Przyczyny powstawania desmoplastycznych guzów drobnookrągłokomórkowych

Desmoplastyczne guzy drobnookrągłokomórkowe to rzadkie i bardzo agresywne nowotwory, których etiologia opiera się głównie na specyficznych zaburzeniach genetycznych¹. Pomimo intensywnych badań, dokładne przyczyny powstawania tych nowotworów pozostają w znacznej mierze niewyjaśnione, choć udało się zidentyfikować kluczowe mechanizmy molekularne odpowiedzialne za ich rozwój.

Genetyczne podstawy rozwoju DSRCT

Główną przyczyną powstawania desmoplastycznych guzów drobnookrągłokomórkowych jest charakterystyczna aberracja chromosomowa polegająca na translokacji t(11;22)(p13;q12)²³. Ta specyficzna zmiana genetyczna prowadzi do nieprawidłowego połączenia dwóch różnych genów – genu sarkomy Ewinga (EWSR1) znajdującego się na chromosomie 22 z genem guza Wilmsa (WT1) zlokalizowanym na chromosomie 11⁴.

Fuzja genów EWSR1-WT1 tworzy chimeryczne białko, które działa jako potężny czynnik transkrypcyjny⁵. To nieprawidłowe białko fuzyjne reguluje ekspresję wielu genów związanych ze wzrostem i proliferacją komórek, w tym receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR), naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF) oraz innych białek zaangażowanych w rozwój guza i proliferację komórek naczyniowych³.

Mechanizm działania białka fuzyjnego

Białko chimeryczne EWSR1-WT1 składa się z N-terminalnej domeny genu EWS, która posiada silną aktywność aktywującą transkrypcję, oraz C-terminalnej domeny wiążącej DNA z genu WT1⁶. W normalnych warunkach gen WT1 działa jako supresor nowotworowy, jednak w wyniku fuzji z genem EWSR1 jego funkcja ulega radykalnej zmianie – z represora transkrypcyjnego przekształca się w aktywator⁷.

Białko fuzyjne EWSR1-WT1 aktywuje ekspresję licznych genów docelowych, w tym genów kontrolujących cykl komórkowy, szczególnie przejścia G1/S i G2/M⁶. Wśród najważniejszych genów regulowanych przez to białko fuzyjne znajdują się PDGFRA, IGF1R, EGFR, IL2, IL15 oraz czynniki transkrypcyjne takie jak MYC, PAX2 i WT1⁴. Nadekspresja receptora PDGFR jest szczególnie istotna, ponieważ wyjaśnia charakterystyczne cechy histologiczne DSRCT, w tym obfitą proliferację zrębu i zwiększoną gęstość naczyń⁸.

Pochodzenie komórkowe i histogeneza

Histogeneza desmoplastycznych guzów drobnookrągłokomórkowych pozostaje przedmiotem dyskusji naukowej. Według aktualnych teorii, DSRCT prawdopodobnie powstają z pierwotnych komórek wielopotencjalnych lub progenitorowych komórek mezenchymalnych⁹¹⁰. Ta hipoteza jest poparta charakterystyczną koekspresją markerów epitelialnych, mezenchymalnych, miogennych i neuralnych przez komórki nowotworowe¹¹.

Niektórzy badacze sugerują pochodzenie mezotelialne DSRCT, opierając się na ich predylekcji do wzrostu na powierzchniach surowiczych oraz ekspresji genu WT1¹²¹³. Guzy te wydają się pochodzić z mezotelium, co może tłumaczyć ich charakterystyczną lokalizację w jamie otrzewnowej i skłonność do szerzenia się po powierzchniach surowiczych¹⁴.

Dodatkowe zmiany genetyczne

Chociaż fuzja EWSR1-WT1 stanowi główną aberrację genetyczną w DSRCT, badania wykazały obecność dodatkowych mutacji somatycznych⁸. Analiza molekularna u pacjentów z DSRCT ujawniła łącznie 137 mutacji somatycznych związanych ze specyficznymi procesami biologicznymi, w tym siecią odpowiedzi na uszkodzenia DNA oraz przejściem mezenchymalno-epitelialnym⁸.

W badaniach zaawansowanych przypadków DSRCT zidentyfikowano mutacje w kilku genach, w tym KRAS, PTPRD, GRB10, MET i PIK3CA¹⁵. Te wtórne mutacje somatyczne mogą mieć znaczenie dla rozwoju oporności na leczenie i progresji choroby¹⁶.

Czynniki ryzyka i podatność

Specjaliści medyczni nie zidentyfikowali wielu czynników ryzyka dla desmoplastycznych guzów drobnookrągłokomórkowych¹¹⁷. Ten nowotwór może wystąpić u każdego, jednak jest znacznie częstszy u młodych mężczyzn i chłopców¹⁸. Około 90% pacjentów to mężczyźni rasy kaukaskiej w wieku między 10 a 30 lat¹⁸.

Nie wiadomo czy DSRCT może być dziedziczony w rodzinach, ponieważ liczba przypadków tej choroby jest bardzo mała². W rzadkich przypadkach sugerowano możliwość przekazywania z pokolenia na pokolenie¹⁹, jednak zmiany genetyczne odpowiedzialne za DSRCT są nabywane w ciągu życia osoby i nie są dziedziczone²⁰.

Rola czynników środowiskowych

Wpływ czynników środowiskowych na rozwój DSRCT pozostaje w dużej mierze nieznany. W niektórych przypadkach odnotowano ekspozycję na azbest, palenie tytoniu czy kontakt z jutą²¹, jednak nie ustalono przyczynowego związku między tymi czynnikami a rozwojem nowotworu. Zanieczyszczenie powietrza i wody oraz ekspozycja na promieniowanie jonizujące są wymieniane jako potencjalne czynniki ryzyka²²²³, ale brakuje jednoznacznych dowodów naukowych potwierdzających te hipotezy.

Znaczenie hormonów płciowych

Wyraźna przewaga mężczyzn wśród pacjentów z DSRCT sugeruje możliwą rolę hormonów płciowych w patogenezie tego nowotworu²³²⁴. Jedną z ważnych różnic molekularnych między DSRCT a innymi guzami z rodziny sarkomy Ewinga jest zwiększona ekspresja receptora androgenowego (AR)⁸. Zmiany hormonalne podczas dojrzewania mogą również stanowić czynnik sprzyjający rozwojowi nowotworu w tej grupie wiekowej²³.