Nowoczesne terapie celowane i immunoterapia w DSRCT

W obliczu ograniczonej skuteczności konwencjonalnego leczenia desmoplastycznych guzów drobnookrągłokomórkowych, intensywnie poszukuje się nowych metod terapeutycznych¹. Rozwój terapii celowanych i immunoterapii daje nadzieję na poprawę wyników leczenia tego rzadkiego i agresywnego nowotworu².

Inhibitory kinaz tyrozynowych

Inhibitory kinaz tyrozynowych stanowią obiecującą grupę leków w leczeniu zaawansowanego i nawrotowego DSRCT³. Pazopanib i sunitynib, celujące w VEGF, VEGFR i inne białka zaangażowane w proliferację naczyń nowotworowych, zostały ocenione w małych badaniach klinicznych³.

Pazopanib wykazał szczególnie obiecujące wyniki w leczeniu DSRCT opłucnej⁴. W opisywanym przypadku pacjent z DSRCT, u którego terapia początkowa obejmująca chemioterapię, chirurgię i radioterapię osiągnęła jedynie częściową odpowiedź na 2 miesiące, uzyskał znaczną redukcję guzów po zastosowaniu pazopanibu⁴. Leczenie było dobrze tolerowane w warunkach ambulatoryjnych, co znacznie poprawiło jakość życia pacjenta⁴.

Apatynib, doustny inhibitor kinazy tyrozynowej celujący w wewnątrzkomórkową domenę VEGFR-2, wykazał wybitną skuteczność w leczeniu DSRCT⁵. W pierwszym opisywanym przypadku zastosowania apatinibu w DSRCT, lek skutecznie złagodził objawy i zmniejszył wodobrzusze oraz rozmiar masy guza⁶. Analiza ekspresji genów wykazała wysoki poziom VEGFR-2 u pacjenta, co stanowiło podstawę mechanistyczną dla skuteczności leczenia⁶.

Terapie celowane w białko fuzyjne EWS-WT1

Białko fuzyjne EWS-WT1 stanowi charakterystyczną cechę molekularną DSRCT i jest kluczowym celem dla terapii celowanych⁷. Badania wykazały, że ten onkogenny produkt fuzyjny aktywuje promotor genu IGF-1R, co stanowi podstawę do testowania aktywności przeciwciał anty-IGF-1R w leczeniu choroby przerzutowej¹.

Lurbinektedyna wykazuje szczególnie obiecujące właściwości w hamowaniu aktywności EWS-WT1⁸. Laboratorium wykazało, że DSRCT zależy od aktywności czynnika transkrypcyjnego EWS-WT1 dla przeżycia komórek⁸. Blokowanie aktywności tego białka prowadzi do śmierci komórek nowotworowych⁸. Lurbinektedyna hamuje EWS-WT1, prowadząc do śmierci komórek in vitro i zmniejszenia rozmiaru guza w modelach ksenoprzeszczepowych u myszy⁸.

ONC-201 to nowy środek chemioterapeutyczny wykazujący obiecujące właściwości w hamowaniu wzrostu guzów w modelach przedklinicznych⁹. W Cleveland Clinic leczono sześciu pacjentów ONC-201, który wcześniej był testowany w laboratoriach¹⁰. Badacze uważają, że ten lek ma potencjał w leczeniu adjuwantowym i może być używany w zapobieganiu nawrotom¹⁰.

Immunoterapia

Immunoterapia stanowi ekscytujący kierunek w leczeniu nowotworów, a potencjalne cele dla DSRCT zostały zidentyfikowane¹¹. Mimo że DSRCT charakteryzuje się niską infiltracją immunologiczną („zimny” guz immunologicznie), badane są różne strategie aktywacji odpowiedzi immunologicznej¹².

Badania wykazują, że podobnie jak inne typy mięsaków napędzanych przez fuzję, próbki DSRCT miały niższą ogólną infiltrację immunologiczną niż inne typy nowotworów, szczególnie te, przeciwko którym inhibitory punktów kontrolnych immunologicznej (ICI) są skuteczne¹². Dlatego, podobnie jak w przypadku innych immunologicznie „zimnych” nowotworów, odpowiedź immunologiczna może wymagać stymulacji za pomocą szczepionek, terapii opartych na komórkach CAR-T lub komórkach NK¹².

Terapie celowane w receptory takie jak B7-H3, GD2, EGFR, HER2 oraz inhibitory kinaz tyrozynowych i receptorów androgenowych stanowią obiecujący kierunek, szczególnie u młodszej populacji, ze względu na korzystne długoterminowe efekty⁹.

Radioimmunioterapia

Radioimmunioterapia stanowi nowatorskie podejście w leczeniu DSRCT¹³. Badacze opracowali nowy typ radioterapii, który celuje specyficznie w komórki nowotworowe bez szkodzenia zdrowym tkankom¹³. U myszy ten typ terapii może wyleczyć guzy bez powodowania toksyczności¹³.

Eksperymenty wykazują, że B7-H3 i HER2 są dobrymi celami dla radioimmunioterapii pre-targetowanej w DSRCT¹⁴. Używając platformy przeciwciał samoorganizujących się i rozpadających się, badacze byli w stanie dostarczyć radioaktywny izotop 225-Ac do guzów wyrażających te białka bez powodowania większej toksyczności¹⁴. Guzy skurczyły się całkowicie i pozostały niewykrywalne przez kilka miesięcy¹⁴.

CXCR4-skierowana radioimmunioterapia również wykazuje obiecujące wyniki¹⁵. Czterech pacjentów z zaawansowaną progresywną chorobą poddano endoradioterapii opartej na CXCR4¹⁶. Badacze potwierdzili CXCR4 jako biomarker diagnostyczny i obiecujący cel dla endoradioterapii w DSRCT, wykazali jej wykonalność i dostarczyli pierwsze dowody na skuteczność kliniczną¹⁶.

Terapie antyangiogenne

Anlotynib, wielocelowy inhibitor kinaz tyrozynowych, wykazał obiecujące wyniki w kombinacji z chemioterapią w leczeniu pediatrycznego DSRCT¹¹. W opisywanym przypadku pacjent otrzymujący doustny anlotynib jako leczenie podtrzymujące po radioterapii utrzymywał stabilną chorobę z łagodną biegunką przez ponad pół roku¹⁷.

Kombinacja apatinibu z chemioterapią wykazała synergistyczny efekt w leczeniu mięsaków tkanek miękkich i okazała się bezpieczna oraz przedłużająca przeżycie¹⁸. Wybór apatinibu w kombinacji z chemioterapią był uzasadniony wysokim stopniem złośliwości DSRCT, zaletami terapii kombinowanej i dostępnością leków¹⁹.

Inhibitory PI3K/mTOR

Badania nad szlakami sygnalizacyjnymi w DSRCT zidentyfikowały szlak PI3K/mTOR jako potencjalny cel terapeutyczny²⁰. Leczenie komórek JN-DSRCT inhibitorem PI3K alpelisibem i inhibitorem mTOR temsirolimusem zmniejszyło proliferację komórek²⁰. Wyniki potwierdzają przewidywania analizy sieciowej, wskazując na szlak PI3K/mTOR jako cel terapeutyczny w DSRCT²⁰.

Korzystne jest łączenie przewidywań bioinformatycznych z profilowaniem pacjentów i danymi in vitro w celu identyfikacji realnych opcji terapeutycznych dla pacjentów z DSRCT¹². Takie zintegrowane podejście może prowadzić do opracowania spersonalizowanych protokołów leczenia.

Nowe kierunki badań

Enzalutamid, inhibitor receptora androgenowego drugiej generacji, wykazuje cytotoksyczność w DSRCT niezależnie od receptora androgenowego²¹. Badania sugerują, że enzalutamid i flutamid mogą zmniejszać wzrost DSRCT poprzez mechanizm niezależny od receptora androgenowego²². Ustalenia te wskazują, że cytotoksyczność enzalutamidu w DSRCT jest niezależna od receptora androgenowego i może obejmować obniżenie regulacji onkogenu EWS-WT1²².

Enfortumab-wedotin (EV), koniugat przeciwciało-lek celujący w Nectin-4, wykazał obiecujące wyniki w leczeniu DSRCT²³. Po niepowodzeniu wielu linii chemioterapii i pembrolizumabu, pacjent rozpoczął leczenie EV i uzyskał częściową odpowiedź oraz udokumentowaną kontrolę choroby z korzyścią kliniczną przez 23 miesiące²³. To pierwszy udokumentowany przypadek zastosowania EV w leczeniu DSRCT²³.

Przyszłość leczenia DSRCT wiąże się z rozwojem terapii kombinowanych i spersonalizowanej medycyny opartej na profilowaniu molekularnym guzów²⁴. Najbardziej obiecujące kombinacje będą dalej badane in vitro i w modelach zwierzęcych DSRCT, z celem przeniesienia najlepszych kombinacji do kliniki²⁴.