Odpowiedź immunologiczna w kleszczowym zapaleniu mózgu

Odpowiedź immunologiczna w kleszczowym zapaleniu mózgu stanowi złożony proces, w którym układ immunologiczny nie tylko broni organizm przed infekcją wirusową, ale może również przyczyniać się do uszkodzenia tkanki nerwowej. Mechanizmy patogenezy ośrodkowego układu nerwowego podczas kleszczowego zapalenia mózgu pozostają niejasne, ale mogą obejmować kombinację bezpośrednich cytopotycznych efektów wirusowych i uszkodzeń spowodowanych przez odpowiedź immunologiczną¹.

Wrodzony układ immunologiczny jest pierwszą linią obrony przed infekcją i jest szczególnie kluczowy dla tak zwanych naiwnych gospodarzy, którzy nie spotkali się jeszcze z określonym patogenem i nie rozwinęli odpowiedniej pamięci immunologicznej adaptacyjnej¹. Jest to prawdopodobnie ważne również w kontekście infekcji TBEV i sugeruje kluczową rolę wrodzonej odporności nie tylko we wczesnej lokalnej, ale także wczesnej ogólnoustrojowej kontroli immunologicznej infekcji TBEV¹.

Wrodzona odpowiedź immunologiczna

Wrodzona odpowiedź immunologiczna obejmuje wewnątrzkomórkowe mechanizmy obronne, takie jak apoptoza, autofagia, odpowiedź interferonu typu I (IFN), oraz wrodzone odpowiedzi komórkowe, po których następują adaptacyjne odpowiedzi immunologiczne ze specyficzną odpowiedzią przeciwciał i stymulacją limfocytów T, które ograniczają replikację wirusa i są zaangażowane w patogenność².

System interferonu typu I jest pierwszą linią obrony przed infekcją wirusową i ważną częścią wewnętrznej wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, która kontroluje rozprzestrzenianie się wirusa i chroni przed poważną chorobą³. Wykrywanie patogenów opiera się na rozpoznawaniu wzorca molekularnego związanego z patogenem (PAMP) przez specyficzne czujniki gospodarza, receptory rozpoznawania wzorców (PRR)³.

Indukcja IFN po infekcji TBEV wykazuje wysoką zależność od aktywacji IRF3 w komórkach, a IRF3 wykazuje dimeryzację i translokację do jądra po infekcji TBEV⁴. Ponieważ odpowiedź IFN typu I jest tak ważna w kontrolowaniu i ograniczaniu replikacji wirusowej, większość wirusów rozwinęła strategie zapobiegania regulacji w górę IFN poprzez antagonizowanie różnych kroków w szlaku indukcji IFN⁴.

Strategie ucieczki wirusa przed odpornością

W przypadku TBEV nie zidentyfikowano specyficznych antagonistów produkcji IFN wśród różnych białek wirusowych. Zamiast tego TBEV wykorzystuje pasywny mechanizm ucieczki, który opóźnia indukcję IFN poprzez replikację wewnątrz pęcherzyków replikacyjnych lub pakietów, ukrywając w ten sposób swoje dsRNA przed RIG-I i innymi PRR⁴.

Mechanizm antywirusowy TRIM79 polega na bezpośrednim ukierunkowaniu wirusowej polimerazy, białka niestrukturalnego 5 (NS5), istotnego składnika kompleksu replikacyjnego, na degradację lizosomową⁴. Viperin z drugiej strony jest wysoce konserwatywnym białkiem o szerokim spektrum działania antywirusowego, które wykazuje ograniczające działanie na różnorodną gamę wirusów z różnych rodzin⁵.

Rola komórek dendrytycznych i makrofagów

Komórki dendrytyczne są pierwszymi komórkami układu immunologicznego, które napotykają TBEV po infekcji. W tej pierwszej fazie komórki dendrytyczne odgrywają niezwykle ważną rolę w inicjowaniu wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, która obejmuje produkcję IFN-α i prezentację antygenu⁶⁷.

Po pobraniu TBEV przez komórki dendrytyczne następuje dojrzewanie komórek dendrytycznych, skutkujące produkcją cytokin prozapalnych, chemokin i interferonów typu I⁶. Makrofagi stanowią kolejny cel TBEV. Funkcjonują jako komórki prezentujące antygen i mają główną funkcję ochronną⁶⁷.

Ważne jest, aby zauważyć, że komórki dendrytyczne, w miejscu wnikania TBEV, mogą być wpływane przez niektóre z białek znajdujących się w ślinie kleszczy, które mają działanie immunomodulujące⁶. To może wpływać na skuteczność początkowej odpowiedzi immunologicznej i ułatwiać rozwój infekcji.

Adaptacyjna odpowiedź immunologiczna

Limfocyty T i B zlokalizowane w drugorzędowych narządach limfatycznych ujawniają rozłożony TBEV i są odpowiedzialne za oczyszczanie TBEV z krążenia⁶. Ostatnie badania wykazały czasowe rozłączenie między najwyższymi poziomami wirusa we krwi (tj. szczytową wiremią), szczytową produkcją przeciwciał i początkiem objawów klinicznych choroby⁶.

Konkretniej, niska odpowiedź przeciwciał IgG w surowicy przeciwko TBEV podczas początkowych etapów objawów neurologicznych zazwyczaj przekłada się na bardziej wyzywający przebieg kliniczny i niekorzystne długoterminowe rokowanie⁶. Chociaż nie ma ustalonego korelatywu ochrony dla TBEV, przeciwciała neutralizujące są uważane za najważniejszy mechanizm ochrony⁸.

Immunopatogeneza w ośrodkowym układzie nerwowym

Zdolność wirusa do przekraczania bariery krew-mózg i inwazji ośrodkowego układu nerwowego jest pierwotną przyczyną choroby klinicznej¹. Chociaż mechanizm, za pomocą którego TBEV powoduje zniszczenie ośrodkowego układu nerwowego, pozostaje niejasny, może być zaangażowana kombinacja zarówno bezpośredniego uszkodzenia neuronalnego przez wirus, jak i pośredniego uszkodzenia spowodowanego przez odpowiedź immunologiczną¹.

Główny mechanizm dysfunkcji ośrodkowego układu nerwowego prawdopodobnie wynika z naciekania komórek immunologicznych do ośrodkowego układu nerwowego, co prowokuje śmierć komórek neuronalnych i stan zapalny⁹. TBEV w ośrodkowym układzie nerwowym wywołuje stan zapalny z naciekaniem komórek zapalnych, aktywacją mikrogleju i degeneracją neuronalną¹⁰.

Rola limfocytów T CD8+

Dokładny mechanizm niszczenia tkanek nie jest jasny, ale Ruek i współpracownicy wykazali, że reakcja zapalna mediowana przez limfocyty T CD8+ znacznie przyczynia się do uszkodzenia neuronalnego¹⁰. W modelach myszy TBE, myszy z nokautem limfocytów T CD8+ i myszy z ciężkim złożonym niedoborem odporności (SCID) żyły znacznie dłużej niż kontrole¹¹.

To podkreśla znaczenie limfocytów T CD8+ w patogenezie TBE. Analiza histopatologiczna ośrodkowego układu nerwowego ze śmiertelnych przypadków TBE u ludzi wykazała utratę neuronów, reaktywną gliozę, neuronofagię i gęste naciekanie komórek immunologicznych w wzgórzu, móżdżku, jądrze ogoniastym i pniu mózgu¹¹.

Wpływ genetyki gospodarza

Szczep oporny wykazywał silniejszą odpowiedź immunologiczną komórkową, podczas gdy oba szczepy wrażliwe wykazywały mniej skuteczną odpowiedź komórkową, ale zwiększone sygnały cytokinowe i oznaki demielinizacji, z utratą oligodendrocytów¹². Nasze ustalenia sugerują, że różnice w podatności związane z genetycznym tłem gospodarza odpowiadają odrębnym odpowiedziom gospodarza, zarówno na obwodzie przy wnikaniu wirusa do organizmu, jak i w mózgu, narządzie docelowym wirusa¹².

Wyższe miana wirusa w makrofagach CcS-11 pomimo opóźnionej produkcji wirusa sugerują, że te komórki mogą mieć upośledzoną zdolność do wywołania skutecznej odpowiedzi antywirusowej, prawdopodobnie z powodu predyspozycji genetycznej¹³. Obserwowana demielinizacja i uszkodzenie nerwów u szczepów wrażliwych podkreśla potencjalne podatności związane z genotypem, sugerując, że te myszy mogą być predysponowane do cięższej neuropatologii¹³.

Znaczenie kliniczne

TBE wywołuje silną aktywację immunologiczną wewnątrzoponową wskazaną przez odpowiedź neopteryny i β-2M¹⁴. Neopteryna wydaje się być bardziej czułym wskaźnikiem wewnątrzoponowej odpowiedzi limfocytów T i reakcji zapalnej niż β-2M¹⁴. Replikacja TBEV jest prawdopodobnie hamowana w ośrodkowym układzie nerwowym w momencie wystąpienia zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, gdy przeciwciała IgG są obecne w płynie mózgowo-rdzeniowym¹⁴.