Proces aterogenny w hipercholesterolemii – od retencji do blaszki

Proces aterogeniczny w hipercholesterolemii stanowi złożony mechanizm prowadzący od podwyższonych poziomów cholesterolu do rozwoju chorób sercowo-naczyniowych. Kluczowym zdarzeniem inicjującym w aterogenezie jest retencja lub uwięzienie lipoprotein bogatych w cholesterol zawierających apolipoproteinę B (apoB) w ścianie tętniczej¹. Ten prosty, ale kluczowy mechanizm patofizjologiczny może ostatecznie pozwolić na eradykację miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej.

Mechanizm retencji lipoprotein w ścianie tętniczej

Retencja lipoprotein apoB, w tym LDL i innych lipoprotein bogatych w cholesterol, po ich zatrzymaniu i modyfikacji w ścianie tętniczej, powoduje miażdżycę¹. Ponieważ zdolność transportu transśródbłonkowego jest wysoka nawet w normalnych segmentach tętniczych, jest mało prawdopodobne, aby napływ LDL i innych mniejszych lipoprotein apoB z krwioobiegu był czynnikiem ograniczającym szybkość w określaniu ich stężeń w ścianie tętniczej².

Zamiast tego mechanizmy selektywnej retencji niewielkiego odsetka lipoprotein apoB, które wchodzą do ściany tętniczej, napędzają ich lokalne gromadzenie się, a tym samym aterogenezę². W najwcześniejszej aterogenezie ujemnie naładowane proteoglikany w macierzy pozakomórkowej błony wewnętrznej tętnicy wiążą i uwięziają lipoproteiny apoB poprzez interakcje elektrostatyczne ze specyficznymi dodatnio naładowanymi resztami aminoacylowymi³.

Modyfikacja oksydacyjna lipoprotein

Po retencji w ścianie tętniczej lipoproteiny ulegają różnym modyfikacjom, w tym utlenieniu, glikacji czy glikouksydacji⁴. Ten proces jest ułatwiony przez modyfikację cząsteczki LDL poprzez alterację nieoksydacyjną, utlenienie, glikację lub glikouksydację. Oprócz ułatwiania wychwytu przez makrofagi i ostatecznie tworzenia komórek piankowatych, utlenione cząsteczki LDL promują miażdżycę poprzez dysfunkcję śródbłonka⁴.

Uważa się, że podwyższone cząsteczki LDL przenikają do naczyniowej błony wewnętrznej i zostają uwięzione przez proteoglikany w błonie wewnętrznej⁵. W błonie wewnętrznej LDL ulega modyfikacji oksydacyjnej i promuje stan zapalny oraz tworzenie się pasków tłuszczowych. Te zmodyfikowane lipoproteiny stają się bardziej aterogenne i mogą inicjować kaskadę zdarzeń prowadzących do rozwoju blaszki miażdżycowej.

Odpowiedź zapalna i rekrutacja komórek

Zatrzymane i zmodyfikowane lipoproteiny apoB wywołują odpowiedzi komórkowe w ścianie tętnicy, które przyspieszają dalszą retencję lipoprotein i rozwój zmiany². Zatrzymane cząsteczki LDL promują zmiany zapalne i immunologiczne poprzez uwalnianie cytokin z makrofagów, promując dalszą rekrutację komórek immunozapalnych⁴.

Proces, poprzez który rozwijają się blaszki miażdżycowe, rozpoczyna się od uszkodzenia śródbłonka⁶. Uszkodzenie śródbłonka prowadzi do dysfunkcji komórek śródbłonka, zwiększając liczbę cząsteczek LDL, które mogą przenikać przez ścianę naczyniową. W miarę gromadzenia się większej ilości lipidów w ścianie naczynia, komórki mięśni gładkich zaczynają migrować do zmiany.

Tworzenie komórek piankowatych

Gdy proces staje się nieuregulowany, cząsteczki LDL bez receptorów zaczynają pojawiać się we krwi⁷. Te cząsteczki LDL ulegają utlenieniu i są wchłaniane przez makrofagi, które stają się przepełnione i tworzą komórki piankowate. Te komórki piankowate często zostają uwięzione w ścianach naczyń krwionośnych i przyczyniają się do tworzenia blaszek miażdżycowych.

Makrofagi wchłaniają zmodyfikowane lipoproteiny poprzez receptory zmiatacze, co prowadzi do ich przekształcenia w komórki piankowate wypełnione lipidami. Ten proces jest niekontrolowany, w przeciwieństwie do fizjologicznego wychwytu LDL przez receptory LDL, który podlega mechanizmom sprzężenia zwrotnego. Akumulacja komórek piankowatych w błonie wewnętrznej tętnicy stanowi charakterystyczną cechę wczesnych zmian miażdżycowych.

Rozwój blaszki włóknistej

W miarę gromadzenia się większej ilości lipidów w ścianie naczynia, komórki mięśni gładkich zaczynają migrować do zmiany⁸. Ostatecznie te komórki mięśni gładkich enkapsulują nowo utworzoną blaszkę, tworząc blaszkę włóknistą – ochronę zmiany, zapobiegającą narażeniu rdzenia lipidowego na światło naczynia.

Migracja komórek mięśni gładkich z warstwy środkowej do błony wewnętrznej oraz ich proliferacja i produkcja macierzy pozakomórkowej prowadzi do utworzenia czapki włóknistej pokrywającej rdzeń lipidowy blaszki. Ta czapka włókniwa pełni funkcję stabilizującą, ale jej grubość i skład determinują stabilność całej blaszki miażdżycowej.

Rola kryształów cholesterolu

Obecność kryształów cholesterolu (CC) w tkankach została po raz pierwszy opisana ponad 100 lat temu⁹. Kryształy cholesterolu odgrywają patogenną rolę w różnych chorobach sercowo-naczyniowych, w tym zawale mięśnia sercowego, tętniaku aorty i, najważniej, miażdżycy. Chociaż nie jest to w pełni zrozumiałe, tworzenie kryształów cholesterolu prawdopodobnie obejmuje szlaki regulujące wychwyt lipidów, wewnątrzkomórkowy metabolizm lipidów mediowany przez lizosomy, transport zwrotny cholesterolu i autofagię.

Kryształy cholesterolu mogą być wchłaniane przez receptory rozpoznające wzorce na różnych typach komórek, w tym makrofagach, komórkach mięśni gładkich i komórkach śródbłonka, i powodować różne odpowiedzi zapalne, w tym aktywację inflammasomu NLRP3⁹. Gromadzenie cholesterolu w blaszkach miażdżycowych może prowadzić do tworzenia kryształów cholesterolu, które są znakiem rozpoznawczym zaawansowanych blaszek miażdżycowych¹⁰.

Mechanizmy destabilizacji blaszki

Kryształy cholesterolu powodują pęknięcia błon biologicznych i ludzkich blaszek podczas ostrych zdarzeń sercowo-naczyniowych¹¹. Kryształy cholesterolu zwiększają przepuszczalność naczyniową poprzez inaktywację SHP2 i zakłócenie połączeń adherentnych. Aktywacja śródbłonka indukowana kryształami cholesterolu jest zależna od dopełniacza i mediowana przez TNF¹¹.

Destabilizacja blaszki może prowadzić do jej pęknięcia i uwolnienia zawartości do światła naczynia. Proces ten może być wywołany przez różne czynniki, w tym stan zapalny, aktywność enzymów proteolitycznych oraz mechaniczne naprężenia. Pęknięcie blaszki często prowadzi do tworzenia zakrzepu, który może całkowicie zablokować naczynie i spowodować zawał serca lub udar.

Wpływ różnych typów lipoprotein

LDL jest najliczniejszą aterogenną lipoproteiną w osoczu i głównym źródłem cholesterolu gromadzonego w ścianie tętniczej¹². Spójne dowody z szerokiego spektrum badań klinicznych i genetycznych wykazały logarytmiczno-liniową relację między bezwzględnymi zmianami poziomów LDL-C w osoczu a ryzykiem klinicznej choroby miażdżycowej.

Potencjał aterogenny lipoprotein zawierających apoB zależy od kilku czynników¹². Inicjacja i progresja miażdżycy jest również modyfikowana przez podatność zatrzymanych lipoprotein na modyfikacje i indukcję nieprawidłowych odpowiedzi komórkowych w ścianie tętniczej¹². W patogenezie miażdżycy lipoproteiny bogate w trójglicerydy wzmacniają dysfunkcję śródbłonka, ułatwiają infiltrację monocytów do ściany tętniczej i zwiększają aktywację genów prozapalnych¹³.

Konsekwencje kliniczne procesu aterogennego

Hipercholesterolemia jest jednym z głównych czynników ryzyka przyczyniających się do tworzenia blaszek miażdżycowych⁶. Głównym czynnikiem zwiększającym ryzyko tworzenia zmian miażdżycowych są wysokie poziomy lipoproteiny niskiej gęstości (LDL) we krwi. Wysokie poziomy LDL cholesterolu są związane z większym ryzykiem zawału serca, udaru, potrzebą stentowania lub pomostowania wieńcowego oraz śmiercią¹⁴.

Badania przeprowadzone w ciągu ostatnich 50 lat wykazały, że obniżenie cholesterolu LDL prowadzi do niższych wskaźników tych zdarzeń sercowych¹⁴. W miarę obniżania się poziomu, zmniejsza się również ryzyko rozwoju chorób sercowo-naczyniowych (CVD), w tym chorób naczyń krwionośnych zaopatrujących serce (choroba wieńcowa), mózg (choroba naczyń mózgowych) i kończyny (choroba naczyń obwodowych).