Mechanizmy patogenezy wtórnej nadczynności przytarczyc

Wtórna nadczynność przytarczyc stanowi fizjologiczną lub patofizjologiczną odpowiedź przytarczyc na hipokatemię, której celem jest utrzymanie homeostazy wapnia w organizmie¹. Ten mechanizm kompensacyjny może się jednak rozwinąć w chorobowy stan prowadzący do poważnych powikłań kostnych i sercowo-naczyniowych.

Podstawowe mechanizmy regulacyjne PTH

Wtórna nadczynność przytarczyc odnosi się do hipersekrekcji PTH przez przerosłe przytarczyce w odpowiedzi na trzy główne bodźce. Najsilniejszym regulatorem syntezy i wydzielania PTH jest niskie stężenie wapnia w surowicy, działające poprzez interakcję z receptorem wyczuvającym wapń na powierzchni komórek przytarczycowych².

Fosforan stanowi kolejny ważny bodziec dla PTH, ponieważ wysokie stężenie fosforanów może stymulować wydzielanie PTH bezpośrednio na poziomie przytarczyc oraz pośrednio poprzez obniżenie stężenia wapnia i 1,25-dihydroksycholekalcyferolu². Niedobór witaminy D reprezentuje trzeci regulator zwiększonej syntezy PTH, głównie poprzez zmniejszone wchłanianie wapnia².

Patogeneza w przewlekłej chorobie nerek

Przewlekła choroba nerek prowadzi do zmniejszenia masy nefronów, powodując retencję fosforanów i zmniejszoną aktywację kalcytriolu przez nerkową 1-alfa-hydroksylazę³. Wysokie stężenie fosforanów bezpośrednio stymuluje wydzielanie PTH i pośrednio przyczynia się do hipokemii poprzez wiązanie wapnia w surowicy³.

Przy malejącej szybkości filtracji kłębuszkowej (GFR) dochodzi do zmniejszonego klirensu fosforanów i hiperfosfatemii, co następnie stymuluje przytarczyce do wydzielania PTH⁴. W przewlekłej niewydolności nerek następuje wzrost zdolności komórek przytarczycowych do syntezy i wydzielania hormonu, co jest odpowiedzialne za wzrost stężenia PTH w surowicy⁴.

Wynikiem tego jest rozrost przytarczyc związany zarówno z hipertrofią komórek, jak i zwiększoną proliferacją komórkową, która jest wciąż potencjalnie hamowana przez środki terapeutyczne⁴. Wraz z pogarszaniem się funkcji nerek ekspresja receptorów wapnia, witaminy D i FGF23 stopniowo zmniejsza się w przytarczycach, co prowadzi do rozrostu przytarczyc⁴.

Rola czynnika wzrostu fibroblastów FGF-23

Najnowsze badania ustaliły centralną rolę czynnika wzrostu fibroblastów 23 (FGF-23) w regulacji homeostazy fosforanowo-witaminowej D⁵. Stężenie FGF-23 wzrasta w przewlekłej chorobie nerek i przyczynia się do wtórnej nadczynności przytarczyc⁵.

FGF-23 jest głównym hormonem regulującym fosforany, produkowanym przez osteoblasty i osteocyty⁶. Zmniejsza reabsorpcję fosforanów w kanalikach dystalnych, tym samym obniżając poziom fosforanów we krwi⁷. Wraz z pogarszającą się funkcją nerek poziom rozpuszczalnego α-klotho jest obniżony, co przyczynia się do oporności na FGF-23⁷.

Oporność na FGF-23 prowadzi do wzmożonego wydzielania PTH z przytarczyc, ponieważ PTH działa w sposób fosfaturyczny, podobnie jak FGF-23⁷. FGF-23 zapobiega występowaniu hiperfosfatemii w skoordynowany sposób z PTH, a także obniża produkcję 1,25(OH)2D3, tym samym zwiększając wydzielanie PTH⁸.

Wczesne zmiany w osi FGF-23/klotho

Wyniki badań wskazują, że inne czynniki są prawdopodobnie kluczowe w rozwoju wtórnej nadczynności, mianowicie niedobór białka klotho i wzrost stężenia FGF-23 w surowicy⁹. Fizjologiczną rolą FGF-23 jest zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy poprzez wzmożenie fosfaturii przez niezależne od PTH hamowanie ekspresji kotransporterów sodowo-fosforanowych w kanalikach nerkowych⁹.

Wykazano, że stężenie FGF-23 w surowicy wzrasta we wczesnych stadiach przewlekłej choroby nerek, wyprzedzając zmiany stężenia fosforanów i kalcemii związane z tą chorobą¹⁰. Jest wysoce prawdopodobne, że podwyższone stężenie FGF-23 w surowicy jest wynikiem zmniejszonej ekspresji białka klotho¹⁰.

Mechanizmy na poziomie komórkowym

Hipokemia jest najważniejszym bodźcem zwiększającym wydzielanie PTH z przytarczyc we wtórnej nadczynności. Zwiększona stymulacja prowadzi również do rozrostu przytarczyc¹¹. Zwiększony poziom PTH skutkuje zwiększonym wchłanianiem wapnia i fosforanów z przewodu pokarmowego oraz stymuluje zwiększoną aktywność osteoklastów, co prowadzi do resorpcji wapnia i fosforu z kości¹¹.

W przewlekłej niewydolności nerek początkowo następuje wzrost zdolności komórek przytarczycowych do syntezy i wydzielania hormonu, co jest odpowiedzialne za wzrost stężenia PTH w surowicy⁴. Przewlekła stymulacja przytarczyc skutkuje rozlanych, wielogruczołowym rozrostem przytarczyc¹².

Niedobory witaminy D i wchłaniania wapnia

Niedobór witaminy D jest najczęstszą przyczyną wtórnej nadczynności przytarczyc¹³. Może być również spowodowana ciężkim niedoborem wapnia wynikającym z braku wapnia w diecie, co zazwyczaj wynika z braku wchłaniania w układzie trawiennym i jest częste po operacjach jelitowych¹³.

Jeśli poziomy witaminy D są niskie lub jeśli nerki nie mogą przekształcić witaminy D w fizjologicznie aktywną 1,25-cholekalcyferol, stężenie wapnia w surowicy spada, zwiększając tym samym produkcję PTH, prowadząc do wtórnej nadczynności przytarczyc¹³.

Już we wczesnym stadium przewlekłej choroby nerek (stadium G2) stężenie kalcytriolu zmniejsza się, co związane jest ze zmniejszeniem aktywności 1-alfa-hydroksylazy w nerce w wyniku zwiększonego stężenia nieorganicznych fosforanów w surowicy⁹.

Kaskada zaburzeń metabolicznych

We wczesnym przebiegu pogarszającej się funkcji nerek następuje kaskada zmian fizjologicznych spowodowanych niezdolnością kanalików nerkowych do utrzymania homeostazy w osi wapń-fosforan-witamina D⁷. Podwyższone poziomy FGF-23 we wczesnej przewlekłej chorobie nerek przyczyniają się do niskich poziomów aktywowanej witaminy D, a później utrata nefronów również przyczynia się do niedoboru aktywnej witaminy D⁷.

Wiodącymi czynnikami rozrostu przytarczyc są aktywna witamina D, wapń i fosforan⁷. Długotrwała przewlekła choroba nerek z nerkową nadczynnością przytarczyc prowadzi do poliklonalnej, a ostatecznie monoklonalnej proliferacji tkanki przytarczycowej z utratą receptorów regulacyjnych¹⁴.

Mechanizmy progresji do postaci trzeciorzędowej

Długotrwała wtórna nadczynność przytarczyc może spowodować powiększenie przytarczyc u niektórych pacjentów. W rezultacie przytarczyce zaczynają uwalniać PTH samodzielnie i stają się niereagujące na leczenie medyczne¹⁵. Jest to znane jako trzeciorzędowa nadczynność przytarczyc¹⁵.

Ten stan jest ogólnie definiowany jako trzeciorzędowa nadczynność przytarczyc z powodu ogólnego rozrostu przytarczyc lub autonomicznego gruczolaka¹⁴. Trzeciorzędowa nadczynność jest powikłaniem długotrwałej przewlekłej choroby nerek, najczęściej po wielu latach leczenia dializami i może utrzymywać się po udanym przeszczepieniu nerki¹⁴.