Czynniki wzrostu

Czym są czynniki wzrostu i jak działają na poziomie komórki?

Czynniki wzrostu to białka sygnałowe wydzielane przez komórki, które regulują podstawowe procesy życiowe: podział, różnicowanie, migrację i przeżycie komórek¹. Działają jak precyzyjne „listy instruktażowe” – docierają do komórek docelowych i wiążą się z receptorami na ich powierzchni, uruchamiając wewnątrzkomórkowy łańcuch zdarzeń⁶. Większość tych receptorów to receptorowe kinazy tyrozynowe (RTK) – białka posiadające zewnętrzną domenę wiążącą czynnik wzrostu, fragment przechodzący przez błonę komórkową i wewnętrzną domenę enzymatyczną¹.

Po połączeniu czynnika wzrostu z receptorem dochodzi do dimeryzacji (połączenia dwóch cząsteczek receptora) i autofosforylacji – receptor „włącza się” i tworzy miejsca dokowania dla białek sygnałowych⁷. Stamtąd sygnał wędruje trzema głównymi szlakami: MAPK/ERK (napędza proliferację), PI3K/AKT (chroni komórkę przed śmiercią, reguluje metabolizm) oraz JAK/STAT (kontroluje ekspresję genów związanych z dojrzewaniem komórek krwi)⁸⁹. Efektem końcowym jest wzmożone wchłanianie glukozy i aminokwasów, synteza białek cyklu komórkowego (cyklin, CDK) oraz zahamowanie apoptozy⁶.

Wyjątek stanowi TGF-β (transformujący czynnik wzrostu beta), który działa przez receptory kinaz serynowo-treoninowych i przekazuje sygnał za pośrednictwem białek SMAD – mechanizm wyraźnie różniący go od pozostałych czynników wzrostu opartych na RTK¹⁰.

Jakie rodziny czynników wzrostu wyróżniamy i czym się różnią?

Czynniki wzrostu tworzą liczne rodziny, z których każda oddziałuje na inne tkanki i receptory. Poniższa tabela zestawia najważniejsze z nich wraz z głównymi funkcjami i przykładami zastosowań klinicznych¹¹¹².

Jak działają hematopoetyczne czynniki wzrostu stosowane po chemioterapii?

Hematopoetyczne czynniki wzrostu to glikoproteiny regulujące powstawanie i dojrzewanie komórek krwi w szpiku kostnym². Chemioterapia i radioterapia uszkadzają szpik, co prowadzi do niebezpiecznego spadku liczby leukocytów (neutropenia), erytrocytów (niedokrwistość) lub płytek krwi (małopłytkowość). Rekombinowane czynniki wzrostu podane po leczeniu przyspieszają odbudowę szpiku i zmniejszają ryzyko śmiertelnych powikłań infekcyjnych²³.

Erytropoetyna i jej analogi (epoetyna alfa, epoetyna beta, darbepoetyna alfa) wiążą się z receptorem EPOR na erytroidalnych komórkach progenitorowych szpiku i aktywują szlak JAK2/STAT5, co pobudza ich podział i dojrzewanie w erytrocyty¹⁹. Darbepoetyna alfa ma około 3-krotnie dłuższy okres półtrwania niż standardowa epoetyna dzięki dodatkowym łańcuchom cukrowym (glikozylacji), co pozwala na rzadsze dawkowanie²⁴. Efekt kliniczny – wzrost stężenia hemoglobiny – pojawia się zwykle po 2–6 tygodniach leczenia²⁵.

G-CSF i jego formy (filgrastim, lenograstim, pegfilgrastim, lipegfilgrastim) łączą się z receptorem G-CSFR (CD114) na komórkach szpiku, uruchamiając szlaki JAK-STAT, MAPK i PI3K-AKT – efektem jest szybsza proliferacja i uwalnianie neutrofilów do krążenia²⁶. Pegfilgrastim – forma pegylowana – ma przedłużony okres działania dzięki zmniejszonemu klirensowi nerkowemu, co pozwala na podanie raz na cykl chemioterapii²⁷. G-CSF mobilizuje też komórki macierzyste ze szpiku do krwi obwodowej, co jest wykorzystywane przy pobieraniu ich do przeszczepów²⁸.

GM-CSF (sargramostim) działa szerzej niż G-CSF – pobudza nie tylko neutrofile, lecz także monocyty, makrofagi, eozynofile i komórki dendrytyczne, aktywując receptory GM-CSFR i szlaki JAK2/STAT5, MAPK oraz NF-κB²⁹.

Agoniści receptora TPO (romiplostym, eltrombopag, avatrombopag) naśladują działanie trombopoetyny wytwarzanej naturalnie w wątrobie i nerkach – wiążą się z receptorem c-MPL na megakariocytach i ich prekursorach, stymulując produkcję płytek krwi³⁰. Eltrombopag wyróżnia się tym, że jest doustną, małocząsteczkową substancją; jego wchłanianie jest zaburzone przez wapń, dlatego należy go przyjmować na czczo lub z posiłkiem ubogim w wapń³¹.

Jak czynniki wzrostu wspierają gojenie ran i regenerację skóry?

W procesie gojenia rany kilka czynników wzrostu działa równolegle, koordynując kolejne fazy naprawy tkanki: zapalenie, proliferację komórek i przebudowę macierzy zewnątrzkomórkowej³³. Płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF-BB) jest jak dotąd jedynym rekombinowanym czynnikiem wzrostu z udokumentowaną skutecznością w dużych, randomizowanych badaniach klinicznych w owrzodzeniach stopy cukrzycowej³⁴. W badaniu III fazy obejmującym 382 pacjentów żel zawierający 100 µg/g PDGF-BB zwiększył odsetek całkowitego zamknięcia rany o 43% (p = 0,007) i skrócił czas gojenia o 32% (86 vs 127 dni, p = 0,013) w porównaniu z placebo³.

Rekombinowany naskórkowy czynnik wzrostu (rhEGF) wykazał w pilotażowym badaniu klinicznym (28 pacjentów) pozytywny wpływ na gojenie umiarkowanych i ciężkich owrzodzeń stopy cukrzycowej przy dobrej tolerancji³⁵. Fibroblastyczny czynnik wzrostu (bFGF) skrócił czas gojenia i poprawił jakość blizn u dzieci z oparzeniami drugiego stopnia³⁶, jednak jego stosowanie jest przeciwwskazane u pacjentów z aktywnymi nowotworami ze względu na silne działanie proproliferacyjne³⁷. Analogi TGF-β3 (avotermin) wykazały w badaniach klinicznych II fazy istotną, trwałą poprawę wyglądu blizn po podaniu śródskórnym¹⁸.

W dermatologii estetycznej topiczne preparaty zawierające EGF, IGF-1, bFGF i VEGF są stosowane w celu stymulacji syntezy kolagenu, przyspieszenia odnowy naskórka i skrócenia czasu regeneracji po zabiegach laserowych czy mikronakłuwaniu³⁸. Przeglądy systematyczne potwierdzają poprawę parametrów starzenia się skóry (głębokość zmarszczek, elastyczność), a badania prospektywne wskazują na około 30-procentowe skrócenie czasu rekonwalescencji po laserowym resurfacingu³⁹. Ważne zastrzeżenie: tylko około 5–10% czynnika wzrostu zawartego w kremie czy serum zachowuje aktywność biologiczną w temperaturze pokojowej, a duża masa cząsteczkowa tych białek ogranicza przenikanie przez nieuszkodzoną skórę⁴⁰.

Jak czynniki wzrostu są wykorzystywane w leczeniu nowotworów?

W onkologii czynniki wzrostu odgrywają rolę dwutorową – jako cel terapeutyczny do zablokowania i jako substancje wspierające regenerację szpiku po chemioterapii. Wiele nowotworów „nadużywa” szlaków sygnałowych czynników wzrostu: mutacje w genie EGFR napędzają raka płuca, nadekspresja HER2 przyspiesza raka piersi, a VEGF umożliwia guzom tworzenie nowych naczyń krwionośnych (angiogeneza)⁴¹.

Przeciwciała monoklonalne blokujące receptory czynników wzrostu – np. anty-EGFR (cetuksymab) i anty-HER2 (trastuzumab) – uniemożliwiają ligandowi połączenie się z receptorem i tym samym hamują kaskadę sygnałową napędzającą proliferację komórek nowotworowych⁴. Inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI) – erlotynib, gefitynib – działają inaczej: wnikają do wnętrza komórki i zajmują miejsce wiązania ATP w domenie kinazowej EGFR, blokując fosforylację i dalszą transmisję sygnału⁴². Ich skuteczność jest szczególnie wysoka w nowotworach z aktywującymi mutacjami EGFR⁴³.

Inhibitory VEGF (np. bewacyzumab) stanowią odrębną klasę leków anty-angiogennych stosowanych w zaawansowanych nowotworach i neowaskularyzacyjnej postaci zwyrodnienia plamki żółtej¹⁵. Badania nad nowymi celami, jak białko SFRP2 aktywujące angiogenezę w mięsakach naczyniowych, wskazują, że repertuar leków modulujących czynniki wzrostu będzie się nadal poszerzać⁴⁴.

Jakie są działania niepożądane czynników wzrostu stosowanych w hematologii?

Rekombinowane hematopoetyczne czynniki wzrostu są lekami skutecznymi, ale wymagają uważnego monitorowania. Najpoważniejsze działanie niepożądane epoetyny i darboepoetyny to zakrzepica i nadciśnienie tętnicze – zbyt szybki wzrost stężenia hemoglobiny zwiększa lepkość krwi i ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych⁴⁶. Mogą też wystąpić objawy grypopodobne, bóle głowy i reakcje w miejscu wstrzyknięcia⁴⁶. Przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie należy zapewnić odpowiednie zapasy żelaza w organizmie, gdyż niedobór żelaza uniemożliwia skuteczną erytropoezę⁴⁶.

Filgrastim i inne formy G-CSF najczęściej wywołują bóle kości i mięśni – wynikają one ze wzmożonej aktywności szpiku⁴⁷. Może też dojść do leukocytozy (nadmiernego wzrostu liczby białych krwinek) i powiększenia śledziony (splenomegalii), rzadko do jej pęknięcia⁵. Agoniści receptora TPO mogą powodować zakrzepicę, a eltrombopag – zaburzenia czynności wątroby wymagające monitorowania enzymów wątrobowych³¹.

Działania niepożądane inhibitorów kinazy tyrozynowej i przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko receptorom czynników wzrostu są odrębną, szeroką kategorią i zależą od konkretnego leku oraz wskazania – pacjent zawsze powinien omówić je z onkologiem przed rozpoczęciem terapii.

Kiedy skontaktować się z lekarzem?

Wszystkie rekombinowane hematopoetyczne czynniki wzrostu to leki na receptę stosowane wyłącznie pod nadzorem lekarskim. Poniżej wymieniono sytuacje wymagające natychmiastowego lub pilnego kontaktu z lekarzem lub wezwania pomocy medycznej:

• Objawy zakrzepicy – nagły ból, obrzęk lub zaczerwienienie kończyny, duszność, ból w klatce piersiowej, zaburzenia mowy lub widzenia, jednostronne osłabienie – mogą wskazywać na zakrzepicę żylną lub udar i wymagają natychmiastowej pomocy⁵⁴⁶.
• Gwałtowny wzrost ciśnienia tętniczego – ból głowy, zaburzenia widzenia, nudności podczas leczenia erytropoetyną lub jej analogami⁴⁶.
• Silny, narastający ból brzucha lub lewego barku podczas stosowania G-CSF – może być objawem powiększenia lub pęknięcia śledziony⁵.
• Reakcja alergiczna – pokrzywka, obrzęk twarzy lub gardła, trudności w oddychaniu po podaniu leku⁵.
• Żółtaczka, ciemny mocz lub znaczne osłabienie podczas stosowania eltrombopagu – mogą świadczyć o uszkodzeniu wątroby³¹.
• Gorączka powyżej 38°C podczas neutropenii – nawet przy stosowaniu G-CSF, ponieważ odbudowa neutrofilów może jeszcze nie być wystarczająca do zwalczenia infekcji⁴⁷.
• Przed włączeniem jakiegokolwiek leku z grupy czynników wzrostu poinformuj lekarza o ciąży, laktacji, chorobach nerek, wątroby, nadciśnieniu tętniczym, przebytej zakrzepicy lub aktywnej chorobie nowotworowej.

Czynniki wzrostu to jedna z najbardziej dynamicznie rozwijających się dziedzin współczesnej farmakologii. Jeśli lekarz zalecił Ci leczenie preparatem z tej grupy, regularnie kontroluj morfologię krwi i ciśnienie tętnicze zgodnie z harmonogramem wizyt. Nie modyfikuj dawki samodzielnie – zarówno zbyt niska dawka ograniczy skuteczność leczenia, jak i zbyt wysoka zwiększy ryzyko powikłań. Zgłaszaj każdy niepokojący objaw – szybka reakcja pozwala uniknąć poważnych zdarzeń niepożądanych. Leki z grupy czynników wzrostu stosowane w gojeniu ran (np. żele z PDGF-BB) należy nakładać wyłącznie na rany niezakażone, zgodnie z instrukcją lekarza prowadzącego.