Czym się różni metformina od semaglutydu?

Metformina a semaglutyd – krótka historia

Metformina jest dawno wynalezionym lekiem, który badano już w latach 40-stych XX-tego wieku. Od wielu lat metformina stanowi „złoty standard” w leczeniu cukrzycy typu 2. Jej zastosowanie w tym wskazaniu zaproponowano już w 1957 roku. W opinii najważniejszych towarzystw diabetologicznych jest ona lekiem pierwszego wyboru u chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 2. Oprócz działania obniżającego poziom cukru we krwi ma korzystny wpływ na masę ciała [1-3].

Semaglutyd natomiast należy do stosunkowo nowej rodziny leków (tzw. analogów glukagonopodbnego peptydu 1, GLP-1). Pierwszym lekiem z tej grupy dostępnym na polskim rynku jest eksenatyd, zarejestrowany na rynku Europejskim w 2007 roku. Semaglutyd dostał pozwolenie na dopuszczenie do obrotu centralnie w krajach Unii Europejskiej przez Europejską Agencję leków w roku 2018, zatem bardzo niedawno w porównaniu do metforminy. Początkowo leki z tej rodziny były badane w cukrzycy typu 2, natomiast ze względu na powodowanie redukcji masy ciała, niektóre z nich są zarejestrowane w leczeniu otyłości.

Jakie działanie ma metformina i semaglutyd?

Insulina jest hormonem regulującym metabolizm glukozy w organizmie. Insulina znajdująca się w wątrobie, mięśniach i tkance tłuszczowej stymuluje komórki do pobierania glukozy z krwi i magazynowania jej w wątrobie i mięśniach [4]. W efekcie jej działania dochodzi do obniżenia poziomu cukru we krwi. Mechanizmy działania leków przeciwcukrzycowych są różne, jednak w większości opierają się na zwiększaniu produkcji insuliny lub uwrażliwieniu komórek na jej działanie.

Metformina jest lekiem przeciwcukrzycowym, który obniża podwyższony poziom cukru we krwi zarówno na czczo jak i po posiłku. Nie powoduje zbytniego obniżenia stężenia glukozy we krwi (hipoglikemii). Działa przeciwcukrzycowo na wielu poziomach, np. zmniejsza wytwarzanie glukozy w wątrobie, ułatwia wykorzystanie glukozy w organizmie poprzez wsparcie działania insuliny, zmniejsza wchłanianie glukozy z pożywienia. Dodatkowo metformina działa korzystnie na cholesterol u pacjentów z hiperlipidemią [5].

Semaglutyd pomaga kontrolować apetyt, zmniejszając uczucie głodu i łaknienia oraz zwiększając uczucie sytości. Należy do leków modyfikujących przebieg choroby. Semaglutyd jest związkiem o budowie analogicznej do ludzkiego hormonu jelitowego – peptydu glukagonopodobnego i działa tak samo jak on, zwiększając wydzielanie insuliny, a tym samym normalizuje stężenie cukru we krwi. Ponadto powoduje opóźnienie opróżniania żołądka, czym również przyczynia się do zmniejszenia poziomu glukozy w krążeniu. W cukrzycy typu 2 stwierdza się stwierdza się zmniejszenie wydzielania tych hormonów. Ponadto leki z tej grupy redukują masę ciała oraz poprawiają profil lipidowy, zwiększając stężenie “dobrego” cholesterolu HDL, a zmniejszając stężenie “złego” LDL i trójglicerydów [6-9].

Jakie skutki uboczne ma metformina i semaglutyd?

Na początku leczenia metforminą najczęstszymi działaniami niepożądanymi są zaburzenia żołądkowo-jelitowe. W celu zapobiegania ich wystąpieniu zaleca się przyjmowanie metforminy w 2 lub 3 dawkach na dobę w czasie posiłku lub po posiłku i stopniowe zwiększanie dawki. W badaniach klinicznych raportowano:

• bardzo często (powyżej 1 na 10 przypadków): nudności, wymioty, biegunkę, ból brzucha i utrata apetytu;
• często (1 na 10-100 przypadków): niedobór witaminy B12, a także zaburzenia smaku [5]. 

W czasie badań klinicznych nad semaglutydem, najczęściej zgłaszanymi  działaniami niepożądanymi były zaburzenia żołądka i jelit, w tym nudności, biegunka i wymioty. Objawy te były zwykle łagodne lub umiarkowane oraz krótkotrwałe.

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu semaglutydu na rynek, zgłaszano: 

• bardzo często (powyżej 1 na 10 przypadków) hipoglikemię, czyli spadek cukru we krwi poniżej normy, nudności oraz biegunkę;
• często (1 na 10-100 przypadków) m.in. hipoglikemię podczas stosowania z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, zmniejszenie apetytu, zawroty głowy, zaburzenia żołądka i jelit (np. wymioty, ból brzucha, wzdęcia brzucha, odbijanie się, nadmierne wytwarzanie gazów jelitowych, zaparcia, niestrawność, choroba refluksowa przełyku), kamicę żółciową, zmęczenie [7].

Porównanie wskazań – metformina a semaglutyd

Metformina o natychmiastowym uwalnianiu jest wskazana w leczeniu cukrzycy typu 2, zwłaszcza u pacjentów z nadwagą, gdy za pomocą ściśle przestrzeganej diety i ćwiczeń fizycznych nie można uzyskać prawidłowego stężenia glukozy we krwi. Można ją stosować u dorosłych jako pojedynczy lek (w monoterapii) lub w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną. Lek zmniejsza ryzyko powikłań związanych z cukrzycą [5].

Metformina o przedłużonym uwalnianiu jest dodatkowo wskazana w zapobieganiu cukrzycy typu 2 u pacjentów ze stanem przedcukrzycowym oraz w zespole policystycznych jajników (w celu zmniejszenia nasilenia zmian skórnych, jak np. trądzik, regulowania cyklów miesiączkowych oraz indukcji i zwiększenia częstości owulacji) [5,10-12].

W Polsce semaglutyd do wstrzykiwań podskórnych oraz w postaci doustnej jest wskazany do stosowania u dorosłych z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 łącznie z odpowiednią dietą i wysiłkiem fizycznym:

• w monoterapii, u pacjentów, u których stosowanie metforminy jest niewskazane ze względu na nietolerancję lub istniejące przeciwwskazania,
• w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy [7,13].

Produkt leczniczy zawierający semaglutyd w formie do wstrzykiwań, zatwierdzony centralnie przez Europejską Agencję Leków w całej Unii Europejskiej o nazwie Wegovy jest wskazany dla pacjentów otyłych i z nadwagą w celu redukcji masy ciała. Lek należy stosować wraz z dietą o obniżonej wartości kalorycznej i zwiększonym wysiłkiem fizycznym u pacjentów, u których początkowa wartość wskaźnika masy ciała, tzw. Body Mass Index (BMI) wynosi ≥ 30 kg/m2 (otyłość) lub ≥ 27 kg/m2, ale mniej niż 30 kg/m2 (nadwaga) z co najmniej jednym współistniejącym schorzeniem związanym z nieprawidłową masą ciała, np. stan przedcukrzycowy lub cukrzyca typu 2, nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia, obturacyjny bezdech senny [14].

Dawkowanie i czas działania

Zazwyczaj dawka początkowa metforminy o natychmiastowym uwalnianiu wynosi 500 mg lub 850 mg 2 lub 3 razy na dobę podawana w czasie posiłku lub po nim. Maksymalna zalecana dawka metforminy wynosi 3 g na dobę, przyjmowana w 3 podzielonych dawkach [5,10]. W przypadku tabletek o przedłużonym uwalnianiu, dawka początkowa metforminy wynosi 1 tabletkę o mocy 500 mg, 750 mg raz na dobę podczas wieczornego posiłku. Maksymalna zalecana dawka to 2 tabletki o przedłużonym uwalnianiu 1000 mg na dobę [11,12].

Dawka początkowa semaglutydu do wstrzykiwania podskórnego wynosi 0,25 mg raz na tydzień. Po 4 tygodniach dawkę należy zwiększyć do 0,5 mg raz na tydzień. Po co najmniej 4 tygodniach takiego leczenia, dawkę można zwiększyć do 1 mg raz na tydzień w celu dodatkowej poprawy kontroli glikemii. Po co najmniej 4 kolejnych tygodniach, dawkę można zwiększyć do 2 mg raz na tydzień w celu dodatkowej poprawy kontroli glikemii. Dawka 0,25 mg semaglutydu nie jest dawką podtrzymującą. Dawki większe niż 2 mg na tydzień nie są zalecane [7].

Dawka początkowa semaglutydu w postaci doustnej wynosi 3 mg raz na dobę, przez jeden miesiąc. Następnie dawkę należy zwiększyć do dawki podtrzymującej wynoszącej 7 mg raz na dobę. Po kolejnym miesiącu dawkę można zwiększyć do dawki podtrzymującej wynoszącej 14 mg raz na dobę. Maksymalna zalecana pojedyncza dawka semaglutydu wynosi 14 mg na dobę [13].

Który lek bezpieczniejszy – metformina czy semaglutyd?

Oba związki aktywne różnią się profilami bezpieczeństwa, co opisano poniżej.

Stosowanie u kobiet w ciąży 

Metformina przenika przez łożysko w stężeniach, które mogą być tak wysokie, jak stężenia u matki. Jednak niekontrolowany podwyższony poziom cukru we krwi wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych, utraty ciąży, nadciśnienia wywołanego ciążą, stanu przedrzucawkowego i śmiertelności okołoporodowej. Ważne jest, aby utrzymać stężenie glukozy we krwi jak najbardziej zbliżone do prawidłowego przez cały okres ciąży, by zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z hiperglikemią u matki i jej dziecka. Jeśli jest to konieczne, stosowanie metforminy można rozważyć w czasie ciąży i w fazie planowania ciąży jako uzupełnienie leczenia insuliną lub alternatywę dla insuliny [5].

Badania semaglutydu na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Dane dotyczące stosowania leku u kobiet w okresie ciąży są ograniczone, dlatego semaglutydu nie należy stosować w okresie ciąży. Jeśli pacjentka planuje zajść w ciążę lub jest w ciąży, należy zaprzestać stosowania semaglutydu. Należy zaprzestać stosowania semaglutydu co najmniej 2 miesiące przed planowaną ciążą z uwagi na jego długi okres półtrwania [7].

Stosowanie u kobiet karmiących piersią 

Metformina przenika do mleka ludzkiego. U noworodków/niemowląt karmionych piersią nie obserwowano żadnych działań niepożądanych. Z uwagi na dostępność jedynie ograniczonych danych, nie zaleca się karmienia piersią w czasie leczenia metforminą. Decyzję o tym, czy przerwać karmienie piersią, należy podjąć po rozważeniu korzyści wynikających z karmienia piersią i potencjalnego ryzyka występowania działań niepożądanych u dziecka [5].

U szczurów w okresie laktacji semaglutyd przenikał do mleka. Semaglutyd nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią, gdyż nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią [7].

Prowadzenie pojazdów 

Metformina stosowana w monoterapii nie powoduje hipoglikemii i tym samym nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak zwrócić uwagę pacjenta na ryzyko wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania metforminyw skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi (np. pochodne sulfonylomocznika, insulina lub meglitynidy) [5].

Semaglutyd nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku stosowania tego produktu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności zapobiegania hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn [7].

Interakcje z alkoholem 

Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby. Stosowanie metforminy oraz jednoczesne spożywanie alkoholu jest niezalecane [12].

Spożywanie alkoholu może powodować hipoglikemię, czyli obniżenie poziomu cukru we krwi. Zatem przyjmowanie go jednocześnie z lekami przeciwcukrzycowymi, w tym semaglutydem  jest niewskazane.

Stosowanie u seniorów 

Z uwagi na ryzyko zaburzeń czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku, dawkę metforminy należy ustalić na podstawie parametrów czynności nerek. Podczas leczenia konieczna jest regularna kontrola czynności nerek [12].

W przypadku stosowania semaglutydu, nie ma konieczności dostosowywania dawki w związku z wiekiem pacjenta, choć doświadczenie dotyczące stosowania produktu u pacjentów w wieku 75 lat i starszych jest ograniczone [7,13].

Stosowanie przy zaburzeniach czynności nerek 

Przed rozpoczęciem leczenia metforminą należy ocenić czynność nerek, a następnie powtarzać badanie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku funkcjonowanie tych organów należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy [5].

W przypadku stosowania semaglutydu nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie w stosowaniu semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. Semaglutyd nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym [7].

Stosowanie przy zaburzeniach czynności wątroby

Niewydolność wątroby jest przeciwwskazaniem do stosowania metforminy [5].

Nie ma konieczności dostosowywania dawki semaglutydu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Doświadczenie w stosowaniu semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczone i wymaga zachowania ostrożności [7].

Dostępne postaci leku

Metformina jest dostępna w postaci tabletek, tabletek powlekanych oraz tabletek o przedłużonym uwalnianiu przyjmowanych doustnie. 

Semaglutyd występuje w postaci roztworu do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu (do podawania podskórnego), które dawkuje się raz w tygodniu (Ozempic), ale także tabletek doustnych (Rybelsus). 

Zamienniki metformin i semaglutydu

Metformina o natychmiastowym uwalnianiu jest dostępna na rynku farmaceutycznym w licznych lekach, będących swoimi odpowiednikami, np.:

• Avamina, 500 mg, 850 mg, 1000 mg, tabletki powlekane;
• Formetic, 500 mg, 850 mg, 1000 mg, tabletki powlekane;
• Glucophage, 500 mg, 850 mg, 1000 mg, tabletki powlekane;
• Metformax, 500 mg, 850 mg, 1000 mg, tabletki;
• Metformin Galena, 500 mg, 850 mg, tabletki;
• Siofor, 500 mg, 850 mg, 1000 mg, tabletki powlekane.

W obrocie aptecznym występuje również  metformina o przedłużonym uwalnianiu. Znajduje się ona w następujących produktach, m.in.:

• Avamina SR, 500 mg, 750 mg, 1000 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu;
• Glucophage, 500 mg, 750 mg, 1000 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu;
• Siofor XR, 500 mg, 750 mg, 1000 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu;
• Symformin XR, 500 mg, 750 mg, 1000 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu.

Semaglutyd jako roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu jest zarejestrowany obecnie w Polsce jako lek Ozempic o różnych mocach: 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg. Niestety na ten moment lek jest trudno dostępny w aptekach. Ponadto, na terenie całej Unii Europejskiej odgórnie zarejestrowany jest lek Wegovy, o mocach 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 1,7 mg, 2,4 mg, natomiast nie ma go na rynku w Polsce na ten moment (stan na 06.2024).

Semaglutyd w postaci tabletek doustnych jest dostępny jako lek Rybelsus o mocach 3 mg, 7 mg i 14 mg.

Leczenie cukrzycy

Według wytycznych towarzystw diabetologicznych, kluczem przy wyborze leków przy rozpoczęciu terapii cukrzycy typu 2 jest stopień ryzyka sercowo-naczyniowego, obecność chorób krążenia i nerek oraz występowanie powikłań narządowych. Oczywiście pierwszym krokiem w leczeniu cukrzycy typu 2, szczególnie u osób z nadmierną masą ciała, powinny być zmiany stylu życia, czyli zmniejszenie kaloryczności posiłków i zwiększenie aktywności fizycznej do 30–45 minut dziennie.

Jeśli chodzi o farmakoterapię, to Polskie Towarzystwo Diabetologiczne rekomenduje rozpoczynanie leczenia od monoterapii, czyli leczenia pojedynczym lekiem lub w pewnych okolicznościach terapii skojarzonej (kilkoma lekami jednocześnie). Jako leki pierwszego wyboru w leczeniu cukrzycy typu 2 należy rozważać w pierwszej kolejności metforminę (szczególnie przy niskim ryzyku sercowo-naczyniowym), analogi GLP-1 (takie jak semaglutyd) oraz flozyny (np. dapagliflozyna). U osób z wysokim ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych zaleca się wdrożenie jednocześnie kilku leków, metforminy i/lub flozyn i/lub analogów GLP-1. Analogi GLP-1 są szczególnie zalecane, jeśli poza wyrównaniem glikemii ważne jest zmniejszenie masy ciała pacjenta [3,9].

Podsumowanie

Metformina i semaglutyd to dwa leki, które bardzo się różnią, jednak mogą być stosowane razem lub osobno w leczeniu cukrzycy typu 2, szczególnie u osób zmagających się z nadwagą lub otyłością. Leki powinny być stosowane wraz z odpowiednią dietą i wysiłkiem fizycznym. Metformina jest lekiem od dawna stosowanym na rynku i skutecznym filarem w leczeniu cukrzycy. Semaglutyd jest nowym, bardzo obiecującym lekiem w kontroli cukrzycy, zapobieganiu jej powikłaniom oraz redukcji masy ciała. O stosowaniu jednego i drugiego leku osobno lub w połączeniu decyduje lekarz w oparciu o ocenę stanu zdrowia pacjenta pod względem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych.