Menu

Pitawastatyna – działania niepożądane i skutki uboczne

Pitawastatyna jest nowoczesną substancją stosowaną w leczeniu zaburzeń lipidowych, która charakteryzuje się umiarkowanym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych. Najczęściej obserwuje się dolegliwości mięśniowe i żołądkowo-jelitowe, jednak większość działań niepożądanych ma łagodny charakter. Profil bezpieczeństwa pitawastatyny został dokładnie przebadany zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Działania niepożądane mogą być zależne od dawki oraz indywidualnych cech pacjenta, takich jak obecność innych chorób czy uczulenia.

Spis treści

Wstęp do działań niepożądanych pitawastatyny

Pitawastatyna to substancja czynna z grupy statyn, która jest stosowana głównie w celu obniżenia poziomu cholesterolu we krwi. Jak każdy lek, może powodować działania niepożądane, choć nie pojawiają się one u wszystkich pacjentów. Większość zgłaszanych objawów jest łagodna, a poważne powikłania występują bardzo rzadko. W badaniach klinicznych mniej niż 4% osób musiało przerwać leczenie z powodu działań niepożądanych¹²³⁴⁵⁶. Najczęściej zgłaszane są bóle mięśni oraz objawy ze strony układu pokarmowego, takie jak nudności czy zaparcia¹²³. Występowanie i nasilenie działań niepożądanych może być zależne od dawki, czasu stosowania, drogi podania oraz indywidualnych cech pacjenta, takich jak wiek, inne choroby czy stosowane leki⁷⁸⁹. U dzieci i młodzieży rodzaj i częstość działań niepożądanych są zbliżone do obserwowanych u dorosłych⁷⁸⁹. Zawsze należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przed rozpoczęciem leczenia.

Działania niepożądane według częstości występowania

Często (dotyczy od 1 do 10 na 100 pacjentów)

Bóle głowy – mogą pojawić się u części osób, często ustępują samoistnie¹⁰¹¹¹²¹³¹⁴¹⁵
Bóle mięśni i stawów – najczęstsze działania niepożądane, mogą objawiać się jako uczucie sztywności lub dyskomfortu mięśniowego¹⁰¹¹¹²
Zaparcia, biegunki, niestrawność, nudności – dotyczą układu pokarmowego i zazwyczaj mają łagodny przebieg¹⁰¹¹¹²

Niezbyt często (dotyczy od 1 do 10 na 1000 pacjentów)

Anemia – niedokrwistość, objawiająca się osłabieniem i bladością skóry¹⁰¹¹
Jadłowstręt – zmniejszenie apetytu¹⁰
Bezsenność – trudności z zasypianiem lub snem¹⁰
Zawroty głowy, zaburzenia smaku, senność¹⁰
Dzwonienie w uszach (szumy uszne)¹⁰
Bóle brzucha, suchość w ustach, wymioty¹⁰
Podwyższone stężenie aminotransferaz (enzymów wątrobowych)¹⁰
Świąd, wysypka¹⁰
Skurcze mięśni¹⁰
Częstomocz – częstsze oddawanie moczu¹⁰
Osłabienie, złe samopoczucie, zmęczenie, obrzęk obwodowy (opuchlizna kończyn)¹⁰

Rzadko (dotyczy od 1 do 10 na 10 000 pacjentów)

Zaburzenia ostrości widzenia¹⁰
Ból języka, ostre zapalenie trzustki¹⁰
Żółtaczka cholestatyczna – zażółcenie skóry i białek oczu, związane z zaburzeniami pracy wątroby¹⁰
Pokrzywka, rumień¹⁰
Nieprawidłowa czynność wątroby, zaburzenia pracy wątroby¹⁶
Miopatia (uszkodzenie mięśni), rabdomioliza (ciężkie uszkodzenie mięśni, które może prowadzić do niewydolności nerek)¹⁶
Dyskomfort w jamie brzusznej¹⁷

Częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych)

Immunozależna miopatia martwicza – rzadkie, poważne uszkodzenie mięśni¹⁰
Miastenia, miastenia oczna – zaburzenia związane z osłabieniem mięśni¹⁰
Obrzęk naczynioruchowy – nagły obrzęk skóry, zwykle twarzy lub gardła¹⁷
Zespół toczniopodobny – objawy podobne do choroby autoimmunologicznej¹⁷
Ginekomastia – powiększenie gruczołów piersiowych u mężczyzn¹⁷
Zmiany charakterystyczne dla innych statyn, takie jak: zaburzenia snu (w tym koszmary senne), utrata pamięci, zaburzenia seksualne, depresja, pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, cukrzyca (ryzyko zależy od czynników takich jak otyłość, wysokie stężenie cukru lub tłuszczów we krwi, nadciśnienie)¹⁷

Ważne: Działania niepożądane pitawastatyny zwykle mają łagodny przebieg i nie wymagają przerwania leczenia. Jednak w przypadku wystąpienia poważnych objawów, takich jak silny ból mięśni, ciemne zabarwienie moczu, żółtaczka lub obrzęk twarzy, należy niezwłocznie zgłosić się do lekarza. Szczególną ostrożność powinny zachować osoby z chorobami wątroby lub nerek oraz pacjenci ze stwierdzonym uczuleniem na lek, ponieważ u nich ryzyko wystąpienia działań niepożądanych może być większe⁷¹⁶.

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

Badania kliniczne wykazały, że dzieci i młodzież przyjmujący pitawastatynę doświadczają podobnych działań niepożądanych jak dorośli. Najczęściej zgłaszane są bóle głowy, bóle mięśni i bóle brzucha. Odsetek dzieci, które musiały przerwać leczenie z powodu działań niepożądanych, był niewielki i nie przekroczył 3%¹⁸¹⁹²⁰²¹²²²³. Profil bezpieczeństwa nie różni się istotnie od tego obserwowanego u dorosłych.

Możliwość zgłaszania działań niepożądanych

Każdy pacjent lub osoba z personelu medycznego może zgłaszać podejrzewane działania niepożądane. Zgłoszenia przyjmuje Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Zgłaszanie działań niepożądanych pozwala na bieżące monitorowanie bezpieczeństwa stosowania pitawastatyny²⁴²⁵²⁶²⁷²⁸²⁹.

Wskazówka:

W przypadku wystąpienia bólów mięśni, szczególnie jeśli towarzyszy im gorączka lub złe samopoczucie, należy zachować czujność, ponieważ mogą być to objawy poważnych działań niepożądanych.
Niektóre działania niepożądane mogą wystąpić częściej u osób z chorobami wątroby lub nerek oraz u pacjentów z uczuleniem na lek.
W przypadku pojawienia się objawów takich jak żółtaczka, ciemne zabarwienie moczu, silne osłabienie, należy niezwłocznie skonsultować się z lekarzem.
Profil bezpieczeństwa pitawastatyny jest korzystny, a większość działań niepożądanych ma łagodny przebieg.

Tabela: Działania niepożądane pitawastatyny według układów narządowych i częstości

Układ narządowy	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Układ krwiotwórczy		Anemia
Metabolizm i odżywianie		Jadłowstręt
Psychiczne		Bezsenność		Zaburzenia snu, koszmary, depresja
Układ nerwowy	Bóle głowy	Zawroty głowy, zaburzenia smaku, senność, hipoestezja		Miastenia, utrata pamięci
Oczy			Zaburzenia ostrości widzenia	Miastenia oczna
Ucho i błędnik		Dzwonienie w uszach
Układ pokarmowy	Zaparcia, biegunki, niestrawność, nudności	Bóle brzucha, suchość w ustach, wymioty	Ból języka, ostre zapalenie trzustki, dyskomfort w jamie brzusznej
Wątroba i drogi żółciowe		Podwyższone aminotransferazy	Żółtaczka cholestatyczna, nieprawidłowa czynność wątroby
Skóra i tkanka podskórna		Świąd, wysypka	Pokrzywka, rumień	Obrzęk naczynioruchowy
Mięśnie i stawy	Bóle mięśni, bóle stawów	Skurcze mięśni	Miopatia, rabdomioliza	Immunozależna miopatia martwicza, zespół toczniopodobny
Nerki i drogi moczowe		Częstomocz
Ogólne		Osłabienie, złe samopoczucie, zmęczenie, obrzęk obwodowy
Układ rozrodczy				Ginekomastia, zaburzenia seksualne
Inne				Śródmiąższowa choroba płuc, cukrzyca

Pitawastatyna – bezpieczeństwo stosowania i działania niepożądane

Pitawastatyna jest substancją, której działania niepożądane są zwykle łagodne i przewidywalne. Najczęściej dotyczą one mięśni i układu pokarmowego, a większość objawów ustępuje samoistnie lub po modyfikacji leczenia. Poważne powikłania, takie jak rabdomioliza czy zaburzenia pracy wątroby, zdarzają się bardzo rzadko. Profil bezpieczeństwa pitawastatyny jest korzystny zarówno dla dorosłych, jak i dzieci, co potwierdzają wyniki badań klinicznych i obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu¹²³⁴⁵⁶. Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych może być większe u osób z chorobami wątroby lub nerek, a także u pacjentów ze stwierdzonym uczuleniem na lek⁷⁸⁹. Zawsze warto obserwować swoje samopoczucie podczas leczenia i zgłaszać wszelkie niepokojące objawy.

Pytania i odpowiedzi

Jakie są najczęstsze działania niepożądane pitawastatyny?

Najczęściej występują bóle mięśni, bóle głowy oraz objawy ze strony układu pokarmowego, takie jak zaparcia, biegunki, nudności i niestrawność¹⁰¹¹.

Czy działania niepożądane pitawastatyny są poważne?

Większość działań niepożądanych ma łagodny charakter. Poważne powikłania, takie jak rabdomioliza czy zaburzenia pracy wątroby, występują bardzo rzadko¹⁶.

Czy dzieci mogą mieć inne działania niepożądane niż dorośli?

Nie, u dzieci i młodzieży działania niepożądane są podobne do tych obserwowanych u dorosłych⁷.

Jak zgłosić działanie niepożądane po pitawastatynie?

Zgłoszenia można dokonać do Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych przez stronę internetową https://smz.ezdrowie.gov.pl²⁴.

Objawy poważnych działań niepożądanych pitawastatyny

Silny ból mięśni, osłabienie lub skurcze mięśni mogą świadczyć o poważnych powikłaniach, takich jak rabdomioliza.
Zażółcenie skóry lub białek oczu oraz ciemny mocz mogą być oznaką problemów z wątrobą.
Obrzęk twarzy, języka lub gardła, trudności w oddychaniu mogą wskazywać na reakcję alergiczną.
W przypadku wystąpienia powyższych objawów należy niezwłocznie zgłosić się do lekarza.

Czynniki zwiększające ryzyko działań niepożądanych

Stosowanie wysokich dawek pitawastatyny.
Współistniejące choroby wątroby lub nerek.
Uczulenie na pitawastatynę lub inne statyny.
Wiek podeszły oraz stosowanie innych leków mogących wchodzić w interakcje.

Działania niepożądane typowe dla statyn

Do działań niepożądanych obserwowanych przy stosowaniu innych statyn, które mogą wystąpić także przy pitawastatynie, należą: zaburzenia snu (w tym koszmary), utrata pamięci, zaburzenia seksualne, depresja, a także rzadkie przypadki śródmiąższowej choroby płuc i cukrzycy.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Dawkowanie pitawastatyny jest indywidualnie dostosowywane do potrzeb pacjenta i zależy od wieku, wskazań, a także stanu nerek i wątroby. Lek ten występuje w formie tabletek powlekanych o różnych dawkach, co umożliwia precyzyjne dopasowanie terapii zarówno u dorosłych, jak i u dzieci powyżej 6. roku życia. Przed rozpoczęciem leczenia zawsze konieczne jest wdrożenie odpowiedniej diety i regularne monitorowanie efektów. Poznaj szczegółowe schematy dawkowania oraz zasady stosowania pitawastatyny w różnych grupach pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Pitawastatyna to nowoczesna substancja czynna należąca do grupy statyn, stosowana w celu obniżania poziomu „złego” cholesterolu LDL oraz całkowitego cholesterolu u dorosłych i dzieci od 6. roku życia. Jej mechanizm działania polega na hamowaniu produkcji cholesterolu w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia jego stężenia we krwi i ograniczenia ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Poznaj, jak pitawastatyna działa w organizmie, jak jest wchłaniana, przetwarzana i wydalana, a także jakie są wyniki badań nad jej bezpieczeństwem.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Pitawastatyna, atorwastatyna i rozuwastatyna to popularne leki z grupy statyn, stosowane w celu obniżenia poziomu cholesterolu LDL i ochrony układu sercowo-naczyniowego. Chociaż działają w podobny sposób, ich zastosowanie, skuteczność i bezpieczeństwo różnią się w zależności od wieku pacjenta, chorób współistniejących oraz indywidualnych potrzeb. Dowiedz się, na czym polegają te różnice i która statyna może być lepszym wyborem w Twojej sytuacji.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Pitawastatyna to nowoczesna statyna, stosowana w leczeniu zaburzeń gospodarki lipidowej. Jej profil bezpieczeństwa jest dobrze poznany – lek wymaga jednak przestrzegania określonych środków ostrożności u niektórych grup pacjentów. Właściwe dawkowanie i kontrola stanu zdrowia są kluczowe dla bezpiecznego stosowania tej substancji.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Pitawastatyna to lek z grupy statyn, stosowany w celu obniżenia poziomu cholesterolu. Mimo skuteczności, jej stosowanie nie zawsze jest możliwe – istnieją bowiem konkretne przeciwwskazania, których należy bezwzględnie przestrzegać. W niektórych przypadkach konieczna jest szczególna ostrożność i regularna kontrola stanu zdrowia podczas terapii. Poznaj najważniejsze informacje dotyczące sytuacji, w których pitawastatyna nie powinna być stosowana lub wymaga indywidualnej oceny przez lekarza.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Stosowanie leków u dzieci zawsze wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ ich organizmy mogą reagować inaczej niż dorosłych. Pitawastatyna to substancja czynna wykorzystywana do leczenia zaburzeń lipidowych, takich jak podwyższony poziom cholesterolu, także u pacjentów pediatrycznych. Dowiedz się, w jakich sytuacjach może być stosowana u dzieci, jakie są zalecenia dotyczące dawkowania oraz na co warto zwrócić uwagę, aby terapia była bezpieczna.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Pitawastatyna to lek stosowany w celu obniżenia poziomu cholesterolu. Chociaż jej głównym celem jest poprawa profilu lipidowego i ochrona przed chorobami serca, dla wielu osób ważne jest również bezpieczeństwo podczas codziennych czynności, takich jak prowadzenie samochodu czy obsługa maszyn. Dowiedz się, jak pitawastatyna wpływa na Twoją zdolność do bezpiecznego wykonywania tych czynności i jakie działania niepożądane mogą się pojawić.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie pitawastatyny w okresie ciąży i karmienia piersią budzi szczególne obawy ze względu na jej wpływ na rozwój dziecka. Statyny, do których należy ta substancja, mogą zaburzać ważne procesy biologiczne u płodu. Poznaj, jakie ryzyka wiążą się ze stosowaniem pitawastatyny przez kobiety w ciąży i karmiące piersią oraz jakie są oficjalne zalecenia dotyczące jej bezpieczeństwa.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Pitawastatyna to nowoczesna statyna, która pomaga skutecznie obniżać poziom cholesterolu LDL oraz cholesterolu całkowitego. Stosowana jest zarówno u dorosłych, jak i u dzieci od 6. roku życia, gdy sama dieta i inne metody nie przynoszą oczekiwanych efektów. Jej zastosowanie pozwala zmniejszyć ryzyko powikłań związanych z wysokim cholesterolem, co potwierdzają liczne badania kliniczne. Poznaj szczegółowe wskazania do stosowania pitawastatyny i sprawdź, w jakich sytuacjach może być pomocna.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Przedawkowanie pitawastatyny, leku obniżającego poziom cholesterolu, to sytuacja, która wymaga szczególnej uwagi. Choć nie istnieje specyficzna odtrutka, a skutki przedawkowania mogą być różne, odpowiednie postępowanie i szybka reakcja mogą znacząco poprawić rokowanie pacjenta. Poznaj, jak rozpoznać objawy i jak wygląda leczenie w przypadku spożycia zbyt dużej dawki tej substancji.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Livazo, 1mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera pitawastatynę w postaci soli wapnia, w ilości równoważnej 1mg pitawastatyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Substancje pomocnicze obejmują 63,085mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Okrągłe białe tabletki powlekane z wytłoczonymi literami ‘KC’ na awersie tabletki oraz cyfrą ‘1’ na rewersie.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Livazo jest wskazany do stosowania w celu obniżenia podwyższonego stężenia całkowitego cholesterolu (TC) oraz cholesterolu LDL (LDL-C) u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 6 lat z pierwotną hipercholesterolemią, łącznie z pacjentami z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią oraz współwystępującą (mieszaną) dyslipidemią w sytuacji, gdy stosowana dieta oraz inne metody niefarmakologiczne są niewystarczające.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien stosować dietę obniżającą stężenie cholesterolu. Ważne jest, aby pacjenci kontynuowali stosowanie diety w trakcie leczenia. Zazwyczaj stosowana dawka początkowa to 1mg raz na dobę. Kolejne etapy dostosowania dawki powinny być przeprowadzane z przerwami 4 tygodni lub więcej. Dawki należy dostosować indywidualnie, w oparciu o stężenie LDL-C, cel leczenia oraz odpowiedź kliniczną pacjenta. Maksymalna dawka dobowa wynosi 4mg. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 70 lat nie ma potrzeby dostosowania dawki (patrz punkt 5.1 i 5.2). Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież w wieku od 6 lat: Stosowanie produktu leczniczego Livazo u dzieci powinno być przeprowadzone wyłącznie przez lekarzy doświadczonych w leczeniu hiperlipidemii, a postępy leczenia powinny być regularnie oceniane.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie
U dzieci i młodzieży z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią zazwyczaj stosowana dawka początkowa wynosi 1mg raz na dobę. Kolejne etapy dostosowania dawki powinny być przeprowadzane z przerwami 4 tygodni lub więcej. Dawki należy dostosować indywidualnie, w oparciu o stężenie LDL-C, cel leczenia oraz odpowiedź kliniczną pacjenta. U dzieci w wieku od 6 do 9 lat maksymalna dawka dobowa wynosi 2mg. U dzieci w wieku 10 lat i starszych maksymalna dawka dobowa wynosi 4mg (patrz punkt 4.5, 5.1 i 5.2). Dzieci w wieku poniżej 6 lat: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Livazo u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dane nie są dostępne. Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne, ale należy zachować ostrożność podczas stosowania pitawastatyny. Dane dotyczące stosowania dawki 4mg u pacjentów z niewydolnością nerek (niezależnie od nasilenia) są ograniczone.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie
W związku z tym, dawkowanie 4mg należy stosować WYŁĄCZNIE pod ścisłym nadzorem, po przeprowadzeniu poprawnego dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek nie zaleca się stosowania dawki 4mg (patrz punkt 4.4 i 5.2). Pacjenci z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby Nie zaleca się stosowania dawki 4mg u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Maksymalna dawka dobowa – 2mg, może zostać podana pod ścisłym nadzorem (patrz punkt 4.4 i 5.2). Sposób podawania Wyłącznie do stosowania doustnego. Tabletka powinna zostać połknięta w całości. Produkt leczniczy Livazo może być przyjmowany o dowolnej porze dnia, w czasie posiłku lub niezależnie od posiłków. Zaleca się, aby pacjent przyjmował produkt zawsze o tej samej porze dnia. Leczenie statynami jest bardziej skuteczne wieczorem, ze względu na rytm dobowy metabolizmu lipidów.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie
Jeśli dziecko lub nastolatek nie jest w stanie połknąć tabletki, można przygotować zawiesinę, rozpuszczając tabletkę w szklance wody. Zawiesinę należy wypić natychmiast po przygotowaniu. Aby zapewnić przyjęcie całej dawki, szklankę następnie należy przepłukać odpowiednią ilością wody i natychmiast ją wypić. Tabletek nie wolno rozpuszczać w kwaśnych sokach owocowych ani w mleku.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Stosowanie produktu Livazo jest przeciwwskazane u pacjentów: z nadwrażliwością na pitawastatynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (wymienioną w punkcie 6) lub na inne statyny; z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, czynną chorobą wątroby lub trwale podwyższonym stężeniem aminotransferaz w surowicy, o nieznanej etiologii (przekraczające 3 razy górną granicę normy [GGN]); z miopatią; równocześnie przyjmujących cyklosporynę; w ciąży, w okresie karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, nie stosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działanie na mięśnie Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA (statyny), istnieje możliwość wystąpienia bólów mięśni, miopatii i w rzadkich przypadkach rozwoju rabdomiolizy. Pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności zgłaszania wszelkich dolegliwości dotyczących mięśni. Stężenie kinazy kreatynowej (CK) powinno być oznaczone u każdego pacjenta zgłaszającego bóle mięśniowe, tkliwość lub osłabienie mięśni, szczególnie jeżeli objawom tym towarzyszy złe samopoczucie lub gorączka. Stężenie kinazy kreatynowej nie powinno być oznaczane po wytężonym wysiłku lub gdy występują jakiekolwiek inne czynniki mogące powodować podwyższenie stężenia CK, gdyż może to prowadzić do nieprawidłowej interpretacji wyniku badania. W przypadku stwierdzenia podwyższonego stężenia CK (>5 x GGN), wyniki powinny zostać potwierdzone w ciągu 5-7 dni.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami. Produktu Livazo nie należy przyjmować jednocześnie z kwasem fusydowym stosowanym ogólnoustrojowo ani w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. W przypadku pacjentów, u których ogólnoustrojowe zastosowanie kwasu fusydowego jest konieczne, należy przerwać leczenie statynami na czas trwania leczenia kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym przypadki śmiertelne) wśród pacjentów otrzymujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zwrócić uwagę pacjentów na konieczność natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia objawów takich jak osłabienie mięśni, ból mięśni czy tkliwość mięśni. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu Livazo i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych i pod ścisłym nadzorem lekarza. Przed rozpoczęciem leczenia Podobnie jak inne statyny, produkt Livazo należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do występowania rabdomiolizy. W poniżej wymienionych przypadkach należy oznaczyć stężenie kinazy keratynowej, aby określić punkt odniesienia: zaburzenie czynności nerek, niedoczynność tarczycy, dziedziczne choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny w wywiadzie, wcześniejsze objawy toksyczności mięśniowej w trakcie stosowania fibratów lub innych statyn, choroby wątroby lub nadużywanie alkoholu w wywiadzie, pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) z innymi czynnikami predysponującymi do rabdomiolizy.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
W takich przypadkach zaleca się obserwację kliniczną, a ryzyko dla pacjenta powinno być rozważone w odniesieniu do potencjalnych korzyści wynikających z leczenia. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Livazo, jeżeli poziom CK jest podwyższony (> 5 x GGN). W trakcie leczenia Pacjenci powinni zostać zachęceni do niezwłocznego zgłaszania bólów, osłabienia lub skurczów mięśni. Należy określić poziom kinazy kreatynowej u tych pacjentów, i jeżeli poziom CK jest znacząco podwyższony (> 5 x GGN) należy przerwać leczenie. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia, gdy dolegliwości mięśniowe są bardzo nasilone, nawet jeżeli poziom CK jest ≤ 5 x GGN. Po ustąpieniu objawów i powrocie stężenia CK do wartości prawidłowych można rozważyć ponowne włączenie produktu Livazo w dawce 1mg pod ścisłą kontrolą.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na czynność wątroby Produkt Livazo, podobnie jak inne statyny, powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie lub regularnie nadużywających alkoholu. Zaleca się wykonanie badania czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia produktem Livazo i okresowe powtarzanie badań w trakcie leczenia. Należy przerwać stosowanie produktu Livazo jeżeli u pacjenta utrzymuje się podwyższone stężenie aminotransferaz w surowicy (ALT i AST) przekraczające 3 x GGN. Wpływ na czynność nerek U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek produkt Livazo powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności. Dawka powinna być zwiększana wyłącznie pod ścisłą obserwacją. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, nie zaleca się stosowania dawki 4mg (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Cukrzyca Niektóre dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z wytycznymi. Jednakże, w badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu, jak i badaniach prospektywnych nie pojawiły się potwierdzone sygnały świadczące o zwiększonym ryzyku wystąpienia cukrzycy w związku ze stosowaniem pitawastatyny (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Śródmiąższowa choroba płuc Wyjątkowo zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc w trakcie stosowania niektórych statyn, szczególnie przy długotrwałym leczeniu (patrz punkt 4.8). Do objawów można zaliczyć duszność, nieproduktywny kaszel oraz ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeżeli istnieje podejrzenie, że u pacjenta leczonego statynami wystąpiła śródmiąższowa choroba płuc, należy przerwać leczenie statynami. Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące długoterminowego wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe u dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat przyjmujących produkt leczniczy Livazo. Dziewczęta w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania odpowiednich metod zapobiegania ciąży podczas leczenia produktem leczniczym Livazo (patrz punkt 4.3 i 4.6).
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Inne wpływy Zaleca się czasowe zaprzestanie leczenia produktem Livazo w czasie stosowania erytromycyny, innych antybiotyków makrolidowych lub kwasu fusydowego (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność w trakcie stosowania produktu Livazo u pacjentów przyjmujących leki, o których wiadomo że mogą wywoływać miopatię (np. fibraty lub niacyna, patrz punkt 4.5). Tabletki zawierają laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Livazo.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Pitawastatyna jest aktywnie transportowana do ludzkich hepatocytów przez liczne transportery wątrobowe (włącznie z polipeptydem transportującym aniony organiczne, OATP), które mogą brać udział w niektórych z poniższych interakcji. Cyklosporyna: Równoczesne podanie pojedynczej dawki cyklosporyny i produktu Livazo wiązało się z 4,6-krotnym wzrostem AUC pitawastatyny w stanie stacjonarnym. Nie jest znany wpływ cyklosporyny w stanie stacjonarnym na produkt Livazo w stanie stacjonarnym. Nie zaleca się stosowania produktu Livazo u pacjentów leczonych cyklosporyną (patrz punkt 4.3). Erytromycyna: Równoczesne podawanie erytromycyny z produktem Livazo, wiązało się z 2,8-krotnym wzrostem AUC pitawastatyny. Zaleca się czasowe zaprzestanie stosowania produktu Livazo na czas leczenia erytromycyną lub innymi antybiotykami makrolidowymi.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Interakcje
Gemfibrozyl i inne fibraty: Stosowanie fibratów wiąże się w pojedynczych przypadkach z rozwojem miopatii. Równoczesne podawanie fibratów i statyn było związane z nasileniem miopatii i rabdomiolizy. Produkt Livazo powinien być podawany z zachowaniem ostrożności, jeśli jest stosowany łącznie z fibratami (patrz punkt 4.4). W badaniach farmakokinetycznych, równoczesne podawanie produktu Livazo i gemfibrozylu wiązało się z 1,4-krotnym wzrostem wartości AUC dla pitawastatyny, natomiast równoczesne podawanie produktu Livazo i fenofibratu wiązało się z 1,2-krotnym wzrostem wartości AUC dla pitawastatyny. Niacyna: Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu Livazo i niacyny. Stosowanie niacyny w monoterapii było związane z występowaniem miopatii i rabdomiolizy. W związku z tym, produkt Livazo należy podawać z zachowaniem ostrożności jeśli jest stosowany jednocześnie z niacyną.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Interakcje
Kwas fusydowy: Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być większe podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy mieszany) jest nieznany. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym przypadki śmiertelne) wśród pacjentów otrzymujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny. W przypadku pacjentów, u których ogólnoustrojowe zastosowanie kwasu fusydowego jest konieczne, należy przerwać leczenie produktem Livazo na czas trwania leczenia kwasem fusydowym (patrz punkt 4.4). Glekaprewir i pibrentaswir: Równoczesne podawanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA i glekaprewiru/pibrentaswiru może zwiększać stężenie inhibitora reduktazy HMG-CoA w osoczu. Nie przeprowadzano badań z pitawastatyną, ale jest prawdopodobne, że wystąpi taka sama interakcja.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Interakcje
Zaleca się podawanie najmniejszej dawki pitawastatyny na początku leczenia glekaprewirem/pibrentaswirem oraz kliniczne monitorowanie pacjentów otrzymujących to skojarzenie. Ryfampicyna: Równoczesne (w tym samym czasie) podawanie z produktem Livazo wiązało się z 1,3-krotnym wzrostem AUC pitawastatyny, w związku z obniżonym wychwytem wątrobowym. Inhibitory proteaz i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy: Jednoczesne podawanie lopinawiru/rytonawiru, darunawiru/rytonawiru, atazanawiru lub efawirenzu z produktem leczniczym Livazo może prowadzić do niewielkich zmian wartości AUC pitawastatyny. Ezetymib i jego metabolit glukuronidowy hamują wchłanianie cholesterolu z pokarmu oraz z żółci. Równoczesne podawanie z produktem Livazo nie miało wpływu na stężenie ezetymibu ani jego metabolitu glukuronidowego w osoczu. Ezetymib nie miał wpływu na stężenie pitawastatyny w osoczu.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Interakcje
Inhibitory CYP3A4: Badania nad interakcjami itrakonazolu i soku grejpfrutowego, znanych inhibitorów CYP3A4, nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na stężenie pitawastatyny w osoczu. Digoksyna, znany substrat P-gp, nie wykazuje interakcji z produktem Livazo. W trakcie równoczesnego podawania nie została zaobserwowana istotna zmiana w stężeniu pitawastatyny ani digoksyny. Warfaryna: Farmakokinetyka stacjonarna oraz farmakodynamika (INR oraz PT) warfaryny nie uległa zmianie u zdrowych ochotników w trakcie równoczesnego podawania produktu Livazo w dawce dobowej 4mg. Jednakże, podobnie jak w przypadku innych statyn, u pacjentów przyjmujących warfarynę, po włączeniu pitawastatyny do leczenia, należy kontrolować czas protrombinowy lub INR. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest znany.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt Livazo jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Livazo. Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu pełnią kluczową funkcję w rozwoju płodu, potencjalne ryzyko zahamowania reduktazy HMG-CoA przewyższa korzyści z leczenia w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, jednakże nie wykazały potencjału teratogennego (patrz punkt 5.3). Jeżeli pacjentka planuje zajść w ciążę, leczenie należy przerwać przynajmniej miesiąc przed planowanym poczęciem. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w okresie stosowania produktu Livazo, leczenie tym produktem należy natychmiast przerwać. Karmienie piersi? Produkt Livazo jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Pitawastatyna przenika do mleka szczurów.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie wiadomo, czy pitawastatyna/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Płodność Dane nie są dostępne.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Działania niepożądane towarzyszące przyjmowaniu pitawastatyny nie sugerują, aby lek miał jakikolwiek wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy oraz senności w trakcie leczenia produktem Livazo. Kowa Pharmaceutical Europe GmbH Livazo 1mg film-coated tablets PT/H/2350/001-003/DC PRAC Recommendation: myasthenia gravis Livazo 1mg PL SmPC Clean Version PT/H/2350/001-003/IA/0041
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie dotyczące bezpieczeństwa W kontrolowanych badaniach klinicznych, przy przyjmowaniu zalecanej dawki leku, mniej niż 4% pacjentów przyjmujących produkt Livazo musiało zakończyć udział w badaniu ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym związanym z przyjmowaniem pitawastatyny w kontrolowanych badaniach klinicznych były bóle mięśni. Podsumowanie dotyczące działań niepożądanych Działania niepożądane i częstość ich występowania w badaniach klinicznych o zasięgu światowym, przeprowadzonych z zastosowaniem zalecanej dawki, zostały opisane poniżej według grup układowo-narządowych. Częstość występowania zdefiniowana została w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: Anemia Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: Jadłowstręt Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: Bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Często: Bóle głowy Niezbyt często: Zawroty głowy, zaburzenia smaku, senność Częstość nieznana: miastenia Zaburzenia oka Rzadko: Zaburzenia ostrości widzenia Częstość nieznana: miastenia oczna Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: Dzwonienie (szum) w uszach Zaburzenia żołądka i jelit Często: Zaparcia, biegunki, niestrawność, nudności Niezbyt często: Bóle brzucha, suchość w ustach, wymioty Rzadko: Ból języka, ostre zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Podwyższone stężenie aminotransferaz (aminotransferaza asparaginianowa, aminotransferaza alaninowa) Rzadko: Żółtaczka cholestatyczna Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: Świąd, wysypka Rzadko: Pokrzywka, rumień Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Bóle mięśni, bóle stawów Niezbyt często: Skurcze mięśni Częstość nieznana: immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4) Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: Częstomocz Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: Osłabienie, złe samopoczucie, zmęczenie, obrzęk obwodowy Podwyższone stężenie kinazy keratynowej, przekraczające ponad 3 razy górną granicę normy (GGN) wystąpiło u 49 z 2800 pacjentów (1,8%) otrzymujących produkt Livazo w kontrolowanych badaniach klinicznych.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
Stężenia przekraczające wartość GGN ≥10 razy z towarzyszącymi skurczami mięśni występowały rzadko i podczas badań klinicznych zostały stwierdzone tylko u jednego pacjenta spośród 2406 leczonych produktem Livazo 4mg (0,04%). Dzieci i młodzież Baza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego zawiera dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u 142 pacjentów pediatrycznych otrzymujących pitawastatynę, wśród których 87 pacjentów było w wieku od 6 do 11 lat, a 55 pacjentów było w wieku od 12 do 17 lat. Łącznie 91 pacjentów otrzymywało pitawastatynę przez 1 rok, 12 pacjentów otrzymywało pitawastatynę przez 2,5 roku, a 2 pacjentów przez 3 lata. Mniej niż 3% pacjentów leczonych pitawastatyną musiało zakończyć udział w badaniu z powodu zdarzeń niepożądanych. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z pitawastatyną w programie klinicznym były: bóle głowy (4,9%), bóle mięśni (2,1%) i bóle brzucha (4,9%).
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
Na podstawie dostępnych danych oczekuje się, że częstość występowania, rodzaj oraz stopień nasilenia działań niepożądanych u dzieci i młodzieży będą podobne, jak u dorosłych. Dane uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu Po wprowadzeniu produktu do obrotu przeprowadzono prospektywne badanie u prawie 20000 pacjentów w Japonii. Znaczna większość z 20000 pacjentów uczestniczących w badaniu była leczona pitawastatyną w dawce 1 lub 2mg, a nie 4mg. 10,4% pacjentów zgłosiło wystąpienie działań niepożądanych, których związek z pitawastatyną nie mógł zostać wykluczony, natomiast 7,4% pacjentów musiało przerwać leczenie ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Częstość występowania bólów mięśni wynosiła 1,08%. Większość działań niepożądanych miała charakter łagodny. W czasie dwóch lat, częstość występowania działań niepożądanych była wyższa u pacjentów ze stwierdzonym uczuleniem na lek (20,4%) i chorobami wątroby lub nerek (13,5%).
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
Poniżej wymienione zostały oraz opisana została częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych w prospektywnym badaniu klinicznym po wprowadzeniu produktu do obrotu, ale nie w kontrolowanych badaniach klinicznych o zasięgu światowym. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko: Nieprawidłowa czynność wątroby, zaburzenia pracy wątroby Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rzadko: Miopatia, rabdomioliza W prospektywnym badaniu przeprowadzonym po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono dwa wymagające hospitalizacji przypadki rabdomiolizy (0,01% pacjentów). Dodatkowo, po wprowadzeniu produktu do obrotu poza przeprowadzonym badaniem zgłaszano przypadki wpływu na mięśnie szkieletowe, łącznie z bólami mięśni i miopatią u pacjentów leczonych produktem Livazo, dla wszystkich zalecanych dawek.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
Otrzymano również zgłoszenia dotyczące rabdomiolizy, z ostrą niewydolnością nerek lub bez ostrej niewydolności nerek, włączając w to rabdomiolizę ze skutkiem śmiertelnym. Otrzymano również spontaniczne zgłoszenia następujących zdarzeń (częstość występowania określono na podstawie obserwacji uzyskanych z badań po wprowadzeniu produktu do obrotu): Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często: hipoestezja Zaburzenia żołądka i jelit Rzadko: dyskomfort w jamie brzusznej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana: Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Częstość nieznana: Zespół toczniopodobny Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: Ginekomastia Działania charakterystyczne dla grupy statyn Przy stosowaniu niektórych statyn zgłaszano następujące działania niepożądane: zaburzenia snu, w tym koszmary senne; utrata pamięci; zaburzenia seksualne; depresja; pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.4); cukrzyca: częstość występowania będzie zależeć od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, podwyższone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma specyficznego sposobu postępowania w przypadku przedawkowania. W razie przedawkowania stosuje się leczenie objawowe i leczenie wspomagające w wymaganym zakresie. Należy kontrolować czynność wątroby oraz aktywność kinazy kreatynowej. Hemodializa wydaje się być nieskuteczna.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA, kod ATC: C10A A08 Kowa Pharmaceutical Europe GmbH Livazo 1mg film-coated tablets PT/H/2350/001-003/DC PRAC Recommendation: myasthenia gravis Livazo 1mg PL SmPC Clean Version PT/H/2350/001-003/IA/0041 Mechanizm działania Pitawastatyna kompetytywnie hamuje reduktazę HMG-CoA, enzym ograniczający szybkość biosyntezy cholesterolu, oraz hamuje syntezę cholesterolu w wątrobie. Wynikiem tego jest podwyższona ekspresja receptorów LDL w wątrobie, zwiększająca wychwyt krążących LDL z krwi, a co za tym idzie – obniżenie całkowitego stężenia cholesterolu (TC) oraz cholesterolu LDL (LDL-C) we krwi. Długotrwałe hamowanie syntezy cholesterolu w wątrobie obniża wydzielanie VLDL do krwi, obniżając równocześnie stężenie trójglicerydów (TG) w osoczu.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Produkt Livazo obniża podwyższone stężenie LDL-C, cholesterolu całkowitego, trójglicerydów oraz podwyższa stężenie cholesterolu HDL (HDL-C). Obniża stężenie Apo-B i powoduje wzrost stężenia Apo-A1 w różnym stopniu (patrz Tabela 1). Produkt obniża również stężenie cholesterolu nie-HDL-C, stosunek TC/HDL-C, oraz stosunek Apo-B/Apo-A1. Tabela 1: Reakcja na dawkę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (skorygowana średnia procentowa zmiana od stanu początkowego w ciągu 12 tygodni) Dawka N LDL-C TC* HDL-C TG Apo-B Apo-A1 Placebo 51 -4,0 -1,3 2,5 -2,1 0,3 3,2 1mg 52 -33,3 -22,8 9,4 -14,8 -24,1 8,5 2mg 49 -38,2 -26,1 9,0 -17,4 -30,4 5,6 4mg 50 -46,5 -32,5 8,3 -21,2 -36,1 4,7 *niekorygowane Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo W kontrolowanych badaniach klinicznych, do których włączono grupę 1687 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią, spośród których 1239 pacjentów leczono dawką leczniczą pitawastatyny (średnie stężenie początkowe LDL-C około 4,8 mmol/l), produkt Livazo powodował trwałe obniżenie stężenia LDL-C, TC, nie-HDL-C, TG i Apo-B oraz podwyższenie stężenia HDL-C i Apo-A1.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosunki TC/HDL-C i Apo-B/Apo-A1 uległy obniżeniu. Przy podawaniu produktu Livazo 2mg stężenie LDL-C było obniżone o 38 do 39%, a przy stosowaniu produktu Livazo 4mg o 44 do 45%. Większość pacjentów stosujących dawkę 2mg osiągnęła cel terapeutyczny (zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy [EAS]) uzyskując poziom LDL-C <3 mmol/l. W kontrolowanym badaniu klinicznym przeprowadzonym na grupie 942 pacjentów w wieku ≥65 lat (434 leczonych produktem Livazo w dawce 1mg, 2mg lub 4mg), cierpiących na pierwotną hipercholesterolemię i mieszaną dyslipidemię (średnie stężenie początkowe LDL-C około 4,2 mmol/l), wartości LDL-C zmniejszyły się po leczeniu odpowiednio o 31%, 39,0% i 44,3%, a około 90% pacjentów uzyskało cel terapeutyczny według EAS. Ponad 80% pacjentów otrzymywało dodatkowe leki, jednakże częstość występowania objawów niepożądanych była podobna we wszystkich leczonych grupach i mniej niż 5% pacjentów musiało zakończyć udział w badaniu ze względu na wystąpienie objawów niepożądanych.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania nad bezpieczeństwem i skutecznością leczenia w różnych podgrupach wiekowych (65-69, 70-74 i ≥ 75 lat) dały podobne wyniki. W kontrolowanym badaniu klinicznym przeprowadzonym u 761 pacjentów (w tym 507 leczonych produktem Livazo 4mg) cierpiących z powodu pierwotnej hipercholesterolemii lub dyslipidemii mieszanej, u których występowały co najmniej 2 czynniki ryzyka ze strony układu sercowo-naczyniowego (średnie początkowe stężenie LDL-C około 4,1 mmol/l) lub dyslipidemii mieszanej i współistniejącej cukrzycy typu 2 (średnie stężenie początkowe LDL-C około 3,6 mmol/l), około 80% uzyskało cel terapeutyczny według EAS (3 lub 2,5 mmol/l, w zależności od współistniejących czynników ryzyka). W tych grupach pacjentów stężenie LDL-C było obniżone odpowiednio o 44% i 41%. Kowa Pharmaceutical Europe GmbH Livazo 1mg film-coated tablets PT/H/2350/001-003/DC PRAC Recommendation: myasthenia gravis Livazo 1mg PL SmPC Clean Version PT/H/2350/001-003/IA/0041 W długoterminowych badaniach trwających do 60 tygodni u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią, uzyskano cel terapeutyczny według EAS poprzez trwałe i stałe obniżanie się stężeń LDL-C.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stężenie HDL-C w ciągły sposób wzrastało. W badaniu przeprowadzonym u 1346 pacjentów, którzy ukończyli 12-tygodniowe leczenie statynami (obniżenie stężenia LDL-C 42,3%, uzyskanie celu terapeutycznego według EAS 69%, podniesienie stężenia HDL-C 5,6%), uzyskano następujące wartości po kolejnych 52 tygodniach leczenia pitawastatyną w dawce 4mg: obniżenie stężenia LDL-C 42,9%, uzyskanie celu terapeutycznego według EAS 74%, podwyższenie stężenia HDL-C 14,3%. Dwuletnie badanie obserwacyjne prowadzone w Japonii (LIVES-01, patrz punkt 4.8), zostało przedłużone o kolejne 3 lata (całkowity czas trwania leczenia – 5 lat). Do badania włączono 6582 pacjentów z hipercholesterolemią, leczonych pitawastatyną w dawce 1, 2 lub 4mg przez 2 lata. Podczas 5 lat trwania badania zmniejszenie wartości LDL-C (-30,5%) utrzymywało się od 3. miesiąca do końca badania, wartości HDL-C zwiększyły się z 1,7% w 3. miesiącu do 5,7% po 5 latach.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Większy wzrost wartości HDL-C obserwowano u pacjentów z niższą wyjściową wartością HDL-C (<40 mg/dl), np. wartość w osoczu wzrosła o 11,9% po 3 miesiącach, natomiast po 5 latach obserwowano wzrost o 28,9%. Miażdżyca W badaniu JAPAN-ACS porównano wpływ leczenia pitawastatyną w dawce 4mg lub atorwastatyną w dawce 20 mg przez okres 8 lub 12 miesięcy na objętość blaszki miażdżycowej w naczyniach wieńcowych u 251 pacjentów poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych. Oceny dokonano za pomocą wewnątrznaczyniowego badania ultrasonograficznego. Badanie wykazało zmniejszenie objętości blaszki o około 17% dla obydwu schematów leczenia (-16,9 ± 13,9% dla pitawastatyny oraz -18,1 ± 14,2% dla atorwastatyny). Wykazano porównywalną skuteczność pitawastatyny i atorwastatyny. W obydwu przypadkach zmniejszenie płytki było związane z negatywną przebudową naczyń (113,0 do 105,4 mm3).
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tym badaniu nie zaobserwowano istotnego związku pomiędzy zmniejszeniem wartości LDL-C a zmniejszeniem płytki, w porównaniu do wyników badań kontrolowanych placebo. Dotychczas nie oceniono pozytywnego wpływu na śmiertelność i chorobowość. Cukrzyca W otwartym, prospektywnym, kontrolowanym badaniu klinicznym, 1269 Japończyków z zaburzeniami tolerancji glukozy z zaleceniem zmiany stylu życia randomizowano do grupy otrzymującej produkt Livazo w dawce 1mg lub 2mg na dobę lub do grupy nie-otrzymującej tego produktu. W okresie 2,8 lat, u 45,7% pacjentów z grupy kontrolnej rozwinęła się cukrzyca, w porównaniu do 39,9% pacjentów z grupy otrzymującej produkt Livazo. Współczynnik ryzyka wyniósł 0,82 [95% CI 0,68-0,99]. Metaanaliza danych z randomizowanych, kontrolowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych trwających co najmniej 12 tygodni (średnia ważona okresu dalszej obserwacji 17,3 tygodni [odchylenie standardowe 17,7 tygodni]), uzyskanych od 4815 pacjentów niechorujących na cukrzycę, wykazała neutralny wpływ stosowania produktu Livazo na ryzyko wystąpienia cukrzycy (cukrzyca wystąpiła u 0,98% pacjentów z grupy kontrolnej oraz 0,50% pacjentów otrzymujących produkt Livazo, względne ryzyko 0,70 [95% CI, 0,30-1,61]).
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
6,5% (103/1579) pacjentów z grupy kontrolnej otrzymywało placebo, pozostali pacjenci otrzymywali statyny, w tym atorwastatynę, prawastatynę i symwastatynę. Kowa Pharmaceutical Europe GmbH Livazo 1mg film-coated tablets PT/H/2350/001-003/DC PRAC Recommendation: myasthenia gravis Livazo 1mg PL SmPC Clean Version PT/H/2350/001-003/IA/0041 Dzieci i młodzież W podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym placebo, NK-104-4.01EU (n = 106; 48 płci męskiej i 58 płci żeńskiej), pacjenci pediatryczni (dzieci i młodzież w wieku ≥ 6 lat i < 17 lat) z hiperlipidemią wysokiego ryzyka (stężenie cholesterolu LDL-C w osoczu na czczo ≥ 160 mg/dl (4,1 mmol/l) lub LDL-C ≥ 130 mg/dl (3,4 mmol/l) w przypadku dodatkowych czynników ryzyka) otrzymywali raz na dobę pitawastatynę w dawce 1mg, 2mg, 4mg lub placebo przez 12 tygodni.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przy włączeniu do badania u większości pacjentów zdiagnozowano rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemię, około 41% pacjentów było w wieku od 6 do < 10 lat, a około 20%, 9%, 12% i 9% stanowili pacjenci odpowiednio w fazie dojrzewania II, III, IV i V według skali Tannera. Średni poziom LDL-C zmniejszył się o 23,5%, 30,1% i 39,3% dla pitawastatyny (odpowiednio dla dawek 1, 2 i 4mg), w porównaniu do 1,0% dla placebo. W 52-tygodniowym otwartym przedłużeniu badania z badaniem bezpieczeństwa NK-104-4.02EU (n = 113, obejmującym 87 pacjentów pediatrycznych z 12-tygodniowego badania kontrolowanego placebo, 55 płci męskiej i 58 płci żeńskiej), pacjenci pediatryczni (dzieci i młodzież w wieku ≥ 6 lat i < 17 lat) z hiperlipidemią wysokiego ryzyka, otrzymywali pitawastatynę przez 52 tygodnie.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszyscy pacjenci rozpoczęli leczenie pitawastatyną od dawki 1mg raz na dobę, dawka pitawastatyny mogła zostać zwiększona do 2mg i 4mg, w celu osiągnięcia optymalnego celu leczenia – stężenie LDL-C < 110 mg/dl (2,8 mmol/l) w oparciu o wartości LDL-C w tygodniu 4. i tygodniu 8. Przy włączeniu do badania około 37% pacjentów było w wieku od 6 do < 10 lat, a około 22%, 11%, 12% i 13% stanowili pacjenci odpowiednio w fazie dojrzewania II, III, IV i V według skali Tannera. U większości pacjentów (n = 103) dobową dawkę pitawastatyny zwiększono do 4mg. Średni poziom LDL-C zmniejszył się o 37,8% w punkcie końcowym tygodnia 52. Łącznie 47 pacjentów (42,0%) osiągnęło minimalne docelowe stężenie LDL-C wg AHA < 130 mg/dl, a 23 pacjentów (20,5%) osiągnęło optymalne stężenie LDL-C wg AHA < 110 mg/dl w tygodniu 52. Redukcja średniego poziomu LDL-C w punkcie końcowym tygodnia 52.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
wynosiła 40,2% dla pacjentów w wieku od ≥ 6 do < 10 lat (n = 42), 36,7% dla pacjentów w wieku ≥ 10 do < 16 lat (n = 61) i 34,5% dla pacjentów w wieku od ≥ 16 do < 17 lat (n = 9). Płeć pacjenta nie wydaje się mieć wpływu na odpowiedź. Ponadto, w punkcie końcowym tygodnia 52, średnie stężenie cholesterolu całkowitego (TC) zmniejszyło się o 29,5%, a średnie stężenie trójglicerydów (TG) zmniejszyło się o 7,6%. Komitet Pediatryczny Europejskiej Agencji Leków uchylił obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Livazo u dzieci w wieku poniżej 6 lat oraz leczenia dzieci z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią w każdej grupie wiekowej (informacje dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Pacjenci zakażeni wirusem HIV Skuteczność pitawastatyny i innych statyn wobec LDL–C jest zmniejszona u pacjentów z hipercholesterolemią związaną z zakażeniem wirusem HIV lub leczonych z powodu tego zakażenia w porównaniu z pacjentami z pierwotną hipercholesterolemią i dyslipidemią mieszaną niezakażonych HIV.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu INTREPID łącznie 252 pacjentów zakażonych wirusem HIV z dyslipidemią (n=126 w każdym ramieniu leczenia) zostało włączonych do 4-tygodniowej fazy wypłukiwania/wprowadzania diety, a następnie zostali przydzieleni losowo do grupy otrzymującej pitawastatynę w dawce 4mg raz na dobę lub prawastatynę w dawce 40 mg raz na dobę przez 52 tygodnie. Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności oceniono w 12. tygodniu. Kowa Pharmaceutical Europe GmbH Livazo 1mg film-coated tablets PT/H/2350/001-003/DC PRAC Recommendation: myasthenia gravis Livazo 1mg PL SmPC Clean Version PT/H/2350/001-003/IA/0041 Stężenie LDL–C w surowicy na czczo zmniejszyło się odpowiednio o 31% i 30% w grupie leczonej pitawastatyną oraz o 21% i 20% w grupie leczonej prawastatyną przez 12 i 52 tygodnie, (średnia różnica między schematami leczenia obliczona metodą najmniejszych kwadratów -9,8%; P < 0,0001 w 12. tygodniu oraz -8,4%; P = 0,0007 w 52. tygodniu).
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stwierdzono istotną statystycznie różnicę między schematami leczenia w zakresie średniej procentowej zmiany od stanu początkowego do 12. i 52. tygodnia dla drugorzędowych punktów końcowych skuteczności obejmujących TC, nie-HDL–C i Apo-B, przy czym większe zmniejszenie wartości każdego z parametrów obserwowano w grupie leczonej pitawastatyną niż w grupie leczonej prawastatyną. Nie zgłaszano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa ani działań niepożądanych podczas leczenia pitawastatyną w dawce 4mg. W 52. tygodniu zgłaszano niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej (zdefiniowane jako ilość kopii RNA wirusa HIV-1 > 200 kopii/ml i wzrost logarytmiczny od stanu początkowego wynoszący> 0,3) u 4 uczestników (3,2%) w grupie leczonej pitawastatyną oraz 6 uczestników (4,8%) w grupie leczonej prawastatyną, bez istotnych statycznie różnic między grupami o różnych schematach leczenia.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Pitawastatyna jest szybko wchłaniana z górnej części układu pokarmowego, osiągając najwyższe stężenie w osoczu w ciągu godziny od podania doustnego. Przyjmowanie pokarmu nie wpływa na wchłanianie produktu. Lek w niezmienionej postaci znajduje się w krążeniu wątrobowo-jelitowym żółci i jest dobrze wchłaniany w jelicie czczym i w jelicie krętym. Całkowita biodostępność pitawastatyny wynosi 51%. Dystrybucja Ponad 99% pitawastatyny występuje w ludzkim osoczu w formie związanej z białkami, głównie albuminą oraz kwaśną glikoproteiną alfa-1, a średnia objętość dystrybucji wynosi w przybliżeniu 133 l. Pitawastatyna jest aktywnie transportowana do miejsca działania i metabolizmu – hepatocytów, poprzez liczne transportery wątrobowe, łącznie z OATP1B1 i OATP1B3. Wartość AUC w osoczu wykazuje dużą zmienność, z około 4-krotną różnicą pomiędzy wartością najwyższą i najniższą.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki badań nad SLCO1B1 (gen kodujący OATP1B1) sugerują, że polimorfizm tego genu może wpływać na zmienność wartości AUC. Pitawastatyna nie jest substratem dla glikoproteiny p. Metabolizm Pitawastatyna w osoczu występuje w znacznej większości w niezmienionej formie. Głównym metabolitem jest nieaktywny lakton, tworzony przez UDP glukuronozylotransferazę (UGT1A3 i 2B7) poprzez produkt pośredni – pitawastatynę sprzężoną z glukuronidem (wiązanie typu estrowego). Badania in vitro, wykorzystujące 13 izoform cytochromu P450 (CYP), wskazują, że metabolizm pitawastatyny przez CYP jest minimalny; CYP2C9 (i w mniejszym stopniu CYP2C8) są odpowiedzialne za metabolizm pitawastatyny do mniej istotnych metabolitów. Eliminacja Pitawastatyna w niezmienionej formie jest szybko usuwana z wątroby z żółcią, ulega jednak recyrkulacji w krążeniu wątrobowo-jelitowym, co wpływa na czas jej działania. Mniej niż 5% pitawastatyny jest wydalane z moczem.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Połowiczny czas eliminacji z osocza wynosi od 5,7 godziny (pojedyncza dawka) do 8,9 godziny (stan równowagi), a średnia geometryczna klirensu po podaniu doustnym pojedynczej dawki wynosi 43,4 l/h. Wpływ pokarmu Ppo przyjęciu pitawastatyny z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu maksymalne stężenie pitawastatyny w osoczu było obniżone o 43%, jednakże wartość AUC pozostała bez zmian. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: W badaniach farmakokinetycznych, w których porównano zdrowych ochotników podzielonych na grupy osób młodych i starszych (≥65 lat), AUC pitawastatyny było 1,3-krotnie wyższe u osób starszych. Fakt ten w badaniach klinicznych nie miał wpływu ani na bezpieczeństwo, ani na skuteczność stosowania produktu Livazo u starszych pacjentów. Płeć: W badaniach farmakokinetycznych, w których porównywano zdrowych ochotników obojga płci, AUC pitawastatyny było 1,6-krotnie wyższe u kobiet.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Fakt ten w badaniach klinicznych nie miał wpływu ani na bezpieczeństwo, ani na skuteczność stosowania produktu Livazo u kobiet. Rasa: Nie stwierdzono różnic w profilu farmakokinetycznym pitawastatyny pomiędzy Japończykami, a osobami należącymi do rasy kaukaskiej, po uwzględnieniu wieku i masy ciała. Dzieci i młodzież: Istnieją ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące dzieci i młodzieży. W badaniu NK-104-4.01EU (patrz punkt 5.1) wybiórcze pobieranie próbek ujawniło zależny od dawki wpływ na stężenie pitawastatyny w osoczu w ciągu 1 godziny po podaniu. Stwierdzono również, że stężenie w ciągu 1 godziny po podaniu dawki było (odwrotnie) związane z masą ciała i może być wyższe u dzieci niż u dorosłych. Niewydolność nerek: U pacjentów ze chorobą nerek nasiloną w stopniu umiarkowanym oraz u osób po hemodializie zaobserwowano odpowiednio 1,8-krotny i 1,7-krotny wzrost wartości AUC (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niewydolność wątroby: U pacjentów z łagodnym (A w skali Childa-Pugha) uszkodzeniem wątroby, wartość AUC była 1,6-krotnie wyższa niż u zdrowych pacjentów, natomiast u pacjentów z umiarkowanym (B w skali Childa-Pugha) uszkodzeniem wątroby, wartość AUC była 3,9-krotnie wyższa. U pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu niskim do umiarkowanego zaleca się obniżenie dawki (patrz punkt 4.2). Produkt Livazo jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne uzyskane z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. U małp po ekspozycji na produkt wyższej niż ta, która obserwowana jest u dorosłych pacjentów po podaniu maksymalnej dawki dobowej 4mg, obserwowano markery toksyczności nerkowej. Wydalanie z moczem odgrywa u małp znacznie ważniejszą rolę niż u innych gatunków zwierząt. Wyniki badań in vitro mikrosomów wątroby wskazują, że w obserwowanym procesie może brać udział metabolit specyficzny dla małp. Jest mało prawdopodobne, aby działanie na nerki obserwowane u małp miało znaczenie klinicznie u ludzi, jednakże nie można całkowicie wykluczyć wystąpienia potencjalnych działań niepożądanych.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pitawastatyna nie wykazała wpływu na płodność i rozrodczość, nie stwierdzono również potencjału teratogennego. Jednakże przy wysokich dawkach leku zaobserwowano toksyczny wpływ na matkę. Badania na szczurach wykazały, że przy dawce 1mg/kg mc./dobę (w przybliżeniu czterokrotnie wyższa niż najwyższa dawka u ludzi, na podstawie wartości AUC) w terminie lub blisko terminu porodu występuje śmiertelność matczyna z towarzyszącą jej śmiercią płodu lub noworodka. Badania na osobnikach młodocianych nie zostały przeprowadzone.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Hypromeloza (E464) Magnezu glinometakrzemian typu IB Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Trietylu cytrynian (E1505) Krzemionka koloidalna bezwodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C. Przechowywać blistry w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry wykonane z białego PVDC pokrywanego PVC/Al w pudełkach tekturowych zawierających 7, 28, 30, 90 lub 100 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Dane farmaceutyczne
Kowa Pharmaceutical Europe GmbH Livazo 1mg film-coated tablets PT/H/2350/001-003/DC PRAC Recommendation: myasthenia gravis Livazo 1mg PL SmPC Clean Version PT/H/2350/001-003/IA/0041 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Livazo, 2mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera pitawastatynę w postaci soli wapnia, w ilości równoważnej 2mg pitawastatyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Substancje pomocnicze obejmują 126,17mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Okrągłe białe tabletki powlekane z wytłoczonymi literami ‘KC’ na awersie tabletki oraz cyfrą ‘2’ na rewersie.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Livazo jest wskazany do stosowania w celu obniżenia podwyższonego stężenia całkowitego cholesterolu (TC) oraz cholesterolu LDL (LDL-C) u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 6 lat z pierwotną hipercholesterolemią, łącznie z pacjentami z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią oraz współwystępującą (mieszaną) dyslipidemią w sytuacji, gdy stosowana dieta oraz inne metody niefarmakologiczne są niewystarczające.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien stosować dietę obniżającą stężenie cholesterolu. Ważne jest, aby pacjenci kontynuowali stosowanie diety w trakcie leczenia. Zazwyczaj stosowana dawka początkowa to 1mg raz na dobę. Kolejne etapy dostosowania dawki powinny być przeprowadzane z przerwami 4 tygodni lub więcej. Dawki należy dostosować indywidualnie, w oparciu o stężenie LDL-C, cel leczenia oraz odpowiedź kliniczną pacjenta. Maksymalna dawka dobowa wynosi 4mg. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 70 lat nie ma potrzeby dostosowania dawki (patrz punkt 5.1 i 5.2). Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież w wieku od 6 lat: Stosowanie produktu leczniczego Livazo u dzieci powinno być przeprowadzone wyłącznie przez lekarzy doświadczonych w leczeniu hiperlipidemii, a postępy leczenia powinny być regularnie oceniane.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
U dzieci i młodzieży z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią zazwyczaj stosowana dawka początkowa wynosi 1mg raz na dobę. Kolejne etapy dostosowania dawki powinny być przeprowadzane z przerwami 4 tygodni lub więcej. Dawki należy dostosować indywidualnie, w oparciu o stężenie LDL-C, cel leczenia oraz odpowiedź kliniczną pacjenta. U dzieci w wieku od 6 do 9 lat maksymalna dawka dobowa wynosi 2mg. U dzieci w wieku 10 lat i starszych maksymalna dawka dobowa wynosi 4mg (patrz punkt 4.5, 5.1 i 5.2). Dzieci w wieku poniżej 6 lat: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Livazo u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dane nie są dostępne. Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne, ale należy zachować ostrożność podczas stosowania pitawastatyny. Dane dotyczące stosowania dawki 4mg u pacjentów z niewydolnością nerek (niezależnie od nasilenia) są ograniczone.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
W związku z tym, dawkę 4mg należy stosować WYŁĄCZNIE pod ścisłym nadzorem, po przeprowadzeniu poprawnego dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek nie zaleca się stosowania dawki 4mg (patrz punkt 4.4 i 5.2). Pacjenci z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby Nie zaleca się stosowania dawki 4mg u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Maksymalna dawka dobowa – 2mg, może zostać podana pod ścisłym nadzorem (patrz punkt 4.4 i 5.2). Sposób podawania Wyłącznie do stosowania doustnego. Tabletka powinna zostać połknięta w całości. Produkt leczniczy Livazo może być przyjmowany o dowolnej porze dnia, w czasie posiłku lub niezależnie od posiłków. Zaleca się, aby pacjent przyjmował produkt zawsze o tej samej porze dnia. Leczenie statynami jest bardziej skuteczne wieczorem, ze względu na rytm dobowy metabolizmu lipidów.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
Jeśli dziecko lub nastolatek nie jest w stanie połknąć tabletki, można przygotować zawiesinę, rozpuszczając tabletkę w szklance wody. Zawiesinę należy wypić natychmiast po przygotowaniu. Aby zapewnić przyjęcie całej dawki, szklankę następnie należy przepłukać odpowiednią ilością wody i natychmiast ją wypić. Tabletek nie wolno rozpuszczać w kwaśnych sokach owocowych ani w mleku.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Stosowanie produktu Livazo jest przeciwwskazane u pacjentów: z nadwrażliwością na pitawastatynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (wymienioną w punkcie 6) lub na inne statyny; z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, czynną chorobą wątroby lub trwale podwyższonym stężeniem aminotransferaz w surowicy, o nieznanej etiologii (przekraczające 3 razy górną granicę normy [GGN]); z miopatią; równocześnie przyjmujących cyklosporynę; w ciąży, w okresie karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, nie stosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działanie na mięśnie Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA (statyny), istnieje możliwość wystąpienia bólów mięśni, miopatii i w rzadkich przypadkach rozwoju rabdomiolizy. Pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności zgłaszania wszelkich dolegliwości dotyczących mięśni. Stężenie kinazy kreatynowej (CK) powinno być oznaczone u każdego pacjenta zgłaszającego bóle mięśniowe, tkliwość lub osłabienie mięśni, szczególnie jeżeli objawom tym towarzyszy złe samopoczucie lub gorączka. Stężenie kinazy kreatynowej nie powinno być oznaczane po wytężonym wysiłku lub gdy występują jakiekolwiek inne czynniki mogące powodować podwyższenie stężenia CK, gdyż może to prowadzić do nieprawidłowej interpretacji wyniku badania. W przypadku stwierdzenia podwyższonego stężenia CK (>5 x GGN), wyniki powinny zostać potwierdzone w ciągu 5-7 dni.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami. Produktu Livazo nie należy przyjmować jednocześnie z kwasem fusydowym stosowanym ogólnoustrojowo ani w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. W przypadku pacjentów, u których ogólnoustrojowe zastosowanie kwasu fusydowego jest konieczne, należy przerwać leczenie statynami na czas trwania leczenia kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym przypadki śmiertelne) wśród pacjentów otrzymujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zwrócić uwagę pacjentów na konieczność natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia objawów takich jak osłabienie mięśni, ból mięśni czy tkliwość mięśni. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu Livazo i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych i pod ścisłym nadzorem lekarza. Przed rozpoczęciem leczenia Podobnie jak inne statyny, produkt Livazo należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do występowania rabdomiolizy. W poniżej wymienionych przypadkach należy oznaczyć stężenie kinazy keratynowej, aby określić punkt odniesienia: zaburzenie czynności nerek, niedoczynność tarczycy, dziedziczne choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny w wywiadzie, wcześniejsze objawy toksyczności mięśniowej w trakcie stosowania fibratów lub innych statyn, choroby wątroby lub nadużywanie alkoholu w wywiadzie, pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) z innymi czynnikami predysponującymi do rabdomiolizy.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
W takich przypadkach zaleca się obserwację kliniczną, a ryzyko dla pacjenta powinno być rozważone w odniesieniu do potencjalnych korzyści wynikających z leczenia. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Livazo, jeżeli poziom CK jest podwyższony (> 5 x GGN). Kowa Pharmaceutical Europe GmbH Livazo 2mg film-coated tablets PT/H/2350/001-003/DC PRAC Recommendation: myasthenia gravis Livazo 2mg PL SmPC Clean Version PT/H/2350/001-003/IA/0041 W trakcie leczenia Pacjenci powinni zostać zachęceni do niezwłocznego zgłaszania bólów, osłabienia lub skurczów mięśni. Należy określić poziom kinazy kreatynowej u tych pacjentów, i jeżeli poziom CK jest znacząco podwyższony (> 5 x GGN) należy przerwać leczenie. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia, gdy dolegliwości mięśniowe są bardzo nasilone, nawet jeżeli poziom CK jest ≤ 5 x GGN. Po ustąpieniu objawów i powrocie stężenia CK do wartości prawidłowych można rozważyć ponowne włączenie produktu Livazo w dawce 1mg pod ścisłą kontrolą.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na czynność wątroby Produkt Livazo, podobnie jak inne statyny, powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie lub regularnie nadużywających alkoholu. Zaleca się wykonanie badania czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia produktem Livazo i okresowe powtarzanie badań w trakcie leczenia. Należy przerwać stosowanie produktu Livazo jeżeli u pacjenta utrzymuje się podwyższone stężenie aminotransferaz w surowicy (ALT i AST) przekraczające 3 x GGN. Wpływ na czynność nerek U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek produkt Livazo powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności. Dawka powinna być zwiększana wyłącznie pod ścisłą obserwacją. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, nie zaleca się stosowania dawki 4mg (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Cukrzyca Niektóre dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z wytycznymi. Jednakże, w badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu, jak i badaniach prospektywnych nie pojawiły się potwierdzone sygnały świadczące o zwiększonym ryzyku wystąpienia cukrzycy w związku ze stosowaniem pitawastatyny (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Śródmiąższowa choroba płuc Wyjątkowo zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc w trakcie stosowania niektórych statyn, szczególnie przy długotrwałym leczeniu (patrz punkt 4.8). Do objawów można zaliczyć duszność, nieproduktywny kaszel oraz ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeżeli istnieje podejrzenie, że u pacjenta leczonego statynami wystąpiła śródmiąższowa choroba płuc, należy przerwać leczenie statynami. Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące długoterminowego wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe u dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat przyjmujących produkt leczniczy Livazo. Dziewczęta w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania odpowiednich metod zapobiegania ciąży podczas leczenia produktem leczniczym Livazo (patrz punkt 4.3 i 4.6).
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Inne wpływy Zaleca się czasowe zaprzestanie leczenia produktem Livazo w czasie stosowania erytromycyny, innych antybiotyków makrolidowych lub kwasu fusydowego (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność w trakcie stosowania produktu Livazo u pacjentów przyjmujących leki, o których wiadomo że mogą wywoływać miopatię (np. fibraty lub niacyna, patrz punkt 4.5). Tabletki zawierają laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Kowa Pharmaceutical Europe GmbH Livazo 2mg film-coated tablets PT/H/2350/001-003/DC PRAC Recommendation: myasthenia gravis Livazo 2mg PL SmPC Clean Version PT/H/2350/001-003/IA/0041 W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Livazo.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Pitawastatyna jest aktywnie transportowana do ludzkich hepatocytów przez liczne transportery wątrobowe (włącznie z polipeptydem transportującym aniony organiczne, OATP), które mogą brać udział w niektórych z poniższych interakcji. Cyklosporyna: Równoczesne podanie pojedynczej dawki cyklosporyny i produktu Livazo wiązało się z 4,6-krotnym wzrostem AUC pitawastatyny w stanie stacjonarnym. Nie jest znany wpływ cyklosporyny w stanie stacjonarnym na produkt Livazo w stanie stacjonarnym. Nie zaleca się stosowania produktu Livazo u pacjentów leczonych cyklosporyną (patrz punkt 4.3). Erytromycyna: Równoczesne podawanie erytromycyny z produktem Livazo, wiązało się z 2,8-krotnym wzrostem AUC pitawastatyny. Zaleca się czasowe zaprzestanie stosowania produktu Livazo na czas leczenia erytromycyną lub innymi antybiotykami makrolidowymi.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Interakcje
Gemfibrozyl i inne fibraty: Stosowanie fibratów wiąże się w pojedynczych przypadkach z rozwojem miopatii. Równoczesne podawanie fibratów i statyn było związane z nasileniem miopatii i rabdomiolizy. Produkt Livazo powinien być podawany z zachowaniem ostrożności, jeśli jest stosowany łącznie z fibratami (patrz punkt 4.4). W badaniach farmakokinetycznych, równoczesne podawanie produktu Livazo i gemfibrozylu wiązało się z 1,4-krotnym wzrostem wartości AUC dla pitawastatyny, natomiast równoczesne podawanie produktu Livazo i fenofibratu wiązało się z 1,2-krotnym wzrostem wartości AUC dla pitawastatyny. Niacyna: Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu Livazo i niacyny. Stosowanie niacyny w monoterapii było związane z występowaniem miopatii i rabdomiolizy. W związku z tym, produkt Livazo należy podawać z zachowaniem ostrożności jeśli jest stosowany jednocześnie z niacyną.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Interakcje
Kwas fusydowy: Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być większe podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy mieszany) jest nieznany. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym przypadki śmiertelne) wśród pacjentów otrzymujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny. W przypadku pacjentów, u których ogólnoustrojowe zastosowanie kwasu fusydowego jest konieczne, należy przerwać leczenie produktem Livazo na czas trwania leczenia kwasem fusydowym (patrz punkt 4.4). Glekaprewir i pibrentaswir: Równoczesne podawanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA i glekaprewiru/pibrentaswiru może zwiększać stężenie inhibitora reduktazy HMG-CoA w osoczu. Nie przeprowadzano badań z pitawastatyną, ale jest prawdopodobne, że wystąpi taka sama interakcja.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Interakcje
Zaleca się podawanie najmniejszej dawki pitawastatyny na początku leczenia glekaprewirem/pibrentaswirem oraz kliniczne monitorowanie pacjentów otrzymujących to skojarzenie. Ryfampicyna: Równoczesne (w tym samym czasie) podawanie z produktem Livazo wiązało się z 1,3-krotnym wzrostem AUC pitawastatyny, w związku z obniżonym wychwytem wątrobowym. Inhibitory proteaz i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy: Jednoczesne podawanie lopinawiru/rytonawiru, darunawiru/rytonawiru, atazanawiru lub efawirenzu z produktem leczniczym Livazo może prowadzić do niewielkich zmian wartości AUC pitawastatyny. Ezetymib i jego metabolit glukuronidowy: Ezetymib i jego metabolit glukuronidowy hamują wchłanianie cholesterolu z pokarmu oraz z żółci. Równoczesne podawanie z produktem Livazo nie miało wpływu na stężenie ezetymibu ani jego metabolitu glukuronidowego w osoczu. Ezetymib nie miał wpływu na stężenie pitawastatyny w osoczu.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Interakcje
Inhibitory CYP3A4: Badania nad interakcjami itrakonazolu i soku grejpfrutowego, znanych inhibitorów CYP3A4, nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na stężenie pitawastatyny w osoczu. Digoksyna: Digoksyna, znany substrat P-gp, nie wykazuje interakcji z produktem Livazo. W trakcie równoczesnego podawania nie została zaobserwowana istotna zmiana w stężeniu pitawastatyny ani digoksyny. Warfaryna: Farmakokinetyka stacjonarna oraz farmakodynamika (INR oraz PT) warfaryny nie uległa zmianie u zdrowych ochotników w trakcie równoczesnego podawania produktu Livazo w dawce dobowej 4mg. Jednakże, podobnie jak w przypadku innych statyn, u pacjentów przyjmujących warfarynę, po włączeniu pitawastatyny do leczenia, należy kontrolować czas protrombinowy lub INR. Dzieci i młodzież: Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest znany.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża: Produkt Livazo jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Livazo. Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu pełnią kluczową funkcję w rozwoju płodu, potencjalne ryzyko zahamowania reduktazy HMG-CoA przewyższa korzyści z leczenia w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, jednakże nie wykazały potencjału teratogennego (patrz punkt 5.3). Jeżeli pacjentka planuje zajść w ciążę, leczenie należy przerwać przynajmniej miesiąc przed planowanym poczęciem. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w okresie stosowania produktu Livazo, leczenie tym produktem należy natychmiast przerwać. Karmienie piersią: Produkt Livazo jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Pitawastatyna przenika do mleka szczurów.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie wiadomo, czy pitawastatyna/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Płodność: Dane nie są dostępne.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Działania niepożądane towarzyszące przyjmowaniu pitawastatyny nie sugerują, aby lek miał jakikolwiek wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy oraz senności w trakcie leczenia produktem Livazo. Kowa Pharmaceutical Europe GmbH Livazo 2mg film-coated tablets PT/H/2350/001-003/DC PRAC Recommendation: myasthenia gravis Livazo 2mg PL SmPC Clean Version PT/H/2350/001-003/IA/0041
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie dotyczące bezpieczeństwa W kontrolowanych badaniach klinicznych, przy przyjmowaniu zalecanej dawki leku, mniej niż 4% pacjentów przyjmujących produkt Livazo musiało zakończyć udział w badaniu ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym związanym z przyjmowaniem pitawastatyny w kontrolowanych badaniach klinicznych były bóle mięśni. Podsumowanie dotyczące działań niepożądanych Działania niepożądane i częstość ich występowania w badaniach klinicznych o zasięgu światowym, przeprowadzonych z zastosowaniem zalecanej dawki, zostały opisane poniżej według grup układowo-narządowych. Częstość występowania zdefiniowana została w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: Anemia Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: Jadłowstręt Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: Bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Często: Bóle głowy Niezbyt często: Zawroty głowy, zaburzenia smaku, senność Częstość nieznana: miastenia Zaburzenia oka Rzadko: Zaburzenia ostrości widzenia Częstość nieznana: miastenia oczna Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: Dzwonienie (szum) w uszach Zaburzenia żołądka i jelit Często: Zaparcia, biegunki, niestrawność, nudności Niezbyt często: Bóle brzucha, suchość w ustach, wymioty Rzadko: Ból języka, ostre zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Podwyższone stężenie aminotransferaz (aminotransferaza asparaginianowa, aminotransferaza alaninowa) Rzadko: Żółtaczka cholestatyczna Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: Świąd, wysypka Rzadko: Pokrzywka, rumień Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Bóle mięśni, bóle stawów Niezbyt często: Skurcze mięśni Częstość nieznana: immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4) Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: Częstomocz Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: Osłabienie, złe samopoczucie, zmęczenie, obrzęk obwodowy Podwyższone stężenie kinazy keratynowej, przekraczające ponad 3 razy górną granicę normy (GGN) wystąpiło u 49 z 2800 pacjentów (1,8%) otrzymujących produkt Livazo w kontrolowanych badaniach klinicznych.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
Stężenia przekraczające wartość GGN ≥10 razy z towarzyszącymi skurczami mięśni występowały rzadko i podczas badań klinicznych zostały stwierdzone tylko u jednego pacjenta spośród 2406 leczonych produktem Livazo 4mg (0,04%). Dzieci i młodzież Baza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego zawiera dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u 142 pacjentów pediatrycznych otrzymujących pitawastatynę, wśród których 87 pacjentów było w wieku od 6 do 11 lat, a 55 pacjentów było w wieku od 12 do 17 lat. Łącznie 91 pacjentów otrzymywało pitawastatynę przez 1 rok, 12 pacjentów otrzymywało pitawastatynę przez 2,5 roku, a 2 pacjentów przez 3 lata. Mniej niż 3% pacjentów leczonych pitawastatyną musiało zakończyć udział w badaniu z powodu zdarzeń niepożądanych. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z pitawastatyną w programie klinicznym były: bóle głowy (4,9%), bóle mięśni (2,1%) i bóle brzucha (4,9%).
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
Na podstawie dostępnych danych oczekuje się, że częstość występowania, rodzaj oraz stopień nasilenia działań niepożądanych u dzieci i młodzieży będą podobne, jak u dorosłych. Dane uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu Po wprowadzeniu produktu do obrotu przeprowadzono prospektywne badanie u prawie 20000 pacjentów w Japonii. Znaczna większość z 20000 pacjentów uczestniczących w badaniu była leczona pitawastatyną w dawce 1 lub 2mg, a nie 4mg. 10,4% pacjentów zgłosiło wystąpienie działań niepożądanych, których związek z pitawastatyną nie mógł zostać wykluczony, natomiast 7,4% pacjentów musiało przerwać leczenie ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Częstość występowania bólów mięśni wynosiła 1,08%. Większość działań niepożądanych miała charakter łagodny. W czasie dwóch lat, częstość występowania działań niepożądanych była wyższa u pacjentów ze stwierdzonym uczuleniem na lek (20,4%) i chorobami wątroby lub nerek (13,5%).
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
Poniżej wymienione zostały oraz opisana została częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych w prospektywnym badaniu klinicznym po wprowadzeniu produktu do obrotu, ale nie w kontrolowanych badaniach klinicznych o zasięgu światowym. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko: Nieprawidłowa czynność wątroby, zaburzenia pracy wątroby Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rzadko: Miopatia, rabdomioliza W prospektywnym badaniu przeprowadzonym po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono dwa wymagające hospitalizacji przypadki rabdomiolizy (0,01% pacjentów). Dodatkowo, po wprowadzeniu produktu do obrotu poza przeprowadzonym badaniem zgłaszano przypadki wpływu na mięśnie szkieletowe, łącznie z bólami mięśni i miopatią u pacjentów leczonych produktem Livazo, dla wszystkich zalecanych dawek.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
Otrzymano również zgłoszenia dotyczące rabdomiolizy, z ostrą niewydolnością nerek lub bez ostrej niewydolności nerek, włączając w to rabdomiolizę ze skutkiem śmiertelnym. Otrzymano również spontaniczne zgłoszenia następujących zdarzeń (częstość występowania określono na podstawie obserwacji uzyskanych z badań po wprowadzeniu produktu do obrotu): Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często: hipoestezja Zaburzenia żołądka i jelit Rzadko: dyskomfort w jamie brzusznej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana: Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Częstość nieznana: Zespół toczniopodobny Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: Ginekomastia Działania charakterystyczne dla grupy statyn Przy stosowaniu niektórych statyn zgłaszano następujące działania niepożądane: zaburzenia snu, w tym koszmary senne; utrata pamięci; zaburzenia seksualne; depresja; pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.4); cukrzyca: częstość występowania będzie zależeć od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, podwyższone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma specyficznego sposobu postępowania w przypadku przedawkowania. W razie przedawkowania stosuje się leczenie objawowe i leczenie wspomagające w wymaganym zakresie. Należy kontrolować czynność wątroby oraz aktywność kinazy kreatynowej. Hemodializa wydaje się być nieskuteczna.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA, kod ATC: C10A A08 Kowa Pharmaceutical Europe GmbH Livazo 2mg film-coated tablets PT/H/2350/001-003/DC PRAC Recommendation: myasthenia gravis Livazo 2mg PL SmPC Clean Version PT/H/2350/001-003/IA/0041 Mechanizm działania Pitawastatyna kompetytywnie hamuje reduktazę HMG-CoA, enzym ograniczający szybkość biosyntezy cholesterolu, oraz hamuje syntezę cholesterolu w wątrobie. Wynikiem tego jest podwyższona ekspresja receptorów LDL w wątrobie, zwiększająca wychwyt krążących LDL z krwi, a co za tym idzie – obniżenie całkowitego stężenia cholesterolu (TC) oraz cholesterolu LDL (LDL-C) we krwi. Długotrwałe hamowanie syntezy cholesterolu w wątrobie obniża wydzielanie VLDL do krwi, obniżając równocześnie stężenie trójglicerydów (TG) w osoczu.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Produkt Livazo obniża podwyższone stężenie LDL-C, cholesterolu całkowitego, trójglicerydów oraz podwyższa stężenie cholesterolu HDL (HDL-C). Obniża stężenie Apo-B i powoduje wzrost stężenia Apo-A1 w różnym stopniu (patrz Tabela 1). Produkt obniża również stężenie cholesterolu nie-HDL-C, stosunek TC/HDL-C, oraz stosunek Apo-B/Apo-A1. Tabela 1: Reakcja na dawkę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (skorygowana średnia procentowa zmiana od stanu początkowego w ciągu 12 tygodni) Dawka N LDL-C TC* HDL-C TG Apo-B Apo-A1 Placebo 51 -4,0 -1,3 2,5 -2,1 0,3 3,2 1mg 52 -33,3 -22,8 9,4 -14,8 -24,1 8,5 2mg 49 -38,2 -26,1 9,0 -17,4 -30,4 5,6 4mg 50 -46,5 -32,5 8,3 -21,2 -36,1 4,7 *niekorygowane Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo W kontrolowanych badaniach klinicznych, do których włączono grupę 1687 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią, spośród których 1239 pacjentów leczono dawką leczniczą pitawastatyny (średnie stężenie początkowe LDL-C około 4,8 mmol/l), produkt Livazo powodował trwałe obniżenie stężenia LDL-C, TC, nie-HDL-C, TG i Apo-B oraz podwyższenie stężenia HDL-C i Apo-A1.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosunki TC/HDL-C i Apo-B/Apo-A1 uległy obniżeniu. Przy podawaniu produktu Livazo 2mg stężenie LDL-C było obniżone o 38 do 39%, a przy stosowaniu produktu Livazo 4mg o 44 do 45%. Większość pacjentów stosujących dawkę 2mg osiągnęła cel terapeutyczny (zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy [EAS]) uzyskując poziom LDL-C <3 mmol/l. W kontrolowanym badaniu klinicznym przeprowadzonym na grupie 942 pacjentów w wieku ≥65 lat (434 leczonych produktem Livazo w dawce 1mg, 2mg lub 4mg), cierpiących na pierwotną hipercholesterolemię i mieszaną dyslipidemię (średnie stężenie początkowe LDL-C około 4,2 mmol/l), wartości LDL-C zmniejszyły się po leczeniu odpowiednio o 31%, 39,0% i 44,3%, a około 90% pacjentów uzyskało cel terapeutyczny według EAS. Ponad 80% pacjentów otrzymywało dodatkowe leki, jednakże częstość występowania objawów niepożądanych była podobna we wszystkich leczonych grupach i mniej niż 5% pacjentów musiało zakończyć udział w badaniu ze względu na wystąpienie objawów niepożądanych.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania nad bezpieczeństwem i skutecznością leczenia w różnych podgrupach wiekowych (65-69, 70-74 i ≥ 75 lat) dały podobne wyniki. W kontrolowanym badaniu klinicznym przeprowadzonym u 761 pacjentów (w tym 507 leczonych produktem Livazo 4mg) cierpiących z powodu pierwotnej hipercholesterolemii lub dyslipidemii mieszanej, u których występowały co najmniej 2 czynniki ryzyka ze strony układu sercowo-naczyniowego (średnie początkowe stężenie LDL-C około 4,1 mmol/l) lub dyslipidemii mieszanej i współistniejącej cukrzycy typu 2 (średnie stężenie początkowe LDL-C około 3,6 mmol/l), około 80% uzyskało cel terapeutyczny według EAS (3 lub 2,5 mmol/l, w zależności od współistniejących czynników ryzyka). W tych grupach pacjentów stężenie LDL-C było obniżone odpowiednio o 44% i 41%. Kowa Pharmaceutical Europe GmbH Livazo 2mg film-coated tablets PT/H/2350/001-003/DC PRAC Recommendation: myasthenia gravis Livazo 2mg PL SmPC Clean Version PT/H/2350/001-003/IA/0041 W długoterminowych badaniach trwających do 60 tygodni u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią, uzyskano cel terapeutyczny według EAS poprzez trwałe i stałe obniżanie się stężeń LDL-C.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stężenie HDL-C w ciągły sposób wzrastało. W badaniu przeprowadzonym u 1346 pacjentów, którzy ukończyli 12-tygodniowe leczenie statynami (obniżenie stężenia LDL-C 42,3%, uzyskanie celu terapeutycznego według EAS 69%, podniesienie stężenia HDL-C 5,6%), uzyskano następujące wartości po kolejnych 52 tygodniach leczenia pitawastatyną w dawce 4mg: obniżenie stężenia LDL-C 42,9%, uzyskanie celu terapeutycznego według EAS 74%, podwyższenie stężenia HDL-C 14,3%. Dwuletnie badanie obserwacyjne prowadzone w Japonii (LIVES-01, patrz punkt 4.8), zostało przedłużone o kolejne 3 lata (całkowity czas trwania leczenia – 5 lat). Do badania włączono 6582 pacjentów z hipercholesterolemią, leczonych pitawastatyną w dawce 1, 2 lub 4mg przez 2 lata. Podczas 5 lat trwania badania zmniejszenie wartości LDL-C (-30,5%) utrzymywało się od 3. miesiąca do końca badania, wartości HDL-C zwiększyły się z 1,7% w 3. miesiącu do 5,7% po 5 latach.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Większy wzrost wartości HDL-C obserwowano u pacjentów z niższą wyjściową wartością HDL-C (<40 mg/dl), np. wartość w osoczu wzrosła o 11,9% po 3 miesiącach, natomiast po 5 latach obserwowano wzrost o 28,9%. Miażdżyca W badaniu JAPAN-ACS porównano wpływ leczenia pitawastatyną w dawce 4mg lub atorwastatyną w dawce 20 mg przez okres 8 lub 12 miesięcy na objętość blaszki miażdżycowej w naczyniach wieńcowych u 251 pacjentów poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych. Oceny dokonano za pomocą wewnątrznaczyniowego badania ultrasonograficznego. Badanie wykazało zmniejszenie objętości blaszki o około 17% dla obydwu schematów leczenia (-16,9 ± 13,9% dla pitawastatyny oraz -18,1 ± 14,2% dla atorwastatyny). Wykazano porównywalną skuteczność pitawastatyny i atorwastatyny. W obydwu przypadkach zmniejszenie płytki było związane z negatywną przebudową naczyń (113,0 do 105,4 mm3).
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tym badaniu nie zaobserwowano istotnego związku pomiędzy zmniejszeniem wartości LDL-C a zmniejszeniem płytki, w porównaniu do wyników badań kontrolowanych placebo. Dotychczas nie oceniono pozytywnego wpływu na śmiertelność i chorobowość. Cukrzyca W otwartym, prospektywnym, kontrolowanym badaniu klinicznym, 1269 Japończyków z zaburzeniami tolerancji glukozy z zaleceniem zmiany stylu życia randomizowano do grupy otrzymującej produkt Livazo w dawce 1mg lub 2mg na dobę lub do grupy nie-otrzymującej tego produktu. W okresie 2,8 lat, u 45,7% pacjentów z grupy kontrolnej rozwinęła się cukrzyca, w porównaniu do 39,9% pacjentów z grupy otrzymującej produkt Livazo. Współczynnik ryzyka wyniósł 0,82 [95% CI 0,68-0,99]. Metaanaliza danych z randomizowanych, kontrolowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych trwających co najmniej 12 tygodni (średnia ważona okresu dalszej obserwacji 17,3 tygodni [odchylenie standardowe 17,7 tygodni]), uzyskanych od 4815 pacjentów niechorujących na cukrzycę, wykazała neutralny wpływ stosowania produktu Livazo na ryzyko wystąpienia cukrzycy (cukrzyca wystąpiła u 0,98% pacjentów z grupy kontrolnej oraz 0,50% pacjentów otrzymujących produkt Livazo, względne ryzyko 0,70 [95% CI, 0,30-1,61]).
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
6,5% (103/1579) pacjentów z grupy kontrolnej otrzymywało placebo, pozostali pacjenci otrzymywali statyny, w tym atorwastatynę, prawastatynę i symwastatynę. Kowa Pharmaceutical Europe GmbH Livazo 2mg film-coated tablets PT/H/2350/001-003/DC PRAC Recommendation: myasthenia gravis Livazo 2mg PL SmPC Clean Version PT/H/2350/001-003/IA/0041 Dzieci i młodzież W podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym placebo, NK-104-4.01EU (n = 106; 48 płci męskiej i 58 płci żeńskiej), pacjenci pediatryczni (dzieci i młodzież w wieku ≥ 6 lat i < 17 lat) z hiperlipidemią wysokiego ryzyka (stężenie cholesterolu LDL-C w osoczu na czczo ≥ 160 mg/dl (4,1 mmol/l) lub LDL-C ≥ 130 mg/dl (3,4 mmol/l) w przypadku dodatkowych czynników ryzyka) otrzymywali raz na dobę pitawastatynę w dawce 1mg, 2mg, 4mg lub placebo przez 12 tygodni.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przy włączeniu do badania u większości pacjentów zdiagnozowano rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemię, około 41% pacjentów było w wieku od 6 do < 10 lat, a około 20%, 9%, 12% i 9% stanowili pacjenci odpowiednio w fazie dojrzewania II, III, IV i V według skali Tannera. Średni poziom LDL-C zmniejszył się o 23,5%, 30,1% i 39,3% dla pitawastatyny (odpowiednio dla dawek 1, 2 i 4mg), w porównaniu do 1,0% dla placebo. W 52-tygodniowym otwartym przedłużeniu badania z badaniem bezpieczeństwa NK-104-4.02EU (n = 113, obejmującym 87 pacjentów pediatrycznych z 12-tygodniowego badania kontrolowanego placebo, 55 płci męskiej i 58 płci żeńskiej), pacjenci pediatryczni (dzieci i młodzież w wieku ≥ 6 lat i < 17 lat) z hiperlipidemią wysokiego ryzyka, otrzymywali pitawastatynę przez 52 tygodnie.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszyscy pacjenci rozpoczęli leczenie pitawastatyną od dawki 1mg raz na dobę, dawka pitawastatyny mogła zostać zwiększona do 2mg i 4mg, w celu osiągnięcia optymalnego celu leczenia – stężenie LDL-C < 110 mg/dl (2,8 mmol/l) w oparciu o wartości LDL-C w tygodniu 4. i tygodniu 8. Przy włączeniu do badania około 37% pacjentów było w wieku od 6 do < 10 lat, a około 22%, 11%, 12% i 13% stanowili pacjenci odpowiednio w fazie dojrzewania II, III, IV i V według skali Tannera. U większości pacjentów (n = 103) dobową dawkę pitawastatyny zwiększono do 4mg. Średni poziom LDL-C zmniejszył się o 37,8% w punkcie końcowym tygodnia 52. Łącznie 47 pacjentów (42,0%) osiągnęło minimalne docelowe stężenie LDL-C wg AHA < 130 mg/dl, a 23 pacjentów (20,5%) osiągnęło optymalne stężenie LDL-C wg AHA < 110 mg/dl w tygodniu 52. Redukcja średniego poziomu LDL-C w punkcie końcowym tygodnia 52.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
wynosiła 40,2% dla pacjentów w wieku od ≥ 6 do < 10 lat (n = 42), 36,7% dla pacjentów w wieku ≥ 10 do < 16 lat (n = 61) i 34,5% dla pacjentów w wieku od ≥ 16 do < 17 lat (n = 9). Płeć pacjenta nie wydaje się mieć wpływu na odpowiedź. Ponadto, w punkcie końcowym tygodnia 52, średnie stężenie cholesterolu całkowitego (TC) zmniejszyło się o 29,5%, a średnie stężenie trójglicerydów (TG) zmniejszyło się o 7,6%. Komitet Pediatryczny Europejskiej Agencji Leków uchylił obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Livazo u dzieci w wieku poniżej 6 lat oraz leczenia dzieci z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią w każdej grupie wiekowej (informacje dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Pacjenci zakażeni wirusem HIV Skuteczność pitawastatyny i innych statyn wobec LDL–C jest zmniejszona u pacjentów z hipercholesterolemią związaną z zakażeniem wirusem HIV lub leczonych z powodu tego zakażenia w porównaniu z pacjentami z pierwotną hipercholesterolemią i dyslipidemią mieszaną niezakażonych HIV.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu INTREPID łącznie 252 pacjentów zakażonych wirusem HIV z dyslipidemią (n=126 w każdym ramieniu leczenia) zostało włączonych do 4-tygodniowej fazy wypłukiwania/wprowadzania diety, a następnie zostali przydzieleni losowo do grupy otrzymującej pitawastatynę w dawce 4mg raz na dobę lub prawastatynę w dawce 40 mg raz na dobę przez 52 tygodnie. Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności oceniono w 12. tygodniu. Kowa Pharmaceutical Europe GmbH Livazo 2mg film-coated tablets PT/H/2350/001-003/DC PRAC Recommendation: myasthenia gravis Livazo 2mg PL SmPC Clean Version PT/H/2350/001-003/IA/0041 Stężenie LDL–C w surowicy na czczo zmniejszyło się odpowiednio o 31% i 30% w grupie leczonej pitawastatyną oraz o 21% i 20% w grupie leczonej prawastatyną przez 12 i 52 tygodnie, (średnia różnica między schematami leczenia obliczona metodą najmniejszych kwadratów -9,8%; P < 0,0001 w 12. tygodniu oraz -8,4%; P = 0,0007 w 52. tygodniu).
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stwierdzono istotną statystycznie różnicę między schematami leczenia w zakresie średniej procentowej zmiany od stanu początkowego do 12. i 52. tygodnia dla drugorzędowych punktów końcowych skuteczności obejmujących TC, nie-HDL–C i Apo-B, przy czym większe zmniejszenie wartości każdego z parametrów obserwowano w grupie leczonej pitawastatyną niż w grupie leczonej prawastatyną. Nie zgłaszano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa ani działań niepożądanych podczas leczenia pitawastatyną w dawce 4mg. W 52. tygodniu zgłaszano niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej (zdefiniowane jako ilość kopii RNA wirusa HIV-1 > 200 kopii/ml i wzrost logarytmiczny od stanu początkowego wynoszący> 0,3) u 4 uczestników (3,2%) w grupie leczonej pitawastatyną oraz 6 uczestników (4,8%) w grupie leczonej prawastatyną, bez istotnych statycznie różnic między grupami o różnych schematach leczenia.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Pitawastatyna jest szybko wchłaniana z górnej części układu pokarmowego, osiągając najwyższe stężenie w osoczu w ciągu godziny od podania doustnego. Przyjmowanie pokarmu nie wpływa na wchłanianie produktu. Lek w niezmienionej postaci znajduje się w krążeniu wątrobowo-jelitowym żółci i jest dobrze wchłaniany w jelicie czczym i w jelicie krętym. Całkowita biodostępność pitawastatyny wynosi 51%. Dystrybucja Ponad 99% pitawastatyny występuje w ludzkim osoczu w formie związanej z białkami, głównie albuminą oraz kwaśną glikoproteiną alfa-1, a średnia objętość dystrybucji wynosi w przybliżeniu 133 l. Pitawastatyna jest aktywnie transportowana do miejsca działania i metabolizmu – hepatocytów, poprzez liczne transportery wątrobowe, łącznie z OATP1B1 i OATP1B3. Wartość AUC w osoczu wykazuje dużą zmienność, z około 4-krotną różnicą pomiędzy wartością najwyższą i najniższą.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki badań nad SLCO1B1 (gen kodujący OATP1B1) sugerują, że polimorfizm tego genu może wpływać na zmienność wartości AUC. Pitawastatyna nie jest substratem dla glikoproteiny p. Metabolizm Pitawastatyna w osoczu występuje w znacznej większości w niezmienionej formie. Głównym metabolitem jest nieaktywny lakton, tworzony przez UDP glukuronozylotransferazę (UGT1A3 i 2B7) poprzez produkt pośredni – pitawastatynę sprzężoną z glukuronidem (wiązanie typu estrowego). Badania in vitro, wykorzystujące 13 izoform cytochromu P450 (CYP), wskazują, że metabolizm pitawastatyny przez CYP jest minimalny; CYP2C9 (i w mniejszym stopniu CYP2C8) są odpowiedzialne za metabolizm pitawastatyny do mniej istotnych metabolitów. Eliminacja Pitawastatyna w niezmienionej formie jest szybko usuwana z wątroby z żółcią, ulega jednak recyrkulacji w krążeniu wątrobowo-jelitowym, co wpływa na czas jej działania. Mniej niż 5% pitawastatyny jest wydalane z moczem.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Połowiczny czas eliminacji z osocza wynosi od 5,7 godziny (pojedyncza dawka) do 8,9 godziny (stan równowagi), a średnia geometryczna klirensu po podaniu doustnym pojedynczej dawki wynosi 43,4 l/h. Wpływ pokarmu Po przyjęciu pitawastatyny z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu maksymalne stężenie pitawastatyny w osoczu było obniżone o 43%, jednakże wartość AUC pozostała bez zmian. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: W badaniach farmakokinetycznych, w których porównano zdrowych ochotników podzielonych na grupy osób młodych i starszych (≥65 lat), AUC pitawastatyny było 1,3-krotnie wyższe u osób starszych. Fakt ten w badaniach klinicznych nie miał wpływu ani na bezpieczeństwo, ani na skuteczność stosowania produktu Livazo u starszych pacjentów. Płeć: W badaniach farmakokinetycznych, w których porównywano zdrowych ochotników obojga płci, AUC pitawastatyny było 1,6-krotnie wyższe u kobiet.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Fakt ten w badaniach klinicznych nie miał wpływu ani na bezpieczeństwo, ani na skuteczność stosowania produktu Livazo u kobiet. Rasa: Nie stwierdzono różnic w profilu farmakokinetycznym pitawastatyny pomiędzy Japończykami, a osobami należącymi do rasy kaukaskiej, po uwzględnieniu wieku i masy ciała. Dzieci i młodzież: Istnieją ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące dzieci i młodzieży. W badaniu NK-104-4.01EU (patrz punkt 5.1) wybiórcze pobieranie próbek ujawniło zależny od dawki wpływ na stężenie pitawastatyny w osoczu w ciągu 1 godziny po podaniu. Stwierdzono również, że stężenie w ciągu 1 godziny po podaniu dawki było (odwrotnie) związane z masą ciała i może być wyższe u dzieci niż u dorosłych. Niewydolność nerek: U pacjentów ze chorobą nerek nasiloną w stopniu umiarkowanym oraz u osób po hemodializie zaobserwowano odpowiednio 1,8-krotny i 1,7-krotny wzrost wartości AUC (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niewydolność wątroby: U pacjentów z łagodnym (A w skali Childa-Pugha) uszkodzeniem wątroby, wartość AUC była 1,6-krotnie wyższa niż u zdrowych pacjentów, natomiast u pacjentów z umiarkowanym (B w skali Childa-Pugha) uszkodzeniem wątroby, wartość AUC była 3,9-krotnie wyższa. U pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu niskim do umiarkowanego zaleca się obniżenie dawki (patrz punkt 4.2). Produkt Livazo jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne uzyskane z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. U małp po ekspozycji na produkt wyższej niż ta, która obserwowana jest u dorosłych pacjentów po podaniu maksymalnej dawki dobowej 4mg, obserwowano markery toksyczności nerkowej. Wydalanie z moczem odgrywa u małp znacznie ważniejszą rolę niż u innych gatunków zwierząt. Wyniki badań in vitro mikrosomów wątroby wskazują, że w obserwowanym procesie może brać udział metabolit specyficzny dla małp. Jest mało prawdopodobne, aby działanie na nerki obserwowane u małp miało znaczenie klinicznie u ludzi, jednakże nie można całkowicie wykluczyć wystąpienia potencjalnych działań niepożądanych.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pitawastatyna nie wykazała wpływu na płodność i rozrodczość, nie stwierdzono również potencjału teratogennego. Jednakże przy wysokich dawkach leku zaobserwowano toksyczny wpływ na matkę. Badania na szczurach wykazały, że przy dawce 1mg/kg mc./dobę (w przybliżeniu czterokrotnie wyższa niż najwyższa dawka u ludzi, na podstawie wartości AUC) w terminie lub blisko terminu porodu występuje śmiertelność matczyna z towarzyszącą jej śmiercią płodu lub noworodka. Badania na osobnikach młodocianych nie zostały przeprowadzone.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Hypromeloza (E464) Magnezu glinometakrzemian typu IB Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Trietylu cytrynian (E1505) Krzemionka koloidalna bezwodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C. Przechowywać blistry w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry wykonane z białego PVDC pokrywanego PVC/Al w pudełkach tekturowych zawierających 7, 28, 30, 90 lub 100 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Dane farmaceutyczne
Kowa Pharmaceutical Europe GmbH Livazo 2mg film-coated tablets PT/H/2350/001-003/DC PRAC Recommendation: myasthenia gravis Livazo 2mg PL SmPC Clean Version PT/H/2350/001-003/IA/0041 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Livazo, 4mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera pitawastatynę w postaci soli wapnia, w ilości równoważnej 4mg pitawastatyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Substancje pomocnicze obejmują 252,34mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Okrągłe białe tabletki powlekane z wytłoczonymi literami ‘KC’ na awersie tabletki oraz cyfrą ‘4’ na rewersie.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Livazo jest wskazany do stosowania w celu obniżenia podwyższonego stężenia całkowitego cholesterolu (TC) oraz cholesterolu LDL (LDL-C) u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 6 lat z pierwotną hipercholesterolemią, łącznie z pacjentami z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią oraz współwystępującą (mieszaną) dyslipidemią w sytuacji, gdy stosowana dieta oraz inne metody niefarmakologiczne są niewystarczające.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien stosować dietę obniżającą stężenie cholesterolu. Ważne jest, aby pacjenci kontynuowali stosowanie diety w trakcie leczenia. Zazwyczaj stosowana dawka początkowa to 1mg raz na dobę. Kolejne etapy dostosowania dawki powinny być przeprowadzane z przerwami 4 tygodni lub więcej. Dawki należy dostosować indywidualnie, w oparciu o stężenie LDL-C, cel leczenia oraz odpowiedź kliniczną pacjenta. Maksymalna dawka dobowa wynosi 4mg. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 70 lat nie ma potrzeby dostosowania dawki (patrz punkt 5.1 i 5.2). Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież w wieku od 6 lat: Stosowanie produktu leczniczego Livazo u dzieci powinno być przeprowadzone wyłącznie przez lekarzy doświadczonych w leczeniu hiperlipidemii, a postępy leczenia powinny być regularnie oceniane.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Dawkowanie
U dzieci i młodzieży z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią zazwyczaj stosowana dawka początkowa wynosi 1mg raz na dobę. Kolejne etapy dostosowania dawki powinny być przeprowadzane z przerwami 4 tygodni lub więcej. Dawki należy dostosować indywidualnie, w oparciu o stężenie LDL-C, cel leczenia oraz odpowiedź kliniczną pacjenta. U dzieci w wieku od 6 do 9 lat maksymalna dawka dobowa wynosi 2mg. U dzieci w wieku 10 lat i starszych maksymalna dawka dobowa wynosi 4mg (patrz punkt 4.5, 5.1 i 5.2). Dzieci w wieku poniżej 6 lat Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Livazo u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dane nie są dostępne. Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne, ale należy zachować ostrożność podczas stosowania pitawastatyny. Dane dotyczące stosowania dawki 4mg u pacjentów z niewydolnością nerek (niezależnie od nasilenia) są ograniczone.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Dawkowanie
W związku z tym, dawkowanie 4mg należy stosować WYŁĄCZNIE pod ścisłym nadzorem, po przeprowadzeniu poprawnego dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek nie zaleca się stosowania dawki 4mg (patrz punkt 4.4 i 5.2). Pacjenci z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby Nie zaleca się stosowania dawki 4mg u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Maksymalna dawka dobowa – 2mg, może zostać podana pod ścisłym nadzorem (patrz punkt 4.4 i 5.2). Sposób podawania Wyłącznie do stosowania doustnego. Tabletka powinna zostać połknięta w całości. Produkt leczniczy Livazo może być przyjmowany o dowolnej porze dnia, w czasie posiłku lub niezależnie od posiłków. Zaleca się, aby pacjent przyjmował produkt zawsze o tej samej porze dnia. Leczenie statynami jest bardziej skuteczne wieczorem, ze względu na rytm dobowy metabolizmu lipidów.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Dawkowanie
Jeśli dziecko lub nastolatek nie jest w stanie połknąć tabletki, można przygotować zawiesinę, rozpuszczając tabletkę w szklance wody. Zawiesinę należy wypić natychmiast po przygotowaniu. Aby zapewnić przyjęcie całej dawki, szklankę następnie należy przepłukać odpowiednią ilością wody i natychmiast ją wypić. Tabletek nie wolno rozpuszczać w kwaśnych sokach owocowych ani w mleku.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Stosowanie produktu Livazo jest przeciwwskazane u pacjentów: z nadwrażliwością na pitawastatynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (wymienioną w punkcie 6) lub na inne statyny; z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, czynną chorobą wątroby lub trwale podwyższonym stężeniem aminotransferaz w surowicy, o nieznanej etiologii (przekraczające 3 razy górną granicę normy [GGN]); z miopatią; równocześnie przyjmujących cyklosporynę; w ciąży, w okresie karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, nie stosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działanie na mięśnie Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA (statyny), istnieje możliwość wystąpienia bólów mięśni, miopatii i w rzadkich przypadkach rozwoju rabdomiolizy. Pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności zgłaszania wszelkich dolegliwości dotyczących mięśni. Stężenie kinazy kreatynowej (CK) powinno być oznaczone u każdego pacjenta zgłaszającego bóle mięśniowe, tkliwość lub osłabienie mięśni, szczególnie jeżeli objawom tym towarzyszy złe samopoczucie lub gorączka. Stężenie kinazy kreatynowej nie powinno być oznaczane po wytężonym wysiłku lub gdy występują jakiekolwiek inne czynniki mogące powodować podwyższenie stężenia CK, gdyż może to prowadzić do nieprawidłowej interpretacji wyniku badania. W przypadku stwierdzenia podwyższonego stężenia CK (>5 x GGN), wyniki powinny zostać potwierdzone w ciągu 5-7 dni.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami. Produktu Livazo nie należy przyjmować jednocześnie z kwasem fusydowym stosowanym ogólnoustrojowo ani w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. W przypadku pacjentów, u których ogólnoustrojowe zastosowanie kwasu fusydowego jest konieczne, należy przerwać leczenie statynami na czas trwania leczenia kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym przypadki śmiertelne) wśród pacjentów otrzymujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zwrócić uwagę pacjentów na konieczność natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia objawów takich jak osłabienie mięśni, ból mięśni czy tkliwość mięśni. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu Livazo i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych i pod ścisłym nadzorem lekarza. Przed rozpoczęciem leczenia Podobnie jak inne statyny, produkt Livazo należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do występowania rabdomiolizy. W poniżej wymienionych przypadkach należy oznaczyć stężenie kinazy keratynowej, aby określić punkt odniesienia: zaburzenie czynności nerek, niedoczynność tarczycy, dziedziczne choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny w wywiadzie, wcześniejsze objawy toksyczności mięśniowej w trakcie stosowania fibratów lub innych statyn, choroby wątroby lub nadużywanie alkoholu w wywiadzie, pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) z innymi czynnikami predysponującymi do rabdomiolizy.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
W takich przypadkach zaleca się obserwację kliniczną, a ryzyko dla pacjenta powinno być rozważone w odniesieniu do potencjalnych korzyści wynikających z leczenia. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Livazo, jeżeli poziom CK jest podwyższony (> 5 x GGN). W trakcie leczenia Pacjenci powinni zostać zachęceni do niezwłocznego zgłaszania bólów, osłabienia lub skurczów mięśni. Należy określić poziom kinazy kreatynowej u tych pacjentów, i jeżeli poziom CK jest znacząco podwyższony (> 5 x GGN) należy przerwać leczenie. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia, gdy dolegliwości mięśniowe są bardzo nasilone, nawet jeżeli poziom CK jest ≤ 5 x GGN. Po ustąpieniu objawów i powrocie stężenia CK do wartości prawidłowych można rozważyć ponowne włączenie produktu Livazo w dawce 1mg pod ścisłą kontrolą.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na czynność wątroby Produkt Livazo, podobnie jak inne statyny, powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie lub regularnie nadużywających alkoholu. Zaleca się wykonanie badania czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia produktem Livazo i okresowe powtarzanie badań w trakcie leczenia. Należy przerwać stosowanie produktu Livazo jeżeli u pacjenta utrzymuje się podwyższone stężenie aminotransferaz w surowicy (ALT i AST) przekraczające 3 x GGN. Wpływ na czynność nerek U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek produkt Livazo powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności. Dawka powinna być zwiększana wyłącznie pod ścisłą obserwacją. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, nie zaleca się stosowania dawki 4mg (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Cukrzyca Niektóre dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z wytycznymi. Jednakże, w badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu, jak i badaniach prospektywnych nie pojawiły się potwierdzone sygnały świadczące o zwiększonym ryzyku wystąpienia cukrzycy w związku ze stosowaniem pitawastatyny (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Śródmiąższowa choroba płuc Wyjątkowo zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc w trakcie stosowania niektórych statyn, szczególnie przy długotrwałym leczeniu (patrz punkt 4.8). Do objawów można zaliczyć duszność, nieproduktywny kaszel oraz ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeżeli istnieje podejrzenie, że u pacjenta leczonego statynami wystąpiła śródmiąższowa choroba płuc, należy przerwać leczenie statynami. Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące długoterminowego wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe u dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat przyjmujących produkt leczniczy Livazo. Dziewczęta w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania odpowiednich metod zapobiegania ciąży podczas leczenia produktem leczniczym Livazo (patrz punkt 4.3 i 4.6).
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Inne wpływy Zaleca się czasowe zaprzestanie leczenia produktem Livazo w czasie stosowania erytromycyny, innych antybiotyków makrolidowych lub kwasu fusydowego (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność w trakcie stosowania produktu Livazo u pacjentów przyjmujących leki, o których wiadomo że mogą wywoływać miopatię (np. fibraty lub niacyna, patrz punkt 4.5). Tabletki zawierają laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Livazo. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Pitawastatyna jest aktywnie transportowana do ludzkich hepatocytów przez liczne transportery wątrobowe (włącznie z polipeptydem transportującym aniony organiczne, OATP), które mogą brać udział w niektórych z poniższych interakcji. Cyklosporyna: Równoczesne podanie pojedynczej dawki cyklosporyny i produktu Livazo wiązało się z 4,6-krotnym wzrostem AUC pitawastatyny w stanie stacjonarnym. Nie jest znany wpływ cyklosporyny w stanie stacjonarnym na produkt Livazo w stanie stacjonarnym. Nie zaleca się stosowania produktu Livazo u pacjentów leczonych cyklosporyną (patrz punkt 4.3). Erytromycyna: Równoczesne podawanie erytromycyny z produktem Livazo, wiązało się z 2,8-krotnym wzrostem AUC pitawastatyny. Zaleca się czasowe zaprzestanie stosowania produktu Livazo na czas leczenia erytromycyną lub innymi antybiotykami makrolidowymi.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Interakcje
Gemfibrozyl i inne fibraty: Stosowanie fibratów wiąże się w pojedynczych przypadkach z rozwojem miopatii. Równoczesne podawanie fibratów i statyn było związane z nasileniem miopatii i rabdomiolizy. Produkt Livazo powinien być podawany z zachowaniem ostrożności, jeśli jest stosowany łącznie z fibratami (patrz punkt 4.4). W badaniach farmakokinetycznych, równoczesne podawanie produktu Livazo i gemfibrozylu wiązało się z 1,4-krotnym wzrostem wartości AUC dla pitawastatyny, natomiast równoczesne podawanie produktu Livazo i fenofibratu wiązało się z 1,2-krotnym wzrostem wartości AUC dla pitawastatyny. Niacyna: Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu Livazo i niacyny. Stosowanie niacyny w monoterapii było związane z występowaniem miopatii i rabdomiolizy. W związku z tym, produkt Livazo należy podawać z zachowaniem ostrożności jeśli jest stosowany jednocześnie z niacyną.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Interakcje
Kwas fusydowy: Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być większe podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy mieszany) jest nieznany. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym przypadki śmiertelne) wśród pacjentów otrzymujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny. W przypadku pacjentów, u których ogólnoustrojowe zastosowanie kwasu fusydowego jest konieczne, należy przerwać leczenie produktem Livazo na czas trwania leczenia kwasem fusydowym (patrz punkt 4.4). Glekaprewir i pibrentaswir: Równoczesne podawanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA i glekaprewiru/pibrentaswiru może zwiększać stężenie inhibitora reduktazy HMG-CoA w osoczu. Nie przeprowadzano badań z pitawastatyną, ale jest prawdopodobne, że wystąpi taka sama interakcja.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Interakcje
Zaleca się podawanie najmniejszej dawki pitawastatyny na początku leczenia glekaprewirem/pibrentaswirem oraz kliniczne monitorowanie pacjentów otrzymujących to skojarzenie. Ryfampicyna: Równoczesne (w tym samym czasie) podawanie z produktem Livazo wiązało się z 1,3-krotnym wzrostem AUC pitawastatyny, w związku z obniżonym wychwytem wątrobowym. Inhibitory proteaz i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy: Jednoczesne podawanie lopinawiru/rytonawiru, darunawiru/rytonawiru, atazanawiru lub efawirenzu z produktem leczniczym Livazo może prowadzić do niewielkich zmian wartości AUC pitawastatyny. Kowa Pharmaceutical Europe GmbH Livazo 4mg film-coated tablets PT/H/2350/001-003/DC PRAC Recommendation: myasthenia gravis Livazo 4mg PL SmPC Clean Version PT/H/2350/001-003/IA/0041 Ezetymib i jego metabolit glukuronidowy: Hamują wchłanianie cholesterolu z pokarmu oraz z żółci.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Interakcje
Równoczesne podawanie z produktem Livazo nie miało wpływu na stężenie ezetymibu ani jego metabolitu glukuronidowego w osoczu. Ezetymib nie miał wpływu na stężenie pitawastatyny w osoczu. Inhibitory CYP3A4: Badania nad interakcjami itrakonazolu i soku grejpfrutowego, znanych inhibitorów CYP3A4, nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na stężenie pitawastatyny w osoczu. Digoksyna: Znany substrat P-gp, nie wykazuje interakcji z produktem Livazo. W trakcie równoczesnego podawania nie została zaobserwowana istotna zmiana w stężeniu pitawastatyny ani digoksyny. Warfaryna: Farmakokinetyka stacjonarna oraz farmakodynamika (INR oraz PT) warfaryny nie uległa zmianie u zdrowych ochotników w trakcie równoczesnego podawania produktu Livazo w dawce dobowej 4mg. Jednakże, podobnie jak w przypadku innych statyn, u pacjentów przyjmujących warfarynę, po włączeniu pitawastatyny do leczenia, należy kontrolować czas protrombinowy lub INR.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Interakcje
Dzieci i młodzież: Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest znany.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt Livazo jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Livazo. Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu pełnią kluczową funkcję w rozwoju płodu, potencjalne ryzyko zahamowania reduktazy HMG-CoA przewyższa korzyści z leczenia w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, jednakże nie wykazały potencjału teratogennego (patrz punkt 5.3). Jeżeli pacjentka planuje zajść w ciążę, leczenie należy przerwać przynajmniej miesiąc przed planowanym poczęciem. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w okresie stosowania produktu Livazo, leczenie tym produktem należy natychmiast przerwać. Karmienie piersi? Produkt Livazo jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Pitawastatyna przenika do mleka szczurów.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie wiadomo, czy pitawastatyna/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Płodność Dane nie są dostępne.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Działania niepożądane towarzyszące przyjmowaniu pitawastatyny nie sugerują, aby lek miał jakikolwiek wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy oraz senności w trakcie leczenia produktem Livazo. Kowa Pharmaceutical Europe GmbH Livazo 4mg film-coated tablets PT/H/2350/001-003/DC PRAC Recommendation: myasthenia gravis Livazo 4mg PL SmPC Clean Version PT/H/2350/001-003/IA/0041
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie dotyczące bezpieczeństwa W kontrolowanych badaniach klinicznych, przy przyjmowaniu zalecanej dawki leku, mniej niż 4% pacjentów przyjmujących produkt Livazo musiało zakończyć udział w badaniu ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym związanym z przyjmowaniem pitawastatyny w kontrolowanych badaniach klinicznych były bóle mięśni. Podsumowanie dotyczące działań niepożądanych Działania niepożądane i częstość ich występowania w badaniach klinicznych o zasięgu światowym, przeprowadzonych z zastosowaniem zalecanej dawki, zostały opisane poniżej według grup układowo-narządowych. Częstość występowania zdefiniowana została w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: Anemia Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: Jadłowstręt Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: Bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Często: Bóle głowy Niezbyt często: Zawroty głowy, zaburzenia smaku, senność Częstość nieznana: miastenia Zaburzenia oka Rzadko: Zaburzenia ostrości widzenia Częstość nieznana: miastenia oczna Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: Dzwonienie (szum) w uszach Zaburzenia żołądka i jelit Często: Zaparcia, biegunki, niestrawność, nudności Niezbyt często: Bóle brzucha, suchość w ustach, wymioty Rzadko: Ból języka, ostre zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Podwyższone stężenie aminotransferaz (aminotransferaza asparaginianowa, aminotransferaza alaninowa) Rzadko: Żółtaczka cholestatyczna Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: Świąd, wysypka Rzadko: Pokrzywka, rumień Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Bóle mięśni, bóle stawów Niezbyt często: Skurcze mięśni Częstość nieznana: immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4) Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: Częstomocz Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: Osłabienie, złe samopoczucie, zmęczenie, obrzęk obwodowy Podwyższone stężenie kinazy keratynowej, przekraczające ponad 3 razy górną granicę normy (GGN) wystąpiło u 49 z 2800 pacjentów (1,8%) otrzymujących produkt Livazo w kontrolowanych badaniach klinicznych.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Działania niepożądane
Stężenia przekraczające wartość GGN ≥10 razy z towarzyszącymi skurczami mięśni występowały rzadko i podczas badań klinicznych zostały stwierdzone tylko u jednego pacjenta spośród 2406 leczonych produktem Livazo 4mg (0,04%). Dzieci i młodzież Baza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego zawiera dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u 142 pacjentów pediatrycznych otrzymujących pitawastatynę, wśród których 87 pacjentów było w wieku od 6 do 11 lat, a 55 pacjentów było w wieku od 12 do 17 lat. Łącznie 91 pacjentów otrzymywało pitawastatynę przez 1 rok, 12 pacjentów otrzymywało pitawastatynę przez 2,5 roku, a 2 pacjentów przez 3 lata. Mniej niż 3% pacjentów leczonych pitawastatyną musiało zakończyć udział w badaniu z powodu zdarzeń niepożądanych. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z pitawastatyną w programie klinicznym były: bóle głowy (4,9%), bóle mięśni (2,1%) i bóle brzucha (4,9%).
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Działania niepożądane
Na podstawie dostępnych danych oczekuje się, że częstość występowania, rodzaj oraz stopień nasilenia działań niepożądanych u dzieci i młodzieży będą podobne, jak u dorosłych. Dane uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu Po wprowadzeniu produktu do obrotu przeprowadzono prospektywne badanie u prawie 20000 pacjentów w Japonii. Znaczna większość z 20000 pacjentów uczestniczących w badaniu była leczona pitawastatyną w dawce 1 lub 2mg, a nie 4mg. 10,4% pacjentów zgłosiło wystąpienie działań niepożądanych, których związek z pitawastatyną nie mógł zostać wykluczony, natomiast 7,4% pacjentów musiało przerwać leczenie ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Częstość występowania bólów mięśni wynosiła 1,08%. Większość działań niepożądanych miała charakter łagodny. W czasie dwóch lat, częstość występowania działań niepożądanych była wyższa u pacjentów ze stwierdzonym uczuleniem na lek (20,4%) i chorobami wątroby lub nerek (13,5%).
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Działania niepożądane
Poniżej wymienione zostały oraz opisana została częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych w prospektywnym badaniu klinicznym po wprowadzeniu produktu do obrotu, ale nie w kontrolowanych badaniach klinicznych o zasięgu światowym. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko: Nieprawidłowa czynność wątroby, zaburzenia pracy wątroby Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rzadko: Miopatia, rabdomioliza W prospektywnym badaniu przeprowadzonym po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono dwa wymagające hospitalizacji przypadki rabdomiolizy (0,01% pacjentów). Dodatkowo, po wprowadzeniu produktu do obrotu poza przeprowadzonym badaniem zgłaszano przypadki wpływu na mięśnie szkieletowe, łącznie z bólami mięśni i miopatią u pacjentów leczonych produktem Livazo, dla wszystkich zalecanych dawek.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Działania niepożądane
Otrzymano również zgłoszenia dotyczące rabdomiolizy, z ostrą niewydolnością nerek lub bez ostrej niewydolności nerek, włączając w to rabdomiolizę ze skutkiem śmiertelnym. Otrzymano również spontaniczne zgłoszenia następujących zdarzeń (częstość występowania określono na podstawie obserwacji uzyskanych z badań po wprowadzeniu produktu do obrotu): Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często: hipoestezja Zaburzenia żołądka i jelit Rzadko: dyskomfort w jamie brzusznej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana: Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Częstość nieznana: Zespół toczniopodobny Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: Ginekomastia Działania charakterystyczne dla grupy statyn Przy stosowaniu niektórych statyn zgłaszano następujące działania niepożądane: zaburzenia snu, w tym koszmary senne; utrata pamięci; zaburzenia seksualne; depresja; pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.4); cukrzyca: częstość występowania będzie zależeć od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, podwyższone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma specyficznego sposobu postępowania w przypadku przedawkowania. W razie przedawkowania stosuje się leczenie objawowe i leczenie wspomagające w wymaganym zakresie. Należy kontrolować czynność wątroby oraz aktywność kinazy kreatynowej. Hemodializa wydaje się być nieskuteczna.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA, kod ATC: C10A A08 Kowa Pharmaceutical Europe GmbH Livazo 4mg film-coated tablets PT/H/2350/001-003/DC PRAC Recommendation: myasthenia gravis Livazo 4mg PL SmPC Clean Version PT/H/2350/001-003/IA/0041 Mechanizm działania Pitawastatyna kompetytywnie hamuje reduktazę HMG-CoA, enzym ograniczający szybkość biosyntezy cholesterolu, oraz hamuje syntezę cholesterolu w wątrobie. Wynikiem tego jest podwyższona ekspresja receptorów LDL w wątrobie, zwiększająca wychwyt krążących LDL z krwi, a co za tym idzie – obniżenie całkowitego stężenia cholesterolu (TC) oraz cholesterolu LDL (LDL-C) we krwi. Długotrwałe hamowanie syntezy cholesterolu w wątrobie obniża wydzielanie VLDL do krwi, obniżając równocześnie stężenie trójglicerydów (TG) w osoczu.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Produkt Livazo obniża podwyższone stężenie LDL-C, cholesterolu całkowitego, trójglicerydów oraz podwyższa stężenie cholesterolu HDL (HDL-C). Obniża stężenie Apo-B i powoduje wzrost stężenia Apo-A1 w różnym stopniu (patrz Tabela 1). Produkt obniża również stężenie cholesterolu nie-HDL-C, stosunek TC/HDL-C, oraz stosunek Apo-B/Apo-A1. Tabela 1: Reakcja na dawkę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (skorygowana średnia procentowa zmiana od stanu początkowego w ciągu 12 tygodni) Dawka N LDL-C TC* HDL-C TG Apo-B Apo-A1 Placebo 51 -4,0 -1,3 2,5 -2,1 0,3 3,2 1mg 52 -33,3 -22,8 9,4 -14,8 -24,1 8,5 2mg 49 -38,2 -26,1 9,0 -17,4 -30,4 5,6 4mg 50 -46,5 -32,5 8,3 -21,2 -36,1 4,7 *niekorygowane Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo W kontrolowanych badaniach klinicznych, do których włączono grupę 1687 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią, spośród których 1239 pacjentów leczono dawką leczniczą pitawastatyny (średnie stężenie początkowe LDL-C około 4,8 mmol/l), produkt Livazo powodował trwałe obniżenie stężenia LDL-C, TC, nie-HDL-C, TG i Apo-B oraz podwyższenie stężenia HDL-C i Apo-A1.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosunki TC/HDL-C i Apo-B/Apo-A1 uległy obniżeniu. Przy podawaniu produktu Livazo 2mg stężenie LDL-C było obniżone o 38 do 39%, a przy stosowaniu produktu Livazo 4mg o 44 do 45%. Większość pacjentów stosujących dawkę 2mg osiągnęła cel terapeutyczny (zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy [EAS]) uzyskując poziom LDL-C <3 mmol/l. W kontrolowanym badaniu klinicznym przeprowadzonym na grupie 942 pacjentów w wieku ≥65 lat (434 leczonych produktem Livazo w dawce 1mg, 2mg lub 4mg), cierpiących na pierwotną hipercholesterolemię i mieszaną dyslipidemię (średnie stężenie początkowe LDL-C około 4,2 mmol/l), wartości LDL-C zmniejszyły się po leczeniu odpowiednio o 31%, 39,0% i 44,3%, a około 90% pacjentów uzyskało cel terapeutyczny według EAS. Ponad 80% pacjentów otrzymywało dodatkowe leki, jednakże częstość występowania objawów niepożądanych była podobna we wszystkich leczonych grupach i mniej niż 5% pacjentów musiało zakończyć udział w badaniu ze względu na wystąpienie objawów niepożądanych.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania nad bezpieczeństwem i skutecznością leczenia w różnych podgrupach wiekowych (65-69, 70-74 i ≥ 75 lat) dały podobne wyniki. W kontrolowanym badaniu klinicznym przeprowadzonym u 761 pacjentów (w tym 507 leczonych produktem Livazo 4mg) cierpiących z powodu pierwotnej hipercholesterolemii lub dyslipidemii mieszanej, u których występowały co najmniej 2 czynniki ryzyka ze strony układu sercowo-naczyniowego (średnie początkowe stężenie LDL-C około 4,1 mmol/l) lub dyslipidemii mieszanej i współistniejącej cukrzycy typu 2 (średnie stężenie początkowe LDL-C około 3,6 mmol/l), około 80% uzyskało cel terapeutyczny według EAS (3 lub 2,5 mmol/l, w zależności od współistniejących czynników ryzyka). W tych grupach pacjentów stężenie LDL-C było obniżone odpowiednio o 44% i 41%. Kowa Pharmaceutical Europe GmbH Livazo 4mg film-coated tablets PT/H/2350/001-003/DC PRAC Recommendation: myasthenia gravis Livazo 4mg PL SmPC Clean Version PT/H/2350/001-003/IA/0041 W długoterminowych badaniach trwających do 60 tygodni u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią, uzyskano cel terapeutyczny według EAS poprzez trwałe i stałe obniżanie się stężeń LDL-C.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stężenie HDL-C w ciągły sposób wzrastało. W badaniu przeprowadzonym u 1346 pacjentów, którzy ukończyli 12-tygodniowe leczenie statynami (obniżenie stężenia LDL-C 42,3%, uzyskanie celu terapeutycznego według EAS 69%, podniesienie stężenia HDL-C 5,6%), uzyskano następujące wartości po kolejnych 52 tygodniach leczenia pitawastatyną w dawce 4mg: obniżenie stężenia LDL-C 42,9%, uzyskanie celu terapeutycznego według EAS 74%, podwyższenie stężenia HDL-C 14,3%. Dwuletnie badanie obserwacyjne prowadzone w Japonii (LIVES-01, patrz punkt 4.8), zostało przedłużone o kolejne 3 lata (całkowity czas trwania leczenia – 5 lat). Do badania włączono 6582 pacjentów z hipercholesterolemią, leczonych pitawastatyną w dawce 1, 2 lub 4mg przez 2 lata. Podczas 5 lat trwania badania zmniejszenie wartości LDL-C (-30,5%) utrzymywało się od 3. miesiąca do końca badania, wartości HDL-C zwiększyły się z 1,7% w 3. miesiącu do 5,7% po 5 latach.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Większy wzrost wartości HDL-C obserwowano u pacjentów z niższą wyjściową wartością HDL-C (<40 mg/dl), np. wartość w osoczu wzrosła o 11,9% po 3 miesiącach, natomiast po 5 latach obserwowano wzrost o 28,9%. Miażdżyca W badaniu JAPAN-ACS porównano wpływ leczenia pitawastatyną w dawce 4mg lub atorwastatyną w dawce 20 mg przez okres 8 lub 12 miesięcy na objętość blaszki miażdżycowej w naczyniach wieńcowych u 251 pacjentów poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych. Oceny dokonano za pomocą wewnątrznaczyniowego badania ultrasonograficznego. Badanie wykazało zmniejszenie objętości blaszki o około 17% dla obydwu schematów leczenia (-16,9 ± 13,9% dla pitawastatyny oraz -18,1 ± 14,2% dla atorwastatyny). Wykazano porównywalną skuteczność pitawastatyny i atorwastatyny. W obydwu przypadkach zmniejszenie płytki było związane z negatywną przebudową naczyń (113,0 do 105,4 mm3).
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tym badaniu nie zaobserwowano istotnego związku pomiędzy zmniejszeniem wartości LDL-C a zmniejszeniem płytki, w porównaniu do wyników badań kontrolowanych placebo. Dotychczas nie oceniono pozytywnego wpływu na śmiertelność i chorobowość. Cukrzyca W otwartym, prospektywnym, kontrolowanym badaniu klinicznym, 1269 Japończyków z zaburzeniami tolerancji glukozy z zaleceniem zmiany stylu życia randomizowano do grupy otrzymującej produkt Livazo w dawce 1mg lub 2mg na dobę lub do grupy nie-otrzymującej tego produktu. W okresie 2,8 lat, u 45,7% pacjentów z grupy kontrolnej rozwinęła się cukrzyca, w porównaniu do 39,9% pacjentów z grupy otrzymującej produkt Livazo. Współczynnik ryzyka wyniósł 0,82 [95% CI 0,68-0,99]. Metaanaliza danych z randomizowanych, kontrolowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych trwających co najmniej 12 tygodni (średnia ważona okresu dalszej obserwacji 17,3 tygodni [odchylenie standardowe 17,7 tygodni]), uzyskanych od 4815 pacjentów niechorujących na cukrzycę, wykazała neutralny wpływ stosowania produktu Livazo na ryzyko wystąpienia cukrzycy (cukrzyca wystąpiła u 0,98% pacjentów z grupy kontrolnej oraz 0,50% pacjentów otrzymujących produkt Livazo, względne ryzyko 0,70 [95% CI, 0,30-1,61]).
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
6,5% (103/1579) pacjentów z grupy kontrolnej otrzymywało placebo, pozostali pacjenci otrzymywali statyny, w tym atorwastatynę, prawastatynę i symwastatynę. Kowa Pharmaceutical Europe GmbH Livazo 4mg film-coated tablets PT/H/2350/001-003/DC PRAC Recommendation: myasthenia gravis Livazo 4mg PL SmPC Clean Version PT/H/2350/001-003/IA/0041 Dzieci i młodzież W podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym placebo, NK-104-4.01EU (n = 106; 48 płci męskiej i 58 płci żeńskiej), pacjenci pediatryczni (dzieci i młodzież w wieku ≥ 6 lat i < 17 lat) z hiperlipidemią wysokiego ryzyka (stężenie cholesterolu LDL-C w osoczu na czczo ≥ 160 mg/dl (4,1 mmol/l) lub LDL-C ≥ 130 mg/dl (3,4 mmol/l) w przypadku dodatkowych czynników ryzyka) otrzymywali raz na dobę pitawastatynę w dawce 1mg, 2mg, 4mg lub placebo przez 12 tygodni.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przy włączeniu do badania u większości pacjentów zdiagnozowano rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemię, około 41% pacjentów było w wieku od 6 do < 10 lat, a około 20%, 9%, 12% i 9% stanowili pacjenci odpowiednio w fazie dojrzewania II, III, IV i V według skali Tannera. Średni poziom LDL-C zmniejszył się o 23,5%, 30,1% i 39,3% dla pitawastatyny (odpowiednio dla dawek 1, 2 i 4mg), w porównaniu do 1,0% dla placebo. W 52-tygodniowym otwartym przedłużeniu badania z badaniem bezpieczeństwa NK-104-4.02EU (n = 113, obejmującym 87 pacjentów pediatrycznych z 12-tygodniowego badania kontrolowanego placebo, 55 płci męskiej i 58 płci żeńskiej), pacjenci pediatryczni (dzieci i młodzież w wieku ≥ 6 lat i < 17 lat) z hiperlipidemią wysokiego ryzyka, otrzymywali pitawastatynę przez 52 tygodnie.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszyscy pacjenci rozpoczęli leczenie pitawastatyną od dawki 1mg raz na dobę, dawka pitawastatyny mogła zostać zwiększona do 2mg i 4mg, w celu osiągnięcia optymalnego celu leczenia – stężenie LDL-C < 110 mg/dl (2,8 mmol/l) w oparciu o wartości LDL-C w tygodniu 4. i tygodniu 8. Przy włączeniu do badania około 37% pacjentów było w wieku od 6 do < 10 lat, a około 22%, 11%, 12% i 13% stanowili pacjenci odpowiednio w fazie dojrzewania II, III, IV i V według skali Tannera. U większości pacjentów (n = 103) dobową dawkę pitawastatyny zwiększono do 4mg. Średni poziom LDL-C zmniejszył się o 37,8% w punkcie końcowym tygodnia 52. Łącznie 47 pacjentów (42,0%) osiągnęło minimalne docelowe stężenie LDL-C wg AHA < 130 mg/dl, a 23 pacjentów (20,5%) osiągnęło optymalne stężenie LDL-C wg AHA < 110 mg/dl w tygodniu 52. Redukcja średniego poziomu LDL-C w punkcie końcowym tygodnia 52.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
wynosiła 40,2% dla pacjentów w wieku od ≥ 6 do < 10 lat (n = 42), 36,7% dla pacjentów w wieku ≥ 10 do < 16 lat (n = 61) i 34,5% dla pacjentów w wieku od ≥ 16 do < 17 lat (n = 9). Płeć pacjenta nie wydaje się mieć wpływu na odpowiedź. Ponadto, w punkcie końcowym tygodnia 52, średnie stężenie cholesterolu całkowitego (TC) zmniejszyło się o 29,5%, a średnie stężenie trójglicerydów (TG) zmniejszyło się o 7,6%. Komitet Pediatryczny Europejskiej Agencji Leków uchylił obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Livazo u dzieci w wieku poniżej 6 lat oraz leczenia dzieci z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią w każdej grupie wiekowej (informacje dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Pacjenci zakażeni wirusem HIV Skuteczność pitawastatyny i innych statyn wobec LDL–C jest zmniejszona u pacjentów z hipercholesterolemią związaną z zakażeniem wirusem HIV lub leczonych z powodu tego zakażenia w porównaniu z pacjentami z pierwotną hipercholesterolemią i dyslipidemią mieszaną niezakażonych HIV.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu INTREPID łącznie 252 pacjentów zakażonych wirusem HIV z dyslipidemią (n=126 w każdym ramieniu leczenia) zostało włączonych do 4-tygodniowej fazy wypłukiwania/wprowadzania diety, a następnie zostali przydzieleni losowo do grupy otrzymującej pitawastatynę w dawce 4mg raz na dobę lub prawastatynę w dawce 40 mg raz na dobę przez 52 tygodnie. Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności oceniono w 12. tygodniu. Kowa Pharmaceutical Europe GmbH Livazo 4mg film-coated tablets PT/H/2350/001-003/DC PRAC Recommendation: myasthenia gravis Livazo 4mg PL SmPC Clean Version PT/H/2350/001-003/IA/0041 Stężenie LDL–C w surowicy na czczo zmniejszyło się odpowiednio o 31% i 30% w grupie leczonej pitawastatyną oraz o 21% i 20% w grupie leczonej prawastatyną przez 12 i 52 tygodnie, (średnia różnica między schematami leczenia obliczona metodą najmniejszych kwadratów -9,8%; P < 0,0001 w 12. tygodniu oraz -8,4%; P = 0,0007 w 52. tygodniu).
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stwierdzono istotną statystycznie różnicę między schematami leczenia w zakresie średniej procentowej zmiany od stanu początkowego do 12. i 52. tygodnia dla drugorzędowych punktów końcowych skuteczności obejmujących TC, nie-HDL–C i Apo-B, przy czym większe zmniejszenie wartości każdego z parametrów obserwowano w grupie leczonej pitawastatyną niż w grupie leczonej prawastatyną. Nie zgłaszano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa ani działań niepożądanych podczas leczenia pitawastatyną w dawce 4mg. W 52. tygodniu zgłaszano niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej (zdefiniowane jako ilość kopii RNA wirusa HIV-1 > 200 kopii/ml i wzrost logarytmiczny od stanu początkowego wynoszący> 0,3) u 4 uczestników (3,2%) w grupie leczonej pitawastatyną oraz 6 uczestników (4,8%) w grupie leczonej prawastatyną, bez istotnych statycznie różnic między grupami o różnych schematach leczenia.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Pitawastatyna jest szybko wchłaniana z górnej części układu pokarmowego, osiągając najwyższe stężenie w osoczu w ciągu godziny od podania doustnego. Przyjmowanie pokarmu nie wpływa na wchłanianie produktu. Lek w niezmienionej postaci znajduje się w krążeniu wątrobowo-jelitowym żółci i jest dobrze wchłaniany w jelicie czczym i w jelicie krętym. Całkowita biodostępność pitawastatyny wynosi 51%. Dystrybucja Ponad 99% pitawastatyny występuje w ludzkim osoczu w formie związanej z białkami, głównie albuminą oraz kwaśną glikoproteiną alfa-1, a średnia objętość dystrybucji wynosi w przybliżeniu 133 l. Pitawastatyna jest aktywnie transportowana do miejsca działania i metabolizmu – hepatocytów, poprzez liczne transportery wątrobowe, łącznie z OATP1B1 i OATP1B3. Wartość AUC w osoczu wykazuje dużą zmienność, z około 4-krotną różnicą pomiędzy wartością najwyższą i najniższą.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki badań nad SLCO1B1 (gen kodujący OATP1B1) sugerują, że polimorfizm tego genu może wpływać na zmienność wartości AUC. Pitawastatyna nie jest substratem dla glikoproteiny p. Metabolizm Pitawastatyna w osoczu występuje w znacznej większości w niezmienionej formie. Głównym metabolitem jest nieaktywny lakton, tworzony przez UDP glukuronozylotransferazę (UGT1A3 i 2B7) poprzez produkt pośredni – pitawastatynę sprzężoną z glukuronidem (wiązanie typu estrowego). Badania in vitro, wykorzystujące 13 izoform cytochromu P450 (CYP), wskazują, że metabolizm pitawastatyny przez CYP jest minimalny; CYP2C9 (i w mniejszym stopniu CYP2C8) są odpowiedzialne za metabolizm pitawastatyny do mniej istotnych metabolitów. Eliminacja Pitawastatyna w niezmienionej formie jest szybko usuwana z wątroby z żółcią, ulega jednak recyrkulacji w krążeniu wątrobowo-jelitowym, co wpływa na czas jej działania. Mniej niż 5% pitawastatyny jest wydalane z moczem.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Połowiczny czas eliminacji z osocza wynosi od 5,7 godziny (pojedyncza dawka) do 8,9 godziny (stan równowagi), a średnia geometryczna klirensu po podaniu doustnym pojedynczej dawki wynosi 43,4 l/h. Wpływ pokarmu Ppo przyjęciu pitawastatyny z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu maksymalne stężenie pitawastatyny w osoczu było obniżone o 43%, jednakże wartość AUC pozostała bez zmian. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: W badaniach farmakokinetycznych, w których porównano zdrowych ochotników podzielonych na grupy osób młodych i starszych (≥65 lat), AUC pitawastatyny było 1,3-krotnie wyższe u osób starszych. Fakt ten w badaniach klinicznych nie miał wpływu ani na bezpieczeństwo, ani na skuteczność stosowania produktu Livazo u starszych pacjentów. Płeć: W badaniach farmakokinetycznych, w których porównywano zdrowych ochotników obojga płci, AUC pitawastatyny było 1,6-krotnie wyższe u kobiet.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Fakt ten w badaniach klinicznych nie miał wpływu ani na bezpieczeństwo, ani na skuteczność stosowania produktu Livazo u kobiet. Rasa: Nie stwierdzono różnic w profilu farmakokinetycznym pitawastatyny pomiędzy Japończykami, a osobami należącymi do rasy kaukaskiej, po uwzględnieniu wieku i masy ciała. Dzieci i młodzież: Istnieją ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące dzieci i młodzieży. W badaniu NK-104-4.01EU (patrz punkt 5.1) wybiórcze pobieranie próbek ujawniło zależny od dawki wpływ na stężenie pitawastatyny w osoczu w ciągu 1 godziny po podaniu. Stwierdzono również, że stężenie w ciągu 1 godziny po podaniu dawki było (odwrotnie) związane z masą ciała i może być wyższe u dzieci niż u dorosłych. Niewydolność nerek: U pacjentów ze chorobą nerek nasiloną w stopniu umiarkowanym oraz u osób po hemodializie zaobserwowano odpowiednio 1,8-krotny i 1,7-krotny wzrost wartości AUC (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niewydolność wątroby: U pacjentów z łagodnym (A w skali Childa-Pugha) uszkodzeniem wątroby, wartość AUC była 1,6-krotnie wyższa niż u zdrowych pacjentów, natomiast u pacjentów z umiarkowanym (B w skali Childa-Pugha) uszkodzeniem wątroby, wartość AUC była 3,9-krotnie wyższa. U pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu niskim do umiarkowanego zaleca się obniżenie dawki (patrz punkt 4.2). Produkt Livazo jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne uzyskane z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. U małp po ekspozycji na produkt wyższej niż ta, która obserwowana jest u dorosłych pacjentów po podaniu maksymalnej dawki dobowej 4mg, obserwowano markery toksyczności nerkowej. Wydalanie z moczem odgrywa u małp znacznie ważniejszą rolę niż u innych gatunków zwierząt. Wyniki badań in vitro mikrosomów wątroby wskazują, że w obserwowanym procesie może brać udział metabolit specyficzny dla małp. Jest mało prawdopodobne, aby działanie na nerki obserwowane u małp miało znaczenie klinicznie u ludzi, jednakże nie można całkowicie wykluczyć wystąpienia potencjalnych działań niepożądanych.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pitawastatyna nie wykazała wpływu na płodność i rozrodczość, nie stwierdzono również potencjału teratogennego. Jednakże przy wysokich dawkach leku zaobserwowano toksyczny wpływ na matkę. Badania na szczurach wykazały, że przy dawce 1mg/kg mc./dobę (w przybliżeniu czterokrotnie wyższa niż najwyższa dawka u ludzi, na podstawie wartości AUC) w terminie lub blisko terminu porodu występuje śmiertelność matczyna z towarzyszącą jej śmiercią płodu lub noworodka. Badania na osobnikach młodocianych nie zostały przeprowadzone.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Hypromeloza (E464) Magnezu glinometakrzemian typu IB Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Trietylu cytrynian (E1505) Krzemionka koloidalna bezwodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C. Przechowywać blistry w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry wykonane z białego PVDC pokrywanego PVC/Al w pudełkach tekturowych zawierających 7, 28 lub 30 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 4 mg
Dane farmaceutyczne
Kowa Pharmaceutical Europe GmbH Livazo 4mg film-coated tablets PT/H/2350/001-003/DC PRAC Recommendation: myasthenia gravis Livazo 4mg PL SmPC Clean Version PT/H/2350/001-003/IA/0041 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pitipix, 1 mg, tabletki powlekane Pitipix, 2 mg, tabletki powlekane Pitipix, 4 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Pitipix, 1 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg pitawastatyny (w postaci pitawastatyny wapniowej). Pitipix, 2 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 2 mg pitawastatyny (w postaci pitawastatyny wapniowej). Pitipix, 4 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 4 mg pitawastatyny (w postaci pitawastatyny wapniowej). Substancja pomocnicza o znanym działaniu
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1 mg tabletki powlekane 2 mg tabletki powlekane 4 mg tabletki powlekane
Laktoza (mg/tabletkę) 61,7 122,5 246,0
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). 1 mg, tabletki powlekane: brązowawo-żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wygrawerowanym oznaczeniem „1” po jednej stronie tabletki. Wymiary tabletki: średnica około 6 mm. 2 mg, tabletki powlekane: brązowo-pomarańczowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wygrawerowanym oznaczeniem „2” po jednej stronie tabletki. Wymiary tabletki: średnica około 7 mm. 4 mg, tabletki powlekane: brązowawo-czerwone, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wygrawerowanym oznaczeniem „4” po jednej stronie tabletki. Wymiary tabletki: średnica około 9 mm.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Pitipix jest wskazany do stosowania w celu obniżenia podwyższonego stężenia całkowitego cholesterolu (TC) oraz cholesterolu LDL (LDL-C) u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 6 lat z pierwotną hipercholesterolemią, łącznie z pacjentami z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią oraz współwystępującą (mieszaną) dyslipidemią w sytuacji, gdy stosowana dieta oraz inne metody niefarmakologiczne są niewystarczające.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien stosować dietę obniżającą stężenie cholesterolu. Ważne jest, aby pacjenci kontynuowali stosowanie diety w trakcie leczenia. Zazwyczaj stosowana dawka początkowa to 1 mg raz na dobę. Kolejne etapy dostosowania dawki powinny być przeprowadzane z przerwami 4 tygodni lub więcej. Dawki należy dostosować indywidualnie, w oparciu o stężenie LDL-C, cel leczenia oraz odpowiedź kliniczną pacjenta. Maksymalna dawka dobowa wynosi 4 mg. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 70 lat nie ma potrzeby dostosowania dawki (patrz punkt 5.1 i 5.2). Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież w wieku od 6 lat: Stosowanie produktu leczniczego Pitipix u dzieci powinno być przeprowadzone wyłącznie przez lekarzy doświadczonych w leczeniu hiperlipidemii, a postępy leczenia powinny być regularnie oceniane.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie
U dzieci i młodzieży z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią zazwyczaj stosowana dawka początkowa wynosi 1 mg raz na dobę. Kolejne etapy dostosowania dawki powinny być przeprowadzane z przerwami 4 tygodni lub więcej. Dawki należy dostosować indywidualnie, w oparciu o stężenie LDL-C, cel leczenia oraz odpowiedź kliniczną pacjenta. U dzieci w wieku od 6 do 9 lat maksymalna dawka dobowa wynosi 2 mg. U dzieci w wieku 10 lat i starszych maksymalna dawka dobowa wynosi 4 mg (patrz punkt 4.8, 5.1 i 5.2). Dzieci w wieku poniżej 6 lat: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Pitipix u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dane nie są dostępne. Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne, ale należy zachować ostrożność podczas stosowania pitawastatyny. Dane dotyczące stosowania dawki 4 mg u pacjentów z niewydolnością nerek, niezależnie od nasilenia, są ograniczone.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie
W związku z tym, dawkę 4 mg należy stosować WYŁĄCZNIE pod ścisłym nadzorem, po przeprowadzeniu poprawnego dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek nie zaleca się stosowania dawki 4 mg (patrz punkt 4.4 i 5.2). Pacjenci z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby Nie zaleca się stosowania dawki 4 mg u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Maksymalna dawka dobowa – 2 mg, może zostać podana pod ścisłym nadzorem (patrz punkt 4.4 i 5.2). Sposób podawania Wyłącznie do stosowania doustnego. Tabletka powinna zostać połknięta w całości. Produkt leczniczy Pitipix może być przyjmowany o dowolnej porze dnia, w czasie posiłku lub niezależnie od posiłków. Zaleca się, aby pacjent przyjmował produkt zawsze o tej samej porze dnia. Leczenie statynami jest bardziej skuteczne wieczorem, ze względu na rytm dobowy metabolizmu lipidów.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie
Jeśli dziecko lub nastolatek nie jest w stanie połknąć tabletki, można przygotować zawiesinę, rozpuszczając tabletkę w szklance wody. Zawiesinę należy wypić natychmiast po przygotowaniu. Aby zapewnić przyjęcie całej dawki, szklankę następnie należy przepłukać odpowiednią ilością wody i natychmiast ją wypić. Tabletek nie wolno rozpuszczać w kwaśnych sokach owocowych ani w mleku.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Stosowanie produktu Pitipix jest przeciwwskazane: – u pacjentów z nadwrażliwością na pitawastatynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (wymienioną w punkcie 6.1) lub na inne statyny, – u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, czynną chorobą wątroby lub trwale podwyższonym stężeniem aminotransferaz w surowicy, o nieznanej etiologii (przekraczające 3 razy górną granicę normy [GGN]), – u pacjentów z miopatią, – u pacjentów równocześnie przyjmujących cyklosporynę, – podczas ciąży, w okresie karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, nie stosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działanie na mięśnie Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA (statyny), istnieje możliwość wystąpienia bólów mięśni, miopatii i w rzadkich przypadkach rozwoju rabdomiolizy. Pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności zgłaszania wszelkich dolegliwości dotyczących mięśni. Stężenie kinazy kreatynowej (CK) powinno być oznaczone u każdego pacjenta zgłaszającego bóle mięśniowe, tkliwość lub osłabienie mięśni, szczególnie jeżeli objawom tym towarzyszy złe samopoczucie lub gorączka. Stężenie kinazy kreatynowej nie powinno być oznaczane po wytężonym wysiłku lub gdy występują jakiekolwiek inne czynniki mogące powodować podwyższenie stężenia CK, gdyż może to prowadzić do nieprawidłowej interpretacji wyniku badania. W przypadku stwierdzenia podwyższonego stężenia CK (> 5 x GGN), wyniki powinny zostać potwierdzone w ciągu 5-7 dni.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune- mediated necrotizing myopathy , IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami. Produktu Pitipix nie należy przyjmować jednocześnie z kwasem fusydowym stosowanym ogólnoustrojowo ani w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. W przypadku pacjentów, u których ogólnoustrojowe zastosowanie kwasu fusydowego jest konieczne, należy przerwać leczenie statynami na czas trwania leczenia kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym przypadki śmiertelne) wśród pacjentów otrzymujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zwrócić uwagę pacjentów na konieczność natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia objawów takich jak osłabienie mięśni, ból mięśni czy tkliwość mięśni. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu Pitipix i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych i pod ścisłym nadzorem lekarza. Przed rozpoczęciem leczenia Podobnie jak inne statyny, produkt Pitipix należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do występowania rabdomiolizy. W poniżej wymienionych przypadkach należy oznaczyć stężenie kinazy kreatynowej, aby określić punkt odniesienia: – zaburzenie czynności nerek, – niedoczynność tarczycy, – dziedziczne choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny w wywiadzie, – wcześniejsze objawy toksyczności mięśniowej w trakcie stosowania fibratów lub innych statyn, – choroby wątroby lub nadużywanie alkoholu w wywiadzie, – pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) z innymi czynnikami predysponującymi do rabdomiolizy.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
W takich przypadkach zaleca się obserwację kliniczną, a ryzyko dla pacjenta powinno być rozważone w odniesieniu do potencjalnych korzyści wynikających z leczenia. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Pitipix, jeżeli poziom CK jest podwyższony (> 5 x GGN). W trakcie leczenia Pacjenci powinni zostać zachęceni do niezwłocznego zgłaszania bólów, osłabienia lub skurczów mięśni. Należy określić poziom kinazy kreatynowej u tych pacjentów, i jeżeli poziom CK jest znacząco podwyższony (> 5 x GGN) należy przerwać leczenie. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia, gdy dolegliwości mięśniowe są bardzo nasilone, nawet jeżeli poziom CK jest ≤ 5 x GGN. Po ustąpieniu objawów i powrocie stężenia CK do wartości prawidłowych można rozważyć ponowne włączenie produktu Pitipix w dawce 1 mg pod ścisłą kontrolą.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na czynność wątroby Produkt Pitipix, podobnie jak inne statyny, powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie lub regularnie nadużywających alkoholu. Zaleca się wykonanie badania czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia produktem Pitipix i okresowe powtarzanie badań w trakcie leczenia. Należy przerwać stosowanie produktu Pitipix jeżeli u pacjenta utrzymuje się podwyższone stężenie aminotransferaz w surowicy (ALT i AST) przekraczające 3 x GGN. Wpływ na czynność nerek U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek produkt Pitipix powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności. Dawka powinna być zwiększana wyłącznie pod ścisłą obserwacją. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, nie zaleca się stosowania dawki 4 mg (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Cukrzyca Niektóre dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka hiperglikemii (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m 2 , ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z wytycznymi. Jednakże, w badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu, jak i badaniach prospektywnych nie pojawiły się potwierdzone sygnały świadczące o zwiększonym ryzyku wystąpienia cukrzycy w związku ze stosowaniem pitawastatyny (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Śródmiąższowa choroba płuc Wyjątkowo zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc w trakcie stosowania niektórych statyn, szczególnie przy długotrwałym leczeniu (patrz punkt 4.8). Do objawów można zaliczyć duszność, nieproduktywny kaszel oraz ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeżeli istnieje podejrzenie, że u pacjenta leczonego statynami wystąpiła śródmiąższowa choroba płuc, należy przerwać leczenie statynami. Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące długoterminowego wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe u dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat przyjmujących produkt leczniczy Pitipix. Dziewczęta w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania odpowiednich metod zapobiegania ciąży podczas leczenia produktem leczniczym Pitipix (patrz punkt 4.3 i 4.6).
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Inne wpływy Zaleca się czasowe zaprzestanie leczenia produktem Pitipix w czasie stosowania erytromycyny, innych antybiotyków makrolidowych lub kwasu fusydowego (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność w trakcie stosowania produktu Pitipix u pacjentów przyjmujących leki, o których wiadomo że mogą wywoływać miopatię (np. fibraty lub niacyna, patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Pitipix zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Pitipix. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Pitawastatyna jest aktywnie transportowana do ludzkich hepatocytów przez liczne transportery wątrobowe (włącznie z polipeptydem transportującym aniony organiczne, OATP), które mogą brać udział w niektórych z poniższych interakcji. Cyklosporyna: Równoczesne podanie pojedynczej dawki cyklosporyny i pitawastatyny wiązało się z 4,6-krotnym wzrostem AUC pitawastatyny w stanie stacjonarnym. Nie jest znany wpływ cyklosporyny w stanie stacjonarnym na pitawastatynę w stanie stacjonarnym. Stosowanie produktu Pitipix jest przeciwskazane u pacjentów leczonych cyklosporyną (patrz punkt 4.3). Erytromycyna: Równoczesne podawanie erytromycyny z pitawastatyną, wiązało się z 2,8-krotnym wzrostem AUC pitawastatyny. Zaleca się czasowe zaprzestanie stosowania produktu Pitipix na czas leczenia erytromycyną lub innymi antybiotykami makrolidowymi.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Interakcje
Gemfibrozyl i inne fibraty: Stosowanie fibratów wiąże się w pojedynczych przypadkach z rozwojem miopatii. Równoczesne podawanie fibratów i statyn było związane z nasileniem miopatii i rabdomiolizy. Produkt Pitipix powinien być podawany z zachowaniem ostrożności, jeśli jest stosowany łącznie z fibratami (patrz punkt 4.4). W badaniach farmakokinetycznych, równoczesne podawanie pitawastatyny i gemfibrozylu wiązało się z 1,4-krotnym wzrostem wartości AUC dla pitawastatyny, natomiast równoczesne podawanie pitawastatyny i fenofibratu wiązało się z 1,2-krotnym wzrostem wartości AUC dla pitawastatyny. Niacyna: Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pitawastatyny i niacyny. Stosowanie niacyny w monoterapii było związane z występowaniem miopatii i rabdomiolizy. W związku z tym, produkt Pitipix należy podawać z zachowaniem ostrożności jeśli jest stosowany jednocześnie z niacyną.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Interakcje
Kwas fusydowy: Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być większe podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy mieszany) jest nieznany. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym przypadki śmiertelne) wśród pacjentów otrzymujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny. W przypadku pacjentów, u których ogólnoustrojowe zastosowanie kwasu fusydowego jest konieczne, należy przerwać leczenie produktem Pitipix na czas trwania leczenia kwasem fusydowym (patrz punkt 4.4). Ryfampicyna: Równoczesne (w tym samym czasie) podawanie z pitawastatyną wiązało się z 1,3-krotnym wzrostem AUC pitawastatyny, w związku z obniżonym wychwytem wątrobowym. Inhibitory proteaz i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy: Jednoczesne podawanie lopinawiru/rytonawiru, darunawiru/rytonawiru, atazanawiru lub efawirenzu z produktem leczniczym Pitipix może prowadzić do niewielkich zmian wartości AUC pitawastatyny.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Interakcje
Ezetymib i jego metabolit glukuronidowy hamują wchłanianie cholesterolu z pokarmu oraz z żółci. Równoczesne podawanie z pitawastatyną nie miało wpływu na stężenie ezetymibu ani jego metabolitu glukuronidowego w osoczu. Ezetymib nie miał wpływu na stężenie pitawastatyny w osoczu. Inhibitory CYP3A4: Badania nad interakcjami itrakonazolu i soku grejpfrutowego, znanych inhibitorów CYP3A4, nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na stężenie pitawastatyny w osoczu. Digoksyna , znany substrat P-gp, nie wykazuje interakcji z pitawastatyną. W trakcie równoczesnego podawania nie została zaobserwowana istotna zmiana w stężeniu pitawastatyny ani digoksyny. Warfaryna : Farmakokinetyka stacjonarna oraz farmakodynamika (INR oraz PT) warfaryny nie uległa zmianie u zdrowych ochotników w trakcie równoczesnego podawania z pitawastatyną w dawce dobowej 4 mg.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Interakcje
Jednakże, podobnie jak w przypadku innych statyn, u pacjentów przyjmujących warfarynę, po włączeniu produktu Pitipix do leczenia, należy kontrolować czas protrombinowy lub INR. Glekaprewir i pibrentaswir: Równoczesne podawanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA i glekaprewiru/pibrentaswiru może zwiększać stężenie inhibitora reduktazy HMG-CoA w osoczu. Nie przeprowadzano badań z pitawastatyną, ale jest prawdopodobne, że wystąpi taka sama interakcja. Zaleca się podawanie najmniejszej dawki produktu Pitipix na początku leczenia glekaprewirem/pibrentaswirem oraz kliniczne monitorowanie pacjentów otrzymujących to skojarzenie. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji między lekami przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest znany.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt Pitipix jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Pitipix. Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu pełnią kluczową funkcję w rozwoju płodu, potencjalne ryzyko zahamowania reduktazy HMG-CoA przewyższa korzyści z leczenia w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, jednakże nie wykazały potencjału teratogennego (patrz punkt 5.3). Jeżeli pacjentka planuje zajść w ciążę, leczenie należy przerwać przynajmniej miesiąc przed planowanym poczęciem. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w okresie stosowania produktu Pitipix, leczenie tym produktem należy natychmiast przerwać. Karmienie piersią Produkt Pitipix jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Pitawastatyna przenika do mleka szczurów.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie wiadomo, czy pitawastatyna przenika do mleka ludzkiego. Płodność Dane nie są dostępne.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Działania niepożądane towarzyszące przyjmowaniu pitawastatyny nie sugerują, aby produkt Pitipix miał jakikolwiek wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy oraz senności w trakcie leczenia produktem Pitipix.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie dotyczące bezpieczeństwa W kontrolowanych badaniach klinicznych, przy przyjmowaniu zalecanej dawki leku, mniej niż 4% pacjentów przyjmujących pitawastatynę musiało zakończyć udział w badaniu ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym związanym z przyjmowaniem pitawastatyny w kontrolowanych badaniach klinicznych były bóle mięśni. Podsumowanie dotyczące działań niepożądanych Działania niepożądane i częstość ich występowania w badaniach klinicznych o zasięgu światowym, przeprowadzonych z zastosowaniem zalecanej dawki, zostały opisane poniżej według grup układowo- narządowych. Częstość występowania zdefiniowana została w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: Anemia Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: Jadłowstręt Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: Bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Często: Ból głowy Niezbyt często: Zawroty głowy, zaburzenia smaku, senność Częstość nieznana : Miastenia Zaburzenia oka Rzadko: Zaburzenia ostrości widzenia Częstość nieznana : miastenia oczna Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: Dzwonienie (szum) w uszach Zaburzenia żołądka i jelit Często: Zaparcia, biegunki, niestrawność, nudności Niezbyt często: Bóle brzucha, suchość w ustach, wymioty Rzadko: Ból języka, ostre zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Podwyższone stężenie aminotransferaz (aminotransferaza asparaginianowa, aminotransferaza alaninowa) Rzadko: Żółtaczka cholestatyczna Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: Świąd, wysypka Rzadko: Pokrzywka, rumień Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Często: Bóle mięśni, bóle stawów Niezbyt często: Skurcze mięśni Częstość nieznana: Immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4) Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: Częstomocz Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: Osłabienie, złe samopoczucie, zmęczenie, obrzęk obwodowy Podwyższone stężenie kinazy keratynowej, przekraczające ponad 3 razy górną granicę normy (GGN) wystąpiło u 49 z 2 800 pacjentów (1,8%) otrzymujących pitawastatynę w kontrolowanych badaniach klinicznych.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
Stężenia przekraczające wartość GGN ≥ 10 razy z towarzyszącymi skurczami mięśni występowały rzadko i podczas badań klinicznych zostały stwierdzone tylko u jednego pacjenta spośród 2 406 leczonych pitawastatyną 4 mg (0,04%). Dzieci i młodzież Baza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego zawiera dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u 142 pacjentów pediatrycznych otrzymujących pitawastatynę, wśród których 87 pacjentów było w wieku od 6 do 11 lat, a 55 pacjentów było w wieku od 12 do 17 lat. Łącznie 91 pacjentów otrzymywało pitawastatynę przez 1 rok, 12 pacjentów otrzymywało pitawastatynę przez 2,5 roku, a 2 pacjentów przez 3 lata. Mniej niż 3% pacjentów leczonych pitawastatyną musiało zakończyć udział w badaniu z powodu zdarzeń niepożądanych. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z pitawastatyną w programie klinicznym były: bóle głowy (4,9%), bóle mięśni (2,1%) i bóle brzucha (4,9%).
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
Na podstawie dostępnych danych oczekuje się, że częstość występowania, rodzaj oraz stopień nasilenia działań niepożądanych u dzieci i młodzieży będą podobne, jak u dorosłych. Dane uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu Po wprowadzeniu produktu do obrotu przeprowadzono prospektywne badanie u prawie 20 000 pacjentów w Japonii. Znaczna większość z 20 000 pacjentów uczestniczących w badaniu była leczona pitawastatyną w dawce 1 lub 2 mg, a nie 4 mg. 10,4% pacjentów zgłosiło wystąpienie działań niepożądanych, których związek z pitawastatyną nie mógł zostać wykluczony, natomiast 7,4% pacjentów musiało przerwać leczenie ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Częstość występowania bólów mięśni wynosiła 1,08%. Większość działań niepożądanych miała charakter łagodny. W czasie dwóch lat, częstość występowania działań niepożądanych była wyższa u pacjentów ze stwierdzonym uczuleniem na lek (20,4%) i chorobami wątroby lub nerek (13,5%).
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
Poniżej wymienione zostały oraz opisana została częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych w prospektywnym badaniu klinicznym po wprowadzeniu produktu do obrotu, ale nie w kontrolowanych badaniach klinicznych o zasięgu światowym. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko: Nieprawidłowa czynność wątroby, zaburzenia pracy wątroby Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rzadko: Miopatia, rabdomioliza W badaniu przeprowadzonym po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono dwa wymagające hospitalizacji przypadki rabdomiolizy (0,01% pacjentów). Dodatkowo, po wprowadzeniu produktu do obrotu poza przeprowadzonym badaniem zgłaszano przypadki wpływu na mięśnie szkieletowe, łącznie z bólami mięśni i miopatią u pacjentów leczonych pitawastatyną, dla wszystkich zalecanych dawek. Otrzymano również zgłoszenia dotyczące rabdomiolizy, z ostrą niewydolnością nerek lub bez ostrej niewydolności nerek, włączając w to rabdomiolizę ze skutkiem śmiertelnym.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
Otrzymano również spontaniczne zgłoszenia następujących zdarzeń (częstość występowania określono na podstawie obserwacji uzyskanych z badań po wprowadzeniu produktu do obrotu): Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często: Hipoestezja Zaburzenia żołądka i jelit Rzadko: Dyskomfort w jamie brzusznej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana: Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Częstość nieznana: Zespół toczniopodobny Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: Ginekomastia Działania charakterystyczne dla grupy statyn Przy stosowaniu niektórych statyn zgłaszano następujące działania niepożądane: – zaburzenia snu, w tym koszmary senne, – utrata pamięci, – zaburzenia seksualne, – depresja, – pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.4), – cukrzyca: częstość występowania będzie zależeć od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m 2 , podwyższone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma specyficznego sposobu postępowania w przypadku przedawkowania. W razie przedawkowania stosuje się leczenie objawowe i leczenie wspomagające w wymaganym zakresie. Należy kontrolować czynność wątroby oraz aktywność kinazy kreatynowej. Hemodializa wydaje się być nieskuteczna.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki zmniejszające stężenie lipidów we krwi, inhibitory reduktazy HMG-CoA, kod ATC: C10AA08. Mechanizm działania Pitawastatyna kompetytywnie hamuje reduktazę HMG-CoA, enzym ograniczający szybkość biosyntezy cholesterolu, oraz hamuje syntezę cholesterolu w wątrobie. Wynikiem tego jest podwyższona ekspresja receptorów LDL w wątrobie, zwiększająca wychwyt krążących LDL z krwi, a co za tym idzie – obniżenie całkowitego stężenia cholesterolu (TC) oraz cholesterolu LDL (LDL-C) we krwi. Długotrwałe hamowanie syntezy cholesterolu w wątrobie obniża wydzielanie VLDL do krwi, obniżając równocześnie stężenie trójglicerydów (TG) w osoczu. Działanie farmakodynamiczne Pitawastatyna obniża podwyższone stężenie LDL-C, cholesterolu całkowitego, trójglicerydów oraz podwyższa stężenie cholesterolu HDL (HDL-C). Obniża stężenie Apo-B i powoduje wzrost stężenia Apo-A1 w różnym stopniu (patrz Tabela 1).
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Produkt obniża również stężenie cholesterolu nie-HDL-C, stosunek TC/HDL-C, oraz stosunek Apo-B/Apo-A1. Tabela 1. Reakcja na dawkę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (skorygowana średnia procentowa zmiana od stanu początkowego w ciągu 12 tygodni).
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dawka N LDL-C TC* HDL-C TG Apo-B Apo-A1
Placebo 51 -4,0 -1,3 2,5 -2,1 0,3 3,2
1 mg 52 -33,0 -22,8 9,4 -14,8 -24,1 8,5
2 mg 49 -38,2 -26,1 9,0 -17,4 -30,4 5,6
4 mg 50 -46,5 -32,5 8,3 -21,2 -36,1 4,7
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*niekorygowane Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo W kontrolowanych badaniach klinicznych, do których włączono grupę 1 687 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią, spośród których 1 239 pacjentów leczono dawką leczniczą pitawastatyny (średnie stężenie początkowe LDL-C około 4,8 mmol/l), pitawastatyna powodowała trwałe obniżenie stężenia LDL-C, TC, nie-HDL-C, TG i Apo-B oraz podwyższenie stężenia HDL-C i Apo-A1. Stosunki TC/HDL-C i Apo-B/Apo-A1 uległy obniżeniu. Przy podawaniu pitawastatyny 2 mg stężenie LDL-C było obniżone o 38 do 39%, a przy stosowaniu pitawastatyny 4 mg o 44 do 45%. Większość pacjentów stosujących dawkę 2 mg osiągnęła cel terapeutyczny (zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy [EAS]) uzyskując poziom LDL-C <3 mmol/l.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W kontrolowanym badaniu klinicznym przeprowadzonym na grupie 942 pacjentów w wieku ≥ 65 lat (434 leczonych pitawastatyną w dawce 1 mg, 2 mg lub 4 mg), cierpiących na pierwotną hipercholesterolemię i mieszaną dyslipidemię (średnie stężenie początkowe LDL-C około 4,2 mmol/l), wartości LDL-C zmniejszyły się po leczeniu odpowiednio o 31%, 39,0% i 44,3%, a około 90% pacjentów uzyskało cel terapeutyczny według EAS. Ponad 80% pacjentów otrzymywało dodatkowe leki, jednakże częstość występowania objawów niepożądanych była podobna we wszystkich leczonych grupach i mniej niż 5% pacjentów musiało zakończyć udział w badaniu ze względu na wystąpienie objawów niepożądanych. Badania nad bezpieczeństwem i skutecznością leczenia w różnych podgrupach wiekowych (65-69, 70-74 i ≥ 75 lat) dały podobne wyniki. W kontrolowanym badaniu klinicznym przeprowadzonym u 761 pacjentów (w tym 507 leczonych pitawastatyną 4 mg) cierpiących z powodu pierwotnej hipercholesterolemii lub dyslipidemii mieszanej, u których występowały co najmniej 2 czynniki ryzyka ze strony układu sercowo- naczyniowego (średnie początkowe stężenie LDL-C około 4,1 mmol/l) lub dyslipidemii mieszanej i współistniejącej cukrzycy typu 2 (średnie stężenie początkowe LDL-C około 3,6 mmol/l), około 80% uzyskało cel terapeutyczny według EAS (3 lub 2,5 mmol/l, w zależności od współistniejących czynników ryzyka).
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tych grupach pacjentów stężenie LDL-C było obniżone odpowiednio o 44% i 41%. W długoterminowych badaniach trwających do 60 tygodni u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią, uzyskano cel terapeutyczny według EAS poprzez trwałe i stałe obniżanie się stężeń LDL-C. Stężenie HDL-C w ciągły sposób wzrastało. W badaniu przeprowadzonym u 1 346 pacjentów, którzy ukończyli 12-tygodniowe leczenie statynami (obniżenie stężenia LDL-C 42,3%, uzyskanie celu terapeutycznego według EAS 69%, podniesienie stężenia HDL-C 5,6%), uzyskano następujące wartości po kolejnych 52 tygodniach leczenia pitawastatyną w dawce 4 mg: obniżenie stężenia LDL-C 42,9%, uzyskanie celu terapeutycznego według EAS 74%, podwyższenie stężenia HDL-C 14,3%. Dwuletnie badanie obserwacyjne prowadzone w Japonii (LIVES-01, patrz punkt 4.8), zostało przedłużone o kolejne 3 lata (całkowity czas trwania leczenia – 5 lat).
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączono 6 582 pacjentów z hipercholesterolemią, leczonych pitawastatyną w dawce 1, 2 lub 4 mg przez 2 lata. Podczas 5 lat trwania badania zmniejszenie wartości LDL-C (-30,5%) utrzymywało się od 3. miesiąca do końca badania, wartości HDL-C zwiększyły się z 1,7% w 3. miesiącu do 5,7% po 5 latach. Większy wzrost wartości HDL-C obserwowano u pacjentów z niższą wyjściową wartością HDL-C (< 40 mg/dl), np. wartość w osoczu wzrosła o 11,9% po 3 miesiącach, natomiast po 5 latach obserwowano wzrost o 28,9%. Miażdżyca W badaniu JAPAN-ACS porównano wpływ leczenia pitawastatyną w dawce 4 mg lub atorwastatyną w dawce 20 mg przez okres 8 lub 12 miesięcy na objętość blaszki miażdżycowej w naczyniach wieńcowych u 251 pacjentów poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych. Oceny dokonano za pomocą wewnątrznaczyniowego badania ultrasonograficznego.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie wykazało zmniejszenie objętości blaszki o około 17% dla obydwu schematów leczenia (-16,9 ± 13,9% dla pitawastatyny oraz -18,1 ± 14,2% dla atorwastatyny). Wykazano porównywalną skuteczność pitawastatyny i atorwastatyny. W obydwu przypadkach zmniejszenie płytki było związane z negatywną przebudową naczyń (113,0 do 105,4 mm 3 ). W tym badaniu nie zaobserwowano istotnego związku pomiędzy zmniejszeniem wartości LDL-C a zmniejszeniem płytki, w porównaniu do wyników badań kontrolowanych placebo. Dotychczas nie oceniono pozytywnego wpływu na śmiertelność i chorobowość. Cukrzyca W otwartym, prospektywnym, kontrolowanym badaniu klinicznym, 1 269 Japończyków z zaburzeniami tolerancji glukozy z zaleceniem zmiany stylu życia randomizowano do grupy otrzymującej pitawastatynę w dawce 1 mg lub 2 mg na dobę lub do grupy nie otrzymującej pitawastatyny.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W okresie 2,8 lat, u 45,7% pacjentów z grupy kontrolnej rozwinęła się cukrzyca, w porównaniu do 39,9% pacjentów z grupy otrzymującej pitawastatynę. Współczynnik ryzyka wyniósł 0,82 [95% CI 0,68-0,99]. Metaanaliza danych z randomizowanych, kontrolowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych trwających co najmniej 12 tygodni (średnia ważona okresu dalszej obserwacji 17,3 tygodni [odchylenie standardowe 17,7 tygodni]), uzyskanych od 4 815 pacjentów niechorujących na cukrzycę, wykazała neutralny wpływ stosowania pitawastatyny na ryzyko wystąpienia cukrzycy (cukrzyca wystąpiła u 0,98% pacjentów z grupy kontrolnej oraz 0,50% pacjentów otrzymujących pitawastatynę, względne ryzyko 0,70 [95% CI, 0,30-1,61]). 6,5% (103/1 579) pacjentów z grupy kontrolnej otrzymywało placebo, pozostali pacjenci otrzymywali statyny, w tym atorwastatynę, prawastatynę i symwastatynę.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież W podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym placebo, NK-104-4.01EU (n = 106; 48 płci męskiej i 58 płci żeńskiej), pacjenci pediatryczni (dzieci i młodzież w wieku ≥ 6 lat i < 17 lat) z hiperlipidemią wysokiego ryzyka (stężenie cholesterolu LDL-C w osoczu na czczo ≥ 160 mg/dl (4,1 mmol/l) lub LDL-C ≥ 130 mg/dl (3,4 mmol/l) w przypadku dodatkowych czynników ryzyka) otrzymywali raz na dobę pitawastatynę w dawce 1 mg, 2 mg, 4 mg lub placebo przez 12 tygodni. Przy włączeniu do badania u większości pacjentów zdiagnozowano rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemię, około 41% pacjentów było w wieku od 6 do < 10 lat, a około 20%, 9%, 12% i 9% stanowili pacjenci odpowiednio w fazie dojrzewania II, III, IV i V według skali Tannera. Średni poziom LDL-C zmniejszył się o 23,5%, 30,1% i 39,3% dla pitawastatyny (odpowiednio dla dawek 1, 2 i 4 mg), w porównaniu do 1,0% dla placebo.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 52-tygodniowym otwartym przedłużeniu badania z badaniem bezpieczeństwa NK-104-4.02EU (n = 113, obejmującym 87 pacjentów pediatrycznych z 12-tygodniowego badania kontrolowanego placebo, 55 płci męskiej i 58 płci żeńskiej), pacjenci pediatryczni (dzieci i młodzież w wieku ≥ 6 lat i < 17 lat) z hiperlipidemią wysokiego ryzyka, otrzymywali pitawastatynę przez 52 tygodnie. Wszyscy pacjenci rozpoczęli leczenie pitawastatyną od dawki 1 mg raz na dobę, dawka pitawastatyny mogła zostać zwiększona do 2 mg i 4 mg, w celu osiągnięcia optymalnego celu leczenia – stężenie LDL-C < 110 mg/dl (2,8 mmol/l) w oparciu o wartości LDL-C w tygodniu 4. i tygodniu 8. Przy włączeniu do badania około 37% pacjentów było w wieku od 6 do < 10 lat, a około 22%, 11%, 12% i 13% stanowili pacjenci odpowiednio w fazie dojrzewania II, III, IV i V według skali Tannera. U większości pacjentów (n = 103) dobową dawkę pitawastatyny zwiększono do 4 mg.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni poziom LDL-C zmniejszył się o 37,8% w punkcie końcowym tygodnia 52. Łącznie 47 pacjentów (42,0%) osiągnęło minimalne docelowe stężenie LDL-C wg AHA < 130 mg/dl, a 23 pacjentów (20,5%) osiągnęło optymalne stężenie LDL-C wg AHA < 110 mg/dl w tygodniu 52. Redukcja średniego poziomu LDL-C w punkcie końcowym tygodnia 52. wynosiła 40,2% dla pacjentów w wieku od ≥ 6 do < 10 lat (n = 42), 36,7% dla pacjentów w wieku ≥ 10 do < 16 lat (n = 61) i 34,5% dla pacjentów w wieku od ≥ 16 do < 17 lat (n = 9). Płeć pacjenta nie wydaje się mieć wpływu na odpowiedź. Ponadto, w punkcie końcowym tygodnia 52, średnie stężenie cholesterolu całkowitego (TC) zmniejszyło się o 29,5%, a średnie stężenie trójglicerydów (TG) zmniejszyło się o 7,6%. Komitet Pediatryczny Europejskiej Agencji Leków uchylił obowiązek dołączania wyników badań u dzieci w wieku poniżej 6 lat oraz leczenia dzieci z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią w każdej grupie wiekowej.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci zakażeni wirusem HIV Skuteczność pitawastatyny i innych statyn wobec LDL–C jest zmniejszona u pacjentów z hipercholesterolemią związaną z zakażeniem wirusem HIV lub leczonych z powodu tego zakażenia w porównaniu z pacjentami z pierwotną hipercholesterolemią i dyslipidemią mieszaną niezakażonych HIV. W badaniu INTREPID łącznie 252 pacjentów zakażonych wirusem HIV z dyslipidemią (n = 126 w każdym ramieniu leczenia) zostało włączonych do 4-tygodniowej fazy wypłukiwania/ wprowadzania diety, a następnie zostali przydzieleni losowo do grupy otrzymującej pitawastatynę w dawce 4 mg raz na dobę lub prawastatynę w dawce 40 mg raz na dobę przez 52 tygodnie. Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności oceniono w 12. tygodniu. Stężenie LDL–C w surowicy na czczo zmniejszyło się odpowiednio o 31% i 30% w grupie leczonej pitawastatyną oraz o 21% i 20% w grupie leczonej prawastatyną przez 12 i 52 tygodnie, (średnia różnica między schematami leczenia obliczona metodą najmniejszych kwadratów -9,8%; P < 0,0001 w 12.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu oraz -8,4%; P = 0,0007 w 52. tygodniu). Stwierdzono istotną statystycznie różnicę między schematami leczenia w zakresie średniej procentowej zmiany od stanu początkowego do 12. i 52. tygodnia dla drugorzędowych punktów końcowych skuteczności obejmujących TC, nie- HDL–C i Apo-B, przy czym większe zmniejszenie wartości każdego z parametrów obserwowano w grupie leczonej pitawastatyną niż w grupie leczonej prawastatyną. Nie zgłaszano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa ani działań niepożądanych podczas leczenia pitawastatyną w dawce 4 mg. W 52. tygodniu zgłaszano niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej (zdefiniowane jako ilość kopii RNA wirusa HIV-1 > 200 kopii/ml i wzrost logarytmiczny od stanu początkowego wynoszący > 0,3) u 4 uczestników (3,2%) w grupie leczonej pitawastatyną oraz 6 uczestników (4,8%) w grupie leczonej prawastatyną, bez istotnych statycznie różnic między grupami o różnych schematach leczenia.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Pitawastatyna jest szybko wchłaniana z górnej części układu pokarmowego, osiągając najwyższe stężenie w osoczu w ciągu godziny od podania doustnego. Przyjmowanie pokarmu nie wpływa na wchłanianie produktu. Lek w niezmienionej postaci znajduje się w krążeniu wątrobowo-jelitowym żółci i jest dobrze wchłaniany w jelicie czczym i w jelicie krętym. Całkowita biodostępność pitawastatyny wynosi 51%. Dystrybucja Ponad 99% pitawastatyny występuje w ludzkim osoczu w formie związanej z białkami, głównie albuminą oraz kwaśną glikoproteiną alfa-1, a średnia objętość dystrybucji wynosi w przybliżeniu 133 l. Pitawastatyna jest aktywnie transportowana do miejsca działania i metabolizmu – hepatocytów, poprzez liczne transportery wątrobowe, łącznie z OATP1B1 i OATP1B3. Wartość AUC w osoczu wykazuje dużą zmienność, z około 4-krotną różnicą pomiędzy wartością najwyższą i najniższą.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki badań nad SLCO1B1 (gen kodujący OATP1B1) sugerują, że polimorfizm tego genu może wpływać na zmienność wartości AUC. Pitawastatyna nie jest substratem dla glikoproteiny p. Metabolizm Pitawastatyna w osoczu występuje w znacznej większości w niezmienionej formie. Głównym metabolitem jest nieaktywny lakton, tworzony przez UDP glukuronozylotransferazę (UGT1A3 i 2B7) poprzez produkt pośredni – pitawastatynę sprzężoną z glukuronidem (wiązanie typu estrowego). Badania in vitro , wykorzystujące 13 izoform cytochromu P450 (CYP), wskazują, że metabolizm pitawastatyny przez CYP jest minimalny; CYP2C9 (i w mniejszym stopniu CYP2C8) są odpowiedzialne za metabolizm pitawastatyny do mniej istotnych metabolitów. Eliminacja Pitawastatyna w niezmienionej formie jest szybko usuwana z wątroby z żółcią, ulega jednak recyrkulacji w krążeniu wątrobowo-jelitowym, co wpływa na czas jej działania. Mniej niż 5% pitawastatyny jest wydalane z moczem.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Połowiczny czas eliminacji z osocza wynosi od 5,7 godziny (pojedyncza dawka) do 8,9 godziny (stan równowagi), a średnia geometryczna klirensu po podaniu doustnym pojedynczej dawki wynosi 43,4 l/h. Wpływ pokarmu Po przyjęciu pitawastatyny z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu maksymalne stężenie pitawastatyny w osoczu było obniżone o 43%, jednakże wartość AUC pozostała bez zmian. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku : W badaniach farmakokinetycznych, w których porównano zdrowych ochotników podzielonych na grupy osób młodych i starszych (≥ 65 lat), AUC pitawastatyny było 1,3-krotnie wyższe u osób starszych. Fakt ten w badaniach klinicznych nie miał wpływu ani na bezpieczeństwo, ani na skuteczność stosowania pitawastatyny u starszych pacjentów. Płeć: W badaniach farmakokinetycznych, w których porównywano zdrowych ochotników obojga płci, AUC pitawastatyny było 1,6-krotnie wyższe u kobiet.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Fakt ten w badaniach klinicznych nie miał wpływu ani na bezpieczeństwo, ani na skuteczność stosowania pitawastatyny u kobiet. Rasa : Nie stwierdzono różnic w profilu farmakokinetycznym pitawastatyny pomiędzy Japończykami, a osobami należącymi do rasy kaukaskiej, po uwzględnieniu wieku i masy ciała. Dzieci i młodzież : Istnieją ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące dzieci i młodzieży. W badaniu NK-104-4.01EU (patrz punkt 5.1) wybiórcze pobieranie próbek ujawniło zależny od dawki wpływ na stężenie pitawastatyny w osoczu w ciągu 1 godziny po podaniu. Stwierdzono również, że stężenie w ciągu 1 godziny po podaniu dawki było (odwrotnie) związane z masą ciała i może być wyższe u dzieci niż u dorosłych. Niewydolność nerek : U pacjentów ze chorobą nerek nasiloną w stopniu umiarkowanym oraz u osób po hemodializie zaobserwowano odpowiednio 1,8-krotny i 1,7-krotny wzrost wartości AUC (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niewydolność wątroby : U pacjentów z łagodnym (A w skali Childa-Pugha) uszkodzeniem wątroby, wartość AUC była 1,6-krotnie wyższa niż u zdrowych pacjentów, natomiast u pacjentów z umiarkowanym (B w skali Childa-Pugha) uszkodzeniem wątroby, wartość AUC była 3,9-krotnie wyższa. U pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu niskim do umiarkowanego zaleca się obniżenie dawki (patrz punkt 4.2). Produkt Pitipix jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne uzyskane z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. U małp po ekspozycji na produkt wyższej niż ta, która obserwowana jest u dorosłych pacjentów po podaniu maksymalnej dawki dobowej 4 mg, obserwowano markery toksyczności nerkowej. Wydalanie z moczem odgrywa u małp znacznie ważniejszą rolę niż u innych gatunków zwierząt. Wyniki badań in vitro mikrosomów wątroby wskazują, że w obserwowanym procesie może brać udział metabolit specyficzny dla małp. Jest mało prawdopodobne, aby działanie na nerki obserwowane u małp miało znaczenie klinicznie u ludzi, jednakże nie można całkowicie wykluczyć wystąpienia potencjalnych działań niepożądanych.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pitawastatyna nie wykazała wpływu na płodność i rozrodczość, nie stwierdzono również potencjału teratogennego. Jednakże, przy wysokich dawkach leku zaobserwowano toksyczny wpływ na matkę. Badania na szczurach wykazały, że przy dawce 1 mg/kg mc./dobę (w przybliżeniu czterokrotnie wyższa niż najwyższa dawka u ludzi, na podstawie wartości AUC) w terminie lub blisko terminu porodu występuje śmiertelność matczyna z towarzyszącą jej śmiercią płodu lub noworodka. Badania na osobnikach młodocianych nie zostały przeprowadzone.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Hypromeloza 5 cP Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza 6 cP Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Glikol propylenowy (E 1520) Żelaza tlenek żółty (E 172) – tyko dla tabletek 1 mg i 2 mg Żelaza tlenek czerwony (E 172) – tyko dla tabletek 2 mg i 4 mg . 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium: 7, 28, 30, 56, 60, 84, 90 lub 100 tabletek powlekanych, w pudełku tekturowym. Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium, kalendarzykowy: 7, 28, 56 lub 84 tabletki powlekane, w pudełku tekturowym. Blister perforowany, jednodawkowy, z folii PVC/PVDC/Aluminium: 7×1, 28×1, 30×1, 56×1, 60×1, 84×1, 90×1 lub 100×1 tabletka powlekana, w pudełku tekturowym.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 1 mg
Dane farmaceutyczne
Blister perforowany, jednodawkowy, z folii PVC/PVDC/Aluminium, kalendarzykowy: 7×1, 28×1, 56×1 lub 84×1 tabletka powlekana, w pudełku tekturowym. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pitipix, 1 mg, tabletki powlekane Pitipix, 2 mg, tabletki powlekane Pitipix, 4 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Pitipix, 1 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg pitawastatyny (w postaci pitawastatyny wapniowej). Pitipix, 2 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 2 mg pitawastatyny (w postaci pitawastatyny wapniowej). Pitipix, 4 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 4 mg pitawastatyny (w postaci pitawastatyny wapniowej). Substancja pomocnicza o znanym działaniu
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1 mg tabletki powlekane 2 mg tabletki powlekane 4 mg tabletki powlekane
Laktoza (mg/tabletkę) 61,7 122,5 246,0
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). 1 mg, tabletki powlekane: brązowawo-żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wygrawerowanym oznaczeniem „1” po jednej stronie tabletki. Wymiary tabletki: średnica około 6 mm. 2 mg, tabletki powlekane: brązowo-pomarańczowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wygrawerowanym oznaczeniem „2” po jednej stronie tabletki. Wymiary tabletki: średnica około 7 mm. 4 mg, tabletki powlekane: brązowawo-czerwone, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wygrawerowanym oznaczeniem „4” po jednej stronie tabletki. Wymiary tabletki: średnica około 9 mm.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Pitipix jest wskazany do stosowania w celu obniżenia podwyższonego stężenia całkowitego cholesterolu (TC) oraz cholesterolu LDL (LDL-C) u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 6 lat z pierwotną hipercholesterolemią, łącznie z pacjentami z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią oraz współwystępującą (mieszaną) dyslipidemią w sytuacji, gdy stosowana dieta oraz inne metody niefarmakologiczne są niewystarczające.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien stosować dietę obniżającą stężenie cholesterolu. Ważne jest, aby pacjenci kontynuowali stosowanie diety w trakcie leczenia. Zazwyczaj stosowana dawka początkowa to 1 mg raz na dobę. Kolejne etapy dostosowania dawki powinny być przeprowadzane z przerwami 4 tygodni lub więcej. Dawki należy dostosować indywidualnie, w oparciu o stężenie LDL-C, cel leczenia oraz odpowiedź kliniczną pacjenta. Maksymalna dawka dobowa wynosi 4 mg. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 70 lat nie ma potrzeby dostosowania dawki (patrz punkt 5.1 i 5.2). Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież w wieku od 6 lat: Stosowanie produktu leczniczego Pitipix u dzieci powinno być przeprowadzone wyłącznie przez lekarzy doświadczonych w leczeniu hiperlipidemii, a postępy leczenia powinny być regularnie oceniane.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
U dzieci i młodzieży z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią zazwyczaj stosowana dawka początkowa wynosi 1 mg raz na dobę. Kolejne etapy dostosowania dawki powinny być przeprowadzane z przerwami 4 tygodni lub więcej. Dawki należy dostosować indywidualnie, w oparciu o stężenie LDL-C, cel leczenia oraz odpowiedź kliniczną pacjenta. U dzieci w wieku od 6 do 9 lat maksymalna dawka dobowa wynosi 2 mg. U dzieci w wieku 10 lat i starszych maksymalna dawka dobowa wynosi 4 mg (patrz punkt 4.8, 5.1 i 5.2). Dzieci w wieku poniżej 6 lat: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Pitipix u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dane nie są dostępne. Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne, ale należy zachować ostrożność podczas stosowania pitawastatyny. Dane dotyczące stosowania dawki 4 mg u pacjentów z niewydolnością nerek, niezależnie od nasilenia, są ograniczone.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
W związku z tym, dawkę 4 mg należy stosować WYŁĄCZNIE pod ścisłym nadzorem, po przeprowadzeniu poprawnego dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek nie zaleca się stosowania dawki 4 mg (patrz punkt 4.4 i 5.2). Pacjenci z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby Nie zaleca się stosowania dawki 4 mg u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Maksymalna dawka dobowa – 2 mg, może zostać podana pod ścisłym nadzorem (patrz punkt 4.4 i 5.2). Sposób podawania Wyłącznie do stosowania doustnego. Tabletka powinna zostać połknięta w całości. Produkt leczniczy Pitipix może być przyjmowany o dowolnej porze dnia, w czasie posiłku lub niezależnie od posiłków. Zaleca się, aby pacjent przyjmował produkt zawsze o tej samej porze dnia. Leczenie statynami jest bardziej skuteczne wieczorem, ze względu na rytm dobowy metabolizmu lipidów.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
Jeśli dziecko lub nastolatek nie jest w stanie połknąć tabletki, można przygotować zawiesinę, rozpuszczając tabletkę w szklance wody. Zawiesinę należy wypić natychmiast po przygotowaniu. Aby zapewnić przyjęcie całej dawki, szklankę następnie należy przepłukać odpowiednią ilością wody i natychmiast ją wypić. Tabletek nie wolno rozpuszczać w kwaśnych sokach owocowych ani w mleku.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Stosowanie produktu Pitipix jest przeciwwskazane: – u pacjentów z nadwrażliwością na pitawastatynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (wymienioną w punkcie 6.1) lub na inne statyny, – u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, czynną chorobą wątroby lub trwale podwyższonym stężeniem aminotransferaz w surowicy, o nieznanej etiologii (przekraczające 3 razy górną granicę normy [GGN]), – u pacjentów z miopatią, – u pacjentów równocześnie przyjmujących cyklosporynę, – podczas ciąży, w okresie karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, nie stosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działanie na mięśnie Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA (statyny), istnieje możliwość wystąpienia bólów mięśni, miopatii i w rzadkich przypadkach rozwoju rabdomiolizy. Pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności zgłaszania wszelkich dolegliwości dotyczących mięśni. Stężenie kinazy kreatynowej (CK) powinno być oznaczone u każdego pacjenta zgłaszającego bóle mięśniowe, tkliwość lub osłabienie mięśni, szczególnie jeżeli objawom tym towarzyszy złe samopoczucie lub gorączka. Stężenie kinazy kreatynowej nie powinno być oznaczane po wytężonym wysiłku lub gdy występują jakiekolwiek inne czynniki mogące powodować podwyższenie stężenia CK, gdyż może to prowadzić do nieprawidłowej interpretacji wyniku badania. W przypadku stwierdzenia podwyższonego stężenia CK (> 5 x GGN), wyniki powinny zostać potwierdzone w ciągu 5-7 dni.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune- mediated necrotizing myopathy , IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami. Produktu Pitipix nie należy przyjmować jednocześnie z kwasem fusydowym stosowanym ogólnoustrojowo ani w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. W przypadku pacjentów, u których ogólnoustrojowe zastosowanie kwasu fusydowego jest konieczne, należy przerwać leczenie statynami na czas trwania leczenia kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym przypadki śmiertelne) wśród pacjentów otrzymujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zwrócić uwagę pacjentów na konieczność natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia objawów takich jak osłabienie mięśni, ból mięśni czy tkliwość mięśni. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu Pitipix i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych i pod ścisłym nadzorem lekarza. Przed rozpoczęciem leczenia Podobnie jak inne statyny, produkt Pitipix należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do występowania rabdomiolizy. W poniżej wymienionych przypadkach należy oznaczyć stężenie kinazy kreatynowej, aby określić punkt odniesienia: – zaburzenie czynności nerek, – niedoczynność tarczycy, – dziedziczne choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny w wywiadzie, – wcześniejsze objawy toksyczności mięśniowej w trakcie stosowania fibratów lub innych statyn, – choroby wątroby lub nadużywanie alkoholu w wywiadzie, – pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) z innymi czynnikami predysponującymi do rabdomiolizy.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
W takich przypadkach zaleca się obserwację kliniczną, a ryzyko dla pacjenta powinno być rozważone w odniesieniu do potencjalnych korzyści wynikających z leczenia. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Pitipix, jeżeli poziom CK jest podwyższony (> 5 x GGN). W trakcie leczenia Pacjenci powinni zostać zachęceni do niezwłocznego zgłaszania bólów, osłabienia lub skurczów mięśni. Należy określić poziom kinazy kreatynowej u tych pacjentów, i jeżeli poziom CK jest znacząco podwyższony (> 5 x GGN) należy przerwać leczenie. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia, gdy dolegliwości mięśniowe są bardzo nasilone, nawet jeżeli poziom CK jest ≤ 5 x GGN. Po ustąpieniu objawów i powrocie stężenia CK do wartości prawidłowych można rozważyć ponowne włączenie produktu Pitipix w dawce 1 mg pod ścisłą kontrolą.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na czynność wątroby Produkt Pitipix, podobnie jak inne statyny, powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie lub regularnie nadużywających alkoholu. Zaleca się wykonanie badania czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia produktem Pitipix i okresowe powtarzanie badań w trakcie leczenia. Należy przerwać stosowanie produktu Pitipix jeżeli u pacjenta utrzymuje się podwyższone stężenie aminotransferaz w surowicy (ALT i AST) przekraczające 3 x GGN. Wpływ na czynność nerek U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek produkt Pitipix powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności. Dawka powinna być zwiększana wyłącznie pod ścisłą obserwacją. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, nie zaleca się stosowania dawki 4 mg (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Cukrzyca Niektóre dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka hiperglikemii (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m 2 , ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z wytycznymi. Jednakże, w badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu, jak i badaniach prospektywnych nie pojawiły się potwierdzone sygnały świadczące o zwiększonym ryzyku wystąpienia cukrzycy w związku ze stosowaniem pitawastatyny (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Śródmiąższowa choroba płuc Wyjątkowo zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc w trakcie stosowania niektórych statyn, szczególnie przy długotrwałym leczeniu (patrz punkt 4.8). Do objawów można zaliczyć duszność, nieproduktywny kaszel oraz ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeżeli istnieje podejrzenie, że u pacjenta leczonego statynami wystąpiła śródmiąższowa choroba płuc, należy przerwać leczenie statynami. Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące długoterminowego wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe u dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat przyjmujących produkt leczniczy Pitipix. Dziewczęta w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania odpowiednich metod zapobiegania ciąży podczas leczenia produktem leczniczym Pitipix (patrz punkt 4.3 i 4.6).
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Inne wpływy Zaleca się czasowe zaprzestanie leczenia produktem Pitipix w czasie stosowania erytromycyny, innych antybiotyków makrolidowych lub kwasu fusydowego (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność w trakcie stosowania produktu Pitipix u pacjentów przyjmujących leki, o których wiadomo że mogą wywoływać miopatię (np. fibraty lub niacyna, patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Pitipix zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Pitipix. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Pitawastatyna jest aktywnie transportowana do ludzkich hepatocytów przez liczne transportery wątrobowe (włącznie z polipeptydem transportującym aniony organiczne, OATP), które mogą brać udział w niektórych z poniższych interakcji. Cyklosporyna: Równoczesne podanie pojedynczej dawki cyklosporyny i pitawastatyny wiązało się z 4,6-krotnym wzrostem AUC pitawastatyny w stanie stacjonarnym. Nie jest znany wpływ cyklosporyny w stanie stacjonarnym na pitawastatynę w stanie stacjonarnym. Stosowanie produktu Pitipix jest przeciwskazane u pacjentów leczonych cyklosporyną (patrz punkt 4.3). Erytromycyna: Równoczesne podawanie erytromycyny z pitawastatyną, wiązało się z 2,8-krotnym wzrostem AUC pitawastatyny. Zaleca się czasowe zaprzestanie stosowania produktu Pitipix na czas leczenia erytromycyną lub innymi antybiotykami makrolidowymi.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Interakcje
Gemfibrozyl i inne fibraty: Stosowanie fibratów wiąże się w pojedynczych przypadkach z rozwojem miopatii. Równoczesne podawanie fibratów i statyn było związane z nasileniem miopatii i rabdomiolizy. Produkt Pitipix powinien być podawany z zachowaniem ostrożności, jeśli jest stosowany łącznie z fibratami (patrz punkt 4.4). W badaniach farmakokinetycznych, równoczesne podawanie pitawastatyny i gemfibrozylu wiązało się z 1,4-krotnym wzrostem wartości AUC dla pitawastatyny, natomiast równoczesne podawanie pitawastatyny i fenofibratu wiązało się z 1,2-krotnym wzrostem wartości AUC dla pitawastatyny. Niacyna: Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pitawastatyny i niacyny. Stosowanie niacyny w monoterapii było związane z występowaniem miopatii i rabdomiolizy. W związku z tym, produkt Pitipix należy podawać z zachowaniem ostrożności jeśli jest stosowany jednocześnie z niacyną.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Interakcje
Kwas fusydowy: Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być większe podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy mieszany) jest nieznany. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym przypadki śmiertelne) wśród pacjentów otrzymujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny. W przypadku pacjentów, u których ogólnoustrojowe zastosowanie kwasu fusydowego jest konieczne, należy przerwać leczenie produktem Pitipix na czas trwania leczenia kwasem fusydowym (patrz punkt 4.4). Ryfampicyna: Równoczesne (w tym samym czasie) podawanie z pitawastatyną wiązało się z 1,3-krotnym wzrostem AUC pitawastatyny, w związku z obniżonym wychwytem wątrobowym. Inhibitory proteaz i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy: Jednoczesne podawanie lopinawiru/rytonawiru, darunawiru/rytonawiru, atazanawiru lub efawirenzu z produktem leczniczym Pitipix może prowadzić do niewielkich zmian wartości AUC pitawastatyny.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Interakcje
Ezetymib i jego metabolit glukuronidowy hamują wchłanianie cholesterolu z pokarmu oraz z żółci. Równoczesne podawanie z pitawastatyną nie miało wpływu na stężenie ezetymibu ani jego metabolitu glukuronidowego w osoczu. Ezetymib nie miał wpływu na stężenie pitawastatyny w osoczu. Inhibitory CYP3A4: Badania nad interakcjami itrakonazolu i soku grejpfrutowego, znanych inhibitorów CYP3A4, nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na stężenie pitawastatyny w osoczu. Digoksyna , znany substrat P-gp, nie wykazuje interakcji z pitawastatyną. W trakcie równoczesnego podawania nie została zaobserwowana istotna zmiana w stężeniu pitawastatyny ani digoksyny. Warfaryna : Farmakokinetyka stacjonarna oraz farmakodynamika (INR oraz PT) warfaryny nie uległa zmianie u zdrowych ochotników w trakcie równoczesnego podawania z pitawastatyną w dawce dobowej 4 mg.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Interakcje
Jednakże, podobnie jak w przypadku innych statyn, u pacjentów przyjmujących warfarynę, po włączeniu produktu Pitipix do leczenia, należy kontrolować czas protrombinowy lub INR. Glekaprewir i pibrentaswir: Równoczesne podawanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA i glekaprewiru/pibrentaswiru może zwiększać stężenie inhibitora reduktazy HMG-CoA w osoczu. Nie przeprowadzano badań z pitawastatyną, ale jest prawdopodobne, że wystąpi taka sama interakcja. Zaleca się podawanie najmniejszej dawki produktu Pitipix na początku leczenia glekaprewirem/pibrentaswirem oraz kliniczne monitorowanie pacjentów otrzymujących to skojarzenie. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji między lekami przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest znany.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt Pitipix jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Pitipix. Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu pełnią kluczową funkcję w rozwoju płodu, potencjalne ryzyko zahamowania reduktazy HMG-CoA przewyższa korzyści z leczenia w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, jednakże nie wykazały potencjału teratogennego (patrz punkt 5.3). Jeżeli pacjentka planuje zajść w ciążę, leczenie należy przerwać przynajmniej miesiąc przed planowanym poczęciem. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w okresie stosowania produktu Pitipix, leczenie tym produktem należy natychmiast przerwać. Karmienie piersią Produkt Pitipix jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Pitawastatyna przenika do mleka szczurów.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie wiadomo, czy pitawastatyna przenika do mleka ludzkiego. Płodność Dane nie są dostępne.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Działania niepożądane towarzyszące przyjmowaniu pitawastatyny nie sugerują, aby produkt Pitipix miał jakikolwiek wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy oraz senności w trakcie leczenia produktem Pitipix.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie dotyczące bezpieczeństwa W kontrolowanych badaniach klinicznych, przy przyjmowaniu zalecanej dawki leku, mniej niż 4% pacjentów przyjmujących pitawastatynę musiało zakończyć udział w badaniu ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym związanym z przyjmowaniem pitawastatyny w kontrolowanych badaniach klinicznych były bóle mięśni. Podsumowanie dotyczące działań niepożądanych Działania niepożądane i częstość ich występowania w badaniach klinicznych o zasięgu światowym, przeprowadzonych z zastosowaniem zalecanej dawki, zostały opisane poniżej według grup układowo- narządowych. Częstość występowania zdefiniowana została w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: Anemia Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: Jadłowstręt Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: Bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Często: Ból głowy Niezbyt często: Zawroty głowy, zaburzenia smaku, senność Częstość nieznana : Miastenia Zaburzenia oka Rzadko: Zaburzenia ostrości widzenia Częstość nieznana : miastenia oczna Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: Dzwonienie (szum) w uszach Zaburzenia żołądka i jelit Często: Zaparcia, biegunki, niestrawność, nudności Niezbyt często: Bóle brzucha, suchość w ustach, wymioty Rzadko: Ból języka, ostre zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Podwyższone stężenie aminotransferaz (aminotransferaza asparaginianowa, aminotransferaza alaninowa) Rzadko: Żółtaczka cholestatyczna Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: Świąd, wysypka Rzadko: Pokrzywka, rumień Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Często: Bóle mięśni, bóle stawów Niezbyt często: Skurcze mięśni Częstość nieznana: Immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4) Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: Częstomocz Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: Osłabienie, złe samopoczucie, zmęczenie, obrzęk obwodowy Podwyższone stężenie kinazy keratynowej, przekraczające ponad 3 razy górną granicę normy (GGN) wystąpiło u 49 z 2 800 pacjentów (1,8%) otrzymujących pitawastatynę w kontrolowanych badaniach klinicznych.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
Stężenia przekraczające wartość GGN ≥ 10 razy z towarzyszącymi skurczami mięśni występowały rzadko i podczas badań klinicznych zostały stwierdzone tylko u jednego pacjenta spośród 2 406 leczonych pitawastatyną 4 mg (0,04%). Dzieci i młodzież Baza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego zawiera dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u 142 pacjentów pediatrycznych otrzymujących pitawastatynę, wśród których 87 pacjentów było w wieku od 6 do 11 lat, a 55 pacjentów było w wieku od 12 do 17 lat. Łącznie 91 pacjentów otrzymywało pitawastatynę przez 1 rok, 12 pacjentów otrzymywało pitawastatynę przez 2,5 roku, a 2 pacjentów przez 3 lata. Mniej niż 3% pacjentów leczonych pitawastatyną musiało zakończyć udział w badaniu z powodu zdarzeń niepożądanych. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z pitawastatyną w programie klinicznym były: bóle głowy (4,9%), bóle mięśni (2,1%) i bóle brzucha (4,9%).
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
Na podstawie dostępnych danych oczekuje się, że częstość występowania, rodzaj oraz stopień nasilenia działań niepożądanych u dzieci i młodzieży będą podobne, jak u dorosłych. Dane uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu Po wprowadzeniu produktu do obrotu przeprowadzono prospektywne badanie u prawie 20 000 pacjentów w Japonii. Znaczna większość z 20 000 pacjentów uczestniczących w badaniu była leczona pitawastatyną w dawce 1 lub 2 mg, a nie 4 mg. 10,4% pacjentów zgłosiło wystąpienie działań niepożądanych, których związek z pitawastatyną nie mógł zostać wykluczony, natomiast 7,4% pacjentów musiało przerwać leczenie ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Częstość występowania bólów mięśni wynosiła 1,08%. Większość działań niepożądanych miała charakter łagodny. W czasie dwóch lat, częstość występowania działań niepożądanych była wyższa u pacjentów ze stwierdzonym uczuleniem na lek (20,4%) i chorobami wątroby lub nerek (13,5%).
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
Poniżej wymienione zostały oraz opisana została częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych w prospektywnym badaniu klinicznym po wprowadzeniu produktu do obrotu, ale nie w kontrolowanych badaniach klinicznych o zasięgu światowym. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko: Nieprawidłowa czynność wątroby, zaburzenia pracy wątroby Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rzadko: Miopatia, rabdomioliza W badaniu przeprowadzonym po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono dwa wymagające hospitalizacji przypadki rabdomiolizy (0,01% pacjentów). Dodatkowo, po wprowadzeniu produktu do obrotu poza przeprowadzonym badaniem zgłaszano przypadki wpływu na mięśnie szkieletowe, łącznie z bólami mięśni i miopatią u pacjentów leczonych pitawastatyną, dla wszystkich zalecanych dawek. Otrzymano również zgłoszenia dotyczące rabdomiolizy, z ostrą niewydolnością nerek lub bez ostrej niewydolności nerek, włączając w to rabdomiolizę ze skutkiem śmiertelnym.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
Otrzymano również spontaniczne zgłoszenia następujących zdarzeń (częstość występowania określono na podstawie obserwacji uzyskanych z badań po wprowadzeniu produktu do obrotu): Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często: Hipoestezja Zaburzenia żołądka i jelit Rzadko: Dyskomfort w jamie brzusznej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana: Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Częstość nieznana: Zespół toczniopodobny Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: Ginekomastia Działania charakterystyczne dla grupy statyn Przy stosowaniu niektórych statyn zgłaszano następujące działania niepożądane: – zaburzenia snu, w tym koszmary senne, – utrata pamięci, – zaburzenia seksualne, – depresja, – pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.4), – cukrzyca: częstość występowania będzie zależeć od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m 2 , podwyższone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma specyficznego sposobu postępowania w przypadku przedawkowania. W razie przedawkowania stosuje się leczenie objawowe i leczenie wspomagające w wymaganym zakresie. Należy kontrolować czynność wątroby oraz aktywność kinazy kreatynowej. Hemodializa wydaje się być nieskuteczna.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki zmniejszające stężenie lipidów we krwi, inhibitory reduktazy HMG-CoA, kod ATC: C10AA08. Mechanizm działania Pitawastatyna kompetytywnie hamuje reduktazę HMG-CoA, enzym ograniczający szybkość biosyntezy cholesterolu, oraz hamuje syntezę cholesterolu w wątrobie. Wynikiem tego jest podwyższona ekspresja receptorów LDL w wątrobie, zwiększająca wychwyt krążących LDL z krwi, a co za tym idzie – obniżenie całkowitego stężenia cholesterolu (TC) oraz cholesterolu LDL (LDL-C) we krwi. Długotrwałe hamowanie syntezy cholesterolu w wątrobie obniża wydzielanie VLDL do krwi, obniżając równocześnie stężenie trójglicerydów (TG) w osoczu. Działanie farmakodynamiczne Pitawastatyna obniża podwyższone stężenie LDL-C, cholesterolu całkowitego, trójglicerydów oraz podwyższa stężenie cholesterolu HDL (HDL-C). Obniża stężenie Apo-B i powoduje wzrost stężenia Apo-A1 w różnym stopniu (patrz Tabela 1).
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Produkt obniża również stężenie cholesterolu nie-HDL-C, stosunek TC/HDL-C, oraz stosunek Apo-B/Apo-A1. Tabela 1. Reakcja na dawkę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (skorygowana średnia procentowa zmiana od stanu początkowego w ciągu 12 tygodni).
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dawka N LDL-C TC* HDL-C TG Apo-B Apo-A1
Placebo 51 -4,0 -1,3 2,5 -2,1 0,3 3,2
1 mg 52 -33,0 -22,8 9,4 -14,8 -24,1 8,5
2 mg 49 -38,2 -26,1 9,0 -17,4 -30,4 5,6
4 mg 50 -46,5 -32,5 8,3 -21,2 -36,1 4,7
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*niekorygowane Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo W kontrolowanych badaniach klinicznych, do których włączono grupę 1 687 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią, spośród których 1 239 pacjentów leczono dawką leczniczą pitawastatyny (średnie stężenie początkowe LDL-C około 4,8 mmol/l), pitawastatyna powodowała trwałe obniżenie stężenia LDL-C, TC, nie-HDL-C, TG i Apo-B oraz podwyższenie stężenia HDL-C i Apo-A1. Stosunki TC/HDL-C i Apo-B/Apo-A1 uległy obniżeniu. Przy podawaniu pitawastatyny 2 mg stężenie LDL-C było obniżone o 38 do 39%, a przy stosowaniu pitawastatyny 4 mg o 44 do 45%. Większość pacjentów stosujących dawkę 2 mg osiągnęła cel terapeutyczny (zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy [EAS]) uzyskując poziom LDL-C <3 mmol/l.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W kontrolowanym badaniu klinicznym przeprowadzonym na grupie 942 pacjentów w wieku ≥ 65 lat (434 leczonych pitawastatyną w dawce 1 mg, 2 mg lub 4 mg), cierpiących na pierwotną hipercholesterolemię i mieszaną dyslipidemię (średnie stężenie początkowe LDL-C około 4,2 mmol/l), wartości LDL-C zmniejszyły się po leczeniu odpowiednio o 31%, 39,0% i 44,3%, a około 90% pacjentów uzyskało cel terapeutyczny według EAS. Ponad 80% pacjentów otrzymywało dodatkowe leki, jednakże częstość występowania objawów niepożądanych była podobna we wszystkich leczonych grupach i mniej niż 5% pacjentów musiało zakończyć udział w badaniu ze względu na wystąpienie objawów niepożądanych. Badania nad bezpieczeństwem i skutecznością leczenia w różnych podgrupach wiekowych (65-69, 70-74 i ≥ 75 lat) dały podobne wyniki. W kontrolowanym badaniu klinicznym przeprowadzonym u 761 pacjentów (w tym 507 leczonych pitawastatyną 4 mg) cierpiących z powodu pierwotnej hipercholesterolemii lub dyslipidemii mieszanej, u których występowały co najmniej 2 czynniki ryzyka ze strony układu sercowo- naczyniowego (średnie początkowe stężenie LDL-C około 4,1 mmol/l) lub dyslipidemii mieszanej i współistniejącej cukrzycy typu 2 (średnie stężenie początkowe LDL-C około 3,6 mmol/l), około 80% uzyskało cel terapeutyczny według EAS (3 lub 2,5 mmol/l, w zależności od współistniejących czynników ryzyka).
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tych grupach pacjentów stężenie LDL-C było obniżone odpowiednio o 44% i 41%. W długoterminowych badaniach trwających do 60 tygodni u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią, uzyskano cel terapeutyczny według EAS poprzez trwałe i stałe obniżanie się stężeń LDL-C. Stężenie HDL-C w ciągły sposób wzrastało. W badaniu przeprowadzonym u 1 346 pacjentów, którzy ukończyli 12-tygodniowe leczenie statynami (obniżenie stężenia LDL-C 42,3%, uzyskanie celu terapeutycznego według EAS 69%, podniesienie stężenia HDL-C 5,6%), uzyskano następujące wartości po kolejnych 52 tygodniach leczenia pitawastatyną w dawce 4 mg: obniżenie stężenia LDL-C 42,9%, uzyskanie celu terapeutycznego według EAS 74%, podwyższenie stężenia HDL-C 14,3%. Dwuletnie badanie obserwacyjne prowadzone w Japonii (LIVES-01, patrz punkt 4.8), zostało przedłużone o kolejne 3 lata (całkowity czas trwania leczenia – 5 lat).
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączono 6 582 pacjentów z hipercholesterolemią, leczonych pitawastatyną w dawce 1, 2 lub 4 mg przez 2 lata. Podczas 5 lat trwania badania zmniejszenie wartości LDL-C (-30,5%) utrzymywało się od 3. miesiąca do końca badania, wartości HDL-C zwiększyły się z 1,7% w 3. miesiącu do 5,7% po 5 latach. Większy wzrost wartości HDL-C obserwowano u pacjentów z niższą wyjściową wartością HDL-C (< 40 mg/dl), np. wartość w osoczu wzrosła o 11,9% po 3 miesiącach, natomiast po 5 latach obserwowano wzrost o 28,9%. Miażdżyca W badaniu JAPAN-ACS porównano wpływ leczenia pitawastatyną w dawce 4 mg lub atorwastatyną w dawce 20 mg przez okres 8 lub 12 miesięcy na objętość blaszki miażdżycowej w naczyniach wieńcowych u 251 pacjentów poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych. Oceny dokonano za pomocą wewnątrznaczyniowego badania ultrasonograficznego.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie wykazało zmniejszenie objętości blaszki o około 17% dla obydwu schematów leczenia (-16,9 ± 13,9% dla pitawastatyny oraz -18,1 ± 14,2% dla atorwastatyny). Wykazano porównywalną skuteczność pitawastatyny i atorwastatyny. W obydwu przypadkach zmniejszenie płytki było związane z negatywną przebudową naczyń (113,0 do 105,4 mm 3 ). W tym badaniu nie zaobserwowano istotnego związku pomiędzy zmniejszeniem wartości LDL-C a zmniejszeniem płytki, w porównaniu do wyników badań kontrolowanych placebo. Dotychczas nie oceniono pozytywnego wpływu na śmiertelność i chorobowość. Cukrzyca W otwartym, prospektywnym, kontrolowanym badaniu klinicznym, 1 269 Japończyków z zaburzeniami tolerancji glukozy z zaleceniem zmiany stylu życia randomizowano do grupy otrzymującej pitawastatynę w dawce 1 mg lub 2 mg na dobę lub do grupy nie otrzymującej pitawastatyny.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W okresie 2,8 lat, u 45,7% pacjentów z grupy kontrolnej rozwinęła się cukrzyca, w porównaniu do 39,9% pacjentów z grupy otrzymującej pitawastatynę. Współczynnik ryzyka wyniósł 0,82 [95% CI 0,68-0,99]. Metaanaliza danych z randomizowanych, kontrolowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych trwających co najmniej 12 tygodni (średnia ważona okresu dalszej obserwacji 17,3 tygodni [odchylenie standardowe 17,7 tygodni]), uzyskanych od 4 815 pacjentów niechorujących na cukrzycę, wykazała neutralny wpływ stosowania pitawastatyny na ryzyko wystąpienia cukrzycy (cukrzyca wystąpiła u 0,98% pacjentów z grupy kontrolnej oraz 0,50% pacjentów otrzymujących pitawastatynę, względne ryzyko 0,70 [95% CI, 0,30-1,61]). 6,5% (103/1 579) pacjentów z grupy kontrolnej otrzymywało placebo, pozostali pacjenci otrzymywali statyny, w tym atorwastatynę, prawastatynę i symwastatynę.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież W podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym placebo, NK-104-4.01EU (n = 106; 48 płci męskiej i 58 płci żeńskiej), pacjenci pediatryczni (dzieci i młodzież w wieku ≥ 6 lat i < 17 lat) z hiperlipidemią wysokiego ryzyka (stężenie cholesterolu LDL-C w osoczu na czczo ≥ 160 mg/dl (4,1 mmol/l) lub LDL-C ≥ 130 mg/dl (3,4 mmol/l) w przypadku dodatkowych czynników ryzyka) otrzymywali raz na dobę pitawastatynę w dawce 1 mg, 2 mg, 4 mg lub placebo przez 12 tygodni. Przy włączeniu do badania u większości pacjentów zdiagnozowano rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemię, około 41% pacjentów było w wieku od 6 do < 10 lat, a około 20%, 9%, 12% i 9% stanowili pacjenci odpowiednio w fazie dojrzewania II, III, IV i V według skali Tannera. Średni poziom LDL-C zmniejszył się o 23,5%, 30,1% i 39,3% dla pitawastatyny (odpowiednio dla dawek 1, 2 i 4 mg), w porównaniu do 1,0% dla placebo.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 52-tygodniowym otwartym przedłużeniu badania z badaniem bezpieczeństwa NK-104-4.02EU (n = 113, obejmującym 87 pacjentów pediatrycznych z 12-tygodniowego badania kontrolowanego placebo, 55 płci męskiej i 58 płci żeńskiej), pacjenci pediatryczni (dzieci i młodzież w wieku ≥ 6 lat i < 17 lat) z hiperlipidemią wysokiego ryzyka, otrzymywali pitawastatynę przez 52 tygodnie. Wszyscy pacjenci rozpoczęli leczenie pitawastatyną od dawki 1 mg raz na dobę, dawka pitawastatyny mogła zostać zwiększona do 2 mg i 4 mg, w celu osiągnięcia optymalnego celu leczenia – stężenie LDL-C < 110 mg/dl (2,8 mmol/l) w oparciu o wartości LDL-C w tygodniu 4. i tygodniu 8. Przy włączeniu do badania około 37% pacjentów było w wieku od 6 do < 10 lat, a około 22%, 11%, 12% i 13% stanowili pacjenci odpowiednio w fazie dojrzewania II, III, IV i V według skali Tannera. U większości pacjentów (n = 103) dobową dawkę pitawastatyny zwiększono do 4 mg.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni poziom LDL-C zmniejszył się o 37,8% w punkcie końcowym tygodnia 52. Łącznie 47 pacjentów (42,0%) osiągnęło minimalne docelowe stężenie LDL-C wg AHA < 130 mg/dl, a 23 pacjentów (20,5%) osiągnęło optymalne stężenie LDL-C wg AHA < 110 mg/dl w tygodniu 52. Redukcja średniego poziomu LDL-C w punkcie końcowym tygodnia 52. wynosiła 40,2% dla pacjentów w wieku od ≥ 6 do < 10 lat (n = 42), 36,7% dla pacjentów w wieku ≥ 10 do < 16 lat (n = 61) i 34,5% dla pacjentów w wieku od ≥ 16 do < 17 lat (n = 9). Płeć pacjenta nie wydaje się mieć wpływu na odpowiedź. Ponadto, w punkcie końcowym tygodnia 52, średnie stężenie cholesterolu całkowitego (TC) zmniejszyło się o 29,5%, a średnie stężenie trójglicerydów (TG) zmniejszyło się o 7,6%. Komitet Pediatryczny Europejskiej Agencji Leków uchylił obowiązek dołączania wyników badań u dzieci w wieku poniżej 6 lat oraz leczenia dzieci z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią w każdej grupie wiekowej.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci zakażeni wirusem HIV Skuteczność pitawastatyny i innych statyn wobec LDL–C jest zmniejszona u pacjentów z hipercholesterolemią związaną z zakażeniem wirusem HIV lub leczonych z powodu tego zakażenia w porównaniu z pacjentami z pierwotną hipercholesterolemią i dyslipidemią mieszaną niezakażonych HIV. W badaniu INTREPID łącznie 252 pacjentów zakażonych wirusem HIV z dyslipidemią (n = 126 w każdym ramieniu leczenia) zostało włączonych do 4-tygodniowej fazy wypłukiwania/ wprowadzania diety, a następnie zostali przydzieleni losowo do grupy otrzymującej pitawastatynę w dawce 4 mg raz na dobę lub prawastatynę w dawce 40 mg raz na dobę przez 52 tygodnie. Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności oceniono w 12. tygodniu. Stężenie LDL–C w surowicy na czczo zmniejszyło się odpowiednio o 31% i 30% w grupie leczonej pitawastatyną oraz o 21% i 20% w grupie leczonej prawastatyną przez 12 i 52 tygodnie, (średnia różnica między schematami leczenia obliczona metodą najmniejszych kwadratów -9,8%; P < 0,0001 w 12.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu oraz -8,4%; P = 0,0007 w 52. tygodniu). Stwierdzono istotną statystycznie różnicę między schematami leczenia w zakresie średniej procentowej zmiany od stanu początkowego do 12. i 52. tygodnia dla drugorzędowych punktów końcowych skuteczności obejmujących TC, nie- HDL–C i Apo-B, przy czym większe zmniejszenie wartości każdego z parametrów obserwowano w grupie leczonej pitawastatyną niż w grupie leczonej prawastatyną. Nie zgłaszano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa ani działań niepożądanych podczas leczenia pitawastatyną w dawce 4 mg. W 52. tygodniu zgłaszano niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej (zdefiniowane jako ilość kopii RNA wirusa HIV-1 > 200 kopii/ml i wzrost logarytmiczny od stanu początkowego wynoszący > 0,3) u 4 uczestników (3,2%) w grupie leczonej pitawastatyną oraz 6 uczestników (4,8%) w grupie leczonej prawastatyną, bez istotnych statycznie różnic między grupami o różnych schematach leczenia.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Pitawastatyna jest szybko wchłaniana z górnej części układu pokarmowego, osiągając najwyższe stężenie w osoczu w ciągu godziny od podania doustnego. Przyjmowanie pokarmu nie wpływa na wchłanianie produktu. Lek w niezmienionej postaci znajduje się w krążeniu wątrobowo-jelitowym żółci i jest dobrze wchłaniany w jelicie czczym i w jelicie krętym. Całkowita biodostępność pitawastatyny wynosi 51%. Dystrybucja Ponad 99% pitawastatyny występuje w ludzkim osoczu w formie związanej z białkami, głównie albuminą oraz kwaśną glikoproteiną alfa-1, a średnia objętość dystrybucji wynosi w przybliżeniu 133 l. Pitawastatyna jest aktywnie transportowana do miejsca działania i metabolizmu – hepatocytów, poprzez liczne transportery wątrobowe, łącznie z OATP1B1 i OATP1B3. Wartość AUC w osoczu wykazuje dużą zmienność, z około 4-krotną różnicą pomiędzy wartością najwyższą i najniższą.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki badań nad SLCO1B1 (gen kodujący OATP1B1) sugerują, że polimorfizm tego genu może wpływać na zmienność wartości AUC. Pitawastatyna nie jest substratem dla glikoproteiny p. Metabolizm Pitawastatyna w osoczu występuje w znacznej większości w niezmienionej formie. Głównym metabolitem jest nieaktywny lakton, tworzony przez UDP glukuronozylotransferazę (UGT1A3 i 2B7) poprzez produkt pośredni – pitawastatynę sprzężoną z glukuronidem (wiązanie typu estrowego). Badania in vitro , wykorzystujące 13 izoform cytochromu P450 (CYP), wskazują, że metabolizm pitawastatyny przez CYP jest minimalny; CYP2C9 (i w mniejszym stopniu CYP2C8) są odpowiedzialne za metabolizm pitawastatyny do mniej istotnych metabolitów. Eliminacja Pitawastatyna w niezmienionej formie jest szybko usuwana z wątroby z żółcią, ulega jednak recyrkulacji w krążeniu wątrobowo-jelitowym, co wpływa na czas jej działania. Mniej niż 5% pitawastatyny jest wydalane z moczem.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Połowiczny czas eliminacji z osocza wynosi od 5,7 godziny (pojedyncza dawka) do 8,9 godziny (stan równowagi), a średnia geometryczna klirensu po podaniu doustnym pojedynczej dawki wynosi 43,4 l/h. Wpływ pokarmu Po przyjęciu pitawastatyny z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu maksymalne stężenie pitawastatyny w osoczu było obniżone o 43%, jednakże wartość AUC pozostała bez zmian. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku : W badaniach farmakokinetycznych, w których porównano zdrowych ochotników podzielonych na grupy osób młodych i starszych (≥ 65 lat), AUC pitawastatyny było 1,3-krotnie wyższe u osób starszych. Fakt ten w badaniach klinicznych nie miał wpływu ani na bezpieczeństwo, ani na skuteczność stosowania pitawastatyny u starszych pacjentów. Płeć: W badaniach farmakokinetycznych, w których porównywano zdrowych ochotników obojga płci, AUC pitawastatyny było 1,6-krotnie wyższe u kobiet.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Fakt ten w badaniach klinicznych nie miał wpływu ani na bezpieczeństwo, ani na skuteczność stosowania pitawastatyny u kobiet. Rasa : Nie stwierdzono różnic w profilu farmakokinetycznym pitawastatyny pomiędzy Japończykami, a osobami należącymi do rasy kaukaskiej, po uwzględnieniu wieku i masy ciała. Dzieci i młodzież : Istnieją ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące dzieci i młodzieży. W badaniu NK-104-4.01EU (patrz punkt 5.1) wybiórcze pobieranie próbek ujawniło zależny od dawki wpływ na stężenie pitawastatyny w osoczu w ciągu 1 godziny po podaniu. Stwierdzono również, że stężenie w ciągu 1 godziny po podaniu dawki było (odwrotnie) związane z masą ciała i może być wyższe u dzieci niż u dorosłych. Niewydolność nerek : U pacjentów ze chorobą nerek nasiloną w stopniu umiarkowanym oraz u osób po hemodializie zaobserwowano odpowiednio 1,8-krotny i 1,7-krotny wzrost wartości AUC (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niewydolność wątroby : U pacjentów z łagodnym (A w skali Childa-Pugha) uszkodzeniem wątroby, wartość AUC była 1,6-krotnie wyższa niż u zdrowych pacjentów, natomiast u pacjentów z umiarkowanym (B w skali Childa-Pugha) uszkodzeniem wątroby, wartość AUC była 3,9-krotnie wyższa. U pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu niskim do umiarkowanego zaleca się obniżenie dawki (patrz punkt 4.2). Produkt Pitipix jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne uzyskane z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. U małp po ekspozycji na produkt wyższej niż ta, która obserwowana jest u dorosłych pacjentów po podaniu maksymalnej dawki dobowej 4 mg, obserwowano markery toksyczności nerkowej. Wydalanie z moczem odgrywa u małp znacznie ważniejszą rolę niż u innych gatunków zwierząt. Wyniki badań in vitro mikrosomów wątroby wskazują, że w obserwowanym procesie może brać udział metabolit specyficzny dla małp. Jest mało prawdopodobne, aby działanie na nerki obserwowane u małp miało znaczenie klinicznie u ludzi, jednakże nie można całkowicie wykluczyć wystąpienia potencjalnych działań niepożądanych.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pitawastatyna nie wykazała wpływu na płodność i rozrodczość, nie stwierdzono również potencjału teratogennego. Jednakże, przy wysokich dawkach leku zaobserwowano toksyczny wpływ na matkę. Badania na szczurach wykazały, że przy dawce 1 mg/kg mc./dobę (w przybliżeniu czterokrotnie wyższa niż najwyższa dawka u ludzi, na podstawie wartości AUC) w terminie lub blisko terminu porodu występuje śmiertelność matczyna z towarzyszącą jej śmiercią płodu lub noworodka. Badania na osobnikach młodocianych nie zostały przeprowadzone.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Hypromeloza 5 cP Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza 6 cP Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Glikol propylenowy (E 1520) Żelaza tlenek żółty (E 172) – tyko dla tabletek 1 mg i 2 mg Żelaza tlenek czerwony (E 172) – tyko dla tabletek 2 mg i 4 mg . 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium: 7, 28, 30, 56, 60, 84, 90 lub 100 tabletek powlekanych, w pudełku tekturowym. Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium, kalendarzykowy: 7, 28, 56 lub 84 tabletki powlekane, w pudełku tekturowym. Blister perforowany, jednodawkowy, z folii PVC/PVDC/Aluminium: 7×1, 28×1, 30×1, 56×1, 60×1, 84×1, 90×1 lub 100×1 tabletka powlekana, w pudełku tekturowym.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 2 mg
Dane farmaceutyczne
Blister perforowany, jednodawkowy, z folii PVC/PVDC/Aluminium, kalendarzykowy: 7×1, 28×1, 56×1 lub 84×1 tabletka powlekana, w pudełku tekturowym. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pitipix, 1 mg, tabletki powlekane Pitipix, 2 mg, tabletki powlekane Pitipix, 4 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Pitipix, 1 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg pitawastatyny (w postaci pitawastatyny wapniowej). Pitipix, 2 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 2 mg pitawastatyny (w postaci pitawastatyny wapniowej). Pitipix, 4 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 4 mg pitawastatyny (w postaci pitawastatyny wapniowej). Substancja pomocnicza o znanym działaniu
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1 mg tabletki powlekane 2 mg tabletki powlekane 4 mg tabletki powlekane
Laktoza (mg/tabletkę) 61,7 122,5 246,0
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). 1 mg, tabletki powlekane: brązowawo-żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wygrawerowanym oznaczeniem „1” po jednej stronie tabletki. Wymiary tabletki: średnica około 6 mm. 2 mg, tabletki powlekane: brązowo-pomarańczowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wygrawerowanym oznaczeniem „2” po jednej stronie tabletki. Wymiary tabletki: średnica około 7 mm. 4 mg, tabletki powlekane: brązowawo-czerwone, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wygrawerowanym oznaczeniem „4” po jednej stronie tabletki. Wymiary tabletki: średnica około 9 mm.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Pitipix jest wskazany do stosowania w celu obniżenia podwyższonego stężenia całkowitego cholesterolu (TC) oraz cholesterolu LDL (LDL-C) u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 6 lat z pierwotną hipercholesterolemią, łącznie z pacjentami z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią oraz współwystępującą (mieszaną) dyslipidemią w sytuacji, gdy stosowana dieta oraz inne metody niefarmakologiczne są niewystarczające.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien stosować dietę obniżającą stężenie cholesterolu. Ważne jest, aby pacjenci kontynuowali stosowanie diety w trakcie leczenia. Zazwyczaj stosowana dawka początkowa to 1 mg raz na dobę. Kolejne etapy dostosowania dawki powinny być przeprowadzane z przerwami 4 tygodni lub więcej. Dawki należy dostosować indywidualnie, w oparciu o stężenie LDL-C, cel leczenia oraz odpowiedź kliniczną pacjenta. Maksymalna dawka dobowa wynosi 4 mg. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 70 lat nie ma potrzeby dostosowania dawki (patrz punkt 5.1 i 5.2). Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież w wieku od 6 lat: Stosowanie produktu leczniczego Pitipix u dzieci powinno być przeprowadzone wyłącznie przez lekarzy doświadczonych w leczeniu hiperlipidemii, a postępy leczenia powinny być regularnie oceniane.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Dawkowanie
U dzieci i młodzieży z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią zazwyczaj stosowana dawka początkowa wynosi 1 mg raz na dobę. Kolejne etapy dostosowania dawki powinny być przeprowadzane z przerwami 4 tygodni lub więcej. Dawki należy dostosować indywidualnie, w oparciu o stężenie LDL-C, cel leczenia oraz odpowiedź kliniczną pacjenta. U dzieci w wieku od 6 do 9 lat maksymalna dawka dobowa wynosi 2 mg. U dzieci w wieku 10 lat i starszych maksymalna dawka dobowa wynosi 4 mg (patrz punkt 4.8, 5.1 i 5.2). Dzieci w wieku poniżej 6 lat: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Pitipix u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dane nie są dostępne. Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne, ale należy zachować ostrożność podczas stosowania pitawastatyny. Dane dotyczące stosowania dawki 4 mg u pacjentów z niewydolnością nerek, niezależnie od nasilenia, są ograniczone.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Dawkowanie
W związku z tym, dawkę 4 mg należy stosować WYŁĄCZNIE pod ścisłym nadzorem, po przeprowadzeniu poprawnego dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek nie zaleca się stosowania dawki 4 mg (patrz punkt 4.4 i 5.2). Pacjenci z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby Nie zaleca się stosowania dawki 4 mg u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Maksymalna dawka dobowa – 2 mg, może zostać podana pod ścisłym nadzorem (patrz punkt 4.4 i 5.2). Sposób podawania Wyłącznie do stosowania doustnego. Tabletka powinna zostać połknięta w całości. Produkt leczniczy Pitipix może być przyjmowany o dowolnej porze dnia, w czasie posiłku lub niezależnie od posiłków. Zaleca się, aby pacjent przyjmował produkt zawsze o tej samej porze dnia. Leczenie statynami jest bardziej skuteczne wieczorem, ze względu na rytm dobowy metabolizmu lipidów.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Dawkowanie
Jeśli dziecko lub nastolatek nie jest w stanie połknąć tabletki, można przygotować zawiesinę, rozpuszczając tabletkę w szklance wody. Zawiesinę należy wypić natychmiast po przygotowaniu. Aby zapewnić przyjęcie całej dawki, szklankę następnie należy przepłukać odpowiednią ilością wody i natychmiast ją wypić. Tabletek nie wolno rozpuszczać w kwaśnych sokach owocowych ani w mleku.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Stosowanie produktu Pitipix jest przeciwwskazane: – u pacjentów z nadwrażliwością na pitawastatynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (wymienioną w punkcie 6.1) lub na inne statyny, – u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, czynną chorobą wątroby lub trwale podwyższonym stężeniem aminotransferaz w surowicy, o nieznanej etiologii (przekraczające 3 razy górną granicę normy [GGN]), – u pacjentów z miopatią, – u pacjentów równocześnie przyjmujących cyklosporynę, – podczas ciąży, w okresie karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, nie stosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działanie na mięśnie Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA (statyny), istnieje możliwość wystąpienia bólów mięśni, miopatii i w rzadkich przypadkach rozwoju rabdomiolizy. Pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności zgłaszania wszelkich dolegliwości dotyczących mięśni. Stężenie kinazy kreatynowej (CK) powinno być oznaczone u każdego pacjenta zgłaszającego bóle mięśniowe, tkliwość lub osłabienie mięśni, szczególnie jeżeli objawom tym towarzyszy złe samopoczucie lub gorączka. Stężenie kinazy kreatynowej nie powinno być oznaczane po wytężonym wysiłku lub gdy występują jakiekolwiek inne czynniki mogące powodować podwyższenie stężenia CK, gdyż może to prowadzić do nieprawidłowej interpretacji wyniku badania. W przypadku stwierdzenia podwyższonego stężenia CK (> 5 x GGN), wyniki powinny zostać potwierdzone w ciągu 5-7 dni.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune- mediated necrotizing myopathy , IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami. Produktu Pitipix nie należy przyjmować jednocześnie z kwasem fusydowym stosowanym ogólnoustrojowo ani w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. W przypadku pacjentów, u których ogólnoustrojowe zastosowanie kwasu fusydowego jest konieczne, należy przerwać leczenie statynami na czas trwania leczenia kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym przypadki śmiertelne) wśród pacjentów otrzymujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zwrócić uwagę pacjentów na konieczność natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia objawów takich jak osłabienie mięśni, ból mięśni czy tkliwość mięśni. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu Pitipix i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych i pod ścisłym nadzorem lekarza. Przed rozpoczęciem leczenia Podobnie jak inne statyny, produkt Pitipix należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do występowania rabdomiolizy. W poniżej wymienionych przypadkach należy oznaczyć stężenie kinazy kreatynowej, aby określić punkt odniesienia: – zaburzenie czynności nerek, – niedoczynność tarczycy, – dziedziczne choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny w wywiadzie, – wcześniejsze objawy toksyczności mięśniowej w trakcie stosowania fibratów lub innych statyn, – choroby wątroby lub nadużywanie alkoholu w wywiadzie, – pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) z innymi czynnikami predysponującymi do rabdomiolizy.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
W takich przypadkach zaleca się obserwację kliniczną, a ryzyko dla pacjenta powinno być rozważone w odniesieniu do potencjalnych korzyści wynikających z leczenia. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Pitipix, jeżeli poziom CK jest podwyższony (> 5 x GGN). W trakcie leczenia Pacjenci powinni zostać zachęceni do niezwłocznego zgłaszania bólów, osłabienia lub skurczów mięśni. Należy określić poziom kinazy kreatynowej u tych pacjentów, i jeżeli poziom CK jest znacząco podwyższony (> 5 x GGN) należy przerwać leczenie. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia, gdy dolegliwości mięśniowe są bardzo nasilone, nawet jeżeli poziom CK jest ≤ 5 x GGN. Po ustąpieniu objawów i powrocie stężenia CK do wartości prawidłowych można rozważyć ponowne włączenie produktu Pitipix w dawce 1 mg pod ścisłą kontrolą.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na czynność wątroby Produkt Pitipix, podobnie jak inne statyny, powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie lub regularnie nadużywających alkoholu. Zaleca się wykonanie badania czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia produktem Pitipix i okresowe powtarzanie badań w trakcie leczenia. Należy przerwać stosowanie produktu Pitipix jeżeli u pacjenta utrzymuje się podwyższone stężenie aminotransferaz w surowicy (ALT i AST) przekraczające 3 x GGN. Wpływ na czynność nerek U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek produkt Pitipix powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności. Dawka powinna być zwiększana wyłącznie pod ścisłą obserwacją. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, nie zaleca się stosowania dawki 4 mg (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Cukrzyca Niektóre dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka hiperglikemii (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m 2 , ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z wytycznymi. Jednakże, w badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu, jak i badaniach prospektywnych nie pojawiły się potwierdzone sygnały świadczące o zwiększonym ryzyku wystąpienia cukrzycy w związku ze stosowaniem pitawastatyny (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Śródmiąższowa choroba płuc Wyjątkowo zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc w trakcie stosowania niektórych statyn, szczególnie przy długotrwałym leczeniu (patrz punkt 4.8). Do objawów można zaliczyć duszność, nieproduktywny kaszel oraz ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeżeli istnieje podejrzenie, że u pacjenta leczonego statynami wystąpiła śródmiąższowa choroba płuc, należy przerwać leczenie statynami. Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące długoterminowego wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe u dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat przyjmujących produkt leczniczy Pitipix. Dziewczęta w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania odpowiednich metod zapobiegania ciąży podczas leczenia produktem leczniczym Pitipix (patrz punkt 4.3 i 4.6).
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Inne wpływy Zaleca się czasowe zaprzestanie leczenia produktem Pitipix w czasie stosowania erytromycyny, innych antybiotyków makrolidowych lub kwasu fusydowego (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność w trakcie stosowania produktu Pitipix u pacjentów przyjmujących leki, o których wiadomo że mogą wywoływać miopatię (np. fibraty lub niacyna, patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Pitipix zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Pitipix. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Pitawastatyna jest aktywnie transportowana do ludzkich hepatocytów przez liczne transportery wątrobowe (włącznie z polipeptydem transportującym aniony organiczne, OATP), które mogą brać udział w niektórych z poniższych interakcji. Cyklosporyna: Równoczesne podanie pojedynczej dawki cyklosporyny i pitawastatyny wiązało się z 4,6-krotnym wzrostem AUC pitawastatyny w stanie stacjonarnym. Nie jest znany wpływ cyklosporyny w stanie stacjonarnym na pitawastatynę w stanie stacjonarnym. Stosowanie produktu Pitipix jest przeciwskazane u pacjentów leczonych cyklosporyną (patrz punkt 4.3). Erytromycyna: Równoczesne podawanie erytromycyny z pitawastatyną, wiązało się z 2,8-krotnym wzrostem AUC pitawastatyny. Zaleca się czasowe zaprzestanie stosowania produktu Pitipix na czas leczenia erytromycyną lub innymi antybiotykami makrolidowymi.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Interakcje
Gemfibrozyl i inne fibraty: Stosowanie fibratów wiąże się w pojedynczych przypadkach z rozwojem miopatii. Równoczesne podawanie fibratów i statyn było związane z nasileniem miopatii i rabdomiolizy. Produkt Pitipix powinien być podawany z zachowaniem ostrożności, jeśli jest stosowany łącznie z fibratami (patrz punkt 4.4). W badaniach farmakokinetycznych, równoczesne podawanie pitawastatyny i gemfibrozylu wiązało się z 1,4-krotnym wzrostem wartości AUC dla pitawastatyny, natomiast równoczesne podawanie pitawastatyny i fenofibratu wiązało się z 1,2-krotnym wzrostem wartości AUC dla pitawastatyny. Niacyna: Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pitawastatyny i niacyny. Stosowanie niacyny w monoterapii było związane z występowaniem miopatii i rabdomiolizy. W związku z tym, produkt Pitipix należy podawać z zachowaniem ostrożności jeśli jest stosowany jednocześnie z niacyną.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Interakcje
Kwas fusydowy: Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być większe podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy mieszany) jest nieznany. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym przypadki śmiertelne) wśród pacjentów otrzymujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny. W przypadku pacjentów, u których ogólnoustrojowe zastosowanie kwasu fusydowego jest konieczne, należy przerwać leczenie produktem Pitipix na czas trwania leczenia kwasem fusydowym (patrz punkt 4.4). Ryfampicyna: Równoczesne (w tym samym czasie) podawanie z pitawastatyną wiązało się z 1,3-krotnym wzrostem AUC pitawastatyny, w związku z obniżonym wychwytem wątrobowym. Inhibitory proteaz i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy: Jednoczesne podawanie lopinawiru/rytonawiru, darunawiru/rytonawiru, atazanawiru lub efawirenzu z produktem leczniczym Pitipix może prowadzić do niewielkich zmian wartości AUC pitawastatyny.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Interakcje
Ezetymib i jego metabolit glukuronidowy hamują wchłanianie cholesterolu z pokarmu oraz z żółci. Równoczesne podawanie z pitawastatyną nie miało wpływu na stężenie ezetymibu ani jego metabolitu glukuronidowego w osoczu. Ezetymib nie miał wpływu na stężenie pitawastatyny w osoczu. Inhibitory CYP3A4: Badania nad interakcjami itrakonazolu i soku grejpfrutowego, znanych inhibitorów CYP3A4, nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na stężenie pitawastatyny w osoczu. Digoksyna , znany substrat P-gp, nie wykazuje interakcji z pitawastatyną. W trakcie równoczesnego podawania nie została zaobserwowana istotna zmiana w stężeniu pitawastatyny ani digoksyny. Warfaryna : Farmakokinetyka stacjonarna oraz farmakodynamika (INR oraz PT) warfaryny nie uległa zmianie u zdrowych ochotników w trakcie równoczesnego podawania z pitawastatyną w dawce dobowej 4 mg.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Interakcje
Jednakże, podobnie jak w przypadku innych statyn, u pacjentów przyjmujących warfarynę, po włączeniu produktu Pitipix do leczenia, należy kontrolować czas protrombinowy lub INR. Glekaprewir i pibrentaswir: Równoczesne podawanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA i glekaprewiru/pibrentaswiru może zwiększać stężenie inhibitora reduktazy HMG-CoA w osoczu. Nie przeprowadzano badań z pitawastatyną, ale jest prawdopodobne, że wystąpi taka sama interakcja. Zaleca się podawanie najmniejszej dawki produktu Pitipix na początku leczenia glekaprewirem/pibrentaswirem oraz kliniczne monitorowanie pacjentów otrzymujących to skojarzenie. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji między lekami przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest znany.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt Pitipix jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Pitipix. Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu pełnią kluczową funkcję w rozwoju płodu, potencjalne ryzyko zahamowania reduktazy HMG-CoA przewyższa korzyści z leczenia w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, jednakże nie wykazały potencjału teratogennego (patrz punkt 5.3). Jeżeli pacjentka planuje zajść w ciążę, leczenie należy przerwać przynajmniej miesiąc przed planowanym poczęciem. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w okresie stosowania produktu Pitipix, leczenie tym produktem należy natychmiast przerwać. Karmienie piersią Produkt Pitipix jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Pitawastatyna przenika do mleka szczurów.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie wiadomo, czy pitawastatyna przenika do mleka ludzkiego. Płodność Dane nie są dostępne.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Działania niepożądane towarzyszące przyjmowaniu pitawastatyny nie sugerują, aby produkt Pitipix miał jakikolwiek wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy oraz senności w trakcie leczenia produktem Pitipix.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie dotyczące bezpieczeństwa W kontrolowanych badaniach klinicznych, przy przyjmowaniu zalecanej dawki leku, mniej niż 4% pacjentów przyjmujących pitawastatynę musiało zakończyć udział w badaniu ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym związanym z przyjmowaniem pitawastatyny w kontrolowanych badaniach klinicznych były bóle mięśni. Podsumowanie dotyczące działań niepożądanych Działania niepożądane i częstość ich występowania w badaniach klinicznych o zasięgu światowym, przeprowadzonych z zastosowaniem zalecanej dawki, zostały opisane poniżej według grup układowo- narządowych. Częstość występowania zdefiniowana została w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: Anemia Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: Jadłowstręt Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: Bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Często: Ból głowy Niezbyt często: Zawroty głowy, zaburzenia smaku, senność Częstość nieznana : Miastenia Zaburzenia oka Rzadko: Zaburzenia ostrości widzenia Częstość nieznana : miastenia oczna Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: Dzwonienie (szum) w uszach Zaburzenia żołądka i jelit Często: Zaparcia, biegunki, niestrawność, nudności Niezbyt często: Bóle brzucha, suchość w ustach, wymioty Rzadko: Ból języka, ostre zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Podwyższone stężenie aminotransferaz (aminotransferaza asparaginianowa, aminotransferaza alaninowa) Rzadko: Żółtaczka cholestatyczna Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: Świąd, wysypka Rzadko: Pokrzywka, rumień Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Często: Bóle mięśni, bóle stawów Niezbyt często: Skurcze mięśni Częstość nieznana: Immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4) Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: Częstomocz Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: Osłabienie, złe samopoczucie, zmęczenie, obrzęk obwodowy Podwyższone stężenie kinazy keratynowej, przekraczające ponad 3 razy górną granicę normy (GGN) wystąpiło u 49 z 2 800 pacjentów (1,8%) otrzymujących pitawastatynę w kontrolowanych badaniach klinicznych.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Działania niepożądane
Stężenia przekraczające wartość GGN ≥ 10 razy z towarzyszącymi skurczami mięśni występowały rzadko i podczas badań klinicznych zostały stwierdzone tylko u jednego pacjenta spośród 2 406 leczonych pitawastatyną 4 mg (0,04%). Dzieci i młodzież Baza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego zawiera dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u 142 pacjentów pediatrycznych otrzymujących pitawastatynę, wśród których 87 pacjentów było w wieku od 6 do 11 lat, a 55 pacjentów było w wieku od 12 do 17 lat. Łącznie 91 pacjentów otrzymywało pitawastatynę przez 1 rok, 12 pacjentów otrzymywało pitawastatynę przez 2,5 roku, a 2 pacjentów przez 3 lata. Mniej niż 3% pacjentów leczonych pitawastatyną musiało zakończyć udział w badaniu z powodu zdarzeń niepożądanych. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z pitawastatyną w programie klinicznym były: bóle głowy (4,9%), bóle mięśni (2,1%) i bóle brzucha (4,9%).
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Działania niepożądane
Na podstawie dostępnych danych oczekuje się, że częstość występowania, rodzaj oraz stopień nasilenia działań niepożądanych u dzieci i młodzieży będą podobne, jak u dorosłych. Dane uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu Po wprowadzeniu produktu do obrotu przeprowadzono prospektywne badanie u prawie 20 000 pacjentów w Japonii. Znaczna większość z 20 000 pacjentów uczestniczących w badaniu była leczona pitawastatyną w dawce 1 lub 2 mg, a nie 4 mg. 10,4% pacjentów zgłosiło wystąpienie działań niepożądanych, których związek z pitawastatyną nie mógł zostać wykluczony, natomiast 7,4% pacjentów musiało przerwać leczenie ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Częstość występowania bólów mięśni wynosiła 1,08%. Większość działań niepożądanych miała charakter łagodny. W czasie dwóch lat, częstość występowania działań niepożądanych była wyższa u pacjentów ze stwierdzonym uczuleniem na lek (20,4%) i chorobami wątroby lub nerek (13,5%).
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Działania niepożądane
Poniżej wymienione zostały oraz opisana została częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych w prospektywnym badaniu klinicznym po wprowadzeniu produktu do obrotu, ale nie w kontrolowanych badaniach klinicznych o zasięgu światowym. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko: Nieprawidłowa czynność wątroby, zaburzenia pracy wątroby Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rzadko: Miopatia, rabdomioliza W badaniu przeprowadzonym po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono dwa wymagające hospitalizacji przypadki rabdomiolizy (0,01% pacjentów). Dodatkowo, po wprowadzeniu produktu do obrotu poza przeprowadzonym badaniem zgłaszano przypadki wpływu na mięśnie szkieletowe, łącznie z bólami mięśni i miopatią u pacjentów leczonych pitawastatyną, dla wszystkich zalecanych dawek. Otrzymano również zgłoszenia dotyczące rabdomiolizy, z ostrą niewydolnością nerek lub bez ostrej niewydolności nerek, włączając w to rabdomiolizę ze skutkiem śmiertelnym.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Działania niepożądane
Otrzymano również spontaniczne zgłoszenia następujących zdarzeń (częstość występowania określono na podstawie obserwacji uzyskanych z badań po wprowadzeniu produktu do obrotu): Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często: Hipoestezja Zaburzenia żołądka i jelit Rzadko: Dyskomfort w jamie brzusznej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana: Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Częstość nieznana: Zespół toczniopodobny Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: Ginekomastia Działania charakterystyczne dla grupy statyn Przy stosowaniu niektórych statyn zgłaszano następujące działania niepożądane: – zaburzenia snu, w tym koszmary senne, – utrata pamięci, – zaburzenia seksualne, – depresja, – pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.4), – cukrzyca: częstość występowania będzie zależeć od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m 2 , podwyższone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma specyficznego sposobu postępowania w przypadku przedawkowania. W razie przedawkowania stosuje się leczenie objawowe i leczenie wspomagające w wymaganym zakresie. Należy kontrolować czynność wątroby oraz aktywność kinazy kreatynowej. Hemodializa wydaje się być nieskuteczna.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki zmniejszające stężenie lipidów we krwi, inhibitory reduktazy HMG-CoA, kod ATC: C10AA08. Mechanizm działania Pitawastatyna kompetytywnie hamuje reduktazę HMG-CoA, enzym ograniczający szybkość biosyntezy cholesterolu, oraz hamuje syntezę cholesterolu w wątrobie. Wynikiem tego jest podwyższona ekspresja receptorów LDL w wątrobie, zwiększająca wychwyt krążących LDL z krwi, a co za tym idzie – obniżenie całkowitego stężenia cholesterolu (TC) oraz cholesterolu LDL (LDL-C) we krwi. Długotrwałe hamowanie syntezy cholesterolu w wątrobie obniża wydzielanie VLDL do krwi, obniżając równocześnie stężenie trójglicerydów (TG) w osoczu. Działanie farmakodynamiczne Pitawastatyna obniża podwyższone stężenie LDL-C, cholesterolu całkowitego, trójglicerydów oraz podwyższa stężenie cholesterolu HDL (HDL-C). Obniża stężenie Apo-B i powoduje wzrost stężenia Apo-A1 w różnym stopniu (patrz Tabela 1).
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Produkt obniża również stężenie cholesterolu nie-HDL-C, stosunek TC/HDL-C, oraz stosunek Apo-B/Apo-A1. Tabela 1. Reakcja na dawkę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (skorygowana średnia procentowa zmiana od stanu początkowego w ciągu 12 tygodni).
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dawka N LDL-C TC* HDL-C TG Apo-B Apo-A1
Placebo 51 -4,0 -1,3 2,5 -2,1 0,3 3,2
1 mg 52 -33,0 -22,8 9,4 -14,8 -24,1 8,5
2 mg 49 -38,2 -26,1 9,0 -17,4 -30,4 5,6
4 mg 50 -46,5 -32,5 8,3 -21,2 -36,1 4,7
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*niekorygowane Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo W kontrolowanych badaniach klinicznych, do których włączono grupę 1 687 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią, spośród których 1 239 pacjentów leczono dawką leczniczą pitawastatyny (średnie stężenie początkowe LDL-C około 4,8 mmol/l), pitawastatyna powodowała trwałe obniżenie stężenia LDL-C, TC, nie-HDL-C, TG i Apo-B oraz podwyższenie stężenia HDL-C i Apo-A1. Stosunki TC/HDL-C i Apo-B/Apo-A1 uległy obniżeniu. Przy podawaniu pitawastatyny 2 mg stężenie LDL-C było obniżone o 38 do 39%, a przy stosowaniu pitawastatyny 4 mg o 44 do 45%. Większość pacjentów stosujących dawkę 2 mg osiągnęła cel terapeutyczny (zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy [EAS]) uzyskując poziom LDL-C <3 mmol/l.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W kontrolowanym badaniu klinicznym przeprowadzonym na grupie 942 pacjentów w wieku ≥ 65 lat (434 leczonych pitawastatyną w dawce 1 mg, 2 mg lub 4 mg), cierpiących na pierwotną hipercholesterolemię i mieszaną dyslipidemię (średnie stężenie początkowe LDL-C około 4,2 mmol/l), wartości LDL-C zmniejszyły się po leczeniu odpowiednio o 31%, 39,0% i 44,3%, a około 90% pacjentów uzyskało cel terapeutyczny według EAS. Ponad 80% pacjentów otrzymywało dodatkowe leki, jednakże częstość występowania objawów niepożądanych była podobna we wszystkich leczonych grupach i mniej niż 5% pacjentów musiało zakończyć udział w badaniu ze względu na wystąpienie objawów niepożądanych. Badania nad bezpieczeństwem i skutecznością leczenia w różnych podgrupach wiekowych (65-69, 70-74 i ≥ 75 lat) dały podobne wyniki. W kontrolowanym badaniu klinicznym przeprowadzonym u 761 pacjentów (w tym 507 leczonych pitawastatyną 4 mg) cierpiących z powodu pierwotnej hipercholesterolemii lub dyslipidemii mieszanej, u których występowały co najmniej 2 czynniki ryzyka ze strony układu sercowo- naczyniowego (średnie początkowe stężenie LDL-C około 4,1 mmol/l) lub dyslipidemii mieszanej i współistniejącej cukrzycy typu 2 (średnie stężenie początkowe LDL-C około 3,6 mmol/l), około 80% uzyskało cel terapeutyczny według EAS (3 lub 2,5 mmol/l, w zależności od współistniejących czynników ryzyka).
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tych grupach pacjentów stężenie LDL-C było obniżone odpowiednio o 44% i 41%. W długoterminowych badaniach trwających do 60 tygodni u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią, uzyskano cel terapeutyczny według EAS poprzez trwałe i stałe obniżanie się stężeń LDL-C. Stężenie HDL-C w ciągły sposób wzrastało. W badaniu przeprowadzonym u 1 346 pacjentów, którzy ukończyli 12-tygodniowe leczenie statynami (obniżenie stężenia LDL-C 42,3%, uzyskanie celu terapeutycznego według EAS 69%, podniesienie stężenia HDL-C 5,6%), uzyskano następujące wartości po kolejnych 52 tygodniach leczenia pitawastatyną w dawce 4 mg: obniżenie stężenia LDL-C 42,9%, uzyskanie celu terapeutycznego według EAS 74%, podwyższenie stężenia HDL-C 14,3%. Dwuletnie badanie obserwacyjne prowadzone w Japonii (LIVES-01, patrz punkt 4.8), zostało przedłużone o kolejne 3 lata (całkowity czas trwania leczenia – 5 lat).
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączono 6 582 pacjentów z hipercholesterolemią, leczonych pitawastatyną w dawce 1, 2 lub 4 mg przez 2 lata. Podczas 5 lat trwania badania zmniejszenie wartości LDL-C (-30,5%) utrzymywało się od 3. miesiąca do końca badania, wartości HDL-C zwiększyły się z 1,7% w 3. miesiącu do 5,7% po 5 latach. Większy wzrost wartości HDL-C obserwowano u pacjentów z niższą wyjściową wartością HDL-C (< 40 mg/dl), np. wartość w osoczu wzrosła o 11,9% po 3 miesiącach, natomiast po 5 latach obserwowano wzrost o 28,9%. Miażdżyca W badaniu JAPAN-ACS porównano wpływ leczenia pitawastatyną w dawce 4 mg lub atorwastatyną w dawce 20 mg przez okres 8 lub 12 miesięcy na objętość blaszki miażdżycowej w naczyniach wieńcowych u 251 pacjentów poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych. Oceny dokonano za pomocą wewnątrznaczyniowego badania ultrasonograficznego.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie wykazało zmniejszenie objętości blaszki o około 17% dla obydwu schematów leczenia (-16,9 ± 13,9% dla pitawastatyny oraz -18,1 ± 14,2% dla atorwastatyny). Wykazano porównywalną skuteczność pitawastatyny i atorwastatyny. W obydwu przypadkach zmniejszenie płytki było związane z negatywną przebudową naczyń (113,0 do 105,4 mm 3 ). W tym badaniu nie zaobserwowano istotnego związku pomiędzy zmniejszeniem wartości LDL-C a zmniejszeniem płytki, w porównaniu do wyników badań kontrolowanych placebo. Dotychczas nie oceniono pozytywnego wpływu na śmiertelność i chorobowość. Cukrzyca W otwartym, prospektywnym, kontrolowanym badaniu klinicznym, 1 269 Japończyków z zaburzeniami tolerancji glukozy z zaleceniem zmiany stylu życia randomizowano do grupy otrzymującej pitawastatynę w dawce 1 mg lub 2 mg na dobę lub do grupy nie otrzymującej pitawastatyny.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W okresie 2,8 lat, u 45,7% pacjentów z grupy kontrolnej rozwinęła się cukrzyca, w porównaniu do 39,9% pacjentów z grupy otrzymującej pitawastatynę. Współczynnik ryzyka wyniósł 0,82 [95% CI 0,68-0,99]. Metaanaliza danych z randomizowanych, kontrolowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych trwających co najmniej 12 tygodni (średnia ważona okresu dalszej obserwacji 17,3 tygodni [odchylenie standardowe 17,7 tygodni]), uzyskanych od 4 815 pacjentów niechorujących na cukrzycę, wykazała neutralny wpływ stosowania pitawastatyny na ryzyko wystąpienia cukrzycy (cukrzyca wystąpiła u 0,98% pacjentów z grupy kontrolnej oraz 0,50% pacjentów otrzymujących pitawastatynę, względne ryzyko 0,70 [95% CI, 0,30-1,61]). 6,5% (103/1 579) pacjentów z grupy kontrolnej otrzymywało placebo, pozostali pacjenci otrzymywali statyny, w tym atorwastatynę, prawastatynę i symwastatynę.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież W podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym placebo, NK-104-4.01EU (n = 106; 48 płci męskiej i 58 płci żeńskiej), pacjenci pediatryczni (dzieci i młodzież w wieku ≥ 6 lat i < 17 lat) z hiperlipidemią wysokiego ryzyka (stężenie cholesterolu LDL-C w osoczu na czczo ≥ 160 mg/dl (4,1 mmol/l) lub LDL-C ≥ 130 mg/dl (3,4 mmol/l) w przypadku dodatkowych czynników ryzyka) otrzymywali raz na dobę pitawastatynę w dawce 1 mg, 2 mg, 4 mg lub placebo przez 12 tygodni. Przy włączeniu do badania u większości pacjentów zdiagnozowano rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemię, około 41% pacjentów było w wieku od 6 do < 10 lat, a około 20%, 9%, 12% i 9% stanowili pacjenci odpowiednio w fazie dojrzewania II, III, IV i V według skali Tannera. Średni poziom LDL-C zmniejszył się o 23,5%, 30,1% i 39,3% dla pitawastatyny (odpowiednio dla dawek 1, 2 i 4 mg), w porównaniu do 1,0% dla placebo.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 52-tygodniowym otwartym przedłużeniu badania z badaniem bezpieczeństwa NK-104-4.02EU (n = 113, obejmującym 87 pacjentów pediatrycznych z 12-tygodniowego badania kontrolowanego placebo, 55 płci męskiej i 58 płci żeńskiej), pacjenci pediatryczni (dzieci i młodzież w wieku ≥ 6 lat i < 17 lat) z hiperlipidemią wysokiego ryzyka, otrzymywali pitawastatynę przez 52 tygodnie. Wszyscy pacjenci rozpoczęli leczenie pitawastatyną od dawki 1 mg raz na dobę, dawka pitawastatyny mogła zostać zwiększona do 2 mg i 4 mg, w celu osiągnięcia optymalnego celu leczenia – stężenie LDL-C < 110 mg/dl (2,8 mmol/l) w oparciu o wartości LDL-C w tygodniu 4. i tygodniu 8. Przy włączeniu do badania około 37% pacjentów było w wieku od 6 do < 10 lat, a około 22%, 11%, 12% i 13% stanowili pacjenci odpowiednio w fazie dojrzewania II, III, IV i V według skali Tannera. U większości pacjentów (n = 103) dobową dawkę pitawastatyny zwiększono do 4 mg.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni poziom LDL-C zmniejszył się o 37,8% w punkcie końcowym tygodnia 52. Łącznie 47 pacjentów (42,0%) osiągnęło minimalne docelowe stężenie LDL-C wg AHA < 130 mg/dl, a 23 pacjentów (20,5%) osiągnęło optymalne stężenie LDL-C wg AHA < 110 mg/dl w tygodniu 52. Redukcja średniego poziomu LDL-C w punkcie końcowym tygodnia 52. wynosiła 40,2% dla pacjentów w wieku od ≥ 6 do < 10 lat (n = 42), 36,7% dla pacjentów w wieku ≥ 10 do < 16 lat (n = 61) i 34,5% dla pacjentów w wieku od ≥ 16 do < 17 lat (n = 9). Płeć pacjenta nie wydaje się mieć wpływu na odpowiedź. Ponadto, w punkcie końcowym tygodnia 52, średnie stężenie cholesterolu całkowitego (TC) zmniejszyło się o 29,5%, a średnie stężenie trójglicerydów (TG) zmniejszyło się o 7,6%. Komitet Pediatryczny Europejskiej Agencji Leków uchylił obowiązek dołączania wyników badań u dzieci w wieku poniżej 6 lat oraz leczenia dzieci z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią w każdej grupie wiekowej.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci zakażeni wirusem HIV Skuteczność pitawastatyny i innych statyn wobec LDL–C jest zmniejszona u pacjentów z hipercholesterolemią związaną z zakażeniem wirusem HIV lub leczonych z powodu tego zakażenia w porównaniu z pacjentami z pierwotną hipercholesterolemią i dyslipidemią mieszaną niezakażonych HIV. W badaniu INTREPID łącznie 252 pacjentów zakażonych wirusem HIV z dyslipidemią (n = 126 w każdym ramieniu leczenia) zostało włączonych do 4-tygodniowej fazy wypłukiwania/ wprowadzania diety, a następnie zostali przydzieleni losowo do grupy otrzymującej pitawastatynę w dawce 4 mg raz na dobę lub prawastatynę w dawce 40 mg raz na dobę przez 52 tygodnie. Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności oceniono w 12. tygodniu. Stężenie LDL–C w surowicy na czczo zmniejszyło się odpowiednio o 31% i 30% w grupie leczonej pitawastatyną oraz o 21% i 20% w grupie leczonej prawastatyną przez 12 i 52 tygodnie, (średnia różnica między schematami leczenia obliczona metodą najmniejszych kwadratów -9,8%; P < 0,0001 w 12.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu oraz -8,4%; P = 0,0007 w 52. tygodniu). Stwierdzono istotną statystycznie różnicę między schematami leczenia w zakresie średniej procentowej zmiany od stanu początkowego do 12. i 52. tygodnia dla drugorzędowych punktów końcowych skuteczności obejmujących TC, nie- HDL–C i Apo-B, przy czym większe zmniejszenie wartości każdego z parametrów obserwowano w grupie leczonej pitawastatyną niż w grupie leczonej prawastatyną. Nie zgłaszano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa ani działań niepożądanych podczas leczenia pitawastatyną w dawce 4 mg. W 52. tygodniu zgłaszano niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej (zdefiniowane jako ilość kopii RNA wirusa HIV-1 > 200 kopii/ml i wzrost logarytmiczny od stanu początkowego wynoszący > 0,3) u 4 uczestników (3,2%) w grupie leczonej pitawastatyną oraz 6 uczestników (4,8%) w grupie leczonej prawastatyną, bez istotnych statycznie różnic między grupami o różnych schematach leczenia.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Pitawastatyna jest szybko wchłaniana z górnej części układu pokarmowego, osiągając najwyższe stężenie w osoczu w ciągu godziny od podania doustnego. Przyjmowanie pokarmu nie wpływa na wchłanianie produktu. Lek w niezmienionej postaci znajduje się w krążeniu wątrobowo-jelitowym żółci i jest dobrze wchłaniany w jelicie czczym i w jelicie krętym. Całkowita biodostępność pitawastatyny wynosi 51%. Dystrybucja Ponad 99% pitawastatyny występuje w ludzkim osoczu w formie związanej z białkami, głównie albuminą oraz kwaśną glikoproteiną alfa-1, a średnia objętość dystrybucji wynosi w przybliżeniu 133 l. Pitawastatyna jest aktywnie transportowana do miejsca działania i metabolizmu – hepatocytów, poprzez liczne transportery wątrobowe, łącznie z OATP1B1 i OATP1B3. Wartość AUC w osoczu wykazuje dużą zmienność, z około 4-krotną różnicą pomiędzy wartością najwyższą i najniższą.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki badań nad SLCO1B1 (gen kodujący OATP1B1) sugerują, że polimorfizm tego genu może wpływać na zmienność wartości AUC. Pitawastatyna nie jest substratem dla glikoproteiny p. Metabolizm Pitawastatyna w osoczu występuje w znacznej większości w niezmienionej formie. Głównym metabolitem jest nieaktywny lakton, tworzony przez UDP glukuronozylotransferazę (UGT1A3 i 2B7) poprzez produkt pośredni – pitawastatynę sprzężoną z glukuronidem (wiązanie typu estrowego). Badania in vitro , wykorzystujące 13 izoform cytochromu P450 (CYP), wskazują, że metabolizm pitawastatyny przez CYP jest minimalny; CYP2C9 (i w mniejszym stopniu CYP2C8) są odpowiedzialne za metabolizm pitawastatyny do mniej istotnych metabolitów. Eliminacja Pitawastatyna w niezmienionej formie jest szybko usuwana z wątroby z żółcią, ulega jednak recyrkulacji w krążeniu wątrobowo-jelitowym, co wpływa na czas jej działania. Mniej niż 5% pitawastatyny jest wydalane z moczem.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Połowiczny czas eliminacji z osocza wynosi od 5,7 godziny (pojedyncza dawka) do 8,9 godziny (stan równowagi), a średnia geometryczna klirensu po podaniu doustnym pojedynczej dawki wynosi 43,4 l/h. Wpływ pokarmu Po przyjęciu pitawastatyny z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu maksymalne stężenie pitawastatyny w osoczu było obniżone o 43%, jednakże wartość AUC pozostała bez zmian. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku : W badaniach farmakokinetycznych, w których porównano zdrowych ochotników podzielonych na grupy osób młodych i starszych (≥ 65 lat), AUC pitawastatyny było 1,3-krotnie wyższe u osób starszych. Fakt ten w badaniach klinicznych nie miał wpływu ani na bezpieczeństwo, ani na skuteczność stosowania pitawastatyny u starszych pacjentów. Płeć: W badaniach farmakokinetycznych, w których porównywano zdrowych ochotników obojga płci, AUC pitawastatyny było 1,6-krotnie wyższe u kobiet.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Fakt ten w badaniach klinicznych nie miał wpływu ani na bezpieczeństwo, ani na skuteczność stosowania pitawastatyny u kobiet. Rasa : Nie stwierdzono różnic w profilu farmakokinetycznym pitawastatyny pomiędzy Japończykami, a osobami należącymi do rasy kaukaskiej, po uwzględnieniu wieku i masy ciała. Dzieci i młodzież : Istnieją ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące dzieci i młodzieży. W badaniu NK-104-4.01EU (patrz punkt 5.1) wybiórcze pobieranie próbek ujawniło zależny od dawki wpływ na stężenie pitawastatyny w osoczu w ciągu 1 godziny po podaniu. Stwierdzono również, że stężenie w ciągu 1 godziny po podaniu dawki było (odwrotnie) związane z masą ciała i może być wyższe u dzieci niż u dorosłych. Niewydolność nerek : U pacjentów ze chorobą nerek nasiloną w stopniu umiarkowanym oraz u osób po hemodializie zaobserwowano odpowiednio 1,8-krotny i 1,7-krotny wzrost wartości AUC (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niewydolność wątroby : U pacjentów z łagodnym (A w skali Childa-Pugha) uszkodzeniem wątroby, wartość AUC była 1,6-krotnie wyższa niż u zdrowych pacjentów, natomiast u pacjentów z umiarkowanym (B w skali Childa-Pugha) uszkodzeniem wątroby, wartość AUC była 3,9-krotnie wyższa. U pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu niskim do umiarkowanego zaleca się obniżenie dawki (patrz punkt 4.2). Produkt Pitipix jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne uzyskane z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. U małp po ekspozycji na produkt wyższej niż ta, która obserwowana jest u dorosłych pacjentów po podaniu maksymalnej dawki dobowej 4 mg, obserwowano markery toksyczności nerkowej. Wydalanie z moczem odgrywa u małp znacznie ważniejszą rolę niż u innych gatunków zwierząt. Wyniki badań in vitro mikrosomów wątroby wskazują, że w obserwowanym procesie może brać udział metabolit specyficzny dla małp. Jest mało prawdopodobne, aby działanie na nerki obserwowane u małp miało znaczenie klinicznie u ludzi, jednakże nie można całkowicie wykluczyć wystąpienia potencjalnych działań niepożądanych.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pitawastatyna nie wykazała wpływu na płodność i rozrodczość, nie stwierdzono również potencjału teratogennego. Jednakże, przy wysokich dawkach leku zaobserwowano toksyczny wpływ na matkę. Badania na szczurach wykazały, że przy dawce 1 mg/kg mc./dobę (w przybliżeniu czterokrotnie wyższa niż najwyższa dawka u ludzi, na podstawie wartości AUC) w terminie lub blisko terminu porodu występuje śmiertelność matczyna z towarzyszącą jej śmiercią płodu lub noworodka. Badania na osobnikach młodocianych nie zostały przeprowadzone.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Hypromeloza 5 cP Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza 6 cP Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Glikol propylenowy (E 1520) Żelaza tlenek żółty (E 172) – tyko dla tabletek 1 mg i 2 mg Żelaza tlenek czerwony (E 172) – tyko dla tabletek 2 mg i 4 mg . 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium: 7, 28, 30, 56, 60, 84, 90 lub 100 tabletek powlekanych, w pudełku tekturowym. Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium, kalendarzykowy: 7, 28, 56 lub 84 tabletki powlekane, w pudełku tekturowym. Blister perforowany, jednodawkowy, z folii PVC/PVDC/Aluminium: 7×1, 28×1, 30×1, 56×1, 60×1, 84×1, 90×1 lub 100×1 tabletka powlekana, w pudełku tekturowym.
CHPL leku Pitipix, tabletki powlekane, 4 mg
Dane farmaceutyczne
Blister perforowany, jednodawkowy, z folii PVC/PVDC/Aluminium, kalendarzykowy: 7×1, 28×1, 56×1 lub 84×1 tabletka powlekana, w pudełku tekturowym. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SORTIS 10, 10 mg, tabletki powlekane SORTIS 20, 20 mg, tabletki powlekane SORTIS 40, 40 mg, tabletki powlekane SORTIS 80, 80 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SORTIS 10: Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). SORTIS 20: Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). SORTIS 40: Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). SORTIS 80: Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 10 mg zawiera 27,25 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00004 mg kwasu benzoesowego. Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 20 mg zawiera 54,50 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00008 mg kwasu benzoesowego.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 40 mg zawiera 109,00 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00016 mg kwasu benzoesowego. Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 80 mg zawiera 218,00 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00032 mg kwasu benzoesowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. SORTIS 10: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 5,6 mm, z wytłoczeniem „10” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie. SORTIS 20: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 7,1 mm, z wytłoczeniem „20” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie. SORTIS 40: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 9,5 mm, z wytłoczeniem „40” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie. SORTIS 80: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 11,9 mm, z wytłoczeniem „80” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia SORTIS jest stosowany jako uzupełnienie leczenia dietetycznego w celu obniżenia podwyższonego stężenia całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B i triglicerydów u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 10 lat lub starszych z hipercholesterolemią pierwotną, w tym heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, lub z hiperlipidemią złożoną (mieszaną) (odpowiadającą hiperlipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacji Fredrickson’a) w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na stosowanie diety i innych niefarmakologicznych metod leczenia. SORTIS jest również stosowany w celu obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu- LDL u dorosłych z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii jako terapia dodana do innych sposobów terapii hipolipemizującej (np. afereza cholesterolu-LDL) lub wtedy, gdy taka terapia jest niedostępna.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Wskazania do stosowania
Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych, u których ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniane jest jako duże, wraz z działaniami mającymi na celu redukcję innych czynników ryzyka (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia produktem SORTIS pacjent powinien stosować standardową dietę ubogocholesterolową, którą należy utrzymywać podczas leczenia produktem SORTIS. Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od stężenia cholesterolu-LDL (LDL-C) przed rozpoczęciem leczenia oraz założonego celu terapeutycznego i reakcji pacjenta na leczenie. Zwykle stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawek należy dokonywać, co 4 tygodnie lub rzadziej. Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę. Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia U większości pacjentów wystarcza dawka 10 mg produktu SORTIS raz na dobę. Skuteczność terapeutyczną obserwuje się w ciągu 2 tygodni, a maksymalną odpowiedź osiąga się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni. Utrzymuje się ona podczas długotrwałego leczenia. Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Zalecana początkowa dawka produktu SORTIS wynosi 10 mg na dobę.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Dawki należy ustalać indywidualnie, a zmiany dawki należy dokonywać co 4 tygodnie, do osiągnięcia dawki 40 mg na dobę. Następnie można albo zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 80 mg na dobę albo podawać atorwastatynę w dawce 40 mg na dobę w skojarzeniu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Dostępne są tylko ograniczone dane (patrz punkt 5.1). Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej wynosi od 10 mg do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów jako leczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. aferezę LDL-C) lub wtedy, gdy takie sposoby leczenia są niedostępne. Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym W badaniach nad prewencją pierwotną dawka podawanej atorwastatyny wynosiła 10 mg/dobę. Aby uzyskać stężenie LDL-C, odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może być stosowanie większych dawek produktu leczniczego.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Upośledzenie czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4). Upośledzenie czynności wątroby SORTIS należy stosować ostrożnie u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu SORTIS jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie z innymi lekami U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem lub letermowir stosowany w profilaktyce zakażeń wirusem cytomegalii, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność zalecanych dawek u pacjentów powyżej 70 lat są podobne do występujących w populacji ogólnej.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Hipercholesterolemia Stosowanie produktu u dzieci powinno odbywać się pod kontrolą lekarzy specjalistów doświadczonych w leczeniu hiperlipidemii u dzieci. Należy regularnie dokonywać oceny stanu zdrowia pacjentów pod kątem skuteczności leczenia. W populacji pacjentów z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku 10 lat lub starszych, zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Dawka może być zwiększona do 80 mg na dobę w zależności od reakcji na leczenie i tolerancji leku. Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od zalecanego celu leczenia w odstępach 4 tygodni lub dłuższych. Zwiększenie dawki do 80 mg na dobę zostało poparte danymi pochodzącymi z badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów oraz ograniczoną ilością danych pochodzących z badań klinicznych z udziałem dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej (patrz punkty 4.8 i 5.1).
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Dane pochodzące z otwartych badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku od 6 do 10 lat są dość ograniczone. Atorwastatyna nie jest wskazana w leczeniu pacjentów w wieku poniżej 10 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, jednak na ich podstawie nie można wydać zaleceń dotyczących dawkowania. Stosowanie innych postaci farmaceutycznych/mocy tego produktu leczniczego może być bardziej odpowiednie w tej grupie pacjentów. Sposób podawania SORTIS podawany jest doustnie. Każdą dawkę dobową atorwastatyny podaje się w całości jednorazowo. Tabletki Sortis można przyjmować o każdej porze dnia, niezależnie od posiłków.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania SORTIS jest przeciwwskazany u pacjentów: z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy, w ciąży, podczas karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6), otrzymujących leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności wątroby Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas podawania produktu leczniczego, należy wykonać okresowe badanie kontrolne czynności wątroby. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące uszkodzenia wątroby powinni być poddani badaniom czynności wątroby. Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani, aż do ustąpienia zaburzeń. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz, większego niż trzykrotna wartość GGN zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu SORTIS (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu SORTIS pacjentom spożywającym znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Zapobieganie Udarom Poprzez Agresywne Obniżenie Stężenia Cholesterolu (Stroke Prevention by Agressive Reduction in Cholesterol Levels – SPARCL) W dokonanej analizie post-hoc typów udarów u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca w wywiadzie, którzy w ostatnim czasie przebyli udar mózgowy lub epizod TIA (przejściowy atak niedokrwienny), stwierdzono częstsze występowanie udarów krwotocznych w grupie pacjentów leczonych atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Wzrost ryzyka był szczególnie zauważalny u pacjentów, którzy w momencie rozpoczęcia badania mieli w wywiadzie wcześniejszy udar krwotoczny bądź zawał lakunarny. W przypadku pacjentów z wcześniejszym udarem krwotocznym lub zawałem lakunarnym w wywiadzie stosunek ryzyka i korzyści dla stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg nie jest jednoznaczny; w takich przypadkach przed rozpoczęciem leczenia należy wnikliwie rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na mięśnie szkieletowe Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się on znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (> 10 razy GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek. Bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) zgłaszano w trakcie leczenia niektórymi statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy utrzymująca się pomimo przerwania leczenia statynami, obecność przeciwciał przeciwko reduktazie HMG-CoA i poprawa po zastosowaniu leków immunosupresyjnych.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed leczeniem Atorwastatyna powinna być przepisywana z ostrożnością pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do rabdomiolizy. Przed włączeniem leczenia statynami należy zbadać aktywność kinazy kreatynowej (CK) w następujących przypadkach: zaburzenia czynności nerek niedoczynność tarczycy choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań powinna być rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy w sytuacjach, w których stężenie w osoczu może być zwiększone, np. interakcje (patrz punkt 4.5) oraz specjalne grupy pacjentów, w tym podgrupy genetyczne (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko rozpoczęcia leczenia względem możliwych korzyści, zaleca się także kontrolowanie objawów klinicznych. Jeśli aktywność CK jest w oznaczeniu początkowym istotnie podwyższona (> 5 razy GGN) nie należy rozpoczynać leczenia. Pomiar aktywności kinazy kreatynowej Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz w przypadku występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ wówczas właściwa interpretacja wyników jest bardzo trudna. Jeśli podczas pierwszego oznaczania aktywność CK jest istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), pomiaru należy dokonać ponownie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników. Podczas leczenia Należy nakazać pacjentowi niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczów lub osłabienia mięśni zwłaszcza, jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka. Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego atorwastatynę, należy oznaczyć aktywność CK.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jest ona istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), produkt należy odstawić. Jeśli objawy ze strony mięśni są znacznie nasilone i na co dzień wywołują dyskomfort u pacjenta, to wówczas nawet gdy aktywność CK jest ≤ 5 razy GGN, należy rozważyć przerwanie terapii. Jeśli objawy kliniczne ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne włączenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy ścisłej kontroli klinicznej. Leczenie atorwastatyną musi być przerwane, jeśli wystąpi istotne podwyższenie aktywności CK (> 10 razy GGN) lub gdy wystąpi, bądź podejrzewa się wystąpienie rabdomiolizy. Jednoczesne leczenie innymi produktami leczniczymi Ryzyko rabdomiolizy zwiększa się podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z niektórymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportujących (np.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermowir oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem itp.). Ryzyko miopatii może się również zwiększać podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (np. boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem, ledypaswir z sofosbuwirem), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków (niewchodzących w interakcje) zamiast wymienionych powyżej. W przypadkach konieczności jednoczesnego stosowania wymienionych leków z atorwastatyną należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z jednoczesnym leczeniem.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli pacjent otrzymuje leki zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny. W przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5). Atorwastatyny nie wolno podawać jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi kwas fusydowy działającymi ogólnoustrojowo ani w okresie 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na okres terapii kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym niektórych zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni, licząc od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń, potrzebę jednoczesnego stosowania produktu leczniczego SORTIS i kwasu fusydowego można rozważać wyłącznie po szczegółowej analizie indywidualnego przypadku i pod ścisłym nadzorem lekarza. Dzieci i młodzież Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe w badaniu klinicznym, trwającym przez okres trzech lat, opartym na ogólnej ocenie dojrzewania i rozwoju, ocenie na podstawie skali Tannera oraz pomiarze wzrostu i wagi (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Śródmiąższowa choroba płuc Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc w trakcie leczenia niektórymi statynami, szczególnie w terapii długoterminowej (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, utratę masy ciała i gorączkę). W razie podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc u pacjenta należy przerwać leczenie statynami. Cukrzyca Niektóre dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z wytycznymi. Miastenia W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu SORTIS. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. Substancje pomocnicze SORTIS zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
10 mg, tabletka powlekana Ten produkt leczniczy zawiera 0,00004 mg kwasu benzoesowego na każdą tabletkę. 20 mg, tabletka powlekana Ten produkt leczniczy zawiera 0,00008 mg kwasu benzoesowego na każdą tabletkę. 40 mg, tabletka powlekana Ten produkt leczniczy zawiera 0,00016 mg kwasu benzoesowego na każdą tabletkę. 80 mg, tabletka powlekana Ten produkt leczniczy zawiera 0,00032 mg kwasu benzoesowego na każdą tabletkę.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ na atorwastatynę produktów leczniczych stosowanych jednocześnie Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub białek transportujących może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększyć ryzyko miopatii. Ryzyko to może się również zwiększać podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować miopatię, np.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inhibitory CYP3A4 Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego podwyższenia stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 i szczegółowe informacje poniżej). O ile to możliwe, należy unikać jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 [np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, itp.]. Jeśli nie można uniknąć podawania powyższych produktów leczniczych jednocześnie z atorwastatyną, należy rozważyć użycie mniejszej początkowej i maksymalnej dawki atorwastatyny oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (patrz Tabela 1). Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą podwyższać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Zwiększone ryzyko miopatii zaobserwowano w przypadku równoczesnego stosowania erytromycyny i statyn. Nie zostały przeprowadzone badania interakcji lekowych oceniające wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil są znanymi inhibitorami aktywności CYP3A4 i ich równoczesne podawanie z atorwastatyną może doprowadzać do zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę. Dlatego też powinno się rozważyć stosowanie niższej maksymalnej dawki atorwastatyny i zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie pacjenta w przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Odpowiednie monitorowanie kliniczne jest zalecane po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki inhibitora. Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w zmiennym stopniu do zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji wykazywany przez ryfampicynę (indukcja cytochromu P450 3A i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznany i w przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy uważnie kontrolować skuteczność działania tych produktów u pacjenta. Inhibitory transporterów Inhibitory białek transportujących mogą wzmagać ekspozycję ogólnoustrojową na atorwastatynę. Cyklosporyna i letermowir są inhibitorami transporterów biorących udział w procesie rozkładu atorwastatyny, tzn.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP prowadząc do zwiększonej ogólnoustrojowej ekspozycji na atorwastatynę (patrz Tabela 1). Nie jest znany wpływ hamowania transporterów wychwytu wątrobowego na ekspozycję na atorwastatynę w hepatocytach. W przypadku, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki i właściwe monitorowanie kliniczne pod kątem skuteczności (patrz Tabela 1). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkt 4.4). Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego Stosowanie fibratów w monoterapii może być związane w wystąpieniem działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. W przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy stosować najniższe dawki atorwastatyny w celu osiągnięcia efektu terapeutycznego oraz kontrolować stan pacjenta (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Ezetymib Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Pacjenci przyjmujący ezetymib i atorwastatynę powinni być właściwie monitorowani. Kolestypol Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (proporcja stężenia atorwastatyny: 0,74), gdy kolestypol był podawany jednocześnie z produktem SORTIS. Jednakże wpływ na lipidy był większy, kiedy produkt SORTIS i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż kiedy stosowano tylko jeden lek. Kwas fusydowy Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania ogólnoustrojowego kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. U pacjentów, u których podawanie kwasu fusydowego ogólnoustrojowo uważa się za konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na czas kuracji kwasem fusydowym (patrz punkt 4.4). Kolchicyna Pomimo, iż nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną i kolchicyną, podczas jednoczesnego stosowania tych dwóch produktów odnotowano przypadki wystąpienia miopatii. Z tego względu podczas stosowania atorwastatyny w skojarzeniu z kolchicyną należy zachować ostrożność. Wpływ atorwastatyny na inne produkty lecznicze stosowane jednocześnie Digoksyna Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie zwiększyło się. Pacjenci przyjmujący digoksynę powinni być właściwie monitorowani.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Doustne środki antykoncepcyjne Jednoczesne podawanie produktu SORTIS i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu. Warfaryna W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących przewlekłą terapię warfaryną jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny, powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekund podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków. Czas ten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny. Chociaż odnotowano tylko bardzo rzadkie przypadki klinicznie znaczących interakcji z lekami przeciwzakrzepowymi, czas protrombinowy należy oznaczyć przed zastosowaniem atorwastatyny u pacjentów stosujących kumarynę i odpowiednio często podczas leczenia początkowego, aby upewnić się, że czas protrombinowy nie ulegnie znaczącej zmianie.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Kiedy czas protrombinowy zostanie ustabilizowany, może on być kontrolowany w odstępach czasowych zazwyczaj zalecanych pacjentom stosującym kumarynę. Jeśli dawkowanie atorwastatyny zostanie zmienione lub całkowicie przerwane, należy zastosować taką samą procedurę. Stosowanie atorwastatyny u pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych nie jest związane z wystąpieniem krwotoków lub ze zmianą czasu protrombinowego. Dzieci i młodzież Badania interakcji lekowych zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych. Zakres interakcji u dzieci jest nieznany. W przypadku stosowania produktu u dzieci należy uwzględnić powyższe interakcje występujące u pacjentów dorosłych oraz ostrzeżenia podane w punkcie 4.4.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym podczas leczenia powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.3). Ciąża SORTIS jest przeciwwskazany w trakcie ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych nad atorwastatyną z udziałem kobiet w ciąży. Odnotowano rzadkie przypadki wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na kontakt z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Leczenie kobiet ciężarnych atorwastatyną może zredukować u płodu poziom mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i zwykłe zaprzestanie stosowania w trakcie ciąży produktów leczniczych obniżających stężenie lipidów powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dlatego też produkt SORTIS nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży i kobiet, które próbują zajść w ciążę lub podejrzewają, że są w ciąży. Leczenie produktem SORTIS powinno zostać przerwane na czas trwania ciąży lub do momentu ustalenia, że pacjentka nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersi? Nie wiadomo czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów, stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu są podobne do tych w mleku (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, kobiety stosujące SORTIS nie powinny karmić niemowląt piersią (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna jest przeciwwskazana podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu atorwastatyny na płodność samców i samic (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn SORTIS nie wywiera istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane W bazie danych kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących atorwastatyny spośród 16 066 pacjentów leczonych przez średnio 53 tygodnie (8755 SORTIS vs. 7311 placebo), 5,2% pacjentów w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 4,0% w grupie otrzymującej placebo przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych. W oparciu o dane z badań klinicznych i licznych doświadczeń po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek poniżej przedstawiono profil działań niepożądanych produktu SORTIS. Częstość występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą zasadą: często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1000, <1/100); rzadko (≥1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). 13. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: małopłytkowość.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Często: reakcje alergiczne. Bardzo rzadko: anafilaksja. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hiperglikemia. Niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, anoreksja. Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy. Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, amnezja. Rzadko: neuropatia obwodowa. Częstość nieznana: miastenia. Zaburzenia oka Niezbyt często: nieostre widzenie. Rzadko: zaburzenia widzenia. Częstość nieznana: miastenia oczna. Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: szumy uszne. Bardzo rzadko: utrata słuchu. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: bóle gardła i krtani, krwawienie z nosa. Zaburzenia żołądka i jelit Często: zaparcia, wzdęcia, niestrawność, nudności, biegunka.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Niezbyt często: wymioty, ból w górnej i dolnej części brzucha, odbijanie się ze zwracaniem treści żołądkowej, zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zapalenie wątroby. Rzadko: cholestaza. Bardzo rzadko: niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: pokrzywka, wysypka, świąd, łysienie. Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców. Niezbyt często: ból szyi, zmęczenie mięśni. Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, zerwanie mięśnia, problemy dotyczące ścięgien czasami powikłane zerwaniem ścięgna. Bardzo rzadko: zespół toczniopodobny. Częstość nieznana: immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4). 14.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko: ginekomastia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: złe samopoczucie, osłabienie, bóle w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie, gorączka. Badania diagnostyczne Często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej we krwi. Niezbyt często: obecność białych krwinek w moczu. Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA w trakcie stosowania produktu SORTIS obserwowano podwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te były przeważnie miernie nasilone, przemijające i niewymagające przerwania terapii. Istotne klinicznie (> 3 razy GGN) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,8% pacjentów przyjmujących produkt SORTIS. Było ono zależne od wielkości dawki produktu i odwracalne u wszystkich pacjentów.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy (> 3 razy GGN) zanotowano u 2,5% pacjentów przyjmujących produkt SORTIS. Wyniki te są podobne do otrzymanych w badaniach klinicznych dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie aktywności CK (> 10 razy GGN) wystąpiło u 0,4% pacjentów otrzymujących produkt SORTIS (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat leczonych atorwastatyną był na ogół podobny do profilu pacjentów, którzy otrzymywali placebo. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi odnotowanymi w obydwu grupach, niezależnie od oceny związku przyczynowego, były zakażenia. Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe w badaniu klinicznym, trwającym przez okres trzech lat, opartym na ogólnej ocenie dojrzewania i rozwoju, ocenie na podstawie skali Tannera oraz pomiarze wzrostu i wagi.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Profil bezpieczeństwa i tolerancji u dzieci i młodzieży był podobny do znanego profilu bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny u pacjentów dorosłych. Baza danych bezpieczeństwa klinicznego zawiera dane dotyczące 520 dzieci leczonych atorwastatyną, spośród których 7 pacjentów było w wieku < 6 lat, 121 pacjentów w wieku 6–9 lat, a 392 pacjentów w wieku 10–17 lat. Na podstawie dostępnych danych częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są podobne jak u pacjentów dorosłych. W trakcie leczenia niektórymi statynami zgłaszano następujące działania niepożądane: Zaburzenia seksualne. Depresja. Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w trakcie długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.4). Cukrzyca: Częstość zależna od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania 15. Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie jest określone specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania produktu SORTIS. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe, i jeśli zachodzi konieczność, zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność kinazy kreatynowej (CK). Hemodializa nie zwiększy w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny, gdyż lek wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA kod ATC C10AA05. Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA – enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i przenoszone w osoczu do tkanek obwodowych. Powstające z VLDL lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL (receptorów LDL). Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna prowadzi do nasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL i jednocześnie do korzystnych zmian jakościowych krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza LDL-C u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi. W badaniu nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie całkowitego cholesterolu (30-46%), LDL-C (41-61%), apolipoproteiny B (34-50%) i triglicerydów (14-33%). Powoduje też różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1. Wyniki te potwierdzają się w przypadku pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Udowodniono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Do wieloośrodkowego, 8-tygodniowego otwartego badania prowadzonego z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, włączono 335 pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U tych 89 pacjentów średnia procentowa redukcja poziomu LDL-C wyniosła około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę. Miażdżyca W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych oceniano za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS), u pacjentów z chorobą wieńcową podczas angiografii.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Kiedy skuteczność atorwastatyny porównano do skuteczności prawastatyny, różnica okazała się statystycznie znamienna (p=0,02). W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na krążeniowe punkty końcowe (takie jak konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zgon wieńcowy).
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynie o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie).
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p<0,0001). Ponieważ opisane wyniki uzyskano po dawce 80 mg, nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu produktów były porównywalne. W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe. Dlatego też, znaczenie kliniczne tych wyników z uwzględnieniem pierwotnej oraz wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych nie jest znane. Ostry zespół wieńcowy W badaniu MIRACL poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048). Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku żadnego z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%). Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem opisanym w punkcie 4.8. Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcow? Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby ASCOT-LLA (ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). W badaniu uczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40 – 79 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, oraz ze stężeniem cholesterolu całkowitego wynoszącym ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzono przynajmniej 3 spośród wcześniej ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męską, wiek ≥ 55 lat, palenie tytoniu, cukrzycę, dodatni wywiad w kierunku występowania choroby wieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, TC: HDL-C > 6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie u wszystkich pacjentów włączonych do badania ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniano jako wysokie. Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137). Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatyny przedstawiał się następująco: Zdarzenie: Zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem Redukcja względnego ryzyka (%): 36% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 100 vs 154 Redukcja bezwzględnego ryzyka (%): 1,1% Wartość p: 0,0005 Zdarzenie: Zdarzenia sercowo-naczyniowe i zabiegi rewaskularyzacji łącznie Redukcja względnego ryzyka (%): 20% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 389 vs 483 Redukcja bezwzględnego ryzyka (%): 1,9% Wartość p: 0,0008 Zdarzenie: Zdarzenia wieńcowe łącznie Redukcja względnego ryzyka (%): 29% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 178 vs 247 Redukcja bezwzględnego ryzyka (%): 1,4% Wartość p: 0,0006 1.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresie obserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,3 roku. Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemu zmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupie placebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatyną i 82 w grupie placebo, p=0,51). W analizie w podgrupach wydzielonych ze względu na płeć (81% mężczyzn, 19% kobiet) stwierdzono korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, lecz nie u kobiet – prawdopodobnie ze względu na niską częstość incydentów w podgrupie kobiet. Choć śmiertelność całkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo wyższe u kobiet (śmiertelność całkowita: 38 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 30 w grupie placebo; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 17 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 12 w grupie placebo), różnice nie były statystycznie znamienne.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stwierdzono natomiast znamienną zależność skuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego (zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem) uległo bowiem znamiennej redukcji w wyniku stosowania atorwastatyny u pacjentów leczonych amlodypiną [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], czego nie obserwowano w przypadku pacjentów leczonych atenololem [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287]. Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego oceniano też w badaniu CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), które było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym w warunkach podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2., w wieku od 40 do 75 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem LDL-C wynoszącym ≤ 4,14 mmol/l (≤ 160 mg/dl) i stężeniem TG wynoszącym ≤ 6,78 mmol/l (≤ 600 mg/dl).
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wszystkich pacjentów stwierdzano przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię. Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) albo placebo (n=1410) przez okres obserwacyjny, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat. Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatyny przedstawiał się następująco: Zdarzenie: Duże zdarzenia sercowo-naczyniowe (zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego, zgon z powodu ostrej postaci choroby wieńcowej, niestabilna dławica piersiowa, CABG, PTCA, rewaskularyzacja, udar mózgu) Redukcja względnego ryzyka (%): 37% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 83 vs 127 Redukcja bezwzględnego ryzyka (%): 3,2% Wartość p: 0,0010 Zdarzenie: Zawał mięśnia sercowego (zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego) Redukcja względnego ryzyka (%): 42% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 38 vs 64 Redukcja bezwzględnego ryzyka (%): 1,9% Wartość p: 0,0070 Zdarzenie: Udary mózgu (zakończone i niezakończone zgonem) Redukcja względnego ryzyka (%): 48% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 21 vs 39 Redukcja bezwzględnego ryzyka (%): 1,3% Wartość p: 0,0163 1.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresie obserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat. Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowego stężenia LDL-C. Stwierdzono korzystną tendencję, jeżeli chodzi o wskaźnik śmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592). Ponowny udar mózgu W badaniu Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) oceniano wpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarów mózgu u 4731 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) przebytymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie. Pacjenci byli w 60% płci męskiej, w wieku 21-92 lata (średni wiek: 63 lata). Średnie wyjściowe stężenie LDL wynosiło u nich 133 mg/dl (3,4 mmol/l).
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w trakcie leczenia atorwastatyną i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w trakcie stosowania placebo. Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 roku. Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci udaru mózgu prowadzącego lub nieprowadzącego do zgonu o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po korekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu do placebo. Umieralność ogólna wyniosła 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 8,9% (211/2366) w grupie otrzymującej placebo. Analiza post hoc wykazała, że stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia częstości występowania udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% wobec 274/2366, 11,6%, p=0,01) i do zwiększenia częstości występowania udarów krwotocznych (55/2365, 2,3% wobec 33/2366, 1,4%, p=0,02) w porównaniu do placebo.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem tego typu w momencie włączenia do badania (7/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), przy czym w obu grupach obserwowano podobne ryzyko udaru niedokrwiennego (3/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82). Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem lakunarnym w momencie włączenia do badania (20/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 4/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), jednak równocześnie u osób tych obserwowano obniżenie ryzyka udaru niedokrwiennego (79/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 102/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02).
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Możliwe, że u pacjentów z przebytym udarem lakunarnym, którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg/dobę, stwierdza się zwiększenie ryzyka udaru „netto”. W podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym umieralność ogólna wynosiła 15,6% (7/45) w populacji leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w populacji placebo. W podgrupie pacjentów z przebytym udarem lakunarnym umieralność ogólna wynosiła 10,9% (77/708) po leczeniu atorwastatyną wobec 9,1% (64/701) po zastosowaniu placebo. Dzieci i młodzież Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 6-17 lat. W 8-tygodniowym, otwartym badaniu dokonano oceny właściwości farmakokinetycznych, farmakodynamicznych oraz profilu bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży, z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Do badania włączono w sumie 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kohorta A liczyła 15 dzieci w wieku 6–12 lat w stadium 1 w skali Tannera. Kohorta B liczyła 24 dzieci w wieku 10 –17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera. Początkowa dawka atorwastatyny w Kohorcie A wynosiła 5 mg na dobę w postaci tabletki do rozgryzania i żucia, a w Kohorcie B 10 mg na dobę w postaci tabletki. Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w tygodniu 4. oraz jeśli produkt był dobrze tolerowany. W tygodniu 2. u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B. U pacjentów, którym podawano dawkę podwójną, obserwowano dodatkowe zmniejszenie już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki. Średnie procentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidów było podobne w obu kohortach, niezależnie od tego czy pacjenci przyjmowali dawkę początkową czy dawkę podwójną. W tygodniu 8.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
średnia procentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie dawkowania. W drugim otwartym badaniu klinicznym prowadzonym u jednej grupy pacjentów wzięło udział 271 dzieci i młodzieży, zarówno płci męskiej, jak i żeńskiej w wieku od 6 do 15 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Uczestnicy badania byli leczeni atorwastatyną przez okres do trzech lat. Warunkiem włączenia do badania było występowanie potwierdzonej heterozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej i początkowe stężenie LDL-C ≥ 4 mmol/l (około 152 mg/dl). W badaniu wzięło udział 139 dzieci w stadium rozwojowym 1 w skali Tannera (w wieku od 6 do 10 lat). Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci poniżej 10 lat wynosiła 5 mg (raz na dobę w postaci tabletki do rozgryzania i żucia). Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci w wieku 10 lat i starszych wynosiła 10 mg (raz na dobę).
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wszystkich dzieci istniała możliwość zwiększenia dawki do osiągnięcia docelowego stężenia LDL-C < 3,35 mmol/l. Średnia ważona dawka u dzieci w wieku od 6 do 9 lat wynosiła 19,6 mg, natomiast średnia ważona dawka u dzieci w wieku 10 lat i starszych wynosiła 23,9 mg. Średnia (+/- SD) wyjściowa wartość LDL-C wynosiła 6,12 (1,26) mmol/l, co w przybliżeniu równe było 233 (48) mg/dl. Ostateczne wyniki przedstawia tabela 3. Uzyskane dane potwierdziły brak wpływu produktu leczniczego na którykolwiek z parametrów wzrostu i rozwoju (tj. wzrost, wagę, wskaźnik BMI, stadium rozwoju według skali Tannera, ocenę ogólnego rozwoju i dojrzewania) u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną leczonych atorwastatyną przez okres trwania badania obejmujący 3 lata. Nie odnotowano wpływu produktu leczniczego na wzrost, wagę ani BMI u pacjentów podzielonych według wieku, płci i wizyt.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 10–17 lat W podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo, po którym nastąpiła otwarta faza obserwacji, wzięło udział 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku 10–17 lat (średni wiek 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Uczestników przydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26 tygodni. Przez kolejne 26 tygodni wszyscy uczestnicy przyjmowali atorwastatynę. Przez pierwsze 4 tygodnie podawano dawkę 10 mg atorwastatyny raz na dobę. Jeśli stężenie LDL-C wynosiło >3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg. Podczas trwającej 26 tygodni podwójnie ślepej fazy badania atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81 – 6,26 mmol/l) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania. Badanie dotyczące stosowania produktu leczniczego w wyjątkowych przypadkach W badaniu dotyczącym stosowania produktu leczniczego w wyjątkowych przypadkach (ang. compassionate use) u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) wzięło udział 46 dzieci leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji na produkt leczniczy (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę). Badanie było prowadzone przez 3 lata: stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%. Nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, skutkującej zmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności u dorosłych.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Europejska Agencja Leków zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nad atorwastatyną u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii i u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej oraz prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.2 Dzieci i młodzież).
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając największe stężenie w osoczu (C mₐₓ) w czasie od 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawki atorwastatyny. Biodostępność atorwastatyny w postaci podawanych doustnie tabletek powlekanych wynosi 95% do 99% biodostępności atorwastatyny podanej w postaci roztworu do podawania doustnego. Całkowita biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępność jest przypisywana usuwaniu produktu leczniczego przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit, zanim dostanie się on do krążenia i (lub) szybkiemu metabolizmowi w wątrobie (efekt pierwszego przejścia). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się z białkami osocza ≥ 98%.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P-450 3A4 do orto- i parahydroksylowych pochodnych i różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od istnienia innych szlaków metabolicznych produkty te są dalej metabolizowane na drodze glukuronidacji. W badaniach in vitro hamowanie reduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksylowe metabolity jest równoważne z tym obserwowanym w przypadku atorwastatyny. W przybliżeniu 70% stwierdzanej w krwi krążącej aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA przypisuje się aktywnym metabolitom. Eliminacja Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, natomiast wydalana jest głównie z żółcią. Produkt leczniczy nie podlega w sposób istotny wątrobowo-jelitowej recyrkulacji. Średni okres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin ze względu na wpływ aktywnych metabolitów.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) – co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest większe u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych, zaś działanie zmniejszające stężenie lipidów było porównywalne w obu grupach. Dzieci i młodzież W otwartym, 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6–17 lat) w stadium 1 w skali Tannera (N=15) i stadium ≥2 w skali Tannera (N=24) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l, podawano odpowiednio 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia albo 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych raz na dobę.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jedyną istotną współzmienną w populacyjnej analizie farmakokinetycznej atorwastatyny była masa ciała. Klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała. Obserwowano spójne spadki stężenia LDL-C i TC w całym zakresie dawek atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny. Płeć Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów różnią się u kobiet i u mężczyzn (u kobiet Cmₐₓ jest około 20% większe niż u mężczyzn, natomiast AUC jest o 10% mniejsze niż u mężczyzn). Różnice te nie miały istotnego znaczenia klinicznego, nie wystąpiły znaczące klinicznie różnice we wpływie na stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn. Zaburzenia czynności nerek Niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu ani na jej skuteczność działania na gospodarkę lipidową.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znacznie zwiększone (Cmₐₓ około 16 razy i AUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (Child-Pugh B). Polimorfizm SLOC1B1 W wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm w genie kodującym OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osób niebędących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliwe jest także wystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Możliwy wpływ na skuteczność produktu leczniczego jest nieznany.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro i 1 badaniu in vivo. Nie stwierdzono działania karcinogennego atorwastatyny u szczurów, jednakże w przypadku stosowania wyższych dawek u myszy (uzyskano AUC 0-24h 6-11 razy wyższe niż u ludzi przy zastosowaniu najwyższej zalecanej dawki) stwierdzono występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców i raków wątrobowokomórkowych u samic. Dowody uzyskane z badań na zwierzętach wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój zarodków i płodu. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała na płodność i nie była teratogenna, jednak w przypadku stosowania toksycznych dawek u samic ciężarnych, u szczurów i królików zaobserwowano toksyczność dla płodu. W przypadku zastosowania u ciężarnych samic wysokich dawek atorwastatyny odnotowano opóźniony rozwój potomstwa szczurów oraz obniżoną przeżywalność poporodową.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów istnieją dowody na przenikanie produktu leczniczego przez łożysko. Osoczowe stężenia atorwastatyny u szczurów są zbliżone do tych w mleku. Nie wiadomo jednak, czy atorwastatyna lub jej metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Wapnia węglan Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Polisorbat 80 Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 8000 Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Symetykon emulsja: Symetykon Emulgatory stearynianowe (polisorbat 65, stearynian makrogolu 400, monostearynian glicerolu 40-50) Środki zagęszczające (metyloceluloza, guma ksantan) Kwas benzoesowy (E 210) Kwas sorbinowy Kwas siarkowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 24.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Blistry składają się z folii kształtującej z poliamidu/folii aluminium/polichlorku winylu i tylnego listka wykonanego z termozgrzewalnej warstwy z folii aluminiowej/winylu. Butelka jest wykonana z HDPE, zawiera środek osuszający i wyposażona jest w nakrętkę typu „naciśnij i przekręć” zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci. Blistry zawierające 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 oraz 100 tabletek powlekanych. Opakowania szpitalne zawierające 50, 84, 100, 200 (10 x 20) lub 500 tabletek powlekanych. Butelki HDPE zawierające 90 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SORTIS 10, 10 mg, tabletki powlekane SORTIS 20, 20 mg, tabletki powlekane SORTIS 40, 40 mg, tabletki powlekane SORTIS 80, 80 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SORTIS 10: Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). SORTIS 20: Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). SORTIS 40: Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). SORTIS 80: Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 10 mg zawiera 27,25 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00004 mg kwasu benzoesowego. Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 20 mg zawiera 54,50 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00008 mg kwasu benzoesowego.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 40 mg zawiera 109,00 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00016 mg kwasu benzoesowego. Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 80 mg zawiera 218,00 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00032 mg kwasu benzoesowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. SORTIS 10: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 5,6 mm, z wytłoczeniem „10” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie. SORTIS 20: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 7,1 mm, z wytłoczeniem „20” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie. SORTIS 40: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 9,5 mm, z wytłoczeniem „40” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie. SORTIS 80: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 11,9 mm, z wytłoczeniem „80” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia SORTIS jest stosowany jako uzupełnienie leczenia dietetycznego w celu obniżenia podwyższonego stężenia całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B i triglicerydów u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 10 lat lub starszych z hipercholesterolemią pierwotną, w tym heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, lub z hiperlipidemią złożoną (mieszaną) (odpowiadającą hiperlipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacji Fredrickson’a) w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na stosowanie diety i innych niefarmakologicznych metod leczenia. SORTIS jest również stosowany w celu obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu- LDL u dorosłych z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii jako terapia dodana do innych sposobów terapii hipolipemizującej (np. afereza cholesterolu-LDL) lub wtedy, gdy taka terapia jest niedostępna.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Wskazania do stosowania
Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych, u których ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniane jest jako duże, wraz z działaniami mającymi na celu redukcję innych czynników ryzyka (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia produktem SORTIS pacjent powinien stosować standardową dietę ubogocholesterolową, którą należy utrzymywać podczas leczenia produktem SORTIS. Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od stężenia cholesterolu-LDL (LDL-C) przed rozpoczęciem leczenia oraz założonego celu terapeutycznego i reakcji pacjenta na leczenie. Zwykle stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawek należy dokonywać, co 4 tygodnie lub rzadziej. Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę. Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia U większości pacjentów wystarcza dawka 10 mg produktu SORTIS raz na dobę. Skuteczność terapeutyczną obserwuje się w ciągu 2 tygodni, a maksymalną odpowiedź osiąga się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni. Utrzymuje się ona podczas długotrwałego leczenia. Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Zalecana początkowa dawka produktu SORTIS wynosi 10 mg na dobę.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Dawkowanie
Dawki należy ustalać indywidualnie, a zmiany dawki należy dokonywać co 4 tygodnie, do osiągnięcia dawki 40 mg na dobę. Następnie można albo zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 80 mg na dobę albo podawać atorwastatynę w dawce 40 mg na dobę w skojarzeniu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Dostępne są tylko ograniczone dane (patrz punkt 5.1). Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej wynosi od 10 mg do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów jako leczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. aferezę LDL-C) lub wtedy, gdy takie sposoby leczenia są niedostępne. Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym W badaniach nad prewencją pierwotną dawka podawanej atorwastatyny wynosiła 10 mg/dobę. Aby uzyskać stężenie LDL-C, odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może być stosowanie większych dawek produktu leczniczego.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Dawkowanie
Upośledzenie czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4). Upośledzenie czynności wątroby SORTIS należy stosować ostrożnie u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu SORTIS jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie z innymi lekami U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem lub letermowir stosowany w profilaktyce zakażeń wirusem cytomegalii, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność zalecanych dawek u pacjentów powyżej 70 lat są podobne do występujących w populacji ogólnej.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Hipercholesterolemia Stosowanie produktu u dzieci powinno odbywać się pod kontrolą lekarzy specjalistów doświadczonych w leczeniu hiperlipidemii u dzieci. Należy regularnie dokonywać oceny stanu zdrowia pacjentów pod kątem skuteczności leczenia. W populacji pacjentów z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku 10 lat lub starszych, zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Dawka może być zwiększona do 80 mg na dobę w zależności od reakcji na leczenie i tolerancji leku. Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od zalecanego celu leczenia w odstępach 4 tygodni lub dłuższych. Zwiększenie dawki do 80 mg na dobę zostało poparte danymi pochodzącymi z badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów oraz ograniczoną ilością danych pochodzących z badań klinicznych z udziałem dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej (patrz punkty 4.8 i 5.1).
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Dawkowanie
Dane pochodzące z otwartych badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku od 6 do 10 lat są dość ograniczone. Atorwastatyna nie jest wskazana w leczeniu pacjentów w wieku poniżej 10 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, jednak na ich podstawie nie można wydać zaleceń dotyczących dawkowania. Stosowanie innych postaci farmaceutycznych/mocy tego produktu leczniczego może być bardziej odpowiednie w tej grupie pacjentów. Sposób podawania SORTIS podawany jest doustnie. Każdą dawkę dobową atorwastatyny podaje się w całości jednorazowo. Tabletki Sortis można przyjmować o każdej porze dnia, niezależnie od posiłków.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania SORTIS jest przeciwwskazany u pacjentów: z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy, w ciąży, podczas karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6), otrzymujących leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności wątroby Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas podawania produktu leczniczego, należy wykonać okresowe badanie kontrolne czynności wątroby. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące uszkodzenia wątroby powinni być poddani badaniom czynności wątroby. Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani, aż do ustąpienia zaburzeń. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz, większego niż trzykrotna wartość GGN zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu SORTIS (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu SORTIS pacjentom spożywającym znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Zapobieganie Udarom Poprzez Agresywne Obniżenie Stężenia Cholesterolu (Stroke Prevention by Agressive Reduction in Cholesterol Levels – SPARCL) W dokonanej analizie post-hoc typów udarów u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca w wywiadzie, którzy w ostatnim czasie przebyli udar mózgowy lub epizod TIA (przejściowy atak niedokrwienny), stwierdzono częstsze występowanie udarów krwotocznych w grupie pacjentów leczonych atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Wzrost ryzyka był szczególnie zauważalny u pacjentów, którzy w momencie rozpoczęcia badania mieli w wywiadzie wcześniejszy udar krwotoczny bądź zawał lakunarny. W przypadku pacjentów z wcześniejszym udarem krwotocznym lub zawałem lakunarnym w wywiadzie stosunek ryzyka i korzyści dla stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg nie jest jednoznaczny; w takich przypadkach przed rozpoczęciem leczenia należy wnikliwie rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na mięśnie szkieletowe Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się on znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (> 10 razy GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek. Bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) zgłaszano w trakcie leczenia niektórymi statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy utrzymująca się pomimo przerwania leczenia statynami, obecność przeciwciał przeciwko reduktazie HMG-CoA i poprawa po zastosowaniu leków immunosupresyjnych.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed leczeniem Atorwastatyna powinna być przepisywana z ostrożnością pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do rabdomiolizy. Przed włączeniem leczenia statynami należy zbadać aktywność kinazy kreatynowej (CK) w następujących przypadkach: zaburzenia czynności nerek niedoczynność tarczycy choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań powinna być rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy w sytuacjach, w których stężenie w osoczu może być zwiększone, np. interakcje (patrz punkt 4.5) oraz specjalne grupy pacjentów, w tym podgrupy genetyczne (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko rozpoczęcia leczenia względem możliwych korzyści, zaleca się także kontrolowanie objawów klinicznych. Jeśli aktywność CK jest w oznaczeniu początkowym istotnie podwyższona (> 5 razy GGN) nie należy rozpoczynać leczenia. Pomiar aktywności kinazy kreatynowej Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz w przypadku występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ wówczas właściwa interpretacja wyników jest bardzo trudna. Jeśli podczas pierwszego oznaczania aktywność CK jest istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), pomiaru należy dokonać ponownie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników. Podczas leczenia Należy nakazać pacjentowi niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczów lub osłabienia mięśni zwłaszcza, jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka. Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego atorwastatynę, należy oznaczyć aktywność CK.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jest ona istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), produkt należy odstawić. Jeśli objawy ze strony mięśni są znacznie nasilone i na co dzień wywołują dyskomfort u pacjenta, to wówczas nawet gdy aktywność CK jest ≤ 5 razy GGN, należy rozważyć przerwanie terapii. Jeśli objawy kliniczne ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne włączenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy ścisłej kontroli klinicznej. Leczenie atorwastatyną musi być przerwane, jeśli wystąpi istotne podwyższenie aktywności CK (> 10 razy GGN) lub gdy wystąpi, bądź podejrzewa się wystąpienie rabdomiolizy. Jednoczesne leczenie innymi produktami leczniczymi Ryzyko rabdomiolizy zwiększa się podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z niektórymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportujących (np.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermowir oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem itp.). Ryzyko miopatii może się również zwiększać podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (np. boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem, ledypaswir z sofosbuwirem), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków (niewchodzących w interakcje) zamiast wymienionych powyżej. W przypadkach konieczności jednoczesnego stosowania wymienionych leków z atorwastatyną należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z jednoczesnym leczeniem.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli pacjent otrzymuje leki zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny. W przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5). Atorwastatyny nie wolno podawać jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi kwas fusydowy działającymi ogólnoustrojowo ani w okresie 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na okres terapii kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym niektórych zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni, licząc od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń, potrzebę jednoczesnego stosowania produktu leczniczego SORTIS i kwasu fusydowego można rozważać wyłącznie po szczegółowej analizie indywidualnego przypadku i pod ścisłym nadzorem lekarza. Dzieci i młodzież Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe w badaniu klinicznym, trwającym przez okres trzech lat, opartym na ogólnej ocenie dojrzewania i rozwoju, ocenie na podstawie skali Tannera oraz pomiarze wzrostu i wagi (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Śródmiąższowa choroba płuc Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc w trakcie leczenia niektórymi statynami, szczególnie w terapii długoterminowej (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, utratę masy ciała i gorączkę). W razie podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc u pacjenta należy przerwać leczenie statynami. Cukrzyca Niektóre dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z wytycznymi. Miastenia W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu SORTIS. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. Substancje pomocnicze SORTIS zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
10 mg, tabletka powlekana: Ten produkt leczniczy zawiera 0,00004 mg kwasu benzoesowego na każdą tabletkę. 20 mg, tabletka powlekana: Ten produkt leczniczy zawiera 0,00008 mg kwasu benzoesowego na każdą tabletkę. 40 mg, tabletka powlekana: Ten produkt leczniczy zawiera 0,00016 mg kwasu benzoesowego na każdą tabletkę. 80 mg, tabletka powlekana: Ten produkt leczniczy zawiera 0,00032 mg kwasu benzoesowego na każdą tabletkę.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ na atorwastatynę produktów leczniczych stosowanych jednocześnie Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub białek transportujących może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększyć ryzyko miopatii. Ryzyko to może się również zwiększać podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować miopatię, np.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Interakcje
pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inhibitory CYP3A4 Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego podwyższenia stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 i szczegółowe informacje poniżej). O ile to możliwe, należy unikać jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 [np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, itp.]. Jeśli nie można uniknąć podawania powyższych produktów leczniczych jednocześnie z atorwastatyną, należy rozważyć użycie mniejszej początkowej i maksymalnej dawki atorwastatyny oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (patrz Tabela 1). Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Interakcje
erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą podwyższać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Zwiększone ryzyko miopatii zaobserwowano w przypadku równoczesnego stosowania erytromycyny i statyn. Nie zostały przeprowadzone badania interakcji lekowych oceniające wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil są znanymi inhibitorami aktywności CYP3A4 i ich równoczesne podawanie z atorwastatyną może doprowadzać do zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę. Dlatego też powinno się rozważyć stosowanie niższej maksymalnej dawki atorwastatyny i zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie pacjenta w przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Odpowiednie monitorowanie kliniczne jest zalecane po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki inhibitora. Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Interakcje
efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w zmiennym stopniu do zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji wykazywany przez ryfampicynę (indukcja cytochromu P450 3A i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznany i w przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy uważnie kontrolować skuteczność działania tych produktów u pacjenta. Inhibitory transporterów Inhibitory białek transportujących mogą wzmagać ekspozycję ogólnoustrojową na atorwastatynę. Cyklosporyna i letermowir są inhibitorami transporterów biorących udział w procesie rozkładu atorwastatyny, tzn.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Interakcje
OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP prowadząc do zwiększonej ogólnoustrojowej ekspozycji na atorwastatynę (patrz Tabela 1). Nie jest znany wpływ hamowania transporterów wychwytu wątrobowego na ekspozycję na atorwastatynę w hepatocytach. W przypadku, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki i właściwe monitorowanie kliniczne pod kątem skuteczności (patrz Tabela 1). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkt 4.4). Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego Stosowanie fibratów w monoterapii może być związane w wystąpieniem działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. W przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy stosować najniższe dawki atorwastatyny w celu osiągnięcia efektu terapeutycznego oraz kontrolować stan pacjenta (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Interakcje
Ezetymib Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Pacjenci przyjmujący ezetymib i atorwastatynę powinni być właściwie monitorowani. Kolestypol Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (proporcja stężenia atorwastatyny: 0,74), gdy kolestypol był podawany jednocześnie z produktem SORTIS. Jednakże wpływ na lipidy był większy, kiedy produkt SORTIS i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż kiedy stosowano tylko jeden lek. Kwas fusydowy Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania ogólnoustrojowego kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Interakcje
Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. U pacjentów, u których podawanie kwasu fusydowego ogólnoustrojowo uważa się za konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na czas kuracji kwasem fusydowym (patrz punkt 4.4). Kolchicyna Pomimo, iż nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną i kolchicyną, podczas jednoczesnego stosowania tych dwóch produktów odnotowano przypadki wystąpienia miopatii. Z tego względu podczas stosowania atorwastatyny w skojarzeniu z kolchicyną należy zachować ostrożność. Wpływ atorwastatyny na inne produkty lecznicze stosowane jednocześnie Digoksyna Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie zwiększyło się. Pacjenci przyjmujący digoksynę powinni być właściwie monitorowani.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Interakcje
Doustne środki antykoncepcyjne Jednoczesne podawanie produktu SORTIS i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu. Warfaryna W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących przewlekłą terapię warfaryną jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny, powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekund podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków. Czas ten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny. Chociaż odnotowano tylko bardzo rzadkie przypadki klinicznie znaczących interakcji z lekami przeciwzakrzepowymi, czas protrombinowy należy oznaczyć przed zastosowaniem atorwastatyny u pacjentów stosujących kumarynę i odpowiednio często podczas leczenia początkowego, aby upewnić się, że czas protrombinowy nie ulegnie znaczącej zmianie.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Interakcje
Kiedy czas protrombinowy zostanie ustabilizowany, może on być kontrolowany w odstępach czasowych zazwyczaj zalecanych pacjentom stosującym kumarynę. Jeśli dawkowanie atorwastatyny zostanie zmienione lub całkowicie przerwane, należy zastosować taką samą procedurę. Stosowanie atorwastatyny u pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych nie jest związane z wystąpieniem krwotoków lub ze zmianą czasu protrombinowego. Dzieci i młodzież Badania interakcji lekowych zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych. Zakres interakcji u dzieci jest nieznany. W przypadku stosowania produktu u dzieci należy uwzględnić powyższe interakcje występujące u pacjentów dorosłych oraz ostrzeżenia podane w punkcie 4.4.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym podczas leczenia powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.3). Ciąża SORTIS jest przeciwwskazany w trakcie ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych nad atorwastatyną z udziałem kobiet w ciąży. Odnotowano rzadkie przypadki wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na kontakt z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Leczenie kobiet ciężarnych atorwastatyną może zredukować u płodu poziom mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i zwykłe zaprzestanie stosowania w trakcie ciąży produktów leczniczych obniżających stężenie lipidów powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dlatego też produkt SORTIS nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży i kobiet, które próbują zajść w ciążę lub podejrzewają, że są w ciąży. Leczenie produktem SORTIS powinno zostać przerwane na czas trwania ciąży lub do momentu ustalenia, że pacjentka nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersi? Nie wiadomo czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów, stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu są podobne do tych w mleku (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, kobiety stosujące SORTIS nie powinny karmić niemowląt piersią (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna jest przeciwwskazana podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu atorwastatyny na płodność samców i samic (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn SORTIS nie wywiera istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane W bazie danych kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących atorwastatyny spośród 16 066 pacjentów leczonych przez średnio 53 tygodnie (8755 SORTIS vs. 7311 placebo), 5,2% pacjentów w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 4,0% w grupie otrzymującej placebo przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych. W oparciu o dane z badań klinicznych i licznych doświadczeń po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek poniżej przedstawiono profil działań niepożądanych produktu SORTIS. Częstość występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą zasadą: często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1000, <1/100); rzadko (≥1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). 13. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: małopłytkowość.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Często: reakcje alergiczne. Bardzo rzadko: anafilaksja. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hiperglikemia. Niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, anoreksja. Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy. Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, amnezja. Rzadko: neuropatia obwodowa. Częstość nieznana: miastenia. Zaburzenia oka Niezbyt często: nieostre widzenie. Rzadko: zaburzenia widzenia. Częstość nieznana: miastenia oczna. Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: szumy uszne. Bardzo rzadko: utrata słuchu. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: bóle gardła i krtani, krwawienie z nosa. Zaburzenia żołądka i jelit Często: zaparcia, wzdęcia, niestrawność, nudności, biegunka.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane
Niezbyt często: wymioty, ból w górnej i dolnej części brzucha, odbijanie się ze zwracaniem treści żołądkowej, zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zapalenie wątroby. Rzadko: cholestaza. Bardzo rzadko: niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: pokrzywka, wysypka, świąd, łysienie. Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców. Niezbyt często: ból szyi, zmęczenie mięśni. Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, zerwanie mięśnia, problemy dotyczące ścięgien czasami powikłane zerwaniem ścięgna. Bardzo rzadko: zespół toczniopodobny. Częstość nieznana: immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4). 14.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko: ginekomastia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: złe samopoczucie, osłabienie, bóle w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie, gorączka. Badania diagnostyczne Często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej we krwi. Niezbyt często: obecność białych krwinek w moczu. Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA w trakcie stosowania produktu SORTIS obserwowano podwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te były przeważnie miernie nasilone, przemijające i niewymagające przerwania terapii. Istotne klinicznie (> 3 razy GGN) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,8% pacjentów przyjmujących produkt SORTIS. Było ono zależne od wielkości dawki produktu i odwracalne u wszystkich pacjentów.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy (> 3 razy GGN) zanotowano u 2,5% pacjentów przyjmujących produkt SORTIS. Wyniki te są podobne do otrzymanych w badaniach klinicznych dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie aktywności CK (> 10 razy GGN) wystąpiło u 0,4% pacjentów otrzymujących produkt SORTIS (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat leczonych atorwastatyną był na ogół podobny do profilu pacjentów, którzy otrzymywali placebo. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi odnotowanymi w obydwu grupach, niezależnie od oceny związku przyczynowego, były zakażenia. Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe w badaniu klinicznym, trwającym przez okres trzech lat, opartym na ogólnej ocenie dojrzewania i rozwoju, ocenie na podstawie skali Tannera oraz pomiarze wzrostu i wagi.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane
Profil bezpieczeństwa i tolerancji u dzieci i młodzieży był podobny do znanego profilu bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny u pacjentów dorosłych. Baza danych bezpieczeństwa klinicznego zawiera dane dotyczące 520 dzieci leczonych atorwastatyną, spośród których 7 pacjentów było w wieku < 6 lat, 121 pacjentów w wieku 6–9 lat, a 392 pacjentów w wieku 10–17 lat. Na podstawie dostępnych danych częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są podobne jak u pacjentów dorosłych. W trakcie leczenia niektórymi statynami zgłaszano następujące działania niepożądane: Zaburzenia seksualne. Depresja. Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w trakcie długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.4). Cukrzyca: Częstość zależna od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania. 15. Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie jest określone specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania produktu SORTIS. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe, i jeśli zachodzi konieczność, zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność kinazy kreatynowej (CK). Hemodializa nie zwiększy w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny, gdyż lek wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA kod ATC C10AA05. Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA – enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i przenoszone w osoczu do tkanek obwodowych. Powstające z VLDL lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL (receptorów LDL). Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna prowadzi do nasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL i jednocześnie do korzystnych zmian jakościowych krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza LDL-C u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi. W badaniu nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie całkowitego cholesterolu (30-46%), LDL-C (41-61%), apolipoproteiny B (34-50%) i triglicerydów (14-33%). Powoduje też różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1. Wyniki te potwierdzają się w przypadku pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Udowodniono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Do wieloośrodkowego, 8-tygodniowego otwartego badania prowadzonego z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, włączono 335 pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U tych 89 pacjentów średnia procentowa redukcja poziomu LDL-C wyniosła około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę. Miażdżyca W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych oceniano za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS), u pacjentów z chorobą wieńcową podczas angiografii.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Kiedy skuteczność atorwastatyny porównano do skuteczności prawastatyny, różnica okazała się statystycznie znamienna (p=0,02). W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na krążeniowe punkty końcowe (takie jak konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zgon wieńcowy).
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynie o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie).
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p<0,0001). Ponieważ opisane wyniki uzyskano po dawce 80 mg, nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu produktów były porównywalne. W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe. Dlatego też, znaczenie kliniczne tych wyników z uwzględnieniem pierwotnej oraz wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych nie jest znane. Ostry zespół wieńcowy W badaniu MIRACL poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048). Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku żadnego z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%). Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem opisanym w punkcie 4.8. Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając największe stężenie w osoczu (C mₐₓ) w czasie od 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawki atorwastatyny. Biodostępność atorwastatyny w postaci podawanych doustnie tabletek powlekanych wynosi 95% do 99% biodostępności atorwastatyny podanej w postaci roztworu do podawania doustnego. Całkowita biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępność jest przypisywana usuwaniu produktu leczniczego przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit, zanim dostanie się on do krążenia i (lub) szybkiemu metabolizmowi w wątrobie (efekt pierwszego przejścia). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się z białkami osocza ≥ 98%.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P-450 3A4 do orto- i parahydroksylowych pochodnych i różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od istnienia innych szlaków metabolicznych produkty te są dalej metabolizowane na drodze glukuronidacji. W badaniach in vitro hamowanie reduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksylowe metabolity jest równoważne z tym obserwowanym w przypadku atorwastatyny. W przybliżeniu 70% stwierdzanej w krwi krążącej aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA przypisuje się aktywnym metabolitom. Eliminacja Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, natomiast wydalana jest głównie z żółcią. Produkt leczniczy nie podlega w sposób istotny wątrobowo-jelitowej recyrkulacji. Średni okres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin ze względu na wpływ aktywnych metabolitów.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) – co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest większe u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych, zaś działanie zmniejszające stężenie lipidów było porównywalne w obu grupach. Dzieci i młodzież W otwartym, 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6–17 lat) w stadium 1 w skali Tannera (N=15) i stadium ≥2 w skali Tannera (N=24) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l, podawano odpowiednio 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia albo 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych raz na dobę.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jedyną istotną współzmienną w populacyjnej analizie farmakokinetycznej atorwastatyny była masa ciała. Klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała. Obserwowano spójne spadki stężenia LDL-C i TC w całym zakresie dawek atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny. Płeć Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów różnią się u kobiet i u mężczyzn (u kobiet Cmₐₓ jest około 20% większe niż u mężczyzn, natomiast AUC jest o 10% mniejsze niż u mężczyzn). Różnice te nie miały istotnego znaczenia klinicznego, nie wystąpiły znaczące klinicznie różnice we wpływie na stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn. Zaburzenia czynności nerek Niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu ani na jej skuteczność działania na gospodarkę lipidową.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znacznie zwiększone (Cmₐₓ około 16 razy i AUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (Child-Pugh B). Polimorfizm SLOC1B1 W wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm w genie kodującym OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osób niebędących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliwe jest także wystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Możliwy wpływ na skuteczność produktu leczniczego jest nieznany.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro i 1 badaniu in vivo. Nie stwierdzono działania karcinogennego atorwastatyny u szczurów, jednakże w przypadku stosowania wyższych dawek u myszy (uzyskano AUC 0-24h 6-11 razy wyższe niż u ludzi przy zastosowaniu najwyższej zalecanej dawki) stwierdzono występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców i raków wątrobowokomórkowych u samic. Dowody uzyskane z badań na zwierzętach wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój zarodków i płodu. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała na płodność i nie była teratogenna, jednak w przypadku stosowania toksycznych dawek u samic ciężarnych, u szczurów i królików zaobserwowano toksyczność dla płodu. W przypadku zastosowania u ciężarnych samic wysokich dawek atorwastatyny odnotowano opóźniony rozwój potomstwa szczurów oraz obniżoną przeżywalność poporodową.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów istnieją dowody na przenikanie produktu leczniczego przez łożysko. Osoczowe stężenia atorwastatyny u szczurów są zbliżone do tych w mleku. Nie wiadomo jednak, czy atorwastatyna lub jej metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Wapnia węglan Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Polisorbat 80 Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 8000 Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Symetykon emulsja: Symetykon Emulgatory stearynianowe (polisorbat 65, stearynian makrogolu 400, monostearynian glicerolu 40-50) Środki zagęszczające (metyloceluloza, guma ksantan) Kwas benzoesowy (E 210) Kwas sorbinowy Kwas siarkowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 24.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Dane farmaceutyczne
Blistry składają się z folii kształtującej z poliamidu/folii aluminium/polichlorku winylu i tylnego listka wykonanego z termozgrzewalnej warstwy z folii aluminiowej/winylu. Butelka jest wykonana z HDPE, zawiera środek osuszający i wyposażona jest w nakrętkę typu „naciśnij i przekręć” zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci. Blistry zawierające 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 oraz 100 tabletek powlekanych. Opakowania szpitalne zawierające 50, 84, 100, 200 (10 x 20) lub 500 tabletek powlekanych. Butelki HDPE zawierające 90 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Torvalipin, 10 mg, tabletki powlekane Torvalipin, 20 mg, tabletki powlekane Torvalipin, 40 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg, 20 mg lub 40 mg atorwastatyny (w postaci soli wapniowej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg: białe, okrągłe, obustronnie wypukłe, 7 mm. Torvalipin, tabletki powlekane, 20 mg: białe, okrągłe, obustronnie wypukłe, 9 mm. Torvalipin, tabletki powlekane, 40 mg: białe, owalne, obustronnie wypukłe, 8,2 x 17 mm.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia Produkt leczniczy Torvalipin jest wskazany jako uzupełnienie diety, w celu obniżenia podwyższonego stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B lub triglicerydów u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku powyżej 10 lat lub starszych z pierwotną hipercholesterolemią, hipercholesterolemią rodzinną (heterozygotyczną) lub hiperlipidemią złożoną (mieszaną) (odpowiadającą typowi IIa lub typowi IIb wg Fredericksona), jeżeli dieta oraz inne środki niefarmakologiczne były niewystarczająco skuteczne. Produkt leczniczy Torvalipin jest również stosowany w celu obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu-LDL u pacjentów dorosłych z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii jako leczenie uzupełniające do innych sposobów terapii hipolipemizującej (np. afereza cholesterolu-LDL) lub wtedy, gdy taka terapia jest niedostępna.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Wskazania do stosowania
Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów dorosłych, u których ryzyko wystąpienia pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego jest oceniane jako duże (patrz punkt 5.1), wraz z działaniami mającymi na celu zmniejszenie innych czynników ryzyka.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Torvalipin należy zalecić pacjentowi stosowanie standardowej diety ubogocholesterolowej i utrzymywanie jej przez cały okres leczenia. Dawka powinna być ustalona indywidualnie na podstawie wartości wyjściowych stężenia cholesterolu (LDL), celu leczenia i odpowiedzi pacjenta na leczenie. Zwykle stosowana dawka początkowa wynosi 10 mg na dobę. Modyfikację dawkowania powinno się przeprowadzać w odstępach co najmniej 4 tygodni lub dłuższych. Maksymalna dawka dobowa wynosi 80 mg na dobę. Pierwotna hipercholesterolemia i hiperlipidemia złożona (mieszana) U większości pacjentów wystarcza dawka 10 mg na dobę produktu leczniczego Torvalipin. Początek skuteczności obserwuje się zazwyczaj w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania produktu leczniczego, a maksymalne działanie lecznicze występuje po upływie 4 tygodni. Działanie produktu leczniczego utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Dawka początkowa wynosi 10 mg produktu leczniczego Torvalipin na dobę. Dawka powinna być ustalona indywidualnie dla każdego pacjenta i dostosowywana co 4 tygodnie, aż do osiągnięcia dawki 40 mg na dobę. Następnie dawkę można zwiększyć do maksymalnej dawki 80 mg na dobę lub do dawki 40 mg atorwastatyny stosowanej jednocześnie z lekiem wiążącym kwasy żółciowe. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Dostępne są tylko ograniczone dane (patrz punkt 5.1). U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną stosowano dawki atorwastatyny od 10 mg do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatyna powinna być stosowana u tych pacjentów jako leczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. afereza LDL) lub gdy inne podobne metody leczenia są niedostępne. Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym W badaniach profilaktyki pierwotnej dawka podawanej atorwastatyny wynosiła 10 mg na dobę.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Aby osiągnąć stężenie LDL-C, odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może być stosowanie większych dawek leku. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem lub letermowir stosowany w profilaktyce zakażeń wirusem cytomegalii, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkty 4.4 i 4.5). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma potrzeby dostosowania dawki (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Produkt leczniczy Torvalipin należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Torvalipin jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Osoby w podeszłym wieku Skuteczność atorwastatyny oraz bezpieczeństwo jej stosowania u pacjentów w wieku powyżej 70 lat przy zalecanym dawkowaniu jest podobna do obserwowanej u innych dorosłych. Dzieci Hipercholesterolemia Stosowanie leku u dzieci powinno odbywać się pod kontrolą lekarzy specjalistów doświadczonych w leczeniu hiperlipidemii u dzieci i należy regularnie dokonywać oceny stanu zdrowia pacjentów pod kątem skuteczności leczenia. W populacji pacjentów z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku 10 lat lub starszych, zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Dawka może być zwiększona do 80 mg na dobę w zależności od reakcji na leczenie i tolerancji leku. Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od zalecanego celu leczenia w odstępach 4 tygodni lub dłuższych.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Zwiększenie dawki do 80 mg na dobę zostało poparte danymi pochodzącymi z badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów oraz ograniczoną ilością danych pochodzących z badań klinicznych z udziałem dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej (patrz punkty 4.8 i 5.1). Dane pochodzące z otwartych badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku od 6 do 10 lat są dość ograniczone. Atorwastatyna nie jest wskazana w leczeniu pacjentów w wieku poniżej 10 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, jednak na ich podstawie nie można wydać zaleceń dotyczących dawkowania. Stosowanie innych postaci farmaceutycznych/mocy tego produktu leczniczego może być bardziej odpowiednie w tej grupie pacjentów. Sposób podawania Produkt leczniczy Torvalipin jest podawany doustnie.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Każda dawka dobowa jest przyjmowana od razu w całości, jeden raz na dobę, bez względu na porę dnia, z posiłkiem lub niezależnie od niego.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Torvalipin jest przeciwwskazany u pacjentów: z nadwrażliwością na atorwastatynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 z czynną chorobą wątroby lub utrzymującą się zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy krwi, przekraczającą 3-krotnie górną granicę wartości uznanej za prawidłow? u kobiet w okresie ciąży, karmienia piersią i u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6) otrzymujących leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności wątroby Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas podawania leku, należy wykonać badanie kontrolne czynności wątroby. U pacjentów, u których wystąpią jakiekolwiek objawy przedmiotowe lub podmiotowe uszkodzenia wątroby należy wykonać badania kontrolne wątroby. Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani aż do ustąpienia nieprawidłowości. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz większego niż trzykrotna wartość górnej granicy normy (GGN) zaleca się zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu leczniczego Torvalipin (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Torvalipin u pacjentów nadużywających alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie. Zapobieganie udarom mózgu przez agresywne obniżanie stężenia cholesterolu (ang.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)) W analizie post-hoc podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby wieńcowej, którzy niedawno przeszli udar mózgu lub atak przejściowego niedokrwienia mózgu (TIA) stwierdzono częstsze występowanie udarów krwotocznych u pacjentów leczonych dawką 80 mg atorwastatyny w porównaniu z placebo. Zwiększone ryzyko stwierdzano zwłaszcza u pacjentów z udarem niedokrwiennym lub zawałem jamistym przebytym przed rozpoczęciem udziału w badaniu. U pacjentów z uprzednim udarem niedokrwiennym lub zawałem jamistym, stosunek zagrożeń do korzyści nie jest określony, a potencjalne ryzyko udaru niedokrwiennego powinno zostać starannie rozważone przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 5.1). Wpływ na mięśnie szkieletowe Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w bardzo rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (ponad 10-krotnie powyżej GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) zgłaszano w trakcie leczenia niektórymi statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy utrzymująca się pomimo przerwania leczenia statynami, obecność przeciwciał przeciwko reduktazie HMG CoA i poprawa po zastosowaniu leków immunosupresyjnych. W kilku przypadkach donoszono, że statyny indukują de novo lub nasilają wcześniej istniejącą miastenię lub miastenię oka (patrz punkt 4.8). Torvalipin należy odstawić w przypadku nasilenia objawów. Zgłaszano przypadki nawrotów po (ponownym) podaniu tej samej lub innej statyny. Przed rozpoczęciem leczenia Atorwastatynę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z czynnikami predysponującymi do rozpadu mięśni szkieletowych.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia statynami należy oznaczyć aktywność kinazy kreatynowej (CK) w następujących przypadkach: zaburzenia czynności nerek niedoczynność tarczycy choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym przebyte w przeszłości uszkodzenia mięśni związane ze stosowaniem statyn lub fibratów zaburzenie czynności wątroby i (lub) nadużywanie alkoholu w wywiadzie u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań należy rozważyć w kontekście innych czynników predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy stany, w których może wystąpić zwiększenie stężenia statyny w osoczu, takich jak interakcje (patrz punkt 4.5) i specjalne grupy pacjentów w tym podgrupy genetyczne (patrz punkt 5.2). W powyższych przypadkach należy dokładnie rozważyć ryzyko związane z leczeniem względem potencjalnych korzyści z leczenia i zaleca się wnikliwą obserwację stanu klinicznego pacjentów.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy rozpoczynać leczenia w przypadku znacznego zwiększenia aktywności CK w oznaczeniu początkowym (>5 razy powyżej GGN). Badanie aktywności kinazy kreatynowej (CK) Aktywności kinazy kreatynowej nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz gdy występują inne czynniki mogące wpływać na zwiększenie aktywności CK, ponieważ może to utrudnić interpretację otrzymanych wyników. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności CK (>5 razy powyżej GGN), należy powtórzyć oznaczenie po 5 – 7 dniach w celu potwierdzenia wyników. W trakcie leczenia Pacjentów należy pouczyć o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia bólów mięśniowych, kurczy mięśni lub osłabienia ich siły zwłaszcza, jeśli objawom tym towarzyszy ogólne osłabienie lub gorączka. Jeżeli wymienione powyżej objawy wystąpią u pacjenta podczas stosowania atorwastatyny, należy niezwłocznie dokonać pomiaru aktywności CK.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku znacznego zwiększenia aktywności CK (>5 razy powyżej GGN) należy przerwać leczenie. Jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują dyskomfort na co dzień, należy rozważyć przerwanie leczenia nawet, jeśli aktywność CK wynosi ≤5 razy powyżej GGN. Jeżeli objawy dotyczące mięśni ustąpią, a aktywność CK powróci do wartości prawidłowych, można rozważyć ponowne zastosowanie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy zachowaniu ścisłej obserwacji stanu pacjenta. Leczenie atorwastatyną należy przerwać w przypadku znacznego zwiększenia aktywności CK (>10 razy powyżej GGN) lub w przypadku wystąpienia lub podejrzenia rabdomiolizy. Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy wzrasta podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory CYP3A4 lub inhibitory białek transportujących (takie jak cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirydyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermowir oraz inhibitory proteazy wirusa HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranavir z rytonawirem itp.).
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko miopatii może się także zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (np. boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem, ledypaswir z sofosbuwirem), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. Jeśli to możliwe należy rozważyć inne leczenie (które nie powoduje interakcji) zamiast leczenia tymi produktami leczniczymi. Należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko z leczenia, jeśli jednoczesne leczenie tymi produktami leczniczymi i atorwastatyną jest konieczne. Mniejsza dawka maksymalna atorwastatyny jest zalecana u pacjentów podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu. Dodatkowo, w przypadku silnych inhibitorów CYP3A4, zaleca się mniejszą początkową dawkę atorwastatyny i odpowiednie monitorowanie kliniczne tych pacjentów (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy stosować produktu leczniczego Torvalipin jednocześnie z kwasem fusydowym lub w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. W przypadku konieczności stosowania kwasu fusydowego ogólnoustrojowo u pacjenta należy przerwać leczenie statyną na czas trwania leczenia kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym zakończone zgonem) u pacjentów przyjmujących jednocześnie statyny i kwas fusydowy (patrz punkt 4.5). Pacjenta należy poinformować o konieczności niezwłocznego zgłoszenia się po pomoc medyczną w przypadku osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni. Leczenie statyną można wznowić po upływie 7 dni od przyjęcia ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie leku Torvalipin i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Dzieci i młodzież Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe w badaniu klinicznym, trwającym przez okres trzech lat, opartym na ogólnej ocenie dojrzewania i rozwoju, ocenie na podstawie skali Tannera oraz pomiarze wzrostu i wagi (patrz punkt 4.8). Śródmiąższowa choroba płuc W pojedynczych przypadkach podczas stosowania niektórych statyn, zwłaszcza w leczeniu długotrwałym, obserwowano śródmiąższową chorobę płuc (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, leczenie statynami należy przerwać. Cukrzyca Niektóre wyniki badań wskazują, że statyny jako grupa leków zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia cukrzycy w przyszłości mogą powodować hiperglikemię w stopniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko to jest jednak przeważone zmniejszeniem ryzyka naczyniowego podczas stosowania statyn i z tego względu nie powinno być ono powodem przerwania leczenia statynami. Pacjenci z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo od 5,6 – 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) powinni być monitorowani pod względem klinicznym i biochemicznym zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Substancje pomocnicze Sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę powlekaną, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na atorwastatynę Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub transporterami białek może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększyć ryzyko wystąpienia miopatii.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Ryzyko to może być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować miopatię, takimi jak pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkt 4.4). Inhibitory CYP3A4 Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 i szczegółowe informacje poniżej). Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, itp.). W przypadkach gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawania powyższych produktów leczniczych z atorwastatyną, należy rozważyć zastosowanie atorwastatyny w mniejszej dawce początkowej i maksymalnej oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta (patrz Tabela 1).
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Zwiększone ryzyko miopatii zaobserwowano w przypadku jednoczesnego stosowania erytromycyny ze statynami. Nie zostały przeprowadzone badania interakcji lekowych oceniające wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil hamują aktywność CYP3A4 i ich jednoczesne podawanie z atorwastatyną może prowadzić do zwiększenia narażenia na atorwastatynę. Z tego względu należy rozważyć stosowanie mniejszej maksymalnej dawki atorwastatyny i zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie pacjenta w przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Odpowiednie monitorowanie kliniczne jest zalecane po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki inhibitora. Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w zmiennym stopniu do zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na mechanizm podwójnej interakcji z ryfampicyną (indukcja cytochromu P450 3A i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ podanie atorwastatyny po dawce ryfampicyny wiązało się ze znaczącym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest jednak znany i w przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy uważnie kontrolować skuteczność działania tych produktów u pacjenta. Inhibitory transporterów Inhibitory białek transportujących mogą wzmagać ekspozycję ogólnoustrojową na atorwastatynę. Cyklosporyna i letermowir są inhibitorami transporterów biorących udział w procesie rozkładu atorwastatyny, tzn.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP prowadząc do zwiększonej ogólnoustrojowej ekspozycji na atorwastatynę (patrz Tabela 1). Wpływ hamowania transporterów wychwytu w wątrobie na ekspozycję na atorwastatynę w hepatocytach nie jest znany. W przypadku, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki i właściwe monitorowanie skuteczności leczenia (patrz Tabela 1). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkt 4.4). Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego Stosowanie fibratów w monoterapii może być związane z wystąpieniem działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. W przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy stosować najmniejsze dawki atorwastatyny w celu osiągnięcia efektu terapeutycznego oraz kontrolować stan pacjenta (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Ezetymib Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko wystąpienia tych działań może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. W tym przypadku pacjenci powinni być właściwie monitorowani. Kolestypol Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (proporcja stężenia atorwastatyny: 0,74), gdy kolestypol był podawany jednocześnie z atorwastatyną. Jednakże wpływ na lipidy był większy, kiedy atorwastatyna i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż w przypadku, gdy stosowano tylko jeden lek. Kwas fusydowy Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm stanowiący podłoże tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym zakończonych zgonem) u pacjentów leczonych lekami w takim skojarzeniu. U pacjentów, u których podawanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym (patrz punkt 4.4). Kolchicyna Chociaż badania interakcji atorwastatyny i kolchicyny nie zostały przeprowadzone, przypadki miopatii były zgłaszane podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny z kolchicyną i należy zachować ostrożność przy przepisywaniu atorwastatyny jednocześnie z kolchicyną. Wpływ atorwastatyny na inne jednocześnie stosowane produkty lecznicze Digoksyna Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie zwiększyło się. Pacjenci przyjmujący digoksynę powinni być odpowiednio monitorowani.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Doustne środki antykoncepcyjne Jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu. Warfaryna W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów długotrwale leczonych warfaryną jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekundy podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków i czas ten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny. Chociaż odnotowano tylko bardzo rzadkie przypadki klinicznie znaczących interakcji z lekami przeciwzakrzepowymi, czas protrombinowy należy oznaczyć przed zastosowaniem atorwastatyny u pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryn i odpowiednio często w początkowym okresie leczenia, aby upewnić się, że czas protrombinowy nie ulegnie znaczącej zmianie.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Po stwierdzeniu, że czas protrombinowy ustabilizowany jest stabilny, może on być kontrolowany w odstępach czasowych zazwyczaj zalecanych pacjentom stosującym leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryn. Jeśli dawkowanie atorwastatyny zostanie zmienione lub całkowicie przerwane, należy zastosować taką samą procedurę. Stosowanie atorwastatyny u pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych nie jest związane z wystąpieniem krwotoków lub ze zmianą czasu protrombinowego. Dzieci i młodzież Badania interakcji lekowych zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych. Zakres interakcji u dzieci jest nieznany. W przypadku stosowania produktu u dzieci należy uwzględnić powyższe interakcje występujące u pacjentów dorosłych oraz ostrzeżenia podane w punkcie 4.4. Interakcje leków Tabela 1: Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym podczas leczenia powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.3). Ciąża Produkt leczniczy Torvalipin jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych nad atorwastatyną z udziałem kobiet w ciąży. Odnotowano rzadkie przypadki wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na kontakt z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Leczenie atorwastatyną kobiet w ciąży może prowadzić do zmniejszenia stężenia mewalonianu, prekursora biosyntezy cholesterolu, u płodu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i zwykle zaprzestanie stosowania w trakcie ciąży produktów leczniczych obniżających stężenie lipidów powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Z tego względu produkt leczniczy Torvalipin nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży i kobiet planujących ciążę lub u tych, u których jest podejrzewana ciąża. Leczenie produktem leczniczym Torvalipin powinno zostać przerwane na czas ciąży lub do czasu ustalenia, że pacjentka nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów, stężenia atorwastatyny i jej metabolitów w osoczu są podobne do tych w mleku (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, kobiety stosujące produkt leczniczy Torvalipin nie powinny karmić niemowląt (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna jest przeciwwskazana podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały wpływu atorwastatyny na płodność samic i samców (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Atorwastatyna wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane W bazie danych z kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących atorwastatyny spośród 16 066 pacjentów leczonych przez średnio 53 tygodnie (8 755 w grupie atorwastatyny vs. 7 311 w grupie placebo), 5,2% pacjentów w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 4,0% w grupie otrzymującej placebo przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych. W oparciu o dane z badań klinicznych oraz liczne doświadczenia po wprowadzeniu leku na rynek poniżej przedstawiono profil działań niepożądanych atorwastatyny. Częstość występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą zasadą: często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1 000, <1/100); rzadko (≥1/10 000, <1/1 000); bardzo rzadko (≤1/10 000) nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: małopłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego Często: reakcje alergiczne Bardzo rzadko: anafilaksja Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hiperglikemia Niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, jadłowstręt Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, amnezja Rzadko: neuropatia obwodowa Częstość nieznana: miastenia gravis Zaburzenia oka Niezbyt często: nieostre widzenie Rzadko: zaburzenia widzenia Częstość nieznana: miastenia oka Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: szumy uszne Bardzo rzadko: utrata słuchu Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: bóle gardła i krtani, krwawienie z nosa Zaburzenia żołądka i jelit Często: zaparcia, wzdęcia, dyspepsja, nudności, biegunka Niezbyt często: wymioty, ból w górnej i dolnej części brzucha, odbijanie się ze zwracaniem treści żołądkowej, zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zapalenie wątroby Rzadko: cholestaza Bardzo rzadko: niewydolność wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: pokrzywka, wysypka, świąd, łysienie Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców Niezbyt często: ból szyi, zmęczenie mięśni Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, zerwanie mięśni, problemy dotyczące ścięgien, czasami powikłane zerwaniem ścięgna Bardzo rzadko: zespół toczniopodobny Nieznana: immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko: ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: złe samopoczucie, osłabienie, bóle w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie, gorączka Badania diagnostyczne Często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi Niezbyt często: obecność białych krwinek w moczu Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA w trakcie stosowania atorwastatyny obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Zmiany te były przeważnie łagodne, przemijające i niewymagające przerwania terapii. Istotne klinicznie (>3 razy GGN) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,8% pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Było ono zależne od wielkości dawki leku i odwracalne u wszystkich pacjentów. Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy (>3 razy GGN) zanotowano u 2,5% pacjentów przyjmujących atorwastatynę i wyniki te są podobne do otrzymanych w badaniach klinicznych dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie aktywności CK (>10 razy GGN) wystąpiło u 0,4% pacjentów otrzymujących atorwastatynę (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat leczonych atorwastatyną był na ogół podobny do profilu pacjentów, którzy otrzymywali placebo. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi odnotowanymi w obydwu grupach, niezależnie od oceny związku przyczynowego, były zakażenia.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe w badaniu klinicznym, trwającym przez okres trzech lat, opartym na ogólnej ocenie dojrzewania i rozwoju, ocenie na podstawie skali Tannera oraz pomiarze wzrostu i wagi. Profil bezpieczeństwa i tolerancji u dzieci i młodzieży był podobny do znanego profilu bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny u pacjentów dorosłych. Baza danych bezpieczeństwa klinicznego zawiera dane dotyczące 520 dzieci leczonych atorwastatyną, spośród których 7 pacjentów było w wieku < 6 lat, 121 pacjentów w wieku 6–9 lat, a 392 pacjentów w wieku 10–17 lat. Na podstawie dostępnych danych częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są podobne jak u pacjentów dorosłych. W trakcie leczenia niektórymi statynami zgłaszano następujące działania niepożądane: zaburzenia seksualne depresja pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w czasie długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.4) cukrzyca: częstość będzie zależna od występowania lub niewystępowania czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo od 5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze).
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309. Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie jest znane swoiste leczenie w przypadku przedawkowania atorvastatyny. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i jeśli zachodzi konieczność zastosować leczenie podtrzymujące. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność CK w surowicy. Atorwastatyna wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza i z tego powodu hemodializa nie ma znaczenia w przyspieszaniu wydalania atorwastatyny z organizmu.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki zmniejszające stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA; kod ATC: C10A A05. Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu odpowiedzialnego za przekształcanie 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, prekursora steroli, w tym cholesterolu. Trójglicerydy i cholesterol są w wątrobie wbudowywane w lipoproteiny VLDL (lipoproteidy o bardzo małej gęstości) i transportowane w osoczu w celu dostarczenia do tkanek obwodowych. Lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL) powstające z VLDL ulegają katabolizmowi głównie dzięki receptorom LDL o dużym powinowactwie. Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy przez hamowanie aktywności reduktazy HMG-CoA i hamowanie syntezy cholesterolu w wątrobie, a także zwiększa liczbę receptorów wątrobowych LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, co prowadzi do przyśpieszenia wchłaniania i katabolizmu LDL.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Atorwastatyna zmniejsza tworzenie się LDL i ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna wywołuje znaczne i utrzymujące się zwiększenie aktywności receptora LDL oraz korzystnie zmienia jakość krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu LDL-C u pacjentów z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, którzy z reguły nie reagowali na leki zmniejszające stężenie lipidów. Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego (o 30%-46%), cholesterolu LDL-C (o 41%-61%), apolipoproteiny B (o 34%-50%) i triglicerydów (o 14%-33%) z jednoczesnym wzrostem w różnym zakresie stężenia cholesterolu HDL-C oraz apolipoproteiny A1. Wyniki te potwierdzają się w przypadku pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Udowodniono, że zmniejszenie stężenia całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Do wieloośrodkowego, 8-tygodniowego otwartego badania prowadzonego z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, włączono 335 pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U tych 89 pacjentów średnia procentowa redukcja poziomu LDL-C wyniosła około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg na dobę. Miażdżyca W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych u pacjentów z chorobą wieńcową oceniano podczas angiografii za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS).
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła -0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i +2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Skuteczność atorwastatyny w porównaniu do skuteczności prawastatyny okazała się statystycznie znamienna (p=0,02). W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na krążeniowe punkty końcowe (takie jak konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zgon wieńcowy).
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C zmniejszyło się z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,98 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 28) do wartości wynoszącej średnio 2,04 mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 26) do wartości wynoszącej średnio 2,85 mmol/L ± 0,7 (110 mg/dL ± 26) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o -18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o -6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o – 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynę o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie).
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p<0,0001). Opisane wyniki uzyskano po dawce 80 mg. Dlatego też nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne. W tym badaniu nie poddano ocenie wpływu intensywnego leczenia obniżającego stężenie lipidów przy pomocy atorwastatyny na zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Z tego względu znaczenie kliniczne uzyskanych wyników z uwzględnieniem profilaktyki pierwotnej i wtórnej zdarzeń sercowo-naczyniowych nie jest znane. Ostry zespół wieńcowy W profilaktycznym badaniu obserwacyjnym MIRACL poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (w tym zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa).
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni. Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048). Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% (p=0,018) częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego. W przypadku żadnego z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie było znaczących różnic między grupą otrzymującą atorwastatynę i grupą otrzymującą placebo (łącznie – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%).
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem opisanym w punkcie 4.8. Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym atorwastatyna wchłania się szybko, osiągając największe stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do dawki atorwastatyny. Biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych wynosi 95% do 99% w porównaniu do biodostępności atorwastatyny podanej w postaci roztworu. Bezwzględna biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a układowa dostępność aktywności hamującej reduktazy HMG-CoA wynosi 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępność jest przypisywana usuwaniu leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit, zanim dostanie się on do krążenia i (lub) szybkiemu metabolizmowi w wątrobie (efekt pierwszego przejścia). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się z białkami osocza w ≥98%.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P-450 3A4 do pochodnych orto- i parahydroksylowych oraz różnych produktów beta-oksydacji oprócz innych szlaków. Te związki są następnie metabolizowane na drodze glukuronidacji. Hamowanie in vitro reduktazy HMG-CoA przez metabolity orto- i parahydroksylowe jest równoważne z hamowaniem przez atorwastatynę. Około 70% działania hamującego na reduktazę HMG-CoA przypisuje się czynnym metabolitom. Eliminacja Po przejściu wątrobowych i pozawątrobowych przemian metabolicznych, atorwastatyna jest wydalana głównie z żółcią. Nie wydaje się jednak, aby lek podlegał recyrkulacji wątrobowo-jelitowej. Średni okres półtrwania atorwastatyny w fazie eliminacji w osoczu człowieka wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin ze względu na wpływ aktywnych metabolitów.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) – co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny. 21. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest większe u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych, zaś działanie zmniejszające stężenie lipidów było porównywalne w obu grupach. Dzieci i młodzież W otwartym, 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6–17 lat) w stadium 1 w skali Tannera (N=15) i stadium ≥2 w skali Tannera (N=24) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l, podawano odpowiednio 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia albo 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych raz na dobę.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jedyną istotną współzmienną w populacyjnej analizie farmakokinetycznej atorwastatyny była masa ciała. Klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała. Obserwowano spójne spadki stężenia LDL-C i TC w całym zakresie dawek atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny. Płeć Stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów są różne u kobiet i u mężczyzn (u kobiet Cmax jest około 20% większe niż u mężczyzn, natomiast AUC jest o 10% mniejsze niż u mężczyzn). Różnice te nie miały istotnego znaczenia klinicznego, nie powodowały znaczących klinicznie różnic we wpływie na stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn. Zaburzenia nerek Niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu oraz na skuteczność działania na gospodarkę lipidową.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia wątroby Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znacznie zwiększone (Cmax około 16 razy i AUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (Child-Pugh B). Polimorfizm SLOC1B1 W wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG- CoA, w tym atorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm w genie kodującym OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osób nie będących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliwe jest także wystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Możliwy wpływ na skuteczność leku jest nieznany.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro i 1 badaniu in vivo. Nie stwierdzono działania karcinogennego atorwastatyny u szczurów, jednakże w przypadku stosowania wyższych dawek u myszy (uzyskano AUC 0-24h 6-11 razy wyższe niż u ludzi przy zastosowaniu najwyższej zalecanej dawki) stwierdzono występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców i raków wątrobowokomórkowych u samic. Dowody uzyskane z badań na zwierzętach wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój zarodków i płodu. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała na płodność i nie była teratogenna, jednak w przypadku stosowania toksycznych dawek u samic ciężarnych, u szczurów i królików zaobserwowano toksyczność dla płodu. W przypadku zastosowania u ciężarnych samic wysokich dawek atorwastatyny odnotowano opóźniony rozwój potomstwa szczurów oraz obniżoną przeżywalność poporodową.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów istnieją dowody na przenikanie leku przez łożysko. Osoczowe stężenia atorwastatyny u szczurów są zbliżone do tych w mleku. Nie wiadomo jednak, czy atorwastatyna lub jej metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia węglan Powidon (K-30) Kroskarmeloza sodowa Sodu laurylosiarczan Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 6000 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Blister: 2 lata Pojemnik plastikowy: 18 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry (aluminium/aluminium): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10 x 20), 500 szt. dla wszystkich dawek. Pojemniki plastikowe (HPDE): 10, 20, 30, 50, 100, 200 (10 x 20) szt. dla wszystkich dawek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SORTIS 10, 10 mg, tabletki powlekane SORTIS 20, 20 mg, tabletki powlekane SORTIS 40, 40 mg, tabletki powlekane SORTIS 80, 80 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SORTIS 10: Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). SORTIS 20: Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). SORTIS 40: Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). SORTIS 80: Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 10 mg zawiera 27,25 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00004 mg kwasu benzoesowego. Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 20 mg zawiera 54,50 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00008 mg kwasu benzoesowego.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 40 mg zawiera 109,00 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00016 mg kwasu benzoesowego. Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 80 mg zawiera 218,00 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00032 mg kwasu benzoesowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. SORTIS 10: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 5,6 mm, z wytłoczeniem „10” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie. SORTIS 20: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 7,1 mm, z wytłoczeniem „20” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie. SORTIS 40: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 9,5 mm, z wytłoczeniem „40” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie. SORTIS 80: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 11,9 mm, z wytłoczeniem „80” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia SORTIS jest stosowany jako uzupełnienie leczenia dietetycznego w celu obniżenia podwyższonego stężenia całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B i triglicerydów u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 10 lat lub starszych z hipercholesterolemią pierwotną, w tym heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, lub z hiperlipidemią złożoną (mieszaną) (odpowiadającą hiperlipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacji Fredrickson’a) w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na stosowanie diety i innych niefarmakologicznych metod leczenia. SORTIS jest również stosowany w celu obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu- LDL u dorosłych z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii jako terapia dodana do innych sposobów terapii hipolipemizującej (np. afereza cholesterolu-LDL) lub wtedy, gdy taka terapia jest niedostępna.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Wskazania do stosowania
Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych, u których ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniane jest jako duże, wraz z działaniami mającymi na celu redukcję innych czynników ryzyka (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia produktem SORTIS pacjent powinien stosować standardową dietę ubogocholesterolową, którą należy utrzymywać podczas leczenia produktem SORTIS. Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od stężenia cholesterolu-LDL (LDL-C) przed rozpoczęciem leczenia oraz założonego celu terapeutycznego i reakcji pacjenta na leczenie. Zwykle stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawek należy dokonywać, co 4 tygodnie lub rzadziej. Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę. Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia U większości pacjentów wystarcza dawka 10 mg produktu SORTIS raz na dobę. Skuteczność terapeutyczną obserwuje się w ciągu 2 tygodni, a maksymalną odpowiedź osiąga się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni. Utrzymuje się ona podczas długotrwałego leczenia. Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Zalecana początkowa dawka produktu SORTIS wynosi 10 mg na dobę.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
Dawki należy ustalać indywidualnie, a zmiany dawki należy dokonywać co 4 tygodnie, do osiągnięcia dawki 40 mg na dobę. Następnie można albo zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 80 mg na dobę albo podawać atorwastatynę w dawce 40 mg na dobę w skojarzeniu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Dostępne są tylko ograniczone dane (patrz punkt 5.1). Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej wynosi od 10 mg do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów jako leczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. aferezę LDL-C) lub wtedy, gdy takie sposoby leczenia są niedostępne. Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym W badaniach nad prewencją pierwotną dawka podawanej atorwastatyny wynosiła 10 mg/dobę. Aby uzyskać stężenie LDL-C, odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może być stosowanie większych dawek produktu leczniczego.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
Upośledzenie czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4). Upośledzenie czynności wątroby SORTIS należy stosować ostrożnie u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu SORTIS jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie z innymi lekami U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem lub letermowir stosowany w profilaktyce zakażeń wirusem cytomegalii, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność zalecanych dawek u pacjentów powyżej 70 lat są podobne do występujących w populacji ogólnej.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Hipercholesterolemia Stosowanie produktu u dzieci powinno odbywać się pod kontrolą lekarzy specjalistów doświadczonych w leczeniu hiperlipidemii u dzieci. Należy regularnie dokonywać oceny stanu zdrowia pacjentów pod kątem skuteczności leczenia. W populacji pacjentów z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku 10 lat lub starszych, zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Dawka może być zwiększona do 80 mg na dobę w zależności od reakcji na leczenie i tolerancji leku. Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od zalecanego celu leczenia w odstępach 4 tygodni lub dłuższych. Zwiększenie dawki do 80 mg na dobę zostało poparte danymi pochodzącymi z badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów oraz ograniczoną ilością danych pochodzących z badań klinicznych z udziałem dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej (patrz punkty 4.8 i 5.1).
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
Dane pochodzące z otwartych badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku od 6 do 10 lat są dość ograniczone. Atorwastatyna nie jest wskazana w leczeniu pacjentów w wieku poniżej 10 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, jednak na ich podstawie nie można wydać zaleceń dotyczących dawkowania. Stosowanie innych postaci farmaceutycznych/mocy tego produktu leczniczego może być bardziej odpowiednie w tej grupie pacjentów. Sposób podawania SORTIS podawany jest doustnie. Każdą dawkę dobową atorwastatyny podaje się w całości jednorazowo. Tabletki Sortis można przyjmować o każdej porze dnia, niezależnie od posiłków.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania SORTIS jest przeciwwskazany u pacjentów: z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy, w ciąży, podczas karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6), otrzymujących leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności wątroby Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas podawania produktu leczniczego, należy wykonać okresowe badanie kontrolne czynności wątroby. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące uszkodzenia wątroby powinni być poddani badaniom czynności wątroby. Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani, aż do ustąpienia zaburzeń. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz, większego niż trzykrotna wartość GGN zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu SORTIS (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu SORTIS pacjentom spożywającym znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Zapobieganie Udarom Poprzez Agresywne Obniżenie Stężenia Cholesterolu (Stroke Prevention by Agressive Reduction in Cholesterol Levels – SPARCL) W dokonanej analizie post-hoc typów udarów u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca w wywiadzie, którzy w ostatnim czasie przebyli udar mózgowy lub epizod TIA (przejściowy atak niedokrwienny), stwierdzono częstsze występowanie udarów krwotocznych w grupie pacjentów leczonych atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Wzrost ryzyka był szczególnie zauważalny u pacjentów, którzy w momencie rozpoczęcia badania mieli w wywiadzie wcześniejszy udar krwotoczny bądź zawał lakunarny. W przypadku pacjentów z wcześniejszym udarem krwotocznym lub zawałem lakunarnym w wywiadzie stosunek ryzyka i korzyści dla stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg nie jest jednoznaczny; w takich przypadkach przed rozpoczęciem leczenia należy wnikliwie rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na mięśnie szkieletowe Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się on znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (> 10 razy GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek. Bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) zgłaszano w trakcie leczenia niektórymi statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy utrzymująca się pomimo przerwania leczenia statynami, obecność przeciwciał przeciwko reduktazie HMG-CoA i poprawa po zastosowaniu leków immunosupresyjnych.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed leczeniem Atorwastatyna powinna być przepisywana z ostrożnością pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do rabdomiolizy. Przed włączeniem leczenia statynami należy zbadać aktywność kinazy kreatynowej (CK) w następujących przypadkach: zaburzenia czynności nerek niedoczynność tarczycy choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań powinna być rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy w sytuacjach, w których stężenie w osoczu może być zwiększone, np. interakcje (patrz punkt 4.5) oraz specjalne grupy pacjentów, w tym podgrupy genetyczne (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko rozpoczęcia leczenia względem możliwych korzyści, zaleca się także kontrolowanie objawów klinicznych. Jeśli aktywność CK jest w oznaczeniu początkowym istotnie podwyższona (> 5 razy GGN) nie należy rozpoczynać leczenia. Pomiar aktywności kinazy kreatynowej Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz w przypadku występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ wówczas właściwa interpretacja wyników jest bardzo trudna. Jeśli podczas pierwszego oznaczania aktywność CK jest istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), pomiaru należy dokonać ponownie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników. Podczas leczenia Należy nakazać pacjentowi niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczów lub osłabienia mięśni zwłaszcza, jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka. Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego atorwastatynę, należy oznaczyć aktywność CK.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jest ona istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), produkt należy odstawić. Jeśli objawy ze strony mięśni są znacznie nasilone i na co dzień wywołują dyskomfort u pacjenta, to wówczas nawet gdy aktywność CK jest ≤ 5 razy GGN, należy rozważyć przerwanie terapii. Jeśli objawy kliniczne ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne włączenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy ścisłej kontroli klinicznej. Leczenie atorwastatyną musi być przerwane, jeśli wystąpi istotne podwyższenie aktywności CK (> 10 razy GGN) lub gdy wystąpi, bądź podejrzewa się wystąpienie rabdomiolizy. Jednoczesne leczenie innymi produktami leczniczymi Ryzyko rabdomiolizy zwiększa się podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z niektórymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportujących (np.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermowir oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem itp.). Ryzyko miopatii może się również zwiększać podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (np. boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem, ledypaswir z sofosbuwirem), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków (niewchodzących w interakcje) zamiast wymienionych powyżej. W przypadkach konieczności jednoczesnego stosowania wymienionych leków z atorwastatyną należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z jednoczesnym leczeniem.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli pacjent otrzymuje leki zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny. W przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5). Atorwastatyny nie wolno podawać jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi kwas fusydowy działającymi ogólnoustrojowo ani w okresie 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na okres terapii kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym niektórych zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni, licząc od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń, potrzebę jednoczesnego stosowania produktu leczniczego SORTIS i kwasu fusydowego można rozważać wyłącznie po szczegółowej analizie indywidualnego przypadku i pod ścisłym nadzorem lekarza. Dzieci i młodzież Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe w badaniu klinicznym, trwającym przez okres trzech lat, opartym na ogólnej ocenie dojrzewania i rozwoju, ocenie na podstawie skali Tannera oraz pomiarze wzrostu i wagi (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Śródmiąższowa choroba płuc Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc w trakcie leczenia niektórymi statynami, szczególnie w terapii długoterminowej (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, utratę masy ciała i gorączkę). W razie podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc u pacjenta należy przerwać leczenie statynami. Cukrzyca Niektóre dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z wytycznymi. Miastenia W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu SORTIS. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. Substancje pomocnicze SORTIS zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
10 mg, tabletka powlekana Ten produkt leczniczy zawiera 0,00004 mg kwasu benzoesowego na każdą tabletkę. 20 mg, tabletka powlekana Ten produkt leczniczy zawiera 0,00008 mg kwasu benzoesowego na każdą tabletkę. 40 mg, tabletka powlekana Ten produkt leczniczy zawiera 0,00016 mg kwasu benzoesowego na każdą tabletkę. 80 mg, tabletka powlekana Ten produkt leczniczy zawiera 0,00032 mg kwasu benzoesowego na każdą tabletkę.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ na atorwastatynę produktów leczniczych stosowanych jednocześnie. Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub białek transportujących może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększyć ryzyko miopatii. Ryzyko to może się również zwiększać podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować miopatię, np.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inhibitory CYP3A4 Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego podwyższenia stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 i szczegółowe informacje poniżej). O ile to możliwe, należy unikać jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 [np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, itp.]. Jeśli nie można uniknąć podawania powyższych produktów leczniczych jednocześnie z atorwastatyną, należy rozważyć użycie mniejszej początkowej i maksymalnej dawki atorwastatyny oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (patrz Tabela 1). Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą podwyższać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Zwiększone ryzyko miopatii zaobserwowano w przypadku równoczesnego stosowania erytromycyny i statyn. Nie zostały przeprowadzone badania interakcji lekowych oceniające wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil są znanymi inhibitorami aktywności CYP3A4 i ich równoczesne podawanie z atorwastatyną może doprowadzać do zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę. Dlatego też powinno się rozważyć stosowanie niższej maksymalnej dawki atorwastatyny i zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie pacjenta w przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Odpowiednie monitorowanie kliniczne jest zalecane po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki inhibitora. Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w zmiennym stopniu do zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji wykazywany przez ryfampicynę (indukcja cytochromu P450 3A i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznany i w przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy uważnie kontrolować skuteczność działania tych produktów u pacjenta. Inhibitory transporterów Inhibitory białek transportujących mogą wzmagać ekspozycję ogólnoustrojową na atorwastatynę. Cyklosporyna i letermowir są inhibitorami transporterów biorących udział w procesie rozkładu atorwastatyny, tzn.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP prowadząc do zwiększonej ogólnoustrojowej ekspozycji na atorwastatynę (patrz Tabela 1). Nie jest znany wpływ hamowania transporterów wychwytu wątrobowego na ekspozycję na atorwastatynę w hepatocytach. W przypadku, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki i właściwe monitorowanie kliniczne pod kątem skuteczności (patrz Tabela 1). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkt 4.4). Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego Stosowanie fibratów w monoterapii może być związane w wystąpieniem działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. W przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy stosować najniższe dawki atorwastatyny w celu osiągnięcia efektu terapeutycznego oraz kontrolować stan pacjenta (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
Ezetymib Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Pacjenci przyjmujący ezetymib i atorwastatynę powinni być właściwie monitorowani. Kolestypol Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (proporcja stężenia atorwastatyny: 0,74), gdy kolestypol był podawany jednocześnie z produktem SORTIS. Jednakże wpływ na lipidy był większy, kiedy produkt SORTIS i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż kiedy stosowano tylko jeden lek. Kwas fusydowy Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania ogólnoustrojowego kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. U pacjentów, u których podawanie kwasu fusydowego ogólnoustrojowo uważa się za konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na czas kuracji kwasem fusydowym (patrz punkt 4.4). Kolchicyna Pomimo, iż nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną i kolchicyną, podczas jednoczesnego stosowania tych dwóch produktów odnotowano przypadki wystąpienia miopatii. Z tego względu podczas stosowania atorwastatyny w skojarzeniu z kolchicyną należy zachować ostrożność. Wpływ atorwastatyny na inne produkty lecznicze stosowane jednocześnie Digoksyna Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie zwiększyło się. Pacjenci przyjmujący digoksynę powinni być właściwie monitorowani.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
Doustne środki antykoncepcyjne Jednoczesne podawanie produktu SORTIS i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu. Warfaryna W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących przewlekłą terapię warfaryną jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny, powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekund podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków. Czas ten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny. Chociaż odnotowano tylko bardzo rzadkie przypadki klinicznie znaczących interakcji z lekami przeciwzakrzepowymi, czas protrombinowy należy oznaczyć przed zastosowaniem atorwastatyny u pacjentów stosujących kumarynę i odpowiednio często podczas leczenia początkowego, aby upewnić się, że czas protrombinowy nie ulegnie znaczącej zmianie.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
Kiedy czas protrombinowy zostanie ustabilizowany, może on być kontrolowany w odstępach czasowych zazwyczaj zalecanych pacjentom stosującym kumarynę. Jeśli dawkowanie atorwastatyny zostanie zmienione lub całkowicie przerwane, należy zastosować taką samą procedurę. Stosowanie atorwastatyny u pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych nie jest związane z wystąpieniem krwotoków lub ze zmianą czasu protrombinowego. Dzieci i młodzież Badania interakcji lekowych zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych. Zakres interakcji u dzieci jest nieznany. W przypadku stosowania produktu u dzieci należy uwzględnić powyższe interakcje występujące u pacjentów dorosłych oraz ostrzeżenia podane w punkcie 4.4.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym podczas leczenia powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.3). Ciąża SORTIS jest przeciwwskazany w trakcie ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych nad atorwastatyną z udziałem kobiet w ciąży. Odnotowano rzadkie przypadki wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na kontakt z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Leczenie kobiet ciężarnych atorwastatyną może zredukować u płodu poziom mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i zwykłe zaprzestanie stosowania w trakcie ciąży produktów leczniczych obniżających stężenie lipidów powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dlatego też produkt SORTIS nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży i kobiet, które próbują zajść w ciążę lub podejrzewają, że są w ciąży. Leczenie produktem SORTIS powinno zostać przerwane na czas trwania ciąży lub do momentu ustalenia, że pacjentka nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersi? Nie wiadomo czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów, stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu są podobne do tych w mleku (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, kobiety stosujące SORTIS nie powinny karmić niemowląt piersią (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna jest przeciwwskazana podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu atorwastatyny na płodność samców i samic (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn SORTIS nie wywiera istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane W bazie danych kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących atorwastatyny spośród 16 066 pacjentów leczonych przez średnio 53 tygodnie (8755 SORTIS vs. 7311 placebo), 5,2% pacjentów w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 4,0% w grupie otrzymującej placebo przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych. W oparciu o dane z badań klinicznych i licznych doświadczeń po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek poniżej przedstawiono profil działań niepożądanych produktu SORTIS. Częstość występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą zasadą: często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1000, <1/100); rzadko (≥1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). 13. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: małopłytkowość.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Często: reakcje alergiczne. Bardzo rzadko: anafilaksja. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hiperglikemia. Niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, anoreksja. Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy. Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, amnezja. Rzadko: neuropatia obwodowa. Częstość nieznana: miastenia. Zaburzenia oka Niezbyt często: nieostre widzenie. Rzadko: zaburzenia widzenia. Częstość nieznana: miastenia oczna. Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: szumy uszne. Bardzo rzadko: utrata słuchu. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: bóle gardła i krtani, krwawienie z nosa. Zaburzenia żołądka i jelit Często: zaparcia, wzdęcia, niestrawność, nudności, biegunka.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Niezbyt często: wymioty, ból w górnej i dolnej części brzucha, odbijanie się ze zwracaniem treści żołądkowej, zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zapalenie wątroby. Rzadko: cholestaza. Bardzo rzadko: niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: pokrzywka, wysypka, świąd, łysienie. Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców. Niezbyt często: ból szyi, zmęczenie mięśni. Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, zerwanie mięśnia, problemy dotyczące ścięgien czasami powikłane zerwaniem ścięgna. Bardzo rzadko: zespół toczniopodobny. Częstość nieznana: immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4). 14.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko: ginekomastia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: złe samopoczucie, osłabienie, bóle w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie, gorączka. Badania diagnostyczne Często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej we krwi. Niezbyt często: obecność białych krwinek w moczu. Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA w trakcie stosowania produktu SORTIS obserwowano podwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te były przeważnie miernie nasilone, przemijające i niewymagające przerwania terapii. Istotne klinicznie (> 3 razy GGN) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,8% pacjentów przyjmujących produkt SORTIS. Było ono zależne od wielkości dawki produktu i odwracalne u wszystkich pacjentów.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy (> 3 razy GGN) zanotowano u 2,5% pacjentów przyjmujących produkt SORTIS. Wyniki te są podobne do otrzymanych w badaniach klinicznych dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie aktywności CK (> 10 razy GGN) wystąpiło u 0,4% pacjentów otrzymujących produkt SORTIS (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat leczonych atorwastatyną był na ogół podobny do profilu pacjentów, którzy otrzymywali placebo. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi odnotowanymi w obydwu grupach, niezależnie od oceny związku przyczynowego, były zakażenia. Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe w badaniu klinicznym, trwającym przez okres trzech lat, opartym na ogólnej ocenie dojrzewania i rozwoju, ocenie na podstawie skali Tannera oraz pomiarze wzrostu i wagi.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Profil bezpieczeństwa i tolerancji u dzieci i młodzieży był podobny do znanego profilu bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny u pacjentów dorosłych. Baza danych bezpieczeństwa klinicznego zawiera dane dotyczące 520 dzieci leczonych atorwastatyną, spośród których 7 pacjentów było w wieku < 6 lat, 121 pacjentów w wieku 6–9 lat, a 392 pacjentów w wieku 10–17 lat. Na podstawie dostępnych danych częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są podobne jak u pacjentów dorosłych. W trakcie leczenia niektórymi statynami zgłaszano następujące działania niepożądane: Zaburzenia seksualne. Depresja. Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w trakcie długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.4). Cukrzyca: Częstość zależna od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania. 15. Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie jest określone specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania produktu SORTIS. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe, i jeśli zachodzi konieczność, zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność kinazy kreatynowej (CK). Hemodializa nie zwiększy w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny, gdyż lek wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA kod ATC C10AA05. Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA – enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i przenoszone w osoczu do tkanek obwodowych. Powstające z VLDL lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL (receptorów LDL). Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna prowadzi do nasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL i jednocześnie do korzystnych zmian jakościowych krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza LDL-C u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi. W badaniu nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie całkowitego cholesterolu (30-46%), LDL-C (41-61%), apolipoproteiny B (34-50%) i triglicerydów (14-33%). Powoduje też różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1. Wyniki te potwierdzają się w przypadku pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Udowodniono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Do wieloośrodkowego, 8-tygodniowego otwartego badania prowadzonego z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, włączono 335 pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U tych 89 pacjentów średnia procentowa redukcja poziomu LDL-C wyniosła około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę. Miażdżyca W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych oceniano za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS), u pacjentów z chorobą wieńcową podczas angiografii.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Kiedy skuteczność atorwastatyny porównano do skuteczności prawastatyny, różnica okazała się statystycznie znamienna (p=0,02). W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na krążeniowe punkty końcowe (takie jak konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zgon wieńcowy).
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynie o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie).
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p<0,0001). Ponieważ opisane wyniki uzyskano po dawce 80 mg, nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu produktów były porównywalne. W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe. Dlatego też, znaczenie kliniczne tych wyników z uwzględnieniem pierwotnej oraz wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych nie jest znane. Ostry zespół wieńcowy W badaniu MIRACL poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048). Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku żadnego z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%). Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem opisanym w punkcie 4.8. Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcow? Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby ASCOT-LLA (ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). W badaniu uczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40 – 79 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, oraz ze stężeniem cholesterolu całkowitego wynoszącym ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzono przynajmniej 3 spośród wcześniej ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męską, wiek ≥ 55 lat, palenie tytoniu, cukrzycę, dodatni wywiad w kierunku występowania choroby wieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, TC: HDL-C > 6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie u wszystkich pacjentów włączonych do badania ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniano jako wysokie. Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137). Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatyny przedstawiał się następująco: Zdarzenie: Zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem Redukcja względnego ryzyka (%): 36% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 100 vs 154 Redukcja bezwzględnego ryzyka (%): 1,1% Wartość p: 0,0005 Zdarzenie: Zdarzenia sercowo-naczyniowe i zabiegi rewaskularyzacji łącznie Redukcja względnego ryzyka (%): 20% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 389 vs 483 Redukcja bezwzględnego ryzyka (%): 1,9% Wartość p: 0,0008 Zdarzenie: Zdarzenia wieńcowe łącznie Redukcja względnego ryzyka (%): 29% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 178 vs 247 Redukcja bezwzględnego ryzyka (%): 1,4% Wartość p: 0,0006 1.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresie obserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,3 roku. Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemu zmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupie placebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatyną i 82 w grupie placebo, p=0,51). W analizie w podgrupach wydzielonych ze względu na płeć (81% mężczyzn, 19% kobiet) stwierdzono korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, lecz nie u kobiet – prawdopodobnie ze względu na niską częstość incydentów w podgrupie kobiet. Choć śmiertelność całkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo wyższe u kobiet (śmiertelność całkowita: 38 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 30 w grupie placebo; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 17 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 12 w grupie placebo), różnice nie były statystycznie znamienne.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stwierdzono natomiast znamienną zależność skuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego (zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem) uległo bowiem znamiennej redukcji w wyniku stosowania atorwastatyny u pacjentów leczonych amlodypiną [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], czego nie obserwowano w przypadku pacjentów leczonych atenololem [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287]. Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego oceniano też w badaniu CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), które było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym w warunkach podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2., w wieku od 40 do 75 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem LDL-C wynoszącym ≤ 4,14 mmol/l (≤ 160 mg/dl) i stężeniem TG wynoszącym ≤ 6,78 mmol/l (≤ 600 mg/dl).
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wszystkich pacjentów stwierdzano przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię. Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) albo placebo (n=1410) przez okres obserwacyjny, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat. Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatyny przedstawiał się następująco: Zdarzenie: Duże zdarzenia sercowo-naczyniowe (zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego, zgon z powodu ostrej postaci choroby wieńcowej, niestabilna dławica piersiowa, CABG, PTCA, rewaskularyzacja, udar mózgu) Redukcja względnego ryzyka (%): 37% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 83 vs 127 Redukcja bezwzględnego ryzyka (%): 3,2% Wartość p: 0,0010 Zdarzenie: Zawał mięśnia sercowego (zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego) Redukcja względnego ryzyka (%): 42% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 38 vs 64 Redukcja bezwzględnego ryzyka (%): 1,9% Wartość p: 0,0070 Zdarzenie: Udary mózgu (zakończone i niezakończone zgonem) Redukcja względnego ryzyka (%): 48% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 21 vs 39 Redukcja bezwzględnego ryzyka (%): 1,3% Wartość p: 0,0163 1.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresie obserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat. Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowego stężenia LDL-C. Stwierdzono korzystną tendencję, jeżeli chodzi o wskaźnik śmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592). Ponowny udar mózgu W badaniu Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) oceniano wpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarów mózgu u 4731 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) przebytymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie. Pacjenci byli w 60% płci męskiej, w wieku 21-92 lata (średni wiek: 63 lata). Średnie wyjściowe stężenie LDL wynosiło u nich 133 mg/dl (3,4 mmol/l).
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w trakcie leczenia atorwastatyną i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w trakcie stosowania placebo. Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 roku. Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci udaru mózgu prowadzącego lub nieprowadzącego do zgonu o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po korekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu do placebo. Umieralność ogólna wyniosła 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 8,9% (211/2366) w grupie otrzymującej placebo. Analiza post hoc wykazała, że stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia częstości występowania udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% wobec 274/2366, 11,6%, p=0,01) i do zwiększenia częstości występowania udarów krwotocznych (55/2365, 2,3% wobec 33/2366, 1,4%, p=0,02) w porównaniu do placebo.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem tego typu w momencie włączenia do badania (7/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), przy czym w obu grupach obserwowano podobne ryzyko udaru niedokrwiennego (3/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82). Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem lakunarnym w momencie włączenia do badania (20/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 4/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), jednak równocześnie u osób tych obserwowano obniżenie ryzyka udaru niedokrwiennego (79/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 102/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02).
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Możliwe, że u pacjentów z przebytym udarem lakunarnym, którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg/dobę, stwierdza się zwiększenie ryzyka „netto”. W podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym umieralność ogólna wynosiła 15,6% (7/45) w populacji leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w populacji placebo. W podgrupie pacjentów z przebytym udarem lakunarnym umieralność ogólna wynosiła 10,9% (77/708) po leczeniu atorwastatyną wobec 9,1% (64/701) po zastosowaniu placebo. Dzieci i młodzież Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 6-17 lat. W 8-tygodniowym, otwartym badaniu dokonano oceny właściwości farmakokinetycznych, farmakodynamicznych oraz profilu bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży, z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Do badania włączono w sumie 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kohorta A liczyła 15 dzieci w wieku 6–12 lat w stadium 1 w skali Tannera. Kohorta B liczyła 24 dzieci w wieku 10 –17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera. Początkowa dawka atorwastatyny w Kohorcie A wynosiła 5 mg na dobę w postaci tabletki do rozgryzania i żucia, a w Kohorcie B 10 mg na dobę w postaci tabletki. Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w tygodniu 4. oraz jeśli produkt był dobrze tolerowany. W tygodniu 2. u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B. U pacjentów, którym podawano dawkę podwójną, obserwowano dodatkowe zmniejszenie już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki. Średnie procentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidów było podobne w obu kohortach, niezależnie od tego czy pacjenci przyjmowali dawkę początkową czy dawkę podwójną. W tygodniu 8.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
średnia procentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie dawkowania. W drugim otwartym badaniu klinicznym prowadzonym u jednej grupy pacjentów wzięło udział 271 dzieci i młodzieży, zarówno płci męskiej, jak i żeńskiej w wieku od 6 do 15 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Uczestnicy badania byli leczeni atorwastatyną przez okres do trzech lat. Warunkiem włączenia do badania było występowanie potwierdzonej heterozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej i początkowe stężenie LDL-C ≥ 4 mmol/l (około 152 mg/dl). W badaniu wzięło udział 139 dzieci w stadium rozwojowym 1 w skali Tannera (w wieku od 6 do 10 lat). Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci poniżej 10 lat wynosiła 5 mg (raz na dobę w postaci tabletki do rozgryzania i żucia). Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci w wieku 10 lat i starszych wynosiła 10 mg (raz na dobę).
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wszystkich dzieci istniała możliwość zwiększenia dawki do osiągnięcia docelowego stężenia LDL-C < 3,35 mmol/l. Średnia ważona dawka u dzieci w wieku od 6 do 9 lat wynosiła 19,6 mg, natomiast średnia ważona dawka u dzieci w wieku 10 lat i starszych wynosiła 23,9 mg. Średnia (+/- SD) wyjściowa wartość LDL-C wynosiła 6,12 (1,26) mmol/l, co w przybliżeniu równe było 233 (48) mg/dl. Ostateczne wyniki przedstawia tabela 3. Uzyskane dane potwierdziły brak wpływu produktu leczniczego na którykolwiek z parametrów wzrostu i rozwoju (tj. wzrost, wagę, wskaźnik BMI, stadium rozwoju według skali Tannera, ocenę ogólnego rozwoju i dojrzewania) u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną leczonych atorwastatyną przez okres trwania badania obejmujący 3 lata. Nie odnotowano wpływu produktu leczniczego na wzrost, wagę ani BMI u pacjentów podzielonych według wieku, płci i wizyt.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 10–17 lat W podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo, po którym nastąpiła otwarta faza obserwacji, wzięło udział 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku 10–17 lat (średni wiek 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Uczestników przydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26 tygodni. Przez kolejne 26 tygodni wszyscy uczestnicy przyjmowali atorwastatynę. Przez pierwsze 4 tygodnie podawano dawkę 10 mg atorwastatyny raz na dobę. Jeśli stężenie LDL-C wynosiło >3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg. Podczas trwającej 26 tygodni podwójnie ślepej fazy badania atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81 – 6,26 mmol/l) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania. W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10–18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26. tygodniu (p<0,05) w porównaniu do kolestypolu (N=31). W badaniu dotyczącym stosowania produktu leczniczego w wyjątkowych przypadkach (ang. compassionate use) u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) wzięło udział 46 dzieci leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji na produkt leczniczy (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę). Badanie było prowadzone przez 3 lata: stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, skutkującej zmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności u dorosłych. Europejska Agencja Leków zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nad atorwastatyną u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii i u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej oraz prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.2 Dzieci i młodzież).
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając największe stężenie w osoczu (C mₐₓ) w czasie od 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawki atorwastatyny. Biodostępność atorwastatyny w postaci podawanych doustnie tabletek powlekanych wynosi 95% do 99% biodostępności atorwastatyny podanej w postaci roztworu do podawania doustnego. Całkowita biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępność jest przypisywana usuwaniu produktu leczniczego przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit, zanim dostanie się on do krążenia i (lub) szybkiemu metabolizmowi w wątrobie (efekt pierwszego przejścia). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się z białkami osocza ≥ 98%.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P-450 3A4 do orto- i parahydroksylowych pochodnych i różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od istnienia innych szlaków metabolicznych produkty te są dalej metabolizowane na drodze glukuronidacji. W badaniach in vitro hamowanie reduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksylowe metabolity jest równoważne z tym obserwowanym w przypadku atorwastatyny. W przybliżeniu 70% stwierdzanej w krwi krążącej aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA przypisuje się aktywnym metabolitom. Eliminacja Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, natomiast wydalana jest głównie z żółcią. Produkt leczniczy nie podlega w sposób istotny wątrobowo-jelitowej recyrkulacji. Średni okres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin ze względu na wpływ aktywnych metabolitów.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) – co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest większe u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych, zaś działanie zmniejszające stężenie lipidów było porównywalne w obu grupach. Dzieci i młodzież W otwartym, 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6–17 lat) w stadium 1 w skali Tannera (N=15) i stadium ≥2 w skali Tannera (N=24) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l, podawano odpowiednio 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia albo 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych raz na dobę.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jedyną istotną współzmienną w populacyjnej analizie farmakokinetycznej atorwastatyny była masa ciała. Klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała. Obserwowano spójne spadki stężenia LDL-C i TC w całym zakresie dawek atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny. Płeć Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów różnią się u kobiet i u mężczyzn (u kobiet Cmₐₓ jest około 20% większe niż u mężczyzn, natomiast AUC jest o 10% mniejsze niż u mężczyzn). Różnice te nie miały istotnego znaczenia klinicznego, nie wystąpiły znaczące klinicznie różnice we wpływie na stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn. Zaburzenia czynności nerek Niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu ani na jej skuteczność działania na gospodarkę lipidową.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znacznie zwiększone (Cmₐₓ około 16 razy i AUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (Child-Pugh B). Polimorfizm SLOC1B1 W wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm w genie kodującym OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osób niebędących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliwe jest także wystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Możliwy wpływ na skuteczność produktu leczniczego jest nieznany.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro i 1 badaniu in vivo. Nie stwierdzono działania karcinogennego atorwastatyny u szczurów, jednakże w przypadku stosowania wyższych dawek u myszy (uzyskano AUC 0-24h 6-11 razy wyższe niż u ludzi przy zastosowaniu najwyższej zalecanej dawki) stwierdzono występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców i raków wątrobowokomórkowych u samic. Dowody uzyskane z badań na zwierzętach wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój zarodków i płodu. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała na płodność i nie była teratogenna, jednak w przypadku stosowania toksycznych dawek u samic ciężarnych, u szczurów i królików zaobserwowano toksyczność dla płodu. W przypadku zastosowania u ciężarnych samic wysokich dawek atorwastatyny odnotowano opóźniony rozwój potomstwa szczurów oraz obniżoną przeżywalność poporodową.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów istnieją dowody na przenikanie produktu leczniczego przez łożysko. Osoczowe stężenia atorwastatyny u szczurów są zbliżone do tych w mleku. Nie wiadomo jednak, czy atorwastatyna lub jej metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Wapnia węglan Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Polisorbat 80 Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 8000 Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Symetykon emulsja: Symetykon Emulgatory stearynianowe (polisorbat 65, stearynian makrogolu 400, monostearynian glicerolu 40-50) Środki zagęszczające (metyloceluloza, guma ksantan) Kwas benzoesowy (E 210) Kwas sorbinowy Kwas siarkowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 24.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Dane farmaceutyczne
Blistry składają się z folii kształtującej z poliamidu/folii aluminium/polichlorku winylu i tylnego listka wykonanego z termozgrzewalnej warstwy z folii aluminiowej/winylu. Butelka jest wykonana z HDPE, zawiera środek osuszający i wyposażona jest w nakrętkę typu „naciśnij i przekręć” zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci. Blistry zawierające 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 oraz 100 tabletek powlekanych. Opakowania szpitalne zawierające 50, 84, 100, 200 (10 x 20) lub 500 tabletek powlekanych. Butelki HDPE zawierające 90 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Atorvasterol, 80 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg atorwastatyny w postaci soli wapniowej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Biała, owalna, obustronnie wypukła, 10 mm x 19 mm tabletka powlekana.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia Atorvasterol jest stosowany jako uzupełnienie leczenia dietetycznego w celu obniżenia podwyższonego stężenia całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B i triglicerydów u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 10 lat lub starszych z hipercholesterolemią pierwotną, w tym heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, lub z hiperlipidemią złożoną (mieszaną) (odpowiadającą hiperlipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacji Fredrickson’a), gdy odpowiedź na stosowanie diety i inne niefarmakologiczne metody leczenia jest nieodpowiednia. Atorvasterol jest również wskazany w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu frakcji LDL u dorosłych pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną, jako uzupełnienie innych metod leczenia hipolipemizującego (np. aferezy LDL) lub jeśli takie metody leczenia nie są dostępne.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Wskazania do stosowania
Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych, u których ryzyko pierwszego oraz kolejnego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniane jest jako duże (patrz punkt 5.1), jako uzupełnienie korygowania innych czynników ryzyka.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia produktem Atorvasterol pacjent powinien stosować standardową dietę zmniejszającą stężenie cholesterolu i pozostawać na tej diecie podczas leczenia produktem Atorvasterol. Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od stężenia cholesterolu-LDL (LDL-C) przed rozpoczęciem leczenia oraz założonego celu terapeutycznego i odpowiedzi pacjenta na leczenie. Zwykle stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawek należy dokonywać co 4 tygodnie lub rzadziej. Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę. Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia U większości pacjentów do kontrolowania choroby wystarcza dawka 10 mg produktu Atorvasterol raz na dobę. Odpowiedź terapeutyczna jest widoczna w ciągu 2 tygodni, a maksymalną odpowiedź osiąga się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni. Utrzymuje się ona podczas długotrwałego leczenia.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Zalecana początkowa dawka produktu Atorvasterol wynosi 10 mg na dobę. Dawki należy ustalać indywidualnie, a dostosowywać co 4 tygodnie, do osiągnięcia dawki 40 mg na dobę. Następnie można albo zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 80 mg na dobę, albo lek wiążący kwasy żółciowe można stosować w skojarzeniu z dawką 40 mg atorwastatyny raz na dobę. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Dostępne są tylko ograniczone dane (patrz punkt 5.1). Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej wynosi od 10 mg do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów jako leczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. aferezę LDL), lub wtedy, gdy takie sposoby leczenia są niedostępne. Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym W badaniach nad prewencją pierwotną dawka podawanej atorwastatyny wynosiła 10 mg na dobę.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
Aby uzyskać stężenie LDL-C, odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może być stosowanie większych dawek leku. W prewencji wtórnej zalecana początkowa dawka wynosi 80 mg na dobę. Dawkę tę można zmniejszyć w trakcie leczenia pod warunkiem utrzymania odpowiedniego stężenia LDL-C, zgodnego z aktualnymi wytycznymi. Zaburzenie czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4). Zaburzenie czynności wątroby Atorvasterol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu Atorvasterol jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). Osoby w podeszłym wieku Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność u pacjentów powyżej 70 lat, stosujących lek w zalecanych dawkach, są podobne do występujących w populacji ogólnej.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
Stosowanie u dzieci i młodzieży Hipercholesterolemia Stosowanie produktu u dzieci powinno odbywać się tylko pod kontrolą lekarzy specjalistów doświadczonych w leczeniu hiperlipidemii u dzieci. Należy regularnie dokonywać oceny stanu zdrowia pacjentów pod kątem skuteczności leczenia. W populacji pacjentów w wieku 10 lat lub starszych, zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę. Dawka może być zwiększona do 20 mg na dobę w zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji produktu u dzieci. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci przyjmujących dawki wyższe niż 20 mg, co odpowiada około 0,5 mg/kg, są ograniczone. Dane dotyczące stosowania produktu leczniczego u dzieci w wieku 6-10 lat są ograniczone (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Stosowanie innych postaci farmaceutycznych lub mocy tego produktu leczniczego może być bardziej odpowiednie w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
Jednoczesne stosowanie z innymi lekami U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Sposób podawania Atorvasterol podawany jest doustnie. Dawkę dobową atorwastatyny podaje się w całości jednorazowo o dowolnej porze, niezależnie od posiłków.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Atorvasterol jest przeciwwskazany: u pacjentów z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy w ciąży, podczas karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6) u pacjentów otrzymujących leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas podawania produktu, należy wykonać okresowe badanie kontrolne czynności wątroby. Pacjenci, u których wystąpią jakiekolwiek objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na uszkodzenie wątroby powinni być poddani badaniom czynności wątroby. Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani aż do ustąpienia zaburzeń. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz, większego niż trzykrotna wartość górnej granicy normy (GGN) zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu Atorvasterol (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Atorvasterol pacjentom spożywającym znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobą wątroby w wywiadzie. Zapobieganie udarom poprzez agresywne obniżenie stężeń cholesterolu (ang.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Stroke Prevention by Agressive Reduction in Cholesterol Levels – SPARCL) W dokonanej analizie post-hoc podtypów udarów u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca w wywiadzie, którzy w ostatnim czasie przebyli udar mózgowy lub epizod TIA (przemijający napad niedokrwienia), częstość występowania udarów krwotocznych w grupie pacjentów, którzy rozpoczęli przyjmowanie atorwastatyny w dawce 80 mg była większa niż u pacjentów otrzymujących placebo. Wzrost ryzyka był szczególnie zauważalny u pacjentów, którzy w momencie rozpoczęcia badania mieli w wywiadzie wcześniejszy udar krwotoczny bądź zawał lakunarny. U pacjentów z uprzednim udarem krwotocznym lub zawałem lakunarnym, stosunek ryzyka do korzyści stosowania dawki 80 mg atorwastatyny nie jest określony, a potencjalne ryzyko udaru krwotocznego należy starannie rozważyć przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na mięśnie szkieletowe Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się on znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (>10 razy GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek. Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami. Przed leczeniem Atorwastatyna powinna być przepisywana z ostrożnością pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do rabdomiolizy.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed włączeniem leczenia statynami należy zbadać aktywność kinazy kreatynowej (CK) w następujących przypadkach: zaburzenie czynności nerek niedoczynność tarczycy dziedziczne zaburzenia mięśni w wywiadzie chorobowym lub rodzinnym wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów w wywiadzie choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań powinna być rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy w sytuacjach, w których stężenie w osoczu może być zwiększone, np. interakcje (patrz punkt 4.5) oraz specjalne grupy pacjentów, w tym podgrupy genetyczne (patrz punkt 5.2). W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko rozpoczęcia leczenia w stosunku do możliwych korzyści, zaleca się także kontrolowanie objawów klinicznych.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli aktywność CK jest w oznaczeniu początkowym istotnie podwyższona (>5 razy GGN), nie należy rozpoczynać leczenia. Pomiar aktywności kinazy kreatynowej Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz w przypadku występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ wówczas właściwa interpretacja wyników jest bardzo trudna. Jeśli podczas pierwszego oznaczania aktywność CK jest istotnie podwyższona (>5 razy GGN), pomiaru należy dokonać ponownie w ciągu 5-7 dni w celu potwierdzenia wyników. Podczas leczenia Należy nakazać pacjentowi niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczów lub osłabienia mięśni zwłaszcza, jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka. Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego atorwastatynę, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli jest ona istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), lek należy odstawić.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli objawy ze strony mięśni są ciężkie i na co dzień wywołują dyskomfort u pacjenta, to wówczas nawet gdy aktywność CK jest ≤ 5 razy GGN, należy rozważyć przerwanie terapii. Jeśli objawy kliniczne ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i pod ścisłą kontrolą kliniczną. Leczenie atorwastatyną musi być przerwane, jeśli wystąpi istotne podwyższenie aktywności CK (>10 razy GGN) lub gdy rozpozna się, bądź podejrzewa wystąpienie rabdomiolizy. Jednoczesne leczenie innymi produktami leczniczymi Ryzyko rabdomiolizy rośnie podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z lekami, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory CYP3A4 lub inhibitory białek transportujących (np.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem itd.). Ryzyko miopatii może być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem), erytromycyny, niacyny, ezetymibu lub kolchicyny. W miarę możliwości, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków (nie wchodzących w interakcje) zamiast wymienionych powyżej. W przypadkach konieczności jednoczesnego stosowania wymienionych leków z atorwastatyną należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem. Jeśli pacjent otrzymuje leki zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto, w przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5). Nie wolno stosować produktu Atorvasterol jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w okresie 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym niektórych zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych równocześnie kwasem fusydowym i statynami (patrz punkt 4.5). Pacjenta należy poinformować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego przez dłuższy czas, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu Atorvasterol i kwasu fusydowego należy rozważyć wyłącznie indywidualnie dla każdego pacjenta i pod ścisłym nadzorem lekarza. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na rozwój dzieci (patrz punkt 4.8). Śródmiąższowa choroba płuc Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc w trakcie leczenia niektórymi statynami, szczególnie w terapii długoterminowej (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, utratę masy ciała i gorączkę). W razie podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc u pacjenta, należy przerwać leczenie statynami.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Cukrzyca Niektóre dane sugerują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², ze zwiększonym stężeniem triglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z krajowymi wytycznymi. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ jednocześnie stosowanych leków na atorwastatynę. Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub białek transportujących może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększyć ryzyko wystąpienia miopatii. Ryzyko to może być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować miopatię, takie jak pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
Inhibitory CYP3A4 Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 i szczegółowe informacje poniżej). Jeśli to możliwe, należy unikać równoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, itd.). W przypadku gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawania powyższych produktów leczniczych z atorwastatyną, należy rozważyć użycie mniejszej dawki początkowej i maksymalnej atorwastatyny oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta (patrz Tabela 1). Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Zwiększone ryzyko miopatii zaobserwowano w przypadku równoczesnego stosowania erytromycyny i statyn. Nie zostały przeprowadzone badania interakcji lekowych oceniające wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil są znanymi inhibitorami aktywności CYP3A4 i ich równoczesne podawanie z atorwastatyną może spowodować zwiększenie ekspozycji na atorwastatynę. Dlatego też należy rozważyć stosowanie mniejszej maksymalnej dawki atorwastatyny i zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie pacjenta podczas jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Odpowiednie monitorowanie kliniczne jest zalecane po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki inhibitora. Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić do zróżnicowanego zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji z ryfampicyną (indukcja cytochromu P450 3A i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznany, i jeśli nie można uniknąć ich jednoczesnego podawania, należy uważnie kontrolować skuteczność działania tych produktów u pacjenta. Inhibitory transportu Inhibitory transportera białek (np. cyklosporyna) mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na atorwastatynę (patrz Tabela 1). Wpływ hamowania transporterów wychwytu wątrobowego na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki i kliniczne monitorowanie pod względem skuteczności (patrz Tabela 1). Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego Stosowanie fibratów w monoterapii jest sporadycznie związane w wystąpieniem działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. Jeśli jednoczesnego stosowania nie można uniknąć, należy stosować najmniejszą dawkę atorwastatyny konieczną do osiągnięcia efektu terapeutycznego oraz właściwie kontrolować stan pacjenta (patrz punkt 4.4). Ezetymib Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Zaleca się właściwe monitorowanie kliniczne tych pacjentów.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
Kolestypol Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (o około 25%) gdy kolestypol był podawany jednocześnie z atorwastatyną. Jednakże wpływ na lipidy był większy, kiedy atorwastatyna i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż kiedy stosowano tylko jeden lek. Kwas fusydowy Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania ogólnoustrojowo kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych takim połączeniem. U pacjentów, u których podawanie kwasu fusydowego ogólnoustrojowo uważa się za konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym (patrz także punkt 4.4).
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
Kolchicyna Nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną i kolchicyną, jednakże zgłaszano przypadki miopatii podczas jednoczesnego stosowania tych produktów. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny z kolchicyną. Wpływ atorwastatyny na inne leki stosowane jednocześnie Digoksyna. Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie zwiększyło się. Pacjenci przyjmujący digoksynę powinni być właściwie monitorowani. Doustne środki antykoncepcyjne. Jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu. Warfaryna. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących długotrwałą terapię warfaryną jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekund podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
Czas ten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny. Chociaż odnotowano tylko bardzo rzadkie przypadki klinicznie znaczących interakcji ze środkami przeciwzakrzepowymi, czas protrombinowy należy oznaczyć przed zastosowaniem atorwastatyny u pacjentów stosujących kumarynę i odpowiednio często podczas leczenia początkowego, aby upewnić się, że nie występuje znacząca zmiana czasu protrombinowego. Kiedy czas protrombinowy zostanie ustabilizowany, może on być kontrolowany w odstępach czasowych zazwyczaj zalecanych pacjentom stosującym przeciwzakrzepowe pochodne kumarynowe. Jeśli dawkowanie atorwastatyny zostanie zmienione lub całkowicie przerwane, należy powtórzyć taką samą procedurę. Stosowanie atorwastatyny u pacjentów nie przyjmujących środków przeciwzakrzepowych nie jest związane z krwawieniem lub ze zmianą czasu protrombinowego. Dzieci i młodzież Badania interakcji lekowych zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
Zakres interakcji u dzieci jest nieznany. W przypadku stosowania produktu u dzieci należy uwzględnić powyższe interakcje występujące u pacjentów dorosłych oraz ostrzeżenia podane w punkcie 4.4. Tabela 1: Wpływ równocześnie stosowanych produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny Atorwastatyna Równocześnie stosowany produkt leczniczy i sposób dawkowania Dawka (mg) Zmiana AUC& Zalecenia kliniczne#
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym podczas leczenia powinny stosować skuteczne metody zapobiegające ciąży (patrz punkt 4.3). Ciąża Atorvasterol jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych nad atorwastatyną z udziałem kobiet w ciąży. Odnotowano rzadkie przypadki wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na kontakt z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Leczenie kobiet w ciąży atorwastatyną może zmniejszyć u płodu poziom mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i zwykle zaprzestanie stosowania w trakcie ciąży produktów leczniczych obniżających stężenie lipidów powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dlatego też Atorvasterol nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży i kobiet, które próbują zajść w ciążę lub podejrzewają, że są w ciąży. Leczenie produktem Atorvasterol powinno zostać przerwane na czas trwania ciąży lub do momentu ustalenia, że pacjentka nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersi? Nie wiadomo czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów, stężenia atorwastatyny i jej metabolitów w osoczu są podobne do tych w mleku (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, kobiety stosujące Atorvasterol nie powinny karmić piersią niemowląt (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna jest przeciwwskazana podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność W badaniach na zwierzętach, nie wykazano wpływu atorwastatyny na płodność samców i samic (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Atorvasterol nie wywiera istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane W bazie danych kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących atorwastatyny spośród 16 066 pacjentów leczonych przez średnio 53 tygodnie (8 755 atorwastatyna vs.7 311 placebo), 5,2% pacjentów w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu z 4,0% w grupie otrzymującej placebo przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych. Na podstawie danych z badań klinicznych i licznych doświadczeń po dopuszczeniu leku do obrotu poniżej przedstawiono profil działań niepożądanych atorwastatyny. 11. Szacowaną częstość występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą zasadą: często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1 000, <1/100); rzadko (≥1/10 000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: małopłytkowość.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Często: reakcje alergiczne. Bardzo rzadko: anafilaksja. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hiperglikemia. Niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, anoreksja. Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy. Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, amnezja. Rzadko: neuropatia obwodowa. Zaburzenia oka Niezbyt często: nieostre widzenie. Rzadko: zaburzenia widzenia. Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: szumy uszne. Bardzo rzadko: utrata słuchu. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: bóle gardła i krtani, krwawienie z nosa. Zaburzenia żołądka i jelit Często: zaparcia, wzdęcia, niestrawność, nudności, biegunka. Niezbyt często: wymioty, ból w górnej i dolnej części brzucha, odbijanie się ze zwracaniem treści żołądkowej, zapalenie trzustki.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zapalenie wątroby. Rzadko: cholestaza. Bardzo rzadko: niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: pokrzywka, wysypka, świąd, łysienie. Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców. Niezbyt często: ból szyi, zmęczenie mięśni. Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, zerwanie mięśni, problemy dotyczące ścięgien czasami powikłane zerwaniem ścięgna. Bardzo rzadko: zespół toczniopodobny. Nieznana: immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko: ginekomastia.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: złe samopoczucie, osłabienie, bóle w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie, gorączka. Badania diagnostyczne Często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej we krwi. Niezbyt często: obecność białych krwinek w moczu. Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA w trakcie stosowania atorwastatyny obserwowano podwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te były przeważnie niewielkie, przemijające i niewymagające przerwania terapii. Istotne klinicznie (>3 razy GGN) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,8% pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Było ono zależne od wielkości dawki leku i odwracalne u wszystkich pacjentów. Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy (>3 razy GGN) zanotowano u 2,5% pacjentów przyjmujących atorwastatynę.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Wyniki te są podobne do otrzymanych w badaniach klinicznych dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie aktywności CK (>10 razy GGN) wystąpiło u 0,4% pacjentów otrzymujących atorwastatynę (patrz punkt 4.4). Zgłaszane działania niepożądane niektórych statyn: Zaburzenia seksualne Depresja Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w trakcie długotrwałego stosowania (patrz punkt 4.4) Cukrzyca: częstość zależy od występowania lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie). Dzieci i młodzież Baza danych bezpieczeństwa klinicznego zawiera dane dotyczące 249 dzieci, które otrzymywały atorwastatynę, spośród których 7 pacjentów było w wieku <6 lat, 14 pacjentów w wieku 6-9 lat, a 228 pacjentów w wieku 10-17 lat. Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy. Zaburzenia żołądka i jelit Często: ból brzucha.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Badania diagnostyczne Często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi. Na podstawie dostępnych danych można się spodziewać, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą takie same jak u pacjentów dorosłych. Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa u dzieci są ograniczone. 13. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie jest określone specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania atorwastatyny. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i jeśli zachodzi konieczność zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność kinazy kreatynowej w surowicy (CK). Hemodializa nie zwiększy w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny, gdyż atorwastatyna wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA, kod ATC: C10AA05 Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA – enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i uwalniane do osocza, w celu dostarczenia do tkanek obwodowych. Lipoproteina o małej gęstości (LDL) powstaje z VLDL i katabolizowana jest głównie za pośrednictwem receptora o dużym powinowactwie do LDL (receptor LDL). Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna powoduje znaczne i utrzymujące się zwiększenie aktywności receptora LDL oraz korzystnie zmienia jakość krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza LDL-C u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi. W badaniu nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie całkowitego cholesterolu (30-46%), LDL-C (41-61%), apolipoproteiny B (34-50%) i triglicerydów (14-33%), ale powoduje zwiększenie, w różnym stopniu, stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1. Wyniki te potwierdzają się w przypadku pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Udowodniono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych (zarówno pierwotnych jak i wtórnych) i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Do wieloośrodkowego, 8-tygodniowego otwartego badania prowadzonego z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, włączono 335 pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U tych 89 pacjentów średnie procentowe zmniejszenie poziomu LDL-C wyniosło około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę. Miażdżyca W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych oceniano za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS), u pacjentów z chorobą wieńcową podczas angiografii.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Kiedy skuteczność atorwastatyny porównano do skuteczności prawastatyny, różnica okazała się statystycznie znamienna (p=0,02). W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na krążeniowe punkty końcowe (takie jak konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zgon wieńcowy).
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p< 0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynie o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie).
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną zmniejszenie to wynosiło średnio 5,2% (p<0,0001). Opisane wyniki uzyskano po dawce 80 mg, dlatego nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne. W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe. Dlatego też, znaczenie kliniczne tych wyników z uwzględnieniem pierwotnej oraz wtórnej prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych nie jest znane. Ostry zespół wieńcowy W badaniu MIRACL poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048). Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku żadnego z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%). Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem opisanym w punkcie 4.8.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby ASCOT-LLA (ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). W badaniu uczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40-79 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, oraz ze stężeniem cholesterolu całkowitego wynoszącym ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzono przynajmniej 3 spośród wcześniej ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męską, wiek ≥55 lat, palenie tytoniu, cukrzycę, dodatni wywiad w kierunku występowania choroby wieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, TC:HDL-C >6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie u wszystkich pacjentów włączonych do badania ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniano jako wysokie. Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137). Wpływ atorwastatyny na zmniejszenie ryzyka bezwzględnego i względnego był następujący: Zdarzenie: Zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem Zmniejszenie względnego ryzyka: 36% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 100 vs 154 Zmniejszenie bezwzględne ryzyka: 1,1% Wartość p: 0,0005 Zdarzenie: Zdarzenia sercowo-naczyniowe i zabiegi rewaskularyzacji ogółem Zmniejszenie względnego ryzyka: 20% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 389 vs 483 Zmniejszenie bezwzględne ryzyka: 1,9% Wartość p: 0,0008 Zdarzenie: Zdarzenia wieńcowe ogółem Zmniejszenie względnego ryzyka: 29% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 178 vs 247 Zmniejszenie bezwzględne ryzyka: 1,4% Wartość p: 0,0006 Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemu zmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupie placebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatyną i 82 w grupie placebo, p=0,51).
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie w podgrupach wydzielonych ze względu na płeć (81% mężczyzn, 19% kobiet) stwierdzono korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, lecz nie u kobiet – prawdopodobnie ze względu na niską częstość incydentów w podgrupie kobiet. Choć śmiertelność całkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo wyższe u kobiet (śmiertelność całkowita: 38 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 30 w grupie placebo; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 17 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 12 w grupie placebo), różnice nie były statystycznie znamienne. Stwierdzono natomiast znamienną zależność skuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego (zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem) zmniejszyło się znamiennie w wyniku stosowania atorwastatyny u pacjentów leczonych amlodypiną [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], ale nie u pacjentów leczonych atenololem [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287].
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego oceniano też w badaniu CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), które było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym w warunkach podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku od 40 do 75 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem LDL-C wynoszącym ≤4,14 mmol/l (≤160 mg/dl) i stężeniem TG wynoszącym ≤6,78 mmol/l (≤600 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzano przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię. Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428), albo placebo (n=1410) przez okres obserwacyjny, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ atorwastatyny na zmniejszenie ryzyka bezwzględnego i względnego był następujący: Zdarzenie: Duże zdarzenia sercowo-naczyniowe (zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego, zgon z powodu ostrej postaci choroby wieńcowej, niestabilna dławica piersiowa, CABG, PTCA, rewaskularyzacja, udar mózgu) Zmniejszenie względnego ryzyka: 37% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 83 vs 127 Zmniejszenie bezwzględnego ryzyka: 3,2% Wartość p: 0,0010 Zdarzenie: Zawał mięśnia sercowego (zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego) Zmniejszenie względnego ryzyka: 42% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 38 vs 64 Zmniejszenie bezwzględnego ryzyka: 1,9% Wartość p: 0,0070 Zdarzenie: Udary mózgu (zakończone i niezakończone zgonem) Zmniejszenie względnego ryzyka: 48% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 21 vs 39 Zmniejszenie bezwzględnego ryzyka: 1,3% Wartość p: 0,0163 Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowego stężenia LDL-C.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stwierdzono korzystną tendencję, jeżeli chodzi o wskaźnik śmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592). Ponowny udar mózgu W badaniu Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) oceniano wpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarów mózgu u 4731 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwienia (TIA) przebytymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie. Pacjenci byli w 60% płci męskiej, w wieku 21-92 lata (średni wiek: 63 lata). Średnie wyjściowe stężenie LDL wynosiło u nich 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w trakcie leczenia atorwastatyną i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w trakcie stosowania placebo. Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 roku.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci udaru mózgu prowadzącego lub nieprowadzącego do zgonu o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po korekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu do placebo. Umieralność ze wszystkich przyczyn wyniosła 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 8,9% (211/2366) w grupie otrzymującej placebo. Analiza post hoc wykazała, że stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia częstości występowania udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% wobec 274/2366, 11,6%, p=0,01) i do zwiększenia częstości występowania udarów krwotocznych (55/2365, 2,3% wobec 33/2366, 1,4%, p=0,02) w porównaniu do placebo.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem tego typu w momencie włączenia do badania (7/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), przy czym w obu grupach obserwowano podobne ryzyko udaru niedokrwiennego (3/45 dla grupy leczonej atorwastatyną w porównaniu do 2/48 dla grupy otrzymującej placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82). Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem lakunarnym w momencie włączenia do badania (20/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 4/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), jednak równocześnie u osób tych obserwowano zmniejszenie ryzyka udaru niedokrwiennego (79/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 102/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02).
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Możliwe, że u pacjentów z przebytym udarem lakunarnym, którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę, stwierdza się zwiększenie ryzyka „netto”. W podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym śmiertelność ogólna wynosiła 15,6% (7/45) w populacji leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w populacji placebo. W podgrupie pacjentów z przebytym udarem lakunarnym śmiertelność ze wszystkich przyczyn wynosiła 10,9% (77/708) po leczeniu atorwastatyną wobec 9,1% (64/701) po zastosowaniu placebo. Dzieci i młodzież Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 6-17 lat W 8-tygodniowym, otwartym badaniu dokonano oceny właściwości farmakokinetycznych, farmakodynamicznych oraz profilu bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Do badania włączono w sumie 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kohorta A liczyła 15 dzieci w wieku 6-12 lat w stadium 1 w skali Tannera. Kohorta B liczyła 24 dzieci w wieku 10-17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera. Początkowa dawka atorwastatyny w kohorcie A wynosiła 5 mg w postaci tabletki do rozgryzania i żucia na dobę, a w kohorcie B 10 mg w postaci tabletki na dobę. Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w tygodniu 4 oraz jeśli lek był dobrze tolerowany. W tygodniu 2. u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B. U pacjentów, którym podawano dawkę podwójną, obserwowano dodatkowe zmniejszenie już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki. Średnie procentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidów było podobne w obu kohortach, niezależnie od tego czy pacjenci przyjmowali dawkę początkową czy dawkę podwójną. W tygodniu 8.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
średnia procentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie dawkowania. Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 10-17 lat W podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo, po którym nastąpiła otwarta faza obserwacji, wzięło udział 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Uczestników przydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26 tygodni. Przez kolejne 26 tygodni wszyscy uczestnicy przyjmowali atorwastatynę. Przez pierwsze 4 tygodnie podawano dawkę 10 mg atorwastatyny raz na dobę. Jeśli stężenie LDL-C wynosiło > 3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas trwającej 26 tygodni podwójnie ślepej fazy badania atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu. Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81 – 6,26 mmol/l) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93 – 9,96 mmol/l) w grupie placebo podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania. W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10-18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26 tygodniu (p<0,05) w porównaniu do kolestypolu (N=31). W badaniu dotyczącym stosowania leku w wyjątkowych przypadkach (ang. compassionate use) u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) wzięło udział 46 dzieci leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji na lek (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę).
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie było prowadzone przez 3 lata: stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%. Nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, skutkującej zmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności u dorosłych. Europejska Agencja ds. Produktów Leczniczych zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nad atorwastatyną u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii i u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej oraz prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.2 Stosowanie u dzieci i młodzieży).
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając największe stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawki atorwastatyny. Biodostępność atorwastatyny w postaci podawanych doustnie tabletek powlekanych wynosi 95% do 99% biodostępności atorwastatyny podanej w postaci roztworu. Bezwzględna biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępność jest przypisywana usuwaniu leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit zanim dostanie się on do krążenia i (lub) szybkiemu metabolizmowi w wątrobie (efekt pierwszego przejścia). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się z białkami osocza ≥98%.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 do orto- i para-hydroksylowanych pochodnych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od innych szlaków, produkty te są dalej metabolizowane na drodze glukuronidacji. W badaniach in vitro hamowanie reduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksylowane metabolity jest równoważne z tym obserwowanym w przypadku atorwastatyny. W przybliżeniu 70% stwierdzanej w krwi krążącej aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA przypisuje się aktywnym metabolitom. Eliminacja Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, natomiast wydalana jest głównie z żółcią. Produkt leczniczy nie podlega w sposób istotny wątrobowo-jelitowej recyrkulacji. Średni okres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin ze względu na współudział aktywnych metabolitów.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP) – co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest większe u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych, zaś działanie zmniejszające stężenie lipidów było porównywalne do stwierdzanego w populacji pacjentów w młodszym wieku. Dzieci i młodzież W otwartym, 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6-17 lat) w stadium 1 w skali Tannera (N=15) i stadium 2 w skali Tannera (N=24) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l, podawano odpowiednio 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia albo 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych raz na dobę.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jedyną istotną współzmienną w populacyjnej analizie farmakokinetycznej atorwastatyny była masa ciała. Pozorny klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała. Obserwowano spójne spadki stężenia LDL-C i TC w całym zakresie dawek atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny. Płeć Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów różnią się u kobiet i u mężczyzn (u kobiet Cmax jest około 20% większe niż u mężczyzn, natomiast AUC jest o 10% mniejsze niż u mężczyzn). Różnice te nie miały istotnego znaczenia klinicznego, nie wystąpiły znaczące klinicznie różnice we wpływie na profil lipidów u kobiet i mężczyzn. Niewydolność nerek Niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu ani na jej skuteczność działania na gospodarkę lipidową.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niewydolność wątroby Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znacznie zwiększone (Cmax około 16 razy i AUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłą poalkoholową chorobą wątroby (Child-Pugh B). Polimorfizm SLOC1B1 W wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm w genie kodującym OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osób nie będących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliwe jest także wystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Możliwy wpływ na skuteczność leku jest nieznany.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro i 1 badaniu in vivo. Nie stwierdzono działania rakotwórczego atorwastatyny u szczurów, jednakże w przypadku stosowania wyższych dawek u myszy (powodujących AUC 0-24h 6-11 razy wyższe niż u ludzi przy zastosowaniu najwyższej zalecanej dawki) stwierdzono występowanie gruczolaków wątrobowo-komórkowych u samców i raków wątrobowo-komórkowych u samic. Dowody uzyskane z badań na zwierzętach wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój zarodków lub płodów. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała na płodność i nie była teratogenna, jednak w przypadku stosowania toksycznych dawek u samic ciężarnych, u szczurów i królików zaobserwowano toksyczność dla płodu. Zastosowanie u ciężarnych samic wysokich dawek atorwastatyny powodowało opóźniony rozwój potomstwa szczurów oraz zmniejszoną przeżywalność poporodową.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów istnieją dowody na przenikanie leku przez łożysko. Osoczowe stężenia atorwastatyny u szczurów są podobne do stężeń w mleku. Nie wiadomo jednak, czy atorwastatyna lub jej metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia węglan (E 170) Powidon (K-30) Kroskarmeloza sodowa Sodu laurylosiarczan Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 6000 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku: 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200, 500 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Amlosatin, 5 mg + 10 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg amlodypiny (Amlodipinum) w postaci amlodypiny bezylanu i 10 mg atorwastatyny (Atorvastatinum) w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Niebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 10 mm.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Amlosatin jest wskazany jako lek zastępczy u pacjentów, których stan jest odpowiednio kontrolowany amlodypiną i atorwastatyną stosowanymi jednocześnie w tej samej dawce, jak w złożonym produkcie leczniczym, w leczeniu nadciśnienia tętniczego i (lub) stabilnej dławicy piersiowej i (lub) dławicy piersiowej (typu Prinzmetala) u dorosłych pacjentów z jedną z niżej wymienionych współistniejących chorób: pierwotna hipercholesterolemia, w tym hipercholesterolemia rodzinna (wariant heterozygotyczny) lub hiperlipidemia złożona (mieszana) (odpowiadająca typom IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona) homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna konieczność zapobiegania zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego jest oceniane jako duże (patrz punkt 5.1), jako uzupełnienie korygowania innych czynników ryzyka.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Amlosatin w leczeniu początkowym. Dawkę produktu leczniczego Amlosatin należy ustalić przez stopniowe zwiększanie dawek poszczególnych substancji czynnych, zgodnie z zaleconym dawkowaniem i sposobem podawania amlodypiny i atorwastatyny. Zalecaną dawką jest jedna tabletka o mocy ustalonej w trakcie dostosowywania dawki. Jeśli z jakiejkolwiek przyczyny (np. nierozpoznane choroby współistniejące, interakcje itp.) potrzebne jest dostosowanie dawki którejkolwiek z substancji czynnych złożonego produktu leczniczego, u pacjentów należy rozpocząć stosowanie oddzielnych substancji czynnych w celu ponownego ustalenia dawek. Po uzyskaniu stabilnego dawkowania można rozważyć ponowne rozpoczęcie stosowania złożonego produktu leczniczego.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Dawkowanie
Produkt leczniczy Amlosatin można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi, ale nie w połączeniu z innym antagonistą wapnia lub z inną statyną. Osoby w podeszłym wieku Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u przyjmujących zalecane dawki pacjentów w wieku powyżej 70 lat są takie same, jak w populacji ogólnej. Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki amlodypiny (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Amlosatin u dzieci i młodzieży ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności. Zaburzenia czynności wątroby Atorwastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z czynną chorobą wątroby stosowanie atorwastatyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Dawkowanie
Nie ustalono schematu dawkowania amlodypiny u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, dlatego dawkę należy dobierać ostrożnie, zaczynając od najmniejszej z całego zakresu dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano farmakokinetyki amlodypiny w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby leczenie amlodypiną należy rozpocząć od najmniejszej dawki, a następnie powoli ją zwiększać. W celu określenia optymalnej początkowej oraz podtrzymującej dawki leku złożonego dla pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy indywidualnie dobrać dawki produktów leczniczych zawierających amlodypinę i atorwastatynę. Zaburzenia czynności nerek Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem niewydolności nerek, a choroba nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny w osoczu lub jej działanie na lipidy. Z tego względu modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 4.4). Amlodypina nie ulega dializie.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt leczniczy Amlosatin jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne, pochodne dihydropirydyny lub statyny, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie niedociśnienie tętnicze. Wstrząs (w tym wstrząs sercopochodny). Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. znaczne zwężenie zastawki aortalnej). Niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zawale mięśnia sercowego. Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy ponad 3 razy przekraczające górną granicę normy, GGN (patrz punkt 4.4). Ciąża, karmienie piersią oraz niestosowanie skutecznych metod zapobiegania ciąży w przypadku kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkt 4.6). Stosowanie u pacjentów otrzymujących leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem. Jednoczesne stosowanie z itrakonazolem, ketokonazolem i telitromycyną (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Niewydolność serca Należy zachować ostrożność u pacjentów z niewydolnością serca. W długotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (stopień III i IV według NYHA) zgłaszana częstość obrzęku płuc w grupie leczonej amlodypiną była większa niż w grupie otrzymującej placebo (patrz punkt 5.1). Antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, należy stosować ostrożnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, gdyż mogą one zwiększać ryzyko wystąpienia w przyszłości zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zgonu. Przełom nadciśnieniowy Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amlodypiny u pacjentów z przełomem nadciśnieniowym. Zaburzenia czynności wątroby Badania czynności wątroby należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia atorwastatyną, a następnie okresowo w trakcie leczenia.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Specjalne środki ostrozności
Badania czynności wątroby należy wykonać u pacjentów, u których w trakcie stosowania produktu Amlosatin wystąpią jakiekolwiek przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby. Pacjentów, u których zwiększy się aktywność aminotransferaz, należy obserwować do czasu ustąpienia tych nieprawidłowości. Jeśli zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 x GGN utrzymuje się, zaleca się odstawienie produktu Amlosatin (patrz punkt 4.8). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartości AUC większe. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania, dlatego leczenie amlodypiną należy rozpocząć od możliwie najmniejszej dawki i zachować ostrożność zarówno na początku terapii, jak i podczas zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne powolne dostosowywanie dawki i uważna kontrola stanu pacjenta.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na zawartość atorwastatyny, produkt leczniczy Amlosatin należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy spożywają znaczne ilości alkoholu i (lub) u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie. Badanie SPARCL – Zapobieganie udarom mózgu przez agresywne obniżanie stężenia cholesterolu Analiza post hoc podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca, którzy przebyli niedawno udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienia (TIA), wykazała częstsze występowanie udaru krwotocznego w grupie, która rozpoczęła przyjmowanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę w porównaniu z grupą placebo. Zwiększone ryzyko notowano zwłaszcza u pacjentów z przebytym udarem krwotocznym lub zawałem (udarem) lakunarnym przed badaniem. U pacjentów z uprzednim udarem krwotocznym lub zawałem (udarem) lakunarnym stosunek ryzyka do korzyści ze stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę nie jest określony, dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy starannie rozważyć potencjalne ryzyko udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na mięśnie szkieletowe Atorwastatyna, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która rzadko może postępować do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się on znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej CK (>10 x GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek, w rzadkich przypadkach zakończonej zgonem. Nie zaleca się regularnego oznaczania aktywności kinazy kreatynowej (CK) lub innych enzymów mięśniowych u leczonych statynami pacjentów, u których nie występują objawy działania na mięśnie. Kontrolowanie aktywności CK zaleca się przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie stosowania jakiejkolwiek statyny u pacjentów z czynnikami sprzyjającymi rozwojowi rabdomiolizy i u pacjentów z objawami ze strony mięśni (patrz niżej).
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Specjalne środki ostrozności
Istnieją doniesienia o bardzo rzadkich przypadkach martwiczej miopatii o podłożu immunologicznym (ang. immune-mediated necrotising myopathy, IMNM), występującej podczas lub po zakończeniu leczenia niektórymi statynami, w tym atorwastatyną. Jej klinicznymi objawami są: utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych i zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej w surowicy, które nie ustępują mimo zaprzestania stosowania statyny. Przed leczeniem Produkt leczniczy Amlosatin należy przepisywać ostrożnie pacjentom z czynnikami predysponującymi do rabdomiolizy. Aktywność kinazy kreatynowej (CK) należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia statynami w następujących sytuacjach: zaburzenia czynności nerek niedoczynność tarczycy dziedziczne zaburzenia mięśni w wywiadzie lub w wywiadzie rodzinnym działanie toksyczne na mięśnie podczas wcześniejszego leczenia statyną lub fibratem w wywiadzie choroba wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie znacznych ilości alkoholu podeszły wiek (>70 lat).
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Specjalne środki ostrozności
Konieczność pomiaru aktywności CK należy rozważyć w zależności od występowania innych czynników predysponujących do rabdomiolizy. możliwość zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu (tj. interakcje – patrz punkt 4.5) oraz stosowanie w szczególnych grupach pacjentów, w tym w podgrupach genetycznych (patrz punkt 5.2). W tych sytuacjach należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem wobec możliwych korzyści. Zalecana jest także obserwacja stanu klinicznego. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN), leczenia nie należy rozpoczynać. Pomiar aktywności kinazy kreatynowej Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub jeśli występuje jakakolwiek wiarygodna alternatywna przyczyna zwiększonej aktywności CK, gdyż interpretacja wyników jest wówczas utrudniona. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN), pomiar należy regularnie powtarzać w ciągu 5 do 7 dni w celu potwierdzenia wyników.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Specjalne środki ostrozności
W trakcie leczenia Pacjentów należy pouczyć o konieczności niezwłocznego zgłaszania bólów mięśniowych, kurczy lub osłabienia siły mięśniowej, zwłaszcza, jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. Jeśli objawy te występują podczas leczenia atorwastatyną, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli aktywność ta jest istotnie zwiększona (>5 x GGN), leczenie należy przerwać. Jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują dyskomfort w życiu codziennym, należy rozważyć przerwanie leczenia, nawet jeśli zwiększenie aktywności CK wynosi ≤5 x GGN. Jeśli objawy ustąpią i aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i pod ścisłą kontrolą. Stosowanie produktu Amlosatin trzeba przerwać, jeśli aktywność CK zwiększy się znacząco klinicznie (>10 x GGN) lub w razie rozpoznania lub podejrzenia rabdomiolizy. Nie stwierdzono wpływu amlodypiny na wartość wskaźników laboratoryjnych.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Ryzyko rabdomiolizy zwiększa się, gdy produkt Amlosatin stosowany jest jednocześnie z niektórymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększyć stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory izoenzymu CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol i inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem itp.). Ryzyko miopatii może się również zwiększać podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. Jeśli to możliwe, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków (niewchodzących w interakcje) zamiast wymienionych wyżej.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Specjalne środki ostrozności
W przypadkach, gdy jednoczesne podawanie wymienionych leków z atorwastatyną jest konieczne, należy dokładnie rozważyć korzyść i ryzyko skojarzonego leczenia. U pacjentów, którzy otrzymują inne produkty lecznicze, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny. Ponadto w razie stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjentów (patrz punkt 4.5). Produktu leczniczego Amlosatin nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym w postaci do podawania ogólnego ani w ciągu 7 dni od jego odstawienia. Jeśli leczenie kwasem fusydowym jest konieczne, na czas jego stosowania należy wstrzymać podawanie statyn. Istnieją doniesienia o występowaniu rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Specjalne środki ostrozności
Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni niezwłoczne zwrócił się o pomoc medyczną. Leczenie statynami można wznowić po 7 dniach od przyjęcia ostatniej dawki kwasu fusydowego. Wyjątkowo, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie kwasu fusydowego (np. w leczeniu ciężkich zakażeń), jednoczesne stosowanie produktu Amlosatin i kwasu fusydowego należy rozważyć tylko na podstawie oceny poszczególnych przypadków i pod ścisłym nadzorem medycznym. Choroba śródmiąższowa płuc Podczas stosowania niektórych statyn, zwłaszcza długotrwałego, opisywano wyjątkowe przypadki choroby śródmiąższowej płuc (patrz punkt 4.8). Objawami choroby mogą być duszność, suchy kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (uczucie zmęczenia, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęła się choroba śródmiąższowa płuc, leczenie statynami należy przerwać.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Specjalne środki ostrozności
Cukrzyca Pewne dowody wskazują, że statyny (jako klasa leków) zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować hiperglikemię wymagającą wdrożenia formalnego leczenia. Zmniejszenie przez statyny zagrożenia związanego z układem krążenia przeważa jednak nad opisanym ryzykiem, dlatego nie powinno ono stanowić podstawy do przerwania leczenia statynami. Należy monitorować stan kliniczny pacjentów obarczonych ryzykiem (stężenie glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) i kontrolować u nich wartości parametrów biochemicznych, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Amlosatin zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce powlekanej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje dotyczące złożonego produktu leczniczego Wyniki badania interakcji lek – lek, w którym zdrowe osoby otrzymywały 10 mg amlodypiny i 80 mg atorwastatyny, wskazują na brak wpływu jednoczesnego stosowania na farmakokinetykę amlodypiny. Nie wykazano wpływu amlodypiny na Cmax atorwastatyny, ale w obecności amlodypiny wartość AUC atorwastatyny zwiększała się o 18% (IC90% [109-127%]). Nie przeprowadzono badań interakcji złożonego produktu zawierającego atorwastatynę i amlodypinę z innymi produktami leczniczymi, ale badania takie przeprowadzono oddzielnie dla amlodypiny i atorwastatyny (opisane niżej): Interakcje związane z amlodypin? Połączenie niezalecane Dantrolen (w infuzji) Podanie werapamilu i dożylnie dantrolenu powodowało u zwierząt prowadzące do śmierci i związane z hiperkaliemią migotanie komór i zapaść krążeniową.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Interakcje
Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów kanałów wapniowych (takich jak amlodypina) pacjentom podatnym na hipertermię złośliwą i w leczeniu hipertermii złośliwej. Przez ekstrapolację należy unikać jednoczesnego stosowania amlodypiny i dantrolenu (patrz punkt 4.4). Połączenia wymagające ostrożności Baklofen Inhibitory CYP3A4 Leki indukujące CYP3A4 Takrolimus Inhibitory kinazy mTOR (ssaczy cel rapamycyny) Nasilenie działania przeciwnadciśnieniowego. Należy kontrolować ciśnienie tętnicze i w razie konieczności dostosować dawkę leku przeciwnadciśnieniowego. Silne lub umiarkowanie silne inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, antybiotyki makrolidowe [takie jak erytromycyna lub klarytromycyna], werapamil lub diltiazem) mogą znacząco zwiększać ekspozycję na jednocześnie stosowaną amlodypinę, zwiększając tym samym ryzyko niedociśnienia tętniczego.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Interakcje
Znaczenie kliniczne tych zmian farmakokinetycznych może być większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego może być konieczna kontrola stanu klinicznego pacjenta i dostosowanie dawki. Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 może zmieniać jej stężenie w osoczu. Dlatego należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć konieczność modyfikacji dawki zarówno w trakcie stosowania amlodypiny z induktorami CYP3A4 (szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4, jak np. ryfampicyna, ziele dziurawca), jak i po jego zakończeniu. Nie zaleca się podawania amlodypiny jednocześnie z grejpfrutem lub z sokiem grejpfrutowym ze względu na możliwość zwiększenia jej biodostępności i nasilenia u niektórych pacjentów działania zmniejszającego ciśnienie tętnicze. Wpływ amlodypiny na inne produkty lecznicze Hipotensyjne działanie amlodypiny i innych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych sumuje się.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Interakcje
Amifostyna Leki alfa-1-adrenolityczne stosowane w urologii (prazosyna, alfuzosyna, doksazosyna, tamsulosyna, terazosyna) Leki beta-adrenolityczne stosowane w niewydolności serca (bisopropol, karwedilol, metoprolol) Kortykosteroidy, tetrakozaktyd Inne przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze Syldenafil Cyklosporyna Istnieje ryzyko zwiększenia stężenia we krwi takrolimusu stosowanego jednocześnie z amlodypiną, ale mechanizm farmakokinetyczny tej interakcji nie jest w pełni zrozumiały. W celu uniknięcia toksycznego działania takrolimusu, podczas stosowania amlodypiny u pacjentów leczonych takrolimusem konieczne jest kontrolowanie jego stężenia we krwi i dostosowanie dawki, gdy jest to wskazane. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. Amlodypina może zwiększać ekspozycję na jednocześnie stosowane inhibitory kinazy mTOR. W badaniach klinicznych interakcji amlodypina nie wpływała na farmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny lub warfaryny.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Interakcje
Połączenia, które należy wziąć pod uwagę Amifostyna Leki przeciwdepresyjne zawierające imipraminę, neuroleptyki Leki beta-adrenolityczne stosowane w niewydolności serca (bisopropol, karwedilol, metoprolol) Kortykosteroidy, tetrakozaktyd Inne przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze Syldenafil Cyklosporyna W badaniach interakcji wykazano również, że cymetydyna, atorwastatyna, sole glinu i magnezu oraz digoksyna nie wpływają na farmakokinetykę amlodypiny. Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na atorwastatynę Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2).
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Interakcje
Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub transporterami białek może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii. Ryzyko takie może również wiązać się z jednoczesnym stosowaniem atorwastatyny i innych produktów leczniczych, które mogą wywoływać miopatię, tj. pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkt 4.4). Inhibitory CYP3A4 Wykazano, że silne inhibitory CYP3A4 powodują znaczące zwiększenie stężenia atorwastatyny (patrz tabela 1 i szczegółowe informacje niżej). Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania atorwastatyny i silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru itp.).
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Interakcje
Jeśli leczenie skojarzone atorwastatyną i wymienionymi produktami leczniczymi jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie mniejszej początkowej i maksymalnej dawki atorwastatyny oraz odpowiednio monitorować stan kliniczny pacjenta (patrz tabela 1). Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz tabela 1). Podczas stosowania erytromycyny w skojarzeniu ze statynami obserwowano zwiększone ryzyko miopatii. Nie przeprowadzono badań interakcji, oceniających wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Wiadomo, że amiodaron i werapamil hamują aktywność CYP3A4, a jednoczesne stosowanie z atorwastatyną może spowodować zwiększenie ekspozycji na atorwastatynę. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 należy rozważyć stosowanie mniejszej maksymalnej dawki atorwastatyny i odpowiednio monitorować stan kliniczny pacjenta.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Interakcje
Obserwacja stanu klinicznego pacjenta zalecana jest po rozpoczęciu stosowania i po każdej modyfikacji dawki inhibitora. Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A (tj. efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić do różnego stopnia zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Na skutek podwójnego mechanizmu interakcji z ryfampicyną (indukcja cytochromu P450 3A i hamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach), zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny i ryfampicyny, gdyż opóźnione podanie atorwastatyny po zastosowaniu ryfampicyny wiązało się ze znacznym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany, więc jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania obu leków, należy u pacjentów uważnie monitorować skuteczność leczenia. Inhibitory transportera białek Inhibitory transportera białek (np.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Interakcje
cyklosporyna) mogą zwiększyć ekspozycję ogólnoustrojową na atorwastatynę (patrz tabela 1). Wpływ hamowania transporterów wychwytu wątrobowego na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, zaleca się zmniejszenie dawki i monitorowanie kliniczne skuteczności leczenia (patrz Tabela 1). Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego Stosowanie fibratów w monoterapii sporadycznie wiąże się z wystąpieniem miopatii, w tym rabdomiolizy. Ryzyko takich zdarzeń może się zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. Jeśli nie można uniknąć skojarzonego leczenia, należy zastosować najmniejszą dawkę atorwastatyny konieczną do osiągnięcia celu leczniczego i odpowiednio monitorować stan pacjenta (patrz punkt 4.4). Ezetymib Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z wystąpieniem miopatii, w tym rabdomiolizy.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Interakcje
Ryzyko tych zdarzeń może się zatem zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu pacjentów. Kolestypol Podczas jednoczesnego stosowania kolestypolu i atorwastatyny stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu było mniejsze (o około 25%). Jednak wpływ hipolipemizujący był większy, gdy oba leki stosowano jednocześnie, niż gdy podawano każdy z nich osobno. Kwas fusydowy Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone, gdy podawany ogólnoustrojowo kwas fusydowy jest stosowany jednocześnie ze statynami. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) nie jest jeszcze znany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących to skojarzenie leków.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Interakcje
Jeśli podawanie ogólne kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Patrz także punkt 4.4. Kolchicyna Wprawdzie nie przeprowadzono badań interakcji atorwastatyny z kolchicyną, ale notowano przypadki miopatii po jednoczesnym zastosowaniu obu produktów leczniczych. Należy zachować ostrożność, przepisując atorwastatynę z kolchicyną. Wpływ atorwastatyny na jednocześnie stosowane produkty lecznicze Digoksyna Doustne środki antykoncepcyjne Warfaryna Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym zwiększało się nieznacznie. Pacjentów przyjmujących digoksynę należy właściwie monitorować. Jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powoduje zwiększenie stężenia noretyndronu i etynyloestradiolu w osoczu.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Interakcje
W badaniu klinicznym u pacjentów leczonych przewlekle warfaryną, jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę powodowało niewielkie skrócenie (o około 1,7 sekundy) czasu protrombinowego podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków. Czas ten powracał do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną. Wprawdzie istotne klinicznie interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi notowano bardzo rzadko, jednak u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny należy oznaczać czas protrombinowy przed rozpoczęciem leczenia atorwastatyną, a następnie odpowiednio często na początku leczenia w celu upewnienia się, że nie ma znaczących zmian wartości tego wskaźnika. Po potwierdzeniu ustabilizowania wartości czasu protrombinowego, pomiary można przeprowadzać w odstępach zwykle stosowanych u pacjentów otrzymujących przeciwzakrzepowe leki pochodne kumaryny.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Interakcje
Jeśli dawka atorwastatyny zostanie zmieniona lub jej stosowanie przerwane, całą procedurę należy powtórzyć. U pacjentów, którzy nie stosują leków przeciwzakrzepowych, leczenie atorwastatyną nie wiąże się z krwawieniami lub zmianą czasu protrombinowego. Tabela 1 Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny Jednocześnie stosowany produkt leczniczy i schemat dawkowania Atorwastatyna Dawka (mg) Współczynnik AUC& Zalecenia kliniczne# Typranawir 500 mg BID/ 40 mg w dniu 1., 9,4 Jeśli jednoczesne stosowanie z atorwastatyną jest konieczne, nie należy przekraczać dawki 10 mg atorwastatyny na dobę. Zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającym glekaprewir lub pibrentaswir (patrz punkt 4.3). Jeśli jednoczesne stosowanie z atorwastatyną jest konieczne, zalecane są mniejsze dawki podtrzymujące atorwastatyny.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Interakcje
Jeśli jej dawki przekraczają 20 mg, zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Jeśli jednoczesne stosowanie z atorwastatyną jest konieczne, zalecane są mniejsze dawki podtrzymujące atorwastatyny. Jeśli jej dawki przekraczają 40 mg, zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Bez specjalnych zaleceń. Nie zaleca się spożywania dużych ilości soku grejpfrutowego podczas stosowania atorwastatyny. Zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów po rozpoczęciu stosowania lub po zmianach dawek diltiazemu. Zaleca się mniejszą dawkę maksymalną i monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Bez specjalnych zaleceń. Bez specjalnych zaleceń. Tabela 2 Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę jednocześnie stosowanych produktów leczniczych Atorwastatyna Jednocześnie stosowany produkt leczniczy i schemat dawkowania 80 mg OD przez 10 dni 40 mg OD przez 22 dni 80 mg OD przez 15 dni 10 mg SD 10 mg, OD, 4 dni 10 mg OD, 4 dni Produkt leczniczy/dawka (mg) Digoksyna 0,25 mg OD, 20 dni Doustne środki antykoncepcyjne OD, 2 miesiące noretyndron 1 mg etynyloestradiol 35 µg * Fenazon, 600 mg SD Typranawir 500 mg BID/ Rytonawir 200 mg BID, 7 dni Fosamprenawir 1400 mg BID, 14 dni Fosamprenawir 700 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni Współczynnik AUC& 1,15 1,28 1,19 1,03 1,08 0,73 0,99 Zalecenia kliniczne Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Interakcje
Bez specjalnych zaleceń. Bez specjalnych zaleceń. Bez specjalnych zaleceń. Bez specjalnych zaleceń. Bez specjalnych zaleceń.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie produktu Amlosatin w okresie ciąży i karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym Podczas leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.3). Ciąża Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny i amlodypiny u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach obserwowano szkodliwy wpływ dużych dawek amlodypiny na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Stosowanie atorwastatyny w czasie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych atorwastatyny z udziałem kobiet w ciąży. Notowano rzadkie przypadki wad wrodzonych po wewnątrzmacicznej ekspozycji na inhibitory reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Stosowanie atorwastatyny u kobiety w ciąży może zmniejszyć u płodu stężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Miażdżyca jest procesem przewlekłym i przerwanie stosowania produktów leczniczych zmniejszających stężenie lipidów na czas ciąży powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią. Dlatego produktu Amlosatin nie należy stosować u kobiet w ciąży, planujących aktualnie zajście w ciążę lub podejrzewających, że są w ciąży. Leczenie produktem Amlosatin należy wstrzymać na czas trwania ciąży lub do momentu wykluczenia ciąży (patrz punkt 4.3). Jeśli w czasie leczenia pacjentka zajdzie w ciążę, stosowanie produktu Amlosatin należy natychmiast przerwać. Karmienie piersi? Amlodypina przenika do mleka kobiecego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlę od karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym 3% – 7%, przy czym wartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany. Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
U szczurów stężenie atorwastatyny i jej metabolitów w osoczu i w mleku jest zbliżone (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość ciężkich działań niepożądanych, kobiety przyjmujące Amlosatin nie powinny karmić piersią (patrz punkt 4.3). Stosowanie atorwastatyny w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Płodność W badaniach na zwierzętach atorwastatyna nie wpływała na płodność mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3). U niektórych pacjentów leczonych antagonistami kanałów wapniowych zaobserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące możliwości wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach stwierdzono niepożądany wpływ na płodność samców (patrz punkt 5.3).
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badania w celu ustalenia wpływu złożonego produktu leczniczego zawierającego atorwastatynę z amlodypiną na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na właściwości farmakodynamiczne amlodypiny (składnika produktu Amlosatin) istnieje możliwość wystąpienia zawrotów głowy, bólu głowy, wyczerpania lub nudności, co należy brać pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). Atorwastatyna nie ma istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane obserwowano podczas stosowania atorwastatyny lub amlodypiny w monoterapii mogą być działaniami niepożądanymi produktu Amlosatin. Najczęściej notowanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia amlodypiną były: senność, zawroty głowy, ból głowy, kołatanie serca, zaczerwienienie twarzy, ból brzucha, nudności, obrzęk okolicy kostek, obrzęki i uczucie zmęczenia. W bazie danych z kontrolowanych placebo badań klinicznych atorwastatyny obejmujących 16 066 pacjentów leczonych przez średnio 53 tygodnie (8755 otrzymujących atorwastatynę wobec 7311 pacjentów otrzymujących placebo), 5,2% pacjentów w grupie leczonej atorwastatyną przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych w porównaniu z 4% w grupie otrzymującej placebo. Na podstawie danych z badań klinicznych i licznych doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu, niżej przedstawiono profil działań niepożądanych atorwastatyny i amlodypiny.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Działania niepożądane
Szacowane częstości działań niepożądanych wymieniono według następujących definicji: często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma informacji na temat przedawkowania produktu Amlosatin u ludzi. Amlodypina Doświadczenie dotyczące zamierzonego przedawkowania amlodypiny u ludzi jest ograniczone. Dostępne dane wskazują, że znaczne przedawkowanie może spowodować nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych z możliwością odruchowej tachykardii. Opisywano znaczne i prawdopodobnie długotrwałe niedociśnienie układowe, również ze wstrząsem zakończonym zgonem. Każde niedociśnienie spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymaga monitorowania w oddziale intensywnej opieki kardiologicznej. Podanie leku zwężającego naczynia krwionośne może być pomocne w przywracaniu napięcia ścian naczyń i ciśnienia tętniczego. Ponieważ amlodypina jest silnie związana z białkami osocza, dializa będzie prawdopodobnie mało skuteczna. Atorwastatyna Swoiste leczenie w przypadku przedawkowania atorwastatyny nie jest dostępne.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Przedawkowanie
W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe, a w razie konieczności wdrożyć leczenie podtrzymujące. Należy oznaczyć parametry czynności wątroby i kontrolować aktywność CK w surowicy. Ze względu na duży stopień wiązania atorwastatyny z białkami osocza, hemodializa nie zwiększa znacząco klirensu atorwastatyny.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA w połączeniach z innymi lekami, atorwastatyna w połączeniu z amlodypin? Kod ATC: C10BX03 Atorwastatyna Atorwastatyna jest wybiórczym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, odpowiedzialnego za przekształcanie 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, prekursora steroli, w tym cholesterolu. Triglicerydy i cholesterol obecne w wątrobie są wbudowywane do cząsteczek lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) i uwalniane do osocza, w celu dostarczenia do tkanek obwodowych. Lipoproteiny o małej gęstości (LDL) powstają z VLDL i katabolizowane są głównie za pośrednictwem receptorów o dużym powinowactwie do LDL (receptorów LDL). Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu i stężenie lipoprotein w surowicy przez hamowanie reduktazy HMG-CoA, a następnie hamowania biosyntezy cholesterolu w wątrobie.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto zwiększa ona liczbę receptorów LDL na powierzchni komórek wątrobowych, dzięki czemu polepsza wychwyt i katabolizm LDL. Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL i liczbę cząsteczek LDL. Powoduje znaczne i długotrwałe zwiększenie aktywności receptorów LDL w połączeniu z korzystną zmianą jakościową krążących cząsteczek LDL. Skutecznie zmniejsza stężenie cholesterolu frakcji LDL (LDL-C) u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie hipolipemizujące. W badaniu zależności odpowiedzi od dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego (30% do 46%), LDL-C (41% do 61%), apolipoproteiny B (34% do 50%) i triglicerydów (14% do 33%), zwiększając w różnym stopniu stężenie cholesterolu frakcji HDL (HDL-C) i apolipoproteiny A1.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki te są zgodne z uzyskanymi u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną, postaciami hipercholesterolemii nieuwarunkowanymi rodzinnie i mieszaną hiperlipidemią (w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną). Udowodniono, że zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych. Rodzinna hipercholesterolemia homozygotyczna Do wieloośrodkowego, 8-tygodniowego otwartego badania prowadzonego z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, włączono 335 pacjentów, z których u 89 rozpoznano rodzinną hipercholesterolemię homozygotyczną. U tych 89 pacjentów średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C wyniosło około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę. Miażdżyca W badaniu REVERSAL (ang.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych oceniano metodą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) podczas angiografii u pacjentów z chorobą wieńcową. W tym randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Jeśli skuteczność atorwastatyny porównano ze skutecznością prawastatyny, różnica okazała się statystycznie znamienna (p=0,02).
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na krążeniowe punkty końcowe (tj. konieczność rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zgon wieńcowy). W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C zmniejszało się z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89±0,7 mmol/1 (150±28 mg/dl) do średnio 2,04±0,8 mmol/1 (78,9±30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89±0,7 mmol/1 (150±26 mg/dl) do średnio 2,85±0,7 mmol/1 (110±26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia cholesterolu całkowitego o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny zwiększało średnie stężenie HDL-C o 2,9% (prawastatyna o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie).
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną zmniejszenie to wynosiło średnio 5,2% (p<0,0001). Opisane wyniki uzyskano po zastosowaniu dawki 80 mg, dlatego nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne. W tym badaniu nie oceniano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe. Dlatego znaczenie kliniczne tych wyników w odniesieniu do pierwotnej i wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych nie jest znane. Ostry zespół wieńcowy W badaniu MIRACL (ang. Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa).
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez 16 tygodni. Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048). Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku żadnego z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie: placebo 22,2%, atorwastatyna 22,4%). Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem opisanym w punkcie 4.8 (Działania niepożądane).
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym Wpływ atorwastatyny na zakończoną lub niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą – ASCOTT-LLA (ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). W badaniu wzięli udział pacjenci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 40 do 79 lat, bez przebytego wcześniej zawału mięśnia sercowego lub leczenia dławicy piersiowej oraz ze stężeniem cholesterolu całkowitego (TC) ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich pacjentów występowały co najmniej 3 z ustalonych wcześniej czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męska, wiek ≥55 lat, palenie tytoniu, cukrzyca, choroba wieńcowa u krewnego pierwszego stopnia w wywiadzie, TC:HDL-C >6, choroba naczyń obwodowych, przerost lewej komory serca, przebyte zdarzenie mózgowo-naczyniowe, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminuria.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
Nie u wszystkich pacjentów włączonych do badania ryzyko wystąpienia pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniono jako wysokie. Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) oraz atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137). Wpływ atorwastatyny na zmniejszenie ryzyka bezwzględnego i względnego: Zdarzenie Choroba niedokrwienna serca zakończona zgonem i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem Zdarzenia sercowo-naczyniowe i zabiegi rewaskularyzacji ogółem Zdarzenia wieńcowe ogółem Zmniejszenie względnego ryzyka (%) 36% 20% 29% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs. placebo) 100 vs. 154 389 vs. 483 178 vs. 247 Zmniejszenie bezwzględnego ryzyka¹ (%) 1,1% 1,9% 1,4% Wartość p 0,0005 0,0008 0,0006 ¹ Na podstawie różnicy nieskorygowanej częstości poszczególnych zdarzeń występujących w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3,3 roku.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie zmniejszyły się w sposób istotny (liczba zdarzeń odpowiednio: 185 vs. 212, p=0,17 oraz 74 vs. 82, p=0,51). W analizach podgrup wyodrębnionych w zależności od płci (81% mężczyzn, 19% kobiet), korzystne działanie atorwastatyny obserwowano u mężczyzn, ale nie u kobiet, prawdopodobnie na skutek małej częstości zdarzeń w podgrupie kobiet. Wprawdzie śmiertelność całkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo większe u kobiet (38 vs. 30 i 17 vs. 12), ale różnica nie była statystycznie znamienna. Stwierdzono znaczącą leczniczą interakcję między zastosowanym leczeniem atorwastatyną a początkowym leczeniem przeciwnadciśnieniowym. Ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego (choroba wieńcowa zakończona zgonem plus zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem) zmniejszało się istotnie pod wpływem atorwastatyny u pacjentów leczonych amlodypiną (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), ale nie u pacjentów leczonych atenololem (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ atorwastatyny na zakończoną lub niezakończoną zgonem chorobę układu krążenia oceniano również w randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku od 40 do 75 lat, bez wcześniejszej choroby sercowo-naczyniowej w wywiadzie, ze stężeniem LDL-C ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) i stężeniem TG ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). U wszystkich pacjentów występował co najmniej 1 z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatia, mikroalbuminuria lub makroalbuminuria. Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) lub placebo (n=1410) w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3,9 roku. Wpływ atorwastatyny na zmniejszenie ryzyka bezwzględnego i względnego: Zdarzenie Poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe (ostry zawał mięśnia sercowego zakończony i niezakończony zgonem, niemy zawał mięśnia sercowego, zgon z powodu ostrej choroby niedokrwiennej serca, niestabilna dławica piersiowa, CABG, PTCA, rewaskularyzacja, udar mózgu) Zawał mięśnia sercowego (zakończony i niezakończony zgonem ostry zawał serca, niemy zawał serca) Udar mózgu (zakończony i niezakończony zgonem) Zmniejszenie względnego ryzyka (%) 37% 42% 48% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
placebo) 83 vs. 127 38 vs. 64 21 vs. 39 Zmniejszenie bezwzględnego ryzyka¹ (%) 3,2% 1,9% 1,3% Wartość p 0,0010 0,0070 0,0163 ¹ Na podstawie różnicy nieskorygowanej częstości poszczególnych zdarzeń występujących w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3,9 roku. CABG = pomostowanie aortalno-wieńcowe; PTCA = przezskórna śródnaczyniowa angioplastyka wieńcowa Nie stwierdzono różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku lub początkowego stężenia LDL-C. Obserwowano korzystną tendencję w odniesieniu do współczynnika śmiertelności (82 zgony w grupie otrzymującej placebo i 61 zgonów w grupie otrzymującej atorwastatynę, p=0,0592). Nawrót udaru mózgu W badaniu SPARCL (ang. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) z udziałem 4731 pacjentów po przebytym w ciągu poprzednich 6 miesięcy udarze mózgu lub przemijającym napadzie niedokrwienia (ang.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
TIA) i bez choroby niedokrwiennej serca w wywiadzie oceniano wpływ atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na udar mózgu. Spośród pacjentów 60% stanowili mężczyźni. Badani (60% mężczyzn) byli w wieku od 21 do 92 lat (średnia wieku 63 lata), a średnie początkowe stężenie cholesterolu LDL (LDL-C) wynosiło u nich 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w trakcie leczenia atorwastatyną oraz 129 mg/dl (3,3 mmol/l) podczas podawania placebo. Mediana czasu obserwacji wynosiła 4,9 roku. Atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała ryzyko pierwszorzędowego punktu końcowego (zakończony zgonem i niezakończony zgonem udar mózgu) w porównaniu do placebo o 15% (HR 0,85; CI 95%, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; CI 95%, 0,71-0,99; p=0,03 po dostosowaniu do czynników wyjściowych). Śmiertelność ze wszystkich przyczyn wynosiła 9,1% (216/2365) w grupie atorwastatyny vs. 8,9% (211/2366) w grupie placebo.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie post-hoc atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała w porównaniu z placebo częstość udaru niedokrwiennego mózgu (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,01), ale zwiększała częstość udaru krwotocznego (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02). 🞟 Ryzyko udaru krwotocznego było zwiększone u pacjentów, którzy przystępowali do badania po przebytym udarze krwotocznym (7/45 w grupie atorwastatyny vs. 2/48 w grupie placebo; HR 4,06; CI 95%, 0,84-19,57), zaś ryzyko udaru niedokrwiennego było zbliżone w obu grupach (3/45 w grupie atorwastatyny vs. 2/48 w grupie placebo; HR 1,64; CI 95%, 0,27-9,82). 🞟 Ryzyko udaru krwotocznego było zwiększone u pacjentów, którzy przystępowali do badania po przebytym udarze lakunarnym (20/708 w grupie atorwastatyny vs. 4/701 w grupie placebo; HR 4,99; CI 95%, 1,71-14,61), ale ryzyko udaru niedokrwiennego było u tych pacjentów zmniejszone (79/708 w grupie atorwastatyny vs. 102/701 w grupie placebo; HR 0,76; CI 95%, 0,57-1,02).
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
Możliwe, że netto ryzyko udaru jest zwiększone u pacjentów po przebytym udarze lakunarnym, którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę. Śmiertelność ze wszystkich przyczyn wynosiła 15,6% (7/45) w grupie atorwastatyny vs. 10,4% (5/48) w podgrupie pacjentów po przebytym udarze krwotocznym. Śmiertelność ze wszystkich przyczyn wynosiła 10,9% (77/708) w grupie atorwastatyny vs. 9,1% (64/701) dla placebo w podgrupie pacjentów po przebytym zawale lakunarnym. Dzieci i młodzież Rodzinna hipercholesterolemia heterozygotyczna u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat Trwające 8 tygodni otwarte badanie oceniające farmakokinetykę, farmakodynamikę oraz bezpieczeństwo i tolerancję atorwastatyny przeprowadzono u dzieci i młodzieży z genetycznie potwierdzoną rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną i wyjściowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Do badania włączono 39 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat. Do grupy A należało 15 dzieci w wieku od 6 do 12 lat, w fazie rozwoju wg skali Tannera 1.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie B znajdowało się 24 dzieci w wieku od 10 do 17 lat, w fazie rozwoju wg skali Tannera ≥2. Grupa A otrzymywała atorwastatynę w postaci tabletek do żucia w początkowej dawce dobowej 5 mg, a grupa B w postaci tabletek w dawce dobowej 10 mg. Dawkę atorwastatyny można było podwoić, jeśli w ciągu 4 tygodni badania u pacjenta nie uzyskano docelowego stężenia LDL-C wynoszącego <3,35 mmol/l i jeśli atorwastatyna była dobrze tolerowana. U wszystkich pacjentów średnie wartości LDL-C, cholesterolu całkowitego, VLDL-C oraz apolipoproteiny B zmniejszyły się przed upływem 2. tygodnia. U pacjentów, u których podwojono dawkę, obserwowano dodatkowe zmniejszenie oznaczanych wartości już po 2 tygodniach od zwiększenia dawki. Średnie procentowe zmniejszenie stężeń wskaźników lipidowych było podobne w obu grupach, niezależnie od tego, czy pacjenci otrzymywali początkową dawkę, czy początkowa dawka została podwojona.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
Średnio po 8 tygodniach procentowe odchylenie LDL-C i cholesterolu całkowitego od wartości wyjściowych wynosiło, odpowiednio, około 40% i 30%, w całym zakresie ekspozycji. Rodzinna hipercholesterolemia heterozygotyczna u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat W kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próba, po którym następowała otwarta faza badania, 187 chłopców i dziewcząt po okresie pokwitania (w wieku od 10 do 17 lat, średnio 14,1 roku) z rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią przydzielono losowo do grupy otrzymującej przez 26 tygodni atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47). Po tym czasie przez kolejnych 26 tygodni wszyscy pacjenci otrzymywali atorwastatynę. Dawka atorwastatyny (raz na dobę) wynosiła 10 mg przez pierwsze 4 tygodnie, a następnie była zwiększona do 20 mg, jeśli stężenie LDL-C wynosiło ≥3,36 mmol/l.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
Atorwastatyna znacząco zmniejszała stężenie w osoczu cholesterolu całkowitego, LDL-C, triglicerydów i apolipoproteiny B podczas 26-tygodniowej fazy z podwójnie ślepą próbą. W grupie otrzymującej atorwastatynę średnie stężenie LDL-C wyniosło w tym czasie 3,38 mmol/l (zakres od 1,81 do 6,26 mmol/l) w porównaniu z 5,91 mmol/l (zakres od 3,93 do 9,96 mmol/l) w grupie placebo. Dodatkowe badanie porównujące atorwastatynę i kolestypol u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 18 lat z hipercholesterolemią wykazało, że atorwastatyna (n=25) znacząco zmniejszała stężenie LDL-C po 26 tygodniach (p<0,05) w porównaniu z kolestypolem (n=31). Badania prowadzone z wykorzystaniem procedury „compassionate use” u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym z hipercholesterolemią homozygotyczną) obejmowało 46 pacjentów pediatrycznych leczonych atorwastatyną, której dawkę zwiększano w zależności od uzyskanej odpowiedzi (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg na dobę).
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie trwało 3 lata, a stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%. Nie ustalono długotrwałej skuteczności leczenia atorwastatyną w dzieciństwie w odniesieniu do zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym. Europejska Agencja Leków (EMA) odstąpiła od wymogu składania wyników badań atorwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu hipercholesterolemii heterozygotycznej oraz u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu rodzinnej hipercholesterolemii homozygotycznej, złożonej (mieszanej) hipercholesterolemii, pierwotnej hipercholesterolemii i w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym (patrz informacje dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży w punkcie 4.2). Amlodypina Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapniowych należącym do grupy pochodnych dihydropirydyny (powolny inhibitor kanałów wapniowych lub antagonista jonów wapniowych) i hamuje przezbłonowy przepływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego jest wynikiem bezpośredniego działania rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń. Dokładny mechanizm działania amlodypiny w dławicy piersiowej nie został do końca ustalony, ale w zmniejszeniu niedotlenienia mięśnia sercowego rolę odgrywają dwa typy działań: Amlodypina rozszerza tętniczki obwodowe, dzięki czemu zmniejsza całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze), który musi być pokonany przez mięsień sercowy. Ponieważ częstość akcji serca pozostaje niezmieniona, takie zmniejszenie obciążenia serca zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowanie na tlen. Mechanizm działania amlodypiny prawdopodobnie obejmuje również rozszerzenie głównych tętnic i tętniczek wieńcowych w obszarach zarówno niezmienionych, jak i objętych niedokrwieniem. Prowadzi to do zwiększenia podaży tlenu w mięśniu sercowym u pacjentów ze skurczem naczyń wieńcowych (z dławicą Prinzmetala).
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dawkowanie raz na dobę zapewnia klinicznie istotne zmniejszenie ciśnienia tętniczego (zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej), utrzymujące się przez 24 godziny. Ze względu na powolny początek działania, podanie amlodypiny nie powoduje nagłego niedociśnienia tętniczego. U pacjentów z dławicą piersiową dawkowanie jeden raz na dobę zwiększa całkowity czas wysiłku, opóźnia wystąpienie bólu dławicowego i jednomilimetrowego obniżenia odcinka ST. Amlodypina zmniejsza zarówno częstość napadów dławicy piersiowej, jak i pozwala na zmniejszenie ilości zażywanych tabletek trójazotanu glicerolu (nitrogliceryny). Nie stwierdzono, aby podawanie amlodypiny wiązało się z jakimkolwiek niekorzystnym działaniem metabolicznym lub zmianami w zakresie lipidów osocza, dlatego może być stosowana u pacjentów z astmą oskrzelową, cukrzycą i dną moczanową.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
Stosowanie u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym w chorobie niedokrwiennej serca oceniano u 1997 pacjentów w niezależnym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą CAMELOT (ang. Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). W badaniu tym przez 2 lata 663 pacjentów otrzymywało amlodypinę w dawce 5–10 mg, 673 pacjentów enalapryl w dawce 10-20 mg, a 655 pacjentów placebo, poza standardowym leczeniem statynami, lekami beta-adrenolitycznymi, lekami moczopędnymi i kwasem acetylosalicylowym. Główne wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 3. Wyniki wskazują, że leczenie amlodypiną związane było z rzadszą hospitalizacją z powodu dławicy piersiowej i rzadszymi zabiegami rewaskularyzacji u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 3 Częstość istotnych skutków klinicznych w badaniu CAMELOT Wskaźnik zdarzeń sercowo-naczyniowych ilość (%) Amlodypina vs. placebo Skutki Pierwszorzędowy punkt końcowy Amlodypina Placebo Enalapryl Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość p Niepożądane działania sercowo-naczyniowe 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-0,88) 0,003 Rewaskularyzacja wieńcowa 78 (11,8) 51 (7,7) 14 (2,1) 0,73 (0,54-0,98) 0,58 Hospitalizacja z powodu dławicy 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-0,88) 0,003 Zawał serca niezakończony zgonem 6 (0,9) 5 (0,8) 0,73 (0,37-1,46) 0,50 (0,19-1,32) Udar lub TIA 5 (0,8) 0 nd 2,6 (0,50-13,4) 0,03 Skróty: CI – przedział ufności; TIA – przemijający napad niedokrwienny Pacjenci z niewydolnością serca Badania hemodynamiczne u pacjentów z niewydolnością serca i kontrolowane badania kliniczne oparte na próbie wysiłkowej u pacjentów z niewydolnością serca stopnia II-IV według NYHA wykazały, że amlodypina nie powoduje klinicznego nasilenia niewydolności serca, ocenianej za pomocą tolerancji wysiłku, wielkości frakcji wyrzutowej lewej komory i objawów klinicznych.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
Kontrolowane placebo badanie (PRAISE) mające na celu ocenę pacjentów z niewydolnością serca stopnia III-IV według NYHA, otrzymujących digoksynę, leki moczopędne i inhibitory ACE wykazało, że amlodypina nie zwiększa ryzyka śmiertelności lub łącznego ryzyka śmiertelności i chorobowości u pacjentów z niewydolnością serca. Długotrwałe, kontrolowane placebo badanie kontrolne (PRAISE 2) wykazało, że amlodypina nie miała wpływu na całkowitą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z niewydolnością serca stopnia III i IV według NYHA bez klinicznych objawów lub obiektywnych objawów wskazujących na chorobę niedokrwienną, otrzymujących ustalone dawki inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych. W tej samej grupie pacjentów leczenie amlodypiną wiązało się ze zwiększeniem częstości obrzęku płuc.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie w celu zapobiegania wystąpieniu zawału serca (badanie ALLHAT) Przeprowadzono randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą dotyczące chorobowości i śmiertelności (Leczenie hipotensyjne i hipolipemizujące w celu zapobiegania wystąpieniu zawału serca, ang. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack – ALLHAT), w celu porównania nowszych metod leczenia lekkiego lub umiarkowanego nadciśnienia tętniczego: amlodypiną w dawce dobowej 2,5-10 mg (antagonista kanałów wapniowych) lub lizynoprylem w dawce dobowej 10-40 mg (inhibitor ACE), jako leczenia pierwszego rzutu, z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym chlortalidonem w dawce dobowej 12,5-25 mg. Łącznie 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 55 lat lub starszych, przydzielono losowo do jednej z grup i obserwowano średnio przez 4,9 roku.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów występował co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, w tym przebyty zawał serca lub udar (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa na tle miażdżycowym (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2. (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory serca rozpoznany w badaniu elektro- lub echokardiograficznym (20,9%), palenie papierosów (21,9%). Pierwszorzędowym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby niedokrwiennej serca i niezakończonych zgonem zawałów serca. Nie stwierdzono znaczącej różnicy w częstości wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego między leczeniem amlodypiną i leczeniem chlortalidonem: RR 0,98, 95% CI (0,90-1,07), p=0,65. Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była znacznie większa u pacjentów otrzymujących amlodypinę niż w grupie chlortalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001).
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono jednak różnicy w śmiertelności ze wszystkich przyczyn między grupą otrzymującą amlodypinę i grupą otrzymującą chlortalidon: RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20. Dzieci i młodzież W badaniu z udziałem 268 dzieci w wieku od 6 do 17 lat głównie z nadciśnieniem wtórnym, porównanie amlodypiny w dawkach 2,5 mg i 5 mg z placebo wykazało, że obie dawki znacząco silniej zmniejszają skurczowe ciśnienie krwi niż placebo. Różnica między obiema dawkami nie była istotna statystycznie.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Atorwastatyna Wchłanianie Atorwastatyna jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym: maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) występują w ciągu 1 do 2 godzin. Wchłanianie zwiększa się proporcjonalnie do dawki atorwastatyny. Po podaniu doustnym biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych wynosi 95% do 99% w porównaniu z roztworem doustnym. Bezwzględna biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a dostępność ogólnoustrojowa aktywnego inhibitora HMG-CoA około 30%. Mała dostępność ogólnoustrojowa przypuszczalnie jest wynikiem klirensu leku w błonie śluzowej przewodu pokarmowego i (lub) efektu pierwszego przejścia przez wątrobę. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Wiązanie z białkami osocza wynosi ≥98%. Metabolizm Atorwastatyna jest metabolizowana przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450 do pochodnych orto- i parahydroksylowanych oraz różnych produktów beta-oksydacji.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakokinetyczne
Obok innych szlaków metabolicznych, produkty te ulegają dalszym przemianom na drodze sprzęgania z kwasem glukuronowym. W warunkach in vitro hamowanie reduktazy HMG-CoA przez metabolity orto- i parahydroksylowane jest równoważne hamowaniu przez atorwastatynę. Około 70% aktywności hamującej HMG-CoA w krążeniu ogólnym przypisywana jest czynnym metabolitom. Eliminacja/wydalanie Atorwastatyna jest wydalana głównie w żółci po przemianach metabolicznych w wątrobie i (lub) poza wątrobą. Jednak nie wydaje się, aby produkt leczniczy podlegał w istotnym stopniu krążeniu wątrobowo-jelitowemu. Średni okres półtrwania atorwastatyny w fazie eliminacji u człowieka wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin w wyniku współdziałania czynnych metabolitów. Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakokinetyczne
Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP) – co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu jest większe u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych osób dorosłych, natomiast działanie na profil lipidowy było porównywalne w stosunku do stwierdzanego w populacji pacjentów w młodszym wieku. Dzieci i młodzież W otwartym, trwającym 8 tygodni badaniu, pacjenci pediatryczni (w wieku od 6 do 17 lat) w fazie rozwoju wg skali Tannera 1 (n=15) i ≥2 (n=24), z rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną i wyjściowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l otrzymywali raz na dobę atorwastatynę, odpowiednio, w postaci tabletek do żucia w dawce 5 mg lub 10 mg bądź w postaci tabletek powlekanych w dawce 10 mg lub 20 mg.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakokinetyczne
W populacyjnym modelu PK atorwastatyny masa ciała była jedyną istotną zmienną. Wydaje się, że pozorny klirens po podaniu doustnym atorwastatyny u dzieci i młodzieży jest zbliżony do uzyskanego u dorosłych po uwzględnieniu różnic w masie ciała wg skali allometrycznej. W całym zakresie stężeń atorwastatyny i O-hydroksyatorwastatyny obserwowano stałe zmniejszenie stężenia LDL-C i cholesterolu całkowitego. Płeć Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów u kobiet różnią się od wartości stwierdzanych u mężczyzn (kobiety: wartości Cmax większe o około 20%, zaś wartości AUC mniejsze o około 10%). Różnice te nie miały znaczenia klinicznego i nie powodowały klinicznie istotnych różnic pod względem działania na profil lipidów u mężczyzn i kobiet. Zaburzenia czynności nerek Choroba nerek nie wpływa na stężenia w osoczu ani na działanie na profil lipidów atorwastatyny i jej czynnych metabolitów.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Stężenia w osoczu atorwastatyny i jej czynnych metabolitów zwiększają się znacznie (około 16-krotnie w przypadku Cmax i 11-krotnie w przypadku AUC) u pacjentów z przewlekłą, poalkoholową chorobą wątroby (B w skali Childa-Pugha). Polimorfizm SLOC1B W wychwycie wątrobowym wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do większego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm genu kodującego OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie większą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osób niebędących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliwe jest także wystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Możliwy wpływ na skuteczność leku jest nieznany.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakokinetyczne
Amlodypina Wchłanianie Amlodypina podana doustnie w dawkach terapeutycznych jest dobrze wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu 6 do 12 godzin od podania. Całkowitą biodostępność ocenia się na 64 do 80%. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na dostępność biologiczną amlodypiny. Dystrybucja Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że amlodypina wiąże się z białkami osocza w około 97,5%. Metabolizm i wydalanie Końcowy okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji wynosi około 35 do 50 godzin i jest to spójne z dawkowaniem raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Około 10% macierzystego związku i 60% metabolitów wydalane jest w moczu. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Czas do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu jest taki sam u pacjentów w podeszłym wieku i u osób młodszych.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakokinetyczne
U osób w podeszłym wieku klirens amlodypiny zmniejsza się wraz ze zwiększeniem wartością AUC i wydłużeniem okresu półtrwania w fazie eliminacji. Wartości AUC i okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca zwiększały się zgodnie z oczekiwaniami w badanej grupie wiekowej. Dzieci i młodzież Populacyjne badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 74 dzieci z nadciśnieniem tętniczym (w wieku od 1 roku do 17 lat; 34 pacjentów w wieku od 6 do 12 lat, a 28 pacjentów w wieku od 13 do 17 lat), które otrzymywały amlodypinę w dawkach między 1,25 mg a 20 mg, podawanych raz lub dwa razy na dobę. U dzieci w wieku od 6 do 12 lat i u młodzieży w wieku od 13 do 17 lat typowy klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosił, odpowiednio, 22,5 i 27,4 l/godzinę u chłopców oraz 16,4 i 21,3 l/godzinę u dziewcząt. Obserwowano dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji. Liczba danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 6 lat jest ograniczona.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby stwierdzono zmniejszony klirens amlodypiny, który powodował wydłużenie okresu półtrwania i zwiększenie wartości AUC o około 40-60%.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 26. PL/H/0474/001/IB/004 Atorwastatyna Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro i w 1 badaniu in vivo. Nie stwierdzono rakotwórczego działania atorwastatyny u szczurów, jednak większe dawki stosowane u myszy (powodujące 6 do 11 razy większą wartość AUC0-24h niż u ludzi przy zastosowaniu największej zalecanej dawki) powodowały występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców i raków wątrobowokomórkowych u samic. Badania na zwierzętach dowiodły, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój zarodków lub płodów. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała na płodność i nie działała teratogennie, jednak u szczurów i królików po zastosowaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic obserwowano toksyczność dla płodów. Zastosowanie u ciężarnych samic dużych dawek atorwastatyny powodowało opóźniony rozwój potomstwa szczurów oraz zmniejszoną przeżywalność poporodową.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów istnieją dowody na przenikanie leku przez łożysko. Stężenie atorwastatyny w osoczu szczurów jest zbliżone do stężenia w mleku. Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Amlodypina Toksyczny wpływ na reprodukcję. Badania reprodukcji u szczurów i myszy, które otrzymywały dawki amlodypiny około 50-krotnie większe niż maksymalna zalecana dawka u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.) wykazały opóźnienie terminu porodu, wydłużenie porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa. Zaburzenia płodności Nie stwierdzono wpływu na płodność szczurów amlodypiny w dawkach do 10 mg/kg mc./dobę (w przeliczeniu na mg/m² pc. 8-krotnie* większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg), podawanych przez 64 dni samcom i przez 14 dni samicom w okresie przed łączeniem się zwierząt w pary.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W innym badaniu, w którym samcom szczurów podawano przez 30 dni amlodypiny bezylan w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniu na mg/kg mc., stwierdzono zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, a także zmniejszenie gęstości nasienia oraz liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego. Rakotwórczość, genotoksyczność U szczurów i myszy, które przez dwa lata otrzymywały w karmie amlodypinę w tak dobranej ilości, aby zapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę, nie dowiedziono działania rakotwórczego. Największa dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa* od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² pc.) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów. Badania genotoksyczności nie wykazały działań na poziomie genów lub chromosomów. * w odniesieniu do pacjenta o masie ciała 50 kg.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna (typ 1) Celuloza mikrokrystaliczna (typ 2) Magnezu węglan, ciężki Sodu laurylosiarczan Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Mannitol Magnezu tlenek Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka: Otoczka niebieska: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 4000 Talk Indygotyna (E 132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki powlekane pakowane są w blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium i umieszczane w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: 28, 30, 50, 90 i 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Amlosatin, 5 mg + 20 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg amlodypiny (Amlodipinum) w postaci amlodypiny bezylanu i 20 mg atorwastatyny (Atorvastatinum) w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Biała lub prawie biała, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 16 mm.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Amlosatin jest wskazany jako lek zastępczy u pacjentów, których stan jest odpowiednio kontrolowany amlodypiną i atorwastatyną stosowanymi jednocześnie w tej samej dawce, jak w złożonym produkcie leczniczym, w leczeniu nadciśnienia tętniczego i (lub) stabilnej dławicy piersiowej i (lub) dławicy piersiowej (typu Prinzmetala) u dorosłych pacjentów z jedną z niżej wymienionych współistniejących chorób: pierwotna hipercholesterolemia, w tym hipercholesterolemia rodzinna (wariant heterozygotyczny) lub hiperlipidemia złożona (mieszana) (odpowiadająca typom IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona) homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Amlosatin w leczeniu początkowym. Dawkę produktu leczniczego Amlosatin należy ustalić przez stopniowe zwiększanie dawek poszczególnych substancji czynnych, zgodnie z zaleconym dawkowaniem i sposobem podawania amlodypiny i atorwastatyny. Zalecaną dawką jest jedna tabletka o mocy ustalonej w trakcie dostosowywania dawki. Jeśli z jakiejkolwiek przyczyny (np. nierozpoznane choroby współistniejące, interakcje itp.) potrzebne jest dostosowanie dawki którejkolwiek z substancji czynnych złożonego produktu leczniczego, u pacjentów należy rozpocząć stosowanie oddzielnych substancji czynnych w celu ponownego ustalenia dawek. Po uzyskaniu stabilnego dawkowania można rozważyć ponowne rozpoczęcie stosowania złożonego produktu leczniczego.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Dawkowanie
Produkt leczniczy Amlosatin można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi, ale nie w połączeniu z innym antagonistą wapnia lub z inną statyną. Osoby w podeszłym wieku: Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u przyjmujących zalecane dawki pacjentów w wieku powyżej 70 lat są takie same, jak w populacji ogólnej. Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki amlodypiny (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Amlosatin u dzieci i młodzieży ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności. Zaburzenia czynności wątroby: Atorwastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z czynną chorobą wątroby stosowanie atorwastatyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Dawkowanie
Nie ustalono schematu dawkowania amlodypiny u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, dlatego dawkę należy dobierać ostrożnie, zaczynając od najmniejszej z całego zakresu dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano farmakokinetyki amlodypiny w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby leczenie amlodypiną należy rozpocząć od najmniejszej dawki, a następnie powoli ją zwiększać. W celu określenia optymalnej początkowej oraz podtrzymującej dawki leku złożonego dla pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy indywidualnie dobrać dawki produktów leczniczych zawierających amlodypinę i atorwastatynę. Zaburzenia czynności nerek: Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem niewydolności nerek, a choroba nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny w osoczu lub jej działanie na lipidy. Z tego względu modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 4.4). Amlodypina nie ulega dializie.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Dawkowanie
Sposób podawania: Produkt leczniczy Amlosatin jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi: U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne, pochodne dihydropirydyny lub statyny, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie niedociśnienie tętnicze. Wstrząs (w tym wstrząs sercopochodny). Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. znaczne zwężenie zastawki aortalnej). Niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zawale mięśnia sercowego. Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy ponad 3 razy przekraczające górną granicę normy, GGN (patrz punkt 4.4). Ciąża, karmienie piersią oraz niestosowanie skutecznych metod zapobiegania ciąży w przypadku kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkt 4.6). Stosowanie u pacjentów otrzymujących leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem. Jednoczesne stosowanie z itrakonazolem, ketokonazolem i telitromycyną (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Niewydolność serca Należy zachować ostrożność u pacjentów z niewydolnością serca. W długotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (stopień III i IV według NYHA) zgłaszana częstość obrzęku płuc w grupie leczonej amlodypiną była większa niż w grupie otrzymującej placebo (patrz punkt 5.1). Antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, należy stosować ostrożnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, gdyż mogą one zwiększać ryzyko wystąpienia w przyszłości zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zgonu. Przełom nadciśnieniowy Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amlodypiny u pacjentów z przełomem nadciśnieniowym. Zaburzenia czynności wątroby Badania czynności wątroby należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia atorwastatyną, a następnie okresowo w trakcie leczenia.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Specjalne środki ostrozności
Badania czynności wątroby należy wykonać u pacjentów, u których w trakcie stosowania produktu Amlosatin wystąpią jakiekolwiek przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby. Pacjentów, u których zwiększy się aktywność aminotransferaz, należy obserwować do czasu ustąpienia tych nieprawidłowości. Jeśli zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 x GGN utrzymuje się, zaleca się odstawienie produktu Amlosatin (patrz punkt 4.8). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartości AUC większe. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania, dlatego leczenie amlodypiną należy rozpocząć od możliwie najmniejszej dawki i zachować ostrożność zarówno na początku terapii, jak i podczas zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne powolne dostosowywanie dawki i uważna kontrola stanu pacjenta.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na zawartość atorwastatyny, produkt leczniczy Amlosatin należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy spożywają znaczne ilości alkoholu i (lub) u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie. Badanie SPARCL – Zapobieganie udarom mózgu przez agresywne obniżanie stężenia cholesterolu Analiza post hoc podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca, którzy przebyli niedawno udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienia (TIA), wykazała częstsze występowanie udaru krwotocznego w grupie, która rozpoczęła przyjmowanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę w porównaniu z grupą placebo. Zwiększone ryzyko notowano zwłaszcza u pacjentów z przebytym udarem krwotocznym lub zawałem (udarem) lakunarnym przed badaniem. U pacjentów z uprzednim udarem krwotocznym lub zawałem (udarem) lakunarnym stosunek ryzyka do korzyści ze stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę nie jest określony, dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy starannie rozważyć potencjalne ryzyko udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na mięśnie szkieletowe Atorwastatyna, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która rzadko może postępować do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się on znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej CK (>10 x GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek, w rzadkich przypadkach zakończonej zgonem. Nie zaleca się regularnego oznaczania aktywności kinazy kreatynowej (CK) lub innych enzymów mięśniowych u leczonych statynami pacjentów, u których nie występują objawy działania na mięśnie. Kontrolowanie aktywności CK zaleca się przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie stosowania jakiejkolwiek statyny u pacjentów z czynnikami sprzyjającymi rozwojowi rabdomiolizy i u pacjentów z objawami ze strony mięśni (patrz niżej).
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Specjalne środki ostrozności
Istnieją doniesienia o bardzo rzadkich przypadkach martwiczej miopatii o podłożu immunologicznym (ang. immune-mediated necrotising myopathy, IMNM), występującej podczas lub po zakończeniu leczenia niektórymi statynami, w tym atorwastatyną. Jej klinicznymi objawami są: utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych i zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej w surowicy, które nie ustępują mimo zaprzestania stosowania statyny. Przed leczeniem Produkt leczniczy Amlosatin należy przepisywać ostrożnie pacjentom z czynnikami predysponującymi do rabdomiolizy. Aktywność kinazy kreatynowej (CK) należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia statynami w następujących sytuacjach: zaburzenia czynności nerek niedoczynność tarczycy dziedziczne zaburzenia mięśni w wywiadzie lub w wywiadzie rodzinnym działanie toksyczne na mięśnie podczas wcześniejszego leczenia statyną lub fibratem w wywiadzie choroba wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie znacznych ilości alkoholu podeszły wiek (>70 lat).
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Specjalne środki ostrozności
Konieczność pomiaru aktywności CK należy rozważyć w zależności od występowania innych czynników predysponujących do rabdomiolizy. możliwość zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu (tj. interakcje – patrz punkt 4.5) oraz stosowanie w szczególnych grupach pacjentów, w tym w podgrupach genetycznych (patrz punkt 5.2). W tych sytuacjach należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem wobec możliwych korzyści. Zalecana jest także obserwacja stanu klinicznego. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN), leczenia nie należy rozpoczynać. Pomiar aktywności kinazy kreatynowej Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub jeśli występuje jakakolwiek wiarygodna alternatywna przyczyna zwiększonej aktywności CK, gdyż interpretacja wyników jest wówczas utrudniona. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN), pomiar należy regularnie powtarzać w ciągu 5 do 7 dni w celu potwierdzenia wyników.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Specjalne środki ostrozności
W trakcie leczenia Pacjentów należy pouczyć o konieczności niezwłocznego zgłaszania bólów mięśniowych, kurczy lub osłabienia siły mięśniowej, zwłaszcza, jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. Jeśli objawy te występują podczas leczenia atorwastatyną, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli aktywność ta jest istotnie zwiększona (>5 x GGN), leczenie należy przerwać. Jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują dyskomfort w życiu codziennym, należy rozważyć przerwanie leczenia, nawet jeśli zwiększenie aktywności CK wynosi ≤5 x GGN. Jeśli objawy ustąpią i aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i pod ścisłą kontrolą. Stosowanie produktu Amlosatin trzeba przerwać, jeśli aktywność CK zwiększy się znacząco klinicznie (>10 x GGN) lub w razie rozpoznania lub podejrzenia rabdomiolizy. Nie stwierdzono wpływu amlodypiny na wartość wskaźników laboratoryjnych.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Ryzyko rabdomiolizy zwiększa się, gdy produkt Amlosatin stosowany jest jednocześnie z niektórymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększyć stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory izoenzymu CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol i inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem itp.). Ryzyko miopatii może się również zwiększać podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. Jeśli to możliwe, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków (niewchodzących w interakcje) zamiast wymienionych wyżej.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Specjalne środki ostrozności
W przypadkach, gdy jednoczesne podawanie wymienionych leków z atorwastatyną jest konieczne, należy dokładnie rozważyć korzyść i ryzyko skojarzonego leczenia. U pacjentów, którzy otrzymują inne produkty lecznicze, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny. Ponadto w razie stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjentów (patrz punkt 4.5). Produktu leczniczego Amlosatin nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym w postaci do podawania ogólnego ani w ciągu 7 dni od jego odstawienia. Jeśli leczenie kwasem fusydowym jest konieczne, na czas jego stosowania należy wstrzymać podawanie statyn. Istnieją doniesienia o występowaniu rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Specjalne środki ostrozności
Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni niezwłoczne zwrócił się o pomoc medyczną. Leczenie statynami można wznowić po 7 dniach od przyjęcia ostatniej dawki kwasu fusydowego. Wyjątkowo, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie kwasu fusydowego (np. w leczeniu ciężkich zakażeń), jednoczesne stosowanie produktu Amlosatin i kwasu fusydowego należy rozważyć tylko na podstawie oceny poszczególnych przypadków i pod ścisłym nadzorem medycznym. Choroba śródmiąższowa płuc Podczas stosowania niektórych statyn, zwłaszcza długotrwałego, opisywano wyjątkowe przypadki choroby śródmiąższowej płuc (patrz punkt 4.8). Objawami choroby mogą być duszność, suchy kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (uczucie zmęczenia, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęła się choroba śródmiąższowa płuc, leczenie statynami należy przerwać.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Specjalne środki ostrozności
Cukrzyca Pewne dowody wskazują, że statyny (jako klasa leków) zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować hiperglikemię wymagającą wdrożenia formalnego leczenia. Zmniejszenie przez statyny zagrożenia związanego z układem krążenia przeważa jednak nad opisanym ryzykiem, dlatego nie powinno ono stanowić podstawy do przerwania leczenia statynami. Należy monitorować stan kliniczny pacjentów obarczonych ryzykiem (stężenie glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) i kontrolować u nich wartości parametrów biochemicznych, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Amlosatin zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce powlekanej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje dotyczące złożonego produktu leczniczego Wyniki badania interakcji lek – lek, w którym zdrowe osoby otrzymywały 10 mg amlodypiny i 80 mg atorwastatyny, wskazują na brak wpływu jednoczesnego stosowania na farmakokinetykę amlodypiny. Nie wykazano wpływu amlodypiny na Cmax atorwastatyny, ale w obecności amlodypiny wartość AUC atorwastatyny zwiększała się o 18% (IC90% [109-127%]). Nie przeprowadzono badań interakcji złożonego produktu zawierającego atorwastatynę i amlodypinę z innymi produktami leczniczymi, ale badania takie przeprowadzono oddzielnie dla amlodypiny i atorwastatyny (opisane niżej): Interakcje związane z amlodypin? Połączenie niezalecane Dantrolen (w infuzji) Podanie werapamilu i dożylnie dantrolenu powodowało u zwierząt prowadzące do śmierci i związane z hiperkaliemią migotanie komór i zapaść krążeniową.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Interakcje
Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów kanałów wapniowych (takich jak amlodypina) pacjentom podatnym na hipertermię złośliwą i w leczeniu hipertermii złośliwej. Przez ekstrapolację należy unikać jednoczesnego stosowania amlodypiny i dantrolenu (patrz punkt 4.4). Połączenia wymagające ostrożności Baklofen Inhibitory CYP3A4 Leki indukujące CYP3A4 Nie zaleca się podawania amlodypiny jednocześnie z grejpfrutem lub z sokiem grejpfrutowym. Nasilenie działania przeciwnadciśnieniowego. Należy kontrolować ciśnienie tętnicze i w razie konieczności dostosować dawkę leku przeciwnadciśnieniowego. Silne lub umiarkowanie silne inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, antybiotyki makrolidowe [takie jak erytromycyna lub klarytromycyna], werapamil lub diltiazem) mogą znacząco zwiększać ekspozycję na jednocześnie stosowaną amlodypinę, zwiększając tym samym ryzyko niedociśnienia tętniczego.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Interakcje
Znaczenie kliniczne tych zmian farmakokinetycznych może być większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego może być konieczna kontrola stanu klinicznego pacjenta i dostosowanie dawki. Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 może zmieniać jej stężenie w osoczu. Dlatego należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć konieczność modyfikacji dawki zarówno w trakcie stosowania amlodypiny z induktorami CYP3A4 (szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4, jak np. ryfampicyna, ziele dziurawca), jak i po jego zakończeniu. Wpływ amlodypiny na inne produkty lecznicze: Hipotensyjne działanie amlodypiny i innych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych sumuje się. Takrolimus Inhibitory kinazy mTOR (ssaczy cel rapamycyny) Istnieje ryzyko zwiększenia stężenia we krwi takrolimusu stosowanego jednocześnie z amlodypiną, ale mechanizm farmakokinetyczny tej interakcji nie jest w pełni zrozumiały.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Interakcje
W celu uniknięcia toksycznego działania takrolimusu, podczas stosowania amlodypiny u pacjentów leczonych takrolimusem konieczne jest kontrolowanie jego stężenia we krwi i dostosowanie dawki, gdy jest to wskazane. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. Amlodypina może zwiększać ekspozycję na jednocześnie stosowane inhibitory kinazy mTOR. Połączenia, które należy wziąć pod uwagę Leki alfa-1-adrenolityczne stosowane w urologii (prazosyna, alfuzosyna, doksazosyna, tamsulosyna, terazosyna) Amifostyna Leki przeciwdepresyjne zawierające imipraminę, neuroleptyki Leki beta-adrenolityczne stosowane w niewydolności serca (bisopropol, karwedilol, metoprolol) Kortykosteroidy, tetrakozaktyd Inne przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze Syldenafil Cyklosporyna Nasilenie działania hipotensyjnego z ryzykiem ciężkiego niedociśnienia ortostatycznego. Nasilenie działania hipotensyjnego i pojawienie się dodatkowych działań niepożądanych.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Interakcje
Wykazują działanie przeciwnadciśnieniowe i zwiększają ryzyko niedociśnienia ortostatycznego (działanie addytywne). Ryzyko niedociśnienia tętniczego i niewydolności serca u pacjentów z utajoną lub niekontrolowaną niewydolnością serca. Zmniejszenie działania przeciwnadciśnieniowego (retencja wody i sodu w wyniku działania kortykosteroidów). Jednoczesne podawanie amlodypiny i innego przeciwnadciśnieniowego produktu leczniczego może zwiększyć hipotensyjne działanie amlodypiny. Syldenafil w pojedynczej dawce 100 mg nie wpływał na parametry farmakokinetyczne amlodypiny u pacjentów z nadciśnieniem samoistnym. Nie przeprowadzono badań interakcji cyklosporyny z amlodypiną u zdrowych ochotników lub w innych populacjach, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu nerki. W badaniach interakcji wykazano również, że cymetydyna, atorwastatyna, sole glinu i magnezu oraz digoksyna nie wpływają na farmakokinetykę amlodypiny.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Interakcje
Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na atorwastatynę Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub transporterami białek może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii. Inhibitory CYP3A4 Wykazano, że silne inhibitory CYP3A4 powodują znaczące zwiększenie stężenia atorwastatyny. Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania atorwastatyny i silnych inhibitorów CYP3A4.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Interakcje
Umiarkowane inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu. Obserwacja stanu klinicznego pacjenta zalecana jest po rozpoczęciu stosowania i po każdej modyfikacji dawki inhibitora. Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A może prowadzić do różnego stopnia zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Inhibitory transportera białek Inhibitory transportera białek mogą zwiększyć ekspozycję ogólnoustrojową na atorwastatynę. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, zaleca się zmniejszenie dawki i monitorowanie kliniczne skuteczności leczenia. Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego Stosowanie fibratów w monoterapii sporadycznie wiąże się z wystąpieniem miopatii, w tym rabdomiolizy. Ryzyko takich zdarzeń może się zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. Ezetymib Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z wystąpieniem miopatii, w tym rabdomiolizy.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Interakcje
Ryzyko tych zdarzeń może się zatem zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Kolestypol Podczas jednoczesnego stosowania kolestypolu i atorwastatyny stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu było mniejsze (o około 25%). Jednak wpływ hipolipemizujący był większy, gdy oba leki stosowano jednocześnie, niż gdy podawano każdy z nich osobno. Kwas fusydowy Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone, gdy podawany ogólnoustrojowo kwas fusydowy jest stosowany jednocześnie ze statynami. Jeśli podawanie ogólne kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Kolchicyna Wprawdzie nie przeprowadzono badań interakcji atorwastatyny z kolchicyną, ale notowano przypadki miopatii po jednoczesnym zastosowaniu obu produktów leczniczych. Należy zachować ostrożność, przepisując atorwastatynę z kolchicyną.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Interakcje
Wpływ atorwastatyny na jednocześnie stosowane produkty lecznicze Digoksyna Doustne środki antykoncepcyjne Warfaryna Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym zwiększało się nieznacznie. Pacjentów przyjmujących digoksynę należy właściwie monitorować. Jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powoduje zwiększenie stężenia noretyndronu i etynyloestradiolu w osoczu. W badaniu klinicznym u pacjentów leczonych przewlekle warfaryną, jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę powodowało niewielkie skrócenie (o około 1,7 sekundy) czasu protrombinowego. Tabela 1 Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny Jednocześnie stosowany produkt leczniczy i schemat dawkowania Typranawir 500 mg BID/ Rytonawir 200 mg BID, 8 dni (dni od 14.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Interakcje
do 21.) Telaprewir 750 mg co 8 godzin, 10 dni Cyklosporyna 5,2 mg/kg/dobę, stabilna dawka Glekaprewir 400 mg OD + pibrentaswir 120 mg OD, 7 dni Lopinawir 400 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni Klarytromycyna 500 mg BID, 9 dni Sakwinawir 400 mg BID/ Rytonawir (300 mg BID od 5. do 7. dnia, zwiększona do 400 mg BID w dniu 8.), w dniach 4-18 podane 30 min po podaniu atorwastatyny Darunawir 300 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 9 dni Itrakonazol 200 mg OD, 4 dni Fosamprenawir 700 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni Fosamprenawir 1400 mg BID, 14 dni Nelfinawir 1250 mg BID, 14 dni Sok grejpfrutowy, 240 ml OD* Diltiazem 240 mg OD, 28 dni Jeśli jednoczesne stosowanie z atorwastatyną jest konieczne, nie należy przekraczać dawki 10 mg atorwastatyny na dobę. Zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającym glekaprewir lub pibrentaswir.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Interakcje
Jeśli jednoczesne stosowanie z atorwastatyną jest konieczne, zalecane są mniejsze dawki podtrzymujące atorwastatyny. Tabela 2 Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę jednocześnie stosowanych produktów leczniczych Atorwastatyna Jednocześnie stosowany produkt leczniczy i schemat dawkowania 80 mg OD przez 10 dni 40 mg OD przez 22 dni 80 mg OD przez 15 dni 10 mg SD 10 mg, OD, 4 dni 10 mg OD, 4 dni Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie produktu Amlosatin w okresie ciąży i karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym Podczas leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.3). Ciąża Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny i amlodypiny u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach obserwowano szkodliwy wpływ dużych dawek amlodypiny na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Stosowanie atorwastatyny w czasie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych atorwastatyny z udziałem kobiet w ciąży. Notowano rzadkie przypadki wad wrodzonych po wewnątrzmacicznej ekspozycji na inhibitory reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Stosowanie atorwastatyny u kobiety w ciąży może zmniejszyć u płodu stężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Miażdżyca jest procesem przewlekłym i przerwanie stosowania produktów leczniczych zmniejszających stężenie lipidów na czas ciąży powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią. Dlatego produktu Amlosatin nie należy stosować u kobiet w ciąży, planujących aktualnie zajście w ciążę lub podejrzewających, że są w ciąży. Leczenie produktem Amlosatin należy wstrzymać na czas trwania ciąży lub do momentu wykluczenia ciąży (patrz punkt 4.3). Jeśli w czasie leczenia pacjentka zajdzie w ciążę, stosowanie produktu Amlosatin należy natychmiast przerwać. Karmienie piersi? Amlodypina przenika do mleka kobiecego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlę od karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym 3% – 7%, przy czym wartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany. Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
U szczurów stężenie atorwastatyny i jej metabolitów w osoczu i w mleku jest zbliżone (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość ciężkich działań niepożądanych, kobiety przyjmujące Amlosatin nie powinny karmić piersią (patrz punkt 4.3). Stosowanie atorwastatyny w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Płodność W badaniach na zwierzętach atorwastatyna nie wpływała na płodność mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3). U niektórych pacjentów leczonych antagonistami kanałów wapniowych zaobserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące możliwości wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach stwierdzono niepożądany wpływ na płodność samców (patrz punkt 5.3).
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badania w celu ustalenia wpływu złożonego produktu leczniczego zawierającego atorwastatynę z amlodypiną na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na właściwości farmakodynamiczne amlodypiny (składnika produktu Amlosatin) istnieje możliwość wystąpienia zawrotów głowy, bólu głowy, wyczerpania lub nudności, co należy brać pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). Atorwastatyna nie ma istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane obserwowano podczas stosowania atorwastatyny lub amlodypiny w monoterapii mogą być działaniami niepożądanymi produktu Amlosatin. Najczęściej notowanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia amlodypiną były: senność, zawroty głowy, ból głowy, kołatanie serca, zaczerwienienie twarzy, ból brzucha, nudności, obrzęk okolicy kostek, obrzęki i uczucie zmęczenia. W bazie danych z kontrolowanych placebo badań klinicznych atorwastatyny obejmujących 16 066 pacjentów leczonych przez średnio 53 tygodnie (8755 otrzymujących atorwastatynę wobec 7311 pacjentów otrzymujących placebo), 5,2% pacjentów w grupie leczonej atorwastatyną przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych w porównaniu z 4% w grupie otrzymującej placebo. Na podstawie danych z badań klinicznych i licznych doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu, niżej przedstawiono profil działań niepożądanych atorwastatyny i amlodypiny.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Działania niepożądane
Szacowane częstości działań niepożądanych wymieniono według następujących definicji: często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia oka Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma informacji na temat przedawkowania produktu Amlosatin u ludzi. Amlodypina Doświadczenie dotyczące zamierzonego przedawkowania amlodypiny u ludzi jest ograniczone. Dostępne dane wskazują, że znaczne przedawkowanie może spowodować nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych z możliwością odruchowej tachykardii. Opisywano znaczne i prawdopodobnie długotrwałe niedociśnienie układowe, również ze wstrząsem zakończonym zgonem. Każde niedociśnienie spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymaga monitorowania w oddziale intensywnej opieki kardiologicznej. Podanie leku zwężającego naczynia krwionośne może być pomocne w przywracaniu napięcia ścian naczyń i ciśnienia tętniczego. Ponieważ amlodypina jest silnie związana z białkami osocza, dializa będzie prawdopodobnie mało skuteczna. Atorwastatyna Swoiste leczenie w przypadku przedawkowania atorwastatyny nie jest dostępne.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Przedawkowanie
W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe, a w razie konieczności wdrożyć leczenie podtrzymujące. Należy oznaczyć parametry czynności wątroby i kontrolować aktywność CK w surowicy. Ze względu na duży stopień wiązania atorwastatyny z białkami osocza, hemodializa nie zwiększa znacząco klirensu atorwastatyny.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA w połączeniach z innymi lekami, atorwastatyna w połączeniu z amlodypin? Kod ATC: C10BX03 Atorwastatyna Atorwastatyna jest wybiórczym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, odpowiedzialnego za przekształcanie 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, prekursora steroli, w tym cholesterolu. Triglicerydy i cholesterol obecne w wątrobie są wbudowywane do cząsteczek lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) i uwalniane do osocza, w celu dostarczenia do tkanek obwodowych. Lipoproteiny o małej gęstości (LDL) powstają z VLDL i katabolizowane są głównie za pośrednictwem receptorów o dużym powinowactwie do LDL (receptorów LDL). Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu i stężenie lipoprotein w surowicy przez hamowanie reduktazy HMG-CoA, a następnie hamowania biosyntezy cholesterolu w wątrobie.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto zwiększa ona liczbę receptorów LDL na powierzchni komórek wątrobowych, dzięki czemu polepsza wychwyt i katabolizm LDL. Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL i liczbę cząsteczek LDL. Powoduje znaczne i długotrwałe zwiększenie aktywności receptorów LDL w połączeniu z korzystną zmianą jakościową krążących cząsteczek LDL. Skutecznie zmniejsza stężenie cholesterolu frakcji LDL (LDL-C) u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie hipolipemizujące. W badaniu zależności odpowiedzi od dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego (30% do 46%), LDL-C (41% do 61%), apolipoproteiny B (34% do 50%) i triglicerydów (14% do 33%), zwiększając w różnym stopniu stężenie cholesterolu frakcji HDL (HDL-C) i apolipoproteiny A1.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki te są zgodne z uzyskanymi u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną, postaciami hipercholesterolemii nieuwarunkowanymi rodzinnie i mieszaną hiperlipidemią (w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną). Udowodniono, że zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne 24. PL/H/0474/002/IB/004 Atorwastatyna Wchłanianie Atorwastatyna jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym: maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) występują w ciągu 1 do 2 godzin. Wchłanianie zwiększa się proporcjonalnie do dawki atorwastatyny. Po podaniu doustnym biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych wynosi 95% do 99% w porównaniu z roztworem doustnym. Bezwzględna biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a dostępność ogólnoustrojowa aktywnego inhibitora HMG-CoA około 30%. Mała dostępność ogólnoustrojowa przypuszczalnie jest wynikiem klirensu leku w błonie śluzowej przewodu pokarmowego i (lub) efektu pierwszego przejścia przez wątrobę. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Wiązanie z białkami osocza wynosi ≥98%. Metabolizm Atorwastatyna jest metabolizowana przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450 do pochodnych orto- i parahydroksylowanych oraz różnych produktów beta-oksydacji.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Właściwości farmakokinetyczne
Obok innych szlaków metabolicznych, produkty te ulegają dalszym przemianom na drodze sprzęgania z kwasem glukuronowym. W warunkach in vitro hamowanie reduktazy HMG-CoA przez metabolity orto- i parahydroksylowane jest równoważne hamowaniu przez atorwastatynę. Około 70% aktywności hamującej HMG-CoA w krążeniu ogólnym przypisywana jest czynnym metabolitom. Eliminacja/wydalanie Atorwastatyna jest wydalana głównie w żółci po przemianach metabolicznych w wątrobie i (lub) poza wątrobą. Jednak nie wydaje się, aby produkt leczniczy podlegał w istotnym stopniu krążeniu wątrobowo-jelitowemu. Średni okres półtrwania atorwastatyny w fazie eliminacji u człowieka wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin w wyniku współdziałania czynnych metabolitów. Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Właściwości farmakokinetyczne
Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP) – co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu jest większe u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych osób dorosłych, natomiast działanie na profil lipidowy było porównywalne w stosunku do stwierdzanego w populacji pacjentów w młodszym wieku. Dzieci i młodzież W otwartym, trwającym 8 tygodni badaniu, pacjenci pediatryczni (w wieku od 6 do 17 lat) w fazie rozwoju wg skali Tannera 1 (n=15) i ≥2 (n=24), z rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną i wyjściowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l otrzymywali raz na dobę atorwastatynę, odpowiednio, w postaci tabletek do żucia w dawce 5 mg lub 10 mg bądź w postaci tabletek powlekanych w dawce 10 mg lub 20 mg.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Właściwości farmakokinetyczne
W populacyjnym modelu PK atorwastatyny masa ciała była jedyną istotną zmienną. Wydaje się, że pozorny klirens po podaniu doustnym atorwastatyny u dzieci i młodzieży jest zbliżony do uzyskanego u dorosłych po uwzględnieniu różnic w masie ciała wg skali allometrycznej. W całym zakresie stężeń atorwastatyny i O-hydroksyatorwastatyny obserwowano stałe zmniejszenie stężenia LDL-C i cholesterolu całkowitego. Płeć Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów u kobiet różnią się od wartości stwierdzanych u mężczyzn (kobiety: wartości Cmax większe o około 20%, zaś wartości AUC mniejsze o około 10%). Różnice te nie miały znaczenia klinicznego i nie powodowały klinicznie istotnych różnic pod względem działania na profil lipidów u mężczyzn i kobiet. Zaburzenia czynności nerek Choroba nerek nie wpływa na stężenia w osoczu ani na działanie na profil lipidów atorwastatyny i jej czynnych metabolitów.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Stężenia w osoczu atorwastatyny i jej czynnych metabolitów zwiększają się znacznie (około 16-krotnie w przypadku Cmax i 11-krotnie w przypadku AUC) u pacjentów z przewlekłą, poalkoholową chorobą wątroby (B w skali Childa-Pugha). Polimorfizm SLOC1B W wychwycie wątrobowym wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do większego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm genu kodującego OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie większą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osób niebędących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliwe jest także wystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Możliwy wpływ na skuteczność leku jest nieznany.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Właściwości farmakokinetyczne
Amlodypina Wchłanianie Amlodypina podana doustnie w dawkach terapeutycznych jest dobrze wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu 6 do 12 godzin od podania. Całkowitą biodostępność ocenia się na 64 do 80%. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na dostępność biologiczną amlodypiny. Dystrybucja Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że amlodypina wiąże się z białkami osocza w około 97,5%. Metabolizm i wydalanie Końcowy okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji wynosi około 35 do 50 godzin i jest to spójne z dawkowaniem raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Około 10% macierzystego związku i 60% metabolitów wydalane jest w moczu. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Czas do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu jest taki sam u pacjentów w podeszłym wieku i u osób młodszych.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Właściwości farmakokinetyczne
U osób w podeszłym wieku klirens amlodypiny zmniejsza się wraz ze zwiększeniem wartością AUC i wydłużeniem okresu półtrwania w fazie eliminacji. Wartości AUC i okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca zwiększały się zgodnie z oczekiwaniami w badanej grupie wiekowej. Dzieci i młodzież Populacyjne badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 74 dzieci z nadciśnieniem tętniczym (w wieku od 1 roku do 17 lat; 34 pacjentów w wieku od 6 do 12 lat, a 28 pacjentów w wieku od 13 do 17 lat), które otrzymywały amlodypinę w dawkach między 1,25 mg a 20 mg, podawanych raz lub dwa razy na dobę. U dzieci w wieku od 6 do 12 lat i u młodzieży w wieku od 13 do 17 lat typowy klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosił, odpowiednio, 22,5 i 27,4 l/godzinę u chłopców oraz 16,4 i 21,3 l/godzinę u dziewcząt. Obserwowano dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji. Liczba danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 6 lat jest ograniczona.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby stwierdzono zmniejszony klirens amlodypiny, który powodował wydłużenie okresu półtrwania i zwiększenie wartości AUC o około 40-60%.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Atorwastatyna Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro i w 1 badaniu in vivo. Nie stwierdzono rakotwórczego działania atorwastatyny u szczurów, jednak większe dawki stosowane u myszy (powodujące 6 do 11 razy większą wartość AUC0-24h niż u ludzi przy zastosowaniu największej zalecanej dawki) powodowały występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców i raków wątrobowokomórkowych u samic. Badania na zwierzętach dowiodły, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój zarodków lub płodów. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała na płodność i nie działała teratogennie, jednak u szczurów i królików po zastosowaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic obserwowano toksyczność dla płodów. Zastosowanie u ciężarnych samic dużych dawek atorwastatyny powodowało opóźniony rozwój potomstwa szczurów oraz zmniejszoną przeżywalność poporodową.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów istnieją dowody na przenikanie leku przez łożysko. Stężenie atorwastatyny w osoczu szczurów jest zbliżone do stężenia w mleku. Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Amlodypina Toksyczny wpływ na reprodukcję. Badania reprodukcji u szczurów i myszy, które otrzymywały dawki amlodypiny około 50-krotnie większe niż maksymalna zalecana dawka u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.) wykazały opóźnienie terminu porodu, wydłużenie porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa. Zaburzenia płodności. Nie stwierdzono wpływu na płodność szczurów amlodypiny w dawkach do 10 mg/kg mc./dobę (w przeliczeniu na mg/m² pc. 8-krotnie* większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg), podawanych przez 64 dni samcom i przez 14 dni samicom w okresie przed łączeniem się zwierząt w pary.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W innym badaniu, w którym samcom szczurów podawano przez 30 dni amlodypiny bezylan w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniu na mg/kg mc., stwierdzono zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, a także zmniejszenie gęstości nasienia oraz liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego. Rakotwórczość, genotoksyczność. U szczurów i myszy, które przez dwa lata otrzymywały w karmie amlodypinę w tak dobranej ilości, aby zapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę, nie dowiedziono działania rakotwórczego. Największa dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa* od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² pc.) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów. Badania genotoksyczności nie wykazały działań na poziomie genów lub chromosomów. * w odniesieniu do pacjenta o masie ciała 50 kg.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna (typ 1) Celuloza mikrokrystaliczna (typ 2) Magnezu węglan, ciężki Sodu laurylosiarczan Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Mannitol Magnezu tlenek Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki powlekane pakowane są w blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium i umieszczane w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: 28, 30, 50, 90 i 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Amlosatin, 10 mg + 20 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg amlodypiny (Amlodipinum) w postaci amlodypiny bezylanu i 20 mg atorwastatyny (Atorvastatinum) w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Żółta, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana o wymiarach 14 mm x 8 mm.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Amlosatin jest wskazany jako lek zastępczy u pacjentów, których stan jest odpowiednio kontrolowany amlodypiną i atorwastatyną stosowanymi jednocześnie w tej samej dawce, jak w złożonym produkcie leczniczym, w leczeniu nadciśnienia tętniczego i (lub) stabilnej dławicy piersiowej i (lub) dławicy piersiowej (typu Prinzmetala) u dorosłych pacjentów z jedną z niżej wymienionych współistniejących chorób: pierwotna hipercholesterolemia, w tym hipercholesterolemia rodzinna (wariant heterozygotyczny) lub hiperlipidemia złożona (mieszana) (odpowiadająca typom IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona) homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Amlosatin w leczeniu początkowym. Dawkę produktu leczniczego Amlosatin należy ustalić przez stopniowe zwiększanie dawek poszczególnych substancji czynnych, zgodnie z zaleconym dawkowaniem i sposobem podawania amlodypiny i atorwastatyny. Zalecaną dawką jest jedna tabletka o mocy ustalonej w trakcie dostosowywania dawki. Jeśli z jakiejkolwiek przyczyny (np. nierozpoznane choroby współistniejące, interakcje itp.) potrzebne jest dostosowanie dawki którejkolwiek z substancji czynnych złożonego produktu leczniczego, u pacjentów należy rozpocząć stosowanie oddzielnych substancji czynnych w celu ponownego ustalenia dawek. Po uzyskaniu stabilnego dawkowania można rozważyć ponowne rozpoczęcie stosowania złożonego produktu leczniczego.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Dawkowanie
Produkt leczniczy Amlosatin można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi, ale nie w połączeniu z innym antagonistą wapnia lub z inną statyną. Osoby w podeszłym wieku: Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u przyjmujących zalecane dawki pacjentów w wieku powyżej 70 lat są takie same, jak w populacji ogólnej. Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki amlodypiny (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Amlosatin u dzieci i młodzieży ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności. Zaburzenia czynności wątroby: Atorwastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z czynną chorobą wątroby stosowanie atorwastatyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Dawkowanie
Nie ustalono schematu dawkowania amlodypiny u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, dlatego dawkę należy dobierać ostrożnie, zaczynając od najmniejszej z całego zakresu dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano farmakokinetyki amlodypiny w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby leczenie amlodypiną należy rozpocząć od najmniejszej dawki, a następnie powoli ją zwiększać. W celu określenia optymalnej początkowej oraz podtrzymującej dawki leku złożonego dla pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy indywidualnie dobrać dawki produktów leczniczych zawierających amlodypinę i atorwastatynę. Zaburzenia czynności nerek: Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem niewydolności nerek, a choroba nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny w osoczu lub jej działanie na lipidy. Z tego względu modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 4.4). Amlodypina nie ulega dializie.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Dawkowanie
Sposób podawania: Produkt leczniczy Amlosatin jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi: U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne, pochodne dihydropirydyny lub statyny, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie niedociśnienie tętnicze. Wstrząs (w tym wstrząs sercopochodny). Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. znaczne zwężenie zastawki aortalnej). Niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zawale mięśnia sercowego. Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy ponad 3 razy przekraczające górną granicę normy, GGN (patrz punkt 4.4). Ciąża, karmienie piersią oraz niestosowanie skutecznych metod zapobiegania ciąży w przypadku kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkt 4.6). Stosowanie u pacjentów otrzymujących leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem. Jednoczesne stosowanie z itrakonazolem, ketokonazolem i telitromycyną (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Niewydolność serca Należy zachować ostrożność u pacjentów z niewydolnością serca. W długotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (stopień III i IV według NYHA) zgłaszana częstość obrzęku płuc w grupie leczonej amlodypiną była większa niż w grupie otrzymującej placebo (patrz punkt 5.1). Antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, należy stosować ostrożnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, gdyż mogą one zwiększać ryzyko wystąpienia w przyszłości zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zgonu. Przełom nadciśnieniowy Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amlodypiny u pacjentów z przełomem nadciśnieniowym. Zaburzenia czynności wątroby Badania czynności wątroby należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia atorwastatyną, a następnie okresowo w trakcie leczenia.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Specjalne środki ostrozności
Badania czynności wątroby należy wykonać u pacjentów, u których w trakcie stosowania produktu Amlosatin wystąpią jakiekolwiek przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby. Pacjentów, u których zwiększy się aktywność aminotransferaz, należy obserwować do czasu ustąpienia tych nieprawidłowości. Jeśli zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 x GGN utrzymuje się, zaleca się odstawienie produktu Amlosatin (patrz punkt 4.8). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartości AUC większe. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania, dlatego leczenie amlodypiną należy rozpocząć od możliwie najmniejszej dawki i zachować ostrożność zarówno na początku terapii, jak i podczas zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne powolne dostosowywanie dawki i uważna kontrola stanu pacjenta.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na zawartość atorwastatyny, produkt leczniczy Amlosatin należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy spożywają znaczne ilości alkoholu i (lub) u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie. Badanie SPARCL – Zapobieganie udarom mózgu przez agresywne obniżanie stężenia cholesterolu Analiza post hoc podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca, którzy przebyli niedawno udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienia (TIA), wykazała częstsze występowanie udaru krwotocznego w grupie, która rozpoczęła przyjmowanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę w porównaniu z grupą placebo. Zwiększone ryzyko notowano zwłaszcza u pacjentów z przebytym udarem krwotocznym lub zawałem (udarem) lakunarnym przed badaniem. U pacjentów z uprzednim udarem krwotocznym lub zawałem (udarem) lakunarnym stosunek ryzyka do korzyści ze stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę nie jest określony, dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy starannie rozważyć potencjalne ryzyko udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na mięśnie szkieletowe Atorwastatyna, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która rzadko może postępować do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się on znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej CK (>10 x GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek, w rzadkich przypadkach zakończonej zgonem. Nie zaleca się regularnego oznaczania aktywności kinazy kreatynowej (CK) lub innych enzymów mięśniowych u leczonych statynami pacjentów, u których nie występują objawy działania na mięśnie. Kontrolowanie aktywności CK Kontrolowanie aktywności CK zaleca się przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie stosowania jakiejkolwiek statyny u pacjentów z czynnikami sprzyjającymi rozwojowi rabdomiolizy i u pacjentów z objawami ze strony mięśni (patrz niżej).
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Specjalne środki ostrozności
Istnieją doniesienia o bardzo rzadkich przypadkach martwiczej miopatii o podłożu immunologicznym (ang. immune-mediated necrotising myopathy, IMNM), występującej podczas lub po zakończeniu leczenia niektórymi statynami, w tym atorwastatyną. Jej klinicznymi objawami są: utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych i zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej w surowicy, które nie ustępują mimo zaprzestania stosowania statyny. Przed leczeniem Produkt leczniczy Amlosatin należy przepisywać ostrożnie pacjentom z czynnikami predysponującymi do rabdomiolizy. Aktywność kinazy kreatynowej (CK) należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia statynami w następujących sytuacjach: zaburzenia czynności nerek niedoczynność tarczycy dziedziczne zaburzenia mięśni w wywiadzie lub w wywiadzie rodzinnym działanie toksyczne na mięśnie podczas wcześniejszego leczenia statyną lub fibratem w wywiadzie choroba wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie znacznych ilości alkoholu podeszły wiek (>70 lat).
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Specjalne środki ostrozności
Konieczność pomiaru aktywności CK należy rozważyć w zależności od występowania innych czynników predysponujących do rabdomiolizy. możliwość zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu (tj. interakcje – patrz punkt 4.5) oraz stosowanie w szczególnych grupach pacjentów, w tym w podgrupach genetycznych (patrz punkt 5.2). W tych sytuacjach należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem wobec możliwych korzyści. Zalecana jest także obserwacja stanu klinicznego. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN), leczenia nie należy rozpoczynać. Pomiar aktywności kinazy kreatynowej Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub jeśli występuje jakakolwiek wiarygodna alternatywna przyczyna zwiększonej aktywności CK, gdyż interpretacja wyników jest wówczas utrudniona. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN), pomiar należy regularnie powtarzać w ciągu 5 do 7 dni w celu potwierdzenia wyników.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Specjalne środki ostrozności
W trakcie leczenia Pacjentów należy pouczyć o konieczności niezwłocznego zgłaszania bólów mięśniowych, kurczy lub osłabienia siły mięśniowej, zwłaszcza, jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. Jeśli objawy te występują podczas leczenia atorwastatyną, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli aktywność ta jest istotnie zwiększona (>5 x GGN), leczenie należy przerwać. Jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują dyskomfort w życiu codziennym, należy rozważyć przerwanie leczenia, nawet jeśli zwiększenie aktywności CK wynosi ≤5 x GGN. Jeśli objawy ustąpią i aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i pod ścisłą kontrolą. Stosowanie produktu Amlosatin trzeba przerwać, jeśli aktywność CK zwiększy się znacząco klinicznie (>10 x GGN) lub w razie rozpoznania lub podejrzenia rabdomiolizy. Nie stwierdzono wpływu amlodypiny na wartość wskaźników laboratoryjnych.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Ryzyko rabdomiolizy zwiększa się, gdy produkt Amlosatin stosowany jest jednocześnie z niektórymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększyć stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory izoenzymu CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol i inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem itp.). Ryzyko miopatii może się również zwiększać podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. Jeśli to możliwe, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków (niewchodzących w interakcje) zamiast wymienionych wyżej.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Specjalne środki ostrozności
W przypadkach, gdy jednoczesne podawanie wymienionych leków z atorwastatyną jest konieczne, należy dokładnie rozważyć korzyść i ryzyko skojarzonego leczenia. U pacjentów, którzy otrzymują inne produkty lecznicze, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny. Ponadto w razie stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjentów (patrz punkt 4.5). Produktu leczniczego Amlosatin nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym w postaci do podawania ogólnego ani w ciągu 7 dni od jego odstawienia. Jeśli leczenie kwasem fusydowym jest konieczne, na czas jego stosowania należy wstrzymać podawanie statyn. Istnieją doniesienia o występowaniu rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Specjalne środki ostrozności
Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni niezwłoczne zwrócił się o pomoc medyczną. Leczenie statynami można wznowić po 7 dniach od przyjęcia ostatniej dawki kwasu fusydowego. Wyjątkowo, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie kwasu fusydowego (np. w leczeniu ciężkich zakażeń), jednoczesne stosowanie produktu Amlosatin i kwasu fusydowego należy rozważyć tylko na podstawie oceny poszczególnych przypadków i pod ścisłym nadzorem medycznym. Choroba śródmiąższowa płuc Podczas stosowania niektórych statyn, zwłaszcza długotrwałego, opisywano wyjątkowe przypadki choroby śródmiąższowej płuc (patrz punkt 4.8). Objawami choroby mogą być duszność, suchy kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (uczucie zmęczenia, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęła się choroba śródmiąższowa płuc, leczenie statynami należy przerwać.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Specjalne środki ostrozności
Cukrzyca Pewne dowody wskazują, że statyny (jako klasa leków) zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować hiperglikemię wymagającą wdrożenia formalnego leczenia. Zmniejszenie przez statyny zagrożenia związanego z układem krążenia przeważa jednak nad opisanym ryzykiem, dlatego nie powinno ono stanowić podstawy do przerwania leczenia statynami. Należy monitorować stan kliniczny pacjentów obarczonych ryzykiem (stężenie glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) i kontrolować u nich wartości parametrów biochemicznych, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Amlosatin zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce powlekanej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje dotyczące złożonego produktu leczniczego Wyniki badania interakcji lek – lek, w którym zdrowe osoby otrzymywały 10 mg amlodypiny i 80 mg atorwastatyny, wskazują na brak wpływu jednoczesnego stosowania na farmakokinetykę amlodypiny. Nie wykazano wpływu amlodypiny na Cmax atorwastatyny, ale w obecności amlodypiny wartość AUC atorwastatyny zwiększała się o 18% (IC90% [109-127%]). Nie przeprowadzono badań interakcji złożonego produktu zawierającego atorwastatynę i amlodypinę z innymi produktami leczniczymi, ale badania takie przeprowadzono oddzielnie dla amlodypiny i atorwastatyny (opisane niżej): Interakcje związane z amlodypin? Połączenie niezalecane Dantrolen (w infuzji) Podanie werapamilu i dożylnie dantrolenu powodowało u zwierząt prowadzące do śmierci i związane z hiperkaliemią migotanie komór i zapaść krążeniową.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Interakcje
Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów kanałów wapniowych (takich jak amlodypina) pacjentom podatnym na hipertermię złośliwą i w leczeniu hipertermii złośliwej. Przez ekstrapolację należy unikać jednoczesnego stosowania amlodypiny i dantrolenu (patrz punkt 4.4). Połączenia wymagające ostrożności Baklofen Inhibitory CYP3A4 Leki indukujące CYP3A4 Nie zaleca się podawania amlodypiny jednocześnie z grejpfrutem lub z sokiem grejpfrutowym. Nasilenie działania przeciwnadciśnieniowego. Należy kontrolować ciśnienie tętnicze i w razie konieczności dostosować dawkę leku przeciwnadciśnieniowego. Silne lub umiarkowanie silne inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, antybiotyki makrolidowe [takie jak erytromycyna lub klarytromycyna], werapamil lub diltiazem) mogą znacząco zwiększać ekspozycję na jednocześnie stosowaną amlodypinę, zwiększając tym samym ryzyko niedociśnienia tętniczego.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Interakcje
Znaczenie kliniczne tych zmian farmakokinetycznych może być większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego może być konieczna kontrola stanu klinicznego pacjenta i dostosowanie dawki. Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 może zmieniać jej stężenie w osoczu. Dlatego należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć konieczność modyfikacji dawki zarówno w trakcie stosowania amlodypiny z induktorami CYP3A4 (szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4, jak np. ryfampicyna, ziele dziurawca), jak i po jego zakończeniu. Wpływ amlodypiny na inne produkty lecznicze Hipotensyjne działanie amlodypiny i innych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych sumuje się. Takrolimus Istnieje ryzyko zwiększenia stężenia we krwi takrolimusu stosowanego jednocześnie z amlodypiną, ale mechanizm farmakokinetyczny tej interakcji nie jest w pełni zrozumiały.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Interakcje
W celu uniknięcia toksycznego działania takrolimusu, podczas stosowania amlodypiny u pacjentów leczonych takrolimusem konieczne jest kontrolowanie jego stężenia we krwi i dostosowanie dawki, gdy jest to wskazane. Inhibitory kinazy mTOR (ssaczy cel rapamycyny) Inhibitory kinazy mTOR, takie jak syrolimus, temsyrolimus i ewerolimus, są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. Amlodypina może zwiększać ekspozycję na jednocześnie stosowane inhibitory kinazy mTOR. Połączenia, które należy wziąć pod uwagę Leki alfa-1-adrenolityczne stosowane w urologii (prazosyna, alfuzosyna, doksazosyna, tamsulosyna, terazosyna) Amifostyna Leki przeciwdepresyjne zawierające imipraminę, neuroleptyki Leki beta-adrenolityczne stosowane w niewydolności serca (bisopropol, karwedilol, metoprolol) Kortykosteroidy, tetrakozaktyd Inne przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze Syldenafil Cyklosporyna Nasilenie działania hipotensyjnego z ryzykiem ciężkiego niedociśnienia ortostatycznego.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Interakcje
Nasilenie działania hipotensyjnego i pojawienie się dodatkowych działań niepożądanych. Wykazują działanie przeciwnadciśnieniowe i zwiększają ryzyko niedociśnienia ortostatycznego (działanie addytywne). Ryzyko niedociśnienia tętniczego i niewydolności serca u pacjentów z utajoną lub niekontrolowaną niewydolnością serca (w warunkach in vitro ujemne działanie inotropowe dihydropirydyn [zmienne w zależności od produktu], które może sumować się z ujemnym inotropowym działaniem beta-adrenolityków). Leczenie beta-adrenolitykiem może zmniejszyć odruchową reakcję układu współczulnego będącą odpowiedzią na zaburzenia hemodynamiczne. Zmniejszenie działania przeciwnadciśnieniowego (retencja wody i sodu w wyniku działania kortykosteroidów). Jednoczesne podawanie amlodypiny i innego przeciwnadciśnieniowego produktu leczniczego (beta-adrenolityk, antagonista receptora angiotensyny II, lek moczopędny, inhibitor ACE) może zwiększyć hipotensyjne działanie amlodypiny.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Interakcje
Leczenie triazotanami, azotanami lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia wymaga szczególnej ostrożności. Syldenafil w pojedynczej dawce 100 mg nie wpływał na parametry farmakokinetyczne amlodypiny u pacjentów z nadciśnieniem samoistnym. Podczas jednoczesnego stosowania amlodypiny i syldenafilu każda z tych substancji czynnych wykazywała właściwe sobie działanie zmniejszające ciśnienie krwi. Nie przeprowadzono badań interakcji cyklosporyny z amlodypiną u zdrowych ochotników lub w innych populacjach, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których obserwowano zmienne zwiększenie minimalnego stężenia cyklosporyny (średnio 0%-40%). U leczonych amlodypiną pacjentów po przeszczepieniu nerki należy rozważyć kontrolowanie stężenia cyklosporyny i w razie konieczności zmniejszenie jej dawki. W badaniach interakcji wykazano również, że cymetydyna, atorwastatyna, sole glinu i magnezu oraz digoksyna nie wpływają na farmakokinetykę amlodypiny.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Interakcje
Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na atorwastatynę Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub transporterami białek może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii. Ryzyko takie może również wiązać się z jednoczesnym stosowaniem atorwastatyny i innych produktów leczniczych, które mogą wywoływać miopatię, tj. pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Interakcje
Inhibitory CYP3A4 Wykazano, że silne inhibitory CYP3A4 powodują znaczące zwiększenie stężenia atorwastatyny (patrz tabela 1 i szczegółowe informacje niżej). Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania atorwastatyny i silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru itp.). Jeśli leczenie skojarzone atorwastatyną i wymienionymi produktami leczniczymi jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie mniejszej początkowej i maksymalnej dawki atorwastatyny oraz odpowiednio monitorować stan kliniczny pacjenta (patrz tabela 1). Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz tabela 1).
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Interakcje
Podczas stosowania erytromycyny w skojarzeniu ze statynami obserwowano zwiększone ryzyko miopatii. Nie przeprowadzono badań interakcji, oceniających wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Wiadomo, że amiodaron i werapamil hamują aktywność CYP3A4, a jednoczesne stosowanie z atorwastatyną może spowodować zwiększenie ekspozycji na atorwastatynę. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 należy rozważyć stosowanie mniejszej maksymalnej dawki atorwastatyny i odpowiednio monitorować stan kliniczny pacjenta. Obserwacja stanu klinicznego pacjenta zalecana jest po rozpoczęciu stosowania i po każdej modyfikacji dawki inhibitora. Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A (tj. efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić do różnego stopnia zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Interakcje
Na skutek podwójnego mechanizmu interakcji z ryfampicyną (indukcja cytochromu P450 3A i hamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach), zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny i ryfampicyny, gdyż opóźnione podanie atorwastatyny po zastosowaniu ryfampicyny wiązało się ze znacznym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany, więc jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania obu leków, należy u pacjentów uważnie monitorować skuteczność leczenia. Inhibitory transportera białek Inhibitory transportera białek (np. cyklosporyna) mogą zwiększyć ekspozycję ogólnoustrojową na atorwastatynę (patrz tabela 1). Wpływ hamowania transporterów wychwytu wątrobowego na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, zaleca się zmniejszenie dawki i monitorowanie kliniczne skuteczności leczenia (patrz Tabela 1).
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Interakcje
Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego Stosowanie fibratów w monoterapii sporadycznie wiąże się z wystąpieniem miopatii, w tym rabdomiolizy. Ryzyko takich zdarzeń może się zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. Jeśli nie można uniknąć skojarzonego leczenia, należy zastosować najmniejszą dawkę atorwastatyny konieczną do osiągnięcia celu leczniczego i odpowiednio monitorować stan pacjenta (patrz punkt 4.4). Ezetymib Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z wystąpieniem miopatii, w tym rabdomiolizy. Ryzyko tych zdarzeń może się zatem zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu pacjentów. Kolestypol Podczas jednoczesnego stosowania kolestypolu i atorwastatyny stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu było mniejsze (o około 25%).
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Interakcje
Jednak wpływ hipolipemizujący był większy, gdy oba leki stosowano jednocześnie, niż gdy podawano każdy z nich osobno. Kwas fusydowy Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone, gdy podawany ogólnoustrojowo kwas fusydowy jest stosowany jednocześnie ze statynami. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) nie jest jeszcze znany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących to skojarzenie leków. Jeśli podawanie ogólne kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Patrz także punkt 4.4. Kolchicyna Wprawdzie nie przeprowadzono badań interakcji atorwastatyny z kolchicyną, ale notowano przypadki miopatii po jednoczesnym zastosowaniu obu produktów leczniczych.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Interakcje
Należy zachować ostrożność, przepisując atorwastatynę z kolchicyną. Wpływ atorwastatyny na jednocześnie stosowane produkty lecznicze Digoksyna Doustne środki antykoncepcyjne Warfaryna Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym zwiększało się nieznacznie. Pacjentów przyjmujących digoksynę należy właściwie monitorować. Jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powoduje zwiększenie stężenia noretyndronu i etynyloestradiolu w osoczu. W badaniu klinicznym u pacjentów leczonych przewlekle warfaryną, jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę powodowało niewielkie skrócenie (o około 1,7 sekundy) czasu protrombinowego podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków. Czas ten powracał do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Interakcje
Wprawdzie istotne klinicznie interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi notowano bardzo rzadko, jednak u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny należy oznaczać czas protrombinowy przed rozpoczęciem leczenia atorwastatyną, a następnie odpowiednio często na początku leczenia w celu upewnienia się, że nie ma znaczących zmian wartości tego wskaźnika. Po potwierdzeniu ustabilizowania wartości czasu protrombinowego, pomiary można przeprowadzać w odstępach zwykle stosowanych u pacjentów otrzymujących przeciwzakrzepowe leki pochodne kumaryny. Jeśli dawka atorwastatyny zostanie zmieniona lub jej stosowanie przerwane, całą procedurę należy powtórzyć. U pacjentów, którzy nie stosują leków przeciwzakrzepowych, leczenie atorwastatyną nie wiąże się z krwawieniami lub zmianą czasu protrombinowego.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Interakcje
Tabela 1 Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny Jednocześnie stosowany produkt leczniczy i schemat dawkowania Dawka (mg) Atorwastatyna Współczynnik AUC& Zalecenia kliniczne# Typranawir 500 mg BID/ Rytonawir 200 mg BID, 8 dni (dni od 14. do 21.) 40 mg w dniu 1., 10 mg w dniu 20. 9,4 Jeśli jednoczesne stosowanie z atorwastatyną jest konieczne, nie należy przekraczać dawki 10 mg atorwastatyny na dobę. Zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającym glekaprewir lub pibrentaswir (patrz punkt 4.3). Jeśli jednoczesne stosowanie z atorwastatyną jest konieczne, zalecane są mniejsze dawki podtrzymujące atorwastatyny. Jeśli jej dawki przekraczają 20 mg, zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Jeśli jednoczesne stosowanie z atorwastatyną jest konieczne, zalecane są mniejsze dawki podtrzymujące atorwastatyny.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Interakcje
Jeśli jej dawki przekraczają 40 mg, zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Bez specjalnych zaleceń. Nie zaleca się spożywania dużych ilości soku grejpfrutowego podczas stosowania atorwastatyny. Zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów po rozpoczęciu stosowania lub po zmianach dawek diltiazemu. Zaleca się mniejszą dawkę maksymalną i monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Bez specjalnych zaleceń. Bez specjalnych zaleceń. Bez specjalnych zaleceń. Tabela 2 Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę jednocześnie stosowanych produktów leczniczych Atorwastatyna Jednocześnie stosowany produkt leczniczy i schemat dawkowania 80 mg OD przez 10 dni 40 mg OD przez 22 dni 80 mg OD przez 15 dni 10 mg SD 10 mg, OD, 4 dni 10 mg OD, 4 dni Produkt leczniczy/dawka (mg) Digoksyna 0,25 mg OD, 20 dni Doustne środki antykoncepcyjne OD, 2 miesiące – noretyndron 1 mg – etynyloestradiol 35 µg * Fenazon, 600 mg SD Typranawir 500 mg BID/ Rytonawir 200 mg BID, 7 dni Fosamprenawir 1400 mg BID, 14 dni Fosamprenawir 700 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni Współczynnik AUC& 1,15 1,28 1,19 1,03 1,08 0,73 0,99 Zalecenia kliniczne Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Interakcje
Bez specjalnych zaleceń. Bez specjalnych zaleceń. Bez specjalnych zaleceń. Bez specjalnych zaleceń. Bez specjalnych zaleceń.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie produktu Amlosatin w okresie ciąży i karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym Podczas leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.3). Ciąża Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny i amlodypiny u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach obserwowano szkodliwy wpływ dużych dawek amlodypiny na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Stosowanie atorwastatyny w czasie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych atorwastatyny z udziałem kobiet w ciąży. Notowano rzadkie przypadki wad wrodzonych po wewnątrzmacicznej ekspozycji na inhibitory reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Stosowanie atorwastatyny u kobiety w ciąży może zmniejszyć u płodu stężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Miażdżyca jest procesem przewlekłym i przerwanie stosowania produktów leczniczych zmniejszających stężenie lipidów na czas ciąży powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią. Dlatego produktu Amlosatin nie należy stosować u kobiet w ciąży, planujących aktualnie zajście w ciążę lub podejrzewających, że są w ciąży. Leczenie produktem Amlosatin należy wstrzymać na czas trwania ciąży lub do momentu wykluczenia ciąży (patrz punkt 4.3). Jeśli w czasie leczenia pacjentka zajdzie w ciążę, stosowanie produktu Amlosatin należy natychmiast przerwać. Karmienie piersi? Amlodypina przenika do mleka kobiecego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlę od karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym 3% – 7%, przy czym wartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany. Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
U szczurów stężenie atorwastatyny i jej metabolitów w osoczu i w mleku jest zbliżone (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość ciężkich działań niepożądanych, kobiety przyjmujące Amlosatin nie powinny karmić piersią (patrz punkt 4.3). Stosowanie atorwastatyny w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Płodność W badaniach na zwierzętach atorwastatyna nie wpływała na płodność mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3). U niektórych pacjentów leczonych antagonistami kanałów wapniowych zaobserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące możliwości wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach stwierdzono niepożądany wpływ na płodność samców (patrz punkt 5.3).
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badania w celu ustalenia wpływu złożonego produktu leczniczego zawierającego atorwastatynę z amlodypiną na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na właściwości farmakodynamiczne amlodypiny (składnika produktu Amlosatin) istnieje możliwość wystąpienia zawrotów głowy, bólu głowy, wyczerpania lub nudności, co należy brać pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). Atorwastatyna nie ma istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane obserwowano podczas stosowania atorwastatyny lub amlodypiny w monoterapii mogą być działaniami niepożądanymi produktu Amlosatin. Najczęściej notowanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia amlodypiną były: senność, zawroty głowy, ból głowy, kołatanie serca, zaczerwienienie twarzy, ból brzucha, nudności, obrzęk okolicy kostek, obrzęki i uczucie zmęczenia. W bazie danych z kontrolowanych placebo badań klinicznych atorwastatyny obejmujących 16 066 pacjentów leczonych przez średnio 53 tygodnie (8755 otrzymujących atorwastatynę wobec 7311 pacjentów otrzymujących placebo), 5,2% pacjentów w grupie leczonej atorwastatyną przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych w porównaniu z 4% w grupie otrzymującej placebo. Na podstawie danych z badań klinicznych i licznych doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu, niżej przedstawiono profil działań niepożądanych atorwastatyny i amlodypiny.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Działania niepożądane
Szacowane częstości działań niepożądanych wymieniono według następujących definicji: często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma informacji na temat przedawkowania produktu Amlosatin u ludzi. Amlodypina Doświadczenie dotyczące zamierzonego przedawkowania amlodypiny u ludzi jest ograniczone. Dostępne dane wskazują, że znaczne przedawkowanie może spowodować nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych z możliwością odruchowej tachykardii. Opisywano znaczne i prawdopodobnie długotrwałe niedociśnienie układowe, również ze wstrząsem zakończonym zgonem. Każde niedociśnienie spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymaga monitorowania w oddziale intensywnej opieki kardiologicznej. Podanie leku zwężającego naczynia krwionośne może być pomocne w przywracaniu napięcia ścian naczyń i ciśnienia tętniczego. Ponieważ amlodypina jest silnie związana z białkami osocza, dializa będzie prawdopodobnie mało skuteczna. Atorwastatyna Swoiste leczenie w przypadku przedawkowania atorwastatyny nie jest dostępne.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Przedawkowanie
W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe, a w razie konieczności wdrożyć leczenie podtrzymujące. Należy oznaczyć parametry czynności wątroby i kontrolować aktywność CK w surowicy. Ze względu na duży stopień wiązania atorwastatyny z białkami osocza, hemodializa nie zwiększa znacząco klirensu atorwastatyny.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA w połączeniach z innymi lekami, atorwastatyna w połączeniu z amlodypin? Kod ATC: C10BX03 Atorwastatyna Atorwastatyna jest wybiórczym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, odpowiedzialnego za przekształcanie 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, prekursora steroli, w tym cholesterolu. Triglicerydy i cholesterol obecne w wątrobie są wbudowywane do cząsteczek lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) i uwalniane do osocza, w celu dostarczenia do tkanek obwodowych. Lipoproteiny o małej gęstości (LDL) powstają z VLDL i katabolizowane są głównie za pośrednictwem receptorów o dużym powinowactwie do LDL (receptorów LDL). Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu i stężenie lipoprotein w surowicy przez hamowanie reduktazy HMG-CoA, a następnie hamowania biosyntezy cholesterolu w wątrobie.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto zwiększa ona liczbę receptorów LDL na powierzchni komórek wątrobowych, dzięki czemu polepsza wychwyt i katabolizm LDL. Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL i liczbę cząsteczek LDL. Powoduje znaczne i długotrwałe zwiększenie aktywności receptorów LDL w połączeniu z korzystną zmianą jakościową krążących cząsteczek LDL. Skutecznie zmniejsza stężenie cholesterolu frakcji LDL (LDL-C) u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie hipolipemizujące. W badaniu zależności odpowiedzi od dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego (30% do 46%), LDL-C (41% do 61%), apolipoproteiny B (34% do 50%) i triglicerydów (14% do 33%), zwiększając w różnym stopniu stężenie cholesterolu frakcji HDL (HDL-C) i apolipoproteiny A1.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki te są zgodne z uzyskanymi u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną, postaciami hipercholesterolemii nieuwarunkowanymi rodzinnie i mieszaną hiperlipidemią (w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną). Udowodniono, że zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Atorwastatyna Wchłanianie Atorwastatyna jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym: maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) występują w ciągu 1 do 2 godzin. Wchłanianie zwiększa się proporcjonalnie do dawki atorwastatyny. Po podaniu doustnym biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych wynosi 95% do 99% w porównaniu z roztworem doustnym. Bezwzględna biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a dostępność ogólnoustrojowa aktywnego inhibitora HMG-CoA około 30%. Mała dostępność ogólnoustrojowa przypuszczalnie jest wynikiem klirensu leku w błonie śluzowej przewodu pokarmowego i (lub) efektu pierwszego przejścia przez wątrobę. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Wiązanie z białkami osocza wynosi ≥98%. Metabolizm Atorwastatyna jest metabolizowana przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450 do pochodnych orto- i parahydroksylowanych oraz różnych produktów beta-oksydacji.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Właściwości farmakokinetyczne
Obok innych szlaków metabolicznych, produkty te ulegają dalszym przemianom na drodze sprzęgania z kwasem glukuronowym. W warunkach in vitro hamowanie reduktazy HMG-CoA przez metabolity orto- i parahydroksylowane jest równoważne hamowaniu przez atorwastatynę. Około 70% aktywności hamującej HMG-CoA w krążeniu ogólnym przypisywana jest czynnym metabolitom. Eliminacja/wydalanie Atorwastatyna jest wydalana głównie w żółci po przemianach metabolicznych w wątrobie i (lub) poza wątrobą. Jednak nie wydaje się, aby produkt leczniczy podlegał w istotnym stopniu krążeniu wątrobowo-jelitowemu. Średni okres półtrwania atorwastatyny w fazie eliminacji u człowieka wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin w wyniku współdziałania czynnych metabolitów. Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Właściwości farmakokinetyczne
Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP) – co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu jest większe u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych osób dorosłych, natomiast działanie na profil lipidowy było porównywalne w stosunku do stwierdzanego w populacji pacjentów w młodszym wieku. Dzieci i młodzież W otwartym, trwającym 8 tygodni badaniu, pacjenci pediatryczni (w wieku od 6 do 17 lat) w fazie rozwoju wg skali Tannera 1 (n=15) i ≥2 (n=24), z rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną i wyjściowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l otrzymywali raz na dobę atorwastatynę, odpowiednio, w postaci tabletek do żucia w dawce 5 mg lub 10 mg bądź w postaci tabletek powlekanych w dawce 10 mg lub 20 mg.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Właściwości farmakokinetyczne
W populacyjnym modelu PK atorwastatyny masa ciała była jedyną istotną zmienną. Wydaje się, że pozorny klirens po podaniu doustnym atorwastatyny u dzieci i młodzieży jest zbliżony do uzyskanego u dorosłych po uwzględnieniu różnic w masie ciała wg skali allometrycznej. W całym zakresie stężeń atorwastatyny i O-hydroksyatorwastatyny obserwowano stałe zmniejszenie stężenia LDL-C i cholesterolu całkowitego. Płeć Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów u kobiet różnią się od wartości stwierdzanych u mężczyzn (kobiety: wartości Cmax większe o około 20%, zaś wartości AUC mniejsze o około 10%). Różnice te nie miały znaczenia klinicznego i nie powodowały klinicznie istotnych różnic pod względem działania na profil lipidów u mężczyzn i kobiet. Zaburzenia czynności nerek Choroba nerek nie wpływa na stężenia w osoczu ani na działanie na profil lipidów atorwastatyny i jej czynnych metabolitów.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Stężenia w osoczu atorwastatyny i jej czynnych metabolitów zwiększają się znacznie (około 16-krotnie w przypadku Cmax i 11-krotnie w przypadku AUC) u pacjentów z przewlekłą, poalkoholową chorobą wątroby (B w skali Childa-Pugha). Polimorfizm SLOC1B W wychwycie wątrobowym wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do większego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm genu kodującego OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie większą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osób niebędących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliwe jest także wystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Możliwy wpływ na skuteczność leku jest nieznany.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Właściwości farmakokinetyczne
Amlodypina Wchłanianie Amlodypina podana doustnie w dawkach terapeutycznych jest dobrze wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu 6 do 12 godzin od podania. Całkowitą biodostępność ocenia się na 64 do 80%. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na dostępność biologiczną amlodypiny. Dystrybucja Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że amlodypina wiąże się z białkami osocza w około 97,5%. Metabolizm i wydalanie Końcowy okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji wynosi około 35 do 50 godzin i jest to spójne z dawkowaniem raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Około 10% macierzystego związku i 60% metabolitów wydalane jest w moczu. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Czas do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu jest taki sam u pacjentów w podeszłym wieku i u osób młodszych.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Właściwości farmakokinetyczne
U osób w podeszłym wieku klirens amlodypiny zmniejsza się wraz ze zwiększeniem wartością AUC i wydłużeniem okresu półtrwania w fazie eliminacji. Wartości AUC i okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca zwiększały się zgodnie z oczekiwaniami w badanej grupie wiekowej. Dzieci i młodzież Populacyjne badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 74 dzieci z nadciśnieniem tętniczym (w wieku od 1 roku do 17 lat; 34 pacjentów w wieku od 6 do 12 lat, a 28 pacjentów w wieku od 13 do 17 lat), które otrzymywały amlodypinę w dawkach między 1,25 mg a 20 mg, podawanych raz lub dwa razy na dobę. U dzieci w wieku od 6 do 12 lat i u młodzieży w wieku od 13 do 17 lat typowy klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosił, odpowiednio, 22,5 i 27,4 l/godzinę u chłopców oraz 16,4 i 21,3 l/godzinę u dziewcząt. Obserwowano dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji. Liczba danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 6 lat jest ograniczona.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby stwierdzono zmniejszony klirens amlodypiny, który powodował wydłużenie okresu półtrwania i zwiększenie wartości AUC o około 40-60%.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Atorwastatyna Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro i w 1 badaniu in vivo. Nie stwierdzono rakotwórczego działania atorwastatyny u szczurów, jednak większe dawki stosowane u myszy (powodujące 6 do 11 razy większą wartość AUC0-24h niż u ludzi przy zastosowaniu największej zalecanej dawki) powodowały występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców i raków wątrobowokomórkowych u samic. Badania na zwierzętach dowiodły, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój zarodków lub płodów. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała na płodność i nie działała teratogennie, jednak u szczurów i królików po zastosowaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic obserwowano toksyczność dla płodów. Zastosowanie u ciężarnych samic dużych dawek atorwastatyny powodowało opóźniony rozwój potomstwa szczurów oraz zmniejszoną przeżywalność poporodową.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów istnieją dowody na przenikanie leku przez łożysko. Stężenie atorwastatyny w osoczu szczurów jest zbliżone do stężenia w mleku. Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Amlodypina Toksyczny wpływ na reprodukcję. Badania reprodukcji u szczurów i myszy, które otrzymywały dawki amlodypiny około 50-krotnie większe niż maksymalna zalecana dawka u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.) wykazały opóźnienie terminu porodu, wydłużenie porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa. Zaburzenia płodności. Nie stwierdzono wpływu na płodność szczurów amlodypiny w dawkach do 10 mg/kg mc./dobę (w przeliczeniu na mg/m² pc. 8-krotnie* większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg), podawanych przez 64 dni samcom i przez 14 dni samicom w okresie przed łączeniem się zwierząt w pary.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W innym badaniu, w którym samcom szczurów podawano przez 30 dni amlodypiny bezylan w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniu na mg/kg mc., stwierdzono zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, a także zmniejszenie gęstości nasienia oraz liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego. Rakotwórczość, genotoksyczność. U szczurów i myszy, które przez dwa lata otrzymywały w karmie amlodypinę w tak dobranej ilości, aby zapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę, nie dowiedziono działania rakotwórczego. Największa dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa* od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² pc.) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów. Badania genotoksyczności nie wykazały działań na poziomie genów lub chromosomów. * w odniesieniu do pacjenta o masie ciała 50 kg.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna (typ 1) Celuloza mikrokrystaliczna (typ 2) Magnezu węglan, ciężki Sodu laurylosiarczan Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Mannitol Magnezu tlenek Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka: Otoczka żółta: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 4000 Talk Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki są pakowane w blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium i umieszczane w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: 28, 30, 50, 90 i 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Crestor, 5 mg, tabletki powlekane Crestor, 10 mg, tabletki powlekane Crestor, 20 mg, tabletki powlekane Crestor, 40 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 5 mg rozuwastatyny (Rosuvastatinum) w postaci soli wapniowej. Każda tabletka zawiera 94,88 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka zawiera 10 mg rozuwastatyny (Rosuvastatinum) w postaci soli wapniowej. Każda tabletka zawiera 91,3 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka zawiera 20 mg rozuwastatyny (Rosuvastatinum) w postaci soli wapniowej. Każda tabletka zawiera 182,6 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka zawiera 40 mg rozuwastatyny (Rosuvastatinum) w postaci soli wapniowej. Każda tabletka zawiera 168,32 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA 5 mg, tabletka powlekana. Okrągłe, żółte tabletki, po jednej stronie wytłoczony napis „ZD4522” i „5”, druga strona gładka. 10 mg, tabletka powlekana.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Okrągłe, różowe tabletki, po jednej stronie wytłoczony napis „ZD4522” i „10”, druga strona gładka. 20 mg, tabletka powlekana. Okrągłe, różowe tabletki, po jednej stronie wytłoczony napis „ZD4522” i „20”, druga strona gładka. 40 mg, tabletka powlekana. Owalne, różowe tabletki, po jednej stronie wytłoczony napis „ZD4522” i „40” na drugiej stronie.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie hipercholesterolemii u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych z pierwotną hipercholesterolemią (typu IIa, w tym z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią) lub mieszaną dyslipidemią (typu IIb) jako uzupełnienie diety, gdy stosowanie diety i innych niefarmakologicznych sposobów leczenia (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) jest niewystarczające. U dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią jako uzupełnienie diety i innych sposobów leczenia zmniejszającego stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli inne sposoby leczenia są niewłaściwe. 1. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym Zapobieganie dużym zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia takiego zdarzenia po raz pierwszy (patrz punkt 5.1), razem z działaniami mającymi na celu redukcję pozostałych czynników ryzyka.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Przed rozpoczęciem i w czasie leczenia pacjent powinien stosować dietę mającą na celu zmniejszenie stężenia cholesterolu. Dawkowanie należy ustalać indywidualnie, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami zależnie od celu terapii oraz reakcji pacjenta na leczenie. Produkt leczniczy Crestor może być zażywany o każdej porze dnia, z pokarmem lub bez pokarmu. Leczenie hipercholesterolemii. Zalecana dawka początkowa to 5 lub 10 mg, doustnie, raz na dobę zarówno u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni innymi lekami z grupy statyn, jak również u leczonych innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. W trakcie ustalania dawki początkowej u każdego pacjenta należy wziąć pod uwagę stężenie cholesterolu, czynniki ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego, jak również ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz poniżej). Jeśli jest to konieczne, po 4 tygodniach leczenia dawkę można zwiększyć (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Z powodu zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych po podaniu dawki 40 mg w porównaniu ze stosowaniem mniejszych dawek (patrz punkt 4.8) zwiększenie dawki do dawki maksymalnej 40 mg można rozważyć jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią, należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego (szczególnie pacjenci z rodzinną hipercholesterolemią), u których nie uzyskano spodziewanego celu terapii po zastosowaniu dawki 20 mg. Pacjenci leczeni dawką 40 mg powinni pozostawać pod rutynową kontrolą (patrz punkt 4.4). Zaleca się, aby wprowadzanie dawki 40 mg odbywało się pod kontrolą specjalisty. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym W badaniach nad zmniejszeniem ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych stosowano dawkę 20 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Stosowanie leku u dzieci powinno być prowadzone przez specjalistę.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat (w fazie < II-V wg skali Tannera) Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna. U dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zwykle stosowana dawka początkowa to 5 mg na dobę. U dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zakres zwykle stosowanych dawek to 5 – 10 mg doustnie raz na dobę. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dawek większych niż 10 mg w tej grupie wiekowej. U dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zakres zwykle stosowanych dawek to 5 – 20 mg doustnie raz na dobę. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dawek większych niż 20 mg w tej grupie wiekowej. Zwiększanie dawki powinno odbywać się na podstawie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji dzieci na leczenie, jak zalecają rekomendacje dotyczące leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną u dzieci i młodzieży należy zastosować standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu; stosowanie diety należy kontynuować podczas leczenia rozuwastatyną. 2. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna U dzieci w wieku od 6 do 17 lat z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zalecana maksymalna dawka wynosi 20 mg raz na dobę. Zalecana dawka początkowa wynosi 5 do 10 mg raz na dobę zależnie od wieku, masy ciała oraz wcześniejszego stosowania statyn. Zwiększanie dawki do dawki maksymalnej 20 mg raz na dobę powinno odbywać się na podstawie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji dzieci na leczenie, jak zalecają rekomendacje dotyczące leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną u dzieci i młodzieży należy zastosować standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu; stosowanie diety należy kontynuować podczas leczenia rozuwastatyną.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Doświadczenie odnośnie stosowania innej dawki niż 20 mg jest ograniczone w tej grupie pacjentów. Tabletki 40 mg nie są odpowiednie do stosowania u dzieci i młodzieży. Dzieci w wieku poniżej 6 lat Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania rozuwastatyny u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie były badane. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Crestor do stosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Pacjenci w podeszłym wieku Zalecana dawka początkowa u pacjentów starszych niż 70 lat wynosi 5 mg (patrz punkt 4.4). Nie ma konieczności zmiany dawki produktu u pacjentów z innych grup wiekowych. Pacjenci z niewydolnością nerek Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zalecana dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) wynosi 5 mg. Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Stosowanie produktu Crestor w jakiejkolwiek dawce jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.3 i 5.2). Pacjenci z niewydolnością wątroby Nie stwierdzono zwiększenia ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę u pacjentów z 7 punktami lub mniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh. Jednakże u pacjentów z 8 lub 9 punktami w skali Child-Pugh obserwowano zwiększenie ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów należy rozważyć ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Nie ma danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z grupy powyżej 9 punktów w skali Child-Pugh. Stosowanie produktu Crestor jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). Pacjenci różnych ras U pacjentów pochodzących z Azji stwierdzano zwiększoną ekspozycję ustrojową na rozuwastatynę (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). U pacjentów pochodzących z Azji zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u tych pacjentów. Polimorfizm genetyczny Znane są konkretne typy polimorfizmu genetycznego, które mogą prowadzić do zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U pacjentów, u których występuje tego typu polimorfizm zalecane jest stosowanie mniejszej dawki dobowej leku Crestor. Pacjenci predysponowani do miopatii U pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii leczenie należy rozpoczynać od dawki 5 mg (patrz punkt 4.4). Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u niektórych pacjentów z tej grupy (patrz punkt 4.3). Terapia współistniejąca Rozuwastatyna jest substratem dla różnych białek transportujących (np. OATP1B1 oraz BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) jest zwiększone, gdy lek Crestor jest podawany równocześnie z pewnymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu z powodu interakcji z tymi białkami transportującymi (np.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
z cyklosporyną oraz niektórymi inhibitorami proteaz, w tym kombinacjami rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i (lub) typranawirem; patrz punkty 4.4 i 4.5). Gdy jest to możliwe, należy rozważyć zastosowanie leków alternatywnych, a jeżeli konieczne, należy rozważyć czasowe zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Crestor. W sytuacjach, gdy stosowanie tych produktów leczniczych równocześnie z produktem leczniczym Crestor jest niemożliwe do uniknięcia, należy uważnie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z dostosowania dawkowania produktu leczniczego Crestor i terapii równoległej (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Stosowanie produktu Crestor jest przeciwwskazane: u pacjentów z nadwrażliwością na rozuwastatynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą, u pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym z niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy i zwiększeniem aktywności którejkolwiek z nich przekraczającym 3-krotnie górną granicę normy (GGN), u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), u pacjentów z miopatią, u pacjentów otrzymujących jednocześnie połączenie sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (patrz punkt 4.5), u pacjentów jednocześnie leczonych cyklosporyną, u pacjentek w ciąży, w okresie karmienia piersią i u pacjentek w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod antykoncepcji. Stosowanie produktu w dawce 40 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z czynnikami predysponującymi do występowania miopatii lub rabdomiolizy.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
Należą do nich: umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min), niedoczynność tarczycy, genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny, wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leku z grupy fibratów, nadużywanie alkoholu, sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia produktu we krwi, pochodzenie z Azji, jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działanie na nerki U pacjentów leczonych dużymi dawkami produktu Crestor, zwłaszcza dawką 40 mg, stwierdzano przemijające lub sporadyczne występowanie proteinurii, głównie pochodzenia kanalikowego, wykrywanej testem paskowym. Nie stwierdzono, aby występowanie proteinurii poprzedzało wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8). Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych ze strony nerek w zastosowaniu klinicznym jest większa po dawce 40 mg. U pacjentów leczonych dawką 40 mg należy rozważyć kontrolę czynności nerek podczas rutynowej kontroli. Działanie na mięśnie U pacjentów leczonych produktem Crestor, zwłaszcza dawkami powyżej 20 mg, stwierdzano występowanie działania na mięśnie szkieletowe, np. bólów mięśni, miopatii oraz rzadko rabdomiolizy. Po zastosowaniu jednocześnie ezetymibu i inhibitora reduktazy HMG-CoA obserwowano bardzo rzadkie przypadki rabdomiolizy.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność jeśli te leki są stosowane łącznie, ponieważ nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej (patrz punkt 4.5). Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA częstość występowania rabdomiolizy związanej z produktem Crestor po wprowadzeniu do obrotu jest większa po dawce 40 mg. Pomiar aktywności kinazy kreatynowej Nie należy badać aktywności kinazy kreatynowej (CK) po intensywnym wysiłku fizycznym lub, kiedy występują inne możliwe przyczyny zwiększenia aktywności CK, co może prowadzić do nieprawidłowej interpretacji wyniku badania. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia aktywność kinazy kreatynowej była znacznie zwiększona (>5 x GGN), należy po 5-7 dniach wykonać badanie kontrolne. Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli w badaniu kontrolnym CK>5 x GGN.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia Produkt Crestor, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia miopatii lub rabdomiolizy. Do czynników tych zalicza się: zaburzenia czynności nerek, niedoczynność tarczycy, genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny, wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leków z grupy fibratów, nadużywanie alkoholu, wiek >70 lat, sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia substancji czynnej w surowicy (patrz punkty 4.2, 4.5 i 5.2), jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów. U tej grupy pacjentów należy rozważyć ryzyko i możliwe korzyści leczenia, a w trakcie leczenia zaleca się obserwację pacjenta. Jeśli u pacjenta w badaniu wykonanym przed leczeniem stwierdza się znacznie zwiększoną aktywność kinazy kreatynowej (>5 x GGN), nie należy rozpoczynać terapii.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W trakcie leczenia Należy poinformować pacjenta, aby niezwłocznie powiadomił lekarza, jeśli wystąpią niewyjaśnione bóle mięśni, osłabienie siły mięśniowej lub skurcze mięśni, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy wykonać badanie aktywności kinazy kreatynowej. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej jest znacząco zwiększona (>5 x GGN) lub jeśli objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują dolegliwości podczas codziennych czynności (nawet wtedy, gdy CK ≤5 x GGN), należy przerwać leczenie. Po ustąpieniu objawów klinicznych i zmniejszeniu aktywności kinazy kreatynowej do wartości prawidłowych można rozważyć ponowne zastosowanie produktu Crestor lub innego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce. Pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą. Jeśli u pacjenta nie występują objawy kliniczne, nie jest konieczna rutynowa kontrola aktywności kinazy kreatynowej.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas przyjmowania lub po zakończeniu przyjmowania statyn, w tym rozuwastatyny, bardzo rzadko zgłaszano martwiczą miopatię o podłożu immunologicznym (IMNM – immunozależna miopatia martwicza). Klinicznie IMNM charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się pomimo zaprzestania leczenia statynami. W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Crestor. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Wpływ równolegle stosowanych leków na rozuwastatynę. Inhibitory białek transportujących Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportujących, w tym dla wątrobowego transportera wychwytującego OATP1B1 oraz dla transportera wypływu odkomórkowego BCRP. Równoległe podawanie leku Crestor z produktami leczniczymi, które są inhibitorami tych białek transportujących może skutkować zwiększeniem stężenia rozuwastatyny w osoczu oraz zwiększeniem ryzyka rozwoju miopatii (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 4.5 Tabela 1). Cyklosporyna Jednoczesne stosowanie produktu Crestor i cyklosporyny powoduje około 7-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) rozuwastatyny w porównaniu z AUC u zdrowych ochotników (patrz Tabela 1). Produkt Crestor jest przeciwwskazany u pacjentów przyjmujących równocześnie cyklosporynę (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Inhibitory proteaz Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i inhibitorów proteaz znacząco zwiększa ekspozycję na rozuwastatynę (patrz Tabela 1). Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. Na przykład, w przeprowadzonym badaniu farmakokinetycznym jednoczesne zastosowanie u zdrowych ochotników rozuwastatyny w dawce 10 mg oraz produktu złożonego zawierającego dwa inhibitory proteaz (300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru), powodowało odpowiednio około trzykrotne i siedmiokrotne zwiększenie AUC i Cmₐₓ dla rozuwastatyny. Równoczesne stosowanie leku Crestor oraz niektórych kombinacji inhibitorów proteaz można rozważyć po uważnym przeanalizowaniu zmian dawkowania leku Crestor z uwzględnieniem spodziewanego zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 4.5 Tabela 1). Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów Jednoczesne stosowanie produktu Crestor i gemfibrozylu powodowało 2-krotne zwiększenie maksymalnego stężenia rozuwastatyny Cmₐₓ oraz powierzchni pola pod krzywą (AUC) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
W oparciu o wyniki z przeprowadzonych specyficznych badań interakcji nie należy się spodziewać wystąpienia istotnych farmakokinetycznych interakcji z fenofibratem, jednakże mogą wystąpić interakcje farmakodynamiczne. Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz gemfibrozylu, fenofibratu lub innych leków z grupy fibratów oraz niacyny (kwasu nikotynowego) w dawce zmniejszającej stężenie lipidów (1 g na dobę lub większej) zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii, prawdopodobnie dlatego, że leki te same mogą powodować miopatię. Jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów i produktu Crestor w dawce 40 mg jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). U tych pacjentów należy rozpoczynać leczenie od dawki 5 mg. Ezetymib Jednoczesne stosowanie 10 mg produktu Crestor i 10 mg ezetymibu powodowało 1,2-krotne zwiększenie AUC dla rozuwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią (Tabela 1).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między lekiem Crestor a ezetymibem pod względem występowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Leki przeciw nadkwaśności Jednoczesne stosowanie produktu Crestor i zawiesin zmniejszających kwaśność soku żołądkowego zawierających wodorotlenek glinu i magnezu powodowało zmniejszenie stężenia rozuwastatyny w osoczu mniej więcej o 50%. Działanie to było mniejsze, gdy leki zobojętniające były zażywane 2 godziny po zastosowaniu produktu Crestor. Nie badano, jakie znaczenie ma ta interakcja w praktyce klinicznej. Erytromycyna Jednoczesne stosowanie produktu Crestor i erytromycyny powoduje zmniejszenie powierzchni pola pod krzywą AUC rozuwastatyny o 20% i stężenia maksymalnego Cmₐₓ rozuwastatyny o 30%. Ta interakcja może być spowodowana zwiększeniem motoryki przewodu pokarmowego po zastosowaniu erytromycyny. Tikagrelor Tikagrelor może wpływać na nerkowe wydalanie rozuwastatyny, zwiększając ryzyko akumulacji rozuwastatyny.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach, jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu stężenia kinazy fosfokreatynowej (CPK) i rabdomiolizy. Enzymy układu cytochromu P450 Z badań in vivo oraz in vitro wynika, że rozuwastatyna nie ma działania hamującego lub pobudzającego izoenzymy układu cytochromu P450. Ponadto enzymy te mają słabe powinowactwo do rozuwastatyny. Z tego względu interakcje międzylekowe wynikające z metabolizmu przy udziale cytochromu P450 nie są spodziewane. Nie stwierdzono występowania klinicznie istotnych interakcji z flukonazolem (inhibitor CYP 2C9 i CYP 3A4) ani ketokonazolem (inhibitor CYP 2A6 i CYP 3A4). Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny Gdy konieczne jest podawanie leku Crestor równolegle z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zwiększają ekspozycję ustroju na rozuwastatynę, dawki leku Crestor powinny zostać dostosowane.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Należy rozpocząć od dawki leku Crestor 5 mg raz na dobę, jeżeli spodziewane zwiększenie ekspozycji (AUC) jest około 2-krotne lub większe. Należy dostosować maksymalną dawkę dobową leku Crestor tak, aby spodziewana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekroczyła ekspozycji przy stosowaniu dawki dobowej 40 mg leku Crestor przyjmowanej bez wchodzących w interakcje produktów leczniczych, na przykład dawka leku Crestor 20 mg z gemfibrozylem (zwiększenie 1,9-krotne) oraz dawka leku Crestor 10 mg przy jednoczesnym podawaniu atazanawiru/rytonawiru (zwiększenie 3,1-krotne). Jeśli zaobserwuje się, że produkt leczniczy zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie ma potrzeby zmniejszania dawki początkowej, należy jednak zachować ostrożność, podczas zwiększania dawki leku Crestor powyżej 20 mg. Tabela 1.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Wpływ równolegle stosowanych produktów leczniczych na ekspozycję na rozuwastatynę (AUC; w kolejności malejącego stopnia zwiększenia ekspozycji) na podstawie danych z opublikowanych badań klinicznych 2-krotny lub większy niż 2-krotny wzrost AUC rozuwastatyny Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję Sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir (400 mg-100 mg-100 mg) + Woksylaprewir (100 mg) raz na dobę przez 15 dni Cyklosporyna 75 mg dwa razy/dobę do 200 mg dwa razy/dobę, przez 6 miesięcy Darolutamid 600 mg dwa razy/dobę, przez 5 dni Regorafenib 160 mg, raz/dobę, przez 14 dni Atazanawir 300 mg / rytonawir 100 mg raz/dobę, przez 8 dni 10 mg, dawka pojedyncza 7,4-krotne ↑ 10 mg raz/dobę, przez 10 dni 7,1-krotne ↑ 5 mg, dawka pojedyncza 5,2-krotne ↑ 5 mg, dawka pojedyncza 3,8-krotne ↑ 10 mg, dawka pojedyncza 3,1-krotne ↑ Welpataswir 100 mg raz/dobę 10 mg, dawka pojedyncza 2,7-krotne (↑) Ombitaswir 25 mg / parytaprewir 150 mg / rytonawir 100 mg raz/dobę / dazabuwir 400 mg dwa razy/dobę, przez 14 dni 5 mg, dawka pojedyncza 2,6-krotne (↑) Teryflunomid Brak danych 2,5-krotne ↑ Grazoprewir 200 mg / elbaswir 50 mg raz/dobę, przez 11 dni 10 mg, dawka pojedyncza 2,3-krotne (↑) Glekaprewir 400 mg / pibrentaswir 120 mg raz/ dobę, przez 7 dni Lopinawir 400 mg / rytonawir 100 mg dwa razy/dobę, przez 17 dni 5 mg raz/dobę, przez 7 dni 2,2-krotne (↑) 20 mg raz/dobę, przez 7 dni 2,1-krotne ↑ Kampatynib 400 mg dwa razy/dobę 10 mg, dawka pojedyncza 2,1-krotne ↑ Klopidogrel 300 mg dawka nasycająca, następnie 75 mg po 24 godzinach 20 mg, dawka pojedyncza 2-krotne ↑ Fostamatinib 100 mg dwa razy/dobę 20 mg, dawka pojedyncza 2,0-krotne ↑ Febuksostat 120 mg raz/dobę 10 mg, dawka pojedyncza 1,9-krotne ↑ Gemfibrozyl 600 mg dwa razy/dobę, przez 7 dni 80 mg, dawka pojedyncza 1,9-krotne ↑ Mniej niż 2-krotny wzrost AUC rozuwastatyny Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję Eltrombopag 75 mg raz/dobę, przez 5 dni Darunawir 600 mg / rytonawir 100 mg dwa razy/dobę, przez 7 dni Typranawir 500 mg / rytonawir 200 mg dwa razy/dobę, przez 11 dni 10 mg, dawka pojedyncza 1,6-krotne ↑ 10 mg raz/dobę, 7 dni 1,5-krotne ↑ 10 mg, dawka pojedyncza 1,4-krotne ↑ Dronedaron 400 mg dwa razy/dobę Niedostępny 1,4-krotne ↑ Itrakonazol 200 mg raz/dobę, przez 5 dni 10 mg, dawka pojedyncza 1,4-krotne ↑** Ezetymib 10 mg raz/dobę, przez 14 dni 10 mg, raz/dobę, przez 14 dni 1,2-krotne ↑** Zmniejszenie AUC rozuwastatyny Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję Erytromycyna 500 mg cztery razy/dobę, przez 7 dni Baicalin 50 mg trzy razy/dobę, przez 14 dni 80 mg, dawka pojedyncza 20% ↓ 20 mg, dawka pojedyncza 47% ↓ *Dane podane jako krotność zmiany przedstawiają prostą proporcję między ekspozycją na rozuwastatynę podczas równoczesnego stosowania z innymi lekami a ekspozycją podczas podawania samej tylko rozuwastatyny.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Dane podane jako zmiana względna wyrażona w % przedstawiają procentową zmianę względem ekspozycji podczas stosowania samej tylko rozuwastatyny. Zwiększenie zostało oznaczone symbolem “↑”, a zmniejszenie – symbolem “↓”. **Przeprowadzono szereg badań interakcji dla różnych dawek leku Crestor, w tabeli ukazano najbardziej istotną proporcję AUC = pole pod krzywą; Następujące produkty lecznicze/skojarzenia produktów leczniczych nie miały klinicznie istotnego wpływu na współczynnik AUC rozuwastatyny podczas jednoczesnego podawania: Aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni; Fenofibrat 67 mg trzy razy/dobę, przez 7 dni; Flukonazol 200 mg raz/dobę, przez 11 dni; Fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg dwa razy/dobę, przez 8 dni; Ketokonazol 200 mg dwa razy/dobę, przez 7 dni; Ryfampina 450 mg raz/dobę, przez 7 dni; Sylimaryna 140 mg trzy razy/dobę, przez 5 dni.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Wpływ rozuwastatyny na równolegle stosowane leki Antagoniści witaminy K Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny) może powodować zwiększenie międzynarodowego wskaźnika normalizowanego (INR). Zmniejszenie dawki produktu Crestor lub zaprzestanie jego podawania może powodować zmniejszenie INR. W takich przypadkach należy odpowiednio kontrolować INR. Doustne środki antykoncepcyjne lub hormonalna terapia zastępcza Jednoczesne stosowanie produktu Crestor i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) etynyloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26 i 34%. Zwiększone stężenie leku w osoczu należy uwzględnić podczas ustalania dawki leku antykoncepcyjnego.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Brak jest jakichkolwiek danych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania produktu Crestor i hormonalnej terapii zastępczej, dlatego nie można wykluczyć występowania podobnego działania, jak podczas jednoczesnego stosowania ze środkami antykoncepcyjnymi. Jednakże były one stosowane jednocześnie i dobrze tolerowane przez wiele pacjentek biorących udział w badaniach klinicznych. Tikagrelor Tikagrelor może powodować niewydolność nerek i wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko kumulacji rozuwastatyny. W niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej i rabdomiolizy. Podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru i rozuwastatyny zaleca się kontrolowanie czynności nerek i aktywności kinazy kreatynowej.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Inne leki Digoksyna: na podstawie przeprowadzonych odpowiednich badań dotyczących interakcji można przypuszczać, że nie występują klinicznie istotne interakcje z digoksyną. Kwas fusydowy: nie prowadzono badań dotyczących interakcji rozuwastatyny z kwasem fusydowym. Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone gdy podawany ogólnoustrojowo kwas fusydowy jest stosowany jednocześnie ze statynami. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) nie jest jeszcze znany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących to skojarzenie leków. Jeśli podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, stosowanie produktu leczniczego Crestor należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Patrz także punkt 4.4. Dzieci i młodzież: Badania interakcji zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Zakres i stopień interakcji w populacji pediatrycznej nie są znane.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie produktu Crestor w ciąży i w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. Ze względu na to, że cholesterol oraz inne produkty jego przemiany są niezbędne do prawidłowego rozwoju płodu, spodziewane ryzyko wynikające ze stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA przewyższa korzyści wynikające z leczenia kobiety w ciąży. Wyniki badań wykonanych na zwierzętach zawierają ograniczone dowody toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jeśli podczas leczenia preparatem Crestor pacjentka zajdzie w ciążę, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Rozuwastatyna jest wydzielana z mlekiem karmiących samic szczura. Nie ma danych dotyczących wydzielania z mlekiem kobiet karmiących (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu Crestor na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Na podstawie właściwości farmakodynamicznych produktu Crestor można sądzić, że nie powinien on wywierać takiego wpływu. W czasie leczenia mogą wystąpić zawroty głowy, co należy wziąć pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane występujące po zastosowaniu produktu Crestor są najczęściej łagodne i przemijające. Mniej niż 4% pacjentów leczonych produktem Crestor, biorących udział w kontrolowanych badaniach klinicznych, musiało zakończyć udział w badaniu ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Lista niepożądanych działań leku przedstawiona w postaci tabelarycznej Na podstawie danych pochodzących z badań klinicznych oraz bogatego doświadczenia zgromadzonego w toku porejestracyjnego stosowania leku, w poniższej tabeli przedstawiono profil działań niepożądanych rozuwastatyny. Działania niepożądane wyszczególnione poniżej zostały sklasyfikowane według częstości ich występowania oraz systemowej klasyfikacji narządów. Częstości występowania działań niepożądanych są określone według następującej konwencji: Często (≥1/100 do <1/10); Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); Bardzo rzadko (<1/10 000); Częstość występowania nieznana (nie może zostać określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Tabela 2. Niepożądane działania leku na podstawie danych z badań klinicznych i doświadczenia z porejestracyjnego stosowania leku Systemowa klasyfikacja narządów: Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Często: Cukrzyca¹ Ból głowy Zawroty głowy Niezbyt często: Małopłytkowość Rzadko: Reakcje z nadwrażliwości włącznie z obrzękiem naczynioruchowym Bardzo rzadko: Polineuropatia Upośledzenie pamięci Częstość nieznana: Depresja Neuropatia obwodowa Zaburzenia snu (w tym bezsenność oraz koszmary senne) Miastenia Systemowa klasyfikacja narządów: Zaburzenia oka Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Zaparcie Nudności Ból brzucha Niezbyt często: Świąd Wysypka Pokrzywka Rzadko: Zapalenie trzustki Zwiększone stężenia aminotransferaz wątrobowych Bardzo rzadko: Żółtaczka Zapalenie wątroby Częstość nieznana: Miastenia oczna Kasz Dusność Biegunka Zespół Stevensa-Johnsona Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Ból mięśni Osłabienie Miopatia (w tym zapalenie mięśni) Rabdomioliza Zespół toczeniopodobny Zerwanie mięśnia Bóle stawów Krwiomocz Ginekomastia Choroby ścięgien, czasem powikłane zerwaniem Immunozależna miopatia martwicza Obrzęk ¹ częstość występowania będzie zależna od obecności lub nieobecności czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², podwyższone stężenie triglicerydów we krwi, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Wydaje się, że tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość występowania działań niepożądanych zależy od dawki. Działanie na nerki. U pacjentów leczonych produktem Crestor obserwowano występowanie proteinurii, głównie pochodzenia kanalikowego, stwierdzanej testem paskowym. Podczas leczenia dawkami 10 lub 20 mg u mniej niż 1% pacjentów a podczas leczenia dawką 40 mg u około 3% pacjentów stwierdzano zmianę zawartości białka w moczu z „brak” lub „ślad” na „++” lub więcej w teście paskowym. Po zastosowaniu dawki 20 mg stwierdzano zmianę zawartości białka w moczu z „brak” lub „ślad” na „+”. W większości przypadków proteinuria zmniejsza się lub przemija podczas leczenia. Dane z badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wykazały, aby proteinuria poprzedzała wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek. U pacjentów leczonych produktem Crestor obserwowano występowanie hematurii, jednak dane z badań klinicznych wskazują, że jej częstość jest mała.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Działanie na mięśnie szkieletowe. U pacjentów leczonych produktem Crestor, szczególnie w dawkach większych niż 20 mg, stwierdzano występowanie działania na mięśnie szkieletowe, np. bólów mięśni, miopatii (w tym zapalenie mięśni) oraz rzadko rabdomiolizy z lub bez ostrej niewydolności nerek. U pacjentów leczonych rozuwastatyną stwierdzano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej zależne od dawki. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. W razie zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (>5 x GGN) należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.4). Działanie na wątrobę. U niewielkiej liczby pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano, podobnie jak po zastosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, zwiększenie aktywności aminotransferaz zależne od dawki. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Poniższe działania niepożądane były obserwowane podczas stosowania niektórych statyn: Zaburzenia seksualne Pojedyncze przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc, szczególnie podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4) Częstość występowania rabdomiolizy, ciężkich działań niepożądanych ze strony nerek i wątroby (głównie zwiększenie aktywności aminotransferaz) jest większa po dawce 40 mg. Dzieci i młodzież: zwiększenie stężenia kinazy kreatyniny > 10 x GGN (górna granica normy) i objawy ze strony mięśni występujące po ćwiczeniach lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowane były częściej w 52-tygodniowym badaniu klinicznym przeprowadzonym wśród dzieci i młodzieży w porównaniu z osobami dorosłymi (patrz punkt 4.4). Pod innymi względami, profil bezpieczeństwa rozuwastatyny u dzieci i młodzieży był zbliżony do profilu bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, faks: + 48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma ustalonego sposobu postępowania w razie przedawkowania. W razie przedawkowania należy stosować leczenie objawowe i jeśli jest to konieczne zastosować leczenie podtrzymujące. Należy kontrolować czynność wątroby oraz aktywność kinazy kreatynowej. Wydaje się, że hemodializa nie ma zastosowania w leczeniu przedawkowania.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA Kod ATC: C10A A07 Sposób działania Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, prekursora cholesterolu. Rozuwastatyna działa przede wszystkim w wątrobie, narządzie docelowym dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu. Rozuwastatyna zwiększa ilość receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm LDL, hamuje wytwarzanie VLDL w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości LDL i VLDL. Działanie farmakodynamiczne Produkt Crestor zmniejsza stężenie zwiększonej frakcji LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego i triglicerydów oraz zwiększa stężenie frakcji HDL-cholesterolu.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Produkt Crestor powoduje zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB, frakcji nieHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG i zwiększa stężenie lipoproteiny ApoA-I (tabela 3). Produkt Crestor zmniejsza również współczynniki LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I. Tabela 3. Reakcja na zastosowaną dawkę leku u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb (uśredniona zmiana w procentach w odniesieniu do wartości początkowych) Dawka N LDL-C Całkowity-C HDL-C TG nie HDL-C ApoB ApoA-I Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0 Działanie lecznicze jest osiągane w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% maksymalnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pełna odpowiedź na leczenie występuje zazwyczaj w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się po tym czasie. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Produkt Crestor jest skuteczny u pacjentów z hipercholesterolemią występującą z hipertriglicerydemią lub bez niej, niezależnie od rasy, płci, wieku, występowania chorób dodatkowych, takich jak cukrzyca, rodzinna hipercholesterolemia. Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności produktu Crestor w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie podstawowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/L) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (<3 mmol/L). W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 do 80 mg produktu Crestor, zwiększając dawkę w sposób wymuszony.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszystkie dawki produktu korzystnie działały na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C (<3 mmol/L), które jest celem terapii wg zaleceń EAS, osiągnęło trzydzieści trzy procent (33%) pacjentów. W otwartym badaniu z zastosowaniem wymuszonego zwiększania dawki oceniano reakcję 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią na leczenie produktem Crestor w dawce od 20 do 40 mg. W ogólnej populacji stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%. Z badań klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wynika, że podawanie produktu Crestor jednocześnie z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenie triglicerydów oraz że stosowanie jednocześnie z kwasem nikotynowym zwiększa stężenie HDL-C (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przeprowadzonym wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (METEOR), z udziałem 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat, z małym ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym jako <10% przez okres 10 lat w skali Framingham), u których średnie stężenie LDL-C wynosiło 4,0 mmol/L (154,5 mg/dl), z subkliniczną miażdżycą naczyń tętniczych (stwierdzoną za pomocą pomiaru grubości ściany tętnicy szyjnej CIMT – ang. Carotid Intima Media Thickness) stosowano rozuwastatynę w dawce 40 mg na dobę lub placebo przez okres 2 lat. Rozuwastatyna znacznie zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo (przedział ufności 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana od wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (0,12%/rok – nieznamienna) dla rozuwastatyny i progresja o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok (p<0,0001)) dla placebo.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie wykazano bezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem CIMT i redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Ryzyko choroby wieńcowej w grupie pacjentów biorących udział w badaniu METEOR było małe. Nie była to reprezentatywna grupa do stosowania produktu Crestor 40 mg. Dawka 40 mg powinna być przepisywana tylko pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.2). W badaniu: Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER), wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi o charakterze miażdżycowym został oceniony u 17802 mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat). Uczestnicy badania byli losowo przypisani do grupy stosującej placebo (n=8901) lub do grupy stosującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901) a średni czas trwania badania wynosił 2 lata.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w grupie stosującej rozuwastatynę w porównaniu z grupą kontrolowaną placebo. Analiza „post-hoc” podgrupy wysokiego ryzyka złożonej z osób z wyjściowym współczynnikiem ryzyka według skali Framingham >20% (1558 pacjentów) wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p = 0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne Zmniejszenie Ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,193). Analiza „post-hoc” w podgrupie dużego ryzyka (9302 pacjentów) z wyjściową wartością ryzyka wg SCORE ≥5% (ekstrapolowana dla pacjentów powyżej 65 lat) wykazała statystycznie znaczące (p=0,0003) zmniejszenie złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 5,1 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,076). W badaniu JUPITER, 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były: ból mięśni (0,3% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,2% w grupie stosującej placebo), ból brzucha (0,03% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,02% w grupie stosującej placebo) i wysypka (0,02% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,03% w grupie stosującej placebo). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do tej obserwowanej w przypadku placebo były infekcje układu moczowego (8,7% w grupie stosującej rozuwastatynę, 8,6% w grupie z placebo), zapalenia nosogardła (7,6% w przypadku rozuwastatyny, 7,2% w przypadku placebo), ból pleców (7,6% w grupie z rozuwastatyną, 6,9% w grupie z placebo) i ból mięśni (7,6% w przypadku rozuwastatyny, 6,6% w grupie placebo).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież W podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo, 12-tygodniowym badaniu (n=176, 97 chłopców i 79 dziewcząt) a następnie w 40-tygodniowej (n=173, 96 chłopców i 77 dziewcząt), otwartej fazie badania, polegającej na zwiększaniu dawki rozuwastatyny, pacjentom w wieku 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera, dziewczęta, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną podawano 5, 10 lub 20 mg rozuwastatyny lub placebo raz na dobę przez 12 tygodni, a następnie wszyscy przyjmowali rozuwastatynę codziennie przez 40 tygodni. Na początku badania około 30% pacjentów w wieku 10-13 lat i około 17%, 18%, 40% i 25% było odpowiednio w II, III, IV lub V fazie rozwoju płciowego według skali Tannera.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 38,3%, 44,6% i 50,0% po stosowaniu rozuwastatyny w dawkach odpowiednio 5, 10 i 20 mg w porównaniu z 0,7% w przypadku stosowania placebo. Na koniec 40-tygodniowej, otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny – stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l. Po 52 tygodniach leczenia w ramach badania nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową (patrz punkt 4.4). Badanie to (n=176) nie służyło do porównania rzadkich działań niepożądanych produktu leczniczego. Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe <II-V wg skali Tannera).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wszystkich pacjentów dawka początkowa wynosiła 5 mg rozuwastatyny jeden raz na dobę. U pacjentów w wieku od 6 do 9 lat (n=64) dozwolone było zwiększenie dawki maksymalnie do 10 mg jeden raz na dobę, a u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat (n=134) maksymalnie do 20 mg jeden raz na dobę. Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W każdej grupie wiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl); -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, 124 mg/dl); oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl), odpowiednio w grupach wiekowych: od 6 do <10 lat; od 10 do <14 lat; oraz od 14 do <18 lat.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas stosowania rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg oraz 20 mg osiągnięto również statystycznie istotne średnie zmiany względem wartości wyjściowych następujących drugorzędowych zmiennych w postaci lipidów i lipoprotein: HDL-C, TC, nieHDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Zmiana każdej z tych zmiennych prowadziła w kierunku potwierdzającym polepszenie profilu lipidowego. Zmiany te utrzymywały się przez 2 lata. Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową (patrz punkt 4.4). Rozuwastatyna była badana w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia w toku badania, w którym lek w dawce 20 mg raz dziennie lub placebo były podawane 14 dzieciom i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie to obejmowało: 4-tygodniową czynną fazę wprowadzenia dietetycznego, podczas której pacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 10 mg; fazę cross-over (zmiany schematu leczenia), na którą składał się 6-tygodniowy okres leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym go lub następującym po nim okresem podawania placebo; oraz 12-tygodniową fazę leczenia podtrzymującego, w której wszyscy pacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 20 mg. Pacjenci, którzy rozpoczęli udział w badaniu w trakcie terapii ezetymibem lub aferezą, kontynuowali to leczenie przez cały okres udziału w badaniu. Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C (22,3%, 85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l). Zaobserwowano również statystycznie istotne zmniejszenie stężeń cholesterolu całkowitego (20,1%, p=0,003), cholesterolu nie-HDL (22,9%, p=0,003) oraz ApoB (17,1%, p=0,024).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stwierdzono także redukcję TG, LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1 po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL-C po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, które nastąpiło po 6 tygodniach stosowania placebo utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia. Po zwiększeniu dawki do 40 mg u jednego pacjenta nastąpiło dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C (8,0%), całkowitego stężenia C (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach leczenia. Podczas rozszerzonego, otwartego leczenia u 9 z tych pacjentów leczonych rozuwastatyną w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni, redukcja LDL-C utrzymywała się w zakresie od -12.1% do -21,3%. U 7 pacjentów w grupie dzieci i młodzieży (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, podlegających ocenie w otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki (patrz wyżej), procentowe zmniejszenia stężenia LDL-C (21,0%), cholesterolu całkowitego (19,2%) oraz cholesterolu nie-HDL (21,0%) względem wartości wyjściowych po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg były spójne z obserwowanymi w opisanym wcześniej badaniu u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentów sercowo-naczyniowych (informacje dotyczące stosowania u dzieci zamieszczono w punkcie 4.2).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu mniej więcej po 5 godzinach. Bezwzględna biodostępność wynosi około 20%. Dystrybucja Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, główne miejsce powstawania cholesterolu i usuwania LDL-C. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l. Rozuwastatyna wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami, w około 90%. Metabolizm Rozuwastatyna jest metabolizowana w niewielkim stopniu (10%). W badaniach metabolizmu wykonanych in vitro z użyciem ludzkich hepatocytów wykazano, że rozuwastatyna ma małe powinowactwo do enzymów układu cytochromu P450. Głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie rozuwastatyny jest CYP 2C9, w mniejszym stopniu, izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi wykrytymi metabolitami są N-demetylowane i laktonowe pochodne.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolity N-demetylowane są około 50% mniej aktywne niż rozuwastatyna, a metabolity w postaci laktonów uważa się za nieaktywne klinicznie. Rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności reduktazy HGM-CoA. Eliminacja Około 90% rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem (zarówno dawka wchłonięta, jak i nie wchłonięta). Pozostała część jest wydalana z moczem. Około 5% jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 19 godzin. Okres półtrwania w fazie eliminacji nie zwiększa się, gdy podaje się większe dawki. Średni klirens osoczowy wynosi około 50 l/h (współczynnik odchylenia 21,7%). Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wychwytywanie rozuwastatyny przez komórki wątroby odbywa się przez OATP-C – związek transportowy w błonie komórki wątroby. Jest to ważny związek w procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie. Liniowość Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się po wielokrotnym podaniu w ciągu doby. Specjalne grupy pacjentów Wiek i płeć Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu wieku i płci dorosłych pacjentów na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny. Ekspozycja u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wydaje się być podobna lub mniejsza niż obserwowana u dorosłych pacjentów z dyslipidemią (patrz poniżej „Dzieci i młodzież”). Rasa U pacjentów rasy azjatyckiej (pochodzących z Japonii, Chin, Filipin, Wietnamu i Korei) stwierdzono około 2-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) w porównaniu z rasą zachodnio-kaukaską. U Hindusów występuje 1,3-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą i Cmₐₓ. Nie stwierdzono, jaki jest związek tych obserwacji z czynnikami środowiskowymi lub genetycznymi. Badania farmakokinetyczne u populacji kaukaskiej i negroidalnej nie wykazały różnic istotnych klinicznie.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niewydolność nerek W badaniach u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowanych metabolitów w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl<30 ml/min) stwierdzono 3-krotne zwiększenie stężenia w osoczu i 9-krotne zwiększenie stężenia N-demetylowanych metabolitów w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. U pacjentów dializowanych stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym było mniej więcej o 50% większe niż u zdrowych ochotników. Niewydolność wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u pacjentów z grupy z 7 punktami lub mniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednakże u dwóch pacjentów z grupy z 8 i z 9 punktami w skali Child-Pugh stwierdzono co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji w porównaniu z pacjentami z grup mających mniejszą liczbę punktów w skali Child-Pugh. Nie ma danych dotyczących pacjentów z grupy mających powyżej 9 punktów w skali Child-Pugh. Polimorfizm genetyczny Rozmieszczenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, związane jest z czynnością białek transportujących OATP1B1 oraz BCRP. U pacjentów z polimorfizmami genetycznymi SLCO1B1 (OATP1B1) oraz/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko wystąpienia zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. Indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC oraz ABCG2 c.421AA są związane z większą ekspozycją (AUC) na rozuwastatynę w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Takie konkretne genotypowanie nie jest wykonywane w praktyce klinicznej, lecz u pacjentów, o których wiadomo, że mają tego typu polimorfizmy zalecane jest stosowanie mniejszej dawki leku Crestor.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Dwa badania farmakokinetyczne z zastosowaniem rozuwastatyny (podawanej w tabletkach) dzieciom i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 10-17 lub 6-17 lat (łącznie 214 pacjentów) wykazały, że ekspozycja na działanie leku u dzieci i młodzieży jest porównywalna lub mniejsza niż ekspozycja u pacjentów dorosłych. Ponadto, ekspozycja na rozuwastatynę była przewidywalna w odniesieniu do dawki oraz czasu w okresie 2-letnim.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności, możliwego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie prowadzono szczegółowych badań nad wpływem na hERG. Działania niepożądane nieobserwowane w badaniach klinicznych, jednak stwierdzane u zwierząt przy ekspozycji zbliżonej do uzyskiwanej ekspozycji klinicznej to: w badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych zmiany histopatologiczne w wątrobie, prawdopodobnie spowodowane działaniem farmakologicznym rozuwastatyny obserwowane u myszy, szczurów oraz w mniejszym stopniu ze zmianami w pęcherzyku żółciowym u psów; zmiany te nie występowały u małp. Dodatkowo po podaniu większych dawek obserwowano działanie uszkadzające jądra u małp i psów.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów obserwowano toksyczny wpływ na rozrodczość, w tym zmniejszenie wielkości, masy i przeżycia nowonarodzonych szczurów po podaniu dawek toksycznych dla matki, kiedy ekspozycja ustrojowa była kilkakrotnie większa niż po podaniu dawki leczniczej.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Tabletka Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia fosforan Krospowidon Magnezu stearynian Otoczka tabletki Laktoza jednowodna Hypromeloza Triacetyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) (tabletka 5 mg) Żelaza tlenek czerwony (E172) (tabletki 10 mg, 20 mg i 40 mg) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blistry: Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Butelki HDPE: Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 20 5 mg, 10 mg, 20 mg i 40 mg: Blistry z folii aluminium/aluminium. Jeden blister zawiera 7, 14, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 98 lub 100 tabletek.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
Butelki HDPE: 30 i 100 tabletek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Kosmetyk

L3 Prurigo

maść

Ukąszenia i świąd

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Enterol

lek probiotyczny

Biegunka

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Kosmetyk

Ginexid

pianka ginekologiczna

Higiena intymna

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Wyrób medyczny

FEMINUM FIT

żel dopochwowy

Infekcje intymne

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

	1 mg tabletki powlekane	2 mg tabletki powlekane	4 mg tabletki powlekane
Laktoza (mg/tabletkę)	61,7	122,5	246,0

Dawka	N	LDL-C	TC*	HDL-C	TG	Apo-B	Apo-A1
Placebo	51	-4,0	-1,3	2,5	-2,1	0,3	3,2
1 mg	52	-33,0	-22,8	9,4	-14,8	-24,1	8,5
2 mg	49	-38,2	-26,1	9,0	-17,4	-30,4	5,6
4 mg	50	-46,5	-32,5	8,3	-21,2	-36,1	4,7

Pitawastatyna – działania niepożądane i skutki uboczne

Spis treści

Wstęp do działań niepożądanych pitawastatyny

Działania niepożądane według częstości występowania

Często (dotyczy od 1 do 10 na 100 pacjentów)

Niezbyt często (dotyczy od 1 do 10 na 1000 pacjentów)

Rzadko (dotyczy od 1 do 10 na 10 000 pacjentów)

Częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych)

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

Możliwość zgłaszania działań niepożądanych

Tabela: Działania niepożądane pitawastatyny według układów narządowych i częstości

Pitawastatyna – bezpieczeństwo stosowania i działania niepożądane

Pytania i odpowiedzi

Jakie są najczęstsze działania niepożądane pitawastatyny?

Czy działania niepożądane pitawastatyny są poważne?

Czy dzieci mogą mieć inne działania niepożądane niż dorośli?

Jak zgłosić działanie niepożądane po pitawastatynie?

Objawy poważnych działań niepożądanych pitawastatyny

Czynniki zwiększające ryzyko działań niepożądanych

Działania niepożądane typowe dla statyn

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgDawkowanie

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgDawkowanie

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgDawkowanie

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgDawkowanie

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgInterakcje

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgInterakcje

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgInterakcje

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgInterakcje

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgInterakcje

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mgDawkowanie

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mgDawkowanie

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mgDawkowanie

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mgDawkowanie

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Interakcje

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Interakcje

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Interakcje

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Interakcje

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Interakcje

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 1 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Interakcje

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Interakcje

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Interakcje

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Interakcje

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Interakcje

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Livazo, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane