Mechanizmy obwodowe i środowiskowe w patogenezie przedwczesnego dojrzewania

Mechanizmy obwodowe i środowiskowe w patogenezie przedwczesnego dojrzewania płciowego stanowią drugą główną kategorię przyczyn tego schorzenia. W przeciwieństwie do mechanizmów centralnych, te procesy patogenetyczne działają niezależnie od osi podwzgórze-przysadka-gonady, bezpośrednio wpływając na produkcję hormonów płciowych¹².

Charakterystyka obwodowego przedwczesnego dojrzewania płciowego

Obwodowe przedwczesne dojrzewanie płciowe (PPP), zwane również niezależnym od GnRH, charakteryzuje się obecnością wczesnego dojrzewania płciowego niezwiązanego z centralną aktywacją osi podwzgórze-przysadka-gonady². W tym typie przedwczesnego dojrzewania hormon w mózgu (GnRH), który zazwyczaj powoduje rozpoczęcie dojrzewania, nie jest zaangażowany. Zamiast tego, przyczyną jest uwolnienie estrogenu lub testosteronu do organizmu³.

W gonadotropino-niezależnym przedwczesnym dojrzewaniu płciowym obecność testosteronu u chłopców lub estrogenu u dziewcząt nie jest wtórna do aktywacji osi HPG. Stężenia hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) są niskie, a odpowiedź na egzogenny hormon uwalniający gonadotropiny (GnRH) jest hamowana (przedpokwitaniowa)⁴. Krążące steroidy płciowe (testosteron lub estrogen) powodują rozwój wtórnych cech płciowych, pochodząc z nadnerczy lub gonady, niezależnie od podwzgórzowo-przysadkowej części osi dojrzewania.

Genetyczne przyczyny obwodowego PPP

Etiologia PPP może być kategoryzowana na zaburzenia genetyczne lub nabyte, przy czym niektóre różnią się w zależności od płci. Wrodzone lub genetyczne przyczyny obejmują zespół McCune-Albright (MAS), rodzinne przedwczesne dojrzewanie płciowe ograniczone do płci męskiej (FMPP) oraz wrodzone rozrosty nadnerczy (CAH)⁴.

Zespół McCune-Albright obejmuje nadaktywność szlaku sygnalizacyjnego cyklicznego adenozyno-5′-monofosfanu (cAMP). Jest to sporadyczny stan spowodowany aktywującą mutacją genu GNAS1, który koduje podjednostkę alfa białka G. Ta aktywacja genu zwiększa tworzenie cAMP, a wszystkie jego zależne receptory stają się hiperfunkcjonalne⁵⁶.

Rodzinne przedwczesne dojrzewanie płciowe u mężczyzn (FMPP), zwane również testitoksykozą, to dominująca mutacja w genie receptora LH, która skutkuje produkcją receptora zdolnego do spontanicznej aktywacji w nieobecności zarówno LH, jak i HCG⁶. To rzadkie zaburzenie autosomalnie dominujące o fenotypie klinicznym ograniczonym do mężczyzn, spowodowane mutacją aktywującą linii zarodkowej genu receptora LH, skutkującą aktywacją komórek Leydiga i wysokimi poziomami testosteronu⁵⁷.

Wpływ czynników środowiskowych na patogenezę

Czynniki środowiskowe odgrywają istotną rolę w patogenezie przedwczesnego dojrzewania płciowego. Ekspozycja na związki perfluorowane (PFC) jest powiązana z zaburzeniami homeostazy endokrynnej. Ekspozycja na PFC i/lub zaburzenia endokrynne bezpośrednio lub pośrednio napędzają zmiany metaboliczne i tworzą ogólne zaburzenia sieci metabolicznej w CPP i częściowym przedwczesnym dojrzewaniu⁸⁹.

Analiza korelacji między PFC a fenotypem klinicznym u dziewcząt z przedwczesnym dojrzewaniem oraz endogennymi metabolitami napędzanymi przez PFC pomoże ujawnić wpływ PFC na występowanie i rozwój przedwczesnego dojrzewania u dziewcząt oraz wstępne mechanizmy⁹. Związek fenotypu klinicznego-PFC-charakterystyk metabolicznych u dziewcząt z CPP wskazywał, że PFC może powodować zaburzenia sieci metabolicznej dziewcząt z CPP poprzez zakłócenie homeostazy endokrynnej i/lub bezpośrednie wpływanie na charakterystyki metabolitów.

Rola otyłości i czynników żywieniowych

Epidemia otyłości w dzieciństwie służy jako główny towarzysz CPP, sugerując wpływ sygnałów żywieniowych i metabolicznych na oś HPG¹⁰. Istnieją wyraźne dowody na poparcie wpływu wyższego wskaźnika masy ciała (BMI) w dzieciństwie na rozpoczęcie i rozwój dojrzewania u chłopców i dziewcząt. Profil hormonalny u dziewcząt okołopokwitaniowych z otyłością charakteryzuje się hiperinsulinemią i wyższym wskaźnikiem HOMA-IR, szczególnie widocznym we wczesnym dojrzewaniu¹¹.

Status żywieniowy jest uważany za jeden z najważniejszych czynników modulujących rozwój dojrzewania płciowego i szacuje się, że może wyjaśniać nawet 25% zmienności w czasie dojrzewania¹²¹³. Dieta charakteryzująca się wysoką zawartością energii, tłuszczów i białek oraz wysokim indeksem glikemicznym, połączona z niezrównoważonym dostarczaniem mikroelementów, wydaje się być zaangażowana w stymulację hormonalną prowadzącą do przedwczesnej aktywacji dojrzewania.

Więcej niż 20% zmienności w czasie dojrzewania może być wyjaśnione przez status żywieniowy we wczesnym życiu i dzieciństwie. Ta korelacja może być związana z szybkim przyrostem masy ciała w niemowlęctwie i dzieciństwie, ale niektóre efekty są również niezależne od przyrostu masy ciała¹³. Mleko matki, zalecana forma żywienia od urodzenia do sześciu miesięcy, wydaje się odgrywać ważną ochronną rolę przeciwko wczesnemu rozpoczęciu dojrzewania, głównie ze względu na jego pozytywny wpływ na tempo wzrostu niemowląt i zapobieganie nadwadze w dzieciństwie.

Mikrobiota jelitowa w patogenezie środowiskowej

Niezrównoważone wzorce żywieniowe przyczyniają się do patogenezy przedwczesnego dojrzewania płciowego poprzez wpływ na mikrobiotę jelitową i metabolity gospodarza¹⁴. Analiza ujawniła znaczne zmiany w mikrobiocie jelitowej, metabolitach surowicy, a także wzorcach stylu życia w grupie z przedwczesnym dojrzewaniem, które charakteryzowały się zwiększoną liczbą bakterii produkujących β-glukuronidazę i maślan oraz nadmiernym stężeniem lipidów ze zmniejszonymi poziomami organicznych związków azotu w surowicy uczestników.

Modelowanie równań strukturalnych ujawniło, że niezdrowe nawyki żywieniowe były głównymi czynnikami przyczyniającymi się do zmiany mikrobioty jelitowej i metabolitów surowicy, wywołując nierównowagę w hormonach gospodarza, która prowadzi do przedwczesnego rozwoju fizycznego¹⁴. Te badania określają związek przyczynowy między mikrobiotą jelitową, metabolitami gospodarza, dietą a charakterystyką kliniczną dziewcząt przedpokwitaniowych, które doświadczyły wczesnego rozpoczęcia przedwczesnego dojrzewania.

Nabyte przyczyny obwodowego PPP

Nabyte przyczyny obejmują guzy wydzielające ludzką gonadotropinę kosmówkową (HCG), guzy wydzielające steroidy płciowe nadnerczy, jajnika lub jądra, oraz ekspozycję na egzogenne hormony płciowe⁴. Problem z jajnikami, jądrami, nadnerczami lub przysadką powoduje uwolnienie hormonów³.

W zespołach nadmiaru aromatazy pozorny wzrost pozagruczołowej aromatyzacji androgenów prowadzi do wzrostu poziomu krążącego estrogenu. Jest to związane z izoseksualnym przedwczesnym dojrzewaniem u dziewcząt i przedpokwitaniową ginekomastią u chłopców¹⁵. Guzy są rzadkimi przyczynami PPP. Istnieje zwiększona produkcja androgenów w CAH, guzach nadnerczy i guzach komórek Leydiga⁷.

Ekspozycja na substancje chemiczne

Ekspozycja na substancje chemiczne zakłócające funkcjonowanie układu endokrynnego może prowadzić do obwodowego przedwczesnego dojrzewania. Może to obejmować ekspozycję na kremy lub maści zawierające estrogen lub testosteron³¹⁶. Czasami ekspozycja na hormony ze źródeł zewnętrznych w stosunku do organizmu dziecka powoduje obwodowe przedwczesne dojrzewanie płciowe. Na przykład, ekspozycja na produkty takie jak kremy, leki lub suplementy zawierające estrogen, testosteron lub androgen¹⁷.

Usunięcie zewnętrznego źródła hormonów rozrodczych, takich jak kremy estrogenowe, może być wystarczające do zatrzymania wczesnego dojrzewania¹⁸. Eliminacja źródła hormonów rozrodczych jest leczeniem obwodowego przedwczesnego dojrzewania płciowego. Niektóre dzieci potrzebują operacji w celu usunięcia guza lub innej masy powodującej objawy wczesnego dojrzewania. Inne mogą potrzebować leków, takich jak steroid zwany glikokortykoidem.