Chinina

Czym jest chinina i skąd pochodzi?

Chinina to naturalny alkaloid izolowany z kory drzewa chinowego (Cinchona). Przez ponad trzy stulecia była jedynym skutecznym lekiem na malarię – co czyni ją pierwszym w historii chemicznym środkiem leczącym chorobę zakaźną⁷. Kiedy w latach 60. XX wieku Plasmodium falciparum wytworzył oporność na syntetyczne leki przeciwmalaryczne, takie jak chlorochina, chinina okazała się nadal skuteczna i musiała być przywrócona do użytku w wielu regionach świata⁸. Dziś jest stosowana jako lek ratunkowy w ciężkiej i opornej malarii, ale w wielu wskazaniach zastępują ją nowsze terapie skojarzone oparte na artemizyninie.

Jak chinina działa na pasożyta malarii?

Mechanizm działania chininy jest wielokierunkowy, choć nie do końca poznany⁹. Kluczowy proces rozgrywa się w wakuoli pokarmowej pasożyta, czyli strukturze, w której Plasmodium trawi hemoglobinę z czerwonych krwinek. Produktem ubocznym tego trawienia jest wolny hem – substancja toksyczna dla pasożyta. W normalnych warunkach Plasmodium neutralizuje hem, przekształcając go w nieszkodliwy krystalit zwany hemozoiną. Chinina blokuje ten proces: wiąże się z wolnym hemem i uniemożliwia jego przekształcenie, przez co hem gromadzi się w formie toksycznej, uszkadza błony pasożyta i wywołuje stres oksydacyjny prowadzący do jego śmierci²¹⁰.

Badania z użyciem nowoczesnej techniki MS-CETSA (połączenie spektrometrii mas z termicznym przesunięciem komórkowym) wskazują, że bezpośrednim celem chininy może być też enzym pasożyta zwany fosforylazą nukleozydów purynowych (PfPNP). Chinina wiąże się z nim z bardzo wysokim powinowactwem (około 30 nM) i blokuje tzw. szlak odzysku puryn¹¹. Plasmodium nie potrafi samodzielnie syntetyzować puryn (adeniny i guaniny) i musi pozyskiwać je od gospodarza – bez PfPNP traci dostęp do budulca własnego DNA i nie może się namnażać¹². To odkrycie tłumaczy, dlaczego chinina działa tak selektywnie na pasożyta.

Dodatkowo chinina hamuje syntezę kwasów nukleinowych i białek pasożyta oraz zakłóca glikolizę (produkcję energii)⁹. W tkankach gospodarza blokuje natomiast kanały wapniowe w mięśniach gładkich i kanały sodowe w układzie nerwowym – co wyjaśnia zarówno pewne działania niepożądane, jak i historyczne próby stosowania leku w nocnych skurczach mięśni¹³.

W jakich chorobach stosuje się chininę?

Chinina jest wskazana wyłącznie do leczenia czynnej malarii wywołanej przez Plasmodium falciparum, w tym szczepów opornych na chlorochinę. Nie stosuje się jej profilaktycznie¹. W leczeniu niepowikłanej malarii podaje się ją doustnie w skojarzeniu z tetracykliną, doksycykliną lub klindamycyną¹⁵. W ciężkiej malarii – gdy pacjent nie może przyjmować leków doustnie – podaje się ją dożylnie lub domięśniowo jako alternatywę dla artesunatu¹⁶.

Chinina jest też czasem stosowana w leczeniu babeszjozy – groźnej choroby wywołanej przez pierwotniaki z rodzaju Babesia, przenoszone przez kleszcze¹⁷. To jednak zastosowanie poza głównym wskazaniem rejestracyjnym.

Warto wiedzieć, że WHO zaleca artesunate jako lek z wyboru w ciężkiej malarii u dzieci, a chinina pełni rolę alternatywy, gdy artesunate jest niedostępny¹⁸. W badaniu klinicznym z udziałem dzieci z nawracającą malarią ryzyko ponownego zakażenia po leczeniu chininą było prawie czterokrotnie wyższe niż po dihydroartemizininie z piperaquiną¹⁹.

Jak wygląda dawkowanie chininy?

Dawkowanie chininy zależy od drogi podania, ciężkości malarii i stanu pacjenta. Poniżej zestawienie standardowych schematów stosowanych w leczeniu ciężkiej malarii:

Wlew dożylny musi być podawany powoli – tempo nie może przekraczać 5 mg soli/kg mc. na godzinę. Szybkie podanie bolusa może wywołać śmiertelne niedociśnienie¹⁶. W przypadku iniekcji domięśniowej lek podaje się w przednią część uda (nie w pośladek, ze względu na ryzyko uszkodzenia nerwu kulszowego), w rozcieńczonej lub buforowanej postaci²⁰.

W leczeniu niepowikłanej malarii stosuje się doustnie 10 mg/kg mc. trzy razy dziennie przez 7 dni²¹. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek dawkę zmniejsza się o 25–50%, a przy ciężkiej niewydolności wątroby (klasa Child-Pugh C) chininy należy unikać²².

Jakie działania niepożądane może powodować chinina?

Chinina ma wąskie okno terapeutyczne – granica między dawką skuteczną a toksyczną jest niewielka. Stężenie szczytowe w osoczu powyżej 5 µg/ml wyraźnie zwiększa ryzyko działań niepożądanych³. Objawy toksyczności zbiorczej określa się mianem cinchonizmu – są to szumy uszne, nudności i zawroty głowy pojawiające się przy zbyt wysokich stężeniach leku²³.

Najważniejsze działania niepożądane:

• Szumy uszne (tinnitus) – najczęstszy objaw toksyczności, występuje u 15–20% pacjentów; jest pierwszym sygnałem ostrzegawczym wymagającym redukcji dawki⁴²⁴.
• Hipoglikemia – szczególnie groźna u dzieci (5–10%); chinina pobudza wydzielanie insuliny z trzustki⁴.
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe – nudności, wymioty, bóle brzucha; u kobiet w ciąży leczonych chininą ryzyko nudności i wymiotów jest wyraźnie wyższe niż przy terapiach opartych na artemizyninie²⁵.
• Wydłużenie odstępu QTc – u 1–2% pacjentów QTc przekracza 500 ms, co stwarza ryzyko groźnych arytmii⁴.
• Zaburzenia słuchu i wzroku – przy długotrwałym stosowaniu lub wysokich dawkach mogą pojawić się trwałe uszkodzenia słuchu i zaburzenia widzenia²⁶.
• Reakcje hematologiczne – małopłytkowość objawiająca się łatwym siniaczeniem, krwawieniem z dziąseł, krwią w moczu lub stolcu i purpurowymi plamami na skórze; może prowadzić do trwałego uszkodzenia nerek²⁷.

Chinina w ciąży i u szczególnych grup pacjentów

Malaria w ciąży jest stanem zagrożenia życia, dlatego leczenie musi być wdrożone niezwłocznie. WHO zaleca chininę (w skojarzeniu z klindamycyną, jeśli jest dostępna) w pierwszym trymestrze ciąży, gdy ryzyko stosowania leków opartych na artemizyninie jest mniej poznane²⁸. Jednak metaanaliza opublikowana w „The Lancet Infectious Diseases” wykazała, że chinina w monoterapii ma wyraźnie niższą skuteczność niż terapie skojarzone oparte na artemizyninie: ryzyko niepowodzenia terapeutycznego po korekcie PCR było ponad sześciokrotnie wyższe (aHR 6,11; 95% CI 2,57–14,54)²⁹. Ryzyko nosicielstwa gametocytów (stadium pasożyta zdolnego do zakażania komarów) było przy chininie siedmiokrotnie wyższe niż przy terapii artemizyninowej³⁰.

U osób w podeszłym wieku wątrobowy metabolizm chininy jest spowolniony – konieczne jest monitorowanie EKG i słuchu²². U dzieci poniżej pierwszego roku życia stosowanie wymaga szczególnej ostrożności ze względu na ryzyko ciężkiej hipoglikemii²².

Kiedy skontaktować się z lekarzem?

Chinina to lek stosowany wyłącznie pod nadzorem medycznym. Natychmiast skontaktuj się z lekarzem lub jedź na izbę przyjęć, jeśli podczas leczenia pojawią się:

• Szumy uszne lub pogorszenie słuchu – to pierwszy sygnał przekroczenia bezpiecznego stężenia leku; ignorowanie go grozi trwałą głuchotą²⁴.
• Zaburzenia rytmu serca – kołatanie, uczucie nierównego bicia serca, omdlenie⁴.
• Objawy hipoglikemii – drżenie rąk, nadmierne pocenie, splątanie, utrata przytomności⁴.
• Objawy małopłytkowości – łatwe siniaczenie, silne krwawienie z nosa, krew w moczu lub stolcu, krwawienie dziąseł, fioletowe lub czerwone plamki na skórze²⁷.
• Zaburzenia widzenia – niewyraźne widzenie, mroczki, ubytki w polu widzenia²⁶.
• Ciężka reakcja alergiczna – trudności w oddychaniu, obrzęk twarzy lub gardła⁵.

Jeśli stosujesz chininę i przyjmujesz inne leki na serce, antybiotyki z grupy makrolidów lub fluorochinolony, poinformuj o tym lekarza – kombinacje te mogą nasilać wydłużenie QT i zwiększać ryzyko groźnych arytmii.

Chinina jest skutecznym lekiem ratunkowym w rękach specjalisty – jej skuteczność w bezpośrednio nadzorowanym leczeniu malarii jest potwierdzona klinicznie³¹. Jednak ze względu na wąskie okno terapeutyczne, liczne działania niepożądane i dostępność nowocześniejszych terapii, nie powinna być stosowana samodzielnie ani w innych wskazaniach niż malaria i babeszjoza. Tinnitus to sygnał, którego nie wolno lekceważyć. Regularne kontrole EKG, poziomu glukozy we krwi i funkcji słuchu to elementy bezpiecznego leczenia chininą.