Menu

Letrozol – działania niepożądane i skutki uboczne

Letrozol to lek stosowany głównie u kobiet po menopauzie, często w leczeniu raka piersi. Choć u wielu pacjentek jest dobrze tolerowany, u części osób mogą pojawić się działania niepożądane – niektóre łagodne, inne poważniejsze. Występowanie skutków ubocznych zależy m.in. od długości terapii i indywidualnej wrażliwości. Poznaj, na co warto zwrócić uwagę podczas leczenia letrozolem.

Spis treści

Letrozol – wprowadzenie do działań niepożądanych

Letrozol jest lekiem, który u większości pacjentek stosowany jest przez długi czas, głównie w terapii raka piersi po menopauzie. Profil działań niepożądanych letrozolu jest dobrze poznany dzięki wielu badaniom klinicznym i obserwacjom po wprowadzeniu leku do obrotu¹². U około jednej trzeciej kobiet leczonych z powodu nowotworu z przerzutami oraz nawet u 80% pacjentek w leczeniu uzupełniającym mogą wystąpić skutki uboczne. Najczęściej pojawiają się one w ciągu kilku pierwszych tygodni stosowania leku³⁴.

Warto pamiętać, że działania niepożądane mogą być różne w zależności od dawki, długości leczenia, a także od indywidualnych cech organizmu, takich jak wiek, ogólny stan zdrowia czy stosowanie innych leków. Najczęściej obserwowane objawy to uderzenia gorąca, bóle stawów, zmęczenie, zwiększone pocenie się oraz nudności²⁴. U części osób pojawiają się także zmiany w badaniach laboratoryjnych lub skutki dotyczące układu kostnego i sercowo-naczyniowego³.

Nie każda osoba przyjmująca letrozol doświadczy działań niepożądanych, a lekarz zawsze rozważa korzyści i ryzyko związane z leczeniem. Objawy mogą się różnić w zależności od postaci leku, czasu trwania terapii i innych czynników.

Ważne: Letrozol może powodować zarówno łagodne, jak i poważniejsze skutki uboczne. Objawy takie jak uderzenia gorąca, zmęczenie czy bóle stawów należą do najczęstszych, jednak mogą pojawić się także powikłania dotyczące kości (osteoporoza, złamania) czy układu sercowo-naczyniowego. Zawsze informuj lekarza o wszystkich niepokojących objawach, zwłaszcza jeśli są silne lub utrzymują się przez dłuższy czas²¹.

Najczęstsze działania niepożądane letrozolu – według częstości występowania

Bardzo często (u ponad 1 na 10 pacjentek)

Uderzenia gorąca – uczucie nagłego ciepła, często z zaczerwienieniem skóry i poceniem się¹²
Hipercholesterolemia – podwyższony poziom cholesterolu we krwi, wykrywany w badaniach laboratoryjnych³
Bóle stawów – ból w obrębie stawów, który może utrudniać codzienne funkcjonowanie⁴
Uczucie zmęczenia (astenia) – ogólne osłabienie, brak energii, złe samopoczucie⁵
Zwiększona potliwość – nadmierne pocenie się, często związane z uderzeniami gorąca³

Często (u 1 na 10 do 1 na 100 pacjentek)

Nudności, wymioty, niestrawność, zaparcia, biegunka, ból brzucha – objawy ze strony przewodu pokarmowego, które zwykle są łagodne i ustępują po kilku dniach⁴³
Łysienie (utrata włosów) – zwykle przemijające, może przypominać łysienie typu męskiego³
Wysypka (rumieniowa, plamisto-grudkowa, łuszczycopodobna, pęcherzykowa), suchość skóry³
Bóle mięśni, bóle kości, osteoporoza, złamania kości, zapalenie stawów – objawy związane z układem kostno-stawowym, szczególnie u osób leczonych długo³⁴
Depresja, obniżony nastrój¹
Bóle głowy, zawroty głowy³
Kołatania serca, nadciśnienie tętnicze¹
Krwawienia z dróg rodnych – mogą pojawić się zwłaszcza na początku leczenia²
Obrzęki obwodowe – opuchlizna nóg, stóp lub rąk⁵
Zwiększenie masy ciała³

Niezbyt często (u 1 na 1000 do 1 na 100 pacjentek)

Zakażenia układu moczowego¹
Ból nowotworowy¹
Leukopenia – zmniejszenie liczby białych krwinek, wykrywane w badaniach krwi²
Lęk, drażliwość, zaburzenia snu (senność, bezsenność)³
Zaburzenia pamięci, nieprawidłowe odczuwanie bodźców (np. mrowienie, drętwienie), zaburzenia smaku¹
Zaćma, podrażnienie oka, niewyraźne widzenie³
Tachykardia, incydenty niedokrwienia serca (np. dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego)¹
Zakrzepowe zapalenie żył (powierzchowne i głębokie), duszność, kaszel¹
Suchość jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej³
Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia, żółtaczka³
Świąd, pokrzywka³
Zapalenie ścięgna, częstsze oddawanie moczu³
Wydzielina z dróg rodnych, suchość pochwy, ból piersi³
Obrzęk ogólny, suchość błon śluzowych, wzmożone pragnienie, gorączka³
Zmniejszenie masy ciała³

Rzadko i bardzo rzadko (poniżej 1 na 1000 pacjentek)

Zator płuc, zakrzepica tętnicza, udar niedokrwienny mózgu¹
Zerwanie ścięgna³

Częstość nieznana

Reakcje anafilaktyczne (ciężkie reakcje alergiczne)¹
Obrzęk naczynioruchowy (nagłe obrzmienie skóry lub śluzówek, najczęściej twarzy i ust)³
Toksyczna martwica naskórka, rumień wielopostaciowy (ciężkie reakcje skórne)³
Palec trzaskający (stan, w którym palec zastyga w zgięciu, po czym nagle się prostuje z charakterystycznym „trzaskiem”)³
Zapalenie wątroby³

Różnice w częstości działań niepożądanych – monoterapia i leczenie sekwencyjne

Badania wykazały, że częstotliwość niektórych działań niepożądanych może się różnić w zależności od sposobu leczenia (monoterapia letrozolem, leczenie sekwencyjne letrozol-tamoksyfen lub odwrotnie)⁶⁷. Na przykład:

Złamania kości i osteoporoza występują częściej przy długotrwałym stosowaniu letrozolu niż u pacjentek leczonych tamoksyfenem⁶.
Hipercholesterolemia (wysoki cholesterol) jest częstsza podczas monoterapii letrozolem⁸.
Krwawienia z dróg rodnych oraz uderzenia gorąca mogą być częstsze w leczeniu sekwencyjnym lub po zmianie leku⁷.

⁶⁸⁷

Możliwość zgłaszania działań niepożądanych

Każde podejrzenie działań niepożądanych po zastosowaniu letrozolu powinno być zgłoszone do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych URPL (Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych) lub producenta leku. Takie zgłoszenia są bardzo ważne, ponieważ pomagają stale monitorować bezpieczeństwo stosowania leku⁹².

Wskazówka: Jeśli zauważysz u siebie nowe, niepokojące objawy w trakcie leczenia letrozolem – takie jak silne bóle kości, nagła duszność, obrzęki, nietypowa wysypka lub objawy alergii – nie zwlekaj z poinformowaniem o tym swojego lekarza. Wczesna reakcja pozwala na szybkie podjęcie właściwych kroków³⁴.

Tabela – działania niepożądane letrozolu według układów narządowych i częstości

Układ narządowy	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Układ krwiotwórczy			Leukopenia
Układ odpornościowy					Reakcja anafilaktyczna
Metabolizm i odżywianie	Hipercholesterolemia	Jadłowstręt, wzmożony apetyt
Psychika		Depresja	Lęk, drażliwość
Układ nerwowy		Bóle głowy, zawroty głowy	Senność, bezsenność, zaburzenia pamięci, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, udar mózgu, zespół cieśni nadgarstka
Oczy			Zaćma, podrażnienie oka, niewyraźne widzenie
Serce i naczynia	Uderzenia gorąca	Kołatania serca, nadciśnienie	Tachykardia, niedokrwienie serca, zakrzepowe zapalenie żył	Zator płuc, zakrzepica tętnicza, udar niedokrwienny mózgu
Układ oddechowy			Duszność, kaszel
Układ pokarmowy		Nudności, wymioty, niestrawność, zaparcia, ból brzucha, biegunka	Suchość jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej		Zapalenie wątroby
Wątroba i drogi żółciowe			Zwiększenie enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia, żółtaczka
Skóra i tkanka podskórna	Zwiększona potliwość	Łysienie, wysypka, suchość skóry	Świąd, pokrzywka		Obrzęk naczynioruchowy, toksyczna martwica naskórka, rumień wielopostaciowy
Układ mięśniowo-szkieletowy	Bóle stawów	Bóle mięśni, bóle kości, osteoporoza, złamania kości, zapalenie stawów	Zapalenie ścięgna	Zerwanie ścięgna	Palec trzaskający
Nerki i drogi moczowe			Zwiększenie częstości oddawania moczu
Układ rozrodczy i piersi		Krwawienia z dróg rodnych	Wydzielina z dróg rodnych, suchość pochwy, ból piersi
Ogólne	Zmęczenie	Obrzęk obwodowy, ból w klatce piersiowej	Obrzęk ogólny, suchość błon śluzowych, pragnienie, gorączka
Badania		Zwiększenie masy ciała	Zmniejszenie masy ciała

³²¹

Letrozol – skutki uboczne w praktyce

Letrozol, mimo szerokiego zakresu możliwych działań niepożądanych, jest lekiem o uznanej skuteczności w leczeniu raka piersi po menopauzie. Najczęściej występują łagodne objawy, takie jak uderzenia gorąca, bóle stawów czy zmęczenie, które zwykle nie są groźne dla życia. Jednak nie można bagatelizować ryzyka poważniejszych powikłań, szczególnie tych dotyczących kości oraz układu sercowo-naczyniowego. Regularna kontrola stanu zdrowia oraz zgłaszanie wszelkich niepokojących objawów lekarzowi pozwala minimalizować ryzyko i skutecznie zarządzać terapią letrozolem³².

Pytania i odpowiedzi

Jakie są najczęstsze skutki uboczne letrozolu?

Najczęstsze działania niepożądane to uderzenia gorąca, bóle stawów, zmęczenie, podwyższony cholesterol i zwiększona potliwość.

Czy letrozol może powodować osteoporozę?

Tak, długotrwałe stosowanie letrozolu może prowadzić do osteoporozy i zwiększonego ryzyka złamań kości.

Czy działania niepożądane letrozolu mogą pojawić się od razu po rozpoczęciu leczenia?

Większość działań niepożądanych pojawia się w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia.

Czy letrozol wpływa na poziom cholesterolu?

Tak, letrozol często powoduje wzrost poziomu cholesterolu we krwi.

Jak zgłosić działania niepożądane letrozolu?

Działania niepożądane należy zgłaszać do URPL lub producenta leku.

Profil działań niepożądanych a długość leczenia

Im dłużej trwa leczenie letrozolem, tym większe ryzyko wystąpienia pewnych działań niepożądanych, takich jak osteoporoza i złamania kości. Szczególnie narażone są osoby przyjmujące lek przez kilka lat. Regularne badania kontrolne pozwalają wcześnie wykryć ewentualne problemy z kośćmi lub poziomem cholesterolu.

Działania niepożądane a współistniejące choroby

Pacjentki z chorobami serca, wysokim cholesterolem lub osteoporozą powinny być szczególnie czujne na możliwe skutki uboczne letrozolu. W takich przypadkach lekarz może zlecić częstsze badania kontrolne lub zmienić leczenie w razie potrzeby.

Wskazówki dotyczące radzenia sobie ze skutkami ubocznymi

W przypadku uderzeń gorąca warto unikać gorących napojów i ostrych przypraw.
Jeśli pojawią się bóle stawów, pomocne mogą być łagodne ćwiczenia rozciągające i dbanie o prawidłową masę ciała.
W przypadku objawów depresji lub obniżonego nastroju warto porozmawiać z lekarzem lub psychologiem.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Letrozol to substancja czynna stosowana u kobiet po menopauzie w leczeniu hormonozależnego raka piersi. Jego dawkowanie jest precyzyjnie określone i zależy od rodzaju choroby oraz stanu zdrowia pacjentki. W opisie znajdziesz informacje o standardowych schematach dawkowania, wyjątkach dotyczących szczególnych grup pacjentów oraz praktyczne wskazówki dotyczące przyjmowania letrozolu.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Letrozol to lek, który odgrywa kluczową rolę w terapii hormonozależnego raka piersi u kobiet po menopauzie. Jego działanie polega na blokowaniu produkcji estrogenów, co pomaga zahamować wzrost nowotworów zależnych od tych hormonów. Mechanizm działania letrozolu, jego losy w organizmie oraz wyniki badań przedklinicznych wskazują na wysoką skuteczność i specyficzność tej substancji, a jednocześnie pozwalają zrozumieć, dlaczego jest tak ważnym elementem leczenia.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Letrozol, anastrozol i eksemestan to leki z grupy inhibitorów aromatazy, szeroko stosowane u kobiet po menopauzie w leczeniu hormonozależnego raka piersi. Każdy z nich działa na podobnej zasadzie – obniżając poziom estrogenów, ale różnią się m.in. strukturą chemiczną, mechanizmem działania oraz profilem bezpieczeństwa. Sprawdź, czym się od siebie różnią, kiedy są stosowane i na co zwrócić uwagę przy wyborze odpowiedniego leczenia.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Letrozol to nowoczesny lek hormonalny, który stosuje się głównie u kobiet po menopauzie w leczeniu niektórych typów raka piersi. Wyróżnia się skutecznością, ale wymaga też odpowiedniej ostrożności w stosowaniu, szczególnie u osób z chorobami wątroby czy nerek. W opisie znajdziesz kluczowe informacje na temat bezpieczeństwa stosowania letrozolu, które pomogą Ci zrozumieć, na co zwracać uwagę podczas terapii.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Letrozol to lek stosowany głównie u kobiet po menopauzie w leczeniu raka piersi zależnego od hormonów. Jego działanie polega na silnym hamowaniu produkcji estrogenów, co pomaga w terapii nowotworów hormonozależnych. Jednak nie każda pacjentka może bezpiecznie stosować ten lek – istnieją sytuacje, w których letrozol jest bezwzględnie przeciwwskazany lub wymaga szczególnej ostrożności.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Stosowanie leków u dzieci wymaga wyjątkowej ostrożności, ponieważ ich organizm reaguje inaczej niż organizm dorosłego. Letrozol to substancja czynna wykorzystywana w leczeniu określonych rodzajów raka piersi, jednak nie jest ona przeznaczona do terapii u dzieci. Dowiedz się, dlaczego letrozol nie powinien być stosowany w tej grupie wiekowej, jakie są związane z tym zagrożenia oraz na czym polegają ograniczenia dotyczące bezpieczeństwa jego stosowania.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Letrozol to lek stosowany przede wszystkim u kobiet po menopauzie w leczeniu raka piersi. Choć jest dobrze tolerowany, może powodować pewne objawy, takie jak zmęczenie czy zawroty głowy. Te działania niepożądane mogą wpływać na bezpieczeństwo podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Warto wiedzieć, kiedy zachować szczególną ostrożność i na co zwrócić uwagę podczas terapii letrozolem.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Letrozol to lek stosowany przede wszystkim u kobiet po menopauzie, najczęściej w terapii raka piersi. Jego stosowanie w ciąży i podczas karmienia piersią jest surowo przeciwwskazane ze względu na poważne ryzyko dla płodu i niemowlęcia. W niniejszym opisie dowiesz się, dlaczego letrozol nie może być stosowany przez kobiety w ciąży oraz karmiące piersią, jak wpływa na płodność i jakie środki ostrożności są zalecane.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Letrozol to nowoczesny lek stosowany głównie u kobiet po menopauzie w terapii raka piersi zależnego od hormonów. Dzięki swojemu działaniu blokującemu produkcję estrogenów, pozwala na skuteczne leczenie zarówno we wczesnych, jak i zaawansowanych stadiach choroby. Stosowanie letrozolu jest ściśle określone i obejmuje także terapie uzupełniające oraz przedłużone, zapewniając pacjentkom większą szansę na dłuższe życie bez nawrotu choroby.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Letrozol to lek stosowany głównie u kobiet po menopauzie w leczeniu raka piersi zależnego od hormonów. Przedawkowanie tej substancji jest bardzo rzadko opisywane, jednak każda taka sytuacja wymaga odpowiedniego postępowania. W przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki letrozolu nie istnieje specyficzna odtrutka, dlatego kluczowe jest szybkie wdrożenie leczenia objawowego i podtrzymującego. Dowiedz się, jak rozpoznać objawy przedawkowania i co należy zrobić w takiej sytuacji.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Aromek, tabletki powlekane, 2,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO AROMEK, 2,5 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 2,5 mg letrozolu (Letrozolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 40 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane
CHPL leku Aromek, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi posiadającego receptory dla hormonów, u kobiet po menopauzie. Leczenie zaawansowanego nowotworu piersi u kobiet z naturalną lub sztucznie wywołaną menopauzą, które wcześniej leczone były lekami blokującymi receptory estrogenowe i u których nastąpił nawrót lub progresja choroby. Leczenie uzupełniające u pacjentek po menopauzie z hormonozależnym rakiem piersi we wczesnym stadium zaawansowania. Przedłużenie leczenia uzupełniającego u pacjentek po menopauzie z hormonozależnym rakiem piersi we wczesnym stadium zaawansowania, po zabiegu chirurgicznym i standardowym leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem. Nie potwierdzono skuteczności letrozolu u kobiet z rakiem piersi nie posiadającym receptorów dla estrogenów.
CHPL leku Aromek, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dorośli: Zalecana dawka produktu leczniczego to 2,5 mg raz na dobę. W przedłużonym leczeniu uzupełniającym, leczenie należy kontynuować przez 5 lat lub do momentu nawrotu choroby nowotworowej. Po wcześniejszym leczeniu tamoksyfenem leczenie należy kontynuować przez 3 lata lub do momentu nawrotu choroby nowotworowej. U pacjentek z przerzutami, leczenie letrozolem należy prowadzić do czasu pojawienia się dowodów świadczących o progresji procesu nowotworowego. Nie jest konieczna modyfikacja dawki u osób w podeszłym wieku. Dzieci: Nie dotyczy. Pacjenci z niewydolnością wątroby bądź nerek: Nie jest konieczne modyfikowanie dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek i klirensem kreatyniny większym niż 10 ml/min. Nie ma wystarczających danych o konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i klirensem kreatyniny niższym od 10 ml/min bądź pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4 oraz punkt 5.2).
CHPL leku Aromek, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymieniona w punkcie 6.1. Przeciwwskazaniem jest również stan przed menopauzą, ciąża i laktacja (patrz punkt 5.3) oraz ciężka niewydolność wątroby (w skali Child-Pugh stopnia 3).
CHPL leku Aromek, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Letrozol nie został przebadany na dostatecznej liczbie pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min. Lek był przebadany na niewielkiej liczbie pacjentów z chorobą nowotworową bez przerzutów i z różnym stopniem niewydolności wątroby: łagodną do umiarkowanej i ciężką niewydolnością wątroby. U badanych ochotników bez choroby nowotworowej ze stwierdzoną ciężką niewydolnością wątroby (C w skali Child-Pugh), stężenia w osoczu oraz okres półtrwania były 2-3-krotnie większe w porównaniu do zdrowych ochotników (patrz punkt 4.3). Letrozol jest substancją silnie zmniejszającą stężenie estrogenów, dlatego może powodować spadek mineralnej gęstości kości. Nie określono wpływu letrozolu na długoterminowe ryzyko złamań. U kobiet ze stwierdzoną w wywiadzie osteoporozą lub znajdujących się w grupie podwyższonego ryzyka osteoporozy, przed rozpoczęciem leczenia uzupełniającego należy obowiązkowo wykonać densytometryczne badanie gęstości kości.
CHPL leku Aromek, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Chociaż brak jest odpowiednich danych wskazujących na bezpośredni wpływ terapii letrozolem na spadek mineralnej gęstości kości, uzasadnione jest wprowadzenie leczenia lub zapobiegania osteoporozie oraz staranne monitorowanie. Produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Aromek, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Badania kliniczne interakcji letrozolu z cymetydyną i warfaryną wskazują na brak klinicznie istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania. Dodatkowo stosując metodę przeglądu klinicznych baz danych nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji letrozolu z innymi powszechnie stosowanymi lekami. Nie ma doświadczenia w stosowaniu leku w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. In vitro letrozol jest inhibitorem izoenzymu 2A6 cytochromu P-450 oraz słabym inhibitorem izoenzymu 2C19. CYP2A6 nie pełni istotnej roli w metabolizmie leków, jednak należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania letrozolu z lekami, których dyspozycja w organizmie jest zależna od powyższych izoenzymów i które mają wąski przedział terapeutyczny.
CHPL leku Aromek, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Letrozol jest przeciwwskazany u kobiet w okresie przed menopauzą, u kobiet w ciąży oraz podczas laktacji (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Aromek, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W trakcie stosowania letrozolu zaobserwowano występowanie zmęczenia lub zawrotów głowy. Pacjentki należy uprzedzić, że lek wywiera wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, oraz że należy zachować ostrożność.
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO LAMETTA, 2,5 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg letrozolu (Letrozolum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda tabletka powlekana zawiera 59,85 mg laktozy oraz żółcień pomarańczową, lak (E 110). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Zielone, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane.
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie uzupełniające u kobiet po menopauzie z wczesnym stadium inwazyjnego raka piersi z receptorami dla hormonów. Przedłużone leczenie uzupełniające u pacjentek po menopauzie z hormonozależnym inwazyjnym rakiem piersi we wczesnym stadium zaawansowania, po standardowym leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem trwającym 5 lat. Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego hormonozależnego raka piersi u kobiet po menopauzie. Leczenie zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie, występującej fizjologicznie lub wywołanej sztucznie, u których wystąpił nawrót lub progresja procesu nowotworowego, a które uprzednio były leczone lekami o działaniu przeciwestrogenowym. Leczenie neoadjuwantowe HER-2-ujemnego raka piersi z receptorami dla hormonów u kobiet po menopauzie, u których chemioterapia nie jest odpowiednim leczeniem, a natychmiastowa operacja nie jest wskazana.
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wskazania do stosowania
Nie stwierdzono skuteczności produktu leczniczego u pacjentek z rakiem piersi bez receptorów dla hormonów.
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Pacjentki dorosłe oraz w podeszłym wieku Zalecana dawka letrozolu wynosi 2,5 mg jeden raz na dobę. Nie jest konieczne modyfikowanie dawkowania u pacjentek w podeszłym wieku. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, leczenie produktem leczniczym Lametta należy prowadzić do czasu pojawienia się dowodów świadczących o progresji procesu nowotworowego. W terapii uzupełniającej i przedłużonym leczeniu uzupełniającym leczenie produktem leczniczym Lametta należy kontynuować przez 5 lat lub do momentu nawrotu choroby nowotworowej, w zależności od tego, które z tych zdarzeń nastąpi jako pierwsze. W terapii uzupełniającej można także rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata) (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
W terapii neoadjuwantowej leczenie produktem leczniczym Lametta może być kontynuowane przez 4 do 8 miesięcy w celu uzyskania optymalnego zmniejszenia nowotworu. Jeśli nie ma wystarczającej odpowiedzi, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Lametta oraz wyznaczyć termin operacji i (lub) omówić z pacjentką dalsze możliwości leczenia. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Lametta nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Lametta u dzieci i młodzieży w wieku do 17 lat. Dostępne są ograniczone dane i nie ma zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjentki z zaburzoną czynnością nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania produktu leczniczego Lametta u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny wynosi ≥10 ml/min.
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Brak wystarczających danych dotyczących pacjentek z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny jest mniejszy niż 10 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjentki z zaburzoną czynnością wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego Lametta u pacjentek z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A lub B wg Child-Pugh). Brak wystarczających danych dotyczących pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentki z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg Child-Pugh) wymagają ścisłej kontroli (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Lametta należy przyjmować doustnie, z posiłkiem lub bez posiłku. Należy przyjąć pominiętą dawkę natychmiast, gdy pacjentka sobie o tym przypomni. Jednakże, jeśli zbliża się pora przyjęcia następnej dawki (np. pozostały 2 lub 3 godziny) należy opuścić pominiętą dawkę i powrócić do zwykłego schematu dawkowania.
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Nie należy stosować podwójnej dawki, ponieważ po zastosowaniu dawek większych, niż zalecana dawka 2,5 mg na dobę, obserwowano ponad proporcjonalne zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Stan przed menopauz? Ciąża (patrz punkt 4.6) Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Menopauza U pacjentek, u których nie wiadomo, czy znajdują się w okresie pomenopauzalnym, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Lametta należy zbadać stężenie hormonu luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) i (lub) estradiolu. Produkt leczniczy Lametta mogą otrzymywać wyłącznie kobiety po menopauzie. Zaburzenia czynności nerek Stosowanie letrozolu nie było badane u wystarczającej liczby pacjentek z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min. Przed podaniem produktu leczniczego Lametta należy dokładnie rozważyć stosunek potencjalnego ryzyka do korzyści jego zastosowania u każdej pacjentki. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh), AUC i okres półtrwania w fazie końcowej były około dwa razy większe w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników.
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Takie pacjentki powinny dlatego pozostawać pod ścisłym nadzorem (patrz punkt 5.2). Wpływ na kości Letrozol jest lekiem silnie zmniejszającym stężenie estrogenu. Kobiety, u których stwierdzono w wywiadzie osteoporozę i (lub) złamania lub, które są w grupie zwiększonego ryzyka osteoporozy powinny mieć ocenioną gęstość kości przed rozpoczęciem leczenia uzupełniającego lub przedłużonego leczenia uzupełniającego oraz powinny być monitorowane ze względu na rozwój osteoporozy podczas leczenia letrozolem i po nim. W odpowiednich przypadkach, należy wprowadzić leczenie lub profilaktykę osteoporozy i starannie je monitorować. W terapii uzupełniającej można również rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (2 lata leczenia letrozolem, a następnie 3 lata leczenia tamoksyfenem), w zależności od profilu bezpieczeństwa u danej pacjentki (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1). Zapalenie i zerwanie ścięgna Może wystąpić zapalenie i zerwanie (rzadko) ścięgna.
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy starannie kontrolować stan zdrowia pacjentek i zastosować odpowiednie środki (np. unieruchomienie) dotyczące zajętego ścięgna (patrz punkt 4.8). Inne ostrzeżenia Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Lametta z tamoksyfenem, innymi lekami antyestrogenowymi lub lekami zawierającymi estrogen, ponieważ substancje te mogą osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu (patrz punkt 4.5). Zawartość laktozy Produkt leczniczy Lametta zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Zawartość sodu Produkt leczniczy Lametta zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Zawartość barwnika azowego Ze względu na zawartość barwnika azowego, produkt leczniczy Lametta może powodować reakcje alergiczne.
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Letrozol jest częściowo metabolizowany z udziałem CYP2A6 i CYP3A4. Cymetydyna, słaby, niespecyficzny inhibitor enzymów CYP450 nie miała wpływu na stężenia letrozolu w osoczu. Wpływ silnych inhibitorów CYP450 nie jest znany. Dotychczas nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu letrozolu w skojarzeniu z estrogenami lub innymi lekami przeciwnowotworowymi, z wyjątkiem tamoksyfenu. Tamoksyfen, inne leki antyestrogenowe lub leki zawierające estrogeny mogą osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu. Wykazano ponadto, że jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i letrozolu powoduje znaczne zmniejszenie stężenia letrozolu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania letrozolu z tamoksyfenem, innymi lekami antyestrogenowymi lub estrogenami. W badaniach in vitro wykazano, że letrozol hamuje aktywność izoenzymów 2A6 i umiarkowanie, 2C19 cytochromu P450, ale znaczenie kliniczne tego wpływu jest nieznane.
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Należy dlatego zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania leków, które są metabolizowane głównie przez ww. izoenzymy i które mają wąski indeks terapeutyczny (np. fenytoina, klopidrogel).
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku okołomenopauzalnym lub rozrodczym Letrozol powinien być stosowany wyłącznie u kobiet, u których wyraźnie potwierdzono, że są one po menopauzie (patrz punkt 4.4). Z uwagi na doniesienia o wznowieniu czynności jajników u pacjentek podczas leczenia letrozolem mimo wyraźnie stwierdzonego wieku pomenopauzalnego w chwili rozpoczynania terapii, lekarz powinien omówić z pacjentką odpowiednie metody antykoncepcji, gdy jest to konieczne. Ciąża Na podstawie danych dotyczących stosowania u ludzi, u których występowały pojedyncze przypadki wad wrodzonych (sklejenie warg sromowych, obojnacze narządy płciowe), wykazano, że letrozol może powodować wady wrodzone, gdy jest stosowany w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Letrozol jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkty 4.3 i 5.3). Karmienie piersi?
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie wiadomo, czy letrozol i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt. Letrozol jest przeciwwskazany u kobiet w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Farmakologiczne działanie letrozolu polega na zmniejszaniu wytwarzania estrogenów poprzez hamowanie aktywności aromatazy. U kobiet przed menopauzą zahamowanie syntezy estrogenów skutkuje zwrotnym zwiększeniem stężenia gonadotropin (LH, FSH). Z kolei zwiększone stężenie FSH stymuluje wzrost pęcherzyka jajnika i może wywołać owulację.
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Letrozol wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po zastosowaniu letrozolu obserwowano uczucie zmęczenia i zawroty głowy, a niezbyt często zgłaszano senność, dlatego zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa. Częstość występowania działań niepożądanych letrozolu została ustalona głównie na podstawie danych z badań klinicznych. Działania niepożądane wystąpiły maksymalnie u około jednej trzeciej pacjentek otrzymujących letrozol w leczeniu nowotworu z przerzutami oraz u około 80% pacjentek otrzymujących leczenie uzupełniające i przedłużone leczenie uzupełniające. Większość działań niepożądanych wystąpiło w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych były uderzenia gorąca, hipercholesterolemia, bóle stawowe, uczucie zmęczenia, nasilone pocenie się i nudności. Ponadto, ważnymi działaniami niepożądanymi, które mogą wystąpić po zastosowaniu letrozolu są: zdarzenia w obrębie kośćca takie jak osteoporoza i (lub) złamania kości oraz zdarzenia sercowo-naczyniowe (w tym zdarzenia mózgowo-naczyniowe i zakrzepowo-zatorowe).
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania tych działań niepożądanych podano w Tabeli 1. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych letrozolu została ustalona głównie na podstawie danych z badań klinicznych. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu letrozolu do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane: Tabela 1 Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania, najczęściej występujące podano jako pierwsze. Zastosowano następującą skalę: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często: Zakażenia układu moczowego Niezbyt często: Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często: Ból nowotworowy Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: Leukopenia Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Hipercholesterolemia Często: Jadłowstręt, wzmożony apetyt Zaburzenia psychiczne Często: Depresja Niezbyt często: Lęk (w tym nerwowość), drażliwość Zaburzenia układu nerwowego Często: Bóle głowy, zawroty głowy Niezbyt często: Senność, bezsenność, zaburzenia pamięci, nieprawidłowe odczuwanie bodźców (w tym parestezje, niedoczulica), zaburzenia smaku, udar mózgu, zespół cieśni nadgarstka Zaburzenia oka Niezbyt często: Zaćma, podrażnienie oka, niewyraźne widzenie Zaburzenia serca Często: Kołatania serca Niezbyt często: Tachykardia, incydenty niedokrwienia serca (w tym nowe przypadki lub nasilenie już istniejącej dławicy, dławica wymagająca leczenia chirurgicznego, zawał mięśnia sercowego i niedokrwienie mięśnia sercowego) Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: Uderzenia gorąca Często: Nadciśnienie tętnicze Niezbyt często: Zakrzepowe zapalenie żył (w tym zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych i głębokich) Rzadko: Zator tętnicy płucnej, zakrzepica tętnic, udar niedokrwienny mózgu Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: Duszność, kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Często: Nudności, wymioty, niestrawność, zaparcia, ból brzucha, biegunka Niezbyt często: Zapalenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia, żółtaczka Częstość nieznana: Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Zwiększona potliwość Często: Łysienie, wysypka (w tym wysypka rumieniowa, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka przypominająca zmiany łuszczycowe i pęcherzykowa), suchość skóry Niezbyt często: Świąd, pokrzywka Częstość nieznana: Obrzęk naczynioruchowy, toksyczna nekroliza naskórka, rumień wielopostaciowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle stawów Często: Bóle mięśni, bóle kostne, osteoporoza, złamania kości, zapalenie stawów Niezbyt często: Zapalenie ścięgna Rzadko: Zerwanie ścięgna Częstość nieznana: Palec trzaskający Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: Zwiększenie częstości oddawania moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często: Krwawienia z dróg rodnych Niezbyt często: Wydzielina z dróg rodnych, suchość pochwy, bóle piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Uczucie zmęczenia (w tym astenia, złe samopoczucie ogólne) Często: Obrzęk obwodowy, ból w klatce piersiowej Niezbyt często: Obrzęk ogólny, gorączka, suchość błon śluzowych, pragnienie Badania diagnostyczne Często: Zwiększenie masy ciała Niezbyt często: Zmniejszenie masy ciała (1) Działania niepożądane leku zgłaszane tylko w leczeniu nowotworów z przerzutami.
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Niektóre działania niepożądane występowały ze znacznie różniącą się częstością w leczeniu uzupełniającym. W poniższych tabelach przedstawiono informacje o istotnych różnicach w częstości występowania działań niepożądanych wśród pacjentek otrzymujących letrozol w porównaniu z pacjentkami otrzymującymi tamoksyfen w monoterapii oraz pacjentkami otrzymującymi leczenie sekwencyjne letrozol-tamoksyfen: Tabela 2 Monoterapia uzupełniająca letrozolem w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem – zdarzenia niepożądane wykazujące istotne różnice Letrozol, częstość występowania Tamoksyfen, częstość występowania N=2448 N=2447 Podczas leczenia (mediana czasu obserwacji 5 lat) W dowolnym czasie po randomizacji (mediana czasu obserwacji 8 lat) Podczas leczenia (mediana czasu obserwacji 5 lat) W dowolnym czasie po randomizacji (mediana obserwacji 8 lat) Złamanie kości 10,2% 14,7% 7,2% 11,4% Osteoporoza 5,1% 5,1% 2,7% 2,7% Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe 2,1% 3,2% 3,6% 4,6% Zawał mięśnia sercowego 1,0% 1,7% 0,5% 1,1% Hiperplazja endometrium /rak endometrium 0,2% 0,4% 2,3% 2,9% Uwaga: „Podczas leczenia“ obejmuje 30 dni po podaniu ostatniej dawki.
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
„W dowolnym czasie po randomizacji“ obejmuje czas obserwacji po zakończeniu lub przerwaniu badania. Różnice opierają się na współczynniku ryzyka oraz na 95%-wym przedziale ufności. Tabela 3 Leczenie sekwencyjne w porównaniu z monoterapią letrozolem – zdarzenia niepożądane wykazujące istotne różnice Monoterapia letrozolem Letrozol -> tamoksyfen Tamoksyfen-> letrozol N=1535 N=1527 N=1541 5 lat 2 lata -> 3 lat 2 lata -> 3 lat Złamania kości 10,0% 7,7%* 9,7% Zaburzenia proliferacyjne endometrium 0,7% 3,4%** 1,7%** Hipercholesterolemia 52,5% 44,2%* 40,8%* Uderzenia gorąca 37,6% 41,7%** 43,9%** Krwawienia z dróg rodnych 6,3% 9,6%** 12,7%** * Istotnie mniej w porównaniu z monoterapią letrozolem ** Istotnie więcej w porównaniu z monoterapią letrozolem Uwaga: Zdarzenia zgłaszano podczas leczenia oraz przez 30 dni po jego zaprzestaniu. Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane dotyczące serca.
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
W leczeniu uzupełniającym, oprócz danych przedstawionych w Tabeli 2, zgłaszano następujące zdarzenia niepożądane odpowiednio dla letrozolu i tamoksyfenu (przy medianie czasu trwania leczenia wynoszącej 60 miesięcy plus 30 dni): dusznica wymagająca leczenia chirurgicznego (1,0% w porównaniu z 1,0%); niewydolność serca (1,1% w porównaniu z 0,6%); nadciśnienie tętnicze (5,6% w porównaniu z 5,7%); udar naczyniowo-mózgowy i (lub) przemijający napad niedokrwienny (2,1% w porównaniu z 1,9%). W przedłużonym leczeniu uzupełniającym odpowiednio dla letrozolu (mediana czasu leczenia 5 lat) i placebo (mediana czasu leczenia 3 lata) zgłaszano: dusznicę wymagającą leczenia chirurgicznego (0,8% w porównaniu z 0,6%); nowe przypadki dusznicy lub nasilenie istniejącej dusznicy (1,4% w porównaniu z 1,0%); zawał mięśnia sercowego (1,0% w porównaniu z 0,7%); zdarzenia zakrzepowo-zatorowe* (0,9% w porównaniu z 0,3%); udar i (lub) przemijający napad niedokrwienny* (1,5% w porównaniu z 0,8%).
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Zdarzenia oznaczone * wykazywały statystycznie istotne różnice pomiędzy dwiema grupami leczenia. Działania niepożądane w obrębie kośćca. Dane o bezpieczeństwie stosowania leku dla kośćca w leczeniu uzupełniającym przedstawiono w Tabeli 2. W przedłużonym leczeniu uzupełniającym u istotnie większej liczby pacjentek leczonych letrozolem wystąpiły złamania kości lub osteoporoza (złamania kości 10,4% a osteoporoza 12,2%) niż u pacjentek z grupy placebo (odpowiednio 5,8% i 6.4%). Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 5 lat w przypadku letrozolu i 3 lata w przypadku placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania letrozolu. Nie jest znane specyficzne postępowanie w przypadku przedawkowania. Należy zastosować leczenie objawowe oraz podtrzymujące.
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści hormonów i ich pochodne: inhibitory aromatazy. Kod ATC: L02B G04 Działanie farmakodynamiczne Zahamowanie stymulacji wzrostu guza przez estrogeny jest warunkiem wstępnym odpowiedzi na leczenie w przypadku, gdy rozrost tkanki nowotworowej zależy od obecności estrogenów i jest stosowane leczenie endokrynologiczne. U kobiet po menopauzie estrogeny powstają głównie w wyniku działania enzymu aromatazy, który przekształca androgeny nadnerczowe – przede wszystkim androstendion i testosteron – w estron i estradiol. W związku z tym można zatrzymać biosyntezę estrogenów w tkankach obwodowych i w samej tkance nowotworowej poprzez wybiórcze zahamowanie aromatazy. Letrozol jest niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Hamuje on aromatazę poprzez kompetencyjne wiązanie się z kompleksem aromataza-cytochrom P450. Prowadzi to zmniejszenia biosyntezy estrogenów we wszystkich tkankach, w których występuje aromataza.
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U zdrowych kobiet po menopauzie, letrozol podawany jednorazowo w dawce 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg, zmniejsza stężenie estronu i estradiolu w surowicy odpowiednio o 75%, 78% i 78% w stosunku do wartości podstawowych. Maksymalne obniżenie jest osiągane w ciągu 48-78h. U pacjentek po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, dawki dobowe od 0,1 do 5,0 mg zmniejszają stężenie estradiolu, estronu i siarczanu estronu w osoczu o 75-95% u wszystkich leczonych pacjentek w stosunku do wartości podstawowych. Po zastosowaniu dawek 0,5 mg i większych, w wielu przypadkach wartości stężenia estronu i siarczanu estronu były poniżej granicy wykrywalności, co wskazuje na zmniejszenie powstawania estrogenów w wyniku podania tych dawek. Zahamowanie produkcji estrogenów utrzymywało się przez cały okres leczenia u wszystkich pacjentek. Letrozol wykazuje dużą specyficzność w hamowaniu aktywności aromatazy. Nie zaobserwowano zaburzenia nadnerczowej produkcji steroidów.
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentek po menopauzie, leczonych dawką dobową letrozolu 0,1-5,0 mg, nie zarejestrowano klinicznie istotnych zmian w stężeniu kortyzolu, aldosteronu, 11-dezoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu i ACTH w osoczu, ani w aktywności reninowej osocza. Test stymulacji ACTH przeprowadzony po 6 i 12 tygodniach leczenia dobowymi dawkami 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1,0 mg, 2,5 mg oraz 5 mg, nie wykazał jakiegokolwiek zmniejszania wytwarzania aldosteronu czy kortyzolu. W związku z tym, nie ma konieczności stosowania leczenia uzupełniającego glikokortykoidami czy mineralokortykoidami. U zdrowych kobiet po menopauzie, po jednorazowym podaniu dawki 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg letrozolu, nie obserwowano zmian w stężeniu androgenów (androstendionu i testosteronu) w osoczu. Podobnie, u pacjentek po menopauzie leczonych dobową dawką 0,1-5,0 mg, nie stwierdzono zmian w stężeniach androstendionu w osoczu, co świadczy o tym, że zablokowanie syntezy estrogenów nie prowadzi do gromadzenia się prekursorów androgenów.
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Letrozol nie zmienia stężeń LH i FSH w osoczu pacjentek, ani też czynności tarczycy ocenianej za pomocą oznaczenia wychwytu TSH, T4 i T3. Leczenie uzupełniające Badanie BIG 1-98 Badanie BIG 1-98 było wieloośrodkowym, prowadzonym metoda podwójnie ślepej próby badaniem, w którym zrandomizowano ponad 8 000 kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi posiadającym receptory dla hormonów losowo przydzielono do jednej z następujących grup terapii: A. tamoksyfen przez 5 lat B. letrozol przez 5 lat C. tamoksyfen przez 2 lata, a następnie letrozol przez 3 lata D. letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata Pierwszorzędowym punktem końcowym był okres przeżycia bez choroby (ang. Disease-free survival – DFS); drugorzędowymi punktami końcowymi był czas do wystąpienia odległych przerzutów (ang. – Time to distant metastasis – TDM), przeżycie bez przerzutów odległych (ang. Distant disease-free survival – DDFS), przeżywalność całkowita (ang.
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Overall survival – OS), przeżycie bez choroby układowej (ang. Systemic disease-free survival – SDFS), inwazyjny rak drugiej piersi oraz czas do wznowy raka piersi. Wyniki dotyczące skuteczności po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 i 60 miesięcy. W Tabeli 4 przedstawiono wyniki Pierwszorzędowej Analizy Głównej (PCA) z uwzględnieniem danych z grup monoterapii (grupy A i B) wraz z danymi z grup ze zmianą leczenia (grupy C i D). Analizę tę przeprowadzono po czasie leczenia o medianie wynoszącej 24 miesiące i czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 miesięcy oraz po czasie leczenia o medianie wynoszącej 32 miesiące i czasie obserwacji o medianie wynoszącej 60 miesięcy. Wskaźniki 5-letniego przeżycia bez choroby wyniosły 84% dla letrozolu i 81,4% dla tamoksyfenu. Tabela 4 Pierwszorzędowa Analiza Główna: Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 miesięcy i po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 60 miesięcy (populacja ITT) Pierwszorzędowa Analiza Główna Mediana czasu obserwacji 26 miesięcy Mediana czasu obserwacji 60 miesięcy Letrozol N=4003 Tamoksyfen N=4007 HR (95% CI) p Letrozol N=4003 Tamoksyfen N=4007 HR (95% CI) p Przeżycie bez choroby (pierwszorzędowy) – zdarzenia (definicja protokołu) 351 428 0,81 (0,70; 0,93) 0,003 585 664 0,86 (0,77; 0,96) 0,008 Przeżywalność całkowita (drugorzędowy) Liczba zgonów 166 192 0,86 (0,70; 1,06) 330 374 0,87 (0,75; 1,01) HR = Współczynnik ryzyka; CI = Przedział ufności Test logarytmiczny rang, z uwzględnieniem opcji randomizacji i stosowania chemioterapii (tak/nie) Zdarzenia DFS: miejscowa wznowa, odległe przerzuty, inwazyjny rak drugiej piersi, drugi pierwotny nowotwór złośliwy (narządu innego niż pierś), zgon z jakiejkolwiek przyczyny niepoprzedzony wystąpieniem zdarzenia związanego z chorobą nowotworową.
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki czasu obserwacji o medianie wynoszącej 96 miesięcy (tylko grupy monoterapii). W Tabeli 5 przedstawiono aktualizację wyników długotrwałej analizy skuteczności monoterapii letrozolem w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem, z uwzględnieniem wyłącznie grup monoterapii (ang. Monotherapy Arms Analysis – MAA) (mediana czasu trwania leczenia uzupełniającego: 5 lat). Tabela 5 Analiza Grup Monoterapii: Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita przy czasie obserwacji o medianie wynoszącej 96 miesięcy (populacja ITT) Letrozol N=2463 Tamoksyfen N=2459 HR (95% CI) Wartość p Zdarzenia DFS (pierwszorzędowy) 626 698 0,87 (0,78; 0,97) 0,01 Czas do odległych przerzutów (drugorzędowy) 301 342 0,86 (0,74; 1,01) 0,06 Przeżywalność całkowita (drugorzędowy) – zgony 393 436 0,89 (0,77; 1,02) 0,08 Analiza ucięta DFS 626 649 0,83 (0,74; 0,92) Analiza ucięta OS 393 419 0,81 (0,70; 0,93) 1 Test logarytmiczny rang, z uwzględnieniem opcji randomizacji i stosowania chemioterapii (tak/nie) Zdarzenia DFS: miejscowa wznowa, odległe przerzuty, inwazyjny rak drugiej piersi, drugi pierwotny nowotwór złośliwy (narządu innego niż pierś), zgon z jakiejkolwiek przyczyny niepoprzedzony wystąpieniem zdarzenia związanego z chorobą nowotworową.
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obserwacje w grupie tamoksyfenu zostały ucięte w dniu selektywnej zmiany na leczenie letrozolem. Analiza Leczenia Sekwencyjnego (STA) Analiza Leczenia Sekwencyjnego (STA) ma dostarczyć odpowiedzi na drugie główne pytanie postawione w badaniu BIG 1-98: czy leczenie sekwencyjne tamoksyfenem i letrozolem może być lepsze od monoterapii. Nie stwierdzono istotnych różnic w odniesieniu do DFS, OS, SDFS lub DDFS związanych ze zmianą leczenia w porównaniu z monoterapią (Tabela 6). Tabela 6 Analiza leczenia sekwencyjnego dotycząca przeżycia bez choroby z letrozolem stosowanym jako pierwszy lek endokrynologiczny (populacja ze zmianą leczenia w analizie STA) N Liczba zdarzeń [Letrozol →]Tamoksyfen 1460 254 1,03 (0,84; 1,26) 0,72 Letrozol 1464 249 Definicja protokołu, z uwzględnieniem drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego w narządzie innym niż pierś, po zmianie leczenia/po ponad dwóch latach. Skorygowane z uwzględnieniem stosowania chemioterapii.
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono istotnych różnic w DFS, OS, SDFS lub DDFS w żadnej z analiz STA względem porównań par z randomizacji (Tabela 7). Tabela 7 Analizy Leczenia Sekwencyjnego od randomizacji (STA-R) w odniesieniu do przeżycia bez choroby (populacja ITT STA-R) Letrozol → Tamoksyfen Letrozol Liczba pacjentek 1540 1546 Liczba pacjentek ze zdarzeniami DFS (definicja protokołu) 330 319 Współczynnik ryzyka (99% CI) 1,04 (0,85; 1,27) Letrozol → Tamoksyfen Tamoksyfen Liczba pacjentek 1540 1548 Liczba pacjentek ze zdarzeniami DFS (definicja protokołu) 330 353 Współczynnik ryzyka (99% CI) 0,92 (0,75; 1,12) Skorygowane w zależności od stosowania chemioterapii (tak/nie). 626 (40%) pacjentek selektywnie przeszło na leczenie letrozolem po rozślepieniu terapii tamoksyfenem w 2005 r.
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie D2407 Badanie D2407 jest otwartym, randomizowanym wieloośrodkowym badaniem bezpieczeństwa stosowania, prowadzonym po uzyskaniu pozwolenia na wprowadzenie leku do obrotu, w celu porównania wpływu leczenia uzupełniającego letrozolem i tamoksyfenem na gęstość mineralną kości (BMD) i profil stężenia lipidów w surowicy. Łącznie 262 pacjentki zostały przydzielone do leczenia letrozolem przez 5 lat lub do leczenia tamoksyfenem przez 2 lata, a następnie letrozolem przez 3 lata. Po 24 miesiącach stwierdzono statystycznie istotną różnicę w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego; BMD kręgosłupa lędźwiowego (L2-L4) zmniejszyło się o 4,1% (mediana) w grupie letrozolu w porównaniu ze wzrostem o 0,3% (mediana) w grupie tamoksyfenu. U żadnej z pacjentek z prawidłową wyjściową wartością BMD nie doszło do rozwoju osteoporozy w ciągu 2 lat leczenia i tylko u 1 pacjentki z osteopenią przed rozpoczęciem badania (T score -1.9) wystąpiła osteoporoza podczas leczenia (centralna ocena danych).
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki uzyskane dla BMD kości biodrowej były podobne do wyników dla BMD kręgosłupa lędźwiowego, jednak różnice były mniej wyraźne. Nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy terapiami w odniesieniu do częstości występowania złamań – 15% w grupie letrozolu, 17% w grupie tamoksyfenu. W grupie otrzymującej tamoksyfen mediana stężenia cholesterolu całkowitego zmniejszyła się o 16% po 6 miesiącach w porównaniu z wartościami wyjściowymi i spadek ten obserwowano również po kolejnych wizytach aż do 24 miesięcy. W grupie otrzymującej letrozol mediana stężenia cholesterolu całkowitego była względnie stała przez cały czas badania, wykazując statystycznie znamienną różnicę na korzyść tamoksyfenu w każdym punkcie czasowym. Przedłużone leczenie uzupełniające (MA-17) W wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo (MA-17), z udziałem ponad 5100 kobiet po menopauzie chorych na raka piersi z receptorami hormonalnymi lub o nieznanym statusie receptorowym, po ukończeniu terapii uzupełniającej tamoksyfenem (4,5 do 6 lat), zostały losowo przydzielone na 5 lat do grupy otrzymującej letrozol lub placebo.
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez choroby, definiowane jako okres pomiędzy randomizacją a pierwszym wystąpieniem wznowy miejscowej, odległych przerzutów lub raka drugiej piersi. Pierwsza zaplanowana analiza pośrednia, przeprowadzona po czasie obserwacji o medianie wynoszącej około 28 miesięcy (25% pacjentek pozostawało pod obserwacją do 38 miesięcy) wykazała, że leczenie letrozolem znamiennie zmniejszyło ryzyko nawrotu raka piersi o 42% w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; p=0,00003). Przewagę letrozolu obserwowano niezależnie od stanu węzłów. Nie obserwowano istotnej różnicy w odniesieniu do przeżywalności całkowitej: letrozol – 51 zgonów; placebo – 62; współczynnik ryzyka 0,82; 95% CI 0,56; 1.19. W konsekwencji, po dokonaniu pierwszej analizy pośredniej leczenie stosowane w badaniu zostało odkodowane i kontynuowane w badaniu otwartym, a pacjentkom z grupy placebo można było zmienić terapię na leczenie letrozolem przez okres do 5 lat.
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponad 60% pacjentek spełniających kryteria włączenia (bez choroby w chwili odkodowania) wybrało zmianę terapii na leczenie letrozolem. Do ostatecznej analizy włączono 1 551 kobiet, które zmieniły leczenie z placebo na letrozol po (mediana) 31 miesiącach (zakres 12 do 106 miesięcy) od ukończenia terapii uzupełniającej tamoksyfenem. Mediana czasu leczenia letrozolem po zmianie terapii wyniosła 40 miesięcy. Ostateczna analiza wyników przeprowadzona po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 62 miesiące potwierdziła istotne zmniejszenie ryzyka wznowy raka piersi po zastosowaniu letrozolu. Tabela 8 Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita (zmodyfikowana populacja ITT) Mediana czasu obserwacji 28 miesięcy Mediana czasu obserwacji 62 miesiące Letrozol N=2582 Placebo N=2586 HR (95% CI) wartość p Letrozol N=2582 Placebo N=2586 Przeżycie bez choroby Zdarzenia 92 (3,6%) 155 (6,0%) 0,58 (0,45; 0,76) 0,00003 209 (8,1%) 286 (11,1%) 0,75 (0,63; 0,89) Wskaźnik 4-letniego DFS 94,4% 89,8% 94,4% 91,4% Przeżycie bez choroby, w tym zgony z jakiejkolwiek przyczyny Zdarzenia 122 (4,7%) 193 (7,5%) 0,62 (0,49; 0,78) 344 (13,3%) 402 (15,5%) 0,89 (0,77; 1,03) Wskaźnik 5-letniego DFS 90,5% 80,8% 88,8% 86,7% Odległe przerzuty Zdarzenia 57 (2,2%) 93 (3,6%) 0,61 (0,44; 0,84) 142 (5,5%) 169 (6,5%) 0,88 (0,70; 1,10) Przeżywalność całkowita Zgony 51 (2,0%) 62 (2,4%) 0,82 (0,56; 1,19) 236 (9,1%) 232 (9,0%) 1,13 (0,95; 1,36) HR = Współczynnik ryzyka; CI = Przedział ufności W chwili odkodowania badania w 2003 r.
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
u 1551 pacjentek zrandomizowanych do grupy placebo (60% pacjentek spełniających kryteria zmiany leczenia, tzn. pozostających w okresie remisji) przeszło na leczenie letrozolem po 31 miesiącach (mediana) od randomizacji. W przedstawionych tu analizach nie uwzględniono selektywnych zmian leczenia. Stratyfikacja z uwzględnieniem statusu receptorowego, stanu węzłów i wcześniejszej chemioterapii uzupełniającej. Definicja protokołu dla zdarzeń mających wpływ na przeżycie bez choroby: wznowa miejscowa, odległe przerzuty lub rak drugiej piersi. Analiza wykazała odcięcie czasu obserwacji w momencie (dniu) zmiany leczenia (jeśli taka zmiana miała miejsce) w grupie placebo. Mediana czasu obserwacji 62 miesiące. Mediana czasu obserwacji do zmiany leczenia (jeśli nastąpiła) 37 miesięcy. W dodatkowym badaniu kości MA-17, w którym pacjentki otrzymywały wapń w skojarzeniu z witaminą D, spadek wartości BMD w porównaniu ze stanem wyjściowym był większy w grupie otrzymującej letrozol niż w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jedyna statystycznie istotna różnica wystąpiła po 2 latach i dotyczyła BMD całej kości biodrowej (mediana zmniejszenia BMD wynosząca 3,8% w grupie otrzymującej letrozol w porównaniu z medianą 2% w grupie otrzymującej placebo). W dodatkowym badaniu lipidów MA-17 nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupą otrzymującą letrozol a grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do cholesterolu całkowitego lub którejkolwiek frakcji lipidów. W uaktualnionym dodatkowym badaniu jakości życia nie obserwowano istotnych różnic pomiędzy leczonymi grupami w całościowej ocenie stanu fizycznego i psychicznego pacjentek, ani w żadnym z obszarów badanych za pomocą skali SF-36. W skali MENQOL znamiennie więcej kobiet otrzymujących letrozol niż kobiet otrzymujących placebo było zaniepokojonych (na ogół w pierwszym roku leczenia) objawami związanymi z niedoborem estrogenów – uderzeniami gorąca i suchością pochwy.
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najbardziej dokuczliwym objawem u pacjentek w obu badanych grupach, jednak występującym znamiennie częściej w grupie otrzymującej letrozol niż w grupie otrzymującej placebo, były bóle mięśni. Leczenie neoadjuwantowe Przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby badanie (P024) z udziałem 337 pacjentek po menopauzie z rakiem piersi, które losowo przydzielono do grupy otrzymującej letrozol w dawce 2,5 mg przez 4 miesiące lub do grupy leczonej tamoksyfenem przez 4 miesiące. W chwili rozpoczynania badania u wszystkich pacjentek występował nowotwór w stadium zaawansowania T2-T4c, N0-2, M0, z receptorami ER i (lub) PgR i żadna z pacjentek nie kwalifikowała się do leczenia chirurgicznego oszczędzającego pierś. Na podstawie oceny klinicznej odnotowano 55% obiektywnych odpowiedzi w grupie otrzymującej letrozol w porównaniu z 36% obiektywnych odpowiedzi w grupie otrzymującej tamoksyfen (p<0,001).
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki te zostały potwierdzone w badaniu ultrasonograficznym (letrozol 35% w porównaniu z tamoksyfenem 25%, p=0,04) oraz w mammografii (letrozol 34% w porównaniu z tamoksyfenem 16%, p<0,001). Łącznie 45% pacjentek z grupy otrzymującej letrozol w porównaniu z 35% pacjentek z grupy otrzymującej tamoksyfen (p=0,02), zostało poddanych terapii oszczędzającej pierś. W okresie przedoperacyjnym trwającym 4 miesiące u 12% pacjentek leczonych letrozolem oraz u 17% pacjentek leczonych tamoksyfenem wystąpiła progresja choroby w ocenie klinicznej. Leczenie pierwszego rzutu Przeprowadzono jedno, kontrolowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby badanie kliniczne, w celu porównania letrozolu w dawce 2,5 mg z tamoksyfenem w dawce 20 mg jako leczenia pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie.
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U 907 badanych kobiet wykazano przewagę letrozolu nad tamoksyfenem w zakresie długości czasu do wystąpienia progresji choroby (kryterium pierwszorzędowe) i całkowitej obiektywnej odpowiedzi, czasu do niepowodzenia leczenia oraz korzyści klinicznej. Wyniki przedstawiono w Tabeli 9: Tabela 9 Wyniki czasu obserwacji o medianie wynoszącej 32 miesiące Zmienna Wskaźnik Letrozol N=453 Tamoksyfen N=454 Czas do progresji choroby Mediana 9,4 miesięcy 6,0 miesięcy (95% CI dla mediany) (8,9; 11,6 miesięcy) (5,4; 6,3 miesięcy) Wskaźnik ryzyka (HR) 0,72 (95% CI dla HR) (0,62; 0,83) p <0,0001 Wskaźnik biektywnej odpowiedzi na leczenie (ORR) CR+PR 145 (32%) 95 (21%) (95% CI dla wskaźnika) (28,36%) (17,25%) Iloraz szans 1,78 (95% CI ilorazu szans) (1,32; 2,40) p 0,0002 Czas do progresji choroby był istotnie dłuższy, a wskaźnik odpowiedzi istotnie większy w grupie otrzymującej letrozol, niezależnie od wcześniejszego stosowania antyestrogenowej terapii uzupełniającej.
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czas do progresji był istotnie dłuższy w grupie otrzymującej letrozol, niezależnie od głównego miejsca lokalizacji choroby. Mediana czasu do progresji choroby wyniosła 12,1 miesięcy dla letrozolu i 6,4 miesięcy dla tamoksyfenu u pacjentek z chorobą ograniczoną do tkanek miękkich oraz medianę 8,3 miesięcy dla letrozolu i 4,6 miesięcy dla tamoksyfenu u pacjentek z przerzutami do narządów miąższowych. Plan badania pozwalał pacjentkom na zmianę leczenia lub jego zaprzestanie w momencie progresji choroby. Około 50% pacjentek przeszło do przeciwnej grupy badania, a zmiany leczenia były prawie całkowicie zakończone do 36 miesiąca. Mediana czasu do zmiany leczenia wyniosła 17 miesięcy (zmiana z letrozolu na tamoksyfen) i 13 miesięcy (zmiana z tamoksyfenu na letrozol). Podawanie letrozolu w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi spowodowało, że mediana całkowitego okresu przeżycia wyniosła 34 miesiące w porównaniu z 30 miesiącami w przypadku stosowania tamoksyfenu (wartość p w logarytmicznym teście rang wyniosła 0,53, różnica nieistotna).
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Brak korzyści ze stosowania letrozolu w odniesieniu do całkowitego okresu przeżycia, można przypisać krzyżowemu modelowi badania. Leczenie drugiego rzutu Porównanie dwóch dawek letrozolu (0,5 mg i 2,5 mg) z octanem megestrolu i aminoglutetymidem było przedmiotem dwóch dobrze kontrolowanych badań klinicznych z udziałem kobiet w okresie pomenopauzalnym z zaawansowanym rakiem piersi, leczonych wcześniej antyestrogenami. Czas do progresji choroby nie różnił się w sposób istotny między letrozolem w dawce 2,5 mg i octanem megestrolu (p=0,07). Statystycznie istotne różnice wskazujące na przewagę leczenia letrozolem w dawce 2,5 mg nad leczeniem octanem megestrolu, stwierdzono w odniesieniu do wskaźnika całkowitej obiektywnej odpowiedzi guza na leczenie (24% w stosunku do 16%, p=0,04) oraz okresu do wystąpienia niepowodzenia leczenia (p=0,04). Nie stwierdzono istotnych różnic w całkowitej przeżywalności w obu badanych grupach (p=0,2).
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W drugim badaniu wskaźnik odpowiedzi na leczenie nie wykazywał statystycznie istotnej różnicy między leczeniem letrozolem w dawce 2,5 mg a leczeniem aminoglutetymidem (p=0,06). Letrozol w dawce 2,5 mg wykazywał istotną statystycznie przewagę nad aminoglutetymidem w odniesieniu do czasu do wystąpienia progresji (p=0,008), czasu do wystąpienia niepowodzenia leczenia (p=0,003) i przeżywalności całkowitej (p=0,002). Rak piersi u mężczyzn Nie przeprowadzono badania dotyczącego stosowania letrozolu u mężczyzn z rakiem piersi.
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym letrozol szybko i całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego (średnia bezwzględna biodostępność: 99,9%). Pokarm zmniejsza nieznacznie szybkość wchłaniania (mediana tmax= 1 godzina na czczo, w porównaniu do 2 godzin po posiłku; a średnie Cmax=129 ± 20,3 nmol/l na czczo i 98,7 ± 18,6 nmol/l po posiłku), ale wielkość wchłaniania (AUC) jest niezmieniona. Ponieważ uznano, że niewielki wpływ posiłku na szybkość wchłaniania nie jest istotny z klinicznego punktu widzenia, letrozol może być przyjmowany bez względu na czas posiłku. Dystrybucja Letrozol wiąże się w z białkami osocza krwi w ok. 60%, głównie z albuminami (55%). Stężenie letrozolu w erytrocytach stanowi około 80% stężenia w osoczu. Po podaniu 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla 14C, około 82% radioaktywności w osoczu stanowił niezmieniony związek. Stąd ekspozycja ogólnoustrojowa na metabolity jest niska.
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Letrozol jest szybko i w szerokim zakresie rozprowadzany do tkanek. Jego pozorna objętość dystrybucji w stanie równowagi stacjonarnej wynosi około 1,87 ± 0,47 l/kg mc. Metabolizm Przemiana metaboliczna do farmakologicznie nieaktywnego metabolitu karbinolu jest główną drogą eliminacji letrozolu (CLm=2,1 l/h), ale jest stosunkowo wolna, w porównaniu do wątrobowego przepływu krwi (ok. 90 l/h). Stwierdzono, że izoenzymy 3A4 i 2A6 cytochromu P450 są zdolne do przekształcania letrozolu w ten metabolit. Powstawanie innych, mniej ważnych, niezidentyfikowanych metabolitów oraz bezpośrednie wydalanie z moczem i kałem, odgrywają mniejszą rolę w ogólnej eliminacji letrozolu. W ciągu 2 tygodni od podania 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla 14C zdrowym ochotniczkom po menopauzie, 88,2  7,6% radioaktywności zostało wykryte w moczu, a 3,8  0,9% w kale.
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Co najmniej 75% radioaktywności obecnej w moczu zebranym w ciągu 216 godzin (84,7  7,8% dawki) było w postaci pochodnej glukuronianowej metabolitu karbinolu, około 9% stanowiły dwa nieznane metabolity a 6% letrozol w postaci niezmiennej. Eliminacja Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji letrozolu z osocza wynosi ok. 2 – 4 dni. Po podaniu dawki 2,5 mg na dobę, stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 2-6 tygodni. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym są około 7 razy większe, niż stężenia mierzone po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg, natomiast 1,5 do 2 razy większe, niż wartości w stanie stacjonarnym, przewidywane na podstawie stężeń mierzonych po podaniu pojedynczej dawki. Wskazuje to na nieznaczną nieliniowość farmakokinetyki letrozolu po podaniu dawki dobowej 2,5 mg. Ponieważ w stanie stacjonarnym stężenia utrzymują się na stałym poziomie przez cały czas podawania leku, można wnioskować, że nie występuje kumulacja letrozolu.
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Liniowość lub nieliniowość Framakokinetyka letrozolu była proporcjonalna do dawki po podaniu doustnym pojedynczych dawek do 10 mg (zakres dawek: od 0,01 do 30 mg) oraz po podaniu dawek dobowych do 1 mg (zakres dawek: od 0,1 do 5 mg). Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 30 mg wystąpiło nieznacznie ponadproporcjonalne zwiększenie wartości AUC. Ponadproporcjonalność dawki wynika prawdopodobnie z nasycenia metabolicznych procesów eliminacji. Wartości stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane były po 1 do 2 miesięcy dla wszystkich badanych schematów dawkowania (0,1-5 mg). Szczególne populacje pacjentek Pacjentki w podeszłym wieku Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę letrozolu. Zaburzenia czynności nerek W badaniu obejmującym 19 ochotników o zróżnicowanym stopniu czynności nerek (24-godzinny klirens kreatyniny 9-116 ml/min), nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę letrozolu po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg.
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W uzupełnieniu do powyższego badania oceniającego wpływ zaburzenia czynności nerek na letrozol, przeprowadzono analizę zmienności na podstawie danych z dwóch głównych badań (badanie AR/BC2 i badanie AR/BC3). Obliczony klirens kreatyniny (CLkr) [zakres w badaniu AR/BC2: od 19 do 187 ml/min; zakres w badaniu AR/BC3: od 10 do 180 ml/min] nie wykazywał statystycznie istotnego związku z minimalnymi stężeniami letrozolu w osoczu w stanie stacjonarnym (Cmin). Ponadto, dane uzyskane z badań AR/BC2 i AR/BC3 dotyczących leczeniu drugiego rzutu raka piersi z przerzutami nie wykazały niekorzystnego wpływu letrozolu na CLkr lub zaburzenie czynności nerek. W związku z tym, nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny ≥10 ml/min). Dostępna jest niewielka ilość informacji na temat pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min).
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby W podobnym badaniu obejmującym osoby o zróżnicowanym stopniu czynności wątroby, średnie wartości AUC u ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) były o 37% większe niż u osób zdrowych, ale nadal w podobnym zakresie, jak u osób bez zaburzeń czynności wątroby. W badaniu porównującym farmakokinetykę letrozolu po doustnym podaniu pojedynczej dawki ośmiu mężczyznom z marskością wątroby i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Child-Pugh) z podaniem letrozolu zdrowym ochotnikom (n=8) stwierdzono, że wartości AUC i t1/2 zwiększyły się odpowiednio o 95% i 187%. Dlatego u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby letrozol powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności i po indywidualnym rozważeniu stosunku ryzyka do korzyści.
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W różnorodnych badaniach przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku, jakie wykonano na standardowych gatunkach zwierząt, nie znaleziono dowodów świadczących o ogólnoustrojowej lub specyficznie narządowej toksyczności. W badaniach toksyczności ostrej u gryzoni, którym podawano letrozol w dawkach do 2000 mg/kg mc, stwierdzono niski stopień toksyczności. U psów letrozol powodował objawy umiarkowanej toksyczności w dawkach 100 mg/kg mc. Badanie toksyczności przewlekłej (do 12 miesięcy) przeprowadzono na szczurach i psach. Zaobserwowane objawy mogą być przypisane właściwościom farmakologicznym związku. W przypadku obu gatunków wartość NOAEL (ang. No adverse effect level – NOAEL) wyniosła 0,3 mg/kg mc. Doustne podanie letrozolu samicom szczura powodowało zmniejszenie liczby kryć i występowania ciąży oraz zwiększenie częstości utraty ciąży przed zagnieżdżeniem się zarodka.
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie wykazano genotoksyczności w badaniach dotyczących działania mutagennego letrozolu, prowadzonych w warunkach in vitro i in vivo. W 104-tygodniowym badaniu działania rakotwórczego przeprowadzonym na szczurach nie zaobserwowano obecności nowotworów związanych z podawaniem letrozolu u samców. U samic szczurów, po wszystkich zastosowanych dawkach letrozolu stwierdzono zmniejszenie częstości występowania łagodnych i złośliwych nowotworów piersi. W trwającym 104 tygodnie badaniu działania rakotwórczego przeprowadzonym na myszach nie stwierdzono występowania u samców jakichkolwiek nowotworów związanych z podawaniem letrozolu. U samic stwierdzono natomiast zwiększenie częstości występowania łagodnych guzów warstwy ziarnistej osłonki jajników dla wszystkich dawek letrozolu. Uważa się, że guzy te są związane z farmakologicznym hamowaniem syntezy estrogenu i mogą być spowodowane zwiększonym stężeniem hormonu luteinizującego, wynikającym ze zmniejszenia stężenia krążących estrogenów.
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Letrozol działał toksycznie na zarodek i płód u ciężarnych samic szczura i królika po doustnym podaniu dawek istotnych klinicznie. U samic szczura, których płody przeżyły, obserwowano zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych płodu, w tym kopulastej głowy i zrośnięcia kręgów szyjnych/trzonów kręgów. Nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania wad rozwojowych u królików. Nie wiadomo, czy był to pośredni skutek właściwości farmakologicznych (zahamowanie biosyntezy estrogenów) czy wynik bezpośredniego działania leku (patrz punkty 4.3 i 4.6). Obserwacje przedkliniczne ograniczały się do tych, które były związane ze znanym działaniem farmakologicznym, gdyż na podstawie badań przeprowadzonych na zwierzętach tylko te obserwacje miały znaczenie w odniesieniu do bezpieczeństwa stosowania u człowieka.
CHPL leku Lametta, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Karboksymetyloskrobia sodowa Magnezu stearynian Otoczka (Opadry II Green): Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Żółcień chinolinowa, lak (E 104) Żółcień pomarańczowa, lak (E 110) Indygokarmin, lak (E 132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. 30 tabletek powlekanych 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Letrozole Bluefish, 2,5 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg letrozolu. Każda tabletka powlekana zawiera 61,5 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane Żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, o średnicy 6,1 mm (± 0,2 mm).
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie uzupełniające raka piersi z receptorami dla hormonów we wczesnym stadium zaawansowania, u kobiet po menopauzie. Przedłużenie leczenia uzupełniającego hormonozależnego, inwazyjnego raka piersi, po standardowym leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem trwającym 5 lat, u kobiet po menopauzie. Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego hormonozależnego raka piersi u kobiet po menopauzie. Leczenie zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie fizjologicznej lub wywołanej sztucznie, u których nastąpił nawrót lub progresja choroby nowotworowej, a które wcześniej były leczone lekami o działaniu przeciwestrogenowym. Leczenie neoadjuwantowe HER-2-ujemnego raka piersi z receptorami dla hormonów u kobiet po menopauzie, u których chemioterapia nie jest odpowiednim leczeniem, a natychmiastowa operacja nie jest wskazana. Nie wykazano skuteczności stosowania leku u pacjentek z rakiem piersi bez receptorów dla hormonów.
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Pacjentki dorosłe i w podeszłym wieku Zalecana dawka produktu Letrozole Bluefish wynosi 2,5 mg raz na dobę. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentek w podeszłym wieku. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami leczenie produktem Letrozole Bluefish należy prowadzić do czasu pojawienia się dowodów świadczących o wyraźnej progresji procesu nowotworowego. W terapii uzupełniającej i przedłużonym leczeniu uzupełniającym, leczenie produktem Letrozole Bluefish należy kontynuować przez 5 lat lub do momentu nawrotu nowotworu, w zależności od tego, które z tych zdarzeń nastąpi jako pierwsze. W leczeniu uzupełniającym można także rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata) (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
W terapii neoadjuwantowej leczenie produktem Letrozole Bluefish może być kontynuowane przez 4 do 8 miesięcy w celu uzyskania optymalnego zmniejszenia nowotworu. Jeśli nie ma wystarczającej odpowiedzi, należy zaprzestać leczenia produktem Letrozole Bluefish oraz wyznaczyć termin operacji i (lub) omówić z pacjentką dalsze możliwości leczenia. Dzieci i młodzież Produkt Letrozole Bluefish nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Letrozole Bluefish u dzieci i młodzieży w wieku do 17 lat. Dostępne są ograniczone dane i nie ma zaleceń dotyczących dawkowania. Zaburzenie czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania produktu Letrozole Bluefish u pacjentek z niewydolnością nerek, u których klirens kreatyniny wynosi ≥10 ml/min. Nie są dostępne wystarczające dane dotyczące dawkowania u pacjentek z niewydolnością nerek z klirensem kreatyniny mniejszym niż 10 ml/min (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2).
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu Letrozole Bluefish u pacjentek z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A lub B wg Child-Pugh). Brak wystarczających danych dotyczących pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentki z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) wymagają ścisłej kontroli (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Letrozole Bluefish należy przyjmować doustnie, z posiłkiem lub bez posiłku. Należy przyjąć pominiętą dawkę natychmiast, gdy pacjentka sobie o tym przypomni. Jednakże, jeśli zbliża się pora przyjęcia następnej dawki (np. pozostały 2 lub 3 godziny) należy opuścić pominiętą dawkę i powrócić do zwykłego schemata dawkowania. Nie należy stosować podwójnej dawki, ponieważ po zastosowaniu dawek większych, niż zalecana dawka 2,5 mg obserwowano większe niż proporcjonalne zwiększenie ekspozycji układowej (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stan endokrynologiczny przed menopauzą. Ciąża (patrz punkt 4.6). Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Menopauza U pacjentek, u których nie wiadomo, czy znajdują się w okresie pomenopauzalnym, przed rozpoczęciem leczenia produktem Letrozole Bluefish należy zbadać stężenie hormonu luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) i (lub) estradiolu. Produkt Letrozole Bluefish mogą otrzymywać wyłącznie kobiety po menopauzie. Zaburzenia czynności nerek Nie badano stosowania letrozolu u wystarczającej liczby pacjentek z klirensem kreatyniny mniejszym niż 10 ml/min. Przed podaniem produktu Letrozole Bluefish należy dokładnie rozważyć u tych pacjentek potencjalny stosunek ryzyka do korzyści. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh), AUC i okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji były około dwa razy większe w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. Takie pacjentki powinny dlatego pozostawać pod ścisłym nadzorem (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na kości Produkt Letrozole Bluefish jest lekiem silnie zmniejszającym stężenie estrogenu. Kobiety z osteoporozą i (lub) złamaniami w wywiadzie lub też będące w grupie zwiększonego ryzyka osteoporozy powinny mieć obowiązkowo wykonane badanie gęstości kości przed rozpoczęciem leczenia uzupełniającego lub przedłużenia leczenia uzupełniającego, a w trakcie leczenia i po zakończeniu leczenia letrozolem powinny być monitorowane. Kiedy to właściwe, należy wdrożyć i uważnie monitorować odpowiednie leczenie lub profilaktykę osteoporozy. W terapii uzupełniającej można również rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (2 lata leczenia letrozolem, a następnie 3 lata leczenia tamoksyfenem), w zależności od profilu bezpieczeństwa u danej pacjentki (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1). Zapalenie i zerwanie ścięgna Może wystąpić zapalenie i zerwanie (rzadko) ścięgna. Należy starannie kontrolować stan zdrowia pacjentek i zastosować odpowiednie środki (np.
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
unieruchomienie) dotyczące zajętego ścięgna (patrz punkt 4.8). Inne ostrzeżenia Należy unikać jednoczesnego podawania produktu Letrozole Bluefish z tamoksyfenem, innymi lekami przeciwestrogenowymi lub lekami zawierającymi estrogen, ponieważ substancje te mogą osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu (patrz punkt 4.5). Ponieważ tabletki zawierają laktozę, produkt Letrozole Bluefish nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Letrozol jest częściowo metabolizowany z udziałem CYP2A6 i CYP3A4. Cymetydyna, słaby, niespecyficzny inhibitor enzymów CYP450 nie miała wpływu na stężenia letrozolu w osoczu. Wpływ silnych inhibitorów CYP450 nie jest znany. Dotychczas nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu letrozolu w skojarzeniu z estrogenami lub innymi lekami przeciwnowotworowymi, z wyjątkiem tamoksyfenu. Tamoksyfen, inne leki przeciwestrogenowe lub leki zawierające estrogeny mogą osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu. Wykazano ponadto, że jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i letrozolu powoduje znaczne zmniejszenie stężenia letrozolu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania letrozolu z tamoksyfenem, innymi lekami przeciwestrogenowymi lub estrogenami. Letrozol hamuje w warunkach in vitro izoenzym 2A6 cytochromu P450 i, umiarkowanie, izoenzym 2C19, ale znaczenie kliniczne tego wpływu jest nieznane.
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, które są eliminowane głównie przez te izoenzymy i które mają wąski indeks terapeutyczny (np. fenytoina, klopidrogel).
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w okresie okołomenopauzalnym lub rozrodczym Produkt Letrozole Bluefish powinien być stosowany wyłącznie u kobiet, u których jednoznacznie potwierdzono, że są one po menopauzie (patrz punkt 4.4). Z uwagi na doniesienia o wznowieniu czynności jajników u pacjentek podczas leczenia letrozolem mimo jednoznacznie stwierdzonego stanu pomenopauzalnego w chwili rozpoczynania terapii, lekarz powinien omówić z pacjentką odpowiednie metody antykoncepcji, gdy jest to konieczne. Ciąża Na podstawie danych dotyczących stosowania u ludzi, u których występowały pojedyncze przypadki wad rozwojowych (sklejenie warg sromowych, obojnacze narządy płciowe), produkt Letrozole Bluefish może powodować wady wrodzone, gdy jest stosowany w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt Letrozole Bluefish jest przeciwwskazany do stosowania podczas ciąży (patrz punkt 4.3 i 5.3). Karmienie piersi?
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie wiadomo, czy letrozol i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt. Produkt Letrozole Bluefish jest przeciwwskazany do stosowania podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Farmakologiczne działanie letrozolu polega na zmniejszaniu wytwarzania estrogenów poprzez hamowanie aktywności aromatazy. U kobiet przed menopauzą zahamowanie syntezy estrogenów skutkuje zwrotnym zwiększeniem stężenia gonadotropin (LH, FSH). Z kolei zwiększone stężenie FSH stymuluje wzrost pęcherzyka jajnika i może wywołać owulację.
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Letrozole Bluefish wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, ponieważ podczas stosowania letrozolu obserwowano zmęczenie i zawroty głowy oraz niezbyt często zgłaszano senność.
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Częstość występowania działań niepożądanych letrozolu została ustalona głównie na podstawie danych z badań klinicznych. Działania niepożądane wystąpiły maksymalnie u około jednej trzeciej pacjentek otrzymujących letrozol w leczeniu nowotworu z przerzutami oraz u około 80% pacjentek poddanych leczeniu uzupełniającemu i przedłużonemu leczeniu uzupełniającemu. Większość działań niepożądanych wystąpiło w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych były uderzenia gorąca, hypercholesterolemia, bóle stawów, zmęczenie, nasilone pocenie i nudności. Ponadto, ważnymi działaniami niepożądanymi, które mogą wystąpić po zastosowaniu letrozolu są: zdarzenia w obrębie kośćca takie jak osteoporoza i (lub) złamania kości oraz zdarzenia sercowo-naczyniowe (w tym zdarzenia mózgowo-naczyniowe i zakrzepowo-zatorowe).
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania tych działań niepożądanych podano w Tabeli 1. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych letrozolu została ustalona głównie na podstawie danych z badań klinicznych. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu letrozolu do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane, wymienione w Tabeli 1: Tabela 1 Reakcje niepożądane zostały sklasyfikowane według częstości występowania (najczęstsze działania wymieniono w pierwszej kolejności). Zastosowano następującą skalę: bardzo często: ≥10%; często: od ≥1% do <10%; niezbyt często: od ≥ 0,1% do < 1%; rzadko: od ≥ 0,01% do <0,1%; bardzo rzadko: < 0,01%, częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często: zakażenia układu moczowego Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często: ból nowotworowy Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: leukopenia Zaburzenia układu immunologicznego Nieznana: reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: hipercholesterolemia Często: jadłowstręt, wzmożony apetyt Zaburzenia psychiczne Często: depresja Niezbyt często: lęk (w tym nerwowość), drażliwość Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy, zawroty głowy Niezbyt często: senność, bezsenność, zaburzenia pamięci, nieprawidłowe odczuwanie bodźców (w tym parestezje i niedoczulica), zaburzenia smaku, udar naczyniowo-mózgowy, zespół cieśni nadgarstka Zaburzenia oka Niezbyt często: zaćma, podrażnienie oka, niewyraźne widzenie Zaburzenia serca Często: kołatania serca Niezbyt często: tachykardia, incydenty niedokrwienia serca (w tym nowe przypadki lub nasilenie już istniejącej dławicy piersiowej, dławica wymagająca leczenia chirurgicznego, zawał mięśnia sercowego i niedokrwienie mięśnia sercowego) Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: uderzenia gorąca Często: nadciśnienie tętnicze Niezbyt często: zakrzepowe zapalenie żył, w tym zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych i głębokich Rzadko: zator płuc, zakrzepica tętnicza, udar niedokrwienny mózgu Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: duszność, kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Często: nudności, niestrawność, zaparcia, ból brzucha, biegunka, wymioty Niezbyt często: suchość w jamie ustnej, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia i żółtaczka Nieznana: zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: zwiększone pocenie Często: łysienie, wysypka (w tym wysypka rumieniowa, grudkowo-krostkowa, łuszczycopodobna i pęcherzykowa), suchość skóry Niezbyt często: świąd, pokrzywka Nieznana: obrzęk naczynioruchowy, toksyczna martwica naskórka, rumień wielopostaciowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: bóle stawowe Często: bóle mięśniowe, bóle kostne, osteoporoza, złamania kości, zapalenie stawów Niezbyt często: zapalenie ścięgna Rzadko: zerwanie ścięgna Nieznana: palec trzaskający Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: zwiększona częstość oddawania moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często: krwawienie z pochwy Niezbyt często: upławy, suchość pochwy, ból piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: zmęczenie (w tym osłabienie, złe samopoczucie ogólne) Często: obrzęki obwodowe, ból w klatce piersiowej Niezbyt często: obrzęki uogólnione, suchość błon śluzowych, zwiększone pragnienie, gorączka Badania Często: zwiększenie masy ciała Niezbyt często: zmniejszenie masy ciała Działania niepożądane leku zgłaszane tylko w leczeniu nowotworów z przerzutami.
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Niektóre działania niepożądane występowały ze znacznie różniącą się częstością w leczeniu uzupełniającym. W poniższych tabelach przedstawiono informacje o istotnych różnicach w częstości występowania działań niepożądanych wśród pacjentek otrzymujących letrozol w porównaniu z pacjentkami otrzymującymi tamoksyfen w monoterapii oraz pacjentkami otrzymującymi leczenie sekwencyjne letrozolem – tamoksyfenem: Tabela 2 Monoterapia uzupełniająca letrozolem w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem – zdarzenia niepożądane wykazujące istotne różnice Letrozol, częstość występowania N= 2448 Tamoksyfen, częstość występowania N= 2447 Podczas leczenia (Mediana czasu obserwacji 5 lat) W jakimkolwiek czasie po randomizacji (Mediana czasu obserwacji 8 lat) Podczas leczenia (Mediana czasu obserwacji 5 lat) W jakimkolwiek czasie po randomizacji (Mediana czasu obserwacji 8 lat) Złamanie kości 10,2% 14,7% 7,2% 11,4% Osteoporoza 5,1% 5,1% 2,7% 2,7% Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe 2,1% 3,2% 3,6% 4,6% Zawał mięśnia sercowego 1,0% 1,7% 0,5% 1,1% Hiperplazja endometrium /rak endometrium 0,2% 0,4% 2,3% 2.9% Uwaga: „Podczas leczenia“ obejmuje 30 dni po podaniu ostatniej dawki.
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
„W jakimkolwiek czasie po randomizacji“ obejmuje czas obserwacji po zakończeniu lub przerwaniu badania po jego zaprzestaniu. Tabela 3 Leczenie sekwencyjne w porównaniu z monoterapią letrozolem – zdarzenia niepożądane wykazujące istotne różnice Monoterapia letrozolem Letrozol ->tamoksyfen Tamoksyfen-> letrozol N=1535 N=1527 N=1541 5 lat 2 lata->3 lat 2 lata->3 lat Złamania kości 10,0% 7,7%* 9,7% Zaburzenia proliferacyjne endometrium 0,7% 3,4%** 1,7%** Hipercholesterolemia 52,5% 44,2%* 40,8%* Uderzenia gorąca 37,6% 41,7%** 43,9%** Krwawienia z dróg rodnych 6,3% 9,6%** 12.7%** * Istotnie mniej w porównaniu z monoterapią letrozolem ** Istotnie więcej w porównaniu z monoterapią letrozolem Uwaga: Zdarzenia zgłaszano podczas leczenia oraz przez 30 dni po jego zaprzestaniu.
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane dotyczące serca W leczeniu uzupełniającym, oprócz danych przedstawionych w Tabeli 2, zgłaszano następujące zdarzenia niepożądane odpowiednio dla letrozolu i tamoksyfenu (przy medianie czasu trwania leczenia wynoszącej 60 miesięcy plus 30 dni): dławica wymagająca leczenia chirurgicznego (1,0% w porównaniu z 1,0%); niewydolność serca (1,1% w porównaniu z 0,6%); nadciśnienie tętnicze (5,6% w porównaniu z 5,7%); udar naczyniowo-mózgowy i (lub) przemijający napad niedokrwienny (2,1% w porównaniu z 1,9%). W przedłużonym leczeniu uzupełniającym odpowiednio dla letrozolu (mediana czasu leczenia 5 lat) i placebo (mediana czasu leczenia 3 lata) zgłaszano: dławicę wymagającą leczenia chirurgicznego (0,8% w porównaniu z 0,6%); nowe przypadki dławicy lub nasilenie istniejącej dławicy (1,4% w porównaniu z 1,0%); zawał mięśnia sercowego (1,0% w porównaniu z 0,7%); zdarzenia zakrzepowo-zatorowe* (0,9% w porównaniu z 0,3%); udar i (lub) przemijający napad niedokrwienny* (1,5% w porównaniu z 0,8%).
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Zdarzenia oznaczone * wykazywały statystycznie istotne różnice pomiędzy dwiema grupami leczenia. Działania niepożądane w obrębie kośćca Dane o bezpieczeństwie stosowania leku dla kośćca w leczeniu uzupełniającym, patrz Tabela 2. W przedłużonym leczeniu uzupełniającym u istotnie większej liczby pacjentek leczonych letrozolem wystąpiły złamania kości lub osteoporoza (złamania kości 10,4% a osteoporoza 12,2%) niż u pacjentek z grupy placebo (odpowiednio 5,8% i 6.4%). Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 5 lat w przypadku letrozolu i 3 lata w przypadku placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłaszano jedynie pojedyncze przypadki przedawkowania letrozolu. Nie istnieje swoiste postępowanie w przypadku przedawkowania.
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leczenie endokrynologiczne. Antagoniści hormonów i ich pochodne: inhibitor aromatazy. Kod ATC: L02B G04 Działanie farmakodynamiczne Zahamowanie stymulacji wzrostu guza przez estrogeny jest warunkiem wstępnym odpowiedzi na leczenie w przypadkach, gdy tkanka nowotworowa jest zależna od obecności estrogenów i gdy stosuje się leczenie endokrynologiczne. U kobiet po menopauzie estrogeny powstają głównie w wyniku działania enzymu aromatazy, który przekształca androgeny nadnerczowe – przede wszystkim androstenedion i testosteron – w estron i estradiolu. W związku z tym zatrzymanie biosyntezy estrogenów w tkankach obwodowych i w samej tkance nowotworowej może być osiągnięte przez wybiórcze zahamowanie enzymu aromatazy. Letrozol jest niesteroidowym inhibitorem aromatazy.
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Hamuje enzym aromatazę poprzez konkurencyjne wiązanie się z hemem aromatazy-cytochromu P450, co prowadzi do zmniejszenia biosyntezy estrogenu we wszystkich tkankach, w których jest obecny. U zdrowych kobiet po menopauzie podawanie pojedynczych dawek 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg letrozolu prowadzi do zmniejszenia stężenia estronu i estradiolu w surowicy o odpowiednio 75%, 78% i 78% w stosunku do początkowych. Maksymalne zmniejszenie uzyskuje się w ciągu 48–78 godzin. U pacjentek po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi dawki dobowe od 0,1 mg do 5 mg zmniejszają stężenia estradiolu, estronu i siarczanu estronu w osoczu o 75–95% w porównaniu do stanu początkowego u wszystkich leczonych pacjentek. Po dawkach 0,5 mg i większych w wielu przypadkach oznaczane wartości stężenia estronu i siarczanu estronu nie osiągały granicy wykrywalności, co wskazuje na większy stopień zahamowania syntezy estrogenów po stosowaniu tych dawek.
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zahamowanie syntezy estrogenów utrzymywało się w całym okresie leczenia u wszystkich tych pacjentek. Letrozol wykazuje dużą specyficzność w hamowaniu aktywności aromatazy. Nie zaobserwowano zaburzenia nadnerczowej produkcji steroidów. Nie stwierdzono istotnych klinicznie zmian stężenia kortyzolu, aldosteronu, 11-deoksykortyzolu, 17-hydroksy-progesteronu i ACTH w osoczu lub aktywności reninowej osocza wśród pacjentek po menopauzie leczonych letrozolem w dawce dobowej od 0,1 do 5 mg. Test stymulacji ACTH wykonany po 6 i 12 tygodniach leczenia dawkami dobowymi 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg i 5 mg nie wskazywał jakiekolwiek zmniejszania wytwarzania aldosteronu lub kortyzolu. W związku z tym nie jest konieczna suplementacja glikokortykosteroidów i mineralkortykosteroidów. Nie stwierdzono zmian stężenia androgenów (androstenedionu i testosteronu) w osoczu, u zdrowych kobiet po menopauzie, po podaniu pojedynczych dawek 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg letrozolu ani zmian stężenia androstenedionu w osoczu wśród pacjentek po menopauzie leczonych dawkami dobowymi od 0,1 mg do 5 mg leku, co wskazuje na to, że blokada biosyntezy estrogenów nie prowadzi do kumulacji prekursorów androgenów.
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentek letrozol nie zmienia stężeń LH i FSH w osoczu ani czynności tarczycy ocenianej na podstawie oznaczeń TSH i T4 oraz testu wychwytu T3. Leczenie uzupełniające Badanie BIG 1-98 Badanie BIG 1-98 było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem, w którym ponad 8000 kobiet po menopauzie, z wczesnym rakiem piersi, posiadającym receptory dla hormonów, losowo przydzielono do jednej z następujących grup terapii: A. tamoksyfen przez 5 lat B. letrozol przez 5 lat C. tamoksyfen przez 2 lata, a następnie letrozol przez 3 lata D. letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata Pierwszorzędowym punktem końcowym był okres przeżycia bez choroby (ang. Disease-free survival); drugorzędowymi punktami końcowymi był czas do wystąpienia odległych przerzutów (ang. – Time to distant metastasis – TDM), przeżycie bez przerzutów odległych (ang. Distant disease-free survival – DDFS), przeżywalność całkowita (ang.
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Overall survival – OS), przeżycie bez choroby układowej (ang. Systemic disease-free survival – SDFS), inwazyjny rak drugiej piersi oraz czas do wznowy raka piersi. Wyniki dotyczące skuteczności po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 i 60 miesięcy. W Tabeli 4 przedstawiono wyniki Pierwszorzędowej Analizy Głównej (PCA) z uwzględnieniem danych z grup monoterapii (grupy A i B) wraz z danymi z grup ze zmianą leczenia (grupy C i D). Analizę tę przeprowadzono po czasie leczenia o medianie wynoszącej 24 miesiące i czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 miesięcy oraz po czasie leczenia o medianie wynoszącej 32 miesiące i czasie obserwacji o medianie wynoszącej 60 miesięcy. Wskaźniki 5-letniego przeżycia bez choroby wyniosły 84% dla letrozolu i 81,4% dla tamoksyfenu. Tabela 4 Pierwszorzędowa Analiza Główna: Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 miesięcy i po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 60 miesięcy (populacja ITT) Pierwszorzędowa Analiza Główna Mediana czasu obserwacji 26 miesięcy Mediana czasu obserwacji 60 miesięcy Letrozol N=4003 Tamoksyfen N=4007 Współczynnik ryzyka 1 (95% CI) p Letrozol N=4003 Tamoksyfen N=4007 Współczynnik ryzyka 1 (95% CI) p Przeżycie bez choroby (pierwszorzędowy) – zdarzenia (definicja protokołu) 351 428 0,81 (0,70, 0,93) 0,003 585 664 0,86 (0,77, 0,96) 0,008 Przeżywalność całkowita (drugorzędowy) 166 192 0,86 (0,70, 1,06) 330 374 0,87 (0,75, 1.01) CI = Przedział ufności 1 Test logarytmiczny rang, z uwzględnieniem opcji randomizacji i stosowania chemioterapii (tak/nie) 2 Zdarzenia DFS: miejscowa wznowa, odległe przerzuty, inwazyjny rak drugiej piersi, drugi pierwotny nowotwór złośliwy (narządu innego niż pierś), zgon z jakiejkolwiek przyczyny, niepoprzedzony wystąpieniem zdarzenia związanego z chorobą nowotworową.
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki czasu obserwacji o medianie wynoszącej 73 miesiące (tylko grupy monoterapii) W Tabeli 5 przedstawiono aktualizację wyników długotrwałej analizy skuteczności monoterapii letrozolem w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem, z uwzględnieniem wyłącznie grup monoterapii (ang. Monotherapy Arms Analysis – MAA) (mediana czasu trwania leczenia uzupełniającego: 5 lat). Tabela 5 Analiza Grup Monoterapii: Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita przy czasie obserwacji o medianie wynoszącej 96 miesięcy (populacja ITT) Letrozol N=2463 Tamoksyfen N=2459 Współczynnik ryzyka 1 (95% CI) Wartość p Zdarzenia DFS (pierwszorzędowy) 626 698 0,87 (0,78, 0,97) 0,01 Czas do odległych przerzutów (drugorzędowy) 301 342 0,86 (0,74, 1,01) 0,06 Przeżywalność całkowita (drugorzędowy) – zgony 393 436 0,89 (0,77, 1,02) 0,08 Analiza ucięta DFS 626 649 0,83 (0,74, 0,92) Analiza ucięta OS 393 419 0,81 (0,70, 0.93) 1 Test logarytmiczny rang, z uwzględnieniem opcji randomizacji i stosowania chemioterapii (tak/nie) 2 Zdarzenia DFS: miejscowa wznowa, odległe przerzuty, inwazyjny rak drugiej piersi, drugi pierwotny nowotwór złośliwy (narządu innego niż pierś), zgon z jakiejkolwiek przyczyny, niepoprzedzony wystąpieniem zdarzenia związanego z chorobą nowotworową.
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
3 Obserwacje w grupie tamoksyfenu zostały ucięte w dniu selektywnej zmiany na leczenie letrozolem. Analiza Leczenia Sekwencyjnego (STA) Analiza Leczenia Sekwencyjnego (STA) ma dostarczyć odpowiedzi na drugie główne pytanie postawione w badaniu BIG 1-98: czy leczenie sekwencyjne tamoksyfenem i letrozolem może być lepsze od monoterapii. Nie stwierdzono istotnych różnic w odniesieniu do DFS, OS, SDFS lub DDFS, związanych ze zmianą leczenia w porównaniu z monoterapią (Tabela 6). Tabela 6 Analiza leczenia sekwencyjnego dotycząca przeżycia bez choroby, z letrozolem stosowanym jako pierwszy lek endokrynologiczny (populacja ze zmianą leczenia w analizie STA) n Liczba zdarzeń 1 Współczynnik ryzyka 2 (95% przedział ufności) Wartość p w modelu Coxa [Letrozol →]Tamoksyfen 1460 254 1,03 (0,84, 1,26) 0,72 Letrozol 1464 249 1 Definicja protokołu, z uwzględnieniem drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego w narządzie innym niż pierś, po zmianie leczenia/po ponad dwóch latach 2 Skorygowane z uwzględnieniem stosowania chemioterapii Nie stwierdzono istotnych różnic w DFS, OS, SDFS lub DDFS w żadnej z analiz STA względem porównań par z randomizacji (Tabela 7).
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 7 Analizy Leczenia Sekwencyjnego od randomizacji (STA-R) w odniesieniu do przeżycia bez choroby (populacja ITT STA-R) Letrozol → Tamoksyfen Letrozol Liczba pacjentek t1540 t1546 Liczba pacjentek ze zdarzeniami DFS (definicja protokołu) 330 t319 Współczynnik ryzyka 1 (99% CI) t1.04 (0.85, 1.27) Letrozol → Tamoksyfen Tamoksyfen Liczba pacjentek t1540 t1548 Liczba pacjentek ze zdarzeniami DFS (definicja protokołu) 330 t353 Współczynnik ryzyka 1 (99% CI) t0.92 (0.75, 1.12) 1 Skorygowane w zależności od stosowania chemioterapii (tak/nie) 2 626 (40%) pacjentek selektywnie przeszło na leczenie letrozolem po rozślepieniu terapii tamoksyfenem w 2005 r. Badanie D2407 Badanie D2407 jest otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem bezpieczeństwa stosowania, prowadzonym po uzyskaniu pozwolenia na wprowadzenie produktu leczniczego do obrotu, w celu porównania wpływu leczenia uzupełniającego letrozolem i tamoksyfenem na gęstość mineralną kości (BMD) i profil stężenia lipidów w surowicy.
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie 262 pacjentki zostały przydzielone do leczenia letrozolem przez 5 lat lub do leczenia tamoksyfenem przez 2 lata, a następnie letrozolem przez 3 lata. Po 24 miesiącach stwierdzono statystycznie istotną różnicę w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego; BMD kręgosłupa lędźwiowego (L2-L4) zmniejszyło się o 4,1% (mediana) w grupie letrozolu, w porównaniu ze wzrostem o 0,3% (mediana) w grupie tamoksyfenu. U żadnej z pacjentek z prawidłową wyjściową wartością BMD nie doszło do rozwoju osteoporozy w ciągu 2 lat leczenia i tylko u 1 pacjentki z osteopenią przed rozpoczęciem badania (T score -1.9) wystąpiła osteoporoza podczas leczenia (centralna ocena danych). Wyniki uzyskane dla BMD kości biodrowej były podobne do wyników dla BMD kręgosłupa lędźwiowego, jednak różnice były mniej wyraźne. Nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy terapiami w odniesieniu do częstości występowania złamań -15% w grupie letrozolu, 17% w grupie tamoksyfenu.
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie otrzymującej tamoksifen, mediana stężenia cholesterolu całkowitego zmniejszyła się o 16% po 6 miesiącach w porównaniu z wartościami wyjściowymi i spadek ten obserwowano również po kolejnych wizytach, aż do 24 miesięcy. W grupie otrzymującej letrozol, mediana stężenia cholesterolu całkowitego była względnie stała przez cały czas badania, wykazując statystycznie znamienną różnicę na korzyść tamoksyfenu w każdym punkcie czasowym. Przedłużone leczenie uzupełniające (MA-17) W wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo (MA-17), z udziałem ponad 5100 kobiet po menopauzie, chorych na raka piersi z receptorami hormonalnymi lub o nieznanym statusie receptorowym, pacjentki po ukończeniu terapii uzupełniającej tamoksyfenem (4,5 do 6 lat) zostały losowo przydzielone na 5 lat do grupy otrzymującej letrozol lub placebo.
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez choroby, definiowane jako okres pomiędzy randomizacją a pierwszym wystąpieniem wznowy miejscowej, odległych przerzutów lub raka drugiej piersi. Pierwsza zaplanowana analiza pośrednia, przeprowadzona po czasie obserwacji o medianie wynoszącej około 28 miesięcy (25% pacjentek pozostawało pod obserwacją do 38 miesięcy) wykazała, że leczenie letrozolem znamiennie zmniejszyło ryzyko nawrotu raka piersi o 42% w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; p=0,00003). Przewagę letrozolu obserwowano niezależnie od stanu węzłów. Nie obserwowano istotnej różnicy w odniesieniu do przeżywalności całkowitej: (letrozol 51 zgonów; placebo 62; współczynnik ryzyka 0,82; 95% CI 0,56; 1.19). W konsekwencji, po dokonaniu pierwszej analizy pośredniej leczenie stosowane w badaniu zostało odkodowane i kontynuowane w badaniu otwartym, a pacjentkom z grupy placebo można było zmienić terapię na leczenie letrozolem przez okres do 5 lat.
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponad 60% pacjentek spełniających kryteria włączenia (bez choroby w chwili odkodowania leczenia) wybrało zmianę terapii na leczenie letrozolem. Do ostatecznej analizy włączono 1551 kobiet, które zmieniły leczenie z placebo na letrozol po (mediana) 31 miesiącach (zakres 12 do 106 miesięcy) od ukończenia terapii uzupełniającej tamoksyfenem. Mediana czasu leczenia letrozolem po zmianie terapii wyniosła 40 miesięcy. Ostateczna analiza wyników przeprowadzona po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 62 miesiące potwierdziła istotne zmniejszenie ryzyka wznowy raka piersi po zastosowaniu letrozolu. Tabela 8 Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita (zmodyfikowana populacja ITT) Mediana czasu obserwacji 28 miesięcy Mediana czasu obserwacji 62 miesiące Letrozol n=2582 Placebo n=2586 HR (95% CI) 2 wartość p Letrozol n=2582 Placebo n=2586 HR (95% CI) 2 wartość p Przeżycie bez choroby 3 Zdarzenia 92 (3,6%) 155 (6,0%) 0,58 (0,45, 0,76) 0,00003 209 (8,1%) 286 (11,1%) 0,75 (0,63, 0,89) Wskaźnik 4-letniego DFS 94,4% 89,8% 94,4% 91,4% Przeżycie bez choroby 3 w tym zgony z jakiejkolwiek przyczyny Zdarzenia 122 (4,7%) 193 (7,5%) 0,62 (0,49, 0,78) 344 (13,3%) 402 (15,5%) 0,89 (0,77, 1,03) Wskaźnik 5-letniego DFS 90,5% 80,8% 88,8% 86,7% Odległe przerzuty Zdarzenia 57 (2,2%) 93 (3,6%) 0,61 (0,44, 0,84) 142 (5,5%) 169 (6,5%) 0,88 (0,70, 1,10) Przeżywalność całkowita Zgony 51 (2,0%) 62 (2,4%) 0,82 (0,56, 1,19) 236 (9,1%) 232 (9,0%) 1,13 (0,95, 1,36) Zgony 236 (9,1%) 170 (6,6%) 0,78 (0,64, 0.96) HR = Współczynnik ryzyka; CI = Przedział ufności 1 W chwili odkodowania badania w 2003 r.
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
u 1551 pacjentek zrandomizowanych do grupy placebo (60% pacjentek spełniających kryteria zmiany leczenia, tzn. pozostających w okresie remisji) przeszło na leczenie letrozolem po 31 miesiącach (mediana) od randomizacji. W przedstawionych tu analizach nie uwzględniono selektywnych zmian leczenia. 2 Stratyfikacja z uwzględnieniem statusu receptorowego, stanu węzłów i wcześniejszej chemioterapii uzupełniającej. 3 Definicja protokołu dla zdarzeń mających wpływ na przeżycie bez choroby: wznowa miejscowa, odległe przerzuty lub rak drugiej piersi. 4 Analiza wykazała odcięcie czasu obserwacji w momencie (dniu) zmiany leczenia (jeśli taka zmiana miała miejsce) w grupie placebo. 5 Mediana czasu obserwacji 62 miesiące. 6 Mediana czasu obserwacji do zmiany leczenia (jeśli nastąpiła) 37 miesięcy. W dodatkowym badaniu kości MA-17, w którym pacjentki otrzymywały wapń w skojarzeniu z witaminą D, zmniejszenie wartości BMD w porównaniu ze stanem wyjściowym był większy w grupie otrzymującej letrozol niż w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jedyna statystycznie istotna różnica wystąpiła po 2 latach i dotyczyła BMD całej kości biodrowej (mediana zmniejszenia BMD wynosząca 3,8% w grupie otrzymującej letrozol w porównaniu z medianą 2% w grupie otrzymującej placebo). W dodatkowym badaniu lipidów MA-17 nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupą otrzymującą letrozol, a grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do cholesterolu całkowitego lub którejkolwiek frakcji lipidów. W uaktualnionym dodatkowym badaniu jakości życia nie obserwowano istotnych różnic pomiędzy leczonymi grupami w całościowej ocenie stanu fizycznego i psychicznego pacjentek, ani w żadnym z obszarów badanych za pomocą skali SF-36. W skali MENQOL znamiennie więcej kobiet otrzymujących letrozol niż kobiet otrzymujących placebo było zaniepokojonych (na ogół w pierwszym roku leczenia) objawami związanymi z niedoborem estrogenów – uderzeniami gorąca i suchością pochwy.
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najbardziej dokuczliwym objawem u pacjentek w obu badanych grupach, jednak występującym znamiennie częściej w grupie otrzymującej letrozol niż w grupie otrzymującej placebo, były bóle mięśni. Leczenie neoadjuwantowe Przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby badanie (P024) z udziałem 337 pacjentek po menopauzie z rakiem piersi, które losowo przydzielono do grupy otrzymującej letrozol w dawce 2,5 mg przez 4 miesiące lub do grupy leczonej tamoksyfenem przez 4 miesiące. W chwili rozpoczynania badania u wszystkich pacjentek występował nowotwór w stadium zaawansowania T2-T4c, N0-2, M0, z receptorami ER i (lub) PgR i żadna z pacjentek nie kwalifikowała się do leczenia chirurgicznego oszczędzającego pierś. Na podstawie oceny klinicznej odnotowano 55% obiektywnych odpowiedzi w grupie otrzymującej letrozol w porównaniu z 36% obiektywnych odpowiedzi w grupie otrzymującej tamoksyfen (p<0,001).
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki te zostały potwierdzone w badaniu ultrasonograficznym (letrozol 35% w porównaniu z tamoksyfenem 25%, p=0,04) oraz w mammografii (letrozol 34% w porównaniu z tamoksyfenem 16%, p<0,001). Łącznie 45% pacjentek z grupy otrzymującej produkt leczniczy letrozol w porównaniu z 35% pacjentek z grupy otrzymującej tamoksyfen (p=0,02), zostało poddanych terapii oszczędzającej pierś). W okresie przedoperacyjnym trwającym 4 miesiące u 12% pacjentek leczonych letrozolem oraz u 17% pacjentek leczonych tamoksyfenem wystąpiła progresja choroby w ocenie klinicznej. Leczenie pierwszego rzutu Przeprowadzono jedno, kontrolowane badanie kliniczne, z podwójnie ślepą próbą, porównujące letrozol w dawce 2,5 mg i tamoksyfen w dawce 20 mg w terapii pierwszego rzutu u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi.
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U 907 kobiet letrozol przewyższał tamoksyfen w zakresie następujących parametrów: czasu do wystąpienia progresji choroby (pierwszorzędowy punkt końcowy), całkowitej odpowiedzi obiektywnej, czasu do niepowodzenia leczenia oraz korzyści klinicznej. Wyniki podsumowano w tabeli 9. Tabela 9 Wyniki po okresie obserwacji, którego mediana wynosi 32 miesiące Zmienna Statystyka Letrozol n=453 Tamoksyfen n=454 Czas do progresji Mediana 9,4 miesiąca 6,0 miesięcy (95% CI) (8,9; 11,6 miesiąca) (5,4; 6,3 miesiąca) Współczynnik ryzyka (HR) 0,72 (95% CI) (0,62; 0,83) Poziom istotności p <0,0001 Wskaźnik obiektywnej odpowiedzi CR + PR 145 (32%) 95 (21%) (95% CI) (28; 36%) (17; 25%) Iloraz szans 1,78 (95% CI) (1,32; 2,40) p = 0,0002 Czas do progresji choroby był istotnie dłuższy i wskaźnik obiektywnej reakcji na leczenie był istotnie większy podczas stosowania letrozolu, niezależnie od tego, czy zastosowano uzupełniające leczenie przeciwestrogenowe, czy nie.
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czas do progresji choroby był także istotnie dłuższy w przypadku stosowania letrozolu, niezależnie od głównej lokalizacji przerzutów. Mediana czasu do progresji wynosiła 12,1 miesiąca w grupie letrozolu i 6,4 miesiąca w grupie tamoksyfenu u pacjentek z chorobą ograniczoną do tkanek miękkich oraz 8,3 miesiąca w grupie letrozolu i 4,6 miesiąca w grupie tamoksyfenu u pacjentek z przerzutami do narządów trzewnych. Schemat badania pozwalał pacjentkom na zmianę leczenia lub rezygnację z udziału w badaniu w przypadku progresji choroby. Około 50% pacjentek przeszło do przeciwnego ramienia badania, a zmiany zostały rzeczywiście zakończone do 36 miesiąca. Mediana czasu do zmiany leczenia z letrozolu na tamoksyfen wynosiła 17 miesięcy i 13 miesięcy z tamoksyfenu na letrozol. Stosowanie letrozolu jako leczenia pierwszego rzutu w zaawansowanym raku piersi skutkowało 34-miesięcznym okresem przeżycia całkowitego (mediana) w porównaniu do 30 miesięcy po użyciu tamoksyfenu (logarytmiczny test rang p= 0,53, nieistotne).
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Brak korzystnego wpływu letrozolu na przeżycie całkowite można wyjaśnić schematem badania, który pozwalał na zmianę leku. Leczenie drugiego rzutu Przeprowadzono dwa dobrze kontrolowane badania kliniczne, w których porównywano dwie dawki letrozolu (0,5 mg i 2,5 mg) z octanem megestrolu i aminoglutetymidem u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, leczonych wcześniej przeciwestrogenami. Czas do progresji choroby w grupie przyjmującej letrozol w dawce 2,5 mg i w grupie otrzymującej octan megestrolu (p=0,07) nie różnił się znamiennie. Obserwowano statystycznie istotną różnicę, wskazującą na przewagę letrozolu w dawce 2,5 mg nad octanem megestrolu, w całkowitej obiektywnej odpowiedzi guza na leczenie (24% w porównaniu do 16%, p=0,04) i czasu do wystąpienia niepowodzenia terapeutycznego (p=0,04). Brak było istotnych różnic w przeżyciu całkowitym między badanymi ramionami (p=0,2).
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W drugim badaniu wskaźnik odpowiedzi na leczenie nie różnił się znamiennie między letrozolem 2,5 mg, a aminoglutetimidem (p=0,06). Letrozol w dawce 2,5 mg wykazał istotną statystycznie przewagę nad aminoglutetimidem w zakresie czasu do wystąpienia progresji (p=0,008), czasu do wystąpienia niepowodzenia terapeutycznego (p=0,003) i przeżycia całkowitego (p=0,002). Rak piersi u mężczyzn Nie przeprowadzono badania dotyczącego stosowania letrozolu u mężczyzn z rakiem piersi.
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Letrozol jest szybko i całkowicie wchłaniany z układu pokarmowego. Średnia bezwzględna dostępność biologiczna wynosi 99,9%. Pokarm nieznacznie zmniejsza szybkość wchłaniania leku (mediana tmax: 1 godzina na czczo wobec 2 godzin po posiłku i średnie Cmax: 129 ± 20,3 nmol/l na czczo w porównaniu do 98,7 ± 18,6 nmol/l po posiłku) jednak nie stwierdza się zmiany wielkości wchłaniania (AUC). Niewielkiego wpływu na szybkość wchłaniania nie uważa się za istotny klinicznie, dlatego letrozol może być przyjmowany bez względu na posiłki. Dystrybucja Stopień wiązania się letrozolu z białkami osocza wynosi około 60%, przy czym lek wiąże się głównie z albuminami (55%). Stężenie letrozolu w erytrocytach wynosi około 80% stężenia w osoczu. Po podaniu 2,5 mg letrozolu znakowanego węglem 14C około 82% radioaktywności stanowił niezmieniony związek. Dlatego też ogólny wpływ metabolitów na organizm jest niewielki.
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Letrozol ulega szybkiej i w dużym stopniu dystrybucji do tkanek. Jego pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 1,87 ± 0,47 l/kg mc. Metabolizm Główną drogą eliminacji letrozolu jest klirens metaboliczny do nieczynnego farmakologicznie metabolitu karbinolu (CLm= 2,1 l/h), jednak jest on względnie powolny w porównaniu z przepływem krwi przez wątrobę (około 90 l/h). Stwierdzono, że zdolność do przekształcania letrozolu do tego metabolitu wykazują izoenzymy 3A4 i 2A6 cytochromu P450. Powstawanie mniej istotnych, niezidentyfikowanych metabolitów i bezpośrednie wydalanie z moczem i z kałem odgrywają jedynie mało istotną rolę w całkowitej eliminacji letrozolu. W ciągu 2 tygodni po podaniu 2,5 mg letrozolu znakowanego węglem 14C zdrowym ochotniczkom po menopauzie 88,2 ± 7,6% radioaktywności wykrywano w moczu i 3,8 ± 0,9% w kale.
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Co najmniej 75% radioaktywności wykrytej w moczu w okresie do 216 godzin (84,7 ± 7,8% dawki) przypisywano glukuronidowi metabolitu karbinolowego, około 9% – dwóm niezidentyfikowanym metabolitom, a 6% – niezmienionemu letrozolowi. Eliminacja Pozorny końcowy okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji wynosi około 2 dni. Po codziennym podawaniu dawki 2,5 mg stan równowagi stacjonarnej jest osiągany w ciągu 2–6 tygodni. Wartości stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym są około 7 razy większe niż stężenia mierzone po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg i od 1,5 do 2 razy większe niż wartości w stanie stacjonarnym przewidywane na podstawie oznaczeń stężenia po podaniu pojedynczej dawki, co wskazuje na niewielką nieliniowość farmakokinetyki letrozolu po codziennym podawaniu go w dawce 2,5 mg. Ponieważ w stanie stacjonarnym stężenia utrzymują się przez cały czas, można stąd wywnioskować, że nie występuje ciągła kumulacja letrozolu.
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Liniowość/nieliniowość Framakokinetyka letrozolu była proporcjonalna do dawki po podaniu doustnym pojedynczych dawek do 10 mg (zakres dawek: od 0,01 do 30 mg) oraz po podaniu dawek dobowych do 1 mg (zakres dawek: od 0,1 do 5 mg). Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 30 mg wystąpiło nieznacznie ponad proporcjonalne zwiększenie wartości AUC. Ponadproporcjonalność dawki wynika prawdopodobnie z nasycenia metabolicznych procesów eliminacji. Wartości stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane były po 1 do 2 miesięcy dla wszystkich badanych schematów dawkowania (0,1-5 mg). Szczególne grupy pacjentów Pacjentki w podeszłym wieku Wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę letrozolu. Zaburzenia czynności nerek W badaniu obejmującym 19 ochotników z różnymi stopniami wydolności nerek (z całodobowym klirensem kreatyniny wynoszącym od 9 do 116 ml/min) nie stwierdzono wpływu na farmakokinetykę letrozolu po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg.
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W uzupełnieniu do powyższego badania, oceniającego wpływ zaburzenia czynności nerek na letrozol, przeprowadzono analizę zmienności na podstawie danych z dwóch głównych badań (badanie AR/BC2 i badanie AR/BC3). Obliczony klirens kreatyniny (CLkr) [zakres w badaniu AR/BC2: od 19 do 187 ml/min; zakres w badaniu AR/BC3: od 10 do 180 ml/min] nie wykazywał statystycznie istotnego związku z minimalnymi stężeniami letrozolu w osoczu w stanie stacjonarnym (Cmin). Ponadto, dane uzyskane z badań AR/BC2 i AR/BC3 dotyczących leczeniu drugiego rzutu raka piersi z przerzutami nie wykazały niekorzystnego wpływu letrozolu na CLkr lub zaburzenie czynności nerek. W związku z tym, nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny ≥10 ml/min). Dostępna jest niewielka ilość informacji na temat pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min).
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenie czynności wątroby W podobnym badaniu obejmującym osoby z różnymi stopniami wydolności wątroby, średnie wartości AUC u ochotników z umiarkowaną niewydolnością wątroby (B według Childa-Pugh) były 37% większe, niż u zdrowych osób, choć utrzymywały się w zakresie stwierdzanym u osób z prawidłową czynnością wątroby. Porównanie farmakokinetyki letrozolu po jednorazowym podaniu doustnym 8 mężczyznom z marskością wątroby i ciężką niewydolnością wątroby (C według Child-Pugh) z farmakokinetyką tego leku u zdrowych ochotników (n=8) wykazało zwiększenie AUC i okresu półtrwania o odpowiednio 95% i 187%. W związku z tym, letrozol powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby i po rozważeniu stosunku ryzyka do korzyści u każdego z pacjentów.
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W różnych badaniach nieklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzonych na standardowych gatunkach zwierząt, nie znaleziono dowodów świadczących o toksyczności ogólnoustrojowej lub specyficznej toksyczności narządowej leku. W badaniu toksyczności ostrej u gryzoni, którym podawano letrozol w dawkach do 2000 mg/kg mc. stwierdzono mały stopień toksyczności. U psów, letrozol powodował objawy umiarkowanej toksyczności w dawce 100 mg/kg mc. W badaniach toksyczności wielokrotnie podawanych dawek przez okres do 12 miesięcy przeprowadzonych u szczurów i psów, najważniejsze obserwacje można przypisać działaniu farmakologicznemu związku. Dla obu gatunków wartość NOAEL (ang. no-adverse effect level – graniczna dawka, nie powodująca działań niepożądanych) wynosiła 0,3 mg/kg mc.
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Doustne podanie letrozolu samicom szczura powodowało zmniejszenie liczby kryć i występowania ciąży oraz zwiększenie częstości utraty ciąży przed zagnieżdżeniem się zarodka. Zarówno badania in vitro, jak i w badania in vivo nad potencjałem mutagennym letrozolu nie ujawniły żadnych oznak genotoksyczności. W trwającym 104 tygodnie badaniu nad rakotwórczością przeprowadzonym na szczurach nie stwierdzono występowania u samców jakichkolwiek nowotworów związanych z podawaniem letrozolu. U samic stwierdzono natomiast zmniejszenie częstości występowania łagodnych i złośliwych guzów sutka dla wszystkich dawek letrozolu. W trwającym 104 tygodnie badaniu nad rakotwórczością przeprowadzonym na myszach nie stwierdzono występowania u samców jakichkolwiek nowotworów związanych z podawaniem letrozolu. U samic stwierdzono natomiast zwiększenie częstości występowania łagodnych guzów warstwy ziarnistej osłonki jajników dla wszystkich dawek letrozolu.
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Uważa się, że guzy te są związane z farmakologicznym hamowaniem syntezy estrogenu i mogą być spowodowane zwiększonym stężeniem hormonu luteinizującego, wynikającym ze zmniejszenia stężenia krążących estrogenów. Letrozol działał toksycznie na zarodek i płód u ciężarnych samic szczura i królika po doustnym podaniu dawek istotnych klinicznie. U samic szczura, których płody przeżyły, obserwowano zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych płodu, w tym kopulastej głowy i zrośnięcia kręgów szyjnych/trzonów kręgów. Nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania wad rozwojowych u królików. Nie wiadomo, czy był to pośredni skutek właściwości farmakologicznych (zahamowanie biosyntezy estrogenów) czy wynik bezpośredniego działania leku (patrz punkty 4.3 i 4.6). Obserwacje niekliniczne zostały ograniczone do tych, które wiążą się z uznanym działaniem farmakologicznym leku, gdyż spośród badań przeprowadzonych na zwierzętach tylko te miały znaczenie dla bezpieczeństwa stosowania u ludzi.
CHPL leku Letrozole Bluefish, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń: Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Krzemionka koloidalna, bezwodna Magnezu stearynian Otoczka Opadry 02B38014: Makrogol 4000 Hypromeloza 5 cP Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/PE/PVDC/Aluminium Wielkości opakowań: 30 i 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Clarzole, 2,5 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana leku zawiera 2,5 mg letrozolu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 58,4 mg laktozy w postaci laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Clarzole, 2,5 mg, tabletki powlekane są żółte, okrągłe, soczewkowate.
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie uzupełniające u kobiet po menopauzie we wczesnym stadium inwazyjnego raka piersi z receptorami dla hormonów. Przedłużone leczenie uzupełniające hormonozależnego, inwazyjnego raka piersi u kobiet po menopauzie, po uprzednim standardowym leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem trwającym 5 lat. Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego hormonozależnego raka piersi u kobiet po menopauzie. Leczenie zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie, występującej fizjologicznie lub wywołanej sztucznie, u których wystąpił nawrót lub progresja procesu nowotworowego, a które uprzednio były leczone lekami o działaniu antyestrogenowym. Leczenie neoadjuwantowe HER-2-ujemnego raka piersi z receptorami dla hormonów u kobiet po menopauzie, u których chemioterapia nie jest odpowiednim leczeniem, a natychmiastowa operacja nie jest wskazana. Nie wykazano skuteczności u pacjentek z rakiem piersi bez receptorów dla hormonów.
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Pacjentki dorosłe oraz w podeszłym wieku: Zalecana dawka letrozolu wynosi 2,5 mg raz na dobę. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentek w podeszłym wieku. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami leczenie letrozolem należy kontynuować aż do czasu ewidentnej progresji guza. W terapii uzupełniającej i przedłużonym leczeniu uzupełniającym leczenie produktem leczniczym Clarzole należy kontynuować przez 5 lat lub do momentu nawrotu choroby nowotworowej, w zależności od tego, które z tych zdarzeń nastąpi jako pierwsze. W terapii uzupełniającej można także rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata) (patrz punkty 4.4 i 5.1). W terapii neoadjuwantowej leczenie produktem leczniczym Clarzole może być kontynuowane przez 4 do 8 miesięcy w celu uzyskania optymalnego zmniejszenia nowotworu.
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Jeśli nie ma wystarczającej odpowiedzi, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Clarzole oraz wyznaczyć termin operacji i (lub) omówić z pacjentką dalsze możliwości leczenia. Dzieci i młodzież: Letrozol nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności letrozolu u dzieci i młodzieży w wieku do 17 lat. Dostępne są ograniczone dane i nie ma zaleceń dotyczących dawkowania. Zaburzenia czynności nerek: Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania letrozolu u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny wynosi ≥10 ml/min. Brak wystarczających danych dotyczących pacjentek z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny jest mniejszy niż 10 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Nie ma konieczności dostosowywania dawki letrozolu u pacjentek z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A lub B wg Child-Pugh).
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Brak wystarczających danych dotyczących pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentki z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg Child-Pugh) wymagają ścisłej kontroli (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Clarzole należy przyjmować doustnie, z posiłkiem lub bez posiłku. Pominiętą dawkę należy przyjąć natychmiast, gdy pacjentka sobie o tym przypomni. Jednak, jeśli zbliża się czas przyjęcia kolejnej dawki (w ciągu 2 lub 3 godzin), nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjentka powinna powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Nie należy przyjmować podwójnej dawki, ponieważ przy dawkach dziennych przekraczających dawkę zalecaną 2,5 mg zaobserwowano ponadproporcjonalne zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stan przed menopauzą. Ciąża (patrz punkt 4.6). Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Menopauza U pacjentek, u których nie wiadomo, czy znajdują się w okresie pomenopauzalnym, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Clarzole należy zbadać stężenie hormonu luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) i (lub) estradiolu. Produkt leczniczy Clarzole mogą otrzymywać wyłącznie kobiety po menopauzie. Zaburzenia czynności nerek Nie wykonano badań letrozolu u wystarczającej liczby pacjentek z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min. Przed zastosowaniem produktu leczniczego Clarzole, u tych pacjentek należy dokładnie rozważyć potencjalny stosunek ryzyka do korzyści. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh), AUC i okres półtrwania w fazie końcowej były około dwa razy większe w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. Takie pacjentki powinny, dlatego pozostawać pod ścisłym nadzorem (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na kości Letrozol silnie zmniejsza stężenie estrogenu. Kobiety, u których stwierdzono w wywiadzie osteoporozę i (lub) złamania lub, które są w grupie zwiększonego ryzyka osteoporozy powinny mieć ocenioną gęstość kości przed rozpoczęciem leczenia uzupełniającego lub przedłużonego leczenia uzupełniającego oraz powinny być monitorowane ze względu na rozwój osteoporozy podczas leczenia letrozolem i po nim. Jeśli jest to właściwe, należy wprowadzić leczenie lub profilaktykę osteoporozy i starannie je monitorować. W terapii uzupełniającej można również rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (2 lata leczenia letrozolem, a następnie 3 lata leczenia tamoksyfenem), w zależności od profilu bezpieczeństwa u danej pacjentki (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1). Zapalenie i zerwanie ścięgna Może wystąpić zapalenie i zerwanie (rzadko) ścięgna. Należy starannie kontrolować stan zdrowia pacjentek i zastosować odpowiednie środki (np. unieruchomienie) dotyczące zajętego ścięgna (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Inne ostrzeżenia Należy unikać jednoczesnego podawania letrozolu z tamoksyfenem, innymi lekami antyestrogenowymi lub produktami zawierającymi estrogen, ponieważ substancje te mogą osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Laktoza: Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód: Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce powlekanej, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Letrozol jest częściowo metabolizowany z udziałem CYP2A6 i CYP3A4. Cymetydyna, słaby, niespecyficzny inhibitor enzymów CYP450 nie miała wpływu na stężenia letrozolu w osoczu. Wpływ silnych inhibitorów CYP450 nie jest znany. Dotychczas nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu letrozolu w skojarzeniu z estrogenami lub innymi lekami przeciwnowotworowymi, z wyjątkiem tamoksyfenu. Tamoksyfen, inne leki antyestrogenowe lub produkty zawierające estrogeny mogą osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu. Wykazano ponadto, że jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i letrozolu powoduje znaczne zmniejszenie stężenia letrozolu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania letrozolu z tamoksyfenem, innymi lekami antyestrogenowymi lub estrogenami. W badaniach in vitro wykazano, że letrozol hamuje aktywność izoenzymów 2A6 i umiarkowanie, 2C19 cytochromu P450, ale znaczenie kliniczne tego wpływu jest nieznane.
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania leków, które są metabolizowane głównie przez wyżej wymienione izoenzymy i które mają wąski indeks terapeutyczny (np. fenytoina, klopidrogel).
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku okołomenopauzalnym lub rozrodczym Produkt leczniczy Clarzole powinien być stosowany wyłącznie u kobiet, u których wyraźnie potwierdzono, że są one po menopauzie (patrz punkt 4.4). Z uwagi na doniesienia o wznowieniu czynności jajników u pacjentek podczas leczenia letrozolem mimo wyraźnie stwierdzonego wieku pomenopauzalnego w chwili rozpoczynania terapii, lekarz powinien omówić z pacjentką odpowiednie metody antykoncepcji, gdy jest to konieczne. Ciąża Na podstawie danych dotyczących stosowania u ludzi, u których występowały pojedyncze przypadki wad wrodzonych (sklejenie warg sromowych, obojnacze narządy płciowe), letrozol może powodować wady wrodzone, gdy jest stosowany w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Clarzole jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkty 4.3 i 5.3). Karmienie piersi?
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie wiadomo, czy letrozol i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt. Produkt leczniczy Clarzole jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Farmakologiczne działanie letrozolu polega na zmniejszaniu wytwarzania estrogenów poprzez hamowanie aktywności aromatazy. U kobiet przed menopauzą zahamowanie syntezy estrogenów skutkuje zwrotnym zwiększeniem stężenia gonadotropin (LH, FSH). Z kolei zwiększone stężenie FSH stymuluje wzrost pęcherzyka jajnika i może wywołać owulację.
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Clarzole wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, ponieważ w czasie stosowania letrozolu obserwowano uczucie zmęczenia i zawroty głowy oraz niezbyt często zgłaszano występowanie senności.
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Częstość występowania działań niepożądanych letrozolu została ustalona głównie na podstawie danych z badań klinicznych. Działania niepożądane wystąpiły maksymalnie u około jednej trzeciej pacjentek otrzymujących letrozol w leczeniu nowotworu z przerzutami oraz u około 80% pacjentek otrzymujących leczenie uzupełniające i przedłużone leczenie uzupełniające. Większość działań niepożądanych wystąpiło w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych były uderzenia gorąca, hipercholesterolemia, bóle stawowe, uczucie zmęczenia, nasilone pocenie się i nudności. Ponadto, ważnymi działaniami niepożądanymi, które mogą wystąpić po zastosowaniu letrozolu są: zdarzenia w obrębie kośćca takie jak osteoporoza i (lub) złamania kości oraz zdarzenia sercowo-naczyniowe (w tym zdarzenia mózgowo-naczyniowe i zakrzepowo-zatorowe).
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania tych działań niepożądanych podano w Tabeli 1. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych letrozolu została ustalona głównie na podstawie danych z badań klinicznych. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu letrozolu do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane, wymienione w Tabeli 1: Tabela 1 Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania, najczęściej występujące podano jako pierwsze, stosując następującą skalę: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często: Zakażenia układu moczowego Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często: Ból nowotworowy Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: Leukopenia Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Hipercholesterolemia Niezbyt często: Zmniejszony apetyt, wzmożony apetyt Zaburzenia psychiczne Często: Depresja Niezbyt często: Lęk (w tym nerwowość), drażliwość Zaburzenia układu nerwowego Często: Bóle głowy, zawroty głowy Niezbyt często: Senność, bezsenność, zaburzenia pamięci, nieprawidłowe odczuwanie bodźców (w tym parestezja i niedoczulica), zaburzenia smaku, udar mózgowy, zespół cieśni nadgarstka Zaburzenia oka Niezbyt często: Zaćma, podrażnienie oka, niewyraźne widzenie Zaburzenia serca Często: Kołatanie serca Niezbyt często: tachykardia, incydenty niedokrwienia serca (w tym nowe przypadki lub nasilenie już istniejącej dusznicy, dusznica wymagająca leczenia chirurgicznego, zawał mięśnia sercowego i niedokrwienie serca) Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: Uderzenia gorąca Często: Nadciśnienie tętnicze Niezbyt często: Zakrzepowe zapalenie żył (w tym zakrzepowe zapalenie żył powierzchniowych i głębokich) Rzadko: Zator płuc, zakrzepica tętnic, udar niedokrwienny mózgu Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: Duszność, kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Często: Nudności, niestrawność, zaparcia, ból brzucha, biegunka, wymioty Niezbyt często: Suchość jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia, żółtaczka Częstość nieznana: Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Zwiększona potliwość Często: Łysienie, wysypka (w tym wysypka rumieniowa, wysypka plamisto-grudkowa, przypominająca zmiany łuszczycowe i pęcherzykowa), suchość skóry Niezbyt często: Świąd, pokrzywka Częstość nieznana: Obrzęk naczynioruchowy, toksyczna nekroliza naskórka, rumień wielopostaciowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle stawów Często: Bóle mięśni, bóle kości, osteoporoza, złamania kości, zapalenie stawów Niezbyt często: Zapalenie ścięgna Rzadko: Zerwanie ścięgna Częstość nieznana: Zakleszczające zapalenie ścięgna Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: Zwiększenie częstości oddawania moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często: Krwawienia z dróg rodnych Niezbyt często: Wydzielina z dróg rodnych, suchość sromu i pochwy, ból piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Uczucie zmęczenia (w tym astenia, złe samopoczucie ogólne) Często: Obrzęk obwodowy, ból w klatce piersiowej Niezbyt często: Obrzęk ogólny, suchość błon śluzowych, pragnienie, gorączka Badania diagnostyczne Często: Zwiększenie masy ciała Niezbyt często: Zmniejszenie masy ciała Działania niepożądane produktu zgłaszane tylko w leczeniu nowotworów z przerzutami.
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Niektóre działania niepożądane występowały ze znacznie różniącą się częstością w leczeniu uzupełniającym. W poniższych tabelach przedstawiono informacje o istotnych różnicach w częstości występowania działań niepożądanych wśród pacjentek otrzymujących letrozol w porównaniu z pacjentkami otrzymującymi tamoksyfen w monoterapii oraz pacjentkami otrzymującymi leczenie sekwencyjne letrozolem-tamoksyfenem: Tabela 2 Monoterapia uzupełniająca letrozolem w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem – zdarzenia niepożądane wykazujące istotne różnice Letrozol, częstość występowania Tamoksyfen, częstość występowania N=2448 N=2447 Podczas leczenia (Mediana 5l) W dowolnej chwili po randomizacji (Mediana 8l) Podczas leczenia (Mediana 5l) W dowolnej chwili po randomizacji (Mediana 8l) Złamanie kości 10,2% 14,7% 7,2% 11,4% Osteoporoza 5,1% 5,1% 2,7% 2,7% Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe 2,1% 3,2% 3,6% 4,6% Zawał mięśnia sercowego 1,0% 1,7% 0,5% 1,1% Hiperplazja endometrium/rak endometrium 0,2% 0,4% 2,3% 2,9% Uwaga: „Podczas leczenia” oznacza 30 dni po ostatniej dawce.
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
„W dowolnej chwili” oznacza okres obserwacyjny po ukończeniu bądź zaprzestrzaniu stosowania badanego leku. Różnice w oparciu o wskaźniki ryzyka i przedziały ufności 95%. Tabela 3 Leczenie sekwencyjne w porównaniu z monoterapią letrozolem – zdarzenia niepożądane wykazujące istotne różnice Monoterapia letrozolem Letrozol->Tamoksyfen Tamoksyfen->Letrozol N=1535 N=1527 N=1541 5 lat 2 lata -> 3 lata 2 lata -> 3 lata Złamania kości 10,0% 7,7%* 9,7% Zaburzenia proliferacyjne endometrium 0,7% 3,4%** 1,7%** Hipercholesterolemia 52,5% 44,2%* 40,8%* Uderzenia gorąca 37,6% 41,7%** 43,9%** Krwawienia z dróg rodnych 6,3% 9,6%** 12,7%** *Istotnie mniej w porównaniu z monoterapią letrozolem. **Istotnie więcej w porównaniu z monoterapią letrozolem. Uwaga: Zdarzenia zgłaszano podczas leczenia oraz przez 30 dni po jego zaprzestaniu.
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane dotyczące serca W leczeniu uzupełniającym, oprócz danych przedstawionych w Tabeli 2, zgłaszano następujące zdarzenia niepożądane odpowiednio dla letrozolu i tamoksyfenu (przy medianie czasu trwania leczenia wynoszącej 60 miesięcy plus 30 dni): dusznica wymagająca leczenia chirurgicznego (1,0% w porównaniu z 1,0%); niewydolność serca (1,1% w porównaniu z 0,6%); nadciśnienie tętnicze (5,6% w porównaniu z 5,7%); udar naczyniowo-mózgowy i (lub) przemijający napad niedokrwienny (2,1% w porównaniu z 1,9%). W przedłużonym leczeniu uzupełniającym odpowiednio dla letrozolu (mediana czasu leczenia 5 lat) i placebo (mediana czasu leczenia 3 lata) zgłaszano: dusznicę wymagającą leczenia chirurgicznego (0,8% w porównaniu z 0,6%); nowe przypadki dusznicy lub nasilenie istniejącej dusznicy (1,4% w porównaniu z 1,0%); zawał mięśnia sercowego (1,0% w porównaniu z 0,7%); zdarzenia zakrzepowo-zatorowe* (0,9% w porównaniu z 0,3%); udar i (lub) przemijający napad niedokrwienny* (1,5% w porównaniu z 0,8%).
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Zdarzenia oznaczone * wykazywały statystycznie istotne różnice pomiędzy dwiema grupami leczenia. Działania niepożądane w obrębie kośćca Dane o bezpieczeństwie stosowania leku dla kośćca w leczeniu uzupełniającym, patrz Tabela 2. W przedłużonym leczeniu uzupełniającym u istotnie większej liczby pacjentek leczonych letrozolem wystąpiły złamania kości lub osteoporoza (złamania kości 10,4% i osteoporoza 12,2%) niż u pacjentek z grupy placebo (odpowiednio 5,8% i 6.4%). Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 5 lat w przypadku letrozolu i 3 lata w przypadku placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 2 2 49 21 301, faks: +48 2 2 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Odnotowano pojedyncze przypadki przedawkowania letrozolu. Brak specyficznego leczenia przedawkowania. Leczenie powinno być objawowe i podtrzymujące.
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leczenie endokrynologiczne. Antagonista hormonów i leki powiązane: inhibitor aromatazy, kod ATC: L02B G04. Działanie farmakodynamiczne Zahamowanie stymulacji wzrostu guza przez estrogeny ma kluczowe znaczenie dla odpowiedzi ze strony nowotworu w przypadku, gdy rozrost tkanki nowotworowej zależy od obecności estrogenów i jest stosowane leczenie endokrynologiczne. U kobiet po menopauzie estrogeny powstają głównie w wyniku działania enzymu aromatazy, który przekształca androgeny nadnerczowe – głównie androstenedion i testosteron – w estron i estradiol. Dlatego z zatrzymanie biosyntezy estrogenów w tkankach obwodowych i w samej tkance nowotworowej można osiągnąć przez wybiórcze zahamowanie aromatazy. Letrozol jest niesteroidowym inhibitorem aromatazy.
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Hamuje on aromatazę, konkurując o miejsce wiązania w grupie hemowej kompleksu aromataza-cytochrom P450, co prowadzi do zmniejszenia biosyntezy estrogenów we wszystkich tkankach, gdzie występuje. U zdrowych kobiet po menopauzie, podawany letrozol w pojedynczej dawce 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg, obniża stężenia estronu i estradiolu w surowicy krwi odpowiednio o 75% – 78% i 78% w stosunku do wartości podstawowych. Maksymalne obniżenie jest osiągane w ciągu 48-78 godzin. U pacjentek po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi dawki dobowe od 0,1 mg do 5 mg obniżają stężenie estradiolu, estronu i siarczanu estronu w osoczu o 75%-95% w stosunku do wartości podstawowych u wszystkich leczonych pacjentek. Po zastosowaniu dawek 0,5 mg i większych, w wielu przypadkach wartości stężenia estronu i siarczanu estronu były poniżej granicy wykrywalności, co wskazuje na skuteczniejsze hamowanie tworzenia się estrogenów po tych dawkach.
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zahamowanie produkcji estrogenów utrzymywało się przez cały okres leczenia u wszystkich pacjentek. Letrozol wykazuje wysoką specyficzność w hamowaniu aktywności aromatazy. Nie zaobserwowano zaburzenia nadnerczowej produkcji steroidów. U pacjentek po menopauzie, leczonych dawką dobową letrozolu 0,1 mg – 5 mg, nie zarejestrowano klinicznie istotnych zmian w stężeniach kortyzolu, aldosteronu, 11-deoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu oraz ACTH w osoczu, ani w aktywności reninowej osocza. Test pobudzania ACTH, przeprowadzony po 6 i 12 tygodniach leczenia dobowymi dawkami 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg oraz 5 mg, nie wykazał jakiegokolwiek zmniejszenia wytwarzania aldosteronu czy kortyzolu. W związku z tym, nie ma konieczności stosowania leczenia uzupełniającego glikokortykoidami czy mineralokortykoidami.
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie obserwowano zmian w stężeniach androgenów (androstendionu i testosteronu) w osoczu u zdrowych kobiet po menopauzie, po podaniu dawki pojedynczej 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg letrozolu, jak również u pacjentek po menopauzie, leczonych dobową dawką od 0,1 do 5 mg, nie stwierdzono zmian w stężeniach androstendionu w osoczu, co świadczy o tym, że zablokowanie syntezy estrogenów nie prowadzi do gromadzenia się prekursorów androgenów. Letrozol nie zmienia aktywności LH i FSH w osoczu pacjentek ani też czynności tarczycy ocenianej za pomocą oznaczania wychwytu TSH, T4 i T3. Leczenie uzupełniające Badanie BIG 1-98 Badanie BIG 1-98 było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem, w którym ponad 8 000 kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi posiadającym receptory dla hormonów, losowo przydzielono do jednej z następujących grup terapii: A. tamoksyfen przez 5 lat; B. letrozol przez 5 lat; C.
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tamoksyfen przez 2 lata, a następnie letrozol przez 3 lata; D. letrozol przez 2 lata, następnie tamoksyfen przez 3 lata. Pierwszorzędowym punktem końcowym był okres przeżycia bez choroby (ang. Disease-free survival- DFS); drugorzędowymi punktami końcowymi były: czas do wystąpienia odległych przerzutów (ang. – Time to distant metastasis – TDM), przeżycie bez przerzutów odległych (ang. Distant disease-free survival – DDFS), przeżywalność całkowita (ang. Overall survival – OS), przeżycie bez choroby układowej (ang. Systemic disease-free survival – SDFS), inwazyjny rak drugiej piersi oraz czas do wznowy raka piersi. Wyniki dotyczące skuteczności po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 i 60 miesięcy. W Tabeli 4 przedstawiono wyniki Pierwszorzędowej Analizy Głównej (PCA) z uwzględnieniem danych z grup monoterapii (grupy A i B) wraz z danymi z grup ze zmianą leczenia (grupy C i D).
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analizę tę przeprowadzono po czasie leczenia o medianie wynoszącej 24 miesiące i czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 miesięcy oraz po czasie leczenia o medianie wynoszącej 32 miesiące i czasie obserwacji o medianie wynoszącej 60 miesięcy. Wskaźniki 5-letniego przeżycia bez choroby wyniosły 84% dla letrozolu i 81,4% dla tamoksyfenu. Tabela 4 Pierwszorzędowa Analiza Główna: Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 miesięcy i po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 60 miesięcy (populacja ITT) Pierwszorzędowa Analiza Główna Mediana czasu obserwacji 26 miesięcy Mediana czasu oberwacji 60 miesięcy Letrozol N=4003 Tamoksyfen N=4007 HR 1 (95% CI) p Letrozol N=4003 Tamoksyfen N=4007 HR 1 (95% CI) p Przeżycie bez choroby (pierwszorzędowy) – zdarzenia (definicja protokołu 2) 351 428 0.81 (0.70,0.93) 10.
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki czasu obserwacji o medianie wynoszącej 96 miesięcy W Tabeli 5 przedstawiono aktualizację wyników długotrwałej analizy skuteczności monoterapii letrozolem w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem, z uwzględnieniem wyłącznie grup monoterapii (ang. Monotherapy Arms Analysis – MAA) (mediana czasu trwania leczenia uzupełniającego: 5 lat). Tabela 5 Analiza Grup Monoterapii: Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita przy czasie obserwacji o medianie wynoszącej 96 miesięcy (populacja ITT) Letrozol N=2463 Tamoksyfen N=2459 HR 1 (95% CI) Wartość p Zdarzenia DFS (pierwszorzędowy) 626 698 0,87 (0,78, 0,97) 0,01 Czas do odległych przerzutów (drugorzędowy) 301 342 0,86 (0.74, 1,01) 0,06 Przeżywalność całkowita (drugorzędowy) – zgony 393 436 0,89 (0.77, 1,02) 0,08 Analiza ucięta DFS 626 649 0,83 (0,74, 0,92) Analiza ucięta OS 393 419 0,81 (0,70, 0,93) 1 Test logarytmiczny rang, z uwzględnieniem opcji randomizacji i stosowania chemioterapii (tak/nie).
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
2 Zdarzenia DFS: miejscowa wznowa, odległe przerzuty, inwazyjny rak drugiej piersi, drugi pierwotny nowotwór złośliwy (narządu innego niż pierś), zgon z jakiejkolwiek przyczyny niepoprzedzony wystąpieniem zdarzenia związanego z chorobą nowotworową. 3 Obserwacje w grupie tamoksyfenu zostały ucięte w dniu selektywnej zmiany na leczenie letrozolem. Analiza Leczenia Sekwencyjnego (STA) Analiza Leczenia Sekwencyjnego (STA) ma dostarczyć odpowiedzi na drugie główne pytanie postawione w badaniu BIG 1-98: czy leczenie sekwencyjne tamoksyfenem i letrozolem może być lepsze od monoterapii. Nie stwierdzono istotnych różnic w odniesieniu do DFS, OS, SDFS lub DDFS związanych ze zmianą leczenia w porównaniu z monoterapią (Tabela 6). Tabela 6 Analiza leczenia sekwencyjnego dotycząca przeżycia bez choroby, z letrozolem stosowanym jako pierwszy lek endokrynologiczny (populacja ze zmianą leczenia w analizie STA) n Liczba zdarzeń HR (97.5% przedział ufności) Wartość p w modelu [Letrozol →]Tamoksyfen 1460 254 1,03 (0,84, 1,26) 0,72 Letrozol 1464 249 1 Definicja protokołu, z uwzględnieniem drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego w narządzie innym niż pierś, po zmianie leczenia/ po ponad dwóch latach.
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
2 Skorygowane z uwzględnieniem stosowania chemioterapii. Nie stwierdzono istotnych różnic w DFS, OS, SDFS lub DDFS w żadnej z analiz STA względem porównań par z randomizacji (Tabela 7). Tabela 7 Analizy Leczenia Sekwencyjnego od randomizacji (STA-R) w odniesieniu do przeżycia bez choroby (populacja ITT STA-R) Letrozol → Tamoksyfen Letrozol Liczba pacjentek Liczba pacjentek ze zdarzeniami DFS (definicja protokołu) Współczynnik ryzyka (99% CI) 1540 330 1546 319 1,04 (0,85, 1,27) 1 Skorygowane w zależności od stosowania chemioterapii (tak/nie) 2 626 (40%) pacjentek selektywnie przeszło na leczenie letrozolem po rozślepieniu terapii tamoksyfenem w 2005 r. Badanie D2407 Badanie D2407 jest otwartym, randomizowanym wieloośrodkowym badaniem bezpieczeństwa stosowania, prowadzonym po uzyskaniu pozwolenia na wprowadzenie leku do obrotu, w celu porównania wpływu leczenia uzupełniającego letrozolem i tamoksyfenem na gęstość mineralną kości (BMD) i profil stężenia lipidów w surowicy.
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie 262 pacjentki zostały przydzielone do leczenia letrozolem przez 5 lat lub do leczenia tamoksyfenem przez 2 lata, a następnie letrozolem przez 3 lata. Po 24 miesiącach stwierdzono statystycznie istotną różnicę w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego; BMD kręgosłupa lędźwiowego (L2-L4) zmniejszyło się o 4,1% (mediana) w grupie letrozolu w porównaniu ze wzrostem o 0,3% (mediana) w grupie tamoksyfenu. U żadnej z pacjentek z prawidłową wyjściową wartością BMD nie doszło do rozwoju osteoporozy w ciągu 2 lat leczenia i tylko u 1 pacjentki z osteopenią przed rozpoczęciem badania (T score -1.9) wystąpiła osteoporoza podczas leczenia (centralna ocena danych). Wyniki uzyskane dla BMD kości biodrowej były podobne do wyników dla BMD kręgosłupa lędźwiowego, jednak różnice były mniej wyraźne. Nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy terapiami w odniesieniu do częstości występowania złamań – 15% w grupie letrozolu, 17% w grupie tamoksyfenu.
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie otrzymującej tamoksyfen mediana stężenia cholesterolu całkowitego zmniejszyła się o 16% po 6 miesiącach w porównaniu z wartościami wyjściowymi i spadek ten obserwowano również po kolejnych wizytach aż do 24 miesięcy. W grupie otrzymującej letrozol mediana stężenia cholesterolu całkowitego była względnie stała przez cały czas badania, wykazując statystycznie znamienną różnicę na korzyść tamoksyfenu w każdym punkcie czasowym. Przedłużone leczenie uzupełniające (MA-17) W wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo (MA-17), z udziałem ponad 5 100 kobiet po menopauzie, chorych na raka piersi z receptorami hormonalnymi lub o nieznanym statusie receptorowym, pacjentki po ukończeniu terapii uzupełniającej tamoksyfenem (4,5 do 6 lat) zostały losowo przydzielone na 5 lat do grupy otrzymującej letrozol lub placebo.
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez choroby, definiowane jako okres pomiędzy randomizacją a pierwszym wystąpieniem wznowy miejscowej, odległych przerzutów lub raka drugiej piersi. Pierwsza zaplanowana analiza pośrednia, przeprowadzona po czasie obserwacji o medianie wynoszącej około 28 miesięcy (25% pacjentek pozostawało pod obserwacją do 38 miesięcy) wykazała, że leczenie letrozolem znamiennie zmniejszyło ryzyko nawrotu raka piersi o 42% w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; p=0,00003). Przewagę letrozolu obserwowano niezależnie od stanu węzłów. Nie obserwowano istotnej różnicy w odniesieniu do przeżywalności całkowitej: letrozol 51 zgonów; placebo 62; współczynnik ryzyka 0,82; 95% CI 0,56; 1.19). W konsekwencji, po dokonaniu pierwszej analizy pośredniej leczenie stosowane w badaniu zostało odkodowane i kontynuowane w badaniu otwartym, a pacjentkom z grupy placebo można było zmienić terapię na leczenie letrozolem przez okres do 5 lat.
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponad 60% pacjentek spełniających kryteria włączenia (bez choroby w chwili odkodowania leczenia) wybrało zmianę terapii na leczenie letrozolem. Tabela 8 Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita (zmodyfikowana populacja ITT) Mediana czasu obserwacji 28 miesiące Mediana czasu obserwacji 62 miesiące Letrozol Placebo HR Letrozol Placebo n=2582 n=2586 (95% CI) wartość p n=2582 n=2586 (95% CI) wartość p Przeżycie bez choroby Zdarzenia 92 (3,6%) 155 (6,0%) 0,58 209 286 0,75 (0,45; 0,76) (8,1%) (11,1%) (0,63; 0,89) 0,00003 Wskaźnik 4-letniego DFS 94,4% 89,8% 94,4% 91,4% Przeżycie bez choroby, w tym zgony z jakiejkolwiek przyczyny Zdarzenia 122 193 0,62 344 402 0,89 (4,7%) (7,5%) (0,49; 0,78) (13,3%) (15,5%) (0,77; 1,03) Wskaźnik 5-letniego DFS 90,5% 80,8% 88,8% 86,7% Odległe przerzuty Zdarzenia 57 (2,2%) 93 (3,6%) 0,61 142 169 0,88 (0,44; 0,84) (5,5%) (6,5%) (0,70; 1,10) Przeżywalność całkowita Zgony 51 (2,0%) 62 (2,4%) 0,82 236 (9,1%) 232 (9,0%) 1,13 (0,56; 1,19) (0,95; 1,36) Zgony — — — 236 5 170 6 0,78 (9,1%) (6,6%) (0,64, 0,96) HR = współczynnik ryzyka; CI = przedział ufności 1 W chwili odkodowania badania w 2003 r.
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
u 1551 pacjentek zrandomizowanych do grupy placebo (60% pacjentek spełniających kryteria zmiany leczenia, tzn. pozostających w okresie remisji) przeszło na leczenie letrozolem po 31 miesiącach (mediana) od randomizacji. W przedstawionych tu analizach nie uwzględniono selektywnych zmian leczenia. 2 Stratyfikacja z uwzględnieniem statusu receptorowego, stanu węzłów i wcześniejszej chemioterapii uzupełniającej. 3 Definicja protokołu dla zdarzeń mających wpływ na przeżycie bez choroby: wznowa miejscowa, odległe przerzuty lub rak drugiej piersi. 4 Analiza wykazała odcięcie czasu obserwacji w momencie (dniu) zmiany leczenia (jeśli taka zmiana miała miejsce) w grupie placebo. 5 Mediana czasu obserwacji 62 miesiące. 6 Mediana czasu obserwacji do zmiany leczenia (jeśli nastąpiła) 37 miesięcy. W dodatkowym badaniu kości MA-17, w którym pacjentki otrzymywały wapń w skojarzeniu z witaminą D, spadek wartości BMD w porównaniu ze stanem wyjściowym był większy w grupie otrzymującej letrozol niż w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jedyna statystycznie istotna różnica wystąpiła po 2 latach i dotyczyła BMD całej kości biodrowej (mediana zmniejszenia BMD wynosząca 3,8% w grupie otrzymującej letrozol w porównaniu z medianą 2% w grupie otrzymującej placebo). W dodatkowym badaniu lipidów MA-17 nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupą otrzymującą letrozol, a grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do cholesterolu całkowitego lub którejkolwiek frakcji lipidów. W uaktualnionym dodatkowym badaniu jakości życia nie obserwowano istotnych różnic pomiędzy leczonymi grupami w całościowej ocenie stanu fizycznego i psychicznego pacjentek, ani w żadnym z obszarów badanych za pomocą skali SF-36. W skali MENQOL znamiennie więcej kobiet otrzymujących letrozol niż kobiet otrzymujących placebo było zaniepokojonych (na ogół w pierwszym roku leczenia) objawami związanymi z niedoborem estrogenów – uderzeniami gorąca i suchością pochwy.
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najbardziej dokuczliwym objawem u pacjentek w obu badanych grupach, jednak występującym znamiennie częściej w grupie otrzymującej letrozol niż w grupie otrzymującej placebo, były bóle mięśni. Leczenie neoadjuwantowe Przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby badanie (P024) z udziałem 337 pacjentek po menopauzie z rakiem piersi, które losowo przydzielono do grupy otrzymującej letrozol w dawce 2,5 mg przez 4 miesiące lub do grupy leczonej tamoksyfenem przez 4 miesiące. W chwili rozpoczynania badania u wszystkich pacjentek występował nowotwór w stadium zaawansowania T2-T4c, N0-2, M0, z receptorami ER i (lub) PgR i żadna z pacjentek nie kwalifikowała się do leczenia chirurgicznego oszczędzającego pierś. Na podstawie oceny klinicznej odnotowano 55% obiektywnych odpowiedzi w grupie otrzymującej letrozol w porównaniu z 36% obiektywnych odpowiedzi w grupie otrzymującej tamoksyfen (p<0,001).
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki te zostały potwierdzone w badaniu ultrasonograficznym (letrozol 35% w porównaniu z tamoksyfenem 25%, p=0,04) oraz w mammografii (letrozol 34% w porównaniu z tamoksyfenem 16%, p<0,001). Łącznie 45% pacjentek z grupy otrzymującej letrozol w porównaniu z 35% pacjentek z grupy otrzymującej tamoksyfen (p=0,02), zostało poddanych terapii oszczędzającej pierś). W okresie przedoperacyjnym trwającym 4 miesiące u 12% pacjentek leczonych letrozolem oraz u 17% pacjentek leczonych tamoksyfenem wystąpiła progresja choroby w ocenie klinicznej. Leczenie pierwszego rzutu Przeprowadzono jedno, kontrolowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby badanie kliniczne, w celu porównania letrozolu w dawce 2,5 mg z tamoksyfenem w dawce 20 mg jako leczenia pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie.
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U 907 badanych kobiet wykazano przewagę letrozolu nad tamoksyfenem w zakresie długości czasu do wystąpienia progresji choroby (kryterium pierwszorzędowe) i całkowitej obiektywnej odpowiedzi, czasu do niepowodzenia leczenia oraz korzyści klinicznej. Wyniki przedstawiono w Tabeli 9: Tabela 9 Wyniki czasu obserwacji o medianie wynoszącej 32 miesiące
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Letrozol jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego (średnia bezwzględna biodostępność: 99,9%). Pokarm zmniejsza nieznacznie szybkość wchłaniania (mediana tmax: 1 godzina na czczo, w porównaniu do 2 godziny po posiłku; a średnie Cmax: 129 ± 20,3 nmol/l na czczo i 98,7 ± 18,6 nmol/l po posiłku), ale stopień wchłaniania (AUC) jest niezmieniony. Ponieważ uznano, że niewielki wpływ posiłku na szybkość wchłaniania nie jest istotny z klinicznego punktu widzenia, letrozol może być przyjmowany bez względu na porę posiłku. Dystrybucja Letrozol wiąże się z białkami osocza krwi w około 60%, głównie z albuminami (55%). Stężenie letrozolu w erytrocytach stanowi około 80% stężenia w osoczu. Po podaniu 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla 14C, około 82% radioaktywności w osoczu stanowił niezmieniony związek. Stąd ekspozycja ogólnoustrojowa na metabolity jest niska.
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Letrozol jest szybko i w szerokim zakresie rozprowadzany do tkanek. Jego pozorna objętość dystrybucji w stanie równowagi dynamicznej wynosi około 1,87±0,47 l/kg. Metabolizm Przemiana metaboliczna do farmakologicznie nieaktywnego metabolitu karbinolu jest główną drogą eliminacji letrozolu (CLm=2,1 l/h), ale jest stosunkowo wolna, w porównaniu do wątrobowego przepływu krwi (ok. 90 l/h). Stwierdzono, że izoenzymy 3A4 i 2A6 cytochromu P450, są zdolne do przekształcania letrozolu w ten metabolit. Powstawanie innych, mniej ważnych, niezidentyfikowanych metabolitów oraz bezpośrednie wydalanie w moczu i z kałem, odgrywają mniejszą rolę w ogólnej eliminacji letrozolu. W ciągu 2 tygodni od podania 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla 14C zdrowym ochotniczkom po menopauzie, 88,2±7,6% radioaktywności zostało wykryte w moczu, a 3,8±0,9% w kale.
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Co najmniej 75% radioaktywności obecnej w moczu zebranym w ciągu 216 godzin (84,7±7,8% dawki) było w postaci pochodnej glukuronidowej metabolitu karbinolu, około 9% stanowiły dwa nieznane metabolity a 6% niezmieniony letrozol. Eliminacja Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi około 2 dni. Po podaniu 2,5 mg na dobę, stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 2-6 tygodni. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym są około 7 razy większe, niż stężenia mierzone po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg, natomiast 1,5 do 2 razy większe, niż wartości w stanie stacjonarnym, przewidywane na podstawie stężeń mierzonych po podaniu pojedynczej dawki, co wskazuje na nieznaczną nieliniowość farmakokinetyki letrozolu po podaniu dawki dobowej 2,5 mg. Ponieważ w stanie stacjonarnym stężenia utrzymują się na stałym poziomie przez cały czas podawania produktu leczniczego, można wnioskować, że nie występuje kumulacja letrozolu.
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Liniowość/ nieliniowość Farmakokinetyka letrozolu była proporcjonalna do dawki po podaniu pojedynczych dawek doustnych do 10 mg (zakres dawek: 0,01 do 30 mg) oraz po dobowych dawkach do 1,0 mg (zakres dawek: 0,1 do 5 mg). Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 30 mg pojawił się nieco ponadproporcjonalny wzrost wartości AUC. Ponadproporcjonalność dawki może być spowodowana efektem nasycenia metabolicznych procesów eliminacji. Poziom równowagi osiągano po 1 do 2 miesiącach we wszystkich testowanych schematach dawkowania (0,1–5,0 mg na dobę). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę letrozolu. Zaburzenia czynności nerek W badaniu, obejmującym 19 ochotników o zróżnicowanym stopniu sprawności nerek (24-godzinny klirens kreatyniny wynosił 9-116 ml/min), nie obserwowano wpływu na farmakokinetykę letrozolu po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg.
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Oprócz powyższego badania oceniającego wpływ letrozolu na niewydolność nerek, przeprowadzono analizę współzmienną na podstawie danych z dwóch głównych badań (Badanie AR/BC2 oraz Badanie AR/BC3). Obliczony klirens kreatyniny (CLcr) [Badanie AR/BC2 zakres: 19 do 187 ml/min; Badanie AR/BC3 zakres: 10 do 180 ml/min] wykazał brak statystycznie istotnego związku pomiędzy minimalnymi poziomami letrozolu w osoczu w stanie stacjonarnym (Cmin). Ponadto, dane z Badania AR/BC2 oraz Badania AR/BC3, w którym letrozol był stosowany jako leczenie drugiego rzutu raka piersi z przerzutami nie wykazały niepożądanego wpływu letrozolu na CLcr lub zaburzenia czynności nerek. Dlatego też nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (Clcr ≥ 10 ml/min). Dostępne są ograniczone dane na temat pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 10 ml/min).
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby W podobnym badaniu, obejmującym osoby o zróżnicowanym stopniu sprawności wątroby, średnie wartości AUC u ochotników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh) były 37% większe niż u osób zdrowych, ale nadal w podobnym zakresie, jak u osób bez zaburzenia czynności wątroby. W badaniu farmakokinetycznym po jednorazowym podaniu letrozolu 8 mężczyznom z marskością wątroby (C wg skali Child-Pugh) i zdrowym ochotnikom (n=8) stwierdzono, że wartości AUC i t1/2 zwiększyły się odpowiednio o 95% i 187%. Dlatego u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby letrozol powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności i po indywidualnym rozważeniu stosunku ryzyka do korzyści.
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W różnorodnych badaniach nieklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego, jakie wykonano na standardowych gatunkach zwierząt, nie znaleziono dowodów świadczących o ogólnoustrojowej lub specyficznie narządowej toksyczności. W badaniu toksyczności ostrej u gryzoni, którym podawano letrozol w dawkach do 2 000 mg/kg mc. stwierdzono niski stopień toksyczności. U psów, letrozol powodował objawy umiarkowanej toksyczności w dawkach 100 mg/kg mc. W badaniach toksyczności przewlekłej, prowadzonych do 12 miesięcy, wykonanych na szczurach i psach zaobserwowane działania mogą być przypisane właściwościom farmakologicznym związku. Dla obu gatunków wartość NOAEL (ang. no-adverse effect level) wynosiła 0,3 mg/kg mc. Doustne podawanie letrozolu samicom szczurów powodowało zmniejszenie wskaźników łączenia się w pary i zachodzenia w ciążę, a także wzrost strat przed implantacją.
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie wykazano działania mutagennego letrozolu w badaniach wykonanych w warunkach in vitro i in vivo. W wykonanym na szczurach 104-tygodniowym badaniu działania rakotwórczego, nie zaobserwowano obecności nowotworów związanych z podawaniem letrozolu u samców. U samic, we wszystkich zastosowanych dawkach, stwierdzono zmniejszenie częstości występowania łagodnych i złośliwych nowotworów piersi. W 104-tygodniowym badaniu działania rakotwórczego nie zaobserwowano guzów związanych z leczeniem u samców myszy. U samic myszy obserwowano na ogół zależny od dawki wzrost częstości występowania łagodnych guzów z komórek warstwy ziarnistej jajnika dla wszystkich badanych dawek letrozolu. Guzy te uznano za powiązane z farmakologicznym hamowaniem syntezy estrogenu, co może być spowodowane zwiększonym poziomem lutropiny wynikającym ze spadku poziomu estrogenu w układzie krążenia.
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Letrozol działał toksycznie na zarodek i płód u ciężarnych samic szczura i królika po doustnym podaniu dawek istotnych klinicznie. U samic szczura, których płody przeżyły, obserwowano zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych płodu, w tym kopulastej głowy i zrośnięcia kręgów szyjnych/trzonów kręgów. Nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania wad rozwojowych u królików. Nie wiadomo, czy był to pośredni skutek właściwości farmakologicznych (zahamowanie biosyntezy estrogenów) czy wynik bezpośredniego działania leku (patrz punkty 4.3 i 4.6). Obserwacje przedkliniczne ograniczały się do tych, które były związane ze znanym działaniem farmakologicznym, gdyż w oparciu o badania przeprowadzone na zwierzętach tylko takie miały znaczenie dla bezpiecznego stosowania u człowieka.
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Talk Makrogol 3350 Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/Al Pojemniki plastikowe (HDPE) z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci (HDPE/PP/LDPE lub PP) Wielkości opakowań: Blistry: 10, 20, 30, 50, 60, 100 i 120 tabletek powlekanych. Pojemniki plastikowe: 30 tabletek powlekanych. Nie wszystkie opakowania muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Clarzole, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Letrozolum Genthon, tabletki powlekane, 2,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Letrozolum Genthon, 2,5 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 2,5 mg letrozolu ( Letrozolum) . Substancje pomocnicze: każda tabletka zawiera 61,5 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Żółta, okrągła, dwuwypukła tabletka powlekana, z wytłoczonym napisem L9OO po jednej stronie i 2,5 po drugiej stronie.
CHPL leku Letrozolum Genthon, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania  Leczenie uzupełniające u kobiet po menopauzie z wczesnym stadium inwazyjnego raka piersi z receptoróami hormonów  Przedłużone leczenie uzupełniające hormononozależnego raka u pacjentek po menopauzie z hormonozależnym inwazyjnym rakiem piersi we wczesnym stadium zaawansowania po standardowym leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem trwającym 5 lat  Leczenie pierwszego rzutu u kobiet po menopauzie z zaawansowanym, hormonozależnym rakiem piersi  Leczenie zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie występującej fizjologicznie lub wywołanej sztucznie, u których wystąpił nawrót lub progresja procesu nowotworowego, a które uprzednio były leczone lekami o działaniu antyestrogenowym  Leczenie neoadjuwantowe HER-2-ujemnego raka piersi z receptorami dla hormonów u kobiet po menopauzie, u których chemioterapia nie jest odpowiednim leczeniem, a natychmiastowa operacja nie jest wskazana.
CHPL leku Letrozolum Genthon, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wskazania do stosowania
Nie wykazano skuteczności leku u pacjentek z rakiem piersi bez obecności receptorów hormonalnych.
CHPL leku Letrozolum Genthon, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Pacjentki dorosłe i w podeszłym wieku Zalecana dawka letrozolu wynosi 2,5 mg raz na dobę. U pacjentek w podeszłym wieku nie ma konieczności modyfikowania dawki. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami leczenie produktem leczniczym Letrozolum Genthon należy prowadzić do czasu pojawienia się dowodów świadczących o progresji nowotworu. W terapii uzupełniającej i przedłużonym leczeniu uzupełniającym leczenie produktem leczniczym Letrozolum Genthon należy kontynuować przez 5 lat lub do momentu nawrotu choroby nowotworowej, w zależności od tego, które z tych zdarzeń nastąpi jako pierwsze. W terapii uzupełniającej można także rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata) (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Letrozolum Genthon, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
W terapii neoadjuwantowej leczenie produktem leczniczym Letrozolum Genthon może być kontynuowane przez 4 do 8 miesięcy w celu uzyskania optymalnego zmniejszenia nowotworu. Jeśli nie ma wystarczającej odpowiedzi, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Letrozolum Genthon oraz wyznaczyć termin operacji i (lub) omówić z pacjentką dalsze możliwości leczenia. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Letrozolum Genthon nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Letrozolum Genthon u dzieci i młodzieży w wieku do 17 lat. Dostępne są ograniczone dane i nie ma zaleceń dotyczących dawkowania. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania produktu leczniczego Letrozolum Genthon u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny wynosi ≥10 ml/min.
CHPL leku Letrozolum Genthon, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Brak wystarczających danych dotyczących pacjentek z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny jest mniejszy niż 10 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego Letrozolum Genthon u pacjentek z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A lub B wg Child-Pugh). Brak wystarczających danych dotyczących pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentki z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg Child-Pugh) wymagają ścisłej kontroli (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Letrozolum Genthon należy przyjmować doustnie, z posiłkiem lub bez posiłku.
CHPL leku Letrozolum Genthon, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  Stan przed menopauzą  Ciąża (patrz punkt 4.6)  Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)
CHPL leku Letrozolum Genthon, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenie i środki ostrożności dotyczące stosowania Menopauza U pacjentek, u których nie wiadomo, czy znajdują się w okresie pomenopauzalnym, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Letrozolum Genthon należy zbadać stężenie hormonu luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) i (lub) estradiolu. Produkt leczniczy Letrozolum Genthon mogą otrzymywać wyłącznie kobiety po menopauzie. Zaburzenie czynności nerek Letrozol nie został przebadany u wystarczającej liczby osób z klirensem kreatyniny mniejszym niż 10 ml/min. Przed podaniem letrozolu u tych pacjentek należy dokładnie rozważyć ryzyko i korzyści związane z leczeniem. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh), AUC i okres półtrwania w fazie końcowej były około dwa razy większe w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. Takie pacjentki powinny dlatego pozostawać pod ścisłym nadzorem (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Letrozolum Genthon, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na kości Produkt leczniczy Letrozolum Genthon jest lekiem silnie zmniejszającym stężenie estrogenu. Kobiety, u których stwierdzono w wywiadzie osteoporozę i (lub) złamania lub, które są w grupie zwiększonego ryzyka osteoporozy powinny mieć ocenioną gęstość kości przed rozpoczęciem leczenia uzupełniającego lub przedłużonego leczenia uzupełniającego oraz powinny być monitorowane ze względu na rozwój osteoporozy podczas leczenia letrozolem i po nim. Jeśli jest to właściwe, należy wprowadzić leczenie lub profilaktykę osteoporozy i starannie je monitorować. W terapii uzupełniającej można również rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (2 lata leczenia letrozolem, a następnie 3 lata leczenia tamoksyfenem), w zależności od profilu bezpieczeństwa u danej pacjentki (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1).
CHPL leku Letrozolum Genthon, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Inne ostrzeżenia Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Letrozolum Genthon z tamoksyfenem, innymi lekami antyestrogenowymi lub lekami zawierającymi estrogen, ponieważ substancje te mogą osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu (patrz punkt 4.5). Ponieważ tabletki zawierają laktozę, produkt leczniczy Letrozolum Genthon nie jest zalecany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, ciężkim niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Letrozolum Genthon, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Letrozol jest częściowo metabolizowany z udziałem CYP2A6 i CYP3A4. Cymetydyna, słaby, niespecyficzny inhibitor enzymów CYP450 nie miała wpływu na stężenia letrozolu w osoczu. Wpływ silnych inhibitorów CYP450 nie jest znany. Dotychczas nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu leczniczego Letrozolum Genthon w skojarzeniu z estrogenami lub innymi lekami przeciwnowotworowymi, z wyjątkiem tamoksyfenu. Tamoksyfen, inne leki antyestrogenowe lub leki zawierające estrogeny mogą osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu. Wykazano ponadto, że jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i letrozolu powoduje znaczne zmniejszenie stężenia letrozolu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania letrozolu z tamoksyfenem, innymi lekami antyestrogenowymi lub estrogenami. W badaniach in vitro wykazano, że letrozol hamuje aktywność izoenzymów 2A6 i umiarkowanie, 2C19 cytochromu P450, ale znaczenie kliniczne tego wpływu jest nieznane.
CHPL leku Letrozolum Genthon, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Należy dlatego zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania leków, które są metabolizowane głównie przez ww. izoenzymy i które mają wąski indeks terapeutyczny (np. fenytoina, klopidrogel).
CHPL leku o rpl_id: 100273887
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Symletrol, 2,5 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Substancja czynna: letrozol. Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg letrozolu (Letrozolum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna 62,0 mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. Opis: żółte, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane.
CHPL leku o rpl_id: 100273887
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie uzupełniające kobiet po menopauzie we wczesnym stadium inwazyjnego hormonozależnego raka piersi. Przedłużone leczenie uzupełniające u pacjentek po menopauzie z hormonozależnym inwazyjnym rakiem piersi we wczesnym stadium zaawansowania, po standardowym leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem trwającym 5 lat. Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego hormonozależnego raka piersi u kobiet po menopauzie. Leczenie zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie, występującej fizjologicznie lub wywołanej sztucznie, u których wystąpił nawrót lub progresja procesu nowotworowego, a które uprzednio były leczone lekami o działaniu antyestrogenowym. Leczenie neoadjuwantowe HER-2-ujemnego raka piersi z receptorami dla hormonów u kobiet po menopauzie, u których chemioterapia nie jest odpowiednim leczeniem, a natychmiastowa operacja nie jest wskazana. Nie wykazano skuteczności u pacjentek z rakiem piersi bez receptorów dla hormonów.
CHPL leku o rpl_id: 100273887
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Pacjentki dorosłe i w podeszłym wieku Zalecana dawka produktu leczniczego Symletrol wynosi 2,5 mg raz na dobę. Nie ma konieczności dostosowywania dawki dla pacjentek w podeszłym wieku. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, leczenie produktem leczniczym Symletrol należy prowadzić do czasu pojawienia się dowodów świadczących o progresji choroby nowotworowej. W terapii uzupełniającej i przedłużonym leczeniu uzupełniającym, stosowanie produktu leczniczego Symletrol należy kontynuować przez 5 lat lub do momentu nawrotu choroby nowotworowej, w zależności od tego, które z tych zdarzeń nastąpi jako pierwsze. W terapii uzupełniającej można także rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata) (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100273887
Dawkowanie
W terapii neoadjuwantowej leczenie produktem leczniczym Symletrol może być kontynuowane przez 4 do 8 miesięcy w celu uzyskania optymalnego zmniejszenia nowotworu. Jeśli nie ma wystarczającej odpowiedzi, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Symletrol oraz wyznaczyć termin operacji i (lub) omówić z pacjentką dalsze możliwości leczenia. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Symletrol nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Symletrol u dzieci i młodzieży w wieku do 17 lat. Dostępne dane są ograniczone i nie ma zaleceń dotyczących dawkowania. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania produktu leczniczego Symletrol u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny wynosi ≥10 ml/min.
CHPL leku o rpl_id: 100273887
Dawkowanie
Brak wystarczających danych dotyczących pacjentek z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny jest mniejszy niż 10 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego Symletrol u pacjentek z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A lub B wg klasyfikacji Child-Pugh). Brak wystarczających danych dotyczących pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentki z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg klasyfikacji Child-Pugh) wymagają ścisłej kontroli (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Symletrol należy przyjmować doustnie, z posiłkiem lub bez posiłku. Pominiętą dawkę leku należy przyjąć tak szybko, jak to możliwe. Jeśli jednak nadchodzi już czas przyjęcia kolejnej dawki (pozostały 2 do 3 godzin), należy pominąć zapomnianą dawkę leku i powrócić do zwykłego planu dawkowania.
CHPL leku o rpl_id: 100273887
Dawkowanie
Nie należy podwajać dawki leku, ponieważ po podaniu dawek dobowych przekraczających zalecaną dawkę wynoszącą 2,5 mg obserwowano nieproporcjonalne zwiększenie pola powierzchni pod krzywą (AUC) (patrz punkt 5.2).
CHPL leku o rpl_id: 100273887
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stan przed menopauzą. Ciąża (patrz punkt 4.6). Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku o rpl_id: 100273887
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Menopauza U pacjentek, u których nie wiadomo, czy znajdują się w okresie pomenopauzalnym, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Symletrol należy zbadać stężenie hormonu luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) i (lub) estradiolu. Produkt leczniczy Symletrol mogą otrzymywać wyłącznie kobiety po menopauzie. Zaburzenia czynności nerek Stosowanie produktu leczniczego Symletrol nie było badane u wystarczającej liczby pacjentek z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min. Przed zastosowaniem produktu leczniczego Symletrol u tych pacjentek należy dokładnie rozważyć stosunek potencjalnego ryzyka do korzyści. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg klasyfikacji Child-Pugh), ekspozycja ogólnoustrojowa i okres półtrwania w fazie końcowej były około dwa razy większe w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników.
CHPL leku o rpl_id: 100273887
Specjalne środki ostrozności
Dlatego takie pacjentki powinny pozostawać pod ścisłym nadzorem (patrz punkt 5.2). Wpływ na kości Produkt leczniczy Symletrol jest lekiem silnie zmniejszającym stężenie estrogenu. Kobiety, u których stwierdzono w wywiadzie osteoporozę i (lub) złamania lub, które są w grupie zwiększonego ryzyka osteoporozy powinny mieć ocenioną gęstość kości, przed rozpoczęciem leczenia uzupełniającego lub przedłużonego leczenia uzupełniającego oraz powinny być w tym kierunku monitorowane podczas leczenia letrozolem i po jego zakończeniu. Jeżeli jest to zasadne, należy wprowadzić profilaktykę lub leczenie osteoporozy i starannie je monitorować. W terapii uzupełniającej można również rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (2 lata leczenia letrozolem, a następnie 3 lata leczenia tamoksyfenem), w zależności od profilu bezpieczeństwa u danej pacjentki (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1). Zapalenie i zerwanie ścięgna Może wystąpić zapalenie i zerwanie (rzadko) ścięgna.
CHPL leku o rpl_id: 100273887
Specjalne środki ostrozności
Należy starannie kontrolować stan zdrowia pacjentek i zastosować odpowiednie środki (np. unieruchomienie) dotyczące zajętego ścięgna (patrz punkt 4.8). Inne ostrzeżenia Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Symletrol z tamoksyfenem, innymi lekami antyestrogenowymi lub lekami zawierającymi estrogen, ponieważ substancje te mogą osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu (patrz punkt 4.5). Laktoza jednowodna Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku o rpl_id: 100273887
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Letrozol jest częściowo metabolizowany z udziałem CYP2A6 i CYP3A4. Cymetydyna, słaby, niespecyficzny inhibitor enzymów CYP450 nie miała wpływu na stężenia letrozolu w osoczu. Wpływ silnych inhibitorów CYP450 nie jest znany. Dotychczas nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu leczniczego Symletrol w skojarzeniu z estrogenami lub innymi lekami przeciwnowotworowymi, z wyjątkiem tamoksyfenu. Tamoksyfen, inne leki antyestrogenowe lub leki zawierające estrogeny mogą osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu. Wykazano ponadto, że jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i letrozolu powoduje znaczne zmniejszenie stężenia letrozolu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania letrozolu z tamoksyfenem, innymi lekami antyestrogenowymi lub estrogenami.
CHPL leku o rpl_id: 100273887
Interakcje
W badaniach in vitro wykazano, że letrozol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450 2A6 i umiarkowanie 2C19, ale znaczenie kliniczne tego wpływu jest nieznane. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania leków, które są metabolizowane głównie przez wyżej wymienione izoenzymy i które mają wąski indeks terapeutyczny (np. fenytoina, klopidrogel).
CHPL leku o rpl_id: 100273887
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w okresie okołomenopauzalnym lub rozrodczym Produkt leczniczy Symletrol powinien być stosowany wyłącznie u kobiet, u których bezsprzecznie potwierdzono, że są one po menopauzie (patrz punkt 4.4). Z uwagi na doniesienia o wznowieniu czynności jajników u pacjentek podczas leczenia produktem leczniczym Symletrol, mimo jednoznacznie stwierdzonego stanu pomenopauzalnego w chwili rozpoczynania terapii, lekarz powinien omówić z pacjentką odpowiednie metody antykoncepcji, gdy jest to konieczne. Ciąża Na podstawie danych dotyczących stosowania u ludzi, u których występowały pojedyncze przypadki wad wrodzonych (sklejenie warg sromowych, obojnacze narządy płciowe), produkt leczniczy Symletrol może powodować wady wrodzone, gdy jest stosowany w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Symletrol jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkty 4.3 i 5.3).
CHPL leku o rpl_id: 100273887
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy letrozol i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt. Produkt leczniczy Symletrol jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Farmakologiczne działanie letrozolu polega na zmniejszaniu wytwarzania estrogenów poprzez hamowanie aktywności aromatazy. U kobiet przed menopauzą zahamowanie syntezy estrogenów skutkuje zwrotnym zwiększeniem stężenia gonadotropin (LH, FSH). Z kolei zwiększone stężenie FSH stymuluje wzrost pęcherzyka jajnika i może wywołać owulację.
CHPL leku o rpl_id: 100273887
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Symletrol wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po zastosowaniu produktu leczniczego Symletrol obserwowano uczucie zmęczenia i zawroty głowy, a niezbyt często zgłaszano senność, dlatego zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku o rpl_id: 100273887
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Częstość występowania działań niepożądanych letrozolu została ustalona głównie na podstawie danych z badań klinicznych. Działania niepożądane wystąpiły maksymalnie u około jednej trzeciej pacjentek otrzymujących letrozol w leczeniu nowotworu z przerzutami oraz u około 80% pacjentek otrzymujących leczenie uzupełniające i przedłużone leczenie uzupełniające. Większość działań niepożądanych wystąpiła w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych były uderzenia gorąca, hipercholesterolemia, bóle stawów, uczucie zmęczenia, nasilone pocenie się i nudności. Ponadto, ważnymi działaniami niepożądanymi, które mogą wystąpić po zastosowaniu letrozolu są: zdarzenia dotyczące kości takie jak osteoporoza i (lub) złamania kości oraz zdarzenia sercowo-naczyniowe (w tym zdarzenia mózgowo-naczyniowe i zakrzepowo-zatorowe).
CHPL leku o rpl_id: 100273887
Działania niepożądane
Częstość występowania tych działań niepożądanych podano w Tabeli 1. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych letrozolu została ustalona głównie na podstawie danych z badań klinicznych. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu letrozolu do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane, wymienione w Tabeli 1. Tabela 1 Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania, najczęściej występujące podano jako pierwsze, stosując następującą skalę: bardzo często: ≥10 %, często: ≥1% do <10%; niezbyt często: ≥0,1% do <1%; rzadko: ≥0,01% do <0,1%; bardzo rzadko: <0,01%, częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często: zakażenia układu moczowego Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często: ból nowotworowy Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: leukopenia Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo Często: hipercholesterolemia Często: jadłowstręt, wzmożony apetyt Zaburzenia psychiczne Często: depresja Niezbyt często: lęk (w tym nerwowość), drażliwość Zaburzenia układu nerwowego Często: bóle głowy, zawroty głowy Niezbyt często: senność, bezsenność, zaburzenia pamięci, nieprawidłowe odczuwanie bodźców (w tym parestezje, niedoczulica), zaburzenia smaku, udar mózgu, zespół cieśni nadgarstka Zaburzenia oka Niezbyt często: zaćma, podrażnienie oka, niewyraźne widzenie Zaburzenia serca Często: kołatania serca Niezbyt często: tachykardia, incydenty niedokrwienia serca (w tym nowe przypadki lub nasilenie już istniejącej dusznicy, dusznica wymagająca leczenia chirurgicznego, zawał mięśnia sercowego i niedokrwienie mięśnia sercowego) Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: uderzenia gorąca Często: nadciśnienie tętnicze Niezbyt często: zakrzepowe zapalenie żył (w tym zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych i głębokich) Rzadko: zator tętnicy płucnej, zakrzepica tętnicza, udar niedokrwienny mózgu Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: duszność, kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Często: nudności, niestrawność, zaparcia, ból brzucha, biegunka, wymioty Niezbyt często: suchość jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia, żółtaczka Częstość nieznana: zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: zwiększona potliwość Często: łysienie, wysypka (w tym wysypka rumieniowa, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka przypominająca zmiany łuszczycowe i pęcherzykowa), sucha skóra Niezbyt często: świąd, pokrzywka Częstość nieznana: obrzęk naczynioruchowy, toksyczne martwicze oddzielenie się naskórka, rumień wielopostaciowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: bóle stawów Często: ból mięśni, bóle kości, osteoporoza, złamania kości, zapalenie stawów Niezbyt często: zapalenie ścięgna Rzadko: zerwanie ścięgna Częstość nieznana: palec zatrzaskujący Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: zwiększona częstość oddawania moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często: krwawienia z dróg rodnych Niezbyt często: wydzielina z dróg rodnych, suchość pochwy, ból piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: uczucie zmęczenia (w tym astenia, złe samopoczucie ogólne) Często: obrzęk obwodowy, ból w klatce piersiowej Niezbyt często: obrzęk ogólny, suchość błon śluzowych, pragnienie, gorączka Badania diagnostyczne Często: zwiększenie masy ciała Niezbyt często: zmniejszenie masy ciała Działania niepożądane leku zgłaszane tylko w leczeniu nowotworów z przerzutami Niektóre działania niepożądane występowały ze znacznie różniącą się częstością w leczeniu uzupełniającym.
CHPL leku o rpl_id: 100273887
Działania niepożądane
W poniższych tabelach przedstawiono informacje o istotnych różnicach w częstości występowania działań niepożądanych wśród pacjentek otrzymujących letrozol w porównaniu z pacjentkami otrzymującymi tamoksyfen w monoterapii oraz pacjentkami otrzymującymi leczenie sekwencyjne letrozolem i tamoksyfenem: Tabela 2 Leczenie uzupełniające letrozolem w monoterapii w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem – zdarzenia niepożądane wykazujące istotne różnice Letrozol, częstość występowania Tamoksyfen, częstość występowania n=2448 n=2447 Podczas leczenia (mediana 5 lat) Jakikolwiek czas po randomizacji (mediana 8 lat) Podczas leczenia (mediana 5 lat) Jakikolwiek czas po randomizacji (mediana 8 lat) Złamanie kości 10,2% 14,7% 7,2% 11,4% Osteoporoza 5,1% 5,1% 2,7% 2,7% Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe 2,1% 3,2% 3,6% 4,6% Zawał mięśnia sercowego 1,0% 1,7% 0,5% 1,1% Hiperplazja endometrium /rak endometrium 0,2% 0,4% 2,3% 2,9% Uwaga: „Podczas leczenia” obejmuje 30 dni po podaniu ostatniej dawki.
CHPL leku o rpl_id: 100273887
Działania niepożądane
„Dowolny czas” obejmuje czas obserwacji po zakończeniu lub przerwaniu leczenia w ramach badania. Różnice w oparciu o współczynnik ryzyka i 95% przedziały ufności. Tabela 3 Leczenie sekwencyjne w porównaniu z monoterapią letrozolem – zdarzenia niepożądane wykazujące istotne różnice Monoterapia letrozolem Letrozol->Tamoksyfen Tamoksyfen->Letrozol n=1535 n=1527 n=1541 5 lat 2 lata-> 3 lata 2 lata-> 3 lata Złamania kości 10,0% 7,7%* 9,7% Zaburzenia proliferacyjne endometrium 0,7% 3,4%** 1,7%** Hipercholesterolemia 52,5% 44,2%* 40,8%* Uderzenia gorąca 37,7% 41,7%** 43,9%** Krwawienia z dróg rodnych 6,3% 9,6%** 12,7%** * Istotnie mniej w porównaniu z monoterapią letrozolem ** Istotnie więcej w porównaniu z monoterapią letrozolem Uwaga: Okres zgłaszania obejmuje czas trwania leczenia lub 30 dni od jego zakończenia.
CHPL leku o rpl_id: 100273887
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane dotyczące serca W leczeniu uzupełniającym, oprócz danych przedstawionych w Tabeli 2, zgłaszano następujące zdarzenia niepożądane odpowiednio dla letrozolu i tamoksyfenu (przy medianie czasu trwania leczenia wynoszącej 60 miesięcy plus 30 dni): dusznica wymagająca leczenia chirurgicznego (1,0% w porównaniu z 1,0%); niewydolność serca (1,1% w porównaniu z 0,6%); nadciśnienie tętnicze (5,6% w porównaniu z 5,7%); udar naczyniowo-mózgowy i (lub) przemijający napad niedokrwienny (2,1% w porównaniu z 1,9%). W przedłużonym leczeniu uzupełniającym odpowiednio dla letrozolu (mediana czasu trwania leczenia 5 lat) i placebo (mediana czasu trwania leczenia 3 lata) zgłaszano: dusznicę wymagającą leczenia chirurgicznego (0,8% w porównaniu z 0,6%); pojawienie się nowej lub nasilenie istniejącej dusznicy bolesnej (1,4% w porównaniu z 1,0%); zawał mięśnia sercowego (1,0% w porównaniu z 0,7%); zdarzenie zakrzepowo-zatorowe* (0,9% w porównaniu z 0,3%); udar i (lub) przemijający napad niedokrwienny* (1,5% w porównaniu z 0,8%).
CHPL leku o rpl_id: 100273887
Działania niepożądane
Zdarzenia oznaczone * wykazywały statystycznie istotne różnice pomiędzy dwiema grupami leczenia. Działania niepożądane w obrębie kośćca Dane o bezpieczeństwie stosowania leku dla kośćca w leczeniu uzupełniającym, patrz Tabela 2. W przedłużonym leczeniu uzupełniającym u istotnie większej liczby pacjentek leczonych letrozolem wystąpiły złamania kości lub osteoporoza (złamania kości 10,4%, a osteoporoza 12,2%) niż u pacjentek z grupy placebo (odpowiednio 5,8% i 6,4%). Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 5 lat w przypadku letrozolu i 3 lata w przypadku placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku o rpl_id: 100273887
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku o rpl_id: 100273887
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania letrozolu. Nie jest znane specyficzne postępowanie w przypadku przedawkowania; należy zastosować leczenie objawowe oraz podtrzymujące.
CHPL leku o rpl_id: 100273887
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leczenie endokrynologiczne. Antagoniści hormonów i leki powiązane: inhibitory aromatazy, kod ATC: L02BG04. Działanie farmakodynamiczne Zahamowanie stymulacji wzrostu guza przez estrogeny jest warunkiem niezbędnym w terapii nowotworów w przypadku, gdy rozrost tkanki nowotworowej zależy od obecności estrogenów i jest stosowane leczenie endokrynologiczne. U kobiet po menopauzie estrogeny powstają głównie w wyniku działania enzymu – aromatazy, który przekształca androgeny nadnerczowe – przede wszystkim androstendion i testosteron – w estron i estradiol. W związku z tym można zatrzymać biosyntezę estrogenów w tkankach obwodowych i w samej tkance nowotworowej poprzez wybiórcze zahamowanie aktywności aromatazy. Letrozol jest niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Hamuje on aktywność aromatazy, konkurując z nią o miejsce wiązania w grupie hemowej kompleksu aromataza-cytochrom P450.
CHPL leku o rpl_id: 100273887
Właściwości farmakodynamiczne
Prowadzi to do zmniejszenia biosyntezy estrogenów we wszystkich tkankach, w których występuje aromataza. U zdrowych kobiet po menopauzie podany jednorazowo letrozol w dawce 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg, zmniejsza stężenie estronu i estradiolu w surowicy krwi odpowiednio o 75%, 78% i 78% w stosunku do wartości podstawowych. Maksymalne zmniejszenie występuje w ciągu 48 – 78 godzin. U pacjentek po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi dawki dobowe od 0,1 mg do 5 mg zmniejszały stężenie estradiolu, estronu i siarczanu estronu w osoczu o 75 – 95% w stosunku do wartości podstawowych u wszystkich leczonych pacjentek. Po zastosowaniu dawek 0,5 mg i większych, w wielu przypadkach wartości stężenia estronu i siarczanu estronu były poniżej granicy wykrywalności, co wskazuje na większe zahamowanie powstawania estrogenów w wyniku podania tych dawek. Zahamowanie wytwarzania estrogenów utrzymywało się przez cały okres leczenia u wszystkich wspomnianych pacjentek.
CHPL leku o rpl_id: 100273887
Właściwości farmakodynamiczne
Letrozol wykazuje dużą swoistość w hamowaniu aktywności aromatazy. Nie zaobserwowano zaburzenia wytwarzania hormonów steroidowych w nadnerczach. U pacjentek po menopauzie, leczonych dawką dobową letrozolu 0,1 do 5 mg nie zarejestrowano klinicznie istotnych zmian stężeń kortyzolu, aldosteronu, 11-dezoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu i ACTH w osoczu, ani w aktywności reninowej osocza. Test pobudzania ACTH, przeprowadzony po 6 i 12 tygodniach leczenia dobowymi dawkami 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg oraz 5 mg nie wykazał jakiegokolwiek zmniejszenia wytwarzania aldosteronu czy kortyzolu. W związku z tym, nie ma konieczności stosowania leczenia uzupełniającego glikokortykoidami czy mineralokortykoidami. U zdrowych kobiet po menopauzie, po jednorazowym podaniu dawki 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg letrozolu, nie zaobserwowano zmian stężeń androgenów (androstendionu i testosteronu) w osoczu.
CHPL leku o rpl_id: 100273887
Właściwości farmakodynamiczne
Podobnie, u pacjentek po menopauzie, leczonych dobową dawką 0,1 mg do 5 mg nie stwierdzono zmian w stężeniach androstendionu w osoczu, co świadczy o tym, że zahamowanie syntezy estrogenów nie prowadzi do kumulowania się prekursorów androgenów. Letrozol nie zmienia stężeń LH i FSH w osoczu pacjentek, ani też czynności tarczycy ocenianej za pomocą oznaczania wychwytu TSH, T4 i T3. Leczenie uzupełniające Badanie BIG 1-98 Badanie BIG 1-98 było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem, w którym ponad 8 000 kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi posiadającym receptory dla hormonów losowo przydzielono do jednej z następujących grup terapii: A. tamoksyfen przez 5 lat; B. letrozol przez 5 lat; C. tamoksyfen przez 2 lata, a następnie letrozol przez 3 lata; D. letrozol przez 2 lata, następnie tamoksyfen przez 3 lata. Pierwszorzędowym punktem końcowym był okres przeżycia bez choroby (ang.
CHPL leku o rpl_id: 100273887
Właściwości farmakodynamiczne
Disease-free survival – DFS); drugorzędowymi punktami końcowymi był czas do wystąpienia odległych przerzutów (ang. – Time to distant metastasis – TDM), przeżycie bez przerzutów odległych (ang. Distant disease-free survival – DDFS), przeżywalność całkowita (ang. Overall survival – OS), przeżycie bez choroby układowej (ang. Systemic disease-free survival – SDFS), inwazyjny rak drugiej piersi oraz czas do wznowy raka piersi. Wyniki dotyczące skuteczności po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 i 60 miesięcy. W Tabeli 4 przedstawiono wyniki Pierwszorzędowej Analizy Głównej (PCA) z uwzględnieniem danych z grup monoterapii (grupy A i B) wraz z danymi z grup ze zmianą leczenia (grupy C i D). Analizę tę przeprowadzono po czasie leczenia o medianie wynoszącej 24 miesiące i czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 miesięcy oraz po czasie leczenia o medianie wynoszącej 32 miesiące i czasie obserwacji o medianie wynoszącej 60 miesięcy.
CHPL leku o rpl_id: 100273887
Właściwości farmakodynamiczne
Wskaźniki 5-letniego przeżycia bez choroby wyniosły 84% dla produktu leczniczego Symletrol i 81,4% dla tamoksyfenu. Tabela 4 Pierwszorzędowa Analiza Główna: Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 miesięcy i 60 miesięcy [populacja wyodrębniona zgodnie z zamiarem leczenia (ang. intention-to-treat; ITT)]
CHPL leku o rpl_id: 100273887
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Letrozol jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego (średnia całkowita biodostępność: 99,9%). Pokarm nieznacznie zmniejsza szybkość wchłaniania (mediana tmax 1 godzina na czczo w porównaniu z 2 godzinami po posiłku; a średnia wartość Cmax 129 ± 20,3 nmol/litr na czczo w porównaniu z 98,7 ± 18,6 nmol/litr po posiłku), ale stopień wchłaniania (AUC) pozostaje niezmieniony. Uznano, że niewielki wpływ posiłku na szybkość wchłaniania nie jest istotny z klinicznego punktu widzenia i dlatego letrozol może być przyjmowany niezależnie od czasu posiłku. Dystrybucja Letrozol wiąże się z białkami osocza krwi w około 60%, głównie z albuminami (55%). Stężenie letrozolu w erytrocytach stanowi około 80% stężenia w osoczu. Po podaniu 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla 14C, około 82% radioaktywności w osoczu stanowił niezmieniony związek. Stąd ekspozycja ogólnoustrojowa na metabolity jest niska.
CHPL leku o rpl_id: 100273887
Właściwości farmakokinetyczne
Letrozol jest szybko i w szerokim zakresie rozprowadzany do tkanek. Jego pozorna objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 1,87 ± 0,47 l/kg mc. Metabolizm Przemiana metaboliczna do farmakologicznie nieaktywnego metabolitu karbinolu jest główną drogą eliminacji letrozolu (CLm=2,1 l/h), ale jest stosunkowo powolna, w porównaniu do wątrobowego przepływu krwi (ok. 90 l/h). Stwierdzono, że izoenzymy 3A4 i 2A6 cytochromu P450, są zdolne do przekształcania letrozolu w ten metabolit. Powstawanie innych, mniej ważnych, niezidentyfikowanych metabolitów oraz bezpośrednie wydalanie letrozolu z moczem i kałem, odgrywają mniejszą rolę w ogólnej eliminacji letrozolu. W ciągu 2 tygodni po podaniu 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla 14C zdrowym ochotniczkom po menopauzie, 88,2 ± 7,6% radioaktywności zostało wykryte w moczu, a 3,8 ± 0,9% w kale.
CHPL leku o rpl_id: 100273887
Właściwości farmakokinetyczne
Co najmniej 75% radioaktywności obecnej w moczu zebranym w ciągu 216 godzin (84,7 ± 7,8% dawki) było w postaci pochodnej glukuronidowej metabolitu karbinolu, około 9% stanowiły dwa nieznane metabolity, a 6% letrozol w postaci niezmienionej. Eliminacja Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi około 2 do 4 dni. Po podawaniu 2,5 mg na dobę, stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 2 do 6 tygodni. Stężenia leku w osoczu w stanie stacjonarnym są około 7 razy większe niż stężenia mierzone po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg, natomiast 1,5 do 2 razy większe niż stężenia leku w stanie stacjonarnym, przewidywane na podstawie stężeń mierzonych po podaniu pojedynczej dawki. Wskazuje to na nieznaczną nieliniowość farmakokinetyki letrozolu po podaniu dawki dobowej 2,5 mg. Stężenia letrozolu w stanie stacjonarnym utrzymują się na stałym poziomie przez cały czas jego podawania, dlatego można wnioskować, że nie występuje ciągłe kumulowanie się letrozolu.
CHPL leku o rpl_id: 100273887
Właściwości farmakokinetyczne
Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka letrozolu była proporcjonalna do dawki po podaniu pojedynczych dawek doustnych do 10 mg (zakres dawek: 0,01 do 30 mg) oraz po podaniu dawek dobowych w wysokości do 1,0 mg (zakres dawek: 0,1 do 5 mg). Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 30 mg obserwowano niewielkie, nieproporcjonalne do dawki zwiększenie wartości AUC. Dysproporcja prawdopodobnie wynika z wysycenia metabolicznych procesów eliminacji. Stężenie w stanie stacjonarnym było osiągane po 1-2 miesiącach we wszystkich badanych schematach dawkowania (0,1 – 5,0 mg/dobę). Szczególne populacje pacjentek Pacjentki w podeszłym wieku Wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę letrozolu. Zaburzenia czynności nerek W badaniu obejmującym 19 ochotników z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia (24-godzinny klirens kreatyniny 9-116 ml/min), nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę letrozolu po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg.
CHPL leku o rpl_id: 100273887
Właściwości farmakokinetyczne
Oprócz powyższego badania oceniającego wpływ zaburzeń czynności nerek na działanie letrozolu, przeprowadzono analizę kowariancji z wykorzystaniem danych z dwóch badań osiowych (badanie AR/BC2 i badanie AR/BC3). Szacowany klirens kreatyniny (CLcr) [zakres wartości w badaniu AR/BC2: 19 do 187 ml/min; zakres wartości w badaniu AR/BC3: 10 do 180 ml/min] wykazał brak statystycznie istotnego związku pomiędzy minimalnymi stężeniami letrozolu w osoczu w stanie stacjonarnym (Cmin). Ponadto, dane z badań AR/BC2 i AR/BC3 w leczeniu drugiego rzutu raka piersi z przerzutami nie dostarczyły dowodów na niekorzystny wpływ letrozolu na CLcr lub zaburzenia czynności nerek. Dlatego, nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek (CLcr ≥ 10 ml/min). Informacje od pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 10 ml/min) są nieliczne.
CHPL leku o rpl_id: 100273887
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby W podobnym badaniu obejmującym osoby o zaburzeniach czynności wątroby różnego stopnia, średnie wartości AUC u ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) były o 37% większe niż u osób zdrowych, ale nadal w podobnym zakresie, jak u osób bez zaburzeń czynności wątroby. W badaniu porównującym farmakokinetykę letrozolu po doustnym podaniu pojedynczej dawki ośmiu mężczyznom z marskością wątroby i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Child-Pugh) z podaniem letrozolu zdrowym ochotnikom (n=8) stwierdzono, że wartości AUC i t1/2 zwiększyły się odpowiednio o 95% i 187%. Dlatego u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby letrozol powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności i po indywidualnym rozważeniu stosunku ryzyka do korzyści.
CHPL leku o rpl_id: 100273887
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W różnorodnych badaniach przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku, jakie wykonano na standardowych gatunkach zwierząt, nie znaleziono dowodów świadczących o ogólnoustrojowej lub specyficznie narządowej toksyczności. W badaniu toksyczności ostrej na gryzoniach, którym podawano letrozol w dawkach do 2000 mg/kg mc., stwierdzono mały stopień toksyczności letrozolu. U psów letrozol podawany w dawkach 100 mg/kg mc. powodował wystąpienie objawów umiarkowanej toksyczności. W badaniach toksyczności przewlekłej prowadzonych na szczurach i psach, trwających do 12 miesięcy, najważniejsze zaobserwowane działania mogą być przypisane właściwościom farmakologicznym związku. W przypadku obu gatunków wartość NOAEL (ang. No adverse effect level – NOAEL) wynosiła 0,3 mg/kg mc. Nie wykazano działania mutagennego letrozolu w badaniach prowadzonych w warunkach in vitro i in vivo.
CHPL leku o rpl_id: 100273887
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W trwającym 104 tygodnie badaniu rakotwórczego działania leku na szczury, u samców nie odnotowano żadnych nowotworów mających związek z leczeniem. U samic szczurów stwierdzono zmniejszenie częstości występowania łagodnych i złośliwych nowotworów piersi po podaniu wszystkich badanych dawek letrozolu. W trwającym 104 tygodnie badaniu rakotwórczego działania leku na myszy, u samców nie odnotowano żadnych nowotworów mających związek z leczeniem. U samic myszy obserwowano zwiększenie częstości występowania łagodnych ziarniszczaków jajnika (GTC) po podaniu wszystkich badanych dawek letrozolu. Powstawanie tych guzów uznano za mające związek z farmakologicznym zahamowaniem syntezy estrogenu i prawdopodobnie spowodowane zwiększeniem stężenia LH w odpowiedzi na zmniejszenie ilości krążącego estrogenu. Letrozol działał toksycznie na zarodek i płód u ciężarnych samic szczura i królika po doustnym podaniu dawek istotnych klinicznie.
CHPL leku o rpl_id: 100273887
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic szczura, których płody przeżyły, obserwowano zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych płodu, w tym kopulastej głowy i zrośnięcia kręgów szyjnych/trzonów kręgów. Nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania wad rozwojowych u królików. Nie wiadomo, czy był to pośredni skutek właściwości farmakologicznych (zahamowanie biosyntezy estrogenów) czy wynik bezpośredniego działania leku (patrz punkty 4.3 i 4.6). Obserwacje przedkliniczne ograniczały się do obserwacji, które były związane ze znanym działaniem farmakologicznym, gdyż na podstawie badań przeprowadzonych na zwierzętach tylko te obserwacje miały znaczenie w odniesieniu do bezpieczeństwa stosowania u człowieka.
CHPL leku o rpl_id: 100273887
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Talk Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Hypromeloza Hydroksypropyloceluloza Talk Olej bawełniany uwodorniony Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/Aluminium w pudełku tekturowym. Wielkości opakowań: 10, 30 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Lortanda, tabletki powlekane, 2,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lortanda, 2,5 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg letrozolu (Letrozolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 61,5 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy 6 mm, gładkie po obu stronach.
CHPL leku Lortanda, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie uzupełniające inwazyjnego raka piersi we wczesnym stadium zaawansowania u kobiet po menopauzie, w którym stwierdzono obecność receptorów hormonalnych. Przedłużone leczenie uzupełniające hormonozależnego, inwazyjnego raka piersi po wcześniejszym standardowym leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem trwającym 5 lat, u kobiet po menopauzie. Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego, hormonozależnego raka piersi u kobiet po menopauzie. Leczenie zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie naturalnej lub wywołanej sztucznie, leczonych uprzednio lekami o działaniu przeciwestrogenowym, u których wystąpił nawrót lub progresja choroby nowotworowej. Leczenie neoadjuwantowe HER-2-ujemnego raka piersi, z receptorami dla hormonów, u kobiet po menopauzie, u których chemioterapia nie jest odpowiednim leczeniem, a natychmiastowa operacja nie jest wskazana. Nie wykazano skuteczności letrozolu u pacjentek z rakiem piersi bez receptorów dla hormonów.
CHPL leku Lortanda, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Pacjentki dorosłe i w podeszłym wieku: Zalecana dawka produktu leczniczego Lortanda wynosi 2,5 mg, raz na dobę. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentek w podeszłym wieku. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami leczenie produktem leczniczym Lortanda należy prowadzić do czasu wystąpienia wyraźnej progresji procesu nowotworowego. W leczeniu uzupełniającym i przedłużonym leczeniu uzupełniającym, stosowanie produktu leczniczego Lortanda należy kontynuować przez 5 lat lub do momentu nawrotu choroby nowotworowej, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. W leczeniu uzupełniającym można również rozważyć zastosowanie schematu sekwencyjnego (letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata; patrz punkty 4.4 i 5.1). W terapii neoadjuwantowej leczenie produktem leczniczym Lortanda może być kontynuowane przez 4-8 miesięcy w celu uzyskania optymalnego zmniejszenia nowotworu.
CHPL leku Lortanda, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Jeśli odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Lortanda i ustalić termin operacji i (lub) omówić z pacjentką dalsze możliwości leczenia. Dzieci i młodzież: Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Lortanda u dzieci i młodzieży. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania letrozolu u dzieci i młodzieży w wieku do 17 lat. Dostępne są jedynie ograniczone dane i nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania. Zaburzenia czynności nerek: U pacjentek z niewydolnością nerek, u których klirens kreatyniny jest ≥10 ml/min, nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego Lortanda. Nie ma wystarczających danych dotyczących pacjentek z niewydolnością nerek, u których klirens kreatyniny jest mniejszy niż 10 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Lortanda, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentek z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby (A lub B w skali Childa-Pugha) nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Lortanda. Brak wystarczających danych dotyczących pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentki z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Childa-Pugha) wymagają ścisłego nadzoru (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Lortanda należy przyjmować doustnie, podczas posiłków lub niezależnie od posiłków. Pominiętą dawkę produktu leczniczego należy przyjąć tak szybko, jak to możliwe. Jeśli jednak nadchodzi już czas przyjęcia kolejnej dawki, należy pominąć zapomnianą dawkę i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Nie należy podwajać dawki, ponieważ po podaniu dawek dobowych przekraczających zalecaną dawkę wynoszącą 2,5 mg obserwowano nieproporcjonalne zwiększenie pola pod krzywą (AUC) (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Lortanda, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1 Stan endokrynologiczny przed menopauz? Ciąża (patrz punkt 4.6) Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)
CHPL leku Lortanda, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Menopauza: U pacjentek, u których nie wiadomo, czy znajdują się w okresie pomenopauzalnym, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Lortanda należy oznaczyć stężenie hormonu luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) i (lub) estradiolu. Produkt leczniczy Lortanda mogą otrzymywać wyłącznie kobiety po menopauzie. Zaburzenia czynności nerek: Nie badano stosowania letrozolu u wystarczającej liczby pacjentek z klirensem kreatyniny mniejszym niż 10 ml/min. Przed podaniem produktu leczniczego Lortanda należy dokładnie rozważyć u tych pacjentek potencjalny stosunek ryzyka do korzyści. Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg Childa-Pugha), ekspozycja ogólnoustrojowa i okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji podwoiły się w porównaniu do zdrowych ochotników. Z tego powodu pacjentki takie powinny znajdować się pod ścisłą kontrolą (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Lortanda, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na kości: Letrozol jest substancją silnie zmniejszającą stężenie estrogenów. Pacjentki, u których stwierdzono w wywiadzie osteoporozę i (lub) złamania, lub które są w grupie zwiększonego ryzyka osteoporozy, powinny mieć, przed rozpoczęciem leczenia uzupełniającego lub przedłużonego leczenia uzupełniającego, wykonane densytometryczne badanie gęstości kości oraz powinny być monitorowane podczas leczenia letrozolem i po zakończeniu leczenia. Jeśli jest to właściwe, należy wprowadzić leczenie lub profilaktykę osteoporozy i starannie je monitorować. W terapii uzupełniającej można również rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (2 lata leczenia letrozolem, a następnie 3 lata leczenia tamoksyfenem) w zależności od profilu bezpieczeństwa u danej pacjentki (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1). Zapalenie i zerwanie ścięgna: Może wystąpić zapalenie i zerwanie (rzadko) ścięgna. Należy starannie kontrolować stan zdrowia pacjentek i zastosować odpowiednie środki (np.
CHPL leku Lortanda, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
unieruchomienie) dotyczące zajętego ścięgna (patrz punkt 4.8). Inne ostrzeżenia: Należy unikać równoczesnego stosowania letrozolu z tamoksyfenem, innymi lekami przeciwestrogenowymi lub produktami zawierającymi estrogeny, ponieważ substancje te mogą osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu (patrz punkt 4.5). Laktoza: Pacjentki z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinny stosować tego produktu leczniczego. Sód: Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Lortanda, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Letrozol jest częściowo metabolizowany z udziałem CYP2A6 i CYP3A4. Cymetydyna, słaby, niespecyficzny inhibitor enzymów CYP450 nie miała wpływu na stężenia letrozolu w osoczu. Wpływ silnych inhibitorów CYP450 nie jest znany. Dotychczas brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania letrozolu w skojarzeniu z estrogenami oraz innymi lekami przeciwnowotworowymi (z wyjątkiem tamoksyfenu). Tamoksyfen, inne leki przeciwestrogenowe lub produkty zawierające estrogeny mogą osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu. Wykazano ponadto, że równoczesne podawanie tamoksyfenu i letrozolu znacząco zmniejsza stężenie letrozolu w osoczu. Należy unikać równoczesnego stosowania letrozolu z tamoksyfenem, innymi lekami przeciwestrogenowymi lub estrogenami. W warunkach in vitro letrozol hamuje aktywność izoenzymów 2A6 i umiarkowanie 2C19 cytochromu P450, jednakże znaczenie kliniczne tego działania nie jest znane.
CHPL leku Lortanda, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania leków, które są eliminowane głównie przez wyżej wymienione izoenzymy i które mają wąski indeks terapeutyczny (np. fenytoina, klopidogrel).
CHPL leku Lortanda, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku okołomenopauzalnym lub rozrodczym Letrozol należy stosować wyłącznie u kobiet, u których jednoznacznie potwierdzono, że są one po menopauzie (patrz punkt 4.4). Z uwagi na doniesienia o wznowieniu czynności jajników u pacjentek podczas leczenia letrozolem mimo jednoznacznie stwierdzonego stanu pomenopauzalnego w chwili rozpoczynania terapii, lekarz powinien omówić z pacjentką odpowiednie metody antykoncepcji, gdy jest to konieczne. Ciąża Na podstawie danych dotyczących stosowania u ludzi odnotowano pojedyncze przypadki wad wrodzonych (zrośnięcie warg sromowych, obojnacze narządy płciowe), letrozol może powodować wady wrodzone, gdy jest stosowany w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Letrozol jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkty 4.3 i 5.3). Karmienie piersi?
CHPL leku Lortanda, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Brak danych dotyczących przenikania letrozolu oraz jego metabolitów do mleka kobiet karmiących piersią. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i (lub) niemowląt. Letrozol jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Działanie farmakologiczne letrozolu polega na zmniejszeniu produkcji estrogenów w wyniku hamowania aromatazy. U kobiet przed menopauzą hamowanie syntezy estrogenów prowadzi do zwrotnego zwiększenia stężenia gonadotropin (LH, FSH). Zwiększenie stężenia FSH stymuluje wzrost pęcherzyków i może indukować owulację.
CHPL leku Lortanda, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Letrozol wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po zastosowaniu letrozolu obserwowano uczucie zmęczenia i zawroty głowy, a także (niezbyt często) zgłaszano senność. Z tego powodu zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Lortanda, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Częstość występowania działań niepożądanych letrozolu została ustalona głównie na podstawie danych z badań klinicznych. Działania niepożądane wystąpiły maksymalnie u około jednej trzeciej pacjentek otrzymujących letrozol w leczeniu nowotworu z przerzutami oraz u około 80% pacjentek otrzymujących leczenie uzupełniające i przedłużone leczenie uzupełniające. Większość działań niepożądanych wystąpiło podczas pierwszych kilku tygodni leczenia. W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były uderzenia gorąca, hipercholesterolemia, ból stawów, uczucie zmęczenia, nasilone pocenie i nudności. Ponadto ważnymi działaniami niepożądanymi, które mogą wystąpić po zastosowaniu letrozolu, są: zdarzenia dotyczące kości, takie jak osteoporoza i (lub) złamania kości oraz zdarzenia sercowo-naczyniowe (w tym zdarzenia naczyniowo-mózgowe i zakrzepowo-zatorowe).
CHPL leku Lortanda, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania tych działań niepożądanych podano w Tabeli 1. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych letrozolu została ustalona głównie na podstawie danych z badań klinicznych. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu letrozolu do obrotu zgłaszano działania niepożądane wymienione w Tabeli 1. Tabela 1 Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania. Najczęściej występujące podano jako pierwsze, stosując następującą skalę: bardzo często ≥10%, często od ≥1% do ≤10%, niezbyt często od ≥0,1% do ≤1%, rzadko od ≥0,01% do ≤0,1%, bardzo rzadko <0,01%, częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często: Zakażenia dróg moczowych Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często: Ból nowotworowy Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: Leukopenia Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: Reakcje anafilatyczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Hipercholesterolemia Często: Jadłowstręt, zwiększony apetyt Zaburzenia psychiczne Często: Depresja Niezbyt często: Lęk (w tym nerwowość), drażliwość Zaburzenia układu nerwowego Często: Bóle głowy, zawroty głowy Niezbyt często: Senność, bezsenność, zaburzenia pamięci, zaburzenia czucia (w tym parestezje, niedoczulica), zaburzenia smaku, incydent naczyniowo-mózgowy, zespół cieśni nadgarstka Zaburzenia oka Niezbyt często: Zaćma, podrażnienie oczu, niewyraźne widzenie Zaburzenia serca Często: Kołatanie serca Niezbyt często: Tachykardia, zdarzenia niedokrwienne serca (w tym nowe przypadki lub nasilenie istniejącej dusznicy, dusznica wymagająca interwencji zabiegowej, zawał mięśnia sercowego i niedokrwienie mięśnia sercowego) Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: Uderzenia gorąca Często: Nadciśnienie tętnicze Niezbyt często: Zapalenie zakrzepowe żył (w tym zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych i głębokich) Rzadko: Zatorowość płucna, zakrzepica tętnicza, udar niedokrwienny mózgu Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: Duszność, kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Często: Nudności, niestrawność, zaparcia, bóle brzucha, biegunka, wymioty Niezbyt często: Suchość w jamie ustnej, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Hiperbilirubinemia, żółtaczka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Częstość nieznana: Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Zwiększone pocenie Często: Łysienie, wysypka (w tym rumieniowa, plamisto-grudkowa, łuszczycopodobna i pęcherzykowa), sucha skóra Niezbyt często: Świąd, pokrzywka Częstość nieznana: Obrzęk naczynioruchowy, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, rumień wielopostaciowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle stawów Często: Bóle mięśni, bóle kostne, osteoporoza, złamania kości, zapalenie stawów Niezbyt często: Zapalenie ścięgna Rzadko: Zerwanie ścięgna Częstość nieznana: Palec zatrzaskujący Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: Częste oddawanie moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często: Krwawienie z pochwy Niezbyt często: Upławy, suchość pochwy, ból piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Uczucie zmęczenia (w tym astenia, złe samopoczucie) Często: Obrzęki obwodowe, ból w klatce piersiowej Niezbyt często: Obrzęk uogólniony, suchość błon śluzowych, zwiększone pragnienie, gorączka Badania diagnostyczne Często: Zwiększenie masy ciała Niezbyt często: Zmniejszenie masy ciała Działania niepożądane zgłaszano jedynie w przypadku leczenia nowotworów z przerzutami.
CHPL leku Lortanda, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Niektóre działania niepożądane występowały ze znacznie różniącą się częstością w leczeniu uzupełniającym. W poniższych tabelach przedstawiono informacje o istotnych różnicach w częstości występowania działań niepożądanych wśród pacjentek otrzymujących letrozol w porównaniu z pacjentkami otrzymującymi tamoksyfen w monoterapii oraz pacjentkami otrzymującymi leczenie sekwencyjne letrozolem i tamoksyfenem: Tabela 2. Leczenie uzupełniające letrozolem w monoterapii w porównaniu z tamoksyfenem stosowanym w monoterapii – zdarzenia niepożądane wykazujące istotne różnice Letrozol, częstość występowania Tamoksyfen, częstość występowania n=2448 n=2447 Podczas leczenia (mediana 5 lat) Jakikolwiek czas po randomizacji (mediana 8 lat) Podczas leczenia (mediana 5 lat) Jakikolwiek czas po randomizacji (mediana 8 lat Złamanie kości 10,2% 14,7% 7,2% 11,4% Osteoporoza 5,1% 5,1% 2,7% 2,7% Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe 2,1% 3,2% 3,6% 4,6% Zawał mięśnia sercowego 1,0% 1,7% 0,5% 1,1% Hiperplazja endometrium/rak endometrium 0,2% 0,4% 2,3% 2,9% Uwaga: „Podczas leczenia” obejmuje 30 dni po podaniu ostatniej dawki.
CHPL leku Lortanda, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
„Dowolny czas” obejmuje czas obserwacji po zakończeniu lub przerwaniu leczenia w ramach badania. Różnice w oparciu o współczynnik ryzyka i 95% przedziały ufności. Tabela 3. Leczenie sekwencyjne w porównaniu z leczeniem letrozolem w monoterapii – zdarzenia niepożądane wykazujące istotne różnice Letrozol w monoterapii Letrozol -> tamoksyfen Tamoksyfen -> Letrozol n=1535 n=1527 n=1541 5 lat 2 lata-> 3 lata 2 lata-> 3 lata Złamania kości 10,0% 7,7%* 9,7% Zaburzenia proliferacyjne endometrium 0,7% 3,4%** 1,7%** Hipercholesterolemia 52,5% 44,2%* 40,8%* Uderzenia gorąca 37,6% 41,7%** 43,9%** Krwawienie z pochwy 6,3% 9,6%** 12,7%** * Znamiennie mniej niż podczas stosowania letrozolu w monoterapii ** Znamiennie więcej niż podczas stosowania letrozolu w monoterapii Uwaga!
CHPL leku Lortanda, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Okres zgłaszania obejmuje czas trwania leczenia lub 30 dni od jego zakończenia Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane dotyczące serca W leczeniu uzupełniającym oprócz danych przedstawionych w Tabeli 2 zgłaszano następujące działania niepożądane: odpowiednio dla letrozolu i tamoksyfenu (przy medianie czasu trwania leczenia wynoszącej 60 miesięcy plus 30 dni): dusznica wymagająca interwencji zabiegowej (1,0% vs. 1,0%); niewydolność serca (1,1% vs. 0,6%); nadciśnienie tętnicze (5,6% vs. 5,7%); incydent naczyniowo-mózgowy i (lub) przemijający napad niedokrwienny (2,1% vs. 1,9%). Działania niepożądane dotyczące układu kostnego Dane o bezpieczeństwie stosowania leku dla kości w leczeniu uzupełniającym patrz Tabela 2. W przedłużonym leczeniu uzupełniającym u istotnie większej liczby pacjentek leczonych letrozolem wystąpiły złamania kości lub osteoporoza (złamania kości 10,4%, a osteoporoza 12,2%) niż u pacjentek z grupy placebo (odpowiednio 5,8% i 6,4%).
CHPL leku Lortanda, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 5 lat w przypadku letrozolu i 3 lata w przypadku placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Lortanda, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Odnotowano pojedyncze przypadki przedawkowania letrozolu. Nie jest znane specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania. Należy zastosować leczenie objawowe oraz podtrzymujące.
CHPL leku Lortanda, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w terapii hormonalnej. Antagoniści hormonów i ich pochodne: inhibitory aromatazy, kod ATC: L02BG04. Działanie farmakodynamiczne Zahamowanie stymulacji wzrostu guza przez estrogeny jest warunkiem terapii nowotworów w przypadku, gdy rozrost tkanki nowotworowej zależy od obecności estrogenów i stosowane jest leczenie endokrynologiczne. U kobiet po menopauzie estrogeny powstają głównie w wyniku działania aromatazy, enzymu, który przekształca androgeny nadnerczowe, przede wszystkim androstendion i testosteron, w estron i estradiol. W związku z tym można zatrzymać biosyntezę estrogenów w tkankach obwodowych i w samej tkance nowotworowej poprzez wybiórcze zahamowanie aktywności aromatazy. Letrozol jest niesteroidowym inhibitorem aromatazy.
CHPL leku Lortanda, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Hamuje enzym aromatazę przez kompetycyjne wiązanie z grupą hemową cytochromu P-450 będącego podjednostką kompleksu enzymatycznego aromatazy, co skutkuje zmniejszeniem biosyntezy estrogenów we wszystkich tkankach, w których występuje aromataza. Letrozol zastosowany w dawce pojedynczej 0,1 mg, 0,5 mg lub 2,5 mg zmniejsza stężenia estronu i estradiolu w surowicy zdrowych kobiet po menopauzie odpowiednio od 75% do 78% oraz o 78% w stosunku do wartości wyjściowych. Maksymalne zmniejszenie stężeń występuje w ciągu 48-78 godzin. U pacjentek po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi letrozol podawany w dawkach dobowych od 0,1 mg do 5 mg zmniejszał u wszystkich leczonych pacjentek stężenie estradiolu, estronu i siarczanu estronu w osoczu od 75% do 95% w stosunku do wartości wyjściowych. Po zastosowaniu dawek 0,5 mg i większych stężenia estronu i siarczanu estronu były w wielu przypadkach poniżej granicy wykrywalności, co wskazuje na silniejsze zahamowanie biosyntezy estrogenów po tych dawkach.
CHPL leku Lortanda, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zahamowanie syntezy estrogenów utrzymywało się przez cały okres leczenia u tych wszystkich pacjentek. Letrozol wykazuje dużą specyficzność w hamowaniu aktywności aromatazy. Nie zaobserwowano zaburzenia wytwarzania hormonów steroidowych w nadnerczach. U pacjentek po menopauzie leczonych letrozolem w dawce dobowej od 0,1 mg do 5 mg nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian stężenia kortyzolu, aldosteronu, 11-deoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu i ACTH w osoczu, ani w aktywności reninowej osocza. Test stymulacji ACTH przeprowadzony po 6 i 12 tygodniach leczenia dawkami dobowymi 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg oraz 5 mg nie wykazał jakiegokolwiek zmniejszania wytwarzania aldosteronu ani kortyzolu. Nie jest więc konieczna suplementacja glikokortykosteroidów i mineralokortykosteroidów. U zdrowych kobiet po menopauzie po podaniu pojedynczych dawek 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg letrozolu, nie odnotowano zmian stężeń androgenów (androstendionu i testosteronu) w osoczu.
CHPL leku Lortanda, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podobnie u pacjentek po menopauzie leczonych letrozolem w dawce dobowej od 0,1 mg do 5 mg nie wykazano zmian stężeń androstendionu w osoczu, co świadczy o tym, że zablokowanie syntezy estrogenów nie prowadzi do kumulacji prekursorów androgenów. Letrozol nie wpływa także na stężenia LH i FSH w osoczu pacjentek ani na czynność gruczołu tarczowego ocenianą za pomocą oznaczenia TSH, T4 i testu wychwytu T3. Leczenie uzupełniające Badanie BIG 1-98 Badanie BIG 1-98 było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem, w którym ponad 8000 kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi, w którym stwierdzono receptory dla hormonów, losowo przydzielono do jednej z następujących grup terapii: A. tamoksyfen przez 5 lat; B. letrozol przez 5 lat; C. tamoksyfen przez 2 lata, a następnie letrozol przez 3 lata; D. letrozol przez 2 lata, następnie tamoksyfen przez 3 lata. Pierwszorzędowym punktem końcowym był okres przeżycia bez choroby (ang.
CHPL leku Lortanda, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Disease-Free Survival – DFS); drugorzędowymi punktami końcowymi był czas do wystąpienia odległych przerzutów (ang. Time to Distant Metastasis – TDM), przeżycie bez przerzutów odległych (ang. Distant Disease-Free Survival – DDFS), przeżywalność całkowita (ang. Overall Survival – OS), przeżycie bez choroby układowej (ang. Systemic Disease-Free Survival – SDFS), inwazyjny rak drugiej piersi oraz czas do wznowy raka piersi. Wyniki dotyczące skuteczności po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 i 60 miesięcy W Tabeli 4 przedstawiono wyniki pierwszorzędowej analizy głównej (PCA) z uwzględnieniem danych z grup monoterapii (grupy A i B) wraz z danymi z grup ze zmianą leczenia (grupy C i D). Analizę tę przeprowadzono po czasie leczenia o medianie wynoszącej 24 miesiące i czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 miesięcy oraz po czasie leczenia o medianie wynoszącej 32 miesiące i czasem obserwacji o medianie wynoszącej 60 miesięcy.
CHPL leku Lortanda, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wskaźniki 5-letniego przeżycia bez choroby wyniosły 84% dla letrozolu i 81,4% dla tamoksyfenu.
CHPL leku Lortanda, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Letrozol jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego (mediana bezwzględnej biodostępności: 99,9%). Pokarm nieznacznie zmniejsza szybkość wchłaniania (mediana Tmax. 1 godzina na czczo w porównaniu z 2 godzinami po posiłku; a średnia wartość Cmax. 129 ± 20,3 nmol/litr na czczo w porównaniu z 98,7 ± 18,6 nmol/litr po posiłku), ale stopień wchłaniania (AUC) pozostaje niezmieniony. Uznano, że niewielki wpływ posiłku na szybkość wchłaniania nie jest istotny z klinicznego punktu widzenia i dlatego letrozol może być przyjmowany niezależnie od czasu posiłku. Dystrybucja Letrozol wiąże się z białkami osocza krwi w około 60%, głównie z albuminami (55%). Stężenie letrozolu w erytrocytach stanowi około 80% stężenia w osoczu. Po podaniu 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla 14C, około 82% radioaktywności w osoczu stanowił niezmieniony związek. Stąd ekspozycja ogólnoustrojowa na metabolity jest mała.
CHPL leku Lortanda, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Letrozol jest szybko i w szerokim zakresie rozprowadzany do tkanek. Jego pozorna objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 1,87 ± 0,47 l/kg mc. Metabolizm Przemiana metaboliczna do farmakologicznie nieczynnego metabolitu karbinolu jest główną drogą eliminacji letrozolu (CLm=2,1 l/h), ale jest stosunkowo powolna w porównaniu z wątrobowym przepływem krwi (ok. 90 l/h). Stwierdzono, że izoenzymy CYP 3A4 i CYP 2A6 cytochromu P450 są zdolne do przekształcania letrozolu w ten metabolit. Powstawanie innych, mniej ważnych, niezidentyfikowanych metabolitów oraz bezpośrednie wydalanie letrozolu z moczem i kałem odgrywają mniejszą rolę w ogólnej eliminacji letrozolu. W ciągu 2 tygodni po podaniu 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla 14C zdrowym ochotniczkom po menopauzie, 88,2 ± 7,6% radioaktywności zostało wykryte w moczu, a 3,8 ± 0,9% w kale.
CHPL leku Lortanda, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Co najmniej 75% radioaktywności obecnej w moczu zebranym w ciągu 216 godzin (84,7 ± 7,8% dawki) było w postaci pochodnej glukuronidowej metabolitu karbinolu, około 9% stanowiły dwa nieznane metabolity, a 6% letrozol w postaci niezmienionej. Eliminacja Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi około 2 do 4 dni. Po podawaniu 2,5 mg na dobę stan stacjonarny występuje w ciągu od 2 do 6 tygodni. Stężenia leku w osoczu w stanie stacjonarnym są około 7 razy większe niż stężenia mierzone po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg, natomiast od 1,5 do 2 razy większe niż stężenia leku w stanie stacjonarnym przewidywane na podstawie stężeń mierzonych po podaniu pojedynczej dawki. Wskazuje to na nieznaczną nieliniowość farmakokinetyki letrozolu po podaniu dawki dobowej 2,5 mg. Stężenia letrozolu w stanie stacjonarnym utrzymują się na stałym poziomie przez cały czas jego podawania, dlatego można wnioskować, że nie występuje kumulowanie się letrozolu.
CHPL leku Lortanda, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka letrozolu była proporcjonalna do dawki po podaniu pojedynczych dawek doustnych do 10 mg (zakres dawek: 0,01 do 30 mg) oraz po podaniu dawek dobowych w wysokości do 1,0 mg (zakres dawek: 0,1 do 5 mg). Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 30 mg obserwowano niewielkie, nieproporcjonalne do dawki zwiększenie wartości AUC. Dysproporcja prawdopodobnie wynika z wysycenia metabolicznych procesów eliminacji. Stężenie w stanie stacjonarnym było osiągane po 1-2 miesiącach we wszystkich badanych schematach dawkowania (0,1-5,0 mg/dobę). Szczególne grupy pacjentek Pacjentki w podeszłym wieku Wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę letrozolu. Zaburzenia czynności nerek W badaniu obejmującym 19 ochotników o zróżnicowanym stopniu czynności nerek (24-godzinny klirens kreatyniny 9-116 ml/min) nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę letrozolu po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg.
CHPL leku Lortanda, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Oprócz powyższego badania oceniającego wpływ zaburzeń czynności nerek na działanie letrozolu, przeprowadzono analizę kowariancji z wykorzystaniem danych z dwóch badań osiowych (badanie AR/BC2 i badanie AR/BC3). Szacowany klirens kreatyniny (CLcr) [zakres wartości w badaniu AR/BC2: 19 do 187 ml/min; zakres wartości w badaniu AR/BC3: 10 do 180 ml/min] wykazał brak statystycznie istotnego związku pomiędzy minimalnymi stężeniami letrozolu w osoczu w stanie stacjonarnym (Cmin). Ponadto, dane z badań AR/BC2 i AR/BC3 w leczeniu drugiego rzutu raka piersi z przerzutami nie dostarczyły dowodów na niekorzystny wpływ letrozolu na CLcr lub zaburzenia czynności nerek. Biorąc to pod uwagę, nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek (CLcr ≥10 ml/min). Informacje od pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr <10 ml/min) są nieliczne.
CHPL leku Lortanda, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby W podobnym badaniu obejmującym osoby o zróżnicowanym stopniu czynności wątroby średnie wartości AUC u ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Childa-Pugha) były o 37% większe niż u osób zdrowych, ale nadal w podobnym zakresie jak u osób bez zaburzeń czynności wątroby. W badaniu porównującym farmakokinetykę letrozolu po doustnym podaniu pojedynczej dawki ośmiu mężczyznom z marskością wątroby i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Childa-Pugha) z podaniem letrozolu zdrowym ochotnikom (n=8) stwierdzono, że wartości AUC i T1/2 zwiększyły się odpowiednio o 95% i 187%. Dlatego u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby letrozol powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności i po indywidualnym rozważeniu stosunku ryzyka do korzyści.
CHPL leku Lortanda, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W różnych badaniach przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku, jakie wykonano na standardowych gatunkach zwierząt, nie znaleziono dowodów świadczących o ogólnoustrojowej lub specyficznie narządowej toksyczności. W badaniu toksyczności ostrej na gryzoniach, którym podawano letrozol w dawkach do 2000 mg/kg mc., stwierdzono mały stopień toksyczności letrozolu. U psów letrozol podawany w dawkach 100 mg/kg mc. powodował wystąpienie objawów umiarkowanej toksyczności. W badaniach toksyczności przewlekłej prowadzonych na szczurach i psach (trwających do 12 miesięcy) najważniejsze zaobserwowane działania mogą być przypisane właściwościom farmakologicznym związku. W przypadku obu gatunków wartość NOAEL (ang. No Adverse Effect Level – NOAEL) wynosiła 0,3 mg/kg mc.
CHPL leku Lortanda, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podawanie doustnych dawek letrozolu samicom szczura spowodowało zmniejszenie się liczby ciąż względem incydentów kopulacji zwierząt oraz zwiększenie ilości utraty zarodków przed implantacją. Nie wykazano działania mutagennego letrozolu w badaniach prowadzonych w warunkach in vitro i in vivo. W 104-tygodniowym badaniu działania rakotwórczego przeprowadzonym na szczurach nie stwierdzono nowotworów związanych z podawaniem letrozolu u samców. U samic szczurów po wszystkich zastosowanych dawkach letrozolu stwierdzono zmniejszenie częstości występowania łagodnych i złośliwych nowotworów piersi. W badaniu rakotwórczego działania letrozolu na myszy trwającym 104 tygodnie, u samców nie odnotowano żadnych nowotworów mających związek z leczeniem. U samic myszy obserwowano zwiększenie częstości występowania łagodnych ziarniszczaków jajnika (GTC) po zastosowaniu wszystkich badanych dawek letrozolu.
CHPL leku Lortanda, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Powstawanie tych guzów uznano za mające związek z farmakologicznym zahamowaniem syntezy estrogenu i prawdopodobnie spowodowane zwiększeniem stężenia LH w odpowiedzi na zmniejszenie ilości krążącego estrogenu. Letrozol działał toksycznie na zarodek i płód u ciężarnych samic szczura i królika po doustnym podaniu dawek istotnych klinicznie. U samic szczura, których płody przeżyły, obserwowano zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych płodu, w tym kopulastej głowy i zrośnięcia kręgów szyjnych i (lub) trzonów kręgów. Nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania wad rozwojowych u królików. Nie wiadomo, czy był to pośredni skutek właściwości farmakologicznych (zahamowanie biosyntezy estrogenów), czy wynik bezpośredniego działania leku (patrz punkty 4.3 i 4.6). Obserwacje przedkliniczne ograniczały się do obserwacji, które były związane ze znanym działaniem farmakologicznym, gdyż na podstawie badań przeprowadzonych na zwierzętach tylko te obserwacje miały znaczenie w odniesieniu do bezpieczeństwa stosowania u człowieka.
CHPL leku Lortanda, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. SZCZEGÓŁOWE DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Hypromeloza (typ 2910) Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Hypromeloza 6 cp Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Makrogol 400 Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku Opakowania: 10, 14, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 i 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Lortanda, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Letrozole Eugia, 2,5 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg letrozolu. Każda tabletka powlekana zawiera 48,70 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Ciemnożółta, powlekana, okrągła, lekko obustronnie wypukła tabletka ze ściętymi krawędziami, z wytłoczonym napisem „L2.5” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie.
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie uzupełniające u kobiet po menopauzie we wczesnym stadium inwazyjnego raka piersi z receptorami dla hormonów. Przedłużone leczenie uzupełniające hormonozależnego, inwazyjnego raka piersi u kobiet po menopauzie, po uprzednim standardowym leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem trwającym 5 lat. Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego hormonozależnego raka piersi u kobiet po menopauzie. Leczenie zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie, występującej fizjologicznie lub wywołanej sztucznie, u których wystąpił nawrót lub progresja procesu nowotworowego, a które uprzednio były leczone lekami o działaniu antyestrogenowym. Leczenie neoadjuwantowe HER-2-ujemnego raka piersi z receptorami dla hormonów u kobiet po menopauzie, u których chemioterapia nie jest odpowiednim leczeniem, a natychmiastowa operacja nie jest wskazana. Nie wykazano skuteczności u pacjentek z rakiem piersi bez receptorów dla hormonów.
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Pacjentki dorosłe oraz w podeszłym wieku Zalecana dawka produktu leczniczego Letrozole Eugia wynosi 2,5 mg raz na dobę. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentek w podeszłym wieku. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami leczenie letrozolem należy kontynuować aż do czasu ewidentnej progresji guza. W terapii uzupełniającej i przedłużonym leczeniu uzupełniającym leczenie letrozolem należy kontynuować przez 5 lat lub do momentu nawrotu choroby nowotworowej, w zależności od tego, które z tych zdarzeń nastąpi jako pierwsze. W terapii uzupełniającej można także rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata) (patrz punkty 4.4 i 5.1). W terapii neoadjuwantowej leczenie letrozolem może być kontynuowane przez 4 do 8 miesięcy w celu uzyskania optymalnego zmniejszenia nowotworu.
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Jeśli nie ma wystarczającej odpowiedzi, należy zaprzestać leczenia letrozolem oraz wyznaczyć termin operacji i (lub) omówić z pacjentką dalsze możliwości leczenia. Dzieci i młodzież Letrozol nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności letrozolu u dzieci i młodzieży w wieku do 17 lat. Dostępne są ograniczone dane i nie ma zaleceń dotyczących dawkowania. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania letrozolu u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny wynosi ≥ 10 ml/min. Brak wystarczających danych dotyczących pacjentek z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny jest mniejszy niż 10 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki letrozolu u pacjentek z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A lub B wg Child-Pugh).
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Brak wystarczających danych dotyczących pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentki z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg Child-Pugh) wymagają ścisłej kontroli (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Letrozole Eugia należy przyjmować doustnie, z posiłkiem lub bez posiłku. Pominiętą dawkę należy przyjąć natychmiast, gdy pacjentka sobie o tym przypomni. Jednak, jeśli zbliża się czas przyjęcia kolejnej dawki (w ciągu 2 lub 3 godzin), nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjentka powinna powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Nie należy przyjmować podwójnej dawki, ponieważ przy dawkach dziennych przekraczających dawkę zalecaną 2,5 mg zaobserwowano ponadproporcjonalne zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stan przed menopauzą. Ciąża (patrz punkt 4.6). Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Menopauza U pacjentek, u których nie wiadomo, czy znajdują się w okresie pomenopauzalnym, przed rozpoczęciem leczenia letrozolem należy zbadać stężenie hormonu luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) i (lub) estradiolu. Letrozol mogą otrzymywać wyłącznie kobiety po menopauzie. Zaburzenia czynności nerek Nie wykonano badań letrozolu u wystarczającej liczby pacjentek z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min. Przed zastosowaniem letrozolu, u tych pacjentek należy dokładnie rozważyć potencjalny stosunek ryzyka do korzyści. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh), AUC i okres półtrwania w fazie końcowej były około dwa razy większe w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. Takie pacjentki powinny, dlatego pozostawać pod ścisłym nadzorem (patrz punkt 5.2). Wpływ na kości Letrozol silnie zmniejsza stężenie estrogenu.
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Kobiety, u których stwierdzono w wywiadzie osteoporozę i (lub) złamania lub, które są w grupie zwiększonego ryzyka osteoporozy powinny mieć ocenioną gęstość kości przed rozpoczęciem leczenia uzupełniającego lub przedłużonego leczenia uzupełniającego oraz powinny być monitorowane ze względu na rozwój osteoporozy podczas leczenia letrozolem i po nim. Jeśli jest to właściwe, należy wprowadzić leczenie lub profilaktykę osteoporozy i starannie je monitorować. W terapii uzupełniającej można również rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (2 lata leczenia letrozolem, a następnie 3 lata leczenia tamoksyfenem), w zależności od profilu bezpieczeństwa u danej pacjentki (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1). Inne ostrzeżenia Należy unikać jednoczesnego podawania letrozolu z tamoksyfenem, innymi lekami antyestrogenowymi lub produktami zawierającymi estrogen, ponieważ substancje te mogą osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zapalenie i zerwanie ścięgna Może wystąpić zapalenie i zerwanie (rzadko) ścięgna. Należy starannie kontrolować stan zdrowia pacjentek i zastosować odpowiednie środki (np. unieruchomienie) dotyczące zajętego ścięgna (patrz punkt 4.8). Tabletki powlekane Letrozole Eugia zawierają laktozę jednowodną. Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Letrozole Eugia zawiera sód. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Letrozol jest częściowo metabolizowany z udziałem CYP2A6 i CYP3A4. Cymetydyna, słaby, niespecyficzny inhibitor enzymów CYP450 nie miała wpływu na stężenia letrozolu w osoczu. Wpływ silnych inhibitorów CYP450 nie jest znany. Dotychczas nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu letrozolu w skojarzeniu z estrogenami lub innymi lekami przeciwnowotworowymi, z wyjątkiem tamoksyfenu. Tamoksyfen, inne leki antyestrogenowe lub produkty zawierające estrogeny mogą osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu. Wykazano ponadto, że jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i letrozolu powoduje znaczne zmniejszenie stężenia letrozolu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania letrozolu z tamoksyfenem, innymi lekami antyestrogenowymi lub estrogenami. W badaniach in vitro wykazano, że letrozol hamuje aktywność izoenzymów 2A6 i umiarkowanie, 2C19 cytochromu P450, ale znaczenie kliniczne tego wpływu jest nieznane.
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania leków, które są metabolizowane głównie przez wyżej wymienione izoenzymy i które mają wąski indeks terapeutyczny (np. fenytoina, klopidrogel).
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku okołomenopauzalnym lub rozrodczym Letrozol powinien być stosowany wyłącznie u kobiet, u których wyraźnie potwierdzono, że są one po menopauzie (patrz punkt 4.4). Z uwagi na doniesienia o wznowieniu czynności jajników u pacjentek podczas leczenia letrozolem mimo wyraźnie stwierdzonego wieku pomenopauzalnego w chwili rozpoczynania terapii, lekarz powinien omówić z pacjentką odpowiednie metody antykoncepcji, gdy jest to konieczne. Ciąża Na podstawie danych dotyczących stosowania u ludzi, u których występowały pojedyncze przypadki wad wrodzonych (sklejenie warg sromowych, obojnacze narządy płciowe), letrozol może powodować wady wrodzone, gdy jest stosowany w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Letrozol jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkty 4.3 i 5.3). Karmienie piersi?
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie wiadomo, czy letrozol i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt. Letrozol jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Farmakologiczne działanie letrozolu polega na zmniejszaniu wytwarzania estrogenów poprzez hamowanie aktywności aromatazy. U kobiet przed menopauzą zahamowanie syntezy estrogenów skutkuje zwrotnym zwiększeniem stężenia gonadotropin (LH, FSH). Z kolei zwiększone stężenie FSH stymuluje wzrost pęcherzyka jajnika i może wywołać owulację.
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Letrozol wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, ponieważ w czasie stosowania letrozolu obserwowano uczucie zmęczenia i zawroty głowy oraz niezbyt często zgłaszano występowanie senności.
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Częstość występowania działań niepożądanych letrozolu została ustalona głównie na podstawie danych z badań klinicznych. Działania niepożądane wystąpiły maksymalnie u około jednej trzeciej pacjentek otrzymujących letrozol w leczeniu nowotworu z przerzutami oraz u około 80% pacjentek otrzymujących leczenie uzupełniające i przedłużone leczenie uzupełniające. Większość działań niepożądanych wystąpiło w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych były uderzenia gorąca, hipercholesterolemia, bóle stawowe, uczucie zmęczenia, nasilone pocenie się i nudności. Ponadto, ważnymi działaniami niepożądanymi, które mogą wystąpić po zastosowaniu letrozolu są: zdarzenia w obrębie kośćca takie jak osteoporoza i (lub) złamania kości oraz zdarzenia sercowo-naczyniowe (w tym zdarzenia mózgowo-naczyniowe i zakrzepowo-zatorowe).
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania tych działań niepożądanych podano w Tabeli 1. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych letrozolu została ustalona głównie na podstawie danych z badań klinicznych. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu letrozolu do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane, wymienione w Tabeli 1: Tabela 1 Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania, najczęściej występujące podano jako pierwsze, stosując następującą skalę: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często: Zakażenia układu moczowego Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często: Ból nowotworowy Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: Leukopenia Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Hipercholesterolemia Niezbyt często: Zmniejszony apetyt, wzmożony apetyt Zaburzenia psychiczne Często: Depresja Niezbyt często: Lęk (w tym nerwowość), drażliwość Zaburzenia układu nerwowego Często: Bóle głowy, zawroty głowy Niezbyt często: Senność, bezsenność, zaburzenia pamięci, nieprawidłowe odczuwanie bodźców (w tym parestezja i niedoczulica), zaburzenia smaku, udar mózgowy, zespół cieśni nadgarstka Zaburzenia oka Niezbyt często: Zaćma, podrażnienie oka, niewyraźne widzenie Zaburzenia serca Często: Kołatanie serca Niezbyt często: Tachykardia, incydenty niedokrwienia serca (w tym nowe przypadki lub nasilenie już istniejącej dusznicy, dusznica wymagająca leczenia chirurgicznego, zawał mięśnia sercowego i niedokrwienie serca) Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: Uderzenia gorąca Często: Nadciśnienie tętnicze Niezbyt często: Zakrzepowe zapalenie żył (w tym zakrzepowe zapalenie żył powierzchniowych i głębokich) Rzadko: Zator płuc, zakrzepica tętnic, udar niedokrwienny mózgu Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: Duszność, kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Często: Nudności, niestrawność, zaparcia, ból brzucha, biegunka, wymioty Niezbyt często: Suchość jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia, żółtaczka Częstość nieznana: Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Zwiększona potliwość Często: Łysienie, wysypka (w tym wysypka rumieniowa, wysypka plamisto-grudkowa, przypominająca zmiany łuszczycowe i pęcherzykowa), suchość skóry Niezbyt często: Świąd, pokrzywka Częstość nieznana: Obrzęk naczynioruchowy, toksyczna nekroliza naskórka, rumień wielopostaciowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle stawów Często: Bóle mięśni, bóle kości, osteoporoza, złamania kości, zapalenie stawów Niezbyt często: Zapalenie ścięgna Rzadko: Zerwanie ścięgna Częstość nieznana: Zakleszczające zapalenie ścięgna Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: Zwiększenie częstości oddawania moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często: Krwawienia z dróg rodnych Niezbyt często: Wydzielina z dróg rodnych, suchość sromu i pochwy, ból piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Uczucie zmęczenia (w tym astenia, złe samopoczucie ogólne) Często: Obrzęk obwodowy, ból w klatce piersiowej Niezbyt często: Obrzęk ogólny, suchość błon śluzowych, pragnienie, gorączka Badania diagnostyczne Często: Zwiększenie masy ciała Niezbyt często: Zmniejszenie masy ciała Działania niepożądane produktu zgłaszane tylko w leczeniu nowotworów z przerzutami.
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Niektóre działania niepożądane występowały ze znacznie różniącą się częstością w leczeniu uzupełniającym. W poniższych tabelach przedstawiono informacje o istotnych różnicach w częstości występowania działań niepożądanych wśród pacjentek otrzymujących letrozol w porównaniu z pacjentkami otrzymującymi tamoksyfen w monoterapii oraz pacjentkami otrzymującymi leczenie sekwencyjne letrozolem i tamoksyfenem: Tabela 2. Monoterapia uzupełniająca letrozolem w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem – zdarzenia niepożądane wykazujące istotne różnice Letrozol, częstość występowania Tamoksyfen, częstość występowania N = 2448 N = 2447 Podczas leczenia (Mediana 5l) W dowolnej chwili po randomizacji (Mediana 8l) Podczas leczenia (Mediana 5l) W dowolnej chwili po randomizacji (Mediana 8l) Złamanie kości 10,2% 14,7% 7,2% 11,4% Osteoporoza 5,1% 5,1% 2,7% 2,7% Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe 2,1% 3,2% 3,6% 4,6% Zawał mięśnia sercowego 1,0% 1,7% 0,5% 1,1% Hiperplazja endometrium /rak endometrium 0,2% 0,4% 2,3% 2,9% Uwaga: „Podczas leczenia” oznacza 30 dni po ostatniej dawce.
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
„W dowolnej chwili” oznacza okres obserwacyjny po ukończeniu bądź zaprzestrzaniu stosowania badanego leku. Różnice w oparciu o wskaźniki ryzyka i przedziały ufności 95%. Tabela 3. Leczenie sekwencyjne w porównaniu z monoterapią letrozolem – zdarzenia niepożądane wykazujące istotne różnice Monoterapia letrozolem Letrozol->Tamoksyfen Tamoksyfen->Letrozol N = 1535 N = 1527 N = 1541 5 lat 2 lata-> 3 lata 2 lata -> 3 lata Złamania kości 10,0% 7,7%* 9,7% Zaburzenia proliferacyjne endometrium 0,7% 3,4%** 1,7%** Hipercholesterolemia 52,5% 44,2%* 40,8%* Uderzenia gorąca 37,6% 41,7%** 43,9%** Krwawienia z dróg rodnych 6,3% 9,6%** 12,7%** * Istotnie mniej w porównaniu z monoterapią letrozolem. ** Istotnie więcej w porównaniu z monoterapią letrozolem. Uwaga: Zdarzenia zgłaszano podczas leczenia oraz przez 30 dni po jego zaprzestaniu.
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane dotyczące serca W leczeniu uzupełniającym, oprócz danych przedstawionych w Tabeli 2, zgłaszano następujące zdarzenia niepożądane odpowiednio dla letrozolu i tamoksyfenu (przy medianie czasu trwania leczenia wynoszącej 60 miesięcy plus 30 dni): dusznica wymagająca leczenia chirurgicznego (1,0% w porównaniu z 1,0%); niewydolność serca (1,1% w porównaniu z 0,6%); nadciśnienie tętnicze (5,6% w porównaniu z 5,7%); udar naczyniowo-mózgowy i (lub) przemijający napad niedokrwienny (2,1% w porównaniu z 1,9%). W przedłużonym leczeniu uzupełniającym odpowiednio dla letrozolu (mediana czasu leczenia 5 lat) i placebo (mediana czasu leczenia 3 lata) zgłaszano: dusznicę wymagającą leczenia chirurgicznego (0,8% w porównaniu z 0,6%); nowe przypadki dusznicy lub nasilenie istniejącej dusznicy (1,4% w porównaniu z 1,0%); zawał mięśnia sercowego (1,0% w porównaniu z 0,7%); zdarzenia zakrzepowo-zatorowe* (0,9% w porównaniu z 0,3%); udar i (lub) przemijający napad niedokrwienny* (1,5% w porównaniu z 0,8%).
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Zdarzenia oznaczone * wykazywały statystycznie istotne różnice pomiędzy dwiema grupami leczenia. Działania niepożądane w obrębie kośćca Dane o bezpieczeństwie stosowania leku dla kośćca w leczeniu uzupełniającym, patrz Tabela 2. W przedłużonym leczeniu uzupełniającym u istotnie większej liczby pacjentek leczonych letrozolem wystąpiły złamania kości lub osteoporoza (złamania kości 10,4% i osteoporoza 12,2%) niż u pacjentek z grupy placebo (odpowiednio 5,8% i 6.4%). Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 5 lat w przypadku letrozolu i 3 lata w przypadku placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Odnotowano pojedyncze przypadki przedawkowania letrozolu. Brak specyficznego leczenia przedawkowania. Leczenie powinno być objawowe i podtrzymujące.
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leczenie endokrynologiczne. Antagonista hormonów i leki powiązane: inhibitor aromatazy, kod ATC: L02B G04. Działanie farmakodynamiczne Zahamowanie stymulacji wzrostu guza przez estrogeny ma kluczowe znaczenie dla odpowiedzi ze strony nowotworu w przypadku, gdy rozrost tkanki nowotworowej zależy od obecności estrogenów i jest stosowane leczenie endokrynologiczne. U kobiet po menopauzie estrogeny powstają głównie w wyniku działania enzymu aromatazy, który przekształca androgeny nadnerczowe – głównie androstenedion i testosteron – w estron i estradiol. Dlatego zatrzymanie biosyntezy estrogenów w tkankach obwodowych i w samej tkance nowotworowej można osiągnąć przez wybiórcze zahamowanie aromatazy. Letrozol jest niesteroidowym inhibitorem aromatazy.
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Hamuje on aromatazę, konkurując o miejsce wiązania w grupie hemowej kompleksu aromataza-cytochrom P450, co prowadzi do zmniejszenia biosyntezy estrogenów we wszystkich tkankach, gdzie występuje. U zdrowych kobiet po menopauzie, podawany letrozol w pojedynczej dawce 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg, obniża stężenia estronu i estradiolu w surowicy krwi odpowiednio o 75%, 78% i 78% w stosunku do wartości podstawowych. Maksymalne obniżenie jest osiągane w ciągu 48-78 godzin. U pacjentek po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi dawki dobowe od 0,1 mg do 5 mg obniżają stężenie estradiolu, estronu i siarczanu estronu w osoczu o 75%-95% w stosunku do wartości podstawowych u wszystkich leczonych pacjentek. Po zastosowaniu dawek 0,5 mg i większych, w wielu przypadkach wartości stężenia estronu i siarczanu estronu były poniżej granicy wykrywalności, co wskazuje na skuteczniejsze hamowanie tworzenia się estrogenów po tych dawkach.
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zahamowanie produkcji estrogenów utrzymywało się przez cały okres leczenia u wszystkich pacjentek. Letrozol wykazuje wysoką specyficzność w hamowaniu aktywności aromatazy. Nie zaobserwowano zaburzenia nadnerczowej produkcji steroidów. U pacjentek po menopauzie, leczonych dawką dobową letrozolu od 0,1 mg do 5 mg, nie zarejestrowano klinicznie istotnych zmian w stężeniach kortyzolu, aldosteronu, 11-deoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu oraz ACTH w osoczu, ani w aktywności reninowej osocza. Test pobudzania ACTH, przeprowadzony po 6 i 12 tygodniach leczenia dobowymi dawkami 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg oraz 5 mg, nie wykazał jakiegokolwiek zmniejszenia wytwarzania aldosteronu czy kortyzolu. W związku z tym, nie ma konieczności stosowania leczenia uzupełniającego glikokortykoidami czy mineralokortykoidami.
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie obserwowano zmian w stężeniach androgenów (androstendionu i testosteronu) w osoczu u zdrowych kobiet po menopauzie, po podaniu dawki pojedynczej 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg letrozolu, jak również u pacjentek po menopauzie, leczonych dobową dawką od 0,1 do 5 mg, nie stwierdzono zmian w stężeniach androstendionu w osoczu, co świadczy o tym, że zablokowanie syntezy estrogenów nie prowadzi do gromadzenia się prekursorów androgenów. Letrozol nie zmienia aktywności LH i FSH w osoczu pacjentek ani też czynności tarczycy ocenianej za pomocą oznaczania wychwytu TSH, T4 i T3. Leczenie uzupełniające Badanie BIG 1-98 Badanie BIG 1-98 było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem, w którym ponad 8 000 kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi posiadającym receptory dla hormonów, losowo przydzielono do jednej z następujących grup terapii: A. tamoksyfen przez 5 lat; B. letrozol przez 5 lat; C.
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tamoksyfen przez 2 lata, a następnie letrozol przez 3 lata; D. letrozol przez 2 lata, następnie tamoksyfen przez 3 lata. Pierwszorzędowym punktem końcowym był okres przeżycia bez choroby (ang. Disease-free survival- DFS); drugorzędowymi punktami końcowymi były: czas do wystąpienia odległych przerzutów (ang. – Time to distant metastasis – TDM), przeżycie bez przerzutów odległych (ang. Distant disease-free survival – DDFS), przeżywalność całkowita (ang. Overall survival – OS), przeżycie bez choroby układowej (ang. Systemic disease-free survival – SDFS), inwazyjny rak drugiej piersi oraz czas do wznowy raka piersi. Wyniki dotyczące skuteczności po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 i 60 miesięcy. W Tabeli 4 przedstawiono wyniki Pierwszorzędowej Analizy Głównej (PCA) z uwzględnieniem danych z grup monoterapii (grupy A i B) wraz z danymi z grup ze zmianą leczenia (grupy C i D).
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analizę tę przeprowadzono po czasie leczenia o medianie wynoszącej 24 miesiące i czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 miesięcy oraz po czasie leczenia o medianie wynoszącej 32 miesiące i czasie obserwacji o medianie wynoszącej 60 miesięcy. Wskaźniki 5-letniego przeżycia bez choroby wyniosły 84% dla letrozolu i 81,4% dla tamoksyfenu. Tabela 4. Pierwszorzędowa Analiza Główna: Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 miesięcy i po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 60 miesięcy (populacja ITT) Pierwszorzędowa Analiza Główna Mediana czasu obserwacji 26 miesięcy Mediana czasu obserwacji 60 miesięcy Wyniki czasu obserwacji o medianie wynoszącej 96 miesięcy (tylko grupy monoterapii) W Tabeli 5 przedstawiono aktualizację wyników długotrwałej analizy skuteczności monoterapii letrozolem w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem, z uwzględnieniem wyłącznie grup monoterapii (ang.
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Monotherapy Arms Analysis – MAA) (mediana czasu trwania leczenia uzupełniającego: 5 lat). Tabela 5. Analiza Grup Monoterapii: Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita przy czasie obserwacji o medianie wynoszącej 96 miesięcy (populacja ITT) Letrozol N = 2463 Tamoksyfen N = 2459 HR (95% CI) Wartość P Zdarzenia DFS (pierwszorzędowy) 626 698 0,87 (0,78, 0,97) 0,01 Czas do odległych przerzutów (drugorzędowy) 301 342 0,86 (0,74, 1,01) 0,06 Przeżywalność całkowita (drugorzędowy) – zgony 393 436 0,89 (0,77, 1,02) 0,08 Analiza ucięta DFS 626 649 0,83 (0,74, 0,92) Analiza ucięta OS 393 419 0,81 (0,70, 0,93) 1 Test logarytmiczny rang, z uwzględnieniem opcji randomizacji i stosowania chemioterapii (tak/nie). 2 Zdarzenia DFS: miejscowa wznowa, odległe przerzuty, inwazyjny rak drugiej piersi, drugi pierwotny nowotwór złośliwy (narządu innego niż pierś), zgon z jakiejkolwiek przyczyny niepoprzedzony wystąpieniem zdarzenia związanego z chorobą nowotworową.
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
3 Obserwacje w grupie tamoksyfenu zostały ucięte w dniu selektywnej zmiany na leczenie letrozolem. Analiza Leczenia Sekwencyjnego (STA) Analiza Leczenia Sekwencyjnego (STA) ma dostarczyć odpowiedzi na drugie główne pytanie postawione w badaniu BIG 1-98: czy leczenie sekwencyjne tamoksyfenem i letrozolem może być lepsze od monoterapii. Nie stwierdzono istotnych różnic w odniesieniu do DFS, OS, SDFS lub DDFS związanych ze zmianą leczenia w porównaniu z monoterapią (Tabela 6). Tabela 6. Analiza leczenia sekwencyjnego dotycząca przeżycia bez choroby, z letrozolem stosowanym jako pierwszy lek endokrynologiczny (populacja ze zmianą leczenia w analizie STA) N = 4003 N = 4007 (95% CI) P N = 4003 N = 4007 (95% CI) P Przeżycie bez choroby (pierwszorzędowy) – zdarzenia (definicja protokołu) 351 428 0,81 (0,70, 0,93) 0,003 585 664 0,86 (0,77, 0,96) 0,008 Przeżywalność całkowita (drugorzędowy) Liczba zgonów 166 192 0,86 (0,70, 1,06) 330 374 0,87 (0,75, 1,01) HR = Współczynnik ryzyka; CI = Przedział ufności 1 Test logarytmiczny rang, z uwzględnieniem opcji randomizacji i stosowania chemioterapii (tak/nie).
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
2 Zdarzenia DFS: miejscowa wznowa, odległe przerzuty, inwazyjny rak drugiej piersi, drugi pierwotny nowotwór złośliwy (narządu innego niż pierś), zgon z jakiejkolwiek przyczyny niepoprzedzony wystąpieniem zdarzenia związanego z chorobą nowotworową. Tabela 7. Analizy Leczenia Sekwencyjnego od randomizacji (STA -R) w odniesieniu do przeżycia bez choroby (populacja ITT STA-R) Letrozol→Tamoksyfen Liczba pacjentek 1540 1546 Liczba pacjentek ze zdarzeniami DFS (definicja protokołu) 330 319 Współczynnik ryzyka (99% CI) 1,04 (0,85, 1,27) Letrozol→Tamoksyfen Liczba pacjentek 1540 1548 Liczba pacjentek ze zdarzeniami DFS (definicja protokołu) 330 353 Współczynnik ryzyka (99% CI) 0,92 (0,75, 1,12) 1 Skorygowane w zależności od stosowania chemioterapii (tak/nie) 2 626 (40%) pacjentek selektywnie przeszło na leczenie letrozolem po rozślepieniu terapii tamoksyfenem w 2005 r.
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie D2407 Badanie D2407 jest otwartym, randomizowanym wieloośrodkowym badaniem bezpieczeństwa stosowania, prowadzonym po uzyskaniu pozwolenia na wprowadzenie leku do obrotu, w celu porównania wpływu leczenia uzupełniającego letrozolem i tamoksyfenem na gęstość mineralną kości (BMD) i profil stężenia lipidów w surowicy. Łącznie 262 pacjentki zostały przydzielone do leczenia letrozolem przez 5 lat lub do leczenia tamoksyfenem przez 2 lata, a następnie letrozolem przez 3 lata. Po 24 miesiącach stwierdzono statystycznie istotną różnicę w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego; BMD kręgosłupa lędźwiowego (L2-L4) zmniejszyło się o 4,1% (mediana) w grupie letrozolu w porównaniu ze wzrostem o 0,3% (mediana) w grupie tamoksyfenu. U żadnej z pacjentek z prawidłową wyjściową wartością BMD nie doszło do rozwoju osteoporozy w ciągu 2 lat leczenia i tylko u 1 pacjentki z osteopenią przed rozpoczęciem badania (T score – 1.9) wystąpiła osteoporoza podczas leczenia (centralna ocena danych).
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki uzyskane dla BMD kości biodrowej były podobne do wyników dla BMD kręgosłupa lędźwiowego, jednak różnice były mniej wyraźne. Nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy terapiami w odniesieniu do częstości występowania złamań – 15% w grupie letrozolu, 17% w grupie tamoksyfenu. W grupie otrzymującej tamoksyfen mediana stężenia cholesterolu całkowitego zmniejszyła się o 16% po 6 miesiącach w porównaniu z wartościami wyjściowymi i spadek ten obserwowano również po kolejnych wizytach aż do 24 miesięcy. W grupie otrzymującej letrozol mediana stężenia cholesterolu całkowitego była względnie stała przez cały czas badania, wykazując statystycznie znamienną różnicę na korzyść tamoksyfenu w każdym punkcie czasowym. Przedłużone leczenie uzupełniające (MA -17) W wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo (MA-17), z udziałem ponad 5 100 kobiet po menopauzie, chorych na raka piersi z receptorami hormonalnymi lub o nieznanym statusie receptorowym, pacjentki po ukończeniu terapii uzupełniającej tamoksyfenem (4,5 do 6 lat) zostały losowo przydzielone na 5 lat do grupy otrzymującej letrozol lub placebo.
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez choroby, definiowane jako okres pomiędzy randomizacją a pierwszym wystąpieniem wznowy miejscowej, odległych przerzutów lub raka drugiej piersi. Pierwsza zaplanowana analiza pośrednia, przeprowadzona po czasie obserwacji o medianie wynoszącej około 28 miesięcy (25% pacjentek pozostawało pod obserwacją do 38 miesięcy) wykazała, że leczenie letrozolem znamiennie zmniejszyło ryzyko nawrotu raka piersi o 42% w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; P = 0,00003). Przewagę letrozolu obserwowano niezależnie od stanu węzłów. Nie obserwowano istotnej różnicy w odniesieniu do przeżywalności całkowitej: letrozol 51 zgonów; placebo 62; współczynnik ryzyka 0,82; 95% CI 0,56; 1,19). W konsekwencji, po dokonaniu pierwszej analizy pośredniej leczenie stosowane w badaniu zostało odkodowane i kontynuowane w badaniu otwartym, a pacjentkom z grupy placebo można było zmienić terapię na leczenie letrozolem przez okres do 5 lat.
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponad 60% pacjentek spełniających kryteria włączenia (bez choroby w chwili odkodowania leczenia) wybrało zmianę terapii na leczenie letrozolem. Do ostatecznej analizy włączono 1 551 kobiet, które zmieniły leczenie z placebo na letrozol po (mediana) 31 miesiącach (zakres 12 do 106 miesięcy) od ukończenia terapii uzupełniającej tamoksyfenem. Mediana czasu leczenia letrozolem po zmianie terapii wyniosła 40 miesięcy. Ostateczna analiza wyników przeprowadzona po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 62 miesiące potwierdziła istotne zmniejszenie ryzyka wznowy raka piersi po zastosowaniu letrozolu. Tabela 8. Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita (zmodyfikowana populacja ITT) Mediana czasu obserwacji 28 miesięcy Mediana czasu obserwacji 62 miesiące Letrozol N = 2582 Placebo N = 2586 HR (95% CI) wartość p Letrozol N = 2582 Placebo N = 2586 HR (95% CI) Wartość p Przeżycie bez choroby Zdarzenia 92 (3,6%) 155 (6,0%) 0,58 (0,45, 0,76) 0,00003 209 (8,1%) 286 (11,1%) 0,75 (0,63, 0,89) Wskaźnik 4-letniego DFS 94,4% 89,8% 94,4% 91,4% Przeżycie bez choroby, w tym zgony z jakiejkolwiek przyczyny Zdarzenia 122 (4,7%) 193 (7,5%) 0,62 (0,49, 0,78) 344 (13,3%) 402 (15,5%) 0,89 (0,77, 1,03) Wskaźnik 5-letniego DFS 90,5% 80,8% 88,8% 86,7% Odległe przerzuty Zdarzenia 57 (2,2%) 93 (3,6%) 0,61 (0,44, 0,84) 142 (5,5%) 169 (6,5%) 0,88 (0,70, 1,10) Przeżywalność całkowita Zgony 51 (2,0%) 62 (2,4%) 0,82 (0,56, 1,19) 236 (9,1%) 232 (9,0%) 1,13 (0,95, 1,36) HR = współczynnik ryzyka; CI = przedział ufności 1 W chwili odkodowania badania w 2003 r.
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
u 1551 pacjentek zrandomizowanych do grupy placebo (60% pacjentek spełniających kryteria zmiany leczenia, tzn. pozostających w okresie remisji) przeszło na leczenie letrozolem po 31 miesiącach (mediana) od randomizacji. W przedstawionych tu analizach nie uwzględniono selektywnych zmian leczenia. 2 Stratyfikacja z uwzględnieniem statusu receptorowego, stanu węzłów i wcześniejszej chemioterapii uzupełniającej. 3 Definicja protokołu dla zdarzeń mających wpływ na przeżycie bez choroby: wznowa miejscowa, odległe przerzuty lub rak drugiej piersi. 4 Analiza wykazała odcięcie czasu obserwacji w momencie (dniu) zmiany leczenia (jeśli taka zmiana miała miejsce) w grupie placebo. 5 Mediana czasu obserwacji 62 miesiące. 6 Mediana czasu obserwacji do zmiany leczenia (jeśli nastąpiła) 37 miesięcy. W dodatkowym badaniu kości MA-17, w którym pacjentki otrzymywały wapń w skojarzeniu z witaminą D, spadek wartości BMD w porównaniu ze stanem wyjściowym był większy w grupie otrzymującej letrozol niż w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jedyna statystycznie istotna różnica wystąpiła po 2 latach i dotyczyła BMD całej kości biodrowej (mediana zmniejszenia BMD wynosząca 3,8% w grupie otrzymującej letrozol w porównaniu z medianą 2% w grupie otrzymującej placebo). W dodatkowym badaniu lipidów MA-17 nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupą otrzymującą letrozol, a grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do cholesterolu całkowitego lub którejkolwiek frakcji lipidów. W uaktualnionym dodatkowym badaniu jakości życia nie obserwowano istotnych różnic pomiędzy leczonymi grupami w całościowej ocenie stanu fizycznego i psychicznego pacjentek, ani w żadnym z obszarów badanych za pomocą skali SF-36. W skali MENQOL znamiennie więcej kobiet otrzymujących letrozol niż kobiet otrzymujących placebo było zaniepokojonych (na ogół w pierwszym roku leczenia) objawami związanymi z niedoborem estrogenów – uderzeniami gorąca i suchością pochwy.
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najbardziej dokuczliwym objawem u pacjentek w obu badanych grupach, jednak występującym znamiennie częściej w grupie otrzymującej letrozol niż w grupie otrzymującej placebo, były bóle mięśni. Leczenie neoadjuwantowe Przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby badanie (P024) z udziałem 337 pacjentek po menopauzie z rakiem piersi, które losowo przydzielono do grupy otrzymującej letrozol w dawce 2,5 mg przez 4 miesiące lub do grupy leczonej tamoksyfenem przez 4 miesiące. W chwili rozpoczynania badania u wszystkich pacjentek występował nowotwór w stadium zaawansowania T2-T4c, N0-2, M0, z receptorami ER i (lub) PgR i żadna z pacjentek nie kwalifikowała się do leczenia chirurgicznego oszczędzającego pierś. Na podstawie oceny klinicznej odnotowano 55% obiektywnych odpowiedzi w grupie otrzymującej letrozol w porównaniu z 36% obiektywnych odpowiedzi w grupie otrzymującej tamoksyfen (P < 0,001).
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki te zostały potwierdzone w badaniu ultrasonograficznym (letrozol 35% w porównaniu z tamoksyfenem 25%, P = 0,04) oraz w mammografii (letrozol 34% w porównaniu z tamoksyfenem 16%, P < 0,001). Łącznie 45% pacjentek z grupy otrzymującej letrozol w porównaniu z 35% pacjentek z grupy otrzymującej tamoksyfen (P = 0,02), zostało poddanych terapii oszczędzającej pierś). W okresie przedoperacyjnym trwającym 4 miesiące u 12% pacjentek leczonych letrozolem oraz u 17% pacjentek leczonych tamoksyfenem wystąpiła progresja choroby w ocenie klinicznej. Leczenie pierwszego rzutu Przeprowadzono jedno, kontrolowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby badanie kliniczne, w celu porównania letrozolu w dawce 2,5 mg z tamoksyfenem w dawce 20 mg jako leczenia pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie.
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U 907 badanych kobiet wykazano przewagę letrozolu nad tamoksyfenem w zakresie długości czasu do wystąpienia progresji choroby (kryterium pierwszorzędowe) i całkowitej obiektywnej odpowiedzi, czasu do niepowodzenia leczenia oraz korzyści klinicznej. Wyniki przedstawiono w Tabeli 9: Tabela 9. Wyniki czasu obserwacji o medianie wynoszącej 32 miesiące Zmienna Wskaźnik Letrozol N = 453 Tamoksyfen N = 454 Czas do progresji choroby Mediana 9,4 miesięcy 6,0 miesięcy (95% CI dla mediany) (8,9, 11,6 months) (5,4, 6,3 months) Wskaźnik ryzyka (HR) 0,72 (95% CI dla HR) (0,62, 0,83) P < 0,0001 Wskaźnik obiektywnej odpowiedzi na leczenie (ORR) CR + PR 145 (32%) 95 (21%) (95% CI dla wskaźnika) (28, 36%) (17, 25%) Iloraz szans 1,78 (95% CI dla ilorazu szans) (1,32, 2,40) P = 0,0002 Czas do progresji choroby był istotnie dłuższy, a wskaźnik odpowiedzi istotnie większy w grupie otrzymującej letrozol, niezależnie od wcześniejszego stosowania antyestrogenowej terapii uzupełniającej.
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czas do progresji był istotnie dłuższy w grupie otrzymującej letrozol, niezależnie od głównego miejsca lokalizacji choroby. Mediana czasu do progresji choroby wyniosła 12,1 miesięcy dla letrozolu i 6,4 miesięcy dla tamoksyfenu u pacjentek z chorobą ograniczoną do tkanek miękkich oraz medianę 8,3 miesięcy dla letrozolu i 4,6 miesięcy dla tamoksyfenu u pacjentek z przerzutami do narządów miąższowych. Plan badania pozwalał pacjentkom na zmianę leczenia lub jego zaprzestanie w momencie progresji choroby. Około 50% pacjentek przeszło do przeciwnej grupy badania, a zmiany leczenia były prawie całkowicie zakończone do 36 miesiąca. Mediana czasu do zmiany leczenia wyniosła 17 miesięcy (zmiana z letrozolu na tamoksyfen) i 13 miesięcy (zmiana z tamoksyfenu na letrozol). Podawanie letrozolu w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi spowodowało, że mediana całkowitego okresu przeżycia wyniosła 34 miesiące w porównaniu z 30 miesiącami w przypadku stosowania tamoksyfenu (wartość p w logarytmicznym teście rang wyniosła 0,53, różnica nieistotna).
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Brak korzyści ze stosowania letrozolu w odniesieniu do całkowitego okresu przeżycia, można przypisać krzyżowemu modelowi badania. Leczenie drugiego rzutu Porównanie dwóch dawek letrozolu (0,5 mg i 2,5 mg) z octanem megestrolu i aminoglutetymidem było przedmiotem dwóch dobrze kontrolowanych badań klinicznych z udziałem kobiet w okresie pomenopauzalnym z zaawansowanym rakiem piersi, leczonych wcześniej antyestrogenami. Czas do progresji choroby nie różnił się w sposób istotny między letrozolem w dawce 2,5 mg i octanem megestrolu (P = 0,07). Statystycznie istotne różnice wskazujące na przewagę leczenia letrozolem w dawce 2,5 mg nad leczeniem octanem megestrolu, stwierdzono w odniesieniu do wskaźnika całkowitej obiektywnej odpowiedzi guza na leczenie (24% w stosunku do 16%, P = 0,04) oraz okresu do wystąpienia niepowodzenia leczenia (P = 0,04). Nie stwierdzono istotnych różnic w całkowitej przeżywalności w obu badanych grupach (P = 0,2).
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W drugim badaniu wskaźnik odpowiedzi na leczenie nie wykazywał statystycznie istotnej różnicy między leczeniem letrozolem w dawce 2,5 mg a leczeniem aminoglutetymidem (P = 0,06). Letrozol w dawce 2,5 mg wykazywał istotną statystycznie przewagę nad aminoglutetymidem w odniesieniu do czasu do wystąpienia progresji (P = 0,008), czasu do wystąpienia niepowodzenia leczenia (P = 0,003) i przeżywalności całkowitej (P = 0,002). Rak piersi u mężczyzn Nie przeprowadzono badania dotyczącego stosowania letrozolu u mężczyzn z rakiem piersi.
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Letrozol jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego (średnia bezwzględna biodostępność: 99,9%). Pokarm zmniejsza nieznacznie szybkość wchłaniania (mediana tmax 1 godzina na czczo, w porównaniu do 2 godzin po posiłku; a średnie Cmax 129 ± 20,3 nmol/l na czczo i 98,7 ± 18,6 nmol/l po posiłku), ale stopień wchłaniania (AUC) jest niezmieniony. Ponieważ uznano, że niewielki wpływ posiłku na szybkość wchłaniania nie jest istotny z klinicznego punktu widzenia, letrozol może być przyjmowany bez względu na porę posiłku. Dystrybucja Letrozol wiąże się z białkami osocza krwi w około 60%, głównie z albuminami (55%). Stężenie letrozolu w erytrocytach stanowi około 80% stężenia w osoczu. Po podaniu 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla 14C, około 82% radioaktywności w osoczu stanowił niezmieniony związek. Stąd ekspozycja ogólnoustrojowa na metabolity jest niska.
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Letrozol jest szybko i w szerokim zakresie rozprowadzany do tkanek. Jego pozorna objętość dystrybucji w stanie równowagi dynamicznej wynosi około 1,87 ± 0,47 l/kg. Metabolizm Przemiana metaboliczna do farmakologicznie nieaktywnego metabolitu karbinolu jest główną drogą eliminacji letrozolu (CLm = 2,1 l/h), ale jest stosunkowo wolna, w porównaniu do wątrobowego przepływu krwi (ok. 90 l/h). Stwierdzono, że izoenzymy 3A4 i 2A6 cytochromu P450, są zdolne do przekształcania letrozolu w ten metabolit. Powstawanie innych, mniej ważnych, niezidentyfikowanych metabolitów oraz bezpośrednie wydalanie w moczu i z kałem, odgrywają mniejszą rolę w ogólnej eliminacji letrozolu. W ciągu 2 tygodni od podania 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla 14C zdrowym ochotniczkom po menopauzie, 88,2 ± 7,6% radioaktywności zostało wykryte w moczu, a 3,8 ± 0,9% w kale.
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Co najmniej 75% radioaktywności obecnej w moczu zebranym w ciągu 216 godzin (84,7 ± 7,8% dawki) było w postaci pochodnej glukuronidowej metabolitu karbinolu, około 9% stanowiły dwa nieznane metabolity a 6% niezmieniony letrozol. Eliminacja Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi około 2 do 4 dni. Po podaniu 2,5 mg na dobę, stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 2 do 6 tygodni. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym są około 7 razy większe, niż stężenia mierzone po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg, natomiast 1,5 do 2 razy większe, niż wartości w stanie stacjonarnym, przewidywane na podstawie stężeń mierzonych po podaniu pojedynczej dawki, co wskazuje na nieznaczną nieliniowość farmakokinetyki letrozolu po podaniu dawki dobowej 2,5 mg. Ponieważ w stanie stacjonarnym stężenia utrzymują się na stałym poziomie przez cały czas podawania produktu leczniczego, można wnioskować, że nie występuje kumulacja letrozolu.
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Liniowość/nieliniowość Farmakokinetyka letrozolu była proporcjonalna do dawki po podaniu pojedynczych dawek doustnych do 10 mg (zakres dawek: 0,01 do 30 mg) oraz po dobowych dawkach do 1,0 mg (zakres dawek: 0,1 do 5 mg). Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 30 mg pojawił się nieco ponadproporcjonalny wzrost wartości AUC. Ponadproporcjonalność dawki może być spowodowana efektem nasycenia metabolicznych procesów eliminacji. Poziom równowagi osiągano po 1 do 2 miesiącach we wszystkich testowanych schematach dawkowania (0,1 do 5,0 mg na dobę). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę letrozolu. Zaburzenia czynności nerek W badaniu, obejmującym 19 ochotników o zróżnicowanym stopniu sprawności nerek (24-godzinny klirens kreatyniny wynosił 9-116 ml/min), nie obserwowano wpływu na farmakokinetykę letrozolu po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg.
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Oprócz powyższego badania oceniającego wpływ letrozolu na niewydolność nerek, przeprowadzono analizę współzmienną na podstawie danych z dwóch głównych badań (Badanie AR/BC2 oraz Badanie AR/BC3). Obliczony klirens kreatyniny (CLcr) [Badanie AR/BC2 zakres: 19 do 187 ml/min; Badanie AR/BC3 zakres: 10 do 180 ml/min] wykazał brak statystycznie istotnego związku pomiędzy minimalnymi poziomami letrozolu w osoczu w stanie stacjonarnym (Cmin). Ponadto, dane z Badania AR/BC2 oraz Badania AR/BC3, w którym letrozol był stosowany jako leczenie drugiego rzutu raka piersi z przerzutami nie wykazały niepożądanego wpływu letrozolu na CLcr lub zaburzenia czynności nerek. Dlatego też nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (CLcr ≥ 10 ml/min). Dostępne są ograniczone dane na temat pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 10 ml/min).
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby W podobnym badaniu, obejmującym osoby o zróżnicowanym stopniu sprawności wątroby, średnie wartości AUC u ochotników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh) były 37% większe niż u osób zdrowych, ale nadal w podobnym zakresie, jak u osób bez zaburzenia czynności wątroby. W badaniu farmakokinetycznym po jednorazowym podaniu letrozolu 8 mężczyznom z marskością wątroby (C wg skali Child-Pugh) i zdrowym ochotnikom (n = 8) stwierdzono, że wartości AUC i t1/2 zwiększyły się odpowiednio o 95% i 187%. Dlatego u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby letrozol powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności i po indywidualnym rozważeniu stosunku ryzyka do korzyści.
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W różnorodnych badaniach nieklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego, jakie wykonano na standardowych gatunkach zwierząt, nie znaleziono dowodów świadczących o ogólnoustrojowej lub specyficznie narządowej toksyczności. W badaniu toksyczności ostrej u gryzoni, którym podawano letrozol w dawkach do 2 000 mg/kg mc. stwierdzono niski stopień toksyczności. U psów, letrozol powodował objawy umiarkowanej toksyczności w dawkach 100 mg/kg mc. W badaniach toksyczności przewlekłej, prowadzonych do 12 miesięcy, wykonanych na szczurach i psach zaobserwowane działania mogą być przypisane właściwościom farmakologicznym związku. Dla obu gatunków wartość NOAEL (ang. no-adverse effect level) wynosiła 0,3 mg/kg mc. Doustne podawanie letrozolu samicom szczurów powodowało zmniejszenie wskaźników łączenia się w pary i zachodzenia w ciążę, a także wzrost strat przed implantacją.
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie wykazano działania mutagennego letrozolu w badaniach wykonanych w warunkach in vitro i in vivo. W wykonanym na szczurach 104-tygodniowym badaniu działania rakotwórczego, nie zaobserwowano obecności nowotworów związanych z podawaniem letrozolu u samców. U samic, we wszystkich zastosowanych dawkach, stwierdzono zmniejszenie częstości występowania łagodnych i złośliwych nowotworów piersi. W 104-tygodniowym badaniu działania rakotwórczego nie zaobserwowano guzów związanych z leczeniem u samców myszy. U samic myszy obserwowano na ogół zależny od dawki wzrost częstości występowania łagodnych guzów z komórek warstwy ziarnistej jajnika dla wszystkich badanych dawek letrozolu. Guzy te uznano za powiązane z farmakologicznym hamowaniem syntezy estrogenu, co może być spowodowane zwiększonym poziomem lutropiny wynikającym ze spadku poziomu estrogenu w układzie krążenia.
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Letrozol działał toksycznie na zarodek i płód u ciężarnych samic szczura i królika po doustnym podaniu dawek istotnych klinicznie. U samic szczura, których płody przeżyły, obserwowano zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych płodu, w tym kopulastej głowy i zrośnięcia kręgów szyjnych/trzonów kręgów. Nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania wad rozwojowych u królików. Nie wiadomo, czy był to pośredni skutek właściwości farmakologicznych (zahamowanie biosyntezy estrogenów) czy wynik bezpośredniego działania leku (patrz punkty 4.3 i 4.6). Obserwacje przedkliniczne ograniczały się do tych, które były związane ze znanym działaniem farmakologicznym, gdyż w oparciu o badania przeprowadzone na zwierzętach tylko takie miały znaczenie dla bezpiecznego stosowania u człowieka.
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Skrobia kukurydziana Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza 2910 Żelaza tlenek żółty (E172) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Letrozole Eugia, tabletki powlekane są dostępne w blistrach z przezroczystej folii PVC/PVDC/Aluminium, w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: Blistry: 30, 60, 100 i 120 tabletek powlekanych. Nie wszystkie opakowania muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Letrozole Eugia, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Arimidex, 1 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg anastrozolu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 93 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. Białe, okrągłe, dwuwypukłe, tabletki powlekane około 6,1 mm oznakowane po jednej stronie A a po drugiej stronie Adx1.
CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Arimidex jest wskazany w: leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie, u których stwierdzono w guzie obecność receptora estrogenowego; leczeniu uzupełniającym wczesnego raka piersi u kobiet po menopauzie, u których stwierdzono w guzie obecność receptora estrogenowego; leczeniu uzupełniającym wczesnego raka piersi u kobiet po menopauzie, u których stwierdzono w guzie obecność receptora estrogenowego, po 2 do 3 latach leczenia uzupełniającego tamoksyfenem.
CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka produktu Arimidex u pacjentek dorosłych, w tym w podeszłym wieku, to jedna tabletka 1 mg doustnie raz na dobę. U pacjentek po menopauzie z wczesnym rakiem piersi, u których stwierdzono w guzie obecność receptora estrogenowego, zaleca się hormonalne leczenie uzupełniające przez 5 lat. Szczególne grupy pacjentów Dzieci Arimidex nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkty 4.4 i 5.1). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. W przypadku stosowania u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentek z łagodną niewydolnością wątroby.
CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie
Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania u pacjentek z umiarkowanymi do ciężkimi zaburzeniami wątroby (patrz punkt 4.4). Sposób stosowania Produkt Arimidex jest przeznaczony do stosowania doustnego.
CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produkt Arimidex jest przeciwwskazany: u pacjentek w okresie ciąży i karmienia piersią, u pacjentek ze stwierdzoną nadwrażliwością na anastrozol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Produkt Arimidex nie powinien być stosowany u pacjentek przed menopauzą. W przypadku wątpliwości dotyczących stanu hormonalnego pacjentek należy wykonać oznaczenie stężenia hormonów: hormonu luteinizującego [LH], hormonu stymulującego wydzielanie folikuliny [FSH] i (lub) estradiolu w celu potwierdzenia menopauzy. Nie ma danych dotyczących jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Arimidex z analogami LHRH. Należy unikać jednoczesnego stosowania tamoksyfenu lub leków zawierających estrogeny z produktem Arimidex, ponieważ zmniejsza to jego działanie farmakologiczne (patrz punkty 4.5 i 5.1). Wpływ na gęstość mineralną kości Arimidex powoduje zmniejszenie stężenia estrogenów we krwi i może powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości, co może skutkować zwiększeniem ryzyka wystąpienia złamań kości (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Kobiety z rozpoznaną osteoporozą lub ryzykiem wystąpienia osteoporozy powinny mieć wykonane badanie densytometryczne kości przed rozpoczęciem leczenia. Badanie to należy regularnie powtarzać podczas leczenia. Jeżeli istnieją wskazania, należy rozpocząć leczenie lub profilaktykę osteoporozy i regularnie monitorować ich skuteczność. Należy rozważyć zastosowanie leków specjalistycznych, np. bisfosfonianów, które mogą zahamować dalszą utratę składników mineralnych kości spowodowaną stosowaniem produktu Arimidex u pacjentek po menopauzie (patrz punkt 4.8). Pacjentki z zaburzeniami czynności wątroby Produkt Arimidex nie był badany u pacjentek z rakiem piersi, z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentek z niewydolnością wątroby może się zwiększyć ekspozycja na anastrozol (patrz punkt 5.2); podczas stosowania produktu Arimidex u pacjentek z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie powinno być oparte na ocenie stosunku korzyści do ryzyka oszacowanego indywidualnie dla każdej pacjentki. Pacjentki z zaburzeniami czynności nerek Produkt Arimidex nie był badany u pacjentek z rakiem piersi, z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie zwiększa się ekspozycja na anastrozol (GRF<30 ml/min., patrz punkt 5.2.); u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek należy produkt Arimidex stosować ostrożnie (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Arimidex nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.1). Arimidex nie powinien być stosowany u chłopców z niedoborem hormonu wzrostu w połączeniu z terapią hormonem wzrostu. W głównym badaniu klinicznym nie wykazano skuteczności i nie ustalono bezpieczeństwa stosowania (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponieważ anastrozol zmniejsza stężenie estradiolu, produktu Arimidex nie wolno stosować u dziewcząt z niedoborem hormonu wzrostu jako uzupełnienia leczenia hormonem wzrostu. Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży są niedostępne. Nadwrażliwość na laktozę Produkt Arimidex zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Zawartość sodu Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy, że jest on zasadniczo „wolny od sodu”.
CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Anastrozol in vitro hamuje aktywność izoenzymów CYP 1A2, 2C8/9 i 3A4. Badania kliniczne z antypiryną i warfaryną wykazały, że anastrozol w dawce 1 mg nie hamował znacząco metabolizmu antypiryny i R- i S-warfaryny co wskazuje, że jednoczesne podawanie produktu Arimidex z innymi produktami leczniczymi nie wydaje się powodować klinicznie istotnych interakcji lekowych z udziałem izoenzymów CYP. Enzymy biorące udział w procesie metabolizmu anastrozolu nie zostały zidentyfikowane. Cymetydyna, która jest słabym niespecyficznym inhibitorem izoenzymów CYP nie ma wpływu na stężenie anastrozolu w osoczu. Nie jest znany wpływ silnych inhibitorów CYP. W analizie danych z badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku nie stwierdzono występowania klinicznie istotnych interakcji u pacjentek zażywających jednocześnie Arimidex i inne, często stosowane produkty lecznicze.
CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
Interakcje
Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji z bisfosfonianami (patrz punkt 5.1). Należy unikać jednoczesnego stosowania tamoksyfenu lub leków zawierających estrogeny z produktem Arimidex, ponieważ zmniejsza to jego działanie farmakologiczne (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych na temat stosowania produktu Arimidex u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Produkt Arimidex jest przeciwwskazany u kobiet w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersi? Nie ma danych na temat stosowania produktu Arimidex w okresie karmienia piersią. Produkt Arimidex jest przeciwwskazany u kobiet w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Wpływ stosowania produktu Arimidex na płodność ludzi nie był badany. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Arimidex nie wykazuje żadnego lub wykazuje jedynie nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych. U kobiet stosujących produkt Arimidex może wystąpić osłabienie i senność. Jeżeli takie objawy utrzymują się, należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych.
CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane zgłaszane z badań klinicznych, badań po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu lub raportów spontanicznych. O ile nie zaznaczono inaczej, wyszczególnione kategorie częstości występowania zostały skalkulowane na podstawie liczby zdarzeń niepożądanych zaobserwowanych w dużym badaniu III fazy [ATAC], przeprowadzonym u 9 366 pacjentek po menopauzie z operacyjnym rakiem piersi, leczonych uzupełniająco przez 5 lat (Arimidex, tamoksyfen w monoterapii lub stosowane jednocześnie, badanie ATAC). Wymienione poniżej działania niepożądane są uporządkowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (ang. System Organ Class – SOC) i częstością zdefiniowaną jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1000, <1/100), rzadko (≥1/10000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000).
CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: bóle głowy, uderzenia gorąca, nudności, wysypka, bóle i sztywność stawów, zapalenie stawów oraz osłabienie. Tabela 1 Działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstości Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Brak łaknienia Często: Hipercholesterolemia Niezbyt często: Hiperkalcemia (z towarzyszącym zwiększeniem stężenia parathormonu lub bez) Zaburzenia psychiczne Bardzo często: Depresja Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Ból głowy Często: Senność Często: Zespół cieśni nadgarstka* Często: Zaburzenia czucia (w tym parestezje, utrata smaku i zaburzenia smaku) Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: Uderzenia gorąca Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Nudności Często: Biegunka Często: Wymioty Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginowej (AspAT) w surowicy Niezbyt często: Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy (gamma-GT) i stężenia bilirubiny w surowicy Niezbyt często: Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Wysypka Często: Ścieńczenie i przerzedzenie włosów Często: Reakcje alergiczne Niezbyt często: Pokrzywka Rzadko: Rumień wielopostaciowy Rzadko: Reakcje anafilaktoidalne Rzadko: Zapalenie naczyń skórnych, w tym przypadki plamicy Henocha-Schönleina** Bardzo rzadko: Zespół Stevensa-Johnsona Bardzo rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle i sztywność stawów Bardzo często: Zapalenie stawów Bardzo często: Osteoporoza Często: Bóle kości Często: Bóle mięśni Niezbyt często: Palec trzaskający Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często: Suchość pochwy Często: Krwawienia z pochwy*** Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Osłabienie * Przypadki zespołu cieśni nadgarstka zgłaszane były w większej liczbie u pacjentek stosujących Arimidex w trakcie badań klinicznych niż u tych stosujących tamoksyfen.
CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
Jednak większość tych przypadków jest zgłaszana u pacjentek posiadających predyspozycje do tego schorzenia. ** Zapalenie naczyń skórnych i przypadki plamicy Henocha-Schönleina nie były obserwowane u pacjentek w badaniu ATAC, dlatego częstość tego zdarzenia można określić jako “rzadko” (≥1/10 000, <1/1000) w oparciu o najmniej korzystną wartość estymacji punktowej. *** Krwawienia z pochwy obserwowano często, zwykle u pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi, podczas pierwszych kilku tygodni po zmianie terapii z hormonalnej na terapię produktem Arimidex. Jeśli krwawienie się przedłuża należy rozważyć zmianę leczenia. Tabela 2 Określone działania niepożądane w badaniu ATAC Zamieszczona poniżej tabela przedstawia częstość występowania określonych działań niepożądanych w badaniu ATAC dla mediany okresu obserwacji wynoszącej 68 miesięcy, niezależnie od ich związku przyczynowo-skutkowego ze stosowaniem leku, zgłaszanych u pacjentek w czasie przyjmowania terapii w ramach badania oraz do 14 dni po zakończeniu podawania produktu w tym badaniu.
CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dane kliniczne dotyczące przypadkowego przedawkowania produktu Arimidex są ograniczone. W badaniach na zwierzętach anastrozol wykazuje niewielką ostrą toksyczność. W badaniach klinicznych stosowano różne dawki leku. U mężczyzn, zdrowych ochotników, podawano do 60 mg jednorazowo, a u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi do 10 mg na dobę codziennie. Dawki te były dobrze tolerowane. Nie ustalono wielkości jednorazowej dawki produktu Arimidex, która może wywołać zagrożenie życia. Nie istnieje specyficzna odtrutka dla anastrozolu. W razie przedawkowania należy stosować leczenie objawowe. W przypadku przedawkowania należy wziąć pod uwagę możliwość zatrucia wieloma substancjami. U osoby przytomnej można wywołać wymioty. Ze względu na niewielki stopień wiązania się anastrozolu z białkami skutecznym sposobem leczenia przedawkowania może być dializa.
CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
Przedawkowanie
Należy stosować ogólne leczenie wspomagające, w tym często monitorować istotne parametry fizjologiczne i starannie obserwować stan pacjentki.
CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory enzymów, kod ATC: L02B G03 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Anastrozol jest silnym i wysoce selektywnym niesteroidowym inhibitorem aromatazy. U kobiet po menopauzie estradiol jest głównie produkowany w tkankach obwodowych na drodze przekształcenia androstendionu do estronu z udziałem kompleksu enzymatycznego aromatazy. Estron ulega następnie przekształceniu do estradiolu. Wykazano, że u kobiet z rakiem piersi poprawę wywołuje zmniejszenie stężenia estradiolu we krwi. Stosując bardzo czułe testy stwierdzono, że u kobiet po menopauzie stosowanie anastrozolu w dawce 1 mg na dobę powoduje zahamowanie wytwarzania estradiolu o ponad 80%. Anastrozol nie wykazuje aktywności progestagenowej, androgenowej i estrogenowej. Anastrozol podawany w dawce do 10 mg na dobę nie wpływa na wydzielanie kortyzolu i aldosteronu zarówno bez, jak i po stymulacji wydzielania przez ACTH.
CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dlatego w czasie leczenia anastrozolem nie jest konieczna suplementacja kortykosteroidów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zaawansowany rak piersi Terapia pierwszego rzutu w leczeniu zaawansowanego raka piersi u pacjentek po menopauzie. Dwa podobne, podwójnie zaślepione, kontrolowane badania kliniczne (badanie 1033IL/0030 i badanie 1033IL/0027) przeprowadzono w celu zbadania skuteczności produktu Arimidex w porównaniu z tamoksyfenem jako terapii pierwszego rzutu raka piersi miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u pacjentek po menopauzie z potwierdzoną lub nieznaną obecnością receptorów dla hormonów płciowych. Wszystkie z 1021 pacjentek zrandomizowano do grupy otrzymującej 1 mg produktu Arimidex raz na dobę lub 20 mg tamoksyfenu raz na dobę. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi w obu badaniach były: czas do progresji guza, odsetek obiektywnych odpowiedzi guza na leczenie oraz bezpieczeństwo leczenia.
CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pod względem pierwszorzędowych punktów końcowych w badaniu 1033IL/0030 wykazano, że Arimidex miał statystycznie znamienną przewagę nad tamoksyfenem w zakresie czasu do progresji guza (współczynnik ryzyka, HR) 1,42, a 95% przedział ufności (CI) [1,11; 1,82] mediana czasu do progresji 11,1 i 5,6 miesięcy odpowiednio dla produktu Arimidex i dla tamoksyfenu, p=0,006); odsetki obiektywnych odpowiedzi guza na leczenie były podobne dla produktu Arimidex i tamoksyfenu. Badanie 1033IL/0027 wykazało, że Arimidex i tamoksyfen wykazały podobny odsetek obiektywnych odpowiedzi guza i czasu do progresji guza. Wyniki drugorzędowych punktów końcowych potwierdziły wyniki pierwszorzędowych punktów końcowych. W grupach terapeutycznych w obu badaniach liczba zgonów była bardzo mała, co nie pozwalało wyciągnąć wniosków na temat różnic między tymi lekami pod względem wskaźników przeżycia całkowitego. Terapia drugiego rzutu w leczeniu zaawansowanego raka piersi u pacjentek po menopauzie.
CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Arimidex był badany w dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych (badanie 0004 i badanie 0005) u pacjentek po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, u których nastąpiła progresja po leczeniu tamoksyfenem zarówno zaawansowanego jak i wczesnego raka piersi. Wszystkie z 764 pacjentek zostały zrandomizowane do otrzymywania pojedynczej dawki dobowej 1 mg lub 10 mg produktu Arimidex lub octanu megestrolu w dawce 40 mg cztery razy na dobę. Pierwszorzędowymi zmiennymi skuteczności były czas do wystąpienia progresji oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie. Obliczano również odsetek występowania dłuższych okresów stabilizacji choroby (trwających dłużej niż 24 tygodnie), odsetek progresji i odsetek przeżycia. W obu badaniach nie było istotnych różnic między grupami terapeutycznymi w odniesieniu do któregokolwiek z parametrów skuteczności. Leczenie uzupełniające wczesnego raka piersi u pacjentek z potwierdzoną obecnością receptorów dla hormonów płciowych.
CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W dużym badaniu fazy III z udziałem 9366 pacjentek po menopauzie z operacyjnym rakiem piersi leczonych przez 5 lat (patrz poniżej) wykazano statystycznie znamienną przewagę leczenia uzupełniającego produktem Arimidex nad leczeniem tamoksyfenem pod względem czasu przeżycia wolnego od choroby. Jeszcze większą korzyść u chorych otrzymujących Arimidex w porównaniu z tamoksyfenem obserwowano dla tego parametru w odniesieniu do prospektywnie zdefiniowanej populacji pacjentek z potwierdzoną obecnością receptorów dla hormonów płciowych.
CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Anastrozol wchłania się szybko z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu występuje zwykle w ciągu 2 godzin od zażycia (na czczo). Pokarm zmniejsza nieco szybkość wchłaniania, ale nie wpływa na stopień wchłaniania. Nie wydaje się, aby niewielkie zmiany szybkości wchłaniania miały klinicznie istotny wpływ na stężenie anastrozolu w stanie stacjonarnym podczas podawania raz na dobę. Stężenie anastrozolu w osoczu osiąga 90-95% stężenia w stanie stacjonarnym po siedmiu dawkach dobowych, a kumulacja jest 3 do 4 razy większa. Brak danych świadczących, że kinetyka anastrozolu zależy od wielkości dawki lub czasu podawania leku. U kobiet po menopauzie farmakokinetyka anastrozolu nie zależy od wieku. Dystrybucja Anastrozol wiąże się z białkami osocza tylko w 40%. Eliminacja Anastrozol jest wydalany powoli, a jego okres półtrwania w osoczu wynosi 40 do 50 godzin.
CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U kobiet po menopauzie anastrozol jest w znacznym stopniu metabolizowany, mniej niż 10% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej w ciągu 72 godzin od przyjęcia dawki. Anastrozol ulega metabolizmowi na drodze N-dealkilacji, hydroksylacji i glukuronizacji. Metabolity są wydalane głównie z moczem. Triazol, który jest głównym metabolitem występującym w osoczu, nie hamuje aktywności aromatazy. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Klirens pozorny (CL/F) anastrozolu po podaniu doustnym miał wartość w przybliżeniu o 30% mniejszą u ochotników ze stabilną marskością wątroby niż u grupy kontrolnej (badanie 1033IL/0014). Jednak u ochotników z marskością wątroby stężenia anastrozolu w osoczu były podobne do obserwowanych u zdrowych ochotników. Stężenia anastrozolu w osoczu obserwowane podczas długoterminowych badań skuteczności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby mieściły się w zakresie wartości obserwowanych u pacjentów bez zaburzeń czynności wątroby.
CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Klirens pozorny (CL/F) anastrozolu po podaniu doustnym nie różnił się u ochotników z ciężką niewydolnością nerek (GFR<30ml/min) w badaniu 1033IL/0018 z uwagi na fakt, że anastrozol jest eliminowany głównie przez metabolizm. Stężenia anastrozolu w osoczu obserwowane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w długotrwałych badaniach skuteczności mieściły się w zakresie wartości obserwowanych u pacjentów bez zaburzeń czynności nerek. U pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności nerek produkt Arimidex powinien być stosowany ostrożnie (patrz punkt 4.2 i 4.4). Dzieci i młodzież U chłopców z ginekomastią w okresie pokwitania (10 do 17 lat), anastrozol był szybko wchłaniany, rozlegle dystrybuowany i wydalany powoli, z okresem półtrwania około 2 dni. Klirens anastrozolu był mniejszy u dziewcząt (3 do 10 lat) niż u starszych chłopców, a ekspozycja większa. U dziewcząt anastrozol był rozlegle dystrybuowany i wydalany powoli.
CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Na podstawie danych z nieklinicznych konwencjonalnych badań dotyczących bezpieczeństwa farmakologicznego, nie wykazano szczególnego ryzyka dla ludzi odnośnie toksyczności wielokrotnych dawek, genotoksyczności, potencjalnej rakotwórczości, toksycznego oddziaływania na płodność dla wskazanej populacji. Toksyczność ostra W badaniach na zwierzętach toksyczność była obserwowana tylko po zastosowaniu dużych dawek. W badaniach toksyczności ostrej u gryzoni mediana dawki śmiertelnej anastrozolu podawanego doustnie była większa niż 100 mg/kg mc./dobę, a podawanego dootrzewnowo 50 mg/kg mc./dobę. W badaniach toksyczności ostrej na psach mediana doustnej śmiertelnej dawki była większa niż 45 mg/kg mc./dobę. Toksyczność przewlekła W badaniach na zwierzętach działania niepożądane były obserwowane tylko po zastosowaniu dużych dawek. Badanie toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek anastrozolu przeprowadzono na szczurach i psach.
CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie ustalono granicznego poziomu nie powodującego działań toksycznych, lecz objawy występujące po małych dawkach (1 mg/kg mc./dobę) i średnich (u psów 3 mg/kg mc./dobę, u szczurów 5 mg/kg mc./dobę) były związane z właściwościami farmakologicznymi anastrozolu lub indukowaniem enzymów na skutek działania anastrozolu. Po podaniu wyżej wymienionych dawek produktu nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych i istotnej toksyczności. Mutagenność W badaniach mutagenności wykazano, że anastrozol nie działa mutagennie i klastogennie. Wpływ na płodność W badaniu nad wpływem na płodność, samcom szczura, odstawionym od karmienia przez samice, podawano doustnie, w wodzie do picia 50 lub 400 mg/l, anastrozolu przez 10 tygodni. Średnie zmierzone stężenie w osoczu wynosiło odpowiednio 44,4 (±14,7) ng/ml i 165 (±90) ng/ml. Wskaźniki łączenia się w pary były niekorzystne w grupach obu dawek, podczas gdy zmniejszenie płodności było oczywiste tylko w grupie otrzymującej dawkę 400 mg/l.
CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zmniejszenie było przemijające, a wszystkie parametry dotyczące łączenia się w pary i płodności były podobne jak wartości w grupie kontrolnej po upływie 9 tygodni od zakończenia podawania leku. Doustne podawanie anastrozolu samicom szczurów w dawce 1 mg/kg mc./dobę powodowało znaczącą niepłodność i zwiększone niepowodzenie implantacji zarodków po dawce przynajmniej 0,02 mg/kg mc./dobę. Działanie to obserwowano po stosowaniu dawek istotnych klinicznie. Nie można wykluczyć podobnego wpływu u ludzi. Działanie to było zależne od farmakologicznych właściwości leku i całkowicie ustępowało po 5 tygodniach od przerwania stosowania leku. Doustne podawanie anastrozolu ciężarnym samicom szczurów w dawce do 1 mg/kg mc./dobę i królikom w dawce do 0,2 mg/kg mc./dobę nie wywoływało zmian teratogennych. Zaobserwowane zmiany, takie jak nadmierne powiększenie się łożyska u szczurów i poronienie u królików, były związane z właściwościami farmakologicznymi produktu.
CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przeżycie u potomstwa szczurów, którym podawano anastrozol w dawce co najmniej 0,02 mg/kg mc./dobę począwszy od 17. dnia ciąży do 22. dnia po porodzie, było zagrożone w związku z oddziaływaniem farmakologicznym anastrozolu w trakcie porodu. W pierwszym pokoleniu potomstwa matek szczurów, którym podawano anastrozol, nie zaobserwowano działań niepożądanych w postaci zaburzeń zachowania lub zaburzenia zdolności rozrodczych. Rakotwórczość Wyniki dwuletnich badań rakotwórczości na szczurach wykazują zwiększenie częstości występowania nowotworów wątroby i polipów zrębowych macicy u samic oraz gruczolaków tarczycy u samców tylko po zastosowaniu dużych dawek (25 mg/kg mc./dobę). Zmiany te wystąpiły po dawkach 100-krotnie większych niż dawki lecznicze stosowane u ludzi i dlatego uważa się, że nie mają one znaczenia klinicznego u ludzi.
CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W dwuletnich badaniach rakotwórczości na myszach stwierdzono indukcję łagodnych nowotworów jajnika i zmianę w częstości występowania nowotworów tkanki limfatycznej (rzadziej obserwowano u samic mięsaki histiocytarne, ale jednocześnie wykazano zwiększenie liczby zgonów z powodu chłoniaków). Uznano, że zmiany te są specyficznym dla myszy skutkiem zahamowania aromatazy i nie mają znaczenia klinicznego dla stosowania produktu u ludzi.
CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Magnezu stearynian Hypromeloza Makrogol 300 Tytanu dwutlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze do 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowania kartonowe zawierające 2 blistry po 14 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Astexana, 25 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Eksemestan. Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg eksemestanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 40,40 mg mannitolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. Okrągłe, białawe tabletki powlekane oznaczone po jednej stronie numerem „25”, gładkie po drugiej stronie.
CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Astexana jest wskazany w leczeniu uzupełniającym u kobiet po menopauzie z inwazyjnym wczesnym rakiem piersi z obecnością receptorów estrogenowych po 2-3 latach początkowego leczenia uzupełniającego tamoksyfenem. Produkt Astexana jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet w okresie naturalnego lub wywołanego leczeniem stanu po menopauzie, u których choroba uległa postępowi po zastosowaniu terapii antyestrogenowej. Nie wykazano skuteczności produktu Astexana u pacjentek, u których nie wykryto receptorów estrogenowych w komórkach guza.
CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dorośli, również pacjentki w podeszłym wieku. Zalecana dawka produktu Astexana to jedna tabletka 25 mg raz na dobę, po posiłku. U pacjentek z wczesnym rakiem piersi leczenie produktem Astexana należy prowadzić aż do ukończenia okresu pięciu lat złożonego sekwencyjnego hormonalnego leczenia uzupełniającego (tamoksifenem, po którym następuje leczenie Astexana) lub też zakończyć je wcześniej, jeżeli dojdzie do nawrotu guza. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi leczenie produktem Astexana należy kontynuować do czasu stwierdzenia wyraźnej progresji guza. Nie są wymagane zmiany dawkowania u pacjentek z niewydolnością nerek lub wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież. Nie zaleca się stosowania leku u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produkt Astexana w postaci tabletek jest przeciwwskazany u pacjentek ze stwierdzoną nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, u kobiet przed menopauzą, a także u kobiet w ciąży lub karmiących piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu Astexana nie należy podawać kobietom przed menopauzą. Dlatego też przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć stężenia LH, FSH oraz estradiolu w surowicy, aby upewnić się, że pacjentka jest w okresie postmenopauzalnym. Produkt Astexana należy stosować ostrożnie u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Astexana jest produktem znacznie obniżającym stężenie estrogenów, dlatego można spodziewać się u pacjentek zmniejszenia gęstości mineralnej kości. Na początku leczenia uzupełniającego produktem Astexana, u kobiet z osteoporozą lub z grupy dużego ryzyka wystąpienia osteoporozy należy ocenić początkową gęstość mineralną kości na podstawie aktualnych wytycznych i praktyki klinicznej. U pacjentek z zaawansowaną chorobą gęstość mineralną kości (BMD) należy oceniać indywidualnie w zależności od danego przypadku. Wpływ stosowania produktu na odlegle ryzyko złamań nie został ustalony.
CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Chociaż nie są dostępne pełne dane, które potwierdzałyby wpływ leczenia eksemestanem na utratę gęstości mineralnej kości, pacjentki leczone eksemestanem należy uważnie kontrolować w kierunku zmniejszenia gęstości kości i w razie potrzeby wdrożyć leczenie lub profilaktykę osteoporozy. U kobiet z diagnozą wczesnego raka sutka (EBC) przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem aromatazy należy rutynowo ocenić stężenie 25-hydroksy witaminy D, ze względu na wysoką częstość występowania poważnego jej niedoboru. Kobiety z niedoborem witaminy D powinny otrzymywać suplementację witaminy D. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy, że lek uznaje się za „wolny od sodu”. Lek zawiera mannitol. Lek może mieć lekkie działanie przeczyszczające.
CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dane z badań in vitro wykazują, że eksemestan jest metabolizowany przez cytochrom P 450 (CYP) 3A4 i aldoketoreduktazy i nie hamuje działania żadnego z głównych izoenzymów CYP. W klinicznym badaniu farmakokinetyki eksemestanu, wybiórcze hamowanie CYP 3A4 przez ketokonazol nie wywarło istotnego wpływu na farmakokinetykę eksemestanu. W badaniach interakcji z ryfampicyną, silnym induktorem izoenzymu CYP450, jej zastosowanie w dawce 600 mg na dobę razem z pojedynczą dawką 25 mg eksemestanu doprowadziło do obniżenia AUC tego ostatniego o 54%, a Cmax – o 41 %. Chociaż nie oceniono znaczenia klinicznego powyższej interakcji, wydaje się, iż równoczesne podawanie takich leków jak ryfampicyną, leki przeciwdrgawkowe (np. fenytoina i karbamazepina), produktów ziołowych zawierających dziurawiec (Hypericum perforatum) o stwierdzonym działaniu indukującym izoenzym CYP3A4, może powodować zmniejszenie skuteczności eksemestanu.
CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność stosując produkt Astexana równocześnie z lekami, które są metabolizowane za pośrednictwem izoenzymu CYP 3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny. Nie ma doświadczenia klinicznego z jednoczesnym stosowaniem eksemestanu i innych leków przeciwnowotworowych. Produktu Astexana nie należy stosować jednocześnie z lekami zawierającymi estrogeny, ponieważ mogą osłabić jego działanie farmakologiczne.
CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania eksemestanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ eksemestanu na zdolność do rozrodu. Z tego powodu stosowanie produktu Astexana jest przeciwwskazane u kobiet ciężarnych. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy eksemestan przenika do mleka kobiecego. Preparatu Astexana nie należy stosować u kobiet karmiących piersią. Kobiety w wieku rozrodczym lub okołomenopauzalnym Kobiety w wieku rozrodczym, również kobiety tuż przed menopauzą powinny być poinformowane przez lekarza o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji. O konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji powinno się również poinformować kobiety, które w stosunkowo krótkim czasie zakończyły okres menopauzy i stan postmenopauzalny jeszcze się nie ustabilizował (patrz punkt 4.3 „Przeciwwskazania” i 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).
CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Istnieją doniesienia o wystąpieniu ospałości, senności, osłabienia i zawrotów głowy po zastosowaniu eksemestanu. Należy poinformować pacjentki, że wystąpienie tego typu objawów może zmniejszyć sprawność fizyczną i/lub umysłową niezbędną do obsługiwania maszyn lub prowadzenia samochodu.
CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane We wszystkich badaniach klinicznych eksemestan, w standardowej dawce 25 mg/dzień, był ogólnie dobrze tolerowany, a występujące działania niepożądane miały nasilenie łagodne do umiarkowanego. Z powodu działań niepożądanych leczenie przerwało 7,4% pacjentek z wczesnym rakiem piersi, otrzymujących leczenie uzupełniające eksemestanem po początkowym leczeniu uzupełniającym tamoksifenem. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: uderzenia gorąca (22%), bóle stawów (18%) i zmęczenie (16%). Z kolei u chorych z zaawansowanym rakiem piersi, z powodu działań niepożądanych, leczenie przerwało 2,8 % pacjentek. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: uderzenia gorąca (14%) i nudności (12%). Większość działań niepożądanych ma związek ze zmniejszeniem stężenia estrogenów we krwi (np.: uderzenia gorąca).
CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane uzyskane z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu eksemestanu do obrotu wg klasyfikacji układów i narządów oraz zgodnie z częstością występowania: Częstość występowania jest zdefiniowana jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) łącznie z pojedynczymi przypadkami. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: Leukopenia (**) Rzadko: Trombocytopenia (**) Nie znana: Zmniejszenie stężenia leukocytów (**) Zaburzenia układu immunologicznego: Niezbyt często: Nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Często: Anoreksja Zaburzenia psychiczne: Bardzo często: Bezsenność Często: Depresja Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często: Ból głowy Często: Zawroty głowy, zespół cieśni nadgarstka, parestezje Niezbyt często: Senność Zaburzenia naczyniowe: Bardzo często: Uderzenia gorąca Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: Nudności Często: Ból brzucha, wymioty, zaparcia, niestrawność, biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Niezbyt często: Zapalenie wątroby (†), zastoinowe zapalenie wątroby (†), zwiększone stężenie enzymów wątrobowych (†), zwiększone stężenie bilirubiny we krwi (†), zwiększone stężenie fosfatazy zasadowej we krwi (†) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często: Zwiększone pocenie Często: Wysypka, łysienie, pokrzywka, świąd Niezbyt często: Ostra uogólniona osutka krostkowa (†) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i kości: Bardzo często: Ból stawów i mięśni szkieletowych (*) Często: Osteoporoza, złamania Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często: Zmęczenie Często: Ból, obrzęk obwodowy Niezbyt często: Astenia (*) W tym: bóle stawowe, a rzadziej bóle kończyn, choroba zwyrodnieniowa stawów, bóle kręgosłupa, zapalenie stawów, bóle mięśniowe i sztywność stawów.
CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
(**) U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi rzadko stwierdzano trombocytopenię i leukopenię. U około 20% pacjentek otrzymujących eksemestan obserwowano sporadyczne zmniejszenie liczby limfocytów we krwi, szczególnie nasilone u osób z limfopenią występującą przed leczeniem. Średnia liczba limfocytów u tych pacjentek nie zmieniała się jednak znacząco w czasie i nie odnotowano też zwiększenia częstości współ występujących zakażeń wirusowych. Tego typu działań nie obserwowano u pacjentek leczonych we wczesnych stadiach rozwoju raka piersi. (†) Częstość obliczana za pomocą reguły 3/X. Zamieszczona poniżej tabela przedstawia częstość predefiniowanych działań niepożądanych i chorób, bez względu na ich przyczyny, w badaniu wczesnego raka piersi (IES), stwierdzonych u pacjentek w trakcie leczenia i do 30 dni po jego zakończeniu.
CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane i choroby Działania niepożądane Eksemestan (N = 2249) Tamoksyfen (N = 2279) Uderzenia gorąca 491 (21,8%) 457 (20,1%) Uczucie nadmiernego zmęczenia 367 (16,3%) 344 (15,1%) Bóle głowy 305 (13,6%) 255 (11,2%) Bezsenność 290 (12,9%) 204 (9,0%) Zwiększona potliwość 270 (12,0%) 242 (10,6%) Inne ginekologiczne 235 (10,5%) 340 (14,9%) Zawroty głowy 224 (10,0%) 200 (8,8%) Nudności 200 (8,9%) 208 (9,1%) Osteoporoza 116 (5,2%) 66 (2,9%) Krwotok z pochwy 90 (4,0%) 121 (5,3%) Inny nowotwór pierwotny 84 (3,6%) 125 (5,3%) Wymioty 50 (2,2%) 54 (2,4%) Zaburzenia widzenia 45 (2,0%) 53 (2,3%) Powikłania zakrzepowo-zatorowe 16 (0,7%) 42 (1,8%) Złamania osteoporotyczne 14 (0,6%) 12 (0,5%) Zawał serca 13 (0,6%) 4 (0,2%) W badaniu IES, częstotliwość występowania zdarzeń niedokrwienia mięśnia sercowego u pacjentek po eksemestanie i u pacjentek po tamoksyfenie wynosiła odpowiednio 4,5% i 4,2%.
CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, włączając nadciśnienie (9,9% vs. 8,4%), zawał mięśnia sercowego (0,6% vs. 0,2%) i niewydolność serca (1,1% vs. 0,7%). W badaniu IES, u pacjentek stosujących eksemestan częściej stwierdzano hypercholesterolemię w porównaniu z pacjentkami przyjmującymi tamoksyfen (3,7% i 2,1% odpowiednio). W innym, trwającym 24 miesiące, podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu u kobiet w okresie postmenopauzalnym, z wczesnym rakiem piersi, przy niskim ryzyku, eksemestan (N=73) powodował obniżenie wartości cholesterolu HDL w osoczu średnio o 7-9% podczas gdy w grupie placebo (N=73) zanotowano wzrost o 1%. Stwierdzono również 5-6% obniżenie wartości apolipoproteiny A1 w grupie eksemestanu i 0-2% w grupie placebo. Inne analizowane parametry (całkowity cholesterol, LDL cholesterol, triglicerydy, apolipoproteina-B i lipoproteina-a) były bardzo podobne w obu grupach.
CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Kliniczne znaczenie tych rezultatów jest niejasne. W badaniu IES, u pacjentek stosujących eksemestan częściej stwierdzano wrzody żołądka w porównaniu z pacjentkami przyjmującymi tamoksyfen (0,7% i 0,1% odpowiednio). Większość pacjentek z grupy eksemestanu, u których stwierdzono wrzody żołądka otrzymywało leczenie towarzyszące lekami z grupy niesterydowych przeciwzapalnych i/lub miało podobne zdarzenia w przeszłości. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al.
CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: https://smz.ezdrowie.gov.pl
CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przeprowadzono badania kliniczne eksemestanu podawanego w pojedynczej dawce do 800 mg zdrowym ochotniczkom oraz w dawce do 600 mg na dobę kobietom po menopauzie, z zaawansowanym rakiem piersi; dawkowanie to było dobrze tolerowane. Wielkość pojedynczej dawki eksemestanu, która mogłaby wywołać objawy zagrażające życiu, jest nieznana. Pojedyncza doustna dawka śmiertelna dla szczurów i psów przekraczała odpowiednio 2000 i 4000 razy dawkę zalecaną u ludzi w przeliczeniu mg/m2 p.c. Nie ma swoistej odtrutki, w razie przedawkowania leku stosuje się leczenie objawowe. Wskazane jest ogólne leczenie podtrzymujące i dokładna obserwacja pacjenta z częstym monitorowaniem podstawowych parametrów życiowych.
CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: steroidowy inhibitor aromatazy, lek przeciwnowotworowy. Kod ATC: L02BG06 Eksemestan jest nieodwracalnym steroidowym inhibitorem aromatazy, zbliżonym strukturalnie do naturalnie występującego androstendionu. U kobiet po menopauzie estrogeny są wytwarzane głównie w tkankach obwodowych z androgenów w wyniku ich konwersji z udziałem enzymu aromatazy. Zmniejszenie stężenia estrogenów przez hamowanie aromatazy, stanowi skuteczny i wybiórczy sposób leczenia hormonozależnego raka piersi u kobiet po menopauzie. U kobiet po menopauzie eksemestan już od dawki 5 mg istotnie zmniejsza stężenie estrogenów w surowicy, powodując maksymalną supresję (> 90%) po podaniu w dawce 10-25 mg. W organizmie kobiet po menopauzie z rakiem piersi, leczonych dawką 25 mg na dobę całkowita aromatyzacja uległa zmniejszeniu o 98%. Eksemestan nie wykazuje żadnej aktywności estrogennej lub progestagenowej.
CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po podaniu dużych dawek leku obserwowano niewielką aktywność androgenną, związaną prawdopodobnie z działaniem 17-hydro-pochodnej eksemestanu. W badaniach klinicznych, w których podawano eksemestan wielokrotnie w ciągu doby, nie wykazywał on wykrywalnego wpływu na nadnerczową syntezę kortyzolu lub aldosteronu, mierzoną przed i po teście prowokacji ACTH. Świadczy to o wybiórczym działaniu w odniesieniu do innych enzymów uczestniczących w procesie steroidogenezy. W związku z powyższym nie jest konieczna substytucja glikokortykosteroidów i mineralokortykosteroidów. Nawet po małych dawkach eksemestanu obserwowano niezależne od dawki, niewielkie zwiększenie stężeń LH i FSH w surowicy. Dla produktów tej grupy farmakologicznej jest to jednak spodziewane działanie, wynikające prawdopodobnie z pętli sprzężenia zwrotnego na poziomie przysadki, kiedy to zmniejszenie stężenia estrogenów stymuluje wydzielanie gonadotropin, również u kobiet po menopauzie.
CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie uzupełniające wczesnego raka piersi W wieloośrodkowym randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym w grupie 4724 pacjentek po menopauzie z pierwotnym rakiem piersi z potwierdzoną lub nieznaną obecnością receptorów estrogenowych, u których nie stwierdzono objawów choroby po leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem przez okres 2 do 3 lat, podawano w sposób randomizowany eksemestan (w dawce 25 mg na dobę) przez 2 do 3 lat lub tamoksyfen (w dawce 20 lub 30 mg na dobę) tak, aby łączny okres leczenia hormonalnego wynosił 5 lat. Po około 30 miesięcznym (mediana) okresie leczenia i około 52 miesięcznym (mediana) okresie obserwacji stwierdzono, że sekwencyjne leczenie eksemestanem po 2 do 3 latach leczenia uzupełniającego tamoksyfenem wiązało się z klinicznie i statystycznie istotnym wydłużeniem okresu przeżycia bez objawów chorobowych (DFS) w porównaniu do leczenia wyłącznie tamoksyfenem.
CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza wykazała, że w objętym badaniem okresie obserwacji stosowanie eksemestanu zmniejszało ryzyko nawrotu raka piersi o 24 % w porównaniu z tamoksyfenem (współczynnik ryzyka: 0,76; p=0,00015). Korzystny wpływ eksemestanu na DFS w porównaniu z tamoksyfenem był widoczny niezależnie od tego, czy i w jakim stopniu zajęte były węzły chłonne oraz czy pacjentka otrzymywała wcześnie chemioterapię, czy nie. Eksemestan zmniejszał również istotnie ryzyko rozwoju raka w drugiej piersi (współczynnik ryzyka: 0,57, p=0,04158). W całej badanej populacji zaobserwowano poprawę przeżywalności ogólnej w grupie eksemestanu (222 zgony) w porównaniu do grupy tamoksyfenu (262 zgony) przy współczynniku ryzyka 0,85 (test logarytmiczny rank: p = 0,07362), co stanowi zmniejszenie ryzyka zgonu w grupie eksemestanu o 15%.
CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Statystycznie istotne obniżenie ryzyka zgonu o 23% (współczynnik ryzyka dla ogólnego przeżycia 0,77; test chi-kwadrat: Walda p = 0,0069) zaobserwowano w grupie eksemestanu w porównaniu do tamoksyfenu przy ocenie niespecyficznych czynników prognostycznych (tj., stan ER, stan węzłowy, wcześniejsza chemioterapia, zastosowanie HTZ i zastosowanie bisfosfonianów). W tabeli poniżej przedstawiono podstawowe dane na temat skuteczności produktu u wszystkich pacjentek (w populacji wybranej zgodnie z zamiarem leczenia -ITT) i pacjentek ze stwierdzoną obecnością receptorów estrogenowych: Punkt końcowy Populacja Eksemestan Zdarzenia /N (%) Tamoxifen Zdarzenia /N (%) Współczynnik ryzyka (95% CI) Poziom Istotności * Przeżycie bez objawów choroby a Wszystkie pacjentki 354 /2352 (15,1%) 453 /2372 (19,1%) 0,76 (0,67-0,88) 0,00015 Pacjentki ER+ 289 /2023 (14,3%) 370 /2021 (18,3%) 0,75 (0,65-0,88) 0,00030 Rak drugiej piersi Wszystkie pacjentki 20 /2352 (0,9%) 35 /2372 (1,5%) 0,57 (0,33-0,99) 0,04158 Pacjentki ER+ 18 /2023 (0,9%) 33 /2021 (1,6%) 0,54 (0,30-0,95) 0,03048 Przeżycie bez raka piersi b Wszystkie pacjentki 289 /2352 (12,3%) 373 /2372 (15,7%) 0,76 (0,65-0,89) 0,00041 Pacjentki ER+ 232 /2023 (11,5%) 305 /2021 (15,1%) 0,73 (0,62-0,87) 0,00038 Przeżycie bez nawrotów odległych c Wszystkie pacjentki 248 /2352 (10,5%) 297 /2372 (12,5%) 0,83 (0,70-0,98) 0,02621 Pacjentki ER+ 194 /2023 (9,6%) 242 /2021 (12,0%) 0,78 (0,65-0,95) 0,01123 Ogólne przeżycie d Wszystkie pacjentki 222 /2352 (9,4%) 262 /2372 (11,0%) 0,85 (0,71-1,02) 0,07362 Pacjentki ER+ 178 /2023 (8,8%) 211 /2021 (10,4%) 0,84 (0,68-1,02) 0,07569 *test logarytmiczny rank; pacjentki ER+ = pacjentki z guzem ze stwierdzoną obecnością receptorów estrogenowych; a Przeżycie bez objawów choroby (ang.
CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Disease-Free Survival, DFS) definiuje się jako przeżycie do pierwszego nawrotu choroby miejscowego lub odległego, raka drugiej piersi lub zgonu z dowolnej przyczyny. b Przeżycie bez raka piersi (ang. Breast Cancer Free Survival) definiuje się jako przeżycie do pierwszego nawrotu miejscowego lub odległego, raka drugiej piersi lub zgonu z powodu raka piersi. c Przeżycie bez nawrotów odległych (ang. Distant Recurrence Free Survival) definiuje się jako przeżycie do pierwszego nawrotu odległego lub do zgonu z powodu raka piersi. d Ogólne przeżycie (ang. Overall Survival, OS) definiuje się jako przeżycie do wystąpienia zgonu z dowolnej przyczyny. W dodatkowej analizie grupy pacjentek ze stwierdzoną obecnością receptorów estrogenowych i pacjentek, u których obecność nie została poznana, nieskorygowany współczynnik ryzyka przeżywalności ogólnej wyniósł 0,83 (test logarytmiczny rank: p = 0,04250), co oznacza klinicznie i statystycznie znaczące obniżenie ryzyka zgonu o 17%.
CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki uzyskane w podgrupie badania, w której oceniano wpływ eksemestanu na stan kośćca, wykazały u kobiet leczonych eksemestanem, po wcześniejszym 2-3 letnim stosowaniu tamoksifenu, umiarkowane zmniejszenie gęstości mineralnej kości. W podstawowym badaniu u pacjentek, po 30 miesiącach leczenia, częstość złamań kości była większa w grupie pacjentek stosujących eksemestan niż u pacjentek leczonych tamoksifenem (4,5% i 3,3% odpowiednio, p=0,038). Wstępne wyniki uzyskane w podgrupie badania, w której oceniano wpływ eksemestanu na stan błony śluzowej macicy, wskazują na zmniejszenie się jej grubości po 2 latach leczenia. Mediana zmniejszenia grubości błony śluzowej macicy wynosiła 33% u pacjentek leczonych eksemestanem, bez istotnych zmian w grupie leczonej tamoksifenem. U 54% pacjentek leczonych eksemestanem doszło do normalizacji grubości błony śluzowej macicy (< 5 mm) po jej wstępnym pogrubieniu stwierdzonym na początku badania.
CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie zaawansowanego raka piersi W recenzowanym, randomizowanym, kontrolowanym, badaniu klinicznym wykazano, że eksemestan w dawce dobowej 25 mg statystycznie istotnie wydłużał okres przeżycia, czas do wystąpienia progresji choroby (ang. Time to Progression, TTP) i czas do stwierdzenia niepowodzenia leczenia (ang. Time to Treatment Failure, TTF) w porównaniu ze standardowym leczeniem hormonalnym octanem megestrolu u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, który uległ progresji po lub w trakcie leczenia tamoksyfenem stosowanym jako leczenie uzupełniające lub jako leczenie pierwszego rzutu zaawansowanej choroby.
CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie: Po podaniu doustnym eksemestan jest szybko wchłaniany. Z przewodu pokarmowego wchłania się znaczna część podanej dawki. Całkowita dostępność biologiczna u ludzi jest nieznana, chociaż najprawdopodobniej ograniczają silny efekt pierwszego przejścia. U szczurów i psów w jego rezultacie bezwzględna biodostępność biologiczna eksemestanu wynosi jedynie 5%. Eksemestan podany w pojedynczej dawce 25 mg osiąga po 2 godzinach maksymalne stężenie w osoczu wynoszące 18 ng/ml. Podanie leku wraz z pokarmem zwiększa dostępność biologiczną o 40%. Dystrybucja: Objętość dystrybucji eksemestanu, bez korekty uwzględniającej dostępność biologiczną po podaniu doustnym, wynosi ok. 20 000 l. Kinetyka ma przebieg liniowy, okres półtrwania wynosi 24 godziny. Lek wiąże się z białkami osocza w 90% niezależnie od stężenia. Eksemestan i jego metabolity nie wiążą się z czerwonymi krwinkami.
CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eksemestan po wielokrotnym podaniu nie kumuluje się w sposób niekontrolowany. Metabolizm i wydalanie: Eksemestan jest metabolizowany przez utlenienie grupy metylenowej w pozycji 6 w wyniku działania izoenzymu CYP3A4 i/lub redukcję grupy ketonowej w pozycji 17 przez aldoketoreduktazę, po czym następuje proces sprzęgania. Klirens eksemestanu bez korekty uwzględniającej dostępność biologiczną po podaniu doustnym wynosi 500 l/h. Metabolity eksemestanu są nieaktywne lub słabiej hamują działanie aromatazy niż związek macierzysty. 1% podanej dawki leku jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. W ciągu tygodnia po podaniu, równe ilości eksemestanu znakowanego izotopem węgla 14C (40%) zostały usunięte z organizmu z moczem i kałem. Szczególne grupy pacjentów Wiek: Nie zaobserwowano istotnej zależności między ekspozycją ogólnoustrojową na eksemestan, a wiekiem pacjentek.
CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niewydolność nerek: U pacjentek z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) ogólnoustrojowe działanie eksemestanu było 2 razy większe niż u zdrowych ochotników. Biorąc pod uwagę profil bezpieczeństwa eksemestanu nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u tych pacjentek. Niewydolność wątroby: U pacjentek z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby ogólnoustrojowe działanie eksemestanu jest 2-3 razy większe niż u zdrowych ochotniczek. Biorąc pod uwagę profil bezpieczeństwa eksemestanu nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u tych pacjentek.
CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksykologiczne: Wyniki przeprowadzonych na szczurach i psach badań toksykologicznych dawek wielokrotnych przypisywane są głównie działaniu farmakologicznemu eksemestanu i dotyczą wpływu na narządy rozrodcze. Inne działania toksyczne (na wątrobę, nerki lub ośrodkowy układ nerwowy) obserwowano wyłącznie dla dawek znacznie przekraczających maksymalne ekspozycje u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie dla stosowania klinicznego produktu. Mutagenność: Eksemestan nie wykazywał działania genotoksycznego na bakterie (test Amesa), na komórki V79 chińskich chomików, hepatocyty szczurów ani w teście jąderkowym u myszy. Chociaż eksemestan działał klastogennie na limfocyty in vitro, nie stwierdzono takiego działania w dwóch badaniach in vivo. Toksyczny wpływ na reprodukcję: Eksemestan działał embriotoksycznie u szczurów i królików podany w dawce odpowiadającej 25 mg/dobę stosowanym u ludzi.
CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Brak dowodów na działanie teratogenne eksemestanu. Rakotwórczość: W dwuletnim badaniu rakotwórczości u samic szczurów nie zaobserwowano nowotworów związanych z leczeniem. U samców szczurów badanie zakończono po 92 tygodniach z powodu wczesnych zgonów na skutek przewlekłej nefropatii. W dwuletnim badaniu działania rakotwórczego u myszy stwierdzono zwiększenie częstości nowotworów wątroby u samic i samców po średnich i dużych dawkach (150 i 450 mg/kg m.c./dobę). Uważa się, że było to związane z indukcją wątrobowych enzymów mikrosomalnych. Działanie takie obserwowano u myszy, ale nie w badaniach klinicznych. Po zastosowaniu dużych dawek (450 mg/kg m.c./dobę) zaobserwowano też u samców myszy zwiększoną częstość gruczolaka nerki. Uważa się, że ta zmiana jest zależna od płci oraz gatunku i występuje po dawce stanowiącej 63-krotność dawki stosowanej w leczeniu ludzi. Żadne z zaobserwowanych działań nie ma znaczenia klinicznego w stosowaniu eksemestanu u ludzi.
CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Tabletka: Mannitol (E421) Kopowidon K 28 Krospowidon (typ A) Sylifikowana celuloza mikrokrystaliczna (Celuloza mikrokrystaliczna, krzemionka koloidalna bezwodna) Sodowy glikolan skrobii (Typ A) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka (Aquarius Prime BAP218010 White): Hipromeloza (E464) Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie stwierdzono. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga specjalnych środków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC-PVdC/aluminium: 30, 90 i 100 tabletek (po 10 w blistrze), tabletki powlekane. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.