Powstawanie druz i ich rola w patogenezie AMD

Druzy stanowią charakterystyczny i najwcześniejszy znak zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem¹. Te pozakomórkowe złogi, które znajdują się pod nabłonkiem barwnikowym siatkówki (RPE), odgrywają kluczową rolę w patogenezie AMD i mogą sygnalizować obecność zmienionej patofizjologii RPE².

Struktura i skład druz

Druzy to ogniskowe złogi pozakomórkowych szczątków, które typowo formują się między błoną podstawną RPE a wewnętrzną warstwą kolagenową błony Brucha³. Klasyczne druzy znajdują się pod nabłonkiem barwnikowym siatkówki (RPE), jednak małe złogi druzoidalne mogą być zlokalizowane nad RPE i nazywane są podsiatkówkowymi złogami druzoidalnymi lub pseudodruzami⁴.

Wczesne prace wykazały, że rodzina mediatorów immunologicznych była obfita w druzach⁵. Druzy zawierają duże ilości składników zaangażowanych w szlak dopełniacza⁶. Ponadto, druzy są bogate w cholesterol, co potwierdza wyniki badań asocjacji całego genomu⁷.

Mechanizmy powstawania druz

Związane z wiekiem zmiany w oku są często inicjowane przez akumulację nieusuwanych szczątków komórkowych (druzy – kliniczny znak charakterystyczny AMD) pochodzących z nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE) w regionie interfejsu między RPE, błoną Brucha i naczyniówką⁸. Proces ten, wraz z towarzyszącymi procesami, takimi jak stres oksydacyjny, angiogeneza, zapalenie i aktywacja kaskady dopełniacza, skutkuje zmniejszoną przepuszczalnością pogrubionej błony Brucha⁹.

Spekuluje się, że wraz z wiekiem nagromadzony stres oksydacyjny w komórkach nabłonka barwnikowego siatkówki wpływa na ich zdolność do pełnego trawienia fagocytowanych zewnętrznych segmentów fotoreceptorów¹⁰. Skutkowałoby to wewnątrzkomórkową akumulacją tylko częściowo strawionego materiału, który następnie byłby wydzielany w kierunku podstawnej strony komórki¹¹.

Rola zaburzeń metabolizmu lipidowego

Ponieważ zewnętrzne segmenty fotoreceptorów są bogate w lipidy, cholesterol i białka, nieefektywnie strawione zewnętrzne segmenty mogłyby również zaburzać homeostazę cholesterolu i lipidów w nabłonku barwnikowym siatkówki¹². Takie zaburzenia powinny różnić się regionalnie ze względu na różny rozkład pręcików i czopków oraz ich różną zawartość lipidów i cholesterolu w zewnętrznych segmentach¹³.

Błona Brucha gromadzi lipidy, szczególnie lipoproteiny zawierające apolipoproteinę B i E, cholesterol i 7-ketocholesterol¹⁴. W rezultacie starzejąca się plamka doświadcza odkładania bogatych w lipidy pozakomórkowych złogów znanych jako druzy i podsiatkówkowe złogi druzoidalne (SDD), powodując suchą AMD¹⁵.

Wpływ druz na funkcje RPE i transport

Druzy odgrywają rolę w hamowaniu transportu metabolitów do naczyń naczyniówkowych, a ich składniki molekularne również inicjują zapalenie poprzez kaskadę dopełniacza¹⁶. Nagromadzenie szczątków w warstwie elastynowej oraz druz między warstwą kolagenową a błoną podstawną RPE powoduje zmniejszenie przepuszczalności błony Brucha¹⁷.

To utrudnia pompowanie odpadów z wnętrza na zewnątrz oka przez RPE i może powodować odwarstwienia nabłonka barwnikowego¹⁸. Obecność druz jest uważana za charakterystyczny znak wcześniejszych stadiów AMD, które mogą powiększać się, łączyć i ewoluować do druzoidalnych odwarstowań nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE)¹⁹.

Druzy jako węzły zapalne

Druzy służą jako węzły zapalne w patogenezie AMD²⁰. Druzy zawierają kilka czynników prozapalnych, w tym składniki szlaku dopełniacza (i produkty związane z lipofuscyną), które zostały zidentyfikowane jako jeden z głównych czynników przyczyniających się do rozwoju AMD²¹.

Badania nad molekularnym składem druz wykazały lokalny stan zapalny jako kluczowy element w patogenezie AMD²². W tym modelu zanik RPE i następne odkładanie się szczątków komórkowych w przestrzeni pod-RPE jest interpretowane jako lokalne prozapalne wydarzenie zasiewowe, prowadzące do aktywacji wrodzonego układu immunologicznego na interfejsie RPE-naczyniówka²³.

Rola amyloidu β w druzach

Nowe dowody wskazują, że w zwyrodnieniu plamki żółtej związanym z wiekiem elementy substrukturalne w druzach zawierają Aβ, który jest głównym składnikiem blaszek starczych i złogów naczyniowo-mózgowych w mózgach pacjentów z chorobą Alzheimera²⁴. Aβ został potwierdzony jako specyficznie rozpowszechniony w pozakomórkowych miękkich złogach druz u pacjentów z AMD²⁵.

Podawanie Aβ w regionie podsiatkówkowym myszy C57BL/6 wykazało podobną patologię do AMD, która nasila starzenie się komórek RPE i degenerację siatkówki, sugerując, że Aβ może być odpowiedzialne za charakterystyki AMD²⁶. Kilka szlaków zaangażowanych w wzmacnianie przez Aβ tworzenia AMD zostało wyjaśnionych w obecnych badaniach²⁷.

Progresja od druz do zaawansowanych postaci AMD

Uważa się również, że obecność dużych złogów druz inicjuje proces konwersji poprzez powodowanie aktywacji dopełniacza i wydzielania VEGF oraz płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF)²⁸. Te złogi wyzwalają kaskadę dopełniacza, rekrutują makrofagi przez przełamanie błony Brucha do przestrzeni pod-RPE i aktywują mikroglej w przestrzeni podsiatkówkowej, co dodatkowo prowadzi do lokalnych odpowiedzi zapalnych²⁹.

Układ dopełniacza, część wrodzonego układu immunologicznego, jest niespecyficzny, więc może prowadzić do neowaskularyzacji plamkowej (mokra AMD) i zaniku plamkowego³⁰. Pacjenci z polimorfizmami genetycznymi genów dopełniacza nie są w stanie wyłączyć kaskady dopełniacza w progresji choroby³¹.

Różnice między typami druz

Lipoproteinę zdeponowaną między RPE a błoną Brucha (przestrzeń subRPE) nazywa się druzami, a zdeponowanie między RPE a fotoreceptorami (przestrzeń podsiatkówkowa) nazywa się SDD³². Te złogi są również czynnikiem ryzyka rozwoju późnych stadiów AMD (zanik geograficzny i CNV typu 3 w wysiękowej AMD)³³.

Główne cechy AMD to tworzenie druz; pogrubienie i inne oznaki uszkodzenia błony Brucha; depigmentacja i hiperplazja RPE; oraz akumulacja złogów błony podstawnej pod RPE³⁴. Według tego punktu widzenia, AMD jest zaawansowanym stadium procesu, który występuje we wszystkich oczach³⁵.

Znaczenie kliniczne i terapeutyczne

Wciąż pozostaje niejasne, który składnik druz jest kluczowym czynnikiem przyczyniającym się do progresji AMD³⁶. Jednak zrozumienie mechanizmów formowania druz i ich roli w patogenezie AMD otwiera nowe możliwości terapeutyczne ukierunkowane na zapobieganie ich powstawaniu lub ograniczenie ich szkodliwego wpływu na funkcje RPE i całej siatkówki.

Badania nad składem molekularnym druz i mechanizmami ich powstawania dostarczają cennych informacji dla rozwoju strategii terapeutycznych mających na celu zatrzymanie lub spowolnienie progresji AMD od wczesnych stadiów charakteryzujących się obecnością druz do zaawansowanych postaci choroby.