Gliptyny w cukrzycy: leki inkretynowe, mechanizm, działanie, skutki

Leki z tej grupy stosuje się w cukrzycy drugiego typu, a więc związanej ze względnym niedoborem insuliny. Przyczyną tego rodzaju cukrzycy jest oporność na insulinę, ze względnym jej niedoborem i hiperglikemią. Cukrzyca typu drugiego stanowi często element zespołu metabolicznego, czyli współwystępuje z nadwagą lub otyłością, nadciśnieniem tętniczym i hiperlipidemią.

Podczas farmakoterapii cukrzycy należy zawsze pamiętać o wprowadzeniu zdrowych nawyków żywieniowych, próbie podjęcia aktywności fizycznej i zdrowym trybie życia. Lekiem pierwszego wyboru jest metformina – pochodna biguanidu, która wpływa na metabolizm glukozy i glikogenu w wątrobie i krwi. Jeśli monoterapia nie przynosi efektów lub leczenie metforminą jest źle tolerowane przez pacjenta bądź też przeciwwskazane wprowadza się inne leki między innymi z grupy DPP-4.

Jak działają gliptyny? Mechanizm działania DPP-4

Inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 hamują rozkład inkretyny-GLP-1, hormonu uwalnianego po posiłku i stymulującego trzustkę do wydzielania insuliny oraz GIP-peptydu insulinotropowego [1,2]. Leki te powodują wytworzenie większej ilości insuliny gdy poziom glukozy we krwi jest wysoki. Gdy poziom glukozy jest niski inhibitory DPP-4 nie stymulują wydzielania insuliny. Ryzyko hipoglikemii jest wówczas bardzo niskie [1].

Poza wpływem na syntezę i uwalnianie insuliny DPP-4 zmniejszają produkcję glukozy w wątrobie. Zmniejsza się wydzielanie glukagonu.

Jakie efekty przynoszą DPP-4?

Efektem ich działania jest obniżenie wartości hemoglobiny glikowanej o 0,5 do 0,8 %. Uzyskuje się zatem większą kontrolę wyrównania glikemii. Leki z tej grupy wpływają ochronnie na komórki B wysp trzustkowych — choć badania nie udowodniły w pełni opóźnienia rozwoju cukrzycy (tak jak w przypadku metforminy).

Gliptyny nie wpływają na szybkość opróżniania żołądka i nie pobudzają ośrodka sytości w podwzgórzu [2,3]. Nie wpływają zatem na masę ciała tak jak insuliny czy leki z grupy tiazolidynedionów.

Można je stosować łącznie z metforminą i glitazonem, w potrójnym połączeniu, lub z pochodnymi sulfonylomocznika.

Jakie gliptyny stosuje się do leczenia cukrzycy? Przykłady

Wildagliptyna

Dopuszczona do obrotu została w 2007 roku. Ma najkrótszy okres półtrwania, około 3 godziny, dlatego też jest stosowana dwa razy na dobę. Może być stosowana w monoterapii gdy metformina jest nietolerowana lub przeciwwskazana. Można ją stosować łącznie z metforminą lub pochodnymi sulfonylomocznika, gdy nie ma pożądanych wartości glikemii. Nie należy jej jednak stosować z insuliną lub w terapii skojarzonej z metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika [2,3].

Wydalana jest w postaci metabolitów, główny metabolit jest nieaktywny farmakologicznie. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek jest konieczne zmniejszenie dawki leku. Wildagliptyna występuje pod następującymi nazwami handlowymi: Galvus.

Linagliptyna

Jest gliptyną najsilniej hamującą enzym DPP-4 rozkładający GLP-1. Umożliwia to zastosowanie jej w najmniejszej dawce dobowej. Wykazuje też wysoką wybiórczość w stosunku do hamowania DPP-4 w porównaniu z innymi enzymami (DPP-8, DPP-2, DPP-9), których zahamowanie wiązać się może z działaniami niepożądanymi. Te enzymy odgrywają dużą rolę w cyklu komórkowym monocytów, limfocytów i fibroblastów [1,2].

Terapia linagliptyną zmniejsza wartość hemoglobiny glikowanej o około 0.69%. W badaniach porównujących linagliptynę i inne gliptyny udowodniono, że redukcja HbA1C jest zbliżona gdy stosowano pochodne sulfonylomocznika, tiazolidynediony, a także akarbozę, nieco większy spadek wartości HbA1C obserwowano w przypadku stosowania metforminy. Redukcja wartości HbA1C jest tym wyższa im wyższa była wartość wyjściowa HbA1C (powyżej 9%).

W odróżnieniu od wildagliptyny może być stosowana w terapii skojarzonej z metforminą i pochodną sulfonylomocznika.

Okres półtrwania wynosi nawet do 120 godzin, a czas, po którym osiągane jest maksymalne stężenie to półtorej godziny. Obserwuje się czterokrotny wzrost poziomu GLP-1 po zastosowaniu linagliptyny w dawce 25 mg. Lek wydalany jest głównie z kałem, a metabolity są nieaktywne biologicznie. Linagliptyna występuje pod następującymi nazwami handlowymi: Trajenta.

Sitagliptyna

Może być stosowana w monoterapii jak i terapii skojarzonej z insuliną i metforminą oraz pochodnymi sulfonylomocznika. Jej stosowanie powoduje dwukrotny wzrost osoczowego stężenia GLP-1. Okres półtrwania wynosi 12 godzin. Lek podaje się zazwyczaj raz na dobę, w celu zapewnienia właściwego działania stymulującego wydzielanie insuliny [2].

W przypadku niewydolności nerek pacjenci wymagają zmniejszenia dawki leku. Eliminacja zachodzi w wydalanym moczu, niewielka ilość usuwana jest z organizmu z kałem. Sitagliptyna występuje pod następującymi nazwami handlowymi: Januvia, Ristaben.

Saksagliptyna

W odróżnieniu od innych gliptyn lek nie powinien być stosowany w monoterapii. Można go kojarzyć z metforminą lub pochodnymi sulfonylomocznika. Niekiedy kuracja taka wymaga zmniejszenia dawki saksagliptyny. Natomiast przy jednoczesnym stosowaniu z metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną, nie można go stosować. Lek wywołuje około 3-krotny wzrost stężenia GLP-1. Cechuje się mniejszą wybiórczością w hamowaniu aktywności enzymu DPP-4 w porównaniu z DPP-2 i DPP-8 i DPP-9 [2,3].

Okres półtrwania wynosi około 2,5-3 godziny, ale w wyniku przemian w wątrobie powstaje metabolit biologicznie czynny, dlatego też lek podaje się najczęściej raz na dobę. Lek jest eliminowany z moczem, w mniejszym stopniu z kałem. Dawka leku wymaga zredukowania w ciężkiej niewydolności nerek. Saksagliptyna występuje pod następującymi nazwami handlowymi: Onglyza.

Zastosowaniu gliptyn w prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych

Jak gliptyny wpływają na cholesterol?

Wiele badań udowodniło spadek stężenia cholesterolu całkowitego podczas terapii gliptynami. Nie ma natomiast wiarygodnych badań potwierdzających ich wpływ na stężenie LDL, czyli lipoproteiny o małej gęstości i HDL (lipoproteina o wysokiej gęstości-jej wyższa wartość jest korzystna w redukcji zdarzeń sercowo-naczyniowych). Redukcja cholesterolu całkowitego była znacznie wyższa podczas stosowania DPP-4 niż innych leków przeciwcukrzycowych.

Jak gliptyny wpływają na ciśnienie tętnicze?

Podczas terapii gliptynami zauważono niewielki spadek wartości ciśnienia tętniczego krwi (średnio o 2-3 mmHg). Mogą być one zatem stosowane wraz z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi u pacjentów z rozpoznaną cukrzycą typu 2, w skojarzeniu z metforminą lub w monoterapii gdy jest ona źle tolerowana lub przeciwwskazana.

Efekt obniżający ciśnienie jest prawdopodobnie wywołany działaniem wazodylatacyjnym i natriuretycznym gliptyn. Wykazują one także niewielki efekt moczopędny i zwiększają wydalanie jonów sodowych z organizmu.

Gliptyny a inne czynniki ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych

W kilku badaniach zaobserwowano, że gliptyny mogą wywierać efekt plejotropowy, korzystny na śródbłonek naczyń. Niektóre z nich powodowały spadek stężenia białka C-informującego o stanie zapalnym organizmu.

Z dużych badań przeprowadzonych w ubiegłych latach (Savor-Timi, Examine, Tecos) wynikają korzystne działania gliptyn w zakresie redukcji zdarzeń sercowo-naczyniowych, opartych na plejotropowym efekcie ich działania [2,3]. Udowodniono, że gliptyny korzystnie wpływają na czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego (nie powodują otyłości, obniżają glikemię poposiłkową i glikemię na czczo, zmniejszają poposiłkowe stężenie lipidów, nadciśnienie tętnicze i insulinooporność). Wszystkie te czynniki wywołują stres oksydacyjny i dlatego też prowadzą do ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych. Udowodniono również, że gliptyny zmniejszają aktywność inhibitora aktywatora plazminogenu PAI-1 i peptydu natriuretycznego, co prowadzić może do efektu przeciwzakrzepowego, pożądanego u osób z cukrzycą w grupie ryzyka sercowo-naczyniowego.

Inhibitory DPP-4 poprawiają funkcję lewej komory serca i korzystnie wpływają na miocyty. Mobilizują komórki macierzyste serca i jego czynność u pacjentów po zawale mięśnia sercowego.

Gliptyny a hospitalizacja

W niektórych badaniach wieloośrodkowych udowodniono, że gliptyny zmniejszają ryzyko hospitalizacji i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (ryzyko udaru i zawału mięśnia sercowego, ryzyko rozwoju niewydolności mięśnia sercowego). Inne badania nie dały podstaw do takich wniosków. Potrzebne są wobec tego dalsze, wieloośrodkowe, randomizowane badania z udziałem pacjentów leczonych gliptynami, by w pełni docenić ich możliwości w redukcji twardych punktów końcowych (hospitalizacja i zgon) w zakresie chorób serca i naczyń krwionośnych.

Czy gliptyny są bezpieczne? Poznaj możliwe skutki uboczne

Przyjmowanie gliptyn może wiązać się z pewnymi działaniami niepożądanymi. Niektóre z możliwych niepożądanych skutków ubocznych gliptyn to:

1. Wymioty;
2. Biegunka;
3. Bóle brzucha;
4. Nudności;
5. Infekcje górnych dróg oddechowych (rzadziej);
6. Bóle głowy (rzadziej);
7. Zapalenie jamy nosowo-gardłowej (rzadziej);
8. Zmiany skórne (rzadziej).

Ważne jest, aby skonsultować się z lekarzem, jeśli wystąpią jakiekolwiek niepożądane objawy podczas stosowania gliptyn. Lekarz będzie w stanie ocenić sytuację i dostosować dawkowanie lub zaproponować alternatywną terapię, jeśli to konieczne.

Kto nie powinien stosować gliptyn w leczeniu cukrzycy?

W ogólnych zasadach gliptyny (inhibitory DPP-4) są dobrze tolerowane i skuteczne w leczeniu cukrzycy typu 2. Jednak istnieje kilka grup osób, które nie powinny stosować gliptyn w leczeniu cukrzycy. Należą do nich:

1. Osoby z znaną nadwrażliwością lub alergią na gliptyny lub jakikolwiek ich składnik.
2. Pacjenci z cukrzycą typu 1, ponieważ gliptyny są głównie wskazane w leczeniu cukrzycy typu 2.
3. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, ponieważ dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa gliptyn w tych populacjach są ograniczone.
4. Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek lub przewlekłą chorobą nerek. Gliptyny wymagają dostosowania dawek u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek, a niektóre z nich mogą nie być zalecane w tych przypadkach.

Czy warto stosować gliptyny?

Gliptyny to nowoczesne leki stosowane w terapii cukrzycy typu drugiego o bardzo dobrej tolerancji i niewielu przeciwwskazaniach. Nie powodują przybierania na wadze u stosujących je pacjentów i nie wywołują hipoglikemii. Uwagę klinicystów przykuwają ich właściwości plejotropowe i badania w kierunku zmniejszania ryzyka chorób sercowo-naczyniowych u pacjentów obciążonych cukrzycą.