Kanagliflozyna

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Invokana 100 mg tabletki powlekane Invokana 300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Invokana 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 100 mg kanagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 39,2 mg laktozy. Invokana 300 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 300 mg kanagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 117,78 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Invokana 100 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, barwy żółtej, długości około 11 mm, o natychmiastowym uwalnianiu, z napisem “CFZ” po jednej stronie i “100” po drugiej.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Invokana 300 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, barwy białej, długości około 17 mm, o natychmiastowym uwalnianiu, z napisem “CFZ” po jednej stronie i “300” po drugiej.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Invokana jest wskazany do stosowania u dorosłych z niewystarczającą kontrolą cukrzycy typu 2 jako terapia wspomagająca dietę i ćwiczenia fizyczne: – w monoterapii, gdy nie można zastosować metforminy z powodu braku tolerancji lub przeciwwskazań. – w leczeniu skojarzonym z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań dotyczących terapii skojarzonych, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzeń sercowo- naczyniowych i nerkowych, oraz badanych populacji patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka początkowa kanagliflozyny to 100 mg podawana raz na dobę. U pacjentów, którzy tolerują dawkę 100 mg kanagliflozyny podawaną raz na dobę, u których wartość szacowanego wskaźnika przesączania kłębuszkowego (eGFR) wynosi ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 lub klirensu kreatyniny (CrCl) wynosi ≥ 60 ml/min i u których konieczna jest lepsza kontrola glikemii, można zwiększyć dawkę do 300 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki według wskaźnika eGFR, patrz tabela 1. Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki u pacjentów w wieku ≥ 75 lat, pacjentów z chorobą układu sercowo-naczyniowego lub u innych pacjentów, u których zwiększenie diurezy przez kanagliflozynę może stanowić ryzyko (patrz punkt 4.4). U pacjentów wykazujących nadmierną utratę płynów zaleca się skorygowanie tego stanu przed rozpoczęciem stosowania kanagliflozyny (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Gdy kanagliflozyna jest stosowana w terapii skojarzonej z insuliną lub produktem pobudzającym wydzielanie insuliny (sekretagogiem insuliny), np. sulfonylomocznik, należy rozważyć mniejszą dawkę insuliny lub sekretagoga insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Należy brać pod uwagę czynność nerek i ryzyko nadmiernej utraty płynów (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek W leczeniu cukrzycowej choroby nerek, jako uzupełnienie standardowego leczenia (np. inhibitory ACE lub ARB), należy stosować dawkę 100 mg kanagliflozyny raz na dobę (patrz tabela 1). Ponieważ skuteczność kanagliflozyny w zakresie obniżania glikemii jest zmniejszona u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i prawdopodobnie zanika u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w przypadku konieczności zastosowania dodatkowej kontroli glikemii należy rozważyć dodanie innych leków przeciwcukrzycowych.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki według wskaźnika eGFR, patrz tabela 1. Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki a

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

eGFR (ml/min/1,73 m2) lub CrCl (ml/min)	Całkowita dobowa dawka kanagliflozyny
≥ 60	Dawka początkowa 100 mg.U pacjentów tolerujących dawkę 100 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę można zwiększyć do 300 mg.
Od 30 do < 60b	Należy stosować dawkę 100 mg.
< 30b, c	Kontynuować stosowanie dawki 100 mg u pacjentów już stosujących produkt leczniczy Invokanad.Nie należy rozpoczynać stosowania produktu leczniczego Invokana.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

a Patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1, i 5.2. b Jeżeli wymagana jest dodatkowa kontrola glikemii, należy rozważyć dodanie innych leków przeciwcukrzycowych. c przy stosunku albuminy do kreatyniny w moczu ˃ 300 mg/g d Kontynuować stosowanie do czasu przeprowadzenia dializy lub przeszczepienia nerki. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania u pacjentów z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Kanagliflozyny nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i nie jest zalecana do stosowania u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kanagliflozyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne Produkt leczniczy Invokana należy przyjmować doustnie raz na dobę, najlepiej przed pierwszym posiłkiem dnia. Tabletki należy połykać w całości.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

W razie pominięcia dawki, pacjent powinien ją przyjąć natychmiast, gdy sobie o tym przypomni, jednakże nie należy przyjmować dwóch dawek w tym samym dniu.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności nerek Skuteczność kanagliflozyny w zakresie kontroli glikemii zależy od czynności nerek i jest zmniejszona u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, a prawdopodobnie brak skuteczności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). U pacjentów z eGFR < 60 ml/min/1,73m 2 lub CrCl < 60 ml/min, w szczególności stosujących dawkę 300 mg, stwierdzano zwiększoną częstość działań niepożądanych związanych z nadmierną utratą płynów (np. zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie). Ponadto, u tych pacjentów zgłaszano więcej przypadków zwiększonego stężenia potasu i kreatyniny w osoczu i azotu mocznikowego we krwi (BUN, ang. blood urea nitrogen ) (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego konieczne jest ograniczenie dawki kanagliflozyny do 100 mg raz na dobę u pacjentów z eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 lub CrCl < 60 ml/min (patrz punkt 4.2). Niezależnie od wartości parametru eGFR przed rozpoczęciem leczenia, u pacjentów stosujących kanagliflozynę wystąpił początkowy spadek wartości eGFR, który następnie ulegał wyhamowaniu z upływem czasu (patrz punkty 4.8 i 5.1). Zaleca się obserwację czynności nerek w następujący sposób: – przed rozpoczęciem stosowania kanagliflozyny, a następnie co najmniej raz w roku (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2) – przed rozpoczęciem jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, które mogą osłabiać czynność nerek, a następnie okresowo. Dostępne są dane kliniczne odnoszace się do stosowania kanagliflozyny w leczeniu cukrzycowej choroby nerek (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m 2 ) z albuminurią lub bez. Obie grupy odniosły korzyści, jednak pacjenci z albuminurią mogą odnieść większe korzyści z leczenia kanagliflozyną.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie u pacjentów z ryzykiem działań niepożądanych związanych ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową Ze względu na mechanizm działania, kanagliflozyna, zwiększając wydzielanie glukozy do moczu (UGE, ang. urinary glucose excretion ), indukuje diurezę osmotyczną, co może zmniejszać objętość wewnątrznaczyniową i ciśnienie krwi (patrz punkt 5.1). W kontrolowanych badaniach klinicznych kanagliflozyny, zwiększoną częstość działań niepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów, (np. zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne lub niedociśnienie), stwierdzano częściej podczas stosowania dawki 300 mg, a występowały one częściej w pierwszych 3 miesiącach (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi indukowane kanagliflozyną może stanowić ryzyko, takich jak pacjenci z chorobami układu sercowo- naczyniowego, pacjenci z eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 , pacjenci stosujący leczenie przeciwnadciśnieniowe z niedociśnieniem w wywiadzie, pacjenci stosujący diuretyki lub pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65) (patrz punkty 4.2 i 4.8).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas pierwszych 6 tygodni leczenia kanagliflozyną stwierdzano zasadniczo niewielkie średnie zmniejszenie eGFR z powodu nadmiernej utraty płynów. U opisanych wyżej pacjentów, bardziej narażonych na zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej, stwierdzano czasami większe zmniejszenie wartości eGFR (> 30%), która następnie poprawiała się i niezbyt często było konieczne przerwanie leczenia kanagliflozyną (patrz punkt 4.8). Należy doradzić pacjentom, by zgłaszali objawy nadmiernej utraty płynów. Nie zaleca się stosowania kanagliflozyny u pacjentów przyjmujących diuretyki pętlowe (patrz punkt 4.5) lub z nadmierną utratą płynów, np. z powodu ostrej choroby (takiej jak choroba żołądka i jelit). U pacjentów otrzymujących kanagliflozynę, w razie jednoczesnego wystąpienia warunków mogących prowadzić do nadmiernej utraty płynów (takich jak choroby żołądka i jelit), zaleca się dokładną obserwację wolemii (np.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

badanie fizykalne, pomiar ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne, w tym testy czynności nerek) i stężeń elektrolitów w surowicy. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania kanagliflozyny u pacjentów, u których wystąpi hipowolemia, do czasu wyrównania parametrów. W razie przerwania stosowania, należy rozważyć częstsze monitorowanie stężenia glukozy. Cukrzycowa kwasica ketonowa U pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2, w tym kanagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (DKA, ang. diabetic ketoacidosis ), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie wiadomo czy zastosowanie większych dawek kanagliflozyny zwiększa ryzyko DKA. Ryzyko DKA wydaje się większe u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, którzy wymagają stosowania insuliny.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać, czy u pacjenta nie występuje cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Należy natychmiast przerwać leczenie produktem leczniczym Invokana u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA. Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu poważnego zabiegu chirurgicznego lub ostrej ciężkiej choroby. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie produktem leczniczym Invokana można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe i po ustabilizowaniu się stanu pacjenta.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Invokana należy rozważyć czynniki w wywiadzie, predysponujące pacjenta do cukrzycowej kwasicy ketonowej. U niektórych pacjentów cukrzycowa kwasica ketonowa może być przedłużona po odstawieniu produktu leczniczego Invokana, tj. może trwać dłużej niż oczekiwano na podstawie okresu półtrwania kanagliflozyny w osoczu (patrz punkt 5.2). Obserwowano przedłużoną glukozurię wraz z utrzymującą się DKA. W przedłużające się okresy DKA mogą być zaangażowane czynniki niezależne od kanagliflozyny. Niedobór insuliny może przyczyniać się do przedłużonej cukrzycowej kwasicy ketonowej i po weryfikacji musi zostać skorygowany. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się pacjentów z małą rezerwą czynnościową komórek beta [np. pacjenci z cukrzycą typu 2 z małym stężeniem peptydu C lub późno ujawniającą się cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych (LADA, ang.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

latent autoimmune diabetes in adults ) lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie], pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem, pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny i pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorami SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę. Nie należy stosować kanagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 1, gdyż nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i jej skuteczności u tych pacjentów. Ograniczone dane z badań klinicznych wskazują, że DKA występuje często u pacjentów z cukrzycą typu 1 leczonych inhibitorami SGLT2.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Amputacje kończyn dolnych W długoterminowych badaniach klinicznych kanagliflozyny, z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (CVD, ang. cardiovascular disease ) lub co najmniej 2 czynnikami ryzyka CVD, stosowanie produktu leczniczego Invokana wiązało się ze zwiększonym ryzykiem amputacji w obrębie kończyn dolnych w porównaniu z placebo (odpowiednio 0,63 w porównaniu z 0,34 zdarzeniami na 100 pacjento-lat) i ten wzrost wystąpił szczególnie w odniesieniu do palców i śródstopia (patrz punkt 4.8). W długoterminowych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i cukrzycową chorobą nerek nie stwierdzono różnicy w zakresie ryzyka amputacji w obrębie kończyn dolnych u pacjentów leczonych kanagliflozyną w dawce 100 mg w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. W tym badaniu zastosowano środki ostrożności, jak przedstawiono poniżej.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ nie ustalono mechanizmów, nie są znane czynniki ryzyka amputacji, oprócz ogólnych czynników ryzyka. Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Invokana, należy wziąć pod uwagę w wywiadzie pacjenta czynniki, które mogą zwiększać ryzyko amputacji. Jako środki ostrożności należy rozważyć dokładną obserwację pacjentów z wysokim ryzykiem amputacji i informowanie pacjentów o tym, jak ważna jest codzienna profilaktyczna pielęgnacja stóp i utrzymywanie odpowiedniego nawodnienia. Należy rozważyć również przerwanie leczenia produktem leczniczym Invokana u pacjentów, u których wystąpią zdarzenia poprzedzające amputację, takie jak owrzodzenie skóry kończyny dolnej, zakażenie, zapalenie szpiku kostnego i kości lub martwica. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego również jako zgorzel Fourniera) u kobiet i mężczyzn przyjmujących inhibitory SGLT2.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jest to rzadkie, ale poważne i potencjalnie zagrażające życiu zdarzenie, które wymaga natychmiastowej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjentom należy zalecić, aby zwrócili się o pomoc lekarską, jeśli wystąpi u nich kombinacja objawów takich jak ból, tkliwość, rumień lub obrzęk w okolicy narządów płciowych lub krocza z gorączką lub złym samopoczuciem. Należy pamiętać, że martwicze zapalenie powięzi może poprzedzać infekcja narządów moczowo-płciowych lub ropień krocza. Jeśli podejrzewa się martwicę Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Invokana i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym zastosowanie antybiotyków i oczyszczenie chirurgiczne). Zwiększone wartości hematokrytu Podczas terapii kanagliflozyną stwierdzano zwiększenie wartości hematokrytu (patrz punkt 4.8); dlatego należy dokładnie obserwować pacjentów ze zwiększonym już początkowo hematokrytem.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Pacjenci w podeszłym wieku mogą mieć większe ryzyko nadmiernej utraty płynów, są częściej leczeni diuretykami i mają zaburzenia czynności nerek. U pacjentów w wieku ≥ 75 lat częściej stwierdzano działania niepożądane, związane z nadmierną utratą płynów (np. zawroty głowy, związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie). Ponadto, u tych pacjentów notowano większe spadki wartości eGFR (patrz punkty 4.2 i 4.8). Grzybicze zakażenia narządów płciowych W badaniach klinicznych stwierdzano u kobiet kandydozę sromu i pochwy, a u mężczyzn zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia, co wynika ze zwiększonego UGE w mechanizmie hamowania kotransportera sodu i glukozy 2 (SGLT2) przez kanagliflozynę (patrz punkt 4.8). U mężczyzn i kobiet z zakażeniami grzybiczymi w wywiadzie częściej występowały zakażenia.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia występowały głównie u nieobrzezanych pacjentów, u których w niektórych przypadkach skutkowało to stulejką i (lub) obrzezaniem. Większość zakażeń grzybiczych narządów płciowych leczono miejscowymi lekami przeciwgrzybiczymi zaleconymi przez lekarza lub samodzielnie, kontynuując jednocześnie terapię produktem leczniczym Invokana. Infekcje dróg moczowych Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki powikłanych zakażeń dróg moczowych, w tym odmiedniczkowego zapalenia nerek u pacjentów leczonych kanagliflozyną, często prowadzących do przerwania leczenia. U pacjentów z powikłanymi zakażeniami dróg moczowych należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie podawania kanagliflozyny. Niewydolność serca Doświadczenie dotyczące pacjentów z niewydolnością serca stopnia III wg NYHA (ang.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

New York Heart Association ) jest ograniczone oraz brak danych z badań klinicznych dotyczących pacjentów z niewydolnością serca stopnia IV wg NYHA stosujących kanagliflozynę. Badania laboratoryjne moczu U pacjentów przyjmujących kanagliflozynę wyniki testu wykrywającego glukozę w moczu są pozytywne, co wynika z jej mechanizmu działania. Nietolerancja laktozy Tabletki zawierają laktozę. Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy- galaktozy. Sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Diuretyki Kanagliflozyna może nasilać działanie diuretyków i zwiększać ryzyko odwodnienia i niedociśnienia (patrz punkt 4.4). Insulina i sekretagogi insuliny Insulina i sekretagogi insuliny, takie jak sulfonylomocznik, mogą powodować hipoglikemię. Dlatego, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii, może być konieczne stosowanie mniejszych dawek insuliny lub sekretagogów insuliny w skojarzeniu z kanagliflozyną (patrz punkty 4.2 i 4.8). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na kanagliflozynę Kanagliflozyna jest głównie metabolizowana z udziałem UDP glukuronozylotransferazy 1A9 (UGT1A9) i 2B4 (UGT2B4) w reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym. Kanagliflozyna jest transportowana przez glikoproteinę-P (P-gp) i BCRP (ang. Breast Cancer Resistance Protein ).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Induktory enzymów (takie jak ziele dziurawca zwyczajnego – Hypericum perforatum , ryfampicyna, barbiturany, fenytoina, karbamazepina, rytonawir, efawirenz) mogą zmniejszać stopień narażenia na kanagliflozynę. Po jednoczesnym podaniu kanagliflozyny z ryfampicyną (induktorem różnych czynnych transporterów i enzymów metabolizujących produkty lecznicze), stwierdzono zmniejszenie o 51% i 28% odpowiednio, narażenia układowego na kanagliflozynę (AUC) i stężenia maksymalnego (C max ). Takie zmniejszenie narażenia na kanagliflozynę może przyczyniać się do zmniejszenia skuteczności. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie z kanagliflozyną tych induktorów enzymów UGT i białek transportowych, wskazane jest monitorowanie kontroli glikemii, by ocenić odpowiedź na kanagliflozynę. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie z kanagliflozyną induktorów enzymów UGT, można rozważyć zwiększenie dawki do 300 mg raz na dobę, jeśli u pacjenta aktualnie tolerującego kanagliflozynę w dawce 100 mg raz na dobę, wartość eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 lub CrCl ≥ 60 ml/min i konieczna jest dodatkowa kontrola glikemii.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Należy rozważyć zastosowanie dodatkowej terapii zmniejszającej glikemię u pacjentów z eGFR 45 ml/min/1,73 m 2 do < 60 ml/min/1,73 m 2 lub CrCl 45 ml/min do < 60 ml/min, stosujących kanagliflozynę w dawce 100 mg, otrzymujących jednocześnie induktory enzymu UGT i u których konieczna jest dodatkowa kontrola glikemii (patrz punkty 4.2 i 4.4). Cholestyramina może zmniejszać stopień narażenia na kanagliflozynę. Kanagliflozynę należy podawać co najmniej 1 godzinę przed podaniem lub 4-6 godzin po podaniu środków wiążących kwasy żółciowe, by zminimalizować możliwy wpływ na ich wchłanianie. Badania interakcji kanagliflozyny wykazały, że farmakokinetyka kanagliflozyny nie zmienia się pod wpływem metforminy, hydrochlorotiazydu, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu), cyklosporyny i (lub) probenecydu.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Wpływ kanagliflozyny na inne produkty lecznicze Digoksyna Skojarzenie kanagliflozyny w dawce 300 mg raz na dobę przez 7 dni z pojedynczą dawką 0,5 mg digoksyny, a następnie dawką 0,25 mg na dobę przez 6 dni, skutkowało 20% zwiększeniem AUC i 36% zwiększeniem C max digoksyny, prawdopodobnie wskutek hamowania P-gp. W warunkach in vitro stwierdzono, że kanagliflozyna hamuje P-gp. Należy odpowiednio monitorować pacjentów otrzymujących digoksynę lub inne glikozydy nasercowe (np. digitoksyna). Lit Jednoczesne stosowanie inhibitorów SGLT2 z litem może zmniejszać stężenie litu w surowicy krwi. Podczas leczenia kanagliflozyną należy uważnie kontrolować stężenie litu w surowicy krwi, szczególnie podczas rozpoczynania leczenia oraz podczas zmiany dawkowania. Dabigatran Nie badano wpływu podawania kanagliflozyny (słabego inhibitora P-gp) na eteksylat dabigatranu (substratu P-gp).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Gdy dabigatran podawany jest w skojarzeniu z kanagliflozyną, należy obserwować pacjentów (czy nie występują u nich krwawienia lub niedokrwistość), gdyż stężenie dabigatranu może zwiększać się w obecności kanagliflozyny. Symwastatyna Skojarzenie kanagliflozyny w dawce 300 mg raz na dobę przez 6 dni z pojedynczą dawką 40 mg symwastatyny (substrat CYP3A4) skutkowało 12% zwiększeniem AUC i 9% zwiększeniem C max symwastatyny oraz 18% zwiększeniem AUC i 26% zwiększeniem C max kwasu symwastatyny. Zwiększenie narażenia na symwastatynę i kwas symwastatyny nie uważa się za klinicznie istotne. Nie można wykluczyć hamowania BCRP przez kanagliflozynę na poziomie jelitowym i może zwiększyć się stopień narażenia na produkty lecznicze transportowane przez BCRP, np. niektóre statyny, jak rozuwastatyna, i niektóre przeciwnowotworowe produkty lecznicze.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Badania interakcji kanagliflozyny w stanie stacjonarnym wykazały brak znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę metforminy, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu), glibenklamidu, paracetamolu, hydrochlorotiazydu oraz warfaryny. Wpływ produktu leczniczego na wyniki badań laboratoryjnych Test 1,5-AG Zwiększone przez produkt leczniczy Invokana wydalenie glukozy z moczem może skutkować fałszywie mniejszymi stężeniami 1,5-anhydroglucytolu (1,5-AG) co czyni badania 1,5-AG nieprzydatnymi w ocenie kontroli glikemii. Dlatego u pacjentów stosujących kanagliflozynę nie należy wykorzystywać testu 1,5-AG w celu oceny kontroli glikemii. Dodatkowe informacje można uzyskać u producentów testów 1,5-AG.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych o zastosowaniu kanagliflozyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować kanagliflozyny podczas ciąży. W razie stwierdzenia ciąży, należy przerwać leczenie kanagliflozyną. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy kanagliflozyna i (lub) jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych i toksykologicznych dotyczących zwierząt, stwierdzono przenikanie kanagliflozyny (metabolitów) do mleka, a także działanie farmakologiczne u karmionego piersią potomstwa i młodych szczurów narażonych na działanie kanagliflozyny (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i dzieci. Kanagliflozyny nie należy stosować podczas karmienia piersią. Płodność Nie badano wpływu kanagliflozyny na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Kanagliflozyna nie ma wpływu lub wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy ostrzec pacjentów o ryzyku hipoglikemii, gdy kanagliflozyna jest stosowana w terapii dodanej do insuliny lub sekretagoga insuliny, oraz o zwiększonym ryzyku działań niepożądanych związanych z nadmierną utratą płynów, takich jak zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania kanagliflozyny oceniano u 22 645 pacjentów z cukrzycą typu 2, w tym u 13 278 pacjentów leczonych kanagliflozyną i 9367 pacjentów leczonych komparatorem w 15 podwójnie ślepych, kontrolowanych badaniach klinicznych 3. i 4. fazy. W sumie leczono 10134 pacjentów w dwóch dedykowanych badaniach sercowo-naczyniowych przy średnim czasie ekspozycji wynoszącym 149 tygodni (223 tygodnie w badaniu CANVAS i 94 tygodnie w badaniu CANVAS-R), a także leczono 8114 pacjentów w 12 podwójnie ślepych, kontrolowanych badaniach klinicznych 3. i 4. fazy ze średnim czasem ekspozycji wynoszącym 49 tygodni. W badaniu dotyczącym wpływu na nerki średni czas ekspozycji u łącznie 4397 pacjentów z cukrzycą typu 2 i cukrzycową chorobą nerek wynosił 115 tygodni.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Podstawową ocenę bezpieczeństwa i tolerancji przeprowadzono w zbiorczej analizie (n = 2313) czterech 26-tygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych (monoterapia i terapia skojarzona z metforminą, metforminą i sulfonylomocznikiem oraz metforminą i pioglitazonem). Najczęściej zgłaszanymi podczas leczenia działaniami niepożądanymi były hipoglikemia w skojarzeniu z insuliną lub sulfonylomocznikiem, kandydoza sromu i pochwy, zakażenie dróg moczowych oraz wielomocz lub częstomocz. Reakcjami niepożądanymi, prowadzącymi do przerwania leczenia u ≥ 0,5% wszystkich pacjentów otrzymujących kanagliflozynę w tych badaniach klinicznych były kandydoza sromu i pochwy (0,7% kobiet) i zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia (0,5% mężczyzn). Dokonano dodatkowych analiz bezpieczeństwa (włączając dane długoterminowe) z danych z całego programu kanagliflozyny (badania z placebo i z aktywną kontrolą), aby ocenić zgłoszone objawy niepożądane w celu identyfikacji działań niepożądanych (tabela 2) (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawione w tabeli 2 wynikają ze zbiorczej analizy badań z kontrolą placebo i czynnym komparatorem opisanych powyżej. Dołączono również działania niepożądane kanagliflozyny stwierdzone na całym świecie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane wymienione poniżej sklasyfikowano zgodnie z częstością występowania oraz klasyfikacją układów i narządów. Kategorie częstości zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie można ocenić na podstawie dostępnych danych). Tabela 2: Lista działań niepożądanych (MedDRA) z badań z kontrolą placebo a i czynnym komparatorem oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówCzęstość	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często CzęstoNieznana	kandydoza sromu i pochwyb,jzapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzii napletka prąciab, k, zakażenie dróg moczowychc (odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznicę moczopochodną stwierdzano po wprowadzeniu produktu do obrotu)martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) d
Zaburzenia układu immunologicznego
Rzadko	reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo częstoNiezbyt często Rzadko	hipoglikemia w skojarzeniu z insuliną lub sulfonylomocznikiemcodwodnienieacukrzycowa kwasica ketonowab
Zaburzenia układu nerwowego
Niezbyt często	zawroty głowy po zmianie pozycji ciała a, omdlenie a
Zaburzenia naczyniowe
Niezbyt często	niedociśnienie a, niedociśnienie ortostatyczne a
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	zaparcie, pragnienief, nudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Niezbyt częstoRzadko	nadwrażliwość na światło, wysypkag, pokrzywkaobrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często	złamania kościh
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
CzęstoNiezbyt często	wielomocz lub częstomocziniewydolność nerek (głównie jako następstwo nadmiernej utraty płynów)
Badania diagnostyczne
Często Niezbyt często	Dyslipidemial, zwiększony hematokrytb,m zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi b,n, zwiększenie stężenia mocznika we krwi b,o, zwiększenie stężenia potasu we krwi b,p,zwiększenie stężenia fosforanów we krwiq

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Procedury medyczne i chirurgiczne
Niezbyt często	Amputacje kończyn dolnych (głównie palcówi śródstopia) szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem choroby sercab

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

a Związane z nadmierną utratą płynów; patrz punkt 4.4 i poniżej opis działania niepożądanego. b Patrz punkt 4.4 i poniżej opis działania niepożądanego. c Patrz poniżej opis działania niepożądanego. d Patrz punkt 4.4. e Profile danych bezpieczeństwa z kluczowych indywidualnych badań [w tym badania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek; starszymi pacjentami (≥ 55 lat do ≤ 80 lat); pacjentami ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo naczyniowych i chorób nerek] były zasadniczo spójne z działaniami niepożądanymi określonymi w tej tabeli. f Pragnienie obejmuje terminy: pragnienie, suchość w ustach i polidypsję. g Wysypka obejmuje terminy: wysypka rumieniowa, wysypka uogólniona, wysypka plamkowa, wysypka plamkowo- grudkowa, wysypka grudkowa, wysypka świądowa, wysypka krostkowa i wysypka pęcherzykowa.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

h Związane ze złamaniem kości; patrz poniżej opis działania niepożądanego i Wielomocz i częstomocz obejmują terminy: wielomocz, częstomocz, nagła potrzeba oddawania moczu, moczenie nocne i zwiększone wytwarzanie moczu. j Kandydoza sromu i pochwy obejmuje terminy: kandydoza sromu i pochwy, zakażenie grzybicze sromu i pochwy, zapalenie sromu i pochwy, zakażenie pochwy, zapalenie sromu i zakażenie grzybicze narządów płciowych. k Zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia obejmuje terminy: zapalenie żołędzi, zapalenie żołędzi i napletka prącia, zapalenie żołędzi drożdżakowe i zakażenie grzybicze narządów płciowych. l Średnie procentowe zwiększenie z wartości początkowych dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg vs. placebo wyniosło odpowiednio: cholesterol całkowity 3,4% i 5,2% vs. 0,9%; cholesterol HDL 9,4% i 10,3% vs. 4,0%; cholesterol LDL 5,7% i 9,3% vs.1,3%; cholesterol nie-HDL 2,2% i 4,4% vs. 0,7%; trójglicerydy 2,4% i 0,0% vs.7,6%.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

m Średnie zmiany z wartości początkowych dla hematokrytu wyniosły odpowiednio 2,4% i 2,5% dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 0,0% dla placebo. n Średnie procentowe zmiany z wartości początkowych kreatyniny wyniosły odpowiednio 2,8% i 4,0% dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 1,5% dla placebo. o Średnie procentowe zmiany z wartości początkowych stężenia azotu mocznika (ang. blood urea nitrogen , BUN) wyniosły odpowiednio 17,1% i 18,0% dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 2,7% dla placebo. p Średnie procentowe zmiany z wartości początkowych stężenia potasu we krwi wyniosły odpowiednio 0,5% i 1,0% dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 0,6% dla placebo. q Średnie procentowe zmiany z wartości początkowych stężenia fosforanów w surowicy wyniosły odpowiednio 3,6% i 5,1% dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 1,5% dla placebo.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Cukrzycowa kwasica ketonowa W długoterminowym badaniu dotyczącym wpływu na nerki z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i cukrzycową chorobą nerek wskaźnik częstości przypisanych zdarzeń cukrzycowej kwasicy ketonowej (DKA) wynosił, odpowiednio, 0,21 (0,5%, 12/2200) i 0,03 (0,1%, 2/2197) na 100 pacjento- lat obserwacji przy stosowaniu 100 mg kanagliflozyny i placebo; z 14 pacjentów z DKA u 8 (7 przyjmujących kanagliflozynę w dawce 100 mg i 1 przyjmującego placebo) wskaźnik eGFR przed rozpoczęciem leczenia wynosił od 30 do ˂ 45 ml/min/1,73 m 2 (patrz punkt 4.4). Amputacje kończyn dolnych U pacjentów z cukrzycą typu 2 z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (CVD, ang. cardiovascular disease ) lub co najmniej dwoma czynnikami ryzyka CVD, stwierdzono większe ryzyko amputacji w obrębie kończyn dolnych u pacjentów leczonych kanagliflozyną w zintegrowanym programie badawczym CANVAS i CANVAS-R, dwóch dużych, randomizowanych długoterminowych badaniach klinicznych z kontrolą placebo u 10134 pacjentów.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Różnice wystąpiły już w pierwszych 26 tygodniach terapii. Pacjentów w badaniach CANVAS i CANVAS-R obserwowano odpowiednio przez średnio 5,7 i 2,1 lat. Niezależnie od leczenia kanagliflozyną czy placebo, ryzyko amputacji było największe u pacjentów z wcześniejszą amputacją, chorobą naczyń obwodowych i neuropatią w podstawowym wywiadzie. Ryzyko amputacji w obrębie kończyny dolnej nie zależało od dawki. W Tabeli 3 przedstawiono wyniki dotyczące amputacji w zintegrowanym programie badawczym CANVAS. Nie stwierdzono różnicy w zakresie ryzyka amputacji kończyn dolnych związanego ze stosowaniem kanagliflozyny w dawce 100 mg względem placebo [odpowiednio 1,2 w porównaniu z 1,1 zdarzenia na 100 pacjento-lat (HR: 1,11; 95% CI 0,79, 1,56)] w badaniu CREDENCE, długoterminowym badaniu dotyczącym wpływu na nerki z udziałem 4397 pacjentów z cukrzycą typu 2 i cukrzycową chorobą nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

W innych badaniach cukrzycy typu 2 z zastosowaniem kanagliflozyny, do których włączono ogólną populację pacjentów z cukrzycą w liczbie 8114 pacjentów, nie stwierdzono różnic ryzyka amputacji w obrębie kończyny dolnej w porównaniu do grupy kontrolnej. Tabela 3: Zintegrowana analiza danych dotyczących amputacji w badaniach CANVAS i CANVAS-R

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

	Placebo N = 4344	kanagliflozyna N = 5790
Całkowita liczba badanych ze zdarzeniem, n (%)	47 (1,1)	140 (2,4)
Częstość występowania (na 100 pacjento-lat)	0,34	0,63
Iloraz ryzyka (95% CI) vs. placebo		1,97 (1,41; 2,75)
Mała amputacja, n (%)*	34/47 (72,3)	99/140 (70,7)
Duża amputacja, n (%)†	13/47 (27,7)	41/140 (29,3)

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Uwaga: Częstość wyliczona na podstawie liczby pacjentów z co najmniej jedną amputacją, a nie całkowitej liczby zdarzeń amputacji. Czas obserwacji pacjenta liczony jest od dnia 1. do daty pierwszego zdarzenia amputacji. Niektórzy pacjenci mieli więcej niż jedną amputację. Odsetek małych i dużych amputacji wyliczono na podstawie najwyższego miejsca amputacji u każdego pacjenta. * Palec i śródstopie † Kostka, poniżej kolana i powyżej kolana Wśród pacjentów w programie CANVAS, którzy mieli amputację, najczęstszymi lokalizacjami były palce i śródstopie (71%) w obu grupach terapeutycznych (tabela 3). Wielokrotne amputacje (niektóre obejmujące obie dolne kończyny) stwierdzano niezbyt często i w podobnych proporcjach w obu grupach terapeutycznych. Najczęstszymi medycznymi zdarzeniami, związanymi z koniecznością amputacji w obu grupach terapeutycznych, były zakażenia dolnych kończyn, cukrzycowe owrzodzenia stopy, choroba tętnic obwodowych i martwica (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane związane z nadmierną utratą płynów W zbiorczej analizie czterech 26-tygodniowych badań z kontrolą placebo, częstość wszystkich działań niepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów (np. zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie, odwodnienie i omdlenia), wyniosła 1,2% po dawce 100 mg kanagliflozyny, 1,3% po dawce 300 mg kanagliflozyny oraz 1,1% po placebo. Częstość działań niepożądanych podczas leczenia kanagliflozyną w dwóch badaniach z aktywną kontrolą była podobna jak po podaniu leków porównawczych. W jednym z długoterminowych badań CANVAS dotyczących układu sercowo-naczyniowego, z udziałem pacjentów na ogół starszych, z większym odsetkiem powikłań cukrzycowych, częstość działań niepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów, wyniosła 2,3 po dawce 100 mg kanagliflozyny, 2,9 po dawce 300 mg kanagliflozyny oraz 1,9 zdarzeń na 100 pacjento-lat po zastosowaniu placebo.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

W celu oceny czynników ryzyka tych działań niepożądanych, przeprowadzono większą zbiorczą analizę (n = 12441) pacjentów z 13 kontrolowanych badań 3. i 4. Fazy, obejmujących obie dawki kanagliflozyny. W tej zbiorczej analizie, u pacjentów stosujących diuretyki pętlowe, pacjentów z początkowym eGFR od 30 ml/min/1,73 m 2 do < 60 ml/min/1,73 m 2 i pacjentów w wieku ≥ 75 lat, częstość występowania tych działań niepożądanych była na ogół większa. U pacjentów stosujących diuretyki pętlowe częstości wynosiły 5,0 po dawce 100 mg kanagliflozyny i 5,7 po dawce 300 mg kanagliflozyny w porównaniu do 4,14 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji w grupie kontrolnej. U pacjentów z początkowym eGFR od 30 ml/min/1,73 m 2 do < 60 ml/min/1,73 m 2 , częstości wynosiły 5,2 po dawce 100 mg kanagliflozyny i 5,4 po dawce 300 mg kanagliflozyny w porównaniu do 3,1 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji w grupie kontrolnej.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

U pacjentów w wieku ≥ 75 lat częstości wynosiły 5,3 po dawce 100 mg kanagliflozyny i 6,1 po dawce 300 mg kanagliflozyny w porównaniu do 2,4 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji w grupie kontrolnej (patrz punkty 4.2 i 4.4). W długoterminowym badaniu dotyczącym wpływu na nerki z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i cukrzycową chorobą nerek wskaźnik częstości zdarzeń dotyczących nadmiernej utraty płynów wynosił, odpowiednio, 2,84 i 2,35 zdarzenia na 100 pacjento-lat w grupie leczonej kanagliflozyną w dawce 100 mg oraz w grupie otrzymującej placebo. Zaobserwowano zależność wzrostu wskaźnika częstości zdarzeń wraz ze spadkiem wskaźnika eGFR. U pacjentów, u których wartość wskaźnika eGFR wynosiła od 30 do < 45 ml/min/1,73 m 2 , wskaźnik częstości zdarzeń dotyczących utraty płynów był wyższy w grupie leczonej kanagliflozyną (4,91 zdarzenia na 100 pacjento-lat) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (2,60 zdarzenia na 100 pacjento-lat); jednakże w podgrupach pacjentów, u których wartość wskaźnika eGFR wynosiła ≥ 45 do < 60 oraz od 60 do <90 ml/min/1,73 m 2 , wartość wskaźnika częstości zdarzeń pomiędzy grupami była podobna.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

W badaniu dotyczącym układu sercowo-naczyniowego i w większych zbiorczych analizach, jak również w badaniu dotyczącym wpływu na nerki, rezygnacje z leczenia z powodu działań niepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów i ciężkich działań niepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów, nie występowały częściej podczas leczenia kanagliflozyną. Hipoglikemia w terapii skojarzonej z insuliną lub sekretagogami insuliny Częstość występowania hipoglikemii była mała (około 4%) w grupach terapeutycznych, w tym w grupie placebo, podczas stosowania produktu w monoterapii jak i w terapii skojarzonej z metforminą. Gdy kanagliflozyna była dodana do leczenia insuliną, stwierdzano hipoglikemię u odpowiednio 49,3%, 48,2% i 36,8% pacjentów leczonych odpowiednio kanagliflozyną w dawce 100 mg, 300 mg i placebo, a ciężka hipoglikemia wystąpiła u odpowiednio 1,8%, 2,7% i 2,5% pacjentów, otrzymujących kanagliflozynę w dawce 100 mg, 300 mg i placebo.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Gdy kanagliflozyna była dodana do leczenia sulfonylomocznikiem, stwierdzano hipoglikemię u odpowiednio 4,1%, 12,5% i 5,8% pacjentów otrzymujących kanagliflozynę w dawce 100 mg, 300 mg i placebo (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zakażenia grzybicze narządów płciowych Kandydozę sromu i pochwy (w tym zapalenie sromu i pochwy oraz zakażenie grzybicze sromu i pochwy) stwierdzano u odpowiednio 10,4% i 11,4% kobiet leczonych kanagliflozyną w dawce 100 mg i 300 mg, w porównaniu z 3,2% dla placebo. Większość przypadków kandydozy sromu i pochwy wystąpiło w ciągu pierwszych czterech miesięcy leczenia kanagliflozyną. U kobiet przyjmujących kanagliflozynę, 2,3% miało więcej niż jedną infekcję. Generalnie, 0,7% wszystkich kobiet odstawiło kanagliflozynę z powodu kandydozy sromu i pochwy (patrz punkt 4.4). W programie CANVAS czas trwania zakażenia był dłuższy w grupie otrzymującej kanagliflozynę w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Drożdżakowe zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia występowały u mężczyzn z częstością 2,98 i 0,79 zdarzeń na 100 pacjento-lat otrzymujących odpowiednio kanagliflozynę lub placebo. U 2,4% mężczyzn otrzymujących kanagliflozynę wystąpiła więcej niż jedna infekcja. Częstość odstawienia kanagliflozyny z powodu drożdżakowego zapalenia żołędzi lub zapalenia żołędzi i napletka prącia wynosiła 0,37 zdarzeń na 100 pacjento-lat. Stulejkę zgłaszano z częstością 0,39 i 0,07 zdarzeń na 100 pacjento-lat podczas otrzymywania odpowiednio kanagliflozyny i placebo. Obrzezania dokonywano z częstością 0,31 i 0,09 zdarzeń na 100 pacjento-lat podczas otrzymywania odpowiednio kanagliflozyny i placebo (patrz punkt 4.4). Zakażenia dróg moczowych W przeprowadzonych badaniach klinicznych, zakażenia dróg moczowych zgłaszano częściej podczas stosowania kanagliflozyny w dawce 100 mg i 300 mg (odpowiednio 5,9% vs 4,3%) w porównaniu z 4,0% dla placebo.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Większość zakażeń było łagodnych do umiarkowanych, bez zwiększenia częstości ciężkich reakcji niepożądanych. W tych badaniach tych, osoby biorące udział reagowały na standardowe leczenie jednocześnie kontynuując terapię kanagliflozyną. Jednak po wprowadzeniu do leku do obrotu u pacjentów leczonych kanagliflozyną zgłaszano przypadki powikłanych zakażeń dróg moczowych, w tym odmiedniczkowego zapalenia nerek i urosepsy, co często prowadziło do przerwania leczenia. Złamania kości W badaniu dotyczącym układu sercowo-naczyniowego (CANVAS), przeprowadzonym u 4327 leczonych osób z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub co najmniej dwoma czynnikami ryzyka choroby sercowo-naczyniowej, częstość przypisanych złamań kości wynosiła odpowiednio: 1,6, 1,8 i 1,1 na 100 pacjento-lat obserwacji u otrzymujących odpowiednio kanagliflozynę w dawce 100 mg, 300 mg lub placebo. Różnice w częstości złamań wystąpiły po raz pierwszy w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

W dwóch innych badaniach długoterminowych i w badaniach przeprowadzonych z udziałem ogólnej populacji osób z cukrzycą nie zaobserwowano różnicy w zakresie ryzyka złamań przy stosowaniu kanagliflozyny w porównaniu z grupą kontrolną. W drugim badaniu, dotyczącym układu sercowo- naczyniowego (CANVAS-R), przeprowadzonym u 5807 leczonych osób z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub co najmniej dwoma czynnikami ryzyka choroby sercowo-naczyniowej, częstość przypisanych złamań kości wynosiła odpowiednio: 1,1 i 1,3 zdarzeń na 100 pacjento-lat obserwacji u otrzymujących odpowiednio kanagliflozynę lub placebo. W długoterminowym badaniu dotyczącym wpływu na nerki z udziałem 4397 leczonych pacjentów z cukrzycą typu 2 i cukrzycową chorobą nerek, wskaźnik częstości wszystkich orzeczonych złamań kości wynosił 1,2 zdarzenia na 100 pacjento-lat obserwacji zarówno w grupie leczonej kanagliflozyną w dawce 100 mg, jak i w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

W innych badaniach kanagliflozyny z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2, obejmujących ogólną populację 7729 pacjentów z cukrzycą, u których stwierdzono przypadki złamania kości, częstość przypisanych złamań kości wynosiła odpowiednio: 1,2 i 1,1 zdarzeń na 100 pacjento-lat obserwacji u otrzymujących odpowiednio kanagliflozynę lub lek kontrolny. Po 104 tygodniach leczenia kanagliflozyna nie wpływała niekorzystnie na gęstość mineralną kości. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) W zbiorczej analizie 13 badań klinicznych z kontrolą placebo oraz aktywną kontrolą wykazano, że profil bezpieczeństwa kanagliflozyny u pacjentów w podeszłym wieku jest zasadniczo zgodny z profilem u młodszych pacjentów. U pacjentów w wieku ≥ 75 lat częstość występowania działań niepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów (takich jak: zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie), była większa i wynosiła odpowiednio 5,3, 6,1 i 2,4 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na kanagliflozynę w dawkach 100 mg, 300 mg i w grupie kontrolnej.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Stwierdzono zmniejszenie wartości eGFR (-3,4 i -4,75 ml/min/1,73m 2 p.c.) odpowiednio w grupach kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu z grupą kontrolną (-4,2 ml/min/1,73m 2 p.c. Średnie początkowe wartości eGFR wynosiły odpowiednio 62,5, 64,7 i 63,5 ml/min/1,73m 2 p.c. w grupach kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu z grupą kontrolną (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek u pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 U pacjentów z początkowym eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 częstość występowania działań niepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów (takich jak: zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie), była większa i wynosiła odpowiednio 5,3, 5,1 i 3,1 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na kanagliflozynę w dawkach 100 mg, 300 mg i w grupie placebo (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Całkowita częstość występowania zwiększonego stężenia potasu w surowicy była większa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i wynosiła odpowiednio 4,9, 6,1 i 5,4 7,5%, 12,3% i 8,1% zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na kanagliflozynę w dawkach 100 mg, 300 mg i w grupie placebo. Zasadniczo zmiany były przemijające i nie było konieczności zastosowania swoistego leczenia. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu o 9,2 µmol/l oraz BUN o około 1,0 mmol/l stwierdzano po obu dawkach kanagliflozyny. Częstość występowania kiedykolwiek podczas leczenia większego zmniejszenia wartości eGFR (> 30%), wynosiła odpowiednio 7,3, 8,1 i 6,5 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na kanagliflozynę w dawkach 100 mg, 300 m i w grupie placebo.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Podczas ostatniej oceny częstości występowania tych spadków, wartości eGFR wynosiły 3,3 u pacjentów przyjmujących kanagliflozynę w dawce 100 mg, 2,7 u pacjentów przyjmujących kanagliflozynę w dawce 300 mg i 3,7 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na placebo (patrz punkt 4.4). Pacjenci leczeni kanagliflozyną, niezależnie od początkowej wartości eGFR, doświadczali wstępnego spadku wartości średniego eGFR. Następnie wartość eGFR utrzymywała się lub stopniowo zwiększała się w trakcie terapii. Średnia wartość eGFR wracała do wartości początkowej po odstawieniu leczenia, co wskazuje, że zmiany hemodynamiczne mogą mieć znaczenie w tych zmianach czynności nerek. Zaburzenia czynności nerek u pacjentów z cukrzycową chorobą nerek w przebiegu cukrzycy typu 2 W długoterminowym badaniu dotyczącym wpływu na nerki z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i cukrzycową chorobą nerek zdarzenia dotyczące nerek występowały często w obydwu grupach, ale rzadziej w grupie przyjmującej kanagliflozynę (5,71 zdarzenia na 100 pacjento-lat) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (7,91 zdarzenia na 100 pacjento-lat).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Poważne i ciężkie zdarzenia związane z nerkami również występowały rzadziej w grupie leczonej kanagliflozyną w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Częstość występowania zdarzeń związanych z nerkami była niższa w grupie leczonej kanagliflozyną w porównaniu z grupą otrzymującą placebo we wszystkich trzech przedziałach wartości wskaźnika eGFR; najwyższą częstość występowania zdarzeń związanych z nerkami zaobserwowano w grupie, w której wartość wskaźnika eGFR wynosiła od 30 do < 45 ml/min/1,73 m 2 (odpowiednio 9,47 w porównaniu z 12,80 zdarzenia na 100 pacjento-lat w grupie leczonej kanagliflozyną w porównaniu z grupą otrzymującą placebo). W długoterminowym badaniu dotyczącym wpływu na nerki nie zaobserwowano różnicy w zakresie stężenia potasu w surowicy, wzrostu częstości zdarzeń niepożądanych dotyczących hiperkaliemii ani bezwzględnego (> 6,5 mEq/l) lub względnego (> górna granica normy i > 15% wzrost od wartości wyjściowych) wzrostu stężenia potasu w surowicy w grupie leczonej kanagliflozyną w dawce 100 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Ogólnie nie zaobserwowano odmienności pomiędzy poszczególnymi leczonymi grupami w zakresie nieprawidłowości w stężeniu fosforanów ani łącznie, ani w którejkolwiek grupie eGFR (od 45 do < 60 lub od 30 do < 45 ml/min/1,73 m 2 [CrCl od 45 do < 60 lub od 30 do < 45 ml/min]). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Zasadniczo dobrze tolerowane były u zdrowych osób pojedyncze dawki do 1600 mg kanagliflozyny, a u pacjentów z cukrzycą 2 typu dawki kanagliflozyny 300 mg podawane dwa razy na dobę przez 12 tygodni. Leczenie W razie przedawkowania celowe jest zastosowanie procedur wspomagających np. usunięcie niewchłoniętych substancji z przewodu pokarmowego, wdrożenie obserwacji klinicznej i w razie potrzeby wykonanie badań. Kanagliflozyna była usunięta w nieznacznym stopniu podczas 4-godzinnej hemodializy. Nie oczekuje się, aby kanagliflozyna była usuwana podczas dializy otrzewnowej.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi, z wyjątkiem insulin. Kod ATC: A10BK02. Mechanizm działania Transporter SGLT2, wyrażony w kanalikach nerkowych, w głównej mierze warunkuje wchłanianie zwrotne przesączanej glukozy ze światła kanalików. U pacjentów z cukrzycą występuje zwiększone zwrotne wchłanianie glukozy w nerkach, co może wpływać na utrzymujące się podwyższone stężenia glukozy. Kanagliflozyna jest doustnym czynnym inhibitorem SGLT2. Poprzez hamowanie SGLT2, kanagliflozyna zmniejsza reabsorpcję przesączanej glukozy i zmniejsza próg nerkowy dla glukozy (RT G ) i w ten sposób zwiększa UGE, co skutkuje u pacjentów z cukrzycą typu 2 zmniejszeniem podwyższonego stężenia glukozy w tym niezależnym od insuliny mechanizmie.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zwiększenie UGE przez hamowanie SGLT2 przekłada się także na diurezę osmotyczną, z działaniem osmotycznym prowadzącym do zmniejszenia skurczowego ciśnienia krwi; zwiększenie UGE związane jest z wydatkiem kalorii i zmniejszeniem masy ciała, co wykazano w badaniach u pacjentów z cukrzycą typu 2. Działanie kanagliflozyny zwiększające UGE bezpośrednio zmniejszające glikemię jest niezależne od insuliny. W badaniach klinicznych kanagliflozyny stwierdzono poprawę wskaźnika HOMA beta-cell (model oceny homeostazy dla czynności komórek beta) oraz poprawę odpowiedzi wydzielniczej komórek beta po obciążeniu mieszanym pokarmem. W badaniach fazy 3 podanie 300 mg kanagliflozyny przed posiłkiem skutkowało większym obniżeniem hiperglikemii poposiłkowej niż po dawce 100 mg. To działanie dawki 300 mg kanagliflozyny może częściowo wynikać z hamowania jelitowego SGLT1 (ważnego jelitowego transportera glukozy), związanego z przejściowym dużym stężeniem kanagliflozyny w świetle jelita przed wchłonięciem produktu leczniczego (kanagliflozyna jest słabym inhibitorem transportera SGLT1).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania nie wykazały zaburzeń wchłaniania glukozy po podaniu kanagliflozyny. Kanagliflozyna zwiększa dostarczanie sodu do dystalnych kanalików nerkowych poprzez hamowanie zależnego od SGLT2 zwrotnego wchłaniania glukozy i sodu, a tym samym zwiększając cewkowo- kłębuszkowe sprzężenie zwrotne, co jest powiązane ze zmniejszeniem ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego i zmniejszeniem hiperfiltracji w przedklinicznych modelach cukrzycy i badaniach klinicznych. Działanie farmakodynamiczne Po doustnych, pojedynczych lub wielokrotnych dawkach kanagliflozyny obserwowano u pacjentów z cukrzycą typu 2 zależne od dawki zmniejszenie RT G i zwiększenie UGE. W badaniach fazy 1. u pacjentów z cukrzycą typu 2, stwierdzano maksymalne zahamowanie 24-godzinnego średniego RT G przy dawce dobowej 300 mg do około 4 mmol/l do 5 mmol/l (z wartości wyjściowych RT G wynoszących około 13 mmol/l), co wskazuje na małe ryzyko wywołania hipoglikemii polekowej.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tych badaniach fazy 1 zmniejszenie wartości RT G prowadziło u pacjentów z cukrzycą typu 2, leczonych zarówno dawką 100 mg, jak i 300 mg kanagliflozyny, do zwiększenia UGE w zakresie 77 g/dobę do 119 g/dobę; wartości UGE przekładają się na wydatek od 308 kcal/dobę do 476 kcal/dobę. Zmniejszenie RT G i zwiększenie UGE utrzymywało się przez ponad 26-tygodni leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2. Zaobserwowano umiarkowane zwiększenie (zwykle < 400-500 ml) dobowej objętości moczu, co po kilku dniach leczenia ulegało osłabieniu. Wydalanie kwasu moczowego zwiększało się przemijająco pod wpływem kanagliflozyny (zwiększenie o 19% w porównaniu do wartości początkowych w 1. dniu, a następnie osłabienie do 6% w 2. dniu i 1% w 13. dniu). Jednocześnie utrzymywało się zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w osoczu o około 20%.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu pojedynczej dawki u pacjentów z cukrzycą typu 2, leczenie dawką 300 mg przed mieszanym posiłkiem opóźniło wchłanianie jelitowe glukozy i zmniejszyło poposiłkowe stężenie glukozy w mechanizmie zarówno nerkowym, jak i nienerkowym. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kluczowymi elementami leczenia cukrzycy typu 2. są poprawa kontroli glikemii oraz zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności sercowo-naczyniowej oraz z powodu choroby nerek. Skuteczność glikemiczna i bezpieczeństwo stosowania W sumie 10 501 pacjentów z cukrzycą typu 2 uczestniczyło w 10 podwójnie zaślepionych, kontrolowanych badaniach skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzonych, by ocenić wpływ produktu leczniczego Invokana na kontrolę glikemii. Podział etniczny pacjentów: 72% rasa biała, 16% Azjaci, 5% rasa czarna i 8% inne grupy. 17% pacjentów należało do rasy latynoskiej. 58% stanowili mężczyźni.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni wiek pacjentów wyniósł 59,5 lat (zakres 21 lat do 96 lat); 3135 pacjentów było w wieku ≥ 65 lat, a 513 pacjentów w wieku ≥ 75 lat. 58% pacjentów miało indeks masy ciała (BMI) ≥ 30 kg/m 2 . W programie rozwoju klinicznego oceniano 1085 pacjentów z początkowym eGFR od 30 ml/min/1,73 m 2 do < 60 ml/min/1,73 m 2 . Badania z kontrolą placebo Kanagliflozynę badano w monoterapii, terapii dwulekowej z metforminą, terapii dwulekowej z sulfonylomocznikiem, terapii trzylekowej z metforminą i sulfonylomocznikiem, terapii trzylekowej z metforminą i pioglitazonem oraz w terapii skojarzonej z insuliną (tabela 4). Stosowanie kanagliflozyny dawało klinicznie i statystycznie istotne (p < 0,001) w porównaniu do placebo wyniki: kontrolę glikemii, w tym HbA 1c , odsetek pacjentów osiągających HbA 1c < 7%, zmianę z punktu początkowego glikemii na czczo (FPG, ang. fasting plasma glucose ) oraz glikemii w 2 godziny po posiłku (PPG, ang. postprandial glucose ).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, zaobserwowano zmniejszenie masy ciała i skurczowego ciśnienia krwi w porównaniu do placebo. Ponadto, kanagliflozyna była badana w terapii trzylekowej z metforminą i sytagliptyną w schemacie ze zwiększanymi dawkami: z początkową dawką 100 mg zwiększaną do 300 mg najwcześniej w 6. tygodniu u pacjentów wymagających dodatkowej kontroli glikemii, którzy mieli odpowiednią wartość eGFR i tolerowali kanagliflozynę w dawce 100 mg (tabela 4). Kanagliflozyna, podawana w schemacie ze zwiększanymi dawkami, skutkowała znaczącą klinicznie i statystycznie (p < 0,001) poprawą kontroli glikemii w porównaniu do placebo, w tym HbA1c i zmianą od początku badania stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) i statystycznie znamienną poprawą (p < 0,01) odsetka pacjentów uzyskujących HbA 1c < 7%. Ponadto zaobserwowano zmniejszenie masy ciała i skurczowego ciśnienia tętniczego krwi w porównaniu do placebo. Tabela 4: Wyniki skuteczności z badań klinicznych z kontrolą placebo a

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Monoterapia (26 tygodni)
	Kanagliflozyna	Placebo (N = 192)
100 mg(N = 195)	300 mg(N = 197)
HbA1c (%)
Wartości początkowe (średnia)	8,06	8,01	7,97
Zmiana z wartości początkowych (dostosowana średnia)	-0,77	-1,03	0,14
Różnica vs placebo (dostosowanaśrednia) (95% CI)	-0,91b(-1,09; -0,73)	-1,16b(-1,34; -0,98)	N/Dc
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7%	44,5b	62,4b	20,6
Masa ciała
Wartości początkowe (średnia) w kg	85,9	86,9	87,5
% zmiana z wartości początkowych (dostosowana średnia)	-2,8	-3,9	-0,6
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-2,2b(-2,9; -1,6)	-3,3b(-4,0; -2,6)	N/Dc
Terapia dwulekowa z metforminą (26 tygodni)
	Kanagliflozyna + metformina	Placebo + metformina(N = 183)
100 mg(N = 368)	300 mg(N = 367)
HbA1c (%)
Wartości początkowe (średnia)	7,94	7,95	7,96
Zmiana z wartości początkowych (dostosowana średnia)	-0,79	-0,94	-0,17
Różnica vs placebo (dostosowanaśrednia) (95% CI)	-0,62b(-0,76; -0,48)	-0,77b(-0,91; -0,64)	N/Dc
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7%	45,5b	57,8b	29,8
Masa ciała
Wartości początkowe (średnia) w kg	88,7	85,4	86,7
% zmiana z wartości początkowych (dostosowana średnia)	-3,7	-4,2	-1,2
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-2,5b(-3,1; -1,9)	-2,9b(-3,5; -2,3)	N/Dc
Terapia trzylekowa z metforminą i sulfonylomocznikiem (26 tygodni)
	Kanagliflozyna + metformina i sulfonylomocznik	Placebo + metforminai sulfonylomocznik (N = 156)
100 mg(N = 157)	300 mg(N = 156)
HbA1c (%)
Wartości początkowe (średnia)	8,13	8,13	8,12
Zmiana z wartości początkowych (dostosowana średnia)	-0,85	-1,06	-0,13
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-0,71b(-0,90; -0,52)	-0,92b(-1,11; -0,73)	N/Dc
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7%	43,2b	56,6b	18,0
Masa ciała
Wartości początkowe (średnia) w kg	93,5	93,5	90,8
% zmiana z wartości początkowych (dostosowana średnia)	-2,1	-2,6	-0,7
Różnica vs placebo (dostosowanaśrednia) (95% CI)	-1,4b(-2,1; -0,7)	-2,0b(-2,7; -1,3)	N/Dc

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia skojarzona z insulinąd (18 tygodni)
	Kanagliflozyna + insulina	Placebo + insulina (N = 565)
100 mg(N = 566)	300 mg(N = 587)
HbA1c (%)
Wartości początkowe (średnia)	8,33	8,27	8,20
Zmiana z wartości początkowych (dostosowana średnia)	-0,63	-0,72	0,01
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-0,65b(-0,73; -0,56)	-0,73b(-0,82; -0,65)	N/Dc
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7%	19,8b	24,7b	7,7
Masa ciała
Wartości początkowe (średnia) w kg	96,9	96,7	97,7
% zmiana z wartości początkowych (dostosowana średnia)	-1,8	-2,3	0,1
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (97,5% CI)	-1,9b(-2,2; -1,5)	-2,4b(-2,8; -2,0)	N/Dc
Terapia trzylekowa z metforminą i sytagliptynąe (26 tygodni)
	Kanagliflozyna +metformina i sytagliptynag (N = 107)	Placebo + metformina i sytagliptyna(N = 106)
HbA1c (%)
Wartości początkowe (średnia)	8,53	8,38
Zmiana z wartości początkowych (dostosowana średnia)	-0,91	-0,01
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-0,89b(-1,19; -0,59)
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7%	32f	12
Stężenie glukozy na czczo (mg/dl)
Wartości początkowe (średnia)	186	180
Zmiana z wartości początkowych (dostosowana średnia)	-30	-3
Różnica vs placebo (dostosowanaśrednia) (95% CI)	-27b(-40; -14)
Masa ciała
Wartości początkowe (średnia)	93,8	89,9
% zmiany z wartości początkowych (dostosowana średnia)	-3,4	-1,6
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-1,8b(-2,7; -0,9)

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Populacja z zamiarem leczenia (ang. Intent-to-treat , ITT) z zastosowaniem ostatniej obserwacji w badaniu przed glikemicznym leczeniem ratunkowym. b p < 0,001 w porównaniu do placebo. c Nie dotyczy. d Kanagliflozyna w terapii skojarzonej z insuliną (z lub bez innych produktów leczniczych zmniejszających glikemię). e Kanagliflozyna w dawce 100 mg zwiększonej do 300 mg. f p < 0,01 w porównaniu do placebo. g 90,7% pacjentów w grupie kanagliflozyny miało zwiększoną dawkę do 300 mg. Poza powyższymi badaniami, wyniki skuteczności glikemicznej, stwierdzone w 18-tygodniowym podrzędnym badaniu podwójnej terapii z sulfonylomocznikiem i 26-tygodniowym badaniu potrójnej terapii z metforminą i pioglitazonem, były zasadniczo porównywalne z wynikami innych badań. Badania z aktywną kontrolą Kanagliflozynę porównano z glimepirydem w podwójnej terapii z metforminą oraz porównano z sitagliptyną w potrójnej terapii z metforminą i sulfonylomocznikiem (tabela 5).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowanie kanagliflozyny w dawce 100 mg w podwójnej terapii z metforminą skutkowało podobnym zmniejszeniem HbA 1c z punktu początkowego, a dawka 300 mg skutkowała większymi (p < 0,05) redukcjami HbA 1c w porównaniu z glimepirydem, wykazując tym samym, że ma ona nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ). Mniejszy odsetek pacjentów leczonych kanagliflozyną w dawce 100 mg (5,6%) i kanagliflozyną w dawce 300 mg (4,9%) doświadczył co najmniej jednego zdarzenia hipoglikemii w ciągu 52 tygodni leczenia, w porównaniu z grupą leczoną glimepirydem (34,2%). W badaniu porównującym kanagliflozynę w dawce 300 mg z sytagliptyną 100 mg w potrójnej terapii z metforminą i sulfonylomocznikiem, zastosowanie kanagliflozyny skutkowało niegorszym (p < 0,05) i lepszym (p < 0,05) zmniejszeniem HbA 1c w porównaniu do sytagliptyny. Częstość hipoglikemii podczas stosowania kanagliflozyny w dawce 300 mg i sytagliptyny 100 mg wyniosła odpowiednio 40,7% i 43,2%.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaobserwowano także znaczące poprawy masy ciała i zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi w porównaniu zarówno do glimepirydu i sytagliptyny. Tabela 5: Wyniki skuteczności z badań klinicznych z aktywną kontrolą a

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Porównanie z glimepirydem w terapii dwulekowej z metforminą (52 tygodnie)
	Kanagliflozyna + metformina	Glimepiryd (dawka dostosowana) + metformina(N = 482)
100 mg(N = 483)	300 mg(N = 485)
HbA1c (%)
Wartości początkowe (średnia)	7,78	7,79	7,83
Zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-0,82	-0,93	-0,81
Różnica vs glimepiryd (dostosowana średnia) (95% CI)	-0,01b(-0,11; 0,09)	-0,12b(-0,22; -0,02)	N/Ac
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7%	53,6	60,1	55,8
Masa ciała
Wartości początkowe (średnia) w kg	86,8	86,6	86,6
% zmiana z wartości początkowych (dostosowana średnia)	-4,2	-4,7	1,0
Różnica vs glimepiryd (dostosowana średnia) (95% CI)	-5,2b(-5,7; -4,7)	-5,7b(-6,2; -5,1)	N/Dc
Porównanie z sytagliptyną w terapii trójlekowej z metforminą i sulfonylomocznikiem (52 tygodnie)
	Kanagliflozyna 300 mg + metforminai sulfonylomocznik (N = 377)	Sytagliptyna 100 mg + metforminai sulfonylomocznik (N = 378)
HbA1c (%)
Wartości początkowe (średnia)	8,12	8,13
Zmiana z wartości początkowych (dostosowana średnia)	-1,03	-0,66
Różnica vs sytagliptyna (dostosowana średnia) (95% CI)	-0,37b(-0,50; -0,25)	N/Dc
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7%	47,6	35,3
Masa ciała
Wartości początkowe (średnia) w kg	87,6	89,6
% zmiana z wartości początkowych (dostosowana średnia)	-2,5	0,3

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica vs sytagliptyna (dostosowana średnia) (95% CI)

-2,8d(-3,3; -2,2)

N/Dc

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Populacja z zamiarem leczenia (ang. Intent-to-treat, ITT ) z zastosowaniem ostatniej obserwacji w badaniu przed glikemicznym leczeniem ratunkowym. b p < 0,05. c Nie dotyczy. d p < 0,001. Kanagliflozyna w inicjującej terapii skojarzonej z metforminą Kanagliflozynę badano w inicjującej terapii skojarzonej z metforminą u pacjentów z cukrzycą typu 2 z niepowodzeniem stosowania diety i ćwiczeń. Kanagliflozyna w dawkach 100 mg i 300 mg w skojarzeniu z metforminą XR skutkowały znamienną statystycznie większą poprawą HbA 1C , w porównaniu do odpowiednich dawek kanagliflozyny (100 mg i 300 mg) w monoterapii lub metforminy XR w monoterapii (tabela 6). Tabela 6: Wyniki z 26-tygodniowego, aktywnie kontrolowanego badania klinicznego kanagliflozyny w inicjującej terapii skojarzonej z metforminą *

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Metformina XR(N = 237)	Kanagliflozyna 100 mg(N = 237)	Kanagliflozyna 300 mg(N = 238)	Kanagliflozyna 100 mg + metformina XR(N = 237)	Kanagliflozyna 300 mg + metformina XR(N = 237)
HbA1c (%)
Wartości początkowe(średnia)	8,81	8,78	8,77	8,83	8,90
Zmianaz wartości początkowych (dostosowanaśrednia)	-1,30	-1,37	-1,42	-1,77	-1,78
Różnicaw porównaniuz kanagliflozyną 100 mg (dostosowana średnia)(95% CI) †				-0,40‡(-0,59; -0,21)
Różnica w porównaniuz kanagliflozyną 300 mg (dostosowana średnia)(95% CI) †					-0,36‡(-0,56; -0,17)
Różnicaw porównaniu z metforminą XR(dostosowanaśrednia) (95% CI) †		-0,06‡(-0,26; 0,13)	-0,11‡(-0,31; 0,08)	-0,46‡(-0,66; -0,27)	-0,48‡(-0,67; -0,28)

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci (%) osiągający HbA1c< 7%	43	39	43	50§§	57§§
Masa ciała
Wartości początkowe (średnia) w kg	92,1	90,3	93,0	88,3	91,5
% zmiany z wartościpoczątkowych (dostosowanaśrednia)	-2,1	-3,0	-3,9	-3,5	-4,2
Różnicaw porównaniu z metforminą XR(dostosowana średnia)(95% CI)†		-0,9§§(-1,6; -0,2)	-1,8§(-2,6; -1,1)	-1,4‡(-2,1; -0,6)	-2,1‡(-2,9; -1,4)

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Populacja z zamiarem leczenia (ITT). † Średnia najmniejszych kwadratów dostosowana do współzmiennych obejmujących wartości początkowe i czynnik stratyfikacji. ‡ Dostosowane p = 0,001. § Dostosowane p < 0,01. §§ Dostosowane p < 0,05. Szczególne grupy pacjentów W trzech badaniach, przeprowadzonych w szczególnych grupach pacjentów (starsi pacjenci, pacjenci z eGFR od 30 do < 50 ml/min/1,73 m 2 i pacjenci z dużym ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej), kanagliflozynę dodano do aktualnego stabilnego leczenia przeciwcukrzycowego (dieta, monoterapia lub terapia skojarzona). Pacjenci w podeszłym wieku W sumie 714 pacjentów w wieku ≥ 55 do ≤ 80 lat (227 pacjentów w wieku od 65 do < 75 lat i 46 pacjentów w wieku od 75 do ≤ 80 lat) z niewystarczającą kontrolą glikemii w aktualnej terapii przeciwcukrzycowej [leki zmniejszające glikemię i (lub) dieta i ćwiczenia] uczestniczyło w podwójnie zaślepionym badaniu z kontrolą placebo, trwającym ponad 26 tygodni.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Statystycznie znamienne (p < 0,001) zmiany z punktu wyjścia HbA 1c w porównaniu do placebo, wyniosły odpowiednio: -0,57% i -0,70% dla dawek 100 mg i 300 mg (patrz punkty 4.2 i 4.8). Pacjenci z eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 W zbiorczej analizie, u pacjentów (N = 721) z początkowym eGFR od 45 ml/min/1,73 m 2 do < 60 ml/min/1,73 m 2 , zastosowanie kanagliflozyny skutkowało istotnym klinicznie zmniejszeniem HbA 1c w porównaniu z placebo, wynoszącym -0,47% dla kanagliflozyny w dawce 100 mg i -0,52% dla kanagliflozyny w dawce 300 mg. Pacjenci z początkowym eGFR od 45 ml/min/1,73 m 2 do < 60 ml/min/1,73 m 2 , leczeni kanagliflozyną w dawce 100 mg i 300 mg, wykazywali średnią procentową poprawę masy ciała w porównaniu z placebo, wynoszącą odpowiednio -1,8% i -2,0%. W zbiorczej analizie, u pacjentów (N = 348) z początkowym eGFR < 45 ml/min/1,73 m 2 , zastosowanie kanagliflozyny skutkowało niewielkim zmniejszeniem HbA 1c w porównaniu z placebo, wynoszącym -0,23% dla kanagliflozyny w dawce 100 mg i -0,39% dla kanagliflozyny w dawce 300 mg.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów z początkowym eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 stosowało insulinę i (lub) sulfonylomocznik. Zgodnie z oczekiwanym zwiększeniem częstości hipoglikemii, gdy produkt niezwiązany z hipoglikemią jest dodawany do insuliny i (lub) sulfonylomocznika, zaobserwowano takie działanie po dołączeniu kanagliflozyny do terapii insuliny i (lub) sulfonylomocznika (patrz punkt 4.8). Stężenie glukozy na czczo W czterech badaniach z kontrolą placebo, leczenie kanagliflozyną w monoterapii lub terapii skojarzonej z jednym lub dwoma doustnymi produktami leczniczymi, zmniejszającymi glikemię, skutkowało średnią zmianą FPG z punktu początkowego w porównaniu z placebo, wynoszącą -1,2 mmol/l do -1,9 mmol/l dla kanagliflozyny w dawce 100 mg i -1,9 mmol/l do -2,4 mmol/l dla kanagliflozyny w dawce 300 mg. Te zmiany utrzymywały się przez cały okres leczenia i uzyskiwały prawie maksymalne wartości po pierwszym dniu leczenia.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie glukozy po posiłku Kanagliflozyna w monoterapii lub terapii skojarzonej z jednym lub dwoma doustnymi produktami leczniczymi, zmniejszającymi glikemię, zmniejszała stężenie glukozy po obciążeniu (PPG, ang. postprandial glucose ) mieszanym posiłkiem z wartości początkowych w porównaniu z placebo o -1,5 mmol/l do -2,7 mmol/l dla dawki 100 mg kanagliflozyny i -2,1 mmol/l do -3,5 mmol/l dla dawki 300 mg kanagliflozyny. Działanie to wynikało ze zmniejszenia stężenia glukozy przed posiłkiem i zmniejszenia hiperglikemii poposiłkowej. Masa ciała Kanagliflozyna, w dawkach 100 mg i 300 mg w monoterapii i podwójnej lub potrójnej terapii skojarzonej, wywoływała znamienne statystycznie procentowe zmniejszenie masy ciała po 26 tygodniach w porównaniu do placebo. W dwóch badaniach z aktywną kontrolą, trwających 52 tygodnie, porównujących kanagliflozynę z glimepirydem i sytagliptyną, stwierdzono trwałe i znamienne statystycznie średnie zmniejszenie procentowe masy ciała dla kanagliflozyny w terapii skojarzonej z metforminą, wynoszące odpowiednio -4,2% i -4,7% dla kanagliflozyny w dawce 100 mg i 300 mg, w porównaniu ze skojarzeniem glimepirydu i metforminy (1,0%) i -2,5% dla kanagliflozyny w dawce 300 mg w skojarzeniu z metforminą i sulfonylomocznikiem, w porównaniu z sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą i sulfonylomocznikiem (0,3%).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podgrupie pacjentów (N = 208) z badania z aktywną kontrolą terapii dwulekowej z metforminą, u których wykonano densytometrię (DXA, ang. dual energy X-ray densitometry ) i tomografię komputerową (TK) brzucha w celu oceny budowy ciała wykazano, że około dwie trzecie spadku masy ciała w wyniku leczenia kanagliflozyną, nastąpiła w wyniku utraty tłuszczu trzewnego i podskórnego, w podobnych proporcjach. 211 pacjentów z badania klinicznego, przeprowadzonego u starszych pacjentów, uczestniczyło w analizie densytometrycznej składu ciała – DXA. Wykazała ona, że około 2/3 utraty masy ciała, związanej z leczeniem kanagliflozyną, była w wyniku utraty masy tłuszczowej w porównaniu do placebo. Nie stwierdzono istotnych zmian gęstości kości w strefach beleczkowej i korowej. Ciśnienie krwi W badaniach z kontrolą placebo, leczenie kanagliflozyną w dawkach 100 mg i 300 mg skutkowało średnim zmniejszeniem ciśnienia skurczowego krwi o odpowiednio -3,9 mmHg i -5,3 mmHg w porównaniu z placebo (-0,1 mmHg) i mniejszym wpływem na ciśnienie rozkurczowe krwi, ze średnimi zmianami dla kanagliflozyny w dawce 100 mg i 300 mg, wynoszącymi odpowiednio -2,1 mmHg i -2,5 mmHg w porównaniu z placebo (-0,3 mmHg).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie było zauważalnego wpływu na częstość rytmu serca. Pacjenci z wartością początkową HbA 1c > 10% do ≤ 12% W analizie pacjentów z początkowym HbA 1c > 10 do ≤ 12%, stosujących kanagliflozynę w monoterapii, stwierdzono zmniejszenie w porównaniu do wartości początkowych HbA 1c , (niedostosowanych do placebo) o odpowiednio -2,13% i -2,56% dla kanagliflozyny w dawce 100 mg i 300 mg. Wyniki badań sercowo-naczyniowych w programie CANVAS Wpływ kanagliflozyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe u osób dorosłych z cukrzycą typu 2., z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (CVD) lub z ryzykiem CVD (co najmniej 2 czynniki ryzyka CVD), oceniano w programie CANVAS (zintegrowana analiza badań CANVAS i CANVAS- R). Były to wieloośrodkowe, wielonarodowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badania grup równoległych, z podobnymi kryteriami włączenia i wykluczenia i populacjami pacjentów. Program CANVAS porównywał ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych ( ang.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Major Adverse Cardiovascular Event, MACE) , na które składały się zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca niezakończony zgonem i udar niezakończony zgonem, pomiędzy terapią kanagliflozyną, a placebo przy podstawowej standardowej opiece w cukrzycy i miażdżycowej chorobie sercowo-naczyniowej. Osoby do badania CANVAS przydzielano losowo w proporcji 1:1:1 do grupy kanagliflozyny 100 mg, kanagliflozyny 300 mg lub dopasowanego placebo. W badaniu CANVAS-R, osoby przydzielano losowo w proporcji 1:1 do grupy kanagliflozyny 100 mg lub dopasowanego placebo, i możliwe było zwiększenie dawki do 300 mg (w oparciu o tolerancję i potrzebę kontroli glikemii) po tygodniu 13. Można było dostosowywać towarzyszące terapie przeciwcukrzycowe i przeciwmiażdżycowe, zgodnie ze standardami leczenia tych chorób. W sumie leczono 10134 pacjentów (4327 w badaniu CANVAS i 5807 w badaniu CANVAS-R; w sumie przydzielono losowo 4344 osoby do grup placebo i 5790 do grup kanagliflozyny) ze średnim czasem ekspozycji wynoszącym 149 tygodni (223 tygodnie w badaniu CANVAS i 94 tygodni w badaniu CANVAS-R).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry życiowe uzyskano od 99,6% osób z tych badań. Średni wiek wynosił 63 lata, a mężczyzn było 64%. Sześćdziesiąt sześć procent osób miało rozpoznanie choroby sercowo-naczyniowej w wywiadzie, 56% miało chorobę wieńcową w wywiadzie, 19% chorobę naczyń mózgowych, a 21% chorobę naczyń obwodowych; 14% miało niewydolność serca w wywiadzie. Średni wynik HbA 1c na początku badań wynosił 8,2%, a średni czas trwania cukrzycy wynosił 13,5 lat. W chwili włączenia do badania pacjenci musieli osiągać wynik eGFR > 30 ml/min/1,73 m 2 w momencie włączenia do badania. 80% pacjentów miało na początku prawidłową czynność nerek lub łagodne zaburzenia czynności nerek, a umiarkowane zaburzenia czynności nerek miało 20% pacjentów (średnia wartość eGFR wynosiła 77 ml/min/1,73 m 2 p.c.). Na początku badań pacjentów leczono jednym lub większą ilością przeciwcukrzycowych produktów leczniczych, w tym metforminą (77%), insuliną (50%) i sulfonylomocznikiem (43%).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym w programie CANVAS był czas do pierwszego wystąpienia MACE. Drugorzędowymi punktami końcowymi w zakresie badania sekwencyjnej hipotezy warunkowej były śmiertelność z każdej przyczyny i śmiertelność sercowo-naczyniowa. Pacjenci w zbiorczych grupach kanagliflozyny (zbiorcza analiza grup: kanagliflozyny 100 mg, kanagliflozyny 300 mg i kanagliflozyny z dawką zwiększoną ze 100 mg do 300 mg) mieli mniejszą częstość MACE w porównaniu z placebo: 2,69 versus 3,15 pacjentów na 100 pacjento-lat (iloraz ryzyka zbiorczej analizy: 0,86; 95% CI (0,75; 0,97). Krzywa Kaplana-Meiera dla pierwszego wystąpienia MACE, przedstawiona poniżej, pokazuje zmniejszenie częstości występowania MACE w grupie kanagliflozyny już w tygodniu 26, które utrzymywało się w przez cały pozostały okres badania (patrz wykres 1). Osoby Placebo Kanagliflozyna Czas (tygodnie) HR (95% CI) 0,86 (0,75; 0,97)

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

% pacjentów ze zdarzeniami Wykres 1: Czas do pierwszego wystąpienia MACE Pacjentów z eGFR 30 do < 60 ml/min/1,73 m 2 p.c. było 2011. Wyniki dotyczące MACE w podgrupach z eGFR od 30 do < 60 ml/min/1,73 m 2 p.c., od 30 do < 45 ml/min/1,73 m 2 p.c. i od 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 p.c. były spójne z wynikami w całej populacji badania. Każdy element MACE wpływał dodatnio na wynik całkowity, co pokazano na wykresie 2. Wyniki dla dawek kanagliflozyny 100 mg i 300 mg były spójne z wynikami dla grup z połączonymi dawkami. Wykres 2: Wynik leczenia w zakresie złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego i jego składowych Placebo (n=4347) uczestników na 100 pacjento-lat Kanagliflozyna (n=5795) uczestników na 100 pacjento-lat Łącznie zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca i udar niezakończone zgonem (czas do pierwszego wystąpienia; zestaw analiz z zamiarem leczenia, ITT) 1 Zgon sercowo-naczyniowy Zawał serca niezakończony zgonem Udar niezakończony zgonem Na korzyść Na korzyść kanagliflozyny placebo 1 wartość p dla lepszego wyniku (2-stronna) = 0,0158.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Iloraz ryzyka (95% przedział ufności)

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Śmiertelność z dowolnej przyczyny w programie CANVAS W złożonej grupie kanagliflozyny, iloraz ryzyka (HR) dla śmiertelności z każdej przyczyny versus placebo wyniósł 0,87; 95% CI (0,74; 1,01). Niewydolność serca wymagająca hospitalizacji w programie CANVAS Kanagliflozyna zmniejszyła ryzyko niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu z placebo (HR: 0,67; 95% CI (0,52; 0,87)). Nerkowe punkty końcowe w programie CANVAS Ryzyko względne dla pierwszego przypisanego zdarzenia nefropatii (podwojenie stężenia kreatyniny, potrzeba zastosowania terapii nerko-zastępczej i zgon z przyczyny nerkowej) wyniósł 0,53 (95% CI: 0,33; 0,84) dla kanagliflozyny (0,15 zdarzeń na 10 pacjento-lat) w porównaniu do placebo (0,28 zdarzeń na 10 pacjento-lat). Ponadto leczenie kanagliflozyną skutkowało progresją albuminurii o 25,8% w porównaniu do 29,2% dla placebo (HR: 0,73; 95% CI: 0,67; 0,79) u pacjentów z wyjściową normo- lub mikro-albuminurią.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nerkowe punkty końcowe w badaniu CREDENCE W badaniu klinicznym oceniającym stosowanie kanagliflozyny w kontekście zdarzeń nerkowych w przebiegu cukrzycy z ustaloną nefropatią (badanie CREDENCE) oceniano wpływ stosowania kanagliflozyny w dawce 100 mg na zdarzenia nerkowe u dorosłych z cukrzycą typu 2 i cukrzycową chorobą nerek (DKD ang. diabetic kidney disease), u których szacowany wskaźnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) wynosił od 30 do < 90 ml/min/1,73 m 2 ) oraz obecna była albuminuria (od > 300 do 5000 mg/g kreatyniny). Było to wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, zdarzeniowe, kontrolowane placebo badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych. W badaniu CREDENCE porównywano ryzyko wystąpienia DKD zdefiniowane jako połączenie następujących składowych: schyłkowej niewydolności nerek, podwojenia się stężenia kreatyniny w surowicy oraz zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych pomiędzy grupami przyjmującymi kanagliflozynę w dawce 100 mg oraz placebo, przy zastosowaniu standardowej metody leczenia DKD, w tym inhibitora konwertazy angiotensyny (ACEi) lub antagonisty receptora angiotensyny (ARB).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu nie stosowano kanagliflozyny w dawce 300 mg. W badaniu CREDENCE uczestnicy zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej kanagliflozynę w dawce 100 mg albo do grupy otrzymującej placebo, z zastosowaniem stratyfikacji według wartości wskaźnika eGFR w badaniu przesiewowym wynoszącej od 30 do < 45, od 45 do < 60 albo od 60 do < 90 ml/min/1,73 m 2 . Leczenie z zastosowaniem kanagliflozyny w dawce 100 mg kontynuowano do rozpoczęcia dializy lub przeszczepienia nerki. Łącznie leczenie zastosowano u 4397 uczestników, a średni czas ekspozycji wyniósł 115 tygodni. Średni wiek pacjentów wynosił 63 lata, a 66% uczestników było płci męskiej. Średnia wyjściowa wartość wskaźnik HbA 1c wynosiła 8,3%, a wyjściowa mediana wskaźnika albumina/kreatynina w moczu wynosiła 927 mg/g. Najczęściej stosowanymi lekami przeciwcukrzycowymi na początku badani były: insulina (65,5%), biguanidy (57,8%) i pochodne sulfonylomocznika (28,8%).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie randomizacji prawie wszyscy uczestnicy (99,9%) stosowali ACEi lub ARB. Około 92% uczestników przyjmowało leki sercowo-naczyniowe (inne niż ACEi/ARB) na początku badania, przy czym 60% przyjmowało lek przeciwzakrzepowy (w tym kwas acetylosalicylowy) i 69% statyny. Średni wskaźnik eGFR na początku badania wynosił 56,2 ml/min/1,73 m 2 , a u około 60% populacji wyjściowa wartość wskaźnika eGFR wynosiła < 60 ml/min/1,73 m 2 . Odsetek pacjentów z rozpoznaną wcześniej chorobą układu sercowo-naczyniowego wynosił 50,4%; u 14,8% występowała niewydolność serca w wywiadzie. Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym w badaniu CREDENCE był czas do pierwszego wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek (określonej wartością wskaźnika eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 , rozpoczęciem przewlekłej dializy lub przeszczepieniem nerki), podwojenia się stężenia kreatyniny w surowicy oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kanagliflozyna w dawce 100 mg znacznie obniżała ryzyko pierwszego wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w postaci schyłkowej niewydolności nerek, podwojenia się stężenia kreatyniny w surowicy oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych [p<0,0001; HR: 0,70; 95% CI: 0,57, 0,84] (patrz wykres 4). Skuteczność leczenia była podobna we wszystkich podgrupach, w tym we wszystkich trzech grupach eGFR oraz u osób z chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie lub bez takiej choroby. W oparciu o wykres Kaplana-Meiera dla czasu do pierwszego wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego przedstawiony poniżej skuteczność kanagliflozyny w dawce 100 mg była zauważalna począwszy od 52. tygodnia i utrzymywała się do końca badania (patrz wykres 3). Stosowanie kanagliflozyny w dawce 100 mg znacznie zmniejszało ryzyko drugorzędowych punktów końcowych związanych z układem sercowo-naczyniowym, jak przedstawiono na wykresie 4.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykres 3: CREDENCE: Czas do pierwszego wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego % uczestników ze zdarzeniami (Badanie 28431754-DNE3001: zestaw analiz populacji ITT) Cana vs. Placebo HR (95%CI)* 0,70 (0,57, 0,84) Placebo Cana Czas (tygodnie)

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zagrożeni uczestnicy Placebo Kanagliflozyna * 95% RCI (powtórzony przedział ufności) dla pierwszorzędowego punktu końcowego z prawdopodobieństwem popełnienia przynajmniej jednego błędu I rodzaju w rodzinie testów kontrolowanego z dwustronnym poziomem istotności 0,05 Wykres 4: Skuteczność leczenia w zakresie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego i jego składowych oraz drugorzędowych punktów końcowych Placebo Kanagliflozyna Punkt końcowy n/N (%) Współczynnik zdarzeń na 100 pacjento-lat n/N (%) Współczynnik zdarzeń na 100 pacjento-lat Ryzyko względne (95% CI) Wartość p 245/2202 (11,1) 116/2202 (5,3) 4,32 2,04 0,70 (0,57, 0,84)* 0,68 (0,54, 0,86) <0,0001 0,0015 0.25 0,50 1,00 2,00 4,00

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy 340/2199 (15,5) 6,12 ESKD 165/2199 (7,5) 2,94

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podwojenie się stężenia kreatyniny w surowicy	188/2199 (8,5)	3,38	118/2202 (5,4)	2,07	0,60 (0,48, 0,76)	<0,0001
Zgon nerkowy	5/2199 (0,2)	0,09	2/2202 (0,1)	0,03	–	–
Zgon sercowo-naczyniowy†	140/2199 (6,4)	2,44	11/2202 (5,0)	1,90	0,78 (0,61, 1,00)	NS
Łącznie zgon sercowo-naczyniowy/HHF	253/2199 (11,5)	4,54	179/2202 (8,1)	3,15	0,69 (0,57, 0,83)	0,0001
Łącznie zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca i udar niezakończone zgonem	269/2199 (12,2)	4,87	217/2202 (9,9)	3,87	0,80 (0,67, 0,95)	0,0121
HHF	141/2199 (6,4)	2,53	89/2202 (4,0)	1,57	0,61 (0,47, 0,80)	0,0003
Łącznie podwojenie się stężenia kreatyniny w surowicy, ESKD i zgon nerkowy	224/2199 (10,2)	4,04	153/2202 (6,9)	2,70	0,66 (0,53, 0,81)	<0,0001
Zgon sercowo-naczyniowy †	140/2199 (6,4)	2,44	110/2202 (5,0)	1,90	0,78 (0,61, 1,00)	NS
Zgon z dowolnej przyczyny	201/2199 (9,1)	3,50	168/2202 (7,6)	2,90	0,83 (0,68, 1,02)	NS
Łącznie zgon sercowo-naczyniowy, zawał
serca, udar niezakończone zgonem,hospitalizacja z powodu niewydolności	361/2199 (16,4)	6,69	273/2202 (12,4)	4,94	0,74 (0,63, 0,86)	NS
serca lub niestabilnej dławicy piersiowej

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na korzyść Na korzyść kanagliflozyny placebo CI = przedział ufności; ESKD = schyłkowa choroba nerek; CV = sercowo-naczyniowy; NS = nieistotny; HHF = hospitalizacja z powodu niewydolności serca; MI = zawał serca. *95% RCI (powtórzony przedział ufności) dla pierwszorzędowego punktu końcowego z prawdopodobieństwem popełnienia przynajmniej jednego błędu I rodzaju w rodzinie testów kontrolowanego z dwustronnym poziomem istotności 0,05 Testy pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w zakresie skuteczności przeprowadzono przy zastosowaniu dwustronnego poziomu alfa wynoszącego, odpowiednio, 0,022 i 0,38. † Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych jest przedstawiony jako składowa zarówno pierwszorzędowego punktu końcowego, jak i drugorzędowego punktu końcowego po przeprowadzeniu formalnego testu hipotezy.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jak przedstawiono na wykresie 5, widoczny jest postępujący liniowy spadek wartości wskaźnika eGFR na przestrzeni czasu u pacjentów przyjmujących placebo; dla porównania, w grupie leczonej kanagliflozyną widoczny jest ostry spadek w tygodniu 3., a następnie łagodniejszy spadek na przestrzeni czasu; po tygodniu 52. średni spadek LS wartości wskaźnika eGFR był mniejszy w grupie leczonej kanagliflozyną niż w grupie otrzymującej placebo, a skuteczność leczenia utrzymała się do zakończenia leczenia. eGFR (ml/min/1,73m 2 ): średnia zmiana LS +/- SE Wykres 5: Średnia zmiana LS od punktu wyjściowego dla wskaźnika eGFR na przestrzeni czasu (zestaw analiz dla poddanych leczeniu) Liczba uczestników Placebo Kanagliflozyna Czas (tygodnie)

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Kanagliflozyna W badaniu CREDENCE częstość występowania zdarzeń nerkowych była niższa w grupie przyjmującej kanagliflozynę w dawce 100 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (odpowiednio 5,71 i 7,91 zdarzenia na 100 pacjento-lat w grupie leczonej kanagliflozyną w dawce 100 mg i w grupie otrzymującej placebo). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Invokana we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka kanagliflozyny jest zasadniczo podobna u zdrowych osób i pacjentów z cukrzycą typu 2. Po pojedynczej dawce 100 mg i 300 mg, podanej doustnie zdrowym osobom, kanagliflozyna była szybko wchłaniana, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (mediana T max ) w 1 do 2 godzin po podaniu. Osoczowe C max i AUC kanagliflozyny zwiększało się proporcjonalnie do dawki od 50 mg do 300 mg. Pozorny okres półtrwania (t 1/2 ) (wyrażony jako średnia ± odchylenie standardowe) wynosił odpowiednio 10,6 ± 2,13 godzin i 13,1 ± 3,28 godzin dla dawek 100 mg i 300 mg. Stan stacjonarny był osiągany po 4 do 5 dni podawania raz na dobę kanagliflozyny w dawce od 100 mg do 300 mg. Kanagliflozyna nie wykazuje zależnej od czasu farmakokinetyki i kumuluje się w osoczu w maksymalnie 36% po dawkach wielokrotnych 100 mg i 300 mg. Wchłanianie Średnia całkowita biodostępność po podaniu doustnym kanagliflozyny wynosi około 65%.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednoczesne podanie kanagliflozyny z wysokotłuszczowym posiłkiem nie wpływało na farmakokinetykę kanagliflozyny; dlatego produkt leczniczy Invokana można przyjmować zarówno w trakcie jedzenia, jak i między posiłkami. Jednakże, biorąc pod uwagę możliwość zmniejszania poposiłkowego zwiększenia glikemii z powodu opóźnionego wchłaniania glukozy w jelitach, zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Invokana przed pierwszym posiłkiem dnia (patrz punkty 4.2 i 5.1). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji kanagliflozyny w stanie stacjonarnym po pojedynczej dawce dożylnej, podanej zdrowym osobnikom, wynosi 83,5 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję tkankową. Kanagliflozyna wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza (99%), głównie z albuminami. Wiązanie z białkami nie zależy od stężenia kanagliflozyny w osoczu. Wiązanie z białkami osocza nie jest istotnie zmienione u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm O -glukuronidacja jest głównym szlakiem metabolicznym eliminacji kanagliflozyny, która jest głównie sprzęgana z kwasem glukuronowym, z udziałem UGT1A9 i UGT2B4, do dwóch nieczynnych O -glukuronowych metabolitów. Metabolizm kanagliflozyny u ludzi z udziałem CYP3A4 (oksydacja) jest minimalny (około 7%). W badaniach in vitro kanagliflozyna w stężeniach ponadterapeutycznych nie hamowała cytochromu P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, ani nie indukowała CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4. Nie stwierdzono w warunkach in vivo istotnego klinicznie wpływu na CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Eliminacja Po podaniu doustnym zdrowym osobom pojedynczej dawki kanagliflozyny, znakowanej radioaktywnym węglem 14 C, odzyskano 41,5%, 7,0% i 3,2% podanej dawki w kale jako, odpowiednio, kanagliflozyna, hydroksylowany metabolit i O -glukuronowy metabolit. Krążenie jelitowo-wątrobowe kanagliflozyny jest nieistotne.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Około 33% podanej dawki radioaktywnej zostało wydalone z moczem, głównie jako metabolity O -glukuronowe (30,5%). Mniej niż 1% dawki zostało wydalone w postaci niezmienionej z moczem. Klirens nerkowy dawek 100 mg i 300 mg kanagliflozyny mieścił się w zakresie od 1,30 do 1,55 ml/min. Kanagliflozyna jest substancją z małym klirensem, a średni klirens układowy po podaniu dożylnym wynosi u zdrowych osób około 192 ml/min. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek W otwartym badaniu z pojedynczą dawką oceniano właściwości farmakokinetyczne 200 mg kanagliflozyny u osób z różnym nasileniem zaburzeń czynności nerek (klasyfikowanych wg CrCl w oparciu o równanie Cockroft-Gault’a) w porównaniu do zdrowych osób. Badanie objęło 8 osób z prawidłową czynnością nerek (CrCl ≥ 80 ml/min), 8 osób z lekkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl od 50 do < 80 ml/min), 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl od 30 do < 50 ml/min) i 8 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) oraz 8 osób hemodializowanych z ESKD.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartość C max kanagliflozyny zwiększała się umiarkowanie o 13%, 29% i 29% u osób, odpowiednio, z lekką, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek, lecz nie u osób hemodializowanych. W porównaniu do zdrowych osób, AUC kanagliflozyny w osoczu zwiększało się o około 17%, 63% i 50% u osób, odpowiednio, z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, lecz było podobne u osób z ESKD i zdrowych osób. Hemodializa usuwała kanagliflozynę w nieznacznym stopniu. Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu pojedynczej dawki 300 mg kanagliflozyny, średnie geometryczne wskaźniki C max i AUC ∞ kanagliflozyny, w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, wynosiły, odpowiednio, 107% i 110%, u osób z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh) oraz 96% i 111% u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh). Nie uważa się, aby te zmiany miały znaczenie kliniczne.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak danych klinicznych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh). Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65) Wiek nie miał istotnego klinicznego wpływu na farmakokinetykę kanagliflozyny, co stwierdzono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacji (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież W badaniu fazy 1 oceniono właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne kanagliflozyny u dzieci i młodzieży w wieku ≥ 10 do < 18 lat z cukrzycą typu 2. Parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były zbieżne ze stwierdzanymi u dorosłych. Inne szczególne grupy pacjentów Farmakogenetyka Oba enzymy UGT1A9 i UGT2B4 podlegają polimorfizmowi genetycznemu. W zbiorczej analizie danych klinicznych, u nosicieli alleli UGT1A9*1/*3 i UGT2B4*2/*2, stwierdzono zwiększenie AUC kanagliflozyny, odpowiednio, o 26% i 18%. Nie przypuszcza się, by to zwiększenie narażenia na kanagliflozynę miało znaczenie kliniczne.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ bycia homozygotą (UGT1A9*3/*3, częstość < 0,1%) jest prawdopodobnie bardziej zaznaczony, lecz nie był on badany. Na podstawie farmakokinetycznej analizy populacji stwierdzono, że płeć, rasa (tożsamość etniczna) czy indeks masy ciała nie miały istotnego klinicznego wpływu na farmakokinetykę kanagliflozyny.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Kanagliflozyna nie wykazywała wpływu na płodność i wczesny rozwój płodowy u szczurów, gdy narażenie było do 19 razy większe od narażenia u ludzi, po podaniu maksymalnej zalecanej u ludzi dawki (MRHD, ang. maximum recommended human dose ). W badaniu rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów stwierdzono opóźnienia kostnienia kości śródstopia, gdy narażenie układowe przekraczało 73- i 19-krotnie narażenie kliniczne po podaniu dawek, odpowiednio, 100 mg i 300 mg. Nie wiadomo czy opóźnienie kostnienia można przypisać wpływowi kanagliflozyny na homeostazę wapnia, stwierdzanemu u dorosłych szczurów.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Opóźnienie kostnienia stwierdzano także podczas jednoczesnego podawania kanagliflozyny i metforminy, co było bardziej widoczne niż podczas stosowania samej metforminy, gdy narażenie na kanagliflozynę było 43- i 12-krotnie większe niż narażenie kliniczne podczas stosowania dawek, odpowiednio, 100 mg i 300 mg. W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego, kanagliflozyna podawana samicom szczurów od 6. dnia ciąży do 20. dnia laktacji powodowała zmniejszenie masy ciała potomstwa obu płci, w dawkach toksycznych dla matki > 30 mg/kg mc./dobę (narażenie ≥ 5,9-krotnie przekraczające narażenie na kanagliflozynę u ludzi po podaniu MRHD). Toksyczne działanie na matkę było ograniczone do zmniejszenia przyrostu masy ciała. Badanie u młodych szczurów, którym podawano kanagliflozynę od dnia 1. do 90. po urodzeniu, nie wykazało zwiększonej wrażliwości w porównaniu do działań stwierdzanych u dorosłych szczurów.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednakże stwierdzono poszerzenie miedniczek nerkowych po podaniu dawek niepowodujących uszkodzeń (NOEL ang. No Observable Effect Level ), gdy narażenie stanowiło 2,4- i 0,6-krotność narażenia klinicznego podczas stosowania dawek, odpowiednio, 100 mg i 300 mg, i nie ustępowało całkowicie w ciągu około 1-miesięcznego okresu. Stwierdzone w nerkach zmiany, utrzymujące się u młodych szczurów, można najprawdopodobniej przypisać niewystarczającej zdolności wydalania, zwiększonych przez kanagliflozynę, objętości moczu przez rozwijającą się nerkę, jako że dojrzewanie czynności nerek u szczurów trwa do 6 tygodni życia. Kanagliflozyna nie zwiększała częstości guzów u samców i samic myszy w 2-letnim badaniu w dawkach 10, 30 i 100 mg/kg mc. Największa dawka, 100 mg/kg mc., stanowiła 14-krotność dawki klinicznej 300 mg, co stwierdzono na podstawie narażenia opisywanego AUC.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Kanagliflozyna zwiększała częstość guzów jąder z komórek Leydig’a u samców szczurów we wszystkich badanych dawkach (10, 30 i 100 mg/kg mc.); najmniejsza dawka 10 mg/kg mc. stanowi około 1,5 dawki klinicznej 300 mg, co stwierdzono na podstawie narażenia opisywanego AUC. Większe dawki kanagliflozyny (100 mg/kg mc.) u samców i samic szczurów zwiększały częstość guzów chromochłonnych i guzów z kanalików nerkowych. Na podstawie narażenia opisywanego AUC stwierdzono, że dawka NOEL, wynosząca 30 mg/kg mc./dobę, w przypadku guzów chromochłonnych i guzów z kanalików nerkowych, przekracza o około 4,5-krotnie narażenie po dobowej dawce klinicznej 300 mg. Na podstawie nieklinicznych i klinicznych badań mechanistycznych guzy jąder z komórek Leydig’a, guzy z kanalików nerkowych i guzy chromochłonne uważa się za specyficzne dla szczurów.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Indukowane przez kanagliflozynę guzy z kanalików nerkowych i guzy chromochłonne u szczurów są prawdopodobnie spowodowane zaburzeniami wchłaniania węglowodanów, jako skutek hamowania przez kanagliflozynę jelitowego SGLT1; mechanistyczne badania kliniczne nie wykazały zaburzeń wchłaniania węglowodanów u ludzi przez kanagliflozynę w dawkach do 2-krotnie przekraczających zalecaną dawkę kliniczną. Guzy z komórek Leydig’a są związane ze zwiększeniem stężeń hormonu luteinizującego (LH), co jest znanym mechanizmem tworzenia się guzów z komórek Leydig’a u szczurów. W 12-tygodniowym badaniu klinicznym u mężczyzn otrzymujących kanagliflozynę nie dochodziło do zwiększenia stężenia niestymulowanego LH.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Invokana 100 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 Talk Żelaza tlenek żółty (E172) Invokana 300 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Perforowany blister z chlorku poliwinylu/aluminium (PVC/Alu), podzielony na dawki pojedyncze. Opakowania zawierające 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1 i 100 x 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Invokana 100 mg tabletki powlekane Invokana 300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Invokana 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 100 mg kanagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 39,2 mg laktozy. Invokana 300 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 300 mg kanagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 117,78 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Invokana 100 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, barwy żółtej, długości około 11 mm, o natychmiastowym uwalnianiu, z napisem “CFZ” po jednej stronie i “100” po drugiej.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Invokana 300 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, barwy białej, długości około 17 mm, o natychmiastowym uwalnianiu, z napisem “CFZ” po jednej stronie i “300” po drugiej.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Invokana jest wskazany do stosowania u dorosłych z niewystarczającą kontrolą cukrzycy typu 2 jako terapia wspomagająca dietę i ćwiczenia fizyczne: – w monoterapii, gdy nie można zastosować metforminy z powodu braku tolerancji lub przeciwwskazań. – w leczeniu skojarzonym z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań dotyczących terapii skojarzonych, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzeń sercowo- naczyniowych i nerkowych, oraz badanych populacji patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka początkowa kanagliflozyny to 100 mg podawana raz na dobę. U pacjentów, którzy tolerują dawkę 100 mg kanagliflozyny podawaną raz na dobę, u których wartość szacowanego wskaźnika przesączania kłębuszkowego (eGFR) wynosi ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 lub klirensu kreatyniny (CrCl) wynosi ≥ 60 ml/min i u których konieczna jest lepsza kontrola glikemii, można zwiększyć dawkę do 300 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki według wskaźnika eGFR, patrz tabela 1. Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki u pacjentów w wieku ≥ 75 lat, pacjentów z chorobą układu sercowo-naczyniowego lub u innych pacjentów, u których zwiększenie diurezy przez kanagliflozynę może stanowić ryzyko (patrz punkt 4.4). U pacjentów wykazujących nadmierną utratę płynów zaleca się skorygowanie tego stanu przed rozpoczęciem stosowania kanagliflozyny (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Gdy kanagliflozyna jest stosowana w terapii skojarzonej z insuliną lub produktem pobudzającym wydzielanie insuliny (sekretagogiem insuliny), np. sulfonylomocznik, należy rozważyć mniejszą dawkę insuliny lub sekretagoga insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Należy brać pod uwagę czynność nerek i ryzyko nadmiernej utraty płynów (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek W leczeniu cukrzycowej choroby nerek, jako uzupełnienie standardowego leczenia (np. inhibitory ACE lub ARB), należy stosować dawkę 100 mg kanagliflozyny raz na dobę (patrz tabela 1). Ponieważ skuteczność kanagliflozyny w zakresie obniżania glikemii jest zmniejszona u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i prawdopodobnie zanika u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w przypadku konieczności zastosowania dodatkowej kontroli glikemii należy rozważyć dodanie innych leków przeciwcukrzycowych.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki według wskaźnika eGFR, patrz tabela 1. Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki a

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

eGFR (ml/min/1,73 m2) lub CrCl (ml/min)	Całkowita dobowa dawka kanagliflozyny
≥ 60	Dawka początkowa 100 mg.U pacjentów tolerujących dawkę 100 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę można zwiększyć do 300 mg.
Od 30 do < 60b	Należy stosować dawkę 100 mg.
< 30b, c	Kontynuować stosowanie dawki 100 mg u pacjentów już stosujących produkt leczniczy Invokanad.Nie należy rozpoczynać stosowania produktu leczniczego Invokana.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

a Patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1, i 5.2. b Jeżeli wymagana jest dodatkowa kontrola glikemii, należy rozważyć dodanie innych leków przeciwcukrzycowych. c przy stosunku albuminy do kreatyniny w moczu ˃ 300 mg/g d Kontynuować stosowanie do czasu przeprowadzenia dializy lub przeszczepienia nerki. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania u pacjentów z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Kanagliflozyny nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i nie jest zalecana do stosowania u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kanagliflozyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne Produkt leczniczy Invokana należy przyjmować doustnie raz na dobę, najlepiej przed pierwszym posiłkiem dnia. Tabletki należy połykać w całości.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

W razie pominięcia dawki, pacjent powinien ją przyjąć natychmiast, gdy sobie o tym przypomni, jednakże nie należy przyjmować dwóch dawek w tym samym dniu.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności nerek Skuteczność kanagliflozyny w zakresie kontroli glikemii zależy od czynności nerek i jest zmniejszona u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, a prawdopodobnie brak skuteczności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). U pacjentów z eGFR < 60 ml/min/1,73m 2 lub CrCl < 60 ml/min, w szczególności stosujących dawkę 300 mg, stwierdzano zwiększoną częstość działań niepożądanych związanych z nadmierną utratą płynów (np. zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie). Ponadto, u tych pacjentów zgłaszano więcej przypadków zwiększonego stężenia potasu i kreatyniny w osoczu i azotu mocznikowego we krwi (BUN, ang. blood urea nitrogen ) (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego konieczne jest ograniczenie dawki kanagliflozyny do 100 mg raz na dobę u pacjentów z eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 lub CrCl < 60 ml/min (patrz punkt 4.2). Niezależnie od wartości parametru eGFR przed rozpoczęciem leczenia, u pacjentów stosujących kanagliflozynę wystąpił początkowy spadek wartości eGFR, który następnie ulegał wyhamowaniu z upływem czasu (patrz punkty 4.8 i 5.1). Zaleca się obserwację czynności nerek w następujący sposób: – przed rozpoczęciem stosowania kanagliflozyny, a następnie co najmniej raz w roku (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2) – przed rozpoczęciem jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, które mogą osłabiać czynność nerek, a następnie okresowo. Dostępne są dane kliniczne odnoszace się do stosowania kanagliflozyny w leczeniu cukrzycowej choroby nerek (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m 2 ) z albuminurią lub bez. Obie grupy odniosły korzyści, jednak pacjenci z albuminurią mogą odnieść większe korzyści z leczenia kanagliflozyną.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie u pacjentów z ryzykiem działań niepożądanych związanych ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową Ze względu na mechanizm działania, kanagliflozyna, zwiększając wydzielanie glukozy do moczu (UGE, ang. urinary glucose excretion ), indukuje diurezę osmotyczną, co może zmniejszać objętość wewnątrznaczyniową i ciśnienie krwi (patrz punkt 5.1). W kontrolowanych badaniach klinicznych kanagliflozyny, zwiększoną częstość działań niepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów, (np. zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne lub niedociśnienie), stwierdzano częściej podczas stosowania dawki 300 mg, a występowały one częściej w pierwszych 3 miesiącach (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi indukowane kanagliflozyną może stanowić ryzyko, takich jak pacjenci z chorobami układu sercowo- naczyniowego, pacjenci z eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 , pacjenci stosujący leczenie przeciwnadciśnieniowe z niedociśnieniem w wywiadzie, pacjenci stosujący diuretyki lub pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65) (patrz punkty 4.2 i 4.8).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas pierwszych 6 tygodni leczenia kanagliflozyną stwierdzano zasadniczo niewielkie średnie zmniejszenie eGFR z powodu nadmiernej utraty płynów. U opisanych wyżej pacjentów, bardziej narażonych na zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej, stwierdzano czasami większe zmniejszenie wartości eGFR (> 30%), która następnie poprawiała się i niezbyt często było konieczne przerwanie leczenia kanagliflozyną (patrz punkt 4.8). Należy doradzić pacjentom, by zgłaszali objawy nadmiernej utraty płynów. Nie zaleca się stosowania kanagliflozyny u pacjentów przyjmujących diuretyki pętlowe (patrz punkt 4.5) lub z nadmierną utratą płynów, np. z powodu ostrej choroby (takiej jak choroba żołądka i jelit). U pacjentów otrzymujących kanagliflozynę, w razie jednoczesnego wystąpienia warunków mogących prowadzić do nadmiernej utraty płynów (takich jak choroby żołądka i jelit), zaleca się dokładną obserwację wolemii (np.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

badanie fizykalne, pomiar ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne, w tym testy czynności nerek) i stężeń elektrolitów w surowicy. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania kanagliflozyny u pacjentów, u których wystąpi hipowolemia, do czasu wyrównania parametrów. W razie przerwania stosowania, należy rozważyć częstsze monitorowanie stężenia glukozy. Cukrzycowa kwasica ketonowa U pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2, w tym kanagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (DKA, ang. diabetic ketoacidosis ), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie wiadomo czy zastosowanie większych dawek kanagliflozyny zwiększa ryzyko DKA. Ryzyko DKA wydaje się większe u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, którzy wymagają stosowania insuliny.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać, czy u pacjenta nie występuje cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Należy natychmiast przerwać leczenie produktem leczniczym Invokana u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA. Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu poważnego zabiegu chirurgicznego lub ostrej ciężkiej choroby. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie produktem leczniczym Invokana można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe i po ustabilizowaniu się stanu pacjenta.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Invokana należy rozważyć czynniki w wywiadzie, predysponujące pacjenta do cukrzycowej kwasicy ketonowej. U niektórych pacjentów cukrzycowa kwasica ketonowa może być przedłużona po odstawieniu produktu leczniczego Invokana, tj. może trwać dłużej niż oczekiwano na podstawie okresu półtrwania kanagliflozyny w osoczu (patrz punkt 5.2). Obserwowano przedłużoną glukozurię wraz z utrzymującą się DKA. W przedłużające się okresy DKA mogą być zaangażowane czynniki niezależne od kanagliflozyny. Niedobór insuliny może przyczyniać się do przedłużonej cukrzycowej kwasicy ketonowej i po weryfikacji musi zostać skorygowany. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się pacjentów z małą rezerwą czynnościową komórek beta [np. pacjenci z cukrzycą typu 2 z małym stężeniem peptydu C lub późno ujawniającą się cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych (LADA, ang.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

latent autoimmune diabetes in adults ) lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie], pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem, pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny i pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorami SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę. Nie należy stosować kanagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 1, gdyż nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i jej skuteczności u tych pacjentów. Ograniczone dane z badań klinicznych wskazują, że DKA występuje często u pacjentów z cukrzycą typu 1 leczonych inhibitorami SGLT2.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Amputacje kończyn dolnych W długoterminowych badaniach klinicznych kanagliflozyny, z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (CVD, ang. cardiovascular disease ) lub co najmniej 2 czynnikami ryzyka CVD, stosowanie produktu leczniczego Invokana wiązało się ze zwiększonym ryzykiem amputacji w obrębie kończyn dolnych w porównaniu z placebo (odpowiednio 0,63 w porównaniu z 0,34 zdarzeniami na 100 pacjento-lat) i ten wzrost wystąpił szczególnie w odniesieniu do palców i śródstopia (patrz punkt 4.8). W długoterminowych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i cukrzycową chorobą nerek nie stwierdzono różnicy w zakresie ryzyka amputacji w obrębie kończyn dolnych u pacjentów leczonych kanagliflozyną w dawce 100 mg w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. W tym badaniu zastosowano środki ostrożności, jak przedstawiono poniżej.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ nie ustalono mechanizmów, nie są znane czynniki ryzyka amputacji, oprócz ogólnych czynników ryzyka. Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Invokana, należy wziąć pod uwagę w wywiadzie pacjenta czynniki, które mogą zwiększać ryzyko amputacji. Jako środki ostrożności należy rozważyć dokładną obserwację pacjentów z wysokim ryzykiem amputacji i informowanie pacjentów o tym, jak ważna jest codzienna profilaktyczna pielęgnacja stóp i utrzymywanie odpowiedniego nawodnienia. Należy rozważyć również przerwanie leczenia produktem leczniczym Invokana u pacjentów, u których wystąpią zdarzenia poprzedzające amputację, takie jak owrzodzenie skóry kończyny dolnej, zakażenie, zapalenie szpiku kostnego i kości lub martwica. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego również jako zgorzel Fourniera) u kobiet i mężczyzn przyjmujących inhibitory SGLT2.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Jest to rzadkie, ale poważne i potencjalnie zagrażające życiu zdarzenie, które wymaga natychmiastowej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjentom należy zalecić, aby zwrócili się o pomoc lekarską, jeśli wystąpi u nich kombinacja objawów takich jak ból, tkliwość, rumień lub obrzęk w okolicy narządów płciowych lub krocza z gorączką lub złym samopoczuciem. Należy pamiętać, że martwicze zapalenie powięzi może poprzedzać infekcja narządów moczowo-płciowych lub ropień krocza. Jeśli podejrzewa się martwicę Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Invokana i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym zastosowanie antybiotyków i oczyszczenie chirurgiczne). Zwiększone wartości hematokrytu Podczas terapii kanagliflozyną stwierdzano zwiększenie wartości hematokrytu (patrz punkt 4.8); dlatego należy dokładnie obserwować pacjentów ze zwiększonym już początkowo hematokrytem.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Pacjenci w podeszłym wieku mogą mieć większe ryzyko nadmiernej utraty płynów, są częściej leczeni diuretykami i mają zaburzenia czynności nerek. U pacjentów w wieku ≥ 75 lat częściej stwierdzano działania niepożądane, związane z nadmierną utratą płynów (np. zawroty głowy, związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie). Ponadto, u tych pacjentów notowano większe spadki wartości eGFR (patrz punkty 4.2 i 4.8). Grzybicze zakażenia narządów płciowych W badaniach klinicznych stwierdzano u kobiet kandydozę sromu i pochwy, a u mężczyzn zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia, co wynika ze zwiększonego UGE w mechanizmie hamowania kotransportera sodu i glukozy 2 (SGLT2) przez kanagliflozynę (patrz punkt 4.8). U mężczyzn i kobiet z zakażeniami grzybiczymi w wywiadzie częściej występowały zakażenia.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia występowały głównie u nieobrzezanych pacjentów, u których w niektórych przypadkach skutkowało to stulejką i (lub) obrzezaniem. Większość zakażeń grzybiczych narządów płciowych leczono miejscowymi lekami przeciwgrzybiczymi zaleconymi przez lekarza lub samodzielnie, kontynuując jednocześnie terapię produktem leczniczym Invokana. Infekcje dróg moczowych Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki powikłanych zakażeń dróg moczowych, w tym odmiedniczkowego zapalenia nerek u pacjentów leczonych kanagliflozyną, często prowadzących do przerwania leczenia. U pacjentów z powikłanymi zakażeniami dróg moczowych należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie podawania kanagliflozyny. Niewydolność serca Doświadczenie dotyczące pacjentów z niewydolnością serca stopnia III wg NYHA (ang.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

New York Heart Association ) jest ograniczone oraz brak danych z badań klinicznych dotyczących pacjentów z niewydolnością serca stopnia IV wg NYHA stosujących kanagliflozynę. Badania laboratoryjne moczu U pacjentów przyjmujących kanagliflozynę wyniki testu wykrywającego glukozę w moczu są pozytywne, co wynika z jej mechanizmu działania. Nietolerancja laktozy Tabletki zawierają laktozę. Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy- galaktozy. Sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Diuretyki Kanagliflozyna może nasilać działanie diuretyków i zwiększać ryzyko odwodnienia i niedociśnienia (patrz punkt 4.4). Insulina i sekretagogi insuliny Insulina i sekretagogi insuliny, takie jak sulfonylomocznik, mogą powodować hipoglikemię. Dlatego, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii, może być konieczne stosowanie mniejszych dawek insuliny lub sekretagogów insuliny w skojarzeniu z kanagliflozyną (patrz punkty 4.2 i 4.8). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na kanagliflozynę Kanagliflozyna jest głównie metabolizowana z udziałem UDP glukuronozylotransferazy 1A9 (UGT1A9) i 2B4 (UGT2B4) w reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym. Kanagliflozyna jest transportowana przez glikoproteinę-P (P-gp) i BCRP (ang. Breast Cancer Resistance Protein ).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Induktory enzymów (takie jak ziele dziurawca zwyczajnego – Hypericum perforatum , ryfampicyna, barbiturany, fenytoina, karbamazepina, rytonawir, efawirenz) mogą zmniejszać stopień narażenia na kanagliflozynę. Po jednoczesnym podaniu kanagliflozyny z ryfampicyną (induktorem różnych czynnych transporterów i enzymów metabolizujących produkty lecznicze), stwierdzono zmniejszenie o 51% i 28% odpowiednio, narażenia układowego na kanagliflozynę (AUC) i stężenia maksymalnego (C max ). Takie zmniejszenie narażenia na kanagliflozynę może przyczyniać się do zmniejszenia skuteczności. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie z kanagliflozyną tych induktorów enzymów UGT i białek transportowych, wskazane jest monitorowanie kontroli glikemii, by ocenić odpowiedź na kanagliflozynę. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie z kanagliflozyną induktorów enzymów UGT, można rozważyć zwiększenie dawki do 300 mg raz na dobę, jeśli u pacjenta aktualnie tolerującego kanagliflozynę w dawce 100 mg raz na dobę, wartość eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 lub CrCl ≥ 60 ml/min i konieczna jest dodatkowa kontrola glikemii.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Należy rozważyć zastosowanie dodatkowej terapii zmniejszającej glikemię u pacjentów z eGFR 45 ml/min/1,73 m 2 do < 60 ml/min/1,73 m 2 lub CrCl 45 ml/min do < 60 ml/min, stosujących kanagliflozynę w dawce 100 mg, otrzymujących jednocześnie induktory enzymu UGT i u których konieczna jest dodatkowa kontrola glikemii (patrz punkty 4.2 i 4.4). Cholestyramina może zmniejszać stopień narażenia na kanagliflozynę. Kanagliflozynę należy podawać co najmniej 1 godzinę przed podaniem lub 4-6 godzin po podaniu środków wiążących kwasy żółciowe, by zminimalizować możliwy wpływ na ich wchłanianie. Badania interakcji kanagliflozyny wykazały, że farmakokinetyka kanagliflozyny nie zmienia się pod wpływem metforminy, hydrochlorotiazydu, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu), cyklosporyny i (lub) probenecydu.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Wpływ kanagliflozyny na inne produkty lecznicze Digoksyna Skojarzenie kanagliflozyny w dawce 300 mg raz na dobę przez 7 dni z pojedynczą dawką 0,5 mg digoksyny, a następnie dawką 0,25 mg na dobę przez 6 dni, skutkowało 20% zwiększeniem AUC i 36% zwiększeniem C max digoksyny, prawdopodobnie wskutek hamowania P-gp. W warunkach in vitro stwierdzono, że kanagliflozyna hamuje P-gp. Należy odpowiednio monitorować pacjentów otrzymujących digoksynę lub inne glikozydy nasercowe (np. digitoksyna). Lit Jednoczesne stosowanie inhibitorów SGLT2 z litem może zmniejszać stężenie litu w surowicy krwi. Podczas leczenia kanagliflozyną należy uważnie kontrolować stężenie litu w surowicy krwi, szczególnie podczas rozpoczynania leczenia oraz podczas zmiany dawkowania. Dabigatran Nie badano wpływu podawania kanagliflozyny (słabego inhibitora P-gp) na eteksylat dabigatranu (substratu P-gp).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Gdy dabigatran podawany jest w skojarzeniu z kanagliflozyną, należy obserwować pacjentów (czy nie występują u nich krwawienia lub niedokrwistość), gdyż stężenie dabigatranu może zwiększać się w obecności kanagliflozyny. Symwastatyna Skojarzenie kanagliflozyny w dawce 300 mg raz na dobę przez 6 dni z pojedynczą dawką 40 mg symwastatyny (substrat CYP3A4) skutkowało 12% zwiększeniem AUC i 9% zwiększeniem C max symwastatyny oraz 18% zwiększeniem AUC i 26% zwiększeniem C max kwasu symwastatyny. Zwiększenie narażenia na symwastatynę i kwas symwastatyny nie uważa się za klinicznie istotne. Nie można wykluczyć hamowania BCRP przez kanagliflozynę na poziomie jelitowym i może zwiększyć się stopień narażenia na produkty lecznicze transportowane przez BCRP, np. niektóre statyny, jak rozuwastatyna, i niektóre przeciwnowotworowe produkty lecznicze.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Badania interakcji kanagliflozyny w stanie stacjonarnym wykazały brak znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę metforminy, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu), glibenklamidu, paracetamolu, hydrochlorotiazydu oraz warfaryny. Wpływ produktu leczniczego na wyniki badań laboratoryjnych Test 1,5-AG Zwiększone przez produkt leczniczy Invokana wydalenie glukozy z moczem może skutkować fałszywie mniejszymi stężeniami 1,5-anhydroglucytolu (1,5-AG) co czyni badania 1,5-AG nieprzydatnymi w ocenie kontroli glikemii. Dlatego u pacjentów stosujących kanagliflozynę nie należy wykorzystywać testu 1,5-AG w celu oceny kontroli glikemii. Dodatkowe informacje można uzyskać u producentów testów 1,5-AG.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych o zastosowaniu kanagliflozyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować kanagliflozyny podczas ciąży. W razie stwierdzenia ciąży, należy przerwać leczenie kanagliflozyną. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy kanagliflozyna i (lub) jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych i toksykologicznych dotyczących zwierząt, stwierdzono przenikanie kanagliflozyny (metabolitów) do mleka, a także działanie farmakologiczne u karmionego piersią potomstwa i młodych szczurów narażonych na działanie kanagliflozyny (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i dzieci. Kanagliflozyny nie należy stosować podczas karmienia piersią. Płodność Nie badano wpływu kanagliflozyny na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Kanagliflozyna nie ma wpływu lub wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy ostrzec pacjentów o ryzyku hipoglikemii, gdy kanagliflozyna jest stosowana w terapii dodanej do insuliny lub sekretagoga insuliny, oraz o zwiększonym ryzyku działań niepożądanych związanych z nadmierną utratą płynów, takich jak zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania kanagliflozyny oceniano u 22 645 pacjentów z cukrzycą typu 2, w tym u 13 278 pacjentów leczonych kanagliflozyną i 9367 pacjentów leczonych komparatorem w 15 podwójnie ślepych, kontrolowanych badaniach klinicznych 3. i 4. fazy. W sumie leczono 10134 pacjentów w dwóch dedykowanych badaniach sercowo-naczyniowych przy średnim czasie ekspozycji wynoszącym 149 tygodni (223 tygodnie w badaniu CANVAS i 94 tygodnie w badaniu CANVAS-R), a także leczono 8114 pacjentów w 12 podwójnie ślepych, kontrolowanych badaniach klinicznych 3. i 4. fazy ze średnim czasem ekspozycji wynoszącym 49 tygodni. W badaniu dotyczącym wpływu na nerki średni czas ekspozycji u łącznie 4397 pacjentów z cukrzycą typu 2 i cukrzycową chorobą nerek wynosił 115 tygodni.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Podstawową ocenę bezpieczeństwa i tolerancji przeprowadzono w zbiorczej analizie (n = 2313) czterech 26-tygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych (monoterapia i terapia skojarzona z metforminą, metforminą i sulfonylomocznikiem oraz metforminą i pioglitazonem). Najczęściej zgłaszanymi podczas leczenia działaniami niepożądanymi były hipoglikemia w skojarzeniu z insuliną lub sulfonylomocznikiem, kandydoza sromu i pochwy, zakażenie dróg moczowych oraz wielomocz lub częstomocz. Reakcjami niepożądanymi, prowadzącymi do przerwania leczenia u ≥ 0,5% wszystkich pacjentów otrzymujących kanagliflozynę w tych badaniach klinicznych były kandydoza sromu i pochwy (0,7% kobiet) i zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia (0,5% mężczyzn). Dokonano dodatkowych analiz bezpieczeństwa (włączając dane długoterminowe) z danych z całego programu kanagliflozyny (badania z placebo i z aktywną kontrolą), aby ocenić zgłoszone objawy niepożądane w celu identyfikacji działań niepożądanych (tabela 2) (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawione w tabeli 2 wynikają ze zbiorczej analizy badań z kontrolą placebo i czynnym komparatorem opisanych powyżej. Dołączono również działania niepożądane kanagliflozyny stwierdzone na całym świecie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane wymienione poniżej sklasyfikowano zgodnie z częstością występowania oraz klasyfikacją układów i narządów. Kategorie częstości zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie można ocenić na podstawie dostępnych danych). Tabela 2: Lista działań niepożądanych (MedDRA) z badań z kontrolą placebo a i czynnym komparatorem oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówCzęstość	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często CzęstoNieznana	kandydoza sromu i pochwyb,jzapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzii napletka prąciab, k, zakażenie dróg moczowychc (odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznicę moczopochodną stwierdzano po wprowadzeniu produktu do obrotu)martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) d
Zaburzenia układu immunologicznego
Rzadko	reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo częstoNiezbyt często Rzadko	hipoglikemia w skojarzeniu z insuliną lub sulfonylomocznikiemcodwodnienieacukrzycowa kwasica ketonowab
Zaburzenia układu nerwowego
Niezbyt często	zawroty głowy po zmianie pozycji ciała a, omdlenie a
Zaburzenia naczyniowe
Niezbyt często	niedociśnienie a, niedociśnienie ortostatyczne a
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	zaparcie, pragnienief, nudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Niezbyt częstoRzadko	nadwrażliwość na światło, wysypkag, pokrzywkaobrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często	złamania kościh
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
CzęstoNiezbyt często	wielomocz lub częstomocziniewydolność nerek (głównie jako następstwo nadmiernej utraty płynów)
Badania diagnostyczne
Często Niezbyt często	Dyslipidemial, zwiększony hematokrytb,m zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi b,n, zwiększenie stężenia mocznika we krwi b,o, zwiększenie stężenia potasu we krwi b,p,zwiększenie stężenia fosforanów we krwiq

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Procedury medyczne i chirurgiczne
Niezbyt często	Amputacje kończyn dolnych (głównie palcówi śródstopia) szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem choroby sercab

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

a Związane z nadmierną utratą płynów; patrz punkt 4.4 i poniżej opis działania niepożądanego. b Patrz punkt 4.4 i poniżej opis działania niepożądanego. c Patrz poniżej opis działania niepożądanego. d Patrz punkt 4.4. e Profile danych bezpieczeństwa z kluczowych indywidualnych badań [w tym badania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek; starszymi pacjentami (≥ 55 lat do ≤ 80 lat); pacjentami ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo naczyniowych i chorób nerek] były zasadniczo spójne z działaniami niepożądanymi określonymi w tej tabeli. f Pragnienie obejmuje terminy: pragnienie, suchość w ustach i polidypsję. g Wysypka obejmuje terminy: wysypka rumieniowa, wysypka uogólniona, wysypka plamkowa, wysypka plamkowo- grudkowa, wysypka grudkowa, wysypka świądowa, wysypka krostkowa i wysypka pęcherzykowa.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

h Związane ze złamaniem kości; patrz poniżej opis działania niepożądanego i Wielomocz i częstomocz obejmują terminy: wielomocz, częstomocz, nagła potrzeba oddawania moczu, moczenie nocne i zwiększone wytwarzanie moczu. j Kandydoza sromu i pochwy obejmuje terminy: kandydoza sromu i pochwy, zakażenie grzybicze sromu i pochwy, zapalenie sromu i pochwy, zakażenie pochwy, zapalenie sromu i zakażenie grzybicze narządów płciowych. k Zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia obejmuje terminy: zapalenie żołędzi, zapalenie żołędzi i napletka prącia, zapalenie żołędzi drożdżakowe i zakażenie grzybicze narządów płciowych. l Średnie procentowe zwiększenie z wartości początkowych dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg vs. placebo wyniosło odpowiednio: cholesterol całkowity 3,4% i 5,2% vs. 0,9%; cholesterol HDL 9,4% i 10,3% vs. 4,0%; cholesterol LDL 5,7% i 9,3% vs.1,3%; cholesterol nie-HDL 2,2% i 4,4% vs. 0,7%; trójglicerydy 2,4% i 0,0% vs.7,6%.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

m Średnie zmiany z wartości początkowych dla hematokrytu wyniosły odpowiednio 2,4% i 2,5% dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 0,0% dla placebo. n Średnie procentowe zmiany z wartości początkowych kreatyniny wyniosły odpowiednio 2,8% i 4,0% dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 1,5% dla placebo. o Średnie procentowe zmiany z wartości początkowych stężenia azotu mocznika (ang. blood urea nitrogen , BUN) wyniosły odpowiednio 17,1% i 18,0% dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 2,7% dla placebo. p Średnie procentowe zmiany z wartości początkowych stężenia potasu we krwi wyniosły odpowiednio 0,5% i 1,0% dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 0,6% dla placebo. q Średnie procentowe zmiany z wartości początkowych stężenia fosforanów w surowicy wyniosły odpowiednio 3,6% i 5,1% dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 1,5% dla placebo.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Cukrzycowa kwasica ketonowa W długoterminowym badaniu dotyczącym wpływu na nerki z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i cukrzycową chorobą nerek wskaźnik częstości przypisanych zdarzeń cukrzycowej kwasicy ketonowej (DKA) wynosił, odpowiednio, 0,21 (0,5%, 12/2200) i 0,03 (0,1%, 2/2197) na 100 pacjento- lat obserwacji przy stosowaniu 100 mg kanagliflozyny i placebo; z 14 pacjentów z DKA u 8 (7 przyjmujących kanagliflozynę w dawce 100 mg i 1 przyjmującego placebo) wskaźnik eGFR przed rozpoczęciem leczenia wynosił od 30 do ˂ 45 ml/min/1,73 m 2 (patrz punkt 4.4). Amputacje kończyn dolnych U pacjentów z cukrzycą typu 2 z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (CVD, ang. cardiovascular disease ) lub co najmniej dwoma czynnikami ryzyka CVD, stwierdzono większe ryzyko amputacji w obrębie kończyn dolnych u pacjentów leczonych kanagliflozyną w zintegrowanym programie badawczym CANVAS i CANVAS-R, dwóch dużych, randomizowanych długoterminowych badaniach klinicznych z kontrolą placebo u 10134 pacjentów.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Różnice wystąpiły już w pierwszych 26 tygodniach terapii. Pacjentów w badaniach CANVAS i CANVAS-R obserwowano odpowiednio przez średnio 5,7 i 2,1 lat. Niezależnie od leczenia kanagliflozyną czy placebo, ryzyko amputacji było największe u pacjentów z wcześniejszą amputacją, chorobą naczyń obwodowych i neuropatią w podstawowym wywiadzie. Ryzyko amputacji w obrębie kończyny dolnej nie zależało od dawki. W Tabeli 3 przedstawiono wyniki dotyczące amputacji w zintegrowanym programie badawczym CANVAS. Nie stwierdzono różnicy w zakresie ryzyka amputacji kończyn dolnych związanego ze stosowaniem kanagliflozyny w dawce 100 mg względem placebo [odpowiednio 1,2 w porównaniu z 1,1 zdarzenia na 100 pacjento-lat (HR: 1,11; 95% CI 0,79, 1,56)] w badaniu CREDENCE, długoterminowym badaniu dotyczącym wpływu na nerki z udziałem 4397 pacjentów z cukrzycą typu 2 i cukrzycową chorobą nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

W innych badaniach cukrzycy typu 2 z zastosowaniem kanagliflozyny, do których włączono ogólną populację pacjentów z cukrzycą w liczbie 8114 pacjentów, nie stwierdzono różnic ryzyka amputacji w obrębie kończyny dolnej w porównaniu do grupy kontrolnej. Tabela 3: Zintegrowana analiza danych dotyczących amputacji w badaniach CANVAS i CANVAS-R

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

	Placebo N = 4344	kanagliflozyna N = 5790
Całkowita liczba badanych ze zdarzeniem, n (%)	47 (1,1)	140 (2,4)
Częstość występowania (na 100 pacjento-lat)	0,34	0,63
Iloraz ryzyka (95% CI) vs. placebo		1,97 (1,41; 2,75)
Mała amputacja, n (%)*	34/47 (72,3)	99/140 (70,7)
Duża amputacja, n (%)†	13/47 (27,7)	41/140 (29,3)

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Uwaga: Częstość wyliczona na podstawie liczby pacjentów z co najmniej jedną amputacją, a nie całkowitej liczby zdarzeń amputacji. Czas obserwacji pacjenta liczony jest od dnia 1. do daty pierwszego zdarzenia amputacji. Niektórzy pacjenci mieli więcej niż jedną amputację. Odsetek małych i dużych amputacji wyliczono na podstawie najwyższego miejsca amputacji u każdego pacjenta. * Palec i śródstopie † Kostka, poniżej kolana i powyżej kolana Wśród pacjentów w programie CANVAS, którzy mieli amputację, najczęstszymi lokalizacjami były palce i śródstopie (71%) w obu grupach terapeutycznych (tabela 3). Wielokrotne amputacje (niektóre obejmujące obie dolne kończyny) stwierdzano niezbyt często i w podobnych proporcjach w obu grupach terapeutycznych. Najczęstszymi medycznymi zdarzeniami, związanymi z koniecznością amputacji w obu grupach terapeutycznych, były zakażenia dolnych kończyn, cukrzycowe owrzodzenia stopy, choroba tętnic obwodowych i martwica (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane związane z nadmierną utratą płynów W zbiorczej analizie czterech 26-tygodniowych badań z kontrolą placebo, częstość wszystkich działań niepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów (np. zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie, odwodnienie i omdlenia), wyniosła 1,2% po dawce 100 mg kanagliflozyny, 1,3% po dawce 300 mg kanagliflozyny oraz 1,1% po placebo. Częstość działań niepożądanych podczas leczenia kanagliflozyną w dwóch badaniach z aktywną kontrolą była podobna jak po podaniu leków porównawczych. W jednym z długoterminowych badań CANVAS dotyczących układu sercowo-naczyniowego, z udziałem pacjentów na ogół starszych, z większym odsetkiem powikłań cukrzycowych, częstość działań niepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów, wyniosła 2,3 po dawce 100 mg kanagliflozyny, 2,9 po dawce 300 mg kanagliflozyny oraz 1,9 zdarzeń na 100 pacjento-lat po zastosowaniu placebo.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

W celu oceny czynników ryzyka tych działań niepożądanych, przeprowadzono większą zbiorczą analizę (n = 12441) pacjentów z 13 kontrolowanych badań 3. i 4. Fazy, obejmujących obie dawki kanagliflozyny. W tej zbiorczej analizie, u pacjentów stosujących diuretyki pętlowe, pacjentów z początkowym eGFR od 30 ml/min/1,73 m 2 do < 60 ml/min/1,73 m 2 i pacjentów w wieku ≥ 75 lat, częstość występowania tych działań niepożądanych była na ogół większa. U pacjentów stosujących diuretyki pętlowe częstości wynosiły 5,0 po dawce 100 mg kanagliflozyny i 5,7 po dawce 300 mg kanagliflozyny w porównaniu do 4,14 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji w grupie kontrolnej. U pacjentów z początkowym eGFR od 30 ml/min/1,73 m 2 do < 60 ml/min/1,73 m 2 , częstości wynosiły 5,2 po dawce 100 mg kanagliflozyny i 5,4 po dawce 300 mg kanagliflozyny w porównaniu do 3,1 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji w grupie kontrolnej.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

U pacjentów w wieku ≥ 75 lat częstości wynosiły 5,3 po dawce 100 mg kanagliflozyny i 6,1 po dawce 300 mg kanagliflozyny w porównaniu do 2,4 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji w grupie kontrolnej (patrz punkty 4.2 i 4.4). W długoterminowym badaniu dotyczącym wpływu na nerki z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i cukrzycową chorobą nerek wskaźnik częstości zdarzeń dotyczących nadmiernej utraty płynów wynosił, odpowiednio, 2,84 i 2,35 zdarzenia na 100 pacjento-lat w grupie leczonej kanagliflozyną w dawce 100 mg oraz w grupie otrzymującej placebo. Zaobserwowano zależność wzrostu wskaźnika częstości zdarzeń wraz ze spadkiem wskaźnika eGFR. U pacjentów, u których wartość wskaźnika eGFR wynosiła od 30 do < 45 ml/min/1,73 m 2 , wskaźnik częstości zdarzeń dotyczących utraty płynów był wyższy w grupie leczonej kanagliflozyną (4,91 zdarzenia na 100 pacjento-lat) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (2,60 zdarzenia na 100 pacjento-lat); jednakże w podgrupach pacjentów, u których wartość wskaźnika eGFR wynosiła ≥ 45 do < 60 oraz od 60 do <90 ml/min/1,73 m 2 , wartość wskaźnika częstości zdarzeń pomiędzy grupami była podobna.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

W badaniu dotyczącym układu sercowo-naczyniowego i w większych zbiorczych analizach, jak również w badaniu dotyczącym wpływu na nerki, rezygnacje z leczenia z powodu działań niepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów i ciężkich działań niepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów, nie występowały częściej podczas leczenia kanagliflozyną. Hipoglikemia w terapii skojarzonej z insuliną lub sekretagogami insuliny Częstość występowania hipoglikemii była mała (około 4%) w grupach terapeutycznych, w tym w grupie placebo, podczas stosowania produktu w monoterapii jak i w terapii skojarzonej z metforminą. Gdy kanagliflozyna była dodana do leczenia insuliną, stwierdzano hipoglikemię u odpowiednio 49,3%, 48,2% i 36,8% pacjentów leczonych odpowiednio kanagliflozyną w dawce 100 mg, 300 mg i placebo, a ciężka hipoglikemia wystąpiła u odpowiednio 1,8%, 2,7% i 2,5% pacjentów, otrzymujących kanagliflozynę w dawce 100 mg, 300 mg i placebo.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Gdy kanagliflozyna była dodana do leczenia sulfonylomocznikiem, stwierdzano hipoglikemię u odpowiednio 4,1%, 12,5% i 5,8% pacjentów otrzymujących kanagliflozynę w dawce 100 mg, 300 mg i placebo (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zakażenia grzybicze narządów płciowych Kandydozę sromu i pochwy (w tym zapalenie sromu i pochwy oraz zakażenie grzybicze sromu i pochwy) stwierdzano u odpowiednio 10,4% i 11,4% kobiet leczonych kanagliflozyną w dawce 100 mg i 300 mg, w porównaniu z 3,2% dla placebo. Większość przypadków kandydozy sromu i pochwy wystąpiło w ciągu pierwszych czterech miesięcy leczenia kanagliflozyną. U kobiet przyjmujących kanagliflozynę, 2,3% miało więcej niż jedną infekcję. Generalnie, 0,7% wszystkich kobiet odstawiło kanagliflozynę z powodu kandydozy sromu i pochwy (patrz punkt 4.4). W programie CANVAS czas trwania zakażenia był dłuższy w grupie otrzymującej kanagliflozynę w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Drożdżakowe zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia występowały u mężczyzn z częstością 2,98 i 0,79 zdarzeń na 100 pacjento-lat otrzymujących odpowiednio kanagliflozynę lub placebo. U 2,4% mężczyzn otrzymujących kanagliflozynę wystąpiła więcej niż jedna infekcja. Częstość odstawienia kanagliflozyny z powodu drożdżakowego zapalenia żołędzi lub zapalenia żołędzi i napletka prącia wynosiła 0,37 zdarzeń na 100 pacjento-lat. Stulejkę zgłaszano z częstością 0,39 i 0,07 zdarzeń na 100 pacjento-lat podczas otrzymywania odpowiednio kanagliflozyny i placebo. Obrzezania dokonywano z częstością 0,31 i 0,09 zdarzeń na 100 pacjento-lat podczas otrzymywania odpowiednio kanagliflozyny i placebo (patrz punkt 4.4). Zakażenia dróg moczowych W przeprowadzonych badaniach klinicznych, zakażenia dróg moczowych zgłaszano częściej podczas stosowania kanagliflozyny w dawce 100 mg i 300 mg (odpowiednio 5,9% vs 4,3%) w porównaniu z 4,0% dla placebo.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Większość zakażeń było łagodnych do umiarkowanych, bez zwiększenia częstości ciężkich reakcji niepożądanych. W tych badaniach tych, osoby biorące udział reagowały na standardowe leczenie jednocześnie kontynuując terapię kanagliflozyną. Jednak po wprowadzeniu do leku do obrotu u pacjentów leczonych kanagliflozyną zgłaszano przypadki powikłanych zakażeń dróg moczowych, w tym odmiedniczkowego zapalenia nerek i urosepsy, co często prowadziło do przerwania leczenia. Złamania kości W badaniu dotyczącym układu sercowo-naczyniowego (CANVAS), przeprowadzonym u 4327 leczonych osób z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub co najmniej dwoma czynnikami ryzyka choroby sercowo-naczyniowej, częstość przypisanych złamań kości wynosiła odpowiednio: 1,6, 1,8 i 1,1 na 100 pacjento-lat obserwacji u otrzymujących odpowiednio kanagliflozynę w dawce 100 mg, 300 mg lub placebo. Różnice w częstości złamań wystąpiły po raz pierwszy w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

W dwóch innych badaniach długoterminowych i w badaniach przeprowadzonych z udziałem ogólnej populacji osób z cukrzycą nie zaobserwowano różnicy w zakresie ryzyka złamań przy stosowaniu kanagliflozyny w porównaniu z grupą kontrolną. W drugim badaniu, dotyczącym układu sercowo- naczyniowego (CANVAS-R), przeprowadzonym u 5807 leczonych osób z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub co najmniej dwoma czynnikami ryzyka choroby sercowo-naczyniowej, częstość przypisanych złamań kości wynosiła odpowiednio: 1,1 i 1,3 zdarzeń na 100 pacjento-lat obserwacji u otrzymujących odpowiednio kanagliflozynę lub placebo. W długoterminowym badaniu dotyczącym wpływu na nerki z udziałem 4397 leczonych pacjentów z cukrzycą typu 2 i cukrzycową chorobą nerek, wskaźnik częstości wszystkich orzeczonych złamań kości wynosił 1,2 zdarzenia na 100 pacjento-lat obserwacji zarówno w grupie leczonej kanagliflozyną w dawce 100 mg, jak i w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

W innych badaniach kanagliflozyny z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2, obejmujących ogólną populację 7729 pacjentów z cukrzycą, u których stwierdzono przypadki złamania kości, częstość przypisanych złamań kości wynosiła odpowiednio: 1,2 i 1,1 zdarzeń na 100 pacjento-lat obserwacji u otrzymujących odpowiednio kanagliflozynę lub lek kontrolny. Po 104 tygodniach leczenia kanagliflozyna nie wpływała niekorzystnie na gęstość mineralną kości. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) W zbiorczej analizie 13 badań klinicznych z kontrolą placebo oraz aktywną kontrolą wykazano, że profil bezpieczeństwa kanagliflozyny u pacjentów w podeszłym wieku jest zasadniczo zgodny z profilem u młodszych pacjentów. U pacjentów w wieku ≥ 75 lat częstość występowania działań niepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów (takich jak: zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie), była większa i wynosiła odpowiednio 5,3, 6,1 i 2,4 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na kanagliflozynę w dawkach 100 mg, 300 mg i w grupie kontrolnej.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Stwierdzono zmniejszenie wartości eGFR (-3,4 i -4,75 ml/min/1,73m 2 p.c.) odpowiednio w grupach kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu z grupą kontrolną (-4,2 ml/min/1,73m 2 p.c. Średnie początkowe wartości eGFR wynosiły odpowiednio 62,5, 64,7 i 63,5 ml/min/1,73m 2 p.c. w grupach kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu z grupą kontrolną (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek u pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 U pacjentów z początkowym eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 częstość występowania działań niepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów (takich jak: zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie), była większa i wynosiła odpowiednio 5,3, 5,1 i 3,1 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na kanagliflozynę w dawkach 100 mg, 300 mg i w grupie placebo (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Całkowita częstość występowania zwiększonego stężenia potasu w surowicy była większa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i wynosiła odpowiednio 4,9, 6,1 i 5,4 7,5%, 12,3% i 8,1% zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na kanagliflozynę w dawkach 100 mg, 300 mg i w grupie placebo. Zasadniczo zmiany były przemijające i nie było konieczności zastosowania swoistego leczenia. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu o 9,2 µmol/l oraz BUN o około 1,0 mmol/l stwierdzano po obu dawkach kanagliflozyny. Częstość występowania kiedykolwiek podczas leczenia większego zmniejszenia wartości eGFR (> 30%), wynosiła odpowiednio 7,3, 8,1 i 6,5 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na kanagliflozynę w dawkach 100 mg, 300 m i w grupie placebo.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Podczas ostatniej oceny częstości występowania tych spadków, wartości eGFR wynosiły 3,3 u pacjentów przyjmujących kanagliflozynę w dawce 100 mg, 2,7 u pacjentów przyjmujących kanagliflozynę w dawce 300 mg i 3,7 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na placebo (patrz punkt 4.4). Pacjenci leczeni kanagliflozyną, niezależnie od początkowej wartości eGFR, doświadczali wstępnego spadku wartości średniego eGFR. Następnie wartość eGFR utrzymywała się lub stopniowo zwiększała się w trakcie terapii. Średnia wartość eGFR wracała do wartości początkowej po odstawieniu leczenia, co wskazuje, że zmiany hemodynamiczne mogą mieć znaczenie w tych zmianach czynności nerek. Zaburzenia czynności nerek u pacjentów z cukrzycową chorobą nerek w przebiegu cukrzycy typu 2 W długoterminowym badaniu dotyczącym wpływu na nerki z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i cukrzycową chorobą nerek zdarzenia dotyczące nerek występowały często w obydwu grupach, ale rzadziej w grupie przyjmującej kanagliflozynę (5,71 zdarzenia na 100 pacjento-lat) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (7,91 zdarzenia na 100 pacjento-lat).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Poważne i ciężkie zdarzenia związane z nerkami również występowały rzadziej w grupie leczonej kanagliflozyną w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Częstość występowania zdarzeń związanych z nerkami była niższa w grupie leczonej kanagliflozyną w porównaniu z grupą otrzymującą placebo we wszystkich trzech przedziałach wartości wskaźnika eGFR; najwyższą częstość występowania zdarzeń związanych z nerkami zaobserwowano w grupie, w której wartość wskaźnika eGFR wynosiła od 30 do < 45 ml/min/1,73 m 2 (odpowiednio 9,47 w porównaniu z 12,80 zdarzenia na 100 pacjento-lat w grupie leczonej kanagliflozyną w porównaniu z grupą otrzymującą placebo). W długoterminowym badaniu dotyczącym wpływu na nerki nie zaobserwowano różnicy w zakresie stężenia potasu w surowicy, wzrostu częstości zdarzeń niepożądanych dotyczących hiperkaliemii ani bezwzględnego (> 6,5 mEq/l) lub względnego (> górna granica normy i > 15% wzrost od wartości wyjściowych) wzrostu stężenia potasu w surowicy w grupie leczonej kanagliflozyną w dawce 100 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Ogólnie nie zaobserwowano odmienności pomiędzy poszczególnymi leczonymi grupami w zakresie nieprawidłowości w stężeniu fosforanów ani łącznie, ani w którejkolwiek grupie eGFR (od 45 do < 60 lub od 30 do < 45 ml/min/1,73 m 2 [CrCl od 45 do < 60 lub od 30 do < 45 ml/min]). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Zasadniczo dobrze tolerowane były u zdrowych osób pojedyncze dawki do 1600 mg kanagliflozyny, a u pacjentów z cukrzycą 2 typu dawki kanagliflozyny 300 mg podawane dwa razy na dobę przez 12 tygodni. Leczenie W razie przedawkowania celowe jest zastosowanie procedur wspomagających np. usunięcie niewchłoniętych substancji z przewodu pokarmowego, wdrożenie obserwacji klinicznej i w razie potrzeby wykonanie badań. Kanagliflozyna była usunięta w nieznacznym stopniu podczas 4-godzinnej hemodializy. Nie oczekuje się, aby kanagliflozyna była usuwana podczas dializy otrzewnowej.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi, z wyjątkiem insulin. Kod ATC: A10BK02. Mechanizm działania Transporter SGLT2, wyrażony w kanalikach nerkowych, w głównej mierze warunkuje wchłanianie zwrotne przesączanej glukozy ze światła kanalików. U pacjentów z cukrzycą występuje zwiększone zwrotne wchłanianie glukozy w nerkach, co może wpływać na utrzymujące się podwyższone stężenia glukozy. Kanagliflozyna jest doustnym czynnym inhibitorem SGLT2. Poprzez hamowanie SGLT2, kanagliflozyna zmniejsza reabsorpcję przesączanej glukozy i zmniejsza próg nerkowy dla glukozy (RT G ) i w ten sposób zwiększa UGE, co skutkuje u pacjentów z cukrzycą typu 2 zmniejszeniem podwyższonego stężenia glukozy w tym niezależnym od insuliny mechanizmie.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zwiększenie UGE przez hamowanie SGLT2 przekłada się także na diurezę osmotyczną, z działaniem osmotycznym prowadzącym do zmniejszenia skurczowego ciśnienia krwi; zwiększenie UGE związane jest z wydatkiem kalorii i zmniejszeniem masy ciała, co wykazano w badaniach u pacjentów z cukrzycą typu 2. Działanie kanagliflozyny zwiększające UGE bezpośrednio zmniejszające glikemię jest niezależne od insuliny. W badaniach klinicznych kanagliflozyny stwierdzono poprawę wskaźnika HOMA beta-cell (model oceny homeostazy dla czynności komórek beta) oraz poprawę odpowiedzi wydzielniczej komórek beta po obciążeniu mieszanym pokarmem. W badaniach fazy 3 podanie 300 mg kanagliflozyny przed posiłkiem skutkowało większym obniżeniem hiperglikemii poposiłkowej niż po dawce 100 mg. To działanie dawki 300 mg kanagliflozyny może częściowo wynikać z hamowania jelitowego SGLT1 (ważnego jelitowego transportera glukozy), związanego z przejściowym dużym stężeniem kanagliflozyny w świetle jelita przed wchłonięciem produktu leczniczego (kanagliflozyna jest słabym inhibitorem transportera SGLT1).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania nie wykazały zaburzeń wchłaniania glukozy po podaniu kanagliflozyny. Kanagliflozyna zwiększa dostarczanie sodu do dystalnych kanalików nerkowych poprzez hamowanie zależnego od SGLT2 zwrotnego wchłaniania glukozy i sodu, a tym samym zwiększając cewkowo- kłębuszkowe sprzężenie zwrotne, co jest powiązane ze zmniejszeniem ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego i zmniejszeniem hiperfiltracji w przedklinicznych modelach cukrzycy i badaniach klinicznych. Działanie farmakodynamiczne Po doustnych, pojedynczych lub wielokrotnych dawkach kanagliflozyny obserwowano u pacjentów z cukrzycą typu 2 zależne od dawki zmniejszenie RT G i zwiększenie UGE. W badaniach fazy 1. u pacjentów z cukrzycą typu 2, stwierdzano maksymalne zahamowanie 24-godzinnego średniego RT G przy dawce dobowej 300 mg do około 4 mmol/l do 5 mmol/l (z wartości wyjściowych RT G wynoszących około 13 mmol/l), co wskazuje na małe ryzyko wywołania hipoglikemii polekowej.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tych badaniach fazy 1 zmniejszenie wartości RT G prowadziło u pacjentów z cukrzycą typu 2, leczonych zarówno dawką 100 mg, jak i 300 mg kanagliflozyny, do zwiększenia UGE w zakresie 77 g/dobę do 119 g/dobę; wartości UGE przekładają się na wydatek od 308 kcal/dobę do 476 kcal/dobę. Zmniejszenie RT G i zwiększenie UGE utrzymywało się przez ponad 26-tygodni leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2. Zaobserwowano umiarkowane zwiększenie (zwykle < 400-500 ml) dobowej objętości moczu, co po kilku dniach leczenia ulegało osłabieniu. Wydalanie kwasu moczowego zwiększało się przemijająco pod wpływem kanagliflozyny (zwiększenie o 19% w porównaniu do wartości początkowych w 1. dniu, a następnie osłabienie do 6% w 2. dniu i 1% w 13. dniu). Jednocześnie utrzymywało się zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w osoczu o około 20%.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu pojedynczej dawki u pacjentów z cukrzycą typu 2, leczenie dawką 300 mg przed mieszanym posiłkiem opóźniło wchłanianie jelitowe glukozy i zmniejszyło poposiłkowe stężenie glukozy w mechanizmie zarówno nerkowym, jak i nienerkowym. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kluczowymi elementami leczenia cukrzycy typu 2. są poprawa kontroli glikemii oraz zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności sercowo-naczyniowej oraz z powodu choroby nerek. Skuteczność glikemiczna i bezpieczeństwo stosowania W sumie 10 501 pacjentów z cukrzycą typu 2 uczestniczyło w 10 podwójnie zaślepionych, kontrolowanych badaniach skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzonych, by ocenić wpływ produktu leczniczego Invokana na kontrolę glikemii. Podział etniczny pacjentów: 72% rasa biała, 16% Azjaci, 5% rasa czarna i 8% inne grupy. 17% pacjentów należało do rasy latynoskiej. 58% stanowili mężczyźni.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni wiek pacjentów wyniósł 59,5 lat (zakres 21 lat do 96 lat); 3135 pacjentów było w wieku ≥ 65 lat, a 513 pacjentów w wieku ≥ 75 lat. 58% pacjentów miało indeks masy ciała (BMI) ≥ 30 kg/m 2 . W programie rozwoju klinicznego oceniano 1085 pacjentów z początkowym eGFR od 30 ml/min/1,73 m 2 do < 60 ml/min/1,73 m 2 . Badania z kontrolą placebo Kanagliflozynę badano w monoterapii, terapii dwulekowej z metforminą, terapii dwulekowej z sulfonylomocznikiem, terapii trzylekowej z metforminą i sulfonylomocznikiem, terapii trzylekowej z metforminą i pioglitazonem oraz w terapii skojarzonej z insuliną (tabela 4). Stosowanie kanagliflozyny dawało klinicznie i statystycznie istotne (p < 0,001) w porównaniu do placebo wyniki: kontrolę glikemii, w tym HbA 1c , odsetek pacjentów osiągających HbA 1c < 7%, zmianę z punktu początkowego glikemii na czczo (FPG, ang. fasting plasma glucose ) oraz glikemii w 2 godziny po posiłku (PPG, ang. postprandial glucose ).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, zaobserwowano zmniejszenie masy ciała i skurczowego ciśnienia krwi w porównaniu do placebo. Ponadto, kanagliflozyna była badana w terapii trzylekowej z metforminą i sytagliptyną w schemacie ze zwiększanymi dawkami: z początkową dawką 100 mg zwiększaną do 300 mg najwcześniej w 6. tygodniu u pacjentów wymagających dodatkowej kontroli glikemii, którzy mieli odpowiednią wartość eGFR i tolerowali kanagliflozynę w dawce 100 mg (tabela 4). Kanagliflozyna, podawana w schemacie ze zwiększanymi dawkami, skutkowała znaczącą klinicznie i statystycznie (p < 0,001) poprawą kontroli glikemii w porównaniu do placebo, w tym HbA1c i zmianą od początku badania stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) i statystycznie znamienną poprawą (p < 0,01) odsetka pacjentów uzyskujących HbA 1c < 7%. Ponadto zaobserwowano zmniejszenie masy ciała i skurczowego ciśnienia tętniczego krwi w porównaniu do placebo. Tabela 4: Wyniki skuteczności z badań klinicznych z kontrolą placebo a

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Monoterapia (26 tygodni)
	Kanagliflozyna	Placebo (N = 192)
100 mg(N = 195)	300 mg(N = 197)
HbA1c (%)
Wartości początkowe (średnia)	8,06	8,01	7,97
Zmiana z wartości początkowych (dostosowana średnia)	-0,77	-1,03	0,14
Różnica vs placebo (dostosowanaśrednia) (95% CI)	-0,91b(-1,09; -0,73)	-1,16b(-1,34; -0,98)	N/Dc
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7%	44,5b	62,4b	20,6
Masa ciała
Wartości początkowe (średnia) w kg	85,9	86,9	87,5
% zmiana z wartości początkowych (dostosowana średnia)	-2,8	-3,9	-0,6
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-2,2b(-2,9; -1,6)	-3,3b(-4,0; -2,6)	N/Dc
Terapia dwulekowa z metforminą (26 tygodni)
	Kanagliflozyna + metformina	Placebo + metformina(N = 183)
100 mg(N = 368)	300 mg(N = 367)
HbA1c (%)
Wartości początkowe (średnia)	7,94	7,95	7,96
Zmiana z wartości początkowych (dostosowana średnia)	-0,79	-0,94	-0,17
Różnica vs placebo (dostosowanaśrednia) (95% CI)	-0,62b(-0,76; -0,48)	-0,77b(-0,91; -0,64)	N/Dc
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7%	45,5b	57,8b	29,8
Masa ciała
Wartości początkowe (średnia) w kg	88,7	85,4	86,7
% zmiana z wartości początkowych (dostosowana średnia)	-3,7	-4,2	-1,2
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-2,5b(-3,1; -1,9)	-2,9b(-3,5; -2,3)	N/Dc
Terapia trzylekowa z metforminą i sulfonylomocznikiem (26 tygodni)
	Kanagliflozyna + metformina i sulfonylomocznik	Placebo + metforminai sulfonylomocznik (N = 156)
100 mg(N = 157)	300 mg(N = 156)
HbA1c (%)
Wartości początkowe (średnia)	8,13	8,13	8,12
Zmiana z wartości początkowych (dostosowana średnia)	-0,85	-1,06	-0,13
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-0,71b(-0,90; -0,52)	-0,92b(-1,11; -0,73)	N/Dc
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7%	43,2b	56,6b	18,0
Masa ciała
Wartości początkowe (średnia) w kg	93,5	93,5	90,8
% zmiana z wartości początkowych (dostosowana średnia)	-2,1	-2,6	-0,7
Różnica vs placebo (dostosowanaśrednia) (95% CI)	-1,4b(-2,1; -0,7)	-2,0b(-2,7; -1,3)	N/Dc

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia skojarzona z insulinąd (18 tygodni)
	Kanagliflozyna + insulina	Placebo + insulina (N = 565)
100 mg(N = 566)	300 mg(N = 587)
HbA1c (%)
Wartości początkowe (średnia)	8,33	8,27	8,20
Zmiana z wartości początkowych (dostosowana średnia)	-0,63	-0,72	0,01
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-0,65b(-0,73; -0,56)	-0,73b(-0,82; -0,65)	N/Dc
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7%	19,8b	24,7b	7,7
Masa ciała
Wartości początkowe (średnia) w kg	96,9	96,7	97,7
% zmiana z wartości początkowych (dostosowana średnia)	-1,8	-2,3	0,1
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (97,5% CI)	-1,9b(-2,2; -1,5)	-2,4b(-2,8; -2,0)	N/Dc
Terapia trzylekowa z metforminą i sytagliptynąe (26 tygodni)
	Kanagliflozyna +metformina i sytagliptynag (N = 107)	Placebo + metformina i sytagliptyna(N = 106)
HbA1c (%)
Wartości początkowe (średnia)	8,53	8,38
Zmiana z wartości początkowych (dostosowana średnia)	-0,91	-0,01
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-0,89b(-1,19; -0,59)
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7%	32f	12
Stężenie glukozy na czczo (mg/dl)
Wartości początkowe (średnia)	186	180
Zmiana z wartości początkowych (dostosowana średnia)	-30	-3
Różnica vs placebo (dostosowanaśrednia) (95% CI)	-27b(-40; -14)
Masa ciała
Wartości początkowe (średnia)	93,8	89,9
% zmiany z wartości początkowych (dostosowana średnia)	-3,4	-1,6
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-1,8b(-2,7; -0,9)

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Populacja z zamiarem leczenia (ang. Intent-to-treat , ITT) z zastosowaniem ostatniej obserwacji w badaniu przed glikemicznym leczeniem ratunkowym. b p < 0,001 w porównaniu do placebo. c Nie dotyczy. d Kanagliflozyna w terapii skojarzonej z insuliną (z lub bez innych produktów leczniczych zmniejszających glikemię). e Kanagliflozyna w dawce 100 mg zwiększonej do 300 mg. f p < 0,01 w porównaniu do placebo. g 90,7% pacjentów w grupie kanagliflozyny miało zwiększoną dawkę do 300 mg. Poza powyższymi badaniami, wyniki skuteczności glikemicznej, stwierdzone w 18-tygodniowym podrzędnym badaniu podwójnej terapii z sulfonylomocznikiem i 26-tygodniowym badaniu potrójnej terapii z metforminą i pioglitazonem, były zasadniczo porównywalne z wynikami innych badań. Badania z aktywną kontrolą Kanagliflozynę porównano z glimepirydem w podwójnej terapii z metforminą oraz porównano z sitagliptyną w potrójnej terapii z metforminą i sulfonylomocznikiem (tabela 5).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowanie kanagliflozyny w dawce 100 mg w podwójnej terapii z metforminą skutkowało podobnym zmniejszeniem HbA 1c z punktu początkowego, a dawka 300 mg skutkowała większymi (p < 0,05) redukcjami HbA 1c w porównaniu z glimepirydem, wykazując tym samym, że ma ona nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ). Mniejszy odsetek pacjentów leczonych kanagliflozyną w dawce 100 mg (5,6%) i kanagliflozyną w dawce 300 mg (4,9%) doświadczył co najmniej jednego zdarzenia hipoglikemii w ciągu 52 tygodni leczenia, w porównaniu z grupą leczoną glimepirydem (34,2%). W badaniu porównującym kanagliflozynę w dawce 300 mg z sytagliptyną 100 mg w potrójnej terapii z metforminą i sulfonylomocznikiem, zastosowanie kanagliflozyny skutkowało niegorszym (p < 0,05) i lepszym (p < 0,05) zmniejszeniem HbA 1c w porównaniu do sytagliptyny. Częstość hipoglikemii podczas stosowania kanagliflozyny w dawce 300 mg i sytagliptyny 100 mg wyniosła odpowiednio 40,7% i 43,2%.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaobserwowano także znaczące poprawy masy ciała i zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi w porównaniu zarówno do glimepirydu i sytagliptyny. Tabela 5: Wyniki skuteczności z badań klinicznych z aktywną kontrolą a

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Porównanie z glimepirydem w terapii dwulekowej z metforminą (52 tygodnie)
	Kanagliflozyna + metformina	Glimepiryd (dawka dostosowana) + metformina(N = 482)
100 mg(N = 483)	300 mg(N = 485)
HbA1c (%)
Wartości początkowe (średnia)	7,78	7,79	7,83
Zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-0,82	-0,93	-0,81
Różnica vs glimepiryd (dostosowana średnia) (95% CI)	-0,01b(-0,11; 0,09)	-0,12b(-0,22; -0,02)	N/Ac
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7%	53,6	60,1	55,8
Masa ciała
Wartości początkowe (średnia) w kg	86,8	86,6	86,6
% zmiana z wartości początkowych (dostosowana średnia)	-4,2	-4,7	1,0
Różnica vs glimepiryd (dostosowana średnia) (95% CI)	-5,2b(-5,7; -4,7)	-5,7b(-6,2; -5,1)	N/Dc
Porównanie z sytagliptyną w terapii trójlekowej z metforminą i sulfonylomocznikiem (52 tygodnie)
	Kanagliflozyna 300 mg + metforminai sulfonylomocznik (N = 377)	Sytagliptyna 100 mg + metforminai sulfonylomocznik (N = 378)
HbA1c (%)
Wartości początkowe (średnia)	8,12	8,13
Zmiana z wartości początkowych (dostosowana średnia)	-1,03	-0,66
Różnica vs sytagliptyna (dostosowana średnia) (95% CI)	-0,37b(-0,50; -0,25)	N/Dc
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7%	47,6	35,3
Masa ciała
Wartości początkowe (średnia) w kg	87,6	89,6
% zmiana z wartości początkowych (dostosowana średnia)	-2,5	0,3

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica vs sytagliptyna (dostosowana średnia) (95% CI)

-2,8d(-3,3; -2,2)

N/Dc

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Populacja z zamiarem leczenia (ang. Intent-to-treat, ITT ) z zastosowaniem ostatniej obserwacji w badaniu przed glikemicznym leczeniem ratunkowym. b p < 0,05. c Nie dotyczy. d p < 0,001. Kanagliflozyna w inicjującej terapii skojarzonej z metforminą Kanagliflozynę badano w inicjującej terapii skojarzonej z metforminą u pacjentów z cukrzycą typu 2 z niepowodzeniem stosowania diety i ćwiczeń. Kanagliflozyna w dawkach 100 mg i 300 mg w skojarzeniu z metforminą XR skutkowały znamienną statystycznie większą poprawą HbA 1C , w porównaniu do odpowiednich dawek kanagliflozyny (100 mg i 300 mg) w monoterapii lub metforminy XR w monoterapii (tabela 6). Tabela 6: Wyniki z 26-tygodniowego, aktywnie kontrolowanego badania klinicznego kanagliflozyny w inicjującej terapii skojarzonej z metforminą *

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Metformina XR(N = 237)	Kanagliflozyna 100 mg(N = 237)	Kanagliflozyna 300 mg(N = 238)	Kanagliflozyna 100 mg + metformina XR(N = 237)	Kanagliflozyna 300 mg + metformina XR(N = 237)
HbA1c (%)
Wartości początkowe(średnia)	8,81	8,78	8,77	8,83	8,90
Zmianaz wartości początkowych (dostosowanaśrednia)	-1,30	-1,37	-1,42	-1,77	-1,78
Różnicaw porównaniuz kanagliflozyną 100 mg (dostosowana średnia)(95% CI) †				-0,40‡(-0,59; -0,21)
Różnica w porównaniuz kanagliflozyną 300 mg (dostosowana średnia)(95% CI) †					-0,36‡(-0,56; -0,17)
Różnicaw porównaniu z metforminą XR(dostosowanaśrednia) (95% CI) †		-0,06‡(-0,26; 0,13)	-0,11‡(-0,31; 0,08)	-0,46‡(-0,66; -0,27)	-0,48‡(-0,67; -0,28)

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci (%) osiągający HbA1c< 7%	43	39	43	50§§	57§§
Masa ciała
Wartości początkowe (średnia) w kg	92,1	90,3	93,0	88,3	91,5
% zmiany z wartościpoczątkowych (dostosowanaśrednia)	-2,1	-3,0	-3,9	-3,5	-4,2
Różnicaw porównaniu z metforminą XR(dostosowana średnia)(95% CI)†		-0,9§§(-1,6; -0,2)	-1,8§(-2,6; -1,1)	-1,4‡(-2,1; -0,6)	-2,1‡(-2,9; -1,4)

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Populacja z zamiarem leczenia (ITT). † Średnia najmniejszych kwadratów dostosowana do współzmiennych obejmujących wartości początkowe i czynnik stratyfikacji. ‡ Dostosowane p = 0,001. § Dostosowane p < 0,01. §§ Dostosowane p < 0,05. Szczególne grupy pacjentów W trzech badaniach, przeprowadzonych w szczególnych grupach pacjentów (starsi pacjenci, pacjenci z eGFR od 30 do < 50 ml/min/1,73 m 2 i pacjenci z dużym ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej), kanagliflozynę dodano do aktualnego stabilnego leczenia przeciwcukrzycowego (dieta, monoterapia lub terapia skojarzona). Pacjenci w podeszłym wieku W sumie 714 pacjentów w wieku ≥ 55 do ≤ 80 lat (227 pacjentów w wieku od 65 do < 75 lat i 46 pacjentów w wieku od 75 do ≤ 80 lat) z niewystarczającą kontrolą glikemii w aktualnej terapii przeciwcukrzycowej [leki zmniejszające glikemię i (lub) dieta i ćwiczenia] uczestniczyło w podwójnie zaślepionym badaniu z kontrolą placebo, trwającym ponad 26 tygodni.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Statystycznie znamienne (p < 0,001) zmiany z punktu wyjścia HbA 1c w porównaniu do placebo, wyniosły odpowiednio: -0,57% i -0,70% dla dawek 100 mg i 300 mg (patrz punkty 4.2 i 4.8). Pacjenci z eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 W zbiorczej analizie, u pacjentów (N = 721) z początkowym eGFR od 45 ml/min/1,73 m 2 do < 60 ml/min/1,73 m 2 , zastosowanie kanagliflozyny skutkowało istotnym klinicznie zmniejszeniem HbA 1c w porównaniu z placebo, wynoszącym -0,47% dla kanagliflozyny w dawce 100 mg i -0,52% dla kanagliflozyny w dawce 300 mg. Pacjenci z początkowym eGFR od 45 ml/min/1,73 m 2 do < 60 ml/min/1,73 m 2 , leczeni kanagliflozyną w dawce 100 mg i 300 mg, wykazywali średnią procentową poprawę masy ciała w porównaniu z placebo, wynoszącą odpowiednio -1,8% i -2,0%. W zbiorczej analizie, u pacjentów (N = 348) z początkowym eGFR < 45 ml/min/1,73 m 2 , zastosowanie kanagliflozyny skutkowało niewielkim zmniejszeniem HbA 1c w porównaniu z placebo, wynoszącym -0,23% dla kanagliflozyny w dawce 100 mg i -0,39% dla kanagliflozyny w dawce 300 mg.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów z początkowym eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 stosowało insulinę i (lub) sulfonylomocznik. Zgodnie z oczekiwanym zwiększeniem częstości hipoglikemii, gdy produkt niezwiązany z hipoglikemią jest dodawany do insuliny i (lub) sulfonylomocznika, zaobserwowano takie działanie po dołączeniu kanagliflozyny do terapii insuliny i (lub) sulfonylomocznika (patrz punkt 4.8). Stężenie glukozy na czczo W czterech badaniach z kontrolą placebo, leczenie kanagliflozyną w monoterapii lub terapii skojarzonej z jednym lub dwoma doustnymi produktami leczniczymi, zmniejszającymi glikemię, skutkowało średnią zmianą FPG z punktu początkowego w porównaniu z placebo, wynoszącą -1,2 mmol/l do -1,9 mmol/l dla kanagliflozyny w dawce 100 mg i -1,9 mmol/l do -2,4 mmol/l dla kanagliflozyny w dawce 300 mg. Te zmiany utrzymywały się przez cały okres leczenia i uzyskiwały prawie maksymalne wartości po pierwszym dniu leczenia.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie glukozy po posiłku Kanagliflozyna w monoterapii lub terapii skojarzonej z jednym lub dwoma doustnymi produktami leczniczymi, zmniejszającymi glikemię, zmniejszała stężenie glukozy po obciążeniu (PPG, ang. postprandial glucose ) mieszanym posiłkiem z wartości początkowych w porównaniu z placebo o -1,5 mmol/l do -2,7 mmol/l dla dawki 100 mg kanagliflozyny i -2,1 mmol/l do -3,5 mmol/l dla dawki 300 mg kanagliflozyny. Działanie to wynikało ze zmniejszenia stężenia glukozy przed posiłkiem i zmniejszenia hiperglikemii poposiłkowej. Masa ciała Kanagliflozyna, w dawkach 100 mg i 300 mg w monoterapii i podwójnej lub potrójnej terapii skojarzonej, wywoływała znamienne statystycznie procentowe zmniejszenie masy ciała po 26 tygodniach w porównaniu do placebo. W dwóch badaniach z aktywną kontrolą, trwających 52 tygodnie, porównujących kanagliflozynę z glimepirydem i sytagliptyną, stwierdzono trwałe i znamienne statystycznie średnie zmniejszenie procentowe masy ciała dla kanagliflozyny w terapii skojarzonej z metforminą, wynoszące odpowiednio -4,2% i -4,7% dla kanagliflozyny w dawce 100 mg i 300 mg, w porównaniu ze skojarzeniem glimepirydu i metforminy (1,0%) i -2,5% dla kanagliflozyny w dawce 300 mg w skojarzeniu z metforminą i sulfonylomocznikiem, w porównaniu z sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą i sulfonylomocznikiem (0,3%).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podgrupie pacjentów (N = 208) z badania z aktywną kontrolą terapii dwulekowej z metforminą, u których wykonano densytometrię (DXA, ang. dual energy X-ray densitometry ) i tomografię komputerową (TK) brzucha w celu oceny budowy ciała wykazano, że około dwie trzecie spadku masy ciała w wyniku leczenia kanagliflozyną, nastąpiła w wyniku utraty tłuszczu trzewnego i podskórnego, w podobnych proporcjach. 211 pacjentów z badania klinicznego, przeprowadzonego u starszych pacjentów, uczestniczyło w analizie densytometrycznej składu ciała – DXA. Wykazała ona, że około 2/3 utraty masy ciała, związanej z leczeniem kanagliflozyną, była w wyniku utraty masy tłuszczowej w porównaniu do placebo. Nie stwierdzono istotnych zmian gęstości kości w strefach beleczkowej i korowej. Ciśnienie krwi W badaniach z kontrolą placebo, leczenie kanagliflozyną w dawkach 100 mg i 300 mg skutkowało średnim zmniejszeniem ciśnienia skurczowego krwi o odpowiednio -3,9 mmHg i -5,3 mmHg w porównaniu z placebo (-0,1 mmHg) i mniejszym wpływem na ciśnienie rozkurczowe krwi, ze średnimi zmianami dla kanagliflozyny w dawce 100 mg i 300 mg, wynoszącymi odpowiednio -2,1 mmHg i -2,5 mmHg w porównaniu z placebo (-0,3 mmHg).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie było zauważalnego wpływu na częstość rytmu serca. Pacjenci z wartością początkową HbA 1c > 10% do ≤ 12% W analizie pacjentów z początkowym HbA 1c > 10 do ≤ 12%, stosujących kanagliflozynę w monoterapii, stwierdzono zmniejszenie w porównaniu do wartości początkowych HbA 1c , (niedostosowanych do placebo) o odpowiednio -2,13% i -2,56% dla kanagliflozyny w dawce 100 mg i 300 mg. Wyniki badań sercowo-naczyniowych w programie CANVAS Wpływ kanagliflozyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe u osób dorosłych z cukrzycą typu 2., z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (CVD) lub z ryzykiem CVD (co najmniej 2 czynniki ryzyka CVD), oceniano w programie CANVAS (zintegrowana analiza badań CANVAS i CANVAS- R). Były to wieloośrodkowe, wielonarodowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badania grup równoległych, z podobnymi kryteriami włączenia i wykluczenia i populacjami pacjentów. Program CANVAS porównywał ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych ( ang.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Major Adverse Cardiovascular Event, MACE) , na które składały się zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca niezakończony zgonem i udar niezakończony zgonem, pomiędzy terapią kanagliflozyną, a placebo przy podstawowej standardowej opiece w cukrzycy i miażdżycowej chorobie sercowo-naczyniowej. Osoby do badania CANVAS przydzielano losowo w proporcji 1:1:1 do grupy kanagliflozyny 100 mg, kanagliflozyny 300 mg lub dopasowanego placebo. W badaniu CANVAS-R, osoby przydzielano losowo w proporcji 1:1 do grupy kanagliflozyny 100 mg lub dopasowanego placebo, i możliwe było zwiększenie dawki do 300 mg (w oparciu o tolerancję i potrzebę kontroli glikemii) po tygodniu 13. Można było dostosowywać towarzyszące terapie przeciwcukrzycowe i przeciwmiażdżycowe, zgodnie ze standardami leczenia tych chorób. W sumie leczono 10134 pacjentów (4327 w badaniu CANVAS i 5807 w badaniu CANVAS-R; w sumie przydzielono losowo 4344 osoby do grup placebo i 5790 do grup kanagliflozyny) ze średnim czasem ekspozycji wynoszącym 149 tygodni (223 tygodnie w badaniu CANVAS i 94 tygodni w badaniu CANVAS-R).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry życiowe uzyskano od 99,6% osób z tych badań. Średni wiek wynosił 63 lata, a mężczyzn było 64%. Sześćdziesiąt sześć procent osób miało rozpoznanie choroby sercowo-naczyniowej w wywiadzie, 56% miało chorobę wieńcową w wywiadzie, 19% chorobę naczyń mózgowych, a 21% chorobę naczyń obwodowych; 14% miało niewydolność serca w wywiadzie. Średni wynik HbA 1c na początku badań wynosił 8,2%, a średni czas trwania cukrzycy wynosił 13,5 lat. W chwili włączenia do badania pacjenci musieli osiągać wynik eGFR > 30 ml/min/1,73 m 2 w momencie włączenia do badania. 80% pacjentów miało na początku prawidłową czynność nerek lub łagodne zaburzenia czynności nerek, a umiarkowane zaburzenia czynności nerek miało 20% pacjentów (średnia wartość eGFR wynosiła 77 ml/min/1,73 m 2 p.c.). Na początku badań pacjentów leczono jednym lub większą ilością przeciwcukrzycowych produktów leczniczych, w tym metforminą (77%), insuliną (50%) i sulfonylomocznikiem (43%).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym w programie CANVAS był czas do pierwszego wystąpienia MACE. Drugorzędowymi punktami końcowymi w zakresie badania sekwencyjnej hipotezy warunkowej były śmiertelność z każdej przyczyny i śmiertelność sercowo-naczyniowa. Pacjenci w zbiorczych grupach kanagliflozyny (zbiorcza analiza grup: kanagliflozyny 100 mg, kanagliflozyny 300 mg i kanagliflozyny z dawką zwiększoną ze 100 mg do 300 mg) mieli mniejszą częstość MACE w porównaniu z placebo: 2,69 versus 3,15 pacjentów na 100 pacjento-lat (iloraz ryzyka zbiorczej analizy: 0,86; 95% CI (0,75; 0,97). Krzywa Kaplana-Meiera dla pierwszego wystąpienia MACE, przedstawiona poniżej, pokazuje zmniejszenie częstości występowania MACE w grupie kanagliflozyny już w tygodniu 26, które utrzymywało się w przez cały pozostały okres badania (patrz wykres 1). Osoby Placebo Kanagliflozyna Czas (tygodnie) HR (95% CI) 0,86 (0,75; 0,97)

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

% pacjentów ze zdarzeniami Wykres 1: Czas do pierwszego wystąpienia MACE Pacjentów z eGFR 30 do < 60 ml/min/1,73 m 2 p.c. było 2011. Wyniki dotyczące MACE w podgrupach z eGFR od 30 do < 60 ml/min/1,73 m 2 p.c., od 30 do < 45 ml/min/1,73 m 2 p.c. i od 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 p.c. były spójne z wynikami w całej populacji badania. Każdy element MACE wpływał dodatnio na wynik całkowity, co pokazano na wykresie 2. Wyniki dla dawek kanagliflozyny 100 mg i 300 mg były spójne z wynikami dla grup z połączonymi dawkami. Wykres 2: Wynik leczenia w zakresie złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego i jego składowych Placebo (n=4347) uczestników na 100 pacjento-lat Kanagliflozyna (n=5795) uczestników na 100 pacjento-lat Łącznie zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca i udar niezakończone zgonem (czas do pierwszego wystąpienia; zestaw analiz z zamiarem leczenia, ITT) 1 Zgon sercowo-naczyniowy Zawał serca niezakończony zgonem Udar niezakończony zgonem Na korzyść Na korzyść kanagliflozyny placebo 1 wartość p dla lepszego wyniku (2-stronna) = 0,0158.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Iloraz ryzyka (95% przedział ufności)

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Śmiertelność z dowolnej przyczyny w programie CANVAS W złożonej grupie kanagliflozyny, iloraz ryzyka (HR) dla śmiertelności z każdej przyczyny versus placebo wyniósł 0,87; 95% CI (0,74; 1,01). Niewydolność serca wymagająca hospitalizacji w programie CANVAS Kanagliflozyna zmniejszyła ryzyko niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu z placebo (HR: 0,67; 95% CI (0,52; 0,87)). Nerkowe punkty końcowe w programie CANVAS Ryzyko względne dla pierwszego przypisanego zdarzenia nefropatii (podwojenie stężenia kreatyniny, potrzeba zastosowania terapii nerko-zastępczej i zgon z przyczyny nerkowej) wyniósł 0,53 (95% CI: 0,33; 0,84) dla kanagliflozyny (0,15 zdarzeń na 10 pacjento-lat) w porównaniu do placebo (0,28 zdarzeń na 10 pacjento-lat). Ponadto leczenie kanagliflozyną skutkowało progresją albuminurii o 25,8% w porównaniu do 29,2% dla placebo (HR: 0,73; 95% CI: 0,67; 0,79) u pacjentów z wyjściową normo- lub mikro-albuminurią.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nerkowe punkty końcowe w badaniu CREDENCE W badaniu klinicznym oceniającym stosowanie kanagliflozyny w kontekście zdarzeń nerkowych w przebiegu cukrzycy z ustaloną nefropatią (badanie CREDENCE) oceniano wpływ stosowania kanagliflozyny w dawce 100 mg na zdarzenia nerkowe u dorosłych z cukrzycą typu 2 i cukrzycową chorobą nerek (DKD ang. diabetic kidney disease), u których szacowany wskaźnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) wynosił od 30 do < 90 ml/min/1,73 m 2 ) oraz obecna była albuminuria (od > 300 do 5000 mg/g kreatyniny). Było to wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, zdarzeniowe, kontrolowane placebo badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych. W badaniu CREDENCE porównywano ryzyko wystąpienia DKD zdefiniowane jako połączenie następujących składowych: schyłkowej niewydolności nerek, podwojenia się stężenia kreatyniny w surowicy oraz zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych pomiędzy grupami przyjmującymi kanagliflozynę w dawce 100 mg oraz placebo, przy zastosowaniu standardowej metody leczenia DKD, w tym inhibitora konwertazy angiotensyny (ACEi) lub antagonisty receptora angiotensyny (ARB).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu nie stosowano kanagliflozyny w dawce 300 mg. W badaniu CREDENCE uczestnicy zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej kanagliflozynę w dawce 100 mg albo do grupy otrzymującej placebo, z zastosowaniem stratyfikacji według wartości wskaźnika eGFR w badaniu przesiewowym wynoszącej od 30 do < 45, od 45 do < 60 albo od 60 do < 90 ml/min/1,73 m 2 . Leczenie z zastosowaniem kanagliflozyny w dawce 100 mg kontynuowano do rozpoczęcia dializy lub przeszczepienia nerki. Łącznie leczenie zastosowano u 4397 uczestników, a średni czas ekspozycji wyniósł 115 tygodni. Średni wiek pacjentów wynosił 63 lata, a 66% uczestników było płci męskiej. Średnia wyjściowa wartość wskaźnik HbA 1c wynosiła 8,3%, a wyjściowa mediana wskaźnika albumina/kreatynina w moczu wynosiła 927 mg/g. Najczęściej stosowanymi lekami przeciwcukrzycowymi na początku badani były: insulina (65,5%), biguanidy (57,8%) i pochodne sulfonylomocznika (28,8%).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie randomizacji prawie wszyscy uczestnicy (99,9%) stosowali ACEi lub ARB. Około 92% uczestników przyjmowało leki sercowo-naczyniowe (inne niż ACEi/ARB) na początku badania, przy czym 60% przyjmowało lek przeciwzakrzepowy (w tym kwas acetylosalicylowy) i 69% statyny. Średni wskaźnik eGFR na początku badania wynosił 56,2 ml/min/1,73 m 2 , a u około 60% populacji wyjściowa wartość wskaźnika eGFR wynosiła < 60 ml/min/1,73 m 2 . Odsetek pacjentów z rozpoznaną wcześniej chorobą układu sercowo-naczyniowego wynosił 50,4%; u 14,8% występowała niewydolność serca w wywiadzie. Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym w badaniu CREDENCE był czas do pierwszego wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek (określonej wartością wskaźnika eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 , rozpoczęciem przewlekłej dializy lub przeszczepieniem nerki), podwojenia się stężenia kreatyniny w surowicy oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kanagliflozyna w dawce 100 mg znacznie obniżała ryzyko pierwszego wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w postaci schyłkowej niewydolności nerek, podwojenia się stężenia kreatyniny w surowicy oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych [p<0,0001; HR: 0,70; 95% CI: 0,57, 0,84] (patrz wykres 4). Skuteczność leczenia była podobna we wszystkich podgrupach, w tym we wszystkich trzech grupach eGFR oraz u osób z chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie lub bez takiej choroby. W oparciu o wykres Kaplana-Meiera dla czasu do pierwszego wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego przedstawiony poniżej skuteczność kanagliflozyny w dawce 100 mg była zauważalna począwszy od 52. tygodnia i utrzymywała się do końca badania (patrz wykres 3). Stosowanie kanagliflozyny w dawce 100 mg znacznie zmniejszało ryzyko drugorzędowych punktów końcowych związanych z układem sercowo-naczyniowym, jak przedstawiono na wykresie 4.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykres 3: CREDENCE: Czas do pierwszego wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego % uczestników ze zdarzeniami (Badanie 28431754-DNE3001: zestaw analiz populacji ITT) Cana vs. Placebo HR (95%CI)* 0,70 (0,57, 0,84) Placebo Cana Czas (tygodnie)

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zagrożeni uczestnicy Placebo Kanagliflozyna * 95% RCI (powtórzony przedział ufności) dla pierwszorzędowego punktu końcowego z prawdopodobieństwem popełnienia przynajmniej jednego błędu I rodzaju w rodzinie testów kontrolowanego z dwustronnym poziomem istotności 0,05 Wykres 4: Skuteczność leczenia w zakresie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego i jego składowych oraz drugorzędowych punktów końcowych Placebo Kanagliflozyna Punkt końcowy n/N (%) Współczynnik zdarzeń na 100 pacjento-lat n/N (%) Współczynnik zdarzeń na 100 pacjento-lat Ryzyko względne (95% CI) Wartość p 245/2202 (11,1) 116/2202 (5,3) 4,32 2,04 0,70 (0,57, 0,84)* 0,68 (0,54, 0,86) <0,0001 0,0015 0.25 0,50 1,00 2,00 4,00

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy 340/2199 (15,5) 6,12 ESKD 165/2199 (7,5) 2,94

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podwojenie się stężenia kreatyniny w surowicy	188/2199 (8,5)	3,38	118/2202 (5,4)	2,07	0,60 (0,48, 0,76)	<0,0001
Zgon nerkowy	5/2199 (0,2)	0,09	2/2202 (0,1)	0,03	–	–
Zgon sercowo-naczyniowy†	140/2199 (6,4)	2,44	11/2202 (5,0)	1,90	0,78 (0,61, 1,00)	NS
Łącznie zgon sercowo-naczyniowy/HHF	253/2199 (11,5)	4,54	179/2202 (8,1)	3,15	0,69 (0,57, 0,83)	0,0001
Łącznie zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca i udar niezakończone zgonem	269/2199 (12,2)	4,87	217/2202 (9,9)	3,87	0,80 (0,67, 0,95)	0,0121
HHF	141/2199 (6,4)	2,53	89/2202 (4,0)	1,57	0,61 (0,47, 0,80)	0,0003
Łącznie podwojenie się stężenia kreatyniny w surowicy, ESKD i zgon nerkowy	224/2199 (10,2)	4,04	153/2202 (6,9)	2,70	0,66 (0,53, 0,81)	<0,0001
Zgon sercowo-naczyniowy †	140/2199 (6,4)	2,44	110/2202 (5,0)	1,90	0,78 (0,61, 1,00)	NS
Zgon z dowolnej przyczyny	201/2199 (9,1)	3,50	168/2202 (7,6)	2,90	0,83 (0,68, 1,02)	NS
Łącznie zgon sercowo-naczyniowy, zawał
serca, udar niezakończone zgonem,hospitalizacja z powodu niewydolności	361/2199 (16,4)	6,69	273/2202 (12,4)	4,94	0,74 (0,63, 0,86)	NS
serca lub niestabilnej dławicy piersiowej

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na korzyść Na korzyść kanagliflozyny placebo CI = przedział ufności; ESKD = schyłkowa choroba nerek; CV = sercowo-naczyniowy; NS = nieistotny; HHF = hospitalizacja z powodu niewydolności serca; MI = zawał serca. *95% RCI (powtórzony przedział ufności) dla pierwszorzędowego punktu końcowego z prawdopodobieństwem popełnienia przynajmniej jednego błędu I rodzaju w rodzinie testów kontrolowanego z dwustronnym poziomem istotności 0,05 Testy pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w zakresie skuteczności przeprowadzono przy zastosowaniu dwustronnego poziomu alfa wynoszącego, odpowiednio, 0,022 i 0,38. † Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych jest przedstawiony jako składowa zarówno pierwszorzędowego punktu końcowego, jak i drugorzędowego punktu końcowego po przeprowadzeniu formalnego testu hipotezy.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jak przedstawiono na wykresie 5, widoczny jest postępujący liniowy spadek wartości wskaźnika eGFR na przestrzeni czasu u pacjentów przyjmujących placebo; dla porównania, w grupie leczonej kanagliflozyną widoczny jest ostry spadek w tygodniu 3., a następnie łagodniejszy spadek na przestrzeni czasu; po tygodniu 52. średni spadek LS wartości wskaźnika eGFR był mniejszy w grupie leczonej kanagliflozyną niż w grupie otrzymującej placebo, a skuteczność leczenia utrzymała się do zakończenia leczenia. eGFR (ml/min/1,73m 2 ): średnia zmiana LS +/- SE Wykres 5: Średnia zmiana LS od punktu wyjściowego dla wskaźnika eGFR na przestrzeni czasu (zestaw analiz dla poddanych leczeniu) Liczba uczestników Placebo Kanagliflozyna Czas (tygodnie)

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Kanagliflozyna W badaniu CREDENCE częstość występowania zdarzeń nerkowych była niższa w grupie przyjmującej kanagliflozynę w dawce 100 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (odpowiednio 5,71 i 7,91 zdarzenia na 100 pacjento-lat w grupie leczonej kanagliflozyną w dawce 100 mg i w grupie otrzymującej placebo). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Invokana we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka kanagliflozyny jest zasadniczo podobna u zdrowych osób i pacjentów z cukrzycą typu 2. Po pojedynczej dawce 100 mg i 300 mg, podanej doustnie zdrowym osobom, kanagliflozyna była szybko wchłaniana, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (mediana T max ) w 1 do 2 godzin po podaniu. Osoczowe C max i AUC kanagliflozyny zwiększało się proporcjonalnie do dawki od 50 mg do 300 mg. Pozorny okres półtrwania (t 1/2 ) (wyrażony jako średnia ± odchylenie standardowe) wynosił odpowiednio 10,6 ± 2,13 godzin i 13,1 ± 3,28 godzin dla dawek 100 mg i 300 mg. Stan stacjonarny był osiągany po 4 do 5 dni podawania raz na dobę kanagliflozyny w dawce od 100 mg do 300 mg. Kanagliflozyna nie wykazuje zależnej od czasu farmakokinetyki i kumuluje się w osoczu w maksymalnie 36% po dawkach wielokrotnych 100 mg i 300 mg. Wchłanianie Średnia całkowita biodostępność po podaniu doustnym kanagliflozyny wynosi około 65%.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednoczesne podanie kanagliflozyny z wysokotłuszczowym posiłkiem nie wpływało na farmakokinetykę kanagliflozyny; dlatego produkt leczniczy Invokana można przyjmować zarówno w trakcie jedzenia, jak i między posiłkami. Jednakże, biorąc pod uwagę możliwość zmniejszania poposiłkowego zwiększenia glikemii z powodu opóźnionego wchłaniania glukozy w jelitach, zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Invokana przed pierwszym posiłkiem dnia (patrz punkty 4.2 i 5.1). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji kanagliflozyny w stanie stacjonarnym po pojedynczej dawce dożylnej, podanej zdrowym osobnikom, wynosi 83,5 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję tkankową. Kanagliflozyna wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza (99%), głównie z albuminami. Wiązanie z białkami nie zależy od stężenia kanagliflozyny w osoczu. Wiązanie z białkami osocza nie jest istotnie zmienione u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm O -glukuronidacja jest głównym szlakiem metabolicznym eliminacji kanagliflozyny, która jest głównie sprzęgana z kwasem glukuronowym, z udziałem UGT1A9 i UGT2B4, do dwóch nieczynnych O -glukuronowych metabolitów. Metabolizm kanagliflozyny u ludzi z udziałem CYP3A4 (oksydacja) jest minimalny (około 7%). W badaniach in vitro kanagliflozyna w stężeniach ponadterapeutycznych nie hamowała cytochromu P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, ani nie indukowała CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4. Nie stwierdzono w warunkach in vivo istotnego klinicznie wpływu na CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Eliminacja Po podaniu doustnym zdrowym osobom pojedynczej dawki kanagliflozyny, znakowanej radioaktywnym węglem 14 C, odzyskano 41,5%, 7,0% i 3,2% podanej dawki w kale jako, odpowiednio, kanagliflozyna, hydroksylowany metabolit i O -glukuronowy metabolit. Krążenie jelitowo-wątrobowe kanagliflozyny jest nieistotne.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Około 33% podanej dawki radioaktywnej zostało wydalone z moczem, głównie jako metabolity O -glukuronowe (30,5%). Mniej niż 1% dawki zostało wydalone w postaci niezmienionej z moczem. Klirens nerkowy dawek 100 mg i 300 mg kanagliflozyny mieścił się w zakresie od 1,30 do 1,55 ml/min. Kanagliflozyna jest substancją z małym klirensem, a średni klirens układowy po podaniu dożylnym wynosi u zdrowych osób około 192 ml/min. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek W otwartym badaniu z pojedynczą dawką oceniano właściwości farmakokinetyczne 200 mg kanagliflozyny u osób z różnym nasileniem zaburzeń czynności nerek (klasyfikowanych wg CrCl w oparciu o równanie Cockroft-Gault’a) w porównaniu do zdrowych osób. Badanie objęło 8 osób z prawidłową czynnością nerek (CrCl ≥ 80 ml/min), 8 osób z lekkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl od 50 do < 80 ml/min), 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl od 30 do < 50 ml/min) i 8 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) oraz 8 osób hemodializowanych z ESKD.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartość C max kanagliflozyny zwiększała się umiarkowanie o 13%, 29% i 29% u osób, odpowiednio, z lekką, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek, lecz nie u osób hemodializowanych. W porównaniu do zdrowych osób, AUC kanagliflozyny w osoczu zwiększało się o około 17%, 63% i 50% u osób, odpowiednio, z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, lecz było podobne u osób z ESKD i zdrowych osób. Hemodializa usuwała kanagliflozynę w nieznacznym stopniu. Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu pojedynczej dawki 300 mg kanagliflozyny, średnie geometryczne wskaźniki C max i AUC ∞ kanagliflozyny, w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, wynosiły, odpowiednio, 107% i 110%, u osób z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh) oraz 96% i 111% u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh). Nie uważa się, aby te zmiany miały znaczenie kliniczne.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak danych klinicznych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh). Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65) Wiek nie miał istotnego klinicznego wpływu na farmakokinetykę kanagliflozyny, co stwierdzono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacji (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież W badaniu fazy 1 oceniono właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne kanagliflozyny u dzieci i młodzieży w wieku ≥ 10 do < 18 lat z cukrzycą typu 2. Parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były zbieżne ze stwierdzanymi u dorosłych. Inne szczególne grupy pacjentów Farmakogenetyka Oba enzymy UGT1A9 i UGT2B4 podlegają polimorfizmowi genetycznemu. W zbiorczej analizie danych klinicznych, u nosicieli alleli UGT1A9*1/*3 i UGT2B4*2/*2, stwierdzono zwiększenie AUC kanagliflozyny, odpowiednio, o 26% i 18%. Nie przypuszcza się, by to zwiększenie narażenia na kanagliflozynę miało znaczenie kliniczne.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ bycia homozygotą (UGT1A9*3/*3, częstość < 0,1%) jest prawdopodobnie bardziej zaznaczony, lecz nie był on badany. Na podstawie farmakokinetycznej analizy populacji stwierdzono, że płeć, rasa (tożsamość etniczna) czy indeks masy ciała nie miały istotnego klinicznego wpływu na farmakokinetykę kanagliflozyny.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Kanagliflozyna nie wykazywała wpływu na płodność i wczesny rozwój płodowy u szczurów, gdy narażenie było do 19 razy większe od narażenia u ludzi, po podaniu maksymalnej zalecanej u ludzi dawki (MRHD, ang. maximum recommended human dose ). W badaniu rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów stwierdzono opóźnienia kostnienia kości śródstopia, gdy narażenie układowe przekraczało 73- i 19-krotnie narażenie kliniczne po podaniu dawek, odpowiednio, 100 mg i 300 mg. Nie wiadomo czy opóźnienie kostnienia można przypisać wpływowi kanagliflozyny na homeostazę wapnia, stwierdzanemu u dorosłych szczurów.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Opóźnienie kostnienia stwierdzano także podczas jednoczesnego podawania kanagliflozyny i metforminy, co było bardziej widoczne niż podczas stosowania samej metforminy, gdy narażenie na kanagliflozynę było 43- i 12-krotnie większe niż narażenie kliniczne podczas stosowania dawek, odpowiednio, 100 mg i 300 mg. W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego, kanagliflozyna podawana samicom szczurów od 6. dnia ciąży do 20. dnia laktacji powodowała zmniejszenie masy ciała potomstwa obu płci, w dawkach toksycznych dla matki > 30 mg/kg mc./dobę (narażenie ≥ 5,9-krotnie przekraczające narażenie na kanagliflozynę u ludzi po podaniu MRHD). Toksyczne działanie na matkę było ograniczone do zmniejszenia przyrostu masy ciała. Badanie u młodych szczurów, którym podawano kanagliflozynę od dnia 1. do 90. po urodzeniu, nie wykazało zwiększonej wrażliwości w porównaniu do działań stwierdzanych u dorosłych szczurów.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednakże stwierdzono poszerzenie miedniczek nerkowych po podaniu dawek niepowodujących uszkodzeń (NOEL ang. No Observable Effect Level ), gdy narażenie stanowiło 2,4- i 0,6-krotność narażenia klinicznego podczas stosowania dawek, odpowiednio, 100 mg i 300 mg, i nie ustępowało całkowicie w ciągu około 1-miesięcznego okresu. Stwierdzone w nerkach zmiany, utrzymujące się u młodych szczurów, można najprawdopodobniej przypisać niewystarczającej zdolności wydalania, zwiększonych przez kanagliflozynę, objętości moczu przez rozwijającą się nerkę, jako że dojrzewanie czynności nerek u szczurów trwa do 6 tygodni życia. Kanagliflozyna nie zwiększała częstości guzów u samców i samic myszy w 2-letnim badaniu w dawkach 10, 30 i 100 mg/kg mc. Największa dawka, 100 mg/kg mc., stanowiła 14-krotność dawki klinicznej 300 mg, co stwierdzono na podstawie narażenia opisywanego AUC.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Kanagliflozyna zwiększała częstość guzów jąder z komórek Leydig’a u samców szczurów we wszystkich badanych dawkach (10, 30 i 100 mg/kg mc.); najmniejsza dawka 10 mg/kg mc. stanowi około 1,5 dawki klinicznej 300 mg, co stwierdzono na podstawie narażenia opisywanego AUC. Większe dawki kanagliflozyny (100 mg/kg mc.) u samców i samic szczurów zwiększały częstość guzów chromochłonnych i guzów z kanalików nerkowych. Na podstawie narażenia opisywanego AUC stwierdzono, że dawka NOEL, wynosząca 30 mg/kg mc./dobę, w przypadku guzów chromochłonnych i guzów z kanalików nerkowych, przekracza o około 4,5-krotnie narażenie po dobowej dawce klinicznej 300 mg. Na podstawie nieklinicznych i klinicznych badań mechanistycznych guzy jąder z komórek Leydig’a, guzy z kanalików nerkowych i guzy chromochłonne uważa się za specyficzne dla szczurów.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Indukowane przez kanagliflozynę guzy z kanalików nerkowych i guzy chromochłonne u szczurów są prawdopodobnie spowodowane zaburzeniami wchłaniania węglowodanów, jako skutek hamowania przez kanagliflozynę jelitowego SGLT1; mechanistyczne badania kliniczne nie wykazały zaburzeń wchłaniania węglowodanów u ludzi przez kanagliflozynę w dawkach do 2-krotnie przekraczających zalecaną dawkę kliniczną. Guzy z komórek Leydig’a są związane ze zwiększeniem stężeń hormonu luteinizującego (LH), co jest znanym mechanizmem tworzenia się guzów z komórek Leydig’a u szczurów. W 12-tygodniowym badaniu klinicznym u mężczyzn otrzymujących kanagliflozynę nie dochodziło do zwiększenia stężenia niestymulowanego LH.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Invokana 100 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 Talk Żelaza tlenek żółty (E172) Invokana 300 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Perforowany blister z chlorku poliwinylu/aluminium (PVC/Alu), podzielony na dawki pojedyncze. Opakowania zawierające 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1 i 100 x 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 50 mg kanagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 50 mg kanagliflozyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy. Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 150 mg kanagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 150 mg kanagliflozyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru różowego, o długości 20 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “358” po drugiej. Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru beżowego, o długości 21 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “551” po drugiej. Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru jasno żółtego, o długości 21 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “418” po drugiej. Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru fioletowego, o długości 22 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “611” po drugiej.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vokanamet jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2, jako terapia wspomagająca dietę i ćwiczenia fizyczne:  u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii stosujących maksymalne tolerowane dawki metforminy w monoterapii  w leczeniu skojarzonym z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy stosowaniu metforminy i tych produktów leczniczych  u pacjentów wcześniej leczonych skojarzeniem kanagliflozyny z metforminą w postaci oddzielnych tabletek. Wyniki badań dotyczących terapii skojarzonych, wpływu na kontrolę glikemii i zdarzeń sercowo- naczyniowych, oraz badanych populacji patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] ≥90 ml/min/1,73 m 2 p.c.) Dawkowanie przy terapii hipoglikemizującej produktem leczniczym Vokanamet musi być zindywidualizowane, biorąc pod uwagę aktualny schemat leczenia pacjenta, skuteczność i tolerancję, z zastosowaniem zalecanej dawki dobowej 100 mg lub 300 mg kanagliflozyny i nie przekraczając maksymalnej zalecanej doustnej dawki dobowej metforminy. Pacjenci z niewystarczającą kontrolą glikemii przyjmujący maksymalną tolerowaną dawkę metforminy U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii, stosujących metforminę, zalecana początkowa dawka produktu leczniczego Vokanamet powinna dostarczyć dawkę 50 mg kanagliflozyny dwa razy na dobę plus dawkę metforminy aktualnie przyjmowaną lub najbliższą odpowiednią dawkę terapeutyczną.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Dawkowanie

U pacjentów tolerujących produkt leczniczy Vokanamet zawierający 50 mg kanagliflozyny, którzy wymagają lepszej kontroli glikemii, można zwiększyć dawkę produktu leczniczego Vokanamet do zawierającego 150 mg kanagliflozyny dwa razy na dobę (patrz poniżej oraz punkt 4.4). Pacjenci zmieniający leczenie z oddzielnych tabletek z kanagliflozyną i metforminą U pacjentów zmieniających leczenie z oddzielnych tabletek z kanagliflozyną i metforminą, podawanie produktu leczniczego Vokanamet należy rozpoczynać od tej samej dawki dobowej kanagliflozyny i metforminy aktualnie stosowanej lub najbliższej odpowiedniej dawki terapeutycznej metforminy. Należy rozważyć dostosowanie dawki kanagliflozyny (dodanej do optymalnej dawki metforminy) przed przestawieniem na produkt leczniczy Vokanamet. U pacjentów tolerujących produkt leczniczy Vokanamet zawierający 50 mg kanagliflozyny, którzy wymagają lepszej kontroli glikemii, można zwiększyć dawkę produktu leczniczego Vokanamet do zawierającego 150 mg kanagliflozyny.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki produktu leczniczego Vokanamet zawierającego od 50 mg do 150 mg kanagliflozyny u pacjentów w wieku ≥75 lat, pacjentów z chorobą układu sercowo-naczyniowego, lub u innych pacjentów, u których początkowe zwiększenie diurezy przez kanagliflozynę może stanowić ryzyko (patrz punkt 4.4). U pacjentów wykazujących nadmierną utratę płynów, zaleca się skorygowanie tego stanu przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Vokanamet (patrz punkt 4.4). Gdy produkt leczniczy Vokanamet jest stosowany w terapii skojarzonej z insuliną lub produktem pobudzającym wydzielanie insuliny (sekretagogiem insuliny), np. z sulfonylomocznikiem, należy rozważyć mniejszą dawkę insuliny lub sekretagoga insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Produkt leczniczy Vokanamet należy stosować z ostrożnością u pacjentów w starszym wieku, ponieważ metformina jest wydalana częściowo przez nerki, a u pacjentów w podeszłym wieku występuje skłonność do pogarszania się czynności nerek. Szczególnie u osób w podeszłym wieku, należy regularnie kontrolować czynność nerek, by zapobiec kwasicy mleczanowej związanej z metforminą. Należy brać pod uwagę ryzyko nadmiernej utraty płynów związane z kanagliflozyną (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek Vokanamet jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min) (patrz punkt 4.3). Wartość eGFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku, czynność nerek należy oceniać częściej, np.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Dawkowanie

co 3–6 miesięcy. Maksymalna dawka dobowa metforminy powinna być optymalnie podzielona na 2–3 dawki na dobę. Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 p.c. należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu leczniczego Vokanamet o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce (patrz tabela 1). Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Dawkowanie

GFRml/min/1,73 m2 p.c.	Metformina	Kanagliflozyna
60-89	Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek.	Maksymalna całkowita dawka dobowa wynosi 300 mg.
45-59	Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.	Nie należy rozpoczynać leczenia kanagliflozyną. Pacjenci tolerujący kanagliflozynę mogą kontynuować jej stosowanie w maksymalnejcałkowitej dawce dobowej wynoszącej 100 mg.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Dawkowanie

30-44	Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.	Nie należy stosować kanagliflozyny.
<30	Metformina jest przeciwwskazana.	Nie badano stosowania kanagliflozyny u pacjentówz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Vokanamet jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na substancję czynną metforminę (patrz punkty 4.3 i 5.2). Brak dostępnych danych o stosowaniu produktu leczniczego Vokanamet u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kanagliflozyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne Produkt leczniczy Vokanamet należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę, podczas posiłku, by zmniejszyć objawy niepożądane ze strony żołądka i jelit, związane ze stosowaniem metforminy. Tabletki należy połykać w całości. W razie pominięcia dawki, należy ją przyjąć natychmiast, gdy pacjent sobie o tym przypomni, chyba że pozostało niewiele czasu do następnej dawki. Wówczas należy pominąć zapomnianą dawkę i przyjąć produkt leczniczy o normalnej zaplanowanej porze.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa).  Cukrzycowy stan przedśpiączkowy.  Ciężka niewydolność nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Stany ostre, które mogą zaburzać czynność nerek, takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs (patrz punkt 4.4).  Ostra lub przewlekła choroba, która może być przyczyną niedotlenienia tkanek, taka jak: niewydolność serca lub układu oddechowego, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs.  Zaburzenia czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm (patrz punkty 4.2 i 4.5).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie produktu leczniczego Vokanamet i zalecane jest zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Vokanamet należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub niesteroidowe leki przeciwzapalne [NLPZ]).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić produkt leczniczy Vokanamet i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (<7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (>5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów takich jak skurcze mięśni z zaburzeniami pokarmowymi np. bólami brzucha i ciężką astenią. Czynność nerek Zaburzenia czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku są częste i bezobjawowe. Należy zachować szczególną ostrożność w sytuacjach, gdy czynność nerek może być zaburzona, np. rozpoczynając leczenie lekami przeciwnadciśnieniowymi lub moczopędnymi bądź rozpoczynając podawanie NLPZ. Skuteczność kanagliflozyny w zakresie kontroli glikemii zależy od czynności nerek i jest mniejsza u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, a prawdopodobnie nieskuteczna u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.2). U pacjentów z eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 p.c. lub CrCl < 60 ml/min częściej stwierdzano zdarzenia niepożądane związane ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową (np.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie), szczególnie przy dawce 300 mg. Ponadto, u tych pacjentów zgłaszano więcej przypadków zwiększonego stężenia potasu i znacznego zwiększenia stężenia kreatyniny w osoczu i azotu mocznikowego we krwi (ang. blood urea nitrogen , BUN) (patrz punkt 4.8). Dlatego należy ograniczyć dawkę kanagliflozyny do 100 mg na dobę u pacjentów z eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 p.c. lub CrCl < 60 ml/min. Kanagliflozyny nie należy stosować w celu kontroli glikemii u pacjentów z eGFR utrzymującym się trwale < 45 ml/min/1,73 m 2 p.c. lub CrCl < 45 ml/min, patrz punkt 4.2). Podawanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Vokanamet przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować go przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie produktu leczniczego Vokanamet pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zabiegi chirurgiczne Produkt leczniczy Vokanamet zawiera metforminę i dlatego podawanie produktu leczniczego Vokanamet musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna. Niedobór/ zmniejszenie stężenia witaminy B 12 Metformina może zmniejszać stężenie witaminy B 12 w surowicy.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko niskiego stężenia witaminy B 12 wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki metforminy, czasu trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że powodują niedobór witaminy B 12 . W przypadku podejrzenia niedoboru witaminy B 12 (takiego jak niedokrwistość lub neuropatia) należy monitorować stężenie witaminy B 12 w surowicy. Okresowe monitorowanie stężenia witaminy B 12 może być konieczne u pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B 12 . Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak długo jest tolerowane i nie jest przeciwwskazane oraz należy zastosować odpowiednie leczenie uzupełniające niedobór witaminy B 12 zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Stosowanie u pacjentów z ryzykiem działań niepożądanych związanych ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową Ze względu na mechanizm działania, kanagliflozyna, zwiększając wydzielanie glukozy do moczu (ang.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

urinary glucose excretion , UGE), indukuje diurezę osmotyczną, co może zmniejszać objętość wewnątrznaczyniową i ciśnienie krwi (patrz punkt 5.1). W kontrolowanych badaniach klinicznych kanagliflozyny, zwiększoną częstość działań niepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów (np. zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne lub niedociśnienie), stwierdzano częściej podczas stosowania dawki 300 mg, a występowały one częściej w pierwszych 3 miesiącach (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi indukowane kanagliflozyną może stanowić ryzyko, w tym u pacjentów z chorobami układu sercowo- naczyniowego, pacjentów z eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 p.c., pacjentów stosujących leczenie przeciwnadciśnieniowe z niedociśnieniem w wywiadzie, pacjentów stosujących diuretyki lub pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) (patrz punkty 4.2 i 4.8).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas pierwszych 6 tygodni leczenia kanagliflozyną z powodu nadmiernej utraty płynów, stwierdzano zasadniczo niewielkie średnie zmniejszenie eGFR. U opisanych wyżej pacjentów, bardziej narażonych na zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej, stwierdzano czasami większy spadek wartości GFR (>30%), który następnie ulegał poprawie i niezbyt często był przyczyną przerwania leczenia kanagliflozyną (patrz punkt 4.8). Należy doradzić pacjentom, by zgłaszali objawy nadmiernej utraty płynów. Nie zaleca się stosowania kanagliflozyny u pacjentów przyjmujących diuretyki pętlowe (patrz punkt 4.5), lub z nadmierną utratą płynów, np. z powodu ostrej choroby (takiej jak choroba żołądka i jelit). U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Vokanamet, w razie jednoczesnego wystąpienia warunków mogących prowadzić do nadmiernej utraty płynów (takich jak choroby żołądka i jelit), zaleca się dokładną obserwację wolemii (np.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

badanie fizykalne, pomiar ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne, w tym testy czynnościowe nerek) i stężeń elektrolitów w osoczu. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Vokanamet u pacjentów, u których wystąpi hipowolemia, do czasu wyrównania stanu. W razie przerwania stosowania należy rozważyć częstsze monitorowanie stężenia glukozy. Cukrzycowa kwasica ketonowa U pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2, w tym kanagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetic ketoacidosis , DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie wiadomo czy zastosowanie większych dawek kanagliflozyny zwiększa ryzyko DKA. Ryzyko DKA wydaje się być większe u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wymagających stosowania insuliny.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Należy natychmiast przerwać leczenie produktem leczniczym Vokanamet u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA. Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu poważnego zabiegu chirurgicznego lub ostrej ciężkiej choroby. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie produktem leczniczym Vokanamet można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe i po ustabilizowaniu się stanu pacjenta.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Vokanamet należy rozważyć czynniki w wywiadzie, predysponujące pacjenta do cukrzycowej kwasicy ketonowej. U niektórych pacjentów cukrzycowa kwasica ketonowa może być przedłużona po odstawieniu produktu leczniczego Vokanamet, tj. może trwać dłużej niż oczekiwano na podstawie okresu półtrwania kanagliflozyny w osoczu (patrz punkt 5.2). Obserwowano przedłużoną glukozurię wraz z utrzymującą się DKA. W przedłużające się okresy DKA mogą być zaangażowane czynniki niezależne od kanagliflozyny. Niedobór insuliny może przyczyniać się do przedłużonej cukrzycowej kwasicy ketonowej i po weryfikacji musi zostać skorygowany. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 z małym stężeniem peptydu C lub późno ujawniającą się cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych (ang.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

latent autoimmune diabetes in adults , LADA) lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem, pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny i pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorami SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę. Nie należy stosować produktu leczniczego Vokanamet u pacjentów z cukrzycą typu 1, gdyż nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i jej skuteczności u tych pacjentów. Ograniczone dane z badań klinicznych wskazują, że DKA występuje często u pacjentów z cukrzycą typu 1 leczonych inhibitorami SGLT2.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Amputacje kończyn dolnych W długoterminowych badaniach klinicznych kanagliflozyny z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2, z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (CVD, ang. cardiovascular disease ), stosowanie kanagliflozyny wiązało się ze zwiększonym ryzykiem amputacji w obrębie kończyn dolnych w porównaniu z placebo (odpowiednio 0,63 w porównaniu z 34 zdarzeniami na 100 pacjento-lat) i ten wzrost wystąpił szczególnie w odniesieniu do palców i śródstopia(patrz punkt 4.8). W długoterminowych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i cukrzycową chorobą nerek nie stwierdzono różnicy w zakresie ryzyka amputacji w obrębie kończyn dolnych u pacjentów leczonych kanagliflozyną w dawce 100 mg w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. W tym badaniu zastosowano środki ostrożności jak przedstawiono poniżej. Ponieważ nie ustalono mechanizmów, nie są znane czynniki ryzyka amputacji oprócz ogólnych czynników ryzyka.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Vokanamet, należy wziąć pod uwagę w wywiadzie pacjenta czynniki, które mogą zwiększać ryzyko amputacji. Jako środki ostrożności należy rozważyć dokładną obserwację pacjentów z wysokim ryzykiem amputacji i informowanie pacjentów o tym, jak ważna jest codzienna profilaktyczna pielęgnacja stóp i utrzymywanie odpowiedniego nawodnienia. Należy rozważyć również przerwanie leczenia produktem leczniczym Vokanamet u pacjentów, u których wystąpią zdarzenia poprzedzające amputację, takie jak owrzodzenie skóry kończyny dolnej, zakażenie, zapalenie szpiku kostnego i kości lub martwica. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego również jako zgorzel Fourniera) u kobiet i mężczyzn przyjmujących inhibitory SGLT2.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Jest to rzadkie, ale poważne i potencjalnie zagrażające życiu zdarzenie, które wymaga natychmiastowej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjentom należy zalecić, aby zwrócili się o pomoc lekarską, jeśli wystąpi u nich kombinacja objawów takich jak ból, tkliwość, rumień lub obrzęk w okolicy narządów płciowych lub krocza z gorączką lub złym samopoczuciem. Należy pamiętać, że martwicze zapalenie powięzi może poprzedzać infekcja narządów moczowo-płciowych lub ropień krocza. Jeśli podejrzewa się martwicę Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Vokanamet i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym zastosowanie antybiotyków i oczyszczenie chirurgiczne). Zwiększony poziom hematokrytu Podczas terapii kanagliflozyną stwierdzano zwiększenie poziomu hematokrytu (patrz punkt 4.8); dlatego należy dokładnie obserwować pacjentów ze zwiększonym wyjściowo hematokrytem.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Pacjenci w podeszłym wieku mogą mieć większe ryzyko nadmiernej utraty płynów, są częściej leczeni diuretykami i mają zaburzenia czynności nerek. U pacjentów w wieku ≥75 lat częściej stwierdzano działania niepożądane, związane z nadmierną utratą płynów (np. zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie). Ponadto, u tych pacjentów raportowano większe spadki wartości eGFR (patrz punkty 4.2 i 4.8). Grzybicze zakażenia narządów płciowych W badaniach klinicznych stwierdzano u kobiet kandydozę sromu i pochwy oraz u mężczyzn zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia, co wynika ze zwiększonego wydalania glukozy z moczem (UGE) w mechanizmie hamowania kotransportera sodu i glukozy 2 (SGLT2) przez kanagliflozynę (patrz punkt 4.8). U mężczyzn i kobiet z zakażeniami grzybiczymi w wywiadzie, częściej występowały zakażenia.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia występowały głównie u nieobrzezanych pacjentów, u których w niektórych przypadkach skutkowało to stulejką i obrzezaniem. Większość zakażeń grzybiczych narządów płciowych leczono miejscowymi lekami przeciwgrzybiczymi, zaleconymi przez lekarza lub samodzielnie, kontynuując jednocześnie terapię produktem leczniczym Vokanamet. Infekcje dróg moczowych Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki powikłanych zakażeń dróg moczowych, w tym odmiedniczkowego zapalenia nerek u pacjentów leczonych kanagliflozyną, często prowadzących do przerwania leczenia. U pacjentów z powikłanymi zakażeniami dróg moczowych należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie podawania kanagliflozyny. Niewydolność serca Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące pacjentów z niewydolnością serca stopnia III wg NYHA (ang.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

New York Heart Association ) oraz brak danych z badań klinicznych dotyczących pacjentów z niewydolnością serca stopnia IV wg NYHA stosujących kanagliflozynę. Badania laboratoryjne moczu Pacjenci przyjmujący produkt leczniczy Vokanamet mają pozytywne wyniki testu na obecność glukozy w moczu, co wynika z jego mechanizmu działania. Sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji farmakokinetycznych z produktem leczniczym Vokanamet; jednakże przeprowadzono takie badania dla każdej substancji czynnej z osobna (kanagliflozyny i metforminy). Skojarzenie kanagliflozyny (300 mg raz na dobę) i metforminy (2000 mg raz na dobę) nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę zarówno kanagliflozyny jak i metforminy. Kanagliflozyna Interakcje farmakodynamiczne Diuretyki Kanagliflozyna może nasilać działanie diuretyków i zwiększać ryzyko odwodnienia i niedociśnienia (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się stosowania kanagliflozyny u pacjentów stosujących diuretyki pętlowe. Insulina i sekretagogi insuliny Insulina i sekretagogi insuliny, takie jak sulfonylomocznik, mogą powodować hipoglikemię.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Interakcje

Dlatego, by zmniejszyć ryzyko hipoglikemii, może być konieczne stosowanie mniejszych dawek insuliny lub sekretagogów insuliny w skojarzeniu z produktem leczniczym Vokanamet (patrz punkty 4.2 i 4.8). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na kanagliflozynę Kanagliflozyna jest głównie metabolizowana z udziałem UDP glukuronozylotransferazy 1A9 (UGT1A9) i 2B4 (UGT2B4), w reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym. Kanagliflozyna jest transportowana przez glikoproteinę-P (P-gp) i BCRP (ang. Breast Cancer Resistance Protein ). Induktory enzymów (takie jak ziele dziurawca zwyczajnego – Hypericum perforatum , ryfampicyna, barbiturany, fenytoina, karbamazepina, rytonawir, efawirenz) mogą zmniejszać ekspozycję kanagliflozyny. Po jednoczesnym podaniu kanagliflozyny z ryfampicyną (induktorem różnych czynnych transporterów i enzymów metabolizujących produkty lecznicze), stwierdzono zmniejszenie o 51% i 28% odpowiednio, ekspozycji układowej na kanagliflozynę (pole pod krzywą, AUC) i stężenia maksymalnego (C max ).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Interakcje

Te spadki ekspozycji na kanagliflozynę mogą przyczyniać się do zmniejszenia skuteczności. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie induktorów enzymów UGT i białek transportowych w skojarzeniu z kanagliflozyną, wskazane jest monitorowanie kontroli glikemii, by ocenić odpowiedź na kanagliflozynę. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie induktorów enzymów UGT w skojarzeniu z kanagliflozyną, można rozważyć zwiększenie dawki produktu leczniczego Vokanamet, zawierającego 150 mg kanagliflozyny dwa razy na dobę, jeśli pacjenci aktualnie tolerują kanagliflozynę w dawce 50 mg dwa razy na dobę i wymagają dodatkowej kontroli glikemii (patrz punkty 4.2 i 4.4). Cholestyramina może potencjalnie zmniejszać ekspozycję na kanagliflozynę. Kanagliflozynę należy podawać co najmniej 1 godzinę przed lub 4-6 godzin po podaniu środków wiążących kwasy żółciowe, by zminimalizować możliwy wpływ na ich wchłanianie.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Interakcje

Badania interakcji kanagliflozyny wykazały, że farmakokinetyka kanagliflozyny nie zmienia się pod wpływem metforminy, hydrochlorotiazydu, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu), cyklosporyny i (lub) probenecydu. Wpływ kanagliflozyny na inne produkty lecznicze Digoksyna Skojarzenie kanagliflozyny w dawce 300 mg raz na dobę przez 7 dni z pojedynczą dawką 0,5 mg digoksyny, a następnie podawaną w dawce 0,25 mg na dobę przez 6 dni, skutkowało 20%-owym zwiększeniem AUC i 36% zwiększeniem C max digoksyny, prawdopodobnie wskutek hamowania P-gp. W warunkach in vitro stwierdzono, że kanagliflozyna hamuje P-gp. Należy odpowiednio monitorować pacjentów otrzymujących digoksynę lub inne glikozydy nasercowe (np. digitoksyna). Lit Jednoczesne stosowanie inhibitorów SGLT2 z litem może zmniejszać stężenie litu w surowicy krwi.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Interakcje

Podczas leczenia kanagliflozyną należy uważnie kontrolować stężenie litu w surowicy krwi, szczególnie podczas rozpoczynania leczenia oraz podczas zmiany dawkowania. Dabigatran Nie badano wpływu podawania kanagliflozyny (słabego inhibitora P-gp) na eteksylat dabigatranu (substratu P-gp). Gdy dabigatran podawany jest w skojarzeniu z kanagliflozyną, należy obserwować pacjentów (czy nie występują u nich krwawienia lub anemia), gdyż stężenie dabigatranu może zwiększać się w obecności kanagliflozyny. Symwastatyna Skojarzenie kanagliflozyny w dawce 300 mg raz na dobę przez 6 dni z pojedynczą dawką 40 mg symwastatyny (substrat CYP3A4) skutkowało 12%-owym zwiększeniem AUC i 9%-owym zwiększeniem C max symwastatyny oraz 18%-owym zwiększeniem AUC i 26%-owym zwiększeniem C max kwasu symwastatyny. Zwiększenie ekspozycji na symwastatynę i kwas symwastatyny nie uważa się za klinicznie istotne.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Interakcje

Nie można wykluczyć hamowania BCRP przez kanagliflozynę na poziomie jelitowym i może zwiększyć się ekspozycja na produkty lecznicze transportowane przez BCRP, np. pewne statyny, jak rosuwastatyna i niektóre przeciwnowotworowe produkty lecznicze. Badania interakcji kanagliflozyny w stanie stacjonarnym wykazały brak znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę metforminy, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol i lewonorgestrel), glibenklamidu, paracetamolu, hydrochlorotiazydu lub warfaryny. Wpływ produktu leczniczego na wyniki badań laboratoryjnych Test 1,5-AG Zwiększone przez kanagliflozynę wydalenie glukozy z moczem może skutkować fałszywie mniejszymi stężeniami 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG), co czyni badania 1,5-AG nieprzydatnymi w ocenie kontroli glikemii. Dlatego u pacjentów stosujących produkt leczniczy Vokanamet nie należy wykorzystywać testu 1,5-AG w celu oceny kontroli glikemii. Dodatkowych informacji można uzyskać u producentów testów 1,5-AG.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Interakcje

Metformina Niezalecane jednoczesne stosowanie Alkohol Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby, ze względu na zawartość substancji czynnej metforminy w produkcie leczniczym Vokanamet (patrz punkt 4.4). Należy unikać spożywania alkoholu i przyjmowania produktów leczniczych zawierających alkohol. Środki kontrastowe zawierające jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może prowadzić do niewydolności nerek, powodując kumulację metforminy i ryzyko kwasicy mleczanowej. Stosowanie produktu leczniczego Vokanamet musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jego stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Interakcje

Produkty lecznicze o właściwościach kationowych Produkty lecznicze o właściwościach kationowych, wydalane w drodze wydzielania kanalikowego (np. cymetydyna), mogą wchodzić w interakcje z metforminą, konkurując o dostęp do wspólnych układów transportujących, zlokalizowanych w kanalikach nerkowych. Badanie przeprowadzone z udziałem siedmiu zdrowych ochotników wykazało, że cymetydyna podawana w dawce 400 mg dwa razy na dobę, powodowała zwiększenie AUC metforminy o 50% i C max o 81%. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych o właściwościach kationowych, wydalanych w mechanizmie wydzielania kanalikowego, należy rozważyć monitorowanie glikemii, dostosowanie dawki w zakresie zalecanego dawkowania i zmianę leczenia przeciwcukrzycowego (patrz punkty 4.4 i 5.1). Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Interakcje

niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Glikokortykosteroidy (podawane ogólnie i miejscowo), agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych i leki moczopędne mają działanie hiperglikemiczne. Należy poinformować o tym pacjenta i częściej oznaczać stężenie glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. W razie konieczności, dawki produktów leczniczych zmniejszających stężenie glukozy można dostosować podczas leczenia w skojarzeniu z tymi lekami i po ich odstawieniu. Diuretyki (szczególnie diuretyki pętlowe) mogą zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej związanej z metforminą, z powodu możliwego zmniejszenia czynności nerek.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych o zastosowaniu samej kanagliflozyny lub produktu leczniczego Vokanamet u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Duża ilość danych o zastosowaniu metforminy u kobiet w ciąży (ponad 1000 ujawnionych przypadków) z badania kohortowego opartego na rejestrze i opublikowanych danych (metaanalizy, badania kliniczne i rejestry) nie wskazuje na zwiększone ryzyko wad wrodzonych. W przypadku metforminy, badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój embrionalny lub płodowy, przebieg porodu czy rozwój poporodowy (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować produktu leczniczego Vokanamet podczas ciąży. W razie stwierdzenia ciąży, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Vokanamet. Karmienie piersią Nie przeprowadzano badań na zwierzętach z laktacją z zastosowaniem skojarzenia substancji czynnych produktu leczniczego Vokanamet.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie wiadomo, czy kanagliflozyna i (lub) jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie kanagliflozyny/metabolitów do mleka, a także działanie farmakologiczne u karmionego potomstwa i młodych szczurów, narażonych na działanie kanagliflozyny (patrz punkt 5.3). Metformina przenika do mleka ludzkiego w małych ilościach. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Nie należy stosować produktu leczniczego Vokanamet podczas karmienia piersią. Płodność Nie badano wpływu produktu leczniczego Vokanamet na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu kanagliflozyny lub metforminy na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Vokanamet nie ma wpływu lub wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy ostrzec pacjentów o ryzyku hipoglikemii, gdy produkt leczniczy Vokanamet jest stosowany w terapii dodanej do insuliny lub sekretagoga insuliny, oraz o zwiększonym ryzyku działań niepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów, takich jak zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Kanagliflozyna Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania kanagliflozyny oceniano u 22 645 pacjentów z cukrzycą typu 2, w tym przeprowadzono ocenę stosowania kanagliflozyny w skojarzeniu z metforminą u 16 334 pacjentów. Ponadto, przeprowadzono 18-tygodniowe podwójnie ślepe badanie fazy II z kontrolą placebo, z dawkowaniem dwa razy na dobę (kanagliflozyna w dawce 50 mg lub 150 mg, jako terapia dodana do metforminy w dawce 500 mg) u 279 pacjentów, z których 186 leczono kanagliflozyną jako terapią dodaną do metforminy. Podstawową ocenę bezpieczeństwa i tolerancji przeprowadzono w zbiorczej analizie (n=2313) czterech 26-tygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych (monoterapia i terapia dodana z metforminą, metforminą i sulfonylomocznikiem oraz metforminą i pioglitazonem).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi podczas leczenia działaniami niepożądanymi były hipoglikemia w skojarzeniu z insuliną lub sulfonylomocznikiem, kandydoza sromu i pochwy, zakażenie dróg moczowych oraz wielomocz lub częstomocz. Reakcjami niepożądanymi, prowadzącymi do przerwania leczenia u ≥0,5% wszystkich pacjentów otrzymujących kanagliflozynę w tych badaniach klinicznych, były kandydoza sromu i pochwy (0,7% kobiet) i zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia (0,5% mężczyzn). Dokonano dodatkowych analiz bezpieczeństwa (włączając dane długoterminowe) z danych z całego programu kanagliflozyny (badania z placebo i z aktywną kontrolą), by ocenić zgłoszone działania niepożądane pod kątem identyfikacji reakcji niepożądanych (patrz tabela 2) (patrz punkty 4.2 i 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawione w tabeli 2 wynikają ze zbiorczej analizy badań z aktywną kontrolą i placebo opisanych powyżej.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Dołączono również działania niepożądane kanagliflozyny stwierdzone na całym świecie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane wymienione poniżej sklasyfikowano zgodnie z częstością występowania oraz klasyfikacją układów i narządów. Kategorie częstości zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie można ocenić na podstawie dostępnych danych). Tabela 2: Lista działań niepożądanych (MedDRA) z badań z kontrolą placebo c i czynnym komparatorem oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówCzęstość	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często CzęstoNieznana	kandydoza sromu i pochwyb,jzapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prąciab, k, zakażenie dróg moczowychc (odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznicę moczopochodną stwierdzano po wprowadzeniu produktu do obrotu)martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) d
Zaburzenia układu immunologicznego
Rzadko	reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo częstoNiezbyt często Rzadko	hipoglikemia w skojarzeniu z insuliną lub sulfonylomocznikiemcodwodnienieacukrzycowa kwasica ketonowab
Zaburzenia układu nerwowego
Niezbyt często	zawroty głowy po zmianie pozycji ciałaa, omdlenie a
Zaburzenia naczyniowe
Niezbyt często	niedociśnienie a, niedociśnienie ortostatycznea

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit
Często	zaparcie, pragnienief, nudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Niezbyt częstoRzadko	nadwrażliwość na światło, wysypkag, pokrzywkaobrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często	złamania kościh
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często Niezbyt często	wielomocz lub częstomocziniewydolność nerek (głównie jako następstwo nadmiernej utraty płynów)
Badania diagnostyczne
Często Niezbyt często	Dyslipidemial, zwiększony hematokrytb, m zwiększenie stężenia kreatyniny we krwib, n, zwiększenie stężenia mocznika we krwib, o,zwiększenie stężenia potasu we krwib, p, zwiększenie stężenia fosforanów we krwiq
Procedury medyczne i chirurgiczne
Niezbyt często	Amputacje kończyn dolnych (głównie palców i śródstopia), szczególnie u pacjentówz wysokim ryzykiem choroby sercab

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Działania niepożądane

a Związane z nadmierną utratą płynów; patrz punkt 4.4 i poniżej opis działania niepożądanego. b Patrz punkt 4.4 i poniżej opis działania niepożądanego. c Patrz poniżej opis działania niepożądanego. d Patrz punkt 4.4. e Profile danych bezpieczeństwa z kluczowych indywidualnych badań [w tym badania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek; starszymi pacjentami (≥ 55 lat do ≤ 80 lat); pacjentami ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo naczyniowych i chorób nerek] były zasadniczo spójne z działaniami niepożądanymi określonymi w tej tabeli. f Pragnienie obejmuje terminy: pragnienie, suchość w ustach i polidypsję. g Wysypka obejmuje terminy: wysypka rumieniowa, wysypka uogólniona, wysypka plamkowa, wysypka plamkowo- grudkowa, wysypka grudkowa, wysypka świądowa, wysypka krostkowa i wysypka pęcherzykowa.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Działania niepożądane

h Związane ze złamaniem kości; patrz poniżej opis działania niepożądanego i Wielomocz i częstomocz obejmują terminy: wielomocz, częstomocz, nagła potrzeba oddawania moczu, moczenie nocne i zwiększone wytwarzanie moczu. j Kandydoza sromu i pochwy obejmuje terminy: kandydoza sromu i pochwy, zakażenie grzybicze sromu i pochwy, zapalenie sromu i pochwy, zakażenie pochwy, zapalenie sromu i zakażenie grzybicze narządów płciowych. k Zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia obejmuje terminy: zapalenie żołędzi, zapalenie żołędzi i napletka prącia, zapalenie żołędzi drożdżakowe i zakażenie grzybicze narządów płciowych. l Średnie procentowe zwiększenie z wartości początkowych dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg vs. placebo wyniosło odpowiednio: cholesterol całkowity 3,4% i 5,2% vs. 0,9%; cholesterol HDL 9,4% i 10,3% vs. 4,0%; cholesterol LDL 5,7% i 9,3% vs.1,3%; cholesterol nie-HDL 2,2% i 4,4% vs. 0,7%; trójglicerydy 2,4% i 0,0% vs.7,6%.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Działania niepożądane

m Średnie zmiany z wartości początkowych dla hematokrytu wyniosły odpowiednio 2,4% i 2,5% dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 0,0% dla placebo. n Średnie procentowe zmiany z wartości początkowych kreatyniny wyniosły odpowiednio 2,8% i 4,0% dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 1,5% dla placebo. o Średnie procentowe zmiany z wartości początkowych stężenia azotu mocznika (ang. blood urea nitrogen , BUN) wyniosły odpowiednio 17,1% i 18,0% dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 2,7% dla placebo. p Średnie procentowe zmiany z wartości początkowych stężenia potasu we krwi wyniosły odpowiednio 0,5% i 1,0% dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 0,6% dla placebo. q Średnie procentowe zmiany z wartości początkowych stężenia fosforanów w surowicy wyniosły odpowiednio 3,6% i 5,1% dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 1,5% dla placebo.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Amputacje kończyn dolnych U pacjentów z cukrzycą typu 2 z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (CVD, ang. cardiovascular disease ) lub co najmniej dwoma czynnikami ryzyka CVD, stwierdzono większe ryzyko amputacji w obrębie kończyn dolnych u pacjentów leczonych kanagliflozyną w zintegrowanym programie badawczym CANVAS i CANVAS-R, dwóch dużych, randomizowanych długoterminowych badaniach klinicznych z kontrolą placebo u 10134 pacjentów. Różnice wystąpiły już w pierwszych 26 tygodniach terapii. Pacjentów w badaniach CANVAS i CANVAS-R obserwowano, odpowiednio, przez średnio 5,7 i 2,1 lat. Niezależnie od leczenia kanagliflozyną czy placebo, ryzyko amputacji było największe u pacjentów z wcześniejszą amputacją, chorobą naczyń obwodowych i neuropatią w podstawowym wywiadzie. Ryzyko amputacji w obrębie kończyny dolnej nie zależało od dawki. W Tabeli 3 przedstawiono wyniki dotyczące amputacji w zintegrowanym programie badawczym CANVAS.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Nie stwierdzono różnicy w zakresie ryzyka amputacji w obrębie kończyn dolnych związanego ze stosowaniem kanagliflozyny w dawce 100 mg względem placebo (odpowiednio 1,2 w porównaniu z 1,1 zdarzenia na 100 pacjento-lat) [HR: 1,11; 95% CI 0,79, 1,56]) w długoterminowym badaniu dotyczącym wpływu na nerki z udziałem 4397 pacjentów z cukrzycą typu 2 i cukrzycową chorobą nerek (patrz punkt 4.4). W innych badaniach cukrzycy typu 2 z zastosowaniem kanagliflozyny, do których włączono ogólną populację pacjentów z cukrzycą w liczbie 8114 pacjentów, nie stwierdzono różnic ryzyka amputacji w obrębie kończyny dolnej, w porównaniu do grupy kontrolnej. Tabela 3: Zintegrowana analiza danych dotyczących amputacji w badaniach CANVAS i CANVAS-R

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Działania niepożądane

	Placebo N = 4344	kanagliflozyna N = 5790
Całkowita liczba badanych zezdarzeniem, n (%)	47 (1,1)	140 (2,4)
Częstość występowania (na 100 pacjento-lat)	0,34	0,63
Iloraz ryzyka (95% CI) vs. placebo		1,97 (1,41; 2,75)
Mała amputacja, n (%)*	34/47 (72,3)	99/140 (70,7)
Duża amputacja, n (%)†	13/47 (27,7)	41/140 (29,3)

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Uwaga: Częstość wyliczona na podstawie liczby pacjentów z co najmniej jedną amputacją, a nie całkowitej liczby zdarzeń amputacji. Czas obserwacji pacjenta liczony jest od dnia 1. do daty pierwszego zdarzenia amputacji. Niektórzy pacjenci mieli więcej niż jedną amputację. Odsetek małych i dużych amputacji wyliczono na podstawie najwyższego miejsca amputacji u każdego pacjenta. * Palec i śródstopie † Kostka, poniżej kolana i powyżej kolana Wśród pacjentów w programie CANVAS, którzy mieli amputację najczęstszymi lokalizacjami były palce i śródstopie (71%) w obu grupach terapeutycznych (patrz tabela 3). Wielokrotne amputacje (niektóre obejmujące obie dolne kończyny) stwierdzano niezbyt często i w podobnych proporcjach w obu grupach terapeutycznych. Najczęstszymi medycznymi zdarzeniami, związanymi z koniecznością amputacji w obu grupach terapeutycznych, były zakażenia dolnych kończyn, cukrzycowe owrzodzenia stopy, choroba tętnic obwodowych i martwica (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane związane z nadmierną utratą płynów W zbiorczej analizie czterech 26-tygodniowych badań z kontrolą placebo częstość wszystkich działań niepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów (np. zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie, odwodnienie i omdlenia), wyniosła 1,2% przy dawce 100 mg kanagliflozyny raz na dobę, 1,3% przy dawce 300 mg kanagliflozyny raz na dobę oraz 1,1% dla placebo. Częstość działań niepożądanych podczas leczenia kanagliflozyną w dwóch badaniach z aktywną kontrolą była podobna do komparatorów. W jednym z długoterminowych badań CANVAS, dotyczących układu sercowo-naczyniowego, z udziałem pacjentów na ogół starszych, z większym odsetkiem powikłań cukrzycowych, częstość działań niepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów, wyniosła 2,3 po dawce 100 mg kanagliflozyny, 2,9 po dawce 300 mg kanagliflozyny oraz 1,9 zdarzeń na 100 pacjento-lat po zastosowaniu placebo.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Działania niepożądane

W celu oceny czynników ryzyka tych działań niepożądanych, przeprowadzono większą zbiorczą analizę (n = 12441) pacjentów z 13 kontrolowanych badań 3. i 4. Fazy, obejmujących obie dawki kanagliflozyny. W tej zbiorczej analizie, u pacjentów stosujących diuretyki pętlowe, pacjentów z początkowym eGFR od 30 ml/min/1,73 m 2 do < 60 ml/min/1,73 m 2 i pacjentów w wieku ≥ 75 lat, częstość występowania tych działań niepożądanych była na ogół większa. U pacjentów stosujących diuretyki pętlowe częstości wynosiły 5,0 po dawce 100 mg kanagliflozyny i 5,7 po dawce 300 mg kanagliflozyny w porównaniu do 4,14 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji w grupie kontrolnej. U pacjentów z początkowym eGFR od 30 ml/min/1,73 m 2 do < 60 ml/min/1,73 m 2 , częstości wynosiły 5,2 po dawce 100 mg kanagliflozyny i 5,4 po dawce 300 mg kanagliflozyny w porównaniu do 3,1 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji w grupie kontrolnej.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Działania niepożądane

U pacjentów w wieku ≥ 75 lat częstości wynosiły 5,3 po dawce 100 mg kanagliflozyny i 6,1 po dawce 300 mg kanagliflozyny w porównaniu do 2,4 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji w grupie kontrolnej (patrz punkty 4.2 i 4.4). W badaniu dotyczącym układu sercowo-naczyniowego i w większych zbiorczych analizach, jak również w badaniu dotyczącym wpływu na nerki, rezygnacje z leczenia z powodu działań niepożądanych związanych z nadmierną utratą płynów i ciężkich działań niepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów, nie występowały częściej podczas leczenia kanagliflozyną. Hipoglikemia w terapii dodanej z insuliną lub sekretagogami insuliny Częstość hipoglikemii była mała (około 4%) w grupach terapeutycznych włączając placebo, podczas stosowania produktu w monoterapii jak i w terapii dodanej z metforminą.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Gdy kanagliflozyna była dodana do leczenia insuliną, stwierdzano hipoglikemię u, odpowiednio, 49,3%, 48,2% i 36,8% pacjentów leczonych odpowiednio kanagliflozyną w dawce 100 mg raz na dobę, 300 mg raz na dobę i placebo, a ciężka hipoglikemia wystąpiła u, odpowiednio, 1,8%, 2,7% i 2,5% pacjentów otrzymujących kanagliflozynę w dawce 100 mg raz na dobę, 300 mg raz na dobę i placebo. Gdy kanagliflozyna była dodana do leczenia sulfonylomocznikiem, stwierdzano hipoglikemię u, odpowiednio, 4,1%, 12,5% i 5,8% pacjentów otrzymujących kanagliflozynę w dawce 100 mg raz na dobę, 300 mg raz na dobę i placebo (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zakażenia grzybicze narządów płciowych Kandydozę sromu i pochwy (w tym zapalenie sromu i pochwy i zakażenie grzybicze sromu i pochwy) stwierdzano u, odpowiednio, 10,4% i 11,4% kobiet leczonych kanagliflozyną w dawce 100 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę, w porównaniu z 3,2% dla placebo.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Większość przypadków kandydozy sromu i pochwy wystąpiło w ciągu pierwszych czterech miesięcy leczenia kanagliflozyną. U kobiet przyjmujących kanagliflozynę, 2,3% miało więcej niż jedną infekcję. Generalnie 0,7% wszystkich kobiet odstawiło kanagliflozynę z powodu kandydozy sromu i pochwy (patrz punkt 4.4). W programie CANVAS czas trwania zakażenia był dłuższy w grupie otrzymującej kanagliflozynę w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Drożdżakowe zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia występowały u mężczyzn z częstością 2,98 i 0,79 zdarzeń na 100 pacjento-lat otrzymujących, odpowiednio, kanagliflozynę lub placebo. U 2,4% mężczyzn otrzymujących kanagliflozynę wystąpiła więcej niż jedna infekcja. Częstość odstawienia kanagliflozyny z powodu drożdżakowego zapalenia żołędzi lub zapalenia żołędzi i napletka prącia wynosiła 0,37 zdarzeń na 100 pacjento-lat.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Stulejkę zgłaszano z częstością 0,39 i 0,07 zdarzeń na 100 pacjento-lat podczas otrzymywania, odpowiednio, kanagliflozyny i placebo. Obrzezania dokonywano z częstością 0,31 i 0,09 zdarzeń na 100 pacjento-lat podczas otrzymywania, odpowiednio, kanagliflozyny i placebo (patrz punkt 4.4). Zakażenia dróg moczowych W przeprowadzonych badaniach klinicznych, zakażenia dróg moczowych zgłaszano częściej podczas stosowania kanagliflozyny w dawce 100 mg i 300 mg raz na dobę (odpowiednio, 5,9% vs 4,3%) w porównaniu z 4,0% dla placebo. Większość zakażeń było łagodnych do umiarkowanych, bez zwiększenia częstości ciężkich reakcji niepożądanych. W tych badaniach, osoby biorące udział reagowały na standardowe leczenie jednocześnie kontynuując terapię kanagliflozyną. Jednak po wprowadzeniu do leku do obrotu u pacjentów leczonych kanagliflozyną zgłaszano przypadki powikłanych zakażeń dróg moczowych, w tym odmiedniczkowego zapalenia nerek i urosepsy, co często prowadziło do przerwania leczenia Złamania kości W badaniu dotyczącym układu sercowo-naczyniowego (CANVAS), przeprowadzonym u 4327 leczonych osób z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub co najmniej dwoma czynnikami ryzyka choroby sercowo-naczyniowej, częstość przypisanych złamań kości wynosiła odpowiednio: 1,6, 1,8 i 1,1 na 100 pacjento-lat obserwacji u otrzymujących, odpowiednio, kanagliflozynę w dawce 100 mg, 300 mg lub placebo.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Różnice w częstości złamań wystąpiły po raz pierwszy w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia. W dwóch innych badaniach długoterminowych i w badaniach przeprowadzonych z udziałem ogólnej populacji osób z cukrzycą nie zaobserwowano różnicy w zakresie ryzyka złamań przy stosowaniu kanagliflozyny w porównaniu z grupą kontrolną. W drugim badaniu dotyczącym układu sercowo- naczyniowego (CANVAS-R), przeprowadzonym u 5807 leczonych osób z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub co najmniej dwoma czynnikami ryzyka choroby sercowo-naczyniowej, częstość przypisanych złamań kości wynosiła odpowiednio: 1,1 i 1,3 zdarzeń na 100 pacjento-lat obserwacji u otrzymujących, odpowiednio, kanagliflozynę lub placebo. W długoterminowym badaniu dotyczącym wpływu na nerki z udziałem 4397 leczonych uczestników z cukrzycą typu 2 i cukrzycową chorobą nerek wskaźnik częstości wszystkich orzeczonych złamań kości wynosił 1,2 zdarzenia na 100 pacjento-lat obserwacji zarówno w grupie leczonej kanagliflozyną w dawce 100 mg, jak i w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Działania niepożądane

W innych badaniach kanagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 2, obejmujących ogólną populację 7729 pacjentów z cukrzycą, u których stwierdzono przypadki złamania kości, częstość przypisanych złamań kości wynosiła odpowiednio: 1,1 i 1,3 zdarzeń na 100 pacjento-lat obserwacji u otrzymujących, odpowiednio, kanagliflozynę lub lek kontrolny. Po 104 tygodniach leczenia kanagliflozyna nie wpływała niekorzystnie na gęstość mineralną kości. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) W zbiorczej analizie 13 badań klinicznych z kontrolą placebo oraz aktywną kontrolą wykazano, że profil bezpieczeństwa kanagliflozyny u pacjentów w podeszłym wieku jest zasadniczo zgodny z profilem u młodszych pacjentów. U pacjentów w wieku ≥ 75 lat częstość występowania działań niepożądanych związanych z nadmierną utratą płynów (takich jak: zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie), była większa i wynosiła, odpowiednio, 5,3, 6,1 i 2,4 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na kanagliflozynę w dawkach 100 mg, 300 mg I w grupie kontrolnej.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Stwierdzono zmniejszenie wartości eGFR (-3,4 i -4,75 ml/min/1,73 m 2 p.c.), odpowiednio, w grupach kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu z grupą kontrolną (-4,2 ml/min/1,73 m 2 p.c. Średnie początkowe wartości eGFR wynosiły, odpowiednio, 62,5, 64,7 I 63,5 ml/min/1,73 m 2 p.c. w grupach kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu z grupą kontrolną (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z początkowym eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 częstość występowania działań niepożądanych związanych z nadmierną utratą płynów (takich jak: zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie) była większa i wynosiła, odpowiednio, 5,3, 5,1 i 3,1 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na kanagliflozynę w dawkach 100 mg, 300 mg I w grupie placebo (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Całkowita częstość występowania zwiększonego stężenia potasu w surowicy była większa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i wynosiła, odpowiednio, 4,9, 6,1 i 5,4 7,5%, 12,3% i 8,1% zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na kanagliflozynę w dawkach 100 mg, 300 mg i w grupie placebo. Zasadniczo zmiany były przemijające i nie było konieczności zastosowania swoistego leczenia. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu o 9,2 µmol/l oraz BUN o około 1,0 mmol/l stwierdzano po obu dawkach kanagliflozyny. Częstość występowania kiedykolwiek podczas leczenia, większego zmniejszenia wartości eGFR (> 30%), wynosiła, odpowiednio, 7,3, 8,1 i 6,5 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na kanagliflozynę w dawkach 100 mg, 300 m i w grupie placebo.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Podczas ostatniej oceny częstości występowania tych spadków, wartości eGFR wynosiły 3,3 u pacjentów przyjmujących kanagliflozynę w dawce 100 mg, 2,7 u pacjentów przyjmujących kanagliflozynę w dawce 300 mg i 3,7 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na placebo (patrz punkt 4.4). Pacjenci leczeni kanagliflozyną, niezależnie od początkowej wartości eGFR, doświadczali wstępnego spadku wartości średniego eGFR. Następnie, wartość eGFR utrzymywała się lub stopniowo zwiększała się w trakcie terapii. Średnia wartość eGFR wracała do wartości początkowej po odstawieniu leczenia, co wskazuje, że zmiany hemodynamiczne mogą mieć znaczenie w tych zmianach czynności nerek. Metformina Tabela 4 przedstawia działania niepożądane sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania oraz klasyfikacją układów i narządów, stwierdzone u pacjentów otrzymujących metforminę w monoterapii, których nie zaobserwowano u pacjentów otrzymujacych kanagliflozynę.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Kategorie częstości oparto na danych dostępnych w Charakterystyce Produktu Leczniczego metforminy. Tabela 4: Częstość działań niepożądanych podczas stosowania metforminy stwierdzone w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówCzęstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często	aniedobór witaminy B12
Bardzo rzadko	kwasica mleczanowa
Zaburzenia układu nerwowego
Często	zaburzenia smaku
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	objawy żołądkowo-jelitoweb
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo rzadko	rumień, świąd, pokrzywka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo rzadko	nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby, zapalenie wątroby

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Działania niepożądane

a Metformina może często zmniejszać stężenie witaminy B 12 w surowicy, co może skutkować istotnym klinicznie niedoborem witaminy B 12 (np. niedokrwistość megaloblastyczna). Ryzyko małego stężenia witaminy B 12 wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki metforminy, czasu trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że powodują niedobór witaminy B 12 . U tych pacjentów zaleca się okresowe monitorowanie stężenia witaminy B 12 . b Objawy żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu, występują najczęściej podczas rozpoczynania leczenia i ustępują samoistnie w większości przypadków. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Kanagliflozyna U zdrowych osób zasadniczo dobrze tolerowane były pojedyncze dawki do 1600 mg kanagliflozyny oraz u pacjentów z cukrzycą 2 typu dawki kanagliflozyny 300 mg, podawane dwa razy na dobę przez 12 tygodni. Metformina Nie stwierdzano hipoglikemii po zastosowaniu chlorowodorku metforminy w dawkach do 85 g; chociaż w tych okolicznościach występowała kwasica mleczanowa. Znaczne przedawkowanie metforminy lub współistniejące ryzyko może prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej, która jest stanem zagrożenia życia wymagającym hospitalizacji. Najskuteczniejszą metodą usunięcia mleczanu i metforminy z organizmu jest hemodializa. Leczenie W razie przedawkowania produktu leczniczego Vokanamet celowe jest zastosowanie procedur wspomagających np. usunięcie niewchłoniętych substancji z przewodu pokarmowego, wdrożenie obserwacji klinicznej i w razie potrzeby wykonanie badań na podstawie stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Przedawkowanie

Najskuteczniejszą metodą usunięcia mleczanu i metforminy z organizmu jest hemodializa. Kanagliflozyna była usuwana w nieznacznym stopniu podczas 4-godzinnej hemodializy. Nie oczekuje się, by kanagliflozyna była usuwana za pomocą dializy otrzewnowej.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, produkty złożone zawierające leki hipoglikemizujące, kod ATC: A10BD16. Mechanizm działania Produkt leczniczy Vokanamet zawiera dwie doustne substancje hipoglikemizujące o różnych i uzupełniających się mechanizmach działania, stosowane w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: kanagliflozynę, inhibitor transportera SGLT2 i chlorowodorek metforminy – lek z grupy biguanidów. Kanagliflozyna Transporter SGLT2, ulegający ekspresji w kanalikach nerkowych, jest w głównej mierze odpowiedzialny za wchłanianie zwrotne filtrowanej glukozy ze światła kanalików. U pacjentów z cukrzycą występuje zwiększone zwrotne wchłanianie glukozy w nerkach, co może wpływać na utrzymujące się podwyższone stężenia glukozy. Kanagliflozyna jest doustnym czynnym inhibitorem SGLT2.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprzez hamowanie SGLT2, kanagliflozyna zmniejsza reabsorpcję przefiltrowanej glukozy i zmniejsza próg nerkowy dla glukozy (RT G ) i w ten sposób zwiększa UGE, co skutkuje u pacjentów z cukrzycą typu 2 zmniejszeniem podwyższonego stężenia glukozy w tym, niezależnym od insuliny, mechanizmie. Zwiększenie UGE przez hamowanie SGLT2 przekłada się także na diurezę osmotyczną, z działaniem osmotycznym prowadzącym do zmniejszenia skurczowego ciśnienia krwi; zwiększenie UGE związane jest z wydatkiem kalorii i zmniejszeniem masy ciała, co wykazano w badaniach u pacjentów z cukrzycą typu 2. Działanie kanagliflozyny zwiększające UGE bezpośrednio zmniejszające glikemię jest niezależne od insuliny. W badaniach klinicznych kanagliflozyny stwierdzono poprawę wskaźnika HOMA beta-cell (model oceny homeostazy dla czynności komórek beta) oraz poprawę odpowiedzi wydzielniczej komórek beta po obciążeniu mieszanym pokarmem.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach fazy 3, podanie 300 mg kanagliflozyny raz na dobę przed posiłkiem skutkowało większym obniżeniem hiperglikemii poposiłkowej niż po dawce 100 mg raz na dobę. To działanie dawki 300 mg kanagliflozyny może częściowo wynikać z hamowania jelitowego SGLT1 (ważnego jelitowego transportera glukozy), związanego z przejściowym dużym stężeniem kanagliflozyny w świetle jelita przed wchłonięciem produktu leczniczego (kanagliflozyna jest słabym inhibitorem transportera SGLT1). Badania nie wykazały zaburzeń wchłaniania glukozy po podaniu kanagliflozyny. Metformina Metformina jest biguanidem o działaniu przeciwcukrzycowym, zmniejszającym zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Metformina nie pobudza wydzielania insuliny i dlatego nie wywołuje hipoglikemii. Metformina może wywierać działanie poprzez trzy mechanizmy:  zmniejszając wątrobowe wytwarzanie glukozy poprzez zahamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy  w mięśniach, poprzez niewielkie zwiększenie wrażliwości na insulinę, poprawiając obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie  opóźniając jelitowe wchłanianie glukozy.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu działając na syntazę glikogenu. Metformina zwiększa zdolności transportowe specyficznych błonowych transporterów glukozy GLUT-1 i GLUT-4. U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metformina działa korzystnie na metabolizm lipidów. Potwierdzają to wyniki średnio- i długoterminowych kontrolowanych badań klinicznych z zastosowaniem dawek terapeutycznych: metformina zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i trójglicerydów. Działanie farmakodynamiczne kanagliflozyny Po doustnych, pojedynczych lub wielokrotnych dawkach kanagliflozyny obserwowano u pacjentów z cukrzycą typu 2, zależne od dawki, zmniejszenie RT G i zwiększenie UGE. W badaniach fazy 1. u pacjentów z cukrzycą typu 2, stwierdzano maksymalne zahamowanie 24-godzinnego średniego RT G przy dawce dobowej 300 mg do około 4 mmol/l do 5 mmol/l (z wartości wyjściowych RT G wynoszących około 13 mmol/l), co wskazuje na małe ryzyko wywołania hipoglikemii polekowej.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tych badaniach fazy 1. zmniejszenie wartości RT G prowadziło u pacjentów z cukrzycą typu 2, leczonych zarówno dawką 100 mg i 300 mg kanagliflozyny raz na dobę, do zwiększenia UGE w zakresie 77 g/dobę do 119 g/dobę; wartości UGE przekładają się na wydatek od 308 kcal/dobę do 476 kcal/dobę. Zmniejszenie RT G i zwiększenie UGE utrzymywało się przez ponad 26 tygodni leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2. Zaobserwowano umiarkowane zwiększenie (zwykle <400-500 ml) dobowej ilości moczu, co po kilku dniach leczenia ulegało złagodzeniu. Wydalanie kwasu moczowego zwiększało się przemijająco pod wpływem kanagliflozyny (zwiększenie o 19% w porównaniu do wartości wyjściowych w 1. dniu, a następnie złagodzenie do 6% w 2. dniu i 1% w 13. dniu). Towarzyszyło temu utrzymujące się zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w osoczu o około 20%.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu pojedynczej dawki u pacjentów z cukrzycą typu 2, leczenie dawką 300 mg przed mieszanym posiłkiem opóźniło wchłanianie jelitowe glukozy i zmniejszyło poposiłkowe stężenie glukozy w mechanizmie zarówno nerkowym, jak i nienerkowym. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kluczowymi elementami leczenia cukrzycy typu 2. jest zarówno poprawa kontroli glikemii jak i zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności sercowo-naczyniowej. Skojarzone podawanie kanagliflozyny i metforminy badano u pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2, stosujących metforminę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi zmniejszającymi glikemię. Nie przeprowadzano badań klinicznych oceniających skuteczność produktu lecznieczego Vokanamet; jednakże wykazano u zdrowych osób biorównoważność produktu leczniczego Vokanamet z kanagliflozyną i metforminą podawanymi jednocześnie w postaci oddzielnych tabletek.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kanagliflozyna Skuteczność glikemiczna i bezpieczeństwo stosowania W sumie 10 501 pacjentów z cukrzycą typu 2 uczestniczyło w 10 podwójnie zaślepionych, kontrolowanych badaniach skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa, przeprowadzonych, by ocenić wpływ kanagliflozyny na kontrolę glikemii, w tym 5151 pacjentów otrzymywało kanagliflozynę w skojarzeniu z metforminą. Podział etniczny pacjentów: 72% rasa biała, 16% azjaci, 5% rasa czarna i 8% inne grupy. 17% pacjentów należało do rasy latynoskiej. 58% stanowili mężczyźni. Średni wiek pacjentów wyniósł 59,5 lat (zakres 21 lat do 96 lat); 3135 pacjentów było w wieku ≥65 lat, a 513 pacjentów w wieku ≥75 lat. 58% pacjentów miało indeks masy ciała (BMI) ≥30 kg/m 2 . W programie rozwoju klinicznego oceniano 1085 pacjentów z początkowym eGFR od 30 ml/min/1,73 m 2 do < 60 ml/min/1,73 m 2 .

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania z kontrolą placebo Kanagliflozynę badano w terapii dwulekowej z metforminą, terapii dwulekowej z sulfonylomocznikiem, terapii trzylekowej z metforminą i sulfonylomocznikiem, terapii trzylekowej z metforminą i pioglitazonem oraz w terapii dodanej z insuliną i monoterapii (tabela 5). Stosowanie kanagliflozyny dawało klinicznie i statystycznie istotne (p < 0,001), w porównaniu do placebo, wyniki: kontrolę glikemii, w tym glikozylowanej hemoglobiny (HbA 1c ), odsetek pacjentów osiągających HbA 1c <7%, zmianę z punktu wyjścia glikemii na czczo (ang. fasting plasma glucose , FPG) oraz glikemii w 2godziny po posiłku (ang. postprandial glucose , PPG). Ponadto, zaobserwowano zmniejszenie masy ciała i skurczowego ciśnienia krwi w porównaniu do placebo. Ponadto, kanagliflozyna była badana w terapii trzylekowej z metforminą i sitagliptyną w schemacie ze zwiększanymi dawkami: z początkową dawką 100 mg zwiększaną do 300 mg najwcześniej w 6 tygodniu u pacjentów, wymagających dodatkowej kontroli glikemii, którzy mieli odpowiednią wartość eGFR i tolerowali kanagliflozynę w dawce 100 mg (tabela 5).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kanagliflozyna podawana w schemacie ze zwiększanymi dawkami, skutkowała znaczącą klinicznie i statystycznie (p < 0,001) poprawą kontroli glikemii w porównaniu do placebo, w tym HbA 1c i zmianą od początku badania FPG i statystycznie znamienną poprawą (p < 0,01) odsetka pacjentów uzyskujących HbA 1c < 7%. Ponadto, stwierdzono zmniejsznie masy ciała i skurczowego ciśnienia tętniczego krwi w porównaniu do placebo. Tabela 5: Wyniki skuteczności z badań klinicznych z kontrolą placebo a

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia dwulekowa z metforminą (26 tygodni)
	Kanagliflozyna + metformina	Placebo + metformina(N = 183)
	100 mg(N = 368)	300 mg(N = 367)
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	7,94	7,95	7,96
Zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-0,79	-0,94	-0,17
Różnica vs placebo (dostosowanaśrednia) (95% CI)	-0,62b(-0,76; -0,48)	-0,77b(-0,91; -0,64)	N/Ac
Pacjenci (%) osiągający HbA1c <7%	45,5b	57,8b	29,8
Masa ciała
Wyjściowa (średnia) w kg	88,7	85,4	86,7
% zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-3,7	-4,2	-1,2
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-2,5b(-3,1; -1,9)	-2,9b(-3,5; -2,3)	N/Dc
Terapia trzylekowa z metforminą i sulfonylomocznikiem (26 tygodni)
	Kanagliflozyna + metformina i sulfonylomocznik	Placebo + metforminai sulfonylomocznik (N = 156)
	100 mg(N = 157)	300 mg(N = 156)
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	8,13	8,13	8,12
Zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-0,85	-1,06	-0,13
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-0,71b(-0,90; -0,52)	-0,92b(-1,11; -0,73)	N/Dc
Pacjenci (%) osiągający HbA1c <7%	43,2 b	56,6 b	18,0
Masa ciała
Wyjściowa (średnia) w kg	93,5	93,5	90,8
% zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-2,1	-2,6	-0,7
Różnica vs placebo (dostosowanaśrednia) (95% CI)	-1,4b(-2,1; -0,7)	-2,0b(-2,7; -1,3)	N/Dc
Terapia dodana z insulinąd (18 tygodni)
	Kanagliflozyna + insulina	Placebo + insulina (N = 565)
	100 mg(N = 566)	300 mg(N = 587)
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	8,33	8,27	8,20
Zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-0,63	-0,72	0,01
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-0,65b(-0,73; -0,56)	-0,73b(-0,82; -0,65)	N/Dc
Pacjenci (%) osiągający HbA1c <7%	19,8 b	24,7 b	7,7

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Masa ciała
Wyjściowa (średnia) w kg	96,9	96,7	97,7
% zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-1,8	-2,3	0,1
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (97,5% CI)	-1,9b(-2,2; -1,5)	-2,4b(-2,8; -2,0)	N/Dc
Terapia trzylekowa z metforminą i sitagliptynąe (26 tygodni)
	Kanagliflozyna + metforminai sitagliptynag (N = 107)	Placebo + metformina i sitagliptyna(N = 106)
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	8,53	8,38
Zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-0,91	-0,01
Różnica vs placebo (dostosowanaśrednia) (95% CI)	-0,89b(-1,19; -0,59)
Pacjenci (%) osiągający HbA1c <7%	32f	12
Stężenie glukozy na czczo (mg/dL)
Wartości wyjściowe (średnia)	186	180
Zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-30	-3
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-27b(-40; -14)
Masa ciała
Wartości wyjściowe (średnia)	93,8	89,9
% zmiany z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-3,4	-1,6
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-1,8b(-2,7; -0,9)

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Populacja z zamiarem leczenia (ang. Intent-to-treat , ITT) z zastosowaniem ostatniej obserwacji w badaniu przed glikemicznym leczeniem ratunkowym. b p < 0,001 w porównaniu do placebo. c Nie dotyczy. d Kanagliflozyna w terapii dodanej z insuliną (z lub bez innych produktów leczniczych zmniejszających glikemię). e Kanagliflozyna w dawce 100 mg zwiększonej do 300 mg. f p < 0,01 w porównaniu do placebo. g 90,7% pacjentów w grupie kanagliflozyny miało zwiększoną dawkę do 300 mg. Poza powyższymi badaniami, wyniki skuteczności glikemicznej, stwierdzone w 18-tygodniowym podrzędnym badaniu podwójnej terapii z sulfonylomocznikiem i 26-tygodniowym badaniu potrójnej terapii z metforminą i pioglitazonem, były zasadniczo porównywalne z wynikami innych badań. Dedykowane badanie wykazało, że skojarzone podawanie 50 mg i 150 mg kanagliflozyny dwa razy na dobę, jako terapia podwójna z metforminą, skutkowało klinicznymi i znamiennymi statystycznie wynikami w porównaniu do placebo w kontroli glikemii, w tym HbA 1c , odsetkiem pacjentów osiągających HbA 1c <7%, zmianą z punktu wyjścia FPG, zmniejszeniem masy ciała, co wykazano w tabeli 6.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6: Wyniki skuteczności z badań klinicznych kanagliflozyny, podawanej dwa razy na dobę z kontrolą placebo a

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	kanagliflozyna	Placebo (N=93)
50 mgdwa razy na dobę (N=93)	150 mgdwa razy na dobę (N=93)
HbA1c (%)
Wyjściowe (średnia)	7,63	7,53	7,66
Zmiana z punktu wyjścia (dostosowana średnia)	-0,45	-0,61	-0,01
Różnica vs. placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-0,44b(-0,637; -0,251)	-0,60b(-0,792; -0,407)	N/Dc
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7%	47,8d	57,1b	31,5
Masa ciała
Wyjściowa (średnia) w kg	90,59	90,44	90,37
% zmiana z punktu wyjścia (dostosowana średnia)	-2,8	-3,2	-0,6
Różnica vs. placebo (dostosowanaśrednia) (95% CI)	-2,2b(-3,1; -1,3)	-2,6b(-3,5; -1,7)	N/Dc

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Populacja z zamiarem leczenia ( ang. Intent-to-treat, ITT ) z zastosowaniem ostatniej obserwacji w badaniu. b p < 0,001 w porównaniu do placebo. c Nie dotyczy. d p=0,013 w porównaniu do placebo. Badania z aktywną kontrolą Kanagliflozynę porównano z glimepirydem w podwójnej terapii z metforminą oraz porównano z sitagliptyną w potrójnej terapii z metforminą i sulfonylomocznikiem (tabela 7). Stosowanie kanagliflozyny w dawce 100 mg raz na dobę w podwójnej terapii z metforminą, skutkowało podobnym zmniejszeniem HbA 1c z punktu wyjścia, a dawka 300 mg skutkowała większymi (p < 0,05) redukcjami HbA 1c w porównaniu z glimepirydem, wykazując tym samym, że ma ona nie mniejszą skuteczność (non-inferiority ) . Mniejszy odsetek pacjentów leczonych kanagliflozyną w dawce 100 mg raz na dobę (5,6%) i kanagliflozyną w dawce 300 mg raz na dobę (4,9%) doświadczył co najmniej jednego zdarzenia hipoglikemii w ciągu 52 tygodni leczenia, w porównaniu z grupą leczoną glimepirydem (34,2%).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu porównującym kanagliflozynę w dawce 300 mg raz na dobę z sitagliptyną 100 mg w potrójnej terapii z metforminą i sulfonylomocznikiem, zastosowanie kanagliflozyny skutkowało nie gorszą (p < 0,05) i lepszą (p < 0,05) redukcją HbA 1c w porównaniu do sitagliptyny. Częstość hipoglikemii podczas stosowania kanagliflozyny w dawce 300 mg raz na dobę I sitagliptyny 100 mg wyniosła, odpowiednio, 40,7% i 43,2%. Zaobserwowano także znaczące poprawy masy ciała i zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi w porównaniu zarówno do glimepirydu i sitagliptyny. Tabela 7: Wyniki skuteczności z badań klinicznych z aktywną kontrolą a

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Porównanie z glimepirydem w podwójnej terapii z metforminą (52 tygodnie)
	Kanagliflozyna + metformina	Glimepiryd (miareczkowany)+ metformina (N=482)
100 mg (N=483)	300 mg (N=485)
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	7,78	7,79	7,83
Zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-0,82	-0,93	-0,81
Różnica vs glimepiryd (dostosowana średnia) (95% CI)	-0,01b(-0,11; 0,09)	-0,12b(-0,22; -0,02)	N/Dc
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7%	53,6	60,1	55,8

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Masa ciała
Wartości wyjściowe (średnia) w kg	86,8	86,6	86,6
% zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-4,2	-4,7	1,0
Różnica vs glimepiryd (dostosowana średnia) (95% CI)	-5,2b(-5,7; -4,7)	-5,7b(-6,2; -5,1)	N/Dc
Porównanie z sitagliptyną w potrójnej terapii z metforminą i sulfonylomocznikiem (52 tygodnie)
	Kanagliflozyna 300 mg + metforminai sulfonylomocznik (N = 377)	Sitagliptyna 100 mg + metformina isulfonylomocznik (N = 378)
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	8,12	8,13
Zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-1,03	-0,66
Różnica vs sitagliptyna (dostosowanaśrednia) (95% CI)	-0,37b(-0,50; -0,25)	N/Dc
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7%	47,6	35,3
Masa ciała
Wartości wyjściowe (średnia) w kg	87,6	89,6
% zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-2,5	0,3
Różnica vs sitagliptyna (dostosowana średnia) (95% CI)	-2,8d(-3,3; -2,2)	N/Dc

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Populacja z zamiarem leczenia (ang. Intent-to-treat , ITT) z zastosowaniem ostatniej obserwacji w badaniu przed glikemicznym leczeniem ratunkowym. b p < 0,05. c Nie dotyczy. d p < 0,001. Kanagliflozyna w inicjującej terapii skojarzonej z metforminą Kanagliflozynę badano w inicjującej terapii skojarzonej z metforminą u pacjentów z cukrzycą typu 2 z niepowodzeniem stosowania diety i ćwiczeń. Kanagliflozyna w dawkach 100 mg i 300 mg w skojarzeniu z metforminą XR skutkowała znamieną statystycznie większą poprawą HbA 1C w porównaniu do odpowiednich dawek kanagliflozyny (100 mg i 300 mg) w monoterapii lub metforminy XR w monoterapii (tabela 8). Tabela 8: Wyniki z 26-tygodniowego aktywnie kontrolowanego badania klinicznego kanagliflozyny w inicjującej terapii skojarzonej z metforminą *

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Metformina XR(N = 237)	Kanagliflozyna 100 mg(N = 237)	Kanagliflozyna 300 mg(N = 238)	Kanagliflozyna 100 mg + metformina XR(N = 237)	Kanagliflozyna 300 mg + metformina XR(N = 237)
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe(średnia)	8,81	8,78	8,77	8,83	8,90
Zmiana z wartości wyjściowych(dostosowana średnia)	-1,30	-1,37	-1,42	-1,77	-1,78

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica w porównaniu z kanagliflozyną 100 mg (dostosowana średnia)(95% CI) †				-0,40‡(-0,59; -0,21)
Różnica w porównaniu z kanagliflozyną 300 mg (dostosowana średnia) (95%CI) †					-0,36‡(-0,56; -0,17)
Różnica w porównaniu z metforminą XR(dostosowanaśrednia) (95% CI) †		-0,06‡(-0,26; 0,13)	-0,11‡(-0,31; 0,08)	-0,46‡(-0,66; -0,27)	-0,48‡(-0,67; -0,28)
Pacjenci (%) osiągającyHbA1c < 7%	43	39	43	50§§	57§§
Masa ciała
Wartości wyjściowe(średnia) w kg	92,1	90,3	93,0	88,3	91,5
% zmiany z wartości wyjściowych (dostosowanaśrednia)	-2,1	-3,0	-3,9	-3,5	-4,2
Różnica w porównaniu z metforminą XR(dostosowana średnia)(95% CI)†		-0,9§§(-1,6; -0,2)	-1,8§(-2,6; -1,1)	-1,4‡(-2,1; -0,6)	-2,1‡(-2,9; -1,4)

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Populacja z zamiarem leczenia (ITT). † Średnia najmniejszych kwadratów dostosowana do współzmiennych obejmujących wartości początkowe i czynnik stratyfikacji. ‡ Dostosowane p = 0,001. § Dostosowane p < 0,01. §§ Dostosowane p < 0,05. Szczególne grupy pacjentów W trzech badaniach, przeprowadzonych w szczególnych grupach pacjentów (starsi pacjenci, pacjenci z eGFR od 30 do < 50 ml/min/1,73 m 2 p.c. i pacjenci z dużym ryzykiem choroby sercowo- naczyniowej), kanagliflozynę dodano do aktualnego stabilnego leczenia przeciwcukrzycowego (dieta, monoterapia lub terapia złożona). Pacjenci w podeszłym wieku W sumie 714 pacjentów w wieku ≥55 do ≤80 lat (227 pacjentów w wieku od 65 do <75 lat i 46 pacjentów w wieku od 75 do ≤80 lat) z niewystarczającą kontrolą glikemii w aktualnej terapii przeciwcukrzycowej (leki zmniejszające glikemię i (lub) dieta i ćwiczenia), uczestniczyło w podwójnie zaślepionym badaniu z kontrolą placebo, trwającym ponad 26 tygodni.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Statystycznie znamienne (p < 0,001) zmiany z punktu wyjścia HbA 1c w porównaniu do placebo wyniosły, odpowiednio, -0,57% i -0,70% dla dawek 100 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę (patrz punkty 4.2 i 4.8). Pacjenci z eGFR 45 ml/min/1,73 m 2 p.c. do <60 ml/min/1,73 m 2 p.c. W zbiorczej analizie pacjentów (n = 721) z wyjściowym eGFR 45 ml/min/1,73 m 2 p.c. do < 60 ml/min/1,73 m 2 p.c., stosowanie kanagliflozyny skutkowało znaczącym klinicznie zmniejszeniem HbA 1c w porównaniu do placebo, i wyniosło -0,47% dla dawki 100 mg kanagliflozyny i -0,52% dawki 300 mg kanagliflozyny. U pacjentów z wyjściowym eGFR 45 ml/min/1,73 m 2 p.c. do < 60 ml/min/1,73 m 2 p.c., leczonych kanagliflozyną w dawkach 100 mg i 300 mg, stwierdzono średnie procentowe zmiany masy ciała w porównaniu do placebo, wynoszące odpowiednio -1,8% i -2,0%. Większość pacjentów z wyjściowym eGFR 45 ml/min/1,73 m 2 p.c. do < 60 ml/min/1,73 m 2 p.c. stosowało insulinę i (lub) sulfonylomocznik (85% [614/721]).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spójnie ze spodziewanym nasileniem hipoglikemii przy dołączaniu produktu leczniczego niezwiązanego z hipoglikemią do leczenia insuliną i (lub) sulfonylomocznikiem, stwierdzano przypadki hipoglikemii, gdy dołączono kanagliflozynę do leczenia insuliną i (lub) sulfonylomocznikiem (patrz punkt 4.8). Stężenie glukozy na czczo W czterech badaniach z kontrolą placebo, leczenie kanagliflozyną w monoterapii lub terapii dodanej z jednym lub dwoma doustnymi produktami leczniczymi zmniejszającymi glikemię, skutkowało średnią zmianą FPG z punktu wyjścia w porównaniu z placebo, wynoszącą -1,2 mmol/l do -1,9 mmol/l dla kanagliflozyny w dawce 100 mg raz na dobę i -1,9 mmol/L do -2,4 mmol/l dla kanagliflozyny w dawce 300 mg raz na dobę. Te zmiany utrzymywały się przez cały okres leczenia i uzyskiwały prawie maksymalne wartości po pierwszym dniu leczenia.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie glukozy po posiłku Kanagliflozyna w monoterapii lub terapii dodanej z jednym lub dwoma doustnymi produktami leczniczymi zmniejszającymi glikemię, zmniejszała stężenie glukozy po obciążeniu (PPG) mieszanym posiłkiem z wartości wyjściowych w porównaniu z placebo o -1,5 mmol/ do -2,7 mmol/l dla dawki 100 mg raz na dobę kanagliflozyny i -2,1 mmol/l do -3,5 mmol/l dla dawki 300 mg raz na dobę kanagliflozyny. Działanie to wynikało ze zmniejszenia stężenia glukozy przed posiłkiem i zmniejszenia hiperglikemii poposiłkowej. Masa ciała Kanagliflozyna w dawkach 100 mg i 300 mg raz na dobę w podwójnej lub potrójnej terapii dodanej, wywoływała znamienne statystycznie procentowe zmniejszenie wagi ciała po 26 tygodniach, w porównaniu do placebo. W dwóch badaniach z aktywną kontrolą, trwających 52 tygodnie, porównujących kanagliflozynę z glimepirydem i sitagliptyną, stwierdzono trwałe i znamienne statystycznie średnie zmniejszenie procentowe masy ciała dla kanagliflozyny w terapii dodanej z metforminą, wynoszące, odpowiednio, -4,2% i -4,7% dla kanagliflozyny w dawce 100 mg i 300 mg raz na dobę, w porównaniu ze skojarzeniem glimepirydu i metforminy (1,0%) i -2,5% dla kanagliflozyny w dawce 300 mg raz na dobę w skojarzeniu z metforminą i sulfonylomocznikiem, w porównaniu z sitagliptyną w skojarzeniu z metforminą i sulfonylomocznikiem (0,3%).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podgrupie pacjentów (n = 208) z badania z aktywną kontrolą terapii dwulekowej z metforminą, u których wykonano densytometrię (ang. dual energy X-ray densitometry , DXA) i tomografię komputerową (TK) brzucha w celu oceny budowy ciała wykazano, że około dwie trzecie spadku masy ciała w wyniku leczenia kanagliflozyną, nastąpiła w wyniku utraty tłuszczu trzewnego i podskórnego w podobnych proporcjach. 211 pacjentów z badania klinicznego, przeprowadzonego u starszych pacjentów, uczestniczyło w analizie densytometrycznej składu ciała – DXA. Wykazała ona, że około 2/3 utraty masy ciała, związanej z leczeniem kanagliflozyną, była w wyniku utraty masy tłuszczowej, w porównaniu do placebo. Nie stwierdzono istotnych zmian gęstości kości w strefach beleczkowej i korowej. Ciśnienie krwi W badaniach z kontrolą placebo, leczenie kanagliflozyną w dawkach 100 mg i 300 mg skutkowało średnim zmniejszeniem ciśnienia skurczowego krwi o odpowiednio -3,9 mmHg i -5,3 mmHg w porównaniu z placebo (-0,1 mmHg) i mniejszym wpływem na ciśnienie rozkurczowe krwi ze średnimi zmianami dla kanagliflozyny w dawce 100 mg i 300 mg wynoszącymi, odpowiednio, -2,1 mmHg i -2,5 mmHg w porównaniu z placebo (-0,3 mmHg).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie było zauważalnego wpływu na częstość rytmu serca. Pacjenci z wartością początkową HbA 1c > 10% do ≤ 12% W analizie pacjentów z początkowym HbA 1c > 10 do ≤ 12%, stosujących kanagliflozynę w monoterapii, stwierdzono zmniejszenie w porównaniu do wartości początkowych HbA 1c (niedostosowanych do placebo) o, odpowiednio, -2,13% i -2,56% dla kanagliflozyny w dawce 100 mg i 300 mg. Wyniki badań sercowo-naczyniowych w programie CANVAS Wpływ kanagliflozyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe u osób dorosłych z cukrzycą typu 2. z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (CVD) lub z ryzykiem CVD (co najmniej 2 czynniki ryzyka CVD), oceniano w programie CANVAS (zintegrowana analiza badań CANVAS i CANVAS- R). Były to wieloośrodkowe, wielonarodowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badania grup równoległych, z podobnymi kryteriami włączenia i wykluczenia i populacjami pacjentów. Program CANVAS porównywał ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych ( ang.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Major Adverse Cardiovascular Event, MACE) , na które składały się zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca niezakończony zgonem i udar niezakończony zgonem, pomiędzy terapią kanagliflozyną, a placebo, przy podstawowej standardowej opiece w cukrzycy i miażdżycowej chorobie sercowo-naczyniowej. Osoby do badania CANVAS przydzielano losowo w proporcji 1:1:1 do grupy kanagliflozyny 100 mg, kanagliflozyny 300 mg, lub dopasowanego placebo. W badaniu CANVAS-R, osoby przydzielano losowo w proporcji 1:1 do grupy kanagliflozyny 100 mg lub dopasowanego placebo, i możliwe było zwiększenie dawki do 300 mg (w oparciu o tolerancję i potrzebę kontroli glikemii) po tygodniu 13. Można było dostosowywać towarzyszące terapie przeciwcukrzycowe i przeciwmiażdżycowe, zgodnie ze standardami leczenia tych chorób. W sumie leczono 10134 pacjentów (4327 w badaniu CANVAS i 5807 w badaniu CANVAS-R; w sumie przydzielono losowo 4344 osoby do grup placebo i 5790 do grup kanagliflozyny) ze średnim czasem ekspozycji wynoszącym 149 tygodni (223 tygodnie w badaniu CANVAS i 94 tygodni w badaniu CANVAS-R).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry życiowe uzyskano od 99,6% osób z tych badań. Średni wiek wynosił 63 lata, a mężczyzn było 64%. Sześćdziesiąt sześć procent osób miało rozpoznanie choroby sercowo-naczyniowej w wywiadzie, 56% miało chorobę wieńcową w wywiadzie, 19% chorobę naczyń mózgowych, a 21% chorobę naczyń obwodowych; 14% miało niewydolność serca w wywiadzie. Średni wynik HbA 1c na początku badań wynosił 8,2%, a średni czas trwania cukrzycy wynosił 13,5 lat. 80% pacjentów miało na początku prawidłową czynność nerek lub łagodne zaburzenia czynności nerek, a umiarkowane zaburzenia czynności nerek miało 20% pacjentów (średnia wartość eGFR wynosiła 77 ml/min/1,73 m 2 p.c.). Na początku badań pacjentów leczono jednym lub wiekszą iloscią przeciwcukrzycowych produktów leczniczych, w tym metforminą (77%), insuliną (50%) i sulfonylomocznikiem (43%). Pierwszorzędowym punktem końcowym w programie CANVAS był czas do pierwszego wystąpienia MACE.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowymi punktami końcowymi w zakresie badania sekwencyjnej hipotezy warunkowej były śmiertelność z każdej przyczyny i śmiertelność sercowo-naczyniowa. Pacjenci w zbiorczych grupach kanagliflozyny (zbiorcza analiza grup: kanagliflozyny 100 mg, kanagliflozyny 300 mg i kanagliflozyny z dawką zwiększoną ze 100 mg do 300 mg) mieli mniejszą częstość MACE w porównaniu z placebo: 2,69 versus 3,15 pacjentów na 100 pacjento-lat (iloraz ryzyka zbiorczej analizy: 0,86; 95% CI (0,75; 0,97). Krzywa Kaplana-Meiera dla pierwszego wystąpienia MACE, przedstawiona poniżej, pokazuje zmniejszenie częstości występowania MACE w grupie kanagliflozyny już w tygodniu 26, które utrzymywało się w przez cały pozostały okres badania (patrz wykres 1). Osoby Placebo Kanagliflozyna Czas (tygodnie) HR (95% CI) 0,86 (0,75; 0,97)

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

% pacjentów ze zdarzeniami Wykres 1: Czas do pierwszego wystąpienia MACE Pacjentów z eGFR 30 do < 60 ml/min/1,73 m 2 p.c. było 2011. Wyniki dotyczące MACE w tej podgrupie były spójne z wynikami w całej populacji badania. Każdy element MACE wpływał dodatnio na wynik całkowity, co pokazano na wykresie 2. Wyniki dla dawek kanagliflozyny 100 mg i 300 mg były spójne z wynikami dla grup z połączonymi dawkami. Wykres 2: Wynik leczenia w zakresie złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego i jego składowych Placebo Kanagliflozyna (n=4347) (n=5795) uczestników uczestników na 100 na 100 pacjento-lat pacjento-lat Łącznie zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca i udar niezakończone zgonem (czas do pierwszego wystąpienia; zestaw analiz z zamiarem leczenia, ITT) 1 Zgon sercowo-naczyniowy Zawał serca niezakończony zgonem Udar niezakończony zgonem Na korzyść Na korzyść kanagliflozyny placebo 1 wartość p dla lepszego wyniku (2-stronna) = 0,0158. Iloraz ryzyka (95% przedział ufności)

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Śmiertelność z każdej przyczyny W złożonej grupie kanagliflozyny, iloraz ryzyka (HR) dla śmiertelności z każdej przyczyny versus placebo wyniósł 0,87 (0,74; 1,01). Niewydolność serca wymagająca hospitalizacji Kanagliflozyna zmniejszyła ryzyko niewydolności serca wymagającej hospitalizacji, w porównaniu z placebo (HR: 0,67; 95% CI (0,52; 0,87)). Nerkowe punkty końcowe W programie CANVAS iloraz ryzyka dla pierwszego przypisanego zdarzenia nefropatii (podwojenie stężenia kreatyniny, potrzeba zastosowania terapii nerko-zastępczej i zgon z przyczyny nerkowej) wyniósł 0,53 (95% CI: 0,33; 0,84) dla kanagliflozyny (0,15 zdarzeń na 10 pacjento-lat) w porównaniu do placebo (0,28 zdarzeń na 10 pacjento-lat). Ponadto, leczenie kanagliflozyną skutkowało progresją albuminurii o 25,8% w porównaniu do 29,2% dla placebo (HR: 0,73; 95% CI: 0,67; 0,79), u pacjentów z wyjściową normo- lub mikro-albuminurią.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prowadzono także badania kanagliflozyny w dawce 100 mg z udziałem dorosłych z cukrzycą typu 2 i cukrzycową chorobą nerek z szacowanym wskaźnikiem filtracji kłębuszkowej (eGFR) od 30 do < 90 ml/min/1,73 m 2 i albuminurią (od ˃ 33,9 do 565,6 mg/mmol kreatyniny). Brak jest dostępnych informacji dla tej populacji pacjentów dotyczących skojarzenia kanagliflozyny/metforminy w stałej dawce. Metformina W prospektywnym, randomizowanym badaniu UKPDS (ang. UK Prospective Diabetes Study ) wykazano długoterminowe korzyści intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą, leczonych metforminą po niepowodzeniu leczenia samą dietą wykazała:  istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wszelkich powikłań związanych z cukrzycą, w grupie metforminy (29,8 zdarzeń/1000 pacjento-lat) w porównaniu z leczeniem samą dietą (43,3 zdarzenia/1000 pacjento-lat), p = 0,0023 oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych sulfonylomocznikiem i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p = 0,0034  istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu związanego z cukrzycą: metformina 7,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat, sama dieta 12,7 zdarzeń/1000 pacjento-lat, p = 0,017  istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka ogólnej śmiertelności: metformina 13,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat w porównaniu z samą dietą 20,6 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p = 0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych sulfonylomocznikiem i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p = 0,021)  istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 zdarzeń/1000 pacjento-lat, sama dieta 18 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p = 0,01).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Vokanamet we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Vokanamet Badania biorównoważności u zdrowych osób wykazały, że produkt leczniczy Vokanamet, tabletki złożone 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg, 150 mg/850 mg i 150 mg/1000 mg, są biorównoważne z odpowiednimi dawkami kanagliflozyny i metforminy w postaci oddzielnych tabletek. Podawanie produktu leczniczego Vokanamet 150 mg/1000 mg z jedzeniem nie zmieniało całkowitej ekspozycji na kanagliflozynę. Nie zmieniała się także AUC metforminy; jednakże, średnie szczytowe stężenie metforminy w osoczu zmniejszyło się o 16%, gdy produkt był podawany z jedzeniem. Stwierdzono opóźnienie czasu osiągnięcia stężenia maksymalnego obu składników (2 godz. dla kanagliflozyny i 1 godz. dla metforminy), gdy produkt był podawany z jedzeniem. Nasilenie tych zmian nie ma jednak znaczenia klinicznego.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponieważ przyjmowanie metforminy z jedzeniem jest korzystne ze względu na zmniejszenie częstości żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych, zaleca się, by przyjmować produkt leczniczy Vokanamet razem z pokarmem w celu zmniejszenia nietolerancji żołądkowo-jelitowych, związanych z metforminą. Kanagliflozyna Farmakokinetyka kanagliflozyny jest zasadniczo podobna u zdrowych osób i pacjentów z cukrzycą typu 2. Po pojedynczej doustnej dawce 100 mg i 300 mg zdrowym osobom, kanagliflozyna była szybko wchłaniana, osiągając szczytowe stężenie w osoczu (mediana T max ) w 1 do 2 godzin po podaniu. Osoczowe C max i AUC kanagliflozyny zwiększało się proporcjonalnie do dawki od 50 mg do 300 mg. Pozorny okres półtrwania (t 1/2 ) (wyrażony jako średnia ± odchylenie standardowe) wynosił, odpowiednio, 10,6 ± 2,13 godzin i 13,1 ± 3,28 godzin dla dawek 100 mg i 300 mg. Stan stacjonarny był osiągany po 4 do 5 dni dawkowania raz na dobę kanagliflozyny 100 mg do 300 mg.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kanagliflozyna nie wykazuje zależnej od czasu farmakokinetyki i kumuluje się w osoczu w maksymalnie 36% po dawkach wielokrotnych 100 mg i 300 mg. Wchłanianie Średnia całkowita biodostępność po podaniu doustnym kanagliflozyny wynosi około 65%. Jednoczesne podanie kanagliflozyny z wysokotłuszczowym posiłkiem nie wpływało na farmakokinetykę kanagliflozyny; dlatego kanagliflozyna może być przyjmowana razem z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji kanagliflozyny (V d ) w stanie stacjonarnym po pojedynczej dawce dożylnej, podanej zdrowym osobnikom, wynosi 83,5 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję tkankową. Kanagliflozyna wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza (99%), głównie z albuminami. Wiązanie z białkami nie zależy od stężenia kanagliflozyny w osoczu. Wiązanie z białkami osocza nie jest istotnie zmienione u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm O -glukuronidacja jest głównym szlakiem metabolicznym eliminacji kanagliflozyny, która jest głównie sprzęgana z kwasem glukuronowym przy udziale UGT1A9 i UGT2B4, do dwóch nieczynnych O -glukuronowych metabolitów. Metabolizm kanagliflozyny u ludzi przy udziale CYP3A4 (oksydacja) jest minimalny (około 7%). W badaniach in vitro kanagliflozyna w stężeniach ponadterapeutycznych, nie hamowała cytochromu P450 CYP1A2,CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, ani nie indukowała CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4. Nie stwierdzono w warunkach in vivo istotnego klinicznie wpływu na CYP3A4 (patrz punkt4.5). Eliminacja Po podaniu doustnym pojedynczej dawki kanagliflozyny znakowanej radioaktywnym węglem 14 C zdrowym osobom, odzyskano, odpowiednio, 41,5%, 7,0% i 3,2% podanej dawki w kale jako kanagliflozyna, hydroksylowany metabolit i O -glukuronowy metabolit. Krążenie jelitowo-wątrobowe kanagliflozyny jest nieistotne.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Około 33% podanej dawki radioaktywnej zostało wydalone z moczem, głównie jako metabolity O – glukuronowe (30,5%). Mniej niż 1% dawki zostało wydalone w postaci niezmienionej z moczem. Klirens nerkowy dawek 100 mg i 300 mg kanagliflozyny mieścił się w zakresie od 1,30 do 1,55 ml/min. Kanagliflozyna jest substancją z małym klirensem, a średni klirens układowy po podaniu dożylnym wynosi u zdrowych osób około 192 ml/min. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek W otwartym badaniu z pojedynczą dawką oceniano właściwości farmakokinetyki kanagliflozyny 200 mg u osób z różnym nasileniem zaburzeń czynności nerek (klasyfikowanych wg CrCl w oparciu o równanie Cockroft-Gault’a) w porównaniu do zdrowych osób. Badanie objęło 8 osób z prawidłową czynnością nerek (CrCl ≥80 ml/min), 8 osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl od 50 do <80 ml/min), 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl od 30 do <50 ml/min) i 8 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl <30 ml/min) oraz 8 osób hemodializowanych ze schyłkową niewydolnością nerek (ang.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

end-stage kidney disease, ESKD). C max kanagliflozyny zwiększało się umiarkowanie o 13%, 29% i 29% u osób, odpowiednio, z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek, lecz nie u osób hemodializowanych. W porównaniu do zdrowych osób, AUC kanagliflozyny w osoczu zwiększało się o około 17%, 63% i 50% u osób, odpowiednio, z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, lecz było podobne u osób z ESKD i zdrowych osób. Hemodializa usuwała kanagliflozynę w nieznacznym stopniu. Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu pojedynczej dawki 300 mg kanagliflozyny, średnie geometryczne wskaźniki C max i AUC ∞ kanagliflozyny w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, wynosiły, odpowiednio, 107% i 110%, u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh) oraz 96% i 111% u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh). Nie uważa się by te zmiany miały znaczenie kliniczne.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Wiek nie miał istotnego klinicznego wpływu na farmakokinetykę kanagliflozyny, co stwierdzono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacji (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież W badaniu fazy 1 oceniono właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne kanaliflozyny u dzieci i młodzieży w wieku ≥10 do <18 lat z cukrzycą typu 2. Parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były zbieżne ze stwierdzanymi u dorosłych. Inne szczególne grupy pacjentów Farmakogenetyka Oba enzymy UGT1A9 i UGT2B4 podlegają polimorfizmowi genetycznemu. W zbiorczej analizie danych klinicznych, u nosicieli alleli UGT1A9*1/*3 i UGT2B4*2/*2 stwierdzono zwiększenie AUC kanagliflozyny, odpowiednio, o 26% i 18%. Nie przypuszcza się by to zwiększenie ekspozycji kanagliflozyny miało znaczenie kliniczne. Wpływ bycia homozygotą (UGT1A9*3/*3, częstość <0,1%) jest prawdopodobnie bardziej zaznaczony, lecz nie był on badany.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć, rasa/tożsamość etniczna czy indeks masy ciała nie miały istotnego klinicznego wpływu na farmakokinetykę kanagliflozyny, co stwierdzono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacji. Metformina Wchłanianie Po doustnym podaniu metforminy, C max osiągane jest po upływie około 2,5 h (T max ). Bezwzględna biodostępność chlorowodorku metforminy z tabletki 500 mg lub 850 mg wynosi około 50-60% u osób zdrowych. Po podaniu dawki doustnej, zawartość niewchłoniętej frakcji w kale wynosiła 20-30%. Po podaniu doustnym absorpcja metforminy jest wysycalna i niepełna. Uznaje się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. Po podaniu zazwyczaj stosowanych dawek i schematów dawkowania metforminy, stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 24-48 h i zazwyczaj wynoszą mniej niż 1 µg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych, C max nie przekraczało 5 µg/ml, nawet po podaniu maksymalnych dawek.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Spożycie pokarmu nieznacznie opóźnia i zmniejsza wchłanianie metforminy. Po podaniu dawki 850 mg, maksymalne stężenie w osoczu było o 40% mniejsze, AUC zmniejszało się o 25%, a czas uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu był wydłużony o 35 minut. Znaczenie kliniczne zmniejszenia tych wartości nie jest znane. Dystrybucja Metformina w znikomym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metformina przenika do erytrocytów. Szczytowe stężenie we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje w podobnym czasie. Czerwone krwinki są najprawdopodobniej drugim kompartmentem dystrybucji. Średnie wartości V d wahały się od 63 do 276 litrów. Metabolizm Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy. Eliminacja Klirens nerkowy metforminy przekracza 400 ml/min, co wskazuje na wydalanie chlorowodorku metforminy drogą przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym, okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, a zatem okres półtrwania w fazie eliminacji ulega wydłużeniu, powodując zwiększenie stężenia metforminy w osoczu. Dzieci i młodzież Badanie pojedynczej dawki: po podaniu dzieciom pojedynczych dawek 500 mg chlorowodorku metforminy wykazano podobny profil farmakokinetyczny do stwierdzonego u zdrowych dorosłych. Dawki wielokrotne: dostępne są dane tylko z jednego badania. Po podawaniu dzieciom powtarzalnych dawek 500 mg dwa razy na dobę przez 7 dni, maksymalne C max i AUC 0-t zmniejszyły się, odpowiednio, o 33% i 40% w porównaniu do dorosłych diabetyków, którzy otrzymywali dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 14 dni. Nie ma to znaczenia klinicznego, gdy dawkowanie jest indywidualnie dostosowywane pod kontrolą glikemii.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Kanagliflozyna Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Kanagliflozyna nie wykazywała wpływu na płodność i wczesny rozwój płodowy u szczurów, gdy narażenie było do 19 razy większe od narażenia u ludzi, po podaniu maksymalnej zalecanej dawki (ang. maximum recommended human dose , MRHD). W badaniu rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów stwierdzono opóźnienia kostnienia kości śródstopia przy ekspozycjach układowych przekraczających 73 razy i 19 razy ekspozycje kliniczne po podaniu dawek 100 mg i 300 mg. Nie wiadomo czy opóźnienie kostnienia można przypisać wpływowi kanagliflozyny na homeostazę wapnia stwierdzanego u dorosłych szczurów. W badaniu rozwoju przed i poporodowego, kanagliflozyna podawana samicom szczurów od 6. dnia ciąży do 20.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

dnia laktacji powodowała zmniejszenie masy ciała potomstwa obu płci, w dawkach toksycznych dla matki >30 mg/kg/dobę (ekspozycje ≥5,9 razy przekraczające ekspozycję na kanagliflozynę u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki u ludzi [MRHD]). Toksyczne działanie na matkę było ograniczone do zmniejszenia przyrostu masy ciała. Badanie u młodych szczurów, którym podawano kanagliflozynę od dnia 1 do 90 po porodzie, nie wykazało zwiększonej wrażliwości w porównaniu do działań stwierdzanych u dorosłych szczurów. Jednakże stwierdzono poszerzenie miedniczek nerkowych dla dawek niepowodujących uszkodzeń (ang. No Observable Effect Level , NOEL), które skutkowały ekspozycjami stanowiącymi 2,4- i 0,6- krotność ekspozycji klinicznych podczas stosowania dawek, odpowiednio, 100 mg i 300 mg. Nie było ono całkowicie odwracalne w ciągu około 1 miesięcznego okresu.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Odkryte zmiany w nerkach, utrzymujące się u młodych szczurów, można najprawdopodobniej przypisać niewystarczającej zdolności wydalania, zwiększonych przez kanagliflozynę, objętości moczu przez rozwijającą się nerkę, jako że dojrzewanie czynności nerek u szczurów trwa do 6 tygodni życia. Kanagliflozyna nie zwiększała częstości guzów u samców i samic myszy w 2-letnim badaniu w dawkach 10, 30 i 100 mg/kg. Największa dawka 100 mg/kg stanowiła 14-krotność dawki klinicznej 300 mg, co stwierdzono na podstawie ekspozycji AUC. Kanagliflozyna zwiększała częstość guzów jąder z komórek Leydig’a u samców szczurów we wszystkich badanych dawkach (10, 30 i 100 mg/kg); najmniejsza dawka 10 mg/kg stanowi około 1,5 dawki klinicznej 300 mg, co stwierdzono na podstawie ekspozycji AUC. Większe dawki kanagliflozyny (100 mg/kg) samców i samic szczurów zwiększały częstość guzów chromochłonnych i guzów z kanalików nerkowych.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Na podstawie ekspozycji AUC stwierdzono, że dawka NOEL, wynosząca 30 mg/kg/dobę dla guzów chromochłonnych i guzów z kanalików nerkowych, przekracza o około 4,5 razy ekspozycję dobowej dawki klinicznej 300 mg. Na podstawie nieklinicznych i klinicznych badań mechanistycznych guzy jąder z komórek Leydig’a, guzy z kanalików nerkowych i guzy chromochłonne uważa się za specyficzne dla szczurów. Indukowane przez kanagliflozynę guzy z kanalików nerkowych i guzy chromochłonne u szczurów są prawdopodobnie spowodowane zaburzeniami wchłaniania węglowodanów, jako skutek hamowania przez kanagliflozynę jelitowego SGLT1; mechanistyczne badania kliniczne nie wykazały zaburzeń wchłaniania węglowodanów u ludzi przez kanagliflozynę w dawkach do 2-krotnie przekraczających zalecaną dawkę kliniczną. Guzy z komórek Leydig’a są związane ze zwiększeniem stężeń hormonu luteinizującego (LH), który jest znanym mechanizmem tworzenia się guzów z komórek Leydig’a u szczurów.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W 12-tygodniowym badaniu klinicznym u mężczyzn otrzymujących kanagliflozynę nie dochodziło do zwiększenia stężenia niestymulowanego LH. Metformina Badania przedkliniczne, oparte na konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności dawki wielokrotnej, genotoksyczności, kancerogenności i toksycznego wpływu na rozród, nie wykazały niebezpieczeństwa stosowania u ludzi. Ocena ryzyka dla środowiska: nie oczekuje się wpływu na środowisko, wynikającego z zastosowania klinicznego obu substancji czynnych produktu leczniczego Vokanamet: kanagliflozyny lub metforminy. Kanagliflozyna/Metformina W badaniu oceniającym rozwój zarodka i płodu u szczurów, metformina podawana w monoterapii (300 mg/kg/dobę) powodowała brak/niepełne kostnienie, podczas gdy kanagliflozyna w monoterapii (60 mg/kg/dobę) nie miała żadnego wpływu.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Kiedy kanagliflozyna/metformina były podawane w dawkach 60/300 mg/kg/dobę (ekspozycje przekraczające odpowiednio 11 i 13 razy ekspozycje kliniczne na kanagliflozynę i metforminę w dawkach 300/2000 mg), działania były bardziej zauważalne niż przy podawaniu samej metforminy.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Hypromeloza Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane Makrogol (3350) Alkohol poliwinylowy Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Makrogol (3350) Alkohol poliwinylowy Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane Makrogol (3350) Alkohol poliwinylowy Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane Makrogol (3350) Alkohol poliwinylowy Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30 o C.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka HDPE zapieczętowana i zabezpieczona przed otwarciem przez dzieci, z pochłaniaczem wilgoci. Butelki zawierające 20 i 60 tabletek powlekanych. Wielkości opakowań: 1 x 20 powlekanych tabletek. 1 x 60 powlekanych tabletek. Opakowanie zbiorcze 180 (3 x 60) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 50 mg kanagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 50 mg kanagliflozyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy. Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 150 mg kanagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 150 mg kanagliflozyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru różowego, o długości 20 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “358” po drugiej. Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru beżowego, o długości 21 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “551” po drugiej. Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru jasno żółtego, o długości 21 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “418” po drugiej. Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru fioletowego, o długości 22 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “611” po drugiej.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vokanamet jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2, jako terapia wspomagająca dietę i ćwiczenia fizyczne:  u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii stosujących maksymalne tolerowane dawki metforminy w monoterapii  w leczeniu skojarzonym z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy stosowaniu metforminy i tych produktów leczniczych  u pacjentów wcześniej leczonych skojarzeniem kanagliflozyny z metforminą w postaci oddzielnych tabletek. Wyniki badań dotyczących terapii skojarzonych, wpływu na kontrolę glikemii i zdarzeń sercowo- naczyniowych, oraz badanych populacji patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] ≥90 ml/min/1,73 m 2 p.c.) Dawkowanie przy terapii hipoglikemizującej produktem leczniczym Vokanamet musi być zindywidualizowane, biorąc pod uwagę aktualny schemat leczenia pacjenta, skuteczność i tolerancję, z zastosowaniem zalecanej dawki dobowej 100 mg lub 300 mg kanagliflozyny i nie przekraczając maksymalnej zalecanej doustnej dawki dobowej metforminy. Pacjenci z niewystarczającą kontrolą glikemii przyjmujący maksymalną tolerowaną dawkę metforminy U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii, stosujących metforminę, zalecana początkowa dawka produktu leczniczego Vokanamet powinna dostarczyć dawkę 50 mg kanagliflozyny dwa razy na dobę plus dawkę metforminy aktualnie przyjmowaną lub najbliższą odpowiednią dawkę terapeutyczną.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Dawkowanie

U pacjentów tolerujących produkt leczniczy Vokanamet zawierający 50 mg kanagliflozyny, którzy wymagają lepszej kontroli glikemii, można zwiększyć dawkę produktu leczniczego Vokanamet do zawierającego 150 mg kanagliflozyny dwa razy na dobę (patrz poniżej oraz punkt 4.4). Pacjenci zmieniający leczenie z oddzielnych tabletek z kanagliflozyną i metforminą U pacjentów zmieniających leczenie z oddzielnych tabletek z kanagliflozyną i metforminą, podawanie produktu leczniczego Vokanamet należy rozpoczynać od tej samej dawki dobowej kanagliflozyny i metforminy aktualnie stosowanej lub najbliższej odpowiedniej dawki terapeutycznej metforminy. Należy rozważyć dostosowanie dawki kanagliflozyny (dodanej do optymalnej dawki metforminy) przed przestawieniem na produkt leczniczy Vokanamet. U pacjentów tolerujących produkt leczniczy Vokanamet zawierający 50 mg kanagliflozyny, którzy wymagają lepszej kontroli glikemii, można zwiększyć dawkę produktu leczniczego Vokanamet do zawierającego 150 mg kanagliflozyny.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki produktu leczniczego Vokanamet zawierającego od 50 mg do 150 mg kanagliflozyny u pacjentów w wieku ≥75 lat, pacjentów z chorobą układu sercowo-naczyniowego, lub u innych pacjentów, u których początkowe zwiększenie diurezy przez kanagliflozynę może stanowić ryzyko (patrz punkt 4.4). U pacjentów wykazujących nadmierną utratę płynów, zaleca się skorygowanie tego stanu przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Vokanamet (patrz punkt 4.4). Gdy produkt leczniczy Vokanamet jest stosowany w terapii skojarzonej z insuliną lub produktem pobudzającym wydzielanie insuliny (sekretagogiem insuliny), np. z sulfonylomocznikiem, należy rozważyć mniejszą dawkę insuliny lub sekretagoga insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Produkt leczniczy Vokanamet należy stosować z ostrożnością u pacjentów w starszym wieku, ponieważ metformina jest wydalana częściowo przez nerki, a u pacjentów w podeszłym wieku występuje skłonność do pogarszania się czynności nerek. Szczególnie u osób w podeszłym wieku, należy regularnie kontrolować czynność nerek, by zapobiec kwasicy mleczanowej związanej z metforminą. Należy brać pod uwagę ryzyko nadmiernej utraty płynów związane z kanagliflozyną (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek Vokanamet jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min) (patrz punkt 4.3). Wartość eGFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku, czynność nerek należy oceniać częściej, np.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Dawkowanie

co 3–6 miesięcy. Maksymalna dawka dobowa metforminy powinna być optymalnie podzielona na 2–3 dawki na dobę. Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 p.c. należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu leczniczego Vokanamet o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce (patrz tabela 1). Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Dawkowanie

GFRml/min/1,73 m2 p.c.	Metformina	Kanagliflozyna
60-89	Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek.	Maksymalna całkowita dawka dobowa wynosi 300 mg.
45-59	Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.	Nie należy rozpoczynać leczenia kanagliflozyną. Pacjenci tolerujący kanagliflozynę mogą kontynuować jej stosowanie w maksymalnejcałkowitej dawce dobowej wynoszącej 100 mg.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Dawkowanie

30-44	Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.	Nie należy stosować kanagliflozyny.
<30	Metformina jest przeciwwskazana.	Nie badano stosowania kanagliflozyny u pacjentówz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Vokanamet jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na substancję czynną metforminę (patrz punkty 4.3 i 5.2). Brak dostępnych danych o stosowaniu produktu leczniczego Vokanamet u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kanagliflozyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne Produkt leczniczy Vokanamet należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę, podczas posiłku, by zmniejszyć objawy niepożądane ze strony żołądka i jelit, związane ze stosowaniem metforminy. Tabletki należy połykać w całości. W razie pominięcia dawki, należy ją przyjąć natychmiast, gdy pacjent sobie o tym przypomni, chyba że pozostało niewiele czasu do następnej dawki. Wówczas należy pominąć zapomnianą dawkę i przyjąć produkt leczniczy o normalnej zaplanowanej porze.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa).  Cukrzycowy stan przedśpiączkowy.  Ciężka niewydolność nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Stany ostre, które mogą zaburzać czynność nerek, takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs (patrz punkt 4.4).  Ostra lub przewlekła choroba, która może być przyczyną niedotlenienia tkanek, taka jak: niewydolność serca lub układu oddechowego, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs.  Zaburzenia czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm (patrz punkty 4.2 i 4.5).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie produktu leczniczego Vokanamet i zalecane jest zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Vokanamet należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub niesteroidowe leki przeciwzapalne [NLPZ]).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić produkt leczniczy Vokanamet i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (<7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (>5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów takich jak skurcze mięśni z zaburzeniami pokarmowymi np. bólami brzucha i ciężką astenią. Czynność nerek Zaburzenia czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku są częste i bezobjawowe. Należy zachować szczególną ostrożność w sytuacjach, gdy czynność nerek może być zaburzona, np. rozpoczynając leczenie lekami przeciwnadciśnieniowymi lub moczopędnymi bądź rozpoczynając podawanie NLPZ. Skuteczność kanagliflozyny w zakresie kontroli glikemii zależy od czynności nerek i jest mniejsza u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, a prawdopodobnie nieskuteczna u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.2). U pacjentów z eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 p.c. lub CrCl < 60 ml/min częściej stwierdzano zdarzenia niepożądane związane ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową (np.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie), szczególnie przy dawce 300 mg. Ponadto, u tych pacjentów zgłaszano więcej przypadków zwiększonego stężenia potasu i znacznego zwiększenia stężenia kreatyniny w osoczu i azotu mocznikowego we krwi (ang. blood urea nitrogen , BUN) (patrz punkt 4.8). Dlatego należy ograniczyć dawkę kanagliflozyny do 100 mg na dobę u pacjentów z eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 p.c. lub CrCl < 60 ml/min. Kanagliflozyny nie należy stosować w celu kontroli glikemii u pacjentów z eGFR utrzymującym się trwale < 45 ml/min/1,73 m 2 p.c. lub CrCl < 45 ml/min, patrz punkt 4.2). Podawanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Vokanamet przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować go przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie produktu leczniczego Vokanamet pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zabiegi chirurgiczne Produkt leczniczy Vokanamet zawiera metforminę i dlatego podawanie produktu leczniczego Vokanamet musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna. Niedobór/ zmniejszenie stężenia witaminy B 12 Metformina może zmniejszać stężenie witaminy B 12 w surowicy.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko niskiego stężenia witaminy B 12 wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki metforminy, czasu trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że powodują niedobór witaminy B 12 . W przypadku podejrzenia niedoboru witaminy B 12 (takiego jak niedokrwistość lub neuropatia) należy monitorować stężenie witaminy B 12 w surowicy. Okresowe monitorowanie stężenia witaminy B 12 może być konieczne u pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B 12 . Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak długo jest tolerowane i nie jest przeciwwskazane oraz należy zastosować odpowiednie leczenie uzupełniające niedobór witaminy B 12 zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Stosowanie u pacjentów z ryzykiem działań niepożądanych związanych ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową Ze względu na mechanizm działania, kanagliflozyna, zwiększając wydzielanie glukozy do moczu (ang.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

urinary glucose excretion , UGE), indukuje diurezę osmotyczną, co może zmniejszać objętość wewnątrznaczyniową i ciśnienie krwi (patrz punkt 5.1). W kontrolowanych badaniach klinicznych kanagliflozyny, zwiększoną częstość działań niepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów (np. zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne lub niedociśnienie), stwierdzano częściej podczas stosowania dawki 300 mg, a występowały one częściej w pierwszych 3 miesiącach (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi indukowane kanagliflozyną może stanowić ryzyko, w tym u pacjentów z chorobami układu sercowo- naczyniowego, pacjentów z eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 p.c., pacjentów stosujących leczenie przeciwnadciśnieniowe z niedociśnieniem w wywiadzie, pacjentów stosujących diuretyki lub pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) (patrz punkty 4.2 i 4.8).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas pierwszych 6 tygodni leczenia kanagliflozyną z powodu nadmiernej utraty płynów, stwierdzano zasadniczo niewielkie średnie zmniejszenie eGFR. U opisanych wyżej pacjentów, bardziej narażonych na zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej, stwierdzano czasami większy spadek wartości GFR (>30%), który następnie ulegał poprawie i niezbyt często był przyczyną przerwania leczenia kanagliflozyną (patrz punkt 4.8). Należy doradzić pacjentom, by zgłaszali objawy nadmiernej utraty płynów. Nie zaleca się stosowania kanagliflozyny u pacjentów przyjmujących diuretyki pętlowe (patrz punkt 4.5), lub z nadmierną utratą płynów, np. z powodu ostrej choroby (takiej jak choroba żołądka i jelit). U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Vokanamet, w razie jednoczesnego wystąpienia warunków mogących prowadzić do nadmiernej utraty płynów (takich jak choroby żołądka i jelit), zaleca się dokładną obserwację wolemii (np.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

badanie fizykalne, pomiar ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne, w tym testy czynnościowe nerek) i stężeń elektrolitów w osoczu. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Vokanamet u pacjentów, u których wystąpi hipowolemia, do czasu wyrównania stanu. W razie przerwania stosowania należy rozważyć częstsze monitorowanie stężenia glukozy. Cukrzycowa kwasica ketonowa U pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2, w tym kanagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetic ketoacidosis , DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie wiadomo czy zastosowanie większych dawek kanagliflozyny zwiększa ryzyko DKA. Ryzyko DKA wydaje się być większe u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wymagających stosowania insuliny.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Należy natychmiast przerwać leczenie produktem leczniczym Vokanamet u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA. Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu poważnego zabiegu chirurgicznego lub ostrej ciężkiej choroby. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie produktem leczniczym Vokanamet można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe i po ustabilizowaniu się stanu pacjenta.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Vokanamet należy rozważyć czynniki w wywiadzie, predysponujące pacjenta do cukrzycowej kwasicy ketonowej. U niektórych pacjentów cukrzycowa kwasica ketonowa może być przedłużona po odstawieniu produktu leczniczego Vokanamet, tj. może trwać dłużej niż oczekiwano na podstawie okresu półtrwania kanagliflozyny w osoczu (patrz punkt 5.2). Obserwowano przedłużoną glukozurię wraz z utrzymującą się DKA. W przedłużające się okresy DKA mogą być zaangażowane czynniki niezależne od kanagliflozyny. Niedobór insuliny może przyczyniać się do przedłużonej cukrzycowej kwasicy ketonowej i po weryfikacji musi zostać skorygowany. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 z małym stężeniem peptydu C lub późno ujawniającą się cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych (ang.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

latent autoimmune diabetes in adults , LADA) lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem, pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny i pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorami SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę. Nie należy stosować produktu leczniczego Vokanamet u pacjentów z cukrzycą typu 1, gdyż nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i jej skuteczności u tych pacjentów. Ograniczone dane z badań klinicznych wskazują, że DKA występuje często u pacjentów z cukrzycą typu 1 leczonych inhibitorami SGLT2.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Amputacje kończyn dolnych W długoterminowych badaniach klinicznych kanagliflozyny z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2, z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (CVD, ang. cardiovascular disease ), stosowanie kanagliflozyny wiązało się ze zwiększonym ryzykiem amputacji w obrębie kończyn dolnych w porównaniu z placebo (odpowiednio 0,63 w porównaniu z 34 zdarzeniami na 100 pacjento-lat) i ten wzrost wystąpił szczególnie w odniesieniu do palców i śródstopia(patrz punkt 4.8). W długoterminowych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i cukrzycową chorobą nerek nie stwierdzono różnicy w zakresie ryzyka amputacji w obrębie kończyn dolnych u pacjentów leczonych kanagliflozyną w dawce 100 mg w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. W tym badaniu zastosowano środki ostrożności jak przedstawiono poniżej. Ponieważ nie ustalono mechanizmów, nie są znane czynniki ryzyka amputacji oprócz ogólnych czynników ryzyka.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Vokanamet, należy wziąć pod uwagę w wywiadzie pacjenta czynniki, które mogą zwiększać ryzyko amputacji. Jako środki ostrożności należy rozważyć dokładną obserwację pacjentów z wysokim ryzykiem amputacji i informowanie pacjentów o tym, jak ważna jest codzienna profilaktyczna pielęgnacja stóp i utrzymywanie odpowiedniego nawodnienia. Należy rozważyć również przerwanie leczenia produktem leczniczym Vokanamet u pacjentów, u których wystąpią zdarzenia poprzedzające amputację, takie jak owrzodzenie skóry kończyny dolnej, zakażenie, zapalenie szpiku kostnego i kości lub martwica. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego również jako zgorzel Fourniera) u kobiet i mężczyzn przyjmujących inhibitory SGLT2.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Jest to rzadkie, ale poważne i potencjalnie zagrażające życiu zdarzenie, które wymaga natychmiastowej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjentom należy zalecić, aby zwrócili się o pomoc lekarską, jeśli wystąpi u nich kombinacja objawów takich jak ból, tkliwość, rumień lub obrzęk w okolicy narządów płciowych lub krocza z gorączką lub złym samopoczuciem. Należy pamiętać, że martwicze zapalenie powięzi może poprzedzać infekcja narządów moczowo-płciowych lub ropień krocza. Jeśli podejrzewa się martwicę Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Vokanamet i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym zastosowanie antybiotyków i oczyszczenie chirurgiczne). Zwiększony poziom hematokrytu Podczas terapii kanagliflozyną stwierdzano zwiększenie poziomu hematokrytu (patrz punkt 4.8); dlatego należy dokładnie obserwować pacjentów ze zwiększonym wyjściowo hematokrytem.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Pacjenci w podeszłym wieku mogą mieć większe ryzyko nadmiernej utraty płynów, są częściej leczeni diuretykami i mają zaburzenia czynności nerek. U pacjentów w wieku ≥75 lat częściej stwierdzano działania niepożądane, związane z nadmierną utratą płynów (np. zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie). Ponadto, u tych pacjentów raportowano większe spadki wartości eGFR (patrz punkty 4.2 i 4.8). Grzybicze zakażenia narządów płciowych W badaniach klinicznych stwierdzano u kobiet kandydozę sromu i pochwy oraz u mężczyzn zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia, co wynika ze zwiększonego wydalania glukozy z moczem (UGE) w mechanizmie hamowania kotransportera sodu i glukozy 2 (SGLT2) przez kanagliflozynę (patrz punkt 4.8). U mężczyzn i kobiet z zakażeniami grzybiczymi w wywiadzie, częściej występowały zakażenia.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia występowały głównie u nieobrzezanych pacjentów, u których w niektórych przypadkach skutkowało to stulejką i obrzezaniem. Większość zakażeń grzybiczych narządów płciowych leczono miejscowymi lekami przeciwgrzybiczymi, zaleconymi przez lekarza lub samodzielnie, kontynuując jednocześnie terapię produktem leczniczym Vokanamet. Infekcje dróg moczowych Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki powikłanych zakażeń dróg moczowych, w tym odmiedniczkowego zapalenia nerek u pacjentów leczonych kanagliflozyną, często prowadzących do przerwania leczenia. U pacjentów z powikłanymi zakażeniami dróg moczowych należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie podawania kanagliflozyny. Niewydolność serca Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące pacjentów z niewydolnością serca stopnia III wg NYHA (ang.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

New York Heart Association ) oraz brak danych z badań klinicznych dotyczących pacjentów z niewydolnością serca stopnia IV wg NYHA stosujących kanagliflozynę. Badania laboratoryjne moczu Pacjenci przyjmujący produkt leczniczy Vokanamet mają pozytywne wyniki testu na obecność glukozy w moczu, co wynika z jego mechanizmu działania. Sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji farmakokinetycznych z produktem leczniczym Vokanamet; jednakże przeprowadzono takie badania dla każdej substancji czynnej z osobna (kanagliflozyny i metforminy). Skojarzenie kanagliflozyny (300 mg raz na dobę) i metforminy (2000 mg raz na dobę) nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę zarówno kanagliflozyny jak i metforminy. Kanagliflozyna Interakcje farmakodynamiczne Diuretyki Kanagliflozyna może nasilać działanie diuretyków i zwiększać ryzyko odwodnienia i niedociśnienia (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się stosowania kanagliflozyny u pacjentów stosujących diuretyki pętlowe. Insulina i sekretagogi insuliny Insulina i sekretagogi insuliny, takie jak sulfonylomocznik, mogą powodować hipoglikemię.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Interakcje

Dlatego, by zmniejszyć ryzyko hipoglikemii, może być konieczne stosowanie mniejszych dawek insuliny lub sekretagogów insuliny w skojarzeniu z produktem leczniczym Vokanamet (patrz punkty 4.2 i 4.8). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na kanagliflozynę Kanagliflozyna jest głównie metabolizowana z udziałem UDP glukuronozylotransferazy 1A9 (UGT1A9) i 2B4 (UGT2B4), w reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym. Kanagliflozyna jest transportowana przez glikoproteinę-P (P-gp) i BCRP (ang. Breast Cancer Resistance Protein ). Induktory enzymów (takie jak ziele dziurawca zwyczajnego – Hypericum perforatum , ryfampicyna, barbiturany, fenytoina, karbamazepina, rytonawir, efawirenz) mogą zmniejszać ekspozycję kanagliflozyny. Po jednoczesnym podaniu kanagliflozyny z ryfampicyną (induktorem różnych czynnych transporterów i enzymów metabolizujących produkty lecznicze), stwierdzono zmniejszenie o 51% i 28% odpowiednio, ekspozycji układowej na kanagliflozynę (pole pod krzywą, AUC) i stężenia maksymalnego (C max ).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Interakcje

Te spadki ekspozycji na kanagliflozynę mogą przyczyniać się do zmniejszenia skuteczności. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie induktorów enzymów UGT i białek transportowych w skojarzeniu z kanagliflozyną, wskazane jest monitorowanie kontroli glikemii, by ocenić odpowiedź na kanagliflozynę. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie induktorów enzymów UGT w skojarzeniu z kanagliflozyną, można rozważyć zwiększenie dawki produktu leczniczego Vokanamet, zawierającego 150 mg kanagliflozyny dwa razy na dobę, jeśli pacjenci aktualnie tolerują kanagliflozynę w dawce 50 mg dwa razy na dobę i wymagają dodatkowej kontroli glikemii (patrz punkty 4.2 i 4.4). Cholestyramina może potencjalnie zmniejszać ekspozycję na kanagliflozynę. Kanagliflozynę należy podawać co najmniej 1 godzinę przed lub 4-6 godzin po podaniu środków wiążących kwasy żółciowe, by zminimalizować możliwy wpływ na ich wchłanianie.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Interakcje

Badania interakcji kanagliflozyny wykazały, że farmakokinetyka kanagliflozyny nie zmienia się pod wpływem metforminy, hydrochlorotiazydu, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu), cyklosporyny i (lub) probenecydu. Wpływ kanagliflozyny na inne produkty lecznicze Digoksyna Skojarzenie kanagliflozyny w dawce 300 mg raz na dobę przez 7 dni z pojedynczą dawką 0,5 mg digoksyny, a następnie podawaną w dawce 0,25 mg na dobę przez 6 dni, skutkowało 20%-owym zwiększeniem AUC i 36% zwiększeniem C max digoksyny, prawdopodobnie wskutek hamowania P-gp. W warunkach in vitro stwierdzono, że kanagliflozyna hamuje P-gp. Należy odpowiednio monitorować pacjentów otrzymujących digoksynę lub inne glikozydy nasercowe (np. digitoksyna). Lit Jednoczesne stosowanie inhibitorów SGLT2 z litem może zmniejszać stężenie litu w surowicy krwi.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Interakcje

Podczas leczenia kanagliflozyną należy uważnie kontrolować stężenie litu w surowicy krwi, szczególnie podczas rozpoczynania leczenia oraz podczas zmiany dawkowania. Dabigatran Nie badano wpływu podawania kanagliflozyny (słabego inhibitora P-gp) na eteksylat dabigatranu (substratu P-gp). Gdy dabigatran podawany jest w skojarzeniu z kanagliflozyną, należy obserwować pacjentów (czy nie występują u nich krwawienia lub anemia), gdyż stężenie dabigatranu może zwiększać się w obecności kanagliflozyny. Symwastatyna Skojarzenie kanagliflozyny w dawce 300 mg raz na dobę przez 6 dni z pojedynczą dawką 40 mg symwastatyny (substrat CYP3A4) skutkowało 12%-owym zwiększeniem AUC i 9%-owym zwiększeniem C max symwastatyny oraz 18%-owym zwiększeniem AUC i 26%-owym zwiększeniem C max kwasu symwastatyny. Zwiększenie ekspozycji na symwastatynę i kwas symwastatyny nie uważa się za klinicznie istotne.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Interakcje

Nie można wykluczyć hamowania BCRP przez kanagliflozynę na poziomie jelitowym i może zwiększyć się ekspozycja na produkty lecznicze transportowane przez BCRP, np. pewne statyny, jak rosuwastatyna i niektóre przeciwnowotworowe produkty lecznicze. Badania interakcji kanagliflozyny w stanie stacjonarnym wykazały brak znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę metforminy, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol i lewonorgestrel), glibenklamidu, paracetamolu, hydrochlorotiazydu lub warfaryny. Wpływ produktu leczniczego na wyniki badań laboratoryjnych Test 1,5-AG Zwiększone przez kanagliflozynę wydalenie glukozy z moczem może skutkować fałszywie mniejszymi stężeniami 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG), co czyni badania 1,5-AG nieprzydatnymi w ocenie kontroli glikemii. Dlatego u pacjentów stosujących produkt leczniczy Vokanamet nie należy wykorzystywać testu 1,5-AG w celu oceny kontroli glikemii. Dodatkowych informacji można uzyskać u producentów testów 1,5-AG.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Interakcje

Metformina Niezalecane jednoczesne stosowanie Alkohol Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby, ze względu na zawartość substancji czynnej metforminy w produkcie leczniczym Vokanamet (patrz punkt 4.4). Należy unikać spożywania alkoholu i przyjmowania produktów leczniczych zawierających alkohol. Środki kontrastowe zawierające jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może prowadzić do niewydolności nerek, powodując kumulację metforminy i ryzyko kwasicy mleczanowej. Stosowanie produktu leczniczego Vokanamet musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jego stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Interakcje

Produkty lecznicze o właściwościach kationowych Produkty lecznicze o właściwościach kationowych, wydalane w drodze wydzielania kanalikowego (np. cymetydyna), mogą wchodzić w interakcje z metforminą, konkurując o dostęp do wspólnych układów transportujących, zlokalizowanych w kanalikach nerkowych. Badanie przeprowadzone z udziałem siedmiu zdrowych ochotników wykazało, że cymetydyna podawana w dawce 400 mg dwa razy na dobę, powodowała zwiększenie AUC metforminy o 50% i C max o 81%. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych o właściwościach kationowych, wydalanych w mechanizmie wydzielania kanalikowego, należy rozważyć monitorowanie glikemii, dostosowanie dawki w zakresie zalecanego dawkowania i zmianę leczenia przeciwcukrzycowego (patrz punkty 4.4 i 5.1). Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Interakcje

niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Glikokortykosteroidy (podawane ogólnie i miejscowo), agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych i leki moczopędne mają działanie hiperglikemiczne. Należy poinformować o tym pacjenta i częściej oznaczać stężenie glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. W razie konieczności, dawki produktów leczniczych zmniejszających stężenie glukozy można dostosować podczas leczenia w skojarzeniu z tymi lekami i po ich odstawieniu. Diuretyki (szczególnie diuretyki pętlowe) mogą zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej związanej z metforminą, z powodu możliwego zmniejszenia czynności nerek.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych o zastosowaniu samej kanagliflozyny lub produktu leczniczego Vokanamet u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Duża ilość danych o zastosowaniu metforminy u kobiet w ciąży (ponad 1000 ujawnionych przypadków) z badania kohortowego opartego na rejestrze i opublikowanych danych (metaanalizy, badania kliniczne i rejestry) nie wskazuje na zwiększone ryzyko wad wrodzonych. W przypadku metforminy, badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój embrionalny lub płodowy, przebieg porodu czy rozwój poporodowy (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować produktu leczniczego Vokanamet podczas ciąży. W razie stwierdzenia ciąży, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Vokanamet. Karmienie piersią Nie przeprowadzano badań na zwierzętach z laktacją z zastosowaniem skojarzenia substancji czynnych produktu leczniczego Vokanamet.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie wiadomo, czy kanagliflozyna i (lub) jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie kanagliflozyny/metabolitów do mleka, a także działanie farmakologiczne u karmionego potomstwa i młodych szczurów, narażonych na działanie kanagliflozyny (patrz punkt 5.3). Metformina przenika do mleka ludzkiego w małych ilościach. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Nie należy stosować produktu leczniczego Vokanamet podczas karmienia piersią. Płodność Nie badano wpływu produktu leczniczego Vokanamet na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu kanagliflozyny lub metforminy na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Vokanamet nie ma wpływu lub wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy ostrzec pacjentów o ryzyku hipoglikemii, gdy produkt leczniczy Vokanamet jest stosowany w terapii dodanej do insuliny lub sekretagoga insuliny, oraz o zwiększonym ryzyku działań niepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów, takich jak zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Kanagliflozyna Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania kanagliflozyny oceniano u 22 645 pacjentów z cukrzycą typu 2, w tym przeprowadzono ocenę stosowania kanagliflozyny w skojarzeniu z metforminą u 16 334 pacjentów. Ponadto, przeprowadzono 18-tygodniowe podwójnie ślepe badanie fazy II z kontrolą placebo, z dawkowaniem dwa razy na dobę (kanagliflozyna w dawce 50 mg lub 150 mg, jako terapia dodana do metforminy w dawce 500 mg) u 279 pacjentów, z których 186 leczono kanagliflozyną jako terapią dodaną do metforminy. Podstawową ocenę bezpieczeństwa i tolerancji przeprowadzono w zbiorczej analizie (n=2313) czterech 26-tygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych (monoterapia i terapia dodana z metforminą, metforminą i sulfonylomocznikiem oraz metforminą i pioglitazonem).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi podczas leczenia działaniami niepożądanymi były hipoglikemia w skojarzeniu z insuliną lub sulfonylomocznikiem, kandydoza sromu i pochwy, zakażenie dróg moczowych oraz wielomocz lub częstomocz. Reakcjami niepożądanymi, prowadzącymi do przerwania leczenia u ≥0,5% wszystkich pacjentów otrzymujących kanagliflozynę w tych badaniach klinicznych, były kandydoza sromu i pochwy (0,7% kobiet) i zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia (0,5% mężczyzn). Dokonano dodatkowych analiz bezpieczeństwa (włączając dane długoterminowe) z danych z całego programu kanagliflozyny (badania z placebo i z aktywną kontrolą), by ocenić zgłoszone działania niepożądane pod kątem identyfikacji reakcji niepożądanych (patrz tabela 2) (patrz punkty 4.2 i 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawione w tabeli 2 wynikają ze zbiorczej analizy badań z aktywną kontrolą i placebo opisanych powyżej.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Dołączono również działania niepożądane kanagliflozyny stwierdzone na całym świecie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane wymienione poniżej sklasyfikowano zgodnie z częstością występowania oraz klasyfikacją układów i narządów. Kategorie częstości zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie można ocenić na podstawie dostępnych danych). Tabela 2: Lista działań niepożądanych (MedDRA) z badań z kontrolą placebo c i czynnym komparatorem oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówCzęstość	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często CzęstoNieznana	kandydoza sromu i pochwyb,jzapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prąciab, k, zakażenie dróg moczowychc (odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznicę moczopochodną stwierdzano po wprowadzeniu produktu do obrotu)martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) d
Zaburzenia układu immunologicznego
Rzadko	reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo częstoNiezbyt często Rzadko	hipoglikemia w skojarzeniu z insuliną lub sulfonylomocznikiemcodwodnienieacukrzycowa kwasica ketonowab
Zaburzenia układu nerwowego
Niezbyt często	zawroty głowy po zmianie pozycji ciałaa, omdlenie a
Zaburzenia naczyniowe
Niezbyt często	niedociśnienie a, niedociśnienie ortostatycznea

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit
Często	zaparcie, pragnienief, nudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Niezbyt częstoRzadko	nadwrażliwość na światło, wysypkag, pokrzywkaobrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często	złamania kościh
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często Niezbyt często	wielomocz lub częstomocziniewydolność nerek (głównie jako następstwo nadmiernej utraty płynów)
Badania diagnostyczne
Często Niezbyt często	Dyslipidemial, zwiększony hematokrytb, m zwiększenie stężenia kreatyniny we krwib, n, zwiększenie stężenia mocznika we krwib, o,zwiększenie stężenia potasu we krwib, p, zwiększenie stężenia fosforanów we krwiq
Procedury medyczne i chirurgiczne
Niezbyt często	Amputacje kończyn dolnych (głównie palców i śródstopia), szczególnie u pacjentówz wysokim ryzykiem choroby sercab

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

a Związane z nadmierną utratą płynów; patrz punkt 4.4 i poniżej opis działania niepożądanego. b Patrz punkt 4.4 i poniżej opis działania niepożądanego. c Patrz poniżej opis działania niepożądanego. d Patrz punkt 4.4. e Profile danych bezpieczeństwa z kluczowych indywidualnych badań [w tym badania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek; starszymi pacjentami (≥ 55 lat do ≤ 80 lat); pacjentami ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo naczyniowych i chorób nerek] były zasadniczo spójne z działaniami niepożądanymi określonymi w tej tabeli. f Pragnienie obejmuje terminy: pragnienie, suchość w ustach i polidypsję. g Wysypka obejmuje terminy: wysypka rumieniowa, wysypka uogólniona, wysypka plamkowa, wysypka plamkowo- grudkowa, wysypka grudkowa, wysypka świądowa, wysypka krostkowa i wysypka pęcherzykowa.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

h Związane ze złamaniem kości; patrz poniżej opis działania niepożądanego i Wielomocz i częstomocz obejmują terminy: wielomocz, częstomocz, nagła potrzeba oddawania moczu, moczenie nocne i zwiększone wytwarzanie moczu. j Kandydoza sromu i pochwy obejmuje terminy: kandydoza sromu i pochwy, zakażenie grzybicze sromu i pochwy, zapalenie sromu i pochwy, zakażenie pochwy, zapalenie sromu i zakażenie grzybicze narządów płciowych. k Zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia obejmuje terminy: zapalenie żołędzi, zapalenie żołędzi i napletka prącia, zapalenie żołędzi drożdżakowe i zakażenie grzybicze narządów płciowych. l Średnie procentowe zwiększenie z wartości początkowych dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg vs. placebo wyniosło odpowiednio: cholesterol całkowity 3,4% i 5,2% vs. 0,9%; cholesterol HDL 9,4% i 10,3% vs. 4,0%; cholesterol LDL 5,7% i 9,3% vs.1,3%; cholesterol nie-HDL 2,2% i 4,4% vs. 0,7%; trójglicerydy 2,4% i 0,0% vs.7,6%.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

m Średnie zmiany z wartości początkowych dla hematokrytu wyniosły odpowiednio 2,4% i 2,5% dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 0,0% dla placebo. n Średnie procentowe zmiany z wartości początkowych kreatyniny wyniosły odpowiednio 2,8% i 4,0% dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 1,5% dla placebo. o Średnie procentowe zmiany z wartości początkowych stężenia azotu mocznika (ang. blood urea nitrogen , BUN) wyniosły odpowiednio 17,1% i 18,0% dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 2,7% dla placebo. p Średnie procentowe zmiany z wartości początkowych stężenia potasu we krwi wyniosły odpowiednio 0,5% i 1,0% dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 0,6% dla placebo. q Średnie procentowe zmiany z wartości początkowych stężenia fosforanów w surowicy wyniosły odpowiednio 3,6% i 5,1% dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 1,5% dla placebo.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Amputacje kończyn dolnych U pacjentów z cukrzycą typu 2 z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (CVD, ang. cardiovascular disease ) lub co najmniej dwoma czynnikami ryzyka CVD, stwierdzono większe ryzyko amputacji w obrębie kończyn dolnych u pacjentów leczonych kanagliflozyną w zintegrowanym programie badawczym CANVAS i CANVAS-R, dwóch dużych, randomizowanych długoterminowych badaniach klinicznych z kontrolą placebo u 10134 pacjentów. Różnice wystąpiły już w pierwszych 26 tygodniach terapii. Pacjentów w badaniach CANVAS i CANVAS-R obserwowano, odpowiednio, przez średnio 5,7 i 2,1 lat. Niezależnie od leczenia kanagliflozyną czy placebo, ryzyko amputacji było największe u pacjentów z wcześniejszą amputacją, chorobą naczyń obwodowych i neuropatią w podstawowym wywiadzie. Ryzyko amputacji w obrębie kończyny dolnej nie zależało od dawki. W Tabeli 3 przedstawiono wyniki dotyczące amputacji w zintegrowanym programie badawczym CANVAS.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Nie stwierdzono różnicy w zakresie ryzyka amputacji w obrębie kończyn dolnych związanego ze stosowaniem kanagliflozyny w dawce 100 mg względem placebo (odpowiednio 1,2 w porównaniu z 1,1 zdarzenia na 100 pacjento-lat) [HR: 1,11; 95% CI 0,79, 1,56]) w długoterminowym badaniu dotyczącym wpływu na nerki z udziałem 4397 pacjentów z cukrzycą typu 2 i cukrzycową chorobą nerek (patrz punkt 4.4). W innych badaniach cukrzycy typu 2 z zastosowaniem kanagliflozyny, do których włączono ogólną populację pacjentów z cukrzycą w liczbie 8114 pacjentów, nie stwierdzono różnic ryzyka amputacji w obrębie kończyny dolnej, w porównaniu do grupy kontrolnej. Tabela 3: Zintegrowana analiza danych dotyczących amputacji w badaniach CANVAS i CANVAS-R

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

	Placebo N = 4344	kanagliflozyna N = 5790
Całkowita liczba badanych zezdarzeniem, n (%)	47 (1,1)	140 (2,4)
Częstość występowania (na 100 pacjento-lat)	0,34	0,63
Iloraz ryzyka (95% CI) vs. placebo		1,97 (1,41; 2,75)
Mała amputacja, n (%)*	34/47 (72,3)	99/140 (70,7)
Duża amputacja, n (%)†	13/47 (27,7)	41/140 (29,3)

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Uwaga: Częstość wyliczona na podstawie liczby pacjentów z co najmniej jedną amputacją, a nie całkowitej liczby zdarzeń amputacji. Czas obserwacji pacjenta liczony jest od dnia 1. do daty pierwszego zdarzenia amputacji. Niektórzy pacjenci mieli więcej niż jedną amputację. Odsetek małych i dużych amputacji wyliczono na podstawie najwyższego miejsca amputacji u każdego pacjenta. * Palec i śródstopie † Kostka, poniżej kolana i powyżej kolana Wśród pacjentów w programie CANVAS, którzy mieli amputację najczęstszymi lokalizacjami były palce i śródstopie (71%) w obu grupach terapeutycznych (patrz tabela 3). Wielokrotne amputacje (niektóre obejmujące obie dolne kończyny) stwierdzano niezbyt często i w podobnych proporcjach w obu grupach terapeutycznych. Najczęstszymi medycznymi zdarzeniami, związanymi z koniecznością amputacji w obu grupach terapeutycznych, były zakażenia dolnych kończyn, cukrzycowe owrzodzenia stopy, choroba tętnic obwodowych i martwica (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane związane z nadmierną utratą płynów W zbiorczej analizie czterech 26-tygodniowych badań z kontrolą placebo częstość wszystkich działań niepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów (np. zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie, odwodnienie i omdlenia), wyniosła 1,2% przy dawce 100 mg kanagliflozyny raz na dobę, 1,3% przy dawce 300 mg kanagliflozyny raz na dobę oraz 1,1% dla placebo. Częstość działań niepożądanych podczas leczenia kanagliflozyną w dwóch badaniach z aktywną kontrolą była podobna do komparatorów. W jednym z długoterminowych badań CANVAS, dotyczących układu sercowo-naczyniowego, z udziałem pacjentów na ogół starszych, z większym odsetkiem powikłań cukrzycowych, częstość działań niepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów, wyniosła 2,3 po dawce 100 mg kanagliflozyny, 2,9 po dawce 300 mg kanagliflozyny oraz 1,9 zdarzeń na 100 pacjento-lat po zastosowaniu placebo.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

W celu oceny czynników ryzyka tych działań niepożądanych, przeprowadzono większą zbiorczą analizę (n = 12441) pacjentów z 13 kontrolowanych badań 3. i 4. Fazy, obejmujących obie dawki kanagliflozyny. W tej zbiorczej analizie, u pacjentów stosujących diuretyki pętlowe, pacjentów z początkowym eGFR od 30 ml/min/1,73 m 2 do < 60 ml/min/1,73 m 2 i pacjentów w wieku ≥ 75 lat, częstość występowania tych działań niepożądanych była na ogół większa. U pacjentów stosujących diuretyki pętlowe częstości wynosiły 5,0 po dawce 100 mg kanagliflozyny i 5,7 po dawce 300 mg kanagliflozyny w porównaniu do 4,14 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji w grupie kontrolnej. U pacjentów z początkowym eGFR od 30 ml/min/1,73 m 2 do < 60 ml/min/1,73 m 2 , częstości wynosiły 5,2 po dawce 100 mg kanagliflozyny i 5,4 po dawce 300 mg kanagliflozyny w porównaniu do 3,1 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji w grupie kontrolnej.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

U pacjentów w wieku ≥ 75 lat częstości wynosiły 5,3 po dawce 100 mg kanagliflozyny i 6,1 po dawce 300 mg kanagliflozyny w porównaniu do 2,4 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji w grupie kontrolnej (patrz punkty 4.2 i 4.4). W badaniu dotyczącym układu sercowo-naczyniowego i w większych zbiorczych analizach, jak również w badaniu dotyczącym wpływu na nerki, rezygnacje z leczenia z powodu działań niepożądanych związanych z nadmierną utratą płynów i ciężkich działań niepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów, nie występowały częściej podczas leczenia kanagliflozyną. Hipoglikemia w terapii dodanej z insuliną lub sekretagogami insuliny Częstość hipoglikemii była mała (około 4%) w grupach terapeutycznych włączając placebo, podczas stosowania produktu w monoterapii jak i w terapii dodanej z metforminą.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Gdy kanagliflozyna była dodana do leczenia insuliną, stwierdzano hipoglikemię u, odpowiednio, 49,3%, 48,2% i 36,8% pacjentów leczonych odpowiednio kanagliflozyną w dawce 100 mg raz na dobę, 300 mg raz na dobę i placebo, a ciężka hipoglikemia wystąpiła u, odpowiednio, 1,8%, 2,7% i 2,5% pacjentów otrzymujących kanagliflozynę w dawce 100 mg raz na dobę, 300 mg raz na dobę i placebo. Gdy kanagliflozyna była dodana do leczenia sulfonylomocznikiem, stwierdzano hipoglikemię u, odpowiednio, 4,1%, 12,5% i 5,8% pacjentów otrzymujących kanagliflozynę w dawce 100 mg raz na dobę, 300 mg raz na dobę i placebo (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zakażenia grzybicze narządów płciowych Kandydozę sromu i pochwy (w tym zapalenie sromu i pochwy i zakażenie grzybicze sromu i pochwy) stwierdzano u, odpowiednio, 10,4% i 11,4% kobiet leczonych kanagliflozyną w dawce 100 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę, w porównaniu z 3,2% dla placebo.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Większość przypadków kandydozy sromu i pochwy wystąpiło w ciągu pierwszych czterech miesięcy leczenia kanagliflozyną. U kobiet przyjmujących kanagliflozynę, 2,3% miało więcej niż jedną infekcję. Generalnie 0,7% wszystkich kobiet odstawiło kanagliflozynę z powodu kandydozy sromu i pochwy (patrz punkt 4.4). W programie CANVAS czas trwania zakażenia był dłuższy w grupie otrzymującej kanagliflozynę w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Drożdżakowe zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia występowały u mężczyzn z częstością 2,98 i 0,79 zdarzeń na 100 pacjento-lat otrzymujących, odpowiednio, kanagliflozynę lub placebo. U 2,4% mężczyzn otrzymujących kanagliflozynę wystąpiła więcej niż jedna infekcja. Częstość odstawienia kanagliflozyny z powodu drożdżakowego zapalenia żołędzi lub zapalenia żołędzi i napletka prącia wynosiła 0,37 zdarzeń na 100 pacjento-lat.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Stulejkę zgłaszano z częstością 0,39 i 0,07 zdarzeń na 100 pacjento-lat podczas otrzymywania, odpowiednio, kanagliflozyny i placebo. Obrzezania dokonywano z częstością 0,31 i 0,09 zdarzeń na 100 pacjento-lat podczas otrzymywania, odpowiednio, kanagliflozyny i placebo (patrz punkt 4.4). Zakażenia dróg moczowych W przeprowadzonych badaniach klinicznych, zakażenia dróg moczowych zgłaszano częściej podczas stosowania kanagliflozyny w dawce 100 mg i 300 mg raz na dobę (odpowiednio, 5,9% vs 4,3%) w porównaniu z 4,0% dla placebo. Większość zakażeń było łagodnych do umiarkowanych, bez zwiększenia częstości ciężkich reakcji niepożądanych. W tych badaniach, osoby biorące udział reagowały na standardowe leczenie jednocześnie kontynuując terapię kanagliflozyną. Jednak po wprowadzeniu do leku do obrotu u pacjentów leczonych kanagliflozyną zgłaszano przypadki powikłanych zakażeń dróg moczowych, w tym odmiedniczkowego zapalenia nerek i urosepsy, co często prowadziło do przerwania leczenia Złamania kości W badaniu dotyczącym układu sercowo-naczyniowego (CANVAS), przeprowadzonym u 4327 leczonych osób z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub co najmniej dwoma czynnikami ryzyka choroby sercowo-naczyniowej, częstość przypisanych złamań kości wynosiła odpowiednio: 1,6, 1,8 i 1,1 na 100 pacjento-lat obserwacji u otrzymujących, odpowiednio, kanagliflozynę w dawce 100 mg, 300 mg lub placebo.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Różnice w częstości złamań wystąpiły po raz pierwszy w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia. W dwóch innych badaniach długoterminowych i w badaniach przeprowadzonych z udziałem ogólnej populacji osób z cukrzycą nie zaobserwowano różnicy w zakresie ryzyka złamań przy stosowaniu kanagliflozyny w porównaniu z grupą kontrolną. W drugim badaniu dotyczącym układu sercowo- naczyniowego (CANVAS-R), przeprowadzonym u 5807 leczonych osób z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub co najmniej dwoma czynnikami ryzyka choroby sercowo-naczyniowej, częstość przypisanych złamań kości wynosiła odpowiednio: 1,1 i 1,3 zdarzeń na 100 pacjento-lat obserwacji u otrzymujących, odpowiednio, kanagliflozynę lub placebo. W długoterminowym badaniu dotyczącym wpływu na nerki z udziałem 4397 leczonych uczestników z cukrzycą typu 2 i cukrzycową chorobą nerek wskaźnik częstości wszystkich orzeczonych złamań kości wynosił 1,2 zdarzenia na 100 pacjento-lat obserwacji zarówno w grupie leczonej kanagliflozyną w dawce 100 mg, jak i w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

W innych badaniach kanagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 2, obejmujących ogólną populację 7729 pacjentów z cukrzycą, u których stwierdzono przypadki złamania kości, częstość przypisanych złamań kości wynosiła odpowiednio: 1,1 i 1,3 zdarzeń na 100 pacjento-lat obserwacji u otrzymujących, odpowiednio, kanagliflozynę lub lek kontrolny. Po 104 tygodniach leczenia kanagliflozyna nie wpływała niekorzystnie na gęstość mineralną kości. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) W zbiorczej analizie 13 badań klinicznych z kontrolą placebo oraz aktywną kontrolą wykazano, że profil bezpieczeństwa kanagliflozyny u pacjentów w podeszłym wieku jest zasadniczo zgodny z profilem u młodszych pacjentów. U pacjentów w wieku ≥ 75 lat częstość występowania działań niepożądanych związanych z nadmierną utratą płynów (takich jak: zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie), była większa i wynosiła, odpowiednio, 5,3, 6,1 i 2,4 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na kanagliflozynę w dawkach 100 mg, 300 mg I w grupie kontrolnej.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Stwierdzono zmniejszenie wartości eGFR (-3,4 i -4,75 ml/min/1,73 m 2 p.c.), odpowiednio, w grupach kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu z grupą kontrolną (-4,2 ml/min/1,73 m 2 p.c. Średnie początkowe wartości eGFR wynosiły, odpowiednio, 62,5, 64,7 I 63,5 ml/min/1,73 m 2 p.c. w grupach kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu z grupą kontrolną (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z początkowym eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 częstość występowania działań niepożądanych związanych z nadmierną utratą płynów (takich jak: zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie) była większa i wynosiła, odpowiednio, 5,3, 5,1 i 3,1 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na kanagliflozynę w dawkach 100 mg, 300 mg I w grupie placebo (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Całkowita częstość występowania zwiększonego stężenia potasu w surowicy była większa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i wynosiła, odpowiednio, 4,9, 6,1 i 5,4 7,5%, 12,3% i 8,1% zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na kanagliflozynę w dawkach 100 mg, 300 mg i w grupie placebo. Zasadniczo zmiany były przemijające i nie było konieczności zastosowania swoistego leczenia. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu o 9,2 µmol/l oraz BUN o około 1,0 mmol/l stwierdzano po obu dawkach kanagliflozyny. Częstość występowania kiedykolwiek podczas leczenia, większego zmniejszenia wartości eGFR (> 30%), wynosiła, odpowiednio, 7,3, 8,1 i 6,5 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na kanagliflozynę w dawkach 100 mg, 300 m i w grupie placebo.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Podczas ostatniej oceny częstości występowania tych spadków, wartości eGFR wynosiły 3,3 u pacjentów przyjmujących kanagliflozynę w dawce 100 mg, 2,7 u pacjentów przyjmujących kanagliflozynę w dawce 300 mg i 3,7 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na placebo (patrz punkt 4.4). Pacjenci leczeni kanagliflozyną, niezależnie od początkowej wartości eGFR, doświadczali wstępnego spadku wartości średniego eGFR. Następnie, wartość eGFR utrzymywała się lub stopniowo zwiększała się w trakcie terapii. Średnia wartość eGFR wracała do wartości początkowej po odstawieniu leczenia, co wskazuje, że zmiany hemodynamiczne mogą mieć znaczenie w tych zmianach czynności nerek. Metformina Tabela 4 przedstawia działania niepożądane sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania oraz klasyfikacją układów i narządów, stwierdzone u pacjentów otrzymujących metforminę w monoterapii, których nie zaobserwowano u pacjentów otrzymujacych kanagliflozynę.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Kategorie częstości oparto na danych dostępnych w Charakterystyce Produktu Leczniczego metforminy. Tabela 4: Częstość działań niepożądanych podczas stosowania metforminy stwierdzone w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówCzęstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często	aniedobór witaminy B12
Bardzo rzadko	kwasica mleczanowa
Zaburzenia układu nerwowego
Często	zaburzenia smaku
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	objawy żołądkowo-jelitoweb
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo rzadko	rumień, świąd, pokrzywka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo rzadko	nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby, zapalenie wątroby

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

a Metformina może często zmniejszać stężenie witaminy B 12 w surowicy, co może skutkować istotnym klinicznie niedoborem witaminy B 12 (np. niedokrwistość megaloblastyczna). Ryzyko małego stężenia witaminy B 12 wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki metforminy, czasu trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że powodują niedobór witaminy B 12 . U tych pacjentów zaleca się okresowe monitorowanie stężenia witaminy B 12 . b Objawy żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu, występują najczęściej podczas rozpoczynania leczenia i ustępują samoistnie w większości przypadków. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Kanagliflozyna U zdrowych osób zasadniczo dobrze tolerowane były pojedyncze dawki do 1600 mg kanagliflozyny oraz u pacjentów z cukrzycą 2 typu dawki kanagliflozyny 300 mg, podawane dwa razy na dobę przez 12 tygodni. Metformina Nie stwierdzano hipoglikemii po zastosowaniu chlorowodorku metforminy w dawkach do 85 g; chociaż w tych okolicznościach występowała kwasica mleczanowa. Znaczne przedawkowanie metforminy lub współistniejące ryzyko może prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej, która jest stanem zagrożenia życia wymagającym hospitalizacji. Najskuteczniejszą metodą usunięcia mleczanu i metforminy z organizmu jest hemodializa. Leczenie W razie przedawkowania produktu leczniczego Vokanamet celowe jest zastosowanie procedur wspomagających np. usunięcie niewchłoniętych substancji z przewodu pokarmowego, wdrożenie obserwacji klinicznej i w razie potrzeby wykonanie badań na podstawie stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Przedawkowanie

Najskuteczniejszą metodą usunięcia mleczanu i metforminy z organizmu jest hemodializa. Kanagliflozyna była usuwana w nieznacznym stopniu podczas 4-godzinnej hemodializy. Nie oczekuje się, by kanagliflozyna była usuwana za pomocą dializy otrzewnowej.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, produkty złożone zawierające leki hipoglikemizujące, kod ATC: A10BD16. Mechanizm działania Produkt leczniczy Vokanamet zawiera dwie doustne substancje hipoglikemizujące o różnych i uzupełniających się mechanizmach działania, stosowane w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: kanagliflozynę, inhibitor transportera SGLT2 i chlorowodorek metforminy – lek z grupy biguanidów. Kanagliflozyna Transporter SGLT2, ulegający ekspresji w kanalikach nerkowych, jest w głównej mierze odpowiedzialny za wchłanianie zwrotne filtrowanej glukozy ze światła kanalików. U pacjentów z cukrzycą występuje zwiększone zwrotne wchłanianie glukozy w nerkach, co może wpływać na utrzymujące się podwyższone stężenia glukozy. Kanagliflozyna jest doustnym czynnym inhibitorem SGLT2.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprzez hamowanie SGLT2, kanagliflozyna zmniejsza reabsorpcję przefiltrowanej glukozy i zmniejsza próg nerkowy dla glukozy (RT G ) i w ten sposób zwiększa UGE, co skutkuje u pacjentów z cukrzycą typu 2 zmniejszeniem podwyższonego stężenia glukozy w tym, niezależnym od insuliny, mechanizmie. Zwiększenie UGE przez hamowanie SGLT2 przekłada się także na diurezę osmotyczną, z działaniem osmotycznym prowadzącym do zmniejszenia skurczowego ciśnienia krwi; zwiększenie UGE związane jest z wydatkiem kalorii i zmniejszeniem masy ciała, co wykazano w badaniach u pacjentów z cukrzycą typu 2. Działanie kanagliflozyny zwiększające UGE bezpośrednio zmniejszające glikemię jest niezależne od insuliny. W badaniach klinicznych kanagliflozyny stwierdzono poprawę wskaźnika HOMA beta-cell (model oceny homeostazy dla czynności komórek beta) oraz poprawę odpowiedzi wydzielniczej komórek beta po obciążeniu mieszanym pokarmem.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach fazy 3, podanie 300 mg kanagliflozyny raz na dobę przed posiłkiem skutkowało większym obniżeniem hiperglikemii poposiłkowej niż po dawce 100 mg raz na dobę. To działanie dawki 300 mg kanagliflozyny może częściowo wynikać z hamowania jelitowego SGLT1 (ważnego jelitowego transportera glukozy), związanego z przejściowym dużym stężeniem kanagliflozyny w świetle jelita przed wchłonięciem produktu leczniczego (kanagliflozyna jest słabym inhibitorem transportera SGLT1). Badania nie wykazały zaburzeń wchłaniania glukozy po podaniu kanagliflozyny. Metformina Metformina jest biguanidem o działaniu przeciwcukrzycowym, zmniejszającym zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Metformina nie pobudza wydzielania insuliny i dlatego nie wywołuje hipoglikemii. Metformina może wywierać działanie poprzez trzy mechanizmy:  zmniejszając wątrobowe wytwarzanie glukozy poprzez zahamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy  w mięśniach, poprzez niewielkie zwiększenie wrażliwości na insulinę, poprawiając obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie  opóźniając jelitowe wchłanianie glukozy.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu działając na syntazę glikogenu. Metformina zwiększa zdolności transportowe specyficznych błonowych transporterów glukozy GLUT-1 i GLUT-4. U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metformina działa korzystnie na metabolizm lipidów. Potwierdzają to wyniki średnio- i długoterminowych kontrolowanych badań klinicznych z zastosowaniem dawek terapeutycznych: metformina zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i trójglicerydów. Działanie farmakodynamiczne kanagliflozyny Po doustnych, pojedynczych lub wielokrotnych dawkach kanagliflozyny obserwowano u pacjentów z cukrzycą typu 2, zależne od dawki, zmniejszenie RT G i zwiększenie UGE. W badaniach fazy 1. u pacjentów z cukrzycą typu 2, stwierdzano maksymalne zahamowanie 24-godzinnego średniego RT G przy dawce dobowej 300 mg do około 4 mmol/l do 5 mmol/l (z wartości wyjściowych RT G wynoszących około 13 mmol/l), co wskazuje na małe ryzyko wywołania hipoglikemii polekowej.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tych badaniach fazy 1. zmniejszenie wartości RT G prowadziło u pacjentów z cukrzycą typu 2, leczonych zarówno dawką 100 mg i 300 mg kanagliflozyny raz na dobę, do zwiększenia UGE w zakresie 77 g/dobę do 119 g/dobę; wartości UGE przekładają się na wydatek od 308 kcal/dobę do 476 kcal/dobę. Zmniejszenie RT G i zwiększenie UGE utrzymywało się przez ponad 26 tygodni leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2. Zaobserwowano umiarkowane zwiększenie (zwykle <400-500 ml) dobowej ilości moczu, co po kilku dniach leczenia ulegało złagodzeniu. Wydalanie kwasu moczowego zwiększało się przemijająco pod wpływem kanagliflozyny (zwiększenie o 19% w porównaniu do wartości wyjściowych w 1. dniu, a następnie złagodzenie do 6% w 2. dniu i 1% w 13. dniu). Towarzyszyło temu utrzymujące się zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w osoczu o około 20%.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu pojedynczej dawki u pacjentów z cukrzycą typu 2, leczenie dawką 300 mg przed mieszanym posiłkiem opóźniło wchłanianie jelitowe glukozy i zmniejszyło poposiłkowe stężenie glukozy w mechanizmie zarówno nerkowym, jak i nienerkowym. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kluczowymi elementami leczenia cukrzycy typu 2. jest zarówno poprawa kontroli glikemii jak i zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności sercowo-naczyniowej. Skojarzone podawanie kanagliflozyny i metforminy badano u pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2, stosujących metforminę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi zmniejszającymi glikemię. Nie przeprowadzano badań klinicznych oceniających skuteczność produktu lecznieczego Vokanamet; jednakże wykazano u zdrowych osób biorównoważność produktu leczniczego Vokanamet z kanagliflozyną i metforminą podawanymi jednocześnie w postaci oddzielnych tabletek.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kanagliflozyna Skuteczność glikemiczna i bezpieczeństwo stosowania W sumie 10 501 pacjentów z cukrzycą typu 2 uczestniczyło w 10 podwójnie zaślepionych, kontrolowanych badaniach skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa, przeprowadzonych, by ocenić wpływ kanagliflozyny na kontrolę glikemii, w tym 5151 pacjentów otrzymywało kanagliflozynę w skojarzeniu z metforminą. Podział etniczny pacjentów: 72% rasa biała, 16% azjaci, 5% rasa czarna i 8% inne grupy. 17% pacjentów należało do rasy latynoskiej. 58% stanowili mężczyźni. Średni wiek pacjentów wyniósł 59,5 lat (zakres 21 lat do 96 lat); 3135 pacjentów było w wieku ≥65 lat, a 513 pacjentów w wieku ≥75 lat. 58% pacjentów miało indeks masy ciała (BMI) ≥30 kg/m 2 . W programie rozwoju klinicznego oceniano 1085 pacjentów z początkowym eGFR od 30 ml/min/1,73 m 2 do < 60 ml/min/1,73 m 2 .

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania z kontrolą placebo Kanagliflozynę badano w terapii dwulekowej z metforminą, terapii dwulekowej z sulfonylomocznikiem, terapii trzylekowej z metforminą i sulfonylomocznikiem, terapii trzylekowej z metforminą i pioglitazonem oraz w terapii dodanej z insuliną i monoterapii (tabela 5). Stosowanie kanagliflozyny dawało klinicznie i statystycznie istotne (p < 0,001), w porównaniu do placebo, wyniki: kontrolę glikemii, w tym glikozylowanej hemoglobiny (HbA 1c ), odsetek pacjentów osiągających HbA 1c <7%, zmianę z punktu wyjścia glikemii na czczo (ang. fasting plasma glucose , FPG) oraz glikemii w 2godziny po posiłku (ang. postprandial glucose , PPG). Ponadto, zaobserwowano zmniejszenie masy ciała i skurczowego ciśnienia krwi w porównaniu do placebo. Ponadto, kanagliflozyna była badana w terapii trzylekowej z metforminą i sitagliptyną w schemacie ze zwiększanymi dawkami: z początkową dawką 100 mg zwiększaną do 300 mg najwcześniej w 6 tygodniu u pacjentów, wymagających dodatkowej kontroli glikemii, którzy mieli odpowiednią wartość eGFR i tolerowali kanagliflozynę w dawce 100 mg (tabela 5).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kanagliflozyna podawana w schemacie ze zwiększanymi dawkami, skutkowała znaczącą klinicznie i statystycznie (p < 0,001) poprawą kontroli glikemii w porównaniu do placebo, w tym HbA 1c i zmianą od początku badania FPG i statystycznie znamienną poprawą (p < 0,01) odsetka pacjentów uzyskujących HbA 1c < 7%. Ponadto, stwierdzono zmniejsznie masy ciała i skurczowego ciśnienia tętniczego krwi w porównaniu do placebo. Tabela 5: Wyniki skuteczności z badań klinicznych z kontrolą placebo a

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia dwulekowa z metforminą (26 tygodni)
	Kanagliflozyna + metformina	Placebo + metformina(N = 183)
	100 mg(N = 368)	300 mg(N = 367)
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	7,94	7,95	7,96
Zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-0,79	-0,94	-0,17
Różnica vs placebo (dostosowanaśrednia) (95% CI)	-0,62b(-0,76; -0,48)	-0,77b(-0,91; -0,64)	N/Ac
Pacjenci (%) osiągający HbA1c <7%	45,5b	57,8b	29,8
Masa ciała
Wyjściowa (średnia) w kg	88,7	85,4	86,7
% zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-3,7	-4,2	-1,2
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-2,5b(-3,1; -1,9)	-2,9b(-3,5; -2,3)	N/Dc
Terapia trzylekowa z metforminą i sulfonylomocznikiem (26 tygodni)
	Kanagliflozyna + metformina i sulfonylomocznik	Placebo + metforminai sulfonylomocznik (N = 156)
	100 mg(N = 157)	300 mg(N = 156)
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	8,13	8,13	8,12
Zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-0,85	-1,06	-0,13
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-0,71b(-0,90; -0,52)	-0,92b(-1,11; -0,73)	N/Dc
Pacjenci (%) osiągający HbA1c <7%	43,2 b	56,6 b	18,0
Masa ciała
Wyjściowa (średnia) w kg	93,5	93,5	90,8
% zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-2,1	-2,6	-0,7
Różnica vs placebo (dostosowanaśrednia) (95% CI)	-1,4b(-2,1; -0,7)	-2,0b(-2,7; -1,3)	N/Dc
Terapia dodana z insulinąd (18 tygodni)
	Kanagliflozyna + insulina	Placebo + insulina (N = 565)
	100 mg(N = 566)	300 mg(N = 587)
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	8,33	8,27	8,20
Zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-0,63	-0,72	0,01
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-0,65b(-0,73; -0,56)	-0,73b(-0,82; -0,65)	N/Dc
Pacjenci (%) osiągający HbA1c <7%	19,8 b	24,7 b	7,7

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Masa ciała
Wyjściowa (średnia) w kg	96,9	96,7	97,7
% zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-1,8	-2,3	0,1
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (97,5% CI)	-1,9b(-2,2; -1,5)	-2,4b(-2,8; -2,0)	N/Dc
Terapia trzylekowa z metforminą i sitagliptynąe (26 tygodni)
	Kanagliflozyna + metforminai sitagliptynag (N = 107)	Placebo + metformina i sitagliptyna(N = 106)
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	8,53	8,38
Zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-0,91	-0,01
Różnica vs placebo (dostosowanaśrednia) (95% CI)	-0,89b(-1,19; -0,59)
Pacjenci (%) osiągający HbA1c <7%	32f	12
Stężenie glukozy na czczo (mg/dL)
Wartości wyjściowe (średnia)	186	180
Zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-30	-3
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-27b(-40; -14)
Masa ciała
Wartości wyjściowe (średnia)	93,8	89,9
% zmiany z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-3,4	-1,6
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-1,8b(-2,7; -0,9)

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Populacja z zamiarem leczenia (ang. Intent-to-treat , ITT) z zastosowaniem ostatniej obserwacji w badaniu przed glikemicznym leczeniem ratunkowym. b p < 0,001 w porównaniu do placebo. c Nie dotyczy. d Kanagliflozyna w terapii dodanej z insuliną (z lub bez innych produktów leczniczych zmniejszających glikemię). e Kanagliflozyna w dawce 100 mg zwiększonej do 300 mg. f p < 0,01 w porównaniu do placebo. g 90,7% pacjentów w grupie kanagliflozyny miało zwiększoną dawkę do 300 mg. Poza powyższymi badaniami, wyniki skuteczności glikemicznej, stwierdzone w 18-tygodniowym podrzędnym badaniu podwójnej terapii z sulfonylomocznikiem i 26-tygodniowym badaniu potrójnej terapii z metforminą i pioglitazonem, były zasadniczo porównywalne z wynikami innych badań. Dedykowane badanie wykazało, że skojarzone podawanie 50 mg i 150 mg kanagliflozyny dwa razy na dobę, jako terapia podwójna z metforminą, skutkowało klinicznymi i znamiennymi statystycznie wynikami w porównaniu do placebo w kontroli glikemii, w tym HbA 1c , odsetkiem pacjentów osiągających HbA 1c <7%, zmianą z punktu wyjścia FPG, zmniejszeniem masy ciała, co wykazano w tabeli 6.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6: Wyniki skuteczności z badań klinicznych kanagliflozyny, podawanej dwa razy na dobę z kontrolą placebo a

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	kanagliflozyna	Placebo (N=93)
50 mgdwa razy na dobę (N=93)	150 mgdwa razy na dobę (N=93)
HbA1c (%)
Wyjściowe (średnia)	7,63	7,53	7,66
Zmiana z punktu wyjścia (dostosowana średnia)	-0,45	-0,61	-0,01
Różnica vs. placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-0,44b(-0,637; -0,251)	-0,60b(-0,792; -0,407)	N/Dc
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7%	47,8d	57,1b	31,5
Masa ciała
Wyjściowa (średnia) w kg	90,59	90,44	90,37
% zmiana z punktu wyjścia (dostosowana średnia)	-2,8	-3,2	-0,6
Różnica vs. placebo (dostosowanaśrednia) (95% CI)	-2,2b(-3,1; -1,3)	-2,6b(-3,5; -1,7)	N/Dc

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Populacja z zamiarem leczenia ( ang. Intent-to-treat, ITT ) z zastosowaniem ostatniej obserwacji w badaniu. b p < 0,001 w porównaniu do placebo. c Nie dotyczy. d p=0,013 w porównaniu do placebo. Badania z aktywną kontrolą Kanagliflozynę porównano z glimepirydem w podwójnej terapii z metforminą oraz porównano z sitagliptyną w potrójnej terapii z metforminą i sulfonylomocznikiem (tabela 7). Stosowanie kanagliflozyny w dawce 100 mg raz na dobę w podwójnej terapii z metforminą, skutkowało podobnym zmniejszeniem HbA 1c z punktu wyjścia, a dawka 300 mg skutkowała większymi (p < 0,05) redukcjami HbA 1c w porównaniu z glimepirydem, wykazując tym samym, że ma ona nie mniejszą skuteczność (non-inferiority ) . Mniejszy odsetek pacjentów leczonych kanagliflozyną w dawce 100 mg raz na dobę (5,6%) i kanagliflozyną w dawce 300 mg raz na dobę (4,9%) doświadczył co najmniej jednego zdarzenia hipoglikemii w ciągu 52 tygodni leczenia, w porównaniu z grupą leczoną glimepirydem (34,2%).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu porównującym kanagliflozynę w dawce 300 mg raz na dobę z sitagliptyną 100 mg w potrójnej terapii z metforminą i sulfonylomocznikiem, zastosowanie kanagliflozyny skutkowało nie gorszą (p < 0,05) i lepszą (p < 0,05) redukcją HbA 1c w porównaniu do sitagliptyny. Częstość hipoglikemii podczas stosowania kanagliflozyny w dawce 300 mg raz na dobę I sitagliptyny 100 mg wyniosła, odpowiednio, 40,7% i 43,2%. Zaobserwowano także znaczące poprawy masy ciała i zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi w porównaniu zarówno do glimepirydu i sitagliptyny. Tabela 7: Wyniki skuteczności z badań klinicznych z aktywną kontrolą a

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Porównanie z glimepirydem w podwójnej terapii z metforminą (52 tygodnie)
	Kanagliflozyna + metformina	Glimepiryd (miareczkowany)+ metformina (N=482)
100 mg (N=483)	300 mg (N=485)
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	7,78	7,79	7,83
Zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-0,82	-0,93	-0,81
Różnica vs glimepiryd (dostosowana średnia) (95% CI)	-0,01b(-0,11; 0,09)	-0,12b(-0,22; -0,02)	N/Dc
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7%	53,6	60,1	55,8

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Masa ciała
Wartości wyjściowe (średnia) w kg	86,8	86,6	86,6
% zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-4,2	-4,7	1,0
Różnica vs glimepiryd (dostosowana średnia) (95% CI)	-5,2b(-5,7; -4,7)	-5,7b(-6,2; -5,1)	N/Dc
Porównanie z sitagliptyną w potrójnej terapii z metforminą i sulfonylomocznikiem (52 tygodnie)
	Kanagliflozyna 300 mg + metforminai sulfonylomocznik (N = 377)	Sitagliptyna 100 mg + metformina isulfonylomocznik (N = 378)
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	8,12	8,13
Zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-1,03	-0,66
Różnica vs sitagliptyna (dostosowanaśrednia) (95% CI)	-0,37b(-0,50; -0,25)	N/Dc
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7%	47,6	35,3
Masa ciała
Wartości wyjściowe (średnia) w kg	87,6	89,6
% zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-2,5	0,3
Różnica vs sitagliptyna (dostosowana średnia) (95% CI)	-2,8d(-3,3; -2,2)	N/Dc

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Populacja z zamiarem leczenia (ang. Intent-to-treat , ITT) z zastosowaniem ostatniej obserwacji w badaniu przed glikemicznym leczeniem ratunkowym. b p < 0,05. c Nie dotyczy. d p < 0,001. Kanagliflozyna w inicjującej terapii skojarzonej z metforminą Kanagliflozynę badano w inicjującej terapii skojarzonej z metforminą u pacjentów z cukrzycą typu 2 z niepowodzeniem stosowania diety i ćwiczeń. Kanagliflozyna w dawkach 100 mg i 300 mg w skojarzeniu z metforminą XR skutkowała znamieną statystycznie większą poprawą HbA 1C w porównaniu do odpowiednich dawek kanagliflozyny (100 mg i 300 mg) w monoterapii lub metforminy XR w monoterapii (tabela 8). Tabela 8: Wyniki z 26-tygodniowego aktywnie kontrolowanego badania klinicznego kanagliflozyny w inicjującej terapii skojarzonej z metforminą *

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Metformina XR(N = 237)	Kanagliflozyna 100 mg(N = 237)	Kanagliflozyna 300 mg(N = 238)	Kanagliflozyna 100 mg + metformina XR(N = 237)	Kanagliflozyna 300 mg + metformina XR(N = 237)
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe(średnia)	8,81	8,78	8,77	8,83	8,90
Zmiana z wartości wyjściowych(dostosowana średnia)	-1,30	-1,37	-1,42	-1,77	-1,78

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica w porównaniu z kanagliflozyną 100 mg (dostosowana średnia)(95% CI) †				-0,40‡(-0,59; -0,21)
Różnica w porównaniu z kanagliflozyną 300 mg (dostosowana średnia) (95%CI) †					-0,36‡(-0,56; -0,17)
Różnica w porównaniu z metforminą XR(dostosowanaśrednia) (95% CI) †		-0,06‡(-0,26; 0,13)	-0,11‡(-0,31; 0,08)	-0,46‡(-0,66; -0,27)	-0,48‡(-0,67; -0,28)
Pacjenci (%) osiągającyHbA1c < 7%	43	39	43	50§§	57§§
Masa ciała
Wartości wyjściowe(średnia) w kg	92,1	90,3	93,0	88,3	91,5
% zmiany z wartości wyjściowych (dostosowanaśrednia)	-2,1	-3,0	-3,9	-3,5	-4,2
Różnica w porównaniu z metforminą XR(dostosowana średnia)(95% CI)†		-0,9§§(-1,6; -0,2)	-1,8§(-2,6; -1,1)	-1,4‡(-2,1; -0,6)	-2,1‡(-2,9; -1,4)

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Populacja z zamiarem leczenia (ITT). † Średnia najmniejszych kwadratów dostosowana do współzmiennych obejmujących wartości początkowe i czynnik stratyfikacji. ‡ Dostosowane p = 0,001. § Dostosowane p < 0,01. §§ Dostosowane p < 0,05. Szczególne grupy pacjentów W trzech badaniach, przeprowadzonych w szczególnych grupach pacjentów (starsi pacjenci, pacjenci z eGFR od 30 do < 50 ml/min/1,73 m 2 p.c. i pacjenci z dużym ryzykiem choroby sercowo- naczyniowej), kanagliflozynę dodano do aktualnego stabilnego leczenia przeciwcukrzycowego (dieta, monoterapia lub terapia złożona). Pacjenci w podeszłym wieku W sumie 714 pacjentów w wieku ≥55 do ≤80 lat (227 pacjentów w wieku od 65 do <75 lat i 46 pacjentów w wieku od 75 do ≤80 lat) z niewystarczającą kontrolą glikemii w aktualnej terapii przeciwcukrzycowej (leki zmniejszające glikemię i (lub) dieta i ćwiczenia), uczestniczyło w podwójnie zaślepionym badaniu z kontrolą placebo, trwającym ponad 26 tygodni.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Statystycznie znamienne (p < 0,001) zmiany z punktu wyjścia HbA 1c w porównaniu do placebo wyniosły, odpowiednio, -0,57% i -0,70% dla dawek 100 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę (patrz punkty 4.2 i 4.8). Pacjenci z eGFR 45 ml/min/1,73 m 2 p.c. do <60 ml/min/1,73 m 2 p.c. W zbiorczej analizie pacjentów (n = 721) z wyjściowym eGFR 45 ml/min/1,73 m 2 p.c. do < 60 ml/min/1,73 m 2 p.c., stosowanie kanagliflozyny skutkowało znaczącym klinicznie zmniejszeniem HbA 1c w porównaniu do placebo, i wyniosło -0,47% dla dawki 100 mg kanagliflozyny i -0,52% dawki 300 mg kanagliflozyny. U pacjentów z wyjściowym eGFR 45 ml/min/1,73 m 2 p.c. do < 60 ml/min/1,73 m 2 p.c., leczonych kanagliflozyną w dawkach 100 mg i 300 mg, stwierdzono średnie procentowe zmiany masy ciała w porównaniu do placebo, wynoszące odpowiednio -1,8% i -2,0%. Większość pacjentów z wyjściowym eGFR 45 ml/min/1,73 m 2 p.c. do < 60 ml/min/1,73 m 2 p.c. stosowało insulinę i (lub) sulfonylomocznik (85% [614/721]).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spójnie ze spodziewanym nasileniem hipoglikemii przy dołączaniu produktu leczniczego niezwiązanego z hipoglikemią do leczenia insuliną i (lub) sulfonylomocznikiem, stwierdzano przypadki hipoglikemii, gdy dołączono kanagliflozynę do leczenia insuliną i (lub) sulfonylomocznikiem (patrz punkt 4.8). Stężenie glukozy na czczo W czterech badaniach z kontrolą placebo, leczenie kanagliflozyną w monoterapii lub terapii dodanej z jednym lub dwoma doustnymi produktami leczniczymi zmniejszającymi glikemię, skutkowało średnią zmianą FPG z punktu wyjścia w porównaniu z placebo, wynoszącą -1,2 mmol/l do -1,9 mmol/l dla kanagliflozyny w dawce 100 mg raz na dobę i -1,9 mmol/L do -2,4 mmol/l dla kanagliflozyny w dawce 300 mg raz na dobę. Te zmiany utrzymywały się przez cały okres leczenia i uzyskiwały prawie maksymalne wartości po pierwszym dniu leczenia.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie glukozy po posiłku Kanagliflozyna w monoterapii lub terapii dodanej z jednym lub dwoma doustnymi produktami leczniczymi zmniejszającymi glikemię, zmniejszała stężenie glukozy po obciążeniu (PPG) mieszanym posiłkiem z wartości wyjściowych w porównaniu z placebo o -1,5 mmol/ do -2,7 mmol/l dla dawki 100 mg raz na dobę kanagliflozyny i -2,1 mmol/l do -3,5 mmol/l dla dawki 300 mg raz na dobę kanagliflozyny. Działanie to wynikało ze zmniejszenia stężenia glukozy przed posiłkiem i zmniejszenia hiperglikemii poposiłkowej. Masa ciała Kanagliflozyna w dawkach 100 mg i 300 mg raz na dobę w podwójnej lub potrójnej terapii dodanej, wywoływała znamienne statystycznie procentowe zmniejszenie wagi ciała po 26 tygodniach, w porównaniu do placebo. W dwóch badaniach z aktywną kontrolą, trwających 52 tygodnie, porównujących kanagliflozynę z glimepirydem i sitagliptyną, stwierdzono trwałe i znamienne statystycznie średnie zmniejszenie procentowe masy ciała dla kanagliflozyny w terapii dodanej z metforminą, wynoszące, odpowiednio, -4,2% i -4,7% dla kanagliflozyny w dawce 100 mg i 300 mg raz na dobę, w porównaniu ze skojarzeniem glimepirydu i metforminy (1,0%) i -2,5% dla kanagliflozyny w dawce 300 mg raz na dobę w skojarzeniu z metforminą i sulfonylomocznikiem, w porównaniu z sitagliptyną w skojarzeniu z metforminą i sulfonylomocznikiem (0,3%).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podgrupie pacjentów (n = 208) z badania z aktywną kontrolą terapii dwulekowej z metforminą, u których wykonano densytometrię (ang. dual energy X-ray densitometry , DXA) i tomografię komputerową (TK) brzucha w celu oceny budowy ciała wykazano, że około dwie trzecie spadku masy ciała w wyniku leczenia kanagliflozyną, nastąpiła w wyniku utraty tłuszczu trzewnego i podskórnego w podobnych proporcjach. 211 pacjentów z badania klinicznego, przeprowadzonego u starszych pacjentów, uczestniczyło w analizie densytometrycznej składu ciała – DXA. Wykazała ona, że około 2/3 utraty masy ciała, związanej z leczeniem kanagliflozyną, była w wyniku utraty masy tłuszczowej, w porównaniu do placebo. Nie stwierdzono istotnych zmian gęstości kości w strefach beleczkowej i korowej. Ciśnienie krwi W badaniach z kontrolą placebo, leczenie kanagliflozyną w dawkach 100 mg i 300 mg skutkowało średnim zmniejszeniem ciśnienia skurczowego krwi o odpowiednio -3,9 mmHg i -5,3 mmHg w porównaniu z placebo (-0,1 mmHg) i mniejszym wpływem na ciśnienie rozkurczowe krwi ze średnimi zmianami dla kanagliflozyny w dawce 100 mg i 300 mg wynoszącymi, odpowiednio, -2,1 mmHg i -2,5 mmHg w porównaniu z placebo (-0,3 mmHg).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie było zauważalnego wpływu na częstość rytmu serca. Pacjenci z wartością początkową HbA 1c > 10% do ≤ 12% W analizie pacjentów z początkowym HbA 1c > 10 do ≤ 12%, stosujących kanagliflozynę w monoterapii, stwierdzono zmniejszenie w porównaniu do wartości początkowych HbA 1c (niedostosowanych do placebo) o, odpowiednio, -2,13% i -2,56% dla kanagliflozyny w dawce 100 mg i 300 mg. Wyniki badań sercowo-naczyniowych w programie CANVAS Wpływ kanagliflozyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe u osób dorosłych z cukrzycą typu 2. z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (CVD) lub z ryzykiem CVD (co najmniej 2 czynniki ryzyka CVD), oceniano w programie CANVAS (zintegrowana analiza badań CANVAS i CANVAS- R). Były to wieloośrodkowe, wielonarodowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badania grup równoległych, z podobnymi kryteriami włączenia i wykluczenia i populacjami pacjentów. Program CANVAS porównywał ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych ( ang.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Major Adverse Cardiovascular Event, MACE) , na które składały się zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca niezakończony zgonem i udar niezakończony zgonem, pomiędzy terapią kanagliflozyną, a placebo, przy podstawowej standardowej opiece w cukrzycy i miażdżycowej chorobie sercowo-naczyniowej. Osoby do badania CANVAS przydzielano losowo w proporcji 1:1:1 do grupy kanagliflozyny 100 mg, kanagliflozyny 300 mg, lub dopasowanego placebo. W badaniu CANVAS-R, osoby przydzielano losowo w proporcji 1:1 do grupy kanagliflozyny 100 mg lub dopasowanego placebo, i możliwe było zwiększenie dawki do 300 mg (w oparciu o tolerancję i potrzebę kontroli glikemii) po tygodniu 13. Można było dostosowywać towarzyszące terapie przeciwcukrzycowe i przeciwmiażdżycowe, zgodnie ze standardami leczenia tych chorób. W sumie leczono 10134 pacjentów (4327 w badaniu CANVAS i 5807 w badaniu CANVAS-R; w sumie przydzielono losowo 4344 osoby do grup placebo i 5790 do grup kanagliflozyny) ze średnim czasem ekspozycji wynoszącym 149 tygodni (223 tygodnie w badaniu CANVAS i 94 tygodni w badaniu CANVAS-R).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry życiowe uzyskano od 99,6% osób z tych badań. Średni wiek wynosił 63 lata, a mężczyzn było 64%. Sześćdziesiąt sześć procent osób miało rozpoznanie choroby sercowo-naczyniowej w wywiadzie, 56% miało chorobę wieńcową w wywiadzie, 19% chorobę naczyń mózgowych, a 21% chorobę naczyń obwodowych; 14% miało niewydolność serca w wywiadzie. Średni wynik HbA 1c na początku badań wynosił 8,2%, a średni czas trwania cukrzycy wynosił 13,5 lat. 80% pacjentów miało na początku prawidłową czynność nerek lub łagodne zaburzenia czynności nerek, a umiarkowane zaburzenia czynności nerek miało 20% pacjentów (średnia wartość eGFR wynosiła 77 ml/min/1,73 m 2 p.c.). Na początku badań pacjentów leczono jednym lub wiekszą iloscią przeciwcukrzycowych produktów leczniczych, w tym metforminą (77%), insuliną (50%) i sulfonylomocznikiem (43%). Pierwszorzędowym punktem końcowym w programie CANVAS był czas do pierwszego wystąpienia MACE.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowymi punktami końcowymi w zakresie badania sekwencyjnej hipotezy warunkowej były śmiertelność z każdej przyczyny i śmiertelność sercowo-naczyniowa. Pacjenci w zbiorczych grupach kanagliflozyny (zbiorcza analiza grup: kanagliflozyny 100 mg, kanagliflozyny 300 mg i kanagliflozyny z dawką zwiększoną ze 100 mg do 300 mg) mieli mniejszą częstość MACE w porównaniu z placebo: 2,69 versus 3,15 pacjentów na 100 pacjento-lat (iloraz ryzyka zbiorczej analizy: 0,86; 95% CI (0,75; 0,97). Krzywa Kaplana-Meiera dla pierwszego wystąpienia MACE, przedstawiona poniżej, pokazuje zmniejszenie częstości występowania MACE w grupie kanagliflozyny już w tygodniu 26, które utrzymywało się w przez cały pozostały okres badania (patrz wykres 1). Osoby Placebo Kanagliflozyna Czas (tygodnie) HR (95% CI) 0,86 (0,75; 0,97)

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

% pacjentów ze zdarzeniami Wykres 1: Czas do pierwszego wystąpienia MACE Pacjentów z eGFR 30 do < 60 ml/min/1,73 m 2 p.c. było 2011. Wyniki dotyczące MACE w tej podgrupie były spójne z wynikami w całej populacji badania. Każdy element MACE wpływał dodatnio na wynik całkowity, co pokazano na wykresie 2. Wyniki dla dawek kanagliflozyny 100 mg i 300 mg były spójne z wynikami dla grup z połączonymi dawkami. Wykres 2: Wynik leczenia w zakresie złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego i jego składowych Placebo Kanagliflozyna (n=4347) (n=5795) uczestników uczestników na 100 na 100 pacjento-lat pacjento-lat Łącznie zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca i udar niezakończone zgonem (czas do pierwszego wystąpienia; zestaw analiz z zamiarem leczenia, ITT) 1 Zgon sercowo-naczyniowy Zawał serca niezakończony zgonem Udar niezakończony zgonem Na korzyść Na korzyść kanagliflozyny placebo 1 wartość p dla lepszego wyniku (2-stronna) = 0,0158. Iloraz ryzyka (95% przedział ufności)

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Śmiertelność z każdej przyczyny W złożonej grupie kanagliflozyny, iloraz ryzyka (HR) dla śmiertelności z każdej przyczyny versus placebo wyniósł 0,87 (0,74; 1,01). Niewydolność serca wymagająca hospitalizacji Kanagliflozyna zmniejszyła ryzyko niewydolności serca wymagającej hospitalizacji, w porównaniu z placebo (HR: 0,67; 95% CI (0,52; 0,87)). Nerkowe punkty końcowe W programie CANVAS iloraz ryzyka dla pierwszego przypisanego zdarzenia nefropatii (podwojenie stężenia kreatyniny, potrzeba zastosowania terapii nerko-zastępczej i zgon z przyczyny nerkowej) wyniósł 0,53 (95% CI: 0,33; 0,84) dla kanagliflozyny (0,15 zdarzeń na 10 pacjento-lat) w porównaniu do placebo (0,28 zdarzeń na 10 pacjento-lat). Ponadto, leczenie kanagliflozyną skutkowało progresją albuminurii o 25,8% w porównaniu do 29,2% dla placebo (HR: 0,73; 95% CI: 0,67; 0,79), u pacjentów z wyjściową normo- lub mikro-albuminurią.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prowadzono także badania kanagliflozyny w dawce 100 mg z udziałem dorosłych z cukrzycą typu 2 i cukrzycową chorobą nerek z szacowanym wskaźnikiem filtracji kłębuszkowej (eGFR) od 30 do < 90 ml/min/1,73 m 2 i albuminurią (od ˃ 33,9 do 565,6 mg/mmol kreatyniny). Brak jest dostępnych informacji dla tej populacji pacjentów dotyczących skojarzenia kanagliflozyny/metforminy w stałej dawce. Metformina W prospektywnym, randomizowanym badaniu UKPDS (ang. UK Prospective Diabetes Study ) wykazano długoterminowe korzyści intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą, leczonych metforminą po niepowodzeniu leczenia samą dietą wykazała:  istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wszelkich powikłań związanych z cukrzycą, w grupie metforminy (29,8 zdarzeń/1000 pacjento-lat) w porównaniu z leczeniem samą dietą (43,3 zdarzenia/1000 pacjento-lat), p = 0,0023 oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych sulfonylomocznikiem i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p = 0,0034  istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu związanego z cukrzycą: metformina 7,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat, sama dieta 12,7 zdarzeń/1000 pacjento-lat, p = 0,017  istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka ogólnej śmiertelności: metformina 13,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat w porównaniu z samą dietą 20,6 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p = 0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych sulfonylomocznikiem i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p = 0,021)  istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 zdarzeń/1000 pacjento-lat, sama dieta 18 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p = 0,01).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Vokanamet we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Vokanamet Badania biorównoważności u zdrowych osób wykazały, że produkt leczniczy Vokanamet, tabletki złożone 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg, 150 mg/850 mg i 150 mg/1000 mg, są biorównoważne z odpowiednimi dawkami kanagliflozyny i metforminy w postaci oddzielnych tabletek. Podawanie produktu leczniczego Vokanamet 150 mg/1000 mg z jedzeniem nie zmieniało całkowitej ekspozycji na kanagliflozynę. Nie zmieniała się także AUC metforminy; jednakże, średnie szczytowe stężenie metforminy w osoczu zmniejszyło się o 16%, gdy produkt był podawany z jedzeniem. Stwierdzono opóźnienie czasu osiągnięcia stężenia maksymalnego obu składników (2 godz. dla kanagliflozyny i 1 godz. dla metforminy), gdy produkt był podawany z jedzeniem. Nasilenie tych zmian nie ma jednak znaczenia klinicznego.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponieważ przyjmowanie metforminy z jedzeniem jest korzystne ze względu na zmniejszenie częstości żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych, zaleca się, by przyjmować produkt leczniczy Vokanamet razem z pokarmem w celu zmniejszenia nietolerancji żołądkowo-jelitowych, związanych z metforminą. Kanagliflozyna Farmakokinetyka kanagliflozyny jest zasadniczo podobna u zdrowych osób i pacjentów z cukrzycą typu 2. Po pojedynczej doustnej dawce 100 mg i 300 mg zdrowym osobom, kanagliflozyna była szybko wchłaniana, osiągając szczytowe stężenie w osoczu (mediana T max ) w 1 do 2 godzin po podaniu. Osoczowe C max i AUC kanagliflozyny zwiększało się proporcjonalnie do dawki od 50 mg do 300 mg. Pozorny okres półtrwania (t 1/2 ) (wyrażony jako średnia ± odchylenie standardowe) wynosił, odpowiednio, 10,6 ± 2,13 godzin i 13,1 ± 3,28 godzin dla dawek 100 mg i 300 mg. Stan stacjonarny był osiągany po 4 do 5 dni dawkowania raz na dobę kanagliflozyny 100 mg do 300 mg.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kanagliflozyna nie wykazuje zależnej od czasu farmakokinetyki i kumuluje się w osoczu w maksymalnie 36% po dawkach wielokrotnych 100 mg i 300 mg. Wchłanianie Średnia całkowita biodostępność po podaniu doustnym kanagliflozyny wynosi około 65%. Jednoczesne podanie kanagliflozyny z wysokotłuszczowym posiłkiem nie wpływało na farmakokinetykę kanagliflozyny; dlatego kanagliflozyna może być przyjmowana razem z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji kanagliflozyny (V d ) w stanie stacjonarnym po pojedynczej dawce dożylnej, podanej zdrowym osobnikom, wynosi 83,5 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję tkankową. Kanagliflozyna wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza (99%), głównie z albuminami. Wiązanie z białkami nie zależy od stężenia kanagliflozyny w osoczu. Wiązanie z białkami osocza nie jest istotnie zmienione u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm O -glukuronidacja jest głównym szlakiem metabolicznym eliminacji kanagliflozyny, która jest głównie sprzęgana z kwasem glukuronowym przy udziale UGT1A9 i UGT2B4, do dwóch nieczynnych O -glukuronowych metabolitów. Metabolizm kanagliflozyny u ludzi przy udziale CYP3A4 (oksydacja) jest minimalny (około 7%). W badaniach in vitro kanagliflozyna w stężeniach ponadterapeutycznych, nie hamowała cytochromu P450 CYP1A2,CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, ani nie indukowała CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4. Nie stwierdzono w warunkach in vivo istotnego klinicznie wpływu na CYP3A4 (patrz punkt4.5). Eliminacja Po podaniu doustnym pojedynczej dawki kanagliflozyny znakowanej radioaktywnym węglem 14 C zdrowym osobom, odzyskano, odpowiednio, 41,5%, 7,0% i 3,2% podanej dawki w kale jako kanagliflozyna, hydroksylowany metabolit i O -glukuronowy metabolit. Krążenie jelitowo-wątrobowe kanagliflozyny jest nieistotne.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Około 33% podanej dawki radioaktywnej zostało wydalone z moczem, głównie jako metabolity O – glukuronowe (30,5%). Mniej niż 1% dawki zostało wydalone w postaci niezmienionej z moczem. Klirens nerkowy dawek 100 mg i 300 mg kanagliflozyny mieścił się w zakresie od 1,30 do 1,55 ml/min. Kanagliflozyna jest substancją z małym klirensem, a średni klirens układowy po podaniu dożylnym wynosi u zdrowych osób około 192 ml/min. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek W otwartym badaniu z pojedynczą dawką oceniano właściwości farmakokinetyki kanagliflozyny 200 mg u osób z różnym nasileniem zaburzeń czynności nerek (klasyfikowanych wg CrCl w oparciu o równanie Cockroft-Gault’a) w porównaniu do zdrowych osób. Badanie objęło 8 osób z prawidłową czynnością nerek (CrCl ≥80 ml/min), 8 osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl od 50 do <80 ml/min), 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl od 30 do <50 ml/min) i 8 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl <30 ml/min) oraz 8 osób hemodializowanych ze schyłkową niewydolnością nerek (ang.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

end-stage kidney disease, ESKD). C max kanagliflozyny zwiększało się umiarkowanie o 13%, 29% i 29% u osób, odpowiednio, z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek, lecz nie u osób hemodializowanych. W porównaniu do zdrowych osób, AUC kanagliflozyny w osoczu zwiększało się o około 17%, 63% i 50% u osób, odpowiednio, z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, lecz było podobne u osób z ESKD i zdrowych osób. Hemodializa usuwała kanagliflozynę w nieznacznym stopniu. Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu pojedynczej dawki 300 mg kanagliflozyny, średnie geometryczne wskaźniki C max i AUC ∞ kanagliflozyny w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, wynosiły, odpowiednio, 107% i 110%, u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh) oraz 96% i 111% u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh). Nie uważa się by te zmiany miały znaczenie kliniczne.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Wiek nie miał istotnego klinicznego wpływu na farmakokinetykę kanagliflozyny, co stwierdzono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacji (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież W badaniu fazy 1 oceniono właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne kanaliflozyny u dzieci i młodzieży w wieku ≥10 do <18 lat z cukrzycą typu 2. Parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były zbieżne ze stwierdzanymi u dorosłych. Inne szczególne grupy pacjentów Farmakogenetyka Oba enzymy UGT1A9 i UGT2B4 podlegają polimorfizmowi genetycznemu. W zbiorczej analizie danych klinicznych, u nosicieli alleli UGT1A9*1/*3 i UGT2B4*2/*2 stwierdzono zwiększenie AUC kanagliflozyny, odpowiednio, o 26% i 18%. Nie przypuszcza się by to zwiększenie ekspozycji kanagliflozyny miało znaczenie kliniczne. Wpływ bycia homozygotą (UGT1A9*3/*3, częstość <0,1%) jest prawdopodobnie bardziej zaznaczony, lecz nie był on badany.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć, rasa/tożsamość etniczna czy indeks masy ciała nie miały istotnego klinicznego wpływu na farmakokinetykę kanagliflozyny, co stwierdzono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacji. Metformina Wchłanianie Po doustnym podaniu metforminy, C max osiągane jest po upływie około 2,5 h (T max ). Bezwzględna biodostępność chlorowodorku metforminy z tabletki 500 mg lub 850 mg wynosi około 50-60% u osób zdrowych. Po podaniu dawki doustnej, zawartość niewchłoniętej frakcji w kale wynosiła 20-30%. Po podaniu doustnym absorpcja metforminy jest wysycalna i niepełna. Uznaje się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. Po podaniu zazwyczaj stosowanych dawek i schematów dawkowania metforminy, stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 24-48 h i zazwyczaj wynoszą mniej niż 1 µg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych, C max nie przekraczało 5 µg/ml, nawet po podaniu maksymalnych dawek.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Spożycie pokarmu nieznacznie opóźnia i zmniejsza wchłanianie metforminy. Po podaniu dawki 850 mg, maksymalne stężenie w osoczu było o 40% mniejsze, AUC zmniejszało się o 25%, a czas uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu był wydłużony o 35 minut. Znaczenie kliniczne zmniejszenia tych wartości nie jest znane. Dystrybucja Metformina w znikomym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metformina przenika do erytrocytów. Szczytowe stężenie we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje w podobnym czasie. Czerwone krwinki są najprawdopodobniej drugim kompartmentem dystrybucji. Średnie wartości V d wahały się od 63 do 276 litrów. Metabolizm Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy. Eliminacja Klirens nerkowy metforminy przekracza 400 ml/min, co wskazuje na wydalanie chlorowodorku metforminy drogą przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym, okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, a zatem okres półtrwania w fazie eliminacji ulega wydłużeniu, powodując zwiększenie stężenia metforminy w osoczu. Dzieci i młodzież Badanie pojedynczej dawki: po podaniu dzieciom pojedynczych dawek 500 mg chlorowodorku metforminy wykazano podobny profil farmakokinetyczny do stwierdzonego u zdrowych dorosłych. Dawki wielokrotne: dostępne są dane tylko z jednego badania. Po podawaniu dzieciom powtarzalnych dawek 500 mg dwa razy na dobę przez 7 dni, maksymalne C max i AUC 0-t zmniejszyły się, odpowiednio, o 33% i 40% w porównaniu do dorosłych diabetyków, którzy otrzymywali dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 14 dni. Nie ma to znaczenia klinicznego, gdy dawkowanie jest indywidualnie dostosowywane pod kontrolą glikemii.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Kanagliflozyna Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Kanagliflozyna nie wykazywała wpływu na płodność i wczesny rozwój płodowy u szczurów, gdy narażenie było do 19 razy większe od narażenia u ludzi, po podaniu maksymalnej zalecanej dawki (ang. maximum recommended human dose , MRHD). W badaniu rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów stwierdzono opóźnienia kostnienia kości śródstopia przy ekspozycjach układowych przekraczających 73 razy i 19 razy ekspozycje kliniczne po podaniu dawek 100 mg i 300 mg. Nie wiadomo czy opóźnienie kostnienia można przypisać wpływowi kanagliflozyny na homeostazę wapnia stwierdzanego u dorosłych szczurów. W badaniu rozwoju przed i poporodowego, kanagliflozyna podawana samicom szczurów od 6. dnia ciąży do 20.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

dnia laktacji powodowała zmniejszenie masy ciała potomstwa obu płci, w dawkach toksycznych dla matki >30 mg/kg/dobę (ekspozycje ≥5,9 razy przekraczające ekspozycję na kanagliflozynę u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki u ludzi [MRHD]). Toksyczne działanie na matkę było ograniczone do zmniejszenia przyrostu masy ciała. Badanie u młodych szczurów, którym podawano kanagliflozynę od dnia 1 do 90 po porodzie, nie wykazało zwiększonej wrażliwości w porównaniu do działań stwierdzanych u dorosłych szczurów. Jednakże stwierdzono poszerzenie miedniczek nerkowych dla dawek niepowodujących uszkodzeń (ang. No Observable Effect Level , NOEL), które skutkowały ekspozycjami stanowiącymi 2,4- i 0,6- krotność ekspozycji klinicznych podczas stosowania dawek, odpowiednio, 100 mg i 300 mg. Nie było ono całkowicie odwracalne w ciągu około 1 miesięcznego okresu.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Odkryte zmiany w nerkach, utrzymujące się u młodych szczurów, można najprawdopodobniej przypisać niewystarczającej zdolności wydalania, zwiększonych przez kanagliflozynę, objętości moczu przez rozwijającą się nerkę, jako że dojrzewanie czynności nerek u szczurów trwa do 6 tygodni życia. Kanagliflozyna nie zwiększała częstości guzów u samców i samic myszy w 2-letnim badaniu w dawkach 10, 30 i 100 mg/kg. Największa dawka 100 mg/kg stanowiła 14-krotność dawki klinicznej 300 mg, co stwierdzono na podstawie ekspozycji AUC. Kanagliflozyna zwiększała częstość guzów jąder z komórek Leydig’a u samców szczurów we wszystkich badanych dawkach (10, 30 i 100 mg/kg); najmniejsza dawka 10 mg/kg stanowi około 1,5 dawki klinicznej 300 mg, co stwierdzono na podstawie ekspozycji AUC. Większe dawki kanagliflozyny (100 mg/kg) samców i samic szczurów zwiększały częstość guzów chromochłonnych i guzów z kanalików nerkowych.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Na podstawie ekspozycji AUC stwierdzono, że dawka NOEL, wynosząca 30 mg/kg/dobę dla guzów chromochłonnych i guzów z kanalików nerkowych, przekracza o około 4,5 razy ekspozycję dobowej dawki klinicznej 300 mg. Na podstawie nieklinicznych i klinicznych badań mechanistycznych guzy jąder z komórek Leydig’a, guzy z kanalików nerkowych i guzy chromochłonne uważa się za specyficzne dla szczurów. Indukowane przez kanagliflozynę guzy z kanalików nerkowych i guzy chromochłonne u szczurów są prawdopodobnie spowodowane zaburzeniami wchłaniania węglowodanów, jako skutek hamowania przez kanagliflozynę jelitowego SGLT1; mechanistyczne badania kliniczne nie wykazały zaburzeń wchłaniania węglowodanów u ludzi przez kanagliflozynę w dawkach do 2-krotnie przekraczających zalecaną dawkę kliniczną. Guzy z komórek Leydig’a są związane ze zwiększeniem stężeń hormonu luteinizującego (LH), który jest znanym mechanizmem tworzenia się guzów z komórek Leydig’a u szczurów.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W 12-tygodniowym badaniu klinicznym u mężczyzn otrzymujących kanagliflozynę nie dochodziło do zwiększenia stężenia niestymulowanego LH. Metformina Badania przedkliniczne, oparte na konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności dawki wielokrotnej, genotoksyczności, kancerogenności i toksycznego wpływu na rozród, nie wykazały niebezpieczeństwa stosowania u ludzi. Ocena ryzyka dla środowiska: nie oczekuje się wpływu na środowisko, wynikającego z zastosowania klinicznego obu substancji czynnych produktu leczniczego Vokanamet: kanagliflozyny lub metforminy. Kanagliflozyna/Metformina W badaniu oceniającym rozwój zarodka i płodu u szczurów, metformina podawana w monoterapii (300 mg/kg/dobę) powodowała brak/niepełne kostnienie, podczas gdy kanagliflozyna w monoterapii (60 mg/kg/dobę) nie miała żadnego wpływu.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Kiedy kanagliflozyna/metformina były podawane w dawkach 60/300 mg/kg/dobę (ekspozycje przekraczające odpowiednio 11 i 13 razy ekspozycje kliniczne na kanagliflozynę i metforminę w dawkach 300/2000 mg), działania były bardziej zauważalne niż przy podawaniu samej metforminy.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Hypromeloza Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane Makrogol (3350) Alkohol poliwinylowy Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Makrogol (3350) Alkohol poliwinylowy Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane Makrogol (3350) Alkohol poliwinylowy Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane Makrogol (3350) Alkohol poliwinylowy Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30 o C.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka HDPE zapieczętowana i zabezpieczona przed otwarciem przez dzieci, z pochłaniaczem wilgoci. Butelki zawierające 20 i 60 tabletek powlekanych. Wielkości opakowań: 1 x 20 powlekanych tabletek. 1 x 60 powlekanych tabletek. Opakowanie zbiorcze 180 (3 x 60) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 50 mg kanagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 50 mg kanagliflozyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy. Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 150 mg kanagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 150 mg kanagliflozyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru różowego, o długości 20 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “358” po drugiej. Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru beżowego, o długości 21 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “551” po drugiej. Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru jasno żółtego, o długości 21 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “418” po drugiej. Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru fioletowego, o długości 22 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “611” po drugiej.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vokanamet jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2, jako terapia wspomagająca dietę i ćwiczenia fizyczne:  u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii stosujących maksymalne tolerowane dawki metforminy w monoterapii  w leczeniu skojarzonym z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy stosowaniu metforminy i tych produktów leczniczych  u pacjentów wcześniej leczonych skojarzeniem kanagliflozyny z metforminą w postaci oddzielnych tabletek. Wyniki badań dotyczących terapii skojarzonych, wpływu na kontrolę glikemii i zdarzeń sercowo- naczyniowych, oraz badanych populacji patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] ≥90 ml/min/1,73 m 2 p.c.) Dawkowanie przy terapii hipoglikemizującej produktem leczniczym Vokanamet musi być zindywidualizowane, biorąc pod uwagę aktualny schemat leczenia pacjenta, skuteczność i tolerancję, z zastosowaniem zalecanej dawki dobowej 100 mg lub 300 mg kanagliflozyny i nie przekraczając maksymalnej zalecanej doustnej dawki dobowej metforminy. Pacjenci z niewystarczającą kontrolą glikemii przyjmujący maksymalną tolerowaną dawkę metforminy U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii, stosujących metforminę, zalecana początkowa dawka produktu leczniczego Vokanamet powinna dostarczyć dawkę 50 mg kanagliflozyny dwa razy na dobę plus dawkę metforminy aktualnie przyjmowaną lub najbliższą odpowiednią dawkę terapeutyczną.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Dawkowanie

U pacjentów tolerujących produkt leczniczy Vokanamet zawierający 50 mg kanagliflozyny, którzy wymagają lepszej kontroli glikemii, można zwiększyć dawkę produktu leczniczego Vokanamet do zawierającego 150 mg kanagliflozyny dwa razy na dobę (patrz poniżej oraz punkt 4.4). Pacjenci zmieniający leczenie z oddzielnych tabletek z kanagliflozyną i metforminą U pacjentów zmieniających leczenie z oddzielnych tabletek z kanagliflozyną i metforminą, podawanie produktu leczniczego Vokanamet należy rozpoczynać od tej samej dawki dobowej kanagliflozyny i metforminy aktualnie stosowanej lub najbliższej odpowiedniej dawki terapeutycznej metforminy. Należy rozważyć dostosowanie dawki kanagliflozyny (dodanej do optymalnej dawki metforminy) przed przestawieniem na produkt leczniczy Vokanamet. U pacjentów tolerujących produkt leczniczy Vokanamet zawierający 50 mg kanagliflozyny, którzy wymagają lepszej kontroli glikemii, można zwiększyć dawkę produktu leczniczego Vokanamet do zawierającego 150 mg kanagliflozyny.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki produktu leczniczego Vokanamet zawierającego od 50 mg do 150 mg kanagliflozyny u pacjentów w wieku ≥75 lat, pacjentów z chorobą układu sercowo-naczyniowego, lub u innych pacjentów, u których początkowe zwiększenie diurezy przez kanagliflozynę może stanowić ryzyko (patrz punkt 4.4). U pacjentów wykazujących nadmierną utratę płynów, zaleca się skorygowanie tego stanu przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Vokanamet (patrz punkt 4.4). Gdy produkt leczniczy Vokanamet jest stosowany w terapii skojarzonej z insuliną lub produktem pobudzającym wydzielanie insuliny (sekretagogiem insuliny), np. z sulfonylomocznikiem, należy rozważyć mniejszą dawkę insuliny lub sekretagoga insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Produkt leczniczy Vokanamet należy stosować z ostrożnością u pacjentów w starszym wieku, ponieważ metformina jest wydalana częściowo przez nerki, a u pacjentów w podeszłym wieku występuje skłonność do pogarszania się czynności nerek. Szczególnie u osób w podeszłym wieku, należy regularnie kontrolować czynność nerek, by zapobiec kwasicy mleczanowej związanej z metforminą. Należy brać pod uwagę ryzyko nadmiernej utraty płynów związane z kanagliflozyną (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek Vokanamet jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min) (patrz punkt 4.3). Wartość eGFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku, czynność nerek należy oceniać częściej, np.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Dawkowanie

co 3–6 miesięcy. Maksymalna dawka dobowa metforminy powinna być optymalnie podzielona na 2–3 dawki na dobę. Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 p.c. należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu leczniczego Vokanamet o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce (patrz tabela 1). Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Dawkowanie

GFRml/min/1,73 m2 p.c.	Metformina	Kanagliflozyna
60-89	Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek.	Maksymalna całkowita dawka dobowa wynosi 300 mg.
45-59	Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.	Nie należy rozpoczynać leczenia kanagliflozyną. Pacjenci tolerujący kanagliflozynę mogą kontynuować jej stosowanie w maksymalnejcałkowitej dawce dobowej wynoszącej 100 mg.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Dawkowanie

30-44	Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.	Nie należy stosować kanagliflozyny.
<30	Metformina jest przeciwwskazana.	Nie badano stosowania kanagliflozyny u pacjentówz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Vokanamet jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na substancję czynną metforminę (patrz punkty 4.3 i 5.2). Brak dostępnych danych o stosowaniu produktu leczniczego Vokanamet u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kanagliflozyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne Produkt leczniczy Vokanamet należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę, podczas posiłku, by zmniejszyć objawy niepożądane ze strony żołądka i jelit, związane ze stosowaniem metforminy. Tabletki należy połykać w całości. W razie pominięcia dawki, należy ją przyjąć natychmiast, gdy pacjent sobie o tym przypomni, chyba że pozostało niewiele czasu do następnej dawki. Wówczas należy pominąć zapomnianą dawkę i przyjąć produkt leczniczy o normalnej zaplanowanej porze.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa).  Cukrzycowy stan przedśpiączkowy.  Ciężka niewydolność nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Stany ostre, które mogą zaburzać czynność nerek, takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs (patrz punkt 4.4).  Ostra lub przewlekła choroba, która może być przyczyną niedotlenienia tkanek, taka jak: niewydolność serca lub układu oddechowego, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs.  Zaburzenia czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm (patrz punkty 4.2 i 4.5).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie produktu leczniczego Vokanamet i zalecane jest zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Vokanamet należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub niesteroidowe leki przeciwzapalne [NLPZ]).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić produkt leczniczy Vokanamet i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (<7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (>5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów takich jak skurcze mięśni z zaburzeniami pokarmowymi np. bólami brzucha i ciężką astenią. Czynność nerek Zaburzenia czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku są częste i bezobjawowe. Należy zachować szczególną ostrożność w sytuacjach, gdy czynność nerek może być zaburzona, np. rozpoczynając leczenie lekami przeciwnadciśnieniowymi lub moczopędnymi bądź rozpoczynając podawanie NLPZ. Skuteczność kanagliflozyny w zakresie kontroli glikemii zależy od czynności nerek i jest mniejsza u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, a prawdopodobnie nieskuteczna u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.2). U pacjentów z eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 p.c. lub CrCl < 60 ml/min częściej stwierdzano zdarzenia niepożądane związane ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową (np.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie), szczególnie przy dawce 300 mg. Ponadto, u tych pacjentów zgłaszano więcej przypadków zwiększonego stężenia potasu i znacznego zwiększenia stężenia kreatyniny w osoczu i azotu mocznikowego we krwi (ang. blood urea nitrogen , BUN) (patrz punkt 4.8). Dlatego należy ograniczyć dawkę kanagliflozyny do 100 mg na dobę u pacjentów z eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 p.c. lub CrCl < 60 ml/min. Kanagliflozyny nie należy stosować w celu kontroli glikemii u pacjentów z eGFR utrzymującym się trwale < 45 ml/min/1,73 m 2 p.c. lub CrCl < 45 ml/min, patrz punkt 4.2). Podawanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Vokanamet przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować go przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie produktu leczniczego Vokanamet pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zabiegi chirurgiczne Produkt leczniczy Vokanamet zawiera metforminę i dlatego podawanie produktu leczniczego Vokanamet musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna. Niedobór/ zmniejszenie stężenia witaminy B 12 Metformina może zmniejszać stężenie witaminy B 12 w surowicy.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko niskiego stężenia witaminy B 12 wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki metforminy, czasu trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że powodują niedobór witaminy B 12 . W przypadku podejrzenia niedoboru witaminy B 12 (takiego jak niedokrwistość lub neuropatia) należy monitorować stężenie witaminy B 12 w surowicy. Okresowe monitorowanie stężenia witaminy B 12 może być konieczne u pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B 12 . Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak długo jest tolerowane i nie jest przeciwwskazane oraz należy zastosować odpowiednie leczenie uzupełniające niedobór witaminy B 12 zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Stosowanie u pacjentów z ryzykiem działań niepożądanych związanych ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową Ze względu na mechanizm działania, kanagliflozyna, zwiększając wydzielanie glukozy do moczu (ang.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

urinary glucose excretion , UGE), indukuje diurezę osmotyczną, co może zmniejszać objętość wewnątrznaczyniową i ciśnienie krwi (patrz punkt 5.1). W kontrolowanych badaniach klinicznych kanagliflozyny, zwiększoną częstość działań niepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów (np. zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne lub niedociśnienie), stwierdzano częściej podczas stosowania dawki 300 mg, a występowały one częściej w pierwszych 3 miesiącach (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi indukowane kanagliflozyną może stanowić ryzyko, w tym u pacjentów z chorobami układu sercowo- naczyniowego, pacjentów z eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 p.c., pacjentów stosujących leczenie przeciwnadciśnieniowe z niedociśnieniem w wywiadzie, pacjentów stosujących diuretyki lub pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) (patrz punkty 4.2 i 4.8).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas pierwszych 6 tygodni leczenia kanagliflozyną z powodu nadmiernej utraty płynów, stwierdzano zasadniczo niewielkie średnie zmniejszenie eGFR. U opisanych wyżej pacjentów, bardziej narażonych na zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej, stwierdzano czasami większy spadek wartości GFR (>30%), który następnie ulegał poprawie i niezbyt często był przyczyną przerwania leczenia kanagliflozyną (patrz punkt 4.8). Należy doradzić pacjentom, by zgłaszali objawy nadmiernej utraty płynów. Nie zaleca się stosowania kanagliflozyny u pacjentów przyjmujących diuretyki pętlowe (patrz punkt 4.5), lub z nadmierną utratą płynów, np. z powodu ostrej choroby (takiej jak choroba żołądka i jelit). U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Vokanamet, w razie jednoczesnego wystąpienia warunków mogących prowadzić do nadmiernej utraty płynów (takich jak choroby żołądka i jelit), zaleca się dokładną obserwację wolemii (np.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

badanie fizykalne, pomiar ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne, w tym testy czynnościowe nerek) i stężeń elektrolitów w osoczu. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Vokanamet u pacjentów, u których wystąpi hipowolemia, do czasu wyrównania stanu. W razie przerwania stosowania należy rozważyć częstsze monitorowanie stężenia glukozy. Cukrzycowa kwasica ketonowa U pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2, w tym kanagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetic ketoacidosis , DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie wiadomo czy zastosowanie większych dawek kanagliflozyny zwiększa ryzyko DKA. Ryzyko DKA wydaje się być większe u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wymagających stosowania insuliny.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Należy natychmiast przerwać leczenie produktem leczniczym Vokanamet u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA. Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu poważnego zabiegu chirurgicznego lub ostrej ciężkiej choroby. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie produktem leczniczym Vokanamet można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe i po ustabilizowaniu się stanu pacjenta.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Vokanamet należy rozważyć czynniki w wywiadzie, predysponujące pacjenta do cukrzycowej kwasicy ketonowej. U niektórych pacjentów cukrzycowa kwasica ketonowa może być przedłużona po odstawieniu produktu leczniczego Vokanamet, tj. może trwać dłużej niż oczekiwano na podstawie okresu półtrwania kanagliflozyny w osoczu (patrz punkt 5.2). Obserwowano przedłużoną glukozurię wraz z utrzymującą się DKA. W przedłużające się okresy DKA mogą być zaangażowane czynniki niezależne od kanagliflozyny. Niedobór insuliny może przyczyniać się do przedłużonej cukrzycowej kwasicy ketonowej i po weryfikacji musi zostać skorygowany. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 z małym stężeniem peptydu C lub późno ujawniającą się cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych (ang.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

latent autoimmune diabetes in adults , LADA) lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem, pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny i pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorami SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę. Nie należy stosować produktu leczniczego Vokanamet u pacjentów z cukrzycą typu 1, gdyż nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i jej skuteczności u tych pacjentów. Ograniczone dane z badań klinicznych wskazują, że DKA występuje często u pacjentów z cukrzycą typu 1 leczonych inhibitorami SGLT2.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Amputacje kończyn dolnych W długoterminowych badaniach klinicznych kanagliflozyny z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2, z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (CVD, ang. cardiovascular disease ), stosowanie kanagliflozyny wiązało się ze zwiększonym ryzykiem amputacji w obrębie kończyn dolnych w porównaniu z placebo (odpowiednio 0,63 w porównaniu z 34 zdarzeniami na 100 pacjento-lat) i ten wzrost wystąpił szczególnie w odniesieniu do palców i śródstopia(patrz punkt 4.8). W długoterminowych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i cukrzycową chorobą nerek nie stwierdzono różnicy w zakresie ryzyka amputacji w obrębie kończyn dolnych u pacjentów leczonych kanagliflozyną w dawce 100 mg w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. W tym badaniu zastosowano środki ostrożności jak przedstawiono poniżej. Ponieważ nie ustalono mechanizmów, nie są znane czynniki ryzyka amputacji oprócz ogólnych czynników ryzyka.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Vokanamet, należy wziąć pod uwagę w wywiadzie pacjenta czynniki, które mogą zwiększać ryzyko amputacji. Jako środki ostrożności należy rozważyć dokładną obserwację pacjentów z wysokim ryzykiem amputacji i informowanie pacjentów o tym, jak ważna jest codzienna profilaktyczna pielęgnacja stóp i utrzymywanie odpowiedniego nawodnienia. Należy rozważyć również przerwanie leczenia produktem leczniczym Vokanamet u pacjentów, u których wystąpią zdarzenia poprzedzające amputację, takie jak owrzodzenie skóry kończyny dolnej, zakażenie, zapalenie szpiku kostnego i kości lub martwica. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego również jako zgorzel Fourniera) u kobiet i mężczyzn przyjmujących inhibitory SGLT2.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Jest to rzadkie, ale poważne i potencjalnie zagrażające życiu zdarzenie, które wymaga natychmiastowej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjentom należy zalecić, aby zwrócili się o pomoc lekarską, jeśli wystąpi u nich kombinacja objawów takich jak ból, tkliwość, rumień lub obrzęk w okolicy narządów płciowych lub krocza z gorączką lub złym samopoczuciem. Należy pamiętać, że martwicze zapalenie powięzi może poprzedzać infekcja narządów moczowo-płciowych lub ropień krocza. Jeśli podejrzewa się martwicę Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Vokanamet i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym zastosowanie antybiotyków i oczyszczenie chirurgiczne). Zwiększony poziom hematokrytu Podczas terapii kanagliflozyną stwierdzano zwiększenie poziomu hematokrytu (patrz punkt 4.8); dlatego należy dokładnie obserwować pacjentów ze zwiększonym wyjściowo hematokrytem.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Pacjenci w podeszłym wieku mogą mieć większe ryzyko nadmiernej utraty płynów, są częściej leczeni diuretykami i mają zaburzenia czynności nerek. U pacjentów w wieku ≥75 lat częściej stwierdzano działania niepożądane, związane z nadmierną utratą płynów (np. zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie). Ponadto, u tych pacjentów raportowano większe spadki wartości eGFR (patrz punkty 4.2 i 4.8). Grzybicze zakażenia narządów płciowych W badaniach klinicznych stwierdzano u kobiet kandydozę sromu i pochwy oraz u mężczyzn zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia, co wynika ze zwiększonego wydalania glukozy z moczem (UGE) w mechanizmie hamowania kotransportera sodu i glukozy 2 (SGLT2) przez kanagliflozynę (patrz punkt 4.8). U mężczyzn i kobiet z zakażeniami grzybiczymi w wywiadzie, częściej występowały zakażenia.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia występowały głównie u nieobrzezanych pacjentów, u których w niektórych przypadkach skutkowało to stulejką i obrzezaniem. Większość zakażeń grzybiczych narządów płciowych leczono miejscowymi lekami przeciwgrzybiczymi, zaleconymi przez lekarza lub samodzielnie, kontynuując jednocześnie terapię produktem leczniczym Vokanamet. Infekcje dróg moczowych Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki powikłanych zakażeń dróg moczowych, w tym odmiedniczkowego zapalenia nerek u pacjentów leczonych kanagliflozyną, często prowadzących do przerwania leczenia. U pacjentów z powikłanymi zakażeniami dróg moczowych należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie podawania kanagliflozyny. Niewydolność serca Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące pacjentów z niewydolnością serca stopnia III wg NYHA (ang.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

New York Heart Association ) oraz brak danych z badań klinicznych dotyczących pacjentów z niewydolnością serca stopnia IV wg NYHA stosujących kanagliflozynę. Badania laboratoryjne moczu Pacjenci przyjmujący produkt leczniczy Vokanamet mają pozytywne wyniki testu na obecność glukozy w moczu, co wynika z jego mechanizmu działania. Sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji farmakokinetycznych z produktem leczniczym Vokanamet; jednakże przeprowadzono takie badania dla każdej substancji czynnej z osobna (kanagliflozyny i metforminy). Skojarzenie kanagliflozyny (300 mg raz na dobę) i metforminy (2000 mg raz na dobę) nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę zarówno kanagliflozyny jak i metforminy. Kanagliflozyna Interakcje farmakodynamiczne Diuretyki Kanagliflozyna może nasilać działanie diuretyków i zwiększać ryzyko odwodnienia i niedociśnienia (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się stosowania kanagliflozyny u pacjentów stosujących diuretyki pętlowe. Insulina i sekretagogi insuliny Insulina i sekretagogi insuliny, takie jak sulfonylomocznik, mogą powodować hipoglikemię.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Interakcje

Dlatego, by zmniejszyć ryzyko hipoglikemii, może być konieczne stosowanie mniejszych dawek insuliny lub sekretagogów insuliny w skojarzeniu z produktem leczniczym Vokanamet (patrz punkty 4.2 i 4.8). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na kanagliflozynę Kanagliflozyna jest głównie metabolizowana z udziałem UDP glukuronozylotransferazy 1A9 (UGT1A9) i 2B4 (UGT2B4), w reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym. Kanagliflozyna jest transportowana przez glikoproteinę-P (P-gp) i BCRP (ang. Breast Cancer Resistance Protein ). Induktory enzymów (takie jak ziele dziurawca zwyczajnego – Hypericum perforatum , ryfampicyna, barbiturany, fenytoina, karbamazepina, rytonawir, efawirenz) mogą zmniejszać ekspozycję kanagliflozyny. Po jednoczesnym podaniu kanagliflozyny z ryfampicyną (induktorem różnych czynnych transporterów i enzymów metabolizujących produkty lecznicze), stwierdzono zmniejszenie o 51% i 28% odpowiednio, ekspozycji układowej na kanagliflozynę (pole pod krzywą, AUC) i stężenia maksymalnego (C max ).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Interakcje

Te spadki ekspozycji na kanagliflozynę mogą przyczyniać się do zmniejszenia skuteczności. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie induktorów enzymów UGT i białek transportowych w skojarzeniu z kanagliflozyną, wskazane jest monitorowanie kontroli glikemii, by ocenić odpowiedź na kanagliflozynę. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie induktorów enzymów UGT w skojarzeniu z kanagliflozyną, można rozważyć zwiększenie dawki produktu leczniczego Vokanamet, zawierającego 150 mg kanagliflozyny dwa razy na dobę, jeśli pacjenci aktualnie tolerują kanagliflozynę w dawce 50 mg dwa razy na dobę i wymagają dodatkowej kontroli glikemii (patrz punkty 4.2 i 4.4). Cholestyramina może potencjalnie zmniejszać ekspozycję na kanagliflozynę. Kanagliflozynę należy podawać co najmniej 1 godzinę przed lub 4-6 godzin po podaniu środków wiążących kwasy żółciowe, by zminimalizować możliwy wpływ na ich wchłanianie.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Interakcje

Badania interakcji kanagliflozyny wykazały, że farmakokinetyka kanagliflozyny nie zmienia się pod wpływem metforminy, hydrochlorotiazydu, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu), cyklosporyny i (lub) probenecydu. Wpływ kanagliflozyny na inne produkty lecznicze Digoksyna Skojarzenie kanagliflozyny w dawce 300 mg raz na dobę przez 7 dni z pojedynczą dawką 0,5 mg digoksyny, a następnie podawaną w dawce 0,25 mg na dobę przez 6 dni, skutkowało 20%-owym zwiększeniem AUC i 36% zwiększeniem C max digoksyny, prawdopodobnie wskutek hamowania P-gp. W warunkach in vitro stwierdzono, że kanagliflozyna hamuje P-gp. Należy odpowiednio monitorować pacjentów otrzymujących digoksynę lub inne glikozydy nasercowe (np. digitoksyna). Lit Jednoczesne stosowanie inhibitorów SGLT2 z litem może zmniejszać stężenie litu w surowicy krwi.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Interakcje

Podczas leczenia kanagliflozyną należy uważnie kontrolować stężenie litu w surowicy krwi, szczególnie podczas rozpoczynania leczenia oraz podczas zmiany dawkowania. Dabigatran Nie badano wpływu podawania kanagliflozyny (słabego inhibitora P-gp) na eteksylat dabigatranu (substratu P-gp). Gdy dabigatran podawany jest w skojarzeniu z kanagliflozyną, należy obserwować pacjentów (czy nie występują u nich krwawienia lub anemia), gdyż stężenie dabigatranu może zwiększać się w obecności kanagliflozyny. Symwastatyna Skojarzenie kanagliflozyny w dawce 300 mg raz na dobę przez 6 dni z pojedynczą dawką 40 mg symwastatyny (substrat CYP3A4) skutkowało 12%-owym zwiększeniem AUC i 9%-owym zwiększeniem C max symwastatyny oraz 18%-owym zwiększeniem AUC i 26%-owym zwiększeniem C max kwasu symwastatyny. Zwiększenie ekspozycji na symwastatynę i kwas symwastatyny nie uważa się za klinicznie istotne.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Interakcje

Nie można wykluczyć hamowania BCRP przez kanagliflozynę na poziomie jelitowym i może zwiększyć się ekspozycja na produkty lecznicze transportowane przez BCRP, np. pewne statyny, jak rosuwastatyna i niektóre przeciwnowotworowe produkty lecznicze. Badania interakcji kanagliflozyny w stanie stacjonarnym wykazały brak znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę metforminy, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol i lewonorgestrel), glibenklamidu, paracetamolu, hydrochlorotiazydu lub warfaryny. Wpływ produktu leczniczego na wyniki badań laboratoryjnych Test 1,5-AG Zwiększone przez kanagliflozynę wydalenie glukozy z moczem może skutkować fałszywie mniejszymi stężeniami 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG), co czyni badania 1,5-AG nieprzydatnymi w ocenie kontroli glikemii. Dlatego u pacjentów stosujących produkt leczniczy Vokanamet nie należy wykorzystywać testu 1,5-AG w celu oceny kontroli glikemii. Dodatkowych informacji można uzyskać u producentów testów 1,5-AG.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Interakcje

Metformina Niezalecane jednoczesne stosowanie Alkohol Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby, ze względu na zawartość substancji czynnej metforminy w produkcie leczniczym Vokanamet (patrz punkt 4.4). Należy unikać spożywania alkoholu i przyjmowania produktów leczniczych zawierających alkohol. Środki kontrastowe zawierające jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może prowadzić do niewydolności nerek, powodując kumulację metforminy i ryzyko kwasicy mleczanowej. Stosowanie produktu leczniczego Vokanamet musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jego stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Interakcje

Produkty lecznicze o właściwościach kationowych Produkty lecznicze o właściwościach kationowych, wydalane w drodze wydzielania kanalikowego (np. cymetydyna), mogą wchodzić w interakcje z metforminą, konkurując o dostęp do wspólnych układów transportujących, zlokalizowanych w kanalikach nerkowych. Badanie przeprowadzone z udziałem siedmiu zdrowych ochotników wykazało, że cymetydyna podawana w dawce 400 mg dwa razy na dobę, powodowała zwiększenie AUC metforminy o 50% i C max o 81%. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych o właściwościach kationowych, wydalanych w mechanizmie wydzielania kanalikowego, należy rozważyć monitorowanie glikemii, dostosowanie dawki w zakresie zalecanego dawkowania i zmianę leczenia przeciwcukrzycowego (patrz punkty 4.4 i 5.1). Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Interakcje

niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Glikokortykosteroidy (podawane ogólnie i miejscowo), agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych i leki moczopędne mają działanie hiperglikemiczne. Należy poinformować o tym pacjenta i częściej oznaczać stężenie glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. W razie konieczności, dawki produktów leczniczych zmniejszających stężenie glukozy można dostosować podczas leczenia w skojarzeniu z tymi lekami i po ich odstawieniu. Diuretyki (szczególnie diuretyki pętlowe) mogą zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej związanej z metforminą, z powodu możliwego zmniejszenia czynności nerek.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych o zastosowaniu samej kanagliflozyny lub produktu leczniczego Vokanamet u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Duża ilość danych o zastosowaniu metforminy u kobiet w ciąży (ponad 1000 ujawnionych przypadków) z badania kohortowego opartego na rejestrze i opublikowanych danych (metaanalizy, badania kliniczne i rejestry) nie wskazuje na zwiększone ryzyko wad wrodzonych. W przypadku metforminy, badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój embrionalny lub płodowy, przebieg porodu czy rozwój poporodowy (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować produktu leczniczego Vokanamet podczas ciąży. W razie stwierdzenia ciąży, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Vokanamet. Karmienie piersią Nie przeprowadzano badań na zwierzętach z laktacją z zastosowaniem skojarzenia substancji czynnych produktu leczniczego Vokanamet.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie wiadomo, czy kanagliflozyna i (lub) jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie kanagliflozyny/metabolitów do mleka, a także działanie farmakologiczne u karmionego potomstwa i młodych szczurów, narażonych na działanie kanagliflozyny (patrz punkt 5.3). Metformina przenika do mleka ludzkiego w małych ilościach. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Nie należy stosować produktu leczniczego Vokanamet podczas karmienia piersią. Płodność Nie badano wpływu produktu leczniczego Vokanamet na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu kanagliflozyny lub metforminy na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Vokanamet nie ma wpływu lub wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy ostrzec pacjentów o ryzyku hipoglikemii, gdy produkt leczniczy Vokanamet jest stosowany w terapii dodanej do insuliny lub sekretagoga insuliny, oraz o zwiększonym ryzyku działań niepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów, takich jak zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Kanagliflozyna Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania kanagliflozyny oceniano u 22 645 pacjentów z cukrzycą typu 2, w tym przeprowadzono ocenę stosowania kanagliflozyny w skojarzeniu z metforminą u 16 334 pacjentów. Ponadto, przeprowadzono 18-tygodniowe podwójnie ślepe badanie fazy II z kontrolą placebo, z dawkowaniem dwa razy na dobę (kanagliflozyna w dawce 50 mg lub 150 mg, jako terapia dodana do metforminy w dawce 500 mg) u 279 pacjentów, z których 186 leczono kanagliflozyną jako terapią dodaną do metforminy. Podstawową ocenę bezpieczeństwa i tolerancji przeprowadzono w zbiorczej analizie (n=2313) czterech 26-tygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych (monoterapia i terapia dodana z metforminą, metforminą i sulfonylomocznikiem oraz metforminą i pioglitazonem).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi podczas leczenia działaniami niepożądanymi były hipoglikemia w skojarzeniu z insuliną lub sulfonylomocznikiem, kandydoza sromu i pochwy, zakażenie dróg moczowych oraz wielomocz lub częstomocz. Reakcjami niepożądanymi, prowadzącymi do przerwania leczenia u ≥0,5% wszystkich pacjentów otrzymujących kanagliflozynę w tych badaniach klinicznych, były kandydoza sromu i pochwy (0,7% kobiet) i zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia (0,5% mężczyzn). Dokonano dodatkowych analiz bezpieczeństwa (włączając dane długoterminowe) z danych z całego programu kanagliflozyny (badania z placebo i z aktywną kontrolą), by ocenić zgłoszone działania niepożądane pod kątem identyfikacji reakcji niepożądanych (patrz tabela 2) (patrz punkty 4.2 i 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawione w tabeli 2 wynikają ze zbiorczej analizy badań z aktywną kontrolą i placebo opisanych powyżej.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Dołączono również działania niepożądane kanagliflozyny stwierdzone na całym świecie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane wymienione poniżej sklasyfikowano zgodnie z częstością występowania oraz klasyfikacją układów i narządów. Kategorie częstości zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie można ocenić na podstawie dostępnych danych). Tabela 2: Lista działań niepożądanych (MedDRA) z badań z kontrolą placebo c i czynnym komparatorem oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówCzęstość	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często CzęstoNieznana	kandydoza sromu i pochwyb,jzapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prąciab, k, zakażenie dróg moczowychc (odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznicę moczopochodną stwierdzano po wprowadzeniu produktu do obrotu)martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) d
Zaburzenia układu immunologicznego
Rzadko	reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo częstoNiezbyt często Rzadko	hipoglikemia w skojarzeniu z insuliną lub sulfonylomocznikiemcodwodnienieacukrzycowa kwasica ketonowab
Zaburzenia układu nerwowego
Niezbyt często	zawroty głowy po zmianie pozycji ciałaa, omdlenie a
Zaburzenia naczyniowe
Niezbyt często	niedociśnienie a, niedociśnienie ortostatycznea

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit
Często	zaparcie, pragnienief, nudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Niezbyt częstoRzadko	nadwrażliwość na światło, wysypkag, pokrzywkaobrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często	złamania kościh
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często Niezbyt często	wielomocz lub częstomocziniewydolność nerek (głównie jako następstwo nadmiernej utraty płynów)
Badania diagnostyczne
Często Niezbyt często	Dyslipidemial, zwiększony hematokrytb, m zwiększenie stężenia kreatyniny we krwib, n, zwiększenie stężenia mocznika we krwib, o,zwiększenie stężenia potasu we krwib, p, zwiększenie stężenia fosforanów we krwiq
Procedury medyczne i chirurgiczne
Niezbyt często	Amputacje kończyn dolnych (głównie palców i śródstopia), szczególnie u pacjentówz wysokim ryzykiem choroby sercab

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Działania niepożądane

a Związane z nadmierną utratą płynów; patrz punkt 4.4 i poniżej opis działania niepożądanego. b Patrz punkt 4.4 i poniżej opis działania niepożądanego. c Patrz poniżej opis działania niepożądanego. d Patrz punkt 4.4. e Profile danych bezpieczeństwa z kluczowych indywidualnych badań [w tym badania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek; starszymi pacjentami (≥ 55 lat do ≤ 80 lat); pacjentami ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo naczyniowych i chorób nerek] były zasadniczo spójne z działaniami niepożądanymi określonymi w tej tabeli. f Pragnienie obejmuje terminy: pragnienie, suchość w ustach i polidypsję. g Wysypka obejmuje terminy: wysypka rumieniowa, wysypka uogólniona, wysypka plamkowa, wysypka plamkowo- grudkowa, wysypka grudkowa, wysypka świądowa, wysypka krostkowa i wysypka pęcherzykowa.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Działania niepożądane

h Związane ze złamaniem kości; patrz poniżej opis działania niepożądanego i Wielomocz i częstomocz obejmują terminy: wielomocz, częstomocz, nagła potrzeba oddawania moczu, moczenie nocne i zwiększone wytwarzanie moczu. j Kandydoza sromu i pochwy obejmuje terminy: kandydoza sromu i pochwy, zakażenie grzybicze sromu i pochwy, zapalenie sromu i pochwy, zakażenie pochwy, zapalenie sromu i zakażenie grzybicze narządów płciowych. k Zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia obejmuje terminy: zapalenie żołędzi, zapalenie żołędzi i napletka prącia, zapalenie żołędzi drożdżakowe i zakażenie grzybicze narządów płciowych. l Średnie procentowe zwiększenie z wartości początkowych dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg vs. placebo wyniosło odpowiednio: cholesterol całkowity 3,4% i 5,2% vs. 0,9%; cholesterol HDL 9,4% i 10,3% vs. 4,0%; cholesterol LDL 5,7% i 9,3% vs.1,3%; cholesterol nie-HDL 2,2% i 4,4% vs. 0,7%; trójglicerydy 2,4% i 0,0% vs.7,6%.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Działania niepożądane

m Średnie zmiany z wartości początkowych dla hematokrytu wyniosły odpowiednio 2,4% i 2,5% dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 0,0% dla placebo. n Średnie procentowe zmiany z wartości początkowych kreatyniny wyniosły odpowiednio 2,8% i 4,0% dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 1,5% dla placebo. o Średnie procentowe zmiany z wartości początkowych stężenia azotu mocznika (ang. blood urea nitrogen , BUN) wyniosły odpowiednio 17,1% i 18,0% dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 2,7% dla placebo. p Średnie procentowe zmiany z wartości początkowych stężenia potasu we krwi wyniosły odpowiednio 0,5% i 1,0% dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 0,6% dla placebo. q Średnie procentowe zmiany z wartości początkowych stężenia fosforanów w surowicy wyniosły odpowiednio 3,6% i 5,1% dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 1,5% dla placebo.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Amputacje kończyn dolnych U pacjentów z cukrzycą typu 2 z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (CVD, ang. cardiovascular disease ) lub co najmniej dwoma czynnikami ryzyka CVD, stwierdzono większe ryzyko amputacji w obrębie kończyn dolnych u pacjentów leczonych kanagliflozyną w zintegrowanym programie badawczym CANVAS i CANVAS-R, dwóch dużych, randomizowanych długoterminowych badaniach klinicznych z kontrolą placebo u 10134 pacjentów. Różnice wystąpiły już w pierwszych 26 tygodniach terapii. Pacjentów w badaniach CANVAS i CANVAS-R obserwowano, odpowiednio, przez średnio 5,7 i 2,1 lat. Niezależnie od leczenia kanagliflozyną czy placebo, ryzyko amputacji było największe u pacjentów z wcześniejszą amputacją, chorobą naczyń obwodowych i neuropatią w podstawowym wywiadzie. Ryzyko amputacji w obrębie kończyny dolnej nie zależało od dawki. W Tabeli 3 przedstawiono wyniki dotyczące amputacji w zintegrowanym programie badawczym CANVAS.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Nie stwierdzono różnicy w zakresie ryzyka amputacji w obrębie kończyn dolnych związanego ze stosowaniem kanagliflozyny w dawce 100 mg względem placebo (odpowiednio 1,2 w porównaniu z 1,1 zdarzenia na 100 pacjento-lat) [HR: 1,11; 95% CI 0,79, 1,56]) w długoterminowym badaniu dotyczącym wpływu na nerki z udziałem 4397 pacjentów z cukrzycą typu 2 i cukrzycową chorobą nerek (patrz punkt 4.4). W innych badaniach cukrzycy typu 2 z zastosowaniem kanagliflozyny, do których włączono ogólną populację pacjentów z cukrzycą w liczbie 8114 pacjentów, nie stwierdzono różnic ryzyka amputacji w obrębie kończyny dolnej, w porównaniu do grupy kontrolnej. Tabela 3: Zintegrowana analiza danych dotyczących amputacji w badaniach CANVAS i CANVAS-R

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Działania niepożądane

	Placebo N = 4344	kanagliflozyna N = 5790
Całkowita liczba badanych zezdarzeniem, n (%)	47 (1,1)	140 (2,4)
Częstość występowania (na 100 pacjento-lat)	0,34	0,63
Iloraz ryzyka (95% CI) vs. placebo		1,97 (1,41; 2,75)
Mała amputacja, n (%)*	34/47 (72,3)	99/140 (70,7)
Duża amputacja, n (%)†	13/47 (27,7)	41/140 (29,3)

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Uwaga: Częstość wyliczona na podstawie liczby pacjentów z co najmniej jedną amputacją, a nie całkowitej liczby zdarzeń amputacji. Czas obserwacji pacjenta liczony jest od dnia 1. do daty pierwszego zdarzenia amputacji. Niektórzy pacjenci mieli więcej niż jedną amputację. Odsetek małych i dużych amputacji wyliczono na podstawie najwyższego miejsca amputacji u każdego pacjenta. * Palec i śródstopie † Kostka, poniżej kolana i powyżej kolana Wśród pacjentów w programie CANVAS, którzy mieli amputację najczęstszymi lokalizacjami były palce i śródstopie (71%) w obu grupach terapeutycznych (patrz tabela 3). Wielokrotne amputacje (niektóre obejmujące obie dolne kończyny) stwierdzano niezbyt często i w podobnych proporcjach w obu grupach terapeutycznych. Najczęstszymi medycznymi zdarzeniami, związanymi z koniecznością amputacji w obu grupach terapeutycznych, były zakażenia dolnych kończyn, cukrzycowe owrzodzenia stopy, choroba tętnic obwodowych i martwica (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane związane z nadmierną utratą płynów W zbiorczej analizie czterech 26-tygodniowych badań z kontrolą placebo częstość wszystkich działań niepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów (np. zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie, odwodnienie i omdlenia), wyniosła 1,2% przy dawce 100 mg kanagliflozyny raz na dobę, 1,3% przy dawce 300 mg kanagliflozyny raz na dobę oraz 1,1% dla placebo. Częstość działań niepożądanych podczas leczenia kanagliflozyną w dwóch badaniach z aktywną kontrolą była podobna do komparatorów. W jednym z długoterminowych badań CANVAS, dotyczących układu sercowo-naczyniowego, z udziałem pacjentów na ogół starszych, z większym odsetkiem powikłań cukrzycowych, częstość działań niepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów, wyniosła 2,3 po dawce 100 mg kanagliflozyny, 2,9 po dawce 300 mg kanagliflozyny oraz 1,9 zdarzeń na 100 pacjento-lat po zastosowaniu placebo.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Działania niepożądane

W celu oceny czynników ryzyka tych działań niepożądanych, przeprowadzono większą zbiorczą analizę (n = 12441) pacjentów z 13 kontrolowanych badań 3. i 4. Fazy, obejmujących obie dawki kanagliflozyny. W tej zbiorczej analizie, u pacjentów stosujących diuretyki pętlowe, pacjentów z początkowym eGFR od 30 ml/min/1,73 m 2 do < 60 ml/min/1,73 m 2 i pacjentów w wieku ≥ 75 lat, częstość występowania tych działań niepożądanych była na ogół większa. U pacjentów stosujących diuretyki pętlowe częstości wynosiły 5,0 po dawce 100 mg kanagliflozyny i 5,7 po dawce 300 mg kanagliflozyny w porównaniu do 4,14 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji w grupie kontrolnej. U pacjentów z początkowym eGFR od 30 ml/min/1,73 m 2 do < 60 ml/min/1,73 m 2 , częstości wynosiły 5,2 po dawce 100 mg kanagliflozyny i 5,4 po dawce 300 mg kanagliflozyny w porównaniu do 3,1 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji w grupie kontrolnej.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Działania niepożądane

U pacjentów w wieku ≥ 75 lat częstości wynosiły 5,3 po dawce 100 mg kanagliflozyny i 6,1 po dawce 300 mg kanagliflozyny w porównaniu do 2,4 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji w grupie kontrolnej (patrz punkty 4.2 i 4.4). W badaniu dotyczącym układu sercowo-naczyniowego i w większych zbiorczych analizach, jak również w badaniu dotyczącym wpływu na nerki, rezygnacje z leczenia z powodu działań niepożądanych związanych z nadmierną utratą płynów i ciężkich działań niepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów, nie występowały częściej podczas leczenia kanagliflozyną. Hipoglikemia w terapii dodanej z insuliną lub sekretagogami insuliny Częstość hipoglikemii była mała (około 4%) w grupach terapeutycznych włączając placebo, podczas stosowania produktu w monoterapii jak i w terapii dodanej z metforminą.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Gdy kanagliflozyna była dodana do leczenia insuliną, stwierdzano hipoglikemię u, odpowiednio, 49,3%, 48,2% i 36,8% pacjentów leczonych odpowiednio kanagliflozyną w dawce 100 mg raz na dobę, 300 mg raz na dobę i placebo, a ciężka hipoglikemia wystąpiła u, odpowiednio, 1,8%, 2,7% i 2,5% pacjentów otrzymujących kanagliflozynę w dawce 100 mg raz na dobę, 300 mg raz na dobę i placebo. Gdy kanagliflozyna była dodana do leczenia sulfonylomocznikiem, stwierdzano hipoglikemię u, odpowiednio, 4,1%, 12,5% i 5,8% pacjentów otrzymujących kanagliflozynę w dawce 100 mg raz na dobę, 300 mg raz na dobę i placebo (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zakażenia grzybicze narządów płciowych Kandydozę sromu i pochwy (w tym zapalenie sromu i pochwy i zakażenie grzybicze sromu i pochwy) stwierdzano u, odpowiednio, 10,4% i 11,4% kobiet leczonych kanagliflozyną w dawce 100 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę, w porównaniu z 3,2% dla placebo.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Większość przypadków kandydozy sromu i pochwy wystąpiło w ciągu pierwszych czterech miesięcy leczenia kanagliflozyną. U kobiet przyjmujących kanagliflozynę, 2,3% miało więcej niż jedną infekcję. Generalnie 0,7% wszystkich kobiet odstawiło kanagliflozynę z powodu kandydozy sromu i pochwy (patrz punkt 4.4). W programie CANVAS czas trwania zakażenia był dłuższy w grupie otrzymującej kanagliflozynę w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Drożdżakowe zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia występowały u mężczyzn z częstością 2,98 i 0,79 zdarzeń na 100 pacjento-lat otrzymujących, odpowiednio, kanagliflozynę lub placebo. U 2,4% mężczyzn otrzymujących kanagliflozynę wystąpiła więcej niż jedna infekcja. Częstość odstawienia kanagliflozyny z powodu drożdżakowego zapalenia żołędzi lub zapalenia żołędzi i napletka prącia wynosiła 0,37 zdarzeń na 100 pacjento-lat.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Stulejkę zgłaszano z częstością 0,39 i 0,07 zdarzeń na 100 pacjento-lat podczas otrzymywania, odpowiednio, kanagliflozyny i placebo. Obrzezania dokonywano z częstością 0,31 i 0,09 zdarzeń na 100 pacjento-lat podczas otrzymywania, odpowiednio, kanagliflozyny i placebo (patrz punkt 4.4). Zakażenia dróg moczowych W przeprowadzonych badaniach klinicznych, zakażenia dróg moczowych zgłaszano częściej podczas stosowania kanagliflozyny w dawce 100 mg i 300 mg raz na dobę (odpowiednio, 5,9% vs 4,3%) w porównaniu z 4,0% dla placebo. Większość zakażeń było łagodnych do umiarkowanych, bez zwiększenia częstości ciężkich reakcji niepożądanych. W tych badaniach, osoby biorące udział reagowały na standardowe leczenie jednocześnie kontynuując terapię kanagliflozyną. Jednak po wprowadzeniu do leku do obrotu u pacjentów leczonych kanagliflozyną zgłaszano przypadki powikłanych zakażeń dróg moczowych, w tym odmiedniczkowego zapalenia nerek i urosepsy, co często prowadziło do przerwania leczenia Złamania kości W badaniu dotyczącym układu sercowo-naczyniowego (CANVAS), przeprowadzonym u 4327 leczonych osób z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub co najmniej dwoma czynnikami ryzyka choroby sercowo-naczyniowej, częstość przypisanych złamań kości wynosiła odpowiednio: 1,6, 1,8 i 1,1 na 100 pacjento-lat obserwacji u otrzymujących, odpowiednio, kanagliflozynę w dawce 100 mg, 300 mg lub placebo.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Różnice w częstości złamań wystąpiły po raz pierwszy w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia. W dwóch innych badaniach długoterminowych i w badaniach przeprowadzonych z udziałem ogólnej populacji osób z cukrzycą nie zaobserwowano różnicy w zakresie ryzyka złamań przy stosowaniu kanagliflozyny w porównaniu z grupą kontrolną. W drugim badaniu dotyczącym układu sercowo- naczyniowego (CANVAS-R), przeprowadzonym u 5807 leczonych osób z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub co najmniej dwoma czynnikami ryzyka choroby sercowo-naczyniowej, częstość przypisanych złamań kości wynosiła odpowiednio: 1,1 i 1,3 zdarzeń na 100 pacjento-lat obserwacji u otrzymujących, odpowiednio, kanagliflozynę lub placebo. W długoterminowym badaniu dotyczącym wpływu na nerki z udziałem 4397 leczonych uczestników z cukrzycą typu 2 i cukrzycową chorobą nerek wskaźnik częstości wszystkich orzeczonych złamań kości wynosił 1,2 zdarzenia na 100 pacjento-lat obserwacji zarówno w grupie leczonej kanagliflozyną w dawce 100 mg, jak i w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Działania niepożądane

W innych badaniach kanagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 2, obejmujących ogólną populację 7729 pacjentów z cukrzycą, u których stwierdzono przypadki złamania kości, częstość przypisanych złamań kości wynosiła odpowiednio: 1,1 i 1,3 zdarzeń na 100 pacjento-lat obserwacji u otrzymujących, odpowiednio, kanagliflozynę lub lek kontrolny. Po 104 tygodniach leczenia kanagliflozyna nie wpływała niekorzystnie na gęstość mineralną kości. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) W zbiorczej analizie 13 badań klinicznych z kontrolą placebo oraz aktywną kontrolą wykazano, że profil bezpieczeństwa kanagliflozyny u pacjentów w podeszłym wieku jest zasadniczo zgodny z profilem u młodszych pacjentów. U pacjentów w wieku ≥ 75 lat częstość występowania działań niepożądanych związanych z nadmierną utratą płynów (takich jak: zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie), była większa i wynosiła, odpowiednio, 5,3, 6,1 i 2,4 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na kanagliflozynę w dawkach 100 mg, 300 mg I w grupie kontrolnej.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Stwierdzono zmniejszenie wartości eGFR (-3,4 i -4,75 ml/min/1,73 m 2 p.c.), odpowiednio, w grupach kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu z grupą kontrolną (-4,2 ml/min/1,73 m 2 p.c. Średnie początkowe wartości eGFR wynosiły, odpowiednio, 62,5, 64,7 I 63,5 ml/min/1,73 m 2 p.c. w grupach kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu z grupą kontrolną (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z początkowym eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 częstość występowania działań niepożądanych związanych z nadmierną utratą płynów (takich jak: zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie) była większa i wynosiła, odpowiednio, 5,3, 5,1 i 3,1 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na kanagliflozynę w dawkach 100 mg, 300 mg I w grupie placebo (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Całkowita częstość występowania zwiększonego stężenia potasu w surowicy była większa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i wynosiła, odpowiednio, 4,9, 6,1 i 5,4 7,5%, 12,3% i 8,1% zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na kanagliflozynę w dawkach 100 mg, 300 mg i w grupie placebo. Zasadniczo zmiany były przemijające i nie było konieczności zastosowania swoistego leczenia. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu o 9,2 µmol/l oraz BUN o około 1,0 mmol/l stwierdzano po obu dawkach kanagliflozyny. Częstość występowania kiedykolwiek podczas leczenia, większego zmniejszenia wartości eGFR (> 30%), wynosiła, odpowiednio, 7,3, 8,1 i 6,5 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na kanagliflozynę w dawkach 100 mg, 300 m i w grupie placebo.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Podczas ostatniej oceny częstości występowania tych spadków, wartości eGFR wynosiły 3,3 u pacjentów przyjmujących kanagliflozynę w dawce 100 mg, 2,7 u pacjentów przyjmujących kanagliflozynę w dawce 300 mg i 3,7 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na placebo (patrz punkt 4.4). Pacjenci leczeni kanagliflozyną, niezależnie od początkowej wartości eGFR, doświadczali wstępnego spadku wartości średniego eGFR. Następnie, wartość eGFR utrzymywała się lub stopniowo zwiększała się w trakcie terapii. Średnia wartość eGFR wracała do wartości początkowej po odstawieniu leczenia, co wskazuje, że zmiany hemodynamiczne mogą mieć znaczenie w tych zmianach czynności nerek. Metformina Tabela 4 przedstawia działania niepożądane sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania oraz klasyfikacją układów i narządów, stwierdzone u pacjentów otrzymujących metforminę w monoterapii, których nie zaobserwowano u pacjentów otrzymujacych kanagliflozynę.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Kategorie częstości oparto na danych dostępnych w Charakterystyce Produktu Leczniczego metforminy. Tabela 4: Częstość działań niepożądanych podczas stosowania metforminy stwierdzone w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówCzęstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często	aniedobór witaminy B12
Bardzo rzadko	kwasica mleczanowa
Zaburzenia układu nerwowego
Często	zaburzenia smaku
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	objawy żołądkowo-jelitoweb
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo rzadko	rumień, świąd, pokrzywka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo rzadko	nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby, zapalenie wątroby

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Działania niepożądane

a Metformina może często zmniejszać stężenie witaminy B 12 w surowicy, co może skutkować istotnym klinicznie niedoborem witaminy B 12 (np. niedokrwistość megaloblastyczna). Ryzyko małego stężenia witaminy B 12 wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki metforminy, czasu trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że powodują niedobór witaminy B 12 . U tych pacjentów zaleca się okresowe monitorowanie stężenia witaminy B 12 . b Objawy żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu, występują najczęściej podczas rozpoczynania leczenia i ustępują samoistnie w większości przypadków. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Kanagliflozyna U zdrowych osób zasadniczo dobrze tolerowane były pojedyncze dawki do 1600 mg kanagliflozyny oraz u pacjentów z cukrzycą 2 typu dawki kanagliflozyny 300 mg, podawane dwa razy na dobę przez 12 tygodni. Metformina Nie stwierdzano hipoglikemii po zastosowaniu chlorowodorku metforminy w dawkach do 85 g; chociaż w tych okolicznościach występowała kwasica mleczanowa. Znaczne przedawkowanie metforminy lub współistniejące ryzyko może prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej, która jest stanem zagrożenia życia wymagającym hospitalizacji. Najskuteczniejszą metodą usunięcia mleczanu i metforminy z organizmu jest hemodializa. Leczenie W razie przedawkowania produktu leczniczego Vokanamet celowe jest zastosowanie procedur wspomagających np. usunięcie niewchłoniętych substancji z przewodu pokarmowego, wdrożenie obserwacji klinicznej i w razie potrzeby wykonanie badań na podstawie stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Przedawkowanie

Najskuteczniejszą metodą usunięcia mleczanu i metforminy z organizmu jest hemodializa. Kanagliflozyna była usuwana w nieznacznym stopniu podczas 4-godzinnej hemodializy. Nie oczekuje się, by kanagliflozyna była usuwana za pomocą dializy otrzewnowej.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, produkty złożone zawierające leki hipoglikemizujące, kod ATC: A10BD16. Mechanizm działania Produkt leczniczy Vokanamet zawiera dwie doustne substancje hipoglikemizujące o różnych i uzupełniających się mechanizmach działania, stosowane w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: kanagliflozynę, inhibitor transportera SGLT2 i chlorowodorek metforminy – lek z grupy biguanidów. Kanagliflozyna Transporter SGLT2, ulegający ekspresji w kanalikach nerkowych, jest w głównej mierze odpowiedzialny za wchłanianie zwrotne filtrowanej glukozy ze światła kanalików. U pacjentów z cukrzycą występuje zwiększone zwrotne wchłanianie glukozy w nerkach, co może wpływać na utrzymujące się podwyższone stężenia glukozy. Kanagliflozyna jest doustnym czynnym inhibitorem SGLT2.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprzez hamowanie SGLT2, kanagliflozyna zmniejsza reabsorpcję przefiltrowanej glukozy i zmniejsza próg nerkowy dla glukozy (RT G ) i w ten sposób zwiększa UGE, co skutkuje u pacjentów z cukrzycą typu 2 zmniejszeniem podwyższonego stężenia glukozy w tym, niezależnym od insuliny, mechanizmie. Zwiększenie UGE przez hamowanie SGLT2 przekłada się także na diurezę osmotyczną, z działaniem osmotycznym prowadzącym do zmniejszenia skurczowego ciśnienia krwi; zwiększenie UGE związane jest z wydatkiem kalorii i zmniejszeniem masy ciała, co wykazano w badaniach u pacjentów z cukrzycą typu 2. Działanie kanagliflozyny zwiększające UGE bezpośrednio zmniejszające glikemię jest niezależne od insuliny. W badaniach klinicznych kanagliflozyny stwierdzono poprawę wskaźnika HOMA beta-cell (model oceny homeostazy dla czynności komórek beta) oraz poprawę odpowiedzi wydzielniczej komórek beta po obciążeniu mieszanym pokarmem.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach fazy 3, podanie 300 mg kanagliflozyny raz na dobę przed posiłkiem skutkowało większym obniżeniem hiperglikemii poposiłkowej niż po dawce 100 mg raz na dobę. To działanie dawki 300 mg kanagliflozyny może częściowo wynikać z hamowania jelitowego SGLT1 (ważnego jelitowego transportera glukozy), związanego z przejściowym dużym stężeniem kanagliflozyny w świetle jelita przed wchłonięciem produktu leczniczego (kanagliflozyna jest słabym inhibitorem transportera SGLT1). Badania nie wykazały zaburzeń wchłaniania glukozy po podaniu kanagliflozyny. Metformina Metformina jest biguanidem o działaniu przeciwcukrzycowym, zmniejszającym zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Metformina nie pobudza wydzielania insuliny i dlatego nie wywołuje hipoglikemii. Metformina może wywierać działanie poprzez trzy mechanizmy:  zmniejszając wątrobowe wytwarzanie glukozy poprzez zahamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy  w mięśniach, poprzez niewielkie zwiększenie wrażliwości na insulinę, poprawiając obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie  opóźniając jelitowe wchłanianie glukozy.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu działając na syntazę glikogenu. Metformina zwiększa zdolności transportowe specyficznych błonowych transporterów glukozy GLUT-1 i GLUT-4. U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metformina działa korzystnie na metabolizm lipidów. Potwierdzają to wyniki średnio- i długoterminowych kontrolowanych badań klinicznych z zastosowaniem dawek terapeutycznych: metformina zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i trójglicerydów. Działanie farmakodynamiczne kanagliflozyny Po doustnych, pojedynczych lub wielokrotnych dawkach kanagliflozyny obserwowano u pacjentów z cukrzycą typu 2, zależne od dawki, zmniejszenie RT G i zwiększenie UGE. W badaniach fazy 1. u pacjentów z cukrzycą typu 2, stwierdzano maksymalne zahamowanie 24-godzinnego średniego RT G przy dawce dobowej 300 mg do około 4 mmol/l do 5 mmol/l (z wartości wyjściowych RT G wynoszących około 13 mmol/l), co wskazuje na małe ryzyko wywołania hipoglikemii polekowej.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tych badaniach fazy 1. zmniejszenie wartości RT G prowadziło u pacjentów z cukrzycą typu 2, leczonych zarówno dawką 100 mg i 300 mg kanagliflozyny raz na dobę, do zwiększenia UGE w zakresie 77 g/dobę do 119 g/dobę; wartości UGE przekładają się na wydatek od 308 kcal/dobę do 476 kcal/dobę. Zmniejszenie RT G i zwiększenie UGE utrzymywało się przez ponad 26 tygodni leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2. Zaobserwowano umiarkowane zwiększenie (zwykle <400-500 ml) dobowej ilości moczu, co po kilku dniach leczenia ulegało złagodzeniu. Wydalanie kwasu moczowego zwiększało się przemijająco pod wpływem kanagliflozyny (zwiększenie o 19% w porównaniu do wartości wyjściowych w 1. dniu, a następnie złagodzenie do 6% w 2. dniu i 1% w 13. dniu). Towarzyszyło temu utrzymujące się zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w osoczu o około 20%.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu pojedynczej dawki u pacjentów z cukrzycą typu 2, leczenie dawką 300 mg przed mieszanym posiłkiem opóźniło wchłanianie jelitowe glukozy i zmniejszyło poposiłkowe stężenie glukozy w mechanizmie zarówno nerkowym, jak i nienerkowym. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kluczowymi elementami leczenia cukrzycy typu 2. jest zarówno poprawa kontroli glikemii jak i zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności sercowo-naczyniowej. Skojarzone podawanie kanagliflozyny i metforminy badano u pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2, stosujących metforminę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi zmniejszającymi glikemię. Nie przeprowadzano badań klinicznych oceniających skuteczność produktu lecznieczego Vokanamet; jednakże wykazano u zdrowych osób biorównoważność produktu leczniczego Vokanamet z kanagliflozyną i metforminą podawanymi jednocześnie w postaci oddzielnych tabletek.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kanagliflozyna Skuteczność glikemiczna i bezpieczeństwo stosowania W sumie 10 501 pacjentów z cukrzycą typu 2 uczestniczyło w 10 podwójnie zaślepionych, kontrolowanych badaniach skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa, przeprowadzonych, by ocenić wpływ kanagliflozyny na kontrolę glikemii, w tym 5151 pacjentów otrzymywało kanagliflozynę w skojarzeniu z metforminą. Podział etniczny pacjentów: 72% rasa biała, 16% azjaci, 5% rasa czarna i 8% inne grupy. 17% pacjentów należało do rasy latynoskiej. 58% stanowili mężczyźni. Średni wiek pacjentów wyniósł 59,5 lat (zakres 21 lat do 96 lat); 3135 pacjentów było w wieku ≥65 lat, a 513 pacjentów w wieku ≥75 lat. 58% pacjentów miało indeks masy ciała (BMI) ≥30 kg/m 2 . W programie rozwoju klinicznego oceniano 1085 pacjentów z początkowym eGFR od 30 ml/min/1,73 m 2 do < 60 ml/min/1,73 m 2 .

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania z kontrolą placebo Kanagliflozynę badano w terapii dwulekowej z metforminą, terapii dwulekowej z sulfonylomocznikiem, terapii trzylekowej z metforminą i sulfonylomocznikiem, terapii trzylekowej z metforminą i pioglitazonem oraz w terapii dodanej z insuliną i monoterapii (tabela 5). Stosowanie kanagliflozyny dawało klinicznie i statystycznie istotne (p < 0,001), w porównaniu do placebo, wyniki: kontrolę glikemii, w tym glikozylowanej hemoglobiny (HbA 1c ), odsetek pacjentów osiągających HbA 1c <7%, zmianę z punktu wyjścia glikemii na czczo (ang. fasting plasma glucose , FPG) oraz glikemii w 2godziny po posiłku (ang. postprandial glucose , PPG). Ponadto, zaobserwowano zmniejszenie masy ciała i skurczowego ciśnienia krwi w porównaniu do placebo. Ponadto, kanagliflozyna była badana w terapii trzylekowej z metforminą i sitagliptyną w schemacie ze zwiększanymi dawkami: z początkową dawką 100 mg zwiększaną do 300 mg najwcześniej w 6 tygodniu u pacjentów, wymagających dodatkowej kontroli glikemii, którzy mieli odpowiednią wartość eGFR i tolerowali kanagliflozynę w dawce 100 mg (tabela 5).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kanagliflozyna podawana w schemacie ze zwiększanymi dawkami, skutkowała znaczącą klinicznie i statystycznie (p < 0,001) poprawą kontroli glikemii w porównaniu do placebo, w tym HbA 1c i zmianą od początku badania FPG i statystycznie znamienną poprawą (p < 0,01) odsetka pacjentów uzyskujących HbA 1c < 7%. Ponadto, stwierdzono zmniejsznie masy ciała i skurczowego ciśnienia tętniczego krwi w porównaniu do placebo. Tabela 5: Wyniki skuteczności z badań klinicznych z kontrolą placebo a

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia dwulekowa z metforminą (26 tygodni)
	Kanagliflozyna + metformina	Placebo + metformina(N = 183)
	100 mg(N = 368)	300 mg(N = 367)
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	7,94	7,95	7,96
Zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-0,79	-0,94	-0,17
Różnica vs placebo (dostosowanaśrednia) (95% CI)	-0,62b(-0,76; -0,48)	-0,77b(-0,91; -0,64)	N/Ac
Pacjenci (%) osiągający HbA1c <7%	45,5b	57,8b	29,8
Masa ciała
Wyjściowa (średnia) w kg	88,7	85,4	86,7
% zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-3,7	-4,2	-1,2
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-2,5b(-3,1; -1,9)	-2,9b(-3,5; -2,3)	N/Dc
Terapia trzylekowa z metforminą i sulfonylomocznikiem (26 tygodni)
	Kanagliflozyna + metformina i sulfonylomocznik	Placebo + metforminai sulfonylomocznik (N = 156)
	100 mg(N = 157)	300 mg(N = 156)
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	8,13	8,13	8,12
Zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-0,85	-1,06	-0,13
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-0,71b(-0,90; -0,52)	-0,92b(-1,11; -0,73)	N/Dc
Pacjenci (%) osiągający HbA1c <7%	43,2 b	56,6 b	18,0
Masa ciała
Wyjściowa (średnia) w kg	93,5	93,5	90,8
% zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-2,1	-2,6	-0,7
Różnica vs placebo (dostosowanaśrednia) (95% CI)	-1,4b(-2,1; -0,7)	-2,0b(-2,7; -1,3)	N/Dc
Terapia dodana z insulinąd (18 tygodni)
	Kanagliflozyna + insulina	Placebo + insulina (N = 565)
	100 mg(N = 566)	300 mg(N = 587)
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	8,33	8,27	8,20
Zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-0,63	-0,72	0,01
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-0,65b(-0,73; -0,56)	-0,73b(-0,82; -0,65)	N/Dc
Pacjenci (%) osiągający HbA1c <7%	19,8 b	24,7 b	7,7

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Masa ciała
Wyjściowa (średnia) w kg	96,9	96,7	97,7
% zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-1,8	-2,3	0,1
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (97,5% CI)	-1,9b(-2,2; -1,5)	-2,4b(-2,8; -2,0)	N/Dc
Terapia trzylekowa z metforminą i sitagliptynąe (26 tygodni)
	Kanagliflozyna + metforminai sitagliptynag (N = 107)	Placebo + metformina i sitagliptyna(N = 106)
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	8,53	8,38
Zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-0,91	-0,01
Różnica vs placebo (dostosowanaśrednia) (95% CI)	-0,89b(-1,19; -0,59)
Pacjenci (%) osiągający HbA1c <7%	32f	12
Stężenie glukozy na czczo (mg/dL)
Wartości wyjściowe (średnia)	186	180
Zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-30	-3
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-27b(-40; -14)
Masa ciała
Wartości wyjściowe (średnia)	93,8	89,9
% zmiany z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-3,4	-1,6
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-1,8b(-2,7; -0,9)

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Populacja z zamiarem leczenia (ang. Intent-to-treat , ITT) z zastosowaniem ostatniej obserwacji w badaniu przed glikemicznym leczeniem ratunkowym. b p < 0,001 w porównaniu do placebo. c Nie dotyczy. d Kanagliflozyna w terapii dodanej z insuliną (z lub bez innych produktów leczniczych zmniejszających glikemię). e Kanagliflozyna w dawce 100 mg zwiększonej do 300 mg. f p < 0,01 w porównaniu do placebo. g 90,7% pacjentów w grupie kanagliflozyny miało zwiększoną dawkę do 300 mg. Poza powyższymi badaniami, wyniki skuteczności glikemicznej, stwierdzone w 18-tygodniowym podrzędnym badaniu podwójnej terapii z sulfonylomocznikiem i 26-tygodniowym badaniu potrójnej terapii z metforminą i pioglitazonem, były zasadniczo porównywalne z wynikami innych badań. Dedykowane badanie wykazało, że skojarzone podawanie 50 mg i 150 mg kanagliflozyny dwa razy na dobę, jako terapia podwójna z metforminą, skutkowało klinicznymi i znamiennymi statystycznie wynikami w porównaniu do placebo w kontroli glikemii, w tym HbA 1c , odsetkiem pacjentów osiągających HbA 1c <7%, zmianą z punktu wyjścia FPG, zmniejszeniem masy ciała, co wykazano w tabeli 6.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6: Wyniki skuteczności z badań klinicznych kanagliflozyny, podawanej dwa razy na dobę z kontrolą placebo a

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	kanagliflozyna	Placebo (N=93)
50 mgdwa razy na dobę (N=93)	150 mgdwa razy na dobę (N=93)
HbA1c (%)
Wyjściowe (średnia)	7,63	7,53	7,66
Zmiana z punktu wyjścia (dostosowana średnia)	-0,45	-0,61	-0,01
Różnica vs. placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-0,44b(-0,637; -0,251)	-0,60b(-0,792; -0,407)	N/Dc
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7%	47,8d	57,1b	31,5
Masa ciała
Wyjściowa (średnia) w kg	90,59	90,44	90,37
% zmiana z punktu wyjścia (dostosowana średnia)	-2,8	-3,2	-0,6
Różnica vs. placebo (dostosowanaśrednia) (95% CI)	-2,2b(-3,1; -1,3)	-2,6b(-3,5; -1,7)	N/Dc

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Populacja z zamiarem leczenia ( ang. Intent-to-treat, ITT ) z zastosowaniem ostatniej obserwacji w badaniu. b p < 0,001 w porównaniu do placebo. c Nie dotyczy. d p=0,013 w porównaniu do placebo. Badania z aktywną kontrolą Kanagliflozynę porównano z glimepirydem w podwójnej terapii z metforminą oraz porównano z sitagliptyną w potrójnej terapii z metforminą i sulfonylomocznikiem (tabela 7). Stosowanie kanagliflozyny w dawce 100 mg raz na dobę w podwójnej terapii z metforminą, skutkowało podobnym zmniejszeniem HbA 1c z punktu wyjścia, a dawka 300 mg skutkowała większymi (p < 0,05) redukcjami HbA 1c w porównaniu z glimepirydem, wykazując tym samym, że ma ona nie mniejszą skuteczność (non-inferiority ) . Mniejszy odsetek pacjentów leczonych kanagliflozyną w dawce 100 mg raz na dobę (5,6%) i kanagliflozyną w dawce 300 mg raz na dobę (4,9%) doświadczył co najmniej jednego zdarzenia hipoglikemii w ciągu 52 tygodni leczenia, w porównaniu z grupą leczoną glimepirydem (34,2%).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu porównującym kanagliflozynę w dawce 300 mg raz na dobę z sitagliptyną 100 mg w potrójnej terapii z metforminą i sulfonylomocznikiem, zastosowanie kanagliflozyny skutkowało nie gorszą (p < 0,05) i lepszą (p < 0,05) redukcją HbA 1c w porównaniu do sitagliptyny. Częstość hipoglikemii podczas stosowania kanagliflozyny w dawce 300 mg raz na dobę I sitagliptyny 100 mg wyniosła, odpowiednio, 40,7% i 43,2%. Zaobserwowano także znaczące poprawy masy ciała i zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi w porównaniu zarówno do glimepirydu i sitagliptyny. Tabela 7: Wyniki skuteczności z badań klinicznych z aktywną kontrolą a

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Porównanie z glimepirydem w podwójnej terapii z metforminą (52 tygodnie)
	Kanagliflozyna + metformina	Glimepiryd (miareczkowany)+ metformina (N=482)
100 mg (N=483)	300 mg (N=485)
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	7,78	7,79	7,83
Zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-0,82	-0,93	-0,81
Różnica vs glimepiryd (dostosowana średnia) (95% CI)	-0,01b(-0,11; 0,09)	-0,12b(-0,22; -0,02)	N/Dc
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7%	53,6	60,1	55,8

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Masa ciała
Wartości wyjściowe (średnia) w kg	86,8	86,6	86,6
% zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-4,2	-4,7	1,0
Różnica vs glimepiryd (dostosowana średnia) (95% CI)	-5,2b(-5,7; -4,7)	-5,7b(-6,2; -5,1)	N/Dc
Porównanie z sitagliptyną w potrójnej terapii z metforminą i sulfonylomocznikiem (52 tygodnie)
	Kanagliflozyna 300 mg + metforminai sulfonylomocznik (N = 377)	Sitagliptyna 100 mg + metformina isulfonylomocznik (N = 378)
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	8,12	8,13
Zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-1,03	-0,66
Różnica vs sitagliptyna (dostosowanaśrednia) (95% CI)	-0,37b(-0,50; -0,25)	N/Dc
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7%	47,6	35,3
Masa ciała
Wartości wyjściowe (średnia) w kg	87,6	89,6
% zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-2,5	0,3
Różnica vs sitagliptyna (dostosowana średnia) (95% CI)	-2,8d(-3,3; -2,2)	N/Dc

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Populacja z zamiarem leczenia (ang. Intent-to-treat , ITT) z zastosowaniem ostatniej obserwacji w badaniu przed glikemicznym leczeniem ratunkowym. b p < 0,05. c Nie dotyczy. d p < 0,001. Kanagliflozyna w inicjującej terapii skojarzonej z metforminą Kanagliflozynę badano w inicjującej terapii skojarzonej z metforminą u pacjentów z cukrzycą typu 2 z niepowodzeniem stosowania diety i ćwiczeń. Kanagliflozyna w dawkach 100 mg i 300 mg w skojarzeniu z metforminą XR skutkowała znamieną statystycznie większą poprawą HbA 1C w porównaniu do odpowiednich dawek kanagliflozyny (100 mg i 300 mg) w monoterapii lub metforminy XR w monoterapii (tabela 8). Tabela 8: Wyniki z 26-tygodniowego aktywnie kontrolowanego badania klinicznego kanagliflozyny w inicjującej terapii skojarzonej z metforminą *

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Metformina XR(N = 237)	Kanagliflozyna 100 mg(N = 237)	Kanagliflozyna 300 mg(N = 238)	Kanagliflozyna 100 mg + metformina XR(N = 237)	Kanagliflozyna 300 mg + metformina XR(N = 237)
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe(średnia)	8,81	8,78	8,77	8,83	8,90
Zmiana z wartości wyjściowych(dostosowana średnia)	-1,30	-1,37	-1,42	-1,77	-1,78

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica w porównaniu z kanagliflozyną 100 mg (dostosowana średnia)(95% CI) †				-0,40‡(-0,59; -0,21)
Różnica w porównaniu z kanagliflozyną 300 mg (dostosowana średnia) (95%CI) †					-0,36‡(-0,56; -0,17)
Różnica w porównaniu z metforminą XR(dostosowanaśrednia) (95% CI) †		-0,06‡(-0,26; 0,13)	-0,11‡(-0,31; 0,08)	-0,46‡(-0,66; -0,27)	-0,48‡(-0,67; -0,28)
Pacjenci (%) osiągającyHbA1c < 7%	43	39	43	50§§	57§§
Masa ciała
Wartości wyjściowe(średnia) w kg	92,1	90,3	93,0	88,3	91,5
% zmiany z wartości wyjściowych (dostosowanaśrednia)	-2,1	-3,0	-3,9	-3,5	-4,2
Różnica w porównaniu z metforminą XR(dostosowana średnia)(95% CI)†		-0,9§§(-1,6; -0,2)	-1,8§(-2,6; -1,1)	-1,4‡(-2,1; -0,6)	-2,1‡(-2,9; -1,4)

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Populacja z zamiarem leczenia (ITT). † Średnia najmniejszych kwadratów dostosowana do współzmiennych obejmujących wartości początkowe i czynnik stratyfikacji. ‡ Dostosowane p = 0,001. § Dostosowane p < 0,01. §§ Dostosowane p < 0,05. Szczególne grupy pacjentów W trzech badaniach, przeprowadzonych w szczególnych grupach pacjentów (starsi pacjenci, pacjenci z eGFR od 30 do < 50 ml/min/1,73 m 2 p.c. i pacjenci z dużym ryzykiem choroby sercowo- naczyniowej), kanagliflozynę dodano do aktualnego stabilnego leczenia przeciwcukrzycowego (dieta, monoterapia lub terapia złożona). Pacjenci w podeszłym wieku W sumie 714 pacjentów w wieku ≥55 do ≤80 lat (227 pacjentów w wieku od 65 do <75 lat i 46 pacjentów w wieku od 75 do ≤80 lat) z niewystarczającą kontrolą glikemii w aktualnej terapii przeciwcukrzycowej (leki zmniejszające glikemię i (lub) dieta i ćwiczenia), uczestniczyło w podwójnie zaślepionym badaniu z kontrolą placebo, trwającym ponad 26 tygodni.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Statystycznie znamienne (p < 0,001) zmiany z punktu wyjścia HbA 1c w porównaniu do placebo wyniosły, odpowiednio, -0,57% i -0,70% dla dawek 100 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę (patrz punkty 4.2 i 4.8). Pacjenci z eGFR 45 ml/min/1,73 m 2 p.c. do <60 ml/min/1,73 m 2 p.c. W zbiorczej analizie pacjentów (n = 721) z wyjściowym eGFR 45 ml/min/1,73 m 2 p.c. do < 60 ml/min/1,73 m 2 p.c., stosowanie kanagliflozyny skutkowało znaczącym klinicznie zmniejszeniem HbA 1c w porównaniu do placebo, i wyniosło -0,47% dla dawki 100 mg kanagliflozyny i -0,52% dawki 300 mg kanagliflozyny. U pacjentów z wyjściowym eGFR 45 ml/min/1,73 m 2 p.c. do < 60 ml/min/1,73 m 2 p.c., leczonych kanagliflozyną w dawkach 100 mg i 300 mg, stwierdzono średnie procentowe zmiany masy ciała w porównaniu do placebo, wynoszące odpowiednio -1,8% i -2,0%. Większość pacjentów z wyjściowym eGFR 45 ml/min/1,73 m 2 p.c. do < 60 ml/min/1,73 m 2 p.c. stosowało insulinę i (lub) sulfonylomocznik (85% [614/721]).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spójnie ze spodziewanym nasileniem hipoglikemii przy dołączaniu produktu leczniczego niezwiązanego z hipoglikemią do leczenia insuliną i (lub) sulfonylomocznikiem, stwierdzano przypadki hipoglikemii, gdy dołączono kanagliflozynę do leczenia insuliną i (lub) sulfonylomocznikiem (patrz punkt 4.8). Stężenie glukozy na czczo W czterech badaniach z kontrolą placebo, leczenie kanagliflozyną w monoterapii lub terapii dodanej z jednym lub dwoma doustnymi produktami leczniczymi zmniejszającymi glikemię, skutkowało średnią zmianą FPG z punktu wyjścia w porównaniu z placebo, wynoszącą -1,2 mmol/l do -1,9 mmol/l dla kanagliflozyny w dawce 100 mg raz na dobę i -1,9 mmol/L do -2,4 mmol/l dla kanagliflozyny w dawce 300 mg raz na dobę. Te zmiany utrzymywały się przez cały okres leczenia i uzyskiwały prawie maksymalne wartości po pierwszym dniu leczenia.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie glukozy po posiłku Kanagliflozyna w monoterapii lub terapii dodanej z jednym lub dwoma doustnymi produktami leczniczymi zmniejszającymi glikemię, zmniejszała stężenie glukozy po obciążeniu (PPG) mieszanym posiłkiem z wartości wyjściowych w porównaniu z placebo o -1,5 mmol/ do -2,7 mmol/l dla dawki 100 mg raz na dobę kanagliflozyny i -2,1 mmol/l do -3,5 mmol/l dla dawki 300 mg raz na dobę kanagliflozyny. Działanie to wynikało ze zmniejszenia stężenia glukozy przed posiłkiem i zmniejszenia hiperglikemii poposiłkowej. Masa ciała Kanagliflozyna w dawkach 100 mg i 300 mg raz na dobę w podwójnej lub potrójnej terapii dodanej, wywoływała znamienne statystycznie procentowe zmniejszenie wagi ciała po 26 tygodniach, w porównaniu do placebo. W dwóch badaniach z aktywną kontrolą, trwających 52 tygodnie, porównujących kanagliflozynę z glimepirydem i sitagliptyną, stwierdzono trwałe i znamienne statystycznie średnie zmniejszenie procentowe masy ciała dla kanagliflozyny w terapii dodanej z metforminą, wynoszące, odpowiednio, -4,2% i -4,7% dla kanagliflozyny w dawce 100 mg i 300 mg raz na dobę, w porównaniu ze skojarzeniem glimepirydu i metforminy (1,0%) i -2,5% dla kanagliflozyny w dawce 300 mg raz na dobę w skojarzeniu z metforminą i sulfonylomocznikiem, w porównaniu z sitagliptyną w skojarzeniu z metforminą i sulfonylomocznikiem (0,3%).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podgrupie pacjentów (n = 208) z badania z aktywną kontrolą terapii dwulekowej z metforminą, u których wykonano densytometrię (ang. dual energy X-ray densitometry , DXA) i tomografię komputerową (TK) brzucha w celu oceny budowy ciała wykazano, że około dwie trzecie spadku masy ciała w wyniku leczenia kanagliflozyną, nastąpiła w wyniku utraty tłuszczu trzewnego i podskórnego w podobnych proporcjach. 211 pacjentów z badania klinicznego, przeprowadzonego u starszych pacjentów, uczestniczyło w analizie densytometrycznej składu ciała – DXA. Wykazała ona, że około 2/3 utraty masy ciała, związanej z leczeniem kanagliflozyną, była w wyniku utraty masy tłuszczowej, w porównaniu do placebo. Nie stwierdzono istotnych zmian gęstości kości w strefach beleczkowej i korowej. Ciśnienie krwi W badaniach z kontrolą placebo, leczenie kanagliflozyną w dawkach 100 mg i 300 mg skutkowało średnim zmniejszeniem ciśnienia skurczowego krwi o odpowiednio -3,9 mmHg i -5,3 mmHg w porównaniu z placebo (-0,1 mmHg) i mniejszym wpływem na ciśnienie rozkurczowe krwi ze średnimi zmianami dla kanagliflozyny w dawce 100 mg i 300 mg wynoszącymi, odpowiednio, -2,1 mmHg i -2,5 mmHg w porównaniu z placebo (-0,3 mmHg).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie było zauważalnego wpływu na częstość rytmu serca. Pacjenci z wartością początkową HbA 1c > 10% do ≤ 12% W analizie pacjentów z początkowym HbA 1c > 10 do ≤ 12%, stosujących kanagliflozynę w monoterapii, stwierdzono zmniejszenie w porównaniu do wartości początkowych HbA 1c (niedostosowanych do placebo) o, odpowiednio, -2,13% i -2,56% dla kanagliflozyny w dawce 100 mg i 300 mg. Wyniki badań sercowo-naczyniowych w programie CANVAS Wpływ kanagliflozyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe u osób dorosłych z cukrzycą typu 2. z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (CVD) lub z ryzykiem CVD (co najmniej 2 czynniki ryzyka CVD), oceniano w programie CANVAS (zintegrowana analiza badań CANVAS i CANVAS- R). Były to wieloośrodkowe, wielonarodowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badania grup równoległych, z podobnymi kryteriami włączenia i wykluczenia i populacjami pacjentów. Program CANVAS porównywał ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych ( ang.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Major Adverse Cardiovascular Event, MACE) , na które składały się zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca niezakończony zgonem i udar niezakończony zgonem, pomiędzy terapią kanagliflozyną, a placebo, przy podstawowej standardowej opiece w cukrzycy i miażdżycowej chorobie sercowo-naczyniowej. Osoby do badania CANVAS przydzielano losowo w proporcji 1:1:1 do grupy kanagliflozyny 100 mg, kanagliflozyny 300 mg, lub dopasowanego placebo. W badaniu CANVAS-R, osoby przydzielano losowo w proporcji 1:1 do grupy kanagliflozyny 100 mg lub dopasowanego placebo, i możliwe było zwiększenie dawki do 300 mg (w oparciu o tolerancję i potrzebę kontroli glikemii) po tygodniu 13. Można było dostosowywać towarzyszące terapie przeciwcukrzycowe i przeciwmiażdżycowe, zgodnie ze standardami leczenia tych chorób. W sumie leczono 10134 pacjentów (4327 w badaniu CANVAS i 5807 w badaniu CANVAS-R; w sumie przydzielono losowo 4344 osoby do grup placebo i 5790 do grup kanagliflozyny) ze średnim czasem ekspozycji wynoszącym 149 tygodni (223 tygodnie w badaniu CANVAS i 94 tygodni w badaniu CANVAS-R).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry życiowe uzyskano od 99,6% osób z tych badań. Średni wiek wynosił 63 lata, a mężczyzn było 64%. Sześćdziesiąt sześć procent osób miało rozpoznanie choroby sercowo-naczyniowej w wywiadzie, 56% miało chorobę wieńcową w wywiadzie, 19% chorobę naczyń mózgowych, a 21% chorobę naczyń obwodowych; 14% miało niewydolność serca w wywiadzie. Średni wynik HbA 1c na początku badań wynosił 8,2%, a średni czas trwania cukrzycy wynosił 13,5 lat. 80% pacjentów miało na początku prawidłową czynność nerek lub łagodne zaburzenia czynności nerek, a umiarkowane zaburzenia czynności nerek miało 20% pacjentów (średnia wartość eGFR wynosiła 77 ml/min/1,73 m 2 p.c.). Na początku badań pacjentów leczono jednym lub wiekszą iloscią przeciwcukrzycowych produktów leczniczych, w tym metforminą (77%), insuliną (50%) i sulfonylomocznikiem (43%). Pierwszorzędowym punktem końcowym w programie CANVAS był czas do pierwszego wystąpienia MACE.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowymi punktami końcowymi w zakresie badania sekwencyjnej hipotezy warunkowej były śmiertelność z każdej przyczyny i śmiertelność sercowo-naczyniowa. Pacjenci w zbiorczych grupach kanagliflozyny (zbiorcza analiza grup: kanagliflozyny 100 mg, kanagliflozyny 300 mg i kanagliflozyny z dawką zwiększoną ze 100 mg do 300 mg) mieli mniejszą częstość MACE w porównaniu z placebo: 2,69 versus 3,15 pacjentów na 100 pacjento-lat (iloraz ryzyka zbiorczej analizy: 0,86; 95% CI (0,75; 0,97). Krzywa Kaplana-Meiera dla pierwszego wystąpienia MACE, przedstawiona poniżej, pokazuje zmniejszenie częstości występowania MACE w grupie kanagliflozyny już w tygodniu 26, które utrzymywało się w przez cały pozostały okres badania (patrz wykres 1). Osoby Placebo Kanagliflozyna Czas (tygodnie) HR (95% CI) 0,86 (0,75; 0,97)

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

% pacjentów ze zdarzeniami Wykres 1: Czas do pierwszego wystąpienia MACE Pacjentów z eGFR 30 do < 60 ml/min/1,73 m 2 p.c. było 2011. Wyniki dotyczące MACE w tej podgrupie były spójne z wynikami w całej populacji badania. Każdy element MACE wpływał dodatnio na wynik całkowity, co pokazano na wykresie 2. Wyniki dla dawek kanagliflozyny 100 mg i 300 mg były spójne z wynikami dla grup z połączonymi dawkami. Wykres 2: Wynik leczenia w zakresie złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego i jego składowych Placebo Kanagliflozyna (n=4347) (n=5795) uczestników uczestników na 100 na 100 pacjento-lat pacjento-lat Łącznie zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca i udar niezakończone zgonem (czas do pierwszego wystąpienia; zestaw analiz z zamiarem leczenia, ITT) 1 Zgon sercowo-naczyniowy Zawał serca niezakończony zgonem Udar niezakończony zgonem Na korzyść Na korzyść kanagliflozyny placebo 1 wartość p dla lepszego wyniku (2-stronna) = 0,0158. Iloraz ryzyka (95% przedział ufności)

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Śmiertelność z każdej przyczyny W złożonej grupie kanagliflozyny, iloraz ryzyka (HR) dla śmiertelności z każdej przyczyny versus placebo wyniósł 0,87 (0,74; 1,01). Niewydolność serca wymagająca hospitalizacji Kanagliflozyna zmniejszyła ryzyko niewydolności serca wymagającej hospitalizacji, w porównaniu z placebo (HR: 0,67; 95% CI (0,52; 0,87)). Nerkowe punkty końcowe W programie CANVAS iloraz ryzyka dla pierwszego przypisanego zdarzenia nefropatii (podwojenie stężenia kreatyniny, potrzeba zastosowania terapii nerko-zastępczej i zgon z przyczyny nerkowej) wyniósł 0,53 (95% CI: 0,33; 0,84) dla kanagliflozyny (0,15 zdarzeń na 10 pacjento-lat) w porównaniu do placebo (0,28 zdarzeń na 10 pacjento-lat). Ponadto, leczenie kanagliflozyną skutkowało progresją albuminurii o 25,8% w porównaniu do 29,2% dla placebo (HR: 0,73; 95% CI: 0,67; 0,79), u pacjentów z wyjściową normo- lub mikro-albuminurią.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prowadzono także badania kanagliflozyny w dawce 100 mg z udziałem dorosłych z cukrzycą typu 2 i cukrzycową chorobą nerek z szacowanym wskaźnikiem filtracji kłębuszkowej (eGFR) od 30 do < 90 ml/min/1,73 m 2 i albuminurią (od ˃ 33,9 do 565,6 mg/mmol kreatyniny). Brak jest dostępnych informacji dla tej populacji pacjentów dotyczących skojarzenia kanagliflozyny/metforminy w stałej dawce. Metformina W prospektywnym, randomizowanym badaniu UKPDS (ang. UK Prospective Diabetes Study ) wykazano długoterminowe korzyści intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą, leczonych metforminą po niepowodzeniu leczenia samą dietą wykazała:  istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wszelkich powikłań związanych z cukrzycą, w grupie metforminy (29,8 zdarzeń/1000 pacjento-lat) w porównaniu z leczeniem samą dietą (43,3 zdarzenia/1000 pacjento-lat), p = 0,0023 oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych sulfonylomocznikiem i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p = 0,0034  istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu związanego z cukrzycą: metformina 7,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat, sama dieta 12,7 zdarzeń/1000 pacjento-lat, p = 0,017  istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka ogólnej śmiertelności: metformina 13,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat w porównaniu z samą dietą 20,6 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p = 0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych sulfonylomocznikiem i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p = 0,021)  istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 zdarzeń/1000 pacjento-lat, sama dieta 18 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p = 0,01).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Vokanamet we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Vokanamet Badania biorównoważności u zdrowych osób wykazały, że produkt leczniczy Vokanamet, tabletki złożone 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg, 150 mg/850 mg i 150 mg/1000 mg, są biorównoważne z odpowiednimi dawkami kanagliflozyny i metforminy w postaci oddzielnych tabletek. Podawanie produktu leczniczego Vokanamet 150 mg/1000 mg z jedzeniem nie zmieniało całkowitej ekspozycji na kanagliflozynę. Nie zmieniała się także AUC metforminy; jednakże, średnie szczytowe stężenie metforminy w osoczu zmniejszyło się o 16%, gdy produkt był podawany z jedzeniem. Stwierdzono opóźnienie czasu osiągnięcia stężenia maksymalnego obu składników (2 godz. dla kanagliflozyny i 1 godz. dla metforminy), gdy produkt był podawany z jedzeniem. Nasilenie tych zmian nie ma jednak znaczenia klinicznego.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponieważ przyjmowanie metforminy z jedzeniem jest korzystne ze względu na zmniejszenie częstości żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych, zaleca się, by przyjmować produkt leczniczy Vokanamet razem z pokarmem w celu zmniejszenia nietolerancji żołądkowo-jelitowych, związanych z metforminą. Kanagliflozyna Farmakokinetyka kanagliflozyny jest zasadniczo podobna u zdrowych osób i pacjentów z cukrzycą typu 2. Po pojedynczej doustnej dawce 100 mg i 300 mg zdrowym osobom, kanagliflozyna była szybko wchłaniana, osiągając szczytowe stężenie w osoczu (mediana T max ) w 1 do 2 godzin po podaniu. Osoczowe C max i AUC kanagliflozyny zwiększało się proporcjonalnie do dawki od 50 mg do 300 mg. Pozorny okres półtrwania (t 1/2 ) (wyrażony jako średnia ± odchylenie standardowe) wynosił, odpowiednio, 10,6 ± 2,13 godzin i 13,1 ± 3,28 godzin dla dawek 100 mg i 300 mg. Stan stacjonarny był osiągany po 4 do 5 dni dawkowania raz na dobę kanagliflozyny 100 mg do 300 mg.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kanagliflozyna nie wykazuje zależnej od czasu farmakokinetyki i kumuluje się w osoczu w maksymalnie 36% po dawkach wielokrotnych 100 mg i 300 mg. Wchłanianie Średnia całkowita biodostępność po podaniu doustnym kanagliflozyny wynosi około 65%. Jednoczesne podanie kanagliflozyny z wysokotłuszczowym posiłkiem nie wpływało na farmakokinetykę kanagliflozyny; dlatego kanagliflozyna może być przyjmowana razem z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji kanagliflozyny (V d ) w stanie stacjonarnym po pojedynczej dawce dożylnej, podanej zdrowym osobnikom, wynosi 83,5 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję tkankową. Kanagliflozyna wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza (99%), głównie z albuminami. Wiązanie z białkami nie zależy od stężenia kanagliflozyny w osoczu. Wiązanie z białkami osocza nie jest istotnie zmienione u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm O -glukuronidacja jest głównym szlakiem metabolicznym eliminacji kanagliflozyny, która jest głównie sprzęgana z kwasem glukuronowym przy udziale UGT1A9 i UGT2B4, do dwóch nieczynnych O -glukuronowych metabolitów. Metabolizm kanagliflozyny u ludzi przy udziale CYP3A4 (oksydacja) jest minimalny (około 7%). W badaniach in vitro kanagliflozyna w stężeniach ponadterapeutycznych, nie hamowała cytochromu P450 CYP1A2,CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, ani nie indukowała CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4. Nie stwierdzono w warunkach in vivo istotnego klinicznie wpływu na CYP3A4 (patrz punkt4.5). Eliminacja Po podaniu doustnym pojedynczej dawki kanagliflozyny znakowanej radioaktywnym węglem 14 C zdrowym osobom, odzyskano, odpowiednio, 41,5%, 7,0% i 3,2% podanej dawki w kale jako kanagliflozyna, hydroksylowany metabolit i O -glukuronowy metabolit. Krążenie jelitowo-wątrobowe kanagliflozyny jest nieistotne.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Około 33% podanej dawki radioaktywnej zostało wydalone z moczem, głównie jako metabolity O – glukuronowe (30,5%). Mniej niż 1% dawki zostało wydalone w postaci niezmienionej z moczem. Klirens nerkowy dawek 100 mg i 300 mg kanagliflozyny mieścił się w zakresie od 1,30 do 1,55 ml/min. Kanagliflozyna jest substancją z małym klirensem, a średni klirens układowy po podaniu dożylnym wynosi u zdrowych osób około 192 ml/min. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek W otwartym badaniu z pojedynczą dawką oceniano właściwości farmakokinetyki kanagliflozyny 200 mg u osób z różnym nasileniem zaburzeń czynności nerek (klasyfikowanych wg CrCl w oparciu o równanie Cockroft-Gault’a) w porównaniu do zdrowych osób. Badanie objęło 8 osób z prawidłową czynnością nerek (CrCl ≥80 ml/min), 8 osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl od 50 do <80 ml/min), 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl od 30 do <50 ml/min) i 8 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl <30 ml/min) oraz 8 osób hemodializowanych ze schyłkową niewydolnością nerek (ang.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

end-stage kidney disease, ESKD). C max kanagliflozyny zwiększało się umiarkowanie o 13%, 29% i 29% u osób, odpowiednio, z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek, lecz nie u osób hemodializowanych. W porównaniu do zdrowych osób, AUC kanagliflozyny w osoczu zwiększało się o około 17%, 63% i 50% u osób, odpowiednio, z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, lecz było podobne u osób z ESKD i zdrowych osób. Hemodializa usuwała kanagliflozynę w nieznacznym stopniu. Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu pojedynczej dawki 300 mg kanagliflozyny, średnie geometryczne wskaźniki C max i AUC ∞ kanagliflozyny w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, wynosiły, odpowiednio, 107% i 110%, u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh) oraz 96% i 111% u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh). Nie uważa się by te zmiany miały znaczenie kliniczne.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Wiek nie miał istotnego klinicznego wpływu na farmakokinetykę kanagliflozyny, co stwierdzono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacji (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież W badaniu fazy 1 oceniono właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne kanaliflozyny u dzieci i młodzieży w wieku ≥10 do <18 lat z cukrzycą typu 2. Parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były zbieżne ze stwierdzanymi u dorosłych. Inne szczególne grupy pacjentów Farmakogenetyka Oba enzymy UGT1A9 i UGT2B4 podlegają polimorfizmowi genetycznemu. W zbiorczej analizie danych klinicznych, u nosicieli alleli UGT1A9*1/*3 i UGT2B4*2/*2 stwierdzono zwiększenie AUC kanagliflozyny, odpowiednio, o 26% i 18%. Nie przypuszcza się by to zwiększenie ekspozycji kanagliflozyny miało znaczenie kliniczne. Wpływ bycia homozygotą (UGT1A9*3/*3, częstość <0,1%) jest prawdopodobnie bardziej zaznaczony, lecz nie był on badany.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć, rasa/tożsamość etniczna czy indeks masy ciała nie miały istotnego klinicznego wpływu na farmakokinetykę kanagliflozyny, co stwierdzono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacji. Metformina Wchłanianie Po doustnym podaniu metforminy, C max osiągane jest po upływie około 2,5 h (T max ). Bezwzględna biodostępność chlorowodorku metforminy z tabletki 500 mg lub 850 mg wynosi około 50-60% u osób zdrowych. Po podaniu dawki doustnej, zawartość niewchłoniętej frakcji w kale wynosiła 20-30%. Po podaniu doustnym absorpcja metforminy jest wysycalna i niepełna. Uznaje się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. Po podaniu zazwyczaj stosowanych dawek i schematów dawkowania metforminy, stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 24-48 h i zazwyczaj wynoszą mniej niż 1 µg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych, C max nie przekraczało 5 µg/ml, nawet po podaniu maksymalnych dawek.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Spożycie pokarmu nieznacznie opóźnia i zmniejsza wchłanianie metforminy. Po podaniu dawki 850 mg, maksymalne stężenie w osoczu było o 40% mniejsze, AUC zmniejszało się o 25%, a czas uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu był wydłużony o 35 minut. Znaczenie kliniczne zmniejszenia tych wartości nie jest znane. Dystrybucja Metformina w znikomym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metformina przenika do erytrocytów. Szczytowe stężenie we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje w podobnym czasie. Czerwone krwinki są najprawdopodobniej drugim kompartmentem dystrybucji. Średnie wartości V d wahały się od 63 do 276 litrów. Metabolizm Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy. Eliminacja Klirens nerkowy metforminy przekracza 400 ml/min, co wskazuje na wydalanie chlorowodorku metforminy drogą przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym, okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, a zatem okres półtrwania w fazie eliminacji ulega wydłużeniu, powodując zwiększenie stężenia metforminy w osoczu. Dzieci i młodzież Badanie pojedynczej dawki: po podaniu dzieciom pojedynczych dawek 500 mg chlorowodorku metforminy wykazano podobny profil farmakokinetyczny do stwierdzonego u zdrowych dorosłych. Dawki wielokrotne: dostępne są dane tylko z jednego badania. Po podawaniu dzieciom powtarzalnych dawek 500 mg dwa razy na dobę przez 7 dni, maksymalne C max i AUC 0-t zmniejszyły się, odpowiednio, o 33% i 40% w porównaniu do dorosłych diabetyków, którzy otrzymywali dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 14 dni. Nie ma to znaczenia klinicznego, gdy dawkowanie jest indywidualnie dostosowywane pod kontrolą glikemii.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Kanagliflozyna Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Kanagliflozyna nie wykazywała wpływu na płodność i wczesny rozwój płodowy u szczurów, gdy narażenie było do 19 razy większe od narażenia u ludzi, po podaniu maksymalnej zalecanej dawki (ang. maximum recommended human dose , MRHD). W badaniu rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów stwierdzono opóźnienia kostnienia kości śródstopia przy ekspozycjach układowych przekraczających 73 razy i 19 razy ekspozycje kliniczne po podaniu dawek 100 mg i 300 mg. Nie wiadomo czy opóźnienie kostnienia można przypisać wpływowi kanagliflozyny na homeostazę wapnia stwierdzanego u dorosłych szczurów. W badaniu rozwoju przed i poporodowego, kanagliflozyna podawana samicom szczurów od 6. dnia ciąży do 20.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

dnia laktacji powodowała zmniejszenie masy ciała potomstwa obu płci, w dawkach toksycznych dla matki >30 mg/kg/dobę (ekspozycje ≥5,9 razy przekraczające ekspozycję na kanagliflozynę u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki u ludzi [MRHD]). Toksyczne działanie na matkę było ograniczone do zmniejszenia przyrostu masy ciała. Badanie u młodych szczurów, którym podawano kanagliflozynę od dnia 1 do 90 po porodzie, nie wykazało zwiększonej wrażliwości w porównaniu do działań stwierdzanych u dorosłych szczurów. Jednakże stwierdzono poszerzenie miedniczek nerkowych dla dawek niepowodujących uszkodzeń (ang. No Observable Effect Level , NOEL), które skutkowały ekspozycjami stanowiącymi 2,4- i 0,6- krotność ekspozycji klinicznych podczas stosowania dawek, odpowiednio, 100 mg i 300 mg. Nie było ono całkowicie odwracalne w ciągu około 1 miesięcznego okresu.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Odkryte zmiany w nerkach, utrzymujące się u młodych szczurów, można najprawdopodobniej przypisać niewystarczającej zdolności wydalania, zwiększonych przez kanagliflozynę, objętości moczu przez rozwijającą się nerkę, jako że dojrzewanie czynności nerek u szczurów trwa do 6 tygodni życia. Kanagliflozyna nie zwiększała częstości guzów u samców i samic myszy w 2-letnim badaniu w dawkach 10, 30 i 100 mg/kg. Największa dawka 100 mg/kg stanowiła 14-krotność dawki klinicznej 300 mg, co stwierdzono na podstawie ekspozycji AUC. Kanagliflozyna zwiększała częstość guzów jąder z komórek Leydig’a u samców szczurów we wszystkich badanych dawkach (10, 30 i 100 mg/kg); najmniejsza dawka 10 mg/kg stanowi około 1,5 dawki klinicznej 300 mg, co stwierdzono na podstawie ekspozycji AUC. Większe dawki kanagliflozyny (100 mg/kg) samców i samic szczurów zwiększały częstość guzów chromochłonnych i guzów z kanalików nerkowych.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Na podstawie ekspozycji AUC stwierdzono, że dawka NOEL, wynosząca 30 mg/kg/dobę dla guzów chromochłonnych i guzów z kanalików nerkowych, przekracza o około 4,5 razy ekspozycję dobowej dawki klinicznej 300 mg. Na podstawie nieklinicznych i klinicznych badań mechanistycznych guzy jąder z komórek Leydig’a, guzy z kanalików nerkowych i guzy chromochłonne uważa się za specyficzne dla szczurów. Indukowane przez kanagliflozynę guzy z kanalików nerkowych i guzy chromochłonne u szczurów są prawdopodobnie spowodowane zaburzeniami wchłaniania węglowodanów, jako skutek hamowania przez kanagliflozynę jelitowego SGLT1; mechanistyczne badania kliniczne nie wykazały zaburzeń wchłaniania węglowodanów u ludzi przez kanagliflozynę w dawkach do 2-krotnie przekraczających zalecaną dawkę kliniczną. Guzy z komórek Leydig’a są związane ze zwiększeniem stężeń hormonu luteinizującego (LH), który jest znanym mechanizmem tworzenia się guzów z komórek Leydig’a u szczurów.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W 12-tygodniowym badaniu klinicznym u mężczyzn otrzymujących kanagliflozynę nie dochodziło do zwiększenia stężenia niestymulowanego LH. Metformina Badania przedkliniczne, oparte na konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności dawki wielokrotnej, genotoksyczności, kancerogenności i toksycznego wpływu na rozród, nie wykazały niebezpieczeństwa stosowania u ludzi. Ocena ryzyka dla środowiska: nie oczekuje się wpływu na środowisko, wynikającego z zastosowania klinicznego obu substancji czynnych produktu leczniczego Vokanamet: kanagliflozyny lub metforminy. Kanagliflozyna/Metformina W badaniu oceniającym rozwój zarodka i płodu u szczurów, metformina podawana w monoterapii (300 mg/kg/dobę) powodowała brak/niepełne kostnienie, podczas gdy kanagliflozyna w monoterapii (60 mg/kg/dobę) nie miała żadnego wpływu.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Kiedy kanagliflozyna/metformina były podawane w dawkach 60/300 mg/kg/dobę (ekspozycje przekraczające odpowiednio 11 i 13 razy ekspozycje kliniczne na kanagliflozynę i metforminę w dawkach 300/2000 mg), działania były bardziej zauważalne niż przy podawaniu samej metforminy.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Hypromeloza Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane Makrogol (3350) Alkohol poliwinylowy Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Makrogol (3350) Alkohol poliwinylowy Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane Makrogol (3350) Alkohol poliwinylowy Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane Makrogol (3350) Alkohol poliwinylowy Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30 o C.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka HDPE zapieczętowana i zabezpieczona przed otwarciem przez dzieci, z pochłaniaczem wilgoci. Butelki zawierające 20 i 60 tabletek powlekanych. Wielkości opakowań: 1 x 20 powlekanych tabletek. 1 x 60 powlekanych tabletek. Opakowanie zbiorcze 180 (3 x 60) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 50 mg kanagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 50 mg kanagliflozyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy. Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 150 mg kanagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 150 mg kanagliflozyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru różowego, o długości 20 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “358” po drugiej. Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru beżowego, o długości 21 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “551” po drugiej. Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru jasno żółtego, o długości 21 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “418” po drugiej. Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru fioletowego, o długości 22 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “611” po drugiej.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vokanamet jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2, jako terapia wspomagająca dietę i ćwiczenia fizyczne:  u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii stosujących maksymalne tolerowane dawki metforminy w monoterapii  w leczeniu skojarzonym z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy stosowaniu metforminy i tych produktów leczniczych  u pacjentów wcześniej leczonych skojarzeniem kanagliflozyny z metforminą w postaci oddzielnych tabletek. Wyniki badań dotyczących terapii skojarzonych, wpływu na kontrolę glikemii i zdarzeń sercowo- naczyniowych, oraz badanych populacji patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] ≥90 ml/min/1,73 m 2 p.c.) Dawkowanie przy terapii hipoglikemizującej produktem leczniczym Vokanamet musi być zindywidualizowane, biorąc pod uwagę aktualny schemat leczenia pacjenta, skuteczność i tolerancję, z zastosowaniem zalecanej dawki dobowej 100 mg lub 300 mg kanagliflozyny i nie przekraczając maksymalnej zalecanej doustnej dawki dobowej metforminy. Pacjenci z niewystarczającą kontrolą glikemii przyjmujący maksymalną tolerowaną dawkę metforminy U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii, stosujących metforminę, zalecana początkowa dawka produktu leczniczego Vokanamet powinna dostarczyć dawkę 50 mg kanagliflozyny dwa razy na dobę plus dawkę metforminy aktualnie przyjmowaną lub najbliższą odpowiednią dawkę terapeutyczną.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Dawkowanie

U pacjentów tolerujących produkt leczniczy Vokanamet zawierający 50 mg kanagliflozyny, którzy wymagają lepszej kontroli glikemii, można zwiększyć dawkę produktu leczniczego Vokanamet do zawierającego 150 mg kanagliflozyny dwa razy na dobę (patrz poniżej oraz punkt 4.4). Pacjenci zmieniający leczenie z oddzielnych tabletek z kanagliflozyną i metforminą U pacjentów zmieniających leczenie z oddzielnych tabletek z kanagliflozyną i metforminą, podawanie produktu leczniczego Vokanamet należy rozpoczynać od tej samej dawki dobowej kanagliflozyny i metforminy aktualnie stosowanej lub najbliższej odpowiedniej dawki terapeutycznej metforminy. Należy rozważyć dostosowanie dawki kanagliflozyny (dodanej do optymalnej dawki metforminy) przed przestawieniem na produkt leczniczy Vokanamet. U pacjentów tolerujących produkt leczniczy Vokanamet zawierający 50 mg kanagliflozyny, którzy wymagają lepszej kontroli glikemii, można zwiększyć dawkę produktu leczniczego Vokanamet do zawierającego 150 mg kanagliflozyny.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki produktu leczniczego Vokanamet zawierającego od 50 mg do 150 mg kanagliflozyny u pacjentów w wieku ≥75 lat, pacjentów z chorobą układu sercowo-naczyniowego, lub u innych pacjentów, u których początkowe zwiększenie diurezy przez kanagliflozynę może stanowić ryzyko (patrz punkt 4.4). U pacjentów wykazujących nadmierną utratę płynów, zaleca się skorygowanie tego stanu przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Vokanamet (patrz punkt 4.4). Gdy produkt leczniczy Vokanamet jest stosowany w terapii skojarzonej z insuliną lub produktem pobudzającym wydzielanie insuliny (sekretagogiem insuliny), np. z sulfonylomocznikiem, należy rozważyć mniejszą dawkę insuliny lub sekretagoga insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Produkt leczniczy Vokanamet należy stosować z ostrożnością u pacjentów w starszym wieku, ponieważ metformina jest wydalana częściowo przez nerki, a u pacjentów w podeszłym wieku występuje skłonność do pogarszania się czynności nerek. Szczególnie u osób w podeszłym wieku, należy regularnie kontrolować czynność nerek, by zapobiec kwasicy mleczanowej związanej z metforminą. Należy brać pod uwagę ryzyko nadmiernej utraty płynów związane z kanagliflozyną (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek Vokanamet jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min) (patrz punkt 4.3). Wartość eGFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku, czynność nerek należy oceniać częściej, np.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Dawkowanie

co 3–6 miesięcy. Maksymalna dawka dobowa metforminy powinna być optymalnie podzielona na 2–3 dawki na dobę. Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 p.c. należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu leczniczego Vokanamet o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce (patrz tabela 1). Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Dawkowanie

GFRml/min/1,73 m2 p.c.	Metformina	Kanagliflozyna
60-89	Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek.	Maksymalna całkowita dawka dobowa wynosi 300 mg.
45-59	Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.	Nie należy rozpoczynać leczenia kanagliflozyną. Pacjenci tolerujący kanagliflozynę mogą kontynuować jej stosowanie w maksymalnejcałkowitej dawce dobowej wynoszącej 100 mg.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Dawkowanie

30-44	Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.	Nie należy stosować kanagliflozyny.
<30	Metformina jest przeciwwskazana.	Nie badano stosowania kanagliflozyny u pacjentówz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Vokanamet jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na substancję czynną metforminę (patrz punkty 4.3 i 5.2). Brak dostępnych danych o stosowaniu produktu leczniczego Vokanamet u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kanagliflozyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne Produkt leczniczy Vokanamet należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę, podczas posiłku, by zmniejszyć objawy niepożądane ze strony żołądka i jelit, związane ze stosowaniem metforminy. Tabletki należy połykać w całości. W razie pominięcia dawki, należy ją przyjąć natychmiast, gdy pacjent sobie o tym przypomni, chyba że pozostało niewiele czasu do następnej dawki. Wówczas należy pominąć zapomnianą dawkę i przyjąć produkt leczniczy o normalnej zaplanowanej porze.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa).  Cukrzycowy stan przedśpiączkowy.  Ciężka niewydolność nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Stany ostre, które mogą zaburzać czynność nerek, takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs (patrz punkt 4.4).  Ostra lub przewlekła choroba, która może być przyczyną niedotlenienia tkanek, taka jak: niewydolność serca lub układu oddechowego, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs.  Zaburzenia czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm (patrz punkty 4.2 i 4.5).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie produktu leczniczego Vokanamet i zalecane jest zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Vokanamet należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub niesteroidowe leki przeciwzapalne [NLPZ]).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić produkt leczniczy Vokanamet i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (<7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (>5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów takich jak skurcze mięśni z zaburzeniami pokarmowymi np. bólami brzucha i ciężką astenią. Czynność nerek Zaburzenia czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku są częste i bezobjawowe. Należy zachować szczególną ostrożność w sytuacjach, gdy czynność nerek może być zaburzona, np. rozpoczynając leczenie lekami przeciwnadciśnieniowymi lub moczopędnymi bądź rozpoczynając podawanie NLPZ. Skuteczność kanagliflozyny w zakresie kontroli glikemii zależy od czynności nerek i jest mniejsza u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, a prawdopodobnie nieskuteczna u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.2). U pacjentów z eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 p.c. lub CrCl < 60 ml/min częściej stwierdzano zdarzenia niepożądane związane ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową (np.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie), szczególnie przy dawce 300 mg. Ponadto, u tych pacjentów zgłaszano więcej przypadków zwiększonego stężenia potasu i znacznego zwiększenia stężenia kreatyniny w osoczu i azotu mocznikowego we krwi (ang. blood urea nitrogen , BUN) (patrz punkt 4.8). Dlatego należy ograniczyć dawkę kanagliflozyny do 100 mg na dobę u pacjentów z eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 p.c. lub CrCl < 60 ml/min. Kanagliflozyny nie należy stosować w celu kontroli glikemii u pacjentów z eGFR utrzymującym się trwale < 45 ml/min/1,73 m 2 p.c. lub CrCl < 45 ml/min, patrz punkt 4.2). Podawanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Vokanamet przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować go przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie produktu leczniczego Vokanamet pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zabiegi chirurgiczne Produkt leczniczy Vokanamet zawiera metforminę i dlatego podawanie produktu leczniczego Vokanamet musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna. Niedobór/ zmniejszenie stężenia witaminy B 12 Metformina może zmniejszać stężenie witaminy B 12 w surowicy.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko niskiego stężenia witaminy B 12 wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki metforminy, czasu trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że powodują niedobór witaminy B 12 . W przypadku podejrzenia niedoboru witaminy B 12 (takiego jak niedokrwistość lub neuropatia) należy monitorować stężenie witaminy B 12 w surowicy. Okresowe monitorowanie stężenia witaminy B 12 może być konieczne u pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B 12 . Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak długo jest tolerowane i nie jest przeciwwskazane oraz należy zastosować odpowiednie leczenie uzupełniające niedobór witaminy B 12 zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Stosowanie u pacjentów z ryzykiem działań niepożądanych związanych ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową Ze względu na mechanizm działania, kanagliflozyna, zwiększając wydzielanie glukozy do moczu (ang.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

urinary glucose excretion , UGE), indukuje diurezę osmotyczną, co może zmniejszać objętość wewnątrznaczyniową i ciśnienie krwi (patrz punkt 5.1). W kontrolowanych badaniach klinicznych kanagliflozyny, zwiększoną częstość działań niepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów (np. zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne lub niedociśnienie), stwierdzano częściej podczas stosowania dawki 300 mg, a występowały one częściej w pierwszych 3 miesiącach (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi indukowane kanagliflozyną może stanowić ryzyko, w tym u pacjentów z chorobami układu sercowo- naczyniowego, pacjentów z eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 p.c., pacjentów stosujących leczenie przeciwnadciśnieniowe z niedociśnieniem w wywiadzie, pacjentów stosujących diuretyki lub pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) (patrz punkty 4.2 i 4.8).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas pierwszych 6 tygodni leczenia kanagliflozyną z powodu nadmiernej utraty płynów, stwierdzano zasadniczo niewielkie średnie zmniejszenie eGFR. U opisanych wyżej pacjentów, bardziej narażonych na zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej, stwierdzano czasami większy spadek wartości GFR (>30%), który następnie ulegał poprawie i niezbyt często był przyczyną przerwania leczenia kanagliflozyną (patrz punkt 4.8). Należy doradzić pacjentom, by zgłaszali objawy nadmiernej utraty płynów. Nie zaleca się stosowania kanagliflozyny u pacjentów przyjmujących diuretyki pętlowe (patrz punkt 4.5), lub z nadmierną utratą płynów, np. z powodu ostrej choroby (takiej jak choroba żołądka i jelit). U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Vokanamet, w razie jednoczesnego wystąpienia warunków mogących prowadzić do nadmiernej utraty płynów (takich jak choroby żołądka i jelit), zaleca się dokładną obserwację wolemii (np.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

badanie fizykalne, pomiar ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne, w tym testy czynnościowe nerek) i stężeń elektrolitów w osoczu. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Vokanamet u pacjentów, u których wystąpi hipowolemia, do czasu wyrównania stanu. W razie przerwania stosowania należy rozważyć częstsze monitorowanie stężenia glukozy. Cukrzycowa kwasica ketonowa U pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2, w tym kanagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetic ketoacidosis , DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie wiadomo czy zastosowanie większych dawek kanagliflozyny zwiększa ryzyko DKA. Ryzyko DKA wydaje się być większe u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wymagających stosowania insuliny.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Należy natychmiast przerwać leczenie produktem leczniczym Vokanamet u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA. Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu poważnego zabiegu chirurgicznego lub ostrej ciężkiej choroby. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie produktem leczniczym Vokanamet można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe i po ustabilizowaniu się stanu pacjenta.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Vokanamet należy rozważyć czynniki w wywiadzie, predysponujące pacjenta do cukrzycowej kwasicy ketonowej. U niektórych pacjentów cukrzycowa kwasica ketonowa może być przedłużona po odstawieniu produktu leczniczego Vokanamet, tj. może trwać dłużej niż oczekiwano na podstawie okresu półtrwania kanagliflozyny w osoczu (patrz punkt 5.2). Obserwowano przedłużoną glukozurię wraz z utrzymującą się DKA. W przedłużające się okresy DKA mogą być zaangażowane czynniki niezależne od kanagliflozyny. Niedobór insuliny może przyczyniać się do przedłużonej cukrzycowej kwasicy ketonowej i po weryfikacji musi zostać skorygowany. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 z małym stężeniem peptydu C lub późno ujawniającą się cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych (ang.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

latent autoimmune diabetes in adults , LADA) lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem, pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny i pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorami SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę. Nie należy stosować produktu leczniczego Vokanamet u pacjentów z cukrzycą typu 1, gdyż nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i jej skuteczności u tych pacjentów. Ograniczone dane z badań klinicznych wskazują, że DKA występuje często u pacjentów z cukrzycą typu 1 leczonych inhibitorami SGLT2.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Amputacje kończyn dolnych W długoterminowych badaniach klinicznych kanagliflozyny z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2, z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (CVD, ang. cardiovascular disease ), stosowanie kanagliflozyny wiązało się ze zwiększonym ryzykiem amputacji w obrębie kończyn dolnych w porównaniu z placebo (odpowiednio 0,63 w porównaniu z 34 zdarzeniami na 100 pacjento-lat) i ten wzrost wystąpił szczególnie w odniesieniu do palców i śródstopia(patrz punkt 4.8). W długoterminowych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i cukrzycową chorobą nerek nie stwierdzono różnicy w zakresie ryzyka amputacji w obrębie kończyn dolnych u pacjentów leczonych kanagliflozyną w dawce 100 mg w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. W tym badaniu zastosowano środki ostrożności jak przedstawiono poniżej. Ponieważ nie ustalono mechanizmów, nie są znane czynniki ryzyka amputacji oprócz ogólnych czynników ryzyka.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Vokanamet, należy wziąć pod uwagę w wywiadzie pacjenta czynniki, które mogą zwiększać ryzyko amputacji. Jako środki ostrożności należy rozważyć dokładną obserwację pacjentów z wysokim ryzykiem amputacji i informowanie pacjentów o tym, jak ważna jest codzienna profilaktyczna pielęgnacja stóp i utrzymywanie odpowiedniego nawodnienia. Należy rozważyć również przerwanie leczenia produktem leczniczym Vokanamet u pacjentów, u których wystąpią zdarzenia poprzedzające amputację, takie jak owrzodzenie skóry kończyny dolnej, zakażenie, zapalenie szpiku kostnego i kości lub martwica. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego również jako zgorzel Fourniera) u kobiet i mężczyzn przyjmujących inhibitory SGLT2.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Jest to rzadkie, ale poważne i potencjalnie zagrażające życiu zdarzenie, które wymaga natychmiastowej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjentom należy zalecić, aby zwrócili się o pomoc lekarską, jeśli wystąpi u nich kombinacja objawów takich jak ból, tkliwość, rumień lub obrzęk w okolicy narządów płciowych lub krocza z gorączką lub złym samopoczuciem. Należy pamiętać, że martwicze zapalenie powięzi może poprzedzać infekcja narządów moczowo-płciowych lub ropień krocza. Jeśli podejrzewa się martwicę Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Vokanamet i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym zastosowanie antybiotyków i oczyszczenie chirurgiczne). Zwiększony poziom hematokrytu Podczas terapii kanagliflozyną stwierdzano zwiększenie poziomu hematokrytu (patrz punkt 4.8); dlatego należy dokładnie obserwować pacjentów ze zwiększonym wyjściowo hematokrytem.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Pacjenci w podeszłym wieku mogą mieć większe ryzyko nadmiernej utraty płynów, są częściej leczeni diuretykami i mają zaburzenia czynności nerek. U pacjentów w wieku ≥75 lat częściej stwierdzano działania niepożądane, związane z nadmierną utratą płynów (np. zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie). Ponadto, u tych pacjentów raportowano większe spadki wartości eGFR (patrz punkty 4.2 i 4.8). Grzybicze zakażenia narządów płciowych W badaniach klinicznych stwierdzano u kobiet kandydozę sromu i pochwy oraz u mężczyzn zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia, co wynika ze zwiększonego wydalania glukozy z moczem (UGE) w mechanizmie hamowania kotransportera sodu i glukozy 2 (SGLT2) przez kanagliflozynę (patrz punkt 4.8). U mężczyzn i kobiet z zakażeniami grzybiczymi w wywiadzie, częściej występowały zakażenia.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia występowały głównie u nieobrzezanych pacjentów, u których w niektórych przypadkach skutkowało to stulejką i obrzezaniem. Większość zakażeń grzybiczych narządów płciowych leczono miejscowymi lekami przeciwgrzybiczymi, zaleconymi przez lekarza lub samodzielnie, kontynuując jednocześnie terapię produktem leczniczym Vokanamet. Infekcje dróg moczowych Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki powikłanych zakażeń dróg moczowych, w tym odmiedniczkowego zapalenia nerek u pacjentów leczonych kanagliflozyną, często prowadzących do przerwania leczenia. U pacjentów z powikłanymi zakażeniami dróg moczowych należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie podawania kanagliflozyny. Niewydolność serca Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące pacjentów z niewydolnością serca stopnia III wg NYHA (ang.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

New York Heart Association ) oraz brak danych z badań klinicznych dotyczących pacjentów z niewydolnością serca stopnia IV wg NYHA stosujących kanagliflozynę. Badania laboratoryjne moczu Pacjenci przyjmujący produkt leczniczy Vokanamet mają pozytywne wyniki testu na obecność glukozy w moczu, co wynika z jego mechanizmu działania. Sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji farmakokinetycznych z produktem leczniczym Vokanamet; jednakże przeprowadzono takie badania dla każdej substancji czynnej z osobna (kanagliflozyny i metforminy). Skojarzenie kanagliflozyny (300 mg raz na dobę) i metforminy (2000 mg raz na dobę) nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę zarówno kanagliflozyny jak i metforminy. Kanagliflozyna Interakcje farmakodynamiczne Diuretyki Kanagliflozyna może nasilać działanie diuretyków i zwiększać ryzyko odwodnienia i niedociśnienia (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się stosowania kanagliflozyny u pacjentów stosujących diuretyki pętlowe. Insulina i sekretagogi insuliny Insulina i sekretagogi insuliny, takie jak sulfonylomocznik, mogą powodować hipoglikemię.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Interakcje

Dlatego, by zmniejszyć ryzyko hipoglikemii, może być konieczne stosowanie mniejszych dawek insuliny lub sekretagogów insuliny w skojarzeniu z produktem leczniczym Vokanamet (patrz punkty 4.2 i 4.8). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na kanagliflozynę Kanagliflozyna jest głównie metabolizowana z udziałem UDP glukuronozylotransferazy 1A9 (UGT1A9) i 2B4 (UGT2B4), w reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym. Kanagliflozyna jest transportowana przez glikoproteinę-P (P-gp) i BCRP (ang. Breast Cancer Resistance Protein ). Induktory enzymów (takie jak ziele dziurawca zwyczajnego – Hypericum perforatum , ryfampicyna, barbiturany, fenytoina, karbamazepina, rytonawir, efawirenz) mogą zmniejszać ekspozycję kanagliflozyny. Po jednoczesnym podaniu kanagliflozyny z ryfampicyną (induktorem różnych czynnych transporterów i enzymów metabolizujących produkty lecznicze), stwierdzono zmniejszenie o 51% i 28% odpowiednio, ekspozycji układowej na kanagliflozynę (pole pod krzywą, AUC) i stężenia maksymalnego (C max ).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Interakcje

Te spadki ekspozycji na kanagliflozynę mogą przyczyniać się do zmniejszenia skuteczności. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie induktorów enzymów UGT i białek transportowych w skojarzeniu z kanagliflozyną, wskazane jest monitorowanie kontroli glikemii, by ocenić odpowiedź na kanagliflozynę. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie induktorów enzymów UGT w skojarzeniu z kanagliflozyną, można rozważyć zwiększenie dawki produktu leczniczego Vokanamet, zawierającego 150 mg kanagliflozyny dwa razy na dobę, jeśli pacjenci aktualnie tolerują kanagliflozynę w dawce 50 mg dwa razy na dobę i wymagają dodatkowej kontroli glikemii (patrz punkty 4.2 i 4.4). Cholestyramina może potencjalnie zmniejszać ekspozycję na kanagliflozynę. Kanagliflozynę należy podawać co najmniej 1 godzinę przed lub 4-6 godzin po podaniu środków wiążących kwasy żółciowe, by zminimalizować możliwy wpływ na ich wchłanianie.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Interakcje

Badania interakcji kanagliflozyny wykazały, że farmakokinetyka kanagliflozyny nie zmienia się pod wpływem metforminy, hydrochlorotiazydu, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu), cyklosporyny i (lub) probenecydu. Wpływ kanagliflozyny na inne produkty lecznicze Digoksyna Skojarzenie kanagliflozyny w dawce 300 mg raz na dobę przez 7 dni z pojedynczą dawką 0,5 mg digoksyny, a następnie podawaną w dawce 0,25 mg na dobę przez 6 dni, skutkowało 20%-owym zwiększeniem AUC i 36% zwiększeniem C max digoksyny, prawdopodobnie wskutek hamowania P-gp. W warunkach in vitro stwierdzono, że kanagliflozyna hamuje P-gp. Należy odpowiednio monitorować pacjentów otrzymujących digoksynę lub inne glikozydy nasercowe (np. digitoksyna). Lit Jednoczesne stosowanie inhibitorów SGLT2 z litem może zmniejszać stężenie litu w surowicy krwi.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Interakcje

Podczas leczenia kanagliflozyną należy uważnie kontrolować stężenie litu w surowicy krwi, szczególnie podczas rozpoczynania leczenia oraz podczas zmiany dawkowania. Dabigatran Nie badano wpływu podawania kanagliflozyny (słabego inhibitora P-gp) na eteksylat dabigatranu (substratu P-gp). Gdy dabigatran podawany jest w skojarzeniu z kanagliflozyną, należy obserwować pacjentów (czy nie występują u nich krwawienia lub anemia), gdyż stężenie dabigatranu może zwiększać się w obecności kanagliflozyny. Symwastatyna Skojarzenie kanagliflozyny w dawce 300 mg raz na dobę przez 6 dni z pojedynczą dawką 40 mg symwastatyny (substrat CYP3A4) skutkowało 12%-owym zwiększeniem AUC i 9%-owym zwiększeniem C max symwastatyny oraz 18%-owym zwiększeniem AUC i 26%-owym zwiększeniem C max kwasu symwastatyny. Zwiększenie ekspozycji na symwastatynę i kwas symwastatyny nie uważa się za klinicznie istotne.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Interakcje

Nie można wykluczyć hamowania BCRP przez kanagliflozynę na poziomie jelitowym i może zwiększyć się ekspozycja na produkty lecznicze transportowane przez BCRP, np. pewne statyny, jak rosuwastatyna i niektóre przeciwnowotworowe produkty lecznicze. Badania interakcji kanagliflozyny w stanie stacjonarnym wykazały brak znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę metforminy, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol i lewonorgestrel), glibenklamidu, paracetamolu, hydrochlorotiazydu lub warfaryny. Wpływ produktu leczniczego na wyniki badań laboratoryjnych Test 1,5-AG Zwiększone przez kanagliflozynę wydalenie glukozy z moczem może skutkować fałszywie mniejszymi stężeniami 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG), co czyni badania 1,5-AG nieprzydatnymi w ocenie kontroli glikemii. Dlatego u pacjentów stosujących produkt leczniczy Vokanamet nie należy wykorzystywać testu 1,5-AG w celu oceny kontroli glikemii. Dodatkowych informacji można uzyskać u producentów testów 1,5-AG.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Interakcje

Metformina Niezalecane jednoczesne stosowanie Alkohol Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby, ze względu na zawartość substancji czynnej metforminy w produkcie leczniczym Vokanamet (patrz punkt 4.4). Należy unikać spożywania alkoholu i przyjmowania produktów leczniczych zawierających alkohol. Środki kontrastowe zawierające jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może prowadzić do niewydolności nerek, powodując kumulację metforminy i ryzyko kwasicy mleczanowej. Stosowanie produktu leczniczego Vokanamet musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jego stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Interakcje

Produkty lecznicze o właściwościach kationowych Produkty lecznicze o właściwościach kationowych, wydalane w drodze wydzielania kanalikowego (np. cymetydyna), mogą wchodzić w interakcje z metforminą, konkurując o dostęp do wspólnych układów transportujących, zlokalizowanych w kanalikach nerkowych. Badanie przeprowadzone z udziałem siedmiu zdrowych ochotników wykazało, że cymetydyna podawana w dawce 400 mg dwa razy na dobę, powodowała zwiększenie AUC metforminy o 50% i C max o 81%. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych o właściwościach kationowych, wydalanych w mechanizmie wydzielania kanalikowego, należy rozważyć monitorowanie glikemii, dostosowanie dawki w zakresie zalecanego dawkowania i zmianę leczenia przeciwcukrzycowego (patrz punkty 4.4 i 5.1). Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Interakcje

niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Glikokortykosteroidy (podawane ogólnie i miejscowo), agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych i leki moczopędne mają działanie hiperglikemiczne. Należy poinformować o tym pacjenta i częściej oznaczać stężenie glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. W razie konieczności, dawki produktów leczniczych zmniejszających stężenie glukozy można dostosować podczas leczenia w skojarzeniu z tymi lekami i po ich odstawieniu. Diuretyki (szczególnie diuretyki pętlowe) mogą zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej związanej z metforminą, z powodu możliwego zmniejszenia czynności nerek.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych o zastosowaniu samej kanagliflozyny lub produktu leczniczego Vokanamet u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Duża ilość danych o zastosowaniu metforminy u kobiet w ciąży (ponad 1000 ujawnionych przypadków) z badania kohortowego opartego na rejestrze i opublikowanych danych (metaanalizy, badania kliniczne i rejestry) nie wskazuje na zwiększone ryzyko wad wrodzonych. W przypadku metforminy, badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój embrionalny lub płodowy, przebieg porodu czy rozwój poporodowy (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować produktu leczniczego Vokanamet podczas ciąży. W razie stwierdzenia ciąży, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Vokanamet. Karmienie piersią Nie przeprowadzano badań na zwierzętach z laktacją z zastosowaniem skojarzenia substancji czynnych produktu leczniczego Vokanamet.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie wiadomo, czy kanagliflozyna i (lub) jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie kanagliflozyny/metabolitów do mleka, a także działanie farmakologiczne u karmionego potomstwa i młodych szczurów, narażonych na działanie kanagliflozyny (patrz punkt 5.3). Metformina przenika do mleka ludzkiego w małych ilościach. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Nie należy stosować produktu leczniczego Vokanamet podczas karmienia piersią. Płodność Nie badano wpływu produktu leczniczego Vokanamet na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu kanagliflozyny lub metforminy na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Vokanamet nie ma wpływu lub wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy ostrzec pacjentów o ryzyku hipoglikemii, gdy produkt leczniczy Vokanamet jest stosowany w terapii dodanej do insuliny lub sekretagoga insuliny, oraz o zwiększonym ryzyku działań niepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów, takich jak zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Kanagliflozyna Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania kanagliflozyny oceniano u 22 645 pacjentów z cukrzycą typu 2, w tym przeprowadzono ocenę stosowania kanagliflozyny w skojarzeniu z metforminą u 16 334 pacjentów. Ponadto, przeprowadzono 18-tygodniowe podwójnie ślepe badanie fazy II z kontrolą placebo, z dawkowaniem dwa razy na dobę (kanagliflozyna w dawce 50 mg lub 150 mg, jako terapia dodana do metforminy w dawce 500 mg) u 279 pacjentów, z których 186 leczono kanagliflozyną jako terapią dodaną do metforminy. Podstawową ocenę bezpieczeństwa i tolerancji przeprowadzono w zbiorczej analizie (n=2313) czterech 26-tygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych (monoterapia i terapia dodana z metforminą, metforminą i sulfonylomocznikiem oraz metforminą i pioglitazonem).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi podczas leczenia działaniami niepożądanymi były hipoglikemia w skojarzeniu z insuliną lub sulfonylomocznikiem, kandydoza sromu i pochwy, zakażenie dróg moczowych oraz wielomocz lub częstomocz. Reakcjami niepożądanymi, prowadzącymi do przerwania leczenia u ≥0,5% wszystkich pacjentów otrzymujących kanagliflozynę w tych badaniach klinicznych, były kandydoza sromu i pochwy (0,7% kobiet) i zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia (0,5% mężczyzn). Dokonano dodatkowych analiz bezpieczeństwa (włączając dane długoterminowe) z danych z całego programu kanagliflozyny (badania z placebo i z aktywną kontrolą), by ocenić zgłoszone działania niepożądane pod kątem identyfikacji reakcji niepożądanych (patrz tabela 2) (patrz punkty 4.2 i 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawione w tabeli 2 wynikają ze zbiorczej analizy badań z aktywną kontrolą i placebo opisanych powyżej.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Dołączono również działania niepożądane kanagliflozyny stwierdzone na całym świecie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane wymienione poniżej sklasyfikowano zgodnie z częstością występowania oraz klasyfikacją układów i narządów. Kategorie częstości zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie można ocenić na podstawie dostępnych danych). Tabela 2: Lista działań niepożądanych (MedDRA) z badań z kontrolą placebo c i czynnym komparatorem oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówCzęstość	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często CzęstoNieznana	kandydoza sromu i pochwyb,jzapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prąciab, k, zakażenie dróg moczowychc (odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznicę moczopochodną stwierdzano po wprowadzeniu produktu do obrotu)martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) d
Zaburzenia układu immunologicznego
Rzadko	reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo częstoNiezbyt często Rzadko	hipoglikemia w skojarzeniu z insuliną lub sulfonylomocznikiemcodwodnienieacukrzycowa kwasica ketonowab
Zaburzenia układu nerwowego
Niezbyt często	zawroty głowy po zmianie pozycji ciałaa, omdlenie a
Zaburzenia naczyniowe
Niezbyt często	niedociśnienie a, niedociśnienie ortostatycznea

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit
Często	zaparcie, pragnienief, nudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Niezbyt częstoRzadko	nadwrażliwość na światło, wysypkag, pokrzywkaobrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często	złamania kościh
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często Niezbyt często	wielomocz lub częstomocziniewydolność nerek (głównie jako następstwo nadmiernej utraty płynów)
Badania diagnostyczne
Często Niezbyt często	Dyslipidemial, zwiększony hematokrytb, m zwiększenie stężenia kreatyniny we krwib, n, zwiększenie stężenia mocznika we krwib, o,zwiększenie stężenia potasu we krwib, p, zwiększenie stężenia fosforanów we krwiq
Procedury medyczne i chirurgiczne
Niezbyt często	Amputacje kończyn dolnych (głównie palców i śródstopia), szczególnie u pacjentówz wysokim ryzykiem choroby sercab

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

a Związane z nadmierną utratą płynów; patrz punkt 4.4 i poniżej opis działania niepożądanego. b Patrz punkt 4.4 i poniżej opis działania niepożądanego. c Patrz poniżej opis działania niepożądanego. d Patrz punkt 4.4. e Profile danych bezpieczeństwa z kluczowych indywidualnych badań [w tym badania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek; starszymi pacjentami (≥ 55 lat do ≤ 80 lat); pacjentami ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo naczyniowych i chorób nerek] były zasadniczo spójne z działaniami niepożądanymi określonymi w tej tabeli. f Pragnienie obejmuje terminy: pragnienie, suchość w ustach i polidypsję. g Wysypka obejmuje terminy: wysypka rumieniowa, wysypka uogólniona, wysypka plamkowa, wysypka plamkowo- grudkowa, wysypka grudkowa, wysypka świądowa, wysypka krostkowa i wysypka pęcherzykowa.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

h Związane ze złamaniem kości; patrz poniżej opis działania niepożądanego i Wielomocz i częstomocz obejmują terminy: wielomocz, częstomocz, nagła potrzeba oddawania moczu, moczenie nocne i zwiększone wytwarzanie moczu. j Kandydoza sromu i pochwy obejmuje terminy: kandydoza sromu i pochwy, zakażenie grzybicze sromu i pochwy, zapalenie sromu i pochwy, zakażenie pochwy, zapalenie sromu i zakażenie grzybicze narządów płciowych. k Zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia obejmuje terminy: zapalenie żołędzi, zapalenie żołędzi i napletka prącia, zapalenie żołędzi drożdżakowe i zakażenie grzybicze narządów płciowych. l Średnie procentowe zwiększenie z wartości początkowych dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg vs. placebo wyniosło odpowiednio: cholesterol całkowity 3,4% i 5,2% vs. 0,9%; cholesterol HDL 9,4% i 10,3% vs. 4,0%; cholesterol LDL 5,7% i 9,3% vs.1,3%; cholesterol nie-HDL 2,2% i 4,4% vs. 0,7%; trójglicerydy 2,4% i 0,0% vs.7,6%.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

m Średnie zmiany z wartości początkowych dla hematokrytu wyniosły odpowiednio 2,4% i 2,5% dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 0,0% dla placebo. n Średnie procentowe zmiany z wartości początkowych kreatyniny wyniosły odpowiednio 2,8% i 4,0% dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 1,5% dla placebo. o Średnie procentowe zmiany z wartości początkowych stężenia azotu mocznika (ang. blood urea nitrogen , BUN) wyniosły odpowiednio 17,1% i 18,0% dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 2,7% dla placebo. p Średnie procentowe zmiany z wartości początkowych stężenia potasu we krwi wyniosły odpowiednio 0,5% i 1,0% dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 0,6% dla placebo. q Średnie procentowe zmiany z wartości początkowych stężenia fosforanów w surowicy wyniosły odpowiednio 3,6% i 5,1% dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 1,5% dla placebo.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Amputacje kończyn dolnych U pacjentów z cukrzycą typu 2 z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (CVD, ang. cardiovascular disease ) lub co najmniej dwoma czynnikami ryzyka CVD, stwierdzono większe ryzyko amputacji w obrębie kończyn dolnych u pacjentów leczonych kanagliflozyną w zintegrowanym programie badawczym CANVAS i CANVAS-R, dwóch dużych, randomizowanych długoterminowych badaniach klinicznych z kontrolą placebo u 10134 pacjentów. Różnice wystąpiły już w pierwszych 26 tygodniach terapii. Pacjentów w badaniach CANVAS i CANVAS-R obserwowano, odpowiednio, przez średnio 5,7 i 2,1 lat. Niezależnie od leczenia kanagliflozyną czy placebo, ryzyko amputacji było największe u pacjentów z wcześniejszą amputacją, chorobą naczyń obwodowych i neuropatią w podstawowym wywiadzie. Ryzyko amputacji w obrębie kończyny dolnej nie zależało od dawki. W Tabeli 3 przedstawiono wyniki dotyczące amputacji w zintegrowanym programie badawczym CANVAS.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Nie stwierdzono różnicy w zakresie ryzyka amputacji w obrębie kończyn dolnych związanego ze stosowaniem kanagliflozyny w dawce 100 mg względem placebo (odpowiednio 1,2 w porównaniu z 1,1 zdarzenia na 100 pacjento-lat) [HR: 1,11; 95% CI 0,79, 1,56]) w długoterminowym badaniu dotyczącym wpływu na nerki z udziałem 4397 pacjentów z cukrzycą typu 2 i cukrzycową chorobą nerek (patrz punkt 4.4). W innych badaniach cukrzycy typu 2 z zastosowaniem kanagliflozyny, do których włączono ogólną populację pacjentów z cukrzycą w liczbie 8114 pacjentów, nie stwierdzono różnic ryzyka amputacji w obrębie kończyny dolnej, w porównaniu do grupy kontrolnej. Tabela 3: Zintegrowana analiza danych dotyczących amputacji w badaniach CANVAS i CANVAS-R

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

	Placebo N = 4344	kanagliflozyna N = 5790
Całkowita liczba badanych zezdarzeniem, n (%)	47 (1,1)	140 (2,4)
Częstość występowania (na 100 pacjento-lat)	0,34	0,63
Iloraz ryzyka (95% CI) vs. placebo		1,97 (1,41; 2,75)
Mała amputacja, n (%)*	34/47 (72,3)	99/140 (70,7)
Duża amputacja, n (%)†	13/47 (27,7)	41/140 (29,3)

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Uwaga: Częstość wyliczona na podstawie liczby pacjentów z co najmniej jedną amputacją, a nie całkowitej liczby zdarzeń amputacji. Czas obserwacji pacjenta liczony jest od dnia 1. do daty pierwszego zdarzenia amputacji. Niektórzy pacjenci mieli więcej niż jedną amputację. Odsetek małych i dużych amputacji wyliczono na podstawie najwyższego miejsca amputacji u każdego pacjenta. * Palec i śródstopie † Kostka, poniżej kolana i powyżej kolana Wśród pacjentów w programie CANVAS, którzy mieli amputację najczęstszymi lokalizacjami były palce i śródstopie (71%) w obu grupach terapeutycznych (patrz tabela 3). Wielokrotne amputacje (niektóre obejmujące obie dolne kończyny) stwierdzano niezbyt często i w podobnych proporcjach w obu grupach terapeutycznych. Najczęstszymi medycznymi zdarzeniami, związanymi z koniecznością amputacji w obu grupach terapeutycznych, były zakażenia dolnych kończyn, cukrzycowe owrzodzenia stopy, choroba tętnic obwodowych i martwica (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane związane z nadmierną utratą płynów W zbiorczej analizie czterech 26-tygodniowych badań z kontrolą placebo częstość wszystkich działań niepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów (np. zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie, odwodnienie i omdlenia), wyniosła 1,2% przy dawce 100 mg kanagliflozyny raz na dobę, 1,3% przy dawce 300 mg kanagliflozyny raz na dobę oraz 1,1% dla placebo. Częstość działań niepożądanych podczas leczenia kanagliflozyną w dwóch badaniach z aktywną kontrolą była podobna do komparatorów. W jednym z długoterminowych badań CANVAS, dotyczących układu sercowo-naczyniowego, z udziałem pacjentów na ogół starszych, z większym odsetkiem powikłań cukrzycowych, częstość działań niepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów, wyniosła 2,3 po dawce 100 mg kanagliflozyny, 2,9 po dawce 300 mg kanagliflozyny oraz 1,9 zdarzeń na 100 pacjento-lat po zastosowaniu placebo.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

W celu oceny czynników ryzyka tych działań niepożądanych, przeprowadzono większą zbiorczą analizę (n = 12441) pacjentów z 13 kontrolowanych badań 3. i 4. Fazy, obejmujących obie dawki kanagliflozyny. W tej zbiorczej analizie, u pacjentów stosujących diuretyki pętlowe, pacjentów z początkowym eGFR od 30 ml/min/1,73 m 2 do < 60 ml/min/1,73 m 2 i pacjentów w wieku ≥ 75 lat, częstość występowania tych działań niepożądanych była na ogół większa. U pacjentów stosujących diuretyki pętlowe częstości wynosiły 5,0 po dawce 100 mg kanagliflozyny i 5,7 po dawce 300 mg kanagliflozyny w porównaniu do 4,14 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji w grupie kontrolnej. U pacjentów z początkowym eGFR od 30 ml/min/1,73 m 2 do < 60 ml/min/1,73 m 2 , częstości wynosiły 5,2 po dawce 100 mg kanagliflozyny i 5,4 po dawce 300 mg kanagliflozyny w porównaniu do 3,1 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji w grupie kontrolnej.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

U pacjentów w wieku ≥ 75 lat częstości wynosiły 5,3 po dawce 100 mg kanagliflozyny i 6,1 po dawce 300 mg kanagliflozyny w porównaniu do 2,4 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji w grupie kontrolnej (patrz punkty 4.2 i 4.4). W badaniu dotyczącym układu sercowo-naczyniowego i w większych zbiorczych analizach, jak również w badaniu dotyczącym wpływu na nerki, rezygnacje z leczenia z powodu działań niepożądanych związanych z nadmierną utratą płynów i ciężkich działań niepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów, nie występowały częściej podczas leczenia kanagliflozyną. Hipoglikemia w terapii dodanej z insuliną lub sekretagogami insuliny Częstość hipoglikemii była mała (około 4%) w grupach terapeutycznych włączając placebo, podczas stosowania produktu w monoterapii jak i w terapii dodanej z metforminą.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Gdy kanagliflozyna była dodana do leczenia insuliną, stwierdzano hipoglikemię u, odpowiednio, 49,3%, 48,2% i 36,8% pacjentów leczonych odpowiednio kanagliflozyną w dawce 100 mg raz na dobę, 300 mg raz na dobę i placebo, a ciężka hipoglikemia wystąpiła u, odpowiednio, 1,8%, 2,7% i 2,5% pacjentów otrzymujących kanagliflozynę w dawce 100 mg raz na dobę, 300 mg raz na dobę i placebo. Gdy kanagliflozyna była dodana do leczenia sulfonylomocznikiem, stwierdzano hipoglikemię u, odpowiednio, 4,1%, 12,5% i 5,8% pacjentów otrzymujących kanagliflozynę w dawce 100 mg raz na dobę, 300 mg raz na dobę i placebo (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zakażenia grzybicze narządów płciowych Kandydozę sromu i pochwy (w tym zapalenie sromu i pochwy i zakażenie grzybicze sromu i pochwy) stwierdzano u, odpowiednio, 10,4% i 11,4% kobiet leczonych kanagliflozyną w dawce 100 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę, w porównaniu z 3,2% dla placebo.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Większość przypadków kandydozy sromu i pochwy wystąpiło w ciągu pierwszych czterech miesięcy leczenia kanagliflozyną. U kobiet przyjmujących kanagliflozynę, 2,3% miało więcej niż jedną infekcję. Generalnie 0,7% wszystkich kobiet odstawiło kanagliflozynę z powodu kandydozy sromu i pochwy (patrz punkt 4.4). W programie CANVAS czas trwania zakażenia był dłuższy w grupie otrzymującej kanagliflozynę w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Drożdżakowe zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia występowały u mężczyzn z częstością 2,98 i 0,79 zdarzeń na 100 pacjento-lat otrzymujących, odpowiednio, kanagliflozynę lub placebo. U 2,4% mężczyzn otrzymujących kanagliflozynę wystąpiła więcej niż jedna infekcja. Częstość odstawienia kanagliflozyny z powodu drożdżakowego zapalenia żołędzi lub zapalenia żołędzi i napletka prącia wynosiła 0,37 zdarzeń na 100 pacjento-lat.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Stulejkę zgłaszano z częstością 0,39 i 0,07 zdarzeń na 100 pacjento-lat podczas otrzymywania, odpowiednio, kanagliflozyny i placebo. Obrzezania dokonywano z częstością 0,31 i 0,09 zdarzeń na 100 pacjento-lat podczas otrzymywania, odpowiednio, kanagliflozyny i placebo (patrz punkt 4.4). Zakażenia dróg moczowych W przeprowadzonych badaniach klinicznych, zakażenia dróg moczowych zgłaszano częściej podczas stosowania kanagliflozyny w dawce 100 mg i 300 mg raz na dobę (odpowiednio, 5,9% vs 4,3%) w porównaniu z 4,0% dla placebo. Większość zakażeń było łagodnych do umiarkowanych, bez zwiększenia częstości ciężkich reakcji niepożądanych. W tych badaniach, osoby biorące udział reagowały na standardowe leczenie jednocześnie kontynuując terapię kanagliflozyną. Jednak po wprowadzeniu do leku do obrotu u pacjentów leczonych kanagliflozyną zgłaszano przypadki powikłanych zakażeń dróg moczowych, w tym odmiedniczkowego zapalenia nerek i urosepsy, co często prowadziło do przerwania leczenia Złamania kości W badaniu dotyczącym układu sercowo-naczyniowego (CANVAS), przeprowadzonym u 4327 leczonych osób z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub co najmniej dwoma czynnikami ryzyka choroby sercowo-naczyniowej, częstość przypisanych złamań kości wynosiła odpowiednio: 1,6, 1,8 i 1,1 na 100 pacjento-lat obserwacji u otrzymujących, odpowiednio, kanagliflozynę w dawce 100 mg, 300 mg lub placebo.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Różnice w częstości złamań wystąpiły po raz pierwszy w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia. W dwóch innych badaniach długoterminowych i w badaniach przeprowadzonych z udziałem ogólnej populacji osób z cukrzycą nie zaobserwowano różnicy w zakresie ryzyka złamań przy stosowaniu kanagliflozyny w porównaniu z grupą kontrolną. W drugim badaniu dotyczącym układu sercowo- naczyniowego (CANVAS-R), przeprowadzonym u 5807 leczonych osób z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub co najmniej dwoma czynnikami ryzyka choroby sercowo-naczyniowej, częstość przypisanych złamań kości wynosiła odpowiednio: 1,1 i 1,3 zdarzeń na 100 pacjento-lat obserwacji u otrzymujących, odpowiednio, kanagliflozynę lub placebo. W długoterminowym badaniu dotyczącym wpływu na nerki z udziałem 4397 leczonych uczestników z cukrzycą typu 2 i cukrzycową chorobą nerek wskaźnik częstości wszystkich orzeczonych złamań kości wynosił 1,2 zdarzenia na 100 pacjento-lat obserwacji zarówno w grupie leczonej kanagliflozyną w dawce 100 mg, jak i w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

W innych badaniach kanagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 2, obejmujących ogólną populację 7729 pacjentów z cukrzycą, u których stwierdzono przypadki złamania kości, częstość przypisanych złamań kości wynosiła odpowiednio: 1,1 i 1,3 zdarzeń na 100 pacjento-lat obserwacji u otrzymujących, odpowiednio, kanagliflozynę lub lek kontrolny. Po 104 tygodniach leczenia kanagliflozyna nie wpływała niekorzystnie na gęstość mineralną kości. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) W zbiorczej analizie 13 badań klinicznych z kontrolą placebo oraz aktywną kontrolą wykazano, że profil bezpieczeństwa kanagliflozyny u pacjentów w podeszłym wieku jest zasadniczo zgodny z profilem u młodszych pacjentów. U pacjentów w wieku ≥ 75 lat częstość występowania działań niepożądanych związanych z nadmierną utratą płynów (takich jak: zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie), była większa i wynosiła, odpowiednio, 5,3, 6,1 i 2,4 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na kanagliflozynę w dawkach 100 mg, 300 mg I w grupie kontrolnej.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Stwierdzono zmniejszenie wartości eGFR (-3,4 i -4,75 ml/min/1,73 m 2 p.c.), odpowiednio, w grupach kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu z grupą kontrolną (-4,2 ml/min/1,73 m 2 p.c. Średnie początkowe wartości eGFR wynosiły, odpowiednio, 62,5, 64,7 I 63,5 ml/min/1,73 m 2 p.c. w grupach kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu z grupą kontrolną (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z początkowym eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 częstość występowania działań niepożądanych związanych z nadmierną utratą płynów (takich jak: zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie) była większa i wynosiła, odpowiednio, 5,3, 5,1 i 3,1 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na kanagliflozynę w dawkach 100 mg, 300 mg I w grupie placebo (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Całkowita częstość występowania zwiększonego stężenia potasu w surowicy była większa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i wynosiła, odpowiednio, 4,9, 6,1 i 5,4 7,5%, 12,3% i 8,1% zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na kanagliflozynę w dawkach 100 mg, 300 mg i w grupie placebo. Zasadniczo zmiany były przemijające i nie było konieczności zastosowania swoistego leczenia. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu o 9,2 µmol/l oraz BUN o około 1,0 mmol/l stwierdzano po obu dawkach kanagliflozyny. Częstość występowania kiedykolwiek podczas leczenia, większego zmniejszenia wartości eGFR (> 30%), wynosiła, odpowiednio, 7,3, 8,1 i 6,5 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na kanagliflozynę w dawkach 100 mg, 300 m i w grupie placebo.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Podczas ostatniej oceny częstości występowania tych spadków, wartości eGFR wynosiły 3,3 u pacjentów przyjmujących kanagliflozynę w dawce 100 mg, 2,7 u pacjentów przyjmujących kanagliflozynę w dawce 300 mg i 3,7 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na placebo (patrz punkt 4.4). Pacjenci leczeni kanagliflozyną, niezależnie od początkowej wartości eGFR, doświadczali wstępnego spadku wartości średniego eGFR. Następnie, wartość eGFR utrzymywała się lub stopniowo zwiększała się w trakcie terapii. Średnia wartość eGFR wracała do wartości początkowej po odstawieniu leczenia, co wskazuje, że zmiany hemodynamiczne mogą mieć znaczenie w tych zmianach czynności nerek. Metformina Tabela 4 przedstawia działania niepożądane sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania oraz klasyfikacją układów i narządów, stwierdzone u pacjentów otrzymujących metforminę w monoterapii, których nie zaobserwowano u pacjentów otrzymujacych kanagliflozynę.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Kategorie częstości oparto na danych dostępnych w Charakterystyce Produktu Leczniczego metforminy. Tabela 4: Częstość działań niepożądanych podczas stosowania metforminy stwierdzone w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówCzęstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często	aniedobór witaminy B12
Bardzo rzadko	kwasica mleczanowa
Zaburzenia układu nerwowego
Często	zaburzenia smaku
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	objawy żołądkowo-jelitoweb
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo rzadko	rumień, świąd, pokrzywka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo rzadko	nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby, zapalenie wątroby

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

a Metformina może często zmniejszać stężenie witaminy B 12 w surowicy, co może skutkować istotnym klinicznie niedoborem witaminy B 12 (np. niedokrwistość megaloblastyczna). Ryzyko małego stężenia witaminy B 12 wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki metforminy, czasu trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że powodują niedobór witaminy B 12 . U tych pacjentów zaleca się okresowe monitorowanie stężenia witaminy B 12 . b Objawy żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu, występują najczęściej podczas rozpoczynania leczenia i ustępują samoistnie w większości przypadków. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Kanagliflozyna U zdrowych osób zasadniczo dobrze tolerowane były pojedyncze dawki do 1600 mg kanagliflozyny oraz u pacjentów z cukrzycą 2 typu dawki kanagliflozyny 300 mg, podawane dwa razy na dobę przez 12 tygodni. Metformina Nie stwierdzano hipoglikemii po zastosowaniu chlorowodorku metforminy w dawkach do 85 g; chociaż w tych okolicznościach występowała kwasica mleczanowa. Znaczne przedawkowanie metforminy lub współistniejące ryzyko może prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej, która jest stanem zagrożenia życia wymagającym hospitalizacji. Najskuteczniejszą metodą usunięcia mleczanu i metforminy z organizmu jest hemodializa. Leczenie W razie przedawkowania produktu leczniczego Vokanamet celowe jest zastosowanie procedur wspomagających np. usunięcie niewchłoniętych substancji z przewodu pokarmowego, wdrożenie obserwacji klinicznej i w razie potrzeby wykonanie badań na podstawie stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Przedawkowanie

Najskuteczniejszą metodą usunięcia mleczanu i metforminy z organizmu jest hemodializa. Kanagliflozyna była usuwana w nieznacznym stopniu podczas 4-godzinnej hemodializy. Nie oczekuje się, by kanagliflozyna była usuwana za pomocą dializy otrzewnowej.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, produkty złożone zawierające leki hipoglikemizujące, kod ATC: A10BD16. Mechanizm działania Produkt leczniczy Vokanamet zawiera dwie doustne substancje hipoglikemizujące o różnych i uzupełniających się mechanizmach działania, stosowane w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: kanagliflozynę, inhibitor transportera SGLT2 i chlorowodorek metforminy – lek z grupy biguanidów. Kanagliflozyna Transporter SGLT2, ulegający ekspresji w kanalikach nerkowych, jest w głównej mierze odpowiedzialny za wchłanianie zwrotne filtrowanej glukozy ze światła kanalików. U pacjentów z cukrzycą występuje zwiększone zwrotne wchłanianie glukozy w nerkach, co może wpływać na utrzymujące się podwyższone stężenia glukozy. Kanagliflozyna jest doustnym czynnym inhibitorem SGLT2.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprzez hamowanie SGLT2, kanagliflozyna zmniejsza reabsorpcję przefiltrowanej glukozy i zmniejsza próg nerkowy dla glukozy (RT G ) i w ten sposób zwiększa UGE, co skutkuje u pacjentów z cukrzycą typu 2 zmniejszeniem podwyższonego stężenia glukozy w tym, niezależnym od insuliny, mechanizmie. Zwiększenie UGE przez hamowanie SGLT2 przekłada się także na diurezę osmotyczną, z działaniem osmotycznym prowadzącym do zmniejszenia skurczowego ciśnienia krwi; zwiększenie UGE związane jest z wydatkiem kalorii i zmniejszeniem masy ciała, co wykazano w badaniach u pacjentów z cukrzycą typu 2. Działanie kanagliflozyny zwiększające UGE bezpośrednio zmniejszające glikemię jest niezależne od insuliny. W badaniach klinicznych kanagliflozyny stwierdzono poprawę wskaźnika HOMA beta-cell (model oceny homeostazy dla czynności komórek beta) oraz poprawę odpowiedzi wydzielniczej komórek beta po obciążeniu mieszanym pokarmem.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach fazy 3, podanie 300 mg kanagliflozyny raz na dobę przed posiłkiem skutkowało większym obniżeniem hiperglikemii poposiłkowej niż po dawce 100 mg raz na dobę. To działanie dawki 300 mg kanagliflozyny może częściowo wynikać z hamowania jelitowego SGLT1 (ważnego jelitowego transportera glukozy), związanego z przejściowym dużym stężeniem kanagliflozyny w świetle jelita przed wchłonięciem produktu leczniczego (kanagliflozyna jest słabym inhibitorem transportera SGLT1). Badania nie wykazały zaburzeń wchłaniania glukozy po podaniu kanagliflozyny. Metformina Metformina jest biguanidem o działaniu przeciwcukrzycowym, zmniejszającym zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Metformina nie pobudza wydzielania insuliny i dlatego nie wywołuje hipoglikemii. Metformina może wywierać działanie poprzez trzy mechanizmy:  zmniejszając wątrobowe wytwarzanie glukozy poprzez zahamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy  w mięśniach, poprzez niewielkie zwiększenie wrażliwości na insulinę, poprawiając obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie  opóźniając jelitowe wchłanianie glukozy.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu działając na syntazę glikogenu. Metformina zwiększa zdolności transportowe specyficznych błonowych transporterów glukozy GLUT-1 i GLUT-4. U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metformina działa korzystnie na metabolizm lipidów. Potwierdzają to wyniki średnio- i długoterminowych kontrolowanych badań klinicznych z zastosowaniem dawek terapeutycznych: metformina zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i trójglicerydów. Działanie farmakodynamiczne kanagliflozyny Po doustnych, pojedynczych lub wielokrotnych dawkach kanagliflozyny obserwowano u pacjentów z cukrzycą typu 2, zależne od dawki, zmniejszenie RT G i zwiększenie UGE. W badaniach fazy 1. u pacjentów z cukrzycą typu 2, stwierdzano maksymalne zahamowanie 24-godzinnego średniego RT G przy dawce dobowej 300 mg do około 4 mmol/l do 5 mmol/l (z wartości wyjściowych RT G wynoszących około 13 mmol/l), co wskazuje na małe ryzyko wywołania hipoglikemii polekowej.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tych badaniach fazy 1. zmniejszenie wartości RT G prowadziło u pacjentów z cukrzycą typu 2, leczonych zarówno dawką 100 mg i 300 mg kanagliflozyny raz na dobę, do zwiększenia UGE w zakresie 77 g/dobę do 119 g/dobę; wartości UGE przekładają się na wydatek od 308 kcal/dobę do 476 kcal/dobę. Zmniejszenie RT G i zwiększenie UGE utrzymywało się przez ponad 26 tygodni leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2. Zaobserwowano umiarkowane zwiększenie (zwykle <400-500 ml) dobowej ilości moczu, co po kilku dniach leczenia ulegało złagodzeniu. Wydalanie kwasu moczowego zwiększało się przemijająco pod wpływem kanagliflozyny (zwiększenie o 19% w porównaniu do wartości wyjściowych w 1. dniu, a następnie złagodzenie do 6% w 2. dniu i 1% w 13. dniu). Towarzyszyło temu utrzymujące się zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w osoczu o około 20%.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu pojedynczej dawki u pacjentów z cukrzycą typu 2, leczenie dawką 300 mg przed mieszanym posiłkiem opóźniło wchłanianie jelitowe glukozy i zmniejszyło poposiłkowe stężenie glukozy w mechanizmie zarówno nerkowym, jak i nienerkowym. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kluczowymi elementami leczenia cukrzycy typu 2. jest zarówno poprawa kontroli glikemii jak i zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności sercowo-naczyniowej. Skojarzone podawanie kanagliflozyny i metforminy badano u pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2, stosujących metforminę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi zmniejszającymi glikemię. Nie przeprowadzano badań klinicznych oceniających skuteczność produktu lecznieczego Vokanamet; jednakże wykazano u zdrowych osób biorównoważność produktu leczniczego Vokanamet z kanagliflozyną i metforminą podawanymi jednocześnie w postaci oddzielnych tabletek.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kanagliflozyna Skuteczność glikemiczna i bezpieczeństwo stosowania W sumie 10 501 pacjentów z cukrzycą typu 2 uczestniczyło w 10 podwójnie zaślepionych, kontrolowanych badaniach skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa, przeprowadzonych, by ocenić wpływ kanagliflozyny na kontrolę glikemii, w tym 5151 pacjentów otrzymywało kanagliflozynę w skojarzeniu z metforminą. Podział etniczny pacjentów: 72% rasa biała, 16% azjaci, 5% rasa czarna i 8% inne grupy. 17% pacjentów należało do rasy latynoskiej. 58% stanowili mężczyźni. Średni wiek pacjentów wyniósł 59,5 lat (zakres 21 lat do 96 lat); 3135 pacjentów było w wieku ≥65 lat, a 513 pacjentów w wieku ≥75 lat. 58% pacjentów miało indeks masy ciała (BMI) ≥30 kg/m 2 . W programie rozwoju klinicznego oceniano 1085 pacjentów z początkowym eGFR od 30 ml/min/1,73 m 2 do < 60 ml/min/1,73 m 2 .

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania z kontrolą placebo Kanagliflozynę badano w terapii dwulekowej z metforminą, terapii dwulekowej z sulfonylomocznikiem, terapii trzylekowej z metforminą i sulfonylomocznikiem, terapii trzylekowej z metforminą i pioglitazonem oraz w terapii dodanej z insuliną i monoterapii (tabela 5). Stosowanie kanagliflozyny dawało klinicznie i statystycznie istotne (p < 0,001), w porównaniu do placebo, wyniki: kontrolę glikemii, w tym glikozylowanej hemoglobiny (HbA 1c ), odsetek pacjentów osiągających HbA 1c <7%, zmianę z punktu wyjścia glikemii na czczo (ang. fasting plasma glucose , FPG) oraz glikemii w 2godziny po posiłku (ang. postprandial glucose , PPG). Ponadto, zaobserwowano zmniejszenie masy ciała i skurczowego ciśnienia krwi w porównaniu do placebo. Ponadto, kanagliflozyna była badana w terapii trzylekowej z metforminą i sitagliptyną w schemacie ze zwiększanymi dawkami: z początkową dawką 100 mg zwiększaną do 300 mg najwcześniej w 6 tygodniu u pacjentów, wymagających dodatkowej kontroli glikemii, którzy mieli odpowiednią wartość eGFR i tolerowali kanagliflozynę w dawce 100 mg (tabela 5).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kanagliflozyna podawana w schemacie ze zwiększanymi dawkami, skutkowała znaczącą klinicznie i statystycznie (p < 0,001) poprawą kontroli glikemii w porównaniu do placebo, w tym HbA 1c i zmianą od początku badania FPG i statystycznie znamienną poprawą (p < 0,01) odsetka pacjentów uzyskujących HbA 1c < 7%. Ponadto, stwierdzono zmniejsznie masy ciała i skurczowego ciśnienia tętniczego krwi w porównaniu do placebo. Tabela 5: Wyniki skuteczności z badań klinicznych z kontrolą placebo a

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia dwulekowa z metforminą (26 tygodni)
	Kanagliflozyna + metformina	Placebo + metformina(N = 183)
	100 mg(N = 368)	300 mg(N = 367)
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	7,94	7,95	7,96
Zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-0,79	-0,94	-0,17
Różnica vs placebo (dostosowanaśrednia) (95% CI)	-0,62b(-0,76; -0,48)	-0,77b(-0,91; -0,64)	N/Ac
Pacjenci (%) osiągający HbA1c <7%	45,5b	57,8b	29,8
Masa ciała
Wyjściowa (średnia) w kg	88,7	85,4	86,7
% zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-3,7	-4,2	-1,2
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-2,5b(-3,1; -1,9)	-2,9b(-3,5; -2,3)	N/Dc
Terapia trzylekowa z metforminą i sulfonylomocznikiem (26 tygodni)
	Kanagliflozyna + metformina i sulfonylomocznik	Placebo + metforminai sulfonylomocznik (N = 156)
	100 mg(N = 157)	300 mg(N = 156)
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	8,13	8,13	8,12
Zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-0,85	-1,06	-0,13
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-0,71b(-0,90; -0,52)	-0,92b(-1,11; -0,73)	N/Dc
Pacjenci (%) osiągający HbA1c <7%	43,2 b	56,6 b	18,0
Masa ciała
Wyjściowa (średnia) w kg	93,5	93,5	90,8
% zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-2,1	-2,6	-0,7
Różnica vs placebo (dostosowanaśrednia) (95% CI)	-1,4b(-2,1; -0,7)	-2,0b(-2,7; -1,3)	N/Dc
Terapia dodana z insulinąd (18 tygodni)
	Kanagliflozyna + insulina	Placebo + insulina (N = 565)
	100 mg(N = 566)	300 mg(N = 587)
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	8,33	8,27	8,20
Zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-0,63	-0,72	0,01
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-0,65b(-0,73; -0,56)	-0,73b(-0,82; -0,65)	N/Dc
Pacjenci (%) osiągający HbA1c <7%	19,8 b	24,7 b	7,7

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Masa ciała
Wyjściowa (średnia) w kg	96,9	96,7	97,7
% zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-1,8	-2,3	0,1
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (97,5% CI)	-1,9b(-2,2; -1,5)	-2,4b(-2,8; -2,0)	N/Dc
Terapia trzylekowa z metforminą i sitagliptynąe (26 tygodni)
	Kanagliflozyna + metforminai sitagliptynag (N = 107)	Placebo + metformina i sitagliptyna(N = 106)
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	8,53	8,38
Zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-0,91	-0,01
Różnica vs placebo (dostosowanaśrednia) (95% CI)	-0,89b(-1,19; -0,59)
Pacjenci (%) osiągający HbA1c <7%	32f	12
Stężenie glukozy na czczo (mg/dL)
Wartości wyjściowe (średnia)	186	180
Zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-30	-3
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-27b(-40; -14)
Masa ciała
Wartości wyjściowe (średnia)	93,8	89,9
% zmiany z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-3,4	-1,6
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-1,8b(-2,7; -0,9)

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Populacja z zamiarem leczenia (ang. Intent-to-treat , ITT) z zastosowaniem ostatniej obserwacji w badaniu przed glikemicznym leczeniem ratunkowym. b p < 0,001 w porównaniu do placebo. c Nie dotyczy. d Kanagliflozyna w terapii dodanej z insuliną (z lub bez innych produktów leczniczych zmniejszających glikemię). e Kanagliflozyna w dawce 100 mg zwiększonej do 300 mg. f p < 0,01 w porównaniu do placebo. g 90,7% pacjentów w grupie kanagliflozyny miało zwiększoną dawkę do 300 mg. Poza powyższymi badaniami, wyniki skuteczności glikemicznej, stwierdzone w 18-tygodniowym podrzędnym badaniu podwójnej terapii z sulfonylomocznikiem i 26-tygodniowym badaniu potrójnej terapii z metforminą i pioglitazonem, były zasadniczo porównywalne z wynikami innych badań. Dedykowane badanie wykazało, że skojarzone podawanie 50 mg i 150 mg kanagliflozyny dwa razy na dobę, jako terapia podwójna z metforminą, skutkowało klinicznymi i znamiennymi statystycznie wynikami w porównaniu do placebo w kontroli glikemii, w tym HbA 1c , odsetkiem pacjentów osiągających HbA 1c <7%, zmianą z punktu wyjścia FPG, zmniejszeniem masy ciała, co wykazano w tabeli 6.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6: Wyniki skuteczności z badań klinicznych kanagliflozyny, podawanej dwa razy na dobę z kontrolą placebo a

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	kanagliflozyna	Placebo (N=93)
50 mgdwa razy na dobę (N=93)	150 mgdwa razy na dobę (N=93)
HbA1c (%)
Wyjściowe (średnia)	7,63	7,53	7,66
Zmiana z punktu wyjścia (dostosowana średnia)	-0,45	-0,61	-0,01
Różnica vs. placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-0,44b(-0,637; -0,251)	-0,60b(-0,792; -0,407)	N/Dc
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7%	47,8d	57,1b	31,5
Masa ciała
Wyjściowa (średnia) w kg	90,59	90,44	90,37
% zmiana z punktu wyjścia (dostosowana średnia)	-2,8	-3,2	-0,6
Różnica vs. placebo (dostosowanaśrednia) (95% CI)	-2,2b(-3,1; -1,3)	-2,6b(-3,5; -1,7)	N/Dc

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Populacja z zamiarem leczenia ( ang. Intent-to-treat, ITT ) z zastosowaniem ostatniej obserwacji w badaniu. b p < 0,001 w porównaniu do placebo. c Nie dotyczy. d p=0,013 w porównaniu do placebo. Badania z aktywną kontrolą Kanagliflozynę porównano z glimepirydem w podwójnej terapii z metforminą oraz porównano z sitagliptyną w potrójnej terapii z metforminą i sulfonylomocznikiem (tabela 7). Stosowanie kanagliflozyny w dawce 100 mg raz na dobę w podwójnej terapii z metforminą, skutkowało podobnym zmniejszeniem HbA 1c z punktu wyjścia, a dawka 300 mg skutkowała większymi (p < 0,05) redukcjami HbA 1c w porównaniu z glimepirydem, wykazując tym samym, że ma ona nie mniejszą skuteczność (non-inferiority ) . Mniejszy odsetek pacjentów leczonych kanagliflozyną w dawce 100 mg raz na dobę (5,6%) i kanagliflozyną w dawce 300 mg raz na dobę (4,9%) doświadczył co najmniej jednego zdarzenia hipoglikemii w ciągu 52 tygodni leczenia, w porównaniu z grupą leczoną glimepirydem (34,2%).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu porównującym kanagliflozynę w dawce 300 mg raz na dobę z sitagliptyną 100 mg w potrójnej terapii z metforminą i sulfonylomocznikiem, zastosowanie kanagliflozyny skutkowało nie gorszą (p < 0,05) i lepszą (p < 0,05) redukcją HbA 1c w porównaniu do sitagliptyny. Częstość hipoglikemii podczas stosowania kanagliflozyny w dawce 300 mg raz na dobę I sitagliptyny 100 mg wyniosła, odpowiednio, 40,7% i 43,2%. Zaobserwowano także znaczące poprawy masy ciała i zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi w porównaniu zarówno do glimepirydu i sitagliptyny. Tabela 7: Wyniki skuteczności z badań klinicznych z aktywną kontrolą a

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Porównanie z glimepirydem w podwójnej terapii z metforminą (52 tygodnie)
	Kanagliflozyna + metformina	Glimepiryd (miareczkowany)+ metformina (N=482)
100 mg (N=483)	300 mg (N=485)
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	7,78	7,79	7,83
Zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-0,82	-0,93	-0,81
Różnica vs glimepiryd (dostosowana średnia) (95% CI)	-0,01b(-0,11; 0,09)	-0,12b(-0,22; -0,02)	N/Dc
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7%	53,6	60,1	55,8

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Masa ciała
Wartości wyjściowe (średnia) w kg	86,8	86,6	86,6
% zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-4,2	-4,7	1,0
Różnica vs glimepiryd (dostosowana średnia) (95% CI)	-5,2b(-5,7; -4,7)	-5,7b(-6,2; -5,1)	N/Dc
Porównanie z sitagliptyną w potrójnej terapii z metforminą i sulfonylomocznikiem (52 tygodnie)
	Kanagliflozyna 300 mg + metforminai sulfonylomocznik (N = 377)	Sitagliptyna 100 mg + metformina isulfonylomocznik (N = 378)
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	8,12	8,13
Zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-1,03	-0,66
Różnica vs sitagliptyna (dostosowanaśrednia) (95% CI)	-0,37b(-0,50; -0,25)	N/Dc
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7%	47,6	35,3
Masa ciała
Wartości wyjściowe (średnia) w kg	87,6	89,6
% zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-2,5	0,3
Różnica vs sitagliptyna (dostosowana średnia) (95% CI)	-2,8d(-3,3; -2,2)	N/Dc

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Populacja z zamiarem leczenia (ang. Intent-to-treat , ITT) z zastosowaniem ostatniej obserwacji w badaniu przed glikemicznym leczeniem ratunkowym. b p < 0,05. c Nie dotyczy. d p < 0,001. Kanagliflozyna w inicjującej terapii skojarzonej z metforminą Kanagliflozynę badano w inicjującej terapii skojarzonej z metforminą u pacjentów z cukrzycą typu 2 z niepowodzeniem stosowania diety i ćwiczeń. Kanagliflozyna w dawkach 100 mg i 300 mg w skojarzeniu z metforminą XR skutkowała znamieną statystycznie większą poprawą HbA 1C w porównaniu do odpowiednich dawek kanagliflozyny (100 mg i 300 mg) w monoterapii lub metforminy XR w monoterapii (tabela 8). Tabela 8: Wyniki z 26-tygodniowego aktywnie kontrolowanego badania klinicznego kanagliflozyny w inicjującej terapii skojarzonej z metforminą *

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Metformina XR(N = 237)	Kanagliflozyna 100 mg(N = 237)	Kanagliflozyna 300 mg(N = 238)	Kanagliflozyna 100 mg + metformina XR(N = 237)	Kanagliflozyna 300 mg + metformina XR(N = 237)
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe(średnia)	8,81	8,78	8,77	8,83	8,90
Zmiana z wartości wyjściowych(dostosowana średnia)	-1,30	-1,37	-1,42	-1,77	-1,78

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica w porównaniu z kanagliflozyną 100 mg (dostosowana średnia)(95% CI) †				-0,40‡(-0,59; -0,21)
Różnica w porównaniu z kanagliflozyną 300 mg (dostosowana średnia) (95%CI) †					-0,36‡(-0,56; -0,17)
Różnica w porównaniu z metforminą XR(dostosowanaśrednia) (95% CI) †		-0,06‡(-0,26; 0,13)	-0,11‡(-0,31; 0,08)	-0,46‡(-0,66; -0,27)	-0,48‡(-0,67; -0,28)
Pacjenci (%) osiągającyHbA1c < 7%	43	39	43	50§§	57§§
Masa ciała
Wartości wyjściowe(średnia) w kg	92,1	90,3	93,0	88,3	91,5
% zmiany z wartości wyjściowych (dostosowanaśrednia)	-2,1	-3,0	-3,9	-3,5	-4,2
Różnica w porównaniu z metforminą XR(dostosowana średnia)(95% CI)†		-0,9§§(-1,6; -0,2)	-1,8§(-2,6; -1,1)	-1,4‡(-2,1; -0,6)	-2,1‡(-2,9; -1,4)

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Populacja z zamiarem leczenia (ITT). † Średnia najmniejszych kwadratów dostosowana do współzmiennych obejmujących wartości początkowe i czynnik stratyfikacji. ‡ Dostosowane p = 0,001. § Dostosowane p < 0,01. §§ Dostosowane p < 0,05. Szczególne grupy pacjentów W trzech badaniach, przeprowadzonych w szczególnych grupach pacjentów (starsi pacjenci, pacjenci z eGFR od 30 do < 50 ml/min/1,73 m 2 p.c. i pacjenci z dużym ryzykiem choroby sercowo- naczyniowej), kanagliflozynę dodano do aktualnego stabilnego leczenia przeciwcukrzycowego (dieta, monoterapia lub terapia złożona). Pacjenci w podeszłym wieku W sumie 714 pacjentów w wieku ≥55 do ≤80 lat (227 pacjentów w wieku od 65 do <75 lat i 46 pacjentów w wieku od 75 do ≤80 lat) z niewystarczającą kontrolą glikemii w aktualnej terapii przeciwcukrzycowej (leki zmniejszające glikemię i (lub) dieta i ćwiczenia), uczestniczyło w podwójnie zaślepionym badaniu z kontrolą placebo, trwającym ponad 26 tygodni.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Statystycznie znamienne (p < 0,001) zmiany z punktu wyjścia HbA 1c w porównaniu do placebo wyniosły, odpowiednio, -0,57% i -0,70% dla dawek 100 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę (patrz punkty 4.2 i 4.8). Pacjenci z eGFR 45 ml/min/1,73 m 2 p.c. do <60 ml/min/1,73 m 2 p.c. W zbiorczej analizie pacjentów (n = 721) z wyjściowym eGFR 45 ml/min/1,73 m 2 p.c. do < 60 ml/min/1,73 m 2 p.c., stosowanie kanagliflozyny skutkowało znaczącym klinicznie zmniejszeniem HbA 1c w porównaniu do placebo, i wyniosło -0,47% dla dawki 100 mg kanagliflozyny i -0,52% dawki 300 mg kanagliflozyny. U pacjentów z wyjściowym eGFR 45 ml/min/1,73 m 2 p.c. do < 60 ml/min/1,73 m 2 p.c., leczonych kanagliflozyną w dawkach 100 mg i 300 mg, stwierdzono średnie procentowe zmiany masy ciała w porównaniu do placebo, wynoszące odpowiednio -1,8% i -2,0%. Większość pacjentów z wyjściowym eGFR 45 ml/min/1,73 m 2 p.c. do < 60 ml/min/1,73 m 2 p.c. stosowało insulinę i (lub) sulfonylomocznik (85% [614/721]).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spójnie ze spodziewanym nasileniem hipoglikemii przy dołączaniu produktu leczniczego niezwiązanego z hipoglikemią do leczenia insuliną i (lub) sulfonylomocznikiem, stwierdzano przypadki hipoglikemii, gdy dołączono kanagliflozynę do leczenia insuliną i (lub) sulfonylomocznikiem (patrz punkt 4.8). Stężenie glukozy na czczo W czterech badaniach z kontrolą placebo, leczenie kanagliflozyną w monoterapii lub terapii dodanej z jednym lub dwoma doustnymi produktami leczniczymi zmniejszającymi glikemię, skutkowało średnią zmianą FPG z punktu wyjścia w porównaniu z placebo, wynoszącą -1,2 mmol/l do -1,9 mmol/l dla kanagliflozyny w dawce 100 mg raz na dobę i -1,9 mmol/L do -2,4 mmol/l dla kanagliflozyny w dawce 300 mg raz na dobę. Te zmiany utrzymywały się przez cały okres leczenia i uzyskiwały prawie maksymalne wartości po pierwszym dniu leczenia.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie glukozy po posiłku Kanagliflozyna w monoterapii lub terapii dodanej z jednym lub dwoma doustnymi produktami leczniczymi zmniejszającymi glikemię, zmniejszała stężenie glukozy po obciążeniu (PPG) mieszanym posiłkiem z wartości wyjściowych w porównaniu z placebo o -1,5 mmol/ do -2,7 mmol/l dla dawki 100 mg raz na dobę kanagliflozyny i -2,1 mmol/l do -3,5 mmol/l dla dawki 300 mg raz na dobę kanagliflozyny. Działanie to wynikało ze zmniejszenia stężenia glukozy przed posiłkiem i zmniejszenia hiperglikemii poposiłkowej. Masa ciała Kanagliflozyna w dawkach 100 mg i 300 mg raz na dobę w podwójnej lub potrójnej terapii dodanej, wywoływała znamienne statystycznie procentowe zmniejszenie wagi ciała po 26 tygodniach, w porównaniu do placebo. W dwóch badaniach z aktywną kontrolą, trwających 52 tygodnie, porównujących kanagliflozynę z glimepirydem i sitagliptyną, stwierdzono trwałe i znamienne statystycznie średnie zmniejszenie procentowe masy ciała dla kanagliflozyny w terapii dodanej z metforminą, wynoszące, odpowiednio, -4,2% i -4,7% dla kanagliflozyny w dawce 100 mg i 300 mg raz na dobę, w porównaniu ze skojarzeniem glimepirydu i metforminy (1,0%) i -2,5% dla kanagliflozyny w dawce 300 mg raz na dobę w skojarzeniu z metforminą i sulfonylomocznikiem, w porównaniu z sitagliptyną w skojarzeniu z metforminą i sulfonylomocznikiem (0,3%).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podgrupie pacjentów (n = 208) z badania z aktywną kontrolą terapii dwulekowej z metforminą, u których wykonano densytometrię (ang. dual energy X-ray densitometry , DXA) i tomografię komputerową (TK) brzucha w celu oceny budowy ciała wykazano, że około dwie trzecie spadku masy ciała w wyniku leczenia kanagliflozyną, nastąpiła w wyniku utraty tłuszczu trzewnego i podskórnego w podobnych proporcjach. 211 pacjentów z badania klinicznego, przeprowadzonego u starszych pacjentów, uczestniczyło w analizie densytometrycznej składu ciała – DXA. Wykazała ona, że około 2/3 utraty masy ciała, związanej z leczeniem kanagliflozyną, była w wyniku utraty masy tłuszczowej, w porównaniu do placebo. Nie stwierdzono istotnych zmian gęstości kości w strefach beleczkowej i korowej. Ciśnienie krwi W badaniach z kontrolą placebo, leczenie kanagliflozyną w dawkach 100 mg i 300 mg skutkowało średnim zmniejszeniem ciśnienia skurczowego krwi o odpowiednio -3,9 mmHg i -5,3 mmHg w porównaniu z placebo (-0,1 mmHg) i mniejszym wpływem na ciśnienie rozkurczowe krwi ze średnimi zmianami dla kanagliflozyny w dawce 100 mg i 300 mg wynoszącymi, odpowiednio, -2,1 mmHg i -2,5 mmHg w porównaniu z placebo (-0,3 mmHg).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie było zauważalnego wpływu na częstość rytmu serca. Pacjenci z wartością początkową HbA 1c > 10% do ≤ 12% W analizie pacjentów z początkowym HbA 1c > 10 do ≤ 12%, stosujących kanagliflozynę w monoterapii, stwierdzono zmniejszenie w porównaniu do wartości początkowych HbA 1c (niedostosowanych do placebo) o, odpowiednio, -2,13% i -2,56% dla kanagliflozyny w dawce 100 mg i 300 mg. Wyniki badań sercowo-naczyniowych w programie CANVAS Wpływ kanagliflozyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe u osób dorosłych z cukrzycą typu 2. z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (CVD) lub z ryzykiem CVD (co najmniej 2 czynniki ryzyka CVD), oceniano w programie CANVAS (zintegrowana analiza badań CANVAS i CANVAS- R). Były to wieloośrodkowe, wielonarodowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badania grup równoległych, z podobnymi kryteriami włączenia i wykluczenia i populacjami pacjentów. Program CANVAS porównywał ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych ( ang.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Major Adverse Cardiovascular Event, MACE) , na które składały się zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca niezakończony zgonem i udar niezakończony zgonem, pomiędzy terapią kanagliflozyną, a placebo, przy podstawowej standardowej opiece w cukrzycy i miażdżycowej chorobie sercowo-naczyniowej. Osoby do badania CANVAS przydzielano losowo w proporcji 1:1:1 do grupy kanagliflozyny 100 mg, kanagliflozyny 300 mg, lub dopasowanego placebo. W badaniu CANVAS-R, osoby przydzielano losowo w proporcji 1:1 do grupy kanagliflozyny 100 mg lub dopasowanego placebo, i możliwe było zwiększenie dawki do 300 mg (w oparciu o tolerancję i potrzebę kontroli glikemii) po tygodniu 13. Można było dostosowywać towarzyszące terapie przeciwcukrzycowe i przeciwmiażdżycowe, zgodnie ze standardami leczenia tych chorób. W sumie leczono 10134 pacjentów (4327 w badaniu CANVAS i 5807 w badaniu CANVAS-R; w sumie przydzielono losowo 4344 osoby do grup placebo i 5790 do grup kanagliflozyny) ze średnim czasem ekspozycji wynoszącym 149 tygodni (223 tygodnie w badaniu CANVAS i 94 tygodni w badaniu CANVAS-R).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry życiowe uzyskano od 99,6% osób z tych badań. Średni wiek wynosił 63 lata, a mężczyzn było 64%. Sześćdziesiąt sześć procent osób miało rozpoznanie choroby sercowo-naczyniowej w wywiadzie, 56% miało chorobę wieńcową w wywiadzie, 19% chorobę naczyń mózgowych, a 21% chorobę naczyń obwodowych; 14% miało niewydolność serca w wywiadzie. Średni wynik HbA 1c na początku badań wynosił 8,2%, a średni czas trwania cukrzycy wynosił 13,5 lat. 80% pacjentów miało na początku prawidłową czynność nerek lub łagodne zaburzenia czynności nerek, a umiarkowane zaburzenia czynności nerek miało 20% pacjentów (średnia wartość eGFR wynosiła 77 ml/min/1,73 m 2 p.c.). Na początku badań pacjentów leczono jednym lub wiekszą iloscią przeciwcukrzycowych produktów leczniczych, w tym metforminą (77%), insuliną (50%) i sulfonylomocznikiem (43%). Pierwszorzędowym punktem końcowym w programie CANVAS był czas do pierwszego wystąpienia MACE.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowymi punktami końcowymi w zakresie badania sekwencyjnej hipotezy warunkowej były śmiertelność z każdej przyczyny i śmiertelność sercowo-naczyniowa. Pacjenci w zbiorczych grupach kanagliflozyny (zbiorcza analiza grup: kanagliflozyny 100 mg, kanagliflozyny 300 mg i kanagliflozyny z dawką zwiększoną ze 100 mg do 300 mg) mieli mniejszą częstość MACE w porównaniu z placebo: 2,69 versus 3,15 pacjentów na 100 pacjento-lat (iloraz ryzyka zbiorczej analizy: 0,86; 95% CI (0,75; 0,97). Krzywa Kaplana-Meiera dla pierwszego wystąpienia MACE, przedstawiona poniżej, pokazuje zmniejszenie częstości występowania MACE w grupie kanagliflozyny już w tygodniu 26, które utrzymywało się w przez cały pozostały okres badania (patrz wykres 1). Osoby Placebo Kanagliflozyna Czas (tygodnie) HR (95% CI) 0,86 (0,75; 0,97)

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

% pacjentów ze zdarzeniami Wykres 1: Czas do pierwszego wystąpienia MACE Pacjentów z eGFR 30 do < 60 ml/min/1,73 m 2 p.c. było 2011. Wyniki dotyczące MACE w tej podgrupie były spójne z wynikami w całej populacji badania. Każdy element MACE wpływał dodatnio na wynik całkowity, co pokazano na wykresie 2. Wyniki dla dawek kanagliflozyny 100 mg i 300 mg były spójne z wynikami dla grup z połączonymi dawkami. Wykres 2: Wynik leczenia w zakresie złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego i jego składowych Placebo Kanagliflozyna (n=4347) (n=5795) uczestników uczestników na 100 na 100 pacjento-lat pacjento-lat Łącznie zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca i udar niezakończone zgonem (czas do pierwszego wystąpienia; zestaw analiz z zamiarem leczenia, ITT) 1 Zgon sercowo-naczyniowy Zawał serca niezakończony zgonem Udar niezakończony zgonem Na korzyść Na korzyść kanagliflozyny placebo 1 wartość p dla lepszego wyniku (2-stronna) = 0,0158. Iloraz ryzyka (95% przedział ufności)

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Śmiertelność z każdej przyczyny W złożonej grupie kanagliflozyny, iloraz ryzyka (HR) dla śmiertelności z każdej przyczyny versus placebo wyniósł 0,87 (0,74; 1,01). Niewydolność serca wymagająca hospitalizacji Kanagliflozyna zmniejszyła ryzyko niewydolności serca wymagającej hospitalizacji, w porównaniu z placebo (HR: 0,67; 95% CI (0,52; 0,87)). Nerkowe punkty końcowe W programie CANVAS iloraz ryzyka dla pierwszego przypisanego zdarzenia nefropatii (podwojenie stężenia kreatyniny, potrzeba zastosowania terapii nerko-zastępczej i zgon z przyczyny nerkowej) wyniósł 0,53 (95% CI: 0,33; 0,84) dla kanagliflozyny (0,15 zdarzeń na 10 pacjento-lat) w porównaniu do placebo (0,28 zdarzeń na 10 pacjento-lat). Ponadto, leczenie kanagliflozyną skutkowało progresją albuminurii o 25,8% w porównaniu do 29,2% dla placebo (HR: 0,73; 95% CI: 0,67; 0,79), u pacjentów z wyjściową normo- lub mikro-albuminurią.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prowadzono także badania kanagliflozyny w dawce 100 mg z udziałem dorosłych z cukrzycą typu 2 i cukrzycową chorobą nerek z szacowanym wskaźnikiem filtracji kłębuszkowej (eGFR) od 30 do < 90 ml/min/1,73 m 2 i albuminurią (od ˃ 33,9 do 565,6 mg/mmol kreatyniny). Brak jest dostępnych informacji dla tej populacji pacjentów dotyczących skojarzenia kanagliflozyny/metforminy w stałej dawce. Metformina W prospektywnym, randomizowanym badaniu UKPDS (ang. UK Prospective Diabetes Study ) wykazano długoterminowe korzyści intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą, leczonych metforminą po niepowodzeniu leczenia samą dietą wykazała:  istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wszelkich powikłań związanych z cukrzycą, w grupie metforminy (29,8 zdarzeń/1000 pacjento-lat) w porównaniu z leczeniem samą dietą (43,3 zdarzenia/1000 pacjento-lat), p = 0,0023 oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych sulfonylomocznikiem i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p = 0,0034  istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu związanego z cukrzycą: metformina 7,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat, sama dieta 12,7 zdarzeń/1000 pacjento-lat, p = 0,017  istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka ogólnej śmiertelności: metformina 13,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat w porównaniu z samą dietą 20,6 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p = 0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych sulfonylomocznikiem i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p = 0,021)  istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 zdarzeń/1000 pacjento-lat, sama dieta 18 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p = 0,01).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Vokanamet we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Vokanamet Badania biorównoważności u zdrowych osób wykazały, że produkt leczniczy Vokanamet, tabletki złożone 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg, 150 mg/850 mg i 150 mg/1000 mg, są biorównoważne z odpowiednimi dawkami kanagliflozyny i metforminy w postaci oddzielnych tabletek. Podawanie produktu leczniczego Vokanamet 150 mg/1000 mg z jedzeniem nie zmieniało całkowitej ekspozycji na kanagliflozynę. Nie zmieniała się także AUC metforminy; jednakże, średnie szczytowe stężenie metforminy w osoczu zmniejszyło się o 16%, gdy produkt był podawany z jedzeniem. Stwierdzono opóźnienie czasu osiągnięcia stężenia maksymalnego obu składników (2 godz. dla kanagliflozyny i 1 godz. dla metforminy), gdy produkt był podawany z jedzeniem. Nasilenie tych zmian nie ma jednak znaczenia klinicznego.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponieważ przyjmowanie metforminy z jedzeniem jest korzystne ze względu na zmniejszenie częstości żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych, zaleca się, by przyjmować produkt leczniczy Vokanamet razem z pokarmem w celu zmniejszenia nietolerancji żołądkowo-jelitowych, związanych z metforminą. Kanagliflozyna Farmakokinetyka kanagliflozyny jest zasadniczo podobna u zdrowych osób i pacjentów z cukrzycą typu 2. Po pojedynczej doustnej dawce 100 mg i 300 mg zdrowym osobom, kanagliflozyna była szybko wchłaniana, osiągając szczytowe stężenie w osoczu (mediana T max ) w 1 do 2 godzin po podaniu. Osoczowe C max i AUC kanagliflozyny zwiększało się proporcjonalnie do dawki od 50 mg do 300 mg. Pozorny okres półtrwania (t 1/2 ) (wyrażony jako średnia ± odchylenie standardowe) wynosił, odpowiednio, 10,6 ± 2,13 godzin i 13,1 ± 3,28 godzin dla dawek 100 mg i 300 mg. Stan stacjonarny był osiągany po 4 do 5 dni dawkowania raz na dobę kanagliflozyny 100 mg do 300 mg.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kanagliflozyna nie wykazuje zależnej od czasu farmakokinetyki i kumuluje się w osoczu w maksymalnie 36% po dawkach wielokrotnych 100 mg i 300 mg. Wchłanianie Średnia całkowita biodostępność po podaniu doustnym kanagliflozyny wynosi około 65%. Jednoczesne podanie kanagliflozyny z wysokotłuszczowym posiłkiem nie wpływało na farmakokinetykę kanagliflozyny; dlatego kanagliflozyna może być przyjmowana razem z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji kanagliflozyny (V d ) w stanie stacjonarnym po pojedynczej dawce dożylnej, podanej zdrowym osobnikom, wynosi 83,5 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję tkankową. Kanagliflozyna wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza (99%), głównie z albuminami. Wiązanie z białkami nie zależy od stężenia kanagliflozyny w osoczu. Wiązanie z białkami osocza nie jest istotnie zmienione u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm O -glukuronidacja jest głównym szlakiem metabolicznym eliminacji kanagliflozyny, która jest głównie sprzęgana z kwasem glukuronowym przy udziale UGT1A9 i UGT2B4, do dwóch nieczynnych O -glukuronowych metabolitów. Metabolizm kanagliflozyny u ludzi przy udziale CYP3A4 (oksydacja) jest minimalny (około 7%). W badaniach in vitro kanagliflozyna w stężeniach ponadterapeutycznych, nie hamowała cytochromu P450 CYP1A2,CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, ani nie indukowała CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4. Nie stwierdzono w warunkach in vivo istotnego klinicznie wpływu na CYP3A4 (patrz punkt4.5). Eliminacja Po podaniu doustnym pojedynczej dawki kanagliflozyny znakowanej radioaktywnym węglem 14 C zdrowym osobom, odzyskano, odpowiednio, 41,5%, 7,0% i 3,2% podanej dawki w kale jako kanagliflozyna, hydroksylowany metabolit i O -glukuronowy metabolit. Krążenie jelitowo-wątrobowe kanagliflozyny jest nieistotne.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Około 33% podanej dawki radioaktywnej zostało wydalone z moczem, głównie jako metabolity O – glukuronowe (30,5%). Mniej niż 1% dawki zostało wydalone w postaci niezmienionej z moczem. Klirens nerkowy dawek 100 mg i 300 mg kanagliflozyny mieścił się w zakresie od 1,30 do 1,55 ml/min. Kanagliflozyna jest substancją z małym klirensem, a średni klirens układowy po podaniu dożylnym wynosi u zdrowych osób około 192 ml/min. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek W otwartym badaniu z pojedynczą dawką oceniano właściwości farmakokinetyki kanagliflozyny 200 mg u osób z różnym nasileniem zaburzeń czynności nerek (klasyfikowanych wg CrCl w oparciu o równanie Cockroft-Gault’a) w porównaniu do zdrowych osób. Badanie objęło 8 osób z prawidłową czynnością nerek (CrCl ≥80 ml/min), 8 osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl od 50 do <80 ml/min), 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl od 30 do <50 ml/min) i 8 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl <30 ml/min) oraz 8 osób hemodializowanych ze schyłkową niewydolnością nerek (ang.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

end-stage kidney disease, ESKD). C max kanagliflozyny zwiększało się umiarkowanie o 13%, 29% i 29% u osób, odpowiednio, z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek, lecz nie u osób hemodializowanych. W porównaniu do zdrowych osób, AUC kanagliflozyny w osoczu zwiększało się o około 17%, 63% i 50% u osób, odpowiednio, z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, lecz było podobne u osób z ESKD i zdrowych osób. Hemodializa usuwała kanagliflozynę w nieznacznym stopniu. Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu pojedynczej dawki 300 mg kanagliflozyny, średnie geometryczne wskaźniki C max i AUC ∞ kanagliflozyny w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, wynosiły, odpowiednio, 107% i 110%, u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh) oraz 96% i 111% u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh). Nie uważa się by te zmiany miały znaczenie kliniczne.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Wiek nie miał istotnego klinicznego wpływu na farmakokinetykę kanagliflozyny, co stwierdzono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacji (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież W badaniu fazy 1 oceniono właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne kanaliflozyny u dzieci i młodzieży w wieku ≥10 do <18 lat z cukrzycą typu 2. Parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były zbieżne ze stwierdzanymi u dorosłych. Inne szczególne grupy pacjentów Farmakogenetyka Oba enzymy UGT1A9 i UGT2B4 podlegają polimorfizmowi genetycznemu. W zbiorczej analizie danych klinicznych, u nosicieli alleli UGT1A9*1/*3 i UGT2B4*2/*2 stwierdzono zwiększenie AUC kanagliflozyny, odpowiednio, o 26% i 18%. Nie przypuszcza się by to zwiększenie ekspozycji kanagliflozyny miało znaczenie kliniczne. Wpływ bycia homozygotą (UGT1A9*3/*3, częstość <0,1%) jest prawdopodobnie bardziej zaznaczony, lecz nie był on badany.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć, rasa/tożsamość etniczna czy indeks masy ciała nie miały istotnego klinicznego wpływu na farmakokinetykę kanagliflozyny, co stwierdzono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacji. Metformina Wchłanianie Po doustnym podaniu metforminy, C max osiągane jest po upływie około 2,5 h (T max ). Bezwzględna biodostępność chlorowodorku metforminy z tabletki 500 mg lub 850 mg wynosi około 50-60% u osób zdrowych. Po podaniu dawki doustnej, zawartość niewchłoniętej frakcji w kale wynosiła 20-30%. Po podaniu doustnym absorpcja metforminy jest wysycalna i niepełna. Uznaje się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. Po podaniu zazwyczaj stosowanych dawek i schematów dawkowania metforminy, stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 24-48 h i zazwyczaj wynoszą mniej niż 1 µg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych, C max nie przekraczało 5 µg/ml, nawet po podaniu maksymalnych dawek.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Spożycie pokarmu nieznacznie opóźnia i zmniejsza wchłanianie metforminy. Po podaniu dawki 850 mg, maksymalne stężenie w osoczu było o 40% mniejsze, AUC zmniejszało się o 25%, a czas uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu był wydłużony o 35 minut. Znaczenie kliniczne zmniejszenia tych wartości nie jest znane. Dystrybucja Metformina w znikomym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metformina przenika do erytrocytów. Szczytowe stężenie we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje w podobnym czasie. Czerwone krwinki są najprawdopodobniej drugim kompartmentem dystrybucji. Średnie wartości V d wahały się od 63 do 276 litrów. Metabolizm Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy. Eliminacja Klirens nerkowy metforminy przekracza 400 ml/min, co wskazuje na wydalanie chlorowodorku metforminy drogą przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym, okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, a zatem okres półtrwania w fazie eliminacji ulega wydłużeniu, powodując zwiększenie stężenia metforminy w osoczu. Dzieci i młodzież Badanie pojedynczej dawki: po podaniu dzieciom pojedynczych dawek 500 mg chlorowodorku metforminy wykazano podobny profil farmakokinetyczny do stwierdzonego u zdrowych dorosłych. Dawki wielokrotne: dostępne są dane tylko z jednego badania. Po podawaniu dzieciom powtarzalnych dawek 500 mg dwa razy na dobę przez 7 dni, maksymalne C max i AUC 0-t zmniejszyły się, odpowiednio, o 33% i 40% w porównaniu do dorosłych diabetyków, którzy otrzymywali dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 14 dni. Nie ma to znaczenia klinicznego, gdy dawkowanie jest indywidualnie dostosowywane pod kontrolą glikemii.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Kanagliflozyna Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Kanagliflozyna nie wykazywała wpływu na płodność i wczesny rozwój płodowy u szczurów, gdy narażenie było do 19 razy większe od narażenia u ludzi, po podaniu maksymalnej zalecanej dawki (ang. maximum recommended human dose , MRHD). W badaniu rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów stwierdzono opóźnienia kostnienia kości śródstopia przy ekspozycjach układowych przekraczających 73 razy i 19 razy ekspozycje kliniczne po podaniu dawek 100 mg i 300 mg. Nie wiadomo czy opóźnienie kostnienia można przypisać wpływowi kanagliflozyny na homeostazę wapnia stwierdzanego u dorosłych szczurów. W badaniu rozwoju przed i poporodowego, kanagliflozyna podawana samicom szczurów od 6. dnia ciąży do 20.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

dnia laktacji powodowała zmniejszenie masy ciała potomstwa obu płci, w dawkach toksycznych dla matki >30 mg/kg/dobę (ekspozycje ≥5,9 razy przekraczające ekspozycję na kanagliflozynę u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki u ludzi [MRHD]). Toksyczne działanie na matkę było ograniczone do zmniejszenia przyrostu masy ciała. Badanie u młodych szczurów, którym podawano kanagliflozynę od dnia 1 do 90 po porodzie, nie wykazało zwiększonej wrażliwości w porównaniu do działań stwierdzanych u dorosłych szczurów. Jednakże stwierdzono poszerzenie miedniczek nerkowych dla dawek niepowodujących uszkodzeń (ang. No Observable Effect Level , NOEL), które skutkowały ekspozycjami stanowiącymi 2,4- i 0,6- krotność ekspozycji klinicznych podczas stosowania dawek, odpowiednio, 100 mg i 300 mg. Nie było ono całkowicie odwracalne w ciągu około 1 miesięcznego okresu.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Odkryte zmiany w nerkach, utrzymujące się u młodych szczurów, można najprawdopodobniej przypisać niewystarczającej zdolności wydalania, zwiększonych przez kanagliflozynę, objętości moczu przez rozwijającą się nerkę, jako że dojrzewanie czynności nerek u szczurów trwa do 6 tygodni życia. Kanagliflozyna nie zwiększała częstości guzów u samców i samic myszy w 2-letnim badaniu w dawkach 10, 30 i 100 mg/kg. Największa dawka 100 mg/kg stanowiła 14-krotność dawki klinicznej 300 mg, co stwierdzono na podstawie ekspozycji AUC. Kanagliflozyna zwiększała częstość guzów jąder z komórek Leydig’a u samców szczurów we wszystkich badanych dawkach (10, 30 i 100 mg/kg); najmniejsza dawka 10 mg/kg stanowi około 1,5 dawki klinicznej 300 mg, co stwierdzono na podstawie ekspozycji AUC. Większe dawki kanagliflozyny (100 mg/kg) samców i samic szczurów zwiększały częstość guzów chromochłonnych i guzów z kanalików nerkowych.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Na podstawie ekspozycji AUC stwierdzono, że dawka NOEL, wynosząca 30 mg/kg/dobę dla guzów chromochłonnych i guzów z kanalików nerkowych, przekracza o około 4,5 razy ekspozycję dobowej dawki klinicznej 300 mg. Na podstawie nieklinicznych i klinicznych badań mechanistycznych guzy jąder z komórek Leydig’a, guzy z kanalików nerkowych i guzy chromochłonne uważa się za specyficzne dla szczurów. Indukowane przez kanagliflozynę guzy z kanalików nerkowych i guzy chromochłonne u szczurów są prawdopodobnie spowodowane zaburzeniami wchłaniania węglowodanów, jako skutek hamowania przez kanagliflozynę jelitowego SGLT1; mechanistyczne badania kliniczne nie wykazały zaburzeń wchłaniania węglowodanów u ludzi przez kanagliflozynę w dawkach do 2-krotnie przekraczających zalecaną dawkę kliniczną. Guzy z komórek Leydig’a są związane ze zwiększeniem stężeń hormonu luteinizującego (LH), który jest znanym mechanizmem tworzenia się guzów z komórek Leydig’a u szczurów.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W 12-tygodniowym badaniu klinicznym u mężczyzn otrzymujących kanagliflozynę nie dochodziło do zwiększenia stężenia niestymulowanego LH. Metformina Badania przedkliniczne, oparte na konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności dawki wielokrotnej, genotoksyczności, kancerogenności i toksycznego wpływu na rozród, nie wykazały niebezpieczeństwa stosowania u ludzi. Ocena ryzyka dla środowiska: nie oczekuje się wpływu na środowisko, wynikającego z zastosowania klinicznego obu substancji czynnych produktu leczniczego Vokanamet: kanagliflozyny lub metforminy. Kanagliflozyna/Metformina W badaniu oceniającym rozwój zarodka i płodu u szczurów, metformina podawana w monoterapii (300 mg/kg/dobę) powodowała brak/niepełne kostnienie, podczas gdy kanagliflozyna w monoterapii (60 mg/kg/dobę) nie miała żadnego wpływu.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Kiedy kanagliflozyna/metformina były podawane w dawkach 60/300 mg/kg/dobę (ekspozycje przekraczające odpowiednio 11 i 13 razy ekspozycje kliniczne na kanagliflozynę i metforminę w dawkach 300/2000 mg), działania były bardziej zauważalne niż przy podawaniu samej metforminy.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Hypromeloza Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane Makrogol (3350) Alkohol poliwinylowy Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Makrogol (3350) Alkohol poliwinylowy Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane Makrogol (3350) Alkohol poliwinylowy Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane Makrogol (3350) Alkohol poliwinylowy Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30 o C.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka HDPE zapieczętowana i zabezpieczona przed otwarciem przez dzieci, z pochłaniaczem wilgoci. Butelki zawierające 20 i 60 tabletek powlekanych. Wielkości opakowań: 1 x 20 powlekanych tabletek. 1 x 60 powlekanych tabletek. Opakowanie zbiorcze 180 (3 x 60) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xigduo 5 mg/850 mg tabletki powlekane Xigduo 5 mg/1000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Xigduo 5 mg/850 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera jednowodny propanodiol dapagliflozyny odpowiadający 5 mg dapagliflozyny oraz 850 mg chlorowodorku metforminy. Xigduo 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera jednowodny propanodiol dapagliflozyny odpowiadający 5 mg dapagliflozyny oraz 1000 mg chlorowodorku metforminy. Substancja pomocnicza (substancje pomocnicze) o znanym działaniu: Xigduo zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, tzn., że jest praktycznie „wolny od sodu”. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Xigduo 5 mg/850 mg tabletki powlekane Brązowe, dwuwypukłe, owalne tabletki powlekane o wymiarach 9,5 x 20 mm, z wytłoczonym symbolem “5/850” po jednej stronie oraz kodem “1067” po drugiej stronie.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Xigduo 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Żółte, dwuwypukłe, owalne tabletki powlekane o wymiarach 10,5 x 21,5 mm, z wytłoczonym symbolem “5/1000” po jednej stronie oraz kodem “1069” po drugiej stronie.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Xigduo jest wskazany w leczeniu cukrzycy typu 2 u osób dorosłych jako leczenie uzupełniające do diety i wysiłku fizycznego:  u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii  w terapii skojarzonej z innymi produktami leczniczymi w leczeniu cukrzycy, u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania metforminy w skojarzeniu z tymi produktami leczniczymi  u pacjentów już leczonych dapagliflozyną w skojarzeniu z metforminą podawanymi w postaci osobnych tabletek. Wyniki badań klinicznych w analizowanych populacjach, wpływ na kontrolę glikemii i leczenie skojarzone z innymi produktami leczniczymi, patrz punkt 4.4, 4.5 i 5.1.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (wskaźnik filtracji kłębuszkowej [GFR] ≥ 90 ml/min) Zalecane dawkowanie, to jedna tabletka dwa razy na dobę. Każda tabletka zawiera określoną dawkę dapagliflozyny oraz metforminy (patrz punkt 2). U pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania metforminy w monoterapii lub metforminy w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi Pacjenci, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu cukrzycy, powinni otrzymywać całkowitą dobową dawkę produktu Xigduo równoważną całkowitej dawce dobowej dapagliflozyny wynoszącej 10 mg oraz całkowitej dobowej już przyjmowanej dawce metforminy albo najbardziej zbliżonej do niej dawce, która jest odpowiednia ze względów terapeutycznych.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Dawkowanie

W przypadku stosowania produktu Xigduo w skojarzeniu z insuliną lub lekami wzmagającymi wydzielanie insuliny takimi jak pochodne sulfonylomocznika należy rozważyć zmniejszenie dawki insuliny lub pochodnej sulfonylomocznika w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8). U pacjentów przechodzących z leczenia osobno przyjmowanymi tabletkami dapagliflozyny i metforminy Pacjenci przechodzący z leczenia osobno przyjmowanymi tabletkami dapagliflozyny (całkowita dawka dobowa 10 mg) oraz metforminy na leczenie produktem Xigduo powinni przyjmować takie same dawki dobowe dapagliflozyny oraz metforminy jak przyjmowane dotychczas lub najbardziej zbliżoną do dotychczasowej dawkę metforminy, która jest odpowiednia terapeutycznie. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktami leczniczymi zawierającymi metforminę, a następnie co najmniej raz na rok.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Dawkowanie

U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy. Maksymalną dawkę dobową metforminy należy podzielić na 2-3 dawki dobowe. Przed rozważeniem włączenia metforminy u pacjentów z GFR < 60 ml/min należy sprawdzić, czy u pacjenta nie występują czynniki mogące zwiększać ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu Xigduo o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Tabela 1. Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Dawkowanie

GFR ml/min	Metformina	Dapagliflozyna
60-89	Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w związku z pogarszającą się czynnością nerek.	Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.
45-59	Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa wynosi co najwyżej połowę dawki maksymalnej.	Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.
30-44	Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa wynosi co najwyżej połowę dawki maksymalnej.	Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.Skuteczność obniżania stężenia glukozy jest zmniejszona.
< 30	Metformina jest przeciwwskazana.	Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca sięrozpoczynania leczenia

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Dawkowanie

dapagliflozyną u pacjentów z GFR < 25 ml/min.Skuteczność obniżania stężenia glukozy jest znikoma.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Tego produktu leczniczego nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 oraz 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku ≥ 65 lat) Ze względu na to, że metformina jest eliminowana częściowo przez nerki oraz ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku występuje większe prawdopodobieństwo zaburzenia czynności nerek, produkt leczniczy powinien być stosowany ostrożnie u tych pacjentów. Monitorowanie czynności nerek jest konieczne w celu łatwiejszego zapobiegania związanej ze stosowaniem metforminy kwasicy mleczanowej, szczególnie u osób w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3 oraz 4.4). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Xigduo u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt Xigduo należy podawać dwa razy na dobę, z posiłkami w celu zmniejszenia niepożądanych reakcji ze strony przewodu pokarmowego związanych ze stosowaniem metforminy.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Stosowanie produktu Xigduo jest przeciwwskazane u pacjentów z:  nadwrażliwością na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;  każdym rodzajem ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa);  cukrzycowym stanem przedśpiączkowym;  ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min) (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 5.2);  stanami ostrymi, które mogą spowodować zaburzenia czynności nerek, takimi jak: – odwodnienie, – ciężkie zakażenie, – wstrząs;  ostrymi lub przewlekłymi chorobami, które mogą powodować niedotlenienie tkanek, takimi jak: – niewydolność serca lub niewydolność oddechowa, – niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, – wstrząs;  zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 5.2);  ostrym zatruciem alkoholowym, choroba alkoholowa (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie produktu leczniczego Xigduo i zalecane jest zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne i niesteroidowe leki przeciwzapalne [NLPZ]).

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić produkt leczniczy Xigduo i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Skuteczność dapagliflozyny w odniesieniu do obniżania stężenia glukozy zależy od czynności nerek, dlatego u pacjentów z GFR < 45 ml/min jej skuteczność jest zmniejszona, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek skuteczność leku jest znikoma (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2). Metformina jest wydalana przez nerki, a umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności nerek zwiększają ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Czynność nerek powinna być badana przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu (patrz punkt 4.2). Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 ml/min i należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek (patrz punkt 4.3). U pacjentów w podeszłym wieku pogorszenie czynności nerek występuje często i jest bezobjawowe.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować szczególną ostrożność w sytuacjach, gdy czynność nerek może ulec zaburzeniu, na przykład podczas rozpoczynania terapii lekami przeciwnadciśnieniowymi lub moczopędnymi lub podczas rozpoczynania leczenia NLPZ. Pacjenci, u których występuje ryzyko niedoboru płynów i (lub) hipotensji W związku z jej mechanizmem działania dapagliflozyna zwiększa diurezę, co może skutkować nieznacznym zmniejszeniem ciśnienia tętniczego obserwowanym w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1). Wyraźniej obserwuje się to u pacjentów z bardzo dużym stężeniem glukozy we krwi. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których obniżenie ciśnienia tętniczego indukowane dapagliflozyną mogłoby stanowić ryzyko, np. u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe z hipotensją w wywiadzie oraz u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia współistniejących schorzeń mogących prowadzić do niedoboru płynów (takich jak choroby przewodu pokarmowego), zaleca się dokładne kontrolowanie poziomu płynów (np. badanie fizykalne, pomiar ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne z uwzględnieniem pomiaru wskaźnika hematokrytowego) oraz stężeń elektrolitów. U pacjentów, u których wystąpi niedobór płynów, należy przerwać stosowanie tego produktu leczniczego do czasu przywrócenia właściwej zawartości płynów w organizmie (patrz punkt 4.8). Cukrzycowa kwasica ketonowa U pacjentów leczonych inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2), w tym dapagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetic ketoacidosis – DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl).

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie wiadomo czy zastosowanie większych dawek dapagliflozyny zwiększa ryzyko DKA. Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Należy natychmiast przerwać leczenie dapagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA. Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie dapagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia dapagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do cukrzycowej kwasicy ketonowej. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 z małym stężeniem peptydu C lub z późno ujawniającą się cukrzyca autoimmunologiczną dorosłych (ang. latent autoimmune diabetes in adults – LADA) lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem, pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny i pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorami SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy stosować Xigduo u pacjentów z cukrzycą typu 1, gdyż nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i jego skuteczności u tych pacjentów. W badaniach dotyczących cukrzycy typu 1 DKA zgłaszano z częstością występowania ”Często”. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2 (patrz punkt 4.8). Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu Xigduo i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych). Zakażenia układu moczowego Wydalanie glukozy z moczem może być związane ze zwiększonym ryzykiem zakażeń układu moczowego, dlatego też należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania tego leku w trakcie leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek lub ogólnego zakażenia wywodzącego się z dróg moczowych. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe ryzyko wystąpienia niedoboru płynów i może ono być większe u osób leczonych diuretykami. U pacjentów w podeszłym wieku jest bardziej prawdopodobne występowanie zaburzeń czynności nerek.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

U takich osób jest również bardziej prawdopodobne stosowanie leczenia przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi, które mogą powodować zmiany czynności nerek, takimi jak inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I) czy antagoniści receptora typu 1 dla angiotensyny II (ARB). Zalecenia dotyczące czynności nerek są takie same dla pacjentów w podeszłym wieku jak i dla pozostałych pacjentów (patrz punkt 4.2, 4.4, 4.8 oraz 5.1). Niewydolność serca Doświadczenia z dapagliflozyną u pacjentów z klasy IV według NYHA są ograniczone. Amputacje w obrębie kończyn dolnych W trwających, długoterminowych badaniach klinicznych innego inhibitora SGLT zaobserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie palucha). Nie wiadomo, czy jest to „efekt klasy leków”. Podobnie jak w przypadku wszystkich chorych na cukrzycę, ważna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Badanie moczu Ze względu na mechanizm działania leku u pacjentów przyjmujących ten produkt leczniczy wynik testu na obecność glukozy w moczu jest dodatni. Podawanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Xigduo przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zabieg chirurgiczny Podawanie produktu leczniczego Xigduo musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna. Zmiana stanu klinicznego pacjentów z uprzednio kontrolowaną cukrzycą typu 2 W związku z tym, że ten produkt leczniczy zawiera metforminę, pacjent z cukrzycą typu 2 uprzednio dobrze kontrolowaną tym lekiem, u którego wystąpią odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych lub kliniczne oznaki zachorowania (szczególnie choroby o niejasnym charakterze i słabo określonej) powinien zostać niezwłocznie przebadany czy nie występują u niego oznaki kwasicy ketonowej lub kwasicy mleczanowej. Badanie powinno obejmować pomiary stężeń elektrolitów oraz ciał ketonowych w surowicy, stężenia glukozy we krwi, oraz – jeżeli jest to wskazane – pH krwi, stężeń mleczanu, pirogronianu oraz metforminy.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia którejkolwiek z wymienionych postaci kwasicy należy niezwłocznie zaprzestać leczenia i podjąć inne odpowiednie działania mające na celu korektę stwierdzonych zaburzeń. Zmniejszenie stężenia/niedobór witaminy B 12 Metformina może zmniejszać stężenie witaminy B 12 w surowicy. Ryzyko wystąpienia małych stężeń witaminy B 12 wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki metforminy, czasem trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że powodują niedobór witaminy B 12 . W przypadku podejrzenia niedoboru witaminy B 12 (na przykład po wystąpieniu niedokrwistości lub neuropatii) należy skontrolować stężenie witaminy B 12 w surowicy. Okresowe monitorowanie stężenia witaminy B 12 może być konieczne u pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B 12 . Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak jest ono tolerowane, nie jest przeciwwskazane, a pacjent ma zapewnione leczenie wyrównujące niedobór witaminy B 12 zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi klinicznymi.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie dawek wielokrotnych dapagliflozyny oraz metforminy nie zmienia w sposób znaczący farmakokinetyki zarówno dapagliflozyny jak i metforminy u osób zdrowych. Nie przeprowadzano żadnych badań interakcji produktu Xigduo. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych produktu. Dapagliflozyna Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne Ten produkt leczniczy może nasilać działanie moczopędne tiazydów i diuretyków pętlowych i może zwiększać ryzyko odwodnienia i hipotensji (patrz punkt 4.4). Insulina i substancje zwiększające wydzielanie insuliny Insulina i substancje zwiększające jej wydzielanie, takie jak pochodne sulfonylomocznika, powodują hipoglikemię.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Interakcje

Dlatego podczas jednoczesnego stosowania dapagliflozyny z insuliną lub substancjami zwiększającymi wydzielanie insuliny może być konieczne zmniejszenie dawki tych leków, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.2 i 4.8). Interakcje farmakokinetyczne Metabolizm dapagliflozyny zachodzi głównie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym z udziałem UDP–glukuronylotransferazy 1A9 (UGT1A9). Badania in vitro wykazały, iż dapagliflozyna ani nie hamuje działania cytochromu P450(CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ani nie pobudza działania CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4. Dlatego też nie oczekuje się, aby ten produkt leczniczy zmieniał klirens metaboliczny stosowanych jednocześnie leków metabolizowanych przez powyższe enzymy. Wpływ innych produktów leczniczych na dapagliflozynę Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników, z zastosowaniem schematu jednodawkowego wskazują, że farmakokinetyka dapagliflozyny nie ulega zmianie pod wpływem metforminy, pioglitazonu, sitagliptyny, glimepirydu, woglibozy, hydrochorotiazydu, bumetanidyny, walsartanu lub symwastatyny.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Interakcje

Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z ryfampicyną (która jest induktorem wielu transporterów i enzymów metabolizujących leki) obserwowano 22% zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na wydalanie glukozy z moczem w ciągu 24 godzin. Nie zaleca się zmiany dawkowania. Nie przewiduje się klinicznie istotnego efektu jednoczesnego stosowania dapagliflozyny z innymi induktorami (np. karbamazepiną, fenytoiną czy fenobarbitalem). Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z kwasem mefenamowym (który jest inhibitorem UGT1A9) obserwowano 55% zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na dobowe wydalanie glukozy z moczem. Nie zaleca się zmiany dawkowania. Wpływ dapagliflozyny na inne produkty lecznicze Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników z zastosowaniem głównie schematu jednodawkowego wskazują, że dapagliflozyna nie zmienia farmakokinetyki pioglitazonu, sitagliptyny, glimepirydu, hydrochlorotiazydu, bumetanidu, walsartanu, digoksyny (substrat P-gp) lub warfaryny (S-warfaryna, substrat CYP2C9) ani działania przeciwzakrzepowego warfaryny, mierzonego wartością INR.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Interakcje

Jednoczesne zastosowanie dapagliflozyny w dawce pojedynczej 20 mg i symwastatyny (substratu CYP3A4) powodowało 19% zwiększenie AUC symwastatyny i 31% zwiększenie AUC symwastatyny w postaci kwasu. Zwiększenie ekspozycji symwastatyny oraz symwastatyny w postaci kwasu nie jest uważane za klinicznie istotne. Wpływ na oznaczenie 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Monitorowanie kontroli glikemii z wykorzystaniem oznaczenia 1,5-AG nie jest zalecane, ponieważ wyniki oznaczenia 1,5-AG nie są wiarygodne w ocenie kontroli glikemii pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2. Należy stosować alternatywne metody monitorowania kontroli glikemii. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzano jedynie wśród dorosłych pacjentów. Metformina Niezalecane jednoczesne stosowanie Substancje kationowe, które są eliminowane drogą wydzielania kanalikowego w nerkach (np.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Interakcje

cymetydyna) mogą wchodzić w interakcje z metforminą poprzez rywalizowanie o wspólne układy transportowe realizujące transport kanalikowy. Badanie przeprowadzone u siedmiorga przeciętnych, zdrowych ochotników wykazało, że cymetydyna, podawana w dawce 400 mg dwa razy na dobę, zwiększała ekspozycję ogólnoustrojową metforminy (AUC) o 50% a C max o 81%. Z tego względu w przypadku jednoczesnego stosowania u pacjenta kationowych produktów leczniczych eliminowanych w mechanizmie wydzielania kanalikowego należy rozważyć uważne monitorowanie kontroli glikemii, dostosowanie dawki leku w zakresie zalecanego dawkowania oraz zmiany stosowanego leczenia przeciwcukrzycowego. Alkohol Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby, w związku z obecnością w tym produkcie leczniczym metforminy jako jednej z substancji czynnych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Interakcje

W związku z tym należy unikać spożywania alkoholu oraz produktów leczniczych zawierających alkohol. Środki kontrastowe zawierające jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może prowadzić do nefropatii pokontrastowej, powodując kumulację metforminy i zwiększeniem ryzyka wystąpienia kwasicy mleczanowej. Stosowanie produktu leczniczego Xigduo musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jej stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4). Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania Glikokortykoidy (podawane zarówno ogólnie jak i miejscowo), agoniści receptorów beta-2 adrenergicznych oraz leki moczopędne wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemizującą (zwiększają stężenie glukozy we krwi).

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Interakcje

Pacjent powinien zostać poinformowany o tym, a pomiary stężenia glukozy we krwi powinny być wykonywane u pacjenta częściej, szczególnie na początku leczenia takimi produktami leczniczymi. Jeżeli to konieczne, dawka leku obniżającego glikemię powinna zostać dostosowana w toku terapii innym produktem leczniczym oraz z chwilą zaprzestania jego stosowania. Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Insulina oraz leki zwiększające wydzielanie insuliny Insulina oraz leki zwiększające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, powodują hipoglikemię.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Interakcje

Z tego względu podczas stosowania insuliny lub leków zwiększających wydzielanie insuliny z metforminą może być konieczne podawanie ich w zmniejszonych dawkach w celu zredukowania ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.2 i 4.8).

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu Xigduo lub dapagliflozyny u kobiet w ciąży. Badania na szczurach z zastosowaniem dapagliflozyny wykazały toksyczny wpływ na rozwijające się nerki w okresie odpowiadającym drugiemu i trzeciemu trymestrowi ciąży u ludzi (patrz punkt 5.3). Dlatego też, nie należy stosować tego produktu leczniczego w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Ograniczone dane ze stosowania metforminy u kobiet ciężarnych nie wskazują na zwiększone ryzyko występowania wad wrodzonych. Badania na zwierzętach z zastosowaniem metforminy nie wykazują szkodliwych oddziaływań tego leku na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Gdy pacjentka planuje zajście w ciążę, a także podczas ciąży, zaleca się, aby do leczenia cukrzycy nie stosować tego produktu leczniczego, lecz używać insuliny w celu utrzymania stężenia glukozy we krwi na poziomie maksymalnie zbliżonym do normalnego, aby zredukować ryzyko wad rozwojowych płodu związanych z nieprawidłową glikemią.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy ten produkt leczniczy lub dapagliflozyna (oraz/lub ich metabolity) przenikają do mleka kobiet. Dostępne dane z badań farmakodynamicznych i toksykologicznych na zwierzętach wykazały, że dapagliflozyna i jej metabolity przenikają do mleka, jak również, że wywierają one wpływ na karmione potomstwo, związany z właściwościami farmakologicznymi substancji (patrz punkt 5.3). Metformina przenika do mleka szczurzyc w fazie laktacji i jest również obecna w mleku kobiety w niewielkich ilościach. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/dziecka karmionego piersią. Tego produktu leczniczego nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność Nie badano wpływu tego produktu leczniczego lub dapagliflozyny na płodność u ludzi. U samców i samic szczurów nie wykazano wpływu dapagliflozyny na płodność w przypadku jakiejkolwiek badanej dawki leku.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W odniesieniu do metforminy badania u zwierząt nie wykazały jej toksycznego oddziaływania na rozród (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Xigduo nie ma lub może mieć nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i posługiwania się maszynami. Należy ostrzec pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii podczas jednoczesnego stosowania tego produktu leczniczego z innymi lekami zmniejszającymi stężenie glukozy we krwi, o których wiadomo, że powodują hipoglikemię.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Wykazano, że produkt Xigduo jest biorównoważny podawanym łącznie dapagliflozynie i metforminie (patrz punkt 5.2). Nie prowadzono żadnych terapeutycznych badań klinicznych z zastosowaniem tabletek Xigduo. Dapagliflozyna plus metformina Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W analizie wyników 5 kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z metforminą, rezultaty dotyczące bezpieczeństwa były podobne do uzyskanych we wstępnej analizie zbiorczej 13 kontrolowanych placebo badań klinicznych dapagliflozyny (patrz niżej Dapagliflozyna, Podsumowanie profilu bezpieczeństwa ). Nie stwierdzono żadnych dodatkowych działań niepożądanych w grupie pacjentów przyjmujących dapagliflozynę z metforminą w porównaniu z działaniami zgłaszanymi w odniesieniu do każdej z tych substancji osobno.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

W analizie zbiorczej dotyczącej osobnego stosowania dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z metforminą 623 pacjentów było leczonych dapagliflozyną 10 mg z metforminą a 523 pacjentów przyjmowało placebo z metforminą. Dapagliflozyna Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych w cukrzycy typu 2 ponad 15 000 pacjentów otrzymywało leczenie dapagliflozyną. Pierwszą ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji przeprowadzono we wstępnie określonej sumarycznej analizie 13 krótkotrwałych (maksymalnie 24 tygodniowych) badań klinicznych kontrolowanych placebo, z udziałem 2360 uczestników leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg oraz 2295 otrzymujących placebo. W badaniu sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną (DECLARE, patrz punkt 5.1) 8 574 pacjentów otrzymywało dapagliflozynę w dawce 10 mg, a 8 569 pacjentów otrzymywało placebo; mediana czasu ekspozycji wyniosła 48 miesięcy. Łącznie ekspozycja na dapagliflozynę wyniosła 30 623 pacjento-lat.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Działaniami niepożądanymi najczęściej zgłaszanymi w badaniach klinicznych były zakażenia narządów płciowych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane zostały stwierdzone podczas kontrolowanych placebo badań klinicznych dapagliflozyny stosowanej z metforminą, badań klinicznych dotyczących stosowania samej dapagliflozyny, badań klinicznych dotyczących stosowania samej metforminy oraz podczas stosowania tych leków w praktyce klinicznej po ich wprowadzeniu do obrotu. Żadne z tych działań nie zależało od dawki. Działania niepożądane wymienione poniżej zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania i systematyką układową. Częstość występowania została zdefiniowana zgodnie z poniższym schematem: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1000), bardzo rzadko (  1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane w badaniach klinicznych dotyczących stosowania dapagliflozyny oraz metforminy o natychmiastowym uwalnianiu, a także według danych uzyskanych w praktyce klinicznej po ich wprowadzeniu do obrotu a

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Układyi narządy	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prąciai powiązane zakażenia narządów płciowych*,b,c zakażenia układumoczowego*,b,d	zakażenia grzybicze**		martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)b,j
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipoglikemia (podczas jednoczesneg o stosowania z SUlub insuliną)b	zmniejszenie stężenia/ niedobór witaminyB j, § 12	niedobór płynówb,e wzmożone pragnienie**	cukrzycowa kwasica ketonowab,j,k	kwasica mleczanowa
Zaburzenia układu nerwowego		Zaburzenia smaku§ zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit	objawy żołądkowo- jelitoweh,§		zaparcia** suchośćw ustach**
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych					zaburzenia czynności wątroby§ zapalenie wątroby§
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		wysypkal			pokrzywka§ rumień§ świąd§

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej		ból pleców*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		bolesność lub utrudnienie oddawania moczu (dyzuria)wielomocz*,f	częste oddawanie moczu w nocy**
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi			świąd sromu i pochwy** świąd narządówpłciowych**
Badania diagnostyczne		zwiększony hematokrytg obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny podczas leczenia początkowegob dyslipidemiai	zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi podczas leczenia początkoweg o**,b zwiększenie stężenia mocznika we krwi**zmniejszenie masy ciała**

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

a Tabela przedstawia działania niepożądane stwierdzone na podstawie danych z okresu do 24 tygodni (badań krótkoterminowych) niezależnie od stosowania lub nie stosowania leczenia doraźnego z powodu hiperglikemii, z wyjątkiem działań oznaczonych symbolem § (patrz niżej)., b Należy zapoznać się z treścią właściwego akapitu poniżej, w celu uzyskania bliższych informacji. c Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych obejmują np. wcześniej zdefiniowane określenia: zakażenia grzybicze sromu i pochwy, zakażenia pochwy, zapalenie żołędzi prącia, grzybicze zakażenia narządów płciowych, kandydoza sromu i pochwy, zapalenie sromu i pochwy, drożdżakowe zapalenie żołędzi prącia, kandydoza narządów płciowych, zakażenia narządów płciowych, zakażenia męskich narządów płciowych, zakażenie prącia, zakażenie sromu, bakteryjne zakażenie pochwy, ropień sromu.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

d Infekcja dróg moczowych obejmuje preferowane określenia, wyszczególnione według częstości raportowania: infekcja dróg moczowych, zapalenie pęcherza moczowego, infekcja dróg moczowych Escherichia, zapalenie dróg moczowo-płciowych, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zapalenie trójkąta pęcherza, zapalenie cewki moczowej, zapalenie nerek i zapalenie gruczołu krokowego. e Niedobór płynów obejmuje np. wcześniej zdefiniowane określenia: odwodnienie, hipowolemia, niedociśnienie tętnicze. f Wielomocz obejmuje preferowane określenia: częstomocz, wielomocz, zwiększone wydalanie moczu. g Średnie zmiany wartości hematokrytu w stosunku do wartości początkowej u pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg wynosiły 2,30% vs. -0,33% w grupie placebo. Wartości hematokrytu >55% raportowano u 1,3% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg vs. 0,4% w grupie kontrolnej.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

h Objawy żołądkowo-jelitowe takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha oraz utrata łaknienia występują najczęściej podczas rozpoczynania leczenia i ustępują samoistnie w większości przypadków. i Średnie zmiany procentowe względem wartości początkowej u pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg vs. placebo, wynosiły: całkowity cholesterol 2,5% vs. 0,0%; frakcja HDL cholesterolu 6,0% vs. 2,7%; frakcja LDL cholesterolu 2,9% vs. -1,0%; triglicerydy -2,7% vs. -0,7%. j Patrz punkt 4.4 k Zgłaszana w badaniu skutków leczenia w układzie sercowo-naczyniowym u pacjentów z cukrzycą typu 2 (DECLARE). Częstość występowania jest oparta na odsetku rocznym. l Działanie niepożądane zostało zidentyfikowane po wprowadzeniu do obrotu dapagliflozyny. Wysypka obejmuje następujące zalecane terminy, wymienione w kolejności częstości występowania w badaniach klinicznych: wysypka, wysypka uogólniona, wysypka ze świądem, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamista, wysypka krostkowa, wysypka pęcherzykowa i wysypka rumieniowa.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych z aktywnym komparatorem oraz kontrolowanych placebo (dapagliflozyna, n = 5936; cała grupa kontrolna, n = 3403) częstość występowania wysypki była podobna w przypadku dapagliflozyny (1,4%) i wszystkich grup kontrolnych (1,4%). * Zgłaszano u ≥ 2% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i ≥ 1% częściej i co najmniej 3 uczestników więcej niż w grupie placebo. ** Zgłaszano przez badaczy jako możliwie mające związek, prawdopodobnie mające związek lub mające związek z leczeniem u ≥ 0,2% uczestników oraz o ≥ 0,1% częściej oraz u o co najmniej 3 uczestników więcej leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg, w porównaniu z placebo. § W przypadku metforminy działanie niepożądane i częstość jego występowania są oparte na informacjach z Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) metforminy dostępnej w Unii Europejskiej.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Dapagliflozyna plus metformina Hipoglikemia W badaniach z zastosowaniem dapagliflozyny w skojarzeniu z metforminą częstość występowania łagodnych epizodów hipoglikemii była podobna w grupie pacjentów leczonych dapagliflozyną 10 mg plus metforminą (6,9%) oraz w grupie przyjmujących placebo plus metforminę (5,5%). Nie zgłaszano występowania ciężkiej hipoglikemii. Podobne obserwacje odnotowano podczas stosowania dapaglifloziny wraz z metforminą u pacjentów, u których poprzednio nie stosowano farmakoterapii. W badaniach z zastosowaniem dapagliflozyny w skojarzeniu z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika, trwających do 24 tygodni, występowanie łagodnej hipoglikemii zgłaszano u 12,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę 10 mg z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika, a u 3,7% pacjentów, którzy przyjmowali placebo z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika. Nie zgłaszano występowania ciężkiej hipoglikemii.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Dapagliflozyna Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych zgłaszano u 5,5% ochotników stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i u 0,6% ochotników stosujących placebo. Większość zakażeń miała nasilenie łagodne do umiarkowanego, a pacjenci reagowali na rozpoczęte standardowe leczenie i rzadko dochodziło do przerwania stosowania dapagliflozyny. Zakażenia zgłaszano częściej u kobiet niż u mężczyzn (odpowiednio 8,4% i 1,2% dla dapagliflozyny i placebo), a osobnicy, którzy mieli podobne zakażenia w wywiadzie, częściej ulegali zakażeniom nawracającym. W badaniu DECLARE, liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi dotyczącymi zakażeń narządów płciowych była niewielka: po 2 pacjentów w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Podczas stosowania dapagliflozyny jednocześnie z zakażeniami narządów płciowych notowano przypadki stulejki lub stulejki nabytej, przy czym w niektórych przypadkach konieczne było obrzezanie. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia zgorzeli Fourniera u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2, w tym dapagliflozynę (patrz punkt 4.4). W badaniu DECLARE z udziałem 17 160 pacjentów z cukrzycą typu 2 i średnim czasem ekspozycji wynoszącym 48 miesięcy zgłoszono w sumie 6 przypadków zgorzeli Fourniera, jeden w grupie leczonej dapagliflozyną i 5 w grupie placebo. Hipoglikemia Częstość występowania hipoglikemii zależała od rodzaju terapii podstawowej stosowanej w każdym z badań klinicznych. W badaniach klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z metforminą lub w leczeniu skojarzonym z sitagliptyną (z metforminą lub bez niej), częstość występowania lekkiej hipoglikemii była podobna (< 5%) pomiędzy grupami leczonych pacjentów, z uwzględnieniem grupy placebo, do 102 tygodni leczenia.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

We wszystkich badaniach klinicznych ciężka hipoglikemia występowała niezbyt często, a częstość ta była porównywalna w grupach pacjentów leczonych dapagliflozyną lub placebo. Częstość występowania hipoglikemii była większa w badaniach klinicznych, w których dodatkowo podawano pochodne sulfonylomocznika lub insulinę (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych, w których stosowano dodatkowo insulinę przez okres do 104 tygodni, po 24 i 104 tygodniach zdarzenia ciężkiej hipoglikemii obserwowano odpowiednio u 0,5% i 1,0% pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg dapagliflozyny i insulinę oraz u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo i insulinę. Po 24 i 104 tygodniach częstość występowania lekkiej hipoglikemii wynosiła odpowiednio 40,3% i 53,1% wśród pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg dapagliflozyny i insulinę oraz 34,0% i 41,6% wśród pacjentów otrzymujących placebo i insulinę.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

W badaniu DECLARE nie obserwowano zwiększonego ryzyka ciężkiej hipoglikemii pod wpływem leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo. Zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłoszono u 58 (0,7%) pacjentów leczonych dapagliflozyną oraz 83 (1,0%) pacjentów leczonych placebo. Niedobór płynów W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań reakcje sugerujące niedobór płynów (w tym zgłoszenia odwodnienia, hipowolemii lub hipotensji) obserwowano u 1,1% osób przyjmujących 10 mg dapagliflozyny oraz u 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie działania niepożądane związane z niedoborem płynów wystąpiły u < 0,2% pacjentów a ich częstość była podobna w obu grupach, tj. przyjmujących dapagliflozynę i przyjmujących placebo (patrz punkt 4.4). W badaniu DECLARE liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów była wyważona pomiędzy grupami terapeutycznymi: 213 (2,5%) oraz 207 (2,4%) odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Ciężkie zdarzenia niepożądane były zgłaszane u 81 (0,9%) i 70 (0,8%) pacjentów odpowiednio z grupy leczonej dapagliflozyną i placebo. Zdarzenia były na ogół wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi w podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, stosowanie leków moczopędnych, ciśnienie krwi oraz stosowanie ACE-I/ARB. U pacjentów z wyjściową wartością eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 odnotowano 19 ciężkich zdarzeń niepożądanych sugerujących niedobór płynów w grupie leczonej dapagliflozyną oraz 13 zdarzeń w grupie placebo. Cukrzycowa kwasica ketonowa W badaniu DECLARE, przy medianie czasu ekspozycji wynoszącej 48 miesięcy zdarzenia (ang. diabetes ketoacidosis – DKA) były zgłaszane u 27 pacjentów z grupy otrzymującej dapagliflozynę w dawce 10 mg oraz u 12 pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Występowanie zdarzeń było rozłożone równomiernie w całym okresie badania.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Spośród 27 pacjentów ze zdarzeniami DKA w grupie leczonej dapagliflozyną 22 jednocześnie otrzymywało leczenie insuliną w chwili wystąpienia zdarzenia. Czynniki wywołujące DKA były zgodne z przewidywaniami dla populacji pacjentów z cukrzycą typu 2 (patrz punkt 4.4). Zakażenia układu moczowego W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań zakażenia układu moczowego częściej zgłaszano w przypadku dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo (odpowiednio 4,7% vs. 3,5%; patrz punkt 4.4). Większość zgłaszanych zakażeń było łagodnych do umiarkowanych, a pacjenci reagowali na pierwszą serię standardowego leczenia i zakażenia układu moczowego rzadko powodowały przerwanie stosowania dapagliflozyny. Zakażenia częściej zgłaszano wśród kobiet, a osoby z zakażeniem układu moczowego w wywiadzie częściej ulegały zakażeniom nawracającym.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

W badaniu DECLARE ciężkie zdarzenia zakażeń układu moczowego były zgłaszane rzadziej po zastosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo, odpowiednio 79 (0,9%) zdarzeń w porównaniu z 109 (1,3%) zdarzeniami. Wzrost wartości kreatyniny Działania niepożądane mające związek ze wzrostem kreatyniny były pogrupowane (tj. obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny, niewydolność nerek, wzrost kreatyniny we krwi i obniżone tempo przesączania kłębuszkowego). Ta grupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 3,2% i 1,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub niewydolnością nerek o słabym nasileniu (początkowe eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 ) ta grupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 1,3% i 0,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Te działania niepożądane były częstsze u pacjentów z początkowym eGFR ≥ 30 i < 60 ml/min/1,73 m 2 (18,5% dla dapagliflozyny 10 mg vs. 9,3% dla placebo). Dalsza ocena pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane związane z nerkami wykazała, że u większości doszło do zmiany wartości kreatyniny w surowicy ≤ 44 mikromola/l (≤ 0,5 mg/dl) w stosunku do wartości początkowych. W trakcie kontynuowania terapii obserwowany wzrost kreatyniny był generalnie przemijający bądź odwracalny w przypadku zaprzestania leczenia. W badaniu DECLARE obejmującym pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m2), eGFR zmniejszał się z czasem w obu grupach terapeutycznych. Po upływie 1 roku średnia wartość eGFR była nieco mniejsza, a po 4 latach średnia wartość eGFR była nieco większa w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z grupą placebo.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie prowadzono badań dotyczących usuwania dapagliflozyny z ustroju za pomocą hemodializy. Najbardziej skuteczną metodą usuwania metforminy i mleczanu z ustroju jest hemodializa. Dapagliflozyna Dapagliflozyna nie wywiera toksycznego wpływu po zastosowaniu pojedynczych doustnych dawek do 500 mg (50 krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) u zdrowych ochotników. U tych ochotników, przez okres zależny od dawki (co najmniej 5 dni dla dawki wynoszącej 500 mg), w moczu występowała glukoza, ale nie odnotowano przypadków odwodnienia, hipotensji lub zaburzeń równowagi elektrolitowej; nie obserwowano również klinicznie znaczącego wpływu na czas trwania odstępu QTc. Częstość występowania hipoglikemii była podobna, jak w grupie placebo. W badaniach klinicznych, w których stosowano dawki do 100 mg (10-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) raz na dobę przez okres 2 tygodni u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2, częstość występowania hipoglikemii była nieznacznie większa niż w grupie placebo i nie zależała od dawki.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Przedawkowanie

Odsetki zdarzeń niepożądanych, w tym odwodnienia lub hipotensji, były podobne jak w grupie stosującej placebo. Nie obserwowano również klinicznie znaczących, zależnych od dawki zmian w wynikach badań laboratoryjnych, w tym zmian stężeń elektrolitów i biomarkerów czynności nerek. W przypadku przedawkowania należy podjąć właściwe leczenie podtrzymujące w zależności od stanu klinicznego pacjenta. Metformina Znaczne przedawkowanie lub współistnienie innych zagrożeń lub czynników ryzyka może prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasica mleczanowa jest medycznym stanem zagrożenia i musi być leczona w szpitalu.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, kombinacje doustnych leków zmniejszających stężenie glukozy we krwi, kod ATC: A10BD15. Mechanizm działania Produkt Xigduo łączy w sobie dwa produkty lecznicze o działaniu przeciwhiperglikemicznym (przeciwcukrzycowym) o różnych i uzupełniających się mechanizmach działania, co ma na celu poprawienie kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: dapagliflozynę, która jest inhibitorem SGLT2 oraz chlorowodorek metforminy, który należy do leków z klasy biguanidów. Dapagliflozyna Dapagliflozyna jest bardzo silnym (Ki: 0,55 nM), wybiórczym i odwracalnym inhibitorem SGLT2. Zahamowanie SGLT2 przez dapagliflozynę zmniejsza wchłanianie zwrotne glukozy z filtracji kłębuszkowej w proksymalnym kanaliku nerkowym z jednoczesnym zmniejszeniem reabsorpcji sodu, prowadząc do wydalania glukozy z moczem i osmozy diuretycznej.