Stres oksydacyjny i uszkodzenia naczyniowe w liszaju twardzinowym

Stres oksydacyjny stanowi jeden z kluczowych mechanizmów w patogenezie liszaja twardzinowego, odgrywając istotną rolę nie tylko w rozwoju choroby, ale także w jej postępie i potencjalnej transformacji nowotworowej¹. Jak w innych procesach przewlekłego zapalenia, stres oksydacyjny odgrywa ważną rolę nie tylko w patogenezie, ale także w rozwoju, utrzymaniu i progresji liszaja twardzinowego².

Mechanizmy stresu oksydacyjnego

Przewlekłe zapalenie indukuje produkcję reaktywnych form tlenu (ROS), które są uważane za odpowiedzialne za przyczynianie się do uszkodzenia tkanek³. Zapalenie środowiska cytokinowego Th1 prowadzi do uwolnienia reaktywnych form tlenu, które promują autoimmunizację i stres oksydacyjny⁴. Stres oksydacyjny, poprzez powodowanie uszkodzeń DNA i peroksydacji lipidów, przyczynia się bezpośrednio do możliwej złośliwej transformacji liszaja twardzinowego¹.

Udowodniono, że u pacjentów z liszajem twardzinowym, podobnie jak w innych chorobach nabłonkowych nowotworowych i nienowotworowych, wzrost uszkodzeń oksydacyjnych DNA jest związany z obniżoną regulacją ekspresji p16IINK4 (białka kodowanego przez gen CDKN2A/inhibitor kinazy zależnej od cyklin 2A) i p27Kip1 (białka kodowanego przez gen CDKN1B/inhibitor kinazy zależnej od cyklin 1B)¹.

Uszkodzenia naczyniowe i ich konsekwencje

Patogeneza liszaja twardzinowego obejmuje uszkodzenie naczyniowe poprzez zmniejszenie liczby naczyń włosowatych⁵. Wraz z zapaleniem, skleroza naczyń przyczynia się do stresu oksydacyjnego w liszaju twardzinowym, prowadząc do obniżenia regulacji genów supresorowych nowotworów i nadekspresji p53 w skórze – czynników związanych z rozwojem nowotworów skóry⁶.

Początkowy naciek zapalny stopniowo przesuwa się w dół od granicy naskórkowej do skóry właściwej, niszcząc kanały naczyniowe i przydatki, co skutkuje nadmiernym odkładaniem zmienionej macierzy pozakomórkowej⁷. W przeciwieństwie do innych dermatoz interfejsowych, naciek zapalny w liszaju twardzinowym powoli cofa się od granicy naskórkowej wraz z odkładaniem kwasu hialuronowego w brodawkowatej części skóry właściwej⁷.

Biomarkery stresu oksydacyjnego

Dowód na to, jak ważne są uszkodzenia oksydacyjne DNA jako stan sprzyjający progresji choroby i transformacji w raka, leży w fakcie, że wykazano wzrost stężeń tkankowych specyficznego biomarkera uszkodzeń oksydacyjnych DNA od jednego stanu patologicznego do drugiego, w następującej kolejności: liszaj twardzinowy; nieinwazyjny rak sromu; inwazyjny rak sromu⁸.

Rola białka p53 w stresie oksydacyjnym

Wysoką reaktywność p53 w barwieniu immunohistochemicznym, interpretowaną jako nadekspresję p53, znaleziono w podstawnych keratynocytach w liszaju twardzinowym⁹. Te zbiorowe ustalenia sugerują skomplikowaną i powiązaną relację między autoimmunizacją a stresem oksydacyjnym w liszaju twardzinowym⁹. Biorąc pod uwagę te zbiorowe ustalenia, akumulacja i wysoka ekspresja dzikiego typu p53 w zmianach liszaja twardzinowego silnie sugeruje obecność stresu oksydacyjnego w liszaju twardzinowym⁹.

Zaburzenia metabolizmu komórkowego

Ogólnie rzecz biorąc, oba produkty białkowe hamują nieprawidłowy wzrost komórek poprzez różne mechanizmy: p16INK4a aktywuje rodzinę białek Rb w celu zablokowania progresji z fazy G1 do S, podczas gdy p14ARF ratuje p53 przed degradacją białka ubikwityny MDM2⁹. Przy braku mutacji p53 i CDKN2A w liszaju twardzinowym, badacze rozważyli rolę modyfikacji epigenetycznych w liszaju twardzinowym, szczególnie ze względu na ich potencjał do indukowania transformacji złośliwej⁹.

Liszaj twardzinowy i możliwa związana z nim złośliwość mogą wynikać ze stresu oksydacyjnego, ponieważ reaktywne formy tlenu wytwarzane z przewlekłego zapalenia uszkadzają DNA¹⁰. Proces patogenetyczny obejmuje czynniki takie jak predyspozycję genetyczną i fenotyp immunomodulowany specyficznie przez Th1 IFNγ¹¹. Ponadto istnieje wyraźna ekspresja genów związanych z przebudową tkanek oraz mikroRNA. Stres oksydacyjny z peroksydacją lipidów i DNA zapewnia środowisko sprzyjające autoimmunizacji i kancerogenezie¹¹.

Konsekwencje długoterminowe

Stres oksydacyjny, poprzez powodowanie uszkodzeń DNA, przyczynia się bezpośrednio do złośliwej transformacji choroby². Kluczowe punkty, w których stres oksydacyjny może decydująco przyczynić się do kancerogenezy wynikającej ze zmian liszaja twardzinowego, to: uszkodzenia oksydacyjne DNA, peroksydacja lipidów oraz atrofia naskórka². Uszkodzenia oksydacyjne DNA, powodując ciągły, ciągły bodziec do regeneracji komórek i tkanek, znacząco przyczyniają się do złośliwej transformacji choroby².

Istnieją również szczególne zmiany w ekspresji genów związanych z przebudową tkanek oraz przesadny stres oksydacyjny, który może prowadzić do blizn i złośliwości¹². Dokładna sekwencja zdarzeń i ich interakcje są tylko częściowo zrozumiane⁶.