Mechanizmy demielinizacji i uszkodzenia aksonów w stwardnieniu rozsianych

Demielinizacja stanowi charakterystyczną cechę stwardnienia rozsianego, ale mechanizmy uszkodzenia pozostają słabo poznane¹. Proces ten obejmuje nie tylko utratę osłonek mielinowych, ale również uszkodzenie oligodendrocytów odpowiedzialnych za produkcję mieliny oraz samych aksonów, co prowadzi do nieodwracalnych deficytów neurologicznych.

Mechanizmy bezpośredniego uszkodzenia mieliny

Większość uszkodzeń mieliny wynika z produkcji przeciwciał, aktywacji dopełniacza i późniejszego usuwania mieliny przez aktywowane makrofagi¹². Badania patologiczne sugerują, że aktywacja dopełniacza przez przeciwciała może być zdarzeniem inicjującym w stwardnieniu rozsianych, zanim jakiekolwiek limfocyty T zostaną zidentyfikowane w miejscu uszkodzenia².

Aktywne ognisko to obszar ogniskowej utraty mieliny, który został naciekany przez zmienne składniki zapalne, produkty degradacji mieliny, bliznowacenie (glejozę) i względne zachowanie aksonów³. Stan zapalny obserwowany w ostrych ogniskach zmienia się z czasem i zmniejsza wraz z wiekiem pacjenta i czasem trwania choroby³.

Wzory immunopatologiczne demielinizacji

Aktywne ogniska istoty białej są obecnie klasyfikowane na 4 wzory immunopatologiczne, z których każdy reprezentuje inny cel uszkodzenia⁴. Każdy wzór reprezentuje odrębny mechanizm patofizjologiczny, który obejmuje aktywację makrofagów i towarzyszącą degradację mieliny⁴.

We wzorach ogniskowych I i II demielinizacja jest wywoływana głównie przez bezpośrednie uszkodzenie składników mieliny, podczas gdy wzory ogniskowe III i IV charakteryzują się utratą składników mieliny wokółaksonalnych i śmiercią oligodendrocytów⁴. Wszystkie 4 wzory ogniskowe ostatecznie stają się całkowicie zdemielinizowane i przekształcają się we wspólny stan nieaktywny⁴.

Uszkodzenie oligodendrocytów

Limfokiny są toksyczne dla mieliny, a także oligodendrocytów, szczególnie TNF-α⁵. Dokładny mechanizm bezpośredniego uszkodzenia oligodendrocytów i aksonów nie jest całkowicie zrozumiany, ale prawdopodobnie obejmuje aktywność limfocytów T CD4+ i CD8+, aktywność komórek B, produkcję przeciwciał, aktywowaną mikroglię i makrofagi oraz pośrednie działanie cytokin prozapalnych, takich jak interleukina-17, czynnik martwicy nowotworów alfa i tlenek azotu³.

Patogeneza stwardnienia rozsianego obejmuje inicjację i utrwalanie mediatorów zapalnych, co prowadzi do apoptozy oligodendrocytów i uszkodzenia osłonki mielinowej aksonu⁶. Mielina jest niezbędna do przewodzenia impulsów z jednego ciała komórki nerwowej do drugiej⁶. Zmniejszona zdolność przewodzenia powoduje niedobory w czuciu, ruchu, poznaniu lub innych funkcjach w zależności od tego, które nerwy są uszkodzone⁶.

Uszkodzenie aksonów

Uszkodzenie aksonów może występować bezpośrednio przez limfocyty CD8+ cytotoksyczne, ponieważ antygeny klasy 1 są ekspresjonowane na aksonach, szczególnie w węzłach Ranviera⁵. Pierwotne uszkodzenie aksonów przez limfocyty T może być ważnym mechanizmem uszkodzenia aksonów niezależnym od demielinizacji⁵.

W badaniu preparatów patologicznych, demielinizacyjne ogniska stwardnienia rozsianego, zwane blaszkami, pojawiają się jako stwardniałe obszary – stąd termin skleroza⁷. Badanie demielinizacyjnych ognisk w rdzeniu kręgowym i mózgu pacjentów ze stwardnieniem rozsianych wykazuje utratę mieliny, zniszczenie oligodendrocytów i reaktywną astroglejozę, często z względnym oszczędzeniem cylindra aksonalnego⁷. U niektórych pacjentów ze stwardnieniem rozsianych jednak akson jest również agresywnie niszczony⁷.

Proces remielinizacji i jego zaburzenia

Remielinizacja następuje; jednak powtarzające się ataki na mielinę prowadzą do sukcesywnie mniej skutecznej remielinizacji, aż wokół uszkodzonego aksonu utworzy się zmiana podobna do blizny, blaszka⁶. Mechanizmy molekularne odpowiedzialne za powrót do zdrowia funkcjonalnego są również słabo poznane⁸. Kliniczne wyzdrowienie rzadko jest konsekwencją remielinizacji, która słabo przebiega w ośrodkowym układzie nerwowym⁸.

Jeśli aksony są oszczędzone, podczas wyzdrowienia kanały Na+ wyrównują się i zajmują zdemielinizowany międzywęzeł, co prawdopodobnie wymaga syntezy nowych kanałów Na+⁸. W praktyce klinicznej konwencjonalny rezonans magnetyczny łatwo wykrywa ogniskową demielinizację jako zwiększony sygnał T2/FLAIR w ogniskach; w przeciwieństwie do tego uszkodzenie aksonów jest widoczne dopiero późno w procesie, gdy czarne dziury pojawiają się na obrazowaniu T1².

Uszkodzenia w istocie szarej

Ogniskowa demielinizacja występuje nie tylko w istocie białej, ale również w istocie szarej kory mózgowej i głębokich jądrach szarych². Od czasu wprowadzenia immunohistochemii mieliny wiedza o patologii istoty szarej związanej ze stwardnieniem rozsianych znacznie się rozszerzyła⁹.

Pojawienie się neurodegeneracji korowej istoty szarej i głębokich struktur szarych to ważne wczesne zdarzenie w patogenezie stwardnienia rozsianego⁹. Nie tylko patologia istoty szarej jest wysoce heterogeniczna między pacjentami, ale demielinizacja korowa i neurodegeneracja jest rozległa i manifestuje się we wszystkich fazach choroby nawracająco-remitującej⁹.

Ogniska istoty szarej różniły się znacznie od ognisk istoty białej i miały mniejszą lub nieobecną immunoaktywację⁹. Tak więc demielinizacja istoty szarej i degeneracja aksonów może być spowodowana niezależnym, pierwotnym procesem chorobowym powstającym w istocie szarej lub wtórnym procesem chorobowym spowodowanym uszkodzeniem istoty białej⁹.

Znaczenie kliniczne uszkodzeń

Atrofia mózgu, która jest przyspieszona w stwardnieniu rozsianych, jest odzwierciedleniem utraty neuronów korowych oraz utraty aksonów i mieliny istoty białej². Wyniki wielu badań przekrojowych i podłużnych, które oceniały związek między ogniskami istoty szarej a niepełnosprawnością, pokazują, że ogniska korowe są związane z upośledzeniem fizycznym i poznawczym¹⁰.

Demielinizacja, atrofia neuronów, utrata neuronów i utrata aksonów w głębokich strukturach szarych może przyczyniać się do niepełnosprawności klinicznej i długoterminowego upośledzenia u pacjentów ze stwardnieniem rozsianych¹⁰. Szczególnie interesujący jest związek między funkcjonowaniem poznawczym a neurodegeneracją istoty szarej¹¹.

Rola białka fibrynogenu

Badacze w laboratorium Gladstone zidentyfikowali w modelach zwierzęcych dokładnie, jak białko przedostające się z krwi do mózgu wywołuje odpowiedź, która z czasem powoduje uszkodzenie komórek nerwowych będące kluczowym wskaźnikiem stwardnienia rozsianego¹². Ta analiza pomogła zidentyfikować białko fibrynogen jako głównego sprawcę w stwardnieniu rozsianych, demonstrując, jak jego wejście do mózgu przez nieszczelne naczynia krwionośne wpłynęło na zdrowie poszczególnych komórek nerwowych¹³.

Fibrynogen, białko krwi zaangażowane w krzepnięcie, nie znajduje się w zdrowym mózgu¹³. To tworzy toksyczne środowisko w mózgu, które uszkadza komórki nerwowe i ostatecznie prowadzi do wyniszczających objawów stwardnienia rozsianego¹³. Ważne jest to, że zespół znalazł strategię zatrzymania tego procesu przez genetyczne modyfikowanie fibrynogenu w modelach zwierzęcych¹³.

Postępująca neurodegeneracja

Progresywne stwardnienie rozsiane najlepiej definiuje się jako spadek funkcji neurologicznej przy braku zaostrzeń⁸. Osoby z postępującą chorobą mają tendencję do mniejszej liczby ognisk wzmacniających się gadolinem, prawdopodobnie dlatego, że uszkodzenie zapośredniczone immunologicznie nie jest głównym mechanizmem uszkodzenia⁸.

Patologicznie występuje nieprawidłowa proliferacja mikrogleju; a komórki zapalne, szczególnie limfocyty T, są nieliczne, szczególnie tam, gdzie widoczne są ogniska korowe⁸. Nieprawidłości mitochondriów również odgrywają rolę w patogenezie progresji⁵¹⁴. Wczesne uszkodzenia oksydacyjne DNA mitochondrialnego gromadzą się z czasem, podobnie do zjawiska obserwowanego w starzeniu¹⁴.

Gdy mitochondria z uszkodzonym DNA dominują w neuronie, fosforylacja oksydacyjna jest upośledzona, powodując stan wirtualnej hipoksji, który upośledza funkcję neuronu¹⁴. Neurony z uszkodzonymi mitochondriami ulegają apoptozie. Z czasem ubywanie neuronów prowadzi do przyspieszonej atrofii mózgu, cechy charakterystycznej progresji¹⁴.