Stres oksydacyjny i dysfunkcja mitochondrialna w PAD

Stres oksydacyjny stanowi obecnie jeden z najważniejszych mechanizmów patofizjologicznych w chorobie tętnic obwodowych, co oznacza znaczące przesunięcie w rozumieniu patogenezy PAD od tradycyjnego scenariusza hemodynamicznego¹². Zaburzenia hemodynamiczne krążenia obwodowego w PAD charakteryzują przewlekłe niedokrwienie, które bezpośrednio uszkadza włókna mięśniowe szkieletu kończyn dolnych¹.

Mechanizmy wytwarzania stresu oksydacyjnego

Degeneracja włókien mięśniowych w PAD jest ściśle związana z wytwarzaniem stresu oksydacyjnego, obejmującego grupy karbonylowe, addukty 4-hydroksy-2-nonenalu i modyfikacje białek wytwarzane przez reaktywne formy tlenu (ROS)²³. Reaktywne formy tlenu to różnorodna klasa reaktywnych cząsteczek chemicznych składających się z wysoce reaktywnych atomów tlenu⁴.

W chorobach naczyniowych, takich jak miażdżyca, cukrzyca i nadciśnienie tętnicze, dochodzi do zwiększonej produkcji ROS z układu naczyniowego, co uważane jest za ważny inicjator aterogenezy poprzez promowanie prozapalnych szlaków i stresu oksydacyjnego prowadzących do dysfunkcji śródbłonka⁴. Znaczącym źródłem produkcji reaktywnych form tlenu i stresu oksydacyjnego w chorobach sercowo-naczyniowych jest rodzina oksydaz NADPH, które przyczyniają się do kilku patologii⁵.

Dysfunkcja mitochondrialna

Przewlekły i długotrwały stres mitochondrialny komórek mięśni szkieletowych powoduje zmniejszoną wydajność antyoksydacyjnego systemu obronnego HO-1 (oksygenaza hemowa-1)³⁶. Dysfunkcja mitochondrialna komórek mięśni szkieletowych przyczynia się do zaburzonego metabolizmu mięśniowego w PAD⁷.

Te zmiany prowadzą do uszkodzenia mitochondriów, wytwarzania wolnych rodników, uszkodzenia włókien mięśniowych, degeneracji włókien mięśniowych i zwłóknienia oraz uszkodzenia tkanek, które może manifestować się jako martwica⁸⁹.

Konsekwencje molekularne stresu oksydacyjnego

Patofizjologia PAD jest złożona, ponieważ obejmuje zaburzenia hemodynamiczne, takie jak zmniejszone obciążenie krwią, postępujące zmniejszenie perfuzji tkanek mięśniowych, uszkodzenie włókien mięśniowych i zmniejszenie zdolności oddechowej komórek⁷. Zaburzenia hemodynamiczne krążenia obwodowego w PAD charakteryzują przewlekłe niedokrwienie, które z kolei uszkadza włókna mięśniowe szkieletu kończyn dolnych⁷.

Pacjenci z PAD wykazują niski lub wysoki stopień zapalenia oraz aktywny stres oksydacyjny, które są dwoma mechanizmami patofizjologicznymi w PAD²¹⁰. Można spekulować, że systemowe zapalenie niskiego stopnia może również wpływać na homeostazę metaboliczną mięśni szkieletowych w PAD⁴.

Wpływ na funkcje mięśniowe

Manifestacje obwodowej miażdżycy w mięśniach szkieletowych pochodzą z kombinacji zwiększonego: 1) stresu oksydacyjnego, 2) zapalenia, 3) mitochondriopatii, 4) zmienionej morfologii włókien mięśniowych i zwłóknienia, 5) przewlekłego niedokrwienia, po którym następuje upośledzone dostarczanie tlenu, 6) zmniejszonej gęstości naczyń włosowatych i 7) apoptozy¹¹.

U pacjentów z krytycznym niedokrwieniem kończyn (CLI) te kompensacyjne odpowiedzi na niedokrwienie są nieskuteczne⁸. W rezultacie dochodzi do ciągłej nieadekwatnej perfuzji tkanek, dysfunkcji śródbłonka, przewlekłego zapalenia i wysokiego poziomu stresu oksydacyjnego⁸.

Biomarkery stresu oksydacyjnego

Postępująca wiedza na temat biomarkerów oksydacyjnych uwalnianych do krwiobiegu i biomarkerów zapalnych powodujących dysfunkcję śródbłonka sugeruje, że badanie przesiewowe stresu oksydacyjnego zarówno u objawowych, jak i bezobjawowych pacjentów z PAD będzie pomocnym narzędziem do monitorowania skuteczności leczenia PAD¹².

Perspektywy terapeutyczne

Ostatnia troska może być ściśle związana ze znanymi pozytywnymi efektami pochodzącymi z nadzorowanego ćwiczenia fizycznego zarówno na wydolność kliniczną, jak i na adaptację hipoksyczną⁶. Zachęcamy do większej liczby badań nad stresem oksydacyjnym i biomarkerami oksydacyjnymi; zakładamy, że wyniki mogą pomóc nam poprawić i wzbogacić wiedzę o złożonej patofizjologii PAD⁶.

Potencjalne terapie mające na celu przyspieszenie arteriogenezy i angiogenezy podczas niedokrwienia są intensywnie badane, chociaż większość tych interwencji nie rozwinęła się do etapu, w którym byłyby gotowe do szerokiego zastosowania klinicznego⁸.