Nabyta choroba Von Willebranda – przyczyny i mechanizmy rozwoju

Nabyta choroba Von Willebranda (acquired von Willebrand syndrome – AVWS) to rzadkie zaburzenie krzepnięcia, które rozwija się u osób bez dziedzicznych defektów genu VWF¹. W przeciwieństwie do formy dziedzicznej, AVWS występuje u pacjentów bez osobistego ani rodzinnego wywiadu krwawień i jest często związana z różnymi schorzeniami podstawowymi¹.

Mechanizmy patofizjologiczne nabytego zespołu

Nabyta choroba Von Willebranda może powstać na skutek kilku różnych mechanizmów patofizjologicznych¹. Większość przypadków wynika ze zwiększonego klirensu białka von Willebranda z krążenia, spowodowanego takimi czynnikami jak przeciwciała, adsorpcja na komórki, naprężenia ścinające lub zwiększona proteolizy¹.

Główne mechanizmy prowadzące do AVWS obejmują zmniejszoną syntezę białka von Willebranda, zwiększony klirens z krążenia oraz funkcjonalne zaburzenia aktywności VWF²³. W niektórych przypadkach może dochodzić do mechanicznego uszkodzenia multimerów VWF w wyniku wysokich naprężeń ścinających w układzie krążenia³.

Choroby hematoonkologiczne jako przyczyna AVWS

Najczęstszą grupą schorzeń związanych z nabytą chorobą Von Willebranda są choroby limfoproliferacyjne i mieloproliferacyjne². Do 50-60% wszystkich przypadków AVWS diagnozuje się w powiązaniu z klonalnymi chorobami hematoproliferacyjnymi².

Wśród najczęściej występujących schorzeń hematologicznych wywołujących AVWS wymienia się gammapatię monoklonalną o nieokreślonym znaczeniu (MGUS), szpiczaka mnogiego, makroglobulinemię Waldenströma oraz choroby limfoproliferacyjne takie jak przewlekła białaczka limfocytowa, białaczka włochatokomórkowa i chłoniaki nieziarnicze²³.

Choroby autoimmunologiczne i AVWS

Choroby autoimmunologiczne stanowią kolejną ważną grupę schorzeń mogących prowadzić do rozwoju nabytej choroby Von Willebranda⁴. Około 30-40% pacjentów z AVWS ma współistniejące zaburzenia układu immunologicznego⁴.

Najczęściej opisywaną chorobą autoimmunologiczną związaną z AVWS jest toczeń rumieniowaty układowy (SLE)³⁵. W przypadkach związanych z chorobami autoimmunologicznymi, mechanizm polega na wytwarzaniu krążących autoprzeciwciał skierowanych przeciwko funkcjonalnym lub niefunkcjonalnym domenom VWF⁵.

Wiązanie przeciwciał z VWF prowadzi do tworzenia kompleksów immunologicznych, które są usuwane z krążenia przez układ siateczkowo-śródbłonkowy⁵. Inne choroby autoimmunologiczne związane z AVWS to zespół Felty’ego oraz autoimmunologiczna anemia hemolityczna³.

Choroby sercowo-naczyniowe

Wady serca i zaburzenia przepływu krwi stanowią istotną przyczynę nabytej choroby Von Willebranda³. Szczególnie często AVWS występuje u pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej, ubytkami przegrody międzykomorowej, wspomaganymi urządzeniami krążenia (VAD) oraz sztucznymi zastawkami serca³.

W przypadku zaburzeń sercowo-naczyniowych, mechanizm rozwoju AVWS polega na mechanicznym uszkodzeniu multimerów VWF o wysokiej masie cząsteczkowejskutek naprężeń ścinających lub proteolizy indukowanej przez ADAMTS13⁵. Białko von Willebranda, będąc dużym glikoproteiną multimeryczną, jest szczególnie wrażliwe na naprężenia ścinające związane ze stanami wysokiego przepływu³.

Choroby tarczycy i zaburzenia metaboliczne

Niedoczynność tarczycy (hipotyroza) jest kolejną uznaną przyczyną nabytej choroby Von Willebranda²⁶. W przypadku pacjentów z niedoczynnością tarczycy, zespół jest spowodowany zmniejszoną syntezą jakościowo prawidłowego VWF¹.

Istotną cechą AVWS związanego z chorobami tarczycy jest możliwość odwracalności zaburzeń po wprowadzeniu terapii L-tyroksyną¹. To odróżnia tę formę od większości innych przyczyn nabytego zespołu, gdzie leczenie choroby podstawowej nie zawsze prowadzi do całkowitej normalizacji parametrów krzepnięcia.

Nowotwory lite jako przyczyna AVWS

Nowotwory lite również mogą być przyczyną nabytej choroby Von Willebranda, choć występuje to rzadziej niż w przypadku nowotworów hematologicznych². Najczęściej opisywanym nowotworem litym związanym z AVWS jest guz Wilmsa oraz adenokarcinomy²³.

Mechanizm obejmujący selektywną adsorpcję multimerów VWF o wysokiej masie cząsteczkowej na komórki nowotworowe, prowadzącą do zwiększonego klirensu z krążenia, został opisany zarówno w chorobach limfoproliferacyjnych, jak i nowotworach litych⁵. W przypadku MGUS, aberrantną ekspresję glikoproteiny Ib (głównego receptora płytkowego dla VWF) na nieprawidłowych plazmocytach wiązano z selektywnym wiązaniem VWF do tych komórek⁵.

Diagnostyka i rozpoznawanie AVWS

Rozpoznanie nabytej choroby Von Willebranda może być wyzwaniem diagnostycznym, ponieważ objawy kliniczne i wyniki badań laboratoryjnych mogą być podobne do dziedzicznej formy choroby². Kluczowe znaczenie ma brak osobistego i rodzinnego wywiadu krwawień oraz późny początek objawów⁷.

Gdy badania kliniczne i laboratoryjne wskazują na chorobę Von Willebranda przy braku osobistego lub rodzinnego wywiadu dziedzicznej VWD, należy rozważyć AVWS i rozpocząć poszukiwanie chorób podstawowych⁷. Wczesne rozpoznanie AVWS i jego pierwotnej przyczyny jest konieczne dla osiągnięcia odpowiedniej terapii i wyleczenia².