 w obu ramionach badania) względne współczynniki ryzyka HR czasu wolnego od progresji PFS oraz czasu całkowitego przeżycia (OS), ocenione retrospektywnie, wyniosły odpowiednio: 1,06 (95% CI: 0,68; 1,66) oraz 1,05 (95% CI: 0,58; 1,91). Dla chorych w wieku 65–74 lat (n =113) współczynniki ryzyka PFS i OS określone na podstawie niezależnego komitetu oceniającego wyniosły odpowiednio 0,88 (95% Cl: 0,53; 1,45) oraz 0,74 (95% CI: 0,37; 1,47). Natomiast w przypadku pacjentów w wieku ≥75 lat współczynniki ryzyka PFS i OS określone na podstawie niezależnego komitetu oceniającego wyniosły odpowiednio 3,51 (95% CI: 1,22; 10,13) oraz 3,45 (95% CI: 0,94; 12,65). W podgrupie pacjentów w wieku ≥75 lat nie wykazano korzyści pod względem PFS ani OS, jednak grupa chorych była zbyt mała (n = 25), aby wyciągnąć ostateczne wnioski. W opisowej analizie przeżycia całkowitego po okresie obserwacji, współczynnik ryzyka wynosił 0,75 (95% CI: 0,64; 0,88).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu przeżycia całkowitego wyniosła 29,9 miesiąca w ramieniu z koniugatem trastuzumab emtanzyna wobec 25,9 miesięcy w ramieniu z lapatynibem i kapecytabiną. W czasie opisowej analizy przeżycia całkowitego po okresie obserwacji, ogólnie 27,4 % pacjentów przeszło z ramienia lapatynib z kapecytabiną do ramienia trastuzumab emtanzyna. W analizie wrażliwości współczynnik ryzyka dla obserwacji cenzurowanych pacjentów w czasie zmiany leczenia ( cross-over ), wynosił 0,69 (95% CI: 0,59; 0,82). Wyniki tej opisowej analizy obserwacji są zgodne z analizą potwierdzającą OS. TDM4450g W randomizowanym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu II fazy oceniono wpływ koniugatu trastuzumab emtanzyna w porównaniu z terapią trastuzumabem i docetakselem u chorych na rozsianego HER2 dodatniego raka piersi, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów losowo przydzielono do grupy z koniugatem trastuzumab emtanzyna stosowaną w dawce 3,6 mg/kg dożylnie co 3 tygodnie (n = 67) lub do ramienia z trastuzumabem podawanym dożylnie w dawce nasycającej 8 mg/kg, a następnie podawanym co 3 tygodnie w dawce 6 mg/kg, w połączeniu z docetakselem w dawce 75 – 100 mg/m2 podawanym dożylnie również co 3 tygodnie (n = 70). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) oceniany przez badaczy. Mediana PFS w ramieniu trastuzumabu z docetakselem wyniosła 9,2 miesięcy w porównaniu z 14,2 miesiącami w ramieniu z koniugatem trastuzumab emtanzyna (HR = 0,59, p = 0,035), przy medianie czasu obserwacji wynoszącej około 14 miesięcy w obu ramionach. Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) wyniósł 58,0% w ramieniu z trastuzumabem w połączeniu z docetakselem i 64,2% w ramieniu z koniugatem trastuzumab emtanzyna.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie osiągnięto mediany czasu odpowiedzi u chorych stosujących koniugat trastuzumab emtanzyna, natomiast w grupie kontrolnej wyniosła ona 9,5 miesięcy. TDM4374g W otwartym, 1-ramiennym badaniu II fazy oceniono skuteczność koniugatu trastuzumab emtanzyna u pacjentów z opornym na leczenie, HER2 dodatnim miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi. U wszystkich pacjentów wcześniej stosowano terapię skierowaną przeciw HER2 (trastuzumab i lapatynib) oraz chemioterapię (antracykliny, taksoidy i kapecytabinę) w ramach leczenia neoadiuwantowego, uzupełniającego, lub z powodu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi. Średnia liczba linii leczenia przeciwnowotworowego stosowanego wcześniej u pacjentów biorąc pod uwagę wszystkie wymienione sytuacje wyniosła 8,5 (zakres 5–19), a u chorych w ramach leczenia paliatywnego wynosiła 7,0 (zakres 3–17), biorąc pod uwagę wszystkie leki sosowane w terapii raka piersi.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentom (n = 110) podawano dożylnie koniugat trastuzumab emtanzyna w dawce 3,6 mg/kg co 3 tygodnie do czasu progresji nowotworu lub do osiągnięcia niedopuszczalnej toksyczności. Przeprowadzono podstawową analizę skuteczności oceniając odsetek odpowiedzi całkowitych (ORR) na podstawie niezależnej opinii radiologicznej oraz określono czas trwania obiektywnej odpowiedzi. ORR wyniósł 32,7% (95% CI: 24,1; 42,1), odpowiedź na leczenie stwierdzono u 36 pacjentów, zarówno w ocenie niezależnego komitetu, jak i w ocenie badaczy. Nie osiągnięto mediany czasu trwania odpowiedzi ocenianej przez niezależny komitet (95% CI; 4,6 miesiące do wartości nie do oszacowania). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołącza nia wyników badań produktu leczniczego trastuzumab emtanzyna we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Z analizy farmakokinetyki populacyjnej wynika brak różnic w ekspozycji na koniugat trastuzumab emtanzyna, w zależności od stadium choroby (leczenie adiuwantowe w porównaniu z leczeniem choroby rozsianej). Wchłanianie Koniugat trastuzumab emtanzyna należy podawać dożylnie. Nie przeprowadzono badań z innymi drogami podania. Dystrybucja Średnie maksymalne stężenie koniugatu trastuzumab emtanzyna w osoczu (C max ) w cyklu 1 u pacjentów biorących udział w badaniu TDM4370g/BO21977 i w badaniu BO29738, u których dożylnie podawano dawkę 3,6 mg/kg masy ciała w odstępach co 3 tygodnie, wyniosło odpowiednio 83,4 (± 16,5)  g/ml i 72,6 (± 24,3)  g/ml. Na podstawie analizy farmakokinetycznej populacji objętość dystrybucji kompartmentu centralnego po dożylnym podaniu koniugatu trastuzumab emtanzyna wyniosła 3,13 l i była zbliżona do objętości osocza.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm (koniugatu trastuzumab emtanzyna i DM1) Trastuzumab emtanzyna ulega dekoniugacji, a następnie jest katabolizowany na zasadzie proteolizy w lizosomach komórek. W badaniach dotyczących metabolizmu, przeprowadzonych w warunkach in vitro w mikrosomach ludzkiej wątroby, wykazano, że DM1, mała cząsteczka wchodząca w skład koniugatu trastuzumab emtanzyna, jest metabolizowana przede wszystkim przez CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP3A5. DM1 w warunkach in vitro nie hamował głównych enzymów cytochromu CYP 450. Stężenie metabolitów koniugatu trastuzumab emtanzyna: MCC-DM1, Lys-MCC-DM1 oraz DM1 w ludzkim osoczu było małe. W badaniach in vitro DM1 był substratem glikoproteiny P (P-gp). Wydalanie Na podstawie wyników populacyjnej analizy farmakokinetycznej, przeprowadzonej w oparciu o dane chorych na HER2-dodatniego przerzutowego raka piersi, u których dożylnie stosowano koniugat trastuzumab emtanzyna, stwierdzono, że klirens koniugatu trastuzumab emtanzyna wyniósł 0,68 l/dobę, a okres półtrwania (t 1/2 ) około 4 dni.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie obserwowano kumulacji koniugatu trastuzumab emtanzyna po wielokrotnym podaniu wlewów dożylnych w odstępie 3-tygodniowym. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej wykazano, że następujące czynniki miały istotnie statystyczny wpływ na farmakokinetykę koniugatu trastuzumab emtanzyna: masa ciała, stężenie albumin, suma najdłuższych wymiarów zmian targetowych ocenianych według kryteriów Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST), obecność zewnątrzkomórkowej domeny receptora HER2 w osoczu (ECD), wyjściowe stężenie trastuzumabu w surowicy i stężenie aminotransferazy asparaginianowej (AspAT). Jednak mały wpływ tych czynników na aktywność koniugatu trastuzumab emtanzyna sugeruje, że nie będą one miały żadnego istotnego klinicznie wpływu na działanie koniugatu trastuzumab emtanzyna.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dodatkowo w analizie eksploratywnej wykazano, że wpływ czynników (parametrów nerkowych, rasy i wieku) na farmakokinetykę trastuzumabu połączonego z DM1 był niewielki i nie był kliniczne istotny. W badaniach nieklinicznych stwierdzono, że metabolity koniugatu trastuzumab emtanzyna, w tym DM1, Lys-MCC- DM1 i MCC-DM1 są wydalane przede wszystkim z żółcią i w minimalnym stopniu z moczem. Liniowość/nieliniowość farmakokinetyki Trastuzumab emtanzyna wykazywał farmakokinetykę liniową po dożylnym podaniu w dawkach od 2,4 do 4,8 mg/kg w odstępach co 3 tygodnie; pacjenci, u których stosowano dawki ≤ 1,2 mg/kg wykazywali większy klirens. Pacjenci w podeszłym wieku W populacyjnej analizie farmakokinetycznej wykazano, że wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę koniugatu trastuzumab emtanzyna. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w farmakokinetyce koniugatu trastuzumab emtanzyna wśród pacjentów < 65 lat (n = 577), pacjentów w wieku 65 – 75 lat (n = 78) oraz pacjentów > 75 lat (n = 16).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niewydolność nerek Nie przeprowadzono badania oceniającego farmakokinetykę u pacjentów z niewydolnością nerek. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej stwierdzono, że klirens kreatyniny nie wpływa na farmakokinetykę koniugatu trastuzumab emtanzyna. Farmakokinetyka koniugatu trastuzumab emtanzyna u pacjentów z łagodną (klirens kreatyniny [Cl kr ] 60 – 89 ml/min, n = 254) lub umiarkowaną (Cl kr 30 – 59 ml/min, n = 53) niewydolnością nerek była podobna do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (Cl kr  90 ml/min, n = 361). Dane farmakokinetyczne u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Cl kr 15 – 29 ml/min) są ograniczone (n = 1), w związku z tym nie można zaprezentować zaleceń dotyczących modyfikacji dawki. Niewydolność wątroby Głównym organem eliminującym DM1 i katabolity zawierające DM1 jest wątroba. Farmakokinetykę koniugatu trastuzumab emtanzyna i katabolitów zawierających DM1 oceniano po podaniu koniugatu trastuzumab emtanzyna w dawce 3,6 mg/kg mc.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

pacjentom z przerzutowym HER2+ rakiem piersi z prawidłową czynnością wątroby (n = 10) oraz łagodnymi (skala Child-Pugh A; n = 10) lub umiarkowanymi (skala Child-Pugh B, n = 8) zaburzeniami czynności wątroby. - Stężenie w osoczu DM1 i katabolitów zawierających DM1 (Lys-MCC-DM1 i MCC-DM1) było niskie i porównywalne pomiędzy pacjentami z zaburzeniami czynności wątroby i bez. - Całkowita ekspozycja (pole powierzchni pod krzywą - AUC) na koniugat trastuzumab emtanzyna w cyklu 1 u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby była odpowiednio o około 38% i 67% niższa niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Ekspozycja (AUC) na koniugat trastuzumab emtanzyna w cyklu 3, po kolejnych podaniach dawki pacjentom z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby mieściła się w przedziale obserwowanym dla pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono formalnego badania farmakokinetyki i nie zgromadzono danych dotyczących farmakokinetyki populacyjnej pochodzących od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh). Inne szczególne grupy pacjentów Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że rasa nie ma wpływu na farmakokinetykę koniugatu trastuzumab emtanzyna. Większość pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych z użyciem koniugatu trastuzumab emtanzyna stanowiły kobiety, dlatego nie badano wpływu płci na farmakokinetykę koniugatu trastuzumab emtanzyna.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksykologia i/lub farmakologia u zwierząt Stosowanie koniugatu trastuzumab emtanzyna w dawce do 20 mg/kg i 10 mg/kg odpowiednio u szczurów i małp było dobrze tolerowane i przekładało się na dawkę DM1 = 2040 µg/m 2 u obu gatunków zwierząt, co odpowiada w przybliżeniu dawce koniugatu trastuzumab emtanzyna stosowanej u ludzi. W badaniach nad toksycznością, przeprowadzonych zgodnie z zasadami dobrej praktyki laboratoryjnej stwierdzono w obu modelach zwierzęcych częściowo lub całkowicie odwracalną toksyczność zależną od dawki, z wyjątkiem nieodwracalnego uszkodzenia aksonów obwodowych (które wystąpiło tylko u małp po stosowaniu dawki  10 mg/kg) i uszkodzenia czynności narządów układu rozrodczego (u szczurów w przypadku dawki 60 mg/kg). Najczęstszymi powikłaniami toksycznymi były: uszkodzenie wątroby (zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych) po stosowaniu dawki  20 mg/kg i  10 mg/kg, szpiku kostnego (małopłytkowość i leukopenia)/powikłania hematologiczne po dawce  20 mg/kg i  10 mg/kg oraz uszkodzenie organów limfopoezy po podaniu dawki  20 mg/kg i  3 mg/kg, odpowiednio u szczurów i małp.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Mutagenność DM1 wykazywało działanie aneugeniczne lub klastogenne na jąderka komórek szpiku kostnego w badaniu przeprowadzonym w warunkach in vivo po podaniu pojedynczej dawki szczurom, która była porównywalna ze średnimi maksymalnymi stężeniami DM1, zmierzonymi u ludzi otrzymujących koniugat trastuzumab emtanzyna. DM1 nie wykazywał działania mutagennego in vitro w teście mutacji bakteryjnych (test Amesa). Zaburzenia płodności i efekt teratogenny Nie przeprowadzono badań płodności zwierząt w celu oceny wpływu koniugatu trastuzumab emtanzyna. Jednakże biorąc pod uwagę wyniki badań dotyczących ogólnej toksyczności u zwierząt, można oczekiwać szkodliwego wpływu produktu leczniczego na płodność. Nie przeprowadzono badań ukierunkowanych na ocenę wpływu koniugatu trastuzumab emtanzyna na rozwój zarodka i płodu u zwierząt. Toksyczność trastuzumabu na rozwój stwierdzono w ramach praktyki klinicznej, chociaż nie stwierdzono jej w badaniach nieklinicznych.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ponadto, w badaniach nieklinicznych wykazano toksyczność majtanzyny na rozwój, co sugeruje, że DM1, cytotoksyczny składnik koniuagtu trastuzumab emtanzyna, będący pochodną majtanzyny, hamujący mikrotubule, będzie wykazywał podobne działanie teratogenne i potencjalnie embriotoksyczne.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas bursztynowy Wodorotlenek sodu Sacharoza Polisorbat 20 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać ani nie rozcieńczać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Nie należy stosować 5% roztworu glukozy w celu przygotowania roztworu lub rozcieńczenia, ponieważ powoduje on agregację białek. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 4 lata Przygotowany roztwór Przygotowany roztwór wykazuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast po jego sporządzeniu. Jeśli nie zostanie zużyty od razu, można go przechowywać do 24 godzin w temperaturze 2°C do 8°C, pod warunkiem, że roztwór został przygotowany w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach pełnej aseptyki. Po upływie tego czasu produkt leczniczy należy wyrzucić.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Rozcieńczony roztwór Przygotowany roztwór produktu leczniczego Kadcyla rozcieńczony w workach do infuzji, zawierający roztwór chlorku sodu do infuzji o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztwór chlorku sodu do infuzji o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%), jest trwały przez 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C, pod warunkiem, że został przygotowany w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach pełnej aseptyki. Podczas przechowywania można zaobserwować cząsteczki, jeśli jako rozpuszczalnik wykorzystano 0,9% chlorek sodu (patrz punkt 6.6). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C–8  C). Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Kadcyla 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Produkt leczniczy Kadcyla jest dostępny w fiolkach o pojemności 15 mL (100 mg) wykonanych ze szkła typu I, zamkniętych szarym korkiem z gumy butylowej powlekanym warstwą fluoro-żywicy, zabezpieczonym aluminiowym uszczelnieniem z białym plastikowym wieczkiem typu flip-off.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zawiera 1 fiolkę. Kadcyla 160 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Produkt leczniczy Kadcyla jest dostępny w fiolkach o pojemności 20 mL (160 mg) wykonanych ze szkła typu I, zamkniętych szarym korkiem z gumy butylowej powlekanym warstwą fluoro-żywicy, zabezpieczonym aluminiowym uszczelnieniem z fioletowym plastikowym wieczkiem typu flip-off. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy przestrzegać właściwych technik aseptyki. Przygotowując produkt leczniczy należy stosować odpowiednie procedury dotyczące przygotowania chemioterapeutyków. Przygotowany roztwór produktu leczniczego Kadcyla powinien być rozcieńczony w workach z polichlorku winylu (PVC) lub z poliolefiny bez lateksu i bez PVC.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Stosowanie wbudowanego filtra polieterosulfonowego (PES) o średnicy porów 0,20 lub 0,22 mikronów jest wymagane, jeśli koncentrat do infuzji jest rozcieńczany roztworem chlorku sodu do infuzji o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). W celu uniknięcia błędów w podawaniu produktu leczniczego ważne jest, aby sprawdzić etykietę fiolki, w celu upewnienia się, że przygotowanym produktem leczniczym jest Kadcyla (trastuzumab emtanzyna), a nie inny produkt leczniczy zawierający trastuzumab (np. trastuzumab lub trastuzumab derukstekan). Instrukcja rozpuszczania  Fiolka zawierająca 100 mg koniugatu trastuzumab emtanzyna: przy użyciu jałowej igły powoli wprowadzić do fiolki 5 mL jałowej wody do wstrzykiwań.  Fiolka zawierająca 160 mg koniugatu trastuzumab emtanzyna: przy użyciu jałowej igły powoli wprowadzić do fiolki 8 mL jałowej wody do wstrzykiwań.  Należy delikatnie obracać fiolką aż do całkowitego rozpuszczenia. Nie wstrząsać.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Przed podaniem przygotowany roztwór należy ocenić wzrokowo w celu wykrycia ewentualnych cząstek stałych i zmiany barwy. Przygotowany roztwór nie powinien zawierać widocznych cząsteczek stałych, powinien być przezroczysty do lekko opalizującego. Przygotowany roztwór powinien być bezbarwny do jasnobrązowego. Nie należy używać przygotowanego roztworu, jeśli zawiera widoczne cząsteczki stałe, jest mętny lub przebarwiony. Instrukcja rozcieńczania Należy określić objętość przygotowanego wcześniej roztworu do rozcieńczenia na podstawie wyliczonej dawki koniugatu trastuzumab emtanzyna 3,6 mg na 1kg masy ciała (patrz punkt 4.2): Objętość (ml) = Całkowita dawka przygotowana do podania = ( masa ciała (kg) x dawka (mg/kg)) 20 (mg/ml, stężenie przygotowanego roztworu) Odpowiednią ilość roztworu należy pobrać z fiolki i dodać do worka zawierającego 250 mL roztworu chlorku sodu do infuzji o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%) lub roztworu chlorku sodu do infuzji o stężeniu 9 mg/ml (0,9%).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Nie należy stosować (5%) roztworu glukozy (patrz punkt 6.2). Roztworu chlorku sodu do infuzji o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%) można używać bez wbudowanego filtra polieterosulfonowego (PES) o średnicy porów 0,20 lub 0,22 μm. W przypadku użycia roztworu chlorku sodu do infuzji o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) wymagane jest zastosowanie wbudowanego filtra polieterosulfonowego (PES) o średnicy porów 0,20 lub 0,22 mikronów. Produkt należy podać natychmiast po przygotowaniu. Nie należy zamrażać ani wstrząsać produktu leczniczego podczas przechowywania. Postępowanie z odpadami Rozpuszczony produkt nie zawiera środków konserwujących i jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Niewykorzystaną dawkę produktu leczniczego należy wyrzucić. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kadcyla 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Kadcyla 160 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kadcyla 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka z proszkiem do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 100 mg koniugatu trastuzumab emtanzyna. Po rozpuszczeniu jedna fiolka z 5 mL roztworu zawiera 20 mg/ml koniugatu trastuzumab emtanzyna (patrz punkt 6.6). Kadcyla 160 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka z proszkiem do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 160 mg koniugatu trastuzumab emtanzyna. Po rozpuszczeniu jedna fiolka z 8 mL roztworu zawiera 20 mg/ml koniugatu trastuzumab emtanzyna (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Trastuzumab emtanzyna jest koniugatem przeciwciała z lekiem, który zawiera trastuzumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1 wytwarzane w hodowli zawiesiny komórek ssaczych (komórki jajnika chomika chińskiego), związane kowalencyjnie z DM1, inhibitorem mikrotubul, poprzez stabilny łącznik tioeterowy MCC (4-[N-maleimidometylo] cykloheksano-1-karboksylan). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały lub prawie biały proszek liofilizatu.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Wczesne stadium raka piersi (EBC – Early Breast Cancer) Produkt leczniczy Kadcyla, stosowany w monoterapii, jest wskazany w adiuwantowym leczeniu dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi we wczesnym stadium, u których występuje inwazyjna choroba resztkowa w piersi i (lub) przerzuty w węzłach chłonnych, po przedoperacyjnej terapii zawierającej taksoid i lek anty-HER2. Rak piersi z przerzutami (MBC – Metastatic Breast Cancer) Produkt leczniczy Kadcyla, stosowany w monoterapii, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim, nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi, poddanych wcześniej terapii trastuzumabem i taksoidem, w połączeniu lub oddzielnie. Pacjenci:  po wcześniejszym leczeniu z powodu miejscowo zaawansowanej lub uogólnionej postaci choroby lub  u których wystąpił nawrót choroby w trakcie lub przed upływem sześciu miesięcy od zakończenia leczenia uzupełniającego.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Kadcyla powinien być przepisywany przez lekarza i podawany w infuzji dożylnej pod nadzorem personelu medycznego, który ma doświadczenie w leczeniu chorych na nowotwory (np. przygotowanego do leczenia reakcji alergicznych/anafilaktycznych na wlew oraz w warunkach zapewniających pełny i natychmiastowy dostęp do sprzętu niezbędnego do przeprowadzenia resuscytacji (patrz punkt 4.4)). Pacjenci otrzymujący koniugat trastuzumab emtanzyna powinni mieć HER2-dodatniego raka - wynik 3 + w badaniu immunohistochemicznym (IHC) lub stosunek ≥ 2,0 w badaniu hybrydyzacji in situ (ISH) lub w badaniu fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH). Badania te należy wykonać za pomocą testów do diagnostyki in vitro (ang. In Vitro Diagnostic - IVD) z oznaczeniem CE. W przypadku niedostępności testu CE IVD badanie należy wykonać za pomocą innego zwalidowanego testu.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Dawkowanie

W celu uniknięcia błędów w podawaniu produktu leczniczego ważne jest, aby sprawdzić etykietę fiolki, w celu upewnienia się, że przygotowanym i podawanym produktem leczniczym jest Kadcyla (trastuzumab emtanzyna), a nie inny produkt leczniczy zawierający trastuzumab (np. trastuzumab lub trastuzumab derukstekan). Dawkowanie Zalecaną dawką koniugatu trastuzumab emtanzyna jest 3,6 mg/kg masy ciała podawane w formie wlewu dożylnego co 3 tygodnie (cykl 21-dniowy). Dawkę początkową należy podać w 90-minutowym wlewie dożylnym. Pacjenci powinni być obserwowani w trakcie infuzji i przez co najmniej 90 minut po pierwszym wlewie, gdyż może wystąpić gorączka, dreszcze lub inne reakcje związane z infuzją. Należy ściśle monitorować miejsce wkłucia ze względu na możliwość podskórnego przenikania produktu leczniczego podczas podawania. Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki opóźnionego uszkodzenia lub martwicy naskórka po wynaczynieniu (patrz punkt 4.4 i 4.8).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Dawkowanie

Jeśli wcześniejszy wlew produktu był dobrze tolerowany, kolejne dawki koniugatu trastuzumab emtanzyna można podawać w 30-minutowych wlewach. Pacjenci powinni być obserwowani w trakcie infuzji i przez co najmniej 30 minut po jej zakończeniu. Szybkość wlewu koniugatu trastuzumab emtanzyna należy zmniejszyć lub przerwać go, jeśli u pacjenta wystąpią objawy związane z infuzją (patrz punkty 4.4 i 4.8). W przypadku zagrażających życiu reakcji na wlew należy zakończyć terapię koniugatem trastuzumab emtanzyna. Czas trwania leczenia Wczesne stadium raka piersi (EBC – Early Breast Cancer) Pacjenci powinni otrzymywać leczenie łącznie przez 14 cykli, chyba, że nastąpi nawrót choroby lub niemożliwe do opanowania działania toksyczne. Rak piersi z przerzutami (MBC – Metastatic Breast Cancer) Pacjenci powinni otrzymywać leczenie do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do opanowania działań toksycznych.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Dawkowanie

Modyfikacja dawki Postępowanie w przypadku objawowych działań niepożądanych może wiązać się z okresowym przerwaniem terapii, zmniejszeniem dawki lub zakończeniem leczenia koniugatem trastuzumab emtanzyna, jak podano w wytycznych zawartych w tekście i tabelach 1. i 2. Nie należy zwiększać dawki koniugatu trastuzumab emtanzyna po jej redukcji. Tabela 1 Schemat redukcji dawki

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Dawkowanie

Schemat redukcji dawki(Dawka początkowa wynosi 3,6 mg/kg)	Zredukowana dawka
Pierwsze zmniejszenie dawki	3 mg/kg
Drugie zmniejszenie dawki	2,4 mg/kg
Konieczne dalsze zmniejszenie dawki	Przerwać leczenie

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Dawkowanie

Tabela 2 Zasady modyfikacji dawki

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Dawkowanie

Modyfikacje dawki u pacjentów z EBC
Działanie niepożądane	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
Małopłytkowość	Stopień 2.–3. w dniu wyznaczonego podania leku (25 000 do < 75 000/mm3)	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy liczba płytek krwi zwiększy się do stopnia  1. (≥ 75 000/mm3), a następnie stosować dawkę na tym samym poziomie. Jeśli u pacjenta konieczne jest dwukrotne opóźnienie podania leku z powodu małopłytkowości, należy rozważyć zmniejszenie dawki o jeden poziom.
Stopień 4. w dowolnym momencie< 25 000/mm3	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy liczba płytek krwi zwiększy się do stopnia  1. (≥ 75 000/mm3), a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom.
Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)	Stopień 2.-3.(> 3,0 do ≤ 20  GGN w dniu wyznaczonego podania leku	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy AlAT zmniejszy się do stopnia ≤ 1., a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom.
Stopień 4.(> 20  GGN w dowolnym momencie)	Zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.
Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)	Stopień 2.(> 3,0 do ≤ 5  GGN w dniu wyznaczonego podania leku )	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy AspAT zmniejszy się do stopnia ≤ 1., a następnie stosować dawkę na tym samym poziomie.
Stopień 3.(> 5 do ≤ 20  GGN w dniu wyznaczonego podania leku )	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy AspAT zmniejszy się do stopnia ≤ 1., a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom.
Stopień 4.(> 20  GGN w dowolnym momencie)	Zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Dawkowanie

Modyfikacje dawki u pacjentów z EBC
Hiperbilirubinemia	TBILI> 1,0 do ≤ 2,0  GGN w dniu wyznaczonego podania leku	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy stężenie bilirubiny całkowitej zmniejszy się do ≤ 1,0 × GGN, a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom.
TBILI> 2  GGN w dowolnym momencie	Zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.
Polekowe uszkodzeniewątroby (DILI)	Aminotransferazy w surowicy > 3 x GGN i jednocześnie bilirubina całkowita > 2  GGN	Definitywnie zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna przy braku innej prawdopodobnej przyczyny wzrostu stężenia enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny, np. przerzutów do wątroby lub jednocześnie przyjmowanych leków.
Guzkowy przerost regeneracyjny (NRH)	Wszystkie stopnie nasilenia	Definitywnie zakończyć leczeniekoniugatem trastuzumab emtanzyna.
Zaburzenia czynnościlewej komory serca	LVEF < 45%	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna.Powtórzyć ocenę LVEF w ciągu 3 tygodni. Jeśli wartość LVEF < 45% potwierdzi się, zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.
LVEF 45% do < 50%, przy czym zmniejszenie wynosi ≥ 10 punktów procentowych względem wartości wyjściowej*	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna.Powtórzyć ocenę LVEF w ciągu 3 tygodni. Jeśli LVEF nadal wynosi < 50% i nie wróciła do wartości mieszczących się w zakresie <10 punktów procentowych względem wartości wyjściowej, należy zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.
LVEF 45% do < 50%, przy czym zmniejszenie wynosi < 10 punktów procentowych względem wartości wyjściowej*	Kontynuować leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.Powtórzyć ocenę LVEF w ciągu 3tygodni.
LVEF ≥ 50%	Kontynuować leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.
Neuropatia obwodowa	Stopień 3.- 4.	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu ustąpienia neuropatii obwodowej do stopnia  
Niewydolność serca	Objawowa CHF,LVSD stopnia 3.- 4. lubniewydolność serca stopnia 3.- 4. lub niewydolność serca stopnia 2., której towarzyszy LVEF < 45%	Zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Dawkowanie

Modyfikacje dawki u pacjentów z EBC
Toksyczny wpływ na płuca	Śródmiąższowa choroba płuc(ILD) lub zapalenie płuc	Definitywnie zakończyć leczeniekoniugatem trastuzumab emtanzyna.
Zapalenie płuc spowodowane radioterapią	Stopień 2.	Zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna, jeśli zdarzenie nie ustąpi pod wpływem standardowego leczenia.
Stopień 3.– 4.	Zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Dawkowanie

Modyfikacje dawki u pacjentów z MBC
Działanie niepożądane	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
Małopłytkowość	Stopień 3.(25 000 do  50 000/mm3)	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy liczba płytek krwi zwiększy się do stopnia  1. (≥ 75 000/mm3), a następnie stosować dawkę na tym samym poziomie.
Stopień 4. 25 000/mm3)	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy liczba płytek krwi zwiększy się do stopnia  1. (≥ 75 000/mm3), a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom.
Zwiększenie aktywności aminotransferaz (AspAT/AlAT)	Stopień 2.( 2,5 do ≤ 5  GGN)	Stosować dawkę na tym samym poziomie.
Stopień 3.( 5 do ≤ 20  GGN)	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy AspAT/AlAT zmniejszy się do stopnia ≤ 2., a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom.
Stopień 4.( 20  GGN)	Zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.
Hiperbilirubinemia	Stopień 2.( 1,5 do ≤ 3  GGN)	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy stężenie bilirubiny całkowitej zmniejszy się do stopnia ≤ 1., a następnie stosować dawkę na tym samym poziomie.
Stopień 3.( 3 do ≤ 10  GGN)	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy stężenie bilirubiny całkowitej zmniejszy się do stopnia ≤ 1., a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom.
Stopień 4.( 10  GGN)	Zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Dawkowanie

Modyfikacje dawki u pacjentów z MBC
Polekowe uszkodzeniewątroby (DILI)	Aminotransferazy w surowicy > 3 x GGN i jednocześnie bilirubina całkowita > 2 GGN	Definitywnie zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna przy braku innej prawdopodobnej przyczyny wzrostu stężenia enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny, np. przerzutów do wątroby lub jednocześnie przyjmowanych leków.
Guzkowy przerost regeneracyjny (NRH)	Wszystkie stopnie nasilenia	Definitywnie zakończyć leczeniekoniugatem trastuzumab emtanzyna.
Zaburzenia czynnościlewej komory serca	Objawowa CHF	Zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.
LVEF < 40%	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna.Powtórzyć ocenę LVEF w ciągu 3 tygodni. Jeśli wartość LVEF < 40% potwierdzi się, zakończyć leczeniekoniugatem trastuzumab emtanzyna.
LVEF 40% do ≤ 45%, przy czym zmniejszenie wynosi ≥ 10 punktów procentowych względem wartości wyjściowej	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna.Powtórzyć ocenę LVEF w ciągu 3tygodni. Jeśli wartość LVEF nie powróciła do wartości mieszczących się w zakresie 10 punktów procentowych od wartości wyjściowej, zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.
LVEF 40% do ≤ 45%, przy czym zmniejszenie wynosi < 10 punktów procentowych względem wartości wyjściowej	Kontynuować leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.Powtórzyć ocenę LVEF w ciągu 3tygodni.
LVEF > 45%	Kontynuować leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.
Neuropatia obwodowa	Stopień 3.-4.	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu ustąpienia neuropatii obwodowej do stopnia  
Toksyczność płucna	Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)lub zapalenie płuc	Definitywnie zakończyć leczeniekoniugatem trastuzumab emtanzyna.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Dawkowanie

AlAT  aminotransferaza alaninowa; AspAT  aminotransferaza asparaginianowa, CHF = zastoinowa niewydolność serca, LVEF  frakcja wyrzutowa lewej komory, LVSD  zaburzenia czynności skurczowej lewej komory, TBILI = bilirubina całkowita, GGN  górna granica normy * Przed rozpoczęciem leczenia koniugatem trastuzumab emtanzyna. Opóźnienie lub pominięcie podania W przypadku pominięcia podania planowanej dawki, należy ją podać tak szybko, jak to możliwe; nie czekając do następnego cyklu. Schemat podawania należy skorygować w celu utrzymania 3- tygodniowego odstępu pomiędzy dawkami. Następną dawkę należy podać zgodnie z podanymi wyżej zaleceniami dotyczącymi dawkowania. Neuropatia obwodowa Terapię koniugatem trastuzumab emtanzyna należy czasowo przerwać u chorych, u których stwierdzono neuropatię obwodową w stopniu 3. lub 4., aż do momentu uzyskania stopnia ≤ 2.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Dawkowanie

W przypadku wznowienia terapii można rozważyć redukcję dawki zgodnie z postępowaniem przedstawionym w schemacie redukcji dawki (patrz tabela 1). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie wymaga się dostosowania dawki u pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Nie ma wystarczających danych, pozwalających na określenie bezpieczeństwa i skuteczności terapii u pacjentów w wieku ≥75 lat ze względu na ograniczoną liczbę danych w tej podgrupie chorych. Jednak w przypadku chorych w wieku ≥ 65 lat analiza podgrupy 345 pacjentów z badania MO28231 wykazuje tendencję do częstszego występowania działań niepożądanych stopnia 3., 4. i 5., ciężkich działań niepożądanych i zdarzeń prowadzących do przerwania lub wstrzymania stosowania leku, ale z podobną częstością występowania działań niepożądanych stopnia 3. i wyższego sklasyfikowanych jako związane z lekiem.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Dawkowanie

Populacyjne dane farmakokinetyczne wskazują, że wiek nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę koniugatu trastuzumab emtanzyna (patrz punkt: 5.1 i 5.2). Niewydolność nerek Nie wymaga się dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Ze względu na brak wystarczających danych, nie można określić potencjalnej konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, dlatego należy dokładnie monitorować chorych z ciężką niewydolnością nerek. Niewydolność wątroby Nie wymaga się dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. Trastuzumab emtanzyna nie był badany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Należy zachować ostrożność podczas terapii pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na znaną hepatotoksyczność zaobserwowaną w trakcie leczenia koniugatem trastuzumab emtanzyna (patrz sekcja 4.4 i 5.2).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, gdyż w tej populacji nie stwierdza się raka piersi. Sposób podawania Produkt leczniczy Kadcyla jest przeznaczony do podawania dożylnego. Trastuzumab emtanzyna powinien zostać rozpuszczony i rozcieńczony przez personel medyczny i podany w formie wlewu dożylnego. Nie wolno podawać leku w szybkim wstrzyknięciu lub w bolusie. Instrukcja dotycząca rozpuszczania i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, nazwa handlowa i numer serii podawanego produktu powinny być czytelnie wpisane (lub określone) w dokumentacji pacjenta. W celu uniknięcia błędów w podawaniu produktu leczniczego ważne jest, aby sprawdzić etykietę fiolki, w celu upewnienia się, że przygotowanym i podawanym produktem leczniczym jest Kadcyla (trastuzumab emtanzyna), a nie inny produkt leczniczy zawierający trastuzumab (np. trastuzumab lub trastuzumab derukstekan). Małopłytkowość Małopłytkowość, czyli zmniejszenie liczby płytek krwi, była częstym powikłaniem obserwowanym w trakcie terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna i była najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do zakończenia terapii, zmniejszenia dawki oraz wstrzymania leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych częstość występowania oraz nasilenie małopłytkowości były większe u pacjentów pochodzenia azjatyckiego (patrz punkt 4.8). Zaleca się monitorowanie liczby płytek krwi przed podaniem każdej dawki koniugatu trastuzumab emtanzyna. Pacjenci z małopłytkowością (≤ 100 000/mm 3 ) oraz pacjenci stosujący leczenie przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, heparynę, heparyny drobnocząsteczkowe) powinni być ściśle monitorowani podczas terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna. Nie badano koniugatu trastuzumab emtanzyna u pacjentów z liczbą płytek krwi ≤ 100 000/mm 3 przed rozpoczęciem terapii. W przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi do poziomu odpowiadającemu małopłytkowości stopnia 3. lub większego (< 50 000/mm 3 ) nie należy stosować koniugatu trastuzumab emtanzyna do momentu powrotu liczby płytek krwi do stopnia 1. (≥ 75 000/mm 3 ) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Specjalne środki ostrozności

Krwotok W związku z leczeniem koniugatem trastuzumab emtanzyna zgłaszano przypadki zdarzeń krwotocznych, w tym krwotoku w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, układu oddechowego i przewodu pokarmowego. Niektóre z tych zdarzeń związanych z krwawieniem zakończyły się zgonem. W niektórych spośród obserwowanych przypadków u pacjentów występowała małopłytkowość lub otrzymywali oni również leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe; w innych przypadkach nie stwierdzono znanych dodatkowych czynników ryzyka. Stosując te leki, należy zachować ostrożność i rozważyć dodatkowe monitorowanie, gdy ich jednoczesne użycie jest konieczne z przyczyn medycznych. Hepatotoksyczność W przeprowadzonych badaniach klinicznych z użyciem koniugatu trastuzumab emtanzyna wystąpiła hepatotoksyczność, przede wszystkim pod postacią bezobjawowego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (stopień 1.– 4.; patrz punkt 4.8).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie aktywności aminotransferaz było zasadniczo przemijające, osiągając największe nasilenie w 8. dobie po podaniu produktu leczniczego, a następnie obserwowano zmniejszenie do stopnia 1. lub ustąpienie tego efektu przed następnym cyklem. Stwierdzono również skumulowany wpływ na aminotransferazy (odsetek pacjentów z nieprawidłowościami dotyczącymi AlAT/AspAT w stopniu 1.–2. wzrastał w kolejnych cyklach). W większości przypadków u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz w ciągu 30 dni od podania ostatniej dawki koniugatu trastuzumab emtanzyna następowała poprawa w postaci zmniejszenia efektu do stopnia 1. lub powrotu do wartości prawidłowych (patrz punkt 4.8). U pacjentów poddanych terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna obserwowano ciężkie zaburzenia czynności wątroby i dróg żółciowych, w tym guzkowy przerost regeneracyjny (NRH) wątroby albo przypadki zgonów z powodu polekowego uszkodzenia wątroby.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na wystąpienie tych powikłań mogły mieć również choroby współistniejące i (lub) jednocześnie stosowane leki o znanym potencjale hepatotoksycznym. Czynność wątroby należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia oraz przed podaniem kolejnych dawek. Pacjenci z podwyższoną aktywnością AlAT (np. w związku z przerzutami do wątroby) przed rozpoczęciem leczenia mogą być predysponowani do uszkodzenia wątroby i większego ryzyka wystąpienia toksyczności wątrobowej w stopniu 3.–5. lub wystąpienia podwyższonych wyników prób wątrobowych. Informacje dotyczące zmniejszania dawki lub zakończenia terapii w wyniku zwiększenia aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy przedstawiono w punkcie 4.2. Przypadki guzkowego przerostu regeneracyjnego (NRH) wątroby rozpoznano, pobierając próbki biopsyjne wątroby u pacjentów leczonych koniugatem trastuzumab emtanzyna.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Specjalne środki ostrozności

Guzkowy przerost regeneracyjny (NRH) jest rzadką chorobą wątroby charakteryzującą się rozległą, łagodną transformacją miąższu wątroby w małe guzki regeneracyjne; NRH może prowadzić do nadciśnienia wrotnego bez marskości. Rozpoznanie NRH można potwierdzić wyłącznie za pomocą badania histopatologicznego. Wystąpienie NRH należy wziąć pod uwagę u wszystkich chorych z klinicznymi objawami nadciśnienia wrotnego i (lub) obrazem podobnym do marskości wątroby widocznym w tomografii komputerowej (TK) wątroby, ale z prawidłową aktywnością aminotransferaz i bez innych cech marskości wątroby. W przypadku rozpoznania NRH należy przerwać terapię koniugatem trastuzumab emtanzyna. Koniugatu trastuzumab emtanzyna nie badano u pacjentów z aktywnością aminotransferaz w surowicy > 2,5  GGN lub stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5  GGN przed rozpoczęciem leczenia.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku aktywności aminotransferaz w surowicy > 3  GGN oraz jednocześnie stężenia bilirubiny całkowitej > 2  GGN należy zakończyć terapię koniugatem trastuzumab emtanzyna. Rozpoczynając leczenie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.2 i 5.2). Neurotoksyczność W badaniach klinicznych z użyciem koniugatu trastuzumab emtanzyna wystąpiły przypadki neuropatii obwodowej, głównie stopnia 1. i w większości czuciowej. Pacjentów z MBC z neuropatią obwodową stopnia  3. oraz pacjentów z EBC z neuropatią obwodową stopnia  2. przed rozpoczęciem leczenia wykluczono z udziału w badaniach klinicznych. Leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna u chorych z neuropatią obwodową stopnia 3. lub 4. należy tymczasowo przerwać do momentu ustąpienia objawów bądź zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤ 2. Chorych należy regularnie monitorować w celu wykrycia przedmiotowych i (lub) podmiotowych objawów neurotoksyczności.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności lewej komory U pacjentów poddanych terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności lewej komory. U chorych leczonych koniugatem trastuzumab emtanzyna obserwowano zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) < 40% i dlatego istnieje ryzyko wystąpienia objawowej zastoinowej niewydolności serca (CHF; patrz punkt 4.8). Do ogólnych czynników ryzyka powikłań kardiologicznych, w tym czynników poznanych w badaniach klinicznych z trastuzumabem stosowanym w ramach leczenia uzupełniającego, należą: starszy wiek (> 50 lat), początkowa niska wartość LVEF (<55%), niska wartość LVEF przed terapią paklitakselem lub po stosowaniu paklitakselu w leczeniu uzupełniającym, wcześniejsze lub jednoczesne stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych, wcześniejsza terapia antracyklinami oraz wysoki wskaźnik BMI (> 25 kg/m 2 ).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy wykonywać standardowe badania oceniające czynność serca (echokardiogram lub wielobramkową angiografię radioizotopową, MUGA) przed rozpoczęciem leczenia a także w regularnych odstępach czasu (np. co trzy miesiące) w trakcie terapii. W przypadku wystąpienia dysfunkcji lewej komory serca należy odroczyć podanie kolejnej dawki lub zakończyć terapię (patrz punkt 4.2). Do badań klinicznych włączano pacjentów z wyjściową wartością LVEF wynoszącą  50%. Z udziału w badaniach klinicznych wykluczono chorych z zastoinową niewydolnością serca, ciężkimi, wymagającymi leczenia zaburzeniami rytmu serca, zawałem mięśnia sercowego lub niestabilną dusznicą bolesną w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją lub z dusznością spoczynkową spowodowaną zaawansowaną chorobą nowotworową. W badaniu obserwacyjnym (BO39807) w warunkach rzeczywistych z udziałem pacjentów z przerzutowym rakiem piersi (MBC) z wyjściową wartością LVEF wynoszącą 40-49% obserwowano epizody spadku LVEF o > 10 punktów procentowych od wartości wyjściowej i/lub zastoinową niewydolność serca.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna u pacjentów z MBC ze zmniejszeniem LVEF można rozpocząć wyłącznie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka; w trakcie leczenia należy dokładnie monitorować czynność serca w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.8). Toksyczność płucna W badaniach klinicznych z użyciem koniugatu trastuzumab emtanzyna obserwowano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ILD), w tym zapalenia płuc; niektóre z nich prowadziły do ostrej niewydolności oddechowej lub zakończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Objawy obejmowały duszność, kaszel, zmęczenie i nacieki zapalne w płucach. Zaleca się zakończenie leczenia koniugatem trastuzumab emtanzyna u pacjentów, u których rozpoznano ILD lub śródmiąższowe zapalenie płuc, z wyjątkiem zapalenia płuc po radioterapii w leczeniu adiuwantowym, kiedy to leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna należy definitywnie zakończyć w przypadku zdarzenia stopnia ≥3. lub zdarzenia stopnia 2.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Specjalne środki ostrozności

niereagującego na standardowe leczenie (patrz punkt 4.2). U pacjentów z dusznością spoczynkową związaną z powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej, chorobami towarzyszącymi i u pacjentów otrzymujących jednocześnie radioterapię płuc może występować zwiększone ryzyko powikłań płucnych. Reakcje związane z wlewem Nie badano wpływu terapii koniugatu trastuzumab emtanzyna u pacjentów, u których przerwano leczenie trastuzumabem z powodu wystąpienia reakcji związanej z wlewem (IRR); nie zaleca się terapii tym produktem leczniczym w tej grupie pacjentów. Należy dokładnie obserwować pacjentów w celu wykrycia reakcji związanych z wlewem, zwłaszcza podczas pierwszego podania. Obserwowano reakcje związane z wlewem (w wyniku uwolnienia cytokin) charakteryzujące się wystąpieniem jednego lub więcej z podanych objawów: zaczerwienienie skóry, dreszcze, gorączka, duszność, niskie ciśnienie tętnicze, świszczący oddech, skurcz oskrzeli i tachykardia.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Specjalne środki ostrozności

Zazwyczaj nasilenie tych objawów nie było duże (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów objawy te ustępowały w ciągu kilku godzin lub jednego dnia po przerwaniu wlewu. Terapię koniugatem trastuzumab emtanzyna należy przerwać u pacjentów, u których wystąpiła ciężka reakcja związana z wlewem, aż do ustąpienia objawów. Ponowne włączenie terapii należy rozważyć na podstawie klinicznej oceny stopnia nasilenia reakcji. Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia reakcji związanych z infuzją zagrażających życiu (patrz punkt 4.2). Reakcje nadwrażliwości Nie badano wpływu terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna u pacjentów, u których przerwano leczenie trastuzumabem z powodu nadwrażliwości; nie zaleca się stosowania koniugatu trastuzumab emtanzyna u tych chorych. Pacjentów należy obserwować w celu wykrycia nadwrażliwości/reakcji alergicznych, których objawy mogą być takie same jak w przypadku reakcji związanej z wlewem.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych z użyciem koniugatu trastuzumab emtanzyna obserwowano ciężkie reakcje anafilaktyczne. Leki stosowane w przypadku takich reakcji, a także sprzęt ratowniczy, powinny być dostępne do natychmiastowego użycia. Jeśli wystąpi nadwrażliwość (z nasileniem reakcji podczas kolejnych wlewów), należy zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Wynaczynienie koniugatu trastuzumab emtanzyna podczas wstrzyknięcia dożylnego może spowodować miejscowy ból. Wyjątkowo mogą wystąpić przypadki nasilonych zmian w obrębie tkanek i martwica naskórka. Jeśli dojdzie do wynaczynienia, infuzję należy natychmiast zakończyć, a pacjenta należy regularnie badać, ponieważ martwica może wystąpić w ciągu kilku dni lub kilku tygodni po infuzji. Zawartość sodu w substancjach pomocniczych Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Wyniki badań dotyczących metabolizmu, przeprowadzone w warunkach in vitro w mikrosomach ludzkiej wątroby, wskazują, że DM1, składnik koniugatu trastuzumab emtanzyna, jest metabolizowany przede wszystkim przez enzym CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP3A5. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, klarytromycyny, atazanawiru, indynawiru, nefazodonu, nelfinawiru, rytonawiru, sakwinawiru, telitromycyny i worykonazolu) z koniugatem trastuzumab emtanzyna, ponieważ może to zwiększać stężenie DM1 i toksyczność. Należy rozważyć stosowanie alternatywnego produktu leczniczego, który nie hamuje lub hamuje w bardzo małym stopniu CYP3A4.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Interakcje

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, o ile to możliwe, należy rozważyć opóźnienie podania koniugatu trastuzumab emtanzyna, aż do momentu usunięcia inhibitorów CYP3A4 z krążenia (około 3 czasy półtrwania inhibitorów). Natomiast jeżeli jednocześnie stosuje się silny inhibitor CYP3A4, a terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna nie można opóźnić, w takich przypadkach należy ściśle monitorować pacjenta w celu wykrycia działań niepożądanych.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna oraz przez 7 miesięcy po podaniu ostatniej dawki koniugatu trastuzumab emtanzyna. Mężczyźni lub ich partnerki powinni również stosować skuteczne metody antykoncepcji. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania koniugatu trastuzumab emtanzyna u kobiet w ciąży. Trastuzumab, składnik koniugatu trastuzumab emtanzyna, może powodować uszkodzenie lub zgon płodu, jeśli zostanie podany kobiecie w ciąży. Po wprowadzeniu trastuzumabu do obrotu, u dzieci kobiet ciężarnych poddanych tej terapii stwierdzono przypadki małowodzia, niektóre z nich prowadzące do śmiertelnej hipoplazji płuc. Wyniki badań na zwierzętach z wykorzystaniem majtanzyny, ściśle powiązanym związkiem chemicznym tej samej klasy majtanzynoidu co DM1, sugerują, że DM1, cytotoksyczny składnik koniugatu trastuzumab emtanzyna, hamujący mikrotubule, może wykazywać działanie teratogenne i potencjalnie embriotoksyczne (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie zaleca się stosowania koniugatu trastuzumab emtanzyna u kobiet w ciąży. Kobiety przed zajściem w ciążę powinny zostać poinformowane o możliwości uszkodzenia płodu. Natomiast chore, które zaszły w ciążę, powinny natychmiast skontaktować się z lekarzem. Jeśli kobietę ciężarną poddaje się terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna, zaleca się ścisłe monitorowanie przez wielodyscyplinarny zespół. Karmienie piersią Nie ustalono, czy trastuzumab przenika do mleka matki. Ponieważ wiele produktów leczniczych przenika do mleka kobiecego i ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety powinny przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna. Pacjentki mogą rozpocząć karmienie piersią po 7 miesiącach od zakończeniu leczenia. Płodność Nie przeprowadzono badań z zakresu zaburzeń płodności i toksyczności rozwoju u chorych leczonych koniugatem trastuzumab emtanzyna.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Trastuzumab emtanzyna wywiera niewielki wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie ustalono znaczenia zgłaszanych działań niepożądanych, takich jak zmęczenie, bóle i zawroty głowy lub zaburzenie widzenia na prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn. Pacjenci, u których występują reakcje związane z wlewem (zaczerwienienie twarzy, napady dreszczy, gorączka, duszność, niskie ciśnienie krwi, świszczący oddech, skurcz oskrzeli lub częstoskurcz) nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do czasu ustąpienia tych objawów.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania koniugatu trastuzumab emtanzyna oceniono w badaniach klinicznych u 2 611 pacjentów z rakiem piersi. W populacji biorącej udział w tych badaniach: • najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (u > 0,5% pacjentów) były krwawienia, gorączka, małopłytkowość, duszność, ból brzucha, bóle mięśniowo-szkieletowe i wymioty • najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem koniugatu trastuzumab emtanzyna (≥ 25%) były: nudności, zmęczenie, bóle mięśniowo-szkieletowe, krwotok, ból głowy, zwiększenie aktywności aminotransferaz, małopłytkowość i neuropatia obwodowa. Większość zgłoszonych działań niepożądanych było w 1. lub 2. stopniu nasilenia toksyczności. • najczęstszymi (> 2%) działaniami niepożądanymi w stopniu ≥3. według kategorii (ang.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Działania niepożądane

NCI- CTCAE) National Cancer Institute –Common Terminology Criteria for Adverse Events były małopłytkowość, zwiększenie aktywności aminotransferaz, niedokrwistość, neutropenia, zmęczenie i hipokaliemia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, które wystąpiły u 2 611 pacjentów leczonych koniugatem trastuzumab emtanzyna, przedstawiono w tabeli 3. Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji MedDRA uwzględniając podstawowe klasy układowo-narządowe (SOC) oraz kategorie częstości. Częstość zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie można jej określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy oraz klas układowo-narządowych (SOC) częstości występowania działań niepożądanych wymieniono zgodnie z malejącym nasileniem.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszano zgodnie z kryteriami toksyczności NCI-CTCAE. Tabela 3 Tabelaryczna lista działań niepożądanych, które wystąpiły u pacjentów leczonych koniugatem trastuzumab emtanzyna w badaniach klinicznych

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Bardzo częste	Częste	Niezbyt częste
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	zakażenie układumoczowego
Zaburzenia krwi i układuchłonnego	małopłytkowość,niedokrwistość	neutropenia,leukopenia
Zaburzenia układuimmunologicznego		nadwrażliwość naprodukt leczniczy
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania		hipokaliemia
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Bardzo częste	Częste	Niezbyt częste
Zaburzenia układunerwowego	neuropatia obwodowa, bólgłowy	zawroty głowy, zaburzenia smaku,zaburzenia pamięci
Zaburzenia oka		zespół suchego oka, zapalenie spojówek, zaburzenia widzenia, zwiększonełzawienie
Zaburzenia serca		dysfunkcja lewejkomory
Zaburzenia naczyniowe	Krwawienia	nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układuoddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	krwawienie z nosa,kaszel, duszność		śródmiąższowe zapalenie płuc(ILD)
Zaburzenia żołądka i jelit	zapalenie jamy ustnej, biegunka, wymioty, nudności, zaparcia, suchość wjamie ustnej, ból brzucha	niestrawność, krwawienie dziąseł
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	zwiększenie aktywności aminotransferaz	zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi	hepatotoksyczność, niewydolność wątroby, guzowaty przerost regeneracyjny,nadciśnienie wrotne
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		wysypka, świąd skóry, łysienie, zaburzenia paznokci, erytrodyzestezja dłoniowo- podeszwowa,pokrzywka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	bóle mięśniowo- szkieletowe, bóle stawów, bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany wmiejscu podania leku	zmęczenie, gorączka,osłabienie	obrzęki obwodowe,dreszcze	wynaczynienie wmiejscu iniekcji
Urazy, zatrucia i powikłaniapo zabiegach		reakcje związane zwlewem	zapalenie płucspowodowaneradioterapią

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Działania niepożądane

W tabeli 3 przedstawiono zbiorcze dane z całego okresu leczenia w badaniach z MBC (N= 1871; mediana liczby cykli leczenia koniugatem trastuzumab emtanzyna wyniosła 10) oraz w badaniu KATHERINE (N=740; mediana liczby cykli leczenia wyniosła 14). Opis wybranych działań niepożądanych Małopłytkowość Małopłytkowość (zmniejszenie liczby płytek krwi), wystąpiła u 24,9 % pacjentów z MBC w badaniach klinicznych z koniugatem trastuzumab emtanzyna i była najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do zakończenia terapii (2,6 %). W badaniach klinicznych dotyczących koniugatu trastuzumab emtanzyna małopłytkowość zgłoszono u 28,5% pacjentów z EBC, przy czym było to najczęściej zgłaszane działanie niepożądane wszystkich stopni oraz stopnia ≥ 3. jak również było to najczęstsze działanie niepożądane prowadzące do trwałego przerwania leczenia (4,2%), tymczasowego przerwania leczenia i zmniejszenia dawki. U większości pacjentów małopłytkowość wystąpiła w 1. lub 2.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Działania niepożądane

stopniu nasilenia (≥ 50 000/mm 3 ) osiągając nadir w 8. dobie i zazwyczaj dochodziło do zmniejszenia stopnia nasilenia do 0 lub 1. (≥ 75 000/mm 3 ) przed podaniem następnej dawki. W badaniach klinicznych częstość oraz nasilenie małopłytkowości były większe u pacjentów pochodzenia azjatyckiego. Niezależnie od rasy częstość występowania działań w stopniu 3. lub 4. (< 50 000/mm 3 ) wyniosła 8,7% u pacjentów z MBC poddanych terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna oraz 5,7% u pacjentów z EBC. Modyfikacje dawki w przypadku małopłytkowości, patrz punkty 4.2 i 4.4. Krwotok W badaniach klinicznych dotyczących koniugatu trastuzumab emtanzyna zdarzenia związane z krwotokiem zgłoszono u 34,8% pacjentów z MBC. Częstość występowania ciężkich przypadków zdarzeń krwotocznych (stopnia ≥ 3.) wynosiła 2,2%. Zdarzenia krwotoczne zgłoszono u 29% pacjentów z EBC, a częstość występowania ciężkich przypadków zdarzeń krwotocznych (stopnia ≥ 3.) wynosiła 0,4%, w tym jedno zdarzenie stopnia 5.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Działania niepożądane

W niektórych obserwowanych przypadkach u pacjentów występowała małopłytkowość lub otrzymywali oni także leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe; w innych przypadkach nie stwierdzono znanych dodatkowych czynników ryzyka. Zarówno w przypadku MBC, jak i EBC obserwowano przypadki krwawień zakończone zgonem. Zwiększenie stężenia aminotransferaz (AspAT/AlAT) W badaniach klinicznych podczas terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna występowało zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (stopień 1. – 4.) (patrz punkt 4.4), które było na ogół przemijające. Obserwowano kumulacyjny efekt koniugatu trastuzumab emtanzyna na aminotransferazy, który zazwyczaj ustępował po zakończeniu leczenia. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wystąpiło u 24,2 % pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych z MBC. Zwiększenie stężenia aminotransferaz AspAT i AlAT w stopniu 3. lub 4.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Działania niepożądane

stwierdzono odpowiednio u 4,2% i 2,7 % pacjentów z MBC; najczęściej powikłanie to występowało w pierwszych cyklach (1. – 6.). Zwiększenie aktywności aminotransferaz zgłaszano u 32,4% pacjentów z EBC. Zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych stopnia 3. i 4. zgłaszano u 1,5% pacjentów z EBC. Ogólnie, nie stwierdzono zwiększenia niepowodzeń u chorych z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu ≥3.; kolejne pomiary aktywności aminotransferaz były mniejsze pozwalając na pozostanie chorego w badaniu i kontynuowanie terapii w tej samej lub zredukowanej dawce. Nie obserwowano związku między ekspozycją na koniugat trastuzumab emtanzyna (AUC), maksymalnym stężeniem koniugatu trastuzumab emtanzyna w surowicy (C max ), całkowitą ekspozycją na trastuzumab (AUC) lub maksymalnym stężeniem (C max ) DM1, a zwiększeniem aktywności aminotransferaz. Modyfikacje dawki w przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz, patrz punkty 4.2 oraz 4.4.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Działania niepożądane

Dysfunkcja lewej komory Dysfunkcję lewej komory stwierdzono u 2,2% pacjentów z przerzutowym rakiem piersi biorących udział w badaniach klinicznych z użyciem koniugatu trastuzumab emtanzyna. W większości przypadków zmniejszenie LVEF było bezobjawowe w stopniu 1. lub 2. Toksyczność w stopniu 3. lub 4. obserwowano u 0,4% pacjentów z przerzutowym rakiem piersi. W badaniu obserwacyjnym (BO39807) stwierdzono, że u około 22% (7 z 32) pacjentów z przerzutowym rakiem piersi (MBC), u których rozpoczęto leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna przy wartości wyjściowej LVEF 40- 49%, występowały zmniejszenie wartości LVEF o >10 punktów procentowych od wartości wyjściowej i/lub zastoinowa niewydolność serca; u większości tych pacjentów występowały inne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Dysfunkcja lewej komory wystąpiła u 3,0% pacjentów z EBC, przy czym u 0,5% pacjentów była to dysfunkcja stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Działania niepożądane

Informacje na temat modyfikacji dawki w przypadku zmniejszenia wartości LVEF znajdują się w Tabeli 2 w punkcie 4.2 i w punkcie 4.4. Neuropatia obwodowa Neuropatia obwodowa, głównie stopnia 1. i w większości czuciowa, była obserwowana w badaniach klinicznych dotyczących koniugatu trastuzumab emtanzyna. U pacjentów z MBC ogólna częstość występowania neuropatii obwodowej wynosiła 29,0% oraz 8,6% w przypadku zdarzeń stopnia ≥ 2. U pacjentów z EBC ogólna częstość występowania wynosiła 32,3% i 10,3% w przypadku zdarzeń stopnia ≥ 2. Reakcje związane z infuzją Reakcje związane z wlewem charakteryzują się wystąpieniem jednego lub więcej z objawów: zaczerwienienia skóry, dreszczy, gorączki, duszności, niskiego ciśnienia tętniczego, świszczącego oddechu, skurczu oskrzeli i tachykardii. Reakcje związane z infuzją stwierdzono u 4,0% pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych z MBC z użyciem koniugatu trastuzumab emtanzyna, w tym zgłoszono sześć przypadków nasilenia toksyczności w stopniu 3.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Działania niepożądane

i żadnych przypadków w stopniu 4. Reakcje związane z wlewem zgłoszono u 1,6% pacjentów z EBC, przy czym nie zgłoszono żadnych zdarzeń stopnia 3. lub 4. Reakcje związane z wlewem ustępowały w ciągu kilku godzin do doby po przerwaniu infuzji. W badaniach klinicznych nie obserwowano zależności pomiędzy dawką produktu leczniczego a wystąpieniem powikłania. Modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia reakcji związanych z wlewem, patrz punkty 4.2 i 4.4. Reakcje nadwrażliwości Nadwrażliwość wystąpiła u 2,6% pacjentów z MBC leczonych w badaniach klinicznych z koniugatem trastuzumab emtanzyna, z jednym przypadkiem toksyczności 3. i jednym przypadkiem 4. stopnia. Nadwrażliwość zgłoszono u 2,7% pacjentów z EBC, przy czym zdarzenia stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 0,4% pacjentów. Większość reakcji nadwrażliwości miała łagodne lub umiarkowane nasilenie i ustępowała po zakończeniu leczenia. Modyfikacje dawki w przypadku reakcji nadwrażliwości, patrz punkty 4.2 i 4.4.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Działania niepożądane

Immunogenność W wyniku stosowania koniugatu trastuzumab emtanzyna, tak jak w przypadku stosowania wszystkich leków będących produktami białkowymi, istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji immunologicznej. Zbadano 1243 pacjentów biorących udział w siedmiu badaniach klinicznych w wielu punktach czasowych, aby określić obecność przeciwciał przeciwlekowych (ADA) skierowanych przeciw koniugatowi trastuzumab emtanzyna. U 5,1% (63/1243) pacjentów po podaniu koniugatu trastuzumab emtanzyna stwierdzono pozytywny wynik badania na obecność przeciwciał skierowanych przeciw koniugatowi trastuzumab emtanzyna w jednym lub więcej punktów czasowych. W badaniach fazy I i fazy II 6,4% (24/376) pacjentów uzyskało dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko koniugatowi trastuzumab emtanzyna. W badaniu EMILIA (TDM4370g/BO21977) 5,2% (24/466) pacjentów uzyskało dodatni wynik testów na obecność przeciwciał skierowanych przeciwko koniugatowi trastuzumab emtanzyna, a u 13 z nich stwierdzono również obecność przeciwciał neutralizujących.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Działania niepożądane

W badaniu KATHERINE (BO27938) u 3,7% (15/401) pacjentów odnotowano dodatni wynik badań na obecność przeciwciał przeciwko koniugatowi trastuzumab emtanzyna, z czego 5 pacjentów uzyskało także dodatni wynik na obecność przeciwciał neutralizujących. Ze względu na małą częstość występowania ADA, nie można wyciągnąć wniosków dotyczących wpływu przeciwciał przeciwko koniugatowi trastuzumab emtanzyna na farmakokinetykę, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność koniugatu trastuzumab emtanzyna. Wynaczynienie W badaniach klinicznych z użyciem koniugatu trastuzumab emtanzyna obserwowano reakcje po wynaczynieniu. Były one zazwyczaj łagodne lub umiarkowane i obejmowały zmiany pod postacią rumienia, tkliwości, podrażnienia skóry, bólu lub obrzęku w miejscu wkłucia. Reakcje te częściej obserwowano w ciągu 24 godzin od podania wlewu.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu produktu do obrotu wyjątkowo obserwowano przypadki uszkodzenia lub martwicy naskórka w przypadku wynaczynienia, występujące w ciągu kilku dni lub tygodni po infuzji. Nie ustalono do tej pory swoistego leczenia w przypadku wynaczynienia koniugatu trastuzumab emtanzyna (patrz punkt 4.4). Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych W tabelach 4 i 5 przedstawiono zestawienie nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych zaobserwowanych u pacjentów leczonych koniugatem trastuzumab emtanzyna w badaniu klinicznym TDM4370g/BO21977/EMILIA i w badaniu BO27938/KATHERINE. Tabela 4 Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, które wystąpiły u pacjentów leczonych koniugatem trastuzumab emtanzyna w badaniu klinicznym TDM4370g/BO21977/EMILIA

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Działania niepożądane

Parametr	Trastuzumab emtanzyna (N=490)
Wszystkie stopnie łącznie(%)	Stopień 3. (%)	Stopień 4. (%)
Wątrobowe
Hiperbilirubinemia	21	<1	0
Zwiększenie aktywnościAspAT	98	8	<1
Zwiększenie aktywności AlAT	82	5	<1
Hematologiczne
Małopłytkowość	85	14	3
Niedokrwistość	63	5	1
Neutropenia	41	4	<1
Potas
Hipokaliemia	35	3	< 1

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Działania niepożądane

Tabela 5 Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, które wystąpiły u pacjentów leczonych koniugatem trastuzumab emtanzyna w badaniu klinicznym BO27938/KATHERINE

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Działania niepożądane

Parametr	Trastuzumab emtanzyna (N=740)
Wszystkie stopniełącznie (%)	Stopień 3. (%)	Stopień 4. (%)
Wątrobowe
Hiperbilirubinemia	11	0	0
Zwiększenie aktywności AspAT	79	<1	0
Zwiększenie aktywności AlAT	55	<1	0
Hematologiczne
Małopłytkowość	51	4	2
Niedokrwistość	31	1	0
Neutropenia	24	1	0
Potas
Hipokaliemia	26	2	<1

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie poznano dotychczas antidotum do stosowania w przypadku przedawkowania koniugatu trastuzumab emtanzyna. W takiej sytuacji pacjent powinien być ściśle monitorowany w celu wykrycia objawów działań niepożądanych, w razie potrzeby należy rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe. W zgłoszonych przypadkach przedawkowania koniugatu trastuzumab emtanzyna wystąpiła głównie małopłytkowość. Stwierdzono jeden zgon, w przypadku którego pacjentowi nieprawidłowo podano koniugat trastuzumab emtanzyna w dawce 6 mg/kg. Pacjent zmarł 3 tygodnie po przedawkowaniu; nie ustalono związku przyczynowego ze stosowaniem koniugatu trastuzumab emtanzyna.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne i koniugaty leków z przeciwciałami, inhibitory HER2, kod ATC: L01FD03 Mechanizm działania Kadcyla, trastuzumab emtanzyna, jest koniugatem leku chemicznego i przeciwciała skierowanego przeciw HER2 – trastuzumabu, który jest humanizowanym przeciwciałem anty-HER2 IgG1, związanego kowalentnie z inhibitorem mikrotubul DM1 (pochodna majtanzyny) przez stabilny łącznik tioeterowy MCC (4-[N-maleimidometylo] cykloheksano-1-karboksylan). Emtanzyna jest kompleksem MCC-DM1. Średnio 3,5 cząsteczki DM1 jest sprzężonych z każdą cząsteczką trastuzumabu. Sprzężenie DM1 z trastuzumabem powoduje selektywne działanie leków cytotoksycznych przeciw komórkom nowotworowym wykazującym nadmierną ekspresję HER2, a tym samym zwiększa wewnątrzkomórkowe stężenie DM1 bezpośrednio w komórkach rakowych.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po połączeniu z HER2, trastuzumab emtanzyna ulega internalizacji za pośrednictwem receptora, a następnie degradacji lizosomalnej, powodując uwolnienie katabolitów zawierających DM1 (przede wszystkim lizynę- MCC-DM1). Mechanizm działania koniugatu trastuzumab emtanzyna wynika z aktywności trastuzumabu i DM1. • Trastuzumab emtanzyna, tak jak trastuzumab, łączy się z domeną IV zewnątrzkomórkowej domeny (ECD) receptora, a także z receptorami Fcγ i dopełniaczem C1q. Poza tym trastuzumab emtanzyna, tak jak trastuzumab, hamuje aktywność domeny ECD receptora HER2, hamując przekazywanie sygnału szlaku kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (PI3-K) i pośredniczy w cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC) w ludzkich komórkach raka piersi wykazujących nadmierną ekspresję HER2. • DM1, cytotoksyczny składnik koniugatu trastuzumab emtanzyna, łączy się z tubuliną.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Hamując polimeryzację tubuliny zarówno DM1, jak i trastuzumab emtanzyna, powodują zatrzymanie komórek w fazie G2/M cyklu komórkowego, co ostatecznie prowadzi do śmierci komórek na drodze apoptozy. Wyniki badań przeprowadzonych w warunkach in vitro dotyczących wpływu cytotoksycznego wykazały, że DM1 jest 20–200 razy bardziej skuteczny niż taksoidy i alkaloidy vinca . • Łącznik MCC ogranicza ogólnoustrojowe uwalnianie DM1 i zwiększa jego stężenie w miejscu docelowym, co wykazano stwierdzając bardzo małe stężenie wolnego DM1 w osoczu. Skuteczność kliniczna Wczesne stadium raka piersi (EBC – Early Breast Cancer) BO27938 (KATHERINE) BO27938 (KATHERINE) było randomizowanym, wieloośrodkowym, otwartym badaniem z udziałem 1486 pacjentów z HER2-dodatnim, wczesnym rakiem piersi z obecnością resztkowego raka inwazyjnego (pacjenci, którzy nie uzyskali całkowitej odpowiedzi patologicznej (pCR)) w piersi i (lub) pachowych węzłach chłonnych po zakończeniu systemowego leczenia przedoperacyjnego obejmującego chemioterapię i leczenie ukierunkowane na HER2.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci mogli wcześniej otrzymywać więcej niż jedną terapię ukierunkowaną na HER2. Jednocześnie z badanym leczeniem pacjenci otrzymywali radioterapię i (lub) terapię hormonalną, zgodnie z lokalnie obowiązującymi wytycznymi. Konieczne było dostarczenie próbek guza piersi w celu potwierdzenia nadmiernej ekspresji HER2 definiowanej jako wynik 3+ w oznaczeniu metodą IHC lub stosunek amplifikacji genu ≥ 2,0 określany metodą ISH w laboratorium centralnym. Pacjenci byli losowo przydzielani (w stosunku 1:1) do leczenia trastuzumabem lub koniugatem trastuzumab emtanzyna. Randomizacja była stratyfikowana pod względem stopnia zaawansowania klinicznego w momencie rozpoznania (operacyjny lub nieoperacyjny), statusu receptorów hormonalnych, przedoperacyjnej terapii ukierunkowanej na HER2 (trastuzumab, trastuzumab plus dodatkowy(e) lek(i) ukierunkowany(e) na HER2) oraz pod względem wyniku badania histopatologicznego węzłów chłonnych ocenianych po zakończeniu terapii przedoperacyjnej.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Koniugat trastuzumab emtanzyna podawano dożylnie w dawce 3,6 mg/kg mc. w 1. dniu 21-dniowego cyklu. Trastuzumab podawano dożylnie w dawce 6 mg/kg mc. w 1. dniu 21-dniowego cyklu. Pacjenci byli leczeni koniugatem trastuzumab emtanzyna lub trastuzumabem łącznie przez 14 cykli, chyba że nastąpił nawrót choroby, wycofanie zgody na udział w badaniu lub niemożliwe do zaakceptowania działania toksyczne, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpiło jako pierwsze. Pacjenci, u których odstawiono koniugat trastuzumab emtanzyna mogli do końca przewidzianego czasu trwania badania wynoszącego maksymalnie 14 cykli stosować terapię ukierunkowaną na HER2 trastuzumabem, jeśli było to właściwe z uwagi na ewentualne działanie toksyczne i ocenę badacza. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniu było przeżycie wolne od choroby inwazyjnej (ang. Invasive Disease-Free Survival, IDFS).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

IDFS definiowano jako czas od daty randomizacji do pierwszego wystąpienia nawrotu inwazyjnego raka piersi po tej samej stronie, miejscowego lub regionalnego nawrotu inwazyjnego raka piersi po tej samej stronie, nawrotu odległego, wystąpienia inwazyjnego raka piersi po przeciwnej stronie lub zgonu z dowolnej przyczyny. Dodatkowe punkty końcowe obejmowały: IDFS, z uwzględnieniem zdarzenia - drugi pierwotny nowotwór niebędący rakiem piersi, przeżycie wolne od choroby (ang. disease-free survival, DFS), przeżycie całkowite (OS) oraz odstęp pomiędzy randomizacją a nawrotem odległym (ang. distant recurrence-free interval (DRFI). Dane demograficzne pacjentów i wyjściowe charakterystyki guza były zrównoważone między grupami terapeutycznymi. Mediana wieku pacjentów wyniosła około 49 lat (zakres 23-80 lat), 72,8% pacjentów było rasy białej, 8,7% było rasy żółtej, a 2,7% było rasy czarnej lub zaliczali się do Afroamerykanów.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu uczestniczyło 5 mężczyzn; 3 mężczyzn było włączonych do ramienia z trastuzumabem, 2 - do ramienia z koniugatem trastuzumab emtanzyna. 22,5% pacjentów zostało włączonych do badania w Ameryce Północnej, 54,2% w Europie, a 23,3% w pozostałych regionach świata. Cechy prognostyczne guzów, obejmujące obecność lub brak receptorów hormonalnych (obecność: 72,3%, brak: 27,7%), stopnia zaawansowania klinicznego w momencie rozpoznania (guz nieoperacyjny: 25,3%, guz operacyjny: 74,8%) oraz stan węzłów chłonnych w badaniu histopatologicznym po zakończeniu terapii przedoperacyjnej (zajęcie węzłów chłonnych: 46,4%, brak zajęcia węzłów chłonnych lub brak oceny: 53,6%) były podobne w obu ramionach badania. Większość pacjentów (76,9%) otrzymywała wcześniej chemioterapię neoadiuwantową zawierającą antracykliny. 19,5% pacjentów oprócz trastuzumabu otrzymywało inny lek ukierunkowany na HER2, jako składnik terapii neoadiuwantowej; 93,8% spośród tych pacjentów otrzymywało pertuzumab.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci otrzymali taksoidy jako składową terapii neoadiuwantowej. U pacjentów otrzymujących koniugat trastuzumab emtanzyna obserwowano klinicznie znaczącą i statystycznie znamienną poprawę w IDFS w porównaniu z pacjentami leczonymi trastuzumabem (HR = 0,50, 95% CI [0,39; 0,64], p <0,0001). Szacunkowy odsetek IDFS po 3 latach wyniósł 88,3% w por. z 77,0% odpowiednio w grupie otrzymujacej koniugat trastuzumab emtanzyna i w grupie trastuzumabu. Patrz Tabela 6 i Rycina 1. Tabela 6 Podsumowanie skuteczności w badaniu BO27938 (KATHERINE)

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Trastuzumab N = 743	Trastuzumab emtanzynaN = 743
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Przeżycie wolne od choroby inwazyjnej (IDFS)3
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniem	165 (22,2%)	91 (12,2%)
HR [95% CI]	0,50 [0,39; 0,64]
wartość p (logarytmiczny test rang, bez stratyfikacji)	<0,0001
Odsetek braku zdarzeń w okresie 3 lat2, % [95% CI]	77,02 [73,78; 80,26]	88,27 [85,81; 90,72]
Drugorzędowe punkty końcowe1
Przeżycie całkowite (OS)
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniem	56 (7,5%)	42 (5,7%)
HR [95% CI]	0,70 [0,47, 1,05]
wartość p (logarytmiczny test rang, bez stratyfikacji)	0,0848
Odsetek przeżycia w okresie 5 lat2, % [95% CI]	86,8 [80,95, 92,63]	92,1 [89,44, 94,74]
IDFS, z uwzględnieniem zdarzenia - drugi pierwotny nowotwór niebędący rakiem piersi3
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniem	167 (22,5%)	95 (12,8%)
HR [95% CI]	0,51 [0,40; 0,66]
wartość p (logarytmiczny test rang, bez stratyfikacji)	<0,0001
Odsetek braku zdarzeń w okresie 3 lat2, % [95% CI]	76,9 [73,65; 80,14]	87,7 [85,18; 90,18]
Przeżycie wolne od choroby (DFS) 3
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniem	167 (22,5%)	98 (13,2%)
HR [95% CI]	0,53 [0,41; 0,68]
wartość p (logarytmiczny test rang, bez stratyfikacji)	<0,0001
Odsetek braku zdarzeń w okresie 3 lat2, % [95% CI]	76,9 [73,65; 80,14]	87,41 [84,88; 89,93]
Odstęp między randomizacją a nawrotem odległym(DRFI)3
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniem	121 (16,3%)	78 (10,5%)
HR [95% CI]	0,60 [0,45; 0,79]
wartość p (logarytmiczny test rang, bez stratyfikacji)	0,0003
Odsetek braku zdarzeń w okresie 3 lat2, % [95% CI]	83,0 [80,10; 85,92]	89,7 [87,37; 92,01]

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane z pierwszej analizy etapowej z 25 lipca 2018 Klucz do skrótów (Tabela 6): HR: współczynnik ryzyka; CI: przedziały ufności, 1. W przypadku IDFS i OS zastosowano hierarchiczne testowanie hipotez. 2. Odsetek braku zdarzeń w okresie 3 lat i odsetek 5-letniego przeżycia pochodzą z estymatorów Kaplana- Meiera 3. Te drugorzędowe punkty końcowe nie zostały skorygowane pod względem różnorodności. Rycina 1 Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca przeżycie wolne od choroby inwazyjnej w badaniu KATHERINE

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu KATHERINE korzyści z leczenia koniugatem trastuzumab emtanzyna w odniesieniu do IDFS obserwowano spójnie we wszystkich określonych wcześniej podgrupach poddanych ocenie, potwierdzając uzyskany wynik ogólny. Rak piersi z przerzutami (MBC – Metastatic Breast Cancer) TDM4370g/BO21977 (EMILIA) Przeprowadzono randomizowane, wieloośrodkowe, otwarte, międzynarodowe badanie kliniczne III fazy z udziałem pacjentów z HER2 dodatnim, nieoperacyjnym, miejscowo zaawansowanym (LABC) lub przerzutowym rakiem piersi (MBC). Do badania włączono pacjentów wcześniej poddanych terapii trastuzumabem i taksoidem, w tym chorych u których leki te stosowano w ramach leczenia uzupełniającego, u których nawrót nowotworu wystąpił w trakcie terapii uzupełniającej lub do 6 miesięcy od jej zakończenia. Włączano jedynie chorych, u których stan sprawności-PS według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) oceniono na 0 lub 1.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przed włączeniem pacjenta do badania, w laboratorium centralnym w próbkach pochodzących z guza piersi potwierdzano dodatni status receptora HER2 określany na 3 + za pomocą IHC lub przeprowadzając badanie amplifikacji genu z użyciem ISH. Grupy w badaniu były dobrze zrównoważone pod względem wyjściowych cech pacjentów i nowotworu. Istniała możliwość włączenia do badania pacjentów z przerzutami do mózgu, jeśli wcześniej stosowano leczenie z tego powodu, a pacjenci nie wymagali leczenia kontrolującego objawy. Mediana wieku chorych w ramieniu z koniugatem trastuzumab emtanzyna wyniosła 53 lata, większość chorych w tym ramieniu badania stanowiły kobiety (99,8%) rasy kaukaskiej (72%), u 57% występowała ekspresja receptorów estrogenowych i (lub) progesteronowych. W badaniu porównano bezpieczeństwo i skuteczność koniugatu trastuzumab emtanzyna z terapią lapatynibem w połączeniu z kapecytabiną.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do dwóch ramion badania z koniugatem trastuzumab emtanzyna lub lapatynibem w połączeniu z kapecytabiną przydzielono losowo w następujący sposób 991 pacjentów: • ramię trastuzumab emtanzyna: trastuzumab emtanzyna podawany dożylnie w dawce 3,6 mg/kg w ciągu 30–90 minut w pierwszym dniu 21-dniowego cyklu; • ramię kontrolne (lapatynib z kapecytabiną): lapatynib w dawce 1250 mg/dobę podawany doustnie raz na dobę w cyklu 21-dniowym oraz kapecytabina w dawce 1000 mg/m 2 podawana doustnie dwa razy na dobę w dniach 1.–14. w 21-dniowym cyklu. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi badania oceniającymi skuteczność terapii były równorzędnie: czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) określany przez niezależny komitet oceniający (IRC) oraz czas przeżycia całkowitego (OS) (patrz tabela 7 i ryc.2 do 3). Podczas badania klinicznego oceniano również czas do nasilenia objawów choroby, definiowany jako zmniejszenie liczby punktów o 5 w skali Trials Outcome Index-Breast (TOI-B), która wchodzi w skład kwestionariusza Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast Quality of Life (FACT-B QoL).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uważa się, że zmiana o 5 punktów w skali TOI-B ma istotne znaczenie kliniczne. W tym otwartym badaniu klinicznym Kadcyla opóźniała czas do wystąpienia objawów klinicznych progresji raportowanych przez pacjenta do 7,1 miesiąca wobec 4,6 miesiąca raportowanych w ramieniu kontrolnym (współczynnik ryzyka HR 0,796 (0,667, 0,951); wartość p=0,0121). Tabela 7 Podsumowanie skuteczności terapii w badaniu TDM4370g/BO21977 (EMILIA)

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Lapatynib +Kapecytabina n = 496	Trastuzumab emtanzynan = 495
Pierwszorzędowe punkty końcowe
Czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) wg niezależnego komitetu oceniającego
Liczba (%) pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie	304 (61,3%)	265 (53,5%)
Mediana PFS (miesiące)	6,4	9,6
Współczynnik ryzyka (HR) (stratyfikowany*)	0,650
95% przedział ufności (CI) HR	(0,549; 0,771)
p (test log-rank, stratyfikowany*)	< 0,0001
Czas przeżycia całkowitego (OS)**
Liczba zgonów (%)	182 (36,7%)	149 (30,1%)
Mediana czasu przeżycia (miesiące)	25,1	30,9
Współczynnik ryzyka (HR) (stratyfikowany*)	0,682
95% przedział ufności (CI) HR	(0,548; 0,849)
p (test log-rank*)	0,0006
Główne drugorzędowe punkty końcowe
PFS określany przez badacza
Liczba (%) pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie	335 (67,5%)	287 (58,0%)
Mediana PFS (miesiące)	5,8	9,4
Współczynnik ryzyka (HR) (95% CI)	0,658 (0,560, 0,774)
p (test log-rank*)	< 0,0001
Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR)
Pacjenci z chorobą mierzalną	389	397
Liczba pacjentów z obiektywną odpowiedzią (%)	120 (30,8%)	173 (43,6%)
Różnica (95% Cl)	12,7% (6,0; 19,4)
p (test chi-kwadrat Mantela-Haenszela*)	0,0002
Czas trwania obiektywnej odpowiedzi (miesiące)
Liczba pacjentów z obiektywną odpowiedzią	120	173
Mediana czasu odpowiedzi (95% CI)	6,5 (5,5; 7,2)	12,6 (8,4; 20,8)

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

OS: przeżycie całkowite, PFS: czas przeżycia bez progresji choroby, ORR: odsetek obiektywnych odpowiedzi, OR: obiektywna odpowiedź, IRC: niezależny komitet oceniający, HR: współczynnik ryzyka, CI: przedział ufności *Stratyfikacja pod względem: regionu świata (Stany Zjednoczone, Europa Zachodnia, inne), liczby wcześniejszych linii chemioterapii z powodu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi (0–1 vs. >1) oraz obecności przerzutów do narządów miąższowych (tak vs . nie). ** Wyniki wstępnej analizy OS przeprowadzonej po wystąpieniu 331 zdarzeń. W analizie tej uzyskano istotność statystyczną, dlatego jej wyniki uznano za końcowe. Korzyść z leczenia odnieśli pacjenci, u których do nawrotu choroby doszło w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia uzupełniającego i których nie poddano wcześniej paliatywnej terapii systemowej (n = 118); współczynnik ryzyka PFS i OS wyniosły odpowiednio 0,51 (95% CI: 0,30; 0,85) i 0,61 (95% CI: 0,32; 1,16).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana PFS w ramieniu z koniugatem trastuzumab emtanzyna wyniosła 10,8 miesięcy, nie osiągnięto mediany OS. Natomiast w ramieniu, w którym stosowano lapatynib z kapecytabiną, mediany PFS i OS wyniosły odpowiednio 5,7 i 27,9 miesięcy. Rycina 2 Krzywa Kaplana-Meiera czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) określanego przez niezależny komitet oceniający

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 3 Krzywa Kaplana-Meiera całkowitego przeżycia

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu TDM4370g/BO21977 korzyść z terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna wykazano zgodnie w większości określonych wcześniej podgrup, co potwierdza poprawność wyników w całej grupie chorych. W podgrupie pacjentów, u których w guzach nie stwierdzono ekspresji receptorów steroidowych (n = 426), współczynniki ryzyka PFS i OS wyniosły odpowiednio 0,56 (95% CI: 0,44; 0,72) i 0,75 (95% CI: 0,54; 1,03). Natomiast w podgrupie pacjentów z ekspresją receptorów hormonalnych (n =545), współczynniki ryzyka PFS i OS wyniosły odpowiednio 0,72 (95% CI: 0,58; 0,91) i 0,62 (95% CI: 0,46; 0,85). W podgrupie pacjentów z chorobą niemierzalną (n = 205) współczynniki ryzyka PFS i OS określone na podstawie niezależnego komitetu oceniającego wyniosły odpowiednio 0,91 (95% CI: 0,59; 1,42) i 0,96 (95% CI: 0,54; 1,68).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród pacjentów od 65 roku życia (n=138 w obu ramionach badania) względne współczynniki ryzyka HR czasu wolnego od progresji PFS oraz czasu całkowitego przeżycia (OS), ocenione retrospektywnie, wyniosły odpowiednio: 1,06 (95% CI: 0,68; 1,66) oraz 1,05 (95% CI: 0,58; 1,91). Dla chorych w wieku 65–74 lat (n =113) współczynniki ryzyka PFS i OS określone na podstawie niezależnego komitetu oceniającego wyniosły odpowiednio 0,88 (95% Cl: 0,53; 1,45) oraz 0,74 (95% CI: 0,37; 1,47). Natomiast w przypadku pacjentów w wieku ≥75 lat współczynniki ryzyka PFS i OS określone na podstawie niezależnego komitetu oceniającego wyniosły odpowiednio 3,51 (95% CI: 1,22; 10,13) oraz 3,45 (95% CI: 0,94; 12,65). W podgrupie pacjentów w wieku ≥75 lat nie wykazano korzyści pod względem PFS ani OS, jednak grupa chorych była zbyt mała (n = 25), aby wyciągnąć ostateczne wnioski. W opisowej analizie przeżycia całkowitego po okresie obserwacji, współczynnik ryzyka wynosił 0,75 (95% CI: 0,64; 0,88).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu przeżycia całkowitego wyniosła 29,9 miesiąca w ramieniu z koniugatem trastuzumab emtanzyna wobec 25,9 miesięcy w ramieniu z lapatynibem i kapecytabiną. W czasie opisowej analizy przeżycia całkowitego po okresie obserwacji, ogólnie 27,4 % pacjentów przeszło z ramienia lapatynib z kapecytabiną do ramienia trastuzumab emtanzyna. W analizie wrażliwości współczynnik ryzyka dla obserwacji cenzurowanych pacjentów w czasie zmiany leczenia ( cross-over ), wynosił 0,69 (95% CI: 0,59; 0,82). Wyniki tej opisowej analizy obserwacji są zgodne z analizą potwierdzającą OS. TDM4450g W randomizowanym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu II fazy oceniono wpływ koniugatu trastuzumab emtanzyna w porównaniu z terapią trastuzumabem i docetakselem u chorych na rozsianego HER2 dodatniego raka piersi, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów losowo przydzielono do grupy z koniugatem trastuzumab emtanzyna stosowaną w dawce 3,6 mg/kg dożylnie co 3 tygodnie (n = 67) lub do ramienia z trastuzumabem podawanym dożylnie w dawce nasycającej 8 mg/kg, a następnie podawanym co 3 tygodnie w dawce 6 mg/kg, w połączeniu z docetakselem w dawce 75 – 100 mg/m2 podawanym dożylnie również co 3 tygodnie (n = 70). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) oceniany przez badaczy. Mediana PFS w ramieniu trastuzumabu z docetakselem wyniosła 9,2 miesięcy w porównaniu z 14,2 miesiącami w ramieniu z koniugatem trastuzumab emtanzyna (HR = 0,59, p = 0,035), przy medianie czasu obserwacji wynoszącej około 14 miesięcy w obu ramionach. Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) wyniósł 58,0% w ramieniu z trastuzumabem w połączeniu z docetakselem i 64,2% w ramieniu z koniugatem trastuzumab emtanzyna.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie osiągnięto mediany czasu odpowiedzi u chorych stosujących koniugat trastuzumab emtanzyna, natomiast w grupie kontrolnej wyniosła ona 9,5 miesięcy. TDM4374g W otwartym, 1-ramiennym badaniu II fazy oceniono skuteczność koniugatu trastuzumab emtanzyna u pacjentów z opornym na leczenie, HER2 dodatnim miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi. U wszystkich pacjentów wcześniej stosowano terapię skierowaną przeciw HER2 (trastuzumab i lapatynib) oraz chemioterapię (antracykliny, taksoidy i kapecytabinę) w ramach leczenia neoadiuwantowego, uzupełniającego, lub z powodu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi. Średnia liczba linii leczenia przeciwnowotworowego stosowanego wcześniej u pacjentów biorąc pod uwagę wszystkie wymienione sytuacje wyniosła 8,5 (zakres 5–19), a u chorych w ramach leczenia paliatywnego wynosiła 7,0 (zakres 3–17), biorąc pod uwagę wszystkie leki sosowane w terapii raka piersi.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentom (n = 110) podawano dożylnie koniugat trastuzumab emtanzyna w dawce 3,6 mg/kg co 3 tygodnie do czasu progresji nowotworu lub do osiągnięcia niedopuszczalnej toksyczności. Przeprowadzono podstawową analizę skuteczności oceniając odsetek odpowiedzi całkowitych (ORR) na podstawie niezależnej opinii radiologicznej oraz określono czas trwania obiektywnej odpowiedzi. ORR wyniósł 32,7% (95% CI: 24,1; 42,1), odpowiedź na leczenie stwierdzono u 36 pacjentów, zarówno w ocenie niezależnego komitetu, jak i w ocenie badaczy. Nie osiągnięto mediany czasu trwania odpowiedzi ocenianej przez niezależny komitet (95% CI; 4,6 miesiące do wartości nie do oszacowania). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołącza nia wyników badań produktu leczniczego trastuzumab emtanzyna we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Z analizy farmakokinetyki populacyjnej wynika brak różnic w ekspozycji na koniugat trastuzumab emtanzyna, w zależności od stadium choroby (leczenie adiuwantowe w porównaniu z leczeniem choroby rozsianej). Wchłanianie Koniugat trastuzumab emtanzyna należy podawać dożylnie. Nie przeprowadzono badań z innymi drogami podania. Dystrybucja Średnie maksymalne stężenie koniugatu trastuzumab emtanzyna w osoczu (C max ) w cyklu 1 u pacjentów biorących udział w badaniu TDM4370g/BO21977 i w badaniu BO29738, u których dożylnie podawano dawkę 3,6 mg/kg masy ciała w odstępach co 3 tygodnie, wyniosło odpowiednio 83,4 (± 16,5)  g/ml i 72,6 (± 24,3)  g/ml. Na podstawie analizy farmakokinetycznej populacji objętość dystrybucji kompartmentu centralnego po dożylnym podaniu koniugatu trastuzumab emtanzyna wyniosła 3,13 l i była zbliżona do objętości osocza.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm (koniugatu trastuzumab emtanzyna i DM1) Trastuzumab emtanzyna ulega dekoniugacji, a następnie jest katabolizowany na zasadzie proteolizy w lizosomach komórek. W badaniach dotyczących metabolizmu, przeprowadzonych w warunkach in vitro w mikrosomach ludzkiej wątroby, wykazano, że DM1, mała cząsteczka wchodząca w skład koniugatu trastuzumab emtanzyna, jest metabolizowana przede wszystkim przez CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP3A5. DM1 w warunkach in vitro nie hamował głównych enzymów cytochromu CYP 450. Stężenie metabolitów koniugatu trastuzumab emtanzyna: MCC-DM1, Lys-MCC-DM1 oraz DM1 w ludzkim osoczu było małe. W badaniach in vitro DM1 był substratem glikoproteiny P (P-gp). Wydalanie Na podstawie wyników populacyjnej analizy farmakokinetycznej, przeprowadzonej w oparciu o dane chorych na HER2-dodatniego przerzutowego raka piersi, u których dożylnie stosowano koniugat trastuzumab emtanzyna, stwierdzono, że klirens koniugatu trastuzumab emtanzyna wyniósł 0,68 l/dobę, a okres półtrwania (t 1/2 ) około 4 dni.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie obserwowano kumulacji koniugatu trastuzumab emtanzyna po wielokrotnym podaniu wlewów dożylnych w odstępie 3-tygodniowym. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej wykazano, że następujące czynniki miały istotnie statystyczny wpływ na farmakokinetykę koniugatu trastuzumab emtanzyna: masa ciała, stężenie albumin, suma najdłuższych wymiarów zmian targetowych ocenianych według kryteriów Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST), obecność zewnątrzkomórkowej domeny receptora HER2 w osoczu (ECD), wyjściowe stężenie trastuzumabu w surowicy i stężenie aminotransferazy asparaginianowej (AspAT). Jednak mały wpływ tych czynników na aktywność koniugatu trastuzumab emtanzyna sugeruje, że nie będą one miały żadnego istotnego klinicznie wpływu na działanie koniugatu trastuzumab emtanzyna.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dodatkowo w analizie eksploratywnej wykazano, że wpływ czynników (parametrów nerkowych, rasy i wieku) na farmakokinetykę trastuzumabu połączonego z DM1 był niewielki i nie był kliniczne istotny. W badaniach nieklinicznych stwierdzono, że metabolity koniugatu trastuzumab emtanzyna, w tym DM1, Lys-MCC- DM1 i MCC-DM1 są wydalane przede wszystkim z żółcią i w minimalnym stopniu z moczem. Liniowość/nieliniowość farmakokinetyki Trastuzumab emtanzyna wykazywał farmakokinetykę liniową po dożylnym podaniu w dawkach od 2,4 do 4,8 mg/kg w odstępach co 3 tygodnie; pacjenci, u których stosowano dawki ≤ 1,2 mg/kg wykazywali większy klirens. Pacjenci w podeszłym wieku W populacyjnej analizie farmakokinetycznej wykazano, że wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę koniugatu trastuzumab emtanzyna. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w farmakokinetyce koniugatu trastuzumab emtanzyna wśród pacjentów < 65 lat (n = 577), pacjentów w wieku 65 – 75 lat (n = 78) oraz pacjentów > 75 lat (n = 16).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niewydolność nerek Nie przeprowadzono badania oceniającego farmakokinetykę u pacjentów z niewydolnością nerek. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej stwierdzono, że klirens kreatyniny nie wpływa na farmakokinetykę koniugatu trastuzumab emtanzyna. Farmakokinetyka koniugatu trastuzumab emtanzyna u pacjentów z łagodną (klirens kreatyniny [Cl kr ] 60 – 89 ml/min, n = 254) lub umiarkowaną (Cl kr 30 – 59 ml/min, n = 53) niewydolnością nerek była podobna do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (Cl kr  90 ml/min, n = 361). Dane farmakokinetyczne u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Cl kr 15 – 29 ml/min) są ograniczone (n = 1), w związku z tym nie można zaprezentować zaleceń dotyczących modyfikacji dawki. Niewydolność wątroby Głównym organem eliminującym DM1 i katabolity zawierające DM1 jest wątroba. Farmakokinetykę koniugatu trastuzumab emtanzyna i katabolitów zawierających DM1 oceniano po podaniu koniugatu trastuzumab emtanzyna w dawce 3,6 mg/kg mc.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Właściwości farmakokinetyczne

pacjentom z przerzutowym HER2+ rakiem piersi z prawidłową czynnością wątroby (n = 10) oraz łagodnymi (skala Child-Pugh A; n = 10) lub umiarkowanymi (skala Child-Pugh B, n = 8) zaburzeniami czynności wątroby. - Stężenie w osoczu DM1 i katabolitów zawierających DM1 (Lys-MCC-DM1 i MCC-DM1) było niskie i porównywalne pomiędzy pacjentami z zaburzeniami czynności wątroby i bez. - Całkowita ekspozycja (pole powierzchni pod krzywą - AUC) na koniugat trastuzumab emtanzyna w cyklu 1 u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby była odpowiednio o około 38% i 67% niższa niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Ekspozycja (AUC) na koniugat trastuzumab emtanzyna w cyklu 3, po kolejnych podaniach dawki pacjentom z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby mieściła się w przedziale obserwowanym dla pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono formalnego badania farmakokinetyki i nie zgromadzono danych dotyczących farmakokinetyki populacyjnej pochodzących od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh). Inne szczególne grupy pacjentów Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że rasa nie ma wpływu na farmakokinetykę koniugatu trastuzumab emtanzyna. Większość pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych z użyciem koniugatu trastuzumab emtanzyna stanowiły kobiety, dlatego nie badano wpływu płci na farmakokinetykę koniugatu trastuzumab emtanzyna.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksykologia i/lub farmakologia u zwierząt Stosowanie koniugatu trastuzumab emtanzyna w dawce do 20 mg/kg i 10 mg/kg odpowiednio u szczurów i małp było dobrze tolerowane i przekładało się na dawkę DM1 = 2040 µg/m 2 u obu gatunków zwierząt, co odpowiada w przybliżeniu dawce koniugatu trastuzumab emtanzyna stosowanej u ludzi. W badaniach nad toksycznością, przeprowadzonych zgodnie z zasadami dobrej praktyki laboratoryjnej stwierdzono w obu modelach zwierzęcych częściowo lub całkowicie odwracalną toksyczność zależną od dawki, z wyjątkiem nieodwracalnego uszkodzenia aksonów obwodowych (które wystąpiło tylko u małp po stosowaniu dawki  10 mg/kg) i uszkodzenia czynności narządów układu rozrodczego (u szczurów w przypadku dawki 60 mg/kg). Najczęstszymi powikłaniami toksycznymi były: uszkodzenie wątroby (zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych) po stosowaniu dawki  20 mg/kg i  10 mg/kg, szpiku kostnego (małopłytkowość i leukopenia)/powikłania hematologiczne po dawce  20 mg/kg i  10 mg/kg oraz uszkodzenie organów limfopoezy po podaniu dawki  20 mg/kg i  3 mg/kg, odpowiednio u szczurów i małp.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Mutagenność DM1 wykazywało działanie aneugeniczne lub klastogenne na jąderka komórek szpiku kostnego w badaniu przeprowadzonym w warunkach in vivo po podaniu pojedynczej dawki szczurom, która była porównywalna ze średnimi maksymalnymi stężeniami DM1, zmierzonymi u ludzi otrzymujących koniugat trastuzumab emtanzyna. DM1 nie wykazywał działania mutagennego in vitro w teście mutacji bakteryjnych (test Amesa). Zaburzenia płodności i efekt teratogenny Nie przeprowadzono badań płodności zwierząt w celu oceny wpływu koniugatu trastuzumab emtanzyna. Jednakże biorąc pod uwagę wyniki badań dotyczących ogólnej toksyczności u zwierząt, można oczekiwać szkodliwego wpływu produktu leczniczego na płodność. Nie przeprowadzono badań ukierunkowanych na ocenę wpływu koniugatu trastuzumab emtanzyna na rozwój zarodka i płodu u zwierząt. Toksyczność trastuzumabu na rozwój stwierdzono w ramach praktyki klinicznej, chociaż nie stwierdzono jej w badaniach nieklinicznych.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ponadto, w badaniach nieklinicznych wykazano toksyczność majtanzyny na rozwój, co sugeruje, że DM1, cytotoksyczny składnik koniuagtu trastuzumab emtanzyna, będący pochodną majtanzyny, hamujący mikrotubule, będzie wykazywał podobne działanie teratogenne i potencjalnie embriotoksyczne.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas bursztynowy Wodorotlenek sodu Sacharoza Polisorbat 20 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać ani nie rozcieńczać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Nie należy stosować 5% roztworu glukozy w celu przygotowania roztworu lub rozcieńczenia, ponieważ powoduje on agregację białek. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 4 lata Przygotowany roztwór Przygotowany roztwór wykazuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast po jego sporządzeniu. Jeśli nie zostanie zużyty od razu, można go przechowywać do 24 godzin w temperaturze 2°C do 8°C, pod warunkiem, że roztwór został przygotowany w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach pełnej aseptyki. Po upływie tego czasu produkt leczniczy należy wyrzucić.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Dane farmaceutyczne

Rozcieńczony roztwór Przygotowany roztwór produktu leczniczego Kadcyla rozcieńczony w workach do infuzji, zawierający roztwór chlorku sodu do infuzji o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztwór chlorku sodu do infuzji o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%), jest trwały przez 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C, pod warunkiem, że został przygotowany w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach pełnej aseptyki. Podczas przechowywania można zaobserwować cząsteczki, jeśli jako rozpuszczalnik wykorzystano 0,9% chlorek sodu (patrz punkt 6.6). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C–8  C). Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Kadcyla 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Produkt leczniczy Kadcyla jest dostępny w fiolkach o pojemności 15 mL (100 mg) wykonanych ze szkła typu I, zamkniętych szarym korkiem z gumy butylowej powlekanym warstwą fluoro-żywicy, zabezpieczonym aluminiowym uszczelnieniem z białym plastikowym wieczkiem typu flip-off.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zawiera 1 fiolkę. Kadcyla 160 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Produkt leczniczy Kadcyla jest dostępny w fiolkach o pojemności 20 mL (160 mg) wykonanych ze szkła typu I, zamkniętych szarym korkiem z gumy butylowej powlekanym warstwą fluoro-żywicy, zabezpieczonym aluminiowym uszczelnieniem z fioletowym plastikowym wieczkiem typu flip-off. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy przestrzegać właściwych technik aseptyki. Przygotowując produkt leczniczy należy stosować odpowiednie procedury dotyczące przygotowania chemioterapeutyków. Przygotowany roztwór produktu leczniczego Kadcyla powinien być rozcieńczony w workach z polichlorku winylu (PVC) lub z poliolefiny bez lateksu i bez PVC.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Dane farmaceutyczne

Stosowanie wbudowanego filtra polieterosulfonowego (PES) o średnicy porów 0,20 lub 0,22 mikronów jest wymagane, jeśli koncentrat do infuzji jest rozcieńczany roztworem chlorku sodu do infuzji o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). W celu uniknięcia błędów w podawaniu produktu leczniczego ważne jest, aby sprawdzić etykietę fiolki, w celu upewnienia się, że przygotowanym produktem leczniczym jest Kadcyla (trastuzumab emtanzyna), a nie inny produkt leczniczy zawierający trastuzumab (np. trastuzumab lub trastuzumab derukstekan). Instrukcja rozpuszczania  Fiolka zawierająca 100 mg koniugatu trastuzumab emtanzyna: przy użyciu jałowej igły powoli wprowadzić do fiolki 5 mL jałowej wody do wstrzykiwań.  Fiolka zawierająca 160 mg koniugatu trastuzumab emtanzyna: przy użyciu jałowej igły powoli wprowadzić do fiolki 8 mL jałowej wody do wstrzykiwań.  Należy delikatnie obracać fiolką aż do całkowitego rozpuszczenia. Nie wstrząsać.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Dane farmaceutyczne

Przed podaniem przygotowany roztwór należy ocenić wzrokowo w celu wykrycia ewentualnych cząstek stałych i zmiany barwy. Przygotowany roztwór nie powinien zawierać widocznych cząsteczek stałych, powinien być przezroczysty do lekko opalizującego. Przygotowany roztwór powinien być bezbarwny do jasnobrązowego. Nie należy używać przygotowanego roztworu, jeśli zawiera widoczne cząsteczki stałe, jest mętny lub przebarwiony. Instrukcja rozcieńczania Należy określić objętość przygotowanego wcześniej roztworu do rozcieńczenia na podstawie wyliczonej dawki koniugatu trastuzumab emtanzyna 3,6 mg na 1kg masy ciała (patrz punkt 4.2): Objętość (ml) = Całkowita dawka przygotowana do podania = ( masa ciała (kg) x dawka (mg/kg)) 20 (mg/ml, stężenie przygotowanego roztworu) Odpowiednią ilość roztworu należy pobrać z fiolki i dodać do worka zawierającego 250 mL roztworu chlorku sodu do infuzji o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%) lub roztworu chlorku sodu do infuzji o stężeniu 9 mg/ml (0,9%).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Dane farmaceutyczne

Nie należy stosować (5%) roztworu glukozy (patrz punkt 6.2). Roztworu chlorku sodu do infuzji o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%) można używać bez wbudowanego filtra polieterosulfonowego (PES) o średnicy porów 0,20 lub 0,22 μm. W przypadku użycia roztworu chlorku sodu do infuzji o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) wymagane jest zastosowanie wbudowanego filtra polieterosulfonowego (PES) o średnicy porów 0,20 lub 0,22 mikronów. Produkt należy podać natychmiast po przygotowaniu. Nie należy zamrażać ani wstrząsać produktu leczniczego podczas przechowywania. Postępowanie z odpadami Rozpuszczony produkt nie zawiera środków konserwujących i jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Niewykorzystaną dawkę produktu leczniczego należy wyrzucić. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ogivri 150 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ogivri 420 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ogivri 150 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka zawiera 150 mg trastuzumabu, humanizowanego przeciwciała monoklonalnego IgG1 produkowanego w zawiesinie kultur komórkowych ssaków (jajnika chomika chińskiego) i oczyszczanego metodą chromatografii powinowactwa i chromatografii jonowymiennej, włączając specyficzną inaktywację wirusów i procedury usuwania. Ogivri 420 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka zawiera 420 mg trastuzumabu, humanizowanego przeciwciała monoklonalnego IgG1 produkowanego w zawiesinie kultur komórkowych ssaków (jajnika chomika chińskiego) i oczyszczanego metodą chromatografii powinowactwa i chromatografii jonowymiennej, włączając specyficzną inaktywację wirusów i procedury usuwania.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Przygotowany roztwór produktu leczniczego Ogivri zawiera 21 mg/ml trastuzumabu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka 150 mg zawiera 115,2 mg sorbitolu (E420). Każda fiolka 420 mg zawiera 322,6 mg sorbitolu (E420). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu). Liofilizowany proszek o barwie od białej do bladożółtej.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi Rak piersi z przerzutami Produkt leczniczy Ogivri jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami: - w monoterapii do leczenia tych pacjentów, którzy otrzymali dotychczas co najmniej dwa schematy chemioterapii z powodu choroby nowotworowej z przerzutami. Uprzednio stosowane schematy chemioterapii muszą zawierać co najmniej antracykliny i taksany, o ile nie było przeciwwskazań do tego typu leczenia. Ponadto u pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność receptorów hormonalnych warunkiem jest niepowodzenie hormonoterapii, o ile nie było przeciwwskazań do tego typu leczenia - w skojarzeniu z paklitakselem do leczenia tych pacjentów, którzy nie otrzymywali dotychczas chemioterapii z powodu choroby nowotworowej z przerzutami i dla których antracyklina jest niewskazana - w skojarzeniu z docetakselem do leczenia tych pacjentów, którzy nie otrzymywali dotychczas chemioterapii z powodu choroby nowotworowej z przerzutami - w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy do leczenia pacjentek po menopauzie, z dodatnim wynikiem badania na obecność receptorów hormonalnych, u których doszło do rozwoju choroby nowotworowej z przerzutami, nieleczonych wcześniej trastuzumabem.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Wskazania do stosowania

Wczesne stadium raka piersi Produkt leczniczy Ogivri jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi we wczesnym stadium: - po operacji, chemioterapii (neoadiuwantowej lub adiuwantowej) oraz radioterapii (jeżeli jest stosowana) (patrz punkt 5.1.) - po chemioterapii adiuwantowej z doksorubicyną i cyklofosfamidem, w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem - w skojarzeniu z chemioterapią adiuwantową z zastosowaniem docetakselu i karboplatyny - w skojarzeniu z chemioterapią neoadiuwantową, a następnie w terapii adiuwantowej produktem leczniczym Ogivri w miejscowo zaawansowanym (w tym zapalnym) raku piersi lub w przypadku guza o średnicy >2 cm (patrz punkty 4.4 i 5.1). Produkt leczniczy Ogivri powinien być stosowany wyłącznie u pacjentów z przerzutowym lub wczesnym rakiem piersi, u których w komórkach guza stwierdzono (za pomocą dokładnych i zwalidowanych testów) nadekspresję receptora HER2 lub amplifikację genu HER2 (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Wskazania do stosowania

Rak żołądka z przerzutami Produkt leczniczy Ogivri w skojarzeniu z kapecytabiną lub 5-fluorouracylem i cisplatyną jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim gruczolakorakiem żołądka z przerzutami lub połączenia przełykowo-żołądkowego, których nie poddawano wcześniej terapii przeciwnowotworowej z powodu choroby rozsianej. Produkt leczniczy Ogivri powinien być stosowany wyłącznie u pacjentów z rakiem żołądka z przerzutami, u których w komórkach guza stwierdzono nadekspresję HER2, określaną jako IHC2+ i potwierdzoną wynikami SISH lub FISH bądź przez wynik IHC3+. W diagnostyce guza powinny być stosowane dokładne i zwalidowone metody oceny (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Przed rozpoczęciem leczenia obowiązkowe jest oznaczenie receptorów HER2 (patrz punkty 4.4 i 5.1). Leczenie trastuzumabem powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w stosowaniu chemioterapii cytotoksycznej (patrz punkt 4.4) i powinno być podawane wyłącznie przez osobę należącą do fachowego personelu medycznego. Produkt leczniczy Ogivri w postaci roztworu do podawania dożylnego nie jest przeznaczony do podawania podskórnego i należy podawać go wyłącznie we wlewie dożylnym. Jeśli wymagane jest podanie leku inną drogą, należy zastosować inne produkty zawierające trastuzumab, które oferują taką możliwość. W celu niedopuszczenia do błędów medycznych w stosowaniu leku ważne jest sprawdzenie etykiet na fiolkach, aby upewnić się, że przygotowywanym i podawanym lekiem jest produkt leczniczy Ogivri (trastuzumab), a nie inny produkt zawierający trastuzumab (np. trastuzumab emtanzyna lub trastuzumab derukstekan).

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Dawkowanie

Dawkowanie Rak piersi z przerzutami Schemat trzytygodniowy Zalecana początkowa dawka nasycająca to 8 mg/kg masy ciała. Zalecana dawka podtrzymująca powtarzana w trzytygodniowych odstępach to 6 mg/kg masy ciała, rozpoczynając po upływie trzech tygodni od podania dawki nasycającej. Schemat tygodniowy Zalecana początkowa dawka nasycająca trastuzumabu to 4 mg/kg masy ciała. Zalecana cotygodniowa dawka podtrzymująca trastuzumabu to 2 mg/kg masy ciała, rozpoczynając po upływie tygodnia od podania dawki nasycającej. Stosowanie w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem W głównych badaniach (H0648g, M77001) paklitaksel lub docetaksel był podawany następnego dnia po podaniu pierwszej dawki trastuzumabu (dawkowanie, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) dla paklitakselu lub docetakselu) oraz bezpośrednio po kolejnych dawkach trastuzumabu, jeżeli poprzednio podana dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Dawkowanie

Stosowanie w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy W głównym badaniu (BO16216) trastuzumab i anastrozol były podawane od pierwszego dnia. Nie stosowano ograniczeń odstępów czasowych pomiędzy podaniem trastuzumabu i anastrozolu (dawkowanie, patrz ChPL dla anastrozolu lub innych inhibitorów aromatazy). Wczesne stadium raka piersi Schemat trzytygodniowy i tygodniowy W schemacie trzytygodniowym zalecana początkowa dawka nasycająca trastuzumabu wynosi 8 mg/kg masy ciała. Zalecana dawka podtrzymująca trastuzumabu, powtarzana w trzytygodniowych odstępach, wynosi 6 mg/kg masy ciała, zaczynając trzy tygodnie po dawce nasycającej. W schemacie tygodniowym początkowa dawka nasycająca wynosi 4 mg/kg masy ciała, a następnie 2 mg/kg masy ciała co tydzień, w skojarzeniu z paklitakselem, po chemioterapii z zastosowaniem doksorubicyny i cyklofosfamidu.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Dawkowanie

Informacje dotyczące dawkowania w skojarzeniu z chemioterapią, patrz punkt 5.1 Rak żołądka z przerzutami Schemat trzytygodniowy Zalecana początkowa dawka nasycająca wynosi 8 mg/kg masy ciała. Zalecana dawka podtrzymująca powtarzana w trzytygodniowych odstępach wynosi 6 mg/kg masy ciała, rozpoczynając po upływie trzech tygodni od podania dawki nasycającej. Rak piersi i rak żołądka Okres leczenia Pacjenci z rakiem piersi z przerzutami lub rakiem żołądka z przerzutami powinni być leczeni trastuzumabem do czasu progresji choroby. Pacjenci z wczesnym rakiem piersi powinni być leczeni trastuzumabem przez 1 rok lub do czasu nawrotu choroby, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. U pacjentów z rakiem piersi we wczesnym stadium nie zaleca się prowadzenia terapii przez okres dłuższy niż jeden rok (patrz punkt 5.1). Zmniejszenie dawki W przeprowadzonych badaniach klinicznych nie zmniejszano dawki trastuzumabu.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Dawkowanie

Pacjenci mogą kontynuować leczenie w okresach odwracalnej, wywołanej chemioterapią mielosupresji, jednak w tym czasie powinni być uważnie obserwowani pod kątem występowania powikłań w postaci neutropenii. W celu uzyskania informacji dotyczącej zmniejszenia dawki lub opóźnień w podawaniu paklitakselu, docetakselu lub inhibitora aromatazy, patrz odpowiednie ChPL. Jeżeli wartość frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) zmniejszy się o ≥10 punktów procentowych w stosunku do punktu wyjścia ORAZ wyniesie poniżej 50%, należy wstrzymać leczenie i powtórzyć pomiar LVEF w ciągu około 3 tygodni. Jeżeli wartość LVEF nie ulegnie poprawie lub nastąpi jej dalsze zmniejszenie bądź rozwinie się objawowa zastoinowa niewydolność serca, zdecydowanie zaleca się przerwanie stosowania trastuzumabu, chyba że korzyści dla danego pacjenta przeważają nad ryzykiem . Wszyscy tacy pacjenci powinni być kierowani na konsultację do kardiologa, a następnie poddani obserwacji.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Dawkowanie

Dawki pominięte W przypadku pominięcia dawki trastuzumabu o jeden tydzień lub mniej, należy podać jak najszybciej zwykłą dawkę podtrzymującą (schemat tygodniowy: 2 mg/kg mc.; schemat trzytygodniowy: 6 mg/kg mc.). Nie należy czekać na następny zaplanowany cykl. Następne dawki podtrzymujące powinny być podawane, odpowiednio, po 7 dniach lub 21 dniach zgodnie ze schematem cotygodniowym bądź trzytygodniowym. W przypadku pominięcia dawki trastuzumabu o więcej niż jeden tydzień, należy jak najszybciej ponownie podać dawkę nasycającą trastuzumabu przez około 90 minut (schemat cotygodniowy: 4 mg/kg mc.; schemat trzytygodniowy: 8 mg/kg mc.). Kolejne dawki podtrzymujące trastuzumabu (schemat tygodniowy: 2 mg/kg mc.; schemat trzytygodniowy: 6 mg/kg mc.) powinny być podane, odpowiednio, 7 dni lub 21 później zgodnie ze schematem cotygodniowym lub trzytygodniowym.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Nie przeprowadzano specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki ukierunkowanych na osoby w podeszłym wieku oraz na pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej nie wykazano wpływu wieku oraz zaburzeń czynności nerek na dystrybucję trastuzumabu. Dzieci i młodzież Stosowanie trastuzumabu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe. Sposób podawania Dawka nasycająca trastuzumabu powinna być podawana w 90-minutowym wlewie dożylnym. Nie należy podawać produktu we wstrzyknięciu ani w bolusie. Wlew dożylny trastuzumabu powinien być podawany przez wykwalifikowany fachowy personel medyczny przygotowany do opanowania anafilaksji i mający zapewniony dostęp do zestawu ratunkowego. Pacjentów należy obserwować przez co najmniej sześć godzin od rozpoczęcia pierwszego wlewu i przez dwie godziny od rozpoczęcia kolejnych wlewów pod kątem wystąpienia takich objawów, jak gorączka, dreszcze oraz inne objawy związane z podaniem wlewu (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Dawkowanie

Przerwanie lub spowolnienie wlewu może pomóc w kontrolowaniu tych objawów. Wlew można wznowić po ustąpieniu objawów. Jeżeli początkowa dawka nasycająca będzie dobrze tolerowana, kolejne dawki mogą być podawane we wlewie trwającym 30 minut. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną, białka mysie lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Ciężka duszność spoczynkowa z powodu powikłań związanych z zaawansowaną chorobą nowotworową lub wymagająca uzupełniającej tlenoterapii.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Aby zapewnić odpowiednią walidację procedur analitycznych, oznaczenie HER2 należy wykonywać w specjalistycznym laboratorium (patrz punkt. 5.1). Obecnie nie są dostępne dane z badań klinicznych dotyczące pacjentów poddawanych powtórnej terapii po wcześniejszym leczeniu uzupełniającym trastuzumabem. Zaburzenia czynności serca Zalecenia ogólne U pacjentów leczonych trastuzumabem występuje zwiększone ryzyko rozwoju zastoinowej niewydolności serca (klasa II-IV wg klasyfikacji NYHA, ang. New York Heart Association ) lub bezobjawowego zaburzenia czynności serca. Takie zaburzenia stwierdzono u pacjentów, u których stosowano trastuzumab w monoterapii lub w skojarzeniu z paklitakselem bądź docetakselem, zwłaszcza po chemioterapii zawierającej antracykliny (doksorubicynę lub epirubicynę).

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Specjalne środki ostrozności

Nasilenie tych zaburzeń może być umiarkowane lub ciężkie i mogły one prowadzić do zgonu pacjenta (patrz punkt 4.8). Ponadto należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów ze zwiększonym ryzykiem powikłań sercowych w postaci np. nadciśnienia tętniczego, udokumentowanej choroby wieńcowej, zastoinowej niewydolności serca, wartości LVEF <55%, podeszłego wieku. Wszyscy pacjenci kwalifikujący się do leczenia trastuzumabem, w szczególności pacjenci wcześniej leczeni antracyklinami i cyklofosfamidem (AC), powinni zostać poddani wyjściowej ocenie kardiologicznej obejmującej wywiad chorobowy i badanie przedmiotowe, badanie elektrokardiograficzne (EKG), badanie echokardiograficzne i (lub) badanie izotopowego bramkowania serca (MUGA) lub badanie metodą rezonansu magnetycznego. Kontrola chorych może pomóc w określeniu pacjentów, u których doszło do zaburzeń czynności serca.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Specjalne środki ostrozności

Ocenę kardiologiczną, przeprowadzoną w punkcie wyjścia, należy powtarzać co 3 miesiące w trakcie terapii oraz co 6 miesięcy po zakończeniu leczenia przez 24 miesiące od podania ostatniej dawki trastuzumabu. Przed rozpoczęciem terapii trastuzumabem należy dokonać dokładnej oceny korzyści i ryzyka. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej wszystkich dostępnych danych (patrz punkt 5.2) stwierdzono, że trastuzumab może być obecny w krążeniu przez maksymalnie 7 miesięcy po zakończeniu leczenia produktem Ogivri. Pacjenci przyjmujący antracykliny po odstawieniu trastuzumabu mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności serca. Jeżeli to możliwe, lekarze powinni unikać stosowania terapii opartej na antracyklinach przez maksymalnie 7 miesięcy po zakończeniu podawania trastuzumabu W przypadku podawania antracyklin należy uważnie monitorować czynność serca.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć przeprowadzenie formalnej oceny kardiologicznej u chorych, u których po wstępnych badaniach przesiewowych występują wątpliwości dotyczące wydolności sercowo- naczyniowej. W trakcie terapii należy monitorować czynność serca (np. co 12 tygodni) u wszystkich pacjentów. Kontrola chorych może pomóc w określeniu, u których pacjentów doszło do zaburzeń czynności serca. U pacjentów, u których występują bezobjawowe zaburzenia czynności serca, zaleca się częstsze monitorowanie (np. co 6 – 8 tygodni). Jeżeli u pacjentów nasila się niewydolność lewej komory, lecz nie występują objawy, lekarz powinien rozważyć zaprzestanie leczenia trastuzumabem w przypadku gdy nie zaobserwowano klinicznych korzyści z jego stosowania. Bezpieczeństwa kontynuacji lub wznowienia terapii trastuzumabem u pacjentów, u których doszło do zaburzeń czynności serca, nie oceniano w prospektywnych badaniach klinicznych.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli wartość LVEF zmniejszy się o ≥10 punktów procentowych w stosunku do wartości wyjściowej ORAZ wyniesie poniżej 50%, należy wstrzymać leczenie i powtórzyć pomiar LVEF w ciągu około 3 tygodni. Jeżeli nie dojdzie do poprawy frakcji wyrzutowej lub nastąpi jej dalsze zmniejszenie bądź rozwinie się objawowa zastoinowa niewydolność serca, zdecydowanie zaleca się przerwanie podawania trastuzumabu, chyba że korzyści dla danego pacjenta przeważają nad ryzykiem. Wszyscy tacy pacjenci powinni być kierowani na konsultację do kardiologa, a następnie poddani obserwacji. Jeżeli podczas leczenia trastuzumabem rozwinie się objawowa niewydolność mięśnia sercowego, należy wdrożyć standardowe leczenie farmakologiczne stosowane w przypadku zastoinowej niewydolności serca. U większości pacjentów, u których wystąpiła zastoinowa niewydolność serca lub bezobjawowe zaburzenie czynności serca w trakcie podstawowych badań klinicznych, odnotowano poprawę po zastosowaniu standardowej terapii dotyczącej zastoinowej niewydolności serca, składającej się z inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę (ang.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Specjalne środki ostrozności

angiotensin-converting enzyme , ACE) lub inhibitora receptora angiotensyny (ang. angiotensin receptor blocker, ARB) i leku beta-adrenolitycznego. Większość pacjentów z objawami kardiologicznymi, którzy odnieśli kliniczne korzyści z leczenia trastuzumabem, kontynuowało terapię i nie odnotowano dodatkowych klinicznych zdarzeń kardiologicznych. Rak piersi z przerzutami W przypadku raka piersi z przerzutami nie należy stosować jednocześnie trastuzumabu z antracyklinami. Pacjenci z rakiem piersi z przerzutami, którzy wcześniej byli leczeni antracyklinami, są również narażeni na ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności serca w trakcie terapii trastuzumabem , jednak jest ono mniejsze niż podczas jednoczesnego podawania trastuzumabu i antracyklin. Wczesne stadium raka piersi U pacjentów z wczesnym rakiem piersi ocenę kardiologiczną przeprowadzoną w punkcie wyjścia należy powtarzać co 3 miesiące w trakcie leczenia, a następnie co 6 miesięcy od chwili zakończenia leczenia przez 24 miesiące od podania ostatniej dawki trastuzumabu.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących chemioterapię zawierającą antracykliny zaleca się dalsze badania kontrolne, które należy powtarzać raz w roku przez maksymalnie 5 lat od podania ostatniej dawki produktu trastuzumabu lub dłużej w przypadku stwierdzenia ciągłego zmniejszania się wartości LVEF. Pacjenci z przebytym zawałem mięśnia sercowego, dławicą piersiową wymagająca stosowania leków, przebytą lub obecnie występującą zastoinową niewydolnością serca (klasa II–IV wg NYHA), wartością LVEF <55%, inną kardiomiopatią, zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia, klinicznie istotną wadą zastawek serca, źle kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (bez przypadków nadciśnienia tętniczego dobrze kontrolowanego farmakologicznie) lub z hemodynamicznie istotnym wysiękiem osierdziowym byli wykluczeni z udziału w głównych badaniach klinicznych z zastosowaniem trastuzumabu w ramach adiuwantowej lub neoadiuwantowej terapii raka piersi we wczesnym stadium.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego powodu u tych pacjentów nie zaleca się leczenia trastuzumabem. Leczenie adiuwantowe Trastuzumabu nie należy stosować jednocześnie w połączeniu z antracyklinami w leczeniu adiuwantowym. U pacjentów z wczesnym rakiem piersi obserwowano wzrost częstości objawowych i bezobjawowych zdarzeń kardiologicznych podczas podawania trastuzumabu po chemioterapii zawierającej antracykliny w porównaniu ze stosowaniem niezawierającego antracyklin schematu złożonego z docetakselu i karboplatyny. Wzrost ten był większy, gdy trastuzumab stosowano jednocześnie z taksanami niż w przypadku sekwencyjnego podawania po taksanach. Niezależnie od zastosowanego schematu leczenia większość objawowych zdarzeń kardiologicznych występowało w okresie pierwszych 18 miesięcy. W jednym z 3 głównych badań z możliwą medianą czasu obserwacji kontrolnej wynoszącą 5,5 roku (BCIRG006) zaobserwowano ciągły wzrost skumulowanego odsetka objawowych incydentów sercowych lub zmian wartości LVEF u pacjentów otrzymujących trastuzumab jednocześnie z taksanem po wcześniejszej terapii antracyklinami, który wynosił do 2,37% w porównaniu z około 1% w dwóch grupach porównawczych (antracyklina plus cyklofosfamid, a następnie taksan, karboplatyna i trastuzumab).

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Specjalne środki ostrozności

W czterech dużych badaniach klinicznych dotyczących terapii uzupełniającej stwierdzono następujące czynniki ryzyka wystąpienia zdarzeń kardiologicznych: starszy wiek (>50 lat), mała wartość LVEF (<55%) w punkcie wyjściowym, przed rozpoczęciem lub w trakcie terapii paklitakselem, zmniejszenie wartości LVEF o 10–15 punktów procentowych oraz wcześniejsze lub jednoczesne stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych. U pacjentów otrzymujących trastuzumab po zakończeniu chemioterapii uzupełniającej ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności serca wiązało się ze stosowaniem większej dawki kumulacyjnej antracykliny podanej przed rozpoczęciem leczenia trastuzumabem oraz ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) pacjenta wynoszącym >25 kg/m 2 . Leczenie neoadiuwantowe-adiuwantowe U pacjentów z wczesnym rakiem piersi kwalifikujących się do leczenia neoadiuwantowego – adiuwantowego trastuzumab należy stosować jednocześnie z antracyklinami wyłącznie u pacjentów nieotrzymujących wcześniej chemioterapii i wyłącznie z zastosowaniem schematów leczenia zawierających małą dawkę antracyklin, tj.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Specjalne środki ostrozności

maksymalną dawkę kumulacyjną doksorubicyny wynoszącą 180 mg/m 2 pc. lub epirubicyny wynoszącą 360 mg/m 2 pc. Jeżeli w ramach terapii neoadiuwantowej pacjentów poddano jednocześnie leczeniu z zastosowaniem pełnego kursu składającego się z antracykliny w małej dawce i trastuzumabu, nie należy podawać dodatkowej chemioterapii cytotoksycznej po leczeniu operacyjnym. W pozostałych sytuacjach klinicznych decyzja o konieczności zastosowania dodatkowej chemioterapii cytotoksycznej zależy od czynników indywidualnych. Doświadczenie dotyczące stosowania jednoczesnej terapii trastuzumabem i schematami leczenia z antracykliną w małej dawce jest obecnie ograniczone do wyników badania MO16432. W podstawowym badaniu MO16432 trastuzumab podawano równocześnie z chemioterapią neoadiuwantową złożoną z trzech cykli doksorubicyny (skumulowana dawka 180 mg/m 2 pc.). W grupie przyjmującej trastuzumab częstość występowania objawowych zaburzeń czynności serca wynosiła 1,7%.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Specjalne środki ostrozności

Doświadczenie kliniczne u pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone. Reakcje związane z podaniem wlewu i nadwrażliwość Zgłaszano ciężkie reakcje związane z podaniem wlewu trastuzumabu, takie jak duszność, obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, świszczący oddech, nadciśnienie, skurcz oskrzeli, tachyarytmia nadkomorowa, zmniejszona saturacja tlenem, anafilaksja, zespół zaburzeń oddechowych, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.8). Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia tych powikłań, można stosować premedykację. Większość tych objawów występuje podczas lub w ciągu 2,5 godziny od rozpoczęcia pierwszego wlewu. W przypadku wystąpienia reakcji związanych z podaniem wlewu należy wlew przerwać lub spowolnić, a pacjenta należy obserwować do czasu ustąpienia wszystkich stwierdzonych objawów (patrz punkt 4.2). W leczeniu tych objawów można stosować leki przeciwbólowe/przeciwgorączkowe, takie jak petydyna lub paracetamol bądź leki przeciwhistaminowe, takie jak difenhydramina.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Specjalne środki ostrozności

U większości pacjentów objawy ustąpiły i następnie otrzymali oni kolejne wlewy trastuzumabu. W leczeniu ciężkich reakcji z powodzeniem stosowano leczenie wspomagające, takie jak tlenoterapia, leki z grupy agonistów receptora beta i kortykosteroidy. Rzadko reakcje te związane są z gwałtownym przebiegiem klinicznym kończącym się zgonem pacjenta. U pacjentów z dusznością spoczynkową spowodowaną powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej i chorobami współistniejącymi ryzyko związanych z podaniem wlewu powikłań prowadzących do zgonu może być zwiększone. Dlatego takich pacjentów nie należy leczyć trastuzumabem (patrz punkt 4.3). Zgłaszano również przypadki początkowej poprawy, po której następowało pogorszenie stanu klinicznego oraz opóźnione reakcje z gwałtownym przebiegiem klinicznym. Przypadki zgonu występowały w okresie od kilku godzin do maksymalnie jednego tygodnia następującego po podaniu wlewu.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Specjalne środki ostrozności

Bardzo rzadko początek objawów związanych z podaniem wlewu i zaburzeniami oddechowymi występował u pacjentów po czasie dłuższym niż sześć godzin od rozpoczęcia wlewu trastuzumabu. Należy ostrzec pacjentów o możliwości wystąpienia takiego opóźnienia i poinstruować o konieczności skontaktowania się z lekarzem w razie wystąpienia tych objawów. Zdarzenia ze strony układu oddechowego Po wprowadzeniu trastuzumabu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich zdarzeń ze strony układu oddechowego (patrz punkt 4.8). Przypadki te sporadycznie kończyły się zgonem pacjenta. Ponadto zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc obejmującej nacieki w płucach, zespół ostrej niewydolności oddechowej, zapalenie płuc, wysięk opłucnowy, zaburzenia oddechowe, ostry obrzęk płuc i niewydolność oddechową. Do czynników ryzyka rozwoju śródmiąższowej choroby płuc należą wcześniejsze lub jednoczesne terapie z zastosowaniem innych metod leczenia przeciwnowotworowego, o których wiadomo, że są z takim ryzykiem związane, takie jak terapia taksanami, gemcytabiną, winorelbiną i radioterapia.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Specjalne środki ostrozności

Te zdarzenia niepożądane mogą wystąpić jako objaw reakcji związanej z podaniem wlewu lub jako reakcja opóźniona. U pacjentów z dusznością spoczynkową spowodowaną powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej i chorobami współistniejącymi, ryzyko powikłań ze strony układu oddechowego może być zwiększone. Dlatego pacjentów takich nie należy leczyć trastuzumabem (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność ze względu na możliwość rozwoju zapalenia płuc, szczególnie u pacjentów otrzymujących jednocześnie taksany. Substancje pomocnicze Zawartość sorbitolu Każda fiolka produktu leczniczego Ogivri 150 mg zawiera 115,2 mg sorbitolu. Każda fiolka produktu leczniczego Ogivri 420 mg zawiera 322,6 mg sorbitolu. Pacjentom z rzadką dziedziczną nietolerancją fruktozy (ang. hereditary fructose intolerance, HFI) nie wolno podawać tego produktu leczniczego, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed podaniem tego produktu leczniczego od każdego pacjenta należy zebrać dokładny wywiad dotyczący występowania objawów dziedzicznej nietolerancji fruktozy. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzano badań dotyczących interakcji. W badaniach klinicznych nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji pomiędzy trastuzumabem i jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi. Wpływ trastuzumabu na farmakokinetykę innych leków przeciwnowotworowych Dane farmakokinetyczne z badań BO15935 i M77004 z udziałem kobiet z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi wskazywały, że ekspozycja na paklitaksel i doksorubicynę (oraz ich główne metabolity: 6-α - hydroksypaklitaksel POH i doksorubicynol DOL) nie została zmieniona w obecności trastuzumabu (podanego dożylnie w dawce nasycającej wynoszącej 8 mg/kg mc. lub 4 mg/kg mc., a następnie podawanego dożylnie odpowiednio w dawce 6 mg/kg mc. raz na 3 tygodnie lub 2 mg/kg mc. raz w tygodniu). Jednak trastuzumab może powodować zwiększenie ogólnej ekspozycji na jeden z metabolitów doksorubicyny (7-deoksy-1,3-dihydro doksorubicynon, D7D).

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Interakcje

Bioaktywność D7D i kliniczne znaczenie wzrostu stężenia tego metabolitu były niejasne. Dane z badania JP16003, z jedną grupą leczoną, dotyczącego stosowania (podawanego dożylnie w dawce nasycającej wynoszącej 4 mg/kg mc. i 2 mg/kg mc. tygodniowo) i docetakselu (podawanego dożylnie w dawce 60 mg/m 2 ) u japońskich kobiet z HER2- dodatnim przerzutowym rakiem piersi, wskazywały, że jednoczesne podawanie trastuzumabu nie wpływało na farmakokinetykę pojedynczej dawki docetakselu. Badanie JP19959 było badaniem dodatkowym do badania BO18255 (ToGA) prowadzonym z udziałem kobiet i mężczyzn z Japonii z zaawansowanym rakiem żołądka (AGC - Advanced Gastric Cancer) w celu oceny farmakokinetyki kapecytabiny i cisplatyny stosowanymi w skojarzeniu z trastuzumabem lub bez trastuzumabu. Wyniki tego dodatkowego badania wskazywały na brak wpływu jednoczesnego stosowania cisplatyny bądź jednoczesnego stosowania cisplatyny i trastuzumabu na ekspozycję na bioaktywne metabolity (np. 5-FU) kapecytabiny.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Interakcje

Jednak stwierdzono większe stężenie i dłuższy okres półtrwania kapecytabiny, jeśli podawano ją w połączeniu z trastuzumabem. Dane wskazywały także na brak wpływu jednoczesnego stosowania kapecytabiny bądź jednoczesnego stosowania kapecytabiny i trastuzumabu na farmakokinetykę cisplatyny. Dane farmakokinetyczne z badania H4613g/GO01305 z udziałem pacjentów z przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym rakiem HER2-dodatnim wskazują na brak wpływu trastuzumabu na farmakokinetykę karboplatyny. Wpływ leków przeciwnowotworowych na farmakokinetykę trastuzumabu Przez porównanie symulowanych stężeń trastuzumabu w surowicy po jego stosowaniu w monoterapii (podawanego dożylnie w dawce nasycającej 4 mg/kg mc./w dawce 2 mg/kg mc. raz w tygodniu) i odnotowanych stężeń leku w surowicy u japońskich kobiet z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi (badanie JP16003) nie stwierdzono efektu farmakokinetycznego jednoczesnego podawania docetakselu na farmakokinetykę trastuzumabu.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Interakcje

Porównanie wyników analiz farmakokinetycznych z dwóch badań fazy II (BO15935 i M77004) oraz jednego badania fazy III (H0648g), w których pacjentki leczono jednocześnie trastuzumabem i paklitakselem, oraz z dwóch badań fazy II, w których trastuzumab podawano w monoterapii (W016229 i MO 16982) kobietom z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi, wskazuje na to, że poszczególne i średnie stężenia minimalne trastuzumabu w surowicy były zróżnicowane w obrębie poszczególnych badań i ogólnie we wszystkich badaniach, jednak nie stwierdzono wyraźnego wpływu jednoczesnego podawania paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu. Porównanie danych farmakokinetycznych trastuzumabu z badania M77004, w którym pacjentki z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi leczono równocześnie trastuzumabem, paklitakselem i doksorubicyną, z danymi farmakokinetycznymi trastuzumabu z badań, w których trastuzumab stosowano w monoterapii (H0649g) lub w skojarzeniu z antracyklinami i cyklofosfamidem lub paklitakselem (badanie H0648g) wskazywało na brak wpływu doksorubicyny i paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Interakcje

Dane farmakokinetyczne z badania H4613g/GO01305 wskazywały na brak wpływu karboplatyny na farmakokinetykę trastuzumabu. Jednoczesne podawanie anastrozolu nie wpływało na farmakokinetykę trastuzumabu.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia trastuzumabem i przez 7 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 5.2). Ciąża Badania dotyczące rozrodczości przeprowadzono na małpach Cynomolgus, podając im dożylnie trastuzumab w dawce 25-krotnie większej od cotygodniowej dawki podtrzymującej 2 mg/kg mc. stosowanej u ludzi. Nie stwierdzono zaburzeń płodności ani szkodliwego wpływu na płód. Obserwowano transport łożyskowy trastuzumabu we wczesnym (20 – 50 dni ciąży) i późnym (120 –150 dni ciąży) okresie rozwoju płodowego. Nie wiadomo, czy trastuzumab może wpływać na zdolności rozrodcze. Ponieważ nie zawsze na podstawie badań wpływu na rozród u zwierząt można przewidzieć odpowiedź u ludzi, trastuzumabu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że potencjalna korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, u kobiet w ciąży otrzymujących trastuzumab obserwowano przypadki zaburzeń rozwoju i (lub) czynności nerek u płodu w związku z małowodziem, niektóre związane ze śmiertelnym niedorozwojem płuc płodu. Kobiety w ciąży należy poinformować o możliwości szkodliwego wpływu leku na płód. Jeśli kobieta w ciąży jest leczona trastuzumabem lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas otrzymywania trastuzumabu, bądź w okresie 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki trastuzumabu, powinna być uważnie obserwowana przez wielodyscyplinarny zespół lekarski. Karmienie piersią W badaniu przeprowadzonym na małpach Cynomolgus w okresie od 120. do 150. dnia ciąży, z zastosowaniem 25-krotnie większych dawek trastuzumabu niż cotygodniowa dożylna dawka podtrzymująca 2 mg/kg mc. stosowana u ludzi, wykazano, że trastuzumab przenika do mleka po porodzie.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Narażenie na trastuzumab w macicy i obecność trastuzumabu w surowicy krwi u noworodków małp nie była związana z jakimkolwiek niekorzystnym wpływem na ich wzrost i rozwój w okresie od urodzenia do 1. miesiąca życia. Nie wiadomo, czy trastuzumab przenika do mleka ludzkiego. Z uwagi na to, że ludzka IgG przenika do mleka ludzkiego, a potencjalny szkodliwy wpływ trastuzumabu na niemowlę jest nieznany, nie należy karmić piersią podczas leczenia trastuzumabem oraz przez 7 miesięcy od podania ostatniej dawki leku. Płodność Nie są dostępne dane dotyczące wpływu na płodność.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Ogivri wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia produktem Ogivri mogą wystąpić zawroty głowy i nadmierna senność (patrz punkt 4.8). Pacjentom, u których wystąpią objawy reakcji związanej z podaniem wlewu (patrz punkt 4.4), należy odradzić prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn do czasu ich ustąpienia.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Wśród zgłaszanych dotychczas najcięższych i (lub) najczęściej występujących działań niepożądanych po zastosowaniu trastuzumabu (podawanego dożylnie i podskórnie), wymieniane są zaburzenia czynności serca, reakcje związane z podaniem wlewu, toksyczność hematologiczna (zwłaszcza neutropenia) oraz zakażenia i działania niepożądane związane z układem oddechowym. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tym punkcie zastosowano następujące kategorie częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Działania niepożądane

W tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane, które zgłaszano w związku z dożylnym stosowaniem trastuzumabu w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią, podczas podstawowych badań klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu. Wszystkie działania niepożądane przedstawiono na podstawie najczęściej procentowo odnotowanych działań w podstawowych badaniach klinicznych. Ponadto, w Tabeli 1 uwzględniono działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu leku do obrotu. Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem podawanego dożylnie trastuzumabu w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią w ramach podstawowych badań klinicznych (n = 8386) oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	zakażenie	bardzo często
zapalenie nosogardzieli	bardzo często
posocznica neutropeniczna	często
zapalenie pęcherza	często
grypa	często
zapalenie zatok	często
zakażenie skóry	często
zapalenie błony śluzowej nosa	często
zakażenie górnych dróg oddechowych	często
zakażenie dróg moczowych	często
zapalenie gardła	często
Nowotwory łagodne,złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	progresja nowotworu złośliwego	nieznana
progresja choroby nowotworowej	nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	gorączka neutropeniczna	bardzo często
niedokrwistość	bardzo często
neutropenia	bardzo często
zmniejszenie liczby krwinek białych /leukopenia	bardzo często
małopłytkowość	bardzo często
hipoprotrombinemia	nieznana
trombocytopenia immunologiczna	nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego	nadwrażliwość	często
+reakcja anafilaktyczna	rzadko

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
	+wstrząs anafilaktyczny	rzadko
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	zmniejszenie/utrata masy ciała	bardzo często
jadłowstręt	bardzo często
zespół rozpadu guza	nieznana
hiperkaliemia	nieznana
Zaburzenia psychiczne	bezsenność	bardzo często
lęk	często
depresja	często
Zaburzenia układu nerwowego	1drżenie	bardzo często
zawroty głowy	bardzo często
ból głowy	bardzo często
parestezje	bardzo często
zaburzenie smaku	bardzo często
neuropatia obwodowa	często
wzmożone napięcie mięśniowe	często
senność	często
Zaburzenia oka	zapalenie spojówek	bardzo często
zwiększone wydzielanie łez	bardzo często
zespół suchego oka	często
obrzęk tarczy nerwu wzrokowego	nieznana
krwotok siatkówkowy	nieznana
Zaburzenia ucha i błędnika	głuchota	niezbyt często
Zaburzenia serca	1zmniejszenie ciśnienia krwi	bardzo często
1zwiększenie ciśnienia krwi	bardzo często
1nieregularna akcja serca	bardzo często
1trzepotanie serca	bardzo często
zmniejszenie frakcji wyrzutowej*	bardzo często
+niewydolność serca (zastoinowa)	często
+,1tachyarytmia nadkomorowa	często
kardiomiopatia	często
1kołatanie serca	często
wysięk osierdziowy	niezbyt często
wstrząs kardiogenny	nieznana
obecność rytmu cwałowego	nieznana
Zaburzenia naczyniowe	uderzenia gorąca	bardzo często
+,1niedociśnienie	często
rozszerzenie naczyń krwionośnych	często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	+duszność	bardzo często
kaszel	bardzo często
krwawienie z nosa	bardzo często
wodnisty wyciek z nosa	bardzo często
+zapalenie płuc	często
astma	często
zaburzenie czynności płuc	często
+wysięk opłucnowy	często
+,1świszczący oddech	niezbyt często
zapalenie płuc	niezbyt często
+włóknienie płuc	nieznana
+zaburzenia oddechowe	nieznana
+niewydolność oddechowa	nieznana
+nacieki płucne	nieznana
+ostry obrzęk płuc	nieznana

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
	+zespół ostrej niewydolności oddechowej	nieznana
+skurcz oskrzeli	nieznana
+niedotlenienie	nieznana
+zmniejszona saturacja tlenem	nieznana
obrzęk krtani	nieznana
prawidłowe oddychanie tylko w pozycji pionowej	nieznana
obrzęk płuc	nieznana
śródmiąższowa choroba płuc	nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka	bardzo często
wymioty	bardzo często
nudności	bardzo często
1obrzęk warg	bardzo często
ból brzucha	bardzo często
niestrawność	bardzo często
zaparcie	bardzo często
zapalenie błony śluzowej jamy ustnej	bardzo często
żylaki odbytu	często
suchość jamy ustnej	często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	uszkodzenie komórek wątroby	często
zapalenie wątroby	często
tkliwość wątroby	często
żółtaczka	rzadko
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	rumień	bardzo często
wysypka	bardzo często
1obrzęk twarzy	bardzo często
łysienie	bardzo często
zaburzenie paznokci	bardzo często
erytrodyzestezja dłoniowo- podeszwowa	bardzo często
trądzik	często
suchość skóry	często
wybroczyny krwawe	często
nadmierna potliwość	często
wysypka plamisto-grudkowa	często
świąd	często
łamliwość paznokci	często
zapalenie skóry	często
pokrzywka	niezbyt często
obrzęk naczynioruchowy	nieznana
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	ból stawów	bardzo często
1napięcie mięśniowe	bardzo często
ból mięśni	bardzo często
zapalenie stawów	często
ból pleców	często
ból kości	często
skurcze mięśni	często
ból szyi	często
ból kończyny	często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	zaburzenie czynności nerek	często
błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek	nieznana

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
	glomerulonefropatia	nieznana
niewydolność nerek	nieznana
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy	małowodzie	nieznana
niedorozwój nerek	nieznana
niedorozwój płuc	nieznana
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	zapalenie piersi / zapalenie sutka	często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	osłabienie	bardzo często
ból w klatce piersiowej	bardzo często
dreszcze	bardzo często
uczucie zmęczenia	bardzo często
objawy grypopodobne	bardzo często
reakcje związane z podaniem wlewu	bardzo często
ból	bardzo często
gorączka	bardzo często
zapalenie błon śluzowych	bardzo często
obrzęk obwodowy	bardzo często
złe samopoczucie	często
obrzęk	często
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	stłuczenie	często

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Działania niepożądane

+ Oznacza działania niepożądane, które zostały zgłoszone w związku ze zgonem. 1. Oznacza działania niepożądane, które zostały zgłoszone głównie w związku z reakcjami związanymi z podaniem wlewu. Szczegółowe dane procentowe nie są dostępne. * Obserwowane w terapii skojarzonej po leczeniu antracyklinami oraz w skojarzeniu z taksanami. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia czynności serca Często występującym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem trastuzumabu jest zastoinowa niewydolność serca (klasa II–IV wg NYHA), którą wiązano z przypadkami zgonu (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych trastuzumabem obserwowano objawy przedmiotowe i podmiotowe zaburzeń czynności serca, takie jak duszność (również w pozycji leżącej), nasilony kaszel, obrzęk płuc, rytm cwałowy S3 lub zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Działania niepożądane

W 3 podstawowych badaniach klinicznych dotyczących stosowania trastuzumabu (w ramach terapii adiuwantowej) w skojarzeniu z chemioterapią, częstość zaburzeń czynności serca stopnia 3/4 (w szczególności objawowej zastoinowej niewydolności serca) była zbliżona u pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię (tzn. nieotrzymujący trastuzumabu) oraz u pacjentów, którzy otrzymywali trastuzumab sekwencyjnie po chemioterapii taksanem (0,3 – 0,4%). Wskaźnik ten był największy u pacjentów, którym podawano trastuzumab jednocześnie z taksanem (2,0%). Dane dotyczące jednoczesnego stosowania trastuzumabu i antracykliny w małej dawce w ramach leczenia neoadiuwantowego są ograniczone (patrz punkt 4.4). Gdy trastuzumab podawano po ukończeniu chemioterapii adiuwantowej, po okresie obserwacji kontrolnej o medianie czasu trwania wynoszącej 12 miesięcy, u 0,6% pacjentów z grupy leczonej jeden rok obserwowano przypadki niewydolności serca klasy III–IV wg NYHA.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Działania niepożądane

W badaniu BO16348, po okresie obserwacji kontrolnej o medianie czasu trwania wynoszącej 8 lat, częstość występowania ciężkiej zastoinowej niewydolności serca (klasa III i IV wg NYHA) w grupie leczonej trastuzumabem przez 1 rok, wynosiła 0,8%, a wskaźnik występowania łagodnych objawowych i bezobjawowych zaburzeń czynności lewej komory wynosił 4,6%. Odwracalność ciężkiej zastoinowej niewydolności serca (definiowanej jako sekwencja co najmniej dwóch kolejnych wartości LVEF ≥ 50% po zdarzeniu) obserwowano u 71,4% pacjentów leczonych trastuzumabem. Odwracalność łagodnych objawowych i bezobjawowych zaburzeń czynności lewej komory wykazano u 79,5% pacjentów. Około 17% zdarzeń związanych z zaburzeniem czynności serca wystąpiło po ukończeniu terapii trastuzumabem. W podstawowych badaniach klinicznych dotyczących stosowania trastuzumabu podawanego dożylnie częstość występowania zaburzeń czynności serca wynosiła 9% – 12% w przypadku terapii skojarzonej z paklitakselem w porównaniu z 1% – 4% gdy paklitaksel stosowano w monoterapii.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Działania niepożądane

U pacjentów, u których trastuzumab stosowano w monoterapii, częstość występowania zaburzeń serca wynosiła 6% – 9%. Największy odsetek przypadków zaburzeń czynności serca stwierdzono wśród pacjentów otrzymujących trastuzumab jednocześnie z antracykliną/cyklofosfamidem (27%) i był on znacząco większy niż w przypadku stosowania antracykliny/cyklofosfamidu w monoterapii (7% – 10%). W kolejnym przeprowadzonym badaniu, w którym czynność serca monitorowano w sposób prospektywny, częstość występowania objawowej zastoinowej niewydolności serca wynosiła 2,2% wśród pacjentów otrzymujących trastuzumab i docetaksel w porównaniu z 0% pacjentów otrzymujących docetaksel w monoterapii. U większości pacjentów (79%), u których wystąpiły zaburzenia czynności serca podczas tych badań, stwierdzono poprawę po zastosowaniu standardowego leczenia zastoinowej niewydolności serca.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Działania niepożądane

Reakcje związane z podaniem wlewu, reakcje rzekomoalergiczne i nadwrażliwość Szacuje się, że około 40% pacjentów leczonych trastuzumabem doświadczy wystąpienia pewnych rodzajów reakcji związanych z podaniem wlewu. Jednak większość takich reakcji ma nasilenie łagodne do umiarkowanego (według klasyfikacji NCI-CTC) i występuje zazwyczaj we wczesnym okresie leczenia, np. podczas pierwszego, drugiego i trzeciego wlewu, zmniejszając swoją częstość w kolejnych wlewach. Do objawów reakcji należą: dreszcze, gorączka, duszność, niedociśnienie, świszczący oddech, skurcz oskrzeli, tachykardia, zmniejszenie saturacji tlenem, zaburzenia oddechowe, wysypka, nudności, wymioty i ból głowy (patrz punkt 4.4). Częstość występowania reakcji związanych z podaniem wlewu z uwzględnieniem wszystkich stopni nasilenia różniła się pomiędzy badaniami w zależności od wskazania, metodologii zbierania danych oraz od tego, czy trastuzumab stosowano jednocześnie z chemioterapią, czy w monoterapii.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Działania niepożądane

Ciężkie reakcje anafilaktyczne wymagające natychmiastowej dodatkowej interwencji zwykle mogą wystąpić podczas pierwszego lub drugiego wlewu trastuzumabu (patrz punkt 4.4) i mogą wiązać się ze zgonem pacjenta. Zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia reakcji anafilaktoidalnych. Toksyczność hematologiczna Bardzo często występowały gorączka neutropeniczna, leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość i neutropenia. Częstość występowania hipoprotrombinemii jest nieznana. Ryzyko neutropenii może być nieznacznie zwiększone przy podawaniu trastuzumabu wraz z docetakselem po leczeniu antracyklinami. Zdarzenia związane z układem oddechowym W związku ze stosowaniem trastuzumabu występują ciężkie działania niepożądane ze strony układu oddechowego, które wiązano ze zgonem pacjenta. Należą do nich m.in. nacieki w płucach, ostry zespół zaburzeń oddechowych, zapalenie płuc, wysięk w opłucnej, zaburzenia oddechowe, ostry obrzęk płuc i niewydolność oddechowa (patrz punkt. 4.4).

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Działania niepożądane

Szczegółowe informacje dotyczące minimalizacji ryzyka są spójne z europejskim planem zarządzania ryzykiem i przedstawiono je w punkcie 4.4 pt. „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”. Immunogenność W badaniu dotyczącym leczenia neoadiuwantowego-adiuwantowego raka piersi we wczesnym stadium (BO22227) z okresem obserwacji kontrolnej przekraczającym średnio 70 miesięcy u 10,1% (30/296) pacjentek leczonych trastuzumabem w postaci dożylnej doszło do rozwoju przeciwciał skierowanych przeciwko trastuzumabowi. Neutralizujące przeciwciała przeciw trastuzumabowi wykryto w próbkach pobranych po punkcie wyjścia u 2 spośród 30 pacjentek w grupie leczonej trastuzumabem podawanym dożylnie. Znaczenie kliniczne tych przeciwciał nie jest znane. Obecność przeciwciał przeciwko trastuzumabowi nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne, skuteczność (określaną na podstawie całkowitej odpowiedzi patologicznej [pCR] oraz czasu przeżycia bez zdarzeń [EFS]) i bezpieczeństwo stosowania określane na podstawie wystąpienia reakcji związanych z podaniem trastuzumabu w postaci dożylnej.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Działania niepożądane

Nie są dostępne dane dotyczące immunogenności trastuzumabu w przypadku raka żołądka. Zmiana leczenia trastuzumabem podawanym dożylnie na leczenie trastuzumabem podawanym podskórnie i na odwrót. Badanie MO22982 dotyczyło zmiany leczenia trastuzumabem podawanym dożylnie na leczenie trastuzumabem podawanym podskórnie i na odwrót, a pierwszorzędowym celem tego badania była ocena preferencji pacjentów dotyczących dożylnej lub podskórnej drogi podania trastuzumabu. 2 kohorty pacjentów (jedną stosującą preparat w fiolce podawany podskórnie i jedną stosującą preparat podawany podskórnie w systemie podawania) oceniano w badaniu z 2 grupami leczenia prowadzonym metodą naprzemienną z udziałem 488 pacjentów randomizowanych do jednej z dwóch różnych sekwencji leczenia trastuzumabem podawanym co trzy tygodnie (dożylnie [Cykle 1 - 4]→ podskórnie [Cykle 5 - 8] lub podskórnie [Cykle 1 - 4]→ dożylnie [Cykle 5 - 8]).

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Działania niepożądane

Pacjenci nigdy wcześniej nie byli leczeni trastuzumabem podawanym dożylnie (20,3%) lub otrzymywali już trastuzumab podawany dożylnie (79,7%). W przypadku sekwencji leczenia „dożylnie → podskórnie” (skumulowane dane kohort stosujących preparat podawany podskórnie w fiolce i preparat podawany podskórnie w systemie podawania) opisywany odsetek zdarzeń niepożądanych (wszystkich stopni) występujących przed zmianą leczenia (Cykle 1 - 4) i po zmianie leczenia (Cykle 5 - 8) wynosił odpowiednio 53,8% w porównaniu z 56,4%; w przypadku sekwencji leczenia „podskórnie → dożylnie” (skumulowane dane kohort stosujących preparat podawany podskórnie w fiolce i preparat podawany podskórnie w systemie podawania) opisywany odsetek zdarzeń niepożądanych (wszystkich stopni) występujących przed zmianą leczenia i po zmianie leczenia wynosił odpowiednio 65,4% w porównaniu z 48,7%.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Działania niepożądane

Odsetek ciężkich zdarzeń niepożądanych, zdarzeń niepożądanych stopnia 3 i przypadków rezygnacji z leczenia z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych przed zmianą leczenia (Cykle 1 - 4) był niski (< 5%) i zbliżony do odsetka po zmianie leczenia (Cykle 5 - 8). Nie zgłoszono żadnych zdarzeń niepożądanych stopnia 4 ani stopnia 5. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak doświadczeń dotyczących przedawkowania w badaniach klinicznych z udziałem ludzi. W ramach badań klinicznych nie podawano pojedynczych dawek trastuzumabu w monoterapii większych niż 10 mg/kg mc.; w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka oceniano stosowanie dawki podtrzymującej 10 mg/kg mc. co 3 tygodnie po wcześniejszym podaniu dawki nasycającej 8 mg/kg mc. Dawki nieprzekraczające tego poziomu były dobrze tolerowane.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01XC03 Ogivri jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Trastuzumab jest rekombinowanym, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1 skierowanym przeciwko receptorowi ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (receptora HER2). Nadekspresję HER2 obserwuje się w 20–30% przypadków pierwotnych nowotworów złośliwych piersi. Badania mające na celu określenie częstości występowania HER2-dodatnich przypadków raka żołądka z wykorzystaniem badań immunohistochemicznych (IHC) oraz fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) lub chromogenicznej hybrydyzacji in situ (CISH) wykazały dużą zmienność w tym zakresie z wartościami od 6,8% do 34,0% dla IHC oraz od 7,1% do 42,6% w przypadku FISH.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania wskazują na to, że pacjentki z rakiem piersi wykazującym nadekspresję receptora HER2 cechuje krótszy czas przeżycia bez objawów choroby w porównaniu z pacjentkami z nowotworami bez nadekspresji HER2. Zewnątrzkomórkowa domena receptora (ECD, p105) może złuszczać się do krwiobiegu i można ją oznaczać w próbkach surowicy krwi. Mechanizm działania Trastuzumab wiąże się z dużym powinowactwem i swoistością z subdomeną IV – regionem okołobłonowym zewnątrzkomórkowej domeny receptora HER2. Związanie trastuzumabu z receptorem HER2 hamuje niezależne od ligandu przekazywanie sygnału przez HER2 i zapobiega proteolitycznemu rozszczepieniu domeny zewnątrzkomórkowej będącemu mechanizmem aktywacji HER2. Wykazano, że w rezultacie trastuzumab hamuje proliferację ludzkich komórek nowotworowych, które wykazują nadekspresję receptora HER2, co wykazano zarówno w badaniach in vitro , jak i w badaniach na zwierzętach.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto trastuzumab jest silnym mediatorem cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC). W warunkach in vitro wykazano, że cytotoksyczność typu ADCC stymulowana trastuzumabem jest preferencyjnie wywierana na komórki guza wykazujące nadekspresję HER2 w porównaniu z komórkami nowotworowymi bez nadekspresji HER2. Wykrywanie nadekspresji receptora HER2 lub amplifikacji genu HER2 Wykrywanie nadekspresji receptora HER2 lub amplifikacji genu HER2 w przypadku raka piersi Trastuzumab należy stosować wyłącznie u pacjentek z nadekspresją receptora HER2 w komórkach guza lub amplifikacją genu HER2, oznaczonych za pomocą dokładnych i zatwierdzonych testów. Nadekspresję HER2 należy wykrywać za pomocą metody immunohistochemicznej (IHC) z użyciem wycinków tkanki nowotworowej utrwalonych w bloczkach parafinowych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Amplifikacja genu HER2 powinna być badana przy użyciu metody fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) lub chromogenicznej hybrydyzacji in situ (CISH) w tkance guza utrwalonej w bloczkach parafinowych. Do leczenia produktem Ogivri kwalifikują się pacjentki, u których występuje silna nadekspresja receptora HER2 wyrażona punktacją 3+ w przypadku metody IHC lub dodatnim wynikiem testu FISH lub CISH. W celu zapewnienia dokładności i powtarzalności wyników testy należy wykonywać w specjalistycznych laboratoriach gwarantujących walidację procedur analitycznych. Zalecaną skalę oceny barwienia za pomocą metody IHC przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2. Zalecana skala oceny barwienia metodą IHC w raku piersi

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punktacja	Wzór barwienia	Wynik oceny nadekspresji HER2
0	Brak wybarwienia lub wybarwienie błony komórkowej obserwowane w <10% komórek guza.	Ujemny
1+	Blade/ledwie zauważalne wybarwienie wykryte w >10% komórek guza. W komórkach sąwybarwione jedynie części ich błony komórkowej.	Ujemny
2+	Słabe do umiarkowanego całkowite wybarwienie błonykomórkowej wykrywane w >10% komórek guza.	Niejednoznaczny
3+	Silne całkowite wybarwienie błony komórkowejwykrywane w >10% komórek guza.	Dodatni

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik badania FISH jest ogólnie uznawany za dodatni, jeśli stosunek liczby kopii genu HER2 w komórce nowotworowej do liczby kopii chromosomów 17 jest większy lub równy 2, a w przypadku gdy nie oznaczano liczby chromosomów 17, jeśli w komórce nowotworowej występuje więcej niż 4 kopie genu HER2. Wynik badania CISH jest ogólnie uznawany za dodatni, jeśli liczba kopii genu HER2 w ponad 50% komórek nowotworowych jest większa niż 5 kopii na jądro komórkowe. W celu uzyskania szczegółowych instrukcji wykonywania analizy i interpretacji wyników badań metodami FISH lub CISH należy zapoznać się z informacjami zawartymi w opakowaniach odpowiednich zatwierdzonych zestawów testów. Należy również uwzględnić oficjalne zalecenia dotyczące postępowania diagnostycznego w oznaczaniu HER2. W przypadku stosowania wszelkich innych metod oceny ekspresji białka HER2 lub amplifikacji genu HER2 analizy należy wykonywać wyłącznie w laboratoriach zapewniających nowoczesne metody wykonywania zatwierdzonych badań.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Metody te muszą być wystarczająco precyzyjne i dokładne, aby wykazać nadekspresję HER2, i muszą umożliwiać rozróżnienie pomiędzy umiarkowaną (punktacja 2+) a silną (punktacja 3+) nadekspresją HER2. Wykrywanie nadekspresji receptora HER2 lub amplifikacji genu HER2 w raku żołądka Do wykrywania nadekspresji receptora HER2 lub amplifikacji genu HER2 powinny być używane tylko dokładne i zatwierdzone testy. Jako pierwszą procedurę zaleca się analizę metodą IHC, a w przypadku gdy konieczna jest także ocena statusu amplifikacji genu HER2, należy stosować metodę hybrydyzacji in situ z użyciem srebra (SISH) lub technikę FISH. Metoda SISH jest jednak zalecana do równoległej oceny histologii i morfologii guza. W celu zapewnienia walidacji procedur analitycznych oraz uzyskania dokładnych i powtarzalnych wyników ocenę HER2 należy wykonywać w pracowniach zatrudniających przeszkolony personel.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Należy korzystać ze szczegółowych instrukcji wykonywania analizy i interpretacji wyników zamieszczonych w ulotce zawierającej informacje o produkcie dołączonej do zestawów testów do analizy HER2. W badaniu ToGA (BO18255) pacjenci, u których w analizie komórek nowotworowych uzyskano wynik IHC3+ lub dodatni wynik badania metodą FISH, byli definiowani jako HER2-dodatni i włączani do badania. Na podstawie wyników tego badania klinicznego stwierdzono, że korzystne efekty były ograniczone do pacjentów z najwyższym poziomem nadekspresji białka HER2 definiowanym jako punktacja 3+ w analizie IHC lub punktacja 2+ wg IHC z dodatnim wynikiem oceny metodą FISH. W badaniu porównującym metody (badanie D008548) odnotowano wysoki stopień zgodności (> 95%) dla badań technikami SISH i FISH stosowanych do wykrywania amplifikacji genu HER2 u pacjentów z rakiem żołądka.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nadekspresję HER2 należy wykrywać za pomocą metody immunohistochemicznej (IHC) z użyciem wycinków tkanki nowotworowej utrwalonych w bloczkach parafinowych. Amplifikację genu HER2 należy wykrywać metodą hybrydyzacji in situ z zastosowaniem techniki SISH albo FISH w tkance guza utrwalonej w bloczkach parafinowych. Zalecaną skalę oceny barwienia za pomocą metody IHC przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3. Zalecana skala oceny barwienia metodą IHC w raku żołądka

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punktacja	Materiał chirurgiczny – wzór barwienia	Materiał biopsyjny – wzór barwienia	Wynik oceny nadekspresji HER2
0	Brak wybarwienia lubwybarwienie błony komórkowej w <10% komórek guza	Brak wybarwienia lubwybarwienie błony komórkowej jakiejkolwiek komórki guza	Ujemny
1+	Blade / ledwie zauważalne wybarwienie w ≥10% komórek guza; w komórkach są wybarwione jedynie części ich błony komórkowej.	Grupa komórek nowotworowych z bladym / ledwie zauważalnym wybarwieniem błony komórkowej niezależnie od procentowego odsetka wybarwionych komórek	Ujemny
2+	Słabe do umiarkowanego całkowite, podstawnoboczne lub boczne wybarwienie błony komórkowej w ≥10% komórek guza	Grupa komórek nowotworowych ze słabym do umiarkowanego całkowitym, podstawnobocznym lub bocznym wybarwieniem błony komórkowej niezależnie od odsetka wybarwionych komórek nowotworowych	Niejednoznaczny
3+	Silne całkowite, podstawnoboczne lub boczne wybarwienie błony komórkowej w ≥10% komórek guza	Grupa komórek nowotworowych z silnym całkowitym, podstawnobocznym lub bocznym wybarwieniem błony komórkowej niezależnie od procentowego odsetka wybarwionych komórek nowotworowych	Dodatni

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Generalnie wynik analizy SISH lub FISH jest uznawany za dodatni w przypadku, gdy stosunek liczby kopii genu HER2 w komórce nowotworowej do liczby kopii chromosomu 17 jest większy lub równy 2. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak piersi z przerzutami Trastuzumab był stosowany w badaniach klinicznych w monoterapii u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami, u których w komórkach guza stwierdzono nadekspresję receptora HER2 oraz brak odpowiedzi na jeden lub więcej schematów chemioterapii związanej z chorobą przerzutową. Trastuzumab stosowano również w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem w leczeniu pacjentek, które nie otrzymywały wcześniej chemioterapii z powodu choroby przerzutowej. Pacjentki, które wcześniej otrzymały chemioterapię adiuwantową zawierającą antracykliny, były leczone paklitakselem (175 mg/m² pc. w 3-godzinnym wlewie dożylnym) w połączeniu z trastuzumabem lub bez trastuzumabu.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu podstawowym porównującym docetaksel (podawany w dawce 100 mg/m 2 pc. drogą 1-godzinnego wlewu) stosowany w połączeniu z trastuzumabem lub bez trastuzumabu 60% pacjentek otrzymywało uprzednio chemioterapię adiuwantową zawierającą antracykliny. Pacjentki były leczone trastuzumabem do czasu wystąpienia progresji choroby. Nie badano skuteczności trastuzumabu stosowanego w skojarzeniu z paklitakselem u pacjentek, które nie otrzymywały wcześniej leczenia adiuwantowego antracyklinami. Jednak terapia skojarzona trastuzumabem i docetakselem była skuteczna niezależnie od tego, czy pacjentki otrzymywały wcześniej antracykliny w leczeniu adiuwantowym, czy też nie. Metodą analizy oceniającej nadekspresję receptora HER2, stosowaną w celu określenia kwalifikacji pacjentek do podstawowych badań klinicznych dotyczących stosowania trastuzumabu w monoterapii oraz w skojarzeniu z paklitakselem, była metoda barwienia immunohistochemicznego receptora HER2 w komórkach guza piersi (utrwalonych wycinkach) z użyciem mysich przeciwciał monoklonalnych CB11 i 4D5.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wycinki tkanki były utrwalone w formalinie lub w środku utrwalającym Bouin. Test wykorzystywany w badaniach klinicznych był wykonywany w centralnym laboratorium z wykorzystaniem skali oceny od 0 do 3+. Do badania włączane były pacjentki z punktacją 2+ lub 3+, natomiast pacjentki z punktacją 0 lub 1+ wykluczano z udziału w badaniu. Ponad 70% zakwalifikowanych pacjentek wykazywało nadekspresję na poziomie 3+. Dane wskazują na to, iż większe korzyści z leczenia odniosły pacjentki z większą nadekspresją HER2 (punktacja 3+). Główną metodą analizy stosowaną do określenia, czy pacjentka jest HER2-dodatnia, w badaniu podstawowym dotyczącym docetakselu w połączeniu z trastuzumabem lub bez trastuzumabu była metoda immunohistochemiczna. Niewielka grupa pacjentek była badana z użyciem metody fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH).

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym 87% włączonych pacjentek wykazywało nadekspresję na poziomie IHC3+, a u 95% pacjentek stwierdzono nadekspresję na poziomie IHC3+ i (lub) dodatni wynik testu FISH. Tygodniowy schemat dawkowania w raku piersi z przerzutami Wyniki oceny skuteczności w badaniach z zastosowaniem monoterapii i terapii skojarzonej podsumowano w tabeli 4. Tabela 4. Wyniki oceny skuteczności w badaniach z zastosowaniem monoterapii i terapii skojarzonej

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Monoterapia	Terapia skojarzona
	Trastuzumab1N=172	Trastuzumab plus paklitaksel2 N=68	Paklitaksel2N=77	Trastuzumab plus docetaksel3 N=92	Docetaksel3N=94
Odsetek odpowiedzi na leczenie(95% CI)	18%(13 – 25)	49%(36 – 61)	17%(9 – 27)	61%(50 – 71)	34%(25 – 45)
Mediana czasu trwania odpowiedzi (w miesiącach) (95% CI)	9,1(5,6 – 10,3)	8,3(7,3 – 8,8)	4,6(3,7 – 7,4)	11,7(9,3 – 15,0)	5,7(4,6 – 7,6)
Mediana czasu do progresji choroby(w miesiącach) (95% CI)	3,2(2,6 – 3,5)	7,1(6,2 – 12,0)	3,0(2,0 – 4,4)	11,7(9,2 – 13,5)	6,1(5,4 – 7,2)
Mediana czasu przeżycia (w miesiącach) (95% CI)	16,4(12,3 –nieokreślona)	24,8(18,6 – 33,7)	17,9(11,2 – 23,8)	31,2(27,3 – 40,8)	22,74(19,1 – 30,8)

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartość „nieokreślona” oznacza, iż nie można było jej oszacować lub nie została jeszcze uzyskana. 1. Badanie H0649g: podgrupa pacjentek z punktacją IHC3+. 2. Badanie H0648g: podgrupa pacjentek z punktacją IHC3+. 3. Badanie M77001: populacja pacjentek uwzględnionych w analizie statystycznej ( intent-to-treat – wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem), wyniki po upływie 24 miesięcy. Terapia skojarzona z zastosowaniem trastuzumabu i anastrozolu Trastuzumab był badany w leczeniu skojarzonym z anastrozolem, stosowanym w pierwszej linii terapii raka piersi z przerzutami u pacjentek po menopauzie z nadekspresją HER2 oraz obecnością receptorów hormonalnych (tj. receptorów dla estrogenów i (lub) receptorów dla progesteronu). Czas przeżycia wolny od progresji choroby był dwukrotnie wydłużony w grupie otrzymującej trastuzumab i anastrozol w stosunku do grupy przyjmującej anastrozol w monoterapii (4,8 miesiąca względem 2,4 miesiąca).

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Inne parametry, w przypadku których stwierdzono poprawę w odniesieniu do leczenia skojarzonego, były następujące: ogólna odpowiedź na leczenie (16,5% w stosunku do 6,7%); odsetek przypadków korzyści klinicznej (42,7% w stosunku do 27,9%); czas do wystąpienia progresji choroby (4,8 miesiąca w stosunku do 2,4 miesiąca). Nie odnotowano różnic między grupami badanymi w ocenie czasu do odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi na leczenie. Mediana całkowitego czasu przeżycia była wydłużona do 4,6 miesiąca u pacjentek w grupie z zastosowaniem terapii skojarzonej. Różnica nie była istotna statystycznie, jakkolwiek u ponad połowy pacjentek z grupy otrzymującej anastrozol w monoterapii po progresji choroby zmieniono leczenie na schemat zawierający trastuzumab. Trzytygodniowy schemat dawkowania w raku piersi z przerzutami Wyniki oceny skuteczności w badaniach nieporównawczych z zastosowaniem monoterapii oraz terapii skojarzonej podsumowano w tabeli 5. Tabela 5.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki oceny skuteczności w badaniach nieporównawczych z zastosowaniem monoterapii i terapii skojarzonej

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Monoterapia	Terapia skojarzona
	Trastuzumab1 N=105	Trastuzumab2 N=72	Trastuzumab plus paklitaksel3N=32	Trastuzumab plus docetaksel4 N=110
Odsetek odpowiedzi na leczenie(95% CI)	24% (15 – 35)	27% (14 – 43)	59% (41 – 76)	73% (63 – 81)
Mediana czasu trwania odpowiedzi (w miesiącach) (zakres)	10,1 (2,8 – 35,6)	7,9 (2,1 – 18,8)	10,5 (1,8 – 21)	13,4 (2,1 –55,1)
Mediana czasu do progresji choroby (w miesiącach) (95% CI)	3,4 (2,8 – 4,1)	7,7 (4,2 – 8,3)	12,2 (6,2 –nieokreślona)	13,6 (11 – 16)
Mediana czasu przeżycia(w miesiącach) (95% CI)	Nieokreślona	Nieokreślona	Nieokreślona	47,3 (32 –nieokreślona)

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartość „nieokreślona” oznacza, iż nie można było jej oszacować lub nie została jeszcze uzyskana. 1. Badanie WO 16229: dawka nasycająca 8 mg/kg mc., a następnie 6 mg/kg mc. co 3 tygodnie. 2. Badanie MO 16982: dawka nasycająca 6 mg/kg mc. raz w tygodniu x 3, a następnie 6 mg/kg mc. co 3 tygodnie. 3. Badanie BO15935 4. Badanie MO16419 Umiejscowienie przerzutów Częstość występowania przerzutów w wątrobie była znacząco zmniejszona u pacjentek leczonych trastuzumabem w skojarzeniu z paklitakselem w porównaniu z monoterapią paklitakselem (21,8% w stosunku do 45,7%; p=0,004). Większa liczba pacjentek leczonych trastuzumabem w skojarzeniu z paklitakselem wykazywała progresję choroby do ośrodkowego układu nerwowego w porównaniu z pacjentkami leczonymi tylko paklitakselem (12,6% w stosunku do 6,5%; p=0,377). Wczesne stadium raka piersi (terapia adiuwantowa) Wczesne stadium raka piersi jest definiowane jako nieprzerzutowy, pierwotny, inwazyjny rak piersi.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Trastuzumab w leczeniu adiuwantowym badano w 4 szeroko zakrojonych, wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach: - W badaniu BO16348 porównywano leczenie trastuzumabem podawanym co trzy tygodnie przez jeden rok i dwa lata z grupą obserwacyjną obejmującą pacjentki z HER2-dodatnim rakiem piersi we wczesnym stadium po zabiegu chirurgicznym, odbyciu chemioterapii i radioterapii (jeśli była stosowana). Przeprowadzono również porównanie terapii trastuzumabem trwającej dwa lata z terapią trastuzumabem trwającą jeden rok. Pacjentki przydzielone do grupy leczonej trastuzumabem otrzymywały początkową dawkę nasycającą 8 mg/kg mc., a następnie, co trzy tygodnie, dawkę 6 mg/kg mc. przez jeden rok lub dwa lata. - W badaniach NSABP B-31 i NCCTG N9831, objętych połączoną analizą, badano kliniczną użyteczność połączenia terapii trastuzumabem i paklitakselem po chemioterapii AC.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowo przedmiotem badania NCCTG N9831 było także sekwencyjne dodawanie trastuzumabu do chemioterapii AC→P u pacjentek z HER2-dodatnim wczesnym stadium raka piersi po zabiegu chirurgicznym. - W badaniu BCIRG 006 oceniano połączenie leczenia trastuzumabem z docetakselem po chemioterapii AC lub w skojarzeniu z docetakselem i karboplatyną u pacjentek z HER2- dodatnim wczesnym stadium raka piersi po zabiegu chirurgicznym. W badaniu HERA wczesne stadium raka piersi było ograniczone do przypadków operacyjnego, pierwotnego, inwazyjnego gruczolakoraka piersi z występującymi lub niewystępującymi przerzutami w węzłach chłonnych pachowych, jeśli średnica guza wynosiła co najmniej 1 cm. W połączonej analizie wyników badań NSABP B-31 i NCCTG N9831 wczesne stadium raka piersi było ograniczone do przypadków pacjentek w grupie wysokiego ryzyka z operacyjnym rakiem piersi, definiowanym jako nowotwór HER2-dodatni z ogniskami w węzłach chłonnych pachowych lub nowotwór HER2-dodatni bez ognisk w węzłach chłonnych, z cechami wysokiego ryzyka (guz wielkości >1 cm bez obecności receptorów dla estrogenów lub guz wielkości >2 cm niezależnie od statusu hormonalnego).

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu BCIRG 006 HER2-dodatni wczesny rak piersi był rozpoznawany u pacjentek z zajętymi węzłami chłonnymi lub u pacjentek w grupie wysokiego ryzyka bez zajęcia węzłów chłonnych (pN0) oraz z co najmniej jednym (1) z następujących czynników: wielkość guza powyżej 2 cm, brak ekspresji receptorów estrogenowych i progesteronowych, stopień histologiczny i (lub) jądrowy 2 – 3 lub wiek < 35 lat. Wyniki oceny skuteczności w badaniu BO16348 po okresie obserwacji kontrolnej o medianie czasu trwania wynoszącej 12 miesięcy* i 8 lat** podsumowano w tabeli 6. Tabela 6. Wyniki oceny skuteczności w badaniu BO16348

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Mediana czasu obserwacji kontrolnej:12 miesięcy*	Mediana czasu obserwacji kontrolnej:8 lat**
Parametr	Obserwacja N = 1693	Trastuzumab 1 rokN = 1693	Obserwacja N = 1697***	Trastuzumab 1 rokN = 1702***
Czas przeżycia bez objawów
choroby
- Liczba pacjentek, u których	219 (12,9%)	127 (7,5%)	570 (33,6%)	471 (27,7%)
wystąpiło zdarzenie.
- Liczba pacjentek, u których nie	1474 (87,1%)	1566 (92,5%)	1127 (66,4%)	1231 (72,3%)
wystąpiło zdarzenie.
Wartość p względem obserwacji	< 0,0001	< 0,0001
Współczynnik ryzyka względem	0,54	0,76
obserwacji
Czas przeżycia bez nawrotu
choroby
- Liczba pacjentek, u których	208 (12,3%)	113 (6,7%)	506 (29,8%)	399 (23,4%)
wystąpiło zdarzenie.
- Liczba pacjentek, u których nie	1485 (87,7%)	1580 (93,3%)	1191 (70,2%)	1303 (76,6%)
wystąpiło zdarzenie.
Wartość p względem obserwacji	< 0,0001	< 0,0001
Współczynnik ryzyka względem	0,51	0,73
obserwacji
Czas przeżycia bez przerzutów
odległych
- Liczba pacjentek, u których	184 (10,9%)	99 (5,8%)	488 (28,8%)	399 (23,4%)
wystąpiło zdarzenie.
- Liczba pacjentek, u których nie	1508 (89,1%)	1594 (94,6%)	1209 (71,2%)	1303 (76,6%)
wystąpiło zdarzenie.
Wartość p względem obserwacji	< 0,0001	< 0,0001
Współczynnik ryzyka względem	0,50	0,76
obserwacji
Całkowity czas przeżycia (zgon)
- Liczba pacjentek, u których	40 (2,4%)	31 (1,8%)	350 (20,6%)	278 (16,3%)
wystąpiło zdarzenie.
- Liczba pacjentek, u których nie	1653 (97,6%)	1662 (98,2%)	1347 (79,4%)	1424 (83,7%)
wystąpiło zdarzenie.
Wartość p względem obserwacji	0,24	0,0005
Współczynnik ryzyka względem	0,75	0,76
obserwacji

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Równorzędny pierwszoplanowy punkt końcowy, tj. czas wolny od objawów choroby (DFS) wynoszący 1 rok względem obserwacji, mieścił się we wcześniej określonym zakresie statystycznym. ** Analiza końcowa (uwzględniająca przeniesienie 52% pacjentek z grupy obserwacji do grupy przyjmującej trastuzumab). *** Istnieje rozbieżność w zakresie całkowitej liczebności próby z powodu niewielkiej liczby pacjentek, które poddano randomizacji po terminie zakończenia gromadzenia danych do analizy okresu obserwacji kontrolnej o medianie czasu trwania wynoszącej 12 miesięcy. Dane dotyczące skuteczności z okresowej analizy skuteczności przekroczyły określony w protokole zakres statystyczny dla porównania 1-rocznej terapii trastuzumabem z wyłącznie obserwacją. Po okresie obserwacji kontrolnej o medianie czasu trwania wynoszącej 12 miesięcy współczynnik ryzyka (HR) dla czasu przeżycia bez objawów choroby (DFS) wynosił 0,54 (95% CI: 0,44; 0,67), co przekłada się na bezwzględną korzyść w odniesieniu do odsetka osób przeżywających 2 lata bez objawów choroby w wysokości 7,6 punktu procentowego (85,8% w stosunku do 78,2%) na korzyść grupy otrzymującej trastuzumab.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analizę końcową przeprowadzono po okresie obserwacji kontrolnej o medianie czasu trwania wynoszącej 8 lat. Wykazała ona, że 1-roczne leczenie trastuzumabem jest związane ze zmniejszeniem ryzyka o 24% w porównaniu z wyłącznie obserwacją (HR = 0,76; 95% CI: 0,67; 0,86). Przekłada się to na korzyść bezwzględną w zakresie 8-letniego wskaźnika czasu przeżycia bez objawów choroby wynoszącego 6,4 punktu procentowego na korzyść 1-rocznej terapii trastuzumabem. Ta analiza końcowa wykazała, że wydłużenie leczenia trastuzumabem do okresu dwóch lat nie zapewnia dodatkowych korzyści w porównaniu z leczeniem prowadzonym przez 1 rok [HR dla DFS w populacji ITT ( intent to treat – wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem) leczonej przez 2 lata w porównaniu z 1 rokiem = 0,99 (95% CI: 0,87; 1,13), wartość p = 0,90; oraz HR dla OS (całkowity czas przeżycia) = 0,98 (0,83; 1,15); wartość p = 0,78].

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie leczonej 2 lata obserwowano zwiększony wskaźnik bezobjawowych zaburzeń czynności serca (8,1% względem 4,6% w grupie leczonej 1 rok). Co najmniej jedno zdarzenie niepożądane 3. lub 4. stopnia wystąpiło u większej liczby pacjentek w grupie leczonej 2 lata (20,4%) niż w grupie leczonej 1 rok (16,3%). W badaniach NSABP B-31 i NCCTG N9831 trastuzumab podawano w skojarzeniu z paklitakselem, po chemioterapii AC. Doksorubicynę i cyklofosfamid podawano jednocześnie w następujący sposób: - doksorubicyna dożylnie – 60 mg/m 2 pc., co 3 tygodnie przez 4 cykle; - cyklofosfamid dożylnie – 600 mg/m 2 pc. w 30-minutowym wlewie, co 3 tygodnie przez 4 cykle. Paklitaksel w skojarzeniu z trastuzumabem podawano w następujący sposób: - paklitaksel dożylnie – 80 mg/m 2 pc. drogą wlewu ciągłego dożylnego, co tydzień przez 12 tygodni; lub - paklitaksel dożylnie – 175 mg/m 2 pc. drogą wlewu ciągłego dożylnego, co 3 tygodnie przez 4 cykle (w 1. dniu każdego cyklu).

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki oceny skuteczności z połączonej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG N9831 w czasie ostatecznej analizy DFS* podsumowano w tabeli 7. Mediana czasu trwania obserwacji kontrolnej wyniosła 1,8 roku u pacjentek w grupie AC→P oraz 2,0 lata u pacjentek w grupie AC→PH. Tabela 7. Wyniki oceny skuteczności z połączonej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG N9831 w czasie ostatecznej analizy DFS*

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	AC→P (n=1679)	AC→PH (n=1672)	Współczynnik ryzyka (HR) względem AC→P (95% CI)Wartość p
Czas przeżycia bez objawów chorobyLiczba pacjentek, u których wystąpiło zdarzenie (%).Odległy nawrótLiczba pacjentek, u których wystąpiło zdarzenie.Zgon (zdarzenie dla OS): Liczba pacjentek, u których wystąpiło zdarzenie.	261 (15,5)193 (11,5)92 (5,5)	133 (8,0)96 (5,7)62 (3,7)	0,48 (0,39; 0,59)p < 0,00010,47 (0,37; 0,60)p < 0,00010,67 (0,48; 0,92)p = 0,014**

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

A: doksorubicyna; C: cyklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab. * Mediana czasu trwania obserwacji kontrolnej wyniosła 1,8 roku u pacjentek w grupie AC→P oraz 2,0 lata u pacjentek w grupie AC→PH. ** Współczynnik p dla OS nie przekroczył wstępnie określonej granicy statystycznej dla porównania AC→P H z AC→P. W przypadku pierwszoplanowego punktu końcowego – czasu przeżycia bez objawów choroby (DFS) – dodanie trastuzumabu do chemioterapii paklitakselem spowodowało 52-procentowe zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby. Współczynnik ryzyka przekłada się na bezwzględną korzyść w odniesieniu do odsetka 3-letniego czasu przeżycia bez objawów choroby w wysokości 11,8 punktu procentowego (87,2% w stosunku do 75,4%) na korzyść grupy AC→PH (trastuzumab). W chwili aktualizacji danych o bezpieczeństwie po upływie obserwacji kontrolnej o medianie czasu trwania wynoszącej 3,5 – 3,8 roku analiza DFS ponownie potwierdziła zakres korzyści wykazany w ostatecznej analizie DFS.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pomimo zmiany leczenia na trastuzumab w grupie kontrolnej dołączenie trastuzumabu do chemioterapii paklitakselem zapewniło 52-procentowe zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby. Dołączenie trastuzumabu do chemioterapii paklitakselem wiązało się również z 37- procentowym zmniejszeniem ryzyka zgonu. Zaplanowana analiza końcowa OS dla wspólnej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG N9831 została przeprowadzona po wystąpieniu 707 przypadków zgonu (mediana czasu obserwacji kontrolnej: 8,3 roku w grupie AC→PH). Leczenie AC→PH spowodowało statystycznie istotną poprawę parametru OS w porównaniu z leczeniem AC→P (stratyfikowany HR = 0,64; 95% CI [0,55; 0,74]; wartość p w teście log-rank: < 0,0001). Po upływie 8 lat wskaźnik przeżycia oszacowano na 86,9% w grupie AC→PH i 79,4% w grupie AC→P, przy korzyści bezwzględnej wynoszącej 7,4% (95% CI: 4,9%; 10,0%). Końcowe wyniki analizy OS dla wspólnej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG N9831 podsumowano poniżej w tabeli 8. Tabela 8.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Końcowe wyniki dotyczące całkowitego czasu przeżycia dla wspólnej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG N9831

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	AC→P (N=2032)	AC→PH (N=2031)	Wartość p względem AC→P	Współczynnik ryzyka względem AC→P(95% CI)
Zgon (zdarzenie dla OS): Liczba pacjentek, u którychwystąpiło zdarzenie (%).	418 (20,6%)	289 (14,2%)	< 0,0001	0,64(0,55; 0,74)

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

A: doksorubicyna; C: cyklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab. Przeprowadzono również analizę czasu wolnego od objawów choroby (DFS) w ramach końcowej analizy przeżycia całkowitego dla łącznej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG N9831. Uaktualnione wyniki analizy DFS (stratyfikowany HR = 0,61; 95% CI [0,54; 0,69]) wykazały podobną korzyść w zakresie DFS względem ostatecznej pierwszoplanowej analizy DFS, pomimo iż 24,8% pacjentek w grupie AC→P zmieniło leczenie na trastuzumab. Po upływie 8 lat wskaźnik czasu przeżycia wolnego od objawów choroby oszacowano na 77,2% (95% CI: 75,4; 79,1) w grupie AC→PH; bezwzględna korzyść wyniosła 11,8% w porównaniu z grupą AC→P. W badaniu BCIRG 006 trastuzumab podawano w skojarzeniu z docetakselem, po chemioterapii AC (AC→DH), lub w skojarzeniu z docetakselem i karboplatyną (DcarbH). Docetaksel był podawany w następujący sposób: - docetaksel dożylnie – 100 mg/m 2 pc. W postaci 1-godzinnego wlewu dożylnego, podawany co 3 tygodnie przez 4 cykle (w 2.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dniu pierwszego cyklu docetakselu, a następnie w 1. Dniu każdego kolejnego cyklu); lub - docetaksel dożylnie – 75 mg/m 2 pc. W postaci 1-godzinnego wlewu dożylnego, podawany co 3 tygodnie przez 6 cykli (w 2. Dniu cyklu 1, a następnie w 1. Dniu każdego kolejnego cyklu. Następnie podawano: - karboplatynę – w docelowym AUC = 6 mg/ml/min. We wlewie dożylnym trwającym 30 – 60 minut podawanym co 3 tygodnie przez łącznie sześć cykli. Trastuzumab podawano co tydzień wraz z chemioterapią, a następnie co 3 tygodnie przez łączny okres 52 tygodni. Wyniki analizy dotyczącej skuteczności w badaniu BCIRG 006 podsumowano w tabelach 9 i 10. Mediana czasu trwania obserwacji kontrolnej wyniosła 2,9 roku w grupie AC→D oraz 3,0 lata w grupach AC→DH i DcarbH. Tabela 9. Przegląd wyników analiz skuteczności w badaniu BCIRG 006: AC→D względem AC→DH

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	AC→D (n=1073)	AC→DH (n=1074)	Współczynnik ryzyka względem AC→D(95% CI)Wartość p
Czas przeżycia bez objawów choroby Liczba pacjentek,u których wystąpiło zdarzenie.	195	134	0,61 (0,49; 0,77)p < 0,0001
Odległy nawrót Liczba pacjentek,u których wystąpiłozdarzenie.	144	95	0,59 (0,46; 0,77)p < 0,0001
Zgon (zdarzenie dla OS) Liczba pacjentek,u których wystąpiło zdarzenie.	80	49	0,58 (0,40; 0,83)p = 0,0024

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

AC→D = doksorubicyna plus cyklofosfamid, a następnie docetaksel; AC→DH = doksorubicyna plus cyklofosfamid, a następnie docetaksel plus trastuzumab; CI = przedział ufności. Tabela 10. Przegląd wyników analiz skuteczności w badaniu BCIRG 006: AC→D względem DcarbH

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	AC→D (n=1073)	DcarbH (n=1074)	Współczynnik ryzyka względem AC→D(95% CI)Wartość p
Czas przeżycia bez objawów choroby Liczba pacjentek,u których wystąpiło zdarzenie.	195	145	0,67 (0,54; 0,83)p = 0,0003
Odległy nawrót Liczba pacjentek,u których wystąpiło zdarzenie.	144	103	0,65 (0,50; 0,84)p = 0,0008
Zgon (zdarzenie dla OS) Liczba pacjentek,u których wystąpiło zdarzenie.	80	56	0,66 (0,47; 0,93)p = 0,0182

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

AC→D = doksorubicyna plus cyklofosfamid, a następnie docetaksel; DCarbH = docetaksel, karboplatyna i trastuzumab; CI = przedział ufności. W badaniu BCIRG 006, w przypadku pierwszoplanowego punktu końcowego – czasu przeżycia bez objawów choroby (DFS), współczynnik ryzyka przekłada się na bezwzględną korzyść w odniesieniu do 3-letniego czasu przeżycia bez objawów choroby w wysokości 5,8 punktu procentowego (86,7% w stosunku do 80,9%) na korzyść grupy AC→DH (trastuzumab) i 4,6 punktu procentowego (85,5% w stosunku do 80,9%) na korzyść grupy DCarbH (trastuzumab), w porównaniu z grupą AC→D. W badaniu BCIRG 006 u 213/1075 pacjentek w grupie DCarbH (TCH), 221/1074 pacjentek w grupie AC→DH (AC→TH) oraz u 217/1073 pacjentek w grupie AC→D (AC→T) wynik oceny stanu sprawności ogólnej wg Karnofsky’ego wynosił ≤ 90 (80 lub 90).

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tej podgrupie pacjentek nie stwierdzono korzyści pod względem czasu przeżycia wolnego od objawów choroby (DFS) (współczynnik ryzyka = 1,16; 95% CI [0,73; 1,83] dla DCarbH (TCH) w stosunku do AC→D (AC→T); współczynnik ryzyka = 0,97; 95% CI [0,60; 1,55] dla AC→DH (AC→TH) w stosunku do AC→D). Ponadto została przeprowadzona analiza eksploracyjna post-hoc z użyciem danych z połączonej analizy wyników badań klinicznych NSABP B-31/NCCTG N9831* oraz BCIRG006, w której uwzględniono zdarzenia DFS i przypadki objawowych zdarzeń kardiologicznych. Wyniki analizy podsumowano w tabeli 11. Tabela 11. Wyniki analizy eksploracyjnej post-hoc z użyciem danych z połączonej analizy wyników badań klinicznych NSABP B-31/NCCTG N9831 oraz BCIRG006, w której uwzględniono zdarzenia DFS i przypadki objawowych zdarzeń kardiologicznych

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	AC→PH(względem AC→P) (badania NSABP B- 31 oraz NCCTG N9831)*	AC→DH(względem AC→D) (badanie BCIRG 006)	DCarbH (względem AC→D) (badanie BCIRG 006)
Analiza pierwszoplanowa dotycząca skuteczności DFS: współczynniki ryzyka (95% CI)Wartość p	0,48(0,39; 0,59)p < 0,0001	0,61(0,49; 0,77)< 0,0001	0,67(0,54; 0,83)p = 0,0003
Analiza dotycząca skuteczności: okres długoterminowej obserwacji kontrolnej**DFS: współczynniki ryzyka (95% CI)Wartość p	0,61(0,54; 0,69)p < 0,0001	0,72(0,61; 0,85)p < 0,0001	0,77(0,65; 0,90)p = 0,0011
Analiza eksploracyjna post-hoc uwzględniająca DFS oraz objawowe zdarzenia kardiologiczne Długoterminowa obserwacja kontrolna**Współczynniki ryzyka (95% CI)	0,67(0,60; 0,75)	0,77(0,66; 0,90)	0,77(0,66; 0,90)

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

A: doksorubicyna; C: cyklofosfamid; P: paklitaksel; D: docetaksel; Carb: karboplatyna; H: trastuzumab. CI = przedział ufności. * W czasie ostatecznej analizy dla DFS. Mediana czasu trwania obserwacji kontrolnej wyniosła 1,8 roku w grupie AC→P i 2,0 lata w grupie AC→PH. ** Mediana czasu trwania długoterminowej obserwacji kontrolnej dla połączonej analizy wyników badań klinicznych wyniosła 8,3 roku (zakres: 0,1–12,1) dla grupy AC→PH oraz 7,9 roku (zakres: 0,0– 12,2) dla grupy AC→P; mediana czasu trwania długoterminowej obserwacji kontrolnej w badaniu BCIRG 006 wyniosła 10,3 roku zarówno w grupie AC→D (zakres: 0,0–12,6), jak i w grupie DCarbH (zakres: 0,0–13,1), oraz 10,4 roku w grupie AC→DH (zakres: 0,0–12,7). Wczesne stadium raka piersi (leczenie neoadiuwantowe-adiuwantowe) Dotychczas nie są dostępne wyniki porównujące skuteczność trastuzumabu podawanego w skojarzeniu z chemioterapią w terapii adiuwantowej ze skutecznością uzyskaną w terapii neoadiuwantowej/adiuwantowej.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na potrzeby terapii neoadiuwantowej-adiuwantowej zaprojektowano wieloośrodkowe, randomizowane badanie MO16432 w celu oceny skuteczności klinicznej jednoczesnego stosowania trastuzumabu i chemioterapii neoadiuwantowej z zastosowaniem antracyklin i taksanów, a następnie uzupełniającego stosowania trastuzumabu z łącznym czasem trwania leczenia wynoszącym maksymalnie 1 rok. Do badania rekrutowano pacjentki z nowo rozpoznaną, miejscowo zaawansowaną chorobą (stopień III) lub zapalnym rakiem piersi we wczesnym stadium. Pacjentki z HER2-dodatnimi guzami były randomizowane do grupy otrzymującej chemioterapię neoadiuwantową stosowaną jednocześnie z trastuzumabem w terapii neoadiuwantowej-adiuwantowej lub do grupy otrzymującej tylko chemioterapię neoadiuwantową. W badaniu MO16432 trastuzumab (w dawce nasycającej 8 mg/kg mc., a następnie w dawce podtrzymującej 6 mg/kg mc.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

co 3 tygodnie) podawano jednocześnie z 10 cyklami chemioterapii neoadiuwantowej, w następującej kolejności:  Doksorubicyna 60 mg/m 2 pc. i paklitaksel 150 mg/m 2 pc. podawane co 3 tygodnie przez 3 cykle; następnie:  Paklitaksel 175 mg/m 2 pc. podawany co 3 tygodnie przez 4 cykle; następnie:  CMF w 1. i 8. dniu oraz przez 4 tygodnie przez 3 cykle; a następnie, po zabiegu chirurgicznym:  dodatkowe cykle adiuwantowe trastuzumabu (do ukończenia 1. roku terapii). Wyniki oceny skuteczności w badaniu MO16432 podsumowano w tabeli 12. Mediana czasu trwania obserwacji kontrolnej w grupie leczonej trastuzumabem wyniosła 3,8 roku. Tabela 12. Wyniki oceny skuteczności uzyskane w badaniu MO16432

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Chemioterapia+ trastuzumab (n=115)	Tylko chemioterapia(n=116)
Czas przeżycia wolny od			Współczynnik
zdarzeń			ryzyka
			(95% CI)
Liczba pacjentek, u których	46	59	0,65 (0,44; 0,96)
wystąpiło zdarzenie.			p = 0,0275
Całkowita odpowiedź	40%	20,7%	p=0,0014
patologiczna* (95% CI)	(31,0; 49,6)	(13,7; 29,2)
Całkowity czas przeżycia			Współczynnik
			ryzyka
Liczba pacjentek, u których	22	33	(95% CI)
wystąpiło zdarzenie.			0,59 (0,35; 1,02)
			p = 0,0555

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Definiowana jako brak jakiegokolwiek raka inwazyjnego zarówno w obrębie piersi, jak i w węzłach chłonnych pachowych. Bezwzględna korzyść pod względem 3-letniego czasu przeżycia wolnego od zdarzeń została oszacowana na 13 punktów procentowych (65% w stosunku do 52%) na korzyść grupy leczonej trastuzumabem. Rak żołądka z przerzutami Trastuzumab oceniano w jednym randomizowanym, otwartym badaniu fazy III o nazwie ToGA (BO18255) w skojarzeniu z chemioterapią względem tylko chemioterapii. Chemioterapię stosowano w następujący sposób: - kapecytabina – 1000 mg/m 2 pc. doustnie dwa razy na dobę przez 14 dni co 3 tygodnie przez 6 cykli (od 1. dnia wieczorem do 15. dnia rano każdego cyklu); lub - dożylnie 5-fluorouracyl – 800 mg/m 2 pc. na dobę w postaci ciągłego wlewu dożylnego przez 5 dni, podawany co 3 tygodnie przez 6 cykli (od 1. do 5. dnia każdego cyklu). Każdy schemat był stosowany wraz z:

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	FPN = 290	FP +H N = 294	HR (95% CI)	Wartość p
Całkowity czas przeżycia, mediana liczby miesięcy	11,1	13,8	0,74 (0,60 – 0,91)	0,0046
Czas przeżycia bez progresji choroby,mediana liczby miesięcy	5,5	6,7	0,71 (0,59 – 0,85)	0,0002
Czas do progresji choroby, mediana liczby miesięcy	5,6	7,1	0,70 (0,58 – 0,85)	0,0003
Całkowity odsetek odpowiedzi, %	34,5%	47,3%	1,70a (1,22; 2,38)	0,0017
Czas utrzymywania się odpowiedzi, mediana liczby miesięcy	4,8	6,9	0,54 (0,40 – 0,73)	< 0,0001

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

- cisplatyną – 80 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie przez 6 cykli, 1. dnia każdego cyklu. Wyniki oceny skuteczności uzyskane w badaniu BO18225 podsumowano w tabeli 13. Tabela 13. Wyniki oceny skuteczności uzyskane w badaniu BO18225 FP + H: fluoropirymidyna/cisplatyna + trastuzumab FP: fluoropirymidyna/cisplatyna a Iloraz szans Pacjenci rekrutowani do badania nie byli wcześniej leczeni z powodu HER2-dodatniego, nieoperacyjnego, miejscowo zaawansowanego lub nawrotowego i (lub) przerzutowego raka żołądka lub połączenia przełykowo-żołądkowego o typie gruczolakoraka, niekwalifikującego się do terapii w celu wyleczenia choroby. Pierwszoplanowym parametrem oceny był całkowity czas przeżycia definiowany jako czas od randomizacji do daty zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. W czasie analizy łącznie 349 randomizowanych pacjentów zmarło: 182 (62,8%) pacjentów w grupie kontrolnej oraz 167 (56,8%) pacjentów w grupie leczonej. Większość zgonów była związana z podstawową choroba nowotworową.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizach post-hoc danych uzyskanych w podgrupach pacjentów wykazano, że uzyskane korzyści terapeutyczne są ograniczone do guzów z wyższym poziomem białka receptorowego HER2 (IHC 2+ / FISH+ lub IHC 3+). Mediana czasu przeżycia całkowitego dla grupy z wysokim poziomem ekspresji HER2 wynosiła 11,8 miesiąca w stosunku do 16 miesięcy, HR 0,65 (95% CI: 0,51 – 0,83), a mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby wynosiła 5,5 miesiąca w stosunku do 7,6 miesiąca, HR 0,64 (95% CI: 0,51 – 0,79), dla, odpowiednio, FP względem FP + H. W przypadku całkowitego czasu przeżycia parametr HR wynosił 0,75 (95% CI: 0,51 – 1,11) w grupie IHC 2+/FISH+ oraz 0,58 (95% CI: 0,41 – 0,81) w grupie IHC 3+ / FISH+. Eksploracyjna analiza podgrup przeprowadzona w badaniu ToGA (BO18255) wykazała brak widocznych korzyści w odniesieniu do całkowitego czasu przeżycia z dołączenia trastuzumabu u pacjentów z wynikiem oceny w skali ECOG wynoszącym 2 punkty w punkcie wyjścia [HR 0,96 (95% CI: 0,51 – 1,79)], z niemożliwymi do zmierzenia zmianami chorobowymi [HR 1,78 (95% CI: 0,87 – 3,66)] i z miejscowo zaawansowaną chorobą [HR 1,20 (95% CI: 0,29 – 4,97)].

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego trastuzumab we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w raku piersi i żołądka (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę trastuzumabu oceniano w modelu populacyjnej analizy farmakokinetycznej z wykorzystaniem danych zbiorczych uzyskanych od 1582 pacjentów, w tym pacjentek z HER2- dodatnim rakiem piersi z przerzutami ( metastatic breast cancer , MBC), pacjentek z rakiem piersi we wczesnym stadium ( early breast cancer , EBC), pacjentów/pacjentek z zaawansowanym rakiem żołądka ( advanced gastric cancer , AGC) lub pacjentów/pacjentek z innymi typami nowotworów oraz zdrowych ochotników, w ramach 18 badań fazy I, II i III, otrzymujących trastuzumab drogą dożylną. Model dwukompartmentowy z równoległą liniową i nieliniową eliminacją z kompartmentu centralnego opisywał profil stężenia trastuzumabu zależnego od czasu. Z powodu nieliniowej eliminacji całkowity klirens wzrastał wraz ze spadkiem stężenia. W związku z tym nie można przewidzieć stałej wartości dla okresu półtrwania trastuzumabu.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartość T 1/2 zmniejsza się wraz ze spadkiem stężenia pomiędzy kolejnymi dawkami (patrz tabela 16). Pacjentki z MBC i EBC wykazywały zbliżone parametry PK (np. klirens [CL], objętość kompartmentu centralnego [V c ]) i populacyjną przewidywaną ekspozycję w stanie stacjonarnym (C min , C max oraz AUC). Klirens liniowy wynosił 0,136 l/dobę dla MBC; 0,112 l/dobę dla EBC i 0,176 l/dobę dla AGC. Wartości nieliniowego parametru eliminacji wynosiły 8,81 mg/dobę dla maksymalnej szybkości eliminacji (V max ) i 8,92 μg/ml dla stałej Michaelisa-Mentena (K m ) u pacjentów z MBC, EBC i AGC. Objętość kompartmentu centralnego wynosiła 2,62 l u pacjentek z MBC i EBC oraz 3,63 l u pacjentów/pacjentek z AGC. W końcowym farmakokinetycznym modelu populacyjnym, oprócz rodzaju guza pierwotnego, masa ciała, poziom aminotransferazy asparaginianowej i poziom albumin w surowicy były określone jako istotnie statystycznie współzmienne wpływające na ekspozycję na trastuzumab.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednak wielkość wpływu tych współzmiennych na ekspozycję na trastuzumab nie wskazuje na to, aby miały one klinicznie istotny wpływ na stężenia trastuzumabu. Populacyjne przewidywane farmakokinetyczne wartości ekspozycji (mediana od 5. do 95. percentyla) i wartości parametrów farmakokinetycznych przy stężeniach klinicznie istotnych (C max i C min ) u pacjentów/pacjentek z MBC, EBC i AGC leczonych w zatwierdzonych 1-tygodniowych oraz 3- tygodniowych schematach dawkowania przedstawiono w tabeli 14 (cykl 1), tabeli 15 (stan stacjonarny) i tabeli 16 (parametry PK). Tabela 14. Populacyjne przewidywane farmakokinetyczne wartości ekspozycji w cyklu 1 (mediana od 5. do 95. percentyla) dla schematów dawkowania trastuzumabu w postaci dożylnej u pacjentów/pacjentek z MBC, EBC i AGC

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Schemat dawkowania	Pierwotny typ nowotworu	N	Cmin (µg/ml)	Cmax (µg/ml)	AUC0-21dni (µg.dobę/ml)
8 mg/kg mc. +	MBC	805	28,7	182	1376
6 mg/kg mc.,co 3 tygodnie			(2,9 – 46,3)	(134 – 280)	(728 – 1998)
EBC	390	30,9(18,7 – 45,5)	176(127 – 227)	1390(1039 – 1895)
			23,1	132	1109
	AGC	274	(6,1 – 50,3)	(84,2 – 225)	(588 – 1938)
			37,4	76,5	1073
4 mg/kg mc. +	MBC	805	(8,7 – 58,9)	(49,4 – 114)	(597 – 1584)
2 mg/kg mc., raz na tydzień
EBC	390	38,9(25,3 – 58,8)	76,0(54,7 – 104)	1074(783 – 1502)

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 15. Populacyjne przewidywane farmakokinetyczne wartości ekspozycji w stanie stacjonarnym (mediana od 5. do 95. percentyla) dla schematów dawkowania trastuzumabu w postaci dożylnej u pacjentów/pacjentek z MBC, EBC i AGC

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Schemat dawkowania	Pierwotny typ nowotworu	N	Cmin,ss* (µg/ml)	Cmax,ss** (µg/ml)	AUCss, 0-21dni(µg.dobę/ml)	Czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego*** (tydzień)
			44,2	179	1736
8 mg/kg mc. +	MBC	805	(1,8 – 85,4)	(123 – 266)	(618 – 2756)	12
6 mg/kg mc.,co 3 tygodnie
EBC	390	53,8(28,7 – 85,8)	184(134 – 247)	1927(1332 – 2771)	15
			32,9	131	1338
	AGC	274	(6,1 – 88,9)	(72,5 – 251)	(557 – 2875)	9
			63,1	107	1710
4 mg/kg mc. +	MBC	805	(11,7 – 107)	(54,2 – 164)	(581 – 2715)	12
2 mg/kg mc., raz na tydzień
EBC	390	72,6(46 – 109)	115(82,6 – 160)	1893(1309 – 2734)	14

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakokinetyczne

*C min,ss = C min w stanie stacjonarnym **C max,ss = C max w stanie stacjonarnym *** Czas do osiągnięcia 90% stanu stacjonarnego Tabela 16. Populacyjne przewidywane wartości parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym dla schematów dawkowania trastuzumabu w postaci dożylnej u pacjentów/pacjentek z MBC, EBC i AGC

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Schemat leczenia	Pierwotny typ nowotworu	N	Całkowity zakres CL od Cmax,ss do Cmin,ss (l/dobę)	Zakres t1/2 od Cmax,ss do Cmin,ss(dzień)
8 mg/kg mc. + 6 mg/kg mc., co 3 tygodnie	MBC	805	0,183 – 0,302	15,1 – 23,3
EBC	390	0,158 – 0,253	17,5 – 26,6
AGC	274	0,189 – 0,337	12,6 – 20,6
4 mg/kg mc. +2 mg/kg mc., raz na tydzień	MBC	805	0,213 – 0,259	17,2 – 20,4
EBC	390	0,184 – 0,221	19,7 – 23,2

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja trastuzumabu z organizmu Okres eliminacji trastuzumabu z organizmu oceniano po 1-tygodniowych lub 3-tygodniowych wlewach dożylnych przy użyciu farmakokinetycznego modelu populacyjnego. Wyniki tych symulacji wskazują na to, że co najmniej 95% pacjentów osiągnie stężenia poniżej < 1 μg/ml (około 3% populacyjnej przewidywanej wartości C min , ss lub około 97% wartości eliminacji) w ciągu 7 miesięcy. Krążąca odszczepiona domena zewnątrzkomórkowa HER2-ECD Analizy eksploracyjne współzmiennych na podstawie danych uzyskanych tylko w podgrupie pacjentów wskazują na to, że pacjenci z większym poziomem odszczepionej domeny zewnątrzkomórkowej HER2-ECD wykazywali szybszy nieliniowy klirens (niższą wartość K m ) (P < 0,001). Zaobserwowano korelację pomiędzy złuszczonym antygenem a poziomem SGOT/AST; częściowo jego wpływ na klirens może być wyjaśniony przez poziomy SGOT/AST.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wyjściowe poziomy odszczepionej domeny zewnątrzkomórkowej HER2-ECD, obserwowane u pacjentów z MGC (rak żołądka z przerzutami), były porównywalne z poziomami stwierdzonymi u pacjentek z MBC oraz EBC i nie zaobserwowano widocznego wpływu na klirens trastuzumabu.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach trwających 6 miesięcy nie stwierdzono ostrych działań toksycznych ani toksyczności po podaniu wielokrotnym, jak również nie stwierdzono szkodliwego wpływu na reprodukcję w badaniach teratologicznych, dotyczących płodności u samic lub dotyczących działań toksycznych w późnym okresie ciąży / transportu łożyskowego. Trastuzumab nie jest genotoksyczny. Nie przeprowadzano długoterminowych badań na zwierzętach w celu określenia potencjalnych działań rakotwórczych trastuzumabu lub jego wpływu na płodność u samców.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Chlorowodorek L-histydyny L-histydyna Sorbitol (E420) Makrogol 3350 Kwas solny (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać ani nie rozcieńczać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Nie należy stosować roztworów glukozy do rozcieńczania produktu, ponieważ powodują one agregację białek. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 4 lata. Roztwór po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu Po rozpuszczeniu w jałowej wodzie do wstrzykiwań roztwór zachowuje fizyczną i chemiczną trwałość przez 10 dni w temperaturze 2°C – 8°C. Niewykorzystany roztwór po rozpuszczeniu leku należy usunąć. Roztwór produktu Ogivri do wlewu dożylnego zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną w opakowaniach z polichlorku winylu, polietylenu lub polipropylenu zawierających chlorek sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań do 90 dni w temperaturze 2°C - 8°C i przez 24 godziny w temperaturze nieprzekraczającej 30°C.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Dane farmaceutyczne

Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór po rozpuszczeniu proszku oraz roztwór produktu leczniczego Ogivri do wlewu dożylnego należy zużyć natychmiast. Produkt nie jest przeznaczony do przechowywania po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu, chyba że czynności te zostały przeprowadzone w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. W przypadku gdy roztwór nie został zużyty od razu, za czas i warunki przechowywania po przygotowaniu odpowiedzialna jest osoba przygotowująca i podająca lek. Przygotowanego roztworu nie należy zamrażać. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu , patrz punkty 6.3 i 6.6. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ogivri 150 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fiolka 15 ml z przezroczystego szkła typu I z butylowym gumowym korkiem powlekanym warstwą fluoro-żywicy, zawierająca 150 mg trastuzumabu.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Dane farmaceutyczne

Każde opakowanie kartonowe zawiera jedną fiolkę. Ogivri 420 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fiolka 50 ml z przezroczystego szkła typu I z butylowym gumowym korkiem powlekanym warstwą fluoro-żywicy, zawierająca 420 mg trastuzumabu. Każde opakowanie kartonowe zawiera jedną fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Zaleca się ostrożność podczas rozpuszczania produktu leczniczego Ogivri. Nadmierne spienienie podczas rozpuszczania lub wstrząsanie roztworu po rozpuszczeniu może spowodować trudności w pobraniu odpowiedniej ilości produktu Ogivri z fiolki. Ogivri 150 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Należy przestrzegać właściwych technik aseptyki. Zawartość każdej fiolki produktu leczniczego Ogivri 150 mg rozpuszcza się w 7,2 ml jałowej wody do wstrzykiwań (niedołączonej do opakowania). Należy unikać stosowania innych roztworów do rozpuszczania.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Dane farmaceutyczne

Roztwór o objętości 7,4 ml zawiera około 21 mg/ml trastuzumabu do użycia w pojedynczej dawce, o pH około 6,0. Nadmiar objętości wynoszący 4% zapewnia pobranie dawki 150 mg trastuzumabu (zgodnie z oznakowaniem) z każdej fiolki. Ogivri 420 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Zawartość każdej fiolki produktu leczniczego Ogivri 420 mg rozpuszcza się w 20 ml jałowej wody do wstrzykiwań (niedołączonej do opakowania). Należy unikać stosowania innych roztworów do rozpuszczania. Roztwór o objętości 21 ml zawiera około 21 mg/ml trastuzumabu do użycia w pojedynczej dawce, o pH około 6,0. Nadmiar objętości wynoszący 4,8% zapewnia pobranie dawki 420 mg trastuzumabu (zgodnie z oznakowaniem) z każdej fiolki.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Dane farmaceutyczne

Fiolka Ogivri		Objętość jałowej wody do wstrzykiwań		Stężenie końcowe
Fiolka 150 mg	+	7,2 ml	=	21 mg/ml
Fiolka 420 mg	+	20 ml	=	21 mg/ml

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Dane farmaceutyczne

Instrukcja dotycząca rozpuszczania 1) Z użyciem jałowej igły powoli wprowadzić odpowiednią objętość (jak podano powyżej) jałowej wody do wstrzykiwań do fiolki zawierającej liofilizat produktu Ogivri, kierując strumień bezpośrednio na liofilizowany krążek. 2) W celu rozpuszczenia delikatnie poruszać fiolką. NIE WSTRZĄSAĆ! Po rozpuszczeniu niekiedy może wystąpić lekkie spienienie roztworu. Fiolkę należy odstawić na około 5 minut. Produkt Ogivri po rozpuszczeniu jest roztworem o kolorze bezbarwnym do bladożółtego i zasadniczo nie powinien zawierać widocznych cząsteczek. Ustalenie wymaganej objętości roztworu: • dla dawki nasycającej 4 mg trastuzumabu/ kg masy ciała oraz dla dawki podtrzymującej 2 mg trastuzumabu/ kg masy ciała podawanej raz w tygodniu, jest następujące: Objętość (ml) = Masa ciała (kg) x dawka ( 4 mg/kg dla nasycającej lub 2 mg dla podtrzymującej) 21 (mg/ml, stężenie roztworu po rozpuszczeniu) • dla dawki nasycającej 8 mg trastuzumabu/kg masy ciała lub kolejnych, podawanych co 3 tygodnie dawek 6 mg trastuzumabu/ kg masy ciała: Objętość (ml) = Masa ciała (kg) x dawka ( 8 mg/kg dla nasycającej lub 6 mg/kg dla podtrzymującej) 21 (mg/ml, stężenie roztworu po rozpuszczeniu) Właściwą ilość przygotowanego roztworu należy pobrać z fiolki z użyciem jałowej igły oraz strzykawki i dodać do worka infuzyjnego zawierającego 250 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu sodu chlorku do wstrzykiwań.

CHPL leku Ogivri, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 420 mg

Dane farmaceutyczne

Nie należy stosować roztworów zawierających glukozę (patrz punkt 6.2). W celu wymieszania roztworu worek należy delikatnie odwracać, aby uniknąć spienienia. Roztwór do infuzji należy podać bezpośrednio po przygotowaniu. Jeśli lek został rozcieńczony w warunkach aseptyki, może być przechowywany do 90 dni w temperaturze 2°C - 8°C i przez 24 godziny w temperaturze nieprzekraczającej 30°C. Produkty lecznicze przeznaczone do stosowania pozajelitowego należy sprawdzić wzrokowo przed podaniem czy nie zawierają widocznych cząstek i czy nie ma zmiany zabarwienia. Produkt leczniczy Ogivri jest przeznaczony do jednorazowego użytku, ponieważ nie zawiera konserwantów. Nie obserwowano niezgodności farmaceutycznych między produktem Ogivri i workami z polichlorku winylu Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ontruzant, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ontruzant 150 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ontruzant 420 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ontruzant 150 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka zawiera 150 mg trastuzumabu, humanizowanego przeciwciała monoklonalnego IgG1 produkowanego w zawiesinie kultur komórkowych ssaków (jajnika chomika chińskiego) i oczyszczanego w kilku etapach chromatografii, włączając specyficzną inaktywację wirusów i procedury usuwania. Ontruzant 420 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka zawiera 420 mg trastuzumabu, humanizowanego przeciwciała monoklonalnego IgG1 produkowanego w zawiesinie kultur komórkowych ssaków (jajnika chomika chińskiego) i oczyszczanego w kilku etapach chromatografii, włączając specyficzną inaktywację wirusów i procedury usuwania.

CHPL leku Ontruzant, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Przygotowany roztwór produktu leczniczego Ontruzant zawiera 21 mg/ml trastuzumabu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Liofilizowany proszek o barwie od białej do bladożółte j.

CHPL leku Ontruzant, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi Rak piersi z przerzutami Produkt leczniczy Ontruzant jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami: - w monoterapii do leczenia tych pacjentów, którzy otrzymali dotychczas co najmniej dwa schematy chemioterapii z powodu choroby nowotworowej z przerzutami. Uprzednio stosowana chemioterapia musi zawierać przynajmniej antracykliny i taksany, o ile nie było przeciwwskazań do tego typu leczenia. U pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność receptorów hormonalnych wymagane jest również wcześniejsze niepowodzenie hormonoterapii, o ile nie było przeciwwskazań do tego typu leczenia. - w skojarzeniu z paklitakselem do leczenia tych pacjentów, którzy nie otrzymywali dotychczas chemioterapii z powodu choroby nowotworowej z przerzutami i dla których antracykliny są niewskazane.

CHPL leku Ontruzant, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 150 mg

Wskazania do stosowania

- w skojarzeniu z docetakselem do leczenia tych pacjentów, którzy nie otrzymywali dotychczas chemioterapii z powodu choroby nowotworowej z przerzutami. - w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy do leczenia pacjentek po menopauzie cierpiących na rak piersi z przerzutami z dodatnim wynikiem badania na obecność receptorów hormonalnych, nieleczonych wcześniej trastuzumabem. Wczesne stadium raka piersi Produkt leczniczy Ontruzant jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi we wczesnym stadium: - po operacji, chemioterapii (neoadiuwantowej lub adiuwantowej) oraz radioterapii (jeżeli jest stosowana) (patrz punkt 5.1.); - po chemioterapii adiuwantowej z użyciem doksorubicyny i cyklofosfamidu, w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem; - w skojarzeniu z chemioterapią adiuwantową z użyciem docetakselu i karboplatyny; - w skojarzeniu z chemioterapią neoadiuwantową i następnie w terapii adiuwantowej opartej o produkt leczniczy Ontruzant w miejscowo zaawansowanym (w tym zapalnym) raku piersi lub w przypadku guza > 2 cm średnicy (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Ontruzant, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 150 mg

Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Ontruzant powinien być stosowany wyłącznie u pacjentów z przerzutowym lub wczesnym rakiem piersi, u których stwierdzono w komórkach guza, za pomocą dokładnych i walidowanych testów, albo nadekspresję receptora HER2, albo amplifikację genu HER2 (patrz punkty 4.4 i 5.1). Rak żołądka z przerzutami Produkt leczniczy Ontruzant w skojarzeniu z kapecytabiną lub 5-fluorouracylem i cisplatyną jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim gruczolakorakiem żołądka z przerzutami lub połączenia żołądkowo-przełykowego, których nie poddawano wcześniej terapii przeciwnowotworowej z powodu choroby przerzutowej. Produkt leczniczy Ontruzant powinien być stosowany wyłącznie u pacjentów z rakiem żołądka z przerzutami, u których stwierdzono w komórkach guza nadekspresję receptora HER2, określaną jako IHC2+ i potwierdzoną wynikami SISH lub FISH, lub wynikiem IHC3+. Należy zastosować dokładne i walidowane metody oceny (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Ontruzant, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Przed rozpoczęciem leczenia obowiązkowe jest oznaczenie receptorów HER2 (patrz punkty 4.4 i 5.1). Leczenie produktem leczniczym Ontruzant powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w stosowaniu chemioterapii cytotoksycznej (patrz punkt 4.4) i powinno być podawane wyłącznie przez personel medyczny. Postać dożylna produktu leczniczego Ontruzant nie jest przeznaczona do podawania podskórnego i należy podawać ją wyłącznie we wlewie dożylnym. W celu zapobiegnięcia pomyłkom medycznym ważne jest sprawdzenie etykiet na fiolkach, aby upewnić się, że przygotowywanym i podawanym produktem leczniczym jest Ontruzant (trastuzumab), a nie inny produkt leczniczy zawierający trastuzumab (np. trastuzumab emtanzyna lub trastuzumab derukstekan). Dawkowanie Rak piersi z przerzutami Schemat trzytygodniowy Zalecana początkowa dawka nasycająca wynosi 8 mg/kg masy ciała.

CHPL leku Ontruzant, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka podtrzymująca powtarzana w trzytygodniowych odstępach wynosi 6 mg/kg masy ciała, zaczynając trzy tygodnie po podaniu dawki nasycającej. Schemat tygodniowy Zalecana początkowa dawka nasycająca produktu Ontruzant wynosi 4 mg/kg masy ciała. Zalecana cotygodniowa dawka podtrzymująca produktu Ontruzant wynosi 2 mg/kg masy ciała, rozpoczynając po upływie tygodnia od podania dawki nasycającej. Stosowanie w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem W kluczowych badaniach (H0648g, M77001) paklitaksel lub docetaksel był podawany następnego dnia od podania pierwszej dawki trastuzumabu (dawkowanie, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) paklitakselu lub docetakselu) i natychmiast po kolejnych dawkach trastuzumabu, jeżeli poprzednio podana dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Stosowanie w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy W kluczowym badaniu (BO16216) trastuzumab i anastrozol były podawane od pierwszego dnia.

CHPL leku Ontruzant, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

Nie stosowano ograniczeń odstępów czasowych podawania trastuzumabu i anastrozolu (dawkowanie, patrz ChPL anastrozolu lub innego inhibitora aromatazy). Wczesne stadium raka piersi Schemat trzytygodniowy i tygodniowy W schemacie trzytygodniowym zalecana początkowa dawka nasycająca produktu Ontruzant wynosi 8 mg/kg masy ciała. Zalecana dawka podtrzymująca produktu Ontruzant powtarzana w trzytygodniowych odstępach wynosi 6 mg/kg masy ciała, zaczynając trzy tygodnie po podaniu dawki nasycającej. W schemacie tygodniowym (początkowa dawka nasycająca wynosi 4 mg/kg masy ciała, a następnie 2 mg/kg masy ciała co tydzień) w skojarzeniu z paklitakselem po chemioterapii z użyciem doksorubicyny i cyklofosfamidu. Informacje dotyczące dawkowania w skojarzeniu z chemioterapią, patrz punkt 5.1 Rak żołądka z przerzutami Schemat trzytygodniowy Zalecana początkowa dawka nasycająca wynosi 8 mg/kg masy ciała.

CHPL leku Ontruzant, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka podtrzymująca powtarzana w trzytygodniowych odstępach wynosi 6 mg/kg masy ciała, zaczynając trzy tygodnie po dawce nasycającej. Rak piersi i rak żołądka Czas trwania leczenia Pacjenci z rakiem piersi z przerzutami lub rakiem żołądka z przerzutami powinni być leczeni produktem leczniczym Ontruzant do momentu progresji choroby. Pacjenci z rakiem piersi we wczesnym stadium powinni być leczeni produktem leczniczym Ontruzant przez rok lub do momentu nawrotu choroby, w zależności, co wystąpi pierwsze. U chorych z rakiem piersi we wczesnym stadium nie zaleca się prowadzenia terapii przez okres dłuższy niż rok (patrz punkt 5.1). Zmniejszenie dawki W przeprowadzonych badaniach klinicznych nie zmniejszano dawki trastuzumabu. Pacjenci mogą kontynuować leczenie w czasie trwania odwracalnej, wywołanej chemioterapią mielosupresji, powinni być jednakże w tym czasie uważnie obserwowani pod kątem występowania powikłań neutropenii.

CHPL leku Ontruzant, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

W celu uzyskania informacji dotyczącej redukcji dawek lub opóźniania podawania paklitakselu, docetakselu lub inhibitora aromatazy, patrz odpowiednie ChPL. Jeżeli wartość frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF, ang. left ventricular ejection fraction ) zmniejszy się w stosunku do wartości wyjściowej o ≥ 10 punktów procentowych ORAZ poniżej 50%, należy wstrzymać leczenie i powtórzyć pomiar LVEF w ciągu około 3 tygodni. Jeżeli wartość LVEF nie uległa poprawie lub doszło do jej dalszego zmniejszenia, lub jeśli rozwinie się objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF, ang. congestive heart failure ), należy poważnie rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego Ontruzant, chyba że korzyści dla danego pacjenta przeważają nad ryzykiem. Wszyscy tacy pacjenci powinni być konsultowani przez kardiologa i następnie poddani obserwacji.

CHPL leku Ontruzant, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

Dawki pominięte W przypadku pominięcia podania dawki produktu leczniczego Ontruzant o tydzień lub mniej należy podać jak najszybciej zwykłą dawkę podtrzymującą (schemat tygodniowy: 2 mg/kg; schemat trzytygodniowy: 6 mg/kg). Nie należy czekać do następnego zaplanowanego cyklu. Kolejne dawki podtrzymujące powinny być podawane odpowiednio 7 lub 21 dni później zgodnie z tygodniowym lub trzytygodniowym schematem podawania. W przypadku pominięcia podania dawki produktu leczniczego Ontruzant o więcej niż tydzień, należy jak najszybciej podać ponowną dawkę nasycającą produktu leczniczego Ontruzant przez około 90 minut (schemat tygodniowy: 4 mg/kg; schemat trzytygodniowy: 8 mg/kg). Kolejne dawki podtrzymujące produktu leczniczego Ontruzant (schemat tygodniowy: 2 mg/kg; schemat trzytygodniowy: 6 mg/kg) powinny być podawane odpowiednio 7 lub 21 dni później zgodnie z tygodniowym lub trzytygodniowym schematem podawania.

CHPL leku Ontruzant, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Nie przeprowadzano badań dotyczących farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. W populacyjnych analizach farmakokinetyki leku nie stwierdzono, by wiek oraz zaburzenia czynności nerek wpływały na dystrybucję trastuzumabu. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Ontruzant u dzieci i młodzieży nie jest właściwe. Sposób podawania Produkt leczniczy Ontruzant jest przeznaczony do podania dożylnego. Dawka nasycająca powinna być podawana w 90-minutowym wlewie dożylnym. Podawanie we wstrzyknięciu lub bolusie dożylnym jest zabronione. Wlew dożylny produktu leczniczego Ontruzant powinien być prowadzony przez personel medyczny przygotowany do leczenia anafilaksji oraz powinien zostać zapewniony dostęp do zestawu ratującego życie.

CHPL leku Ontruzant, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

Pacjenci powinni być obserwowani przez co najmniej 6 godzin od rozpoczęcia pierwszego wlewu i przez 2 godziny od rozpoczęcia kolejnych wlewów pod kątem wystąpienia objawów, jak: gorączka oraz dreszcze lub inne objawy związane z wlewem dożylnym (patrz punkty 4.4 i 4.8). Przerwanie lub spowolnienie wlewu może pomóc w kontrolowaniu tych objawów. Wlew może być wznowiony po ustąpieniu objawów. Jeżeli początkowa dawka nasycająca była dobrze tolerowana, kolejne dawki mogą być podawane w 30-minutowym wlewie. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Ontruzant, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancję czynną, białka mysie lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Ciężka duszność spoczynkowa z powodu powikłań związanych z zaawansowaną chorobą nowotworową lub wymagająca dodatkowej tlenoterapii.

CHPL leku Ontruzant, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. W celu zapewnienia zadowalającej wiarygodności wyników oznaczenie HER2 musi zostać wykonane w specjalistycznym laboratorium (patrz punkt 5.1). Obecnie nie są dostępne dane z badań klinicznych, które dotyczą pacjentów poddawanych powtórnej terapii po wcześniejszej terapii adiuwantowej trastuzumabem. Zaburzenia czynności serca Zalecenia ogólne Pacjenci poddani terapii trastuzumabem mają zwiększone ryzyko wystąpienia CHF (Klasa II–IV wg klasyfikacji NYHA, ang. New York Heart) lub bezobjawowego zaburzenia czynności serca. Zaburzenia te stwierdzono u pacjentów, u których trastuzumab był podawany w monoterapii, w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem, zwłaszcza po chemioterapii zawierającej antracykliny (doksorubicynę lub epirubicynę).

CHPL leku Ontruzant, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Nasilenie tych zaburzeń było umiarkowane lub duże i mogły one prowadzić do zgonu pacjenta (patrz punkt 4.8). Dodatkowo należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów ze zwiększonym ryzykiem powikłań sercowych, takich jak nadciśnienie tętnicze, udokumentowana choroba wieńcowa, niewydolność serca, LVEF < 55%, zaawansowany wiek. Wszyscy kandydaci do leczenia lekiem trastuzumabem, a zwłaszcza osoby uprzednio leczone antracyklinami i cyklofosfamidem, powinny zostać poddane ocenie wyjściowej czynności serca obejmującej wywiad lekarski, badanie fizykalne, elektrokardiogram (EKG), echokardiogram i (lub) badanie izotopowego bramkowania serca (MUGA) lub rezonans magnetyczny (MRI). Kontrola chorych może pomóc w określeniu pacjentów, u których doszło do zaburzeń czynności serca. Ocenę kardiologiczną, należy przeprowadzać wyjściowo, a następnie powtarzać ją co 3 miesiące w trakcie terapii oraz co 6 miesięcy po zakończeniu leczenia przez 24 miesiące od podania ostatniej dawki trastuzumabu.

CHPL leku Ontruzant, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem terapii trastuzumabem należy dokonać dokładnej oceny korzyści i ryzyka. W oparciu o farmakokinetyczną analizę populacyjną wszystkich dostępnych danych (patrz punkt 5.2) trastuzumab może być obecny w krążeniu przez okres do 7 miesięcy po zakończeniu leczenia trastuzumabem. Pacjenci otrzymujący antracykliny po odstawieniu trastuzumabu mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności serca. Jeżeli to możliwe, lekarze powinni unikać stosowania terapii opartej na antracyklinach w okresie do 7 miesięcy po zakończeniu podawania trastuzumabu. W przypadku podawania antracyklin należy uważnie monitorować czynność serca pacjenta. Powinno się przeprowadzić odpowiednią ocenę kardiologiczną u chorych, u których występują wątpliwości po początkowej ocenie wydolności sercowo-naczyniowej. W trakcie terapii należy monitorować czynność serca (np. co 12 tygodni) u wszystkich pacjentów.

CHPL leku Ontruzant, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Obserwacja może pomóc w określeniu pacjentów, u których doszło do zaburzeń czynności serca. U pacjentów, u których wystąpiły bezobjawowe zaburzenia czynności serca, zaleca się częstsze monitorowanie (np. co 6-8 tygodni). Jeżeli u pacjentów nasila się niewydolność lewej komory, bez objawów klinicznych, lekarz powinien rozważyć odstawienie trastuzumabu, jeśli do tej pory nie zaobserwowano klinicznych korzyści z jego stosowania. Bezpieczeństwo kontynuacji lub wznowienia terapii trastuzumabem u pacjentów, u których doszło do zaburzeń czynności serca, nie zostało przebadane prospektywnie. Jeżeli wartość LVEF zmniejszy się w stosunku do wartości wyjściowej o ≥ 10 punktów procentowych ORAZ wyniesie poniżej 50%, należy wstrzymać leczenie i powtórzyć pomiar LVEF w ciągu około 3 tygodni. Jeżeli nie dojdzie do poprawy frakcji wyrzutowej lub nastąpi jej dalsze zmniejszenie, lub wystąpi objawowa zastoinowa niewydolność serca, należy poważnie rozważyć przerwanie podawania trastuzumabu, chyba że korzyści dla danego pacjenta przeważają nad ryzykiem.

CHPL leku Ontruzant, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Wszyscy tacy pacjenci powinni być konsultowani przez kardiologa i następnie poddani obserwacji. Jeżeli podczas leczenia trastuzumabem rozwinie się objawowa niewydolność mięśnia sercowego, należy wdrożyć standardowe leczenie farmakologiczne stosowane w CHF. U większości pacjentów, u których wystąpiły zastoinowa niewydolność serca lub bezobjawowe zaburzenia czynności serca w trakcie kluczowych badań klinicznych, zaburzenia te uległy poprawie po stosowaniu standardowej terapii w zastoinowej niewydolności serca składającej się z inhibitora konwertazy angiotensyny (ACE, ang. angiotensin-converting enzyme ) lub blokera receptora angiotensyny (ARB, ang. angiotensin receptor blocker ) ibeta-adrenolityka. Większość pacjentów z objawami kardiologicznymi, którzy odnieśli kliniczne korzyści z leczenia trastuzumabem, kontynuowała leczenie bez dodatkowych klinicznych zdarzeń sercowych.

CHPL leku Ontruzant, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Rak piersi z przerzutami Trastuzumabu i antracyklin nie powinien być stosowany jednocześnie w przerzutowym raku piersi. Pacjenci z przerzutowym rakiem piersi, którzy wcześniej byli leczeni antracyklinami, są również narażeni na ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności serca w trakcie terapii trastuzumabem, jest ono jednak mniejsze niż u pacjentów podczas jednoczesnego podawania trastuzumabu i antracyklin. Wczesne stadium raka piersi U pacjentów z wczesnym rakiem piersi badania oceniające czynność serca wykonane przed rozpoczęciem leczenia powinny być powtarzane co 3 miesiące w trakcie leczenia, a następnie, oraz co 6 miesięcy od chwili przerwania leczenia aż do upływu 24 miesięcy od podania ostatniej dawki trastuzumabu. U pacjentów otrzymujących chemioterapię zawierającą antracykliny zaleca się kontynuację badań kontrolnych, które należy powtarzać raz w roku aż do upływu 5 lat od podania ostatniej dawki trastuzumabu lub dłużej, w przypadku stwierdzenia ciągłego spadku LVEF.

CHPL leku Ontruzant, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z przebytym zawałem mięśnia sercowego, dławicą piersiową wymagająca stosowania leków, przebytą lub obecną CHF (NYHA Klasa II-IV), LVEF < 55%, inną kardiomiopatią, zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia, klinicznie istotną wadą zastawek serca, źle kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (bez przypadków nadciśnienia tętniczego dobrze kontrolowanego farmakologicznie) lub z hemodynamicznie istotnym wysiękiem osierdziowym byli wykluczeni z udziału w kluczowych badaniach klinicznych z użyciem trastuzumabu stosowanego w ramach leczenia adjuwantowego lub neoadjuwantowego niezaawansowanego raka piersi. Z tego powodu u tych chorych nie zaleca się terapii trastuzumabem. Leczenie adiuwantowe Trastuzumabu w połączeniu z antracyklinami nie powinnyien być stosowany jednocześnie w leczeniu adjuwantowym.

CHPL leku Ontruzant, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z wczesnym rakiem piersi obserwowano wzrost częstości objawowych i bezobjawowych incydentów zdarzeń sercowych w populacji, w której trastuzumab był podawany po zastosowaniu chemioterapii zawierającej antracykliny, w porównaniu do populacji otrzymującej schematu niezawierającego antracykliny, złożony z docetakselu i karboplatyny i wzrost ten był silniej zaznaczony w przypadkach, gdy trastuzumab był podawany jednocześnie z taksanami, niż wówczas gdy lek był stosowany sekwencyjnie po taksanach. Niezależnie od zastosowanego schematu, większość objawowych zdarzeń sercowych występowało w ciągu pierwszych 18 miesięcy. W jednym z 3 rejestracyjnych badań, w którym była dostępna mediana obserwacji 5,5 roku (BCIRG 006), zaobserwowano ciągły wzrost skumulowanej częstości objawowych zdarzeń sercowych lub zmian LVEF u pacjentów, którzy otrzymywali trastuzumab jednocześnie z taksanem po wcześniejszym leczeniu antracyklinami, wynoszący do 2,37% w porównaniu z około 1% w dwóch grupach porównawczych (antracyklina plus cyklofosfamid, a następnie taksan, oraz taksan, karboplatyna i trastuzumab).

CHPL leku Ontruzant, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Na podstawie analizy 4 dużych badań klinicznych dotyczących terapii adiuwantowej określono czynniki ryzyka wystąpienia zdarzeń kardiologicznych: zaawansowany wiek (> 50 lat), mała wartość LVEF (< 55%) wyjściowo, przed rozpoczęciem lub w trakcie terapii paklitakselem, zmniejszenie wartości LVEF o 10-15 punktów procentowych oraz stosowanie leków przeciw nadciśnieniu tętniczemu w przeszłości lub obecnie. U pacjentów poddanych terapii trastuzumabem ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności serca po zakończeniu chemioterapii adiuwantowej było związane ze stosowaniem większej skumulowanej dawki antracykliny przed rozpoczęciem terapii trastuzumabem oraz w przypadku wskaźnika masy ciała (BMI, ang. body mass index ) > 25 kg/m 2 . Leczenie neoadiuwantowe-adiuwantowe U pacjentów z wczesnym rakiem piersi kwalifikujących się do leczenia neoadiuwantowego-adiuwantowego trastuzumab powinien być stosowany jednocześnie z antracyklinami wyłącznie u pacjentów nieleczonych dotąd chemioterapią i tylko z użyciem małej dawki antracyklin, np.

CHPL leku Ontruzant, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

maksymalna dawka kumulacyjna: doksorubicyny 180 mg/m 2 lub epirubicyny 360 mg/m 2 . Jeżeli pacjentów poddano jednoczasowo pełnemu leczeniu składającemu się z antracykliny w małej dawce i trastuzumabu, stosowanych w ramach terapii neoadjuwantowej, nie należy podawać dodatkowej chemioterapii po leczeniu operacyjnym. W pozostałych sytuacjach klinicznych decyzja o potrzebie użycia dodatkowej chemioterapii zależy od indywidulanych czynników. Doświadczenie z jednoczesnej terapii trastuzumabem i antracyklinami w małej dawce jest obecnie ograniczone do wyników 2 badań klinicznych (MO16432 oraz BO22227). W kluczowym badaniu MO16432 trastuzumab podawano równocześnie z chemioterapią neoadiuwantową zawierającą 3 cykle doksorubicyny (skumulowana dawka 180 mg/m 2 ). Częstość występowania objawowego zaburzenia czynności serca wyniosła 1,7% w grupie otrzymującej trastuzumab. Doświadczenia kliniczne u chorych po 65. roku życia są ograniczone.

CHPL leku Ontruzant, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje związane z wlewem (IRRs) i nadwrażliwość Zgłaszano ciężkie reakcje związane z wlewem (IRRs, ang. infusion-related reactions ) związane z wlewem trastuzumabu, obejmujące duszność, niedociśnienie, świsty, nadciśnienie, skurcz oskrzeli, tachyarytmię nadkomorową, zmniejszoną saturację tlenem, anafilaksję, zespół zaburzeń oddechowych, pokrzywkę i obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.8). Można stosować premedykację, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia tych powikłań. Większość tych działań niepożądanych występuje podczas lub w ciągu 2,5 godziny od chwili rozpoczęcia pierwszego wlewu. Jeśli wystąpią reakcje związane z wlewem, wlew powinien zostać zatrzymany lub zwolniony, a pacjent powinien być obserwowany aż do ustąpienia wszystkich stwierdzonych objawów (patrz punkt 4.2). W leczeniu tych objawów można stosować leki przeciwbólowe/ przeciwgorączkowe, takie jak petydyna lub paracetamol, albo leki antyhistaminowe, takie jak difenhydramina.

CHPL leku Ontruzant, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

U większości pacjentów doszło do ustąpienia objawów i następnie otrzymali oni kolejne wlewy trastuzumabu. W leczeniu ciężkich reakcji związanych z wlewem z powodzeniem stosowano leczenie wspomagające, takie jak: tlenoterapia, leki z grupy agonistów receptora beta-adrenegicznego i kortykosteroidy. W rzadkich przypadkach reakcje te związane są z gwałtownym przebiegiem klinicznym kończącym się zgonem pacjenta. U pacjentów z dusznością spoczynkową związaną z powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej i chorobami towarzyszącymi ryzyko wystąpienia kończących się zgonem reakcji związanych z wlewem może być zwiększone. Dlatego też tacy pacjenci nie powinni być leczeni trastuzumabem (patrz punkt 4.3). Opisywano również początkową poprawę z następowym pogorszeniem stanu klinicznego i reakcjami opóźnionymi z gwałtownym pogorszeniem stanu klinicznego. Zgony następowały w okresie od kilku godzin do jednego tygodnia po wlewie.

CHPL leku Ontruzant, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Bardzo rzadko początek objawów reakcji związanych z wlewem i objawów ze strony układu oddechowego występował u pacjentów po czasie większym niż 6 godzin od rozpoczęcia wlewu trastuzumabu. Pacjenci powinni być ostrzeżeni o możliwości wystąpienia takiego opóźnienia oraz powinni być poinstruowani o konieczności skontaktowania się z lekarzem, jeśli tylko objawy te wystąpią. Zdarzenia związane z układem oddechowym Po wprowadzeniu trastuzumabu do obrotu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji oddechowych związanych z podawaniem produktu (patrz punkt 4.8). Przypadki te czasem kończyły się zgonem pacjenta. Dodatkowo zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc obejmującej nacieki w płucach, zespół ostrej niewydolności oddechowej, zapalenie płuc (także niezakaźne), wysięk opłucnowy, zaburzenia oddechowe, ostry obrzęk płuc i niewydolność oddechową.

CHPL leku Ontruzant, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Do czynników ryzyka śródmiąższowej choroby płuc należą wcześniejsze lub aktualnie prowadzone inne terapie przeciwnowotworowe, o których wiadomo, że są z nią związane. Terapie te obejmują: stosowanie taksanów, gemcytabiny, winorelbiny i radioterapii. Te zdarzenia mogą wystąpić jako część reakcji związanych z wlewem lub jako reakcje opóźnione. U pacjentów z dusznością spoczynkową związaną z powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej i chorobami towarzyszącymi ryzyko powikłań ze strony układu oddechowego może być zwiększone. Dlatego też tacy pacjenci nie powinni być leczeni trastuzumabem (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność ze względu na możliwość wystąpienia niezakaźnego zapalenia płuc, szczególnie u pacjentów otrzymujących jednocześnie taksany. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Ontruzant, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji. Nie obserwowano w badaniach klinicznych istotnych klinicznie interakcji pomiędzy trastuzumabem a innymi równocześnie stosowanymi produktami leczniczymi. Wpływ trastuzumabu na farmakokinetykę innych leków przeciwnowotworowych Dane farmakokinetyczne z badań BO15935 i M77004 u kobiet z HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami (MBC, ang. metastatic breast cancer ) sugerowały, że ekspozycja na paklitaksel i doksorubicynę (i ich główne metabolity 6-α-hydroksypaklitaksel [POH] i doksorubicynol [DOL]) nie została zmieniona w obecności trastuzumabu (dawka nasycająca 8 mg/kg lub 4 mg/kg podana we wlewie dożylnym, a następnie odpowiednio dawki 6 mg/kg co 3 tygodnie lub 2 mg/kg co tydzień podawane we wlewie). Jednakże trastuzumab może podnosić całkowitą ekspozycję na jeden metabolit doksorubicyny (7-deoksy1,3-dihydrodoksorubicynon [D7D]).

CHPL leku Ontruzant, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 150 mg

Interakcje

Bioaktywność D7D i kliniczne znaczenie wpływu podniesienia poziomu tego metabolitu były niejasne. Dane z badania JP16003 - prowadzonego na jednej grupie badania trastuzumabu (4 mg/kg dawka nasycająca podana we wlewie dożylnym i 2 mg/kg we wlewie raz w tygodniu) i docetakselu (60 mg/m 2 we wlewie dożylnym) u japońskich kobiet z HER2-dodatnim MBC— sugerują, że jednoczesne stosowanie trastuzumabu nie miało wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki docetakselu. Badanie JP19959 było badaniem dodatkowym badania BO18255 (ToGA) prowadzonym u japońskich mężczyzn i kobiet z zaawansowanym rakiem żołądka w celu oceny farmakokinetyki kapecytabiny i cisplatyny stosowanych z trastuzumabem lub bez trastuzumabu. Wyniki tego dodatkowego badania sugerowały, że ekspozycja na bioaktywne metabolity (np. 5-FU) kapecytabiny nie była zmieniona przez jednoczesne stosowanie cisplatyny lub jednoczesne stosowanie cisplatyny z trastuzumabem.

CHPL leku Ontruzant, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 150 mg

Interakcje

Jednak sama kapecytabina wykazywała wyższe stężenie i dłuższy okres półtrwania w połączeniu z trastuzumabem. Dane sugerują również, że farmakokinetyka cisplatyny nie była zmieniona pod wpływem jednoczesnego stosowania kapecytabiny lub jednoczesnego stosowania kapecytabiny z trastuzumabem. Dane farmakokinetyczne z badania H4613g/GO01305 u pacjentów z przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym rakiem HER2-dodatnim sugerują, że trastuzumab nie miał wpływu na farmakokinetykę karboplatyny. Wpływ leków przeciwnowotworowych na farmakokinetykę trastuzumabu Porównując symulowane stężenia trastuzumabu w surowicy krwi po stosowaniu trastuzumabu w monoterapii (4 mg/kg dawka nasycająca/2 mg/kg raz w tygodniu we wlewie dożylnym) i obserwowane stężenia w surowicy krwi u japońskich kobiet z HER2-dodatnim MBC (badanie JP16003), nie znaleziono dowodów na występowanie efektu farmakokinetycznego jednoczesnego podawania docetakselu w odniesieniu do farmakokinetyki trastuzumabu.

CHPL leku Ontruzant, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 150 mg

Interakcje

Porównanie wyników farmakokinetycznych z dwóch badań II fazy (BO15935 i M77004) i jednego badania fazy III (H0648g), w których pacjentów leczono jednocześnie trastuzumabem i paklitakselem, oraz z dwóch badań II fazy, w których trastuzumab był podawany w monoterapii (W016229 i MO 16982), u kobiet z HER2-dodatnim MBC wskazuje, że poszczególne i średnie stężenia minimalne trastuzumabu w surowicy są zróżnicowane w obrębie poszczególnych badań, jednak nie stwierdzono wyraźnego wpływu jednoczesnego podawania paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu. Porównanie danych farmakokinetycznych trastuzumabu z badania M77004, w którym kobiety z HER2-dodatnim MBC leczono równocześnie trastuzumabem, paklitakselem i doksorubicyną, z danymi farmakokinetycznymi trastuzumabu z badań, w których trastuzumab był stosowany jako monoterapia (H0649g) lub w skojarzeniu z antracyklinami i cyklofosfamidem lub paklitakselem (badanie H0648g), sugerowało brak wpływu doksorubicyny i paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu.

CHPL leku Ontruzant, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 150 mg

Interakcje

Dane farmakokinetyczne z badania H4613g/GO01305 sugerują, że karboplatyna nie miała wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu. Jednoczesne stosowanie anastrozolu nie wydawało się wpływać na farmakokinetykę trastuzumabu.

CHPL leku Ontruzant, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia trastuzumabem i przez 7 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 5.2). Ciąża Badania postaci dożylnej trastuzumabu dotyczące rozrodczości przeprowadzono na małpach Cynomolgus , podając im dawkę 25 razy większą od cotygodniowej dawki podtrzymującej u ludzi wynoszącej 2 mg/kg mc. i nie zaobserwowano zmniejszenia się płodności ani szkodliwego działania na płód. Obserwowano transport łożyskowy trastuzumabu w ciągu wczesnego (od 20. do 50. dnia ciąży) i późnego (od 120. do 150. dnia ciąży) okresu rozwoju płodowego. Nie wiadomo, czy trastuzumab może oddziaływać na zdolności rozrodcze. Na podstawie badań dotyczących rozrodczości na zwierzętach nie zawsze można przewidzieć działanie u ludzi, dlatego też nie należy stosować trastuzumabu podczas ciąży, chyba że potencjalna korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

CHPL leku Ontruzant, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Po wprowadzeniu produktu do obrotu u ciężarnych kobiet otrzymujących trastuzumab obserwowano przypadki zaburzeń wzrostu i (lub) czynności nerek płodu w związku z małowodziem, niektóre związane ze śmiertelnym niedorozwojem płuc płodu. Kobiety ciężarne należy poinformować o możliwości wystąpienia uszkodzenia płodu. Jeśli kobieta w ciąży jest leczona trastuzumabem lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas otrzymywania trastuzumabu lub w ciągu 7 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki trastuzumabu, powinna być poddana ścisłej kontroli przez wielodyscyplinarny zespół lekarski. Karmienie piersią Badania postaci dożylnej trastuzumabu, przeprowadzone u małp Cynomolgus w okresie od 120. do 150. dnia ciąży z zastosowaniem dawki 25 razy większej od cotygodniowej dawki podtrzymującej dla ludzi wynoszącej 2 mg/kg, wykazały, że trastuzumab jest wydzielany z mlekiem po porodzie.

CHPL leku Ontruzant, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Narażenie na trastuzumab w macicy i obecność trastuzumabu w surowicy krwi u noworodków małp, nie była związana z jakimkolwiek niekorzystnym wpływem na ich wzrost i rozwój od urodzenia do 1 miesiąca życia. Nie wiadomo, czy trastuzumab jest wydzielany z mlekiem ludzkim. Z uwagi na to, że ludzka IgG1 jest wydzielana z mlekiem, a potencjalna szkodliwość trastuzumabu dla noworodka nie jest znana, to nie należy karmić piersią podczas leczenia trastuzumabem, jak też przez okres 7 miesięcy od podania ostatniej dawki. Płodność Nie są dostępne dane dotyczące wpływu na płodność.

CHPL leku Ontruzant, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ontruzant ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia produktem Ontruzant mogą wystąpić zawroty głowy i nadmierna senność (patrz punkt 4.8). Pacjentom, u których stwierdzono reakcje związane z wlewem (patrz punkt 4.4), należy odradzać prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn do momentu ustąpienia objawów.

CHPL leku Ontruzant, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Wśród najcięższych i (lub) najczęstszych działań niepożądanych zgłaszanych w czasie stosowania produktu leczniczego Ontruzant do chwili obecnej wymieniane są zaburzenia czynności serca, reakcje związane z wlewem, toksyczność hematologiczna (zwłaszcza neutropenia), zakażenia i reakcje związane z układem oddechowym. Tabelaryczna lista działań niepożądanych W tej sekcji zostały zastosowane następujące kategorie częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane w każdej kategorii częstości wymieniono według malejącego stopnia ciężkości.

CHPL leku Ontruzant, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

W tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane, które zgłaszano w związku ze stosowaniem dożylnie trastuzumabu w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią w kluczowych badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane obserwowane procentowo najczęściej w kluczowych badaniach. Ponadto, w Tabeli 1 uwzględniono działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu leku do obrotu. Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania postaci dożylnej trastuzumabu w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią w kluczowych badaniach klinicznych (n = 8386) oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Ontruzant, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie	Bardzo często
Zapalenie nosogardzieli	Bardzo często
Posocznica neutropeniczna	Często
Zapalenie pęcherza	Często
Grypa	Często
Zapalenie zatok	Często
Zakażenia skóry	Często
Zapalenie śluzówki nosa	Często
Zakażenia górnych dróg oddechowych	Często
Zakażenia układu moczowego	Często
Zapalenie gardła	Często
Nowotwory łagodne,złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Progresja nowotworu złośliwego	Nieznana
Progresja nowotworu	Nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Gorączka neutropeniczna	Bardzo często
Niedokrwistość	Bardzo często
Neutropenia	Bardzo często
Zmniejszenie liczby białych krwinek/leukopenia	Bardzo często
Trombocytopenia	Bardzo często
Hipoprotrombinemia	Nieznana
Trombocytopenia immunologiczna	Nieznana
Zaburzenia układuimmunologicznego	Nadwrażliwość	Często
+Reakcja anafilaktyczna	Rzadko
+Wstrząs anafilaktyczny	Rzadko
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie masy ciała	Bardzo często
Jadłowstręt	Bardzo często
Zespół rozpadu guza	Nieznana
Hiperkaliemia	Nieznana
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność	Bardzo często
Lęk	Często
Depresja	Często
Zaburzenia układu nerwowego	1Drżenia	Bardzo często
Zawroty głowy	Bardzo często
Bóle głowy	Bardzo często
Parestezje	Bardzo często
Zaburzenia smaku	Bardzo często
Neuropatia obwodowa	Często
Hipertonia	Często
Nadmierna senność	Często
Zaburzenia oka	Zapalenie spojówek	Bardzo często
Zwiększone łzawienie	Bardzo często
Zespół suchego oka	Często
Obrzęk tarczy nerwu wzrokowego	Nieznana
Krwawienie siatkówkowe	Nieznana
Zaburzenia ucha i błędnika	Głuchota	Niezbyt często
Zaburzenia serca	1Obniżenie ciśnienia tętniczego	Bardzo często
1Zwiększenie ciśnienia tętniczego	Bardzo często
1Nieregularne bicie serca	Bardzo często