Patogeneza gastroparezy – mechanizmy rozwoju choroby

Gastropareza to przewlekłe schorzenie charakteryzujące się opóźnionym opróżnianiem żołądka bez obecności mechanicznej przeszkody¹. Patogeneza tego zaburzenia jest złożona i nie została w pełni wyjaśniona, co stanowi znaczną przeszkodę w opracowywaniu skutecznych terapii². Mechanizmy prowadzące do rozwoju gastroparezy obejmują zaburzenia w funkcjonowaniu różnych elementów kontrolujących motorykę żołądka, w tym układu nerwowego, mięśni gładkich oraz wyspecjalizowanych komórek rozrusznikowych.

Podstawowe mechanizmy patogenetyczne

Prawidłowe opróżnianie żołądka wymaga skomplikowanej koordynacji między układem współczulnym i przywspółczulnym, neuronami i komórkami rozrusznikowymi zwanymi komórkami śródmiąższowymi Cajala w żołądku i jelitach oraz komórkami mięśni gładkich przewodu pokarmowego³. Zaburzenia tego procesu mogą prowadzić do opóźnienia w opróżnianiu żołądka.

Kontrola nerwowo-mięśniowa jest realizowana na kilku poziomach, obejmując neurony wewnętrzne i zewnętrzne, komórki mięśni gładkich oraz komórki śródmiąższowe Cajala¹. W gastroparezie główne zaburzenia prowadzące do opóźnionego opróźniania żołądka i objawów obejmują zaburzoną akomodację dna i trzonu żołądka, hipomotorykę odźwiernika, zaburzoną relaksację zwieracza odźwiernikowego oraz zaburzenia motoryki jelita cienkiego⁴.

Badania histopatologiczne ujawniają niejednorodne i niespójne defekty w morfologii neuronów jelitowych, mięśni gładkich i komórek śródmiąższowych Cajala, a także zwiększone poziomy komórek zapalnych⁵. Te odkrycia sugerują heterogenną patogenezę choroby, w której różne mechanizmy mogą dominować u różnych pacjentów Zobacz więcej: Mechanizmy neuropatyczne w gastroparezie – uszkodzenia układu nerwowego.

Rola układu nerwowego w patogenezie

Układ nerwowy odgrywa kluczową rolę w patogenezie gastroparezy. Zarówno układ przywspółczulny, jak i współczulny regulują motorykę żołądka⁶. Tradycyjnie neuropatia autonomiczna była uważana za główny mechanizm gastroparezy cukrzycowej, ponieważ zakładano, że jest ona objawem związanym z neuropatią cukrzycową⁷.

Nerw błędny pomaga zarządzać procesami w przewodzie pokarmowym, w tym przekazywaniu sygnałów mięśniom żołądka do skurczu i przepchnięcia pokarmu do jelita cienkiego⁸. Uszkodzony nerw błędny nie może wysyłać sygnałów do mięśni żołądka w odpowiedni sposób, co może powodować pozostawanie pokarmu w żołądku przez dłuższy czas. Schorzenia takie jak cukrzyca lub operacje żołądka lub jelita cienkiego mogą uszkodzić nerw błędny i jego odgałęzienia.

Jednakże niektórzy pacjenci mają gastroparezę bez dowodów na uogólnioną neuropatię autonomiczną, chociaż ci pacjenci mogą mieć bardziej subtelne i specyficzne zaburzenia w żołądkowym unerwieniu autonomicznym⁷. To wskazuje, że mechanizmy patogenetyczne mogą być różne u różnych pacjentów Zobacz więcej: Zmiany komórkowe i molekularne w gastroparezie – od ICC do procesów zapalnych.

Komórki śródmiąższowe Cajala i ich znaczenie

Komórki śródmiąższowe Cajala (ICC) odgrywają fundamentalną rolę w patogenezie gastroparezy. Te wyspecjalizowane komórki generują wolne fale w żołądku i przekazują je do mięśni gładkich, umożliwiając fazowe skurcze⁹. Utrata ICC jest rzeczywiście jednym z głównych odkryć histologicznych w gastroparezie cukrzycowej.

Badania wykazały znaczące różnice we wzorcach ciśnienia odźwiernikowego i dwunastniczego mierzonych u 42 pacjentów z potwierdzonymi diagnozami gastroparezy w porównaniu z 71 zdrowymi kontrolami¹⁰. W gastroparezie występuje ubożenie ICC w całym żołądku, bardziej widoczne w okolicy zwieracza odźwiernikowego.

Utrata syntazy neuronalnego tlenku azotu (nNOS) jest znacząco związana z utratą ICC w żołądku¹¹. Neurony hamujące azotergiczne w ścianie żołądka wydzielają tlenek azotu (NO), który jest ważną cząsteczką sygnałową o różnych funkcjach, w tym relaksacji mięśni gładkich, a w konsekwencji akomodacji dna i relaksacji zwieracza odźwiernikowego.

Procesy zapalne i immunologiczne

Ostatnie badania podkreślają potencjalną rolę komórek immunologicznych w patofizjologii gastroparezy¹¹. Pacjenci z gastroparezą wykazują zmiany w naciekach komórek immunologicznych błony śluzowej i ekspresji cytokin¹.

Zwiększona zlokalizowana infiltracja komórek zapalnych jest zauważalna, a jedną z możliwości jest to, że stagnacja żołądkowa jest związana z infiltracją makrofagów i limfocytów T CD8 w blaszce właściwej, infiltracją nieobserwowalną u pacjentów z dyspepsją czynnościową, ale bez gastroparezy⁶.

Zmiany immunologiczne wydają się odgrywać ważną rolę w mechanizmie uszkodzenia. Uszkodzenie i utrata komórek śródmiąższowych Cajala, komórek mięśni gładkich i komórek podobnych do fibroblastów, składających się na syncytium elektryczne jelita, zostały powiązane ze zmniejszoną liczbą przeciwzapalnych makrofagów M2, które pośredniczą w naprawie komórek¹².

Molekularne podstawy choroby

Na poziomie molekularnym uważa się, że gastropareza może być spowodowana utratą ekspresji neuronalnego tlenku azotu, ponieważ komórki w przewodzie pokarmowym wydzielają tlenek azotu¹³. Molekularna zmiana układu nerwowego jelitowego wpływa na opóźnienie opróżniania żołądka poprzez wyczerpanie nNOS.

Patogeneza objawów w gastroparezie cukrzycowej obejmuje utratę neuronów żołądkowych zawierających syntazę tlenku azotu (NOS), która jest odpowiedzialna za wadliwy odruch akomodacyjny, prowadzący do wczesnego sytości i poposiłkowej pełności¹³. Zaburzona aktywność elektromechaniczna w splocie mięśniowo-jelitowym jest odpowiedzialna za opóźnione opróżnianie żołądka, powodując nudności i wymioty.

Różnorodność mechanizmów patogenetycznych

Patofizjologia stojąca za gastroparezą jest różnorodna i zależy od etiologii choroby¹⁴. Neuropatia błędna i/lub autonomiczna odgrywa ważną rolę w rozwoju gastroparezy cukrzycowej i szacuje się, że występuje u 20-40% pacjentów z cukrzycą.

Różnorodne mechanizmy, takie jak dysfunkcja nerwu błędnego, dysfunkcja nerwu współczulnego, uszkodzenie układu nerwowego jelitowego, a także sama hiperglikemia, utrudniają funkcjonowanie przewodu pokarmowego¹⁵. Opróżnianie żołądka wymaga interakcji między mięśniami gładkimi, nerwami jelitowymi i pozajelitowymi autonomicznymi oraz komórkami śródmiąższowymi Cajala.

Dostępne dane sugerują jednak, że zaangażowane są liczne cele komórkowe. W praktyce objawy rzadko korelują z obiektywnymi miarami funkcji żołądka i nadal jest wiele do nauczenia się o patofizjologii gastroparezy². Przyszłe badania powinny skupić się na zrozumieniu szlaków molekularnych prowadzących do dysfunkcji żołądka, zarówno w modelach zwierzęcych, jak i u ludzi, i utorować drogę do opracowania racjonalnych terapii.