Celekoksyb

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CELEBREX, 100 mg, kapsułki CELEBREX, 200 mg, kapsułki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 100 mg lub 200 mg celekoksybu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Laktoza (każda kapsułka zawiera odpowiednio 149,7 mg lub 49,8 mg laktozy jednowodnej, patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA CELEBREX, 100 mg, kapsułki (kapsułka) Nieprzezroczyste, białe kapsułki z dwoma niebieskimi paskami oznaczone „7767” oraz „100”. CELEBREX, 200 mg, kapsułki (kapsułka) Nieprzezroczyste, białe kapsułki z dwoma złotymi paskami oznaczone „7767” oraz „200”.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania CELEBREX jest wskazany do leczenia objawowego choroby zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów oraz zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u dorosłych. Decyzję o przepisaniu selektywnego inhibitora cyklooksygenazy-2 (COX-2) należy podejmować na podstawie oceny indywidualnych zagrożeń mogących wystąpić u pacjenta (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ryzyko powikłań ze strony układu krążenia w związku ze stosowaniem celekoksybu może wzrastać wraz ze zwiększeniem dawki i długością leczenia, z tego względu produkt należy stosować jak najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny potrzeby stosowania produktu łagodzącego objawy oraz stopnia odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1). Choroba zwyrodnieniowa stawów Zwykle zalecana dawka wynosi 200 mg na dobę w jednej lub dwóch dawkach podzielonych. U niektórych pacjentów, w przypadku nieuzyskania poprawy, zastosowanie dawki 200 mg dwa razy na dobę może zwiększyć skuteczność. W przypadku nieuzyskania poprawy skuteczności leczenia po dwóch tygodniach, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana początkowa dawka dobowa wynosi 200 mg w dwóch dawkach podzielonych.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Dawkowanie

W razie potrzeby dawkę można następnie zwiększyć do 200 mg dwa razy na dobę. W przypadku nieuzyskania poprawy skuteczności terapii po dwóch tygodniach, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Najczęściej zalecana dawka dobowa wynosi 200 mg raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. U pacjentów, u których złagodzenie objawów jest niewystarczające, bardziej skuteczne może być zwiększenie dawki do 400 mg raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. Jeśli, mimo zwiększenia dawki, w ciągu dwóch tygodni nie nastąpi poprawa skuteczności terapii, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 400 mg we wszystkich wskazaniach. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Tak jak u osób dorosłych w wieku poniżej 65 lat, początkowo należy stosować dawkę 200 mg na dobę. W razie potrzeby można ją następnie zwiększyć do 200 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Dawkowanie

Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku osób w podeszłym wieku o masie ciała mniejszej niż 50 kg (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Celekoksyb nie jest wskazany do stosowania u dzieci. Zaburzenia metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9: W związku z tym, że ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zależnych od dawki wzrasta, należy zachować ostrożność podając celekoksyb pacjentom, u których stwierdzono lub, u których podejrzewa się upośledzenie metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9 na podstawie dotychczasowej historii choroby, lub wywiadu zebranego od pacjenta i (lub) doświadczenia ze stosowaniem innych substratów enzymu CYP2C9. Należy rozważyć rozpoczęcie leczenia od podania dawki o połowę mniejszej od zalecanej (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy od 25 g/l do 35 g/l) leczenie celekoksybem należy rozpocząć od dawki o połowę mniejszej od zalecanej.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Dawkowanie

Dotychczasowe doświadczenia ograniczają się tylko do pacjentów z marskością wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek: Doświadczenie ze stosowaniem celekoksybu u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone, dlatego w takich przypadkach należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Sposób podawania Podanie doustne: CELEBREX może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. Pacjenci mający problemy z połykaniem kapsułek mogą wsypać zawartość kapsułki celekoksybu do musu jabłkowego, kleiku ryżowego, jogurtu lub rozgniecionego banana. W tym celu całą zawartość kapsułki należy ostrożnie wysypać na płaską łyżeczkę chłodnego lub zachowującego temperaturę pokojową musu jabłkowego, kleiku ryżowego, jogurtu lub rozgniecionego banana i natychmiast połknąć, popijając 240 ml wody.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Dawkowanie

Zawartość kapsułki wysypana na mus jabłkowy, kleik ryżowy lub jogurt zachowuje stabilność przez maksymalnie 6 godzin, pod warunkiem przechowywania w lodówce (w temperaturze od 2°C do 8°C). Zawartości kapsułki wysypanej na rozgniecionego banana nie należy przechowywać w lodówce – należy ją niezwłocznie przyjąć.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzona nadwrażliwość na sulfonamidy. Czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Występowanie w wywiadzie astmy, ostrego zapalenia błony śluzowej nosa, polipów w jamie nosowej, obrzęku naczynioruchowego, pokrzywki lub innej reakcji alergicznej po przyjęciu kwasu acetylosalicylowego (aspiryny) lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym selektywnych inhibitorów COX-2. Okres ciąży i stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Podczas przeprowadzonych badań na dwóch gatunkach zwierząt okazało się, że celekoksyb powodował wady rozwojowe (patrz punkty 4.6 i 5.3). Potencjalne ryzyko dla ciąży u ludzi nie jest znane, ale nie można go wykluczyć. Karmienie piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3).

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Przeciwwskazania

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy < 25 g/l lub ≥ 10 w skali Child Pugh). Niewydolność nerek z oznaczonym klirensem kreatyniny < 30 ml/min. Choroba zapalna jelit. Ciężka niewydolność mięśnia sercowego (NYHA II -IV). Rozpoznana choroba niedokrwienna serca, choroba naczyń obwodowych, i (lub) choroba naczyń mózgowych.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na przewód pokarmowy U pacjentów leczonych celekoksybem występowały działania niepożądane w obrębie górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego (perforacje, owrzodzenia lub krwawienia), niektóre z nich zakończone zgonem pacjenta. Należy zachować ostrożność u pacjentów z grupy największego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego wywołanych stosowaniem NLPZ: pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów stosujących jednocześnie inne NLPZ, leki przeciwpłytkowe (takie jak kwas acetylosalicylowy), glikokortykoidy, nadużywających alkoholu lub pacjentów z chorobami układu pokarmowego w wywiadzie, takimi jak owrzodzenia lub krwawienia z przewodu pokarmowego. Jednoczesne stosowanie celekoksybu i kwasu acetylosalicylowego (nawet, gdy jest przyjmowany w małych dawkach) powoduje dalsze zwiększenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (owrzodzenia przewodu pokarmowego, zaburzenia żołądka i jelit).

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W długotrwałych badaniach klinicznych, nie wykazano istotnej różnicy pod względem bezpieczeństwa stosowania w odniesieniu do przewodu pokarmowego pomiędzy selektywnymi inhibitorami COX-2 w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym, a innymi NLPZ w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (patrz punkt 5.1). Jednoczesne stosowanie NLPZ Należy unikać jednoczesnego podawania celekoksybu i leków z grupy NLPZ innych niż kwas acetylosalicylowy. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy W długotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu stwierdzono zwiększoną częstość występowania ciężkich incydentów sercowo-naczyniowych, głównie zawału serca, u osób z rzadko występującymi polipami gruczolakowatymi jelita, leczonych celekoksybem w dawkach 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg dwa razy na dobę w porównaniu do placebo (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko działań niepożądanych w obrębie układu krążenia w związku ze stosowaniem celekoksybu może zwiększać się wraz ze zwiększeniem dawki i długością okresu leczenia, z tego względu produkt należy stosować jak najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Stosowanie leków z grupy NLPZ, w tym selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy typu 2 (COX-2) zostało powiązane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zakrzepowych w przypadku dłuższego stosowania. Dokładna wielkość tego ryzyka w odniesieniu do pojedynczej dawki oraz dokładna długość trwania leczenia związana ze wzrostem ryzyka nie zostały określone. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny potrzeby stosowania produktu łagodzącego objawy oraz stopnia odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.8 i 5.1). Pacjenci z istotnymi czynnikami wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych (np.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

z nadciśnieniem tętniczym, hiperlipidemią, cukrzycą, osoby palące) mogą być leczeni celekoksybem jedynie po dokładnym rozważeniu celowości takiej terapii (patrz punkt 5.1). Selektywne inhibitory COX-2 nie mogą być stosowane jako substytut kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób zakrzepowo-zatorowych układu krążenia, ponieważ nie wykazują działania przeciwpłytkowego. Z tego względu nie należy przerywać leczenia przeciwpłytkowego (patrz punkt 5.1). Zatrzymanie płynów i obrzęki Tak jak w przypadku innych produktów leczniczych hamujących syntezę prostaglandyn, obserwuje się zatrzymywanie (retencję) płynów i obrzęki u pacjentów przyjmujących celekoksyb. Dlatego celekoksyb należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością mięśnia sercowego, zaburzeniami czynności lewej komory lub nadciśnieniem, oraz u pacjentów z istniejącymi uprzednio obrzękami z różnych przyczyn, ponieważ hamowanie prostaglandyn może pogorszyć czynność nerek i doprowadzić do zatrzymywania płynów.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Z powodu ryzyka wystąpienia hipowolemii, wymagana jest ostrożność w leczeniu pacjentów przyjmujących leki moczopędne. Nadciśnienie tętnicze Podobnie jak wszystkie leki z grupy NLPZ, celekoksyb może prowadzić do wystąpienia nieobecnego dotychczas nadciśnienia tętniczego lub spowodować nasilenie już obecnego nadciśnienia tętniczego, co może przyczynić się do zwiększonej częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych. Należy uważnie kontrolować ciśnienie tętnicze krwi w początkowym okresie stosowania celekoksybu oraz w trakcie leczenia tym produktem. Wpływ na wątrobę i nerki Zaburzenia czynności nerek lub wątroby, a szczególnie serca są bardziej prawdopodobne u pacjentów w podeszłym wieku, których należy objąć odpowiednią opieką medyczną. Leki z grupy NLPZ, w tym celekoksyb, mogą działać toksycznie na nerki. Badania kliniczne celekoksybu wykazały, że wywiera on podobne działanie na nerki, jak inne leki z grupy NLPZ, z którymi celekoksyb był porównywany.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Do grupy największego ryzyka wystąpienia toksycznego działania na nerki należą pacjenci z zaburzoną czynnością nerek, niewydolnością serca, zaburzeniami czynności wątroby, pacjenci stosujący diuretyki, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II, oraz pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.5). Pacjentów z tych grup ryzyka należy uważnie kontrolować w trakcie leczenia celekoksybem. W czasie stosowania celekoksybu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji ze strony wątroby, obejmujące piorunujące zapalenie wątroby (niekiedy zakończone zgonem), martwicę wątroby, niewydolność wątroby (niekiedy zakończoną zgonem lub wymagającą przeszczepu wątroby). W tych przypadkach, w których znany był okres poprzedzający wystąpienie zdarzenia, większość ciężkich zdarzeń niepożądanych ze strony wątroby rozwijała się w ciągu miesiąca od rozpoczęcia leczenia celekoksybem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli podczas leczenia wystąpi pogorszenie czynności opisanych powyżej układów i (lub) narządów, należy podjąć właściwe leczenie lub rozważyć przerwanie leczenia celekoksybem. Hamowanie cytochromu CYP2D6 Celekoksyb hamuje cytochrom CYP2D6. Mimo, że nie jest on silnym inhibitorem tego enzymu, może okazać się konieczne zmniejszenie indywidualnie ustalanej dawki produktów metabolizowanych przez CYP2D6 (patrz punkt 4.5). Pacjenci z zaburzonym metabolizmem zależnym od cytochromu CYP2C9 Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się zmniejszoną aktywność cytochromu CYP2C9 (patrz punkt 5.2). Objawy skórne i reakcje nadwrażliwości układowej Bardzo rzadko zgłaszano ciężkie, niektóre zakończone zgonem pacjenta, objawy skórne obejmujące: złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, jako objawy związane z przyjmowaniem celekoksybu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii: większość powikłań notowano w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. U pacjentów przyjmujących celekoksyb obserwowano objawy ciężkiej nadwrażliwości (w tym reakcję anafilaktyczną, obrzęk naczynioruchowy i wysypkę polekową z eozynofilią i objawami uogólnionymi (ang. DRESS lub zespół nadwrażliwości) (patrz punkt 4.8). U pacjentów z nadwrażliwością na sulfonamidy lub inne leki w wywiadzie, może występować większe ryzyko wystąpienia ciężkich objawów skórnych lub reakcji uczuleniowej (patrz punkt 4.3). Należy przerwać stosowanie celekoksybu w przypadku wystąpienia pierwszych objawów wysypki skórnej, zmian na błonach śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości. Informacje ogólne Celekoksyb może maskować gorączkę lub inne objawy stanu zapalnego.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi U pacjentów leczonych jednocześnie warfaryną zgłaszano przypadki poważnych krwawień, niekiedy prowadzących do zgonu. W przypadkach jednoczesnego leczenia warfaryną zgłaszano zwiększenie czasu protrombinowego (INR). Z tego powodu należy uważnie obserwować wskaźnik INR u pacjentów przyjmujących warfarynę lub doustne leki przeciwzakrzepowe będące pochodnymi kumaryny, zwłaszcza w momencie rozpoczęcia leczenia celekoksybem lub zmiany dawki celekoksybu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z lekami z grupy NLPZ może zwiększać ryzyko krwawienia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania celekoksybu jednocześnie z warfaryną lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi, w tym lekami przeciwzakrzepowymi nowej generacji (np. apiksabanem, dabigatranem i rywaroksabanem).

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Produkt CELEBREX, 100 mg, kapsułki zawiera 149,7 mg laktozy, natomiast produkt CELEBREX, 200 mg, kapsułki zawiera 49,8 mg laktozy. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy CELEBREX, 100 mg i 200 mg zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Leki przeciwzakrzepowe Należy monitorować działanie przeciwzakrzepowe, szczególnie w okresie pierwszych kilku dni po rozpoczęciu leczenia lub zmianie dawki celekoksybu, u pacjentów otrzymujących warfarynę lub inne leki o działaniu antyagregacyjnym, ponieważ u tych pacjentów występuje zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych. Dlatego u pacjentów stosujących doustne leki przeciwzakrzepowe należy kontrolować czas protrombinowy INR, szczególnie podczas pierwszych kilku dni po rozpoczęciu terapii lub po zmianie dawki (patrz punkt 4.4). Opisywano przypadki krwawień związanych z wydłużeniem czasu protrombinowego u pacjentów (głównie w podeszłym wieku), przyjmujących jednocześnie warfarynę i celekoksyb. Niektóre z nich były zakończone zgonem.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Interakcje

Leki przeciwnadciśnieniowe NLPZ mogą zmniejszać skuteczność leków przeciwnadciśnieniowych, w tym inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II, diuretyków i beta-adrenolitycznych. Związane z tymi lekami ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek, która jest zazwyczaj odwracalna, może być zwiększone u niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np. u pacjentów odwodnionych, leczonych diuretykami lub w podeszłym wieku) podczas stosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II i/lub diuretyków w skojarzeniu z NLPZ, w tym z celekoksybem (patrz punkt 4.4). Dlatego leczenie skojarzone należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, należy pamiętać o kontrolowaniu czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego i powtarzać je okresowo.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Interakcje

W 28-dniowym badaniu klinicznym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym stopnia I lub II otrzymujących lizynopryl, podawanie celekoksybu w dawce 200 mg dwa razy na dobę nie spowodowało istotnego klinicznie wzrostu średniego dobowego ciśnienia skurczowego ani rozkurczowego, ustalonego w trakcie 24-godzinnego pomiaru ambulatoryjnego, w porównaniu do grupy placebo. Podczas badania 48% pacjentów przyjmujących celekoksyb w dawce 200 mg dwa razy na dobę, uznano za opornych na lizynopryl (oporność definiowano jako ciśnienie rozkurczowe mierzone mankietem ciśnieniowym > 90 mmHg lub wzrost tego parametru o >10% w stosunku do wartości początkowych) w porównaniu do 27% pacjentów w grupie placebo; różnica między grupami była istotna statystycznie. Cyklosporyna i takrolimus Jednoczesne stosowanie leków z grupy NLPZ i cyklosporyny lub takrolimusu może zwiększać działanie uszkadzające nerki odpowiednio cyklosporyny lub takrolimusu.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Interakcje

Należy monitorować czynność nerek w przypadku jednoczesnego stosowania celekoksybu i któregokolwiek z tych produktów leczniczych. Kwas acetylosalicylowy Celekoksyb może być podawany razem z małą dawką kwasu acetylosalicylowego, nie może być jednak stosowany zamiast kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób układu krążenia. W dotychczas przeprowadzonych badaniach wykazano, że tak jak w przypadku innych leków z grupy NLPZ, podczas stosowania celekoksybu w skojarzeniu z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego ryzyko wystąpienia owrzodzeń przewodu pokarmowego lub innych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego jest większe niż podczas stosowania celekoksybu w monoterapii (patrz punkt 5.1). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ celekoksybu na inne produkty lecznicze Hamowanie CYP2D6 Celekoksyb jest inhibitorem cytochromu CYP2D6.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Interakcje

Stężenia w osoczu produktów leczniczych, które są substratami tego enzymu, mogą zwiększać się podczas jednoczesnego stosowania celekoksybu. Do leków metabolizowanych przez CYP2D6 należą między innymi leki przeciwdepresyjne (trójcykliczne i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny), neuroleptyki i leki przeciwarytmiczne. Może zaistnieć konieczność zmniejszenia indywidualnie ustalonej dawki substratów CYP2D6 po rozpoczęciu leczenia celekoksybem lub zwiększenia jej po zakończeniu terapii celekoksybem. Jednoczesne stosowanie 200 mg celekoksybu dwa razy na dobę powodowało 2,6-krotne i 1,5-krotne zwiększenie stężenia odpowiednio dekstrometorfanu i metoprololu (substratów CYP2D6) w osoczu. Ten wzrost jest wynikiem hamowania metabolizmu substratów CYP2D6 przez celekoksyb. Hamowanie CYP2C19 W badaniach in vitro wykazano zdolność celekoksybu do hamowania metabolizmu katalizowanego przez cytochrom CYP2C19. Kliniczne znaczenie tych badań nie jest znane.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Interakcje

Przykładami produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2C19 są diazepam, cytalopram i imipramina. Metotreksat U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nie stwierdzono, aby celekoksyb istotnie klinicznie wpływał na farmakokinetykę (osoczowy lub nerkowy klirens) metotreksatu w dawkach stosowanych w reumatologii. W przypadku stosowania obu produktów leczniczych jednocześnie, należy jednak rozważyć odpowiednią kontrolę toksycznego działania metotreksatu. Lit U zdrowych osób, jednoczesne stosowanie 200 mg celekoksybu dwa razy na dobę z 450 mg litu dwa razy na dobę powodowało średnie zwiększenie Cmax litu o 16% i pola powierzchni pod krzywą (AUC) litu o 18%. Dlatego należy dokładnie obserwować pacjentów przyjmujących związki litu, podczas rozpoczynania lub przerwania leczenia celekoksybem.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Interakcje

Doustne środki antykoncepcyjne W badaniu interakcji celekoksyb nie wywierał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (1 mg noretysteronu/35 mcg etynyloestradiolu). Glibenklamid/tolbutamid Celekoksyb nie zaburza, w zakresie istotnym klinicznie farmakokinetyki tolbutamidu (substrat CYP2C9) lub glibenklamidu. Wpływ innych produktów leczniczych na celekoksyb Pacjenci z zaburzonym metabolizmem zależnym od cytochromu CYP2C9 U pacjentów z zaburzonym metabolizmem zależnym od cytochromu CYP2C9 oraz u których występuje zwiększone narażenie na celekoksyb, jednoczesne podawanie leków będących inhibitorami CYP2C9, takich jak flukonazol, może prowadzić do dalszego jego nasilenia. U pacjentów z upośledzeniem metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9 należy unikać takiego leczenia skojarzonego (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Interakcje

Inhibitory i induktory CYP2C9 Ponieważ celekoksyb jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP2C9, należy zmniejszyć o połowę jego dawkę u pacjentów otrzymujących flukonazol. Jednoczesne zastosowanie pojedynczej dawki 200 mg celekoksybu i 200 mg raz na dobę flukonazolu, który jest silnym inhibitorem CYP2C9, powodowało średnie zwiększenie Cmax celekoksybu o 60% i AUC o 130%. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP2C9, takich jak ryfampicyna, karbamazepina i barbiturany, może zmniejszać stężenie celekoksybu w osoczu. Ketokonazol i leki zobojętniające Nie zaobserwowano, aby ketokonazol lub produkty zobojętniające wywierały wpływ na farmakokinetykę celekoksybu. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża W badaniach na zwierzętach (szczury i króliki) wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym wady rozwojowe (patrz punkty 4.3 i 5.3). Hamowanie syntezy prostaglandyn może wywierać niekorzystny wpływ na przebieg ciąży. Dane uzyskane z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko samoistnego poronienia po zastosowaniu inhibitorów syntezy prostaglandyn we wczesnym etapie ciąży. Potencjalne ryzyko dla przebiegu ciąży u ludzi nie jest znane, nie można go jednak wykluczyć. Celekoksyb, tak jak inne produkty lecznicze hamujące syntezę prostaglandyn, może wywoływać atonię macicy i przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego w ostatnim trymestrze ciąży. Leki z grupy NLPZ, w tym celekoksyb, stosowane w drugim lub trzecim trymestrze ciąży mogą powodować zaburzenia czynności nerek u płodu, które mogą przyczyniać się do zmniejszenia ilości płynu owodniowego lub w ciężkich przypadkach do małowodzia.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Takie efekty mogą pojawić się wkrótce po rozpoczęciu leczenia i zwykle są odwracalne po zaprzestaniu stosowania. Stosowanie celekoksybu jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę w czasie leczenia, należy przerwać podawanie celekoksybu. Karmienie piersi? Celekoksyb przenika do mleka karmiących szczurów w stężeniach podobnych do stężeń produktu w osoczu. Po podaniu celekoksybu karmiącym kobietom zaobserwowano, że produkt w bardzo niewielkim stopniu przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Kobiety przyjmujące CELEBREX nie powinny karmić piersią. Płodność Ze względu na mechanizm działania stosowanie leków z grupy NLPZ (w tym celekoksybu) może opóźniać lub uniemożliwiać pękanie pęcherzyków Graffa, co u niektórych kobiet wiąże się z odwracalną niepłodnością.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn CELEBREX może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których podczas stosowania produktu CELEBREX występują zawroty głowy lub senność, nie powinni prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane zostały uporządkowane w Tabeli 1 według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Odzwierciedlają dane z następujących źródeł: Działania niepożądane zaobserwowane u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów i reumatoidalnym zapaleniem stawów, z częstotliwością większą niż 0,01% i zaobserwowane częściej niż po podaniu placebo, podczas trwających do 12 tygodni 12 badań klinicznych kontrolowanych placebo i (lub) substancją czynną w dawkach dobowych od 100 mg do 800 mg. W dodatkowych badaniach klinicznych z wykorzystaniem innych nieselektywnych produktów z grupy NLPZ, około 7400 pacjentów z zapaleniem stawów było leczonych celekoksybem w dawkach dobowych do 800 mg. 2300 spośród nich przyjmowało celekoksyb przez rok lub dłużej. W badaniach tych odnotowano takie same działania niepożądane, jakie występowały u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów oraz reumatoidalnym zapaleniem stawów, które wymieniono w Tabeli 1.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane, o częstości występowania większej niż w przypadku placebo, zaobserwowane w długoterminowych badaniach nad zapobieganiem polipom gruczolakowatym, trwających do 3 lat, w których podawano celekoksyb w dawkach 400 mg na dobę (badania APC [Celekoksyb w zapobieganiu sporadycznie występującym gruczolakom okrężnicy i odbytnicy] i PreSAP [Zapobieganie sporadycznie występującym polipom gruczolakowatym okrężnicy i odbytnicy]; patrz punkt 5.1, Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe – długoterminowe badania obejmujące pacjentów ze sporadycznie występującymi polipami gruczolakowatymi). Działania niepożądane spontanicznie zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu w okresie, w którym szacuje się, że > 70 milionów pacjentów otrzymywało celekoksyb (w różnych dawkach, różnym czasie trwania leczenia oraz różnych wskazaniach).

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Działania niepożądane

Mimo, że były to działania niepożądane zgłaszane po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu, do oszacowania częstości ich występowania wykorzystano dane z badań klinicznych. Częstości określono w oparciu o wyniki metaanalizy skumulowanych danych z badań, w których produkt leczniczy stosowało ogółem 38 102 pacjentów. Tabela 1. Działania niepożądane produktu w badaniach klinicznych celekoksybu oraz zgłaszane w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii (wg MedDRA) Klasyfikacja wg układów i narządów Częstość występowania działania niepożądanego produktu leczniczego: Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak danych klinicznych dotyczących przedawkowania produktu. Pojedyncze dawki do 1200 mg i wielokrotne dawki do 1200 mg dwa razy na dobę podawano zdrowym ochotnikom przez okres 9 dni. Nie obserwowano wówczas istotnych klinicznie działań niepożądanych. W przypadku podejrzewania przedawkowania należy zastosować właściwe leczenie wspomagające, np. usunięcie treści żołądkowej, nadzór lekarski i, w razie konieczności, wdrożenie leczenia objawowego. Ze względu na duży stopień wiązania z białkami, dializa nie wydaje się być skuteczną metodą usuwania produktu z organizmu.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Niesteroidowe leki przeciwzapalne i leki przeciwreumatyczne, koksyby, kod ATC: M01AH01. Mechanizm działania Celekoksyb jest doustnym, selektywnym inhibitorem COX-2 w zakresie dawek terapeutycznych (200 mg do 400 mg na dobę). U ochotników nie obserwowano statystycznie istotnego hamowania COX-1 (ocenianego ex vivo jako zdolność do hamowania powstawania tromboksanu B2 [TxB2]) po zastosowaniu dawek terapeutycznych. Działanie farmakodynamiczne Cyklooksygenaza jest enzymem warunkującym powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano dwie izoformy cyklooksygenazy, COX-1 i COX-2. COX-2 jest izoformą enzymu indukowaną pod wpływem bodźców prozapalnych i uważa się, że jest ona odpowiedzialna przede wszystkim za syntezę prostanoidowych mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uważa się, że COX-2 bierze udział w owulacji, implantacji oraz zamknięciu przewodu tętniczego, oraz że wpływa na regulację czynności nerek i ośrodkowego układu nerwowego (wywoływanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze). Może również wpływać na proces gojenia wrzodów trawiennych. Stwierdzono obecność COX-2 w tkankach otaczających wrzody żołądka u ludzi, ale nie wyjaśniono, jaki to może mieć wpływ na proces gojenia wrzodu. Różnica we właściwościach antyagregacyjnych między niektórymi NLPZ, inhibitorami COX-1 i selektywnymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów należących do grupy ryzyka wystąpienia zaburzeń zatorowo-zakrzepowych. Wybiórcze inhibitory COX-2 hamują proces ogólnoustrojowego (i w związku z tym, prawdopodobnie śródbłonkowego) powstawania prostacyklin bez jednoczesnego wpływu na tromboksan w płytkach krwi. Celekoksyb jest pirazolem z dwoma grupami arylowymi, chemicznie podobnym do innych nieaminoarylowych sulfonamidów (np.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tiazydów, furosemidu), różniącym się od sulfonamidów aminoarylowych (np. sulfametoksazolu i innych antybiotyków sulfonamidowych). Po zastosowaniu dużych dawek celekoksybu obserwowano zależny od dawki wpływ na syntezę TxB2. Natomiast w małych badaniach z udziałem ochotników, którym podawano wielokrotne dawki 600 mg celekoksybu dwa razy na dobę (dawka 3-krotnie większa od największej zalecanej), celekoksyb nie miał wpływu na agregację płytek i czas krwawienia w porównaniu do placebo. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeprowadzono kilka badań klinicznych w celu potwierdzenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu w chorobie zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnym zapaleniu stawów oraz zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa. Celekoksyb był oceniany w leczeniu stanu zapalnego i bólu w chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego i biodrowego u około 4200 pacjentów, w badaniach kontrolowanych placebo i aktywną grupą kontrolną trwających do 12 tygodni.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt był również oceniany w leczeniu stanu zapalnego i bólu w reumatoidalnym zapaleniu stawów w badaniach u około 2100 pacjentów, kontrolowanych placebo i aktywną grupą kontrolną trwających do 24 tygodni. Celekoksyb w dawce 200 mg do 400 mg łagodzi ból w ciągu 24 godzin od przyjęcia. Skuteczność celekoksybu w leczeniu stanów zapalnych oraz bólów w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa oceniano w badaniach kontrolowanych placebo i aktywnym komparatorem trwających do 12 tygodni, w których wzięło udział 896 pacjentów. Badania te wykazały, że celekoksyb podawany w dawkach 100 mg dwa razy na dobę i 200 mg raz na dobę, oraz 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg raz na dobę w znacznym stopniu łagodzi ból, zmniejsza ogólną aktywność choroby i wpływa na poprawę sprawności ruchowej (ocenianej według skali BASFI) w przebiegu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Metodą podwójnie ślepej próby przeprowadzono 5 randomizowanych, kontrolowanych badań, w których około 4500 pacjentów miało przeprowadzoną endoskopię górnego odcinka przewodu pokarmowego. W badaniach uczestniczyli tylko ci pacjenci, u których w momencie rozpoczęcia badań nie stwierdzono owrzodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego. W badaniach tych pacjenci otrzymywali celekoksyb w dawce od 50 mg do 400 mg dwa razy na dobę. W 12-tygodniowych badaniach endoskopowych, stosowanie celekoksybu (100 mg do 800 mg na dobę) było związane ze znacznie mniejszym ryzykiem wystąpienia owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy w porównaniu z naproksenem (1000 mg na dobę) i ibuprofenem (2400 mg na dobę). Dane dotyczące porównania z diklofenakiem (150 mg na dobę) są sprzeczne. W dwóch 12-tygodniowych badaniach, odsetek pacjentów z potwierdzonym endoskopowo owrzodzeniem żołądka lub dwunastnicy, nie różnił się istotnie w grupie placebo i w grupie przyjmującej celekoksyb w dawkach 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Celekoksyb dobrze się wchłania, osiąga maksymalne stężenia w surowicy po około 2-3 godzinach. Przyjmowanie produktu wraz z posiłkiem (zwłaszcza bogatotłuszczowym) opóźnia wchłanianie celekoksybu o około 1 godzinę, co skutkuje wartością Tmax równą około 4 godzin i zwiększa biodostępność o około 20%. U dorosłych zdrowych ochotników całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (wartość AUC) na celekoksyb była niezależna od tego, czy celekoksyb był przyjmowany w postaci nienaruszonej kapsułki, czy też zawartość kapsułki wysypywano na mus jabłkowy. Po podaniu zawartości kapsułki wraz z musem jabłkowym nie stwierdzono istotnych zmian wartości Cmax, Tmax ani T1/2. Dystrybucja Wiązanie z białkami w zakresie terapeutycznych stężeń w surowicy wynosi około 97% i nie występuje preferencyjne wiązanie z erytrocytami. Metabolizm Metabolizm celekoksybu odbywa się głównie przy udziale cytochromu P450 2C9.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W ludzkim osoczu zidentyfikowano trzy metabolity, które nie działają jako inhibitory COX-1 lub COX-2, tj. pierwszorzędowy alkohol, odpowiedni kwas karboksylowy oraz jego koniugat glukuronidowy. Aktywność cytochromu P450 2C9 jest zmniejszona u pacjentów z polimorfizmem genetycznym, prowadzącym do zmniejszonej aktywności enzymów, takich jak ci z homozygotyczną formą polimorfizmu CYP2C9*3. W badaniu farmakokinetyki celekoksybu przy dawce 200 mg podawanej raz na dobę zdrowym ochotnikom, zdiagnozowanym genotypowo jako CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3, lub CYP2C9*3/*3, mediany Cmax oraz AUC 0-24 celekoksybu 7. dnia leczenia były zwiększone odpowiednio około 4-krotnie i 7-krotnie, u ochotników zdiagnozowanych genotypowo jako CYP2C9*3/*3, w porównaniu do innych genotypów. W trzech niezależnych badaniach po podaniu dawki jednorazowej, obejmujących łącznie 5 pacjentów zdiagnozowanych genotypowo jako CYP2C9*3/*3, AUC 0-24 po podaniu jednokrotnym było zwiększone około 3-krotnie w porównaniu do osób z prawidłowym metabolizmem.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szacuje się, że w zależności od grupy etnicznej, częstość występowania homozygotycznego genotypu *3/*3 wynosi 0,3 – 1,0 %. Należy zachować ostrożność podczas podawania celekoksybu u pacjentów, u których stwierdzono lub u których podejrzewa się upośledzenie metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9 na podstawie dotychczasowej historii choroby pacjenta i (lub) doświadczenia ze stosowaniem innych substratów enzymu CYP2C9 (patrz punkt 4.2). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych celekoksybu pomiędzy osobami w podeszłym wieku rasy afroamerykańskiej i kaukaskiej. U kobiet w podeszłym wieku (> 65 lat) stężenie celekoksybu w osoczu zwiększa się o około 100%. W porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby, pacjenci z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby wykazują zwiększenie Cmax celekoksybu o 53%, AUC zaś o 26%. Odpowiednie wartości u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wyniosły odpowiednio 41% i 146%.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Aktywność metaboliczna u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby najlepiej korelowała ze stężeniem albumin. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w osoczu 25 g/l do 35 g/l) leczenie celekoksybem należy rozpocząć od dawki o połowę mniejszej od zalecanej. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy < 25 g/l), dlatego nie należy stosować celekoksybu w tej grupie pacjentów. Doświadczenie ze stosowaniem celekoksybu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest niewielkie. Nie badano farmakokinetyki celekoksybu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak duże zmiany wydają się mało prawdopodobne. Dlatego zaleca się ostrożność podczas podawania celekoksybu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. Ciężka niewydolność nerek stanowi przeciwwskazanie do stosowania produktu. Eliminacja Główną drogą eliminacji celekoksybu jest jego metabolizm.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Poniżej 1% dawki jest wydalane wraz z moczem w postaci niezmienionej. Różnice osobnicze dotyczące ekspozycji na celekoksyb mogą być nawet dziesięciokrotne. Celekoksyb podawany w zakresie dawek terapeutycznych ma farmakokinetykę niezależną od dawki i czasu. Okres półtrwania produktu w fazie eliminacji wynosi 8 do 12 godzin. Stan stacjonarny w surowicy zostaje osiągnięty w ciągu 5 dni leczenia.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne nie wykazały występowania szczególnego zagrożenia dla ludzi, w oparciu o konwencjonalne badania toksyczności, mutagenności lub rakotwórczości po podaniu wielokrotnym, poza wynikami opisanymi w punktach 4.4, 4.6 oraz 5.1 Charakterystyki Produktu Leczniczego. Celekoksyb podawany doustnie w dawkach ≥150 mg/kg/dobę (około 2 krotnie więcej niż wpływ produktu na ludzi, podawany w dawce 200 mg dwa razy na dobę, na podstawie AUC 0-24), powodował zwiększenie przypadków wystąpienia ubytku przegrody międzykomorowej, rzadkiej choroby, oraz zmian rozwoju płodu, takich jak zrośnięte żebra, zrośnięty mostek oraz brak mostka w przypadku, gdy króliki były leczone w trakcie organogenezy. Podczas doustnego podawania celekoksybu szczurom w dawce ≥30 mg/kg/dobę (około 6 krotnie więcej niż wpływ produktu na ludzi, podawany w dawce 200 mg dwa razy na dobę, na podstawie AUC 0-24) w trakcie organogenezy, zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie przepukliny przeponowej.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Było to prawdopodobnie związane z hamowaniem syntezy prostaglandyn. U szczurów, narażenie na celekoksyb podczas wczesnego okresu zarodkowego powodowało przed- i poimplantacyjne poronienia oraz zmniejszało przeżycie zarodków. Celekoksyb był wydzielany do mleka szczurów. W badaniu na szczurach obejmującym okres około- i pourodzeniowy obserwowano toksyczny wpływ celekoksybu na noworodki. W 2-letnim badaniu toksyczności na szczurach po zastosowaniu dużych dawek zaobserwowano zwiększenie zakrzepicy niezwiązanej z czynnością nadnerczy.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych C ELEBREX, 100 mg, kapsułki Laktoza jednowodna Sodu laurylosiarczan Powidon K30 Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Skład kapsułki żelatynowej: tytanu dwutlenek (E 171), żelatyna. Skład atramentu: szelak, etanol bezwodny, alkohol izopropylowy, alkohol butylowy, glikol propylenowy, amonowy wodorotlenek stężony, lak z indygotyną (E 132). C ELEBREX, 200 mg, kapsułki Laktoza jednowodna Sodu laurylosiarczan Powidon K30 Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Skład kapsułki żelatynowej: tytanu dwutlenek (E 171), żelatyna. Skład atramentu: szelak, etanol bezwodny, alkohol izopropylowy, alkohol butylowy, glikol propylenowy, amonowy wodorotlenek stężony, żelaza tlenek żółty (E 172). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/Aclar/Aluminium lub PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 10 lub 30 kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CELEBREX, 100 mg, kapsułki CELEBREX, 200 mg, kapsułki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 100 mg lub 200 mg celekoksybu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Laktoza (każda kapsułka zawiera odpowiednio 149,7 mg lub 49,8 mg laktozy jednowodnej, patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA CELEBREX, 100 mg, kapsułki (kapsułka) Nieprzezroczyste, białe kapsułki z dwoma niebieskimi paskami oznaczone „7767” oraz „100”. CELEBREX, 200 mg, kapsułki (kapsułka) Nieprzezroczyste, białe kapsułki z dwoma złotymi paskami oznaczone „7767” oraz „200”.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania CELEBREX jest wskazany do leczenia objawowego choroby zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów oraz zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u dorosłych. Decyzję o przepisaniu selektywnego inhibitora cyklooksygenazy-2 (COX-2) należy podejmować na podstawie oceny indywidualnych zagrożeń mogących wystąpić u pacjenta (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ryzyko powikłań ze strony układu krążenia w związku ze stosowaniem celekoksybu może wzrastać wraz ze zwiększeniem dawki i długością leczenia, z tego względu produkt należy stosować jak najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny potrzeby stosowania produktu łagodzącego objawy oraz stopnia odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1). Choroba zwyrodnieniowa stawów Zwykle zalecana dawka wynosi 200 mg na dobę w jednej lub dwóch dawkach podzielonych. U niektórych pacjentów, w przypadku nieuzyskania poprawy, zastosowanie dawki 200 mg dwa razy na dobę może zwiększyć skuteczność. W przypadku nieuzyskania poprawy skuteczności leczenia po dwóch tygodniach, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana początkowa dawka dobowa wynosi 200 mg w dwóch dawkach podzielonych.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Dawkowanie

W razie potrzeby dawkę można następnie zwiększyć do 200 mg dwa razy na dobę. W przypadku nieuzyskania poprawy skuteczności terapii po dwóch tygodniach, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Najczęściej zalecana dawka dobowa wynosi 200 mg raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. U pacjentów, u których złagodzenie objawów jest niewystarczające, bardziej skuteczne może być zwiększenie dawki do 400 mg raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. Jeśli, mimo zwiększenia dawki, w ciągu dwóch tygodni nie nastąpi poprawa skuteczności terapii, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 400 mg we wszystkich wskazaniach. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Tak jak u osób dorosłych w wieku poniżej 65 lat, początkowo należy stosować dawkę 200 mg na dobę. W razie potrzeby można ją następnie zwiększyć do 200 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Dawkowanie

Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku osób w podeszłym wieku o masie ciała mniejszej niż 50 kg (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Celekoksyb nie jest wskazany do stosowania u dzieci. Zaburzenia metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9 W związku z tym, że ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zależnych od dawki wzrasta, należy zachować ostrożność podając celekoksyb pacjentom, u których stwierdzono lub, u których podejrzewa się upośledzenie metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9 na podstawie dotychczasowej historii choroby, lub wywiadu zebranego od pacjenta i (lub) doświadczenia ze stosowaniem innych substratów enzymu CYP2C9. Należy rozważyć rozpoczęcie leczenia od podania dawki o połowę mniejszej od zalecanej (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy od 25 g/l do 35 g/l) leczenie celekoksybem należy rozpocząć od dawki o połowę mniejszej od zalecanej.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Dawkowanie

Dotychczasowe doświadczenia ograniczają się tylko do pacjentów z marskością wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Doświadczenie ze stosowaniem celekoksybu u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone, dlatego w takich przypadkach należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Sposób podawania Podanie doustne CELEBREX może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. Pacjenci mający problemy z połykaniem kapsułek mogą wsypać zawartość kapsułki celekoksybu do musu jabłkowego, kleiku ryżowego, jogurtu lub rozgniecionego banana. W tym celu całą zawartość kapsułki należy ostrożnie wysypać na płaską łyżeczkę chłodnego lub zachowującego temperaturę pokojową musu jabłkowego, kleiku ryżowego, jogurtu lub rozgniecionego banana i natychmiast połknąć, popijając 240 ml wody.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Dawkowanie

Zawartość kapsułki wysypana na mus jabłkowy, kleik ryżowy lub jogurt zachowuje stabilność przez maksymalnie 6 godzin, pod warunkiem przechowywania w lodówce (w temperaturze od 2°C do 8°C). Zawartości kapsułki wysypanej na rozgniecionego banana nie należy przechowywać w lodówce – należy ją niezwłocznie przyjąć.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzona nadwrażliwość na sulfonamidy. Czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Występowanie w wywiadzie astmy, ostrego zapalenia błony śluzowej nosa, polipów w jamie nosowej, obrzęku naczynioruchowego, pokrzywki lub innej reakcji alergicznej po przyjęciu kwasu acetylosalicylowego (aspiryny) lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym selektywnych inhibitorów COX-2. Okres ciąży i stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Podczas przeprowadzonych badań na dwóch gatunkach zwierząt okazało się, że celekoksyb powodował wady rozwojowe (patrz punkty 4.6 i 5.3). Potencjalne ryzyko dla ciąży u ludzi nie jest znane, ale nie można go wykluczyć. Karmienie piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3).

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Przeciwwskazania

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy < 25 g/l lub ≥ 10 w skali Child Pugh). Niewydolność nerek z oznaczonym klirensem kreatyniny < 30 ml/min. Choroba zapalna jelit. Ciężka niewydolność mięśnia sercowego (NYHA II -IV). Rozpoznana choroba niedokrwienna serca, choroba naczyń obwodowych, i (lub) choroba naczyń mózgowych.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na przewód pokarmowy U pacjentów leczonych celekoksybem występowały działania niepożądane w obrębie górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego (perforacje, owrzodzenia lub krwawienia), niektóre z nich zakończone zgonem pacjenta. Należy zachować ostrożność u pacjentów z grupy największego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego wywołanych stosowaniem NLPZ: pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów stosujących jednocześnie inne NLPZ, leki przeciwpłytkowe (takie jak kwas acetylosalicylowy), glikokortykoidy, nadużywających alkoholu lub pacjentów z chorobami układu pokarmowego w wywiadzie, takimi jak owrzodzenia lub krwawienia z przewodu pokarmowego. Jednoczesne stosowanie celekoksybu i kwasu acetylosalicylowego (nawet, gdy jest przyjmowany w małych dawkach) powoduje dalsze zwiększenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (owrzodzenia przewodu pokarmowego, zaburzenia żołądka i jelit).

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W długotrwałych badaniach klinicznych, nie wykazano istotnej różnicy pod względem bezpieczeństwa stosowania w odniesieniu do przewodu pokarmowego pomiędzy selektywnymi inhibitorami COX-2 w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym, a innymi NLPZ w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (patrz punkt 5.1). Jednoczesne stosowanie NLPZ Należy unikać jednoczesnego podawania celekoksybu i leków z grupy NLPZ innych niż kwas acetylosalicylowy. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy W długotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu stwierdzono zwiększoną częstość występowania ciężkich incydentów sercowo-naczyniowych, głównie zawału serca, u osób z rzadko występującymi polipami gruczolakowatymi jelita, leczonych celekoksybem w dawkach 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg dwa razy na dobę w porównaniu do placebo (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko działań niepożądanych w obrębie układu krążenia w związku ze stosowaniem celekoksybu może zwiększać się wraz ze zwiększeniem dawki i długością okresu leczenia, z tego względu produkt należy stosować jak najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Stosowanie leków z grupy NLPZ, w tym selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy typu 2 (COX-2) zostało powiązane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zakrzepowych w przypadku dłuższego stosowania. Dokładna wielkość tego ryzyka w odniesieniu do pojedynczej dawki oraz dokładna długość trwania leczenia związana ze wzrostem ryzyka nie zostały określone. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny potrzeby stosowania produktu łagodzącego objawy oraz stopnia odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.8 i 5.1). Pacjenci z istotnymi czynnikami wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych (np.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

z nadciśnieniem tętniczym, hiperlipidemią, cukrzycą, osoby palące) mogą być leczeni celekoksybem jedynie po dokładnym rozważeniu celowości takiej terapii (patrz punkt 5.1). Selektywne inhibitory COX-2 nie mogą być stosowane jako substytut kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób zakrzepowo-zatorowych układu krążenia, ponieważ nie wykazują działania przeciwpłytkowego. Z tego względu nie należy przerywać leczenia przeciwpłytkowego (patrz punkt 5.1). Zatrzymanie płynów i obrzęki Tak jak w przypadku innych produktów leczniczych hamujących syntezę prostaglandyn, obserwuje się zatrzymywanie (retencję) płynów i obrzęki u pacjentów przyjmujących celekoksyb. Dlatego celekoksyb należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością mięśnia sercowego, zaburzeniami czynności lewej komory lub nadciśnieniem, oraz u pacjentów z istniejącymi uprzednio obrzękami z różnych przyczyn, ponieważ hamowanie prostaglandyn może pogorszyć czynność nerek i doprowadzić do zatrzymywania płynów.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Z powodu ryzyka wystąpienia hipowolemii, wymagana jest ostrożność w leczeniu pacjentów przyjmujących leki moczopędne. Nadciśnienie tętnicze Podobnie jak wszystkie leki z grupy NLPZ, celekoksyb może prowadzić do wystąpienia nieobecnego dotychczas nadciśnienia tętniczego lub spowodować nasilenie już obecnego nadciśnienia tętniczego, co może przyczynić się do zwiększonej częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych. Należy uważnie kontrolować ciśnienie tętnicze krwi w początkowym okresie stosowania celekoksybu oraz w trakcie leczenia tym produktem. Wpływ na wątrobę i nerki Zaburzenia czynności nerek lub wątroby, a szczególnie serca są bardziej prawdopodobne u pacjentów w podeszłym wieku, których należy objąć odpowiednią opieką medyczną. Leki z grupy NLPZ, w tym celekoksyb, mogą działać toksycznie na nerki. Badania kliniczne celekoksybu wykazały, że wywiera on podobne działanie na nerki, jak inne leki z grupy NLPZ, z którymi celekoksyb był porównywany.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Do grupy największego ryzyka wystąpienia toksycznego działania na nerki należą pacjenci z zaburzoną czynnością nerek, niewydolnością serca, zaburzeniami czynności wątroby, pacjenci stosujący diuretyki, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II, oraz pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.5). Pacjentów z tych grup ryzyka należy uważnie kontrolować w trakcie leczenia celekoksybem. W czasie stosowania celekoksybu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji ze strony wątroby, obejmujące piorunujące zapalenie wątroby (niekiedy zakończone zgonem), martwicę wątroby, niewydolność wątroby (niekiedy zakończoną zgonem lub wymagającą przeszczepu wątroby). W tych przypadkach, w których znany był okres poprzedzający wystąpienie zdarzenia, większość ciężkich zdarzeń niepożądanych ze strony wątroby rozwijała się w ciągu miesiąca od rozpoczęcia leczenia celekoksybem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli podczas leczenia wystąpi pogorszenie czynności opisanych powyżej układów i (lub) narządów, należy podjąć właściwe leczenie lub rozważyć przerwanie leczenia celekoksybem. Hamowanie cytochromu CYP2D6 Celekoksyb hamuje cytochrom CYP2D6. Mimo, że nie jest on silnym inhibitorem tego enzymu, może okazać się konieczne zmniejszenie indywidualnie ustalanej dawki produktów metabolizowanych przez CYP2D6 (patrz punkt 4.5). Pacjenci z zaburzonym metabolizmem zależnym od cytochromu CYP2C9 Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się zmniejszoną aktywność cytochromu CYP2C9 (patrz punkt 5.2). Objawy skórne i reakcje nadwrażliwości układowej Bardzo rzadko zgłaszano ciężkie, niektóre zakończone zgonem pacjenta, objawy skórne obejmujące: złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, jako objawy związane z przyjmowaniem celekoksybu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii: większość powikłań notowano w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. U pacjentów przyjmujących celekoksyb obserwowano objawy ciężkiej nadwrażliwości (w tym reakcję anafilaktyczną, obrzęk naczynioruchowy i wysypkę polekową z eozynofilią i objawami uogólnionymi (ang. DRESS lub zespół nadwrażliwości) (patrz punkt 4.8). U pacjentów z nadwrażliwością na sulfonamidy lub inne leki w wywiadzie, może występować większe ryzyko wystąpienia ciężkich objawów skórnych lub reakcji uczuleniowej (patrz punkt 4.3). Należy przerwać stosowanie celekoksybu w przypadku wystąpienia pierwszych objawów wysypki skórnej, zmian na błonach śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości. Informacje ogólne Celekoksyb może maskować gorączkę lub inne objawy stanu zapalnego.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi U pacjentów leczonych jednocześnie warfaryną zgłaszano przypadki poważnych krwawień, niekiedy prowadzących do zgonu. W przypadkach jednoczesnego leczenia warfaryną zgłaszano zwiększenie czasu protrombinowego (INR). Z tego powodu należy uważnie obserwować wskaźnik INR u pacjentów przyjmujących warfarynę lub doustne leki przeciwzakrzepowe będące pochodnymi kumaryny, zwłaszcza w momencie rozpoczęcia leczenia celekoksybem lub zmiany dawki celekoksybu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z lekami z grupy NLPZ może zwiększać ryzyko krwawienia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania celekoksybu jednocześnie z warfaryną lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi, w tym lekami przeciwzakrzepowymi nowej generacji (np. apiksabanem, dabigatranem i rywaroksabanem).

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Produkt CELEBREX, 100 mg, kapsułki zawiera 149,7 mg laktozy, natomiast produkt CELEBREX, 200 mg, kapsułki zawiera 49,8 mg laktozy. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy CELEBREX, 100 mg i 200 mg zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Leki przeciwzakrzepowe Należy monitorować działanie przeciwzakrzepowe, szczególnie w okresie pierwszych kilku dni po rozpoczęciu leczenia lub zmianie dawki celekoksybu, u pacjentów otrzymujących warfarynę lub inne leki o działaniu antyagregacyjnym, ponieważ u tych pacjentów występuje zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych. Dlatego u pacjentów stosujących doustne leki przeciwzakrzepowe należy kontrolować czas protrombinowy INR, szczególnie podczas pierwszych kilku dni po rozpoczęciu terapii lub po zmianie dawki (patrz punkt 4.4). Opisywano przypadki krwawień związanych z wydłużeniem czasu protrombinowego u pacjentów (głównie w podeszłym wieku), przyjmujących jednocześnie warfarynę i celekoksyb. Niektóre z nich były zakończone zgonem.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Interakcje

Leki przeciwnadciśnieniowe NLPZ mogą zmniejszać skuteczność leków przeciwnadciśnieniowych, w tym inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II, diuretyków i beta-adrenolitycznych. Związane z tymi lekami ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek, która jest zazwyczaj odwracalna, może być zwiększone u niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np. u pacjentów odwodnionych, leczonych diuretykami lub w podeszłym wieku) podczas stosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II i/lub diuretyków w skojarzeniu z NLPZ, w tym z celekoksybem (patrz punkt 4.4). Dlatego leczenie skojarzone należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, należy pamiętać o kontrolowaniu czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego i powtarzać je okresowo.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Interakcje

W 28-dniowym badaniu klinicznym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym stopnia I lub II otrzymujących lizynopryl, podawanie celekoksybu w dawce 200 mg dwa razy na dobę nie spowodowało istotnego klinicznie wzrostu średniego dobowego ciśnienia skurczowego ani rozkurczowego, ustalonego w trakcie 24-godzinnego pomiaru ambulatoryjnego, w porównaniu do grupy placebo. Podczas badania 48% pacjentów przyjmujących celekoksyb w dawce 200 mg dwa razy na dobę, uznano za opornych na lizynopryl (oporność definiowano jako ciśnienie rozkurczowe mierzone mankietem ciśnieniowym > 90 mmHg lub wzrost tego parametru o >10% w stosunku do wartości początkowych) w porównaniu do 27% pacjentów w grupie placebo; różnica między grupami była istotna statystycznie. Cyklosporyna i takrolimus Jednoczesne stosowanie leków z grupy NLPZ i cyklosporyny lub takrolimusu może zwiększać działanie uszkadzające nerki odpowiednio cyklosporyny lub takrolimusu.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Interakcje

Należy monitorować czynność nerek w przypadku jednoczesnego stosowania celekoksybu i któregokolwiek z tych produktów leczniczych. Kwas acetylosalicylowy Celekoksyb może być podawany razem z małą dawką kwasu acetylosalicylowego, nie może być jednak stosowany zamiast kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób układu krążenia. W dotychczas przeprowadzonych badaniach wykazano, że tak jak w przypadku innych leków z grupy NLPZ, podczas stosowania celekoksybu w skojarzeniu z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego ryzyko wystąpienia owrzodzeń przewodu pokarmowego lub innych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego jest większe niż podczas stosowania celekoksybu w monoterapii (patrz punkt 5.1). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ celekoksybu na inne produkty lecznicze Hamowanie CYP2D6 Celekoksyb jest inhibitorem cytochromu CYP2D6.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Interakcje

Stężenia w osoczu produktów leczniczych, które są substratami tego enzymu, mogą zwiększać się podczas jednoczesnego stosowania celekoksybu. Do leków metabolizowanych przez CYP2D6 należą między innymi leki przeciwdepresyjne (trójcykliczne i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny), neuroleptyki i leki przeciwarytmiczne. Może zaistnieć konieczność zmniejszenia indywidualnie ustalonej dawki substratów CYP2D6 po rozpoczęciu leczenia celekoksybem lub zwiększenia jej po zakończeniu terapii celekoksybem. Jednoczesne stosowanie 200 mg celekoksybu dwa razy na dobę powodowało 2,6-krotne i 1,5-krotne zwiększenie stężenia odpowiednio dekstrometorfanu i metoprololu (substratów CYP2D6) w osoczu. Ten wzrost jest wynikiem hamowania metabolizmu substratów CYP2D6 przez celekoksyb. Hamowanie CYP2C19 W badaniach in vitro wykazano zdolność celekoksybu do hamowania metabolizmu katalizowanego przez cytochrom CYP2C19. Kliniczne znaczenie tych badań nie jest znane.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Interakcje

Przykładami produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2C19 są diazepam, cytalopram i imipramina. Metotreksat U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nie stwierdzono, aby celekoksyb istotnie klinicznie wpływał na farmakokinetykę (osoczowy lub nerkowy klirens) metotreksatu w dawkach stosowanych w reumatologii. W przypadku stosowania obu produktów leczniczych jednocześnie, należy jednak rozważyć odpowiednią kontrolę toksycznego działania metotreksatu. Lit U zdrowych osób, jednoczesne stosowanie 200 mg celekoksybu dwa razy na dobę z 450 mg litu dwa razy na dobę powodowało średnie zwiększenie Cmax litu o 16% i pola powierzchni pod krzywą (AUC) litu o 18%. Dlatego należy dokładnie obserwować pacjentów przyjmujących związki litu, podczas rozpoczynania lub przerwania leczenia celekoksybem.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Interakcje

Doustne środki antykoncepcyjne W badaniu interakcji celekoksyb nie wywierał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (1 mg noretysteronu/35 mcg etynyloestradiolu). Glibenklamid/tolbutamid Celekoksyb nie zaburza, w zakresie istotnym klinicznie farmakokinetyki tolbutamidu (substrat CYP2C9) lub glibenklamidu. Wpływ innych produktów leczniczych na celekoksyb Pacjenci z zaburzonym metabolizmem zależnym od cytochromu CYP2C9 U pacjentów z zaburzonym metabolizmem zależnym od cytochromu CYP2C9 oraz u których występuje zwiększone narażenie na celekoksyb, jednoczesne podawanie leków będących inhibitorami CYP2C9, takich jak flukonazol, może prowadzić do dalszego jego nasilenia. U pacjentów z upośledzeniem metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9 należy unikać takiego leczenia skojarzonego (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Interakcje

Inhibitory i induktory CYP2C9 Ponieważ celekoksyb jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP2C9, należy zmniejszyć o połowę jego dawkę u pacjentów otrzymujących flukonazol. Jednoczesne zastosowanie pojedynczej dawki 200 mg celekoksybu i 200 mg raz na dobę flukonazolu, który jest silnym inhibitorem CYP2C9, powodowało średnie zwiększenie Cmax celekoksybu o 60% i AUC o 130%. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP2C9, takich jak ryfampicyna, karbamazepina i barbiturany, może zmniejszać stężenie celekoksybu w osoczu. Ketokonazol i leki zobojętniające Nie zaobserwowano, aby ketokonazol lub produkty zobojętniające wywierały wpływ na farmakokinetykę celekoksybu. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża W badaniach na zwierzętach (szczury i króliki) wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym wady rozwojowe (patrz punkty 4.3 i 5.3). Hamowanie syntezy prostaglandyn może wywierać niekorzystny wpływ na przebieg ciąży. Dane uzyskane z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko samoistnego poronienia po zastosowaniu inhibitorów syntezy prostaglandyn we wczesnym etapie ciąży. Potencjalne ryzyko dla przebiegu ciąży u ludzi nie jest znane, nie można go jednak wykluczyć. Celekoksyb, tak jak inne produkty lecznicze hamujące syntezę prostaglandyn, może wywoływać atonię macicy i przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego w ostatnim trymestrze ciąży. Leki z grupy NLPZ, w tym celekoksyb, stosowane w drugim lub trzecim trymestrze ciąży mogą powodować zaburzenia czynności nerek u płodu, które mogą przyczyniać się do zmniejszenia ilości płynu owodniowego lub w ciężkich przypadkach do małowodzia.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Takie efekty mogą pojawić się wkrótce po rozpoczęciu leczenia i zwykle są odwracalne po zaprzestaniu stosowania. Stosowanie celekoksybu jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę w czasie leczenia, należy przerwać podawanie celekoksybu. Karmienie piersi? Celekoksyb przenika do mleka karmiących szczurów w stężeniach podobnych do stężeń produktu w osoczu. Po podaniu celekoksybu karmiącym kobietom zaobserwowano, że produkt w bardzo niewielkim stopniu przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Kobiety przyjmujące CELEBREX nie powinny karmić piersią. Płodność Ze względu na mechanizm działania stosowanie leków z grupy NLPZ (w tym celekoksybu) może opóźniać lub uniemożliwiać pękanie pęcherzyków Graffa, co u niektórych kobiet wiąże się z odwracalną niepłodnością.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn CELEBREX może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których podczas stosowania produktu CELEBREX występują zawroty głowy lub senność, nie powinni prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane zostały uporządkowane w Tabeli 1 według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Odzwierciedlają dane z następujących źródeł: Działania niepożądane zaobserwowane u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów i reumatoidalnym zapaleniem stawów, z częstotliwością większą niż 0,01% i zaobserwowane częściej niż po podaniu placebo, podczas trwających do 12 tygodni 12 badań klinicznych kontrolowanych placebo i (lub) substancją czynną w dawkach dobowych od 100 mg do 800 mg. W dodatkowych badaniach klinicznych z wykorzystaniem innych nieselektywnych produktów z grupy NLPZ, około 7400 pacjentów z zapaleniem stawów było leczonych celekoksybem w dawkach dobowych do 800 mg. 2300 spośród nich przyjmowało celekoksyb przez rok lub dłużej. W badaniach tych odnotowano takie same działania niepożądane, jakie występowały u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów oraz reumatoidalnym zapaleniem stawów, które wymieniono w Tabeli 1.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane, o częstości występowania większej niż w przypadku placebo, zaobserwowane w długoterminowych badaniach nad zapobieganiem polipom gruczolakowatym, trwających do 3 lat, w których podawano celekoksyb w dawkach 400 mg na dobę (badania APC [Celekoksyb w zapobieganiu sporadycznie występującym gruczolakom okrężnicy i odbytnicy] i PreSAP [Zapobieganie sporadycznie występującym polipom gruczolakowatym okrężnicy i odbytnicy]; patrz punkt 5.1, Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe – długoterminowe badania obejmujące pacjentów ze sporadycznie występującymi polipami gruczolakowatymi). Działania niepożądane spontanicznie zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu w okresie, w którym szacuje się, że > 70 milionów pacjentów otrzymywało celekoksyb (w różnych dawkach, różnym czasie trwania leczenia oraz różnych wskazaniach).

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Działania niepożądane

Mimo, że były to działania niepożądane zgłaszane po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu, do oszacowania częstości ich występowania wykorzystano dane z badań klinicznych. Częstości określono w oparciu o wyniki metaanalizy skumulowanych danych z badań, w których produkt leczniczy stosowało ogółem 38 102 pacjentów. Tabela 1. Działania niepożądane produktu w badaniach klinicznych celekoksybu oraz zgłaszane w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii (wg MedDRA) Klasyfikacja wg układów i narządów Częstość występowania działania niepożądanego produktu leczniczego: Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak danych klinicznych dotyczących przedawkowania produktu. Pojedyncze dawki do 1200 mg i wielokrotne dawki do 1200 mg dwa razy na dobę podawano zdrowym ochotnikom przez okres 9 dni. Nie obserwowano wówczas istotnych klinicznie działań niepożądanych. W przypadku podejrzewania przedawkowania należy zastosować właściwe leczenie wspomagające, np. usunięcie treści żołądkowej, nadzór lekarski i, w razie konieczności, wdrożenie leczenia objawowego. Ze względu na duży stopień wiązania z białkami, dializa nie wydaje się być skuteczną metodą usuwania produktu z organizmu.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Niesteroidowe leki przeciwzapalne i leki przeciwreumatyczne, koksyby, kod ATC: M01AH01. Mechanizm działania Celekoksyb jest doustnym, selektywnym inhibitorem COX-2 w zakresie dawek terapeutycznych (200 mg do 400 mg na dobę). U ochotników nie obserwowano statystycznie istotnego hamowania COX-1 (ocenianego ex vivo jako zdolność do hamowania powstawania tromboksanu B2 [TxB2]) po zastosowaniu dawek terapeutycznych. Działanie farmakodynamiczne Cyklooksygenaza jest enzymem warunkującym powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano dwie izoformy cyklooksygenazy, COX-1 i COX-2. COX-2 jest izoformą enzymu indukowaną pod wpływem bodźców prozapalnych i uważa się, że jest ona odpowiedzialna przede wszystkim za syntezę prostanoidowych mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uważa się, że COX-2 bierze udział w owulacji, implantacji oraz zamknięciu przewodu tętniczego, oraz że wpływa na regulację czynności nerek i ośrodkowego układu nerwowego (wywoływanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze). Może również wpływać na proces gojenia wrzodów trawiennych. Stwierdzono obecność COX-2 w tkankach otaczających wrzody żołądka u ludzi, ale nie wyjaśniono, jaki to może mieć wpływ na proces gojenia wrzodu. Różnica we właściwościach antyagregacyjnych między niektórymi NLPZ, inhibitorami COX-1 i selektywnymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów należących do grupy ryzyka wystąpienia zaburzeń zatorowo-zakrzepowych. Wybiórcze inhibitory COX-2 hamują proces ogólnoustrojowego (i w związku z tym, prawdopodobnie śródbłonkowego) powstawania prostacyklin bez jednoczesnego wpływu na tromboksan w płytkach krwi. Celekoksyb jest pirazolem z dwoma grupami arylowymi, chemicznie podobnym do innych nieaminoarylowych sulfonamidów (np.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tiazydów, furosemidu), różniącym się od sulfonamidów aminoarylowych (np. sulfametoksazolu i innych antybiotyków sulfonamidowych). Po zastosowaniu dużych dawek celekoksybu obserwowano zależny od dawki wpływ na syntezę TxB2. Natomiast w małych badaniach z udziałem ochotników, którym podawano wielokrotne dawki 600 mg celekoksybu dwa razy na dobę (dawka 3-krotnie większa od największej zalecanej), celekoksyb nie miał wpływu na agregację płytek i czas krwawienia w porównaniu do placebo. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeprowadzono kilka badań klinicznych w celu potwierdzenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu w chorobie zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnym zapaleniu stawów oraz zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa. Celekoksyb był oceniany w leczeniu stanu zapalnego i bólu w chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego i biodrowego u około 4200 pacjentów, w badaniach kontrolowanych placebo i aktywną grupą kontrolną trwających do 12 tygodni.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt był również oceniany w leczeniu stanu zapalnego i bólu w reumatoidalnym zapaleniu stawów w badaniach u około 2100 pacjentów, kontrolowanych placebo i aktywną grupą kontrolną trwających do 24 tygodni. Celekoksyb w dawce 200 mg do 400 mg łagodzi ból w ciągu 24 godzin od przyjęcia. Skuteczność celekoksybu w leczeniu stanów zapalnych oraz bólów w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa oceniano w badaniach kontrolowanych placebo i aktywnym komparatorem trwających do 12 tygodni, w których wzięło udział 896 pacjentów. Badania te wykazały, że celekoksyb podawany w dawkach 100 mg dwa razy na dobę i 200 mg raz na dobę, oraz 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg raz na dobę w znacznym stopniu łagodzi ból, zmniejsza ogólną aktywność choroby i wpływa na poprawę sprawności ruchowej (ocenianej według skali BASFI) w przebiegu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Metodą podwójnie ślepej próby przeprowadzono 5 randomizowanych, kontrolowanych badań, w których około 4500 pacjentów miało przeprowadzoną endoskopię górnego odcinka przewodu pokarmowego. W badaniach uczestniczyli tylko ci pacjenci, u których w momencie rozpoczęcia badań nie stwierdzono owrzodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego. W badaniach tych pacjenci otrzymywali celekoksyb w dawce od 50 mg do 400 mg dwa razy na dobę. W 12- tygodniowych badaniach endoskopowych, stosowanie celekoksybu (100 mg do 800 mg na dobę) było związane ze znacznie mniejszym ryzykiem wystąpienia owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy w porównaniu z naproksenem (1000 mg na dobę) i ibuprofenem (2400 mg na dobę). Dane dotyczące porównania z diklofenakiem (150 mg na dobę) są sprzeczne. W dwóch 12-tygodniowych badaniach, odsetek pacjentów z potwierdzonym endoskopowo owrzodzeniem żołądka lub dwunastnicy, nie różnił się istotnie w grupie placebo i w grupie przyjmującej celekoksyb w dawkach 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W prospektywnym badaniu oceniającym bezpieczeństwo długotrwałego stosowania celekoksybu (6 do 15 miesięcy, badanie CLASS), 5800 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów i 2200 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmowało celekoksyb w dawce 400 mg dwa razy na dobę (dawki odpowiednio 4- i 2-krotnie większe od zalecanych w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów i reumatoidalnego zapalenia stawów), ibuprofen w dawce 800 mg trzy razy na dobę lub diklofenak w dawce 75 mg dwa razy na dobę (w obydwu przypadkach są to dawki terapeutyczne). 22% pacjentów biorących udział w badaniu przyjmowało jednocześnie małą dawkę kwasu acetylosalicylowego (≤ 325 mg na dobę), przede wszystkim jako profilaktykę chorób układu krążenia. Nie stwierdzono istotnych różnic w podstawowym punkcie końcowym, którym była częstość występowania powikłanych owrzodzeń (zdefiniowanych jako krwawienia w przewodzie pokarmowym, perforacje lub zwężenie odźwiernika) pomiędzy celekoksybem a ibuprofenem, oraz celekoksybem a diklofenakiem.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W całej grupie przyjmującej diklofenak lub ibuprofen, ryzyko wystąpienia powikłanych owrzodzeń nie różniło się statystycznie od celekoksybu (względne ryzyko wynosiło 0,77; 95% CI 0,41 – 1,46 w całkowitym czasie trwania badania). Częstość występowania powikłanych i objawowych owrzodzeń (złożony punkt końcowy badania) była istotnie mniejsza w grupie przyjmującej celekoksyb w porównaniu do całej grupy przyjmującej NLPZ (względne ryzyko wynosiło 0,66, 95% Cl 0,45-0,97), nie było jednak istotnej różnicy między celekoksybem a diklofenakiem. U pacjentów przyjmujących celekoksyb jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego częstość występowania powikłanych owrzodzeń była 4-krotnie większa w porównaniu do celekoksybu stosowanego w monoterapii. Częstość występowania znaczącego klinicznie zmniejszenia stężenia hemoglobiny, potwierdzonego powtórnym testem, była istotnie mniejsza u pacjentów przyjmujących celekoksyb w porównaniu z grupą przyjmującą NLPZ, względne ryzyko wynosiło 0,29, 95% Cl 0,17-0,48.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Istotnie mniejsza częstość występowania tego zdarzenia utrzymywała się zarówno w przypadku stosowania celekoksybu w monoterapii jak i w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym. W prospektywnym, randomizowanym, 24-tygodniowym badaniu oceniającym bezpieczeństwo terapii z udziałem pacjentów w wieku ≥60 lat lub z dodatnim wywiadem w kierunku choroby wrzodowej żołądka lub dwunastnicy (z wyłączeniem pacjentów stosujących kwas acetylosalicylowy) odsetek pacjentów ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (o ≥2 g/dl) i (lub) zmniejszeniem hematokrytu (o ≥10 %) spowodowanym przez potwierdzone lub podejrzewane krwawienie z przewodu pokarmowego był mniejszy w przypadku pacjentów leczonych celekoksybem w dawce 200 mg dwa razy na dobę (N = 2238) niż w przypadku pacjentów leczonych diklofenakiem SR w dawce 75 mg dwa razy na dobę i omeprazolem w dawce 20 mg raz na dobę (N = 2246) (0,2% vs 1,1% w przypadku potwierdzonego krwawienia z przewodu pokarmowego, p = 0,004; 0,4% vs 2,4% w przypadku podejrzewanego krwawienia z przewodu pokarmowego, p = 0,0001).

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania objawiających się klinicznie powikłań ze strony przewodu pokarmowego, takich jak perforacja, niedrożność, czy krwawienia, była bardzo mała i nie różniła się pomiędzy badanymi grupami. Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe – długoterminowe badania obejmujące pacjentów ze sporadycznie występującymi polipami gruczolakowatymi Przeprowadzono dwa badania obejmujące pacjentów ze sporadycznie występującymi polipami gruczolakowatymi, otrzymujących celekoksyb, tj. badanie APC oraz badanie PreSAP. W badaniu APC obserwowano zależne od dawki zwiększenie wartości kryterium złożonego – zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca lub udaru (po zweryfikowaniu) po podaniu celekoksybu w porównaniu do placebo w ciągu 3 lat trwania leczenia. Badanie PreSAP nie wykazało statystycznie istotnego zwiększenia ryzyka dla tego samego kryterium złożonego.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu APC względne ryzyko, w porównaniu do placebo, złożone kryterium zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca lub udaru (po zweryfikowaniu) wynosiło 3,4 (przedział ufności 95% 1,4 – 8,5) przy dawce celekoksybu w wysokości 400 mg dwa razy na dobę, oraz 2,8 (przedział ufności 95% 1,1 – 7,2) po dawce celekoksybu w wysokości 200 mg dwa razy na dobę (skumulowane odsetki dla tego złożonego kryterium w ciągu 3 lat wynosiły odpowiednio 20/671 pacjentów, 3,0% oraz 17/685 pacjentów, 2,5%, w porównaniu do 6/679 pacjentów, 0,9% w przypadku placebo). Zwiększenie częstości dla obu schematów dawkowania celekoksybu wynikały głównie z częstości występowania zawału serca. W badaniu PreSAP, względne ryzyko w porównaniu do placebo dla tego samego kryterium złożonego wynosiło 1,2 (przedział ufności 95% 0,6 – 2,4) przy dawce celekoksybu 400 mg raz na dobę (skumulowane odsetki dla tego kryterium złożonego w ciągu 3 lat wyniosły 21/933 pacjentów, 2,3%, w porównaniu do 12/628 pacjentów, 1,9% w przypadku placebo).

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania zawału mięśnia sercowego (po zweryfikowaniu) wynosiła 9/933 pacjentów, 1,0% w grupie otrzymującej celekoksyb w dawce 400 mg raz na dobę i 4/628 pacjentów, 0,6% w grupie otrzymującej placebo. Dane z długoterminowego badania ADAPT (Badanie zapobiegania chorobie Alzheimera przez podawanie leków przeciwzapalnych) nie wykazały istotnie zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego podczas podawania celekoksybu w dawce 200 mg dwa razy na dobę w porównaniu do placebo. Ryzyko względne w porównaniu do placebo dla podobnego kryterium złożonego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca, udar) wynosiło 1,14 (przedział ufności 95% 0,61 – 2,15) po dawce celekoksybu w wysokości 200 mg dwa razy na dobę. Częstość występowania zawału mięśnia sercowego wynosiła 8/717 pacjentów, 1,1% w grupie otrzymującej celekoksyb w dawce 200 mg dwa razy na dobę i 13/1070 pacjentów, 1,2% w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie PRECISION (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs. Ibuprofen or Naproxen) Badanie PRECISION prowadzono metodą podwójnie ślepej próby, a jego celem było porównanie bezpieczeństwa stosowania celekoksybu (w dawkach 200-400 mg na dobę) z naproksenem (w dawkach 750-1000 mg na dobę) i ibuprofenem (w dawkach 1800-2400 mg na dobę) w aspekcie ich wpływu na układ krążenia u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów albo reumatoidalnym zapaleniem stawów, dodatkowo obciążonych chorobami układu krążenia albo wysokim ryzykiem wystąpienia chorób układu krążenia. Pierwszorzędowy punkt końcowy badania miał charakter złożonego punktu końcowego weryfikowanego przez niezależną komisję i obejmował zdarzenia naczyniowe wg klasyfikacji APTC (Antiplatelet Trialists’ Collaboration): zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (w tym zgon z przyczyn krwotocznych), zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Było to badanie typu non-inferiority i miało na celu wykazanie z 80% mocą statystyczną takiego samego, jeśli nie większego bezpieczeństwa stosowania celekoksybu w porównaniu z ibuprofenem albo naproksenem. W ramach gastroprotekcji wszyscy pacjenci otrzymywali w badaniu typu „otwartego” esomeprazol (w dawkach 20-40 mg). Pacjentom przyjmującym aspirynę w niskich dawkach zezwolono na kontynuowanie jej stosowania podczas udziału w badaniu – takich pacjentów była prawie połowa. Drugorzędowymi i trzeciorzędowymi punktami końcowymi były punkty końcowe dotyczące układu krążenia, układu pokarmowego i nerek. Średnia podawana dawka celekoksybu wynosiła 209 ±37 mg/dobę, ibuprofenu 2045 ±246 mg/dobę, a naproksenu 852 ±103 mg/dobę. Jeżeli chodzi o pierwszorzędowy punkt końcowy, celekoksyb w porównaniu z naproksenem lub ibuprofenem spełnił wszystkie cztery wcześniej określone kryteria non-inferiority.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Innymi drugorzędowymi i trzeciorzędowymi punktami końcowymi weryfikowanymi przez niezależną komisję były wyniki dotyczące układu krążenia, układu pokarmowego i nerek. W ramach tego badania przeprowadzono też 4-miesięczne badanie dodatkowe oceniające wpływ trzech badanych produktów leczniczych na ciśnienie tętnicze rejestrowane metodą Holtera (ABPM, ang. ambulatory blood pressure monitoring). Tabela 2. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego – zweryfikowanego złożonego punktu końcowego obejmującego zdarzenia naczyniowe wg klasyfikacji APTC Analiza populacji ITT (ang. intent-to-treat, do 30. miesiąca) Celekoksyb 100–200 mg 2 razy na dobę Ibuprofen 600–800 mg 3 razy na dobę Naproksen 375–500 mg 2 razy na dobę N 8072 8040 7969 Pacjenci, u których wystąpiły zdarzenia 188 (2,3%) 218 (2,7%) 201 (2,5%) Porównania w parach Celekoksyb w porównaniu z naproksenem Celekoksyb w porównaniu z ibuprofenem Ibuprofen w porównaniu z naproksenem HR (95% CI) 0,93 (0,76; 1,13) 0,86 (0,70; 1,04) 1,08 (0,89; 1,31) Analiza zmodyfikowanej populacji ITT (mITT, ang.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

modified intent-to-treat, w okresie przyjmowania badanego leku do 43. miesiąca) Celekoksyb 100–200 mg 2 razy na dobę Ibuprofen 600–800 mg 3 razy na dobę Naproksen 375–500 mg 2 razy na dobę N 8030 7990 7933 Pacjenci, u których wystąpiły zdarzenia 134 (1,7%) 155 (1,9%) 144 (1,8%) Porównania w parach Celekoksyb w porównaniu z naproksenem Celekoksyb w porównaniu z ibuprofenem Ibuprofen w porównaniu z naproksenem HR (95% CI) 0,90 (0,72; 1,14) 0,81 (0,64; 1,02) 1,12 (0,889; 1,40) HR — współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio) W ujęciu całościowym uzyskane wyniki dla drugorzędowych i trzeciorzędowych punktów końcowych w grupie pacjentów otrzymujących celekoksyb i w grupach porównawczych były liczbowo podobne i, ponownie w ujęciu całościowym, nie uzyskano żadnych nieoczekiwanych wyników w zakresie oceny bezpieczeństwa.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podsumowując, w badaniu PRECISION wykazano, że celekoksyb podawany w najniższej zarejestrowanej dawce, czyli w dawce 100 mg dwa razy na dobę, jest przynajmniej tak samo bezpieczny jak ibuprofen podawany w dawkach 600–800 mg trzy razy na dobę lub naproksen podawany w dawkach 375–500 mg dwa razy na dobę pod kątem występowania działań niepożądanych dotyczących układu krążenia. Ryzyko sercowo-naczyniowe związane ze stosowaniem leków z grupy NLPZ, w tym koksybów, zależy od stosowanej dawki, dlatego uzyskane wyniki dla celekoksybu w dawce 200 mg na dobę w odniesieniu do złożonego punktu końcowego dotyczącego układu krążenia nie mogą być ekstrapolowane na schematy dawkowania obejmujące wyższe dawki celekoksybu.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Celekoksyb dobrze się wchłania, osiąga maksymalne stężenia w surowicy po około 2-3 godzinach. Przyjmowanie produktu wraz z posiłkiem (zwłaszcza bogatotłuszczowym) opóźnia wchłanianie celekoksybu o około 1 godzinę, co skutkuje wartością Tmax równą około 4 godzin i zwiększa biodostępność o około 20%. U dorosłych zdrowych ochotników całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (wartość AUC) na celekoksyb była niezależna od tego, czy celekoksyb był przyjmowany w postaci nienaruszonej kapsułki, czy też zawartość kapsułki wysypywano na mus jabłkowy. Po podaniu zawartości kapsułki wraz z musem jabłkowym nie stwierdzono istotnych zmian wartości Cmax, Tmax ani T1/2. Dystrybucja Wiązanie z białkami w zakresie terapeutycznych stężeń w surowicy wynosi około 97% i nie występuje preferencyjne wiązanie z erytrocytami. Metabolizm Metabolizm celekoksybu odbywa się głównie przy udziale cytochromu P450 2C9.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W ludzkim osoczu zidentyfikowano trzy metabolity, które nie działają jako inhibitory COX-1 lub COX-2, tj. pierwszorzędowy alkohol, odpowiedni kwas karboksylowy oraz jego koniugat glukuronidowy. Aktywność cytochromu P450 2C9 jest zmniejszona u pacjentów z polimorfizmem genetycznym, prowadzącym do zmniejszonej aktywności enzymów, takich jak ci z homozygotyczną formą polimorfizmu CYP2C9*3. W badaniu farmakokinetyki celekoksybu przy dawce 200 mg podawanej raz na dobę zdrowym ochotnikom, zdiagnozowanym genotypowo jako CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3, lub CYP2C9*3/*3, mediany Cmax oraz AUC 0-24 celekoksybu 7. dnia leczenia były zwiększone odpowiednio około 4-krotnie i 7-krotnie, u ochotników zdiagnozowanych genotypowo jako CYP2C9*3/*3, w porównaniu do innych genotypów. W trzech niezależnych badaniach po podaniu dawki jednorazowej, obejmujących łącznie 5 pacjentów zdiagnozowanych genotypowo jako CYP2C9*3/*3, AUC 0-24 po podaniu jednokrotnym było zwiększone około 3-krotnie w porównaniu do osób z prawidłowym metabolizmem.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szacuje się, że w zależności od grupy etnicznej, częstość występowania homozygotycznego genotypu *3/*3 wynosi 0,3 – 1,0 %. Należy zachować ostrożność podczas podawania celekoksybu u pacjentów, u których stwierdzono lub u których podejrzewa się upośledzenie metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9 na podstawie dotychczasowej historii choroby pacjenta i (lub) doświadczenia ze stosowaniem innych substratów enzymu CYP2C9 (patrz punkt 4.2). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych celekoksybu pomiędzy osobami w podeszłym wieku rasy afroamerykańskiej i kaukaskiej. U kobiet w podeszłym wieku (> 65 lat) stężenie celekoksybu w osoczu zwiększa się o około 100%. W porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby, pacjenci z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby wykazują zwiększenie Cmax celekoksybu o 53%, AUC zaś o 26%. Odpowiednie wartości u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wyniosły odpowiednio 41% i 146%.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Aktywność metaboliczna u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby najlepiej korelowała ze stężeniem albumin. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w osoczu 25 g/l do 35 g/l) leczenie celekoksybem należy rozpocząć od dawki o połowę mniejszej od zalecanej. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy < 25 g/l), dlatego nie należy stosować celekoksybu w tej grupie pacjentów. Doświadczenie ze stosowaniem celekoksybu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest niewielkie. Nie badano farmakokinetyki celekoksybu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak duże zmiany wydają się mało prawdopodobne. Dlatego zaleca się ostrożność podczas podawania celekoksybu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. Ciężka niewydolność nerek stanowi przeciwwskazanie do stosowania produktu. Eliminacja Główną drogą eliminacji celekoksybu jest jego metabolizm.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Poniżej 1% dawki jest wydalane wraz z moczem w postaci niezmienionej. Różnice osobnicze dotyczące ekspozycji na celekoksyb mogą być nawet dziesięciokrotne. Celekoksyb podawany w zakresie dawek terapeutycznych ma farmakokinetykę niezależną od dawki i czasu. Okres półtrwania produktu w fazie eliminacji wynosi 8 do 12 godzin. Stan stacjonarny w surowicy zostaje osiągnięty w ciągu 5 dni leczenia.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne nie wykazały występowania szczególnego zagrożenia dla ludzi, w oparciu o konwencjonalne badania toksyczności, mutagenności lub rakotwórczości po podaniu wielokrotnym, poza wynikami opisanymi w punktach 4.4, 4.6 oraz 5.1 Charakterystyki Produktu Leczniczego. Celekoksyb podawany doustnie w dawkach ≥150 mg/kg/dobę (około 2 krotnie więcej niż wpływ produktu na ludzi, podawany w dawce 200 mg dwa razy na dobę, na podstawie AUC 0-24), powodował zwiększenie przypadków wystąpienia ubytku przegrody międzykomorowej, rzadkiej choroby, oraz zmian rozwoju płodu, takich jak zrośnięte żebra, zrośnięty mostek oraz brak mostka w przypadku, gdy króliki były leczone w trakcie organogenezy. Podczas doustnego podawania celekoksybu szczurom w dawce ≥30 mg/kg/dobę (około 6 krotnie więcej niż wpływ produktu na ludzi, podawany w dawce 200 mg dwa razy na dobę, na podstawie AUC 0-24) w trakcie organogenezy, zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie przepukliny przeponowej.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Było to prawdopodobnie związane z hamowaniem syntezy prostaglandyn. U szczurów, narażenie na celekoksyb podczas wczesnego okresu zarodkowego powodowało przed- i poimplantacyjne poronienia oraz zmniejszało przeżycie zarodków. Celekoksyb był wydzielany do mleka szczurów. W badaniu na szczurach obejmującym okres około- i pourodzeniowy obserwowano toksyczny wpływ celekoksybu na noworodki. W 2-letnim badaniu toksyczności na szczurach po zastosowaniu dużych dawek zaobserwowano zwiększenie zakrzepicy niezwiązanej z czynnością nadnerczy.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych C ELEBREX, 100 mg, kapsułki Laktoza jednowodna sodu laurylosiarczan powidon K30 kroskarmeloza sodowa magnezu stearynian Skład kapsułki żelatynowej: tytanu dwutlenek (E 171), żelatyna. Skład atramentu: szelak, etanol bezwodny, alkohol izopropylowy, alkohol butylowy, glikol propylenowy, amonowy wodorotlenek stężony, lak z indygotyną (E 132). C ELEBREX, 200 mg, kapsułki Laktoza jednowodna sodu laurylosiarczan powidon K30 kroskarmeloza sodowa magnezu stearynian Skład kapsułki żelatynowej: tytanu dwutlenek (E 171), żelatyna. Skład atramentu: szelak, etanol bezwodny, alkohol izopropylowy, alkohol butylowy, glikol propylenowy, amonowy wodorotlenek stężony, żelaza tlenek żółty (E 172). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Celebrex, kapsułki, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/Aclar/Aluminium lub PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 10 lub 30 kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Aclexa, kapsułki twarde, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Aclexa, 100 mg, kapsułki, twarde Aclexa, 200 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Aclexa, 100 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka, twarda zawiera 100 mg celekoksybu (Celecoxibum) Aclexa, 200 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka, twarda zawiera 200 mg celekoksybu (Celecoxibum) Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 100 mg, kapsułki twarde: laktoza 24 mg 200 mg, kapsułki twarde: laktoza 47 mg Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda (kapsułka) 100 mg, Każda kapsułka o długości 15,4 mm – 16,2 mm składa się z białego korpusu i wieczka; kapsułki zawierają biały lub prawie biały granulat. 200 mg, Każda kapsułka o długości 18,9 mm – 19,7 mm składa się z brązowożółtego korpusu i wieczka; kapsułki zawierają biały lub prawie biały granulat.

CHPL leku Aclexa, kapsułki twarde, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Aclexa jest wskazany do leczenia objawowego choroby zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów oraz zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u dorosłych. Decyzję o przepisaniu selektywnego inhibitora cyklooksygenazy-2 (COX-2) należy podejmować na podstawie oceny indywidualnych zagrożeń mogących wystąpić u pacjenta (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Aclexa, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ryzyko powikłań ze strony układu krążenia w związku ze stosowaniem celekoksybu może wzrastać wraz ze zwiększeniem dawki i długością leczenia, z tego względu produkt należy stosować jak najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny potrzeby stosowania produktu łagodzącego objawy oraz stopnia odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1). Choroba zwyrodnieniowa stawów: Zwykle zalecana dawka wynosi 200 mg na dobę w jednej lub dwóch dawkach podzielonych. U niektórych pacjentów, w przypadku nieuzyskania poprawy, zastosowanie dawki 200 mg dwa razy na dobę może zwiększyć skuteczność. W przypadku nieuzyskania poprawy skuteczności leczenia po dwóch tygodniach, należy rozważyć zastosowanie innych rodzajów leczenia. Reumatoidalne zapalenie stawów: Zalecana początkowa dawka dobowa wynosi 200 mg w dwóch dawkach podzielonych.

CHPL leku Aclexa, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

W razie potrzeby dawkę można następnie zwiększyć do 200 mg dwa razy na dobę. W przypadku nieuzyskania poprawy skuteczności terapii po dwóch tygodniach, należy rozważyć zastosowanie innych rodzajów leczenia. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa: Najczęściej zalecana dawka dobowa wynosi 200 mg raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. U pacjentów, u których złagodzenie objawów jest niewystarczające, bardziej skuteczne może być zwiększenie dawki do 400 mg raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. Jeśli, mimo zwiększenia dawki, w ciągu dwóch tygodni nie nastąpi poprawa skuteczności terapii, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 400 mg we wszystkich wskazaniach. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Tak jak u osób dorosłych w wieku poniżej 65 lat, początkowo należy stosować dawkę dobową 200 mg. W razie potrzeby można ją następnie zwiększyć do 200 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Aclexa, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku osób w podeszłym wieku o masie ciała mniejszej niż 50 kg (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Leczenie należy rozpocząć od dawki o połowę mniejszej od zalecanej. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy od 25 g/l do 35 g/l) Dotychczasowe doświadczenia ograniczają się tylko do pacjentów z marskością wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek: Doświadczenie ze stosowaniem celekoksybu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone, dlatego w takich przypadkach należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Celekoksyb nie jest wskazany do stosowania u dzieci. Zaburzenia metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9: Należy zachować ostrożność podając celekoksyb pacjentom, u których stwierdzono lub u których podejrzewa się upośledzenie metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9 na podstawie dotychczasowej historii choroby, lub wywiadu zebranego od pacjenta i (lub) doświadczenia ze stosowaniem innych substratów enzymu CYP2C9.

CHPL leku Aclexa, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Należy rozważyć podanie dawki o połowę mniejszej od zalecanej (patrz punkt 5.2). Sposób podania Podanie doustne: Kapsułkę należy połknąć w całości w popijając wodą. Produkt Aclexa może być przyjmowany z jedzeniem lub bez jedzenia.

CHPL leku Aclexa, kapsułki twarde, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzona nadwrażliwość na sulfonamidy. Czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Występowanie w wywiadzie astmy, ostrego zapalenia błony śluzowej nosa, polipów w jamie nosowej, obrzęku naczynioruchowego, pokrzywki lub innej reakcji alergicznej po przyjęciu kwasu acetylosalicylowego (aspiryny) lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym selektywnych inhibitorów COX-2. Okres ciąży i stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Podczas przeprowadzonych badań na dwóch gatunkach zwierząt okazało się, że celekoksyb powodował wady rozwojowe (patrz punkty 4.6 i 5.3). Potencjalne ryzyko dla ciąży u ludzi nie jest znane, ale nie można go wykluczyć. Karmienie piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3).

CHPL leku Aclexa, kapsułki twarde, 100 mg

Przeciwwskazania

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy < 25 g/l lub ≥ 10 w skali Child Pugh). Pacjenci z oznaczonym klirensem kreatyniny < 30 ml/min. Choroba zapalna jelit. Zastoinowa niewydolność mięśnia sercowego (NYHA II-IV). Rozpoznana choroba niedokrwienna serca i (lub) choroba naczyń obwodowych, oraz choroba naczyń mózgowych.

CHPL leku Aclexa, kapsułki twarde, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Aclexa, 100 mg, kapsułki, twarde Aclexa, 200 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Aclexa, 100 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka, twarda zawiera 100 mg celekoksybu (Celecoxibum) Aclexa, 200 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka, twarda zawiera 200 mg celekoksybu (Celecoxibum) Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 100 mg, kapsułki twarde: laktoza 24 mg 200 mg, kapsułki twarde: laktoza 47 mg Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda (kapsułka) 100 mg, Każda kapsułka o długości 15,4 mm – 16,2 mm składa się z białego korpusu i wieczka; kapsułki zawierają biały lub prawie biały granulat. 200 mg, Każda kapsułka o długości 18,9 mm – 19,7 mm składa się z brązowożółtego korpusu i wieczka; kapsułki zawierają biały lub prawie biały granulat.

CHPL leku Aclexa, kapsułki twarde, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Aclexa jest wskazany do leczenia objawowego choroby zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów oraz zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u dorosłych. Decyzję o przepisaniu selektywnego inhibitora cyklooksygenazy-2 (COX-2) należy podejmować na podstawie oceny indywidualnych zagrożeń mogących wystąpić u pacjenta (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Aclexa, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ryzyko powikłań ze strony układu krążenia w związku ze stosowaniem celekoksybu może wzrastać wraz ze zwiększeniem dawki i długością leczenia, z tego względu produkt należy stosować jak najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny potrzeby stosowania produktu łagodzącego objawy oraz stopnia odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1). Choroba zwyrodnieniowa stawów: Zwykle zalecana dawka wynosi 200 mg na dobę w jednej lub dwóch dawkach podzielonych. U niektórych pacjentów, w przypadku nieuzyskania poprawy, zastosowanie dawki 200 mg dwa razy na dobę może zwiększyć skuteczność. W przypadku nieuzyskania poprawy skuteczności leczenia po dwóch tygodniach, należy rozważyć zastosowanie innych rodzajów leczenia. Reumatoidalne zapalenie stawów: Zalecana początkowa dawka dobowa wynosi 200 mg w dwóch dawkach podzielonych.

CHPL leku Aclexa, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

W razie potrzeby dawkę można następnie zwiększyć do 200 mg dwa razy na dobę. W przypadku nieuzyskania poprawy skuteczności terapii po dwóch tygodniach, należy rozważyć zastosowanie innych rodzajów leczenia. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa: Najczęściej zalecana dawka dobowa wynosi 200 mg raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. U pacjentów, u których złagodzenie objawów jest niewystarczające, bardziej skuteczne może być zwiększenie dawki do 400 mg raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. Jeśli, mimo zwiększenia dawki, w ciągu dwóch tygodni nie nastąpi poprawa skuteczności terapii, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 400 mg we wszystkich wskazaniach. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Tak jak u osób dorosłych w wieku poniżej 65 lat, początkowo należy stosować dawkę dobową 200 mg. W razie potrzeby można ją następnie zwiększyć do 200 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Aclexa, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku osób w podeszłym wieku o masie ciała mniejszej niż 50 kg (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Leczenie należy rozpocząć od dawki o połowę mniejszej od zalecanej. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy od 25 g/l do 35 g/l) Dotychczasowe doświadczenia ograniczają się tylko do pacjentów z marskością wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek: Doświadczenie ze stosowaniem celekoksybu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone, dlatego w takich przypadkach należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Celekoksyb nie jest wskazany do stosowania u dzieci. Zaburzenia metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9: Należy zachować ostrożność podając celekoksyb pacjentom, u których stwierdzono lub u których podejrzewa się upośledzenie metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9 na podstawie dotychczasowej historii choroby, lub wywiadu zebranego od pacjenta i (lub) doświadczenia ze stosowaniem innych substratów enzymu CYP2C9.

CHPL leku Aclexa, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Należy rozważyć podanie dawki o połowę mniejszej od zalecanej (patrz punkt 5.2). Sposób podania Podanie doustne: Kapsułkę należy połknąć w całości w popijając wodą. Produkt Aclexa może być przyjmowany z jedzeniem lub bez jedzenia.

CHPL leku Aclexa, kapsułki twarde, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzona nadwrażliwość na sulfonamidy. Czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Występowanie w wywiadzie astmy, ostrego zapalenia błony śluzowej nosa, polipów w jamie nosowej, obrzęku naczynioruchowego, pokrzywki lub innej reakcji alergicznej po przyjęciu kwasu acetylosalicylowego (aspiryny) lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym selektywnych inhibitorów COX-2. Okres ciąży i stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Podczas przeprowadzonych badań na dwóch gatunkach zwierząt okazało się, że celekoksyb powodował wady rozwojowe (patrz punkty 4.6 i 5.3). Potencjalne ryzyko dla ciąży u ludzi nie jest znane, ale nie można go wykluczyć. Karmienie piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3).

CHPL leku Aclexa, kapsułki twarde, 200 mg

Przeciwwskazania

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy < 25 g/l lub ≥ 10 w skali Child Pugh). Pacjenci z oznaczonym klirensem kreatyniny < 30 ml/min. Choroba zapalna jelit. Zastoinowa niewydolność mięśnia sercowego (NYHA II-IV). Rozpoznana choroba niedokrwienna serca i (lub) choroba naczyń obwodowych, oraz choroba naczyń mózgowych.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zelsiglat, 100 mg, kapsułki, twarde Zelsiglat, 200 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Zelsiglat, 100 mg Każda 100 mg kapsułka, twarda zawiera 100 mg celekoksybu. Zelsiglat, 200 mg Każda 200 mg kapsułka, twarda zawiera 200 mg celekoksybu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu. Zelsiglat, 100 mg Każda kapsułka, twarda zawiera 24,2 mg laktozy jednowodnej, patrz punkt 4.4. Zelsiglat, 200 mg Każda kapsułka, twarda zawiera 48,4 mg laktozy jednowodnej, patrz punkt 4.4. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda. Zelsiglat, 100 mg, kapsułki Twarde, żelatynowe kapsułki składające się z białego, nieprzezroczystego wieczka z niebieskim paskiem oraz białej, nieprzezroczystej części dolnej z niebieskim paskiem, oznaczonym „100”, zawierające biały, granulowany proszek.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Zelsiglat, 200 mg, kapsułki Twarde, żelatynowe kapsułki składające się z białego, nieprzezroczystego wieczka z żółtym paskiem oraz białej, nieprzezroczystej części dolnej z żółtym paskiem, oznaczonym „200”, zawierające biały, granulowany proszek.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zelsiglat jest wskazany do leczenia objawowego choroby zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów oraz zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u dorosłych. Decyzję o przepisaniu selektywnego inhibitora cyklooksygenazy-2 (COX-2) należy podejmować na podstawie oceny indywidualnych zagrożeń, mogących wystąpić u pacjenta (patrz punkty 4.3, 4.4).

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ryzyko powikłań ze strony układu krążenia w związku ze stosowaniem celekoksybu może wzrastać wraz ze zwiększeniem dawki i długością leczenia, z tego względu produkt należy stosować jak najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny potrzeby stosowania produktu łagodzącego objawy oraz stopnia odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1). Choroba zwyrodnieniowa stawów Zwykle zalecana dawka wynosi 200 mg na dobę w jednej lub dwóch dawkach podzielonych. U niektórych pacjentów, w przypadku nieuzyskania poprawy, zastosowanie dawki 200 mg dwa razy na dobę może zwiększyć skuteczność. W przypadku nieuzyskania poprawy skuteczności leczenia po dwóch tygodniach, należy rozważyć zastosowanie innych rodzajów leczenia. Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana początkowa dawka dobowa wynosi 200 mg w dwóch dawkach podzielonych.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

W razie potrzeby, dawkę można następnie zwiększyć do 200 mg dwa razy na dobę. W przypadku nieuzyskania poprawy skuteczności terapii po dwóch tygodniach, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Najczęściej zalecana dawka dobowa wynosi 200 mg raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. U pacjentów, u których złagodzenie objawów jest niewystarczające, bardziej skuteczne może być zwiększenie dawki do 400 mg raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. Jeśli, mimo zwiększenia dawki, w ciągu dwóch tygodni nie nastąpi poprawa skuteczności terapii, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 400 mg we wszystkich wskazaniach. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Tak jak u osób dorosłych w wieku poniżej 65 lat, początkowo należy stosować dawkę 200 mg na dobę. W razie potrzeby można ją następnie zwiększyć do 200 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku osób w podeszłym wieku o masie ciała mniejszej niż 50 kg (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Celekoksyb nie jest wskazany do stosowania u dzieci. Zaburzenia metabolizmu zależnego od CYP2C9: W związku z tym, że ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zależnych od dawki wzrasta, należy zachować ostrożność, podając celekoksyb pacjentom, u których stwierdzono lub u których podejrzewa się upośledzenie metabolizmu zależnego od CYP2C9 na podstawie dotychczasowej historii choroby lub wywiadu zebranego od pacjenta i (lub) doświadczenia ze stosowaniem innych substratów enzymu CYP2C9. Należy rozważyć rozpoczęcie leczenia od podania dawki o połowę mniejszej od zalecanej (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy od 25 g/l do 35 g/l) leczenie celekoksybem należy rozpocząć od dawki o połowę mniejszej od zalecanej.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Dotychczasowe doświadczenia ograniczają się tylko do pacjentów z marskością wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek: Doświadczenie ze stosowaniem celekoksybu u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone, dlatego w takich przypadkach należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). 4.3 Sposób podawania Podanie doustne. Zelsiglat może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. Pacjenci mający problemy z połykaniem kapsułek mogą wsypać zawartość kapsułki celekoksybu do musu jabłkowego, kleiku ryżowego, jogurtu lub rozgniecionego banana. W tym celu całą zawartość kapsułki należy ostrożnie wysypać na płaską łyżeczkę chłodnego lub zachowującego temperaturę pokojową musu jabłkowego, kleiku ryżowego, jogurtu lub rozgniecionego banana i natychmiast połknąć, popijając 240 ml wody.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Zawartość kapsułki wysypana na mus jabłkowy, kleik ryżowy lub jogurt zachowuje stabilność przez maksymalnie 6 godzin, pod warunkiem przechowywania w lodówce (w temperaturze od 2°C do 8°C). Zawartości kapsułki wysypanej na rozgniecionego banana nie należy przechowywać w lodówce – należy ją niezwłocznie przyjąć.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzona nadwrażliwość na sulfonamidy. Czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Występowanie w wywiadzie astmy, ostrego zapalenia błony śluzowej nosa, polipów w jamie nosowej, obrzęku naczynioruchowego, pokrzywki lub innej reakcji alergicznej po przyjęciu kwasu acetylosalicylowego (aspiryny) lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym selektywnych inhibitorów COX-2. Okres ciąży i stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Podczas przeprowadzonych badań na dwóch gatunkach zwierząt okazało się, że celekoksyb powodował wady rozwojowe (patrz punkty 4.6 i 5.3). Potencjalne ryzyko dla ciąży ludzkiej nie jest znane, ale nie można go wykluczyć. Karmienie piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3).

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Przeciwwskazania

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy < 25 g/l lub ≥ 10 w skali Child Pugh). Pacjenci z szacowanym klirensem kreatyniny <30 ml/min. Choroba zapalna jelit. Zastoinowa niewydolność serca (NYHA II-IV). Rozpoznana choroba niedokrwienna serca, choroba naczyń obwodowych i (lub) choroba naczyń mózgowych.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na przewód pokarmowy U pacjentów leczonych celekoksybem występowały działania niepożądane w obrębie górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego (perforacje, owrzodzenia lub krwawienia), niektóre z nich zakończone zgonem pacjenta. Należy zachować ostrożność u pacjentów z grupy największego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego wywołanych stosowaniem NLPZ: pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów stosujących jednocześnie inne NLPZ lub leki przeciwpłytkowe (takie jak kwas acetylosalicylowy) lub glikokortykoidy, nadużywających alkoholu lub pacjentów z chorobami układu pokarmowego w wywiadzie, takimi jak owrzodzenia lub krwawienia z przewodu pokarmowego. Jednoczesne stosowanie celekoksybu i kwasu acetylosalicylowego (nawet, gdy jest przyjmowany w małych dawkach) powoduje dalsze zwiększenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (owrzodzenia przewodu pokarmowego, zaburzenia żołądka i jelit).

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W długotrwałych badaniach klinicznych nie wykazano istotnej różnicy pod względem bezpieczeństwa stosowania w odniesieniu do przewodu pokarmowego pomiędzy selektywnymi inhibitorami COX-2 w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym, a innymi NLPZ w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (patrz punkt 5.1). Jednoczesne stosowanie NLPZ Należy unikać jednoczesnego podawania celekoksybu i leków z grupy NLPZ, innych niż kwas acetylosalicylowy. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy W długotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu stwierdzono zwiększoną częstość występowania ciężkich incydentów sercowo-naczyniowych, głównie zawału serca, u osób z rzadko występującymi polipami gruczolakowatymi jelita, leczonych celekoksybem w dawkach 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg dwa razy na dobę, w porównaniu do placebo (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko działań niepożądanych w obrębie układu krążenia w związku ze stosowaniem celekoksybu może zwiększać się wraz ze zwiększeniem dawki i długością okresu leczenia, z tego względu produkt należy stosować jak najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Stosowanie leków z grupy NLPZ, w tym selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy typu 2 (COX-2) zostało powiązane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zakrzepowych w przypadku dłuższego stosowania. Dokładna wielkość tego ryzyka w odniesieniu do pojedynczej dawki oraz dokładna długość trwania leczenia związana ze wzrostem ryzyka nie zostały określone. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny potrzeby stosowania produktu łagodzącego objawy oraz stopnia odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.8 i 5.1). Pacjenci z istotnymi czynnikami wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych (np.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

z nadciśnieniem tętniczym, hiperlipidemią, cukrzycą, osoby palące) mogą być leczeni celekoksybem jedynie po dokładnym rozważeniu celowości takiej terapii (patrz punkt 5.1). Selektywne inhibitory COX-2 nie mogą być stosowane jako substytut kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób zakrzepowo-zatorowych układu krążenia, ponieważ nie wykazują działania przeciwpłytkowego. Z tego względu nie należy przerywać leczenia przeciwpłytkowego (patrz punkt 5.1). Zatrzymywanie płynów i obrzęki Tak jak w przypadku innych produktów leczniczych hamujących syntezę prostaglandyn, obserwuje się zatrzymywanie (retencję) płynów i obrzęki u pacjentów przyjmujących celekoksyb. Dlatego celekoksyb należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością mięśnia sercowego, zaburzeniami czynności lewej komory lub nadciśnieniem, oraz u pacjentów z istniejącymi uprzednio obrzękami z różnych przyczyn, ponieważ hamowanie prostaglandyn może pogorszyć czynność nerek i doprowadzić do zatrzymywania płynów.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Z powodu ryzyka wystąpienia hipowolemii, wymagana jest ostrożność w leczeniu pacjentów przyjmujących leki moczopędne. Nadciśnienie tętnicze Podobnie jak wszystkie leki z grupy NLPZ, celekoksyb może prowadzić do wystąpienia, nieobecnego dotychczas nadciśnienia tętniczego lub spowodować nasilenie już obecnego nadciśnienia tętniczego, co może przyczynić się do zwiększonej częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych. Należy uważnie kontrolować ciśnienie tętnicze krwi w początkowym okresie stosowania celekoksybu oraz w trakcie leczenia tym produktem. Wpływ na wątrobę i nerki Zaburzenia czynności nerek lub wątroby a szczególnie serca są bardziej prawdopodobne u pacjentów w podeszłym wieku, których należy objąć odpowiednią opieką medyczną. Leki z grupy NLPZ, w tym celekoksyb, mogą działać toksycznie na nerki.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Badania kliniczne celekoksybu wykazały, że wywiera on podobne działanie na nerki jak inne leki z grupy NLPZ, podawane w tych badaniach, z którymi celekoksyb był porównywany. Do grupy największego ryzyka wystąpienia toksycznego działania na nerki należą pacjenci z zaburzoną czynnością nerek, niewydolnością serca, zaburzeniem czynności wątroby, pacjenci stosujący diuretyki, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II, oraz pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.5). Pacjentów z tych grup ryzyka należy uważnie kontrolować w trakcie leczenia celekoksybem. W czasie stosowania celekoksybu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji ze strony wątroby, obejmujące piorunujące zapalenie wątroby (niekiedy zakończone zgonem), martwicę wątroby, niewydolność wątroby (niekiedy zakończoną zgonem lub wymagającą przeszczepu wątroby).

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W tych przypadkach, w których znany był okres poprzedzający wystąpienie zdarzenia, większość ciężkich zdarzeń niepożądanych ze strony wątroby rozwijała się w ciągu miesiąca od rozpoczęcia leczenia celekoksybem (patrz punkt 4.8). Jeżeli podczas leczenia wystąpi pogorszenie czynności opisanych powyżej układów i (lub) narządów, należy podjąć właściwe leczenie lub rozważyć przerwanie leczenia celekoksybem. Hamowanie CYP2D6 Celekoksyb hamuje CYP2D6. Mimo, że nie jest on silnym inhibitorem tego enzymu, może okazać się konieczne zmniejszenie indywidualnie ustalanej dawki produktów metabolizowanych przez CYP2D6 (patrz punkt 4.5). Pacjenci ze słabym metabolizmem zależnym od CYP2C9 Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się zmniejszoną aktywność CYP2C9 (patrz punkt 5.2). Objawy skórne i ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości Bardzo rzadko zgłaszano ciężkie, niektóre zakończone zgonem pacjenta, objawy skórne obejmujące: złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, jako objawy związane z przyjmowaniem celekoksybu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii: większość powikłań notowano w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. U pacjentów przyjmujących celekoksyb obserwowano objawy ciężkiej nadwrażliwości (w tym reakcję anafilaktyczną, obrzęk naczynioruchowy i wysypkę polekową z eozynofilią i objawami uogólnionymi (ang. DRESS lub zespół nadwrażliwości) (patrz punkt 4.8). U pacjentów z nadwrażliwością na sulfonamidy lub inne leki w wywiadzie, może występować większe ryzyko wystąpienia ciężkich objawów skórnych lub reakcji uczuleniowej (patrz punkt 4.3). Należy przerwać stosowanie celekoksybu w wypadku wystąpienia pierwszych objawów wysypki skórnej, zmian na błonach śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości. Informacje ogólne Celekoksyb może maskować gorączkę lub inne objawy stanu zapalnego.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi U pacjentów leczonych jednocześnie warfaryną zdarzały się przypadki poważnych krwawień, niekiedy prowadzących do zgonu. W trakcie leczenia skojarzonego zgłaszano wydłużenie czasu protrombinowego (INR). Z tego powodu należy uważnie obserwować wskaźnik INR u pacjentów przyjmujących warfarynę lub doustne leki przeciwzakrzepowe będące pochodnymi kumaryny, zwłaszcza w momencie rozpoczęcia leczenia celekoksybem lub zmiany dawki celekoksybu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z lekami z grupy NLPZ może zwiększać ryzyko krwawienia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania celekoksybu w jednocześnie z warfaryną lub innymi doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi, w tym lekami przeciwzakrzepowymi nowej generacji (np. apiksabanem, dabigatranem i rywaroksabanem).

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Produkt Zelsiglat 100 mg i 200 mg, kapsułki, twarde zawiera laktozę jednowodną (odpowiednio 24,2 mg laktozy jednowodnej i 48,4 mg). Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt Zelsiglat 100 mg i 200 mg zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, twardą, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Leki przeciwzakrzepowe Należy monitorować działanie przeciwzakrzepowe, szczególnie w okresie pierwszych kilku dni po rozpoczęciu leczenia lub zmianie dawki celekoksybu, u pacjentów otrzymujących warfarynę lub inne leki o działaniu antyagregacyjnym, ponieważ u tych pacjentów występuje zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych. Dlatego u pacjentów stosujących doustne leki przeciwzakrzepowe należy kontrolować czas protrombinowy INR, szczególnie podczas pierwszych kilku dni po rozpoczęciu terapii lub po zmianie dawki (patrz punkt 4.4). Opisywano przypadki krwawień związanych z wydłużeniem czasu protrombinowego u pacjentów (głównie w podeszłym wieku), przyjmujących jednocześnie warfarynę i celekoksyb, niektóre z nich były zakończone zgonem.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Leki przeciwnadciśnieniowe NLPZ mogą zmniejszać skuteczność leków przeciwnadciśnieniowych, w tym inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II, diuretyków i beta-adrenolitycznych. Związane z tymi lekami ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek, która jest zazwyczaj odwracalna, może być zwiększone u niektórych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np. u pacjentów odwodnionych, leczonych diuretykami lub w podeszłym wieku) podczas stosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II i /lub diuretyków w skojarzeniu z NLPZ, w tym z celekoksybem (patrz punkt 4.4). Dlatego leczenie skojarzone należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, należy pamiętać o kontrolowaniu czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego i powtarzać je okresowo.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

W 28-dniowym badaniu klinicznym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym stopnia I lub II, otrzymujących lizynopryl, podawanie celekoksybu w dawce 200 mg dwa razy na dobę nie spowodowało istotnego statystycznie wzrostu średniego dobowego ciśnienia skurczowego ani rozkurczowego, ustalonego w trakcie 24-godzinnego pomiaru ambulatoryjnego, w porównaniu do grupy placebo. Podczas badania 48% pacjentów przyjmujących celekoksyb w dawce 200 mg dwa razy na dobę, uznano za opornych na lizynopryl (oporność definiowano jako ciśnienie rozkurczowe mierzone mankietem ciśnieniowym > 90 mmHg lub wzrost tego parametru o > 10% w stosunku do wartości początkowych) w porównaniu do 27% pacjentów w grupie placebo; różnica między grupami była istotna statystycznie. Cyklosporyna i takrolimus Jednoczesne stosowanie leków z grupy NLPZ i cyklosporyny lub takrolimusu może zwiększać działanie uszkadzające nerki odpowiednio cyklosporyny lub takrolimusu.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Należy monitorować czynność nerek w przypadku jednoczesnego stosowania celekoksybu i któregokolwiek z tych produktów leczniczych. Kwas acetylosalicylowy Celekoksyb może być podawany razem z małą dawką kwasu acetylosalicylowego, nie może być jednak stosowany zamiast kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób układu krążenia. W dotychczas przeprowadzonych badaniach wykazano, że tak jak w przypadku innych leków z grupy NLPZ, podczas stosowania celekoksybu w skojarzeniu z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego ryzyko wystąpienia owrzodzeń przewodu pokarmowego lub innych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego jest większe niż podczas stosowania celekoksybu w monoterapii (patrz punkt 5.1). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ celekoksybu na inne produkty lecznicze Celekoksyb jest inhibitorem CYP2D6. Stężenia w osoczu produktów leczniczych, które są substratami tego enzymu, mogą zwiększać się podczas jednoczesnego stosowania celekoksybu.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Do leków metabolizowanych przez CYP2D6 należą między innymi leki przeciwdepresyjne (trójcykliczne i inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny), neuroleptyki i leki przeciwarytmiczne. Może zaistnieć konieczność zmniejszenia indywidualnie ustalonej dawki substratów CYP2D6 po rozpoczęciu leczenia celekoksybem lub zwiększenia jej po zakończeniu terapii celekoksybem. Jednoczesne stosowanie 200 mg celekoksybu dwa razy na dobę powodowało 2,6-krotne i 1,5-krotne zwiększenie stężenia odpowiednio dekstrometorfanu i metoprololu (substratów CYP2D6) w osoczu. Ten wzrost jest wynikiem hamowania metabolizmu substratów CYP2D6 przez celekoksyb. W badaniach in vitro wykazano zdolność celekoksybu do hamowania metabolizmu katalizowanego przez CYP2C19. Kliniczne znaczenie badań in vitro nie jest znane. Przykładami produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2C19 są diazepam, cytalopram i imipramina.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nie stwierdzono, aby celekoksyb istotnie wpływał na farmakokinetykę (osoczowy lub nerkowy klirens) metotreksatu w dawkach stosowanych w reumatologii. W przypadku stosowania obu produktów leczniczych jednocześnie, należy jednak rozważyć odpowiednią kontrolę toksycznego działania metotreksatu. U zdrowych osób jednoczesne stosowanie 200 mg celekoksybu dwa razy na dobę z 450 mg litu dwa razy na dobę powodowało średnie zwiększenie Cmax litu o 16% i pola powierzchni pod krzywą (AUC) litu o 18%. Dlatego należy dokładnie obserwować pacjentów przyjmujących związki litu, podczas rozpoczynania lub przerwania leczenia celekoksybem. W badaniu interakcji celekoksyb nie wywierał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę doustnych leków antykoncepcyjnych (1 mg noretysteronu/35 mikrogramów etynylestradiolu). Celekoksyb nie zaburza, w zakresie istotnym klinicznie farmakokinetyki tolbutamidu (substrat CYP2C9) lub glibenklamidu.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Wpływ innych produktów leczniczych na celekoksyb U pacjentów z zaburzonym metabolizmem zależnym od CYP2C9 oraz u których występuje zwiększone narażenie na celekoksyb, jednoczesne podawanie leków będących inhibitorami CYP2C9, takich jak flukonazol, może prowadzić do dalszego jego nasilenia. U pacjentów z upośledzeniem metabolizmu zależnego od CYP2C9 należy unikać takiego leczenia skojarzonego (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ponieważ celekoksyb jest metabolizowany głównie przez CYP2C9, należy zmniejszyć o połowę jego dawkę u pacjentów otrzymujących flukonazol. Jednoczesne zastosowanie pojedynczej dawki 200 mg celekoksybu i 200 mg raz na dobę flukonazolu, który jest silnym inhibitorem CYP2C9, powodowało średnie zwiększenie Cmax celekoksybu o 60% i AUC o 130%. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP2C9, takich jak ryfampicyna, karbamazepina i barbiturany, może zmniejszać stężenie celekoksybu w osoczu.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Nie zaobserwowano, aby ketokonazol lub produkty zobojętniające wywierały wpływ na farmakokinetykę celekoksybu. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża W badaniach na zwierzętach (szczury i króliki) wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym wady rozwojowe (patrz punkty 4.3 i 5.3). Hamowanie syntezy prostaglandyn może wywierać niekorzystny wpływ na przebieg ciąży. Dane uzyskane z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko samoistnego poronienia po zastosowaniu inhibitorów syntezy prostaglandyn we wczesnym etapie ciąży. Potencjalne ryzyko dla przebiegu ciąży u ludzi nie jest znane, nie można go jednak wykluczyć. Celekoksyb, tak jak inne produkty lecznicze hamujące syntezę prostaglandyn, może wywoływać atonię macicy i przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego w ostatnim trymestrze ciąży. Leki z grupy NLPZ, w tym celekoksyb, stosowane w drugim lub trzecim trymestrze ciąży mogą powodować zaburzenia czynności nerek u płodu, które mogą przyczyniać się do zmniejszenia ilości płynu owodniowego lub w ciężkich przypadkach do małowodzia.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Takie efekty mogą pojawić się wkrótce po rozpoczęciu leczenia i zwykle są odwracalne. Stosowanie celekoksybu jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę w czasie leczenia, należy przerwać podawanie celekoksybu. Karmienie piersi? Celekoksyb przenika do mleka karmiących szczurów w stężeniach podobnych do stężeń produktu w osoczu. Po podaniu celekoksybu karmiącym kobietom zaobserwowano, że produkt w bardzo niewielkim stopniu przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Kobiety przyjmujące Zelsiglat nie powinny karmić piersią. Płodność Ze względu na mechanizm działania stosowanie leków z grupy NLPZ, w tym celekoksybu, może opóźniać lub uniemożliwiać pękanie pęcherzyków Graffa, co u niektórych kobiet wiąże się z odwracalną niepłodnością.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zelsiglat może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których podczas stosowania produktu Zelsiglat występują zawroty głowy lub senność, nie powinni prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane zostały uporządkowane w Tabeli 1 według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Odzwierciedlają dane z następujących źródeł: Działania niepożądane zaobserwowane u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów i reumatoidalnym zapaleniem stawów, z częstotliwością większą niż 0,01% lub zaobserwowane częściej niż po podaniu placebo, podczas trwających do 12 tygodni 12 badań klinicznych, kontrolowanych placebo i (lub) substancją czynną w dawkach dobowych od 100 mg do 800 mg. W dodatkowych badaniach klinicznych z wykorzystaniem innych nieselektywnych produktów z grupy NLPZ, około 7400 pacjentów z zapaleniem stawów było leczonych celekoksybem w dawkach dobowych do 800 mg. 2300 spośród nich przyjmowało celekoksyb przez rok lub dłużej. W badaniach tych odnotowano takie same działania niepożądane, jakie występowały u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów oraz reumatoidalnym zapaleniem stawów, które wymieniono w Tabeli 1.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane, o częstości występowania większej niż w przypadku placebo, zaobserwowane w długoterminowych badaniach nad zapobieganiem polipom gruczolakowatym, trwających do 3 lat, w których podawano celekoksyb w dawkach 400 mg (badania APC (Celekoksyb w zapobieganiu sporadycznie występującym gruczolakom okrężnicy i odbytnicy) i PreSAP (Zapobieganie występującym sporadycznie polipom gruczolakowatym okrężnicy i odbytnicy); patrz punkt 5.1, Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe – długoterminowe badania obejmujące pacjentów ze sporadycznie występującymi polipami gruczolakowatymi). Działania niepożądane spontanicznie zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu w okresie, w którym szacuje się, że > 70 milionów pacjentów otrzymywało celekoksyb (w różnych dawkach, różnym czasie trwania leczenia oraz różnych wskazaniach).

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Mimo że były to działania niepożądane zgłaszane po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu, do oszacowania częstości ich występowania wykorzystano dane z badań klinicznych. Częstości określono w oparciu o wyniki metaanalizy skumulowanych danych z badań, w których produkt leczniczy stosowało ogółem 38 102 pacjentów. Tabela 1. Działania niepożądane produktu w badaniach klinicznych celekoksybu oraz zgłaszane w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii (wg MedDRA)

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak danych klinicznych dotyczących przedawkowania produktu. Pojedyncze dawki do 1200 mg i wielokrotne dawki do 1200 mg dwa razy na dobę podawano zdrowym ochotnikom przez okres 9 dni. Nie obserwowano wówczas istotnych klinicznie działań niepożądanych. W przypadku podejrzewania przedawkowania należy zastosować właściwe leczenie wspomagające, np. usunięcie treści żołądkowej, nadzór lekarski i, w razie konieczności, wdrożenie leczenia objawowego. Ze względu na duży stopień wiązania z białkami dializa nie wydaje się być skuteczną metodą usuwania produktu z organizmu.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Niesteroidowe leki przeciwzapalne i leki przeciwreumatyczne, NLPZ, koksyby; kod ATC: M01AH01. Mechanizm działania Celekoksyb jest doustnym, selektywnym inhibitorem COX-2 w zakresie dawek terapeutycznych (200 mg do 400 mg na dobę). U zdrowych ochotników nie obserwowano statystycznie istotnego hamowania COX-1 (ocenianego ex vivo jako zdolność do hamowania powstawania tromboksanu B2 [TxB2]) po zastosowaniu dawek terapeutycznych. Działanie farmakodynamiczne Cyklooksygenaza jest enzymem warunkującym powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano dwie izoformy cyklooksygenazy, COX-1 i COX-2. COX-2 jest izoformą enzymu, indukowaną pod wpływem bodźców prozapalnych i uważa się, że jest ona odpowiedzialna przede wszystkim za syntezę prostanoidowych mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

COX-2 bierze także udział w owulacji, implantacji oraz zamknięciu przewodu tętniczego, oraz że wpływa na regulację czynności nerek i ośrodkowego układu nerwowego (wywoływanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze). Może również wpływać na proces gojenia wrzodów trawiennych. Stwierdzono obecność COX-2 w tkankach otaczających wrzody żołądka u ludzi, ale nie wyjaśniono, jaki to może mieć wpływ na proces gojenia wrzodu. Różnica we właściwościach antyagregacyjnych między niektórymi NLPZ będącymi inhibitorami COX-1 i selektywnymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów należących do grupy ryzyka wystąpienia zaburzeń zatorowo-zakrzepowych. Wybiórcze inhibitory COX-2 hamują proces ogólnoustrojowego (i w związku z tym, prawdopodobnie śródbłonkowego) powstawania prostacyklin bez jednoczesnego wpływu na tromboksan w płytkach krwi. Celekoksyb jest pirazolem z dwoma grupami arylowymi, chemicznie podobnym do innych nie aminoarylowych sulfonamidów (np.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tiazydów, furosemidu), różniącym się od sulfonamidów aminoarylowych (np. sulfametoksazolu i innych antybiotyków sulfonamidowych). Po zastosowaniu dużych dawek celekoksybu obserwowano zależny od dawki wpływ na syntezę TxB2. Natomiast w małych badaniach z udziałem zdrowych ochotników, którym podawano wielokrotne dawki 600 mg celekoksybu dwa razy na dobę (dawka 3-krotnie większa od największej zalecanej), celekoksyb nie miał wpływu na agregację płytek i czas krwawienia w porównaniu do placebo. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeprowadzono kilka badań klinicznych w celu potwierdzenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu w chorobie zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnym zapaleniu stawów oraz zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa. Celekoksyb był oceniany w leczeniu stanu zapalnego i bólu w chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego i biodrowego u około 4200 pacjentów, w badaniach kontrolowanych placebo i aktywną grupą kontrolną trwających do 12 tygodni.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt był również oceniany w leczeniu stanu zapalnego i bólu w reumatoidalnym zapaleniu stawów w badaniach u około 2100 pacjentów, kontrolowanych placebo i aktywną grupą kontrolną trwających do 24 tygodni. Celekoksyb w dawce 200 mg do 400 mg łagodzi ból w ciągu 24 godzin od przyjęcia. Skuteczność celekoksybu w leczeniu stanów zapalnych oraz bólów w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa oceniano w badaniach kontrolowanych placebo i aktywnym komparatorem trwających do 12 tygodni, w których wzięło udział 896 pacjentów. Badania te wykazały, że celekoksyb podawany w dawkach 100 mg dwa razy na dobę i 200 mg raz na dobę, oraz 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg raz na dobę w znacznym stopniu łagodzi ból, zmniejsza ogólną aktywność choroby i wpływa na poprawę sprawności ruchowej w przebiegu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Metodą podwójnie ślepej próby przeprowadzono 5 randomizowanych, kontrolowanych badań, w których około 4500 pacjentów miało przeprowadzoną endoskopię górnego odcinka przewodu pokarmowego. W badaniach uczestniczyli tylko ci pacjenci, u których w momencie rozpoczęcia badań nie stwierdzono owrzodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego. W badaniach tych pacjenci otrzymywali celekoksyb w dawce od 50 mg do 400 mg dwa razy na dobę. W 12-tygodniowych badaniach endoskopowych, stosowanie celekoksybu (100 mg do 800 mg na dobę) było związane ze znacznie mniejszym ryzykiem wystąpienia owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy w porównaniu z naproksenem (1000 mg na dobę) i ibuprofenem (2400 mg na dobę). Dane dotyczące porównania z diklofenakiem (150 mg na dobę) są sprzeczne. W dwóch 12-tygodniowych badaniach odsetek pacjentów z potwierdzonym endoskopowo owrzodzeniem żołądka lub dwunastnicy nie różnił się istotnie w grupie placebo i w grupie przyjmującej celekoksyb w dawkach 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W prospektywnym badaniu oceniającym bezpieczeństwo długotrwałego stosowania celekoksybu (6 do 15 miesięcy, badanie CLASS), 5800 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów i 2200 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmowało celekoksyb w dawce 400 mg dwa razy na dobę (dawki odpowiednio 4- i 2-krotnie większe od zalecanych w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów i reumatoidalnego zapalenia stawów), ibuprofen w dawce 800 mg trzy razy na dobę lub diklofenak w dawce 75 mg dwa razy na dobę (w obydwu przypadkach są to dawki terapeutyczne). 22% pacjentów biorących udział w badaniu przyjmowało jednocześnie małą dawkę kwasu acetylosalicylowego (≤ 325 mg na dobę), przede wszystkim jako profilaktykę chorób układu krążenia. Nie stwierdzono istotnych różnic w podstawowym punkcie końcowym, którym była częstość występowania powikłanych owrzodzeń (zdefiniowanych jako krwawienia w przewodzie pokarmowym, perforacje lub zwężenie odźwiernika) pomiędzy celekoksybem a ibuprofenem, oraz celekoksybem a diklofenakiem.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W całej grupie przyjmującej NLPZ, ryzyko wystąpienia powikłanych owrzodzeń nie różniło się statystycznie od celekoksybu (względne ryzyko wynosiło 0,77; 95% CI 0,41 – 1,46 w całkowitym czasie trwania badania). Częstość występowania powikłanych i objawowych owrzodzeń (złożony punkt końcowy badania) była istotnie mniejsza w grupie przyjmującej celekoksyb w porównaniu do całej grupy przyjmującej NLPZ (względne ryzyko wynosiło 0,66, 95% Cl 0,45-0,97), nie było jednak istotnej różnicy między celekoksybem, a diklofenakiem. U pacjentów przyjmujących celekoksyb jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego częstość występowania powikłanych owrzodzeń była 4-krotnie większa w porównaniu do celekoksybu stosowanego w monoterapii. Częstość występowania znaczącego klinicznie zmniejszenia stężenia hemoglobiny (> 2 g/dL), potwierdzonego powtórnym testem, była istotnie mniejsza u pacjentów przyjmujących celekoksyb w porównaniu z grupą przyjmującą NLPZ, względne ryzyko wynosiło 0,29, 95% Cl 0,17-0,48.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Istotnie mniejsza częstość występowania tego zdarzenia utrzymywała się zarówno w przypadku stosowania celekoksybu w monoterapii jak i w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym. W prospektywnym, randomizowanym, 24-tygodniowym badaniu, oceniającym bezpieczeństwo terapii z udziałem pacjentów w wieku ≥ 60 lat lub z dodatnim wywiadem w kierunku choroby wrzodowej żołądka lub dwunastnicy (z wyłączeniem pacjentów stosujących kwas acetylosalicylowy) odsetek pacjentów ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (o ≥ 2 g/dL) i (lub) zmniejszeniem hematokrytu (o ≥ 10 %) spowodowanym przez potwierdzone lub podejrzewane krwawienie z przewodu pokarmowego był mniejszy w przypadku pacjentów leczonych celekoksybem w dawce 200 mg dwa razy na dobę (N = 2238) niż w przypadku pacjentów leczonych diklofenakiem SR w dawce 75 mg dwa razy na dobę i omeprazolem w dawce 20 mg raz na dobę (N = 2246) (0,2% vs 1,1% w przypadku potwierdzonego krwawienia z przewodu pokarmowego, p = 0,004; 0,4% vs 2,4% w przypadku podejrzewanego krwawienia z przewodu pokarmowego, p = 0,0001).

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania objawiających się klinicznie powikłań ze strony przewodu pokarmowego, takich jak perforacja, niedrożność czy krwawienia, była bardzo mała i nie różniła się pomiędzy badanymi grupami (4-5 przypadków na grupę). Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe – długoterminowe badania obejmujące pacjentów ze sporadycznie występującymi polipami gruczolakowatymi Przeprowadzono dwa badania obejmujące pacjentów ze sporadycznie występującymi polipami gruczolakowatymi, otrzymujących celekoksyb, tj. badanie APC oraz badanie PreSAP. W badaniu APC obserwowano zależne od dawki zwiększenie wartości kryterium złożonego – zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca lub udaru (po zweryfikowaniu) po podaniu celekoksybu w porównaniu do placebo w ciągu 3 lat trwania leczenia. Badanie PreSAP nie wykazało statystycznie istotnego zwiększenia ryzyka dla tego samego kryterium złożonego.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu APC względne ryzyko, w porównaniu do placebo, złożone kryterium zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca lub udaru (po zweryfikowaniu) wynosiło 3,4 (przedział ufności 95% 1,4 – 8,5) po dawce celekoksybu w wysokości 400 mg dwa razy na dobę, oraz 2,8 (przedział ufności 95% 1,1 – 7,2) po dawce celekoksybu w wysokości 200 mg dwa razy na dobę (skumulowane odsetki dla tego złożonego kryterium w ciągu 3 lat wynosiły odpowiednio 20/671 pacjentów, 3,0% oraz 17/685 pacjentów, 2,5%, w porównaniu do 6/679 pacjentów, 0,9% w przypadku placebo). Zwiększenie częstości dla obu schematów dawkowania celekoksybu wynikały głównie z częstości występowania zawału serca. W badaniu PreSAP, względne ryzyko w porównaniu do placebo dla tego samego kryterium złożonego wynosiło 1,2 (przedział ufności 95% 0,6 – 2,4) przy dawce celekoksybu 400 mg raz na dobę (skumulowane odsetki dla tego kryterium złożonego w ciągu 3 lat wynosiły 21/933 pacjentów, 2,3%, w porównaniu do 12/628 pacjentów, 1,9% w przypadku placebo).

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania zawału mięśnia sercowego (po zweryfikowaniu) wynosiła 9/933 pacjentów, 1,0% w grupie otrzymującej celekoksyb w dawce 400 mg raz na dobę i 4/628 pacjentów, 0,6% w grupie otrzymującej placebo. Dane z trzeciego długoterminowego badania ADAPT (Badanie zapobiegania chorobie Alzheimera przez podawanie leków przeciwzapalnych) nie wykazały istotnie zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego podczas podawania celekoksybu w dawce 200 mg dwa razy na dobę w porównaniu do placebo. Ryzyko względne w porównaniu do placebo dla podobnego kryterium złożonego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca, udar) wynosiło 1,14 (przedział ufności 95% 0,61 – 2,12) po dawce celekoksybu w wysokości 200 mg dwa razy na dobę. Częstość występowania zawału mięśnia sercowego wynosiła 8/717 pacjentów, 1,1% w grupie otrzymującej celekoksyb w dawce 200 mg dwa razy na dobę i 13/1070 pacjentów, 1,2% w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie PRECISION (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs. Ibuprofen Or Naproxen— badanie prospektywne z randomizacją, oceniające całościowo bezpieczeństwo stosowania celekoksybu w porównaniu z ibuprofenem i naproksenem) Badanie PRECISION prowadzono metodą podwójnie ślepej próby, a jego celem było porównanie bezpieczeństwa stosowania celekoksybu (w dawkach 200-400 mg na dobę) z naproksenem (w dawkach 750-1000 mg na dobę) i ibuprofenem (w dawkach 1800-2400 mg na dobę) w aspekcie ich wpływu na układ krążenia u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów albo reumatoidalnym zapaleniem stawów, dodatkowo obciążonych chorobami układu krążenia albo wysokim ryzykiem wystąpienia chorób układu krążenia. Pierwszorzędowy punkt końcowy badania miał charakter złożonego punktu końcowego weryfikowanego przez niezależną komisję i obejmował zdarzenia naczyniowe wg klasyfikacji APTC (Antiplatelet Trialists’ Collaboration): zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (w tym zgon z przyczyn krwotocznych), zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Było to badanie typu non-inferiority i miało na celu wykazanie z 80% mocą statystyczną takiego samego, jeśli nie większego bezpieczeństwa stosowania celekoksybu w porównaniu z ibuprofenem albo naproksenem. W ramach gastroprotekcji wszyscy pacjenci otrzymywali w badaniu typu „otwartego” esomeprazol (w dawkach 20-40 mg). Pacjentom przyjmującym aspirynę w niskich dawkach zezwolono na kontynuowanie jej stosowania podczas udziału w badaniu – takich pacjentów była prawie połowa. Drugorzędowymi i trzeciorzędowymi punktami końcowymi były punkty końcowe dotyczące układu krążenia, układu pokarmowego i nerek. Średnia podawana dawka celekoksybu wynosiła 209 ±37 mg/dobę, ibuprofenu 2045 ±246 mg/dobę, a naproksenu 852 ±103 mg/dobę. Jeżeli chodzi o pierwszorzędowy punkt końcowy, celekoksyb w porównaniu z naproksenem lub ibuprofenem spełnił wszystkie cztery wcześniej określone kryteria non-inferiority (patrz tabela 2).

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Inymi drugorzędowymi i trzeciorzędowymi punktami końcowymi weryfikowanymi przez niezależną komisję były wyniki dotyczące układu krążenia, układu pokarmowego i nerek. W ramach tego badania przeprowadzono też 4-miesięczne badanie dodatkowe oceniające wpływ trzech badanych produktów leczniczych na ciśnienie tętnicze rejestrowane metodą Holtera (ABPM, ang. ambulatory blood pressure monitoring). Tabela 2. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego – zweryfikowanego złożonego punktu końcowego obejmującego zdarzenia naczyniowe wg klasyfikacji APTC Analiza populacji ITT (ang. intent-to-treat, do 30. miesiąca) Celekoksyb 100–200 mg 2 razy na dobę Ibuprofen 600–800 mg 3 razy na dobę Naproksen 375–500 mg 2 razy na dobę N = 8072, 8040, 7969 Pacjenci, u których wystąpiły zdarzenia: 188 (2,3%), 218 (2,7%), 201 (2,5%) Porównania w parach: Celekoksyb w porównaniu z naproksenem Celekoksyb w porównaniu z ibuprofenem Ibuprofen w porównaniu z naproksenem HR (95% CI) 0,93 (0,76; 1,13), 0,86 (0,70; 1,04), 1,08 (0,89; 1,31) Analiza zmodyfikowanej populacji ITT (mITT, ang.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

modified intent-to-treat, w okresie przyjmowania badanego leku do 43. miesiąca) Celekoksyb 100–200 mg 2 razy na dobę Ibuprofen 600–800 mg 3 razy na dobę Naproksen 375–500 mg 2 razy na dobę N = 8030, 7990, 7933 Pacjenci, u których wystąpiły zdarzenia: 134 (1,7%), 155 (1,9%), 144 (1,8%) Porównania w parach: Celekoksyb w porównaniu z naproksenem Celekoksyb w porównaniu z ibuprofenem Ibuprofen w porównaniu z naproksenem HR (95% CI) 0,90 (0,72; 1,14), 0,81 (0,64; 1,02), 1,12 (0,889; 1,40) HR — współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio) W ujęciu całościowym uzyskane wyniki dla drugorzędowych i trzeciorzędowych punktów końcowych w grupie pacjentów otrzymujących celekoksyb i w grupach porównawczych były liczbowo podobne i, ponownie w ujęciu całościowym, nie uzyskano żadnych nieoczekiwanych wyników w zakresie oceny bezpieczeństwa.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podsumowując, w badaniu PRECISION wykazano, że celekoksyb podawany w najniższej zarejestrowanej dawce, czyli w dawce 100 mg dwa razy na dobę, jest przynajmniej tak samo bezpieczny jak ibuprofen podawany w dawkach 600–800 mg trzy razy na dobę lub naproksen podawany w dawkach 375–500 mg dwa razy na dobę pod kątem występowania działań niepożądanych dotyczących układu krążenia. Ryzyko sercowo-naczyniowe związane ze stosowaniem leków z grupy NLPZ, w tym koksybów, zależy od stosowanej dawki, dlatego uzyskane wyniki dla celekoksybu w dawce 200 mg na dobę w odniesieniu do złożonego punktu końcowego dotyczącego układu krążenia nie mogą być ekstrapolowane na schematy dawkowania obejmujące wyższe dawki celekoksybu.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Celekoksyb dobrze się wchłania, osiąga maksymalne stężenia w osoczu po około 2-3 godzinach. Przyjmowanie produktu wraz z posiłkiem (zwłaszcza bogatotłuszczowym) opóźnia wchłanianie celekoksybu o około 1 godzinę, co skutkuje wartością Tmax około 4 godzin i zwiększa biodostępność o około 20%. U zdrowych dorosłych ochotników całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) na celekoksyb była niezależna od tego czy celekoksyb był przyjmowany w postaci nienaruszonej kapsułki, czy też zawartość kapsułki wysypywano na mus jabłkowy. Po podaniu zawartości kapsułki wraz z musem jabłkowym nie stwierdzono istotnych zmian wartości Cmax, Tmax ani T1/2. Dystrybucja Wiązanie z białkami w zakresie terapeutycznych stężeń w surowicy wynosi około 97% i nie występuje preferencyjne wiązanie z erytrocytami. Biotransformacja Metabolizm celekoksybu odbywa się głównie przy udziale cytochromu P450 2C9.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W ludzkim osoczu zidentyfikowano trzy metabolity, które nie działają jako inhibitory COX-1 lub COX-2, tj. pierwszorzędowy alkohol, odpowiedni kwas karboksylowy oraz jego koniugat glukuronidowy. Aktywność cytochromu P450 2C9 jest zmniejszona u pacjentów z polimorfizmem genetycznym, prowadzącym do zmniejszonej aktywności enzymów, takich jak ci z homozygotyczną formą polimorfizmu CYP2C9*3. W badaniu farmakokinetyki celekoksybu przy dawce 200 mg podawanej raz na dobę zdrowym ochotnikom, zdiagnozowanym genotypowo jako CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3, lub CYP2C9*3/*3, mediany Cmax oraz AUC0-24 celekoksybu 7. dnia leczenia były zwiększone odpowiednio około 4-krotnie i 7-krotnie, u ochotników zdiagnozowanych genotypowo jako CYP2C9*3/*3, w porównaniu do innych genotypów. W trzech niezależnych badaniach po podaniu dawki jednorazowej, obejmujących łącznie 5 pacjentów, zdiagnozowanych genotypowo jako CYP2C9*3/*3, AUC0-24 po podaniu jednokrotnym było zwiększone około 3-krotnie w porównaniu do osób z prawidłowym metabolizmem.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szacuje się, że w zależności od grupy etnicznej, częstość występowania homozygotycznego genotypu *3/*3 wynosi 0,3 – 1,0 %. Należy zachować ostrożność podczas podawania celekoksybu u pacjentów, u których stwierdzono lub u których podejrzewa się upośledzenie metabolizmu zależnego od CYP2C9 na podstawie dotychczasowej historii choroby pacjenta i (lub) doświadczenia ze stosowaniem innych substratów CYP2C9 (patrz punkt 4.2). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych celekoksybu pomiędzy osobami w podeszłym wieku rasy afroamerykańskiej i kaukaskiej. U kobiet w podeszłym wieku (> 65 lat) stężenie celekoksybu w osoczu zwiększa się o około 100%. W porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby, pacjenci z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby wykazują zwiększenie Cmax celekoksybu o 53%, AUC zaś o 26%. Odpowiednie wartości u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wyniosły odpowiednio 41% i 146%.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Aktywność metaboliczna u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby najlepiej korelowała ze stężeniem albumin. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w osoczu 25 g/l do 35 g/l) leczenie celekoksybem należy rozpocząć od dawki o połowę mniejszej od zalecanej. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy < 25 g/l), dlatego nie należy stosować celekoksybu w tej grupie pacjentów. Doświadczenie ze stosowaniem celekoksybu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest niewielkie. Nie badano farmakokinetyki celekoksybu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak duże zmiany wydają się mało prawdopodobne. Dlatego zaleca się ostrożność podczas podawania celekoksybu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. Ciężka niewydolność nerek stanowi przeciwwskazanie do stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Główną drogą eliminacji celekoksybu jest jego metabolizm. Mniej niż 1% dawki jest wydalane wraz z moczem w postaci niezmienionej. Różnice osobnicze dotyczące ekspozycji na celekoksyb mogą być nawet dziesięciokrotne. Celekoksyb podawany w zakresie dawek terapeutycznych ma farmakokinetykę niezależną od dawki i czasu. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 8 do 12 godzin. Stan stacjonarny w osoczu zostaje osiągnięty w ciągu 5 dni leczenia.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne nie wykazały występowania szczególnego zagrożenia dla ludzi, w oparciu o konwencjonalne badania toksyczności, mutagenności lub rakotwórczości po podaniu wielokrotnym, poza wynikami opisanymi w punktach 4.4, 4.6 oraz 5.1 Charakterystyki Produktu Leczniczego. Celekoksyb podawany doustnie w dawkach ≥150 mg/kg/dobę (około 2 krotnie więcej niż wpływ produktu na ludzi, podawany w dawce 200 mg dwa razy na dobę, na podstawie AUC0-24), powodował zwiększenie przypadków wystąpienia ubytku przegrody międzykomorowej, rzadkiej choroby, oraz zmian rozwoju płodu, takich jak zrośnięte żebra, zrośnięty mostek oraz brak mostka w przypadku, gdy króliki były leczone w trakcie organogenezy. Podczas doustnego podawania celekoksybu szczurom w dawce ≥30 mg/kg/dobę (około 6 krotnie więcej niż wpływ produktu na ludzi, podawany w dawce 200 mg dwa razy na dobę, na podstawie AUC0-24) w trakcie organogenezy, zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie przepukliny przeponowej.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Było to prawdopodobnie związane z hamowaniem syntezy prostaglandyn. U szczurów, narażenie na celekoksyb podczas wczesnego okresu zarodkowego powodowało przed- i poimplantacyjne poronienia oraz zmniejszało przeżycie zarodków. Celekoksyb był wydzielany do mleka szczurów. W badaniu na szczurach obejmującym okres około- i pourodzeniowy obserwowano toksyczny wpływ celekoksybu na noworodki. W dwuletnim badaniu toksyczności na szczurach po zastosowaniu dużych dawek zaobserwowano zwiększenie zakrzepicy niezwiązanej z czynnością nadnerczy.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki: Sodu laurylosiarczan Laktoza jednowodna Krospowidon (typ A) Powidon K29-32 Magnezu stearynian Osłonka kapsułki Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Sodu laurylosiarczan Tusz dla kapsułek 100 mg Niebieski atrament TekPrint SB-6018 zawierający: Szelak Indygotyna (E 132), lak Tusz dla kapsułek 200 mg Złoty atrament TekPrint SB-3002 zawierający: Szelak Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Kapsułki twarde produktu Zelsiglat, 100 mg pakowane są w białe, przezroczyste blistry. PVC/Aluminium. Opakowania zawierają 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60 i 100 kapsułek.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Kapsułki twarde produktu Zelsiglat, 200 mg pakowane są w białe, przezroczyste blistry. PVC/Aluminium. Opakowania zawierają 10, 20, 25, 30, 50, 60 i 100 kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zelsiglat, 100 mg, kapsułki, twarde Zelsiglat, 200 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Zelsiglat, 100 mg Każda 100 mg kapsułka, twarda zawiera 100 mg celekoksybu. Zelsiglat, 200 mg Każda 200 mg kapsułka, twarda zawiera 200 mg celekoksybu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu. Zelsiglat, 100 mg Każda kapsułka, twarda zawiera 24,2 mg laktozy jednowodnej, patrz punkt 4.4. Zelsiglat, 200 mg Każda kapsułka, twarda zawiera 48,4 mg laktozy jednowodnej, patrz punkt 4.4. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda. Zelsiglat, 100 mg, kapsułki Twarde, żelatynowe kapsułki składające się z białego, nieprzezroczystego wieczka z niebieskim paskiem oraz białej, nieprzezroczystej części dolnej z niebieskim paskiem, oznaczonym „100”, zawierające biały, granulowany proszek.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Zelsiglat, 200 mg, kapsułki Twarde, żelatynowe kapsułki składające się z białego, nieprzezroczystego wieczka z żółtym paskiem oraz białej, nieprzezroczystej części dolnej z żółtym paskiem, oznaczonym „200”, zawierające biały, granulowany proszek.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zelsiglat jest wskazany do leczenia objawowego choroby zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów oraz zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u dorosłych. Decyzję o przepisaniu selektywnego inhibitora cyklooksygenazy-2 (COX-2) należy podejmować na podstawie oceny indywidualnych zagrożeń, mogących wystąpić u pacjenta (patrz punkty 4.3, 4.4).

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ryzyko powikłań ze strony układu krążenia w związku ze stosowaniem celekoksybu może wzrastać wraz ze zwiększeniem dawki i długością leczenia, z tego względu produkt należy stosować jak najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny potrzeby stosowania produktu łagodzącego objawy oraz stopnia odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1). Choroba zwyrodnieniowa stawów Zwykle zalecana dawka wynosi 200 mg na dobę w jednej lub dwóch dawkach podzielonych. U niektórych pacjentów, w przypadku nieuzyskania poprawy, zastosowanie dawki 200 mg dwa razy na dobę może zwiększyć skuteczność. W przypadku nieuzyskania poprawy skuteczności leczenia po dwóch tygodniach, należy rozważyć zastosowanie innych rodzajów leczenia. Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana początkowa dawka dobowa wynosi 200 mg w dwóch dawkach podzielonych.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

W razie potrzeby, dawkę można następnie zwiększyć do 200 mg dwa razy na dobę. W przypadku nieuzyskania poprawy skuteczności terapii po dwóch tygodniach, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Najczęściej zalecana dawka dobowa wynosi 200 mg raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. U pacjentów, u których złagodzenie objawów jest niewystarczające, bardziej skuteczne może być zwiększenie dawki do 400 mg raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. Jeśli, mimo zwiększenia dawki, w ciągu dwóch tygodni nie nastąpi poprawa skuteczności terapii, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 400 mg we wszystkich wskazaniach. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Tak jak u osób dorosłych w wieku poniżej 65 lat, początkowo należy stosować dawkę 200 mg na dobę. W razie potrzeby można ją następnie zwiększyć do 200 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku osób w podeszłym wieku o masie ciała mniejszej niż 50 kg (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Celekoksyb nie jest wskazany do stosowania u dzieci. Zaburzenia metabolizmu zależnego od CYP2C9: W związku z tym, że ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zależnych od dawki wzrasta, należy zachować ostrożność, podając celekoksyb pacjentom, u których stwierdzono lub u których podejrzewa się upośledzenie metabolizmu zależnego od CYP2C9 na podstawie dotychczasowej historii choroby lub wywiadu zebranego od pacjenta i (lub) doświadczenia ze stosowaniem innych substratów enzymu CYP2C9. Należy rozważyć rozpoczęcie leczenia od podania dawki o połowę mniejszej od zalecanej (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy od 25 g/l do 35 g/l) leczenie celekoksybem należy rozpocząć od dawki o połowę mniejszej od zalecanej.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Dotychczasowe doświadczenia ograniczają się tylko do pacjentów z marskością wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek: Doświadczenie ze stosowaniem celekoksybu u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone, dlatego w takich przypadkach należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). 4.3 Sposób podawania Podanie doustne. Zelsiglat może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. Pacjenci mający problemy z połykaniem kapsułek mogą wsypać zawartość kapsułki celekoksybu do musu jabłkowego, kleiku ryżowego, jogurtu lub rozgniecionego banana. W tym celu całą zawartość kapsułki należy ostrożnie wysypać na płaską łyżeczkę chłodnego lub zachowującego temperaturę pokojową musu jabłkowego, kleiku ryżowego, jogurtu lub rozgniecionego banana i natychmiast połknąć, popijając 240 ml wody.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Zawartość kapsułki wysypana na mus jabłkowy, kleik ryżowy lub jogurt zachowuje stabilność przez maksymalnie 6 godzin, pod warunkiem przechowywania w lodówce (w temperaturze od 2°C do 8°C). Zawartości kapsułki wysypanej na rozgniecionego banana nie należy przechowywać w lodówce – należy ją niezwłocznie przyjąć.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzona nadwrażliwość na sulfonamidy. Czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Występowanie w wywiadzie astmy, ostrego zapalenia błony śluzowej nosa, polipów w jamie nosowej, obrzęku naczynioruchowego, pokrzywki lub innej reakcji alergicznej po przyjęciu kwasu acetylosalicylowego (aspiryny) lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym selektywnych inhibitorów COX-2. Okres ciąży i stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Podczas przeprowadzonych badań na dwóch gatunkach zwierząt okazało się, że celekoksyb powodował wady rozwojowe (patrz punkty 4.6 i 5.3). Potencjalne ryzyko dla ciąży ludzkiej nie jest znane, ale nie można go wykluczyć. Karmienie piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3).

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Przeciwwskazania

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy < 25 g/l lub ≥ 10 w skali Child Pugh). Pacjenci z szacowanym klirensem kreatyniny <30 ml/min. Choroba zapalna jelit. Zastoinowa niewydolność serca (NYHA II-IV). Rozpoznana choroba niedokrwienna serca, choroba naczyń obwodowych i (lub) choroba naczyń mózgowych.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na przewód pokarmowy U pacjentów leczonych celekoksybem występowały działania niepożądane w obrębie górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego (perforacje, owrzodzenia lub krwawienia), niektóre z nich zakończone zgonem pacjenta. Należy zachować ostrożność u pacjentów z grupy największego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego wywołanych stosowaniem NLPZ: pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów stosujących jednocześnie inne NLPZ lub leki przeciwpłytkowe (takie jak kwas acetylosalicylowy) lub glikokortykoidy, nadużywających alkoholu lub pacjentów z chorobami układu pokarmowego w wywiadzie, takimi jak owrzodzenia lub krwawienia z przewodu pokarmowego. Jednoczesne stosowanie celekoksybu i kwasu acetylosalicylowego (nawet, gdy jest przyjmowany w małych dawkach) powoduje dalsze zwiększenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (owrzodzenia przewodu pokarmowego, zaburzenia żołądka i jelit).

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W długotrwałych badaniach klinicznych nie wykazano istotnej różnicy pod względem bezpieczeństwa stosowania w odniesieniu do przewodu pokarmowego pomiędzy selektywnymi inhibitorami COX-2 w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym, a innymi NLPZ w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (patrz punkt 5.1). Jednoczesne stosowanie NLPZ Należy unikać jednoczesnego podawania celekoksybu i leków z grupy NLPZ, innych niż kwas acetylosalicylowy. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy W długotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu stwierdzono zwiększoną częstość występowania ciężkich incydentów sercowo-naczyniowych, głównie zawału serca, u osób z rzadko występującymi polipami gruczolakowatymi jelita, leczonych celekoksybem w dawkach 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg dwa razy na dobę, w porównaniu do placebo (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko działań niepożądanych w obrębie układu krążenia w związku ze stosowaniem celekoksybu może zwiększać się wraz ze zwiększeniem dawki i długością okresu leczenia, z tego względu produkt należy stosować jak najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Stosowanie leków z grupy NLPZ, w tym selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy typu 2 (COX-2) zostało powiązane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zakrzepowych w przypadku dłuższego stosowania. Dokładna wielkość tego ryzyka w odniesieniu do pojedynczej dawki oraz dokładna długość trwania leczenia związana ze wzrostem ryzyka nie zostały określone. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny potrzeby stosowania produktu łagodzącego objawy oraz stopnia odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.8 i 5.1). Pacjenci z istotnymi czynnikami wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych (np.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

z nadciśnieniem tętniczym, hiperlipidemią, cukrzycą, osoby palące) mogą być leczeni celekoksybem jedynie po dokładnym rozważeniu celowości takiej terapii (patrz punkt 5.1). Selektywne inhibitory COX-2 nie mogą być stosowane jako substytut kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób zakrzepowo-zatorowych układu krążenia, ponieważ nie wykazują działania przeciwpłytkowego. Z tego względu nie należy przerywać leczenia przeciwpłytkowego (patrz punkt 5.1). Zatrzymywanie płynów i obrzęki Tak jak w przypadku innych produktów leczniczych hamujących syntezę prostaglandyn, obserwuje się zatrzymywanie (retencję) płynów i obrzęki u pacjentów przyjmujących celekoksyb. Dlatego celekoksyb należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością mięśnia sercowego, zaburzeniami czynności lewej komory lub nadciśnieniem, oraz u pacjentów z istniejącymi uprzednio obrzękami z różnych przyczyn, ponieważ hamowanie prostaglandyn może pogorszyć czynność nerek i doprowadzić do zatrzymywania płynów.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Z powodu ryzyka wystąpienia hipowolemii, wymagana jest ostrożność w leczeniu pacjentów przyjmujących leki moczopędne. Nadciśnienie tętnicze Podobnie jak wszystkie leki z grupy NLPZ, celekoksyb może prowadzić do wystąpienia, nieobecnego dotychczas nadciśnienia tętniczego lub spowodować nasilenie już obecnego nadciśnienia tętniczego, co może przyczynić się do zwiększonej częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych. Należy uważnie kontrolować ciśnienie tętnicze krwi w początkowym okresie stosowania celekoksybu oraz w trakcie leczenia tym produktem. Wpływ na wątrobę i nerki Zaburzenia czynności nerek lub wątroby a szczególnie serca są bardziej prawdopodobne u pacjentów w podeszłym wieku, których należy objąć odpowiednią opieką medyczną. Leki z grupy NLPZ, w tym celekoksyb, mogą działać toksycznie na nerki.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Badania kliniczne celekoksybu wykazały, że wywiera on podobne działanie na nerki jak inne leki z grupy NLPZ, podawane w tych badaniach, z którymi celekoksyb był porównywany. Do grupy największego ryzyka wystąpienia toksycznego działania na nerki należą pacjenci z zaburzoną czynnością nerek, niewydolnością serca, zaburzeniem czynności wątroby, pacjenci stosujący diuretyki, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II, oraz pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.5). Pacjentów z tych grup ryzyka należy uważnie kontrolować w trakcie leczenia celekoksybem. W czasie stosowania celekoksybu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji ze strony wątroby, obejmujące piorunujące zapalenie wątroby (niekiedy zakończone zgonem), martwicę wątroby, niewydolność wątroby (niekiedy zakończoną zgonem lub wymagającą przeszczepu wątroby).

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W tych przypadkach, w których znany był okres poprzedzający wystąpienie zdarzenia, większość ciężkich zdarzeń niepożądanych ze strony wątroby rozwijała się w ciągu miesiąca od rozpoczęcia leczenia celekoksybem (patrz punkt 4.8). Jeżeli podczas leczenia wystąpi pogorszenie czynności opisanych powyżej układów i (lub) narządów, należy podjąć właściwe leczenie lub rozważyć przerwanie leczenia celekoksybem. Hamowanie CYP2D6 Celekoksyb hamuje CYP2D6. Mimo, że nie jest on silnym inhibitorem tego enzymu, może okazać się konieczne zmniejszenie indywidualnie ustalanej dawki produktów metabolizowanych przez CYP2D6 (patrz punkt 4.5). Pacjenci ze słabym metabolizmem zależnym od CYP2C9 Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się zmniejszoną aktywność CYP2C9 (patrz punkt 5.2). Objawy skórne i ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości Bardzo rzadko zgłaszano ciężkie, niektóre zakończone zgonem pacjenta, objawy skórne obejmujące: złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, jako objawy związane z przyjmowaniem celekoksybu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii: większość powikłań notowano w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. U pacjentów przyjmujących celekoksyb obserwowano objawy ciężkiej nadwrażliwości (w tym reakcję anafilaktyczną, obrzęk naczynioruchowy i wysypkę polekową z eozynofilią i objawami uogólnionymi (ang. DRESS lub zespół nadwrażliwości) (patrz punkt 4.8). U pacjentów z nadwrażliwością na sulfonamidy lub inne leki w wywiadzie, może występować większe ryzyko wystąpienia ciężkich objawów skórnych lub reakcji uczuleniowej (patrz punkt 4.3). Należy przerwać stosowanie celekoksybu w wypadku wystąpienia pierwszych objawów wysypki skórnej, zmian na błonach śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości. Informacje ogólne Celekoksyb może maskować gorączkę lub inne objawy stanu zapalnego.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi U pacjentów leczonych jednocześnie warfaryną zdarzały się przypadki poważnych krwawień, niekiedy prowadzących do zgonu. W trakcie leczenia skojarzonego zgłaszano wydłużenie czasu protrombinowego (INR). Z tego powodu należy uważnie obserwować wskaźnik INR u pacjentów przyjmujących warfarynę lub doustne leki przeciwzakrzepowe będące pochodnymi kumaryny, zwłaszcza w momencie rozpoczęcia leczenia celekoksybem lub zmiany dawki celekoksybu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z lekami z grupy NLPZ może zwiększać ryzyko krwawienia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania celekoksybu w jednocześnie z warfaryną lub innymi doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi, w tym lekami przeciwzakrzepowymi nowej generacji (np. apiksabanem, dabigatranem i rywaroksabanem).

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Produkt Zelsiglat 100 mg i 200 mg, kapsułki, twarde zawiera laktozę jednowodną (odpowiednio 24,2 mg laktozy jednowodnej i 48,4 mg). Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt Zelsiglat 100 mg i 200 mg zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, twardą, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Leki przeciwzakrzepowe Należy monitorować działanie przeciwzakrzepowe, szczególnie w okresie pierwszych kilku dni po rozpoczęciu leczenia lub zmianie dawki celekoksybu, u pacjentów otrzymujących warfarynę lub inne leki o działaniu antyagregacyjnym, ponieważ u tych pacjentów występuje zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych. Dlatego u pacjentów stosujących doustne leki przeciwzakrzepowe należy kontrolować czas protrombinowy INR, szczególnie podczas pierwszych kilku dni po rozpoczęciu terapii lub po zmianie dawki (patrz punkt 4.4). Opisywano przypadki krwawień związanych z wydłużeniem czasu protrombinowego u pacjentów (głównie w podeszłym wieku), przyjmujących jednocześnie warfarynę i celekoksyb, niektóre z nich były zakończone zgonem.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Leki przeciwnadciśnieniowe NLPZ mogą zmniejszać skuteczność leków przeciwnadciśnieniowych, w tym inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II, diuretyków i beta-adrenolitycznych. Związane z tymi lekami ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek, która jest zazwyczaj odwracalna, może być zwiększone u niektórych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np. u pacjentów odwodnionych, leczonych diuretykami lub w podeszłym wieku) podczas stosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II i /lub diuretyków w skojarzeniu z NLPZ, w tym z celekoksybem (patrz punkt 4.4). Dlatego leczenie skojarzone należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, należy pamiętać o kontrolowaniu czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego i powtarzać je okresowo.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

W 28-dniowym badaniu klinicznym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym stopnia I lub II, otrzymujących lizynopryl, podawanie celekoksybu w dawce 200 mg dwa razy na dobę nie spowodowało istotnego statystycznie wzrostu średniego dobowego ciśnienia skurczowego ani rozkurczowego, ustalonego w trakcie 24-godzinnego pomiaru ambulatoryjnego, w porównaniu do grupy placebo. Podczas badania 48% pacjentów przyjmujących celekoksyb w dawce 200 mg dwa razy na dobę, uznano za opornych na lizynopryl (oporność definiowano jako ciśnienie rozkurczowe mierzone mankietem ciśnieniowym > 90 mmHg lub wzrost tego parametru o > 10% w stosunku do wartości początkowych) w porównaniu do 27% pacjentów w grupie placebo; różnica między grupami była istotna statystycznie. Cyklosporyna i takrolimus Jednoczesne stosowanie leków z grupy NLPZ i cyklosporyny lub takrolimusu może zwiększać działanie uszkadzające nerki odpowiednio cyklosporyny lub takrolimusu.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Należy monitorować czynność nerek w przypadku jednoczesnego stosowania celekoksybu i któregokolwiek z tych produktów leczniczych. Kwas acetylosalicylowy Celekoksyb może być podawany razem z małą dawką kwasu acetylosalicylowego, nie może być jednak stosowany zamiast kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób układu krążenia. W dotychczas przeprowadzonych badaniach wykazano, że tak jak w przypadku innych leków z grupy NLPZ, podczas stosowania celekoksybu w skojarzeniu z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego ryzyko wystąpienia owrzodzeń przewodu pokarmowego lub innych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego jest większe niż podczas stosowania celekoksybu w monoterapii (patrz punkt 5.1). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ celekoksybu na inne produkty lecznicze Celekoksyb jest inhibitorem CYP2D6. Stężenia w osoczu produktów leczniczych, które są substratami tego enzymu, mogą zwiększać się podczas jednoczesnego stosowania celekoksybu.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Do leków metabolizowanych przez CYP2D6 należą między innymi leki przeciwdepresyjne (trójcykliczne i inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny), neuroleptyki i leki przeciwarytmiczne. Może zaistnieć konieczność zmniejszenia indywidualnie ustalonej dawki substratów CYP2D6 po rozpoczęciu leczenia celekoksybem lub zwiększenia jej po zakończeniu terapii celekoksybem. Jednoczesne stosowanie 200 mg celekoksybu dwa razy na dobę powodowało 2,6-krotne i 1,5-krotne zwiększenie stężenia odpowiednio dekstrometorfanu i metoprololu (substratów CYP2D6) w osoczu. Ten wzrost jest wynikiem hamowania metabolizmu substratów CYP2D6 przez celekoksyb. W badaniach in vitro wykazano zdolność celekoksybu do hamowania metabolizmu katalizowanego przez CYP2C19. Kliniczne znaczenie badań in vitro nie jest znane. Przykładami produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2C19 są diazepam, cytalopram i imipramina.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nie stwierdzono, aby celekoksyb istotnie wpływał na farmakokinetykę (osoczowy lub nerkowy klirens) metotreksatu w dawkach stosowanych w reumatologii. W przypadku stosowania obu produktów leczniczych jednocześnie, należy jednak rozważyć odpowiednią kontrolę toksycznego działania metotreksatu. U zdrowych osób jednoczesne stosowanie 200 mg celekoksybu dwa razy na dobę z 450 mg litu dwa razy na dobę powodowało średnie zwiększenie Cmax litu o 16% i pola powierzchni pod krzywą (AUC) litu o 18%. Dlatego należy dokładnie obserwować pacjentów przyjmujących związki litu, podczas rozpoczynania lub przerwania leczenia celekoksybem. W badaniu interakcji celekoksyb nie wywierał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę doustnych leków antykoncepcyjnych (1 mg noretysteronu/35 mikrogramów etynylestradiolu). Celekoksyb nie zaburza, w zakresie istotnym klinicznie farmakokinetyki tolbutamidu (substrat CYP2C9) lub glibenklamidu.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Wpływ innych produktów leczniczych na celekoksyb U pacjentów z zaburzonym metabolizmem zależnym od CYP2C9 oraz u których występuje zwiększone narażenie na celekoksyb, jednoczesne podawanie leków będących inhibitorami CYP2C9, takich jak flukonazol, może prowadzić do dalszego jego nasilenia. U pacjentów z upośledzeniem metabolizmu zależnego od CYP2C9 należy unikać takiego leczenia skojarzonego (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ponieważ celekoksyb jest metabolizowany głównie przez CYP2C9, należy zmniejszyć o połowę jego dawkę u pacjentów otrzymujących flukonazol. Jednoczesne zastosowanie pojedynczej dawki 200 mg celekoksybu i 200 mg raz na dobę flukonazolu, który jest silnym inhibitorem CYP2C9, powodowało średnie zwiększenie Cmax celekoksybu o 60% i AUC o 130%. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP2C9, takich jak ryfampicyna, karbamazepina i barbiturany, może zmniejszać stężenie celekoksybu w osoczu.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Nie zaobserwowano, aby ketokonazol lub produkty zobojętniające wywierały wpływ na farmakokinetykę celekoksybu. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża W badaniach na zwierzętach (szczury i króliki) wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym wady rozwojowe (patrz punkty 4.3 i 5.3). Hamowanie syntezy prostaglandyn może wywierać niekorzystny wpływ na przebieg ciąży. Dane uzyskane z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko samoistnego poronienia po zastosowaniu inhibitorów syntezy prostaglandyn we wczesnym etapie ciąży. Potencjalne ryzyko dla przebiegu ciąży u ludzi nie jest znane, nie można go jednak wykluczyć. Celekoksyb, tak jak inne produkty lecznicze hamujące syntezę prostaglandyn, może wywoływać atonię macicy i przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego w ostatnim trymestrze ciąży. Leki z grupy NLPZ, w tym celekoksyb, stosowane w drugim lub trzecim trymestrze ciąży mogą powodować zaburzenia czynności nerek u płodu, które mogą przyczyniać się do zmniejszenia ilości płynu owodniowego lub w ciężkich przypadkach do małowodzia.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Takie efekty mogą pojawić się wkrótce po rozpoczęciu leczenia i zwykle są odwracalne. Stosowanie celekoksybu jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę w czasie leczenia, należy przerwać podawanie celekoksybu. Karmienie piersi? Celekoksyb przenika do mleka karmiących szczurów w stężeniach podobnych do stężeń produktu w osoczu. Po podaniu celekoksybu karmiącym kobietom zaobserwowano, że produkt w bardzo niewielkim stopniu przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Kobiety przyjmujące Zelsiglat nie powinny karmić piersią. Płodność Ze względu na mechanizm działania stosowanie leków z grupy NLPZ, w tym celekoksybu, może opóźniać lub uniemożliwiać pękanie pęcherzyków Graffa, co u niektórych kobiet wiąże się z odwracalną niepłodnością.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zelsiglat może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których podczas stosowania produktu Zelsiglat występują zawroty głowy lub senność, nie powinni prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane zostały uporządkowane w Tabeli 1 według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Odzwierciedlają dane z następujących źródeł: Działania niepożądane zaobserwowane u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów i reumatoidalnym zapaleniem stawów, z częstotliwością większą niż 0,01% lub zaobserwowane częściej niż po podaniu placebo, podczas trwających do 12 tygodni 12 badań klinicznych, kontrolowanych placebo i (lub) substancją czynną w dawkach dobowych od 100 mg do 800 mg. W dodatkowych badaniach klinicznych z wykorzystaniem innych nieselektywnych produktów z grupy NLPZ, około 7400 pacjentów z zapaleniem stawów było leczonych celekoksybem w dawkach dobowych do 800 mg. 2300 spośród nich przyjmowało celekoksyb przez rok lub dłużej. W badaniach tych odnotowano takie same działania niepożądane, jakie występowały u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów oraz reumatoidalnym zapaleniem stawów, które wymieniono w Tabeli 1.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane, o częstości występowania większej niż w przypadku placebo, zaobserwowane w długoterminowych badaniach nad zapobieganiem polipom gruczolakowatym, trwających do 3 lat, w których podawano celekoksyb w dawkach 400 mg (badania APC i PreSAP); patrz punkt 5.1, Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe – długoterminowe badania obejmujące pacjentów ze sporadycznie występującymi polipami gruczolakowatymi). Działania niepożądane spontanicznie zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu w okresie, w którym szacuje się, że > 70 milionów pacjentów otrzymywało celekoksyb (w różnych dawkach, różnym czasie trwania leczenia oraz różnych wskazaniach). Mimo że były to działania niepożądane zgłaszane po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu, do oszacowania częstości ich występowania wykorzystano dane z badań klinicznych. Częstości określono w oparciu o wyniki metaanalizy skumulowanych danych z badań, w których produkt leczniczy stosowało ogółem 38 102 pacjentów.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Tabela 1. Działania niepożądane produktu w badaniach klinicznych celekoksybu oraz zgłaszane w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii (wg MedDRA)

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak danych klinicznych dotyczących przedawkowania produktu. Pojedyncze dawki do 1200 mg i wielokrotne dawki do 1200 mg dwa razy na dobę podawano zdrowym ochotnikom przez okres 9 dni. Nie obserwowano wówczas istotnych klinicznie działań niepożądanych. W przypadku podejrzewania przedawkowania należy zastosować właściwe leczenie wspomagające, np. usunięcie treści żołądkowej, nadzór lekarski i, w razie konieczności, wdrożenie leczenia objawowego. Ze względu na duży stopień wiązania z białkami dializa nie wydaje się być skuteczną metodą usuwania produktu z organizmu.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Niesteroidowe leki przeciwzapalne i leki przeciwreumatyczne, NLPZ, koksyby; kod ATC: M01AH01. Mechanizm działania Celekoksyb jest doustnym, selektywnym inhibitorem COX-2 w zakresie dawek terapeutycznych (200 mg do 400 mg na dobę). U zdrowych ochotników nie obserwowano statystycznie istotnego hamowania COX-1 (ocenianego ex vivo jako zdolność do hamowania powstawania tromboksanu B2 [TxB2]) po zastosowaniu dawek terapeutycznych. Działanie farmakodynamiczne Cyklooksygenaza jest enzymem warunkującym powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano dwie izoformy cyklooksygenazy, COX-1 i COX-2. COX-2 jest izoformą enzymu, indukowaną pod wpływem bodźców prozapalnych i uważa się, że jest ona odpowiedzialna przede wszystkim za syntezę prostanoidowych mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

COX-2 bierze także udział w owulacji, implantacji oraz zamknięciu przewodu tętniczego, oraz że wpływa na regulację czynności nerek i ośrodkowego układu nerwowego (wywoływanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze). Może również wpływać na proces gojenia wrzodów trawiennych. Stwierdzono obecność COX-2 w tkankach otaczających wrzody żołądka u ludzi, ale nie wyjaśniono, jaki to może mieć wpływ na proces gojenia wrzodu. Różnica we właściwościach antyagregacyjnych między niektórymi NLPZ będącymi inhibitorami COX-1 i selektywnymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów należących do grupy ryzyka wystąpienia zaburzeń zatorowo-zakrzepowych. Wybiórcze inhibitory COX-2 hamują proces ogólnoustrojowego (i w związku z tym, prawdopodobnie śródbłonkowego) powstawania prostacyklin bez jednoczesnego wpływu na tromboksan w płytkach krwi. Celekoksyb jest pirazolem z dwoma grupami arylowymi, chemicznie podobnym do innych nie aminoarylowych sulfonamidów (np.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tiazydów, furosemidu), różniącym się od sulfonamidów aminoarylowych (np. sulfametoksazolu i innych antybiotyków sulfonamidowych). Po zastosowaniu dużych dawek celekoksybu obserwowano zależny od dawki wpływ na syntezę TxB2. Natomiast w małych badaniach z udziałem zdrowych ochotników, którym podawano wielokrotne dawki 600 mg celekoksybu dwa razy na dobę (dawka 3-krotnie większa od największej zalecanej), celekoksyb nie miał wpływu na agregację płytek i czas krwawienia w porównaniu do placebo. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeprowadzono kilka badań klinicznych w celu potwierdzenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu w chorobie zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnym zapaleniu stawów oraz zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa. Celekoksyb był oceniany w leczeniu stanu zapalnego i bólu w chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego i biodrowego u około 4200 pacjentów, w badaniach kontrolowanych placebo i aktywną grupą kontrolną trwających do 12 tygodni.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt był również oceniany w leczeniu stanu zapalnego i bólu w reumatoidalnym zapaleniu stawów w badaniach u około 2100 pacjentów, kontrolowanych placebo i aktywną grupą kontrolną trwających do 24 tygodni. Celekoksyb w dawce 200 mg do 400 mg łagodzi ból w ciągu 24 godzin od przyjęcia. Skuteczność celekoksybu w leczeniu stanów zapalnych oraz bólów w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa oceniano w badaniach kontrolowanych placebo i aktywnym komparatorem trwających do 12 tygodni, w których wzięło udział 896 pacjentów. Badania te wykazały, że celekoksyb podawany w dawkach 100 mg dwa razy na dobę i 200 mg raz na dobę, oraz 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg raz na dobę w znacznym stopniu łagodzi ból, zmniejsza ogólną aktywność choroby i wpływa na poprawę sprawności ruchowej w przebiegu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Metodą podwójnie ślepej próby przeprowadzono 5 randomizowanych, kontrolowanych badań, w których około 4500 pacjentów miało przeprowadzoną endoskopię górnego odcinka przewodu pokarmowego. W badaniach uczestniczyli tylko ci pacjenci, u których w momencie rozpoczęcia badań nie stwierdzono owrzodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego. W badaniach tych pacjenci otrzymywali celekoksyb w dawce od 50 mg do 400 mg dwa razy na dobę. W 12-tygodniowych badaniach endoskopowych, stosowanie celekoksybu (100 mg do 800 mg na dobę) było związane ze znacznie mniejszym ryzykiem wystąpienia owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy w porównaniu z naproksenem (1000 mg na dobę) i ibuprofenem (2400 mg na dobę). Dane dotyczące porównania z diklofenakiem (150 mg na dobę) są sprzeczne. W dwóch 12-tygodniowych badaniach odsetek pacjentów z potwierdzonym endoskopowo owrzodzeniem żołądka lub dwunastnicy nie różnił się istotnie w grupie placebo i w grupie przyjmującej celekoksyb w dawkach 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W prospektywnym badaniu oceniającym bezpieczeństwo długotrwałego stosowania celekoksybu (6 do 15 miesięcy, badanie CLASS), 5800 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów i 2200 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmowało celekoksyb w dawce 400 mg dwa razy na dobę (dawki odpowiednio 4- i 2-krotnie większe od zalecanych w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów i reumatoidalnego zapalenia stawów), ibuprofen w dawce 800 mg trzy razy na dobę lub diklofenak w dawce 75 mg dwa razy na dobę (w obydwu przypadkach są to dawki terapeutyczne). 22% pacjentów biorących udział w badaniu przyjmowało jednocześnie małą dawkę kwasu acetylosalicylowego (≤ 325 mg na dobę), przede wszystkim jako profilaktykę chorób układu krążenia. Nie stwierdzono istotnych różnic w podstawowym punkcie końcowym, którym była częstość występowania powikłanych owrzodzeń (zdefiniowanych jako krwawienia w przewodzie pokarmowym, perforacje lub zwężenie odźwiernika) pomiędzy celekoksybem a ibuprofenem, oraz celekoksybem a diklofenakiem.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W całej grupie przyjmującej NLPZ, ryzyko wystąpienia powikłanych owrzodzeń nie różniło się statystycznie od celekoksybu (względne ryzyko wynosiło 0,77; 95% CI 0,41 – 1,46 w całkowitym czasie trwania badania). Częstość występowania powikłanych i objawowych owrzodzeń (złożony punkt końcowy badania) była istotnie mniejsza w grupie przyjmującej celekoksyb w porównaniu do całej grupy przyjmującej NLPZ (względne ryzyko wynosiło 0,66, 95% Cl 0,45-0,97), nie było jednak istotnej różnicy między celekoksybem, a diklofenakiem. U pacjentów przyjmujących celekoksyb jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego częstość występowania powikłanych owrzodzeń była 4-krotnie większa w porównaniu do celekoksybu stosowanego w monoterapii. Częstość występowania znaczącego klinicznie zmniejszenia stężenia hemoglobiny (> 2 g/dL), potwierdzonego powtórnym testem, była istotnie mniejsza u pacjentów przyjmujących celekoksyb w porównaniu z grupą przyjmującą NLPZ, względne ryzyko wynosiło 0,29, 95% Cl 0,17-0,48.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Istotnie mniejsza częstość występowania tego zdarzenia utrzymywała się zarówno w przypadku stosowania celekoksybu w monoterapii jak i w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym. W prospektywnym, randomizowanym, 24-tygodniowym badaniu, oceniającym bezpieczeństwo terapii z udziałem pacjentów w wieku ≥ 60 lat lub z dodatnim wywiadem w kierunku choroby wrzodowej żołądka lub dwunastnicy (z wyłączeniem pacjentów stosujących kwas acetylosalicylowy) odsetek pacjentów ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (o ≥ 2 g/dL) i (lub) zmniejszeniem hematokrytu (o ≥ 10 %) spowodowanym przez potwierdzone lub podejrzewane krwawienie z przewodu pokarmowego był mniejszy w przypadku pacjentów leczonych celekoksybem w dawce 200 mg dwa razy na dobę (N = 2238) niż w przypadku pacjentów leczonych diklofenakiem SR w dawce 75 mg dwa razy na dobę i omeprazolem w dawce 20 mg raz na dobę (N = 2246) (0,2% vs 1,1% w przypadku potwierdzonego krwawienia z przewodu pokarmowego, p = 0,004; 0,4% vs 2,4% w przypadku podejrzewanego krwawienia z przewodu pokarmowego, p = 0,0001).

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania objawiających się klinicznie powikłań ze strony przewodu pokarmowego, takich jak perforacja, niedrożność czy krwawienia, była bardzo mała i nie różniła się pomiędzy badanymi grupami (4-5 przypadków na grupę). Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe – długoterminowe badania obejmujące pacjentów ze sporadycznie występującymi polipami gruczolakowatymi Przeprowadzono dwa badania obejmujące pacjentów ze sporadycznie występującymi polipami gruczolakowatymi, otrzymujących celekoksyb, tj. badanie APC oraz badanie PreSAP. W badaniu APC obserwowano zależne od dawki zwiększenie wartości kryterium złożonego – zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca lub udaru (po zweryfikowaniu) po podaniu celekoksybu w porównaniu do placebo w ciągu 3 lat trwania leczenia. Badanie PreSAP nie wykazało statystycznie istotnego zwiększenia ryzyka dla tego samego kryterium złożonego.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu APC względne ryzyko, w porównaniu do placebo, złożone kryterium zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca lub udaru (po zweryfikowaniu) wynosiło 3,4 (przedział ufności 95% 1,4 – 8,5) po dawce celekoksybu w wysokości 400 mg dwa razy na dobę, oraz 2,8 (przedział ufności 95% 1,1 – 7,2) po dawce celekoksybu w wysokości 200 mg dwa razy na dobę (skumulowane odsetki dla tego złożonego kryterium w ciągu 3 lat wynosiły odpowiednio 20/671 pacjentów, 3,0% oraz 17/685 pacjentów, 2,5%, w porównaniu do 6/679 pacjentów, 0,9% w przypadku placebo). Zwiększenie częstości dla obu schematów dawkowania celekoksybu wynikały głównie z częstości występowania zawału serca. W badaniu PreSAP, względne ryzyko w porównaniu do placebo dla tego samego kryterium złożonego wynosiło 1,2 (przedział ufności 95% 0,6 – 2,4) przy dawce celekoksybu 400 mg raz na dobę (skumulowane odsetki dla tego kryterium złożonego w ciągu 3 lat wynosiły 21/933 pacjentów, 2,3%, w porównaniu do 12/628 pacjentów, 1,9% w przypadku placebo).

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania zawału mięśnia sercowego (po zweryfikowaniu) wynosiła 9/933 pacjentów, 1,0% w grupie otrzymującej celekoksyb w dawce 400 mg raz na dobę i 4/628 pacjentów, 0,6% w grupie otrzymującej placebo. Dane z trzeciego długoterminowego badania ADAPT (Badanie zapobiegania chorobie Alzheimera przez podawanie leków przeciwzapalnych) nie wykazały istotnie zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego podczas podawania celekoksybu w dawce 200 mg dwa razy na dobę w porównaniu do placebo. Ryzyko względne w porównaniu do placebo dla podobnego kryterium złożonego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca, udar) wynosiło 1,14 (przedział ufności 95% 0,61 – 2,12) po dawce celekoksybu w wysokości 200 mg dwa razy na dobę. Częstość występowania zawału mięśnia sercowego wynosiła 8/717 pacjentów, 1,1% w grupie otrzymującej celekoksyb w dawce 200 mg dwa razy na dobę i 13/1070 pacjentów, 1,2% w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie PRECISION (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs. Ibuprofen Or Naproxen— badanie prospektywne z randomizacją, oceniające całościowo bezpieczeństwo stosowania celekoksybu w porównaniu z ibuprofenem i naproksenem) Badanie PRECISION prowadzono metodą podwójnie ślepej próby, a jego celem było porównanie bezpieczeństwa stosowania celekoksybu (w dawkach 200-400 mg na dobę) z naproksenem (w dawkach 750-1000 mg na dobę) i ibuprofenem (w dawkach 1800-2400 mg na dobę) w aspekcie ich wpływu na układ krążenia u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów albo reumatoidalnym zapaleniem stawów, dodatkowo obciążonych chorobami układu krążenia albo wysokim ryzykiem wystąpienia chorób układu krążenia. Pierwszorzędowy punkt końcowy badania miał charakter złożonego punktu końcowego weryfikowanego przez niezależną komisję i obejmował zdarzenia naczyniowe wg klasyfikacji APTC (Antiplatelet Trialists’ Collaboration): zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (w tym zgon z przyczyn krwotocznych), zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Było to badanie typu non-inferiority i miało na celu wykazanie z 80% mocą statystyczną takiego samego, jeśli nie większego bezpieczeństwa stosowania celekoksybu w porównaniu z ibuprofenem albo naproksenem. W ramach gastroprotekcji wszyscy pacjenci otrzymywali w badaniu typu „otwartego” esomeprazol (w dawkach 20-40 mg). Pacjentom przyjmującym aspirynę w niskich dawkach zezwolono na kontynuowanie jej stosowania podczas udziału w badaniu – takich pacjentów była prawie połowa. Drugorzędowymi i trzeciorzędowymi punktami końcowymi były punkty końcowe dotyczące układu krążenia, układu pokarmowego i nerek. Średnia podawana dawka celekoksybu wynosiła 209 ±37 mg/dobę, ibuprofenu 2045 ±246 mg/dobę, a naproksenu 852 ±103 mg/dobę. Jeżeli chodzi o pierwszorzędowy punkt końcowy, celekoksyb w porównaniu z naproksenem lub ibuprofenem spełnił wszystkie cztery wcześniej określone kryteria non-inferiority (patrz tabela 2).

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Innymi drugorzędowymi i trzeciorzędowymi punktami końcowymi weryfikowanymi przez niezależną komisję były wyniki dotyczące układu krążenia, układu pokarmowego i nerek. W ramach tego badania przeprowadzono też 4-miesięczne badanie dodatkowe oceniające wpływ trzech badanych produktów leczniczych na ciśnienie tętnicze rejestrowane metodą Holtera (ABPM, ang. ambulatory blood pressure monitoring). Tabela 2. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego – zweryfikowanego złożonego punktu końcowego obejmującego zdarzenia naczyniowe wg klasyfikacji APTC Analiza populacji ITT (ang. intent-to-treat, do 30. miesiąca) Celekoksyb 100–200 mg 2 razy na dobę Ibuprofen 600–800 mg 3 razy na dobę Naproksen 375–500 mg 2 razy na dobę Nt8072t8040t7969 Pacjenci, u których wystąpiły zdarzenia 188 (2,3%) 218 (2,7%) 201 (2,5%) Porównania w parach Celekoksyb w porównaniu z naproksenem Celekoksyb w porównaniu z ibuprofenem Ibuprofen w porównaniu z naproksenem HR (95% CI) 0,93 (0,76; 1,13) 0,86(0,70; 1,04) 1,08 (0,89; 1,31) Analiza zmodyfikowanej populacji ITT (mITT, ang.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

modified intent-to-treat, w okresie przyjmowania badanego leku do 43. miesiąca) Celekoksyb 100–200 mg 2 razy na dobę Ibuprofen 600–800 mg 3 razy na dobę Naproksen 375–500 mg 2 razy na dobę Nt8030t7990t7933 Pacjenci, u których wystąpiły zdarzenia 134 (1,7%) 155 (1,9%) 144 (1,8%) Porównania w parach Celekoksyb w porównaniu z naproksenem Celekoksyb w porównaniu z ibuprofenem Ibuprofen w porównaniu z naproksenem HR (95% CI) 0,90 (0,72; 1,14) 0,81 (0,64; 1,02) 1,12 (0,889; 1,40) HR — współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio) W ujęciu całościowym uzyskane wyniki dla drugorzędowych i trzeciorzędowych punktów końcowych w grupie pacjentów otrzymujących celekoksyb i w grupach porównawczych były liczbowo podobne i, ponownie w ujęciu całościowym, nie uzyskano żadnych nieoczekiwanych wyników w zakresie oceny bezpieczeństwa.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podsumowując, w badaniu PRECISION wykazano, że celekoksyb podawany w najniższej zarejestrowanej dawce, czyli w dawce 100 mg dwa razy na dobę, jest przynajmniej tak samo bezpieczny jak ibuprofen podawany w dawkach 600–800 mg trzy razy na dobę lub naproksen podawany w dawkach 375–500 mg dwa razy na dobę pod kątem występowania działań niepożądanych dotyczących układu krążenia. Ryzyko sercowo-naczyniowe związane ze stosowaniem leków z grupy NLPZ, w tym koksybów, zależy od stosowanej dawki, dlatego uzyskane wyniki dla celekoksybu w dawce 200 mg na dobę w odniesieniu do złożonego punktu końcowego dotyczącego układu krążenia nie mogą być ekstrapolowane na schematy dawkowania obejmujące wyższe dawki celekoksybu.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Celekoksyb dobrze się wchłania, osiąga maksymalne stężenia w osoczu po około 2-3 godzinach. Przyjmowanie produktu wraz z posiłkiem (zwłaszcza bogatotłuszczowym) opóźnia wchłanianie celekoksybu o około 1 godzinę, co skutkuje wartością Tmax około 4 godzin i zwiększa biodostępność o około 20%. U zdrowych dorosłych ochotników całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) na celekoksyb była niezależna od tego czy celekoksyb był przyjmowany w postaci nienaruszonej kapsułki, czy też zawartość kapsułki wysypywano na mus jabłkowy. Po podaniu zawartości kapsułki wraz z musem jabłkowym nie stwierdzono istotnych zmian wartości Cmax, Tmax ani T1/2. Dystrybucja Wiązanie z białkami w zakresie terapeutycznych stężeń w surowicy wynosi około 97% i nie występuje preferencyjne wiązanie z erytrocytami. Biotransformacja Metabolizm celekoksybu odbywa się głównie przy udziale cytochromu P450 2C9.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W ludzkim osoczu zidentyfikowano trzy metabolity, które nie działają jako inhibitory COX-1 lub COX-2, tj. pierwszorzędowy alkohol, odpowiedni kwas karboksylowy oraz jego koniugat glukuronidowy. Aktywność cytochromu P450 2C9 jest zmniejszona u pacjentów z polimorfizmem genetycznym, prowadzącym do zmniejszonej aktywności enzymów, takich jak ci z homozygotyczną formą polimorfizmu CYP2C9*3. W badaniu farmakokinetyki celekoksybu przy dawce 200 mg podawanej raz na dobę zdrowym ochotnikom, zdiagnozowanym genotypowo jako CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3, lub CYP2C9*3/*3, mediany Cmax oraz AUC0-24 celekoksybu 7. dnia leczenia były zwiększone odpowiednio około 4-krotnie i 7-krotnie, u ochotników zdiagnozowanych genotypowo jako CYP2C9*3/*3, w porównaniu do innych genotypów. W trzech niezależnych badaniach po podaniu dawki jednorazowej, obejmujących łącznie 5 pacjentów, zdiagnozowanych genotypowo jako CYP2C9*3/*3, AUC0-24 po podaniu jednokrotnym było zwiększone około 3-krotnie w porównaniu do osób z prawidłowym metabolizmem.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szacuje się, że w zależności od grupy etnicznej, częstość występowania homozygotycznego genotypu *3/*3 wynosi 0,3 – 1,0 %. Należy zachować ostrożność podczas podawania celekoksybu u pacjentów, u których stwierdzono lub u których podejrzewa się upośledzenie metabolizmu zależnego od CYP2C9 na podstawie dotychczasowej historii choroby pacjenta i (lub) doświadczenia ze stosowaniem innych substratów CYP2C9 (patrz punkt 4.2). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych celekoksybu pomiędzy osobami w podeszłym wieku rasy afroamerykańskiej i kaukaskiej. U kobiet w podeszłym wieku (> 65 lat) stężenie celekoksybu w osoczu zwiększa się o około 100%. W porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby, pacjenci z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby wykazują zwiększenie Cmax celekoksybu o 53%, AUC zaś o 26%. Odpowiednie wartości u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wyniosły odpowiednio 41% i 146%.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Aktywność metaboliczna u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby najlepiej korelowała ze stężeniem albumin. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w osoczu 25 g/l do 35 g/l) leczenie celekoksybem należy rozpocząć od dawki o połowę mniejszej od zalecanej. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy < 25 g/l), dlatego nie należy stosować celekoksybu w tej grupie pacjentów. Doświadczenie ze stosowaniem celekoksybu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest niewielkie. Nie badano farmakokinetyki celekoksybu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak duże zmiany wydają się mało prawdopodobne. Dlatego zaleca się ostrożność podczas podawania celekoksybu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. Ciężka niewydolność nerek stanowi przeciwwskazanie do stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Główną drogą eliminacji celekoksybu jest jego metabolizm. Mniej niż 1% dawki jest wydalane wraz z moczem w postaci niezmienionej. Różnice osobnicze dotyczące ekspozycji na celekoksyb mogą być nawet dziesięciokrotne. Celekoksyb podawany w zakresie dawek terapeutycznych ma farmakokinetykę niezależną od dawki i czasu. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 8 do 12 godzin. Stan stacjonarny w osoczu zostaje osiągnięty w ciągu 5 dni leczenia.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne nie wykazały występowania szczególnego zagrożenia dla ludzi, w oparciu o konwencjonalne badania toksyczności, mutagenności lub rakotwórczości po podaniu wielokrotnym, poza wynikami opisanymi w punktach 4.4, 4.6 oraz 5.1 Charakterystyki Produktu Leczniczego. Celekoksyb podawany doustnie w dawkach ≥150 mg/kg/dobę (około 2 krotnie więcej niż wpływ produktu na ludzi, podawany w dawce 200 mg dwa razy na dobę, na podstawie AUC0-24), powodował zwiększenie przypadków wystąpienia ubytku przegrody międzykomorowej, rzadkiej choroby, oraz zmian rozwoju płodu, takich jak zrośnięte żebra, zrośnięty mostek oraz brak mostka w przypadku, gdy króliki były leczone w trakcie organogenezy. Podczas doustnego podawania celekoksybu szczurom w dawce ≥30 mg/kg/dobę (około 6 krotnie więcej niż wpływ produktu na ludzi, podawany w dawce 200 mg dwa razy na dobę, na podstawie AUC0-24) w trakcie organogenezy, zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie przepukliny przeponowej.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Było to prawdopodobnie związane z hamowaniem syntezy prostaglandyn. U szczurów, narażenie na celekoksyb podczas wczesnego okresu zarodkowego powodowało przed- i poimplantacyjne poronienia oraz zmniejszało przeżycie zarodków. Celekoksyb był wydzielany do mleka szczurów. W badaniu na szczurach obejmującym okres około- i pourodzeniowy obserwowano toksyczny wpływ celekoksybu na noworodki. W dwuletnim badaniu toksyczności na szczurach po zastosowaniu dużych dawek zaobserwowano zwiększenie zakrzepicy niezwiązanej z czynnością nadnerczy.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki: Sodu laurylosiarczan Laktoza jednowodna Krospowidon (typ A) Powidon K29-32 Magnezu stearynian Osłonka kapsułki Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Sodu laurylosiarczan Tusz dla kapsułek 100 mg Niebieski atrament TekPrint SB-6018 zawierający: Szelak Indygotyna (E 132), lak Tusz dla kapsułek 200 mg Złoty atrament TekPrint SB-3002 zawierający: Szelak Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Kapsułki twarde produktu Zelsiglat, 100 mg pakowane są w białe, przezroczyste blistry. PVC/Aluminium. Opakowania zawierają 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60 i 100 kapsułek.

CHPL leku Zelsiglat, kapsułki twarde, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Kapsułki twarde produktu Zelsiglat, 200 mg pakowane są w białe, przezroczyste blistry. PVC/Aluminium. Opakowania zawierają 10, 20, 25, 30, 50, 60 i 100 kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Elecoxel, 100 mg, kapsułki, twarde Elecoxel, 200 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 100 mg celekoksybu. Każda kapsułka zawiera 200 mg celekoksybu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera 23,56 mg laktozy jednowodnej. Każda kapsułka zawiera 47,12 mg laktozy jednowodnej. Każda kapsułka zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda. Elecoxel 100 Nieprzezroczysta, biała, twarda kapsułka żelatynowa. Korpus kapsułki ma niebieski pasek z wydrukowanym na biało napisem „C9OX-100” Elecoxel 200 Nieprzezroczysta, biała, twarda kapsułka żelatynowa. Korpus kapsułki ma żółty pasek z wydrukowanym na biało napisem „C9OX-200”

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Elecoxel jest wskazany do leczenia objawowego choroby zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów oraz zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa. Decyzję o przepisaniu selektywnego inhibitora cyklooksygenazy-2 (COX-2) należy podejmować na podstawie oceny indywidualnych zagrożeń mogących wystąpić u pacjenta (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ponieważ ryzyko powikłań ze strony układu krążenia w związku ze stosowaniem celekoksybu może wzrastać wraz ze zwiększeniem dawki i długością leczenia, z tego względu produkt należy stosować jak najkrócej i w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny potrzeby stosowania produktu łagodzącego objawy oraz stopnia odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1). Choroba zwyrodnieniowa stawów 1. Zwykle zalecana dawka wynosi 200 mg na dobę w jednej lub dwóch dawkach podzielonych. U niektórych pacjentów, w przypadku nieuzyskania poprawy, zastosowanie dawki 200 mg dwa razy na dobę może zwiększyć skuteczność. W przypadku nieuzyskania poprawy skuteczności leczenia po dwóch tygodniach, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana początkowa dawka dobowa wynosi 200 mg w dwóch dawkach podzielonych. W razie potrzeby dawkę można następnie zwiększyć do 200 mg dwa razy na dobę. W przypadku nieuzyskania poprawy skuteczności terapii po dwóch tygodniach, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Najczęściej zalecana dawka dobowa wynosi 200 mg raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. U niektórych pacjentów, u których złagodzenie objawów jest niewystarczające, bardziej skuteczne może być zwiększenie dawki do 400 mg raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. Jeśli, mimo zwiększenia dawki, w ciągu dwóch tygodni nie nastąpi poprawa skuteczności terapii, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 400 mg we wszystkich wskazaniach. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Tak jak u młodszych osób dorosłych, początkowo należy stosować dawkę 200 mg na dobę.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

W razie potrzeby można ją następnie zwiększyć do 200 mg dwa razy na dobę. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku osób w podeszłym wieku o masie ciała mniejszej niż 50 kg (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Celekoksyb nie jest wskazany do stosowania u dzieci. Osoby o wolnym metabolizmie z udziałem CYP2C9 W związku z tym, że ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zależnych od dawki wzrasta, należy zachować ostrożność podając celekoksyb pacjentom, u których stwierdzono lub, u których podejrzewa się zaburzenie metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9 na podstawie dotychczasowej historii choroby, lub wywiadu zebranego od pacjenta i (lub) doświadczenia ze stosowaniem innych substratów enzymu CYP2C9. Należy rozważyć rozpoczęcie leczenia od podania dawki o połowę mniejszej od zalecanej (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ze stężeniem albumin w surowicy 25-35 g/l, leczenie celekoksybem należy rozpoczynać od dawki o połowę mniejszej niż zalecana. Dotychczasowe doświadczenia ograniczają się tylko do pacjentów z marskością wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Doświadczenie ze stosowaniem celekoksybu u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone, dlatego w takich przypadkach należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Elecoxel można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Pacjenci mający problemy z połykaniem kapsułek mogą wsypać zawartość kapsułki celekoksybu do musu jabłkowego, kleiku ryżowego, jogurtu lub rozgniecionego banana.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

W tym celu należy całą zawartość kapsułki uważnie wysypać na płaską łyżeczkę chłodnego lub o temperaturze pokojowej musu jabłkowego, kleiku ryżowego, jogurtu lub rozgniecionego banana i natychmiast połknąć, popijając 240 ml wody. Zawartość kapsułki wysypana na mus jabłkowy, kleik ryżowy lub jogurt zachowuje stabilność przez maksymalnie 6 godzin, pod warunkiem przechowywania w lodówce (2-8°C). Zawartości kapsułki wysypanej na rozgniecionego banana nie należy przechowywać w lodówce, ale należy ją niezwłocznie przyjąć.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzona nadwrażliwość na sulfonamidy. Czynna choroba wrzodowa lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Pacjenci, u których występowała astma, ostre zapalenie błony śluzowej nosa, polipy w jamie nosowej, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka lub inne reakcje typu alergicznego po przyjęciu kwasu acetylosalicylowego (aspiryna) lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w tym inhibitorów COX-2. U kobiet w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6). W badaniach na dwóch gatunkach zwierząt, celekoksyb powodował wady rozwojowe (patrz punkt 4.6 i 5.3). Potencjalne ryzyko dla ciąży u ludzi jest nieznane, ale nie może być wykluczone. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6 i 5.3). Ciężkie zaburzenia wątroby (stężenie albuminy w surowicy < 25 g/l lub ≥ 10 w skali Child-Pugh).

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Przeciwwskazania

Pacjenci z klirensem kreatyniny <30 ml/min. Choroba zapalna jelit. Zastoinowa niewydolność serca (NYHA II-IV). Rozpoznana choroba niedokrwienna serca, choroba naczyń obwodowych i (lub) choroba naczyń mózgowych.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działanie na przewód pokarmowy Podczas leczenia celekoksybem opisywano przypadki powikłań ze strony przewodu pokarmowego (perforacje, owrzodzenia lub krwawienia), niektóre z nich zakończone zgonem pacjenta. Należy zachować ostrożność u pacjentów z grupy największego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego wywołanych stosowaniem NLPZ: pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów stosujących jednocześnie inne leki z grupy NLPZ lub leki przeciwpłytkowe (takie jak kwas acetylosalicylowy), glikokortykosteroidy, pacjentów spożywających alkohol lub pacjentów z chorobami układu pokarmowego w wywiadzie, takimi jak owrzodzenia lub krwawienia z przewodu pokarmowego. Jednoczesne stosowanie celekoksybu i kwasu acetylosalicylowego (nawet gdy jest przyjmowany w małych dawkach) powoduje dalszy wzrost ryzyka wystąpienia działań niepożądanych jakie celekoksyb powoduje w odniesieniu do przewodu pokarmowego (owrzodzenia przewodu pokarmowego, zaburzenia żołądkowo – jelitowe).

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W długotrwałych badaniach klinicznych, nie wykazano istotnej różnicy pod względem bezpieczeństwa stosowania w odniesieniu do przewodu pokarmowego pomiędzy selektywnymi inhibitorami COX-2 w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym, a innymi NLPZ w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (patrz punkt 5.1). Jednoczesne stosowanie NLPZ Należy unikać jednoczesnego stosowania celekoksybu i NLPZ innych niż aspiryna. Działanie na układ sercowo-naczyniowy W długotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu stwierdzono zwiększoną częstość występowania ciężkich incydentów sercowo-naczyniowych, głównie zawału serca, u osób z rzadko występującymi polipami gruczolakowatymi jelita, leczonych celekoksybem w dawkach 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg dwa razy na dobę w porównaniu do placebo (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ ryzyko działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego może wzrastać wraz ze zwiększeniem dawki i długością leczenia, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę dobową przez możliwie najkrótszy okres. Stosowanie przez dłuższy okres NLPZ, w tym selektywnych inhibitorów COX-2, związane jest ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego i incydentów zakrzepowych. Dokładna wielkość tego ryzyka w odniesieniu do pojedynczej dawki oraz dokładna długość trwania leczenia związana ze wzrostem ryzyka nie zostały określone. Potrzeba objawowego leczenia przeciwbólowego i reakcja pacjenta na leczenie powinny być okresowo oceniane, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.8 i 5.1). Pacjenci z istotnymi czynnikami wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych (np.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

z nadciśnieniem tętniczym, hiperlipidemią, cukrzycą, osoby palące) mogą być leczeni celekoksybem jedynie po dokładnym rozważeniu celowości takiej terapii (patrz punkt 5.1). Selektywne inhibitory COX-2 nie mogą być stosowane jako substytut kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób zakrzepowo-zatorowych układu krążenia, ponieważ nie wykazują działania przeciwpłytkowego. Z tego względu nie należy przerywać leczenia przeciwpłytkowego (patrz punkt 5.1). Zatrzymanie płynów i obrzęki Tak jak w przypadku innych produktów leczniczych hamujących syntezę prostaglandyn, obserwuje się zatrzymywanie płynów i obrzęki u pacjentów przyjmujących celekoksyb. Dlatego celekoksyb należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością serca, zaburzeniami czynności lewej komory lub nadciśnieniem tętniczym oraz u pacjentów z istniejącymi uprzednio obrzękami z różnych przyczyn, ponieważ hamowanie prostaglandyn może pogorszyć czynność nerek i doprowadzić do zatrzymywania płynów.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Z powodu ryzyka wystąpienia hipowolemii, wymagana jest ostrożność w leczeniu pacjentów przyjmujących leki moczopędne. Nadciśnienie tętnicze Podobnie jak wszystkie leki z grupy NLPZ, celekoksyb może prowadzić do wystąpienia nadciśnienia tętniczego lub nasilenia istniejącego nadciśnienia, co w obu przypadkach może przyczyniać się do większej częstości występowania incydentów sercowo-naczyniowych. Z tego powodu należy dokładnie monitorować ciśnienie krwi podczas rozpoczynania leczenia celekoksybem oraz podczas trwania całego leczenia. Działanie na wątrobę i nerki Wystąpienie zaburzeń nerek lub wątroby, a szczególnie zaburzeń serca jest bardziej prawdopodobne u osób w podeszłym wieku, których z tego powodu należy objąć odpowiednią opieką medyczną. Leki z grupy NLPZ, w tym celekoksyb, mogą działać toksycznie na nerki. Badania kliniczne celekoksybu wykazały, że wywiera on podobne działanie na nerki, jak inne leki z grupy NLPZ, z którymi celekoksyb był porównywany.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Do grupy największego ryzyka wystąpienia toksycznego działania na nerki należą pacjenci z zaburzoną czynnością nerek, niewydolnością serca, zaburzeniem czynności wątroby, pacjenci stosujący diuretyki, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II, oraz pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.5). Takich pacjentów należy uważnie kontrolować w trakcie leczenia celekoksybem. Podczas stosowania celekoksybu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji ze strony wątroby, w tym piorunujące zapalenie wątroby (czasem zakończone zgonem), martwicę wątroby i niewydolność wątroby (niektóre zakończone zgonem lub wymagające przeszczepienia wątroby). W tych przypadkach, w których znany był okres poprzedzający wystąpienie zdarzenia, większość ciężkich zdarzeń niepożądanych ze strony wątroby rozwijała się w ciągu miesiąca od rozpoczęcia leczenia celekoksybem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli podczas leczenia u pacjenta wystąpi opisane powyżej pogorszenie czynności układów i (lub) narządów, należy podjąć właściwe leczenie i rozważyć przerwanie leczenia celekoksybem. Hamowanie cytochromu CYP2D6 Celekoksyb hamuje cytochrom CYP2D6. Mimo, że nie jest on silnym inhibitorem tego enzymu, może okazać się konieczne zmniejszenie indywidualnie ustalanej dawki produktów metabolizowanych przez CYP2D6 (patrz punkt 4.5). Pacjenci z zaburzonym metabolizmem zależnym od cytochromu CYP2C9 Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się zmniejszoną aktywność cytochromu CYP2C9 (patrz punkt 5.2). Reakcje skórne i reakcje nadwrażliwości układowej Bardzo rzadko zgłaszano ciężkie, niektóre zakończone zgonem pacjenta, reakcje skórne obejmujące: złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, jako objawy związane z przyjmowaniem celekoksybu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii: większość powikłań notowano w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. U pacjentów przyjmujących celekoksyb obserwowano objawy ciężkiej nadwrażliwości (w tym reakcję anafilaktyczną, obrzęk naczynioruchowy i wysypkę polekową z eozynofilią i objawami uogólnionymi (ang. DRESS lub zespół nadwrażliwości) (patrz punkt 4.8). U pacjentów z nadwrażliwością na sulfonamidy lub inne leki w wywiadzie, może występować większe ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji skórnych lub reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.3). Należy przerwać stosowanie celekoksybu w przypadku wystąpienia pierwszych objawów wysypki skórnej, zmian na błonach śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości. Informacje ogólne Celekoksyb może maskować gorączkę lub inne objawy stanu zapalnego.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi U pacjentów leczonych jednocześnie warfaryną zgłaszano przypadki poważnych krwawień, niekiedy prowadzących do zgonu. W przypadkach jednoczesnego leczenia warfaryną zgłaszano zwiększenie czasu protrombinowego (INR). W związku z tym należy ściśle obserwować pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwzakrzepowe typu warfaryna lub kumaryna, szczególnie w przypadku rozpoczęcia leczenia celekoksybem lub zmiany dawki celekoksybu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z lekami z grupy NLPZ może zwiększać ryzyko krwawienia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania celekoksybu jednocześnie z warfaryną lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi, w tym lekami przeciwzakrzepowymi nowej generacji (np. apiksabanem, dabigatranem i rywaroksabanem). Substancje pomocnicze Produkt Elecoxel zawiera laktozę.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Leki przeciwzakrzepowe Należy monitorować działanie przeciwzakrzepowe, szczególnie w okresie pierwszych kilku dni po rozpoczęciu leczenia lub zmianie dawki celekoksybu, u pacjentów otrzymujących warfarynę lub inne leki o działaniu przeciwzakrzepowym, ponieważ u tych pacjentów występuje zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych. Dlatego u pacjentów stosujących doustne leki przeciwzakrzepowe należy kontrolować czas protrombinowy INR, szczególnie podczas pierwszych kilku dni po rozpoczęciu terapii lub po zmianie dawki (patrz punkt 4.4). Opisywano przypadki krwawień, niektóre zakończone zgonem, związane z wydłużeniem czasu protrombinowego u szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku przyjmujących jednocześnie warfarynę i celekoksyb.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Leki przeciwnadciśnieniowe NLPZ mogą zmniejszać skuteczność leków przeciwnadciśnieniowych, w tym inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II, leków moczopędnych i beta-adrenolityków. Tak jak w przypadku NLPZ, ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek, która jest zazwyczaj odwracalna, może być zwiększone u niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np. u pacjentów odwodnionych, leczonych lekami moczopędnymi lub w podeszłym wieku) podczas stosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II i (lub) leków moczopędnych w skojarzeniu z NLPZ, w tym z celekoksybem (patrz punkt 4.4). Dlatego leczenie skojarzone należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, należy pamiętać o kontrolowaniu czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego i powtarzać je okresowo.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

W 28-dniowym badaniu klinicznym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym stopnia I lub II otrzymujących lizynopryl, podawanie celekoksybu w dawce 200 mg dwa razy na dobę nie spowodowało istotnego klinicznie wzrostu średniego dobowego ciśnienia skurczowego ani rozkurczowego, ustalonego w trakcie 24-godzinnego pomiaru ambulatoryjnego, w porównaniu do grupy placebo. Podczas badania 48% pacjentów przyjmujących celekoksyb w dawce 200 mg dwa razy na dobę, uznano za opornych na lizynopryl (oporność definiowano jako ciśnienie rozkurczowe mierzone mankietem ciśnieniowym > 90 mmHg lub wzrost tego parametru o >10% w stosunku do wartości początkowych) w porównaniu do 27% pacjentów w grupie placebo; różnica między grupami była istotna statystycznie. Cyklosporyna i takrolimus Jednoczesne stosowanie leków z grupy NLPZ i cyklosporyny lub takrolimusu może zwiększać działanie uszkadzające nerki odpowiednio cyklosporyny lub takrolimusu.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Należy monitorować czynność nerek w przypadku jednoczesnego stosowania celekoksybu i któregokolwiek z tych produktów leczniczych. Kwas acetylosalicylowy Celekoksyb może być podawany razem z małą dawką kwasu acetylosalicylowego, nie może być jednak stosowany zamiast kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób układu krążenia. W dotychczas przeprowadzonych badaniach wykazano, że tak jak w przypadku innych leków z grupy NLPZ, podczas stosowania celekoksybu w skojarzeniu z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego ryzyko wystąpienia owrzodzeń przewodu pokarmowego lub innych powikłań ze strony przewodu pokarmowego jest większe niż podczas stosowania celekoksybu w monoterapii (patrz punkt 5.1). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ celekoksybu na inne produkty lecznicze Hamowanie CYP2D6 Celekoksyb jest inhibitorem cytochromu CYP2D6. Stężenia w osoczu produktów leczniczych, które są substratami tego enzymu, mogą zwiększać się podczas jednoczesnego stosowania celekoksybu.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Do produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2D6 należą między innymi leki przeciwdepresyjne (trójpierścieniowe i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny), neuroleptyki i przeciwarytmiczne produkty lecznicze, itp. Może zaistnieć konieczność zmniejszenia indywidualnie ustalonej dawki substratów CYP2D6 po rozpoczęciu leczenia celekoksybem lub zwiększenia jej po zakończeniu terapii celekoksybem. Jednoczesne stosowanie 200 mg celekoksybu dwa razy na dobę powodowało 2,6-krotne i 1,5-krotne zwiększenie stężenia odpowiednio dekstrometorfanu i metoprololu (substratów CYP2D6) w osoczu. Ten wzrost jest wynikiem hamowania metabolizmu substratów CYP2D6 przez celekoksyb. Hamowanie CYP2C19 W badaniach in vitro wykazano zdolność celekoksybu do hamowania metabolizmu katalizowanego przez cytochrom CYP2C19. Kliniczne znaczenie tych badań in vitro nie jest znane. Przykładami produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2C19 są diazepam, cytalopram i imipramina.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Metotreksat U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nie stwierdzono, aby celekoksyb istotnie klinicznie wpływał na farmakokinetykę (osoczowy lub nerkowy klirens) metotreksatu w dawkach stosowanych w reumatologii. W przypadku stosowania obu produktów leczniczych jednocześnie, należy jednak rozważyć odpowiednią kontrolę toksycznego działania metotreksatu. Lit U zdrowych osób, jednoczesne stosowanie 200 mg celekoksybu dwa razy na dobę z 450 mg litu dwa razy na dobę powodowało średnie zwiększenie Cmax litu o 16% i pola powierzchni pod krzywą (AUC) litu o 18%. Dlatego należy dokładnie obserwować pacjentów przyjmujących związki litu, podczas rozpoczynania lub przerwania leczenia celekoksybem. Doustne leki antykoncepcyjne W badaniu interakcji celekoksyb nie wywierał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę doustnych leków antykoncepcyjnych (1 mg noretysteronu/35 mikrogramów etynyloestradiolu).

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Glibenklamid/tolbutamid Celekoksyb nie zaburza, w zakresie istotnym klinicznie farmakokinetyki tolbutamidu (substrat CYP2C9) lub glibenklamidu. Wpływ innych produktów leczniczych na celekoksyb Pacjenci z zaburzonym metabolizmem zależnym od cytochromu CYP2C9 U pacjentów z zaburzonym metabolizmem zależnym od cytochromu CYP2C9 oraz u których występuje zwiększone narażenie na celekoksyb, jednoczesne podawanie leków będących inhibitorami CYP2C9, takich jak flukonazol, może prowadzić do dalszego jego nasilenia. U pacjentów z upośledzeniem metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9 należy unikać takiego leczenia skojarzonego (patrz punkty 4.2 i 5.2). Inhibitory i induktory CYP2C9 Ponieważ celekoksyb jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP2C9, należy zmniejszyć o połowę jego dawkę u pacjentów otrzymujących flukonazol.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Jednoczesne zastosowanie pojedynczej dawki 200 mg celekoksybu i 200 mg raz na dobę flukonazolu, który jest silnym inhibitorem CYP2C9, powodowało średnie zwiększenie Cmax celekoksybu o 60% i AUC o 130%. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP2C9, takich jak ryfampicyna, karbamazepina i barbiturany, może zmniejszać stężenie celekoksybu w osoczu. Ketokonazol i leki zobojętniające Nie zaobserwowano, aby ketokonazol lub produkty zobojętniające wywierały wpływ na farmakokinetykę celekoksybu. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża W badaniach na zwierzętach (szczury i króliki) wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym wady rozwojowe (patrz punkty 4.3 i 5.3). Hamowanie syntezy prostaglandyn może wywierać niekorzystny wpływ na przebieg ciąży. Dane uzyskane z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko samoistnego poronienia po zastosowaniu inhibitorów syntezy prostaglandyn we wczesnym etapie ciąży. Potencjalne ryzyko dla przebiegu ciąży u ludzi nie jest znane, nie można go jednak wykluczyć. Celekoksyb, tak jak inne produkty lecznicze hamujące syntezę prostaglandyn, może wywoływać atonię macicy i przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego w ostatnim trymestrze ciąży. Podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży, NLPZ w tym celekoksyb, mogą powodować zaburzenia czynności nerek u płodu, co może prowadzić do zmniejszenia objętości płynu owodniowego lub w ciężkich przypadkach do małowodzia.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Takie działania mogą wystąpić krótko po rozpoczęciu leczenia i są zwykle odwracalne po jego zakończeniu. Stosowanie celekoksybu jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę w czasie leczenia, należy przerwać podawanie celekoksybu. Karmienie piersi? Celekoksyb przenika do mleka karmiących szczurów w stężeniach podobnych do stężeń produktu w osoczu. Po podaniu celekoksybu karmiącym kobietom zaobserwowano, że produkt w bardzo niewielkim stopniu przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Nie należy stosować celekoksybu u kobiet karmiących piersią. Płodność Ze względu na mechanizm działania stosowanie leków z grupy NLPZ, w tym celekoksybu, może opóźniać lub uniemożliwiać pękanie pęcherzyków Graffa, co u niektórych kobiet wiąże się z odwracalną niepłodnością.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Celekoksyb może mieć niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których podczas stosowania celekoksybu występują zawroty głowy lub senność, nie powinni prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane, które zostały wymienione w Tabeli 1 według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania odzwierciedlają dane z następujących źródeł: Działania niepożądane zaobserwowane u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów i reumatoidalnym zapaleniem stawów, z częstością większą niż 0,01% i zaobserwowane częściej niż po podaniu placebo, podczas trwających do 12 tygodni 12 badań klinicznych kontrolowanych placebo i (lub) substancją czynną w dawkach dobowych od 100 mg do 800 mg. W dodatkowych badaniach klinicznych z wykorzystaniem innych nieselektywnych leków z grupy NLPZ, około 7400 pacjentów z zapaleniem stawów było leczonych celekoksybem w dawkach dobowych do 800 mg. 2300 spośród nich przyjmowało celekoksyb przez rok lub dłużej. W badaniach tych odnotowano takie same działania niepożądane, jakie występowały u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów oraz reumatoidalnym zapaleniem stawów, które wymieniono w Tabeli 1.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane, o częstości występowania większej niż w przypadku placebo zaobserwowane w długotrwałych badaniach nad zapobieganiem polipom gruczolakowatym, trwających do 3 lat, w których podawano celekoksyb w dawkach 400 mg na dobę (badania APC – Celekoksyb w zapobieganiu sporadycznie występującym gruczolakom okrężnicy i odbytnicy i PreSAP – Zapobieganie sporadycznie występującym polipom gruczolakowatym okrężnicy i odbytnicy); patrz punkt 5.1, Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe – długotrwałe badania obejmujące pacjentów ze sporadycznie występującymi polipami gruczolakowatymi). Działania niepożądane spontanicznie zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu w okresie, w którym szacuje się, że > 70 milionów pacjentów otrzymywało celekoksyb (w różnych dawkach, różnym czasie trwania leczenia oraz różnych wskazaniach).

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Mimo, że były to działania niepożądane zgłaszane po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu, do oszacowania częstości ich występowania wykorzystano dane z badań klinicznych. Częstości określono w oparciu o wyniki metaanalizy skumulowanych danych z badań, w których produkt leczniczy stosowało ogółem 38102 pacjentów. Tabela 1. Działania niepożądane dla celekoksybu zgłaszane w badaniach klinicznych i w ramach monitorowania działań niepożądanych (wg MedDRA)¹,²,³ Częstość występowania działań niepożądanych Klasyfikacja wg układów i narządów

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak danych klinicznych dotyczących przedawkowania produktu. Pojedyncze dawki do 1200 mg i wielokrotne dawki do 1200 mg dwa razy na dobę podawano zdrowym ochotnikom przez okres 9 dni bez istotnych klinicznie działań niepożądanych. W przypadku podejrzewania przedawkowania należy zastosować właściwe leczenie wspomagające, np. usunięcie treści żołądkowej, nadzór lekarski i, w razie konieczności, wdrożenie leczenia objawowego. Ze względu na duży stopień wiązania z białkami, dializa nie wydaje się być skuteczną metodą usuwania produktu z organizmu.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Niesteroidowe leki przeciwzapalne i leki przeciwreumatyczne, koksyby Kod ATC: M01AH01. Mechanizm działania Celekoksyb jest doustnym, selektywnym inhibitorem COX-2 w zakresie dawek terapeutycznych (200 mg do 400 mg na dobę). U ochotników nie obserwowano statystycznie istotnego hamowania COX-1 (ocenianego ex vivo jako zdolność do hamowania powstawania tromboksanu B2 [TxB2]) po zastosowaniu dawek terapeutycznych. Działanie farmakodynamiczne Cyklooksygenaza jest enzymem warunkującym powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano dwie izoformy cyklooksygenazy, COX-1 i COX-2. COX-2 jest izoformą enzymu indukowaną pod wpływem bodźców prozapalnych i uważa się, że jest ona odpowiedzialna przede wszystkim za syntezę prostanoidowych mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uważa się, że COX-2 bierze udział w owulacji, implantacji oraz zamknięciu przewodu tętniczego, oraz że wpływa na regulację czynności nerek i ośrodkowego układu nerwowego (wywoływanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze). Może również wpływać na proces gojenia wrzodów trawiennych. Stwierdzono obecność COX-2 w tkankach otaczających wrzody żołądka u ludzi, ale nie wyjaśniono, jaki to może mieć wpływ na proces gojenia wrzodu. Różnica we właściwościach antyagregacyjnych między niektórymi NLPZ, inhibitorami COX-1 i selektywnymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów należących do grupy ryzyka wystąpienia zdarzeń zatorowo-zakrzepowych. Wybiórcze inhibitory COX-2 hamują proces ogólnoustrojowego (i w związku z tym, prawdopodobnie śródbłonkowego) powstawania prostacyklin bez jednoczesnego wpływu na tromboksan w płytkach krwi. Celekoksyb jest pirazolem z dwoma grupami arylowymi, chemicznie podobnym do innych nie aminoarylowych sulfonamidów (np.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tiazydów, furosemidu), różniącym się od sulfonamidów aminoarylowych (np. sulfametoksazolu i innych antybiotyków sulfonamidowych). Po zastosowaniu dużych dawek celekoksybu obserwowano zależny od dawki wpływ na syntezę TxB2. Natomiast w małych badaniach z udziałem ochotników, którym podawano wielokrotne dawki 600 mg celekoksybu dwa razy na dobę (dawka 3-krotnie większa od największej zalecanej), celekoksyb nie miał wpływu na agregację płytek i czas krwawienia w porównaniu do placebo. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeprowadzono kilka badań klinicznych w celu potwierdzenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu w chorobie zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnym zapaleniu stawów oraz zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa. Celekoksyb był oceniany w leczeniu stanu zapalnego i bólu w chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego i biodrowego u około 4200 pacjentów, w badaniach kontrolowanych placebo i aktywną grupą kontrolną trwających do 12 tygodni.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt był również oceniany w leczeniu stanu zapalnego i bólu w reumatoidalnym zapaleniu stawów w badaniach u około 2100 pacjentów, kontrolowanych placebo i aktywną grupą kontrolną trwających do 24 tygodni. Celekoksyb w dawce 200 mg do 400 mg łagodzi ból w ciągu 24 godzin od przyjęcia. Skuteczność celekoksybu w leczeniu stanów zapalnych oraz bólów w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa oceniano w badaniach kontrolowanych placebo i aktywnym komparatorem trwających do 12 tygodni, w których wzięło udział 896 pacjentów. Badania te wykazały, że celekoksyb podawany w dawkach 100 mg dwa razy na dobę i 200 mg raz na dobę, oraz 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg raz na dobę w znacznym stopniu łagodzi ból, zmniejsza ogólną aktywność choroby i wpływa na poprawę sprawności ruchowej w przebiegu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Celekoksyb dobrze się wchłania, osiąga maksymalne stężenia w surowicy po około 2 do 3 godzinach. Przyjmowanie produktu wraz z posiłkiem (zwłaszcza bogatotłuszczowym) opóźnia wchłanianie celekoksybu o około 1 godzinę, co skutkuje wartością Tmax równą około 4 godzin i zwiększa biodostępność o około 20%. U dorosłych zdrowych ochotników całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (wartość AUC) na celekoksyb była niezależna od tego, czy celekoksyb był przyjmowany w postaci nienaruszonej kapsułki, czy też zawartość kapsułki wysypywano na mus jabłkowy. Po podaniu zawartości kapsułki wraz z musem jabłkowym nie stwierdzono istotnych zmian wartości Cmax, Tmax ani T1/2. Dystrybucja Wiązanie z białkami w zakresie terapeutycznych stężeń w surowicy wynosi około 97% i nie występuje preferencyjne wiązanie z erytrocytami. Metabolizm Metabolizm celekoksybu odbywa się głównie przy udziale cytochromu P450 2C9.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W ludzkim osoczu zidentyfikowano trzy metabolity, które nie działają jako inhibitory COX-1 lub COX-2, tj. pierwszorzędowy alkohol, odpowiedni kwas karboksylowy oraz jego koniugat glukuronidowy. Aktywność cytochromu P450 2C9 jest zmniejszona u pacjentów z polimorfizmem genetycznym, prowadzącym do zmniejszonej aktywności enzymów, takich jak ci z homozygotyczną formą polimorfizmu CYP2C9*3. W badaniu farmakokinetyki celekoksybu przy dawce 200 mg podawanej raz na dobę zdrowym ochotnikom, zdiagnozowanym genotypowo jako CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3, lub CYP2C9*3/*3, mediany Cmax oraz AUC0-24 celekoksybu 7. dnia leczenia były zwiększone odpowiednio około 4-krotnie i 7-krotnie, u ochotników zdiagnozowanych genotypowo jako CYP2C9*3/*3, w porównaniu do innych genotypów. W trzech niezależnych badaniach po podaniu dawki jednorazowej, obejmujących łącznie 5 pacjentów zdiagnozowanych genotypowo jako CYP2C9*3/*3, AUC0-24 po podaniu jednokrotnym było zwiększone około 3-krotnie w porównaniu do osób z prawidłowym metabolizmem.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szacuje się, że w zależności od grupy etnicznej, częstość występowania homozygotycznego genotypu *3/*3 wynosi 0,3 – 1,0 %. Należy zachować ostrożność podczas podawania celekoksybu u pacjentów, u których stwierdzono lub u których podejrzewa się powolny metabolizm zależny od cytochromu CYP2C9 na podstawie dotychczasowej historii choroby pacjenta i (lub) doświadczenia ze stosowaniem innych substratów enzymu CYP2C9 (patrz punkt 4.2). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych celekoksybu pomiędzy osobami w podeszłym wieku rasy afroamerykańskiej i kaukaskiej. U kobiet w podeszłym wieku (> 65 lat) stężenie celekoksybu w osoczu zwiększa się o około 100%. W porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby, pacjenci z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby wykazują zwiększenie Cmax celekoksybu o 53%, AUC zaś o 26%. Odpowiednie wartości u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wyniosły odpowiednio 41% i 146%.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Aktywność metaboliczna u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby najlepiej korelowała ze stężeniem albumin. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w osoczu 25 g/l do 35 g/l) leczenie celekoksybem należy rozpocząć od dawki o połowę mniejszej od zalecanej. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy < 25 g/l), dlatego nie należy stosować celekoksybu w tej grupie pacjentów. Doświadczenie ze stosowaniem celekoksybu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest niewielkie. Nie badano farmakokinetyki celekoksybu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak duże zmiany wydają się mało prawdopodobne. Dlatego zaleca się ostrożność podczas podawania celekoksybu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. Ciężka niewydolność nerek stanowi przeciwwskazanie do stosowania produktu. Eliminacja Główną drogą eliminacji celekoksybu jest jego metabolizm.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Poniżej 1% dawki jest wydalane wraz z moczem w postaci niezmienionej. Różnice osobnicze dotyczące ekspozycji na celekoksyb mogą być nawet dziesięciokrotne. Celekoksyb podawany w zakresie dawek terapeutycznych ma farmakokinetykę niezależną od dawki i czasu. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 8 do 12 godzin. Stan stacjonarny w surowicy zostaje osiągnięty w ciągu 5 dni leczenia.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne nie wykazały występowania szczególnego zagrożenia dla ludzi, w oparciu o konwencjonalne badania toksyczności, mutagenności lub rakotwórczości po podaniu wielokrotnym, poza wynikami opisanymi w punktach 4.4, 4.6 oraz 5.1 Charakterystyki Produktu Leczniczego. Celekoksyb podawany doustnie w dawkach ≥150 mg/kg/dobę (około 2 krotnie więcej niż wpływ produktu na ludzi, podawany w dawce 200 mg dwa razy na dobę, na podstawie AUC0-24), powodował zwiększenie przypadków wystąpienia ubytku przegrody międzykomorowej, rzadkiej choroby, oraz zmian rozwoju płodu, takich jak zrośnięte żebra, zrośnięty mostek oraz brak mostka w przypadku, gdy króliki były leczone w trakcie organogenezy. Podczas doustnego podawania celekoksybu szczurom w dawce ≥30 mg/kg/dobę (około 6 krotnie więcej niż wpływ produktu na ludzi, podawany w dawce 200 mg dwa razy na dobę, na podstawie AUC0-24) w trakcie organogenezy, zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie przepukliny przeponowej.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Było to prawdopodobnie związane z hamowaniem syntezy prostaglandyn. U szczurów, narażenie na celekoksyb podczas wczesnego okresu zarodkowego powodowało przed- i poimplantacyjne poronienia oraz zmniejszało przeżycie zarodków. Celekoksyb był wydzielany do mleka szczurów. W badaniu na szczurach obejmującym okres około i pourodzeniowy obserwowano toksyczny wpływ celekoksybu na noworodki. W 2-letnim badaniu toksyczności na szczurach po zastosowaniu dużych dawek zaobserwowano zwiększenie zakrzepicy niezwiązanej z czynnością nadnerczy.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Granulat: Laktoza jednowodna Powidon (K-29/32) Kroskarmeloza sodowa Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Kapsułka: Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz (100 mg): Szelak Glikol propylenowy Indygotyna, lak aluminiowy (E132) Tusz (200 mg): Szelak Glikol propylenowy Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 36 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 30 kapsułek, twardych. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Elecoxel, 100 mg, kapsułki, twarde Elecoxel, 200 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 100 mg celekoksybu. Każda kapsułka zawiera 200 mg celekoksybu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera 23,56 mg laktozy jednowodnej. Każda kapsułka zawiera 47,12 mg laktozy jednowodnej. Każda kapsułka zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda. Elecoxel 100 Nieprzezroczysta, biała, twarda kapsułka żelatynowa. Korpus kapsułki ma niebieski pasek z wydrukowanym na biało napisem „C9OX-100” Elecoxel 200 Nieprzezroczysta, biała, twarda kapsułka żelatynowa. Korpus kapsułki ma żółty pasek z wydrukowanym na biało napisem „C9OX-200”

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Elecoxel jest wskazany do leczenia objawowego choroby zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów oraz zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa. Decyzję o przepisaniu selektywnego inhibitora cyklooksygenazy-2 (COX-2) należy podejmować na podstawie oceny indywidualnych zagrożeń mogących wystąpić u pacjenta (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ponieważ ryzyko powikłań ze strony układu krążenia w związku ze stosowaniem celekoksybu może wzrastać wraz ze zwiększeniem dawki i długością leczenia, z tego względu produkt należy stosować jak najkrócej i w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny potrzeby stosowania produktu łagodzącego objawy oraz stopnia odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1). Choroba zwyrodnieniowa stawów Zwykle zalecana dawka wynosi 200 mg na dobę w jednej lub dwóch dawkach podzielonych. U niektórych pacjentów, w przypadku nieuzyskania poprawy, zastosowanie dawki 200 mg dwa razy na dobę może zwiększyć skuteczność. W przypadku nieuzyskania poprawy skuteczności leczenia po dwóch tygodniach, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana początkowa dawka dobowa wynosi 200 mg w dwóch dawkach podzielonych.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

W razie potrzeby dawkę można następnie zwiększyć do 200 mg dwa razy na dobę. W przypadku nieuzyskania poprawy skuteczności terapii po dwóch tygodniach, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Najczęściej zalecana dawka dobowa wynosi 200 mg raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. U niektórych pacjentów, u których złagodzenie objawów jest niewystarczające, bardziej skuteczne może być zwiększenie dawki do 400 mg raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. Jeśli, mimo zwiększenia dawki, w ciągu dwóch tygodni nie nastąpi poprawa skuteczności terapii, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 400 mg we wszystkich wskazaniach. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Tak jak u młodszych osób dorosłych, początkowo należy stosować dawkę 200 mg na dobę. W razie potrzeby można ją następnie zwiększyć do 200 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku osób w podeszłym wieku o masie ciała mniejszej niż 50 kg (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Celekoksyb nie jest wskazany do stosowania u dzieci. Osoby o wolnym metabolizmie z udziałem CYP2C9: W związku z tym, że ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zależnych od dawki wzrasta, należy zachować ostrożność podając celekoksyb pacjentom, u których stwierdzono lub, u których podejrzewa się zaburzenie metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9 na podstawie dotychczasowej historii choroby, lub wywiadu zebranego od pacjenta i (lub) doświadczenia ze stosowaniem innych substratów enzymu CYP2C9. Należy rozważyć rozpoczęcie leczenia od podania dawki o połowę mniejszej od zalecanej (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ze stężeniem albumin w surowicy 25-35 g/l, leczenie celekoksybem należy rozpoczynać od dawki o połowę mniejszej niż zalecana.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Dotychczasowe doświadczenia ograniczają się tylko do pacjentów z marskością wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek: Doświadczenie ze stosowaniem celekoksybu u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone, dlatego w takich przypadkach należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Elecoxel można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Pacjenci mający problemy z połykaniem kapsułek mogą wsypać zawartość kapsułki celekoksybu do musu jabłkowego, kleiku ryżowego, jogurtu lub rozgniecionego banana. W tym celu należy całą zawartość kapsułki uważnie wysypać na płaską łyżeczkę chłodnego lub o temperaturze pokojowej musu jabłkowego, kleiku ryżowego, jogurtu lub rozgniecionego banana i natychmiast połknąć, popijając 240 ml wody.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Zawartość kapsułki wysypana na mus jabłkowy, kleik ryżowy lub jogurt zachowuje stabilność przez maksymalnie 6 godzin, pod warunkiem przechowywania w lodówce (2-8°C). Zawartości kapsułki wysypanej na rozgniecionego banana nie należy przechowywać w lodówce, ale należy ją niezwłocznie przyjąć.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzona nadwrażliwość na sulfonamidy. Czynna choroba wrzodowa lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Pacjenci, u których występowała astma, ostre zapalenie błony śluzowej nosa, polipy w jamie nosowej, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka lub inne reakcje typu alergicznego po przyjęciu kwasu acetylosalicylowego (aspiryna) lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w tym inhibitorów COX-2. U kobiet w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6). W badaniach na dwóch gatunkach zwierząt, celekoksyb powodował wady rozwojowe (patrz punkt 4.6 i 5.3). Potencjalne ryzyko dla ciąży u ludzi jest nieznane, ale nie może być wykluczone. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6 i 5.3). Ciężkie zaburzenia wątroby (stężenie albuminy w surowicy < 25 g/l lub ≥ 10 w skali Child-Pugh).

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Przeciwwskazania

Pacjenci z klirensem kreatyniny <30 ml/min. Choroba zapalna jelit. Zastoinowa niewydolność serca (NYHA II-IV). Rozpoznana choroba niedokrwienna serca, choroba naczyń obwodowych i (lub) choroba naczyń mózgowych.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działanie na przewód pokarmowy Podczas leczenia celekoksybem opisywano przypadki powikłań ze strony przewodu pokarmowego (perforacje, owrzodzenia lub krwawienia), niektóre z nich zakończone zgonem pacjenta. Należy zachować ostrożność u pacjentów z grupy największego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego wywołanych stosowaniem NLPZ: pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów stosujących jednocześnie inne leki z grupy NLPZ lub kwas acetylosalicylowy, glikokortykosteroidy, pacjentów spożywających alkohol lub pacjentów z chorobami układu pokarmowego w wywiadzie, takimi jak owrzodzenia lub krwawienia z przewodu pokarmowego. Jednoczesne stosowanie celekoksybu i kwasu acetylosalicylowego (nawet gdy jest przyjmowany w małych dawkach) powoduje dalszy wzrost ryzyka wystąpienia działań niepożądanych jakie celekoksyb powoduje w odniesieniu do przewodu pokarmowego (owrzodzenia przewodu pokarmowego, zaburzenia żołądkowo – jelitowe).

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W długotrwałych badaniach klinicznych, nie wykazano istotnej różnicy pod względem bezpieczeństwa stosowania w odniesieniu do przewodu pokarmowego pomiędzy selektywnymi inhibitorami COX-2 w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym, a innymi NLPZ w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (patrz punkt 5.1). Jednoczesne stosowanie NLPZ Należy unikać jednoczesnego stosowania celekoksybu i NLPZ innych niż aspiryna. Działanie na układ sercowo-naczyniowy W długotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu stwierdzono zwiększoną częstość występowania ciężkich incydentów sercowo-naczyniowych, głównie zawału serca, u osób z rzadko występującymi polipami gruczolakowatymi jelita, leczonych celekoksybem w dawkach 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg dwa razy na dobę w porównaniu do placebo (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ ryzyko działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego może wzrastać wraz ze zwiększeniem dawki i długością leczenia, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę dobową przez możliwie najkrótszy okres. Stosowanie przez dłuższy okres NLPZ, w tym selektywnych inhibitorów COX-2, związane jest ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego i incydentów zakrzepowych. Dokładna wielkość tego ryzyka w odniesieniu do pojedynczej dawki oraz dokładna długość trwania leczenia związana ze wzrostem ryzyka nie zostały określone. Potrzeba objawowego leczenia przeciwbólowego i reakcja pacjenta na leczenie powinny być okresowo oceniane, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.8 i 5.1). Pacjenci z istotnymi czynnikami wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych (np.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

z nadciśnieniem tętniczym, hiperlipidemią, cukrzycą, osoby palące) mogą być leczeni celekoksybem jedynie po dokładnym rozważeniu celowości takiej terapii (patrz punkt 5.1). Selektywne inhibitory COX-2 nie mogą być stosowane jako substytut kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób zakrzepowo-zatorowych układu krążenia, ponieważ nie wykazują działania przeciwpłytkowego. Z tego względu nie należy przerywać leczenia przeciwpłytkowego (patrz punkt 5.1). Zatrzymanie płynów i obrzęki Tak jak w przypadku innych produktów leczniczych hamujących syntezę prostaglandyn, obserwuje się zatrzymywanie płynów i obrzęki u pacjentów przyjmujących celekoksyb. Dlatego celekoksyb należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością serca, zaburzeniami czynności lewej komory lub nadciśnieniem tętniczym oraz u pacjentów z istniejącymi uprzednio obrzękami z różnych przyczyn, ponieważ hamowanie prostaglandyn może pogorszyć czynność nerek i doprowadzić do zatrzymywania płynów.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Z powodu ryzyka wystąpienia hipowolemii, wymagana jest ostrożność w leczeniu pacjentów przyjmujących leki moczopędne. Nadciśnienie tętnicze Podobnie jak wszystkie leki z grupy NLPZ, celekoksyb może prowadzić do wystąpienia nadciśnienia tętniczego lub nasilenia istniejącego nadciśnienia, co w obu przypadkach może przyczyniać się do większej częstości występowania incydentów sercowo-naczyniowych. Z tego powodu należy dokładnie monitorować ciśnienie krwi podczas rozpoczynania leczenia celekoksybem oraz podczas trwania całego leczenia. Działanie na wątrobę i nerki Wystąpienie zaburzeń nerek lub wątroby, a szczególnie zaburzeń serca jest bardziej prawdopodobne u osób w podeszłym wieku, których z tego powodu należy objąć odpowiednią opieką medyczną. Leki z grupy NLPZ, w tym celekoksyb, mogą działać toksycznie na nerki. Badania kliniczne celekoksybu wykazały, że wywiera on podobne działanie na nerki, jak inne leki z grupy NLPZ, z którymi celekoksyb był porównywany.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Do grupy największego ryzyka wystąpienia toksycznego działania na nerki należą pacjenci z zaburzoną czynnością nerek, niewydolnością serca, zaburzeniem czynności wątroby, pacjenci stosujący diuretyki, inhibitory ACE, antagonistów receptora angiotensyny II, oraz pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.5). Takich pacjentów należy uważnie kontrolować w trakcie leczenia celekoksybem. Podczas stosowania celekoksybu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji ze strony wątroby, w tym piorunujące zapalenie wątroby (czasem zakończone zgonem), martwicę wątroby i niewydolność wątroby (niektóre zakończone zgonem lub wymagające przeszczepienia wątroby). W tych przypadkach, w których znany był okres poprzedzający wystąpienie zdarzenia, większość ciężkich zdarzeń niepożądanych ze strony wątroby rozwijała się w ciągu miesiąca od rozpoczęcia leczenia celekoksybem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli podczas leczenia u pacjenta wystąpi opisane powyżej pogorszenie czynności układów i (lub) narządów, należy podjąć właściwe leczenie i rozważyć przerwanie leczenia celekoksybem. Hamowanie cytochromu CYP2D6 Celekoksyb hamuje cytochrom CYP2D6. Mimo, że nie jest on silnym inhibitorem tego enzymu, może okazać się konieczne zmniejszenie indywidualnie ustalanej dawki produktów metabolizowanych przez CYP2D6 (patrz punkt 4.5). Pacjenci z zaburzonym metabolizmem zależnym od cytochromu CYP2C9 Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się zmniejszoną aktywność cytochromu CYP2C9 (patrz punkt 5.2). Reakcje skórne i reakcje nadwrażliwości układowej Bardzo rzadko zgłaszano ciężkie, niektóre zakończone zgonem pacjenta, reakcje skórne obejmujące: złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, jako objawy związane z przyjmowaniem celekoksybu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii: większość powikłań notowano w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. U pacjentów przyjmujących celekoksyb obserwowano objawy ciężkiej nadwrażliwości (w tym reakcję anafilaktyczną, obrzęk naczynioruchowy i wysypkę polekową z eozynofilią i objawami uogólnionymi (ang. DRESS lub zespół nadwrażliwości) (patrz punkt 4.8). U pacjentów z nadwrażliwością na sulfonamidy lub inne leki w wywiadzie, może występować większe ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji skórnych lub reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.3). Należy przerwać stosowanie celekoksybu w przypadku wystąpienia pierwszych objawów wysypki skórnej, zmian na błonach śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości. Informacje ogólne Celekoksyb może maskować gorączkę lub inne objawy stanu zapalnego.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi U pacjentów leczonych jednocześnie warfaryną zgłaszano przypadki poważnych krwawień, niekiedy prowadzących do zgonu. W przypadkach jednoczesnego leczenia warfaryną zgłaszano zwiększenie czasu protrombinowego (INR). W związku z tym należy ściśle obserwować pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwzakrzepowe typu warfaryna lub kumaryna, szczególnie w przypadku rozpoczęcia leczenia celekoksybem lub zmiany dawki celekoksybu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z lekami z grupy NLPZ może zwiększać ryzyko krwawienia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania celekoksybu jednocześnie z warfaryną lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi, w tym lekami przeciwzakrzepowymi nowej generacji (np. apiksabanem, dabigatranem i rywaroksabanem). Substancje pomocnicze Produkt Elecoxel zawiera laktozę.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Leki przeciwzakrzepowe Należy monitorować działanie przeciwzakrzepowe, szczególnie w okresie pierwszych kilku dni po rozpoczęciu leczenia lub zmianie dawki celekoksybu, u pacjentów otrzymujących warfarynę lub inne leki o działaniu przeciwzakrzepowym, ponieważ u tych pacjentów występuje zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych. Dlatego u pacjentów stosujących doustne leki przeciwzakrzepowe należy kontrolować czas protrombinowy INR, szczególnie podczas pierwszych kilku dni po rozpoczęciu terapii lub po zmianie dawki (patrz punkt 4.4). Opisywano przypadki krwawień, niektóre zakończone zgonem, związane z wydłużeniem czasu protrombinowego u szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku przyjmujących jednocześnie warfarynę i celekoksyb.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Leki przeciwnadciśnieniowe NLPZ mogą zmniejszać skuteczność leków przeciwnadciśnieniowych, w tym inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II, leków moczopędnych i beta-adrenolityków. Tak jak w przypadku NLPZ, ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek, która jest zazwyczaj odwracalna, może być zwiększone u niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np. u pacjentów odwodnionych, leczonych lekami moczopędnymi lub w podeszłym wieku) podczas stosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II i (lub) leków moczopędnych w skojarzeniu z NLPZ, w tym z celekoksybem (patrz punkt 4.4). Dlatego leczenie skojarzone należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, należy pamiętać o kontrolowaniu czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego i powtarzać je okresowo.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

W 28-dniowym badaniu klinicznym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym stopnia I lub II otrzymujących lizynopryl, podawanie celekoksybu w dawce 200 mg dwa razy na dobę nie spowodowało istotnego klinicznie wzrostu średniego dobowego ciśnienia skurczowego ani rozkurczowego, ustalonego w trakcie 24-godzinnego pomiaru ambulatoryjnego, w porównaniu do grupy placebo. Podczas badania 48% pacjentów przyjmujących celekoksyb w dawce 200 mg dwa razy na dobę, uznano za opornych na lizynopryl (oporność definiowano jako ciśnienie rozkurczowe mierzone mankietem ciśnieniowym > 90 mmHg lub wzrost tego parametru o >10% w stosunku do wartości początkowych) w porównaniu do 27% pacjentów w grupie placebo; różnica między grupami była istotna statystycznie. Cyklosporyna i takrolimus Jednoczesne stosowanie leków z grupy NLPZ i cyklosporyny lub takrolimusu może zwiększać działanie uszkadzające nerki odpowiednio cyklosporyny lub takrolimusu.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Należy monitorować czynność nerek w przypadku jednoczesnego stosowania celekoksybu i któregokolwiek z tych produktów leczniczych. Kwas acetylosalicylowy Celekoksyb może być podawany razem z małą dawką kwasu acetylosalicylowego, nie może być jednak stosowany zamiast kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób układu krążenia. W dotychczas przeprowadzonych badaniach wykazano, że tak jak w przypadku innych leków z grupy NLPZ, podczas stosowania celekoksybu w skojarzeniu z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego ryzyko wystąpienia owrzodzeń przewodu pokarmowego lub innych powikłań ze strony przewodu pokarmowego jest większe niż podczas stosowania celekoksybu w monoterapii (patrz punkt 5.1). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ celekoksybu na inne produkty lecznicze Hamowanie CYP2D6 Celekoksyb jest inhibitorem cytochromu CYP2D6. Stężenia w osoczu produktów leczniczych, które są substratami tego enzymu, mogą zwiększać się podczas jednoczesnego stosowania celekoksybu.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Do produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2D6 należą między innymi leki przeciwdepresyjne (trójpierścieniowe i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny), neuroleptyki i przeciwarytmiczne produkty lecznicze, itp. Może zaistnieć konieczność zmniejszenia indywidualnie ustalonej dawki substratów CYP2D6 po rozpoczęciu leczenia celekoksybem lub zwiększenia jej po zakończeniu terapii celekoksybem. Jednoczesne stosowanie 200 mg celekoksybu dwa razy na dobę powodowało 2,6-krotne i 1,5-krotne zwiększenie stężenia odpowiednio dekstrometorfanu i metoprololu (substratów CYP2D6) w osoczu. Ten wzrost jest wynikiem hamowania metabolizmu substratów CYP2D6 przez celekoksyb. Hamowanie CYP2C19 W badaniach in vitro wykazano zdolność celekoksybu do hamowania metabolizmu katalizowanego przez cytochrom CYP2C19. Kliniczne znaczenie tych badań in vitro nie jest znane. Przykładami produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2C19 są diazepam, cytalopram i imipramina.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Metotreksat U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nie stwierdzono, aby celekoksyb istotnie klinicznie wpływał na farmakokinetykę (osoczowy lub nerkowy klirens) metotreksatu w dawkach stosowanych w reumatologii. W przypadku stosowania obu produktów leczniczych jednocześnie, należy jednak rozważyć odpowiednią kontrolę toksycznego działania metotreksatu. Lit U zdrowych osób, jednoczesne stosowanie 200 mg celekoksybu dwa razy na dobę z 450 mg litu dwa razy na dobę powodowało średnie zwiększenie Cmax litu o 16% i AUC litu o 18%. Dlatego należy dokładnie obserwować pacjentów przyjmujących związki litu, podczas rozpoczynania lub przerwania leczenia celekoksybem. Doustne leki antykoncepcyjne W badaniu interakcji celekoksyb nie wywierał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę doustnych leków antykoncepcyjnych (1 mg noretysteronu/35 mikrogramów etynyloestradiolu).

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Glibenklamid/tolbutamid Celekoksyb nie zaburza, w zakresie istotnym klinicznie farmakokinetyki tolbutamidu (substrat CYP2C9) lub glibenklamidu. Wpływ innych produktów leczniczych na celekoksyb Pacjenci z zaburzonym metabolizmem zależnym od cytochromu CYP2C9 U pacjentów z zaburzonym metabolizmem zależnym od cytochromu CYP2C9 oraz u których występuje zwiększone narażenie na celekoksyb, jednoczesne podawanie leków będących inhibitorami CYP2C9, takich jak flukonazol, może prowadzić do dalszego jego nasilenia. U pacjentów z upośledzeniem metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9 należy unikać takiego leczenia skojarzonego (patrz punkty 4.2 i 5.2). Inhibitory i induktory CYP2C9 Ponieważ celekoksyb jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP2C9, należy zmniejszyć o połowę jego dawkę u pacjentów otrzymujących flukonazol.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Jednoczesne zastosowanie pojedynczej dawki 200 mg celekoksybu i 200 mg raz na dobę flukonazolu, który jest silnym inhibitorem CYP2C9, powodowało średnie zwiększenie Cmax celekoksybu o 60% i AUC o 130%. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP2C9, takich jak ryfampicyna, karbamazepina i barbiturany, może zmniejszać stężenie celekoksybu w osoczu. Ketokonazol i leki zobojętniające Nie zaobserwowano, aby ketokonazol lub produkty zobojętniające wywierały wpływ na farmakokinetykę celekoksybu. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża W badaniach na zwierzętach (szczury i króliki) wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym wady rozwojowe (patrz punkty 4.3 i 5.3). Hamowanie syntezy prostaglandyn może wywierać niekorzystny wpływ na przebieg ciąży. Dane uzyskane z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko samoistnego poronienia po zastosowaniu inhibitorów syntezy prostaglandyn we wczesnym etapie ciąży. Potencjalne ryzyko dla przebiegu ciąży u ludzi nie jest znane, nie można go jednak wykluczyć. Celekoksyb, tak jak inne produkty lecznicze hamujące syntezę prostaglandyn, może wywoływać atonię macicy i przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego w ostatnim trymestrze ciąży. Podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży, NLPZ w tym celekoksyb, mogą powodować zaburzenia czynności nerek u płodu, co może prowadzić do zmniejszenia objętości płynu owodniowego lub w ciężkich przypadkach do małowodzia.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Takie działania mogą wystąpić krótko po rozpoczęciu leczenia i są zwykle odwracalne. Stosowanie celekoksybu jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę w czasie leczenia, należy przerwać podawanie celekoksybu. Karmienie piersi? Celekoksyb przenika do mleka karmiących szczurów w stężeniach podobnych do stężeń produktu w osoczu. Po podaniu celekoksybu karmiącym kobietom zaobserwowano, że produkt w bardzo niewielkim stopniu przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Nie należy stosować celekoksybu u kobiet karmiących piersią. Płodność Ze względu na mechanizm działania stosowanie leków z grupy NLPZ, w tym celekoksybu, może opóźniać lub uniemożliwiać pękanie pęcherzyków Graffa, co u niektórych kobiet wiąże się z odwracalną niepłodnością.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci, u których podczas stosowania celekoksybu występują zawroty głowy lub senność, nie powinni prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane, które zostały wymienione w Tabeli 1 według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania odzwierciedlają dane z następujących źródeł: Działania niepożądane zaobserwowane u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów i reumatoidalnym zapaleniem stawów, z częstością większą niż 0,01% i zaobserwowane częściej niż po podaniu placebo, podczas trwających do 12 tygodni 12 badań klinicznych kontrolowanych placebo i (lub) substancją czynną w dawkach dobowych od 100 mg do 800 mg. W dodatkowych badaniach klinicznych z wykorzystaniem innych nieselektywnych leków z grupy NLPZ, około 7400 pacjentów z zapaleniem stawów było leczonych celekoksybem w dawkach dobowych do 800 mg. 2300 spośród nich przyjmowało celekoksyb przez rok lub dłużej. W badaniach tych odnotowano takie same działania niepożądane, jakie występowały u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów oraz reumatoidalnym zapaleniem stawów, które wymieniono w Tabeli 1.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane, o częstości występowania większej niż w przypadku placebo zaobserwowane w długotrwałych badaniach nad zapobieganiem polipom gruczolakowatym, trwających do 3 lat, w których podawano celekoksyb w dawkach 400 mg na dobę (badania APC – Celekoksyb w zapobieganiu sporadycznie występującym gruczolakom okrężnicy i odbytnicy i PreSAP – Zapobieganie sporadycznie występującym polipom gruczolakowatym okrężnicy i odbytnicy); patrz punkt 5.1, Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe – długotrwałe badania obejmujące pacjentów ze sporadycznie występującymi polipami gruczolakowatymi). Działania niepożądane spontanicznie zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu w okresie, w którym szacuje się, że > 70 milionów pacjentów otrzymywało celekoksyb (w różnych dawkach, różnym czasie trwania leczenia oraz różnych wskazaniach).

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Mimo, że były to działania niepożądane zgłaszane po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu, do oszacowania częstości ich występowania wykorzystano dane z badań klinicznych. Częstości określono w oparciu o wyniki metaanalizy skumulowanych danych z badań, w których produkt leczniczy stosowało ogółem 38102 pacjentów. Tabela 1. Działania niepożądane dla celekoksybu zgłaszane w badaniach klinicznych i w ramach monitorowania działań niepożądanych (wg MedDRA) 1,2,3

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak danych klinicznych dotyczących przedawkowania produktu. Pojedyncze dawki do 1200 mg i wielokrotne dawki do 1200 mg dwa razy na dobę podawano zdrowym ochotnikom przez okres 9 dni bez istotnych klinicznie działań niepożądanych. W przypadku podejrzewania przedawkowania należy zastosować właściwe leczenie wspomagające, np. usunięcie treści żołądkowej, nadzór lekarski i, w razie konieczności, wdrożenie leczenia objawowego. Ze względu na duży stopień wiązania z białkami, dializa nie wydaje się być skuteczną metodą usuwania produktu z organizmu.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Niesteroidowe leki przeciwzapalne i leki przeciwreumatyczne, koksyby. Kod ATC: M01AH01. Mechanizm działania Celekoksyb jest doustnym, selektywnym inhibitorem cyklooksygenazy typu 2 (COX-2) w zakresie dawek terapeutycznych (200 mg do 400 mg na dobę). U ochotników nie obserwowano statystycznie istotnego hamowania COX-1 (ocenianego ex vivo jako zdolność do hamowania powstawania tromboksanu B2 [TxB2]) po zastosowaniu dawek terapeutycznych. Działanie farmakodynamiczne Cyklooksygenaza jest enzymem warunkującym powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano dwie izoformy cyklooksygenazy, COX-1 i COX-2. COX-2 jest izoformą enzymu indukowaną pod wpływem bodźców prozapalnych i uważa się, że jest ona odpowiedzialna przede wszystkim za syntezę prostanoidowych mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uważa się, że COX-2 bierze udział w owulacji, implantacji oraz zamknięciu przewodu tętniczego, oraz że wpływa na regulację czynności nerek i ośrodkowego układu nerwowego (wywoływanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze). Może również wpływać na proces gojenia wrzodów trawiennych. Stwierdzono obecność COX-2 w tkankach otaczających wrzody żołądka u ludzi, ale nie wyjaśniono, jaki to może mieć wpływ na proces gojenia wrzodu. Różnica we właściwościach antyagregacyjnych między niektórymi NLPZ, inhibitorami COX-1 i selektywnymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów należących do grupy ryzyka wystąpienia zdarzeń zatorowo-zakrzepowych. Wybiórcze inhibitory COX-2 hamują proces ogólnoustrojowego (i w związku z tym, prawdopodobnie śródbłonkowego) powstawania prostacyklin bez jednoczesnego wpływu na tromboksan w płytkach krwi. Celekoksyb jest pirazolem z dwoma grupami arylowymi, chemicznie podobnym do innych nie aminoarylowych sulfonamidów (np.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tiazydów, furosemidu), różniącym się od sulfonamidów aminoarylowych (np. sulfametoksazolu i innych antybiotyków sulfonamidowych). Po zastosowaniu dużych dawek celekoksybu obserwowano zależny od dawki wpływ na syntezę TxB2. Natomiast w małych badaniach z udziałem ochotników, którym podawano wielokrotne dawki 600 mg celekoksybu dwa razy na dobę (dawka 3-krotnie większa od największej zalecanej), celekoksyb nie miał wpływu na agregację płytek i czas krwawienia w porównaniu do placebo. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeprowadzono kilka badań klinicznych w celu potwierdzenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu w chorobie zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnym zapaleniu stawów oraz zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa. Celekoksyb był oceniany w leczeniu stanu zapalnego i bólu w chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego i biodrowego u około 4200 pacjentów, w badaniach kontrolowanych placebo i aktywną grupą kontrolną trwających do 12 tygodni.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt był również oceniany w leczeniu stanu zapalnego i bólu w reumatoidalnym zapaleniu stawów w badaniach u około 2100 pacjentów, kontrolowanych placebo i aktywną grupą kontrolną trwających do 24 tygodni. Celekoksyb w dawce 200 mg do 400 mg łagodzi ból w ciągu 24 godzin od przyjęcia. Skuteczność celekoksybu w leczeniu stanów zapalnych oraz bólów w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa oceniano w badaniach kontrolowanych placebo i aktywnym komparatorem trwających do 12 tygodni, w których wzięło udział 896 pacjentów. Badania te wykazały, że celekoksyb podawany w dawkach 100 mg dwa razy na dobę i 200 mg raz na dobę, oraz 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg raz na dobę w znacznym stopniu łagodzi ból, zmniejsza ogólną aktywność choroby i wpływa na poprawę sprawności ruchowej w przebiegu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Celekoksyb dobrze się wchłania, osiąga maksymalne stężenia w surowicy po około 2 do 3 godzinach. Przyjmowanie produktu wraz z posiłkiem (zwłaszcza bogatotłuszczowym) opóźnia wchłanianie celekoksybu o około 1 godzinę, co skutkuje wartością Tmax równą około 4 godzin i zwiększa biodostępność o około 20%. U dorosłych zdrowych ochotników całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (wartość AUC) na celekoksyb była niezależna od tego, czy celekoksyb był przyjmowany w postaci nienaruszonej kapsułki, czy też zawartość kapsułki wysypywano na mus jabłkowy. Po podaniu zawartości kapsułki wraz z musem jabłkowym nie stwierdzono istotnych zmian wartości Cmax, Tmax ani T1/2. Dystrybucja Wiązanie z białkami w zakresie terapeutycznych stężeń w surowicy wynosi około 97% i nie występuje preferencyjne wiązanie z erytrocytami. Metabolizm Metabolizm celekoksybu odbywa się głównie przy udziale cytochromu P450 2C9.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W ludzkim osoczu zidentyfikowano trzy metabolity, które nie działają jako inhibitory COX-1 lub COX-2, tj. pierwszorzędowy alkohol, odpowiedni kwas karboksylowy oraz jego koniugat glukuronidowy. Aktywność cytochromu P450 2C9 jest zmniejszona u pacjentów z polimorfizmem genetycznym, prowadzącym do zmniejszonej aktywności enzymów, takich jak ci z homozygotyczną formą polimorfizmu CYP2C9*3. W badaniu farmakokinetyki celekoksybu przy dawce 200 mg podawanej raz na dobę zdrowym ochotnikom, zdiagnozowanym genotypowo jako CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3, lub CYP2C9*3/*3, mediany Cmax oraz AUC0-24 celekoksybu 7. dnia leczenia były zwiększone odpowiednio około 4-krotnie i 7-krotnie, u ochotników zdiagnozowanych genotypowo jako CYP2C9*3/*3, w porównaniu do innych genotypów. W trzech niezależnych badaniach po podaniu dawki jednorazowej, obejmujących łącznie 5 pacjentów zdiagnozowanych genotypowo jako CYP2C9*3/*3, AUC0-24 po podaniu jednokrotnym było zwiększone około 3-krotnie w porównaniu do osób z prawidłowym metabolizmem.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szacuje się, że w zależności od grupy etnicznej, częstość występowania homozygotycznego genotypu *3/*3 wynosi 0,3 – 1,0 %. Należy zachować ostrożność podczas podawania celekoksybu u pacjentów, u których stwierdzono lub u których podejrzewa się powolny metabolizm zależny od cytochromu CYP2C9 na podstawie dotychczasowej historii choroby pacjenta i (lub) doświadczenia ze stosowaniem innych substratów enzymu CYP2C9 (patrz punkt 4.2). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych celekoksybu pomiędzy osobami w podeszłym wieku rasy afroamerykańskiej i kaukaskiej. U kobiet w podeszłym wieku (> 65 lat) stężenie celekoksybu w osoczu zwiększa się o około 100%. W porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby, pacjenci z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby wykazują zwiększenie Cmax celekoksybu o 53%, AUC zaś o 26%. Odpowiednie wartości u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wyniosły odpowiednio 41% i 146%.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Aktywność metaboliczna u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby najlepiej korelowała ze stężeniem albumin. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w osoczu 25 g/l do 35 g/l) leczenie celekoksybem należy rozpocząć od dawki o połowę mniejszej od zalecanej. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy < 25 g/l), dlatego nie należy stosować celekoksybu w tej grupie pacjentów. Doświadczenie ze stosowaniem celekoksybu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest niewielkie. Nie badano farmakokinetyki celekoksybu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak duże zmiany wydają się mało prawdopodobne. Dlatego zaleca się ostrożność podczas podawania celekoksybu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. Ciężka niewydolność nerek stanowi przeciwwskazanie do stosowania produktu. Eliminacja Główną drogą eliminacji celekoksybu jest jego metabolizm.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Poniżej 1% dawki jest wydalane wraz z moczem w postaci niezmienionej. Różnice osobnicze dotyczące ekspozycji na celekoksyb mogą być nawet dziesięciokrotne. Celekoksyb podawany w zakresie dawek terapeutycznych ma farmakokinetykę niezależną od dawki i czasu. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 8 do 12 godzin. Stan stacjonarny w surowicy zostaje osiągnięty w ciągu 5 dni leczenia.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne nie wykazały występowania szczególnego zagrożenia dla ludzi, w oparciu o konwencjonalne badania toksyczności, mutagenności lub rakotwórczości po podaniu wielokrotnym, poza wynikami opisanymi w punktach 4.4, 4.6 oraz 5.1 Charakterystyki Produktu Leczniczego. Celekoksyb podawany doustnie w dawkach ≥150 mg/kg/dobę (około 2 krotnie więcej niż wpływ produktu na ludzi, podawany w dawce 200 mg dwa razy na dobę, na podstawie AUC0-24), powodował zwiększenie przypadków wystąpienia ubytku przegrody międzykomorowej, rzadkiej choroby, oraz zmian rozwoju płodu, takich jak zrośnięte żebra, zrośnięty mostek oraz brak mostka w przypadku, gdy króliki były leczone w trakcie organogenezy. Podczas doustnego podawania celekoksybu szczurom w dawce ≥30 mg/kg/dobę (około 6 krotnie więcej niż wpływ produktu na ludzi, podawany w dawce 200 mg dwa razy na dobę, na podstawie AUC0-24) w trakcie organogenezy, zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie przepukliny przeponowej.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Było to prawdopodobnie związane z hamowaniem syntezy prostaglandyn. U szczurów, narażenie na celekoksyb podczas wczesnego okresu zarodkowego powodowało przed- i poimplantacyjne poronienia oraz zmniejszało przeżycie zarodków. Celekoksyb był wydzielany do mleka szczurów. W badaniu na szczurach obejmującym okres około i pourodzeniowy obserwowano toksyczny wpływ celekoksybu na noworodki. W 2-letnim badaniu toksyczności na szczurach po zastosowaniu dużych dawek zaobserwowano zwiększenie zakrzepicy niezwiązanej z czynnością nadnerczy.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Granulat Laktoza jednowodna Powidon (K-29/32) Kroskarmeloza sodowa Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Kapsułka Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz (100 mg): Szelak Glikol propylenowy Indygotyna, lak aluminiowy (E132) Tusz (200 mg): Szelak Glikol propylenowy Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 36 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 30 kapsułek, twardych. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

CHPL leku Elecoxel, kapsułki twarde, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CELBIC, 100 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 100 mg celekoksybu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza (każda kapsułka zawiera 16,90 mg laktozy jednowodnej, patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Kapsułki o rozmiarze „4” zawierające biały lub prawie biały proszek, z białym matowym wieczkiem i białym matowym korpusem z nadrukowanym symbolem „C5” na niebieskim pasku na wieczku kapsułki oraz „100mg” na niebieskim pasku na korpusie kapsułki.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania CELBIC jest wskazany w leczeniu objawowym choroby zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów oraz zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u dorosłych. Decyzję o przepisaniu selektywnego inhibitora cyklooksygenazy typu 2 (COX-2) należy podejmować na podstawie indywidualnej oceny całkowitego ryzyka u pacjenta (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ponieważ ryzyko powikłań ze strony układu krążenia związane ze stosowaniem celekoksybu może wzrastać wraz ze zwiększaniem dawki i długością leczenia, produkt należy stosować jak najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny zapotrzebowania na leczenie łagodzące objawy oraz odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1). Choroba zwyrodnieniowa stawów Zwykle zalecana dawka dobowa wynosi 200 mg raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. U niektórych pacjentów, w przypadku braku poprawy, zastosowanie dawki 200 mg dwa razy na dobę może zwiększyć skuteczność. Jeżeli, mimo zwiększenia dawki, w ciągu dwóch tygodni nie nastąpi poprawa skuteczności terapii, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana początkowa dawka dobowa wynosi 200 mg w dwóch dawkach podzielonych.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

W razie potrzeby dawkowanie można następnie zwiększyć do 200 mg dwa razy na dobę. Jeżeli, mimo zwiększenia dawki, w ciągu dwóch tygodni nie nastąpi poprawa skuteczności terapii, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecana dawka dobowa wynosi 200 mg raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. U nielicznych pacjentów, u których złagodzenie objawów jest niewystarczające, bardziej skuteczne może być zwiększenie dawki do 400 mg raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. Jeżeli, mimo zwiększenia dawki, w ciągu dwóch tygodni nie nastąpi poprawa skuteczności terapii, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 400 mg, niezależnie od wskazania. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (>65 lat) Tak jak u osób dorosłych w wieku poniżej 65 lat, leczenie należy rozpoczynać od dawki 200 mg na dobę.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

W razie potrzeby dawkę można następnie zwiększyć do 200 mg dwa razy na dobę. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku osób w podeszłym wieku o masie ciała poniżej 50 kg (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Celekoksyb nie jest wskazany do stosowania u dzieci. Zaburzenia metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9 W związku z tym, że ryzyko wystąpienia działań niepożądanych wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki, należy zachować ostrożność stosując celekoksyb u pacjentów, u których stwierdzono upośledzenie metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9, lub u których istnieje podejrzenie takiego upośledzenia na podstawie dotychczasowej historii choroby, lub wywiadu zebranego od pacjenta i (lub) doświadczenia ze stosowaniem innych substratów enzymu CYP2C9. Należy rozważyć zastosowanie dawki o połowę mniejszej od zalecanej (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy 25-35 g/l) leczenie celekoksybem należy rozpocząć od dawki o połowę mniejszej od zalecanej. Dotychczasowe doświadczenia ograniczają się tylko do pacjentów z marskością wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Istnieją jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania celekoksybu u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, dlatego należy zachować ostrożność stosując celekoksyb u takich pacjentów (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Sposób podawania Podanie doustne Kapsułki CELBIC można przyjmować niezależnie od posiłków.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzona nadwrażliwość na sulfonamidy. Czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Występowanie w wywiadzie astmy, ostrego zapalenia błony śluzowej nosa, polipów w jamie nosowej, obrzęku naczynioruchowego, pokrzywki lub innej reakcji alergicznej po przyjęciu kwasu acetylosalicylowego (aspiryny) lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym selektywnych inhibitorów COX-2 (cyklooksygenazy typu 2). Stosowanie w okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6). W badaniach na zwierzętach wykazano, że celekoksyb powodował wady rozwojowe u dwóch gatunków zwierząt (patrz punkty 4.6 i 5.3). Nie wiadomo, czy istnieje potencjalne ryzyko dla przebiegu ciąży u ludzi, nie można go jednak wykluczyć. Karmienie piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3).

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Przeciwwskazania

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy <25 g/l lub ≥10 w skali Child Pugh). Pacjenci z szacowanym klirensem kreatyniny <30 ml/min. Choroba zapalna jelit. Zastoinowa niewydolność serca (NYHA II-IV). Rozpoznana choroba niedokrwienna serca, choroba naczyń obwodowych i (lub) choroba naczyń mózgowych.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na przewód pokarmowy U pacjentów leczonych celekoksybem występowały powikłania ze strony górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego (perforacje, owrzodzenia lub krwawienia), niektóre z nich prowadzące do zgonu. Należy zachować ostrożność stosując celekoksyb u pacjentów z grupy największego ryzyka powikłań ze strony układu pokarmowego po podaniu NLPZ: pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów stosujących jednocześnie inne NLPZ, kwas acetylosalicylowy lub glikokortykoidy, nadużywających alkoholu lub pacjentów z chorobami układu pokarmowego w wywiadzie, takimi jak owrzodzenia lub krwawienia z przewodu pokarmowego. Jednoczesne stosowanie celekoksybu i kwasu acetylosalicylowego (nawet, gdy jest przyjmowany w małych dawkach) powoduje dalszy wzrost ryzyka działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego (owrzodzenia przewodu pokarmowego, zaburzenia żołądka i jelit).

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W długoterminowych badaniach klinicznych, nie wykazano istotnej różnicy w częstości działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego pomiędzy selektywnymi inhibitorami COX-2 w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym, a innymi NLPZ w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (patrz punkt 5.1). Jednoczesne stosowanie NLPZ Należy unikać jednoczesnego stosowania celekoksybu i leków z grupy NLPZ innych, niż kwas acetylosalicylowy. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy W długoterminowym badaniu z placebo w grupie kontrolnej stwierdzono zwiększoną częstość występowania ciężkich incydentów sercowo-naczyniowych, głównie zawału serca, u osób z rzadko występującymi polipami gruczolakowatymi jelita, otrzymujących celekoksyb w dawkach 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg dwa razy na dobę, w porównaniu do placebo (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ ryzyko powikłań ze strony układu krążenia związane ze stosowaniem celekoksybu może wzrastać wraz ze zwiększaniem dawki i długością leczenia, produkt należy stosować jak najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Stosowanie leków z grupy NLPZ, w tym selektywnych inhibitorów COX-2, wiązało się ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zakrzepowych w przypadku dłuższego stosowania. Dokładna skala tego ryzyka w odniesieniu do pojedynczej dawki oraz dokładny czas trwania terapii związany ze wzrostem ryzyka nie zostały określone. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny zapotrzebowania na leczenie łagodzące objawy oraz odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.8 i 5.1). Pacjenci z istotnymi czynnikami ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych (np.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

z nadciśnieniem tętniczym, hiperlipidemią, cukrzycą, osoby palące) mogą być leczeni celekoksybem jedynie po dokładnym rozważeniu celowości takiej terapii (patrz punkt 5.1). Selektywne inhibitory COX-2 nie mogą być stosowane jako zamiennik kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce zaburzeń zakrzepowo-zatorowych układu krążenia, ponieważ nie wykazują działania przeciwpłytkowego. Dlatego, nie należy przerywać leczenia przeciwpłytkowego (patrz punkt 5.1). Retencja płynów i obrzęki Tak jak w przypadku innych produktów leczniczych hamujących syntezę prostaglandyn, u pacjentów przyjmujących celekoksyb obserwowano zatrzymywanie (retencję) płynów i obrzęki. Dlatego, należy zachować ostrożność stosując celekoksyb u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono niewydolność mięśnia sercowego, zaburzenia czynności lewej komory lub nadciśnienie, oraz u pacjentów ze stwierdzonymi uprzednio obrzękami, niezależnie od ich przyczyny, ponieważ hamowanie prostaglandyn może pogorszyć czynność nerek i doprowadzić do retencji płynów.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na ryzyko wystąpienia hipowolemii, należy także zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących leki moczopędne. Nadciśnienie tętnicze Podobnie jak wszystkie leki z grupy NLPZ, celekoksyb może prowadzić do wystąpienia lub nasilenia nadciśnienia tętniczego, co może przyczynić się do zwiększonej częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych. Dlatego, należy uważnie kontrolować ciśnienie tętnicze krwi rozpoczynając leczenie oraz później w trakcie terapii. Wpływ na wątrobę i nerki Zaburzenia czynności nerek lub wątroby, a szczególnie zaburzenia czynności serca są bardziej prawdopodobne u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego należy ich objąć odpowiednią opieką medyczną. Leki z grupy NLPZ, w tym celekoksyb, mogą działać toksycznie na nerki. Badania kliniczne celekoksybu wykazały, że wywiera on podobne działanie na nerki, jak inne leki z grupy NLPZ, z którymi był porównywany.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Do grupy największego ryzyka wystąpienia toksycznego działania na nerki należą pacjenci z zaburzeniami czynności nerek, niewydolnością serca, zaburzeniami czynności wątroby, pacjenci stosujący diuretyki, inhibitory ACE, leki z grupy antagonistów receptora angiotensyny II, oraz pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.5). Takich pacjentów należy uważnie kontrolować w trakcie leczenia celekoksybem. Podczas stosowania celekoksybu zgłoszono kilka przypadków ciężkich reakcji ze strony wątroby, w tym piorunujące zapalenie wątroby (niekiedy zakończone zgonem), martwicę wątroby, niewydolność wątroby (niekiedy zakończoną zgonem lub wymagającą przeszczepu wątroby). W tych przypadkach, w których znany był czas leczenia poprzedzający wystąpienie zdarzenia, większość ciężkich zdarzeń niepożądanych ze strony wątroby miała miejsce w pierwszym miesiącu od rozpoczęcia leczenia celekoksybem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli podczas leczenia nastąpi pogorszenie czynności opisanych powyżej układów i (lub) narządów, należy podjąć stosowne leczenie oraz rozważyć przerwanie leczenia celekoksybem. Hamowanie cytochromu CYP2D6 Celekoksyb hamuje cytochrom CYP2D6. Mimo, że nie jest on silnym inhibitorem tego enzymu, może okazać się konieczne zmniejszenie indywidualnie ustalanej dawki produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2D6 (patrz punkt 4.5). Pacjenci z zaburzonym metabolizmem zależnym od cytochromu CYP2C9 Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdzono zmniejszoną aktywność cytochromu CYP2C9 (patrz punkt 5.2). Objawy skórne i ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości Bardzo rzadko w związku ze stosowaniem celekoksybu zgłaszano ciężkie reakcje skórne, niektóre zakończone zgonem pacjenta, w tym złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia tych działań jest największe prawdopodobnie na początku terapii: w większości wypadków powikłania pojawiły się w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. U pacjentów otrzymujących celekoksyb zgłaszano wystąpienie ciężkich reakcji nadwrażliwości (w tym reakcję anafilaktyczną, obrzęk naczynioruchowy i wysypkę polekową z eozynofilią i objawami uogólnionymi (ang. DRESS) lub zespół nadwrażliwości) (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia ciężkich objawów skórnych lub reakcji uczuleniowej może być większe u pacjentów z nadwrażliwością na sulfonamidy lub inne leki w wywiadzie, (patrz punkt 4.3). Należy przerwać stosowanie celekoksybu w przypadku wystąpienia pierwszych objawów wysypki skórnej, zmian na błonach śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości. Informacje ogólne Celekoksyb może maskować gorączkę i inne objawy stanu zapalnego.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie z lekami przeciwzakrzepowymi U pacjentów leczonych jednocześnie celekoksybem i warfaryną zgłaszano przypadki poważnych krwawień, niekiedy prowadzących do zgonu. W trakcie leczenia skojarzonego zgłaszano wydłużenie czasu protrombinowego (PT). Z tego powodu należy uważnie obserwować wskaźnik PT u pacjentów przyjmujących warfarynę lub inne doustne leki przeciwzakrzepowe będące pochodnymi kumaryny, zwłaszcza w momencie rozpoczęcia leczenia celekoksybem lub po zmianie dawki celekoksybu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z lekami z grupy NLPZ może zwiększać ryzyko krwawienia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania celekoksybu jednocześnie z warfaryną lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi, w tym lekami przeciwzakrzepowymi nowej generacji (np. apiksabanem, dabigatranem i rywaroksabanem).

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zawartość laktozy Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Zawartość sodu Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Leki przeciwzakrzepowe U pacjentów otrzymujących warfarynę lub inne leki o działaniu antyagregacyjnym należy monitorować działanie przeciwzakrzepowe, szczególnie w okresie pierwszych kilku dni po rozpoczęciu leczenia lub po zmianie dawki celekoksybu, ponieważ u tych pacjentów występuje zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych. Dlatego, u pacjentów stosujących doustne leki przeciwzakrzepowe należy kontrolować czas protrombinowy (PT), szczególnie podczas pierwszych kilku dni po rozpoczęciu terapii lub po zmianie dawki celekoksybu (patrz punkt 4.4). Opisywano przypadki krwawień związanych z wydłużeniem czasu protrombinowego u pacjentów, głównie w podeszłym wieku, przyjmujących jednocześnie warfarynę i celekoksyb. Niektóre z nich zakończyły się zgonem.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Leki przeciwnadciśnieniowe NLPZ mogą zmniejszać skuteczność przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych, w tym inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II, leków moczopędnych i beta-adrenolitycznych. Tak jak w przypadku stosowania NLPZ w monoterapii, podczas leczenia inhibitorami ACE, antagonistami receptora angiotensyny II i/lub diuretykami w skojarzeniu z NLPZ, w tym z celekoksybem, ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek, która jest zazwyczaj odwracalna, może być zwiększone u niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np. u pacjentów odwodnionych, leczonych diuretykami lub w podeszłym wieku) (patrz punkt 4.4). Dlatego, należy zachować ostrożność stosując leczenie skojarzone, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni i należy pamiętać o kontrolowaniu czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego i okresowo w trakcie leczenia.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

W 28-dniowym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym stopnia I lub II, otrzymujących lizynoprylu, podawanie celekoksybu w dawce 200 mg dwa razy na dobę nie spowodowało istotnego klinicznie wzrostu średniego dobowego ciśnienia skurczowego ani rozkurczowego, mierzonego w trakcie 24-godzinnego pomiaru ambulatoryjnego, w porównaniu do grupy placebo. Podczas badania 48% pacjentów przyjmujących celekoksyb w dawce 200 mg dwa razy na dobę, uznano za opornych na lizynopryl (oporność definiowano jako ciśnienie rozkurczowe mierzone mankietem ciśnieniowym >90 mmHg lub wzrost tego parametru o >10% w stosunku do wartości początkowych) w porównaniu do 27% pacjentów w grupie placebo; różnica ta była istotna statystycznie. Cyklosporyna i takrolimus Jednoczesne stosowanie leków z grupy NLPZ z cyklosporyną lub takrolimusem może nasilać szkodliwy wpływ na nerki odpowiednio cyklosporyny lub takrolimusu.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Należy monitorować czynność nerek w przypadku jednoczesnego stosowania celekoksybu z którymkolwiek z wymienionych produktów leczniczych. Kwas acetylosalicylowy Celekoksyb może być stosowany jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym podawanym w niewielkich dawkach, nie może być jednak stosowany zamiast kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób układu krążenia. W dotychczas przeprowadzonych badaniach wykazano, że tak jak w przypadku innych leków z grupy NLPZ, podczas stosowania celekoksybu w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym w niewielkich dawkach ryzyko wystąpienia owrzodzeń przewodu pokarmowego lub innych działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego jest większe niż podczas stosowania celekoksybu w monoterapii (patrz punkt 5.1). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ celekoksybu na inne produkty lecznicze Hamowanie CYP2D6 Celekoksyb jest inhibitorem cytochromu CYP2D6.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Stężenia w osoczu produktów leczniczych, które są substratami tego enzymu, mogą zwiększać się podczas jednoczesnego stosowania z celekoksybem. Do leków metabolizowanych przez CYP2D6 należą między innymi leki przeciwdepresyjne (trójcykliczne i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny), neuroleptyki i leki przeciwarytmiczne. Może być konieczne zmniejszenie indywidualnie ustalanej dawki substratu CYP2D6 po rozpoczęciu leczenia celekoksybem lub zwiększenie jej po zakończeniu terapii celekoksybem. Jednoczesne podawanie celekoksybu w dawce 200 mg dwa razy na dobę powodowało 2,6-krotne i 1,5-krotne zwiększenie stężenia odpowiednio dekstrometorfanu i metoprololu (substratów CYP2D6) w osoczu. Ten wzrost stężenia jest wynikiem hamowania metabolizmu substratów CYP2D6 przez celekoksyb. Hamowanie CYP2C19 W badaniach in vitro wykazano zdolność celekoksybu do hamowania metabolizmu katalizowanego przez cytochrom CYP2C19. Nie wiadomo jakie jest kliniczne znaczenie tych obserwacji.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Przykładami produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2C19 są diazepam, cytalopram i imipramina. Metotreksat U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nie stwierdzono, aby celekoksyb w sposób istotny klinicznie wpływał na farmakokinetykę (klirens osoczowy lub nerkowy) metotreksatu (w dawkach stosowanych w reumatologii). W przypadku jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych, należy jednak rozważyć odpowiednią kontrolę toksycznego działania metotreksatu. Lit U zdrowych osób, jednoczesne stosowanie celekoksybu w dawce 200 mg dwa razy na dobę oraz 450 mg litu dwa razy na dobę powodowało zwiększenie Cmax litu średnio o 16% i AUC litu średnio o 18%. Dlatego należy dokładnie obserwować stan pacjentów przyjmujących związki litu, podczas rozpoczynania lub po zakończeniu leczenia celekoksybem.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Doustne środki antykoncepcyjne W badaniu interakcji celekoksyb nie wywierał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (1 mg noretysteronu/35 µg etynyloestradiolu). Glibenklamid/tolbutamid Celekoksyb nie wpływa, w zakresie istotnym klinicznie, na farmakokinetykę tolbutamidu (substrat CYP2C9) i glibenklamidu. Wpływ innych produktów leczniczych na celekoksyb Pacjenci z zaburzonym metabolizmem zależnym od cytochromu CYP2C9 U osób z zaburzonym metabolizmem zależnym od cytochromu CYP2C9 i ze zwiększoną ekspozycją ogólnoustrojową na celekoksyb, jednoczesne podawanie leków będących inhibitorami CYP2C9, takich jak flukonazol, może prowadzić do dalszego zwiększenia ekspozycji na celekoksyb. U pacjentów z upośledzeniem metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9 należy unikać takiego leczenia skojarzonego (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Inhibitory i induktory CYP2C9 Ponieważ celekoksyb jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP2C9, należy zmniejszyć o połowę jego dawkę u pacjentów otrzymujących flukonazol. Jednoczesne zastosowanie pojedynczej dawki 200 mg celekoksybu i 200 mg raz na dobę flukonazolu, który jest silnym inhibitorem CYP2C9, powodowało zwiększenie Cmax i AUC celekoksybu średnio o 60% i 130%. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP2C9, takich jak ryfampicyna, karbamazepina i barbiturany, może zmniejszać stężenie celekoksybu w osoczu. Ketokonazol i leki zobojętniające Nie zaobserwowano, aby ketokonazol lub leki zobojętniające wpływały na farmakokinetykę celekoksybu. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża W badaniach na zwierzętach (szczury i króliki) wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym powodowanie wad rozwojowych (patrz punkty 4.3 i 5.3). Hamowanie syntezy prostaglandyn może wywierać niekorzystny wpływ na przebieg ciąży. Dane uzyskane z badań epidemiologicznych wskazują na zwiększone ryzyko samoistnego poronienia po zastosowaniu inhibitorów syntezy prostaglandyn we wczesnym etapie ciąży. Nie wiadomo, czy istnieje potencjalne ryzyko dla przebiegu ciąży u ludzi, nie można go jednak wykluczyć. Celekoksyb, tak jak inne produkty lecznicze hamujące syntezę prostaglandyn, może wywoływać atonię macicy i przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego w ostatnim trymestrze ciąży. Leki z grupy NLPZ, w tym celekoksyb, stosowane w drugim lub trzecim trymestrze ciąży mogą powodować zaburzenia czynności nerek u płodu, co może przyczyniać się do zmniejszenia ilości płynu owodniowego lub, w ciężkich przypadkach, do małowodzia.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Takie efekty mogą pojawić się wkrótce po rozpoczęciu leczenia i zwykle są odwracalne. Stosowanie celekoksybu jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, należy przerwać podawanie celekoksybu. Karmienie piersi? Celekoksyb przenika do mleka karmiących szczurów w stężeniach podobnych do stężeń produktu w osoczu. Na podstawie ograniczonej liczby przypadków podania celekoksybu kobietom karmiącym piersią zaobserwowano, że produkt w bardzo niewielkim stopniu przenika do mleka ludzkiego. Nie należy stosować produktu leczniczego u kobiet karmiących piersią. Płodność Ze względu na mechanizm działania stosowanie leków z grupy NLPZ, w tym celekoksybu, może opóźniać lub uniemożliwiać pękanie pęcherzyków Graffa, co u niektórych kobiet wiązało się z odwracalną niepłodnością.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci, u których podczas stosowania produktu leczniczego CELBIC występują zawroty głowy (w tym pochodzenia błędnikowego) lub senność, nie powinni prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W Tabeli 1 wymieniono działania niepożądane, uporządkowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Dane pochodzą z następujących źródeł: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów i reumatoidalnym zapaleniem stawów, z częstotliwością większą niż 0,01% i obserwowane częściej niż po podaniu placebo, w ramach 12 badań klinicznych trwających maksymalnie 12 tygodni, z grupą kontrolną otrzymującą placebo i (lub) substancję czynną, w dawkach dobowych od 100 mg do 800 mg. W dodatkowych badaniach klinicznych, w których celekoksyb porównywano z innymi nieselektywnymi lekami z grupy NLPZ, około 7 400 pacjentów z zapaleniem stawów otrzymywało celekoksyb w dawkach dobowych do 800 mg. 2 300 spośród uczestników przyjmowało celekoksyb przez rok lub dłużej.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane celekoksybu, jakie obserwowano podczas tych dodatkowych badań były takie same, jak u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów oraz reumatoidalnym zapaleniem stawów, które wymieniono w Tabeli 1. Działania niepożądane występujące częściej niż w grupie placebo, zaobserwowane w długoterminowych badaniach nad zapobieganiem polipom gruczolakowatym, trwających maksymalnie 3 lata, w których podawano celekoksyb w dawkach 400 mg na dobę (badania APC [Celekoksyb w zapobieganiu sporadycznie występującym gruczolakom okrężnicy i odbytnicy] i PreSAP [Zapobieganie sporadycznie występującym polipom gruczolakowatym okrężnicy i odbytnicy]; patrz punkt 5.1, Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe – długoterminowe badania obejmujące pacjentów ze sporadycznie występującymi polipami gruczolakowatymi).

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane spontanicznie zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu w okresie, w którym szacuje się, że >70 milionów pacjentów otrzymywało celekoksyb (w różnych dawkach, różnym czasie trwania leczenia oraz różnych wskazaniach). Mimo, że były to działania niepożądane zgłaszane po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu, do oszacowania częstości ich występowania wykorzystano dane z badań klinicznych. Częstości określono w oparciu o wyniki metaanalizy skumulowanych danych z badań, w których celekoksyb stosowało ogółem 38 102 pacjentów. Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane w ramach badań klinicznych celekoksybu oraz po wprowadzeniu leku do obrotu (Preferowane terminy MedDRA) Klasyfikacja wg układów i narządów Częstość występowania działania niepożądanego produktu leczniczego Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/10 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak danych klinicznych dotyczących przedawkowania celekoksybu. Pojedyncze dawki do 1200 mg i wielokrotne dawki do 1200 mg dwa razy na dobę podawano zdrowym ochotnikom przez okres 9 dni. Nie obserwowano wówczas istotnych klinicznie działań niepożądanych. W przypadku podejrzewania przedawkowania należy zastosować właściwe leczenie wspomagające, np. usunięcie treści żołądkowej, kontrola stanu klinicznego a w razie konieczności wdrożenie leczenia objawowego. Ze względu na duży stopień wiązania z białkami, dializa nie wydaje się być skuteczną metodą usuwania produktu z organizmu.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Niesteroidowe leki przeciwzapalne i leki przeciwreumatyczne, NLPZ, koksyby; Kod ATC: M01AH01. Mechanizm działania Celekoksyb jest selektywnym inhibitorem cyklooksygenazy typu 2 (COX 2), stosowanym doustnie, w zakresie dawek terapeutycznych od 200 mg do 400 mg na dobę. Po zastosowaniu celekoksybu w zakresie dawek terapeutycznych u zdrowych ochotników nie obserwowano statystycznie istotnego hamowania COX-1 (ocenianego ex vivo jako zdolność do hamowania powstawania tromboksanu B2 [TxB2]). Działanie farmakodynamiczne Cyklooksygenaza odpowiada za powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano dwie izoformy cyklooksygenazy, COX-1 i COX-2. COX-2 jest izoformą enzymu indukowaną pod wpływem bodźców prozapalnych i uważa się, że jest ona odpowiedzialna przede wszystkim za syntezę prostanoidowych mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

COX-2 bierze również udział w owulacji, implantacji oraz zamknięciu przewodu tętniczego, wpływa na regulację czynności nerek i ośrodkowego układu nerwowego (wywoływanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze). Może również wpływać na proces gojenia wrzodów trawiennych. Stwierdzono obecność COX-2 w tkankach otaczających wrzody żołądka u ludzi, ale nie ustalono, jakie to może mieć znaczenie w procesie gojenia wrzodu. Różnica we właściwościach antyagregacyjnych między niektórymi NLPZ będącymi inhibitorami COX-1 i selektywnymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów należących do grupy ryzyka zaburzeń zatorowo-zakrzepowych. Selektywne inhibitory COX-2 hamują proces ogólnoustrojowego (i w związku z tym, prawdopodobnie śródbłonowego) powstawania prostacyklin, jednocześnie nie oddziałując na tromboksan w płytkach krwi. Celekoksyb jest pirazolem z dwoma grupami arylowymi, chemicznie podobnym do innych nieaminoarylowych sulfonamidów (np.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tiazydów, furosemidu), różniącym się od sulfonamidów aminoarylowych (np. sulfametoksazolu i innych antybiotyków sulfonamidowych). Po zastosowaniu dużych dawek celekoksybu obserwowano zależny od dawki wpływ na syntezę TxB2. Natomiast, w niewielkim badaniu z udziałem zdrowych ochotników, którym podawano wielokrotne dawki 600 mg celekoksybu dwa razy na dobę (dawka 3-krotnie większa od największej zalecanej), celekoksyb nie wpływał na agregację płytek i czas krwawienia, w porównaniu do placebo. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeprowadzono kilka badań klinicznych w celu potwierdzenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania celekoksybu w chorobie zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnym zapaleniu stawów oraz zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa. Celekoksyb oceniano w leczeniu stanu zapalnego i bólu w chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego i biodrowego u około 4 200 pacjentów w ramach badań z placebo w grupie kontrolnej oraz z aktywną grupą kontrolną, trwających maksymalnie 12 tygodni.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Celekoksyb oceniano również w leczeniu stanu zapalnego i bólu w reumatoidalnym zapaleniu stawów u około 2 100 pacjentów, w badaniach z placebo w grupie kontrolnej oraz z aktywną grupą kontrolną, trwających maksymalnie 24 tygodnie. Celekoksyb w dawce 200 mg do 400 mg łagodzi ból w ciągu 24 godzin od podania. Skuteczność celekoksybu w leczeniu stanów zapalnych oraz bólu w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa oceniano w badaniach z grupą kontrolną placebo oraz z aktywnym komparatorem, trwających maksymalnie 12 tygodni, w których wzięło udział 896 pacjentów. Badania te wykazały, że celekoksyb podawany w dawkach 100 mg dwa razy na dobę i 200 mg raz na dobę, oraz 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg raz na dobę, w znacznym stopniu łagodzi ból, zmniejsza ogólną aktywność choroby i wpływa na poprawę sprawności ruchowej w przebiegu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W 5 randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, u około 4 500 pacjentów, u których w momencie rozpoczęcia badań nie stwierdzono owrzodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego, przeprowadzono planową endoskopię górnego odcinka przewodu pokarmowego. W badaniach tych pacjenci otrzymywali celekoksyb w dawce od 50 mg do 400 mg dwa razy na dobę. W 12-tygodniowych badaniach endoskopowych, stosowanie celekoksybu (100 mg do 800 mg na dobę) wiązało się ze znacząco mniejszym ryzykiem owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy w porównaniu z naproksenem (1000 mg na dobę) i ibuprofenem (2400 mg na dobę). Dane dotyczące porównania z diklofenakiem (150 mg na dobę) są sprzeczne. W dwóch 12-tygodniowych badaniach, odsetek pacjentów z potwierdzonym endoskopowo owrzodzeniem żołądka lub dwunastnicy, nie różnił się istotnie w grupie placebo i w grupie przyjmującej celekoksyb w dawkach 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W prospektywnym badaniu oceniającym bezpieczeństwo długotrwałego stosowania celekoksybu (6 do 15 miesięcy, badanie CLASS), 5 800 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów i 2 200 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmowało celekoksyb w dawce 400 mg dwa razy na dobę (dawki odpowiednio 4- i 2-krotnie większe od zalecanych w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów i reumatoidalnego zapalenia stawów), ibuprofen w dawce 800 mg trzy razy na dobę lub diklofenak w dawce 75 mg dwa razy na dobę (w obydwu przypadkach są to dawki terapeutyczne). 22% pacjentów biorących udział w badaniu przyjmowało jednocześnie małą dawkę kwasu acetylosalicylowego (≤325 mg na dobę), przede wszystkim jako profilaktykę chorób układu krążenia. Nie stwierdzono istotnych różnic w pierwszorzędowym punkcie końcowym, którym była częstość występowania powikłanych owrzodzeń (zdefiniowanych jako krwawienia w przewodzie pokarmowym, perforacje lub zwężenie odźwiernika) pomiędzy celekoksybem a ibuprofenem, oraz celekoksybem a diklofenakiem.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W całej grupie przyjmującej NLPZ, ryzyko wystąpienia powikłanych owrzodzeń nie różniło się statystycznie od ryzyka w grupie otrzymującej celekoksyb (względne ryzyko wynosiło 0,77; 95% CI 0,41–1,46 w całkowitym czasie trwania badania). Częstość występowania powikłanych i objawowych owrzodzeń (złożony punkt końcowy badania) była znacząco mniejsza w grupie przyjmującej celekoksyb w porównaniu do całej grupy przyjmującej NLPZ (względne ryzyko wynosiło 0,66, 95% Cl 0,45-0,97), nie było jednak istotnej różnicy między celekoksybem a diklofenakiem. U pacjentów przyjmujących celekoksyb jednocześnie z niewielkimi dawkami kwasu acetylosalicylowego częstość występowania powikłanych owrzodzeń była 4-krotnie większa, w porównaniu do celekoksybu stosowanego w monoterapii. Częstość występowania istotnego klinicznie obniżenia stężenia hemoglobiny, potwierdzonego powtórnym testem, była znacząco mniejsza u pacjentów przyjmujących celekoksyb w porównaniu z grupą przyjmującą NLPZ, względne ryzyko wynosiło 0,29, 95% Cl 0,17-0,48.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Znacząco mniejsza częstość występowania tego zdarzenia utrzymywała się zarówno w przypadku stosowania celekoksybu w monoterapii jak i w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym. W prospektywnym, randomizowanym, 24-tygodniowym badaniu oceniającym bezpieczeństwo terapii z udziałem pacjentów w wieku ≥60 lat lub pacjentów z chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy w wywiadzie (z wyłączeniem pacjentów stosujących kwas acetylosalicylowy), odsetek pacjentów z obniżonym stężeniem hemoglobiny (o ≥2 g/dl) i (lub) zmniejszonym hematokrytem (o ≥10 %) spowodowanym przez potwierdzone lub podejrzewane krwawienie z przewodu pokarmowego był mniejszy w przypadku pacjentów otrzymujących celekoksyb w dawce 200 mg dwa razy na dobę (N=2238), niż w przypadku pacjentów otrzymujących diklofenak SR w dawce 75 mg dwa razy na dobę i omeprazol w dawce 20 mg raz na dobę (N=2246) (0,2% vs 1,1% w przypadku potwierdzonego krwawienia z przewodu pokarmowego, p=0,004; 0,4% vs 2,4% w przypadku podejrzewanego krwawienia z przewodu pokarmowego, p=0,0001).

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania widocznych w obrazie klinicznym powikłań ze strony przewodu pokarmowego, takich jak perforacja, niedrożność czy krwawienia, była bardzo mała i nie różniła się pomiędzy badanymi grupami (4–5 przypadków na grupę). Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe – długoterminowe badania z udziałem pacjentów ze sporadycznie występującymi polipami gruczolakowatymi Przeprowadzono dwa badania z udziałem pacjentów ze sporadycznie występującymi polipami gruczolakowatymi, otrzymujących celekoksyb, tj. badanie APC (Celekoksyb w zapobieganiu sporadycznie występującym gruczolakom okrężnicy i odbytnicy) oraz badanie PreSAP (Zapobieganie sporadycznie występującym polipom gruczolakowatym okrężnicy i odbytnicy). W badaniu APC, w ciągu 3 lat trwania leczenia obserwowano zależny od dawki wzrost częstości dla złożonego punktu końcowego– zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca lub udaru (po zweryfikowaniu) po podaniu celekoksybu, w porównaniu do placebo.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie PreSAP nie wykazało statystycznie istotnego zwiększenia ryzyka dla tego samego kryterium złożonego. W badaniu APC względne ryzyko, w porównaniu do placebo, dla złożonego punktu końcowego jakim był zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca lub udar (po zweryfikowaniu), wynosiło 3,4 (przedział ufności 95% 1,4–8,5) w grupie otrzymującej celekoksyb w dawce 400 mg dwa razy na dobę, oraz 2,8 (przedział ufności 95% 1,1–7,2) w grupie otrzymującej celekoksyb w dawce 200 mg dwa razy na dobę. Skumulowane wartości dla tego złożonego punktu końcowego po 3 latach wynosiły odpowiednio 3,0% (20/671 pacjentów) oraz 2,5% (17/685 pacjentów), w porównaniu do 0,9% (6/679 pacjentów) w przypadku placebo. Obserwowane zwiększenie względnego ryzyka w obydwóch grupach badanych schematów dawkowania celekoksybu wynikały głównie ze wzrostu częstości występowania zawału serca.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PreSAP, względne ryzyko w porównaniu do placebo dla tego samego złożonego punktu końcowego wynosiło 1,2 (przedział ufności 95% 0,6–2,4) przy dawkowaniu celekoksybu 400 mg raz na dobę. Skumulowane wartości dla tego złożonego punktu końcowego po 3 latach wynosiły 2,3% (21/933 pacjentów), w porównaniu do 1,9% (12/628 pacjentów), w przypadku placebo). Częstość występowania zawału mięśnia sercowego (po zweryfikowaniu) wynosiła 1,0% (9/933 pacjentów), w grupie otrzymującej celekoksyb w dawce 400 mg raz na dobę i 0,6% (4/628 pacjentów), grupie otrzymującej placebo. Dane pochodzące z trzeciego długoterminowego badania ADAPT (Badanie dotyczące zapobiegania chorobie Alzheimera przez podawanie leków przeciwzapalnych) nie wykazały istotnie zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego podczas podawania celekoksybu w dawce 200 mg dwa razy na dobę w porównaniu do placebo.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ryzyko względne w porównaniu do placebo dla podobnego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca, udar) wynosiło 1,14 (przedział ufności 95% 0,61 – 2,12) po dawce celekoksybu 200 mg dwa razy na dobę. Częstość występowania zawału mięśnia sercowego wynosiła 1,1% (8/717 pacjentów), w grupie otrzymującej celekoksyb w dawce 200 mg dwa razy na dobę i 1,2% (13/1070 pacjentów), w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Celekoksyb jest dobrze wchłaniany, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około 2-3 godzinach. Podanie wraz z posiłkiem (zwłaszcza wysokotłuszczowym) opóźnia wchłanianie celekoksybu o około 1 godzinę, powodując zwiększenie Tmax do około 4 godzin i zwiększa jego biodostępność o około 20%. U zdrowych dorosłych ochotników całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (wartość AUC) na celekoksyb nie zmieniała się w zależności, czy celekoksyb był przyjmowany w postaci nienaruszonej kapsułki, czy też zawartość kapsułki wysypywano na mus jabłkowy. Po podaniu zawartości kapsułki wraz z musem jabłkowym nie stwierdzono istotnych zmian wartości Cmax, Tmax ani T1/2. Dystrybucja Wiązanie z białkami osocza w zakresie stężeń terapeutycznych wynosi około 97% i nie występuje preferencyjne wiązanie z erytrocytami. Metabolizm Metabolizm celekoksybu odbywa się głównie przy udziale cytochromu P450 2C9.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W ludzkim osoczu zidentyfikowano trzy metabolity, nieaktywne jako inhibitory COX-1 lub COX-2, tj. pierwszorzędowy alkohol, odpowiedni kwas karboksylowy oraz jego koniugat glukuronidowy. Aktywność cytochromu P450 2C9 jest obniżona u pacjentów z polimorfizmem genetycznym, prowadzącym do zmniejszonej aktywności enzymów, na przykład u pacjentów z homozygotyczną formą polimorfizmu CYP2C9*3. W badaniu farmakokinetyki celekoksybu, podawanego w dawce 200 mg raz na dobę zdrowym ochotnikom, zdiagnozowanym genotypowo jako CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3, lub CYP2C9*3/*3, mediany Cmax oraz AUC0-24 celekoksybu w 7. dniu leczenia były zwiększone odpowiednio około 4-krotnie i 7-krotnie u ochotników zdiagnozowanych genotypowo jako CYP2C9*3/*3, w porównaniu do innych genotypów. W trzech niezależnych badaniach z zastosowaniem dawki jednorazowej, w których uczestniczyło łącznie 5 pacjentów zdiagnozowanych genotypowo jako CYP2C9*3/*3, wartość AUC0-24 po podaniu jednokrotnym była zwiększona około 3-krotnie w porównaniu do osób z prawidłowym metabolizmem.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szacuje się, że w zależności od grupy etnicznej, częstość występowania homozygotycznego genotypu *3/*3 wynosi 0,3–1,0 %. Należy zachować ostrożność stosując celekoksyb u pacjentów, u których stwierdzono lub u których podejrzewa się, na podstawie dotychczasowej historii choroby pacjenta i (lub) doświadczenia ze stosowaniem innych substratów enzymu CYP2C9, upośledzenie metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9 (patrz punkt 4.2). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych celekoksybu pomiędzy osobami w podeszłym wieku rasy afroamerykańskiej i kaukaskiej. U kobiet w podeszłym wieku (>65 lat) stężenie celekoksybu w osoczu zwiększa się o około 100%. W porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby, u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono średni wzrost wartości Cmax celekoksybu o 53%, AUC zaś o 26%. Wartości te u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wynosiły odpowiednio 41% i 146%.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Aktywność metaboliczna u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby najlepiej korelowała ze stężeniem albumin. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w osoczu 25-35 g/l) leczenie celekoksybem należy rozpocząć od dawki o połowę mniejszej od zalecanej. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy <25 g/l), dlatego nie należy stosować celekoksybu w tej grupie pacjentów. Eliminacja Główną drogą eliminacji celekoksybu jest jego metabolizm. Poniżej 1% dawki jest wydalane wraz z moczem w postaci niezmienionej. Różnice osobnicze dotyczące ekspozycji na celekoksyb mogą być nawet dziesięciokrotne. Celekoksyb podawany w zakresie dawek terapeutycznych ma farmakokinetykę niezależną od dawki i czasu. Okres półtrwania produktu w fazie eliminacji wynosi 8-12 godzin. Stan stacjonarny w osoczu osiągany jest w ciągu 5 dni leczenia.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi, w oparciu o konwencjonalne badania toksyczności, mutagenności lub rakotwórczości po podaniu wielokrotnym, poza wynikami opisanymi w punktach 4.4, 4.6 oraz 5.1 Charakterystyki Produktu Leczniczego. Celekoksyb podawany doustnie w dawkach ≥150 mg/kg/dobę (około 2 krotnie wyższa ekspozycja niż u ludzi po podaniu dawki 200 mg dwa razy na dobę, na podstawie wartości AUC0-24), powodował wzrost częstości występowania ubytku przegrody międzykomorowej, rzadkiej choroby, oraz zmian rozwojowych płodu, takich jak zrośnięte żebra, zrośnięty mostek oraz brak mostka w przypadku, gdy króliki były leczone w trakcie organogenezy. Podczas doustnego podawania celekoksybu szczurom w trakcie organogenezy, w dawce ≥30 mg/kg/dobę (około 6-krotnie wyższa ekspozycja niż u ludzi po podaniu w dawce 200 mg dwa razy na dobę, na podstawie wartości AUC0-24), zaobserwowano zależny od dawki wzrost częstości występowania przepukliny przeponowej.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Było to prawdopodobnie związane z hamowaniem syntezy prostaglandyn. U szczurów, ekspozycja na celekoksyb podczas wczesnego okresu zarodkowego powodowała przed- i poimplantacyjne poronienia oraz zmniejszała przeżycie zarodków. Celekoksyb przenikał do mleka szczurów. W badaniu na szczurach, obejmującym okres około- i pourodzeniowy, obserwowano szkodliwy wpływ celekoksybu na noworodki. W 2-letnim badaniu toksyczności na szczurach po zastosowaniu dużych dawek zaobserwowano zwiększenie zakrzepicy niezwiązanej z czynnością nadnerczy.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki: Laktoza jednowodna Hydroksypropyloceluloza Krospowidon Powidon Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Osłonka kapsułki: Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Sodu laurylosiarczan Tusz do nadruku: Szelak Indygotyna, lak (E 132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Kapsułki pakowane są w przezroczyste blistry PVC/PVdC/Aluminium. Opakowanie zawiera 10, 30, 60 lub 100 kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CELBIC, 200 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 200 mg celekoksybu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza (każda kapsułka zawiera 33,80 mg laktozy jednowodnej, patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Kapsułki o rozmiarze „2” zawierające biały lub prawie biały proszek, z białym matowym wieczkiem i białym matowym korpusem z nadrukowanym symbolem „C6” na żółtym pasku na wieczku kapsułki oraz „200mg” na żółtym pasku na korpusie kapsułki.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania CELBIC jest wskazany w leczeniu objawowym choroby zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów oraz zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u dorosłych. Decyzję o przepisaniu selektywnego inhibitora cyklooksygenazy typu 2 (COX-2) należy podejmować na podstawie indywidualnej oceny całkowitego ryzyka u pacjenta (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ponieważ ryzyko powikłań ze strony układu krążenia związane ze stosowaniem celekoksybu może wzrastać wraz ze zwiększaniem dawki i długością leczenia, produkt należy stosować jak najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny zapotrzebowania na leczenie łagodzące objawy oraz odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1). Choroba zwyrodnieniowa stawów Zwykle zalecana dawka dobowa wynosi 200 mg raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. U niektórych pacjentów, w przypadku braku poprawy, zastosowanie dawki 200 mg dwa razy na dobę może zwiększyć skuteczność. Jeżeli, mimo zwiększenia dawki, w ciągu dwóch tygodni nie nastąpi poprawa skuteczności terapii, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana początkowa dawka dobowa wynosi 200 mg w dwóch dawkach podzielonych.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

W razie potrzeby dawk ę można następnie zwiększyć do 200 mg dwa razy na dobę. Jeżeli, mimo zwiększenia dawki, w ciągu dwóch tygodni nie nastąpi poprawa skuteczności terapii, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecana dawka dobowa wynosi 200 mg raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. U nielicznych pacjentów, u których złagodzenie objawów jest niewystarczające, bardziej skuteczne może być zwiększenie dawki do 400 mg raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. Jeżeli, mimo zwiększenia dawki, w ciągu dwóch tygodni nie nastąpi poprawa skuteczności terapii, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 400 mg, niezależnie od wskazania. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (>65 lat): Tak jak u osób dorosłych w wieku poniżej 65 lat, leczenie należy rozpoczynać od dawki 200 mg na dobę.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

W razie potrzeby dawkę można następnie zwiększyć do 200 mg dwa razy na dobę. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku osób w podeszłym wieku o masie ciała poniżej 50 kg (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Celekoksyb nie jest wskazany do stosowania u dzieci. Zaburzenia metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9: W związku z tym, że ryzyko wystąpienia działań niepożądanych wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki, należy zachować ostrożność stosując celekoksyb u pacjentów, u których stwierdzono upośledzenie metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9, lub u których istnieje podejrzenie takiego upośledzenia na podstawie dotychczasowej historii choroby, lub wywiadu zebranego od pacjenta i (lub) doświadczenia ze stosowaniem innych substratów enzymu CYP2C9. Należy rozważyć zastosowanie dawki o połowę mniejszej od zalecanej (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy 25-35 g/l) leczenie celekoksybem należy rozpocząć od dawki o połowę mniejszej od zalecanej. Dotychczasowe doświadczenia ograniczają się tylko do pacjentów z marskością wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek: Istnieją jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania celekoksybu u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, dlatego należy zachować ostrożność stosując celekoksyb u takich pacjentów (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Sposób podawania Podanie doustne Kapsułki CELBIC można przyjmować niezależnie od posiłków.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzona nadwrażliwość na sulfonamidy. Czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Występowanie w wywiadzie astmy, ostrego zapalenia błony śluzowej nosa, polipów w jamie nosowej, obrzęku naczynioruchowego, pokrzywki lub innej reakcji alergicznej po przyjęciu kwasu acetylosalicylowego (aspiryny) lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym selektywnych inhibitorów COX-2 (cyklooksygenazy typu 2). Stosowanie w okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6). W badaniach na zwierzętach wykazano, że celekoksyb powodował wady rozwojowe u dwóch gatunków zwierząt (patrz punkty 4.6 i 5.3). Nie wiadomo, czy istnieje potencjalne ryzyko dla przebiegu ciąży u ludzi, nie można go jednak wykluczyć. Karmienie piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3).

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Przeciwwskazania

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy <25 g/l lub ≥10 w skali Child Pugh). Pacjenci z szacowanym klirensem kreatyniny <30 ml/min. Choroba zapalna jelit. Zastoinowa niewydolność serca (NYHA II-IV). Rozpoznana choroba niedokrwienna serca, choroba naczyń obwodowych i (lub) choroba naczyń mózgowych.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na przewód pokarmowy U pacjentów leczonych celekoksybem występowały powikłania ze strony górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego (perforacje, owrzodzenia lub krwawienia), niektóre z nich prowadzące do zgonu. Należy zachować ostrożność stosując celekoksyb u pacjentów z grupy największego ryzyka powikłań ze strony układu pokarmowego po podaniu NLPZ: pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów stosujących jednocześnie inne NLPZ, kwas acetylosalicylowy lub glikokortykoidy, nadużywających alkoholu lub pacjentów z chorobami układu pokarmowego w wywiadzie, takimi jak owrzodzenia lub krwawienia z przewodu pokarmowego. Jednoczesne stosowanie celekoksybu i kwasu acetylosalicylowego (nawet, gdy jest przyjmowany w małych dawkach) powoduje dalszy wzrost ryzyka działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego (owrzodzenia przewodu pokarmowego, zaburzenia żołądka i jelit).

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W długoterminowych badaniach klinicznych, nie wykazano istotnej różnicy w częstości działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego pomiędzy selektywnymi inhibitorami COX-2 w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym, a innymi NLPZ w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (patrz punkt 5.1). Jednoczesne stosowanie NLPZ Należy unikać jednoczesnego stosowania celekoksybu i leków z grupy NLPZ innych, niż kwas acetylosalicylowy. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy W długoterminowym badaniu z placebo w grupie kontrolnej stwierdzono zwiększoną częstość występowania ciężkich incydentów sercowo-naczyniowych, głównie zawału serca, u osób z rzadko występującymi polipami gruczolakowatymi jelita, otrzymujących celekoksyb w dawkach 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg dwa razy na dobę, w porównaniu do placebo (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ ryzyko powikłań ze strony układu krążenia związane ze stosowaniem celekoksybu może wzrastać wraz ze zwiększaniem dawki i długością leczenia, produkt należy stosować jak najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Stosowanie leków z grupy NLPZ, w tym selektywnych inhibitorów COX-2, wiązało się ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zakrzepowych w przypadku dłuższego stosowania. Dokładna skala tego ryzyka w odniesieniu do pojedynczej dawki oraz dokładny czas trwania terapii związany ze wzrostem ryzyka nie zostały określone. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny zapotrzebowania na leczenie łagodzące objawy oraz odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.8 i 5.1). Pacjenci z istotnymi czynnikami ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych (np.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

z nadciśnieniem tętniczym, hiperlipidemią, cukrzycą, osoby palące) mogą być leczeni celekoksybem jedynie po dokładnym rozważeniu celowości takiej terapii (patrz punkt 5.1). Selektywne inhibitory COX-2 nie mogą być stosowane jako zamiennik kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce zaburzeń zakrzepowo-zatorowych układu krążenia, ponieważ nie wykazują działania przeciwpłytkowego. Dlatego, nie należy przerywać leczenia przeciwpłytkowego (patrz punkt 5.1). Retencja płynów i obrzęki Tak jak w przypadku innych produktów leczniczych hamujących syntezę prostaglandyn, u pacjentów przyjmujących celekoksyb obserwowano zatrzymywanie (retencję) płynów i obrzęki. Dlatego, należy zachować ostrożność stosując celekoksyb u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono niewydolność mięśnia sercowego, zaburzenia czynności lewej komory lub nadciśnienie, oraz u pacjentów ze stwierdzonymi uprzednio obrzękami, niezależnie od ich przyczyny, ponieważ hamowanie prostaglandyn może pogorszyć czynność nerek i doprowadzić do retencji płynów.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na ryzyko wystąpienia hipowolemii, należy także zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących leki moczopędne. Nadciśnienie tętnicze Podobnie jak wszystkie leki z grupy NLPZ, celekoksyb może prowadzić do wystąpienia lub nasilenia nadciśnienia tętniczego, co może przyczynić się do zwiększonej częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych. Dlatego, należy uważnie kontrolować ciśnienie tętnicze krwi rozpoczynając leczenie oraz później w trakcie terapii. Wpływ na wątrobę i nerki Zaburzenia czynności nerek lub wątroby, a szczególnie zaburzenia czynności serca są bardziej prawdopodobne u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego należy ich objąć odpowiednią opieką medyczną. Leki z grupy NLPZ, w tym celekoksyb, mogą działać toksycznie na nerki. Badania kliniczne celekoksybu wykazały, że wywiera on podobne działanie na nerki, jak inne leki z grupy NLPZ, z którymi był porównywany.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Do grupy największego ryzyka wystąpienia toksycznego działania na nerki należą pacjenci z zaburzeniami czynności nerek, niewydolnością serca, zaburzeniami czynności wątroby, pacjenci stosujący diuretyki, inhibitory ACE, leki z grupy antagonistów receptora angiotensyny II, oraz pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.5). Takich pacjentów należy uważnie kontrolować w trakcie leczenia celekoksybem. Podczas stosowania celekoksybu zgłoszono kilka przypadków ciężkich reakcji ze strony wątroby, w tym piorunujące zapalenie wątroby (niekiedy zakończone zgonem), martwicę wątroby, niewydolność wątroby (niekiedy zakończoną zgonem lub wymagającą przeszczepu wątroby). W tych przypadkach, w których znany był czas leczenia poprzedzający wystąpienie zdarzenia, większość ciężkich zdarzeń niepożądanych ze strony wątroby miała miejsce w pierwszym miesiącu od rozpoczęcia leczenia celekoksybem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli podczas leczenia nastąpi pogorszenie czynności opisanych powyżej układów i (lub) narządów, należy podjąć stosowne leczenie oraz rozważyć przerwanie leczenia celekoksybem. Hamowanie cytochromu CYP2D6 Celekoksyb hamuje cytochrom CYP2D6. Mimo, że nie jest on silnym inhibitorem tego enzymu, może okazać się konieczne zmniejszenie indywidualnie ustalanej dawki produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2D6 (patrz punkt 4.5). Pacjenci z zaburzonym metabolizmem zależnym od cytochromu CYP2C9 Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdzono zmniejszoną aktywność cytochromu CYP2C9 (patrz punkt 5.2). Objawy skórne i ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości Bardzo rzadko w związku ze stosowaniem celekoksybu zgłaszano ciężkie reakcje skórne, niektóre zakończone zgonem pacjenta, w tym złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia tych działań jest największe prawdopodobnie na początku terapii: w większości wypadków powikłania pojawiły się w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. U pacjentów otrzymujących celekoksyb zgłaszano wystąpienie ciężkich reakcji nadwrażliwości (w tym reakcję anafilaktyczną, obrzęk naczynioruchowy i wysypkę polekową z eozynofilią i objawami uogólnionymi (ang. DRESS ) lub zespół nadwrażliwości) (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia ciężkich objawów skórnych lub reakcji uczuleniowej może być większe u pacjentów z nadwrażliwością na sulfonamidy lub inne leki w wywiadzie, (patrz punkt 4.3). Należy przerwać stosowanie celekoksybu w przypadku wystąpienia pierwszych objawów wysypki skórnej, zmian na błonach śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości. Informacje ogólne Celekoksyb może maskować gorączkę i inne objawy stanu zapalnego.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie z lekami przeciwzakrzepowymi U pacjentów leczonych jednocześnie celekoksybem i warfaryną zgłaszano przypadki poważnych krwawień, niekiedy prowadzących do zgonu. W trakcie leczenia skojarzonego zgłaszano wydłużenie czasu protrombinowego (PT). Z tego powodu należy uważnie obserwować wskaźnik PT u pacjentów przyjmujących warfarynę lub inne doustne leki przeciwzakrzepowe będące pochodnymi kumaryny, zwłaszcza w momencie rozpoczęcia leczenia celekoksybem lub po zmianie dawki celekoksybu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z lekami z grupy NLPZ może zwiększać ryzyko krwawienia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania celekoksybu jednocześnie z warfaryną lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi, w tym lekami przeciwzakrzepowymi nowej generacji (np. apiksabanem, dabigatranem i rywaroksabanem).

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zawartość laktozy Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Zawartość sodu Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Leki przeciwzakrzepowe U pacjentów otrzymujących warfarynę lub inne leki o działaniu antyagregacyjnym należy monitorować działanie przeciwzakrzepowe, szczególnie w okresie pierwszych kilku dni po rozpoczęciu leczenia lub po zmianie dawki celekoksybu, ponieważ u tych pacjentów występuje zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych. Dlatego, u pacjentów stosujących doustne leki przeciwzakrzepowe należy kontrolować czas protrombinowy (PT), szczególnie podczas pierwszych kilku dni po rozpoczęciu terapii lub po zmianie dawki celekoksybu (patrz punkt 4.4). Opisywano przypadki krwawień związanych z wydłużeniem czasu protrombinowego u pacjentów, głównie w podeszłym wieku, przyjmujących jednocześnie warfarynę i celekoksyb. Niektóre z nich zakończyły się zgonem.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Leki przeciwnadciśnieniowe NLPZ mogą zmniejszać skuteczność przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych, w tym inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II, leków moczopędnych i beta-adrenolitycznych. Tak jak w przypadku stosowania NLPZ w monoterapii, podczas leczenia inhibitorami ACE, antagonistami receptora angiotensyny II i (lub) diuretykami w skojarzeniu z NLPZ, w tym z celekoksybem, ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek, która jest zazwyczaj odwracalna, może być zwiększone u niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np. u pacjentów odwodnionych, leczonych diuretykami lub w podeszłym wieku) (patrz punkt 4.4). Dlatego, należy zachować ostrożność stosując leczenie skojarzone, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni i należy pamiętać o kontrolowaniu czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego i okresowo w trakcie leczenia.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

W 28-dniowym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym stopnia I lub II, otrzymujących lizynoprylu, podawanie celekoksybu w dawce 200 mg dwa razy na dobę nie spowodowało istotnego klinicznie wzrostu średniego dobowego ciśnienia skurczowego ani rozkurczowego, mierzonego w trakcie 24-godzinnego pomiaru ambulatoryjnego, w porównaniu do grupy placebo. Podczas badania 48% pacjentów przyjmujących celekoksyb w dawce 200 mg dwa razy na dobę, uznano za opornych na lizynopryl (oporność definiowano jako ciśnienie rozkurczowe mierzone mankietem ciśnieniowym >90 mmHg lub wzrost tego parametru o >10% w stosunku do wartości początkowych) w porównaniu do 27% pacjentów w grupie placebo; różnica ta była istotna statystycznie. Cyklosporyna i takrolimus Jednoczesne stosowanie leków z grupy NLPZ z cyklosporyną lub takrolimusem może nasilać szkodliwy wpływ na nerki odpowiednio cyklosporyny lub takrolimusu.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Należy monitorować czynność nerek w przypadku jednoczesnego stosowania celekoksybu z którymkolwiek z wymienionych produktów leczniczych. Kwas acetylosalicylowy Celekoksyb może być stosowany jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym podawanym w niewielkich dawkach, nie może być jednak stosowany zamiast kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób układu krążenia. W dotychczas przeprowadzonych badaniach wykazano, że tak jak w przypadku innych leków z grupy NLPZ, podczas stosowania celekoksybu w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym w niewielkich dawkach ryzyko wystąpienia owrzodzeń przewodu pokarmowego lub innych działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego jest większe niż podczas stosowania celekoksybu w monoterapii (patrz punkt 5.1). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ celekoksybu na inne produkty lecznicze Hamowanie CYP2D6 Celekoksyb jest inhibitorem cytochromu CYP2D6.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Stężenia w osoczu produktów leczniczych, które są substratami tego enzymu, mogą zwiększać się podczas jednoczesnego stosowania z celekoksybem. Do leków metabolizowanych przez CYP2D6 należą między innymi leki przeciwdepresyjne (trójcykliczne i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny), neuroleptyki i leki przeciwarytmiczne. Może być konieczne zmniejszenie indywidualnie ustalanej dawki substratu CYP2D6 po rozpoczęciu leczenia celekoksybem lub zwiększenie jej po zakończeniu terapii celekoksybem. Jednoczesne podawanie celekoksybu w dawce 200 mg dwa razy na dobę powodowało 2,6-krotne i 1,5-krotne zwiększenie stężenia odpowiednio dekstrometorfanu i metoprololu (substratów CYP2D6) w osoczu. Ten wzrost stężenia jest wynikiem hamowania metabolizmu substratów CYP2D6 przez celekoksyb. Hamowanie CYP2C19 W badaniach in vitro wykazano zdolność celekoksybu do hamowania metabolizmu katalizowanego przez cytochrom CYP2C19. Nie wiadomo jakie jest kliniczne znaczenie tych obserwacji.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Przykładami produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2C19 są diazepam, cytalopram i imipramina. Metotreksat U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nie stwierdzono, aby celekoksyb w sposób istotny klinicznie wpływał na farmakokinetykę (klirens osoczowy lub nerkowy) metotreksatu (w dawkach stosowanych w reumatologii). W przypadku jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych, należy jednak rozważyć odpowiednią kontrolę toksycznego działania metotreksatu. Lit U zdrowych osób, jednoczesne stosowanie celekoksybu w dawce 200 mg dwa razy na dobę oraz 450 mg litu dwa razy na dobę powodowało zwiększenie Cmax litu średnio o 16% i AUC litu średnio o 18%. Dlatego należy dokładnie obserwować stan pacjentów przyjmujących związki litu, podczas rozpoczynania lub po zakończeniu leczenia celekoksybem.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Doustne środki antykoncepcyjne W badaniu interakcji celekoksyb nie wywierał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (1 mg noretysteronu/35 µg etynyloestradiolu). Glibenklamid/tolbutamid Celekoksyb nie wpływa, w zakresie istotnym klinicznie, na farmakokinetykę tolbutamidu (substrat CYP2C9) i glibenklamidu. Wpływ innych produktów leczniczych na celekoksyb Pacjenci z zaburzonym metabolizmem zależnym od cytochromu CYP2C9 U osób z zaburzonym metabolizmem zależnym od cytochromu CYP2C9 i ze zwiększoną ekspozycją ogólnoustrojową na celekoksyb, jednoczesne podawanie leków będących inhibitorami CYP2C9, takich jak flukonazol, może prowadzić do dalszego zwiększenia ekspozycji na celekoksyb. U pacjentów z upośledzeniem metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9 należy unikać takiego leczenia skojarzonego (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Inhibitory i induktory CYP2C9 Ponieważ celekoksyb jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP2C9, należy zmniejszyć o połowę jego dawkę u pacjentów otrzymujących flukonazol. Jednoczesne zastosowanie pojedynczej dawki 200 mg celekoksybu i 200 mg raz na dobę flukonazolu, który jest silnym inhibitorem CYP2C9, powodowało zwiększenie Cmax i AUC celekoksybu średnio o 60% i 130%. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP2C9, takich jak ryfampicyna, karbamazepina i barbiturany, może zmniejszać stężenie celekoksybu w osoczu. Ketokonazol i leki zobojętniające Nie zaobserwowano, aby ketokonazol lub leki zobojętniające wpływały na farmakokinetykę celekoksybu. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża W badaniach na zwierzętach (szczury i króliki) wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym powodowanie wad rozwojowych (patrz punkty 4.3 i 5.3). Hamowanie syntezy prostaglandyn może wywierać niekorzystny wpływ na przebieg ciąży. Dane uzyskane z badań epidemiologicznych wskazują na zwiększone ryzyko samoistnego poronienia po zastosowaniu inhibitorów syntezy prostaglandyn we wczesnym etapie ciąży. Nie wiadomo, czy istnieje potencjalne ryzyko dla przebiegu ciąży u ludzi, nie można go jednak wykluczyć. Celekoksyb, tak jak inne produkty lecznicze hamujące syntezę prostaglandyn, może wywoływać atonię macicy i przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego w ostatnim trymestrze ciąży. Leki z grupy NLPZ, w tym celekoksyb, stosowane w drugim lub trzecim trymestrze ciąży mogą powodować zaburzenia czynności nerek u płodu, co może przyczyniać się do zmniejszenia ilości płynu owodniowego lub, w ciężkich przypadkach, do małowodzia.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Takie efekty mogą pojawić się wkrótce po rozpoczęciu leczenia i zwykle są odwracalne. Stosowanie celekoksybu jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, należy przerwać podawanie celekoksybu. Karmienie piersi? Celekoksyb przenika do mleka karmiących szczurów w stężeniach podobnych do stężeń produktu w osoczu. Na podstawie ograniczonej liczby przypadków podania celekoksybu kobietom karmiącym piersią zaobserwowano, że produkt w bardzo niewielkim stopniu przenika do mleka ludzkiego. Nie należy stosować produktu leczniczego u kobiet karmiących piersią. Płodność Ze względu na mechanizm działania stosowanie leków z grupy NLPZ, w tym celekoksybu, może opóźniać lub uniemożliwiać pękanie pęcherzyków Graffa, co u niektórych kobiet wiązało się z odwracalną niepłodnością.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci, u których podczas stosowania produktu leczniczego CELBIC występują zawroty głowy (w tym pochodzenia błędnikowego) lub senność, nie powinni prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W Tabeli 1 wymieniono działania niepożądane, uporządkowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Dane pochodzą z następujących źródeł: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów i reumatoidalnym zapaleniem stawów, z częstotliwością większą niż 0,01% i obserwowane częściej niż po podaniu placebo, w ramach 12 badań klinicznych trwających maksymalnie 12 tygodni, z grupą kontrolną otrzymującą placebo i (lub) substancję czynną, w dawkach dobowych od 100 mg do 800 mg. W dodatkowych badaniach klinicznych, w których celekoksyb porównywano z innymi nieselektywnymi lekami z grupy NLPZ, około 7 400 pacjentów z zapaleniem stawów otrzymywało celekoksyb w dawkach dobowych do 800 mg. 2 300 spośród uczestników przyjmowało celekoksyb przez rok lub dłużej.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane celekoksybu, jakie obserwowano podczas tych dodatkowych badań były takie same, jak u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów oraz reumatoidalnym zapaleniem stawów, które wymieniono w Tabeli 1. Działania niepożądane występujące częściej niż w grupie placebo, zaobserwowane w długoterminowych badaniach nad zapobieganiem polipom gruczolakowatym, trwających maksymalnie 3 lata, w których podawano celekoksyb w dawkach 400 mg na dobę (badania APC [Celekoksyb w zapobieganiu sporadycznie występującym gruczolakom okrężnicy i odbytnicy] i PreSAP [Zapobieganie sporadycznie występującym polipom gruczolakowatym okrężnicy i odbytnicy]; patrz punkt 5.1, Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe – długoterminowe badania obejmujące pacjentów ze sporadycznie występującymi polipami gruczolakowatymi).

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane spontanicznie zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu w okresie, w którym szacuje się, że >70 milionów pacjentów otrzymywało celekoksyb (w różnych dawkach, różnym czasie trwania leczenia oraz różnych wskazaniach). Mimo, że były to działania niepożądane zgłaszane po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu, do oszacowania częstości ich występowania wykorzystano dane z badań klinicznych. Częstości określono w oparciu o wyniki metaanalizy skumulowanych danych z badań, w których celekoksyb stosowało ogółem 38 102 pacjentów. Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane w ramach badań klinicznych celekoksybu oraz po wprowadzeniu leku do obrotu (Preferowane terminy MedDRA) Klasyfikacja wg układów i narządów Częstość występowania działania niepożądanego produktu leczniczego Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak danych klinicznych dotyczących przedawkowania celekoksybu. Pojedyncze dawki do 1200 mg i wielokrotne dawki do 1200 mg dwa razy na dobę podawano zdrowym ochotnikom przez okres 9 dni. Nie obserwowano wówczas istotnych klinicznie działań niepożądanych. W przypadku podejrzewania przedawkowania należy zastosować właściwe leczenie wspomagające, np. usunięcie treści żołądkowej, kontrola stanu klinicznego a w razie konieczności wdrożenie leczenia objawowego. Ze względu na duży stopień wiązania z białkami, dializa nie wydaje się być skuteczną metodą usuwania produktu z organizmu.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Niesteroidowe leki przeciwzapalne i leki przeciwreumatyczne, NLPZ, koksyby; Kod ATC: M01AH01. Mechanizm działania Celekoksyb jest selektywnym inhibitorem cyklooksygenazy typu 2 (COX 2), stosowanym doustnie, w zakresie dawek terapeutycznych od 200 mg do 400 mg na dobę. Po zastosowaniu celekoksybu w zakresie dawek terapeutycznych u zdrowych ochotników nie obserwowano statystycznie istotnego hamowania COX-1 (ocenianego ex vivo jako zdolność do hamowania powstawania tromboksanu B2 [TxB2]). Działanie farmakodynamiczne Cyklooksygenaza odpowiada za powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano dwie izoformy cyklooksygenazy, COX-1 i COX-2. COX-2 jest izoformą enzymu indukowaną pod wpływem bodźców prozapalnych i uważa się, że jest ona odpowiedzialna przede wszystkim za syntezę prostanoidowych mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

COX-2 bierze również udział w owulacji, implantacji oraz zamknięciu przewodu tętniczego, wpływa na regulację czynności nerek i ośrodkowego układu nerwowego (wywoływanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze). Może również wpływać na proces gojenia wrzodów trawiennych. Stwierdzono obecność COX-2 w tkankach otaczających wrzody żołądka u ludzi, ale nie ustalono, jakie to może mieć znaczenie w procesie gojenia wrzodu. Różnica we właściwościach antyagregacyjnych między niektórymi NLPZ będącymi inhibitorami COX-1 i selektywnymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów należących do grupy ryzyka zaburzeń zatorowo-zakrzepowych. Selektywne inhibitory COX-2 hamują proces ogólnoustrojowego (i w związku z tym, prawdopodobnie śródbłonowego) powstawania prostacyklin, jednocześnie nie oddziałując na tromboksan w płytkach krwi. Celekoksyb jest pirazolem z dwoma grupami arylowymi, chemicznie podobnym do innych nie aminoarylowych sulfonamidów (np.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tiazydów, furosemidu), różniącym się od sulfonamidów aminoarylowych (np. sulfametoksazolu i innych antybiotyków sulfonamidowych). Po zastosowaniu dużych dawek celekoksybu obserwowano zależny od dawki wpływ na syntezę TxB2. Natomiast, w niewielkim badaniu z udziałem zdrowych ochotników, którym podawano wielokrotne dawki 600 mg celekoksybu dwa razy na dobę (dawka 3-krotnie większa od największej zalecanej), celekoksyb nie wpływał na agregację płytek i czas krwawienia, w porównaniu do placebo. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeprowadzono kilka badań klinicznych w celu potwierdzenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania celekoksybu w chorobie zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnym zapaleniu stawów oraz zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa. Celekoksyb oceniano w leczeniu stanu zapalnego i bólu w chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego i biodrowego u około 4 200 pacjentów w ramach badaniach z placebo w grupie kontrolnej oraz z aktywną grupą kontrolną, trwających maksymalnie 12 tygodni.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Celekoksyb oceniano również w leczeniu stanu zapalnego i bólu w reumatoidalnym zapaleniu stawów u około 2 100 pacjentów, w badaniach z placebo w grupie kontrolnej oraz z aktywną grupą kontrolną, trwających maksymalnie 24 tygodnie. Celekoksyb w dawce 200 mg do 400 mg łagodzi ból w ciągu 24 godzin od podania. Skuteczność celekoksybu w leczeniu stanów zapalnych oraz bólu w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa oceniano w badaniach z grupą kontrolną placebo oraz z aktywnym komparatorem, trwających maksymalnie 12 tygodni, w których wzięło udział 896 pacjentów. Badania te wykazały, że celekoksyb podawany w dawkach 100 mg dwa razy na dobę i 200 mg raz na dobę, oraz 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg raz na dobę, w znacznym stopniu łagodzi ból, zmniejsza ogólną aktywność choroby i wpływa na poprawę sprawności ruchowej w przebiegu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W 5 randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, u około 4 500 pacjentów, u których w momencie rozpoczęcia badań nie stwierdzono owrzodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego, przeprowadzono planową endoskopię górnego odcinka przewodu pokarmowego. W badaniach tych pacjenci otrzymywali celekoksyb w dawce od 50 mg do 400 mg dwa razy na dobę. W 12-tygodniowych badaniach endoskopowych, stosowanie celekoksybu (100 mg do 800 mg na dobę) wiązało się ze znacząco mniejszym ryzykiem owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy w porównaniu z naproksenem (1000 mg na dobę) i ibuprofenem (2400 mg na dobę). Dane dotyczące porównania z diklofenakiem (150 mg na dobę) są sprzeczne. W dwóch 12-tygodniowych badaniach, odsetek pacjentów z potwierdzonym endoskopowo owrzodzeniem żołądka lub dwunastnicy, nie różnił się istotnie w grupie placebo i w grupie przyjmującej celekoksyb w dawkach 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W prospektywnym badaniu oceniającym bezpieczeństwo długotrwałego stosowania celekoksybu (6 do 15 miesięcy, badanie CLASS), 5 800 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów i 2 200 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmowało celekoksyb w dawce 400 mg dwa razy na dobę (dawki odpowiednio 4- i 2-krotnie większe od zalecanych w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów i reumatoidalnego zapalenia stawów), ibuprofen w dawce 800 mg trzy razy na dobę lub diklofenak w dawce 75 mg dwa razy na dobę (w obydwu przypadkach są to dawki terapeutyczne). 22% pacjentów biorących udział w badaniu przyjmowało jednocześnie małą dawkę kwasu acetylosalicylowego (≤325 mg na dobę), przede wszystkim jako profilaktykę chorób układu krążenia. Nie stwierdzono istotnych różnic w pierwszorzędowym punkcie końcowym, którym była częstość występowania powikłanych owrzodzeń (zdefiniowanych jako krwawienia w przewodzie pokarmowym, perforacje lub zwężenie odźwiernika) pomiędzy celekoksybem a ibuprofenem, oraz celekoksybem a diklofenakiem.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W całej grupie przyjmującej NLPZ, ryzyko wystąpienia powikłanych owrzodzeń nie różniło się statystycznie od ryzyka w grupie otrzymującej celekoksyb (względne ryzyko wynosiło 0,77; 95% CI 0,41–1,46 w całkowitym czasie trwania badania). Częstość występowania powikłanych i objawowych owrzodzeń (złożony punkt końcowy badania) była znacząco mniejsza w grupie przyjmującej celekoksyb w porównaniu do całej grupy przyjmującej NLPZ (względne ryzyko wynosiło 0,66, 95% Cl 0,45-0,97), nie było jednak istotnej różnicy między celekoksybem a diklofenakiem. U pacjentów przyjmujących celekoksyb jednocześnie z niewielkimi dawkami kwasu acetylosalicylowego częstość występowania powikłanych owrzodzeń była 4-krotnie większa, w porównaniu do celekoksybu stosowanego w monoterapii. Częstość występowania istotnego klinicznie obniżenia stężenia hemoglobiny, potwierdzonego powtórnym testem, była znacząco mniejsza u pacjentów przyjmujących celekoksyb w porównaniu z grupą przyjmującą NLPZ, względne ryzyko wynosiło 0,29, 95% Cl 0,17-0,48.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Znacząco mniejsza częstość występowania tego zdarzenia utrzymywała się zarówno w przypadku stosowania celekoksybu w monoterapii jak i w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym. W prospektywnym, randomizowanym, 24-tygodniowym badaniu oceniającym bezpieczeństwo terapii z udziałem pacjentów w wieku ≥60 lat lub pacjentów z chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy w wywiadzie (z wyłączeniem pacjentów stosujących kwas acetylosalicylowy), odsetek pacjentów z obniżonym stężeniem hemoglobiny (o ≥2 g/dl) i (lub) zmniejszonym hematokrytem (o ≥10 %) spowodowanym przez potwierdzone lub podejrzewane krwawienie z przewodu pokarmowego był mniejszy w przypadku pacjentów otrzymujących celekoksyb w dawce 200 mg dwa razy na dobę (N=2238), niż w przypadku pacjentów otrzymujących diklofenak SR w dawce 75 mg dwa razy na dobę i omeprazol w dawce 20 mg raz na dobę (N=2246) (0,2% vs 1,1% w przypadku potwierdzonego krwawienia z przewodu pokarmowego, p=0,004; 0,4% vs 2,4% w przypadku podejrzewanego krwawienia z przewodu pokarmowego, p=0,0001).

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania widocznych w obrazie klinicznym powikłań ze strony przewodu pokarmowego, takich jak perforacja, niedrożność czy krwawienia, była bardzo mała i nie różniła się pomiędzy badanymi grupami (4–5 przypadków na grupę). Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe – długoterminowe badania z udziałem pacjentów ze sporadycznie występującymi polipami gruczolakowatymi Przeprowadzono dwa badania z udziałem pacjentów ze sporadycznie występującymi polipami gruczolakowatymi, otrzymujących celekoksyb, tj. badanie APC (Celekoksyb w zapobieganiu sporadycznie występującym gruczolakom okrężnicy i odbytnicy) oraz badanie PreSAP (Zapobieganie sporadycznie występującym polipom gruczolakowatym okrężnicy i odbytnicy). W badaniu APC, w ciągu 3 lat trwania leczenia obserwowano zależny od dawki wzrost częstości dla złożonego punktu końcowego– zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca lub udaru (po zweryfikowaniu) po podaniu celekoksybu, w porównaniu do placebo.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie PreSAP nie wykazało statystycznie istotnego zwiększenia ryzyka dla tego samego kryterium złożonego. W badaniu APC względne ryzyko, w porównaniu do placebo, dla złożonego punktu końcowego jakim był zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca lub udar (po zweryfikowaniu), wynosiło 3,4 (przedział ufności 95% 1,4–8,5) w grupie otrzymującej celekoksyb w dawce 400 mg dwa razy na dobę, oraz 2,8 (przedział ufności 95% 1,1–7,2) w grupie otrzymującej celekoksyb w dawce 200 mg dwa razy na dobę. Skumulowane wartości dla tego złożonego punktu końcowego po 3 latach wynosiły odpowiednio 3,0% (20/671 pacjentów) oraz 2,5% (17/685 pacjentów), w porównaniu do 0,9% (6/679 pacjentów) w przypadku placebo. Obserwowane zwiększenie względnego ryzyka w obydwóch grupach badanych schematów dawkowania celekoksybu wynikały głównie ze wzrostu częstości występowania zawału serca.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PreSAP, względne ryzyko w porównaniu do placebo dla tego samego złożonego punktu końcowego wynosiło 1,2 (przedział ufności 95% 0,6–2,4) przy dawkowaniu celekoksybu 400 mg raz na dobę. Skumulowane wartości dla tego złożonego punktu końcowego po 3 latach wynosiły 2,3% (21/933 pacjentów), w porównaniu do 1,9% (12/628 pacjentów), w przypadku placebo). Częstość występowania zawału mięśnia sercowego (po zweryfikowaniu) wynosiła 1,0% (9/933 pacjentów), w grupie otrzymującej celekoksyb w dawce 400 mg raz na dobę i 0,6% (4/628 pacjentów), grupie otrzymującej placebo. Dane pochodzące z trzeciego długoterminowego badania ADAPT (Badanie dotyczące zapobiegania chorobie Alzheimera przez podawanie leków przeciwzapalnych) nie wykazały istotnie zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego podczas podawania celekoksybu w dawce 200 mg dwa razy na dobę w porównaniu do placebo.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ryzyko względne w porównaniu do placebo dla podobnego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca, udar) wynosiło 1,14 (przedział ufności 95% 0,61 – 2,12) po dawce celekoksybu 200 mg dwa razy na dobę. Częstość występowania zawału mięśnia sercowego wynosiła 1,1% (8/717 pacjentów), w grupie otrzymującej celekoksyb w dawce 200 mg dwa razy na dobę i 1,2% (13/1070 pacjentów), w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Celekoksyb jest dobrze wchłaniany, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około 2-3 godzinach. Podanie wraz z posiłkiem (zwłaszcza wysokotłuszczowym) opóźnia wchłanianie celekoksybu o około 1 godzinę, powodując zwiększenie Tmax do około 4 godzin i zwiększa jego biodostępność o około 20%. U zdrowych dorosłych ochotników całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (wartość AUC) na celekoksyb nie zmieniała się w zależności, czy celekoksyb był przyjmowany w postaci nienaruszonej kapsułki, czy też zawartość kapsułki wysypywano na mus jabłkowy. Po podaniu zawartości kapsułki wraz z musem jabłkowym nie stwierdzono istotnych zmian wartości Cmax, Tmax ani T1/2. Dystrybucja Wiązanie z białkami osocza w zakresie stężeń terapeutycznych wynosi około 97% i nie występuje preferencyjne wiązanie z erytrocytami. Metabolizm Metabolizm celekoksybu odbywa się głównie przy udziale cytochromu P450 2C9.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W ludzkim osoczu zidentyfikowano trzy metabolity, nieaktywne jako inhibitory COX-1 lub COX-2, tj. pierwszorzędowy alkohol, odpowiedni kwas karboksylowy oraz jego koniugat glukuronidowy. Aktywność cytochromu P450 2C9 jest obniżona u pacjentów z polimorfizmem genetycznym, prowadzącym do zmniejszonej aktywności enzymów, na przykład u pacjentów z homozygotyczną formą polimorfizmu CYP2C9*3. W badaniu farmakokinetyki celekoksybu, podawanego w dawce 200 mg raz na dobę zdrowym ochotnikom, zdiagnozowanym genotypowo jako CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3, lub CYP2C9*3/*3, mediany Cmax oraz AUC0-24 celekoksybu w 7. dniu leczenia były zwiększone odpowiednio około 4-krotnie i 7-krotnie u ochotników zdiagnozowanych genotypowo jako CYP2C9*3/*3, w porównaniu do innych genotypów. W trzech niezależnych badaniach z zastosowaniem dawki jednorazowej, w których uczestniczyło łącznie 5 pacjentów zdiagnozowanych genotypowo jako CYP2C9*3/*3, wartość AUC0-24 po podaniu jednokrotnym była zwiększona około 3-krotnie w porównaniu do osób z prawidłowym metabolizmem.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szacuje się, że w zależności od grupy etnicznej, częstość występowania homozygotycznego genotypu *3/*3 wynosi 0,3–1,0 %. Należy zachować ostrożność stosując celekoksyb u pacjentów, u których stwierdzono lub u których podejrzewa się, na podstawie dotychczasowej historii choroby pacjenta i (lub) doświadczenia ze stosowaniem innych substratów enzymu CYP2C9, upośledzenie metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9 (patrz punkt 4.2). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych celekoksybu pomiędzy osobami w podeszłym wieku rasy afroamerykańskiej i kaukaskiej. U kobiet w podeszłym wieku (>65 lat) stężenie celekoksybu w osoczu zwiększa się o około 100%. W porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby, u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono średni wzrost wartości Cmax celekoksybu o 53%, AUC zaś o 26%. Wartości te u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wynosiły odpowiednio 41% i 146%.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Aktywność metaboliczna u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby najlepiej korelowała ze stężeniem albumin. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w osoczu 25-35 g/l) leczenie celekoksybem należy rozpocząć od dawki o połowę mniejszej od zalecanej. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy <25 g/l), dlatego nie należy stosować celekoksybu w tej grupie pacjentów. Eliminacja Główną drogą eliminacji celekoksybu jest jego metabolizm. Poniżej 1% dawki jest wydalane wraz z moczem w postaci niezmienionej. Różnice osobnicze dotyczące ekspozycji na celekoksyb mogą być nawet dziesięciokrotne. Celekoksyb podawany w zakresie dawek terapeutycznych ma farmakokinetykę niezależną od dawki i czasu. Okres półtrwania produktu w fazie eliminacji wynosi 8-12 godzin. Stan stacjonarny w osoczu osiągany jest w ciągu 5 dni leczenia.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi, w oparciu o konwencjonalne badania toksyczności, mutagenności lub rakotwórczości po podaniu wielokrotnym, poza wynikami opisanymi w punktach 4.4, 4.6 oraz 5.1 Charakterystyki Produktu Leczniczego. Celekoksyb podawany doustnie w dawkach ≥150 mg/kg/dobę (około 2 krotnie wyższa ekspozycja niż u ludzi po podaniu dawki 200 mg dwa razy na dobę, na podstawie wartości AUC0-24), powodował wzrost częstości występowania ubytku przegrody międzykomorowej, rzadkiej choroby, oraz zmian rozwojowych płodu, takich jak zrośnięte żebra, zrośnięty mostek oraz brak mostka w przypadku, gdy króliki były leczone w trakcie organogenezy. Podczas doustnego podawania celekoksybu szczurom w trakcie organogenezy, w dawce ≥30 mg/kg/dobę (około 6-krotnie wyższa ekspozycja niż u ludzi po podaniu w dawce 200 mg dwa razy na dobę, na podstawie wartości AUC0-24), zaobserwowano zależny od dawki wzrost częstości występowania przepukliny przeponowej.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Było to prawdopodobnie związane z hamowaniem syntezy prostaglandyn. U szczurów, ekspozycja na celekoksyb podczas wczesnego okresu zarodkowego powodowała przed- i poimplantacyjne poronienia oraz zmniejszała przeżycie zarodków. Celekoksyb przenikał do mleka szczurów. W badaniu na szczurach, obejmującym okres około- i pourodzeniowy, obserwowano szkodliwy wpływ celekoksybu na noworodki. W 2-letnim badaniu toksyczności na szczurach po zastosowaniu dużych dawek zaobserwowano zwiększenie zakrzepicy niezwiązanej z czynnością nadnerczy.

CHPL leku Celbic, kapsułki twarde, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Hydroksypropyloceluloza Krospowidon Powidon Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Osłonka kapsułki: Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Sodu laurylosiarczan Tusz do nadruku: Szelak Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Kapsułki pakowane są w przezroczyste blistry PVC/PVdC/Aluminium. Opakowanie zawiera 10, 30, 60 lub 100 kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Celecoxib Accord, 100 mg, kapsułki, twarde Celecoxib Accord, 200 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 100 mg celekoksybu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 23,56 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Każda kapsułka zawiera 200 mg celekoksybu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 47,12 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda 100 mg Nieprzezroczysta, biała, twarda kapsułka żelatynowa. Na korpusie znajduje się niebieski pasek z białym napisem „C9OX-100”. 200 mg Nieprzezroczysta, biała, twarda kapsułka żelatynowa. Na korpusie znajduje się żółty pasek z białym napisem „C9OX-200”.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawowe choroby zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów oraz zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u dorosłych. Decyzję o przepisaniu selektywnego inhibitora cyklooksygenazy (COX-2) należy podejmować na podstawie oceny indywidualnych zagrożeń mogących wystąpić u pacjenta (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ryzyko powikłań ze strony układu krążenia w związku ze stosowaniem celekoksybu może wzrastać wraz ze zwiększeniem dawki i długością leczenia, z tego względu produkt należy stosować jak najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny potrzeby stosowania produktu łagodzącego objawy oraz stopnia odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1). Choroba zwyrodnieniowa stawów Zwykle zalecana dawka wynosi 200 mg na dobę w jednej lub dwóch dawkach podzielonych. U niektórych pacjentów, w przypadku nieuzyskania poprawy, zastosowanie dawki 200 mg dwa razy na dobę może zwiększyć skuteczność. W przypadku nieuzyskania poprawy skuteczności leczenia po dwóch tygodniach, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana początkowa dawka dobowa wynosi 200 mg w dwóch dawkach podzielonych.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

W razie potrzeby dawkę można następnie zwiększyć do 200 mg dwa razy na dobę. W przypadku nieuzyskania poprawy skuteczności terapii po dwóch tygodniach, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Najczęściej zalecana dawka dobowa wynosi 200 mg raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. U pacjentów, u których złagodzenie objawów jest niewystarczające, bardziej skuteczne może być zwiększenie dawki do 400 mg raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. W przypadku nieuzyskania poprawy skuteczności terapii po dwóch tygodniach, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 400 mg we wszystkich wskazaniach. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (>65 lat) Tak jak u osób dorosłych w wieku poniżej 65 lat, początkowo należy stosować dawkę 200 mg na dobę. W razie potrzeby można ją następnie zwiększyć do 200 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku osób w podeszłym wieku o masie ciała mniejszej niż 50 kg (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Celekoksyb nie jest wskazany do stosowania u dzieci. Zaburzenia metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9 W związku z tym, że ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zależnych od dawki wzrasta, należy zachować ostrożność podając celekoksyb pacjentom, u których stwierdzono lub, u których podejrzewa się upośledzenie metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9 na podstawie dotychczasowej historii choroby, lub wywiadu zebranego od pacjenta i (lub) doświadczenia ze stosowaniem innych substratów enzymu CYP2C9. Należy rozważyć podanie dawki o połowę mniejszej od zalecanej (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, u których stężenie albumin w surowicy od 25 g/l do 35 g/l leczenie należy rozpocząć od dawki o połowę mniejszej od zalecanej.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Dotychczasowe doświadczenia ograniczają się tylko do pacjentów z marskością wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Doświadczenie ze stosowaniem celekoksybu u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone, dlatego w takich przypadkach należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Sposób podawania Podanie doustne. Ten produkt leczniczy może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. Pacjenci mający problemy z połykaniem kapsułek – zawartość kapsułki można wsypać do jogurtu, puddingu ryżowego, musu jabłowego lub rozgniecionego banana. Można schłodzić zawartość kapsułki na łyżece z półstałą żywnością (taką jak schłodzony lub zachowujący temperaturę pokojową jogurt, pudding ryżowy, rozgnieciony banan lub mus jabłowy). Natychmiast połknąć, popijając 240 ml wody.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Zawartość kapsułki wysypana na jogurt, pudding ryżowy lub mus jabłowy po schłodzeniu (w temperaturze od 2°C do 8°C) zachowuje stabilność przez maksymalnie 6 godzin. Jeśli zawartości jest schłodzona na rozgniecionym bananie, nie może być przechowywana w lodówce i należy ją przyjąć niezwłocznie.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzona nadwrażliwość na sulfonamidy. Czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Występowanie w wywiadzie astmy, ostrego zapalenia błony śluzowej nosa, polipów w jamie nosowej, obrzęku naczynioruchowego, pokrzywki lub innej reakcji alergicznej po przyjęciu kwasu acetylosalicylowego lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym inhibitorów COX-2. Okres ciąży i stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Podczas przeprowadzonych badań na dwóch gatunkach zwierząt okazało się, że celekoksyb powodował wady rozwojowe (patrz punkty 4.6 i 5.3). Potencjalne ryzyko dla ciąży u ludzi nie jest znane, ale nie można go wykluczyć. Karmienie piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3).

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Przeciwwskazania

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy < 25 g/l lub ≥ 10 w skali Child Pugh). Pacjenci z oznaczonym klirensem kreatyniny < 30 ml/min. Choroba zapalna jelit. Zastoinowa niewydolność mięśnia sercowego (NYHA II-IV). Rozpoznana choroba niedokrwienna serca, choroba naczyń obwodowych, i (lub) choroba naczyń mózgowych.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na przewód pokarmowy U pacjentów leczonych celekoksybem występowały działania niepożądane w obrębie górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego (perforacje, owrzodzenia lub krwawienia), niektóre z nich zakończone zgonem pacjenta. Należy zachować ostrożność u pacjentów z grupy największego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego wywołanych stosowaniem NLPZ: pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów stosujących jednocześnie inne NLPZ lub kwas acetylosalicylowy, glikokortykoidy, nadużywających alkoholu lub pacjentów z chorobami układu pokarmowego w wywiadzie, takimi jak owrzodzenia lub krwawienia z przewodu pokarmowego. Jednoczesne stosowanie celekoksybu i kwasu acetylosalicylowego (nawet, gdy jest przyjmowany w małych dawkach) powoduje dalsze zwiększenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (owrzodzenia przewodu pokarmowego, zaburzenia żołądka i jelit).

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W długotrwałych badaniach klinicznych, nie wykazano istotnej różnicy pod względem bezpieczeństwa stosowania w odniesieniu do przewodu pokarmowego pomiędzy selektywnymi inhibitorami COX-2 w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym, a innymi NLPZ w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (patrz punkt 5.1). Jednoczesne stosowanie NLPZ Należy unikać jednoczesnego podawania celekoksybu i leków z grupy NLPZ innych niż kwas acetylosalicylowy. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy W długotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu stwierdzono zwiększoną częstość występowania ciężkich incydentów sercowo-naczyniowych, głównie zawału serca, u osób z rzadko występującymi polipami gruczolakowatymi jelita, leczonych celekoksybem w dawkach 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg dwa razy na dobę w porównaniu do placebo (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko działań niepożądanych w obrębie układu krążenia w związku ze stosowaniem celekoksybu może zwiększać się wraz ze zwiększeniem dawki i długością okresu leczenia, z tego względu produkt należy stosować jak najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny potrzeby stosowania produktu łagodzącego objawy oraz stopnia odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.8 i 5.1). Pacjenci z istotnymi czynnikami wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych (np. z nadciśnieniem tętniczym, hiperlipidemią, cukrzycą, osoby palące) mogą być leczeni celekoksybem jedynie po dokładnym rozważeniu celowości takiej terapii (patrz punkt 5.1). Selektywne inhibitory COX-2 nie mogą być stosowane jako substytut kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób zakrzepowo-zatorowych układu krążenia, ponieważ nie wykazują działania przeciwpłytkowego.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego względu nie należy przerywać leczenia przeciwpłytkowego (patrz punkt 5.1). Zatrzymanie płynów i obrzęki Tak jak w przypadku innych produktów leczniczych hamujących syntezę prostaglandyn, obserwuje się zatrzymywanie płynów i obrzęki u pacjentów przyjmujących celekoksyb. Dlatego celekoksyb należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością mięśnia sercowego, zaburzeniami czynności lewej komory lub nadciśnieniem, oraz u pacjentów z istniejącymi uprzednio obrzękami z różnych przyczyn, ponieważ hamowanie prostaglandyn może pogorszyć czynność nerek i doprowadzić do zatrzymywania płynów. Z powodu ryzyka wystąpienia hipowolemii, wymagana jest ostrożność w leczeniu pacjentów przyjmujących leki moczopędne. Nadciśnienie tętnicze Podobnie jak wszystkie leki z grupy NLPZ, celekoksyb może prowadzić do wystąpienia nieobecnego dotychczas nadciśnienia tętniczego lub spowodować nasilenie już obecnego nadciśnienia tętniczego, co może przyczynić się do zwiększonej częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy uważnie kontrolować ciśnienie tętnicze krwi w początkowym okresie stosowania celekoksybu oraz w trakcie leczenia tym produktem. Wpływ na wątrobę i nerki Zaburzenia czynności nerek lub wątroby, a szczególnie serca są bardziej prawdopodobne u pacjentów w podeszłym wieku, których należy objąć odpowiednią opieką medyczną. Leki z grupy NLPZ, w tym celekoksyb, mogą działać toksycznie na nerki. Badania kliniczne celekoksybu wykazały, że wywiera on podobne działanie na nerki, jak inne leki z grupy NLPZ, z którymi celekoksyb był porównywany. Do grupy największego ryzyka wystąpienia toksycznego działania na nerki należą pacjenci z zaburzoną czynnością nerek, niewydolnością serca, zaburzeniem czynności wątroby, pacjenci stosujący diuretyki, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II, oraz pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.5). Takich pacjentów należy uważnie kontrolować w trakcie leczenia celekoksybem.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W czasie stosowania celekoksybu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji ze strony wątroby, obejmujące piorunujące zapalenie wątroby (niekiedy zakończone zgonem), martwicę wątroby, niewydolność wątroby (niekiedy zakończoną zgonem lub wymagającą przeszczepu wątroby). W tych przypadkach, w których znany był okres poprzedzający wystąpienie zdarzenia, większość ciężkich zdarzeń niepożądanych ze strony wątroby rozwijała się w ciągu miesiąca od rozpoczęcia leczenia celekoksybem (patrz punkt 4.8). Jeżeli podczas leczenia wystąpi pogorszenie czynności opisanych powyżej układów i (lub) narządów, należy podjąć właściwe leczenie lub rozważyć przerwanie leczenia celekoksybem. Hamowanie cytochromu CYP2D6 Celekoksyb hamuje cytochrom CYP2D6. Mimo, że nie jest on silnym inhibitorem tego enzymu, może okazać się konieczne zmniejszenie indywidualnie ustalanej dawki produktów metabolizowanych przez CYP2D6 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z zaburzonym metabolizmem zależnym od cytochromu CYP2C9 Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się zmniejszoną aktywność cytochromu CYP2C9 (patrz punkt 5.2). Objawy skórne i reakcje nadwrażliwości układowej Bardzo rzadko zgłaszano ciężkie, niektóre zakończone zgonem pacjenta, objawy skórne, w tym złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, jako objawy związane z przyjmowaniem celekoksybu (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii: większość powikłań notowano w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. U pacjentów przyjmujących celekoksyb obserwowano objawy ciężkiej nadwrażliwości (w tym reakcję anafilaktyczną, obrzęk naczynioruchowy i wysypkę polekową z eozynofilią i objawami uogólnionymi (ang. DRESS lub zespół nadwrażliwości) (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z nadwrażliwością na sulfonamidy lub inne leki w wywiadzie, może występować większe ryzyko wystąpienia ciężkich objawów skórnych lub reakcji uczuleniowej (patrz punkt 4.3). Należy przerwać stosowanie celekoksybu w przypadku wystąpienia pierwszych objawów wysypki skórnej, zmian na błonach śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości. Informacje ogólne Celekoksyb może maskować gorączkę lub inne objawy stanu zapalnego. Stosowanie z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi U pacjentów leczonych jednocześnie warfaryną zgłaszano przypadki poważnych krwawień, niekiedy prowadzących do zgonu. W przypadkach jednoczesnego leczenia warfaryną zgłaszano zwiększenie czasu protrombinowego (INR). Z tego powodu należy uważnie obserwować wskaźnik INR u pacjentów przyjmujących warfarynę lub doustne leki przeciwzakrzepowe będące pochodnymi kumaryny, zwłaszcza w momencie rozpoczęcia leczenia celekoksybem lub zmiany dawki celekoksybu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z lekami z grupy NLPZ może zwiększać ryzyko krwawienia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania celekoksybu jednocześnie z warfaryną lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi, w tym lekami przeciwzakrzepowymi nowej generacji (np. apiksabanem, dabigatranem i rywaroksabanem). Substancja pomocnicza Produkt Celecoxib Accord, 100 mg i 200 mg, kapsułki, twarde zawiera laktozę (odpowienio 23,56 mg i 47,12 mg). Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Celecoxib Accord zawiera sód. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Leki przeciwzakrzepowe Należy monitorować działanie przeciwzakrzepowe, szczególnie w okresie pierwszych kilku dni po rozpoczęciu leczenia lub zmianie dawki celekoksybu, u pacjentów otrzymujących warfarynę lub inne leki o działaniu antyagregacyjnym, ponieważ u tych pacjentów występuje zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych. Dlatego u pacjentów stosujących doustne leki przeciwzakrzepowe należy kontrolować czas protrombinowy INR, szczególnie podczas pierwszych kilku dni po rozpoczęciu terapii lub po zmianie dawki (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki krwawień związanych z wydłużeniem czasu protrombinowego u pacjentów (głównie w podeszłym wieku), przyjmujących jednocześnie warfarynę i celekoksyb. Niektóre z nich były zakończone zgonem. Leki przeciwnadciśnieniowe NLPZ mogą zmniejszać skuteczność leków moczopędnych i przeciwnadciśnieniowych.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Podobnie jak w przypadku NLPZ, ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek, która jest zazwyczaj odwracalna, może być zwiększone u niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np. u pacjentów odwodnionych, leczonych diuretykami lub w podeszłym wieku) podczas stosowania inhibitorów ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II w skojarzeniu z NLPZ, w tym z celekoksybem (patrz punkt 4.4). Dlatego leczenie skojarzone należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, należy pamiętać o kontrolowaniu czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego i powtarzać je okresowo. W 28-dniowym badaniu klinicznym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym stopnia I lub II otrzymujących lizynopryl, podawanie celekoksybu w dawce 200 mg dwa razy na dobę nie spowodowało istotnego klinicznie wzrostu średniego dobowego ciśnienia skurczowego ani rozkurczowego, ustalonego w trakcie 24-godzinnego pomiaru ambulatoryjnego, w porównaniu do grupy placebo.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Podczas badania 48% pacjentów przyjmujących celekoksyb w dawce 200 mg dwa razy na dobę, uznano za opornych na lizynopryl (oporność definiowano jako ciśnienie rozkurczowe mierzone mankietem ciśnieniowym > 90 mmHg lub wzrost tego parametru o >10% w stosunku do wartości początkowych) w porównaniu do 27% pacjentów w grupie placebo; różnica między grupami była istotna statystycznie. Cyklosporyna i takrolimus Sugeruje się, że jednoczesne stosowanie leków z grupy NLPZ i cyklosporyny lub takrolimusu może zwiększać działanie uszkadzające nerki cyklosporyny i takrolimusu. Należy monitorować czynność nerek w przypadku jednoczesnego stosowania celekoksybu i któregokolwiek z tych leków. Kwas acetylosalicylowy Celekoksyb może być podawany razem z małą dawką kwasu acetylosalicylowego (patrz punkt 4.4), nie może być jednak stosowany zamiast kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób układu krążenia.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

W dotychczas przeprowadzonych badaniach wykazano, że tak jak w przypadku innych leków z grupy NLPZ, podczas stosowania celekoksybu w skojarzeniu z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego ryzyko wystąpinia owrzodzeń przewodu pokarmowego lub innych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego jest większe niż podczas stosowania celekoksybu w monoterapii (patrz punkt 5.1). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ celekoksybu na inne leki Hamowanie CYP2D6 Celekoksyb jest inhibitorem cytochromu CYP2D6. Stężenia w osoczu leków, które są substratami tego enzymu, mogą zwiększać się podczas jednoczesnego stosowania celekoksybu. Przykładami leków będących substratami tego enzymu są leki przeciwdepresyjne (trójcykliczne i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny), neuroleptyki i leki przeciwarytmiczne. Może zaistnieć konieczność zmniejszenia indywidualnie ustalonej dawki substratów CYP2D6 po rozpoczęciu leczenia celekoksybem lub zwiększenia jej po zakończeniu terapii celekoksybem.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie 200 mg celekoksybu dwa razy na dobę powodowało 2,6-krotne i 1,5-krotne zwiększenie stężenia odpowiednio dekstrometorfanu i metoprololu (substratów CYP2D6) w osoczu. Ten wzrost jest wynikiem hamowania metabolizmu substratów CYP2D6 przez celekoksyb. Hamowanie CYP2C19 W badaniach in vitro wykazano zdolność celekoksybu do hamowania metabolizmu katalizowanego przez cytochrom CYP2C19. Kliniczne znaczenie tych badań nie jest znane. Przykładami produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2C19 są diazepam, cytalopram i imipramina. Metotreksat U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nie stwierdzono, aby celekoksyb istotnie klinicznie wpływał na farmakokinetykę (osoczowy lub nerkowy klirens) metotreksatu (w dawkach stosowanych w reumatologii). W przypadku stosowania obu produktów leczniczych jednocześnie, należy jednak rozważyć odpowiednią kontrolę toksycznego działania metotreksatu.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Lit U zdrowych osób, jednoczesne stosowanie 200 mg celekoksybu dwa razy na dobę z 450 mg litu dwa razy na dobę powodowało średnie zwiększenie C max litu o 16% i pola powierzchni pod krzywą (AUC) litu o 18%. Dlatego należy dokładnie obserwować pacjentów przyjmujących związki litu, podczas rozpoczynania lub przerwania leczenia celekoksybem. Doustne leki antykoncepcyjne W badaniu interakcji celekoksyb nie wywierał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (1 mg noretysteronu/35 mcg etynyloestradiolu). Glibenklamid/tolbutamid Celekoksyb nie zaburza, w zakresie istotnym klinicznie farmakokinetyki tolbutamidu (substrat CYP2C9) lub glibenklamidu. Wpływ innych produktów leczniczych na celekoksyb Pacjenci z zaburzonym metabolizmem zależnym od cytochromu CYP2C9 U pacjentów z zaburzonym metabolizmem zależnym od cytochromu CYP2C9 oraz u których występuje zwiększone narażenie na celekoksyb, jednoczesne podawanie leków będących inhibitorami CYP2C9, takich jak flukonazol, może prowadzić do dalszego jego nasilenia.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

U pacjentów z upośledzeniem metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9 należy unikać takiego leczenia skojarzonego (patrz punkty 4.2 i 5.2). Inhibitory i induktory CYP2C9 Ponieważ celekoksyb jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP2C9, należy zmniejszyć o połowę jego dawkę u pacjentów otrzymujących flukonazol. Jednoczesne zastosowanie pojedynczej dawki 200 mg celekoksybu i 200 mg raz na dobę flukonazolu, który jest silnym inhibitorem CYP2C9, powodowało średnie zwiększenie C max celekoksybu o 60% i AUC o 130%. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP2C9, takich jak ryfampicyna, karbamazepina i barbiturany, może zmniejszać stężenie celekoksybu w osoczu. Ketokonazol i leki zobojętniające Nie zaobserwowano, aby ketokonazol lub produkty zobojętniające wywierały wpływ na farmakokinetykę celekoksybu.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża W badaniach na zwierzętach (szczury i króliki) wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym wady rozwojowe (patrz punkty 4.3 i 5.3). Hamowanie syntezy prostaglandyn może wywierać niekorzystny wpływ na przebieg ciąży. Dane z badań epidemiologicznych wskazują na zwiększone ryzyko samoistnego poronienia po zastosowaniu inhibitorów syntezy prostaglandyn we wczesnym etapie ciąży. Potencjalne ryzyko dla przebiegu ciąży u ludzi nie jest znane, nie można go jednak wykluczyć. Celekoksyb, tak jak inne leki hamujące syntezę prostaglandyn, może wywoływać atonię macicy i przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego w ostatnim trymestrze ciąży. Leki z grupy NLPZ, w tym celekoksyb, stosowane w drugim lub trzecim trymestrze ciąży mogą powodować zaburzenia czynności nerek u płodu, które mogą przyczyniać się do zmniejszenia ilości płynu owodniowego lub w ciężkich przypadkach do małowodzia.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Takie efekty mogą pojawić się wkrótce po rozpoczęciu leczenia i zwykle są odwracalne po jego zakończeniu. Stosowanie celekoksybu jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę w czasie leczenia, należy przerwać podawanie celekoksybu. Karmienie piersią Celekoksyb przenika do mleka karmiących szczurów w stężeniach podobnych do stężeń produktu w osoczu. Po podaniu celekoksybu karmiącym kobietom zaobserwowano, że produkt w bardzo niewielkim stopniu przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Kobiety przyjmujące Celecoxib Accord nie powinny karmić piersią. Płodność Ze względu na mechanizm działania stosowanie leków z grupy NLPZ, w tym celekoksyb, może opóźniać lub uniemożliwiać pękanie pęcherzyków Graffa, co u niektórych kobiet wiąże się z odwracalną niepłodnością.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Celekoksyb może mieć niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których podczas stosowania celekoksybu występują zawroty głowy lub senność, nie powinni prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane zostały uporządkowane w Tabeli 1 według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Odzwierciedlają dane z następujących źródeł:  Działania niepożądane zaobserwowane u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów i reumatoidalnym zapaleniem stawów, z częstotliwością większą niż 0,01% i zaobserwowane częściej niż po podaniu placebo, podczas trwających do 12 tygodni 12 badań klinicznych kontrolowanych placebo i (lub) substancją czynną w dawkach dobowych od 100 mg do 800 mg. W dodatkowych badaniach klinicznych z wykorzystaniem innych nieselektywnych produktów z grupy NLPZ, około 7400 pacjentów z zapaleniem stawów było leczonych celekoksybem w dawkach dobowych do 800 mg, z czego około 2300 pacjentów przyjmowało celekoksyb przez rok lub dłużej.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

W badaniach tych odnotowano takie same działania niepożądane, jakie występowały u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów oraz reumatoidalnym zapaleniem stawów, które wymieniono w Tabeli 1.  Działania niepożądane, o częstości występowania większej niż w przypadku placebo, zaobserwowane w długoterminowych badaniach nad zapobieganiem polipom gruczolakowatym, trwających do 3 lat, w których podawano celekoksyb w dawkach 400 mg na dobę (badania APC i PreSAP; patrz punkt 5.1, Właściwości farmakodynamiczne: Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe – Długoterminowe badania obejmujące pacjentów ze sporadycznie występującymi polipami gruczolakowatymi).  Działania niepożądane spontanicznie zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu w okresie, w którym szacuje się, że > 70 milionów pacjentów otrzymywało celekoksyb (w różnych dawkach, różnym czasie trwania leczenia oraz różnych wskazaniach).

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Mimo, że były to działania niepożądane zgłaszane po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu, do oszacowania częstości ich występowania wykorzystano dane z badań klinicznych. Częstości określono w oparciu o wyniki metaanalizy skumulowanych danych z badań, w których produkt leczniczy stosowało ogółem 38 102 pacjentów. Działania niepożądane Działania niepożądane zgłaszane jako więcej niż pojedyncze przypadki są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Kategorie częstości występowania są definiowane zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Działania niepożądane produktu w badaniach klinicznych celekoksybu oraz zgłaszane w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii (wg MedDRA) 1,2,3

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często	Zapalenie zatok, zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie gardła, zakażenia dróg moczowych
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często	Niedokrwistość
Rzadko	Leukopenia, małopłytkowość
Częstość nieznana	Pancytopenia4
Zaburzenia układu immunologicznego
Często	Nasilenie alergii
Częstość nieznana	Wstrząs anafilaktyczny4, anafilaksja4
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Niezbyt często	Hiperkaliemia
Zaburzenia psychiczne
Często	Bezsenność
Niezbyt często	Niepokój, depresja, zmęczenie
Rzadko	Dezorientacja, omamy4
Zaburzenia układu nerwowego
Często	Zawroty głowy, pobudzenie, ból głowy4
Niezbyt często	Udar mózgu1, parestezja, senność
Rzadko	Ataksja, zaburzenia smaku
Częstość nieznana	Krwotok wewnątrzczaszkowy zakończony zgonem4, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych jałowe4, pogorszenie przebiegu padaczki4, utratasmaku4, utrata węchu4
Zaburzenia oka
Niezbyt często	Niewyraźne widzenie, zapalenie spojówek4
Rzadko	Krwotok do wnętrza oka4
Częstość nieznana	Zamknięcie tętnicy lub żyły siatkówkowej
Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często	Szumy uszne, niedosłuch1
Zaburzenia serca
Często	Zawał mięśnia sercowego1
Niezbyt często	Zastoinowa niewydolność serca, kołatanie, częstoskurcz
Częstość nieznana	Arytmia
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często	Nasilenie nadciśnienia tętniczego1
Rzadko	Zatorowość płucna4, uderzenia gorąca4
Częstość nieznana	Zapalenie naczyń4
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często	Zapalenie błony śluzowej nosa, kaszel, duszność1
Niezbyt często	Skurcz oskrzeli4
Rzadko	Zapalenie płuc4
Zaburzenia żołądka i jelit

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Często	Nudności, ból brzucha, biegunka, niestrawność, wzdęcia, wymioty1, dysfagia1
Niezbyt często	Zaparcia, zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, pogorszenie przebiegu zapalenia w obrębie żołądka i jelit, odbijanie
Rzadko	Krwotok z przewodu pokarmowego4, owrzodzenie dwunastnicy, żołądka,przełyku, jelit i okrężnicy, perforacja jelit, zapalenie przełyku, smoliste stolce, zapalenie trzustki, zapalenie okrężnicy4
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często	Nieprawidłowa czynność wątroby, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT i AlAT)
Rzadko	Zapalenie wątroby4
Bardzo rzadko	Niewydolność wątroby (czasami zakończona zgonem lub wymagająca przeszczepu), piorunujące zapalenie wątroby4 (niektóre zakończonezgonem), martwica wątroby4, cholestaza4, cholestatyczne zapalenie wątroby, żółtaczka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często	Wysypka, świąd
Niezbyt często	Pokrzywka, wybroczyny4
Rzadko	Obrzęk naczynioruchowy4, łysienie, nadwrażliwość na światło
Bardzo rzadko	Zapalenie skóry złuszczające4, rumień wielopostaciowy4, zespół Stevensa- Johnsona4, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka4, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami uogólnionymi (DRESS), ostrauogólniona osutka krostkowa (AGEP)4, pęcherzowe zapalenie skóry4
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często	Bóle stawów4
Niezbyt często	Kurcze nóg (skurcze mięśni)
Częstość nieznana	Zapalenie mięśni4
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często	Zwiększenie stężenia kreatyniny, zwiększenie stężenia mocznika (test BUN)
Rzadko	Ostra niewydolność nerek4, niedobór sodu we krwi4
Bardzo rzadko	Śródmiąższowe zapalenie nerek4, zespół nerczycowy4, kłębuszkowe zapalenie nerek z minimalnymi zmianami4
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Rzadko	Zaburzenia menstruacyjne4
Częstość nieznana	Niepłodność kobiet (zmniejszenie płodności u kobiet)3
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często	Objawy grypopodobne, obrzęk obwodowy/zatrzymanie płynów
Niezbyt często	Obrzęk twarzy, ból w klatce piersiowej4
Częstość nieznana	Uraz

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

1. Działania niepożądane, obserwowane w 2 badaniach klinicznych dotyczących zapobiegania polipom gruczolakowatym, trwających do 3 lat, w których podawano celekoksyb w dawce dobowej 400 mg (badania APC – ang. Adenoma Prevention with Celecoxib ; Celekoksyb w zapobieganiu występującym sporadycznie gruczolakom okrężnicy i odbytnicy i PreSAP, ang. Prevention of Spontaneus Adenomatous Polyps – Zapobieganie występującym sporadycznie polipom gruczolakowatym okrężnicy i odbytnicy). Działania niepożądane leku wymienione powyżej występujące w badaniach dotyczących zapobieganiu polipom gruczolakowatym to wyłącznie działania, które zostały wcześniej stwierdzone po wprowadzeniu produktu do obrotu, lub występowały częściej niż w badaniach zapalenia stawów. 2. Ponadto, wcześniej nieznane działania niepożądane, obserwowane w badaniach zapobiegania polipom gruczolakowatym, u pacjentów otrzymujących celekoksyb w dawce dobowej 400 mg w 2 badaniach klinicznych trwających do 3 lat (badania APC i PreSAP): Często : dławica piersiowa, zespół jelita drażliwego, kamica nerkowa, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, łagodny rozrost gruczołu krokowego, zwiększenie masy ciała.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Niezbyt często : zakażenie bakterią Helicobacter, półpasiec, róża, odoskrzelowe zapalenie płuc, zapalenie błędnika, infekcje dziąseł, tłuszczaki, męt w ciele szklistym, krwotok spojówkowy, zakrzepica żył głębokich, dysfonia, krwotok hemoroidalny, częste oddawanie stolca, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, alergiczne zapalenie skóry, torbiele galaretowate, oddawanie moczu w nocy, krwotok z dróg rodnych, tkliwość piersi, złamania kończyn dolnych, zwiększone stężenie sodu we krwi. 3. Kobiety, które zamierzają zajść w ciążę, zostały wykluczone ze wszystkich badań, dlatego sprawdzanie bazy danych pod kątem częstości tego działania niepożądanego jest bezcelowe. 4. Częstości określono w oparciu o wyniki metaanalizy skumulowanych danych z badań, w których produkt leczniczy stosowało ogółem 38 102 pacjentów.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

W ostatecznych danych (po zweryfikowaniu) z badań APC i PreSAP u pacjentów otrzymujących celekoksyb w dawce 400 mg na dobę przez okres do 3 lat (połączone dane z obu badań; wyniki z poszczególnych badań patrz punkt 5.1) liczba zawałów mięśnia sercowego w porównaniu z placebo wynosiła 7,6 przypadków na 1000 pacjentów (niezbyt często). Udary (niezróżnicowane na typy) nie zostały odnotowane z większą częstością w porównaniu z placebo. Zgłaszanie podejrzenia działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak danych klinicznych dotyczących przedawkowania. Pojedyncze dawki do 1200 mg i wielokrotne dawki do 1200 mg dwa razy na dobę były podawane zdrowym ochotnikom przez okres 9 dni, bez istotnych klinicznie działań niepożądanych. W przypadku podejrzewania przedawkowania należy zastosować właściwe leczenie wspomagające, np. usunięcie treści żołądkowej, nadzór lekarski i, w razie konieczności, wdrożenie leczenia objawowego. Ze względu na duży stopień wiązania z białkami, dializa nie wydaje się być skuteczną metodą usuwania produktu z organizmu.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Niesteroidowe leki przeciwzapalne i leki przeciwreumatyczne, koksyby. Kod ATC: M01AH01. Mechanizm działania Celekoksyb jest doustnym, selektywnym inhibitorem COX-2 w zakresie dawek terapeutycznych (200 mg do 400 mg na dobę). U zdrowych ochotników nie obserwowano statystycznie istotnego hamowania COX-1 (ocenianego ex vivo jako zdolność do hamowania powstawania tromboksanu B 2 [TxB 2 ]) po zastosowaniau dawek terapeutycznych. Działanie farmakodynamiczne Cyklooksygenaza jest enzymem warunkującym powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano dwie izoformy cyklooksygenazy, COX-1 i COX-2. COX-2 jest izoformą enzymu indukowaną pod wpływem bodźców prozapalnych i uważa się, że jest ona odpowiedzialna przede wszystkim za syntezę prostanoidowych mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

COX-2 bierze również udział w owulacji, implantacji oraz zamknięciu przewodu tętniczego, oraz że wpływa na regulację czynności nerek i ośrodkowego układu nerwowego (wywoływanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze). Może również wpływać na proces gojenia wrzodów trawiennych. Stwierdzono obecność COX-2 w tkankach otaczających wrzody żołądka u ludzi, ale nie wyjaśniono, jaki to może mieć wpływ na proces gojenia wrzodu. Różnica we właściwościach antyagregacyjnych między niektórymi NLPZ, inhibitorami COX-1 i selektywnymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów należących do grupy ryzyka wystąpienia zaburzeń zatorowo-zakrzepowych. Wybiórcze inhibitory COX-2 hamują proces ogólnoustrojowego (i w związku z tym, prawdopodobnie śródbłonkowego) powstawania prostacyklin bez jednoczesnego wpływu na tromboksan w płytkach krwi. Celekoksyb jest pirazolem z dwoma grupami arylowymi, chemicznie podobnym do innych nie aminoarylowych sulfonamidów (np.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tiazydów, furosemidu), różniącym się od sulfonamidów aminoarylowych (np. sulfametoksazolu i innych antybiotyków sulfonamidowych). Po zastosowaniu dużych dawek celekoksybu obserwowano zależny od dawki wpływ na syntezę TxB 2 . Natomiast w małych badaniach z udziałem ochotników, którym podawano wielokrotne dawki 600 mg celekoksybu dwa razy na dobę (dawka 3-krotnie większa od największej zalecanej), celekoksyb nie miał wpływu na agregację płytek i czas krwawienia w porównaniu do placebo. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeprowadzono kilka badań klinicznych w celu potwierdzenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu w chorobie zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnym zapaleniu stawów oraz zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa. Celekoksyb był oceniany w leczeniu stanu zapalnego i bólu w chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego i biodrowego u około 4200 pacjentów, w badaniach kontrolowanych placebo i aktywną grupą kontrolną trwających do 12 tygodni.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt był również oceniany w leczeniu stanu zapalnego i bólu w reumatoidalnym zapaleniu stawów w badaniach u około 2100 pacjentów, kontrolowanych placebo i aktywną grupą kontrolną trwających do 24 tygodni. Celekoksyb w dawce 200 mg do 400 mg łagodzi ból w ciągu 24 godzin od przyjęcia. Skuteczność celekoksybu w leczeniu stanów zapalnych oraz bólów w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa oceniano w badaniach kontrolowanych placebo i aktywnym komparatorem trwających do 12 tygodni, w których wzięło udział 896 pacjentów. Badania te wykazały, że celekoksyb podawany w dawkach 100 mg dwa razy na dobę i 200 mg raz na dobę, oraz 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg raz na dobę w znacznym stopniu łagodzi ból, zmniejsza ogólną aktywność choroby i wpływa na poprawę sprawności ruchowej w przebiegu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Metodą podwójnie ślepej próby przeprowadzono 5 randomizowanych, kontrolowanych badań, w których około 4500 pacjentów bez pierwotnego owrzodzenia miało przeprowadzoną endoskopię górnego odcinka przewodu pokarmowego (dawki celekoksybu od 50 mg do 400 mg dwa razy na dobę). W 12-tygodniowych badaniach endoskopowych, stosowanie celekoksybu (100 mg do 800 mg na dobę) było związane ze znacznie mniejszym ryzykiem wystąpienia owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy w porównaniu z naproksenem (1000 mg na dobę) i ibuprofenem (2400 mg na dobę). Dane dotyczące porównania z diklofenakiem (150 mg na dobę) są sprzeczne. W dwóch 12-tygodniowych badaniach, odsetek pacjentów z potwierdzonym endoskopowo owrzodzeniem żołądka lub dwunastnicy, nie różnił się istotnie w grupie placebo i w grupie przyjmującej celekoksyb w dawkach 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W prospektywnym badaniu oceniającym bezpieczeństwo długotrwałego stosowania celekoksybu (6 do 15 miesięcy, badanie CLASS), 5800 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów i 2200 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmowało celekoksyb w dawce 400 mg dwa razy na dobę (dawki odpowiednio 4- i 2-krotnie większe od zalecanych w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów i reumatoidalnego zapalenia stawów), ibuprofen w dawce 800 mg trzy razy na dobę lub diklofenak w dawce 75 mg dwa razy na dobę (w obydwu przypadkach są to dawki terapeutyczne). 22% pacjentów biorących udział w badaniu przyjmowało jednocześnie małą dawkę kwasu acetylosalicylowego (≤ 325 mg na dobę), przede wszystkim jako profilaktykę chorób układu krążenia. Nie stwierdzono istotnych różnic w podstawowym punkcie końcowym, którym była częstość występowania powikłanych owrzodzeń (zdefiniowanych jako krwawienia w przewodzie pokarmowym, perforacje lub zwężenie odźwiernika) pomiędzy celekoksybem a ibuprofenem, oraz celekoksybem a diklofenakiem.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie przyjmującej NLPZ również nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w wystąpieniu powikłanych owrzodzeń (względne ryzyko wynosiło 0,77; 95% CI 0,41 – 1,46 w całkowitym czasie trwania badania). Częstość występowania powikłanych i objawowych owrzodzeń (złożony punkt końcowy badania) była istotnie mniejsza w grupie przyjmującej celekoksyb w porównaniu do całej grupy przyjmującej NLPZ (względne ryzyko wynosiło 0,66, 95% Cl 0,45-0,97), nie było jednak istotnej różnicy między celekoksybem a diklofenakiem. U pacjentów przyjmujących celekoksyb jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego częstość występowania powikłanych owrzodzeń była 4-krotnie większa w porównaniu do celekoksybu stosowanego w monoterapii. Częstość występowania znaczącego klinicznie zmniejszenia stężenia hemoglobiny (>2g/dl), potwierdzonego powtórnym testem, była istotnie mniejsza u pacjentów przyjmujących celekoksyb w porównaniu z grupą przyjmującą NLPZ, względne ryzyko wynosiło 0,29, 95% Cl 0,17-0,48.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Istotnie mniejsza częstość występowania tego zdarzenia utrzymywała się zarówno w przypadku stosowania celekoksybu w monoterapii jak i w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym. W prospektywnym, randomizowanym, 24-tygodniowym badaniu oceniającym bezpieczeństwo terapii z udziałem pacjentów w wieku ≥60 lat lub z dodatnim wywiadem w kierunku choroby wrzodowej żołądka lub dwunastnicy (z wyłączeniem pacjentów stosujących kwas acetylosalicylowy) odsetek pacjentów ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (o ≥2 g/dl) i (lub) zmniejszeniem hematokrytu (o ≥10 %) spowodowanym przez potwierdzone lub podejrzewane krwawienie z przewodu pokarmowego był mniejszy w przypadku pacjentów leczonych celekoksybem w dawce 200 mg dwa razy na dobę (N = 2238) niż w przypadku pacjentów leczonych diklofenakiem SR w dawce 75 mg dwa razy na dobę i omeprazolem w dawce 20 mg raz na dobę (N = 2246) (0,2% vs 1,1% w przypadku potwierdzonego krwawienia z przewodu pokarmowego, p = 0,004; 0,4% vs 2,4% w przypadku podejrzewanego krwawienia z przewodu pokarmowego, p = 0,0001).

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania objawiających się klinicznie powikłań ze strony przewodu pokarmowego, takich jak perforacja, niedrożność, czy krwawienia, była bardzo mała i nie różniła się pomiędzy badanymi grupami (4–5 przypadków na grupę). Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe – długoterminowe badania obejmujące pacjentów ze sporadycznie występującymi polipami gruczolakowatymi Przeprowadzono dwa badania obejmujące pacjentów ze sporadycznie występującymi polipami gruczolakowatymi, otrzymujących celekoksyb, tj. badanie APC (Celekoksyb w zapobieganiu sporadycznie występującym gruczolakom okrężnicy i odbytnicy) oraz badanie PreSAP (Zapobieganie sporadycznie występującym polipom gruczolakowatym okrężnicy i odbytnicy). W badaniu APC obserwowano zależne od dawki zwiększenie wartości kryterium złożonego – zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca lub udaru (po zweryfikowaniu) po podaniu celekoksybu w porównaniu do placebo w ciągu 3 lat trwania leczenia.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie PreSAP nie wykazało statystycznie istotnego zwiększenia ryzyka dla tego samego kryterium złożonego. W badaniu APC względne ryzyko, w porównaniu do placebo, złożone kryterium zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych, zawału serca lub udaru (po zweryfikowaniu) wynosiło 3,4 (przedział ufności 95% 1,4 – 8,5) przy dawce celekoksybu w wysokości 400 mg dwa razy na dobę, oraz 2,8 (przedział ufności 95% 1,1 – 7,2) po dawce celekoksybu w wysokości 200 mg dwa razy na dobę. Skumulowane odsetki dla tego złożonego kryterium w ciągu 3 lat wynosiły odpowiednio 3,0% (20/671 pacjentów) i 2,5% (17/685 pacjentów) w porównaniu do 0,9% (6/679 pacjentów) w przypadku placebo. Zwiększenie częstości dla obu schematów dawkowania celekoksybu wynikały głównie z częstości występowania zawału serca. W badaniu PreSAP, względne ryzyko w porównaniu do placebo dla tego samego kryterium złożonego wynosiło 1,2 (przedział ufności 95% 0,6 – 2,4) przy dawce celekoksybu 400 mg raz na dobę.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skumulowane odsetki dla tego kryterium złożonego w ciągu 3 lat wynosiły 2,3% (21/933 pacjentów) w porównaniu do 1,9% (12/628 pacjentów) w przypadku placebo. Częstość występowania zawału mięśnia sercowego (po zweryfikowaniu) wynosiła 1,0% (9/933 pacjentów) w grupie otrzymującej celekoksyb w dawce 400 mg raz na dobę i 0,6% (4/628 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo. Dane z długoterminowego badania ADAPT (Badanie zapobiegania chorobie Alzheimera przez podawanie leków przeciwzapalnych) nie wykazały istotnie zwiększonego ryzyka sercowo- naczyniowego podczas podawania celekoksybu w dawce 200 mg dwa razy na dobę w porównaniu do placebo. Ryzyko względne w porównaniu do placebo dla podobnego kryterium złożonego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca, udar) wynosiło 1,14 (przedział ufności 95% 0,61 – 2,15) po dawce celekoksybu w wysokości 200 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania zawału mięśnia sercowego wynosiła 1,1% (8/717 pacjentów) w grupie otrzymującej celekoksyb w dawce 200 mg dwa razy na dobę i 1,2% (13/1070 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Celekoksyb dobrze się wchłania, osiąga maksymalne stężenia w surowicy po około 2-3 godzinach. Przyjmowanie produktu wraz z posiłkiem (zwłaszcza bogatotłuszczowym) opóźnia wchłanianie celekoksybu o około 1 godzinę, co skutkuje wartością T max równą około 4 godzin i zwiększa biodostępność o około 20%. U dorosłych zdrowych ochotników całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (wartość AUC) na celekoksyb była niezależna od tego, czy celekoksyb był przyjmowany w postaci nienaruszonej kapsułki, czy też zawartość kapsułki wysypywano na mus jabłkowy. Po podaniu zawartości kapsułki wraz z musem jabłkowym nie stwierdzono istotnych zmian wartości C max , T max ani T 1/2 . Dystrybucja Wiązanie z białkami w zakresie terapeutycznych stężeń w surowicy wynosi około 97% i nie występuje preferencyjne wiązanie z erytrocytami. Metabolizm Metabolizm celekoksybu odbywa się głównie przy udziale cytochromu P450 2C9.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W ludzkim osoczu zidentyfikowano trzy metabolity, które nie działają jako inhibitory COX-1 lub COX-2, tj. pierwszorzędowy alkohol, odpowiedni kwas karboksylowy oraz jego koniugat glukuronidowy. Aktywność cytochromu P450 2C9 jest zmniejszona u pacjentów z polimorfizmem genetycznym, prowadzącym do zmniejszonej aktywności enzymów, takich jak ci z homozygotyczną formą polimorfizmu CYP2C9*3. W badaniu farmakokinetyki celekoksybu przy dawce 200 mg podawanej raz na dobę zdrowym ochotnikom, zdiagnozowanym genotypowo jako CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3, lub CYP2C9*3/*3, mediany C max oraz AUC 0-24 celekoksybu 7. dnia leczenia były zwiększone odpowiednio około 4-krotnie i 7-krotnie, u ochotników zdiagnozowanych genotypowo jako CYP2C9*3/*3, w porównaniu do innych genotypów. W trzech niezależnych badaniach po podaniu dawki jednorazowej, obejmujących łącznie 5 pacjentów zdiagnozowanych genotypowo jako CYP2C9*3/*3, AUC 0-24 po podaniu jednokrotnym było zwiększone około 3-krotnie w porównaniu do osób z prawidłowym metabolizmem.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szacuje się, że w zależności od grupy etnicznej, częstość występowania homozygotycznego genotypu *3/*3 wynosi 0,3 – 1,0 %. Należy zachować ostrożność podczas podawania celekoksybu u pacjentów, u których stwierdzono lub u których podejrzewa się upośledzenie metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9 na podstawie dotychczasowej historii choroby pacjenta i (lub) doświadczenia ze stosowaniem innych substratów enzymu CYP2C9 (patrz punkt 4.2). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych celekoksybu pomiędzy osobami w podeszłym wieku rasy afroamerykańskiej i kaukaskiej. U kobiet w podeszłym wieku (> 65 lat) stężenie celekoksybu w osoczu zwiększa się o około 100%. W porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby, pacjenci z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby wykazują zwiększenie C max celekoksybu o 53%, AUC zaś o 26%. Odpowiednie wartości u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wyniosły odpowiednio 41% i 146%.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Aktywność metaboliczna u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby najlepiej korelowała ze stężeniem albumin. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w osoczu 25 g/l do 35 g/l) leczenie celekoksybem należy rozpocząć od dawki o połowę mniejszej od zalecanej. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy < 25 g/l), dlatego nie należy stosować celekoksybu w tej grupie pacjentów. Doświadczenie ze stosowaniem celekoksybu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest niewielkie. Nie badano farmakokinetyki celekoksybu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak duże zmiany wydają się mało prawdopodobne. Dlatego zaleca się ostrożność podczas podawania celekoksybu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. Ciężka niewydolność nerek stanowi przeciwwskazanie do stosowania produktu. Eliminacja Główną drogą eliminacji celekoksybu jest jego metabolizm.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Poniżej 1% dawki jest wydalane wraz z moczem w postaci niezmienionej. Różnice osobnicze dotyczące ekspozycji na celekoksyb mogą być nawet dziesięciokrotne. Celekoksyb podawany w zakresie dawek terapeutycznych ma farmakokinetykę niezależną od dawki i czasu. Okres półtrwania produktu w fazie eliminacji wynosi 8 do 12 godzin. Stan stacjonarny w surowicy zostaje osiągnięty w ciągu 5 dni leczenia.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne nie wykazały występowania szczególnego zagrożenia dla ludzi, poza wynikami opisanymi w punktach 4.4, 4.6 oraz 5.1. Dane te pochodzą z konwencjonalnych badań toksyczności, mutagenności lub rakotwórczości po podaniu wielokrotnym. Celekoksyb podawany doustnie w dawkach ≥150 mg/kg/dobę (około 2-krotnie więcej niż wpływ produktu na ludzi, podawany w dawce 200 mg dwa razy na dobę, na podstawie AUC 0-24 ), powodował zwiększenie przypadków wystąpienia ubytku przegrody międzykomorowej, rzadkiej choroby, oraz zmian rozwoju płodu, takich jak zrośnięte żebra, zrośnięty mostek oraz brak mostka w przypadku, gdy króliki były leczone w trakcie organogenezy. Podczas doustnego podawania celekoksybu szczurom w dawce ≥30 mg/kg/dobę (około 6-krotnie więcej niż wpływ produktu na ludzi, podawany w dawce 200 mg dwa razy na dobę, na podstawie AUC 0-24 ), zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie przepukliny przeponowej.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Było to prawdopodobnie związane z hamowaniem syntezy prostaglandyn. U szczurów, narażenie na celekoksyb podczas wczesnego okresu zarodkowego powodowało przed- i poimplantacyjne poronienia oraz zmniejszało przeżycie zarodków. Celekoksyb był wydzielany do mleka szczurów. W badaniu na szczurach obejmującym okres około- i pourodzeniowy obserwowano toksyczny wpływ celekoksybu na noworodki. W 2-letnim badaniu toksyczności na szczurach po zastosowaniu dużych dawek zaobserwowano zwiększenie zakrzepicy niezwiązanej z czynnością nadnerczy.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Granulat Laktoza jednowodna Powidon K-29/32 Kroskarmeloza sodowa Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Kapsułka Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Tusz (100 mg) Szelak Glikol propylenowy Indygotyna, lak aluminiowy (E 132) Tusz (200 mg) Szelak Glikol propylenowy Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/Aluminium. Opakowanie zawiera 1, 10, 20, 30, 40, 50, 60 lub 100 kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak specjalnych wymagań.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Celecoxib Accord, 100 mg, kapsułki, twarde Celecoxib Accord, 200 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 100 mg celekoksybu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 23,56 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Każda kapsułka zawiera 200 mg celekoksybu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 47,12 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda 100 mg Nieprzezroczysta, biała, twarda kapsułka żelatynowa. Na korpusie znajduje się niebieski pasek z białym napisem „C9OX-100”. 200 mg Nieprzezroczysta, biała, twarda kapsułka żelatynowa. Na korpusie znajduje się żółty pasek z białym napisem „C9OX-200”.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawowe choroby zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów oraz zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u dorosłych. Decyzję o przepisaniu selektywnego inhibitora cyklooksygenazy (COX-2) należy podejmować na podstawie oceny indywidualnych zagrożeń mogących wystąpić u pacjenta (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ryzyko powikłań ze strony układu krążenia w związku ze stosowaniem celekoksybu może wzrastać wraz ze zwiększeniem dawki i długością leczenia, z tego względu produkt należy stosować jak najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny potrzeby stosowania produktu łagodzącego objawy oraz stopnia odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1). Choroba zwyrodnieniowa stawów Zwykle zalecana dawka wynosi 200 mg na dobę w jednej lub dwóch dawkach podzielonych. U niektórych pacjentów, w przypadku nieuzyskania poprawy, zastosowanie dawki 200 mg dwa razy na dobę może zwiększyć skuteczność. W przypadku nieuzyskania poprawy skuteczności leczenia po dwóch tygodniach, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana początkowa dawka dobowa wynosi 200 mg w dwóch dawkach podzielonych.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

W razie potrzeby dawkę można następnie zwiększyć do 200 mg dwa razy na dobę. W przypadku nieuzyskania poprawy skuteczności terapii po dwóch tygodniach, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Najczęściej zalecana dawka dobowa wynosi 200 mg raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. U pacjentów, u których złagodzenie objawów jest niewystarczające, bardziej skuteczne może być zwiększenie dawki do 400 mg raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. W przypadku nieuzyskania poprawy skuteczności terapii po dwóch tygodniach, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 400 mg we wszystkich wskazaniach. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (>65 lat) Tak jak u osób dorosłych w wieku poniżej 65 lat, początkowo należy stosować dawkę 200 mg na dobę. W razie potrzeby można ją następnie zwiększyć do 200 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku osób w podeszłym wieku o masie ciała mniejszej niż 50 kg (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Celekoksyb nie jest wskazany do stosowania u dzieci. Zaburzenia metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9 W związku z tym, że ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zależnych od dawki wzrasta, należy zachować ostrożność podając celekoksyb pacjentom, u których stwierdzono lub, u których podejrzewa się upośledzenie metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9 na podstawie dotychczasowej historii choroby, lub wywiadu zebranego od pacjenta i (lub) doświadczenia ze stosowaniem innych substratów enzymu CYP2C9. Należy rozważyć podanie dawki o połowę mniejszej od zalecanej (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, u których stężenie albumin w surowicy od 25 g/l do 35 g/l leczenie należy rozpocząć od dawki o połowę mniejszej od zalecanej.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Dotychczasowe doświadczenia ograniczają się tylko do pacjentów z marskością wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Doświadczenie ze stosowaniem celekoksybu u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone, dlatego w takich przypadkach należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Sposób podawania Podanie doustne. Ten produkt leczniczy może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. Pacjenci mający problemy z połykaniem kapsułek – zawartość kapsułki można wsypać do jogurtu, puddingu ryżowego, musu jabłowego lub rozgniecionego banana. Można schłodzić zawartość kapsułki na łyżece z półstałą żywnością (taką jak schłodzony lub zachowujący temperaturę pokojową jogurt, pudding ryżowy, rozgnieciony banan lub mus jabłowy). Natychmiast połknąć, popijając 240 ml wody.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Zawartość kapsułki wysypana na jogurt, pudding ryżowy lub mus jabłowy po schłodzeniu (w temperaturze od 2°C do 8°C) zachowuje stabilność przez maksymalnie 6 godzin. Jeśli zawartości jest schłodzona na rozgniecionym bananie, nie może być przechowywana w lodówce i należy ją przyjąć niezwłocznie.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzona nadwrażliwość na sulfonamidy. Czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Występowanie w wywiadzie astmy, ostrego zapalenia błony śluzowej nosa, polipów w jamie nosowej, obrzęku naczynioruchowego, pokrzywki lub innej reakcji alergicznej po przyjęciu kwasu acetylosalicylowego lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym inhibitorów COX-2. Okres ciąży i stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Podczas przeprowadzonych badań na dwóch gatunkach zwierząt okazało się, że celekoksyb powodował wady rozwojowe (patrz punkty 4.6 i 5.3). Potencjalne ryzyko dla ciąży u ludzi nie jest znane, ale nie można go wykluczyć. Karmienie piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3).

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Przeciwwskazania

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy < 25 g/l lub ≥ 10 w skali Child Pugh). Pacjenci z oznaczonym klirensem kreatyniny < 30 ml/min. Choroba zapalna jelit. Zastoinowa niewydolność mięśnia sercowego (NYHA II-IV). Rozpoznana choroba niedokrwienna serca, choroba naczyń obwodowych, i (lub) choroba naczyń mózgowych.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na przewód pokarmowy U pacjentów leczonych celekoksybem występowały działania niepożądane w obrębie górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego (perforacje, owrzodzenia lub krwawienia), niektóre z nich zakończone zgonem pacjenta. Należy zachować ostrożność u pacjentów z grupy największego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego wywołanych stosowaniem NLPZ: pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów stosujących jednocześnie inne NLPZ lub kwas acetylosalicylowy, glikokortykoidy, nadużywających alkoholu lub pacjentów z chorobami układu pokarmowego w wywiadzie, takimi jak owrzodzenia lub krwawienia z przewodu pokarmowego. Jednoczesne stosowanie celekoksybu i kwasu acetylosalicylowego (nawet, gdy jest przyjmowany w małych dawkach) powoduje dalsze zwiększenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (owrzodzenia przewodu pokarmowego, zaburzenia żołądka i jelit).

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W długotrwałych badaniach klinicznych, nie wykazano istotnej różnicy pod względem bezpieczeństwa stosowania w odniesieniu do przewodu pokarmowego pomiędzy selektywnymi inhibitorami COX-2 w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym, a innymi NLPZ w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (patrz punkt 5.1). Jednoczesne stosowanie NLPZ Należy unikać jednoczesnego podawania celekoksybu i leków z grupy NLPZ innych niż kwas acetylosalicylowy. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy W długotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu stwierdzono zwiększoną częstość występowania ciężkich incydentów sercowo-naczyniowych, głównie zawału serca, u osób z rzadko występującymi polipami gruczolakowatymi jelita, leczonych celekoksybem w dawkach 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg dwa razy na dobę w porównaniu do placebo (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko działań niepożądanych w obrębie układu krążenia w związku ze stosowaniem celekoksybu może zwiększać się wraz ze zwiększeniem dawki i długością okresu leczenia, z tego względu produkt należy stosować jak najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny potrzeby stosowania produktu łagodzącego objawy oraz stopnia odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.8 i 5.1). Pacjenci z istotnymi czynnikami wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych (np. z nadciśnieniem tętniczym, hiperlipidemią, cukrzycą, osoby palące) mogą być leczeni celekoksybem jedynie po dokładnym rozważeniu celowości takiej terapii (patrz punkt 5.1). Selektywne inhibitory COX-2 nie mogą być stosowane jako substytut kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób zakrzepowo-zatorowych układu krążenia, ponieważ nie wykazują działania przeciwpłytkowego.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego względu nie należy przerywać leczenia przeciwpłytkowego (patrz punkt 5.1). Zatrzymanie płynów i obrzęki Tak jak w przypadku innych produktów leczniczych hamujących syntezę prostaglandyn, obserwuje się zatrzymywanie płynów i obrzęki u pacjentów przyjmujących celekoksyb. Dlatego celekoksyb należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością mięśnia sercowego, zaburzeniami czynności lewej komory lub nadciśnieniem, oraz u pacjentów z istniejącymi uprzednio obrzękami z różnych przyczyn, ponieważ hamowanie prostaglandyn może pogorszyć czynność nerek i doprowadzić do zatrzymywania płynów. Z powodu ryzyka wystąpienia hipowolemii, wymagana jest ostrożność w leczeniu pacjentów przyjmujących leki moczopędne. Nadciśnienie tętnicze Podobnie jak wszystkie leki z grupy NLPZ, celekoksyb może prowadzić do wystąpienia nieobecnego dotychczas nadciśnienia tętniczego lub spowodować nasilenie już obecnego nadciśnienia tętniczego, co może przyczynić się do zwiększonej częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy uważnie kontrolować ciśnienie tętnicze krwi w początkowym okresie stosowania celekoksybu oraz w trakcie leczenia tym produktem. Wpływ na wątrobę i nerki Zaburzenia czynności nerek lub wątroby, a szczególnie serca są bardziej prawdopodobne u pacjentów w podeszłym wieku, których należy objąć odpowiednią opieką medyczną. Leki z grupy NLPZ, w tym celekoksyb, mogą działać toksycznie na nerki. Badania kliniczne celekoksybu wykazały, że wywiera on podobne działanie na nerki, jak inne leki z grupy NLPZ, z którymi celekoksyb był porównywany. Do grupy największego ryzyka wystąpienia toksycznego działania na nerki należą pacjenci z zaburzoną czynnością nerek, niewydolnością serca, zaburzeniem czynności wątroby, pacjenci stosujący diuretyki, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II, oraz pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.5). Takich pacjentów należy uważnie kontrolować w trakcie leczenia celekoksybem.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W czasie stosowania celekoksybu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji ze strony wątroby, obejmujące piorunujące zapalenie wątroby (niekiedy zakończone zgonem), martwicę wątroby, niewydolność wątroby (niekiedy zakończoną zgonem lub wymagającą przeszczepu wątroby). W tych przypadkach, w których znany był okres poprzedzający wystąpienie zdarzenia, większość ciężkich zdarzeń niepożądanych ze strony wątroby rozwijała się w ciągu miesiąca od rozpoczęcia leczenia celekoksybem (patrz punkt 4.8). Jeżeli podczas leczenia wystąpi pogorszenie czynności opisanych powyżej układów i (lub) narządów, należy podjąć właściwe leczenie lub rozważyć przerwanie leczenia celekoksybem. Hamowanie cytochromu CYP2D6 Celekoksyb hamuje cytochrom CYP2D6. Mimo, że nie jest on silnym inhibitorem tego enzymu, może okazać się konieczne zmniejszenie indywidualnie ustalanej dawki produktów metabolizowanych przez CYP2D6 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z zaburzonym metabolizmem zależnym od cytochromu CYP2C9 Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się zmniejszoną aktywność cytochromu CYP2C9 (patrz punkt 5.2). Objawy skórne i reakcje nadwrażliwości układowej Bardzo rzadko zgłaszano ciężkie, niektóre zakończone zgonem pacjenta, objawy skórne, w tym złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, jako objawy związane z przyjmowaniem celekoksybu (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii: większość powikłań notowano w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. U pacjentów przyjmujących celekoksyb obserwowano objawy ciężkiej nadwrażliwości (w tym reakcję anafilaktyczną, obrzęk naczynioruchowy i wysypkę polekową z eozynofilią i objawami uogólnionymi (ang. DRESS lub zespół nadwrażliwości) (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z nadwrażliwością na sulfonamidy lub inne leki w wywiadzie, może występować większe ryzyko wystąpienia ciężkich objawów skórnych lub reakcji uczuleniowej (patrz punkt 4.3). Należy przerwać stosowanie celekoksybu w przypadku wystąpienia pierwszych objawów wysypki skórnej, zmian na błonach śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości. Informacje ogólne Celekoksyb może maskować gorączkę lub inne objawy stanu zapalnego. Stosowanie z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi U pacjentów leczonych jednocześnie warfaryną zgłaszano przypadki poważnych krwawień, niekiedy prowadzących do zgonu. W przypadkach jednoczesnego leczenia warfaryną zgłaszano zwiększenie czasu protrombinowego (INR). Z tego powodu należy uważnie obserwować wskaźnik INR u pacjentów przyjmujących warfarynę lub doustne leki przeciwzakrzepowe będące pochodnymi kumaryny, zwłaszcza w momencie rozpoczęcia leczenia celekoksybem lub zmiany dawki celekoksybu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z lekami z grupy NLPZ może zwiększać ryzyko krwawienia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania celekoksybu jednocześnie z warfaryną lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi, w tym lekami przeciwzakrzepowymi nowej generacji (np. apiksabanem, dabigatranem i rywaroksabanem). Substancja pomocnicza Produkt Celecoxib Accord, 100 mg i 200 mg, kapsułki, twarde zawiera laktozę (odpowienio 23,56 mg i 47,12 mg). Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Celecoxib Accord zawiera sód. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Leki przeciwzakrzepowe Należy monitorować działanie przeciwzakrzepowe, szczególnie w okresie pierwszych kilku dni po rozpoczęciu leczenia lub zmianie dawki celekoksybu, u pacjentów otrzymujących warfarynę lub inne leki o działaniu antyagregacyjnym, ponieważ u tych pacjentów występuje zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych. Dlatego u pacjentów stosujących doustne leki przeciwzakrzepowe należy kontrolować czas protrombinowy INR, szczególnie podczas pierwszych kilku dni po rozpoczęciu terapii lub po zmianie dawki (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki krwawień związanych z wydłużeniem czasu protrombinowego u pacjentów (głównie w podeszłym wieku), przyjmujących jednocześnie warfarynę i celekoksyb. Niektóre z nich były zakończone zgonem. Leki przeciwnadciśnieniowe NLPZ mogą zmniejszać skuteczność leków moczopędnych i przeciwnadciśnieniowych.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Podobnie jak w przypadku NLPZ, ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek, która jest zazwyczaj odwracalna, może być zwiększone u niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np. u pacjentów odwodnionych, leczonych diuretykami lub w podeszłym wieku) podczas stosowania inhibitorów ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II w skojarzeniu z NLPZ, w tym z celekoksybem (patrz punkt 4.4). Dlatego leczenie skojarzone należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, należy pamiętać o kontrolowaniu czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego i powtarzać je okresowo. W 28-dniowym badaniu klinicznym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym stopnia I lub II otrzymujących lizynopryl, podawanie celekoksybu w dawce 200 mg dwa razy na dobę nie spowodowało istotnego klinicznie wzrostu średniego dobowego ciśnienia skurczowego ani rozkurczowego, ustalonego w trakcie 24-godzinnego pomiaru ambulatoryjnego, w porównaniu do grupy placebo.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Podczas badania 48% pacjentów przyjmujących celekoksyb w dawce 200 mg dwa razy na dobę, uznano za opornych na lizynopryl (oporność definiowano jako ciśnienie rozkurczowe mierzone mankietem ciśnieniowym > 90 mmHg lub wzrost tego parametru o >10% w stosunku do wartości początkowych) w porównaniu do 27% pacjentów w grupie placebo; różnica między grupami była istotna statystycznie. Cyklosporyna i takrolimus Sugeruje się, że jednoczesne stosowanie leków z grupy NLPZ i cyklosporyny lub takrolimusu może zwiększać działanie uszkadzające nerki cyklosporyny i takrolimusu. Należy monitorować czynność nerek w przypadku jednoczesnego stosowania celekoksybu i któregokolwiek z tych leków. Kwas acetylosalicylowy Celekoksyb może być podawany razem z małą dawką kwasu acetylosalicylowego (patrz punkt 4.4), nie może być jednak stosowany zamiast kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób układu krążenia.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

W dotychczas przeprowadzonych badaniach wykazano, że tak jak w przypadku innych leków z grupy NLPZ, podczas stosowania celekoksybu w skojarzeniu z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego ryzyko wystąpinia owrzodzeń przewodu pokarmowego lub innych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego jest większe niż podczas stosowania celekoksybu w monoterapii (patrz punkt 5.1). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ celekoksybu na inne leki Hamowanie CYP2D6 Celekoksyb jest inhibitorem cytochromu CYP2D6. Stężenia w osoczu leków, które są substratami tego enzymu, mogą zwiększać się podczas jednoczesnego stosowania celekoksybu. Przykładami leków będących substratami tego enzymu są leki przeciwdepresyjne (trójcykliczne i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny), neuroleptyki i leki przeciwarytmiczne. Może zaistnieć konieczność zmniejszenia indywidualnie ustalonej dawki substratów CYP2D6 po rozpoczęciu leczenia celekoksybem lub zwiększenia jej po zakończeniu terapii celekoksybem.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie 200 mg celekoksybu dwa razy na dobę powodowało 2,6-krotne i 1,5-krotne zwiększenie stężenia odpowiednio dekstrometorfanu i metoprololu (substratów CYP2D6) w osoczu. Ten wzrost jest wynikiem hamowania metabolizmu substratów CYP2D6 przez celekoksyb. Hamowanie CYP2C19 W badaniach in vitro wykazano zdolność celekoksybu do hamowania metabolizmu katalizowanego przez cytochrom CYP2C19. Kliniczne znaczenie tych badań nie jest znane. Przykładami produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2C19 są diazepam, cytalopram i imipramina. Metotreksat U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nie stwierdzono, aby celekoksyb istotnie klinicznie wpływał na farmakokinetykę (osoczowy lub nerkowy klirens) metotreksatu (w dawkach stosowanych w reumatologii). W przypadku stosowania obu produktów leczniczych jednocześnie, należy jednak rozważyć odpowiednią kontrolę toksycznego działania metotreksatu.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Lit U zdrowych osób, jednoczesne stosowanie 200 mg celekoksybu dwa razy na dobę z 450 mg litu dwa razy na dobę powodowało średnie zwiększenie C max litu o 16% i pola powierzchni pod krzywą (AUC) litu o 18%. Dlatego należy dokładnie obserwować pacjentów przyjmujących związki litu, podczas rozpoczynania lub przerwania leczenia celekoksybem. Doustne leki antykoncepcyjne W badaniu interakcji celekoksyb nie wywierał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (1 mg noretysteronu/35 mcg etynyloestradiolu). Glibenklamid/tolbutamid Celekoksyb nie zaburza, w zakresie istotnym klinicznie farmakokinetyki tolbutamidu (substrat CYP2C9) lub glibenklamidu. Wpływ innych produktów leczniczych na celekoksyb Pacjenci z zaburzonym metabolizmem zależnym od cytochromu CYP2C9 U pacjentów z zaburzonym metabolizmem zależnym od cytochromu CYP2C9 oraz u których występuje zwiększone narażenie na celekoksyb, jednoczesne podawanie leków będących inhibitorami CYP2C9, takich jak flukonazol, może prowadzić do dalszego jego nasilenia.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

U pacjentów z upośledzeniem metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9 należy unikać takiego leczenia skojarzonego (patrz punkty 4.2 i 5.2). Inhibitory i induktory CYP2C9 Ponieważ celekoksyb jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP2C9, należy zmniejszyć o połowę jego dawkę u pacjentów otrzymujących flukonazol. Jednoczesne zastosowanie pojedynczej dawki 200 mg celekoksybu i 200 mg raz na dobę flukonazolu, który jest silnym inhibitorem CYP2C9, powodowało średnie zwiększenie C max celekoksybu o 60% i AUC o 130%. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP2C9, takich jak ryfampicyna, karbamazepina i barbiturany, może zmniejszać stężenie celekoksybu w osoczu. Ketokonazol i leki zobojętniające Nie zaobserwowano, aby ketokonazol lub produkty zobojętniające wywierały wpływ na farmakokinetykę celekoksybu.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża W badaniach na zwierzętach (szczury i króliki) wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym wady rozwojowe (patrz punkty 4.3 i 5.3). Hamowanie syntezy prostaglandyn może wywierać niekorzystny wpływ na przebieg ciąży. Dane z badań epidemiologicznych wskazują na zwiększone ryzyko samoistnego poronienia po zastosowaniu inhibitorów syntezy prostaglandyn we wczesnym etapie ciąży. Potencjalne ryzyko dla przebiegu ciąży u ludzi nie jest znane, nie można go jednak wykluczyć. Celekoksyb, tak jak inne leki hamujące syntezę prostaglandyn, może wywoływać atonię macicy i przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego w ostatnim trymestrze ciąży. Leki z grupy NLPZ, w tym celekoksyb, stosowane w drugim lub trzecim trymestrze ciąży mogą powodować zaburzenia czynności nerek u płodu, które mogą przyczyniać się do zmniejszenia ilości płynu owodniowego lub w ciężkich przypadkach do małowodzia.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Takie efekty mogą pojawić się wkrótce po rozpoczęciu leczenia i zwykle są odwracalne po jego zakończeniu. Stosowanie celekoksybu jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę w czasie leczenia, należy przerwać podawanie celekoksybu. Karmienie piersią Celekoksyb przenika do mleka karmiących szczurów w stężeniach podobnych do stężeń produktu w osoczu. Po podaniu celekoksybu karmiącym kobietom zaobserwowano, że produkt w bardzo niewielkim stopniu przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Kobiety przyjmujące Celecoxib Accord nie powinny karmić piersią. Płodność Ze względu na mechanizm działania stosowanie leków z grupy NLPZ, w tym celekoksyb, może opóźniać lub uniemożliwiać pękanie pęcherzyków Graffa, co u niektórych kobiet wiąże się z odwracalną niepłodnością.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Celekoksyb może mieć niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których podczas stosowania celekoksybu występują zawroty głowy lub senność, nie powinni prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane zostały uporządkowane w Tabeli 1 według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Odzwierciedlają dane z następujących źródeł:  Działania niepożądane zaobserwowane u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów i reumatoidalnym zapaleniem stawów, z częstotliwością większą niż 0,01% i zaobserwowane częściej niż po podaniu placebo, podczas trwających do 12 tygodni 12 badań klinicznych kontrolowanych placebo i (lub) substancją czynną w dawkach dobowych od 100 mg do 800 mg. W dodatkowych badaniach klinicznych z wykorzystaniem innych nieselektywnych produktów z grupy NLPZ, około 7400 pacjentów z zapaleniem stawów było leczonych celekoksybem w dawkach dobowych do 800 mg, z czego około 2300 pacjentów przyjmowało celekoksyb przez rok lub dłużej.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

W badaniach tych odnotowano takie same działania niepożądane, jakie występowały u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów oraz reumatoidalnym zapaleniem stawów, które wymieniono w Tabeli 1.  Działania niepożądane, o częstości występowania większej niż w przypadku placebo, zaobserwowane w długoterminowych badaniach nad zapobieganiem polipom gruczolakowatym, trwających do 3 lat, w których podawano celekoksyb w dawkach 400 mg na dobę (badania APC i PreSAP; patrz punkt 5.1, Właściwości farmakodynamiczne: Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe – Długoterminowe badania obejmujące pacjentów ze sporadycznie występującymi polipami gruczolakowatymi).  Działania niepożądane spontanicznie zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu w okresie, w którym szacuje się, że > 70 milionów pacjentów otrzymywało celekoksyb (w różnych dawkach, różnym czasie trwania leczenia oraz różnych wskazaniach).

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Mimo, że były to działania niepożądane zgłaszane po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu, do oszacowania częstości ich występowania wykorzystano dane z badań klinicznych. Częstości określono w oparciu o wyniki metaanalizy skumulowanych danych z badań, w których produkt leczniczy stosowało ogółem 38 102 pacjentów. Działania niepożądane Działania niepożądane zgłaszane jako więcej niż pojedyncze przypadki są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Kategorie częstości występowania są definiowane zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Działania niepożądane produktu w badaniach klinicznych celekoksybu oraz zgłaszane w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii (wg MedDRA) 1,2,3

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często	Zapalenie zatok, zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie gardła, zakażenia dróg moczowych
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często	Niedokrwistość
Rzadko	Leukopenia, małopłytkowość
Częstość nieznana	Pancytopenia4
Zaburzenia układu immunologicznego
Często	Nasilenie alergii
Częstość nieznana	Wstrząs anafilaktyczny4, anafilaksja4
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Niezbyt często	Hiperkaliemia
Zaburzenia psychiczne
Często	Bezsenność
Niezbyt często	Niepokój, depresja, zmęczenie
Rzadko	Dezorientacja, omamy4
Zaburzenia układu nerwowego
Często	Zawroty głowy, pobudzenie, ból głowy4
Niezbyt często	Udar mózgu1, parestezja, senność
Rzadko	Ataksja, zaburzenia smaku
Częstość nieznana	Krwotok wewnątrzczaszkowy zakończony zgonem4, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych jałowe4, pogorszenie przebiegu padaczki4, utratasmaku4, utrata węchu4
Zaburzenia oka
Niezbyt często	Niewyraźne widzenie, zapalenie spojówek4
Rzadko	Krwotok do wnętrza oka4
Częstość nieznana	Zamknięcie tętnicy lub żyły siatkówkowej
Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często	Szumy uszne, niedosłuch1
Zaburzenia serca
Często	Zawał mięśnia sercowego1
Niezbyt często	Zastoinowa niewydolność serca, kołatanie, częstoskurcz
Częstość nieznana	Arytmia
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często	Nasilenie nadciśnienia tętniczego1
Rzadko	Zatorowość płucna4, uderzenia gorąca4
Częstość nieznana	Zapalenie naczyń4
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często	Zapalenie błony śluzowej nosa, kaszel, duszność1
Niezbyt często	Skurcz oskrzeli4
Rzadko	Zapalenie płuc4
Zaburzenia żołądka i jelit

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Często	Nudności, ból brzucha, biegunka, niestrawność, wzdęcia, wymioty1, dysfagia1
Niezbyt często	Zaparcia, zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, pogorszenie przebiegu zapalenia w obrębie żołądka i jelit, odbijanie
Rzadko	Krwotok z przewodu pokarmowego4, owrzodzenie dwunastnicy, żołądka,przełyku, jelit i okrężnicy, perforacja jelit, zapalenie przełyku, smoliste stolce, zapalenie trzustki, zapalenie okrężnicy4
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często	Nieprawidłowa czynność wątroby, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT i AlAT)
Rzadko	Zapalenie wątroby4
Bardzo rzadko	Niewydolność wątroby (czasami zakończona zgonem lub wymagająca przeszczepu), piorunujące zapalenie wątroby4 (niektóre zakończonezgonem), martwica wątroby4, cholestaza4, cholestatyczne zapalenie wątroby, żółtaczka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często	Wysypka, świąd
Niezbyt często	Pokrzywka, wybroczyny4
Rzadko	Obrzęk naczynioruchowy4, łysienie, nadwrażliwość na światło
Bardzo rzadko	Zapalenie skóry złuszczające4, rumień wielopostaciowy4, zespół Stevensa- Johnsona4, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka4, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami uogólnionymi (DRESS), ostrauogólniona osutka krostkowa (AGEP)4, pęcherzowe zapalenie skóry4
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często	Bóle stawów4
Niezbyt często	Kurcze nóg (skurcze mięśni)
Częstość nieznana	Zapalenie mięśni4
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często	Zwiększenie stężenia kreatyniny, zwiększenie stężenia mocznika (test BUN)
Rzadko	Ostra niewydolność nerek4, niedobór sodu we krwi4
Bardzo rzadko	Śródmiąższowe zapalenie nerek4, zespół nerczycowy4, kłębuszkowe zapalenie nerek z minimalnymi zmianami4
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Rzadko	Zaburzenia menstruacyjne4
Częstość nieznana	Niepłodność kobiet (zmniejszenie płodności u kobiet)3
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często	Objawy grypopodobne, obrzęk obwodowy/zatrzymanie płynów
Niezbyt często	Obrzęk twarzy, ból w klatce piersiowej4
Częstość nieznana	Uraz

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

1. Działania niepożądane, obserwowane w 2 badaniach klinicznych dotyczących zapobiegania polipom gruczolakowatym, trwających do 3 lat, w których podawano celekoksyb w dawce dobowej 400 mg (badania APC – ang. Adenoma Prevention with Celecoxib ; Celekoksyb w zapobieganiu występującym sporadycznie gruczolakom okrężnicy i odbytnicy i PreSAP, ang. Prevention of Spontaneus Adenomatous Polyps – Zapobieganie występującym sporadycznie polipom gruczolakowatym okrężnicy i odbytnicy). Działania niepożądane leku wymienione powyżej występujące w badaniach dotyczących zapobieganiu polipom gruczolakowatym to wyłącznie działania, które zostały wcześniej stwierdzone po wprowadzeniu produktu do obrotu, lub występowały częściej niż w badaniach zapalenia stawów. 2. Ponadto, wcześniej nieznane działania niepożądane, obserwowane w badaniach zapobiegania polipom gruczolakowatym, u pacjentów otrzymujących celekoksyb w dawce dobowej 400 mg w 2 badaniach klinicznych trwających do 3 lat (badania APC i PreSAP): Często : dławica piersiowa, zespół jelita drażliwego, kamica nerkowa, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, łagodny rozrost gruczołu krokowego, zwiększenie masy ciała.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Niezbyt często : zakażenie bakterią Helicobacter, półpasiec, róża, odoskrzelowe zapalenie płuc, zapalenie błędnika, infekcje dziąseł, tłuszczaki, męt w ciele szklistym, krwotok spojówkowy, zakrzepica żył głębokich, dysfonia, krwotok hemoroidalny, częste oddawanie stolca, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, alergiczne zapalenie skóry, torbiele galaretowate, oddawanie moczu w nocy, krwotok z dróg rodnych, tkliwość piersi, złamania kończyn dolnych, zwiększone stężenie sodu we krwi. 3. Kobiety, które zamierzają zajść w ciążę, zostały wykluczone ze wszystkich badań, dlatego sprawdzanie bazy danych pod kątem częstości tego działania niepożądanego jest bezcelowe. 4. Częstości określono w oparciu o wyniki metaanalizy skumulowanych danych z badań, w których produkt leczniczy stosowało ogółem 38 102 pacjentów.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

W ostatecznych danych (po zweryfikowaniu) z badań APC i PreSAP u pacjentów otrzymujących celekoksyb w dawce 400 mg na dobę przez okres do 3 lat (połączone dane z obu badań; wyniki z poszczególnych badań patrz punkt 5.1) liczba zawałów mięśnia sercowego w porównaniu z placebo wynosiła 7,6 przypadków na 1000 pacjentów (niezbyt często). Udary (niezróżnicowane na typy) nie zostały odnotowane z większą częstością w porównaniu z placebo. Zgłaszanie podejrzenia działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak danych klinicznych dotyczących przedawkowania. Pojedyncze dawki do 1200 mg i wielokrotne dawki do 1200 mg dwa razy na dobę były podawane zdrowym ochotnikom przez okres 9 dni, bez istotnych klinicznie działań niepożądanych. W przypadku podejrzewania przedawkowania należy zastosować właściwe leczenie wspomagające, np. usunięcie treści żołądkowej, nadzór lekarski i, w razie konieczności, wdrożenie leczenia objawowego. Ze względu na duży stopień wiązania z białkami, dializa nie wydaje się być skuteczną metodą usuwania produktu z organizmu.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Niesteroidowe leki przeciwzapalne i leki przeciwreumatyczne, koksyby. Kod ATC: M01AH01. Mechanizm działania Celekoksyb jest doustnym, selektywnym inhibitorem COX-2 w zakresie dawek terapeutycznych (200 mg do 400 mg na dobę). U zdrowych ochotników nie obserwowano statystycznie istotnego hamowania COX-1 (ocenianego ex vivo jako zdolność do hamowania powstawania tromboksanu B 2 [TxB 2 ]) po zastosowaniau dawek terapeutycznych. Działanie farmakodynamiczne Cyklooksygenaza jest enzymem warunkującym powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano dwie izoformy cyklooksygenazy, COX-1 i COX-2. COX-2 jest izoformą enzymu indukowaną pod wpływem bodźców prozapalnych i uważa się, że jest ona odpowiedzialna przede wszystkim za syntezę prostanoidowych mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

COX-2 bierze również udział w owulacji, implantacji oraz zamknięciu przewodu tętniczego, oraz że wpływa na regulację czynności nerek i ośrodkowego układu nerwowego (wywoływanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze). Może również wpływać na proces gojenia wrzodów trawiennych. Stwierdzono obecność COX-2 w tkankach otaczających wrzody żołądka u ludzi, ale nie wyjaśniono, jaki to może mieć wpływ na proces gojenia wrzodu. Różnica we właściwościach antyagregacyjnych między niektórymi NLPZ, inhibitorami COX-1 i selektywnymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów należących do grupy ryzyka wystąpienia zaburzeń zatorowo-zakrzepowych. Wybiórcze inhibitory COX-2 hamują proces ogólnoustrojowego (i w związku z tym, prawdopodobnie śródbłonkowego) powstawania prostacyklin bez jednoczesnego wpływu na tromboksan w płytkach krwi. Celekoksyb jest pirazolem z dwoma grupami arylowymi, chemicznie podobnym do innych nie aminoarylowych sulfonamidów (np.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tiazydów, furosemidu), różniącym się od sulfonamidów aminoarylowych (np. sulfametoksazolu i innych antybiotyków sulfonamidowych). Po zastosowaniu dużych dawek celekoksybu obserwowano zależny od dawki wpływ na syntezę TxB 2 . Natomiast w małych badaniach z udziałem ochotników, którym podawano wielokrotne dawki 600 mg celekoksybu dwa razy na dobę (dawka 3-krotnie większa od największej zalecanej), celekoksyb nie miał wpływu na agregację płytek i czas krwawienia w porównaniu do placebo. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeprowadzono kilka badań klinicznych w celu potwierdzenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu w chorobie zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnym zapaleniu stawów oraz zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa. Celekoksyb był oceniany w leczeniu stanu zapalnego i bólu w chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego i biodrowego u około 4200 pacjentów, w badaniach kontrolowanych placebo i aktywną grupą kontrolną trwających do 12 tygodni.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt był również oceniany w leczeniu stanu zapalnego i bólu w reumatoidalnym zapaleniu stawów w badaniach u około 2100 pacjentów, kontrolowanych placebo i aktywną grupą kontrolną trwających do 24 tygodni. Celekoksyb w dawce 200 mg do 400 mg łagodzi ból w ciągu 24 godzin od przyjęcia. Skuteczność celekoksybu w leczeniu stanów zapalnych oraz bólów w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa oceniano w badaniach kontrolowanych placebo i aktywnym komparatorem trwających do 12 tygodni, w których wzięło udział 896 pacjentów. Badania te wykazały, że celekoksyb podawany w dawkach 100 mg dwa razy na dobę i 200 mg raz na dobę, oraz 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg raz na dobę w znacznym stopniu łagodzi ból, zmniejsza ogólną aktywność choroby i wpływa na poprawę sprawności ruchowej w przebiegu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Metodą podwójnie ślepej próby przeprowadzono 5 randomizowanych, kontrolowanych badań, w których około 4500 pacjentów bez pierwotnego owrzodzenia miało przeprowadzoną endoskopię górnego odcinka przewodu pokarmowego (dawki celekoksybu od 50 mg do 400 mg dwa razy na dobę). W 12-tygodniowych badaniach endoskopowych, stosowanie celekoksybu (100 mg do 800 mg na dobę) było związane ze znacznie mniejszym ryzykiem wystąpienia owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy w porównaniu z naproksenem (1000 mg na dobę) i ibuprofenem (2400 mg na dobę). Dane dotyczące porównania z diklofenakiem (150 mg na dobę) są sprzeczne. W dwóch 12-tygodniowych badaniach, odsetek pacjentów z potwierdzonym endoskopowo owrzodzeniem żołądka lub dwunastnicy, nie różnił się istotnie w grupie placebo i w grupie przyjmującej celekoksyb w dawkach 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W prospektywnym badaniu oceniającym bezpieczeństwo długotrwałego stosowania celekoksybu (6 do 15 miesięcy, badanie CLASS), 5800 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów i 2200 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmowało celekoksyb w dawce 400 mg dwa razy na dobę (dawki odpowiednio 4- i 2-krotnie większe od zalecanych w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów i reumatoidalnego zapalenia stawów), ibuprofen w dawce 800 mg trzy razy na dobę lub diklofenak w dawce 75 mg dwa razy na dobę (w obydwu przypadkach są to dawki terapeutyczne). 22% pacjentów biorących udział w badaniu przyjmowało jednocześnie małą dawkę kwasu acetylosalicylowego (≤ 325 mg na dobę), przede wszystkim jako profilaktykę chorób układu krążenia. Nie stwierdzono istotnych różnic w podstawowym punkcie końcowym, którym była częstość występowania powikłanych owrzodzeń (zdefiniowanych jako krwawienia w przewodzie pokarmowym, perforacje lub zwężenie odźwiernika) pomiędzy celekoksybem a ibuprofenem, oraz celekoksybem a diklofenakiem.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie przyjmującej NLPZ również nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w wystąpieniu powikłanych owrzodzeń (względne ryzyko wynosiło 0,77; 95% CI 0,41 – 1,46 w całkowitym czasie trwania badania). Częstość występowania powikłanych i objawowych owrzodzeń (złożony punkt końcowy badania) była istotnie mniejsza w grupie przyjmującej celekoksyb w porównaniu do całej grupy przyjmującej NLPZ (względne ryzyko wynosiło 0,66, 95% Cl 0,45-0,97), nie było jednak istotnej różnicy między celekoksybem a diklofenakiem. U pacjentów przyjmujących celekoksyb jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego częstość występowania powikłanych owrzodzeń była 4-krotnie większa w porównaniu do celekoksybu stosowanego w monoterapii. Częstość występowania znaczącego klinicznie zmniejszenia stężenia hemoglobiny (>2g/dl), potwierdzonego powtórnym testem, była istotnie mniejsza u pacjentów przyjmujących celekoksyb w porównaniu z grupą przyjmującą NLPZ, względne ryzyko wynosiło 0,29, 95% Cl 0,17-0,48.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Istotnie mniejsza częstość występowania tego zdarzenia utrzymywała się zarówno w przypadku stosowania celekoksybu w monoterapii jak i w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym. W prospektywnym, randomizowanym, 24-tygodniowym badaniu oceniającym bezpieczeństwo terapii z udziałem pacjentów w wieku ≥60 lat lub z dodatnim wywiadem w kierunku choroby wrzodowej żołądka lub dwunastnicy (z wyłączeniem pacjentów stosujących kwas acetylosalicylowy) odsetek pacjentów ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (o ≥2 g/dl) i (lub) zmniejszeniem hematokrytu (o ≥10 %) spowodowanym przez potwierdzone lub podejrzewane krwawienie z przewodu pokarmowego był mniejszy w przypadku pacjentów leczonych celekoksybem w dawce 200 mg dwa razy na dobę (N = 2238) niż w przypadku pacjentów leczonych diklofenakiem SR w dawce 75 mg dwa razy na dobę i omeprazolem w dawce 20 mg raz na dobę (N = 2246) (0,2% vs 1,1% w przypadku potwierdzonego krwawienia z przewodu pokarmowego, p = 0,004; 0,4% vs 2,4% w przypadku podejrzewanego krwawienia z przewodu pokarmowego, p = 0,0001).

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania objawiających się klinicznie powikłań ze strony przewodu pokarmowego, takich jak perforacja, niedrożność, czy krwawienia, była bardzo mała i nie różniła się pomiędzy badanymi grupami (4–5 przypadków na grupę). Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe – długoterminowe badania obejmujące pacjentów ze sporadycznie występującymi polipami gruczolakowatymi Przeprowadzono dwa badania obejmujące pacjentów ze sporadycznie występującymi polipami gruczolakowatymi, otrzymujących celekoksyb, tj. badanie APC (Celekoksyb w zapobieganiu sporadycznie występującym gruczolakom okrężnicy i odbytnicy) oraz badanie PreSAP (Zapobieganie sporadycznie występującym polipom gruczolakowatym okrężnicy i odbytnicy). W badaniu APC obserwowano zależne od dawki zwiększenie wartości kryterium złożonego – zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca lub udaru (po zweryfikowaniu) po podaniu celekoksybu w porównaniu do placebo w ciągu 3 lat trwania leczenia.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie PreSAP nie wykazało statystycznie istotnego zwiększenia ryzyka dla tego samego kryterium złożonego. W badaniu APC względne ryzyko, w porównaniu do placebo, złożone kryterium zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych, zawału serca lub udaru (po zweryfikowaniu) wynosiło 3,4 (przedział ufności 95% 1,4 – 8,5) przy dawce celekoksybu w wysokości 400 mg dwa razy na dobę, oraz 2,8 (przedział ufności 95% 1,1 – 7,2) po dawce celekoksybu w wysokości 200 mg dwa razy na dobę. Skumulowane odsetki dla tego złożonego kryterium w ciągu 3 lat wynosiły odpowiednio 3,0% (20/671 pacjentów) i 2,5% (17/685 pacjentów) w porównaniu do 0,9% (6/679 pacjentów) w przypadku placebo. Zwiększenie częstości dla obu schematów dawkowania celekoksybu wynikały głównie z częstości występowania zawału serca. W badaniu PreSAP, względne ryzyko w porównaniu do placebo dla tego samego kryterium złożonego wynosiło 1,2 (przedział ufności 95% 0,6 – 2,4) przy dawce celekoksybu 400 mg raz na dobę.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skumulowane odsetki dla tego kryterium złożonego w ciągu 3 lat wynosiły 2,3% (21/933 pacjentów) w porównaniu do 1,9% (12/628 pacjentów) w przypadku placebo. Częstość występowania zawału mięśnia sercowego (po zweryfikowaniu) wynosiła 1,0% (9/933 pacjentów) w grupie otrzymującej celekoksyb w dawce 400 mg raz na dobę i 0,6% (4/628 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo. Dane z długoterminowego badania ADAPT (Badanie zapobiegania chorobie Alzheimera przez podawanie leków przeciwzapalnych) nie wykazały istotnie zwiększonego ryzyka sercowo- naczyniowego podczas podawania celekoksybu w dawce 200 mg dwa razy na dobę w porównaniu do placebo. Ryzyko względne w porównaniu do placebo dla podobnego kryterium złożonego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca, udar) wynosiło 1,14 (przedział ufności 95% 0,61 – 2,15) po dawce celekoksybu w wysokości 200 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania zawału mięśnia sercowego wynosiła 1,1% (8/717 pacjentów) w grupie otrzymującej celekoksyb w dawce 200 mg dwa razy na dobę i 1,2% (13/1070 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Celekoksyb dobrze się wchłania, osiąga maksymalne stężenia w surowicy po około 2-3 godzinach. Przyjmowanie produktu wraz z posiłkiem (zwłaszcza bogatotłuszczowym) opóźnia wchłanianie celekoksybu o około 1 godzinę, co skutkuje wartością T max równą około 4 godzin i zwiększa biodostępność o około 20%. U dorosłych zdrowych ochotników całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (wartość AUC) na celekoksyb była niezależna od tego, czy celekoksyb był przyjmowany w postaci nienaruszonej kapsułki, czy też zawartość kapsułki wysypywano na mus jabłkowy. Po podaniu zawartości kapsułki wraz z musem jabłkowym nie stwierdzono istotnych zmian wartości C max , T max ani T 1/2 . Dystrybucja Wiązanie z białkami w zakresie terapeutycznych stężeń w surowicy wynosi około 97% i nie występuje preferencyjne wiązanie z erytrocytami. Metabolizm Metabolizm celekoksybu odbywa się głównie przy udziale cytochromu P450 2C9.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W ludzkim osoczu zidentyfikowano trzy metabolity, które nie działają jako inhibitory COX-1 lub COX-2, tj. pierwszorzędowy alkohol, odpowiedni kwas karboksylowy oraz jego koniugat glukuronidowy. Aktywność cytochromu P450 2C9 jest zmniejszona u pacjentów z polimorfizmem genetycznym, prowadzącym do zmniejszonej aktywności enzymów, takich jak ci z homozygotyczną formą polimorfizmu CYP2C9*3. W badaniu farmakokinetyki celekoksybu przy dawce 200 mg podawanej raz na dobę zdrowym ochotnikom, zdiagnozowanym genotypowo jako CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3, lub CYP2C9*3/*3, mediany C max oraz AUC 0-24 celekoksybu 7. dnia leczenia były zwiększone odpowiednio około 4-krotnie i 7-krotnie, u ochotników zdiagnozowanych genotypowo jako CYP2C9*3/*3, w porównaniu do innych genotypów. W trzech niezależnych badaniach po podaniu dawki jednorazowej, obejmujących łącznie 5 pacjentów zdiagnozowanych genotypowo jako CYP2C9*3/*3, AUC 0-24 po podaniu jednokrotnym było zwiększone około 3-krotnie w porównaniu do osób z prawidłowym metabolizmem.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szacuje się, że w zależności od grupy etnicznej, częstość występowania homozygotycznego genotypu *3/*3 wynosi 0,3 – 1,0 %. Należy zachować ostrożność podczas podawania celekoksybu u pacjentów, u których stwierdzono lub u których podejrzewa się upośledzenie metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9 na podstawie dotychczasowej historii choroby pacjenta i (lub) doświadczenia ze stosowaniem innych substratów enzymu CYP2C9 (patrz punkt 4.2). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych celekoksybu pomiędzy osobami w podeszłym wieku rasy afroamerykańskiej i kaukaskiej. U kobiet w podeszłym wieku (> 65 lat) stężenie celekoksybu w osoczu zwiększa się o około 100%. W porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby, pacjenci z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby wykazują zwiększenie C max celekoksybu o 53%, AUC zaś o 26%. Odpowiednie wartości u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wyniosły odpowiednio 41% i 146%.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Aktywność metaboliczna u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby najlepiej korelowała ze stężeniem albumin. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w osoczu 25 g/l do 35 g/l) leczenie celekoksybem należy rozpocząć od dawki o połowę mniejszej od zalecanej. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy < 25 g/l), dlatego nie należy stosować celekoksybu w tej grupie pacjentów. Doświadczenie ze stosowaniem celekoksybu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest niewielkie. Nie badano farmakokinetyki celekoksybu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak duże zmiany wydają się mało prawdopodobne. Dlatego zaleca się ostrożność podczas podawania celekoksybu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. Ciężka niewydolność nerek stanowi przeciwwskazanie do stosowania produktu. Eliminacja Główną drogą eliminacji celekoksybu jest jego metabolizm.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Poniżej 1% dawki jest wydalane wraz z moczem w postaci niezmienionej. Różnice osobnicze dotyczące ekspozycji na celekoksyb mogą być nawet dziesięciokrotne. Celekoksyb podawany w zakresie dawek terapeutycznych ma farmakokinetykę niezależną od dawki i czasu. Okres półtrwania produktu w fazie eliminacji wynosi 8 do 12 godzin. Stan stacjonarny w surowicy zostaje osiągnięty w ciągu 5 dni leczenia.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne nie wykazały występowania szczególnego zagrożenia dla ludzi, poza wynikami opisanymi w punktach 4.4, 4.6 oraz 5.1. Dane te pochodzą z konwencjonalnych badań toksyczności, mutagenności lub rakotwórczości po podaniu wielokrotnym. Celekoksyb podawany doustnie w dawkach ≥150 mg/kg/dobę (około 2-krotnie więcej niż wpływ produktu na ludzi, podawany w dawce 200 mg dwa razy na dobę, na podstawie AUC 0-24 ), powodował zwiększenie przypadków wystąpienia ubytku przegrody międzykomorowej, rzadkiej choroby, oraz zmian rozwoju płodu, takich jak zrośnięte żebra, zrośnięty mostek oraz brak mostka w przypadku, gdy króliki były leczone w trakcie organogenezy. Podczas doustnego podawania celekoksybu szczurom w dawce ≥30 mg/kg/dobę (około 6-krotnie więcej niż wpływ produktu na ludzi, podawany w dawce 200 mg dwa razy na dobę, na podstawie AUC 0-24 ), zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie przepukliny przeponowej.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Było to prawdopodobnie związane z hamowaniem syntezy prostaglandyn. U szczurów, narażenie na celekoksyb podczas wczesnego okresu zarodkowego powodowało przed- i poimplantacyjne poronienia oraz zmniejszało przeżycie zarodków. Celekoksyb był wydzielany do mleka szczurów. W badaniu na szczurach obejmującym okres około- i pourodzeniowy obserwowano toksyczny wpływ celekoksybu na noworodki. W 2-letnim badaniu toksyczności na szczurach po zastosowaniu dużych dawek zaobserwowano zwiększenie zakrzepicy niezwiązanej z czynnością nadnerczy.

CHPL leku Celecoxib Accord, kapsułki twarde, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Granulat Laktoza jednowodna Powidon K-29/32 Kroskarmeloza sodowa Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Kapsułka Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Tusz (100 mg) Szelak Glikol propylenowy Indygotyna, lak aluminiowy (E 132) Tusz (200 mg) Szelak Glikol propylenowy Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/Aluminium. Opakowanie zawiera 1, 10, 20, 30, 40, 50, 60 lub 100 kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak specjalnych wymagań.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Movalis 7,5 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 7,5 mg meloksykamu (Meloxicamum). Substancja a o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 23,5 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Jasnożółte, okrągłe tabletki o średnicy 9 mm z logo podmiotu odpowiedzialnego po jednej stronie oraz linią podziału i napisem 59D/59D po drugiej stronie. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko rozkruszenie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Krótkotrwałe leczenie objawowe zaostrzeń choroby zwyrodnieniowej stawów. Długotrwałe leczenie objawowe reumatoidalnego zapalenia stawów lub zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa. Movalis tabletki jest przeznaczony dla osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 16 lat i starszej.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Całkowitą dawkę dobową należy przyjąć jednorazowo. Działania niepożądane mogą zostać zminimalizowane poprzez zastosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez najkrótszy okres konieczny do zmniejszenia objawów (patrz punkt 4.4). Należy okresowo kontrolować, jak pacjent reaguje na leczenie i w jakim stopniu wymaga leczenia objawowego, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów. Zaostrzenia choroby zwyrodnieniowej stawów: 7,5 mg na dobę (jedna tabletka 7,5 mg). Jeśli to konieczne, przy braku poprawy, dawkę można zwiększyć do 15 mg na dobę (dwie tabletki 7,5 mg). Reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa: 15 mg na dobę (dwie tabletki 7,5 mg) (patrz również „Szczególne grupy pacjentów” poniżej). W zależności od wyników leczenia, dawkę można zmniejszyć do 7,5 mg na dobę (jedna tabletka 7,5 mg). NIE PRZEKRACZAĆ DAWKI 15 mg na dobę.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2): Dawka zalecana w przypadku długotrwałego leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów i zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u pacjentów w podeszłym wieku wynosi 7,5 mg na dobę. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 4.4): W przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, np. choroba przewodu pokarmowego w wywiadzie lub występowanie czynników ryzyka choroby układu sercowo-naczyniowego, leczenie należy rozpocząć od dawki 7,5 mg na dobę. Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek (patrz punkt 5.2): Ten produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów niedializowanych z ciężką niewydolnością nerek (patrz punkt 4.3). U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie dawka produktu leczniczego nie powinna przekraczać 7,5 mg na dobę.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Dawkowanie

Zmniejszenie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (tj. u pacjentów, u których klirens kreatyniny jest większy niż 25 ml/minutę). Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby (patrz punkt 5.2): Zmniejszenie dawki produktu leczniczego nie jest konieczne u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (w przypadku pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież: Produktu leczniczego Movalis 7,5 mg tabletki nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat (patrz punkt 4.3). Ten produkt leczniczy dostępny jest również w innych dawkach, które mogą być bardziej odpowiednie. Sposób podawania: Do podawania doustnego. Movalis 7,5 mg tabletki należy połykać, popijając wodą, podczas posiłku.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Stosowanie produktu leczniczego jest przeciwwskazane w następujących przypadkach: nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6 „Wpływ na płodność, ciążę i laktację”) dzieci i młodzież w wieku poniżej 16 lat nadwrażliwość na substancje o podobnym działaniu np. leki z grupy NLPZ (niesteroidowe leki przeciwzapalne), kwas acetylosalicylowy. Meloksykamu nie należy stosować u pacjentów z objawami astmy, polipami nosa, obrzękiem naczynioruchowym i pokrzywką po podaniu kwasu acetylosalicylowego lub innych leków z grupy NLPZ krwawienie z przewodu pokarmowego lub perforacja przewodu pokarmowego w wywiadzie, powiązane przyczynowo z uprzednim leczeniem NLPZ czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub nawracająca choroba wrzodowa i krwawienia w wywiadzie (dwa lub więcej oddzielnych epizodów potwierdzonego powstawania owrzodzeń lub krwawienia) ciężkie zaburzenia czynności wątroby ciężka niewydolność nerek u pacjentów niedializowanych krwawienia z przewodu pokarmowego oraz krwawienia w obrębie mózgu lub inne zaburzenia przebiegające z występowaniem krwawień w wywiadzie ciężka niewydolność serca.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działania niepożądane mogą zostać zminimalizowane poprzez zastosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez najkrótszy okres konieczny do złagodzenia objawów (patrz punkt 4.2 oraz wpływ na układ pokarmowy i układ krążenia poniżej). W przypadku niewystarczającej skuteczności terapeutycznej nie należy zwiększać zalecanej maksymalnej dawki dobowej, ani podawać jednocześnie innych leków z grupy NLPZ, ponieważ nie udowodniono, by zwiększało to skuteczność działania, a może doprowadzić do zwiększenia ryzyka toksyczności. Należy unikać jednoczesnego stosowania meloksykamu wraz z innymi NLPZ, włącznie z selektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy-2. Meloksykam nie jest zalecany do stosowania u pacjentów w trakcie ostrych ataków bólu. Jeśli po kilku dniach leczenia nie uzyska się poprawy, należy ponownie ocenić kliniczne korzyści leczenia.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed zastosowaniem leczenia meloksykamem należy się upewnić, że wszelkie podawane w wywiadzie przypadki zapalenia przełyku, żołądka i (lub) choroby wrzodowej żołądka zostały wyleczone. Należy rutynowo zwracać uwagę na możliwość nawrotu tych chorób w trakcie leczenia meloksykamem u pacjentów, u których występowały one w przeszłości. Wpływ na układ pokarmowy Krwawienia z przewodu pokarmowego i powstawanie owrzodzeń lub perforacji, które mogą zakończyć się zgonem, raportowano dla wszystkich NLPZ w każdym okresie leczenia, z objawami ostrzegawczymi lub poważnymi zdarzeniami dotyczącymi przewodu pokarmowego w wywiadzie lub bez takich objawów lub zdarzeń. Ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, owrzodzenia lub perforacji wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki NLPZ u pacjentów z chorobą wrzodową w wywiadzie, w szczególności w przypadkach powikłanych krwawieniem lub perforacją (patrz punkt 4.3), oraz u osób w podeszłym wieku.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ta grupa pacjentów powinna być leczona najniższymi dostępnymi dawkami produktu leczniczego. Skojarzone leczenie produktami leczniczymi działającymi ochronnie (np. mizoprostolem lub inhibitorami pompy protonowej) należy rozważyć u tych pacjentów, jak również w grupie pacjentów wymagających jednoczesnego leczenia małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego oraz innymi lekami podwyższającymi ryzyko działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego (patrz poniżej i punkt 4.5). Pacjenci z toksycznymi działaniami na przewód pokarmowy w wywiadzie, zwłaszcza będący w podeszłym wieku, powinni zgłaszać wszelkie nietypowe objawy brzuszne (zwłaszcza krwawienia z przewodu pokarmowego), szczególnie na wstępnych etapach leczenia. Nie zaleca się stosowania meloksykamu u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki, które mogą zwiększać ryzyko powstawania owrzodzeń lub krwawienia, takie jak heparyna w dawkach leczniczych lub stosowana u pacjentów w podeszłym wieku, leki przeciwzakrzepowe takie jak antagoniści witaminy K oraz nowe doustne leki przeciwzakrzepowe, inne niesteroidowe leki przeciwzapalne, kwas acetylosalicylowy w dawkach ≥ 500 mg w dawce jednorazowej lub ≥ 3 g na dobę (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia owrzodzenia przewodu pokarmowego lub krwawienia z przewodu pokarmowego u pacjentów otrzymujących meloksykam, podawanie produktu leczniczego należy przerwać. NLPZ powinno się stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami przewodu pokarmowego w wywiadzie (wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohna), ponieważ leki te mogą zaostrzyć przebieg tych chorób (patrz punkt 4.8). Wpływ na układ krążenia i naczynia mózgowe Pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie i (lub) łagodną do umiarkowanej zastoinową niewydolnością serca należy odpowiednio kontrolować i wydawać właściwe zalecenia, ponieważ obserwowano zatrzymywanie płynów i powstawanie obrzęków w związku ze stosowaniem NLPZ. U pacjentów z grup ryzyka zaleca się monitorowanie ciśnienia tętniczego krwi przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia meloksykamem, zwłaszcza na jego początku.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Z badań klinicznych i danych epidemiologicznych wynika, że przyjmowanie niektórych niesteroidowych leków przeciwzapalnych, w tym meloksykamu (szczególnie w leczeniu długotrwałym oraz w dużych dawkach) jest związane z niewielkim zwiększeniem ryzyka zakrzepicy tętnic (na przykład zawału serca lub udaru mózgu). Dane te są niewystarczające, aby wykluczyć takie ryzyko w przypadku przyjmowania meloksykamu. Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, zastoinową niewydolnością serca, chorobą niedokrwienną serca, chorobą tętnic obwodowych i (lub) chorobą naczyń mózgowych powinni być leczeni meloksykamem bardzo rozważnie. Podobną rozwagę należy zachować przed rozpoczęciem długotrwałego leczenia pacjentów z czynnikami ryzyka chorób układu krążenia (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu). Reakcje skórne Podczas stosowania meloksykamu zgłaszano przypadki zagrażających życiu reakcji skórnych takich jak zespół Stevensa-Johnsona (ang.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Stevens–Johnson Syndrome – SJS) oraz toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis – TEN). Pacjenci powinni być powiadomieni o objawach przedmiotowych i podmiotowych tych reakcji oraz kontrolowani w zakresie występowania reakcji skórnych. Najwyższe ryzyko wystąpienia tych reakcji występuje w pierwszych tygodniach leczenia. W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych SJS lub TEN (np. postępująca wysypka skórna, często z pęcherzami lub zmianami na błonach śluzowych) należy przerwać stosowanie meloksykamu. Najlepsze wyniki leczenia SJS i TEN związane są z wczesną diagnozą i natychmiastowym zaprzestaniem stosowania wszelkich produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia tych reakcji. Wczesne zaprzestanie stosowania produktów leczniczych związane jest z lepszym rokowaniem. U pacjentów, u których wystąpił SJS lub TEN podczas stosowania meloksykamu, nie można wznawiać leczenia meloksykamem.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Parametry czynności wątroby i nerek Jak w przypadku większości leków z grupy NLPZ, sporadycznie obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi, zwiększone stężenie bilirubiny lub zmiany innych parametrów charakteryzujących czynność wątroby jak również zwiększone stężenie kreatyniny i azotu mocznikowego w surowicy krwi, a także nieprawidłowe wartości innych wyników badań. W większości przypadków były to zaburzenia niewielkie i przemijające. W przypadku, gdy zaburzenia są znaczące lub utrzymują się, należy przerwać podawanie meloksykamu i przeprowadzić odpowiednie badania kontrolne. Zaburzenia czynności nerek Leki z grupy NLPZ hamują działanie prostaglandyn nerkowych polegające na rozszerzaniu naczyń krwionośnych i w ten sposób, poprzez zmniejszenie filtracji kłębuszkowej, mogą indukować czynnościową niewydolność nerek. Działanie to jest zależne od dawki.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów, których dotyczą wymienione poniżej czynniki ryzyka, na początku leczenia lub przy zwiększaniu dawki produktu leczniczego zalecana jest kontrola parametrów czynności nerek, w tym objętości diurezy: Podeszły wiek Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II typu AT1 (sartanów), leków moczopędnych (patrz punkt 4.5). Hipowolemia (bez względu na przyczynę) Zastoinowa niewydolność serca Niewydolność nerek Zespół nerczycowy Nefropatia toczniowa Ciężkie zaburzenie czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy <25 g/l lub punktacja w skali Child-Pugh ≥10). W rzadkich przypadkach stosowanie leków z grupy NLPZ może powodować śródmiąższowe zapalenie nerek, kłębuszkowe zapalenie nerek, martwicę rdzenia nerki lub zespół nerczycowy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie dawka meloksykamu nie powinna przekraczać 7,5 mg.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie jest konieczna redukcja dawki u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (tj. u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 25 ml/minutę). Zatrzymanie sodu, potasu i wody w organizmie Podawanie leków z grupy NLPZ może spowodować zatrzymanie sodu, potasu i wody w organizmie, co może zaburzać działanie leków moczopędnych powodujących wydalanie sodu z moczem. Ponadto może wystąpić zmniejszenie skuteczności działania leków przeciwnadciśnieniowych (patrz punkt 4.5). W konsekwencji u pacjentów wrażliwych mogą wystąpić lub zaostrzyć się obrzęki, niewydolność serca lub nadciśnienie tętnicze. Dlatego konieczna jest obserwacja kliniczna pacjentów z grup ryzyka (patrz punkt 4.2 i 4.3). Hiperkaliemia Rozwojowi hiperkaliemii może sprzyjać cukrzyca lub jednoczesne stosowanie leków zwiększających stężenie potasu we krwi (patrz punkt 4.5). W takich przypadkach należy regularnie kontrolować stężenie potasu.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie z pemetreksedem U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek należy zaprzestać podawania meloksykamu co najmniej na 5 dni przed, w czasie i co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). Inne ostrzeżenia i środki ostrożności Pacjenci w podeszłym wieku lub osłabieni często gorzej znoszą działania niepożądane produktu leczniczego, dlatego w ich przypadku konieczna jest szczególna kontrola. Jak w przypadku stosowania innych leków z grupy NLPZ, należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku, u których czynność nerek, wątroby czy serca często bywa zaburzona. U osób w podeszłym wieku występuje zwiększona częstość działań niepożądanych NLPZ, a w szczególności krwawienia lub perforacji przewodu pokarmowego, które mogą zakończyć się zgonem (patrz punkt 4.2). Meloksykam, podobnie jak inne leki z grupy NLPZ, może maskować objawy jednocześnie występującej choroby zakaźnej.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie meloksykamu może zaburzać płodność u kobiet i nie zaleca się podawania tego leku kobietom planującym ciążę. Dlatego w przypadku kobiet, które mają problemy z zajściem w ciążę, lub które leczą się z powodu niepłodności, należy rozważyć odstawienie meloksykamu (patrz punkt 4.6). Movalis 7,5 mg tabletki zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ryzyko związane z hiperkaliemią. Pewne produkty lecznicze lub grupy terapeutyczne mogą sprzyjać wystąpieniu hiperkaliemii: sole potasu, diuretyki oszczędzające potas, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagoniści receptora angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne, drobnocząsteczkowe lub niefrakcjonowane heparyny, cyklosporyna, takrolimus i trimetoprym. Wystąpienie hiperkaliemii może zależeć od obecności innych czynników. Ryzyko jej wystąpienia jest wyższe, gdy ww. produkty lecznicze są podawane jednocześnie z meloksykamem. Interakcje farmakodynamiczne Inne leki z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i kwas acetylosalicylowy: Jednoczesne stosowanie meloksykamu (patrz punkt 4.4) z innymi lekami z grupy NLPZ, kwasem acetylosalicylowym w dawkach ≥ 500 mg w dawce jednorazowej lub ≥ 3 g na dobę nie jest zalecane.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Interakcje

Kortykosteroidy: Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów wymaga ostrożności i uważnej obserwacji pacjenta ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia lub owrzodzeń w przewodzie pokarmowym. Leki przeciwzakrzepowe podawane parenteralnie lub doustnie: Znacznie zwiększone ryzyko krwawienia wskutek hamowania czynności płytek krwi i uszkodzenia błony śluzowej żołądka i dwunastnicy. NLPZ mogą nasilić działanie leków przeciwzakrzepowych (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leków z grupy NLPZ i leków przeciwzakrzepowych podawanych doustnie lub parenteralnie u pacjentów w wieku podeszłym lub podawanych w dawkach leczniczych (patrz punkt 4.4). W pozostałych przypadkach stosowania heparyny (np. w dawkach profilaktycznych) należy zachować ostrożność z uwagi na zwiększone ryzyko krwawienia. W sytuacji, gdy nie można uniknąć takiego połączenia leków, konieczne jest uważne monitorowanie znormalizowanego wskaźnika INR (ang. International Normalized Ratio).

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Interakcje

Leki trombolityczne i przeciwpłytkowe: Zwiększone ryzyko krwawienia wskutek hamowania czynności płytek krwi i uszkodzenia błony śluzowej żołądka i dwunastnicy. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI): Wzrost ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego. Leki moczopędne, inhibitory ACE i antagoniści receptora angiotensyny II: Leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać działanie leków moczopędnych i innych leków obniżających ciśnienie tętnicze. U niektórych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np. pacjenci odwodnieni lub w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek) jednoczesne podawanie inhibitora ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II i leków, które hamują czynność cyklooksygenazy, może powodować dalsze pogorszenie czynności nerek, włączając możliwość wystąpienia ostrej niewydolności nerek, która na ogół jest stanem odwracalnym. Tego typu leczenie skojarzone należy przeprowadzać z zachowaniem ostrożności, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Interakcje

Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, a po wprowadzeniu terapii skojarzonej i okresowo w czasie jej trwania należy rozważyć monitorowanie czynności nerek (patrz również punkt 4.4). Inne leki obniżające ciśnienie tętnicze (np. leki blokujące receptory beta-adrenergiczne): Podobnie jak poprzednio może wystąpić osłabienie działania hipotensyjnego leków blokujących receptory beta-adrenergiczne (wskutek zahamowania syntezy prostaglandyn, które rozszerzają naczynia krwionośne). Inhibitory kalcyneuryny (np. cyklosporyna, takrolimus): Leki z grupy NLPZ mogą nasilać nefrotoksyczne działanie inhibitorów kalcyneuryny poprzez wpływ na prostaglandyny nerkowe. W trakcie leczenia skojarzonego należy kontrolować czynność nerek. Zalecane jest uważne monitorowanie funkcji nerek, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Deferazyroks: Jednoczesne podawanie meloksykamu i deferazyroksu może zwiększać ryzyko działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych. Interakcje farmakokinetyczne: Wpływ meloksykamu na farmakokinetykę innych leków Lit: Leki z grupy NLPZ zwiększają stężenie litu we krwi (poprzez zmniejszenie wydalania litu przez nerki), które może osiągnąć wartości toksyczne. Nie zaleca się równoczesnego stosowania litu i leków z grupy NLPZ. Jeżeli konieczne jest zastosowanie leczenia skojarzonego, należy uważnie monitorować stężenie litu w osoczu krwi na początku leczenia, podczas zmiany dawkowania i odstąpienia meloksykamu. Metotreksat: Leki z grupy NLPZ zmniejszają wydzielanie kanalikowe metotreksatu, zwiększając w ten sposób stężenie metotreksatu w osoczu krwi. Dlatego też nie zaleca się równoczesnego stosowania leków z grupy NLPZ u pacjentów otrzymujących duże dawki metotreksatu (ponad 15 mg na tydzień) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Interakcje

Ryzyko interakcji pomiędzy lekami z grupy NLPZ i metotreksatem należy również wziąć pod uwagę w przypadku pacjentów, którzy otrzymują małe dawki metotreksatu, zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Podczas leczenia skojarzonego konieczne jest monitorowanie obrazu krwi i czynności nerek. Należy zachować ostrożność w przypadku, gdy lek z grupy NLPZ i metotreksat podawane są równocześnie w ciągu 3 dni, gdyż stężenie metotreksatu w osoczu krwi może wzrosnąć i spowodować zwiększoną toksyczność. Chociaż jednoczesne podawanie meloksykamu nie wpłynęło w sposób istotny na farmakokinetykę metotreksatu (15 mg na tydzień), należy uwzględnić, że niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą znacząco zwiększać toksyczność hematologiczną metotreksatu (patrz powyżej) (patrz punkt 4.8). Pemetreksed: W przypadku jednoczesnego stosowania meloksykamu i pemetreksedu u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym od 45 do 79 ml/minutę, należy przerwać podawanie meloksykamu na 5 dni przed, w dniu podania i 2 dni po podaniu pemetreksedu.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Interakcje

Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie meloksykamu i pemetreksedu, pacjent powinien być dokładnie monitorowany, zwłaszcza w zakresie mielosupresji i działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 45 ml/minutę) jednoczesne stosowanie meloksykamu i pemetreksedu nie jest zalecane. U pacjentów z normalną czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/minutę), dawki 15 mg meloksykamu mogą zmniejszać wydalanie pemetreksedu i w konsekwencji zwiększać częstość jego działań niepożądanych. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas podawania 15 mg meloksykamu jednocześnie z pemetreksedem u pacjentów z normalną czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/minutę). Interakcje farmakokinetyczne: Wpływ innych leków na farmakokinetykę meloksykamu Cholestyramina: Cholestyramina przyspiesza wydalanie meloksykamu poprzez zaburzenie krążenia wątrobowo-jelitowego, w wyniku czego klirens meloksykamu wzrasta o 50%, a okres półtrwania zmniejsza się do 13 ± 3 godzin.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Interakcje

Ta interakcja jest istotna klinicznie. Interakcje farmakokinetyczne: Wpływ kombinacji meloksykamu i innych leków na farmakokinetykę Doustne leki przeciwcukrzycowe (pochodne sulfonylomocznika, nateglinid): Meloksykam jest eliminowany prawie całkowicie w procesach metabolizmu wątrobowego, z czego w około dwóch trzecich z udziałem enzymów cytochromu (CYP) P450 (główny szlak z udziałem CYP 2C9 i poboczny szlak z udziałem CYP 3A4), a w jednej trzeciej innymi szlakami, takimi jak utlenianie z udziałem peroksydazy. Należy wziąć pod uwagę możliwość interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego podawania meloksykamu i leków hamujących lub metabolizowanych przez CYP 2C9 i (lub) CYP 3A4. Należy spodziewać się interakcji za pośrednictwem CYP 2C9 w przypadku jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi, takimi jak doustne leki przeciwcukrzycowe (pochodne sulfonylomocznika, nateglinid), które mogą prowadzić do zwiększenia stężenia tych leków i meloksykamu w osoczu.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Interakcje

Pacjentów stosujących jednocześnie meloksykam z pochodnymi sulfonylomocznika lub nateglinidem należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia hipoglikemii. Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego podawania leków zobojętniających kwas żołądkowy, cymetydyny i digoksyny. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Hamowanie syntezy prostaglandyn może niekorzystnie wpływać na przebieg ciąży i (lub) rozwój zarodka lub płodu. Dane pochodzące z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko poronienia oraz powstania wad rozwojowych serca i wad wrodzonych powłok brzusznych (gastroschisis) po zastosowaniu inhibitora syntezy prostaglandyn we wczesnym okresie ciąży. Bezwzględne ryzyko powstania wad rozwojowych układu sercowo-naczyniowego wzrosło od wartości poniżej 1 % do około 1,5 %. Uważa się, że ryzyko to wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki i czasu trwania leczenia. W badaniach na zwierzętach wykazano, że podawanie inhibitora syntezy prostaglandyn prowadzi do zwiększonej liczby strat przed i poimplantacyjnych oraz zwiększonej śmiertelności zarodków i płodów.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ponadto, u zwierząt, którym podawano inhibitory syntezy prostaglandyn w okresie organogenezy, stwierdzono zwiększone występowanie różnych wad rozwojowych, w tym w obrębie układu sercowo-naczyniowego. Od 20. tygodnia ciąży stosowanie meloksykamu może powodować małowodzie wskutek zaburzeń czynności nerek płodu. Może ono wystąpić krótko po rozpoczęciu leczenia i jest zwykle odwracalne po jego przerwaniu. Ponadto, odnotowano przypadki zwężenia przewodu tętniczego po leczeniu w drugim trymestrze, z których większość ustąpiła po zaprzestaniu leczenia. W pierwszym i drugim trymestrze ciąży nie należy podawać meloksykamu, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli meloksykam jest stosowany przez kobietę starającą się o ciążę lub podczas pierwszego i drugiego trymestru ciąży, zastosowana dawka powinna być jak najmniejsza, a czas trwania leczenia jak najkrótszy.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy rozważyć przedporodowe monitorowanie w kierunku małowodzia i zwężenia przewodu tętniczego po ekspozycji na meloksykam przez kilka dni od 20. tygodnia ciąży. W przypadku stwierdzenia małowodzia lub zwężenia przewodu tętniczego należy zaprzestać stosowania meloksykamu. W trzecim trymestrze ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą działać na płód w następujący sposób: toksyczne działanie dotyczące płuc i serca (w tym przedwczesne zwężenie/zamknięcie przewodu tętniczego i nadciśnienie płucne); zaburzenia czynności nerek, które mogą prowadzić do niewydolności nerek z małowodziem (patrz powyżej). U matki i noworodka pod koniec ciąży może prowadzić do: wydłużenia czasu krwawienia w wyniku działania antyagregacyjnego, które może wystąpić nawet po zastosowaniu bardzo małych dawek; hamowania czynności skurczowej macicy, powodującego opóźnienie lub przedłużanie się porodu. W związku z tym meloksykam jest przeciwwskazany w trzecim trymestrze ciąży. Karmienie piersi?

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Chociaż brak jest odpowiedniego doświadczenia z zastosowaniem meloksykamu u ludzi, wiadomo, że leki z grupy NLPZ przenikają do mleka matki. Meloksykam wykryto w mleku zwierząt karmiących (patrz punkt 5.3). Dlatego też nie jest zalecane podawanie tych leków kobietom w okresie karmienia piersią. Płodność Stosowanie meloksykamu, podobnie jak każdego innego leku hamującego cyklooksygenazę i syntezę prostaglandyn, może zaburzać płodność u kobiet i nie jest zalecane u kobiet planujących ciążę. Dlatego w przypadku kobiet, które mają problemy z zajściem w ciążę lub które leczą się z powodu niepłodności, należy rozważyć odstawienie meloksykamu.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na profil farmakodynamiczny leku i notowane działania niepożądane, wydaje się, że meloksykam nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże w przypadku wystąpienia zaburzeń widzenia, w tym nieostrego widzenia, senności, zawrotów głowy czy innych zaburzeń ze strony ośrodkowego układu nerwowego, zaleca się zaniechanie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane a) Opis ogólny Z badań klinicznych i epidemiologicznych wynika, że przyjmowanie niektórych NLPZ (szczególnie długotrwale i w dużych dawkach) jest związane z niewielkim zwiększeniem ryzyka zatorów tętnic (np. zawału serca lub udaru mózgu) (patrz punkt 4.4). W związku z leczeniem NLPZ zgłaszano występowanie obrzęków, nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca. Najczęściej obserwowane objawy niepożądane dotyczą układu pokarmowego. Może wystąpić choroba wrzodowa, perforacja lub krwawienie z przewodu pokarmowego, czasem zakończone zgonem, w szczególności u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Podczas leczenia obserwowano występowanie nudności, wymiotów, biegunki, wzdęcia, zaparcia, objawów dyspeptycznych, bólu brzucha, smolistych stolców, krwawych wymiotów, wrzodziejącego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, zaostrzenia wrzodziejącego zapalenia okrężnicy oraz choroby Crohna (patrz punkt 4.4). Rzadziej donoszono o wystąpieniu zapalenia żołądka.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Działania niepożądane

Zgłaszano przypadki skórnych działań niepożądanych (ang. SCARs): zespołu Stevensa-Johnsona (ang. SJS) oraz toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (ang. TEN) – patrz punkt 4.4. Podana poniżej częstość występowania działań niepożądanych oparta jest o ich występowanie w 27 badaniach klinicznych, w których czas leczenia trwał co najmniej 14 dni. Badania kliniczne obejmowały 15 197 pacjentów, którym podawano meloksykam w formie doustnej w postaci tabletek lub kapsułek w dawce dobowej 7,5 lub 15 mg przez okres do jednego roku. Poniżej podano również te działania niepożądane, które zostały opisane w raportach dotyczących stosowania produktu dostępnego na rynku. Częstość występowania działań niepożądanych została podana zgodnie z następującą klasyfikacją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000, < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Działania niepożądane

b) Tabela działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość – Niezbyt często Zaburzenia w morfologii krwi (w tym wzoru odsetkowego krwinek białych): leukopenia, trombocytopenia – Rzadko Przypadki agranulocytozy (patrz część c) – Bardzo rzadko Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje alergiczne inne niż anafilaktyczne lub anafilaktoidalne – Niezbyt często Reakcje anafilaktyczne, reakcje anafilaktoidalne – Częstość nieznana Zaburzenia psychiczne Zaburzenia nastroju, koszmary senne – Rzadko Stan splątania, dezorientacja – Częstość nieznana Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy – Często Zawroty głowy, senność – Niezbyt często Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia, z nieostrym widzeniem włącznie, zapalenie spojówek – Rzadko Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy – Niezbyt często Szumy uszne – Rzadko Zaburzenia serca Kołatanie serca – Rzadko Niewydolność serca zgłaszano w związku z leczeniem NLPZ.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia naczyniowe Zwiększenie ciśnienia krwi (patrz punkt 4.4), nagłe zaczerwienienia twarzy – Niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Wystąpienie napadów astmy w przypadku nadwrażliwości na kwas acetylosalicylowy lub inny lek z grupy NLPZ – Rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia żołądkowo-jelitowe takie jak niestrawność, nudności, wymioty, ból brzucha, wzdęcia, zaparcia, biegunka – Bardzo często Krwawienia z przewodu pokarmowego (również krwawienia utajone), zapalenie żołądka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, cofanie się treści pokarmowej z żołądka do przełyku – Niezbyt często Zapalenie okrężnicy, owrzodzenie żołądka i (lub) dwunastnicy, zapalenie przełyku – Rzadko Perforacja przewodu pokarmowego – Bardzo rzadko Zapalenie trzustki – Częstość nieznana Krwawienia z przewodu pokarmowego, owrzodzenie lub perforacja mogą mieć czasami ciężki przebieg i zakończyć się zgonem, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby (np. zwiększenie aktywności aminotransferaz lub stężenia bilirubiny) – Niezbyt często Zapalenie wątroby – Bardzo rzadko Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Obrzęk naczynioruchowy, świąd, wysypka – Niezbyt często Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, pokrzywka – Rzadko Reakcje pęcherzowe, rumień wielopostaciowy – Bardzo rzadko Reakcje nadwrażliwości na światło – Częstość nieznana Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zatrzymanie sodu i wody w organizmie, hiperkaliemia, (patrz punkt 4.4. oraz punkt 4.5), nieprawidłowe wyniki badań czynności nerek (zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy i (lub) stężenia mocznika w surowicy) – Niezbyt często Ostra niewydolność nerek w szczególności u pacjentów z czynnikami ryzyka (patrz punkt 4.4) – Bardzo rzadko Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niepłodność u kobiet, opóźnienie owulacji – Częstość nieznana Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Obrzęk, w tym obrzęk kończyn dolnych – Niezbyt często c) Informacje dotyczące indywidualnych ciężkich i (lub) często występujących działań niepożądanych Bardzo rzadko opisywano przypadki wystąpienia agranulocytozy u pacjentów, którym podawano meloksykam i inne potencjalnie mielotoksyczne produkty lecznicze (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Działania niepożądane

d) Działania niepożądane, które nie zostały jeszcze zaobserwowane dla danego produktu leczniczego, ale które są związane z innymi związkami z tej klasy leków Organiczne uszkodzenie nerek, które prawdopodobnie prowadzi do ostrej niewydolności nerek: opisywano bardzo rzadkie przypadki śródmiąższowego zapalenia nerek, ostrej martwicy kanalików nerkowych, zespołu nerczycowego i martwicy brodawek nerkowych (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21- 301, faks: +48 22 49-21- 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Objawy ostrego przedawkowania leku z grupy NLPZ ograniczają się zwykle do uczucia braku energii, senności, nudności, wymiotów i bólu w nadbrzuszu, które na ogół ustępują po wdrożeniu leczenia podtrzymującego. Może wystąpić krwawienie z przewodu pokarmowego. W przypadku ciężkiego zatrucia może wystąpić nadciśnienie tętnicze, ostra niewydolność nerek, zaburzenie czynności wątroby, depresja oddechowa, śpiączka, drgawki, zapaść sercowo-naczyniowa i zatrzymanie czynności serca. W wyniku przedawkowania mogą pojawić się reakcje anafilaktoidalne, których występowanie opisano przy podawaniu dawek terapeutycznych leków z grupy NLPZ. Leczenie W razie przedawkowania leku z grupy NLPZ należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. W badaniu klinicznym wykazano, że cholestyramina podawana doustnie w dawce 4 g trzy razy na dobę przyspiesza wydalanie meloksykamu.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, niesteroidowe, Oksykamy Kod ATC: M01AC06 Meloksykam jest niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NLPZ) z grupy oksykamów, wykazującym działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe. Mechanizm działania Działanie przeciwzapalne meloksykamu zostało udowodnione na klasycznych modelach zapalenia. Podobnie jak w przypadku innych leków z grupy NLPZ, dokładny mechanizm działania meloksykamu pozostaje nieznany. Jednakże, przynajmniej jeden sposób działania jest wspólny dla wszystkich niesteroidowych leków przeciwzapalnych (włączając meloksykam): hamowanie biosyntezy prostaglandyn, znanych mediatorów procesów zapalnych.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Meloksykam jest dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego, o czym świadczy wysoka biodostępność wynosząca około 90% po podaniu doustnym (kapsułka). Wykazano, że tabletki, zawiesina doustna i kapsułki są biorównoważne. Po podaniu pojedynczej dawki meloksykamu, mediana maksymalnego stężenia w osoczu krwi osiągana jest w ciągu 2 godzin w przypadku zawiesiny i w ciągu 5-6 godzin w przypadku stałych doustnych postaci leku (kapsułki i tabletki). Po podaniu wielokrotnym stan równowagi osiągany jest w ciągu 3 do 5 dni. Przy stosowaniu jednej dawki na dobę średnie stężenie leku w osoczu krwi charakteryzuje się stosunkowo niewielką fluktuacją, w zakresie 0,4 – 1,0 µg/ml w przypadku dawki 7,5 mg oraz 0,8 – 2,0 µg/ml w przypadku dawki 15 mg (odpowiednio Cmin i Cmax w stanie równowagi).

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie maksymalne stężenie meloksykamu w osoczu krwi w stanie równowagi osiągane jest w ciągu pięciu do sześciu godzin odpowiednio w przypadku tabletek, kapsułek i zawiesiny doustnej. Ciągłe leczenie przez dłuższe okresy, trwające dłużej niż jeden rok, skutkuje stężeniami leku podobnymi do tych obserwowanych po osiągnięciu po raz pierwszy stanu równowagi. Wchłanianie meloksykamu, po podaniu doustnym w trakcie posiłku lub po równoczesnym podaniu nieorganicznych leków zobojętniających sok żołądkowy nie ulega zmianie. Dystrybucja Meloksykam bardzo silnie wiąże się z białkami osocza krwi, głównie z albuminami (99%). Meloksykam przenika do mazi stawowej, osiągając stężenie równe około połowie stężenia leku występującego w osoczu krwi. Objętość dystrybucji jest mała, tj. około 11 litrów po podaniu domięśniowym lub dożylnym, i wykazuje zmienność osobniczą na poziomie 7-20%.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Objętość dystrybucji po wielokrotnym doustnym podaniu meloksykamu (7,5–15 mg) wynosi około 16 l, ze współczynnikiem zmienności od 11 do 32%. Metabolizm Meloksykam podlega intensywnym procesom biotransformacji w wątrobie. W moczu zidentyfikowano cztery różne metabolity meloksykamu, które są nieaktywne pod względem farmakodynamicznym. Główny metabolit, 5′-karboksymeloksykam (60% dawki), powstaje poprzez utlenienie metabolitu pośredniego, 5′-hydroksymetylomeloksykamu, który wydalany jest w mniejszej ilości (9% dawki). Badania in vitro sugerują, że enzym CYP 2C9 odgrywa ważną rolę w tym szlaku metabolicznym, z mniejszym udziałem izoenzymu CYP 3A4. Aktywność peroksydazy u pacjenta prawdopodobnie odpowiedzialna jest za powstawanie dwóch innych metabolitów, które stanowią odpowiednio 16% i 4% podanej dawki produktu leczniczego. Eliminacja Meloksykam wydalany jest głównie w postaci metabolitów, w równych proporcjach w moczu i z kałem.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Mniej niż 5% dawki dobowej wydalane jest w postaci niezmienionej z kałem, natomiast jedynie śladowe ilości z moczem. Średni okres półtrwania waha się od 13 do 25 godzin po podaniu doustnym, domięśniowym lub dożylnym. Całkowity klirens osoczowy wynosi około 7–12 ml/minute po podaniu pojedynczej dawki drogą doustną, dożylną lub doodbytniczą. Liniowość lub nieliniowość Po podaniu doustnym lub domięśniowym, meloksykam w zakresie dawki terapeutycznej od 7,5 mg do 15 mg, wykazuje liniową farmakokinetykę. Szczególne grupy pacjentów Osoby z niewydolnością wątroby i (lub) nerek Ani niewydolność wątroby ani łagodna do umiarkowanej niewydolność nerek nie wywierają istotnego wpływu na farmakokinetykę meloksykamu. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek całkowity klirens leku jest istotnie wyższy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek obserwuje się słabsze wiązanie leku z białkami osocza.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W schyłkowej niewydolności nerek, zwiększenie objętości dystrybucji może prowadzić do wyższego stężenia wolnego meloksykamu (patrz punkty 4.2 i 4.3). Osoby w podeszłym wieku U mężczyzn w podeszłym wieku stwierdzono podobne średnie wartości parametrów farmakokinetycznych jak u młodych mężczyzn. U kobiet w podeszłym wieku obserwowano wyższe wartości AUC i dłuższy okres półtrwania leku niż u młodych osób obu płci. Średnia wartość klirensu osoczowego w stanie równowagi u osób w podeszłym wieku była nieco mniejsza w porównaniu z osobami młodszymi (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Z badań przedklinicznych wynika, że profil bezpieczeństwa meloksykamu jest taki sam jak innych leków z grupy NLPZ: po długotrwałym podawaniu meloksykamu w dużych dawkach u dwóch gatunków zwierząt obserwowano owrzodzenia i nadżerki w przewodzie pokarmowym oraz martwicę brodawek nerkowych. Badania dotyczące wpływu meloksykamu na reprodukcję u szczurów z zastosowaniem doustnej drogi podania, wykazały zmniejszenie owulacji i zahamowanie implantacji oraz działanie embriotoksyczne (nasilona resorpcja) po dawkach toksycznych dla matek – 1mg/kg masy ciała i większych. Badanie dotyczące toksycznego wpływu meloksykamu na reprodukcję u szczurów i królików nie ujawniły teratogennego działania substancji podawanej doustnie w dawce do 4 mg/kg masy ciała u szczurów i 80 mg/kg masy ciała u królików.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zakres dawkowania w wyżej wymienionych badaniach był 5-cio do 10-cio krotnie większy od zalecanego (7,5-15 mg) w odniesieniu do dawkowania w mg/kg (dla osoby o masie ciała 75 kg). Opisywano toksyczne działanie meloksykamu na płód w końcowym okresie ciąży wspólne dla wszystkich inhibitorów syntezy prostaglandyn. Badania niekliniczne wskazują na obecność meloksykamu w mleku zwierząt karmiących. Nie stwierdzono mutagennego działania meloksykamu in vitro ani in vivo. W badaniach na szczurach i myszach nie stwierdzono rakotwórczego działania meloksykamu podawanego w dawkach znacznie przekraczających dawki stosowane klinicznie.

CHPL leku Movalis, tabletki, 7,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Powidon K25 Krzemionka koloidalna bezwodna Krospowidon Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/PVDC/Al w tekturowym pudełku. Wielkość opakowania: 20 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Movalis, 15 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 15 mg meloksykamu (Meloxicamum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 20,0 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Jasnożółte, okrągłe tabletki o średnicy 9 mm z logo podmiotu odpowiedzialnego po jednej stronie oraz linią podziału i napisem 77C/77C po drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Krótkotrwałe leczenie objawowe zaostrzeń choroby zwyrodnieniowej stawów. Długotrwałe leczenie objawowe reumatoidalnego zapalenia stawów lub zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa. Movalis tabletki jest przeznaczony dla osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 16 lat i starszej.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Całkowitą dawkę dobową należy przyjąć jednorazowo. Działania niepożądane mogą zostać zminimalizowane poprzez zastosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez najkrótszy okres konieczny do zmniejszenia objawów (patrz punkt 4.4). Należy okresowo kontrolować, jak pacjent reaguje na leczenie i w jakim stopniu wymaga leczenia objawowego, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów. Zaostrzenia choroby zwyrodnieniowej stawów: 7,5 mg na dobę (połowa tabletki 15 mg). Jeśli to konieczne, przy braku poprawy, dawkę można zwiększyć do 15 mg na dobę (jedna tabletka 15 mg). Reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa: 15 mg na dobę (jedna tabletka 15 mg) (patrz również „Szczególne grupy pacjentów” poniżej). W zależności od wyników leczenia, dawkę można zmniejszyć do 7,5 mg na dobę (pół tabletki 15 mg). NIE PRZEKRACZAĆ DAWKI 15 mg na dobę.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2) – Dawka zalecana w przypadku długotrwałego leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów i zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u pacjentów w podeszłym wieku wynosi 7,5 mg na dobę. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 4.4.) – W przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, np. choroba przewodu pokarmowego w wywiadzie lub występowanie czynników ryzyka choroby układu sercowo-naczyniowego, leczenie należy rozpocząć od dawki 7,5 mg na dobę. Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek (patrz punkt 5.2) – Ten produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów niedializowanych z ciężką niewydolnością nerek (patrz punkt 4.3). U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie dawka produktu leczniczego nie powinna przekraczać 7,5 mg na dobę.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Dawkowanie

Zmniejszenie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (tj. u pacjentów, u których klirens kreatyniny jest większy niż 25 ml/minutę). Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby (patrz punkt 5.2) – Zmniejszenie dawki produktu leczniczego nie jest konieczne u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (w przypadku pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież – Produktu leczniczego Movalis 15 mg tabletki nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat (patrz punkt 4.3). Ten produkt leczniczy dostępny jest również w innych dawkach, które mogą być bardziej odpowiednie. Sposób podawania: Do podawania doustnego. Movalis 15 mg tabletki należy połykać, popijając wodą, podczas posiłku.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Stosowanie produktu leczniczego jest przeciwwskazane w następujących przypadkach: nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6 „Wpływ na płodność, ciążę i laktację”) dzieci i młodzież w wieku poniżej 16 lat nadwrażliwość na substancje o podobnym działaniu np. leki z grupy NLPZ (niesteroidowe leki przeciwzapalne), kwas acetylosalicylowy. Meloksykamu nie należy stosować u pacjentów z objawami astmy, polipami nosa, obrzękiem naczynioruchowym i pokrzywką po podaniu kwasu acetylosalicylowego lub innych leków z grupy NLPZ krwawienie z przewodu pokarmowego lub perforacja przewodu pokarmowego w wywiadzie, powiązane przyczynowo z uprzednim leczeniem NLPZ czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub nawracająca choroba wrzodowa i krwawienia w wywiadzie (dwa lub więcej oddzielnych epizodów potwierdzonego powstawania owrzodzeń lub krwawienia) ciężkie zaburzenia czynności wątroby ciężka niewydolność nerek u pacjentów niedializowanych krwawienia z przewodu pokarmowego oraz krwawienia w obrębie mózgu lub inne zaburzenia przebiegające z występowaniem krwawień w wywiadzie ciężka niewydolność serca.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działania niepożądane mogą zostać zminimalizowane poprzez zastosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez najkrótszy okres konieczny do złagodzenia objawów (patrz punkt 4.2 oraz wpływ na układ pokarmowy i układ krążenia poniżej). W przypadku niewystarczającej skuteczności terapeutycznej nie należy zwiększać zalecanej maksymalnej dawki dobowej, ani podawać jednocześnie innych leków z grupy NLPZ, ponieważ nie udowodniono, by zwiększało to skuteczność działania, a może doprowadzić do zwiększenia ryzyka toksyczności. Należy unikać jednoczesnego stosowania meloksykamu wraz z innymi NLPZ, włącznie z selektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy-2. Meloksykam nie jest zalecany do stosowania u pacjentów w trakcie ostrych ataków bólu. Jeśli po kilku dniach leczenia nie uzyska się poprawy, należy ponownie ocenić kliniczne korzyści leczenia.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed zastosowaniem leczenia meloksykamem należy się upewnić, że wszelkie podawane w wywiadzie przypadki zapalenia przełyku, żołądka i (lub) choroby wrzodowej żołądka zostały wyleczone. Należy rutynowo zwracać uwagę na możliwość nawrotu tych chorób w trakcie leczenia meloksykamem u pacjentów, u których występowały one w przeszłości. Wpływ na układ pokarmowy Krwawienia z przewodu pokarmowego i powstawanie owrzodzeń lub perforacji, które mogą zakończyć się zgonem, raportowano dla wszystkich NLPZ w każdym okresie leczenia, z objawami ostrzegawczymi lub poważnymi zdarzeniami dotyczącymi przewodu pokarmowego w wywiadzie lub bez takich objawów lub zdarzeń. Ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, owrzodzenia lub perforacji wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki NLPZ u pacjentów z chorobą wrzodową w wywiadzie, w szczególności w przypadkach powikłanych krwawieniem lub perforacją (patrz punkt 4.3), oraz u osób w podeszłym wieku.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Ta grupa pacjentów powinna być leczona najniższymi dostępnymi dawkami produktu leczniczego. Skojarzone leczenie produktami leczniczymi działającymi ochronnie (np. mizoprostolem lub inhibitorami pompy protonowej) należy rozważyć u tych pacjentów, jak również w grupie pacjentów wymagających jednoczesnego leczenia małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego oraz innymi lekami podwyższającymi ryzyko działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego (patrz poniżej i punkt 4.5). Pacjenci z toksycznymi działaniami na przewód pokarmowy w wywiadzie, zwłaszcza będący w podeszłym wieku, powinni zgłaszać wszelkie nietypowe objawy brzuszne (zwłaszcza krwawienia z przewodu pokarmowego), szczególnie na wstępnych etapach leczenia. Nie zaleca się stosowania meloksykamu u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki, które mogą zwiększać ryzyko powstawania owrzodzeń lub krwawienia, takie jak heparyna w dawkach leczniczych lub stosowana u pacjentów w podeszłym wieku, leki przeciwzakrzepowe takie jak antagoniści witaminy K oraz nowe doustne leki przeciwzakrzepowe, inne niesteroidowe leki przeciwzapalne, kwas acetylosalicylowy w dawkach ≥ 500 mg w dawce jednorazowej lub ≥ 3 g na dobę (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia owrzodzenia przewodu pokarmowego lub krwawienia z przewodu pokarmowego u pacjentów otrzymujących meloksykam, podawanie produktu leczniczego należy przerwać. NLPZ powinno się stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami przewodu pokarmowego w wywiadzie (wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohna), ponieważ leki te mogą zaostrzyć przebieg tych chorób (patrz punkt 4.8). Wpływ na układ krążenia i naczynia mózgowe Pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie i (lub) łagodną do umiarkowanej zastoinową niewydolnością serca należy odpowiednio kontrolować i wydawać właściwe zalecenia, ponieważ obserwowano zatrzymywanie płynów i powstawanie obrzęków w związku ze stosowaniem NLPZ. U pacjentów z grup ryzyka zaleca się monitorowanie ciśnienia tętniczego krwi przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia meloksykamem, zwłaszcza na jego początku.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Z badań klinicznych i danych epidemiologicznych wynika, że przyjmowanie niektórych niesteroidowych leków przeciwzapalnych, w tym meloksykamu (szczególnie w leczeniu długotrwałym oraz w dużych dawkach) jest związane z niewielkim zwiększeniem ryzyka zakrzepicy tętnic (na przykład zawału serca lub udaru mózgu). Dane te są niewystarczające, aby wykluczyć takie ryzyko w przypadku przyjmowania meloksykamu. Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, zastoinową niewydolnością serca, chorobą niedokrwienną serca, chorobą tętnic obwodowych i (lub) chorobą naczyń mózgowych powinni być leczeni meloksykamem bardzo rozważnie. Podobną rozwagę należy zachować przed rozpoczęciem długotrwałego leczenia pacjentów z czynnikami ryzyka chorób układu krążenia (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu). Reakcje skórne Podczas stosowania meloksykamu zgłaszano przypadki zagrażających życiu reakcji skórnych takich jak zespół Stevensa-Johnsona (ang.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Stevens–Johnson Syndrome – SJS) oraz toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis – TEN). Pacjenci powinni być powiadomieni o objawach przedmiotowych i podmiotowych tych reakcji oraz kontrolowani w zakresie występowania reakcji skórnych. Najwyższe ryzyko wystąpienia tych reakcji występuje w pierwszych tygodniach leczenia. W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych SJS lub TEN (np. postępująca wysypka skórna, często z pęcherzami lub zmianami na błonach śluzowych) należy przerwać stosowanie meloksykamu. Najlepsze wyniki leczenia SJS i TEN związane są z wczesną diagnozą i natychmiastowym zaprzestaniem stosowania wszelkich produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia tych reakcji. Wczesne zaprzestanie stosowania produktów leczniczych związane jest z lepszym rokowaniem. U pacjentów, u których wystąpił SJS lub TEN podczas stosowania meloksykamu, nie można wznawiać leczenia meloksykamem.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Parametry czynności wątroby i nerek Jak w przypadku większości leków z grupy NLPZ, sporadycznie obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi, zwiększone stężenie bilirubiny lub zmiany innych parametrów charakteryzujących czynność wątroby jak również zwiększone stężenie kreatyniny i azotu mocznikowego w surowicy krwi, a także nieprawidłowe wartości innych wyników badań. W większości przypadków były to zaburzenia niewielkie i przemijające. W przypadku, gdy zaburzenia są znaczące lub utrzymują się, należy przerwać podawanie meloksykamu i przeprowadzić odpowiednie badania kontrolne. Zaburzenia czynności nerek Leki z grupy NLPZ hamują działanie prostaglandyn nerkowych polegające na rozszerzaniu naczyń krwionośnych i w ten sposób, poprzez zmniejszenie filtracji kłębuszkowej, mogą indukować czynnościową niewydolność nerek. Działanie to jest zależne od dawki.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów, których dotyczą wymienione poniżej czynniki ryzyka, na początku leczenia lub przy zwiększaniu dawki produktu leczniczego zalecana jest kontrola parametrów czynności nerek, w tym objętości diurezy: Podeszły wiek Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II typu AT1 (sartanów), leków moczopędnych (patrz punkt 4.5). Hipowolemia (bez względu na przyczynę) Zastoinowa niewydolność serca Niewydolność nerek Zespół nerczycowy Nefropatia toczniowa Ciężkie zaburzenie czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy <25 g/l lub punktacja w skali Child-Pugh ≥10). W rzadkich przypadkach stosowanie leków z grupy NLPZ może powodować śródmiąższowe zapalenie nerek, kłębuszkowe zapalenie nerek, martwicę rdzenia nerki lub zespół nerczycowy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie dawka meloksykamu nie powinna przekraczać 7,5 mg.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie jest konieczna redukcja dawki u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (tj. u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 25 ml/minutę). Zatrzymanie sodu, potasu i wody w organizmie Podawanie leków z grupy NLPZ może spowodować zatrzymanie sodu, potasu i wody w organizmie, co może zaburzać działanie leków moczopędnych powodujących wydalanie sodu z moczem. Ponadto może wystąpić zmniejszenie skuteczności działania leków przeciwnadciśnieniowych (patrz punkt 4.5). W konsekwencji u pacjentów wrażliwych mogą wystąpić lub zaostrzyć się obrzęki, niewydolność serca lub nadciśnienie tętnicze. Dlatego konieczna jest obserwacja kliniczna pacjentów z grup ryzyka (patrz punkt 4.2 i 4.3). Hiperkaliemia Rozwojowi hiperkaliemii może sprzyjać cukrzyca lub jednoczesne stosowanie leków zwiększających stężenie potasu we krwi (patrz punkt 4.5). W takich przypadkach należy regularnie kontrolować stężenie potasu.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie z pemetreksedem U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek należy zaprzestać podawania meloksykamu co najmniej na 5 dni przed, w czasie i co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). Inne ostrzeżenia i środki ostrożności Pacjenci w podeszłym wieku lub osłabieni często gorzej znoszą działania niepożądane produktu leczniczego, dlatego w ich przypadku konieczna jest szczególna kontrola. Jak w przypadku stosowania innych leków z grupy NLPZ, należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku, u których czynność nerek, wątroby czy serca często bywa zaburzona. U osób w podeszłym wieku występuje zwiększona częstość działań niepożądanych NLPZ, a w szczególności krwawienia lub perforacji przewodu pokarmowego, które mogą zakończyć się zgonem (patrz punkt 4.2). Meloksykam, podobnie jak inne leki z grupy NLPZ, może maskować objawy jednocześnie występującej choroby zakaźnej.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie meloksykamu może zaburzać płodność u kobiet i nie zaleca się podawania tego leku kobietom planującym ciążę. Dlatego w przypadku kobiet, które mają problemy z zajściem w ciążę, lub które leczą się z powodu niepłodności, należy rozważyć odstawienie meloksykamu (patrz punkt 4.6). Movalis 15 mg tabletki zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ryzyko związane z hiperkaliemią. Pewne produkty lecznicze lub grupy terapeutyczne mogą sprzyjać wystąpieniu hiperkaliemii: sole potasu, diuretyki oszczędzające potas, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagoniści receptora angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne, drobnocząsteczkowe lub niefrakcjonowane heparyny, cyklosporyna, takrolimus i trimetoprym. Wystąpienie hiperkaliemii może zależeć od obecności innych czynników. Ryzyko jej wystąpienia jest wyższe, gdy ww. produkty lecznicze są podawane jednocześnie z meloksykamem. Interakcje farmakodynamiczne Inne leki z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i kwas acetylosalicylowy Jednoczesne stosowanie meloksykamu (patrz punkt 4.4) z innymi lekami z grupy NLPZ, kwasem acetylosalicylowym w dawkach ≥ 500 mg w dawce jednorazowej lub ≥ 3 g na dobę nie jest zalecane.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Interakcje

Kortykosteroidy Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów wymaga ostrożności i uważnej obserwacji pacjenta ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia lub owrzodzeń w przewodzie pokarmowym. Leki przeciwzakrzepowe podawane parenteralnie lub doustnie Znacznie zwiększone ryzyko krwawienia wskutek hamowania czynności płytek krwi i uszkodzenia błony śluzowej żołądka i dwunastnicy. NLPZ mogą nasilić działanie leków przeciwzakrzepowych (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leków z grupy NLPZ i leków przeciwzakrzepowych podawanych doustnie lub parenteralnie u pacjentów w wieku podeszłym lub podawanych w dawkach leczniczych (patrz punkt 4.4). W pozostałych przypadkach stosowania heparyny (np. w dawkach profilaktycznych) należy zachować ostrożność z uwagi na zwiększone ryzyko krwawienia. W sytuacji, gdy nie można uniknąć takiego połączenia leków, konieczne jest uważne monitorowanie znormalizowanego wskaźnika INR (ang. International Normalized Ratio).

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Interakcje

Leki trombolityczne i przeciwpłytkowe Zwiększone ryzyko krwawienia wskutek hamowania czynności płytek krwi i uszkodzenia błony śluzowej żołądka i dwunastnicy. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) Wzrost ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego. Leki moczopędne, inhibitory ACE i antagoniści receptora angiotensyny II Leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać działanie leków moczopędnych i innych leków obniżających ciśnienie tętnicze. U niektórych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np. pacjenci odwodnieni lub w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek) jednoczesne podawanie inhibitora ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II i leków, które hamują czynność cyklooksygenazy, może powodować dalsze pogorszenie czynności nerek, włączając możliwość wystąpienia ostrej niewydolności nerek, która na ogół jest stanem odwracalnym. Tego typu leczenie skojarzone należy przeprowadzać z zachowaniem ostrożności, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Interakcje

Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, a po wprowadzeniu terapii skojarzonej i okresowo w czasie jej trwania należy rozważyć monitorowanie czynności nerek (patrz również punkt 4.4). Inne leki obniżające ciśnienie tętnicze (np. leki blokujące receptory beta-adrenergiczne) Podobnie jak poprzednio może wystąpić osłabienie działania hipotensyjnego leków blokujących receptory beta-adrenergiczne (wskutek zahamowania syntezy prostaglandyn, które rozszerzają naczynia krwionośne). Inhibitory kalcyneuryny (np. cyklosporyna, takrolimus) Leki z grupy NLPZ mogą nasilać nefrotoksyczne działanie inhibitorów kalcyneuryny poprzez wpływ na prostaglandyny nerkowe. W trakcie leczenia skojarzonego należy kontrolować czynność nerek. Zalecane jest uważne monitorowanie funkcji nerek, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Deferazyroks Jednoczesne podawanie meloksykamu i deferazyroksu może zwiększać ryzyko działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Interakcje

Interakcje farmakokinetyczne: Wpływ meloksykamu na farmakokinetykę innych leków Lit Leki z grupy NLPZ zwiększają stężenie litu we krwi (poprzez zmniejszenie wydalania litu przez nerki), które może osiągnąć wartości toksyczne. Nie zaleca się równoczesnego stosowania litu i leków z grupy NLPZ. Jeżeli konieczne jest zastosowanie leczenia skojarzonego, należy uważnie monitorować stężenie litu w osoczu krwi na początku leczenia, podczas zmiany dawkowania i odstąpienia meloksykamu. Metotreksat Leki z grupy NLPZ zmniejszają wydzielanie kanalikowe metotreksatu, zwiększając w ten sposób stężenie metotreksatu w osoczu krwi. Dlatego też nie zaleca się równoczesnego stosowania leków z grupy NLPZ u pacjentów otrzymujących duże dawki metotreksatu (ponad 15 mg na tydzień) (patrz punkt 4.4). Ryzyko interakcji pomiędzy lekami z grupy NLPZ i metotreksatem należy również wziąć pod uwagę w przypadku pacjentów, którzy otrzymują małe dawki metotreksatu, zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Interakcje

Podczas leczenia skojarzonego konieczne jest monitorowanie obrazu krwi i czynności nerek. Należy zachować ostrożność w przypadku, gdy lek z grupy NLPZ i metotreksat podawane są równocześnie w ciągu 3 dni, gdyż stężenie metotreksatu w osoczu krwi może wzrosnąć i spowodować zwiększoną toksyczność. Chociaż jednoczesne podawanie meloksykamu nie wpłynęło w sposób istotny na farmakokinetykę metotreksatu (15 mg na tydzień), należy uwzględnić, że niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą znacząco zwiększać toksyczność hematologiczną metotreksatu (patrz powyżej) (patrz punkt 4.8). Pemetreksed W przypadku jednoczesnego stosowania meloksykamu i pemetreksedu u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym od 45 do 79 ml/minutę, należy przerwać podawanie meloksykamu na 5 dni przed, w dniu podania i 2 dni po podaniu pemetreksedu.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Interakcje

Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie meloksykamu i pemetreksedu, pacjent powinien być dokładnie monitorowany, zwłaszcza w zakresie mielosupresji i działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 45 ml/minutę) jednoczesne stosowanie meloksykamu i pemetreksedu nie jest zalecane. U pacjentów z normalną czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/minutę), dawki 15 mg meloksykamu mogą zmniejszać wydalanie pemetreksedu i w konsekwencji zwiększać częstość jego działań niepożądanych. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas podawania 15 mg meloksykamu jednocześnie z pemetreksedem u pacjentów z normalną czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/minutę). Interakcje farmakokinetyczne: Wpływ innych leków na farmakokinetykę meloksykamu Cholestyramina Cholestyramina przyspiesza wydalanie meloksykamu poprzez zaburzenie krążenia wątrobowo-jelitowego, w wyniku czego klirens meloksykamu wzrasta o 50%, a okres półtrwania zmniejsza się do 13 ± 3 godzin.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Interakcje

Ta interakcja jest istotna klinicznie. Interakcje farmakokinetyczne: Wpływ kombinacji meloksykamu i innych leków na farmakokinetykę Doustne leki przeciwcukrzycowe (pochodne sulfonylomocznika, nateglinid) Meloksykam jest eliminowany prawie całkowicie w procesach metabolizmu wątrobowego, z czego w około dwóch trzecich z udziałem enzymów cytochromu (CYP) P450 (główny szlak z udziałem CYP 2C9 i poboczny szlak z udziałem CYP 3A4), a w jednej trzeciej innymi szlakami, takimi jak utlenianie z udziałem peroksydazy. Należy wziąć pod uwagę możliwość interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego podawania meloksykamu i leków hamujących lub metabolizowanych przez CYP 2C9 i / lub CYP 3A4. Należy spodziewać się interakcji za pośrednictwem CYP 2C9 w przypadku jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi, takimi jak doustne leki przeciwcukrzycowe (pochodne sulfonylomocznika, nateglinid), które mogą prowadzić do zwiększenia stężenia tych leków i meloksykamu w osoczu.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Interakcje

Pacjentów stosujących jednocześnie meloksykam z pochodnymi sulfonylomocznika lub nateglinidem należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia hipoglikemii. Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego podawania leków zobojętniających kwas żołądkowy, cymetydyny i digoksyny. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Hamowanie syntezy prostaglandyn może niekorzystnie wpływać na przebieg ciąży i (lub) rozwój zarodka lub płodu. Dane pochodzące z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko poronienia oraz powstania wad rozwojowych serca i wad wrodzonych powłok brzusznych (gastroschisis) po zastosowaniu inhibitora syntezy prostaglandyn we wczesnym okresie ciąży. Bezwzględne ryzyko powstania wad rozwojowych układu sercowo-naczyniowego wzrosło od wartości poniżej 1 % do około 1,5 %. Uważa się, że ryzyko to wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki i czasu trwania leczenia. W badaniach na zwierzętach wykazano, że podawanie inhibitora syntezy prostaglandyn prowadzi do zwiększonej liczby strat przed i poimplantacyjnych oraz zwiększonej śmiertelności zarodków i płodów.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ponadto, u zwierząt, którym podawano inhibitory syntezy prostaglandyn w okresie organogenezy, stwierdzono zwiększone występowanie różnych wad rozwojowych, w tym w obrębie układu sercowo-naczyniowego. Od 20. tygodnia ciąży stosowanie meloksykamu może powodować małowodzie wskutek zaburzeń czynności nerek płodu. Może ono wystąpić krótko po rozpoczęciu leczenia i jest zwykle odwracalne po jego przerwaniu. Ponadto, odnotowano przypadki zwężenia przewodu tętniczego po leczeniu w drugim trymestrze, z których większość ustąpiła po zaprzestaniu leczenia. W pierwszym i drugim trymestrze ciąży nie należy podawać meloksykamu, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli meloksykam jest stosowany przez kobietę starającą się o ciążę lub podczas pierwszego i drugiego trymestru ciąży, zastosowana dawka powinna być jak najmniejsza, a czas trwania leczenia jak najkrótszy.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy rozważyć przedporodowe monitorowanie w kierunku małowodzia i zwężenia przewodu tętniczego po ekspozycji na meloksykam przez kilka dni od 20. tygodnia ciąży. W przypadku stwierdzenia małowodzia lub zwężenia przewodu tętniczego należy zaprzestać stosowania meloksykamu. W trzecim trymestrze ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą działać na płód w następujący sposób: toksyczne działanie dotyczące płuc i serca (w tym przedwczesne zwężenie/zamknięcie przewodu tętniczego i nadciśnienie płucne); zaburzenia czynności nerek, które może prowadzić do niewydolności nerek z małowodziem, (patrz powyżej). U matki i noworodka pod koniec ciąży może prowadzić do: wydłużenia czasu krwawienia w wyniku działania antyagregacyjnego, które może wystąpić nawet po zastosowaniu bardzo małych dawek; hamowania czynności skurczowej macicy, powodującego opóźnienia lub przedłużanie się porodu. W związku z tym meloksykam jest przeciwwskazany w trzecim trymestrze ciąży.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersi? Chociaż brak jest odpowiedniego doświadczenia z zastosowaniem meloksykamu u ludzi, wiadomo, że leki z grupy NLPZ przenikają do mleka matki. Meloksykam wykryto w mleku zwierząt karmiących (patrz punkt 5.3). Dlatego też nie jest zalecane podawanie tych leków kobietom w okresie karmienia piersią. Płodność Stosowanie meloksykamu, podobnie jak każdego innego leku hamującego cyklooksygenazę i syntezę prostaglandyn, może zaburzać płodność u kobiet i nie jest zalecane u kobiet planujących ciążę. Dlatego w przypadku kobiet, które mają problemy z zajściem w ciążę lub które leczą się z powodu niepłodności, należy rozważyć odstawienie meloksykamu.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na profil farmakodynamiczny leku i notowane działania niepożądane, wydaje się, że meloksykam nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże w przypadku wystąpienia zaburzeń widzenia, w tym nieostrego widzenia, senności, zawrotów głowy czy innych zaburzeń ze strony ośrodkowego układu nerwowego, zaleca się zaniechanie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane a) Opis ogólny Z badań klinicznych i epidemiologicznych wynika, że przyjmowanie niektórych NLPZ (szczególnie długotrwale i w dużych dawkach) jest związane z niewielkim zwiększeniem ryzyka zatorów tętnic (np. zawału serca lub udaru mózgu) (patrz punkt 4.4). W związku z leczeniem NLPZ zgłaszano występowanie obrzęków, nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca. Najczęściej obserwowane objawy niepożądane dotyczą układu pokarmowego. Może wystąpić choroba wrzodowa, perforacja lub krwawienie z przewodu pokarmowego, czasem zakończone zgonem, w szczególności u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Podczas leczenia obserwowano występowanie nudności, wymiotów, biegunki, wzdęcia, zaparcia, objawów dyspeptycznych, bólu brzucha, smolistych stolców, krwawych wymiotów, wrzodziejącego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, zaostrzenia wrzodziejącego zapalenia okrężnicy oraz choroby Crohna (patrz punkt 4.4). Rzadziej donoszono o wystąpieniu zapalenia żołądka.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Działania niepożądane

Zgłaszano przypadki skórnych działań niepożądanych (ang. SCARs): zespołu Stevensa-Johnsona (ang. SJS) oraz toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (ang. TEN) – patrz punkt 4.4. Podana poniżej częstość występowania działań niepożądanych oparta jest o ich występowanie w 27 badaniach klinicznych, w których czas leczenia trwał co najmniej 14 dni. Badania kliniczne obejmowały 15 197 pacjentów, którym podawano meloksykam w formie doustnej w postaci tabletek lub kapsułek w dawce dobowej 7,5 lub 15 mg przez okres do jednego roku. Poniżej podano również te działania niepożądane, które zostały opisane w raportach dotyczących stosowania produktu dostępnego na rynku. Częstość występowania działań niepożądanych została podana zgodnie z następującą klasyfikacją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000, < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Działania niepożądane

b) Tabela działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość tNiezbyt często Zaburzenia w morfologii krwi (w tym wzoru odsetkowego krwinek białych): leukopenia, trombocytopenia Rzadko Przypadki agranulocytozy (patrz część c). Bardzo rzadko Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje alergiczne inne niż anafilaktyczne lub anafilaktoidalne Niezbyt często Reakcje anafilaktyczne, reakcje anafilaktoidalne Częstość nieznana Zaburzenia psychiczne Zaburzenia nastroju, koszmary senne Rzadko Stan splątania, dezorientacja tCzęstość nieznana Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy tCzęsto Zawroty głowy, senność tNiezbyt często Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia, z nieostrym widzeniem włącznie, zapalenie spojówek Rzadko Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy tNiezbyt często Szumy uszne tRzadko Zaburzenia serca Kołatanie serca tRzadko Niewydolność serca zgłaszano w związku z leczeniem NLPZ.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia naczyniowe Zwiększenie ciśnienia krwi (patrz punkt 4.4), nagłe zaczerwienienia twarzy Niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Wystąpienie napadów astmy w przypadku nadwrażliwości na kwas acetylosalicylowy lub inny lek z grupy NLPZ Rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia żołądkowo-jelitowe takie jak niestrawność, nudności, wymioty, ból brzucha, wzdęcia, zaparcia, biegunka Bardzo często Krwawienia z przewodu pokarmowego (również krwawienia utajone), zapalenie żołądka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, cofanie się treści pokarmowej z żołądka do przełyku Niezbyt często Zapalenie okrężnicy, owrzodzenie żołądka i (lub) dwunastnicy, zapalenie przełyku Rzadko Perforacja przewodu pokarmowego Bardzo rzadko Zapalenie trzustki tCzęstość nieznana Krwawienia z przewodu pokarmowego, owrzodzenie lub perforacja mogą mieć czasami ciężki przebieg i zakończyć się zgonem, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby (np. zwiększenie aktywności aminotransferaz lub stężenia bilirubiny) Niezbyt często Zapalenie wątroby tBardzo rzadko Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Obrzęk naczynioruchowy, świąd, wysypka Niezbyt często Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, pokrzywka Rzadko Reakcje pęcherzowe, rumień wielopostaciowy Bardzo rzadko Reakcje nadwrażliwości na światło Częstość nieznana Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zatrzymanie sodu i wody w organizmie, hiperkaliemia, (patrz punkt 4.4. oraz punkt 4.5), nieprawidłowe wyniki badań czynności nerek (zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy i (lub) stężenia mocznika w surowicy) Niezbyt często Ostra niewydolność nerek w szczególności u pacjentów z czynnikami ryzyka (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niepłodność u kobiet, opóźnienie owulacji Częstość nieznana Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Obrzęk, w tym obrzęk kończyn dolnych Niezbyt często c) Informacje dotyczące indywidualnych ciężkich i (lub) często występujących działań niepożądanych Bardzo rzadko opisywano przypadki wystąpienia agranulocytozy u pacjentów, którym podawano meloksykam i inne potencjalnie mielotoksyczne produkty lecznicze (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Działania niepożądane

d) Działania niepożądane, które nie zostały jeszcze zaobserwowane dla danego produktu leczniczego, ale które są związane z innymi związkami z tej klasy leków Organiczne uszkodzenie nerek, które prawdopodobnie prowadzi do ostrej niewydolności nerek: opisywano bardzo rzadkie przypadki śródmiąższowego zapalenia nerek, ostrej martwicy kanalików nerkowych, zespołu nerczycowego i martwicy brodawek nerkowych (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222, Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301, faks: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Objawy ostrego przedawkowania leku z grupy NLPZ ograniczają się zwykle do uczucia braku energii, senności, nudności, wymiotów i bólu w nadbrzuszu, które na ogół ustępują po wdrożeniu leczenia podtrzymującego. Może wystąpić krwawienie z przewodu pokarmowego. W przypadku ciężkiego zatrucia może wystąpić nadciśnienie tętnicze, ostra niewydolność nerek, zaburzenie czynności wątroby, depresja oddechowa, śpiączka, drgawki, zapaść sercowo-naczyniowa i zatrzymanie czynności serca. W wyniku przedawkowania mogą pojawić się reakcje anafilaktoidalne, których występowanie opisano przy podawaniu dawek terapeutycznych leków z grupy NLPZ. Leczenie W razie przedawkowania leku z grupy NLPZ należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. W badaniu klinicznym wykazano, że cholestyramina podawana doustnie w dawce 4 g trzy razy na dobę przyspiesza wydalanie meloksykamu.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, niesteroidowe, Oksykamy Kod ATC: M01AC06 Meloksykam jest niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NLPZ) z grupy oksykamów, wykazującym działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe. Mechanizm działania Działanie przeciwzapalne meloksykamu zostało udowodnione na klasycznych modelach zapalenia. Podobnie jak w przypadku innych leków z grupy NLPZ, dokładny mechanizm działania meloksykamu pozostaje nieznany. Jednakże, przynajmniej jeden sposób działania jest wspólny dla wszystkich niesteroidowych leków przeciwzapalnych (włączając meloksykam): hamowanie biosyntezy prostaglandyn, znanych mediatorów procesów zapalnych.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Meloksykam jest dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego, o czym świadczy wysoka biodostępność wynosząca około 90% po podaniu doustnym (kapsułka). Wykazano, że tabletki, zawiesina doustna i kapsułki są biorównoważne. Po podaniu pojedynczej dawki meloksykamu, mediana maksymalnego stężenia w osoczu krwi osiągana jest w ciągu 2 godzin w przypadku zawiesiny i w ciągu 5-6 godzin w przypadku stałych doustnych postaci leku (kapsułki i tabletki). Po podaniu wielokrotnym stan równowagi osiągany jest w ciągu 3 do 5 dni. Po stosowaniu jednej dawki na dobę średnie stężenie leku w osoczu krwi charakteryzuje się stosunkowo niewielką fluktuacją, w zakresie 0,4 – 1,0 µg/ml w przypadku dawki 7,5 mg oraz 0,8 – 2,0 µg/ml w przypadku dawki 15 mg (odpowiednio Cmin i Cmax w stanie równowagi).

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie maksymalne stężenie meloksykamu w osoczu krwi w stanie równowagi osiągane jest w ciągu pięciu do sześciu godzin odpowiednio w przypadku tabletek, kapsułek i zawiesiny doustnej. Ciągłe leczenie przez dłuższe okresy, trwające dłużej niż jeden rok, skutkuje stężeniami leku podobnymi do tych obserwowanych po osiągnięciu po raz pierwszy stanu równowagi. Wchłanianie meloksykamu, po podaniu doustnym w trakcie posiłku lub po równoczesnym podaniu nieorganicznych leków zobojętniających sok żołądkowy nie ulega zmianie. Dystrybucja Meloksykam bardzo silnie wiąże się z białkami osocza krwi, głównie z albuminami (99%). Meloksykam przenika do mazi stawowej, osiągając stężenie równe około połowie stężenia leku występującego w osoczu krwi. Objętość dystrybucji jest mała, tj. około 11 litrów po podaniu domięśniowym lub dożylnym, i wykazuje zmienność osobniczą na poziomie 7-20%.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Objętość dystrybucji po wielokrotnym doustnym podaniu meloksykamu (7,5–15 mg) wynosi około 16 l, ze współczynnikiem zmienności od 11 do 32%. Metabolizm Meloksykam podlega intensywnym procesom biotransformacji w wątrobie. W moczu zidentyfikowano cztery różne metabolity meloksykamu, które są nieaktywne pod względem farmakodynamicznym. Główny metabolit, 5′-karboksymeloksykam (60% dawki), powstaje poprzez utlenienie metabolitu pośredniego, 5′-hydroksymetylomeloksykamu, który wydalany jest w mniejszej ilości (9% dawki). Badania in vitro sugerują, że enzym CYP 2C9 odgrywa ważną rolę w tym szlaku metabolicznym, z mniejszym udziałem izoenzymu CYP 3A4. Aktywność peroksydazy u pacjenta prawdopodobnie odpowiedzialna jest za powstawanie dwóch innych metabolitów, które stanowią odpowiednio 16% i 4% podanej dawki produktu leczniczego. Eliminacja Meloksykam wydalany jest głównie w postaci metabolitów, w równych proporcjach w moczu i z kałem.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Mniej niż 5% dawki dobowej wydalane jest w postaci niezmienionej z kałem, natomiast jedynie śladowe ilości z moczem. Średni okres półtrwania waha się od 13 do 25 godzin po podaniu doustnym, domięśniowym lub dożylnym. Całkowity klirens osoczowy wynosi około 7–12 ml/minutę po podaniu pojedynczej dawki drogą doustną, dożylną lub doodbytniczą. Liniowość lub nieliniowość Po podaniu doustnym lub domięśniowym, meloksykam w zakresie dawki terapeutycznej od 7,5 mg do 15 mg, wykazuje liniową farmakokinetykę. Szczególne grupy pacjentów Osoby z niewydolnością wątroby i (lub) nerek Ani niewydolność wątroby ani łagodna do umiarkowanej niewydolność nerek nie wywierają istotnego wpływu na farmakokinetykę meloksykamu. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek całkowity klirens leku jest istotnie wyższy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek obserwuje się słabsze wiązanie leku z białkami osocza.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W schyłkowej niewydolności nerek, zwiększenie objętości dystrybucji może prowadzić do wyższego stężenia wolnego meloksykamu (patrz punkty 4.2 i 4.3). Osoby w podeszłym wieku U mężczyzn w podeszłym wieku stwierdzono podobne średnie wartości parametrów farmakokinetycznych jak u młodych mężczyzn. U kobiet w podeszłym wieku obserwowano wyższe wartości AUC i dłuższy okres półtrwania leku niż u młodych osób obu płci. Średnia wartość klirensu osoczowego w stanie równowagi u osób w podeszłym wieku była nieco mniejsza w porównaniu z osobami młodszymi (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Z badań przedklinicznych wynika, że profil bezpieczeństwa meloksykamu jest taki sam jak innych leków z grupy NLPZ: po długotrwałym podawaniu meloksykamu w dużych dawkach u dwóch gatunków zwierząt obserwowano owrzodzenia i nadżerki w przewodzie pokarmowym oraz martwicę brodawek nerkowych. Badania dotyczące wpływu meloksykamu na reprodukcję u szczurów z zastosowaniem doustnej drogi podania, wykazały zmniejszenie owulacji i zahamowanie implantacji oraz działanie embriotoksyczne (nasilona resorpcja) po dawkach toksycznych dla matek – 1mg/kg masy ciała i większych. Badanie dotyczące toksycznego wpływu meloksykamu na reprodukcję u szczurów i królików nie ujawniły teratogennego działania substancji podawanej doustnie w dawce do 4 mg/kg masy ciała u szczurów i 80 mg/kg masy ciała u królików.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zakres dawkowania w wyżej wymienionych badaniach był 5-cio do 10-cio krotnie większy od zalecanego (7,5-15 mg) w odniesieniu do dawkowania w mg/kg (dla osoby o masie ciała 75 kg). Opisywano toksyczne działanie meloksykamu na płód w końcowym okresie ciąży wspólne dla wszystkich inhibitorów syntezy prostaglandyn. Badania niekliniczne wskazują na obecność meloksykamu w mleku zwierząt karmiących. Nie stwierdzono mutagennego działania meloksykamu in vitro ani in vivo. W badaniach na szczurach i myszach nie stwierdzono rakotwórczego działania meloksykamu podawanego w dawkach znacznie przekraczających dawki stosowane klinicznie.

CHPL leku Movalis, tabletki, 15 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Powidon K25 Krzemionka koloidalna bezwodna Krospowidon Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/PVDC/Al, pakowane w tekturowe pudełka. Wielkość opakowania 10, 20 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Movalis 15 mg/1,5 ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml roztworu zawiera 10 mg meloksykamu. Jedna ampułka z 1,5 ml roztworu zawiera 15 mg meloksykamu (Meloxicamum) w postaci soli enolowej powstającej in situ w trakcie procesu produkcyjnego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w ampułce 1,5 ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Roztwór o żółtym zabarwieniu z odcieniem zielonkawym

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Krótkotrwałe leczenie objawowe zaostrzeń reumatoidalnego zapalenia stawów i zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa w przypadkach, gdy produktu nie można podać innymi drogami podania. Movalis roztwór do wstrzykiwań jest przeznaczony dla osób dorosłych.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Jedno wstrzyknięcie 15 mg raz na dobę. NIE PRZEKRACZAĆ DAWKI 15 mg na dobę. Leczenie powinno być ograniczone do pojedynczego wstrzyknięcia w celu rozpoczęcia leczenia, maksymalnie leczenie można przedłużyć od 2 do 3 dni w uzasadnionych wyjątkowych przypadkach (np. gdy nie można podać produktu innymi drogami podania). Działania niepożądane mogą zostać zminimalizowane poprzez zastosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez najkrótszy okres konieczny do zmniejszenia objawów (patrz punkt 4.4). Należy okresowo kontrolować, jak pacjent reaguje na leczenie i w jakim stopniu wymaga leczenia objawowego. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2) Dawka zalecana w u pacjentów w podeszłym wieku wynosi 7,5 mg na dobę (pół ampułki 1,5 ml) (patrz również punkty 4.2 „Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych” oraz 4.4).

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Dawkowanie

Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 4.4) W przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, np. choroba przewodu pokarmowego w wywiadzie lub występowanie czynników ryzyka choroby układu sercowo-naczyniowego, leczenie należy rozpocząć od dawki 7,5 mg na dobę (pół ampułki 1,5 ml). Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek (patrz punkt 5.2) Ten produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów niedializowanych z ciężką niewydolnością nerek (patrz punkt 4.3). U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie dawka produktu leczniczego nie powinna przekraczać 7,5 mg na dobę (pół ampułki 1,5 ml). Zmniejszenie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (tj. u pacjentów, u których klirens kreatyniny jest większy niż 25 ml/minutę).

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby (patrz punkt 5.2) Zmniejszenie dawki produktu leczniczego nie jest konieczne u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (w przypadku pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Movalis 15 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.3). Sposób podawania Do podawania domięśniowego. Produkt leczniczy Movalis 15 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań należy podawać głęboko domięśniowo w obrębie górnego zewnętrznego kwadrantu pośladka, z zachowaniem ścisłych warunków aseptyki. W przypadku konieczności ponownego podania produktu zaleca się wstrzyknięcie w mięsień drugiego pośladka. Przed wstrzyknięciem należy się upewnić, że igła nie została wkłuta do naczynia. W przypadku wystąpienia silnego bólu podczas iniekcji podawanie produktu leczniczego należy natychmiast przerwać.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Dawkowanie

U pacjentów z protezą stawu biodrowego roztwór należy wstrzykiwać w mięsień przeciwnego pośladka. Do kontynuacji leczenia należy stosować doustną postać (tabletki).

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Stosowanie produktu leczniczego jest przeciwwskazane w następujących przypadkach: nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6 „Wpływ na płodność, ciążę i laktację”) dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat nadwrażliwość na substancje o podobnym działaniu np. leki z grupy NLPZ (niesteroidowe leki przeciwzapalne), kwas acetylosalicylowy. Meloksykamu nie należy stosować u pacjentów z objawami astmy, polipami nosa, obrzękiem naczynioruchowym i pokrzywką po podaniu kwasu acetylosalicylowego lub innych leków z grupy NLPZ krwawienie z przewodu pokarmowego lub perforacja przewodu pokarmowego w wywiadzie, powiązane przyczynowo z uprzednim leczeniem NLPZ czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub nawracająca choroba wrzodowa i krwawienia w wywiadzie (dwa lub więcej oddzielnych epizodów potwierdzonego powstawania owrzodzeń lub krwawienia) ciężkie zaburzenia czynności wątroby ciężka niewydolność nerek u pacjentów niedializowanych krwawienia z przewodu pokarmowego oraz krwawienia w obrębie mózgu lub inne zaburzenia przebiegające z występowaniem krwawień w wywiadzie zaburzenia hemostazy lub jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych (przeciwwskazania związane z drogą podania) ciężka niewydolność serca.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działania niepożądane mogą zostać zminimalizowane poprzez zastosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez najkrótszy okres konieczny do złagodzenia objawów (patrz punkt 4.2 oraz wpływ na układ pokarmowy i układ krążenia poniżej). W przypadku niewystarczającej skuteczności terapeutycznej nie należy zwiększać zalecanej maksymalnej dawki dobowej, ani podawać jednocześnie innych leków z grupy NLPZ, ponieważ nie udowodniono, by zwiększało to skuteczność działania, a może doprowadzić do zwiększenia ryzyka toksyczności. Należy unikać jednoczesnego stosowania meloksykamu wraz z innymi NLPZ, włącznie z selektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy-2. Meloksykam nie jest zalecany do stosowania u pacjentów w trakcie ostrych ataków bólu. Jeśli po kilku dniach leczenia nie uzyska się poprawy, należy ponownie ocenić kliniczne korzyści leczenia.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Specjalne środki ostrozności

Przed zastosowaniem leczenia meloksykamem należy się upewnić, że wszelkie podawane w wywiadzie przypadki zapalenia przełyku, żołądka i (lub) choroby wrzodowej zostały wyleczone. Należy rutynowo zwracać uwagę na możliwość nawrotu tych chorób w trakcie leczenia meloksykamem u pacjentów, u których występowały one w przeszłości. Wpływ na układ pokarmowy Krwawienia z przewodu pokarmowego i powstawanie owrzodzeń lub perforacji, które mogą zakończyć się zgonem, raportowano dla wszystkich NLPZ w każdym okresie leczenia, z objawami ostrzegawczymi lub poważnymi zdarzeniami dotyczącymi przewodu pokarmowego w wywiadzie lub bez takich objawów lub zdarzeń. Ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, owrzodzenia lub perforacji wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki NLPZ u pacjentów z chorobą wrzodową w wywiadzie, w szczególności w przypadkach powikłanych krwawieniem lub perforacją (patrz punkt 4.3) oraz u osób w podeszłym wieku.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Specjalne środki ostrozności

Ta grupa pacjentów powinna być leczona najniższymi dostępnymi dawkami produktu leczniczego. Skojarzone leczenie produktami leczniczymi działającymi ochronnie (np. mizoprostolem lub inhibitorami pompy protonowej) należy rozważyć u tych pacjentów, jak również w grupie pacjentów wymagających jednoczesnego leczenia małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego oraz innymi lekami podwyższającymi ryzyko działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego (patrz poniżej i punkt 4.5). Pacjenci z toksycznymi działaniami na przewód pokarmowy w wywiadzie, zwłaszcza będący w podeszłym wieku, powinni zgłaszać wszelkie nietypowe objawy brzuszne (zwłaszcza krwawienia z przewodu pokarmowego), szczególnie na wstępnych etapach leczenia. Nie zaleca się stosowania meloksykamu u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki, które mogą zwiększać ryzyko powstawania owrzodzeń lub krwawienia, takie jak heparyna w dawkach leczniczych lub stosowana u pacjentów w podeszłym wieku, inne niesteroidowe leki przeciwzapalne lub kwas acetylosalicylowy w dawkach ≥ 500 mg w dawce jednorazowej lub ≥ 3 g na dobę (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia owrzodzenia przewodu pokarmowego lub krwawienia z przewodu pokarmowego u pacjentów otrzymujących meloksykam, podawanie produktu leczniczego należy przerwać. NLPZ powinno się stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami przewodu pokarmowego w wywiadzie (wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohna), ponieważ leki te mogą zaostrzyć przebieg tych chorób (patrz punkt 4.8). Wpływ na układ krążenia i naczynia mózgowe Pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie i (lub) łagodną do umiarkowanej zastoinową niewydolnością serca należy odpowiednio kontrolować i wydawać właściwe zalecenia, ponieważ obserwowano zatrzymywanie płynów i powstawanie obrzęków w związku ze stosowaniem NLPZ. U pacjentów z grup ryzyka zaleca się monitorowanie ciśnienia tętniczego krwi przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia meloksykamem, zwłaszcza na jego początku.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Specjalne środki ostrozności

Z badań klinicznych i danych epidemiologicznych wynika, że przyjmowanie niektórych niesteroidowych leków przeciwzapalnych, w tym meloksykamu (szczególnie w leczeniu długotrwałym oraz w dużych dawkach), jest związane z niewielkim zwiększeniem ryzyka zakrzepicy tętnic (na przykład zawału serca lub udaru mózgu). Dane te są niewystarczające, aby wykluczyć takie ryzyko w przypadku przyjmowania meloksykamu. Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, zastoinową niewydolnością serca, chorobą niedokrwienną serca, chorobą tętnic obwodowych i (lub) chorobą naczyń mózgowych powinni być leczeni meloksykamem bardzo rozważnie. Podobną rozwagę należy zachować przed rozpoczęciem długotrwałego leczenia pacjentów z czynnikami ryzyka chorób układu krążenia (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu). Reakcje skórne Podczas stosowania meloksykamu zgłaszano przypadki zagrażających życiu reakcji skórnych takich jak zespół Stevensa-Johnsona (ang.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Specjalne środki ostrozności

Stevens–Johnson Syndrome – SJS) oraz toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis – TEN). Pacjenci powinni być powiadomieni o objawach przedmiotowych i podmiotowych tych reakcji oraz kontrolowani w zakresie występowania reakcji skórnych. Najwyższe ryzyko wystąpienia tych reakcji występuje w pierwszych tygodniach leczenia. W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych SJS lub TEN (np. postępująca wysypka skórna, często z pęcherzami lub zmianami na błonach śluzowych) należy przerwać stosowanie meloksykamu. Najlepsze wyniki leczenia SJS i TEN związane są z wczesną diagnozą i natychmiastowym zaprzestaniem stosowania wszelkich produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia tych reakcji. Wczesne zaprzestanie stosowania produktów leczniczych związane jest z lepszym rokowaniem. U pacjentów, u których wystąpił SJS lub TEN podczas stosowania meloksykamu, nie można wznawiać leczenia meloksykamem.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Specjalne środki ostrozności

Parametry czynności wątroby i nerek Jak w przypadku większości leków z grupy NLPZ, sporadycznie obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi, zwiększone stężenie bilirubiny lub zmiany innych parametrów charakteryzujących czynność wątroby jak również zwiększone stężenie kreatyniny i azotu mocznikowego w surowicy krwi, a także nieprawidłowe wartości innych wyników badań. W większości przypadków były to zaburzenia niewielkie i przemijające. W przypadku, gdy zaburzenia są znaczące lub utrzymują się, należy przerwać podawanie meloksykamu i przeprowadzić odpowiednie badania kontrolne. Zaburzenia czynności nerek Leki z grupy NLPZ hamują działanie prostaglandyn nerkowych polegające na rozszerzaniu naczyń krwionośnych i w ten sposób, poprzez zmniejszenie filtracji kłębuszkowej, mogą indukować czynnościową niewydolność nerek. Działanie to jest zależne od dawki.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów, których dotyczą wymienione poniżej czynniki ryzyka, na początku leczenia lub przy zwiększaniu dawki produktu leczniczego zalecana jest kontrola parametrów czynności nerek, w tym objętości diurezy: Podeszły wiek Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II typu AT1 (sartanów), leków moczopędnych (patrz punkt 4.5) Hipowolemia (bez względu na przyczynę) Zastoinowa niewydolność serca Niewydolność nerek Zespół nerczycowy Nefropatia toczniowa Ciężkie zaburzenie czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy <25 g/l lub punktacja w skali Child-Pugh ≥10) W rzadkich przypadkach stosowanie leków z grupy NLPZ może powodować śródmiąższowe zapalenie nerek, kłębuszkowe zapalenie nerek, martwicę rdzenia nerki lub zespół nerczycowy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie dawka meloksykamu nie powinna przekraczać 7,5 mg.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Specjalne środki ostrozności

Nie jest konieczna redukcja dawki u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (tj. u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 25 ml/minutę). Zatrzymanie sodu, potasu i wody w organizmie Podawanie leków z grupy NLPZ może spowodować zatrzymanie sodu, potasu i wody w organizmie, co może zaburzać działanie leków moczopędnych powodujących wydalanie sodu z moczem. Ponadto może wystąpić zmniejszenie skuteczności działania leków przeciwnadciśnieniowych (patrz punkt 4.5). W konsekwencji u pacjentów wrażliwych mogą wystąpić lub zaostrzyć się obrzęki, niewydolność serca lub nadciśnienie tętnicze. Dlatego konieczna jest obserwacja kliniczna pacjentów z grup ryzyka (patrz punkt 4.2 i 4.3). Hiperkaliemia Rozwojowi hiperkaliemii może sprzyjać cukrzyca lub jednoczesne stosowanie leków zwiększających stężenie potasu we krwi (patrz punkt 4.5). W takich przypadkach należy regularnie kontrolować stężenie potasu.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie z pemetreksedem U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek należy zaprzestać podawania meloksykamu co najmniej na 5 dni przed, w czasie i co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). Inne ostrzeżenia i środki ostrożności Pacjenci w podeszłym wieku lub osłabieni często gorzej znoszą działania niepożądane produktu leczniczego, dlatego w ich przypadku konieczna jest szczególna kontrola. Jak w przypadku stosowania innych leków z grupy NLPZ, należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku, u których czynność nerek, wątroby czy serca często bywa zaburzona. U osób w podeszłym wieku występuje zwiększona częstość działań niepożądanych NLPZ, a w szczególności krwawienia lub perforacji przewodu pokarmowego, które mogą zakończyć się zgonem (patrz punkt 4.2). Meloksykam, podobnie jak inne leki z grupy NLPZ, może maskować objawy jednocześnie występującej choroby zakaźnej.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Specjalne środki ostrozności

Podobnie, jak i w przypadku innych leków z grupy NLPZ podawanych domięśniowo, w miejscu wstrzyknięcia może wystąpić ropień i martwica. Stosowanie meloksykamu może zaburzać płodność u kobiet i nie zaleca się podawania tego leku kobietom planującym ciążę. Dlatego w przypadku kobiet, które mają problemy z zajściem w ciążę, lub które leczą się z powodu niepłodności, należy rozważyć odstawienie meloksykamu (patrz punkt 4.6). Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na ampułkę o pojemności 1,5 ml, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ryzyko związane z hiperkaliemią. Pewne produkty lecznicze lub grupy terapeutyczne mogą sprzyjać wystąpieniu hiperkaliemii: sole potasu, diuretyki oszczędzające potas, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagoniści receptora angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne, drobnocząsteczkowe lub niefrakcjonowane heparyny, cyklosporyna, takrolimus i trimetoprym. Wystąpienie hiperkaliemii może zależeć od obecności innych czynników. Ryzyko jej wystąpienia jest wyższe, gdy ww. produkty lecznicze są podawane jednocześnie z meloksykamem. 6 Interakcje farmakodynamiczne Inne leki z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i kwas acetylosalicylowy Jednoczesne stosowanie meloksykamu (patrz punkt 4.4) z innymi lekami z grupy NLPZ, kwasem acetylosalicylowym w dawkach ≥ 500 mg w dawce jednorazowej lub ≥ 3 g na dobę nie jest zalecane.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Interakcje

Kortykosteroidy Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów wymaga ostrożności i uważnej obserwacji pacjenta ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia lub owrzodzeń w przewodzie pokarmowym. Leki przeciwzakrzepowe podawane parenteralnie lub doustnie Znacznie zwiększone ryzyko krwawienia wskutek hamowania czynności płytek krwi i uszkodzenia błony śluzowej żołądka i dwunastnicy. NLPZ mogą nasilić działanie leków przeciwzakrzepowych (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leków z grupy NLPZ i leków przeciwzakrzepowych podawanych doustnie lub parenteralnie u pacjentów w wieku podeszłym lub podawanych w dawkach leczniczych (patrz punkt 4.4). Ze względu na podanie domięśniowe, meloksykam w postaci roztworu do wstrzykiwań jest przeciwwskazany u pacjentów leczonych lekami przeciwzakrzepowymi (patrz punkt 4.3 i 4.4). W pozostałych przypadkach stosowania heparyny (np. w dawkach profilaktycznych) należy zachować ostrożność z uwagi na zwiększone ryzyko krwawienia.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Interakcje

Leki trombolityczne i przeciwpłytkowe Zwiększone ryzyko krwawienia wskutek hamowania czynności płytek krwi i uszkodzenia błony śluzowej żołądka i dwunastnicy. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) Wzrost ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego. Leki moczopędne, inhibitory ACE i antagoniści receptora angiotensyny II Leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać działanie leków moczopędnych i innych leków obniżających ciśnienie tętnicze. U niektórych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np. pacjenci odwodnieni lub w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek) jednoczesne podawanie inhibitora ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II i leków, które hamują czynność cyklooksygenazy, może powodować dalsze pogorszenie czynności nerek, włączając możliwość wystąpienia ostrej niewydolności nerek, która na ogół jest stanem odwracalnym. Tego typu leczenie skojarzone należy przeprowadzać z zachowaniem ostrożności, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Interakcje

Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, a po wprowadzeniu terapii skojarzonej i okresowo w czasie jej trwania należy rozważyć monitorowanie czynności nerek (patrz również punkt 4.4). Inne produkty lecznicze obniżające ciśnienie tętnicze (np. leki blokujące receptory beta-adrenergiczne) Podobnie jak poprzednio może wystąpić osłabienie działania hipotensyjnego leków blokujących receptory beta-adrenergiczne (wskutek zahamowania syntezy prostaglandyn, które rozszerzają naczynia krwionośne). Inhibitory kalcyneuryny (np. cyklosporyna, takrolimus) Leki z grupy NLPZ mogą nasilać nefrotoksyczne działanie inhibitorów kalcyneuryny poprzez wpływ na prostaglandyny nerkowe. W trakcie leczenia skojarzonego należy kontrolować czynność nerek. Zalecane jest uważne monitorowanie funkcji nerek, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Deferazyroks Jednoczesne podawanie meloksykamu i deferazyroksu może zwiększać ryzyko działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Interakcje

7 Interakcje farmakokinetyczne: Wpływ meloksykamu na farmakokinetykę innych leków Lit Leki z grupy NLPZ zwiększają stężenie litu we krwi (poprzez zmniejszenie wydalania litu przez nerki), które może osiągnąć wartości toksyczne. Nie zaleca się równoczesnego stosowania litu i leków z grupy NLPZ. Jeżeli konieczne jest zastosowanie leczenia skojarzonego, należy uważnie monitorować stężenie litu w osoczu krwi na początku leczenia, podczas zmiany dawkowania i odstawiania meloksykamu. Metotreksat Leki z grupy NLPZ zmniejszają wydzielanie kanalikowe metotreksatu, zwiększając w ten sposób stężenie metotreksatu w osoczu krwi. Dlatego też nie zaleca się równoczesnego stosowania leków z grupy NLPZ u pacjentów otrzymujących duże dawki metotreksatu (ponad 15 mg na tydzień) (patrz punkt 4.4). Ryzyko interakcji pomiędzy lekami z grupy NLPZ i metotreksatem należy również wziąć pod uwagę w przypadku pacjentów, którzy otrzymują małe dawki metotreksatu, zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Interakcje

Podczas leczenia skojarzonego konieczne jest monitorowanie obrazu krwi i czynności nerek. Należy zachować ostrożność w przypadku, gdy lek z grupy NLPZ i metotreksat podawane są równocześnie w ciągu 3 dni, gdyż stężenie metotreksatu w osoczu krwi może wzrosnąć i spowodować zwiększoną toksyczność. Chociaż jednoczesne podawanie meloksykamu nie wpłynęło w sposób istotny na farmakokinetykę metotreksatu (15 mg na tydzień), należy uwzględnić, że niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą znacząco zwiększać toksyczność hematologiczną metotreksatu (patrz powyżej). Patrz punkt 4.8. Pemetreksed W przypadku jednoczesnego stosowania meloksykamu i pemetreksedu u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym od 45 do 79 ml/minutę, należy przerwać podawanie meloksykamu na 5 dni przed, w dniu podania i 2 dni po podaniu pemetreksedu.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Interakcje

Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie meloksykamu i pemetreksedu, pacjent powinien być dokładnie monitorowany, zwłaszcza w zakresie mielosupresji i działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 45 ml/minutę) jednoczesne stosowanie meloksykamu i pemetreksedu nie jest zalecane. U pacjentów z normalną czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/minutę), dawki 15 mg meloksykamu mogą zmniejszać wydalanie pemetreksedu i w konsekwencji zwiększać częstość jego działań niepożądanych. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas podawania 15 mg meloksykamu jednocześnie z pemetreksedem u pacjentów z normalną czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/minutę). 8 Interakcje farmakokinetyczne: Wpływ innych leków na farmakokinetykę meloksykamu Cholestyramina Cholestyramina przyspiesza wydalanie meloksykamu poprzez zaburzenie krążenia wątrobowo-jelitowego, w wyniku czego klirens meloksykamu wzrasta o 50%, a okres półtrwania zmniejsza się do 13 ± 3 godzin.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Interakcje

Ta interakcja jest istotna klinicznie. Doustne leki przeciwcukrzycowe (pochodne sulfonylomocznika, nateglinid) Meloksykam jest eliminowany prawie całkowicie w procesach metabolizmu wątrobowego, z czego w około dwóch trzecich z udziałem enzymów cytochromu (CYP) P450 (główny szlak z udziałem CYP 2C9 i poboczny szlak z udziałem CYP 3A4), a w jednej trzeciej innymi szlakami, takimi jak utlenianie z udziałem peroksydazy. Należy wziąć pod uwagę możliwość interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego podawania meloksykamu i leków hamujących lub metabolizowanych przez CYP 2C9 i (lub) CYP 3A4. Należy spodziewać się interakcji za pośrednictwem CYP 2C9 w przypadku jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi, takimi jak doustne leki przeciwcukrzycowe (pochodne sulfonylomocznika, nateglinid), które mogą prowadzić do zwiększenia stężenia tych leków i meloksykamu w osoczu.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Interakcje

Pacjentów stosujących jednocześnie meloksykam z pochodnymi sulfonylomocznika lub nateglinidem należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia hipoglikemii. Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego podawania leków zobojętniających kwas żołądkowy, cymetydyny i digoksyny. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Hamowanie syntezy prostaglandyn może niekorzystnie wpływać na przebieg ciąży i (lub) rozwój zarodka lub płodu. Dane pochodzące z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko poronienia oraz powstania wad rozwojowych serca i wad wrodzonych powłok brzusznych (gastroschisis) po zastosowaniu inhibitora syntezy prostaglandyn we wczesnym okresie ciąży. Bezwzględne ryzyko powstania wad rozwojowych układu sercowo-naczyniowego wzrosło od wartości poniżej 1 % do około 1,5 %. Uważa się, że ryzyko to wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki i czasu trwania leczenia. W badaniach na zwierzętach wykazano, że podawanie inhibitora syntezy prostaglandyn prowadzi do zwiększonej liczby strat przed i poimplantacyjnych oraz zwiększonej śmiertelności zarodków i płodów.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ponadto, u zwierząt, którym podawano inhibitory syntezy prostaglandyn w okresie organogenezy, stwierdzono zwiększone występowanie różnych wad rozwojowych, w tym w obrębie układu sercowo-naczyniowego. Od 20. tygodnia ciąży stosowanie meloksykamu może powodować małowodzie wskutek zaburzeń czynności nerek płodu. Może ono wystąpić krótko po rozpoczęciu leczenia i jest zwykle odwracalne po jego przerwaniu. Ponadto, odnotowano przypadki zwężenia przewodu tętniczego po leczeniu w drugim trymestrze, z których większość ustąpiła po zaprzestaniu leczenia. W pierwszym i drugim trymestrze ciąży nie należy podawać meloksykamu, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli meloksykam jest stosowany przez kobietę starającą się o ciążę lub podczas pierwszego i drugiego trymestru ciąży, zastosowana dawka powinna być jak najmniejsza, a czas trwania leczenia jak najkrótszy.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy rozważyć przedporodowe monitorowanie w kierunku małowodzia i zwężenia przewodu tętniczego po ekspozycji na meloksykam przez kilka dni od 20. tygodnia ciąży. W przypadku stwierdzenia małowodzia lub zwężenia przewodu tętniczego należy zaprzestać stosowania meloksykamu. W trzecim trymestrze ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą działać na płód w następujący sposób: toksyczne działanie dotyczące płuc i serca (w tym przedwczesne zwężenie/zamknięcie przewodu tętniczego i nadciśnienie płucne); zaburzenia czynności nerek, które może prowadzić do niewydolności nerek z małowodziem (patrz powyżej). U matki i noworodka pod koniec ciąży może prowadzić do: wydłużenia czasu krwawienia w wyniku działania antyagregacyjnego, które może wystąpić nawet po zastosowaniu bardzo małych dawek; hamowania czynności skurczowej macicy, powodującego opóźnienie lub przedłużanie się porodu. W związku z tym meloksykam jest przeciwwskazany w trzecim trymestrze ciąży. Karmienie piersi?

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Chociaż brak jest odpowiedniego doświadczenia z zastosowaniem meloksykamu u ludzi, wiadomo, że produkty lecznicze z grupy NLPZ przenikają do mleka matki. Meloksykam wykryto w mleku zwierząt karmiących (patrz punkt 5.3). Dlatego też nie jest zalecane podawanie tych produktów leczniczych kobietom w okresie karmienia piersią. Płodność Stosowanie meloksykamu, podobnie jak każdego innego leku hamującego cyklooksygenazę i syntezę prostaglandyn, może zaburzać płodność u kobiet i nie jest zalecane u kobiet planujących ciążę. Dlatego w przypadku kobiet, które mają problemy z zajściem w ciążę lub które leczą się z powodu niepłodności, należy rozważyć odstawienie meloksykamu.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na profil farmakodynamiczny leku i notowane działania niepożądane wydaje się, że meloksykam nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże w przypadku wystąpienia zaburzeń widzenia, w tym nieostrego widzenia, senności, zawrotów głowy czy innych zaburzeń ze strony ośrodkowego układu nerwowego, zaleca się zaniechanie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane a) Opis ogólny Z badań klinicznych i epidemiologicznych wynika, że przyjmowanie niektórych NLPZ (szczególnie długotrwale i w dużych dawkach) jest związane z niewielkim zwiększeniem ryzyka zatorów tętnic (np. zawału serca lub udaru mózgu) (patrz punkt 4.4). W związku z leczeniem NLPZ zgłaszano występowanie obrzęków, nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca. Najczęściej obserwowane objawy niepożądane dotyczą układu pokarmowego. Może wystąpić choroba wrzodowa, perforacja lub krwawienie z przewodu pokarmowego, czasem zakończone zgonem, w szczególności u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Podczas leczenia produktem obserwowano występowanie nudności, wymiotów, biegunki, wzdęć, zaparć, objawów dyspeptycznych, bólu brzucha, smolistych stolców, krwawych wymiotów, wrzodziejącego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, zaostrzenia wrzodziejącego zapalenia okrężnicy oraz choroby Crohna (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Działania niepożądane

Rzadziej donoszono o wystąpieniu zapalenia błony śluzowej żołądka. Zgłaszano przypadki skórnych działań niepożądanych (ang. SCARs): zespołu Stevensa-Johnsona (ang. SJS) oraz toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (ang. TEN) – patrz punkt 4.4. Podana poniżej częstość występowania działań niepożądanych oparta jest o ich występowanie w 27 badaniach klinicznych, w których czas leczenia trwał co najmniej 14 dni. Badania kliniczne obejmowały 15 197 pacjentów, którym podawano meloksykam w formie doustnej w dawce dobowej 7,5 lub 15 mg przez okres do jednego roku. Poniżej podano również te działania niepożądane, które zostały opisane w raportach dotyczących stosowania produktu dostępnego na rynku. Częstość występowania działań niepożądanych została podana zgodnie z następującą klasyfikacją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000, < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Działania niepożądane

b) Tabela działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość tNiezbyt często Zaburzenia w morfologii krwi (w tym wzoru odsetkowego krwinek białych): leukopenia, trombocytopenia Rzadko Przypadki agranulocytozy (patrz część c) Bardzo rzadko Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje alergiczne inne niż anafilaktyczne lub anafilaktoidalne Niezbyt często Wstrząs anafilaktyczny, reakcje anafilaktyczne, reakcje anafilaktoidalne Częstość nieznana Zaburzenia psychiczne Zaburzenia nastroju, koszmary senne Rzadko Stan splątania, dezorientacja tCzęstość nieznana Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy tCzęsto Zawroty głowy, senność tNiezbyt często Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia, z nieostrym widzeniem włącznie, zapalenie spojówek Rzadko Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy tNiezbyt często Szumy uszne tRzadko Zaburzenia serca Kołatanie serca tRzadko Niewydolność serca zgłaszano w związku z leczeniem NLPZ.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Działania niepożądane

Zaburzenia naczyniowe Podwyższone ciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.4), nagłe zaczerwienienia twarzy Niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Wystąpienie napadów astmy w przypadku nadwrażliwości na kwas acetylosalicylowy lub inny lek z grupy NLPZ Rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia żołądkowo-jelitowe takie jak niestrawność, nudności, wymioty, ból brzucha, wzdęcia, zaparcia, biegunka Bardzo często Krwawienia z przewodu pokarmowego (również krwawienia utajone), zapalenie żołądka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, cofanie się treści pokarmowej z żołądka do przełyku Niezbyt często Zapalenie okrężnicy, owrzodzenie żołądka i (lub) dwunastnicy, zapalenie przełyku Rzadko Perforacja przewodu pokarmowego Bardzo rzadko Zapalenie trzustki tCzęstość nieznana Krwawienia z przewodu pokarmowego, owrzodzenie lub perforacja mogą mieć czasami ciężki przebieg i zakończyć się zgonem, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby (np. zwiększenie aktywności aminotransferaz lub stężenia bilirubiny) Niezbyt często Zapalenie wątroby tBardzo rzadko Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Obrzęk naczynioruchowy, świąd, wysypka Niezbyt często Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, pokrzywka Rzadko Reakcje pęcherzowe, rumień wielopostaciowy Bardzo rzadko Reakcje nadwrażliwości na światło Częstość nieznana Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zatrzymanie sodu i wody w organizmie, hiperkaliemia, (patrz punkt 4.4. oraz punkt 4.5), nieprawidłowe wyniki badań czynności nerek (zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy i (lub) stężenia mocznika w surowicy) Niezbyt często Ostra niewydolność nerek w szczególności u pacjentów z czynnikami ryzyka (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niepłodność u kobiet, opóźnienie owulacji Częstość nieznana Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zgrubienie w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia Często Obrzęk, w tym obrzęk kończyn dolnych Niezbyt często c) Informacje dotyczące indywidualnych ciężkich i (lub) często występujących działań niepożądanych Bardzo rzadko opisywano przypadki wystąpienia agranulocytozy u pacjentów, którym podawano meloksykam i inne potencjalnie mielotoksyczne produkty lecznicze (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Działania niepożądane

d) Działania niepożądane, które nie zostały jeszcze zaobserwowane dla danego produktu leczniczego, ale które są związane z innymi związkami z tej klasy leków Organiczne uszkodzenie nerek, które prawdopodobnie prowadzi do ostrej niewydolności nerek: opisywano bardzo rzadkie przypadki śródmiąższowego zapalenia nerek, ostrej martwicy kanalików nerkowych, zespołu nerczycowego i martwicy brodawek nerkowych (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, faks: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Objawy ostrego przedawkowania leku z grupy NLPZ ograniczają się zwykle do uczucia braku energii, senności, nudności, wymiotów i bólu w nadbrzuszu, które na ogół ustępują po wdrożeniu leczenia podtrzymującego. Może wystąpić krwawienie z przewodu pokarmowego. W przypadku ciężkiego zatrucia może wystąpić nadciśnienie tętnicze, ostra niewydolność nerek, zaburzenie czynności wątroby, depresja oddechowa, śpiączka, drgawki, zapaść sercowo-naczyniowa i zatrzymanie czynności serca. W wyniku przedawkowania mogą pojawić się reakcje anafilaktoidalne, których występowanie opisano przy podawaniu dawek terapeutycznych leków z grupy NLPZ. Leczenie W razie przedawkowania leku z grupy NLPZ należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. W badaniu klinicznym wykazano, że cholestyramina podawana doustnie w dawce 4 g trzy razy na dobę przyspiesza wydalanie meloksykamu.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, niesteroidowe, Oksykamy Meloksykam jest niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NLPZ) z grupy oksykamów, wykazującym działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe. Mechanizm działania Działanie przeciwzapalne meloksykamu zostało udowodnione na klasycznych modelach zapalenia. Podobnie jak w przypadku innych leków z grupy NLPZ, dokładny mechanizm działania meloksykamu pozostaje nieznany. Jednakże, przynajmniej jeden sposób działania jest wspólny dla wszystkich niesteroidowych leków przeciwzapalnych (włączając meloksykam): hamowanie biosyntezy prostaglandyn, znanych mediatorów procesów zapalnych.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Meloksykam jest całkowicie wchłaniany po podaniu domięśniowym. Względna biodostępność w porównaniu z doustną drogą podania wynosi prawie 100%. Nie ma więc konieczności dostosowania dawki podczas zmiany drogi podania z domięśniowej na doustną. Po podaniu domięśniowym 15 mg meloksykamu, maksymalne stężenie wynosi około 1,62 – 1,8 μg/ml i jest osiągane w ciągu 1– 6 godzin. Dystrybucja Meloksykam bardzo silnie wiąże się z białkami osocza krwi, przede wszystkim z albuminami (99%). Meloksykam przenika do mazi stawowej, osiągając stężenie równe około połowie stężenia leku występującego w osoczu krwi. Objętość dystrybucji jest mała, tj. około 11 litrów po podaniu domięśniowym lub dożylnym, i wykazuje zmienność osobniczą na poziomie 7-20%. Objętość dystrybucji po wielokrotnym doustnym podaniu meloksykamu (7,5–15 mg) wynosi około 16 l, ze współczynnikiem zmienności od 11 do 32%.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Meloksykam podlega intensywnym procesom biotransformacji w wątrobie. W moczu zidentyfikowano cztery różne metabolity meloksykamu, które są nieaktywne pod względem farmakodynamicznym. Główny metabolit, 5′-karboksymeloksykam (60% dawki), powstaje poprzez utlenienie metabolitu pośredniego, 5′- hydroksymetylomeloksykamu, który wydalany jest w mniejszej ilości (9% dawki). Badania in vitro sugerują, że enzym CYP 2C9 odgrywa ważną rolę w tym szlaku metabolicznym, z mniejszym udziałem izoenzymu CYP 3A4. Aktywność peroksydazy u pacjenta prawdopodobnie odpowiedzialna jest za powstawanie dwóch innych metabolitów, które stanowią odpowiednio 16% i 4% podanej dawki leku. Eliminacja Meloksykam wydalany jest głównie w postaci metabolitów, w równych proporcjach w moczu i z kałem. Mniej niż 5% dawki dobowej wydalane jest w postaci niezmienionej z kałem, natomiast jedynie śladowe ilości z moczem.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Średni okres półtrwania waha się od 13 do 25 godzin po podaniu doustnym, domięśniowym lub dożylnym. Całkowity klirens osoczowy wynosi około 7–12 ml/minutę po podaniu pojedynczej dawki drogą doustną, dożylną lub doodbytniczą. Liniowość lub nieliniowość Po podaniu doustnym lub domięśniowym meloksykam w zakresie dawki terapeutycznej od 7,5 mg do 15 mg wykazuje liniową farmakokinetykę. Szczególne grupy pacjentów Osoby z niewydolnością wątroby i (lub) nerek: Ani niewydolność wątroby ani łagodna do umiarkowanej niewydolność nerek nie wywierają istotnego wpływu na farmakokinetykę meloksykamu. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek całkowity klirens leku jest istotnie wyższy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek obserwuje się słabsze wiązanie leku z białkami osocza. W schyłkowej niewydolności nerek, zwiększenie objętości dystrybucji może prowadzić do wyższego stężenia wolnego meloksykamu (patrz punkty 4.2 i 4.3).

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Osoby w podeszłym wieku: U mężczyzn w podeszłym wieku stwierdzono podobne średnie wartości parametrów farmakokinetycznych jak u młodych mężczyzn. U kobiet w podeszłym wieku obserwowano wyższe wartości AUC i dłuższy okres półtrwania leku niż u młodych osób obu płci. Średnia wartość klirensu osoczowego w stanie równowagi u osób w podeszłym wieku była nieco mniejsza w porównaniu z osobami młodszymi (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Z badań przedklinicznych wynika, że profil bezpieczeństwa meloksykamu jest taki sam jak innych leków z grupy NLPZ: po długotrwałym podawaniu meloksykamu w dużych dawkach u dwóch gatunków zwierząt obserwowano owrzodzenia i nadżerki w przewodzie pokarmowym oraz martwicę brodawek nerkowych. Badania dotyczące wpływu meloksykamu na reprodukcję u szczurów z zastosowaniem doustnej drogi podania, wykazały zmniejszenie owulacji i zahamowanie implantacji oraz działanie embriotoksyczne (nasilona resorpcja) po dawkach toksycznych dla matek – 1mg/kg masy ciała i większych. Badanie dotyczące toksycznego wpływu meloksykamu na reprodukcję u szczurów i królików nie ujawniły teratogennego działania substancji podawanej doustnie w dawce do 4 mg/kg masy ciała u szczurów i 80 mg/kg masy ciała u królików.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zakres dawkowania w wyżej wymienionych badaniach był 5-cio do 10-cio krotnie większy od zalecanego (7,5-15 mg) w odniesieniu do dawkowania w mg/kg (dla osoby o masie ciała 75 kg). Opisywano toksyczne działanie meloksykamu na płód w końcowym okresie ciąży wspólne dla wszystkich inhibitorów syntezy prostaglandyn. Badania niekliniczne wskazują na obecność meloksykamu w mleku zwierząt karmiących. Nie stwierdzono mutagennego działania meloksykamu in vitro ani in vivo. W badaniach na szczurach i myszach nie stwierdzono rakotwórczego działania meloksykamu podawanego w dawkach znacznie przekraczających dawki stosowane klinicznie.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Meglumina Glikofurol Poloksamer 188 Sodu chlorek Glicyna Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w tekturowym pudełku w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułki z bezbarwnego szkła typu I o pojemności 2 ml zawierające 1,5 ml roztworu pakowane w tekturowe pudełka po 1, 3, 5 ampułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Stosować tylko, jeżeli roztwór jest przezroczysty, wolny od zanieczyszczeń nierozpuszczalnych. Roztwór może być użyty tylko jeden raz.

CHPL leku Movalis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml (15 mg/1,5 ml)

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Reumelox, 7,5 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 7,5 mg meloksykamu (Meloxicamum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Każda tabletka zawiera 43 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Tabletki okrągłe, barwy żółtej, obustronnie płaskie z kreską dzielącą po jednej stronie.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Reumelox jest lekiem przeciwzapalnym i przeciwbólowym stosowanym w bólach kostno-stawowych i mięśniowych w przebiegu chorób reumatoidalnych i zwyrodnieniowych stawów. Stosowany w krótkotrwałym leczeniu zaostrzeń objawów chorób reumatoidalnych takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów oraz zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli i młodzież (w wieku powyżej 16 lat): 1 tabletka (7,5 mg) na dobę. Bez konsultacji z lekarzem pacjent nie może stosować produktu dłużej niż przez 7 dni. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia działań niepożądanych należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę meloksykamu przez możliwie najkrótszy okres niezbędny do uzyskania działania terapeutycznego (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 16 lat): Produktu nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku oraz pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych: Zalecana dawka u pacjentów w podeszłym wieku wynosi 7,5 mg na dobę. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych leczenie należy rozpoczynać od dawki 7,5 mg na dobę (patrz punkt 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Dawkowanie

Pacjenci z niewydolnością nerek: U pacjentów dializowanych z ciężką niewydolnością nerek nie należy stosować dawki większej niż 7,5 mg na dobę. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby zmniejszenie dawki nie jest konieczne. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby – patrz punkt 4.3. Sposób podawania Podanie doustne. Dawkę dobową produktu Reumelox należy przyjmować w dawce pojedynczej podczas posiłku popijając wodą lub innym napojem.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produkt jest przeciwwskazany w następujących sytuacjach: okres ciąży i karmienia piersią (patrz punkt 4.6); nadwrażliwość na substancję czynną, na inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Meloksykamu nie należy podawać pacjentom, u których po przyjęciu kwasu acetylosalicylowego lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych wystąpiły objawy astmy, polipy nosa, obrzęk naczynioruchowy lub pokrzywka; czynna lub nawracająca choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy; ciężka niewydolność wątroby; ciężka niewydolność nerek u pacjentów niedializowanych; krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie z naczyń mózgowych i inne krwawienia; perforacja i krwawienie z przewodu pokarmowego związane z leczeniem lekami z grupy NLPZ w wywiadzie; ciężka niewydolność serca; dzieci i młodzież w wieku poniżej 16 lat.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Przyjmowanie produktu leczniczego w najmniejszej dawce skutecznej przez najkrótszy okres konieczny do łagodzenia objawów zmniejsza ryzyko działań niepożądanych (patrz punkt 4.2 oraz wpływ na układ pokarmowy i wpływ na układ krążenia i naczynia mózgowe). W przypadku niewystarczającego działania terapeutycznego nie należy przekraczać zalecanej maksymalnej dawki dobowej, jak również nie należy włączać do leczenia dodatkowych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (w tym selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy-2). Zapalenie błony śluzowej przełyku lub żołądka i (lub) owrzodzenie żołądka w wywiadzie wymagają całkowitego wyleczenia przed rozpoczęciem stosowania meloksykamu. U pacjentów ze schorzeniami tego typu w wywiadzie należy stale pamiętać o możliwości wystąpienia nawrotu choroby podczas leczenia meloksykamem.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na układ pokarmowy Podobnie jak w przypadku innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych, istnieją doniesienia o występowaniu krwawień z przewodu pokarmowego, owrzodzeń i (lub) perforacji przewodu pokarmowego (w niektórych przypadkach zakończonych zgonem). W razie wystąpienia objawów ze strony przewodu pokarmowego pacjent powinien natychmiast odstawić produkt i skontaktować się z lekarzem. Krwawienie z przewodu pokarmowego lub jego owrzodzenie i (lub) perforacja mają zazwyczaj cięższe następstwa u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.8). Ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, owrzodzenia lub perforacji zwiększa się wraz ze zwiększeniem dawki produktu u pacjentów z chorobą wrzodową w wywiadzie, w szczególności w przypadkach powikłanych krwawieniem lub perforacją (patrz punkt 4.3) oraz u osób w podeszłym wieku.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Specjalne środki ostrozności

W przypadku takich pacjentów, jak również pacjentów wymagających jednoczesnego przyjmowania małych dawek kwasu acetylosalicylowego, bądź innych leków zwiększających ryzyko uszkodzenia przewodu pokarmowego leczenie należy rozpocząć od najmniejszej dostępnej dawki produktu. Należy również rozważyć zastosowanie leczenia skojarzonego z użyciem produktów działających ochronnie w stosunku do błony śluzowej żołądka (np. mizoprostolu lub inhibitorów pompy protonowej) (patrz punkt 4.5). Pacjenci, u których stwierdzono działanie toksyczne na przewód pokarmowy spowodowane lekami z grupy NLPZ (szczególnie pacjenci w podeszłym wieku), powinni zgłaszać wszelkie nietypowe objawy dotyczące jamy brzusznej (ze szczególnym uwzględnieniem krwawienia z przewodu pokarmowego), zwłaszcza w trakcie początkowego etapu leczenia.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów przyjmujących jednocześnie leki mogące zwiększyć ryzyko owrzodzenia lub krwawienia (takie jak doustne kortykosteroidy), selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, bądź leki hamujące działanie płytek (takie jak kwas acetylosalicylowy) (patrz punkt 4.5). Leki przeciwzakrzepowe (takie jak warfaryna) są przeciwwskazane. NLPZ powinno się podawać z ostrożnością pacjentom z chorobami przewodu pokarmowego w wywiadzie (wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Leśniowskiego-Crohna), ponieważ leki te mogą zaostrzyć przebieg tych chorób (patrz punkt 4.8). Wpływ na układ krążenia i naczynia mózgowe Z badań klinicznych i danych epidemiologicznych wynika, że przyjmowanie niektórych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (szczególnie długotrwale w dużych dawkach) jest związane z niewielkim zwiększeniem ryzyka zatorów tętnic (np. zawał serca lub udar).

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Specjalne środki ostrozności

Dane te są niewystarczające, aby wykluczyć takie ryzyko w przypadku przyjmowania meloksykamu. Reakcje skórne Podczas leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, w tym oksykamami, mogą występować ciężkie, zagrażające życiu reakcje nadwrażliwości (takie jak reakcje anafilaktyczne) oraz ciężkie reakcje skórne (niekiedy zakończone zgonem) obejmujące złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Pacjenci są narażeni w największym stopniu na wystąpienie takich reakcji w trakcie początkowego etapu leczenia – w większości przypadków podczas pierwszego miesiąca leczenia. Stosowanie meloksykamu należy przerwać w przypadku zauważenia wysypki skórnej, uszkodzenia błon śluzowych lub jakichkolwiek symptomów nadwrażliwości na produkt. Wpływ na wątrobę Tak jak w przypadku większości niesteroidowych leków przeciwzapalnych czasem może wystąpić zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwiększenie stężenia bilirubiny lub innych wskaźników czynności wątroby w surowicy, jak również zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy lub azotu mocznikowego we krwi, a także nieprawidłowe wyniki innych wskaźników badań laboratoryjnych.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Specjalne środki ostrozności

Większość tych zaburzeń jest nieznaczna i przemijająca. W przypadku ich zwiększenia lub utrzymywania się, podawanie meloksykamu należy przerwać i przeprowadzić odpowiednie badania kontrolne. Wpływ na nerki Niesteroidowe leki przeciwzapalne hamują syntezę prostaglandyn nerkowych, odpowiedzialnych za utrzymywanie perfuzji nerek u pacjentów ze zmniejszonym przepływem krwi przez nerki i objętością krwi krążącej. Podawanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych w takich przypadkach może prowadzić do dekompensacji utajonej niewydolności nerek. Jednakże po przerwaniu leczenia czynność nerek wraca do stanu wyjściowego. Ryzyko to występuje u wszystkich pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, marskością wątroby, zespołem nerczycowym, niewydolnością nerek lub nefropatią toczniową, niewydolnością wątroby, jak również u pacjentów stosujących inhibitory ACE, antagonistów receptora angiotensyny II, sartany, leki moczopędne lub poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym prowadzącym do hipowolemii.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z tej grupy produktu nie należy stosować dłużej niż 7 dni, w przypadku dłuższego stosowania zalecana jest kontrola diurezy i innych parametrów czynności nerek. W rzadkich przypadkach niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą być przyczyną śródmiąższowego zapalenia nerek, kłębuszkowego zapalenia nerek, martwicy rdzenia nerek lub zespołu nerczycowego. Zatrzymanie sodu i wody Konieczna jest obserwacja kliniczna pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub niewydolnością serca, zwłaszcza na początku leczenia meloksykamem. Działanie przeciwnadciśnieniowe leków może zostać zmniejszone (patrz punkt 4.5). Podczas stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych może wystąpić zatrzymanie sodu, potasu i wody oraz zaburzenie działania natriuretycznego leków moczopędnych, a w wyniku tego pogorszenie stanu pacjentów z niewydolnością serca lub nadciśnieniem tętniczym (patrz punkt 4.2 i 4.3).

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjenta o konieczności skontaktowania się z lekarzem w przypadku pojawienia się obrzęków i wzrostu ciśnienia tętniczego. Hiperkaliemia Hiperkaliemia może wystąpić zwłaszcza u pacjentów z cukrzycą lub podczas leczenia towarzyszącego, które również może mieć wpływ na zwiększenie stężenia potasu (patrz punkt 4.5). U pacjentów z tej grupy produkt należy stosować ostrożnie. Inne ostrzeżenia U pacjentów w podeszłym wieku występuje większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w trakcie leczenia produktami z grupy NLPZ, w szczególności związane z krwawieniem z przewodu pokarmowego lub perforacją (mogące prowadzić nawet do zgonu). Działania niepożądane są często gorzej tolerowane przez pacjentów w podeszłym wieku, delikatnych lub osłabionych i w związku z tym wymagają szczególnej kontroli lekarskiej.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Specjalne środki ostrozności

Podobnie jak w przypadku innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów w podeszłym wieku, u których czynność nerek, wątroby i serca często bywa zaburzona. Podobnie jak inne niesteroidowe leki przeciwzapalne meloksykam może maskować objawy istniejącej choroby zakaźnej. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Wpływ na płodność Istnieją dowody na to, że leki hamujące cyklooksygenazę/syntezę prostaglandyn mogą powodować zaburzenia płodności u kobiet przez wpływ na owulację. Działanie to jest przemijające i ustępuje po zakończeniu leczenia.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne: Inne NLPZ, łącznie z salicylanami (kwas acetylosalicylowy ≥ 3 g na dobę): Zastosowanie jednocześnie kilku NLPZ może zwiększać ryzyko owrzodzenia i krwawienia z przewodu pokarmowego ze względu na działanie synergistyczne. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania meloksykamu i innych NLPZ (patrz punkt 4.4). Kortykosteroidy: Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia owrzodzenia przewodu pokarmowego bądź krwawienia. Doustne leki przeciwzakrzepowe: Istnieje zwiększone ryzyko krwawień na skutek hamowania czynności płytek krwi i uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego. Jednoczesne stosowanie NLPZ i doustnych leków przeciwzakrzepowych nie jest zalecane. Leki trombolityczne i antyagregacyjne: Istnieje zwiększone ryzyko krwawienia ze względu na hamowanie czynności płytek krwi i uszkodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Interakcje

Wybiórcze inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny: Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Leki moczopędne: Leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi jest związane z ryzykiem wystąpienia ostrej niewydolności nerek, zwłaszcza u pacjentów odwodnionych. Produkt należy stosować ostrożnie w przypadku jednoczesnego przyjmowania leków moczopędnych (patrz punkt 4.4). Inhibitory ACE i antagoniści receptora angiotensyny II: NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy w dawkach ≥ 3 g na dobę) i antagoniści receptora angiotensyny II wywierają działanie synergistyczne, polegające na zmniejszaniu przesączania kłębuszkowego. Działanie to może ulegać zwiększeniu w przypadku zaburzenia czynności nerek. U pacjentów w podeszłym wieku i (lub) odwodnionych jednoczesne stosowanie tych leków może prowadzić do ostrej niewydolności nerek poprzez bezpośredni wpływ na przesączanie kłębuszkowe. Należy zachować ostrożność u tej grupy pacjentów.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Interakcje

Ponadto leczenie skojarzone może zmniejszać działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, prowadząc do zmniejszenia skuteczności leczenia (z powodu hamowania syntezy prostaglandyn o działaniu rozszerzającym naczynia). Inne leki przeciwnadciśnieniowe (np. leki beta-adrenolityczne): Może występować zmniejszenie działania przeciwnadciśnieniowego leków beta-adrenolitycznych (z powodu hamowania syntezy prostaglandyn o działaniu rozszerzającym naczynia). Cyklosporyna, takrolimus: Działanie nefrotoksyczne może się zwiększać pod wpływem NLPZ poprzez działanie za pośrednictwem prostaglandyn nerkowych. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. System terapeutyczny domaciczny: Opisywano zmniejszenie skuteczności systemu terapeutycznego domacicznego pod wpływem NLPZ.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Interakcje

Zmniejszoną skuteczność systemu terapeutycznego domacicznego pod wpływem NLPZ opisywano już wcześniej, ale doniesienia te wymagają potwierdzenia. Interakcje farmakokinetyczne (wpływ meloksykamu na farmakokinetykę innych leków): Lit: Opisywano zwiększenie stężenia litu we krwi pod wpływem NLPZ (na skutek zmniejszonego wydalania litu przez nerki), które może osiągać wartości toksyczne. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania litu i NLPZ (patrz punkt 4.4). Jeżeli takie stosowanie jest konieczne, należy uważnie monitorować stężenie litu w osoczu na początku leczenia, podczas zmiany dawkowania i odstawiania meloksykamu. Metotreksat: NLPZ mogą zmniejszać wydzielanie metotreksatu w kanalikach nerkowych, powodując zwiększenie jego stężenia w osoczu. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania NLPZ u pacjentów leczonych dużymi dawkami metotreksatu (>15 mg na tydzień) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Interakcje

Ryzyko wystąpienia interakcji między NLPZ i metotreksatem należy uwzględnić także w przypadku pacjentów otrzymujących małe dawki metotreksatu, zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. W razie konieczności zastosowania leczenia skojarzonego należy monitorować liczbę krwinek i czynność nerek. W przypadku, gdy zarówno metotreksat, jak i NLPZ podawane są w ciągu 3 dni, należy zachować ostrożność ze względu na możliwość zwiększenia stężenia metotreksatu w osoczu i zwiększenia działania toksycznego. Pomimo że farmakokinetyka metotreksatu (15 mg na tydzień) nie była znacząco zmieniona pod wpływem skojarzonego podawania meloksykamu, to należy mieć na uwadze możliwość znacznego zwiększenia toksyczności hematologicznej metotreksatu po podaniu leków z grupy NLPZ (patrz punkt 4.8). Interakcje farmakokinetyczne (wpływ innych leków na farmakokinetykę meloksykamu): Cholestyramina: Cholestyramina przyspiesza wydalanie meloksykamu poprzez przerwanie krążenia wątrobowo-jelitowego, co prowadzi do zwiększenia klirensu meloksykamu o 50% i skrócenia okresu półtrwania do 13± 3 godzin.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Interakcje

Ta interakcja jest istotna klinicznie. Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych w przypadku jednoczesnego stosowania leków zobojętniających, cymetydyny, digoksyny i furosemidu. Nie można wykluczyć interakcji z lekami przeciwcukrzycowymi.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Hamowanie syntezy prostaglandyn może negatywnie wpływać na przebieg ciąży i (lub) rozwój zarodka/płodu. Dane pochodzące z badań epidemiologicznych wskazują na zwiększone ryzyko poronienia oraz występowania wad serca i wad przewodu pokarmowego związane ze stosowaniem inhibitorów syntezy prostaglandyn we wczesnych tygodniach ciąży. Bezwzględne ryzyko występowania wad układu sercowo-naczyniowego zwiększało się w tych badaniach z wartości <1% do wartości prawie 1,5%. Prawdopodobnie ryzyko występowania powyższych wad wrodzonych zwiększa się wraz ze stosowaniem większych dawek produktu, a także wraz z wydłużaniem okresu leczenia. U zwierząt dawka śmiertelna dla płodu była większa niż dawki stosowane klinicznie. U zwierząt, którym podawano inhibitory syntezy prostaglandyn w okresie organogenezy obserwowano zwiększoną częstość występowania różnych wad wrodzonych, w tym wad układu sercowo-naczyniowego.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W końcowych trzech miesiącach ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą wpływać u płodu uszkadzająco na: serce i płuca (nadciśnienie płucne z przedwczesnym zamknięciem przewodu tętniczego Botalla), nerki (może prowadzić do rozwoju niewydolności nerek z małowodziem). Wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn podawane kobietom w trzecim trymestrze ciąży mogą: powodować wydłużenie czasu krwawienia zarówno u matek jak i u noworodków oraz działanie antyagregacyjne, nawet po zastosowaniu bardzo małych dawek leku, hamować kurczliwość macicy. Taki wpływ na macicę związany był ze zwiększoną częstością występowania dystocji i opóźnionego porodu u zwierząt. W związku z tym meloksykam jest przeciwwskazany w ciąży. Karmienie piersi? Niesteroidowe leki przeciwzapalne przenikają do mleka kobiet karmiących piersią. Stosowanie meloksykamu u kobiet karmiących piersią jest przeciwwskazane. Płodność Patrz punkt 4.4.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących wpływu produktu leczniczego Reumelox na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Na podstawie profilu farmakodynamicznego i opisanych działań niepożądanych można wnioskować, że wpływ ten prawdopodobnie nie występuje lub jest nieistotny. Jednakże w przypadku wystąpienia zaburzeń widzenia, senności, zawrotów głowy lub innych zaburzeń dotyczących ośrodkowego układu nerwowego, nie zaleca się prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane a) Opis ogólny Poniżej przedstawione zostały działania niepożądane, które mogą być związane przyczynowo z zastosowaniem meloksykamu. Częstość występowania tych działań niepożądanych oparta jest na odpowiednich danych z badań klinicznych, niezależnie od związku przyczynowego. Informacje te pochodzą z badań klinicznych z udziałem 3 750 pacjentów, którzy byli leczeni meloksykamem w tabletkach lub kapsułkach, w dobowych dawkach doustnych 7,5 mg lub 15 mg przez okres do 18 miesięcy (średni okres leczenia 127 dni). Uwzględniono także działania niepożądane, które mogą być związane przyczynowo z podawaniem meloksykamu i które zostały ujawnione na podstawie doniesień dotyczących stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu. Działania niepożądane zostały uszeregowane pod względem częstości występowania na następujące grupy: Bardzo często: ≥1/10 Często: ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często: ≥1/1 000 do <1/100 Rzadko: ≥1/10 000 do <1 000 Bardzo rzadko: <1/10 000 Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Działania niepożądane

b) Lista działań niepożądanych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: niedokrwistość. Rzadko: zaburzenia morfologii krwi: leukopenia, małopłytkowość. Bardzo rzadko: agranulocytoza (patrz punkt c). Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne. Zaburzenia psychiczne Rzadko: zaburzenia nastroju, bezsenność i koszmary senne. Częstość nieznana: dezorientacja. Zaburzenia układu nerwowego Często: oszołomienie, ból głowy. Niezbyt często: zawroty głowy, senność. Zaburzenia oka Rzadko: zaburzenia widzenia, w tym nieostre widzenie, zapalenie spojówek. Zaburzenia ucha i błędnika Częstość nieznana: zawroty głowy, szumy uszne. Zaburzenia serca Rzadko: kołatanie serca, niewydolność serca. Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: zwiększenie ciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.4), nagłe zaczerwienienie twarzy.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Działania niepożądane

Z badań klinicznych i danych epidemiologicznych wynika, że przyjmowanie niektórych NLPZ (szczególnie długotrwale w dużych dawkach) jest związane z niewielkim zwiększeniem ryzyka zatorów tętnic (np. zawał serca lub udar), patrz punkt 4.4. W związku z leczeniem NLPZ zgłaszano występowanie obrzęków, nadciśnienia i niewydolności serca. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko: wystąpienie napadów astmy u niektórych pacjentów z nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy lub inne NLPZ. Zaburzenia żołądka i jelit Często: niestrawność, nudności i wymioty, ból brzucha, zaparcia, wzdęcia, biegunka. Niezbyt często: krwawienia z przewodu pokarmowego, choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy, zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (w tym wrzodziejące). Rzadko: perforacja przewodu pokarmowego, zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie jelita grubego. Częstość nieznana: zapalenie trzustki.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Działania niepożądane

Choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy, perforacja lub krwawienie z przewodu pokarmowego mogą mieć czasami ciężki przebieg, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Mogą wystąpić także inne działania niepożądane, jak smolisty stolec, krwawe wymioty lub zaostrzenie choroby Leśniowskiego-Crohna. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: przemijające zaburzenia wskaźników czynności wątroby (np. zwiększenie aktywności aminotransferaz lub stężenia bilirubiny). Bardzo rzadko: zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: pokrzywka, świąd, wysypka. Rzadko: zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, obrzęk naczynioruchowy, objawy pęcherzowe takie jak rumień wielopostaciowy. Częstość nieznana: nadwrażliwość na światło. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: zatrzymanie sodu i wody, hiperkaliemia, zaburzenia wskaźników czynności nerek (np. zwiększenie stężenia kreatyniny lub mocznika).

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Działania niepożądane

Bardzo rzadko: niewydolność nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: obrzęki, w tym obrzęki kończyn dolnych. c) Informacje o ciężkich i (lub) często występujących działaniach niepożądanych Opisano pojedyncze przypadki agranulocytozy u pacjentów leczonych meloksykamem i innymi lekami o potencjalnym działaniu mielotoksycznym (patrz punkt 4.5). d) Działania niepożądane, które odnoszą się do innych leków z tej grupy, dotychczas nie obserwowane po zastosowaniu meloksykamu Uszkodzenie nerek spowodowane ostrą niewydolnością nerek: obserwowano pojedyncze przypadki śródmiąższowego zapalenia nerek, ostrą martwicę cewek nerkowych, zespół nerczycowy, martwicę brodawek nerkowych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy występujące po ostrym przedawkowaniu NLPZ ograniczają się na ogół do ospałości, senności, nudności, wymiotów i bólu w nadbrzuszu, które zazwyczaj przemijają po zastosowaniu leczenia wspomagającego. Może wystąpić krwawienie z przewodu pokarmowego. Ciężkie zatrucie może prowadzić do nadciśnienia tętniczego, ostrej niewydolności nerek, zaburzeń czynności wątroby, depresji oddechowej, śpiączki, drgawek, zapaści sercowo-naczyniowej i zatrzymania czynności serca. Reakcje anafilaktoidalne, które opisywano podczas stosowania NLPZ, mogą wystąpić również po przedawkowaniu. W przypadku przedawkowania NLPZ należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. W badaniu klinicznym wykazano przyspieszone wydalanie meloksykamu po podaniu doustnym 4 g cholestyraminy trzy razy na dobę.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: niesteroidowe leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, oksykamy, kod ATC: M01AC06 Meloksykam jest niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NLPZ) z rodziny oksykamów. Wykazuje właściwości przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe. Działanie przeciwzapalne meloksykamu zostało udowodnione w klasycznych modelach zapaleń. Tak jak w przypadku innych NLPZ, szczegółowy mechanizm działania pozostaje nieznany. Istnieje jednak co najmniej jedno działanie wspólne dla wszystkich NLPZ (w tym meloksykamu): hamowanie syntezy prostaglandyn – mediatorów stanu zapalnego.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Meloksykam wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego, co odzwierciedla duża, całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosząca średnio 89%. Po podaniu pojedynczej dawki meloksykamu (tabletka) średnie maksymalne stężenie w osoczu uzyskuje się w ciągu 5 do 6 godzin. Po podaniu wielokrotnym stan stacjonarny uzyskuje się w ciągu 3 do 5 dni. Dawkowanie jeden raz na dobę prowadzi do uzyskania stężeń produktu w osoczu wykazujących stosunkowo niewielkie wahania między wartością maksymalną i minimalną w zakresie, odpowiednio od 0,4 µg/ml do 1,0 µg/ml dla dawki 7,5 mg i od 0,8 µg/ml do 2,0 µg/ml dla dawki 15 mg (odpowiednio Cmin i Cmax w stanie stacjonarnym). Maksymalne stężenia meloksykamu w osoczu w stanie stacjonarnym uzyskuje się w ciągu 5 do 6 godzin dla tabletek. Nieprzerwane leczenie przez okres dłuższy niż rok prowadzi do stężeń produktu zbliżonych do tych, jakie obserwuje się po osiągnięciu stanu stacjonarnego po raz pierwszy.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Właściwości farmakokinetyczne

Jednoczesne spożycie pokarmu nie zmienia stopnia wchłaniania meloksykamu po podaniu doustnym. Dystrybucja Meloksykam w bardzo dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami (99%). Meloksykam przenika do płynu maziowego i osiąga tam stężenia stanowiące w przybliżeniu połowę wartości w osoczu. Objętość dystrybucji jest mała, średnio 11 litrów. Zmienność osobnicza jest rzędu 30% do 40%. Metabolizm Meloksykam podlega znacznej biotransformacji w wątrobie. W moczu zidentyfikowano cztery różne metabolity meloksykamu, z których żaden nie wykazuje aktywności farmakodynamicznej. Główny metabolit, 5’-karboksymeloksykam (60% dawki) powstaje poprzez utlenianie metabolitu pośredniego, 5’-hydroksymetylomeloksykamu, który jest wydalany w mniejszym stopniu (9% dawki). Badania in vitro sugerują, że w tym szlaku metabolicznym ważną rolę odgrywa izoenzym CYP 2C9, z niewielkim udziałem izoenzymu CYP 3A4.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Właściwości farmakokinetyczne

Aktywność peroksydazy odpowiada prawdopodobnie za powstanie dwóch pozostałych metabolitów, które stanowią odpowiednio 16% i 4% podanej dawki. Eliminacja Meloksykam jest wydalany głównie w postaci metabolitów w równych proporcjach w moczu i z kałem. Mniej niż 5% dawki dobowej wydalane jest w postaci niezmienionej z kałem, a w moczu tylko w śladowej ilości. Średni okres półtrwania wynosi około 20 godzin. Klirens meloksykamu wynosi średnio 8 ml/min. Liniowość lub nieliniowość Meloksykam po podaniu doustnym wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych 7,5 mg i 15 mg. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby i (lub) nerek. Ani łagodne, ani umiarkowane zaburzenie czynności wątroby lub nerek nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę meloksykamu.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Właściwości farmakokinetyczne

W schyłkowej niewydolności nerek zwiększenie objętości dystrybucji może prowadzić do większych stężeń wolnego meloksykamu, dlatego u pacjentów dializowanych nie należy przekraczać dawki dobowej 7,5 mg (patrz punkt 4.2). U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i u niedializowanych pacjentów z ciężką niewydolnością nerek stosowanie meloksykamu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjenci w podeszłym wieku. Średni klirens w stanie stacjonarnym w osoczu u osób w podeszłym wieku był nieco mniejszy niż u osób młodszych.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Z badań przedklinicznych wynika, że profil toksykologiczny meloksykamu jest taki sam, jak innych NLPZ. Po długotrwałym podawaniu dużych dawek dwóm gatunkom zwierząt obserwowano owrzodzenia i nadżerki przewodu pokarmowego oraz martwicę brodawek nerkowych. Badania dotyczące wpływu doustnie podawanego meloksykamu na reprodukcję u szczurów wykazały zmniejszenie liczby owulacji i zahamowanie implantacji oraz działanie embriotoksyczne dawek toksycznych dla samic, 1 mg/kg i większych. Zakres zastosowanych dawek był 5-10 razy większy od dawek stosowanych terapeutycznie (7,5-15 mg) obliczonych w mg/kg dla osoby o masie 75 kg. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów syntezy prostaglandyn opisywano działanie uszkadzające płód podczas podawania meloksykamu w końcowym okresie ciąży. Meloksykam nie wykazywał działania mutagennego, zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wykazano działania rakotwórczego u szczurów, u myszy stwierdzono rakotwórcze działanie meloksykamu po podaniu dawek znacznie przekraczających dawki stosowane klinicznie.

CHPL leku o rpl_id: 100129245

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skrobia kukurydziana Skrobia kukurydziana żelowana Krzemionka koloidalna Sodu cytrynian Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. Chronić od światła i wilgoci. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium /PVC/PVDC w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 10 lub 20 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Meloxic, 15 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 15 mg meloksykamu (Meloxicamum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Każda tabletka zawiera 86 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Tabletki okrągłe, barwy żółtej, obustronnie płaskie z kreską dzielącą po jednej stronie.

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Krótkotrwałe leczenie objawowe zaostrzeń choroby zwyrodnieniowej stawów. Leczenie objawowe reumatoidalnego zapalenia stawów. Leczenie objawowe zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa.

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie U młodzieży w wieku powyżej 16 lat i osób dorosłych zwykle stosuje się: Krótkotrwałe leczenie zaostrzeń choroby zwyrodnieniowej stawów: 7,5 mg na dobę. W przypadku nie osiągnięcia odpowiedniego działania terapeutycznego dawkę można zwiększyć do 15 mg na dobę. Leczenie objawowego reumatoidalnego zapalenia stawów: 15 mg na dobę. Leczenie objawowego zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa: 15 mg na dobę. (Patrz także punkt poniżej „Szczególne grupy pacjentów”). W zależności od działania terapeutycznego dawkę można zmniejszyć do 7,5 mg na dobę. Nie należy przekraczać dawki 15 mg na dobę. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia działań niepożądanych należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę meloksykamu przez możliwie najkrótszy okres niezbędny do uzyskania działania terapeutycznego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Dawkowanie

Należy okresowo kontrolować potrzebę pacjenta dotyczącą objawowego zmniejszenia dolegliwości oraz odpowiedź na leczenie, szczególnie u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku oraz pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 5.2): Zalecana dawka meloksykamu dla długotrwałego leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów lub zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u pacjentów w podeszłym wieku wynosi 7,5 mg na dobę. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych leczenie należy rozpoczynać od dawki 7,5 mg na dobę (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 5.2): U pacjentów dializowanych z ciężką niewydolnością nerek, dawka nie powinna przekraczać 7,5 mg na dobę. U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny większy niż 25 ml/min) zmniejszenie dawki nie jest konieczne.

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Dawkowanie

Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek, niedializowani – patrz punkt 4.3. Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 5.2): U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby zmniejszenie dawki nie jest konieczne. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby – patrz punkt 4.3. Dzieci i młodzież: Produktu leczniczego nie należy stosować u dzieci poniżej 16 lat. Sposób podawania Podanie doustne. Dawkę dobową produktu Meloxic należy przyjmować w dawce pojedynczej podczas posiłku popijając wodą lub innym napojem.

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produkt jest przeciwwskazany w następujących sytuacjach: trzeci trymestr ciąży i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6); dzieci i młodzież w wieku poniżej 16 lat; nadwrażliwość na substancję czynną, na substancje o podobnym mechanizmie działania jak np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), kwas acetylosalicylowy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Meloksykamu nie należy podawać pacjentom, u których po przyjęciu kwasu acetylosalicylowego lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych wystąpiły objawy astmy, polipy nosa, obrzęk naczynioruchowy lub pokrzywka; czynna lub nawracająca choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy i (lub) krwawienie z przewodu pokarmowego (co najmniej dwa odrębne epizody potwierdzonego owrzodzenia lub krwawienia); ciężka niewydolność wątroby; ciężka niewydolność nerek u pacjentów niedializowanych; krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie z naczyń mózgowych i inne krwawienia; ciężka niewydolność serca.

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zapalenie błony śluzowej przełyku lub żołądka i (lub) owrzodzenie żołądka w wywiadzie wymagają całkowitego wyleczenia przed rozpoczęciem stosowania meloksykamu. U pacjentów ze schorzeniami tego typu w wywiadzie należy stale pamiętać o możliwości wystąpienia nawrotu choroby podczas leczenia meloksykamem. Pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi lub z chorobami przewodu pokarmowego w wywiadzie (np. z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, chorobą Leśniowskiego-Crohna) powinni być monitorowani ze względu na możliwość wystąpienia zaburzeń dotyczących przewodu pokarmowego, zwłaszcza krwawienia (patrz punkt 4.8). Podobnie jak w przypadku innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych, istnieją doniesienia o występowaniu krwawień z przewodu pokarmowego, owrzodzeń i (lub) perforacji przewodu pokarmowego (w niektórych przypadkach zakończonych zgonem).

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Specjalne środki ostrozności

Tego typu działania niepożądane mogą wystąpić w każdym momencie leczenia meloksykamem, niezależnie od objawów ostrzegawczych lub ciężkich zaburzeń przewodu pokarmowego w wywiadzie. Krwawienie z przewodu pokarmowego lub jego owrzodzenie i (lub) perforacja mają zazwyczaj cięższe następstwa u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.8). U pacjentów z owrzodzeniem przewodu pokarmowego w wywiadzie (w szczególności z komplikacjami w postaci krwotoku lub perforacji), podobnie jak u pacjentów w podeszłym wieku, ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, owrzodzenia lub perforacji zwiększa się wraz ze zwiększeniem dawki leku z grupy NLPZ. W przypadku takich pacjentów, jak również pacjentów wymagających jednoczesnego przyjmowania małych dawek kwasu acetylosalicylowego, bądź innych leków zwiększających ryzyko uszkodzenia przewodu pokarmowego leczenie należy rozpocząć od najmniejszej dostępnej dawki leku.

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Specjalne środki ostrozności

Należy również rozważyć zastosowanie leczenia skojarzonego z użyciem produktów działających ochronnie w stosunku do błony śluzowej żołądka (np. mizoprostolu lub inhibitorów pompy protonowej). Pacjenci, u których stwierdzono działanie toksyczne spowodowane lekami z grupy NLPZ (szczególnie pacjenci w podeszłym wieku) powinni zgłaszać wszelkie nietypowe objawy dotyczące jamy brzusznej (ze szczególnym uwzględnieniem krwawienia z przewodu pokarmowego), zwłaszcza w trakcie początkowego etapu leczenia. Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów przyjmujących jednocześnie leki mogące zwiększyć ryzyko owrzodzenia lub krwawienia, takich jak heparyna w dawkach leczniczych lub stosowana u pacjentów w podeszłym wieku, leki przeciwzakrzepowe takie jak warfaryna lub inne niesteroidowe leki przeciwzapalne, jak kwas acetylosalicylowy podawany w dawkach przeciwzapalnych (≥1 g w dawce pojedynczej lub ≥3 g w dawce dobowej) (patrz punkt 4.5).

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy należy odstawić w przypadku wystąpienia krwawienia z przewodu pokarmowego lub owrzodzenia u pacjentów otrzymujących meloksykam. Podczas leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, w tym oksykamami, mogą występować ciężkie, zagrażające życiu reakcje nadwrażliwości (takie jak reakcje anafilaktyczne) oraz ciężkie reakcje skórne (niekiedy zakończone zgonem) obejmujące złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Pacjenci są narażeni w największym stopniu na wystąpienie takich reakcji w trakcie początkowego etapu leczenia – w większości przypadków podczas pierwszego miesiąca leczenia. Stosowanie meloksykamu należy przerwać w przypadku zauważenia postępującej wysypki skórnej, pęcherzy czy uszkodzenia błon śluzowych lub jakichkolwiek symptomów nadwrażliwości. Najlepsze efekty w dalszym postępowaniu przynosi wczesna diagnoza i natychmiastowe przerwanie stosowania produktu.

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Specjalne środki ostrozności

Wczesne wykrycie jest powiązane z lepszą prognozą. Nie należy ponownie rozpoczynać leczenia z użyciem meloksykamu w przypadku zdiagnozowania zespołu Stevensa-Johnsona oraz toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka. W rzadkich przypadkach niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą być przyczyną śródmiąższowego zapalenia nerek, kłębuszkowego zapalenia nerek, martwicy rdzenia nerek lub zespołu nerczycowego. Tak jak w przypadku większości niesteroidowych leków przeciwzapalnych czasem może wystąpić zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwiększenie stężenia bilirubiny lub innych wskaźników czynności wątroby w surowicy, jak również zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy lub azotu mocznikowego we krwi, a także nieprawidłowe wyniki innych wskaźników badań laboratoryjnych. Większość tych zaburzeń jest nieznaczna i przemijająca. W przypadku ich zwiększenia lub utrzymywania się, podawanie meloksykam należy przerwać i zlecić wykonanie odpowiednich badań.

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie NLPZ może powodować zatrzymanie sodu, potasu i wody oraz zaburzenia działania natriuretycznego leków moczopędnych. Ponadto może wystąpić zmniejszenie działania przeciwnadciśnieniowego leków hipotensyjnych (patrz punkt 4.5). W wyniku tego obrzęk, niewydolność serca lub nadciśnienie tętnicze mogą zwiększyć się lub nasilić. Zaleca się monitorowanie kliniczne pacjentów z grup ryzyka (patrz punkty 4.2 i 4.3). Hiperkaliemia może wystąpić zwłaszcza u pacjentów z cukrzycą lub podczas leczenia towarzyszącego, które również może mieć wpływ na zwiększenie stężenia potasu. W takich przypadkach wskazane jest regularne monitorowanie stężenia potasu. Niesteroidowe leki przeciwzapalne hamują syntezę prostaglandyn nerkowych, odpowiedzialnych za utrzymywanie perfuzji nerek u pacjentów ze zmniejszonym przepływem krwi przez nerki i objętością krwi krążącej. Podawanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych w takich przypadkach może prowadzić do dekompensacji utajonej niewydolności nerek.

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Specjalne środki ostrozności

Działanie to jest zależne od dawki. Po przerwaniu leczenia czynność nerek wraca do stanu wyjściowego. Ryzyko to występuje u wszystkich pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, marskością wątroby, zespołem nerczycowym, niewydolnością nerek lub nefropatią toczniową, ciężką niewydolnością wątroby (albuminy surowicy <25 g/l lub wynik ≥10 w skali Child-Pugha), jak również u pacjentów stosujących inhibitory ACE, antagonistów receptora angiotensyny II, sartany, leki moczopędne lub u pacjentów z hipowolemią. U takich pacjentów w okresie leczenia konieczne jest uważne monitorowanie diurezy i czynności nerek. U pacjentów w podeszłym wieku występuje większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w trakcie leczenia produktami z grupy NLPZ, w szczególności związane z krwawieniem z przewodu pokarmowego lub perforacją (mogące prowadzić nawet do zgonu).

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Specjalne środki ostrozności

Leki z grupy NLPZ należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami układu pokarmowego (wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna), gdyż mogą ulec zaostrzeniu objawy chorobowe (patrz punkt 4.8). Działania niepożądane są często gorzej tolerowane przez pacjentów w podeszłym wieku, delikatnych lub osłabionych i w związku z tym wymagają szczególnej kontroli lekarskiej. Podobnie jak w przypadku innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów w podeszłym wieku, u których czynność nerek, wątroby i serca często bywa zaburzona. W przypadku niewystarczającego działania terapeutycznego nie należy przekraczać zalecanej maksymalnej dawki dobowej, jak również nie należy włączać do leczenia dodatkowych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (w tym wybiórczych inhibitorów cyklooksygenazy-2).

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Specjalne środki ostrozności

Powodować to może zwiększenie działań niepożądanych i prowadzić do działania uszkadzającego, a jednocześnie brak udowodnionych korzyści takiego leczenia. Jeżeli po kilku dniach stosowania produktu leczniczego nie występuje poprawa należy ponownie ocenić kliniczne korzyści leczenia. Nie zaleca się stosowania meloksykamu u pacjentów z ostrym bólem. Przyjmowanie leku w najmniejszej dawce skutecznej przez najkrótszy okres konieczny do łagodzenia objawów zmniejsza ryzyko działań niepożądanych (patrz punkt 4.2 oraz wpływ na przewód pokarmowy i układ krążenia). Wpływ na układ krążenia i naczynia mózgowe. Pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie lub łagodną do umiarkowanej zastoinową niewydolnością serca, z zatrzymaniem płynów i z obrzękami należy odpowiednio kontrolować i wydawać właściwe zalecenia. Zatrzymanie płynów i obrzęki były zgłaszane w związku z leczeniem NLPZ.

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Specjalne środki ostrozności

Z badań klinicznych i danych epidemiologicznych wynika, że przyjmowanie niektórych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (szczególnie długotrwale w dużych dawkach) jest związane z niewielkim zwiększeniem ryzyka zatorów tętnic (np. zawał serca lub udar). Dane te są niewystarczające, aby wykluczyć takie ryzyko w przypadku przyjmowania meloksykamu. Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, zastoinową niewydolnością serca, chorobą niedokrwienną serca, chorobą tętnic obwodowych lub chorobą naczyń mózgu powinni być leczeni meloksykamem bardzo rozważnie. Podobną rozwagę należy zachować przed rozpoczęciem długotrwałego leczenia pacjentów z czynnikami ryzyka chorób układu krążenia (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu). Podobnie jak inne niesteroidowe leki przeciwzapalne meloksykam może maskować objawy istniejącej choroby zakaźnej. Meloksykamu nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 16 lat.

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy – galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów. Interakcje farmakodynamiczne: Inne NLPZ, łącznie z salicylanami (kwas acetylosalicylowy ≥ 3 g na dobę): Zastosowanie jednocześnie kilku NLPZ może zwiększać ryzyko owrzodzenia i krwawienia z przewodu pokarmowego ze względu na działanie synergistyczne. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania meloksykamu i innych NLPZ w tym również kwasu acetylosalicylowego (podawanego w dawce pojedynczej ≥1 g lub w dawce dobowej ≥3 g) (patrz punkt 4.4). Leki moczopędne: Leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi jest związane z ryzykiem wystąpienia ostrej niewydolności nerek, zwłaszcza u pacjentów odwodnionych. W przypadku jednoczesnego stosowania meloksykamu z lekiem moczopędnym konieczne jest odpowiednie nawodnienie pacjenta oraz kontrola czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Interakcje

Doustne produkty przeciwzakrzepowe lub heparyna stosowana u pacjentów w podeszłym wieku lub w dawkach leczniczych: Istnieje zwiększone ryzyko krwawień na skutek hamowania czynności płytek krwi i uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego. Leki z grupy NLPZ mogą nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych takich jak warfaryna (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie NLPZ i doustnych leków przeciwzakrzepowych lub heparyny u pacjentów w podeszłym wieku lub w dawkach leczniczych nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). W pozostałych przypadkach stosowania heparyny wymagana jest ostrożność ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Jeżeli nie można uniknąć takiego stosowania, konieczne jest staranne monitorowanie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (ang. INR – International Normalized Ratio). Leki trombolityczne i antyagregacyjne: Istnieje zwiększone ryzyko krwawienia ze względu na hamowanie czynności płytek krwi i uszkodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego.

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Interakcje

Wybiórcze inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny: Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Inhibitory ACE i antagoniści receptora angiotensyny II: NLPZ mogą osłabiać działanie leków moczopędnych i innych leków hipotensyjnych. U niektórych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np. pacjentów odwodnionych lub w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek) jednoczesne podawanie inhibitorów ACE lub antagonistów angiotensyny II i leków hamujących cyklooksygenazę może spowodować dalsze pogorszenie czynności nerek, w tym ostrą niewydolność nerek, która zazwyczaj jest odwracalna. Dlatego leki te jednocześnie należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u osób starszych. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni i należy monitorować czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego, a następnie okresowo (patrz także punkt 4.4). Inne leki przeciwnadciśnieniowe (np.

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Interakcje

leki beta-adrenolityczne): Może występować zmniejszenie działania przeciwnadciśnieniowego leków beta-adrenolitycznych (z powodu hamowania syntezy prostaglandyn o działaniu rozszerzającym naczynia). Inhibitory kalcyneuryny (np. cyklosporyna, takrolimus): Działanie nefrotoksyczne cyklosporyny może się zwiększać pod wpływem NLPZ poprzez działanie za pośrednictwem prostaglandyn nerkowych. Podczas leczenia skojarzonego należy kontrolować czynność nerek. Zalecane jest staranne monitorowanie czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Kortykosteroidy: Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia owrzodzenia przewodu pokarmowego bądź krwawienia. System terapeutyczny domaciczny: Opisywano zmniejszenie skuteczności systemu terapeutycznego domacicznego pod wpływem NLPZ. Zmniejszoną skuteczność systemu terapeutycznego domacicznego pod wpływem NLPZ opisywano już wcześniej, ale doniesienia te wymagają potwierdzenia.

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Interakcje

Interakcje farmakokinetyczne (wpływ meloksykamu na farmakokinetykę innych leków) Lit: Opisywano zwiększenie stężenia litu we krwi pod wpływem NLPZ (na skutek zmniejszonego wydalania litu przez nerki), które może osiągać wartości toksyczne. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania litu i NLPZ (patrz punkt 4.4). Jeżeli takie połączenie jest konieczne, należy uważnie monitorować stężenie litu w osoczu na początku leczenia, podczas zmiany dawkowania i odstawiania meloksykamu. Metotreksat: NLPZ mogą zmniejszać wydzielanie metotreksatu w kanalikach nerkowych, powodując zwiększenie jego stężenia w osoczu. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania NLPZ u pacjentów leczonych dużymi dawkami metotreksatu (> 15 mg na tydzień) (patrz punkt 4.4). Ryzyko wystąpienia interakcji między NLPZ i metotreksatem należy uwzględnić także w przypadku pacjentów otrzymujących małe dawki metotreksatu, zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Interakcje

W razie konieczności zastosowania leczenia skojarzonego należy monitorować liczbę krwinek i czynność nerek. W przypadku, gdy zarówno metotreksat, jak i NLPZ podawane są w ciągu 3 dni, należy zachować ostrożność ze względu na możliwość zwiększenia stężenia metotreksatu w osoczu i zwiększenia działania toksycznego. Pomimo że farmakokinetyka metotreksatu (15 mg na tydzień) nie była znacząco zmieniona pod wpływem skojarzonego podawania meloksykamu, to należy mieć na uwadze możliwość znacznego zwiększenia toksyczności hematologicznej metotreksatu po podaniu leków z grupy NLPZ (patrz punkt 4.8). Interakcje farmakokinetyczne (wpływ innych leków na farmakokinetykę meloksykamu) Cholestyramina: Cholestyramina przyspiesza wydalanie meloksykamu poprzez przerwanie krążenia wątrobowo-jelitowego, co prowadzi do zwiększenia klirensu meloksykamu o 50% i skrócenia okresu półtrwania do 13± 3 godzin. Ta interakcja jest istotna klinicznie.

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Interakcje

Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych w przypadku jednoczesnego stosowania leków zobojętniających, cymetydyny i digoksyny.

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Hamowanie syntezy prostaglandyn może negatywnie wpływać na przebieg ciąży i (lub) rozwój zarodka/płodu. Dane pochodzące z badań epidemiologicznych wskazują na zwiększone ryzyko poronienia oraz występowania wad serca oraz wad przewodu pokarmowego związane ze stosowaniem inhibitorów syntezy prostaglandyn we wczesnych tygodniach ciąży. Bezwzględne ryzyko występowania wad układu sercowo-naczyniowego zwiększało się w tych badaniach z wartości <1% do wartości prawie 1,5%. Prawdopodobnie ryzyko występowania powyższych wad wrodzonych zwiększa się wraz ze stosowaniem większych dawek produktu a także wraz z wydłużaniem okresu leczenia. U zwierząt dawka śmiertelna dla płodu była większa niż dawki stosowane klinicznie. U zwierząt, którym podawano inhibitory syntezy prostaglandyn w okresie organogenezy wykazano zwiększoną śmiertelność zarodków przed i po implantacji oraz zwiększoną umieralność płodów.

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ponadto obserwowano zwiększoną częstość występowania różnych wad wrodzonych, w tym wad układu sercowo-naczyniowego. Podczas pierwszego i drugiego trymestru ciąży, meloksykam można stosować tylko w przypadku gdy jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli meloksykam jest stosowany przez kobiety planujące ciążę lub w pierwszym i drugim trymestrze ciąży dawka powinna być jak najmniejsza, a okres leczenia jak najkrótszy. W końcowych trzech miesiącach ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą wpływać u płodu uszkadzająco na: układ krążenia (nadciśnienie płucne z przedwczesnym zamknięciem przewodu tętniczego Botalla), nerki (co może prowadzić do rozwoju niewydolności nerek z małowodziem). Wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn podawane kobietom w trzecim trymestrze ciąży mogą: powodować wydłużenie czasu krwawienia zarówno u matek jak i u noworodków oraz działanie antyagregacyjne, nawet po za stosowaniu bardzo małych dawek leku, hamować kurczliwość macicy.

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Taki wpływ na macicę związany był ze zwiększoną częstością występowania dystocji i opóźnionego porodu u zwierząt. W związku z tym meloksykam jest przeciwwskazany w ostatnim trymestrze ciąży. Karmienie piersi? Niesteroidowe leki przeciwzapalne przenikają do mleka kobiet karmiących piersią, dlatego nie należy ich podawać tym kobietom. Płodność Stosowanie meloksykamu, podobnie jak każdego leku hamującego cyklooksygenazę (syntezę prostaglandyn) może niekorzystnie wpływać na płodność u kobiet i nie jest ono zalecane u kobiet, które planują zajście w ciążę. W przypadku kobiet, które mają trudności z zajściem w ciążę, lub które są poddawane badaniom w związku z niepłodnością, należy rozważyć zakończenie stosowania meloksykamu.

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących wpływu produktu leczniczego Meloxic na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Na podstawie profilu farmakodynamicznego i opisanych działań niepożądanych można wnioskować, że wpływ ten prawdopodobnie nie występuje lub jest nieistotny. Jednakże w przypadku wystąpienia zaburzeń widzenia, senności, zawrotów głowy lub innych zaburzeń dotyczących ośrodkowego układu nerwowego, nie zaleca się prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane a) Opis ogólny Najczęściej obserwowane działania niepożądane dotyczą przewodu pokarmowego. Może wystąpić choroba wrzodowa żołądka, perforacje lub krwawienie z przewodu pokarmowego, czasami nawet zakończone zgonem, szczególnie u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Po podaniu produktu odnotowano nudności, wymioty, biegunkę, wzdęcia, zaparcia, niestrawność, ból brzucha, smoliste stolce, krwawe wymioty, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zaostrzenie zapalenia jelita grubego i choroby Leśniowskiego-Crohna (patrz punkt 4.4). Rzadziej odnotowywano zapalenie błony śluzowej żołądka. Poniżej przedstawione zostały działania niepożądane, które mogą być związane przyczynowo z zastosowaniem meloksykamu. Częstość występowania tych działań niepożądanych oparta jest na odpowiednich zgłoszeniach działań niepożądanych w 27 badaniach klinicznych z okresem leczenia nie krótszym niż 14 dni.

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Działania niepożądane

Informacje te pochodzą z badań klinicznych z udziałem 15 197 pacjentów, którzy byli leczeni meloksykamem w tabletkach lub kapsułkach, w dobowych dawkach doustnych 7,5 mg lub 15 mg w okresie do jednego roku. Uwzględniono także działania niepożądane, które mogą być związane przyczynowo z podawaniem meloksykamu i które zostały ujawnione na podstawie doniesień dotyczących stosowania produktu po jego wprowadzeniu do obrotu. b) Lista działań niepożądanych Działania niepożądane zostały uszeregowane pod względem częstości występowania na następujące grupy: Bardzo często: ≥1/10 Często: ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często: ≥1/1 000 do <1/100 Rzadko: ≥1/10 000 do <1 000 Bardzo rzadko: <1/10 000 Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych badań) c) Informacje o ciężkich i (lub) często występujących działaniach niepożądanych Opisano pojedyncze przypadki agranulocytozy u pacjentów leczonych meloksykamem i innymi lekami o potencjalnym działaniu mielotoksycznym (patrz punkt 4.5).

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Działania niepożądane

d) Działania niepożądane, które odnoszą się do innych leków z tej grupy, dotychczas nie obserwowane po zastosowaniu meloksykamu Uszkodzenie nerek spowodowane ostrą niewydolnością nerek: obserwowano pojedyncze przypadki śródmiąższowego zapalenia nerek, ostrą martwicę cewek nerkowych, zespół nerczycowy, martwicę brodawek nerkowych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy występujące po ostrym przedawkowaniu NLPZ ograniczają się na ogół do ospałości, senności, nudności, wymiotów i bólu w nadbrzuszu, które zazwyczaj przemijają po zastosowaniu leczenia wspomagającego. Może wystąpić krwawienie z przewodu pokarmowego. Ciężkie zatrucie może prowadzić do nadciśnienia tętniczego, ostrej niewydolności nerek, zaburzeń czynności wątroby, depresji oddechowej, śpiączki, drgawek, zapaści sercowo-naczyniowej i zatrzymania czynności serca. Reakcje anafilaktoidalne, które opisywano podczas stosowania NLPZ, mogą wystąpić również po przedawkowaniu. W przypadku przedawkowania NLPZ należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. W badaniu klinicznym wykazano przyspieszone wydalanie meloksykamu po podaniu doustnym 4 g cholestyraminy trzy razy na dobę.

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: niesteroidowe leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, oksykamy, kod ATC: M01AC06 Meloksykam jest niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NLPZ) z rodziny oksykamów. Wykazuje właściwości przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe. Działanie przeciwzapalne meloksykamu zostało udowodnione w klasycznych modelach zapaleń. Tak jak w przypadku innych NLPZ, szczegółowy mechanizm działania pozostaje nieznany. Istnieje jednak co najmniej jedno działanie wspólne dla wszystkich NLPZ (w tym meloksykamu): hamowanie syntezy prostaglandyn – mediatorów stanu zapalnego.

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Meloksykam wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego, co odzwierciedla duża, całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosząca średnio 89%. Po podaniu pojedynczej dawki meloksykamu (tabletka) średnie maksymalne stężenie w osoczu uzyskuje się w ciągu 5 do 6 godzin. Po podaniu wielokrotnym stan stacjonarny uzyskuje się w ciągu 3 do 5 dni. Dawkowanie jeden raz na dobę prowadzi do uzyskania stężeń produktu w osoczu wykazujących stosunkowo niewielkie wahania między wartością maksymalną i minimalną w zakresie, odpowiednio od 0,4 µg/ml do 1,0 µg/ml dla dawki 7,5 mg i od 0,8 µg/ml do 2,0 µg/ml dla dawki 15 mg (odpowiednio Cmin i Cmax w stanie stacjonarnym). Maksymalne stężenia meloksykamu w osoczu w stanie stacjonarnym uzyskuje się w ciągu 5 do 6 godzin dla tabletek. Nieprzerwane leczenie przez okres dłuższy niż rok prowadzi do stężeń produktu zbliżonych do tych, jakie obserwuje się po osiągnięciu stanu stacjonarnego po raz pierwszy.

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Właściwości farmakokinetyczne

Jednoczesne spożycie pokarmu nie zmienia stopnia wchłaniania meloksykamu po podaniu doustnym. Dystrybucja Meloksykam w bardzo dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami (99%). Meloksykam przenika do płynu maziowego i osiąga tam stężenia stanowiące w przybliżeniu połowę wartości w osoczu. Objętość dystrybucji jest mała, średnio 11 litrów. Zmienność osobnicza jest rzędu 30% do 40%. Metabolizm Meloksykam podlega znacznej biotransformacji w wątrobie. W moczu zidentyfikowano cztery różne metabolity meloksykamu, z których żaden nie wykazuje aktywności farmakodynamicznej. Główny metabolit, 5’-karboksymeloksykam (60% dawki) powstaje poprzez utlenianie metabolitu pośredniego, 5’-hydroksymetylomeloksykamu, który jest wydalany w mniejszym stopniu (9% dawki). Badania in vitro sugerują, że w tym szlaku metabolicznym ważną rolę odgrywa izoenzym CYP 2C9, z niewielkim udziałem izoenzymu CYP 3A4.

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Właściwości farmakokinetyczne

Aktywność peroksydazy odpowiada prawdopodobnie za powstanie dwóch pozostałych metabolitów, które stanowią odpowiednio 16% i 4% podanej dawki. Eliminacja Meloksykam jest wydalany głównie w postaci metabolitów w równych proporcjach w moczu i z kałem. Mniej niż 5% dawki dobowej wydalane jest w postaci niezmienionej z kałem, a w moczu tylko w śladowej ilości. Średni okres półtrwania wynosi około 20 godzin. Klirens meloksykamu wynosi średnio 8 ml/min. Liniowość lub nieliniowość Meloksykam po podaniu doustnym wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych 7,5 mg i 15 mg. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby i (lub) nerek: Ani łagodne, ani umiarkowane zaburzenie czynności wątroby lub nerek nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę meloksykamu.

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Właściwości farmakokinetyczne

W schyłkowej niewydolności nerek zwiększenie objętości dystrybucji może prowadzić do większych stężeń wolnego meloksykamu, dlatego u pacjentów dializowanych nie należy przekraczać dawki dobowej 7,5 mg (patrz punkt 4.2). U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i u niedializowanych pacjentów z ciężką niewydolnością nerek stosowanie meloksykamu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjenci w podeszłym wieku: Średni klirens w stanie stacjonarnym w osoczu u osób w podeszłym wieku był nieco mniejszy niż u osób młodszych.

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania nie kliniczne prowadzone na zwierzętach wykazały, że działanie uszkadzające meloksykam u po długotrwałym stosowaniu dużych dawek jest takie samo jak dla innych NLPZ: owrzodzenia i nadżerki w przewodzie pokarmowym, martwica brodawek nerkowych. Badania wpływu na reprodukcję u szczurów wykazały zmniejszenie owulacji i hamowanie implantacji oraz działanie embriotoksyczne (zwiększenie resorpcji) po doustnym podaniu dawek działających toksycznie u matki od 1 mg/kg i większych. Zwierzęta otrzymywały dawki przekraczające dawki terapeutyczne (7,5 mg i 15 mg) w zakresie od 5 do 10 razy większe od dawki podstawowej wyrażonej w mg/kg (człowiek ważący 75 kg). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów syntezy prostaglandyn opisywano działanie uszkadzające płód podczas podawania meloksykamu w końcowym okresie ciąży. Nie stwierdzono działania mutagennego, zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo.

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono działania rakotwórczego u szczurów i myszy po podaniu dawek znacznie przekraczających dawki kliniczne.

CHPL leku o rpl_id: 100129251

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skrobia kukurydziana Skrobia kukurydziana żelowana Krzemionka koloidalna Sodu cytrynian Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25° C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium /PVC/PVDC w tekturowym pudełku. W jednym opakowaniu znajduje się 10 lub 20 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Aglan, 15 mg/1,5 ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu zawiera 10 mg meloksykamu. Jedna ampułka zawiera 15 mg meloksykamu w 1,5 ml roztworu w postaci soli enolowej powstającej in situ w trakcie procesu wytwarzania. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1 ampułka zawiera 1,77 mg sodu w 1,5 ml roztworu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przejrzysty roztwór koloru żółtego do zielonkawego bez widocznych cząstek, o pH między 8,4 do 9,2.

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Krótkotrwałe leczenie objawowe zaostrzeń reumatoidalnego zapalenia stawów i zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa w przypadkach, w których podanie meloksykamu doustnie lub doodbytniczo nie jest możliwe. Krótkotrwałe leczenie objawowe zaostrzeń choroby zwyrodnieniowej stawów. Produkt leczniczy Aglan jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów.

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Jedno wstrzyknięcie 15 mg raz na dobę. Dawka dobowa meloksykamu nie powinna przekraczać 15 mg. Leczenie jest zwykle ograniczone do pojedynczej iniekcji rozpoczynającej leczenie, maksymalny czas podawania 2 – 3 dni w uzasadnionych przypadkach (np. kiedy podanie meloksykamu doustnie i doodbytniczo nie może być zastosowane). Działania niepożądane mogą być zminimalizowane poprzez zastosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez najkrótszy czas leczenia niezbędny do kontrolowania objawów (parz punkt 4.4). Należy okresowo poddawać ponownej ocenie potrzeby pacjenta w zakresie łagodzenia objawów i reakcji na leczenie. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2): Zalecana dawka dobowa u pacjentów w podeszłym wieku wynosi 7,5 mg (połowa ampułki) (patrz również punkty 4.2 „Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych” oraz 4.4).

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Dawkowanie

Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 4.4): W przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, np. choroby przewodu pokarmowego lub choroby układu sercowo-naczyniowego, leczenie należy rozpocząć od dawki 7,5 mg na dobę (pół ampułki 1,5 ml). Zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 5.2): Ten produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów niedializowanych z ciężką niewydolnością nerek (patrz punkt 4.3). U pacjentów dializowanych z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, dawka dobowa nie powinna przekraczać 7,5 mg (połowa ampułki). U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (pacjenci z klirensem kreatyniny powyżej 25 ml/minutę) nie ma potrzeby zmniejszenia dawki. (Ciężka niewydolność nerek, pacjenci niedializowani, patrz punkt 4.3).

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 5.2): Nie ma potrzeby zmniejszenia dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież: Produktu leczniczego Aglan nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.3). Sposób podawania Podanie domięśniowe. Wstrzyknięcie powinno być wykonywane powoli i głęboko w część grzbietowo-pośladkową (górny zewnętrzny kwadrant pośladka) mięśnia pośladkowego przy ścisłym zachowaniu warunków aseptycznych. W przypadku wielokrotnego podawania należy podawać naprzemiennie w lewy i prawy pośladek. Przed wstrzyknięciem należy zawsze sprawdzić, czy igła nie znajduje się w żyle. W przypadku wystąpienia silnego bólu podczas wstrzyknięcia, należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego. U pacjentów z endoprotezą stawu biodrowego wstrzyknięcie należy wykonywać po przeciwległej stronie.

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Dawkowanie

Do kontynuacji leczenia należy stosować doustną postać (tabletki).

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Ten produkt leczniczy jest przeciwwskazany w następujących sytuacjach: nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; nadwrażliwość na substancje o podobnym działaniu, np. leki z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), kwas acetylosalicylowy (ASA); Produktu leczniczego Aglan nie wolno podawać pacjentom, u których stwierdzono objawy astmy, polipy nosa, obrzęk naczynioworuchowy lub pokrzywkę po zastosowaniu ASA lub innych leków z grupy NLPZ; zaburzenia hemostatyczne lub jednoczesne stosowanie z lekami przeciwzakrzepowymi (przeciwwskazanie związane z drogą podania); krwawienie z przewodu pokarmowego lub perforacja w wywiadzie, w związku ze stosowanym wcześniej leczeniem NLPZ; czynna lub nawracająca choroba wrzodowa i (lub) krwawienie z przewodu pokarmowego (dwa lub więcej różnych epizodów potwierdzonego owrzodzenia lub krwawienia); krwotok z przewodu pokarmowego, krwawienie z naczyń mózgowych lub inne nieprawidłowe krwawienia; ciężka niewydolność wątroby; ciężka niewydolność nerek u pacjentów niedializowanych; ciężka niewydolność serca; trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6); dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowanie leku w najmniejszej skutecznej dawce przez najkrótszy okres konieczny do łagodzenia objawów zmniejsza ryzyko działań niepożądanych (patrz punkt 4.2 oraz wpływ na przewód pokarmowy i ryzyko sercowo-naczyniowe poniżej). W przypadku niewystarczającego działania terapeutycznego nie wolno przekraczać zalecanej dawki dobowej, nie należy też dodawać do terapii dodatkowego NLPZ, ponieważ może to zwiększyć toksyczność, podczas gdy nie udowodniono korzyści terapeutycznych. Należy unikać jednoczesnego leczenia meloksykamem z innymi NLPZ, w tym selektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy-2. Meloksykam nie jest odpowiedni do leczenia u pacjentów ostrego bólu. W przypadku braku poprawy po kilku dniach, należy ponownie ocenić kliniczne korzyści płynące z leczenia.

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia meloksykamem należy sprawdzić, czy kiedykolwiek występowało u pacjenta zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka i (lub) wrzody żołądka, aby zapewnić ich całkowite wyleczenie. Należy regularnie zwracać uwagę na możliwy nawrót choroby u pacjentów leczonych meloksykamem i z tego typu przypadkami w wywiadzie. Wpływ na układ pokarmowy W każdym momencie leczenia lekami z grupy NLPZ odnotowywano występowanie krwawienia z przewodu pokarmowego, choroby wrzodowej lub perforacji, które mogą być śmiertelne, z lub bez objawów ostrzegawczych bądź podobnych zdarzeń dotyczących przewodu pokarmowego występujących w wywiadzie. Ryzyko wystąpienia krwawienia z przewodu pokarmowego, choroby wrzodowej lub perforacji zwiększa się wraz ze zwiększaniem dawki leku z grupy NLPZ, u pacjentów, u których występują owrzodzenia przewodu pokarmowego w wywiadzie, szczególnie powikłane krwawieniem lub perforacją (patrz punkt 4.3) oraz w podeszłym wieku.

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów leczenie należy prowadzić, stosując najmniejszą możliwą dawkę leczniczą. U tych pacjentów należy rozważyć leczenie skojarzone z lekami osłonowymi (np. mizoprostol lub inhibitory pompy protonowej), jak również u pacjentów wymagających jednoczesnego stosowania małych dawek kwasu acetylosalicylowego lub innych produktów mogących zwiększać ryzyko działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego (patrz poniżej punkt 4.5). Pacjenci, u których w wywiadzie występowało działanie toksyczne na przewód pokarmowy, szczególnie w podeszłym wieku, powinni zgłaszać wszelkie niepokojące objawy dotyczące przewodu pokarmowego (szczególnie krwawienie), a zwłaszcza na początku leczenia. Nie zaleca się stosowania meloksykamu u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki, które mogą zwiększać ryzyko powstawania owrzodzeń lub krwawienia, takie jak heparyna w dawkach leczniczych lub stosowana u pacjentów w podeszłym wieku, antykoagulanty takie jak warfaryna, inne niesteroidowe leki przeciwzapalne lub kwas acetylosalicylowy w dawkach ≥ 500 mg w jednorazowo lub ≥ 3 g w całkowitej dawce dobowej (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku, gdy u pacjenta otrzymującego produkt leczniczy Aglan wystąpi krwawienie z przewodu pokarmowego lub owrzodzenie, produkt leczniczy należy odstawić. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leków z grupy NLPZ u pacjentów z zaburzeniami żołądka i jelit w wywiadzie (wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna), ponieważ istniejąca choroba może ulec zaostrzeniu (patrz punkt 4.8). Wpływ na układ krążenia i naczynia mózgowe Pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie lub łagodną do umiarkowanej zastoinową niewydolnością serca, z zatrzymaniem płynów i z obrzękami należy odpowiednio kontrolować i wydawać właściwe zalecenia. Zatrzymanie płynów i obrzęki były zgłaszane w związku z leczeniem NLPZ. Zaleca się monitorowanie ciśnienia tętniczego u pacjentów z ryzykiem przed rozpoczęciem leczenia, a zwłaszcza podczas rozpoczynania leczenia meloksykamem.

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Z badań klinicznych i danych epidemiologicznych wynika, że przyjmowanie niektórych NLPZ (szczególnie długotrwale w dużych dawkach) jest związane z niewielkim zwiększeniem ryzyka zatorów tętnic (np. zawał serca lub udar). Dane te są niewystarczające, aby wykluczyć takie ryzyko w przypadku przyjmowania meloksykamu. Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, zastoinową niewydolnością serca, chorobą niedokrwienną serca, chorobą tętnic obwodowych i (lub) chorobą naczyń mózgowych powinni być leczeni meloksykamem bardzo rozważnie. Podobną rozwagę należy zachować przed rozpoczęciem długotrwałego leczenia pacjentów z czynnikami ryzyka chorób układu krążenia (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu). Reakcje skórne U pacjentów leczonych meloksykamem odnotowano występowanie zagrażających życiu reakcji skórnych: zespół Stevensa-Johnsona (ang. SJS – Stevens-Johson Syndrome) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (ang.

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

TEN – Toxic Epidermal Necrolysis). Pacjentów należy poinformować o możliwych objawach i konieczności ścisłego monitorowania reakcji skórnych. Ryzyko wystąpienia SJS i TEN jest największe w ciągu pierwszych tygodni leczenia. Leczenie meloksykamem należy przerwać w przypadku pojawienia się objawów SJS lub TEN (np.: postępująca wysypka, często z pęcherzami lub zmianami chorobowymi dotyczącymi błon śluzowych). Wczesne zdiagnozowanie SJS i TEN oraz natychmiastowe odstawienie podejrzewanego produktu leczniczego daje najlepsze rokowanie. Należy na stałe przerwać stosowanie meloksykamu u pacjentów, u których wystąpił SJS lub TEN związany ze stosowaniem meloksykamu. Podczas stosowania meloksykamu notowano przypadki trwałego rumienia (wykwitu) polekowego (FDE, ang. fixed drug eruption). U pacjentów ze stwierdzonym w wywiadzie FDE związanym ze stosowaniem meloksykamu, nie należy ponownie zlecać leczenia meloksykamem. Podczas stosowania innych oksykamów może wystąpić reaktywność krzyżowa.

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Parametry czynności wątroby i nerek Tak jak dla większości leków z grupy NLPZ sporadycznie obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy krwi lub zmiany innych parametrów czynności wątroby, jak również zwiększone stężenie kreatyniny i azotu mocznikowego w surowicy krwi, a także nieprawidłowe wartości innych wyników badań. W większości przypadków były to zaburzenia nieznaczne i przemijające. W przypadku, gdy zaburzenia są znaczące lub utrzymują się, należy przerwać stosowanie meloksykamu i przeprowadzić odpowiednie badania kontrolne. Zaburzenia czynności nerek Leki z grupy NLPZ hamują działanie prostaglandyn nerkowych polegające na rozszerzaniu naczyń krwionośnych i w ten sposób, poprzez zmniejszenie filtracji kłębuszkowej, mogą indukować czynnościową niewydolność nerek. To działanie niepożądane jest zależne od dawki.

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, których dotyczą wymienione poniżej czynniki ryzyka, na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki produktu leczniczego zalecana jest kontrola diurezy i innych parametrów czynności nerek: podesły wiek; jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów angiotezyny II, sartanów lub leków moczopędnych (patrz punkt 4.5); hipowolemia (bez względu na przyczynę); zastoinowa niewydolność serca; niewydolność nerek; zespół nerczycowy; nefropatia toczniowa; ciężkie zaburzenie czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy < 25 g/l lub punktacja w skali Child-Pugh ≥ 10). W rzadkich przypadkach stosowanie leków z grupy NLPZ może powodować śródmiąższowe zapalenie nerek, kłębuszkowe zapalenie nerek, martwicę rdzenia nerki lub zespół nerczycowy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie dawka meloksykamu nie powinna być większa niż 7,5 mg.

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie jest konieczna redukcja dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (tj. u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 25 ml/minutę). Zatrzymanie sodu, potasu i wody w organizmie Podawanie leków z grupy NLPZ może spowodować zatrzymanie sodu, potasu i wody w organizmie, co może zaburzać działanie leków moczopędnych powodujących wydalanie sodu z moczem. Ponadto może wystąpić zmniejszenie skuteczności działania leków obniżających ciśnienie (patrz punkt 4.5). W konsekwencji u wrażliwych pacjentów mogą wystąpić lub zaostrzyć się obrzęki, niewydolność serca lub nadciśnienie tętnicze. Dlatego konieczna jest obserwacja kliniczna pacjentów z grup ryzyka (patrz punkt 4.2 i 4.3). Hiperkaliemia Rozwojowi hiperkaliemii może sprzyjać cukrzyca lub jednoczesne stosowanie leków zwiększających stężenie potasu we krwi (patrz punkt 4.5). W takich przypadkach należy regularnie kontrolować stężenie potasu.

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie z pemetreksedem U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek należy zaprzestać podawania meloksykamu co najmniej na 5 dni przed, w czasie i co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). Inne ostrzeżenia i środki ostrożności Pacjenci osłabieni oraz o lżejszej budowie ciała mogą wykazywać gorszą tolerancję potencjalnych działań niepożądanych i powinni znajdować się pod ścisłą kontrolą. Jak w przypadku stosowania innych leków z grupy NLPZ, wymagana jest szczególna ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku, u których istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia zaburzeń czynności nerek, wątroby lub serca. U osób w podeszłym wieku występuje zwiększona częstość działań niepożądanych NLPZ, a w szczególności krwawienia lub perforacji przewodu pokarmowego, które mogą zakończyć się zgonem (patrz punkt 4.2). Meloksykam może maskować objawy istniejącej infekcji.

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Podobnie, jak w przypadku innych leków z grupy NLPZ podawanych domięśniowo, w miejscu wstrzyknięcia może wystąpić ropień i martwica. Stosowanie meloksykamu, tak jak każdego produktu leczniczego, o którym wiadomo, że hamuje syntezę cyklooksygenazy/prostaglandyny, może mieć wpływ na płodność i nie jest zalecane u kobiet planujących ciążę. U kobiet mających problemy z zajściem w ciążę lub będących w trakcie leczenia z powodu niepłodności należy rozważyć odstawienie meloksykamu (patrz punkt 4.6). Aglan zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na ampułkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ryzyko związane z hiperkaliemi? Pewne produkty lecznicze lub grupy terapeutyczne mogą sprzyjać wystąpieniu hiperkaliemii: sole potasu, diuretyki oszczędzające potas, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagoniści receptora angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne, (niskocząsteczkowe lub niefrakcjonowane) heparyny, cyklosporyna, takrolimus i trimetoprym. Wystąpienie hiperkaliemii może zależeć od obecności innych czynników. Ryzyko jej wystąpienia jest większe, gdy wyżej wymienione leki są podawane jednocześnie z meloksykamem. Interakcje farmakodynamiczne Inne leki z grupy NLPZ i kwas acetylosalicylowy Jednoczesne stosowanie z innymi lekami z grupy NLPZ, kwasem acetylosalicylowym w dawce jednorazowej ≥ 500 mg lub w dawce ≥ 3 g na dobę nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Kortykosteroidy (np.

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Interakcje

glikokortykosteroidy) Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów wymaga ostrożności i uważnej obserwacji pacjenta ze względu na zwiększone ryzyko krwawień lub owrzodzeń w obrębie przewodu pokarmowego. Leki przeciwzakrzepowe lub heparyna Zwiększone ryzyko krwawienia wskutek hamowania czynności płytek krwi i uszkodzenia błony śluzowej żołądka i dwunastnicy. Leki z grupy NLPZ mogą nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych takich, jak warfaryna (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leków z grupy NLPZ i leków przeciwzakrzepowych lub heparyny u pacjentów w podeszłym wieku lub w dawkach leczniczych (patrz punkt 4.3 i 4.4). Ze względu na podanie domięśniowe, meloksykam w postaci roztworu do wstrzykiwań jest przeciwwskazany u pacjentów leczonych lekami przeciwzakrzepowymi (patrz punkty 4.3 i 4.4). W pozostałych przypadkach stosowania heparyny (np. w dawkach profilaktycznych) należy zachować ostrożność z uwagi na zwiększone ryzyko krwawienia.

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Interakcje

Leki trombolityczne i przeciwpłytkowe Zwiększone ryzyko krwawienia wskutek hamowania czynności płytek krwi i uszkodzenia błony śluzowej żołądka i dwunastnicy. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) Wzrost ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Leki moczopędne, inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE) i antagoniści receptora angiotensyny II Leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać działanie leków moczopędnych i innych leków przeciwnadciśnieniowych. U niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np. pacjentów odwodnionych lub pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek) jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE lub antagonistów angiotensyny II i leków hamujących cyklooksygenazę może powodować dalsze pogorszenie czynności nerek, w tym ostrą niewydolność nerek, która zazwyczaj jest odwracalna. Dlatego podczas takiego leczenia skojarzonego należy zachować ostrożność, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Interakcje

Pacjentów należy odpowiednio nawodnić i należy rozważyć kontrolę czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego i dalsze kontrole przeprowadzane okresowo (patrz również punkt 4.4). Inne leki przeciwnadciśnieniowe (np. leki blokujące receptory beta-adrenergiczne) Może wystąpić osłabienie działania hipotensyjnego leków blokujących receptory beta-adrenergiczne (wskutek zahamowania syntezy prostaglandyn, które rozszerzają naczynia krwionośne). Inhibitory kalcyneuryny (np. cyklosporyna, takrolimus) Leki z grupy NLPZ mogą nasilać nefrotoksyczne działanie inhibitorów kalcyneuryny poprzez wpływ na prostaglandyny nerkowe. W trakcie leczenia skojarzonego należy kontrolować czynność nerek. Zalecane jest uważne monitorowanie funkcji nerek, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Deferazyroks Jednoczesne podawanie meloksykamu i deferazyroksu może zwiększać ryzyko działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego.

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych. Interakcje farmakokinetyczne (wpływ meloksykamu na farmakokinetykę innych leków) Lit Stwierdzono, że leki z grupy NLPZ powodują zwiększenie stężenia litu w osoczu (spowodowane zmniejszonym wydalaniem litu z moczem), co może doprowadzić do osiągnięcia wartości toksycznych. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania litu i NLPZ (patrz punkt 4.4). Jeśli takie leczenie skojarzone okaże się konieczne, należy dokładnie monitorować stężenia litu w osoczu po rozpoczęciu leczenia, po zmianie dawkowania oraz po zakończeniu leczenia meloksykamem. Metotreksat NLPZ mogą zmniejszać wydzielanie metotreksatu przez kanaliki nerkowe zwiększając przez to stężenie metotreksatu w osoczu. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania NLPZ u pacjentów leczonych dużymi dawkami metotreksatu (powyżej 15 mg na tydzień) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Interakcje

Ryzyko interakcji pomiędzy lekami z grupy NLPZ i metotreksatem należy także wziąć pod uwagę u pacjentów leczonych małymi dawkami metotreksatu, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W przypadku konieczności leczenia skojarzonego należy monitorować wskaźniki morfologii krwi oraz czynność nerek. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania NLPZ i metotreksatu w ciągu 3 dni, w takim przypadku może nastąpić zwiększenie stężenia metotreksatu w osoczu i powodować zwiększoną toksyczność metotreksatu. Pomimo, że jednoczesne stosowanie meloksykamu nie wpływa znacząco na farmakokinetykę metotreksatu (w dawce 15 mg na tydzień), należy uwzględnić, że NLPZ mogą zwiększyć hematologiczne działanie toksyczne metotreksatu (patrz powyżej). (Patrz punkt 4.8). Pemetreksed W przypadku jednoczesnego stosowania meloksykamu i pemetreksedu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 45 do 79 ml/minutę), należy przerwać podawanie meloksykamu na 5 dni przed, w dniu podania i 2 dni po podaniu pemetreksedu.

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Interakcje

Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie meloksykamu i pemetreksedu, pacjent powinien być dokładnie monitorowany, zwłaszcza w zakresie małej liczby krwinek (mielosupresji), problemów z nerkami (toksyczny wpływ na nerki) i działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 45 ml/minutę) nie jest zalecane jednoczesne stosowanie meloksykamu i pemetreksedu. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/minutę), dawki 15 mg meloksykamu mogą zmniejszać wydalanie pemetreksedu i w konsekwencji zwiększać częstość jego działań niepożądanych. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas podawania 15 mg meloksykamu jednocześnie z pemetreksedem u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/minutę).

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Interakcje

Interakcje farmakokinetyczne (wpływ innych leków na farmakokinetykę meloksykamu) Cholestyramina Cholestyramina przyspiesza wydalanie meloksykamu przez przerwanie krążenia wątrobowo-jelitowego, w wyniku czego klirens meloksykamu zwiększa się o 50%, a okres półtrwania ulega skróceniu do 13 ± 3 godzin. Opisana interakcja jest klinicznie znacząca. Interakcje farmakokinetyczne (wpływ połączenia meloksykamu i innych leków na farmakokinetykę) Doustne leki przeciwcukrzycowe (pochodne sulfonylomocznika, nateglinid) Meloksykam jest eliminowany prawie całkowicie w procesach metabolizmu wątrobowego, z czego w około dwóch trzecich z udziałem enzymów cytochromu (CYP) P450 (główny szlak z udziałem CYP 2C9 i poboczny szlak z udziałem CYP 3A4), a w jednej trzeciej innymi szlakami, takimi jak utlenianie z udziałem peroksydazy.

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Interakcje

Należy wziąć pod uwagę możliwość interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego podawania meloksykamu i leków hamujących lub metabolizowanych przez CYP 2C9 i (lub) CYP 3A4. Należy spodziewać się interakcji za pośrednictwem CYP 2C9 w przypadku jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi, takimi jak doustne leki przeciwcukrzycowe (pochodne sulfonylomocznika, nateglinid), które mogą prowadzić do zwiększenia stężenia tych leków i meloksykamu w osoczu. Pacjentów stosujących jednocześnie meloksykam z pochodnymi sulfonylomocznika lub nateglinidem należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia hipoglikemii. Nie stwierdzono istotnych klinicznie, międzylekowych interakcji farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego podawania leków zobojętniających kwas solny, cymetydyny i digoksyny. Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono jedynie u osób dorosłych.

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Hamowanie syntezy prostaglandyn może niekorzystnie wpływać na ciążę i (lub) rozwój zarodka lub płodu. Dane uzyskane w badaniach epidemiologicznych wskazują na zwiększone ryzyko poronień i wad wrodzonych serca po zastosowaniu inhibitorów syntezy prostaglandyn we wczesnym okresie ciąży. Ogólne ryzyko wystąpienia wad wrodzonych serca i naczyń zwiększyło się z mniejszego niż 1% aż do około 1,5%. Ryzyko najpewniej zwiększa się wraz ze zwiększaniem dawki i długości okresu leczenia. Wykazano, że podawanie inhibitorów syntezy prostaglandyn u zwierząt powodowało zwiększenie poronień przed i po implantacji zarodka oraz obumieranie embrionów. Co więcej, u zwierząt, którym w okresie organogenezy podawano inhibitory syntezy prostaglandyn stwierdzono zwiększoną częstość występowania różnego rodzaju wad wrodzonych, w tym sercowo-naczyniowych. Od 20.

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

tygodnia ciąży stosowanie meloksykamu może powodować małowodzie wskutek zaburzeń czynności nerek płodu. Może ono wystąpić krótko po rozpoczęciu leczenia i jest zwykle odwracalne po jego przerwaniu. Ponadto zgłaszano przypadki zwężenia przewodu tętniczego po leczeniu w drugim trymestrze, z których większość ustąpiła po zaprzestaniu leczenia. W związku z tym, nie należy stosować meloksykamu w pierwszym i drugim trymestrze ciąży, chyba że jest to niezbędne. Jeżeli meloksykam jest stosowany u kobiet planujących ciążę lub w pierwszym i drugim trymestrze ciąży, należy stosować możliwie najmniejszą dawkę i możliwie najkrótszy okres leczenia. Należy rozważyć monitorowanie przedporodowe w kierunku małowodzia i zwężenia przewodu tętniczego po ekspozycji na meloksykam przez kilka dni od 20. tygodnia ciąży. Meloksykam należy odstawić w przypadku stwierdzenia małowodzia lub zwężenia przewodu tętniczego.

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W trzecim trymestrze ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą narazić płód na: d działanie uszkadzające serce i płuca (przedwczesne zwężenie/zamknięcie przewodu tętniczego (ductus arteriosus) i nadciśnienie płucne), zaburzenie czynności nerek, które może rozwinąć się do niewydolności nerek z małowodziem (patrz powyżej); matkę i noworodka, pod koniec ciąży na: możliwe wydłużenie czasu krwawienia, działanie przeciwpłytkowe, które może wystąpić nawet po bardzo małych dawkach produktu leczniczego, zahamowanie skurczów macicy powodujące opóźnienie lub wydłużenie akcji porodowej. Z tego względu meloksykam jest przeciwwskazany w trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3 i 5.3). Karmienie piersi? Chociaż brak jest odpowiedniego doświadczenia z zastosowaniem meloksykamu wiadomo, że produkty lecznicze z grupy NLPZ przenikają do mleka matki. Dlatego też nie jest zalecane podawanie tych produktów leczniczych kobietom w okresie karmienia piersią.

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Stosowanie meloksykamu może mieć niekorzystny wpływ na płodność i nie jest zalecane u kobiet planujących ciążę. U kobiet mających problemy z zajściem w ciążę lub będących w trakcie leczenia z powodu niepłodności należy rozważyć odstawienie meloksykamu.

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak, biorąc pod uwagę profil farmakodynamiczny i odnotowane działania niepożądane wydaje się, że meloksykam nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak w przypadku wystąpienia zaburzeń widzenia, senności, zawrotów głowy oraz innych zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego zaleca się zaniechanie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane a) Opis ogólny Z badań klinicznych i epidemiologicznych wynika, że przyjmowanie niektórych NLPZ (szczególnie długotrwale i w dużych dawkach) może być związane z niewielkim zwiększeniem ryzyka tętniczych zdarzeń zakrzepowych (np. zawału serca lub udaru mózgu) (patrz punkt 4.4). W związku z leczeniem NLPZ zgłaszano występowanie obrzęków, nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca. Najczęściej obserwowane objawy niepożądane dotyczą układu pokarmowego. Może wystąpić choroba wrzodowa, perforacja lub krwawienie z przewodu pokarmowego, czasem zakończone zgonem, w szczególności u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Podczas leczenia produktem obserwowano występowanie nudności, wymiotów, biegunki, wzdęć, zaparć, niestrawności, bólu brzucha, smolistych stolców, krwawych wymiotów, wrzodziejącego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, zaostrzenie zapalenia jelita grubego oraz choroby Leśniowskiego-Crohna (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Działania niepożądane

Rzadziej odnotowano zapalenia błony śluzowej żołądka. Zgłaszano przypadki skórnych działań niepożądanych (ang. SCARs): zespołu Stevensa-Johnsona (ang. SJS) oraz toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (ang. TEN) (patrz punkt 4.4). Przedstawione poniżej dane o częstości występowania działań niepożądanych oparte są na częstościach występowania działań niepożądanych zaobserwowanych w 27 badaniach klinicznych, w których czas leczenia trwał co najmniej 14 dni. Informacja ta oparta jest na badaniach klinicznych, w których uczestniczyło 15197 pacjentów leczonych doustnie dawkami 7,5 mg lub 15 mg na dobę, w postaci tabletek lub kapsułek, przez okres do jednego roku. Uwzględniono również działania niepożądane zgłoszone w raportach otrzymanych w związku ze stosowaniem produktu po wprowadzeniu do obrotu.

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Działania niepożądane

b) Tabela działań niepożądanych Działania niepożądane podzielono według częstości występowania w oparciu o poniższy podział: Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do ≤1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko ( 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): c) Informacje dotyczące indywidualnych ciężkich i (lub) często występujących działań niepożądanych Bardzo rzadko opisywano przypadki wystąpienia agranulocytozy u pacjentów, którym podawano meloksykam i inne potencjalnie mielotoksyczne produkty lecznicze (patrz punkt 4.5). d) Działania niepożądane, które nie zostały jeszcze zaobserwowane dla danego produktu leczniczego, ale które są związane z innymi związkami z tej klasy leków.

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Działania niepożądane

Organiczne uszkodzenie nerek, które prawdopodobnie prowadzi do ostrej niewydolności nerek: opisywano bardzo rzadkie przypadki śródmiąższowego zapalenia nerek, ostrej martwicy kanalików nerkowych, zespołu nerczycowego i martwicy brodawek nerkowych (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa. Tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Objawy ostrego przedawkowania NLPZ ograniczają się zazwyczaj do: letargu, senności, nudności, wymiotów, bólu w nadbrzuszu i zwykle ustępują po wdrożeniu leczenia wspomagającego. Może wystąpić krwawienie z przewodu pokarmowego. Ciężkie zatrucie może prowadzić do nadciśnienia tętniczego, ciężkiej niewydolności nerek, zaburzenia czynności wątroby, depresji oddechowej, śpiączki, drgawek, zapaści krążeniowej i zatrzymania akcji serca. Odnotowano również występowanie reakcji rzekomoanafilaktycznej podczas stosowania leków z grupy NLPZ, może ona wystąpić po przedawkowaniu. Leczenie W przypadku przedawkowania NLPZ należy wdrożyć leczenie objawowe i podtrzymujące. Badania kliniczne wykazały, że cholestyramina podawana doustnie, trzy razy na dobę, w dawce 4 g przyspiesza wydalanie meloksykamu.

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: niesteroidowe leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, oksykamy; kod ATC: M01AC06 Meloksykam jest niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NLPZ) z grupy oksykamów, o działaniu przeciwzapalnym, przeciwbólowym i przeciwgorączkowym. Działanie przeciwzapalne meloksykamu dowiedziono w standardowych modelach zapalenia. Tak jak w przypadku innych leków z grupy NLPZ, dokładny mechanizm działania pozostaje nieznany. Nie mniej jednak istnieje co najmniej jeden wspólny mechanizm działania wszystkich leków z grupy NLPZ (w tym meloksykamu): hamowanie biosyntezy prostaglandyn, znanych mediatorów stanu zapalnego.

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Meloksykam jest całkowicie wchłaniany po wstrzyknięciu domięśniowym. Jego względna biodostępność w porównaniu z podaniem doustnym wynosi prawie 100%. Z tego względu nie ma konieczności modyfikacji dawkowania przy zmianie z podania domięśniowego na podanie doustne. Po podaniu 15 mg meloksykamu we wstrzyknięciu domięśniowym, maksymalne stężenie w osoczu wynoszące około 1,6 -1,8 µg/ml jest osiągane w ciągu 1-6 godzin. Dystrybucja Meloksykam bardzo silnie wiąże się z białkami osocza, głównie albuminami (99%). Meloksykam przenika do mazi stawowej, w której osiąga stężenie równe około połowie stężenia w osoczu. Objętość dystrybucji jest mała, stanowi średnio 11 l po podaniu domięśniowym lub dożylnym, i wykazuje zmienność osobniczą na poziomie 7-20%. Objętość dystrybucji po wielokrotnym doustnym podaniu meloksykamu (7,5–15 mg) wynosi około 16 l, ze współczynnikiem zmienności od 11 do 32%.

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Meloksykam jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. W moczu stwierdzono występowanie czterech różnych metabolitów meloksykamu, z których wszystkie są farmakodynamicznie nieaktywne. Główny metabolit 5’-karboksymeloksykam (60% dawki) jest zmieniany na drodze oksydacji w pośredni produkt 5’-hydroksymetylomeloksykam, który jest również wydalany w niewielkich ilościach (9% dawki). Badania in vitro wskazują, że ważną rolę w przemianach metabolicznych odgrywa CYP 2C9, z niewielkim udziałem izoenzymu CYP 3A4. Aktywność peroksydazowa u pacjenta prawdopodobnie odpowiada za powstawanie dwóch innych metabolitów stanowiących odpowiednio 16% i 4% podanej dawki. Eliminacja Meloksykam jest wydalany głównie w postaci metabolitów występujących w równych proporcjach w moczu i kale. Mniej niż 5% dawki dobowej jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem, podczas gdy w moczu wydalane są jedynie śladowe ilości substancji macierzystej.

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji waha się od 13 do 25 godzin po podaniu doustnym, domięśniowym lub dożylnym. Całkowity klirens osoczowy wynosi około 7–12 ml/minutę po podaniu pojedynczej dawki drogą doustną, dożylną lub doodbytniczą. Liniowość lub nieliniowość Meloksykam wykazuje farmakokinetykę liniową w zakresie dawek leczniczych od 7,5 mg do 15 mg po podaniu doustnym lub domięśniowym. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby lub nerek Zarówno zaburzenia czynności wątroby, jak i łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie mają znaczącego wpływu na farmakokinetykę meloksykamu. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek całkowity klirens leku jest istotnie wyższy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek obserwuje się słabsze wiązanie leku z białkami osocza. W przypadku ciężkiego uszkodzenia nerek, zwiększona objętość dystrybucji może spowodować zwiększenie stężenia niezwiązanego meloksykamu.

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie wolno przekraczać dawki dobowej 7,5 mg (patrz punkty 4.2 i 4.3). Pacjenci w podeszłym wieku U mężczyzn w podeszłym wieku stwierdzono podobne średnie wartości parametrów farmakokinetycznych jak u młodych mężczyzn. U kobiet w podeszłym wieku obserwowano wyższe wartości AUC i dłuższy okres półtrwania leku niż u młodych osób obu płci. Średnia wartość klirensu osoczowego w stanie równowagi u osób w podeszłym wieku była nieco mniejsza w porównaniu z osobami młodszymi (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania przedkliniczne wykazały, że profil toksykologiczny meloksykamu jest identyczny jak dla leków z grupy NLPZ: owrzodzenia i nadżerki w obrębie przewodu pokarmowego, martwica brodawek nerkowych po podaniu dużych dawek podczas długotrwałego stosowania u dwóch gatunków zwierząt. Badania wpływu produktu leczniczego podawanego doustnie na układ rozrodczy u szczurów wykazały zmniejszenie owulacji, hamowanie implantacji zarodka i działanie embriotoksyczne (zwiększenie resorpcji) po podaniu dawek toksycznych dla matki wynoszących 1 mg/kg masy ciała i większych. Badanie dotyczące toksycznego wpływu meloksykamu na reprodukcję u szczurów i królików nie ujawniły teratogennego działania substancji podawanej doustnie w dawce do 4 mg/kg masy ciała u szczurów i 80 mg/kg masy ciała u królików.

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zakres dawkowania w wyżej wymienionych badaniach był 5-cio do 10-cio krotnie większy od zalecanego (7,5-15 mg) w odniesieniu do dawkowania w mg/kg masy ciała (dla osoby o masie ciała 75 kg). Opisano uszkadzające działanie na płód w końcowym okresie ciąży, wspólne dla wszystkich inhibitorów syntezy prostaglandyn. Badania niekliniczne wskazują na obecność meloksykamu w mleku zwierząt karmiących. Nie wykazano działania mutagennego zarówno in vitro jak i in vivo. Nie stwierdzono działania rakotwórczego u szczurów i myszy, w dawkach znacznie większych od dawek klinicznych.

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Meglumina Poloksamer 188 Glicyna Sodu wodorotlenek Sodu chlorek Glikofurol Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ze względu na brak badań dotyczących zgodności, nie wolno mieszać tego produktu z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Ampułki przechowywać w oryginalnym opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczysta szklana ampułka 2 ml ze szkła hydrolitycznego klasy I, zawierająca 1,5 ml roztworu do wstrzykiwań. Wielkość opakowania 5 x 1,5 ml 10 x 1,5 ml Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Aglan, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania Wstrzyknięcie jest przeznaczone do użytku dla jednego pacjenta i powinno być wykonane natychmiast po otwarciu ampułki. Wstrzyknięcia nie należy wykonywać w przypadku obecności cząstek stałych w roztworze. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Opokan FAST, 15 mg/1,5 mL, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden mL roztworu zawiera 10 mg meloksykamu. Jedna ampułka (1,5 mL roztworu do wstrzykiwań) zawiera 15 mg meloksykamu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1 ampułka zawiera 4,1 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Klarowna, żółta lub zielonożółta ciecz o średniej wartości osmolarności 947 mOsm/kg.

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Krótkotrwałe leczenie objawowe zaostrzeń reumatoidalnego zapalenia stawów lub zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa w przypadkach, gdy produktu nie można podać doustnie lub doodbytniczo. Krótkotrwałe leczenie objawowe zaostrzeń choroby zwyrodnieniowej stawów.

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Jedna ampułka 15 mg raz na dobę. NIE PRZEKRACZAĆ DAWKI 15 mg/dobę. Leczenie powinno być ograniczone do pojedynczego wstrzyknięcia, maksymalnie leczenie można przedłużyć od 2 do 3 dni w uzasadnionych wyjątkowych przypadkach (np. gdy nie można podać produktu drogą doustną lub doodbytniczą). Działania niepożądane mogą zostać zminimalizowane poprzez zastosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez najkrótszy okres konieczny do złagodzenia objawów (patrz punkt 4.4). Należy okresowo kontrolować, jak pacjent reaguje na leczenie i w jakim stopniu wymaga leczenia objawowego. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku i pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 5.2). Zalecana dawka u pacjentów w podeszłym wieku wynosi 7,5 mg na dobę. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych powinni rozpocząć leczenie od dawki 7,5 mg na dobę (1/2 ampułki) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 5.2) U pacjentów dializowanych z ciężką niewydolnością nerek dawka nie powinna przekraczać 7,5 mg na dobę (1/2 ampułki). Zmniejszenie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (tj. u pacjentów, u których klirens kreatyniny jest większy niż 25 mL/min). W przypadku pacjentów niedializowanych z ciężką niewydolnością nerek, patrz punkt 4.3. Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 5.2) Zmniejszenie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby, patrz punkt 4.3. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Opokan fast, 15 mg/1,5 mL, roztwór do wstrzykiwań jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt leczniczy Opokan fast należy podawać powoli, głęboko domięśniowo w obrębie górnego zewnętrznego kwadrantu pośladka, z zachowaniem ścisłych warunków aseptyki. W przypadku ponownego podania produktu zaleca się wstrzyknięcie w mięsień drugiego pośladka. Przed wstrzyknięciem należy się upewnić, że igła nie została wkłuta do naczynia. W przypadku wystąpienia silnego bólu podczas iniekcji należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego. U pacjentów z protezą stawu biodrowego, roztwór należy wstrzykiwać w mięsień przeciwnego pośladka.

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Stosowanie tego produktu leczniczego jest przeciwwskazane w następujących przypadkach: nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, nadwrażliwość na substancję o podobnym działaniu np. leki z grupy NLPZ, kwas acetylosalicylowy. Meloksykamu nie należy stosować u pacjentów z objawami astmy, polipami nosa, obrzękiem naczynioruchowym lub pokrzywką po podaniu kwasu acetylosalicylowego lub innych leków z grupy NLPZ; krwawienie z przewodu pokarmowego lub perforacja przewodu pokarmowego w wywiadzie, powiązane z uprzednim leczeniem NLPZ; czynna lub nawracająca choroba wrzodowa lub krwawienia w wywiadzie (dwa lub więcej oddzielnych epizodów potwierdzonego powstawania owrzodzeń lub krwawienia); ciężkie zaburzenia czynności wątroby; ciężka niewydolność nerek u pacjentów niedializowanych; krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie z naczyń mózgowych lub inne zaburzenia krwawienia; zaburzenia hemostazy lub jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych (przeciwwskazania związane z drogą podania); ciężka niewydolność serca; trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6); dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działania niepożądane mogą zostać zminimalizowane poprzez zastosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez najkrótszy okres konieczny do złagodzenia objawów (patrz punkt 4.2 oraz wpływ na układ pokarmowy i układ krążenia poniżej). W przypadku niewystarczającej skuteczności terapeutycznej nie należy zwiększać zalecanej maksymalnej dawki dobowej, ani podawać jednocześnie innych leków z grupy NLPZ, ponieważ nie udowodniono, by zwiększało to korzyści terapeutyczne, a może doprowadzić do zwiększenia toksyczności. Należy unikać jednoczesnego stosowania meloksykamu wraz z innymi NLPZ, włącznie z selektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy-2. Meloksykam nie jest zalecany w leczeniu pacjentów wymagających łagodzenia ostrego bólu. Jeśli po kilku dniach leczenia nie uzyska się poprawy, należy ponownie ocenić kliniczne korzyści leczenia.

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Przed zastosowaniem leczenia meloksykamem należy upewnić się, że wszelkie podawane w wywiadzie przypadki zapalenia przełyku, żołądka i (lub) choroby wrzodowej zostały wyleczone. Należy rutynowo zwracać uwagę na możliwość nawrotu tych chorób u pacjentów w trakcie leczenia meloksykamem, u których występowały one w wywiadzie. Wpływ na układ pokarmowy Krwawienie z przewodu pokarmowego, owrzodzenie lub perforacja, które mogą zakończyć się zgonem, raportowano dla wszystkich NLPZ w każdym okresie leczenia, z objawami ostrzegawczymi lub ciężkimi zdarzeniami dotyczącymi przewodu pokarmowego w wywiadzie lub bez takich objawów lub zdarzeń. Ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, owrzodzenia lub perforacji wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki NLPZ u pacjentów z chorobą wrzodową w wywiadzie, w szczególności w przypadkach powikłanych krwawieniem lub perforacją (patrz punkt 4.3), oraz u osób w podeszłym wieku. Ta grupa pacjentów powinna rozpocząć leczenie od najmniejszej dostępnej dawki.

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Skojarzone leczenie produktami leczniczymi działającymi ochronnie (np. mizoprostolem lub inhibitorami pompy protonowej) należy rozważyć u tych pacjentów, jak również w grupie pacjentów wymagających jednoczesnego leczenia małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego oraz innymi lekami podwyższającymi ryzyko działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego (patrz poniżej i punkt 4.5). Pacjenci z toksycznymi działaniami na przewód pokarmowy w wywiadzie, zwłaszcza będący w podeszłym wieku, powinni zgłaszać jakiekolwiek nietypowe objawy brzuszne (zwłaszcza krwawienia z przewodu pokarmowego), szczególnie na wstępnych etapach leczenia. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki, które mogą zwiększać ryzyko powstawania owrzodzeń lub krwawienia, takie jak heparyna w dawkach leczniczych lub stosowana u pacjentów w podeszłym wieku, inne niesteroidowe leki przeciwzapalne w tym kwas acetylosalicylowy w dawkach ≥ 500 mg w dawce jednorazowej lub ≥ 3 g w całkowitej dawce dobowej (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia owrzodzenia przewodu pokarmowego lub krwawienia z przewodu pokarmowego u pacjentów otrzymujących meloksykam, podawanie produktu leczniczego należy przerwać. NLPZ powinno się stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami przewodu pokarmowego w wywiadzie (wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna), ponieważ te choroby mogą ulec zaostrzeniu (patrz punkt 4.8). Wpływ na układ krążenia i naczynia mózgowe Pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie i (lub) łagodną do umiarkowanej zastoinową niewydolnością serca należy odpowiednio kontrolować i wydawać właściwe zalecenia, ponieważ obserwowano zatrzymywanie płynów i powstawanie obrzęków w związku ze stosowaniem NLPZ. U pacjentów z grup ryzyka zaleca się kliniczne monitorowanie ciśnienia tętniczego krwi wyjściowo oraz zwłaszcza na początku leczenia meloksykamem.

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Z badań klinicznych i danych epidemiologicznych wynika, że przyjmowanie niektórych niesteroidowych leków przeciwzapalnych, w tym meloksykamu (szczególnie w dużych dawkach oraz w leczeniu długotrwałym), może wiązać się z niewielkim zwiększeniem ryzyka tętniczych incydentów zatorowo-zakrzepowych (na przykład zawału serca lub udaru mózgu). Dane te są niewystarczające, aby wykluczyć takie ryzyko w przypadku przyjmowania meloksykamu. Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, zastoinową niewydolnością serca, chorobą niedokrwienną serca, chorobą tętnic obwodowych i (lub) chorobą naczyń mózgowych powinni być leczeni meloksykamem z zachowaniem rozwagi. Podobną rozwagę należy zachować przed rozpoczęciem długotrwałego leczenia pacjentów z czynnikami ryzyka chorób układu krążenia (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu).

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Reakcje skórne Podczas stosowania meloksykamu zgłaszano przypadki zagrażających życiu reakcji skórnych takich jak zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome – SJS) oraz toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis – TEN). Pacjenci powinni być powiadomieni o objawach przedmiotowych i podmiotowych tych reakcji oraz ściśle kontrolowani w zakresie występowania reakcji skórnych. Najwyższe ryzyko wystąpienia tych reakcji występuje w pierwszych tygodniach leczenia. W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych SJS lub TEN (np. postępująca wysypka skórna, często z pęcherzami lub zmianami na błonach śluzowych) należy przerwać stosowanie meloksykamu. Najlepsze wyniki leczenia SJS i TEN związane są z wczesną diagnozą i natychmiastowym zaprzestaniem stosowania jakichkolwiek leków mogących być przyczyną wystąpienia tych reakcji. Wczesne zaprzestanie stosowania leków związane jest z lepszym rokowaniem.

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których wystąpił SJS lub TEN podczas stosowania meloksykamu, nie można wznawiać leczenia meloksykamem. Podczas stosowania meloksykamu notowano przypadki trwałego rumienia (wykwitu) polekowego (FDE, ang. fixed drug eruption). U pacjentów ze stwierdzonym w wywiadzie FDE związanym ze stosowaniem meloksykamu, nie należy ponownie zlecać leczenia meloksykamem. Podczas stosowania innych oksykamów może wystąpić reaktywność krzyżowa. Parametry czynności wątroby i nerek Jak w przypadku większości leków z grupy NLPZ, sporadycznie obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi, zwiększone stężenie bilirubiny lub zmiany innych parametrów charakteryzujących czynność wątroby jak również zwiększone stężenie kreatyniny i azotu mocznikowego w surowicy krwi, a także inne zaburzenia laboratoryjne. W większości przypadków były to zaburzenia niewielkie i przemijające.

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku, gdy zaburzenia są znaczące lub utrzymują się, należy przerwać podawanie meloksykamu i przeprowadzić odpowiednie badania kontrolne. Niewydolność nerek Leki z grupy NLPZ hamują działanie prostaglandyn nerkowych polegające na rozszerzaniu naczyń krwionośnych i w ten sposób, poprzez zmniejszenie filtracji kłębuszkowej, mogą indukować czynnościową niewydolność nerek. Działanie to jest zależne od dawki. W przypadku pacjentów, których dotyczą wymienione poniżej czynniki ryzyka, na początku leczenia lub po zwiększaniu dawki produktu leczniczego zalecana jest szczególna kontrola diurezy i innych parametrów czynności nerek: Podeszły wiek Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów angiotensyny II, sartanów, leków moczopędnych (patrz punkt 4.5) Hipowolemia (bez względu na przyczynę) Zastoinowa niewydolność serca Niewydolność nerek Zespół nerczycowy Nefropatia toczniowa Ciężkie zaburzenie czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy <25 g/L lub punktacja ≥10 w skali Child-Pugh) W rzadkich przypadkach stosowanie leków z grupy NLPZ może powodować śródmiąższowe zapalenie nerek, kłębuszkowe zapalenie nerek, martwicę rdzenia nerki lub zespół nerczycowy.

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie dawka meloksykamu nie powinna być większa niż 7,5 mg. Nie jest konieczna redukcja dawki u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek (tj. u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 25 mL/min). Zatrzymanie sodu, potasu i wody w organizmie Podawanie leków z grupy NLPZ może spowodować zatrzymanie sodu, potasu i wody w organizmie, co może zaburzać działanie leków moczopędnych powodujących wydalanie sodu z moczem. Ponadto może wystąpić zmniejszenie skuteczności działania leków przeciwnadciśnieniowych (patrz punkt 4.5). W konsekwencji u pacjentów wrażliwych mogą wystąpić lub zaostrzyć się obrzęki, niewydolność serca lub nadciśnienie tętnicze. Dlatego konieczna jest obserwacja kliniczna pacjentów z grup ryzyka (patrz punkt 4.2 i 4.3). Hiperkaliemia Rozwojowi hiperkaliemii może sprzyjać cukrzyca lub jednoczesne stosowanie leków zwiększających stężenie potasu we krwi (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Specjalne środki ostrozności

W takich przypadkach należy regularnie kontrolować stężenie potasu. Jednoczesne stosowanie z pemetreksedem U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek należy zaprzestać podawania meloksykamu co najmniej na 5 dni przed, w czasie i co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). Inne ostrzeżenia i środki ostrożności Pacjenci w podeszłym wieku, wrażliwi lub osłabieni często gorzej znoszą działania niepożądane, dlatego w ich przypadku konieczna jest szczególna kontrola. Jak w przypadku stosowania innych leków z grupy NLPZ, należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku, u których czynność nerek, wątroby oraz serca często bywa zaburzona. U osób w podeszłym wieku występuje zwiększona częstość działań niepożądanych NLPZ, a w szczególności krwawienia oraz perforacji przewodu pokarmowego, które mogą zakończyć się zgonem (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Meloksykam, podobnie jak inne leki z grupy NLPZ, może maskować objawy istniejącej choroby zakaźnej. Stosowanie meloksykamu może zaburzać płodność u kobiet i nie zaleca się podawania tego leku kobietom planującym ciążę. W przypadku kobiet, które mają problemy z zajściem w ciążę, lub które leczą się z powodu niepłodności, należy rozważyć odstawienie meloksykamu (patrz punkt 4.6). Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej ampułce o pojemności 1,5 mL, to znaczy produkt uznaje się za “wolny od sodu”.

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Ryzyko związane z hiperkaliemi? Pewne produkty lecznicze lub grupy terapeutyczne mogą sprzyjać wystąpieniu hiperkaliemii: sole potasu, diuretyki oszczędzające potas, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagoniści receptora angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne, heparyny (niskocząsteczkowe lub niefrakcjonowane), cyklosporyna, takrolimus i trimetoprym. Początek hiperkaliemii może zależeć od obecności innych czynników. Ryzyko jej wystąpienia jest wyższe, gdy ww. produkty lecznicze są podawane jednocześnie z meloksykamem. Interakcje farmakodynamiczne Inne leki z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i kwas acetylosalicylowy w dawce ≥ 3 g na dobę Jednoczesne stosowanie meloksykamu (patrz punkt 4.4) z innymi lekami z grupy NLPZ w tym z kwasem acetylosalicylowym w dawkach ≥ 500 mg w dawce jednorazowej lub ≥ 3 g na dobę nie jest zalecane.

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Interakcje

Kortykosteroidy (np. glikokortykosteroidy) Jednoczesne stosowanie meloksykamu z kortykosteroidami wymaga ostrożności ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia lub owrzodzeń w przewodzie pokarmowym. Leki przeciwzakrzepowe lub heparyna Znacznie zwiększone ryzyko krwawienia wskutek hamowania czynności płytek krwi i uszkodzenia błony śluzowej żołądka i dwunastnicy. NLPZ mogą nasilić działanie leków przeciwzakrzepowych takich jak warfaryna (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leków z grupy NLPZ i leków przeciwzakrzepowych lub heparyny podawanej u pacjentów w podeszłym wieku lub w dawkach leczniczych. Ze względu na podanie domięśniowe, meloksykam w postaci roztworu do wstrzykiwań jest przeciwwskazany u pacjentów leczonych lekami przeciwzakrzepowymi (patrz punkt 4.3 i 4.4). W pozostałych przypadkach stosowania heparyny (np. w dawkach profilaktycznych) należy zachować ostrożność z uwagi na zwiększone ryzyko krwawienia.

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Interakcje

Leki trombolityczne i przeciwpłytkowe Zwiększone ryzyko krwawienia wskutek hamowania czynności płytek krwi i uszkodzenia błony śluzowej żołądka i dwunastnicy. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) Wzrost ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego. Leki moczopędne, inhibitory ACE i antagoniści receptora angiotensyny II Leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać działanie leków moczopędnych i innych leków obniżających ciśnienie krwi. U niektórych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np. pacjenci odwodnieni lub w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek) jednoczesne podawanie inhibitora ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II i leków, które hamują czynność cyklooksygenazy, może powodować dalsze pogorszenie czynności nerek, włączając możliwość wystąpienia ostrej niewydolności nerek, która na ogół jest stanem odwracalnym. Dlatego tego typu leczenie skojarzone należy przeprowadzać z zachowaniem ostrożności, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku.

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Interakcje

Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, a po wprowadzeniu terapii skojarzonej i okresowo w czasie jej trwania należy rozważyć monitorowanie czynności nerek (patrz również punkt 4.4). Inne produkty lecznicze obniżające ciśnienie krwi (np. leki blokujące receptory beta-adrenergiczne) Podobnie jak poprzednio może wystąpić osłabienie działania hipotensyjnego leków blokujących receptory beta-adrenergiczne (wskutek zahamowania syntezy prostaglandyn, które rozszerzają naczynia krwionośne). Inhibitory kalcyneuryny (np. cyklosporyna, takrolimus) Leki z grupy NLPZ mogą nasilać nefrotoksyczne działanie inhibitorów kalcyneuryny poprzez wpływ na prostaglandyny nerkowe. W trakcie leczenia skojarzonego należy kontrolować czynność nerek. Zalecane jest uważne monitorowanie czynności nerek, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. System terapeutyczny domaciczny Stwierdzono, że leki z grupy NLPZ zmniejszają skuteczność systemu terapeutycznego domacicznego.

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Interakcje

Przypadki spadku skuteczności systemu terapeutycznego domacicznego spowodowanego przez NLPZ opisywano wcześniej, ale wymaga to dalszego potwierdzenia. Deferazyroks Jednoczesne podawanie meloksykamu i deferazyroksu może zwiększać ryzyko działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych. Interakcje farmakokinetyczne: Wpływ meloksykamu na farmakokinetykę innych leków Lit Stwierdzono, że leki z grupy NLPZ zwiększają stężenie litu we krwi (poprzez zmniejszenie wydalania litu przez nerki), które może osiągnąć wartości toksyczne. Nie zaleca się równoczesnego stosowania litu i leków z grupy NLPZ (patrz punkt 4.4). Jeżeli konieczne jest zastosowanie leczenia skojarzonego, należy uważnie monitorować stężenie litu w osoczu krwi na początku leczenia, podczas zmiany dawkowania i przerwania leczenia meloksykamem.

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Interakcje

Metotreksat Leki z grupy NLPZ mogą zmniejszyć wydzielanie kanalikowe metotreksatu, zwiększając w ten sposób stężenie metotreksatu w osoczu krwi. Dlatego też nie zaleca się równoczesnego stosowania leków z grupy NLPZ u pacjentów otrzymujących duże dawki metotreksatu (ponad 15 mg/tydzień) (patrz punkt 4.4). Ryzyko interakcji pomiędzy lekami z grupy NLPZ i metotreksatem należy również wziąć pod uwagę w przypadku pacjentów, którzy otrzymują małe dawki metotreksatu, zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Podczas leczenia skojarzonego konieczne jest monitorowanie obrazu krwi i czynności nerek. Należy zachować ostrożność w przypadku, gdy zarówno lek z grupy NLPZ jak i metotreksat podawane są w ciągu 3 dni, gdyż stężenie metotreksatu w osoczu krwi może wzrosnąć i spowodować zwiększoną toksyczność.

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Interakcje

Chociaż jednoczesne podawanie meloksykamu nie wpłynęło w sposób istotny na farmakokinetykę metotreksatu (15 mg/tydzień), należy uwzględnić, że leczenie za pomocą niesteroidowych leków przeciwzapalnych może znacząco zwiększać toksyczność hematologiczną metotreksatu (patrz powyżej). Patrz punkt 4.8. Pemetreksed W przypadku jednoczesnego stosowania meloksykamu i pemetreksedu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny w przedziale od 45 do 79 mL/min), należy przerwać podawanie meloksykamu na 5 dni przed, w dniu podania i 2 dni po podaniu pemetreksedu. Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie meloksykamu i pemetreksedu, pacjenci powinni być dokładnie monitorowani, zwłaszcza w zakresie mielosupresji i działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 45 mL/min) jednoczesne stosowanie meloksykamu i pemetreksedu nie jest zalecane.

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Interakcje

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥80 mL/min), dawki 15 mg meloksykamu mogą zmniejszać eliminację pemetreksedu i w konsekwencji zwiększać częstość jego działań niepożądanych. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas podawania 15 mg meloksykamu jednocześnie z pemetreksedem u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥80 mL/min). Interakcje farmakokinetyczne: Wpływ innych leków na farmakokinetykę meloksykamu Cholestyramina Cholestyramina przyspiesza wydalanie meloksykamu poprzez zaburzenie krążenia wątrobowo-jelitowego, w wyniku czego klirens meloksykamu wzrasta o 50%, a okres półtrwania zmniejsza się do 13 ± 3 godzin. Ta interakcja jest istotna klinicznie. Nie stwierdzono istotnych klinicznie międzylekowych interakcji farmakokinetycznych w odniesieniu do jednoczesnego podawania leków zobojętniających kwas żołądkowy, cymetydyny i digoksyny.

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Hamowanie syntezy prostaglandyn może niekorzystnie wpływać na przebieg ciąży i (lub) rozwój zarodka lub płodu. Dane pochodzące z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko poronienia oraz powstania wad rozwojowych serca i wad wrodzonych powłok brzusznych po zastosowaniu inhibitora syntezy prostaglandyn we wczesnym okresie ciąży. Bezwzględne ryzyko powstania wad rozwojowych układu sercowo-naczyniowego wzrosło od wartości poniżej 1% do około 1,5%. Uważa się, że ryzyko to wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki i czasu trwania leczenia. W badaniach na zwierzętach wykazano, że podawanie inhibitora syntezy prostaglandyn prowadzi do zwiększonej liczby strat przed- i poimplantacyjnych oraz zwiększonej śmiertelności zarodków i płodów. Ponadto, u zwierząt, którym podawano inhibitory syntezy prostaglandyn w okresie organogenezy, stwierdzono zwiększone występowanie różnych wad rozwojowych, w tym w obrębie układu sercowo-naczyniowego.

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie należy podawać meloksykamu w czasie pierwszego i drugiego trymestru ciąży, chyba że istnieje wyraźne wskazanie. W przypadku przyjmowania meloksykamu przez kobietę, która usiłuje zajść w ciążę lub jest w trakcie pierwszego i drugiego trymestru ciąży, dawka produktu leczniczego powinna być możliwie mała, a okres leczenia możliwie krótki. Wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn stosowane w czasie trzeciego trymestru ciąży mogą spowodować: u płodu: toksyczny wpływ na serce i płuca (z przedwczesnym zamknięciem przewodu tętniczego i nadciśnieniem płucnym), zaburzenie czynności nerek, które może przekształcić się w niewydolność nerek z małowodziem; u matki i noworodka w końcowym okresie ciąży: możliwość wydłużenia czasu krwawienia, działanie przeciwagregacyjne, które może wystąpić nawet przy bardzo małych dawkach produktu leczniczego, zahamowanie czynności skurczowej macicy, prowadzące do opóźnienia lub wydłużenia porodu.

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stosowanie meloksykamu jest zatem przeciwwskazane w trakcie trzeciego trymestru ciąży. Karmienie piersi? Chociaż brak jest odpowiedniego doświadczenia z zastosowaniem meloksykamu, wiadomo, że produkty lecznicze z grupy NLPZ przenikają do mleka matki. Meloksykam nie jest zatem zalecany u kobiet karmiących piersią. Płodność Stosowanie meloksykamu, podobnie jak jakiegokolwiek innego leku hamującego cyklooksygenazę i syntezę prostaglandyn, może zaburzać płodność u kobiet i nie jest zalecane u kobiet planujących ciążę. W przypadku kobiet, które mają problemy z zajściem w ciążę lub które leczą się z powodu niepłodności, należy rozważyć odstawienie meloksykamu.

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na profil farmakodynamiczny leku i notowane działania niepożądane wydaje się, że meloksykam nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże w przypadku wystąpienia zaburzeń widzenia, w tym niewyraźnego widzenia lub zawrotów głowy, senności czy innych zaburzeń ze strony ośrodkowego układu nerwowego, zaleca się zaniechanie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane a) Opis ogólny Z badań klinicznych i epidemiologicznych wynika, że przyjmowanie niektórych NLPZ (szczególnie w dużych dawkach i długotrwale) może wiązać się z niewielkim zwiększeniem ryzyka tętniczych zdarzeń zatorowo-zakrzepowych (np. zawału serca lub udaru mózgu) (patrz punkt 4.4). W związku z leczeniem NLPZ zgłaszano występowanie obrzęków, nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca. Najczęściej obserwowane objawy niepożądane dotyczą układu pokarmowego. Może wystąpić choroba wrzodowa, perforacja lub krwawienie z przewodu pokarmowego, czasem zakończone zgonem, w szczególności u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Podczas leczenia obserwowano występowanie nudności, wymiotów, biegunki, wzdęć, zaparć, objawów dyspeptycznych, bólu brzucha, smolistych stolców, krwawych wymiotów, wrzodziejącego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, zaostrzenia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego oraz choroby Leśniowskiego-Crohna (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Działania niepożądane

Rzadziej donoszono o wystąpieniu zapalenia błony śluzowej żołądka. Zgłaszano przypadki ciężkich skórnych działań niepożądanych (ang. severe cutaneous adverse reactions – SCARs): zespołu Stevensa-Johnsona oraz toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (patrz punkt 4.4). Podana poniżej częstość występowania działań niepożądanych oparta jest o ich występowanie w 27 badaniach klinicznych, w których czas leczenia trwał co najmniej 14 dni. Badania kliniczne obejmowały 15 197 pacjentów, którym podawano meloksykam w formie doustnej codziennie w dawce dobowej 7,5 lub 15 mg przez okres do jednego roku. Podano również te działania niepożądane, które zostały opisane w raportach dotyczących stosowania produktu dostępnego na rynku. Częstość występowania działań niepożądanych została podana zgodnie z następującą klasyfikacją: Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Działania niepożądane

b) Tabela działań niepożądanych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: niedokrwistość Rzadko: zaburzenia w morfologii krwi (w tym wzoru odsetkowego krwinek białych): leukopenia, trombocytopenia Bardzo rzadko zgłaszano przypadki agranulocytozy (patrz część c). Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcje alergiczne inne niż anafilaktyczne lub anafilaktoidalne Częstość nieznana: wstrząs anafilaktyczny, reakcje anafilaktyczne, reakcje anafilaktoidalne Zaburzenia psychiczne Rzadko: zaburzenia nastroju, koszmary senne Częstość nieznana: stan splątania, dezorientacja Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy Niezbyt często: zawroty głowy, senność Zaburzenia oka Rzadko: zaburzenia widzenia, z niewyraźnym widzeniem włącznie, zapalenie spojówek Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: zawroty głowy Rzadko: szumy uszne Zaburzenia serca Rzadko: kołatanie serca Niewydolność serca zgłaszano w związku z leczeniem NLPZ.

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Działania niepożądane

Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: podwyższone ciśnienie krwi (patrz punkt 4.4), nagłe zaczerwienienia twarzy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko: wystąpienie napadów astmy w przypadku nadwrażliwości na kwas acetylosalicylowy lub inny lek z grupy NLPZ Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: zaburzenia żołądkowo-jelitowe takie jak niestrawność, nudności, wymioty, ból brzucha, zaparcie, wzdęcia, biegunka Niezbyt często: krwawienie z przewodu pokarmowego (również krwawienia utajone), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej żołądka, odbijanie się Rzadko: zapalenie jelita grubego, owrzodzenie żołądka i (lub) dwunastnicy, zapalenie przełyku Bardzo rzadko: perforacja przewodu pokarmowego Częstość nieznana: zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zaburzenia czynności wątroby (np.

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Działania niepożądane

zwiększenie aktywności aminotransferaz lub stężenia bilirubiny) Bardzo rzadko: zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy, świąd, wysypka Rzadko: zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, pokrzywka Bardzo rzadko: reakcje pęcherzowe, rumień wielopostaciowy Częstość nieznana: reakcje nadwrażliwości na światło, trwały rumień (wykwit) polekowy (patrz punkt 4.4) Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: zatrzymanie sodu i wody w organizmie, hiperkaliemia, (patrz punkt 4.4), nieprawidłowe wyniki badań czynności nerek (zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy i (lub) stężenia mocznika w surowicy) Bardzo rzadko: ostra niewydolność nerek w szczególności u pacjentów z czynnikami ryzyka (patrz punkt 4.4) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: zgrubienie w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia Niezbyt często: obrzęk, w tym obrzęk kończyn dolnych c) Informacje dotyczące indywidualnych ciężkich i (lub) często występujących działań niepożądanych Bardzo rzadko opisywano przypadki wystąpienia agranulocytozy u pacjentów, którym podawano meloksykam i inne potencjalnie mielotoksyczne produkty lecznicze (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Działania niepożądane

d) Działania niepożądane, które nie zostały jeszcze zaobserwowane dla danego produktu leczniczego, ale które są związane z innymi związkami z tej klasy leków Organiczne uszkodzenie nerek, które prawdopodobnie prowadzi do ostrej niewydolności nerek: opisywano bardzo rzadkie przypadki śródmiąższowego zapalenia nerek, ostrej martwicy kanalików nerkowych, zespołu nerczycowego i martwicy brodawek nerkowych (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: +48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy ostrego przedawkowania leku z grupy NLPZ ograniczają się zwykle do uczucia braku energii, senności, nudności, wymiotów i bólu w nadbrzuszu, które na ogół ustępują po wdrożeniu leczenia podtrzymującego. Może wystąpić krwawienie z przewodu pokarmowego. W przypadku ciężkiego zatrucia może wystąpić nadciśnienie tętnicze, ostra niewydolność nerek, zaburzenie czynności wątroby, depresja oddechowa, śpiączka, drgawki, zapaść sercowo-naczyniowa i zatrzymanie czynności serca. W wyniku przedawkowania mogą pojawić się reakcje anafilaktoidalne, których występowanie opisano podczas podawania dawek terapeutycznych leków z grupy NLPZ. W razie przedawkowania leku z grupy NLPZ należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. W badaniu klinicznym wykazano, że cholestyramina podawana doustnie w dawce 4 g trzy razy na dobę przyspiesza wydalanie meloksykamu.

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Niesteroidowe leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, Oksykamy Kod ATC: M01AC06 Meloksykam jest niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NLPZ) z grupy oksykamów, wykazującym działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe. Działanie przeciwzapalne meloksykamu zostało udowodnione na klasycznych modelach zapalenia. Podobnie jak w przypadku innych leków z grupy NLPZ, dokładny mechanizm działania meloksykamu pozostaje nieznany. Jednakże, przynajmniej jeden sposób działania jest wspólny dla wszystkich niesteroidowych leków przeciwzapalnych (włączając meloksykam): hamowanie biosyntezy prostaglandyn, znanych mediatorów procesów zapalnych.

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Meloksykam jest całkowicie wchłaniany po podaniu domięśniowym. Względna biodostępność w porównaniu z doustną drogą podania wynosi prawie 100%. Nie ma więc konieczności dostosowania dawki podczas zmiany drogi podania z domięśniowej na doustną. Po podaniu domięśniowym 15 mg meloksykamu, maksymalne stężenie w osoczu wynosi około 1,6 – 1,8 µg/mL i jest osiągane w ciągu 1 – 6 godzin. Dystrybucja Meloksykam bardzo silnie wiąże się z białkami osocza krwi, przede wszystkim z albuminami (99%). Meloksykam przenika do mazi stawowej, osiągając stężenie równe około połowie stężenia leku występującego w osoczu krwi. Objętość dystrybucji jest mała, tj. około 11 litrów po podaniu domięśniowym lub dożylnym, i wykazuje zmienność osobniczą na poziomie 7-20%. Objętość dystrybucji po wielokrotnym doustnym podaniu meloksykamu (od 7,5 do 15 mg) wynosi około 16 L, ze współczynnikiem zmienności od 11 do 32%.

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Meloksykam podlega intensywnym procesom biotransformacji w wątrobie. W moczu zidentyfikowano cztery różne metabolity meloksykamu, które są nieaktywne pod względem farmakodynamicznym. Główny metabolit, 5′-karboksymeloksykam (60% dawki), powstaje poprzez utlenienie metabolitu pośredniego, 5′-hydroksymetylomeloksykamu, który wydalany jest w mniejszej ilości (9% dawki). Badania in vitro sugerują, że enzym CYP 2C9 odgrywa ważną rolę w tym szlaku metabolicznym, z mniejszym udziałem izoenzymu CYP 3A4. Aktywność peroksydazy u pacjenta prawdopodobnie odpowiedzialna jest za powstawanie dwóch innych metabolitów, które stanowią odpowiednio 16% i 4% podanej dawki leku. Eliminacja Meloksykam wydalany jest głównie w postaci metabolitów, w równych proporcjach w moczu i z kałem. Mniej niż 5% dawki dobowej wydalane jest w postaci niezmienionej z kałem, natomiast jedynie śladowe ilości z moczem.

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji waha się od 13 do 25 godzin po podaniu doustnym, domięśniowym lub dożylnym. Całkowity klirens osoczowy wynosi około 7-12 mL/min po podaniu pojedynczej dawki drogą doustną, dożylną lub doodbytniczą. Liniowość lub nieliniowość Po podaniu doustnym lub domięśniowym meloksykam w zakresie dawki terapeutycznej od 7,5 mg do 15 mg wykazuje liniową farmakokinetykę. Szczególne grupy pacjentów Osoby z niewydolnością wątroby lub nerek: Ani niewydolność wątroby ani łagodna do umiarkowanej niewydolność nerek nie wywierają istotnego wpływu na farmakokinetykę meloksykamu. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek całkowity klirens leku jest istotnie wyższy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek obserwuje się słabsze wiązanie leku z białkami osocza.

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

W schyłkowej niewydolności nerek, zwiększenie objętości dystrybucji może prowadzić do wyższego stężenia wolnego meloksykamu, dlatego też wówczas nie należy przekraczać dobowej dawki 7,5 mg (patrz punkt 4.2). Osoby w podeszłym wieku: U mężczyzn w podeszłym wieku stwierdzono podobne średnie wartości parametrów farmakokinetycznych jak u młodych mężczyzn. U kobiet w podeszłym wieku obserwowano wyższe wartości AUC i dłuższy okres półtrwania leku niż u młodych osób obu płci. Średnia wartość klirensu osoczowego w stanie równowagi u osób w podeszłym wieku była nieco mniejsza w porównaniu z osobami młodszymi.

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Z badań przedklinicznych wynika, że profil toksykologiczny meloksykamu jest taki sam jak innych leków z grupy NLPZ: po długotrwałym podawaniu meloksykamu w dużych dawkach u dwóch gatunków zwierząt obserwowano owrzodzenia i nadżerki w przewodzie pokarmowym oraz martwicę brodawek nerkowych. Badania dotyczące wpływu meloksykamu na reprodukcję u szczurów z zastosowaniem doustnej drogi podania, wykazały zmniejszenie owulacji i zahamowanie implantacji oraz działanie embriotoksyczne (nasilona resorpcja) po dawkach toksycznych dla matek – 1 mg/kg i większych. Badanie dotyczące toksycznego wpływu meloksykamu na reprodukcję u szczurów i królików nie ujawniły teratogennego działania substancji podawanej doustnie w dawce do 4 mg/kg u szczurów i 80 mg/kg u królików. Zakres dawkowania w wyżej wymienionych badaniach był 5-cio do 10-cio krotnie większy od zalecanego (7,5-15 mg) w odniesieniu do dawkowania w mg/kg (dla osoby o masie ciała 75 kg).

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Opisywano toksyczne działanie meloksykamu na płód w końcowym okresie ciąży wspólne dla wszystkich inhibitorów syntezy prostaglandyn. Nie stwierdzono mutagennego działania meloksykamu in vitro ani in vivo. W badaniach na szczurach i myszach nie stwierdzono rakotwórczego działania meloksykamu podawanego w dawkach znacznie przekraczających dawki stosowane klinicznie.

CHPL leku Opokan FAST, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/1,5 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Meglumina Glicyna Poloksamer 188 Glikofurol Sodu chlorek Sodu wodorotlenek (w celu dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułki z bezbarwnego szkła typu I o pojemności 2 mL zawierające 1,5 mL roztworu do wstrzykiwań pakowane w blister. Wielkość opakowania: 3 lub 5 ampułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zynrelef (60 mg + 1,8 mg) / 2,3 ml roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu Zynrelef (200 mg + 6 mg) / 7 ml roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu Zynrelef (400 mg + 12 mg) / 14 ml roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu zawiera 29,25 mg bupiwakainy i 0,88 mg meloksykamu. Produkt leczniczy Zynrelef roztwór o przedłużonym uwalnianiu występuje w następujących dawkach:  60 mg/1,8 mg bupiwakainy/meloksykamu.  200 mg/6 mg bupiwakainy/meloksykamu.  400 mg/12 mg bupiwakainy/meloksykamu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu. Przejrzysty, jasnożółty do żółtego, lepki płyn.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Zynrelef jest wskazany w leczeniu somatycznego bólu pooperacyjnego pochodzącego z małych do średniej wielkości ran chirurgicznych u dorosłych (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Zynrelef należy podawać w sytuacjach, w których dostępny jest przeszkolony personel oraz sprzęt do szybkiego leczenia pacjentów wykazujących objawy toksycznego oddziaływania na układ nerwowy lub na serce. Dawkowanie Zalecana dawka zależy od wielkości operowanego miejsca i objętości wymaganej do pokrycia uszkodzonych tkanek, które mogłyby wyzwalać ból. Należy upewnić się, że nie zastosowano nadmiernej ilości produktu, która mogłaby wyciec z operowanego miejsca podczas zamykania, zwłaszcza w przypadku małych ograniczonych obszarów chirurgicznych (patrz punkt 4.4). Objętość do pobrania uwzględnia ilość zatrzymywaną w aplikatorze luer lock. Przykłady objętości do pobrania i dawki dostępnej do podania są następujące:  bunionektomia – do 2,3 ml (60 mg/1,8 mg)  otwarta operacja naprawcza przepukliny pachwinowej – do 10,5 ml (300 mg/9 mg) Maksymalna dawka całkowita produktu leczniczego Zynrelef do podania nie może przekraczać 400 mg/12 mg (ok.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Dawkowanie

14 ml). Stosowanie z innymi lekami znieczulającymi W przypadku stosowania produktu leczniczego Zynrelef z innymi lekami znieczulającymi miejscowo należy uwzględnić całkowite narażenie na leki znieczulające miejscowo w ciągu 72 godzin. Łącznie nie można przekraczać maksymalnej podanej dawki bupiwakainy wynoszącej 400 mg/dobę. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Pacjentom w podeszłym wieku należy podawać mniejsze dawki, współmierne do ich wieku i stanu fizycznego. Ponieważ pacjenci w podeszłym wieku mogą mieć obniżoną czynność nerek, należy to uwzględnić podczas doboru dawki. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Zynrelef u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Dawkowanie

Stosowanie produktu leczniczego Zynrelef jest przeciwwskazane u pacjentów niedializowanych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3), a stosowanie u pacjentów dializowanych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Zynrelef u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Pacjentów należy monitorować w kierunku oznak pogorszenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu leczniczego Zynrelef jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Zynrelef u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doogniskowe. Produkt leczniczy Zynrelef jest przeznaczony do zastosowania w operowanym miejscu.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Dawkowanie

Produkt leczniczy Zynrelef jest przeznaczony do podania jako jedna dawka. Produkt leczniczy Zynrelef powinien być przygotowywany i podawany sterylnymi narzędziami dostarczonymi w zestawie zabiegowym (nakłuwacz do fiolek z odpowietrznikiem, strzykawka, aplikator luer lock). Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania podano w instrukcji użycia przez personel medyczny zamieszczonej w ulotce dołączonej do opakowania. Produkt leczniczy Zynrelef należy podawać do operowanego miejsca po końcowym płukaniu i odessaniu oraz przed zaszyciem. Jeśli zabieg obejmował kilka warstw tkanek, roztwór należy podać po końcowym płukaniu i odessaniu każdej warstwy przed zamknięciem. Produktu leczniczego Zynrelef się nie wstrzykuje, lecz należy go podawać bez igły do warstw tkanek pod nacięciem skóry. Roztworu nie należy stosować na skórę. Należy użyć ilość roztworu wystarczającą do pokrycia tkanek.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Dawkowanie

W przypadku stosowania nici monofilamentowych zaleca się wykonać 3 lub więcej węzłów, ponieważ styczność z produktem leczniczym Zynrelef może spowodować poluzowanie lub rozwiązanie pojedynczego węzła. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Pacjenci ze stwierdzoną nadwrażliwością na jakiekolwiek leki miejscowo znieczulające typu amidowego lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Meloksykamu nie wolno podawać pacjentom, u których stwierdzono objawy astmy, polipy nosa, obrzęk naczynionerwowy lub pokrzywkę po podaniu kwasu acetylosalicylowego lub innych NLPZ.  Trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6).  Zabieg pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) (patrz punkt 4.4).  Ciężka niewydolność serca (patrz punkt 4.4).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4).  Ciężka niewydolność nerek u pacjentów niedializowanych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania w rozległych zabiegach chirurgicznych, w tym operacjach jamy brzusznej, naczyniowych i klatki piersiowej (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się stosowania tego leku w poważnych zabiegach chirurgicznych. Ogólnoustrojowe działanie toksyczne leków znieczulających miejscowo (ang. local anaesthetic systemic toxicity , LAST) Ponieważ istnieje ryzyko wystąpienia zagrażających życiu działań niepożądanych po podaniu bupiwakainy, wszystkie produkty zawierające bupiwakainę należy podawać w sytuacjach, w których dostępny jest przeszkolony personel i sprzęt do szybkiego leczenia pacjentów wykazujących objawy toksycznego oddziaływania neurologicznego lub na serce. Bupiwakaina może powodować ostre działanie toksyczne na ośrodkowy układ nerwowy i układ sercowo-naczyniowy, jeśli jest stosowana do zabiegów w znieczuleniu miejscowym, powodujących wysokie stężenie substancji czynnej we krwi.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Specjalne środki ostrozności

Zdarza się to zwłaszcza po nieumyślnym podaniu donaczyniowym lub wstrzyknięciu w obszary bardzo unaczynione. W powiązaniu z dużym stężeniem ogólnoustrojowym bupiwakainy zgłaszano występowanie komorowych zaburzeń rytmu serca, migotania komór, nagłej zapaści sercowo-naczyniowej i zgonu. Lekarz powinien podjąć konieczne środki ostrożności w celu uniknięcia ogólnoustrojowego działania toksycznego leków znieczulających miejscowo (patrz punkt 4.2). Pacjenci wymagający szczególnej uwagi dla zmniejszenia ryzyka wystąpienia niebezpiecznych działań niepożądanych to m.in.:  pacjenci w podeszłym wieku i pacjenci w słabym stanie ogólnym, którym należy podawać mniejsze dawki, współmierne do ich stanu fizycznego.  pacjenci z częściowym lub całkowitym blokiem serca ze względu na fakt, że leki znieczulające miejscowo mogą tłumić przewodnictwo serca.  pacjenci z zaawansowaną chorobą wątroby lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Specjalne środki ostrozności

Działanie toksyczne leków znieczulających miejscowo może się sumować i należy podawać je z zachowaniem ostrożności, łącznie z monitorowaniem pod kątem związanego z LAST działania na układ nerwowy i sercowo-naczyniowy. Układ sercowo-naczyniowy Badanie kliniczne i dane epidemiologiczne sugerują, że stosowanie niektórych NLPZ (zwłaszcza w dużych dawkach i długotrwale) może być powiązane z nieznacznie zwiększonym ryzykiem występowania tętniczych zdarzeń zakrzepowych (np. zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu). Brak wystarczających danych, aby wykluczyć takie ryzyko dla produktu leczniczego Zynrelef. Należy unikać stosowania produktu leczniczego Zynrelef u pacjentów z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko nawrotu sercowo-naczyniowych zdarzeń zakrzepowych.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem, zastoinową niewydolnością serca, rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca, chorobą tętnic obwodowych i (lub) chorobą naczyniową mózgu można leczyć produktem leczniczym Zynrelef tylko po dokładnym rozważeniu. Układ pokarmowy Krwawienia z przewodu pokarmowego, owrzodzenia lub perforacje przewodu pokarmowego, które mogą zakończyć się zgonem, zgłaszano dla wszystkich NLPZ w każdym momencie leczenia, z objawami ostrzegawczymi lub poważnymi zdarzeniami żołądkowo-jelitowymi w wywiadzie, lub bez nich. Ponieważ produkt leczniczy Zynrelef zawiera meloksykam, który jest NLPZ, personel medyczny powinien zachować czujność i obserwować pacjenta pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych owrzodzenia i krwawienia z przewodu pokarmowego. W razie podejrzenia poważnego działania niepożądanego ze strony przewodu pokarmowego należy szybko przeprowadzić ocenę i rozpocząć leczenie.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia krwawienia z przewodu pokarmowego, owrzodzenia lub perforacji przewodu pokarmowego jest większe wraz ze zwiększaniem dawki NLPZ u pacjentów z chorobą wrzodową w wywiadzie i u pacjentów w podeszłym wieku. U tych pacjentów oraz u pacjentów wymagających jednoczesnego stosowania małych dawek kwasu acetylosalicylowego lub innych substancji czynnych mogących zwiększać ryzyko ze strony przewodu pokarmowego, należy rozważyć leczenie skojarzone z osłonowymi produktami leczniczymi (np. mizoprostolem lub inhibitorami pompy protonowej) (patrz poniżej i punkt 4.5). Pacjentów z działaniem toksycznym ze strony układu pokarmowego w wywiadzie, zwłaszcza w podeszłym wieku, należy poinformować, aby zgłaszali wszelkie nietypowe objawy ze strony układu pokarmowego (zwłaszcza krwawienie z przewodu pokarmowego).

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze, które mogą zwiększać ryzyko owrzodzenia lub krwawienia, takie jak heparyna, leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna, lub inne NLPZ, w tym kwas acetylosalicylowy podawany w dawkach przeciwzapalnych (≥1 g jako dawka jednorazowa lub ≥3 g jako całkowita dawka dobowa) (patrz punkt 4.5). Poważne reakcje skórne Podczas stosowania meloksykamu zgłaszano zagrażające życiu reakcje skórne (zespół Stevensa- Johnsona [ang. Stevens-Johnson syndrome , SJS] i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka [ang. toxic epidermal necrolysis , TEN]. Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych i ściśle monitorować w kierunku reakcji skórnych. Największe ryzyko wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona lub TEN występuje w pierwszych tygodniach leczenia.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli podczas stosowania meloksykamu u pacjenta wystąpił zespół Stevensa-Johnsona lub TEN, w żadnym momencie nie wolno podawać temu pacjentowi produktu leczniczego Zynrelef. Monitorowanie czynności wątroby i nerek Dla meloksykamu zgłaszano sporadyczne zwiększenie aktywności transaminaz w surowicy, zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy lub innych parametrów czynności wątroby, jak również zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy i stężenia azotu mocznikowego we krwi oraz inne zaburzenia wyników badań laboratoryjnych. Większość tych przypadków obejmowała przemijające i nieznaczne nieprawidłowości. Pacjentów należy monitorować w kierunku oznak pogorszenia czynności wątroby lub nerek. Toksyczne działanie na nerki i zaburzenia czynności nerek Toksyczne działanie na nerki obserwowano u pacjentów, u których prostaglandyny nerkowe odgrywają rolę wyrównawczą w utrzymywaniu perfuzji nerek.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów podawanie NLPZ może spowodować zależne od dawki zmniejszenie tworzenia prostaglandyn oraz wtórnie zmniejszenie przepływu krwi przez nerki, co może przyspieszać jawną dekompensację nerek. Największe ryzyko wystąpienia tej reakcji dotyczy pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zespołem nerczycowym, nefropatią toczniową, odwodnieniem, hipowolemią, niewydolnością serca, ciężkim upośledzeniem czynności wątroby, pacjentów przyjmujących leki moczopędne, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) lub antagonistów angiotensyny-II oraz osób w podeszłym wieku. Czynność nerek należy monitorować u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, niewydolnością serca, odwodnieniem lub hipowolemią po podaniu produktu leczniczego Zynrelef. Działanie meloksykamu na nerki może przyspieszać rozwój niewydolności nerek u pacjentów z uprzednio występującą chorobą nerek.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Specjalne środki ostrozności

Brak dostępnych informacji z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania meloksykamu u pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek. Niektóre metabolity meloksykamu są wydalane przez nerki, dlatego stosowanie produktu leczniczego Zynrelef nie jest zalecane u pacjentów z dializowanymi ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko pogorszenia się czynności nerek. Produkt leczniczy Zynrelef jest przeciwwskazany u pacjentów niedializowanych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby Ponieważ bupiwakaina jest metabolizowana przez wątrobę, duże dawki należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z chorobą wątroby. Pacjenci z ciężką chorobą wątroby są bardziej zagrożeni wystąpieniem toksycznego stężenia w osoczu, ze względu na swą niezdolność do prawidłowego metabolizowania leków znieczulających miejscowo.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie produktu leczniczego Zynrelef jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Hiperkaliemia Dla meloksykamu zgłaszano występowanie zwiększenia stężenia potasu w surowicy, w tym hiperkaliemię, u pacjentów z cukrzycą lub otrzymujących jednocześnie leczenie o znanym działaniu zwiększającym stężenie potasu. Produkt leczniczy Zynrelef można stosować u pacjentów z hiperkaliemią tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko. Chondroliza Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki chondrolizy u pacjentów otrzymujących pooperacyjnie dostawowo ciągłą infuzję leków miejscowo znieczulających. Większość zgłoszonych przypadków chondrolizy obejmowała staw ramienny. Ze względu na wielorakie czynniki sprzyjające oraz niespójność w piśmiennictwie naukowym w odniesieniu do mechanizmu działania, nie ustalono jeszcze związku przyczynowego. Należy unikać ciągłej infuzji dostawowej produktu leczniczego Zynrelef.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia gojenia się ran Zaburzenia gojenia się ran obserwowano u pacjentów po bunionektomii (patrz punkt 4.8). W przypadku małych, ograniczonych przestrzeni chirurgicznych należy unikać podawania nadmiernej ilości produktu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Bupiwakaina Bupiwakainę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów otrzymujących inne leki znieczulające miejscowo lub substancje czynne strukturalnie podobne do leków znieczulających miejscowo o budowie amidowej, np. określone leki przeciwarytmiczne, takie jak lidokaina i meksyletyna, ponieważ ogólnoustrojowe działania toksyczne mogą się sumować (patrz punkt 4.4). Meloksykam Inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II NLPZ mogą osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub beta-blokerów (w tym propranololu). U pacjentów w podeszłym wieku, ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową (w tym leczonych diuretycznie) lub z zaburzeniami czynności nerek podawanie jednego z NLPZ z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II może prowadzić do pogorszenia czynności nerek, w tym do ostrej niewydolności nerek, która jest zazwyczaj przemijająca.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Interakcje

Pacjentów otrzymujących inhibitory ACE, antagonistów angiotensyny-II lub beta-blokery należy monitorować po leczeniu produktem leczniczym Zynrelef w celu zapewnienia, że uzyskane jest żądane ciśnienie krwi. Pacjentów w podeszłym wieku, ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową lub zaburzeniami czynności nerek należy monitorować w kierunku oznak pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.4). Leki moczopędne Pacjentów otrzymujących leki moczopędne należy monitorować po leczeniu produktem leczniczym Zynrelef w kierunku oznak pogorszenia czynności nerek, poza sprawdzaniem, czy zapewniona jest skuteczność diuretyczna, w tym działania przeciwnadciśnieniowe. Lit Zgłaszano zwiększenie stężenia litu we krwi pod wpływem NLPZ (poprzez zmniejszone wydalanie litu przez nerki), które może osiągać wartości toksyczne. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania litu i NLPZ.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Interakcje

Jeśli stosowanie produktu leczniczego Zynrelef z litem wydaje się konieczne, pacjenci powinni być monitorowani w kierunku oznak działania toksycznego litu po leczeniu produktem leczniczym Zynrelef.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Zynrelef u kobiet w okresie ciąży. Bupiwakaina Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania bupiwakainy u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały mniejszą przeżywalność noworodków i działanie toksyczne na zarodek (patrz punkt 5.3). Meloksykam Hamowanie syntezy prostaglandyn może niekorzystnie wpływać na ciążę i (lub) rozwój zarodka/płodu. Dane z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko poronienia oraz powstania wad rozwojowych serca i wytrzewienia jelit po zastosowaniu inhibitora syntezy prostaglandyn we wczesnym okresie ciąży. Bezwzględne ryzyko powstania wad rozwojowych układu sercowo-naczyniowego wzrosło od wartości poniżej 1% do ok. 1,5%. Uważa się, że ryzyko wzrasta wraz z dawką i czasem trwania leczenia.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U zwierząt wykazano, że podawanie inhibitora syntezy prostaglandyn prowadzi do zwiększenia częstości utrat ciąży przed i po zagnieżdżeniu zarodka oraz zwiększenia śmiertelności zarodków i płodów. U zwierząt, którym podawano inhibitor syntezy prostaglandyn w okresie organogenezy, zgłaszano ponadto zwiększenie częstości występowania różnych wad rozwojowych, w tym w obrębie układu sercowo-naczyniowego. W trzecim trymestrze ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą narażać płód na następujące działania:  toksyczne działanie na serce i płuca (z przedwczesnym zamknięciem przewodu tętniczego i nadciśnieniem płucnym).  zaburzenia czynności nerek, które może prowadzić do niewydolności nerek z małowodziem. W końcowym okresie ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą narażać matkę i noworodka na następujące działania:  ewentualne wydłużenie czasu krwawienia, działanie antyagregacyjne, co może wystąpić nawet po bardzo małych dawkach.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

 zahamowanie skurczów macicy, prowadzące do opóźnienia lub wydłużenia porodu. Jeśli produkt leczniczy Zynrelef jest stosowany przez kobietę próbującą zajść w ciążę lub w czasie pierwszego i drugiego trymestru ciąży, dawka powinna być jak najmniejsza, a czas trwania leczenia jak najkrótszy. Ze względu na zawartość meloksykamu produkt leczniczy Zynrelef jest przeciwwskazany do stosowania w trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3). W pierwszym i drugim trymestrze ciąży nie należy podawać meloksykamu, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Zynrelef u kobiet karmiących piersią. Bupiwakaina przenika do mleka ludzkiego oraz wiadomo, że NLPZ również przenikają do mleka ludzkiego. Należy podjąć decyzję, czy ma być rozpoczęte czy przerwane karmienie piersią, uwzględniając korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka i korzyści wynikające ze stosowania produktu leczniczego Zynrelef dla kobiety.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie przeprowadzono badań oceniających działanie produktu leczniczego Zynrelef na płodność mężczyzn i kobiet. Stosowanie meloksykamu może wpływać niekorzystnie na płodność kobiet próbujących zajść w ciążę. U kobiet, które mają trudności z zajściem w ciążę lub u których przeprowadzane są badania w związku z niepłodnością, produkt leczniczy Zynrelef można stosować tylko wtedy, jeśli korzyści przewyższają ryzyko.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Bupiwakaina wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Produkt leczniczy Zynrelef może wywierać bardzo łagodny wpływ na funkcje umysłowe i koordynację, nawet przy braku jawnego działania toksycznego na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), i mogą tymczasowo upośledzać zdolność do lokomocji i czujność.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszym działaniem niepożądanym były zawroty głowy (15,1%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane ustalono na podstawie danych uzyskanych w badaniach klinicznych i przedstawiono je według układów narządowych i częstości występowania w tabeli 1 poniżej. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania działań niepożądanych jest sklasyfikowana według następujących kategorii: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10). Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane dla produktu leczniczego Zynrelef

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy	Zaburzenia smaku
Zaburzenia serca		Bradykardia
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Nieprawidłowy zapach skóry
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Zapalenie tkanki łącznej Zaburzenia gojenia* Reakcja w miejscu podania Obrzęk w miejscu podania Rumień w miejscu podaniaObrzęk obwodowy

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Działania niepożądane

* Zaburzenie gojenia się ran, w tym rozejście się rany, obserwowano u pacjentów po bunionektomii (model operacji z małą, ograniczoną przestrzenią dostępną do zastosowania produktu). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Bupiwakaina Niezamierzone wstrzyknięcie donaczyniowe bupiwakainy może spowodować natychmiastowe (w ciągu sekund do kilku minut) ogólnoustrojowe reakcje toksyczne. W razie przedawkowania toksyczność ogólnoustrojowa występuje później (15-60 minut od wstrzyknięcia) z powodu wolniejszego zwiększenia stężenia we krwi leku znieczulającego miejscowo. Ostra toksyczność ogólnoustrojowa Ogólnoustrojowe reakcje toksyczne obejmują głównie OUN i układ sercowo-naczyniowy. Działanie toksyczne na ośrodkowy układ nerwowy Działanie toksyczne na OUN jest stopniową odpowiedzią z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi o coraz większym nasileniu. Pierwszymi objawami są zazwyczaj parestezje wokół ust, drętwienie języka, uczucie pustki w głowie, przeczulica słuchowa, szumy uszne i zaburzenia widzenia. Dyzartria, drżenie mięśni lub drgawki są bardziej poważne i poprzedzają wystąpienie uogólnionych drgawek. Objawów tych nie wolno pomylić z zachowaniem neurotycznym.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Przedawkowanie

Następnie może dojść do utraty przytomności i drgawek typu grand mal , które mogą trwać od kilku sekund do kilku minut. Hipoksja i hiperkapnia występują szybko po drgawkach z powodu zwiększenia aktywności mięśniowej, razem z zaburzeniami oddychania i ewentualną utratą działających dróg oddechowych. W ciężkich przypadkach może wystąpić bezdech. Kwasica, hiperkaliemia i hipoksja zwiększają i wydłużają działanie toksyczne leków znieczulających miejscowo. Powrót do stanu wyjściowego następuje wskutek redystrybucji leku znieczulającego miejscowo z ośrodkowego układu nerwowego i następnie metabolizmu i wydalenia. Poprawa może być szybka, chyba że wstrzyknięto duże ilości bupiwakainy. Działanie toksyczne na układ sercowo-naczyniowy W ciężkich przypadkach można zaobserwować działanie toksyczne na układ sercowo-naczyniowy, zazwyczaj poprzedzone przez objawy toksycznego działania na ośrodkowy układ nerwowy.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Przedawkowanie

U pacjentów w silnej sedacji lub otrzymujących znieczulenie ogólne mogą nie występować objawy poprzedzające ze strony OUN. Niedociśnienie, bradykardia, zaburzenia rytmu serca, a nawet zatrzymanie czynności serca mogą wystąpić wskutek dużego ogólnoustrojowego stężenia leków znieczulających miejscowo. W rzadkich przypadkach zatrzymanie czynności serca występowało bez objawów zapowiadających ze strony OUN. Leczenie ostrej toksyczności W razie wystąpienia objawów ostrej toksyczności ogólnoustrojowej należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego Zynrelef. Po wystąpieniu pierwszych oznak toksyczności należy podać tlen. Pierwszym krokiem w leczeniu drgawek, jak również niedostatecznej wentylacji lub bezdechu, jest natychmiastowe poświęcenie uwagi utrzymaniu drożności dróg oddechowych oraz wspomagana lub kontrolowana wentylacja tlenem i systemem doprowadzającym, umożliwiającym natychmiastowe utrzymanie dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych przez maskę.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Przedawkowanie

Natychmiast po wdrożeniu tych działań wspomagających oddychanie należy ocenić krążenie, pamiętając, że produkty lecznicze stosowane w leczeniu drgawek czasami powodują depresję krążeniową, kiedy są podane dożylnie. Jeśli drgawki nadal się utrzymują mimo odpowiedniego wspomagania oddychania, a stan krążenia na to pozwala, można podać dożylnie w małych przyrostach dawki barbituranów o bardzo krótkim czasie działania (takich jak tiopental lub tiamylal) lub benzodiazepin (takich jak diazepam). Przed zastosowaniem leków znieczulających lekarz powinien być zaznajomiony z tymi przeciwdrgawkowymi produktami leczniczymi. Leczenie wspomagające depresji krążeniowej może wymagać podania płynów dożylnych i, w stosownych przypadkach, leku wazopresyjnego w zależności od sytuacji klinicznej (takiego jak efedryna do wzmocnienia siły skurczu mięśnia sercowego).

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Przedawkowanie

Jeśli drgawki i depresja sercowo-naczyniowa nie będą leczone natychmiast, mogą prowadzić do hipoksji, kwasicy, bradykardii, zaburzeń rytmu serca i zatrzymania akcji serca. W razie zatrzymania akcji serca, należy wdrożyć standardowe sercowo-naczyniowe zabiegi resuscytacyjne. Po początkowym podaniu tlenu przez maskę może być wskazana intubacja dotchawicza, przy użyciu produktów leczniczych i technik znanych lekarzowi, w razie wystąpienia trudności z utrzymaniem drożności dróg oddechowych lub jeśli wskazane jest długotrwałe wspomaganie oddechu (wentylacja wspomagana lub kontrolowana). Meloksykam Doświadczenie dotyczące przedawkowania meloksykamu jest ograniczone. Objawy po ostrym przedawkowaniu NLPZ zazwyczaj ograniczają się do apatii, senności, nudności, wymiotów i bólu nadbrzusza, co na ogół ustępuje po wdrożeniu leczenia wspomagającego. Może wystąpić krwawienie z układu pokarmowego. Po przedawkowaniu mogą wystąpić reakcje rzekomoanafilaktyczne.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Przedawkowanie

Po przedawkowaniu produktu leczniczego Zynrelef należy zastosować u pacjentów leczenie objawowe i wspomagające.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki znieczulające, leki do znieczulenia miejscowego (amidy), kod ATC: jeszcze nieprzydzielony Mechanizm działania Produkt leczniczy Zynrelef jest skojarzeniem bupiwakainy i meloksykamu w stałej dawce, o przedłużonym uwalnianiu. Przez około 72 godziny po zastosowaniu produktu leczniczego Zynrelef w operowanym miejscu uwalnia on bupiwakainę i meloksykam, które są następnie wchłaniane przez otaczające tkanki. Uważa się, że meloksykam kontroluje stan zapalny tkanek, normalizując tym samym wartość pH i nasilając działanie bupiwakainy, prowadząc do zwiększenia działania przeciwbólowego. Bupiwakaina jest lekiem znieczulającym miejscowo o budowie amidowej i o działaniu znieczulającym i przeciwbólowym. W dużych dawkach powoduje znieczulenie chirurgiczne, natomiast w mniejszych dawkach powoduje blokadę czuciową (zniesienie czucia bólu) z mniej nasiloną blokadą ruchową.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Meloksykam jest niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NLPZ) z grupy oksykamów, o właściwościach przeciwzapalnych, przeciwbólowych i przeciwgorączkowych. Dokładny mechanizm działania jest nadal nieznany. Meloksykam hamuje biosyntezę prostaglandyn, znanych mediatorów stanu zapalnego. Działanie farmakodynamiczne Bupiwakaina Bupiwakaina powoduje odwracalną blokadę rozchodzenia się impulsów wzdłuż włókien nerwowych, zapobiegając przemieszczaniu się jonów sodu przez błonę komórkową do wewnątrz neuronów włókien nerwowych. Uważa się, że kanały sodowe błony komórkowej neuronu są receptorami dla cząsteczek leków znieczulających miejscowo. Leki znieczulające miejscowo mogą mieć podobne działanie na inne pobudliwe błony komórkowe, np. w mózgu i mięśniu sercowym. Jeśli nadmierne ilości substancji czynnej dostaną się do krążenia ustrojowego, mogą wystąpić objawy przedmiotowe i podmiotowe działania toksycznego ze strony ośrodkowego układu nerwowego i układu krążenia.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie toksyczne na ośrodkowy układ nerwowy (patrz punkt 4.9) zazwyczaj poprzedza objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego, ponieważ działanie toksyczne na ośrodkowy układ nerwowy występuje przy mniejszym stężeniu produktu w osoczu. Bezpośrednie działanie leków znieczulających miejscowo na serce obejmuje wolne przewodnictwo, ujemny inotropizm i ostatecznie zatrzymanie akcji serca. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu leczniczego Zynrelef oceniano w 2 wieloośrodkowych badaniach klinicznych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, w grupach równoległych, z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną i placebo. Badanie 301 (bunionektomia) Łącznie 412 pacjentów, poddanych jednostronnej bunionektomii z osteotomią i utrwaleniem lidokainowym blokiem Mayo, przydzielono losowo do 1 z następujących 3 grup terapeutycznych w proporcjach 3:3:2 (odpowiednio): Zynrelef 60 mg/1,8 mg, bupiwakainy chlorowodorek 50 mg lub roztwór soli fizjologicznej jako placebo.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średni wiek pacjentów wynosił 47 lat (zakres 18-77 lat), pacjenci byli głównie płci żeńskiej (86%). Produkt leczniczy Zynrelef podano bezpośrednio w operowane miejsce pod koniec zabiegu, po końcowym płukaniu i odessaniu, ale przed zamknięciem. Bupiwakainy chlorowodorek i placebo w postaci roztworu soli fizjologicznej podano odpowiednio we wstrzyknięciu i wkropleniu. Pacjenci oceniali nasilenie bólu na skali numerycznej (ang. numeric rating scale , NRS) od 0 do 10, do 72 godzin po podaniu dawki. Po zabiegu nie było ustalonego schematu stosowania leków przeciwbólowych, jednak pacjenci mogli przyjmować doraźne produkty lecznicze zgodnie z potrzebą (10 mg oksykodonu doustnie co 4 godziny, 10 mg morfiny iv. co 2 godziny i (lub) 1 000 paracetamolu doustnie co 6 godzin). Wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego i wszystkich 4 drugorzędowych punktów końcowych były pozytywne.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Zynrelef znacznie zmniejszył średni AUC nasilenia bólu NRS-A z działaniem do 72 godzin po zabiegu w porównaniu z placebo w postaci roztworu soli fizjologicznej (pierwszorzędowy punkt końcowy) i bupiwakainy HCl (ryc. 1). Produkt leczniczy Zynrelef pozwolił również znacznie zmniejszyć przyjmowanie opioidów i znacznie zwiększył odsetek osób niewymagających stosowanie doraźnych leków opioidowych (byli „bez opioidów”) (tabela 2). Ryc. 1: Średnie nasilenie bólu w ciągu 72 godzin w badaniu 301 (bunionektomia) Zynrelef 60 mg/1,8 mg (N = 157) Bupiwakainy HCl 50 mg (N = 155) Placebo w postaci roztworu soli fizjologicznej (N = 100) AUC 0-72 Zynrelef wobec placebo: p < 0,0001 Zynrelef wobec bupiwakainy HCl: p = 0,0002

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nasilenie bólu w skali NRS (średnia ± SE ) Godziny po podaniu w ramach badania Tabela 2: Stosowanie opioidów w ciągu 72 godzin w badaniu 301 (bunionektomia)

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Zynrelef60 mg/1,8 mg(N = 157)	Bupiwakainy chlorowodorek 50 mg(N = 155)	Placebo w postaciroztworu soli fizjologicznej (N = 100)
Całkowite użycie opioidówa0-72 godzin	Mediana	13	18	25
wartość p wobec placebo(roztwór soli fizjologicznej)	<0,0001
wartość p wobec chlorowodorku bupiwakainy	0,0022
Bez opioidów0-72 godziny	n (%)	45 (29%)	17 (11%)	2 (2%)
wartość p wobec placebo(roztwór soli fizjologicznej)	<0,0001
wartość p wobec chlorowodorku bupiwakainy	0,0001

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a W równoważnikach miligramów morfiny dożylnej (IV MME). Badanie 302 (operacja naprawcza przepukliny pachwinowej) Łącznie 418 pacjentów, poddanych otwartej operacji naprawczej przepukliny pachwinowej z wykorzystaniem siatki w znieczuleniu ogólnym, przydzielono losowo do 1 z następujących 3 grup terapeutycznych w proporcjach 2:2:1 (odpowiednio): Zynrelef 300 mg/9 mg, bupiwakainy chlorowodorek 75 mg lub placebo w postaci roztworu soli fizjologicznej. Średni wiek pacjentów wynosił 49 lat (zakres 18-83 lat), pacjenci byli głównie płci męskiej (94%). Produkt leczniczy Zynrelef podano bezpośrednio w operowane miejsce pod koniec zabiegu, po płukaniu i odessaniu każdej warstwy powięzi, ale przed zamknięciem. Bupiwakainy chlorowodorek i placebo w postaci roztworu soli fizjologicznej podano odpowiednio we wstrzyknięciu i wkropleniu. Pacjenci oceniali nasilenie bólu na skali NRS od 0 do 10, do 72 godzin po podaniu dawki.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po zabiegu nie było ustalonego schematu stosowania leków przeciwbólowych, jednak pacjenci mogli przyjmować doraźny produkt leczniczy zgodnie z potrzebą (10 mg oksykodonu doustnie co 4 godziny, 10 mg morfiny iv. co 2 godziny i (lub) 1 000 paracetamolu doustnie co 6 godzin). Wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego i wszystkich 4 drugorzędowych punktów końcowych były pozytywne. Produkt leczniczy Zynrelef znacznie zmniejszył średni AUC nasilenia bólu NRS-A z działaniem do 72 godzin po zabiegu w porównaniu z placebo w postaci roztworu soli fizjologicznej (pierwszorzędowy punkt końcowy) i bupiwakainy HCl (ryc. 2). Produkt leczniczy Zynrelef pozwolił również znacznie zmniejszyć przyjmowanie opioidów i znacznie zwiększył odsetek osób, które były „bez opioidów” (tabela 3). Ryc. 2: Średnie nasilenie bólu (NRS) w ciągu 72 godzin w badaniu 302 (herniorafia) AUC 0-72 Zynrelef wobec placebo: p = 0,0004 Zynrelef wobec bupiwakainy HCl: p <0,0001

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nasilenie bólu w skali NRS (średnia ± SE) Zynrelef 300 mg/9 mg (N = 164) Bupiwakainy HCl 75 mg (N = 172) Placebo w postaci roztworu soli fizjologicznej (N = 82) Godziny po podaniu w ramach badania Tabela 3: Stosowanie opioidów w ciągu 72 godzin w badaniu 302 (herniorafia)

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Zynrelef300 mg/9 mg(N = 164)	Bupiwakainy chlorowodorek 75 mg(N = 172)	Placebo (roztwór soli fizjologicznej (N = 82)
Całkowite użycie opioidówa0-72 godzin	Mediana	0	7	11
wartość p wobec placebo(roztwór soli fizjologicznej)	0,0001
wartość p wobec bupiwakainy chlorowodorku	0,0240
Bez opioidów0-72 godziny	n (%)	84 (51%)	69 (40%)	18 (22%)
wartość p wobec placebo(roztwór soli fizjologicznej)	<0,0001
wartość p wobec bupiwakainy chlorowodorku	0,0486

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a W równoważnikach miligramów morfiny dożylnej (IV MME). Zabiegi chirurgiczne nieoceniane z produktem leczniczym Zynrelef Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu Zynrelef w większych zabiegach chirurgicznych, w tym operacjach jamy brzusznej, naczyniowych i klatki piersiowej (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Zynrelef w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu ostrego bólu pooperacyjnego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po zastosowaniu miejscowym produktu leczniczego Zynrelef w operowanym miejscu dochodzi do wykrywalnego ogólnoustrojowego poziomu bupiwakainy w osoczu przez 72 godziny, a meloksykamu przez 120 godzin. Ogólnoustrojowy poziom bupiwakainy w osoczu po zastosowaniu produktu leczniczego Zynrelef jest powiązany ze skutecznością. Wchłanianie Produkt leczniczy Zynrelef to bupiwakaina i meloksykam w postaci o przedłużonym uwalnianiu, wykorzystujący polimerowy system dostarczania leku. Po zastosowaniu jednej dawki produktu leczniczego Zynrelef bupiwakaina i meloksykam są jednocześnie uwalniane z polimeru przez około 3 dni. Parametry farmakokinetyczne bupiwakainy i meloksykamu w produkcie leczniczym Zynrelef oceniano po wielu zabiegach chirurgicznych. Statystykę opisową parametrów farmakokinetycznych reprezentatywnych dawek produktu leczniczego Zynrelef w każdym badaniu przedstawiono w tabeli 4.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 4: Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych bupiwakainy i meloksykamu po podaniu pojedynczych dawek produktu leczniczego Zynrelef

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Substancja czynna	Parametr	Bunionektomia: Zynrelef60 mg/1,8 mg(N = 17)	Herniorafia: Zynrelef300 mg/9 mg(N = 16)
Bupiwakaina	Cmax (ng/ml)	53,6 (32,6)	271 (147)
tmax (h)	3,00 (1,55-24,08)	18,22 (3,10-30,28)
AUC(0-t) (h×ng/ml)	1 650 (1 130)	14 900 (8 470)
AUC(inf) (h×ng/ml)	1 680 (1 190)	15 300 (8 780)
Meloksykam	Cmax (ng/ml)	25,6 (13,8)	225 (96,3)
tmax (h)	18,02 (8,13-60)	53,72 (24,2-96,02)
AUC(0-t) (h×ng/ml)	1 600 (915)	18 600 (7 860)
AUC(inf) (h×ng/ml)	1 660 (1 050)	15 500 (NCa)

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakokinetyczne

AUC = pole pod krzywą; NC = nie obliczano. Uwaga: Średnia arytmetyczna (odchylenie standardowe), z wyjątkiem t max , gdzie jest to mediana (zakres). Dawki produktu leczniczego Zynrelef przedstawiono jako dawkę bupiwakainy (mg)/dawkę meloksykamu (mg). a Końcowa faza eliminacji nie była ujęta dla wystarczającej liczby pacjentów; SD nie było obliczone. Dystrybucja Po uwolnieniu bupiwakainy i meloksykamu z produktu leczniczego Zynrelef i wchłonięciu ogólnoustrojowym spodziewane jest, że dystrybucja bupiwakainy i meloksykamu będzie taka sama jak w przypadku każdej postaci roztworu bupiwakainy chlorowodorku lub postaci doustnej meloksykamu. Bupiwakaina Całkowity klirens bupiwakainy w osoczu wynosi 0,58 l/min, objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 73 l, a współczynnik pośredniej ekstrakcji wątrobowej 0,38 po podaniu dożylnym. Wiąże się głównie z kwaśną alfa-1-glikoproteiną przy stopniu wiązania z białkami osocza wynoszącym 96%.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Meloksykam Meloksykam wiąże się w bardzo dużym stopniu z białkami osocza, głównie z albuminą (99%). Meloksykam przenika do mazi stawowej, osiągając stężenie równe około połowie stężenia w osoczu. Objętość dystrybucji jest mała, średnio 11 l. Zmienność międzyosobnicza jest rzędu 30-40%. Metabolizm Bupiwakaina Bupiwakaina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, głównie na drodze hydroksylacji aromatycznej do 4-hydroksybupiwakainy oraz na drodze N-dealkilacji do pipekoloksylidynu (PPX). Mediatorem obu procesów jest cytochrom P450 (CYP) 3A4. Stężenie PPX i 4-hydroksybupiwakainy w osoczu po podaniu bupiwakainy jest małe w porównaniu do stężenia macierzystego produktu leczniczego. Metabolity mają aktywność farmakologiczną mniejszą niż bupiwakaina. Meloksykam Meloksykam podlega rozległej biotransformacji w wątrobie. W moczu zidentyfikowano cztery różne metabolity meloksykamu, które nie wykazują aktywności farmakodynamicznej.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Główny metabolit, 5'-karboksymeloksykam (60% dawki), powstaje poprzez utlenianie metabolitu pośredniego, 5'-hydroksymetylomeloksykamu, który jest również wydalany w mniejszym stopniu (9% dawki). Badania in vitro sugerują, że izoenzym CYP2C9 odgrywa ważną rolę w tym szlaku metabolicznym, z niewielkim udziałem izoenzymu CYP3A4. Aktywność peroksydazy pacjenta odpowiada prawdopodobnie za powstanie dwóch pozostałych metabolitów, które stanowią odpowiednio 16% i 4% podanej dawki. Eliminacja Po uwolnieniu bupiwakainy i meloksykamu z produktu leczniczego Zynrelef i wchłonięciu ogólnoustrojowym spodziewane jest, że ich wydalanie będzie takie same, jak w przypadku innych postaci roztworu bupiwakainy chlorowodorku lub postaci doustnych meloksykamu. Bupiwakaina Około 1% bupiwakainy jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego leku w ciągu 24 godzin i około 5% w postaci PPX.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średni pozorny końcowy okres półtrwania (t 1/2 ) bupiwakainy z produktu leczniczego Zynrelef wynosi około 14-15 godzin. Meloksykam Meloksykam jest wydalany głównie w postaci metabolitów i występuje w równych proporcjach w moczu i kale. Mniej niż 5% dawki dobowej jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem, podczas gdy tylko śladowe ilości związku macierzystego są wydalane w moczu. Średni pozorny końcowy okres półtrwania (t 1/2 ) meloksykamu z produktu leczniczego Zynrelef wynosi około 22-25 godzin. Całkowity klirens w osoczu wynosi średnio 8 ml/min. Specjalne grupy pacjentów Po uwolnieniu bupiwakainy i meloksykamu z produktu leczniczego Zynrelef i wchłonięciu ogólnoustrojowym spodziewane jest, że wpływ zaburzeń czynności wątroby i nerek będzie taki sam jak w przypadku innych postaci bupiwakainy i meloksykamu.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby/nerek Klirens bupiwakainy jest zależny prawie w całości od metabolizmu wątrobowego i jest bardziej wrażliwy na zmiany aktywności wewnętrznych enzymów wątrobowych niż na przepływ wątrobowy. Ani zaburzenia czynności wątroby, ani łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wywierają istotnego wpływu na farmakokinetykę meloksykamu. W przypadku ciężkiej niewydolności nerek zwiększenie objętości dystrybucji może prowadzić do większego stężenia wolnego meloksykamu (patrz punkty 4.3 i 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku Po podaniu doustnym meloksykamu średni klirens osoczowy w stanie stacjonarnym u osób w podeszłym wieku był nieznacznie mniejszy niż zgłaszany dla młodszych osób.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące produktu leczniczego Zynrelef, bupiwakainy lub meloksykamu, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności ogólnej i toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie znaleziono dowodów na działanie mutagenne meloksykamu ani in vitro, ani in vivo . Nie stwierdzono ryzyka rakotwórczości u szczurów i myszy dla dawek znacznie większych niż stosowane klinicznie. Nie prowadzono długookresowych badań na zwierzętach, oceniających potencjalne własności mutagenne i rakotwórcze produktu leczniczego Zynrelef i bupiwakainy. Bupiwakaina przenika przez łożysko. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję zaobserwowano mniejszą przeżywalność potomstwa szczurów i śmiertelność zarodków u królików dla dawek bupiwakainy, które wynosiły 1,9- do 2,1-krotności maksymalnej zalecanej dawki dobowej produktu leczniczego Zynrelef u ludzi (na podstawie powierzchni ciała przy użyciu maksymalnego dobowego narażenia u osoby o masie ciała 60 kg).

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie bupiwakainy przeprowadzane na małpach z gatunku Rhesus sugerowało zmianę zachowania pourodzeniowego po narażeniu na bupiwakainę podczas porodu. Badania dotyczące wpływu doustnego meloksykamu na rozrodczość, przeprowadzane na szczurach, wykazały zmniejszenie liczby owulacji i zahamowanie implantacji zarodka w jamie macicy oraz działanie toksyczne na zarodek (zwiększenie resorpcji) na poziomie dawek toksycznych dla matki wynoszących 1 mg/kg i więcej. Badania toksycznego wpływu na rozrodczość u szczurów i królików nie wykazały teratogenności dla dawek doustnych wynoszących do 4 mg/kg u szczurów i 80 mg/kg u królików. Te poziomy bez obserwowanego wpływu przekraczały maksymalne dobowe narażenie na meloksykam w produkcie leczniczym Zynrelef o współczynnik 7,4- i 295-krotności (na podstawie powierzchni ciała przy użyciu maksymalnego dobowego narażenia u osoby o masie ciała 60 kg).

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Opisano działania toksyczne dla płodu pod koniec ciąży, które są wspólne dla wszystkich inhibitorów syntezy prostaglandyn.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych DETOSU/glikol trietylenowy/kopolimer poliglikolidu glikolu trietylenowego Triacetyna Dimetylosulfotlenek Kwas maleinowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z wodą, roztworem chlorku sodu ani z innymi produktami leczniczymi, ponieważ produkt stanie się bardziej lepki i trudny do podania. Produkt leczniczy Zynrelef nie powinien mieć styczności z roztworem jodopowidonu. 6.3 Okres ważności 2 lata Okres ważności po pierwszym otwarciu: zużyć natychmiast. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Ten produkt leczniczy należy przygotowywać tylko bezpośrednio przed użyciem.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 60 mg bupiwakainy/1,8 mg meloksykamu Jedna fiolka 10 ml, ze szkła typu I, 1 nakłuwacz do fiolek z odpowietrznikiem, jedna strzykawka luer lock 3 ml i 1 aplikator luer lock. 200 mg bupiwakainy/6 mg meloksykamu Jedna fiolka 10 ml, ze szkła typu I, 1 nakłuwacz do fiolek z odpowietrznikiem, jedna strzykawka luer lock 12 ml i 1 aplikator luer lock. 400 mg bupiwakainy/12 mg meloksykamu Jedna fiolka 20 ml, ze szkła typu I, 1 nakłuwacz do fiolek z odpowietrznikiem, dwie strzykawki luer lock 12 ml i 2 aplikatory luer lock. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Tylko przejrzysty roztwór bez wytrąconych cząstek nadaje się do użytku. Roztwór jest przeznaczony do jednorazowego użycia. Niewykorzystany roztwór należy usunąć. Zewnętrzna część fiolki Zynrelef nie jest sterylna.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (60 mg + 1,8 mg)/2,3 ml

Dane farmaceutyczne

Należy ściśle przestrzegać zasad aseptyki podczas postępowania z produktem leczniczym, aby zapobiec zanieczyszczeniu mikrobiologicznemu. W przypadku przygotowania w sali operacyjnej zaleca się, aby ten produkt przygotowywał zespół 2-osobowy. Zynrelef jest lepkim roztworem, który należy przygotowywać i podawać tylko przy użyciu narzędzi dostarczonych w zestawie zabiegowym Zynrelef. Należy zapoznać się z instrukcją użycia przeznaczoną dla personelu medycznego, przedstawioną w ulotce dołączonej do opakowania.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zynrelef (60 mg + 1,8 mg) / 2,3 ml roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu Zynrelef (200 mg + 6 mg) / 7 ml roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu Zynrelef (400 mg + 12 mg) / 14 ml roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu zawiera 29,25 mg bupiwakainy i 0,88 mg meloksykamu. Produkt leczniczy Zynrelef roztwór o przedłużonym uwalnianiu występuje w następujących dawkach:  60 mg/1,8 mg bupiwakainy/meloksykamu.  200 mg/6 mg bupiwakainy/meloksykamu.  400 mg/12 mg bupiwakainy/meloksykamu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu. Przejrzysty, jasnożółty do żółtego, lepki płyn.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Zynrelef jest wskazany w leczeniu somatycznego bólu pooperacyjnego pochodzącego z małych do średniej wielkości ran chirurgicznych u dorosłych (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Zynrelef należy podawać w sytuacjach, w których dostępny jest przeszkolony personel oraz sprzęt do szybkiego leczenia pacjentów wykazujących objawy toksycznego oddziaływania na układ nerwowy lub na serce. Dawkowanie Zalecana dawka zależy od wielkości operowanego miejsca i objętości wymaganej do pokrycia uszkodzonych tkanek, które mogłyby wyzwalać ból. Należy upewnić się, że nie zastosowano nadmiernej ilości produktu, która mogłaby wyciec z operowanego miejsca podczas zamykania, zwłaszcza w przypadku małych ograniczonych obszarów chirurgicznych (patrz punkt 4.4). Objętość do pobrania uwzględnia ilość zatrzymywaną w aplikatorze luer lock. Przykłady objętości do pobrania i dawki dostępnej do podania są następujące:  bunionektomia – do 2,3 ml (60 mg/1,8 mg)  otwarta operacja naprawcza przepukliny pachwinowej – do 10,5 ml (300 mg/9 mg) Maksymalna dawka całkowita produktu leczniczego Zynrelef do podania nie może przekraczać 400 mg/12 mg (ok.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Dawkowanie

14 ml). Stosowanie z innymi lekami znieczulającymi W przypadku stosowania produktu leczniczego Zynrelef z innymi lekami znieczulającymi miejscowo należy uwzględnić całkowite narażenie na leki znieczulające miejscowo w ciągu 72 godzin. Łącznie nie można przekraczać maksymalnej podanej dawki bupiwakainy wynoszącej 400 mg/dobę. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Pacjentom w podeszłym wieku należy podawać mniejsze dawki, współmierne do ich wieku i stanu fizycznego. Ponieważ pacjenci w podeszłym wieku mogą mieć obniżoną czynność nerek, należy to uwzględnić podczas doboru dawki. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Zynrelef u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Dawkowanie

Stosowanie produktu leczniczego Zynrelef jest przeciwwskazane u pacjentów niedializowanych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3), a stosowanie u pacjentów dializowanych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Zynrelef u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Pacjentów należy monitorować w kierunku oznak pogorszenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu leczniczego Zynrelef jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Zynrelef u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doogniskowe. Produkt leczniczy Zynrelef jest przeznaczony do zastosowania w operowanym miejscu.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Dawkowanie

Produkt leczniczy Zynrelef jest przeznaczony do podania jako jedna dawka. Produkt leczniczy Zynrelef powinien być przygotowywany i podawany sterylnymi narzędziami dostarczonymi w zestawie zabiegowym (nakłuwacz do fiolek z odpowietrznikiem, strzykawka, aplikator luer lock). Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania podano w instrukcji użycia przez personel medyczny zamieszczonej w ulotce dołączonej do opakowania. Produkt leczniczy Zynrelef należy podawać do operowanego miejsca po końcowym płukaniu i odessaniu oraz przed zaszyciem. Jeśli zabieg obejmował kilka warstw tkanek, roztwór należy podać po końcowym płukaniu i odessaniu każdej warstwy przed zamknięciem. Produktu leczniczego Zynrelef się nie wstrzykuje, lecz należy go podawać bez igły do warstw tkanek pod nacięciem skóry. Roztworu nie należy stosować na skórę. Należy użyć ilość roztworu wystarczającą do pokrycia tkanek.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Dawkowanie

W przypadku stosowania nici monofilamentowych zaleca się wykonać 3 lub więcej węzłów, ponieważ styczność z produktem leczniczym Zynrelef może spowodować poluzowanie lub rozwiązanie pojedynczego węzła. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Pacjenci ze stwierdzoną nadwrażliwością na jakiekolwiek leki miejscowo znieczulające typu amidowego lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Meloksykamu nie wolno podawać pacjentom, u których stwierdzono objawy astmy, polipy nosa, obrzęk naczynionerwowy lub pokrzywkę po podaniu kwasu acetylosalicylowego lub innych NLPZ.  Trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6).  Zabieg pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) (patrz punkt 4.4).  Ciężka niewydolność serca (patrz punkt 4.4).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4).  Ciężka niewydolność nerek u pacjentów niedializowanych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania w rozległych zabiegach chirurgicznych, w tym operacjach jamy brzusznej, naczyniowych i klatki piersiowej (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się stosowania tego leku w poważnych zabiegach chirurgicznych. Ogólnoustrojowe działanie toksyczne leków znieczulających miejscowo (ang. local anaesthetic systemic toxicity , LAST) Ponieważ istnieje ryzyko wystąpienia zagrażających życiu działań niepożądanych po podaniu bupiwakainy, wszystkie produkty zawierające bupiwakainę należy podawać w sytuacjach, w których dostępny jest przeszkolony personel i sprzęt do szybkiego leczenia pacjentów wykazujących objawy toksycznego oddziaływania neurologicznego lub na serce. Bupiwakaina może powodować ostre działanie toksyczne na ośrodkowy układ nerwowy i układ sercowo-naczyniowy, jeśli jest stosowana do zabiegów w znieczuleniu miejscowym, powodujących wysokie stężenie substancji czynnej we krwi.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Specjalne środki ostrozności

Zdarza się to zwłaszcza po nieumyślnym podaniu donaczyniowym lub wstrzyknięciu w obszary bardzo unaczynione. W powiązaniu z dużym stężeniem ogólnoustrojowym bupiwakainy zgłaszano występowanie komorowych zaburzeń rytmu serca, migotania komór, nagłej zapaści sercowo-naczyniowej i zgonu. Lekarz powinien podjąć konieczne środki ostrożności w celu uniknięcia ogólnoustrojowego działania toksycznego leków znieczulających miejscowo (patrz punkt 4.2). Pacjenci wymagający szczególnej uwagi dla zmniejszenia ryzyka wystąpienia niebezpiecznych działań niepożądanych to m.in.:  pacjenci w podeszłym wieku i pacjenci w słabym stanie ogólnym, którym należy podawać mniejsze dawki, współmierne do ich stanu fizycznego.  pacjenci z częściowym lub całkowitym blokiem serca ze względu na fakt, że leki znieczulające miejscowo mogą tłumić przewodnictwo serca.  pacjenci z zaawansowaną chorobą wątroby lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Specjalne środki ostrozności

Działanie toksyczne leków znieczulających miejscowo może się sumować i należy podawać je z zachowaniem ostrożności, łącznie z monitorowaniem pod kątem związanego z LAST działania na układ nerwowy i sercowo-naczyniowy. Układ sercowo-naczyniowy Badanie kliniczne i dane epidemiologiczne sugerują, że stosowanie niektórych NLPZ (zwłaszcza w dużych dawkach i długotrwale) może być powiązane z nieznacznie zwiększonym ryzykiem występowania tętniczych zdarzeń zakrzepowych (np. zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu). Brak wystarczających danych, aby wykluczyć takie ryzyko dla produktu leczniczego Zynrelef. Należy unikać stosowania produktu leczniczego Zynrelef u pacjentów z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko nawrotu sercowo-naczyniowych zdarzeń zakrzepowych.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem, zastoinową niewydolnością serca, rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca, chorobą tętnic obwodowych i (lub) chorobą naczyniową mózgu można leczyć produktem leczniczym Zynrelef tylko po dokładnym rozważeniu. Układ pokarmowy Krwawienia z przewodu pokarmowego, owrzodzenia lub perforacje przewodu pokarmowego, które mogą zakończyć się zgonem, zgłaszano dla wszystkich NLPZ w każdym momencie leczenia, z objawami ostrzegawczymi lub poważnymi zdarzeniami żołądkowo-jelitowymi w wywiadzie, lub bez nich. Ponieważ produkt leczniczy Zynrelef zawiera meloksykam, który jest NLPZ, personel medyczny powinien zachować czujność i obserwować pacjenta pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych owrzodzenia i krwawienia z przewodu pokarmowego. W razie podejrzenia poważnego działania niepożądanego ze strony przewodu pokarmowego należy szybko przeprowadzić ocenę i rozpocząć leczenie.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia krwawienia z przewodu pokarmowego, owrzodzenia lub perforacji przewodu pokarmowego jest większe wraz ze zwiększaniem dawki NLPZ u pacjentów z chorobą wrzodową w wywiadzie i u pacjentów w podeszłym wieku. U tych pacjentów oraz u pacjentów wymagających jednoczesnego stosowania małych dawek kwasu acetylosalicylowego lub innych substancji czynnych mogących zwiększać ryzyko ze strony przewodu pokarmowego, należy rozważyć leczenie skojarzone z osłonowymi produktami leczniczymi (np. mizoprostolem lub inhibitorami pompy protonowej) (patrz poniżej i punkt 4.5). Pacjentów z działaniem toksycznym ze strony układu pokarmowego w wywiadzie, zwłaszcza w podeszłym wieku, należy poinformować, aby zgłaszali wszelkie nietypowe objawy ze strony układu pokarmowego (zwłaszcza krwawienie z przewodu pokarmowego).

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze, które mogą zwiększać ryzyko owrzodzenia lub krwawienia, takie jak heparyna, leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna, lub inne NLPZ, w tym kwas acetylosalicylowy podawany w dawkach przeciwzapalnych (≥1 g jako dawka jednorazowa lub ≥3 g jako całkowita dawka dobowa) (patrz punkt 4.5). Poważne reakcje skórne Podczas stosowania meloksykamu zgłaszano zagrażające życiu reakcje skórne (zespół Stevensa- Johnsona [ang. Stevens-Johnson syndrome , SJS] i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka [ang. toxic epidermal necrolysis , TEN]. Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych i ściśle monitorować w kierunku reakcji skórnych. Największe ryzyko wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona lub TEN występuje w pierwszych tygodniach leczenia.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli podczas stosowania meloksykamu u pacjenta wystąpił zespół Stevensa-Johnsona lub TEN, w żadnym momencie nie wolno podawać temu pacjentowi produktu leczniczego Zynrelef. Monitorowanie czynności wątroby i nerek Dla meloksykamu zgłaszano sporadyczne zwiększenie aktywności transaminaz w surowicy, zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy lub innych parametrów czynności wątroby, jak również zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy i stężenia azotu mocznikowego we krwi oraz inne zaburzenia wyników badań laboratoryjnych. Większość tych przypadków obejmowała przemijające i nieznaczne nieprawidłowości. Pacjentów należy monitorować w kierunku oznak pogorszenia czynności wątroby lub nerek. Toksyczne działanie na nerki i zaburzenia czynności nerek Toksyczne działanie na nerki obserwowano u pacjentów, u których prostaglandyny nerkowe odgrywają rolę wyrównawczą w utrzymywaniu perfuzji nerek.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów podawanie NLPZ może spowodować zależne od dawki zmniejszenie tworzenia prostaglandyn oraz wtórnie zmniejszenie przepływu krwi przez nerki, co może przyspieszać jawną dekompensację nerek. Największe ryzyko wystąpienia tej reakcji dotyczy pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zespołem nerczycowym, nefropatią toczniową, odwodnieniem, hipowolemią, niewydolnością serca, ciężkim upośledzeniem czynności wątroby, pacjentów przyjmujących leki moczopędne, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) lub antagonistów angiotensyny-II oraz osób w podeszłym wieku. Czynność nerek należy monitorować u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, niewydolnością serca, odwodnieniem lub hipowolemią po podaniu produktu leczniczego Zynrelef. Działanie meloksykamu na nerki może przyspieszać rozwój niewydolności nerek u pacjentów z uprzednio występującą chorobą nerek.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Specjalne środki ostrozności

Brak dostępnych informacji z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania meloksykamu u pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek. Niektóre metabolity meloksykamu są wydalane przez nerki, dlatego stosowanie produktu leczniczego Zynrelef nie jest zalecane u pacjentów z dializowanymi ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko pogorszenia się czynności nerek. Produkt leczniczy Zynrelef jest przeciwwskazany u pacjentów niedializowanych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby Ponieważ bupiwakaina jest metabolizowana przez wątrobę, duże dawki należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z chorobą wątroby. Pacjenci z ciężką chorobą wątroby są bardziej zagrożeni wystąpieniem toksycznego stężenia w osoczu, ze względu na swą niezdolność do prawidłowego metabolizowania leków znieczulających miejscowo.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie produktu leczniczego Zynrelef jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Hiperkaliemia Dla meloksykamu zgłaszano występowanie zwiększenia stężenia potasu w surowicy, w tym hiperkaliemię, u pacjentów z cukrzycą lub otrzymujących jednocześnie leczenie o znanym działaniu zwiększającym stężenie potasu. Produkt leczniczy Zynrelef można stosować u pacjentów z hiperkaliemią tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko. Chondroliza Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki chondrolizy u pacjentów otrzymujących pooperacyjnie dostawowo ciągłą infuzję leków miejscowo znieczulających. Większość zgłoszonych przypadków chondrolizy obejmowała staw ramienny. Ze względu na wielorakie czynniki sprzyjające oraz niespójność w piśmiennictwie naukowym w odniesieniu do mechanizmu działania, nie ustalono jeszcze związku przyczynowego. Należy unikać ciągłej infuzji dostawowej produktu leczniczego Zynrelef.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia gojenia się ran Zaburzenia gojenia się ran obserwowano u pacjentów po bunionektomii (patrz punkt 4.8). W przypadku małych, ograniczonych przestrzeni chirurgicznych należy unikać podawania nadmiernej ilości produktu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Bupiwakaina Bupiwakainę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów otrzymujących inne leki znieczulające miejscowo lub substancje czynne strukturalnie podobne do leków znieczulających miejscowo o budowie amidowej, np. określone leki przeciwarytmiczne, takie jak lidokaina i meksyletyna, ponieważ ogólnoustrojowe działania toksyczne mogą się sumować (patrz punkt 4.4). Meloksykam Inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II NLPZ mogą osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub beta-blokerów (w tym propranololu). U pacjentów w podeszłym wieku, ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową (w tym leczonych diuretycznie) lub z zaburzeniami czynności nerek podawanie jednego z NLPZ z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II może prowadzić do pogorszenia czynności nerek, w tym do ostrej niewydolności nerek, która jest zazwyczaj przemijająca.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Interakcje

Pacjentów otrzymujących inhibitory ACE, antagonistów angiotensyny-II lub beta-blokery należy monitorować po leczeniu produktem leczniczym Zynrelef w celu zapewnienia, że uzyskane jest żądane ciśnienie krwi. Pacjentów w podeszłym wieku, ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową lub zaburzeniami czynności nerek należy monitorować w kierunku oznak pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.4). Leki moczopędne Pacjentów otrzymujących leki moczopędne należy monitorować po leczeniu produktem leczniczym Zynrelef w kierunku oznak pogorszenia czynności nerek, poza sprawdzaniem, czy zapewniona jest skuteczność diuretyczna, w tym działania przeciwnadciśnieniowe. Lit Zgłaszano zwiększenie stężenia litu we krwi pod wpływem NLPZ (poprzez zmniejszone wydalanie litu przez nerki), które może osiągać wartości toksyczne. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania litu i NLPZ.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Interakcje

Jeśli stosowanie produktu leczniczego Zynrelef z litem wydaje się konieczne, pacjenci powinni być monitorowani w kierunku oznak działania toksycznego litu po leczeniu produktem leczniczym Zynrelef.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Zynrelef u kobiet w okresie ciąży. Bupiwakaina Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania bupiwakainy u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały mniejszą przeżywalność noworodków i działanie toksyczne na zarodek (patrz punkt 5.3). Meloksykam Hamowanie syntezy prostaglandyn może niekorzystnie wpływać na ciążę i (lub) rozwój zarodka/płodu. Dane z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko poronienia oraz powstania wad rozwojowych serca i wytrzewienia jelit po zastosowaniu inhibitora syntezy prostaglandyn we wczesnym okresie ciąży. Bezwzględne ryzyko powstania wad rozwojowych układu sercowo-naczyniowego wzrosło od wartości poniżej 1% do ok. 1,5%. Uważa się, że ryzyko wzrasta wraz z dawką i czasem trwania leczenia.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U zwierząt wykazano, że podawanie inhibitora syntezy prostaglandyn prowadzi do zwiększenia częstości utrat ciąży przed i po zagnieżdżeniu zarodka oraz zwiększenia śmiertelności zarodków i płodów. U zwierząt, którym podawano inhibitor syntezy prostaglandyn w okresie organogenezy, zgłaszano ponadto zwiększenie częstości występowania różnych wad rozwojowych, w tym w obrębie układu sercowo-naczyniowego. W trzecim trymestrze ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą narażać płód na następujące działania:  toksyczne działanie na serce i płuca (z przedwczesnym zamknięciem przewodu tętniczego i nadciśnieniem płucnym).  zaburzenia czynności nerek, które może prowadzić do niewydolności nerek z małowodziem. W końcowym okresie ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą narażać matkę i noworodka na następujące działania:  ewentualne wydłużenie czasu krwawienia, działanie antyagregacyjne, co może wystąpić nawet po bardzo małych dawkach.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

 zahamowanie skurczów macicy, prowadzące do opóźnienia lub wydłużenia porodu. Jeśli produkt leczniczy Zynrelef jest stosowany przez kobietę próbującą zajść w ciążę lub w czasie pierwszego i drugiego trymestru ciąży, dawka powinna być jak najmniejsza, a czas trwania leczenia jak najkrótszy. Ze względu na zawartość meloksykamu produkt leczniczy Zynrelef jest przeciwwskazany do stosowania w trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3). W pierwszym i drugim trymestrze ciąży nie należy podawać meloksykamu, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Zynrelef u kobiet karmiących piersią. Bupiwakaina przenika do mleka ludzkiego oraz wiadomo, że NLPZ również przenikają do mleka ludzkiego. Należy podjąć decyzję, czy ma być rozpoczęte czy przerwane karmienie piersią, uwzględniając korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka i korzyści wynikające ze stosowania produktu leczniczego Zynrelef dla kobiety.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie przeprowadzono badań oceniających działanie produktu leczniczego Zynrelef na płodność mężczyzn i kobiet. Stosowanie meloksykamu może wpływać niekorzystnie na płodność kobiet próbujących zajść w ciążę. U kobiet, które mają trudności z zajściem w ciążę lub u których przeprowadzane są badania w związku z niepłodnością, produkt leczniczy Zynrelef można stosować tylko wtedy, jeśli korzyści przewyższają ryzyko.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Bupiwakaina wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Produkt leczniczy Zynrelef może wywierać bardzo łagodny wpływ na funkcje umysłowe i koordynację, nawet przy braku jawnego działania toksycznego na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), i mogą tymczasowo upośledzać zdolność do lokomocji i czujność.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszym działaniem niepożądanym były zawroty głowy (15,1%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane ustalono na podstawie danych uzyskanych w badaniach klinicznych i przedstawiono je według układów narządowych i częstości występowania w tabeli 1 poniżej. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania działań niepożądanych jest sklasyfikowana według następujących kategorii: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10). Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane dla produktu leczniczego Zynrelef

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy	Zaburzenia smaku
Zaburzenia serca		Bradykardia
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Nieprawidłowy zapach skóry
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Zapalenie tkanki łącznej Zaburzenia gojenia* Reakcja w miejscu podania Obrzęk w miejscu podania Rumień w miejscu podaniaObrzęk obwodowy

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Działania niepożądane

* Zaburzenie gojenia się ran, w tym rozejście się rany, obserwowano u pacjentów po bunionektomii (model operacji z małą, ograniczoną przestrzenią dostępną do zastosowania produktu). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Bupiwakaina Niezamierzone wstrzyknięcie donaczyniowe bupiwakainy może spowodować natychmiastowe (w ciągu sekund do kilku minut) ogólnoustrojowe reakcje toksyczne. W razie przedawkowania toksyczność ogólnoustrojowa występuje później (15-60 minut od wstrzyknięcia) z powodu wolniejszego zwiększenia stężenia we krwi leku znieczulającego miejscowo. Ostra toksyczność ogólnoustrojowa Ogólnoustrojowe reakcje toksyczne obejmują głównie OUN i układ sercowo-naczyniowy. Działanie toksyczne na ośrodkowy układ nerwowy Działanie toksyczne na OUN jest stopniową odpowiedzią z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi o coraz większym nasileniu. Pierwszymi objawami są zazwyczaj parestezje wokół ust, drętwienie języka, uczucie pustki w głowie, przeczulica słuchowa, szumy uszne i zaburzenia widzenia. Dyzartria, drżenie mięśni lub drgawki są bardziej poważne i poprzedzają wystąpienie uogólnionych drgawek. Objawów tych nie wolno pomylić z zachowaniem neurotycznym.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Przedawkowanie

Następnie może dojść do utraty przytomności i drgawek typu grand mal , które mogą trwać od kilku sekund do kilku minut. Hipoksja i hiperkapnia występują szybko po drgawkach z powodu zwiększenia aktywności mięśniowej, razem z zaburzeniami oddychania i ewentualną utratą działających dróg oddechowych. W ciężkich przypadkach może wystąpić bezdech. Kwasica, hiperkaliemia i hipoksja zwiększają i wydłużają działanie toksyczne leków znieczulających miejscowo. Powrót do stanu wyjściowego następuje wskutek redystrybucji leku znieczulającego miejscowo z ośrodkowego układu nerwowego i następnie metabolizmu i wydalenia. Poprawa może być szybka, chyba że wstrzyknięto duże ilości bupiwakainy. Działanie toksyczne na układ sercowo-naczyniowy W ciężkich przypadkach można zaobserwować działanie toksyczne na układ sercowo-naczyniowy, zazwyczaj poprzedzone przez objawy toksycznego działania na ośrodkowy układ nerwowy.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Przedawkowanie

U pacjentów w silnej sedacji lub otrzymujących znieczulenie ogólne mogą nie występować objawy poprzedzające ze strony OUN. Niedociśnienie, bradykardia, zaburzenia rytmu serca, a nawet zatrzymanie czynności serca mogą wystąpić wskutek dużego ogólnoustrojowego stężenia leków znieczulających miejscowo. W rzadkich przypadkach zatrzymanie czynności serca występowało bez objawów zapowiadających ze strony OUN. Leczenie ostrej toksyczności W razie wystąpienia objawów ostrej toksyczności ogólnoustrojowej należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego Zynrelef. Po wystąpieniu pierwszych oznak toksyczności należy podać tlen. Pierwszym krokiem w leczeniu drgawek, jak również niedostatecznej wentylacji lub bezdechu, jest natychmiastowe poświęcenie uwagi utrzymaniu drożności dróg oddechowych oraz wspomagana lub kontrolowana wentylacja tlenem i systemem doprowadzającym, umożliwiającym natychmiastowe utrzymanie dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych przez maskę.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Przedawkowanie

Natychmiast po wdrożeniu tych działań wspomagających oddychanie należy ocenić krążenie, pamiętając, że produkty lecznicze stosowane w leczeniu drgawek czasami powodują depresję krążeniową, kiedy są podane dożylnie. Jeśli drgawki nadal się utrzymują mimo odpowiedniego wspomagania oddychania, a stan krążenia na to pozwala, można podać dożylnie w małych przyrostach dawki barbituranów o bardzo krótkim czasie działania (takich jak tiopental lub tiamylal) lub benzodiazepin (takich jak diazepam). Przed zastosowaniem leków znieczulających lekarz powinien być zaznajomiony z tymi przeciwdrgawkowymi produktami leczniczymi. Leczenie wspomagające depresji krążeniowej może wymagać podania płynów dożylnych i, w stosownych przypadkach, leku wazopresyjnego w zależności od sytuacji klinicznej (takiego jak efedryna do wzmocnienia siły skurczu mięśnia sercowego).

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Przedawkowanie

Jeśli drgawki i depresja sercowo-naczyniowa nie będą leczone natychmiast, mogą prowadzić do hipoksji, kwasicy, bradykardii, zaburzeń rytmu serca i zatrzymania akcji serca. W razie zatrzymania akcji serca, należy wdrożyć standardowe sercowo-naczyniowe zabiegi resuscytacyjne. Po początkowym podaniu tlenu przez maskę może być wskazana intubacja dotchawicza, przy użyciu produktów leczniczych i technik znanych lekarzowi, w razie wystąpienia trudności z utrzymaniem drożności dróg oddechowych lub jeśli wskazane jest długotrwałe wspomaganie oddechu (wentylacja wspomagana lub kontrolowana). Meloksykam Doświadczenie dotyczące przedawkowania meloksykamu jest ograniczone. Objawy po ostrym przedawkowaniu NLPZ zazwyczaj ograniczają się do apatii, senności, nudności, wymiotów i bólu nadbrzusza, co na ogół ustępuje po wdrożeniu leczenia wspomagającego. Może wystąpić krwawienie z układu pokarmowego. Po przedawkowaniu mogą wystąpić reakcje rzekomoanafilaktyczne.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Przedawkowanie

Po przedawkowaniu produktu leczniczego Zynrelef należy zastosować u pacjentów leczenie objawowe i wspomagające.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki znieczulające, leki do znieczulenia miejscowego (amidy), kod ATC: jeszcze nieprzydzielony Mechanizm działania Produkt leczniczy Zynrelef jest skojarzeniem bupiwakainy i meloksykamu w stałej dawce, o przedłużonym uwalnianiu. Przez około 72 godziny po zastosowaniu produktu leczniczego Zynrelef w operowanym miejscu uwalnia on bupiwakainę i meloksykam, które są następnie wchłaniane przez otaczające tkanki. Uważa się, że meloksykam kontroluje stan zapalny tkanek, normalizując tym samym wartość pH i nasilając działanie bupiwakainy, prowadząc do zwiększenia działania przeciwbólowego. Bupiwakaina jest lekiem znieczulającym miejscowo o budowie amidowej i o działaniu znieczulającym i przeciwbólowym. W dużych dawkach powoduje znieczulenie chirurgiczne, natomiast w mniejszych dawkach powoduje blokadę czuciową (zniesienie czucia bólu) z mniej nasiloną blokadą ruchową.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Meloksykam jest niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NLPZ) z grupy oksykamów, o właściwościach przeciwzapalnych, przeciwbólowych i przeciwgorączkowych. Dokładny mechanizm działania jest nadal nieznany. Meloksykam hamuje biosyntezę prostaglandyn, znanych mediatorów stanu zapalnego. Działanie farmakodynamiczne Bupiwakaina Bupiwakaina powoduje odwracalną blokadę rozchodzenia się impulsów wzdłuż włókien nerwowych, zapobiegając przemieszczaniu się jonów sodu przez błonę komórkową do wewnątrz neuronów włókien nerwowych. Uważa się, że kanały sodowe błony komórkowej neuronu są receptorami dla cząsteczek leków znieczulających miejscowo. Leki znieczulające miejscowo mogą mieć podobne działanie na inne pobudliwe błony komórkowe, np. w mózgu i mięśniu sercowym. Jeśli nadmierne ilości substancji czynnej dostaną się do krążenia ustrojowego, mogą wystąpić objawy przedmiotowe i podmiotowe działania toksycznego ze strony ośrodkowego układu nerwowego i układu krążenia.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie toksyczne na ośrodkowy układ nerwowy (patrz punkt 4.9) zazwyczaj poprzedza objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego, ponieważ działanie toksyczne na ośrodkowy układ nerwowy występuje przy mniejszym stężeniu produktu w osoczu. Bezpośrednie działanie leków znieczulających miejscowo na serce obejmuje wolne przewodnictwo, ujemny inotropizm i ostatecznie zatrzymanie akcji serca. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu leczniczego Zynrelef oceniano w 2 wieloośrodkowych badaniach klinicznych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, w grupach równoległych, z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną i placebo. Badanie 301 (bunionektomia) Łącznie 412 pacjentów, poddanych jednostronnej bunionektomii z osteotomią i utrwaleniem lidokainowym blokiem Mayo, przydzielono losowo do 1 z następujących 3 grup terapeutycznych w proporcjach 3:3:2 (odpowiednio): Zynrelef 60 mg/1,8 mg, bupiwakainy chlorowodorek 50 mg lub roztwór soli fizjologicznej jako placebo.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średni wiek pacjentów wynosił 47 lat (zakres 18-77 lat), pacjenci byli głównie płci żeńskiej (86%). Produkt leczniczy Zynrelef podano bezpośrednio w operowane miejsce pod koniec zabiegu, po końcowym płukaniu i odessaniu, ale przed zamknięciem. Bupiwakainy chlorowodorek i placebo w postaci roztworu soli fizjologicznej podano odpowiednio we wstrzyknięciu i wkropleniu. Pacjenci oceniali nasilenie bólu na skali numerycznej (ang. numeric rating scale , NRS) od 0 do 10, do 72 godzin po podaniu dawki. Po zabiegu nie było ustalonego schematu stosowania leków przeciwbólowych, jednak pacjenci mogli przyjmować doraźne produkty lecznicze zgodnie z potrzebą (10 mg oksykodonu doustnie co 4 godziny, 10 mg morfiny iv. co 2 godziny i (lub) 1 000 paracetamolu doustnie co 6 godzin). Wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego i wszystkich 4 drugorzędowych punktów końcowych były pozytywne.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Zynrelef znacznie zmniejszył średni AUC nasilenia bólu NRS-A z działaniem do 72 godzin po zabiegu w porównaniu z placebo w postaci roztworu soli fizjologicznej (pierwszorzędowy punkt końcowy) i bupiwakainy HCl (ryc. 1). Produkt leczniczy Zynrelef pozwolił również znacznie zmniejszyć przyjmowanie opioidów i znacznie zwiększył odsetek osób niewymagających stosowanie doraźnych leków opioidowych (byli „bez opioidów”) (tabela 2). Ryc. 1: Średnie nasilenie bólu w ciągu 72 godzin w badaniu 301 (bunionektomia) Zynrelef 60 mg/1,8 mg (N = 157) Bupiwakainy HCl 50 mg (N = 155) Placebo w postaci roztworu soli fizjologicznej (N = 100) AUC 0-72 Zynrelef wobec placebo: p < 0,0001 Zynrelef wobec bupiwakainy HCl: p = 0,0002

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nasilenie bólu w skali NRS (średnia ± SE ) Godziny po podaniu w ramach badania Tabela 2: Stosowanie opioidów w ciągu 72 godzin w badaniu 301 (bunionektomia)

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Zynrelef60 mg/1,8 mg(N = 157)	Bupiwakainy chlorowodorek 50 mg(N = 155)	Placebo w postaciroztworu soli fizjologicznej (N = 100)
Całkowite użycie opioidówa0-72 godzin	Mediana	13	18	25
wartość p wobec placebo(roztwór soli fizjologicznej)	<0,0001
wartość p wobec chlorowodorku bupiwakainy	0,0022
Bez opioidów0-72 godziny	n (%)	45 (29%)	17 (11%)	2 (2%)
wartość p wobec placebo(roztwór soli fizjologicznej)	<0,0001
wartość p wobec chlorowodorku bupiwakainy	0,0001

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a W równoważnikach miligramów morfiny dożylnej (IV MME). Badanie 302 (operacja naprawcza przepukliny pachwinowej) Łącznie 418 pacjentów, poddanych otwartej operacji naprawczej przepukliny pachwinowej z wykorzystaniem siatki w znieczuleniu ogólnym, przydzielono losowo do 1 z następujących 3 grup terapeutycznych w proporcjach 2:2:1 (odpowiednio): Zynrelef 300 mg/9 mg, bupiwakainy chlorowodorek 75 mg lub placebo w postaci roztworu soli fizjologicznej. Średni wiek pacjentów wynosił 49 lat (zakres 18-83 lat), pacjenci byli głównie płci męskiej (94%). Produkt leczniczy Zynrelef podano bezpośrednio w operowane miejsce pod koniec zabiegu, po płukaniu i odessaniu każdej warstwy powięzi, ale przed zamknięciem. Bupiwakainy chlorowodorek i placebo w postaci roztworu soli fizjologicznej podano odpowiednio we wstrzyknięciu i wkropleniu. Pacjenci oceniali nasilenie bólu na skali NRS od 0 do 10, do 72 godzin po podaniu dawki.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po zabiegu nie było ustalonego schematu stosowania leków przeciwbólowych, jednak pacjenci mogli przyjmować doraźny produkt leczniczy zgodnie z potrzebą (10 mg oksykodonu doustnie co 4 godziny, 10 mg morfiny iv. co 2 godziny i (lub) 1 000 paracetamolu doustnie co 6 godzin). Wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego i wszystkich 4 drugorzędowych punktów końcowych były pozytywne. Produkt leczniczy Zynrelef znacznie zmniejszył średni AUC nasilenia bólu NRS-A z działaniem do 72 godzin po zabiegu w porównaniu z placebo w postaci roztworu soli fizjologicznej (pierwszorzędowy punkt końcowy) i bupiwakainy HCl (ryc. 2). Produkt leczniczy Zynrelef pozwolił również znacznie zmniejszyć przyjmowanie opioidów i znacznie zwiększył odsetek osób, które były „bez opioidów” (tabela 3). Ryc. 2: Średnie nasilenie bólu (NRS) w ciągu 72 godzin w badaniu 302 (herniorafia) AUC 0-72 Zynrelef wobec placebo: p = 0,0004 Zynrelef wobec bupiwakainy HCl: p <0,0001

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nasilenie bólu w skali NRS (średnia ± SE) Zynrelef 300 mg/9 mg (N = 164) Bupiwakainy HCl 75 mg (N = 172) Placebo w postaci roztworu soli fizjologicznej (N = 82) Godziny po podaniu w ramach badania Tabela 3: Stosowanie opioidów w ciągu 72 godzin w badaniu 302 (herniorafia)

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Zynrelef300 mg/9 mg(N = 164)	Bupiwakainy chlorowodorek 75 mg(N = 172)	Placebo (roztwór soli fizjologicznej (N = 82)
Całkowite użycie opioidówa0-72 godzin	Mediana	0	7	11
wartość p wobec placebo(roztwór soli fizjologicznej)	0,0001
wartość p wobec bupiwakainy chlorowodorku	0,0240
Bez opioidów0-72 godziny	n (%)	84 (51%)	69 (40%)	18 (22%)
wartość p wobec placebo(roztwór soli fizjologicznej)	<0,0001
wartość p wobec bupiwakainy chlorowodorku	0,0486

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a W równoważnikach miligramów morfiny dożylnej (IV MME). Zabiegi chirurgiczne nieoceniane z produktem leczniczym Zynrelef Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu Zynrelef w większych zabiegach chirurgicznych, w tym operacjach jamy brzusznej, naczyniowych i klatki piersiowej (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Zynrelef w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu ostrego bólu pooperacyjnego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po zastosowaniu miejscowym produktu leczniczego Zynrelef w operowanym miejscu dochodzi do wykrywalnego ogólnoustrojowego poziomu bupiwakainy w osoczu przez 72 godziny, a meloksykamu przez 120 godzin. Ogólnoustrojowy poziom bupiwakainy w osoczu po zastosowaniu produktu leczniczego Zynrelef jest powiązany ze skutecznością. Wchłanianie Produkt leczniczy Zynrelef to bupiwakaina i meloksykam w postaci o przedłużonym uwalnianiu, wykorzystujący polimerowy system dostarczania leku. Po zastosowaniu jednej dawki produktu leczniczego Zynrelef bupiwakaina i meloksykam są jednocześnie uwalniane z polimeru przez około 3 dni. Parametry farmakokinetyczne bupiwakainy i meloksykamu w produkcie leczniczym Zynrelef oceniano po wielu zabiegach chirurgicznych. Statystykę opisową parametrów farmakokinetycznych reprezentatywnych dawek produktu leczniczego Zynrelef w każdym badaniu przedstawiono w tabeli 4.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 4: Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych bupiwakainy i meloksykamu po podaniu pojedynczych dawek produktu leczniczego Zynrelef

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Substancja czynna	Parametr	Bunionektomia: Zynrelef60 mg/1,8 mg(N = 17)	Herniorafia: Zynrelef300 mg/9 mg(N = 16)
Bupiwakaina	Cmax (ng/ml)	53,6 (32,6)	271 (147)
tmax (h)	3,00 (1,55-24,08)	18,22 (3,10-30,28)
AUC(0-t) (h×ng/ml)	1 650 (1 130)	14 900 (8 470)
AUC(inf) (h×ng/ml)	1 680 (1 190)	15 300 (8 780)
Meloksykam	Cmax (ng/ml)	25,6 (13,8)	225 (96,3)
tmax (h)	18,02 (8,13-60)	53,72 (24,2-96,02)
AUC(0-t) (h×ng/ml)	1 600 (915)	18 600 (7 860)
AUC(inf) (h×ng/ml)	1 660 (1 050)	15 500 (NCa)

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Właściwości farmakokinetyczne

AUC = pole pod krzywą; NC = nie obliczano. Uwaga: Średnia arytmetyczna (odchylenie standardowe), z wyjątkiem t max , gdzie jest to mediana (zakres). Dawki produktu leczniczego Zynrelef przedstawiono jako dawkę bupiwakainy (mg)/dawkę meloksykamu (mg). a Końcowa faza eliminacji nie była ujęta dla wystarczającej liczby pacjentów; SD nie było obliczone. Dystrybucja Po uwolnieniu bupiwakainy i meloksykamu z produktu leczniczego Zynrelef i wchłonięciu ogólnoustrojowym spodziewane jest, że dystrybucja bupiwakainy i meloksykamu będzie taka sama jak w przypadku każdej postaci roztworu bupiwakainy chlorowodorku lub postaci doustnej meloksykamu. Bupiwakaina Całkowity klirens bupiwakainy w osoczu wynosi 0,58 l/min, objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 73 l, a współczynnik pośredniej ekstrakcji wątrobowej 0,38 po podaniu dożylnym. Wiąże się głównie z kwaśną alfa-1-glikoproteiną przy stopniu wiązania z białkami osocza wynoszącym 96%.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Meloksykam Meloksykam wiąże się w bardzo dużym stopniu z białkami osocza, głównie z albuminą (99%). Meloksykam przenika do mazi stawowej, osiągając stężenie równe około połowie stężenia w osoczu. Objętość dystrybucji jest mała, średnio 11 l. Zmienność międzyosobnicza jest rzędu 30-40%. Metabolizm Bupiwakaina Bupiwakaina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, głównie na drodze hydroksylacji aromatycznej do 4-hydroksybupiwakainy oraz na drodze N-dealkilacji do pipekoloksylidynu (PPX). Mediatorem obu procesów jest cytochrom P450 (CYP) 3A4. Stężenie PPX i 4-hydroksybupiwakainy w osoczu po podaniu bupiwakainy jest małe w porównaniu do stężenia macierzystego produktu leczniczego. Metabolity mają aktywność farmakologiczną mniejszą niż bupiwakaina. Meloksykam Meloksykam podlega rozległej biotransformacji w wątrobie. W moczu zidentyfikowano cztery różne metabolity meloksykamu, które nie wykazują aktywności farmakodynamicznej.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Główny metabolit, 5'-karboksymeloksykam (60% dawki), powstaje poprzez utlenianie metabolitu pośredniego, 5'-hydroksymetylomeloksykamu, który jest również wydalany w mniejszym stopniu (9% dawki). Badania in vitro sugerują, że izoenzym CYP2C9 odgrywa ważną rolę w tym szlaku metabolicznym, z niewielkim udziałem izoenzymu CYP3A4. Aktywność peroksydazy pacjenta odpowiada prawdopodobnie za powstanie dwóch pozostałych metabolitów, które stanowią odpowiednio 16% i 4% podanej dawki. Eliminacja Po uwolnieniu bupiwakainy i meloksykamu z produktu leczniczego Zynrelef i wchłonięciu ogólnoustrojowym spodziewane jest, że ich wydalanie będzie takie same, jak w przypadku innych postaci roztworu bupiwakainy chlorowodorku lub postaci doustnych meloksykamu. Bupiwakaina Około 1% bupiwakainy jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego leku w ciągu 24 godzin i około 5% w postaci PPX.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średni pozorny końcowy okres półtrwania (t 1/2 ) bupiwakainy z produktu leczniczego Zynrelef wynosi około 14-15 godzin. Meloksykam Meloksykam jest wydalany głównie w postaci metabolitów i występuje w równych proporcjach w moczu i kale. Mniej niż 5% dawki dobowej jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem, podczas gdy tylko śladowe ilości związku macierzystego są wydalane w moczu. Średni pozorny końcowy okres półtrwania (t 1/2 ) meloksykamu z produktu leczniczego Zynrelef wynosi około 22-25 godzin. Całkowity klirens w osoczu wynosi średnio 8 ml/min. Specjalne grupy pacjentów Po uwolnieniu bupiwakainy i meloksykamu z produktu leczniczego Zynrelef i wchłonięciu ogólnoustrojowym spodziewane jest, że wpływ zaburzeń czynności wątroby i nerek będzie taki sam jak w przypadku innych postaci bupiwakainy i meloksykamu.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby/nerek Klirens bupiwakainy jest zależny prawie w całości od metabolizmu wątrobowego i jest bardziej wrażliwy na zmiany aktywności wewnętrznych enzymów wątrobowych niż na przepływ wątrobowy. Ani zaburzenia czynności wątroby, ani łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wywierają istotnego wpływu na farmakokinetykę meloksykamu. W przypadku ciężkiej niewydolności nerek zwiększenie objętości dystrybucji może prowadzić do większego stężenia wolnego meloksykamu (patrz punkty 4.3 i 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku Po podaniu doustnym meloksykamu średni klirens osoczowy w stanie stacjonarnym u osób w podeszłym wieku był nieznacznie mniejszy niż zgłaszany dla młodszych osób.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące produktu leczniczego Zynrelef, bupiwakainy lub meloksykamu, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności ogólnej i toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie znaleziono dowodów na działanie mutagenne meloksykamu ani in vitro, ani in vivo . Nie stwierdzono ryzyka rakotwórczości u szczurów i myszy dla dawek znacznie większych niż stosowane klinicznie. Nie prowadzono długookresowych badań na zwierzętach, oceniających potencjalne własności mutagenne i rakotwórcze produktu leczniczego Zynrelef i bupiwakainy. Bupiwakaina przenika przez łożysko. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję zaobserwowano mniejszą przeżywalność potomstwa szczurów i śmiertelność zarodków u królików dla dawek bupiwakainy, które wynosiły 1,9- do 2,1-krotności maksymalnej zalecanej dawki dobowej produktu leczniczego Zynrelef u ludzi (na podstawie powierzchni ciała przy użyciu maksymalnego dobowego narażenia u osoby o masie ciała 60 kg).

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie bupiwakainy przeprowadzane na małpach z gatunku Rhesus sugerowało zmianę zachowania pourodzeniowego po narażeniu na bupiwakainę podczas porodu. Badania dotyczące wpływu doustnego meloksykamu na rozrodczość, przeprowadzane na szczurach, wykazały zmniejszenie liczby owulacji i zahamowanie implantacji zarodka w jamie macicy oraz działanie toksyczne na zarodek (zwiększenie resorpcji) na poziomie dawek toksycznych dla matki wynoszących 1 mg/kg i więcej. Badania toksycznego wpływu na rozrodczość u szczurów i królików nie wykazały teratogenności dla dawek doustnych wynoszących do 4 mg/kg u szczurów i 80 mg/kg u królików. Te poziomy bez obserwowanego wpływu przekraczały maksymalne dobowe narażenie na meloksykam w produkcie leczniczym Zynrelef o współczynnik 7,4- i 295-krotności (na podstawie powierzchni ciała przy użyciu maksymalnego dobowego narażenia u osoby o masie ciała 60 kg).

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Opisano działania toksyczne dla płodu pod koniec ciąży, które są wspólne dla wszystkich inhibitorów syntezy prostaglandyn.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych DETOSU/glikol trietylenowy/kopolimer poliglikolidu glikolu trietylenowego Triacetyna Dimetylosulfotlenek Kwas maleinowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z wodą, roztworem chlorku sodu ani z innymi produktami leczniczymi, ponieważ produkt stanie się bardziej lepki i trudny do podania. Produkt leczniczy Zynrelef nie powinien mieć styczności z roztworem jodopowidonu. 6.3 Okres ważności 2 lata Okres ważności po pierwszym otwarciu: zużyć natychmiast. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Ten produkt leczniczy należy przygotowywać tylko bezpośrednio przed użyciem.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 60 mg bupiwakainy/1,8 mg meloksykamu Jedna fiolka 10 ml, ze szkła typu I, 1 nakłuwacz do fiolek z odpowietrznikiem, jedna strzykawka luer lock 3 ml i 1 aplikator luer lock. 200 mg bupiwakainy/6 mg meloksykamu Jedna fiolka 10 ml, ze szkła typu I, 1 nakłuwacz do fiolek z odpowietrznikiem, jedna strzykawka luer lock 12 ml i 1 aplikator luer lock. 400 mg bupiwakainy/12 mg meloksykamu Jedna fiolka 20 ml, ze szkła typu I, 1 nakłuwacz do fiolek z odpowietrznikiem, dwie strzykawki luer lock 12 ml i 2 aplikatory luer lock. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Tylko przejrzysty roztwór bez wytrąconych cząstek nadaje się do użytku. Roztwór jest przeznaczony do jednorazowego użycia. Niewykorzystany roztwór należy usunąć. Zewnętrzna część fiolki Zynrelef nie jest sterylna.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (200 mg + 6 mg)/7 ml

Dane farmaceutyczne

Należy ściśle przestrzegać zasad aseptyki podczas postępowania z produktem leczniczym, aby zapobiec zanieczyszczeniu mikrobiologicznemu. W przypadku przygotowania w sali operacyjnej zaleca się, aby ten produkt przygotowywał zespół 2-osobowy. Zynrelef jest lepkim roztworem, który należy przygotowywać i podawać tylko przy użyciu narzędzi dostarczonych w zestawie zabiegowym Zynrelef. Należy zapoznać się z instrukcją użycia przeznaczoną dla personelu medycznego, przedstawioną w ulotce dołączonej do opakowania.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zynrelef (60 mg + 1,8 mg) / 2,3 ml roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu Zynrelef (200 mg + 6 mg) / 7 ml roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu Zynrelef (400 mg + 12 mg) / 14 ml roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu zawiera 29,25 mg bupiwakainy i 0,88 mg meloksykamu. Produkt leczniczy Zynrelef roztwór o przedłużonym uwalnianiu występuje w następujących dawkach:  60 mg/1,8 mg bupiwakainy/meloksykamu.  200 mg/6 mg bupiwakainy/meloksykamu.  400 mg/12 mg bupiwakainy/meloksykamu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu. Przejrzysty, jasnożółty do żółtego, lepki płyn.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Zynrelef jest wskazany w leczeniu somatycznego bólu pooperacyjnego pochodzącego z małych do średniej wielkości ran chirurgicznych u dorosłych (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Zynrelef należy podawać w sytuacjach, w których dostępny jest przeszkolony personel oraz sprzęt do szybkiego leczenia pacjentów wykazujących objawy toksycznego oddziaływania na układ nerwowy lub na serce. Dawkowanie Zalecana dawka zależy od wielkości operowanego miejsca i objętości wymaganej do pokrycia uszkodzonych tkanek, które mogłyby wyzwalać ból. Należy upewnić się, że nie zastosowano nadmiernej ilości produktu, która mogłaby wyciec z operowanego miejsca podczas zamykania, zwłaszcza w przypadku małych ograniczonych obszarów chirurgicznych (patrz punkt 4.4). Objętość do pobrania uwzględnia ilość zatrzymywaną w aplikatorze luer lock. Przykłady objętości do pobrania i dawki dostępnej do podania są następujące:  bunionektomia – do 2,3 ml (60 mg/1,8 mg)  otwarta operacja naprawcza przepukliny pachwinowej – do 10,5 ml (300 mg/9 mg) Maksymalna dawka całkowita produktu leczniczego Zynrelef do podania nie może przekraczać 400 mg/12 mg (ok.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Dawkowanie

14 ml). Stosowanie z innymi lekami znieczulającymi W przypadku stosowania produktu leczniczego Zynrelef z innymi lekami znieczulającymi miejscowo należy uwzględnić całkowite narażenie na leki znieczulające miejscowo w ciągu 72 godzin. Łącznie nie można przekraczać maksymalnej podanej dawki bupiwakainy wynoszącej 400 mg/dobę. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Pacjentom w podeszłym wieku należy podawać mniejsze dawki, współmierne do ich wieku i stanu fizycznego. Ponieważ pacjenci w podeszłym wieku mogą mieć obniżoną czynność nerek, należy to uwzględnić podczas doboru dawki. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Zynrelef u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Dawkowanie

Stosowanie produktu leczniczego Zynrelef jest przeciwwskazane u pacjentów niedializowanych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3), a stosowanie u pacjentów dializowanych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Zynrelef u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Pacjentów należy monitorować w kierunku oznak pogorszenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu leczniczego Zynrelef jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Zynrelef u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doogniskowe. Produkt leczniczy Zynrelef jest przeznaczony do zastosowania w operowanym miejscu.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Dawkowanie

Produkt leczniczy Zynrelef jest przeznaczony do podania jako jedna dawka. Produkt leczniczy Zynrelef powinien być przygotowywany i podawany sterylnymi narzędziami dostarczonymi w zestawie zabiegowym (nakłuwacz do fiolek z odpowietrznikiem, strzykawka, aplikator luer lock). Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania podano w instrukcji użycia przez personel medyczny zamieszczonej w ulotce dołączonej do opakowania. Produkt leczniczy Zynrelef należy podawać do operowanego miejsca po końcowym płukaniu i odessaniu oraz przed zaszyciem. Jeśli zabieg obejmował kilka warstw tkanek, roztwór należy podać po końcowym płukaniu i odessaniu każdej warstwy przed zamknięciem. Produktu leczniczego Zynrelef się nie wstrzykuje, lecz należy go podawać bez igły do warstw tkanek pod nacięciem skóry. Roztworu nie należy stosować na skórę. Należy użyć ilość roztworu wystarczającą do pokrycia tkanek.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Dawkowanie

W przypadku stosowania nici monofilamentowych zaleca się wykonać 3 lub więcej węzłów, ponieważ styczność z produktem leczniczym Zynrelef może spowodować poluzowanie lub rozwiązanie pojedynczego węzła. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Pacjenci ze stwierdzoną nadwrażliwością na jakiekolwiek leki miejscowo znieczulające typu amidowego lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Meloksykamu nie wolno podawać pacjentom, u których stwierdzono objawy astmy, polipy nosa, obrzęk naczynionerwowy lub pokrzywkę po podaniu kwasu acetylosalicylowego lub innych NLPZ.  Trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6).  Zabieg pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) (patrz punkt 4.4).  Ciężka niewydolność serca (patrz punkt 4.4).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4).  Ciężka niewydolność nerek u pacjentów niedializowanych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania w rozległych zabiegach chirurgicznych, w tym operacjach jamy brzusznej, naczyniowych i klatki piersiowej (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się stosowania tego leku w poważnych zabiegach chirurgicznych. Ogólnoustrojowe działanie toksyczne leków znieczulających miejscowo (ang. local anaesthetic systemic toxicity , LAST) Ponieważ istnieje ryzyko wystąpienia zagrażających życiu działań niepożądanych po podaniu bupiwakainy, wszystkie produkty zawierające bupiwakainę należy podawać w sytuacjach, w których dostępny jest przeszkolony personel i sprzęt do szybkiego leczenia pacjentów wykazujących objawy toksycznego oddziaływania neurologicznego lub na serce. Bupiwakaina może powodować ostre działanie toksyczne na ośrodkowy układ nerwowy i układ sercowo-naczyniowy, jeśli jest stosowana do zabiegów w znieczuleniu miejscowym, powodujących wysokie stężenie substancji czynnej we krwi.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Specjalne środki ostrozności

Zdarza się to zwłaszcza po nieumyślnym podaniu donaczyniowym lub wstrzyknięciu w obszary bardzo unaczynione. W powiązaniu z dużym stężeniem ogólnoustrojowym bupiwakainy zgłaszano występowanie komorowych zaburzeń rytmu serca, migotania komór, nagłej zapaści sercowo-naczyniowej i zgonu. Lekarz powinien podjąć konieczne środki ostrożności w celu uniknięcia ogólnoustrojowego działania toksycznego leków znieczulających miejscowo (patrz punkt 4.2). Pacjenci wymagający szczególnej uwagi dla zmniejszenia ryzyka wystąpienia niebezpiecznych działań niepożądanych to m.in.:  pacjenci w podeszłym wieku i pacjenci w słabym stanie ogólnym, którym należy podawać mniejsze dawki, współmierne do ich stanu fizycznego.  pacjenci z częściowym lub całkowitym blokiem serca ze względu na fakt, że leki znieczulające miejscowo mogą tłumić przewodnictwo serca.  pacjenci z zaawansowaną chorobą wątroby lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Specjalne środki ostrozności

Działanie toksyczne leków znieczulających miejscowo może się sumować i należy podawać je z zachowaniem ostrożności, łącznie z monitorowaniem pod kątem związanego z LAST działania na układ nerwowy i sercowo-naczyniowy. Układ sercowo-naczyniowy Badanie kliniczne i dane epidemiologiczne sugerują, że stosowanie niektórych NLPZ (zwłaszcza w dużych dawkach i długotrwale) może być powiązane z nieznacznie zwiększonym ryzykiem występowania tętniczych zdarzeń zakrzepowych (np. zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu). Brak wystarczających danych, aby wykluczyć takie ryzyko dla produktu leczniczego Zynrelef. Należy unikać stosowania produktu leczniczego Zynrelef u pacjentów z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko nawrotu sercowo-naczyniowych zdarzeń zakrzepowych.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem, zastoinową niewydolnością serca, rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca, chorobą tętnic obwodowych i (lub) chorobą naczyniową mózgu można leczyć produktem leczniczym Zynrelef tylko po dokładnym rozważeniu. Układ pokarmowy Krwawienia z przewodu pokarmowego, owrzodzenia lub perforacje przewodu pokarmowego, które mogą zakończyć się zgonem, zgłaszano dla wszystkich NLPZ w każdym momencie leczenia, z objawami ostrzegawczymi lub poważnymi zdarzeniami żołądkowo-jelitowymi w wywiadzie, lub bez nich. Ponieważ produkt leczniczy Zynrelef zawiera meloksykam, który jest NLPZ, personel medyczny powinien zachować czujność i obserwować pacjenta pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych owrzodzenia i krwawienia z przewodu pokarmowego. W razie podejrzenia poważnego działania niepożądanego ze strony przewodu pokarmowego należy szybko przeprowadzić ocenę i rozpocząć leczenie.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia krwawienia z przewodu pokarmowego, owrzodzenia lub perforacji przewodu pokarmowego jest większe wraz ze zwiększaniem dawki NLPZ u pacjentów z chorobą wrzodową w wywiadzie i u pacjentów w podeszłym wieku. U tych pacjentów oraz u pacjentów wymagających jednoczesnego stosowania małych dawek kwasu acetylosalicylowego lub innych substancji czynnych mogących zwiększać ryzyko ze strony przewodu pokarmowego, należy rozważyć leczenie skojarzone z osłonowymi produktami leczniczymi (np. mizoprostolem lub inhibitorami pompy protonowej) (patrz poniżej i punkt 4.5). Pacjentów z działaniem toksycznym ze strony układu pokarmowego w wywiadzie, zwłaszcza w podeszłym wieku, należy poinformować, aby zgłaszali wszelkie nietypowe objawy ze strony układu pokarmowego (zwłaszcza krwawienie z przewodu pokarmowego).

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze, które mogą zwiększać ryzyko owrzodzenia lub krwawienia, takie jak heparyna, leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna, lub inne NLPZ, w tym kwas acetylosalicylowy podawany w dawkach przeciwzapalnych (≥1 g jako dawka jednorazowa lub ≥3 g jako całkowita dawka dobowa) (patrz punkt 4.5). Poważne reakcje skórne Podczas stosowania meloksykamu zgłaszano zagrażające życiu reakcje skórne (zespół Stevensa- Johnsona [ang. Stevens-Johnson syndrome , SJS] i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka [ang. toxic epidermal necrolysis , TEN]. Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych i ściśle monitorować w kierunku reakcji skórnych. Największe ryzyko wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona lub TEN występuje w pierwszych tygodniach leczenia.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli podczas stosowania meloksykamu u pacjenta wystąpił zespół Stevensa-Johnsona lub TEN, w żadnym momencie nie wolno podawać temu pacjentowi produktu leczniczego Zynrelef. Monitorowanie czynności wątroby i nerek Dla meloksykamu zgłaszano sporadyczne zwiększenie aktywności transaminaz w surowicy, zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy lub innych parametrów czynności wątroby, jak również zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy i stężenia azotu mocznikowego we krwi oraz inne zaburzenia wyników badań laboratoryjnych. Większość tych przypadków obejmowała przemijające i nieznaczne nieprawidłowości. Pacjentów należy monitorować w kierunku oznak pogorszenia czynności wątroby lub nerek. Toksyczne działanie na nerki i zaburzenia czynności nerek Toksyczne działanie na nerki obserwowano u pacjentów, u których prostaglandyny nerkowe odgrywają rolę wyrównawczą w utrzymywaniu perfuzji nerek.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów podawanie NLPZ może spowodować zależne od dawki zmniejszenie tworzenia prostaglandyn oraz wtórnie zmniejszenie przepływu krwi przez nerki, co może przyspieszać jawną dekompensację nerek. Największe ryzyko wystąpienia tej reakcji dotyczy pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zespołem nerczycowym, nefropatią toczniową, odwodnieniem, hipowolemią, niewydolnością serca, ciężkim upośledzeniem czynności wątroby, pacjentów przyjmujących leki moczopędne, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) lub antagonistów angiotensyny-II oraz osób w podeszłym wieku. Czynność nerek należy monitorować u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, niewydolnością serca, odwodnieniem lub hipowolemią po podaniu produktu leczniczego Zynrelef. Działanie meloksykamu na nerki może przyspieszać rozwój niewydolności nerek u pacjentów z uprzednio występującą chorobą nerek.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Specjalne środki ostrozności

Brak dostępnych informacji z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania meloksykamu u pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek. Niektóre metabolity meloksykamu są wydalane przez nerki, dlatego stosowanie produktu leczniczego Zynrelef nie jest zalecane u pacjentów z dializowanymi ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko pogorszenia się czynności nerek. Produkt leczniczy Zynrelef jest przeciwwskazany u pacjentów niedializowanych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby Ponieważ bupiwakaina jest metabolizowana przez wątrobę, duże dawki należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z chorobą wątroby. Pacjenci z ciężką chorobą wątroby są bardziej zagrożeni wystąpieniem toksycznego stężenia w osoczu, ze względu na swą niezdolność do prawidłowego metabolizowania leków znieczulających miejscowo.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie produktu leczniczego Zynrelef jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Hiperkaliemia Dla meloksykamu zgłaszano występowanie zwiększenia stężenia potasu w surowicy, w tym hiperkaliemię, u pacjentów z cukrzycą lub otrzymujących jednocześnie leczenie o znanym działaniu zwiększającym stężenie potasu. Produkt leczniczy Zynrelef można stosować u pacjentów z hiperkaliemią tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko. Chondroliza Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki chondrolizy u pacjentów otrzymujących pooperacyjnie dostawowo ciągłą infuzję leków miejscowo znieczulających. Większość zgłoszonych przypadków chondrolizy obejmowała staw ramienny. Ze względu na wielorakie czynniki sprzyjające oraz niespójność w piśmiennictwie naukowym w odniesieniu do mechanizmu działania, nie ustalono jeszcze związku przyczynowego. Należy unikać ciągłej infuzji dostawowej produktu leczniczego Zynrelef.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia gojenia się ran Zaburzenia gojenia się ran obserwowano u pacjentów po bunionektomii (patrz punkt 4.8). W przypadku małych, ograniczonych przestrzeni chirurgicznych należy unikać podawania nadmiernej ilości produktu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Bupiwakaina Bupiwakainę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów otrzymujących inne leki znieczulające miejscowo lub substancje czynne strukturalnie podobne do leków znieczulających miejscowo o budowie amidowej, np. określone leki przeciwarytmiczne, takie jak lidokaina i meksyletyna, ponieważ ogólnoustrojowe działania toksyczne mogą się sumować (patrz punkt 4.4). Meloksykam Inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II NLPZ mogą osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub beta-blokerów (w tym propranololu). U pacjentów w podeszłym wieku, ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową (w tym leczonych diuretycznie) lub z zaburzeniami czynności nerek podawanie jednego z NLPZ z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II może prowadzić do pogorszenia czynności nerek, w tym do ostrej niewydolności nerek, która jest zazwyczaj przemijająca.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Interakcje

Pacjentów otrzymujących inhibitory ACE, antagonistów angiotensyny-II lub beta-blokery należy monitorować po leczeniu produktem leczniczym Zynrelef w celu zapewnienia, że uzyskane jest żądane ciśnienie krwi. Pacjentów w podeszłym wieku, ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową lub zaburzeniami czynności nerek należy monitorować w kierunku oznak pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.4). Leki moczopędne Pacjentów otrzymujących leki moczopędne należy monitorować po leczeniu produktem leczniczym Zynrelef w kierunku oznak pogorszenia czynności nerek, poza sprawdzaniem, czy zapewniona jest skuteczność diuretyczna, w tym działania przeciwnadciśnieniowe. Lit Zgłaszano zwiększenie stężenia litu we krwi pod wpływem NLPZ (poprzez zmniejszone wydalanie litu przez nerki), które może osiągać wartości toksyczne. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania litu i NLPZ.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Interakcje

Jeśli stosowanie produktu leczniczego Zynrelef z litem wydaje się konieczne, pacjenci powinni być monitorowani w kierunku oznak działania toksycznego litu po leczeniu produktem leczniczym Zynrelef.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Zynrelef u kobiet w okresie ciąży. Bupiwakaina Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania bupiwakainy u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały mniejszą przeżywalność noworodków i działanie toksyczne na zarodek (patrz punkt 5.3). Meloksykam Hamowanie syntezy prostaglandyn może niekorzystnie wpływać na ciążę i (lub) rozwój zarodka/płodu. Dane z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko poronienia oraz powstania wad rozwojowych serca i wytrzewienia jelit po zastosowaniu inhibitora syntezy prostaglandyn we wczesnym okresie ciąży. Bezwzględne ryzyko powstania wad rozwojowych układu sercowo-naczyniowego wzrosło od wartości poniżej 1% do ok. 1,5%. Uważa się, że ryzyko wzrasta wraz z dawką i czasem trwania leczenia.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U zwierząt wykazano, że podawanie inhibitora syntezy prostaglandyn prowadzi do zwiększenia częstości utrat ciąży przed i po zagnieżdżeniu zarodka oraz zwiększenia śmiertelności zarodków i płodów. U zwierząt, którym podawano inhibitor syntezy prostaglandyn w okresie organogenezy, zgłaszano ponadto zwiększenie częstości występowania różnych wad rozwojowych, w tym w obrębie układu sercowo-naczyniowego. W trzecim trymestrze ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą narażać płód na następujące działania:  toksyczne działanie na serce i płuca (z przedwczesnym zamknięciem przewodu tętniczego i nadciśnieniem płucnym).  zaburzenia czynności nerek, które może prowadzić do niewydolności nerek z małowodziem. W końcowym okresie ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą narażać matkę i noworodka na następujące działania:  ewentualne wydłużenie czasu krwawienia, działanie antyagregacyjne, co może wystąpić nawet po bardzo małych dawkach.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

 zahamowanie skurczów macicy, prowadzące do opóźnienia lub wydłużenia porodu. Jeśli produkt leczniczy Zynrelef jest stosowany przez kobietę próbującą zajść w ciążę lub w czasie pierwszego i drugiego trymestru ciąży, dawka powinna być jak najmniejsza, a czas trwania leczenia jak najkrótszy. Ze względu na zawartość meloksykamu produkt leczniczy Zynrelef jest przeciwwskazany do stosowania w trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3). W pierwszym i drugim trymestrze ciąży nie należy podawać meloksykamu, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Zynrelef u kobiet karmiących piersią. Bupiwakaina przenika do mleka ludzkiego oraz wiadomo, że NLPZ również przenikają do mleka ludzkiego. Należy podjąć decyzję, czy ma być rozpoczęte czy przerwane karmienie piersią, uwzględniając korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka i korzyści wynikające ze stosowania produktu leczniczego Zynrelef dla kobiety.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie przeprowadzono badań oceniających działanie produktu leczniczego Zynrelef na płodność mężczyzn i kobiet. Stosowanie meloksykamu może wpływać niekorzystnie na płodność kobiet próbujących zajść w ciążę. U kobiet, które mają trudności z zajściem w ciążę lub u których przeprowadzane są badania w związku z niepłodnością, produkt leczniczy Zynrelef można stosować tylko wtedy, jeśli korzyści przewyższają ryzyko.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Bupiwakaina wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Produkt leczniczy Zynrelef może wywierać bardzo łagodny wpływ na funkcje umysłowe i koordynację, nawet przy braku jawnego działania toksycznego na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), i mogą tymczasowo upośledzać zdolność do lokomocji i czujność.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszym działaniem niepożądanym były zawroty głowy (15,1%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane ustalono na podstawie danych uzyskanych w badaniach klinicznych i przedstawiono je według układów narządowych i częstości występowania w tabeli 1 poniżej. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania działań niepożądanych jest sklasyfikowana według następujących kategorii: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10). Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane dla produktu leczniczego Zynrelef

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy	Zaburzenia smaku
Zaburzenia serca		Bradykardia
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Nieprawidłowy zapach skóry
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Zapalenie tkanki łącznej Zaburzenia gojenia* Reakcja w miejscu podania Obrzęk w miejscu podania Rumień w miejscu podaniaObrzęk obwodowy

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Działania niepożądane

* Zaburzenie gojenia się ran, w tym rozejście się rany, obserwowano u pacjentów po bunionektomii (model operacji z małą, ograniczoną przestrzenią dostępną do zastosowania produktu). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Bupiwakaina Niezamierzone wstrzyknięcie donaczyniowe bupiwakainy może spowodować natychmiastowe (w ciągu sekund do kilku minut) ogólnoustrojowe reakcje toksyczne. W razie przedawkowania toksyczność ogólnoustrojowa występuje później (15-60 minut od wstrzyknięcia) z powodu wolniejszego zwiększenia stężenia we krwi leku znieczulającego miejscowo. Ostra toksyczność ogólnoustrojowa Ogólnoustrojowe reakcje toksyczne obejmują głównie OUN i układ sercowo-naczyniowy. Działanie toksyczne na ośrodkowy układ nerwowy Działanie toksyczne na OUN jest stopniową odpowiedzią z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi o coraz większym nasileniu. Pierwszymi objawami są zazwyczaj parestezje wokół ust, drętwienie języka, uczucie pustki w głowie, przeczulica słuchowa, szumy uszne i zaburzenia widzenia. Dyzartria, drżenie mięśni lub drgawki są bardziej poważne i poprzedzają wystąpienie uogólnionych drgawek. Objawów tych nie wolno pomylić z zachowaniem neurotycznym.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Przedawkowanie

Następnie może dojść do utraty przytomności i drgawek typu grand mal , które mogą trwać od kilku sekund do kilku minut. Hipoksja i hiperkapnia występują szybko po drgawkach z powodu zwiększenia aktywności mięśniowej, razem z zaburzeniami oddychania i ewentualną utratą działających dróg oddechowych. W ciężkich przypadkach może wystąpić bezdech. Kwasica, hiperkaliemia i hipoksja zwiększają i wydłużają działanie toksyczne leków znieczulających miejscowo. Powrót do stanu wyjściowego następuje wskutek redystrybucji leku znieczulającego miejscowo z ośrodkowego układu nerwowego i następnie metabolizmu i wydalenia. Poprawa może być szybka, chyba że wstrzyknięto duże ilości bupiwakainy. Działanie toksyczne na układ sercowo-naczyniowy W ciężkich przypadkach można zaobserwować działanie toksyczne na układ sercowo-naczyniowy, zazwyczaj poprzedzone przez objawy toksycznego działania na ośrodkowy układ nerwowy.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Przedawkowanie

U pacjentów w silnej sedacji lub otrzymujących znieczulenie ogólne mogą nie występować objawy poprzedzające ze strony OUN. Niedociśnienie, bradykardia, zaburzenia rytmu serca, a nawet zatrzymanie czynności serca mogą wystąpić wskutek dużego ogólnoustrojowego stężenia leków znieczulających miejscowo. W rzadkich przypadkach zatrzymanie czynności serca występowało bez objawów zapowiadających ze strony OUN. Leczenie ostrej toksyczności W razie wystąpienia objawów ostrej toksyczności ogólnoustrojowej należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego Zynrelef. Po wystąpieniu pierwszych oznak toksyczności należy podać tlen. Pierwszym krokiem w leczeniu drgawek, jak również niedostatecznej wentylacji lub bezdechu, jest natychmiastowe poświęcenie uwagi utrzymaniu drożności dróg oddechowych oraz wspomagana lub kontrolowana wentylacja tlenem i systemem doprowadzającym, umożliwiającym natychmiastowe utrzymanie dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych przez maskę.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Przedawkowanie

Natychmiast po wdrożeniu tych działań wspomagających oddychanie należy ocenić krążenie, pamiętając, że produkty lecznicze stosowane w leczeniu drgawek czasami powodują depresję krążeniową, kiedy są podane dożylnie. Jeśli drgawki nadal się utrzymują mimo odpowiedniego wspomagania oddychania, a stan krążenia na to pozwala, można podać dożylnie w małych przyrostach dawki barbituranów o bardzo krótkim czasie działania (takich jak tiopental lub tiamylal) lub benzodiazepin (takich jak diazepam). Przed zastosowaniem leków znieczulających lekarz powinien być zaznajomiony z tymi przeciwdrgawkowymi produktami leczniczymi. Leczenie wspomagające depresji krążeniowej może wymagać podania płynów dożylnych i, w stosownych przypadkach, leku wazopresyjnego w zależności od sytuacji klinicznej (takiego jak efedryna do wzmocnienia siły skurczu mięśnia sercowego).

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Przedawkowanie

Jeśli drgawki i depresja sercowo-naczyniowa nie będą leczone natychmiast, mogą prowadzić do hipoksji, kwasicy, bradykardii, zaburzeń rytmu serca i zatrzymania akcji serca. W razie zatrzymania akcji serca, należy wdrożyć standardowe sercowo-naczyniowe zabiegi resuscytacyjne. Po początkowym podaniu tlenu przez maskę może być wskazana intubacja dotchawicza, przy użyciu produktów leczniczych i technik znanych lekarzowi, w razie wystąpienia trudności z utrzymaniem drożności dróg oddechowych lub jeśli wskazane jest długotrwałe wspomaganie oddechu (wentylacja wspomagana lub kontrolowana). Meloksykam Doświadczenie dotyczące przedawkowania meloksykamu jest ograniczone. Objawy po ostrym przedawkowaniu NLPZ zazwyczaj ograniczają się do apatii, senności, nudności, wymiotów i bólu nadbrzusza, co na ogół ustępuje po wdrożeniu leczenia wspomagającego. Może wystąpić krwawienie z układu pokarmowego. Po przedawkowaniu mogą wystąpić reakcje rzekomoanafilaktyczne.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Przedawkowanie

Po przedawkowaniu produktu leczniczego Zynrelef należy zastosować u pacjentów leczenie objawowe i wspomagające.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki znieczulające, leki do znieczulenia miejscowego (amidy), kod ATC: jeszcze nieprzydzielony Mechanizm działania Produkt leczniczy Zynrelef jest skojarzeniem bupiwakainy i meloksykamu w stałej dawce, o przedłużonym uwalnianiu. Przez około 72 godziny po zastosowaniu produktu leczniczego Zynrelef w operowanym miejscu uwalnia on bupiwakainę i meloksykam, które są następnie wchłaniane przez otaczające tkanki. Uważa się, że meloksykam kontroluje stan zapalny tkanek, normalizując tym samym wartość pH i nasilając działanie bupiwakainy, prowadząc do zwiększenia działania przeciwbólowego. Bupiwakaina jest lekiem znieczulającym miejscowo o budowie amidowej i o działaniu znieczulającym i przeciwbólowym. W dużych dawkach powoduje znieczulenie chirurgiczne, natomiast w mniejszych dawkach powoduje blokadę czuciową (zniesienie czucia bólu) z mniej nasiloną blokadą ruchową.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Meloksykam jest niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NLPZ) z grupy oksykamów, o właściwościach przeciwzapalnych, przeciwbólowych i przeciwgorączkowych. Dokładny mechanizm działania jest nadal nieznany. Meloksykam hamuje biosyntezę prostaglandyn, znanych mediatorów stanu zapalnego. Działanie farmakodynamiczne Bupiwakaina Bupiwakaina powoduje odwracalną blokadę rozchodzenia się impulsów wzdłuż włókien nerwowych, zapobiegając przemieszczaniu się jonów sodu przez błonę komórkową do wewnątrz neuronów włókien nerwowych. Uważa się, że kanały sodowe błony komórkowej neuronu są receptorami dla cząsteczek leków znieczulających miejscowo. Leki znieczulające miejscowo mogą mieć podobne działanie na inne pobudliwe błony komórkowe, np. w mózgu i mięśniu sercowym. Jeśli nadmierne ilości substancji czynnej dostaną się do krążenia ustrojowego, mogą wystąpić objawy przedmiotowe i podmiotowe działania toksycznego ze strony ośrodkowego układu nerwowego i układu krążenia.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie toksyczne na ośrodkowy układ nerwowy (patrz punkt 4.9) zazwyczaj poprzedza objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego, ponieważ działanie toksyczne na ośrodkowy układ nerwowy występuje przy mniejszym stężeniu produktu w osoczu. Bezpośrednie działanie leków znieczulających miejscowo na serce obejmuje wolne przewodnictwo, ujemny inotropizm i ostatecznie zatrzymanie akcji serca. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu leczniczego Zynrelef oceniano w 2 wieloośrodkowych badaniach klinicznych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, w grupach równoległych, z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną i placebo. Badanie 301 (bunionektomia) Łącznie 412 pacjentów, poddanych jednostronnej bunionektomii z osteotomią i utrwaleniem lidokainowym blokiem Mayo, przydzielono losowo do 1 z następujących 3 grup terapeutycznych w proporcjach 3:3:2 (odpowiednio): Zynrelef 60 mg/1,8 mg, bupiwakainy chlorowodorek 50 mg lub roztwór soli fizjologicznej jako placebo.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średni wiek pacjentów wynosił 47 lat (zakres 18-77 lat), pacjenci byli głównie płci żeńskiej (86%). Produkt leczniczy Zynrelef podano bezpośrednio w operowane miejsce pod koniec zabiegu, po końcowym płukaniu i odessaniu, ale przed zamknięciem. Bupiwakainy chlorowodorek i placebo w postaci roztworu soli fizjologicznej podano odpowiednio we wstrzyknięciu i wkropleniu. Pacjenci oceniali nasilenie bólu na skali numerycznej (ang. numeric rating scale , NRS) od 0 do 10, do 72 godzin po podaniu dawki. Po zabiegu nie było ustalonego schematu stosowania leków przeciwbólowych, jednak pacjenci mogli przyjmować doraźne produkty lecznicze zgodnie z potrzebą (10 mg oksykodonu doustnie co 4 godziny, 10 mg morfiny iv. co 2 godziny i (lub) 1 000 paracetamolu doustnie co 6 godzin). Wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego i wszystkich 4 drugorzędowych punktów końcowych były pozytywne.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Zynrelef znacznie zmniejszył średni AUC nasilenia bólu NRS-A z działaniem do 72 godzin po zabiegu w porównaniu z placebo w postaci roztworu soli fizjologicznej (pierwszorzędowy punkt końcowy) i bupiwakainy HCl (ryc. 1). Produkt leczniczy Zynrelef pozwolił również znacznie zmniejszyć przyjmowanie opioidów i znacznie zwiększył odsetek osób niewymagających stosowanie doraźnych leków opioidowych (byli „bez opioidów”) (tabela 2). Ryc. 1: Średnie nasilenie bólu w ciągu 72 godzin w badaniu 301 (bunionektomia) Zynrelef 60 mg/1,8 mg (N = 157) Bupiwakainy HCl 50 mg (N = 155) Placebo w postaci roztworu soli fizjologicznej (N = 100) AUC 0-72 Zynrelef wobec placebo: p < 0,0001 Zynrelef wobec bupiwakainy HCl: p = 0,0002

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nasilenie bólu w skali NRS (średnia ± SE ) Godziny po podaniu w ramach badania Tabela 2: Stosowanie opioidów w ciągu 72 godzin w badaniu 301 (bunionektomia)

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Zynrelef60 mg/1,8 mg(N = 157)	Bupiwakainy chlorowodorek 50 mg(N = 155)	Placebo w postaciroztworu soli fizjologicznej (N = 100)
Całkowite użycie opioidówa0-72 godzin	Mediana	13	18	25
wartość p wobec placebo(roztwór soli fizjologicznej)	<0,0001
wartość p wobec chlorowodorku bupiwakainy	0,0022
Bez opioidów0-72 godziny	n (%)	45 (29%)	17 (11%)	2 (2%)
wartość p wobec placebo(roztwór soli fizjologicznej)	<0,0001
wartość p wobec chlorowodorku bupiwakainy	0,0001

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a W równoważnikach miligramów morfiny dożylnej (IV MME). Badanie 302 (operacja naprawcza przepukliny pachwinowej) Łącznie 418 pacjentów, poddanych otwartej operacji naprawczej przepukliny pachwinowej z wykorzystaniem siatki w znieczuleniu ogólnym, przydzielono losowo do 1 z następujących 3 grup terapeutycznych w proporcjach 2:2:1 (odpowiednio): Zynrelef 300 mg/9 mg, bupiwakainy chlorowodorek 75 mg lub placebo w postaci roztworu soli fizjologicznej. Średni wiek pacjentów wynosił 49 lat (zakres 18-83 lat), pacjenci byli głównie płci męskiej (94%). Produkt leczniczy Zynrelef podano bezpośrednio w operowane miejsce pod koniec zabiegu, po płukaniu i odessaniu każdej warstwy powięzi, ale przed zamknięciem. Bupiwakainy chlorowodorek i placebo w postaci roztworu soli fizjologicznej podano odpowiednio we wstrzyknięciu i wkropleniu. Pacjenci oceniali nasilenie bólu na skali NRS od 0 do 10, do 72 godzin po podaniu dawki.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po zabiegu nie było ustalonego schematu stosowania leków przeciwbólowych, jednak pacjenci mogli przyjmować doraźny produkt leczniczy zgodnie z potrzebą (10 mg oksykodonu doustnie co 4 godziny, 10 mg morfiny iv. co 2 godziny i (lub) 1 000 paracetamolu doustnie co 6 godzin). Wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego i wszystkich 4 drugorzędowych punktów końcowych były pozytywne. Produkt leczniczy Zynrelef znacznie zmniejszył średni AUC nasilenia bólu NRS-A z działaniem do 72 godzin po zabiegu w porównaniu z placebo w postaci roztworu soli fizjologicznej (pierwszorzędowy punkt końcowy) i bupiwakainy HCl (ryc. 2). Produkt leczniczy Zynrelef pozwolił również znacznie zmniejszyć przyjmowanie opioidów i znacznie zwiększył odsetek osób, które były „bez opioidów” (tabela 3). Ryc. 2: Średnie nasilenie bólu (NRS) w ciągu 72 godzin w badaniu 302 (herniorafia) AUC 0-72 Zynrelef wobec placebo: p = 0,0004 Zynrelef wobec bupiwakainy HCl: p <0,0001

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nasilenie bólu w skali NRS (średnia ± SE) Zynrelef 300 mg/9 mg (N = 164) Bupiwakainy HCl 75 mg (N = 172) Placebo w postaci roztworu soli fizjologicznej (N = 82) Godziny po podaniu w ramach badania Tabela 3: Stosowanie opioidów w ciągu 72 godzin w badaniu 302 (herniorafia)

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Zynrelef300 mg/9 mg(N = 164)	Bupiwakainy chlorowodorek 75 mg(N = 172)	Placebo (roztwór soli fizjologicznej (N = 82)
Całkowite użycie opioidówa0-72 godzin	Mediana	0	7	11
wartość p wobec placebo(roztwór soli fizjologicznej)	0,0001
wartość p wobec bupiwakainy chlorowodorku	0,0240
Bez opioidów0-72 godziny	n (%)	84 (51%)	69 (40%)	18 (22%)
wartość p wobec placebo(roztwór soli fizjologicznej)	<0,0001
wartość p wobec bupiwakainy chlorowodorku	0,0486

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a W równoważnikach miligramów morfiny dożylnej (IV MME). Zabiegi chirurgiczne nieoceniane z produktem leczniczym Zynrelef Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu Zynrelef w większych zabiegach chirurgicznych, w tym operacjach jamy brzusznej, naczyniowych i klatki piersiowej (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Zynrelef w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu ostrego bólu pooperacyjnego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po zastosowaniu miejscowym produktu leczniczego Zynrelef w operowanym miejscu dochodzi do wykrywalnego ogólnoustrojowego poziomu bupiwakainy w osoczu przez 72 godziny, a meloksykamu przez 120 godzin. Ogólnoustrojowy poziom bupiwakainy w osoczu po zastosowaniu produktu leczniczego Zynrelef jest powiązany ze skutecznością. Wchłanianie Produkt leczniczy Zynrelef to bupiwakaina i meloksykam w postaci o przedłużonym uwalnianiu, wykorzystujący polimerowy system dostarczania leku. Po zastosowaniu jednej dawki produktu leczniczego Zynrelef bupiwakaina i meloksykam są jednocześnie uwalniane z polimeru przez około 3 dni. Parametry farmakokinetyczne bupiwakainy i meloksykamu w produkcie leczniczym Zynrelef oceniano po wielu zabiegach chirurgicznych. Statystykę opisową parametrów farmakokinetycznych reprezentatywnych dawek produktu leczniczego Zynrelef w każdym badaniu przedstawiono w tabeli 4.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 4: Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych bupiwakainy i meloksykamu po podaniu pojedynczych dawek produktu leczniczego Zynrelef

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Substancja czynna	Parametr	Bunionektomia: Zynrelef60 mg/1,8 mg(N = 17)	Herniorafia: Zynrelef300 mg/9 mg(N = 16)
Bupiwakaina	Cmax (ng/ml)	53,6 (32,6)	271 (147)
tmax (h)	3,00 (1,55-24,08)	18,22 (3,10-30,28)
AUC(0-t) (h×ng/ml)	1 650 (1 130)	14 900 (8 470)
AUC(inf) (h×ng/ml)	1 680 (1 190)	15 300 (8 780)
Meloksykam	Cmax (ng/ml)	25,6 (13,8)	225 (96,3)
tmax (h)	18,02 (8,13-60)	53,72 (24,2-96,02)
AUC(0-t) (h×ng/ml)	1 600 (915)	18 600 (7 860)
AUC(inf) (h×ng/ml)	1 660 (1 050)	15 500 (NCa)

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Właściwości farmakokinetyczne

AUC = pole pod krzywą; NC = nie obliczano. Uwaga: Średnia arytmetyczna (odchylenie standardowe), z wyjątkiem t max , gdzie jest to mediana (zakres). Dawki produktu leczniczego Zynrelef przedstawiono jako dawkę bupiwakainy (mg)/dawkę meloksykamu (mg). a Końcowa faza eliminacji nie była ujęta dla wystarczającej liczby pacjentów; SD nie było obliczone. Dystrybucja Po uwolnieniu bupiwakainy i meloksykamu z produktu leczniczego Zynrelef i wchłonięciu ogólnoustrojowym spodziewane jest, że dystrybucja bupiwakainy i meloksykamu będzie taka sama jak w przypadku każdej postaci roztworu bupiwakainy chlorowodorku lub postaci doustnej meloksykamu. Bupiwakaina Całkowity klirens bupiwakainy w osoczu wynosi 0,58 l/min, objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 73 l, a współczynnik pośredniej ekstrakcji wątrobowej 0,38 po podaniu dożylnym. Wiąże się głównie z kwaśną alfa-1-glikoproteiną przy stopniu wiązania z białkami osocza wynoszącym 96%.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Meloksykam Meloksykam wiąże się w bardzo dużym stopniu z białkami osocza, głównie z albuminą (99%). Meloksykam przenika do mazi stawowej, osiągając stężenie równe około połowie stężenia w osoczu. Objętość dystrybucji jest mała, średnio 11 l. Zmienność międzyosobnicza jest rzędu 30-40%. Metabolizm Bupiwakaina Bupiwakaina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, głównie na drodze hydroksylacji aromatycznej do 4-hydroksybupiwakainy oraz na drodze N-dealkilacji do pipekoloksylidynu (PPX). Mediatorem obu procesów jest cytochrom P450 (CYP) 3A4. Stężenie PPX i 4-hydroksybupiwakainy w osoczu po podaniu bupiwakainy jest małe w porównaniu do stężenia macierzystego produktu leczniczego. Metabolity mają aktywność farmakologiczną mniejszą niż bupiwakaina. Meloksykam Meloksykam podlega rozległej biotransformacji w wątrobie. W moczu zidentyfikowano cztery różne metabolity meloksykamu, które nie wykazują aktywności farmakodynamicznej.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Główny metabolit, 5'-karboksymeloksykam (60% dawki), powstaje poprzez utlenianie metabolitu pośredniego, 5'-hydroksymetylomeloksykamu, który jest również wydalany w mniejszym stopniu (9% dawki). Badania in vitro sugerują, że izoenzym CYP2C9 odgrywa ważną rolę w tym szlaku metabolicznym, z niewielkim udziałem izoenzymu CYP3A4. Aktywność peroksydazy pacjenta odpowiada prawdopodobnie za powstanie dwóch pozostałych metabolitów, które stanowią odpowiednio 16% i 4% podanej dawki. Eliminacja Po uwolnieniu bupiwakainy i meloksykamu z produktu leczniczego Zynrelef i wchłonięciu ogólnoustrojowym spodziewane jest, że ich wydalanie będzie takie same, jak w przypadku innych postaci roztworu bupiwakainy chlorowodorku lub postaci doustnych meloksykamu. Bupiwakaina Około 1% bupiwakainy jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego leku w ciągu 24 godzin i około 5% w postaci PPX.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średni pozorny końcowy okres półtrwania (t 1/2 ) bupiwakainy z produktu leczniczego Zynrelef wynosi około 14-15 godzin. Meloksykam Meloksykam jest wydalany głównie w postaci metabolitów i występuje w równych proporcjach w moczu i kale. Mniej niż 5% dawki dobowej jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem, podczas gdy tylko śladowe ilości związku macierzystego są wydalane w moczu. Średni pozorny końcowy okres półtrwania (t 1/2 ) meloksykamu z produktu leczniczego Zynrelef wynosi około 22-25 godzin. Całkowity klirens w osoczu wynosi średnio 8 ml/min. Specjalne grupy pacjentów Po uwolnieniu bupiwakainy i meloksykamu z produktu leczniczego Zynrelef i wchłonięciu ogólnoustrojowym spodziewane jest, że wpływ zaburzeń czynności wątroby i nerek będzie taki sam jak w przypadku innych postaci bupiwakainy i meloksykamu.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby/nerek Klirens bupiwakainy jest zależny prawie w całości od metabolizmu wątrobowego i jest bardziej wrażliwy na zmiany aktywności wewnętrznych enzymów wątrobowych niż na przepływ wątrobowy. Ani zaburzenia czynności wątroby, ani łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wywierają istotnego wpływu na farmakokinetykę meloksykamu. W przypadku ciężkiej niewydolności nerek zwiększenie objętości dystrybucji może prowadzić do większego stężenia wolnego meloksykamu (patrz punkty 4.3 i 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku Po podaniu doustnym meloksykamu średni klirens osoczowy w stanie stacjonarnym u osób w podeszłym wieku był nieznacznie mniejszy niż zgłaszany dla młodszych osób.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące produktu leczniczego Zynrelef, bupiwakainy lub meloksykamu, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności ogólnej i toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie znaleziono dowodów na działanie mutagenne meloksykamu ani in vitro, ani in vivo . Nie stwierdzono ryzyka rakotwórczości u szczurów i myszy dla dawek znacznie większych niż stosowane klinicznie. Nie prowadzono długookresowych badań na zwierzętach, oceniających potencjalne własności mutagenne i rakotwórcze produktu leczniczego Zynrelef i bupiwakainy. Bupiwakaina przenika przez łożysko. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję zaobserwowano mniejszą przeżywalność potomstwa szczurów i śmiertelność zarodków u królików dla dawek bupiwakainy, które wynosiły 1,9- do 2,1-krotności maksymalnej zalecanej dawki dobowej produktu leczniczego Zynrelef u ludzi (na podstawie powierzchni ciała przy użyciu maksymalnego dobowego narażenia u osoby o masie ciała 60 kg).

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie bupiwakainy przeprowadzane na małpach z gatunku Rhesus sugerowało zmianę zachowania pourodzeniowego po narażeniu na bupiwakainę podczas porodu. Badania dotyczące wpływu doustnego meloksykamu na rozrodczość, przeprowadzane na szczurach, wykazały zmniejszenie liczby owulacji i zahamowanie implantacji zarodka w jamie macicy oraz działanie toksyczne na zarodek (zwiększenie resorpcji) na poziomie dawek toksycznych dla matki wynoszących 1 mg/kg i więcej. Badania toksycznego wpływu na rozrodczość u szczurów i królików nie wykazały teratogenności dla dawek doustnych wynoszących do 4 mg/kg u szczurów i 80 mg/kg u królików. Te poziomy bez obserwowanego wpływu przekraczały maksymalne dobowe narażenie na meloksykam w produkcie leczniczym Zynrelef o współczynnik 7,4- i 295-krotności (na podstawie powierzchni ciała przy użyciu maksymalnego dobowego narażenia u osoby o masie ciała 60 kg).

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Opisano działania toksyczne dla płodu pod koniec ciąży, które są wspólne dla wszystkich inhibitorów syntezy prostaglandyn.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych DETOSU/glikol trietylenowy/kopolimer poliglikolidu glikolu trietylenowego Triacetyna Dimetylosulfotlenek Kwas maleinowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z wodą, roztworem chlorku sodu ani z innymi produktami leczniczymi, ponieważ produkt stanie się bardziej lepki i trudny do podania. Produkt leczniczy Zynrelef nie powinien mieć styczności z roztworem jodopowidonu. 6.3 Okres ważności 2 lata Okres ważności po pierwszym otwarciu: zużyć natychmiast. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Ten produkt leczniczy należy przygotowywać tylko bezpośrednio przed użyciem.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 60 mg bupiwakainy/1,8 mg meloksykamu Jedna fiolka 10 ml, ze szkła typu I, 1 nakłuwacz do fiolek z odpowietrznikiem, jedna strzykawka luer lock 3 ml i 1 aplikator luer lock. 200 mg bupiwakainy/6 mg meloksykamu Jedna fiolka 10 ml, ze szkła typu I, 1 nakłuwacz do fiolek z odpowietrznikiem, jedna strzykawka luer lock 12 ml i 1 aplikator luer lock. 400 mg bupiwakainy/12 mg meloksykamu Jedna fiolka 20 ml, ze szkła typu I, 1 nakłuwacz do fiolek z odpowietrznikiem, dwie strzykawki luer lock 12 ml i 2 aplikatory luer lock. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Tylko przejrzysty roztwór bez wytrąconych cząstek nadaje się do użytku. Roztwór jest przeznaczony do jednorazowego użycia. Niewykorzystany roztwór należy usunąć. Zewnętrzna część fiolki Zynrelef nie jest sterylna.

CHPL leku Zynrelef, roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu, (400 mg + 12 mg) / 14 ml

Dane farmaceutyczne

Należy ściśle przestrzegać zasad aseptyki podczas postępowania z produktem leczniczym, aby zapobiec zanieczyszczeniu mikrobiologicznemu. W przypadku przygotowania w sali operacyjnej zaleca się, aby ten produkt przygotowywał zespół 2-osobowy. Zynrelef jest lepkim roztworem, który należy przygotowywać i podawać tylko przy użyciu narzędzi dostarczonych w zestawie zabiegowym Zynrelef. Należy zapoznać się z instrukcją użycia przeznaczoną dla personelu medycznego, przedstawioną w ulotce dołączonej do opakowania.