Menu

Melatonina – działania niepożądane i skutki uboczne

Melatonina jest substancją często stosowaną w leczeniu problemów ze snem zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Większość osób przyjmuje ją bez poważniejszych trudności, jednak – jak każdy lek – może ona wywoływać działania niepożądane. Objawy te zwykle są łagodne i przemijające, ale w niektórych przypadkach mogą być bardziej uciążliwe. Warto wiedzieć, jakie mogą wystąpić skutki uboczne melatoniny i jak często się pojawiają, by świadomie oceniać korzyści i ryzyko terapii.

Spis treści

Melatonina – ogólna charakterystyka działań niepożądanych

Melatonina to substancja, która znajduje zastosowanie przede wszystkim w leczeniu zaburzeń snu. Zazwyczaj jest dobrze tolerowana przez większość pacjentów, a działania niepożądane występują stosunkowo rzadko i są zwykle łagodne oraz przemijające¹²³⁴⁵. Jednak jak w przypadku każdego leku, nie można całkowicie wykluczyć pojawienia się skutków ubocznych, które mogą różnić się w zależności od dawki, postaci leku (np. tabletki zwykłe czy o przedłużonym uwalnianiu), długości stosowania, wieku pacjenta, a także obecności innych chorób lub przyjmowanych leków¹⁶.

Najczęściej obserwowane działania niepożądane to łagodne objawy, takie jak ból głowy, senność czy zawroty głowy. Rzadziej mogą pojawić się reakcje skórne, zaburzenia żołądkowo-jelitowe lub zmiany nastroju³⁴. W przypadku dzieci lub osób z chorobami neurologicznymi ryzyko pewnych działań niepożądanych, np. nasilenia napadów padaczkowych, może być większe⁷. Przed rozpoczęciem stosowania melatoniny zawsze warto rozważyć potencjalne korzyści i ryzyko.

Warto pamiętać, że nie wszystkie osoby doświadczą skutków ubocznych, a ich rodzaj i nasilenie mogą być różne. Profil działań niepożądanych może się również zmieniać w zależności od konkretnego produktu – np. tabletki o przedłużonym uwalnianiu mogą wywoływać inne objawy niż zwykłe tabletki⁶⁵.

Ważne: Melatonina może wywoływać różnorodne działania niepożądane, choć zwykle są one łagodne i ustępują samoistnie. Najczęściej są to bóle głowy, senność, zawroty głowy czy zmiany nastroju. U niektórych osób mogą pojawić się objawy ze strony układu pokarmowego lub skóry. Dzieci, osoby starsze oraz pacjenci z chorobami neurologicznymi powinni zachować szczególną ostrożność podczas stosowania melatoniny. Jeśli po zażyciu leku pojawią się niepokojące objawy, warto zgłosić je odpowiednim instytucjom lub lekarzowi³⁵⁴.

Działania niepożądane według częstości występowania

Bardzo często i często występujące działania niepożądane

Ból głowy – to jeden z najczęstszych skutków ubocznych melatoniny. Może pojawić się zarówno u dorosłych, jak i u dzieci, niezależnie od postaci leku⁴⁸.
Senność, znużenie – u niektórych osób melatonina może powodować nadmierną senność lub uczucie zmęczenia w ciągu dnia⁵⁸.
Wahania nastroju, drażliwość, agresywność – zwłaszcza u dzieci, mogą wystąpić wahania nastroju, drażliwość lub nadmierna pobudliwość⁵.
Ból pleców i stawów – czasami zgłaszany u osób stosujących melatoninę, jednak występuje z podobną częstością jak w grupie placebo⁴.

Niezbyt często występujące działania niepożądane

Zaburzenia psychiczne: drażliwość, nerwowość, niepokój, bezsenność, nietypowe sny, koszmary senne, lęk³⁴.
Zaburzenia układu nerwowego: migrena, letarg, pobudzenie psychoruchowe, zawroty głowy, senność³.
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: bóle brzucha, nudności, suchość w jamie ustnej, niestrawność, owrzodzenia jamy ustnej⁹.
Zaburzenia skóry: zapalenie skóry, świąd, wysypka, suchość skóry⁹.
Bóle kończyn, bóle mięśni, skurcze⁹.
Objawy menopauzalne u kobiet⁹.
Astenia (osłabienie), ból w klatce piersiowej⁹.

Rzadko i bardzo rzadko występujące działania niepożądane

Zakażenia: półpasiec³.
Zaburzenia krwi: leukopenia (zmniejszenie liczby białych krwinek), małopłytkowość (zmniejszenie liczby płytek krwi)³.
Zaburzenia metabolizmu: hipertriglicerydemia, hipokalcemia, hiponatremia³.
Choroby serca: dusznica bolesna, kołatanie serca, tachykardia⁹.
Zaburzenia naczyniowe: nadciśnienie, uderzenia gorąca⁹.
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: choroba refluksowa przełyku, zaburzenia trawienne, pęcherze na błonie śluzowej jamy ustnej, wymioty, wzdęcia, zapalenie żołądka⁹.
Zaburzenia skóry: wyprysk, rumień, łuszczyca, pokrzywka, zmiany płytki paznokciowej, obrzęk naczynioruchowy twarzy, obrzęk języka⁹.
Zaburzenia nerek: cukromocz, białkomocz, wielomocz, hematuria (krwiomocz), moczenie nocne⁹.
Zaburzenia układu rozrodczego: priapizm (długotrwały bolesny wzwód), zapalenie gruczołu krokowego, ginekomastia, mlekotok⁹.
Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, zwiększenie masy ciała⁹.

Działania niepożądane o częstości nieznanej

Reakcje nadwrażliwości (np. alergie skórne, obrzęk naczynioruchowy)³⁸.
Nietypowe zmiany zachowania lub nastroju¹⁰.
Padaczka, zaburzenia widzenia, duszność, krwawienie z nosa, zaparcia, zmniejszenie apetytu, obrzęk twarzy¹⁰.

Możliwość zgłaszania działań niepożądanych

Każde podejrzenie działania niepożądanego po zastosowaniu melatoniny powinno być zgłaszane do odpowiednich instytucji. W Polsce zgłoszenia można kierować do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (URPL), jak również bezpośrednio do producenta leku¹¹¹²⁴.

Tabela: Działania niepożądane melatoniny według układów narządowych i częstości

Układ narządowy	Bardzo często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Układ nerwowy	Ból głowy, senność	Migrena, letarg, pobudzenie psychoruchowe, zawroty głowy	Omdlenia, zaburzenia pamięci, zaburzenia koncentracji, stan marzeniowy, zespół niespokojnych nóg, niska jakość snu, parestezje, zwiększenie napadów padaczkowych u dzieci z chorobami neurologicznymi	Padaczka, nagłe zaśnięcie
Układ pokarmowy		Bóle brzucha, nudności, dyspepsja, suchość w jamie ustnej, owrzodzenie jamy ustnej	Choroba refluksowa przełyku, wymioty, zaburzenia trawienne, pęcherze na błonie śluzowej, owrzodzenie języka, rozstrój żołądka, wzdęcia, nadmierne ślinienie, cuchnący oddech, dolegliwości brzuszne, zapalenie żołądka	Zaparcia
Skóra i tkanka podskórna		Zapalenie skóry, świąd, wysypka, suchość skóry, pocenie się w nocy	Wyprysk, rumień, łuszczyca, zmiany paznokci, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy twarzy, obrzęk języka	Zmiany skórne, obrzęk twarzy
Układ psychiczny		Drażliwość, nerwowość, niepokój, bezsenność, nietypowe sny, koszmary senne, lęk	Zmiany nastroju, agresja, pobudzenie, płacz, objawy napięcia, dezorientacja, budzenie się wcześnie rano, zwiększone libido, nastrój depresyjny, depresja	Nietypowe zachowanie, wahania nastroju
Układ sercowo-naczyniowy			Dusznica bolesna, kołatanie serca, tachykardia, nadciśnienie, uderzenia gorąca
Układ rozrodczy i piersi		Objawy menopauzalne	Priapizm, zapalenie gruczołu krokowego, ginekomastia	Mlekotok
Mięśnie, kości, stawy		Bóle kończyn	Zapalenie stawów, skurcze mięśni, ból karku, skurcze w nocy	Bóle, uczucie znużenia
Nerki i drogi moczowe		Cukromocz, białkomocz	Wielomocz, hematuria, moczenie nocne
Badania diagnostyczne		Nieprawidłowe wyniki badań wątroby, zwiększenie masy ciała	Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, nieprawidłowy poziom elektrolitów, nieprawidłowe wyniki laboratoryjne
Inne		Zapalenie zatok przynosowych	Półpasiec, leukopenia, małopłytkowość	Reakcje nadwrażliwości, duszność, krwawienie z nosa

³⁴⁵⁸¹³

Wskazówka:

Profil działań niepożądanych melatoniny jest podobny niezależnie od tego, czy stosuje się ją w tabletkach zwykłych, czy o przedłużonym uwalnianiu, choć w niektórych przypadkach objawy mogą różnić się nasileniem.
Niektóre działania niepożądane mogą wystąpić częściej u dzieci (np. zmiany nastroju, agresywność, senność w ciągu dnia), szczególnie przy dłuższym stosowaniu lub wyższych dawkach.
W razie wystąpienia objawów niepożądanych, szczególnie nietypowych lub nasilonych, nie należy bagatelizować tych objawów i warto rozważyć zgłoszenie ich odpowiednim instytucjom.

Melatonina – bezpieczna, ale niepozbawiona skutków ubocznych

Melatonina uchodzi za lek o wysokim profilu bezpieczeństwa – większość działań niepożądanych jest łagodna i ustępuje samoistnie, szczególnie przy krótkotrwałym stosowaniu. Jednak należy pamiętać, że każdy organizm może zareagować inaczej, a niektóre osoby mogą być bardziej podatne na skutki uboczne. Dotyczy to zwłaszcza dzieci, osób starszych oraz pacjentów z chorobami neurologicznymi lub przyjmujących inne leki. W przypadku pojawienia się niepokojących objawów podczas stosowania melatoniny zawsze warto zachować czujność i zgłosić je odpowiednim służbom, by wspólnie zadbać o bezpieczeństwo terapii¹³⁵.

Pytania i odpowiedzi

Jakie są najczęstsze działania niepożądane melatoniny?

Najczęściej zgłaszane to ból głowy, senność, zmęczenie, wahania nastroju i zawroty głowy¹².

Czy melatonina może powodować działania niepożądane u dzieci?

Tak, u dzieci mogą wystąpić m.in. wahania nastroju, drażliwość, agresywność i senność³.

Czy działania niepożądane melatoniny są częste?

Większość działań niepożądanych jest niezbyt częsta lub rzadka i zazwyczaj są one łagodne⁴⁵.

Czy melatonina może wywoływać reakcje alergiczne?

Tak, w rzadkich przypadkach mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości, np. wysypka lub obrzęk naczynioruchowy⁶.

Gdzie zgłaszać działania niepożądane po melatoninie?

Działania niepożądane należy zgłaszać do URPL lub producenta leku⁷.

Czynniki zwiększające ryzyko działań niepożądanych

Dzieci i osoby starsze są bardziej podatne na wystąpienie niektórych skutków ubocznych melatoniny, zwłaszcza przy dłuższym stosowaniu.
Wyższe dawki oraz dłuższy czas terapii mogą zwiększać ryzyko pojawienia się działań niepożądanych.
Równoczesne przyjmowanie innych leków, szczególnie działających na układ nerwowy, może wpływać na częstotliwość i nasilenie skutków ubocznych.

Działania niepożądane a postać i dawka melatoniny

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu mogą powodować inne działania niepożądane niż tabletki zwykłe. Częstość występowania skutków ubocznych może się różnić w zależności od dawki – im wyższa dawka, tym większe ryzyko pojawienia się objawów takich jak senność czy bóle głowy¹².

Zgłaszanie działań niepożądanych – dlaczego jest ważne?

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po zastosowaniu melatoniny pozwala na bieżąco monitorować bezpieczeństwo leku i pomaga chronić innych pacjentów przed możliwymi powikłaniami. Każda osoba może zgłosić działanie niepożądane do Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych lub producenta leku¹.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Melatonina to substancja, która pomaga w regulacji rytmu snu i czuwania, szczególnie przy zmianie stref czasowych, pracy zmianowej lub zaburzeniach snu. Szeroka dostępność postaci i dawek umożliwia indywidualne dopasowanie terapii do potrzeb pacjenta – zarówno dorosłych, jak i dzieci w określonych przypadkach. W opisie znajdziesz praktyczne informacje o schematach dawkowania melatoniny, różnicach w zależności od wieku, wskazań oraz stanu zdrowia, a także podsumowanie zasad jej bezpiecznego stosowania.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Melatonina to naturalny hormon, który pomaga regulować rytm snu i czuwania w naszym organizmie. Jej działanie opiera się na wpływie na określone receptory w mózgu, co przekłada się na łatwiejsze zasypianie i lepszą jakość snu. Substancja ta występuje zarówno w postaci naturalnej, jak i w lekach stosowanych przy problemach ze snem, zmianą stref czasowych czy zaburzeniach rytmu dobowego. Poznaj, jak melatonina działa w organizmie, jak jest przetwarzana i wydalana, oraz jakie wykazano jej bezpieczeństwo w badaniach przedklinicznych.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Melatonina, agomelatyna i tasimelteon należą do grupy leków wpływających na rytm dobowy snu i czuwania. Choć mają zbliżone mechanizmy działania, różnią się zastosowaniem, skutecznością oraz bezpieczeństwem u różnych grup pacjentów. Poznaj kluczowe podobieństwa i różnice między tymi substancjami, aby lepiej zrozumieć ich rolę w leczeniu zaburzeń snu oraz innych dolegliwości.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Melatonina to naturalny hormon, który reguluje rytm snu i czuwania. Jej stosowanie bywa pomocne przy problemach ze snem, jednak bezpieczeństwo przyjmowania zależy od wielu czynników – wieku, stanu zdrowia, a także obecności innych chorób. Dowiedz się, w jakich sytuacjach należy zachować szczególną ostrożność, kiedy melatonina jest przeciwwskazana oraz jakie są jej interakcje z lekami i alkoholem.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Melatonina to naturalny hormon regulujący sen, który znalazł szerokie zastosowanie jako środek wspomagający leczenie problemów ze snem. Jednak nie każdy może ją stosować – w niektórych przypadkach jej przyjmowanie jest całkowicie zakazane lub wymaga szczególnej ostrożności. Poznaj najważniejsze przeciwwskazania, różnice w zależności od postaci leku oraz sytuacje, w których należy zachować czujność, sięgając po melatoninę.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Melatonina, znana również jako hormon snu, jest coraz częściej stosowana w leczeniu zaburzeń snu u dzieci. Jednak bezpieczeństwo jej stosowania w tej grupie wiekowej zależy od wieku dziecka, wskazania oraz postaci leku. Dowiedz się, w jakich sytuacjach melatonina może być stosowana u dzieci, kiedy jej użycie jest przeciwwskazane oraz jakie środki ostrożności należy zachować.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Melatonina, naturalny hormon regulujący rytm snu i czuwania, stosowana jest często w leczeniu zaburzeń snu. Jej działanie, choć korzystne dla jakości snu, może prowadzić do senności i obniżenia koncentracji, co bezpośrednio wpływa na bezpieczeństwo prowadzenia pojazdów oraz obsługi maszyn. Dowiedz się, jak różne postacie melatoniny wpływają na Twoją zdolność do zachowania pełnej czujności podczas codziennych czynności wymagających skupienia.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie melatoniny w ciąży i podczas karmienia piersią budzi wiele pytań ze względu na bezpieczeństwo mamy i dziecka. Choć melatonina jest naturalnym hormonem regulującym sen, nie każdy jej preparat może być stosowany przez kobiety w tych szczególnych okresach. Przed użyciem warto poznać zalecenia dotyczące różnych postaci melatoniny, jej ewentualny wpływ na płód oraz dziecko karmione piersią.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Melatonina, naturalny hormon regulujący cykl snu i czuwania, jest szeroko stosowana w leczeniu różnych zaburzeń snu zarówno u dorosłych, jak i dzieci. Różne postaci melatoniny, w tym tabletki o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu, a także preparaty z dodatkiem witaminy B6, mają zastosowanie w konkretnych wskazaniach, takich jak zaburzenia związane ze zmianą stref czasowych, praca zmianowa czy trudności ze snem w przebiegu autyzmu. Dowiedz się, kiedy melatonina jest zalecana, jakie są różnice w jej stosowaniu w zależności od wieku i potrzeb pacjenta oraz które wskazania dotyczą wyłącznie określonych grup wiekowych.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Melatonina, znana jako hormon snu, jest szeroko stosowana w leczeniu problemów ze snem zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Przedawkowanie tej substancji zdarza się rzadko i zazwyczaj nie prowadzi do poważnych konsekwencji zdrowotnych. W przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki melatoniny najczęściej obserwuje się jedynie łagodne objawy, takie jak senność czy dezorientacja. Warto wiedzieć, jak wygląda postępowanie w razie przedawkowania oraz na co zwrócić uwagę, jeśli melatonina jest stosowana razem z innymi substancjami, na przykład witaminą B6.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Melatonina LEK-AM, 1 mg, tabletki Melatonina LEK-AM, 3 mg, tabletki Melatonina LEK-AM, 5 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 1 mg, 3 mg lub 5 mg melatoniny (Melatoninum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki Tabletki 1 mg i 3 mg są białe, okrągłe, obustronnie płaskie. Tabletki 5 mg są białe, okrągłe, obustronnie wypukłe, z kreską dzielącą z jednej strony.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Melatonina jest wskazana jako środek pomocniczy w leczeniu zaburzeń rytmu snu i czuwania np. związanych ze zmianą stref czasowych lub w związku z pracą zmianową. Lek ułatwia także regulację zaburzeń dobowego rytmu snu i czuwania u pacjentów niewidomych.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli: W zaburzeniach snu związanych ze zmianą stref czasowych: 2 mg do 3 mg melatoniny raz na dobę, po zapadnięciu zmroku, rozpoczynając od pierwszego dnia podróży. Kontynuować leczenie przez 2 do 3 kolejnych dni po zakończeniu podróży. W zaburzeniach rytmu dobowego snu i czuwania związanych np. z pracą zmianową: 1 mg do 5 mg na dobę na godzinę przed snem. W zaburzeniach rytmu dobowego snu i czuwania u osób niewidomych należy przyjmować od 0,5 mg do 5 mg raz na dobę, około godziny 21:00-22:00. Dawkowanie to dotyczy też długotrwałego przyjmowania leku. Działanie leku w leczeniu długotrwałym zaburzeń rytmu dobowego snu i czuwania obserwuje się czasami dopiero po upływie 2 tygodni przyjmowania leku. Sposób podawania Do stosowania doustnego.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Melatoniny nie należy stosować po spożyciu alkoholu oraz w okresie ciąży lub laktacji.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy zachować ostrożność podczas stosowania melatoniny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby z powodu braku danych dotyczących stosowania melatoniny w tej grupie oraz ze względu na metabolizm melatoniny w wątrobie, u pacjentów z depresją, a także u osób z zaburzeniami czynności układu immunologicznego, z zaburzeniami hormonalnymi lub padaczką oraz u osób leczonych lekami przeciwzakrzepowymi i z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mg
Interakcje
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Fluwoksamina zwiększa stężenie w surowicy krwi podawanej równolegle doustnie melatoniny, prawdopodobnie poprzez hamowanie jej eliminacji. Należy unikać łączenia tych leków. Stężenie melatoniny zwiększają: 5- lub 8- metoksypsoralen, cymetydyna, estrogeny (środki antykoncepcyjne i hormonalna terapia zastępcza). Leki metabolizowane przez izoenzym CYP2C19 (citalopram, omeprazol, lanzoprazol) zwalniają metabolizm egzogennie podawanej melatoniny i zwiększają jej biodostępność, prawdopodobnie poprzez hamowanie przemian hormonu do N-acetyloserotoniny. Chinoliny mogą prowadzić do wzrostu ekspozycji na melatoninę. Karbamazepina i ryfampicyna mogą powodować zwiększenie redukcji stężeń melatoniny w osoczu. Melatonina może nasilać właściwości uspokajające benzodiazepin i niebenzodiazepin, takich jak zaleplon, zolpidem i zopiklon.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mg
Interakcje
Stosowanie melatoniny z tiorydazyną prowadzi do nasilonego „zamroczenia” w porównaniu do leczenia samą tiorydazyną. Stosowanie melatoniny z imipraminą – do nasilonego uczucia rozluźnienia i trudności z wykonywaniem zadań. Palenie papierosów może zmniejszać stężenie melatoniny.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na ciążę i laktację Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania melatoniny u kobiet w ciąży lub w czasie laktacji. Produkt leczniczy Melatonina LEK-AM jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży i podczas karmienia piersią (patrz 4.3).
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie należy prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn, ponieważ po przyjęciu leku może wystąpić uczucie senności, prowadzące do spadku koncentracji.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
4.8. Działania niepożądane Nie ma wystarczających badań pozwalających ocenić występowanie i częstość działań niepożądanych melatoniny. W przypadku krótkotrwałego stosowania, przez kilka dni, działania niepożądane są bardzo nieliczne i przemijające. Najczęściej występują: Zaburzenia układu nerwowego: astenia, bóle głowy, splątanie (dezorientacja), sedacja, obniżenie temperatury ciała. Rzadziej: Zwiększenie liczby napadów padaczkowych u dzieci z uszkodzeniami ośrodkowego układu nerwowego i padaczką; Zaburzenia serca: tachykardia; Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: świąd, wysypka, pokrzywka, wyprysk; Zaburzenia endokrynologiczne: ginekomastia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mg
Przedawkowanie
4.9. Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania. Swoiste antidotum dla melatoniny nie jest znane.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki nasenne i uspokajające, agoniści receptora melatoninowego. Kod ATC: N 05C H01 Melatonina jest występującym naturalnie w organizmie człowieka neurohormonem, produkowanym w ośrodkowym układzie nerwowym przez szyszynkę. Synteza melatoniny z aminokwasu tryptofanu odbywa się również w innych komórkach i narządach, jak np. siatkówce oka, gruczołach łzowych, przewodzie pokarmowym, skórze, limfocytach. Wysokie stężenia melatoniny obserwowano także w komórkach szpiku kostnego oraz w żółci ssaków. Hormon ten odgrywa ważną rolę w regulacji biologicznego rytmu okołodobowego. Melatonina reguluje godziny snu i czuwania w ciągu doby. Endogenną melatoninę cechuje charakterystyczny rytm dobowy syntezy i wydzielania. W ciągu dnia stężenia tego hormonu są niskie, najwyższe zaś w nocy. Oprócz dobowego profilu wydzielania melatoniny, występuje także rytm sezonowy, wynikający ze zmian długości oświetlenia w różnych porach roku.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Melatonina wykazuje dwa główne kierunki działania w leczeniu zaburzeń snu. Po pierwsze, powoduje bezpośredni efekt nasenny, który jest prawdopodobnie wynikiem interakcji z ośrodkowym układem GABA-ergicznym. Po drugie, wykazuje działanie chronobiologiczne, dostosowując zmiany w zakresie rytmu snu i czuwania do zmian oświetlenia i długości trwania dnia i nocy. Działanie to odbywa się przede wszystkim poprzez specyficzne ośrodkowe receptory melatoninowe MT1 i MT2. Oprócz pozytywnego wpływu na proces zasypiania, regulację faz snu i jego długości, melatonina wykazuje także aktywność przeciwzapalną i antyoksydacyjną, działanie immunostymulujące, przeciwnowotworowe, hipotensyjne i termoregulacyjne oraz posiada właściwości cytoprotekcyjne. W badaniach eksperymentalnych wykazano, że ww. efekty farmakodynamiczne są wywoływane również poprzez egzogenne podanie melatoniny.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Biodostępność melatoniny waha się w granicach od 3% do 76%. Do 60% wchłoniętej dawki leku podlega efektowi pierwszego przejścia. Posiłek zwiększa wchłanianie melatoniny. Substancja czynna preparatu jest metabolizowana do 6-hydroksymelatoniny i N-acetyloserotoniny, a następnie powstałe metabolity w postaci glukuronidów lub siarczanów są wydalane wraz z moczem. Melatonina szybko przenika do płynów ustrojowych, takich jak ślina, płyn mózgowo-rdzeniowy, płyn omoczniowy. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie we krwi lek osiąga po czasie od 0,5 do 2 godzin. Okres półtrwania melatoniny po podaniu doustnym wynosi od 30 do 50 minut.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania toksyczności ostrej na zwierzętach wykazały, że ciężkie objawy toksyczne występują jedynie w przypadku podania bardzo dużych dawek leku. LD50 melatoniny u myszy po podaniu doustnym wynosi 1250 mg/kg. W badaniach na szczurach nie stwierdzono teratogennego wpływu melatoniny. Podawanie leku wiązało się jednak ze zmniejszeniem masy jąder u samców chomików i szczurów.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna 102 Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności 2 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywaniu Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Melatonina LEK-AM, 1 mg Pojemnik polietylenowy w tekturowym pudełku. 90 tabletek Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium lub folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. 90 tabletek Melatonina LEK-AM, 3 mg Pojemnik polietylenowy w tekturowym pudełku. 14 tabletek, 60 tabletek Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium lub folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. 14 tabletek, 60 tabletek Melatonina LEK-AM, 5 mg Pojemnik polietylenowy w tekturowym pudełku.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowanie zawiera: 30, 60 tabletek Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium lub folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera: 15, 30, 60, 90 tabletek 6.6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Melatonina LEK-AM, 1 mg, tabletki Melatonina LEK-AM, 3 mg, tabletki Melatonina LEK-AM, 5 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚC IOWY Jedna tabletka zawiera 1 mg, 3 mg lub 5 mg melatoniny (Melatoninum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki Tabletki 1 mg i 3 mg są białe, okrągłe, obustronnie płaskie. Tabletki 5 mg są białe, okrągłe, obustronnie wypukłe, z kreską dzielącą z jednej strony.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mg
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Melatonina jest wskazana jako środek pomocniczy w leczeniu zaburzeń rytmu snu i czuwania np. związanych ze zmianą stref czasowych lub w związku z pracą zmianową. Lek ułatwia także regulację zaburzeń dobowego rytmu snu i czuwania u pacjentów niewidomych.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mg
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli: W zaburzeniach snu związanych ze zmianą stref czasowych: 2 mg do 3 mg melatoniny raz na dobę, po zapadnięciu zmroku, rozpoczynając od pierwszego dnia podróży. Kontynuować leczenie przez 2 do 3 kolejnych dni po zakończeniu podróży. W zaburzeniach rytmu dobowego snu i czuwania związanych np. z pracą zmianową: 1 mg do 5 mg na dobę na godzinę przed snem. W zaburzeniach rytmu dobowego snu i czuwania u osób niewidomych należy przyjmować od 0,5 mg do 5 mg raz na dobę, około godziny 21:00-22:00. Dawkowanie to dotyczy też długotrwałego przyjmowania leku. Działanie leku w leczeniu długotrwałym zaburzeń rytmu dobowego snu i czuwania obserwuje się czasami dopiero po upływie 2 tygodni przyjmowania leku. Sposób podawania Do stosowania doustnego.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mg
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Melatoniny nie należy stosować po spożyciu alkoholu oraz w okresie ciąży lub laktacji.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy zachować ostrożność podczas stosowania melatoniny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby z powodu braku danych dotyczących stosowania melatoniny w tej grupie oraz ze względu na metabolizm melatoniny w wątrobie, u pacjentów z depresją, a także u osób z zaburzeniami czynności układu immunologicznego, z zaburzeniami hormonalnymi lub padaczką oraz u osób leczonych lekami przeciwzakrzepowymi i z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mg
Interakcje
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Fluwoksamina zwiększa stężenie w surowicy krwi podawanej równolegle doustnie melatoniny, prawdopodobnie poprzez hamowanie jej eliminacji. Należy unikać łączenia tych leków. Stężenie melatoniny zwiększają: 5- lub 8- metoksypsoralen, cymetydyna, estrogeny (środki antykoncepcyjne i hormonalna terapia zastępcza). Leki metabolizowane przez izoenzym CYP2C19 (citalopram, omeprazol, lanzoprazol) zwalniają metabolizm egzogennie podawanej melatoniny i zwiększają jej biodostępność, prawdopodobnie poprzez hamowanie przemian hormonu do N-acetyloserotoniny. Chinoliny mogą prowadzić do wzrostu ekspozycji na melatoninę. Karbamazepina i ryfampicyna mogą powodować zwiększenie redukcji stężeń melatoniny w osoczu. Melatonina może nasilać właściwości uspokajające benzodiazepin i niebenzodiazepin, takich jak zaleplon, zolpidem i zopiklon.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mg
Interakcje
Stosowanie melatoniny z tiorydazyną prowadzi do nasilonego „zamroczenia” w porównaniu do leczenia samą tiorydazyną. Stosowanie melatoniny z imipraminą – do nasilonego uczucia rozluźnienia i trudności z wykonywaniem zadań. Palenie papierosów może zmniejszać stężenie melatoniny.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na ciążę i laktację Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania melatoniny u kobiet w ciąży lub w czasie laktacji. Produkt leczniczy Melatonina LEK-AM jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży i podczas karmienia piersią (patrz 4.3).
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie należy prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn, ponieważ po przyjęciu leku może wystąpić uczucie senności, prowadzące do spadku koncentracji.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mg
Działania niepożądane
4.8. Działania niepożądane Nie ma wystarczających badań pozwalających ocenić występowanie i częstość działań niepożądanych melatoniny. W przypadku krótkotrwałego stosowania, przez kilka dni, działania niepożądane są bardzo nieliczne i przemijające. Najczęściej występują: Zaburzenia układu nerwowego: astenia, bóle głowy, splątanie (dezorientacja), sedacja, obniżenie temperatury ciała. Rzadziej: Zwiększenie liczby napadów padaczkowych u dzieci z uszkodzeniami ośrodkowego układu nerwowego i padaczką; Zaburzenia serca: tachykardia; Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: świąd, wysypka, pokrzywka, wyprysk; Zaburzenia endokrynologiczne: ginekomastia.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mg
Przedawkowanie
4.9. Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania. Swoiste antidotum dla melatoniny nie jest znane.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki nasenne i uspokajające, agoniści receptora melatoninowego. Kod ATC: N 05C H01 Melatonina jest występującym naturalnie w organizmie człowieka neurohormonem, produkowanym w ośrodkowym układzie nerwowym przez szyszynkę. Synteza melatoniny z aminokwasu tryptofanu odbywa się również w innych komórkach i narządach, jak np. siatkówce oka, gruczołach łzowych, przewodzie pokarmowym, skórze, limfocytach. Wysokie stężenia melatoniny obserwowano także w komórkach szpiku kostnego oraz w żółci ssaków. Hormon ten odgrywa ważną rolę w regulacji biologicznego rytmu okołodobowego. Melatonina reguluje godziny snu i czuwania w ciągu doby. Endogenną melatoninę cechuje charakterystyczny rytm dobowy syntezy i wydzielania. W ciągu dnia stężenia tego hormonu są niskie, najwyższe zaś w nocy. Oprócz dobowego profilu wydzielania melatoniny, występuje także rytm sezonowy, wynikający ze zmian długości oświetlenia w różnych porach roku.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Melatonina wykazuje dwa główne kierunki działania w leczeniu zaburzeń snu. Po pierwsze, powoduje bezpośredni efekt nasenny, który jest prawdopodobnie wynikiem interakcji z ośrodkowym układem GABA-ergicznym. Po drugie, wykazuje działanie chronobiologiczne, dostosowując zmiany w zakresie rytmu snu i czuwania do zmian oświetlenia i długości trwania dnia i nocy. Działanie to odbywa się przede wszystkim poprzez specyficzne ośrodkowe receptory melatoninowe MT1 i MT2. Oprócz pozytywnego wpływu na proces zasypiania, regulację faz snu i jego długości, melatonina wykazuje także aktywność przeciwzapalną i antyoksydacyjną, działanie immunostymulujące, przeciwnowotworowe, hipotensyjne i termoregulacyjne oraz posiada właściwości cytoprotekcyjne. W badaniach eksperymentalnych wykazano, że ww. efekty farmakodynamiczne są wywoływane również poprzez egzogenne podanie melatoniny.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Biodostępność melatoniny waha się w granicach od 3% do 76%. Do 60% wchłoniętej dawki leku podlega efektowi pierwszego przejścia. Posiłek zwiększa wchłanianie melatoniny. Substancja czynna preparatu jest metabolizowana do 6-hydroksymelatoniny i N-acetyloserotoniny, a następnie powstałe metabolity w postaci glukuronidów lub siarczanów są wydalane wraz z moczem. Melatonina szybko przenika do płynów ustrojowych, takich jak ślina, płyn mózgowo-rdzeniowy, płyn omoczniowy. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie we krwi lek osiąga po czasie od 0,5 do 2 godzin. Okres półtrwania melatoniny po podaniu doustnym wynosi od 30 do 50 minut.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania toksyczności ostrej na zwierzętach wykazały, że ciężkie objawy toksyczne występują jedynie w przypadku podania bardzo dużych dawek leku. LD50 melatoniny u myszy po podaniu doustnym wynosi 1250 mg/kg. W badaniach na szczurach nie stwierdzono teratogennego wpływu melatoniny. Podawanie leku wiązało się jednak ze zmniejszeniem masy jąder u samców chomików i szczurów.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna 102 Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności 2 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywaniu Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Melatonina LEK-AM, 1 mg Pojemnik polietylenowy w tekturowym pudełku. 90 tabletek Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium lub folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. 90 tabletek Melatonina LEK-AM, 3 mg Pojemnik polietylenowy w tekturowym pudełku. 14 tabletek, 60 tabletek Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium lub folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. 14 tabletek, 60 tabletek Melatonina LEK-AM, 5 mg Pojemnik polietylenowy w tekturowym pudełku.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mg
Dane farmaceutyczne
30 tabletek lub 60 tabletek Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium lub folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. 30 tabletek lub 60 tabletek 6.6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO MELATONINA + B 6, 3 mg + 10 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 tabletka zawiera 3 mg melatoniny (Melatoninum) i 10 mg pirydoksyny chlorowodorku (Pyridoxini hydrochloridum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1 tabletka zawiera 280 mg sorbitolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Owalna, podłużna tabletka barwy białej o gładkiej, jednolitej powierzchni, w przełomie biała.
CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy jest wskazany jako środek pomocniczy w zaburzeniach snu związanych ze zmianą stref czasowych lub w związku z pracą zmianową.
CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli: W zaburzeniach snu związanych ze zmianą stref czasowych: 1 tabletka raz na dobę, po zapadnięciu zmroku, rozpoczynając od pierwszego dnia podróży. Kontynuować leczenie przez 2 do 3 kolejnych dni po zakończeniu podróży. W zaburzeniach rytmu dobowego snu i czuwania związanych np. z pracą zmianową: od 1 do 2 tabletek, na godzinę przed snem. Efekty działania produktu leczniczego obserwuje się stopniowo, czasami dopiero po upływie dwóch tygodni stosowania melatoniny. Pacjenci z niewydolnością wątroby i nerek: Nie należy stosować produktu leczniczego u pacjentów z niewydolnością wątroby i nerek. Osoby w podeszłym wieku: Dostosowanie dawki nie jest konieczne u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież: Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy popić wodą.
CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża, okres karmienia piersią. Spożycie alkoholu. Choroby wątroby, nerek. Depresja. Ze względu na wysoką zawartość pirydoksyny chlorowodorku, produktu leczniczego nie należy stosować w chorobie Parkinsona leczonej L-dopą bez stosowania inhibitora obwodowej dekarboksylazy lewodopy.
CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ostrożnie stosować u osób z zaburzeniami czynności układu immunologicznego, z zaburzeniami hormonalnymi lub padaczką oraz u pacjentów leczonych lekami przeciwzakrzepowymi. Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Sorbitol: Produkt leczniczy zawiera 280 mg sorbitolu w 1 tabletce. Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających fruktozę (lub sorbitol) oraz pokarmu zawierającego fruktozę (lub sorbitol). Sorbitol zawarty w produkcie leczniczym może wpływać na biodostępność innych, podawanych równocześnie drogą doustną, produktów leczniczych. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego.
CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych fluwoksaminą, która zwiększa stężenie melatoniny hamując jej metabolizm przez izoenzymy CYP1A2 i CYP2C19 cytochromu wątrobowego P450 (CYP). Należy unikać łączenia tych leków. Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych 5- lub 8-metoksypsoralenem, cymetydyną, estrogenami (np. środki antykoncepcyjne lub hormonalna terapia zastępcza), które zwiększają stężenie melatoniny poprzez hamowanie jej metabolizmu. Leki metabolizowane przez izoenzym CYP2C19 (cytalopram, omeprazol, lanzoprazol) spowalniają metabolizm egzogennie podawanej melatoniny i zwiększają jej biodostępność, prawdopodobnie poprzez hamowanie przemian hormonu do N-acetyloserotoniny. Inhibitory CYP1A2, takie jak chinolony, mogą prowadzić do zwiększenia ekspozycji na melatoninę. Leki indukujące aktywność CYP 1A2 (karbamazepina, ryfampicyna) mogą powodować zmniejszenie stężenia melatoniny w osoczu.
CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mg
Interakcje
Melatonina może nasilać właściwości uspokajające pochodnych benzodiazepiny i innych leków, takich jak zaleplon, zolpidem i zopiklon. Stosowanie melatoniny z tiorydazyną prowadzi do nasilonego „zamroczenia” w porównaniu ze stosowaniem samej tiorydazyny. Stosowanie melatoniny z imipraminą – do nasilonego uczucia rozluźnienia oraz trudności z wykonywaniem zadań. W piśmiennictwie znajduje się duża liczba danych dotyczących wpływu agonistów/antagonistów receptorów adrenergicznych, agonistów/antagonistów receptorów opioidowych, leków przeciwdepresyjnych, inhibitorów prostaglandyn, pochodnych benzodiazepiny, tryptofanu i alkoholu na wydzielanie endogennej melatoniny. Palenie papierosów może zmniejszać stężenie melatoniny w wyniku indukowania CYP1A2. Nie zaleca się równoczesnego stosowania z lewodopą, gdyż działanie przeciwparkinsonowe lewodopy jest usuwane już przez dawkę 5 mg pirydoksyny podawanej doustnie. Nie dotyczy to przypadku połączenia karbidopa-lewodopa.
CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mg
Interakcje
Witamina B6 może zmniejszać stężenie fenytoiny w surowicy krwi. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego jednocześnie z alkoholem, gdyż zmniejsza on skuteczność działania nasennego produktu leczniczego.
CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania melatoniny w czasie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży czy rozwój zarodka/płodu. W świetle braku danych klinicznych produkt leczniczy jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersi? Brak wystarczających danych dotyczących przenikania melatoniny do mleka ludzkiego. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany do stosowania podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Po zastosowaniu produktu leczniczego nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Produkt leczniczy może wywoływać senność, nie należy prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn, ponieważ senność pacjenta może wiązać się z zagrożeniem dla bezpieczeństwa.
CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych oraz w spontanicznych raportach po wprowadzeniu do obrotu melatoniny zgłoszono niżej wymienione działania niepożądane. Wyszczególniono tylko działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych, które występowały u pacjentów z częstością równą lub większą niż w grupie placebo. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Niezbyt często: Zakażenia i zarażenia pasożytnicze – Półpasiec Rzadko: Zaburzenia krwi i układu chłonnego – Leukopenia, małopłytkowość Częstość nieznana: Zaburzenia układu immunologicznego – Reakcja nadwrażliwości Niezbyt często: Zaburzenia metabolizmu i odżywiania – Hipertriglicerydemia, hipokalcemia, hiponatremia Niezbyt często: Zaburzenia psychiczne – Drażliwość, nerwowość, niepokój, bezsenność, nietypowe sny, koszmary senne, lęk Częstość nieznana: Zaburzenia psychiczne – Zmiany nastroju, agresja, pobudzenie, płacz, objawy napięcia, dezorientacja, budzenie się wcześnie rano, zwiększone libido, nastrój depresyjny, depresja Niezbyt często: Zaburzenia układu nerwowego – Migrena, ból głowy, letarg, pobudzenie psychoruchowe, zawroty głowy, senność Częstość nieznana: Zaburzenia układu nerwowego – Omdlenia, zaburzenia pamięci, zaburzenia koncentracji, stan marzeniowy, zespół niespokojnych nóg, niska jakość snu, parestezje, zwiększenie liczby napadów padaczkowych u dzieci z uszkodzeniami ośrodkowego układu nerwowego i padaczk?
CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mg
Działania niepożądane
Niezbyt często: Zaburzenia oka – Zmniejszona ostrość widzenia, niewyraźne widzenie, nasilone łzawienie Niezbyt często: Zaburzenia ucha i błędnika – Zawroty głowy przy zmianie pozycji, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Niezbyt często: Zaburzenia serca – Dusznica bolesna, kołatanie serca, tachykardia Niezbyt często: Zaburzenia naczyniowe – Nadciśnienie, uderzenia krwi do głowy („uderzenia gorąca”) Niezbyt często: Zaburzenia żołądka i jelit – Bóle brzucha, bóle w nadbrzuszu, dyspepsja, owrzodzenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej, nudności Częstość nieznana: Zaburzenia żołądka i jelit – Choroba refluksowa przełyku, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, pęcherze na błonie śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie języka, rozstrój żołądka, wymioty, odbiegające od normy odgłosy perystaltyki jelit, wzdęcia, nadmierne wydzielanie śliny, cuchnący oddech, dolegliwości brzuszne, zaburzenia żołądkowe, zapalenie żołądka Niezbyt często: Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych – Hiperbilirubinemia Niezbyt często: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – Zapalenie skóry, pocenie się w nocy, świąd, wysypka, uogólniony świąd, suchość skóry Częstość nieznana: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – Wyprysk, rumień, zapalenie skóry rąk, łuszczyca, ogólna wysypka, wysypka ze świądem, pokrzywka, zmiany chorobowe płytki paznokciowej, obrzęk naczynioruchowy twarzy, obrzęk języka Niezbyt często: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – Bóle kończyn Częstość nieznana: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – Zapalenie stawów, skurcze mięśni, ból karku, skurcze w nocy Niezbyt często: Zaburzenia nerek i dróg moczowych – Cukromocz, białkomocz Częstość nieznana: Zaburzenia nerek i dróg moczowych – Wielomocz, hematuria, moczenie nocne Niezbyt często: Zaburzenia układu rozrodczego i piersi – Objawy menopauzalne Częstość nieznana: Zaburzenia układu rozrodczego i piersi – Priapizm, zapalenie gruczołu krokowego, ginekomastia, mlekotok Niezbyt często: Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania – Astenia, ból w klatce piersiowej, obniżenie temperatury ciała Częstość nieznana: Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania – Uczucie znużenia, bóle, pragnienie Niezbyt często: Badania diagnostyczne – Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie masy ciała Częstość nieznana: Badania diagnostyczne – Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, nieprawidłowe stężenie elektrolitów we krwi, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W piśmiennictwie znajdują się doniesienia o podawaniu dawek dobowych do 300 mg melatoniny bez wywołania klinicznie istotnych działań niepożądanych. Pojedyncze przypadki przedawkowania melatoniny opisane w literaturze powodowały wystąpienie psychozy, senności lub dezorientacji. Brak jest swoistego antidotum, w związku z czym należy postępować zgodnie z przyjętymi standardami. Nie stwierdzono działań toksycznych. Stosowanie dużych dawek witaminy B6 może być przyczyną zaburzeń przewodu pokarmowego, niedoboru kwasu foliowego i reakcji skórnych.
CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki nasenne i uspokajające Kod ATC: brak kodu ATC wg WHO Produkt leczniczy zawiera dwie substancje czynne – hormon melatoninę i pirydoksyny chlorowodorek, czyli witaminę B6. Melatonina jest hormonem występującym naturalnie w organizmie człowieka. Wytwarzana jest przez gruczoł – szyszynkę, zlokalizowany w ośrodkowym układzie nerwowym. Hormon ten odgrywa ważną rolę w regulacji biologicznego rytmu okołodobowego. Reguluje godziny snu i czuwania w ciągu doby. Mechanizm działania Melatonina wykazuje dwa główne kierunki działania w leczeniu zaburzeń snu. Po pierwsze, powoduje bezpośredni efekt nasenny, który jest prawdopodobnie wynikiem interakcji z ośrodkowym układem GABA-ergicznym. Po drugie, wykazuje działanie chronobiologiczne, dostosowując zmiany w zakresie rytmu snu i czuwania do zmian oświetlenia i długości trwania dnia i nocy.
CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie to odbywa się przede wszystkim poprzez specyficzne ośrodkowe receptory melatoninowe MT1 i MT2. Oprócz pozytywnego wpływu na proces zasypiania, regulację faz snu i jego długości, melatonina wykazuje także aktywność przeciwzapalną i antyoksydacyjną, działanie immunostymulujące, przeciwnowotworowe, hipotensyjne i termoregulacyjne oraz posiada właściwości cytoprotekcyjne. W badaniach eksperymentalnych wykazano, że ww. działania farmakodynamiczne są wywoływane również poprzez egzogenne podanie melatoniny. Pirydoksyna ulega przemianie w erytrocytach do fosforanu pirydoksalu i w mniejszym stopniu do fosforanu pirydoksaminy, które działają jako koenzymy enzymów biorących udział w przemianach metabolicznych białek, węglowodanów i lipidów. Pirydoksyna bierze udział m.in. w powstawaniu serotoniny, w syntezie kwasu gamma aminomasłowego i hemu.
CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dawka pirydoksyny w produkcie leczniczym (10 mg) jest większa niż dzienne zapotrzebowanie na witaminę B6 i jest najmniejszą spośród dawek zalecanych przy niedoborach witaminy B6. W badaniach stwierdzono, że niedobór witaminy B6 jest związany z wyraźnym zmniejszeniem wytwarzania melatoniny w organizmie, zaś podawanie witaminy B6 pobudza wydzielanie melatoniny. Działania obydwu składników produktu leczniczego sumują się, co powoduje zwiększenie jego skuteczności.
CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Biodostępność melatoniny jest bardzo różna i waha się w granicach od 3% do 76%. Melatonina ulega efektowi pierwszego przejścia (30-85%). Posiłek zwiększa wchłanianie produktu leczniczego. Z danych eksperymentalnych wynika, że w metabolizmie melatoniny biorą udział izoenzymy CYP1A1, CYP1A2 i CYP2C19 układu cytochromu P450. Melatonina jest metabolizowana do 6-hydroksymelatoniny i N-acetyloserotoniny, które są sprzęgane i wydalana z moczem jako glukuroniany lub siarczany. Melatonina szybko przenika do tkanek oraz płynów ustrojowych takich jak ślina, płyn mózgowo-rdzeniowy, płyn omoczniowy. Po doustnym podaniu maksymalne stężenie we krwi osiągane jest w ciągu 0,5 do 2 godzin. Melatonina może powodować uczucie senności, które pojawia się około 30 minut po zażyciu i utrzymuje się przez co najmniej jedną godzinę. Po przyjęciu melatoniny w godzinach wczesno wieczornych maximum jej nocnego stężenia występuje szybciej o około 3 godziny.
CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Okres półtrwania melatoniny po podaniu doustnym wynosi 30 do 50 minut. Pojedyncza dawka wieczorna jest wydalana z organizmu do godzin porannych następnego dnia. Pirydoksyna dobrze wchłania się w jelicie cienkim nawet w bardzo dużych dawkach. Metabolizowana jest w wątrobie a jej okres półtrwania wynosi 15 do 20 dni. Wydalana jest przez nerki prawie całkowicie w postaci metabolitów. Jedynie po przyjęciu bardzo dużej dawki większość pirydoksyny wydalana jest z moczem w postaci niezmienionej.
CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Melatonina Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania toksyczności ostrej na zwierzętach wykazały, że ciężkie objawy toksyczne występują jedynie w przypadku podania bardzo dużych dawek leku. LD50 melatoniny u myszy po podaniu doustnym wynosi 1250 mg/kg. W badaniach na szczurach nie stwierdzono teratogennego wpływu melatoniny. Podawanie leku wiązało się jednak ze zmniejszeniem masy jąder u samców chomików i szczurów. Pirydoksyny chlorowodorek Brak istotnych danych przedklinicznych o znaczeniu klinicznym, nieopisanych w pozostałych punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego.
CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mg
Dane farmaceutyczne
6. INFORMACJE O PRODUKCIE LECZNICZYM 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Sorbitol Kwas stearynowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. 30 szt. (3 blistry po 10 szt.) 60 szt. (6 blistrów po 10 szt.) 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Circadin 2 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 2 mg melatoniny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 80 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu. Okrągłe, dwuwypukłe tabletki o barwie białej lub złamanej bieli.
CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Circadin jest wskazany jako monoterapia w krótkotrwałym leczeniu pierwotnej bezsenności, charakteryzującej się niską jakością snu, u pacjentów w wieku 55 lat lub starszych.
CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to 2 mg raz na dobę, 1 – 2 godziny przed snem, po posiłku. Dawkę tę można stosować przez okres do trzynastu tygodni. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Circadin u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Do stosowania w tej grupie pacjentów bardziej odpowiednie mogą być inne postacie farmaceutyczne i (lub) moce. Obecnie dostępne dane przedstawiono w punkcie 5.1. Niewydolność nerek Nie zbadano wpływu żadnego ze stadiów niewydolności nerek na farmakokinetykę melatoniny. Podczas podawania melatoniny w tej grupie pacjentów należy zachować ostrożność. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania produktu Circadin u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Opublikowane dane wskazują na znacznie podwyższone stężenia endogennej melatoniny w ciągu dnia, z powodu zmniejszonego klirensu, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Dawkowanie
Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Circadin u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy połykać w całości, aby zachować ich właściwości przedłużonego uwalniania. Nie należy kruszyć ani ssać tabletek w celu łatwiejszego połknięcia.
CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Circadin może powodować senność, dlatego produkt należy stosować ostrożnie, jeśli senność pacjenta może się wiązać z zagrożeniem dla bezpieczeństwa. Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Circadin u osób z chorobami autoimmunologicznymi. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Circadin u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi. Produkt Circadin zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi wrodzonymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu lapońskiego lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu.
CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Interakcje farmakokinetyczne  Zaobserwowano, że melatonina indukuje izoenzym CYP3A in vitro w stężeniach przekraczających stężenia terapeutyczne. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. W przypadku wystąpienia indukcji, może nastąpić zwiększenie redukcji stężeń w osoczu innych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych.  Melatonina nie indukuje enzymów CYP1A in vitro w stężeniach przekraczających stężenia terapeutyczne. W związku z tym, interakcje między melatoniną i innymi substancjami czynnymi w efekcie oddziaływania melatoniny na enzymy CYP1A najprawdopodobniej nie będą istotne.  Metabolizm melatoniny następuje głównie przez enzymy CYP1A. W związku z tym, możliwe są interakcje między melatoniną i innymi substancjami czynnymi w efekcie ich oddziaływania na enzymy CYP1A.
CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Interakcje
 Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych fluwoksaminą, która zwiększa stężenia melatoniny (17-krotnie wartość AUC i 12-krotnie stężenie C max w surowicy), hamując jej metabolizm przez izoenzymy CYP1A2 i CYP2C19 cytochromu wątrobowego P450 (CYP). Należy unikać łączenia tych leków.  Należy zachować ostrożność u chorych leczonych 5- lub 8-metoksypsoralenem (5 i 8-MOP), który zwiększa stężenia melatoniny poprzez hamowanie jej metabolizmu.  Należy zachować ostrożność u chorych leczonych cymetydyną (inhibitor CYP2D), która zwiększa stężenia melatoniny w osoczu poprzez hamowanie jej metabolizmu.  Palenie papierosów może zmniejszać stężenia melatoniny w wyniku indukowania CYP1A2.  Należy zachować ostrożność u pacjentek stosujących estrogeny (np. środki antykoncepcyjne lub hormonalną terapię zastępczą), ponieważ produkty te zwiększają stężenia melatoniny poprzez hamowanie jej metabolizmu przez enzymy CYP1A1 i CYP1A2.
CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Interakcje
 Inhibitory CYP1A2, takie jak chinolony, mogą prowadzić do wzrostu ekspozycji na melatoninę.  Induktory CYP1A2, takie jak karbamazepina i ryfampicyna, mogą powodować zwiększenie redukcji stężeń melatoniny w osoczu.  W piśmiennictwie znajduje się duża ilość danych dotyczących wpływu agonistów/antagonistów receptorów adrenergicznych, agonistów/antagonistów opioidowych, leków przeciwdepresyjnych, inhibitorów prostaglandyn, pochodnych benzodiazepiny, tryptofanu i alkoholu na wydzielanie endogennej melatoniny. Nie prowadzono badań, dotyczących zaburzania przez te substancje czynne właściwości farmakodynamicznych lub farmakokinetycznych produktu leczniczego Circadin, jak również nie badano odwrotnego zjawiska. Interakcje farmakodynamiczne  Przyjmując produkt leczniczy Circadin nie należy spożywać alkoholu, gdyż zmniejsza on skuteczność działania nasennego produktu leczniczego.
CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Interakcje
 Circadin może nasilać właściwości uspokajające pochodnych benzodwuazepiny i innych leków, takich jak zaleplon, zolpidem i zopiklon. W badaniu klinicznym wyraźnie stwierdzono dowody przemijającej interakcji farmakodynamicznej między lekiem Circadin i zolpidemem, godzinę po jednoczesnym podaniu dawek. Jednoczesne podawanie prowadziło do nasilonych zaburzeń uwagi, pamięci i koordynacji, w porównaniu ze stosowaniem samego zolpidemu.  Circadin był stosowany w badaniach równocześnie z tiorydazyną i imipraminą — substancjami czynnymi wpływającymi na ośrodkowy układ nerwowy. W żadnym przypadku nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Circadin prowadziło jednak do nasilonego uczucia rozluźnienia oraz trudności z wykonywaniem zadań, w porównaniu z leczeniem samą imipraminą oraz nasilonego „zamroczenia” w porównaniu ze stosowaniem samej tiorydazyny.
CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania melatoniny w czasie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). W świetle braku danych klinicznych nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u kobiet w ciąży i kobiet zamierzających zajść w ciążę. Karmienie piersią W pokarmie kobiecym stwierdzano obecność endogennej melatoniny, można więc przypuszczać, że również melatonina egzogenna jest wydzielana w pokarmie kobiecym. Dostępne są dane pochodzące z modeli zwierzęcych, w tym gryzoni, owiec, bydła i naczelnych, wskazujące na przenikanie melatoniny z organizmu matki do płodu przez łożysko lub w pokarmie. Z tego względu nie zaleca się karmienia piersią przez kobiety leczone melatoniną.
CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Circadin wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Circadin może wywoływać senność, dlatego produkt należy stosować ostrożnie, jeśli senność pacjenta może wiązać się z zagrożeniem dla bezpieczeństwa.
CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych (z udziałem ogółem 1931 pacjentów stosujących Circadin i 1642 pacjentów otrzymujących placebo) działanie niepożądane zgłoszono u 48,8% pacjentów leczonych produktem Circadin w porównaniu z 37,8% otrzymujących placebo. Przy porównaniu wskaźnika pacjentów z działaniami niepożądanymi na 100 pacjento-tygodni, wyższy wskaźnik odnotowano po placebo niż po produkcie Circadin (5,743 dla placebo w porównaniu z 3,013 dla Circadin). Do najczęstszych działań niepożądanych należały: ból głowy, zapalenie nosogardzieli, ból pleców i stawów, które – według klasyfikacji MedDRA, występowały często, zarówno w grupie leczonej produktem Circadin, jak placebo. Lista działań niepożądanych w postaci tabeli W badaniach klinicznych oraz w spontanicznych raportach po wprowadzeniu do obrotu zgłoszono niżej wymienione działania niepożądane.
CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych działanie niepożądane wystąpiło ogółem u 9,5% pacjentów leczonych produktem Circadin w porównaniu z 7,4% pacjentów otrzymujących placebo. Poniżej wyszczególniono tylko działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych, które występowały u pacjentów z częstością równą lub większą niż w grupie placebo. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Działania niepożądane

Klasa układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana (nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Półpasiec
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Leukopenia, małopłytkowość
Zaburzenia układu immunologicznego Reakcja nadwrażliwości
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hipertriglicerydemia,Hipokalcemia, Hiponatremia
Zaburzenia psychiczne Drażliwość, nerwowość, niepokój, bezsenność, nietypowe sny, koszmary senne, lęk Zmiany nastroju, agresja, pobudzenie, płacz, objawy napięcia, dezorientacja, budzenie się wcześnie rano, zwiększone libido,nastrój depresyjny, depresja
Zaburzenia układu nerwowego Migrena, ból głowy, letarg, pobudzenie psychoruchowe, zawroty głowy, senność Omdlenia, zaburzenia pamięci, zaburzenia koncentracji, stan marzeniowy, zespół niespokojnych nóg, niska jakość snu,parestezje
Zaburzenia oka Zmniejszona ostrość widzenia, niewyraźnewidzenie, nasilone łzawienie
Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy przy zmianie pozycji,zawroty głowy
Zaburzenia serca Dusznica bolesna, Palpitacje

CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Działania niepożądane

Klasa układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie Uderzenia krwi do głowy(„uderzenia gorąca”)
Zaburzenia żołądka i jelit Bóle brzucha, bóle w nadbrzuszu, dyspepsja, owrzodzenie jamy ustnej, suchość w ustach, nudności Choroba refluksowa przełyku, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, pęcherze na błonie śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie języka, rozstrój żołądka, wymioty, odbiegające od normy odgłosy perystaltyki jelit, wzdęcia, nadmierne wydzielanie śliny, cuchnący oddech, dolegliwości brzuszne, zaburzeniażołądkowe, zapalenie żołądka
Zaburzeniawątroby i dróg żółciowych Hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zapalenie skóry, pocenie się w nocy, świąd, wysypka, ogólny świąd, suchość skóry Wyprysk, rumień, zapalenie skóry rąk, łuszczyca, ogólna wysypka, wysypka ze świądem, zmianychorobowe płytki paznokciowej Obrzęk naczynioruchow y twarzy, obrzęk języka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej Bóle kończyn Zapalenie stawów, skurcze mięśni, ból karku, skurcze wnocy
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Cukromocz, białkomocz Wielomocz,hematuria, moczenie nocne
Zaburzenia układu rozrodczegoi piersi Objawy menopauzalne Priapizm, zapalenie gruczołu krokowego Mlekotok
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Astenia, ból w klatce piersiowej Uczucie znużenia, bóle, pragnienie

CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Działania niepożądane

Klasa układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Badania diagnostyczne Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie masy ciała Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, nieprawidłowy poziom elektrolitów we krwi, nieprawidłowe wyniki badańlaboratoryjnych

CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym była senność. Większość przypadków miała nasilenie łagodne do umiarkowanego. Circadin był podawany w badaniach klinicznych w dawce 5 mg na dobę przez okres 12 miesięcy bez istotnej zmiany charakterystyki zgłaszanych działań niepożądanych. W piśmiennictwie znajdują się doniesienia o podawaniu dawek dobowych do 300 mg melatoniny bez wywołania klinicznie istotnych działań niepożądanych. W przypadku przedawkowania należy oczekiwać senności. Należy spodziewać się klirensu substancji czynnej w ciągu 12 godzin od spożycia. Nie jest wymagane żadne specjalne leczenie.
CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki psycholeptyczne, agoniści receptora melatoninowego, kod ATC: N05CH01 Melatonina jest naturalnie występującym hormonem wytwarzanym przez szyszynkę i strukturalnie pokrewnym serotoninie. Fizjologicznie wydzielanie melatoniny zwiększa się wkrótce po zapadnięciu zmroku, a jej maksymalne stężenie przypada na 2:00 – 4:00 godzinę rano i zmniejsza się w drugiej połowie nocy. Melatonina bierze udział w sterowaniu rytmami okołodobowymi i dostosowywaniu się organizmu do cyklu światła i ciemności. Ma również związek z działaniem nasennym i zwiększoną skłonnością do snu. Mechanizm działania Uważa się, że działanie melatoniny na receptory MT1, MT2 i MT3 przyczynia się do jej właściwości wywoływania snu, gdyż receptory te (głównie MT1 i MT2) biorą udział w regulacji rytmów okołodobowych i regulacji snu.
CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uzasadnienie stosowania Ze względu na rolę melatoniny w regulacji snu i rytmu okołodobowego oraz związane z wiekiem zmniejszone wytwarzanie melatoniny endogennej, melatonina może skuteczne podnosić jakość snu, szczególnie u pacjentów w wieku powyżej 55 lat z pierwotną bezsennością. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach klinicznych, w których pacjenci z pierwotną bezsennością otrzymywali produkt Circadin 2 mg codziennie wieczorem przez 3 tygodnie, stwierdzono korzyści u leczonych pacjentów w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo, w zakresie latencji snu (mierzonej za pomocą wskaźników obiektywnych i subiektywnych) oraz subiektywnej jakości snu i funkcjonowania w trakcie dnia (sen regenerujący) bez obniżenia poziomu czujności w ciągu dnia. W badaniu polisomnograficznym (PSG) z 2-tygodniowym okresem wprowadzającym (prowadzonym metodą pojedynczej ślepej próby z leczeniem placebo), po którym następował 3-tygodniowy okres leczenia (metodą podwójnie ślepej próby, z kontrolą placebo w grupach równoległych) i 3-tygodniowym okresem odstawienia, latencja snu (ang.
CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
SL) ulegała skróceniu o 9 minut w porównaniu z placebo. Nie stwierdzono modyfikacji architektury snu ani wpływu na czas fazy REM snu w wyniku stosowania produktu Circadin. Podczas leczenia produktem Circadin 2 mg nie następowały zmiany funkcjonowania w trakcie dnia. W badaniu pacjentów ambulatoryjnych z dwutygodniowym początkowym okresem wprowadzającym z placebo, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, w grupach równoległych, z 3-tygodniowym okresem leczenia i dwutygodniowym okresem odstawienia z placebo, odsetek pacjentów, u których następowała klinicznie istotna poprawa zarówno jakości snu, jak i czujności rano, wynosił 47% w grupie leczonej produktem Circadin w porównaniu z 27% w grupie placebo. Ponadto jakość snu i czujność rano uległy znacznej poprawie podczas leczenia produktem Circadin w porównaniu z placebo.
CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Parametry snu stopniowo powracały do wartości wyjściowych bez efektu odbicia, zwiększenia częstości działań niepożądanych lub nasilenia objawów odstawienia. W drugim badaniu pacjentów ambulatoryjnych z dwutygodniowym początkowym okresem wprowadzającym z placebo, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, w grupach równoległych, z 3-tygodniowym okresem leczenia, odsetek pacjentów, u których następowała klinicznie istotna poprawa zarówno jakości snu, jak i czujności rano, wynosił 26% w grupie leczonej produktem Circadin w porównaniu z 15% w grupie placebo. Circadin skracał latencję snu zgłaszaną przez pacjentów o 24,3 minuty w porównaniu z 12,9 minuty dla placebo. Ponadto zgłaszana przez samych pacjentów jakość snu, liczba wybudzeń i czujność rano uległy znacznej poprawie podczas leczenia produktem Circadin w porównaniu z placebo. W porównaniu z placebo produkt Circadin 2 mg znacznie poprawiał jakość życia.
CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W kolejnym, randomizowanym badaniu klinicznym (n=600) porównywano działanie produktu Circadin oraz placebo przez okres do 6 miesięcy. Pacjentów poddano ponownej randomizacji w tygodniu 3. Badanie wykazało poprawę latencji snu, jakości snu i czujności rano; nie odnotowano objawów odstawienia ani nawrotu bezsenności. Według danych z badania korzyści obserwowane po upływie 3 tygodni utrzymywały się przez okres do 3 miesięcy, co jednak stanowiło odchylenie od analizy podstawowej wyznaczonej na 6 miesięcy. W 3. miesiącu dodatkowe 10% pacjentów znalazło się w grupie otrzymującej produkt Circadin. Dzieci i młodzież W badaniu obejmującym pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (n = 125) z zastosowaniem dawek 2, 5 lub 10 mg melatoniny w odpowiedniej liczbie minitabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawce 1 mg (postać farmaceutyczna odpowiednia do wieku), z początkowym dwutygodniowym okresem wstępnym z zastosowaniem placebo i 13-tygodniowym okresem leczenia prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i kontrolą placebo w grupach równoległych wykazano poprawę w zakresie łącznego czasu snu po 13 tygodniach leczenia metodą podwójnie ślepej próby; uczestnicy z grupy leczenia czynnego spali dłużej (508 minut) w porównaniu z grupą placebo (488 minut).
CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaobserwowano także skrócenie latencji snu w grupie leczenia czynnego (61 minut) w porównaniu z grupą placebo (77 minut) po 13 tygodniach leczenia metodą podwójnie ślepej próby, co nie powodowało wcześniejszego budzenia się. Ponadto w grupie czynnego leczenia było mniej przypadków przerwania leczenia (9 pacjentów, 15%) w porównaniu z grupą placebo (21 pacjentów, 32,3%). Zdarzenia niepożądane występujące w trakcie leczenia zgłoszono u 85% pacjentów w grupie leczenia czynnego oraz u 77% pacjentów w grupie placebo. Zaburzenia układu nerwowego występowały częściej w grupie leczenia czynnego (42% pacjentów) w porównaniu do 23% pacjentów w grupie placebo, co wynikało głównie z większej częstości występowania senności i bólu głowy w grupie leczenia czynnego.
CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie melatoniny podanej doustnie jest całkowite u dorosłych, ale może zmniejszać się nawet o 50% u osób w podeszłym wieku. Właściwości farmakokinetyczne melatoniny są liniowe w zakresie dawek 2 – 8 mg. Dostępność biologiczna produktu leczniczego jest rzędu 15%. Obserwuje się znaczny efekt pierwszego przejścia, z szacowanym metabolizmem przy pierwszym przejściu przez wątrobę na poziomie 85%. T max występuje po 3 godzinach w stanie po posiłku. Na szybkość wchłaniania i C max melatoniny po doustnym podaniu produktu Circadin 2 mg ma wpływ spożycie posiłku. Spożycie posiłku opóźniało wchłanianie melatoniny, prowadząc do późniejszego (T max = 3,0 h w porównaniu z T max = 0,75 h) i niższego maksymalnego stężenia substancji czynnej w osoczu po posiłku (C max = 1020 pg/ml w porównaniu z C max = 1176 pg/ml). Dystrybucja In vitro melatonina wiąże się z białkami osocza w około 60%.
CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Circadin wiąże się głównie z albuminami, alfa-1-kwaśną glikoproteiną i lipoproteinami o dużej gęstości. Metabolizm Z danych eksperymentalnych wynika, że w metabolizmie melatoniny biorą udział izoenzymy CYP1A1, CYP1A2 i być może CYP2C19 układu cytochromu P450. Głównym metabolitem jest 6-sulfatoksymelatonina (6-S-MT), która jest nieaktywna. Metabolizm leku zachodzi w wątrobie. Metabolit jest całkowicie wydalany w ciągu 12 godzin od przyjęcia produktu. Eliminacja Końcowy okres półtrwania (t ½ ) wynosi 3,5 – 4 godziny. Eliminacja następuje poprzez wydalanie metabolitów z moczem – 89% w postaci koniugatów 6-hydroksymelatoniny z kwasem siarkowym lub glukuronowym, a 2% jest wydalane w postaci melatoniny (substancja czynna w postaci niezmienionej). Płeć U kobiet stwierdza się 3 – 4-krotnie większe stężenie C max niż u mężczyzn. Obserwowano również zmienność C max do 5-krotności stężenia w obrębie tej samej płci.
CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pomimo różnych stężeń substancji czynnej we krwi nie stwierdzono żadnych różnic farmakodynamicznych między mężczyznami i kobietami. Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Stwierdzono, że metabolizm melatoniny zmniejsza się wraz z wiekiem. W obrębie dawek zgłaszano wyższe wartości AUC i C max u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami, co odzwierciedla słabszy metabolizm melatoniny o osób starszych. Stężenia C max wynoszą około 500 pg/ml u osób dorosłych (18 – 45 lat) w porównaniu z 1200 pg/ml u osób starszych (55 – 69 lat); wartości AUC kształtują się na poziomie 3000 pg*h/ml u osób dorosłych w porównaniu z 5000 pg*h/ml u osób starszych. Niewydolność nerek Dane firmy wskazują, że po podaniu wielu dawek nie następuje kumulacja melatoniny. Wniosek ten jest zbieżny z krótkim okresem półtrwania melatoniny u ludzi.
CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenia leku oznaczane we krwi pacjentów o godzinie 23:00 (2 godziny po podaniu) po 1 i 3 tygodniach codziennego podawania wynosiły odpowiednio 411,4 ± 56,5 pg/ml i 432,00 ± 83,2 pg/ml i były podobne do stężeń stwierdzanych u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki produktu Circadin 2 mg. Niewydolność wątroby Metabolizm melatoniny następuje głównie w wątrobie, dlatego niewydolność wątroby prowadzi do wyższych stężeń melatoniny endogennej. Stężenia melatoniny w osoczu u pacjentów z marskością wątroby były znacznie podwyższone w godzinach światła dziennego. U pacjentów stwierdzano znacznie obniżone całkowite wydalanie 6-sulfatoksymelatoniny w porównaniu z grupą kontrolną.
CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach nieklinicznych działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Badanie rakotwórczości u szczurów nie ujawniło żadnego działania, które mogłoby odnosić się do ludzi. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję podanie doustne melatoniny ciężarnym samicom myszy, szczurów lub królików nie wywoływało działań niepożądanych u ich potomstwa w oparciu o zdolność do przeżycia płodu, wad budowy szkieletu i narządów wewnętrznych, odsetek płci, masę urodzeniową oraz dalszy rozwój fizyczny, czynnościowy i płciowy.
CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Stwierdzono niewielki wpływ na rozwój pourodzeniowy i zdolność przeżycia u szczurów tylko przy użyciu bardzo dużych dawek, stanowiących równoważnik około 2 000 mg/dobę u ludzi.
CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Amoniowego metakrylanu kopolimer (typ B) Wapnia wodorofosforan dwuwodny Laktoza jednowodna Krzemionka koloidalna bezwodna Talk Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres trwałości 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki są pakowane w nieprzezroczyste opakowania blistrowe PCW/PCWD zaklejone od spodu folią aluminiową. Opakowanie zawiera jeden pasek blistra z 7, 20 lub 21 tabletkami lub dwa paski blistra po 15 tabletek każdy (łącznie 30 tabletek). Blistry są następnie pakowane w kartoniki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Dane farmaceutyczne
Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 1 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Melatonina LEK-AM, 1 mg, tabletki Melatonina LEK-AM, 3 mg, tabletki Melatonina LEK-AM, 5 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚC IOWY Jedna tabletka zawiera 1 mg, 3 mg lub 5 mg melatoniny (Melatoninum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki Tabletki 1 mg i 3 mg są białe, okrągłe, obustronnie płaskie. Tabletki 5 mg są białe, okrągłe, obustronnie wypukłe, z kreską dzielącą z jednej strony.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 1 mg
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Melatonina jest wskazana jako środek pomocniczy w leczeniu zaburzeń rytmu snu i czuwania np. związanych ze zmianą stref czasowych lub w związku z pracą zmianową. Lek ułatwia także regulację zaburzeń dobowego rytmu snu i czuwania u pacjentów niewidomych.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 1 mg
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli: W zaburzeniach snu związanych ze zmianą stref czasowych: 2 mg do 3 mg melatoniny raz na dobę, po zapadnięciu zmroku, rozpoczynając od pierwszego dnia podróży. Kontynuować leczenie przez 2 do 3 kolejnych dni po zakończeniu podróży. W zaburzeniach rytmu dobowego snu i czuwania związanych np. z pracą zmianową: 1 mg do 5 mg na dobę na godzinę przed snem. W zaburzeniach rytmu dobowego snu i czuwania u osób niewidomych należy przyjmować od 0,5 mg do 5 mg raz na dobę, około godziny 21:00-22:00. Dawkowanie to dotyczy też długotrwałego przyjmowania leku. Działanie leku w leczeniu długotrwałym zaburzeń rytmu dobowego snu i czuwania obserwuje się czasami dopiero po upływie 2 tygodni przyjmowania leku. Sposób podawania Do stosowania doustnego.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 1 mg
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Melatoniny nie należy stosować po spożyciu alkoholu oraz w okresie ciąży lub laktacji.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy zachować ostrożność podczas stosowania melatoniny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby z powodu braku danych dotyczących stosowania melatoniny w tej grupie oraz ze względu na metabolizm melatoniny w wątrobie, u pacjentów z depresją, a także u osób z zaburzeniami czynności układu immunologicznego, z zaburzeniami hormonalnymi lub padaczką oraz u osób leczonych lekami przeciwzakrzepowymi i z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 1 mg
Interakcje
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Fluwoksamina zwiększa stężenie w surowicy krwi podawanej równolegle doustnie melatoniny, prawdopodobnie poprzez hamowanie jej eliminacji. Należy unikać łączenia tych leków. Stężenie melatoniny zwiększają: 5- lub 8- metoksypsoralen, cymetydyna, estrogeny (środki antykoncepcyjne i hormonalna terapia zastępcza). Leki metabolizowane przez izoenzym CYP2C19 (citalopram, omeprazol, lanzoprazol) zwalniają metabolizm egzogennie podawanej melatoniny i zwiększają jej biodostępność, prawdopodobnie poprzez hamowanie przemian hormonu do N-acetyloserotoniny. Chinoliny mogą prowadzić do wzrostu ekspozycji na melatoninę. Karbamazepina i ryfampicyna mogą powodować zwiększenie redukcji stężeń melatoniny w osoczu. Melatonina może nasilać właściwości uspokajające benzodiazepin i niebenzodiazepin, takich jak zaleplon, zolpidem i zopiklon.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 1 mg
Interakcje
Stosowanie melatoniny z tiorydazyną prowadzi do nasilonego „zamroczenia” w porównaniu do leczenia samą tiorydazyną. Stosowanie melatoniny z imipraminą – do nasilonego uczucia rozluźnienia i trudności z wykonywaniem zadań. Palenie papierosów może zmniejszać stężenie melatoniny.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 1 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na ciążę i laktację Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania melatoniny u kobiet w ciąży lub w czasie laktacji. Produkt leczniczy Melatonina LEK-AM jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży i podczas karmienia piersią (patrz 4.3).
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie należy prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn, ponieważ po przyjęciu leku może wystąpić uczucie senności, prowadzące do spadku koncentracji.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 1 mg
Działania niepożądane
4.8. Działania niepożądane Nie ma wystarczających badań pozwalających ocenić występowanie i częstość działań niepożądanych melatoniny. W przypadku krótkotrwałego stosowania, przez kilka dni, działania niepożądane są bardzo nieliczne i przemijające. Najczęściej występują: Zaburzenia układu nerwowego: astenia, bóle głowy, splątanie (dezorientacja), sedacja, obniżenie temperatury ciała. Rzadziej: Zwiększenie liczby napadów padaczkowych u dzieci z uszkodzeniami ośrodkowego układu nerwowego i padaczką; Zaburzenia serca: tachykardia; Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: świąd, wysypka, pokrzywka, wyprysk; Zaburzenia endokrynologiczne: ginekomastia.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 1 mg
Przedawkowanie
4.9. Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania. Swoiste antidotum dla melatoniny nie jest znane.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki nasenne i uspokajające, agoniści receptora melatoninowego. Kod ATC: N 05C H01 Melatonina jest występującym naturalnie w organizmie człowieka neurohormonem, produkowanym w ośrodkowym układzie nerwowym przez szyszynkę. Synteza melatoniny z aminokwasu tryptofanu odbywa się również w innych komórkach i narządach, jak np. siatkówce oka, gruczołach łzowych, przewodzie pokarmowym, skórze, limfocytach. Wysokie stężenia melatoniny obserwowano także w komórkach szpiku kostnego oraz w żółci ssaków. Hormon ten odgrywa ważną rolę w regulacji biologicznego rytmu okołodobowego. Melatonina reguluje godziny snu i czuwania w ciągu doby. Endogenną melatoninę cechuje charakterystyczny rytm dobowy syntezy i wydzielania. W ciągu dnia stężenia tego hormonu są niskie, najwyższe zaś w nocy. Oprócz dobowego profilu wydzielania melatoniny, występuje także rytm sezonowy, wynikający ze zmian długości oświetlenia w różnych porach roku.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Melatonina wykazuje dwa główne kierunki działania w leczeniu zaburzeń snu. Po pierwsze, powoduje bezpośredni efekt nasenny, który jest prawdopodobnie wynikiem interakcji z ośrodkowym układem GABA-ergicznym. Po drugie, wykazuje działanie chronobiologiczne, dostosowując zmiany w zakresie rytmu snu i czuwania do zmian oświetlenia i długości trwania dnia i nocy. Działanie to odbywa się przede wszystkim poprzez specyficzne ośrodkowe receptory melatoninowe MT1 i MT2. Oprócz pozytywnego wpływu na proces zasypiania, regulację faz snu i jego długości, melatonina wykazuje także aktywność przeciwzapalną i antyoksydacyjną, działanie immunostymulujące, przeciwnowotworowe, hipotensyjne i termoregulacyjne oraz posiada właściwości cytoprotekcyjne. W badaniach eksperymentalnych wykazano, że ww. efekty farmakodynamiczne są wywoływane również poprzez egzogenne podanie melatoniny.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Biodostępność melatoniny waha się w granicach od 3% do 76%. Do 60% wchłoniętej dawki leku podlega efektowi pierwszego przejścia. Posiłek zwiększa wchłanianie melatoniny. Substancja czynna preparatu jest metabolizowana do 6-hydroksymelatoniny i N-acetyloserotoniny, a następnie powstałe metabolity w postaci glukuronidów lub siarczanów są wydalane wraz z moczem. Melatonina szybko przenika do płynów ustrojowych, takich jak ślina, płyn mózgowo-rdzeniowy, płyn omoczniowy. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie we krwi lek osiąga po czasie od 0,5 do 2 godzin. Okres półtrwania melatoniny po podaniu doustnym wynosi od 30 do 50 minut.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania toksyczności ostrej na zwierzętach wykazały, że ciężkie objawy toksyczne występują jedynie w przypadku podania bardzo dużych dawek leku. LD50 melatoniny u myszy po podaniu doustnym wynosi 1250 mg/kg. W badaniach na szczurach nie stwierdzono teratogennego wpływu melatoniny. Podawanie leku wiązało się jednak ze zmniejszeniem masy jąder u samców chomików i szczurów.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 1 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna 102 Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności 2 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywaniu Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Melatonina LEK-AM, 1 mg Pojemnik polietylenowy w tekturowym pudełku. 90 tabletek Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium lub folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. 90 tabletek Melatonina LEK-AM, 3 mg Pojemnik polietylenowy w tekturowym pudełku. 14 tabletek, 60 tabletek Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium lub folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. 14 tabletek, 60 tabletek Melatonina LEK-AM, 5 mg Pojemnik polietylenowy w tekturowym pudełku.
CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 1 mg
Dane farmaceutyczne
30 tabletek lub 60 tabletek Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium lub folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. 30 tabletek lub 60 tabletek 6.6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Melabiorytm, tabletki, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Melabiorytm, 5 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 5 mg melatoniny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Tabletki Melabiorytm 5 mg są to okrągłe, białe, obustronnie wypukłe, niepowlekane tabletki.
CHPL leku Melabiorytm, tabletki, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Melabiorytm jest wskazany jako środek pomocniczy w zaburzeniach snu związanych ze zmianą stref czasowych lub w związku z pracą zmianową oraz ułatwiający regulację rytmu dobowego snu i czuwania u pacjentów niewidomych.
CHPL leku Melabiorytm, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli: W zaburzeniach snu związanych ze zmianą stref czasowych: 2 mg do 3 mg melatoniny raz na dobę, po zapadnięciu zmroku, rozpoczynając od pierwszego dnia podróży. Kontynuować leczenie przez 2 do 3 kolejnych dni po zakończeniu podróży. W zaburzeniach rytmu dobowego snu i czuwania związanych np. z pracą zmianową: 1 mg do 5 mg na dobę na godzinę przed snem. W zaburzeniach rytmu dobowego snu i czuwania u osób niewidomych należy przyjmować od 0,5 mg do 5 mg raz na dobę, około godziny 21:00-22:00. Dawkowanie to dotyczy też długotrwałego przyjmowania leku. Działanie leku w leczeniu długotrwałym zaburzeń rytmu dobowego snu i czuwania obserwuje się czasami dopiero po upływie 2 tygodni przyjmowania leku. Ugruntowane zastosowanie medyczne melatoniny obejmuje dawki od 0,5 mg, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę melatoniny.
CHPL leku Melabiorytm, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
Produkt leczniczy Melabiorytm należy stosować tylko w sytuacji, gdy nie wykazano skuteczności innych, mniejszych dawek melatoniny dostępnych na rynku. Dzieci i młodzież: Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Melabiorytm u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Nie należy stosować produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Nie należy stosować produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Osoby w podeszłym wieku: Dostosowanie dawki nie jest konieczne u osób w podeszłym wieku. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletkę należy połknąć, popijając wodą.
CHPL leku Melabiorytm, tabletki, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Melatoniny nie należy stosować: u dzieci i młodzieży, w okresie ciąży i karmienia piersią, po spożyciu alkoholu, w zaburzeniach czynności wątroby lub nerek, u pacjentów z depresją.
CHPL leku Melabiorytm, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ostrożnie stosować u osób z zaburzeniami czynności układu immunologicznego, z zaburzeniami hormonalnymi lub padaczką oraz u pacjentów leczonych lekami przeciwzakrzepowymi.
CHPL leku Melabiorytm, tabletki, 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych fluwoksaminą, która zwiększa stężenie melatoniny hamując jej metabolizm przez izoenzymy CYP1A2 i CYP2C19 cytochromu wątrobowego P450 (CYP). Należy unikać łączenia tych leków. Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych 5- lub 8-metoksypsoralenem, cymetydyną, estrogenami (np. środki antykoncepcyjne lub hormonalna terapia zastępcza), które zwiększają stężenie melatoniny poprzez hamowanie jej metabolizmu. Leki metabolizowane przez izoenzym CYP2C19 (cytalopram, omeprazol, lanzoprazol) spowalniają metabolizm egzogennie podawanej melatoniny i zwiększają jej biodostępność, prawdopodobnie poprzez hamowanie przemian hormonu do N-acetyloserotoniny. Inhibitory CYP1A2, takie jak chinolony, mogą prowadzić do zwiększenia ekspozycji na melatoninę. Leki indukujące aktywność CYP1A2 (karbamazepina, ryfampicyna) mogą powodować zmniejszenie stężenia melatoniny w osoczu.
CHPL leku Melabiorytm, tabletki, 5 mg
Interakcje
Melatonina może nasilać właściwości uspokajające pochodnych benzodiazepiny i innych leków, takich jak zaleplon, zolpidem i zopiklon. Stosowanie melatoniny z tiorydazyną prowadzi do nasilonego „zamroczenia” w porównaniu ze stosowaniem samej tiorydazyny. Stosowanie melatoniny z imipraminą – do nasilonego uczucia rozluźnienia oraz trudności z wykonywaniem zadań. W piśmiennictwie znajduje się duża liczba danych dotyczących wpływu agonistów/antagonistów receptorów adrenergicznych, agonistów/antagonistów receptorów opioidowych, leków przeciwdepresyjnych, inhibitorów prostaglandyn, pochodnych benzodiazepiny, tryptofanu i alkoholu na wydzielanie endogennej melatoniny. Palenie papierosów może zmniejszać stężenie melatoniny w wyniku indukowania CYP1A2. Nie należy spożywać alkoholu podczas przyjmowania produktu leczniczego, gdyż zmniejsza on skuteczność działania nasennego produktu leczniczego.
CHPL leku Melabiorytm, tabletki, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania melatoniny w czasie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży czy rozwój zarodka/płodu. W świetle braku danych klinicznych produkt leczniczy Melabiorytm jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersi? Brak wystarczających danych dotyczących przenikania melatoniny do mleka ludzkiego. Produkt leczniczy Melabiorytm jest przeciwwskazany do stosowania podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Melabiorytm, tabletki, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Melabiorytm wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Melabiorytm może wywoływać senność, nie należy prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn, ponieważ senność pacjenta może wiązać się z zagrożeniem dla bezpieczeństwa.
CHPL leku Melabiorytm, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych oraz w spontanicznych raportach po wprowadzeniu do obrotu melatoniny zgłoszono niżej wymienione działania niepożądane. Wyszczególniono tylko działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych, które występowały u pacjentów z częstością równą lub większą niż w grupie placebo. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Niezbyt często: Półpasiec Rzadko: Leukopenia, małopłytkowość Częstość nieznana: Reakcja nadwrażliwości Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Hipertriglicerydemia, hipokalcemia, hiponatremia Zaburzenia psychiczne: Drażliwość, nerwowość, niepokój, bezsenność, nietypowe sny, koszmary senne, lęk, zmiany nastroju, agresja, pobudzenie, płacz, objawy napięcia, dezorientacja, budzenie się wcześnie rano, zwiększone libido, nastrój depresyjny, depresja Zaburzenia układu nerwowego: Migrena, ból głowy, letarg, pobudzenie psychoruchowe, zawroty głowy, senność, omdlenia, zaburzenia pamięci, zaburzenia koncentracji, stan marzeniowy, zespół niespokojnych nóg, niska jakość snu, parestezje, zwiększenie liczby napadów padaczkowych u dzieci z uszkodzeniami ośrodkowego układu nerwowego i padaczk?
CHPL leku Melabiorytm, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia oka: Zmniejszona ostrość widzenia, niewyraźne widzenie, nasilone łzawienie Zaburzenia ucha i błędnika: Zawroty głowy przy zmianie pozycji, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia serca: Dusznica bolesna, kołatanie serca, tachykardia Zaburzenia naczyniowe: Nadciśnienie, uderzenia krwi do głowy („uderzenia gorąca”) Zaburzenia żołądka i jelit: Bóle brzucha, bóle w nadbrzuszu, dyspepsja, owrzodzenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej, nudności, choroba refluksowa przełyku, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, pęcherze na błonie śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie języka, rozstrój żołądka, wymioty, odbiegające od normy odgłosy perystaltyki jelit, wzdęcia, nadmierne wydzielanie śliny, cuchnący oddech, dolegliwości brzuszne, zaburzenia żołądkowe, zapalenie żołądka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Zapalenie skóry, pocenie się w nocy, świąd, wysypka, uogólniony świąd, suchość skóry, wyprysk, rumień, zapalenie skóry rąk, łuszczyca, ogólna wysypka, wysypka ze świądem, pokrzywka, zmiany chorobowe płytki paznokciowej, obrzęk naczynioruchowy twarzy, obrzęk języka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Bóle kończyn, zapalenie stawów, skurcze mięśni, ból karku, skurcze w nocy Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Cukromocz, białkomocz, wielomocz, hematuria, moczenie nocne Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Objawy menopauzalne, priapizm, zapalenie gruczołu krokowego, ginekomastia, mlekotok Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Astenia, ból w klatce piersiowej, obniżenie temperatury ciała, uczucie znużenia, bóle, pragnienie Badania diagnostyczne: Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie masy ciała, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, nieprawidłowe stężenie elektrolitów we krwi, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Melabiorytm, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Melabiorytm, tabletki, 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W piśmiennictwie znajdują się doniesienia o podawaniu dawek dobowych do 300 mg melatoniny bez wywołania klinicznie istotnych działań niepożądanych. Pojedyncze przypadki przedawkowania melatoniny opisane w literaturze powodowały wystąpienie psychozy, senności lub dezorientacji. Swoiste antidotum dla melatoniny nie jest znane.
CHPL leku Melabiorytm, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki psycholeptyczne, agoniści receptora melatoninowego, kod ATC: N05CH01 Melatonina jest hormonem występującym naturalnie w organizmie człowieka. Wytwarzana jest przez gruczoł – szyszynkę, zlokalizowany w ośrodkowym układzie nerwowym. Hormon ten odgrywa ważną rolę w regulacji biologicznego rytmu okołodobowego. Reguluje godziny snu i czuwania w ciągu doby. Mechanizm działania Melatonina wykazuje dwa główne kierunki działania w leczeniu zaburzeń snu. Po pierwsze, powoduje bezpośredni efekt nasenny, który jest prawdopodobnie wynikiem interakcji z ośrodkowym układem GABA-ergicznym. Po drugie, wykazuje działanie chronobiologiczne, dostosowując zmiany w zakresie rytmu snu i czuwania do zmian oświetlenia i długości trwania dnia i nocy. Działanie to odbywa się przede wszystkim poprzez specyficzne ośrodkowe receptory melatoninowe MT1 i MT2.
CHPL leku Melabiorytm, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oprócz pozytywnego wpływu na proces zasypiania, regulację faz snu i jego długości, melatonina wykazuje także aktywność przeciwzapalną i antyoksydacyjną, działanie immunostymulujące, przeciwnowotworowe, hipotensyjne i termoregulacyjne oraz posiada właściwości cytoprotekcyjne. W badaniach eksperymentalnych wykazano, że ww. działania farmakodynamiczne są wywoływane również poprzez egzogenne podanie melatoniny.
CHPL leku Melabiorytm, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Biodostępność melatoniny wynosi od 3% do 76%. Melatonina podlega efektowi pierwszego przejścia (30-85%). Posiłek zwiększa wchłanianie leku. Z danych eksperymentalnych wynika, że w metabolizmie melatoniny biorą udział izoenzymy CYP1A1, CYP1A2 i CYP2C19 układu cytochromu P450. Melatonina jest metabolizowana do 6-hydroksymelatoniny i N-acetyloserotoniny, a następnie powstałe metabolity w postaci glukuronianów lub siarczanów są wydalane z moczem. Melatonina szybko przenika do płynów ustrojowych, takich jak ślina, płyn mózgowo-rdzeniowy, płyn omoczniowy. Po doustnym podaniu maksymalne stężenie we krwi osiągane jest po czasie od 0,5 do 2 godzin. Okres półtrwania melatoniny po podaniu doustnym wynosi od 30 do 50 minut. U kobiet stwierdza się 3-krotnie większe stężenie Cmax niż u mężczyzn. Obserwowano również zmienność Cmax do 5-krotności stężenia w obrębie tej samej płci.
CHPL leku Melabiorytm, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pomimo różnych stężeń substancji czynnej we krwi nie stwierdzono żadnych różnic farmakodynamicznych między mężczyznami i kobietami.
CHPL leku Melabiorytm, tabletki, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania toksyczności ostrej na zwierzętach wykazały, że ciężkie objawy toksyczne występują jedynie w przypadku podania bardzo dużych dawek leku. LD50 melatoniny u myszy po podaniu doustnym wynosi 1250 mg/kg. W badaniach na szczurach nie stwierdzono teratogennego wpływu melatoniny. Podawanie leku wiązało się jednak ze zmniejszeniem masy jąder u samców chomików i szczurów.
CHPL leku Melabiorytm, tabletki, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC, w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister Aluminium/PVC/PVDC w tekturowym pudełku. Wielkość opakowania – 30 tabletek 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Sental, tabletki, 3 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sental, 3 mg, tabletki Sental, 5 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 3 mg, tabletki: Każda tabletka zawiera 3 mg melatoniny. 5 mg, tabletki: Każda tabletka zawiera 5 mg melatoniny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA 3 mg tabletki: biała, okrągła, wypukła tabletka z logo 7, o średnicy 7 mm. 5 mg tabletki: biała tabletka w kształcie kapsułki z linią dzielącą z jednej strony, o wymiarze 10 mm x 5 mm. Linia dzieląca pomaga podzielić tabletkę, jeśli pacjent ma problem z połknięciem jej w całości.
CHPL leku Sental, tabletki, 3 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Sental jest wskazany w: Krótkotrwałym leczeniu zaburzeń snu związanych ze zmianą stref czasowych u osób dorosłych. Produkt leczniczy jest zalecany osobom dorosłym podróżującym przez 5 lub więcej stref czasowych, szczególnie w kierunku wschodnim, a zwłaszcza jeśli występowały u nich objawy zaburzeń snu związane ze zmianą stref czasowych podczas poprzednich podróży. Podróżni przekraczający 2-4 strefy czasowe mogą również stosować produkt leczniczy w razie potrzeby. Bezsenności u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z zespołem nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi, tj. ADHD (ang. Attention Deficit Hyperactivity Disorder), gdy środki zapewniające higienę snu okazały się niewystarczające.
CHPL leku Sental, tabletki, 3 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka powinna być dobrana indywidualnie, ze względu na różną biodostępność u różnych osób. Należy dążyć do najniższej skutecznej dawki. Zaburzenia snu związane ze zmianą stref czasowych: Zalecana dawka to jedna tabletka od 3 do 5 mg na dobę przed snem wieczorem czasu lokalnego podczas podróży przez co najmniej 5 stref czasowych, zwłaszcza podczas podróży w kierunku wschodnim. Lek może być również zastosowany w razie potrzeby przez osoby podróżujące w 2-4 strefach czasowych. Melatonina powinna być stosowana w zaburzeniach snu związanych ze zmianą stref czasowych maksymalnie przez 4 dni. Dzieci i młodzież Dzieci poniżej 6 lat: nie zaleca się stosowania melatoniny u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Bezsenność u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z ADHD: Dawkę melatoniny należy dostosować do najniższej skutecznej dawki przyjmowanej 30-60 minut przed snem.
CHPL leku Sental, tabletki, 3 mg
Dawkowanie
Zastosowanie leku Sental jest odpowiednie wtedy, gdy najmniejsza skuteczna dawka została ustalona przez lekarza na 3 mg lub 5 mg poprzez stosowanie innych produktów o mniejszej mocy. Maksymalna dawka: 5 mg. Dostępne są ograniczone dane dotyczące okresu do 3 lat leczenia. Po co najmniej 3 miesiącach leczenia lekarz powinien ocenić efekt leczenia i rozważyć przerwanie leczenia, jeśli nie zaobserwowano klinicznie istotnego efektu terapeutycznego. Pacjenta należy monitorować w regularnych odstępach czasu (przynajmniej co 6 miesięcy), aby sprawdzić, czy leczenie melatoniną jest nadal najbardziej odpowiednie. W trakcie trwającego leczenia, zwłaszcza jeśli efekt leczenia jest niepewny, próby odstawienia należy podejmować regularnie, np. raz w roku. Jeśli zaburzenia snu pojawiły się podczas leczenia produktami leczniczymi stosowanymi w ADHD, należy rozważyć dostosowanie dawki lub zmianę na inny produkt.
CHPL leku Sental, tabletki, 3 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów: Osoby w podeszłym wieku: Farmakokinetyka egzogennej melatoniny (natychmiastowe uwalnianie) jest porównywalna u młodych dorosłych i osób w podeszłym wieku, więc nie ma szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek: Doświadczenie dotyczące stosowania melatoniny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. Należy zachować ostrożność, jeśli melatonina jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Produkt leczniczy Sental nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania melatoniny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ograniczone dane wskazują, że klirens osoczowy melatoniny jest znacznie zmniejszony u pacjentów z marskością wątroby.
CHPL leku Sental, tabletki, 3 mg
Dawkowanie
Produktu leczniczy Sental nie jest zalecany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy połykać popijając szklanką wody. Przyjmowanie melatoniny z posiłkami bogatymi w węglowodany może zaburzać kontrolę stężenia glukozy we krwi przez kilka godzin. Nie zaleca się spożywać pokarmu około 2 godziny przed lub 2 godziny po zastosowaniu melatoniny (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Sental, tabletki, 3 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Sental, tabletki, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ważny jest czas podawania melatoniny. Produkt leczniczy Sental należy stosować zgodnie z instrukcją. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania u osób z padaczką, ponieważ zaobserwowano, że melatonina może zwiększać, jak również zmniejszać częstość napadów. Senność: Melatonina może powodować senność. Dlatego produkt należy stosować ostrożnie, jeśli skutki senności mogą być związane z ryzykiem dla bezpieczeństwa. Choroby autoimmunologiczne: Brak danych klinicznych dotyczących stosowania melatoniny u osób z chorobami autoimmunologicznymi. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Sental u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi. Zaburzenia czynności nerek i wątroby: Doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania melatoniny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerki są ograniczone.
CHPL leku Sental, tabletki, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Sental nie jest zalecany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Cukrzyca: Ograniczone dane wskazują, że melatonina przyjmowana przed lub po posiłkach bogatych w węglowodany może zaburzać kontrolę stężenia glukozy we krwi przez kilka godzin. Melatoninę należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed i co najmniej 2 godziny po posiłku, a przez osoby z istotnie upośledzoną tolerancją glukozy lub cukrzycą najlepiej co najmniej 3 godziny po posiłku.
CHPL leku Sental, tabletki, 3 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Interakcje farmakokinetyczne: Zaobserwowano, że melatonina indukuje izoenzym CYP3A in vitro w stężeniach przekraczających stężenia terapeutyczne. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. W przypadku wystąpienia indukcji, może nastąpić zwiększenie redukcji stężeń w osoczu innych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych. Melatonina nie indukuje enzymów CYP1A in vitro w stężeniach przekraczających stężenia terapeutyczne. W związku z tym, interakcje między melatoniną i innymi substancjami czynnymi w efekcie oddziaływania melatoniny na enzymy CYP1A najprawdopodobniej nie będą istotne. Metabolizm melatoniny następuje głównie przez enzymy CYP1A. W związku z tym, możliwe są interakcje między melatoniną i innymi substancjami czynnymi w efekcie ich oddziaływania na enzymy CYP1A.
CHPL leku Sental, tabletki, 3 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych fluwoksaminą, która zwiększa stężenia melatoniny (17-krotnie wartość AUC i 12-krotnie stężenie Cmax w surowicy), hamując jej metabolizm przez izoenzymy CYP1A2 i CYP2C19 cytochromu wątrobowego P450 (CYP). Należy unikać łączenia tych leków. Należy zachować ostrożność u chorych leczonych 5- lub 8-metoksypsoralenem (5 i 8-MOP), który zwiększa stężenia melatoniny poprzez hamowanie jej metabolizmu. Palenie papierosów może zmniejszać stężenia melatoniny w wyniku indukowania CYP1A2. Należy zachować ostrożność u pacjentek stosujących estrogeny (np. środki antykoncepcyjne lub hormonalną terapię zastępczą), ponieważ produkty te zwiększają stężenia melatoniny poprzez hamowanie jej metabolizmu przez enzymy CYP1A1 i CYP1A2. Inhibitory CYP1A2, takie jak chinolony, mogą prowadzić do wzrostu ekspozycji na melatoninę. Induktory CYP1A2, takie jak karbamazepina i ryfampicyna, mogą powodować zwiększenie redukcji stężeń melatoniny w osoczu.
CHPL leku Sental, tabletki, 3 mg
Interakcje
W piśmiennictwie znajduje się dużo danych dotyczących wpływu agonistów/antagonistów receptorów adrenergicznych, agonistów/antagonistów opioidowych, leków przeciwdepresyjnych, inhibitorów prostaglandyn, pochodnych benzodiazepiny, tryptofanu i alkoholu na wydzielanie endogennej melatoniny. Nie badano, czy te substancje czynne wpływają na właściwości farmakodynamiczne lub farmakokinetyczne produktu leczniczego Sental, jak również nie badano odwrotnego zjawiska. Pokarm może wpływać na stężenie melatoniny w osoczu (zwłaszcza Cmax) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Interakcje farmakodynamiczne Przyjmując melatoninę nie należy spożywać alkoholu, gdyż zmniejsza on skuteczność działania nasennego melatoniny. Melatonina może nasilać właściwości uspokajające benzodiazepin i i niebenzodiazepinowych produktów leczniczych o działaniu nasennym, takich jak zaleplon, zolpidem i zopiklon.
CHPL leku Sental, tabletki, 3 mg
Interakcje
W badaniu klinicznym uzyskano wyraźnie dowody na przemijające interakcje farmakodynamiczne między melatonią i zolpidemem, godzinę po jednoczesnym podaniu. Jednoczesne podawanie prowadziło do nasilonych zaburzeń uwagi, pamięci i koordynacji, w porównaniu ze stosowaniem samego zolpidemu. Badano stosowanie melatoniny z tiorydazyną i imipraminą — substancjami czynnymi wpływającymi na ośrodkowy układ nerwowy. W żadnym przypadku nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych. Jednoczesne stosowanie melatoniny prowadziło jednak do nasilonego uczucia rozluźnienia oraz trudności z wykonywaniem zadań, w porównaniu z leczeniem samą imipraminą oraz nasilonego „zamroczenia” w porównaniu ze stosowaniem samej tiorydazyny. Jednoczesne stosowanie melatoniny i warfaryny może prowadzić do nasilenia działania przeciwzakrzepowego – należy sprawdzić INR, gdy są stosowane razem.
CHPL leku Sental, tabletki, 3 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub jest ograniczona liczba danych dotyczących stosowania melatoniny u kobiet w ciąży. Egzogenna melatonina łatwo przenika przez ludzkie łożysko. Badania na zwierzętach są niewystarczające w odniesieniu do toksyczności reprodukcyjnej. Sental nie jest zalecany w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji (patrz punkt 5.3). Karmienie piersi? Brak wystarczających danych dotyczących przenikania melatoniny do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Produktu leczniczego Sental nie należy stosować podczas karmienia piersią. Płodność Istnieją bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące wpływu melatoniny na płodność. Badania na zwierzętach wykazały wpływ na spermatogenezę w dawkach, które są wyższe i dłużej stosowane niż dawki u ludzi (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Sental, tabletki, 3 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Sental wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Produkt leczniczy Sental może powodować senność i osłabiać czujność na wiele godzin; dlatego produkt należy stosować ostrożnie, jeśli senność pacjenta może zagrozić bezpieczeństwu.
CHPL leku Sental, tabletki, 3 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych dotyczących zastosowania melatoniny odnotowano bardzo niewiele działań niepożądanych. Ogólnie rzecz biorąc, nie ma wystarczających danych do oceny występowania i częstości działań niepożądanych krótkotrwałego stosowania melatoniny. Potencjalnymi działaniami niepożądanymi jest ból głowy, nudności, utrata apetytu, zawroty głowy, senność w ciągu dnia i dezorientacja, zarówno u dorosłych jak i dzieci. Melatonina stosowana w różnych zaburzeniach snu może powodować szereg działań niepożądanych. Wszystkie działania niepożądane są niezbyt częste, rzadkie lub częstość występowania jest nieznana. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Sental, tabletki, 3 mg
Działania niepożądane
Bardzo często (≥ 1/10); Często (≥ 1/100 do <1/10); Niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100); Rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000); Bardzo rzadko (<1/10 000), Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasy układów i narządów Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Półpasiec Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Leukopenia, małopłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego: Reakcja nadwrażliwości Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Hipertriglicerydemia, Hipokalcemia, Hiponatremia Zaburzenia psychiczne: Drażliwość, nerwowość, niepokój, bezsenność, nietypowe sny, koszmary senne, lęk, zmiany nastroju, agresja, pobudzenie, płacz, objawy napięcia, dezorientacja, budzenie się wcześnie rano, zwiększone libido, nastrój depresyjny, depresja Zaburzenia układu nerwowego: Migrena, ból głowy, letarg, pobudzenie psychoruchowe, zawroty głowy, senność, omdlenia, zaburzenia pamięci, zaburzenia koncentracji, stan marzeniowy, zespół niespokojnych nóg, niska jakość snu, parestezje Zaburzenia oka: Zmniejszona ostrość widzenia, niewyraźne widzenie, nasilone łzawienie Zaburzenia ucha i błędnika: Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego przy zmianie pozycji, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia serca: Dławica piersiowa, Palpitacje Zaburzenia naczyniowe: Nadciśnienie, Uderzenia gorąca Zaburzenia żołądka i jelit: Bóle brzucha, dyspepsja, owrzodzenie jamy, choroba refluksowa przełyku, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, ustnej, suchość w jamie ustnej, nudności, pęcherze na błonie śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie języka, rozstrój żołądka, wymioty, nietypowe odgłosy perystaltyki jelit, wzdęcia, nadmierne wydzielanie śliny, cuchnący oddech, dolegliwości brzuszne, zaburzenia żołądkowe, zapalenie żołądka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Zapalenie skóry, nocne poty, świąd, wysypka, ogólny świąd, suchość skóry, wyprysk, rumień, zapalenie skóry rąk, łuszczyca, uogólniona wysypka, wysypka ze świądem, zmiany chorobowe płytki paznokciowej, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk jamy ustnej, obrzęk języka Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej: Bóle kończyn, zapalenie stawów, skurcze mięśni, bóle szyi, nocne skurcze Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Cukromocz, białkomocz, wielomocz, hematuria, moczenie nocne Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Objawy menopauzalne, priapizm, zapalenie gruczołu krokowego, mlekotok Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Astenia, ból w klatce piersiowej, uczucie znużenia, bóle, pragnienie Badania diagnostyczne: Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie masy ciała, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, nieprawidłowy poziom elektrolitów we krwi, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Sental, tabletki, 3 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Sental, tabletki, 3 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W piśmiennictwie znajdują się doniesienia o podawaniu dawek dobowych do 300 mg melatoniny bez wywołania klinicznie istotnych działań niepożądanych. W razie przedawkowania można oczekiwać senności. Należy spodziewać się klirensu substancji czynnej w ciągu 12 godzin od spożycia. Nie jest wymagane specjalne leczenie.
CHPL leku Sental, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki psycholeptyczne, agoniści receptora melatoninowego, kod ATC: N05CH01 Melatonina jest naturalnie występującym hormonem wytwarzanym przez szyszynkę i strukturalnie pokrewnym serotoninie. Fizjologicznie wydzielanie melatoniny zwiększa się wkrótce po zapadnięciu zmroku, a jej maksymalne stężenie przypada na 2:00 – 4:00 godzinę rano i zmniejsza się w drugiej połowie nocy. Melatonina bierze udział w regulacji rytmów okołodobowych i dostosowywaniu się organizmu do cyklu światła i ciemności. Ma również związek z działaniem nasennym i zwiększoną skłonnością do snu. Mechanizm działania Uważa się, że działanie melatoniny na receptory MT1, MT2 i MT3 przyczynia się do jej właściwości wywoływania snu, gdyż receptory te (głównie MT1 i MT2) biorą udział w regulacji rytmów okołodobowych i regulacji snu. Uzasadnienie stosowania Melatonina stosowana zgodnie z instrukcją łagodzi objawy zmiany strefy czasowej.
CHPL leku Sental, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U osób dorosłych wchłanianie melatoniny jest całkowite. Dostępność biologiczna produktu leczniczego jest rzędu 15%. Obserwuje się znaczny efekt pierwszego przejścia, z szacowanym metabolizmem pierwszego przejścia na poziomie 80-90%. Tmax występuje zwykle około 50 minut (normalny zakres od 15 do 90 minut) po podaniu. Dane dotyczące wpływu przyjmowania pokarmu w czasie zażywania melatoniny, niedługo przed lub po, są ograniczone. Wydaje się, że pokarm ma nieznaczny wpływ na Tmax dla melatoniny o natychmiastowym uwalnianiu, ale znacznie zwiększa zmienność Cmax. Ten ostatni nie powinien wpływać na skuteczność ani bezpieczeństwo produktu leczniczego Sental, jednak nie zaleca się spożywać pokarmu około 2 godziny przed lub 2 godziny po przyjęciu melatoniny. Dystrybucja In vitro melatonina wiąże się z białkami osocza w około 60%. Metabolizm Metabolizm zachodzi głównie w wątrobie.
CHPL leku Sental, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane eksperymentalne wskazują, że CYP1A1 i CYP1A2 i prawdopodobnie CYP2C19 układu cytochromu P450 są głównymi katalizatorami metabolizmu melatoniny. Głównym metabolitem jest nieaktywna 6-sulfatoksy-melatonina. Eliminacja Eliminacja następuje poprzez wydalanie metabolitów z moczem, 80% w postaci 6-hydroksy-melatoniny. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t½) wynosi około 45 minut. Istnieją duże różnice osobnicze w farmakokinetyce melatoniny. Liniowość lub nieliniowość Kinetyka doustnej melatoniny jest liniowa w zakresie 0,1-8 mg. Płeć Ograniczone dane sugerują, że Cmax i AUC po spożyciu melatoniny o natychmiastowym uwalnianiu mogą być wyższe (potencjalnie około dwukrotnie) u kobiet niż u mężczyzn, ale także, że różnica między płciami jest mniejsza niż różnice w obrębie tej samej płci, w szczególności kobiet, u których Cmax wydaje się zmieniać wielokrotnie. Okres półtrwania w osoczu nie wydaje się znacząco różnić u mężczyzn i kobiet.
CHPL leku Sental, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Metabolizm melatoniny zmniejsza się wraz z wiekiem. W nocy stężenie endogennej melatoniny w osoczu jest niższe u osób starszych w porównaniu z młodymi dorosłymi. Ograniczone dane dotyczące Tmax w osoczu / surowicy, Cmax, okresu półtrwania w fazie eliminacji (T½) i AUC po spożyciu melatoniny o natychmiastowym uwalnianiu nie wskazują ogólnie na znaczące różnice między młodszymi osobami dorosłymi a osobami w podeszłym wieku, choć zakres wartości (międzyosobniczych różnic) dla każdego parametru (szczególnie Tmax i AUC) wydają się większe u osób starszych. Zaburzenia czynności nerek Opublikowane dane wskazują, że nie ma akumulacji melatoniny po wielokrotnym podaniu u pacjentów w stabilnej hemodializie. Ponieważ melatonina jest wydalana głównie w postaci metabolitów w moczu, można oczekiwać wzrostu stężenia metabolitów melatoniny w surowicy / osoczu u pacjentów z bardziej zaawansowanymi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Sental, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Ograniczone dane wskazują, że stężenie endogennej melatoniny w surowicy / osoczu jest znacznie podwyższone u pacjentów z marskością wątroby, prawdopodobnie z powodu zmniejszonego klirensu melatoniny; T½ w surowicy u pacjentów z marskością wątroby był dwukrotnie większy niż w grupie kontrolnej. Ponieważ melatonina jest metabolizowana głównie w wątrobie, można oczekiwać, że zaburzenia czynności wątroby spowodują zwiększoną ekspozycję na egzogenną melatoninę.
CHPL leku Sental, tabletki, 3 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z badań toksyczności po podaniu jednej dawki, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ na spermatogenezę dla dawek, które są większe i dłużej podawane niż dawki stosowane u ludzi. Znaczenie kliniczne nie jest znane. Ponadto efekt w badaniach nieklinicznych zaobserwowano dopiero po ekspozycji znacznie większej niż maksymalne poziomy, na które narażeni są ludzie.
CHPL leku Sental, tabletki, 3 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Wapnia wodorofosforan dwuwodny Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Skrobia żelowana, kukurydziana 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 mg: 3 lata, 5 mg: 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 10, 30, 50 lub 100 tabletek pakowanych w blistry (PVC/Aluminium). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Sental, tabletki, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sental, 3 mg, tabletki Sental, 5 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 3 mg, tabletki: Każda tabletka zawiera 3 mg melatoniny. 5 mg, tabletki: Każda tabletka zawiera 5 mg melatoniny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA 3 mg tabletki: biała, okrągła, wypukła tabletka z logo 7, o średnicy 7 mm. 5 mg tabletki: biała tabletka w kształcie kapsułki z linią dzielącą z jednej strony, o wymiarze 10 mm x 5 mm. Linia dzieląca pomaga podzielić tabletkę, jeśli pacjent ma problem z połknięciem jej w całości.
CHPL leku Sental, tabletki, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Sental jest wskazany w: Krótkotrwałym leczeniu zaburzeń snu związanych ze zmianą stref czasowych u osób dorosłych. Produkt leczniczy jest zalecany osobom dorosłym podróżującym przez 5 lub więcej stref czasowych, szczególnie w kierunku wschodnim, a zwłaszcza jeśli występowały u nich objawy zaburzeń snu związane ze zmianą stref czasowych podczas poprzednich podróży. Podróżni przekraczający 2-4 strefy czasowe mogą również stosować produkt leczniczy w razie potrzeby. Bezsenności u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z zespołem nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi, tj. ADHD (ang. Attention Deficit Hyperactivity Disorder), gdy środki zapewniające higienę snu okazały się niewystarczające.
CHPL leku Sental, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka powinna być dobrana indywidualnie, ze względu na różną biodostępność u różnych osób. Należy dążyć do najniższej skutecznej dawki. Zaburzenia snu związane ze zmianą stref czasowych: Zalecana dawka to jedna tabletka od 3 do 5 mg na dobę przed snem wieczorem czasu lokalnego podczas podróży przez co najmniej 5 stref czasowych, zwłaszcza podczas podróży w kierunku wschodnim. Lek może być również zastosowany w razie potrzeby przez osoby podróżujące w 2-4 strefach czasowych. Melatonina powinna być stosowana w zaburzeniach snu związanych ze zmianą stref czasowych maksymalnie przez 4 dni. Dzieci i młodzież Dzieci poniżej 6 lat: nie zaleca się stosowania melatoniny u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Bezsenność u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z ADHD: Dawkę melatoniny należy dostosować do najniższej skutecznej dawki przyjmowanej 30-60 minut przed snem.
CHPL leku Sental, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
Zastosowanie leku Sental jest odpowiednie wtedy, gdy najmniejsza skuteczna dawka została ustalona przez lekarza na 3 mg lub 5 mg poprzez stosowanie innych produktów o mniejszej mocy. Maksymalna dawka: 5 mg. Dostępne są ograniczone dane dotyczące okresu do 3 lat leczenia. Po co najmniej 3 miesiącach leczenia lekarz powinien ocenić efekt leczenia i rozważyć przerwanie leczenia, jeśli nie zaobserwowano klinicznie istotnego efektu terapeutycznego. Pacjenta należy monitorować w regularnych odstępach czasu (przynajmniej co 6 miesięcy), aby sprawdzić, czy leczenie melatoniną jest nadal najbardziej odpowiednie. W trakcie trwającego leczenia, zwłaszcza jeśli efekt leczenia jest niepewny, próby odstawienia należy podejmować regularnie, np. raz w roku. Jeśli zaburzenia snu pojawiły się podczas leczenia produktami leczniczymi stosowanymi w ADHD, należy rozważyć dostosowanie dawki lub zmianę na inny produkt.
CHPL leku Sental, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów: Osoby w podeszłym wieku: Farmakokinetyka egzogennej melatoniny (natychmiastowe uwalnianie) jest porównywalna u młodych dorosłych i osób w podeszłym wieku, więc nie ma szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek: Doświadczenie dotyczące stosowania melatoniny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. Należy zachować ostrożność, jeśli melatonina jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Produkt leczniczy Sental nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania melatoniny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ograniczone dane wskazują, że klirens osoczowy melatoniny jest znacznie zmniejszony u pacjentów z marskością wątroby.
CHPL leku Sental, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
Produktu leczniczy Sental nie jest zalecany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy połykać popijając szklanką wody. Przyjmowanie melatoniny z posiłkami bogatymi w węglowodany może zaburzać kontrolę stężenia glukozy we krwi przez kilka godzin. Nie zaleca się spożywać pokarmu około 2 godziny przed lub 2 godziny po zastosowaniu melatoniny (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Sental, tabletki, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Sental, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ważny jest czas podawania melatoniny. Produkt leczniczy Sental należy stosować zgodnie z instrukcją. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania u osób z padaczką, ponieważ zaobserwowano, że melatonina może zwiększać, jak również zmniejszać częstość napadów. Senność: Melatonina może powodować senność. Dlatego produkt należy stosować ostrożnie, jeśli skutki senności mogą być związane z ryzykiem dla bezpieczeństwa. Choroby autoimmunologiczne: Brak danych klinicznych dotyczących stosowania melatoniny u osób z chorobami autoimmunologicznymi. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Sental u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi. Zaburzenia czynności nerek i wątroby: Doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania melatoniny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerki są ograniczone.
CHPL leku Sental, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Sental nie jest zalecany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Cukrzyca: Ograniczone dane wskazują, że melatonina przyjmowana przed lub po posiłkach bogatych w węglowodany może zaburzać kontrolę stężenia glukozy we krwi przez kilka godzin. Melatoninę należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed i co najmniej 2 godziny po posiłku, a przez osoby z istotnie upośledzoną tolerancją glukozy lub cukrzycą najlepiej co najmniej 3 godziny po posiłku.
CHPL leku Sental, tabletki, 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Interakcje farmakokinetyczne: Zaobserwowano, że melatonina indukuje izoenzym CYP3A in vitro w stężeniach przekraczających stężenia terapeutyczne. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. W przypadku wystąpienia indukcji, może nastąpić zwiększenie redukcji stężeń w osoczu innych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych. Melatonina nie indukuje enzymów CYP1A in vitro w stężeniach przekraczających stężenia terapeutyczne. W związku z tym, interakcje między melatoniną i innymi substancjami czynnymi w efekcie oddziaływania melatoniny na enzymy CYP1A najprawdopodobniej nie będą istotne. Metabolizm melatoniny następuje głównie przez enzymy CYP1A. W związku z tym, możliwe są interakcje między melatoniną i innymi substancjami czynnymi w efekcie ich oddziaływania na enzymy CYP1A.
CHPL leku Sental, tabletki, 5 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych fluwoksaminą, która zwiększa stężenia melatoniny (17-krotnie wartość AUC i 12-krotnie stężenie Cmax w surowicy), hamując jej metabolizm przez izoenzymy CYP1A2 i CYP2C19 cytochromu wątrobowego P450 (CYP). Należy unikać łączenia tych leków. Należy zachować ostrożność u chorych leczonych 5- lub 8-metoksypsoralenem (5 i 8-MOP), który zwiększa stężenia melatoniny poprzez hamowanie jej metabolizmu. Palenie papierosów może zmniejszać stężenia melatoniny w wyniku indukowania CYP1A2. Należy zachować ostrożność u pacjentek stosujących estrogeny (np. środki antykoncepcyjne lub hormonalną terapię zastępczą), ponieważ produkty te zwiększają stężenia melatoniny poprzez hamowanie jej metabolizmu przez enzymy CYP1A1 i CYP1A2. Inhibitory CYP1A2, takie jak chinolony, mogą prowadzić do wzrostu ekspozycji na melatoninę. Induktory CYP1A2, takie jak karbamazepina i ryfampicyna, mogą powodować zwiększenie redukcji stężeń melatoniny w osoczu.
CHPL leku Sental, tabletki, 5 mg
Interakcje
W piśmiennictwie znajduje się dużo danych dotyczących wpływu agonistów/antagonistów receptorów adrenergicznych, agonistów/antagonistów opioidowych, leków przeciwdepresyjnych, inhibitorów prostaglandyn, pochodnych benzodiazepiny, tryptofanu i alkoholu na wydzielanie endogennej melatoniny. Nie badano, czy te substancje czynne wpływają na właściwości farmakodynamiczne lub farmakokinetyczne produktu leczniczego Sental, jak również nie badano odwrotnego zjawiska. Pokarm może wpływać na stężenie melatoniny w osoczu (zwłaszcza Cmax) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Interakcje farmakodynamiczne Przyjmując melatoninę nie należy spożywać alkoholu, gdyż zmniejsza on skuteczność działania nasennego melatoniny. Melatonina może nasilać właściwości uspokajające benzodiazepin i i niebenzodiazepinowych produktów leczniczych o działaniu nasennym, takich jak zaleplon, zolpidem i zopiklon.
CHPL leku Sental, tabletki, 5 mg
Interakcje
W badaniu klinicznym uzyskano wyraźnie dowody na przemijające interakcje farmakodynamiczne między melatonią i zolpidemem, godzinę po jednoczesnym podaniu. Jednoczesne podawanie prowadziło do nasilonych zaburzeń uwagi, pamięci i koordynacji, w porównaniu ze stosowaniem samego zolpidemu. Badano stosowanie melatoniny z tiorydazyną i imipraminą — substancjami czynnymi wpływającymi na ośrodkowy układ nerwowy. W żadnym przypadku nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych. Jednoczesne stosowanie melatoniny prowadziło jednak do nasilonego uczucia rozluźnienia oraz trudności z wykonywaniem zadań, w porównaniu z leczeniem samą imipraminą oraz nasilonego „zamroczenia” w porównaniu ze stosowaniem samej tiorydazyny. Jednoczesne stosowanie melatoniny i warfaryny może prowadzić do nasilenia działania przeciwzakrzepowego – należy sprawdzić INR, gdy są stosowane razem.
CHPL leku Sental, tabletki, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub jest ograniczona liczba danych dotyczących stosowania melatoniny u kobiet w ciąży. Egzogenna melatonina łatwo przenika przez ludzkie łożysko. Badania na zwierzętach są niewystarczające w odniesieniu do toksyczności reprodukcyjnej. Sental nie jest zalecany w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji (patrz punkt 5.3). Karmienie piersi? Brak wystarczających danych dotyczących przenikania melatoniny do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Produktu leczniczego Sental nie należy stosować podczas karmienia piersią. Płodność Istnieją bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące wpływu melatoniny na płodność. Badania na zwierzętach wykazały wpływ na spermatogenezę w dawkach, które są wyższe i dłużej stosowane niż dawki u ludzi (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Sental, tabletki, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Sental wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Produkt leczniczy Sental może powodować senność i osłabiać czujność na wiele godzin; dlatego produkt należy stosować ostrożnie, jeśli senność pacjenta może zagrozić bezpieczeństwu.
CHPL leku Sental, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych dotyczących zastosowania melatoniny odnotowano bardzo niewiele działań niepożądanych. Ogólnie rzecz biorąc, nie ma wystarczających danych do oceny występowania i częstości działań niepożądanych krótkotrwałego stosowania melatoniny. Potencjalnymi działaniami niepożądanymi jest ból głowy, nudności, utrata apetytu, zawroty głowy, senność w ciągu dnia i dezorientacja, zarówno u dorosłych jak i dzieci. Melatonina stosowana w różnych zaburzeniach snu może powodować szereg działań niepożądanych. Wszystkie działania niepożądane są niezbyt częste, rzadkie lub częstość występowania jest nieznana. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Sental, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
Bardzo często (≥ 1/10); Często (≥ 1/100 do <1/10); Niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100); Rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000); Bardzo rzadko (<1/10 000), Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasy układów i narządów Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Półpasiec Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Leukopenia, małopłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego: Reakcja nadwrażliwości Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Hipertriglicerydemia, Hipokalcemia, Hiponatremia Zaburzenia psychiczne: Drażliwość, nerwowość, niepokój, bezsenność, nietypowe sny, koszmary senne, lęk, zmiany nastroju, agresja, pobudzenie, płacz, objawy napięcia, dezorientacja, budzenie się wcześnie rano, zwiększone libido, nastrój depresyjny, depresja Zaburzenia układu nerwowego: Migrena, ból głowy, letarg, pobudzenie psychoruchowe, zawroty głowy, senność, omdlenia, zaburzenia pamięci, zaburzenia koncentracji, stan marzeniowy, zespół niespokojnych nóg, niska jakość snu, parestezje Zaburzenia oka: Zmniejszona ostrość widzenia, niewyraźne widzenie, nasilone łzawienie Zaburzenia ucha i błędnika: Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego przy zmianie pozycji, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia serca: Dławica piersiowa, Palpitacje Zaburzenia naczyniowe: Nadciśnienie, Uderzenia gorąca Zaburzenia żołądka i jelit: Bóle brzucha, dyspepsja, owrzodzenie jamy, choroba refluksowa przełyku, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, suchość w jamie ustnej, nudności, pęcherze na błonie śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie języka, rozstrój żołądka, wymioty, nietypowe odgłosy perystaltyki jelit, wzdęcia, nadmierne wydzielanie śliny, cuchnący oddech, dolegliwości brzuszne, zaburzenia żołądkowe, zapalenie żołądka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Zapalenie skóry, nocne poty, świąd, wysypka, ogólny świąd, suchość skóry, wyprysk, rumień, zapalenie skóry rąk, łuszczyca, uogólniona wysypka, wysypka ze świądem, zmiany chorobowe płytki paznokciowej, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk jamy ustnej, obrzęk języka Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej: Bóle kończyn, zapalenie stawów, skurcze mięśni, bóle szyi, nocne skurcze Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Cukromocz, białkomocz, wielomocz, hematuria, moczenie nocne Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Objawy menopauzalne, priapizm, zapalenie gruczołu krokowego, mlekotok Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Astenia, ból w klatce piersiowej, uczucie znużenia, bóle, pragnienie Badania diagnostyczne: Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie masy ciała, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, nieprawidłowy poziom elektrolitów we krwi, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Sental, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Sental, tabletki, 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W piśmiennictwie znajdują się doniesienia o podawaniu dawek dobowych do 300 mg melatoniny bez wywołania klinicznie istotnych działań niepożądanych. W razie przedawkowania można oczekiwać senności. Należy spodziewać się klirensu substancji czynnej w ciągu 12 godzin od spożycia. Nie jest wymagane specjalne leczenie.
CHPL leku Sental, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki psycholeptyczne, agoniści receptora melatoninowego, kod ATC: N05CH01 Melatonina jest naturalnie występującym hormonem wytwarzanym przez szyszynkę i strukturalnie pokrewnym serotoninie. Fizjologicznie wydzielanie melatoniny zwiększa się wkrótce po zapadnięciu zmroku, a jej maksymalne stężenie przypada na 2:00 – 4:00 godzinę rano i zmniejsza się w drugiej połowie nocy. Melatonina bierze udział w regulacji rytmów okołodobowych i dostosowywaniu się organizmu do cyklu światła i ciemności. Ma również związek z działaniem nasennym i zwiększoną skłonnością do snu. Mechanizm działania Uważa się, że działanie melatoniny na receptory MT1, MT2 i MT3 przyczynia się do jej właściwości wywoływania snu, gdyż receptory te (głównie MT1 i MT2) biorą udział w regulacji rytmów okołodobowych i regulacji snu. Uzasadnienie stosowania Melatonina stosowana zgodnie z instrukcją łagodzi objawy zmiany strefy czasowej.
CHPL leku Sental, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U osób dorosłych wchłanianie melatoniny jest całkowite. Dostępność biologiczna produktu leczniczego jest rzędu 15%. Obserwuje się znaczny efekt pierwszego przejścia, z szacowanym metabolizmem pierwszego przejścia na poziomie 80-90%. Tmax występuje zwykle około 50 minut (normalny zakres od 15 do 90 minut) po podaniu. Dane dotyczące wpływu przyjmowania pokarmu w czasie zażywania melatoniny, niedługo przed lub po, są ograniczone. Wydaje się, że pokarm ma nieznaczny wpływ na Tmax dla melatoniny o natychmiastowym uwalnianiu, ale znacznie zwiększa zmienność Cmax. Ten ostatni nie powinien wpływać na skuteczność ani bezpieczeństwo produktu leczniczego Sental, jednak nie zaleca się spożywać pokarmu około 2 godziny przed lub 2 godziny po przyjęciu melatoniny. Dystrybucja In vitro melatonina wiąże się z białkami osocza w około 60%. Metabolizm Metabolizm zachodzi głównie w wątrobie.
CHPL leku Sental, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane eksperymentalne wskazują, że CYP1A1 i CYP1A2 i prawdopodobnie CYP2C19 układu cytochromu P450 są głównymi katalizatorami metabolizmu melatoniny. Głównym metabolitem jest nieaktywna 6-sulfatoksy-melatonina. Eliminacja Eliminacja następuje poprzez wydalanie metabolitów z moczem, 80% w postaci 6-hydroksy-melatoniny. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t½) wynosi około 45 minut. Istnieją duże różnice osobnicze w farmakokinetyce melatoniny. Liniowość lub nieliniowość Kinetyka doustnej melatoniny jest liniowa w zakresie 0,1-8 mg. Płeć Ograniczone dane sugerują, że Cmax i AUC po spożyciu melatoniny o natychmiastowym uwalnianiu mogą być wyższe (potencjalnie około dwukrotnie) u kobiet niż u mężczyzn, ale także, że różnica między płciami jest mniejsza niż różnice w obrębie tej samej płci, w szczególności kobiet, u których Cmax wydaje się zmieniać wielokrotnie. Okres półtrwania w osoczu nie wydaje się znacząco różnić u mężczyzn i kobiet.
CHPL leku Sental, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Metabolizm melatoniny zmniejsza się wraz z wiekiem. W nocy stężenie endogennej melatoniny w osoczu jest niższe u osób starszych w porównaniu z młodymi dorosłymi. Ograniczone dane dotyczące Tmax w osoczu / surowicy, Cmax, okresu półtrwania w fazie eliminacji (T½) i AUC po spożyciu melatoniny o natychmiastowym uwalnianiu nie wskazują ogólnie na znaczące różnice między młodszymi osobami dorosłymi a osobami w podeszłym wieku, choć zakres wartości (międzyosobniczych różnic) dla każdego parametru (szczególnie Tmax i AUC) wydają się większe u osób starszych. Zaburzenia czynności nerek Opublikowane dane wskazują, że nie ma akumulacji melatoniny po wielokrotnym podaniu u pacjentów w stabilnej hemodializie. Ponieważ melatonina jest wydalana głównie w postaci metabolitów w moczu, można oczekiwać wzrostu stężenia metabolitów melatoniny w surowicy / osoczu u pacjentów z bardziej zaawansowanymi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Sental, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Ograniczone dane wskazują, że stężenie endogennej melatoniny w surowicy / osoczu jest znacznie podwyższone u pacjentów z marskością wątroby, prawdopodobnie z powodu zmniejszonego klirensu melatoniny; T½ w surowicy u pacjentów z marskością wątroby był dwukrotnie większy niż w grupie kontrolnej. Ponieważ melatonina jest metabolizowana głównie w wątrobie, można oczekiwać, że zaburzenia czynności wątroby spowodują zwiększoną ekspozycję na egzogenną melatoninę.
CHPL leku Sental, tabletki, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z badań toksyczności po podaniu jednej dawki, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ na spermatogenezę dla dawek, które są większe i dłużej podawane niż dawki stosowane u ludzi. Znaczenie kliniczne nie jest znane. Ponadto efekt w badaniach nieklinicznych zaobserwowano dopiero po ekspozycji znacznie większej niż maksymalne poziomy, na które narażeni są ludzie.
CHPL leku Sental, tabletki, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Wapnia wodorofosforan dwuwodny Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Skrobia żelowana, kukurydziana 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 mg: 3 lata, 5 mg: 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 10, 30, 50 lub 100 tabletek pakowanych w blistry (PVC/Aluminium). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Melatonina Polfarmex, tabletki, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Melatonina Polfarmex, 5 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 5 mg melatoniny (Melatoninum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Tabletki koloru białego do jasnokremowego, okrągłe o średnicy nominalnej 6 mm, obustronnie płaskie, bez plam i uszkodzeń.
CHPL leku Melatonina Polfarmex, tabletki, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Melatonina Polfarmex jest wskazana jako środek pomocniczy w zaburzeniach rytmu snu i czuwania związanych ze zmianą stref czasowych lub wynikających z pracy zmianowej oraz ułatwiający regulację rytmu dobowego snu i czuwania u pacjentów niewidomych.
CHPL leku Melatonina Polfarmex, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Melatonina Polfarmex można podawać tylko w sytuacji, gdy melatoninę należy stosować w dawce 5 mg i nie wykazano skuteczności innych, mniejszych dawek melatoniny dostępnych na rynku. Dawkowanie Dorośli: W zaburzeniach snu związanych ze zmianą stref czasowych: 5 mg melatoniny raz na dobę, po zapadnięciu zmroku, rozpoczynając od pierwszego dnia podróży. Kontynuować leczenie przez maksymalnie 2 do 3 dni po zakończeniu podróży. W zaburzeniach rytmu dobowego snu i czuwania związanych np. z pracą zmianową: 5 mg na dobę na godzinę przed snem. W zaburzeniach rytmu dobowego snu i czuwania u osób niewidomych: 5 mg raz na dobę, około godziny 21:00-22:00. Dawkowanie to dotyczy też długotrwałego przyjmowania leku. Ugruntowane zastosowanie medyczne melatoniny obejmuje dawki od 0,5 mg, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę melatoniny.
CHPL leku Melatonina Polfarmex, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież: Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Melatonina Polfarmex u dzieci. Dane nie są dostępne. Pacjenci z niewydolnością wątroby: Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania produktu Melatonina Polfarmex u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Opublikowane dane wskazują na znacznie podwyższone stężenia endogennej melatoniny w ciągu dnia z powodu zmniejszonego klirensu, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Melatonina Polfarmex u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Nie zbadano wpływu żadnego ze stadiów niewydolności nerek na farmakokinetykę melatoniny. Podczas podawania melatoniny w tej grupie pacjentów należy zachować ostrożność. Produkt leczniczy Melatonina Polfarmex nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Melatonina Polfarmex, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
Osoby w podeszłym wieku: Dostosowanie dawki nie jest konieczne u osób w podeszłym wieku. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletkę połykać, popijając wodą.
CHPL leku Melatonina Polfarmex, tabletki, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Melatonina Polfarmex, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy zachować ostrożność podczas stosowania melatoniny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby z powodu braku danych dotyczących stosowania melatoniny w tej grupie oraz ze względu na metabolizm melatoniny w wątrobie. Produkt leczniczy Melatonina Polfarmex nie powinien być stosowany u pacjentów z chorobami nerek, oraz u pacjentów z depresją. Ostrożnie stosować u osób z zaburzeniami czynności układu immunologicznego, z zaburzeniami hormonalnymi lub padaczką oraz u pacjentów leczonych lekami przeciwzakrzepowymi. Nie zaleca się stosowania u kobiet w ciąży i karmiących piersią.
CHPL leku Melatonina Polfarmex, tabletki, 5 mg
Interakcje
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Interakcje farmakokinetyczne Zaobserwowano, że melatonina indukuje izoenzym CYP3A in vitro w stężeniach przekraczających stężenia terapeutyczne. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. Melatonina nie indukuje enzymów CYP1A in vitro w stężeniach przekraczających stężenia terapeutyczne. W związku z tym, interakcje między melatoniną i innymi substancjami czynnymi w efekcie oddziaływania melatoniny na enzymy CYP1A najprawdopodobniej nie będą istotne. Metabolizm melatoniny następuje głównie przez enzymy CYP1A. W związku z tym, możliwe są interakcje między melatoniną i innymi substancjami czynnymi w efekcie ich oddziaływania na enzymy CYP1A.
CHPL leku Melatonina Polfarmex, tabletki, 5 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych fluwoksaminą, która zwiększa stężenia melatoniny (17-krotnie wartość AUC i 12-krotnie stężenie Cmax w surowicy), hamując jej metabolizm przez izoenzymy CYP1A2 i CYP2C19 cytochromu wątrobowego P450 (CYP). Należy unikać łączenia tych leków. Należy zachować ostrożność u chorych leczonych 5- lub 8-metoksypsoralenem (5 i 8-MOP), który zwiększa stężenia melatoniny poprzez hamowanie jej metabolizmu. Należy zachować ostrożność u chorych leczonych cymetydyną (inhibitor CYP2D), która zwiększa stężenia melatoniny w osoczu poprzez hamowanie jej metabolizmu. Palenie papierosów może zmniejszać stężenia melatoniny w wyniku indukowania CYP1A2. Należy zachować ostrożność u pacjentek stosujących estrogeny (np. środki antykoncepcyjne lub hormonalną terapię zastępczą), ponieważ produkty te zwiększają stężenia melatoniny poprzez hamowanie jej metabolizmu przez enzymy CYP1A1 i CYP1A2.
CHPL leku Melatonina Polfarmex, tabletki, 5 mg
Interakcje
Inhibitory CYP1A2, takie jak chinolony, mogą prowadzić do wzrostu ekspozycji na melatoninę. Induktory CYP1A2, takie jak karbamazepina i ryfampicyna, mogą powodować zwiększenie redukcji stężeń melatoniny w osoczu. W piśmiennictwie znajduje się duża liczba danych dotyczących wpływu agonistów/antagonistów receptorów adrenergicznych, agonistów/antagonistów opioidowych, leków przeciwdepresyjnych, inhibitorów prostaglandyn, pochodnych benzodiazepiny, tryptofanu i alkoholu na wydzielanie endogennej melatoniny. Nie prowadzono badań, dotyczących zaburzania przez te substancje czynne właściwości farmakodynamicznych lub farmakokinetycznych produktu leczniczego Melatonina Polfarmex, jak również nie badano odwrotnego zjawiska. Interakcje farmakodynamiczne Przyjmując produkt leczniczy Melatonina Polfarmex nie należy spożywać alkoholu, gdyż zmniejsza on skuteczność działania nasennego produktu leczniczego.
CHPL leku Melatonina Polfarmex, tabletki, 5 mg
Interakcje
Melatonina Polfarmex może nasilać właściwości uspokajające pochodnych benzodwuazepiny i innych leków, takich jak zaleplon, zolpidem i zopiklon. W badaniu klinicznym wyraźnie stwierdzono dowody przemijającej interakcji farmakodynamicznej między melatoniną i zolpidemem, godzinę po jednoczesnym podaniu dawek. Jednoczesne podawanie prowadziło do nasilonych zaburzeń uwagi, pamięci i koordynacji, w porównaniu ze stosowaniem samego zolpidemu. Melatonina była stosowana w badaniach równocześnie z tiorydazyną i imipraminą — substancjami czynnymi wpływającymi na ośrodkowy układ nerwowy. W żadnym przypadku nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych. Jednoczesne stosowanie melatoniny prowadziło jednak do nasilonego uczucia rozluźnienia oraz trudności z wykonywaniem zadań, w porównaniu z leczeniem samą imipraminą oraz nasilonego „zamroczenia” w porównaniu ze stosowaniem samej tiorydazyny.
CHPL leku Melatonina Polfarmex, tabletki, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na ciążę i laktację Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania melatoniny w czasie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży czy rozwój zarodka/płodu. Nie zaleca się stosowania u kobiet w ciąży. Karmienie piersi? Brak wystarczających danych dotyczących przenikania melatoniny do mleka ludzkiego. Produkt leczniczy Melatonina Polfarmex nie jest zalecany do stosowania w okresie karmienia piersią.
CHPL leku Melatonina Polfarmex, tabletki, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Melatonina Polfarmex wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Melatonina Polfarmex może wywoływać senność, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, ponieważ senność pacjenta może wiązać się z zagrożeniem dla bezpieczeństwa.
CHPL leku Melatonina Polfarmex, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
4.8. Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych (z udziałem ogółem 1931 pacjentów stosujących melatoninę i 1642 pacjentów otrzymujących placebo) działania niepożądane zgłoszono u 48,8% pacjentów leczonych melatoniną w porównaniu z 37,8% otrzymujących placebo. Porównując wskaźniki pacjentów z działaniami niepożądanymi na 100 pacjento-tygodni, wyższy wskaźnik odnotowano po placebo niż po melatoninie (5,743 dla placebo w porównaniu z 3,013 dla melatoniny). Do najczęstszych działań niepożądanych należały: ból głowy, zapalenie nosogardzieli, ból pleców i stawów, które – według klasyfikacji MedDRA, występowały często, zarówno w grupie leczonej melatoniną, jak placebo. W badaniach klinicznych oraz w spontanicznych raportach po wprowadzeniu do obrotu melatoniny zgłoszono niżej wymienione działania niepożądane.
CHPL leku Melatonina Polfarmex, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych działania niepożądane wystąpiły ogółem u 9,5% pacjentów leczonych melatoniną w porównaniu z 7,4% pacjentów otrzymujących placebo. Wyszczególniono tylko działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych, które występowały u pacjentów z częstością równą lub większą niż w grupie placebo. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Melatonina Polfarmex, tabletki, 5 mg
Przedawkowanie
4.9. Przedawkowanie W piśmiennictwie znajdują się doniesienia o podawaniu dawek dobowych do 300 mg melatoniny bez wywołania klinicznie istotnych działań niepożądanych. Pojedyncze przypadki przedawkowania melatoniny opisane w literaturze powodowały wystąpienie psychozy, senności lub dezorientacji. Swoiste antidotum dla melatoniny nie jest znane.
CHPL leku Melatonina Polfarmex, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki psycholeptyczne, agoniści receptora melatoninowego, kod ATC: N05CH01 Melatonina jest hormonem występującym naturalnie w organizmie człowieka. Wytwarzana jest przez gruczoł – szyszynkę, zlokalizowany w ośrodkowym układzie nerwowym. Hormon ten odgrywa ważną rolę w regulacji biologicznego rytmu okołodobowego. Reguluje godziny snu i czuwania w ciągu doby. Mechanizm działania Melatonina wykazuje dwa główne kierunki działania w leczeniu zaburzeń snu. Po pierwsze, powoduje bezpośredni efekt nasenny, który jest prawdopodobnie wynikiem interakcji z ośrodkowym układem GABA-ergicznym. Po drugie, wykazuje działanie chronobiologiczne, dostosowując zmiany w zakresie rytmu snu i czuwania do zmian oświetlenia i długości trwania dnia i nocy. Działanie to odbywa się przede wszystkim poprzez specyficzne ośrodkowe receptory melatoninowe MT1 i MT2.
CHPL leku Melatonina Polfarmex, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Do 60% wchłoniętej dawki leku podlega efektowi pierwszego przejścia. Posiłek zwiększa wchłanianie melatoniny. Biodostępność melatoniny waha się w granicach od 3% do 76%. Melatonina szybko przenika do płynów ustrojowych, takich jak ślina, płyn mózgowo-rdzeniowy, płyn omoczniowy. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie we krwi lek osiąga po czasie od 0,5 do 2 godzin. Dystrybucja Melatonina wiąże się z białkami osocza w około 60%. Melatonina wiąże się głównie z albuminami, alfa – 1 kwaśną glikoproteiną i lipoproteinami o dużej gęstości. Metabolizm Substancja czynna preparatu jest metabolizowana do 6-hydroksymelatoniny i N-acetyloserotoniny, a następnie powstałe metabolity w postaci glukuronidów lub siarczanów są wydalane wraz z moczem. Eliminacja Okres półtrwania melatoniny po podaniu doustnym wynosi od 30 do 50 minut.
CHPL leku Melatonina Polfarmex, tabletki, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z badań toksyczności po podaniu jednej dawki, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania toksyczności ostrej na zwierzętach wykazały, że ciężkie objawy toksyczne występują jedynie w przypadku podania bardzo dużych dawek leku. LD50 melatoniny u myszy po podaniu doustnym wynosi 1250 mg/kg. W badaniach na szczurach nie stwierdzono teratogennego wpływu melatoniny. Podawanie leku wiązało się jednak ze zmniejszeniem masy jąder u samców chomików i szczurów.
CHPL leku Melatonina Polfarmex, tabletki, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności 30 miesięcy 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Chronić przed światłem i wilgocią. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie bezpośrednie: pojemnik HDPE z zakrętką PP i środkiem pochłaniającym wilgoć (żel krzemionkowy w obudowie z LDPE) umieszczonym w zakrętce PP. Opakowanie zewnętrzne: pudełko tekturowe, zawierające opakowanie bezpośrednie i ulotkę informacyjną. Opakowanie zawiera 30 lub 60 tabletek. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 1 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Slenyto 1 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Slenyto 5 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Slenyto 1 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 1 mg melatoniny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera laktozę jednowodną w dawce odpowiadającej 8,32 mg laktozy. Slenyto 5 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 5 mg melatoniny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera laktozę jednowodną w dawce odpowiadającej 8,86 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu. Slenyto 1 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Różowe, powlekane, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy 3 mm bez nadruku.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 1 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Slenyto 5 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Żółte, powlekane, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy 3 mm bez nadruku.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 1 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Slenyto jest wskazany w leczeniu bezsenności u dzieci i młodzieży w wieku 2-18 lat z zaburzeniami ze spektrum autyzmu (ang. Autism Spectrum Disorder, ASD) i (lub) zaburzeniami neurogenetycznymi z nieprawidłowym wydzielaniem melatoniny w ciągu doby i (lub) wybudzeniami w nocy, gdy środki zapewniające higienę snu okazały się nieskuteczne.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 1 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka początkowa produktu Slenyto wynosi 2 mg. Jeżeli odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, należy zwiększyć dawkę do 5 mg. Dawka maksymalna wynosi 10 mg. Lek należy przyjmować raz na dobę w trakcie lub po posiłku na 0,5-1 h przed snem. Dostępne są dane dotyczące podawania leku przez okres do 2 lat. Należy kontrolować stan pacjenta w regularnych odstępach czasu (nie rzadziej niż co 6 miesięcy) w celu ustalenia, czy produkt leczniczy Slenyto nadal jest najbardziej odpowiednim lekiem. Po przynajmniej 3-miesięcznym leczeniu lekarz powinien ocenić efekty leczenia i jeżeli nie stwierdzono istotnych klinicznie efektów, rozważyć odstawienie leku. Jeżeli po stopniowym zwiększeniu dawki leku stwierdza się mniej widoczne efekty leczenia, przed podjęciem decyzji o całkowitym odstawieniu leku lekarz przepisujący powinien najpierw rozważyć zmniejszenie dawki.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 1 mg
Dawkowanie
Jeżeli zapomniano o zażyciu tabletki, można ją podać przed pójściem pacjenta spać tego samego dnia, ale później nie należy podawać tabletki, aż do ustalonego czasu podania kolejnej dawki leku. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie oceniano wpływu zaburzeń czynności nerek dowolnego stopnia na farmakokinetykę melatoniny. Podczas podawania melatoniny w tej grupie pacjentów należy zachować ostrożność. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania melatoniny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Z tego względu nie zaleca się stosowania melatoniny u takich pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci (w wieku poniżej 2 roku życia) Nie ma istotnych danych o stosowaniu melatoniny u dzieci w wieku 0-2 lat w leczeniu bezsenności. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy połykać w całości. Tabletki nie należy przełamywać, rozkruszać ani przeżuwać, ponieważ straci zdolność do przedłużonego uwalniania.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 1 mg
Dawkowanie
Aby ułatwić przełknięcie i przestrzeganie zasad przyjmowania leku, tabletki można zmieszać z pokarmem, takim jak jogurt, sok pomarańczowy lub lody. Po zmieszaniu tabletek z jedzeniem lub piciem, należy je niezwłocznie przyjąć; nie odstawiać mieszaniny na później.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 1 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Senność Melatonina może powodować senność. Z tego względu produkt leczniczy należy stosować ostrożnie, jeżeli istnieje prawdopodobieństwo, że skutkiem senności będzie zagrożenie bezpieczeństwa (patrz punkt 4.7). Choroby autoimmunologiczne Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania melatoniny u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi. Z tego względu nie zaleca się stosowania melatoniny u takich pacjentów. Interakcje z innymi lekami oraz z alkoholem Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Slenyto z fluwoksaminą, alkoholem, benzodiazepinami ani innymi lekami nasennymi, tiorydazyną i imipraminą (patrz punkt 4.5). Laktoza Produkt leczniczy Slenyto zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 1 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzano jedynie wśród dorosłych pacjentów. Ze względu na brak badań u dzieci przyjmuje się dla nich takie same interakcje melatoniny z innymi lekami jak u osób dorosłych. Melatonina jest metabolizowana głównie przez enzymy CYP1A. W związku z tym możliwe jest wystąpienie interakcji melatoniny z innymi substancjami czynnymi wynikających z ich wpływu na enzymy CYP1A. Jednoczesne stosowanie niezalecane Nie zaleca się jednoczesnego stosowania następujących produktów leczniczych oraz alkoholu (patrz punkt 4.4): Fluwoksamina Fluwoksamina zwiększa stężenie melatoniny (17-krotne zwiększenie AUC i 12-krotne zwiększenie C max w surowicy) w wyniku hamowania jej metabolizmu przez izoenzymy CYP1A2 i CYP2C19 wątrobowego cytochromu P450 (CYP). Należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 1 mg
Interakcje
Alkohol Nie należy jednocześnie stosować alkoholu i melatoniny, ponieważ alkohol zmniejsza wpływ melatoniny na sen. Benzodiazepiny i inne leki nasenne Melatonina może nasilać działanie uspokajające benzodiazepin i innych leków nasennych, takich jak zaleplon, zolpidem i zopiklon. W jednym z badań klinicznych uzyskano wyraźne dowody na istnienie przemijającej interakcji famakodynamicznej między melatoniną i zolpidemem po godzinie od ich jednoczesnego podania. Jednoczesne podanie spowodowało zwiększone zaburzenia uwagi, pamięci i zborności w porównaniu ze stosowaniem samego zolpidemu. Należy unikać łączenia melatoniny z benzodiazepinami i innymi lekami nasennymi. Tiorydazyna i imipramina W przeprowadzonych badaniach melatoninę stosowano jednocześnie z tiorydazyną i imipraminą – substancjami czynnymi wpływającymi na ośrodkowy układ nerwowy. W żadnym z przypadków nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 1 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie melatoniny nasiliło jednak uczucie uspokojenia i trudności w wykonywaniu zadań, w porównaniu ze stosowaniem samej imipraminy oraz nasiliło uczucie „mętliku w głowie” w porównaniu ze stosowaniem samej tiorydazyny. Należy unikać jednoczesnego stosowania melatoniny z tiorydazyną i imipraminą. Jednoczesne stosowanie do uważnego rozważenia Jednoczesne stosowanie poniższych produktów leczniczych należy rozważyć z zachowaniem ostrożności. 5- lub 8-metoksypsoralen Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących 5- lub 8-metoksypsoralen (5- lub 8-MOP), który zwiększa stężenie melatoniny poprzez hamowanie jej metabolizmu. Cymetydyna Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących cymetydynę, która jest silnym inhibitorem niektórych enzymów cytochromu P450 (CYP450), głównie CYP1A2, w związku z czym zwiększa stężenie melatoniny w osoczu poprzez hamowanie jej metabolizmu. Estrogeny Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących estrogeny (np.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 1 mg
Interakcje
pod postacią środków antykoncepcyjnych lub hormonalnej terapii zastępczej), które zwiększają stężenie melatoniny poprzez hamowanie jej metabolizmu przez CYP1A1 i CYP1A2. Inhibitory cytochromu CYP1A2 Inhibitory CYP1A2, takie jak chinolony (cyprofloksacyna i norfloksacyna), mogą zwiększać ekspozycję organizmu pacjenta na melatoninę. Induktory CYP1A2 Induktory CYP1A2, takie jak karbamazepina i ryfampicyna, mogą zmniejszać stężenie melatoniny w osoczu. W związku z tym w sytuacji jednoczesnego podawania induktorów CYP1A2 i melatoniny może być konieczna modyfikacja dawki. Palenie tytoniu Wiadomo, że palenie tytoniu indukuje metabolizm CYP1A2. W związku z tym jeżeli podczas leczenia melatoniną pacjent zacznie lub przestanie palić wyroby tytoniowe, może być konieczna modyfikacja dawki. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) Inhibitory syntezy prostaglandyn (NLPZ), takie jak kwas acetylosalicylowy i ibuprofen, po podaniu w godzinach wieczornych mogą hamować stężenie endogennej melatoniny we wczesnym okresie nocy do 75%.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 1 mg
Interakcje
Należy w miarę możliwości unikać podawania NLPZ w godzinach wieczornych. Beta-adrenolityki Beta-adrenolityki mogą hamować uwalnianie endogennej melatoniny w nocy, w związku z czym należy je podawać rano.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 1 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania melatoniny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na istnienie szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ze względów bezpieczeństwa, zaleca się unikanie stosowania melatoniny w okresie ciąży. Karmienie piersią Endogenną melatoninę wykrywano w mleku karmiących matek, co oznacza, że egzogenna melatonina prawdopodobnie jest wydzielana z mlekiem matki u ludzi. Dane z badań na zwierzętach wskazują na przechodzenie melatoniny z organizmu matki do płodu przez łożysko lub w mleku. Działanie melatoniny u noworodków/niemowląt nie jest znane. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie/ powstrzymać się od podawania melatoniny, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność W badaniach na dorosłych i młodych zwierzętach nie stwierdzono wpływu melatoniny na płodność samców ani samic (p. punkt 5.3).
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Melatonina wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Melatonina może powodować senność. Z tego względu produkt należy stosować ostrożnie, jeżeli istnieje prawdopodobieństwo, że skutkiem senności będzie zagrożenie bezpieczeństwa.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 1 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane zgłaszane najczęściej podczas badań klinicznych produktu leczniczego Slenyto to senność, znużenie, wahania nastroju, bóle głowy, drażliwość, agresywność i uczucie kaca, które występowały u 1:100-1:10 dzieci. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej wymieniono działania niepożądane uszeregowane według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania. Częstość występowania działań niepożądanych określono zgodnie z poniższą konwencją: bardzo częste (≥1/10), częste (≥1/100 do <1/10), niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100), rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadkie (<1/10 000), częstość nieznana (niemożliwa do oszacowania na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 1 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często
Zaburzenia psychiczne Wahania nastroju, agresywność, drażliwość
Zaburzenia układu nerwowego Senność, ból głowy, nagłe zaśnięcie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zapalenie zatok przynosowych
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Znużenie, uczucie kaca

CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 1 mg
Działania niepożądane
U osób stosujących melatoninę poza zatwierdzonymi wskazaniami i w postaci dla dorosłych (tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2 mg) stwierdzono następujące działania niepożądane (częstość nieznana): padaczka, zaburzenie wzroku, duszność, krwawienie z nosa, zaparcie, zmniejszenie apetytu, obrzęk twarzy, zmiany skórne, nietypowe samopoczucie, nietypowe zachowanie i neutropenia. Ponadto u dzieci z ASD oraz genetyczną chorobą układu nerwowego, leczonych we Francji w ramach programu Tymczasowego Zalecenia Zastosowania (RTU) (N=926) dawkami 2–6 mg produktu leczniczego w postaci dla dorosłych, zgłoszono następujące dodatkowe działania niepożądane (częstość występowania: niezbyt często): depresja, koszmary senne, pobudzenie oraz ból brzucha. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 1 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 1 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W razie przedawkowania należy oczekiwać, że wystąpi senność. Eliminacja substancji czynnej powinna nastąpić w ciągu 12 godzin po podaniu. Nie jest wymagane szczególne leczenie.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki psycholeptyczne, agoniści receptora melatoninowego, kod ATC: N05CH01. Mechanizm działania Uważa się, że właściwości nasenne melatoniny są wynikiem jej oddziaływania z receptorami melatoninowymi (MT1, MT2, MT3), które (głównie MT1 i MT2) biorą udział w regulacji rytmów okołodobowych i snu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania oceniano w randomizowanym badaniu z kontrolą placebo w grupie dzieci z rozpoznaniem ASD i zaburzeń rozwoju układu nerwowego spowodowanych przez zespół Smith-Magenis, u których standardowa terapia behawioralna zaburzeń snu nie przyniosła poprawy. Produkt leczniczy podawano przez okres do dwóch lat. Badanie obejmuje 5 okresów: 1) okres poprzedzający badanie (4 tygodnie), 2) okres początkowego stosowania placebo, pojedynczo ślepa próba (2 tygodnie), 3) okres leczenia w metodologii badania randomizowanego z kontrolą placebo (13 tygodni), 4) okres leczenia w metodologii otwartej próby (91 tygodni), 5) okres odstawienia leku, pojedynczo ślepa próba (placebo, 2 tygodnie).
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Randomizacja objęła ogółem 125 dzieci (wiek 2-17 lat, średni wiek 8,7 +/- 4,15; 96,8% ASD, 3.2% zespół Smith-Magenis [SMS]), u których nie uzyskano poprawy snu po samej tylko interwencji behawioralnej. Uzyskano wyniki po 112 tygodniach badania. U 28,8% pacjentów przed rozpoczęciem badania rozpoznano ADHD, a u 77% stwierdzono przed rozpoczęciem badania nieprawidłowy wynik podskali hiperaktywność/zaburzenia koncentracji uwagi kwestionariusza SDQ (>=7) Wyniki leczenia w metodologii badania randomizowanego z kontrolą placebo (13 tygodni) Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy, wykazując istotnie statystyczny wpływ produktu Slenyto 2/5 mg w porównaniu z placebo na zmianę wartości parametru całkowity czas snu (ang. Total Sleep Time [TST]), ocenianego metodą dzienniczka snu i drzemek (ang. Sleep and Nap Diary [SND]) po 13 tygodniach leczenia w metodologii podwójnie ślepej próby, w porównaniu z wartościami sprzed leczenia.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przed rozpoczęciem leczenia średnia wartość parametru TST wynosiła 457,2 min w grupie otrzymującej produkt Slenyto i 459,9 min w grupie otrzymującej placebo. Po 13 tygodniach leczenia w metodologii podwójnie ślepej próby uczestnicy badania przyjmujący produkt leczniczy Slenyto spali w ciągu nocy przeciętnie 57,5 min dłużej, a przyjmujący placebo 9,1 min dłużej. Średnia różnica wyników leczenia produktem leczniczym Slenyto i placebo skorygowana względem placebo wyniosła 33,1 min dla całej grupy poddanej randomizacji; zastosowano wielokrotne przypisywanie brakujących danych (MI) (p=0,026). Średnia wartość latencji snu (SL) przed rozpoczęciem badania wynosiła 95,2 min w grupie Slenyto i 98,8 min w grupie placebo. Na koniec 13-tygodniowego okresu leczenia dzieci przyjmujące produkt Slenyto zasypiały przeciętnie 39,6 min szybciej, a dzieci przyjmujące placebo 12,5 min szybciej.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia różnica skorygowana względem placebo wyniosła -25,3 min w całej grupie objętej randomizacją; MI (p=0,012) bez wcześniejszego budzenia się. Stwierdzono istotnie wyższy odsetek uczestników, u których nastąpiła znacząca klinicznie zmiana TST (wzrost o 45 min w porównaniu z wartością sprzed leczenia) i/lub SL (spadek o 15 min w porównaniu z wartością sprzed leczenia), wśród przyjmujących produkt leczniczy Slenyto w porównaniu z placebo (odpowiednio 68,9% i 39,3%, p=0,001). Oprócz skrócenia SL obserwowano wydłużenie najdłuższego okresu snu (ang. Longest Sleep Episode, LSE), tj. okresu snu bez wybudzenia, w porównaniu z placebo. Na koniec 13-tygodniowego okresu leczenia w metodologii podwójnie ślepej próby średnia długość LSE wzrosła o 77,9 min wśród uczestników przyjmujących produkt leczniczy Slenyto i 25,5 min w grupie placebo.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skorygowane szacowane różnice między grupami leczenia dla całej grupy poddanej randomizacji wyniosły 43,2 min (MI, p=0,039) Leczenie nie wpłynęło na czas budzenia się. Po 13 tygodniach stwierdzono nieistotne opóźnienie czasu budzenia się pacjentów o 0,09 h (0,215) (5,4 min) w grupie przyjmującej produkt leczniczy Slenyto w porównaniu z grupą placebo. Po 13 tygodniach leczenia w metodologii podwójnie ślepej próby (p=0,021) leczenie produktem leczniczym Slenyto 2/5 mg doprowadziło do istotnej poprawy w porównaniu z leczeniem placebo w zakresie zachowań uzewnętrznionych (podskale hiperaktywność/zaburzenia koncentracji uwagi + problemy w zachowaniu) w ocenie wg kwestionariusza SDQ (Strength and Difficulties Questionnaire). Całkowita ocena w skali SDQ po 13 tygodniach leczenia w metodologii podwójnie ślepej próby wskazywała różnice na korzyść produktu leczniczego Slenyto (p=0,077) W odniesieniu do funkcjonowania społecznego (CGAS) różnice między produktem Slenyto i placebo były niewielkie i nieistotne statystycznie (tab.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1).

CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 1: ZACHOWANIE DZIECKA (13 tygodni, podwójnie ślepa próba)
Zmienna Grupa Skorygowana średnia dla grupy leczenia (SE) [95% CI] Różnica między grupamileczenia (SE) 95% CI wartość p*
Kwestionariusz SDQ
Zachowania uzewnętrznione Slenyto -0,70 (0,244)[-1,19;-0,22] -0,83 (0,355) -1,54;-0,13 0,021
Placebo 0,13(0,258)[-0,38; 0,64]
Łączny wynik Slenyto -0,84 (0,387) [-1,61, -0,07] -1,01 (0,563) -2,12; 0,11 0,077
Placebo 0,17 (0,409) [-0,64, 0,98]
CGAS
Slenyto Placebo 1,96(1,328)(-0,67, 4,60)1,84(1,355)(-0,84, 4,52) 0,13(1,901) -3,64; 3,89 nieistotne statystycznie

CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*Analiza MMRM CI = przedział ufności; SDQ = Kwestionariusz Mocnych Stron i Trudności; CGAS = skala Children’s Global Assessment Scale; SE = błąd standardowy Wpływ leczenia na parametry snu był powiązany z lepszym samopoczuciem rodziców. W grupie przyjmującej produkt Slenyto po 13 tygodniach leczenia w metodologii podwójnie ślepej próby (p=0,001) stwierdzono istotną poprawę w porównaniu z grupą placebo pod względem satysfakcji rodziców ze snu dzieci, ocenianej przy użyciu Composite Sleep Disturbance Index (CSDI) (p=0,005), oraz samopoczucia opiekunów, ocenianego przy użyciu WHO-5 (tab. 2).

CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2: SAMOPOCZUCIE RODZICÓW (13 tygodni, podwójnie ślepa próba)
Zmienna Grupa Skorygowana średnia dla grupy leczenia (SE) [95% CI] Różnica międzygrupami leczenia (SE) 95% CI wartość p*
WHO-5 Slenyto 1,43(0,565)(0,31, 2,55) 2,17(0,831) 0,53; 3,82 0,01
Placebo -0,75(0,608)(-1,95, 0,46)
Satysfakcja (CSDI) Slenyto 1,43(0,175)(1,08, 1,78) 0,72(0,254) 0,22; 1,23 0,005
Placebo 0,71(0,184)(0,34, 1,07)

CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*Analiza MMRM CI = przedział ufności; WHO-5 = Wskaźnik Dobrego Samopoczucia Światowej Organizacji Zdrowia; CSDI = wskaźnik Composite Sleep Disturbance Index; SE = błąd standardowy Wyniki leczenia w okresie otwartej próby (91 tygodni) Pacjenci (51 z grupy przyjmującej produkt leczniczy Slenyto, 44 z grupy placebo, średni wiek 9 ± 4,24 lat, zakres 2-17,0 lat) przyjmowali w metodologii otwartej próby produkt leczniczy Slenyto 2/5 mg zgodnie z dawkowaniem w okresie podwójnie ślepej próby przez 91 tygodni z możliwością skorygowania dawki do 2, 5 lub 10 mg/dobę po pierwszych 13 tygodniach okresu obserwacji. 74 pacjentów przyjmowało produkt leczniczy Slenyto przez 104 tygodnie, 39 – przez 2 lata, a 35 – przez 21 miesięcy. Obserwowana w okresie podwójnie ślepej próby poprawa pod względem całkowitej długości snu (TST), latencji snu (SL) i czasu trwania snu bez wybudzenia (LSE – najdłuższy epizod snu) została utrzymana przez cały okres obserwacji (39 tyg.).
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 2-tygodniowym okresie eliminacji leku, w trakcie którego uczestnicy przyjmowali placebo, zaobserwowano opisowy spadek większości wskaźników, ale osiągnięte wartości nadal były istotnie lepsze niż wartości sprzed leczenia. Nie stwierdzono oznak efektu odbicia.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie W populacji dzieci i młodzieży obejmującej 16 dzieci z ASD w wieku 7-15 lat cierpiących na bezsenność, po podaniu produkt leczniczy Slenyto 2 mg (2 minitabletki 1 mg) po spożyciu standaryzowanego śniadania stężenie melatoniny osiągnęło najwyższe wartości po 2 godzinach od podania i pozostawało podwyższone przez kolejnych 6 godzin. Wartość C max (SD) oznaczona w ślinie wyniosła 410 pg/ml (210). U osób dorosłych po podaniu produkt leczniczy Slenyto w dawce 5 mg (1 minitabletka 5 mg) po spożyciu posiłku stężenie melatoniny osiągnęło najwyższe wartości w ciągu 3 godzin od podania. Wartość C max (SD) oznaczana w osoczu wyniosła 3,57 ng/ml (3,64). Po podaniu na czczo wartość C max była niższa (1,73 mg/ml), a t max wystąpił wcześniej (w ciągu 2 godzin) w porównaniu z podaniem po posiłku. Wpływ na AUC-∞ był nieznaczny (niewielkie obniżenie o 14%). U osób dorosłych melatonina podana doustnie wchłania się całkowicie.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U osób w podeszłym wieku wchłanianie może być niższe nawet o 50%. Farmakokinetyka melatoniny jest liniowa w zakresie dawek 2-8 mg. Dane dotyczące tabletek o przedłużonym uwalnianiu zawierających 2 mg melatoniny i minitabletek 1 mg i 5 mg wskazują, że po wielokrotnym podaniu nie dochodzi do akumulacji melatoniny. Jest to zgodne ze stwierdzonym niskim okresem półtrwania melatoniny u ludzi. Biodostępność melatoniny jest rzędu 15%. Występuje znaczny metabolizm pierwszego przejścia (szacowany na 85%). Dystrybucja W warunkach in vitro melatonina wiąże się z białkami osocza w ok. 60%. Melatonina wiąże się głównie z albuminami, alfa1-kwaśną glikoproteiną i lipoproteinami wysokiej gęstości. Metabolizm Melatonina szybko ulega metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie, w którym biorą udział przede wszystkim enzymy CYP1A, a być może także CYP2C19, układu cytochromu P450. Końcowy okres półtrwania wynosi ok. 40 min.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U dzieci przed okresem dojrzewania i młodych dorosłych tempo metabolizmu melatoniny jest większe niż u osób dorosłych. Tempo metabolizmu melatoniny ogólnie zmniejsza się z wiekiem. W wieku przedpokwitaniowym i w okresie dojrzewania jest większe niż w starszym wieku. Głównym metabolitem jest 6-sulfatoksymelatonina (6-S-MT), która jest nieczynna farmakologicznie. Melatonina jest metabolizowana w wątrobie. Metabolit zostaje całkowicie wydalony w ciągu 12 godzin od przyjęcia leku. Melatonina w stężeniach przekraczających stężenia terapeutyczne nie indukuje enzymów CYP1A2 ani CYP3A in vitro . Eliminacja Końcowy okres półtrwania (t ½ ) wynosi 3,5-4 h. Za 90% metabolizmu melatoniny odpowiadają dwa szlaki metaboliczne w wątrobie. Podstawowy szlak metabolizmu to hydroksylacja w pozycji C6 przez układ P-450 w mikrosomach wątrobowych, w wyniku czego powstaje 6-hydroksymelatonina.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Drugi, mniej znaczący szlak to 5-demetylacja, w wyniku czego powstaje N-acetyloserotonina, która jest fizjologicznym prekursorem melatoniny. Zarówno 6-hydroksymelatonina, jak i N-acetyloserotonina ulegają ostatecznie sprzężeniu z kwasem siarkowym i glukuronowym i zostają wydalone z moczem w postaci pochodnych odpowiednio 6-sulfatoksy i 6-glukuronianowych. Wydalanie metabolitów zachodzi przez nerki, w tym 89% w postaci koniugatów siarczanowych i glukuronianowych 6-hydroksymelatoniny (ponad 80% jako 6-sulfatoksymelatonina), a 2% jako melatonina (niezmieniona substancja czynna). Płeć U kobiet w porównaniu z mężczyznami obserwuje się 3-4-krotnie większy wzrost C max . Obserwowano także 5-krotne wahania C max u różnych osób tej samej płci. Pomimo różnic stężenia leku we krwi u kobiet i mężczyzn nie stwierdzono różnic farmakodynamiki melatoniny.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania melatoniny u dzieci i młodzieży z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.2). Mimo to, z uwagi na fakt, że melatonina jest wydalana głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego, a metabolit 6-SMT jest nieczynny farmakologicznie, nie należy oczekiwać, by upośledzenie czynności nerek miało wpływ na wydalanie melatoniny. Zaburzenia czynności wątroby Metabolizm melatoniny zachodzi głównie w wątrobie, w związku z czym upośledzenie czynności wątroby powoduje podwyższenie stężenia endogennej melatoniny. U osób z marskością wątroby stężenie melatoniny w osoczu w ciągu dnia było istotnie wyższe. W tej grupie stwierdzono istotnie niższe całkowite wydalanie 6-sulfatoksymelatoniny w porównaniu z grupą kontrolną. Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania melatoniny u dzieci i młodzieży z zaburzeniem czynności wątroby.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z opublikowanych danych wynika, że u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby stężenie endogennej melatoniny w ciągu dnia jest znacznie podwyższone z powodu zmniejszonego wydalania (patrz punkt 4.2)
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne uzyskane w konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka. Jedynie u szczurów po podaniu bardzo wysokich dawek, odpowiadających ok. 2000 mg/dobę u ludzi, wystąpił niewielki wpływ na wzrost i żywotność po urodzeniu.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 1 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Slenyto 1 mg tabletka o przedłużonym uwalnianiu Rdzeń Kopolimer amoniowego metakrylanu (typ B) Wapnia wodorofosforan dwuwodny Laktoza jednowodna Bezwodny koloidalny krzemu dwutlenek Talk Magnezu stearynian Otoczka Sól sodowa karboksymetylocelulozy (E466) Maltodekstryna Glukoza jednowodna Lecytyna (E322) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Slenyto 5 mg tabletka o przedłużonym uwalnianiu Rdzeń Kopolimer amoniowego metakrylanu (typ A) Wapnia wodorofosforan dwuwodny Laktoza jednowodna Bezwodny koloidalny krzemu dwutlenek Magnezu stearynian Otoczka Sól sodowa karboksymetylocelulozy (E466) Maltodekstryna Glukoza jednowodna Lecytyna (E322) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 1 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Slenyto 1 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Nieprzezroczysty blister z PVC/PVDC zamknięty folią aluminiową. Wielkość opakowania: 30 tabletek lub 60 tabletek. Slenyto 5 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Nieprzezroczysty blister z PVC/PVDC zamknięty folią aluminiową. Wielkość opakowania: 30 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Slenyto 1 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Slenyto 5 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Slenyto 1 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 1 mg melatoniny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera laktozę jednowodną w dawce odpowiadającej 8,32 mg laktozy. Slenyto 5 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 5 mg melatoniny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera laktozę jednowodną w dawce odpowiadającej 8,86 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu. Slenyto 1 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Różowe, powlekane, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy 3 mm bez nadruku.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Slenyto 5 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Żółte, powlekane, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy 3 mm bez nadruku.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Slenyto jest wskazany w leczeniu bezsenności u dzieci i młodzieży w wieku 2-18 lat z zaburzeniami ze spektrum autyzmu (ang. Autism Spectrum Disorder, ASD) i (lub) zaburzeniami neurogenetycznymi z nieprawidłowym wydzielaniem melatoniny w ciągu doby i (lub) wybudzeniami w nocy, gdy środki zapewniające higienę snu okazały się nieskuteczne.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka początkowa produktu Slenyto wynosi 2 mg. Jeżeli odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, należy zwiększyć dawkę do 5 mg. Dawka maksymalna wynosi 10 mg. Lek należy przyjmować raz na dobę w trakcie lub po posiłku na 0,5-1 h przed snem. Dostępne są dane dotyczące podawania leku przez okres do 2 lat. Należy kontrolować stan pacjenta w regularnych odstępach czasu (nie rzadziej niż co 6 miesięcy) w celu ustalenia, czy produkt leczniczy Slenyto nadal jest najbardziej odpowiednim lekiem. Po przynajmniej 3-miesięcznym leczeniu lekarz powinien ocenić efekty leczenia i jeżeli nie stwierdzono istotnych klinicznie efektów, rozważyć odstawienie leku. Jeżeli po stopniowym zwiększeniu dawki leku stwierdza się mniej widoczne efekty leczenia, przed podjęciem decyzji o całkowitym odstawieniu leku lekarz przepisujący powinien najpierw rozważyć zmniejszenie dawki.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 5 mg
Dawkowanie
Jeżeli zapomniano o zażyciu tabletki, można ją podać przed pójściem pacjenta spać tego samego dnia, ale później nie należy podawać tabletki, aż do ustalonego czasu podania kolejnej dawki leku. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie oceniano wpływu zaburzeń czynności nerek dowolnego stopnia na farmakokinetykę melatoniny. Podczas podawania melatoniny w tej grupie pacjentów należy zachować ostrożność. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania melatoniny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Z tego względu nie zaleca się stosowania melatoniny u takich pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci (w wieku poniżej 2 roku życia) Nie ma istotnych danych o stosowaniu melatoniny u dzieci w wieku 0-2 lat w leczeniu bezsenności. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy połykać w całości. Tabletki nie należy przełamywać, rozkruszać ani przeżuwać, ponieważ straci zdolność do przedłużonego uwalniania.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 5 mg
Dawkowanie
Aby ułatwić przełknięcie i przestrzeganie zasad przyjmowania leku, tabletki można zmieszać z pokarmem, takim jak jogurt, sok pomarańczowy lub lody. Po zmieszaniu tabletek z jedzeniem lub piciem, należy je niezwłocznie przyjąć; nie odstawiać mieszaniny na później.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Senność Melatonina może powodować senność. Z tego względu produkt leczniczy należy stosować ostrożnie, jeżeli istnieje prawdopodobieństwo, że skutkiem senności będzie zagrożenie bezpieczeństwa (patrz punkt 4.7). Choroby autoimmunologiczne Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania melatoniny u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi. Z tego względu nie zaleca się stosowania melatoniny u takich pacjentów. Interakcje z innymi lekami oraz z alkoholem Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Slenyto z fluwoksaminą, alkoholem, benzodiazepinami ani innymi lekami nasennymi, tiorydazyną i imipraminą (patrz punkt 4.5). Laktoza Produkt leczniczy Slenyto zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzano jedynie wśród dorosłych pacjentów. Ze względu na brak badań u dzieci przyjmuje się dla nich takie same interakcje melatoniny z innymi lekami jak u osób dorosłych. Melatonina jest metabolizowana głównie przez enzymy CYP1A. W związku z tym możliwe jest wystąpienie interakcji melatoniny z innymi substancjami czynnymi wynikających z ich wpływu na enzymy CYP1A. Jednoczesne stosowanie niezalecane Nie zaleca się jednoczesnego stosowania następujących produktów leczniczych oraz alkoholu (patrz punkt 4.4): Fluwoksamina Fluwoksamina zwiększa stężenie melatoniny (17-krotne zwiększenie AUC i 12-krotne zwiększenie C max w surowicy) w wyniku hamowania jej metabolizmu przez izoenzymy CYP1A2 i CYP2C19 wątrobowego cytochromu P450 (CYP). Należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 5 mg
Interakcje
Alkohol Nie należy jednocześnie stosować alkoholu i melatoniny, ponieważ alkohol zmniejsza wpływ melatoniny na sen. Benzodiazepiny i inne leki nasenne Melatonina może nasilać działanie uspokajające benzodiazepin i innych leków nasennych, takich jak zaleplon, zolpidem i zopiklon. W jednym z badań klinicznych uzyskano wyraźne dowody na istnienie przemijającej interakcji famakodynamicznej między melatoniną i zolpidemem po godzinie od ich jednoczesnego podania. Jednoczesne podanie spowodowało zwiększone zaburzenia uwagi, pamięci i zborności w porównaniu ze stosowaniem samego zolpidemu. Należy unikać łączenia melatoniny z benzodiazepinami i innymi lekami nasennymi. Tiorydazyna i imipramina W przeprowadzonych badaniach melatoninę stosowano jednocześnie z tiorydazyną i imipraminą – substancjami czynnymi wpływającymi na ośrodkowy układ nerwowy. W żadnym z przypadków nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 5 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie melatoniny nasiliło jednak uczucie uspokojenia i trudności w wykonywaniu zadań, w porównaniu ze stosowaniem samej imipraminy oraz nasiliło uczucie „mętliku w głowie” w porównaniu ze stosowaniem samej tiorydazyny. Należy unikać jednoczesnego stosowania melatoniny z tiorydazyną i imipraminą. Jednoczesne stosowanie do uważnego rozważenia Jednoczesne stosowanie poniższych produktów leczniczych należy rozważyć z zachowaniem ostrożności. 5- lub 8-metoksypsoralen Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących 5- lub 8-metoksypsoralen (5- lub 8-MOP), który zwiększa stężenie melatoniny poprzez hamowanie jej metabolizmu. Cymetydyna Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących cymetydynę, która jest silnym inhibitorem niektórych enzymów cytochromu P450 (CYP450), głównie CYP1A2, w związku z czym zwiększa stężenie melatoniny w osoczu poprzez hamowanie jej metabolizmu. Estrogeny Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących estrogeny (np.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 5 mg
Interakcje
pod postacią środków antykoncepcyjnych lub hormonalnej terapii zastępczej), które zwiększają stężenie melatoniny poprzez hamowanie jej metabolizmu przez CYP1A1 i CYP1A2. Inhibitory cytochromu CYP1A2 Inhibitory CYP1A2, takie jak chinolony (cyprofloksacyna i norfloksacyna), mogą zwiększać ekspozycję organizmu pacjenta na melatoninę. Induktory CYP1A2 Induktory CYP1A2, takie jak karbamazepina i ryfampicyna, mogą zmniejszać stężenie melatoniny w osoczu. W związku z tym w sytuacji jednoczesnego podawania induktorów CYP1A2 i melatoniny może być konieczna modyfikacja dawki. Palenie tytoniu Wiadomo, że palenie tytoniu indukuje metabolizm CYP1A2. W związku z tym jeżeli podczas leczenia melatoniną pacjent zacznie lub przestanie palić wyroby tytoniowe, może być konieczna modyfikacja dawki. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) Inhibitory syntezy prostaglandyn (NLPZ), takie jak kwas acetylosalicylowy i ibuprofen, po podaniu w godzinach wieczornych mogą hamować stężenie endogennej melatoniny we wczesnym okresie nocy do 75%.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 5 mg
Interakcje
Należy w miarę możliwości unikać podawania NLPZ w godzinach wieczornych. Beta-adrenolityki Beta-adrenolityki mogą hamować uwalnianie endogennej melatoniny w nocy, w związku z czym należy je podawać rano.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania melatoniny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na istnienie szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ze względów bezpieczeństwa, zaleca się unikanie stosowania melatoniny w okresie ciąży. Karmienie piersią Endogenną melatoninę wykrywano w mleku karmiących matek, co oznacza, że egzogenna melatonina prawdopodobnie jest wydzielana z mlekiem matki u ludzi. Dane z badań na zwierzętach wskazują na przechodzenie melatoniny z organizmu matki do płodu przez łożysko lub w mleku. Działanie melatoniny u noworodków/niemowląt nie jest znane. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie/ powstrzymać się od podawania melatoniny, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność W badaniach na dorosłych i młodych zwierzętach nie stwierdzono wpływu melatoniny na płodność samców ani samic (p. punkt 5.3).
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Melatonina wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Melatonina może powodować senność. Z tego względu produkt należy stosować ostrożnie, jeżeli istnieje prawdopodobieństwo, że skutkiem senności będzie zagrożenie bezpieczeństwa.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane zgłaszane najczęściej podczas badań klinicznych produktu leczniczego Slenyto to senność, znużenie, wahania nastroju, bóle głowy, drażliwość, agresywność i uczucie kaca, które występowały u 1:100-1:10 dzieci. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej wymieniono działania niepożądane uszeregowane według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania. Częstość występowania działań niepożądanych określono zgodnie z poniższą konwencją: bardzo częste (≥1/10), częste (≥1/100 do <1/10), niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100), rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadkie (<1/10 000), częstość nieznana (niemożliwa do oszacowania na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często
Zaburzenia psychiczne Wahania nastroju, agresywność, drażliwość
Zaburzenia układu nerwowego Senność, ból głowy, nagłe zaśnięcie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zapalenie zatok przynosowych
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Znużenie, uczucie kaca

CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 5 mg
Działania niepożądane
U osób stosujących melatoninę poza zatwierdzonymi wskazaniami i w postaci dla dorosłych (tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2 mg) stwierdzono następujące działania niepożądane (częstość nieznana): padaczka, zaburzenie wzroku, duszność, krwawienie z nosa, zaparcie, zmniejszenie apetytu, obrzęk twarzy, zmiany skórne, nietypowe samopoczucie, nietypowe zachowanie i neutropenia. Ponadto u dzieci z ASD oraz genetyczną chorobą układu nerwowego, leczonych we Francji w ramach programu Tymczasowego Zalecenia Zastosowania (RTU) (N=926) dawkami 2–6 mg produktu leczniczego w postaci dla dorosłych, zgłoszono następujące dodatkowe działania niepożądane (częstość występowania: niezbyt często): depresja, koszmary senne, pobudzenie oraz ból brzucha. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W razie przedawkowania należy oczekiwać, że wystąpi senność. Eliminacja substancji czynnej powinna nastąpić w ciągu 12 godzin po podaniu. Nie jest wymagane szczególne leczenie.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki psycholeptyczne, agoniści receptora melatoninowego, kod ATC: N05CH01. Mechanizm działania Uważa się, że właściwości nasenne melatoniny są wynikiem jej oddziaływania z receptorami melatoninowymi (MT1, MT2, MT3), które (głównie MT1 i MT2) biorą udział w regulacji rytmów okołodobowych i snu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania oceniano w randomizowanym badaniu z kontrolą placebo w grupie dzieci z rozpoznaniem ASD i zaburzeń rozwoju układu nerwowego spowodowanych przez zespół Smith-Magenis, u których standardowa terapia behawioralna zaburzeń snu nie przyniosła poprawy. Produkt leczniczy podawano przez okres do dwóch lat. Badanie obejmuje 5 okresów: 1) okres poprzedzający badanie (4 tygodnie), 2) okres początkowego stosowania placebo, pojedynczo ślepa próba (2 tygodnie), 3) okres leczenia w metodologii badania randomizowanego z kontrolą placebo (13 tygodni), 4) okres leczenia w metodologii otwartej próby (91 tygodni), 5) okres odstawienia leku, pojedynczo ślepa próba (placebo, 2 tygodnie).
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Randomizacja objęła ogółem 125 dzieci (wiek 2-17 lat, średni wiek 8,7 +/- 4,15; 96,8% ASD, 3.2% zespół Smith-Magenis [SMS]), u których nie uzyskano poprawy snu po samej tylko interwencji behawioralnej. Uzyskano wyniki po 112 tygodniach badania. U 28,8% pacjentów przed rozpoczęciem badania rozpoznano ADHD, a u 77% stwierdzono przed rozpoczęciem badania nieprawidłowy wynik podskali hiperaktywność/zaburzenia koncentracji uwagi kwestionariusza SDQ (>=7) Wyniki leczenia w metodologii badania randomizowanego z kontrolą placebo (13 tygodni) Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy, wykazując istotnie statystyczny wpływ produktu Slenyto 2/5 mg w porównaniu z placebo na zmianę wartości parametru całkowity czas snu (ang. Total Sleep Time [TST]), ocenianego metodą dzienniczka snu i drzemek (ang. Sleep and Nap Diary [SND]) po 13 tygodniach leczenia w metodologii podwójnie ślepej próby, w porównaniu z wartościami sprzed leczenia.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przed rozpoczęciem leczenia średnia wartość parametru TST wynosiła 457,2 min w grupie otrzymującej produkt Slenyto i 459,9 min w grupie otrzymującej placebo. Po 13 tygodniach leczenia w metodologii podwójnie ślepej próby uczestnicy badania przyjmujący produkt leczniczy Slenyto spali w ciągu nocy przeciętnie 57,5 min dłużej, a przyjmujący placebo 9,1 min dłużej. Średnia różnica wyników leczenia produktem leczniczym Slenyto i placebo skorygowana względem placebo wyniosła 33,1 min dla całej grupy poddanej randomizacji; zastosowano wielokrotne przypisywanie brakujących danych (MI) (p=0,026). Średnia wartość latencji snu (SL) przed rozpoczęciem badania wynosiła 95,2 min w grupie Slenyto i 98,8 min w grupie placebo. Na koniec 13-tygodniowego okresu leczenia dzieci przyjmujące produkt Slenyto zasypiały przeciętnie 39,6 min szybciej, a dzieci przyjmujące placebo 12,5 min szybciej.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia różnica skorygowana względem placebo wyniosła -25,3 min w całej grupie objętej randomizacją; MI (p=0,012) bez wcześniejszego budzenia się. Stwierdzono istotnie wyższy odsetek uczestników, u których nastąpiła znacząca klinicznie zmiana TST (wzrost o 45 min w porównaniu z wartością sprzed leczenia) i/lub SL (spadek o 15 min w porównaniu z wartością sprzed leczenia), wśród przyjmujących produkt leczniczy Slenyto w porównaniu z placebo (odpowiednio 68,9% i 39,3%, p=0,001). Oprócz skrócenia SL obserwowano wydłużenie najdłuższego okresu snu (ang. Longest Sleep Episode, LSE), tj. okresu snu bez wybudzenia, w porównaniu z placebo. Na koniec 13-tygodniowego okresu leczenia w metodologii podwójnie ślepej próby średnia długość LSE wzrosła o 77,9 min wśród uczestników przyjmujących produkt leczniczy Slenyto i 25,5 min w grupie placebo.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skorygowane szacowane różnice między grupami leczenia dla całej grupy poddanej randomizacji wyniosły 43,2 min (MI, p=0,039) Leczenie nie wpłynęło na czas budzenia się. Po 13 tygodniach stwierdzono nieistotne opóźnienie czasu budzenia się pacjentów o 0,09 h (0,215) (5,4 min) w grupie przyjmującej produkt leczniczy Slenyto w porównaniu z grupą placebo. Po 13 tygodniach leczenia w metodologii podwójnie ślepej próby (p=0,021) leczenie produktem leczniczym Slenyto 2/5 mg doprowadziło do istotnej poprawy w porównaniu z leczeniem placebo w zakresie zachowań uzewnętrznionych (podskale hiperaktywność/zaburzenia koncentracji uwagi + problemy w zachowaniu) w ocenie wg kwestionariusza SDQ (Strength and Difficulties Questionnaire). Całkowita ocena w skali SDQ po 13 tygodniach leczenia w metodologii podwójnie ślepej próby wskazywała różnice na korzyść produktu leczniczego Slenyto (p=0,077) W odniesieniu do funkcjonowania społecznego (CGAS) różnice między produktem Slenyto i placebo były niewielkie i nieistotne statystycznie (tab.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1).

CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 1: ZACHOWANIE DZIECKA (13 tygodni, podwójnie ślepa próba)
Zmienna Grupa Skorygowana średnia dla grupy leczenia (SE) [95% CI] Różnica między grupamileczenia (SE) 95% CI wartość p*
Kwestionariusz SDQ
Zachowania uzewnętrznione Slenyto -0,70 (0,244)[-1,19;-0,22] -0,83 (0,355) -1,54;-0,13 0,021
Placebo 0,13(0,258)[-0,38; 0,64]
Łączny wynik Slenyto -0,84 (0,387) [-1,61, -0,07] -1,01 (0,563) -2,12; 0,11 0,077
Placebo 0,17 (0,409) [-0,64, 0,98]
CGAS
Slenyto Placebo 1,96(1,328)(-0,67, 4,60)1,84(1,355)(-0,84, 4,52) 0,13(1,901) -3,64; 3,89 nieistotne statystycznie

CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*Analiza MMRM CI = przedział ufności; SDQ = Kwestionariusz Mocnych Stron i Trudności; CGAS = skala Children’s Global Assessment Scale; SE = błąd standardowy Wpływ leczenia na parametry snu był powiązany z lepszym samopoczuciem rodziców. W grupie przyjmującej produkt Slenyto po 13 tygodniach leczenia w metodologii podwójnie ślepej próby (p=0,001) stwierdzono istotną poprawę w porównaniu z grupą placebo pod względem satysfakcji rodziców ze snu dzieci, ocenianej przy użyciu Composite Sleep Disturbance Index (CSDI) (p=0,005), oraz samopoczucia opiekunów, ocenianego przy użyciu WHO-5 (tab. 2).

CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2: SAMOPOCZUCIE RODZICÓW (13 tygodni, podwójnie ślepa próba)
Zmienna Grupa Skorygowana średnia dla grupy leczenia (SE) [95% CI] Różnica międzygrupami leczenia (SE) 95% CI wartość p*
WHO-5 Slenyto 1,43(0,565)(0,31, 2,55) 2,17(0,831) 0,53; 3,82 0,01
Placebo -0,75(0,608)(-1,95, 0,46)
Satysfakcja (CSDI) Slenyto 1,43(0,175)(1,08, 1,78) 0,72(0,254) 0,22; 1,23 0,005
Placebo 0,71(0,184)(0,34, 1,07)

CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*Analiza MMRM CI = przedział ufności; WHO-5 = Wskaźnik Dobrego Samopoczucia Światowej Organizacji Zdrowia; CSDI = wskaźnik Composite Sleep Disturbance Index; SE = błąd standardowy Wyniki leczenia w okresie otwartej próby (91 tygodni) Pacjenci (51 z grupy przyjmującej produkt leczniczy Slenyto, 44 z grupy placebo, średni wiek 9 ± 4,24 lat, zakres 2-17,0 lat) przyjmowali w metodologii otwartej próby produkt leczniczy Slenyto 2/5 mg zgodnie z dawkowaniem w okresie podwójnie ślepej próby przez 91 tygodni z możliwością skorygowania dawki do 2, 5 lub 10 mg/dobę po pierwszych 13 tygodniach okresu obserwacji. 74 pacjentów przyjmowało produkt leczniczy Slenyto przez 104 tygodnie, 39 – przez 2 lata, a 35 – przez 21 miesięcy. Obserwowana w okresie podwójnie ślepej próby poprawa pod względem całkowitej długości snu (TST), latencji snu (SL) i czasu trwania snu bez wybudzenia (LSE – najdłuższy epizod snu) została utrzymana przez cały okres obserwacji (39 tyg.).
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 2-tygodniowym okresie eliminacji leku, w trakcie którego uczestnicy przyjmowali placebo, zaobserwowano opisowy spadek większości wskaźników, ale osiągnięte wartości nadal były istotnie lepsze niż wartości sprzed leczenia. Nie stwierdzono oznak efektu odbicia.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie W populacji dzieci i młodzieży obejmującej 16 dzieci z ASD w wieku 7-15 lat cierpiących na bezsenność, po podaniu produkt leczniczy Slenyto 2 mg (2 minitabletki 1 mg) po spożyciu standaryzowanego śniadania stężenie melatoniny osiągnęło najwyższe wartości po 2 godzinach od podania i pozostawało podwyższone przez kolejnych 6 godzin. Wartość C max (SD) oznaczona w ślinie wyniosła 410 pg/ml (210). U osób dorosłych po podaniu produkt leczniczy Slenyto w dawce 5 mg (1 minitabletka 5 mg) po spożyciu posiłku stężenie melatoniny osiągnęło najwyższe wartości w ciągu 3 godzin od podania. Wartość C max (SD) oznaczana w osoczu wyniosła 3,57 ng/ml (3,64). Po podaniu na czczo wartość C max była niższa (1,73 mg/ml), a t max wystąpił wcześniej (w ciągu 2 godzin) w porównaniu z podaniem po posiłku. Wpływ na AUC-∞ był nieznaczny (niewielkie obniżenie o 14%). U osób dorosłych melatonina podana doustnie wchłania się całkowicie.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U osób w podeszłym wieku wchłanianie może być niższe nawet o 50%. Farmakokinetyka melatoniny jest liniowa w zakresie dawek 2-8 mg. Dane dotyczące tabletek o przedłużonym uwalnianiu zawierających 2 mg melatoniny i minitabletek 1 mg i 5 mg wskazują, że po wielokrotnym podaniu nie dochodzi do akumulacji melatoniny. Jest to zgodne ze stwierdzonym niskim okresem półtrwania melatoniny u ludzi. Biodostępność melatoniny jest rzędu 15%. Występuje znaczny metabolizm pierwszego przejścia (szacowany na 85%). Dystrybucja W warunkach in vitro melatonina wiąże się z białkami osocza w ok. 60%. Melatonina wiąże się głównie z albuminami, alfa1-kwaśną glikoproteiną i lipoproteinami wysokiej gęstości. Metabolizm Melatonina szybko ulega metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie, w którym biorą udział przede wszystkim enzymy CYP1A, a być może także CYP2C19, układu cytochromu P450. Końcowy okres półtrwania wynosi ok. 40 min.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U dzieci przed okresem dojrzewania i młodych dorosłych tempo metabolizmu melatoniny jest większe niż u osób dorosłych. Tempo metabolizmu melatoniny ogólnie zmniejsza się z wiekiem. W wieku przedpokwitaniowym i w okresie dojrzewania jest większe niż w starszym wieku. Głównym metabolitem jest 6-sulfatoksymelatonina (6-S-MT), która jest nieczynna farmakologicznie. Melatonina jest metabolizowana w wątrobie. Metabolit zostaje całkowicie wydalony w ciągu 12 godzin od przyjęcia leku. Melatonina w stężeniach przekraczających stężenia terapeutyczne nie indukuje enzymów CYP1A2 ani CYP3A in vitro . Eliminacja Końcowy okres półtrwania (t ½ ) wynosi 3,5-4 h. Za 90% metabolizmu melatoniny odpowiadają dwa szlaki metaboliczne w wątrobie. Podstawowy szlak metabolizmu to hydroksylacja w pozycji C6 przez układ P-450 w mikrosomach wątrobowych, w wyniku czego powstaje 6-hydroksymelatonina.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Drugi, mniej znaczący szlak to 5-demetylacja, w wyniku czego powstaje N-acetyloserotonina, która jest fizjologicznym prekursorem melatoniny. Zarówno 6-hydroksymelatonina, jak i N-acetyloserotonina ulegają ostatecznie sprzężeniu z kwasem siarkowym i glukuronowym i zostają wydalone z moczem w postaci pochodnych odpowiednio 6-sulfatoksy i 6-glukuronianowych. Wydalanie metabolitów zachodzi przez nerki, w tym 89% w postaci koniugatów siarczanowych i glukuronianowych 6-hydroksymelatoniny (ponad 80% jako 6-sulfatoksymelatonina), a 2% jako melatonina (niezmieniona substancja czynna). Płeć U kobiet w porównaniu z mężczyznami obserwuje się 3-4-krotnie większy wzrost C max . Obserwowano także 5-krotne wahania C max u różnych osób tej samej płci. Pomimo różnic stężenia leku we krwi u kobiet i mężczyzn nie stwierdzono różnic farmakodynamiki melatoniny.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania melatoniny u dzieci i młodzieży z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.2). Mimo to, z uwagi na fakt, że melatonina jest wydalana głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego, a metabolit 6-SMT jest nieczynny farmakologicznie, nie należy oczekiwać, by upośledzenie czynności nerek miało wpływ na wydalanie melatoniny. Zaburzenia czynności wątroby Metabolizm melatoniny zachodzi głównie w wątrobie, w związku z czym upośledzenie czynności wątroby powoduje podwyższenie stężenia endogennej melatoniny. U osób z marskością wątroby stężenie melatoniny w osoczu w ciągu dnia było istotnie wyższe. W tej grupie stwierdzono istotnie niższe całkowite wydalanie 6-sulfatoksymelatoniny w porównaniu z grupą kontrolną. Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania melatoniny u dzieci i młodzieży z zaburzeniem czynności wątroby.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z opublikowanych danych wynika, że u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby stężenie endogennej melatoniny w ciągu dnia jest znacznie podwyższone z powodu zmniejszonego wydalania (patrz punkt 4.2)
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne uzyskane w konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka. Jedynie u szczurów po podaniu bardzo wysokich dawek, odpowiadających ok. 2000 mg/dobę u ludzi, wystąpił niewielki wpływ na wzrost i żywotność po urodzeniu.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Slenyto 1 mg tabletka o przedłużonym uwalnianiu Rdzeń Kopolimer amoniowego metakrylanu (typ B) Wapnia wodorofosforan dwuwodny Laktoza jednowodna Bezwodny koloidalny krzemu dwutlenek Talk Magnezu stearynian Otoczka Sól sodowa karboksymetylocelulozy (E466) Maltodekstryna Glukoza jednowodna Lecytyna (E322) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Slenyto 5 mg tabletka o przedłużonym uwalnianiu Rdzeń Kopolimer amoniowego metakrylanu (typ A) Wapnia wodorofosforan dwuwodny Laktoza jednowodna Bezwodny koloidalny krzemu dwutlenek Magnezu stearynian Otoczka Sól sodowa karboksymetylocelulozy (E466) Maltodekstryna Glukoza jednowodna Lecytyna (E322) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
CHPL leku Slenyto, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Slenyto 1 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Nieprzezroczysty blister z PVC/PVDC zamknięty folią aluminiową. Wielkość opakowania: 30 tabletek lub 60 tabletek. Slenyto 5 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Nieprzezroczysty blister z PVC/PVDC zamknięty folią aluminiową. Wielkość opakowania: 30 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Melatonina Pharma Nord, tabletki powlekane, 3 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Melatonina Pharma Nord, 3 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 3 mg melatoniny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Okrągła, obustronnie wypukła, powlekana, biała lub biaława tabletka o średnicy 7,5 mm.
CHPL leku Melatonina Pharma Nord, tabletki powlekane, 3 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Krótkotrwałe leczenie zaburzeń snu związanych ze zmianą stref czasowych.
CHPL leku Melatonina Pharma Nord, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Standardowa dawka wynosi 3 mg (1 tabletka) raz na dobę, maksymalnie przez 5 dni. Dawka może zostać zwiększona do 6 mg (2 tabletki przyjmowane razem), jeśli standardowa dawka nie łagodzi odpowiednio objawów. Dawkę, która odpowiednio łagodzi objawy, należy przyjmować przez jak najkrótszy okres. Pierwszą dawkę należy przyjąć po przybyciu do miejsca docelowego o zwykłej porze udania się na spoczynek. Ze względu na możliwość, że melatonina przyjęta o nieprawidłowej porze nie będzie działać lub wywoła działania niepożądane, podczas ponownej synchronizacji po zmianie strefy czasowej po przybyciu do miejsca docelowego nie należy przyjmować produktu leczniczego Melatonina Pharma Nord przed godziną 20:00 wieczorem ani po godzinie 04:00 rano. Pokarm może zwiększyć stężenie melatoniny w osoczu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Melatonina Pharma Nord, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie
Przyjmowanie melatoniny z posiłkami bogatymi w węglowodany może na kilka godzin upośledzać kontrolę stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zaleca się, aby nie spożywać pokarmu na 2 godziny przed i 2 godziny po przyjęciu produktu leczniczego Melatonina Pharma Nord. Ponieważ alkohol może zaburzać sen i potencjalnie pogarszać niektóre objawy zmiany strefy czasowej (np. ból głowy, poranne zmęczenie, brak koncentracji), zaleca się, aby nie spożywać alkoholu podczas przyjmowania produktu leczniczego Melatonina Pharma Nord. Melatonina Pharma Nord można przyjmować maksymalnie przez 16 okresów leczenia w danym roku. Pacjenci w podeszłym wieku Farmakokinetyka melatoniny (w postaci o natychmiastowym uwalnianiu) jest porównywalna u młodych dorosłych i osób w podeszłym wieku, dlatego nie przedstawiono szczegółowych zaleceń dotyczących dawki u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Melatonina Pharma Nord, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Doświadczenie dotyczące stosowania produktu leczniczego Melatonina Pharma Nord u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. Należy zachować ostrożność, jeśli melatonina jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Produkt leczniczy Melatonina Pharma Nord nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma doświadczenia w zakresie stosowania produktu leczniczego Melatonina Pharma Nord u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ograniczone dane wskazują, że klirens osoczowy melatoniny jest znacznie zmniejszony u pacjentów z marskością wątroby. Produkt leczniczy Melatonina nie jest zalecany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Upośledzenie tolerancji glukozy Ponieważ przyjmowanie melatoniny z posiłkami bogatymi w węglowodany może przez kilka godzin upośledzać kontrolę stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4), zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Melatonina Pharma Nord co najmniej 3 godziny po spożyciu posiłku przez osoby o znacznie obniżonej tolerancji stężenia glukozy lub osoby z cukrzycą.
CHPL leku Melatonina Pharma Nord, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Melatonina Pharma Nord w krótkotrwałym leczeniu objawów wywołanych zmianą strefy czasowej u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Produktu leczniczego Melatonina Pharma Nord nie należy stosować w leczeniu objawów wywołanych zmianą strefy czasowej u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat ze względu na kwestie dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkt 4.4 i 5.1). Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy połykać w całości i popijać płynem.
CHPL leku Melatonina Pharma Nord, tabletki powlekane, 3 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Melatonina Pharma Nord, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Melatonina może powodować senność. Melatoninę należy stosować ostrożnie, jeśli senność może się wiązać z zagrożeniem bezpieczeństwa pacjenta. Melatonina może zwiększać częstość napadów u pacjentów, u których występują napady (np. u pacjentów z padaczką). Pacjenci ci muszą zostać poinformowani o tej możliwości przed zastosowaniem melatoniny. Melatonina może sprzyjać występowaniu lub zwiększać częstość napadów u dzieci i młodzieży z wieloma deficytami neurologicznymi. W sporadycznych zgłoszeniach opisywano zaostrzenie choroby autoimmunologicznej u pacjentów przyjmujących melatoninę. Melatonina nie jest zalecana u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi. Ograniczone dane wskazują, że melatonina przyjmowana w czasie zbliżonym do pory spożywania posiłków bogatych w węglowodany może na kilka godzin upośledzać kontrolę stężenia glukozy we krwi.
CHPL leku Melatonina Pharma Nord, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Osoby ze znacznie upośledzoną tolerancją glukozy lub cukrzycą powinny przyjmować produkt leczniczy Melatonina Pharma Nord co najmniej na 2 godziny przed posiłkiem lub co najmniej 2 godziny po posiłku; najlepiej przynajmniej 3 godziny po posiłku. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności melatoniny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Melatonina nie jest zalecana do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ani z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Choroby sercowo-naczyniowe Istnieją ograniczone dane wskazujące, że melatonina może powodować działania niepożądane dotyczące ciśnienia krwi i tętna w populacjach pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi, którzy jednocześnie przyjmują leki przeciwnadciśnieniowe. Nie jest jasne, czy te działania niepożądane można przypisać samej melatoninie, czy też interakcjom melatoniny z lekami.
CHPL leku Melatonina Pharma Nord, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się stosowania melatoniny u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową, którzy jednocześnie przyjmują lek przeciwnadciśnieniowy (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności melatoniny w krótkotrwałym leczeniu objawów wywołanych zmianą strefy czasowej u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Z tego względu melatonina nie jest zalecana do leczenia objawów wywołanych zmianą strefy czasowej u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1). Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Melatonina Pharma Nord, tabletki powlekane, 3 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Melatonina jest metabolizowana głównie przez wątrobowe izoenzymy cytochromu P450 CYP1A, głównie przez CYP1A2 (patrz punkt 5.2). Z tego powodu możliwe są interakcje między melatoniną i innymi substancjami czynnymi w wyniku ich wpływu na izoenzymy CYP1A. Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych fluwoksaminą, która zwiększa stężenia melatoniny (17-krotnie większa wartość AUC i 12-krotnie większa wartość Cmax w surowicy), hamując jej metabolizm przez izoenzymy CYP1A2 i CYP2C19. Należy unikać łączenia tych leków. Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących 5- lub 8-metoksypsoralen (5 lub 8 MOP), który zwiększa stężenie melatoniny, hamując jej metabolizm. Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących cymetydynę, która zwiększa stężenie melatoniny w osoczu, hamując jej metabolizm przez izoenzym CYP2D. Należy zachować ostrożność u pacjentek stosujących estrogen (np.
CHPL leku Melatonina Pharma Nord, tabletki powlekane, 3 mg
Interakcje
jako metodę antykoncepcji lub hormonalną terapię zastępczą), który zwiększa stężenie melatoniny, hamując jej metabolizm, głównie przez izoenzym CYP1A2. Leki będące inhibitorami CYP1A2 (takie jak chinolony) mogą zwiększać ogólnoustrojowe stężenie melatoniny. Leki indukujące aktywność CYP 1A2 (karbamazepina, ryfampicyna) mogą powodować zmniejszenie stężenia melatoniny w osoczu. Palenie papierosów może zmniejszać stężenie melatoniny w wyniku indukowania aktywności CYP1A2. Interakcje farmakodynamiczne Melatonina może nasilać właściwości uspokajające pochodnych benzodiazepiny (np. midazolam, temazepam) i nasennych leków niebenzodiazepinowych (np. zaleplon, zolpidem i zopiklon). W badaniu leczenia objawów zmiany strefy czasowej połączenie melatoniny i zolpidemu powodowało zwiększoną częstość występowania porannej senności, nudności i stanu splątania oraz ograniczoną aktywność w ciągu pierwszej godziny po przebudzeniu.
CHPL leku Melatonina Pharma Nord, tabletki powlekane, 3 mg
Interakcje
Melatonina może odwrócić korzystne działanie leków przeciwnadciśnieniowych i zwiększać ciśnienie krwi oraz tętno u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym leczonych takimi lekami, ze szczególnym uwzględnieniem antagonistów kanałów wapniowych (takich jak nifedypina). Melatonina może wpływać na działanie przeciwzakrzepowe warfaryny. Alkohol jest substancją o działaniu uspokajającym z możliwością wpływu na funkcje fizyczne i psychiczne. Możliwe jest wystąpienie zwiększonej senności u pacjentów, gdy alkohol jest spożywany jednocześnie z melatoniną (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji prowadzono jedynie u pacjentów dorosłych.
CHPL leku Melatonina Pharma Nord, tabletki powlekane, 3 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania melatoniny u kobiet w okresie ciąży. Egzogenna melatonina łatwo przenika barierę ludzkiego łożyska. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). W związku z tym produkt leczniczy Melatonina Pharma Nord nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersi? Brak wystarczających danych dotyczących przenikania melatoniny i jej metabolitów do mleka ludzkiego. Endogenna melatonina przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych i toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie melatoniny i jej metabolitów do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt.
CHPL leku Melatonina Pharma Nord, tabletki powlekane, 3 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Produkt leczniczy Melatonina Pharma Nord nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Stosowanie dużych dawek melatoniny oraz stosowanie jej przez dłuższy czas może niekorzystnie wpływać na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach są niewystarczające w odniesieniu do wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Melatonina Pharma Nord u kobiet i mężczyzn planujących posiadanie potomstwa.
CHPL leku Melatonina Pharma Nord, tabletki powlekane, 3 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Melatonina wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Melatonina może powodować senność i obniżać czujność na kilka godzin, dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Melatonina Pharma Nord przed prowadzeniem pojazdów i obsługiwaniem maszyn.
CHPL leku Melatonina Pharma Nord, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W przypadku stosowania melatoniny przez krótki czas w leczeniu zaburzeń snu związanych ze zmianą strefy czasowej najczęściej zgłaszane działania niepożądane obejmowały senność, ból głowy i zawroty głowy/dezorientację. W przypadku przyjmowania przez zdrowych ochotników i pacjentów melatoniny w typowych dawkach klinicznych przez okres od kilku dni do kilku tygodni najczęściej zgłaszane działania niepożądane również obejmowały senność, ból głowy, zawroty głowy i nudności. Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych Następujące działania niepożądane związane ogólnie ze stosowaniem melatoniny zgłaszano podczas badań klinicznych lub odnotowano jako spontaniczne zgłoszenia przypadków. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Melatonina Pharma Nord, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia krwi i układu chłonnego leukopenia, trombocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego reakcja nadwrażliwości Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipertriglicerydemia hiperglikemia Zaburzenia psychiczne rozdrażnienie, nerwowość, niepokój, nietypowe sny, lęk zmiany nastroju, agresywne zachowanie, dezorientacja, zwiększenie libido Zaburzenia układu nerwowego ból głowy, senność zawroty głowy omdlenia, zaburzenia pamięci, zespół „niespokojnych nóg”, parestezje Zaburzenia oka zmniejszenie ostrości widzenia, niewyraźne widzenie, zwiększone łzawienie Zaburzenia serca kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe nadciśnienie nagłe zaczerwienienie twarzy Zaburzenia żołądka i jelit ból brzucha, ból w nadbrzuszu, niestrawność owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, suchość w jamie ustnej, nudności wymioty, wzdęcie z oddawaniem gazów, nadmierne wydzielanie śliny, cuchnący oddech, zapalenie żołądka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej świąd, wysypka, suchość skóry zaburzenia paznokci obrzęk języka, obrzęk błony śluzowej jamy ustnej Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej zapalenie stawów, skurcze mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych cukromocz, białkomocz wielomocz, krwiomocz Zaburzenia układu rozrodczego i piersi priapizm (długotrwały bolesny wzwód), zapalenie gruczołu krokowego mlekotok Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie wzmożone pragnienie Badania diagnostyczne zwiększenie masy ciała nieprawidłowe stężenie elektrolitów we krwi Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Melatonina Pharma Nord, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Melatonina Pharma Nord, tabletki powlekane, 3 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Senność, ból głowy, zawroty głowy i nudności są najczęściej zgłaszanymi oznakami i objawami przedawkowania doustnej melatoniny. Przyjęcie dawek dziennych do 300 mg melatoniny nie powodowało klinicznie istotnych działań niepożądanych. Po przyjmowaniu bardzo dużych dawek melatoniny (od 3 000 do 6 600 mg) przez kilka tygodni zgłaszano nagłe zaczerwienienia twarzy, skurcze żołądka, biegunkę, bóle głowy i mroczki. Należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące. Przewiduje się klirens substancji czynnej w ciągu 12 godzin po przyjęciu produktu leczniczego.
CHPL leku Melatonina Pharma Nord, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki psycholeptyczne, agoniści receptora melatoninowego, kod ATC: N05CH01 Melatonina jest hormonem i przeciwutleniaczem. Melatonina wydzielana przez szyszynkę bierze udział w synchronizacji rytmu dobowego z dobowym cyklem światło-ciemność. Wydzielanie melatoniny/stężenie melatoniny w osoczu wzrasta wkrótce po zachodzie słońca i osiąga wartość szczytową w godzinach 02:00 – 04:00, a jeszcze przed świtem spada do niskiego poziomu dziennego. Czas maksymalnego wydzielania melatoniny zbiega się z czasem najmniejszego natężenia światła dziennego, przy czym światło dzienne jest głównym bodźcem stymulującym utrzymanie dobowego rytmu wydzielania melatoniny.
CHPL leku Melatonina Pharma Nord, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Melatonina jest małą, amfifilową cząsteczką (o masie cząsteczkowej 232 g/mol) czynną w postaci macierzystej. Melatonina jest syntetyzowana w ludzkim organizmie z tryptofanu za pośrednictwem serotoniny. Niewielkie ilości są uzyskiwane z diety. Dane podsumowane poniżej pochodzą z badań, w których uczestniczyli głównie zdrowi mężczyźni i kobiety, młodzi i dorośli w średnim wieku. Wchłanianie Melatonina podawana doustnie jest niemal całkowicie wchłaniana. Biodostępność po podaniu doustnym wynosi ~15%, ze względu na efekt pierwszego przejścia wynoszący ~85%. Wartość tmax w osoczu występuje po ~50 minutach. Podanie dawki 3 mg melatoniny o natychmiastowym uwalnianiu zwiększa wartość Cmax melatoniny w osoczu do ~3 400 pg/ml, co odpowiada ~60-krotnej wartości Cmax melatoniny (endogennej) w osoczu w nocy, choć wartość Cmax zarówno endogennej, jak i egzogennej melatoniny wykazuje znaczną zmienność międzyosobniczą.
CHPL leku Melatonina Pharma Nord, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane na temat wpływu pokarmu przyjmowanego razem z melatoniną lub w krótkim czasie przed lub po jej przyjęciu na farmakokinetykę melatoniny są ograniczone, niemniej sugerują, że w takiej sytuacji wchłanianie melatoniny może się zwiększyć niemal 2-krotnie. Wydaje się, że pokarm ma ograniczony wpływ na tmax melatoniny o natychmiastowym uwalnianiu. Nie przewiduje się, aby miało to wpływ na skuteczność lub bezpieczeństwo produktu leczniczego Melatonina Pharma Nord, jednak zaleca się, aby nie spożywać pokarmów na około 2 godziny przed i przez 2 godziny po przyjęciu melatoniny. Dystrybucja Melatonina wiąże się z białkami osocza w około od 50% do 60%. Melatonina głównie wiąże się z albuminami, chociaż wiąże się także z kwaśną alfa-1-glikoproteiną. Wiązanie z innymi białkami osocza jest ograniczone. Melatonina ulega szybkiej dystrybucji z osocza do i z większości tkanek i narządów i łatwo przenika przez barierę krew-mózg. Melatonina łatwo przenika barierę ludzkiego łożyska.
CHPL leku Melatonina Pharma Nord, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenie we krwi pępowinowej u niemowląt urodzonych o czasie ściśle koreluje i jest tylko nieznacznie niższe (około od 15% do 35%) niż stężenie we krwi matki po przyjęciu dawki 3 mg. Metabolizm Melatonina jest głównie metabolizowana w wątrobie. Dane eksperymentalne sugerują, że za metabolizm melatoniny odpowiadają głównie izoenzymy CYP1A1 i CYP1A2 cytochromu P450, natomiast izoenzym CYP2C19 ma niewielkie znaczenie. Melatonina jest metabolizowana głównie do 6-hydroksymelatoniny (stanowi około od 80% do 90% metabolitów melatoniny odzyskanych w moczu). N-acetylserotonina wydaje się głównym mniej istotnym metabolitem (stanowi około 10% metabolitów melatoniny odzyskanych w moczu). Melatonina ulega bardzo szybkiemu metabolizmowi, a stężenie 6-hydroksymelatoniny w osoczu wzrasta w ciągu kilku minut od wprowadzenia egzogennej melatoniny do krążenia ogólnego. Przed wydaleniem 6-hydroksymelatonina podlega koniugacji siarczanowej (około 70%) i glukuronidowej (około 30%).
CHPL leku Melatonina Pharma Nord, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Okres półtrwania w osoczu (t½) wynosi ~45 minut (prawidłowy zakres ~ 30-60 minut) u zdrowych ochotników dorosłych. Metabolity melatoniny są głównie wydalane z moczem, ~90% w postaci koniugatów siarczanu i glukuronianu 6-hydroksymelatoniny. Mniej niż 1% dawki melatoniny jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Liniowość/nieliniowość Wartości Cmax i AUC melatoniny w osoczu zwiększają się w sposób wprost proporcjonalny i liniowy w przypadku doustnych dawek melatoniny o natychmiastowym uwalnianiu w zakresie od 3 mg do 6 mg, natomiast wartości tmax i t½ w osoczu pozostają niezmienione. Płeć Ograniczone dane wskazują, że wartości Cmax i AUC po przyjęciu melatoniny o natychmiastowym uwalnianiu mogą być większe (potencjalnie w przybliżeniu dwukrotnie) u kobiet niż u mężczyzn, jednak obserwuje się dużą zmienność farmakokinetyki. Okres półtrwania melatoniny w osoczu nie wydaje się istotnie różnić u mężczyzn i kobiet.
CHPL leku Melatonina Pharma Nord, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Nocne stężenie endogennej melatoniny w osoczu jest niższe u osób starszych niż u młodych osób dorosłych. Ograniczone dane dotyczące wartości tmax w osoczu, Cmax, okresu półtrwania w fazie eliminacji (t½) i AUC po przyjęciu melatoniny o natychmiastowym uwalnianiu na ogół nie wskazują na znaczące różnice między młodszymi dorosłymi i osobami w podeszłym wieku, chociaż zakres wartości (zmienność międzyosobnicza) dla każdego parametru jest zwykle większy u osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby: Ograniczone dane wskazują, że stężenie endogennej melatoniny we krwi w ciągu dnia jest znacząco podwyższone u pacjentów z marskością wątroby, prawdopodobnie z powodu zmniejszonego klirensu (metabolizmu) melatoniny. W małym badaniu wartość t½ w surowicy dla egzogennej melatoniny u pacjentów z marskością wątroby była dwukrotnie większa niż w grupie kontrolnej.
CHPL leku Melatonina Pharma Nord, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponieważ wątroba jest głównym miejscem metabolizmu melatoniny, można oczekiwać, że zaburzenia czynności wątroby spowodują zwiększenie narażenia na egzogenną melatoninę. Zaburzenia czynności nerek: Dane dostępne w piśmiennictwie wskazują, że u pacjentów poddawanych stabilnej hemodializie nie dochodzi do kumulacji melatoniny po wielokrotnym podaniu dawki (3 mg przez okres od 5 do 11 tygodni). Niemniej ponieważ melatonina jest wydalana głównie w postaci metabolitów z moczem, u pacjentów z bardziej zaawansowanymi zaburzeniami czynności nerek można oczekiwać zwiększenia stężenia metabolitów melatoniny w osoczu.
CHPL leku Melatonina Pharma Nord, tabletki powlekane, 3 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach nieklinicznych działanie toksyczne obserwowano jedynie po narażeniu przekraczającym maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Po dootrzewnowym podaniu pojedynczej dużej dawki melatoniny ciężarnym myszom masa ciała i długość płodów były zwykle mniejsze, prawdopodobnie z powodu toksyczności u matki. Po narażeniu na melatoninę podczas ciąży i po porodzie występowało opóźnienie dojrzewania płciowego u samców i samic szczura i pasecznika palmowego.
CHPL leku Melatonina Pharma Nord, tabletki powlekane, 3 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane te wskazują, że egzogenna melatonina przenika przez łożysko i do mleka oraz, że może wpływać na ontogenezę i aktywację osi podwzgórze-przysadka-gruczoły płciowe. Ponieważ szczury i paseczniki palmowe rozmnażają się sezonowo, konsekwencje tych ustaleń dla ludzi nie są znane.
CHPL leku Melatonina Pharma Nord, tabletki powlekane, 3 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna (typ 101) Celuloza mikrokrystaliczna (typ 102) Maltodekstryna Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Kroskarmeloza sodowa Otoczka Hypromeloza (typ 2910) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 10 lub 30 tabletek powlekanych w przezroczystym blistrze z PVC/PVDC/Aluminium i w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Senaxa PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Senaxa PR, 2 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 2 mg melatoniny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu : każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 80 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu. Okrągłe, dwuwypukłe tabletki o średnicy 8,0 ± 0,3 mm i barwie białej lub złamanej bieli.
CHPL leku Senaxa PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Senaxa PR jest wskazany jako monoterapia w krótkotrwałym leczeniu pierwotnej bezsenności, charakteryzującej się niską jakością snu, u pacjentów w wieku 55 lat lub starszych.
CHPL leku Senaxa PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to 2 mg raz na dobę, 1 – 2 godziny przed snem, po posiłku. Dawkę tę można stosować przez okres do trzynastu tygodni. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Senaxa PR u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Do stosowania w tej grupie pacjentów bardziej odpowiednie mogą być inne postacie farmaceutyczne i (lub) moce. Obecnie dostępne dane przedstawiono w punkcie 5.1. Zaburzenia czynności nerek Nie zbadano wpływu żadnego ze stadiów zaburzenia czynności nerek na farmakokinetykę melatoniny. Podczas podawania melatoniny w tej grupie pacjentów należy zachować ostrożność. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania produktu Senaxa PR u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Senaxa PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Dawkowanie
Opublikowane dane wskazują na znacznie podwyższone stężenia endogennej melatoniny w ciągu dnia, z powodu zmniejszonego klirensu, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Senaxa PR u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy połykać w całości, aby zachować ich właściwości przedłużonego uwalniania. Nie należy kruszyć ani ssać tabletek w celu łatwiejszego połknięcia.
CHPL leku Senaxa PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Senaxa PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Senaxa PR może powodować senność, dlatego produkt leczniczy należy stosować ostrożnie, jeśli senność pacjenta może się wiązać z zagrożeniem dla bezpieczeństwa. Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Senaxa PR u osób z chorobami autoimmunologicznymi. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Senaxa PR u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi. Produkt leczniczy Senaxa PR zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Senaxa PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych. Interakcje farmakokinetyczne  Zaobserwowano, że melatonina indukuje izoenzym CYP3A in vitro w stężeniach przekraczających stężenia terapeutyczne. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. W przypadku wystąpienia indukcji, może to prowadzić do zmniejszenia stężeń w osoczu innych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych.  Melatonina nie indukuje enzymów CYP1A in vitro w stężeniach przekraczających stężenia terapeutyczne. W związku z tym, interakcje między melatoniną i innymi substancjami czynnymi w efekcie oddziaływania melatoniny na enzymy CYP1A najprawdopodobniej nie będą istotne.  Metabolizm melatoniny następuje głównie przez enzymy CYP1A. W związku z tym, możliwe są interakcje między melatoniną i innymi substancjami czynnymi w efekcie ich oddziaływania na enzymy CYP1A.
CHPL leku Senaxa PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Interakcje
 Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych fluwoksaminą, która zwiększa stężenia melatoniny (17-krotnie wartość AUC i 12-krotnie stężenie C max w surowicy), hamując jej metabolizm przez izoenzymy CYP1A2 i CYP2C19 cytochromu wątrobowego P450 (CYP). Należy unikać łączenia tych leków.  Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych 5- lub 8-metoksypsoralenem (5 i 8-MOP), który zwiększa stężenia melatoniny poprzez hamowanie jej metabolizmu.  Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych cymetydyną (inhibitor CYP2D), która zwiększa stężenia melatoniny w osoczu poprzez hamowanie jej metabolizmu.  Palenie papierosów może zmniejszać stężenia melatoniny w wyniku indukowania CYP1A2.  Należy zachować ostrożność u pacjentek stosujących estrogeny (np. leki antykoncepcyjne lub hormonalną terapię zastępczą), ponieważ produkty te zwiększają stężenia melatoniny poprzez hamowanie jej metabolizmu przez enzymy CYP1A1 i CYP1A2.
CHPL leku Senaxa PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Interakcje
 Inhibitory CYP1A2, takie jak chinolony, mogą prowadzić do wzrostu ekspozycji na melatoninę.  Induktory CYP1A2, takie jak karbamazepina i ryfampicyna, mogą powodować zmniejszenie stężenia melatoniny w osoczu.  W piśmiennictwie znajduje się duża ilość danych dotyczących wpływu agonistów/antagonistów receptorów adrenergicznych, agonistów/antagonistów opioidowych, leków przeciwdepresyjnych, inhibitorów prostaglandyn, pochodnych benzodiazepiny, tryptofanu i alkoholu na wydzielanie endogennej melatoniny. Nie prowadzono badań, dotyczących zaburzania przez te substancje czynne właściwości farmakodynamicznych lub farmakokinetycznych produktu leczniczego Senaxa PR, jak również nie badano odwrotnego zjawiska. Interakcje farmakodynamiczne  Przyjmując produkt leczniczy Senaxa PR nie należy spożywać alkoholu, gdyż zmniejsza on skuteczność działania nasennego produktu leczniczego.
CHPL leku Senaxa PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Interakcje
 Senaxa PR może nasilać właściwości uspokajające benzodiazepin i innych leków nasennych niebędących pochodnymi beznodiazepiny, takich jak zaleplon, zolpidem i zopiklon. W badaniu klinicznym istniały wyraźne dowody na przejściową interakcję farmakodynamiczną pomiędzy melatoniną i zolpidemem, godzinę po jednoczesnym podaniu tych leków. Jednoczesne podawanie prowadziło do nasilonych zaburzeń uwagi, pamięci i koordynacji, w porównaniu ze stosowaniem samego zolpidemu.  Melatonina była stosowana w badaniach równocześnie z tiorydazyną i imipraminą — substancjami czynnymi wpływającymi na ośrodkowy układ nerwowy. W żadnym przypadku nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych. Jednoczesne stosowanie melatoniny prowadziło jednak do nasilonego uczucia rozluźnienia oraz trudności z wykonywaniem zadań, w porównaniu z leczeniem samą imipraminą oraz nasilonego „zamroczenia” w porównaniu ze stosowaniem samej tiorydazyny.
CHPL leku Senaxa PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania melatoniny w czasie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). W świetle braku danych klinicznych nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u kobiet w ciąży i kobiet zamierzających zajść w ciążę. Karmienie piersią W pokarmie kobiecym stwierdzano obecność endogennej melatoniny, można więc przypuszczać, że również melatonina egzogenna jest wydzielana w pokarmie kobiecym. Dostępne są dane pochodzące z modeli zwierzęcych, w tym gryzoni, owiec, bydła i naczelnych, wskazujące na przenikanie melatoniny z organizmu matki do płodu przez łożysko lub w pokarmie. Z tego względu nie zaleca się karmienia piersią przez kobiety leczone melatoniną.
CHPL leku Senaxa PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Senaxa PR wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Senaxa PR może wywoływać senność, dlatego produkt należy stosować ostrożnie, jeśli senność pacjenta może wiązać się z zagrożeniem dla bezpieczeństwa.
CHPL leku Senaxa PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych (z udziałem ogółem 1 931 pacjentów stosujących produkt leczniczy zawierający 2 mg melatoniny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu i 1 642 pacjentów otrzymujących placebo) działanie niepożądane zgłoszono u 48,8% pacjentów leczonych produktem leczniczym zawierającym melatoninę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z 37,8% otrzymujących placebo. Przy porównaniu wskaźnika pacjentów z działaniami niepożądanymi na 100 pacjento-tygodni, wyższy wskaźnik odnotowano po placebo niż po produkcie leczniczym zawierającym melatoninę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (5,743 dla placebo w porównaniu z 3,013 dla produktu leczniczego zawierającego melatoninę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu).
CHPL leku Senaxa PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Działania niepożądane
Do najczęstszych działań niepożądanych należały: ból głowy, zapalenie nosogardzieli, ból pleców i stawów, które – według klasyfikacji MedDRA, występowały często, zarówno w grupie leczonej produktem zawierającym melatoninę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, jak placebo. Lista działań niepożądanych w postaci tabeli W badaniach klinicznych oraz w spontanicznych raportach po wprowadzeniu do obrotu zgłoszono poniżej wymienione działania niepożądane. W badaniach klinicznych działanie niepożądane wystąpiło ogółem u 9,5% pacjentów leczonych produktem leczniczym zawierającym melatoninę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z 7,4% pacjentów otrzymujących placebo. Poniżej wyszczególniono tylko działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych, które występowały u pacjentów z częstością równą lub większą niż w grupie placebo. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Senaxa PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Działania niepożądane
Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Senaxa PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Działania niepożądane

Klasa układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana(częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zakażenia izarażenia pasożytnicze Półpasiec
Zaburzenia krwi i układuchłonnego Leukopenia, małopłytkowość
Zaburzenia układu immunologicznego Reakcja nadwrażliwoś ci
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hipertrigliceryd emia, Hipokalcemia,Hiponatremia
Zaburzenia psychiczne Drażliwość, nerwowość, niepokój, bezsenność, nietypowe sny, koszmary senne, lęk Zmiany nastroju, agresja, pobudzenie, płacz, objawy napięcia, dezorientacja, budzenie się wcześnie rano,zwiększone

CHPL leku Senaxa PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Działania niepożądane

libido, nastrój depresyjny,depresja
Zaburzenia układu nerwowego Migrena, ból głowy, letarg, pobudzenie psychoruchowe, zawroty głowy, senność Omdlenia, zaburzenia pamięci, zaburzenia uwagi, stan marzeniowy, zespół niespokojnych nóg, niska jakość snu,parestezje
Zaburzenia oka Zmniejszona ostrość widzenia, niewyraźne widzenie,nasilone łzawienie
Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy przy zmianie pozycji, zawrotygłowy
Zaburzenia serca Dusznica bolesna,palpitacje
Zaburzenianaczyniowe Nadciśnienietętnicze Uderzeniagorąca
Zaburzenia żołądka i jelit Bóle brzucha, bóle w nadbrzuszu, dyspepsja, owrzodzenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej, nudności Choroba refluksowa przełyku, zaburzenia żołądkowo- jelitowe, pęcherze na błonie śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie języka, rozstrój żołądka, wymioty, odbiegające od normy odgłosy perystaltyki jelit, wzdęcia, nadmierne wydzielanie śliny, cuchnący oddech, dolegliwościbrzuszne, zaburzenia

CHPL leku Senaxa PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Działania niepożądane

żołądkowe, zapalenieżołądka
Zaburzenia wątroby i drógżółciowych Hiperbilirubine mia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zapalenie skóry, pocenie się w nocy, świąd, wysypka, ogólny świąd, suchość skóry Wyprysk, rumień, zapalenie skóry rąk, łuszczyca, ogólna wysypka, wysypka ze świądem, zmiany chorobowepłytki paznokciowej Obrzęk naczynioruch owy twarzy, obrzęk języka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bóle kończyn Zapalenie stawów, skurcze mięśni, bólkarku, skurcze w nocy
Zaburzenianerek i dróg moczowych Cukromocz, białkomocz Wielomocz,hematuria, moczenie nocne
Zaburzenia układu rozrodczego ipiersi Objawy menopauzalne Priapizm, zapalenie gruczołukrokowego Mlekotok
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania Astenia, ból w klatce piersiowej Uczucie znużenia, bóle, pragnienie
Badania diagnostyczne Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie masy ciała Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, nieprawidłowy poziom elektrolitów we krwi, nieprawidłowe wyniki badańlaboratoryjnych

CHPL leku Senaxa PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02 – 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Senaxa PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania w okresie po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego zawierającego 2 mg melatoniny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym była senność. Większość przypadków miała nasilenie łagodne do umiarkowanego. Produkt leczniczy zawierający 2 mg melatoniny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu był podawany w badaniach klinicznych w dawce 5 mg na dobę przez okres 12 miesięcy bez istotnej zmiany charakteru zgłaszanych działań niepożądanych. W piśmiennictwie znajdują się doniesienia o podawaniu dawek dobowych do 300 mg melatoniny bez wywołania klinicznie istotnych działań niepożądanych. W przypadku przedawkowania należy oczekiwać senności. Należy spodziewać się klirensu substancji czynnej w ciągu 12 godzin od spożycia. Nie jest wymagane żadne specjalne leczenie.
CHPL leku Senaxa PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki psycholeptyczne, agoniści receptora melatoninowego, kod ATC: N05CH01 Melatonina jest naturalnie występującym hormonem wytwarzanym przez szyszynkę i strukturalnie pokrewnym serotoninie. Fizjologicznie wydzielanie melatoniny zwiększa się wkrótce po zapadnięciu zmroku, a jej maksymalne stężenie przypada na 2:00 – 4:00 godzinę rano i zmniejsza się w drugiej połowie nocy. Melatonina bierze udział w sterowaniu rytmami okołodobowymi i dostosowywaniu się organizmu do cyklu światła i ciemności. Ma również związek z działaniem nasennym i zwiększoną skłonnością do snu. Mechanizm działania Uważa się, że działanie melatoniny na receptory MT1, MT2 i MT3 przyczynia się do jej właściwości wywoływania snu, gdyż receptory te (głównie MT1 i MT2) biorą udział w regulacji rytmów okołodobowych i regulacji snu.
CHPL leku Senaxa PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uzasadnienie stosowania Ze względu na rolę melatoniny w regulacji snu i rytmu okołodobowego oraz związane z wiekiem zmniejszone wytwarzanie melatoniny endogennej, melatonina może skuteczne podnosić jakość snu, szczególnie u pacjentów w wieku powyżej 55 lat z pierwotną bezsennością. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach klinicznych, w których pacjenci z pierwotną bezsennością otrzymywali produkt leczniczy zawierający 2 mg melatoniny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu codziennie wieczorem przez 3 tygodnie, stwierdzono korzyści u leczonych pacjentów w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo, w zakresie latencji snu (mierzonej za pomocą wskaźników obiektywnych i subiektywnych) oraz subiektywnej jakości snu i funkcjonowania w trakcie dnia (sen regenerujący) bez obniżenia poziomu czujności w ciągu dnia.
CHPL leku Senaxa PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu polisomnograficznym (PSG) z 2-tygodniowym okresem wprowadzającym (prowadzonym metodą pojedynczej ślepej próby z leczeniem placebo), po którym następował 3-tygodniowy okres leczenia (metodą podwójnie ślepej próby, z kontrolą placebo w grupach równoległych) i 3- tygodniowym okresem odstawienia, latencja snu ( ang. sleep latency , SL) ulegała skróceniu o 9 minut w porównaniu z placebo. Nie stwierdzono modyfikacji architektury snu ani wpływu na czas fazy REM snu w wyniku stosowania produktu leczniczego zawierającego 2 mg melatoniny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Podczas leczenia tym produktem nie następowały zmiany funkcjonowania w trakcie dnia. W badaniu pacjentów ambulatoryjnych z dwutygodniowym początkowym okresem wprowadzającym z placebo, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, w grupach równoległych, z 3-tygodniowym okresem leczenia i dwutygodniowym okresem odstawienia z placebo, odsetek pacjentów, u których następowała klinicznie istotna poprawa zarówno jakości snu, jak i czujności rano, wynosił 47% w grupie leczonej produktem leczniczym zawierającym 2 mg melatoniny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z 27% w grupie placebo.
CHPL leku Senaxa PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto jakość snu i czujność rano uległy znacznej poprawie podczas leczenia produktem leczniczym zawierającym 2 mg melatoniny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z placebo. Parametry snu stopniowo powracały do wartości wyjściowych bez efektu odbicia, zwiększenia częstości działań niepożądanych lub nasilenia objawów odstawienia. W drugim badaniu pacjentów ambulatoryjnych z dwutygodniowym początkowym okresem wprowadzającym z placebo, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, w grupach równoległych, z 3-tygodniowym okresem leczenia, odsetek pacjentów, u których następowała klinicznie istotna poprawa zarówno jakości snu, jak i czujności rano, wynosił 26% w grupie leczonej produktem zawierającym 2 mg melatoniny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z 15% w grupie placebo.
CHPL leku Senaxa PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Produkt leczniczy zawierający melatoninę o przedłużonym uwalnianiu skracał latencję snu zgłaszaną przez pacjentów o 24,3 minuty w porównaniu z 12,9 minuty dla placebo. Ponadto zgłaszana przez samych pacjentów jakość snu, liczba wybudzeń i czujność rano uległy znacznej poprawie podczas leczenia produktem leczniczym zawierającym 2 mg melatoniny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z placebo. W porównaniu z placebo produkt leczniczy zawierający 2 mg melatoniny, tabletki o przedłużonym uwalnianiu znacznie poprawiał jakość życia. W kolejnym, randomizowanym badaniu klinicznym (n=600) porównywano działanie produktu leczniczego zawierającego 2 mg melatoniny, tabletki o przedłużonym uwalnianiu oraz placebo przez okres do 6 miesięcy. Pacjentów poddano ponownej randomizacji w tygodniu 3. Badanie wykazało poprawę latencji snu, jakości snu i czujności rano; nie odnotowano objawów odstawienia ani nawrotu bezsenności.
CHPL leku Senaxa PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Według danych z badania korzyści obserwowane po upływie 3 tygodni utrzymywały się przez okres do 3 miesięcy, co jednak stanowiło odchylenie od analizy podstawowej wyznaczonej na 6 miesięcy. W 3. miesiącu dodatkowe 10% pacjentów znalazło się w grupie otrzymującej produkt leczniczy zawierający 2 mg melatoniny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Dzieci i młodzież W badaniu obejmującym pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (n = 125) z zastosowaniem dawek 2, 5 lub 10 mg melatoniny w odpowiedniej liczbie minitabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawce 1 mg (postać farmaceutyczna odpowiednia do wieku), z początkowym dwutygodniowym okresem wstępnym z zastosowaniem placebo i 13-tygodniowym okresem leczenia prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i kontrolą placebo w grupach równoległych, wykazano poprawę w zakresie łącznego czasu snu ( ang.
CHPL leku Senaxa PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
total sleep time , TST) po 13 tygodniach leczenia metodą podwójnie ślepej próby; uczestnicy z grupy leczenia czynnego spali dłużej (508 minut) w porównaniu z grupą placebo (488 minut). Zaobserwowano także skrócenie latencji snu w grupie leczenia czynnego (61 minut) w porównaniu z grupą placebo (77 minut) po 13 tygodniach leczenia metodą podwójnie ślepej próby, co nie powodowało wcześniejszego budzenia się. Ponadto w grupie czynnego leczenia było mniej przypadków przerwania leczenia (9 pacjentów, 15,0%) w porównaniu z grupą placebo (21 pacjentów, 32,3%). Zdarzenia niepożądane występujące w trakcie leczenia zgłoszono u 85% pacjentów w grupie leczenia czynnego oraz u 77% pacjentów w grupie placebo. Zaburzenia układu nerwowego występowały częściej w grupie leczenia czynnego (42% pacjentów) w porównaniu do 23% pacjentów w grupie placebo, co wynikało głównie z większej częstości występowania senności i bólu głowy w grupie leczenia czynnego.
CHPL leku Senaxa PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie melatoniny podanej doustnie jest całkowite u osób dorosłych, ale może zmniejszać się nawet o 50% u osób w podeszłym wieku. Właściwości farmakokinetyczne melatoniny są liniowe w zakresie dawek 2 – 8 mg. Dostępność biologiczna produktu leczniczego jest rzędu 15%. Obserwuje się znaczny efekt pierwszego przejścia, z szacowanym metabolizmem przy pierwszym przejściu przez wątrobę na poziomie 85%. T max występuje po 3 godzinach w stanie po posiłku. Na szybkość wchłaniania i C max melatoniny po doustnym podaniu produktu leczniczego zawierającego 2 mg melatoniny, tabletki o przedłużonym uwalnianiu ma wpływ spożycie posiłku. Spożycie posiłku opóźniało wchłanianie melatoniny, prowadząc do późniejszego (T max = 3,0 h w porównaniu z T max = 0,75 h) i niższego maksymalnego stężenia substancji czynnej w osoczu po posiłku (C max = 1020 pg/mL w porównaniu z C max = 1176 pg/mL).
CHPL leku Senaxa PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja In vitro melatonina wiąże się z białkami osocza w około 60%. Melatonina wiąże się głównie z albuminami, alfa-1-kwaśną glikoproteiną i lipoproteinami o dużej gęstości. Metabolizm Z danych eksperymentalnych wynika, że w metabolizmie melatoniny biorą udział izoenzymy CYP1A1, CYP1A2 i być może CYP2C19 układu cytochromu P450. Głównym metabolitem jest 6- sulfatoksymelatonina (6-S-MT), która jest nieaktywna. Metabolizm leku zachodzi w wątrobie. Metabolit jest całkowicie wydalany w ciągu 12 godzin od przyjęcia produktu. Eliminacja Końcowy okres półtrwania (t½) wynosi 3,5 – 4 godziny. Eliminacja następuje poprzez wydalanie metabolitów z moczem – 89% w postaci koniugatów 6-hydroksymelatoniny z kwasem siarkowym lub glukuronowym, a 2% jest wydalane w postaci melatoniny (substancja czynna w postaci niezmienionej). Płeć U kobiet stwierdza się 3 – 4-krotnie większe stężenie C max niż u mężczyzn. Obserwowano również zmienność C max do 5-krotności stężenia w obrębie tej samej płci.
CHPL leku Senaxa PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pomimo różnych stężeń substancji czynnej we krwi nie stwierdzono żadnych różnic farmakodynamicznych między mężczyznami i kobietami. Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Stwierdzono, że metabolizm melatoniny zmniejsza się wraz z wiekiem. W obrębie dawek zgłaszano wyższe wartości AUC i C max u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami, co odzwierciedla słabszy metabolizm melatoniny o osób starszych. Stężenia C max wynoszą około 500 pg/mL u osób dorosłych (18 – 45 lat) w porównaniu z 1200 pg/mL u osób starszych (55 – 69 lat); wartości AUC kształtują się na poziomie 3000 pg*h/mL u osób dorosłych w porównaniu z 5000 pg*h/mL u osób starszych. Zaburzenia czynności nerek Dostępne dane wskazują, że po podaniu wielu dawek nie następuje kumulacja melatoniny. Wniosek ten jest zbieżny z krótkim okresem półtrwania melatoniny u ludzi.
CHPL leku Senaxa PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenia leku oznaczane we krwi pacjentów o godzinie 23:00 (2 godziny po podaniu) po 1 i 3 tygodniach codziennego podawania wynosiły odpowiednio 411,4 ± 56,5 pg/mL i 432,00 ± 83,2 pg/mL i były podobne do stężeń stwierdzanych u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki produktu zawierającego 2 mg melatoniny, tabletki o przedłużonym uwalnianiu. Zaburzenia czynności wątroby Metabolizm melatoniny następuje głównie w wątrobie, dlatego niewydolność wątroby prowadzi do wyższych stężeń melatoniny endogennej. Stężenia melatoniny w osoczu u pacjentów z marskością wątroby były znacznie podwyższone w godzinach światła dziennego. U pacjentów stwierdzano znacznie obniżone całkowite wydalanie 6- sulfatoksymelatoniny w porównaniu z grupą kontrolną.
CHPL leku Senaxa PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach nieklinicznych działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Badanie rakotwórczości u szczurów nie ujawniło żadnego działania, które mogłoby odnosić się do ludzi. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję podanie doustne melatoniny ciężarnym samicom myszy, szczurów lub królików nie wywoływało działań niepożądanych u ich potomstwa w oparciu o zdolność do przeżycia płodu, wad budowy szkieletu i narządów wewnętrznych, odsetek płci, masę urodzeniową oraz dalszy rozwój fizyczny, czynnościowy i płciowy.
CHPL leku Senaxa PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Stwierdzono niewielki wpływ na rozwój pourodzeniowy i zdolność przeżycia u szczurów tylko przy użyciu bardzo dużych dawek, stanowiących równoważnik około 2 000 mg na dobę u ludzi.
CHPL leku Senaxa PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Amoniowego metakrylanu kopolimer (typ B) Wapnia wodorofosforan dwuwodny Laktoza jednowodna Krzemionka koloidalna bezwodna Talk Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres trwałości 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 7, 20, 21 lub 30 tabletek 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Meldream PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Meldream PR, 2 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 2 mg melatoniny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu : każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 80 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu. Okrągłe, dwuwypukłe tabletki o średnicy 8,0 ± 0,3 mm i barwie białej lub złamanej bieli.
CHPL leku Meldream PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Meldream PR jest wskazany jako monoterapia w krótkotrwałym leczeniu pierwotnej bezsenności, charakteryzującej się niską jakością snu, u pacjentów w wieku 55 lat lub starszych.
CHPL leku Meldream PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to 2 mg raz na dobę, 1 – 2 godziny przed snem, po posiłku. Dawkę tę można stosować przez okres do trzynastu tygodni. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Meldream PR u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Do stosowania w tej grupie pacjentów bardziej odpowiednie mogą być inne postacie farmaceutyczne i (lub) moce. Obecnie dostępne dane przedstawiono w punkcie 5.1. Zaburzenia czynności nerek Nie zbadano wpływu żadnego ze stadiów zaburzenia czynności nerek na farmakokinetykę melatoniny. Podczas podawania melatoniny w tej grupie pacjentów należy zachować ostrożność. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania produktu Meldream PR u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Meldream PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Dawkowanie
Opublikowane dane wskazują na znacznie podwyższone stężenia endogennej melatoniny w ciągu dnia, z powodu zmniejszonego klirensu, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Meldream PR u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy połykać w całości, aby zachować ich właściwości przedłużonego uwalniania. Nie należy kruszyć ani ssać tabletek w celu łatwiejszego połknięcia.
CHPL leku Meldream PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Meldream PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Meldream PR może powodować senność, dlatego produkt leczniczy należy stosować ostrożnie, jeśli senność pacjenta może się wiązać z zagrożeniem dla bezpieczeństwa. Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Meldream PR u osób z chorobami autoimmunologicznymi. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Meldream PR u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi. Produkt leczniczy Meldream PR zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Meldream PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych. Interakcje farmakokinetyczne  Zaobserwowano, że melatonina indukuje izoenzym CYP3A in vitro w stężeniach przekraczających stężenia terapeutyczne. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. W przypadku wystąpienia indukcji, może to prowadzić do zmniejszenia stężeń w osoczu innych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych.  Melatonina nie indukuje enzymów CYP1A in vitro w stężeniach przekraczających stężenia terapeutyczne. W związku z tym, interakcje między melatoniną i innymi substancjami czynnymi w efekcie oddziaływania melatoniny na enzymy CYP1A najprawdopodobniej nie będą istotne.  Metabolizm melatoniny następuje głównie przez enzymy CYP1A. W związku z tym, możliwe są interakcje między melatoniną i innymi substancjami czynnymi w efekcie ich oddziaływania na enzymy CYP1A.
CHPL leku Meldream PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Interakcje
 Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych fluwoksaminą, która zwiększa stężenia melatoniny (17-krotnie wartość AUC i 12-krotnie stężenie C max w surowicy), hamując jej metabolizm przez izoenzymy CYP1A2 i CYP2C19 cytochromu wątrobowego P450 (CYP). Należy unikać łączenia tych leków.  Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych 5- lub 8-metoksypsoralenem (5 i 8-MOP), który zwiększa stężenia melatoniny poprzez hamowanie jej metabolizmu.  Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych cymetydyną (inhibitor CYP2D), która zwiększa stężenia melatoniny w osoczu poprzez hamowanie jej metabolizmu.  Palenie papierosów może zmniejszać stężenia melatoniny w wyniku indukowania CYP1A2.  Należy zachować ostrożność u pacjentek stosujących estrogeny (np. leki antykoncepcyjne lub hormonalną terapię zastępczą), ponieważ produkty te zwiększają stężenia melatoniny poprzez hamowanie jej metabolizmu przez enzymy CYP1A1 i CYP1A2.
CHPL leku Meldream PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Interakcje
 Inhibitory CYP1A2, takie jak chinolony, mogą prowadzić do wzrostu ekspozycji na melatoninę.  Induktory CYP1A2, takie jak karbamazepina i ryfampicyna, mogą powodować zmniejszenie stężenia melatoniny w osoczu.  W piśmiennictwie znajduje się duża ilość danych dotyczących wpływu agonistów/antagonistów receptorów adrenergicznych, agonistów/antagonistów opioidowych, leków przeciwdepresyjnych, inhibitorów prostaglandyn, pochodnych benzodiazepiny, tryptofanu i alkoholu na wydzielanie endogennej melatoniny. Nie prowadzono badań, dotyczących zaburzania przez te substancje czynne właściwości farmakodynamicznych lub farmakokinetycznych produktu leczniczego Meldream PR, jak również nie badano odwrotnego zjawiska. Interakcje farmakodynamiczne  Przyjmując produkt leczniczy Meldream PR nie należy spożywać alkoholu, gdyż zmniejsza on skuteczność działania nasennego produktu leczniczego.
CHPL leku Meldream PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Interakcje
 Meldream PR może nasilać właściwości uspokajające benzodiazepin i innych leków nasennych niebędących pochodnymi beznodiazepiny, takich jak zaleplon, zolpidem i zopiklon. W badaniu klinicznym istniały wyraźne dowody na przejściową interakcję farmakodynamiczną pomiędzy melatoniną i zolpidemem, godzinę po jednoczesnym podaniu tych leków. Jednoczesne podawanie prowadziło do nasilonych zaburzeń uwagi, pamięci i koordynacji, w porównaniu ze stosowaniem samego zolpidemu.  Melatonina była stosowana w badaniach równocześnie z tiorydazyną i imipraminą — substancjami czynnymi wpływającymi na ośrodkowy układ nerwowy. W żadnym przypadku nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych. Jednoczesne stosowanie melatoniny prowadziło jednak do nasilonego uczucia rozluźnienia oraz trudności z wykonywaniem zadań, w porównaniu z leczeniem samą imipraminą oraz nasilonego „zamroczenia” w porównaniu ze stosowaniem samej tiorydazyny.
CHPL leku Meldream PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania melatoniny w czasie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). W świetle braku danych klinicznych nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u kobiet w ciąży i kobiet zamierzających zajść w ciążę. Karmienie piersią W pokarmie kobiecym stwierdzano obecność endogennej melatoniny, można więc przypuszczać, że również melatonina egzogenna jest wydzielana w pokarmie kobiecym. Dostępne są dane pochodzące z modeli zwierzęcych, w tym gryzoni, owiec, bydła i naczelnych, wskazujące na przenikanie melatoniny z organizmu matki do płodu przez łożysko lub w pokarmie. Z tego względu nie zaleca się karmienia piersią przez kobiety leczone melatoniną.
CHPL leku Meldream PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Meldream PR wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Meldream PR może wywoływać senność, dlatego produkt należy stosować ostrożnie, jeśli senność pacjenta może wiązać się z zagrożeniem dla bezpieczeństwa.
CHPL leku Meldream PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych (z udziałem ogółem 1 931 pacjentów stosujących produkt leczniczy zawierający 2 mg melatoniny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu i 1 642 pacjentów otrzymujących placebo) działanie niepożądane zgłoszono u 48,8% pacjentów leczonych produktem leczniczym zawierającym melatoninę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z 37,8% otrzymujących placebo. Przy porównaniu wskaźnika pacjentów z działaniami niepożądanymi na 100 pacjento-tygodni, wyższy wskaźnik odnotowano po placebo niż po produkcie leczniczym zawierającym melatoninę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (5,743 dla placebo w porównaniu z 3,013 dla produktu leczniczego zawierającego melatoninę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu).
CHPL leku Meldream PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Działania niepożądane
Do najczęstszych działań niepożądanych należały: ból głowy, zapalenie nosogardzieli, ból pleców i stawów, które – według klasyfikacji MedDRA, występowały często, zarówno w grupie leczonej produktem zawierającym melatoninę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, jak placebo. Lista działań niepożądanych w postaci tabeli W badaniach klinicznych oraz w spontanicznych raportach po wprowadzeniu do obrotu zgłoszono poniżej wymienione działania niepożądane. W badaniach klinicznych działanie niepożądane wystąpiło ogółem u 9,5% pacjentów leczonych produktem leczniczym zawierającym melatoninę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z 7,4% pacjentów otrzymujących placebo. Poniżej wyszczególniono tylko działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych, które występowały u pacjentów z częstością równą lub większą niż w grupie placebo. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Meldream PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Działania niepożądane
Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Meldream PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Działania niepożądane

Klasa układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana(częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zakażenia izarażenia pasożytnicze Półpasiec
Zaburzenia krwi i układuchłonnego Leukopenia, małopłytkowość
Zaburzenia układu immunologicznego Reakcja nadwrażliwoś ci
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hipertrigliceryd emia, Hipokalcemia,Hiponatremia
Zaburzenia psychiczne Drażliwość, nerwowość, niepokój, bezsenność, nietypowe sny, koszmary senne, lęk Zmiany nastroju, agresja, pobudzenie, płacz, objawy napięcia, dezorientacja, budzenie się wcześnie rano,zwiększone

CHPL leku Meldream PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Działania niepożądane

libido, nastrój depresyjny,depresja
Zaburzenia układu nerwowego Migrena, ból głowy, letarg, pobudzenie psychoruchowe, zawroty głowy, senność Omdlenia, zaburzenia pamięci, zaburzenia uwagi, stan marzeniowy, zespół niespokojnych nóg, niska jakość snu,parestezje
Zaburzenia oka Zmniejszona ostrość widzenia, niewyraźne widzenie,nasilone łzawienie
Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy przy zmianie pozycji, zawrotygłowy
Zaburzenia serca Dusznica bolesna,palpitacje
Zaburzenianaczyniowe Nadciśnienietętnicze Uderzeniagorąca
Zaburzenia żołądka i jelit Bóle brzucha, bóle w nadbrzuszu, dyspepsja, owrzodzenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej, nudności Choroba refluksowa przełyku, zaburzenia żołądkowo- jelitowe, pęcherze na błonie śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie języka, rozstrój żołądka, wymioty, odbiegające od normy odgłosy perystaltyki jelit, wzdęcia, nadmierne wydzielanie śliny, cuchnący oddech, dolegliwościbrzuszne, zaburzenia

CHPL leku Meldream PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Działania niepożądane

żołądkowe, zapalenieżołądka
Zaburzenia wątroby i drógżółciowych Hiperbilirubine mia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zapalenie skóry, pocenie się w nocy, świąd, wysypka, ogólny świąd, suchość skóry Wyprysk, rumień, zapalenie skóry rąk, łuszczyca, ogólna wysypka, wysypka ze świądem, zmiany chorobowepłytki paznokciowej Obrzęk naczynioruch owy twarzy, obrzęk języka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bóle kończyn Zapalenie stawów, skurcze mięśni, bólkarku, skurcze w nocy
Zaburzenianerek i dróg moczowych Cukromocz, białkomocz Wielomocz,hematuria, moczenie nocne
Zaburzenia układu rozrodczego ipiersi Objawy menopauzalne Priapizm, zapalenie gruczołukrokowego Mlekotok
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania Astenia, ból w klatce piersiowej Uczucie znużenia, bóle, pragnienie
Badania diagnostyczne Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie masy ciała Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, nieprawidłowy poziom elektrolitów we krwi, nieprawidłowe wyniki badańlaboratoryjnych

CHPL leku Meldream PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02 – 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Meldream PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania w okresie po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego zawierającego 2 mg melatoniny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym była senność. Większość przypadków miała nasilenie łagodne do umiarkowanego. Produkt leczniczy zawierający 2 mg melatoniny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu był podawany w badaniach klinicznych w dawce 5 mg na dobę przez okres 12 miesięcy bez istotnej zmiany charakteru zgłaszanych działań niepożądanych. W piśmiennictwie znajdują się doniesienia o podawaniu dawek dobowych do 300 mg melatoniny bez wywołania klinicznie istotnych działań niepożądanych. W przypadku przedawkowania należy oczekiwać senności. Należy spodziewać się klirensu substancji czynnej w ciągu 12 godzin od spożycia. Nie jest wymagane żadne specjalne leczenie.
CHPL leku Meldream PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki psycholeptyczne, agoniści receptora melatoninowego, kod ATC: N05CH01 Melatonina jest naturalnie występującym hormonem wytwarzanym przez szyszynkę i strukturalnie pokrewnym serotoninie. Fizjologicznie wydzielanie melatoniny zwiększa się wkrótce po zapadnięciu zmroku, a jej maksymalne stężenie przypada na 2:00 – 4:00 godzinę rano i zmniejsza się w drugiej połowie nocy. Melatonina bierze udział w sterowaniu rytmami okołodobowymi i dostosowywaniu się organizmu do cyklu światła i ciemności. Ma również związek z działaniem nasennym i zwiększoną skłonnością do snu. Mechanizm działania Uważa się, że działanie melatoniny na receptory MT1, MT2 i MT3 przyczynia się do jej właściwości wywoływania snu, gdyż receptory te (głównie MT1 i MT2) biorą udział w regulacji rytmów okołodobowych i regulacji snu.
CHPL leku Meldream PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uzasadnienie stosowania Ze względu na rolę melatoniny w regulacji snu i rytmu okołodobowego oraz związane z wiekiem zmniejszone wytwarzanie melatoniny endogennej, melatonina może skuteczne podnosić jakość snu, szczególnie u pacjentów w wieku powyżej 55 lat z pierwotną bezsennością. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach klinicznych, w których pacjenci z pierwotną bezsennością otrzymywali produkt leczniczy zawierający 2 mg melatoniny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu codziennie wieczorem przez 3 tygodnie, stwierdzono korzyści u leczonych pacjentów w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo, w zakresie latencji snu (mierzonej za pomocą wskaźników obiektywnych i subiektywnych) oraz subiektywnej jakości snu i funkcjonowania w trakcie dnia (sen regenerujący) bez obniżenia poziomu czujności w ciągu dnia.
CHPL leku Meldream PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu polisomnograficznym (PSG) z 2-tygodniowym okresem wprowadzającym (prowadzonym metodą pojedynczej ślepej próby z leczeniem placebo), po którym następował 3-tygodniowy okres leczenia (metodą podwójnie ślepej próby, z kontrolą placebo w grupach równoległych) i 3- tygodniowym okresem odstawienia, latencja snu ( ang. sleep latency , SL) ulegała skróceniu o 9 minut w porównaniu z placebo. Nie stwierdzono modyfikacji architektury snu ani wpływu na czas fazy REM snu w wyniku stosowania produktu leczniczego zawierającego 2 mg melatoniny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Podczas leczenia tym produktem nie następowały zmiany funkcjonowania w trakcie dnia. W badaniu pacjentów ambulatoryjnych z dwutygodniowym początkowym okresem wprowadzającym z placebo, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, w grupach równoległych, z 3-tygodniowym okresem leczenia i dwutygodniowym okresem odstawienia z placebo, odsetek pacjentów, u których następowała klinicznie istotna poprawa zarówno jakości snu, jak i czujności rano, wynosił 47% w grupie leczonej produktem leczniczym zawierającym 2 mg melatoniny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z 27% w grupie placebo.
CHPL leku Meldream PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto jakość snu i czujność rano uległy znacznej poprawie podczas leczenia produktem leczniczym zawierającym 2 mg melatoniny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z placebo. Parametry snu stopniowo powracały do wartości wyjściowych bez efektu odbicia, zwiększenia częstości działań niepożądanych lub nasilenia objawów odstawienia. W drugim badaniu pacjentów ambulatoryjnych z dwutygodniowym początkowym okresem wprowadzającym z placebo, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, w grupach równoległych, z 3-tygodniowym okresem leczenia, odsetek pacjentów, u których następowała klinicznie istotna poprawa zarówno jakości snu, jak i czujności rano, wynosił 26% w grupie leczonej produktem zawierającym 2 mg melatoniny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z 15% w grupie placebo.
CHPL leku Meldream PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Produkt leczniczy zawierający melatoninę o przedłużonym uwalnianiu skracał latencję snu zgłaszaną przez pacjentów o 24,3 minuty w porównaniu z 12,9 minuty dla placebo. Ponadto zgłaszana przez samych pacjentów jakość snu, liczba wybudzeń i czujność rano uległy znacznej poprawie podczas leczenia produktem leczniczym zawierającym 2 mg melatoniny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z placebo. W porównaniu z placebo produkt leczniczy zawierający 2 mg melatoniny, tabletki o przedłużonym uwalnianiu znacznie poprawiał jakość życia. W kolejnym, randomizowanym badaniu klinicznym (n=600) porównywano działanie produktu leczniczego zawierającego 2 mg melatoniny, tabletki o przedłużonym uwalnianiu oraz placebo przez okres do 6 miesięcy. Pacjentów poddano ponownej randomizacji w tygodniu 3. Badanie wykazało poprawę latencji snu, jakości snu i czujności rano; nie odnotowano objawów odstawienia ani nawrotu bezsenności.
CHPL leku Meldream PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Według danych z badania korzyści obserwowane po upływie 3 tygodni utrzymywały się przez okres do 3 miesięcy, co jednak stanowiło odchylenie od analizy podstawowej wyznaczonej na 6 miesięcy. W 3. miesiącu dodatkowe 10% pacjentów znalazło się w grupie otrzymującej produkt leczniczy zawierający 2 mg melatoniny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Dzieci i młodzież W badaniu obejmującym pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (n = 125) z zastosowaniem dawek 2, 5 lub 10 mg melatoniny w odpowiedniej liczbie minitabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawce 1 mg (postać farmaceutyczna odpowiednia do wieku), z początkowym dwutygodniowym okresem wstępnym z zastosowaniem placebo i 13-tygodniowym okresem leczenia prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i kontrolą placebo w grupach równoległych, wykazano poprawę w zakresie łącznego czasu snu ( ang.
CHPL leku Meldream PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
total sleep time , TST) po 13 tygodniach leczenia metodą podwójnie ślepej próby; uczestnicy z grupy leczenia czynnego spali dłużej (508 minut) w porównaniu z grupą placebo (488 minut). Zaobserwowano także skrócenie latencji snu w grupie leczenia czynnego (61 minut) w porównaniu z grupą placebo (77 minut) po 13 tygodniach leczenia metodą podwójnie ślepej próby, co nie powodowało wcześniejszego budzenia się. Ponadto w grupie czynnego leczenia było mniej przypadków przerwania leczenia (9 pacjentów, 15,0%) w porównaniu z grupą placebo (21 pacjentów, 32,3%). Zdarzenia niepożądane występujące w trakcie leczenia zgłoszono u 85% pacjentów w grupie leczenia czynnego oraz u 77% pacjentów w grupie placebo. Zaburzenia układu nerwowego występowały częściej w grupie leczenia czynnego (42% pacjentów) w porównaniu do 23% pacjentów w grupie placebo, co wynikało głównie z większej częstości występowania senności i bólu głowy w grupie leczenia czynnego.
CHPL leku Meldream PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie melatoniny podanej doustnie jest całkowite u osób dorosłych, ale może zmniejszać się nawet o 50% u osób w podeszłym wieku. Właściwości farmakokinetyczne melatoniny są liniowe w zakresie dawek 2 – 8 mg. Dostępność biologiczna produktu leczniczego jest rzędu 15%. Obserwuje się znaczny efekt pierwszego przejścia, z szacowanym metabolizmem przy pierwszym przejściu przez wątrobę na poziomie 85%. T max występuje po 3 godzinach w stanie po posiłku. Na szybkość wchłaniania i C max melatoniny po doustnym podaniu produktu leczniczego zawierającego 2 mg melatoniny, tabletki o przedłużonym uwalnianiu ma wpływ spożycie posiłku. Spożycie posiłku opóźniało wchłanianie melatoniny, prowadząc do późniejszego (T max = 3,0 h w porównaniu z T max = 0,75 h) i niższego maksymalnego stężenia substancji czynnej w osoczu po posiłku (C max = 1020 pg/mL w porównaniu z C max = 1176 pg/mL).
CHPL leku Meldream PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja In vitro melatonina wiąże się z białkami osocza w około 60%. Melatonina wiąże się głównie z albuminami, alfa-1-kwaśną glikoproteiną i lipoproteinami o dużej gęstości. Metabolizm Z danych eksperymentalnych wynika, że w metabolizmie melatoniny biorą udział izoenzymy CYP1A1, CYP1A2 i być może CYP2C19 układu cytochromu P450. Głównym metabolitem jest 6- sulfatoksymelatonina (6-S-MT), która jest nieaktywna. Metabolizm leku zachodzi w wątrobie. Metabolit jest całkowicie wydalany w ciągu 12 godzin od przyjęcia produktu. Eliminacja Końcowy okres półtrwania (t½) wynosi 3,5 – 4 godziny. Eliminacja następuje poprzez wydalanie metabolitów z moczem – 89% w postaci koniugatów 6-hydroksymelatoniny z kwasem siarkowym lub glukuronowym, a 2% jest wydalane w postaci melatoniny (substancja czynna w postaci niezmienionej). Płeć U kobiet stwierdza się 3 – 4-krotnie większe stężenie C max niż u mężczyzn. Obserwowano również zmienność C max do 5-krotności stężenia w obrębie tej samej płci.
CHPL leku Meldream PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pomimo różnych stężeń substancji czynnej we krwi nie stwierdzono żadnych różnic farmakodynamicznych między mężczyznami i kobietami. Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Stwierdzono, że metabolizm melatoniny zmniejsza się wraz z wiekiem. W obrębie dawek zgłaszano wyższe wartości AUC i C max u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami, co odzwierciedla słabszy metabolizm melatoniny o osób starszych. Stężenia C max wynoszą około 500 pg/mL u osób dorosłych (18 – 45 lat) w porównaniu z 1200 pg/mL u osób starszych (55 – 69 lat); wartości AUC kształtują się na poziomie 3000 pg*h/mL u osób dorosłych w porównaniu z 5000 pg*h/mL u osób starszych. Zaburzenia czynności nerek Dostępne dane wskazują, że po podaniu wielu dawek nie następuje kumulacja melatoniny. Wniosek ten jest zbieżny z krótkim okresem półtrwania melatoniny u ludzi.
CHPL leku Meldream PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenia leku oznaczane we krwi pacjentów o godzinie 23:00 (2 godziny po podaniu) po 1 i 3 tygodniach codziennego podawania wynosiły odpowiednio 411,4 ± 56,5 pg/mL i 432,00 ± 83,2 pg/mL i były podobne do stężeń stwierdzanych u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki produktu zawierającego 2 mg melatoniny, tabletki o przedłużonym uwalnianiu. Zaburzenia czynności wątroby Metabolizm melatoniny następuje głównie w wątrobie, dlatego niewydolność wątroby prowadzi do wyższych stężeń melatoniny endogennej. Stężenia melatoniny w osoczu u pacjentów z marskością wątroby były znacznie podwyższone w godzinach światła dziennego. U pacjentów stwierdzano znacznie obniżone całkowite wydalanie 6- sulfatoksymelatoniny w porównaniu z grupą kontrolną.
CHPL leku Meldream PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach nieklinicznych działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Badanie rakotwórczości u szczurów nie ujawniło żadnego działania, które mogłoby odnosić się do ludzi. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję podanie doustne melatoniny ciężarnym samicom myszy, szczurów lub królików nie wywoływało działań niepożądanych u ich potomstwa w oparciu o zdolność do przeżycia płodu, wad budowy szkieletu i narządów wewnętrznych, odsetek płci, masę urodzeniową oraz dalszy rozwój fizyczny, czynnościowy i płciowy.
CHPL leku Meldream PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Stwierdzono niewielki wpływ na rozwój pourodzeniowy i zdolność przeżycia u szczurów tylko przy użyciu bardzo dużych dawek, stanowiących równoważnik około 2 000 mg na dobę u ludzi.
CHPL leku Meldream PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Amoniowego metakrylanu kopolimer (typ B) Wapnia wodorofosforan dwuwodny Laktoza jednowodna Krzemionka koloidalna bezwodna Talk Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres trwałości 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 7, 20, 21 lub 30 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Melatonin Neurim, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Melatonin Neurim 2 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 2 mg melatoniny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 80 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu. Okrągłe, dwuwypukłe tabletki o barwie białej lub złamanej bieli.
CHPL leku Melatonin Neurim, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Melatonin Neurim jest wskazany jako monoterapia w krótkotrwałym leczeniu pierwotnej bezsenności, charakteryzującej się niską jakością snu, u pacjentów w wieku 55 lat lub starszych.
CHPL leku Melatonin Neurim, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to 2 mg raz na dobę, 1 – 2 godziny przed snem, po posiłku. Dawkę tę można stosować przez okres do trzynastu tygodni. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Melatonin Neurim u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Do stosowania w tej grupie pacjentów bardziej odpowiednie mogą być inne postacie farmaceutyczne i (lub) moce. Obecnie dostępne dane przedstawiono w punkcie 5.1. Niewydolność nerek Nie zbadano wpływu żadnego ze stadiów niewydolności nerek na farmakokinetykę melatoniny. Podczas podawania melatoniny w tej grupie pacjentów należy zachować ostrożność. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania produktu Melatonin Neurim u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Melatonin Neurim, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Dawkowanie
Opublikowane dane wskazują na znacznie podwyższone stężenia endogennej melatoniny w ciągu dnia, z powodu zmniejszonego klirensu, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Melatonin Neurim u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy połykać w całości, aby zachować ich właściwości przedłużonego uwalniania. Nie należy kruszyć ani ssać tabletek w celu łatwiejszego połknięcia.
CHPL leku Melatonin Neurim, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Melatonin Neurim, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Melatonin Neurim może powodować senność, dlatego produkt należy stosować ostrożnie, jeśli senność pacjenta może się wiązać z zagrożeniem dla bezpieczeństwa. Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Melatonin Neurim u osób z chorobami autoimmunologicznymi. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Melatonin Neurim u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi. Produkt Melatonin Neurim zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Melatonin Neurim, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Interakcje farmakokinetyczne  Zaobserwowano, że melatonina indukuje izoenzym CYP3A in vitro w stężeniach przekraczających stężenia terapeutyczne. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. W przypadku wystąpienia indukcji, może nastąpić zwiększenie redukcji stężeń w osoczu innych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych.  Melatonina nie indukuje enzymów CYP1A in vitro w stężeniach przekraczających stężenia terapeutyczne. W związku z tym, interakcje między melatoniną i innymi substancjami czynnymi w efekcie oddziaływania melatoniny na enzymy CYP1A najprawdopodobniej nie będą istotne.  Metabolizm melatoniny następuje głównie przez enzymy CYP1A. W związku z tym, możliwe są interakcje między melatoniną i innymi substancjami czynnymi w efekcie ich oddziaływania na enzymy CYP1A.
CHPL leku Melatonin Neurim, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Interakcje
 Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych fluwoksaminą, która zwiększa stężenia melatoniny (17-krotnie wartość AUC i 12-krotnie stężenie C max w surowicy), hamując jej metabolizm przez izoenzymy CYP1A2 i CYP2C19 cytochromu wątrobowego P450 (CYP). Należy unikać łączenia tych leków.  Należy zachować ostrożność u chorych leczonych 5- lub 8-metoksypsoralenem (5 i 8-MOP), który zwiększa stężenia melatoniny poprzez hamowanie jej metabolizmu.  Należy zachować ostrożność u chorych leczonych cymetydyną (inhibitor CYP2D), która zwiększa stężenia melatoniny w osoczu poprzez hamowanie jej metabolizmu.  Palenie papierosów może zmniejszać stężenia melatoniny w wyniku indukowania CYP1A2.  Należy zachować ostrożność u pacjentek stosujących estrogeny (np. środki antykoncepcyjne lub hormonalną terapię zastępczą), ponieważ produkty te zwiększają stężenia melatoniny poprzez hamowanie jej metabolizmu przez enzymy CYP1A1 i CYP1A2.
CHPL leku Melatonin Neurim, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Interakcje
 Inhibitory CYP1A2, takie jak chinolony, mogą prowadzić do wzrostu ekspozycji na melatoninę.  Induktory CYP1A2, takie jak karbamazepina i ryfampicyna, mogą powodować zwiększenie redukcji stężeń melatoniny w osoczu.  W piśmiennictwie znajduje się duża ilość danych dotyczących wpływu agonistów/antagonistów receptorów adrenergicznych, agonistów/antagonistów opioidowych, leków przeciwdepresyjnych, inhibitorów prostaglandyn, pochodnych benzodiazepiny, tryptofanu i alkoholu na wydzielanie endogennej melatoniny. Nie prowadzono badań, dotyczących zaburzania przez te substancje czynne właściwości farmakodynamicznych lub farmakokinetycznych produktu leczniczego Melatonin Neurim, jak również nie badano odwrotnego zjawiska. Interakcje farmakodynamiczne  Przyjmując produkt leczniczy Melatonin Neurim nie należy spożywać alkoholu, gdyż zmniejsza on skuteczność działania nasennego produktu leczniczego.
CHPL leku Melatonin Neurim, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Interakcje
 Melatonin Neurim może nasilać właściwości uspokajające pochodnych benzodwuazepiny i innych leków, takich jak zaleplon, zolpidem i zopiklon. W badaniu klinicznym wyraźnie stwierdzono dowody przemijającej interakcji farmakodynamicznej między lekiem Melatonin Neurim i zolpidemem, godzinę po jednoczesnym podaniu dawek. Jednoczesne podawanie prowadziło do nasilonych zaburzeń uwagi, pamięci i koordynacji, w porównaniu ze stosowaniem samego zolpidemu.  Melatonin Neurim był stosowany w badaniach równocześnie z tiorydazyną i imipraminą — substancjami czynnymi wpływającymi na ośrodkowy układ nerwowy. W żadnym przypadku nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Melatonin Neurim prowadziło jednak do nasilonego uczucia rozluźnienia oraz trudności z wykonywaniem zadań, w porównaniu z leczeniem samą imipraminą oraz nasilonego „zamroczenia” w porównaniu ze stosowaniem samej tiorydazyny.
CHPL leku Melatonin Neurim, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania melatoniny w czasie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). W świetle braku danych klinicznych nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u kobiet w ciąży i kobiet zamierzających zajść w ciążę. Karmienie piersią W pokarmie kobiecym stwierdzano obecność endogennej melatoniny, można więc przypuszczać, że również melatonina egzogenna jest wydzielana w pokarmie kobiecym. Dostępne są dane pochodzące z modeli zwierzęcych, w tym gryzoni, owiec, bydła i naczelnych, wskazujące na przenikanie melatoniny z organizmu matki do płodu przez łożysko lub w pokarmie. Z tego względu nie zaleca się karmienia piersią przez kobiety leczone melatoniną.
CHPL leku Melatonin Neurim, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Melatonin Neurim wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Melatonin Neurim może wywoływać senność, dlatego produkt należy stosować ostrożnie, jeśli senność pacjenta może wiązać się z zagrożeniem dla bezpieczeństwa.
CHPL leku Melatonin Neurim, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych (z udziałem ogółem 1931 pacjentów stosujących Melatonin Neurim i 1642 pacjentów otrzymujących placebo) działanie niepożądane zgłoszono u 48,8% pacjentów leczonych produktem Melatonin Neurim w porównaniu z 37,8% otrzymujących placebo. Przy porównaniu wskaźnika pacjentów z działaniami niepożądanymi na 100 pacjento-tygodni, wyższy wskaźnik odnotowano po placebo niż po produkcie Melatonin Neurim (5,743 dla placebo w porównaniu z 3,013 dla Melatonin Neurim). Do najczęstszych działań niepożądanych należały: ból głowy, zapalenie nosogardzieli, ból pleców i stawów, które – według klasyfikacji MedDRA, występowały często, zarówno w grupie leczonej produktem Melatonin Neurim, jak placebo. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W badaniach klinicznych oraz w spontanicznych raportach po wprowadzeniu do obrotu zgłoszono niżej wymienione działania niepożądane.
CHPL leku Melatonin Neurim, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych działanie niepożądane wystąpiło ogółem u 9,5% pacjentów leczonych produktem Melatonin Neurim w porównaniu z 7,4% pacjentów otrzymujących placebo. Poniżej wyszczególniono tylko działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych, które występowały u pacjentów z częstością równą lub większą niż w grupie placebo. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Melatonin Neurim, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Działania niepożądane

Klasa układów i narządów Bardzoczęsto Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zakażeniai zarażenia pasożytnicze Półpasiec
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Leukopenia, małopłytkowość
Zaburzenia układuimmunologicznego Reakcjanadwrażliwości
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania Hipertriglicerydemia,Hipokalcemia,Hiponatremia
Zaburzeniapsychiczne Drażliwość, nerwowość, niepokój, bezsenność, nietypowe sny, koszmary senne, lęk Zmiany nastroju, agresja, pobudzenie, płacz, objawy napięcia, dezorientacja, budzenie się wcześnie rano, zwiększone libido, nastrój depresyjny,depresja
Zaburzenia układu nerwowego Migrena, ból głowy, letarg, pobudzenie psychoruchowe, zawroty głowy, senność Omdlenia, zaburzenia pamięci, zaburzenia koncentracji, stan marzeniowy, zespół niespokojnych nóg, niska jakość snu,parestezje
Zaburzenia oka Zmniejszona ostrość widzenia, niewyraźne widzenie, nasilonełzawienie
Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy przy zmianie pozycji, zawroty głowy
Zaburzenia serca Dusznica bolesna,Palpitacje

CHPL leku Melatonin Neurim, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Działania niepożądane

Klasa układów i narządów Bardzoczęsto Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana (nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Zaburzenianaczyniowe Nadciśnienie Uderzenia krwi do głowy(„uderzenia gorąca”)
Zaburzeniażołądka i jelit Bóle brzucha, bóle w nadbrzuszu, dyspepsja, owrzodzenie jamy ustnej, suchość w ustach, nudności Choroba refluksowa przełyku, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, pęcherze na błonie śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie języka, rozstrój żołądka, wymioty, odbiegające od normy odgłosy perystaltyki jelit, wzdęcia, nadmierne wydzielanie śliny, cuchnący oddech, dolegliwości brzuszne, zaburzeniażołądkowe, zapalenie żołądka
Zaburzeniawątroby i dróg żółciowych Hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zapalenie skóry, pocenie się w nocy, świąd, wysypka, ogólny świąd, suchość skóry Wyprysk, rumień, zapalenie skóry rąk, łuszczyca, ogólna wysypka, wysypka ze świądem, zmianychorobowe płytki paznokciowej Obrzęk naczynioruchow y twarzy, obrzęk języka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej Bóle kończyn Zapalenie stawów, skurcze mięśni, bólkarku, skurcze w nocy
Zaburzenia nerek idróg moczowych Cukromocz, białkomocz Wielomocz, hematuria, moczenie nocne
Zaburzenia układurozrodczego i piersi Objawymenopauzalne Priapizm, zapalenie gruczołu krokowego Mlekotok
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania Astenia, ból w klatce piersiowej Uczucie znużenia, bóle, pragnienie

CHPL leku Melatonin Neurim, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Działania niepożądane

Klasa układów i narządów Bardzoczęsto Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana (nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Badaniadiagnostyczne Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie masy ciała Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, nieprawidłowy poziom elektrolitów we krwi, nieprawidłowewyniki badań laboratoryjnych

CHPL leku Melatonin Neurim, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Melatonin Neurim, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym była senność. Większość przypadków miała nasilenie łagodne do umiarkowanego. Melatonin Neurim był podawany w badaniach klinicznych w dawce 5 mg na dobę przez okres 12 miesięcy bez istotnej zmiany charakterystyki zgłaszanych działań niepożądanych. W piśmiennictwie znajdują się doniesienia o podawaniu dawek dobowych do 300 mg melatoniny bez wywołania klinicznie istotnych działań niepożądanych. W przypadku przedawkowania należy oczekiwać senności. Należy spodziewać się klirensu substancji czynnej w ciągu 12 godzin od spożycia. Nie jest wymagane żadne specjalne leczenie.
CHPL leku Melatonin Neurim, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki psycholeptyczne, agoniści receptora melatoninowego, kod ATC: N05CH01 Melatonina jest naturalnie występującym hormonem wytwarzanym przez szyszynkę i strukturalnie pokrewnym serotoninie. Fizjologicznie wydzielanie melatoniny zwiększa się wkrótce po zapadnięciu zmroku, a jej maksymalne stężenie przypada na 2:00 – 4:00 godzinę rano i zmniejsza się w drugiej połowie nocy. Melatonina bierze udział w sterowaniu rytmami okołodobowymi i dostosowywaniu się organizmu do cyklu światła i ciemności. Ma również związek z działaniem nasennym i zwiększoną skłonnością do snu. Mechanizm działania Uważa się, że działanie melatoniny na receptory MT1, MT2 i MT3 przyczynia się do jej właściwości wywoływania snu, gdyż receptory te (głównie MT1 i MT2) biorą udział w regulacji rytmów okołodobowych i regulacji snu.
CHPL leku Melatonin Neurim, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uzasadnienie stosowania Ze względu na rolę melatoniny w regulacji snu i rytmu okołodobowego oraz związane z wiekiem zmniejszone wytwarzanie melatoniny endogennej, melatonina może skuteczne podnosić jakość snu, szczególnie u pacjentów w wieku powyżej 55 lat z pierwotną bezsennością. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach klinicznych, w których pacjenci z pierwotną bezsennością otrzymywali produkt Melatonin Neurim 2 mg codziennie wieczorem przez 3 tygodnie, stwierdzono korzyści u leczonych pacjentów w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo, w zakresie latencji snu (mierzonej za pomocą wskaźników obiektywnych i subiektywnych) oraz subiektywnej jakości snu i funkcjonowania w trakcie dnia (sen regenerujący) bez obniżenia poziomu czujności w ciągu dnia. W badaniu polisomnograficznym (PSG) z 2-tygodniowym okresem wprowadzającym (prowadzonym metodą pojedynczej ślepej próby z leczeniem placebo), po którym następował 3-tygodniowy okres leczenia (metodą podwójnie ślepej próby, z kontrolą placebo w grupach równoległych) i 3-tygodniowym okresem odstawienia, latencja snu (ang.
CHPL leku Melatonin Neurim, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
SL) ulegała skróceniu o 9 minut w porównaniu z placebo. Nie stwierdzono modyfikacji architektury snu ani wpływu na czas fazy REM snu w wyniku stosowania produktu Melatonin Neurim. Podczas leczenia produktem Melatonin Neurim 2 mg nie następowały zmiany funkcjonowania w trakcie dnia. W badaniu pacjentów ambulatoryjnych z dwutygodniowym początkowym okresem wprowadzającym z placebo, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, w grupach równoległych, z 3-tygodniowym okresem leczenia i dwutygodniowym okresem odstawienia z placebo, odsetek pacjentów, u których następowała klinicznie istotna poprawa zarówno jakości snu, jak i czujności rano, wynosił 47% w grupie leczonej produktem Melatonin Neurim w porównaniu z 27% w grupie placebo. Ponadto jakość snu i czujność rano uległy znacznej poprawie podczas leczenia produktem Melatonin Neurim w porównaniu z placebo.
CHPL leku Melatonin Neurim, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Parametry snu stopniowo powracały do wartości wyjściowych bez efektu odbicia, zwiększenia częstości działań niepożądanych lub nasilenia objawów odstawienia. W drugim badaniu pacjentów ambulatoryjnych z dwutygodniowym początkowym okresem wprowadzającym z placebo, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, w grupach równoległych, z 3-tygodniowym okresem leczenia, odsetek pacjentów, u których następowała klinicznie istotna poprawa zarówno jakości snu, jak i czujności rano, wynosił 26% w grupie leczonej produktem Melatonin Neurim w porównaniu z 15% w grupie placebo. Melatonin Neurim skracał latencję snu zgłaszaną przez pacjentów o 24,3 minuty w porównaniu z 12,9 minuty dla placebo. Ponadto zgłaszana przez samych pacjentów jakość snu, liczba wybudzeń i czujność rano uległy znacznej poprawie podczas leczenia produktem Melatonin Neurim w porównaniu z placebo. W porównaniu z placebo produkt Melatonin Neurim 2 mg znacznie poprawiał jakość życia.
CHPL leku Melatonin Neurim, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W kolejnym, randomizowanym badaniu klinicznym (n=600) porównywano działanie produktu Melatonin Neurim oraz placebo przez okres do 6 miesięcy. Pacjentów poddano ponownej randomizacji w tygodniu 3. Badanie wykazało poprawę latencji snu, jakości snu i czujności rano; nie odnotowano objawów odstawienia ani nawrotu bezsenności. Według danych z badania korzyści obserwowane po upływie 3 tygodni utrzymywały się przez okres do 3 miesięcy, co jednak stanowiło odchylenie od analizy podstawowej wyznaczonej na 6 miesięcy. W 3. miesiącu dodatkowe 10% pacjentów znalazło się w grupie otrzymującej produkt Melatonin Neurim. Dzieci i młodzież W badaniu obejmującym pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (n = 125) z zastosowaniem dawek 2, 5 lub 10 mg melatoniny w odpowiedniej liczbie minitabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawce 1 mg (postać farmaceutyczna odpowiednia do wieku), z początkowym dwutygodniowym okresem wstępnym z zastosowaniem placebo i 13-tygodniowym okresem leczenia prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i kontrolą placebo w grupach równoległych wykazano poprawę w zakresie łącznego czasu snu po 13 tygodniach leczenia metodą podwójnie ślepej próby; uczestnicy z grupy leczenia czynnego spali dłużej (508 minut) w porównaniu z grupą placebo (488 minut).
CHPL leku Melatonin Neurim, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaobserwowano także skrócenie latencji snu w grupie leczenia czynnego (61 minut) w porównaniu z grupą placebo (77 minut) po 13 tygodniach leczenia metodą podwójnie ślepej próby, co nie powodowało wcześniejszego budzenia się. Ponadto w grupie czynnego leczenia było mniej przypadków przerwania leczenia (9 pacjentów, 15%) w porównaniu z grupą placebo (21 pacjentów, 32,3%). Zdarzenia niepożądane występujące w trakcie leczenia zgłoszono u 85% pacjentów w grupie leczenia czynnego oraz u 77% pacjentów w grupie placebo. Zaburzenia układu nerwowego występowały częściej w grupie leczenia czynnego (42% pacjentów) w porównaniu do 23% pacjentów w grupie placebo, co wynikało głównie z większej częstości występowania senności i bólu głowy w grupie leczenia czynnego.
CHPL leku Melatonin Neurim, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie melatoniny podanej doustnie jest całkowite u dorosłych, ale może zmniejszać się nawet o 50% u osób w podeszłym wieku. Właściwości farmakokinetyczne melatoniny są liniowe w zakresie dawek 2 – 8 mg. Dostępność biologiczna produktu leczniczego jest rzędu 15%. Obserwuje się znaczny efekt pierwszego przejścia, z szacowanym metabolizmem przy pierwszym przejściu przez wątrobę na poziomie 85%. T max występuje po 3 godzinach w stanie po posiłku. Na szybkość wchłaniania i C max melatoniny po doustnym podaniu produktu Melatonin Neurim 2 mg ma wpływ spożycie posiłku. Spożycie posiłku opóźniało wchłanianie melatoniny, prowadząc do późniejszego (T max = 3,0 h w porównaniu z T max = 0,75 h) i niższego maksymalnego stężenia substancji czynnej w osoczu po posiłku (C max = 1020 pg/ml w porównaniu z C max = 1176 pg/ml). Dystrybucja In vitro melatonina wiąże się z białkami osocza w około 60%.
CHPL leku Melatonin Neurim, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Melatonin Neurim wiąże się głównie z albuminami, alfa-1-kwaśną glikoproteiną i lipoproteinami o dużej gęstości. Metabolizm Z danych eksperymentalnych wynika, że w metabolizmie melatoniny biorą udział izoenzymy CYP1A1, CYP1A2 i być może CYP2C19 układu cytochromu P450. Głównym metabolitem jest 6-sulfatoksymelatonina (6-S-MT), która jest nieaktywna. Metabolizm leku zachodzi w wątrobie. Metabolit jest całkowicie wydalany w ciągu 12 godzin od przyjęcia produktu. Eliminacja Końcowy okres półtrwania (t ½ ) wynosi 3,5 – 4 godziny. Eliminacja następuje poprzez wydalanie metabolitów z moczem – 89% w postaci koniugatów 6-hydroksymelatoniny z kwasem siarkowym lub glukuronowym, a 2% jest wydalane w postaci melatoniny (substancja czynna w postaci niezmienionej). Płeć U kobiet stwierdza się 3 – 4-krotnie większe stężenie C max niż u mężczyzn. Obserwowano również zmienność C max do 5-krotności stężenia w obrębie tej samej płci.
CHPL leku Melatonin Neurim, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pomimo różnych stężeń substancji czynnej we krwi nie stwierdzono żadnych różnic farmakodynamicznych między mężczyznami i kobietami. Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Stwierdzono, że metabolizm melatoniny zmniejsza się wraz z wiekiem. W obrębie dawek zgłaszano wyższe wartości AUC i C max u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami, co odzwierciedla słabszy metabolizm melatoniny o osób starszych. Stężenia C max wynoszą około 500 pg/ml u osób dorosłych (18 – 45 lat) w porównaniu z 1200 pg/ml u osób starszych (55 – 69 lat); wartości AUC kształtują się na poziomie 3000 pg*h/ml u osób dorosłych w porównaniu z 5000 pg*h/ml u osób starszych. Niewydolność nerek Dane firmy wskazują, że po podaniu wielu dawek nie następuje kumulacja melatoniny. Wniosek ten jest zbieżny z krótkim okresem półtrwania melatoniny u ludzi.
CHPL leku Melatonin Neurim, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenia leku oznaczane we krwi pacjentów o godzinie 23:00 (2 godziny po podaniu) po 1 i 3 tygodniach codziennego podawania wynosiły odpowiednio 411,4 ± 56,5 pg/ml i 432,00 ± 83,2 pg/ml i były podobne do stężeń stwierdzanych u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki produktu Melatonin Neurim 2 mg. Niewydolność wątroby Metabolizm melatoniny następuje głównie w wątrobie, dlatego niewydolność wątroby prowadzi do wyższych stężeń melatoniny endogennej. Stężenia melatoniny w osoczu u pacjentów z marskością wątroby były znacznie podwyższone w godzinach światła dziennego. U pacjentów stwierdzano znacznie obniżone całkowite wydalanie 6-sulfatoksymelatoniny w porównaniu z grupą kontrolną.
CHPL leku Melatonin Neurim, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach nieklinicznych działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Badanie rakotwórczości u szczurów nie ujawniło żadnego działania, które mogłoby odnosić się do ludzi. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję podanie doustne melatoniny ciężarnym samicom myszy, szczurów lub królików nie wywoływało działań niepożądanych u ich potomstwa w oparciu o zdolność do przeżycia płodu, wad budowy szkieletu i narządów wewnętrznych, odsetek płci, masę urodzeniową oraz dalszy rozwój fizyczny, czynnościowy i płciowy.
CHPL leku Melatonin Neurim, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Stwierdzono niewielki wpływ na rozwój pourodzeniowy i zdolność przeżycia u szczurów tylko przy użyciu bardzo dużych dawek, stanowiących równoważnik około 2 000 mg/dobę u ludzi.
CHPL leku Melatonin Neurim, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Amoniowego metakrylanu kopolimer (typ B) Wapnia wodorofosforan dwuwodny Laktoza jednowodna Krzemionka koloidalna bezwodna Talk Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres trwałości 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki są pakowane w nieprzezroczyste opakowania blistrowe PCW/PCWD zaklejone od spodu folią aluminiową. Opakowanie zawiera jeden pasek blistra z 7, 20 lub 21 tabletkami lub dwa paski blistra po 15 tabletek każdy (łącznie 30 tabletek). Blistry są następnie pakowane w kartoniki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Melatonin Neurim, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Dane farmaceutyczne
Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Melabiorytm B6 MAX, tabletki, 6 mg + 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Melabiorytm B6 MAX, 6 mg + 20 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 6 mg melatoniny ( Melatoninum ) i 20 mg pirydoksyny chlorowodorku ( Pyridoxini hydrochloridum ). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 30,0 mg sorbitolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Produkt leczniczy ma postać tabletki okrągłej obustronnie wypukłej, o średnicy 6,0 mm, barwy białej do żółtawobiałej. Tabletka posiada jednostronną linię podziału. Tabletkę można podzielić na równe dawki.
CHPL leku Melabiorytm B6 MAX, tabletki, 6 mg + 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy jest wskazany jako środek pomocniczy w zaburzeniach snu związanych ze zmianą stref czasowych lub w związku z pracą zmianową.
CHPL leku Melabiorytm B6 MAX, tabletki, 6 mg + 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Należy stosować najniższą skuteczną dawkę melatoniny, a w razie konieczności należy zastosować inny produkt leczniczy z melatoniną, zapewniający możliwość przyjęcia innej (np. niższej) dawki. Dorośli: W zaburzeniach snu związanych ze zmianą stref czasowych: pół tabletki lub 1 tabletka raz na dobę, po zapadnięciu zmroku, rozpoczynając od pierwszego dnia podróży. Kontynuować leczenie przez 2 do 3 kolejnych dni po zakończeniu podróży. W zaburzeniach rytmu dobowego snu i czuwania związanych np. z pracą zmianową: pół tabletki lub 1 tabletka na godzinę przed snem. Działanie produktu leczniczego obserwuje się stopniowo, czasami dopiero po upływie dwóch tygodni stosowania melatoniny. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek Nie należy stosować produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Osoby w podeszłym wieku Dostosowanie dawki nie jest konieczne u osób w podeszłym wieku.
CHPL leku Melabiorytm B6 MAX, tabletki, 6 mg + 20 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy popić wodą.
CHPL leku Melabiorytm B6 MAX, tabletki, 6 mg + 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Dzieci i młodzież w wieku do 18 lat. – Pacjenci z zaburzeniami wątroby lub nerek. – Ciąża, okres karmienia piersią. – Depresja. Ze względu na wysoką zawartość pirydoksyny chlorowodorku, produktu leczniczego nie należy stosować w chorobie Parkinsona leczonej L-dopą bez stosowania inhibitora obwodowej dekarboksylazy lewodopy.
CHPL leku Melabiorytm B6 MAX, tabletki, 6 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ostrożnie stosować u osób z zaburzeniami czynności układu immunologicznego, z zaburzeniami hormonalnymi lub padaczką oraz u pacjentów leczonych lekami przeciwzakrzepowymi. Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Sorbitol Produkt leczniczy zawiera 30,0 mg sorbitolu w każdej tabletce. Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających fruktozę (lub sorbitol) oraz pokarmu zawierającego fruktozę (lub sorbitol). Sorbitol zawarty w produkcie leczniczym może wpływać na biodostępność innych, podawanych równocześnie drogą doustną, produktów leczniczych. Sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w każdej tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Melabiorytm B6 MAX, tabletki, 6 mg + 20 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych fluwoksaminą, która zwiększa stężenie melatoniny, hamując jej metabolizm przez izoenzymy CYP1A2 i CYP2C19 cytochromu wątrobowego P450 (CYP). Należy unikać łączenia tych leków. Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych 5- lub 8-metoksypsoralenem, cymetydyną, estrogenami (np. środki antykoncepcyjne lub hormonalna terapia zastępcza), które zwiększają stężenie melatoniny poprzez hamowanie jej metabolizmu. Produkty lecznicze metabolizowane przez izoenzym CYP2C19 (cytalopram, omeprazol, lanzoprazol) spowalniają metabolizm egzogennie podawanej melatoniny i zwiększają jej biodostępność, prawdopodobnie poprzez hamowanie przemian hormonu do N-acetyloserotoniny. Inhibitory CYP1A2, takie jak chinolony, mogą prowadzić do zwiększenia ekspozycji na melatoninę.
CHPL leku Melabiorytm B6 MAX, tabletki, 6 mg + 20 mg
Interakcje
Produkty lecznicze indukujące aktywność CYP1A2 (karbamazepina, ryfampicyna) mogą powodować zmniejszenie stężenia melatoniny w osoczu. Melatonina może nasilać właściwości uspokajające pochodnych benzodiazepiny i innych produktów leczniczych, takich jak zaleplon, zolpidem i zopiklon. Stosowanie melatoniny z tiorydazyną prowadzi do nasilonego „zamroczenia” w porównaniu ze stosowaniem samej tiorydazyny. Stosowanie melatoniny z imipraminą – do nasilonego uczucia rozluźnienia oraz trudności z wykonywaniem zadań. W piśmiennictwie znajduje się duża liczba danych dotyczących wpływu agonistów/antagonistów receptorów adrenergicznych, agonistów/antagonistów receptorów opioidowych, produktów leczniczych przeciwdepresyjnych, inhibitorów prostaglandyn, pochodnych benzodiazepiny, tryptofanu i alkoholu na wydzielanie endogennej melatoniny. Palenie papierosów może zmniejszać stężenie melatoniny w wyniku indukowania CYP1A2.
CHPL leku Melabiorytm B6 MAX, tabletki, 6 mg + 20 mg
Interakcje
Nie zaleca się równoczesnego stosowania produktu leczniczego z lewodopą, gdyż działanie przeciwparkinsonowe lewodopy jest usuwane już przez dawkę 5 mg pirydoksyny podawanej doustnie. Nie dotyczy to przypadku połączenia karbidopa-lewodopa. Witamina B 6 może zmniejszać stężenie fenytoiny w surowicy krwi. Nie należy spożywać alkoholu, podczas przyjmowania produktu leczniczego, gdyż zmniejsza on skuteczność działania nasennego produktu leczniczego.
CHPL leku Melabiorytm B6 MAX, tabletki, 6 mg + 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania melatoniny w czasie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży czy rozwój zarodka/płodu. W świetle braku danych klinicznych produkt leczniczy jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Brak wystarczających danych dotyczących przenikania melatoniny do mleka ludzkiego. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany do stosowania podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Dane z badań na zwierzętach są niewystarczające do stwierdzenia wpływu melatoniny na płodność.
CHPL leku Melabiorytm B6 MAX, tabletki, 6 mg + 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Po zastosowaniu produktu leczniczego nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Produkt leczniczy może wywoływać senność, nie należy prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn, ponieważ senność pacjenta może wiązać się z zagrożeniem dla bezpieczeństwa.
CHPL leku Melabiorytm B6 MAX, tabletki, 6 mg + 20 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych oraz w spontanicznych raportach po wprowadzeniu do obrotu melatoniny zgłoszono niżej wymienione działania niepożądane. Wyszczególniono tylko działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych, które występowały u pacjentów z częstością równą lub większą niż w grupie placebo. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Melabiorytm B6 MAX, tabletki, 6 mg + 20 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Półpasiec
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Leukopenia, małopłytkowość
Zaburzenia układu immunologicznego Reakcjanadwrażliwości
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hipertriglicerydemia, hipokalcemia, hiponatremia
Zaburzenia psychiczne Drażliwość, nerwowość, niepokój, bezsenność, nietypowe sny, koszmary senne, lęk Zmiany nastroju, agresja, pobudzenie, płacz, objawy napięcia, dezorientacja,budzenie się wcześnie rano, zwiększone libido, nastrój depresyjny, depresja
Zaburzenia układu nerwowego Migrena, ból głowy, letarg, pobudzenie psychoruchowe, zawrotygłowy, senność Omdlenia, zaburzenia pamięci, zaburzenia koncentracji, stan marzeniowy, zespółniespokojnych nóg, niska jakość snu, parestezje,zwiększenie liczby napadów padaczkowych u dzieci zuszkodzeniami ośrodkowego układu nerwowego i padaczką
Zaburzenia oka Zmniejszona ostrość widzenia, niewyraźne widzenie, nasilone łzawienie
Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy przy zmianie pozycji, zawroty głowyukładowe
Zaburzenia serca Dławica piersiowa,kołatanie serca, tachykardia
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze Uderzenia krwi do głowy („uderzenia gorąca”)

CHPL leku Melabiorytm B6 MAX, tabletki, 6 mg + 20 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit Bóle brzucha, bólew nadbrzuszu, dyspepsja, owrzodzenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej, nudności Choroba refluksowa przełyku, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, pęcherze na błonie śluzowej jamy ustnej,owrzodzenie języka, rozstrój żołądka, wymioty,odbiegające od normy odgłosy perystaltyki jelit, wzdęcia,nadmierne wydzielanie śliny, cuchnący oddech, dolegliwości brzuszne,zaburzenia żołądkowe, zapalenie żołądka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zapalenie skóry, pocenie się w nocy, świąd,wysypka, uogólniony świąd, suchość skóry Wyprysk, rumień, zapalenie skóry rąk, łuszczyca, ogólna wysypka, wysypka zeświądem, pokrzywka, zmiany chorobowe płytki paznokciowej Obrzęk naczynioruchowy twarzy, obrzękjęzyka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej Bóle kończyn Zapalenie stawów, skurcze mięśni, ból karku, skurcze w nocy
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Cukromocz, białkomocz Wielomocz, hematuria, moczenie nocne
Zaburzenia układu rozrodczegoi piersi Objawy menopauzalne Priapizm, zapalenie gruczołu krokowego, ginekomastia Mlekotok
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Astenia, ból w klatce piersiowej, obniżenie temperatury ciała Uczucie znużenia, bóle, pragnienie
Badania diagnostyczne Nieprawidłowe wynikibadań czynności wątroby, zwiększenie masy ciała Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, nieprawidłowe stężenie elektrolitów we krwi,nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych

CHPL leku Melabiorytm B6 MAX, tabletki, 6 mg + 20 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Melabiorytm B6 MAX, tabletki, 6 mg + 20 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W piśmiennictwie znajdują się doniesienia o podawaniu dawek dobowych do 300 mg melatoniny bez wywołania klinicznie istotnych działań niepożądanych. Pojedyncze przypadki przedawkowania melatoniny opisane w literaturze powodowały wystąpienie psychozy, senności lub dezorientacji. Brak jest swoistego antidotum, w związku z czym należy postępować zgodnie z przyjętymi standardami. Nie stwierdzono działań toksycznych. Stosowanie dużych dawek witaminy B 6 może być przyczyną zaburzeń przewodu pokarmowego, niedoboru kwasu foliowego i reakcji skórnych.
CHPL leku Melabiorytm B6 MAX, tabletki, 6 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki nasenne i uspokajające Kod ATC: brak kodu ATC wg WHO Produkt leczniczy zawiera dwie substancje czynne – hormon melatoninę i pirydoksyny chlorowodorek, czyli witaminę B 6. Melatonina jest hormonem występującym naturalnie w organizmie człowieka. Wytwarzana jest przez gruczoł – szyszynkę, zlokalizowany w ośrodkowym układzie nerwowym. Hormon ten odgrywa ważną rolę w regulacji biologicznego rytmu okołodobowego. Reguluje godziny snu i czuwania w ciągu doby. Mechanizm działania Melatonina wykazuje dwa główne kierunki działania w leczeniu zaburzeń snu. Po pierwsze, powoduje bezpośredni efekt nasenny, który jest prawdopodobnie wynikiem interakcji z ośrodkowym układem GABA-ergicznym. Po drugie, wykazuje działanie chronobiologiczne, dostosowując zmiany w zakresie rytmu snu i czuwania do zmian oświetlenia i długości trwania dnia i nocy.
CHPL leku Melabiorytm B6 MAX, tabletki, 6 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie to odbywa się przede wszystkim poprzez specyficzne ośrodkowe receptory melatoninowe MT 1 i MT 2 . Oprócz pozytywnego wpływu na proces zasypiania, regulację faz snu i jego długości, melatonina wykazuje także aktywność przeciwzapalną i antyoksydacyjną, działanie immunostymulujące, przeciwnowotworowe, hipotensyjne i termoregulacyjne oraz posiada właściwości cytoprotekcyjne. W badaniach eksperymentalnych wykazano, że ww. działania farmakodynamiczne są wywoływane również poprzez egzogenne podanie melatoniny. Pirydoksyna ulega przemianie w erytrocytach do fosforanu pirydoksalu i w mniejszym stopniu do fosforanu pirydoksaminy, które działają jako koenzymy enzymów biorących udział w przemianach metabolicznych białek, węglowodanów i lipidów. Pirydoksyna bierze udział m.in. w powstawaniu serotoniny, w syntezie kwasu gamma aminomasłowego i hemu. 20 mg pirydoksyny jest większą dawką niż dobowe zapotrzebowanie na witaminę B 6 .
CHPL leku Melabiorytm B6 MAX, tabletki, 6 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach stwierdzono, że niedobór witaminy B 6 jest związany z wyraźnym zmniejszeniem wytwarzania melatoniny w organizmie, zaś podawanie witaminy B 6 pobudza wydzielanie melatoniny.
CHPL leku Melabiorytm B6 MAX, tabletki, 6 mg + 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Biodostępność melatoniny jest bardzo różna i waha się w granicach od 3% do 76%. Melatonina ulega efektowi pierwszego przejścia (30-85%). Posiłek zwiększa wchłanianie produktu leczniczego. Z danych eksperymentalnych wynika, że w metabolizmie melatoniny biorą udział izoenzymy CYP1A1, CYP1A2 i CYP2C19 układu cytochromu P450. Melatonina jest metabolizowana do 6- hydroksymelatoniny i N-acetyloserotoniny, a następnie powstałe metabolity w postaci glukuronianów lub siarczanów są wydalane z moczem. Melatonina szybko przenika do tkanek oraz płynów ustrojowych takich jak ślina, płyn mózgowo-rdzeniowy, płyn omoczniowy. Po doustnym podaniu maksymalne stężenie we krwi osiągane jest w ciągu 0,5 do 2 godzin. Melatonina może powodować uczucie senności, które pojawia się około 30 minut po zażyciu i utrzymuje się przez co najmniej jedną godzinę. Po przyjęciu melatoniny w godzinach wczesno wieczornych maximum jej nocnego stężenia występuje szybciej o około 3 godziny.
CHPL leku Melabiorytm B6 MAX, tabletki, 6 mg + 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Okres półtrwania melatoniny po podaniu doustnym wynosi 30 do 50 minut. Pojedyncza dawka wieczorna jest wydalana z organizmu do godzin porannych następnego dnia. Pirydoksyna dobrze wchłania się w jelicie cienkim nawet w bardzo dużych dawkach. Metabolizowana jest w wątrobie, a jej okres półtrwania wynosi 15 do 20 dni. Wydalana jest przez nerki prawie całkowicie w postaci metabolitów. Jedynie po przyjęciu bardzo dużej dawki większość pirydoksyny wydalana jest z moczem w postaci niezmienionej.
CHPL leku Melabiorytm B6 MAX, tabletki, 6 mg + 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Melatonina Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania toksyczności ostrej na zwierzętach wykazały, że ciężkie objawy toksyczne występują jedynie w przypadku podania bardzo dużych dawek leku. LD 50 melatoniny u myszy po podaniu doustnym wynosi 1250 mg/kg masy ciała. W badaniach na szczurach nie stwierdzono teratogennego wpływu melatoniny. Podawanie leku wiązało się jednak ze zmniejszeniem masy jąder u samców chomików i szczurów. Pirydoksyny chlorowodorek Brak istotnych danych przedklinicznych o znaczeniu klinicznym, nieopisanych w pozostałych punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego.
CHPL leku Melabiorytm B6 MAX, tabletki, 6 mg + 20 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Sorbitol Makrogol Sodu stearylofumaran 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/PE/PVDC/Aluminium lub PVC/PVDC/Aluminium lub OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 30 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Valdoxan 25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg agomelatyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 61,8 mg laktozy (jako jednowodzian). Pełny wykaz substancji pomocniczych: patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Pomarańczowożółta, podłużna tabletka powlekana, o długości 9,5 mm i szerokości 5,1 mm, z niebieskim nadrukiem logo firmy po jednej stronie.
CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Valdoxan jest wskazany w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dorosłych.
CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to 25 mg raz na dobę, zażywana doustnie wieczorem przed snem. Po dwóch tygodniach leczenia, jeżeli nie ma poprawy, dawka może być zwiększona do 50 mg raz na dobę, tj. do dwóch tabletek po 25 mg przyjmowanych przed snem. Decydując o zwiększeniu dawki należy wziąć pod uwagę wyższe ryzyko zwiększenia aktywności aminotransferaz. Każde zwiększenie dawki do 50 mg powinno być oparte na ocenie korzyści i ryzyka u konkretnego pacjenta oraz na ścisłym przestrzeganiu monitorowania wyników testów czynnościowych wątroby. U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia. Nie należy rozpoczynać terapii, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przewyższa górny zakres normy (patrz punkty 4.3 i 4.4).
CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Podczas leczenia należy okresowo monitorować aktywność aminotransferaz: po około trzech tygodniach, sześciu tygodniach (koniec ostrej fazy), po dwunastu tygodniach i po dwudziestu czterech tygodniach leczenia (koniec fazy podtrzymującej) oraz później, kiedy jest to klinicznie wskazane (patrz także punkt 4.4). Terapię należy przerwać, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy 3- krotnie przewyższa górny zakres normy (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zwiększając dawkowanie, należy znowu przeprowadzić badania czynności wątroby z tą samą częstością, jak podczas rozpoczynania leczenia. Czas trwania leczenia Aby zapewnić ustąpienie objawów, pacjenci z depresją powinni być leczeni wystarczająco długo, przynajmniej 6 miesięcy. Zmiana leczenia z leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI/SNRI na leczenie agomelatyną Po przerwaniu stosowania leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI (ang. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors – Selektywne Inhibitory Wychwytu Zwrotnego Serotoniny) lub SNRI (ang.
CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors – Inhibitory Wychwytu Zwrotnego Serotoniny i Noradrenaliny) u pacjentów mogą wystąpić objawy odstawienia. Aby ich uniknąć, należy sprawdzić w Charakterystyce Produktu Leczniczego aktualnie stosowanego produktu leczniczego z grupy SSRI/SNRI, jak należy go odstawiać. Podawanie agomelatyny można rozpocząć od razu w trakcie zmniejszania dawkowania leku z grupy SSRI/SNRI (patrz punkt 5.1). Przerwanie leczenia Nie jest wymagane stopniowe zmniejszanie dawki w celu przerwania leczenia. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ustalono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny (25 do 50 mg/dobę) u pacjentów w podeszłym wieku (<75 lat) z depresją. Działanie leku nie jest udokumentowane u pacjentów ≥75 lat. Z tego względu agomelatyny nie należy stosować u pacjentów z tej grupy wiekowej (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie wymaga się dostosowania dawki w zależności od wieku (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek nie obserwowano istotnej zmiany parametrów farmakokinetycznych agomelatyny. Jednak dostępne są tylko ograniczone kliniczne dane dotyczące stosowania agomelatyny u chorujących na depresję pacjentów z ciężkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek i z dużymi epizodami depresyjnymi. Z tego względu należy zachować ostrożność przepisując agomelatynę tym pacjentom. Zaburzenie czynności wątroby Agomelatyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności agomelatyny u dzieci powyżej 2 lat w leczeniu dużych epizodów depresyjnych. Brak dostępnych danych (patrz punkt 4.4). Nie stosuje się agomelatyny u dzieci do 2 roku życia w leczeniu dużych epizodów depresyjnych. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki powlekane produktu Valdoxan mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez pokarmu.
CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zaburzenie czynności wątroby (tj. marskość lub czynna choroba wątroby) lub aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przewyższająca górny zakres normy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Monitorowanie czynności wątroby U pacjentów leczonych agomelatyną, po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby (wyjątkowo zgłoszono kilka przypadków zakończonych zgonem lub wymagających przeszczepienia wątroby u pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych powyżej 10- krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu, zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8). Większość tych przypadków wystąpiła w pierwszych miesiącach leczenia. Uszkodzenie wątroby następuje głównie na poziomie hepatocytów, przy czym aktywności aminotransferaz w surowicy zwykle powracają do poziomów prawidłowych po przerwaniu stosowania agomelatyny.
CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia należy zachować ostrożność, a przez cały okres terapii dokładnie monitorować wszystkich pacjentów, zwłaszcza jeśli występują czynniki ryzyka uszkodzenia wątroby lub są jednocześnie stosowane produkty lecznicze związane z ryzykiem uszkodzenia wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia U pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby, np.: – z otyłością, nadwagą, niealkoholową chorobą stłuszczeniową wątroby, cukrzycą, – z zaburzeniem spowodowanym spożywaniem alkoholu i (lub) spożywających znaczne ilości alkoholu oraz jednocześnie leczonych produktami leczniczymi, których stosowanie niesie ryzyko uszkodzenia wątroby, leczenie produktem Valdoxan można zalecać tylko po ostrożnym rozważeniu korzyści i ryzyka. U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby, a leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów z wartościami AlAT i (lub) AspAT >3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność, podając produkt Valdoxan pacjentom, u których przed leczeniem aktywność aminotransferaz była zwiększona (>wartości górnej granicy prawidłowego zakresu i ≤3- krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu).  Jak często badać czynność wątroby – przed rozpoczęciem leczenia – następnie: – po około 3 tygodniach, – po około 6 tygodniach (koniec ostrej fazy), – po około 12 i 24 tygodniach (koniec fazy podtrzymującej) – oraz później, kiedy jest to klinicznie wskazane. – Zwiększając dawkowanie należy znowu przeprowadzić badania czynności wątroby z tą samą częstością, jak podczas rozpoczynania leczenia. U każdego pacjenta, u którego wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, należy w ciągu 48 godzin powtórzyć badania czynności wątroby. W czasie leczenia Leczenie produktem Valdoxan należy natychmiast przerwać, jeśli: – u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe potencjalnego uszkodzenia wątroby (takie jak ciemno zabarwiony mocz, jasny kał, zażółcenie skóry lub oczu, ból w prawej górnej części brzucha, wystąpienie utrzymującego się i niewyjaśnionego zmęczenia).
CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
– aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przewyższa górny zakres normy. Po przerwaniu leczenia produktem Valdoxan należy powtarzać badania czynności wątroby, dopóki aktywność aminotransferaz w surowicy nie powróci do normy. Stosowanie u dzieci i młodzieży Nie zaleca się produktu Valdoxan w leczeniu depresji u pacjentów w wieku poniżej 18 lat, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu Valdoxan w tej grupie wiekowej. W badaniach klinicznych dzieci i młodzieży leczonych innymi lekami przeciwdepresyjnymi częściej obserwowano zachowania związane z samobójstwem (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość (głównie agresja, sprzeciw i gniew) niż u pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie udokumentowano działania u pacjentów ≥75 lat, z tego względu agomelatyna nie powinna być stosowana przez pacjentów z tej grupy wiekowej (patrz także punkty 4.2 i 5.1).
CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem Produkt Valdoxan nie powinien być stosowany w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, ponieważ nie ustalono u nich bezpieczeństwa i skuteczności tego produktu. Choroba afektywna dwubiegunowa/mania/hipomania Produkt Valdoxan powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, manią lub hipomanią w wywiadzie, a leczenie należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy manii (patrz punkt 4.8). Samobójstwo/myśli samobójcze Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstwa (zdarzenia związane z samobójstwem). Ryzyko utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej remisji. Poprawa może nie wystąpić w ciągu pierwszych tygodni leczenia a nawet dłużej, dlatego pacjentów należy ściśle obserwować, aż do uzyskania znaczącej poprawy.
CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Z doświadczeń klinicznych wynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnych etapach powrotu do zdrowia. Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni być uważnie obserwowani podczas leczenia. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych, dotyczących leków przeciwdepresyjnych stosowanych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała u pacjentów w wieku poniżej 25 lat zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych. W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianach dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie z grupy wysokiego ryzyka.
CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy powiadomić o konieczności obserwowania jakiegokolwiek klinicznego pogorszenia stanu, zachowań lub myśli samobójczych i niezwykłych zmian w zachowaniu oraz natychmiastowego zwrócenia się o poradę lekarską, jeśli te objawy wystąpią. Jednoczesne leczenie inhibitorami CYP1A2 (patrz punkty 4.3 i 4.5) Należy zachować ostrożność, stosując produkt Valdoxan z umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. propranololem, enoksacyną), ponieważ może to powodować zwiększoną ekspozycję na agomelatynę. Nietolerancja laktozy Valdoxan zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni stosować tego leku. Zawartość sodu Valdoxan zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, co oznacza, że jest w zasadzie „wolny od sodu”.
CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Możliwe interakcje wpływające na agomelatynę Agomelatyna jest metabolizowana głównie przez cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) i przez CYP2C9/19 (10%). Produkty lecznicze, które oddziałują na te izoenzymy, mogą zmniejszać lub zwiększać biodostępność agomelatyny. Fluwoksamina, silny inhibitor CYP1A2 i umiarkowany inhibitor CYP2C9, znacząco hamuje metabolizm agomelatyny, powodując 60-krotne (zakres 12-412 razy) zwiększenie ekspozycji na agomelatynę. Dlatego jednoczesne stosowanie produktu Valdoxan z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina i cyprofloksacyna) jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie agomelatyny z estrogenami (umiarkowane inhibitory CYP1A2) powoduje kilkakrotne zwiększenie ekspozycji na agomelatynę.
CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Choć nie otrzymano specyficznych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa od 800 pacjentek stosujących leczenie skojarzone z estrogenami, należy zachować ostrożność przepisując agomelatynę z innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. propranololem, enoksacyną) do czasu uzyskania większego doświadczenia (patrz punkt 4.4). Ryfampicyna – środek indukujący wszystkie trzy cytochromy biorące udział w metabolizmie agomelatyny, może zmniejszać jej biodostępność. Palenie tytoniu indukuje CYP1A2, co, jak wykazano, zmniejsza biodostępność agomelatyny, zwłaszcza u osób palących duże ilości papierosów (≥15 papierosów/dobę) (patrz punkt 5.2). Możliwy wpływ agomelatyny na inne produkty lecznicze In vivo agomelatyna nie pobudza izoenzymów CYP450. Agomelatyna nie hamuje CYP1A2 in vivo ani innego izoenzymu CYP450 in vitro . Z tego względu agomelatyna nie powinna zmieniać ekspozycji na produkty lecznicze metabolizowane przez CYP450.
CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Inne produkty lecznicze W I fazie badań klinicznych nie znaleziono dowodów na występowanie interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych z produktami leczniczymi, które mogłyby być w populacji docelowej przepisywane jednocześnie z produktem Valdoxan: pochodnymi benzodiazepiny, litem, paroksetyną, flukonazolem i teofiliną. Alkohol Skojarzenie agomelatyny z alkoholem nie jest wskazane. Terapia elektrowstrząsami (TE) Brak doświadczenia dotyczącego jednoczesnego stosowania agomelatyny i TE. Badania na zwierzętach nie wykazały właściwości prodrgawkowych (patrz punkt 5.3). Dlatego konsekwencje kliniczne leczenia za pomocą TE przeprowadzanego jednocześnie z terapią agomelatyną są uważane za mało prawdopodobne. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieje ograniczona ich liczba (dotyczących mniej niż 300 ciąż) odnośnie stosowania agomelatyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród czy na rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Ze względów bezpieczeństwa zaleca się unikać stosowania produktu Valdoxan podczas ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy agomelatyna lub jej metabolity są wydzielane do kobiecego mleka. Dostępne dane farmakodynamiczne i toksykologiczne pochodzące od zwierząt wykazały wydzielanie agomelatyny i jej metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt. Należy zdecydować, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać terapię lub nie zastosować produktu Valdoxan, biorąc pod uwagę korzyść z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyść z leczenia dla kobiety.
CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Badania dotyczące rozmnażania u szczurów i królików nie wykazały wpływu agomelatyny na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Agomelatyna ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Biorąc pod uwagę zawroty głowy i senność, jako częste działania niepożądane, należy ostrzec pacjentów przed możliwością ograniczenia ich zdolności do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane zazwyczaj były łagodne lub umiarkowane i występowały w pierwszych dwóch tygodniach leczenia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy, nudności i zawroty głowy. Zazwyczaj były to przemijające działania niepożądane i na ogół nie prowadziły do przerwania leczenia. Działania niepożądane wymienione w tabeli W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo oraz kontrolowanych substancją czynną. Działania niepożądane wymieniono poniżej zgodnie z następującą konwencją: bardzo częste (≥1/10); częste (≥1/100 do <1/10); niezbyt częste (≥1/1 000 do <1/100); rzadkie (  1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadkie (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być oceniona na podstawie dostępnych danych). Częstości występowania nie były korygowane względem placebo.
CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układówi narządów Częstość występowania Preferowane określenie
Zaburzenia psychiczne Często Lęk

CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

Nietypowe sny*
Niezbyt często Myśli lub zachowania samobójcze (patrzpunkt 4.4)
Pobudzenie oraz powiązane objawy* (takie jak drażliwość i niepokój)
Agresja*
Koszmary senne*
Mania/hipomania*Objawy te mogą być także spowodowane przez chorobę podstawową (patrz punkt 4.4).
Stan splątania*
Rzadko Omamy*
Zaburzenia układunerwowego Bardzo często Ból głowy
Często Zawroty głowy
Senność
Bezsenność
Niezbyt często Migrena
Parestezje
Zespół niespokojnych nóg*
Rzadko Akatyzja*
Zaburzenia oka Niezbyt często Niewyraźne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Szum uszny*
Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności
Biegunka
Zaparcie
Ból brzucha
Wymioty*
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych Często Zwiększone wartości AlAT i (lub) AspAT [w badaniach klinicznych, zwiększenie >3- krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu dla AlAT i (lub) AspAT stwierdzono u 1,2% pacjentów stosujących agomelatynę w dawce 25 mg na dobę oraz u 2,6% pacjentów stosujących dawkę 50 mg na dobę wobec 0,5% poplacebo].
Niezbyt często Zwiększona aktywność gamma- glutamylotransferazy* (GGT) (>3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowegozakresu)
Rzadko Zapalenie wątroby
Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej*(>3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu)
Niewydolność wątroby*(1)
Żółtaczka*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często Wzmożone pocenie
Egzema
Świąd*
Pokrzywka*
Rzadko Wysypka rumieniowata
Obrzęk twarzy i obrzęk naczynioruchowy*

CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból pleców
Niezbyt często Ból mięśni*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko Zatrzymanie moczu*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Zmęczenie
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie masy ciała*
Niezbyt często Zmniejszenie masy ciała*

CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
* Częstość działań niepożądanych określona w badaniach klinicznych na podstawie spontanicznych raportów. (1) Wyjątkowo zgłoszono kilka przypadków zakończonych zgonem lub wymagających przeszczepienia wątroby dotyczących pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Doświadczenie związane z przedawkowaniem agomelatyny jest ograniczone. Po przedawkowaniu agomelatyny zgłaszano objawy: ból nadbrzusza, senność, zmęczenie, pobudzenie, lęk, napięcie, zawroty głowy, sinicę lub złe samopoczucie. Jedna osoba, która przyjęła 2450 mg agomelatyny, wyzdrowiała samoistnie, nie wystąpiły u niej nieprawidłowości sercowo-naczyniowe ani biologiczne. Leczenie Nie jest znane swoiste antidotum na agomelatynę. Postępowanie w przedawkowaniu powinno polegać na leczeniu objawów klinicznych i rutynowej kontroli. Zaleca się kontrolne badania lekarskie w specjalistycznym ośrodku.
CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: psychoanaleptyki, inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06AX22. Mechanizm działania Agomelatyna jest agonistą melatonergicznym (receptorów MT 1 i MT 2 ) i antagonistą receptorów 5-HT 2C . Badania wykazują, że agomelatyna nie ma wpływu na wychwyt monoamin i nie ma powinowactwa do receptorów α- i β-adrenergicznych, histaminergicznych, cholinergicznych, dopaminergicznych i benzodiazepinowych. Agomelatyna przywraca rytm okołodobowy w modelach zwierzęcych zakłóconego rytmu okołodobowego. Agomelatyna zwiększa uwalnianie noradrenaliny i dopaminy, szczególnie w korze czołowej i nie ma wpływu na zewnątrzkomórkowe stężenia serotoniny. Działanie farmakodynamiczne Wykazano wpływ agomelatyny podobny do działania przeciwdepresyjnego w zwierzęcych modelach depresji (wyuczony test bezradności, test rozpaczy, przewlekły umiarkowany stres), jak również w modelach desynchronizacji rytmu okołodobowego i w modelach związanych ze stresem i lękiem.
CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U ludzi agomelatyna wykazuje właściwości pozytywnego przesunięcia faz, wywołuje przyspieszoną fazę snu, spadek temperatury ciała oraz rozpoczęcie działania melatoniny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny w dużych epizodach depresyjnych badano w programie klinicznym, w którym uczestniczyło 7 900 pacjentów leczonych agomelatyną. Przeprowadzono dziesięć kontrolowanych placebo badań w celu sprawdzenia krótkoterminowej skuteczności agomelatyny w dużym zaburzeniu depresyjnym u dorosłych, z ustaloną i (lub) zwiększaną dawką. Pod koniec leczenia (po ponad 6 lub 8 tygodniach) wykazano znaczącą skuteczność agomelatyny w dawce 25-50 mg w 6 z dziesięciu krótkoterminowych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana punktacji w skali HAM-D-17 w stosunku do wartości wyjściowych.
CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W dwóch badaniach, których czułość potwierdzono za pomocą paroksetyny lub fluoksetyny, będących aktywnymi kontrolami, nie udało się wykazać różnic między stosowaniem agomelatyny a placebo. Agomelatyny nie porównywano bezpośrednio z paroksetyną czy fluoksetyną, ponieważ te substancje porównawcze zostały dodane w celu zapewnienia czułości badań. W dwóch innych badaniach nie można było wyciągnąć jakichkolwiek wniosków, ponieważ nie udało się wykazać różnic między paroksetyną lub fluoksetyną, będących aktywnymi kontrolami, a placebo. Jednakże, w tych badaniach nie było dozwolone zwiększanie dawki początkowej ani agomelatyny, ani paroksetyny czy fluoksetyny, nawet gdy odpowiedź na leczenie nie była odpowiednia. Skuteczność obserwowano także u pacjentów z cięższą depresją (wyjściowa ocena w skali HAM-D  25) we wszystkich pozytywnych badaniach kontrolowanych placebo. Wskaźniki odpowiedzi były statystycznie istotnie większe w przypadku agomelatyny w porównaniu do placebo.
CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Większą skuteczność (2 badania) lub nie mniejszą skuteczność (4 badania) wykazano w sześciu z siedmiu badań w zróżnicowanych populacjach dorosłych pacjentów z depresją, w porównaniu z lekami z grup selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. SSRI) i inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. SNRI) (sertralina, escytalopram, fluoksetyna, wenlafaksyna lub duloksetyna). Działanie przeciwdepresyjne oceniano za pomocą punktacji skali HAM-D-17 jako pierwszorzędowy lub drugorzędowy punkt końcowy. Utrzymywanie się skuteczności przeciwdepresyjnej wykazano w badaniu zapobiegania nawrotom. Pacjenci odpowiadający na leczenie przez 8/10 tygodni agomelatyną w dawce 25-50 mg raz na dobę, podanym zgodnie z metodą otwartej próby, zostali przydzieleni losowo na dalsze 6 miesięcy do grupy otrzymującej agomelatynę w dawce 25-50 mg raz na dobę albo do grupy otrzymującej placebo.
CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano statystycznie istotną (p = 0,0001) przewagę agomelatyny w dawce 25-50 mg raz na dobę nad placebo odnośnie pierwotnego punktu końcowego, zapobiegania nawrotom depresji, mierzonego jako czas do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów podczas podwójnie zaślepionego 6- miesięcznego okresu obserwacji wynosiła 22% i 47%, odpowiednio dla agomelatyny oraz placebo. Agomelatyna nie zmienia czuwania w ciągu dnia ani pamięci u zdrowych ochotników. U pacjentów z depresją leczenie agomelatyną w dawce 25 mg wydłużało sen wolnofalowy, nie modyfikując czasu trwania fazy REM (Rapid Eye Movement) ani nie opóźniając jej wystąpienia. Agomelatyna w dawce 25 mg wywoływała także przyspieszenie czasu zapadania w sen oraz czasu do zmniejszenia częstości akcji serca. W ocenie pacjentów od pierwszego tygodnia leczenia znacznie poprawił się czas zasypiania i jakość snu, bez zaburzenia sprawności w ciągu dnia.
CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W specyficznym badaniu porównawczym dotyczącym zaburzeń funkcji seksualnych u zdrowiejących pacjentów z depresją zauważono u stosujących agomelatynę liczbową tendencję (statystycznie nieistotną) do mniej licznych zaburzeń funkcji seksualnych niż u leczonych wenlafaksyną, w skali Sex Effects Scale (SEXFX), dotyczących osiągania podniecenia lub orgazmu. Zebrana analiza badań wykorzystująca Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) wykazała, że stosowaniu agomelatyny nie towarzyszyły zaburzenia funkcji seksualnych. U zdrowych ochotników agomelatyna zachowywała funkcje seksualne w porównaniu z paroksetyną. W badaniach klinicznych agomelatyna wykazywała neutralny wpływ na częstość akcji serca i ciśnienie krwi. W badaniu zaprojektowanym w celu oceny objawów odstawiennych za pomocą listy kontrolnej Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS) u zdrowiejących pacjentów z depresją, nagłe zaprzestanie leczenia agomelatyną nie indukowało zespołu odstawiennego.
CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Agomelatyna nie ma potencjału uzależniającego, jak wykazano w badaniach u zdrowych ochotników za pomocą specyficznej wizualnej skali analogowej lub 49 punktowej listy kontrolnej Addiction Research Center Inventory (ARCI). W trwającym 8 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, z zastosowaniem agomelatyny w dawce 25- 50 mg/dobę u pacjentów w podeszłym wieku z depresją (≥65 lat, N=222, w tym 151 osób przyjmujących agomelatynę) wykazano statystycznie istotną różnicę 2,67 punktów w skali HAM-D, będącej pierwotnym punktem końcowym. Analiza odsetka osób reagujących na leczenie wykazała przewagę agomelatyny. U pacjentów w bardzo podeszłym wieku nie obserwowano poprawy (≥75 lat, N=69, w tym 48 osób przyjmujących agomelatynę). Tolerancja agomelatyny u pacjentów w podeszłym wieku była porównywalna do obserwowanej u młodszych osób dorosłych.
CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeprowadzono specyficznie kontrolowane, trwające 3 tygodnie badanie u pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi, których leczenie za pomocą paroksetyny (lek z grupy SSRI) lub wenlafaksyny (lek z grupy SNRI) było niewystarczające. Zmianie dotychczas stosowanego leku przeciwdepresyjnego na agomelatynę towarzyszyły objawy odstawienia, zarówno po nagłym przerwaniu terapii lekiem z grupy SSRI lub SNRI, jak i podczas stopniowego zmniejszania dawki. Te objawy odstawienia mogą być mylone z brakiem wczesnych korzyści ze stosowania agomelatyny. Odsetek pacjentów, u których wystąpił przynajmniej jeden objaw odstawienia tydzień po zaprzestaniu leczenia lekiem z grupy SSRI/SNRI, był mniejszy w grupie o długim okresie zmniejszania dawkowania (stopniowe zaprzestawanie terapii lekiem z grupy SSRI/SNRI przez 2 tygodnie) niż w grupie o krótkim okresie zmniejszania dawkowania (stopniowe zaprzestawanie terapii lekiem z grupy SSRI/SNRI przez 1 tydzień) oraz w grupie, u której dokonano nagłej substytucji (nagłe przerwanie stosowania leku) i wynosił, odpowiednio: 56,1%, 62,6% i 79,8%.
CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań agomelatyny w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dużych epizodów depresyjnych (patrz punkt 4.2 – informacja dotycząca stosowania u dzieci i młodzieży).
CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i dostępność biologiczna Agomelatyna jest szybko i dobrze (≥80%) wchłaniana po podaniu doustnym. Całkowita dostępność biologiczna jest mała (<5% doustnej dawki terapeutycznej), a zmienność międzyosobnicza – znaczna. Dostępność biologiczna jest zwiększona u kobiet w porównaniu do mężczyzn. Dostępność biologiczną zwiększa przyjmowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, a zmniejsza palenie tytoniu. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 1 do 2 godzin. W zakresie dawek terapeutycznych ogólna ekspozycja na agomelatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Po większych dawkach występuje efekt nasycenia pierwszego przejścia. Spożycie pokarmu (posiłek standardowy lub bogatotłuszczowy) nie zmienia dostępności biologicznej ani szybkości wchłaniania. Zmienność jest zwiększona po posiłku bogatotłuszczowym.
CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 35 l, a stopień wiązania z białkami osocza 95% niezależnie od stężenia i nie ulega modyfikacji wraz z wiekiem oraz u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, ale wielkość wolnej frakcji jest podwojona u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Metabolizm Po podaniu doustnym agomelatyna jest szybko metabolizowana głównie przez wątrobowy izoenzym CYP1A2; izoenzymy CYP2C9 i CYP2C19 biorą także udział w metabolizmie, ale w mniejszym stopniu. Główne metabolity, hydroksylowane i demetylowe pochodne agomelatyny, są nieaktywne i zostają szybko sprzęgane oraz wydalane w moczu. Eliminacja Eliminacja jest szybka, średni okres półtrwania w osoczu wynosi od 1 do 2 godzin, klirens jest duży (około 1 100 ml/min) i głównie metaboliczny. Wydalanie zachodzi głównie z moczem (80%) i w postaci metabolitów, niezmieniony związek występuje w moczu w ilościach pomijalnych. Wielokrotne podanie nie zmienia kinetyki.
CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n = 8, pojedyncza dawka 25 mg) nie obserwowano istotnej zmiany parametrów farmakokinetycznych, ale należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, ponieważ dostępne są tylko ograniczone kliniczne dane ich dotyczące (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności wątroby W specyficznym badaniu ekspozycja na agomelatynę w dawce 25 mg u pacjentów z marskością wątroby, z przewlekłym łagodnym (typ A w klasyfikacji Child-Pugh) lub umiarkowanym (typ B w klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby, była znacznie zwiększona (odpowiednio 70 i 140 razy) w porównaniu do dobranych grup ochotników (wiek, masa ciała i nawyk palenia tytoniu) bez niewydolności wątroby (patrz punkt 4.2, 4.3 i 4.4).
CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu dotyczącym farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) wykazano, że po podaniu dawki 25 mg mediana wartości AUC i mediana wartości C max były około 4 razy i 13 razy większe u pacjentów ≥75 lat w porównaniu do pacjentów <75 lat. Całkowita liczba pacjentów otrzymujących dawkę 50 mg była za mała, aby móc wyciągnąć jakieś wnioski. Nie wymaga się dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Grupy etniczne Brak danych dotyczących wpływu rasy na farmakokinetykę agomelatyny.
CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działanie sedatywne obserwowano u myszy, szczurów i małp po pojedynczym i wielokrotnym podaniu dużych dawek. U gryzoni stwierdzono znaczną indukcję CYP2B i umiarkowaną indukcję CYP1A i CYP3A po dawkach powyżej 125 mg/kg mc./dobę, podczas gdy u małp indukcja CYP2B i CYP3A po dawkach 375 mg/kg mc./dobę była niewielka. U gryzoni i małp nie obserwowano hepatotoksyczności w badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej. Agomelatyna przenika przez łożysko i do płodu u ciężarnych szczurów. Badania rozrodczości u szczurów i królików wykazały brak wpływu agomelatyny na płodność, rozwój zarodkowo-płodowy, a także rozwój przed- i pourodzeniowy. Seria standardowych prób in vitro i in vivo dotyczących genotoksyczności wykazała brak potencjału mutagennego lub klastogennego agomelatyny.
CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach dotyczących rakotwórczości agomelatyna wywoływała zwiększenie częstości występowania nowotworów wątroby u szczurów i myszy po dawce przynajmniej 110 razy większej od dawki terapeutycznej. Nowotwory wątroby są najprawdopodobniej związane z indukcją enzymów swoistą dla gryzoni. Częstość występowania łagodnych gruczolakowłókniaków gruczołu sutkowego u szczurów była zwiększona w przypadku dużej ekspozycji (ekspozycja 60 razy większa niż dawka terapeutyczna), ale pozostawała w zakresie takim, jak dla kontroli. Badania bezpieczeństwa farmakologicznego nie wykazały wpływu agomelatyny na prąd hERG (human Ether à-go-go Related Gene), ani na potencjał czynnościowy komórek Purkinjego u psów. Agomelatyna nie wykazała właściwości prodrgawkowych po dawkach do 128 mg/kg mc. podanych dootrzewnowo u myszy i szczurów. Nie obserwowano wpływu agomelatyny na zachowanie młodych zwierząt, widzenie czy czynności rozrodcze.
CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Obserwowano niewielkie, niezależne od dawki zmniejszenie masy ciała, związane z właściwościami farmakologicznymi oraz pewne mniejsze oddziaływania na układ rozrodczy u samców bez jakiegokolwiek zaburzenia czynności rozrodczych.
CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: – Laktoza jednowodna – Skrobia kukurydziana – Powidon (K30) – Karboksymetyloskrobia sodowa typ A – Kwas stearynowy – Magnezu stearynian – Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka: – Hypromeloza – Żelaza tlenek żółty (E172) – Glicerol – Makrogol (6000) – Magnezu stearynian – Tytanu dwutlenek (E171) Tusz zawierający szelak, glikol propylenowy i indygokarmin, lak aluminiowy (E132). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Aluminium/PVC pakowane w tekturowe pudełka. Opakowania kalendarzowe zawierające 14, 28, 56, 84 i 98 tabletek powlekanych. Opakowania kalendarzowe zawierające po 100 tabletek powlekanych są przeznaczone do użytku szpitalnego. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO HETLIOZ 20 mg kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 20 mg tasimelteonu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 183,25 mg laktozy (w postaci bezwodnej) oraz 0,03 mg żółcieni pomarańczowej S (E110). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda Ciemnoniebieska, nieprzezroczysta kapsułka twarda (wymiary 19,4 mm x 6,9 mm) oznaczona białym nadrukiem „VANDA 20 mg”
CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Produkt leczniczy HETLIOZ jest wskazany do stosowania w leczeniu zespołu nie-24-godzinnego rytmu sen- czuwanie (ang. Non-24-Hour Sleep-Wake Disorder, Non-24) u dorosłych, całkowicie niewidomych pacjentów.
CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka i czas podania Zalecana dawka to 20 mg (1 kapsułka) tasimelteonu na dobę, przyjmowana godzinę przed snem, codziennie o stałej porze. Produkt leczniczy HETLIOZ jest przeznaczony do przewlekłego stosowania. Osoby w podeszłym wieku Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Nie badano stosowania tasimelteonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha); w związku z tym zaleca się ostrożność, jeśli tasimelteon jest przepisywany takim pacjentom.
CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tasimelteonu u dzieci i młodzieży wieku od 0 do 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne. Kapsułki twarde należy połykać w całości. Należy unikać przełamywania kapsułek, ponieważ proszek ma nieprzyjemny smak. Tasimelteon należy przyjmować bez pokarmu; w razie spożycia posiłku o dużej zawartości tłuszczu zaleca się odczekać co najmniej dwie godziny przed przyjęciem tasimelteonu (zob. punkt 5.2).
CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Po przyjęciu tasimelteonu aktywność pacjenta powinna ograniczyć się do przygotowań do snu. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tasimelteonu w skojarzeniu z fluwoksaminą lub innymi silnymi inhibitorami cytochromu CYP1A2, w szczególności tymi, które także hamują inne enzymy biorące udział w klirensie tasimelteonu, z uwagi na potencjalnie znaczne zwiększenie narażenia na tasimelteon oraz większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność podczas stosowania tasimelteonu w skojarzeniu z ryfampiną lub innymi aktywatorami cytochromu CYP3A4 z uwagi na potencjalnie znaczne zmniejszenie narażenia na tasimelteon, a zatem zmniejszoną skuteczność tego leku (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy poinformować o możliwości rozpoczęcia przyjmowania tasimelteonu niezależnie od fazy rytmu okołodobowego.
CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Lekarz powinien sprawdzić odpowiedź pacjenta na leczenie tasimelteonem trzy miesiące po rozpoczęciu leczenia, wykorzystując w tym celu wywiad kliniczny pod kątem ogólnego funkcjonowania pacjenta, ze szczególnym uwzględnieniem zgłaszanych dolegliwości związanych z cyklem snu i czuwania. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy HETLIOZ w postaci kapsułek twardych zawiera laktozę. Niniejszego produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy–galaktozy. Produkt leczniczy HETLIOZ w postaci kapsułek twardych zawiera barwnik azowy — żółcień pomarańczową S (E110), która może wywoływać reakcje alergiczne. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jedną kapsułkę twardą, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Interakcje
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na działanie tasimelteonu Cytochromy CYP1A2 i CYP3A4 są enzymami biorącymi udział w metabolizmie tasimelteonu i minimalnym udziałem cytochromów CYP2C9 i CYP2C19. Wykazano, że produkty lecznicze hamujące aktywność cytochromów CYP1A2 i CYP3A4 powodują zmiany w metabolizmie tasimelteonu in vivo . Silne inhibitory cytochromu CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna i enoksacyna) Należy zachować ostrożność podczas podawania tasimelteonu w skojarzeniu z fluwoksaminą lub innymi silnymi inhibitorami cytochromu CYP1A2, takimi jak cyprofloksacyna i enoksacyna, z uwagi na potencjalnie duże zwiększenie narażenia na tasimelteon oraz większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych: wartości AUC 0-inf oraz C max dla tasimelteonu po jednoczesnym podaniu z fluwoksaminą w dawce 50 mg (po podawaniu fluwoksaminy w dawce 50 mg na dobę przez 6 dni) zwiększają się, odpowiednio, 7-krotnie i 2-krotnie.
CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Interakcje
Uważa się, że ma to nawet większe znaczenie dla silnych inhibitorów cytochromu CYP1A2, które także hamują inne enzymy biorące udział w klirensie tasimelteonu (np. fluwoksamina i cyprofloksacyna). Silne inhibitory cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazol) Narażenie na tasimelteon po jednoczesnym podaniu tego leku z ketokonazolem w dawce 400 mg (po 5 dniach stosowania ketokonazolu w dawce 400 mg na dobę) zwiększyło się o około 50%. Nie wiadomo, jakie jest kliniczne znaczenie tego czynnika, ale zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie pacjenta w razie zwiększonej ekspozycji. Silne aktywatory cytochromu CYP3A4 (np. ryfampina) Należy unikać stosowania tasimelteonu w skojarzeniu z ryfampiną i innymi aktywatorami CYP3A4 z uwagi na potencjalnie znaczne zmniejszenie narażenia na tasimelteon, a zatem zmniejszoną skuteczność: narażenie na tasimelteon po jednoczesnym podaniu z ryfampiną w dawce 600 mg (po 11 dniach stosowania ryfampiny w dawce 600 mg na dobę) zmniejszyło się o około 90%.
CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Interakcje
Palenie tytoniu (umiarkowany aktywator cytochromu CYP1A2) Narażenie na tasimelteon u osób palących było mniejsze o około 40% w porównaniu z narażeniem u osób niepalących (patrz punkt 5.2). Należy poinstruować pacjenta, aby w trakcie przyjmowania tasimelteonu zaprzestał palenia albo je ograniczył. Leki beta-adrenolityczne Skuteczność tasimelteonu może być mniejsza u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki z grupy antagonistów receptorów beta-adrenergicznych. Zaleca się monitorowanie skuteczności, jeśli leczenie pacjenta lekami beta-adrenolitycznymi jest nieefektywne. Lekarz może rozważyć, czy uzasadnione jest zastąpienie ich lekiem nie-beta-adrenolitycznym, czy należy przerwać stosowanie leku Hetlioz. Potencjalny wpływ alkoholu na tasimelteon W badaniu prowadzonym z udziałem 28 zdrowych ochotników pojedynczą dawkę etanolu (0,6 g/kg mc. w przypadku kobiet i 0,7 g/kg mc. u mężczyzn) podawano jednocześnie z tasimelteonem w dawce 20 mg.
CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Interakcje
Niektóre pomiary psychomotoryczne (nietrzeźwość, upojenie alkoholowe, czuwanie/senność, test równowagi na platformie balansowej) wykazały silniejsze działanie tasimelteonu w połączeniu z etanolem niż samego alkoholu, jednak działania tego nie uznano za istotne.
CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania tasimelteonu przez kobiety w ciąży lub dane te są ograniczone. W badaniach na zwierzętach podawanie tasimelteonu w okresie ciąży w dawkach większych niż stosowane w warunkach klinicznych wywierało toksyczny wpływ na rozwój (śmiertelność zarodków i płodów, zaburzenia neurobehawioralne, zahamowanie wzrostu i rozwoju potomstwa). W ramach środków ostrożności zaleca się unikanie stosowania tasimelteonu w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tasimelteon/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie tasimelteonu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu tasimelteonu na płodność człowieka.
CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój wykazały wydłużone cykle rujowe u szczurów leczonych wysokimi dawkami tasimelteonu, bez wpływu na wydajność krycia lub płodność samców oraz przy jedynie marginalnym wpływie na płodność samic.
CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tasimelteon może powodować senność, dlatego może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po przyjęciu tasimelteonu pacjenci powinni ograniczyć swą aktywność do przygotowania się do snu i nie powinni obsługiwać maszyn, gdyż lek ten może niekorzystnie wpływać na wykonywanie czynności wymagających pełnej koncentracji.
CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Działania niepożądane
4.8. Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (>3%) zgłaszanymi w trakcie badań klinicznych były; ból głowy (10,4%), senność (8,6%), nudności (4,0%) i zawroty głowy (3,1%). Najczęściej zgłaszane działania niepożądane miały z reguły nasilenie od łagodnego do umiarkowanego i były przejściowe. Działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia wystąpiły u 2,3% pacjentów przyjmujących tasimelteon. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia były: senność (0,23%), koszmary senne (0,23%) i ból głowy (0,17%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej wymieniono działania niepożądane, które obserwowano u dorosłych pacjentów przyjmujących tasimelteon, pochodzące z badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem 1772 pacjentów leczonych tasimelteonem.
CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Działania niepożądane
Poniższe określenia i definicje częstości występowania stosowano i przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA: Bardzo często ( ≥ 1/10), Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), Bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcji niepożądanych są one wymienione od najcięższych do najlżejszych. Tabela 1: Podsumowanie dotyczące działań niepożądanych

CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często
Zaburzenia psychiczne Zaburzenia snu,bezsenność, nietypowe sny Koszmary senne
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Senność, zawroty głowy Dysgeuzja
Zaburzenia ucha i błędnika Szumy w uszach
Zaburzenia żołądka i jelit Niestrawność, nudności, suchość w jamie ustnej
Zaburzenia nerek idróg moczowych Częstomocz
Zaburzenia ogólne istany w miejscu podania Zmęczenie Uczucie zamglenia umysłu

CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Działania niepożądane
Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia aminotransferazy alaninowej Zwiększenie stężenia aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie stężenia gamma-glutamylotransferazy
CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Przedawkowanie
4.9. Przedawkowanie Doświadczenie kliniczne dotyczące skutków przedawkowania tasimelteonu jest ograniczone. Podobnie jak w wypadku leczenia każdego przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie objawowe oraz leczenie wspomagające, a gdy to właściwe należy niezwłocznie zastosować płukanie żołądka. W razie potrzeby należy podawać płyny dożylne. Należy monitorować oddech, tętno, ciśnienie krwi oraz inne odpowiednie parametry życiowe oraz zastosować ogólne leczenie wspomagające. Choć hemodializa jest skutecznym sposobem usuwania tasimelteonu oraz większości jego metabolitów u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, nie wiadomo, czy będzie ona skutecznie zmniejszać narażenie na lek w wypadku przedawkowania.
CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Psycholeptyki, agoniści receptora melatoniny, kod ATC: N05CH03 Mechanizm działania Tasimelteon jest lekiem regulującym rytm okołodobowy, który resetuje, nastawia centralny zegar biologiczny znajdujący się w jądrze nadskrzyżowaniowym (SCN). Tasimelteon działa jako podwójny agonista receptora melatoniny (ang. Dual Melatonin Receptor Agonist, DMRA) o wybiórczej aktywności agonistycznej wobec receptorów MT 1 i MT 2 . Uważa się, że receptory te biorą udział w kontrolowaniu rytmów okołodobowych. Centralny zegar biologiczny reguluje rytmy okołodobowe wydzielania hormonów, w tym melatoniny i kortyzolu, a także wyrównuje/synchronizuje procesy fizjologiczne cyklu sen-czuwanie oraz homeostazę metaboliczną i sercowo-naczyniową. Działanie farmakodynamiczne Tasimelteon działa jako podwójny agonista receptora melatoniny wobec receptorów MT 1 i MT 2 . Tasimelteon wykazuje większe powinowactwo do receptora MT 2 niż do receptora MT 1 .
CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najczęściej występujące metabolity tasimelteonu wykazują mniej niż jedną dziesiątą powinowactwa cząsteczki macierzystej do receptorów MT 1 i MT 2 . Tasimelteon i jego najczęściej występujące metabolity nie wykazują istotnego powinowactwa do ponad 160 innych farmakologicznie istotnych receptorów. Dotyczy to kompleksu receptorów GABA, czyli miejsca wiązania leków uspokajających i nasennych oraz receptorów, które wiążą neuropeptydy, cytokiny, serotoninę, noradrenalinę, acetylocholinę i opiaty. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność tasimelteonu w leczeniu zespołu nie-24-godzinnego rytmu sen-czuwanie (ang. Non-24-Hour Sleep-Wake Disorder, Non-24) ustalono na podstawie dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby i metodą grup równoległych z grupą kontrolną przyjmującą placebo (badanie SET oraz badanie RESET), w których wzięli udział całkowicie niewidomi pacjenci z zespołem nie-24-godzinnego rytmu sen-czuwanie.
CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu SET 84 pacjentów z zespołem nie-24-godzinnego rytmu sen-czuwanie (mediana wieku: 54 lata) losowo przydzielono do grup przyjmujących tasimelteon w dawce 20 mg lub placebo godzinę przed snem o stałej porze każdego dnia przez okres do 6 miesięcy. Badanie RESET było badaniem z randomizowanym okresem wstrzymania leczenia, przeprowadzonym z udziałem 20 pacjentów z zespołem nie-24-godzinnego rytmu sen-czuwanie (mediana wieku: 55 lat),które miało na celu ocenę utrzymania skuteczności tasimelteonu po okresie 12 tygodni. Pacjenci przez około 12 tygodni otrzymywali tasimelteon w dawce 20 mg na godzinę przed snem każdego dnia o stałej porze. Pacjenci, u których obliczony czas wystąpienia szczytowego stężenia melatoniny (akrofaza melatoniny) w fazie początkowej badania miał miejsce mniej więcej o tej samej porze dnia (w przeciwieństwie do spodziewanego dziennego opóźnienia), zostali następnie losowo przydzieleni do grupy otrzymujących placebo lub kontynuujących leczenie tasimelteonem w dawce 20 mg na dobę przez kolejne 8 tygodni.
CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach SET i RESET oceniano synchronizację centralnego zegara biologicznego, co mierzono na podstawie stężenia 6-sulfatoksymelatoniny (aMT6s) i kortyzolu. Oba badania wykazały zdolność tasimelteonu do synchronizacji centralnego zegara biologicznego u pacjentów z zespołem nie-24-godzinnego rytmu sen-czuwanie, natomiast badanie RESET wykazało również, że kontynuowanie codziennego przyjmowania leku jest konieczne do utrzymania tej synchronizacji. Synchronizacja u pacjentów z zespołem nie-24-godzinnego rytmu sen-czuwanie W badaniu SET tasimelteon synchronizował rytmy okołodobowe w 1. miesiącu leczenia z istotnie większą częstością niż placebo, co mierzono na podstawie stężeń aMT6s i kortyzolu (odpowiednio 20% i 2,6% oraz 17,5% i 2,6%). Analiza synchronizacji w 7. miesiącu w podgrupie pacjentów wykazała, że u 59% pacjentów otrzymujących tasimelteon synchronizację osiągnięto w ciągu 7 miesięcy, co wskazuje na to, że u niektórych pacjentów odpowiedź na leczenie wymaga kilku tygodni lub miesięcy stosowania leku.
CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu RESET wykazano utrzymanie synchronizacji dzięki podawaniu tasimelteonu w porównaniu z jej cofnięciem się po zastąpieniu leku placebo (aMT6s: 90% i 20%; kortyzol: 80% i 20%). Odpowiedź kliniczna u pacjentów z zespołem nie-24-godzinnego rytmu sen-czuwanie Skuteczność tasimelteonu w leczeniu objawów klinicznych, w tym wpływ na okołodobowy cykl sen- czuwanie oraz ogólne funkcjonowanie kliniczne pacjentów z zespołem nie-24-godzinnego rytmu sen- czuwanie została ustalona w badaniach SET oraz RESET (tabela 3) . W badaniu SET do oceny odpowiedzi klinicznej wykorzystano skalę złożoną, uwzględniającą 4 wskaźniki dotyczące czasu trwania i rozkładu snu w ciągu nocy i dnia oraz funkcjonowania ogólnego. Warunkami klasyfikacji pacjenta jako osoby, u której wystąpiła odpowiedź kliniczna na leczenie, były synchronizacja oraz wynik ≥3 we wspomnianej skali o nazwie „Non-24 Clinical Response Scale (N24CRS)”. Poszczególne wskażniki skali znajdują się w tabeli 2.
CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 2: Skala odpowiedzi klinicznej pacjentów z zespołem nie-24-godzinnego rytmu sen-czuwanie

CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Ocena Próg odpowiedzi
Sen w ciągu nocy przypadający na 25% najbardziej objawowych nocy >45-minutowe wydłużenie średniego czasu trwania snu w nocy
Sen w ciągu dnia przypadający na 25% najbardziej objawowych dni >45-minutowe skrócenie średniego czasu trwania snu w dzień
Czas trwania snu >30-minutowe wydłużenie i odchylenie standardowe wynoszące <2 godziny w trakcie fazy podwójnie ślepej próby
CGI-C <2,0 od średniej z dnia 112. i 183. w porównaniu z wartościami wyjściowymi

CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CGI-C – ogólne wrażenie poprawy klinicznej (ang. Clinical Global Impression of Change,) Odpowiedź kliniczna wyrażona jako ilość snu i czuwania oraz wskaźniki dotyczące czasu W badaniach SET i RESET oceniano czas trwania i rozkład snu w ciągu nocy oraz drzemek w ciągu dnia na podstawie dzienników prowadzonych przez pacjentów. Podczas badania SET dzienniki pacjentów były prowadzone średnio przez 88 dni w trakcie badań przesiewowych oraz 133 dni podczas randomizacji. Podczas badania RESET dzienniki pacjentów były prowadzone średnio przez 57 dni w trakcie fazy wstępnej badania oraz 59 dni podczas randomizowanego okresu wstrzymania leczenia. Objawy związane z zaburzeniami snu w ciągu nocy oraz sennością w ciągu dnia występują cyklicznie u pacjentów z zespołem nie-24-godzinnego rytmu sen-czuwanie, a ich nasilenie jest różne w zależności od zgodności indywidualnego rytmu okołodobowego pacjenta z dobą trwającą 24 godziny (najmniejsze nasilenie objawów przy pełnej zgodności, największe nasilenie objawów w przypadku 12-godzinnego przesunięcia).
CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z tego względu punkty końcowe skuteczności dla całkowitego czasu trwania snu w nocy oraz czasu trwania drzemek w ciągu dnia wyznaczono na podstawie 25% nocy o najkrótszym czasie trwania snu i 25% dni o najdłuższym czasie trwania drzemek. W badaniu SET u pacjentów w grupie leczonej tasimelteonem odnotowano w punkcie początkowym średnio 195 minut snu w ciągu nocy i 137 minut drzemki w ciągu dnia w odniesieniu do 25% najbardziej objawowych nocy i dni. Oceniono średni czas trwania snu w odniesieniu do pożądanego okresu snu skonsolidowanego w ciągu co najmniej jednego cyklu okołodobowego. Stosowanie tasimelteonu spowodowało znaczną poprawę w odniesieniu do wszystkich wymienionych punktów końcowych w badaniach SET i RESET w porównaniu z placebo (patrz tabela 3) . Tabela 3: Wpływ leczenia tasimelteonem 20 mg na odpowiedź kliniczną u pacjentów z zespołem nie-24-godzinnego rytmu sen-czuwanie

CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tasimelteon 20 mg Placebo Różnica (%) Wartośćp
Badanie SET
Odpowiedź kliniczna (synchronizacja + N24CRS ≥3)(1) 9/38 (23,7) 0/34 (0,0) 23,7 0,0028
N24CRS ≥3(2) 11/38 (28,9) 1/34 (2,9) 26,0 0,0031
N24CRS ≥2(2) 22/38 (57,9) 7/34 (20,6) 37,3 0,0014

CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Sen w ciągu nocy przypadający na 25% najbardziej objawowych nocy (minuty)(3) 56,80 17,08 39,71 0,0055
Sen w ciągu dnia przypadający na 25% najbardziej objawowych dni (minuty)(3),(4) -46,48 -17,87 -28,61 0,0050
>45-minutowe wydłużenie czasu trwania snu w ciągu nocy i w ciągu dnia (%)(5) 31,6 8,8 22,8 0,0177
Czas trwania snu (minuty)(1),(3) 35,00 14,48 20,52 0,0123
Badanie RESET
Sen w ciągu nocy przypadający na 25% najbardziej objawowych nocy (minuty)(3) -6,74 -73,74 67,00 0,0233
Sen w ciągu dnia przypadający na 25% najbardziej objawowych dni (minuty)(3),(4) -9,31 49,95 -59,25 0,0266
Czas trwania snu (minuty)(1),(3) 19,99 -16,05 36,04 0,0108

CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
(1) Większe liczby oznaczają poprawę (2) Analiza czułości (3) Wartość p oparto na analizie modelu zmiennych towarzyszących, jednostki to średnia NK dla minut (4) Mniejsze liczby oznaczają poprawę (5) Analiza post-hoc Odpowiedź wyrażona we wskaźnikach ogólnego funkcjonowania U pacjentów leczonych tasimelteonem nastąpiła ogólna poprawa funkcjonowania klinicznego (CGI-C = 2,6) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, u których nie stwierdzono poprawy (CGI-C = 3,4) w odniesieniu do nasilenia objawów zespołu nie-24-godzinnego rytmu sen-czuwanie w punkcie początkowym badania (średnia różnica NK = –0,8; p = 0,0093) (tabela 4) . Skuteczność tasimelteonu pod względem poprawy ogólnego funkcjonowania klinicznego oceniano w badaniu SET. Ogólne wrażenie poprawy klinicznej (ang. Clinical Global Impression of Change, CGI-C) odzwierciedla ogólne funkcjonowanie społeczne, zawodowe oraz zdrowotne pacjenta i jest oceniane w 7-punktowej skali, gdzie punktem środkowym jest Brak zmiany (4) .
CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skala ta służy badaczom do określenia poprawy stanu pacjenta pod względem objawów związanych z funkcjonowaniem ogólnym w stosunku do stanu początkowego. Ogólne wrażenie poprawy klinicznej jest oceniane w następujący sposób: 1 = bardzo duża poprawa; 2 = duża poprawa; 3 = minimalna poprawa; 4 = brak zmiany; 5 = minimalne pogorszenie; 6 = duże pogorszenie; lub 7 = bardzo duże pogorszenie. Tabela 4: Ogólne funkcjonowanie kliniczne pacjentów z zespołem nie-24-godzinnego rytmu sen-czuwanie
CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tasimelteon 20 mg Placebo Wartość p
CGI-C (Średnia NK) 2,6 3,4 0,0093
CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W celu uzyskania informacji dotyczących bezpieczeństwa, patrz punkt 4.8. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego HETLIOZ w jednej lub kilku podgrupach populacji całkowicie niewidomych dzieci i młodzieży z zespołem nie-24- godzinnego rytmu sen-czuwanie. W celu uzyskania informacji dotyczących stosowania leku u dzieci i młodzieży patrz punkt 4.2.
CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Tasimelteon wykazuje liniową farmakokinetykę dla dawek wynoszących od 3 do 300 mg (od 0,15- do 15- krotności zalecanej dawki). Farmakokinetyka tasimelteonu i jego metabolitów nie uległa zmianie podczas podawania wielokrotnych dawek dobowych. Wchłanianie Tasimelteon osiąga największe stężenie w osoczu (T max ) około 0,5 godziny po podaniu doustnym na czczo. Średnia bezwzględna biodostępność tasimelteonu po podaniu doustnym wynosi 38%. Po podaniu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu wartość C max dla tasimelteonu była o 44% niższa niż po podaniu na czczo, natomiast mediana T max była opóźniona o około 1,75 godz. W związku z tym tasimelteon należy przyjmować bez jedzenia; w wypadku spożycia posiłku o dużej zawartości tłuszczu zaleca się, aby przed przyjęciem leku odczekać co najmniej 2 godziny. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji tasimelteonu w stanie stacjonarnym po podaniu doustnym u zdrowych, młodych pacjentów wynosi około 59–126 l.
CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W stężeniach leczniczych tasimelteon wiąże się z białkami osocza w około 88,6–90,1%. Metabolizm Tasimelteon podlega intensywnemu metabolizmowi. Metabolizm tasimelteonu polega głównie na utlenianiu w wielu pozycjach oraz dealkilacji oksydacyjnej prowadzącej do otwarcia pierścienia dihydrofuranu, po czym następuje dalsze utlenianie prowadzące do powstania kwasu karboksylowego. Cytochromy CYP1A2 (35,4%) i CYP3A4 (24,3%) są enzymami biorącymi udział w metabolizmie tasimelteonu. Cytochromy CYP2C9 (18,8%) i CYP2C19 (15,1%) także biorą udział w metabolizmie tasimelteonu. Polimorfizm tych enzymów wydaje się nie mieć wpływu na klirens tasimelteonu. Glukuronidacja fenolowa jest głównym szlakiem metabolicznym fazy II. Główne metabolity wykazują maksymalnie 1/13 aktywności tasimelteonu względem receptorów melatoniny.
CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Po podaniu doustnym wyznakowanego radioizotopowo tasimelteonu 80% radioaktywności całkowitej zostało wydalone z moczem, a około 4% – z kałem, w wyniku czego odzyskano około 84% radioaktywności. Mniej niż 1% dawki zostało wydalone z moczem w postaci związku macierzystego. Obserwowany średni okres półtrwania tasimelteonu w fazie eliminacji wynosi 1,3 ± 0,4 godziny. Średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji ± odchylenie standardowe w przypadku głównych metabolitów wynosi od 1,3 ± 0,5 do 3,7 ± 2,2. Podawanie dawek wielokrotnych tasimelteonu raz na dobę nie powoduje zmian parametrów farmakokinetycznych ani istotnego gromadzenia się tasimelteonu. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku narażenie na tasimelteon zwiększyło się około dwukrotnie w porównaniu z młodszymi grupami dorosłych pacjentów.
CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z uwagi na ogólną zmienność międzyosobniczą w odniesieniu do tasimelteonu zwiększenie to nie jest istotne klinicznie i nie zaleca się dostosowywania dawki. Płeć Średnie całkowite narażenie na tasimelteon było około 1,6-krotnie większe u kobiet niż u mężczyzn. Z uwagi na ogólną zmienność międzyosobniczą w odniesieniu do tasimelteonu zwiększenie to nie jest istotne klinicznie i nie zaleca się dostosowywania dawki. Rasa Rasa nie wpływa na pozorny klirens tasimelteonu. Zaburzenia czynności wątroby Profil farmakokinetyczny tasimelteonu podawanego w dawce 20 mg został porównany u 8 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby ( ≥5 i ≤6 punktów w skali Childa-Pugha), 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (≥7 i ≤9 punktów w skali Childa-Pugha) oraz 13 zdrowych osób z grupy kontrolnej. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby narażenie na tasimelteon zwiększyło się mniej niż dwukrotnie.
CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W związku z tym dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego nie jest konieczne. Tasimelteonu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa- Pugha); w związku z tym zaleca się ostrożność podczas przepisywania tego leku pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Porównano profil farmakokinetyczny tasimelteonu podawanego w dawce 20 mg u 8 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szacowany wskaźnik filtracji kłębuszkowej [eGFR] ≤ 29 ml/min/1,73m 2 ), 8 pacjentów w końcowym stadium choroby nerek (ESRD) (GFR < 15 ml/min/1,73m 2 ) wymagających dializowania oraz u 16 osób zdrowych stanowiących grupę kontrolną. Nie stwierdzono widocznego związku pomiędzy klirensem pozornym (CL/F) tasimelteonu a czynnością nerek, co mierzono na podstawie szacowanego klirensu kreatyniny lub eGFR.
CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Osoby z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek miały o 30% niższą wartość CL/F w porównaniu z grupą kontrolną, jednak biorąc pod uwagę zmienność, różnica ta nie była istotna. Dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne. Osoby palące (palenie tytoniu umiarkowanie aktywuje cytochrom CYP1A2) Narażenie na tasimelteon u osób palących było mniejsze o około 40% w porównaniu z narażeniem u osób niepalących (patrz punkt 4.5). Należy poinstruować pacjenta, aby w trakcie przyjmowania tasimelteonu zaprzestał palenia albo je ograniczył.
CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach nieklinicznych działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Toksyczny wpływ na rozród Nie stwierdzono wpływu na rozwój zarodka ani płodu u ciężarnych szczurów, którym tasimelteon podawano w okresie organogenezy. U ciężarnych królic, którym tasimelteon podawano w okresie organogenezy, obserwowano śmiertelność płodu oraz toksyczność względem zarodka i płodu (zmniejszenie masy ciała płodu, opóźnione kostnienie) dla najwyższej badanej dawki (200 mg/kg/dobę).
CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Doustne podawanie tasimelteonu szczurom w okresie organogenezy i laktacji powodowało trwałe zmniejszenie masy ciała, opóźnienie dojrzewania płciowego i rozwoju fizycznego oraz zaburzenia neurobehawioralne u potomstwa po podaniu najwyższej badanej dawki, a także zmniejszenie masy ciała u potomstwa po podaniu średniej badanej dawki. Maksymalna dawka niewykazująca działania (50 mg/kg/dobę) jest około 25 razy wyższa niż RHD w przeliczeniu na mg/m 2 . Działanie rakotwórcze Nie stwierdzono działania rakotwórczego u myszy; najwyższa badana dawka była około 75 razy wyższa niż RHD wynosząca 20 mg/dobę w przeliczeniu na mg/m 2 . Po podaniu szczurom dawek wynoszących 100 i 250 mg/kg/dobę wzrosła częstość występowania nowotworów wątroby u samców (gruczolaka i raka) i samic (gruczolak); po podaniu dawki wynoszącej 250 mg/kg/dobę zwiększyła się częstość występowania nowotworów macicy (gruczolakoraka endometrium), jak również macicy i szyjki macicy (raka płaskonabłonkowego).
CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie stwierdzono większej częstości występowania nowotworów po zastosowaniu najniższej dawki badanej u szczurów, która jest około 10 razy wyższa niż zalecana dawka do stosowania u ludzi, w przeliczeniu na mg/m 2 .
CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń kapsułki twardej Laktoza bezwodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka kapsułki twardej Żelatyna Tytanu dwutlenek Błękit brylantowy FCF Erytrozyna Żółcień pomarańczowa S (E110) Tusz biały Szelak Glikol propylenowy Sodu wodorotlenek Powidon Tytanu dwutlenek 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności 4 lata Po pierwszym otwarciu butelki: 30 dni 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym pojemniku. Butelkę przechowywać szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem indukcyjnym z zabezpieczeniem przed dziećmi zawierająca 30 kapsułek twardych.
CHPL leku Hetlioz, kapsułki twarde, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Każda butelka zawiera ponadto 1,5 g osuszającego żelu krzemionkowego w osobnym pojemniku oraz poliestrową wyściółkę. W każdym tekturowym pudełku znajduje się jedna butelka z HDPE. Wielkość opakowania: 30 kapsułek twardych 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Wyrób medyczny

FEMINUM FIT

żel dopochwowy

Infekcje intymne

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Enterol

lek probiotyczny

Biegunka

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Kosmetyk

Ginexid

pianka ginekologiczna

Higiena intymna

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Kosmetyk

L3 Prurigo

maść

Ukąszenia i świąd

Poznaj działanie

Klasa układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana (nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze				Półpasiec
Zaburzenia krwi i układu chłonnego				Leukopenia, małopłytkowość
Zaburzenia układu immunologicznego					Reakcja nadwrażliwości
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania				Hipertriglicerydemia,Hipokalcemia, Hiponatremia
Zaburzenia psychiczne			Drażliwość, nerwowość, niepokój, bezsenność, nietypowe sny, koszmary senne, lęk	Zmiany nastroju, agresja, pobudzenie, płacz, objawy napięcia, dezorientacja, budzenie się wcześnie rano, zwiększone libido,nastrój depresyjny, depresja
Zaburzenia układu nerwowego			Migrena, ból głowy, letarg, pobudzenie psychoruchowe, zawroty głowy, senność	Omdlenia, zaburzenia pamięci, zaburzenia koncentracji, stan marzeniowy, zespół niespokojnych nóg, niska jakość snu,parestezje
Zaburzenia oka				Zmniejszona ostrość widzenia, niewyraźnewidzenie, nasilone łzawienie
Zaburzenia ucha i błędnika				Zawroty głowy przy zmianie pozycji,zawroty głowy
Zaburzenia serca				Dusznica bolesna, Palpitacje

Klasyfikacja układów i narządów	Często
Zaburzenia psychiczne	Wahania nastroju, agresywność, drażliwość
Zaburzenia układu nerwowego	Senność, ból głowy, nagłe zaśnięcie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Zapalenie zatok przynosowych
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Znużenie, uczucie kaca

Tabela 1: ZACHOWANIE DZIECKA (13 tygodni, podwójnie ślepa próba)
Zmienna	Grupa	Skorygowana średnia dla grupy leczenia (SE) [95% CI]	Różnica między grupamileczenia (SE)	95% CI	wartość p*
Kwestionariusz SDQ
Zachowania uzewnętrznione	Slenyto	-0,70 (0,244)[-1,19;-0,22]	-0,83 (0,355)	-1,54;-0,13	0,021
Placebo	0,13(0,258)[-0,38; 0,64]
Łączny wynik	Slenyto	-0,84 (0,387) [-1,61, -0,07]	-1,01 (0,563)	-2,12; 0,11	0,077
	Placebo	0,17 (0,409) [-0,64, 0,98]
		CGAS
	Slenyto Placebo	1,96(1,328)(-0,67, 4,60)1,84(1,355)(-0,84, 4,52)	0,13(1,901)	-3,64; 3,89	nieistotne statystycznie

Tabela 2: SAMOPOCZUCIE RODZICÓW (13 tygodni, podwójnie ślepa próba)
Zmienna	Grupa	Skorygowana średnia dla grupy leczenia (SE) [95% CI]	Różnica międzygrupami leczenia (SE)	95% CI	wartość p*
WHO-5	Slenyto	1,43(0,565)(0,31, 2,55)	2,17(0,831)	0,53; 3,82	0,01
	Placebo	-0,75(0,608)(-1,95, 0,46)
Satysfakcja (CSDI)	Slenyto	1,43(0,175)(1,08, 1,78)	0,72(0,254)	0,22; 1,23	0,005
Placebo	0,71(0,184)(0,34, 1,07)

		libido, nastrój depresyjny,depresja
Zaburzenia układu nerwowego	Migrena, ból głowy, letarg, pobudzenie psychoruchowe, zawroty głowy, senność	Omdlenia, zaburzenia pamięci, zaburzenia uwagi, stan marzeniowy, zespół niespokojnych nóg, niska jakość snu,parestezje
Zaburzenia oka		Zmniejszona ostrość widzenia, niewyraźne widzenie,nasilone łzawienie
Zaburzenia ucha i błędnika		Zawroty głowy przy zmianie pozycji, zawrotygłowy
Zaburzenia serca		Dusznica bolesna,palpitacje
Zaburzenianaczyniowe	Nadciśnienietętnicze	Uderzeniagorąca
Zaburzenia żołądka i jelit	Bóle brzucha, bóle w nadbrzuszu, dyspepsja, owrzodzenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej, nudności	Choroba refluksowa przełyku, zaburzenia żołądkowo- jelitowe, pęcherze na błonie śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie języka, rozstrój żołądka, wymioty, odbiegające od normy odgłosy perystaltyki jelit, wzdęcia, nadmierne wydzielanie śliny, cuchnący oddech, dolegliwościbrzuszne, zaburzenia

		żołądkowe, zapalenieżołądka
Zaburzenia wątroby i drógżółciowych	Hiperbilirubine mia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Zapalenie skóry, pocenie się w nocy, świąd, wysypka, ogólny świąd, suchość skóry	Wyprysk, rumień, zapalenie skóry rąk, łuszczyca, ogólna wysypka, wysypka ze świądem, zmiany chorobowepłytki paznokciowej	Obrzęk naczynioruch owy twarzy, obrzęk języka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle kończyn	Zapalenie stawów, skurcze mięśni, bólkarku, skurcze w nocy
Zaburzenianerek i dróg moczowych	Cukromocz, białkomocz	Wielomocz,hematuria, moczenie nocne
Zaburzenia układu rozrodczego ipiersi	Objawy menopauzalne	Priapizm, zapalenie gruczołukrokowego	Mlekotok
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Astenia, ból w klatce piersiowej	Uczucie znużenia, bóle, pragnienie
Badania diagnostyczne	Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie masy ciała	Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, nieprawidłowy poziom elektrolitów we krwi, nieprawidłowe wyniki badańlaboratoryjnych

Klasa układów i narządów	Bardzoczęsto	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zakażeniai zarażenia pasożytnicze				Półpasiec
Zaburzenia krwi i układu chłonnego				Leukopenia, małopłytkowość
Zaburzenia układuimmunologicznego					Reakcjanadwrażliwości
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania				Hipertriglicerydemia,Hipokalcemia,Hiponatremia
Zaburzeniapsychiczne			Drażliwość, nerwowość, niepokój, bezsenność, nietypowe sny, koszmary senne, lęk	Zmiany nastroju, agresja, pobudzenie, płacz, objawy napięcia, dezorientacja, budzenie się wcześnie rano, zwiększone libido, nastrój depresyjny,depresja
Zaburzenia układu nerwowego			Migrena, ból głowy, letarg, pobudzenie psychoruchowe, zawroty głowy, senność	Omdlenia, zaburzenia pamięci, zaburzenia koncentracji, stan marzeniowy, zespół niespokojnych nóg, niska jakość snu,parestezje
Zaburzenia oka				Zmniejszona ostrość widzenia, niewyraźne widzenie, nasilonełzawienie
Zaburzenia ucha i błędnika				Zawroty głowy przy zmianie pozycji, zawroty głowy
Zaburzenia serca				Dusznica bolesna,Palpitacje

Zaburzenia żołądka i jelit	Bóle brzucha, bólew nadbrzuszu, dyspepsja, owrzodzenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej, nudności	Choroba refluksowa przełyku, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, pęcherze na błonie śluzowej jamy ustnej,owrzodzenie języka, rozstrój żołądka, wymioty,odbiegające od normy odgłosy perystaltyki jelit, wzdęcia,nadmierne wydzielanie śliny, cuchnący oddech, dolegliwości brzuszne,zaburzenia żołądkowe, zapalenie żołądka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Zapalenie skóry, pocenie się w nocy, świąd,wysypka, uogólniony świąd, suchość skóry	Wyprysk, rumień, zapalenie skóry rąk, łuszczyca, ogólna wysypka, wysypka zeświądem, pokrzywka, zmiany chorobowe płytki paznokciowej	Obrzęk naczynioruchowy twarzy, obrzękjęzyka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej	Bóle kończyn	Zapalenie stawów, skurcze mięśni, ból karku, skurcze w nocy
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Cukromocz, białkomocz	Wielomocz, hematuria, moczenie nocne
Zaburzenia układu rozrodczegoi piersi	Objawy menopauzalne	Priapizm, zapalenie gruczołu krokowego, ginekomastia	Mlekotok
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia, ból w klatce piersiowej, obniżenie temperatury ciała	Uczucie znużenia, bóle, pragnienie
Badania diagnostyczne	Nieprawidłowe wynikibadań czynności wątroby, zwiększenie masy ciała	Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, nieprawidłowe stężenie elektrolitów we krwi,nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych

Klasyfikacja układówi narządów	Częstość występowania	Preferowane określenie
Zaburzenia psychiczne	Często	Lęk

		Nietypowe sny*
Niezbyt często	Myśli lub zachowania samobójcze (patrzpunkt 4.4)
Pobudzenie oraz powiązane objawy* (takie jak drażliwość i niepokój)
Agresja*
Koszmary senne*
Mania/hipomania*Objawy te mogą być także spowodowane przez chorobę podstawową (patrz punkt 4.4).
Stan splątania*
Rzadko	Omamy*
Zaburzenia układunerwowego	Bardzo często	Ból głowy
Często	Zawroty głowy
Senność
Bezsenność
Niezbyt często	Migrena
Parestezje
Zespół niespokojnych nóg*
Rzadko	Akatyzja*
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Niewyraźne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często	Szum uszny*
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Nudności
Biegunka
Zaparcie
Ból brzucha
Wymioty*
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych	Często	Zwiększone wartości AlAT i (lub) AspAT [w badaniach klinicznych, zwiększenie >3- krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu dla AlAT i (lub) AspAT stwierdzono u 1,2% pacjentów stosujących agomelatynę w dawce 25 mg na dobę oraz u 2,6% pacjentów stosujących dawkę 50 mg na dobę wobec 0,5% poplacebo].
Niezbyt często	Zwiększona aktywność gamma- glutamylotransferazy* (GGT) (>3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowegozakresu)
Rzadko	Zapalenie wątroby
Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej*(>3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu)
Niewydolność wątroby*(1)
Żółtaczka*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Niezbyt często	Wzmożone pocenie
Egzema
Świąd*
Pokrzywka*
Rzadko	Wysypka rumieniowata
Obrzęk twarzy i obrzęk naczynioruchowy*

	Tasimelteon 20 mg	Placebo	Wartość p
CGI-C (Średnia NK)	2,6	3,4	0,0093

Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Często	Ból pleców
Niezbyt często	Ból mięśni*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Rzadko	Zatrzymanie moczu*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Zmęczenie
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie masy ciała*
Niezbyt często	Zmniejszenie masy ciała*

Ocena	Próg odpowiedzi
Sen w ciągu nocy przypadający na 25% najbardziej objawowych nocy	>45-minutowe wydłużenie średniego czasu trwania snu w nocy
Sen w ciągu dnia przypadający na 25% najbardziej objawowych dni	>45-minutowe skrócenie średniego czasu trwania snu w dzień
Czas trwania snu	>30-minutowe wydłużenie i odchylenie standardowe wynoszące <2 godziny w trakcie fazy podwójnie ślepej próby
CGI-C	<2,0 od średniej z dnia 112. i 183. w porównaniu z wartościami wyjściowymi

	Tasimelteon 20 mg	Placebo	Różnica (%)	Wartośćp
Badanie SET
Odpowiedź kliniczna (synchronizacja + N24CRS ≥3)(1)	9/38 (23,7)	0/34 (0,0)	23,7	0,0028
N24CRS ≥3(2)	11/38 (28,9)	1/34 (2,9)	26,0	0,0031
N24CRS ≥2(2)	22/38 (57,9)	7/34 (20,6)	37,3	0,0014

Sen w ciągu nocy przypadający na 25% najbardziej objawowych nocy (minuty)(3)	56,80	17,08	39,71	0,0055
Sen w ciągu dnia przypadający na 25% najbardziej objawowych dni (minuty)(3),(4)	-46,48	-17,87	-28,61	0,0050
>45-minutowe wydłużenie czasu trwania snu w ciągu nocy i w ciągu dnia (%)(5)	31,6	8,8	22,8	0,0177
Czas trwania snu (minuty)(1),(3)	35,00	14,48	20,52	0,0123
Badanie RESET
Sen w ciągu nocy przypadający na 25% najbardziej objawowych nocy (minuty)(3)	-6,74	-73,74	67,00	0,0233
Sen w ciągu dnia przypadający na 25% najbardziej objawowych dni (minuty)(3),(4)	-9,31	49,95	-59,25	0,0266
Czas trwania snu (minuty)(1),(3)	19,99	-16,05	36,04	0,0108

Melatonina – działania niepożądane i skutki uboczne

Spis treści

Melatonina – ogólna charakterystyka działań niepożądanych

Działania niepożądane według częstości występowania

Bardzo często i często występujące działania niepożądane

Niezbyt często występujące działania niepożądane

Rzadko i bardzo rzadko występujące działania niepożądane

Działania niepożądane o częstości nieznanej

Możliwość zgłaszania działań niepożądanych

Tabela: Działania niepożądane melatoniny według układów narządowych i częstości

Melatonina – bezpieczna, ale niepozbawiona skutków ubocznych

Pytania i odpowiedzi

Jakie są najczęstsze działania niepożądane melatoniny?

Czy melatonina może powodować działania niepożądane u dzieci?

Czy działania niepożądane melatoniny są częste?

Czy melatonina może wywoływać reakcje alergiczne?

Gdzie zgłaszać działania niepożądane po melatoninie?

Czynniki zwiększające ryzyko działań niepożądanych

Działania niepożądane a postać i dawka melatoniny

Zgłaszanie działań niepożądanych – dlaczego jest ważne?

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mgDawkowanie

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mgInterakcje

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mgInterakcje

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mgDawkowanie

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mgInterakcje

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mgInterakcje

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mgDawkowanie

CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mgInterakcje

CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mgInterakcje

CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mgInterakcje

CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mgDawkowanie

CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mgDawkowanie

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mg
Interakcje

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mg
Interakcje

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 5 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mg
Dawkowanie

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mg
Interakcje

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mg
Interakcje

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Melatonina LEK-AM, tabletki, 3 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mg
Dawkowanie

CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mg
Interakcje

CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mg
Interakcje

CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mg
Interakcje

CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Melabiorytm B6, tabletki, 3 mg + 10 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Dawkowanie

CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Dawkowanie

CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Interakcje

CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Interakcje

CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Interakcje

CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Interakcje

CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Circadin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne